BG63013B1 - 1-изотиазолидинонови производни на азетидин-2-он, методи за тяхното получаване и използването им - Google Patents

1-изотиазолидинонови производни на азетидин-2-он, методи за тяхното получаване и използването им Download PDF

Info

Publication number
BG63013B1
BG63013B1 BG103103A BG10310399A BG63013B1 BG 63013 B1 BG63013 B1 BG 63013B1 BG 103103 A BG103103 A BG 103103A BG 10310399 A BG10310399 A BG 10310399A BG 63013 B1 BG63013 B1 BG 63013B1
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydrogen
chlorine
compound
phch
halogen atom
Prior art date
Application number
BG103103A
Other languages
English (en)
Other versions
BG103103A (bg
Inventor
Jure Herak
Original Assignee
Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo filed Critical Pliva Farmaceutska,Kemijska,Prehrambena Ikozmeticka Industrija, Dionicko Drustvo
Publication of BG103103A publication Critical patent/BG103103A/bg
Publication of BG63013B1 publication Critical patent/BG63013B1/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

Новите съединения на азетидин-2-он се използват като междинни за получаване на нови -лактамни аналози или активни субстанции в състави за антимикробиална терапия. Те са заместени в 1-ва позиция с различни изотиазолидинонови радикали и имат обща формула, в която R1 представлява водород или халогенен атом, R2 - водород или халогенен атом, или фталимидна група, R3 - водород или халогенен атом, R4 -водород или халогенен атом, R5 - водороден атом, нисш линеен или разклонен алкил, арил или аралкил,или радикал, съдържащ хетероциклен пръстен, с един или повече хетероатома, такива като изоксазолил или пиразолил, и n има стойност 0, 1 или 2.

Description

Област на техниката
Изобретението се отнася до нови изотиазолидинонови производни на азетидин-2-он, методи за тяхното получаване и използването им. Тези съединения са нови бета-лактамови аналози, състоящи се от бета-лактамов пръстен, заместен в 1-ва позиция с различни изотиазолидинонови радикали и като такива представляват стабилни междинни съединения за по-нататъшни химични трансформации до нови биологически активни бета-лактамови съединения.
Предшестващо състояние на техниката
Съгласно нашето познание и известните литературни данни в нивото на техниката досега не са известни нито посочените изотиазолидинонови производни на азетидин-2-он, нито методи за получаването им.
Добре познати са многобройни азетидин2-он производни, заместени в 1-ва позиция с различно функциониращи прави или разклонени алифатни вериги, получени чрез химични трансформации на пеницилинови производни или напълно синтетично.
Известни са също азетидин-2-они, имащи заместител в 1-ва позиция във формата на незаместени или заместени циклоалкилни или ароматни пръстени, които са получени синтетично.
Същност на изобретението
Обект на изобретението са 1-изотиазолидинонови производни на азетидин-2-он с об ща формула I
в която R1 представлява водород или халогенен атом; R2 - водород или халогенен атом, или фталимидна група; R3 - водород или халогенен атом; R4 - водород или халогенен атом;
R5 - водороден атом, нисш с права или разклонена верига,алкил арил или аралкил, или 5 радикал, съдържащ хетероцикличен пръстен, имащ 5 или 6 члена в пръстена с един или повече хетероатоми, като хетероатомите са кислород, азот или сяра, такива като изоксазолил или пиразолил, и η е 0,1 или 2.
Друг обект на изобретението е метод за получаване на 1-изотиазолидинонови производни на азетидин-2-они с обща формула I, в която радикалите имат горните значения, които могат да се получат чрез прегрупиране на пени15 цилиново кисели сулфоксидни амиди с обща
в която R1 представлява водород или 25 халогенен атом; R2 - водород или халогенен атом, или фталимидна група; R5 - водороден атом, нисш с права или разклонена верига алкил, арил или аралкил, или радикал, съдържащ хетероцикличен пръстен, имащ 5 или 6 30 члена в пръстена с един или повече хетероатоми, като хетероатомите са кислород, азот или сяра, такива като изоксазолил или пиразолил, и по избор, чрез следващо окисление на получените азетидин-2-они с обща формула I, в 35 която радикалите имат горните значения и η е.
Процесът на прегрупиране на пеницилиново кисели сулфоксидни амиди с обща формула II се осъществява в присъствие на халогениращи агенти в безводни инертни органич40 ни разтворители или без тях при температури от -50°С до 150°С.
Подходящи инертни разтворители в тази реакция са например безводни въглеводороди, като бензен, толуен или ксилен, етери, 45 като диетилетер, диоксан или тетрахидрофуран, хлорирани въглеводороди, като метиленхлорид или хлороформ, или карбоксилно кисели нитрили, като ацетонитрил.
Подходящи халогениращи агенти са ти50 онилхлорид, тионилбромид, сулфурилхлорид, водородни халиди, като хлороводород или бромоводород.
Получаването на подходящи изходни съединения с обща формула II е обект на предишно изобретение на заявителя, разкрито в хърватска заявка за патент Р940319А от 24 май 1994 г., със заглавие “Нови 2-оксоазетидинови производни, методи за получаване, междинни съединения, соли и употреба” или е описано в списание [J.Chem. Research (S), 176; (Μ) 1501 (1988)].
Тенденцията към прегрупиране на нови бициклични бета-лактамови аналози е установена при изследване на Cooper прегрупиране на пеницилиново кисели сулфоксиди, които не обхващат амидна странична верига в 6-та позиция.
Оригиналното Cooper прегрупиране [J. Am.Chem.Soc., 92, 2575 (1972); прегрупирания на цефалоспорини и пеницилини в Cephalosporins and Penicillins: eds. E.H.Flynn, Academic Press, New York, 1972, p.201] е добре познат процес за получаване на тиазолин азетидинова бициклична структура чрез редуциращо прегрупиране, изхождайки от пеницилин G сулфуксиди. Такова прегрупиране изисква употребата на защитена карбонова киселина, като естерна и свободна карбоксамидна верига в 6та позиция, овладяна чрез пеницилини G и V.
По-рано е открито, че изхождайки от пеницилиново кисели сулфоксидни амиди с обща формула II, т.е. такива съединения с пенамна структура, които имат амидна група във 2-ра позиция, но не обхващат амидна странична верига в 6-та позиция, при подобни условия като тези на Cooper прегрупиране, образуват съединения с пеницилинова структура, имащи изопропилиден заместител във 2-ра позиция и иминозаместител в 3-та позиция. Това изобретение е също обект на по-ранно изобретение на същия заявител, разкрито в хърватска заявка за патент Р960131А от 21 март 1996 г., съответстваща на ЕР заявка за патент No 97104391.4 с наименование 4-mua1 -азабицикло [3.2.0] хептан-З-имино-2-изопропилиден-7-оксо-аналози на бета-лактами, методи за получаване и употреба” или е описано в списание [Croat.Chem.Acta 69 1367-1376 (1996)].
Сега е открито, че изхождайки от пеницилиново кисели сулфоксиди с обща формула II в присъствие на хлориращи агенти, се образуват съединения, имащи моноциклична бета-лактамна структура с обща формула I, в която R1 представлява водород или халогенен атом; R2 - водород или халогенен атом, или фталимидна група;
R3 - водород или халогенен атом;
R4 - водород или халогенен атом;
R5 - водороден атом, нисш с права или разклонена верига алкил, арил или аралкил, или радикал, съдържащ хетероцикличен пръстен, имащ 5 или 6 члена в пръстена с един или повече хетероатоми, като хетероатомите са кислород, азот или сяра, такива като изоксазолил или пиразолил, и η е 0.
Всички реакции в този етап се осъществяват при обикновени реакционни условия и получените продукти след обработка на реакционната смес се изолират чрез кристализация или хроматография в силикагелова колона.
Азетидин-2-он съединения с обща формула I, в която радикалите имат горните значения и η е 0, могат в зависимост от силата на окислителния агент, по избор да се окисляват до съответстващите сулфоксиди или сулфони с обща формула I, в която радикалите имат гореспоменатите значения и η е 1 или 2.
Окисляването може да се осъществи в киселинна или алкална среда, органичен или водно-органичен разтворител, при температура от -50°С до +100°С. Подходящи окислителни агенти са например водороден прекис, пероцетна киселина, m-хлорбензоена киселина, калиев или натриев перманганат или калиев или натриев перхлорат.
Всички химични реакции се осъществяват при обикновени реакционни условия и получените продукти след обработка на реакционната смес се изолират чрез кристализация или хроматография на силикагелова колона.
Друг обект на изобретението се отнася до използването на посочените съединения като полезни реагенти в процеса на получаване на нови моноциклични бета-лактами, потенциални междинни съединения за получаване на бета-лактамни антибиотици или синергисти на бета-лактамни антибиотици от класа на пенемите, оксипенемите и карбапенемите, както и до други възможности, предлагани от посочените субстрати.
Още един друг обект на изобретението се отнася до използването на посочените съединения в комбинация с други бета-лактамни антибиотици, такива като например ампицилин, в готови за употреба лекарства, имащи синергетично действие.
Примери за изпълнение на изобретението
Изобретението се пояснява със следващите примери, които по никакъв начин не го ограничават.
Пример 1. (3S,4R)-l-[(4S)-2-6eH3iui-5,5диметил-З-оксо-изотиазолидин-4-ил] -З-бромо-4хлоро-азетидин-2-он
Към разтвор на тионилхлорид (8 ml) в сух толуен (40 ml) е добавен (2S,4S,5R,6S)-2бензил-карбамоил-6-бромо-3,3-диметил-7-оксо4-тиа-1 -азабицикло [3.2.0] хептан-4-оксид (1200 mg, 3.1 mmol) и тази смес се разбърква 2 h при стайна температура. Реакционната смес се охлажда до 5°С, добавя се смес от лед и вода (40 g) и след това се разбърква при стайна температура до разтопяване на леда.
Сместа се разделя и органичният слой се промива с дестилирана вода (3 х 30 ml), изсушена върху Na2SO4 сикатив, филтрирана 5 и изпарена до сухо. Сухият суров продукт (1017 mg) се получава във формата на пяна. След хроматография върху силикагел и извличане с толуол-етил ацетатна смес пенният остатък дава две субстанции. Субстанцията с Rf 10 стойност 0.77 [толуол-етил ацетат (3:1, v/v] е (3S, 4R) -1 - [ (4S) -2-бензил-5,5-диметил-3-оксоизотиазолидин-4-ил] -З-бромо-4-хлоро-азетидин2-он.
Кристализацията от диетилетер дава про15 дукт във формата на бяло твърдо вещество, имащо:
Точка на топене: 107-108°С
IR(KBr) v^/cm1: 1795vs, 1690vs, 1460m, 1350vs, 1220m, 1090m, 830s;
Ή NMR (300 MHz, CDC13)6: 1.49 u 1.57 всеки (3H, s, CMe2), 4.50 (1H, s, изот.-Н), 4.52 u 4.67 всеки (1H, d, 7=10.6 Hz, CH2), 4.93 (1H, s, 3-H), 6.30(lH, s, 4-H), 7.26-7.36 (5H, m, C6H5);
Анализирано за CI5H16BrClN2O2S:
Намерено: C 44.45; H 4.30; N 7.25; S 8.20%;
Изчислено: C 44.62; H 4.00; N 6.94; S 7.94%.
Пример 2. (3S,4S)-l-[(4S)-2-6eH3wi-5,5диметил-З-оксо-изотиазолидин-4-ил] -З-бромо-4хлоро-азетидин-2-он
Втората субстанция, получена след хроматографиране на остатъка след изпаряването от пример 1 с Rf стойност 0.50 [толуол-етил ацетат (3:1, v/v] е (3S,4S)-l-[(4S)-2-6eH3ita-
5,5-диметил-3-оксо-изотиазолидин-4-ил] -3-бромо-4-хлоро-азетидин-2-он.
Кристализацията от диетилетер дава продукт във формата на бяло твърдо вещество, имащо:
Точка на топене: 121-123°С
IR(KBr) v^/cm1: 1796vs, 1685vs, 1455m, 1375m, 1338m, 1078m, 823s;
Ή NMR (300MHz, CDC13)6: 1.52 u 1.56 Всеки (3H, s, CMe2), 4.07 (1H, s, изот.-Н), 4.48 u 4.72 всеки (1H, d, 7=14.1 Hz, CH2), 5.40 (1H, d, 7=4.1 Hz, 3-H), 5.96(1H, d, 7=4.1 Hz, 4-H), 7.26-7.36 (5H, m, C6H5);
Анализирано за C15H16BrClN2O2S:
Намерено: C 44.85; H 4.40; N 6.75; S 8.30%;
Изчислено: C 44.62; H 4.00; N 6.94; S 7.94%.
Пример 3. Сух хлороводород се продухва за 15 min през разтвор на (2S,4S,5R,6S)-2бензил-карбамоил-6-бромо-3,3-диметил-7-оксо4-тиа-1 -азабицикло [3.2.0] хептан-4-оксид (1200 mg, 3.1 mmol) в сух толуен (50 ml). 5
След това реакционната смес е разбърквана при стайна температура за още 1 h, охладена до 5°С и към нея е добавена смес от лед и вода (40 g). Сместа се разбърква при същата температура до разтопяване на леда. 10
След обработка както в примери 1 и 2 се получават (3S,4R)-l-[(4S)-2-6eH3mi-5,5-flHметил-З-оксо-изотиазолидин-4-ил] -З-бромо-4хлоро-азетидин-2-он и (3S,4S)-l-[(4S)-2-6eH3wi-
5,5-диметил-3-оксо-изотиазолидин-4-ил] -3-бро- 15 мо-4-хлоро-азетидин-2-он.
Пример 4. (4R)-l-[(4S)-2-6eH3Wi-5,5-flHметил-З-оксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо4-хлоро-азетидин-2-он
Към разтвор на тионилхлорид (2 ml) в 20 сух толуен (18 ml) се добавя при стайна тем пература (2S, 4R, 5К)-2-бензил-карбамоил-6,6дибромо-3,3-диметил-7-оксо-4-тиа-1-азобицикло [3.2.0]хептан-4-оксид (300 mg, 0.65 mmol). Реакционната смес е загрята до 80°С, разбърквана за следващите 2 h при тази температура и охладена до 5°С. Добавя се смес от лед и вода (30 ml) и сместа се разбърква до разтопяване на леда. Реакционната смес се сепарира, органичният слой се промива с дестилирана вода (3 х 30 ml), изсушена върху Na2SO4 сикатив, филтрирана и изпарена до сухо. Получава се сух суров продукт (298 mg) във формата на жълтеникава пяна.
След хроматографиране върху силикагел при елуиране с метиленхлорид пенестият остатък дава две субстанции.
Субстанцията с Rf стойност 0.86 [толуол-етил ацетат (3:1, v/v) ] (4R) -1 - [ (4S) -2-бензил-5,5-диметил-3-оксо-изотиазолидина-4-ил]-
3,3-дибромо-4-хлоро-азетидин-2-он и е получена във формата на бяла пяна.
IR(4>uam) vma/cm·’: 1802vs, 1679vs, 1457m, 1375m, 1344vs, 1262m, 1112s, 812m;
‘H NMR (300 MHz, CDC13)6: 1.47 u 1.57 всеки (ЗН, s, CMe2), 4.59 (1H, s, изот.-Н), 4.52 u 4.65 всеки (1H, d, 7=14.6 Hz, CH2), 6.74 (1H, s,4-H), 7.26-7.36 (5H, m, C6H5);
Анализирано за C15HlsBr2ClN2O2S:
Намерено: C 37.12; H 3.00; N 6.05; S 6.94%;
Изчислено: C 37.33; H 3.13; N 5.80; S 6.64%.
Пример 5. (4S) -1 - [ (4S) -2-бензил-5,5-диметил-З-оксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо4-хлоро-азетидин-2-он
Втората субстанция, изолирана чрез хроматографиране на остатъка след изпаряване от пример 3 с Rf стойност 0.77 [толуол-етилацетат (3:1, v/v)] е (4S)-l-[(4S)-2-6eH3wi-5,5диметил-З-оксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо-4-хлоро-азетидин-2-он и е получена във формата на пяна.
Ш(филм) v^/cm1: 1805vs, 1689vs, 1457m, 1376m, 1336vs, 1262m, 1102s, 799m;
Ή NMR (300 MHz, CDCI3)6: 1.44 u 1.47 всеки (3H, s, CMe2), 4.00 (1H, s, изот.-Н), 4.43 u 4.64 всеки (1H, d, 7=14.6 Hz, CH2), 6.04 (1H, s, 4-H), 7.26-7.29 (5H, m, C6H5);
Анализирано за Ci5H15Br2ClN2O2S:
Намерено: C 37.40; H 3.30; N 5.85; S 6.54%;
Изчислено: C 37.33; H 3.13; N 5.80; S 6.64%.
Пример6. (3S,4R)-l-[(4S)-2-6eH3im-5,5диметил-1,3-диоксо-изотиазолидин-4-ил] -3-бромо-4-хлоро-азетидин-2-он
Разтвор на (3S,4R)-l-[(4S)-2-6eH3wi-5,5диметил-З-оксоизотиазолидин-4-ил] -З-бромо-4хлоро-азетидин-2-он (200 mg, 0.50 mmol) и m-хлорпербензоена киселина (85%, 100 mg, 0.6 mmol) в метиленхлорид (10 ml) се разбърква при стайна температура за 1 h. Реакционната смес след това се промива с 5% воден разтвор на NaHCO3 (20 ml) и дестилирана вода (20 ml).
Органичният екстракт е изсушен върху Na2SO4 15 сикатив, филтриран и изпарен до сухо. Получава се сух суров продукт (180 mg) във формата на жълтеникава пяна.
След кристализация от диетилетер пенестият остатък дава кристален продукт с Rf стойност 0.57 [толуол-етил ацетат (3:1, v/v) ] и температура на топене 118-120°С, идентифициран като (3S,4R)-l-[(4S)-2-6eH3Hn-5,5-flHMeтил-1,3-диоксо-изотпа-золидин-4-ил] -З-бромо-4хлоро-азетидин-2-он, във формата на бяла пяна.
IR($uam) v^/cm'1: 1788vs, 1724vs, 1452m, 1400m, 1324s, 1259m, 1110s, 790m;
‘H NMR (300 MHz, CDC13)6: 1.25 u 1.57 Всеки (3H, s, CMe2), 4.66 (1H, s, изот.-Н), 4.58 u 5.09 всеки (1H, 2d, J= 15.2 Hz, CH2), 4.97 (1H, s, 3-H), 6.03(lH, s, 4-H), 7.26-7.36 (5H, m, C6H5);
Анализирано за C15H16BrClN2O3S:
Намерено: C 42.76; H 3.60; N 6.35; S 8.00%;
Изчислено: C 42.92; H 3.84; N 6.67; S 7.64%.
Пример 7. (4R)-l-[(4S)-2-6eH3nn-5,5^Hметил-1,3-диоксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо-4-хлоро-азетидин-2-он
Чрез въздействие на ш-хлорпербензоена киселина върху (4R)-l-[(4S)-2-6eH3nn-5,5-flHметил-З-оксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо4-хлоро-азетидин-2-он в метиленхолрид както в пример 6 и след хроматографиране в силикагелова колона с извличане с толуен-етил ацетатна смес се получава във формата на бяла пяна (4R) -1 - [ (4S) -2-бензил-5,5-диметил-1,3-диоксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо-4-хлороазетидин-2-он (90%); Rf стойност 0.66 [толуол-етил ацетат (3:1)].
IR(4>uam) Vmax/cm1: 1806vs, 1724vs, 1457m, 1375m, 1342s, 1314s, 1265m, 1108vs, 799m;
Ή NMR (300 MHz, CDC13)6: 1.23 u 1.60 всеки (ЗН, s, CMe2), 4.59 u 5.09 всеки (1H, d, 7=15.3 Hz, CH2), 4.78 (1H, s, изот.-Н), 6.51 (1H, s, 4-H), 7.26-7.35 (5H, m, C6H5);
Анализирано за CI5Hi5Br2ClN2O3S:
Намерено: C 36.36; H 1.25; N 5.40; S 6.25%;
Изчислено: C 36.12; H 3.03; N 5.62; S 6.43%.
Пример 8. (4S)-l-[(4S)-2-6eH3mi-5,5-flHметил-1,3-диоксо-изотиазалидин-4-ил] -3,3-дибромо-4-хлоро-азетидин-2-он
Чрез въздействие на ш-хлорпербензоена киселина върху (48)-1-](48)-2-бензил-5,5-диметил-З-оксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо4-хлоро-азетидин-2-он в метиленхлорид както в пример 6 и след хроматографиране в силикагелова колона с извличане с толуен-етил ацетатна смес сеполучава във формата на бяла пяна (4S) -1 - [ (4S) -2-бензил-5,5-диметил-1,3-диоксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо-4-хлороазетидин-2-он (92%); Rf стойност 0.66 [толуол-етил ацетат (3:1)].
Ш(филм) Vn^/cm1: 1809vs, 1728vs, 1457m, 1375m, 1354s, 1265m, llOOvs, 788m;
Ή NMR (300 MHz, CDC13)6: 1.29 u 1.55 всеки (ЗН, s, CMe2), 4.31(1H, s, изот.-Н), 4.60 u 5.10 всеки (1H, 2d, 7=15.0 Hz, CH2), 6.07 (1H, s, 4-H), 7.18-7.43 (5H, m, C6H5);
Анализирано за Ci5H15Br2ClN2O3S:
Намерено: C 36.00; H 3.85; N 5.75; S 6.20%;
Изчислено: C 36.12; H 3.03; N 5.62; S 6.43%.
Пример 9. 4R и 4S изомери на l-[(4S)-2бензил-5,5-диметил-1,1,3-триоксоизотиазолидин4-ил] -3,3-дибромо-4-хлоро-азетидин-2-он
Разтвор на (4Ю-1-[(48)-2-бензил-5,5-диметил-З-оксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо4-хлоро-азетидин-2-он (49 mg, 0.1 mmol) и mхлорпербензоена киселина (85%, 60 mg, 0.3 mmol) в метиленхлорид (10 ml) се разбърква при стайна температура 3 h и след това се оставя на обратен халдник за още 2 h. Охладената реакционна смес е обработена както в пример 6.
Получава се сух суров продукт (45 mg) във формата на жълтеникава пяна. След хроматографиране в силикагелова колона при елуиране с толуен-етил ацетатна смес пенестият остатък дава продукт с Rf стойност 0.35 (метиленхлорид) и се идентифицира като смес на 4R и 4S изомери на 1-[(48)-2-бензил-5,5-диметил-1,1,3-триоксо-изотиазолидин -4-ил] -3,3-дибромо-4-хлоро-азетидин-2-он в съотношение 4.5:5.5 във формата на бяла пяна.
Ш(филм) v^/cm1: 1809vs, 1736vs, 1458m, 1341vs, 1304s, 1295m,
1119s, 1138vs, 1103m, 1041m;
Анализирано за Ο^Η^Β^ΟΝ-,Ο^:
Намерено: C 35.44; H 3.22; N 5.36; S 5.95%;
Изчислено: C 35.06; H 2.94; N 5.44; S 6.23%.
(4Ю-1-[(45)-2-бензил-5,5-диметил-1,3,3· хлоро-азетидин-2-он е характеризиран, както триоксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо-4 следва:
Ή NMR (300 MHz, CDC13)6: 1.49 u 1.73 всеки (ЗН, s, CMe2), 4.70 (1H, s, изот.-Н), 4.75 u 4.77 всеки (1H, s, CH2), 6.47 (1H, s, 4-H), 7.37-7.42 (5H, m, C6H5).
(4S)-l-[(4S)-2-6eH3wi-5,5-flHMeTWi-l,l,3- хлоро-азетидин-2-он е характеризиран, както триоксо-изотиазолидин-4-ил]-3,3-дибромо-4- следва:
‘Н NMR (300 MHz, CDC13)6: 1.55 u 1.64 всеки (ЗН, s, CMe2), 4.30 (1H, s, изот.-Н), 4.75 u 4.77 всеки (1H, s, CH2), 6.03 (1H, s, 4-H), 7.37-7.42 (5H, m, C6H5).
Пример 10. Към охладен (0-5°C) разтвор на (4Ю-1-[(48)-2-бензил-5,5-диметил-3оксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо-4-хлороазетидин-2-он (49 mg, 0,1 mmol) в етилацетат (5 ml) и оцетна киселина (1 ml) се добавя бавно наситен воден разтвор на КМпО4 до запазване на червен цвят.
Реакционната смес след това се обезцветява чрез добавяне на воден разтвор на водороден прекис и слоевете се разделят.
Органичният слой се обработва като в пример 9 и се получава диастереоизомерна смес от посочените 4R и 4S изомери.
Пример 11. Чрез въздействието на тхлорпербензоена киселина върху (4S)-1-[(4S)2-бензил-5,5-диметил-3-оксо-изотиазолидин-4ил]-3,3-дибромо-4-хлоро-азетидин-2-он в метиленхлорид както в пример 9 и след хроматографиране в силикагелова колона при елуиране с толуен-етил ацетатна смес се получава смес от (4R)-1-[ (45)-2-бензил-5,5-диметил-
1,1,3-триоксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо-
4-хлоро-азетидин-2-он и (4S)-l-[(4S)-2-6eH3mi-
5,5-диметил-1,1,3-триоксо-изотиазслвдин-4-ил] -
3.3- дибромо-4-хлоро-азетидин-2-он в приблизително същите количества.
Пример 12. Чрез въздействието на шхлорпербензоена киселина върху (4R)-1-[(4S)2-бензил-5,5-диметил-1,3-диоксо-изотиазолидин4-ил] -3,3-дибромо-4-хлоро-азетидин-2-он в метиленхлорид както в пример 9 и след хроматографиране в силикагелова колона при елуиране с толуен-етил ацетатна смес се получава смес от (4Ю-1-[(43)-2-бензил-5,5-диметил-
1.1.3- триоксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-троксоизотиазолидин-4-ил] -3,3-и-дибромо-4-хлороазетидин-2-он и (4S)-1- [(48)-2-бензил-5,5-диметил-1,1,3-дибромо-4-хлоро-азетидин-2-он в приблизително същите количества.
Пример 13. Чрез въздействието на тхлорпербензоена киселина върху (4S)-1-[(4S)2-бензил-5 Л-Диметил-1,3-диоксо-изотиазолидин4-ил] -3,3-дибромо-4-хлоро-азетидин-2-он в метиленхлорид както в пример 9 и след хрома8 тографиране в силикагелова колона при елуиране с толуен-етил ацетатна смес се получава смес от (4Ю-1-[(45)-2-бензил-5,5-диметил-
1.1.3- триоксо-изотиазолидин-4-ил] -3,3-дибромо4-хлоро-азетидин-2-он и (4S) -1 - [ (4S) -2-бензил-
5,5-диметил-1,1,3-триоксо-изотиазолидин-4-ил] -
3.3- дибромо-4-хлороазетидин-2-он в приблизително еднакви количества.

Claims (14)

1. 1-изотиазолидинонови производни на азетидин-2-он с обща формула в която R1 представлява водород или халогенен атом;
R2 - водород или халогенен атом, или фталимидна група;
R3 - водород или халогенен атом;
R4 - водород или халогенен атом;
R3 - водороден атом, нисш с права или разклонена верига алкил, арил или аралкил, или радикал, съдържащ хетероцикличен пръстен, имащ 5 или 6 члена в пръстена с един или повече хетероатоми, като хетероатомите са кислород, азот или сяра, такива като изоксазолил или пиразолил, и п е 0,1 или 2.
2. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е водород, R2 - водород, R3 - водород, R4 - хлор, R3 - PhCHj и η е 0.
3. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е водород, R2 - водород, R3 - хлор, R4 - водород, R5 - PhCH2 и η е 0.
4. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е водород, R2 - бром, R3 -хлор, R4 водород, R3 - PhCH2 и η е 0.
5. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е бром, R2 - водород, R3 - хлор, R4 водород, RJ - PhCH2 и η е 0.
6. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е бром, R2 - водород, R3 - хлор, R4 водород, R5 - PhCH2 и η е 1.
7. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е бром, R2 - водород, R3 - хлор, R4 водород, R5 - PhCH2 и п е 2.
8. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е бром, R2 - бром, R3 - хлор, R4 водород, R5 - PhCH2 и η е 0.
9. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е хлор, R2 - водород, R3 - хлор, R4 водород, R3 - PhCH2 и η е 0.
10. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е бром, R2 - водород, R3 - хлор, R4 водород, R3 - 2-фенил-пиразол-З-ил и п е 0.
11. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е бром, R2 - водород, R3 - хлор, R4 водород, R3 - метил и η е 0.
12. Съединение съгласно претенция 1, където R1 е водород, R2 - фталимид, R3 - хлор, R4 - водород, R3 - PhCH2 и η е 0.
13. Метод за получаване на 1-изотиазолидинонови производни на азетидин-2-он с обща формула I, в която радикалите имат значенията, както са посочени в претенция 1, характеризиращ се с това, че пеницилиновокисели сулфиксидни амиди с обща формула в която R1 представлява водород или халогенен атом;
R2 - водород или халогенен атом, или фталимидна група;
R3 - водороден атом, нисш линеен или разклонен алкил, арил или аралкил, или радикал, съдържащ хетероцикличен пръстен, имащ 5 или 6 члена в пръстена с един или повече хетероатома, като хетероатомите са кислород, азот или сяра, такива като изоксазолил или пиразолил, се подлагат на реакция с халогениращи агенти, такива като тионилхлорид, тионилбромид, сулфурилхлорид, водородни халиди, например хлороводород или бромоводород, за да се осъществи отваряне на тиазолидиноновия пръстен на съединение с формула II и след това се повтаря вътрешномолекулна циклизация при образуване на изотиазолидинонов пръстен и едновременно халогениране на азетидиновия пръстен в сух органичен апротонен разтворител при обикновени реакционни условия, след което реакционната смес се обработва и продуктите се изолират чрез общо познати методи и по избор полученият азетинид-2-он с обща формула I, в която радикали те имат първоначално посочените значения и η е 0, впоследствие се окислява.
14. Използване на съединения съгласно претенция 1 като нови бета-лактамови анало5 зи, имащи потенциално антибактериално действие.
BG103103A 1998-01-20 1999-01-20 1-изотиазолидинонови производни на азетидин-2-он, методи за тяхното получаване и използването им BG63013B1 (bg)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HR980026A HRP980026A2 (en) 1998-01-20 1998-01-20 1-izothiazolydinone derivatives of azetidine-2-ones, processes for the preparation and use thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
BG103103A BG103103A (bg) 1999-09-30
BG63013B1 true BG63013B1 (bg) 2001-01-31

Family

ID=10946682

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103103A BG63013B1 (bg) 1998-01-20 1999-01-20 1-изотиазолидинонови производни на азетидин-2-он, методи за тяхното получаване и използването им

Country Status (11)

Country Link
EP (1) EP0930313A1 (bg)
JP (1) JPH11255767A (bg)
CN (1) CN1228430A (bg)
BG (1) BG63013B1 (bg)
CA (1) CA2256096A1 (bg)
CZ (1) CZ1999A3 (bg)
HR (1) HRP980026A2 (bg)
HU (1) HUP9900123A3 (bg)
NO (1) NO990226L (bg)
PL (1) PL330906A1 (bg)
SK (1) SK5999A3 (bg)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
WO2016054560A1 (en) * 2014-10-02 2016-04-07 Flatley Discovery Lab Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
CN108658942B (zh) * 2018-04-28 2020-06-30 中南民族大学 一种基于氧代氮杂环丁烷吡唑羧酸酯化合物及其微波水热法合成方法和应用

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HRP960131A2 (en) * 1996-03-21 1998-04-30 Pliva Pharm & Chem Works 4-thia-1-azabicyclo(3.2.0)heptane-3-imino-2-isopropylidene-7-oxo analogons of beta-lactams, processes for their preparation and use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
NO990226D0 (no) 1999-01-19
HU9900123D0 (en) 1999-03-29
PL330906A1 (en) 1999-08-02
CA2256096A1 (en) 1999-07-20
BG103103A (bg) 1999-09-30
EP0930313A1 (en) 1999-07-21
JPH11255767A (ja) 1999-09-21
SK5999A3 (en) 2000-04-10
NO990226L (no) 1999-07-21
HUP9900123A2 (hu) 1999-09-28
HRP980026A2 (en) 1999-10-31
HUP9900123A3 (en) 1999-11-29
CN1228430A (zh) 1999-09-15
CZ1999A3 (cs) 1999-08-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0592677B1 (en) Beta-LACTAM COMPOUND AND CEPHEM COMPOUND, AND PRODUCTION THEREOF
FI83521C (fi) Foerfarande foer framstaellning av penemer.
US4071512A (en) Preparation of 1-oxapenicillins and intermediates therefor
IE49407B1 (en) Antibacterial agents and beta-lactamase inhibitors
JPH0557980B2 (bg)
Applegate et al. Synthesis of 2-, 4-, and 7-methylthio-substituted cephalosporins
FI82697C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefulla tautomera tioner.
US4024152A (en) 4-Dithio-3-imido-azetidin-2-ones
BG63013B1 (bg) 1-изотиазолидинонови производни на азетидин-2-он, методи за тяхното получаване и използването им
US4122086A (en) Isopenicillins
JPH02131487A (ja) ２―チアセフエム誘導体の製造方法
JPH03396B2 (bg)
US4057540A (en) 4-Chloroazetidinone-1-(2',3'-dichloroisopropyl) acetates and process for preparing same
US4704385A (en) 3-formamido azetidinone antibacterial agents, their preparation and use
EP0031509B1 (en) Penem derivatives
US4079179A (en) 6-Loweralkoxy or loweralkylthio-3-cephem-4-carboxylic acids
JPH0699387B2 (ja) アゼチジノン中間体の製造方法
FI75824B (fi) Foerfarande foer framstaellning av halogenmetylestrar av penicillansyrasulfon och mellanprodukter anvaendbara i foerfarandet.
JPH0523271B2 (bg)
US4183850A (en) Process for preparing 2-acyloxymethylpenams and 3-acyloxycephams
JPS6366187A (ja) ２α−置換ペニシリン誘導体
US4098999A (en) Certain 2-substituted cephalosporins
US3867371A (en) Process for producing penicillin esters
EP0221846A1 (de) Optisch aktive Acyloxyazetidinone
KR810001820B1 (ko) 세펨 화합물 유도체의 제조 방법