KR810001820B1 - 세펨 화합물 유도체의 제조 방법 - Google Patents

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Description

세펨 화합물 유도체의 제조 방법

본 발명은 다음 구조식(I)의 세펨 화합물 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

상기 식에서, A 및 B는 각각 수소 또는 아미노 치환체이며, X는 하이드록시 또는 카르복시 보호기이다.

다시 상세히 설명하면 본 발명은 다음 구조식(II)의 화합물 또는 그의 에놀형을, 필요하면 촉매 존재하 산,염기 또는 용매와 반응시켜, 상기 구조식(I)의 화합물을 제조하거나 다음 구조식(II)의 화합물 또는 그의 에놀 도는 에나민형을 산수용액 작용하에서 2~20개의 탄소원자를 함유하는 디치환아미노와 반응시켜 하기 구조식(II)화합물을 얻고 이를 산소용체와 반응시켜 상기 구조식(I)화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

상기 식에서 A,B,X는 전술한 바와 같으며, Hal은 할로겐이며, R은 수소 또는 티올 치환제이며, A와 R 사이의 점선은, R 및 B가 수소이고, A가 카르복실 아실기 일때, 치환체가 아제티디노 티아졸린 2환을 형성하기 위해 결합될 수 있는 것을 나타내며, Y는 하이드록시 또는 에나민 기이며, Y가 하이드록시기 일때 이것은 옥소형이 될 수 있다.

대규모로3-세펨환을 합성하기 위한 여러가지의 시험이 보고 되었지만, 세팔렉신을 제외하고 핵을 합성하여 세팔로스포린을 제조하는 방법은 없었다. 본 발명은 4-메르캅토 아제티디논 유도체를 통해 3-하이드록시-3-세펨 화합물을 형성하기 위해 온화한 환화법을 제공하는 것이다.

Y가 하이드록시 또는 치환 아미노기 이외인 구조식(II)또는 (III)의 화합물을 환화하기 위한 노력은 만족스런 결과를 가져오지 못했다. 그러나, X가 엑소-위치를 향하여 이중 결합을 형성하기 위한 에놀화를 증진시키는 기일 때에, 환화는 온화하게 일어나서 목적하는 3-하이드록시-3-세펨 화합물(I)이 형성된다.

3-하이드록시-3-세펨화합물(I)은 유용한 세펨 화합물(예, 최근에 개발된 3-메톡시-7-(

-페닐글리신아미노)-3-세펨-4-카르복실산, 3-클로로-7-(

-페닐글리신아미노)-3-세펨-4-카르복실산, 3-브로모-7-(2-티에닐아세트아미노)(-3-세펨-4-카르복실산)을 합성하는데 유용한 중간체들이다.

상기의 구조식에서, ABN기는 아미노기 또는 치환된 아미노기이다. 상기의 치환된 아미노기는 아실아미노 하이드로카르빌아미노, 하이드로카르빌리덴아미노, 실린아미노, 술페닐아미노 또는 세팔로스포린이나 또는 페닐실린 화학 분야에 있어서 20개 까지의 탄소원자를 함유하는 통상의 보호기들이다.

상기 아실아미노기 중 아실기의 대표적인 예로는 탄산아실(예, 알콕시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐), 황산아실, 인산아실(예, 디알콕시포스피닐, 디알콕시티오포스포닐 또는 알콕시아미노포스포릴)과 같은 무기아실기, 알카노일, 사이클로알카노일, 아르알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 알킬포스포닐과 같은 유기아실기를 들 수 있다.

이들 기들은 가능한 경우에는 이들의 골격에 헤테로 원자를 함유하여도 좋고, 또는 예를 들면 할로겐(예, 불소, 염소 또는 브롬), 질소기(예, 아미노, 하이드라지노, 아지도, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 알킬리덴아미노, 아실이미노, 이미노 또는 니트로), 산소기(예, 하이드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 아실옥시 또는 옥소), 황기(예, 메르캅토, 알킬티오, 아릴티오, 아실티오, 티옥소, 술포, 술포닐, 알콕시-술포닐, 또는 아릴옥시술피닐), 탄소기(예, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴, 카르복시, 카르브알콕시, 카르바모일, 알카노일, 아로일, 아미노알킬, 아르알카노일 또는 시아노) 또는 인기(예, 포스포 또는 포스포로일)에 의해 불포화 되거나 또는 치환되어도 좋다. A 및 B는 또한 다염기산(예, 프탈로일, 피리딘-2,3-디카르보닐, 말레오일 또는 숙시노일)의 디아실기를 형성하는 것으로 생각된다.

상기 아실기 중 더 적합한 가는 페닐실린 측쇄의 아실기(예, 페닐아세틸, 페녹아세틸, 헵타노일) 또는 최종 생성물의 항균효과에 적합한 기(예, 수소, N-삼급 부톡시-2-페닐글리신 아미도,

-(1-카르보틸톤시-1-이소프로펜-2-일)아미노-

-페닐글리실, 4-페닐-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-이미다졸리딘-1-일,

-디페닐메톡시카르보닐-페닐아세트아미도)로 전환할 수 있는 것들이다.

A 및(또는)B로 나타낼 수 있는 탄화수소기는 1~20개의 탄소원자를 함유하는 용이하게 제거할 수 있는 지방족 탄화수소기(예, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 기타 지방족 탄화수소기)또는 용이하게 제거할 수 있는 모노-사이클릭 방향족 탄화수소기(예, 페닐 또는 피리미딜)이다. 이들 기들은 필요한 경우에는, 그의 골격에 헤테로 원자를 포함하여도 좋고, 또 치환제(예, 할로겐원자 또는 질소기, 산소기, 황기, 탄소기 또는 인기)에 의해 불포화되거나 또는 치환되어도 좋다.

A 및 B는 함께 2가의 탄화수소기(예, 알킬렌, 아르알킬렌, 알킬리덴, 아르알킬리덴,

-할로-또는 알콕시-아르알킬리덴, 디아릴메틸리덴 또는 사이클로알킬리덴)를 형성하는 것으로 생각될 수 있으며, 이것은 필요한 경우에는 그의 골격에 헤테로 원자를 포함하여도 좋고, 또는 상기한 치환제에 의해 치환되거나 또는 불포화되어도 좋다.

A기가 아실기이고, B기가 탄화수소가 일때에, 이들은 세펨환의 7위치에 결합된 질소원자와 함께 결합되어 환(예, 4-옥소-3-이미다졸리디닐환)을 형성할 수 있다.

A 및 (또는)B로 나타낼 수 있는 실릴기(예, 트리알킬실릴) 및 술페닐기(예, 페닐술페닐 또는0-니트로페닐술페닐)는 통상의 아미노보호기이다.

상기 구조식들이 있어서 A 및 B에 대한 대표적인 아실기는 다음과 같은 기들을 포함한다.

1) 1~5개의 탄소원자를 함유하는 알카노일기, 2) 2~5개의 탄소원자를 함유하는 할로알카노일기, 3) 아지도아세틸기, 4) 시아노아세틸기, 5)다음과 같은 식으로 나타낸 아실기,

Ar-CQQ'-CO-

(식중, Q 및 Q'는 각각 수소 또는 메틸이고, Ar는 페닐, 디하이드로페닐 또는 질소, 산소 및(또는)황원자로부터 선택된 1~4개의 헤테로 원자를 함유하는 모노사이클릭복소환식 방향족기이고, 이것은 1~3개의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 알콕시기와 같은 불활성기, 염소, 브롬, 요드, 불소, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, 아미노메틸, 아미노 또는 니트로기에 의해 임의로 치환될 수 있다.) 6) 다음과 같은 식으로 낸 아실기,

Ar-G-CQQ'-CO-

(식중, G는 산소 또는 황이고, Ar, Q 및 Q'는 전술한 바와 같다.) 7) 다음과 같은 식으로 나타낸 아실기, Ar-CHT-CO-(식중, Ar는 위에서 정의한 바와 같으며, T는 i)아미노, 암모늄, 벤질옥시카르보닐, 1~4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, 사이클로펜틸옥시 카르보닐, 사이클로헥실옥시카르보닐, 벤즈하이드릴옥시카르보닐, 사이클로프로필메톡시카르보닐, 메탄술포닐에톡카시르보닐, 트리페닐멜틸, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 구안니딜카르바모일, 3-메탄술포닐이미다졸리돈-1-일 카르보닐을 함유하는 임의로 치환된 우레이도카르보닐기, 1~5개의 탄소원자를 함유하는 알카노일기, 피론카르보닐, 티오피론카르보닐, 피리돈 카르보닐, 하이드록시에 의해 임의로 치환된 동소-또는 복소환식 단환식 방향족 아실기, 1~3개의 탄소원자를 함유하는 저급알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 1~3개의 탄소원자를 함유하는 알킬기, 1~3개의 탄소원자를 함유하는 아미노알킬기, 또는 1~개의 탄소원자를 함유하는 아미노알킬기, 또는 1~3개의 탄소원자를 함유하는 하이드록시알킬기, 또는 아세토 아세테이트, 아세틸아세톤, 아세토아세트아미드 또는 아세토 아세토 니트, 릴로 부터 유도된 프탈이미도 또는 에나민형으로 보호된 아미노기와 같은 통상의 아미노-보호기로 치환된 아미노기, ii)하이드록시 또는 1~7개의 탄소원자를 함유하는 아실옥시, 카르바모일옥시, 또는 7~12개의 탄소원자를 함유하는 아르알킬옥시, iii)카르복실 또는 2~7개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐, 인다닐옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 또는, iv)아지도, 시아노, 카르바모일, 알콕시술포닐, 술포, 또는 알콕시술포닐임; 8) 3~5개의 탄소원자를 함유하는 2-시드논-3-알카노일; 9) (2-또는 4-피리돈-1-일)아세틸; 10) 5-아미노아디포일, 아노일 또는 1~10개의 탄소원자를 함유하는 알카노일에 의해 아미노기에서 보호된 5-아미노아디포일기, 1~5개의 탄소원자를 함유하는 클로로 알카노일 또는 2~10개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐 또는 벤즈하이드릴에 의해 카르복시기에서 보호된 5-아미노아디포일기, 2,2,2-트리클로로에틸, 트리알킬실릴, 1~6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 니트로벤질 또는 메톡시벤질: 11) 다음과 같은 식으로 나타낸 아실기 : L-O-CO- (식중, L은 1~8개의 탄소원자를 함유하는 용이하게 제거할 수 있고 임의로 치환된 탄화수소기(예, 2, 2,2-트리클로로에틸, 이소보르닐, 3급부틸, 1-메틸사이클로헥실, 2-알콕시 3급부틸, 벤질, p-니트로 벤질 또는 p-에톡시벤질.

선택적으로, A 및 B는 함께 4-12개의 탄소원자를 함유하는 디염기카르복실산으로부터 유도된 디아실기, 1~6개의 탄소원자를 함유하는 알킬리덴기 또는 7~9개의 탄소원자를 함유하는 아릴메틸리덴기를 나타낸다.

상기에서, Ar기들의 예로 푸릴, 티에닐, 피릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 페닐, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피라다지닐, 트리아지닐 및 디하이드로페닐을 들 수 있고, 이들 각각은 할로겐, 1~3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기로 임의로 치환될 수 있다.

X로 나타내지는 카르복시 보호기는 20개까지의 탄소원자를 함유하며, 1~8개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시 3급 부톡시), 7~20개의 탄소원자를 함유하는 아르알콕시기(예, 벤질옥시, 메톡시벤질옥시, 니트로벤질옥시, 디페닐메톡시 또는 트리틸옥시), 모노-또는 바이-사이클릭 아릴옥시기(예, 페녹시 또는 나프틸옥시), 또는 유기슴속옥시(예, 트리메틸스탄닉옥시 또는 트리메틸실릴옥시), 8개 까지의 탄소원자를 함유하는 유기 또는 무기아실옥시기 또는 주기율표의 제I족, 제II족 또는 III족의 금속옥시기(예, 나트륨옥시, 칼륨 옥시 또는 마그네시오디옥시)와 같은 산소기이며, X는 티올에스테르, 티오카르복시기 등을 형성하는 것과 같은 황기, 아미ㄷ, 하이드라지드, 아지드기 등을 형성하는 것과 같은 질소기로부터 선택된 것이거나 또는 기타의 카르복시-보호기로부터 선택될 수 있다.

이들 기들은 가능한 경우에는 핵중에서 헤테로 원자에 의해 중단되어도 좋고, 상기에서 언급한 바와 같은 치환체(상기에서 언급한 질소기, 산소기, 황기, 탄소기 또는 할로겐)에 의해 불포화되거나 또는 치환되어도 좋다. 카르복시보호기 X중 적합한 것으로 1~5개의 탄소원자를 함유하는 할로알킬에스테르를 형성하는 기들, 2~10개의 탄소원자를 함유하는 아실알킬에스테르기 2~8개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 알킬-또는 아미노알킬 에스테르기, 2~8개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬-또는 아미노알킬에스테르기, 7~20개의 탄소원자를 함유하는 아릴에스테르 또는 아르알킬에스테르기, 2~10개의 탄소원자를 함유하는 옥심을 갖는 에스테르기, 1~5개의 탄소원자를 함유하는 N-알콕시아미드기, 시카린을 갖는 이미드기, 프탈이미드를 갖는 이미드기, N,N'-디이소부틸하이드라지드, 금속염, 또는 1~6개의 탄소원자를 함유하는 알킬아민염, 또는 실제로 이들 기들에 상응하는 기들(상기에서, 탄소원자의 특정수효는 X기에 대한 것과 같다)을 들 수 있다.

항균적으로 바람직한 카르복시-보호기 X는 아실옥시메틸 에스테르, 펜아실에스테르, 벤즈알도옥심 N,N-디메틸아미노메틸에스테르, 알칼리금속염, 알칼리토금속염 아실화알칼리성토금속염 및 실제로 이들기에 상응하는 기타의 기들을 형성하는 것 들을 들 수 있다. 바람직한 카르복시보호기 X는 3급 부톡시 벤질옥시, 벤즈하이드릴옥시, P-니트로벤질옥시, P-트리클로로에톡시 및 알칼리금속-옥시기를 들 수 있다.

구조식들에서 Hal로 나타내진 할로겐은 염소, 브롬, 요드, 또는 불소인데, 여기서 염소와 브롬이 가장 바람직하다.

티올치횐체 R는 환화반응전 또는 환화반응중 분자의 다른 부분에 악영향을 주지 않고 용이하게 제거될 수 있는 기들을 의미한다. 이들의 예로 아실기, 예를 들면 삽급 부톡시카르보닐, 카르보벤족시, 사이클로 프로필메톡시카르보닐, 사이클로프로필에톡시 카르보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-메탄술포닐에톡시카르보닐; 2~10개의 탄소원자를 함유하는 1-알콕시 또는 아실옥시알킬기(예: 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아세톡시메틸, 1-벤조일옥시에틸), 모노-또는 디사이클릭방향족티오기(예, 티아디아졸릴티오, 티아졸릴티오, 벤조티아졸릴티오, 페닐티오, O-니트로페닐티오, 나프틸티오)등의 기들을 들 수 있다.

상술한 바와 같이 A,B 및 R는 다음 구조식,

(식중, R'는 R'CO-로 나타낸 아실기이고, Hal,X및 Y는 상기한 바와 같다 )을 갖는 아제티디노티아졸릴 환계를 형성하기 위해 결합될 수 있으며, 이 것은 산수용액으로 용이하게 가수분해되어 4-메르캅토-3-R'CONH-아제티디논 화합물을 생성한다.

본 발명방법에서 화합물(III)중 더 바람직한 것은 다음과 같은 구조식들로 나타내진다.

상기 식에서, A는 페닐아세틸 또는 페녹시아세틸이고, B는 수소이고, R는 수소, 메톡시메틸, 카르보벤족시, 사이클로로프로필메톡시카르보닐, 또는 벤조티아졸-2-일티오이고, Hal은 염소 또는 브롬이고, X는 메틸, 벤질, P-니트로벤질, 벤즈하이드릴, 또는 2,2,2-트리클로로에틸이고, Y는 피페리디노, 모르폴리노, 디메틸아미노 또는 하이드록시이고, R'는 벤질 도는 페녹시메틸이고, Y가 하이드록시일때 이것이 옥소형이 될 수 있다.

본 발명 방법에 따라 제공된 다른 부류의 화합물들은 다음과 같은 식으로 나타내진다.

상기 식에서, ABN은 아미노기 또는 20개 까지의 탄소원자를 함유하는 치환된 아미노기이고, R²는 수소 또는 20개까지의 탄소원자를 함유하는 티올치환체이고, X는 하이드록시 또는 20개까지의 탄소원자를 함유하는 보호기이고, 아실은 20개까지의 탄소원자를 함유하는 카르본산아실기이고, Y＂는 2~20개의 탄소원자를 함유하는 디치환아미노기이다.

더 바람직한 화합물은 상기 구조식에서, ABN이 페녹시아세토아미도이고, R²가 카르보벤족시, 사이클로프로필메톡시카르보닐, 메톡시메틸 또는 벤조티아졸-2-일티오이고, X가 2,2,2-트리클로로에톡시 또는 P-니트로벤질옥시이고, 아실이 사이클로프로필메톡시카르보닐, 카르보벤족시, 메탄술포닐, 또는 ABN이 프탈이미도이고, R²및 아실이 각각 카르보벤족시 또는 사이클로프로필메톡시카르보닐이고, X가 메톡시이고, Y＂가 피페리딘-1-일 또는 모르폴린-4-일이고, Hal이 브롬인 화합물이다.

다음과 같은 구조식

(식중, ABN 및 X는 위에서 정의한 바와 같으며, R3는 수소, 이소프로필, 이소프로필리덴, 또는 1-하이드록시에틸리덴 임)으로 표시되는 메르캅토아제티딘 화합물은 산수용액으로 처리하므로써 용이하게 제조될 수 제다.

상기 구조식에 의해 나타내진 메르캅토아제티딘 화합물중 더 적합한 것은 ABN이 페녹시아세트아미도이고, X가 P-니트로벤질옥시이고, R₃가 이소프로페닐, 이소프로필리덴 또는 1-하이드록시에틸리덴이거나 : 또는 ABN이 페녹시아세트아미도이고, X가 2,2,2-트리클로로에톡시이고, R³가 1-하이드록시에 틸덴이거나 : 또는 ABN이 페녹시아세트아미도이고, X가 3급 부톡시이고, R³가 수소이거나 : 또는 ABN이 페닐아세트아미도이고, X가 P-니트로벤질옥시이고, R³가 이소프로페닐인 화합물이다.

할로에나민 화합물은 산수용액으로 처리되어 다음과 같이 구조식으로 표시되어 본 발명의 메르캅토 에나민 화합물을 형성한다.

상기 식에서, ABN, X,Hal 및 Y＂는 위에서 정의한 바와 같다.

상기 구조식으로 표시되는 메르캅토에나민 화합물 중 더 적합한 것은 ABN이 페녹시아세트아미도이고, X가 P-니트로 벤질옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 벤질옥시, 또는 벤즈하이드릴옥시이고, Y＂가 모르폴리노 또는 디메틸아미노이고, Hal이 브롬이거나 : 또는 ABN이 페닐아세트아미도이고, X가 P-니트로벤질옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 벤질옥시, 또는 벤즈하이드릴옥시이고, Y＂가 모르폴리노 또는 피페리디노이고, Hal이 브롬이거나 : 또는ABN이 페녹시아세트아미도이고, X가 P-니트로벤질옥시이고, Y＂가 모르폴리노이고, Hal이 염소인 화합물이다.

에놀 또는 메르캅토에나민 화합물은 가수분해되어 본 방법의 출발물질, 즉 다음과 같은 구조식으로 표시되어 본 발명의 메르캅토-에놀 화합물을 형성한다.

상기 식에서, ABN, X 및 Hal은 위에서 정의한 바와 같거나, 또는 그의 옥소형이다.

상기 구조식으로 표시되는 메르캅토에놀 화합물중 적합한 것은 ABN이 프탈이미도이고, X가 메톡시이고, Hal이 브롬이거나 : 또는 ABN이 페녹시아세트아미도이고, Hal이 브롬이고, X가 P-니트로벤질옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 벤질옥시, 또는 디페닐메톡시이거나 : 또는 ABN이 페닐아세트아미도이고, Hal이 브폭이고, X가 P-니트로벤질옥시이고, Hal이 염소인 화합물이다.

화합물(III)을 탈보호화하여 환화 반응용 출발물질인 화합물(II0를 제조하는 것은 호합물(III)을 티오졸 리아노제티딘 화합물에 대해서는 산수용액과 처리하고,R가 카르본산 에스테르인 화합물(III)을 루이스산으로 처리하여 수행할 수 있다.

본 발명의 방법인 폐환반응은 화합물(II)을 필요에 따라 촉매 존재하에서 또는 출발물질을 환화시켜 3-세펨핵을 제조하는 조건하에서 i)산, ii)염기, 또는 iii)용매로 처리하여 수행할 수 있다. 출발물질은 여러가지의 약한 조건하에서도 거의 자동적으로 환화하려는 경향을 갖는 것으로 여겨지며, 목적하는 세펨 화합물은 양호한 수율로 분리될 수 있다. 출발물질의 4위치에서 메르캅토기는 메르캅티드 음이온 형으로 될 수 있다. 이 반응에서 분리된 출발물질(II)을 사용할 필요가 없으며, R이 수소인 출발물질(I)을 생성하는 모든 방법을 이 반응에 사용할 수 있다. 이 방법의 대표적인 예는 산수용액 조건하에서

-[3-(페녹시메틸 또는 벤질)-7-옥소-2,6-디아자-4-티아반이사이클로 [3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(2-할로아세틸)초산,

-[4-메르캅토-3-(페녹시아세틸 또는 페닐아세틸)아미노-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-할로아세틸)초산, 또는 카르복시에서 이들의 유도체 또는

-(2-할로아세틸)기에서 이들의 에나민 유도체의 처리이다. 이 처리는 본 발명의 폐환반응에 대한 조건과 일차하여, 수득된 생성성을 목적하는 세펨화합물(I)이다.

반응 매질을 산성화하기 위한 산류로 무기산(예, 염산, 브롬수소산, 황산, 질산, 인산, 과염소산, 아황산), 술폰산(예, 알칸술포산, 이릴술폰산), 포스폰산, 카르복실산(예, 포름산, 초산, 할로알카노산, 옥살산, 프탈산)및 기타 유기 또는 무기산, 또는 약염기(예, 방향족 또는 지방족염기, 암모니아, 알칼리성토금속, 알루미늄, 은)과의 이들의 염류, 또는 전기의 산과 보통염기와의 산성염 및 알칼리금속염을 들수가 있다. 루이스산은 또한 중성용매중에서 사용하는 것이 좋다.

염기성 매질을 만들기 위한 염류로 전기의 약 염기가 적합하다. 강염기(예, 알칼리금속수산화물, 알칼리금속탄산염, 3급수 산화암모늄)는 출발물질 또는 생성물질이 분해하기 때문에 선택된 완화한 조건, 특별히 β-락탐 존재하에서 수행할 수 있다. 루이스 염기가 또한 사용될 수 있다.

환화반응에 사용하기 위한 촉매는 중성 또는 염기성 실리카겔, 알루미나, 규조토, 플로리실 및 기타 촉매들이다.

몇몇 경우에 있어서, 환화반응은 용매(예, 아미드, 헥사메틸 포스포로트리아미드, 디메틸포름아미드 등의 강한 극성용매, 알코올, 물 등)단독의 작용으로 일어난다. 이 경우에 극성용매들은 반응을 촉진시킨다. 이것은 반응이 초기반응에 의해 생성된 할로겐화수소와의 촉매작용의 결과로 추측된다.

반응은 가열 또는 냉각, 또는 실온에서 상기에서 언급한 용매중에서 행하는 것이 적합하다. 필요하다면, 반응매질은 불활성 가스하에서 교반시킨다.

적합한 용매로 극성용매, 예를 들면, 알코올, 카르복실산, 아미드, 니트릴 니트로하이드로카르본, 술폰사이드, 물 등의 용매 및 출발물질을 크게 용해시킬 수 있는 용매, 예를 들면 에스테르, 에테르, 종종 반응을 촉진시켜 주는 할로겐화 탄화수소용 매들을 들 수 있다. 이 반응은 일반적으로 실온에서 재빨리 진행되어 목적하는 세펨 또는 세펨화합물을 구수율로 제조한다.

화합물(I)~(III)은 통상의 방법, 예를들면 미반응물질, 부산물, 용매들을 제거하여 반응혼합물로부터 분리시킬 수 있고, 통상의 방법, 예를 들면 재결정, 코로마토그라피 도는 재침전 등으로 정제할 수 있다.

생성물은 3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실산 또는 3-옥소세팜-4-카르복실산(I)이다. 어떤 경우에는, 세펨환의 3또는 7위치에서 치환체들은 반응 또는 조작도중에 변하여, 그 결과 출발물질과 생성된 물질에 있어서 상응하는 치환체 들은 서로 다르다. 필요에 따라 이와 같은 치환체들은 통상의 방법으로 기타 요구하는 것으로 회수하거나 또는 변형시킬 수 있다.

이와 같은 경우도 또한 본 발명의 범위내에 해당된다.

생성물의 세펨헥에 3위치에서 탄소원자와 결합된 이중결합이 있다. 이중결합은 반응, 조작 등의 조건에 따라, 2,4위치, 또는 3-치환 산소, 또는 이들의 혼합물에 있다. 이 경우도 또한 본 발명의 범위내에 해당되지만, 통상으로 주생성물은 오로지 3-세펨 도는 3-옥소 이중결합 이성체를 갖는다.

본 발명의 방법인 환화반응은 한개의 반응기에서, 즉 중간체들을 분리시키지 않고, 각개의 반응용매들을 제거하지 않고 행할 수 있다. 그러므로 반응은 실제로 1단계 반응으로서 행해진다.

[실시예 1]

(1) 염화메틸렌(20ml)중의 메틸

-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-프탈이미도-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-2-사이클로프로필메톡시카르보닐 옥시에틸리덴)-아세테이트(500mg)의 용액에 염화알루미늄(510mg)을 1회에 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반한다. 1시간 후에, 혼합물을 3% 냉염산(20ml)에 경사하고 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시키고, 그 다음에 증발시켜 메틸

-[4-메르캅토-3-프탈이미도-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)-아세테이트(252mg)를 얻었다. 수율 : 72.5%

IR :

CHCl₃1790, 1783, 1728, 1670, 1620cm^-1

NMR : δCDCl₃1.80d(11Hz)1H, 3.87s3H, 4.22+4.56ABq(10Hz)2H, 5.38dd(11; 5Hz)1H, 5.70d(5Hz)1H, 7.76m4H, 12.3slH.

(2) 메틸

-[4-메르캅토-3-프탈이미도-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)-아세테이트(a)를 다음과 같은 조건으로 처리하여 메틸 3-하이드록시-7-프탈이미도-3-세펨-4-카르복실레이트(b)를 얻었다. m.p. 223~226℃.

IR :

CHCl₃1797, 1779, 1728, 1667, 1616cm^-1

NMR : δCDCl₃3.26+4.50ABq(14Hz)2H, 5.60s3H, 5.63+6.15ABQ(4)2H, 7.16m4H.

(i)벤젠(8ml)중에 (a) 화합물(80mg)의 용액에 N,N-디메틸아닐린(20mg)을 부가하고, 이 혼합물을 질소분위기하에서 환류했다. 30분 후에, 반응혼합물을 냉각하고, 5% 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 30분 후에, 반응혼합물을 냉각하고, 5% 염산으로 산성화하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시키고, 그 다음에 증발시켰다. 잔류물(71mg)을 에틸아세테이트(1ml)와 혼합하고, 잠시동안 방치하여 (b) 화합물(25mg)을 얻었다. m.p. 223~226℃. 수율 : 38.9%

(ii)헥사메틸포스포로트리아미드(1ml)중의 (a) 화합물(150mg)의 용액을 실온에서 1시간동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수(6ml)및 에테르(0.5ml)와 혼합하고, (b) 화합물(50mg)의 결정을 분리하여 여과하여 수집했다. 수율 : 40.8%

(iii)(a)화합물(200mg)의 용액을 이ㆍ메르크 에이지(E. Merck AG)제의 미리 코오팅한 PLC판(실리카겔 F-254)위에 놓고, 벤젠 및 에틸아세테이트(2:1)의 혼합물로 전개했다. 주 생성물의 결합을 3% 메타놀을 함유하는 에틸아세테이트로 추출하고, 이 추출물을 감압하에서 증방시켰다. 잔류물을 클로로포름에 용해시키고, 불용성 물질을 제거하고, 이어서 증발시켜 (b) 화합물(62mg)을 얻었다. 수율: 37.9%.

상기의 방법으로 제조한 메틸 3-옥소-7-프탈이미도세팜-4-카르복실레이트(b)를 디옥산에 용해시키고, 에테르 중의 디아조메탄의 용액과 혼합하고, 1시간 동안 실온에서 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 증발시켜 거의 정량적인 수율로 메틸 3-메톡시-7-프탈이미도-3-세펨-4-카르복실레이트를 얻었다. 아세톤 및 에테르의 혼합물로 재결정하여 순수한 결정들을 얻었다. m.p 225~227℃.

[실시예 2]

(1)메탄올(30ml) 중에 용해시킨 2,2,2-트리클로로에틸

-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-

-[2-브로모-1-(피페리딘-1-일)에틸리덴]-아세테이트(573mg)의 용액에 10% 염산(7ml)을 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 또는 40~45℃에서 교반했다. 30분 후에, 반응혼합물을 빙수에 경사하고, 이어서 벤젠으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 탈수 시키고, 이어서 증발시켜 2,2,2-트리클로로에틸

-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-메녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)-아세테이트(434mg)를 얻었다. 수율 : 83.5%.

IR :

CHCl₃3450, 1790, 1720(sh), 1700cm^-1.

NMR : δCDCl₃0.1-1.4m7H, 3.98d(7Hz)2H, 4.27d(5Hz)2H, 4.57s2H, 4.82d(3Hz)2H, 5.27d(6;8Hz)1H, 5.93d(5Hz)1H, 6.8-7.5m6H, 11.67br-s1H.

(2)염화메틸렌(6ml)중에 교반시켜 용해한 2,2,2-트리클로로에틸

-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-페녹시아세트아미드-2-옥소-아제티딘-1-일]-

-2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(330mg)의 교반용액에 염화알루미늄(330mg)을 실온에서 부가하고, 이 혼합물을 60분 동안 교반했다. 반응혼합물을 얼음으로 냉각시킨 묽은 염산에 경사하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출용액을 묽은 염산과 물로 세척하고, 탈수시키고, 이어서 증발시켜 2,2,2트리클로로에틸 7-페녹시아세트아미도-3-옥소세팜-4-카르복실레이트(300mg)를 얻었다. 포말상.

IR :

CHCl₃3420, 1780, 1685cm^-1

NMR : δCDCl₃3.27s2H, 4.53s2H, 4.85s2H, 5.07d(4)1H, 5.20-5.73m2H, 6.8-7.7m6H.

[실시예 3]

실시예 2의 (1)에 기술한 것과 유사한 방법에 의해, 2,2,2-트리클로로에틸-[4-카르보벤족시티오 3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-

-2-브로모-1-(피페리딘-1-일)에틸리덴-아세테이트를 메탄올성 염산중에서 가수분해하여, 2,2,2-트리클로로에틸

-[4-카르보벤족시티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)아세테이트를 얻었고, 이 생성물을 염화메틸렌중의 염화알루미늄으로 환화시켜 실시예 2(2)의 생성물과 동일한 2,2,2-트리클로로에틸-7-페녹시아세트아미도-3-옥소세팜-4-카르복실레이트를 얻었다.

[실시예 4]

(1) p-니트로벤질

-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-

-[2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에틸리덴] 아세테이트(300mg)를 메탄올(22ml)과 염화메틸렌(3.5ml)과의 혼합물에 용해시키고, 이 혼합물을 10% 염산(4ml)을 부가한 후에 질소기류중에서 실온에서 교반했다. 2시간 후 반응혼합물ㅇ르 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 탈수시킨 뒤 증발시켜 p-니트로벤질 4-사이클로프로필메톡시키르보닐티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)아제티딘-1-아세테이트(252mg)를 얻었다(252mg) 포말상. 수율 : 92.8%.

IR :

CHCl₃3462, 1781, 1710, 1690, 1601cm^-1.

NMR : δCDCl₃0.23-1.33m5H, 3.84-4.36m4H, 4.55s2H, 5.510-5.32m3H, 5.88(5Hz)1H, 6.83-8.33m9H, 12.0s1H.

(2) 메타놀을 함유하지 않는 염화메틸렌(2.1ml)중에 용해시킨 p-니트로벤질

-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-페녹시아세트아미드-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(218mg)의 용액에 빙냉하에서 염화알루미늄(220mg)을 부가하고, 이 혼합물을 아르곤기류중에서 교반했다. 35분 후에, 반응혼합물을 4N-염산(4ml)을 함유하는 빙수에 경사하고, 10분 동안 교반하고, 클로로포름으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 탈수시키고, 이어서 증발시켜 p-니트로벤질

-[4-메르캅토-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(150g)를 얻었다. 황색포말상. 수율 : 94.6%.

IR :

CHCl₃3400, 1780, 1692, 1610, 1603cm^-1.

NMR : δCDCl₃2.25d(10Hz)1H, 4.25d(2Hz)2H, 4.58s2H, 5.20-5.37m4H, 6.84-8.24m9H, 12.1s1H.

(3) 벤젠(5ml)중에 용해시킨 p-니트로벤질

-[4-메르캅토-3-페녹시아세트아미드-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(106mg)의 용액에 이ㆍ메르크에이지(E.Merck AG.)제 실리카겔 F-254(500mg)를 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 흔들어 주었다. 불용성물질을 여거하고, 이어서 클로로포름으로 수차례 세척했다. 여액과 세척용액을 합하고, 갑압하에서 증발시켜 p-니트로벤질 3-하이드록시-7-페녹시아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트(60mg)를 얻었다. 수율 : 66.3%, m.p. 95.5~99.5℃.

IR :

CHCl₃3400, 1785, 1685, 1605cm^-1.

NMR : δCDCl₃2.30s3H, 4.60s2H, 5.07+5.37ABQ(4)2H, 5.37d(4)1H, 5.68dd(9;4)1H, 6.83-8.32m9H.

(4)실시예 4(2)의 방법으로 제조한 p-니트로벤질

-[4-메르캅토-2-페녹시아세트아미드-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(70mg)를 염화메틸렌(2ml)과 메탄올(2ml)중에 용해시킨 용액을 3시간 동안 실온에서 교반했다. 반응혼합물을 빙수에 경사하고, 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수하고, 이어서 증발시켜, 실시예 4(3)의 생성물과 동일한 p-니트로벤젠 3-하이드록시-7-페녹시아세트아미드-3-세펨-4-카르복실레이트(42mg)를 얻었다. 수율: 70%.

(5) 실시예 4(2)의 방법으로 제조한 p-니트로벤질

-[4-메르캅토-3-페녹시아세트아미드-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(70mg)를 염화메틸렌(2ml) 메탄올(2ml) 및 10% 염산(0.3ml)의 혼합물에 용해시킨 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시키고, 이어서 증발시켜 실시예 4(3)의 생성물과 동일한 p-니트로벤젠 3-옥소-7-페녹시아세트아미드 세팜-4-카르복실레이트(44.5mg)를 얻었다. 수율: 74%.

[실시예 5]

(1)p-니트로벤질

-[4-카르보벤족시티오-3-페녹시아세트아미드-2-옥소아제티딘-1-일]-

-[2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에틸리덴]아세테이트(469mg)를 염화메틸렌(4ml), 메탄올(4ml) 및 10% 염산(0.8ml)의 혼합물에 용해시킨 용액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 빙수에 희석하고, 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시키고, 이어서 증발시켜 p-니트로벤젠

-[4-카르보벤족시티오-3-페녹시아세트아미드-2-옥소아제티딘-1-일]-

-2-브로모-1-하이드록시에틸리렌) 아세테이트(426mg)을 얻었다. 수율 : 정량적.

R :

CHCl₃3408, 1788, 1725, 1696, 1602cm^-1.

NMR : δCDCl₃4.27d(3Hz)2H, 4.48s2H, 5.16s2H, 5.22s5H, 5.29mlH, 5.8d(5Hz)1H, 6.74-8.20m9H.

(2) 20%니트로메탄을 함유하는 염화메틸렌(5ml)중에 용해시킨 p-니트로벤질

-[4-카르보벤족시티오-3-페녹시아세트아미드-2-옥소아제티딘-1-일]-

-[2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(480mg)의 용액에 20% 니트로메탄(4ml)을 함유하는 염화메틸렌중의 염화알루미늄(270mg)의 용액을 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 반응혼합물은 묽은 염산에 경사하고, 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시키고, 이어서 증발시켜 p-니트로벤젠

-[4-메르캅토-3-페녹시아세트아미드-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리렌) 아세테이트(376mg)을 얻었다. 수율 : 99.5%.

[실시예 6]

염화메틸렌(1.5ml)중에 용해시킨 p-니트로벤질

-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-페녹시아세트아미드-2-옥소아제티딘-1-일]-

-[2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에틸리덴)아세테이트(151mg)의 용액에 염화알루미튬(142mg)을 부가하고, 이 혼합물을 냉각하에 50분 동안 교반했다. 이 혼합물을 빙수(2ml)로 희석하고, 5분 동안 교반하고, 이어서 10% 염산(3ml)을 부가한 후에 메탄올 및 염화메틸렌95:1)의 혼합물(15ml)을 가해 실온에서 80분 동안 교반했다. 반응혼합물을 빙수로 희석하고, 클로로포름으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시키고, 이어서 증발시켜 p-니트로벤질 3-하이드록시-7-페녹시아세트아미드-3-세펨-4-카르복실레이트(63mg)를 얻었다. 수율 : 63%

이생성물은 상응하는 하이드록실기로 대체하고자 하는 4-모르폴리노기의 가수분해에 의해 제조된 실시예 4(3)의 생성물과 동일하다.

[실시예 7]

2,2,2-트리클로로에틸

-[4-(벤조티아졸-2-일)디티오-3-페녹시아세트아미드-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(100g)를 에타놀(10ml)에 용해시키고, 0℃에서 나트륨보로하이드라이드(5mg)를 부가해서 15분 동안 이 혼합물을 교반시킨다.

반응혼합물을 몇방울의 빙초산과 물로 중화시킨 뒤 에틸아세테이트로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 탈수시키고, 이어서 증발시켰다. 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(4ml)에 용해하고, 이어서 트리페닐포스핀(30mg)과 혼합한 다음에, 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 에틸아세테이트로 희석했다. 이 용액을 물로 세척하고, 탈수시킨 뒤 증발시켰다. 생성되는 2,2,2-트리클로로에틸 7-페녹시아세트아미도-3-옥소세팜-4-카르복실레이트를 염화메틸렌(4ml)에 용해시키고, 에테르중의 디아조메탄의 용액으로 혼합한 다음에 실온에서 25분 동안 교반했다. 이 용액을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 박층 크로마토그라피로 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 7-페녹시아세트아미도-3-메톡시-3-세펨-3-4-카르복실레이트를 얻었다. 생성물의 박층크로마토그람상에서 IR-스펙트럼 및 Rf치는 다른 합성경로를 통해서 제조한 신뢰할 만한 시료의 것들과 동일했다.

[실시예 8]

상기의 실시예들과 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물들이 제조되었다.

(1) 메틸 7-프탈아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트, (2) 2,2,2-트리클로로에틸 7-페녹시아세트아미드-3-(모르폴린-4-일)-3-세펨-카르복실레이트, (3) p-메톡시벤질 7-(2,2-디메틸-3-니트로소-4-페닐-5-옥소이디미졸리딘-1-일)-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트, (4) p-니트로벤질 7-(N-3급부톡시카르보닐-

-페닐글리실)아미노-3-옥소세팜-4-카르복실레이트. (5) 2,2,2-트리클로로에틸 7-티에닐아세트아미드-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트, (6) p-니트로벤젤 7-살리실리덴아미노-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트, (7) 2,2,2-트리클로로에틸 7-벤질옥시카르보닐아미노-3-하이드록시-3-세펨--4-카르복실레이트, (8) p-니트로벤질 7-(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)아미노-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트.

[실시예 9]

클로로포름(150ml)과 메탄올(200ml)와의 혼합물 중에 용해시킨 2,2,2-트리클로로에틸

-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-[2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에틸리덴]아세테이트(6.00g)의 용액에 실온에서 10% 염산(40ml)을 부가하고, 이 혼합물을 60분 동안 교반했다. 반응혼합물을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 탈수시키고, 이어서 증발시켜, 2,2,2-트리클로로에틸 3-옥소-7-페녹시아세트아미도세팜-4-카르복실레이트(4.70g)를 얻었다. 포말상. 수율 : 99.8%.

[실시예 10]

메탄올(4ml)과 염화메틸렌(3ml)중에 용해시킨 p-니트로벤질

-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바아사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-

-[2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에틸리덴]아세테이트(63mg)의 용액에 10% 염산(0.38ml)을 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 75분 동안 교반했다. 반응혼합물을 빙수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시키고, 이어서 증발시켜 p-니트로벤질-3-하이드록시-7-페녹시아세트아미도-3-세펨-4-카르복실레이트(41mg)를 얻었다. m.p. 95.5~99.5℃. 수율 : 82.9%.

[실시예 11]

메탄올 및 염화메틸렌(2 : 1)의 혼합물(6ml)중에 용해시킨 p-니트로벤질

-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-[2-클로로-1-(모르폴린-4-일)에틸리덴]아세테이트(106mg)의 용액에 2N-염산 (0.93ml)을 부가하고, 이 혼합물을 아르곤기류 중에 실온에서 교반했다. 40분 후에, 반응혼합물을 빙수로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수하고, 이어서 증발시켜 황색오일(94mg)을 얻었다. 이 유상물을 실리카게의 막층 크로마토그라피로 정제하여 벤젠 및 에틸아세테이트(1 : 2)의 혼합물로부터 전개한 분류물로 부터 p-니트로벤질 3-하이드록시-7-페녹시아세트아미드-3-세펨-4-카르복실레이트(20mg)를 얻었다. 수율 : 22%.

[실시예 12]

메탄올 및 클로로포름(1 : 1)의 혼합물(4ml)중에 용해시킨 2,2,2-르리클로로에틸

-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로 [3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-[2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에틸리덴]아세테이트(117mg)의 용액에 10% 염산(0.5ml)을 부가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반했다. 반응혼합물을 클로로포름으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 탈수시키고, 이어서 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔의 크로마토그라피로 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 3-옥소-7-페닐아세트아미도-세팜-4-카르복실레이트(41mg)을 얻었다. 수율 : 44%.

NMR : CDCl3 3.33s2H, 3.60s2H, 4.83s2H, 5.00d(5)1H, 5.13-5.70m2H, 6.82d(8)1H, 7.25m5H.

[실시예 13]

메탄올(8ml)과 염화메틸렌(6ml)과의 혼합물 중에 용해시킨 p-니트로벤질

-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-[2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에틸리덴]아세테이트(248mg)의 용액에 빙냉하에서 10% 염산(1.5ml)을 부가하고, 이 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 빙수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시키고, 이어서 증발시켜 잔류물(184mg)을 얻었다. 수득된 잔류물을 10% 물(10g)을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하고, 벤젠 및 에틸아세테이트(2 : 1)의 혼합물로 전재한 분류물로부터 p-니트로벤질 7-페닐아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트(66mg)를 얻었다.

유상물. 수율 : 35%.

IR :

CHCl₃3400, 1782, 1678, 1612.

NMR : δCDCl₃3.32D2H, 3.63s2H, 4.97dlH, 5.34dsH, 5.60q1H, 7.3m6H, 7.47-8.30q4H.

[실시예 14]

전기의 실시예들과 유사한 방법으로, 다음과 같은 화합물들이 제조되었다.

(1)7-아세트아미드-3-옥소세팜-4-카르복실산-1,2-디이소프로필하이드라지드, (2) 디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-하이드록시-세펨-4-카르복실레이트, 및 (3) 7-페닐아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실산.

[실시예 15]

테트라하이드로푸란(10ml)중에 용해시킨 p-니트로벤질

-[3-페녹시메틸 7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-[2-브로모-1-(모르폴린-4-일)에틸리덴]아세테이트(580mg)의 용액에 -10℃에서60% 과염소산수용액(1.5ml)를 부가하고, 이 혼합물을 30분 동안 교반했다. 반응혼합물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액은 물로 세척하고, 무수황산 나트륨으로 탈수시키고, 이어서 증발시켜 담황색포말(512mg)을 얻었다. 이 포말상을 10%몰(5g)을 (1:1)의 혼합물로 전재한 분류물로부터 분리하여, p-니트로벤질

-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아=2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(포말상 : 207mg, 수율 : 40%를 얻었다.

IR :

CHCl₃1781cm^-1.

NMR : δCDCl₃3.75+3.95ABq(10Hz)2H, 4.72s2H, 5.25s2H, , 5.73d(4Hz)1H, 6.07d(4Hz)1H, 6.73-8.15m9H, 12.07s 5.60q1H, 7.3m6H, 7.47-8.H .

분류물로부터, p-니트로벤질

-[3-페녹시아세트아미드-4-메르캅토-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트를 부산물로서 분리시킬 수도 있다

전자의 주생성물(84mg)을 테트라하이드로푸란(2ml)에 용해시키고, 2N-염산(0.2ml)와 혼합한 다음 0℃에서 30분 동안 그리고 실온에서 1시간 동안 방치시켰다. 반응혼합물을 물로 희석하고, 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 이어서 증발시켰다.

잔류물(75mg)은 IR-및 NMR-스펙트로스코피에 의해 p-니트로벤질 7-페녹아세트아미도-3-옥소세팜-4-카르복실레이트로 동정되었다.

[실시예 16]

테트라하이드로푸란(60ml)중에 용해시킨 디페닐메틸

-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-

-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(4.81g)을 용해시키고, -20℃까지 냉각하고, 교반하면서 트리에틸아민(2.84ml)을 부가하고, 이어서 생성되는 황색용액에 메탄술포닐클로라이드(0.82ml)를 부가하고, 30분 동안 방치시켰다. 디페닐메틸-

-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴)아세테이트의 생성용액에 -40℃에서 모르폴린(0.96ml)을 부가하고 3.5시간동안 교반한 다음에 피리단(0.77ml)을 디페닐메틸

-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(1-모르폴리노에틸리덴)아세테이트의 생성용액에 부가하고, -40℃까지 냉각하고, 이어서 브롬용액(0.49ml)을 부가하고, 30분 동안 교반하여 디페닐메틸

-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(2-브로모-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트의 용액을 얻었다. 이 용액에 5% 염산(72ml)와 메탄올(60ml)을 적하한 후, 실온에서 3시간 동안 교반시키고, 냉장고 중에서 철야 방치했다. 반응혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 염화메틸렌에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시킨 뒤 증발시켰다. 수득된 잔류물(5.83g)을 10% 물(150g)을 함유하는 실리카겔로크로마토그라피로 정제하고, 벤젠 및 에틸아세테이트(4:1)의 혼합물로 전개한 분류물로부터 디페닐메틸 7-페닐아세트아미ㄷ-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트(3.51g)을 얻어, 이것을 n-헥산으로 재결정했다. m.p. 93~96℃ 수율 : 70%.

IR :

CHCl₃3410, 1782, 1674, 1610cm^-1.

NMR : δCDCl₃3.20s2H, 3.64s2H, 4.97d(4Hz)1H, 5.66dd(9;4Hz)1H, 6.77d(9Hz)1H, 6.90s1H, 7.35ml5H.

[실시예 17]

트리에틸아민(5.68ml)은 질소기류 중에서 -20℃에서 테트라하이드로푸란(120ml)중에 교반시켜 현탁시킨 P-니트로벤질

-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트 (9.06g)의 교반현탁액에 부가하여 맑은 용액을 만들고, 이 용액에 메탄술포닐클로라이드 (1.65ml)를 부가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 모르폴린(1.92m)를 부가하고, 0℃까지 가온하여 5시간동안 교반한 다음에 -30~35℃까지 냉각하고, 이어서 피리딘(1.54ml)와 브롬(3.12g)를 부가하고, 20분 동안 교반하고, 빙수 온도까지 가온하고, 이어서 5% 염산(144ml)과 메탄올(120ml)을 부가하고 실온에서 3시간 동안 교반하고, 0℃에서 철야 방치했다. 반응혼합물을 여과하여 분리된 결정들을 수집하여 p-니트로벤질-7-페닐아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트(6.678g)를 얻었다. m.p. 201℃ 수율 : 71%.

(1)염화메틸렌(3.2ml)과 메탄올(0.3ml)의 혼합물 중의 디페닐메틸

-[3-페녹시메틸-7-옥소-2,6-디아자-4-티아바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(1-클로로-2-프로펜-2-일)아세테이트(160mg)의 무수아세톤 냉각용액에 반응혼합물이 청색을 나타낼 때까지 오존을 도입했다. 그 다음에, 과잉의 오존을 산소로 정화하고, 그 다음에 95% 아황산수소나트륨(100mg)의 수용액과 혼합하고, 이어서 실온까지 가온하여 온존화물을 분해시켰다. 1.5시간 후에, 이 용액을 5% 탄산수소나트륨용액 및 물로 세척하고, 탈수시키고, 농축시켜 염화메틸렌을 제거했다. 생성되는 오일(132mg)을 전개제로서 벤젠 및 에틸아세트(1:1)의 혼합물을 사용하여 박층크로마토그라피판(Merck 60F-254) 으로 정제하여 디페닐메틸

-[3-페녹시메닐-7-옥소-2,6-디아자-4-티아바이사이클로 [3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(2-클로로-1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(44mg)를 초자형으로 얻었다.

IR :

CHCl₃1784, 1672, 1620, 1603cm^-1

NMR : δCDCl₃4.00s2H, 4.66+7.96q(14Hz)2H, 5.23s2H.

(2)메탄올 및 테트라하이드로푸란(1:1)의 혼합물(1.1ml)중의 디페닐메틸

-[3-페녹시메닐-7-옥소-2,6-디아자-4-티아바이사이클로 [3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(2-클로로-1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(36mg)의 빙빙용액에 1N-염산(0.39ml)가하고, 실온까지 가온하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 빙수에 붓고, 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 5% 탄산수소나트륨 수용액과 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시킨 뒤 증발시켰다. 수득된 잔류물을 벤젠 및 에틸아세테이트(3 : 2)의 혼합물을 사용하여 박층크로마토그라피로 정제하여 디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트(6mg)을 얻었다. m.p. 125~126℃

IR :

CHCl₃3420, 1788, 1738, 1692cm^-1

NMR : δCDCl₃3.33s2H, 4.54s2H, 5.02d(4Hz) 1H, 5.26dd(10;4Hz)1H, 6.18-7.45mlOH, 11.5brss1H.

[실시예 18]

테트라하이드로푸란(10ml)중에 용해시킨 P-니트로벤질

-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로 [3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(2-브로모-1-대메틸아미노에틸리덴)아세테이트(380mg)의 용액에 5% 황산(2ml)과 메탄올(10ml)을 부가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응혼합물 0℃에서 철야 방치하여 p-니트로벤질 7-페닐아세트아미드-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트(240mg), m.p. 201℃를 분리시켰다.

[실시에 19]

디옥산(5ml)및 에타놀(2ml)와의 혼합물에 용해시킨 P-니트로벤질

-[4-메톡시메틸티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-

-(2-브로모-1-하이드록시에킬리덴)아세테이트(200mg)의 용액에 물(2ml)중의 염화수은(300mg)의 용액을 부가하고, 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 감압하에서 농축하고 에틸아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 탈수시킨 뒤 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 염화메틸렌 및 메탄올과의 혼합물에 용해시키고, 실리카겔층을 통과시키고, 농축한뒤 에테르로 추출했다. 수득된 포말상 물질을 믿을만한 시료와 일치하는 P-니트로롤질7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트였다.

[실시예 20]

테트라하이드로푸란(15ml)중에 용해시킨 벤질

-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(1.424g)의 용액에 -30~20℃트리에틸아민(0.96ml)와 메탄술포닐클로라이드(0.28ml)를 부가하고, 55분 동안 교반하여 벤질

-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴)아세테이트를 얻고, 이어서 여기에 모르폴린(0.40ml)을 부가하고, -10~-30℃에서 5시간 동안 교반하여 벤질

-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(1-모르폴리노에틸리덴)아세테이트를 얻고, -35~-30℃까지 냉각하고, 이어서 피리딘(0.27ml)및 사염화 탄소중의 브롬(lmmole/1:3.2ml)을 부가하고, 20분 동안 교반하여 벤질

-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(1-모르폴리노-2-브로모에틸리덴)아세테이트를 얻고, 이어서 5% 염산(13ml)과 메탄올(50ml)을 부가하고, 0℃에서 철야방치하여 가수 분해시키고, 환화시켜 세펨 생성물을 얻었다. 용매를 감압하에서 제거하고, 잔류용액을 에틸아세테이트로 추출했다. 추출용액을 포화식염수 및 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 10% 물을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제했다. 생성물을 함유하는 분류물들은 화합한 뒤 증발시켰다. 잔류물을 메탄올, 에테르 및 헥산과 혼합물부터 재결정하여 벤질 7-페닐아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트, m.p. 149~162℃를 얻었다.

NMR : δCDCL₃3.28d2H, 3.63s2H, 4.89d(5Hz)1H, 5.30s2H, 5.60dd(5; 8Hz), 1H, 6.37d(8Hz) 1H, 7.4s+7.4s10H, 11.6brs1H.

IR :

CHCl₃3420, 1785, 1680, 1615cm^-1.

[실시예 21]

(i)디클로로메탄 및 메탄올(5:1)중에 용해시킨 벤질

-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-이소프로페닐아세테이트(4.22g)의 용액에 이 용액의 청색이 희미해지지 않을 때까지 오존화한 산소를 도입했다. 그 다음에, 이 용액을 디메틸설파이드와 혼합하고, 몰로 세척하고, 탈수시킨 뒤 농축시켰다. 수득된 잔류물을 10% 물을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하여 벤질

-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(2.9g : 7.028%)를 얻었다.

(ii)테트라하이드로푸란(30ml)중의 벤질

-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(2.12g)의 용액에 -30℃에서 트리에틸아민 (1.42ml)과 메탄술포닐클로라이드(0.41ml)를 부가하고, 70분 동안 교반하여 벤질

-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(메탄술포닐옥시에틸리덴)아세테이트를 얻고, 이어서 모르폴린(0.6ml)을 부가하고, 0℃에서 4시간 50분 동안 교반하여 벤질

-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(1-모르폴리노에틸리덴)아세테이트를 얻고, 이것을 -50℃까지 냉각하고, 피리딘(0.385ml)및 브롬(0.25ml)을 부가하고, 30분 동안 교반하여 벤질

-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-

-(1-모르폴리노에틸리덴)아세테이트를 얻고, 이어서 5% 염산(36ml), 메탄올(42.5ml)및 테트라하이드로푸란(12.5ml)을 부가하여 맑은 용액을 만들었다. 이 용액을 농축하고, 생성되는 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 포화식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수하고, 농축시켜 잔류물(2.31g)을 얻었다. 잔류물을 10% 물을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하여 벤질 7β-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트(1.11g), m.p. 126~127℃를 얻었다.

주 : Ph는 페닐기를 나타냄.

Claims (1)

1. 다음 구조식(II)의 화합물을 산수용체와 반응시키거나 또는 다음 구조식(III)의 화합물을 산수용액 작용으로 2~20개의 탄소원자를 함유하는 디치환아미노로 처리하여 얻은 구조식(II)화합물을 산수용액 작용시킴을 특징으로 하는 다음 구조식(I)화합물의 제조방법.

   

   상기 식에서, A 및 B는 수소 또는 아미노치환체이며, X는 하이드록시 또는 카르복시 보호기이고, Y는 하이드록시 또는 에나민기이며, Y가 하이드록시기일때, 이것은 옥소형이 될 수 있으며, Hal은 할로겐이며, R은 수소 또는 티올 치환체이며, A와 R사이의 점선은, R 및 B가 수소이고, A가 카르복실아실기일 때, 치환체가 아제티디노티아졸린 2환을 결합될 수 있는 것을 나타낸다.