KR810001488B1 - 세펨환 중간체의 제조방법 - Google Patents

세펨환 중간체의 제조방법 Download PDF

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KR810001488B1
KR810001488B1 KR1019810003428A KR810003428A KR810001488B1 KR 810001488 B1 KR810001488 B1 KR 810001488B1 KR 1019810003428 A KR1019810003428 A KR 1019810003428A KR 810003428 A KR810003428 A KR 810003428A KR 810001488 B1 KR810001488 B1 KR 810001488B1
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요시도시 가즈오
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Abstract

내용 없음.

Description

세펨환 중간체의 제조방법
본 발명은 다음 구조식(Ⅱ)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
A 및 B는 각각 수소 또는 아미노치환체이고,
R은 수소 또는 티올치환체이며,
X는 화이드록시 또는 카르복시보호기이며,
A와 R 사이의 점선은, R 및 B가 수소이고, A가 카르복실 치환체일 때, 치환체가 아제티디노티아졸린2환을 형성하기 위해 결합될 수 있는 것을 나타내며,
Z는 슬포닐기를 나타낸다.
즉, 본 발명은 다음 반응식에서 나타내는 바와 같이 다음 구조식(Ⅲ) 화합물을 산수용체 존재하에서 술폰화제로 처리하여 상기 구조식(Ⅱ)화합물의 에나민을 제조하는 것이다.
Figure kpo00002
대규모로 3-세펨환을 합성하기 위한 여러 가지의 시험이 보고되었지만, 세팔렉신을 제외하고, 핵을 합성하여 세팔로스포린을 제조하는 방법은 없었다.
본 발명은 3-히드록시-3-세펨화합물의 중간체인 상기 구조식(Ⅱ) 화합물의 에나민을 제공하는 것이다.
상기의 반응식에서, ABN기는 아미노기 또는 치환기 아미노기이다. 전기의 치환된 아미노기는 실아미노, 하이드로카르빌아미노, 하이드로카르빌리덴아미노, 실릴아미노, 술페닐아미노 또는 세팔토스포린이나 또는 페니실린 화학분야에 있어서 20개까지의 탄소원자를 함유하는 통상의 보호기들이다.
상기 아실아미노기중 아실기의 대표적인 예로는 탄산아실(예, 알콜시카르보닐, 아르알콕시카르보닐 아릴옥시카르보닐), 황산아실, 인산아실(예, 디알콕시포스피닐, 디알콕시오포스포닐 또는 알콕시아미노포스포릴)과 같은 무기아실기 알카노일, 사이클로 알카노일, 아르알카노일, 아로일, 알킬술포닐, 아릴술포닐 또는 알킬포스포닐과 같은 유기아실기를 들 수 있다. 이들 기들은 가능한 경우에는 이들의 골격에 헤테로 원자를 함유하여도 좋고, 또 예를 들면 할로겐(예, 불소, 염소 또는 브롬), 질소기(예, 아미노, 하이드라지노, 아지도, 알킬아미노, 아릴아미노, 아실아미노, 알킬덴아미노, 아실이미노, 이미노 또는 니트로), 산소기(예, 하이드록시, 알콕시, 아르알콕시, 아릴옥시, 아실옥시 또는 옥소), 황기(예, 메르캅토, 알킬티오, 아르알킬티오, 아릴티오, 아실티오, 티옥소, 술포, 술포닐, 술피닐, 알콕시-술포닐, 또는 아릴옥시술피닐), 타노기(예, 알킬, 알케닐, 아르알킬, 아릴, 카르복시, 카르보알콕시, 카르바모일, 알카노일, 아로일, 아미노알킬, 아르알카노일 또는 시아노), 또는 인기(예, 포스포 또는 포스포로일)에 의해 불포화되거나 또는 치환되어도 좋다. A 및 B는 다염기산(예, 프탈로일, 피리딘-2,3-디카르보닐, 말레오일 또는 숙시노일)의 디아실기를 형성할 수 있다.
상기 아실기 중 더 적합한 기는 페니실린 측쇄의 아실기(예, 페닐아세틸, 테녹시아세틸, 헵타노일) 또는 최종 생성물의 항균효과에 적합한 기(예, 수소, N-3급 부톡시-2-페닐글리신아미도, α-(1-카르보메톡시-1-이소프로펜-2-일)아미노-α-페닐글리실, 4-페닐-2,2-디메틸-5-옥소-1,3-이미다졸리딘-1-일, α-디페닐메톡시카르보닐-α-페닐아세트아미도)로 전환할 수 있는 것들이다.
A 및(또는) B로 나타낼 수 있는 탄화수소기는 1∼20개의 탄소원자를 함유하는 용이하게 제거할 수 있는 지방족 탄화수소기(예, 알킬, 알케닐, 아르알킬 또는 기타 지방족 탄화수소기) 또는 용이하게 제거할 수 있는 모노-사이클릭 방향족 탄화수소기(예, 페닐 또는 피리미딜)이다. 이들 기들은 필요한 경우에는, 그의 골격에 헤테로 원자를 함유하여도 좋고, 또 치환체(예, 할로겐원자 또는 질소기, 산소기, 황기, 탄소기 또는 인기)에 의해 불포화되거나 또는 치환되어도 좋다.
A 및 B는 함께 2가의 탄화수소기(예, 알킬렌, 아르알킬렌, 알킬리덴, 아르알킬리덴, α-할로-또는 알콕시-아르알킬리덴, 디아릴메틸리덴 또는 사이클로알킬리덴)를 형성하는 것으로 생각될 수 있으며, 이것은 필요한 경우에는 그의 골격에 헤테로 원자를 함유하여도 좋고, 또는 상기한 치환체에 의해 치환되거나 또는 불포화되어도 좋다.
A기가 아실기이고, B기가 탄화수소기일때에, 이들은 세펨환의 7위치에 결합된 질소원자와 함께 결합되어 환(예, 4-옥소-3-이미다졸리디닐환)을 형성할 수 있다.
A 및(또는) B로 나타낼 수 있는 실린기(예, 트리알킬실릴) 및 술페닐기(예, 페닐술페닐 또는 0-니트로페닐술페닐)는 통상의 아미노보호기이다.
상기의 구조식 등에 있어서 A 및 B에 대한 대표적인 아실기는 다음과 같은 기들을 포함한다.
1) 1∼5계의 탄소원자를 함유하는 알카노일기,
2) 2∼5개의 탄소원자를 함유하는 할로알카노일기,
3) 아지도아셀틸기,
4) 시아노아세틸기,
5) 다음과 같은 식으로 나타낸 아실기,
Ar-CQQ'-CO-
(식중, Q 및 Q'는 각각 수조 또는 메틸이고, Ar는 페닐, 디하이드로페닐 또는 질소, 산소 및(또는) 황원자로부터 선택된 1∼4개의 헤테로원자를 함유하는 모노사이클릭복소환식 방향족기이고, 이것은 1∼3계의 탄소원자를 함유하는 알킬 또는 알콕시기와 같은 불활성기, 염소, 브롬, 요오드, 불소, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, 아미노메틸, 아미노 또는 니트로기에 의해 임의로 치환될 수 있음).
6) 다음과 같은 식으로 나타낸 아실기,
Ar-G-CQQ'-CO-
(식중, G는 산소 또는 황이고, Ar, Q 및 Q'는 상술한 바와 같다).
7) 다음과 같은 식으로 나타낸 아실기
Ar-CHT-CO-
(식중, Ar는 위에서 정의한 바와 같으며,
T는,
ⅰ) 아미노, 암모늄, 벤질옥시카르보닐, 1∼4개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐기, 사이클로펜틸옥시카르보닐, 사이클로헥실옥시카르보닐, 벤즈하이드릴옥시카르보닐, 사이클로프로필메톡시카르보닐, 메탄술포닐에톡시카르보닐, 트리페닐메틸, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 구아니딜카르바모일, 3-메탄술포닐이미다졸리돈-1-일 카르보닐을 함유하는 임의로 치환된 우레이도카르보닐기, 1∼5개의 탄소원자를 함유하는 알카노일기, 피론카르보닐, 티오피론카르보닐, 피리돈카르보닐, 하이드록시에 의해 임의로 치환된 동소-또는 복소환식 단환식 방향족 아실기, 1∼3개의 탄소원자를 함유하는 저급 알카노일옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸 또는 1∼3개의 탄소원자를 함유하는 알킬기, 1∼3개의 탄소원자를 함유하는 아미노알킬기, 또는 1∼3개의 탄소원자를 함유하는 아미노알킬기, 또는 1∼3개의 탄소원자를 함유하는 하이드록시알킬기, 또는 아세토아세테이트, 아세틸아세톤, 아세토아세트아미드 또는 아세토아세트니트릴로부터 유도된 프탈이미도 또는 에나민형으로 보호된 아미노기와 같은 통상의 아미노-보호기로 치환된 아미노기,
ⅱ) 하이드록시 또는 1∼7개의 탄소원자를 함유하는 아실옥시, 카르바모일옥시, 또는 7∼12개의 탄소원자를 함유하는 아르알킬옥시,
ⅲ) 카르복실 또는 2∼7개의 탄소원자를 함유하는 알콕시 카르보닐, 인다닐옥시카르보닐, 페녹시카르보닐, 또는
ⅳ) 아지도, 시아노, 카르바모일, 알콕시술포닐, 술포, 또는 알콕시술포닐임,
8) 3∼5개의 탄소원자를 함유하는 2-시드논-3-알카노일,
9) (2-또는 4-피리돈-1-일) 아세틸,
10) 5-아미노아디포일, 아로일 또는 1∼10개의 탄소원자를 함유하는 알카노일에 의해 아노기에서 보호된 5-아미노아디포일기, 1∼5개의 탄소원자를 함유하는 클로로알카노일 또는 2∼10개의 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐 또는 벤즈하이드릴에 의해 카르복시기에서 보호된 5-아미노아디포일기, 2,2,2,-트리클로로에틸, 트리알킬실릴, 1∼6개의 탄소원자를 함유하는 알킬, 니트로벤질 또는 메톡시벤질 : 과
11) 다음과 같은 식으로 나타낸 아실기,
L-O-CO-
(식중, L은 1∼8개의 탄소원자를 함유하는 용이하게 제거할 수 있고 임의로 치환된 탄화수소기(예, 2,2,2-트리클로로에틸, 이소보르닐, 3급 부틸, 1-메틸사이클로헥실, 2-알콕시 3급 부틸, 벤질, p-니트로벤질 또는 p-에톡시벤질)
선택적으로, A 및 B는 함께 4∼12개의 탄소원자를 함유하는 다염기카르복실산으로부터 유도된 디아실기, 1∼6개의 탄소원자를 함유하는 알킬리덴기 또는 7∼9개의 탄소원자를 함유하는 아릴메틸리덴기를 나타낼 수 있다.
상기에서, Ar기들의 예로 푸릴, 티에닐, 피릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐 및 디하이드로페닐을 들 수 있고, 이들 각각은 할로겐, 1∼3개의 탄소원자를 함유하는 알킬기, 하이드록시, 아미노메틸 또는 1∼3개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기로 임의로 치환될 수 있다.
X로 나타내는 카르복시 보호기는 20개 이하의 탄소원자를 함유하며, 1∼8개의 탄소원자를 함유하는 알콕시기(예, 메톡시, 에톡시 또는 3급 부톡시), 7∼20개의 탄소원자를 함유하는 아르알콕시기(예, 벤질옥시, 메톡시벤질옥시, 니트로벤질옥시, 디페닐메톡시 또는 트리틸옥시), 모노-또는 바이-사이클릭에틸옥시기(예, 페녹시 또는 나프틸옥시), 또는 유기메틸옥시(예, 트리메틸스탄닉옥시 또는 트리메틸실릴옥시), 8개 까지의 탄소원자를 함유하는 유기 또는 무기아실옥시기 또는 주기율표의 제Ⅰ족, Ⅱ족, 또는 Ⅲ족의 금속옥시기(예, 나트륨옥시, 칼륨옥시 또는 마그네시오디옥시)와 같은 산소기이며, X는 티올에스테르, 티오카르복시기 등을 형성하는 것과 같은 황기, 아미드, 하이드라지드, 아지드기 등을 형성하는 것과 같은 질소기로부터 선택된 것이거나 또는 기타의 카르복시-보호기로부터 선택될 수 있다.
이들 기들은 가능한 경우에는 핵중에서 헤테로 원자에 의해 중단되어도 좋고, 상기에서 언급한 바와 같은 치환체(상기에서 언급한 질소기, 산소기, 황기, 탄소기 또는 인기 또는 할로겐)에 의해 불포화되거나 또는 치환되어도 좋다. 카르복시 보호기 X중 적합한 것으로 1∼5개의 탄소원자를 함유하는 할로알킬에스테르를 형성하는 기들, 2∼10개의 탄소원자를 함유하는 아실알킬에스테르기, 2∼8개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬-또는 아미노알킬 에스테르기, 2∼8개의 탄소원자를 함유하는 알콕시알킬-또는 아미노알킬에스테르기, 7∼20개의 탄소원자를 함유하는 아릴에스테르 또는 아르알킬에스테르기, 2∼10개의 탄소원자를 함유하는 옥심을 갖는 에스테르기, 1∼5개의 탄소원자를 함유하는 B-알콕시아미드기, 사카린을 갖는 이미드기, 프탈이미드를 갖는 이미드기, N, N'-디이소부틸아이드라지드, 금속염, 또는 1∼6개의 탄소원자를 함유하는 알킬아민염, 또는 실제로 이들 기들에 상응하는 기들(상기에서, 탄소원자를 특정 수효는 X기에 대한 것과 같다)을 들 수 있다.
항균적으로 바람직한 카르복시-보호기X는 아실옥시메틸에스테르, 펜아실에스테르, 벤즈알도옥심, N, N-디메틸아미노메틸에스테르, 알킬리금속염, 알칼리토금속염, 아실화알칼리성토금속염 및 실제로 이들기에 상응하는 기타의 기들을 형성하는 것들을 들 수 있다. 바람직한 카르복시보호기X는 3급 부톡시벤질옥시, 벤즈하이드릴옥시, P-니트로벤질옥시, P-메톡시벤질옥시, 2,2,2-트리클로로메톡시 및 알칼리금속-옥시기를 들 수 있다.
티올 치환체 R는 환화 반응적 또는 환화 반응중 분자의 다른 부분에 역효과를 줌이 없이 용이하게 제거될 수 있는 기들을 의미한다. 이들의 예로 아실기, 예를 들면 3급 부톡시카르보닐, 카르보벤족시, 사이클로프토필메톡시카르보닐, 사이클로프토필에톡시카르보닐, 2,2,2,-트리클로로에톡시카르보닐, 2-메탄술포닐에톡시카르보닐 : 2∼10개의 탄소원자를 함유하는 1-알콕시 또는 아실옥시알킬기(예, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아세톡시메틸, 1-벤조일옥시에틸), 모노-또는 디사이클릭 방향족티오기(예, 티아디아졸릴티오, 티아졸릴티오, 벤조티아졸릴티오, 페닐티오, 0-니트로페닐티오, 나프틸티오) 등의 기들을 들 있다.
또한 다음 구조식
Figure kpo00003
식중, R'는 아실기 R'CO-기이고, X는 위에서 정의한 바와 같으며, Z는 20개 까지의 탄소원자를 함유하는 지방족 또는 방향족 술포닐기임)
으로 표시되는 술폭실화한 아제티딘 화합물은 본 발명 방법의 목적 화합물이다.
상기 구조식으로 표시된 화합물 중에서 더 적합한 것은, R'이 페녹시메틸이고, Z가 메탄술포닐이고, X가 P-니트로벤질옥시, 2,2,2,-트리클로로에톡시, 벤질옥시, 또는 벤즈하이드릴옥시이거나 또는 R'이 벤질이고, Z가 메탄술포닐이고, X가 P-니트로벤질옥시, 2,2,2,-트리클로로에톡시, 벤질옥시, 또는 벤즈하이드릴옥시이거나, 또는 R'이 페녹시메틸이고, Z가 톨루엔-P-술포닐이고, X가 P-니트로벤질옥시, 또는 2,2,2-트리클로로에톡시인 화합물이다.
술폭실화한 화합물은 2∼20개의 탄소원자를 함유하는 2급 아민과 처리하여 다음과 같은식
Figure kpo00004
(식중, R' 및 X는 전술한 바와 같으며, Y″는 2∼20개의 탄소원자를 함유하는 이치환아미노기임)으로 표시되는 본 발명의 에나민 화합물을 형성한다.
상기 구조식으로 표시되는 에나민화합물중 더 적합한 것은 R'이 페녹시메틸이고, X가 P-니트로벤질옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 벤질옥시, 또는 벤즈하이드릴옥시이고, Y″가 모르폴리노이거나 : 또는 R'이 벤질이고 Y″가 모르폴리노이고, X가 P-니트로벤질옥시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 벤질옥시, 또는 벤즈하이드릴옥시이거나 : 또는 R'이 벤질이고, Y″가 디메틸아미노이고, X가 P-니트로벤질옥시이거나 : 또는 R'이 벤질이고, Y″가 피페리디노이고, X가 2,2,2-트리클로로에톡시인 화합물이다.
출발물질은 다음 방법으로 제조된다.
[제조예 1]
테트라하이드로푸란(3ml)에 용해시킨 메틸
Figure kpo00005
-[4-메르캅토-3-프탈이미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00006
-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(100mg)의 용액에 벤질 클로로포르메이트(100mg)을 가하고, 이 혼합물을 -65℃까지 냉각했다. 이 용액에 트리에틸아민(60mg)을 부가하여 1시간 동안 교반했다. 실온까지 가온한 후에, 이 혼합물을 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔크로마토 그라피로 정제하여 메틸
Figure kpo00007
-[4-벤질옥시카르보닐티오-3-프탈아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00008
-(1-벤질옥시카르보닐에틸리덴)아세테이트(160mg)를 얻었다. 수율 : 94%
생성물은 α위치에서 이성체를 함유하지 않았다.
Figure kpo00009
MNR : σ CDCI38.00∼7.50m4H, 7.40s5H, 7.30s5H, 6.27D(5Hz)1H, 5.90d(5Hz)1H, 5.27s2H, 5.17s2H, 3.70s3H, 2.47s3H.
[제조예 2]
테트라하이드로푸란(2ml)에 용해시킨 메틸
Figure kpo00010
-(4-메르캅토-3-프탈이미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00011
-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(50mg)를 클로로프로필메틸 클로로포르메이트(50mg)에 부가하고, 이 혼합물을 -65℃까지 냉각한 다음에 테트라하이드로푸란(0.5ml)에 용해시킨 트리에틸아민(30mg)의 용액을 부가했다. 1시간 동안 교반시킨 후에, 이 혼합물을 실온까지 서서히 가온하고, 감압하에서 증발시키고, 5% 에테르를 함유하는 벤젠을 사용하여 실리카겔크로마토그라피로 정제하여 메틸
Figure kpo00012
-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-프탈이미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00013
-(1-클로로프로필메톡시카르보닐옥시에틸리덴)아세테이트(61mg)을 얻었다. 수율 : 79%
생성물은 α위치 치환체에서 기하 이성체의 혼합물(약 3:2)이다.
Figure kpo00014
NMR : σ CDCI38.00∼7.60m4H, 6.18d(5Hz)3/5H, 6.10(5Hz)2/5H, 5.85d(5Hz)3/5H, 5.78d(5Hz)2/5H, 4.30∼3.80m4H, 3.87s6/5H, 3.82s9/5H, 2.53s6/5H, 2.47s9/5H, 1.60∼0.90m2H, 0.90-1.10m8H.
[제조예 3]
테트라하이드로푸란중에 용해시킨 2,2,2-트리클로로에틸
Figure kpo00015
-[4-(2-벤조티아졸릴)디티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00016
-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트의 용액에 산염화물과 트리에틸아민을 부가하고, 이 혼합물을 1∼3시간 동안 반응시키고, 통상의 방법으로 조작하여 다음과 같은 에스테르를 얻었다.
(1) 2,2,2-트리클로로에틸
Figure kpo00017
-[4-(2-벤조티아졸릴)디티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00018
-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴)-아세테이트,
Figure kpo00019
NMR : σ CDCI32.70s3H, 3.38s3H, 4.6m4H, 5.25d(5Hz)1H, 5.78d(5Hz)1H, 6.8∼8.0mlOH;
(2) 2,2,2-트리클로로에틸
Figure kpo00020
-[4-(2-벤조티아졸릴)디티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00021
-(1-톨루엔-P-술포닐옥시에틸리덴)아세테이트,
Figure kpo00022
NMR : σ CDCI32.28s3H, 2.50S3H, 4.55s2H, 4.63ABq(12Hz)2H, 5.08dd(7; 5Hz)1H, 5.78(5Hz)1H, 6.65∼8.22ml4H.
(3) P-니트로벤질-
Figure kpo00023
-[4-(2-벤조티아졸릴)디티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00024
-(1-사이클로프로필메톡시카르보닐에틸리덴)-아세테이트.
Figure kpo00025
NMR : σ CDCI30.05∼1.52m5H, 2.47s3H, 3.95+4.02d(2H). 4.50+4.58s2H, 4.80∼5.40m4H, 6.67∼8.13ml14H.
(4) 2,2,2-트리클로로에틸
Figure kpo00026
-[4-(2-벤조티아졸릴)디티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00027
-(1-사이클로프로필메톡시카르복시에틸리덴)아세테이트.
Figure kpo00028
NMR : σCDCI30.13∼1.55m5H, 2.52s3H, 4.10d(7Hz)2H, 4.53ABq(12Hz)2H, 4.62s2H, 5.11dd(7;5Hz)1H, 5.75d(5Hz)1H, 6.72∼8.07mlOH.
[제조예 4]
테트라하이드로푸탄 및 헥사메틸포스포로트리아미드(20 : 1)의 혼합물(9.5ml)에 용해시킨 P-니트로벤질
Figure kpo00029
-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00030
-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(940mg)의 용액에 메탄술포닐클로라이드(0.26ml) 및 트리에틸아민(0.37ml)을 부가했다. 2시간후, 반응 혼합물을 빙수에 붓고, 클로로포름으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 탈수하고, 증발시켜 P-니트로벤질
Figure kpo00031
-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00032
-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴) 아세테이트(1.12g)를 얻었다.
황색포말.
Figure kpo00033
NMR : σ CDCI30.32∼1.25m5H, 2.57s3H, 2.72s3H, 3.09d(7Hz)2H, 4.55s2H, 5.33∼5.99m4H, 6.82∼7.62m7H, 8.21d(8.5Hz)2H.
이와 유사한 아실화에 의해 다음과 같은 화합물들이 제조되었다.
(1) P-니트로벤질
Figure kpo00034
-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00035
-(1-메톡시카르보닐옥시에틸리덴)-아세테이트.
Figure kpo00036
NMR : σ CDCI30.2∼1.33m5H, 2.34s3/2H, 2.50s3/2H, 3.74s3/2H, 3.83s3/2H, 3.97d(7Hz)2H, 4.52s2H, 5.26s2H, 5.53∼6.00m2H, 6.79∼8.24m9H.
(2) 2,2,2-트리클로로에틸
Figure kpo00037
-[4-(0-니트로페닐)디티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00038
-(1-사이클로프로필메톡시 카르보닐옥시에틸리덴)아세테이트.
Figure kpo00039
NMR : σ CDCI30.2∼1.4m5H, 2.50s3H, 4.13d(8Hz)2H, 4.53ABq(12Hz)2H, 5.15dd(5;8Hz)1H, 5.43d(5Hz)1H, 6.8∼8.4mlOH.
[제조예 5]
헥사메틸포스포로트리아미드(8ml)중에 용해시킨 2,2,2-트리클로로에틸
Figure kpo00040
-[4-메르캅토-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00041
-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트의 은염(695mg)의 용액에 사이클로프로필메틸클로로포르메이트(480mg)와 트리에틸아민(180mg)의 혼합물을 부가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 빙수에 경사하고, 벤젠으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 탈수한 뒤 증발시켜 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카겔크로마토그라피로 정제하여, 2,2,2-트리클로로에틸
Figure kpo00042
-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00043
-(1-사이클로프로필메톡시카르보닐옥시에틸리덴)아세테이르(650mg)를 얻었다. 수율 : 64. 4%
이 생성물은 α위치 치환체에서 기하 이성체의 혼합물 약 4 : 3)의 혼합물이다.
Figure kpo00044
NMR : σ CDDI30.1∼1.3mlOH, 2.4s3H, 4.0m3H, 4.60s2H, 4.83s2H, 5.2∼6.1m2H, 6.8∼7.5m6H.
[제조예 6]
벤젠(11ml)중에 용해시킨 P-니트로벤질
Figure kpo00045
-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00046
-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴) 아세테이트(1.12g)에 빙냉하에서 모르폴리(0.26ml)을 부가하고, 이 혼합물을 10℃에서 철야 유지했다. 반응 혼합물을 물로 세척하고, 탈수한 뒤 감압하에서 증발시켰다. 수득된 잔류물(1g)을 벤젠 및 에틸아세테이트(1 : 2)의 혼합물을 사용하여 실리카겔(10g)로 크로마토그라피하여 정제해서 P-니트로벤질
Figure kpo00047
-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00048
-(1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트(602mg)를 얻었다. 포말.
Figure kpo00049
NMR : σCDCI30.22m5H, 2.27+2.40s3H, 3.43m4H, 3.77m4H, 4.02d(6.4Hz)2H, 4.57s2H, 5.05∼5.27m3H, 5.89d(5.4Hz)1H, 4.12∼7.65m7H, 8.23d(8.4Hz)2H.
상기한 것과 유사한 방법에 의해, 다음과 같은 화합물들이 상용하는 메탈술포네이트로부터 제조되었다.
(1) 2,2,2-트리클로로에틸
Figure kpo00050
-[4-(벤조티아졸릴)디티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00051
-(1-피페리디노에틸티덴) 아세테이트,
Figure kpo00052
NMR : σ CDCI31.68brs3H, 2.4brs3H, 3.36brs4H, 4.63m4H, 5.0∼5.7m2H, 6.8∼8.0mlOH.
(2) P-니트로벤질 α-[4-(2-벤조티아졸릴) 디티오-3-페녹시아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-α-(1-피페리디노에틸리덴) 아세테이트
NMR : σ CDCI31.63brs6H, 2.33brs3H, 3.3brs4H, 4.53s2H, 5.0∼5.5m4H, 6.8∼8.2m4H.
유사하게 다음과 같은 화합물들이 상용하는 염화물로부터 제조되었다.
(1) 2,2,2-트리클로로에틸
Figure kpo00053
-[4-사이클로프로필메톡시카르보닐티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-
Figure kpo00054
-(1-피페리디노에틸리덴)-아세테이트.
Figure kpo00055
NMR : σ CDCI30.2∼1.3m5H, 1.67brs6H, 2.40 또는 2.27s3H, 3.35brs4H, 3.98d(7Hz)1H, 4.57s2H, 4.73s2H, 5.13∼6.07m2H.
이성체에 대해서,
(2) 상기한 2,2,2-트리클로로에틸 α-[4-(벤조티아졸릴) 디티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소아제티딘-1-일]-α-(1-피페리디노에틸리덴) 아세테이트.
[제조예 7]
테트라하이드로푸란(8ml)에 용해시킨 P-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-디아-2,6 디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(504mg)의 용액에 메탄술포닐클로라이드(0.13ml)와 트리에틸아민(0.23ml)을 빙냉하에 적가했다. 3시간 후에, 이 혼합물을 증발시켜 잔류물을 얻고, 이 잔류물을 염화메틸렌에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 증발시켰다. 잔류물을 벤젠 및 에틸 아세테이트(5 : 1)의 혼합물을 사용하여 10%물(15g)을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하여 P-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴) 아세테이트(353mg)를 얻었다. 무색포말.
생성물은 α위치에서 기하 이성체를 갖지 않았다.
Figure kpo00056
NMR : σ CDCI32.60s3H, 3.18s3H, 4.58+4.88ABq(14Hz)2H, 5.24s2H, 5.92+6.08ABq(5Hz)2H, 6.73∼8.20m9H.
[제조예 8]
10% 테트라하이드로푸란(5ml)를 함유하는 디메틸포름아미드 중에 용해시킨 P-니트로벤질α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(940mg)의 용액에 톨루엔-P-술포닐클로라이드(456mg)를 부가했다. -70℃까지 냉각한 후에, 이 용액을 트리에틸아민(0.3ml)과 혼합했다. 반응 혼합물을 실온까지 서서히 가온한 뒤, 물에 경사하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 탈수시킨 뒤 증발시켰다. 수득된 잔류물을 5% 에틸아세테이트를 함유하는 벤젠을 사용하여 10% 물을 함유하는 실리카겔로 크로마토그라피하여 P-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-툴루엔-P-술포닐옥시에틸리덴) 아세테이트(644mg)를 얻었다.
Figure kpo00057
NMR : σCDCI32.45s3H, 4.75+4.20ABq(14Hz)2H, 5.15s2H, 5.77s2H, 8.30∼6.60ml13H.
[제조예 9]
벤젠(3ml)에 용해시킨 P-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-60일]-α-(1-메탄술포닐에틸리덴) 아세테이트(298mg)의 용액에 모르폴린 0.95mg)을 7∼10℃에서 부가했다. 130분 후에, 반응 혼합물을 여과하여 여액을 얻고, 이것을 빙수에 경사한 다음에 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 증발시켜 P-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트 -2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노에틸리덴)-아세테이트(284mg)을 얻었다. 포말. 수율 : 97.1%
생성물은 α위치 치환체에서 기하 이성체의 혼합물(약 1:1)이다.
Figure kpo00058
NMR : σ CDCI31.90s1H, 2.42s1H, 3.17∼3.43m4H, 3.52∼3.83m4H, 4.87s2H, 5.21s2H, 5.58∼6.00m2H, 6.80∼8.22m9H
[제조예 10]
벤젠(30ml)에 용해시킨 2,2,2-트리클로로에틸 α- [3-페녹시메틸-7-옥소 -4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴) 아세테이트(1.52g)의 용액에 10℃이하에서 모르폴린(0.48ml)을 부가했다. 1시간 동안 교반한 후에, 이 혼합물을 물로 세척하고, 탈수시킨 뒤 증발시켰다. 수득된 잔류물을 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 2,2,2-트리클로로에틸 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트(0.76g)을 얻었다. 수율 : 50%
생성물은 α위치 치환체에서 이성체의 혼합물이다.
NMR : σ CDCI31.88+2.42s3H, 3.1∼3.9m8H, 4.73ABq(12Hz)2H, 4.95s2H, 5.7∼6.2m2H, 6.8∼7.5m5H.
[제조예 11]
테트라하이드로푸란(10ml)중에 교반시켜 용해한 P-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(500mg)의 교반용액에 메틸클로로포르메이트 (200mg)와 트리에틸아민(216mg)을 빙냉하에 적가했다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 빙수에 경사하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 탈수시킨 뒤 증발시켜 P-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-메톡시카르보닐옥시에틸리덴) 아세테이트 (546mg)를 얻었다. 포말. 수율 : 97%
생성물은 α위치에서 기하 이성체의 혼합물(약 2 : 1)이다.
Figure kpo00059
NMR : σ CDCI31.95s1H, 2.47S2H, 3.68s1H, 3.80s2H, 4.54+4.86ABq (14Hz)4/3H, 4.86s2/3H, 5.25s3H, 5.73∼6.03m2H, 6.70∼8.16m9H.
[제조예 12]
염화메틸렌(7ml) 중에 용해시킨 2,2,2-트리클로로에틸 α-[3-벤질-7- 옥소-2,6-디아자-4-티아바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(450mg)의 용액에 -25℃에서 메탄술포닐클로라이드(0 .093ml)와 트리에틸아민(0.48ml)을 부가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 40분간 유지했다. 2,2,2-트리클로로에틸 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴) 아세테이트의 생성용액에 모르폴린(0.112ml)을 적가하고, 이 혼합물을 1.3시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 배척하고, 탈수한 뒤 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것은 10% 물을 함유하는 실리카겔 크로마토그라피로 정제하고 2,2,2-트리클로로에틸 α-[3- 벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6일]-α-(1-모르폴리노 에틸리덴) 아세테이트(205mg)을 얻었다.
생성물은 위치에서 기하 이성체의 혼합물(약 1 : 1.6)이다.
NMR : CDCI31.67s+2.35s[3H], 2.83∼4.00m8H, 2.31s2H, 4.45+ 4.88q(12Hz) ; 4.47+4.83q(12Hz)[2H], 5.60∼6.12m2H, 7.22s+7.23s[5H].
[제조예 13]
테트라하이드로푸란(15ml)중에 교반시켜 용해한 P-니트로벤질 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(680mg)의 교반용액에 빙냉하에서 메탄술포닐클로라이드(0.18ml)와 트리에틸아민(0.31ml)을 부가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 분리된 결정들을 여과하여 제거하고, 여액을 증발시켰다. 잔류물(800mg)을 10% 물(25g)을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하고 벤젠 및 에틸아세테이트(2 : 1)의 혼합물로 전개한 분류물로부터 P-니트로벤질 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴) 아세테이트(609mg)를 얻었다. 수율 : 76.6%
생성물은 α위치에서 기하 이성체 혼합물을 갖지 않는다.
Figure kpo00060
NMR : σCDCI32,58s3H, 3.00s3H, 3.79s2H, 5.18s2H, 5.85+6.00ABq(5Hz)2H, 7.22s+8.23m9H.
[제조예 14]
염화메틸렌(3ml) 중에 용해시킨 P-니트로벤질 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α1(1-메탄술포닐옥시에틸리덴(아세테이트(609mg)의 용액에 -15℃에서 모르폴린(0.2ml)을 부가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 50분동안 교반했다.
반응 혼합물을 빙수에 경사하고, 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 물로 세척하고, 탈수시킨 뒤 증발시켰다. 수득된 포말(569mg)를 실리카겔(25g) 크로마토그라피로 정제하고 벤젠 및 에틸아세테이트(2 : 1)의 혼합물로 전개시킨 분류물로부터 P-니트로벤질-α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트(452mg)를 얻었다. 수율 : 75.5% 포함.
생성물은 α위치에서 기하 이성체를 갖지 않는다.
Figure kpo00061
NMRσ : CDCI32.37s3H, 3.00∼3.73m8H, 3.86s2H, 5.20s3H, 5.73+5.88ABq(5Hz)2H, 7.15∼8.28m9H.
이들 생성물들은 또한 신규하고 다음과 같은 구조식으로 나타낼 수 있다.
Figure kpo00062
상기 식에서 A, B, R, R' 및 X는 앞에서 정의한 바와 같으며,
Y'는 12개까지의 탄소원자를 함유하는 카르본산아실옥시, 2∼20개의 탄소원자를 함유하는 디치환아미노, 또는 1∼20개의 탄소원자를 함유하는 방향족 또는 지방족술포닐기를 나타낸다.
ABN-에 대해 바람직한 기로 프탈이미도, 페녹시아세트아미도 및 페닐아세트아미도,
X에 대해 바람직한 기로 메틸, 벤질, p-니트로벤질, 벤즈하이드릴, 및 2,2,2-트리클로로에틸,
R에 대해 바람직한 기로 삼급부톡시카르보닐, 사이클로프로필 메톡시카르보닐, 카르보벤족시, 메톡시메틸, 0-니트로페닐티오, 및 벤조티아졸-2-일티오,
Y'에 대해 바람직한 기로 사이클로프로필메톡시카르보닐, 카르보벤족시, 메톡시카르복시, 4∼8개의 탄소원자를 함유하는 알킬렌아미노, 모르폴린-4-일, 2∼6개의 탄소원자를 함유하는 디알킬아미노, 1∼12개의 탄소원자를 함유하는 알칼술포닐옥시, 또는 4∼20개의 탄소원자를 함유하는 알칸술포닐옥시,
R'에 대해 바람직한 기로 벤질 및 페녹시메틸을 들 수가 있다.
[실시예 1]
p-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(939mg)를 테트라하이드로푸란(14ml)중에 용해시키고, -40℃까지 냉각시키고, 여기에 트리에틸아민(0.67ml) 및 메탄술포닐클로라이드(0.187ml)를 부가하고, -40℃에서 30분 동안 그리고 0℃에서 30분 동안 교반한다. 이 용액에, 모르폴린(0.209ml)를 부가하여 0℃에서 2시간 동안 교반하고, N-브로모숙신이미드(393mg)를 부가하고, 0℃에서 1.5시간 동안 교반한 다음에 물(100ml)로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 수득된 추출물을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시키고, 그 다음에 증발시켜 포말(1.349g)를 얻었는데, 이것을 10% 물을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하여, p-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-α-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-메탄술포닐-아세틸아세테이트(81.7mg) 수율 : 7.5%), p-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노-2-브로모에틸리덴) 아세테이트(956.8mg ; 수율 77.5%), 및 p-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트(120.5mg ; 수율 : 11. 2%)를 얻었다.
[실시예 2]
p-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(278mg)를 염화메틸렌(2.9ml)에 용해하고, -20℃까지 냉각하고, 교반하면서 메탄술포닐클로라이드(0.05ml)와 트리에틸아민(0.20ml)을 부가하고, 아르곤가스 존재하에 10분 동안 교반한다. 이 용액에, 빙냉하에서 모르폴린(0.062ml)을 부가하고, 15분 동안 교반하고, 이어서 N-클로로숙신이미드(97mg)을 부가하고, -20℃에서 2시간 동안 교반하고, 이어서 물로 세척하고, 다음에 탈수시킨 뒤 증발시킨다. 수득된 잔류물(368mg)을 벤젠 및 에틸아세테이트(1 : 1)의 혼합물을 사용하여 10% 물(18.4g)을 함유하는 실리카겔크로로마토그라피로 정제하여 p-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노-2-클로로에틸리덴) 아세테이트(106mg ; 31.2%)와 p-니트로벤질-α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트(134mg ; 42.0%)를 얻었다.
[실시예 3]
p-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(940mg)를 디클로로메탄(14ml)에 용해시키고, -25℃까지 냉각하고, 이어서 트리에틸아민 (0.97ml)와 메탄술포닐클로라이드(0.187ml)를 부가한 후 1.5시간 동안 반응시킨다. 이 용액에 모르폴린(0.209ml)를 부가하고, 1시간 동안 -25℃에 유지시키고, 이어서 사염화탄소 중의 브롬용액(3.2mmole 브롬)을 부가한다. 30분 후, 반응 혼합물을 5% 탄산 수소나트륨 수용액 및 물로 세척한 뒤, 이어서 탈수시키고, 그 다음에 증발시킨다. 수득된 잔류물(1457mg)을 벤젠 및 에틸아세테이트(2 : 1)의 혼합물을 사용하여 10% 물(100g)을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하여 p-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(디브로모아세틸)-메탄술포닐아세테이트(132.8mg, 8.8%) 및 p-니트로벤질-α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노-2-브로모에틸리덴) 아세테이트 (103 3.5mg; 83.7%)를 얻었다.
[실시예 4]
p-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(940mg)를 디클로로메탄(14ml)에 용해시키고, -25℃까지 냉각하고, 이어서 트리에틸아민 (0.61ml)와 메탄술포닐클로라이드(0.71ml)를 무가한 뒤 1.5 시간동안 교반한다. 이 용액에 모르폴린(0.209ml)를 부가하고, -25℃에서 1.5시간 동안 유지한 다음에 사염화탄소(2.2ml)중에 용해시킨 브로(2.2mmol)를 부가하고, -25℃에서 30분 동안 유지한 후에 5% 탄산수소나트륨 수용액을 부가하고, 물로 세척하고, 이어서 탈수시킨 뒤 증발시킨다. 수득된 잔류물(1.134g)을 벤젠 및 에틸아세테이트(3 : 1)의 혼합물을 사용하여 10% 물(100g)을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하여 p-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노-2-브로모에틸리덴) 아세테이트(852.6mg; 69%)와 p-니트로벤질 α-[3페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자 바이사이 클로 [3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-메탄술포닐-α-아세틸아세테이트(1332.2mg; 12.2) %를 얻었다.
[실시예 5]
p-니트로벤질
Figure kpo00063
-[4-메톡시메틸티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소-아제티딘-1-일]-
Figure kpo00064
-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(1.06g)를 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해시키고, 질소압하에서 -40℃까지 냉각시키고, 이어서 테트라하이드로푸란(1ml)에 용해시킨 트리에틸아민(489mg) 및 테트라하이드로푸란(1ml)에 용해시킨 메탄술포닐클로라이드(252g)를 부가하여, -40℃에서 30분 동안, 그리고 0℃에서 45분 동안 교반했다. 이 용액에, 테트라하이드로푸란(1ml) 중에 용해시킨 모르폴린(209mg)을 부가하고, 0℃에서 1.5시간 동안유지한 다음에, 물을 부가하여 분리된 유상물질을 제거하고, 에틸아세테이트로 추출한다. 추출용액과 제거된 유상물질을 화합하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 증발시켰다. 수득된 잔류오일(1.4g)을 5% 물(20g)을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하여, p-니트로벤질
Figure kpo00065
-4메톡시메틸티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소-아제티딘-1-일]-
Figure kpo00066
-(1-모르폴리노-2-브로모에틸리덴) 아세테이트(700mg 수율 ; 52%) 및 p-니트로벤질
Figure kpo00067
-[4-메톡시메틸티오-3-페녹시아세트아미도-2-옥소-아제티딘-1-일]-
Figure kpo00068
-(1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트(170mg; 수율 14%)를 얻었다.
[실시예 6]
p-니트로벤질 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-아자바이사이클로 [3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(827mg)를 염화메틸렌(10ml)중에 용해시키고, -20℃까지 냉각하고, 메탄술포닐클로라이드(염화메틸렌 중에 1M:2.2ml)의 용액과 트리에틸아민(염화메틸렌 중에서 1M:2.2ml)의 용액을 부가하고, 90분 동안 교반한 다음에, -25℃까지 냉각하고, 모르폴린(0.35ml)을 부가하고, 65분 동안 교반한 다음에, N-브로모숙신이미드(340mg)를 부가하고, 1시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 물로 세척하고 황산마그네슘으로 탈수시킨 뒤 증발시킨다. 수득된 잔류물을 10% 물(30g)을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하여, p-니트로벤질 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노-2-브로모 에틸리덴)(710mg)을 얻었다. 수율 : 65%
[실시예 7]
p-니트로벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(940mg)를 테트라하이드로푸란(14ml)에 용해시키고, 이어서 트리에틸아민(0.61ml)와 메탄술포닐클로라이드(0.172ml)를 부가하고, -15℃∼-20℃에서 1시간동안 교반한다. p-니트로벤질 α[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,7-디아자바이사이클로[3,2,0] 헤트-2-엔6-일]-α-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴) 아세테이트의 생성용액에 모르폴린(0.209ml)을 부가하고, -15∼-20℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 이어서 0℃에서 2시간 동안 교바하여 p-니트로벤질 α-[3-페놀시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트의 용액을 얻고, -15℃까지 냉각한 다음, 피리딘(0.174ml)을 부가하고, 이어서 5분 후에 사염화탄소 중의 브롬용액(1mlole/1 : 2.1ml)을 부가하고, 상기와 동일한 온도에서 15분동안 교반한 뒤 물(50ml)로 경사하고, 그리고 에틸아세테이트(50ml)로 추출한다. 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시키고, 증발시켜 잔류(1.7g)을 얻었다. 잔류물을 10% 물을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하고, 벤젠 및 에틸아세테이트(2 : 1)의 혼합물로 전개한 분류물로부터 p-니트로벤질
Figure kpo00069
-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-
Figure kpo00070
-(2-브로모-1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트(1.109g; 수율 : 87.7% 및 p-니트로벤질 α-[3페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(2-브로모-1-모르폴리노에틸)-α-메탄술포닐아세테이트(85mg; 수율 : 7.7%)를 얻었다.
테트라하이드로푸란 대신에 N, N-디메틸포름아미드(14ml)를 사용하는 유사한 반응으로 동일한 생성물(910mg; 73.6% 및 100mg; 9.0% 각각)을 얻었다.
[실시예 8]
무수 테트라하이드로푸란(30ml)에 p-니트로벤질 α-[3-벤질-7-옥소-에틸리덴)-2,6-디아자-4-티아바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(2.265g)를 현탁시키고, 1∼2℃에서 테트라하이드로푸란(2ml)중에 용해시킨 트리에틸아민(1.11g)과 메탄술포닐클로라이드(630mg)의 용액을 적가하고, 25분 동안 교반한다. p-니트로벤질 α-[3-벤질-7-옥소-2,6-디아자-4-티아바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴) 아세테이트의 생성용액에 테트라하이드로푸란(2ml) 중에 용해시킨 모르폴린(480mg)의 용액을 부가하고, 1분 동안 교반하여, p-니트로벤질 α-[3-벤질-7-옥소-2,6-디아자-4-티아바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트의 용액을 얻고, 이것을 -20℃까지 냉각하고, 이어서 피리딘(396mg)과 사염화탄소 중의 브롬용액(1mole/1 : 5ml)을 부가하고, 15분 후에 묽은 염산에 경사하고, 그 다음에 에틸아세테이트로 추출한다. 이 추출용액을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 탈수시킨 다음 증발시킨다. 수득된 잔류물을 10% 에틸아세테이트를 함유하는 벤젠과의 혼합물로 전개시킨 분류무로부터 실리카겔(50g)의 크로마토그라피로 정제하여 p-니트로벤질 α-[3-벤질-7-옥소-2,6-디아자-4-티아바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(2-브로모-1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트(2.36g)를 얻었다. 수율 : 78%
[실시예 9]
테트라하이드로푸란(60ml) 중에 디페닐메틸 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(4.84g)를 용해시키고, -20℃까지 냉각하고, 이어서 교반하면서 트리에틸아민(2.84ml)을 부가하여, 생성되는 황색용액에 메탄술포닐클로라이드(0.82ml)를 적하한 뒤 30분 동안 반응시켰다. 디페닐메틸 α-3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-메탄술포닐옥시 에틸리덴) 아세테이트의 생성용액에 모르폴린(0.96ml)을 -40℃에서 부가하고, 3.5시간 동안 교반하고, 이어서 디페닐메틸 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트의 생성용액에 피리딘(0.77ml)을 부가하고, -40℃까지 냉각하고, 브롬(0.49ml)을 부가하고, 그 다음에 30분 동안 교반하여 디페닐메틸 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-α-(2-브로모-1-모르폴리노 에틸리덴) 아세테이트를 얻었다.
[실시예 10]
테트라하이드로푸란(60ml) 중에 용해시킨 디페닐메틸 α-[3-벤질-7- 옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(4.84g)을 용해시키고, -20℃까지 냉각하고, 교반하면서 트리에틸아민(2.84ml)을 부가하고, 이어서 생성되는 황색용액에 메탄술포닐클로라이드( 0.82ml)를 부가하고 30분 동안 방지시켰다. 디페닐메틸-α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴) 아세테이트의 생성용액에 -40℃에서 모르폴린( 0.96ml)을 부가하고, 3.5시간 동안 교반한 다음에 피리딘(0.77ml)을 디페닐메틸 α-[3-벤질-7-옥소-4- 티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트의 생성용액에 부가하고, -40℃까지 냉각하고, 이어서 브롬용액( 0.49ml)을 부가하고, 30분 동안 교반하여 디페닐메틸 α-[3-벤질-7-옥소- 4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(2-브로모-1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트의 용액을 얻었다.
[실시예 11]
트리에틸아민(5.68ml)은 질소기류 중에서 -20℃에서 테트라하이드로푸란(12 0ml) 중에 교반시켜 현탁시킨 p-니트로벤질 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시 에틸리덴) 아세테이트(0.06g)의 교반현탁액에 부가하여 만은 용액을 만들고, 이 용애게 메탄술포닐클로라이드(1.65ml)를 부가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하고, 이어서 모르폴린(1.92ml)를 부가하고, 0℃까지 가온하여 5시간 동안 교반한 다음에 -30∼35℃까지 냉각하고, 이어서 피리딘(1.54ml)와 브롬(3.12g)를 부가하고, 20분 동안 교반하고, 빙수 온도까지 가온하고, 이어서 5%염산(144ml)과 메탄올(120ml)을 부가하고 실온에서 3시간 동안 교반하고, 0℃에서 철야 방치했다. 반응혼합물을 여과하여 분리된 결정들을 수집하여 p-니트로벤질-7- 페닐아세트아미도 -3-하이드록시-3-세펨-4-카르복실레이트(6.678g)를 얻었다. m.p.201℃. 수율 : 71%
(1) 염화메틸렌(3.21ml)과 메탄올(0.3ml)의 혼합물 중의 디페닐메틸 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-2,6-디아자-4-티아바이사이클로[3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-α-(1-클로로-2-프로펜-2-일) 아세테이트(160mg)의 무수아세톤 냉각용액에 반응 혼합이 청색을 나타낼 때까지 오존을 도입했다. 그 다음에, 과잉의 오존을 산소로 정화하고, 그 다음에 95% 아황산수소나트륨(100mg)의 수용액과 혼합하고, 이어서 실온까지 가온하여 오존화물을 분해시켰다. 1.5시간 후에, 이 용액을 5% 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 탈수시키고, 농축시켜 염화메틸렌을 제거했다. 생성되는 오일(132mg)을 전개제로서 벤젠 및 에틸아세테이트(1 : 1)의 혼합물을 사용하여 박층 크로마토그라피이핀(Merck 60F-254)으로 정제하여 디페닐메틸 α-[3-페녹시메틸 -7-옥소-2,6-디아자-4-티아바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(2-클로로-1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(44mg)를 초자형으로 얻었다.
Figure kpo00071
NMR : σCDCI34.00s2H, 4.66+4.96AB{(14Hz)2H, 5.23s2H.
(2) 메탄올 및 테트라하이드로푸란(1 : 1)의 혼합물(1.1ml)중의 디페닐메틸 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-2,6-디아자-4-티아바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔 -6일]-α-(2-클로로-1-하이드록시메틸리덴) 아세테이트(36mg)의 빙냉용액에 1N-염산(0.39ml)을 가하고, 실온까지 가온하고, 이 혼합물을 1.5시간 동안 교반했다. 반응혼합물을 빙수에 붓고 염화메틸렌으로 추출했다. 추출용액을 5% 탄산수소나트륨 수용액과 물로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수시킨 뒤 증발시켰다. 수득된 잔류물을 벤젠 및 아틸아세테이트(3 : 2)의 혼합물을 사용하여 박층 크로마토그라피로 저제하여 디페닐메틸 7-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-세펨-4-카르복실레이트 (6mg)를 얻었다. m.p. 125∼126℃.
Figure kpo00072
NMR : σCDCI33.33s2H, 4.54s2H, 5.02d(4Hz)1H, 5.26s2H, 5.62dd(10; 4Hz)1H, 6.81∼7.54mlOH, 11.5drs1H.
[실시예 12]
테트라하이드로푸란(15ml) 중에 용해시킨 벤질 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(1.424g)의 용액에 -30∼20℃트리에틸아민(0.96ml)와 메탄술포닐클로라이드(0.28ml)를 부가하고, 55분 동안 교반하여 벤질 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-메탄술포닐옥시에틸리덴) 아세테이트를 얻고, 이어서 여기에 모르폴린(0.40ml)을 부가하고, -10∼-30℃에서 5시간 동안 교반하여 벤질 α-[3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트를 얻고, -35∼-30℃까지 냉각하고, 이어서 피리딘(0.27ml) 및 사염화탄소 중의 브롬(1mmloe/1 : 3.2ml)을 부가하고, 20분 동안 교반하여 벤질 α-[3-벤질- 7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노-2-브로모에틸리덴) 아세테이트를 얻었다.
[실시예 13]
(ⅰ) 디클로메탄 및 메탄올(5 : 1)중에 용해시킨 벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-이소프로페닐 아세테이트(4.22g)의 용액에 이 용액의 청색이 희미해지지 않을 때까지 오존화한 산소를 도입했다. 그 다음에, 이 용액을 디메틸설파이드와 혼합하고, 물로 세척하고, 탈수시킨 뒤 농축시켰다. 수득된 잔류물을 10% 물을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하여 벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로 [3,2,0]헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴)아세테이트(2.9g;70.28%)를 얻었다.
(ⅱ) 테트라하이드로푸란(30ml) 중의 벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-하이드록시에틸리덴) 아세테이트(2.12g)의 용액에 -30℃에서 트리에틸아민(1.42ml)과 메탄술포닐클로라이드(0.41ml)를 부가하고, 70분 동안 교반하여 벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(메탄술포닐옥시에틸리덴) 아세테이트를 얻고, 이어서 모르폴린(0.6ml)을 부가하고, 0℃에서 4시간 50분 동안 교반하여 벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노에틸리덴) 아세테이트를 얻고, 이것을 -50℃까지 냉각하고, 피리딘(0.385ml) 및 브롬(0.25ml)을 부가하고, 30분 동안 교반하여 벤질 α-[3-페녹시메틸-7-옥소-4-티아-2,6-디아자바이사이클로[3,2,0] 헵트-2-엔-6-일]-α-(1-모르폴리노-2-브로모에틸리덴) 아세테이트를 얻고, 이어서 5% 염산(36ml), 메탄올(42.5ml) 및 테트라하이드로푸란(12.5ml)을 부가하여 맑은 용액을 만들었다. 이 용액을 농축하고, 생성되는 용액을 에틸아세테이트로 추출하고, 포화식염수로 세척하고, 황산나트륨으로 탈수하고, 농축시켜 잔류물 (2.31g)을 얻었다. 잔류물을 10% 물을 함유하는 실리카겔크로마토그라피로 정제하여 벤질 7β-페녹시아세트아미도-3-하이드록시-3-세펨-4- 카르복실레이트 (1.11g, m.p.126∼127℃)를 얻었다.

Claims (1)

  1. 다음 구조식(Ⅲ)의 화합물을 산수용체 존재하에서 술폰하제로 처리함을 특징으로 하는 하기 구조식(Ⅱ)화합물의 제조방법.
    Figure kpo00073
    Figure kpo00074
    상기 식에서, A 및 B는 각각 수소 또는 아미노치환체이고, R은 수소 또는 티올 치환체이며, X는 하이드록시 또는 카르복시보호기이며, A와 R 사이의 점선은, R 및 B가 수소이고, A가 카르복실 치환체일 때, 치환체가 아제티디노티아졸린 2환을 형성하기 위해 결합될 수 있는 것을 나타내며, Z는 술포닐기를 나타낸다.
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