FI84716C - Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva acyloxiazetidinoner. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva acyloxiazetidinoner. Download PDFInfo
- Publication number
- FI84716C FI84716C FI853737A FI853737A FI84716C FI 84716 C FI84716 C FI 84716C FI 853737 A FI853737 A FI 853737A FI 853737 A FI853737 A FI 853737A FI 84716 C FI84716 C FI 84716C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- formula
- methoxyphenyl
- ethyl
- solution
- acid
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- -1 (4R)-3,4-trans-disubstituted azetidinones Chemical class 0.000 claims abstract description 86
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 34
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 22
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 104
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 20
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 15
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 10
- 229910052736 halogen Chemical group 0.000 claims description 9
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 9
- PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-fluorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC(Br)=C1F PAWQVTBBRAZDMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 8
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 claims description 6
- DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N Trichloroacetonitrile Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C#N DRUIESSIVFYOMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 4
- 150000004965 peroxy acids Chemical class 0.000 claims description 3
- ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ZJAFQAPHWPSKRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N azetidin-2-one Chemical group O=C1CCN1 MNFORVFSTILPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 abstract 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 abstract 1
- YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N carbapenem Chemical class C1C=CN2C(=O)C[C@H]21 YZBQHRLRFGPBSL-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N penem Chemical compound S1C=CN2C(=O)C[C@H]21 HHXMXAQDOUCLDN-RXMQYKEDSA-N 0.000 abstract 1
- 238000006798 ring closing metathesis reaction Methods 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 244
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 173
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 132
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 122
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 58
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 41
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 36
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 36
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 29
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 23
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 16
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 16
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 13
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 12
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 11
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 10
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 9
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 8
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 8
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 7
- KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5,7,8,9,10,10a-octahydropyrido[1,2-a][1,4]diazepine Chemical compound C1CCN=CC2CCCCN21 KWPQTFXULUUCGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 7
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004133 Sodium thiosulphate Substances 0.000 description 5
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 5
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 5
- BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N dimedone Chemical compound CC1(C)CC(=O)CC(=O)C1 BADXJIPKFRBFOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 5
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 5
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004593 Epoxy Substances 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000370 acceptor Substances 0.000 description 4
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 4
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 4
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 4
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L dipotassium hydrogen phosphate Chemical compound [K+].[K+].OP([O-])([O-])=O ZPWVASYFFYYZEW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000002118 epoxides Chemical class 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 4
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 4
- BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N triethyl phosphite Chemical compound CCOP(OCC)OCC BDZBKCUKTQZUTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LCHQHZMPERBYFH-GBXIJSLDSA-N (2s,3r)-2-bromo-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](Br)C(O)=O LCHQHZMPERBYFH-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 3
- OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=N1 OISVCGZHLKNMSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003762 3,4-dimethoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1* 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000005210 alkyl ammonium group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910000396 dipotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019797 dipotassium phosphate Nutrition 0.000 description 3
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- AXVKGLPTCAXNQI-FZKQIMNGSA-N (2r,3r)-n-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-n-phenacyloxirane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C(=O)[C@H]1[C@H](O1)C)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AXVKGLPTCAXNQI-FZKQIMNGSA-N 0.000 description 2
- GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 2-carbonoperoxoylbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O GLVYLTSKTCWWJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004217 4-methoxybenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical class OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 2
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N Phosphine Chemical compound P XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical compound CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005002 aryl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N aziridine-2,3-dione Chemical group O=C1NC1=O MEVHTHLQPUQANE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- KIGALSBMRYYLFJ-UHFFFAOYSA-N chloro-(2,3-dimethylbutan-2-yl)-dimethylsilane Chemical compound CC(C)C(C)(C)[Si](C)(C)Cl KIGALSBMRYYLFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 150000004687 hexahydrates Chemical class 0.000 description 2
- SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M hydron;tetrabutylazanium;sulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC SHFJWMWCIHQNCP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N lithium diisopropylamide Chemical compound [Li+].CC(C)[N-]C(C)C ZCSHNCUQKCANBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 150000002961 penems Chemical class 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- ITLLFVIOXCEGQS-UHFFFAOYSA-L potassium sodium hydroxy-oxido-oxo-sulfanylidene-lambda6-sulfane iodide Chemical compound S(=S)(=O)([O-])O.[Na+].[I-].[K+] ITLLFVIOXCEGQS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N prop-2-enyl carbonochloridate Chemical compound ClC(=O)OCC=C CAEWJEXPFKNBQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 229960001153 serine Drugs 0.000 description 2
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical class [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M sodium fluoride Chemical compound [F-].[Na+] PUZPDOWCWNUUKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;trihydrate Chemical compound O.O.O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC VEPTXBCIDSFGBF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 229960002898 threonine Drugs 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 2
- KLNMGGODTQZMHW-ACJLOTCBSA-N (2S,3R)-2-bromo-3-hydroxy-N-(4-methoxyphenyl)-N-phenacylbutanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(C(=O)[C@@H](Br)[C@@H](C)O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 KLNMGGODTQZMHW-ACJLOTCBSA-N 0.000 description 1
- OTGHWLKHGCENJV-UWTATZPHSA-N (2r)-oxirane-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CO1 OTGHWLKHGCENJV-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- NRNIEDYEYVBIMW-PWNYCUMCSA-N (2r,3r)-3-methyloxirane-2-carboxamide Chemical class C[C@H]1O[C@H]1C(N)=O NRNIEDYEYVBIMW-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 1
- SEDGGCMDYFKAQN-PWNYCUMCSA-N (2r,3r)-3-methyloxirane-2-carboxylic acid Chemical compound C[C@H]1O[C@H]1C(O)=O SEDGGCMDYFKAQN-PWNYCUMCSA-N 0.000 description 1
- WRIJGTXNQNTCSH-ZWNOBZJWSA-N (2r,3r)-n-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-n-(2-oxopropyl)oxirane-2-carboxamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N(CC(C)=O)C(=O)[C@H]1[C@@H](C)O1 WRIJGTXNQNTCSH-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- XBDOGXHLESIJJK-UHFFFAOYSA-N (3-chlorobenzoyl) 3-chlorobenzenecarboperoxoate Chemical compound ClC1=CC=CC(C(=O)OOC(=O)C=2C=C(Cl)C=CC=2)=C1 XBDOGXHLESIJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazabicyclo[4.3.0]-non-5-ene Chemical compound C1CCN=C2CCCN21 SGUVLZREKBPKCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XCCVAWBXMJRFPM-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyanilino)propan-2-one Chemical compound COC1=CC=C(NCC(C)=O)C=C1 XCCVAWBXMJRFPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSNXEOJRKKYVIE-UHFFFAOYSA-N 1-(4-methoxyanilino)propan-2-one;hydrochloride Chemical compound Cl.COC1=CC=C(NCC(C)=O)C=C1 VSNXEOJRKKYVIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 1-carbapenem-3-carboxylic acid Chemical class OC(=O)C1=CC[C@@H]2CC(=O)N12 BSIMZHVOQZIAOY-SCSAIBSYSA-N 0.000 description 1
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 1-methylpyrrolidine Chemical compound CN1CCCC1 AVFZOVWCLRSYKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trichlorethoxycarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)OCC(Cl)(Cl)Cl LJCZNYWLQZZIOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000453 2,2,2-trichloroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(Cl)(Cl)Cl 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRZHPGQTVBMVBG-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methoxyanilino)-1,2-diphenylethanone Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1NC(C=1C=CC=CC=1)C(=O)C1=CC=CC=C1 JRZHPGQTVBMVBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-5-phenyl-1,2-oxazol-2-ium-3-sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=[N+](CC)OC(C=2C=CC=CC=2)=C1 CRPFKUKPDCBUIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-5-methylpyridine Natural products CC1=CC=C(C)N=C1 XWKFPIODWVPXLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 2-tert-butyl-5-methyl-1,2-oxazol-2-ium;perchlorate Chemical compound [O-]Cl(=O)(=O)=O.CC1=CC=[N+](C(C)(C)C)O1 MPSXGPCFLAGJOM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 2H-pyran Chemical compound C1OC=CC=C1 MGADZUXDNSDTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzenecarboperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 BVXMSQWCZAGNTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 3,5-dinitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1 VYWYYJYRVSBHJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZADJABLTUFZMPF-UHFFFAOYSA-N 3-(4-aminophenoxy)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1OCCC(=O)C1=CC=CC=C1 ZADJABLTUFZMPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001999 4-Methoxybenzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1OC([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000000242 4-chlorobenzoyl group Chemical group ClC1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 4-nitrobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 OTLNPYWUJOZPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 4-toluenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=C(S(Cl)(=O)=O)C=C1 YYROPELSRYBVMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N Cu2+ Chemical class [Cu+2] JPVYNHNXODAKFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N Fe2+ Chemical compound [Fe+2] CWYNVVGOOAEACU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical class F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-pyrrolidine Natural products CN1CC=CC1 AHVYPIQETPWLSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000534944 Thia Species 0.000 description 1
- AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M [(1s,2s)-2-amino-1,2-diphenylethyl]-(4-methylphenyl)sulfonylazanide;chlororuthenium(1+);1-methyl-4-propan-2-ylbenzene Chemical compound [Ru+]Cl.CC(C)C1=CC=C(C)C=C1.C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)[N-][C@@H](C=1C=CC=CC=1)[C@@H](N)C1=CC=CC=C1 AZFNGPAYDKGCRB-XCPIVNJJSA-M 0.000 description 1
- KOHINRCZIMVWAP-UHFFFAOYSA-N [1-(1-hydroxyethyl)-4-oxoazetidin-2-yl] benzoate Chemical compound C1C(=O)N(C(O)C)C1OC(=O)C1=CC=CC=C1 KOHINRCZIMVWAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001339 alkali metal compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910001515 alkali metal fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005278 alkyl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000956 alloy Substances 0.000 description 1
- 229910045601 alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005279 aryl sulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001231 benzoyloxy group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O* 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical group C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L copper;diacetate;hydrate Chemical compound O.[Cu+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O NWFNSTOSIVLCJA-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N dichloroacetyl chloride Chemical compound ClC(Cl)C(Cl)=O FBCCMZVIWNDFMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 150000002012 dioxanes Chemical class 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hexane Chemical compound CCOCC.CCCCCC ZKQFHRVKCYFVCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;toluene Chemical compound CCOC(C)=O.CC1=CC=CC=C1 OAMZXMDZZWGPMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N formic acid Substances OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 150000005826 halohydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical group 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000004966 inorganic peroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M iodate Chemical compound [O-]I(=O)=O ICIWUVCWSCSTAQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate heptahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.[Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O SURQXAFEQWPFPV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N lithium;2-methylpropane Chemical compound [Li+].C[C-](C)C UBJFKNSINUCEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 150000004704 methoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004184 methoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N n-tert-butyl-2-methylpropan-2-amine Chemical compound CC(C)(C)NC(C)(C)C CATWEXRJGNBIJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 description 1
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 125000001477 organic nitrogen group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N oxoplatinum Chemical compound [Pt]=O MUMZUERVLWJKNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000000636 p-nitrophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1*)[N+]([O-])=O 0.000 description 1
- 210000002741 palatine tonsil Anatomy 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003444 phase transfer catalyst Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910003446 platinum oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004304 potassium nitrite Substances 0.000 description 1
- 235000010289 potassium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011775 sodium fluoride Substances 0.000 description 1
- 235000013024 sodium fluoride Nutrition 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002123 temporal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002813 thiocarbonyl group Chemical group *C(*)=S 0.000 description 1
- BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N thiomorpholine Chemical compound C1CSCCN1 BRNULMACUQOKMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N undec-5-ene Chemical compound CCCCCC=CCCCC NGCRXXLKJAAUQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
- C07D303/48—Compounds containing oxirane rings with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
- C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/88—Compounds with a double bond between positions 2 and 3 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
- C07F7/02—Silicon compounds
- C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
- C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
- C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Description
8471 6
Menetelmä optisesti aktiivisten asyyliokslatsetldlnonien valmistamiseksi
Tämän keksinnön kohteena on menetelmä kaavan I
ff*T ϊ 8 R,'pvji—:j(R)°'c'R3 ui mukaisten (4R)-3,4-trans-disubstituoitujen atsetidinonien valmistamiseksi, missä kaavassa merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, R2 merkitsee vetyä tai hydroksisuojaryhmää R2', R3 merkitsee fenyyliä tai alempialkyylillä, alempial-koksilla tai halogeenilla substituoitua fenyyliä ja R4 merkitsee vetyä tai aminosuoj a ryhmää 1*4', ja uudet kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa tähteillä R^ R2 ja R4 on esitetyt merkitykset ja R3 on fenyyli tai em. tavalla substituoitu fenyyli.
Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat uusia. Sellaiset kaavan I mukaiset yhdisteet, joissa R3 on metyyli, ovat tunnettuja esim. japanilaisesta patenttihakemuksesta sho 55-34077. Verrattuna aikaisemmin tunnettuihin menetelmiin sellaisten kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa R3 on metyyli, tämän keksinnön mukainen menetelmä on parempi siinä suhteessa, että kaavan I mukaisia yhdisteitä saadaan suuremmalla saannolla ja taloudellisemmalla tavalla stereo-spesifisesti, ja verrattuna muihin tunnettuihin lähtöryh-miin, kuten tert.-butyylisulfonyyli- tai asetoksiryhmään, mahdollisesti substituoitu bentsoyylioksiryhmä on suuremmalla saannolla vaihdettavissa tiokarbonyyliryhmäksi.
Tämän keksinnön puitteissa käytetyillä yleisillä määritelmillä on mieluimmin seuraavat merkitykset: 2 84716
Ryhmien tai tähteiden, esim. alempialkyylin, alempialkok-sin, alempialkanoyylin jne. yhteydessä käytetty käsite "alempi" tarkoittaa, että näin merkityt ryhmät täi tähteet sisältävät korkeintaan 7, etenkin korkeintaan 4 C-atomia, mikäli toisin ei ole nimenomaan mainittu.
Alempialkyyli on edullisesti metyyli, edelleen etyyli, n-propyyli, isopropyyli, n-butyyli, isobutyyli tai tert.-butyyli.
on edullisesti metyyli tai myös vety.
R2 on edullisesti vety.
Hydroksisuojaryhmiä R2' sekä niiden liitäntää ja lohkaisua on esitetty esimerkiksi julkaisuissa "Protective Groups in Organic Chemistry", Plenum Press, Lontoo ja New York 1973 sekä "Protective Groups in Organic Chemistry", Wiley, New York 1974.
Hydroksisuojaryhmä R2' on esimerkiksi substituoidun kar-boksyyli- tai sulfonihapon asyyliryhmä, esim. halogeenilla, kuten fluorilla tai kloorilla substituoitu alempialka-noyyli, esim. 2,2-dikloori- tai 2,2,2-trifluoriasetyyli, alempialkyyli- tai alempialkenyyli-hiilihappopuoliesterin mahdollisesti substituoitu, esim. halogeenilla, esim. kloorilla, fenyylillä tai p-nitrofenyylillä substituoitu asyyliryhmä, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, allyy-lioksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai p-nitrobent-syylioksikarbonyyli, mahdollisesti esim. nitrolla, halogeenilla tai alempialkoksilla substituoitu aroyyli, kuten bentsoyyli, esim. 4-nitro-, 3,5-dinitro-, 4-kloori- tai 4-metoksibentsoyyli, alempialkaanisulfonyyli, kuten metaa-··’ nisulfonyyli, aryylisulfonyyli, kuten tolueenisulfonyyli, 2-oksa- tai 2-tiasykloalkyyli, jossa on 5 - 7 rengasjäsentä, esim. 2-tetrahydrofuryyli tai 2-tetrahydropyranyyli 3 84716 tai sen tia-analogi, l-alempialkoksialempialkyyli, esim. metoksimetyyli tai 1-etoksietyyli, tai alempialkyylillä, aryylialempialkyylillä ja/tai aryylioksilla kolminkertaisesti substituoitu silyyliryhmä.
r2' on edullisesti hiilihappopuoliesterin substituoitu asyyliryhmä, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, allyy-lioksikarbonyyli, bentsyylioksikarbonyyli tai p-nitrobent-syylioksikarbonyyli, nitrolla yhden - kaksi kertaa substituoitu bentsoyyli, esim. 4-nitro- tai 3,5-dinitrobentsoyy-li, tai mainituilla ryhmillä substituoitu silyyliryhmä, esim. trialempialkyylisilyyli, kuten trimetyyli- tai tri-etyylisilyyli, dialempialkyyli-trialempialkyylimetyylisi-lyyli, esim. dimetyyli- tai dietyyli-(2-etyyli-2-propyy- li)silyyli, dimetyyli-(tert.-butyyli)silyyli tai dimetyy li- (2,3-dimetyylibut-2-yyli)silyyli, diaryyli(alempialkyy-li)silyyli, esim. difenyyli-(tert.-butyyli)silyyli, aryy-li-(dialempialkyyli)silyyli, esim. tert.-butyyli-metyyli-fenyylisilyyli sekä tri-alempialkyyliaryylioksi-(dialempialkyyli ) silyyli , esim. 2,4,6-tri-(tert.-butyyli)fenok-si(dimetyyli)silyyli.
Erityisesti etusijalla olevia suojaryhmiä R2' ovat erittäin helpon lohkaistavuuden ansiosta 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, allyylioksikarbonyyli ja 3,5-dinitrobentso-yyli.
Substituoitu fenyyli R3 on esimerkiksi mono- tai trisub-stituoitu alempialkoksilla, esim. nietoksilla, alempialkyy-lillä, esim. metyylillä ja/tai halogeenilla, esim. kloorilla. R3 on mieluimmin fenyyli.
Aminosuojaryhmä R4' on edullisesti hapetuksen avulla lohkaistava aryylimetyyli tai aryyli, jolloin aryyli on mieluimmin yhdellä tai useammalla, esim. kahdella alempial-koksiryhmällä, esim. nietoksilla substituoitu fenyyli, ja 4 84716 etenkin se merkitsee 4-metoksibentsyyliä tai 2,4-dimetok-sibentsyyliä tai vast. 4-metoksifenyyliä tai 3,4-dimetok-sifenyyliä.
Keksinnön mukainen menetelmä on tunnettu siitä, että kaavan II
f f n R'-m —|(sf-Rj <»> ✓ Su mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^ R2, R3 ja R4 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, alistetaan Bayer-Villiger-reaktioon käsittelemällä perhapolla ja haluttaessa saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, missä r2 merkitsee vetyä, muunnetaan vapaa hydroksiryhmä suojatuksi hydroksiryh-mäksi 0R2' ja/tai haluttaessa saatavasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan hydroksisuojaryhmä R2' ja/tai aminosuojaryhmä R4'.
Edullisesti on kaavan II mukaisessa lähtöaineessa Rj vety tai metyyli, R2 on vety tai jokin mainituista hydroksisuojaryh-mistä R2', kuten 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyli, allyyli-oksikarbonyyli, 3,5-dinitrobentsoyyli, dimetyylitert.-butyy-lisilyyli tai dimetyyli-2,2-dimetyylibut-2-yylisilyyli, R4 on vety tai aryyliryhmä, etenkin p-metoksifenyyli ja R3 on fenyyli.
Reaktioon voidaan käyttää orgaanisia, epäorgaanisia perhap-poja tai iminoperkarboksyylihappoja tai niiden suoloja, kuten alkalimetalli- tai maa-alkalimetallisuoloja, esim. natrium-, kalium- tai magnesiumsuoloja, esim. mahdollisesti ha-logenoituja alempialkaaniperkarboksyylihappoja, kuten pere-tikkahappoa tai trifluoriperetikkahappoa, mahdollisesti nitrolla ja/tai halogeenilla mono- tai disubstituoituja aro- 5 84716 maattisia perhappoja, kuten perbentsoehappoa, p-nitro-per-bentsoehappoa, m-klooriperbentsoehappoa, 3,5-dinitro-per-bentsoehappoa, monoperftaalihappoa tai sen suolaa, esim. magnesium-monoperftalaattia, peroksorikkihappoja, esim. pe-roksorikkihappoa, trihalogeeni-iminoperetikkahappoa, esim. trikloori- tai trifluori-iminoperetikkahappoa. Etusijalla ovat peretikkahappo, m-klooriperbentsoehappo ja monoperftaa-lihappo.
Perhapot voidaan muodostaa myös in situ, esim. vastaavasta haposta tai sen suolasta ja vetyperoksidista. Etenkin imi-noperkarboksyylihapot valmistetaan tavanomaisesti in situ, esim. vastaavista nitriileistä ja vetyperoksidista, mieluummin heikosti happamen puskurin, esim. kaliumvetyfosfaatin läsnäollessa. Reaktio tapahtuu tavanomaisessa liuottimessa, esim. halogenoidussa hiilivedyssä, kuten metyleenikloridissa tai kloroformissa, nestemäisen hapon esterissä, kuten etik-kahappoetyyliesterissä, kuten jääetikassa, tai alkoholissa, kuten alemmassa alkanolissa, esim. etanolissa, noin 0e -noin 100eC:n lämpötilassa, mahdollisesti inertin kaasun atmosfäärissä ja mahdollisesti paineessa, esim. suunnilleen 10 baarissa.
Hydroksisuojaryhmä R2' voidaan liittää sinänsä tunnetulla tavalla, esim. saattamalla kaavan I mukainen yhdiste, jossa R2 on vety ja R4 mieluummin aminosuojaryhmä R4', reagoimaan sellaisen hapon reaktiokykyisen johdannaisen kanssa, jonka asyyliryhmä on hydroksisuojaryhmä, esim. saattamalla reagoimaan anhydridin, esim. trifluorietikkahappoanhydridin, seka-anhydridin, esim. happohalogenidin, esim. 2,2,2-diklooriase-tyylikloridin, hiilihappopuoliesterin seka-anhydridin, esim.
2,2,2-trikloorietyyli-, allyyli-, fenyyli-tai p-nitrofenyy-likloroformiaatin kanssa, saattamalla reagoimaan 1,2-dihyd-rofuraanin tai 1,2-dihydropyraanin kanssa hapon, esim. p-tolueenisulfonihapon läsnäollessa tai saattamalla reagoimaan halogeenisilaanin, esim. trialempialkyylihalogeenisilaanin, 6 84716 kuten trimetyylikloori-tai dimetyyli-tert-butyylikloorisi-laanin kanssa.
Saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä suojaryhmän R2' lohkaisu tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. solvo-lyysillä, esim. asidolyysillä, pelkistyksellä tai hapetuksella.
Asyyliryhmä R2' voidaan saippuoida happamissa tai aikalisissä olosuhteissa, riippuen tähteen R2' merkityksestä esimerkiksi hapoilla, kuten muurahais- tai trifluorietikkahapolla tai emäksillä, kuten alkalimetallihydroksidilla-tai -karbonaatilla, esim. natriumbikarbonaatilla, bisykllsellä ami-diinilla, kuten 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eenillä, tai alkalimetallihalogenidilla. 2-oksa- tai 2-tiasykloalkyyli-ryhmä lohkaistaan happojen läsnäollessa.
Halogeenialempialkoksikarbonyyli ja mahdollisesti nitrolla substituoitu bentsyylioksikarbonyyli R2' voidaan lohkaista ja korvata vedyllä, pelkistyksen avulla, esimerkiksi hydraa-malla katalyyttisesti vedyllä sopivan hydrauskatalysaatto-rin, esim. platinaoksidin tai palladiumin läsnäollessa tai käsittelemällä kemiallisilla pelkistysaineilla, kuten sinkillä vesipitoisen etikkahapon läsnäollessa.
Esitetyllä tavalla substituoitu silyyliryhmä R2' voidaan lohkaista hydroksyyliryhmäpitoisten liuottimien läsnäollessa neutraalisti, happamasti tai alkalisesti tai etenkin käsittelemällä fluoridianioneja tuottavalla fluorivetyhapon suolalla, kuten alkalimetallifluoridilla, esim. natriumfluori-dilla, mahdollisesti makrosyklisen polyeetterin ("kruunu-eetterin") läsnäollessa tai orgaanisen kvaternäärisen emäksen fluoridillä, kuten tetra-alempialkyyliammoniumfluori-dilla, esim. tetrabutyyliammoniumfluoridilla.
Alempialkenyylioksikarbonyylioksi-ryhmän -OR2' muunto hyd-roksiksi, jolloin alempialkenyyli merkitsee etenkin allyy- 7 84716 liä, tapahtuu mieluummin alempialkenyyliryhmien akseptorilla tetrakis-trifenyylifosfiini-palladiumin läsnäollessa ja mahdollisesti trifenyylifosfiinin läsnäollessa. Sopivia alempialkenyyliryhmien, kuten etenkin allyyliryhmän akseptoreita ovat esim. amiinit, kuten etenkin steerisesti estyneet amiinit, esim. tert-butyyliamiini, edelleen tri-alempialkyyli-amiinit, esim. trietyyliamiini, morfoliini tai tiomorfolii-ni, alifaattiset tai sykloalifaattiset β-dikarbonyyliyh-disteet, esim. asetyyliasetoni, asetetikkahappoetyyliesteri tai dimedoni, edelleen myös alempialkaanikarboksyylihapot, esim. etikkahappo tai propionihappo. Eräs etusijalla oleva akseptori on dimedoni. Reaktio suoritetaan alempialkyleeni-ryhmä-akseptorin 1,5 - 10 mooliekvivalentilla tetrakis-trifenyylifosfiini-palladiumkatalysaattorin 2-10 mooli-%:n, etenkin 5-8 mooli-%:n (suhteessa kaavan I mukaiseen lähtöyhdisteeseen) läsnäollessa, mahdollisesti trifenyylifosfiinin 50 mooli-%:n läsnäollessa inertissä liuottimessa, kuten eetterissä, esim. dioksaanissa tai etenkin tetrahydro-furaanissa, halogeenihiilivedyssä, esim. metyleenikloridis-sa, alemmassa alkanolissa, esim. etanolissa, esterissä, esim. etyyliasetaatissa tai näiden seoksessa huoneenlämpötilassa tai hieman korotetussa tai alennetussa lämpötilassa, esim. suunnilleen 0e - 40°:ssa, mieluummin noin 20° - noin 25°C:ssa, tarvittaessa inertin kaasun, kuten typen tai argonin atmosfäärissä.
Aryylimetyyliryhmä 1*4', esim. 4-metoksi- tai 2,4-dimetok-sibentsyyli lohkaistaan esim. hapetuksen avulla, esim. saattamalla reagoimaan vahvan hapetusaineen, esim. epäorgaanisen peroksosuolan, esim. natrium- tai kaliumperoksodisulfaatin kanssa happamen suolan, esim. dikaliumvetyfosfaatin läsnäollessa ja mahdollisesti katalysaattorin, esim. metallisuolan, esim. rauta(II)- ja/tai kupari(Il)suolan, esim. rauta(II)-sulfaattiheptahydraatin ja/tai kupari(II)-asetaattihydraatin läsnäollessa tai etenkin saattamalla reagoimaan cer(IV)-suolan, esim. cer(IV)-jodaatin, cer(IV)-nitraatin (CeOH(N03)3), s 84716 cer(IV)-sulfaatin tai mieluummin diammonium-cer(IV)-heksa-nitraatin kanssa, esim. vesipitois-orgaanisissa väliaineissa, mieluummin vesipitoisessa asetonitrHiissä.
Aryyliryhmä R4', esim. 4-metoksifenyyli tai 3,4-dimetoksi-fenyyli lohkaistaan mieluummin hapetuksen avulla, esim. ot-sonolyyttisesti etyyliasetaatissa ja hajottamalla tämän jälkeen muodostuneet otsonidit pelkistämällä pelkistysaineella, esim. natriumtiosulfaatilla tai saattamalla reagoimaan cer- (IV)-suolan, esim. diammonium-cer(IV)-heksanitraatin kanssa.
R4' voidaan lohkaista riippuen tähteen R2' merkityksestä joko selektiivisesti tai yhdessä tähteen R2' kanssa.
Esitetyt lohkaisureaktiot suoritetaan sinänsä tunnetuissa olosuhteissa, tarvittaessa jäähdyttäen tai lämmittäen ja mahdollisesti inertin kaasun, esim. typen atmosfäärissä.
Tämän keksinnön kohteena on erityisesti menetelmä kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, jossa kaavassa Rj merkitsee vetyä tai metyyliä, R2 merkitsee vetyä tai hydrok-sisuojaryhmää R2', esim. hiilihappopuoliesterin substituoi-tua asyyliryhmää, esim. 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliä, allyylioksikarbonyyliä, bentsyylioksikarbonyyliä tai p-nit-robentsyylioksikarbonyyliä, 4-nitro- tai 3,5-dinitrobent-solyyliä tai trialempialkyylisilyyliä, esim. trimetyylisi-lyyliä, dimetyyli-tert-butyylisilyyliä tai dimetyyli-(2,3-dimetyylibut-2-yyli)silyyliä, R3 merkitsee fenyyliä ja R4 merkitsee vetyä tai aminosuojaryhmää R4', esim. 4-metoksi-bentsyyliä, 2,4-dimetoksibentsyyliä, 4-metoksifenyyliä tai 3,4-dimetoksifenyyliä ja joissa sivuketjun l1-C-atomilla on R- tai S-konfiguraatio, kun Rj^ merkitsee alempialkyyliä.
Kaavan I mukaiset yhdisteet, etenkin sellaiset, joissa R^ on vety tai metyyli, R2 merkitsee vetyä tai myös hydroksi-suojaryhmää R2', ja R4 on vety, ovat arvokkaita välituottei 9 84716 ta, jotka voidaan käsitellä edelleen sinänsä tunnetulla tavalla antibioottisesti vaikuttaviksi penem- tai karbapenem-yhdisteiksi. Edelleenkäsittely tapahtuu samoin kuin tunnetuilla kaavan I mukaisilla atsetidinoniyhdisteillä, joissa R3 on metyyli, esim. julkaisussa T. Hayashi et ai., Chem. Pharm. Bull. 29, 3158, 1981 tai eurooppalaisissa patenttihakemuksissa n:o 42026 (penemit) tai n:o 78026 (karbapenemit) esitetyllä tavalla.
Keksinnön kohteena ovat samoin kaavan II mukaiset lähtöyh-disteet, etenkin ne, joissa tähteillä R1# R2, R3 ja R4 on etusijalla esitetyt merkitykset.
Kaavan II mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa siten, että
a) syklisoidaan kaavan III
Ri-C^-^|(2R) jjH2-?-R3 (HI) c/ Nit
mukaisen yhdisteen α-karbanioni, jossa tähteillä Rlf R3 ja R41 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, ja 2-C-atomilla on R-konfiguraatio ja kun R^ merkitsee alempialkyy-liä, 3-C-atomilla on R- tai S-konfiguraatio, tai kaavan IV
^CH-if^R) CHz-H-Rj <IV> R"° L-1 (f mukainen yhdiste, jossa tähteillä Rj, R3 ja R4' on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, R2" merkitsee syklisointi-menetelmän olosuhteissa lohkaisematonta hydroksisuojaryhmää ja X merkitsee nukleofugista lähtöryhmää ja 2-C-atomilla on R-konfiguraatio ja kun Rj merkitsee alempialkyyliä, 3-C-ato- ίο 8 4 71 6
millä on R- tai s-konfiguraatio, tai b) isomerisoidaan kaavan II
l'f2 f ! f
Ri—-p.jHyC-Ra (II') (/ mukainen cis-yhdiste, jossa tähteillä R^ R2, R3 ja R4 on kaavan II yhteydessä esitetyt merkitykset ja haluttaessa lohkaistaan aminosuojaryhmä R4' ja korvataan se vedyllä ja/tai haluttaessa muunnetaan saatava kaavan II mukainen yhdiste joksikin toiseksi kaavan II mukaiseksi yhdisteeksi.
Kaavan IV mukaisessa lähtöaineessa syklisointimenetelmän olosuhteissa lohkaisematon hydroksisuojaryhmä R2" on jokin tähteen R2' yhteydessä mainituista substituoidun karboksyy-li- tai sulfonihapon asyyliryhmistä, esim. 2,2,2-trifluori-asetyyli, hiilihappopuoliesterin substituoitu asyyliryhmä, esim. p-nitrobentsyylioksikarbonyyli, 2-tetrahydrofuryyli tai -pyranyyli, tai 1-alempialkoksialempialkyyli, esim. me-toksimetyyli tai 1-etoksietyyli, tai mahdollisesti substituoitu aroyyli-, esim. 4-nitrobentsoyyli- tai 3,5-dinitrobent-soyyliryhmä, ja sopiva nukleofuginen lähtöryhmä x on esimerkiksi halogeeni, esim. kloori, bromi tai jodi, alempialkano-yylioksi, esim. asetoksi, aryylisulfonyylioksi, esim. fenyy-lisulfonyylioksi tai tosyylioksi, tai alempialkyylisulfonyy-lioksi, esim. mesyylioksi.
Kaavan III tai IV mukaisen yhdisteen α-karbanionilla tarkoitetaan anionia, jossa negatiivinen varaus on a-asemassa -CO-R3-ryhmän suhteen olevassa hiiliatomissa, s.o. vastaava osakaavan -N-CH9-CO-R3 mukainen yhdiste. Tällaiset karbanio-nit valmistetaan in situ siten, että kaavan III tai IV mukainen yhdiste käsitellään sopivassa liuottimessa emäksellä, joka muodostaa tällaisia karbanioneja. Tällaisia emäksiä 11 8471 6 ovat esimerkiksi alkalimetalliemäkset, kuten natriumin, kaliumin tai litiumin hydroksidit tai karbonaatit, tai orgaaniset alkalimetalliyhdisteet, esim. alempialkyylilitiumyh-disteet, kuten n-butyyli-tai tert-butyylilitium, alkalime-talliamidit, esim. litiumdi-isopropyyliamidi tai -di-tert-butyyliamidi ja etenkin alkalimetalliamidit, joissa kaksi vetyatomia on korvattu silyyli-, esim. trimetyylisilyyliryh-millä, esim. litium-, natrium- tai kalium-bis-(trimetyyli-silyyli)-amidi.
Muita emäksiä ovat orgaaniset typpiemäkset, esim. amidiinit, kuten 1,5-diatsabisyklo[4.3.0]non-5-eeni ja 1,5-di-atsabi-syklo[5.4.0]undek-5-eeni, sekä reagenssit, jotka tuottavat aproottisessa orgaanisessa liuottimessa fluoridi-ioneja ja soveltuvat etenkin kaavan III mukaisten yhdisteiden karbani-onien valmistukseen.
Reagenssi, joka tuottaa aproottisessa orgaanisessa liuottimessa fluoridi-ioneja, on mieluummin tetra-alempialkyyli-ammoniumfluoridi, etenkin tetra-n-butyyliammoniumfluoridi.
Karbanionin muodostukseen sopivia liuottimia ovat esimerkiksi hiilivedyt, kuten bentseeni tai tolueeni, halogenoidut hiilivedyt, kuten metyleenikloridi tai kloroformi, eetterit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani tai dimetoksietaani, amidit, kuten dimetyyliformamidi tai heksametyylifosforitriami-di, sulfoksidit, kuten dimetyylisulfoksidi tai nitriilit, kuten asetonitriilit tai näiden seokset. Reaktio voidaan suorittaa myös faasinsiirto-olosuhteissa, esim. metyleeni-kloridista ja 50%:sesta natriumhydroksidista koostuvassa järjestelmässä faasinsiirtokatalysaattorin, kuten bentsyy-litrietyyliammoniumkloridin tai tetrabutyyli-ammoniumvety-sulfaatin läsnäollessa. Reaktiolämpötila riippuu samoin käytetystä emäksestä ja se on n. -80° - 80eC. Mieluummin työskennellään inertin kaasun, esim. argonin tai typen atmosfäärissä .
i2 8 4 71 6
Menetelmässä tapahtuu lähtöaineen 2-C-atomin konfiguraation inversio, niin että kaavan III tai IV mukaisesta 2R-yhdis-teestä muodostuu kaavan II mukainen 3S-yhdiste. Sivuketjun l'-C-atomin konfiguraatio (Rj^ = alempialkyyli) pysyy muuttumattomana. Esimerkiksi kaavan (III) mukaisista R-glysidihap-poamideista saadaan kaavan II mukaisia 3S-atsetldinoneja tai kaavan III mukaisista (2R,3R)-2,3-epoksivoihappoamideista saadaan kaavan II mukaisia (3S,1'R)-3-hydroksietyyliatseti-dinoneja.
Isomerointimenetelmä b) tapahtuu sopivassa liuottimessa tai liuotinseoksessa emäksen läsnäollessa. Sopivat liuottimet ja emäkset sekä myös reaktio-olosuhteet ovat samat, joita voidaan käyttää syklisointimenetelmään a). Mieluummin käytetään aproottisia dipolaarisia liuottimia, kuten dimetyyliformami-dia, N-metyylipyrrolidiiniä, dimetyylisulfoksidia tai vastaavia. Emäksinä tulevat kysymykseen ennen kaikkea kalium-karbonaatti tai l,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeni, jolloin voidaan työskennellä myös mainituissa faasinsiirto-olosuhteissa.
Kaavan II' mukaiset cis-yhdisteet voivat muodostua sykli-sointireaktion a) sivutuotteina. Ne voidaan erottaa tavanomaisella tavalla, esim. kromatografoimalla.
Kaavan III mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla saattamalla kaavan VII mukaiset yhdisteet reagoimaan kaavan Vili
S
Rj-qt—--pC (viii) </ noh mukaisten epoksihappojen tai niiden suolojen kanssa, vastaavalla tavalla kuin on esitetty kaavan VI mukaisen karboksyy- i3 8 4 71 6 lihapon ja kaavan VII mukaisen amiinin reaktion yhteydessä. Kaavan VIII mukaiset epoksihapot ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla.
Menetelmän eräässä etusijalla olevassa sovellutusmuodossa kaavan III mukaiset lähtöaineet voidaan valmistaa in situ kaavan V
Rk 0 ;ch-Ct2S) CHz-fi-Ra
Rg'O I_I
✓ Su mukaisista yhdisteistä, joissa tähteillä , R3, R4' ja X on mainitut merkitykset, R2,M merkitsee vetyä tai epoksidimuo-dostuksen olosuhteissa lohkaistavaa hydroksisuojaryhmää ja jossa 3-C-atomilla on R- tai S-konfiguraatio, kun R^ merkitsee alempialkyyliä, mainituissa karbanionin muodostavissa olosuhteissa ja Waldenin inversiolla 2-C-atomissa.
Kaavan V mukaisessa yhdisteessä epoksidimuodostuksen olosuhteissa lohkaistava hydroksisuojaryhmä R2"' on trialempi-alkyylisilyyliryhmä, esim. dimetyyli-tert-butyylisilyyli tai trimetyylisilyyli. X merkitsee mieluummin halogeenia, esim. klooria tai bromia, alempialkaanisulfonyylioksia, esim. me-syylioksia, tai aryylisulfonyylioksia, esim. tosyylioksia.
Ryhmän R2"'-X lohkaisu, jossa R2'" on vety, tapahtuu jollakin mainituista karbanionin muodostavista emäksistä, esim. natrium- tai kaliumhydroksidilla tai natrium- tai kaliumkarbonaatilla, mieluummin amidiinilla, esim. 1,5-di-atsabisyk-lo[5.4.0]undek-5-eenillä, tai myös tetra-alempialkyyliam-moniumfluoridilla, esim. vedettömällä tetra-n-butyyliammo-niumfluoridilla. Kun R2"' merkitsee epoksidimuodostuksen olosuhteissa lohkaistavaa trialempialkyylisilyyliryhmää, käytetään mieluummin tetra-alempialkyyliammoniumfluoridia.
i4 8471 6
Reaktio kaavan III mukaiseksi epoksiyhdisteeksi suoritetaan mieluummin inertissä, mieluummin vedettömässä liuottimessa tai liuotinseoksessa, esimerkiksi karboksyylihappoamidissa, esim. dimetyyliformamidissa, halogenoidussa hiilivedyssä, esim. metyleenikloridissa, kloroformissa, hiilitetraklori-dissa tai klooribentseenissä, ketonissa, esim. asetonissa, syklisessä eetterissä, esim. dioksaanissa tai tetrahydrofu-raanissa, esterissä, esim. etikkahappoetyyliesterissä, tai nitriilissä, esim. asetonitriilissä tai näiden seoksessa, mahdollisesti alennetussa tai korotetussa lämpötilassa, esim. noin -40° - noin +100°C:n, mieluummin noin -10° - noin +50eC:n lämpötila-alueella ja mahdollisesti inertin kaasun, esim. typen atmosfäärissä.
Tämän menetelmän mukaisessa reaktiossa kääntyy 2-C-atomin konfiguraatio, kun taas 3-C-atomin konfiguraatio = alem-pialkyyli) säilyy. Kaavan v mukaisista 2S-halogeeni-3R-hyd-roksikarboksyylihappoamideista muodostuu kaavan III mukaisia (2R,3R)-yhdisteistä. Vastaava koskee myös kaavan III mukaisia 2S-halogeeni-3S-hydroksikarboksyylihappoamideita.
Kaavan III mukainen epoksidi voidaan eristää myös sen valmistuksen jälkeen lohkaisemalla ryhmä R2"'-X kaavan V mukaisesta yhdisteestä.
Kaavan V mukaisen yhdisteen muunto, jossa R2"' on vety, kaavan III mukaiseksi epoksiyhdisteeksi ja sen eristäminen tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla, esim. steroidikemiasta, ks. C. Djerassi et ai. "Steroid Reactions", Holden Day , San Francisco 1963, s. 606-613, tunnetuissa reaktio-olosuhteissa, etenkin jollakin mainitulla amidiinilla, kuten 1,5-diat-sabisyklo[5.4.0]undek-5-eenillä. Kun kaavan III mukainen yhdiste on eristettävä ennen sen edelleenkäsittelyä, käytetään mieluummin jotakin mainittua amidiiniä suunnilleen ekvimo-laarisena määränä.
is 8471 6
Kaavojen IV ja V mukaiset yhdisteet ovat samoin tämän keksinnön kohteena.
Kaavan V mukaiset yhdisteet voidaan valmistaa esimerkiksi siten, että kaavan VI
0r2 ' Κ,·3κϊ···χ J(2S) (VI) </ noh mukainen yhdiste, jossa tähteillä , R2"' ja x on kaavan
V yhteydessä mainitut merkitykset, saatetaan reagoimaan kaavan VII
R(NH-CH2-E-Ra (VII) mukaisen amiinin kanssa, jossa tähteillä R3 ja R4' on kaavan V yhteydessä mainitut merkitykset.
Kaavan VII mukaisten amiinien reaktio kaavan VI mukaisen hapon kanssa tapahtuu sinänsä tunnetulla tavalla asyloivissa olosuhteissa esimerkiksi siten, että molemmat yhdisteet kon-densoidaan keskenään kondensointiaineen läsnäollessa, tai kaavan VI mukaisen karboksyylihapon reaktiokykyinen funktionaalinen johdannainen saatetaan reagoimaan kaavan VII mukai-: sen amiinin kanssa. Sopivia kondensointiaineita ovat esimer kiksi di-imidit, kuten dietyyli- tai disykloheksyylikarbodi-imidi, tai di-N-heterosyklyylikarbonyyliyhdisteet, kuten karbonyylidi-imidatsoli, tai 1,2-oksatsoliumyhdiste, kuten 2-etyyli-5-fenyyli-l,2-oksatsolium-3-sulfonaatti tai 2-tert-butyyli-5-metyyli-l,2-oksatsoliumperkloraatti, joita käytetään inertin liuottimen läsnäollessa huoneenlämpötilassa tai hieman alennetussa tai korotetussa lämpötilassa. Karboksyy-lihapon (VI) reaktiokykyisiä funktionaalisia johdannaisia ovat etenkin anhydridit, etenkin seka-anhydridit, kuten vas- taava karboksyylihappokloridi tai -bromidi, jotka reagoivat mahdollisesti emäksen läsnäollessa kaavan VII mukaisen amii nin kanssa.
ie 8471 6
Kaavan VI ja vi' mukaiset yhdisteet, joissa X on halogeeni, ovat tunnettuja. Ne voidaan valmistaa esimerkiksi sinänsä tunnetulla tavalla L-seriinistä tai L-treoniinistä tai vast, niiden D-isomeereistä diatsotoimalla aminoryhmä nitriitti-suolalla, esim. kaliumnitriitillä halogeenivetyhapon läsnäollessa.
Käytettäessä L-seriiniä voidaan esitettyjen menetelmien mukaisesti lähdettäessä kaavan VI mukaisista yhdisteistä saada kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa atsetidinonirenkaan 3-asemassa olevalla hiilellä on R-konfiguraatio.
Käytettäessä L-treoniiniä saadaan kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa atsetidinonirenkaan 3-asemassa olevalla C-atomilla on R-konfiguraatio ja hydroksietyyli-sivuketjun 1'-C-atomilla on R-konfiguraatio. Jos halutaan valmistaa kaavan I mukaisia yhdisteitä, joissa 3-C-atomilla on R-konfiguraatio ja hydroksietyyli-sivuketjun 1'-C-atomilla on S-konfiguraatio, lähdetään allotreoniinistä. Kaikissa esitetyissä reaktioissa säilyy sen C-atomin konfiguraatio, joka vastaa 3-alempialkyyli-CH-(0R2)-sivuketjun l'-C-atomia.
Vastaavalla tavalla kuin kaavan V mukaisten yhdisteiden valmistus voidaan valmistaa kaavan IV mukaiset yhdisteet lähdettäessä kaavan Vili mukaisista yhdisteistä ja kaavan
Vi· 17 8471 6 QRä Η,Χ
Rl‘x-r (vr) </ noh mukaisista yhdisteistä.
Kaavan VII mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja tai ne voidaan valmistaa sinänsä tunnetulla tavalla, mikäli ne ovat uusia.
Tämän keksinnön kohteena ovat myös menetelmän sellaiset so-vellutusmuodot, joissa lähdetään menetelmän jossakin esivaiheessa saatavasta yhdisteestä ja suoritetaan tähän liittyvät menetelmävaiheet.
Keksinnön kohteena on myös menetelmävaiheiden yhdistelmä lähdettäessä kaavojen VI, VI', VII ja Vili mukaisista yhdisteistä kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi.
Etusijalla ovat uudet esimerkeissä mainitut yhdisteet ja menetelmät.
Seuraavat esimerkiksi havainnollistavat keksintöä. Lämpötilat on esitetty Celsius-asteina ja IR-arvot on esitetty emissä. 1H-NMR-spektreille on kemialliset siirrot esitetty (6) ppm:nä ja kytkentävakiot J hertseinä (Hz). Spesifiset kiertoarvot [a] ovat [a]20D-arvoja. Preparatiivisessä loppuvaiheiden suorittamisessa kromatografiseen erotukseen voidaan käyttää pylväitä, jotka on täytetty Merck-Kieselgel 60:llä. Rf-arvot koskevat ohutkerroskromatografiän valmis-levyjä (Merck 60 F 254).
Lyhenteet: m = keskivahvat absorptiokaistat Γ·.. sh = terävät absorptiokaistat s = singletti ie 8 471 6 m = multipletti d = dupletti dd = duplettien dupletti AB = AB-tyyppinen signaaliryhmä
Esimerkki 1: (2S,3R)-2-bromi-3-hydroksivolhappo-N-p-metok-sifenyyll-N-fenasyyliamldi
Liuokseen, jossa on 13,73 g (2S,3R)-2-bromi-3-hydroksivoi-happoa ja 18,08 g fenasyyli-p-anisidiiniä 70 ml:ssa kuivaa tetrahydrofuraania, lisätään 15,47 g disykloheksyylikarbodi-imidiä ja sekoitetaan argonatmosfäärissä 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktion aikana muodostunut disykloheksyyli-virtsa-aine imusuodatetaan ja suodos haihdutetaan vesisuih-kutyhjössä. Amorfinen jäännös kromatografoidaan puhdistamista varten 60-kertaisella piihappogeelin painomäärällä tolu-eeni/etikkaesteri-seoksella (9:1). Saatu otsikkoyhdiste [NMR-spektri (CDC13) signaalit 1,23 (d), 3,83 (s), 3,88 (s), 4,10 (m), 4,18 (d), 4,75/4,80/5,31/5,36 (AB) ja 6,94 (dd)] voidaan käyttää suoraan seuraavaan syklisointiin.
Esimerkki 2: (2R,3R)-2,3-epoksivoihappo-N-p-metoksifenyy-li-N-fenasyyliamidi
Liuokseen, jossa on 406 mg (1 mmoolia) (2S,3R)-2-bromi-3-hydroksivoihappo-N-p-metoksifenyyli-N-fenasyyliamidia 7 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania, lisätään argonatmosfäärissä -10e:ssa 165 μΐ (169 mg; 1,1 mmoolia) 1,5-diatsabisyklo- [5.4.0]undek-5-eeniä ja saatua reaktioseosta sekoitetaan 5 tuntia 0°:ssa ja vielä 3 tuntia huoneenlämpötilassa. Loppuvaiheiden suorittamista varten reaktioseos laimennetaan me-tyleenikloridilla ja pestään peräkkäin vedellä, 5%:isella ve-sipitoisella sitruunahappoliuoksella ja 8%:isella vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella. Vesipitoiset osat uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset osat kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä, minkä jälkeen saatu jäännös i9 8 4 71 6 kromatografoidaan piihappogeelilevyillä tolueeni/etyyliase-taatti-seoksessa (1:1). Saadaan ötsikkoyhdiste viskoosina öljynä, Rf (Merck Kieselgel-valmislevyt, tolueeni/etyyli-asetaatti 1:1): 0,27; (IR CH2C12): mm. kaistat 1700, 1670, 1595, 1580, 1505, 1427, 1392, 1365, 1348, 1300, 1243, 1221, 1180, 1170, 1140, 1103, 1028, 982; NMR (CDCI3): signaalit 1,50 (d), 3,08 (m), 3,36 (d), 3,82 (s), 4,86 (d), 5,42 (d), 6,91 (m), 7,34 (m), 7,46 (m), 7,57 (m), 7,93 (m).
Esimerkki 3: (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(11-hydroksi-etyyll)-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni a) Litium-bis-(trimetyylisilyyli)amidilla: Liuokseen, joka on jäähdytetty -20°:seen ja jossa on 3,37 g (2S,3R)-2-bromi- 3-hydroksivoihappo-N-p-metoksifenyyli-N-fenasyyliamidia 20 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään sekoittaen argon-atmosfäärissä 33 ml tetrahydrofuraanissa olevaa 0,5-molaarista litium-bis-(trimetyylisilyyli)amidin liuosta ja sekoitetaan edelleen lämmittäen hitaasti -10°:seen 1 1/2 tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan metyleeniklori-dilla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin jääkylmällä 1N-rikkihapolla, vedellä, jääkylmällä, kyllästetyllä, vesipitoisella natriumvetykarbonaatti-liuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Tolueeni/etikka-esteri-seoksella (9:1) saadaan (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3- (1'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni, joka sulaa metyleenikloridin ja eetterin seoksesta suoritetun uudelleenliuottamisen jälkeen 111-1130:ssa. [a] = -95,1° (c = 1,121% CHCl3:ssa).
b) Natriumhydroksidilla: Seosta, jossa on 950 mg (2S,3R)2-bromi-3-hydroksi-voihappo-N-p-metoksifenyyli-N-fenasyyli-amidia 25 ml:ssa metyleenikloridia ja 8 ml 50%:ista vesipitoista natriumhydroksidi-liuosta, sekoitetaan voimakkaasti lisäämällä 75 mg bentsyylitrietyyliammoniumkloridia 5 1/2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseoksesta erotetaan 20 8 4 71 6 natriumhydroksidi, orgaaninen faasi pestään kaksi kertaa vedellä, kuivataan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Kroma-tografoimalla tämän jälkeen piihappogeelillä tolueeni/etikka-esteri-seoksella (9:1) ja kiteyttämällä yhtenäiset fraktiot saadaan otsikkoyhdiste puhtaana.
c) Tetrabutyyllammoniumfluoridilia: Liuokseen, jossa on 300 mg (0,95 mmoolia) tetrabutyyliammoniumfluoridi-trihydraattia 4 ml:ssa tetrahydrofuraania, lisätään veden poistamiseksi aktivoituja molekyyliseuloja (4xl0-10m) ja annetaan olla ar-gonatmosfäärissä 18 tunnin ajan 0°:ssa. Sitten lisätään ti-poittain 0°:ssa liuos, jossa on 206 mg (0,63 mmoolia) (2R, 3R)-2,3-epoksivoihappo-N-p-metoksifenyyli-N-fenasyyliamidia 2 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania, ja reaktioseosta sekoitetaan edelleen 0°:ssa 2 tunnin ajan. Molekyyliseulat suodatetaan pois, suodos pestään tetrahydrofuraanilla, yhdistetyt suodokset haihdutetaan tyhjössä ja jäännös, joka on liuotettu metyleenikloridiin, pestään peräkkäin IN H2S04:llä ja vedellä. Vesipitoiset osat uutetaan metyleenikloridilla. Yhdistetyt orgaaniset osat tuottavat kuivattamisen ja tyhjössä suoritetun haihduttamisen jälkeen raakatuotteen, joka kroma-tografoidaan piihappogeelilevyillä tolueeni/etyyliasetaatti-seoksella (9:1). Saadaan näin otsikkoyhdiste, jolla on yllä esitetyt arvot.
d) Kaliumkarbonaatilla: Liuokseen, jossa on 13,0 g (2R,3R)- 2,3-epoksivoihappo-N-p-metoksifenyyli-N-fenasyyliamidia 74 ml:ssa dimetyylisulfoksidia, lisätään 55,2 mg kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan argonatmosfäärissä 6 tunnin ajan 21 -24°:ssa. Reaktioseos kaadetaan 1,6 litraan jäävettä ja sekoitetaan 2 tunnin ajan. Sakka imusuodatetaan, pestään vedellä ja otetaan metyleenikloridiin. Orgaaninen faasi erotetaan vedestä, pestään kyllästetyllä, vesipitoisella keitto-suolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Saatu raakatuote kromatografoidaan piihappogeelipylväällä. Eluoimalla heksaa-ni/etyyliasetaatti-seoksella (7:3) saadaan pieni määrä kro- 2i 8 4 71 6 matograflsesti yhtenäistä (3S,4R,i'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(l'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia, joka sulaa metyleeniklorididi-isopropyylieetteristä suoritetun kiteytyksen jälkeen 168-170·. Eluoimalla edelleen heksaani/etyy-liasetaattiseoksella (1:1) saadaan kromatografisesti yhtenäinen (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(l'-hydroksietyyli)- 4-bentsoyyliatsetidin-2-oni, joka sulaa metyleenikloridi-di-isopropyylieetteristä suoritetun kiteytyksen jälkeen 111-113°:ssa.
e) 1,5-diatsabisyklor5.4.0lundek-5-eenillä: Kohdan d) mukaisesti saadaan sama yhdiste, kun käytetään muutoin samoissa olosuhteissa kaliumkarbonaatin sijasta ekvivalenttinen määrä 1,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeniä.
f) Isomeroimalla cis-isomeeri K2C03:lla: (2R,3R)-2,3-epoksi-voihappo-N-p-metoksifenyyli-N-fenasyyliamidin syklisoinnissa sivutuotteena pieninä määrinä saatava otsikkoyhdisteen (3S, 4R)-isomeeri (esimerkki 3d) voidaan isomeroida otsikkoyhdis-teeksi siten, että sekoitetaan 3,9 g tätä cis-yhdistettä, joka on 80 ml:ssa dimetyyliformamidia, kaliumkarbonaatin (6,6 g) kanssa 2,5 tuntia 60°:ssa (haudelämpötila). Epäorgaaninen suola suodatetaan pois, suodos haihdutetaan alennetussa paineessa, jäännös otetaan metyleenikloridiin, näin muodostunut liuos pestään vedellä ja vesipitoisella keitto-suolaliuoksella, kuivataan, haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelipylväällä. Heksaanietyyliase-taatti-seoksella (2:1) eluoidaan ensin pieni määrä (3S,4R)-isomeeriä, sitten eluoimalla heksaani-etyyliasetaattiseok-sella (1:1) puhdas otsikkoyhdiste, joka sulaa metyleeniklo-ridi/di-isopropyylieetteristä suoritetun kiteyttämisen jälkeen 111-113*:ssa.
g) Isomeroimalla cis-isomeeri NaOH:lla: Kaksifaasisessa seoksessa, jossa on samat määrät metyleenikloridia ja IN nat-riumhydroksidia ja tetrabutyyliammoniumvetysulfaatin läsnä 22 8 4 71 6 ollessa (60 mg) sekoitetaan 3,9 g (3S,4R,l'R)-N-p-metoksi-fenyyli-3-(1'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia (cis-lsomeeri) 2 tunnin ajan 21°:ssa. Natriumhydroksidi erotetaan ja orgaaninen faasi pestään vedellä, kuivataan ja haihdutetaan tyhjössä. Jäännös, joka koostuu (3S,4S)- ja (3S,4R)-yhdisteen (7:3)-seoksesta, erotetaan kromatografi-sesti tolueeni-etyyliasetaatilla piihappogeelillä puhtaiksi isomeereiksi. Kiteytetään uudelleen (3S,4S)-yhdisteen sisältävät ja haihdutetut fraktiot, jolloin saadaan puhdas otsik-koyhdiste, sp. 111-113°.
Esimerkki 4: (3R,4R,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(l'-hydroksietyyli )-4-bentsoyylioksiatsetidin-2-oni:
Liuokseen, jossa on 416 mg (3S,4S,l'R)-N-p-metoksifenyyli- 3-(11-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidinonia 20 mltssa metyleenikloridia, lisätään 1,27 g m-klooriperbentsoehappoa ja lämmitetään 72 tunnin kuluessa pommiputkessa 45-50°:seen. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja laimennetaan metyleeni-kloridilla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin kaliumjodidi-natriumtiosulfaatti-liuoksella, jääkylmällä kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Kromatografoidaan piihappogeelillä (eluointiaine: tolueeni/etyyliasetaatti-seos (9:1)), jolloin saadaan puhdas (3R,4R,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3- (1'-hydroksietyyli)-4-bentsoyylioksiatsetidin-2-oni. IR: kaistat mm. 3600, 1765, 1725, 1600, 1515, 1450, 1240, 1180, 1070 ja 1025. NMR: signaalit mm. 1,42 (d), 3,38 (d), 3,7 (S), 4,30 (m), 6,52/7,42 (AA1BB' ) .
Sama yhdiste saadaan vastaavissa olosuhteissa myös käytettäessä p-nitrobentsoehappoa tai peretikkahapolla käyttämällä liuottimena etikkahappoa tai etikkaesteriä.
23 8471 6
Esimerkki 5: (3R,4R,l'R)-3-(l'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyli-oksiatsetldln-2-oni
Liuokseen, joka on jäähdytetty 0°:seen ja jossa on 325 mg (3R,4R,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(l'-hydroksietyyli)-4-bent-soyylioksiatsetidinonia 15 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään liuos, jossa on 1,642 g cer(IV)ammoniumnitraattia 15 mlrssa vettä, ja sekoitetaan 30 minuuttia -5 - 0°:ssa. Reaktioseos laimennetaan 200 ml:11a vettä ja uutetaan kolme kertaa mety-leenikloridilla. Orgaaniset faasit pestään peräkkäin laimennetulla, vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella, 10%:isella natriumsulfiittiliuoksella, natriumvetykarbonaat-tiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Saadusta raakatuotteesta saadaan sen jälkeen, kun se on suodatettu piihappogeelin 20-kertaisen painomäärän läpi (eluointiaine: tolueeni/etikkaesteri 8:2) ja kiteytetty tämän jälkeen ohut-kerroskromatografisesti yhtenäiset fraktiot kloroformi-petrolieetteristä, puhdas (3R,4R,11R)-3(1'-hydroksietyyli)- 4-bentsoyylioksiatsetidin-2-oni. Sp. 144,5-146°. [a] = +67,6 + 2,4° (c = 0,414%, CHCl3).
Esimerkki 6: (3S,4S,11R)-3-(1'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyli-atsetidin-2-oni a) Liuokseen, joka on jäähdytetty -18°:seen ja jossa on 325 mg (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(1'-hydroksietyyli) -4-bentsoyyliatsetidin-2-onia 10 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään liuos, jossa on 2,2 g cer(IV)ammoniumnitraattia 5 ml:ssa vettä ja sekoitetaan 35 minuuttia -16 - -18°:ssa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan kolme kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestään jääkylmällä nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Raakatuote kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/eetteris-tä, jolloin saadaan puhdas, 132-134°:ssa sulava (3S,4S,1'R)~ 3-(1'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni.
24 8 471 6 b) Isomerolmalla cls-lsomeerl l,5-dlatsablsyklor5.4.01-un-dek-5-eenlllä:
Liuokseen, jossa on 660 mg (3S,4R,1'R)-3-(1'-hydroksietyyli)- 4-bentsoyyliatsetidin-2-onia 14 ml:ssa kloroformia, lisätään 0,05 ml l,5-diatsabisyklo[5.4.0]undek-5-eeniä, ja lämmitetään 15 tunnin kuluessa 75°:seen. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan piihappogeelipylväällä. Heksaani-etyyliasetaatilla (1:1) eluoidaan ensin pieni määrä (3S,4R)-isomeeriä, tämän jälkeen (3S,4S)isomeeri, joka kiteytetään metyleenikloridi/di-isopropyylieetteristä, sp. 131-135°.
Lähtöaineena käytetty (3S,4R,1'R)-(1'-hydroksietyyli)-4-bent-soyyliatsetidin-2-oni voidaan valmistaa seuraavasti:
Suspensioon, joka on jäähdytetty -18°:seen ja jossa on 9,7 g (3S,4R,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(1'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia (esimerkin 3d cis-isomeeri) 225 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään liuos, jossa on 36,3 g cer- (IV)ammoniumnitraattia 150 ml:ssa vettä, ja sekoitetaan 30 minuuttia -15 - -5°:ssa. Reaktioseos laimennetaan 800 ml:11a jäävettä ja uutetaan 3 kertaa 600 ml :11a etyyliasetaattia. Orgaaniset faasit pestään peräkkäin l%:isella natriumsulfiit-ti- ja natriumkloridiliuoksella, kuivataan natriumsulfaatil-la ja haihdutetaan. Saatu raakatuote tuottaa metyleeniklo-ridi/di-isopropyylieetteristä suoritetun kiteytyksen jälkeen puhtaan (3S,4R,1'R)-3-(11-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatse-tidin-2-onin, sp. 145-147°.
Esimerkki 7: (3R,4R,11R)-3-(1-hydroksietyyli)-4-bentsoyyll-oksiatsetidin-2-oni a) m-klooriperbentsoehapolla: Liuokseen, jossa on 1,9 g (3S, 4S,1'R)-3-(l'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidinonia 172 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 10,1 g 85%:ista m-kloori- 25 8 4 71 6 perbentsoehappoa ja sekoitetaan 165 minuuttia suunnilleen huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit pestään peräkkäin vesipitoisella kaliumjodidi/natriumtio-sulfaatti- ja natriumvetykarbonaattiliuoksella ja tämän jälkeen vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Muodostuvat raaka-tuote suodatetaan tolueeni/etyyliasetaatti-seoksessa (8:2) piihappogeelin (300 g) läpi ja kiteytetään tämän jälkeen yhtenäiset fraktiot metyleenikloridi/eetteristä, jolloin saadaan puhdas (3R,4R,l'R)3-(1-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliok-siatsetidin-2-oni, sp. 145-147°. Yhdiste on identtinen esimerkissä 5 esitetyn tuotteen kanssa IR- ja NMR-spektrin ja optisen kierron suhteen.
b) Peretikkahapolla: Otsikkoyhdiste voidaan valmistaa myös siten, että 4,27 g:aan (3S,4S,1Ή)-3-(1-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia, joka on 60 ml:ssa metyleeni-kloridia, lisätään 12,2 ml 30%:ista etikkahapossa olevaa peretikkahappoliuosta, ja kuumennetaan 6 tunnin ajan palautus jäähdyttäen. Muodostunut reaktioseos laimennetaan metyleenikloridilla ja pestään peräkkäin 5%:isella vesipitoisella NaHS03-liuoksella, 8%:isella vesipitoisella NaHC03-liuoksella ja kyllästetyllä vesipitoisella keittosuolaliuoksella. Vesipitoiset osat uutetaan metyleenikloridilla, yhdistetyt orgaaniset osat kuivataan Na2S04:n päällä ja haihdutetaan. Kiteinen raakatuote kiteytetään suoraan uudelleen metyleenikloridi/eetteristä ja siitä saadaan puhdas otsikko-yhdiste, jolla on yllä esitetyt arvot.
c) Magnesium-monoperftalaatti-heksahydraatilla: Liuokseen, jossa on 5 g (3S,4S,1'R)-3-(1'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyli-atsetidin-2-onia 200 ml:ssa etyyliasetaattia, lisätään liuos, jossa on 16,5 g magnesium-monoperftalaatti-heksahyd-raattia 60 ml:ssa etanolia (96%:ista), ja muodostunutta reaktioseosta sekoitetaan 5 tunnin ajan 50°:n haudelämpö-tilassa. Tällöin eroaa kiteinen sakka. Suspensioon lisätään 26 84 71 6 metyleenikloridia ja 5%lista vesipitoista natriumsulfiitti-liuosta ja orgaaninen faasi pestään tämän jälkeen vielä 8%:isella vesipitoisella natrlumbikarbonaattiliuöksella. Vesipitoiset osat uutetaan metyleenikloridilla, orgaaniset uutteet yhdistetään, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen metyleenikloridi/pentaanista. Saadaan puhdas ot-sikkoyhdiste, jolla on yllä mainitut ominaisuudet.
d) Vetyperoksidilla ja triklooriasetonitrillillä: Otsikko-yhdiste voidaan valmistaa myös saattamalla 11 g (3S,4S,1'R)- 3-(1'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia reagoimaan 19 ml:n kanssa 30%:ista vetyperoksidia ja 21 ml:n kanssa tri-klooriasetonitriiliä kaliumvetyfosfaatin (10 g) läsnäollessa 200 ml:ssa kloroformia esimerkin 13c) mukaisesti.
Esimerkki 8: (3S,4S,1*R)-N-p-metoksifenyyli-3-f 11 -(2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksi)etyylil-4-bentsoyyllatsetl-dln-2-onl:
Liuokseen, joka on jäähdytetty 0°:seen ja jossa on 325 mg (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(1'-hydroksietyyli)-4-bent-soyyliatsetidin-2-onia 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään argonatmosfäärissä 0,18 ml trietyyliamiinia, 0,18 ml kloo-rimuurahaishappo-2,2,2-trikloorietyyliesteriä ja 130 mg dimetyyliaminopyridiiniä ja sekoitetaan samassa lämpötilassa 7 tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit pestään 5%:isella, vesipitoisella sitruunahappoliuoksella ja jääkylmällä, vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Suodattamalla jäännös piihappogeelin läpi (tolueeni/etyyliasetaatti 9:1) saadaan puhdas (3S,4S, 1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-[1*—(2,2,2-trikloorietoksikarbo-nyylioksi)-etyyli]-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni värittömänä vaahtona. IR: kaistat mm. 1760, 1690, 1512, 1380, 1240 ja 1183 cm; [a] = -9,5° (c = 0,980%, kloroformi).
27 8 4 7 1 6
Esimerkki 9; (3S/4S,l,R)-3-nl-(2/2/2-trikloorietoksikarbo-nyylloksl)-etyyli1-4-bentsoyyllatsetldln-2-onl:
Liuokseen, joka on jäähdytetty -18e:seen ja jossa on 400 mg (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-[1' -(2,2,2-trikloorietoksi-karbonyylioksi)etyyli]-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia 10 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään liuos, jossa on 965 mg cer(IV)ammo-niumnitraattia 5 ml:ssa vettä, ja lämmitetään 2 1/2 tunnin kuluessa sekoittaen -5°:seen. Reaktioseos kaadetaan jääve-teen ja uutetaan kaksi kertaa etyyliasetaatilla. Orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa jääkylmällä, vesipitoisella nat-riumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Kiteyttämällä muodostunut raakatuote metyleenikloridi/eet-teri/petrolieetteristä saadaan puhdas, 106-108“:ssa sulava (3S,4S,l'R)-3-[l'-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksi)-etyyli]-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni.
Esimerkki 10: (3R,4R,1’R)-3-Γ11 -(2,2,2-trlkloorletokslkar-bonyylloksl)-etyyli]-4-bentsoyylioksiatsetldin-2-onl
Liuokseen, jossa on 230 mg (3S,4S,1'R)-3-[1'-(2,2,2-trikloo-rietoksikarbonyylioksi)etyyli]-4-bentsoyyliatsetidinonia 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 683 mg 85%:ista m-kloori-perbentsoehappoa ja sekoitetaan 3 1/2 tuntia huoneenlämpö-tilassa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit pestään peräkkäin vesipitoisella kaliumjodidi/natriumtiosulfaattiliuok-sella, vedellä, jääkylmällä, vesipitoisella natriumvetykar-bonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan.
Näin saatu raakatuote suodatetaan piihappogeelin läpi (tolueeni ja tolueeni/etyyliasetaatti-8:2) ja kiteytetään tämän jälkeen yhtenäiset fraktiot metyleenikloridi/eetteri/ petrolieetteristä, jolloin saadaan puhdas (3R,4R,1'R)-3-[l1—(2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksi)etyyli]-4-bentso-yyliatsetidin-2-oni, sp. 118-120°. [a] = +75° (c = 1,01 %, kloroformi).
28 8471 6
Esimerkki 11; (3S,4S,11R)-N-p-metoksifenyyli-3-(11-allyy-llokslkarbonyylloksletyyll)-4-bentsoyyllatsetldln-2-onl
Liuokseen, joka on jäähdytetty 0°:seen ja jossa on 325 mg (3S,4S,1·R)-N-p-metoksifenyyli-3-(1'-hydroksietyyli)-4-bent-soyyliatsetidinonia 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään argonatmosfäärissä 0,18 ml trietyyliamiinia, 0,16 ml kloo-rimuurahaishappoallyyliesteriä ja 130 mg dimetyyliaminopy-ridliniä ja sekoitetaan tunnin ajan samassa lämpötilassa. Lisätään uudestaan esitetyt määrät trietyyliamiinia, kloo-rimuurahaishappoallyyliesteriä ja dimetyyliaminopyridiiniä, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 17 tunnin ajan 0°:ssa, sitten lisätään kolmas annos samoja määriä näitä kolmea rea-genssia ja sekoitetaan 24 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan kaksi kertaa me-tyleenikloridilla. Orgaaniset faasit pestään 5%:isella vesipitoisella sitruunahappoliuoksella ja jääkylmällä, vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Jäännös suodatetaan piihappogeelin läpi (40 g, tolueeni/etyyliasetaatti-9:1), jolloin saadaan puhdas (3S, 4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3(1'-allyylioksikarbonyylioksi-etyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni, sp. 78-80°.
Esimerkki 12: (3S,4S,1'R)-3-(l1-allyylioksikarbonyylloksi-etyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni
Liuokseen, joka on jäähdytetty -18°:seen ja jossa on 270 mg (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(11-allyylioksikarbonyyli-oksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia 10 ml:ssa asetoni-triiliä, lisätään liuos, jossa on 800 mg cer(IV)-ammonium-nitraattia 5 ml:ssa vettä, ja lämmitetään 3 tunnin kuluessa sekoittaen 0°:seen. Reaktioseos kaadetaan jääveteen ja uutetaan kaksi kertaa etikkaesterillä. Orgaaniset faasit pestään kaksi kertaa jääkylmällä, vesipitoisella natriumvetykarbo-naattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Suodattamalla muodostunut raakatuote piihappogeelin läpi (20 g, tolueeni/ 29 84 71 6 etikJcaesteri-8:2) ja kiteyttämällä tämän jälkeen puhtaat fraktiot metyleenikloridi/eetteri/petrolieetteristä saadaan puhdas, 93-95®:ssa sulava (3S,4S,1'R)-3-(1'-allyylioksikar-bonyylioksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni.
Esimerkki 13: (3R,4R,1'R)-3-(11-allyyllokslkarbonyylioksl-etyyll)-4-bentsoyylloksiatsetldln-2-oni a) m-klooriperbentsoehapolla: Liuokseen, jossa on 60 mg (3S, 4S,1*R) — 3—(1*-allyylioksikarbonyylioksietyyli)-4-bentsoyyli-atsetidin-2-onia 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 234 mg 85%:ista m-klooriperbentsoehappoa ja sekoitetaan 3 1/2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan jää-veteen ja uutetaan kaksi kertaa metyleenikloridilla. Orgaaniset faasit pestään peräkkäin vesipitoisella kaliumjodidi-natriumtiosulfaatti-liuoksella, vedellä, jääkylmällä vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Näin saatu raakatuote suodatetaan pii-happogeelin läpi (tolueeni ja tolueeni/etyyliasetaatti-8:2) ja kiteytetään tämän jälkeen yhtenäiset fraktiot metyleeni-kloridi/eetteri/petrolieetteristä, jolloin saadaan puhdas (3R,4R,1'R)-3-(1'-allyylioksikarbonyylioksietyyli)-4-bent-soyylioksiatsetidin-2-oni, sp. 84-85®.
b) Peretikkahapolla: Otsikkoyhdiste voidaan valmistaa myös siten, että liuokseen, jossa on 91 mg (3S,4S,1'R)-3-(1'-al-lyylioksikarbonyylioksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia 5 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään kolmena annoksena kaikkiaan 0,4 ml 30%:ista etikkahapossa olevaa peretikkahappoa ja sekoitetaan 48 tuntia huoneenlämpötilassa. Saatu reaktioseos pestään metyleenikloridissa peräkkäin 5%:isella vesipitoisella natriumsulfIitti-, 8%:isella vesipitoisella natriumbikarbonaatti- ja vesipitoisella keittosuolaliuoksella. Vesipitoiset osat uutetaan metyleenikloridilla, ja yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutetaan sen jälkeen, kun ne on kuivattu Na2S04:llä. Saatu jäännös kromatografoidaan piihappogee- 30 8 4 71 6 lilevyillä heksaani/etyyliasetaatilla (1:1), jolloin saadaan puhdas otsikkoyhdiste, jolla on yllä mainitut ominaisuudet.
c) Vetyperoksidilla ja triklooriasetonitrilllllä: Otsikko-yhdiste voidaan valmistaa samoin siten, että liuokseen, jossa on 152 mg (3S,4S,1'R)-3-(1'-allyylioksikarbonyyli-oksi-etyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia 3 ml:ssa kloroformia, lisätään huoneenlämpötilassa 0,3 ml triklooriasetonitriiliä, 1,2 ml 30%:ista vesipitoista vetyperoksidia ja 138 mg ka-liumvetyfosfaattia ja muodostunutta seosta sekoitetaan 21 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Laimennetaan metyleeniklo-ridilla, minkä jälkeen pestään peräkkäin 5%:isella vesipitoisella natriumbisulfIitti-, 8%:isella vesipitoisella natriumbikarbonaatti- ja vesipitoisella keittosuolaliuoksella. Vesipitoiset osat uutetaan metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset uutteet haihdutetaan sen jälkeen, kun ne on kuivattu Na2S04:n päällä. Kromatografoidaan piihappogeelile-vyillä heksaani/etyyliasetaatissa (1:1), jolloin saadaan puhdas otsikkoyhdiste, jolla on yllä mainitut ominaisuudet.
Esimerkki 14: (3S,4R,1'R)-3-(11-allyylioksikarbonyylioksi-etyyll)-4-N-allyyllokslkarbonyyliqlysyylitioatsetidln-2-oni 26,75 g (75 mmoolia) N-allyylioksikarbonyylitioglysiini-di-sykloheksyyliammoniumsuolaa liuotetaan 200 ml:aan vettä ja 75 ml:aan IN NaOH:ta ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 100 ml:11a metyleenikloridia. Vesipitoinen faasi jäähdytetään 0e:seen ja säädetään pH-kontrollissa (lasielektrodi) lisäämällä IN NaOH:ta pH-arvoon 10. Sekoittaen voimakkaasti ar-gonatmosfäärissä lisätään tipoittain liuos, jossa on 8 g (25 mmoolia) (3R,4S,1'R)-3-(1'-allyylioksikarbonyylioksietyyli)- 4-bentsoyylioksiatsetidin-2-onia 275 ml:ssa asetonia, jolloin lämpötila pidetään 4°:ssa. Lisäyksen loputtua sekoitetaan vielä 15 minuuttia 0-5°:ssa, liuos konsentroidaan kier-tohaihduttimessa 300 ml:aan ja uutetaan 4 kertaa kulloinkin 3i 84716 100 ml:11a metyleenlkloridia. Yhdistetyt orgaaniset faasit pestään vielä kaksi kertaa 100 ml:11a vettä ja kerran 100 ml:11a vesipitoista kyllästettyä natriumkloridiliuosta, kuivataan Na2S04:n päällä ja haihdutetaan. Saatu jäännös kroma-tografoidaan 500 g:lla Merck-piihappogeeliä pikamenetelmällä (Flash Verfahren) CHCl3/asetonilla (9:1). Saadaan otsikkoyh-diste, jonka Rf-arvo (Merck valmislevyt CHCl3/asetoni 9:1) on 0,20.
Esimerkki 15: (5R,6S,1'R)-6-(l1-allyylioksikarbonyylloksi-etyyll)-2-allyyllokslkarbonyyliamlnometyyli-2-penem-3-kar~ boksyylihappoallyyllesterl
Liuokseen, jossa on 930 mg (2,5 mmoolia) (3S,4R,1'R)-3-(1'-allyylioksikarbonyylioksietyyli)-4-N-allyylioksikarbonyyli-glysyylitioatsetidin-2-onia 15 ml:ssa metyleenikloridia (tuoreena Alox-suodatettu), lisätään sekoittaen argonatmosfää-rissä -15e:ssa peräkkäin 557 mg (3,75 mmoolia; 1,5 ekviv.), oksaalihappoallyyliesterikloridia ja 0,64 ml (3,75 mmoolia, 1,5 ekviv.) Hdnig-emästä, ja sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan -15e:ssa. Loppuvaiheiden suorittamista varten reak-tioseos laimennetaan metyleenikloridilla ja pestään peräkkäin 0,IN HCl:lla ja (kaksi kertaa) kylmällä, kyllästetyllä NaHC03-liuoksella, ravistellaan voimakkaasti ja lyhyesti (viimeinen käsittely poistaa ylimääräisen allyylioksioksa-lyylikloridin). Vesipitoiset osat uutetaan metyleenikloridilla ja yhdistetyt orgaaniset osat kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan tyhjössä. Raakatuote otetaan useaan kertaan to-lueeniin, haihdutetaan ja kuivataan suurtyhjössä. Saatu paksu jäännös, joka sisältää 2[(3S,4R,1'R)-3-(1'-allyylioksi-karbonyylioksietyyli)-4-N-allyylioksikarbonyyliglysyylitio- 2-okso-l-atsetidinyyli]-2-oksoetikkahappoallyyliesterin, liu-otetaan syklisointia varten 25 ml:aan abs. tolueenia, lisätään huoneenlämpötilassa sekoittaen (argon) 1,044 ml (6 : “ mmoolia); 2,4 ekviv.) tislattua trietyylifosfiittia ja reak- tioseos upotetaan nopeasti 100°:seen esilämmitettyyn öljy- 32 8 4 71 6 hauteeseen ja sitä sekoitetaan argonatmosfäärissä 7 tunnin ajan samassa lämpötilassa. Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä ja jäännös kromatografoidaan 100 g:11a Merck-piihappogeeliä (0,04 - 0,063 mm raekoko) pikamenetelmällä. Ensin otetaan 500 ml:n esifraktio tolueeni/etikkaesterillä (9:1) ja sitten 150 ml:n fraktio tolueeni/etikkaesterillä (4:1). Otsik-koyhdiste eluoidaan seuraavissa 25 ml:n fraktioissa tolueeni/etikkaesterillä (4:1), jolloin voidaan erottaa pieni määrä liikkuvampaa komponenttia (vastaava cis-isomeeri) ensimmäisissä fraktioissa. Sp. 58-59° (eetteri-pentaanista);
Rf (Merck-valmislevyt, tolueeni/etikkaesteri 2:1): 0,40; [a] = +127,7° (1,05% CH2Cl2:ssa).
Esimerkki 16: (5R,6S,1lR)-2-aminometyyli-6-(1-hydroksi-etyy-11)-2-penem-3-karboksyylihappo
Liuoksen läpi, jossa on 100 mg (0,22 mmoolia) (5R,6S,1'R)- 2-allyylioksikarbonyyliaminometyyli-6-(1-allyylioksikarbo-nyylioksietyyli)-2-penem-3-karboksyylihappoallyyliesteriä, 308 mg (2,2 mmoolia) dimedonia ja 30 mg (0,11 mmoolia) tri-fenyylifosfiinia 4 ml:ssa tetrahydrofuraania, johdetaan 5 minuutin ajan argonia. Sitten lisätään huoneenlämpötilassa 22 mg (0,019 mmoolia) tetrakis-trifenyylifosfiinipalladiu-mia. 5 minuutin kuluttua alkaa sakka saostua. Suspensiota sekoitetaan kaikkiaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa argon-atmosfäärissä. Saostunut tuote suodatetaan pois, pestään tetrahydrofuraanilla, etyyliasetaatilla ja heksaanilla ja kuivataan suurtyhjössä. Rf (H20, OPTI UPC12): = 0,48.
50 mg raakaa (5R,6S,l'R)-2-aminometyyli-6-(l-hydroksietyy-li)-2-penem-3-karboksyylihappoa liuotetaan 0,5 ml:aan kahdesti tislattua vettä 30°:ssa. Vesipitoinen liuos jäähdytetään 5°:seen, siihen lisätään pieni määrä aktiivihiiltä, sekoitetaan 15 minuuttia ja suodatetaan tämän jälkeen selkeäksi. Kirkas suodos haihdutetaan täysin suurtyhjössä ja jäännös suspendoidaan 0,3 ml:aan etanolia (96%:ista). Suspensio- i 33 8471 6 ta sekoitetaan voimakkaasti huoneenlämpötilassa 30 minuutin ajan. Valkoiset kiteet (neulat) suodatetaan pois ja pestään etanolilla (96%:ista). Tuote kuivataan 20°:ssa suurtyhjössä. Sp. 165“ (haj.).
Esimerkki 17: (2R, 3R)-N-asetonyyli-N-p-metokslfenyyli- 2,3-epokslvolhappoamidi
Liuokseen, joka on jäähdytetty -20°:seen ja jossa on 73,2 g N-asetonyyli-p-anisidiini-hydrokloridia 1700 ml:ssa toluee-nia, lisätään tipoittain sekoittaen (-15 - -le’tssa) peräkkäin 15 minuutin kuluessa 70,2 g N,N-disykloheksyylikarbodi-imidiä, joka on liuotettu 170 ml:aan tolueenia, ja 60 minuutin kuluessa 103 g liuosta, jossa on (2R,3R)-epoksivoihapon disykloheksyyliammoniumsuolaa 340 ml:ssa dikloorimetaania. Reaktioseoksen annetaan lämmetä 45 minuutin kuluessa 0e:seen ja sekoitetaan vielä 18 1/2 tuntia 0-5°:ssa. Suspensio imu-suodatetaan, jäännös pestään perusteellisesti tolueenilla, suodos pestään kaksi kertaa 1 litralla vettä, kuivataan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Punaruskeasta, öljyisestä raakatuotteesta voidaan erottaa kiteitä sen jälkeen, kun se on jäähdytetty n. 4e:seen. Emäliuoksen pikakromatografiällä heksaani/etikkaesteri-seoksella (1:4) saadaan regeneroituneen N-asetonyyli-p-anisidiinin lisäksi päätuotteena vaaleanruskean öljyn muodossa (2R,3R)-N-asetonyyli-N-p-metoksi-fenyyli-2,3-epoksivoihappoamidi. Yhdiste voidaan käyttää suoraan syklisointiin ilman lisäpuhdistusta. IR: kaistat mm. 2840, 1735, 1670, 1510, 1240, 1220, 1170 ja 840.
Esimerkki 18: (3S,4S,1’R)-N-p-metoksifenyyli-3-(11-hydrok-sletyyli)-4-asetyyllatsetidin-2-oni
Liuokseen, jossa on 10,1 g (2R,3R)-N-asetonyyli-N-p-2,3-epoksivoihappoamidia 200 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 60°:ssa 19,1 g kaliumkarbonaattia ja sekoitetaan 13 tunnin ajan samassa lämpötilassa. Jäähtynyt reaktioseos suo- 34 8 4 71 6 datetaan pois liukenemattomasta kaliumkarbonaatista, siihen lisätään 1 1 metyleenikloridia ja pestään peräkkäin viisi kertaa laimennetulla, vesipitoisella natriumklorldiliuoksel-la, kuivataan ja haihdutetaan. Pikakromatografoidaan hek-saani/etyyliasetaatilla (2:3) 700 g:11a piihappogeeliä, jolloin päätuotteena saadaan metyleenikloridi/eetteristä suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen 91-92°:ssa sulava (3S, 4S,11R)-N-p-metoksifenyyli-3-(1'-hydroksietyyli)-4-asetyyli-atsetidin-2-oni [a] = -119,9° (c = 0,853 kloroformissa) ja sivutuotteena (n. 10%) (3S,4R,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(1'-hydroksietyyli)-4-asetyyliatsetidin-2-oni (sp. 165-168°).
Esimerkki 19: (3S,4S,1'RJ-N-p-metoksifenyyli-l-(l1-tert-butyyli-dimetyyllsilyylioksietyyli)-4-asetyyliatsetidin- 2- onl
Liuokseen, jossa on 3,39 g (3S,4S,l'R)-N-p-metoksifenyyli- 3- (1'-hydroksietyyli)-4-asetyyliatsetidin-2-onia ja 1,58 g imidatsolia 20 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään huoneenlämpötilassa 2,33 g tert.-butyyli-dimetyylikloorisi-laania ja sekoitetaan edelleen huoneenlämpötilassa 5 tunnin ajan. Loppuvaiheiden suorittamiseksi reaktioseos kaadetaan jää-natriumvetykarbonaatti-liuokseen, otetaan metyleeniklo-ridiin ja orgaaninen faasi pestään peräkkäin natriumvety-karbonaattiliuoksella, l%:isella sitruunahappoliuoksella ja vielä kerran natriumvetykarbonaattiliuoksella. Kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan alennetussa paineessa, jolloin saadaan raakatuote, joka kiteytetään uudelleen petrolieetteristä. Saadaan otsikkoyhdiste värittöminä kiteinä, sp. 82-84°. [a] = -116,3° (c = 0,374% CHCl3:ssa).
Esimerkki 20: (3S,4S,l.’R)- 3-(11 -tert-butyylidimetyylisi-lyylloksietyyli)-4-asetyyliatsetidln-2-oni
Liuokseen, joka on jäähdytetty 0°:seen ja jossa on 4,34 g (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(1'-tert-butyylidimetyyli- 35 8 4 71 6 silyylioksietyyli)-4-asetyyliatsetidin-2-onia 140 ml:ssa asetonltriillä, lisätään 15 minuutin kuluessa Oe:ssa tipoit-tain 13,85 g cerairanoniumnitraattia, joka on liuotettu 70 ml:aan vettä. Reaktioseoksen annetaan sekoittua kahden tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten se kaadetaan jääveteen, uutetaan metyleenikloridilla, pestään orgaaninen kerros kaksi kertaa vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja kyllästetyllä keittosuolaliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan vesisuihkutyhjössä. Pikakromatografoimalla tummanruskea raakatuote heksaani/etikkaesterissä (3:2) piihappogeelillä ja kiteyttämällä tämän jälkeen yhtenäiset fraktiot eetteri/ petrolieetteristä saadaan puhdas (3S,4S,1'R)-3-(1'-tert-bu-tyylidimetyylisilyylioksietyyli)-4-asetyyliatsetidin-2-oni, sp. 74-75°. [a] = -14,6° (c = 0,397%; CHCl3).
Esimerkki 21: (3R,4R,11R)-3-(11-tert-butyyli-dimetyyllsl-lyylloksi)-etyyli-4-asetoksiatsetidin-2-oni
Liuokseen, jossa on 1,4 g (3S,4S,11R)-3-(1'-tert-butyyli-di-metyylisilyylioksietyyli)-4-asetyyliatsetidin-2-onia 70 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 5,75 g 85%:ista m-klooriperbent-soehappoa ja sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Keltainen reaktioseos kaadetaan jääveteen, uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi pestään peräkkäin vesipitoisella kaliumjodidi/natriumtiosulfaattiliuoksella, vedellä, vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä ja haihdutetaan. Pikakromatografoimalla raakatuote heksaani/etikkaesterissä (4:1) ja kiteyttämällä tämän jälkeen yhtenäiset fraktiot alhaisessa lämpötilassa kiehuvasta petrolieetteristä saadaan puhdas (3R,4R,l1R)- 3-(1'-(tert-butyyli-dimetyylisilyylioksietyyli)-4-asetoksiatsetidin-2-oni, sp. 108-110°. [a] = +50,1° (c = 0,838%; CHCl3).
36 847 1 6
Esimerkki 22: (3S,4S,11R)-N-p-metokslfenyyli-3-Γ11 -(dimetyy-li-2,3-dlmetvvlibut-2-vvllsilyylloksl)etyyli 1-4-bentsoyyli-atsetldln-2-onl
Liuokseen, jossa on 4,53 g (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli- 3-(l'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia 40 ml:ssa dimetyyliformamidia, lisätään 1,7 g imidatsolia ja 3,3 ml dimetyyli-(2,3-dimetyylibut-2-yyli)-kloorisilaania ja sekoitetaan 23 tunnin ajan 25°:ssa. Lisätään vielä 1,7 g imidatsolia ja 3,3 ml dimetyyli-(2,3-dimetyylibut-2-yyli)-kloori-silaania, minkä jälkeen sekoitetaan vielä 22 tunnin ajan. Reaktioseos kaadetaan jääkylmään, vesipitoiseen natriumvety-karbonaattiliuokseen ja uutetaan kloroformilla. Orgaaninen faasi pestään peräkkäin vesipitoisella natriumvetykarbonaat-tiliuoksella, l%:isella vesipitoisella sitruunahapolla, vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Muodostunut raakatuote pikakromatografoidaan tolueeni/ etyyliasetaatissa (9:1) 521 g:11a piihappogeeliä. Yhdistetyt, yhtenäiset fraktiot kiteytetään uudelleen eetteri/pet-rolieetteristä, jolloin saadaan puhdas, 89-90°:ssa sulava (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-[11 -(dimetyyli-2,3-dime-tyylibut-2-yylisi-lyylioksi)etyyli]-4-bentsoyyliatsetidin- 2-oni. [a] = -65,4° (c = 0,506%; CHC13).
Esimerkki 23: (3S,4S,l'R)-3-ri1 -(dimetyyli-2,3-dlmetyyli-but-2-yyllsllyylioksl)etyyli]-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni
Liuokseen, joka on jäähdytetty 0°:seen ja jossa on 37,02 g (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-[1'-(dimetyyli-2,3-dime-tyylibut-2-yylisilyylioksi)etyyli]-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia 980 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään tipoittain argonat-mosfäärissä 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 95,4 ml cer(IV)ammoniumnitraattia 490 ml:ssa vettä, ja reaktioseosta sekoitetaan tunnin ajan 0-5°:ssa. Orgaaninen faasi erotetaan ja haihdutetaan tyhjössä 30°:ssa. Jäännös yhdistetään vesi- i 37 8471 6 pitoisen faasin kanssa lisäten jäätä, ja seos uutetaan etik-kaesterillä. Uute pestään peräkkäin kaksi kertaa vesipitoisella natriumvetykarbonaattiliuoksella, kuivataan ja haihdutetaan. Ruskehtava jäännös kiteytetään metyleenikloridi/ eetteristä 5e:ssa. 50 ml:11a heksaanin ja eetterin 3:2-seos-ta pestyihin kiteisiin lisätään ylimääräiset 50 ml tätä seosta 20e:ssa ja tämän jälkeen sekoitetaan 0®:ssa, imusuoda-tetaan ja pestään heksaani/eetterillä (3:2) ja kuivataan 50e:ssa suurtyhjössä. Saadaan puhdas, 165-166°:ssa sulava otsikkoyhdiste. Pikakromatografoimalla emäliuos heksaani/ etyyliasetaatilla (80:20) 750 g:11a piihappogeeliä saadaan lisää otsikkoyhdistettä. [a] = -20,4° (c = 0,499%, CHC13).
Esimerkki 24: (3R,4R,1'R)-3-ri1 -(dlmetyyli-2,3-dlmetyyllbut- 2-yylisilyylloksi)etyylll-4-bentsoyylioksiatsetldln-2-oni
Liuokseen, jossa on 15,14 g (3R,4R,1’R)-3-[l’-(dimetyyli- 2,3-dimetyylibut-2-yylisilyylioksi)etyyli]-4-bentsoyyli-at-setidin-2-onia 500 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 47,3 g 85%:ista m-klooriperbentsoehappoa ja annetaan sen olla 5 1/2 tuntia huoneenlämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan tämän jälkeen jääveteen, uutetaan metyleenikloridilla, pestään orgaaninen faasi peräkkäin vesipitoisella kaliumjodidi/natrium-tiosulfaattiliuoksella, vedellä, vesipitoisella natriumvety-karbonaattiliuoksella ja vedellä, kuivataan ja haihdutetaan. Lisätään raakatuotteeseen eetteriä, jolloin kiteytyy n. 1,5 g 3-klooribentsoyyliperoksidia. Kiteet imusuodatetaan ja suodoksesta kiteytyy heksaanista suoritetun haihduttamisen jälkeen raakatuote. Näin saatu, hieman epäpuhdas otsikkoyhdiste pikakromatografoidaan heksaani/etyyliasetaatilla (90:10). Yhtenäiset fraktiot tuottavat heksaanista suoritetun uudelleenkiteyttämisen jälkeen puhtaan, 83-84®:ssa sulavan (3R,4R,1'R) — 3[1'-(dimetyyli-2,3-dimetyylibut-2-yylisi-lyylioksi)etyyli]-4-bentsoyylioksiatsetidin-2-onin. [a] = +62,5° (c = 0,256%, CHCI3).
38 8471 6
Esimerkki 25: (3S,4R,11R)-3-f 11 -(dimetyyli-2,3-dimetyyll-but-2-vvllsllyyIloksi)etyyli1-4-N-allyylloksikarbonyyli-qlysvvlltloatsetldln-2-onl 2,67 g (7,5 moolia) N-allyylioksikarbonyylitioglysiini-di-sykloheksyyliammoniumsuolaa liuotetaan 7,5 mlraan N NaOHrta ja 20 ml:aan vettä. Muodostunut liuos uutetaan kolme kertaa metyleenikloridilla, vesipitoiseen osaan lisätään 10 ml asetonia ja 0e:ssa sekoittaen argonatmosfäärissä liuos, jossa on 944 mg (2,5 moolia) (3S,4R,1'R)3-[1(dimetyyli-2,3-di-metyylibut-2-yylisilyylioksi)etyyli]-4-N-allyylioksikarbo-nyyliglysiinitioatsetidin-2-onia 20 ml:ssa asetonia. Reaktio-seosta sekoitetaan edelleen pH-arvossa 10,5-10,7 5 tunnin ajan jäähdyttäen. Asetoni tislataan pois alennetussa paineessa, vesipitoinen jäännös uutetaan metyleenikloridilla, orgaaninen faasi haihdutetaan Na2S04:n päällä suoritetun kuivattamisen jälkeen ja jäännös kromatografoidaan piihap-pogeelilevyillä heksaani/etyyliasetaatissa (1:1). Saadaan otsikkoyhdiste värittömänä, kiteisenä yhdisteenä, joka kiteytetään uudelleen eetteri-heksaanista, sp. 74-76°. [a] = +110,7 + 1,3° (c = 0,76% CHCl3:ssa).
Esimerkki 26: (5R,6S,11R)-6-f 11 -(dimetyyli-2,3-dimetyyli-but-2-yylisilyylioksi)etyyli)-2-allyylioksikarbonyyllami-nometyyli-2-penem-3-karboksyylihappoallyyliesteri
Liuokseen, jossa on 692 mg (1,6 mmoolia) (3S,4R,l'R)-3-[1'-(dimetyyli-2,3-dimetyylibut-2-yylisilyylioksi)etyyli]-4-N-allyylioksikarbonyyliglysyylitioatsetidin-2-onia 9 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään -20°:ssa argonatmosfäärissä peräkkäin 360 mg (n. 2,41 mmoolia) oksaalihappoallyyliesteriklo-ridla ja 410 ml (n. 2,41 mmoolia) Hilnig-emästä ja muodostunutta reaktioseosta sekoitetaan ensin 2,5 tuntia -10°:ssa ja sitten 80 minuuttia 0°:ssa. Se laimennetaan metyleenikloridilla ja pestään peräkkäin jääkylmällä 0,1N HCl-liuoksella ja 8%:isella NaHCOg-liuoksella. Orgaaninen osa kuivataan 39 8 4 71 6
Na2S04:n päällä ja haihdutetaan. Saatu jäännös liuotetaan 3 ml:aan trietyylifosfiittia ja liuosta lämmitetään kahden tunnin ajan argonatmosfäärissä 60°:seen. Haihtuvat osat poistetaan ensin alennetussa paineessa, sitten suurtyhjössä, jäännös liuotetaan 10 ml:aan abs. dioksaania ja muodostuvaa liuosta lämmitetään argonatmosfäärissä 8 tunnin kuluessa 105e:seen (haudelämpötila). Dioksaani haihdutetaan alennetussa paineessa, minkä jälkeen saatu raakatuote kromatogra-foidaan piihappogeelipylväällä heksaani/etyyliasetaatilla (9:1 ja 4:1). Otsikkoyhdiste saadaan värittömänä öljynä.
[a] = +62 + 2,7° (C = 0,371% CHCl3:ssa), U.V.: Xmakg = 320 nm (ε = 6230; etanolissa).
Esimerkki 27: (5R,6S,11R)-2-aminometyyli-6-Γ11-(dimetyyli- 2,3-dlmetyylibut-2-yylisilyylioksi)etyylil-2-penem-3-kar-boksyylihappo
Liuokseen, jossa on 367 mg (0,72 mmoolia) (5R,6S,1'R)-6-[11-dimetyyli-(2,3-dimetyylibut-2-yylisilyylioksi)-etyyli]- 2-allyylioksikarbonyyliaminometyyli-2-penem-3-karboksyyli-happoallyyliesteriä 7 ml:ssa abs. tetrahydrofuraania, lisätään huoneenlämpötilassa 223 mg (1,59 mmoolia) dimedonia ja 36 mg tetrakis-trifenyylifosfiini-palladiumia ja muodostuvaa liuosta sekoitetaan edelleen huoneenlämpötilassa. Pian alkaa kiteinen otsikkoyhdiste erota ja tämä on käytännöllisesti katsoen päättynyt tunnin kuluttua. Kiteet suodatetaan ja pestään suodattimen päällä pienellä määrällä tetrahydrofuraania. Saatu otsikkoyhdiste muodostaa värittömiä kiteitä,
Sp. 119°; UV: (EtOH) : 309, 268 nm.
Esimerkki 28: (3S,4S,11R)-N-p-metoksifenyyli-3-Γl'-(3,5-dinltrobentsoyylloksi)etyyli)-4-bentsoyyllatsetidin-2-oni
Liuokseen, jossa on 6,16 g 3,5-dinitrobentsoehappoa 83 ml:ssa pyridiiniä, lisätään huoneenlämpötilassa 10 minuutin kuluessa 10,07 g p-tolueenisulfonihappokloridia. Tämän jälkeen se- 40 8471 6 koitetaan tunnin ajan. 0-5e:seen jäähdytettyyn reaktioseok-seen lisätään 9,01 g (27,7 mmoolia) (3S,4S,l'R)N-p-metoksi-fenyyli-3-(1'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia ja sekoitetaan 1 1/4 tuntia samassa lämpötilassa. Reaktioseos kaadetaan 500 ml:aan metyleenikloridia ja uutetaan 250 ml:11a jääkylmää 4N suolahappoa. Orgaaninen faasi pestään kerran 100 ml:11a kyllästettyä vesipitoista natriumbikarbonaattiliu-osta ja kerran 100 ml:11a kyllästettyä vesipitoista keitto-suolaliuosta ja kuivataan natriumsulfaatin päällä. Haihduttamisen jälkeen punainen jäännös puhdistetaan 250 g:11a pii-happogeeliä tolueeni/etyyliasetaatilla (9:1). Saadaan kvantitatiivisena saantona otsikkoyhdiste, jolla on seuraavat fysikaaliset arvot: IR (CH2C12): kaistat mm. 3100, 1765, 1735, 1550, 1515, 1345, 1250; Rf (Merck-piihappogeelivalmislevyt, etyyliasetaatti/ tolueeni 1:1): 0,65.
Esimerkki 29: (3S,4S,llR)-3-fl'-(3,5-dinitrobentsoyylioksi) etyyli1-4-bentsoyyllatsetidin-2-oni
Liuokseen, jossa on 14,88 g (27,8 mmoolia) (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-[1'-(3,5-dinitrobentsoyylioksi)etyyli]-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia 290 ml:ssa asetonitriiliä, lisätään tipoittain 0°:ssa 15 minuutin kuluessa liuos, jossa on 34,4 g (62,8 mmoolia) cer(IV)ammoniumnitraattia 146 ml:ssa H20:ta. Annetaan reagoida vielä 30 minuuttia samassa lämpötilassa, minkä jälkeen lisätään 500 ml etikkaesteriä ja orgaaninen faasi pestään kerran jääkylmällä vesipitoisella natriumbikarbonaattiliuoksella ja kaksi kertaa puolikylläs-tetyllä vesipitoisella keittosuolaliuoksella. Kuivataan natriumsulfaatin päällä ja haihdutetaan, minkä jälkeen raaka-tuote kiteytetään metyleenikloridi/eetteristä ja saadaan otsikkoyhdiste puhtaassa muodossa. Emäliuoksesta voidaan saada lisää otsikkoyhdistettä haihduttamalla ja digeroimalla to-lueenissa. Sp. 156-160®; Rf-arvo (Merck-piihappogeelivalmislevyt, etyyliasetaatti/tolueeni 1:1): 0,42.
i 4i 8471 6
Esimerkki 30: i3R,4R.l'B)-3-H'-(3.5-dlnltrobentsovvllok-si) etyyli 1 -4-bentsoyyllokslatsetidln-2-oni
Liuokseen, jossa on 8,30 g (20 mmoolia) (3S,4S,1'R)-3-[l'-(3,5-dinitrobentsoyylioksi)etyyli]-4-bentsoyyliatsetidin-2-onia 151 ml:ssa metyleenikloridia, lisätään 6,129 g (30 mmoolia) m-klooriperbentsoehappoa (85%:ista) ja sekoitetaan ensin tunnin ajan huoneenlämpötilassa, sitten 2 1/2 tuntia 30e:ssa. Loppuvaiheiden suorittamiseksi lisätään 250 ml metyleenikloridia ja pestään 0°:ssa peräkkäin 100 ml:11a 10%:sta vesipitoista natriumbikarbonaattiliuosta, n. 5%:isella vesipitoisella natriumbisulfiittiliuoksella ja 100 ml:11a kyllästettyä vesipitoista keittosuolaliuosta. Kuivattamisen ja haihduttamisen jälkeen raakatuote kiteytetään 50 ml:sta pentaania. Saadaan otsikkoyhdiste, sp. 165-169® (haj.)- Rf (Merck-piihappogeelivalmislevyt, etyyliasetaatti/ tolueeni 1:1): 0,58.
Esimerkki 31: (3S,4R,l'R)-3-fll-(3,5-dinitrobentsovvlioksi) etyylil-4-N-allyylioksikarbonyyliqlysyylitiö)atsetidin-2-oni 3,77 g (10,6 mmoolia) N-allyylioksikarbonyylitioglysiini-disykloheksyyliammoniumsuolaa liuotetaan 18,7 ml:aan H20:ta ja 10,6 ml:aan vesipitoista IN NaOH:ta ja uutetaan kolme kertaa kulloinkin 5 ml:11a CH2Cl2:ta. N. 0,2 ml:11a 0,1N vesipitoista HCl:ia liuos saatetaan pH-arvoon 7-8 ja tämän jälkeen se lisätään 23®:ssa liuokseen, jossa on 2,28 g (5,3 mmoolia) (3R,4R,1*R)-3-[l'-(3,S-dinitrobentsoyyli-oksiJetyy-liJ^-bentsoyylioksiatsetidin^-onia 50 ml:ssa dioksaania. Sekoitetaan edelleen 1 1/2 tunnin ajan 23°:ssa ja suoritetaan loppuvaiheet 100 ml:11a kyllästettyä vesipitoista NaHCOg-liuosta. Orgaaninen faasi pestään vielä kaksi kertaa 20 ml:11a kyllästettyä vesipitoista keittosuolaliuosta, kuivataan natriumsulfaatin päällä ja vapautetaan liuottimesta. Jäännös puhdistetaan kromatografisesti 200 g:11a piihappo- 42 8471 6 geeliä metyleenikloridi/asetonilla (9:1), jolloin saadaan otsikkoyhdiste vaahtona. Rf (Merck-valmislevyt, tolueeni/ etikkaesteri 1:1): 0,38; [a] = +25° (c = 0,72; CHCl3).
Tämä tuote sisältää vielä n. 5% 3S,4S-cis-isomeeriä.
Esimerkki 32: (5R,6S,l*R)-6-ri1-(3,5-dinltrobentsovvllok-sl)etyyli]-2-allyyllokslkarbonyyliaminometyyll-2-penem- 3-karboksyylihappoallyyllesteri
Liuokseen, jossa on 241 mg (0,5 mmoolia) (3S,4R,1'R)-3-[1'-(3,5-dinitrobentsoyylioksi)etyyli]-4-N-allyvlioksikarbonyy-liglysyylitioatsetidin-2-onia 3 ml:ssa metyleenikloridia (vasta suodatettu Aloxin läpi), lisätään sekoittaen ja sulkemalla kosteus pois -20°:ssa peräkkäin 84,5 yl (0,69 mmoolia) oksaalihappoallyyliesterikloridia ja 124,2 yl (0,73 mmoolia) HUnig-emästä ja sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan -10°:ssa. IR-koe osoittaa karakteristisen oksalimidi-karbonyyli-absorption 1820 cm-1:ssä. Loppuvaiheiden suorittamista varten reaktioseos laimennetaan 5 ml :11a C^C^^ia ja orgaaninen faasi pestään peräkkäin jääkylmällä vesipitoisella 0,IN HCl:lla, 5%:isella NaHC03-liuoksella ja kyllästetyllä, vesipitoisella keittosuolaliuoksella, kuivataan Na2S04:n päällä ja haihdutetaan tyhjössä. Suurtyhjössä suoritetun kuivattamisen jälkeen saadaan (3S,4R,1'R)-4-N-allyy-lioksikarbonyyliglysyylitio)-3-[1'-(3,5-dinitrobentsoyylioksi ) etyyli] -at set idin-2-on-l-yylioksaalihappoallyyliesteri beigenä vaahtona. Tämä liuotetaan 2,5 ml:aan dioksaania (Merck, p.A.) ja siihen lisätään N2-atmosfäärissä huoneenlämpötilassa 312 yl (1,49 mmoolia) trietyylifosfiittia. Sekoitetaan tunnin ajan huoneenlämpötilassa ja 2 tuntia 40®:n haudelämpötliassa, kunnes ei voida todeta lR:ssä enää mitään oksalimidi-signaalia (kaistat 1820 cm-1:ssä). Haihduttamisen jälkeen lisätään kolme kertaa n. l,5 ml dekaania ja haihdutetaan jälleen kulloinkin suurtyhjössä. Saatu raaka fosfo-raani liuotetaan suoraan syklisointia varten 12,5 ml:aan dioksaania (Merck, p.A.) ja sekoitetaan 17 tuntia 105°:n hau- i 43 8471 6 delämpötilassa. Tämän jälkeen haihdutetaan kiertohaihdutti-messa ja jäännös kromatografoidaan 30 g:11a piihappogeeliä tolueeni/etikkaesterillä (4:1). Keskifraktioista' eristetään otsikkoyhdiste, joka puolestaan sisältää epäpuhtautena n. 5% 5S,6S-cis-isomeeriä. Rf (Merck-valmislevyt, tolueeni/etikka-esteri 4:1): 0,48 (cis-tuote) ja 0,38 (trans-tuote).
Esimerkki 33: (5R,6S,1'R)-6-(l1-hydroksietyyli)-2-allyyll- oksikarbonyyliaminometyyli-2-penem-3-karboksyylihappo-al- lyyllesteri a) (5R,6S,1'R)-6-Γ11 -(3,5-dinltrohentsoyylioksl)etyyli 1-2-allvyllokslkarbonyyllamino-metyvli-2-penem-3-karboksyylihap-poallyyliesteristä:
Liuokseen, jossa on 1,28 g (2,27 mmoolia) (5R,6S,l'R)-6-[1'-(3,5-dinitrobentsoyylioksi)etyyli]-2-allyylioksikarbo-nyyliaminometyyli-2-penem-3-karboksyylihappoallyyliesteriä (trans:cis n. 95:5) 100 ml:ssa metanolia ja 20 ml:ssa vet tä, lisätään 0°:ssa 5 ml kyllästettyä, vesipitoista natrium-bikarbonaattiliuosta. Annetaan reagoida 20 minuuttia 0“:ssa, minkä jälkeen reaktioseos kaadetaan 300 ml:aan etikkahappo-etyyliesteriä ja 50 ml:aan kyllästettyä, vesipitoista keittosuolaliuosta, orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan vielä kerran 100 ml:11a etyyliasetaattia. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:n päällä ja haihdutetaan tyhjössä n. 30 ml:n tilavuuteen. Laimennetaan 150 ml:11a metyleenikloridia, kuivataan vielä kerran Na2S04:n päällä ja haihdutetaan tämän jälkeen täydellisesti kierto-haihduttimessa. Jäännös kromatografoidaan 80 g:lla piihappogeeliä tolueeni/etikkahappoetyyliesterillä 4:1 - 3:2, jolloin saadaan otsikkoyhidste eetteri/heksaanista (3:7) suoritetun kiteytyksen jälkeen, sp. 141-141,5°. Rf (Merck-valmislevyt, tolueeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1): 0,20.
44 8471 6 b) (5R/6S,1Ή)-6-Γ11-(dimetyyli-2,3-dlmetyyllbut-2-vvll-sllyylioksi)-etyyli1-2-allvvliokslkarbonyyllaminometyyll- 2- penem-3-karboksyylihappoallyyljesteristä:
Liuokseen, jossa on 50 mg (5R,6S,11R)-6-[1(dimetyyli-2,3-dimetyylibut-2-yylisilyylioksi)etyyli]-2-allyylioksi-karbo-nyyliaminometyyli-2-penem-3-karboksyylihappoallyyli-esteriä 1 ml:ssa 2,6-lutidiiniS, lisätään 60 mg (n. 30 mmoolia) 70%:sta HF-virtsa-aine-seosta ja sekoitetaan 2 tunnin ajan huoneenlämpötilassa. Sitten reaktioliuokseen lisätään vielä 5 tippaa (n. 100 mg = n. 50 mmoolia) HF-virtsa-ainetta. Viskoosi seos laimennetaan 1 ml:11a metyleenikloridia, sekoitetaan yön yli huoneenlämpötilassa ja siihen lisätään uudestaan 10 tippaa HF-virtsa-ainetta (n. 100 mmoolia). Annetaan reagoida vielä 24 tuntia huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan etikkaesteril-lä. Orgaaninen faasi pestään tämän jälkeen 4N suolahapolla ja kyllästetyllä, vesipitoisella natriumkloridi-liuoksella, kuivataan ja haihdutetaan kiertohaihduttimessa. Kiteyttämällä uudelleen muodostunut raakatuote eetteri/heksaanista saadaan puhdas otsikkoyhdiste, joka on identtinen kohdassa a) esitetyn näytteen kanssa.
Esimerkki 34: (3S,4R,1'R)-3-(11-hydroksietyyll)-4-(N-al-lyylioksikarbonyyliqlysyylitio)-2-atsetidinoni
Liuos, jossa on 14,2 g (40 mmoolia) N-allyylioksikarbonyy-litioglysiini-disykloheksyyliammoniumsuolaa 60 ml:ssa vettä ja 40 mlrssa 1 N vesipitoista NaOH-liuosta, uutetaan kolme kertaa kulloinkin 20 ml:11a metyleenikloridia ja saatetaan n. 1 mlrlla 0,1N vesipitoista HCl:ia pH-arvoon 7-8. Saatu vesipitoinen tiolihappoliuos lisätään 30°:ssa 5 minuutin kuluessa liuokseen, jossa on 4,70 g (20 mmoolia) (3R,4R,1'R)- 3- (11-hydroksietyyll)-4-bentsyylioksi-2-atsetidinonia 100 mlrssa asetonitriiliä. 25°:n sisälämpötilassa lisätään 2 ml 0,1 N vesipitoista NaOH-liuosta ja sekoitetaan edelleen 30 - i 45 8471 6 35 min. 25°:ssa. Loppuvaiheiden suorittamiseksi asetetaan erotussuppiloon 250 ml etikkahappoetyyliesteriä ja 30 g NaCl:ia ja lisätään tähän reaktioseos. Ravistellaan hyvin ja erotetaan vesipitoinen faasi, minkä jälkeen orgaaninen faasi pestään vielä kerran 50 ml :11a 5%:ista vesipitoista NaHC03-liuosta ja kaksi kertaa 50 ml:11a suolavedellä ja kuivataan natriumsulfaatin päällä. Liuotin poistetaan kiertohaihdutti-messa ja saadaan otsikkoyhdiste amorfisena jauheena. Raaka-tuote puhdistetaan kromatografisesti piihappogeelillä (tolu-eeni/etikkaesteri 2:3). Rf-arvo 0,23 (Merck-valmislevyt, tolueeni/etikkaesteri = 1:4, ninhydriini kehitysreagenssina).
Esimerkki 35: (5R,6S,11R)-(11-hydroksietyyli)-2-allyyliok- sikarbonyyliaminometyyli-2-penem-3-karboksyylihappoallyyli- esterl
Liuokseen, jossa on 2,88 g (10,0 mmoolia) (3S,4R,1'R)-3-(11-hydroksietyyli)-4-(N-allyylioksikarbonyyliglysyylitio)- 2-atsetidinonia (menetelmän 34 raakatuote) 80 ml:ssa mety-leenikloridia (vasta suodatettu Aloxin läpi), lisätään sekoittaen ja sulkemalla kosteus pois -10 - -15°:ssa peräkkäin 3,86 ml (31,5 mmoolia) vasta tislattua oksaalihappoallyyli-esterikloridia ja 7,69 ml (44,8 mmoolia) N-etyyli-di-isopro-pyyliamiinia ja sekoitetaan edelleen 30 minuutin ajan -10°: ssa. IR-koe osoitti luonteenomaisen oksalimidi-karbonyyli-absorption 1820 cm-1:ssä.
Loppuvaiheiden suorittamiseksi reaktioseos laimennetaan 50 ml:11a CH2Cl2:ia, pestään kolme kertaa jääkylmällä vedellä ja kerran jäävedellä ja 5 ml:11a kyllästettyä, vesipitoista NaHC03-liuoksella. Vesipitoiset osat uutetaan kerran CH2Cl2:lla. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04: 11a, haihdutetaan tyhjössä ja raakatuote kuivataan suurtyh-jössä. Saatu paksu jäännös, joka sisältää (3S,4R,1'R)2-[4-(N-allyylioksikarbonyyliglysyylitio)-3-(1'-allyylioksalyyli-oksietyyli)-2-okso-l-atsetidinyyli]-2-oksoetikkahappoallyy-liesterin (IR (CH2C12) 3440 (NH); 46 8 4 71 6 oo o
II II II
1Θ20 (N-C-C); 1720-1760 (C)), liuotetaan 30 ml:aan dioksääniä ja siihen lisätään N2-atmosfäärissä huoneenlämpötilassa 7 ml (40,2 mmoolia) trietyylifosfiittia. Pidetään 15 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, minkä jälkeen IR:ssä ei voida todeta enää yhtään oksalimidiä (kaistat 1820 cm-1). Reaktioseos haihdutetaan tyhjössä, jäännökseen lisätään kolme kertaa 2 ml tolueenia ja 2 ml dekaania ja tislausaineet tislataan jälleen ylimääräisen fosfiitti/fosfaatin poistamiseksi kulloinkin suurtyhjössä. Saatu raaka fosforaani liuotetaan syk-lisointia varten 250 ml:aan dioksaania ja sekoitetaan 5 tunnin ajan 105-110°:ssa. Reaktioseos, joka sisältää (5R,6S, 1'R)-2-allyylioksikarbonyyliaminometyyli-6-[1'-(allyylioksa-lyylioksi)etyyli]-2-penem-3-karboksyylihappoallyyliesterin (puhdistetaan analyyttisiä tarkoituksia varten erä raakaa syklisointituotetta piihappogeelillä tolueeni/etikkahappo-etyyliesterillä (4:1): UV (EtOH) 315 nm; IR(CH2C12) 3440 (NH); 1790, 1770,
O
II
1745, 1720 (C)), haihdutetaan tyhjössä n. 15 ml:aan, lisätään 100 ml metanoli/H20:ta (8:2) ja 25 ml kyllästettyä, vesipitoista NaHC03-liuosta 0°:ssa. 20 minuutin kuluttua reaktioseos kaadetaan 300 ml:aan etikkahappoetyyliesteriä ja 50 ml:aan H20:ta, orgaaninen faasi erotetaan ja vesipitoinen faasi uutetaan vielä kerran 100 ml:11a etikkahappoetyyliesteriä. Yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan Na2S04:n päällä ja haihdutetaan tyhjössä n. 50 ml:n tilavuuteen. Laimennetaan 200 ml:11a metyleenikloridia, minkä jälkeen kuivataan Na2S04:lla ja haihdutetaan täysin tyhjössä. Jäännös kroma-tografoidaan 80 g :11a piihappogeeliä tolueeni/etikkahappo-etyyliesterillä (3:2), jolloin saadaan eetteri/heksaanista (3:7) suoritetun uudelleenkiteytyksen jälkeen otsikkoyhdis-te, sp. 141-141,5°, Rf-arvo 0,20 (Merck-valmislevyt, tolu-eeni/etikkahappoetyyliesteri 1:1).
47 8471 6
Esimerkki 36; (5R,6S,1'R)-2-amlnometvvli-6-(1·-hydroksi-etyyll)-2-penem-3-karboksyyllhappo
Liuosta, jossa on 313 mg (0,85 mmoolia) (5R,6S,1'R)-2-allyy-lioksikarbonyyli-aminometyyli-6-(1'-hydroksietyyli)-2-penem- 3-karboksyylihappoallyyliesteriä ja 174,6 mg (1,24 mmoolia) dimedonia 7,5 mltssa tetrahydrofuraania, huuhdotaan 5 minuutin ajan argonilla ja siihen lisätään argonatmosfäärissä huoneenlämpötilassa 27 mg (0,023 mmoolia) tetrakistrifenyy-lifosfiini-palladiumia. N. 5 minuutin kuluttua alkaa sakka saostua, joka suodatetaan 2 tuntia kestävän sekoittamisen jälkeen, pestään n. 10 ml:11a tetrahydrofuraania ja liuotetaan tämän jälkeen 4 ml:aan H20:ta. Beigeen liuokseen lisätään mikrolastan kärjellinen aktiivihiiltä ja kaksi mikro-lastan kärjeilistä Tonsilia, sekoitetaan hyvin 5 minuutin ajan ja suodatetaan kirkkaaksi Hyflon läpi. Haihdutetaan suurtyhjössä ja saatuun paksuun kidemassaan lisätään 3 ml kylmää etanolia ja imusuodatetaan. Värittömät kiteet pestään 2 ml:11a tetrahydrofuraania ja kuivataan suurtyhjössä. Saadaan otsikkoyhdiste, Rf-arvo = 0,50 (DC:H20, OPTI UPC12); [a]20D = +176° (c = 0,5, H20).
Claims (12)
1. Menetelmä kaavan I ?f‘ ? f o Ri'pyj7“Tj(R)°'fi-R3 (I) </ \ι, mukaisten (4R)-3,4-trans-disubstituoitujen atsetidinonien valmistamiseksi, missä kaavassa R^ merkitsee vetyä tai alem-pialkyyliä, R2 merkitsee vetyä tai hydroksisuojaryhmää R2'/ R3 merkitsee fenyyliä tai alempialkyylillä, alempialkoksilla tai halogeenilla substituoitua fenyyliä ja R4 merkitsee vetyä tai aminosuojaryhmää R4', tunnettu siitä, että kaavan II <?r2 y v 9 R,TTsTj1—nisT'*1 UI) </ V mukainen yhdiste, jossa tähteillä R^, R2, R3 ja R4 on kaavan I yhteydessä mainitut merkitykset, alistetaan Bayer-Villiger-reaktioon käsittelemällä perhapolla ja haluttaessa saatavassa kaavan I mukaisessa yhdisteessä, missä R2 merkitsee vetyä, muunnetaan vapaa hydroksiryhmä suojatuksi hydroksiryh-mäksi 0R2' ja/tai haluttaessa saatavasta kaavan I mukaisesta yhdisteestä lohkaistaan hydroksisuojaryhmä R2' ja/tai amino-suojaryhmä R4'.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähdetään kaavan II mukaisista yhdisteistä, joissa Rj on metyyli, R2 on vety, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyy-li, allyylioksikarbonyyli tai 3,5-dinitrobentsoyyli, R3 on fenyyli ja R4 on vety tai p-metoksifenyyli, ja 49 8471 6 näitä käsitellään m-klooriperbentsoehapolla, p-nitroper-bentsoehapolla, peretikkahapolla tai triklooriasetonitrii-lillä ja vetyperoksidilla.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (3R,4R,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(1'-hydroksietyyli)-4-bentsoyylioksiatse-tidin-2-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(1'-hydroksietyyli)-4-bent-soyyliatsetidin-2-onia käsitellään m-klooriperbentsoehapolla.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (3R,4R,1'R)-3-(11-hydroksietyyli)-4-bentsoyylioksiatsetidin-2-onin valmistamiseksi , tunnettu siitä, että (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-(1'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin- 2-onia käsitellään m-klooriperbentsoehapolla ja saatua yhdistettä käsitellään cer(IV)ammoniumnitraatilla.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (3R,4R,1'R) — 3— [1'-(dimetyyli-2,3-dimctyylibut-2-yylisilyylioksi)etyyli]-4-bentsoyylioksiatsetidin-2-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (3R,4R,l'R)-3-[l'-(dimetyyli-2,3-di-metyylibut-2-yylisilyylioksi)etyyli]-4-bentsoyyliatsetidin- 2-onia käsitellään m-klooriperbentsoehapolla.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä (3R,4R,l'R)-3-(1'-allyylioksikarbonyylioksietyyli)-4-bentsoyylioksiatse-tidin-2-onin valmistamiseksi, tunnettu siitä, että (3S,4S,1’R)-3-(11-allyylioksikarbonyylioksietyyli)-4-bentso-yyliatsetidin-2-onia käsitellään m-klooriperbentsoehapolla.
7. Kaavan II mukaiset yhdisteet ff! T · li Rl‘|7syi—ΠΜ*-11’ »D </ so 8471 6 jossa kaavassa merkitsee vetyä tai alempialkyyliä, R2 merkitsee vetyä tai hydroksisuojaryhmää r21, R3 merkitsee fenyyliä tai alempialkyylillä, alempialkoksilla tai halogeenilla substituoitua fenyyliä ja R4 merkitsee vetyä tai aminosuoj aryhmää R4'.
8. Patenttivaatimuksen 7 mukainen kaavan II mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että R-l merkitsee metyyliä, R2 merkitsee vetyä, 2,2,2-trikloorietoksikarbonyyliä, allyyli-oksikarbonyyliä, tert.-butyylidimetyylisilyyliä, dimetyyli- 2,3-dimetyylibut-2-yylisilyyliä tai 3,5-dinitrobentsoyyliä, R3 merkitsee fenyyliä ja R4 merkitsee vetyä tai p-metoksi-fenyyliä.
9. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, tunnettu siitä, että se on (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli)-3-(l'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni.
10. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että se on (3S,4S,1'R)-3-(1'-hydroksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni, (3S,4S,1'R)-N-p-metoksifenyyli-3-[1'-(2,2,2-trikloorietoksikarbonyylioksi)etyyli]-4-bentso-yyliatsetidin-2-oni, (3S,4S,l'R)-3-[l'-(2,2,2-trikloorietok-sikarbonyylioksi)etyyli]-4-bentsoyyliätsetid in-2-oni, (3S,4S,1' R)-N-p-metoksifenyyli-3-(1'-allyylioksikarbonyyli-oksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni tai (3S,4S,1'R)—{1'-allyylioksikarbonyylioksietyyli)-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni.
11. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että se on (3S,4S,11R)-Np-metoksifenyyli-3-[1'-(3,5-dinitrobentsoyylioksi)etyyli]-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni, (3S,4S,1'R)-3-[l'-(3,5-dinitrobentsoyylioksi)etyyli]-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni, tai (3S,4S,1*R)-N-p-metoksifenyyli-3- [1'-(dimetyyli-2,3-dimetyylibut-2-yylisilyylioksi)etyyli ]-4-bentsoyyliatsetidin-2-oni. si 8471 6
12. Patenttivaatimuksen 7 mukainen yhdiste, tunnet-t u siitä, että se on (3S,4S,1'R)-3-[1'-(dimetyyli-2,3-di-metyylibut-2-yylisilyylioksi)etyyli]-4-bentsoyyliatsetidin- 2-oni.
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CH470084 | 1984-10-01 | ||
| CH470084 | 1984-10-01 | ||
| CH51385 | 1985-02-05 | ||
| CH51385 | 1985-02-05 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI853737A0 FI853737A0 (fi) | 1985-09-27 |
| FI853737L FI853737L (fi) | 1986-04-02 |
| FI84716B FI84716B (fi) | 1991-09-30 |
| FI84716C true FI84716C (fi) | 1992-01-10 |
Family
ID=25684797
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI853737A FI84716C (fi) | 1984-10-01 | 1985-09-27 | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva acyloxiazetidinoner. |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0181831B1 (fi) |
| JP (1) | JPH0616622A (fi) |
| KR (1) | KR930005983B1 (fi) |
| AT (1) | ATE93520T1 (fi) |
| DE (1) | DE3587546D1 (fi) |
| DK (1) | DK442285A (fi) |
| ES (2) | ES8702887A1 (fi) |
| FI (1) | FI84716C (fi) |
| HU (2) | HU194821B (fi) |
| IE (1) | IE60388B1 (fi) |
| PT (1) | PT81226B (fi) |
Families Citing this family (26)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4791198A (en) * | 1984-07-05 | 1988-12-13 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Beta-lactam compound and preparation thereof |
| US4861877A (en) * | 1984-07-05 | 1989-08-29 | Kanegafuchi Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha | Process for preparing 4-acetoxy-3-hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| JPS62164689A (ja) * | 1986-01-14 | 1987-07-21 | Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd | 新規β−ラクタム化合物及びその製造法 |
| EP0221846A1 (de) * | 1985-10-28 | 1987-05-13 | Ciba-Geigy Ag | Optisch aktive Acyloxyazetidinone |
| US4882429A (en) * | 1986-03-03 | 1989-11-21 | Schering Corporation | Stereospecific preparation of (3S,4R,5R)-3-(1-hydroxyethyl)-4-benzoyloxy-azeridinones from L-(-)-theonine |
| US4963670A (en) * | 1986-03-13 | 1990-10-16 | Schering Corporation | Preparation of azetidinones via novel protected intermediates |
| US4740595A (en) * | 1986-03-13 | 1988-04-26 | Schering Corporation | Preparation of azetidinones via N-protected oxirancecarboxamide intermediates |
| US4827006A (en) * | 1986-03-13 | 1989-05-02 | Schering Corporation | Preparation of azetidinones via novel protected intermediates |
| US5008404A (en) * | 1988-08-01 | 1991-04-16 | Schering Corporation | Preparation of azetidinones via novel protected intermediates |
| US5089609A (en) * | 1986-03-13 | 1992-02-18 | Schering Corporation | 4-benzoyl azetidinones |
| CA1256444A (en) * | 1986-04-30 | 1989-06-27 | Kazunori Kan | Process for preparing 4-acetoxy-3- hydroxyethylazetidin-2-one derivatives |
| EP0259268A1 (de) * | 1986-09-04 | 1988-03-09 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Beta-Lactame |
| IT1197873B (it) * | 1986-10-15 | 1988-12-21 | Erba Farmitalia | Procedimento per la preparazione di azetidinoni |
| GB8702139D0 (en) * | 1987-01-30 | 1987-03-04 | Ici Plc | Process |
| US5312914A (en) * | 1987-02-17 | 1994-05-17 | Ciba-Geigy Corp | Process for the manufacture of 4-acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinone |
| EP0279781A3 (de) * | 1987-02-17 | 1989-07-26 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von 4-Acetoxy-3-hydroxyethyl-azetidinon |
| DE3875373D1 (de) * | 1987-05-04 | 1992-11-26 | Ciba Geigy Ag | Neues verfahren zur herstellung von 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinonen. |
| US5274188A (en) * | 1987-05-04 | 1993-12-28 | Ciba-Geigy Corporation | Process for the manufacture of 4-acyloxy-3-hydroxyethyl-azetidinones |
| EP0367722B1 (de) * | 1988-11-04 | 1993-05-19 | Ciba-Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Acyloxyazetidinonen |
| US4876365A (en) * | 1988-12-05 | 1989-10-24 | Schering Corporation | Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems |
| US4923982A (en) * | 1989-06-21 | 1990-05-08 | Merck & Co., Inc. | Oxidation and reduction method to produce 4-acyloxyazetidin-2-one |
| US5075439A (en) * | 1990-08-17 | 1991-12-24 | Pfizer Inc. | Processes for (3S,4R)-3-[1(R)-t-butyl-dimethylsilyloxy)-ethyl]-4-[1-oxo-3-thiolanylthio(thiocarbonyl)thio]azetidin-2-ones and intermediates therefor |
| KR100205767B1 (ko) * | 1997-04-10 | 1999-07-01 | 이병언 | 아제티디논의 입체 선택적인 제조방법 |
| JP2008247889A (ja) * | 2007-03-05 | 2008-10-16 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ε−カプロラクトン化合物の製造方法 |
| CN105001182B (zh) * | 2015-06-26 | 2017-08-25 | 上海应用技术学院 | 一种（2r,3r）‑n‑(苯甲酰基)甲基‑n‑4‑甲氧基苯基‑2,3‑环氧丁酰胺的制备方法 |
| CN114773378A (zh) * | 2022-04-28 | 2022-07-22 | 浙江工业大学 | 一种培南类药物中间体的非对映异构体的合成方法 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0003960B1 (de) * | 1978-02-02 | 1983-06-29 | Ciba-Geigy Ag | 6-Substituierte Thia-Azaverbindungen, ihre Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate |
| JPS55111463A (en) * | 1979-02-21 | 1980-08-28 | Sankyo Co Ltd | Beta-lactam compound and its preparation |
| JPS56142259A (en) * | 1980-03-11 | 1981-11-06 | Sankyo Co Ltd | Beta-lactam compound and its preparation |
| JPS6048964A (ja) * | 1983-08-26 | 1985-03-16 | Sankyo Co Ltd | ２−アゼチジノン誘導体及びその製造法 |
-
1985
- 1985-09-25 AT AT85810435T patent/ATE93520T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-09-25 EP EP85810435A patent/EP0181831B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1985-09-25 DE DE85810435T patent/DE3587546D1/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-27 FI FI853737A patent/FI84716C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-09-28 KR KR1019850007180A patent/KR930005983B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 PT PT81226A patent/PT81226B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 IE IE240185A patent/IE60388B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-09-30 DK DK442285A patent/DK442285A/da not_active Application Discontinuation
- 1985-10-01 HU HU853809A patent/HU194821B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-10-01 ES ES547464A patent/ES8702887A1/es not_active Expired
- 1985-10-01 HU HU85193A patent/HU198011B/hu not_active IP Right Cessation
-
1986
- 1986-10-01 ES ES557111A patent/ES8802380A1/es not_active Expired
-
1991
- 1991-08-08 JP JP3198195A patent/JPH0616622A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HUT41005A (en) | 1987-03-30 |
| IE852401L (en) | 1986-04-01 |
| HU198011B (en) | 1989-07-28 |
| ES557111A0 (es) | 1988-05-16 |
| KR860003213A (ko) | 1986-05-21 |
| IE60388B1 (en) | 1994-07-13 |
| PT81226B (pt) | 1988-01-22 |
| DE3587546D1 (de) | 1993-09-30 |
| FI853737A0 (fi) | 1985-09-27 |
| KR930005983B1 (ko) | 1993-07-01 |
| ES8802380A1 (es) | 1988-05-16 |
| PT81226A (de) | 1985-10-01 |
| ES8702887A1 (es) | 1987-01-16 |
| HU194821B (en) | 1988-03-28 |
| EP0181831A3 (en) | 1986-08-13 |
| JPH0616622A (ja) | 1994-01-25 |
| HUT42437A (en) | 1987-07-28 |
| DK442285D0 (da) | 1985-09-30 |
| EP0181831B1 (de) | 1993-08-25 |
| ATE93520T1 (de) | 1993-09-15 |
| DK442285A (da) | 1986-04-02 |
| FI853737L (fi) | 1986-04-02 |
| FI84716B (fi) | 1991-09-30 |
| ES547464A0 (es) | 1987-01-16 |
| EP0181831A2 (de) | 1986-05-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI84716C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av optiskt aktiva acyloxiazetidinoner. | |
| CA1095026A (en) | Cyclization to form cephem ring and intermediates therefor | |
| US4614614A (en) | Process for the manufacture of optically active azetidinones | |
| JPH0670006B2 (ja) | ベータラクタム抗生物質中間体 | |
| EP0110280B1 (en) | Process for the production of penem compounds | |
| SU1442071A3 (ru) | Способ получени производных 4-ацетокси-3-оксиэтилазетидин-2-она (его варианты) | |
| JPS6237630B2 (fi) | ||
| JPH02131487A (ja) | ２―チアセフエム誘導体の製造方法 | |
| US4675396A (en) | 7-Oxo-4-thia-1-azabicyclo(3,2,0)heptane derivatives | |
| US4769451A (en) | Synthesis of carbapenems using n-substituted azetidinones | |
| DK161520B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af penemderivater og mellemprodukter til anvendeles ved fremgangsmaaden | |
| US4789740A (en) | Halogenation process for preparing 2-(oxoazetidinyl)-3-chloromethyl-3-butenoate | |
| JPS6187661A (ja) | 光学的に活性なアシルオキシアゼチジノン及びその製造方法 | |
| JPS62106074A (ja) | 光学活性アシルオキシアゼチジノン | |
| US4663451A (en) | Process for the synthesis of penems and penams | |
| JPH1077263A (ja) | アゼチジノン誘導体の製造方法 | |
| US4760058A (en) | Penam derivatives | |
| JPH02172971A (ja) | 光学活性アシルオキサゼチジノンの製造方法 | |
| KR810001820B1 (ko) | 세펨 화합물 유도체의 제조 방법 | |
| KR100283608B1 (ko) | 1-베타메틸-2-포르밀카바페넴유도체의제조방법 | |
| US4973687A (en) | Synthesis of carbapenems using N-substituted azetidinones | |
| JPH072764A (ja) | β−ラクタム化合物 | |
| FI82698B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av penemfoereningar. | |
| JPH045037B2 (fi) | ||
| JPH085853B2 (ja) | ラクタム化合物およびその製法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: CIBA-GEIGY AG |