JPH02172971A - 光学活性アシルオキサゼチジノンの製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔発明の概要〕 本発明は、次の式（Ｉ）： （式中、Ｒ１は水素又は低級アルキルであり、Ｒ２は水
素又はヒドロキシ保護基Ｒ，１であり、そしてＲ５は置
換されているか又は置換されていないフェニル基又は低
級アルキル基である）で表わされる３、４−）ランス−
ジ置換アゼチジノンの製造方法に関する。

〔具体的な説明〕

本発明において使用される一般的定義は例えば次の意味
を存する。

「低級」と標示される恭又は化合物は好ましくは７個以
下、そして好ましくは４個以下の炭素原子を含有する。

低級アルキル基としてＲ１は好ましくはメチル、そして
さらにエチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチ
ル、イソブチル又はｔｅｒ　ｔ−ブチルである。Ｒｏは
まずメチルであり、そしてさらに水素である。

ヒドロキシ保護基Ｒ、Ｉは、その導入及び除去も含めて
、例えばｒＰｒｏｔｅｃＬｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
　ＯｒｇａｎｉｃＣｈｅｍｉｓｔｒｙ　」、Ｐｌｅｎｕ
ｍ　Ｐｒｅｓｓ、ロンドン及びニューヨーク、１９７３
、並びにｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ
Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　Ｗｉｌｅｙ
　、ニューヨーク、１９７４に記載されている。ヒドロ
キシ保護基は、例えば、カルボン酸のアシル基、例えば
ハロゲンにより、例えば弗素もしくは塩素により置換さ
れた低級アルカノイル、例えば２，２−ジクロロアセチ
ルもしくは２．２．２−）リフルオロアセチル、あるい
は置換されていないか又は例えばニトロ、ハロゲン、例
えば塩素又は低級アルコキシ、例えばメトキシにより置
換されている安息香酸のアシル基、例えばベンゾイル、
又は４−ニトロペンゾイル、３，５−ジニトロベンゾイ
ル、４−クロロベンゾイルもしくは４−メトキシベンゾ
イル、そしてさらに、置換されていないか又は例えば塩
素のごときハロゲンにより、又は置ｔＡ基を含有するこ
とができるフェニル、例えば４−ニトロフェニルにより
置換された炭酸低級アルキル又は低級アルケニル半エス
テルのアシル基、例えば２，２゜２−トリクロロエトキ
シカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル又は４ニトロベンジルオキシカルボニル、
あるいは有機スルホン酸のアシル基、例えば低級アルカ
ンスルホニル基、例えばメタンフルホニル、又はアリー
ルスルホニル、例えばトルエンスルホニルである。ヒド
ロキシ保護基はさらに、５個又は６個の環原子を有する
２−オキサシクロアルキル又は２−チアシクロアルキル
、例えば２−テトラヒドロフリル又は２−テトラヒドロ
ピラニル、そしてさらにこれらのチア類（以体、１−低
級アルコキシー低級アルキル、例えばメトキシメチル又
は１−エトキシエチル、あるいは特に低級アルキルによ
り、アリール−低級アルキルにより及び／又はアリール
オキシによりトリ−置換されたシリル、例えばトリ−低
級アルキルシリル、例えばトリメチルシリル、トリエチ
ルシリル、ジメチル−（２−エチル−２−プロピル）−
シリル、ジエチル−（２−エチル−２−プロピル）−シ
リル、ジメチル＝（ｔｅｒｔ−ブチル）−シリル又はジ
メチル−（２゜３−ジメチル−２−ブチル）−シリル、
ジアリール−（低級アルキル）−シリル、例えばジフェ
ニル−（ｔｅｒｔ−ブチル）−シリル、アリール−（ジ
ー低級アルキル）−シリル、例えばｔｅｒ　ｔ−ブチル
メチルフェニルシリル、及びジー低級アルキル−（低級
アルキルフェノキシ）−シリル、例えばジメチル−（２
，４，６−１−リーｔｅｒｔ−ブチルフェノキシ）−シ
リルである。塩基及び加水分解に対して安定であるため
に特に好ましい保護基Ｒ２は、トリアルキルシリル、特
にトリメチルシリル、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
又はジメチル−（２゜３−ジメチル−２−ブチル）−シ
リルである。

置換されたフェニルとして、Ｒ１は例えば低級アルコキ
シにより、例えばメトキシ、低級アルキル、例えばメチ
ル及び／又はハロゲン、例えば塩素により置換された、
好ましくはモノ置換〜トリ置換されたフェニル、例えば
４−メトキシフェニル、４−ニトロフェニル、２−８３
−もしくは４−クロロフェニルもしくは４−トリルであ
る。低級アルキルとして、Ｒ１は例えばエチル、ｎ−プ
ロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル又はＬ
ｅｒｔ−ブチル、特にメチルである。Ｒ１は好ましくは
フェニル及びメチルである。

本発明の方法は、 （ａ）次の式（ＩＩａ）： で表わされる化合物を過酸で処理するか、あるいは次の
式（Ｉｌｂｌ で表わされる化合物を基Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）−又はＲ，−
Ｃ（＝Ｏ）−の導入によってアシルオキシル化すること
により脱カルボキシル化し；（ｂ）前記（ａ）において
得られる次の式（■）：（式中、Ｒ４は置換されている
か又は置換されていないフェニル又は低級アルキルであ
る）で表わされる化合物中の式Ｒ，−Ｃ（＝Ｏ）−の基
を水素により置き換え；そして （Ｃ）こうして得られる次の式（■）：で表わされる化
合物中の１−位のヒドロキシメチル基を、適当であれば
ホルミル基に転換した後、除去し； そして所望により、こうして得られるＲｔが保ｉ！！！
１．’である式（１）の化合物においてその保護された
ヒドロキシル基をＭｇｌヒドロキシル基に転換し、そし
て／又は所望により、こうして得られるＲｔが水素であ
る式（【）の化合物においてその遊離ヒドロキシル基を
保護されたヒドロキシル基に転換する； ことを含んで成る。

好ましい出発物質は、Ｒ３が水素又はメチルであり、Ｒ
２が水素又はヒドロキシ保ｉ！！　ｎｓ　Ｒを例えばジ
メチル−ｔｅｒｔ−ブチルシリル又はジメチル−（２，
２−ジメチル−２−ブチル）゛−シリルであり、そして
Ｒ３及びＲ４が好ましくは両者同一であってフェニル又
はメチルである式（ＩＩａ）又は（ＩＩｂ）の化合物で
ある。

過酸による式（Ｈａ）の出発物質の処理は好ましくはＢ
ａｑｙｅｒ−νｉｌｌｉｇｅｒ反応により行われ、ここ
で有機又は無機の過酸又はその塩、例えばアルカリ金属
塩又はアルカリ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩又はマグネシウム塩を用いることができる。有機
過酸は特に対応する過カルボン酸、特に、置換されてい
ないか又は例えばハロゲンにより置換された低級アルカ
ン過カルボン酸、例えば過酢酸又はトリフルオロ過酢酸
又はトリハロゲノイミノ過酸、例えばトリクロロイミノ
過酸又はトリフルオロイミノ過酸、置換されていないか
又は例えばニトロ及び／もしくはハロゲンにより置換さ
れた芳香族過酸、例えば過安息香酸、４−ニトロ過安息
香酸、３−クロロ過安息香酸、３５−ジニトロ過安息香
酸又はモノ過フタル酸、あるいはその塩、例えばモノ過
フタル酸マグネシウムである。無機過酸の例としてベル
オキソ硫酸類、例えばベルオキソ硫酸が挙げられる。過
酢酸、３−クロロ過安息香酸及′びモノ過フタル酸が好
ましい。

過酸はまた、対応する酸又はその酸塩と過酸化水素とか
らその場で生成せしめることができる。

特にイミノ過カルボン酸は通常はその場で、例えば対応
するニトリルと過酸化水素とから、好ましくは弱酸性緩
衝液、例えばリン酸水素カリウムの存在下で生成される
。

反応は通常、適当な溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、
例えば塩化メチレン又はクロロホルム、エステル、例え
ば酢酸エチル、酸、例えば酢酸、例えば氷酢酸の形の酢
酸、アルコール、例えば低級アルコール、例えばエタノ
ール中で、約ｏ°ｃ〜約１００°Ｃの温度において、所
望により不活性ガス雰囲気中で、そして適当であれば過
圧下で、例えば約１０ｂａｒまでの圧力下で行われる。

７”ル基Ｒ３Ｃ（＝Ｏ）−又はＲ４−Ｃ（−〇）−の導
入によって行われる式（Ｉｆ　ｂ）の化合物のアシルオ
キシル化脱カルボキシル化は、それ自体既知の方法によ
り、例えば鉛（ＩＶ）アシレートでの処置により又はカ
ルボン酸の存在下での陽極酸化により行われる。この鉛
（ＩＶ）アシレート中のアシル基は基Ｒ３−Ｃ（＝Ｏ）
−又はＲ４−Ｃ（＝Ｏ）−に対応し、そして陽極酸化に
おいて存在するカルボン酸は式Ｒ，−Ｃ（＝Ｏ）−ＯＨ
又はＲａ　　Ｃ（＝Ｏ）　　ＯＨに対応する。すなわち
、式（ｎｂ）の出発物質から製造される式（Ｉ［Ｉ）の
中間体生成物においては、基Ｒ１及びＲ４は同一である
。

適当な鉛（ＩＶ）アシレートは、置換されていないか又
は例えば弗素のごときハロゲンにより置換された対応す
る低級アルカン酸鉛、例えば口跡酸鉛、四プロピオン酸
鉛、又は四（トリフルオロ酢酸）鉛、あるいは置換され
ていないか又は例えば低級アルキル、例えばメチル、低
級アルコキシ、例えばメトキシ及び／又はハロゲン、例
えば弗素又は塩素により置換された安息香酸鉛、例えば
四安息香酸鉛である。これらの試薬は、常法に従って、
例えば適当な溶剤、例えば不活性極性溶剤、。

例えばテトラヒドロフラン、ジオキサン、酢酸、ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン又はヘキサメチ
ルリン酸トリアミド、又は溶剤の混合物の存在下で、所
望によりアルカリ金属アシレート、例えば酢酸ナトリウ
ム又は酢酸カリウム、及び／又はアミン、例えばピリジ
ン又はルチジンを添加して、冷却又は加熱しながら、例
えば約２０°Ｃ〜約８０°Ｃの温度において、そして／
又は不活性ガス雰囲気中、例えばアルゴン雰囲気中で用
いられる。

陽極酸化は通常、モノ−セル又は分割されたセル（例え
ば多孔質粘土、ガラス又はポリ塩化ビニルから作られた
機械的隔膜を有するか又は交換体隔膜、例えば商品名Ｎ
ａｆｉｏｎとして得られる隔膜ををし、そして貴金属、
例えば白金、チタン合金、例えばチタン−イリジウム又
はチタン−タンタル、そしてさらにニッケル、二酸化鉛
、ガラス状炭素及び／又は黒鉛から作られた電極を有す
る）中で行われる。反応は、アシル基供与体、例えば酢
酸基供与体の存在下で、例えば酢酸中で、又は酢酸と不
活性有極溶剤、例えばアセトニトリル、ジオキサン又は
ジメチルホルムアミドとの混合物中で、アミン、例えば
トリ−低級アルキルアミン、例えばトリエチルアミンも
しくはトリ−ｎ−ブチルアミン、又はピリジン、及び／
又はアルカリ金属アシレート、例えば酢酸ナトリウムも
しくは酢酸カリウムの存在下で、そして所望により、導
電性を増加せしめる追加のいわゆる導電塩、例えばリチ
ウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩又はテトラアルキル
アンモニウム塩、例えば対応するテトラフルオロボレー
トを添加して行われる。電気分解のための適当な電流は
約１０〜約４００ｍＡ／ｃＪ、例えば約４０ｍ＾／ｄで
ある。反応温度は約０°Ｃ〜約５０”Ｃ１好ましくは室
温〜約３０°Ｃである。

鉛（ＩＶ）アシレートとの反応及びアシレート供与体の
存在下での陽極酸化の両者は、Ｃ（３）環炭素原子にお
ける１−ヒドロキシアルキル基及びＣ（４）環炭素原子
におけるアシルオキシ基が相互にトランス−位に配置さ
れている式（Ｉ［）の化合物、すなわち（３Ｒ，４Ｒ）
配置又は（３Ｓ。

４３）配置を有するジアステレオマーをもたらす。

ヒドロキシル基の形成を伴う式（ＩＩＩ）の中間体中の
アシル基Ｒ，−Ｃ（＝Ｏ）−の選択的除去は好ましくは
酵素的エステル開裂により行われる。

エステル化された一級ヒドロキシル基を開裂せしめるた
めに特に好ましい既知のエステラーゼがこの反応におい
て使用される。すなわち、例えば、Ｒ４カリチルである
式（ＩＩＩ）の中間体中のアセチル基を除去するために
は、リファマイシンの製造のために使用される生物であ
るノカルデイア・メデイテラネイ（Ｎｏｃａｒｄｉａ　
ｍｅｄｉｔｅｒｒａｎｅｉ）　［５ｃｈｉｒ３＋　Ａｐ
ｐｌ、Ｍｉｃｒｏｂｉａｌ、Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、＋
　Ｖｏｌ、２７．４５１頁（１９８８）　）からのエス
テラーゼを用いるのが好ましい、Ｒ４がフェニルである
式（ＩＩＩ）の中間体中のベンゾイルオキシ基は例えば
コレステロールエステラーゼ（市販の豚膵臓由来Ｓｉｇ
ｍａ　Ｃ９５３０）により開裂される。

反応は、それ自体既知の方法で、好ましくは中性条件下
で、例えば適当な水性リン酸緩衝液中で、そして約１０
°Ｃ〜約３０°Ｃの温度、通常は室温において行われる
。

環窒素原子上の置換基であるヒドロキシメチル基の除去
はそれ自体既知の方法で、例えば加水分解により又は酸
試薬による処理によって、好ましくはヒドロキシメチル
基をホルミル基にあらかじめ酸化した後に行うことがで
きる。

後者の反応は、例えば、式（ＩＶ）の化合物を適当な酸
化性金属化合物、例えば適当なりロム（ＩＶ）化合物、
例えば酸化クロム（■）、又は類似の酸化剤により、好
ましくはＫ１１ｌｉａｎｉ酸化の条件下で、例えば水性
硫酸中三酸化クロムの約８Ｎの溶液を用いて、処理する
ことにより行うことができる。

Ｎ−ヒドロキシメチル基又は特にＮ−ホルミル基の除去
は好ましくは酸条件下で、主として無機酸、例えば鉱酸
、例えば塩酸又は硫酸を通常は撓い水溶液の形で用いて
、あるいは有機カルボン酸又はスルホン酸、例えばＰ−
１−ルエンスルホン酸を用いて行うことができる。Ｎ−
ホルミル基は例えばさらに例えばクロマトグラフィー条
件下での酸性酸化アルミニウムによる処理により除去す
ることができ、さらに、穏和な塩基性条件下で、例えば
アルカリ金属の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩又
はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水
素塩の通常は水溶液としての存在下で、除去することが
できる。

Ｎ−ヒドロキシメチル基又はＮ−ホルミル基の加水分解
的除去は通常、室温において又はわずかに上昇した温度
において、例えば約り５℃〜約５０″Ｃの温度において
行うことができ、ある場合にはさらに有機溶剤、例えば
適当なアルコール、例えば水溶性低級アルコール、又は
エーテル化合物を用いることができる。

本発明の方法に従って得られる式（１）の化合物におい
て、そしてさらに本発明の方法の任意の段階での中間体
において、保護基Ｒ、ｔの除去はそれ自体既知の方法で
、例えば酸分解のごとき加溶媒分解、還元又は酸化によ
って行うことができる。

アシル基Ｒ１’は、Ｒ２の意味に従って酸性条件下又は
穏和なアルカリ性条件下で、例えば酸、例えば蟻酸又は
トリフルオロ酢酸、あるいは塩基、例えばアルカリ金属
の水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素塩、例えば炭酸水素ナ
トリウム、二環ナミジン、例えば１．５−ジアザビシク
ロ（５，４，０）ウンダクー５−エン、又はアルカリ金
属ハライドで処理することにより除去することができる
。

炭酸半エステルのある種のアシル基、例えば置換されて
いないか又はニトロにより置換されているベンジルオキ
シカルボニル及びハロゲノ−低級アルコキシカルボニル
は、例えば、適当な水素化触媒例えば酸化白金又はパラ
ジウムの存在下での触媒的水素化によりあるいは化学還
元剤、例えば水性酢酸の存在下での亜鉛で処理すること
により、除去しそして水素で置き換えることができる。

低級アルケニルが特にアリルである低級アルケニルオキ
シカルボニル基の除去は好ましくは、適当な触媒、例え
ば金属ホスフィン化合物、例えばテトラキストリフェニ
ルホスフィンパラジウムの存在下で、適当であればトリ
フェニルホスフィンの存在下で、低級アルケニル基受容
体で処理することにより行うことができる。アリル基の
ごとき低級アルケニル基のための適当な受容体の例はア
ミン、特に立体障害されたアミン、例えばｔｅｒｔ　−
ブチルアミン、そしてさらにトリ−低級アルキルアミン
、例えばトリエチルアミン、モルホリン又はチオモルホ
リン、そしてさらに脂肪族又は脂環族β−ジカルボニル
化合物、例えばアセチルアセトン、アセト酢酸エチル又
は好ましくはジメドン、そしてさらに低級アルカンカル
ボン酸、例えば酢酸又はプロピオン酸である。反応は通
常、適切に保護されたヒドロキシル基を有する式（１）
の化合物を１．５〜１０モル当量の低級アルケニル基受
容体により処理することにより、２〜１０モル％、特に
５〜８モル％（出発化合物に対して）の触媒、特にテト
ラキストリフェニルホスフィンパラジウム触媒の存在下
で、適当な場合には５０モル％までのトリフェニルホス
フィンの存在下で、不活性溶剤、例えばエーテル、例え
ばジオキサン又は特にテトラヒドロフラン、ハロゲン化
炭化水素、例えば塩化メチレン、低級アルカノール、例
えばエタノール、エステル、例えば酢酸エチル、又は溶
剤の混合物中で、約０°Ｃ〜約４０℃の温度において、
好ましくは約り０℃〜約２５°Ｃの温度において、そし
て必要により不活性ガス雰囲気、例えば窒素又はアルゴ
ン雰囲気中で行われる。

２−オキサシクロアルキル又は２−チアシクロアルキル
基Ｒ、Ｉは、酸、例えば鉱酸、例えば塩酸又は硫酸で処
理することにより除去することができる。

前記のように置換されているシリル基Ｒ２１は、適当な
、好ましくは極性の溶剤、例えばヒドロキシル基を含有
する溶剤の存在下で、適当であれば酸性条件下で、ある
いは特に弗素陰イオンを提供する弗化水素酸の塩、例え
ばアルカリ金属フロリド、例えば弗化ナトリウムで処理
することにより、適当でゐれば巨環ポリエーテル（クラ
ウンエーテル、）の存在下で、あるいは有機四級塩基の
弗化物、例えばテトラ−低級アルキルアンモニウムフル
オリド、例えばテトラブチルアンモニウムフルオリドに
より、適当であれば酸試薬の存在下で、除去することが
できる。

本発明に従って得られるＲ２が水素である式（１）の化
合物においてそしてさらに本発明の任意の段階における
中間体において、遊離ヒドロキシル基はそれ自体既知の
方法で保護することができ、必要であれば非置換の環窒
素原子を一時的に保護することができる。保護基は例え
ば適当なハロゲノシラン、例えばトリ−低級アルキルハ
ロゲノシラン、例えばトリメチルクロロシラン又はジメ
チル−ｔｅｒｔ−ブチルクロロシラン、あるいは適当な
シラザン化合物、例えばヘキサメチルジシラザンで処理
することにより、あるいはそのアシル基がヒドロキシ保
護基として機能する　酸の反応性誘導体で処理すること
により、例えば無水物、例えば無水トリフルオロ酢酸、
混合無水物、例えば酸ハライド、例えば２．２−ジクロ
ロアセチルクロリド、又は炭酸半エステルの混合無水物
、例えば２，２．２−）ジクロロエチル、アリル、フェ
ニル又はｐ−ニトロフェニルクロロホルメートとの反応
により、又は酸、例えばｐ−）ルエンスルホン酸の存在
下で１．２−ジヒドロフラン又は１．２−ジヒドロピラ
ンとの反応により導入することができる。

本発明は好ましくは、Ｒ１が水素又は特にメチルであり
、Ｒ２が水素又はヒドロキシ保護基Ｒ、を例えば炭酸半
エステルのアシル基、例えば２．２゜２−トリクロロエ
トキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、ベンジル
オキシカルボニル又はｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル、置換されているかもしくは置換されていない安息
香酸のアシル基、例えば４−ニトロベンゾイルもしくは
３゜５−ジニトロベンゾイル、又は特にトリ−低級アル
キルシリル、例えばトリメチルシリル、ｔｅｒｔ　−ブ
チルジメチルシリル又はジメチル−（２，３−ジメチル
−２−ブチル）−シリルであり、そしてＲ３がフェニル
又はメチルであり、そしてＲ１カリチルである場合には
側鎖の１′−〇原子がＳ配置又は好ましくはＲ配置を有
することができる式（１）の化合物の製造方法に関する
。

本発明は主として、（３Ｒ，４Ｒ，１’　Ｒ）−４−ア
セトキシ−３−（１’−ヒドロキシエチル）−アゼチジ
ン−２−オン又は（３Ｒ，４Ｒ。

１’　Ｒ）−４−ベンゾイルオキシ−３−（１’ヒドロ
キシエチル）−アゼチジン−２−オン、及びこれらの１
’−Ｏ−トリ−低級アルキルシリル誘導体、例えば１’
０−Ｌｅｒｔ−ブチルジメチルシリル誘導体又は１′−
〇−ジメチルー（２，３−ジメチル−２−ブチル）−シ
リル誘導体の製造方法に関する。

式（１）の化合物、特にＲ，が水素又はメチルであり、
Ｒ２が水素又はヒドロキシ保護基Ｒｚであり、そしてＲ
１カリチル又はフェニルである化合物は、それ自体既知
の方法によりさらに処理して抗生物質活性を有するベネ
ム又はカルバペネム化合物を得ることができる価値ある
中間体である。更なる処理は、Ｒ，カリチルである式（
１）の既知アゼチジノン化合物のそれと同様にして、例
えばＴ、Ｈａｙａｓｈｉ　ら、Ｃｈｅｍ、Ｐｈａｒａ＋
、Ｂｕｌｌ、２９＋　３１５ＥＬ１９８１により、又は
ヨーロッパ特許出願公開ＮＯ，４２，０２６（ペネムに
ついて）又はＮα７８，０２６　（カルバペネムについ
て）に記載されているようにして行うことができる。

本発明の方法に使用される出発物質及び中間体の幾つか
は新規である。それらはそれ自体既知の方法により製造
することができる。

すなわち、例えば、式（ＩＩａ）及び（■ｂ）の化合物
は、 ｄ）次の式（■）： （式中、Ｒ、ｔはＲ１の意味を有し又はエーテル化され
たヒドロ＝ｔｔシであり、そしてＲ４’はＲ４の意味を
有し又はエーテル化されたヒドロキシであり、Ｒ、７及
びＲａ　’はそれぞれＲ１及びＲ４の意味を有し、ある
いは両者はエーテル化ヒドロキシであり、そしてＲ＋が
低級アルキルである場合、３−Ｃ原子はＲ配置又はＳ配
置を有する）で表わされる化合物のカルバニオン（ｃａ
ｒｂａｎ　１ｏｎ）、又は次の式（■）： （式中、Ｒ１″は環化工程の条件下で除去され得ないヒ
ドロキシ保護基であり、そしてＸは離核性脱離益であり
、そしてＲ１が低級アルキルである場合には３−Ｃ原子
はＲ配置又はＳ配置を有する） で表わされる化合物のカルバニオンを環化し；あるいは
、 ｅ）次の式（■）： で表わされるｃｉｓ−化合物を異性化し；そして所望に
より、本発明に従って得られる式（ｎ）の化合物を式（
ＴＩ）の他の化合物に転換することにより製造すること
ができる。

式（ＩＶ）の出発物質において、環化工程の条件下で除
去され得ないヒドロキシ保Ｆ＋Ｍ　法Ｒｚ　”は、置換
されたカルボン酸又はスルホン酸のＲ，Ｊにおいて記載
したアシル基の１つ、例えば２，２゜２−トリフルオロ
アセチル、そしてさらに炭酸半エステルのアシル基、例
えばｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、又は２−テ
トラヒドロフリルもしくは２−テトラヒドロピラニル、
そしてさらにｌ−低級アルコキシー低級アルキル、例え
ばメトキシメチルもしくは１−トキシェチル、又は置換
されているかもしくは置換されていないアロイル、例え
ば４−ニトロベンゾイルもしくは３．５−ジニトロベン
ゾイルである。適当なＭ抜性脱離基Ｘは好ましくは反応
性エステル化ヒドロキシ、例えばハロゲン、例えば塩素
、臭素もしくはヨウ素、低級アルカノイルオキシ、例え
ばアセトキシ、アリールスルホニルオキシ、例えばフェ
ニルスルホニルオキシもしくはｐ−）ルエンスルホニル
オキシ、又は低級アルキルスルホニルオキシ、例えばメ
タンスルホニルオキシである。

エーテル化されたヒドロキシル基Ｒ、ｌ又はＲ４’は特
に、脂肪族基により、芳香族基により又は芳香−脂肪族
基によりエーテル化されたヒドロキシ、例えばアルコキ
シ、例えばメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソ
プロポキシ又は主としてｔｅｒ　ｔ−ブトキシ、アリー
ルオキシ、例えばフェノキシ、又はアリール−低級アル
コキシ、例えばベンジルオキシである。

式（Ｖ）又は（ＩＶ）の化合物のカルバニオンにおいて
、炭素原子上の負電価は式−Ｃｏ　　Ｒｘの基に対して
α−位に位置する。すなわち、対応する化合物は部分式
＞Ｎ　　ｃｔｔｅ　　ｃｏ　　Ｒｓ’　ヲ有ｔル。

この型のカルバニオン化合物は、式（Ｖ）　又は（ＶＩ
）の化合物を適当な溶剤中でカルバニオンを形成する塩
基で処理することにより好ましくはその場で生成され、
この過程で方法ｄ）の環化が起こる。この型の塩基は特
にアルカリ金属塩基、例えば水酸化ナトリウムもしくは
炭酸ナトリウム、水酸化カリウムもしくは炭酸カリウム
、又は水酸化リチウムもしくは炭酸リチウム、あるいは
有機アルカリ金属化合物、例えば低級アルキルリチウム
、例えばｎ−ブチルリチウムもしくはｔｅｒｔ−ブチル
リチウム、アルカリ金属アミド、例えばリチウムジイソ
プロピルアミドもしくはジーｔｅｒ　ｔ−ブチルアミド
、そして特に２個の水素原子が有機シリル基例えばトリ
メチルシリル基により置き換えられているアルカリ金属
アミド、例えばリチウムビス−（トリメチルシリル）−
アミド、ナトリウムビス−（トリメチルシリル）−アミ
ド又はカリラムビス−（トリメチルシリル）−アミド、
特にリチウムへキサメチルジシラジド、そしてさらに適
当な有機窒素塩基、例えば環状アミジン、例えば１，５
−ジアザビシクロ−（４，３，０）ノン−５−エン又は
１．５−ジアザビシクロ−（５，４，０）ウンデク−５
−エン、そしてさらに非プロトン性有機溶剤中に弗素イ
オンを放出しそして特に式（Ｖ）の化合物のカルバニオ
ンの生成のために適当な弗素化合物、好ましくは弗化テ
トラ低級アンモニウムである。

ある状況下で式（Ｖ）又は（ＩＶ）の化合物の環化のた
めに適当なシリル試薬、例えばリチウムへキサメチルジ
シラジドが使用される場合、例えば反応が注意深く行わ
れる場合、Ｒ２がシリル保護基、例えばトリメチルシリ
ルである式（ＩＩａ）の化合物を直接得ることができる
。

カルバニオンの形成のために適当な溶剤の例は、ハロゲ
ン化炭化水素又は非ハロゲン化炭化水素、例えばベンゼ
ン、トルエン、塩化メチレンもしくはクロロホルム、エ
ーテル、例えばジオキサン、テトラヒドロフランもしく
はジメトキシエタン、アミド、例えばジメチルホルムア
ミドもしくはヘキサメチルリン酸トリアミド、スルホキ
シド、例えばジメチルスルホキシド、又はニトリル、例
えばアセトニトリル、あるいはこれらの混合物である。

反応は相移行（ｐｈａｒｅ　ｔｒａｎｓｆｅｒ）条件下
で、例えば塩化メチレンと５０％水酸化ナトリウム水溶
液とからなる系において、層移行触媒、例えば塩化ベン
ジルトリエチルアンモニウム又は硫酸水素テトラブチル
アンモニウムの存在下で行うことができる０反応温度は
特に用いられる塩基の選択に依存し、約−８０°Ｃ〜約
８０°Ｃの回で行われ、反応は好ましくは不活性ガス雰
囲気下、例えばアルゴン又は窒素の雰囲気下で行われる
。

この方法の条件下では、出発物質の２−Ｃ原子における
配置（ｃｏｍｆ　ｉｇｕｒａｔｉｏｎ）の逆転が起こり
、式（Ｖ）又は（ＶＩ）の２Ｒ化合物から式（ＩＩａ）
の３Ｓ化合物が形成され、Ｒ１が低級アルキルである場
合には側鎖中の１′−Ｃ原子の配置は変化しないままで
ある。例えば、式（Ｖ）のＲ−グリシドアミドから式（
ＩＩａ）の３３アゼチジノンが得られ、又は式（Ｖ）の
（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシブチルアミドから式
（Ｉ［ａ）の（３Ｓ。

１’　Ｒ）　−３−ヒドロキシエチルアゼチジノンが得
られる。

式（■）の化合物の異性化〔方法（ｅ）〕は適当な溶剤
又は溶剤混合物中で塩基の存在下で行うことができる。

適当な溶剤及び塩基並びにさらに反応条件は環化方法ｄ
）のために使用され得るものと同一である。非プロトン
性二極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、Ｎ−メチ
ルピロリドン又はジメチルスルホキシドを用いるのが好
ましく、そして塩基として特に炭酸カリウム又は１．５
−ジアザビシクロ（５，４，０）ウンデク−５−エンを
用いるのが好ましく、そして前記の相移行条件下で反応
を行うこともできる。

式（ｌＩｂ）の出発物質はそれ自体既知の方法により、
本発明に従って得られる式（ｎｂ）のジエステルから例
えば加溶媒分解により得ることができる。対応するジエ
ステル化合物は例えば酸又は塩基加水分解によりｔＬ　
闘［ジカルボン酸化合物に転換することができ、ジーｔ
ｅｒｔ−ブチルエステル（Ｒ３’　−Ｒ４’−ＬｅｒＬ
−ブトキシ）は例えば、稀い、例えばＩＮの水酸化ナト
リウム溶液で処理することにより低級アルカノール、例
えばメタノール又はエタノールに転換することができ、
あるいは熱の適用と井にトリフルオロ酢酸で処理するこ
とができる。

式（■）のシス化合物は環化反応（ｄ）の間の副産物と
して生成され、そして常法により、例えばクロマトグラ
フィーにより目的の配置を有する生成物から分離するこ
とができる。

式（Ｖ）の化合物はそれ自体既知の方法により、例えば
次の式（■）： （ＶＩＩＩ） で表わされるエポキシ酸化合物又はその適当な塩を、次
の式（■）： （ＩＸ） Ｎ ＼ Ｃ８４−Ｃ−槍 ■ で表わされるアミン化合物と反応せしめることにより得
ることができる。

反応は、式（Ｖｉａ）の化合物の製造について後で詳細
に説明するのと同様の条件下で行うことができる０式（
■）の化合物は既知であり、又はそれ自体既知の方法に
より製造することができる。

式（Ｖ）の出発物質は、好ましくは、前記のカルバニオ
ン形成条件下で、そして２−Ｃ原子におけるＷａｌｄｅ
ｎ転移を伴って、次の式（Ｖｉａ）：（式中、Ｒ、ＩＩ
Ｉは水素、又はエポキシド形成の条件下で除去され得る
ヒドロキシ保護基であり、そしてＲ＋が低級アルキルで
ある場合には３−Ｃ原子はＲ配置又はＳ配置を有する） で表わされる化合物からその場で生成され、式Ｒ、Ｊｌ
ｌ　　Ｘの化合物の元素が除去される。

式（ＩＶａ）の化合物において、エポキシ形成の条件下
で除去され得るヒドロキシ保ｊ（！凸ｒ？　、”’はト
リ−低級アルキルシリル費、例えばジメチル−ｔｅｒ　
ｔ−ブチルシリル又はトリメチルシリルである。

Ｘは好ましくはハロゲン、例えば塩素もしくは臭素、低
級ア少カンスルボニルオキシ、例えばメタンスルホニル
オキシ、又はアリールスルホニルオキシ、例えばｐ−ト
ルエンスルホニルオキシである。

Ｒ、ＩＩｊが水素であるＲ１″″−Ｘの除去は、前記の
カルバニオン形成塩基の１つ、例えば水酸化ナトリウム
もしくは炭酸ナトリウム又は水酸化カリウムもしくは炭
酸カリウム、好ましくはアミジン、例えば１，５−ジア
ザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデク−５−エン又は弗化
テトラ−低級アルキルアンモニウム、例えば脱水された
弗化テトラｎ−ブチルアンモニウムによる処理の過程で
、例えばＤｊｅｒａｓｓｉら、ｒｓｔｅｒｏｉｄ　Ｒｅ
ａｃ４ｉｏｎｓ　Ｊ、６０６頁（Ｈｏｌｄｅｎ　Ｄａｙ
　、サンフランシスコ、１９６３）により記載された反
応条件下で行われる　Ｒ！ｒｔｔが例えばエポキシ形成
の条件下で除去され得るトリ−低級アルキルシリル基で
ある場合、弗化テトラ−低級アルキルアンモニウムを用
いるのが好ましい。

式（Ｖ）のエポキシ化合物をもたらすための式（ＩＶａ
）の化合物の反応は好ましくは不活性溶剤又は溶剤混合
物中で通常は無水条件下で、必要により冷却又は加熱し
ながら、例えば約−４０°Ｃ〜約＋１００℃、好ましく
は約−１０°Ｃ〜約＋５０℃の温度範囲において、そし
て／又は不活性ガス雰囲気下、例えば窒素雰囲気下で行
われる。

この方法の過程で２−Ｃ原子における配置が逆転し、他
方、Ｒ１カリチルである場合３−Ｃ原子における配置は
保持される。従って、式（Ｖｉａ）の２３−ハロゲノ−
３Ｒ−ヒドロキシ化合物から式（Ｖ）の（２Ｒ，３Ｒ）
化合物が生成し、そして２Ｓ−ハロゲノ−３Ｓ−ヒドロ
キシ化合物から式（Ｖ）の（２Ｒ，３Ｓ）化合物が生成
する。

生成された後、式（Ｖ）のエポキシドは所望により、お
よそ当モル量で試薬として使用されるアミジンによる式
（Ｖｉａ）の化合物からのＲ５ＩＪＸの除去により単離
することができる。

式（Ｖｉａ）の上記の化合物は例えば次の式（×）：Ｏ
ＯＨ で表わされる化合物又はその反応性誘導体を式（ＩＸ）
のアミンと反応せしめることにより製造することができ
る。この反応は、それ自体既知の方法により、例えば２
つの反応体を縮合剤の存在下での相互縮合反応にかけ、
そしてこの遊離酸を例えばカルボジイミド、例えばジエ
チルカルボジイミド、ジイソプロピルカルボジイミドも
しくはジシクロへキシルカルボジイミド、又はジー（Ｎ
−ヘテロシクリル）−カルボニル化合物、例えばカルボ
ニルジイミダゾール、又は１．２−オキサシリウム化合
物、例えば２−エチル−５−フェニル−１，２−オキサ
シリウム３−スルホネート又は２−ｔｅｒｔ−ブチル−
５−メチル−１，２−オキサシリウムペルクロレートの
存在下で、不活性溶剤、例えばジメチルホルムアミドの
存在下で、所望によりわずかに低下又は上昇した温度に
おいて脱水することにより製造することができる。式（
Ｘ）のカルボン酸の反応性官能誘導体は主として無水物
、特に混合無水物、例えば対応するカルボン酸塩化物又
は臭化物であり、これらは好ましくはその場で、式（■
）のエポキシ酸の塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩
を適当なハロゲン化剤、例えばオキシ塩化リン又は塩化
チオニル、特に塩化オキサリルと反応せしめることによ
り生成され、そしてこれらは適当であれば塩基、例えば
Ｎ−メチルモルホリンの存在下で式（ＩＸ）のアミンと
反応せしめる。

式（ＩＶ）の化合物は同様にして、式（ＩＸ）の化合物
から、及び次の式（Ｘａ）： で表わされる化合物から出発して製造することができる
。

Ｘが水素である式（Ｘ）及び（Ｘａ）の化合物は既知で
ある。これらは例えばそれ自体既知の方法により、Ｌ−
セリンもしくはＬ−スレオニン又はこれらのＤ−異性体
から、ハロゲン化水素酸の存在下でアミノ基を亜硝酸塩
、例えば亜硝酸カリウムによりジアゾ化することにより
製造することができる。

Ｌ−セリンが使用され、そして式（ＶＩ）の化合物が出
発物質である場合、アゼチジノンの３−位の炭素がＲ−
配置を有する式（１）の化合物を得ることができる。Ｌ
−スレオニンが使用される場合、アゼチジノン環の３−
位のＣ原子がＲ−配置を有しそしてヒドロキシエチル側
鎖（Ｒ，カリチル）のｉ’−Ｃ原子がＲ−配置を有する
式（１）の化合物が得られる。３−Ｃ−原子がＲ−配置
を有しそして例えば１−ヒドロキシエチル側鎖の１′−
Ｃ原子がＳ−配置を有する式（Ｉ）の化合物を製造する
ことが意図される場合、出発物質としてアロスレオニン
が使用される。記載されるすべての反応において、低級
アルキル成分中に１個より多くの炭素原子を有する１−
０Ｒ１−低級アルキル側鎖の１′−Ｃ原子に対応する式
（Ｉ）の化合物中のＣ原子の配置は変化しないままであ
る。

式（ＩＸ）のアミン、特に対称置換基を有するアミンは
知られており、又は新規であればそれ自体既知の方法に
より製造することができる。すなわち、例えば、Ｒ、ｒ
及びＲ、Ｉがｔｅｒ　ｔ−ブトキシである式（ＩＸ）の
化合物は、対応する酸に対するインブチレンの作用によ
り、通常はジオキサン中、９５〜９８％の硫酸の存在下
、室温において製造することができる。、Ｒ１′及びＲ
４’がフェニルを表わす式（ＩＸ）の化合物の製造のた
めの好ましい方法は、適当な塩基、例えばトリアチルア
ミンの存在下、そして塩化メチレン中でフェナシルアミ
ン塩酸塩をフェナシルクロリド又はフェナシルプロミド
と反応せしめることから成る。

本発明はまた、出発物質が本発明の方法の前段階から得
られる化合物でありそしてそれに続（段階を行う態様を
含む。本発明はまた、方法段階の組み合わせ、例えば式
（ＩＶ）又は（Ｘ）の化合物の１つから出発して式（１
）の化合物と得、あるいは式（ＩＸ）又は（Ｘ）又は（
Ｘａ）の化合物の１つから出発してそれぞれ式（ＶＩ）
又は（ＩＶａ　）の化合物を得る態様をも含む。

本発明の方法は、式（１）の化合物を高収量で且つ経済
的な方法で製造することができ、そして容易に入手する
ことができ且つ安価で対称的に置換された式（ＩＸ）の
アミンを使用することができ、その置換基は一方で環化
してβ−ラクタム化合物をもたらすために役立ち、他方
において穏和な条件下で除去され得る一時的Ｎ−保護基
として役立つという利点を有する。

次に、例により本発明を説明する。温度は°Ｃで示す。

比旋光度は〔α１間の値である。製造処理におけるクロ
マトグラフィーによる分離のため、メルクシリカゲル６
０を充填したカラムを使用することができる。

劃−」よ 上玉　３０Ｗ１１の塩化メチレン中０．８６６　ｇの（
３Ｓ。

４３．１′Ｒ）−４−ベンゾイル−３−（１’ヒドロキ
シエチル）−１−フェナシルアゼチジン−２−オン及び
５．７ｇの３−クロロ過安息香酸の溶液を室温にて８時
間撹拌する。白色懸濁液を塩化メチレンで稀釈し、そし
てチオ硫酸ナトリウム／ヨウ化ナトリウムの５％水溶液
、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で次々に洗浄し
、乾燥し、そして水流ポンプ真空下で蒸発せしめる。粗
精製物を媒体圧力クロマトグラフイ−（溶剤＝ヘキサン
及び酢酸エチル２：３混合物）により精製する。

主画分を塩化メチレン／ジエチルエーテルから再結晶化
した後、（３Ｒ，４Ｒ，１’　Ｒ）−４−ベンゾイルオ
キシ−１−ベンゾイルオキシメチル−３−（１’−ヒド
ロキシ−エチル）−アゼチジン−２−オンを得る。融点
１３６℃〜１３８°Ｃ０ユ　０．０６ｇのイミダゾール
及び０．０８８ｇのｔｅｒ　ｔ−ブチルジメチルクロロ
シランを、ｌ＃！ｉ！のジメチルホルムアミド中０．１
８ｇの（３Ｒ，４Ｒ。

１’　Ｒ）−４−ベンゾイルオキシ−１−ベンゾイルオ
キシメチル−３−（１’　−ヒドロキシ−エチル）−ア
ゼチジン−２−オンの溶液に加え、そしてこの混合物を
室温にて２４時間撹拌する。さらに０．０１５　ｇのイ
ミダゾール及び０．０２２　ｇのｔｅｒ　ｔ−ブチルジ
メチルクロロシランを反応混合物に加え、これをさらに
６時間、室温で撹拌し、そして次に氷及び炭酸水素ナト
リウムの飽和水溶液上に注ぎ、生成物をジエチルエーテ
ル中に取り上げ、そしてこの有機相を炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、１％クエン酸水溶液、水、炭酸水素ナトリウ
ム水溶液及び水で１回づつ洗浄する。水相を再度ジエチ
ルエーテルで洗浄し、−緒にした有機抽出液を硫酸ナト
リウムで乾燥し、そして水流真空中で蒸発せしめる。粗
生成物をヘキサン及び酢酸エチルの３：２混合物中に溶
解し、そしてシリカゲル６０を通して濾過する。塩化メ
チレン／ジエチルエーテルからの再結晶化により純粋な
（３Ｒ，４Ｒ，１’　Ｒ）−４−ベンゾイルオキシ−１
−ベンゾイルオキシメチル−３（１’　　　（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルシーアゼチジ
ン−２−オンを得る。融点１０９℃〜１１０″Ｃ；〔α
〕Ｄ　＝−１４，１゜（ｃ　＝　０．５４５％５．クロ
ロホルム中）。

■敦　０．０３ｇ　（３０Ｕ）のコレステロールエステ
ラーゼ（豚膵臓由来のＳｉｇｍａ　Ｃ９５３０）を、サ
ーモスタットにより３０゛Ｃに調節された５０ｐｆｌ丸
底フラスコ中の３３ｄのリン酸緩衝液（ｐＨ７）に溶解
し、そして６　ｍｌのアセトンに溶解した０、０５ｇの
（３Ｒ２４Ｒ，１’　Ｒ）−４−ベンゾイルオキシ−１
−ベンゾイルオキシメチル−３（１’　　　（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルシーアゼチジ
ン−２−オンを少しずつ１０時間にわたって加える。反
応を薄層クロマトグラフィー（溶剤＝酢酸エチル及びヘ
キサン１：１混合物）により及び高圧液体クロマトグラ
フィー（溶剤＝アセトニトリル及び水の８５　：　１５
混合物）により追跡する。２０時間後、反応混合物を１
００ｉＪ！ずつのクロロホルムにより６回抽出する。有
機抽出液はわずかに黄色の油状物をもたらし、このもの
は高圧液体クロマトグラフィーによればなお約１０％の
出発物質を含有している。シリカゲル上でのクロマトグ
ラフィー（移動相＝塩化メチレン及び酢酸エチルの４：
１混合物）により（３Ｒ，４Ｒ，１’　Ｒ）−４−ベン
ゾイルオキシ−１−ヒドロキシ−メチル−３−（１’　
　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチ
ルシーアゼチジン−２−オンが得られ、このものは塩化
メチレン／ジエチルエーテル／ヘキサンからの再結晶化
の後、融点８３°Ｃ〜８５°Ｃ；　〔α〕。

−４６８，５（ｃ　＝　０．６７２％、クロロホルム中
）を有する。

玉４．　０．２１ｍ１の８Ｎクロモ硫酸（Ｋｉｌｌｉａ
ｎｉ混合物）を、１Ｏｊ１１１の塩化メチレン中０．１
６ｇの（３Ｒ１４Ｒ，１’　Ｒ）−４−ベンゾイルオキ
シ−１−ヒドロキシメチル−３（１’　　　（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルツーアゼチジ
ン−２−オンの溶液に加え、そしてこの混合物を室温に
て５時間撹拌する。　　１ａｌｔのイソプロパツールを
添加することにより過剰の酸化剤を破壊し、そして反応
混合物を８０・ｇの酸化アルミニウム（Ａｌｏｘ　Ｕ、
酸）のカラムに直接適用し、そして酢酸エチルで溶出す
る。これにより実質的に純粋な（３Ｒ９４Ｒ，１’　Ｒ
）−４−ベンゾイルオキシ−３−（１’　−（ｔｅｒｔ
−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルツーアゼチジ
ン−２−オンを得る。ジエチルエーテル／ヘキサンから
再結晶化した後、融点１２５°Ｃ〜１２６℃：　（ｆｆ
）　！１　＝７１．１°（ｃ　−０，８５％、クロロホ
ルム中）。

（３Ｒ，４Ｒ，１’　Ｒ）−４−ベンゾイルオキシ−３
（１’　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−エチルツーアゼチジン−２−オンをテトラヒドロフ
ラン及び酢酸中弗化テトラブチルアンモニウム三水和物
で処理することにより、（３Ｒ，４Ｒ，１’　Ｒ）−４
−ベンゾイルオキシ−３−（１’−ヒドロキシエチル）
−アゼチジン−２−オンを得ることができる。塩化メチ
レン／ジエチルエーテルからの結晶；融点１４５℃〜１
４７℃。

出発物質は次の様にして製造することができる。

１、５．　８．５−の塩化メチレン中２．７−の塩化オ
キサリルの溶液を１５分間にわたり、６．８６ｇのジメ
チルホルムアミド及び４０１ｄの塩化メチレンの一２５
°Ｃに冷却した混合物に滴加する。白色懸濁液を一２５
°Ｃにてさらに２０分間撹拌し、そして次に、４０ｄの
塩化メチレン中（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシ酪酸
のジシクロヘキシルアンモニウム塩９．８７ｇの溶液を
１０分間にわたって加える。反応混合物を同じ温度でさ
らに２０分間にわたり撹拌し、そして次に８．７−のト
リエチルアミンを加え、そして次に７．２９ｇのジフェ
ナシルアミン塩酸塩を少しづつ加える。冷却浴を除去し
、そして反応混合物を室温にて２１時間撹拌する。次に
、黄色懸濁液を焼結ガラス吸引フィルターを通して濾過
し、そして残渣を塩化メチレンで十分に洗浄する。濾液
を塩化メチレンで稀釈し、そして水、５％クエン酸水溶
液、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液及び水で次々に洗浄
する０次に、水相を塩化メチレンにより２回抽出し、そ
して−緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そし
て水流ポンプ真空下で蒸発せしめる。得られる粗精製物
を７５０ｇのシリカゲル（Ｍｅｒｃｋ　９３８５　；移
動相＝ヘキサン及び酢酸エチルの２：１混合物）でのフ
ラッシュクロマトグラフィーにより精製し、そして（２
Ｒ，３Ｒ）−２。

３−エポキシ−Ｎ、Ｎ−ビス−フェナシルブチルアミド
を黄色油状物として得る。

１．６．　１００ｄのテトラヒドロフラン中で３．４８
ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−２，３−エポキシ−Ｎ、Ｎ−ビス
−フェナシルブチルアミドの溶液を撹拌しながら一１５
°Ｃに冷却し、そしてテトラヒドロフラン中すチウムヘ
キサメチルジシラジドの０．５Ｍ溶液２０．６ｄを一１
０℃〜−１５℃の温度において添加する。

反応は、同じ温度範囲で約４時間撹拌した後に完了する
。暗赤色の反応混合物を１００Ｉｄの氷冷した緩衝液（
ｐＨ６，０）に注加し、そして生成物を塩化メチレンに
より３回抽出する。有機抽出物を塩化ナトリウム飽和水
溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムにより乾燥し、そして水
流ポンプ真空中で蒸発せしめる。得られた粗生成物を、
１００倍量のシリカゲル調製物（Ｌｉｃｈｒｏｐｒｅｐ
　５ｉ６０、メルク＾Ｇ、ダルムスタット、西独；粒子
サイズ２５−４０．ｍ；移動相ヘキサン及び酢酸エチル
の４：１混合物）での媒体圧力クロマトグラフィーによ
り３次分に分離した。

これにより、最小極性画分として（３３，４３゜１’　
Ｒ）−４−ベンゾイル−３−（１’　−トリメチルシリ
ルオキシエチル）−１−フェナシルアゼチジン−２−オ
ン、中間極性生成物として（３Ｓ。

４Ｒ，１’　Ｒ）−４−ベンゾイル−３−（１’ヒドロ
キシエチル）−１−フェナシルアゼチジン−２−オン（
ｒ　ｃｉｓ−化合物」）（融点１２８°Ｃ〜１２９°Ｃ
；塩化メチレン／ジエチルエーテル／ヘキサンからの結
晶）、及び最後に非晶質の（３３゜４ｓ、　　１’　Ｒ
）−４−ベンゾイル−３−（１’ヒドロキシエチル）−
１−フェナシルアゼチジン−２−オンが得られる。

ｌ玉　８．９５ｇの口跡酸鉛を、アルゴン雰囲気下で室
温にて撹拌しながら、９０ｄのテトラヒドロフラン及び
１３ｄのジメチルホルムアミド中２．９ｇの（３Ｓ、４
３．１’　Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−（１’　
＝（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチル
クー２−オキソアゼチジン−４−カルボン酸の溶液に加
える。２５°Ｃにて７５分間の後、２、２　ｍｅのエチ
レングリコールを滴加することにより過剰の四鉛酸鉛を
破壊し、生ずる白色懸濁液をシリカゲル調製物（Ｈｙｆ
ｌｏ）を通して濾過し、フィルター上の残渣をテトラヒ
ドロフランにより十分に洗浄し、そして濾液を水流ポン
プ真空下で蒸発せしめる。油状残渣を２５０ｄのシリカ
ゲル上でのフラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル
６０：０．０４０−０．６３ｍ　；移動相ヘキサン及び
酢酸エチルの６０：４混合物）により精製する。こうし
て、（３Ｒ，４Ｒ，１’　Ｒ）−４−アセトキシ−１−
アセトキシメチル−３−（１’　−（ｔｅｒｔ−ブチル
ジメチルシリルオキシ）−エチル）−アゼチジン−２−
オンを油状物として得る。〔α〕。＝＋９．４°　（ｃ
　−０，２８７％、クロロホルム中）。

同様にして、（３Ｓ、４Ｓ、１’　Ｒ）−Ｎ−カルボキ
シメチル−３−（１’＝（ジメチル−（２，３−ジメチ
ル−２−ブチル）−シリルオキシ）−エチルクー２−オ
キソアゼチジン−４−カルボン酸から（３Ｒ，４Ｒ，１
’　Ｒ）−４−アセトキシ−１−アセトキシメチル−３
−（１’（ジメチル＝（２，３−ジメチル−２−ブチル
）−シリルオキシ）−エチルツーアゼチジン−２−オン
を非晶質の形で得る。〔α〕。＝　＋　３．３゜（ｃ　
＝　２．１％、クロロホルム中）。

ｌ久　ノカルデイア・メデイテラネイからのアセチルエ
ステラーゼ（Ｈ，Ｐ、５ｃｈｉｉｒ、　Ｄ、Ｇｙｇａｄ
、　Ｇ、Ｍ。

Ｒａｍｏｓ　Ｔｏｍｂｏ及び０．Ｇｈｉｓａｌｈａ、　
Ａｐｐｌ、Ｍｉｃｒｏｂｉｏｌ。

Ｂｉｏｔｅｃｈｎｏｌ、Ｖｏ１２７．　４５１頁（１９
８Ｂ）を参照のこと〕の溶液（７２３Ｕ／ｄを含有する
水溶液）３ｄを、７０１ｄのリン酸緩衝液（ｐＨ７）中
０．９２ｇの（３Ｒ１４Ｒ，１’　Ｒ）　−４−アセト
キシ−１−アセトキシメチル−３（Ｌ’　　　（ｔｅｒ
ｔ−ブチルジメチルシリルオキシ）−エチルツーアゼチ
ジン−２−オンに加える。この溶液を室温にて２４時間
撹拌し、次にさらに２１ｄの上記酵素溶液を添加し、そ
してさらに２日後、この混合物を塩化メチレンで抽出す
る。こうして、わずかに少量の出発物質を含有する粗生
成物を得る。クロマトグラフィー（シリカゲル；移動相
：塩化メチレン及びメタノール９６：４混合物）による
精製によって（３Ｒ，４Ｒ。

１’　Ｒ）−４−アセトキシ−１−ヒドロキシメチル−
３−（１’　−（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキ
シ）−エチルツーアゼチジン−２−オンを得る。このも
のは自然に結晶化し、５１°Ｃ〜５３°Ｃの融点を有す
る。

２．３．　２ｄの８Ｎクロモ硫酸（Ｋｉｌ　ｌ１ａｎｉ
混合物）を、２！Ｉ１１の塩化メチレン中０．３１７　
ｇの（３Ｒ２４Ｒ，１′Ｒ）−４−アセトキシ−１−ヒ
ドロキシメチル−３（１’　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリルオキシ）−エチルツーアゼチジン−２−オ
ンの溶液に加え、そしてこの混合物を室温にて４時間撹
拌する。さらに０．２５ｍのクロモ硫酸を添加した後、
さらに２４時間撹拌を続ける。ＩＩｄのイソプロパツー
ルを添加して過剰の酸化剤を破壊し、そして反応混合物
を１０ｇの酸化アルミニウム（Ａｌｏｘ　ＩＩ、酸）に
直接適用し、そしてヘキサン及び酢酸エチルの１：１混
合物により溶出する。これにより（３Ｒ，４Ｒ，１’　
Ｒ）−４−アセトキシ−３−（１’　−（ｔｅｒｔ−ブ
チルジメチルシリルオキシ）−エチルツーアゼチジン−
２−オンを得る。融点１０７℃〜１０９°Ｃ（低沸点石
油エーテルより）。

２．４．　０．３ｇの（３Ｒ，４Ｒ，１’　Ｒ）−４−
アセトキシ−３（１’　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチ
ルシリルオキシ）−エチル〕−アゼチジン−２−オンを
、１０ＩＭｌのテトラヒドロフラン及び０．８　ｄの酢
酸中０．６３ｇの弗化テトラブチルアンモニウム三水和
物の溶液に撹拌しながら添加する。反応混合物を氷水上
に注ぎ、そして塩化メチレンにより３回抽出する。−緒
にした有機相を炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液及び塩
化ナトＩＪウムの飽和水溶液により次々に洗浄し、硫酸
ナトリウムで乾燥し、そして水流ポンプ真空下３５°Ｃ
の温度において蒸発せしめた。残渣を塩化メチレン／ジ
エチルエーテル／ヘキサンから再結晶化し、そして（３
Ｒ２４Ｒ，１’　Ｒ）−４−アセトキシ−３−（１−ヒ
ドロキシエチル）−アゼチジン−２オンを得る。

融点１１０°Ｃ〜１１２°Ｃ６ 出発物質は次のようにして得ることができる。

Ｌ、２５−の塩化メチレン中１１．６ｇの塩化オキサリ
ルの溶液を、２０ｇのジメチルホルムアミド及び１１５
ｄの塩化メチレンの一２０’Ｃに冷却した混合物に１５
分間にわたって滴加する。この白色懸濁液を一２５°Ｃ
にてさらに２０分間撹拌し、そして次に、１１５ｙｄの
塩化メチレン中（２Ｒ、３Ｒ）　−２、３−エポキシ酪
酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩２８．５ｇの溶液
を１０分間にわたって加える。反応混合物を同じ温度で
さらに２０分間撹拌し、そして次に９０ｄの塩化メチレ
ン及び９．２２１ｄのＮ−メチルモルホリン中１７．８
７　ｇのジーｔｅｒｔ−ブチルイミノジアセテートの溶
液を同時に１５分間にわたって滴加する。冷却浴を除去
し、そして反応混合物を室温にて３時間撹拌する。次に
、白色懸濁液を焼結ガラス吸引フィルターを通して濾過
し、残渣を塩化メチレンで洗浄し、そして濾液を塩化メ
チレンで稀釈し、そして水、５％クエン酸水溶液、炭酸
水素ナトリウムの飽和水溶液及び水により次々と洗浄す
る。次に、水相を塩化メチレンにより２回抽出し、そし
て−緒にした有機相を乾燥し、そして水流ポンプ真空下
で蒸発せしめる。黄褐色の粗生成物を、シリカゲル（Ｍ
ｅｒｃｋ　９３８５）上で移動相として塩化メチレン及
び酢酸エチルの９：１混合物を用いてフラッシュクロマ
トグラフィーにより精製する。（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ、Ｎ
−ビス−（ｔｅｒ　を−ブトキシカルボニルメチル）　
−２、３−エポキシブチルアミドを淡黄色油状物として
得る。

（α）　ｎ　＝　＋５２’　　（ｃ　＝　１．２５０％
、クロロホルム中）。

２．６．　１００ｄのテトラヒドロフラン中１３．１８
ｇの（２Ｒ，３Ｒ）−Ｎ、Ｎ−ビス−（ｔｅｒｔ−ブト
キシカルボニルメチル）　−２、３−エポキシブチルア
ミドの溶液を撹拌しながら一１５°Ｃに冷却し、そして
テトラヒドロフラン中リチウムへキサメチルジシラジド
の０．５Ｍ溶液１００成を一１５°Ｃと一１０℃の間の
温度において添加する。反応の進行を薄層クロマトグラ
フィー（溶剤＝ヘキサン及び酢酸エチルの１：１混合物
）により追跡する。上記の温度にて約４時間撹拌した後
に反応が完了する。

反応混合物を塩化メチレンで稀釈し、そして氷に注ぎ、
そして有機相を水、０．ＩＮ塩酸で２回、水、炭酸水素
ナトリウム飽和水溶液、及び水で次々に洗浄する。洗浄
水を塩化メチレンで２回抽出し、そして−緒にした有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして水流ポンプ真空下
で蒸発せしめる。

７５０　ｇのシリカゲル上でのフラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル６０、メルク、０．０４０−０．０
６３圓；ヘキサン及び酢酸エチルの６：４混合物で溶出
）の後、粗生成物から（３３，４Ｓ、１’　Ｒ）−４−
ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔａｒｔ−ブトキ
シカルボニルメチル−３−（ｉ’　−ヒドロキシエチル
）−アゼチジン−２−オンを得る。融点７９°Ｃ〜８１
°Ｃ；　　（ｃｒ）　Ｄ　＝　　２２．６°　（ｃ　＝
　０．５７４％、クロロホルム中）。

２．７．　２．４５ｇのイミダゾール及び３．６１ｇの
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシランを、２５ｄのジ
メチルホルムアミド中６．５９ｇの（３３，４３，１’
　Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−１−ｔｅ
ｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−（１’−ヒドロ
キシエチル）−アゼチジン−２−オンの溶液に加え、そ
してこの混合物を室温にて６時間撹拌する。反応混合物
を氷及び炭酸水素ナトリウム飽和水溶液に注ぎ、そして
生成物をジエチルエーテル中に取り上げる。この有機相
を炭酸水素ナトリウム水溶液、１％クエン酸水溶液、水
、炭酸水素ナトリウム水溶液、及び水で１回づつ洗浄す
る。水相をジエチルエーテルで抽出し、そして−緒にし
た有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして水流ポン
プ真空下で蒸発せしめる。粗生成物をヘキサン及び酢酸
エチルの８０　：　２０混合物に溶解し、そしてこの溶
液を２００ｇのシリカゲル（シリカゲル６０）を通して
濾過して、（３Ｓ、４Ｓ、１’　Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ルメチル−３（１’　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチル
シリルオキシ）−エチル〕−アゼチジンー２−オンを油
状物として得る。〔α〕。＝−１４，６’　　（ｃ＝　
０．５５３％、クロロホルム中）。

同様にして、ジメチル−（２，３−ジメチル−２−ブチ
ル）−クロロシランを用いて、（３Ｓ。

４３　、１’　Ｒ）　−４−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル−３−
（１’　−（ジメチル−（２，３−ジメチル−２−ブチ
ル）−シロキシエチルツーアゼチジン−２−オンを得る
。〔α〕。＝−１６，８’　　（ｃ＝２．５、クロロホ
ルム中）。

２．８．　２９．３ｄのＩＮ水酸化ナトリウム水溶液を
、氷冷しながら、１２０　ｍｌのエタノール中５．４ｇ
の（３３，４３，１’　Ｒ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ
カルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルメチル
３　　（１’　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル
オキシ）−エチル）−アゼチジン−２−オンの一５°Ｃ
に冷却された溶液に滴加する。次に、この反応混合物を
０°Ｃ〜５°Ｃにて１４時間撹拌し、次にロータリーエ
バポレーター（浴温３０°Ｃ）上水流ポンプ真空下で約
３０ｄの容量に濃縮し、そして酢酸エチルで２回抽出す
る。酢酸エチルを水相に加え、これを分離し、そして混
合物を再び約０°Ｃ〜５°Ｃに冷却し、そして撹拌及び
氷冷しなからオルトリン酸を滴加することによりｐＨ２
，０に調整する。相を分離し、水相を酢酸エチルで３回
抽出し、そして−緒にした有機相を硫酸ナトリウムで乾
燥し、水流ポンプ真空下で蒸発せしめる。得られた生成
物を酢酸エチル／ヘキサンから結晶化せしめ、そして（
３Ｓ、４Ｓ、１’　Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−
（１’　　　（ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリルオキシ
）−エチル〕−２−オキソアゼチジンーキーカルボン酸
を得る。融点１３４°Ｃ〜１３５°Ｃ；（α：ｌ　Ｄ　
＝　　３２．９”　　（ｃ＝　１．０５８％、クロロホ
ルム中）。

同様にして、（３３，４３，１’　Ｒ）−４−ｔｅｒｔ
−ブトキシカルボニル−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルメチル−３−（１’　−（ジメチル−（２，３−ジ
メチル−２−ブチル）−シリルオキシ）−エチル］−ア
ゼチジンー２−オンから出発して、対応する（３３，４
３．１’　Ｒ）−１−カルボキシメチル−３−（１’　
−（ジメチル−（２゜３−ジメチル−２−ブチル）−シ
リルオキシ）エチルクー２−オキソアゼチジン−４−カ
ルボン酸が得られる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＿１は水素又は低級アルキルであり、Ｒ＿２
   は水素又はヒドロキシ保護基Ｒ＿２′であり、そしてＲ
   ＿３は置換されているか又は置換されていないフェニル
   又は低級アルキルである） で表わされる化合物の製造方法であって、 （ａ）次の式（IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｒ＿４は置換されているか又は置換されていな
   いフェニル又は低級アルキルである）で表わされる化合
   物を過酸で処理するか、あるいは次の式（IIｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） で表わされる化合物を基Ｒ＿３−Ｃ（＝Ｏ）−又はＲ＿
   ４−Ｃ（＝Ｏ）−の導入によってアシルオキシル化する
   ことにより脱カルボキシル化し； （ｂ）前記（ａ）において得られる次の式（III）：▲
   数式、化学式、表等があります▼（III） で表わされる化合物中の式Ｒ＿４−Ｃ（＝Ｏ）−の基を
   水素により置き換え；そして （ｃ）こうして得られる次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） で表わされる化合物中の１−位のヒドロキシメチル基を
   、適当であればホルミル基に転換した後、除去し； そして所望により、こうして得られるＲ＿２が保護基Ｒ
   ＿２′である式（ I ）の化合物においてその保護され
   たヒドロキシル基を遊離ヒドロキシル基に転換し、そし
   て／又は所望により、こうして得られるＲ＿２が水素で
   ある式（ I ）の化合物においてその遊離ヒドロキシル
   基を保護されたヒドロキシル基に転換する； ことを含んで成る方法。 ２、式（IIａ）の出発物質を有機又は無機の過酸、例え
   ば有機過カルボン酸、例えば過酢酸、３−クロロ過安息
   香酸又はモノ過フタル酸により処理する、請求項１に記
   載の方法。 ３、式（IIｂ）の出発物質を鉛（IV）アシレート例えば
   四酢酸鉛で処理することによってアシルオキシル化する
   ことにより脱カルボキシル化する、請求項１に記載の方
   法。 ４、式（III）で表わされる中間体中の式Ｒ＿４−Ｃ（
   ＝Ｏ）−の基を、エステラーゼ、例えばノカルデイア・
   メデイテラネイ（￥Ｎｏｃａｒｄｉａ￥￥ｍｅｄｉｔｅ
   ｒｒａｎｅｉ￥）からのエステラーゼ又はコレステロー
   ルエステラーゼで処理することにより除去しそして水素
   で置き換える、請求項１に記載の方法。 ５、式（IV）で表わされる中間体の１−位のヒドロキシ
   メチル基を例えばクロム（IV）化合物、例えば酸化クロ
   ム（VI）で処理することによってホルミル基に酸化し、
   そして該ホルミル基を酸条件下で除去する、請求項１に
   記載の方法。 ６、Ｒ＿１が水素又は特にメチルであり、Ｒ＿２が水素
   又はヒドロキシ保護基、特にトリ−低級アルキルシリル
   基であり、そしてＲ＿３がフェニル基又はメチル基であ
   り、そしてＲ＿１カリチルである場合には側鎖の１′−
   Ｃ原子がＳ−配置又は好ましくはＲ−配置を有する式（
   I ）の化合物を製造する、請求項１に記載の方法。 ７、（３Ｒ、４Ｒ、１′Ｒ）−４−ベンゾイルオキシ−
   ３−（１′−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オ
   ン又はその１′−Ｏ−トリ−低級アルキルシリル誘導体
   を製造する、請求項１に記載の方法。 ８、（３Ｓ、４Ｒ、１′Ｒ）−４−アセトキシ−３−（
   １′−ヒドロキシエチル）−アゼチジン−２−オン又は
   その１′−Ｏ−トリ−低級アルキルシリル誘導体を製造
   する、請求項１に記載の方法。 ９、次の式（IIａ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIａ） （式中、Ｒ＿１は水素又は低級アルキル基であり、Ｒ＿
   ２は水素又はヒドロキシ保護基Ｒ＿２′であり、Ｒ＿３
   は置換されているか又は置換されていないフェニル又は
   低級アルキルであり、そしてＲ＿４は置換されているか
   又は置換されていないフェニル又は低級アルキルである
   ） で表わされる化合物。 １０、次の式（IIｂ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IIｂ） （式中、Ｒ＿１は水素又は低級アルキルであり、そして
   Ｒ＿２は水素又はヒドロキシ保護基である）で表わされ
   る化合物。 １１、次の式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） （式中、Ｒ＿１は水素又は低級アルキルであり、Ｒ＿２
   は水素又はヒドロキシ保護基であり、Ｒ＿３は置換され
   ているか又は置換されていないフェニル又は低級アルキ
   ルであり、そしてＲ＿４は置換されているか又は置換さ
   れていないフェニル又は低級アルキルである） で表わされる化合物。 １２、次の式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中、Ｒ＿１は水素又は低級アルキルであり、Ｒ＿２
   は水素又はヒドロキシ保護基であり、そしてＲ＿３は置
   換されているか又は置換されていないフェニル又は低級
   アルキルである） で表わされる化合物。 １３、次の式（Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中、Ｒ＿１は水素又は低級アルキルであり、Ｒ＿３
   ′はＲ＿３の意味を有するか又はエーテル化されたヒド
   ロキシであり、Ｒ＿４′はＲ＿４の意味を有するか又は
   エーテル化されたヒドロキシであり、そしてＲ＿１が低
   級アルキルである場合に３−Ｃ原子はＲ−配置又はＳ−
   配置を有する） で表わされる化合物。