JPS62106074A - 光学活性アシルオキシアゼチジノン - Google Patents

光学活性アシルオキシアゼチジノン

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JPS62106074A
JPS62106074A JP61253878A JP25387886A JPS62106074A JP S62106074 A JPS62106074 A JP S62106074A JP 61253878 A JP61253878 A JP 61253878A JP 25387886 A JP25387886 A JP 25387886A JP S62106074 A JPS62106074 A JP S62106074A
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    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗生物質として活性なベネム又はカルバペネ
ム化合物の製造工程に中間体として使用しうる光学活性
アシルオキシアゼチジノン及びその製造方法に関する。
〔従来の技術及び発明が解決しようとする問題点〕新規
治療剤の市場への供給及び商業的成果は、ますますその
安価な製造方法に関係するようになった。高活性ペネム
及びカルバペネム抗生物質は、光学活性中間体を経て合
成され、工程数が比較的大きいので、比較的に高価でし
か製造できない。
従って、例えば良好な収率で、光学的に純粋に、貯蔵安
定性の、例えば結晶性の状態で製造できることにより、
製造に使用する工程上、従来公知のものと同様な利点を
有し、更に安価な中間体を探究する必要がある。
〔発明の構成および効果〕
本発明は、−ｉ式（１）及び（ＩＩ）の化合物の形でジ
メチル−（２，３−ジメチルブドー２−イル）シリル保
護基Ｒ２及び４−アセトキシ基が存在することを特徴と
する中間体を提供するものである。
本発明は、殊に、一般式（Ｉ）； 〔式中Ｒ，は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ２はジ
メチル−（２，３−ジメチルブドー２−イル）シリル基
を表し、Ｒ３はメチル基を表し、Ｒ４は水素又はアミノ
保護基Ｒ４’を表す〕の光学活性アシルオキシアゼチジ
ノン及びその製造方法に関する。
本発明において使用する一般的定義は、下記の定義を有
するのが好ましい。
原子団又は基、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ
基、低級アルカノイル基等に関連して使用する用語“低
級”は、示した原子団又は基が、特に断らない限り、７
個以下、好ましくは４個以下の炭素原子を含むことを意
味する。
低級アルキル基Ｒ３は、メチル基、更にエチル基、ｎ−
プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチ
ル基又はｔｅｒｔ−ブチル基であるのが好ましい。
ＲＩ　はメチル基又は水素であるのが好ましい。
アミノ保護基Ｒ４’は、酸化により脱離しうるアリール
メチル基又はアリール基であるのが好ましく、その際ア
リール基は１個以上、例えば２個の低級アルコキシ基、
例えばメトキシ基で置換されたフェニル基であるのが好
ましく、特に４−メトキシベンジル基若しくは２．４−
ジメトキンベンジル基又は４−メトキシフェニル基若し
くは３゜４−ジメトキシフェニル基を表す。
本発明方法は、一般式（■）： 〔式中Ｒ，、Ｒｇ　、Ｒ３及びＲ４は一般式（Ｉ）に挙
げたものを表す〕の化合物を過酸で処理することによっ
てバイヤー−ビリガー反応に付すか、又はＲ２が水素を
表す一般式（Ｉ）の化合物中の′ｔｌ離水酸基を保護さ
れた水酸基ＯＲ２（式中Ｒ２はジメチル−（２，３−ジ
メチルブドー２−イル）シリル基を表す）に変え、及び
／又は必要に応じて、得られた一般式（Ｉ）の化合物中
のアミン保護基Ｒ４’を脱離させることを特徴とする。
一般式（ＩＩ）の出発原料において、Ｒ１はメチル基、
Ｒ４は水素又はアリール基、特にｐ−メトキシフェニル
基であるのが好ましい。
反応には、有機過酸、無機過酸若しくはイミノ過カルボ
ン酸又はその塩、例えばアルカリ金属塩若しくはアルカ
リ土類金属塩、例えばナトリウム塩、カリウム塩若しく
はマグネシウム塩、例えば場合によりハロゲン化された
低級アルカン過カルボン酸、例えば過酢酸若しくはトリ
フルオロ過酢酸、場合によりニトロ基及び／又はハロゲ
ンで１個若しくは２個置換された芳香族過酸、過安息香
酸、ｐ−二トロ過安息香酸、ｍ−クロロ過安息香酸、３
，５−ジニトロ過安息香酸、モノ過フタル酸又はその塩
、例えばモノ過フタル酸マグネシウム、ペルオクソ硫酸
類、例えばペルオクソ硫酸、又はトリバロイミノ過酢酸
、例えばトリクロロ−若しくはトリフルオロイミノ過酢
酸を使用することができる。過酢酸、ｍ−クロロ過安息
香酸及びモノ過フタル酸が好ましい。
過酸を、例えば対応する酸又はその酸性塩及び過酸化水
素からその場で製造することもできる。
特にイミノ過カルボン酸は、常法で、例えば対応するニ
トリル及び過酸化水素から、好ましくは弱酸性緩衝剤、
例えば燐酸水素カリウムの存在で、その場で製造される
。反応は、常用の溶剤、例えばハロゲン化炭化水素、例
えば塩化メチレン若しくはクロロホルム、エステル、例
えば酢酸エチル、液体酸、例えば氷酢酸、又はアルコー
ル、例えば低級アルカノール、例えばエタノール中で約
り℃〜約１００°Ｃの温度で、場合により不活性ガス雰
囲気中で、場合により加圧下、例えば約１０ｂａｒ以下
で行われる。
ジメチル−２，３−ジメチルブドー２−イルシリル基は
、自体公知の方法で、例えばＲ２が水素を表し、Ｒ４が
好ましくはアミノ保ｆｉＩｉＲａ’を表す一般式（＋）
の化Ｃ物を対応するハロシラン、例えばジメチル−（２
，３−ジメチルブドー２−イル）−クロロシランと反応
させることによって導入することができる。
了り−ルメチル基Ｒ４′、例えば４−メトキシ−若しく
は２，４−ジメトキシベンジル基は、例えば酸化により
、例えば、酸性塩、例えば燐酸水素二カリウムの存在で
、場合により触媒、例えば金属塩、例えば鉄（ｎ）塩及
び／又は洞（ＩＩ）塩、例えば硫酸鉄（■）７水化物及
び／又は酢酸銅（ｎ）水化物の存在で、強酸化剤、例え
ば無機ペルオクソ塩、例えばベルオクソニ硫酸ナトリウ
ム若しくはカリウムと反応させるか、又は特に、例えば
含水有機媒体中、好ましくは含水アセトニトリル中でセ
リウム（ｒＶ）塩、例えは沃素酸セリウム（■）、硝酸
セリウム（ＩＶ）　　（Ｃｅ０１１（ＮＯ３）：＋）、
硫酸セリウム（ｒＶ）又は好ましくは六硝酸セリウム（
ＩＶ）ニアンモニウムと反応させることにより脱離され
る。
アリール、７５Ｒ４’、例えば４−メトキシフェニル基
又は３，４−ジメトキシフェニル基は、酸化により、例
えば酢酸エチル中でオゾン分解し、続いて、生成したオ
シニドを還元剤、例えば千オ硫酸ナトリウムで還元する
か、又はセリウム（ＴＶ）塩、例えば六ｒＪｙ４酸セリ
ウム（ＩＶ）ニアンモニウムと反応させることにより分
解することによって脱離される。
Ｒ４’を選択的に、すなわち保護基Ｒ２を保持しながら
脱離させることができる。
前記の脱離反応は、自体公知の条件下に、必要に応じて
冷却又は加熱しながら、場合により不活性ガス雰囲気、
例えば窒素雰囲気中で実施する。
本発明は、好ましくは、Ｒｔがメチル基を表し、Ｒ２が
ジメチル−（２，３−ジメチルブドー２−イル）シリル
基を表し、Ｒ３がメチル基を表し、Ｒ４が水素又はアミ
ノ保護基ＲＪ′、例えば４−メトキシベンジル基、２．
４−ジメトキシベンジル基、４−メトキシフェニル基若
しくは３．４−ジメトキシフェニル基を表し、側鎖の１
′−位の炭素原子がＲ−又はＳ−配置を有する一般式（
ｒ）の化合物の製造方法に関する。
一般式（１）の化合物、特にＲ１がメチル基であり、Ｒ
４が水素である化合物は、自体公知の方法で更に処理し
て抗生物質として有効なペネム又はカルバペネム化合物
を形成しうる有用な中間体である。この処理は、公知ア
ゼチジノン化合物の処理と同様にして、例えば、Ｔ、ハ
ヤシ等著、Ｃｈｅｍ、　Ｐｈｅｍ、　Ｂｕｌｌ、　、２
９．３１５８．１９８１又は欧州特許出願公開第４２０
２６号公報（ペネムに関する）又は同第７８０２６号公
報（カルバペネムに関する）に記載されているようにし
て行う。
一般式（１）の化合物及びこれから得られる二次生成物
、特に、対応するペネム中のジメチル−（２，３−ジメ
チルブドー２−イル）シリル基Ｒ２は、ヒドロキシル基
含有溶剤の存在で、中性、酸性又はアルカリ性条件下に
、又は特に、場合により巨大環状ポリエーテル（“クラ
ウンエーテル”）の存在で、弗化物イオンを生成する弗
化水素酸の塩、例えばアルカリ金属弗化物、例えば弗化
ナトリウムで処理するか又は有機第四級塩基の弗化物、
例えばテトラ低級アルキルアンモニウムフルオリド、例
えばテトラブチルアンモニウムフルオリドで処理するか
、又は特に、場合により塩基、例えば２，６−ルチジン
の存在で弗化水素−尿素混合物で処理することによって
脱離させることができる。
本発明は、同様に、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ３及びＲ４が一般式
（Ｉ）に挙げたものを表す一般式（［１）の出発原料及
びその製造方法に関する。
一般式（ｎ）の化合物の製造方法は、ａ）一般式（■）
： 〔式中Ｒ＋、Ｒ３及びＲ４’は一般式（１）に挙げたも
のを表し、２位の炭素原子はＲ−配置であり、Ｒ，が低
級アルキル基を表す場合には、３位の炭素原子はＲ−又
はＳ−配置である〕の化合物のα−カルバニオン、又は
一般式（■）：〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１及びＲ、／は一
般式（１）に挙げたものを表し、Ｘは前核性脱離基を表
し、２位の炭素原子はＲ−配置であり、Ｒ，が低級アル
キル基を表す場合には、３位の炭素原子はＲ−又はＳ−
配置である〕の化合物を閉環させるか、又は ｂ）一般式（ＩＩ’）： 〔式中Ｒ９、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は一般式（ＩＩ）に挙
げたものを表す〕のシス−化合物を異性化し、必要に応
じて、アミノ保８Ｉ基Ｒ４’を脱離させ、水素で置換し
、及び／又は、得られたＲ２が水素である一般式（ＩＩ
）の化合物をジメチル−（２゜３−ジメチルブドー２−
イル）ハロシランと反応させることを特徴とする。
一般式（■）の出発原料において、適当な前核性脱離基
Ｘは、例えばハロゲン、例えば塩素、臭素又は沃素、低
級アルカノイルオキシ基、例えばアセトキシ基、アリー
ルスルホニルオキシ基、例えばフェニルスルホニルオキ
シ基若しくはトシルオキシ基、又は低級アルキルスルホ
ニルオキシ基、例えばメシルオキシ基である。
一般式（ＴＩＩ）又は（ＴＶ）の化合物のα−カルバニ
オンとは、−Ｃｏ　　Ｒｚａに対してα−位の炭素原子
に負電荷が存在する陰イオン、すなわち、部分式−Ｎ−
ＣＨｅ−Ｃｏ−Ｒ３を有する、対応する化合物である。
このようなカルバニオンは、一般式（ＩＩＩ）又は（Ｉ
Ｖ）の化合物を適当な溶剤中で、このようなカルバニオ
ンを形成する塩基で処理することによりその場で製造さ
れる。このような塩基は、例えばア）ｌ・カリ金属塩基
、例えばナトリウム、カリウム若しくはリチウムの水酸
化物或いは炭酸塩、または有機アルカリ金属化合物、例
えば低級アルキルリチウム化合物、例えばｎ−ブチルリ
チウム若しくはｔｅｒ　ｔ−ブチルリチウム、アルカリ
金属アミド、例えばリチウムジイソプロピルアミド若し
くはリチウム−ジーｔｅｒ　ｔ−ブチルアミド、及び特
に、２個の水素原子がシリル基、例えばトリメチルシリ
ル基で置換されているアルカリ金属アミド、例えばリチ
ウム−、ナトリウム−若しくはカリウム−ビス−（トリ
メチルシリル）−アミドである。
更に、塩基は、打機窒素塩基、例えばアミジン類、例え
ば１，５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノ′ンー５−
エン及び１，５−ジアザビシクロＣ５，４゜０〕ウンデ
ク−５−エン、並びに非プロトン性有機溶剤中で弗化物
イオンを生成し、特に一般式（ＩＩＩ）の化合物のカル
バニオンの製造に適当な試薬である。
非プロトン性有機溶剤中で弗化物イオンを生成する試薬
は、テトラ−低級アルキルアンモニウムフルオリド、特
にテトラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリドであるの
が好ましい。
カルバニオン形成に適当な溶剤は、例えば炭化水素、例
えばベンゼン若しくはトルエン、ハロゲン化炭化水素、
例えば塩化メチレン若しくはクロロホルム、エーテル、
例えばジオキサン、テトラヒドロフラン若しくはジメト
キシエタン、アミド、例えばジメチルホルムアミド若し
くはヘキサメチル燐酸トリアミド、スルホキシド、例え
ばジメチルスルホキシド又はニトリル、例えばアセトニ
トリル、又はその混合物である。反応を転相条件下に、
例えば転相触媒、例えば塩化ベンジルトリエチルアンモ
ニウム又は重硫酸テトラブチルアンモニウムの存在で塩
化メチレンと５０％水酸化ナトリウム水溶液から成る系
中で行うこともできる。
反応温度は、同様に使用した塩基に左右され、約−８０
°Ｃ〜８０℃である。不活性ガス雰囲気、例えばアルゴ
ンガス又は窒素ガス雰囲気下で操作するのが好ましい。
この方法においては、出発原料の２位の炭素原子に配置
の反転が起こり、一般式（ＩＩＩ）又は（ｒｌ／）の２
Ｒ−化合物から一般式（１１）の３８−化合物が生成す
る。側鎖の１′位の炭素原子（Ｒ１＝低級アルキル）の
配置は、変化しない。例えば、一般式（ＩＩＩ）のＲ−
グリシド酸アミドから一般式（ＩＩ）の３８−アゼチジ
ノンが得られ、また、一般式（１）の（２Ｒ，３Ｒ）−
２，３−エポキシ酪酸アミドから一般式（ＩＩ）の（３
Ｓ、１’　Ｒ）＝３−ヒドロキシエチルアゼチジノンが
得られる。
異性化法ｂ）は、適当な溶剤又は溶剤混合物中で塩基の
存在で行われる。適当な溶剤及び塩基並びに反応条件は
、閉環法ａ）に関して使用しうるちのと同様である。非
プロトン性双極性溶剤、例えばジメチルホルムアミド、
Ｎ−メチルピロリジン、ジメチルスルホキシド等を使用
するのが好ましい。適当な塩基は、殊に、炭酸カリウム
又は１゜５−ジアザビシクロ（５，４，Ｏ）ウンデク−
５−エンであり、その際、前記の転相条件下に操作する
こともできる。
一般式（■′）のシス−化合物は、閉環反応ａ）におい
て二次生成物として生じうる。これを常法で、例えばク
ロマトグラフィーによって分離することができる。
−Ｃ式（ＩＩＩ）の化合物は、自体公知の方法で一般式
（■）の化合物を一般式（■）： 以下余白 のエポキシ酸又はその塩と、一般式（Ｖｌ）のカルボン
酸と一般式（■）のアミンとの反応について以下に更に
記載するのと同様の方法で反応させることによって製造
することができる。
一実施態様として、一般式（■）： （式中Ｒ，、Ｒ３、Ｒ，’及びＸは前記のものを表し、
Ｒ２Ｉｌ＋は水素又はエポキシド形成条件下に脱離しう
るヒドロキシ保護基を表し、Ｒ，が低級アルキル基を表
す場合には、３位の炭素原子はＲ−又はＳ−配置である
〕の化合物から、前記のカルバニオン形成条件下にかつ
２位の炭素原子のところのワルデン反転下にその場で一
般式（ＩＴＩ）の出発原料を製造する。
−ａ式（Ｖ）の化合物において、エポキシド形成条件下
に脱離しうるヒドロキシ保護基Ｒ２″′は、トリ低級ア
ルキルシリル基、例えばジメチル−ｔｅｒｔ−ブチルシ
リル基又はトリメチルシリル基である。Ｘは、ハロゲン
、例えば塩素若しくは臭素、低級アルカンスルホニルオ
キシ基、例えはメシルオキシ基、又は了り−ルスルホニ
ルオキシ基、例えばトシルオキシ基を表すのが好ましい
。
Ｒ２”’−ＸＣ式中Ｒ２Ｉ１１は水素を表す）の脱離は
、前記のカルバニオン形成性塩基、例えば水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム若しくは炭酸カ
リウム、好ましくはアミジン、例えば１．５−ジアザビ
シクロＣ５，４，０）ウンデク−５−エン又はテトラ低
級アルキルアンモニウムフルオリド、例えば脱水したテ
トラ−ｎ−プチルアンモニウムフルオリドを用いて行う
。Ｒ，１１１がエポキシド形成条件下に脱離しうるトリ
低級アルキルシリル基である場合には、テトラ低級アル
キルアンモニウムフルオリドを使用するのが好ましい。
−ｒ式（ＩＩＩ）のエポキシ化合物を得る反応は、好ま
しくは無水の、不活性溶削又は溶剤混合物、例えばカル
ボン酸アミド、例えばジメチルホルムアミド、ハロゲン
化炭化水素、例えば塩化メチレン、クロロホルム、四塩
化炭素若しくはクロロベンゼン、ケトン、例えばアセト
ン、環状エーテル、例えばジオキサン若しくはテトラヒ
ドロフラン、エステル、例えば酢酸エチル、又はニトリ
ル、例えばアセトニトリル中又はこれらの混合物中で、
場合により温度を低下又は上昇させて、例えば約〜４０
℃〜約＋１００℃、好ましくは約−１０℃〜約＋５０℃
の温度範囲で、場合により不活性ガス、例えば窒素雰囲
気下に行うのが好ましい。
この方法による反応では、２位の炭素原子のところの立
体配置が反転し、３位の炭素原子のところの立体配置（
Ｒ，−低級アルキル）は変わらない。一般式（Ｖ）の２
８−ハロゲン−３Ｒ−ヒドロキシカルボン酸アミドから
一般式（ＩＩりの（２Ｒ，３Ｒ）−化合物が生成する。
同様に、一般式％式％ ボン酸アミドから（２Ｒ，３Ｓ）−化合物が得られる。
一般式（ＩＩＩ）のエポキシドは、−ＪＣ式（Ｖ）の化
合物からＲ、ｍ　　Ｘの脱離によって製造した後に単離
することもできる。
ＲｔＩＩ＋が水素である一般式（Ｖ）の化合物の一般式
（ＩＩＩ）のエポキシ化合物への変換及びその異性化は
、自体公知の方法で、例えばステロイド化学（Ｃ，Ｄｊ
ｅｒａｓｓｉ　ら著、”５ｔｅｒｏｉｄ　　Ｒｅａｃｔ
ｉｏｎｓ”。
１１ｏｌｄｅｎ　Ｄａｙ、サンフランシスコ、１９６３
．６０６〜６１３頁参照）から公知の反応条件下に、特
に前記のアミジン、例えば１．５−ジアザビシクロ〔５
゜４．０〕　ウンデク−５−エンを用いて行われる。一
般式（Ｉ［［）の化合物を更に処理する前にｉｎすべき
場合には、約等モル量で前記のアミジンを使用するのが
好ましい。
一般式（Ｖ）の化合物は、例えば一般式（■）二以下余
白 ＯＯＨ 〔式中ＲＩ　、　Ｒ，１１１及びＸは一般式（Ｖ）に挙
げたものを表す〕のカルボン酸を一般式（■）二〇 Ｒ４’ＮＨＣＨｚ　　ＣＲｚ　　　　　（■）〔式中Ｒ
３及びＲ４’は一般式（Ｖ）に挙げたものを表す〕のア
ミンと反応させることによって製造される。
一般式（■）のアミンと一般式（ＶＩ）の酸との反応は
、自体公知の方法でアシル化条件下に、例えば両方の化
合物を縮合剤の存在で相互に縮合させるか、又は一般式
（Ｖｌ）のカルボン酸の反応性官能性誘導体を一般式（
■）のアミンと反応させることによって行う。適当な縮
合剤は、例えばジイミド、例えばジエチル−若しくはジ
シクロへキシルカルボジイミド、又はジーＮ−へテロサ
イクリルカルボニル化合物、例えばカルボニルジイミダ
ゾール、又は１．２−オキサシリウム化合物、例えば２
−エチル−５−フェニル−１，２−オキサゾリウム−３
−スルホネート若しくは２−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メ
チル−１，２−オキサシリウムバークロレートであり、
これらを不活性溶剤の存在で室温又は温度をわずかに低
下又は上昇させて使用する。一般式（Ｖｌ）のカルボン
酸の反応性官能性誘導体は、特に無水物、特に混成無水
物、例えば対応するカルボン酸クロリド若しくは−プロ
ミドであり、これらは、場合により塩基の存在で一般式
（■）のアミンと反応する。
Ｘがハロゲンである一般式（Ｖ［）及び（■゛）の化合
物は、公知である。これらは、゛例えば、Ｌ−セリン若
しくはＬ−スレオニン又はそのＤ−異性体から自体公知
の方法で、アミノ基をハロゲン化水素酸の存在で亜硝酸
塩、例えば亜硝酸カリウムでジアゾ化することにより製
造することができる。
Ｌ−セリンを使用する場合、一般式（ＶＩ）の化金物か
ら出発して前記方法によりアゼチジノン環の３位の炭素
原子がＲ−配置を有する一般式（Ｉ）の化合物を得るこ
とができる。
Ｌ−スレオニンを使用する場合、アゼチジノン環の３位
の炭素原子がＲ−配置を有し、ヒドロキシエチル側鎖の
１′位の炭素原子がＲ−配置を有する一般式（Ｉ）の化
合物が得られる。３位の炭素原子がＲ−配置を有し、ヒ
ドロキシエチル側鎖の１′位の炭素原子がＳ−配置を有
する一般式（Ｔ）の化合物を製造したい場合には、アロ
スレオニンを出発原料として使用する。前記のすべての
反応において、一般式（１）の化合物中、３−低級アル
キル−ＣＨ−（ｏＲｚ）−側鎖の１′位の炭素原子に相
当する炭素原子の配置は変化しない。
一般式（Ｖ）の化合物の製造方法と同様の方法で、一般
式（■）及び一般式（Ｖｌ’）：ＯＯＨ の化合物から出発して一般式（ｒＶ）の化合物を製造す
ることができる。
一般式（■）の化合物は公知であるか又は、新規である
場合には自体公知の方法で製造することができる。
本発明は、更に任意の予備工程で得られる化合物を出発
原料として使用し、その後の操作工程を実施する実施態
様にも関する。
本発明は、また、一般式（ＶＩ）、（■°）、（■）及
び（■）の化合物から出発して、一般式（１）の化合物
を形成する操作工程の組み合わせにも関する。
本発明方法は、一般式（１）の化合物を高収率で、経済
的に立体特異性に製造することができ、結晶性中間体が
得られるという利点を有する。
実施例に記載する新規化合物及び方法が好ましい。
下記の実施例は、本発明を説明するためのものである。
温度は摂氏で、ＩＲ−値はｃｍ　−’で記載する。調製
後処理におけるクロマトグラフィー分離には、メルク（
Ｍｅｒｃｋ）シリカゲル６０を充填したカラムを使用す
ることができる。Ｒｆ−値は薄層クロマトグラフィー用
プリコートプレート（メルク６０　Ｆ　２５４）に適用
される。
〔実施例〕
上止 トルエン１７００所！中のＮ−アセトニル−ｐ−アニシ
ジン塩酸塩７３．２　ｇの一２０°Ｃに冷却した溶液に
攪拌しながら（−１５℃〜−１８℃で）、１５分かけて
トルエン１７０−に溶解したＮ、　Ｎ−ジシクロへキシ
ルカルボジイミド７０．２　ｇ及び６０分しけてジクロ
ロメタン３４０　ｍｌ中の（２Ｒ１３Ｒ）−２，３−エ
ポキシ−酪酸のジシクロヘキシルアンモニウム塩の溶液
１０３ｇを順次満願する。反応混合物を４５分間にわた
って０℃に加温し、更に１８．５時間θ〜５℃で攪拌す
る。懸濁液を吸引口過し、残渣をトルエンで充分に洗浄
し、口液を毎回１２の水で２回洗浄し、乾燥し、水流ポ
ンプの真空中で濃縮する。約４°Ｃに冷却した後、赤褐
色の油状礼装生成物から結晶を分離することができる。
母液をヘキサンと酢酸エステルのｌ：４混合物でフラッ
シュクロマトグラフィーすることにより、再生されたＮ
−アセトニル−ｐ−７ニシジンの他に、主生成物として
（２Ｒ，３Ｒ）　−Ｎ−アセトニル−Ｎ−ｐ−メトキシ
フェニル−２゜３−エトキシ酪酸アミドが淡褐色油の形
で得られる。この化合物を更に精製することなく閉環の
ため直接使用することができる。ＩＲ；殊に、２８４０
．１７３５．１６７０．１５１０．１２４０．１２２０
．１１７０及び８４０におけるバンド。
ジメチルホルムアミド（２００Ｗｒｌ）中の（２Ｒ１３
Ｒ）−Ｎ−アセトニル−Ｎ−ｐ−２，３−エポキシ酪酸
アミド１０．１　ｇの溶液に６０℃で炭酸カリウム１９
．１　ｇを加え、全体を同じ温度で１３時間攪拌する。
冷却した反応混合物から不溶の炭酸カリウムを日別し、
塩化メチレン１７！を加え、全体を希塩化ナトリウム水
溶液で５回洗浄し、乾燥し、蒸発により濃縮する。シリ
カゲル７００ｇ上でヘキサン／酢酸エチル（２：　３）
を用いてフラッシュクロマトグラフィーすると、主生成
物として、塩化メチレン／エーテルから再結晶後、９１
〜９２℃で融解する（３Ｓ、４Ｓ、１’　Ｒ）−Ｎ−ｐ
−メトキシフェニル〜３〜（１′〜ヒドロキシエチル）
−４−アセチルアゼチジン−２〜オン（〔α）＝−１１
９，９’　　（ｃ＝０．８５３、クロロホルム中））及
び副生成物（約１０％）として（３Ｓ、４Ｒ，１’　Ｒ
）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−（１’−ヒドロキ
シエチル）−４−アセチルアゼチジン−２−オン（融点
１６５〜１６８°Ｃ）が得られる。
−４−アセチルアゼチジン−２−オン ジメチルホルムアミド２Ｏｄ中の（３Ｓ、４Ｓ。
１’Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−（Ｌ’−ヒ
ドロキシエチル）−４−アセチルアゼチジン−２−オン
２．２５　ｇの溶？夜にイミダゾール０．８５ｇ及びジ
メチル−（２，３−ジメチルブドー２−イル）−クロロ
シラン１．７−を加え、全体を２５℃で２３時間攪拌す
る。更にイミダゾール０．８５ｇ及びジメチル−（２，
３−ジメチルブドー２−イル）−クロロンラン１．７　
ｄを添加した後、更に２０時間攪拌する。反応混合物を
水冷炭酸水素ナトリウム水溶液上に注ぎ、クロロホルム
で抽出する。有機相を炭酸水素ナトリウム水／８液、１
％クエン酸水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で
順次洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、真空中で蒸発
により濃縮する。生成する粗製生成物をシリカゲル２８
０ｇ上でトルエン／酢酸エチル（９：　１）中でフラッ
シュクロマトグラフィーする。均一なフラクションを合
わせることにより純粋な（３Ｓ、４Ｓ、１’　Ｒ）−Ｎ
−ｐ−メトキシフェニル−３−Ｃ１’　−（ジメチル−
２，３−ジメチルブト−２−イルシリルオキシ）エチル
ツー４−アセチルアゼチジン−２−オンが得られる。
Ｉ　Ｒ：　２９６０．２８７０．１７５５．１７２０．
１５１２．１３６０．１２４０．１１５５．１１４５．
８３０゜−２−オン： アセトニトリル８０．ｄ中の（３３，４Ｓ、１’Ｒ）−
Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−（１’　−（ジメチル
−２，３−ジメチルブドー２−イルシリルオキシ）エチ
ルツー４−アセチルアゼチジン−２−オン３．５ｇの０
℃に冷却した溶液にアルゴン下に１５分かけて水４５＊
１中の硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）９．５ｇの溶
液を満願し、反応混合物を０〜５℃で１時間攪拌する。
次いで、有機相を分離し、３０℃で真空中で蒸発により
濃縮する。残渣を氷を添加して水相と合し、混合物を酢
酸エチルで抽出する。抽出液を炭酸水素ナトリウム水溶
液及び希塩化ナトリウム水？８液で２回顧次洗浄し、乾
燥し、蒸発により４縮する。残渣をシリカゲル３００ｇ
でヘキサン／酢酸エチル（８０：２０）でフラッシュク
ロマトグラフィーすることにより精製する。均一な標題
の化合物は、ＩＲスペクトルにおいて殊に下記のバンド
を有する：３４１０．２９６０．２８７０．１７７５．
１７２５．１１４０．１１０５．１０７５．８４０゜ 塩化メチレン７５−中の（３３，４３，１’　Ｒ）−３
−（１’　−（ジメチル−２，３−ジメチルブドー２−
イルシリルオキシ）エチルツー４−アセチルアゼチジン
−２−オン１．４５ｇの溶液に８５％ｍ−クロロ過安息
香酸５゜８ｇを加え、全体を室温で３．５時間放置する
。次いで、反応混合物を氷水上に注ぎ、塩化メチレンで
抽出し、有機相を沃化カリウム／チオ硫酸ナトリウム水
溶液、水、炭酸水素ナトリウム水溶液及び水で順次洗浄
し、乾燥し、蒸発により濃縮する。粗製生成物にエーテ
ルを加えると、少量の過酸化３−クロロベンゾイルが晶
出する。結晶を吸引口過し、口液をヘキサン／酢酸エチ
ル（９０：１０）でフラッシュクロマトグラフィーする
ことによって精製する。均一なフラクションは、溶解し
、ヘキサンから再沈殿した後、７９〜８０℃で融解する
純粋な（３Ｒ２４Ｒ，１’　Ｒ）−３−（１’　−（ジ
メチル−２゜３−ジメチルブドー２−イルシリルオキシ
）エチルクー４−アセトキシアゼチジン−２−オンを生
じる。ＩＲ−スペクトル：　３４１０．２９６０．２８
７０．１７９０．１７４５．１２３５．１１８０．１０
３５．８３５゜薄層クロマトグラフィー：　シリカゲル
（トルエンと酢酸エチルの３：１の系）　　：　Ｒｆ　
＝０．４５゜Ｎ−アリルオキン力ルポニルチオグリシン
のジシクロヘキシルアンモニウム塩１．３５　ｇをｌＮ
Ｎａ０！ｌ　３．８　ｍｌ及び水２０−に溶解させた。
生じた溶液を塩化メチレンで３回抽出し、水性部分にア
セトン５　ｍｌ及びＯ′Ｃでアルゴン下に撹拌しながら
アセトン２０艷中の（３Ｒ，４Ｒ，１’　Ｒ）−３−（
１’　−（ジメチル−２，３−ジメチルブドー２−イル
シリルオキシ）エチルクー４−アセトキシアゼチジン−
２−オン４１０ｍｇの？容’ｔｆｌを力■える。
反応混合物をｌ０７５〜ｌ００７のｐＨで冷却しながら
５時間更に攪拌する。アセト・ンを減圧下に留去し、水
性残渣を塩化メチレンで抽出し、有機相をＮａ２ＳＯ４
上で乾燥後蒸発により？層線し、残渣をシリカゲルプレ
ート−にでヘキサン／酢酸エチル（１：１）でクロマト
グラフィーする。無色結晶性化合物として得られる標題
の化合物をエーテル−ヘキサンから再結晶させる。融点
７４〜７６゛ｃ。
（α）＝＋１１０．７土１．３°　（Ｃ＝０．７６％、
ＣｌｌＣｌ：＋中）。
以下余白 ！ｌ！！ＬＬ：　（５Ｒ，６Ｓ、　１’　Ｒ）　−６−
（ビー塩化メチレン９　ｍｌｌ中の（３３，４Ｒ，１’
　Ｒ）−３−（１’　−（ジメチル−２，３−ジメチル
ブドー２−イルシリルオキシ）エチル）−４−Ｎ−アリ
ルオキシカルボニルグリシルチオアゼチジン−２−オン
６９２ｍｇ　（１，６ミリモル）の溶液にアルゴン下に
一２０℃で蓚酸アリルエステルクロリド３６０ｍｇ（約
２．４１ミリモル）及びヒューニソヒー塩基４１０ｄ（
約２．４１ミリモル）を加え、生じる反応混合物をまず
一１０℃で２．５時間、次いで０°Ｃで８０分攪拌する
。塩化メチレンで希釈し、氷冷Ｑ４ＮＨＣＩ水溶液及び
８％ＮａＨＣＯ，水溶液で順次洗浄する。有機部分をＮ
ａｚＳＯａ上で乾燥し、蒸発により濃縮する。得られる
残渣をトリエチルホスファイト３−に溶解させ、溶液を
アルゴン下に２時間６０℃で加熱する。揮発性成分をま
ず減圧下に、次いで、高度真空中で除去し、残渣を無水
ジオキサンｌＱｍｌに溶解させ、生じる溶液をアルゴン
下に８時間１０５℃（浴温）加熱する。減圧下にジオキ
サンを蒸発濃縮した後に得られる粗製生成物をシリカゲ
ルカラムでヘキサン／酢酸エチル（９：１及び４：１）
でクロマトグラフィーする。標題の化合物が無色油とし
て得られる。　〔α）＝＋６２±２．７°　（ｃ＝０．
３７１％、ＣＨＣｈ中）、ＵＶ：λ、１１−　＝３２０
ｎｍ　（ｇ＝６２３０；エタノール）。
無水テトラヒドロフラン７−中の（５Ｒ，６５゜１’　
Ｒ）−６−（１’　−（ジメチル−２，３−ジメチルブ
ドー２−イルシリルオキシ）エチル〕　−２−アリルオ
キシカルボニルアミノメチル−２−ペネム−３−カルボ
ン酸アリルエステル３６７ｍｇ（０，７２ミリモル）の
溶液に室温でジメドン２２３ｍｇ　（１，５９ミリモル
）及びテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム３６ｍｇを加え、生じる溶液を室温で攪拌する。まも
なく結晶性の標題化合物の析出が始まり、分離は１時間
後にほぼ完了している。結晶を日別し、フィルター上で
若干のテトラヒドロフランで洗浄する。得られる標題化
合物は無色の結晶を形成する。融点１１９”Ｃ；ＵＶ：
　　λ　１ＩＩＩＩＩ　　　（ＥＬＯ旧　：　　　３　
０　９ｎｍ、　　　２　６　８ｎｍ。
ルエステル ２．６−ルチジンｌ−中の（５Ｒ，６Ｓ、１’Ｒ）−６
−（１’　−（ジメチル−２，３−ジメチルブドー２−
イルシリルオキシ）エチル〕−２−アリルオキシカルボ
ニルアミノメチル−２−ペネム−３−カルボン酸アリル
エステル に７０％Ｈ　Ｆ−尿素混合物６０ｍｇ（約３０ミリモル
）を加え、全体を室温で２時間攪拌する。次いで反応溶
液に更に５滴（約１００ｍｇ−約５０ｍＭ）のＨＦ−尿
素を添加する。粘稠な混合物を塩化メチレン１−で希釈
し、室温で一夜攪拌し、再び１０滴のＨＦ−尿素（約１
　０　０ｍＭ）を加える。室温で更に２４時間反応させ
た後、反応混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出する
。次いで、有機相を４Ｎ塩酸及び飽和塩化ナトリウム水
溶液で洗浄し、乾燥し、回転蒸発器で濃縮する。生じる
粗製生成物をエーテル／ヘキサンから溶解、再沈殿させ
ることによって純粋な標題の化合物が１．Ｂ）らね。
る。融点１４１〜１４１．５℃（Ｒｆメルクのプリコー
トプレート、トルエン／酢酸エステル１：１）：０．２
０。
テトラヒドロフラン７、　５　ｍｌ中の（５Ｒ，６Ｓ。
１’　Ｒ）−２−アリルオキシカルボニルアミノメチル
−６−（１’−ヒドロキシエチル）−２−ペネム−３−
カルボン酸アリルエステル３１３ｍｇ（０．８５ミリモ
ル）及びジメドン１７４．６ｍｇ（１，２４ミリモル）
の溶液を５分間アルゴンで洗浄し、室温でアルゴン雰囲
気下にテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウ
ム２７ｍｇ（０，０２３ミリモル）を加える。約５分後
に、沈殿物が形成し始め、更に２時間攪拌した後、これ
を日別し、テトラヒドロフラン約ｌＯ−で洗浄し、次い
で、水４ｉに溶解させる。ベージュ色溶液にミクロスパ
ーチルの先一杯の活性炭及びミクロスパーチルの先二杯
のトンシルを加え、５分良く攪拌し、ハイフロー上で澄
明になるまで口過する。
高度真空で濃縮し、得られる濃厚な結晶泥に冷エタノー
ル３ｉを加え、全体を吸引口過する。無色の結晶をテト
ラヒドロフラン２−で洗浄し、高度真空で乾燥する。Ｒ
ｆ値−〇、５０を有する標題の化合物が得られる（Ｔ　
Ｌ　Ｃ：　１ＩｚＯ，０ＰＴＩ　ＵＰＣ＋＋ｔ）；　〔
α）３０＝＋１７６°　（ｃ　＝０．５、ＨｚＯ）　。
−２−オン アセトニトリル５．５ｄ中の（３Ｒ，４Ｒ，１’Ｒ）−
３−（１’　−（ジメチル−２，３−ジメチルブドー２
−イルシリルオキシ）エチル〕−４−アセトキシアゼチ
ジン−２−オン５６７ｍｇ（１，８ミリモル）及び５７
％ＨＦ−尿素５０４ｍｇ　（１４，４ミリモル）の溶液
を室温で一夜（合計１７時間）攪拌する。重炭酸ナトリ
ウム２．４２　ｇを少量ずつ添加し、室温で一時間攪拌
した後、全体を口過し、溶液を蒸発により濃縮する。残
渣を酢酸エチルでクロマトグラフィーし、融点１１０〜
１１２℃（酢酸エステル）の標題の化合物が得られる。
得られた標題の化合物を、自体公知の方法で、特にスイ
ス特許出願第９１９／８６−５号明細書によりペネム化
合物に変えることができる。
以下余日

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２
    はジメチル−（２，３−ジメチルブト−２−イル）シリ
    ル基を表し、Ｒ＿３はメチル基を表し、Ｒ＿４は水素又
    はアミノ保護基Ｒ＿４′を表す〕の光学活性アセチルオ
    キシアゼチジノン。 ２、Ｒ＿１がメチル基である特許請求の範囲第１項記載
    の一般式（ I ）の化合物。 ３、Ｒ＿４が水素又はｐ−メトキシフェニル基を表す特
    許請求の範囲第１項記載の一般式（ I ）の化合物。 ４、（３Ｒ、４Ｒ、１′Ｒ）−３−〔１′−（ジメチル
    −２，３−ジメチルブト−２−イルシリルオキシ）エチ
    ル〕−４−アセトキシアゼチジン−２−オンである特許
    請求の範囲第１項記載の化合物。 ５、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２
    はジメチル−（２，３−ジメチルブト−２−イル）シリ
    ル基を表し、Ｒ＿３はメチル基を表し、Ｒ＿４は水素又
    はアミノ保護基Ｒ＿４′を表す〕の光学活性アセトキシ
    アゼチジノンを製造するに当たり、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は一般式（
    I ）に挙げたものを表す〕の化合物を過酸で処理するこ
    とによってバイヤー−ビリガー反応に付すか、又はＲ＿
    ２が水素を表す一般式（ I ）の化合物中の遊離水酸基
    を保護された水酸基ＯＲ＿２（式中Ｒ＿２はジメチル−
    （２，３−ジメチルブト−２−イル）シリル基を表す）
    に変え、及び／又は必要に応じて、得られた一般式（
    I ）の化合物中のアミノ保護基Ｒ＿４′を脱離させるこ
    とを特徴とする、光学活性アセチルオキシアゼチジノン
    の製造方法。 ６、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２
    はジメチル−（２，３−ジメチルブト−２−イル）シリ
    ル基を表し、Ｒ＿３はメチル基を表し、Ｒ＿４は水素又
    はアミノ保護基Ｒ＿４′を表す〕の化合物。 ７、Ｒ＿１がメチル基を表し、Ｒ＿４が水素又はアミノ
    保護基Ｒ＿４′を表す、特許請求の範囲第６項記載の一
    般式（II）の化合物。 ８、（３Ｓ，４Ｓ，１′Ｒ）−３−〔１′−（ジメチル
    −２，３−ジメチルブト−２−イルシリルオキシ）エチ
    ル〕−４−アセチルアゼチジン−２−オンである特許請
    求の範囲第６項記載の化合物。 ９、一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２
    はジメチル−（２，３−ジメチルブト−２−イル）シリ
    ル基を表し、Ｒ＿３はメチル基を表し、Ｒ＿４は水素又
    はアミノ保護基Ｒ＿４′を表す〕の化合物を製造するに
    当たり、ａ）一般式（III）：▲数式、化学式、表等が
    あります▼（III） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４′は一般式（II）に挙
    げたものを表し、２位の炭素原子はＲ−配置であり、Ｒ
    ＿１が低級アルキル基を表す場合には、３位の炭素原子
    はＲ−又はＳ−配置である〕の化合物のα−カルバニオ
    ン、又は一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４′は一般式（
    II）に挙げたものを表し、Ｘは離核性脱離基を表し、２
    位の炭素原子はＲ−配置であり、Ｒ＿１が低級アルキル
    基を表す場合には、３位の炭素原子はＲ−又はＳ−配置
    である〕の化合物を閉環させるか、又は ｂ）一般式（II′）： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は一般式（I
    I）に挙げたものを表す〕のシス−化合物を異性化し、
    必要に応じて、アミノ保護基Ｒ＿４′を脱離させ、水素
    で置換し、及び／又は、得られたＲ＿２が水素である一
    般式（II）の化合物をジメチル−（２，３−ジメチルブ
    ト−２−イル）ハロシランと反応させることを特徴とす
    る、一般式（II）の化合物の製造方法。 １０、Ｒ＿１がメチル基を表し、Ｒ＿４が水素又はｐ−
    メトキシフェニル基を表す一般式（II）の化合物を製造
    する、特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、特許請求の範囲第１０項記載の（３Ｓ、４Ｓ、１
    ′Ｒ）−Ｎ−ｐ−メトキシフェニル−３−〔１′−（ジ
    メチル−２，３−ジメチルブト−２−イルシリルオキシ
    ）エチル〕−４−アセチルアゼチジン−２−オンの製造
    方法。 １２、特許請求の範囲第１０項記載の（３Ｓ、４Ｓ、１
    ′Ｒ）−−３−〔１′−（ジメチル−２，３−ジメチル
    ブト−２−イルシリルオキシ）エチル〕−４−アセチル
    アゼチジン−２−オンの製造方法。 １３、一般式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒ＿１は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２
    はジメチル−（２，３−ジメチルブト−２−イル）シリ
    ル基を表し、Ｒ＿３はメチル基を表し、Ｒ＾４は水素又
    はアミノ保護基Ｒ＿４′を表す〕の（４Ｒ）−３，４−
    トランス−ジ置換アゼチジノンを製造するに当たり、一
    般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は一般式（
    I ）に挙げたものを表す〕の化合物を過酸で処理するこ
    とによってバイヤー−ビリガー反応に付すか、又はＲ＿
    ２が水素を表す一般式（ I ）の化合物中の遊離水酸基
    を保護された水酸基ＯＲ＿２（式中Ｒ＿２はジメチル−
    （２，３−ジメチルブト−２−イル）シリル基を表す）
    に変え、及び／又は必要に応じて、得られた一般式（
    I ）の化合物中のアミノ保護基Ｒ＿４′を脱離させるこ
    とを特徴とし、その際一般式（II）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中Ｒ＿１は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２
    はジメチル−（２，３−ジメチルブト−２−イル）シリ
    ル基を表し、Ｒ＿３はメチル基を表し、Ｒ＿４は水素又
    はアミノ保護基Ｒ＿４′を表す〕の化合物の製造方法は
    、ａ）一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿３及びＲ＿４′は一般式（II）に挙
    げたものを表し、２位の炭素原子はＲ−配置であり、Ｒ
    ＿１が低級アルキル基を表す場合には、３位の炭素原子
    はＲ−又はＳ−配置である〕の化合物のα−カルバニオ
    ン、又は一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４′は一般式（
    II）に挙げたものを表し、Ｘは地核性脱離基を表し、２
    位の炭素原子はＲ−配置であり、Ｒ＿１が低級アルキル
    基を表す場合には、３位の炭素原子はＲ−又はＳ−配置
    である〕の化合物を閉環させるか、又は ｂ）一般式（II′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（II′） 〔式中Ｒ＿１、Ｒ＿２、Ｒ＿３及びＲ＿４は一般式（I
    I）に挙げたものを表す〕のシス−化合物を異性化し、
    必要に応じて、アミノ保護基Ｒ＿４′を脱離させ、水素
    で置換し、及び／又は、得られたＲ＿２が水素である一
    般式（II）の化合物をジメチル−（２，３−ジメチルブ
    ト−２−イル）ハロシランと反応させることを特徴とし
    、一般式（III）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中Ｒ＿１は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿３
    はメチル基を表し、Ｒ＿４′はアミノ保護基を表し、２
    位の炭素原子はＲ−配置であり、Ｒ＿１が低級アルキル
    基を表す場合には、３位の炭素原子はＲ−又はＳ−配置
    である〕の化合物の製造方法は、一般式（VIII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） の化合物を一般式（VII）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿４′及びＸは前記のものを
    表し、Ｒ＿２′″は水素又はエポキシド形成条件下に脱
    離しうるヒドロキシ保護基を表し、Ｒ＿１が低級アルキ
    ル基を表す場合には、３位の炭素原子はＲ−又はＳ−配
    置である〕の化合物からカルバニオン形成条件下にかつ
    ２位の炭素原子のところのワルデン反転下にその場で製
    造することを特徴とし、一般式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） （式中Ｒ＿１は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２
    はジメチル−（２，３−ジメチルブト−２−イル）シリ
    ル基を表し、Ｒ＿３はメチル基を表し、Ｒ＿４′はアミ
    ノ保護基を表し、Ｘは離核性脱離基を表し、２位の炭素
    原子はＲ−配置であり、Ｒ＿１が低級アルキル基を表す
    場合には、３位の炭素原子はＲ−又はＳ−配置である〕
    の化合物の製造方法は、一般式（IV′）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV′） （式中Ｒ＿１、Ｒ＿２及びＸは一般式（IV）に挙げたも
    のを表す）のカルボン酸を一般式（VII）：▲数式、化
    学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＿３及びＲ＿４′は一般式（Ｖ）に挙げたもの
    を表す）のアミンと反応させることを特徴とし、一般式
    （Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ） （式中Ｒ＿１は水素又は低級アルキル基を表し、Ｒ＿２
    ′″は水素又はエポキシド形成条件下に脱離しうるヒド
    ロキシ保護基を表し、Ｒ＿３はメチル基を表し、Ｒ＿４
    ′はアミノ保護基を表し、Ｘは離核性脱離基を表し、Ｒ
    ＿１が低級アルキル基を表す場合には、３位の炭素原子
    はＲ−配置又は３Ｓ−配置である〕の化合物の製造方法
    は、一般式（VI）：▲数式、化学式、表等があります▼
    （VI） （式中Ｒ１、Ｒ＿２′″及びＸは一般式（IV）に挙げた
    ものを表す）のカルボン酸を一般式（VII）：▲数式、
    化学式、表等があります▼（VII） （式中Ｒ＿３及びＲ＿４′は一般式（Ｖ）に挙げたもの
    を表す）のアミンと反応させることを特徴とするもので
    ある、（４＿Ｒ）−３，４−トランス−ジ置換アゼチジ
    ノンの製造方法。 １４、Ｒ＿１がメチル基である一般式（II）の化合物を
    出発原料として使用する、特許請求の範囲第５項又は第
    １３項記載の方法。 １５、Ｒ＿４が水素又はｐ−メトキシフェニル基である
    一般式（II）の化合物を出発原料として使用する、特許
    請求の範囲第５項又は第１３項記載の方法。 １６、特許請求の範囲第５項又は第１３項記載の（３Ｒ
    、４Ｒ、１′Ｒ）−３−〔１′−（ジメチル−２，３−
    ジメチルブト−２−イルシリルオキシ）エチル〕−４−
    アセトキシアゼチジン−２−オンの製造方法。
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