JPH0123460B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
本発明の一般式（）
〔式中、R1はカルボキシル基の保護基を、R2
はアミノ基の保護基を示す。〕 で表わされる（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−３−ジアゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼ
チジノン誘導体およびその製造法に関する。 近年有用な生物活性を有するチエナマイシン
（USP3950357）が見い出されたのを契機として
種々のカルバペネム類を純合成的に得ようとする
研究が活発に行なわれている。カルバペネム類
は、その構造から明らかなように種々の異性体が
存在するが、有用な化合物は、ある特定の立体構
造を持つた光学活性体である。一般に光学活性体
を合成するには光学分割法、不斉合成法、光学活
性な化合物からの誘導法等がある。しかし、例え
ば、光学分割法においては、最終目的物を光学分
割すると、少なくともその半分は利用できないと
いう欠点がある。そこで本発明者等は、光学活性
な中間体を得ることができれば、種々の光学活性
なカルバペネム類に有利に誘導できることを着目
し、鋭意検討した結果、（）式で表わされる新
規な光学活性な化合物がそのような中間体として
極めて有用であることおよびこれを新規な光学活
性な化合物から誘導する方法を見出し本発明を完
成するに至つた。 すなわち、本発明は種々のカルバペネム類の中
間体として極めて有用な新規な（）式で表わさ
れる化合物およびこれを新規な光学活性な中間体
から得る新規な製造法を提供するものである。 以下本発明を詳細に説明する。 一般式（）で表わされる化合物において、
R1のカルボキシル基の保護基としては、β−ラ
クタム類のカルボキシル基の保護基として知られ
ているすべてのものを含むが、具体的には例え
ば、水によつて脱離する保護基、酸によつて脱離
する保護基、還元処理によつて脱離する保護基、
酵素によつて脱離する保護基等があげられる。好
ましいものとしては例えば、tert.−ブチル基のよ
うなアルキル基、２，２，２−トリクロロエチル
基のようなハロゲノアルキル基、メトキシメチル
基のようなアルコキシアルキル基、ピバロイルオ
キシメチル基のようなアシルオキキシアルキル
基、アセトニル基のようなアルカノイルアルキル
基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基のよ
うな１−アルコキシカルボニルオキシアルキル
基、ベンズヒドリル基、ｐ−ニトロベンジル基の
ようなアルアルキル基、トリメチルシリル基のよ
うなトルアルキルシリル基、フタリジル基、また
は、インダニル基等があげられる。 また、R2のアミノ基の保護基としては、少な
くとも水酸基で置換されたアルアルキル基である
ことが好ましく、さらに好ましくは一般式（） 〔式中、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは、それぞれ水素
原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ
基、アシルアミノ基であるか、又はＡとＢ（又は
ＣとＤ）が結合してC5〜C7の炭素環式環を形成
していることを示す。〕 で表わされる基があげられ、具体的には例えば
３，５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジル基があげられる。 本発明方法によれば、一般式（）で表わされ
る化合物は、 (1) 一般式（） 〔式中、R1およびR2は、前述した意味を示
す。〕 で表わされる（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン誘導
体にジアゾ化剤を作用させるか、または (2) 一般式（） 〔式中、R2は前述した意味を、R3およびR4は
水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされる（4R）−４−〔３，３−ビス（カル
ボキシ）−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノ
ン誘導体を、所望によりカルボキシル基の保護基
R3および／又はR4を脱離させたのち脱炭酸させ、
所望により脱炭酸後、生成物のカルボキシル基を
保護して、得られた一般式（）で表わされる化
合物についで、ジアゾ化剤を作用させることによ
つて得ることができる。 一般式（）で表わされる化合物においてR3
およびR4のカルボキシル基の保護基としては、
一般式（）で表わされる化合物のカルボキシル
保護基R1の例として、先に述べた基等が挙げら
れる。 本発明方法の原料である一般式（）で表わさ
れる化合物は、例えば次の方法によつて得ること
ができる。
はアミノ基の保護基を示す。〕 で表わされる（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−３−ジアゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼ
チジノン誘導体およびその製造法に関する。 近年有用な生物活性を有するチエナマイシン
（USP3950357）が見い出されたのを契機として
種々のカルバペネム類を純合成的に得ようとする
研究が活発に行なわれている。カルバペネム類
は、その構造から明らかなように種々の異性体が
存在するが、有用な化合物は、ある特定の立体構
造を持つた光学活性体である。一般に光学活性体
を合成するには光学分割法、不斉合成法、光学活
性な化合物からの誘導法等がある。しかし、例え
ば、光学分割法においては、最終目的物を光学分
割すると、少なくともその半分は利用できないと
いう欠点がある。そこで本発明者等は、光学活性
な中間体を得ることができれば、種々の光学活性
なカルバペネム類に有利に誘導できることを着目
し、鋭意検討した結果、（）式で表わされる新
規な光学活性な化合物がそのような中間体として
極めて有用であることおよびこれを新規な光学活
性な化合物から誘導する方法を見出し本発明を完
成するに至つた。 すなわち、本発明は種々のカルバペネム類の中
間体として極めて有用な新規な（）式で表わさ
れる化合物およびこれを新規な光学活性な中間体
から得る新規な製造法を提供するものである。 以下本発明を詳細に説明する。 一般式（）で表わされる化合物において、
R1のカルボキシル基の保護基としては、β−ラ
クタム類のカルボキシル基の保護基として知られ
ているすべてのものを含むが、具体的には例え
ば、水によつて脱離する保護基、酸によつて脱離
する保護基、還元処理によつて脱離する保護基、
酵素によつて脱離する保護基等があげられる。好
ましいものとしては例えば、tert.−ブチル基のよ
うなアルキル基、２，２，２−トリクロロエチル
基のようなハロゲノアルキル基、メトキシメチル
基のようなアルコキシアルキル基、ピバロイルオ
キシメチル基のようなアシルオキキシアルキル
基、アセトニル基のようなアルカノイルアルキル
基、１−エトキシカルボニルオキシエチル基のよ
うな１−アルコキシカルボニルオキシアルキル
基、ベンズヒドリル基、ｐ−ニトロベンジル基の
ようなアルアルキル基、トリメチルシリル基のよ
うなトルアルキルシリル基、フタリジル基、また
は、インダニル基等があげられる。 また、R2のアミノ基の保護基としては、少な
くとも水酸基で置換されたアルアルキル基である
ことが好ましく、さらに好ましくは一般式（） 〔式中、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは、それぞれ水素
原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ
基、アシルアミノ基であるか、又はＡとＢ（又は
ＣとＤ）が結合してC5〜C7の炭素環式環を形成
していることを示す。〕 で表わされる基があげられ、具体的には例えば
３，５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベン
ジル基があげられる。 本発明方法によれば、一般式（）で表わされ
る化合物は、 (1) 一般式（） 〔式中、R1およびR2は、前述した意味を示
す。〕 で表わされる（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン誘導
体にジアゾ化剤を作用させるか、または (2) 一般式（） 〔式中、R2は前述した意味を、R3およびR4は
水素原子またはカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされる（4R）−４−〔３，３−ビス（カル
ボキシ）−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノ
ン誘導体を、所望によりカルボキシル基の保護基
R3および／又はR4を脱離させたのち脱炭酸させ、
所望により脱炭酸後、生成物のカルボキシル基を
保護して、得られた一般式（）で表わされる化
合物についで、ジアゾ化剤を作用させることによ
つて得ることができる。 一般式（）で表わされる化合物においてR3
およびR4のカルボキシル基の保護基としては、
一般式（）で表わされる化合物のカルボキシル
保護基R1の例として、先に述べた基等が挙げら
れる。 本発明方法の原料である一般式（）で表わさ
れる化合物は、例えば次の方法によつて得ること
ができる。
【表】
【表】
【表】
〓す。
〓
すなわち、 (1) 一般式（）で表わされる化合物は、Ｌ−ア
スパラギン酸から、例えば日本化学雑誌82，
601（1961）の方法に準じて得ることができる。
R5のカルボキシル保護基としては、容易に脱
離しうる基、例えばメチル、エチル等のアルキ
ル基、又はベンジル、ジフエニルメチル、トリ
チル等のアルアルキル基等が好適に利用でき
る。 (2) 一般式（）又は（）で表わされる化合物
は、Ｌ−アスパラギン酸又は一般式（）で表
わされる化合物に、アミノ基を保護する通常の
反応によつて得ることができる。R7のアミノ
基の保護基としては、容易に脱離しうる基、例
えばtert.−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル等のアルコキシカルボニル又はア
ルアルコキシカルボニル基等が好ましい。 (3) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物は、例えば、通常の
エステル化反応に付すことにより容易に得るこ
とができる。 (4) 一般式（）で表わされる化合物から一般式
（）で表わされる化合物を得るには、例えば
通常の加水分解反応に付すことにより容易に得
ることができる。 (5) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）でで表わされる化合物に、塩基の存在下、
例えばイソブチルクロロホルメートのようなハ
ロ炭酸エステルを反応させて、混合酸無水物を
生成させたのち、ジアゾメタンを反応させるか
あるいは一般式（）で表わされる化合物を常
法により酸ハライド誘導体としたのちジアゾメ
タンを反応させることにより得ることができ
る。この反応は、まず、ベンゼン、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン等の溶媒中で、冷却乃至常温で数十分
から数時間行なうことによつて混合酸無水物を
生成させ、これにジアゾメタンを冷却下に反応
させることによつて実施される。 (6) 一般式（XI）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物に、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の塩基の存在下または不存在下
に、酢酸銀、安息香酸銀等の触媒を作用させる
ことによつて得られる。この反応は、通常、ア
ルコール類の存在下に必要に応じてジオキサン
等の反応に関与しない溶媒中、常温乃至溶媒還
流下で数十分から数時間行えばよい。R6のカ
ルボキシル基の保護基は、通常の加水分解反応
によつて脱離する基、例えばメチル、エチル等
のアルキル基あるいは通常の還元反応によつて
脱離する基、例えばベンジル、ジフエニルメチ
ル、トリチル等のアルアルキル基が好適であ
る。 (7) 一般式（XII）で表わされる化合物は、一般式
（XI）で表わされる化合物のアミノ基の保護基
を、通常の方法で脱離することによつて得るこ
とができる。この反応は、通常、酢酸エチル、
水、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ハロゲン
化水素等を用いて冷却乃至常温下で数時間行な
えばよい。 (8) 一般式（）で表わされる化合物は、一般
式（XII）で表わされる化合物に、アルデヒド
類、例えばベンズアルデヒド等を反応させ、得
られる化合物をついで還元処理することによつ
て得ることができる。 この反応において、還元処理として例えば、
パラジウム炭素等の触媒の存在下常温常圧に
て、水素による接解還元をすれば、一般式
（XII）で表わされる化合物は、アルデヒド類が
反応して得られたシツフの塩基が還元され、ま
たR5の保護基が脱離される。また、還元処理
としてシツフの塩基を水素化ホウ素ナトリウム
で還元したのち、パラジウム炭素等の触媒の存
在下常温常圧にて水素による接触還元をしても
同様に一般式（）の化合物を得ることがで
きる。R2のアミノ基の保護基としては容易に
脱離しうる基であればよく、例えばベンジル、
ジフエニルメチル、トリチル等のアルアルキル
基あるいは少なくとも水酸基で置換されたアル
アルキル基等が好適に利用できる。 (9) 一般式（）で表わされる化合物から一般
式（）で表わされる化合物を得るには、一
般式（）で表わされる化合物を閉環反応に
付すことにより得ることができる。閉環反応に
は、溶媒の存在下もしくは不存在下に、塩化チ
オニル、三塩化リン、五塩化リン等の活性ハロ
ゲン化合物を作用させた後、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の
塩基を作用させることによつて行なわれる。使
用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒
であれば、特に限定されないが、例えば、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙
げられる。反応は冷却乃至加温下にて１〜10時
間行なえばよい。 (10) 一般式（）で表わされる化合物は、一般
式（）で表わされる化合物を、例えば、通
常の加水分解反応に付ことにより得ることがで
きる。 (11) 得られた一般式（）で表わされる化合物
を、そのカルボキシル基における反応性誘導体
に導き、ついで、一般式（）で表わされる
マロン酸誘導体のアルカリ金属エノレートを反
応させ、所望によりカルボキシル基の保護基を
常法により脱離すれば、一般式（）で表わさ
れる化合物が得られる。一般式（）で表わ
される化合物のカルボキシル基における反応性
誘導体としては、例えば混合酸無水物および酸
クロリドがあげられ、これらはそれぞれ常法に
よつて生成させることができる。得られた一般
式（）で表わされる化合物のカルボキシル
基における反応性誘導体に、反応に関与しない
溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、トルエン等の１種ま
たは２種以上の混合溶媒中、−60〜０℃で、数
十分ないし数時間、一般式（）で表わされ
るマロン酸誘導体のアルカリ金属エノレートの
１〜３倍当量、好ましくは２倍当量と反応さ
せ、所望により、カルボキシル保護基を脱離さ
せれば、一般式（）で表わされる化合物が得
られる。ここで一般式（）で表わされるマ
ロン酸誘導体においてR3のカルボキシル保護
基としては、一般式（）で表わされる化合物
のカルボキシル保護基R1の例として先に述べ
た基等があげられる。 次に具体的に、本発明方法を説明する。 〔式中、R1，R2，R3およびR4は前述した意
味を示す。〕 (12) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物を、所望により、カ
ルボキシル保護基R3および／又はR4を脱離さ
せてから脱炭酸させ、所望により生成物のカル
ボキシル基を保護することにより得ることがで
きる。具体的に説明すれば次のａ）〜ｄ）の方
法があげられる ａ R3およびR4の一方を常法により脱離させ、
脱炭酸させる方法。 ｂ R3およびR4のカルボキシル保護基双方を
常法により脱離させ、脱炭酸させたのち、生
成物のカルボキシル基を再び常法により保護
する方法。 ｃ R3およびR4のいずれか一方が水素原子で
ある化合物は脱炭酸させる方法。 ｄ R3およびR4が共に水素原子である化合物
を脱炭酸させたのち生成物のカルボキシル基
を再び常法により保護する方法。 これらの方法のうち(a)法を実施するに当つては
一般式（）で表わされる化合物のいずれか一方
のカルボキシル保護基を残存させ得るよう、R3
およびR4のカルボキシル保護基の適切な組み合
わせを選ぶ必要がある。そのような組み合わせの
うち、好ましいものは以下の通りである。 一方が酸又は水によつて脱離され、他方が還
元処理によつて脱離される基である組み合わ
せ。 一方が還元処理によつて脱離され、他方が酵
素によつて脱離される基である組合わせ、 一方が酸又は水によつて脱離され、他方が酵
素によつて脱離される基である組み合わせ、等
である。 (a)法、(b)法におけるカルボキシル保護基の脱離
方法としては、例えば、水処理、酸処理、又は還
元処理等があげられる。水処理としては、水を作
用させる方法が、酸処理としては、アニソール等
の溶媒中、トリフルオロ酢酸を作用させる方法
が、また還元処理としては、パラジウム炭素等の
触媒の存在下、エタノール、酢酸エチル等の溶媒
中、常圧ないし加圧下で水素を作用させる方法が
あげられる。また脱炭酸は、通常、カルボキシル
保護基を脱離させたのち、生成物を酸で処理する
か又は、加熱することにより、容易に行わせるこ
とができる。 また、(b)法及び(d)法において、脱炭酸させたの
ち再び保護基を導入するのは、常法により容易に
行なうことができる。 (3) 一般式（）で表わされる化合物はテトラヘ
ドロンレターズ（Tetraheron Leffers〕vol 21，
pp31〜34（1980）に記載の反応を利用して、一般
式（）で表わされる化合物とジアゾ化剤を反応
させることによつて得ることができる。ジアゾ化
剤としては例えばｐ−カルボキシベンゼンスルホ
ニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジドおよ
びベンゼンスルホニルアジド等があげられる。こ
の反応は好ましくはトリエチルアミン、ピリジン
等の塩基の存在下、反応に無関係な溶媒、例え
ば、アセトニトリル、プロピオニトリル中−10℃
〜加温下で、数十分から数時間行なえばよい。 以上の方法によつて得られた一般式（）で表
わされる目的化合物は例えば、以下に示す反応式
に従つて容易にカルパペネム類へ誘導することが
でき、 〔式中、R1，R2は前述の意味を示し、Ｒはチ
オール類の残基を示す。〕 そして、自体公知の反応、例えば縮合反応、置
換反応等を適宜組合せることによつて、チエナマ
イシンタイプの化合物へ誘導することができる。 したがつて、本発明化合物は医薬等の合成中間
体として極めて重要な化合物である。 つぎに本発明を実施例にて説明する。 実施例 １ （4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−４
−ヒドロキシベンジル）−４−〔３−（ジフエニル
メチルオキシカルボニル）−３−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル〕−
２−アゼチジノン1.5ｇに、氷冷下、アニソール
10mlおよびトリフルオロ酢酸10mlを加え、20分間
撹拌した後、溶媒を減圧下に留去する。次いで、
得られた残留物にトルエン10mlを加え、これを減
圧下に留去する操作を２回行なう。得られた残留
物に、水20ml、酢酸エチル20mlを加え、有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル Ｃ−200；溶出後；ベンゼン：酢酸エチル＝
５：１）で精製すれば、油状の（4R）−１−（３，
５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
ル）−４−〔３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノ
ン1.04ｇ（収率9.27％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νc＝01740 NMR（CDCl3）δ； 1.4（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.45〜3.1（ｍ，4H，−ＣH2 COCH2COO−，
C2Hα，Hβ） 3.25（ｓ，2H，−COCH2 COO−） 3.6〜4.45（ｍ，3H，C4−Hα，
〓
すなわち、 (1) 一般式（）で表わされる化合物は、Ｌ−ア
スパラギン酸から、例えば日本化学雑誌82，
601（1961）の方法に準じて得ることができる。
R5のカルボキシル保護基としては、容易に脱
離しうる基、例えばメチル、エチル等のアルキ
ル基、又はベンジル、ジフエニルメチル、トリ
チル等のアルアルキル基等が好適に利用でき
る。 (2) 一般式（）又は（）で表わされる化合物
は、Ｌ−アスパラギン酸又は一般式（）で表
わされる化合物に、アミノ基を保護する通常の
反応によつて得ることができる。R7のアミノ
基の保護基としては、容易に脱離しうる基、例
えばtert.−ブトキシカルボニル、ベンジルオキ
シカルボニル等のアルコキシカルボニル又はア
ルアルコキシカルボニル基等が好ましい。 (3) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物は、例えば、通常の
エステル化反応に付すことにより容易に得るこ
とができる。 (4) 一般式（）で表わされる化合物から一般式
（）で表わされる化合物を得るには、例えば
通常の加水分解反応に付すことにより容易に得
ることができる。 (5) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）でで表わされる化合物に、塩基の存在下、
例えばイソブチルクロロホルメートのようなハ
ロ炭酸エステルを反応させて、混合酸無水物を
生成させたのち、ジアゾメタンを反応させるか
あるいは一般式（）で表わされる化合物を常
法により酸ハライド誘導体としたのちジアゾメ
タンを反応させることにより得ることができ
る。この反応は、まず、ベンゼン、ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒド
ロフラン等の溶媒中で、冷却乃至常温で数十分
から数時間行なうことによつて混合酸無水物を
生成させ、これにジアゾメタンを冷却下に反応
させることによつて実施される。 (6) 一般式（XI）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物に、トリエチルアミ
ン、ピリジン等の塩基の存在下または不存在下
に、酢酸銀、安息香酸銀等の触媒を作用させる
ことによつて得られる。この反応は、通常、ア
ルコール類の存在下に必要に応じてジオキサン
等の反応に関与しない溶媒中、常温乃至溶媒還
流下で数十分から数時間行えばよい。R6のカ
ルボキシル基の保護基は、通常の加水分解反応
によつて脱離する基、例えばメチル、エチル等
のアルキル基あるいは通常の還元反応によつて
脱離する基、例えばベンジル、ジフエニルメチ
ル、トリチル等のアルアルキル基が好適であ
る。 (7) 一般式（XII）で表わされる化合物は、一般式
（XI）で表わされる化合物のアミノ基の保護基
を、通常の方法で脱離することによつて得るこ
とができる。この反応は、通常、酢酸エチル、
水、テトラヒドロフラン等の溶媒中、ハロゲン
化水素等を用いて冷却乃至常温下で数時間行な
えばよい。 (8) 一般式（）で表わされる化合物は、一般
式（XII）で表わされる化合物に、アルデヒド
類、例えばベンズアルデヒド等を反応させ、得
られる化合物をついで還元処理することによつ
て得ることができる。 この反応において、還元処理として例えば、
パラジウム炭素等の触媒の存在下常温常圧に
て、水素による接解還元をすれば、一般式
（XII）で表わされる化合物は、アルデヒド類が
反応して得られたシツフの塩基が還元され、ま
たR5の保護基が脱離される。また、還元処理
としてシツフの塩基を水素化ホウ素ナトリウム
で還元したのち、パラジウム炭素等の触媒の存
在下常温常圧にて水素による接触還元をしても
同様に一般式（）の化合物を得ることがで
きる。R2のアミノ基の保護基としては容易に
脱離しうる基であればよく、例えばベンジル、
ジフエニルメチル、トリチル等のアルアルキル
基あるいは少なくとも水酸基で置換されたアル
アルキル基等が好適に利用できる。 (9) 一般式（）で表わされる化合物から一般
式（）で表わされる化合物を得るには、一
般式（）で表わされる化合物を閉環反応に
付すことにより得ることができる。閉環反応に
は、溶媒の存在下もしくは不存在下に、塩化チ
オニル、三塩化リン、五塩化リン等の活性ハロ
ゲン化合物を作用させた後、トリエチルアミ
ン、ピリジン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の
塩基を作用させることによつて行なわれる。使
用される溶媒としては、反応に関与しない溶媒
であれば、特に限定されないが、例えば、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン、クロロホルム、ベンゼン、トルエン等が挙
げられる。反応は冷却乃至加温下にて１〜10時
間行なえばよい。 (10) 一般式（）で表わされる化合物は、一般
式（）で表わされる化合物を、例えば、通
常の加水分解反応に付ことにより得ることがで
きる。 (11) 得られた一般式（）で表わされる化合物
を、そのカルボキシル基における反応性誘導体
に導き、ついで、一般式（）で表わされる
マロン酸誘導体のアルカリ金属エノレートを反
応させ、所望によりカルボキシル基の保護基を
常法により脱離すれば、一般式（）で表わさ
れる化合物が得られる。一般式（）で表わ
される化合物のカルボキシル基における反応性
誘導体としては、例えば混合酸無水物および酸
クロリドがあげられ、これらはそれぞれ常法に
よつて生成させることができる。得られた一般
式（）で表わされる化合物のカルボキシル
基における反応性誘導体に、反応に関与しない
溶媒、例えば、塩化メチレン、テトラヒドロフ
ラン、ジエチルエーテル、トルエン等の１種ま
たは２種以上の混合溶媒中、−60〜０℃で、数
十分ないし数時間、一般式（）で表わされ
るマロン酸誘導体のアルカリ金属エノレートの
１〜３倍当量、好ましくは２倍当量と反応さ
せ、所望により、カルボキシル保護基を脱離さ
せれば、一般式（）で表わされる化合物が得
られる。ここで一般式（）で表わされるマ
ロン酸誘導体においてR3のカルボキシル保護
基としては、一般式（）で表わされる化合物
のカルボキシル保護基R1の例として先に述べ
た基等があげられる。 次に具体的に、本発明方法を説明する。 〔式中、R1，R2，R3およびR4は前述した意
味を示す。〕 (12) 一般式（）で表わされる化合物は、一般式
（）で表わされる化合物を、所望により、カ
ルボキシル保護基R3および／又はR4を脱離さ
せてから脱炭酸させ、所望により生成物のカル
ボキシル基を保護することにより得ることがで
きる。具体的に説明すれば次のａ）〜ｄ）の方
法があげられる ａ R3およびR4の一方を常法により脱離させ、
脱炭酸させる方法。 ｂ R3およびR4のカルボキシル保護基双方を
常法により脱離させ、脱炭酸させたのち、生
成物のカルボキシル基を再び常法により保護
する方法。 ｃ R3およびR4のいずれか一方が水素原子で
ある化合物は脱炭酸させる方法。 ｄ R3およびR4が共に水素原子である化合物
を脱炭酸させたのち生成物のカルボキシル基
を再び常法により保護する方法。 これらの方法のうち(a)法を実施するに当つては
一般式（）で表わされる化合物のいずれか一方
のカルボキシル保護基を残存させ得るよう、R3
およびR4のカルボキシル保護基の適切な組み合
わせを選ぶ必要がある。そのような組み合わせの
うち、好ましいものは以下の通りである。 一方が酸又は水によつて脱離され、他方が還
元処理によつて脱離される基である組み合わ
せ。 一方が還元処理によつて脱離され、他方が酵
素によつて脱離される基である組合わせ、 一方が酸又は水によつて脱離され、他方が酵
素によつて脱離される基である組み合わせ、等
である。 (a)法、(b)法におけるカルボキシル保護基の脱離
方法としては、例えば、水処理、酸処理、又は還
元処理等があげられる。水処理としては、水を作
用させる方法が、酸処理としては、アニソール等
の溶媒中、トリフルオロ酢酸を作用させる方法
が、また還元処理としては、パラジウム炭素等の
触媒の存在下、エタノール、酢酸エチル等の溶媒
中、常圧ないし加圧下で水素を作用させる方法が
あげられる。また脱炭酸は、通常、カルボキシル
保護基を脱離させたのち、生成物を酸で処理する
か又は、加熱することにより、容易に行わせるこ
とができる。 また、(b)法及び(d)法において、脱炭酸させたの
ち再び保護基を導入するのは、常法により容易に
行なうことができる。 (3) 一般式（）で表わされる化合物はテトラヘ
ドロンレターズ（Tetraheron Leffers〕vol 21，
pp31〜34（1980）に記載の反応を利用して、一般
式（）で表わされる化合物とジアゾ化剤を反応
させることによつて得ることができる。ジアゾ化
剤としては例えばｐ−カルボキシベンゼンスルホ
ニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジドおよ
びベンゼンスルホニルアジド等があげられる。こ
の反応は好ましくはトリエチルアミン、ピリジン
等の塩基の存在下、反応に無関係な溶媒、例え
ば、アセトニトリル、プロピオニトリル中−10℃
〜加温下で、数十分から数時間行なえばよい。 以上の方法によつて得られた一般式（）で表
わされる目的化合物は例えば、以下に示す反応式
に従つて容易にカルパペネム類へ誘導することが
でき、 〔式中、R1，R2は前述の意味を示し、Ｒはチ
オール類の残基を示す。〕 そして、自体公知の反応、例えば縮合反応、置
換反応等を適宜組合せることによつて、チエナマ
イシンタイプの化合物へ誘導することができる。 したがつて、本発明化合物は医薬等の合成中間
体として極めて重要な化合物である。 つぎに本発明を実施例にて説明する。 実施例 １ （4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−４
−ヒドロキシベンジル）−４−〔３−（ジフエニル
メチルオキシカルボニル）−３−（４−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル〕−
２−アゼチジノン1.5ｇに、氷冷下、アニソール
10mlおよびトリフルオロ酢酸10mlを加え、20分間
撹拌した後、溶媒を減圧下に留去する。次いで、
得られた残留物にトルエン10mlを加え、これを減
圧下に留去する操作を２回行なう。得られた残留
物に、水20ml、酢酸エチル20mlを加え、有機層を
分取し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得られ
た残留物をカラムクロマトグラフイー（シリカゲ
ル Ｃ−200；溶出後；ベンゼン：酢酸エチル＝
５：１）で精製すれば、油状の（4R）−１−（３，
５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
ル）−４−〔３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノ
ン1.04ｇ（収率9.27％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νc＝01740 NMR（CDCl3）δ； 1.4（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.45〜3.1（ｍ，4H，−ＣH2 COCH2COO−，
C2Hα，Hβ） 3.25（ｓ，2H，−COCH2 COO−） 3.6〜4.45（ｍ，3H，C4−Hα，
【式】）
5.2（ｓ，3H，−OH，
【式】）
6.98（ｓ，2H，
【式】）
7.43（ｄ，2H，
【式】）
8.13（ｄ，2H，
【式】）
同様にして次の化合物を得た。
Γ （4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−
４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３−（フタリ
ジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル〕
−２−アゼチジノン 収率；82.0％ IR（ニート）cm-1；νc＝0 1780，1740 NMR（CDCl3）δ； 1.4（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.35〜3.16（m.4H，−ＣH2 COCH2COO−，C3
−Hα，Hβ） 3.27（ｓ，2H，COCH2 COO−） 3.88（ｍ，1H，C4−Hα） 4.17（bs，2H，
４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３−（フタリ
ジルオキシカルボニル）−２−オキソプロピル〕
−２−アゼチジノン 収率；82.0％ IR（ニート）cm-1；νc＝0 1780，1740 NMR（CDCl3）δ； 1.4（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.35〜3.16（m.4H，−ＣH2 COCH2COO−，C3
−Hα，Hβ） 3.27（ｓ，2H，COCH2 COO−） 3.88（ｍ，1H，C4−Hα） 4.17（bs，2H，
【式】）
5.16（ｓ，1H，OH）
6.94（ｓ，2H，
【式】）
7.1〜7.96（ｍ，5H，
【式】）
Γ （4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−
４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３−（ピバ
ロイルオキシメチルオキシカルボニル）−２
−オキソプロピル〕−２−アゼチジノン 収率；70.0％ IR（ニート）cm-1；νc＝01740〜1720 NMR（CDCl3）δ； 1.18（ｓ，9H，−COC（CH3）3） 1.43（ｓ，18H，
４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３−（ピバ
ロイルオキシメチルオキシカルボニル）−２
−オキソプロピル〕−２−アゼチジノン 収率；70.0％ IR（ニート）cm-1；νc＝01740〜1720 NMR（CDCl3）δ； 1.18（ｓ，9H，−COC（CH3）3） 1.43（ｓ，18H，
【式】
２，30〜3.00（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ，ＣH2
COCH2COO−） 3.20（ｓ，2H，−COCH2 COO−） ３・87〜4.30（ｍ，3H，C4−Hα，
COCH2COO−） 3.20（ｓ，2H，−COCH2 COO−） ３・87〜4.30（ｍ，3H，C4−Hα，
【式】）
5.23（ｓ，1H，−OH）
5.68（ｓ，2H，−OCH2 OCO−）
7.00（ｓ，2H，
【式】
実施例 ２
（4S）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−４
−ヒドロキシベンジル）−４−カルボキシメチル
−２−アゼチジノン1.56ｇを塩化メチレン15mlに
溶解させ、塩化チオニル0.66mlを加え、25℃で60
分間反応させる。反応液を減圧下に濃縮し、得ら
れた残留物に無水ベンゼンを加え、減圧下に留去
することを２回繰り返せば、油状物の酸クロリド
を得る。 一方、窒素雰囲気下、マロン酸モノベンズヒド
リルエステル3.65ｇを無水テトラヒドロフラン
146mlに溶解させ、−50℃で冷却する。 次にこの溶液中へｎ−ブチルリチウムの1.5M
へキサン溶液18mlを20分間で滴下し、−10℃まで
昇温させる。滴下終了後、−10℃で３分間撹拌し
た後、−60℃に冷却し、この中へ先に調製した酸
クロリドを無水テトラヒドロフラン15mlに溶かし
た溶液を３分間で滴下する。 滴下終了後、−60℃で10分間反応させた後、酢
酸1.54mlを加える。次に反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残留物をジエチルエーテル50mlおよ
び水20mlの混合溶媒に溶解させた後、有機層を分
取する。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下に留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフイー（シリカゲルＣ−200；溶出液；ベン
ゼン：酢酸エチル＝10：１）で精製すれば淡黄色
油状物の（4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３−（ジフ
エニルメチルオキシカルボニル）−２−（オキシプ
ロピル）−２−アゼチジノン1.71ｇ（収率68.6％）
を得る。 IR（ニート）-1； νOH3600，νc＝01735，1720 NMR（CDCl3）δ； 1.40（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.18〜3.03（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ−ＣH2
COCH2−COO−） 3.23（ｓ，2H，−COCH2 COO−） 3.85（ｍ，1H，C4−Hα） 4.12（ABq，2H，
−ヒドロキシベンジル）−４−カルボキシメチル
−２−アゼチジノン1.56ｇを塩化メチレン15mlに
溶解させ、塩化チオニル0.66mlを加え、25℃で60
分間反応させる。反応液を減圧下に濃縮し、得ら
れた残留物に無水ベンゼンを加え、減圧下に留去
することを２回繰り返せば、油状物の酸クロリド
を得る。 一方、窒素雰囲気下、マロン酸モノベンズヒド
リルエステル3.65ｇを無水テトラヒドロフラン
146mlに溶解させ、−50℃で冷却する。 次にこの溶液中へｎ−ブチルリチウムの1.5M
へキサン溶液18mlを20分間で滴下し、−10℃まで
昇温させる。滴下終了後、−10℃で３分間撹拌し
た後、−60℃に冷却し、この中へ先に調製した酸
クロリドを無水テトラヒドロフラン15mlに溶かし
た溶液を３分間で滴下する。 滴下終了後、−60℃で10分間反応させた後、酢
酸1.54mlを加える。次に反応液を減圧下に濃縮
し、得られた残留物をジエチルエーテル50mlおよ
び水20mlの混合溶媒に溶解させた後、有機層を分
取する。分取した有機層を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、水、希塩酸、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧
下に留去する。得られた残留物をカラムクロマト
グラフイー（シリカゲルＣ−200；溶出液；ベン
ゼン：酢酸エチル＝10：１）で精製すれば淡黄色
油状物の（4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３−（ジフ
エニルメチルオキシカルボニル）−２−（オキシプ
ロピル）−２−アゼチジノン1.71ｇ（収率68.6％）
を得る。 IR（ニート）-1； νOH3600，νc＝01735，1720 NMR（CDCl3）δ； 1.40（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.18〜3.03（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ−ＣH2
COCH2−COO−） 3.23（ｓ，2H，−COCH2 COO−） 3.85（ｍ，1H，C4−Hα） 4.12（ABq，2H，
【式】）
5.18（ｓ，1H，−OH）
6.90（ｓ，1H，
【式】）
7.00（ｓ，2H，
【式】）
7.28（ｓ，10H，
【式】）
実施例 ３
(1) （4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−
４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３，３−ビス
（ジフエニルメチルオキシカルボニル）−２−オ
キソプロピル〕−２−アゼチジノン0.350ｇおよ
び炭酸水素ナトリウム0.038ｇを水５mlおよび
酢酸エチル10mlの混合溶媒に溶かし、これに５
％パラジウム炭素0.200ｇを加え、25℃で水素
存在下３時間接触還元する。反応終了後、触媒
を別した後、液に炭酸水素ナトリウムを加
えPH7.5に調整し、水層を分取する。分取した
水層に酢酸エチル15mlを加え2N−塩酸でPH2.0
に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去すれば、融点121゜〜122℃（分解）
を示す（4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジル）−４−（３−カル
ボキシ−２−オキソプロピル）−２−アゼチジ
ノン0.12ｇ（収率97.4％）を得る。 IR（KBr）cm-1； νc＝01735，1710，νOH 3580 NMR（d6−DMSO）δ； 1.40（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.35〜3.19（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ，−ＣH2
COCH2COOH） 3.32（ｓ，2H，−ＣH2 COOH） 3.79（ｍ，1H，C4−Hα） 4.14（ABq，2H，
４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３，３−ビス
（ジフエニルメチルオキシカルボニル）−２−オ
キソプロピル〕−２−アゼチジノン0.350ｇおよ
び炭酸水素ナトリウム0.038ｇを水５mlおよび
酢酸エチル10mlの混合溶媒に溶かし、これに５
％パラジウム炭素0.200ｇを加え、25℃で水素
存在下３時間接触還元する。反応終了後、触媒
を別した後、液に炭酸水素ナトリウムを加
えPH7.5に調整し、水層を分取する。分取した
水層に酢酸エチル15mlを加え2N−塩酸でPH2.0
に調整する。有機層を分取し、飽和食塩水で洗
浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を減
圧下に留去すれば、融点121゜〜122℃（分解）
を示す（4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチ
ル−４−ヒドロキシベンジル）−４−（３−カル
ボキシ−２−オキソプロピル）−２−アゼチジ
ノン0.12ｇ（収率97.4％）を得る。 IR（KBr）cm-1； νc＝01735，1710，νOH 3580 NMR（d6−DMSO）δ； 1.40（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.35〜3.19（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ，−ＣH2
COCH2COOH） 3.32（ｓ，2H，−ＣH2 COOH） 3.79（ｍ，1H，C4−Hα） 4.14（ABq，2H，
【式】）
6.80（ｓ，1H，OH）
6.97（ｓ，2H，
【式】）
(2) (1)で得られた（4R）−１−（３，５−ジ−
tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−４
−（３−カルボキシ−２−オキソプロピル）−２
−アゼチジノン0.12ｇをアセトン５mlに溶か
し、ジフエニルジアゾメタンでエステル化す
る。過剰のジフエニルジアゾメタンを酢酸で処
理した後、反応液を減圧下に濃縮し、得られた
残留物を水５mlおよび酢酸10mlの混合溶媒に溶
かす。次に、これに炭酸水素ナトリウムを加
え、PH7.5に調整し、有機層を分取し、飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフイー（シリカゲルＣ−
200；溶出液；ベンゼン；酢酸エチル＝20：１）
で精製すれば油状物の（4R）−１−（３，５−
ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）
−４−（３−ジフエニルメチルオキシカルボニ
ル−２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン
0.15ｇ（収率87.7％）を得る。このものは、実
施例２で得たものと同一の物性を示した。 実施例 ４ （4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−４
−ヒドロキシベンジル）−４−（３−ジフエニルメ
チルオキシカルボニル−２−オキソプロピル）−
２−アゼチジノン１・71ｇおよび４−カルボキシ
ベンゼンスルホニルアジド0.74ｇをアセトニトリ
ル34mlに加え、氷冷下、トリエチルアミン1.29ml
を加え溶解させた後25℃で１時間反応させる。 不溶物を別し、液を減圧下に濃縮する。得
られた残留物を酢酸エチル30mlに溶解させ、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、希塩酸、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフイー（シリカゲルＣ−
200；溶出液；ベンゼン；酢酸エチル＝10：１）
で精製すれば、淡黄色の無定形固体として（4R）
−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジル）−４−（３−ジフエニルメチルオキ
シカルボニル−３−ジアゾ−２−オキソプロピ
ル）−２−アゼチジノン1.54ｇ（収率86％）を得
る。 IR（ニート）cm-1；νN22125 νc＝01740〜1715，1645 NMR（CDCl3）δ； 1.40（ｓ，18H−Ｃ（CH3）3×２） 2.30〜3.47（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ−ＣH2
COCN2−） 4.30（ｍ，1H，C4−Hα） 4.22（ABq，2H，
tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−４
−（３−カルボキシ−２−オキソプロピル）−２
−アゼチジノン0.12ｇをアセトン５mlに溶か
し、ジフエニルジアゾメタンでエステル化す
る。過剰のジフエニルジアゾメタンを酢酸で処
理した後、反応液を減圧下に濃縮し、得られた
残留物を水５mlおよび酢酸10mlの混合溶媒に溶
かす。次に、これに炭酸水素ナトリウムを加
え、PH7.5に調整し、有機層を分取し、飽和食
塩水で洗浄後無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物を
カラムクロマトグラフイー（シリカゲルＣ−
200；溶出液；ベンゼン；酢酸エチル＝20：１）
で精製すれば油状物の（4R）−１−（３，５−
ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）
−４−（３−ジフエニルメチルオキシカルボニ
ル−２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン
0.15ｇ（収率87.7％）を得る。このものは、実
施例２で得たものと同一の物性を示した。 実施例 ４ （4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−４
−ヒドロキシベンジル）−４−（３−ジフエニルメ
チルオキシカルボニル−２−オキソプロピル）−
２−アゼチジノン１・71ｇおよび４−カルボキシ
ベンゼンスルホニルアジド0.74ｇをアセトニトリ
ル34mlに加え、氷冷下、トリエチルアミン1.29ml
を加え溶解させた後25℃で１時間反応させる。 不溶物を別し、液を減圧下に濃縮する。得
られた残留物を酢酸エチル30mlに溶解させ、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液、水、希塩酸、飽和食
塩水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物を
カラムクロマトグラフイー（シリカゲルＣ−
200；溶出液；ベンゼン；酢酸エチル＝10：１）
で精製すれば、淡黄色の無定形固体として（4R）
−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロ
キシベンジル）−４−（３−ジフエニルメチルオキ
シカルボニル−３−ジアゾ−２−オキソプロピ
ル）−２−アゼチジノン1.54ｇ（収率86％）を得
る。 IR（ニート）cm-1；νN22125 νc＝01740〜1715，1645 NMR（CDCl3）δ； 1.40（ｓ，18H−Ｃ（CH3）3×２） 2.30〜3.47（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ−ＣH2
COCN2−） 4.30（ｍ，1H，C4−Hα） 4.22（ABq，2H，
【式】）
5.11（ｓ，1H，−OH）
６・89（ｓ，1H，
【式】）
6.97（ｓ，2H，
【式】）
7.26（ｓ，10H，
【式】）
同様にして次の化合物を得た。
Γ （4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−
４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−３−（ジアゾ
−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノン 収率；90.9％ 融点；137〜142℃（分解） IR（KBr）cm-1；ν＝N22130，νc＝01710 NMR（CDCl3）δ； 1.40（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.4〜3.6（ｍ，4H，C2−Hα，Hβ，−ＣH2
COCN2−） 3.95（ｍ，1H，C4−Hα） 4.23（ABq，2H，
４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−３−（ジアゾ
−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノン 収率；90.9％ 融点；137〜142℃（分解） IR（KBr）cm-1；ν＝N22130，νc＝01710 NMR（CDCl3）δ； 1.40（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.4〜3.6（ｍ，4H，C2−Hα，Hβ，−ＣH2
COCN2−） 3.95（ｍ，1H，C4−Hα） 4.23（ABq，2H，
【式】）
5.11（ｓ，1H，−OH）
5.25（ｓ，2H，
【式】）
6.97（ｓ，2H，
【式】）
7.42（ｄ，2H，
【式】）
8.16（ｄ，2H，
【式】）
Γ 同様にして（4R）−１−（３，５−ジ−tert.
−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３
−（フタリジルオキシカルボニル）−３−ジアゾ
−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノンを
ジアステレオマーの混合物として得、この２つ
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル）で
分離精製する。その上部スポツトである異性体
の物性は以下の通りである。 Rf＝0.5（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝
１：１） 収率；45.0％ IR（ニート）cm-1； ν＝N22130，νc＝01785，1735 NMR（CDCl3）δ； 1.45（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.4〜3.5（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ，−ＣH2
COCN2−） 3.97（ｍ，1H，C4−Hα） 4.22（bs，2H，
−ブチル−４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３
−（フタリジルオキシカルボニル）−３−ジアゾ
−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノンを
ジアステレオマーの混合物として得、この２つ
をカラムクロマトグラフイー（シリカゲル）で
分離精製する。その上部スポツトである異性体
の物性は以下の通りである。 Rf＝0.5（展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル＝
１：１） 収率；45.0％ IR（ニート）cm-1； ν＝N22130，νc＝01785，1735 NMR（CDCl3）δ； 1.45（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.4〜3.5（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ，−ＣH2
COCN2−） 3.97（ｍ，1H，C4−Hα） 4.22（bs，2H，
【式】）
5.15（ｓ，1H，−OH）
6.95（ｓ，2H，
【式】）
7.1〜8.0（ｍ，5H，
【式】）
また、下部スポツトである異性体の物性は、以
下の通りである。 Rf＝0.4（展開溶媒、ベンゼン；酢酸エチル＝
１：１） 収率；45.0％ 融点；132゜〜133℃（分解） IR（KBr）cm-1； ν＝N22130，νc＝01785，1735 NMR（CDCl3）δ； 1.42（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.4〜3.5（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ−ＣH2
COCN2−） 3.97（ｍ，1H，C4−Hα） 4.25（ABq，2H，
下の通りである。 Rf＝0.4（展開溶媒、ベンゼン；酢酸エチル＝
１：１） 収率；45.0％ 融点；132゜〜133℃（分解） IR（KBr）cm-1； ν＝N22130，νc＝01785，1735 NMR（CDCl3）δ； 1.42（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.4〜3.5（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ−ＣH2
COCN2−） 3.97（ｍ，1H，C4−Hα） 4.25（ABq，2H，
【式】）
5.13（ｓ，1H，−OH）
6.97（ｓ，2H，
【式】
7.1〜8.0（ｍ，5H，
【式】）
Γ （4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−
４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３−〔ピバロ
イルオキシメチルカルボニル）−３−ジアゾ−
２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノン 収率；90.1％ IR（CH2Cl2）cm-1；ν＝N22130，νc＝01732 NMR（CDCl3）δ； 1.2（ｓ，9H，−Ｃ（CH3）3） 1.41（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.37〜3.37（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ−ＣH2
COCN2−） 3.77〜4.4（ｍ，3H，C4−Hα，
４−ヒドロキシベンジル）−４−〔３−〔ピバロ
イルオキシメチルカルボニル）−３−ジアゾ−
２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノン 収率；90.1％ IR（CH2Cl2）cm-1；ν＝N22130，νc＝01732 NMR（CDCl3）δ； 1.2（ｓ，9H，−Ｃ（CH3）3） 1.41（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.37〜3.37（ｍ，4H，C3−Hα，Hβ−ＣH2
COCN2−） 3.77〜4.4（ｍ，3H，C4−Hα，
【式】）
5.12（ｓ，1H，−OH）
5.78（ｓ，2H，−COOCH2 OCO−）
7.0（ｓ，2H，
【式】）
参考例 １
(1) Ｌ−アスパラギン酸100ｇに80％硫酸および
ベンジルアルコール250ｇを順次加え、70℃の
湯浴上に撹拌する。同温度で２時間30分撹拌
後、減圧下に濃縮する。残留物を炭酸水素ナト
リウム140ｇを含む冷水500ml中に投入する。ジ
エチルエーテル300mlを加えよく撹拌し、析出
する結晶を取する。得られた結晶を冷水150
mlで洗浄し、水から再結晶すれば融点222℃を
示すＬ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステ
ル86ｇ（収率52％）を得る。 (2) Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル
106ｇをアセトン300mlおよび水300mlの混合溶
液に加え、さらにトリエチルアミン99mlを加え
て溶解させる。得られた溶液に２−tert.−ブト
キシカルボニルオキシイミノ−２−フエニルア
セトニトリル117ｇを加え、室温下２時間撹拌
する。アセトンを減圧下に留去した溶液に水
200mlを加え、酢酸エチル150mlずつで３回洗浄
する。洗浄後、クエン酸にて酸性とした後、酢
酸エチル500mlを加え抽出後、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水100mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去する。得られた残留物に酢酸エチ
ル．石油エーテル（１：５）400mlを加えて結
晶を取すれば、融点102〜103℃を示すＮ−
tert.−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
酸−β−ベンジルエステル122ｇ（収率80％）
を得る (3) Ｎ−tert.−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸−β−ベンジルエステル10.3ｇを無水
ベンゼン120ml中に加え、さらにテトラメチル
エチレンジアミン2.4mlを加えて溶解させる。
得られた溶液に５〜７℃でイソブチルクロロホ
ルメート4.6mlを５分間を要して滴下する。同
温度で40分間撹拌したのち、これを別に調製し
ておいたジアゾメタンのジエチルエーテル溶液
（ニトロソメチル尿素22ｇを使用して調製した）
中へ−10℃にて加える。０〜５℃で１時間、さ
らに撹拌下30分間を要して室温まで徐々に昇温
させる。その後過剰のジアゾメタンを減圧下に
留去し、不溶物を別する。液の溶媒を減圧
下に留去すれば、ベンジル＝（3S）−５−ジア
ゾ−３−（tert.ブトキシカルボニル）アミノ−
４−オキソベンタノエート11.9ｇを得る。これ
を無水メタノール45mlに溶解させ、これに安息
香酸銀のトリエチルアミン溶液（安息香酸銀
0.5ｇをトリエチルアミン4.5mlに溶かして調製
した）0.45mlを加え撹拌する。さらに１時間撹
拌した後、活性炭0.5ｇを加え10分間還流させ
た後、不溶物を別する。液の溶媒を減圧下
に留去し、得られた残留物をジエチルエーテル
120mlに溶解させる。ジエチルエーテル溶液を
水20ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20ml、
飽和食塩水20mlで順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲルＣ−200；溶出液；ベンゼン：酢酸エ
チル＝35：１）にて精製すれば、油状のベンシ
ル＝（3R）−３−（tert.−ブトキシカルボニル）
アミノ−４−メトキシカルボニルブタノエート
7.8ｇ（収率69％）を得る。 IR（ニート）cm-1； νNH3360，νc＝01670〜1740 NMR（CDCl3）δ； 1.43（ｓ，9H，−CH3×３） 2.55〜2.85（ｍ，4H，＞CH2×２） 3.65（ｓ，3H，−OCH3） 4.33（ｍ，1H，CH） 5.13（ｓ，2H，
ベンジルアルコール250ｇを順次加え、70℃の
湯浴上に撹拌する。同温度で２時間30分撹拌
後、減圧下に濃縮する。残留物を炭酸水素ナト
リウム140ｇを含む冷水500ml中に投入する。ジ
エチルエーテル300mlを加えよく撹拌し、析出
する結晶を取する。得られた結晶を冷水150
mlで洗浄し、水から再結晶すれば融点222℃を
示すＬ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステ
ル86ｇ（収率52％）を得る。 (2) Ｌ−アスパラギン酸−β−ベンジルエステル
106ｇをアセトン300mlおよび水300mlの混合溶
液に加え、さらにトリエチルアミン99mlを加え
て溶解させる。得られた溶液に２−tert.−ブト
キシカルボニルオキシイミノ−２−フエニルア
セトニトリル117ｇを加え、室温下２時間撹拌
する。アセトンを減圧下に留去した溶液に水
200mlを加え、酢酸エチル150mlずつで３回洗浄
する。洗浄後、クエン酸にて酸性とした後、酢
酸エチル500mlを加え抽出後、有機層を分取す
る。分取した有機層を飽和食塩水100mlで洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減
圧下に留去する。得られた残留物に酢酸エチ
ル．石油エーテル（１：５）400mlを加えて結
晶を取すれば、融点102〜103℃を示すＮ−
tert.−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパラギン
酸−β−ベンジルエステル122ｇ（収率80％）
を得る (3) Ｎ−tert.−ブトキシカルボニル−Ｌ−アスパ
ラギン酸−β−ベンジルエステル10.3ｇを無水
ベンゼン120ml中に加え、さらにテトラメチル
エチレンジアミン2.4mlを加えて溶解させる。
得られた溶液に５〜７℃でイソブチルクロロホ
ルメート4.6mlを５分間を要して滴下する。同
温度で40分間撹拌したのち、これを別に調製し
ておいたジアゾメタンのジエチルエーテル溶液
（ニトロソメチル尿素22ｇを使用して調製した）
中へ−10℃にて加える。０〜５℃で１時間、さ
らに撹拌下30分間を要して室温まで徐々に昇温
させる。その後過剰のジアゾメタンを減圧下に
留去し、不溶物を別する。液の溶媒を減圧
下に留去すれば、ベンジル＝（3S）−５−ジア
ゾ−３−（tert.ブトキシカルボニル）アミノ−
４−オキソベンタノエート11.9ｇを得る。これ
を無水メタノール45mlに溶解させ、これに安息
香酸銀のトリエチルアミン溶液（安息香酸銀
0.5ｇをトリエチルアミン4.5mlに溶かして調製
した）0.45mlを加え撹拌する。さらに１時間撹
拌した後、活性炭0.5ｇを加え10分間還流させ
た後、不溶物を別する。液の溶媒を減圧下
に留去し、得られた残留物をジエチルエーテル
120mlに溶解させる。ジエチルエーテル溶液を
水20ml、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液20ml、
飽和食塩水20mlで順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲルＣ−200；溶出液；ベンゼン：酢酸エ
チル＝35：１）にて精製すれば、油状のベンシ
ル＝（3R）−３−（tert.−ブトキシカルボニル）
アミノ−４−メトキシカルボニルブタノエート
7.8ｇ（収率69％）を得る。 IR（ニート）cm-1； νNH3360，νc＝01670〜1740 NMR（CDCl3）δ； 1.43（ｓ，9H，−CH3×３） 2.55〜2.85（ｍ，4H，＞CH2×２） 3.65（ｓ，3H，−OCH3） 4.33（ｍ，1H，CH） 5.13（ｓ，2H，
【式】）
5.35（ｄ，1H，−NH−）
7.35（ｓ，5H，
【式】）
元素分析値（C18，H25，NO6）
Ｃ Ｈ Ｎ
計算値（％） 61.52 7.17 3.99
実測値（％） 61.22 7.18 3.82
〔α〕20 D＝＋3.4゜（Ｃ＝4.05、ベンゼン）
(4) ベンジル（3R）−３−（tert.−ブトキシカル
ボニル）アミノ−４−メトキシカルボニルブタ
ノエート35ｇに氷冷下2.6Nの塩化水素−酢酸
エチル溶液115mlを加える。その後室温で1.5時
間撹拌する。得られた溶液に水100mlを加え、
水層を分取した水層を酢酸エチルで洗浄する。
得られた水層に酢酸エチル100mlを加え、これ
に炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性とす
る。酢酸エチル層を分取し、これを飽和食塩水
20mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去すれば、油状のベンジル＝
（3R）−３−アミノ−４−メトキシカルボニル
ブタノエート22.5ｇ（収率90％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νNH 330〜3400 νc＝01720 NMR（CDCl3）δ；1.85（bs，2H，NH2） 2.30〜2.65（ｍ，4H，CH2×２） 3.65（ｍ，1H，CH） 3.67（ｓ，3H，OCH3） 5.15（ｓ，2H，
ボニル）アミノ−４−メトキシカルボニルブタ
ノエート35ｇに氷冷下2.6Nの塩化水素−酢酸
エチル溶液115mlを加える。その後室温で1.5時
間撹拌する。得られた溶液に水100mlを加え、
水層を分取した水層を酢酸エチルで洗浄する。
得られた水層に酢酸エチル100mlを加え、これ
に炭酸水素ナトリウムを加えてアルカリ性とす
る。酢酸エチル層を分取し、これを飽和食塩水
20mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を留去すれば、油状のベンジル＝
（3R）−３−アミノ−４−メトキシカルボニル
ブタノエート22.5ｇ（収率90％）を得る。 IR（ニート）cm-1；νNH 330〜3400 νc＝01720 NMR（CDCl3）δ；1.85（bs，2H，NH2） 2.30〜2.65（ｍ，4H，CH2×２） 3.65（ｍ，1H，CH） 3.67（ｓ，3H，OCH3） 5.15（ｓ，2H，
【式】
7.36（ｓ，5H，
【式】）
〔α〕20 D＝2.6゜（ｃ＝2.22，ベンゼン）
(5) ベンジル＝（3R）−３−アミノ−４−メトキ
シカルボニルブタノエート37.2ｇと３，５−ジ
−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド38ｇをベンゼン300ml中に加え、共沸脱水
しながら2.5時間反応させる。反応液を減圧下
に留去し、得られた残留物にメタノール500ml
を加え、下溶物を別する。液に５％パラジ
ウム炭素15ｇを加え、室温で水素存在下接触還
元する。反応終了後、パラジウム炭素を別
し、溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物
を酢酸エチル300mlに溶解させ、これを、水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。得られ
た残留物をアセトン150mlで処理すれば、融点
135℃を示す（3S）−３−（３，５−ジ−tert.−
ブチル−４−ヒドロキシベンジルアミノ）−４
−メトキシカルボニルブタノイツクアシツド
37.1ｇを得る。（収率66.1％） IR（KBr）cm-1； νc＝01718，νNH3450，νOH3620 NMR（d6−DMSO）δ； 1.45（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.15〜2.82（ｍ，5H，
シカルボニルブタノエート37.2ｇと３，５−ジ
−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンズアルデ
ヒド38ｇをベンゼン300ml中に加え、共沸脱水
しながら2.5時間反応させる。反応液を減圧下
に留去し、得られた残留物にメタノール500ml
を加え、下溶物を別する。液に５％パラジ
ウム炭素15ｇを加え、室温で水素存在下接触還
元する。反応終了後、パラジウム炭素を別
し、溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物
を酢酸エチル300mlに溶解させ、これを、水、
飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥後、溶媒を減圧下に留去する。得られ
た残留物をアセトン150mlで処理すれば、融点
135℃を示す（3S）−３−（３，５−ジ−tert.−
ブチル−４−ヒドロキシベンジルアミノ）−４
−メトキシカルボニルブタノイツクアシツド
37.1ｇを得る。（収率66.1％） IR（KBr）cm-1； νc＝01718，νNH3450，νOH3620 NMR（d6−DMSO）δ； 1.45（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.15〜2.82（ｍ，5H，
【式】）
3.56（ｍ，2H，
【式】）
3.63（ｓ，3H，−OHCH3）
3.78（ｓ，1H，−OH）
6.95（bs，1H，−NH−）
7.09（ｓ，2H，
【式】）
〔α〕20 D＝−7.7゜（ｃ＝１、メタノール）
(6) （3S）−３−（３，５−ジ−tert.−ブチル−
４−ヒドロキシベンジルアミノ）−４−メトキ
シカルボニルブタノイツクアシツド6.0ｇを塩
化メチレン60mlに加えた後、塩化チオニル3.45
mlを氷冷下滴下する。室温で３時間撹拌した
後、溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物
に無水ベンゼンを加え、減圧下に留去すること
を２回繰り返す。得られた残留物を塩化メチレ
ン160mlに溶解させ、この溶液中に、25℃でト
リエチルアミン2.75mlを含む塩化メチレン溶液
23mlを１時間で滴下する。滴下終了後、さらに
30分間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮す
る。得られた残留物を酢酸エチル90mlおよび水
50mlの混合溶媒に溶かした後、有機層を分取す
る。分取した有機層に水30mlを加え、撹拌下
2N−塩酸を滴下し、PH２に調整する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去し、得られた残留物をｎ−ヘキサンで処理
すれば、融点75〜77℃を示す（4S）−１−（３，
５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
ル）−４−メトキシカルボニルメチル−２−ア
ゼチジノン5.2ｇ（収率91.0％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝01720，1740 νOH3550 NMR（CDCl3）δ； 1.40（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.30〜4.00（ｍ，5H，C3−Hα，Hβ，C4−
Hα，−ＣH2 CO2CH3） 3.55（ｓ，3H，−OCH3） 4.21（ｑ，2H，
４−ヒドロキシベンジルアミノ）−４−メトキ
シカルボニルブタノイツクアシツド6.0ｇを塩
化メチレン60mlに加えた後、塩化チオニル3.45
mlを氷冷下滴下する。室温で３時間撹拌した
後、溶媒を減圧下に留去する。得られた残留物
に無水ベンゼンを加え、減圧下に留去すること
を２回繰り返す。得られた残留物を塩化メチレ
ン160mlに溶解させ、この溶液中に、25℃でト
リエチルアミン2.75mlを含む塩化メチレン溶液
23mlを１時間で滴下する。滴下終了後、さらに
30分間撹拌した後、反応液を減圧下に濃縮す
る。得られた残留物を酢酸エチル90mlおよび水
50mlの混合溶媒に溶かした後、有機層を分取す
る。分取した有機層に水30mlを加え、撹拌下
2N−塩酸を滴下し、PH２に調整する。有機層
を分取し、水および飽和食塩水で洗浄後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に
留去し、得られた残留物をｎ−ヘキサンで処理
すれば、融点75〜77℃を示す（4S）−１−（３，
５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
ル）−４−メトキシカルボニルメチル−２−ア
ゼチジノン5.2ｇ（収率91.0％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝01720，1740 νOH3550 NMR（CDCl3）δ； 1.40（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.30〜4.00（ｍ，5H，C3−Hα，Hβ，C4−
Hα，−ＣH2 CO2CH3） 3.55（ｓ，3H，−OCH3） 4.21（ｑ，2H，
【式】）
5.14（ｓ，1H，
【式】）
6.96（ｓ，2H，
【式】）
〔α〕20 D＝＋28.0゜（ｃ＝１、ベンゼン）
(7) （4S）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−
４−ヒドロキシベンジル）−４−メトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン7.40ｇをテト
ラヒドロフラン22mlに溶解させ、氷冷下Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液40.95mlおよびメタノー
ル7.4mlを加えた後、室温で20分間撹拌下反応
させる。反応液に2N−塩酸を加えPH6.5とした
後、減圧下液量が約1/2になるまで濃縮する。
得られた残留液に酢酸エチル20mlを加え、炭酸
カリウムでPH8.0にした後、水層を分取し、分
取した水層を酢酸エチル20mlで洗浄する。この
水層に酢酸エチル30mlを加え、次に2N−塩酸
を滴下してPH2.0に調整する。有機層を分取し、
飽和食塩水で洗浄後カーボンで脱色し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去し結晶化させ、これをジエチルエーテルで処
理すれば、融点158℃を示す（4S）−１−（３，
５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
ル）−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノ
ン5.9ｇ（収率84.1％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝01680，1725 νOH 3620 NMR（CDCl3）δ； 1.44（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.15〜4.05（ｍ，5H，C3−Hα，Hβ，C4−Hα
−ＣH2 CO2H） 4.25（ｑ，2H，
４−ヒドロキシベンジル）−４−メトキシカル
ボニルメチル−２−アゼチジノン7.40ｇをテト
ラヒドロフラン22mlに溶解させ、氷冷下Ｎ−水
酸化ナトリウム水溶液40.95mlおよびメタノー
ル7.4mlを加えた後、室温で20分間撹拌下反応
させる。反応液に2N−塩酸を加えPH6.5とした
後、減圧下液量が約1/2になるまで濃縮する。
得られた残留液に酢酸エチル20mlを加え、炭酸
カリウムでPH8.0にした後、水層を分取し、分
取した水層を酢酸エチル20mlで洗浄する。この
水層に酢酸エチル30mlを加え、次に2N−塩酸
を滴下してPH2.0に調整する。有機層を分取し、
飽和食塩水で洗浄後カーボンで脱色し、無水硫
酸マグネシウムで乾燥する。溶媒を減圧下に留
去し結晶化させ、これをジエチルエーテルで処
理すれば、融点158℃を示す（4S）−１−（３，
５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒドロキシベンジ
ル）−４−カルボキシメチル−２−アゼチジノ
ン5.9ｇ（収率84.1％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝01680，1725 νOH 3620 NMR（CDCl3）δ； 1.44（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.15〜4.05（ｍ，5H，C3−Hα，Hβ，C4−Hα
−ＣH2 CO2H） 4.25（ｑ，2H，
【式】）
5.23（bs，1H，
【式】）
6.99（ｓ，2H，
【式】）
10.50（bs，1H，−CO2 Ｈ）
〔α〕20 D＝＋17.9゜（ｃ＝１、エタノール）
(8) （4S）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−
４−ヒドロキシベンジル）−４−カルボキシメ
チル−２−アゼチジノン１ｇを無水塩化メチレ
ン５mlに溶解させ、氷冷下塩化チオニル0.42ml
を加え室温で１時間反応させる。反応終了後、
溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物に無水
ベンゼンを加え減圧下に留去することを２回繰
り返し、油状の酸クリド〔IR（CH2Cl2）cm-1；
νc＝01780，1750〕を得る。これを塩化メチレ
ン10mlに溶解させる。 一方、ジフエニルメチル−４−ニトロベンジ
ンル−マロネート2.5ｇを無水テトラヒドロフ
ラン20mlに溶解させ、−20℃で水素化ナトリウ
ム（純度50％）0.300ｇを加え、１時間で水素
約140ccを発生させながら０℃まで昇温させる。
これを、−30℃に冷却し、先に調製した酸クロ
リドの塩化メチレン10mlの溶液を、約２分間で
滴下する。さらに−20〜−10℃で30分間反応さ
せた後、酢酸0.165mlを加え、昇温させ、溶媒
を減圧下に留去する。得られた残留物に水30
ml、酢酸エチル30mlを加え、炭酸水素ナトリウ
ムでPH7.5に調製し、有機層を分取する。さら
に分取した有機層に水30mlを加え、2N−塩酸
でPH2.0に調製し有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲルｃ−200；溶出液；ベンゼン〜ベンゼ
ン：酢酸エチル＝10：１）で精製すれば油状の
（4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−４−
ヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキシベンジ
ル）−４−〔３−（ジフエニルメチルオキシカル
ボニル）−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジ
ノン1.46ｇ（収率69.03％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝01740 NMR（CDCl3）δ； 1.4（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.5〜3.2（ｍ，4H，
４−ヒドロキシベンジル）−４−カルボキシメ
チル−２−アゼチジノン１ｇを無水塩化メチレ
ン５mlに溶解させ、氷冷下塩化チオニル0.42ml
を加え室温で１時間反応させる。反応終了後、
溶媒を減圧下に留去し、得られた残留物に無水
ベンゼンを加え減圧下に留去することを２回繰
り返し、油状の酸クリド〔IR（CH2Cl2）cm-1；
νc＝01780，1750〕を得る。これを塩化メチレ
ン10mlに溶解させる。 一方、ジフエニルメチル−４−ニトロベンジ
ンル−マロネート2.5ｇを無水テトラヒドロフ
ラン20mlに溶解させ、−20℃で水素化ナトリウ
ム（純度50％）0.300ｇを加え、１時間で水素
約140ccを発生させながら０℃まで昇温させる。
これを、−30℃に冷却し、先に調製した酸クロ
リドの塩化メチレン10mlの溶液を、約２分間で
滴下する。さらに−20〜−10℃で30分間反応さ
せた後、酢酸0.165mlを加え、昇温させ、溶媒
を減圧下に留去する。得られた残留物に水30
ml、酢酸エチル30mlを加え、炭酸水素ナトリウ
ムでPH7.5に調製し、有機層を分取する。さら
に分取した有機層に水30mlを加え、2N−塩酸
でPH2.0に調製し有機層を分取する。分取した
有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフイー（シ
リカゲルｃ−200；溶出液；ベンゼン〜ベンゼ
ン：酢酸エチル＝10：１）で精製すれば油状の
（4R）−１−（３，５−ジ−tert.−ブチル−４−
ヒドロキシベンジル）−４−ヒドロキシベンジ
ル）−４−〔３−（ジフエニルメチルオキシカル
ボニル）−３−（４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジ
ノン1.46ｇ（収率69.03％）を得る。 IR（KBr）cm-1；νc＝01740 NMR（CDCl3）δ； 1.4（ｓ，18H，−Ｃ（CH3）3×２） 2.5〜3.2（ｍ，4H，
【式】C3−Hα，Hβ）
3.6〜4.7（ｍ，4H，C4−Ｈ，
【式】）
【式】
5.13（ｓ，1H，−OH）
5.2（ｓ，2H，
【式】）
6.9（ｓ，3H，
【式】
【式】）
7.2（ｓ，10H，
【式】）
7.25（ｄ，2H，
【式】）
7.9（ｄ，2H
【式】）
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中、R1はカルボキシル基の保護基を、R2
はアミノ基の保護基を示す。〕 で表わされる（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−３−ジアゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼ
チジノン誘導体。 ２ R1がアルアルキル基である特許請求の範囲
第１項記載の（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−３−ジアゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼ
チジノン誘導体。 ３ R1が酵素によつて容易に脱離し得るカルボ
キシル保護基である特許請求の範囲第１項記載の
（4R）−４−（３−置換カルボキシ−３−ジアゾ−
２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン誘導体。 ４ R2が少なくとも水酸基で置換されたアルア
ルキル基である特許請求の範囲第１項〜第３項い
ずれか記載の（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−３−ジアゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼ
チジノン誘導体。 ５ R2が一般式 〔式中、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは、それぞれ水素
原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ
基、アシルアミノ基であるか、又はＡとＢ（又は
ＣとＤ）が結合してC5〜C7の炭素環式環を形成
していることを示す。〕 で表わされる基である特許請求の範囲第４項記載
の（4R）−４−（３−置換カルボキシ−３−ジア
ゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン誘
導体。 ６ R2が３，５−ジ−tert.−ブチル−４−ヒド
ロキシベンジル基である特許請求の範囲第５項記
載の（4R）−４−（３−置換カルボキシ−３−ジ
アゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン
誘導体。 ７ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の（4R）
−４−（３−置換カルボキシ−３−ジアゾ−２−
オキソプロピル）−２−アゼチジノン誘導体。 ８ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の（4R）
−４−（３−置換カルボキシ−３−ジアゾ−２−
オキソプロピル）−２−アゼチジノン誘導体。 ９ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の（4R）
−４−（３−置換カルボキシ−３−ジアゾ−２−
オキソプロピル）−２−アゼチジノン誘導体。 １０ 式 で表わされる特許請求の範囲第１項記載の（4R）
−４−（３−置換カルボキシ−３−ジアゾ−２−
オキソプロピル）−２−アゼチジノン誘導体。 １１ 一般式 〔式中、R1はカルボキシル基の保護基を、R2
はアミノ基の保護基を示す。〕 で表わされる（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン誘導
体にジアゾ化剤を作用させることを特徴とする、
一般式 〔式中、R1およびR2は前述した意味を示す。〕 で表わされる（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−３−ジアゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼ
チジノン誘導体の製造法。 １２ ジアゾ化剤がｐ−カルボキシ−ベンゼンス
ルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジ
ド、またはベンゼンスルホニルアジドである特許
請求の範囲第１１項記載の（4R）−４−（３−置
換カルボキシ−３−ジアゾ−２−オキソプロピ
ル）−２−アゼチジノン誘導体の製造法。 １３ 一般式 〔式中R2はアミノ基の保護基を、R3及びR4は
水素原子又はカルボキシル基の保護基を示す。〕 で表わされる（4R）−４−〔３，３−ビス（カル
ボキシ）−２−オキソプロピル〕−２−アゼチジノ
ン誘導体を、所望によりカルボキシル基の保護基
R3および／又はR4を脱離させたのち、脱炭酸さ
せ、所望により脱炭酸後生成物のカルボキシル基
を保護して、一般式 〔式中、R1はカルボキシル基の保護基を、R2
は前述した意味を示す。〕 で表わされる（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン誘導
体を得、ついで、これにジアゾ化剤を作用させる
ことを特徴とする、一般式 〔式中、R1およびR2は前述した意味を示す。〕 で表わされる（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−３−ジアゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼ
チジノン誘導体の製造法。 １４ ジアゾ化剤がｐ−カルボキシ−ベンゼンス
ルホニルアジド、ｐ−トルエンスルホニルアジ
ド、又はベンゼンスルホニルアジドである特許請
求の範囲第１３項記載の（4R）−４−（３−置換
カルボキシ−３−ジアゾ−２−オキソプロピル）
−２−アゼチジノン誘導体の製造法。 １５ R3，R4のいずれか一方が水素原子である
特許請求の範囲第１３項記載の（4R）−４−（３
−置換カルボキシ−３−ジアゾ−２−オキソプロ
ピル）−２−アゼチジノン誘導体の製造法。 １６ R3，R4が相異なるカルボキシル保護基で
あつて、かつ脱離反応条件下において、一方のみ
が選択的に脱離され、他方が安定に残存する組み
合わせである特許請求の範囲第１３項記載の
（4R）−４−（３−置換カルボキシ−３−ジアゾ−
２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン誘導体
の製造法。 １７ R3が酸又は水によつて脱離され、R4が還
元処理によつて脱離される基である特許請求の範
囲第１６項記載の（4R）−４−（３−置換カルボ
キシ−３−ジアゾ−２−オキソプロピル）−２−
アゼチジノン誘導体の製造法。 １８ R3が酸又は水によつて脱離され、R4が酵
素によつて脱離される基である特許請求の範囲第
１６項記載の（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−３−ジアゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼ
チジノン誘導体の製造法。 １９ R3が還元処理によつて脱離され、R4が酵
素によつて脱離される基である特許請求の範囲第
１６項記載の（4R）−４−（３−置換カルボキシ
−３−ジアゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼ
チジノン誘導体の製造法。 ２０ R3，R4が同一のカルボキシル保護基であ
る特許請求の範囲第１３項記載の（4R）−４−
（３−置換カルボキシ−３−ジアゾ−２−オキソ
プロピル）−２−アゼチジノン誘導体の製造法。 ２１ R2が少なくとも水酸基で置換されたアル
アルキル基である特許請求の範囲第１３項記載の
（4R）−４−（３−置換カルボキシ−３−ジアゾ−
２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン誘導体
の製造法。 ２２ R2が一般式 〔式中、Ａ，Ｂ，ＣおよびＤは、それぞれ水素
原子、アルキル基、水酸基、アルコキシ基、ハロ
ゲン原子、アシルオキシ基、ニトロ基、アミノ
基、アシルアミノ基であるか、又はＡとＢ（又は
ＣとＤ）が結合して、C5〜C7炭素環式環を形成
していることを示す。〕 で表わされる基である特許請求の範囲第２１項記
載の（4R）−４−（３−置換カルボキシ−３−ジ
アゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼチジノン
誘導体の製造法。 ２３ R2が、３，５−ジ−tert.−ブチル−４−
ヒドロキシベンジル基である特許請求の範囲第２
２項記載の（4R）−４−（３−置換カルボキシ−
３−ジアゾ−２−オキソプロピル）−２−アゼチ
シノン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10053080A JPS5726658A (en) | 1980-07-24 | 1980-07-24 | 4r -4- 3-substituted carboxy-3-diazo-2-oxopropyl -2- azetidinone derivative and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10053080A JPS5726658A (en) | 1980-07-24 | 1980-07-24 | 4r -4- 3-substituted carboxy-3-diazo-2-oxopropyl -2- azetidinone derivative and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS5726658A JPS5726658A (en) | 1982-02-12 |
| JPH0123460B2 true JPH0123460B2 (ja) | 1989-05-02 |
Family
ID=14276511
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10053080A Granted JPS5726658A (en) | 1980-07-24 | 1980-07-24 | 4r -4- 3-substituted carboxy-3-diazo-2-oxopropyl -2- azetidinone derivative and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS5726658A (ja) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5944224A (en) * | 1997-03-18 | 1999-08-31 | Outer Circle Products, Ltd. | Insulated vessel with handle and dispensing spout |
| WO2006028037A1 (ja) * | 2004-09-06 | 2006-03-16 | Shionogi & Co., Ltd. | カルバペネムの合成中間体の製造方法 |
-
1980
- 1980-07-24 JP JP10053080A patent/JPS5726658A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS5726658A (en) | 1982-02-12 |
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