JPH0899970A - １−カルバペネム類および１−カルバセフェム類の中間体の合成方法 - Google Patents

１−カルバペネム類および１−カルバセフェム類の中間体の合成方法

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JPH0899970A
JPH0899970A JP7173264A JP17326495A JPH0899970A JP H0899970 A JPH0899970 A JP H0899970A JP 7173264 A JP7173264 A JP 7173264A JP 17326495 A JP17326495 A JP 17326495A JP H0899970 A JPH0899970 A JP H0899970A
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alkyl
mmol
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JP7173264A
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Chi-Nung W Hsiao
チー−ヌン・ウイリス・シアオ
Marvin J Miller
マービン・ジョセフ・ミラー
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University of Notre Dame
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Abstract

(57)【要約】 【課題】 １−カルバペネム類及び１−カルバセフェム
類の中間体を提供する。 【解決手段】 式（Ｖ）： 【化１】 ［式中、Ｒ’はＣ1−Ｃ4アルキル、またはカルボキシ保
護基、Ｒ”はＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ベンジ
ル、または置換ベンジル、Ｚは保護された水酸基、ｍは
０、１、または２、ｐは０または１、そして、ｎは１ま
たは２を表す］で示される化合物。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】本発明は１−カルバペネムおよび１−カル
バセフェム抗生物質の調製に有用な、キラル中間体の調
製に用いる立体選択合成法に関するものである。１−カ
ルバペネム類および１−カルバセフェム類のような、非
古典的β−ラクタム抗生物質は広範囲な研究の対象であ
る。これらの構造物は、天然起源(例えば、微生物の代
謝物など)から得られないので、それらを所望の立体化
学的形状で調製するための不斉合成に、かなりの努力が
払われている。
【０００２】Ｎ−アシル−(４Ｒ)−置換−１,３−チア
ゾリジン−２−チオンキラル補助基をジ−(Ｃ1−Ｃ4−
アルキル)ボリルトリフルオロメタンスルホネートと反
応させ、生成したボロンエノレートを保護−β−ケトエ
ステルアルデヒドと、鏡像選択的(enantioselectively)
に反応させて、式：
【化６】 ［式中、Ｒ"はＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ベンジ
ル、または置換ベンジル、Ｒ'はＣ1−Ｃ4アルキル、ま
たはカルボキシ保護基、Ｚは保護された水酸基、pは０
または１、mは０、１、または２、およびnは１または２
である]で示されるアルドール縮合生成物を得る。この
キラル補助基は、室温にて容易に式:ＲＯＮＨ2で示され
るＯ−アリル、Ｏ−アシル、またはＯ−アルアルキルヒ
ドロキシアミンで置換され、部分式:
【化７】 を有する対応するβ−ヒドロキシヒドロキサメートを得
る。
【０００３】このようにして得られたキラル中間体を、
トリフェニルホスフィン−ジイソプロピルアゾジカルボ
キシレートまたはジエチルアゾジカルボキシレートと環
化し、３,４−ジ置換アゼチジノン類を得る。別法とし
て、そのヒドロキサメートのβ−水酸基を対応するメシ
レートに変換し、これをユング(Ｊung．Ｍ．)およびミ
ラー(Ｍiller、Ｍ．Ｊ．)の方法[テトラヘドロン・レタ
ーズ(ＴetrahedronＬetters)、１９８５、９７７]によ
り環化してアゼチジノンを得る。次に、このアゼチジノ
ン類を既知の方法および手順により変換して、所望の立
体化学(配置)を有する１−カルバペネム類の抗生物質、
および１−カルバセファロスポリン抗生物質を得ること
ができる。
【０００４】本発明に係る立体選択合成は、保護された
β−ケトエステルアルデヒドとの、ボロンエノレート介
在性アルドール型縮合において、キラル補助基として、
Ｎ−アシル−１,３−チアゾリジン−２−チオンを用い
ることを特徴とする。特に、本発明の合成法は、所望の
立体化学配置を有する１−カルバペネムおよび１−カル
バセファロスポリン抗生物質の調製に有用なキラル中間
体を提供するものである。このキラル中間体は、式
(Ｉ):
【化８】 [式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイ
ル、ベンジル、または置換ベンジル、Ｒ'はＣ1−Ｃ4ア
ルキル、またはカルボキシ保護基、Ｚは保護された水酸
基、nは１または２、mは０、１、または２、およびpは
０または１を表わす]で示される。
【０００５】本発明方法に従って、式(ＩＩ）
【化９】 ［式中、Ｒ"はＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ベンジ
ル、または置換ベンジル、およびm、p、およびＺは前記
の定義と同じである]で示されるＮ−アシル−１,３−チ
アゾリジン−２−チオンを、不活性溶媒中、約−２０℃
〜約１５℃の間の温度にて、ジ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ボ
リルトリフルオロメタンスルホネートと混合し、式(Ｉ
ＩＩ):
【化１０】 で示されるボロンエノレートを得る。この式(ＩＩＩ)で
示されるボロンエノレート誘導体を、約−９０℃〜約−
４０℃の温度にて、式(ＩＶ):
【化１１】 [式中、nおよびＲ'は式(Ｉ)の定義と同意義である)で示
される保護β−ケトエステルアルデヒドと反応させて、
式(Ｖ）：
【化１２】 ［式中、Ｒ',Ｒ"、Ｚ、n、mおよびpは前記の定義と同意
義である]で示される縮合生成物を得る。
【０００６】次に、式(Ｖ)で示される縮合生成物を、不
活性溶媒中でＯ−アルキル、Ｏ−アシル、またはＯ−ア
ルアルキルヒドロキサメート(Ｒ−Ｏ−ＮＨ2)と反応さ
せることによりチアゾリジン−２−チオンキラル補助基
と置換し、式(Ｉ)で示されるキラル中間体を得る。
【０００７】式(ＩＩ)で示されるＮ−アシル−１,３−
チアゾリジン−２−チオンは既知の方法で、１,３−チ
アゾリジン−２−チオンのＮ−アシル化、例えば式:
【化１３】 (式中、Ｘは塩素または臭素である)で示されるアシルハ
ロゲン化物を用いたＮ−アシル化を経て得られる。例え
ば、(４Ｒ)−メトキシカルボニル−１,３−チアゾリジ
ン−２−チオンを塩化メチレン中、塩化ブチリル(m＝
１、p＝０)を用いて、冷却下(約−４０℃)、ピリジンな
どのハロゲン化水素受容体の存在下において、Ｎ−アシ
ル化し、Ｎ−ブチリル−(４Ｒ)−メトキシカルボニル−
１,３−チアゾリジン−２−チオンを得る。
【０００８】(４Ｒ)−１,３−チアゾリジン−２−チオ
ンキラル補助基は、ナガオら[Ｎagao、Ｙ．、et al．
ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ
(Ｊ．Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)１９８２、１０４、２０７
９]の方法を用いて、または、ソアイ(Ｓoai、Ｋ．)、イ
シザキ(Ｉshizaki、Ｍ．)[ヘテロサイクルズ(Ｈeterocy
cles)、１９８４、２２、２８２７]の方法を用いて得
る。
【０００９】Ｎ−アシルチアゾリン−２−チオン(式(Ｉ
Ｉ))の定義中で用いられる語句は以下に示す意味を持
つ。Ｃ1−Ｃ4アルコキシカルボニルは、メトキシカルボ
ニル、エトキシカルボニル、n−プロポキシカルボニ
ル、イソ−プロポキシカルボニル、n−ブトキシカルボ
ニル、t−ブトキシカルボニル、およびsec−ブトキシカ
ルボニルを指す。置換ベンジルはフェニル環上にＣ1−
Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルコキシ、３,４−メチレンジ
オキシ、ハロゲンおよびニトロ基の中から選ばれる、１
または２個の同一または異なる置換基を有するベンジル
基を指す。このような置換ベンジル基の例としては、４
−メチルベンジル、３,４−ジメチルベンジル、４−t−
ブチルベンジル、４−メトキシベンジル、４−クロロベ
ンジル、４−ブロモベンジル、３−クロロ−４−メチル
ベンジル、４−ニトロベンジル基などを挙げることがで
きる。保護された水酸基(Ｚ)は、合成条件下において完
全さを維持し得る。通常の水酸基−保護基を指す。この
ような保護基の例としては、テトラヒドロピラニル、ベ
ンジル、置換ベンジル(例えば、p−メトキシベンジルお
よび４−メチルベンジル)、トリチル、アリル、および
トリアルキルシリル基(例えば、トリメチルシリルおよ
びt−ブチルジメチルシリル)があり、メチルビニルエー
テルと水酸基とで生成されたケタール、テトラヒドロ−
４Ｈ−ピラン−４−オンその他類似の保護基を用いて生
成されたケタールが含まれる。
【００１０】カルボキシ−保護基(Ｒ')という語句は、
置換アルキル基(例えば、ハロアルキル基、２,２,２−
トリクロロエチル、２,２,２−トリブロモエチル、２−
ヨードエチルなど)、アリル、t−ブチル、ベンジルおよ
び置換ベンジル基(例えば、４−ニトロベンジル、４−
メトキシベンジル、２,４−ジメチルベンジル、４−ク
ロロベンジルなど)、ジフェニルメチルおよび置換ジフ
ェニルメチル基(例えば、４−メトキシジフェニルメチ
ルおよび４,４'−ジメトキシジフェニルメチル)、フェ
ナシル、クロロフェナシルなどのエステル基などの通常
のカルボキシ−保護エステル基を指す。
【００１１】本発明方法に使用しうるＮ−アシル−１,
３−チアゾリジン−２−チオン類の例としては、Ｎ−プ
ロピオニル−(４Ｒ)−メトキシカルボニル−１,３−チ
アゾリジン−２−チオン、Ｎ−ブチリル−(４Ｒ)−ベン
ジル−１,３−チアゾリジン−２−チオン、Ｎ−バレリ
ル−(４Ｒ)−t−ブトキシカルボニル−１,３−チアゾリ
ジン−２−チオン、Ｎ−(β−ベンジルオキシブチリル)
−(４Ｒ)−４−メチルベンジル−１,３−チアゾリジン
−２−チオン、Ｎ−(δ−ベンジルオキシ−n−バレリ
ル)−(４Ｒ)−エトキシカルボニル−１,３−チアゾリジ
ン−２−チオンなどのＮ−アシル−チアゾリジン類があ
る。
【００１２】本発明方法においては、まず、Ｎ−アシル
チアゾリジン(式(ＩＩ))を、ジ−(Ｃ1−Ｃ4アルキル)ボ
リルトリフルオロメタンスルホネートを用いて、ボロン
エノレートに変換する。このエノレートは、冷却下、第
三級アミンの存在下で、好ましくは立体障害の大きい第
三級アミンの存在下で、容易に生成する。使用可能な溶
媒は、塩化メチレン、モノ−、ジ−、またはトリクロロ
エタンの如きハロゲン化炭化水素、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、またはジエチルエーテルなどである。
このエノレートの生成は、約−２０℃〜約１５℃の温度
範囲で、好ましくは約０℃で行い得る。
【００１３】使用しうるアミン類は、トリ−n−ブチル
アミン、ジ(n−ブチル)エチルアミン、ジイソプロピル
エチルアミン、トリ−n−プロピルアミン、ベンジル−
ジ−(n−ブチル)アミン、t−ブチル−ジエチルアミンな
どの第三級アミン類である。
【００１４】このエノレート生成のために用いるボリル
トリフレートとしては、ジ−(n−ブチル)ボリルトリフ
ルオロメタンスルホネートが好ましい。
【００１５】このボロンエノレート誘導体は溶液中で生
成され、その生成は、溶液が黄色くなることにより証明
される。このエノレートの溶液を、約−９０℃〜約−４
０℃、好ましくは約−８０℃〜約−６０℃の温度に冷却
し、保護−β−ケトエステルアルデヒド(式(ＩＶ))を加
える。本合成において最良の結果を得るためには、この
アルデヒドを、少なくとも化学量論量、または好ましく
はそれよりも少し過剰に加える。この反応混合物を、冷
却下、撹拌または振とうして、約３０分間混合した後、
室温にまで昇温させる。
【００１６】この縮合は迅速に進行し、通常、冷却下
で、１時間以内に完了する。所望により、この反応混合
物を薄層クロマトグラフィーにかけ、反応の完了を検定
してもよい。
【００１７】得られた縮合生成物(式(Ｖ))を分離し、所
望により、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによ
り精製した後、本発明方法の次のステップに使用しても
よい。別法として、反応混合物のpＨを、緩衝液(例え
ば、pＨ７リン酸緩衝液)を用いて中性付近に調節し、生
成物を含む有機層を分離し、必要に応じて濾過し、ヒド
ロキサメート(Ｒ−Ｏ−ＮＨ2)をその溶液に加えて、式
(Ｉ)の化合物を生成してもよい。ヒドロキサメート(例
えば、Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン)を、化学量論量
よりも過剰量加えるのが好ましく、一般には、３−５モ
ル過剰に加える。この反応は、撹拌下、室温または室温
付近にて好都合な反応速度で進行する。
【００１８】式(Ｉ)で示される化合物の生成に用いられ
るヒドロキサメート(Ｒ−ＯＮＨ2)は、既知の方法で調
製する。ＲがＣ1−Ｃ4アルキルであるヒドロキサメート
類の例としては、メトキシアミン、エトキシアミン、イ
ソプロポキシアミンおよびt−ブトキシアミン、Ｒがベ
ンジルまたは置換ベンジルである場合の例としては、ベ
ンジルオキシアミン、４−メチルベンジルオキシアミ
ン、４−メトキシベンジルオキシアミンおよび４−クロ
ロベンジルオキシアミン、さらに、ＲがＣ1−Ｃ４アル
カノイルである場合の例としては、アセトキシアミン、
プロピオンオキシアミン、ピバロイルオキシアミンおよ
びブチリルオキシアミンがある。
【００１９】好ましいヒドロキサメート類は、ＲＯＮＨ
２（式中、Ｒはベンジルまたはアセトキシである)で示
されるものである。
【００２０】本発明方法による式(Ｉ)の合成は、高収量
で回収され、本発明の合成法において再利用しうる１,
３−チアゾリジン−２−チオンキラル補助基を用い、こ
れが容易に置換されることに基づくものである。
【００２１】式(Ｖ)で示される中間体は、ヒドロキサメ
ート(ＲＯＮＨ2)を用いて式(Ｉ)に変換する前に、単離
してクロマトグラフィーにより精製してもよい。一般
に、シリカゲルクロマトグラフィーにより、好首尾に精
製を行うことができる。
【００２２】本発明方法の実施例においては、(４Ｒ)−
メトキシカルボキシル−１,３−チアゾリジン−２−チ
オンを塩化ブチリルを用いてアシル化し、得られたＮ−
ブチリル生成物を、ジ−(n−ブチル)ボリルトリフルオ
ロメタンスルホネートを用いて、ボロンエノレートに変
換した。このエノレートを−７８℃にて、ジイソプロピ
ルエチルアミンの存在下で、メチル３,３−(エチレンジ
オキシ)−４−ホルミルブチレートと縮合して、Ｒ"がメ
トキシカルボニル、mおよびnが１、pが０、およびＲ'が
メチルである式(Ｖ)で示される化合物を得る。
【００２３】次に、この縮合生成物をＯ−ベンジルヒド
ロキシルアミンと反応させ、式：
【化１４】 で示される式（Ｉ)の化合物を得る。
【００２４】式(ＩＶ)で示される保護−β−ケトエステ
ルアルデヒド類は既知の方法で調製される。これらのア
ルデヒド類の例としては、メチル３,３−(エチレンジオ
キシ)−４−ホルミルブチレート、ベンジル３,３−(エ
チレンジオキシ)−４−ホルミルブチレート、エチル３,
３−(エチレンジオキシ)−５−ホルミルバレラートおよ
び４−メトキシベンジル３,３−(エチレンジオキシ)−
４−ホルミルバレラートがある。
【００２５】nが１である式(ＩＶ)で示されるアルデヒ
ド類は以下に示すようにして得られる:ジメチル１,３−
アセトンジカルボキシレートを、エチレングリコールお
よびトルエンスルホン酸を用いて環状ケタールに変換す
る。このケタールジエステルをけん化してケタールジア
シドを得、次いで、これを脱水試薬を用いて環化し、
式:
【化１５】 で示される環状の無水グルタル酸を得る。ジシクロヘキ
シルカルボジイミド、または他の適切なジイミド類は、
この環状の無水物を生成するのに有用である。この無水
物を、Ｒ'ＯＨ(式中、Ｒ'は前記の定義と同意義である)
で示されるアルコールと反応させて、式:
【化１６】 で示される半エステルを得る。この半エステルのカルボ
キシ基を、例えば塩化オキサリルを用いて、酸ハロゲン
化物に変換し、この酸塩化物をアセトン中のビス(トリ
フェニルホスフィン)銅(Ｉ)テトラヒドロボレートを用
いて還元し、式(ＩＶ)で示されるアルデヒド(n＝１)を
得る。
【００２６】式(ＩＶ)で示されるアルデヒド(n＝２)
は、３−オキソアジピン酸を用い、実質上、同じ反応式
に従って得られる。別法として、３,３−(エチレンジオ
キシ)アジピン酸を、アルコール(Ｒ'ＯＨ)１当量を用い
てエステル化し、ＨＰＬＣにより、所望のモノエステル
を、ジエステルおよびすべての望ましくないモノエステ
ルから分離する。得られた半エステルは上記の如く、酸
塩化物を経て、式(ＩＶ)で示されるアルデヒドに変換さ
れる。
【００２７】式(Ｉ)で示される本発明方法によるキラル
生成物は、１−カルバペネム類および１−カルバセファ
ロスポリン類の中間体として有用である。例えば、ＰＳ
−５として知られており、式：
【化１７】 で示される１−カルバセフェムは、ｍおよびnが１、pが
０である式(Ｉ)で示される化合物を用いて調製しうる。
式:
【化１８】 で示される１−カルバセファロスポリンも同様に式(Ｉ)
の化合物を用いて調製しうる。
【００２８】式(Ｉ)で示される化合物を、１−カルバペ
ネムまたは１−カルバセファロスポリンに変換する場合
には、式(Ｉ)の化合物を最初に、式:
【化１９】 で示される置換β−ラクタムに変換する。このβ−ラク
タム環の生成は、式(Ｉ)で示されるβ−ヒドロキシヒド
ロキサメートを、ＴＨＦのような不活性溶媒中で、室温
付近にて、トリフェニルホスフィン約１当量、およびジ
イソプロピルアゾジカルボキシレートのようなジアルキ
ルアゾジカルボキシレートと反応させて行なう。この環
化は、ミラーら(Ｍiller、Ｍ．Ｊ．、et al．、Ｊ．Ａ
m．Ｃhem．Ｓoc．、１９８０、１０２、７０２６)の方
法を用いて行なう。
【００２９】別法では、式(Ｉ)で示されるβ−ヒドロキ
シヒドロキサメートを、室温で、ピリジンの存在下に、
塩化メタンスルホニルを用い、メシレートエステルに変
換してもよい。次に、そのβ−メシレートを室温におい
て、放置するか、または撹拌下、メチルアルコール中の
炭酸カリウムで処理して環化させ、アゼチジノンを得
る。
【００３０】このアゼチジノンの環の窒素に結合したＯ
−アルキル、Ｏ−アシル、Ｏ−ベンジル、またはＯ−置
換ベンジル基を、既知の方法で除去し、式:
【化２０】 で示される対応するＮ−ヒドロキシアゼチジノンを得
る。
【００３１】例えば、Ｎ−ベンジルオキシアゼチジノン
をパラジウム／炭素触媒上で、水素化分解して、そのベ
ンジル基を除去し、対応するＮ−ヒドロキシアゼチジノ
ンを得る。Ｎ−アセトキシ基は、加水分解により除去す
る。得られたＮ−ヒドロキシ化合物を、三塩化チタンを
用いて、マッティングリィ(Ｍattingly、Ｐ．Ｇ．)およ
びミラー(Ｍiller、Ｍ．Ｇ．)ジャーナル・オブ・オー
ガニック・ケミストリィ(Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．)、４５、
４１０(１９８０)の方法により還元して、対応するＮＨ
アゼチジノンを得る。
【００３２】アゼチジノンの４位の置換基中のケタール
基を過塩素酸を用いる処理法例えば、カメタニ(Ｋameta
ni、Ｊ．Ｏrg．Ｃhem．、１９８３、４７、２３２８)の
方法を用いて除去し、式(Ａ):
【化２１】 で示されるβ−ケトエステル化合物を得る。式(Ａ)の化
合物およびＰ−トルエンスルホニルアジドを用いて、ジ
アゾ置換を行ない、対応するα−ジアゾ−β−ケトエス
テルを得、これを、クロロホルム中の酢酸ロジウム(Ｉ
Ｉ)を用いて環化し、式(Ｂ):
【化２２】 [式中、nは１または２である]で示される二環式ケト化
合物を得る。この式(Ｂ)で示される化合物のケト基を、
ザルツマンら(Ｓalzmann、Ｔ．Ｎ．、et al．)ジャー
ナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサエティ(Ｊ．
Ａm．Ｃhem．Ｓoc．)、１９８０、１０２、６１６３−
６１６５およびテトラヘドロン・レターズ(Ｔetrahedro
n Ｌetters)、第２１巻、pp．１１９３−１１９６、
(１９８０)の方法を用いて、式(Ｃ):
【化２３】 で示される２−アミノエチルチオ誘導体に変換する。
【００３３】保護された水酸基Ｚ(p＝１の場合)の保護
基は、二環式環系を生成した後に、または、最終生成物
を生成した後に、除去しうる。同じく存在しているカル
ボキシ保護基Ｒ'の種類に応じて、両方の保護基を、同
じ、または異なる条件下で除去してもよい。例えば、Ｚ
がトリチル基であり、Ｒ'がp−メトキシベンジル基であ
る場合、両方の基を、酸性条件下で除去しうる。エステ
ル基は、トリフルオロ酢酸およびアニソールを用いて除
去し、トリチル基はギ酸−塩酸を用いて除去する。
【００３４】従って、式(Ａ)中、nおよびmが１であり、
pが１である場合には、抗生物質ＰＳ−５を得、nが１、
mが０、およびpが１である場合には、チエナマイシンを
得、そして、nが２、mが０、およびpが１の場合には、
(−)ホモチエナマイシンを得る。
【００３５】このように、本発明は、抗生物質化合物の
調製に有用なキラル中間体を合成するための、すぐれた
立体選択合成法を提供するものである。
【００３６】本発明に係る合成法は、キラル補助基とし
て、(４Ｒ)−アルコキシカルボニル−１,３−チアゾリ
ジン−２−チオンをボロンエノレート介在性アルドール
縮合と組み合わせて用いることを特徴とする。このキラ
ル補助基は、立体選択的な縮合の後に、穏やかな条件下
で、容易に置換される。また、先のボロンエノレート介
在性アルドール縮合において特徴的な過酸化水素などに
よる酸化的後処理は、本発明においては、行う必要がな
いことがわかる。それゆえ、本発明に係る合成法は、容
易に置換し得るキラル補助基として、１,３−チアゾリ
ジン−２−チオンを、ボロンエノレート介在性アルドー
ル縮合と組み合わせて用いることにより、抗生物質を得
るためのキラル中間体の合成において、優れた立体選択
性を示すという利点を有する。
【００３７】以下に製造例および実施例を挙げ、本発明
をさらに詳しく説明する。製造例１ メチル３,３−(エチレンジオキシ)−４−ホ
ルミルブチレート Ａ．ジメチル３,３−(エチレンジオキシ)グルタレート テトラヒドロフラン(４００ml)中の、ジメチル１,３−
アセトンジカルボキシレート(１００g、０.５７４モ
ル、１当量)、エチレングリコール(３２０ml、１０当
量)、トルエンスルホン酸１水和物(２０g、０.１０５モ
ル)、メチルオルトホルメート(３２０ml、５当量)の溶
液を４０時間加熱還流した。この無色の反応混合物を室
温まで冷却し、重炭酸ナトリウム(５５g、０.６５４７
モル)を加え、次に水(１００ml)を加えた。この混合物
をよく振とうし、減圧下で蒸留し、テトラヒドロフラ
ン、過剰のメチルオルトホルメート、水、および大部分
のエチレングリコールを除去した。この蒸留は、油浴中
約１１５℃にて、減圧下(２トル)で行なった。分留管の
頂端における温度の読みが８０℃を越えないようにし
た。
【００３８】蒸留後、得られた残留物を冷却し、塩化メ
チレンで希釈し、重炭酸ナトリウム飽和水溶液(１００m
l)で処理した。この混合物を、酢酸エチルを用いて、３
回、抽出し、有機層を合わせて硫酸マグネシウムで乾燥
し、減圧濃縮した。黄色い油状の残渣を減圧下(０.１ト
ル)、分別蒸留し、生成物であるジメチル３,３−(エチ
レンジオキシ)グルタレート(８７g、収率６９.５％)
を、１２０℃−１４０℃の温度範囲にて、無色油状物質
として集めた。
【００３９】ＮＭＲ(δ、ＣＨＣl3):２.９５(s,４Ｈ),
３.７０(s,６Ｈ)および４.０５(s,４Ｈ)。 ＩＲ(cm-1,薄膜):１７３０,１４３０,１１８０,１０８
０および１０２０。 Ｒf(ＳiＯ2,ヘキサン／酢酸エチル;１:１):０.４４。
【００４０】Ｂ．ジメチル３,３−(エチレンジオキシ)
グルタレートのけん化 前記のごとくに得たジメチルエステル(２０g、９１.６
８ミリモル、１.０当量)のメタノール(２５０ml)中溶液
に、室温にて、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液(１４０ml、
３.０当量よりも少し過剰量)を加えた。この反応混合物
を、室温で一晩撹拌し、メチルアルコールを減圧蒸留し
て得られた残留物を酢酸エチル(２５０ml)に懸濁した。
この懸濁液に１Ｎ塩酸(約２９５ml)を除々に加えて、酸
性にし、この酸性混合物を、酢酸エチル(５００ml×４)
を用いて抽出した。その抽出液を、硫酸マグネシウムで
乾燥、濾過し、減圧蒸留して、３,３−(エチレンジオキ
シ)グルタル酸(１３.０１６g、収率７５％)を淡黄色の
油として得た。
【００４１】ＮＭＲ(δ,ＣＨＣl3):３.００(s,４Ｈ),
４.０５(s,４Ｈ),および１１.１５(s,ブロード,２Ｈ)。 ＩＲ(cm-1薄膜):２５００−３５００(ブロード),１７１
０，１０５０および７４０。
【００４２】Ｃ．３,３−(エチレンジオキシ)グルタル
酸無水物 窒素雰囲気下０℃に維持したテトラヒドロフラン(３０
０ml)中の３,３−(エチレンジオキシ)グルタル酸(１２.
２６g、６４.５０ミリモル)の溶液に、テトラヒドロフ
ラン(１００ml)中のジシクロヘキシルカルボジイミド
(１３.６０g、６５.９１ミリモル)を滴加した。得られ
た懸濁液を室温、窒素雰囲気下にて、一晩撹拌した後、
溶媒を減圧下で蒸留した。残留物をベンゼン中に懸濁し
てよく振とうし、シリカゲルを充填したカラム(１０cm
長、ＳiＯ2、６０−２００メッシュ、ベンゼン)に通し
て濾過した。その濾液を減圧蒸留し、その無水物(８.２
６８g、収率７５％)を、融点が約１１１℃〜約１１２℃
の白色結晶性固形物として得た。
【００４３】ＮＭＲ(δ,ＣＨＣl3):３.００(s,４Ｈ)お
よび４.０５(s,４Ｈ)。
【００４４】Ｄ．３,３−(エチレンジオキシ)グルタル
酸モノメチルエステル 上記Ｃに記載の如くにして調製した無水グルタル酸(１
０g、５８.１４ミリモル)のメチルアルコール(１５０m
l)中の溶液を３時間、加熱還流した。薄層クロマトグラ
フィー(ＳiＯ2、ヘキサン／酢酸エチル、１:１)にかけ
ると、無水物が全て、消失していることが示された。そ
の混合物からメチルアルコールを、最初、ロータリーエ
バポレーター中で蒸発させた後、高真空下で蒸発させ
た。モノメチルエステルをほとんど無色の油状液体とし
て得た(１２.０５１g、収率１００％、ＮＭＲによる純
度９５％以上)。
【００４５】ＮＭＲ(δ,ＣＨＣl3):２.９５(s,２Ｈ),
３.００(s,２Ｈ),３.７０(s,３Ｈ),４.０５(s,４Ｈ)お
よび１０.５０(s,ブロード,１Ｈ)。 ＩＲ(cm-1薄膜):２５００−３５００(ブロード),１７２
０(ブロード),１２００および１０２０。
【００４６】Ｅ．４−カルボメトキシ−３,３−(エチレ
ンジオキシ)ブチリルクロライド 窒素雰囲気下、室温に維持した無水ベンゼン(５０ml)中
の３,３−(エチレン−ジオキシ)グルタル酸のモノメチ
ルエステル(４.０３８g、１９.７９４ミリモル、１.０
当量)の溶液に、塩化オキサリル(５.５ml、３.０当量よ
りも少し過剰量)を加えた。この反応混合物を、室温に
て一晩撹拌し、得られた反応混合物を減圧下で蒸留し
て、ベンゼンおよび過剰の塩化オキサリルを除去した。
酸塩化物を、淡黄色の油として、ＮＭＲによる純度９８
％以上で得た。
【００４７】ＮＭＲ(δ,ＣＨＣl3):２.８５(s,２Ｈ),
３.６０(s,２Ｈ),３.７５(s,３Ｈ)および４.０５(s,４
Ｈ)
【００４８】Ｆ．メチル３,３−(エチレンジオキシ)−
４−ホルミルブチラート 上記のステップＥに記載の如くにして調製した酸塩化物
を、アセトン(１０ml)に溶解し、その溶液をアセトン
(６０ml)中のビス(トリフェニルホスフィン)銅(Ｉ)テト
ラヒドロボレート(１３g、２１.５６ミリモル)およびト
リフェニルホスフィン(１０.５g、４０.０３ミリモル)
の懸濁液に加えた。この反応混合物を、室温にて１.５
時間撹拌し、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、残
渣をヘキサン／酢酸エチル(４:１)の混合物中に懸濁
し、得られた懸濁液を濾過した。この混合溶媒を蒸発さ
せた後、残留物を前と同様に、ヘキサン／酢酸エチル中
に再懸濁し、再び濾過した。その濾液を減圧下で蒸留し
て、淡黄色の油を得、これを、ヘキサン／酢酸エチル
(４:１)を用いるシリカゲル(６０−２００メッシュ)カ
ラムクロマトグラフィーにかけ、標題の化合物を分離し
た。４−ホルミルブチラートである標題化合物(２.６８
４g、収率７２％)を、グルタル酸半メチルエステルに基
づく無色のシロップとして得た。
【００４９】ＮＭＲ(δ,ＣＨＣl3):２.８０(s,２Ｈ),
３.００(d,Ｊ＝２.７Ｈz,２Ｈ),３.７５(s,３Ｈ),４.１
０(s,４Ｈ)および９.９５(t,Ｊ＝２.７Ｈz,１Ｈ)。 ＩＲ(cm-1,薄膜):１７１０。 Ｒf(ＳiＯ2,ヘキサン／酢酸エチル、４:１):０.１４。
【００５０】製造例２ ベンジル３,３−(エチレンジオ
キシ)−４−ホルミルブチラート Ａ．３,３−(エチレンジオキシ)グルタル酸モノベンジ
ルエステル 上記の製造例１Ｃに記載の如くにして調製した３,３−
(エチレンジオキシ)グルタル酸無水物(２.０４６g、１
１.８８ミリモル)およびベンジルアルコール(１.９２
g、１７.７５ミリモル)の、アセトニトリル(３０ml)中
の溶液に、微粉末化した炭酸カリウム(５.０g、３６.１
８ミリモル)を加えた。この懸濁液を室温で一晩撹拌
し、得られた混合物を減圧下で蒸留してアセトニトリル
を除去し、得られた半固形状の残留物をジエチルエーテ
ル中に懸濁し、この懸濁液を、約３０秒間渦を巻かせて
かき混ぜ、上方の澄明なエーテル溶液を注意してデカン
トした。この前記のエーテル洗浄法を７回繰り返し、過
剰のベンジルアルコールを確実に除去した。次に、洗浄
した残渣を酢酸エチル中に懸濁し、水層が、pＨ試験紙
で酸性を示すまで、この懸濁液に１Ｎ塩酸を滴加した。
この酸性混合物を酢酸エチル(２５０ml×４)で抽出し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、蒸留して、モノベ
ンジルエステル(３.２３９g、収率９７％)を淡黄色のシ
ロップとして得た。
【００５１】ＮＭＲ(δ,ＣＨＣl3):３.００(s,４Ｈ),
４.０５(s,４Ｈ),５.１５(s,２Ｈ),７.４０(s,５Ｈ)お
よび１０.７５(sブロード,１Ｈ)。 ＩＲ(cm-1,薄膜):２５００−３５００(ブロード),１７
３０,１２００,１０２０,７３０および６８０。
【００５２】Ｂ．ベンジル３,３−(エチレンジオキシ)
−４−ホルミルブチラート 上記のステップＡに記載の如くに調製した３,３−(エチ
レンジオキシ)グルタル酸モノベンジルエステル(２.９
３７g、１０.４８ミリモル)を、製造例１、ＥおよびＦ
で用いた合成法に従い、ベンゼン(３０ml)中の塩化オキ
サリル(３.０ml、３４.３９ミリモル)を用いて、対応す
る酸塩化物に変換した。この酸塩化物を、アセトン(５
０ml)中のビス(トリフェニルホスフィン)銅(Ｉ)テトラ
ヒドロボレート(６.３２g、１０.４８ミリモル)および
トリフェニルホスフィン(５.５g、２０.９７ミリモル)
を用いて還元した。ベンジル３,３−(エチレンジオキ
シ)−４−ホルミルブチラート(１.９３０g、収率７０
％)を無色のシロップとして得た。
【００５３】ＮＭＲ(δ,ＣＨＣl3):２.８５(s,２Ｈ),
３.００(d,Ｊ＝２.７Ｈz,２Ｈ),４.０５(s,４Ｈ),５.２
０(s,２Ｈ),７.４５(s,ブロード,５Ｈ)および９.８５
(t,Ｊ＝２.７Ｈz,１Ｈ)。 ＩＲ(cm-1,薄膜):１７２０,１２２５,１０２５,７２０
および６８０。 Ｒf(ＳiＯ2,ヘキサン／酢酸エチル,９:１):０.０７８ (ＳiＯ2,ベンゼン／ジエチルエーテル,９:１):０.２
７。
【００５４】製造例３ Ｎ−ブチリル−(４Ｒ)−メトキ
シカルボニル−１,３−チアゾリジン−２−チオン 窒素雰囲気下、−７８℃に維持したメタノール(４００m
l)中の(Ｒ)−システイン(４.０g、０.３３０モル)の懸
濁液に、塩化チオニル(２８ml、０.３８４モル)を加え
た。システインは徐々に溶解し、澄明な溶液を生成し
た。この溶液を、室温にて一晩撹拌し、その後、減圧下
で蒸留して(Ｒ)−システインメチルエステル塩酸塩(５
７.０g、収率１００％)を、無色の粘着性シロップとし
て得た。生成物は静置しておくと、凝固した。
【００５５】窒素雰囲気下、室温に維持した塩化メチレ
ン(２０ml)中の上記の如く調製した(Ｒ)−システインメ
チルエステル塩酸塩(２.０g、１１.６６ミリモル)の懸
濁液に、トリエチルアミン(２.０ml、１４.３５ミリモ
ル)および二硫化炭素(７４０mμ、１２.３０ミリモル)
を加えた。
【００５６】この懸濁液は、直ちに黄色を呈し、徐々に
色があせて、１０分後には淡黄色の溶液となった。この
反応混合物を、室温において一晩撹拌した後、蒸留し、
(４Ｒ)−メトキシカルボニル−１,３−チアゾリジン−
２−チオンを白色固形状の残留物として得た。この残留
物を酢酸エチル中に懸濁し、６０−２００メッシュのシ
リカゲルを充填した短いカラム(１０cm)を通して濾過し
た。このカラムを酢酸エチルで溶離し、その溶出液を減
圧下で濃縮し、クロマトグラフィー(シリカゲル、ヘキ
サン／酢酸エチル,４:１)にかけ、精製された生成物を
濃縮物から分離した。(４Ｒ)−メトキシカルボニル−
１,３−チアゾリジン−２−チオン(１.７９６g、収率８
７％)を淡黄色の油として得た。
【００５７】ＮＭＲ(δ,ＣＨＣl3):３.８５(d,Ｊ＝７.
５Ｈz,２Ｈ),３.９０(s,３Ｈ),４.８５(t,Ｊ＝７.５Ｈ
z,１Ｈ)および７.８−８.３(ブロード、１Ｈ)。 ＩＲ(cm-1,薄膜):３１５０−３３５０(ブロード),１７
５０,１４６５,１２２０および１０４０。 Ｒf(ＳiＯ2,ヘキサン／酢酸エチル、１:１):０.５ [α]20 D＝−６４.４９７(c＝２.０９,ＣＨＣl3)。
【００５８】窒素雰囲気下、−４０℃にて、塩化メチレ
ン(１００ml)中の(４Ｒ)−メトキシカルボニル−１,３
−チアゾリジン−２−チオン(５.８１４g、３２.８４７
ミリモル)の溶液に、ピリジン(２.６６ml、３２.８４４
ミリモル)を加えた。この溶液を、冷却下で５分間撹拌
し、塩化メチレン(１０ml)中の塩化ブチリル(３.７５m
l、３６.１１ミリモル)の溶液を滴加した。この反応混
合物を、−４０℃にて、１時間撹拌した後、３０分で、
室温にまで昇温させた。一晩撹拌した後、その反応混合
物を、６０−２００メッシュのシリカゲルを充填したカ
ラム(１０cm)にかけ、酢酸エチルで溶離することによ
り、濾過した。この濾液を減圧下で濃縮し、得られた濃
縮物を、ヘキサン／酢酸エチル(４:１)を用いる。６０
−２００メッシュのシリカゲルクロマトグラフィーにか
けた。標題と化合物(７.８６７g、収率９７％)を、鮮黄
色の油として得た。
【００５９】ＮＭＲ(δ,ＣＨＣl3):０.９５(t,Ｊ＝７.
５Ｈz,３Ｈ),１.６５(五重線,Ｊ＝７.５Ｈz,２Ｈ),２.
９０−３.７５(m,４Ｈ),３.８０(s,３Ｈ)および５.６５
(dd,Ｊ＝７.５Ｈz,Ｊ＝７.５Ｈz,１Ｈ)。 ＩＲ(cm-1,薄膜):１７５０,１７００,１２１０,１１５
０および７７０。 [α]20 D＝−１２３.５２９(c＝１.８７,ＣＨＣl3)。 Ｒf(ＳiＯ2,ヘキサン／酢酸エチル,４:１):０.２９７。
【００６０】実施例１ Ｎ−ブチリル−(４Ｒ)−メトキ
シカルボニル−１,３−チアゾリジン−２−チオンとメ
チル３,３−(エチレンジオキシ)−４−ホルミルブチラ
ートとの縮合 窒素雰囲気下、０℃に冷却した塩化メチレン(２０ml)中
のＮ−ブチリル−(４Ｒ)−メトキシカルボニル−１,３
−チアゾリジン−２−チオン(４８０mg、１.９４３ミリ
モル)の溶液に、ジ−n−ブチルボリルトリフルオロメタ
ンスルホネート(塩化メチレン中の１Ｍ溶液の２.０１m
l、２.０１ミリモル)を加えた。この溶液を０℃にて５
分間撹拌した後、ジイソプロピルエチルアミン(３５０
μl、２.０１ミリモル)を、マイクロシリンジを用いて
滴加(５秒毎に１滴)した。アミンを加えた後、得られた
淡黄色の溶液を０℃にて、さらに３０分間撹拌した。こ
の溶液を−７８℃に冷却し、塩化メチレン(３ml)中のメ
チル３,３−(エチレンジオキシ)−４−ホルミルブチラ
ート(３６８mg、１.９６０ミリモル)の溶液を加えた。
この反応混合物を−７８℃にて３０分間撹拌した後、約
２０分以内で０℃に昇温させた。この溶液の一部分を薄
層クロマトグラフィーにかけると、チアゾリジン−２−
チオンがほとんど残存していないことが示された。pＨ
７のリン酸緩衝液を過剰(約１０ml)に加え、得られた混
合物を０℃にて３分間、激しく撹拌した。生成物を含む
黄色の塩化メチレン溶液を水層から分離し、シリカゲル
カラム(１０cm長、６０−２００メッシュ、酢酸エチル)
を通して濾過した。その濾液を濃縮し、得られた残渣を
シリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン／酢酸エチ
ル、２:１)にかけて、メチル３,３−エチレンジオキシ
−(５Ｒ)−ヒドロキシ−６−[(４Ｒ)−メトキシカルボ
ニル−１,３−チアゾリジン−２−チオン−３−イルカ
ルボニル]オクタノエート(６５４mg、収率７７％)を、
淡黄色の油として得た。
【００６１】ＮＭＲ(３００ＭＨz,δ,ＣＤＣl3):０.９
９(t,Ｊ＝８Ｈz,３Ｈ),１.６４−１.８０(m,１Ｈ),１.
８６−２.００(m,１Ｈ),２.０５−２.２２(m,２Ｈ),２.
７５(s,２Ｈ),３.２５−３.３６(m,２Ｈ),３.６９(s,３
Ｈ),３.８２(s,３Ｈ),４.０３(s,４Ｈ),４.２０(m,１
Ｈ),４.８７(m,１Ｈ),５.６７−５.７０(dd,Ｊ＝３Ｈz,
Ｊ＝８.５Ｈz,１Ｈ)。 ＩＲ(cm-1,薄膜):３５２５,１７２０(ブロード) [α]20 D＝−８３.１５３(c＝３.９０,ＣＨＣl3)。 Ｒf(ＳiＯ2,ヘキサン／酢酸エチル,１:１):０.２８
【００６２】上記の如くに得た縮合生成物(１２２mg、
０.２８０ミリモル)のアセトニトリル(１ml)中溶液に、
室温にて、Ｏ−ベンジルヒドロキシアミン(１０５mg、
０.８５３ミリモル)を加えた。この混合物を、室温で６
時間撹拌し、シリカゲルカラム(１０cm、６０−２００
メッシュ、酢酸エチル)を通して濾過した。その濾液を
減圧下で濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグ
ラフィー(ヘキサン／酢酸エチル、(１:１))にかけ、(４
Ｒ)メトキシカルボニル−１,３−チアゾリジン−２−チ
オン(４５mg、収率９１％)およびメチル３,３−エチレ
ンジオキシ−５Ｒ−ヒドロキシ−６−(Ｎ−ベンジルオ
キシ)アミノカルボニルオクタノエート(74mg、収率７０
％)を得た。
【００６３】ＮＭＲ(３００ＭＨz,δ,ＣＤＣl3):０.９
５(t,Ｊ＝８Ｈz,３Ｈ),１.６４−１.８０(m,１Ｈ),１.
８６−２.００(m,１Ｈ),２.０５−２.２０(m,３Ｈ),２.
７０(s,２Ｈ),３.６５(s,３Ｈ),３.７２(s,ブロード,１
Ｈ),４.００(s,ブロード,４Ｈ),４.８５(s,２Ｈ),７.２
５−７.４２(m,５Ｈ),および８.８４(s,ブロード,１
Ｈ)。 ＩＲ(cm-1,薄膜):３２００−３６００(ブロード),１７
３０,１６６０,１２００,１０１０および７３０。 [α]20 D＝−８.７８(c＝３.７０,ＣＨＣl3) Ｒf(ＳiＯ2,ヘキサン／酢酸エチル,１:１):０.１６６
【００６４】上記の如く調製したＯ−ベンジルヒドロキ
サメート(２００mg、０.５２５ミリモル)およびトリフ
ェニルホスフィン(４２０mg、１.６０１ミリモル)の無
水テトラヒドロフラン(４ml)中溶液に窒素雰囲気下、室
温にて、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(３１
０μl、１.５７４ミリモル)を加えた。この反応混合物
を、室温で２０分間撹拌した後、薄層クロマトグラフィ
ーにかけると、出発物質がすべて反応したことが示され
た。この混合物を、減圧下で濃縮し、シリカゲルクロマ
トグラフィー(２３０−２４０メッシュ、ヘキサン／酢
酸エチル、(２:１))にかけて、式:
【化２４】 で示されるＮ−ベンジルオキシ−３−エチル−４−(２,
２,エチレンジオキシ−３−メトキシカルボニルプロパ
ン−１−イル)アゼチジン−２−オン(１２８mg、収率６
７％)を得た。
【００６５】ＮＭＲ(３００ＭＨz,δ,ＣＤＣl3):０.９
６(t,Ｊ＝７.５Ｈz,３Ｈ),１.５４−１.６８(m,２Ｈ),
２.００(dd,Ｊ＝８.７Ｈz,Ｊ＝１４Ｈz,１Ｈ),２.３７
(dd,Ｊ＝３.９Ｈz,Ｊ＝１４Ｈz,１Ｈ),２.５８(s,２
Ｈ),２.６１(dt,Ｊ＝１.８Ｈz,Ｊ＝６.６Ｈz,１Ｈ),３.
３９(ddd,Ｊ＝１.８Ｈz,Ｊ＝３.９Ｈz,Ｊ＝８.７Ｈz,１
Ｈ),３.６９(s,３Ｈ),３.８２−４.０２(m,４Ｈ),４.９
５(s,２Ｈ)および７.３０−７.５０(m,５Ｈ)。 [α]20 D＝＋２１.９(c＝１.２８,ＣＨＣl3)。 Ｒf(ＳiＯ2,ヘキサン／酢酸エチル,２:１):０.１６４
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 (Ｃ０７Ｄ 417/06 277:00 317:00） (Ｃ０７Ｄ 405/06 205:00 317:00） (72)発明者 チー−ヌン・ウイリス・シアオ アメリカ合衆国インディアナ46628、サウ ス・ベンド、ナンバー24、ランス・コート 2703番 (72)発明者 マービン・ジョセフ・ミラー アメリカ合衆国インディアナ46635、サウ ス・ベンド、トーリー・ホウ・ドライブ 17885番

Claims (4)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式(Ｉ): 【化１】 [式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイ
    ル、ベンジル、または置換ベンジル、Ｒ'はＣ1−Ｃ4ア
    ルキル、またはカルボキシ保護基、Ｚは保護された水酸
    基、pは０または１、mは０、１、または２、そして、n
    は１または２を表わす]で示される化合物。
  2. 【請求項２】 式(Ｉ)で示される化合物の合成方法であ
    って、式(Ｖ): 【化２】 [式中、Ｒ'はＣ1−Ｃ4アルキル、またはカルボキシ保護
    基、Ｒ"はＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ベンジル、
    または置換ベンジル、Ｚは保護された水酸基、pは０ま
    たは１、mは０、１、または２、そして、nは１または２
    を表わす］で示される化合物を、式： ＲＯＮＨ2 [式中、ＲはＣ1−Ｃ4アルキル、Ｃ1−Ｃ4アルカノイ
    ル、ベンジル、または置換ベンジルを表す]で示される
    Ｏ−アルキルヒドロキサメート、Ｏ−アシルヒドロキサ
    メート、またはＯ−アルアルキルヒドロキサメートと反
    応させることを特徴とする合成方法。
  3. 【請求項３】 式(Ｖ): 【化３】 [式中、Ｒ'はＣ1−Ｃ4アルキル、またはカルボキシ保護
    基、Ｒ"はＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ベンジル、
    または置換ベンジル、Ｚは保護された水酸基、pは０ま
    たは１、mは０、１、または２、そして、nは１または２
    を表わす]で示される化合物。
  4. 【請求項４】 式(Ｖ)で示される化合物の合成方法であ
    って、式(ＩＩＩ): 【化４】 で示される化合物を、式： 【化５】 ［上記式中、Ｒ'はＣ1−Ｃ4アルキル、またはカルボキ
    シ保護基、Ｒ"はＣ1−Ｃ4アルコキシカルボニル、ベン
    ジル、または置換ベンジル、Ｚは保護された水酸基、p
    は０または１、mは０、１、または２、そして、nは１ま
    たは２を表わす]で示される保護されたβ−ケトエステ
    ルアルデヒドと反応させることを特徴とする合成方法。
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