JPS6324990B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は抗菌作用を有する単環式β−ラクタム
類およびその製造中間体に関する。 β−ラクタム抗生物質は感染性の疾患をわずら
う人にとつて重要な化合物である。もつとも重要
なβ−ラクタムは、分子の一部として、さらにチ
アゼンまたはチアゾール環系を有するペニシリン
類およびセフアロスポリン類である。一般に、二
環式β−ラクタム類のみが商業的に有用な、充分
な抗菌作用を有する。多くの単環式β−ラクタム
類は、主として、ペニシリンまたはセフアロスポ
リンの分解生成物として、あるいはペニシリンま
たはセフアロスポリンの合成前駆体として文献に
記載されている。しかし、これらの単環式β−ラ
クタムの著しい生物学的作用は記載されていな
い。米国特許第3943123号、第3840556号および
3920696号、ジヤーナル・オブ・メジカル・ケミ
ストリイ〔J.Med.Chem.18，625（1975）〕ならび
にドイツ国特許第2437385号などからこのことが
明らかである。１つの例外として、醗酵法により
単環式β−ラクタムが製造され、最近、ジヤーナ
ル・オブ・ジ・アメリカン・ケミカル・ソサイエ
テイ〔J.Amer.Chem.Soc.，98，3023（1976）〕に
報告されている。 本発明者らは、全合成法によつて製造でき、良
好な抗菌作用を有する新規単環式β−ラクタム系
を見出した。 本発明の化合物は式： 〔式中、Ａはアミノ、通常用いられる離脱可能
な保護基にて保護されたアミノまたはアシルアミ
ノ；ＸはCH₂−ハロゲンまたは Ｑは低級アルキル；Ｙはヒドロキシまたは

【式】Ｅは低級アルキルまたはフエニル；Ｍ は水素、通常用いられるカルボキシ保護エステル
基または医薬上許容される塩を形成するカチオン
を意味する〕 で示される。 本明細書で用いる「低級アルキル」、「低級アル
キルチオ」および「低級アルコキシ」なる語は、
そのアルキル部分が１〜６個の炭素原子を有する
ことを意味する。「ハロゲン」および「ハロ」な
る語はフツ素、塩素、臭素およびヨウ素を包含す
る。 Ｘはクロロメチル、ブロモメチルまたはヨード
メチルで、Ｙが

【式】Ｅがメチルまたはフエ ニルの式〔〕の化合物が好ましい。 他の好ましい化合物は抗菌作用を有する化合物
で、ＡがアシルアミノでＹが

【式】Ｍが水素 または医薬上許容される塩を形成するカチオンで
ある式〔〕の化合物である。 「アシルアミノ」なる語のアシル基としては、
半合成セフアロスポリンおよびペニシリンの分野
で用いられるいずれかのアシル基を意味する。こ
れらのアシル基の多くはセフアロスポリンズ・ア
ンド・ペニシリンズ（Cephalosporios and
Penicillins，ed.Flynn，Academic press 1972）、
米国特許第3953424号および第3953436号に例示さ
れている。好ましいアシル基は式：

【式】Y′−CH₂−CO−または Ｚ−Ｓ（Ｏ）_oCH₂CO− 〔式中、X′はチエニル、フリル、シクロヘキ
シル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニ
ル、フエニルまたは置換フエニル（置換基は低級
アルキル、低級アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロ
キシメチル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アミノ
メチル、メルカプト、低級アルキルチオ、トリフ
ルオロメチル、ウレイド、ホルムアミドおよびカ
ルボキシメチルアミノから選ばれる１〜２個の
基）；A′はアミノ、ヒドロキシ、ホルミルオキ
シ、カルボキシ、スルホまたはα−水素がない場
合、メトキシイミノまたはオキシイミノ；Y′は
シアノ、アジド、フエニル、フエノキシ、２−ア
ミノメチルフエニルまたは炭素原子、窒素、酸素
および硫黄から選ばれる１〜４個の原子を有する
５または６員の複素環基；Ｚはフエニル、ピリジ
ル、低級アルキル、トリフルオロメチル、トリフ
ルオロエチルまたはアシルメチル；ｎは０、１ま
たは２を意味する〕 で示される。 この５または６員の複素環基にはチエニル、フ
リル、チアゾリル、イソチアゾリルオキサジアゾ
リル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾ
リル、シドノン、ピリジル、ピリミジルなどが包
含される。各複素環基は非置換でも、低級アルキ
ル、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低
級アルコキシ、フエニルのようなアリール、低級
アラルキルなどから選ばれる１〜２個の置換基を
有していてもよい。 好ましいアシル基の例には、フエニルアセチ
ル、α−ヒドロキシフエニルアセチル、α−ホル
ミルオキシフエニルアセチル、α−アミノフエニ
ルアセチル、α−アミノ−４−ヒドロキシフエニ
ルアセチル、α−アミノ−４−ヒドロキシ−３−
フルオロフエニルアセチル、トリフルオロメチル
メルカプトアセチル、メチルメルカプトアセチ
ル、メチルスルホニルアセチル、２，２，２−ト
リフルオロエチルスルフイニルアセチル、シアノ
アセチル、シアノメチルメルカプトアセチル、α
−カルボキシ−２−チエニルアセチル、α−カル
ボキシ−３−チエニルアセチル、α−カルボキシ
フエニルアセチル、α−スルホフエニルアセチ
ル、３−シドノンアセチル、２−チエニルアセチ
ル、１−テトラゾリルアセチル、フエノキシアセ
チル、４−ピリジルメルカプトアセチル、（２−
アミノメチルフエニル）アセチル、syn−α−メ
トキシイミノ−（２−フリル）アセチル、α−オ
キシイミノフエニルアセチル、２，６−ジメトキ
シベンゾイルが包含される。 「通常用いられるカルボキシ保護エステル基」
なる語は、分子中の他の官能基について反応を行
なう間、該カルボキシ基をブロツクもしくは保護
するために通常用いられるエステル基を意味す
る。この語はβ−ラクタムおよび有機化学の分野
で明確な意味を取得している語で、この語に包含
される多くの有用な基が公知である。これらの基
は容易に開裂されてカルボキシ基を与える。開裂
は加水分解法および水素添加法を包含する公知の
方法で行なわれる。 公知のエステル保護基には、メチルのような低
級アルキル、２，２，２−トリクロロエチル、β
−ヨードエチル、ｔ−ブチルのような炭素数４〜
６の第３級アルキル、炭素数５〜７の第３級アル
ケニル、炭素数５〜７の第３級アルキニル、炭素
数１〜６のアルカノイルメチル、Ｎ−フタルイミ
ドメチル、ベンゾイルメチル、ハロベンゾイルメ
チル、メチルベンゾイルメチル、メタンスルホニ
ルベンゾイルメチル、フエニルベンゾイルメチ
ル、ベンジル、ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキ
シベンジル、ベンズヒドリル、トリチル、トリメ
チルシリル、トリエチルシリルなどが包含され
る。用いるエステル基の選択は当該分野の技術者
の裁量範囲のものである。考慮すべき因子には、
該基が耐えるべき反応条件および該保護エステル
基の離脱条件が包含される。トリフルオロ酢酸に
よる処理、水素添加または亜鉛屑と酢酸による処
理で離脱される基が、６員環に縮合したβ−ラク
タムの場合に好ましく、本発明においても、こと
に好ましいことが判明した。本発明は該新規単環
式化合物を提供するものであり、該保護基の選択
は特に限定するものではない。 「通常用いられる離脱可能な保護基にて保護さ
れたアミノ」なる語も公知である。この語は、反
応の間にアミノ基を保護するために、もう１つ別
の基でマスクしたアミノ基を意味し、このマスク
する基はついで離脱されて所望のアミノ基を与え
る。ペニシリン、セフアロスポリンおよびペプチ
ド合成の分野ではこの目的に用いられる多くの基
が知られている。これらの例には、ｔ−ブトキシ
カルボニル、トリクロロエトキシカルボニル、ベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカ
ルボニル、イソボルニルオキシカルボニル、トリ
チル、アセト酢酸メチル付加物などの１価の保護
基が包含される。２価の保護基にはフタロイル、
スクシニル、マレイルおよび４，５−ジフエニル
−４−オキサゾリン−２−オン基が包含される。
該４−オキサゾリン−２−オン基の調製および離
脱は公知である。〔J.Org.Chem.，38，304
（1973）〕。該保護基の選択は、反応条件および保
護基の離脱条件を含め、種々の因子に基いて行な
うことができ、当該分野の技術者の裁量範囲のも
のである。カルボキシ保護基と同様、本発明にお
いてはアミノ保護基も特に限定するものではな
い。 これらのアミノおよびカルボキシ保護基につい
ては公知の文献（例えば、J.F.W.McOmie，
Protective Groups in Organic Chemistry，
Plenum Press，1973）に記載されており、これ
らを参照することができる。 また、「医薬上許容される塩を形成するカチオ
ン」なる語も公知である。多くの塩基が、製薬処
方に適したカルボン酸塩の製造に用いられること
が知られている。これらの塩は、その遊離酸と比
べて溶解度のような性質が向上している。医薬上
許容される塩を形成する有用なカチオンの例に
は、ナトリウムおよびカリウムのようなアルカリ
金属、アルカリ土金属および無機または有機アミ
ン塩基に由来するアンモニウムカチオンが包含さ
れる。これらの塩は適当な塩基と該カルボン酸か
ら常法によつて製造される。 また、本発明の範囲には、該化合物中に存在す
る他の酸または塩基部分の塩、例えば、該アシル
基中あるいはＡがアミノの場合の塩も包含され
る。塩基部分の塩は、この分野で用いられるマレ
イン酸、フマル酸、酢酸、プロピオン酸、酒石
酸、クエン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロ
ヘキシルスルフアミン酸、リン酸などのような公
知の無機または有機酸を用いて製造される。これ
らの塩は全て公知の常法によつて製造される。 本発明の化合物は水化物またはソルベートとし
て存在しうる。水および溶媒の量は変化する。こ
れらも本発明範囲のものである。 ＡがアシルアミノでＭが水素または医薬上許容
される塩を形成するカチオンの本発明の化合物は
グラム陽性菌およびグラム陰性菌に対して抗菌作
用を有する。本発明の代表的な化合物についての
種々の細菌に対する最少阻止濃度（MIC）を第
１表に示す。第１表には標準的な抗菌剤であるセ
フアロシンのデータも示す。なお、第１表の化合
物番号に対応する化合物の構造を第２表に示す。 また、本発明の化合物の抗菌作用は標準的なin
vivoスクリーニング・テストにおいても観察され
た。

【表】

【表】

【表】

【表】

【表】 本発明の活性化合物またはその塩は人間や、そ
の他の温血哺乳類における細菌感染症の治療また
は予防に有用な医薬組成物に処方できる。例え
ば、該活性化合物の塩を滅菌水、滅菌生理食塩水
などに溶解して、非経口的に患者に投与する液体
医薬組成物を得ることができる。該化合物はま
た、経口投与用のペニシリンおよびセフアロスポ
リンと同様な方法で経口投与に適した剤形に処方
できる。１日の用量は症状の程度、患者の年令お
よび体重を含め、種々の因子に基く。一般に、１
日の用量は約１〜５ｇの範囲で、所要により、よ
り少量の投与単位形に分けて投与できる。 Ａがアミノまたは通常用いられる離脱可能なア
ミノ保護基にて保護されたアミノおよび／または
Ｍが通常用いられるカルボキシ保護エステル基の
本発明の化合物は該活性化合物製造における中間
体として有用である。Ａが通常用いられる離脱可
能なアミノ保護基にて保護されたアミノの場合、
該保護基を離脱させて遊離のアミノ基とし、これ
をアシル化し、いずれの保護基をも離脱させて該
抗菌作用を有する化合物を得ることができる。 Ｙがヒドロキシの本発明の化合物も、該活性化
合物製造における中間体として有用である。 本発明の化合物は全合成経路で製造される新規
単環式β−ラクタムである。鍵となる出発物質は
式： 〔式中、DMBは２，４−ジメトキシベンジル
を意味する〕 で示されるシス−１−（２，４−ジメトキシベン
ジル）−３−アジド−４−オキソアゼチジン−２
−カルボン酸メチルエステルである。この化合物
はケテン−イミン環化反応により高収率で製造さ
れる。 式(1)の化合物は、その１、２および３位の置換
基を変化させることにより式〔〕の化合物に変
えることができる。以下の反応式、および
に、これらの変化を行なう３つの異なつた方法を
示すが、これらの変化は種々の方法によつて行な
うことができる。 反応式で示す反応は、まず、式(1)のアジド基
を還元してアミノ基とする。この還元は接触的ま
たは亜鉛および酢酸を用いるような化学的方法で
行なうことができる。このアミノ基を保護基で保
護する。好ましい保護基はトリフルオロ酢酸で離
脱されるものである。かかる基の例にはイソボル
ニルオキシカルボニルおよびｔ−ブトキシカルボ
ニル基が包含される。イソボルニルオキシカルボ
ニルをアミノ保護基として用いることは公知であ
る〔Chem.Pharm.Bull.，20，1017（1972）〕。この
保護アミノ誘導体(2)を過硫酸カリウムのようなヒ
ドロキシ基生成剤で処理し、ジメトキシベンジル
基を開裂させて式(3)の誘導体を得る。水素化ホウ
素ナトリウムでこのエステル基を還元してアルコ
ールを得、トシルクロライドのような置換ベンゼ
ンスルホニルクロライドまたはメシルクロライド
のようなアルキレンスルホニルクロライドで処理
して式(4)のスルホネート誘導体を得る。 式(4)の化合物をLiBr、NaIまたはLiCのよう
なハライド塩を処理してハロ誘導体を得る。グリ
オキサル酸エステルを加えて式(5)のアルコール化
合物を得る。弱塩基で加水分解されるベンジル、
メチルまたはエチルエステルあるいはトリフルオ
ロ酢酸で開裂されるベンズヒドリル（ジフエニル
メチル）エステルが特に有用である。この添加反
応は三フツ化ホウ素などと酸触媒によつて、ある
いは、ブチルリチウムのような強塩基で処理して
β−ラクタム窒素アニオンを発生させるアニオン
添加法によつて行なえる。式(5)の化合物をチオニ
ルクロライド、ついでチオール酢酸カリウムのよ
うなチオールカルボン酸の塩で処理して式(6)の化
合物を得る。トリフルオロ酢酸で処理してアミノ
保護基を離脱させると、Ｒがエステル保護基の式
(7)の化合物または、ベンズヒドリルのようなトリ
フルオロ酢酸によつて離脱されるエステル保護基
であればＲが水素の式(7)の化合物が得られる。式
(7)の化合物を常法によりアシル化し、いずれの保
護基をも離脱させると本発明の抗菌性を有する化
合物が得られる。 Ｘがメチレンアルキルまたはアリールスルホネ
ートの式〔〕の活性化合物は該ハライド塩の置
換反応を除いた反応式の反応によつて製造でき
る。すなわち、式(4)のスルホネート誘導体をグリ
オキサル酸エステルと反応させ、その生成物を前
記と同様に処理する。 該活性化合物製造の別法を反応式に示す。 反応式に示す反応は、式(1)のアジド−β−ラ
クタムを、そのジメトキシベンジル基を離脱さ
せ、エステルをアルコールに還元し、該アルコー
ルをｐ−トルエンスルホネートのようなスルホネ
ート誘導体に変えることにより式(8)の化合物に変
える。これらの３つの反応は前記反応式におけ
ると同様に行なえる。式(8)のアジド化合物を化学
的または接触水素添加により還元して該アミノ−
β−ラクタムを得、所望のアシル化剤でアシル化
して式(9)の化合物を得る。前記と同様に、スルホ
ネート置換基をハライドオンで置換し、ついで前
記と同様に、グリオキサル酸エステルと縮合させ
て式(10)の誘導体を得る。チオニルクロライドまた
は同様な薬剤で処理して式(10)の化合物のヒドロキ
シ基をクロロに変える。このクロロ誘導体をチオ
ール酢酸カリウムのようなチオールカルボン酸の
塩と反応させ、常法によりいずれの保護基をも離
脱させ、式(11)の活性化合物を得る。また、２−メ
チルスルホネート誘導体が所望の場合には、この
反応経路からハライド置換反応を除く。 反応式には、反応式およびと異なり、１
位および２位における所望の変形が完了するまで
アジド基をアミノ基に還元しない反応を示す。す
なわち、式(8)の化合物を反応式およびと同様
な反応により式(12)の化合物に変える。このアジド
基をアミノ基に還元し、所望のアシル化剤でアシ
ル化する。常法により、いずれの保護基をも離脱
させて該新規抗生物質を得る。 本発明の３−アミノ−２−アゼチジノン化合物
のアシル化は常法によつて行なわれる。アシル化
剤のカルボ酸基（カルボニル基）は混酸無水物、
活性エステルおよび酸ハライドを包含する公知の
方法によつて活性化される。さらに、ジシクロヘ
キシルカルボジイミドやカルボニルイミダゾール
のようなカツプリング剤を用いることも可能なア
シル化法である。アシル化の間、アシル基の感応
性基、例えば、ヒドロキシ、アミノまたはカルキ
シル基は前記のような通常の保護基で保護でき
る。保護基の離脱は前記の反応において示した時
期あるいは他の適当な時期に行なうことができ
る。 β−ラクタム環の窒素原子に結合する側鎖基は
不斉炭素原子を有し、そのため光学異性体が存在
する。さらに、該β−ラクタム環系もｄおよび
−光学異性体の混合物として形成される。異性体
の分離は通常の分別結晶法で行なえる。分離した
各ジアステレオマーおよびジアステレオマー混合
物も本発明範囲のものである。 有用な種々のアシル側鎖も不斉炭素原子を有す
る。これらの分離された各光学異性体および異性
体混合物も本発明範囲のものである。Ｄ−異性体
がことに有用で、ことにフエニルグリシルまたは
マンデルアミドを有する化合物のＤ−異性体が好
ましい。 本発明の化合物製造に必要な出発物質は商業的
に入手でき、公知の方法または本明細書に記載の
方法で製造される。 つぎに参考例および実施例を挙げて本発明の化
合物の製法を説明するが、これらに限定されるも
のではない。 参考例 １ Ｎ−（２，4′ジメトキシベンジル）イミノ酢酸
メチルエステル ２，４−ジメトキシベンジルアミン16.82ｇ
（0.101モル）および無水硫酸マグネシウムの塩化
メチレン150ml中混合液（25℃）に、グリオキサ
ル酸メチル10.05ｇ（0.114モル）の塩化メチレン
20ml中溶液を加える。反応混合液を室温で一夜
（15時間）撹拌し、過し、真空下で溶媒を除去
して暗橙色ガム状の該イミンを得る。 参考例 ２ クロロギ酸イソボルニルエステル アルゴンをフラツシユさせたフラスコ中に、ベ
ンゼン中、ホスゲンの12.5％溶液82ml（100ミリ
モル）およびエーテル100mlを入れる。アルゴン
雰囲気下、この溶液を０℃に冷却し、１時間を要
して、ｄ−イソボルネオール11.7ｇ（76ミリモ
ル）およびピリジン6.7ml（83.7ミリモル）のエ
ーテル50ml中溶液を滴下する。この溶液を室温ま
で昇温させ、2.5時間撹拌し、ついで過する。
固体をエーテルで洗浄し、液を真空下で蒸発さ
せて生成物15.25ｇを得る。 参考例 ３ シス−３−アジド−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−カル
ボン酸メチルエステル、式(1) Ａ 法 アジド酢酸15.1ｇ（0.149モル）の乾燥塩化メ
チレン130ml中溶液（０℃、氷浴）に無水トリフ
ルオロ酢酸21.0ml（0.15モル）を滴下する。この
混合液を０℃で15分間撹拌し、トリエチルアミン
20.8ml（0.15モル）を滴下する。さらに45分間撹
拌をつづけ、全反応混合液を、アルゴン雰囲気
下、ドライアイスで外部冷却した滴下ロートに移
す。この滴下ロートを、前記参考例１で得られた
イミン、乾燥塩化メチレン200mlおよびトリエチ
ルアミン20.8ml（0.15モル）を入れたフラスコに
とりつける。このイミンの溶液に、０℃で、滴下
ロートから該混酸無水物の溶液を滴下する。０℃
で１時間撹拌をつづけ、暗色の反応混合液を分液
ロートに移し、水、重炭酸ナトリウム水溶液およ
び食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。真空下で溶媒を除去し、残渣をシリカゲル
（70〜230メツシユ）300ｇ上でクロマトグラフイ
ーに付し、得られた灰白色固体をエーテルでトリ
チユレートしてさらに精製し、白色固体の表記化
合物14.45ｇ（45％）を得る。 TLC：ベンゼン−酢酸エチル（１：１）、シリ
カゲルGF、R_f＝0.64 酢酸エチル−ヘキサンか
ら再結晶させた分析試料の融点82〜84℃ Ｂ 法 ジメトキシベンジルアミン1.6ｇ（9.55ミリモ
ル）の塩化メチレン５ml中溶液を０℃で、新たに
蒸留したグリオキサル酸メチル1.06ｇ（10ミリモ
ル）の塩化メチレン15ml中溶液に速かに加える。
わずかに発熱が起り、水滴が現われる。硫酸マグ
ネシウム５ｇを加え、この混合液を０℃で２時間
撹拌する。新たな硫酸マグネシウム1.0ｇを加え、
アルゴン雰囲気下、硫酸マグネシウムを去し、
最少量の塩化メチレンで洗浄する。 アジド酢酸（高真空下で３時間ポンプで吸引し
たもの）3.8ｇ（36ミリモル）の塩化メチレン125
ml中溶液に、冷却しながらトリエチルアミン10.6
ml（76ミリモル）を加える。硫酸マグネシウム３
ｇを加え、この混合液を室温で10分間撹拌し、ア
ルゴン雰囲気下で過し、塩化メチレン25mlで洗
浄する。 このアジド酢酸溶液を０℃で該イミンに加え、
充分な量の塩化メチレンを加えて全量を200mlと
し、この溶液をアルゴン雰囲気下、０℃に冷却
し、激しく撹拌し、冷却しながら30分間を要して
無水トリフルオロ酢酸5.3ml（38ミリモル）をゆ
つくりと加える。この混合液を０℃で１時間撹拌
し、室温まで昇温させ、分液ロートに移す。水、
５％重炭素ナトリウム、２％リン酸、ついで５％
重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸マグネシウム−
活性炭で乾燥し、過し、液を活性炭で２回再
処理し、蒸発乾固させる。残渣を最少量のエーテ
ルに溶解し、−20℃に保持して結晶させる。この
結晶を分離し、冷エーテルで洗浄し、生成物1.9
ｇ（64％）を得る。融点79〜80.5℃ Ｃ 法 ２，４−ジメトキシベンジルアミン1.6ｇの塩
化メチレン15ml中溶液を過剰の硫酸マグネシウム
と共に振とうし、塩化メチレン２ml中グリオキサ
ル酸メチル1.05ｇと25℃（室温）で一夜反応させ
る。この混合液を過し、蒸留し、アルゴンで脱
ガスする。 アジド酢酸1.5ｇの塩化メチレン25ml中溶液を
０℃に冷却し、塩化メチレン３ml中、オキサリル
クロライド1.3mlおよびピリジン1.2mlと０℃で反
応させる。この混合液にアルゴンを通気し、１時
間撹拌する。 このイミンを、トリエチルアミン4.15mlを含有
する塩化メチレン20mlにとる。これに０℃で、ア
ジドアセチルクロライドの溶液を加える。０℃で
１時間後、混合液を水、重炭素ナトリウム溶液お
よび食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸留する。塩化メ
チレンでシリカゲルカラムに通して所望の化合物
1.31ｇを得る。 参考例 ４ シス−３−アジド−４−オキソ−２−アゼチジ
ニルメチルトシレート シス−３−アジド−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボ
ン酸メチルエステルを、後記実施例４の方法と同
様にして過硫酸カリウムおよびリン酸一水素ナト
リウムと反応させてシス−３−アジド−４−オキ
ソアゼチジン−２−カルボン酸メチルエステルを
得る。このメチルエステルを後記実施例５の方法
に従つて水素化ホウ素ナトリウムで還元してメチ
ルアルコール誘導体を得る。この誘導体を後記実
施例６の方法に従つてｐ−トルエンスルホニルク
ロライドで処理して表記の化合物に変える。融点
77〜78℃ 参考例 ５ シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３
−アミノ−４−オキソアゼチジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル シス−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−３
−アジド−４−オキソアゼチジン−２−カルボン
酸メチルエステル10.0ｇ（0.312モル）、10％パラ
ジウム−炭素1.0ｇおよびエタノール200mlの混合
液を40〜45℃、水素圧60psiで２時間水素添加す
る。反応混合液を25℃に冷却し、過助剤を用い
て過する。真空下で溶媒を除去後、透明、黄色
ガム状の表記化合物を得る。 参考例 ６ シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ−１
−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−オキソ
アゼチジン−２−カルボン酸メチルエステル シス−３−アミノ−１−（２，４−ジメトキシ
ベンジル）−４−オキソアゼチジン−２−カルボ
ン酸メチルエステル5.5ｇ（18.8ミリモル）の乾
燥トルエン100ml溶液を−78℃に冷却し、トリエ
チルアミン2.5ml（18.8ミリモル）を加え、つい
でベンゼン中ホスゲンの12％溶液35ml（42ミリモ
ル）を速かに加える。この混合液を−78℃で15分
間、−45℃（アセトニトリル−ドライアイス）で
３時間撹拌し、室温まで昇温させ、真空下で半量
に濃縮する。この溶液にｔ−ブタノール50mlを加
え、混合液を室温で一夜撹拌する。溶媒を真空下
で除去し、残渣を酢酸エチルで稀釈し、過す
る。液を分液ロートに移し、５％重炭酸ナトリ
ウム溶液、５％塩酸および食塩水で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、蒸発乾固させる。この粗
製の結晶生成物を再結晶させて表記の化合物3.8
ｇ（52％）を得る。エーテルから再結晶させて分
析試料を得る。 参考例 ７ シス−３−イソボルニルオキシカルボニルアミ
ノ−１−（２，４−ジメトキシベンジル）−４−
オキソアゼチジン−２−カルボン酸メチルエス
テル、式(2) クロロギ酸イソボルニル11.5ｇ（53.7ミリモ
ル）の塩化メチレン75ml中溶液を、アルゴンをフ
ラツシユしたフラスコ中で−78℃に冷却する。こ
の溶液に、前記実施例１で得られた３−アミノ生
成物7.75ｇ（26.3ミリモル）およびジイソプロピ
ルエチルアミン3.4ｇ（26.3ミリモル）の塩化メ
チレン150ml中混合液を、−78℃に冷却しながら
1.5時間を要して滴下する。反応混合液を−78℃
で１〜３時間撹拌し、−25℃で一夜放置する。こ
の溶液に冷1N硫酸10mlを加え、該有機溶媒を除
去する。残渣を酢酸エチルに加え、冷1N硫酸で
２回、重炭酸ナトリウム水溶液で２回、ついで飽
和食塩水で洗浄する。この溶液を乾燥し、蒸発さ
せ、シリカゲル上でクロマトグラフイーに付し、
塩化メチレン中、０〜15％酢酸エチルで勾配溶離
させて生成物9.7ｇを得る。 参考例 ８ シス−３−イソボルニルオキシカルボニルアミ
ノ−４−オキソアゼチジン−２−カルボン酸メ
チルエステル、式(3) 前記参考例７の生成物4.75ｇ（10ミリモル）の
アセトニトリル128ml中脱ガスした溶液を加熱還
流させる。この還流溶液にK₂S₂O₈10.81ｇ（40ミ
リモル）およびNa₂HPO₄・7H₂O5.36ｇ（20ミリ
モル）の水200ml中脱ガスした溶液を６回に分け、
１時間を要して加える。TLC分析で反応の完了
が示されたら、溶液を冷却し、真空下で有機溶媒
を蒸発させ、水を加えた後、水層を酢酸エチルで
抽出する。抽出液を乾燥し、濃縮し、残渣をシリ
カゲル上でクロマトグラフイーに付し、ベンゼン
中０〜50％の酢酸エチルで勾酸溶離させて表記化
合物2.57ｇ（79％）を得る。 参考例 ９ シス−３−イソボルニルオキシカルボニルアミ
ノ−４−オキソ−２−アゼチジニルメチルアル
コール 前記参考例８の生成物2.5ｇ（7.7ミリモル）の
テトラヒドロフラン154mlおよび水17ml中溶液を
アルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、これを
NaBH₄582mg（15.4ミリモル）の冷水40ml中溶液
で処理する。反応混合液を０℃で１〜２時間、つ
いで−25℃で一夜撹拌する。氷酢酸２mlを加えて
過剰の試薬を分解する。該有機溶媒を除去し、さ
らに水を加え、この水溶液を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発
させ、残渣を酢酸エチル−エーテル−ヘキサンか
ら再結晶させて表記の化合物1.42ｇ（63％）を得
る。融点152.5〜154℃ 参考例 10 シス−３−イソボルニルオキシカルボニルアミ
ノ−４−オキソ−２−アゼチジニルメチルトシ
レート、式(4) 前記参考例９のアルコール生成物1.185ｇ（４
ミリモル）のピリジン７ml中溶液をアルゴン雰囲
気下、０℃に冷却し、ピリジン2.4ml中ｐ−トル
エンスルホニルクロライド1.525ｇ（８ミリモル）
を加える。反応混合液を、TLC分析で反応の完
了が示されるまで０℃で撹拌する。この混合液に
85％乳酸0.38mlを加える。０℃で１時間撹拌した
後、反応混合液を酢酸エチルに注ぎ、得られた溶
液を水で２回、1N硫酸、飽和重炭酸ナトリウム
溶液、ついで飽和食塩水で洗浄する。この溶液を
乾燥し、蒸発させて表記の化合物2.0ｇ（100％）
を得る。 参考例 11 シス−３−イソボルニルオキシカルボニルアミ
ノ−４−オキソ−２−アゼチジニルメチルブロ
マイド LiBr326mg（3.75ミリモル）の乾燥ジメチルホ
ルムアミド4.5ml中混合液に前記参考例10のトシ
レート338mgを加える。この混合液をアルゴンで
脱ガスし、60℃で４時間加熱する。この反応混合
液を酢酸エチルに注ぎ、水および飽和食塩水でよ
く洗浄する。この溶液を乾燥し、蒸発させて表記
の化合物を得る（収率75％）。 実施例 １ α−（シス−３−イソボルニルオキシカルボニ
ルアミノ−２−ブロモメチル−４−オキソ−１
−アゼチジニル）−α−ヒドロキシ酢酸ベンズ
ヒドリルエステル、式(5) アルゴン雰囲気下で前記参考例11のブロモ化合
物800mg（2.23ミリモル）をテトラヒドロフラン
20mlに溶解し、−78℃に冷却し、ヘキサン中
1.97Mブチルリチウム1.22ml（2.4ミリモル）で処
理する。−78℃で30分撹拌後、グリオキサル酸ベ
ンズヒドリル577mg（2.4ミリモル）のテトラヒド
ロフラン５ml中溶液を加える。反応混合液−78℃
で２時間撹拌し、冷NaH₂PO₄溶液で反応を停止
させ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水で
洗浄し、乾燥し、蒸発させて表記の化合物を得
る。IR（フイルム）：3.05μm（NH），5.70，
5.85μm（Ｃ＝Ｏ）。 実施例 ２ （シス−３−イソボニルオキシカルボニルアミ
ノ−２−ブロモメチル−４−オキソ−１−アゼ
チジニル）チオアセトキシ酢酸ベンズヒドリル
エステル、式(6) 前記実施例１の生成物943mg（1.57ミリモル）
の乾燥テトラヒドロフラン20ml中冷溶液（CC₄
−ドライアイスで−10℃としたもの）に、アルゴ
ン雰囲気下、ピリジン161μ（2.0ミリモル）、つ
いでチオニルクロライド144μ（2.0ミリモル）
を加える。この溶液を−10℃で15分間撹拌し、チ
オール酢酸カリウム228mg（2.0ミリモル）のジメ
チルホルムアミド20ml中溶液を加える。−10℃で
２時間撹拌後、真空下でテトラヒドロフランを除
去し、残渣を酢酸エチルに注ぐ。この溶液を水お
よび食塩水で洗浄し、乾燥し、蒸発させる。残渣
をシリカゲル25ｇ上でクロマトグラフイーに付
し、塩化メチレン中、０〜25％酢酸エチルで勾配
溶離して表記の化合物を得る（収率44％）。IR
（フイルム）：3.04μm（NH），5.67，5.75，5.90μm
（Ｃ＝Ｏ）。 実施例 ３ （シス−３−アミノ−２−ブロモメチル−４−
オキソ−１−アゼチジニル）チオアセトキシ酢
酸、式(7) 前記実施例２の生成物195mg（0.3ミリモル）お
よびアニソール160μ（1.48ミリモル）を合し、
０℃に冷却し、トリフルオロ酢酸６mlで処理す
る。反応混合液を冷時１時間撹拌し、トリフルオ
ロ酢酸を真空下で除去する。残渣にエーテルを加
え、沈澱した表記化合物のトリフルオロ酢酸塩を
集め、真空下で乾燥する。融点250℃以上、 ¹H
−NMR（ｄ−TFA，δ）：2.60ppm（SCOCH₃）。 実施例 ４ 前記参考例８〜11および実施例１の方法におい
て、イソボルニルオキシカルボニルアミノ誘導体
の代わりに、前記参考例６のｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ誘導体を用い、融点76〜79℃の対応す
るｔ−ブトキシカルボニルアミノ誘導体を得る。
このものを前記実施例２の方法に従つて、融点
148〜150℃の（シス−３−ｔ−ブトキシカルボニ
ルアミノ−２−ブロモメチル−４−オキソ−１−
アゼチジニル）チオアセトキシ酢酸ベンズヒドリ
ルエステルを得、ついで前記実施例３の方法に従
い、トリフルオロ酢酸およびアニソールで処理し
ても、（シス−３−アミノ−２−ブロモメチル−
４−オキソ−１−アゼチジニル）チオアセトキシ
酢酸のトリフルオロ酢酸塩を得る。融点250℃以
上。 実施例 ５ 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−２
−ブロモメチル−４−オキソ−１−アゼチジニ
ル〕チオアセトキシ酢酸 塩化メチレン５mlを前記実施例３の３−アミノ
化合物の塩63mg（0.154ミリモル）に加え、この
溶液をアルゴン雰囲気下、０℃に冷却する。この
溶液にトリエチルアミン71μ（0.51ミリモル）、
ついで２−チエニルアセチルクロライド23μ
（0.18ミリモル）を加える。反応混合液を０℃で
３時間撹拌し、真空下で塩化メチレンを除去し、
残渣を酢酸エチルおよび飽和重炭酸ナトリウム溶
液に溶解する。水層を分離し、酢酸エチルでよく
洗浄し、稀塩酸PH２の酸性とする。この酸性溶液
を酢酸エチルで抽出する。抽出液を乾燥し、蒸発
させて表記の化合物を得る。IR（ヌジヨール）：
3.05，5.68，5.91，5.99，6.11μm。 実施例 ６ 〔シス−３−（２，６−ジメトキシベンズアミ
ド）−２−ブロモメチル−４−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸 前記実施例５の方法において２−チエニルアセ
チルクロライドの代りに２，６−ジメトキシベン
ゾイルクロライドを用い表記の化合物を得る（シ
リカゲル上で調製TLCに付した後の収率62％）。
¹H−NMR（D₂O，δ）：2.43（ｓ），3.84ppm
（ｓ）。 参考例 12 前記参考例10のトシレート3.5ｇ（7.74ミリモ
ル）のジメチルホルムアミド10ml中溶液を、LiC
3.32ｇ（78.5ミリモル）のジメチルホルムアミ
ド30ml中溶液に加える。得られた溶液をアルゴン
で15分間脱ガスし、アルゴン雰囲気下、73℃で３
時間加熱する。室温まで冷却後、混合液を食塩水
にとり、酢酸エチルで抽出する。抽出液を食塩水
で洗浄し、乾燥し、蒸発させてシス−３−イソボ
ルニルオキシカルボニルアミノ−４−オキソ−２
−アゼチジニルメチルクロライドを得る。 同様に、該トシレート誘導体をアセトン中、10
モル過剰のヨウ化ナトリウムと共に55〜60℃で６
〜７時間加熱し、シス−３−イソボルニルオキシ
カルボニルアミノ−４−オキソ−２−アゼチジニ
ルメチルアイオダイドを得る。 実施例 ７ 前記実施例３で得られたアミノ化合物を、いず
れの感応基をも適宜保護した適当なカルボン酸ま
たはその反応性誘導体（これらはセフアロスポリ
ンまたはペニシリンの分野で公知である）を用
い、公知の標準的な方法でアシル化し、常法によ
り、いずれの保護基をも離脱させてつぎの生成物
を得る。 〔シス−３−フエニルアセトアミド−２−ブロ
モメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル〕チオ
アセトキシ酢酸、 〔シス−３−（α−アミノフエニルアセトアミ
ド）−２−ブロモメチル−４−オキソ−１−アゼ
チジニル〕チオアセトキシ酢酸、 〔シス−３−トリフルオロメチルメルカプトア
セトアミド−２−ブロモメチル−４−オキソ−１
−アゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸（融点65〜
95℃（分解））、 〔シス−３−（α−カルボキシフエニルアセト
アミド）−２−ブロモメチル−４−オキソ−１−
アゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸、 〔シス−３−（syn−α−メトキシイミノ−2′−
フリルアセトアミド）−２−ブロモメチル−４−
オキソ−１−アゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸
（融点71〜95℃（分解））。 実施例 ８ （シス−３−アミノ−２−ヨードメチル−４−
オキソ−１−アゼチジニル）チオアセトキシ酢酸
を、いずれの官能基をも適宜保護した適当なカル
ボン酸またはその反応性誘導体を用い、公知の標
準的な方法（その多くは本明細書に説明してあ
る）でアシル化し、常法によつていずれの保護基
をも離脱させてつぎの生成物を得る。 〔シス−３−（α−ヒドロキシフエニルアセト
アミド）−２−ヨードメチル−４−オキソ−１−
アゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸、 〔シス−３−（α−アミノフエニルアセトアミ
ド）−２−ヨードメチル−４−オキソ−１−アゼ
チジニル〕チオアセトキシ酢酸。 参考例 13 シス−３−アミノ−４−オキソ−２−アゼチジ
ニルメチルトシレート シス−３−アジド−４−オキソ−２−アゼチジ
ニルメチルトシレート5.0ｇの50％水性酢酸50ml
中溶媒を冷却し、亜鉛屑2.0ｇで処理する。反応
混合液を30分間撹拌し、過し、固体を水50mlで
洗浄する。液をH₂Sで0.5時間飽和させ、硫化
亜鉛を去し、液をほぼ乾固させる。残渣を酢
酸エチル−水に溶解し、PH10に調整する。層を分
離させ、水性層を酢酸エチルで抽出する。有機層
を乾燥し、蒸発させて表記の化合物3.0ｇ（66％）
を得る。 参考例 14 ２−チエニル酢酸、前記参考例13で得られた３
−アミノトシレートおよびシクロヘキシルカルボ
ジイミド、各3.7ミリモルづつを塩化メチレン中
０℃で１時間撹拌する。この混合液を酢酸エチル
150mlで稀釈し、過する。液を５％重炭酸ナ
トリウム溶液、稀塩酸、ついで食塩水で洗浄し、
乾燥し、蒸発させ、アセトン−エーテルから結晶
させてシス−３−（２−チエニルアセトアミド）−
４−オキソ−２−アゼチジニルメチルトシレート
0.9ｇ（69％）を得る。融点121〜124℃ この３−アミノトシレート誘導体を乾燥塩化メ
チレン中、トリエチルアミンの存在下、０℃でＯ
−ホルミルマンデル酸クロライドでアシル化して
シス−３−ホルミルマンデルアミド−４−オキソ
−２−アゼチジニルメチルトシレートを得る（収
率98％）。融点111〜113℃（分解） この３−アミノトシレート誘導体を乾燥塩化メ
チレン中、トリエチルアミンの存在下、当モル量
のフエノキシアセチルクロライドと反応さててシ
ス−３−フエノキシアセトアミド−４−オキソ−
２−アゼチジニルメチルトシレートを得る。融点
136℃（分解） 参考例 15 シス−３−〔α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−α−フエニルアセトアミド〕−４−オキソ
−２−アゼチジニルメチルトシレート 前記参考例13で得られた３−アミノトシレート
2.7ｇ（0.01モル）の乾燥塩化メチレン25ml中溶
液に、塩化メチレン５ml中ジシクロヘキシルカル
ボジイミド2.06ｇ（0.01モル）を加える。この溶
液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、０℃に冷却し、
Ｄ−（−）−Ｎ−ｔ−ブチルオキシカルボニルフエ
ニルグリシン2.47ｇ（0.01モル）の乾燥塩化メチ
レン50ml中溶液を30分を要して滴下する。ジシク
ロヘキシルウレアを去し、塩化メチレンで洗浄
する。液を合し、蒸発させ、残渣をシリカゲル
100ｇ上でクロマトグラフイーに付す。塩化メチ
レン中30％酢酸エチルで溶出させて表記の化合物
2.1ｇ（42％）を得る。 参考例 16 シス−３−〔α−（ｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）−α−フエニルアセトアミド〕−４−オキソ
−２−アゼチジニルメチルアイオダイド 前記参考例15の生成物２ｇ（3.98ミリモル）、
ヨウ化ナトリウム６ｇ（40ミリモル）およびアセ
トン150mlの混合液をアルゴンで完全に脱ガスし、
55〜60℃で７時間加熱する。この混合液を室温ま
で冷却し、アセトンを蒸発させる。残渣を酢酸エ
チルおよび水の間で分配させる。有機層を分離
し、チオ硫酸ナトリウム水溶液および食塩水で洗
浄する。この溶液を乾燥し、蒸発させて表記の化
合物1.48ｇ（81％）を得る。 実施例 ９ 〔シス−３−（α−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−α−フエニルアセトアミド）−２−ヨー
ドメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル〕ヒ
ドロキシ酢酸ベンズヒドリルエステル 前記参考例16の生成物1.02ｇ（2.21ミリモル）
の乾燥テトラヒドロフラン22ml中懸濁液を−78℃
に冷却しながらアルゴン雰囲気下で撹拌し、ｎ−
ブチルリチウムの1.97Mヘキサン溶液1.24ml
（2.44ミリモル）を加える。この混合液を−78℃
で30分撹拌する。この間にトルエン20ml中、グリ
オキサル酸ベンズヒドリル0.66ｇ（2.75ミリモ
ル）を、トルエン12mlを留去して乾燥する。残つ
た溶液を前記の反応混合液に加え、−78℃で１時
間、ついで氷浴中で０℃まで昇温させて10分間撹
拌する。反応混合液を冷NaH₂PO₄水溶液に注
ぎ、反応を停止させる。この混合液を酢酸エチル
で抽出し、抽出液を合し、食塩水で洗浄する。こ
の溶液を乾燥し、蒸発させ、残渣を四塩化炭素に
とり、ヘキサンを加えて表記の化合物15ｇ（97
％）を沈澱させる。 ¹H−NMR（CDC₃，δ）：
1.4（9H，ｓ）3.1（2H，ｍ），4.2（1H，ｍ），5.2
（2H，ｍ），5.8（1H，ｍ），7.0（1H，ｓ），7.3ppm
（16H，ｍ）。 実施例 10 〔シス−３−（α−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノ−α−フエニルアセトアミド）−２−ヨー
ドメチル−４−オキソアゼチジニル〕チオアセ
トキシ酢酸ベンズヒドリルエステル 前記実施例９の生成物1.5ｇ（2.21ミリモル）
の冷溶液（−10℃）にピリジン179μ（2.21ミリ
モル）、ついでチエニルクロライド157μ（2.21
ミリモル）を加える。この混合液を−10℃で15分
間撹拌し、チオール酢酸カリウム252mg（2.21ミ
リモル）のジメチルホルムアミド10ml中溶液を加
える。15分後、真空下で溶媒を除去し、残渣を酢
酸エチルにとり、水および食塩水で洗浄する。こ
の溶液を乾燥し、蒸発させ、残渣をシリカゲル上
でクロマトグラフイーに付し、塩化メチレン中20
％酢酸エチルで溶出させて表記の化合物0.43ｇ
（25.5％）を得る。 ¹H−NMR（CDC₃，δ）：
1.4（9H，ｓ），2.4（3H，ｓ），3.1（2H，ｍ），4.2
（1H，ｍ），5.3（2H，ｍ），5.7（1H，ｍ），5.7
（1H，ｍ），6.1，6.2（1H，2s），6.9（1H，ｓ），
7.3ppm（16H，ｍ）。 実施例 11 （シス−３−α−アミノフエニルアセトアミド
−２−ヨードメチル−４−オキソ−１−アゼチ
ジニル）チオアセトキシ酢酸 前記実施例10で得られたエステル397mg（0.524
ミリモル）の塩化メチレン10ml中冷溶液（０℃）
にアニソール１mlおよびトリフルオロ酢酸９mlを
加える。この混合液を０℃で30分間撹拌する。真
空下で溶媒を除去し、残渣をエーテル、ついでヘ
キサンで洗浄する。残つた溶媒をポンプで除去
し、表記化合物のトリフルオロ酢酸塩230mg（72
％）を得る。〔α〕²⁵＝−16゜，（Ｃ＝１，
CH₃OH）。 参考例 17 前記参考例14で得られたアシルアミノトシレー
トを前記参考例16と同様に、アセトン中NaIで処
理してつぎの生成物を得る。 シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−４−
オキソ−２−アゼチジニルメチルアイオダイド
（収率98％）、 シス−３−ホルミルマンデルアミド−４−オキ
ソ−２−アゼチジニルメチルアイオダイド、 シス−３−フエノキシアセトアミド−４−オキ
ソ−２−アゼチジニルメチルアイオダイド 前記参考例14および15で得られたアシルアミノ
トシレートを前記参考例11と同様にLiBrで処理
してつぎの化合物を得る。 シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−４−
オキソ−２−アゼチジニルメチルブロマイド シス−３−ホルミルマンデルアミド−４−オキ
ソ−２−アゼチジニルメチルブロマイド、 シス３−フエノキシアセトアミド−４−オキソ
−２−アゼチジニルメチルブロマイド 前記参考例12の方法と同様にして、LiCと該
アシルアミノトシレートを反応させてつぎの化合
物を得る。 シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−４−
オキソ−２−アゼチジニルメチルクロライド、 シス−３−ホルミルマンデルアミド−４−オキ
ソ−２−アゼチジニルメチルクロライド、 シス−３−フエノキシアセトアミド−４−オキ
ソ−２−アゼチジニルメチルクロライド 実施例 12 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−２
−ヨードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニ
ル〕ヒドロキシ酢酸ベンジルエステル シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−４−
オキソ−２−アゼチジニルメチルアイオダイド
1.78ｇ（5.08ミリモル）および新たに蒸留したグ
リオキサル酸ベンジル2.66ｇ（16.2ミリモル）の
乾燥テトラヒドロフラン44ml中懸濁液に、アルゴ
ン雰囲気下、新たに蒸留した三フツ化ホウ素エー
テル錯化合物1.31ml（10.6ミリモル）を加える。
反応混合液をで1.25時間撹拌し、重炭酸ナトリウ
ム水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液
を合し、水および食塩水で充分洗浄する。この抽
出液を乾燥し、真空下で蒸留して透明橙色のガム
質4.5ｇを得る。これをシリカゲル90ｇのカラム
上でクロマトグラフイーに付し、塩化メチレン中
20％酢酸エチルで溶出させて表記の化合物1.66ｇ
（64％）を得るR_f＝0.39（酢酸エチル／クロロホル
ム（１：１）、シリカゲル）。 実施例 13 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−２
−ヨードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニ
ル〕チオアセトキシ酢酸ベンジルエステル 前記実施例12の生成物を、前記実施例２の方法
に従つて、ピリジンおよびチエニルクロライドと
−20℃で45分間、ついでチオール酢酸カリウムと
反応させて表記の化合物を得る。酢酸エチル−ヘ
キサンから再結晶させて白色結晶固体の生成物を
得る。融点159〜162℃ 実施例 14 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−２
−ヨードメチル−４−オキソアゼチジニル〕チ
オアセトキシ酢酸 無水炭酸カリウム1.05ｇ（7.6ミリモル）の水
80ml中溶液を脱気し、アルゴン雰囲気下、０℃に
冷却する。この混合液に、前記実施例13で得られ
たベンジルエステル0.796ｇ（1.39ミリモル）の
テトラヒドロフラン36ml中溶液を加える。反応混
合液を再度脱気し、０℃で約５分間、ついで冷却
することなく合計１時間撹拌する。この混合液を
酢酸エチル200mlに注ぎ、５％重炭酸ナトリウム、
水および食塩水で抽出する。この水性抽出液を合
し、濃リン酸でPH２の酸性とし、塩化ナトリウム
で飽和させる。この水溶液を酢酸エチルで抽出す
る。抽出液を乾燥させ、蒸発させて粗製の酸
0.493ｇ（73％）を得る。これをシリカゲル上で
クロマトグラフイーに付して、酢酸エチル−アセ
トン−メタノール−水（70：23：５：２）で溶出
させる。この酸0.525ｇを水中で重炭酸ナトリウ
ム80mgで処理し、この溶液を凍結乾燥して対応す
るナトリウム塩に変える。IR（ヌジヨール）：
5.66，5.74，5.89，6.00μm。 実施例 15 （シス−３−フエノキシアセトアミド−２−ヨ
ードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル）
ヒドロキシ酢酸メチルエステル シス−３−フエノキシアセトアミド−４−オキ
ソ−２−アゼチジニルメチルアイオダイド0.360
ｇ（1.0ミリモル）、グリオキサル酸メチル0.440
ｇ（5.0ミリモル）および三フツ化ホウ素エーテ
ル錯化合物246μ（2.0ミリモル）の乾燥テトラ
ヒドロフラン10ml中溶液を、アルゴン雰囲気下、
室温で５時間撹拌する。この時点で三フツ化ホウ
素エーテル錯化合物123μ（1.0ミリモル）を加
え、さらに２時間撹拌する。真空下でテトラヒド
ロフランを除去し、残渣を酢酸エチルにとり、重
炭酸ナトリウム水溶液および食塩水で抽出する。
この酢酸エチル溶液を乾燥し、過し、蒸発させ
て粗生成物0.350ｇを得る。これを調製TLC（シリ
カゲルGF）で精製し、純粋な表記化合物0.174ｇ
を得る。 ¹H−NMR（CDC₃，δ）：3.4（2H，
ｍ），3.8（3H，ｓ），4.3（1H，ｍ），4.5（2H，ｓ）
，
4.8〜5.7（3H，ｍ），7.2（5H，ｍ），7.7ppm（1H，
ｍ）。 実施例 16 （シス−３−フエノキシアセトアミド−２−ヨ
ードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル）
チオアセトキシ酢酸メチルエステル （シス−３−フエノキシアセトアミド−２−ヨ
ードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル）ヒ
ドロキシ酢酸メチルエステル0.174ｇ（0.39ミリ
モル）を、前記実施例２の方法と同様にして乾燥
ピリジン31.5μ（0.39ミリモル）、ついでチオニ
ルクロライド27.8μ（0.39ミリモル）と反応さ
せる。30分後、真空下で溶媒を除去し、チオール
酢酸カリウム44.5mg（0.39ミリモル）のジメチル
ホルムアミド４ml中溶液を−10℃で加える。30分
後、ジメチルホルムアミドを真空下で除去し、粗
生成物0.240ｇを得る。これをシリカゲル上でク
ロマトグラフイーに付して精製し、所望のチオア
セテート0.092ｇを得る。 ¹H−NMR（CDC₃，
δ）：2.4（3H，ｓ），3.4（2H，ｍ），3.75，3.8
（3H，2s），4.2（1H，ｍ），4.5（2H，ｓ），5.4
（1H，dd），6.0，6.1（1H，2s），7.2（5H，ｍ），
7.7ppm（1H，ｍ）。 実施例 17 （シス−３−フエノキシアセトアミド−２−ヨ
ードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル）
チオアセトキシ酢酸 前記実施例16で得られたメチルエステル90mgの
50％水性テトラヒドロフラン10ml中溶液（０℃）
に、炭酸カリウム3.3ｇおよび重炭酸ナトリウム
2.0ｇの水40ml中溶液（PH9.2）を加える。この混
合液を０℃で30分間、25℃で１時間撹拌し、つい
で真空下でテトラヒドロフランを除去する。この
水性残渣に固体の塩化ナトリウムを加える。この
溶液をリン酸でPH２に調整し、酢酸エチルで抽出
する。抽出液を合し、乾燥し、蒸発させて所望の
生成物0.066ｇを得る。融点60〜65℃（分解）。 参考例 18 シス−３−アジド−４−オキソ−２−アゼチジ
ニルメチルブロマイド シス−３−アジド−４−オキソ−２−アゼチジ
ニルメチルトシレート0.413ｇ（1.40ミリモル）、
無水リチウムブロマイド0.434ｇ（5.0ミリモル）
および乾燥ジメチルホルムアミド５mlの混合液を
アルゴン雰囲気、100℃で１時間加熱する。この
溶液を25℃に冷却し、酢酸エチルに注ぎ、水で充
分抽出する。この酢酸エチル層を乾燥し、蒸発さ
せて表記の化合物0.270ｇ（94％）を得る。 参考例 19 （シス−３−アジド−４−オキソ−２−ブロモ
メチル−１−アゼチジニル）ヒドロキシ酢酸ベ
ンズヒドリルエステル グリオキサル酸ベンズヒドリル4.17ｇ（174ミ
リモル）のトルエン80ml中溶液をアルゴン雰囲気
下で加熱還流させ、トルエン−水混合液12mlを留
去する。残つた溶液を約50℃に冷却し、シス−３
−アジド−４−オキソ−２−アゼチジンメチルブ
ロマイド2.02ｇ（9.85ミリモル）を加える。この
混合液を90℃で５時間加熱し、ついで25℃に冷却
する。真空下でトルエンを除去し、橙色のガム質
6.05ｇを得、シリカゲル182ｇ上でクロマトグラ
フイーに付す。シクロヘキサン中20％酢酸エチル
で溶出させ、表記の化合物のジアステレオマー混
合物を得る。 TLC：シクロヘキサン中20％酢酸エチル、シ
リカゲルGF、R_f＝0.37および0.29 この低R_f値のジアステレオマーの結晶固体の
融点は114〜116℃（エーテル）であつた。 参考例 20 （シス−３−アジド−４−オキソ−２−ブロモ
メチル−１−アゼチジニル）チオアセトキシ酢
酸ベンズヒドリルエステル 前記参考例19で得られた生成物0.840ｇ（1.89
ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラン22ml中冷溶
液（−20℃）に、アルゴン雰囲気下、乾燥ピリジ
ン193μ（2.39ミリモル）、ついでチオニルクロ
ライド172μ（2.39ミリモル）を加える。反応混
合液を−20℃で１時間撹拌し、ついでチオール酢
酸カリウム0.315ｇ（2.76ミリモル）の乾燥ジメ
チルホルムアミド22ml中溶液を加える。反応混合
液を−20℃で30分間撹拌し、−23℃で一夜放置す
る。この溶液を酢酸エチルに注ぎ、水でよく抽出
し、さらに、0.1Nホウ酸、重炭酸ナトリウム溶
液および食塩水で１回づつ抽出する。酢酸エチル
層を乾燥し、蒸発させて透明な淡黄色のガム質
1.0ｇを得る。これをエーテル−ヘキサンからま
ず25℃で、ついで−23℃で一夜結晶させて表記の
チオアセテート0.807ｇ（85％）を得る。融点114
〜115.5℃ NMR分析は、この物質が2.6：１のジアステレ
オマー混合物であることを示した。 実施例 18 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−２
−ブロモメチル−４−オキソ−１−アゼチジニ
ル〕チオアセトキシ酢酸ベンズヒドリルエステ
ル 前記参考例20のベンズヒドリルエステル0.044
ｇ（0.088ミリモル）、酸化白金0.084ｇ、ｐ−ト
ルエンスルホン酸一水化物0.018ｇ、酢酸エチル
3.5mlおよびエタノール3.5mlの混合液を大気圧
下、室温で１時間水素添加する。この混合液を
過し、真空下で溶媒を除去する。残渣を乾燥塩化
メチレン６mlに溶解し、アルゴン雰囲気下、０℃
に冷却する。この溶液にトリエチルアミン24.5μ
、ついでチエニルアセチルクロライド11μを
加える。反応混合液を０℃で１時間撹拌し、−23
℃で一夜放置する。酢酸エチルで抽出して生成物
を単離し、表記の化合物0.058ｇを得る。IR（フイ
ルム）：2.98，5.62，5.72，5.90，5.98μm。 この生成物を、前記実施例11の方法と同様に、
トリフルオロ酢酸で処理して前記実施例５と同じ
生成物を得る。 実施例 19 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−２
−（ｐ−トシルオキシメチル）−４−オキソ−１
−アゼチジニル〕ヒドロキシ酢酸ベンジルエス
テル 前記実施例15の方法に従い、シス−３−（2′−
チエニルアセトアミド）−４−オキソ−２−アゼ
チジニルメチルトシレート1.6ｇ（4.06ミリモ
ル）、グリオキサル酸ベンジル（新たに蒸留した
もの）1.3ｇ（7.93ミリモル）、三フツ化ホウ素エ
ーテル錯化合物0.85ml（6.9ミリモル）を、テト
ラヒドロフラン（新たに蒸留したもの）75ml中で
３時間反応させて表記の化合物を得る。この生成
物をシリカゲル上でクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−酢酸エチル（３：１）で溶出させ
る。 ¹H−NMR（CDC₃，δ）：2.4（ｓ），3.6
（ｓ），4.25（ｓ），5.2（ｓ），6.8〜7.8ppm（ｍ）。 実施例 20 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−２
−（ｐ−トシルオキシメチル）−４−オキソ−１
−アゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸 前記実施例２の方法に従い、前記実施例19で得
られた生成物1.23ｇ（2.2ミリモル）、ピリジン
0.18ml（2.23ミリモル）、チオニルクロライド0.16
ml（2.22ミリモル）およびチオール酢酸カリウム
454mg（3.98ミリモル）を反応させて粗製の〔シ
ス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−２−（ｐ
−トシルオキシメチル）−４−オキソ−１−アゼ
チジニル〕チオアセトキシ酢酸ベンジルエステル
1.56ｇを得る。これをシリカゲル上でクロマトグ
ラフイーに付し、クロロホルム中10％酢酸エチル
で溶出させて該エステル0.52ｇを得る。 このエステル0.52ｇを前記実施例17の方法に従
い、テトラヒドロフラン20mlおよび水14ml中、該
塩基溶液６mlを用いて加水分解し、表記の化合物
0.11ｇを得る。この生成物をシリカゲル上でクロ
マトグラフイーに付す（酢酸エチル−0.5％ギ酸
含有クロロホルム１：１）。生成物をジオキサン
に溶解し、当量の水性重炭酸ナトリウムで処理
し、凍結乾燥して対応するナトリウム塩を得る。
IR（CHC₃）：5.63，5.75，5.93μm。 実施例 21 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−２
−クロロメチル−４−オキソ−１−アゼチジニ
ル〕チオアセトキシ酢酸 前記実施例９の方法に従い、シス−３−（2′−
チエニルアセトアミド）−４−オキソ−２−アゼ
チジニルメチルクロライド1.35ｇをグリオキサル
酸ベンズヒドリルと縮合させ、その生成物をシリ
カゲル上でクロマトグラフイーに付し、クロロホ
ルム中20％酢酸エチルで溶出させ縮合生成物1.75
ｇ（75％）を得る。 この生成物1.60ｇを前記実施例２の方法に従つ
て〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−２
−クロロメチル−４−オキソ−１−アゼチジニ
ル〕チオアセトキシ酢酸ベンズヒドリルエステル
に変える。収量1.31ｇ（69％） このベンズヒドリルエステル1.24ｇを前記実施
例11の方法に従つて開裂させる。この粗生成物を
シリカゲル上でクロマトグラフイーに付し（酢酸
エチル−１％ギ酸含有クロロホルム１：１）、表
記の化合物0.78ｇ（89％）を得る。これを前記実
施例20の方法により、ナトリウム塩に変える。
IR（ヌジヨール）：5.68，5.90，5.93，5.99μm。 実施例 22 〔シス−（2′−チエニルアセトアミド）−２−ヨ
ードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル〕
チオベンゾイルオキシ酢酸 シス−３−（２−チエニルアセトアミド）−２−
ヨードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル）
ヒドロキシ酢酸ベンズヒドリルエステル92mgを、
前記実施例２の方法に従つて、塩化メチレン５ml
中でチオニルクロライド11.3μおよびピリジン
12.5μ、ついでチオール安息香酸42.7mgおよび
NaH15mgのジメチルホルムアミド４ml中溶液の
半量で処理する。生成物をシリカゲル上でクロマ
トグラフイーに付し、クロロホルムで溶出させ
る。収量103mg。 このベンズヒドリルエステル100mgを塩化メチ
レン３ml中、−10〜０℃で、トリフルオロ酢酸１
mlで１時間処理する。酸−塩基の抽出処理後、表
記の化合物34mgを得、シリカゲル上でクロマトグ
ラフイーに付し、酢酸エチル中２％酢酸で溶出さ
せる。 ¹H−NMR（CDC₃，δ）：2.9〜3.5（2H，
ｍ），3.85（2H，ｓ），4.2（1H，ｍ），5.3（1H，
dd），6.2（1H，ｓ），6.9〜8.6ppm（8H，ｍ）。 実施例 23 （シス−３−マンデルアミド−２−ヨードメチ
ル−４−オキソ−１−アゼチジニル）チオアセ
トキシ酢酸 前記実施例９の方法に従つて、シス−３−(D)−
Ｏ−ホルミルマンデルアミド−４−オキソ−２−
アゼチジニルメチルアイオダイド0.388ｇ（1.0ミ
リモル）をグリオキサル酸ベンズヒドリルと縮合
させる。この縮合生成物を前記実施例９と同様に
単離し、前記実施例10と同様にして、−20℃でチ
オニルクロライド72μ（1.0ミリモル）およびピ
リジン81μ（1.0ミリモル）と30分間反応させ
る。溶媒を１mmHgで留去し、残渣を乾燥ジメチ
ルホルムアミド25mlに溶解し、−25℃に冷却する。
チオール酢酸カリウム0.121ｇ（1.06ミリモル）
のジメチルホルムアミド２ml中溶液を加え、反応
混合液を−23℃に48時間放置する。前記実施例10
と同様にして生成物を単離し、シリカゲル上でク
ロマトグラフイーに付し、酢酸エチル−ベンゼン
で溶出させて（シス−３−マンデルアミド−２−
ヨードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル）
チオアセトキシ酢酸ベンズヒドリルエステル、
〔α〕²⁵ _D＝−18.1゜（ｃ＝１，CH₃OH）、0.183ｇおよ
び（シス−３−Ｏ−ホルミルマンデルアミド−２
−ヨードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニ
ル）チオアセトキシ酢酸ベンズヒドリルエステル
0.216ｇを得る。 このベンズヒドリル・デスホルミル生成物を乾
燥塩化メチレンに溶解し、トリフルオロ酢酸およ
びアニソールと共に０℃で20分間撹拌する。真空
下で溶媒を除去し、残渣をヘキサン、ついでエー
テルでトリチユレートする。この生成物を酢酸エ
チルに溶解し、ヘキサンを加えて沈澱させる。 〔α〕²⁵ _D＝−24.0゜（ｃ＝１，CH₃OH） 実施例 24 〔シス−３−（α−カルボキシフエニルアセト
アミド）−２−ブロモメチル−４−オキシ−１
−アゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸 前記実施例３のトリフルオロ酢酸塩生成物0.89
ｇ（2.1ミリモル）の塩化メチレン80ml中溶液を
アルゴンでフラツシユし、０℃に冷却し、塩化メ
チレンに溶解したジイソプロピルエチルアミン
0.82ｇ（6.35ミリモル）で処理する。塩化メチレ
ン20ml中フエニルマロン酸クロライドモノ−ｔ−
ブチルエステル1.616ｇ（6.35ミリモル）（該酸を
45℃で当量の塩化オキサリルおよびピリジンで90
分間処理して調製）を滴下し、30分間撹拌する。
反応混合液を−25℃に一夜保持し、ついで溶媒を
除去する。残渣を酢酸エチルおよび重炭酸ナトリ
ウムの間で分配させる。水層をPH２の酸性とし、
酢酸エチルで抽出する。乾燥した抽出液を蒸発さ
せてｔ−ブチルエステルを得、０℃で塩化メチレ
ン12ml中トリフルオロ酢酸12mlおよびアニソール
2.3mlで30分間処理する。溶媒を除去し、残渣を
シリカゲル50ｇ上でクロマトグラフイーに付し、
クロロホルム−酢酸エチル−ギ酸（50：50：４）
で溶出させ、表記の化合物174mgを得る。IR（フ
イルム）：3.1，5.65〜5.80μm（ブロード）。 実施例 25 （シス−３−フエニルアセトアミド−２−ブロ
モメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル）チ
オアセトキシ酢酸 前記実施例３のトリフルオロ酢酸塩288mg
（0.677ミリモル）、フエニル酢酸クロライド122μ
（0.925ミリモル）およびトリエチルアミン
314μ（2.24ミリモル）を前記実施例24と同様に
塩化メチレン32ml中で反応させ、シリカゲル10ｇ
上でクロマトグラフイーに付し、クロロホルム−
酢酸エチル−ギ酸（50：50：３）で溶出させて表
記の化合物146mgを得る。IR（ヌジヨール）：2.95，
3.10，5.70，5.94，6.04，6.15μm。 実施例 26 〔シス−３−（α−アミノフエニルアセトアミ
ド）−２−ブロモメチル−４−オキソ−１−ア
ゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸 Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフエニルグリシン
575mg（2.29ミリモル）の乾燥テトラヒドロフラ
ン9.5ml中溶液を−20℃に冷却し、−20℃で、トリ
エチルアミン321μおよびクロロギ酸イソブチ
ル297mg（2.29ミリモル）で１時間処理する。こ
の反応混合液に、前記実施例３のトリフルオロ酢
酸塩974mg（2.29ミリモル）およびトリエチルア
ミン739μの50％水性テトラヒドロフラン中冷
溶液を滴下する。反応混合液を−10〜−20℃で１
時間、ついで25℃で2.5時間撹拌する。溶媒を除
去し、残渣をPH７の緩衝液で処理し、酢酸エチル
で抽出する。水層をPH2.5の酸性とし、酢酸エチ
ルで抽出する。両方の抽出液から表記化合物のｔ
−ブトキシカルボニル誘導体を得、これをシリカ
ゲル上でクロマトグラフイーに付し、クロロホル
ム−酢酸エチル−ギ酸（50：50：３）で溶出して
精製する。収量410mg。 塩化メチレン2.9ml中、このｔ−ブトキシカル
ボニル誘導体80mgおよびアニソール0.29mlを、ア
ルゴン雰囲気下、０℃に冷却し、トリフルオロ酢
酸2.6mlで30分間処理する。溶媒を除去し、固体
をエーテルでトリチユレートして表記化合物のト
リフルオロ酢酸塩62.5mgを得る。〔α〕²⁵ _D＝−
19.26゜（ｃ＝１，CH₃OH）。 実施例 27 本発明の化合物のアルカリ金属塩は、該化合物
を当量の重炭酸ナトリウムを含有する水溶液で処
理し、この溶液を凍結乾燥して製造される。 別法として、該酸化合物のメタノール性溶液を
当量の２−エチルヘキサン酸ナトリウムのイソプ
ロパノール中溶液で処理し、エーテルを加えて該
塩を沈澱させる。 実施例 28 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−２
−ブロモメチル−４−オキソ−１−アゼチジニ
ル〕チオアセトキシ酢酸ナトリウム200mgを滅菌
水または滅菌生理食塩水に溶解し、注射用医薬組
成物を得る。本発明の抗菌作用を有する他の化合
物、例えば、前記実施例24，25および26の化合物
の医薬組成物も同様に製造できる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 式： 〔式中、Ａはアミノ、通常用いられる離脱可能
   なアミノ保護基にて保護されたアミノまたはアシ
   ルアミノ；ＸはCH₂−ハロゲンまたは Ｑは低級アルキル；Ｙはヒドロキシまたは
   【式】Ｅは低級アルキルまたはフエニル；Ｍ は水素、通常用いられるカルボキシ保護エステル
   基または医薬上許容される塩を形成するカチオン
   を意味する〕で示される化合物。 ２ Ａがアシルアミノ、Ｑがメチル、Ｙが
   【式】Ｅがメチルまたはフエニル、Ｍが水素 または医薬上許容される塩を形成するカチオンで
   ある前記１項の化合物。 ３ 該アシル基が、マンデロイル、α−ホルミル
   オキシフエニルアセチル、α−アミノフエニルア
   セチル、トリフルオロメチルメルカプトアセチ
   ル、α−カルボキシフエニルアセチル、２−チエ
   ニルアセチル、フエノキシアセチル、フエニルア
   セチルまたはα−syn−メトキシイミノ（２−フ
   リル）アセチルである前記１項の化合物。 ４ （シス−３−フエノキシアセトアミド−２−
   ヨードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル）
   チオアセトキシ酢酸である前記１項の化合物。 ５ 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−
   ２−ヨードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニ
   ル〕チオアセトキシ酢酸である前記１項の化合
   物。 ６ 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−
   ２−ブロモメチル−４−オキソ−１−アゼチジニ
   ル〕チオアセトキシ酢酸である前記１項の化合
   物。 ７ 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−
   ２−クロロメチル−４−オキソ−１−アゼチジニ
   ル〕チオアセトキシ酢酸である前記１項の化合
   物。 ８ 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−
   ２−（ｐ−トシルオキシメチル）−４−オキソ−１
   −アゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸である前記
   １項の化合物。 ９ 〔シス−３−（2′−チエニルアセトアミド）−
   ２−ヨードメチル−４−オキソ−１−アゼチジニ
   ル〕チオベンゾイルオキシ酢酸である前記１項の
   化合物。 １０ （シス−３−マンデルアミド−２−ヨード
   メチル−４−オキソ−１−アゼチジニル）チオア
   セトキシ酢酸である前記１項の化合物。 １１ 〔シス−３−（α−アミノフエニルアセト
   アミド）−２−ヨードメチル−４−オキソ−１−
   アゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸である前記１
   項の化合物。 １２ 〔シス−３−（２，６−ジメトキシベンズ
   アミド）−２−ブロモメチル−４−オキソ−１−
   アゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸である前記１
   項の化合物。 １３ 〔シス−３−（α−カルボキシフエニルア
   セトアミド）−２−ブロモメチル−４−オキソ−
   １−アゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸である前
   記１項の化合物。 １４ 〔シス−３−（α−アミノフエニルアセト
   アミド）−２−ブロモメチル−４−オキソ−１−
   アゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸である前記１
   項の化合物。 １５ 〔シス−３−（syn−α−メトキシイミノ
   −2′−フリルアセトアミド）−２−ブロモメチル
   −４−オキソ−１−アゼチジニル〕チオアセトキ
   シ酢酸である前記１項の化合物。 １６ （シス−３−トリフルオロメチルチオアセ
   トアミド−２−ブロモメチル−４−オキソ−１−
   アゼチジニル）チオアセトキシ酢酸である前記１
   項の化合物。 １７ （シス−３−フエニルアセトアミド−２−
   ブロモメチル−４−オキソ−１−アゼチジニル）
   チオアセトキシ酢酸である前記１項の化合物。 １８ Ａが通常用いられる離脱可能なアミノ保護
   基にて保護されたアミノ、Ｑがメチル、Ｅがメチ
   ル、Ｍが水素または通常用いられるカルボキシ保
   護エステル基である前記１項の化合物。 １９ 通常用いられる離脱可能なアミノ保護基に
   て保護されたアミノ基が、ｔ−ブトキシカルボニ
   ルアミノまたはイソボルニルオキシカルボニルア
   ミノで、Ｍが水素またはベンズヒドリルである前
   記１８項の化合物。 ２０ （シス−３−イソボルニルオキシカルボニ
   ルアミノ−２−ブロモメチル−４−オキソ−１−
   アゼチジニル）チオアセトキシ酢酸ベンズヒドリ
   ルエステルである前記１項の化合物。 ２１ （シス−３−ｔ−ブトキシカルボニルアミ
   ノ−２−ブロモメチル−４−オキソ−１−アゼチ
   ジニル）チオアセトキシ酢酸ベンズヒドリルエス
   テルである前記１項の化合物。 ２２ Ａがアミノ、Ｑがメチル、Ｅがメチル、Ｍ
   が水素である前記１項の化合物。 ２３ （シス−３−アミノ−２−ブロモメチル−
   ４−オキソ−１−アゼチジニル）チオアセトキシ
   酢酸である前記１項の化合物。 ２４ Ｙがヒドロキシ、Ａが通常用いられる離脱
   可能なアミノ保護基にて保護されたアミノまたは
   アシルアミノ、Ｑがメチル、Ｍが通常用いられる
   カルボキシ保護エステル基である前記１項の化合
   物。 ２５ 有効量の式： 〔式中、Acはアシル基；ＸはCH₂−ハロゲン
   または【式】Ｑはメチル； ＹはSCOE；Ｅはメチルまたはフエニル；Ｍは水
   素または医薬上許容される塩を形成するカチオン
   を意味する〕 で示される化合物を含有することを特徴とする抗
   菌用医薬組成物。 ２６ 該化合物が〔シス−３−（2′−チエニルア
   セトアミド）−２−ブロモメチル−４−オキソ−
   １−アゼチジニル〕チオアセトキシ酢酸である前
   記２５項の医薬組成物。 ２７ 該化合物が〔シス−３−（α−カルボキシ
   フエニルアセトアミド）−２−ブロモメチル−４
   −オキソ−１−アゼチジニル〕チオアセトキシ酢
   酸である前記２５項の医薬組成物。