JPS6334155B2

JPS6334155B2 -

Info

Publication number: JPS6334155B2
Application number: JP57073728A
Authority: JP
Inventors: Shoji Kishimoto; Taisuke Matsuo; Michihiko Ochiai
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 1982-04-30
Filing date: 1982-04-30
Publication date: 1988-07-08
Also published as: ZA832742B; CS520584A2; DD236930A5; CS647985A2; SU1380612A3; DD232490A5; JPS58189176A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明は、優れた抗菌作用を有する新規な１−
スルホ−２−アゼチジノン誘導体、その塩または
エステル、およびそれらの製造法に関するもので
ある。最近天然から単離された１−スルホ−２−アゼ
チジノン誘導体はその特異な構造と抗菌活性とに
より注目を浴びている〔ネイチヤー（Nature）
289巻、590頁（1981）、291巻、489頁（1981）〕。
また、特開昭55−164672および特開昭56−125362
にはβ−ラクタム環の３位アシルアミノ基を種々
変化させた１−スルホ−２−アゼチジノン誘導体
が、若干の４位置換体とともに開示されている。本発明者らは、新規かつ有用な１−スルホ−２
−アゼチジノン誘導体を得る目的で鋭意研究した
結果、式〔式中、R¹は水素原子または低級アルキル基
を、R²は水素原子またはエステル残基を、R³は
アミノ基の保護基を示す〕で表わされる化合物ま
たはその塩をスルホン化し、ついで保護基及び必
要によりエステル残基を脱離するか、あるいは
（3S，4S）−シス−３−アミノ−４−カルバモイ
ルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−スルホ
ン酸（以下“化合物〔Ａ〕”と称する）、その塩ま
たはエステルと式〔式中、R¹は前記と同意義を、R⁴は水素原子
またはアミノ基の保護基を、R⁵はエステル残基
を示す〕で表わされるカルボン酸またはその反応
性誘導体を反応させ、ついで保護基及び必要によ
りエステル残基を脱離すると、式〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる
（3S，4S）−配位を有する１−スルホ−２−アゼ
チジノン誘導体、その塩またはエステルが得られ
ること、そして得られた化合物〔〕、その塩ま
たはエステルが緑膿菌を含むグラム陰性菌に強い
抗菌作用を示し、かつ微生物の産生するβ−ラク
タマーゼにきわめて安定であることを見出し、こ
れらに基づいて本発明を完成した。即ち、本発明は、 (1) 化合物〔〕、その塩またはエステル。 (2) 化合物〔〕またはその塩をスルホン化し、
ついで保護基及び必要によりエステル残基を脱
離することを特徴とする化合物〔〕、その塩
またはエステルの製造法。 (3) 化合物〔Ａ〕、その塩またはエステルとカル
ボン酸〔〕またはその反応性誘導体を反応さ
せ、ついで保護基及び必要によりエステル残基
を脱離することを特徴とする化合物〔〕、そ
の塩またはエステルの製造法に関する。前記式〔〕，〔〕および〔〕においてR¹
で示される低級アルキル基のアルキルとしては、
炭素数１〜４のものが好ましく、たとえばメチ
ル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、イソプ
ロピル、イソブチル等が用いられる。前記式〔〕および〔〕においてR²で、ま
た式〔〕においてR⁵で示されるエステル残基
としては、たとえば血中濃度を増加させ、有効時
間を延長させる効果のある生物学的に活性なエス
テル残基、たとえばメトキシメチル、エトキシメ
チル、イソプロポキシメチル、α−メトキシエチ
ル、α−エトキシエチル等のα−（C_1-4）アルコ
キシ（C_1-4）アルキル基、たとえばメチルチオメ
チル、エチルチオメチル、イソプロピルチオメチ
ル等の（C_1-4）アルキルチオメチル基、たとえば
ピバロイルオキシメチル、α−アセトキシエチル
等のα−（C_2-6）アシルオキシ（C_1-4）アルキル
基、たとえばエトキシカルボニルオキシメチル、
α−エトキシカルボニルオキシエチル等のα−
（C_1-4）アルコキシカルボニルオキシ（C_1-4）ア
ルキル基等が用いられるほか、通常カルボキシル
基の保護基として用いられるエステル残基、たと
えばｔ−ブチル、ベンツヒドリール、ベンジル、
ｐ−ニトロベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ｐ
−ニトロフエニル、β−トリメチルシリルエチ
ル、β，β，β−トリクロロエチル、トリアルキ
ルシリル（たとえばｔ−ブチルジメチルシリル、
イソプロピルジメチルシリル等）等が用いられ
る。カルボキシル基の保護基としてのエステル残
基としては、たとえばｔ−ブチル、ベンツヒドリ
ール、ｐ−ニトロベンジル等が特に好ましい。前記式〔〕および〔〕においてそれぞれ
R³およびR⁴で示されるアミノ基の保護基として
は、通常β−ラクタム系抗菌化合物の合成に際し
てこの目的に用いられるものが便宜に採用され
る。たとえばホルミル、アセチル、モノクロロア
セチル、ジクロロアセチル、トリクロロアセチ
ル、トリフルオロアセチル等のアシル基、たとえ
ばｔ−ブトキシカルボニル、２−シアノエトキシ
カルボニル、β，β，β−トリクロロエトキシカ
ルボニル、β−トリメチルシリルエトキシカルボ
ニル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル、ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル、ジフエニルメチルオキシカル
ボニル等のエステル化されたカルボキシル基、さ
らにたとえばトリチル、トリアルキルシリル等の
アミノ基の保護基が用いられる。なかでもホルミ
ル、モノクロロアセチル、トリチル等が特に好ま
しい。本願目的化合物〔〕は、そのスルホ基および
カルボキシル基を遊離のままで用いてもよいが、
常法によりたとえばナトリウム、カリウム等の無
毒性カチオン、たとえばアルギニン、オルニチ
ン、リジン、ヒスチジン等の塩基性アミノ基、た
とえばＮ−メチルグルカミン、ジエタノールアミ
ン、トリエタノールアミン、トリスヒドロキシメ
チルアミノメタン等のポリヒドロキシアルキルア
ミン等との塩を形成させて用いてもよい。またチ
アゾール環２位のアミノ基も遊離のままで用いて
もよいが、常法によりたとえば酢酸、酒石酸、メ
タンスルホン酸等の有機酸との塩、たとえば塩
酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等の無機酸との
塩、たとえばアスパラギン酸、グルタミン酸等の
酸性アミノ酸等との塩を形成させて用いてもよ
い。さらにカルボキシル基は上記R²およびR⁵の
説明で述べたような生物学的に活性なエステル残
基とエステルを形成させて用いることもできる。
また、本願目的化合物〔〕は、ラセミ体として
用いてもよいが、（3S，4S）−配位を有する光学
活性体が本質的な抗菌活性を示す物質であり、本
願はこの（3S，4S）−配位を有する化合物〔〕、
その塩、エステルおよびその製造法を提供するも
のである。目的化合物〔〕またはその塩あるいはエステ
ルは、主としてグラム−陰性細菌に対して活性な
価値ある抗生物質であり、人及び家畜の医薬とし
て利用され、種々の細菌によつて引起される感染
を処理する抗菌剤として安全に使用される。更
に、本発明の化合物〔〕または塩あるいはエス
テルは、たとえば飼料を防腐するために殺菌剤と
して動物供給飼料に添加される。また、たとえば
医科及び歯科装置上の有害な細菌の生長を破かい
及び阻止する殺菌剤として及びたとえば水を基に
したペイント及びペーパーミルの白水中などにお
ける有害な細菌の生長を阻止する工業用殺菌剤と
して、溶液１ミリオン部当り化合物〔〕または
その塩あるいはエステル0.1〜100部の範囲の濃度
で水性組成物に使用することができる。本発明の化合物〔〕、その塩またはエステル
は、種々な医薬製剤の何れかの製剤において単独
でまたは他の活性成分と組合せて使用することが
でき、たとえばカプセル、錠剤、粉末、溶液、懸
濁液またはエリキシルとして使用し得る。これら
は、経口的に、静脈内にまたは筋肉内に投与する
ことができる。経口投与に用いる錠剤は、普通の賦形剤たとえ
ば結合剤たとえばシロツプ、アラビヤゴム、ゼラ
チン、ソルビトール、トラガントゴム、ポリビニ
ルピロリドンなど、充填剤たとえばラクトース、
糖類、とうもろこし澱粉、燐酸カルシウム、ソル
ビトール、グリシンなど、潤滑剤たとえばステア
リン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリ
コール、シリカなど、崩かい剤たとえば馬鈴薯澱
粉などまたはたとえばナトリウムラウリルサルフ
エートのような利用し得る湿潤剤を含有し得る。
錠剤は、当該技術によく知られている方法によつ
て被覆することができる。経口液状製剤は、水性
または油性懸濁液、溶液、乳濁液、シロツプ、エ
リキシルなどの形態になし得ることができ、また
使用前に水または他の適当な溶媒に溶解する乾燥
製品であつてもよい。このような液状製剤は、懸
濁剤たとえばソルビトールシロツプ、メチルセル
ローズ、グルコース／糖質シロツプ、ゼラチン、
ヒドロキシエチルセルローズ、カルボキシメチル
セルローズ、ステアリン酸アルミニウムゲルな
ど、水素添加可食油たとえばアーモンド油、分溜
ヤシ油、油状エステルなど、プロピレングリコー
ルまたはエチルアルコール、防腐剤たとえばメチ
ルまたはプロピルｐ−ヒドロキシベンゾエート、
ソルビン酸などを含有することもできる。坐剤
は、普通の坐剤基質としてたとえばココア・バタ
ーまたは他のグリセライドなどを用いることがで
きる。注射用組成物は、アンプルまたは防腐剤を添加
した容器の単位使用形態で提供し得る。該組成物
は、油性または水性溶媒中の懸濁液、溶液または
乳濁液のような形態であつてもよく、懸濁剤、安
定剤及び（または）分散剤のような補助剤を適宜
含有していてもよい。また、活性成分は、使用前
に適当な溶媒例えば殺菌した発熱性物質を含有し
ていない水で再構成する粉末形態になし得る。また、鼻及びのどの粘膜または気管支組織によ
つて吸収される適当な形態、たとえば粉末、液状
スプレー又は吸入剤、ロゼイン、のどペイントな
どの形態に製剤化することもできる。目または耳
の医薬投与に対しては、液状または半固体形態の
カプセルとしてまたは滴下剤として使用し得る。
さらに、軟膏、クリーム、ローシヨン、ペイン
ト、粉末などのような疎水性または親水性基剤を
使用して外用剤としてもよい。また、担体以外に、たとえば安定剤、結合剤、
酸化防止剤、防腐剤、潤滑剤、懸濁剤、粘稠剤ま
たは風味剤などのような他の成分を含有し得る。
更に、組成物に他の活性成分を含有せしめてより
広いスペクトルの抗菌活性を与えることもでき
る。家畜に対しては、長く作用するまたは速やかに
放出する基質中の乳腺内製剤として処方し得る。本発明の化合物〔〕、その塩またはエステル
は、細菌感染治療剤として、たとえば哺乳動物の
呼吸器感染症、尿路感染症、化膿性疾患、胆道感
染症、腸内感染症、産婦人科感染症、外科感染症
などの治療に用いることができる。その１日投与
量は、処理される患者の状態及び宿主の体重、投
与の方法（一般的感染に対して好適な非経口的方
法及び腸感染に対する経口的方法）及び頻度など
によつてきまつてくる。一般に、１日当りの経口
的使用量は、１日当り１回またはそれ以上の適用
において、患者の体重１Kg当り活性成分約15〜
300mgからなる。大人の人間に対する好適な１日
当りの使用量は、体重１Kg当り活性成分として約
10〜約150mgであり、毎日２〜４回に分けて１回
約2.5〜約75mg／Kgとなる量を非経口的に投与す
るのが適当である。化合物〔〕、その塩またはエステルを含む組
成物は、たとえば固体または液体の経口的に摂取
できるような幾つかの単位使用形態で投与し得
る。液体または固体の単位使用当りの組成物は活
性物質0.5〜99％を含有する。好適な範囲は、約
10〜60％である。組成粉は、一般に、活性成分約
15〜1500mgを含有している。しかしながら、一般
に、約250〜1000mgの範囲の使用量を使用するこ
とが好適である。本願目的化合物〔〕、その塩またはエステル
は、たとえば化合物〔〕またはその塩をスルホ
ン化し、ついで保護基及び必要によりエステル残
基を脱離することにより製造できる。原料化合物〔〕は、遊離のままであるいは化
合物〔〕で述べたごとき塩の形で使用される。
本反応におけるスルホン化は、化合物〔〕また
はその塩の１位にスルホ基を導入することであ
り、化合物〔〕またはその塩とたとえば無水硫
酸あるいは無水硫酸の反応性誘導体等とを反応さ
せることにより行なう。無水硫酸の反応性誘導体
としては、たとえば無水硫酸−ピリジン、無水硫
酸−ピコリン、無水硫酸−ルチジン、無水硫酸−
Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、無水硫酸−ジオ
キサン、無水硫酸−トリメチルアミン、無水硫酸
−クロロスルホン酸などの付加体または硫酸−無
水酢酸の混合物などが用いられる。上記スルホン
化反応では、化合物〔〕１モルに対し、無水硫
酸またはその反応性誘導体を約１〜10モル、好ま
しくは約１〜５モル使用する。反応温度は、約−
20〜約80℃、好ましくは０〜60℃である。通常溶
媒を使用するのがよく、該溶媒としては、水、ま
たはたとえばジオキサン、テトラヒドロフラン、
ジエチルエーテルなどのエーテル類、たとえば酢
酸エチル、ギ酸エチルなどのエステル類、たとえ
ばクロロホルム、ジクロルメタンなどのハロゲン
化炭化水素類、たとえばベンゼン、トルエン、ｎ
−ヘキサンなどの炭化水素類、たとえばＮ，Ｎ−
ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセト
アミドなどのアミド類などの通常の有機溶媒など
が単独または混合して用いられる。用いられる原
料〔〕、スルホン化剤、反応温度、溶媒の種類
により異なるが、通常数十分から数十時間で反応
は終了するが、ときに数日間を要することもあ
る。反応終了後、反応生成物はたとえば溶媒抽
出、再結晶、クロマトグラフイー等それ自体公知
の精製分離手段により任意純度のものとして得る
こともできるが、反応混合物のまま次の工程の原
料として用いることもできる。つぎに、得られたスルホン化反応の生成物より
保護基及び必要によりエステル残基を脱離すると
目的物が得られる。ここにおいて、必要により脱
離されるエステル残基は、一般にカルボキシル基
の保護基として用いられスルホン化反応後容易に
脱離できるものであり、R³で示されるアミノ基
の保護基の脱離と同時に、あるいはアミノ基の保
護基の脱離前または後に脱離してもよい。また、
このようなアミノ基の保護基及びカルボキシル基
の保護基は、その種類により、上記スルホン化の
反応条件下に脱離する場合もあり、この場合には
新たに脱離工程を行なう必要はない。アミノ基の
保護基及びカルボキシル基の保護基を脱離する方
法としては、該保護基の種類に応じて、たとえば
酸による方法、塩基による方法、還元による方法
等を適宜選択して行うことができる。ここで酸に
よる方法の場合には、保護基の種類その他の条件
によつて異なるが、酸としてたとえば塩酸、硫
酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、トリフルオ
ロ酢酸、プロピオン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸等の有機酸の他、酸性イオ
ン交換樹脂等が使用される。塩基による方法の場
合には、保護基の種類その他の条件によつて異な
るが、塩基としてたとえばナトリウム、カリウム
等のアルカリ金属もしくはカルシウム、マグネシ
ウム等のアルカリ土類金属の水酸化物または炭酸
塩等の無機塩基、たとえば金属アルコキサイド
類、有機アミン類、第四級アンモニウム塩等の有
機塩基の他、塩基性イオン交換樹脂等が使用され
る。上記酸または塩基による方法の場合において
溶媒を使用する場合には親水性有機溶媒、水また
は混合溶媒が使用されることが多い。還元による
方法による場合には、保護基の種類その他の条件
により異なるが、たとえばすず、亜鉛等の金属あ
るいは２塩化クロム、酢酸クロム等の金属化合物
と、たとえば酢酸、プロピオン酸、塩酸等の有機
および無機酸等の酸を使用する方法、接触還元用
金属触媒の存在下に還元する方法等が用いられ
る。ここで接触還元による方法で使用される触媒
としては、たとえば白金等、白金海綿、白金黒、
酸化白金、コロイド白金等の白金触媒、たとえば
パラジウム海綿、パラジウム黒、酸化パラジウ
ム、パラジウム硫酸バリウム、パラジウム炭酸バ
リウム、パラジウム炭素、パラジウムシリカゲ
ル、コロイドパラジウム等のパラジウム触媒、た
とえば還元ニツケル、酸化ニツケル、ラネーニツ
ケル、漆原ニツケル等のニツケル触媒等が挙げら
れる。また金属と酸による還元方法の場合におい
てはたとえば鉄、クロム等の金属化合物とたとえ
ば塩酸等の無機酸またはたとえばギ酸、酢酸、プ
ロピオン酸等の有機酸が使用される。還元による
方法は通常溶媒中で行われ、たとえば接触還元に
よる方法においてはたとえばメタノール、エタノ
ール、プロピルアルコール、イソプロピルアルコ
ール等のアルコール類、酢酸エチル等が繁用され
る。また金属と酸による方法においては水、アセ
トン等が繁用されるが酸と液体のときは酸自身を
溶媒として使用することもできる。酸による方
法、塩基による方法、還元による方法における反
応温度は、通常冷却下ないし加温程度で行われ
る。また、シリル基を含む保護基を脱離するため
には、たとえばテトラブチルアンモニウムフルオ
ライド、フツ化カリウム等のフツ素イオンを含む
化合物を使用することもできる。さらに、アミノ
基の保護基がモノクロロアセチル基の場合には、
たとえばチオ尿素またはＮ−メチルジチオカルバ
ミン酸ナトリウム等を使用することにより容易に
脱離することができる。また、本願目的化合物は、化合物〔Ａ〕、その
塩またはエステルとカルボン酸〔〕またはその
反応性誘導体を反応させ、ついで保護基及び必要
によりエステル残基を脱離することにより製造す
ることができる。化合物〔Ａ〕は、遊離のままで用いてもよい
が、化合物〔〕で述べたような塩、エステルと
して用いてもよい。カルボン酸〔〕は、カルボ
キシル基を遊離のままで用いるほか、カルボキシ
ル基の反応性誘導体にして用いる。カルボン酸
〔〕の反応性誘導体としては、たとえば酸ハラ
イド、酸無水物、活性アミド、活性スルホン、活
性チオエステル等が用いられ、このような反応性
誘導体を具体的に述べると次のとおりである。１酸ハライド：ここで酸ハライドとしては、たとえば酸クロラ
イド、酸ブロマイド等が用いられる。２酸無水物：ここで酸無水物としては、たとえばモノアルキ
ル炭酸混合酸無水物、脂肪族カルボン酸（たとえ
ば、酢酸、ピバル酸、吉草酸、イソ吉草酸、トリ
クロル酢酸等）混合酸無水物、芳香族カルボン酸
（たとえば、安息香酸等）混合酸無水物、対称型
酸無水物等が用いられる。３活性アミド：ここで活性アミドとしては、たとえばピラゾー
ル、イミダゾール、４−置換イミダゾール、ジメ
チルピラゾール、ベンゾトリアゾール等とのアミ
ドが用いられる。４活性エステル：ここで活性エステルとしては、たとえばメチル
エステル、エチルエステル、メトキシメチルエス
テル、プロパルギルエステル、４−ニトロフエニ
ルエステル、２，４−ジニトロフエニルエステ
ル、トリクロロフエニルエステル、ペンタクロロ
フエニルエステル、メシルフエニルエステル等の
エステルの他、１−ヒドロキシ−1H−２−ピリ
ドン、Ｎ−ヒドロキシサクシンイミド、Ｎ−ヒド
ロキシフタルイミド等とのエステル等が用いられ
る。５活性チオエステル：ここで活性チオエステルとしては、たとえば２
−ピリジルチオール、２−ベンズチアゾリルチオ
ール等の複素環チオール等とのチオエステル等が
用いられる。以上のような各種反応性誘導体は、カルボン酸
〔〕におけるR¹，R⁴およびR⁵の種類によつて適
宜選択される。本方法においては、まず化合物〔Ａ〕、その塩
またはエステル１モルに対してカルボン酸〔〕
またはその反応性誘導体を１モル以上好ましくは
１〜４モル反応させることにより行なわれる。本
反応は、通常溶媒中で行なわれる。溶媒としては
水、アセトン、ジオキサン、アセトニトリル、塩
化メチレン、クロロホルム、ジクロロエタン、テ
トラヒドロフラン、酢酸エチル、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミ
ド、ピリジンまたはその他の反応に関与しない一
般有機溶媒が用いられ、これらのうち親水性の溶
媒は水と混合して使用することもできる。カルボ
ン酸〔〕を遊離をままで使用する場合には、縮
合剤の存在下に反応を行なうのが好ましく、その
ような縮合剤としてはたとえばＮ，N′−ジシク
ロヘキシルカルボジイミド、Ｎ−シクロヘキシル
−N′−モルホリノエチルカルボジイミド、Ｎ−
シクロヘキシル−N′−（４−ジエチルアミノシク
ロヘキシル）カルボジイミド、Ｎ−エチル−
N′−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイ
ミド等が用いられる。また、たとえば炭酸アルカ
リ金属、トリメチルアミン、トリエチルアミン、
トリブチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、Ｎ−
メチルピペリジン等のトリアルキルアミン、Ｎ，
Ｎ−ジアルキルアニリン、Ｎ，Ｎ−ジアルキルベ
ンジルアミン、ピリジン、ピコリン、ルチジン、
１，５−ジアザビシクロ〔４，３，０〕ノン−５
−エン、１，４−ジアザビシクロ〔２，２，２〕
オクタン、１，８−ジアザビシクロ〔５，４，
４〕ウンデセン−７等の塩基の存在下に本反応を
行なうことができ、塩基もしくは前述の縮合剤の
うち液体のものは溶媒を兼ねて使用することがで
きる。反応温度は特に限定されないが、通常冷却
下ないしは室温で行なわれることが多い。数分〜
数十時間で反応は完了する。本反応で得られる生
成物は、自体公知の手段たとえば濃縮、液性変
換、転溶、溶媒抽出、結晶化、再結晶、分留、ク
ロマトグラフイなどにより単離精製することもで
きるが、単離することなく反応混合物のまま次の
工程の原料として供してもよい。上記のアシル化反応で得られる生成物は、つい
で保護基及び必要によりエステル残基を脱離する
工程の原料に用いられる。本脱離工程は、前記し
たスルホン化後の保護基及び必要によりエステル
残基を脱離する工程と同様にして行なわれる。さらに、本願目的化合物は、たとえば化合物
〔Ａ〕〔たとえば式で表わされる〕、その塩またはエステルと式〔式中、R⁴は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその反応性誘導体を反応させ、得られ
る式〔式中、R⁴は前記と同意義〕で表わされる化
合物、その塩またはエステルと式 H₂N−OCH₂COOR² 〔〕〔式中、R²は前記と同意義〕で表わされる化
合物またはその塩とを脱水縮合させ、ついで保護
基及び必要によりエステル残基を脱離するなどに
より製造することもできる。上記化合物〔〕と
〔〕の反応は、化合物〔Ａ〕とカルボン酸〔〕
の反応と同様にして行なうことができ、化合物
〔〕と〔〕との脱水縮合反応は、たとえば特
開昭52−125190などに記載されている方法に準じ
て行なうことができる。また、保護基及びエステ
ル残基の脱離は、前記と同様にして行なうのが有
利である。かくして得られる保護基及び必要によりエステ
ル残基の脱離された本願目的化合物〔〕は、前
記のごとき自体公知の手段により単離精製され
る。なお、化合物〔〕は、スルホ基、カルボキ
シル基を有するほかアミノ基を有するので、一般
に、塩基や酸と作用して塩を形成し得る。したが
つて、化合物〔〕は、塩として採取されること
もあり、塩として得られたものを遊離形にしても
よくまた他の塩としてもよい。さらに、遊離形で
得られた化合物〔〕を塩としてもよい。塩基と
の塩として得られた化合物〔〕を遊離形にする
方法としては、たとえば酸を用いる方法等が用い
られる。使用される酸は、保護基の種類、その他
の条件によつて異なるが、酸としてたとえば、塩
酸、硫酸、リン酸等の無機酸、ギ酸、酢酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の有機酸が繁用される。そ
の他、酸性イオン交換樹脂等が使用される。ま
た、溶媒としてはたとえばアセトン、テトラヒド
ロフラン、メタノール、エタノール、ジオキサン
等の親水性有機溶媒、水または混合溶媒が使用さ
れることが多い。本方法は、通常室温で行なわれ
るが、冷却下ないし加温下に行なつてもよい。反
応時間は、酸および溶媒の種類、温度によつて異
なるが、一般に短時間で終るのが好ましい。得ら
れる遊離形の化合物〔〕は前記のごとき公知の
手段により単離することができる。さらに、常法
に従つて、遊離形または塩で得られた化合物
〔〕をエステルに変換することもできる。なお、本願において用いられる原料化合物
〔〕，〔Ａ〕，〔〕は、たとえば以下に示す方法
あるいはそれに準じた方法などによつて製造する
ことができる。〔式中、DMBは２，４−ジメトキシベンジル
基を、Cbzはベンジルオキシカルボニル基を、Et
はエチル基を、PNBはｐ−ニトロベンジル基を
示し、R¹は前記と同意義〕。上記方法１）における出発原料であるシス−３
−アミノ−４−メトキシカルボニル−１−（２，
４−ジメトキシベンジル）−２−アゼチジノン
〔〕は、たとえばジヤーナル・オブ・ザ・アメ
リカン・ケミカル・ソサイアテイ〔Journal of
the American Chemical Society）99巻、2352
頁（1977）等に記載されている公知化合物であり
容易に得ることができる。化合物〔〕は、たと
えば上記方法３〕あるいはこれに準じた方法等に
よつて製造することができる。具体的な方法に関
しては、たとえば特願昭56−194311および特願昭
57−011965等に記載されている。かくのごとくして得られる原料化合物〔〕，
〔Ａ〕，〔〕は、前記のごとき公知方法で分離、
精製した後にあるいは反応混合物のまま本願反応
の原料として供されてもよい。本発明は、さらに下記の実験例、実施例、参考
例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実
例であつて本発明を限定するものではなく、また
本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよ
い。実施例、参考例のカラムクロマトグラフイにお
ける溶出は、特記しない場合はTLC（Thin
Layer Chromatography 薄層クロマトグラフ
イ）による観察下に行なわれた。TLC観察にお
いては、TLCプレートとしてメルク（Merck）
社製の60F₂₅₄を、展開溶媒としてカラムクロマト
グラフイで溶出溶媒として用いられた溶媒を、検
出法としてUV検出器を採用した。また、TLCプ
レート上のスポツトに48％臭化水素酸を噴霧し、
加熱して加水分解した後にニンヒドリン
（ninhydrin）試薬を噴霧し、再び加熱して赤〜赤
紫色に変わる現象も検出法として併用して目的物
を含む溶出分画を確認し、集めた。展開溶媒とし
て二種類以上のものが用いられている場合は、特
記しない限り、はじめに用いられる溶媒で副産物
を溶出し、つづいて用いられる溶媒で目的物を溶
出している。“アンバーライト（Amberlite）”を
用いるカラムクロマトグラフイ精製では、展開溶
媒として実施例、参考例中に特に言及がなされて
いなければ、最初に水、ついでエタノール水溶液
を濃度を徐々に上げながら用いた。目的物を含む
溶液の乾燥に際しては、特に記載しないかぎり無
水硫酸ナトリウムを乾燥剤として用いた。 “アンバーライト”はロームアンドハース
社（Rohm ＆ Haas Co.in U.S.A.）製で、
“ダウエツクス（Dowex）”はダウケミカル社
（Dow Chemical Co.）製である。NMRスペク
トルは、内部または外部基準としてテトラメチル
シランを用いてEM390（90MHz）またはT60（60M
Hz）型スペクトロメーターで測定し、全δ値を
ppmで示した。実施例、参考例中の記号は次のご
ときを意味する。ｓ：シングレツト（singlet）ｄ：ダブレツト（doublet）ｑ：クワルテツト（quartet） ABq：AB型クワルテツト（AB type
quartet） d.d：ダブルダブレツト（double doublet）ｍ：マルチプレツト（multiplet） br.：ブロード（broad）Ｊ：カツプリング定数（coupling constant） Hz：ヘルツ（Herz） mg：ミリグラム（milligram）ｇ：グラム（gram） ml：ミリリーター（milliliter） PH：フエニル（Phenyl） MeOH：メタノール（methanol） CHCl₃：クロロホルム（chloroform） DMSO：ジメチルスルホキシド
（dimethylsulfoxide）実験例実施例２および４で得られる目的物につき、
MIC（mcg／ml）を下記方法により測定して下表
にまとめた。測定方法試験化合物のMICは寒天希釈法（agar
dilution method）により決定された。即ち、順
次薄められた試験化合物の水溶液1.0mlをシヤー
レ（petri dish）に注ぎ、次にトリプテイカーゼ
ソイアガー（Trypticase soy agar）9.0ml
を注いで混ぜる。その混合寒天プレート上に、試
験菌の懸濁液（約10⁶CFU／ml）を塗沫する。37
℃で、一夜培養（incubation）した後、試験菌の
増殖を完全に阻害する試験化合物の最低濃度を、
最小阻止濃度（MIC：minimal inhibitory
cancentration）とする。試験菌 (1) エンテロバクタクロアカエ
（Emterobacter cloacae）IFO 12937 (2) クレブジエラニユーモニアエ（Klebsiella
pneumoniae）TN 1711 (3) シユードモナスアエルギノーザ
（Pseudomonas aeruginosa）GN 3407 結果

【表】参考例１シス−３−アミノ−４−メトキシカルボニル−
１−（２，４−ジメトキシベンジル）−２−アゼチ
ジノン23.54ｇとジ−（ｐ−トルオイル）−Ｄ−酒
石酸モノハイドレート16.17ｇをアセトニトリル
600mlに加え、加温して溶かした後過し放冷す
る。析出結晶を取し、冷却したアセトニトリル
で洗浄すると塩20.3ｇが得られる。これをアセト
ニトリル300mlから再結晶して16.3ｇの塩を得る。融点 165−168℃ 〔α〕²² _D＋71.9゜（ｃ＝0.985，MeOH）この塩を水100mlとテトラヒドロフラン200mlの
混液に溶かし、炭酸水素ナトリウム6.1ｇを加え
る。次に氷冷下かきまぜながらカルボベンゾキシ
クロライド4.2mlを滴下する。氷冷下１時間、室
温で１時間かきまぜた後減圧下、浴温30℃以下で
テトラヒドロフランを留去する。残留物に酢酸エ
チル400mlと水200mlを加えて振りまぜる。水層は
酢酸エチル200mlで再抽出し、抽出液を合わせて
２％重曹水で２回洗浄する。ついで食塩水、1N
塩酸、食塩水で順次洗浄し、乾燥後減圧下に溶媒
を留去して、残留物にエーテル30mlを加える。生
成する結晶を取し、酢酸エチル50mlに加温して
溶かし、過後液にヘキサン50mlを加えて放冷
する。析出する無色結晶を取すると（3S，4S）
−シス−３−ベンジルオキシカルボキサミド−４
−メトキシカルボニル−１−（２，４−ジメトキ
シベンジル）−２−アゼチジノンが6.45ｇ（37.5
％）が得られる。融点 120−121℃ 〔α〕²² _D＋24.4゜（ｃ＝1.08，CHCI₃） IRνヌジヨ哀

Claims

【特許請求の範囲】１式〔式中、R¹は水素原子または低級アルキル基
を、R²は水素原子またはエステル残基を示す〕
で表わされる（3S，4S）−配位を有する１−スル
ホ−２−アゼチジノン誘導体、その塩またはエス
テル。２式〔式中、R¹は水素原子または低級アルキル基
を、R²は水素原子またはエステル残基を、R³は
アミノ基の保護基を示す〕で表わされる化合物ま
たはその塩をスルホン化し、ついで保護基及び必
要によりエステル残基を脱離することを特徴とす
る式〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる
（3S，4S）−配位を有する１−スルホ−２−アゼ
チジノン誘導体、その塩またはエステルの製造
法。３（3S，4S）−シス−３−アミノ−４−カルバ
モイルオキシメチル−２−アゼチジノン−１−ス
ルホン酸、その塩またはエステルと式〔式中、R¹は水素原子または低級アルキル基
を、R⁴は水素原子またはアミノ基の保護基を、
R⁵はエステル残基を示す〕で表わされるカルボ
ン酸またはその反応性誘導体を反応させ、ついで
保護基及び必要によりエステル残基を脱離するこ
とを特徴とする式〔式中、R¹は前記と同意義を、R²は水素原子
またはエステル残基を示す〕で表わされる（3S，
4S）−配位を有する１−スルホ−２−アゼチジノ
ン誘導体、その塩またはエステルの製造法。