NO160577B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielt aktive eller b-laktamaseinhiberende 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielt aktive eller b-laktamaseinhiberende 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO160577B
NO160577B NO814112A NO814112A NO160577B NO 160577 B NO160577 B NO 160577B NO 814112 A NO814112 A NO 814112A NO 814112 A NO814112 A NO 814112A NO 160577 B NO160577 B NO 160577B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
oxoazetidine
cis
added
mixture
amino
Prior art date
Application number
NO814112A
Other languages
English (en)
Other versions
NO160577C (no
NO814112L (no
Inventor
Sheji Kishimoto
Michiyuki Sendai
Mitsumi Tomimoto
Michihiko Ochiai
Taisuke Matsuo
Original Assignee
Takeda Chemical Industries Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Chemical Industries Ltd filed Critical Takeda Chemical Industries Ltd
Publication of NO814112L publication Critical patent/NO814112L/no
Publication of NO160577B publication Critical patent/NO160577B/no
Publication of NO160577C publication Critical patent/NO160577C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/09—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4
    • C07D205/095—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a sulfur atom directly attached in position 4 and with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
    • C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
    • C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
    • C07D277/46—Acylated amino or imino radicals by carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/10—Compounds having one or more C—Si linkages containing nitrogen having a Si-N linkage
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

.Foreliggende oppfinnelse angår fremstilling av nye 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater med utmerket antmikro-biell og 3-laktamase-inhiberende aktiviteter.
Det har tidligere vært syntetisert forskjellige 2-okseazetidinderivater, og dette er blant annet beskrevet i Tetrahedron, 34 (1978), 1731-1767; Chemical Reviews, 76,
(1976), 113-346; Synthesis (1973), 327-346, etc. Ingen av de hittil beskrevne 2-oksoazetidiner har imidlertid hatt en sulfogruppe i 1-stillingen og en substituent i 4-stillingen.
Ifølge foreliggende oppfinnelse fremstilles antimikrobielt virksomme elller B-laktamase-inhiberende forbindelser med den generelle formel:
(1) en gruppe med formelen:
ab
hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er C1_6 alkyl,
(2) en gruppe med formelen:
hvor R6 er hydrogen, karbamoyl, alifatisk acyl, C^_g alkylsulfonyl, aromatisk acyl, arylsulfonyl, metoksyacetyl, forestret karboksyl, 1-metyl-l-karboksyetylkarbonyl, karboksyetylkarbonyl, karboksyetenylkarbonyl, eller en gruppe med formelen: hvor R g er (i) en gruppe med formelen: hvor R c er C, , alkyl, eller (ii) en gruppe med formelen hvor R er furyl eller tienyl; og R er fenyl, tienyl eller en gruppe med formelen:
hvor Re
er amino,
(3) en gruppe med formelen:
hvor R er amino, C,_fi alkyl eller hydroksyl; R^ er
12
hydrogen eller halogen; og R er C, , alkyl, C„_, alkenyl eller en gruppe med formelen -R -R^ hvor R er C, ,
14
alkylen og R er fenyl, karboksyl eller forestret karbonyl;
(4) en gruppe med formelen:
hvor R er hydroksyl, sulfo eller karboksyl;
(5) en gruppe med formelen:
18 hvor R er cyano, trietylsilylmetyl, tienyl, tetrazolyl eller en gruppe med formelen:
hvor Re har den
ovenfor angitte betydning;
(6) en gruppe med formelen:
hvor Re har den ovenfor angitte betydning; (7) amino; eller (8) azido;
R er
(1)' en gruppe med formelen:
hvor Q er C^_g alkoksy, p-nitrobenzyloksy, hydroksyl eller C^_g alkoksykarbonyl-C^_g-alkyloksy;
(2)<1> en gruppe med formelen:
211 ' 311
hvor n er et helt tall fra 0 til 3, R og R som kan være like eller forskjellige, er hydrogen eller C^_g alkyl,
og R 4 "er fenyl, halogen, cyano, hydroksyl, karbamoyloksy, CJn L— 6, alkylsulfonyloksy, hydroksysulfonyloksy, amino,
azido, C1_g alkoksykarbonyl, C^_g alkyltio, kvartært ammonium, C^_g alkylkarbonyloksy, halogen-C1_g-alkylkarbonyloksy, 1-C^_g alkyltetrazolyltio, benzoyloksy,
C^_6 alkylkarbonylamino, benzoylamino, trifluoracetylamino, C-^ g alkylsulfonyl-C1_g-alkylkarbonylamino, p-nitrobenzyloksy-karbonylamino eller en gruppe med formelen:
og Q er tienyl, 1-C-i fi-alkyltetrazolyl eller 2-amino-tiazolyl og Q 2 er C±_ q alkoksy;
(3)' en gruppe med formelen:
hvor Q 3 og Q 4, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, C^_g alkyl, C^_g alkoksy, fenyl, beskyttet karboksy-C^_g-alkyl, karboksy-C^_g-alkyl eller sulfo; (4) ' ci_6 alkylkarbonyl; (5) ■ fenyl-C2_g-alkenyl; (6) ' p-halogenofenyl; forutsatt at R ikke innbefatter en usubstituert rett eller forgrenet alkylgruppe; i en stereoisomer form eller en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, og denne fremgangsmåten er kjennetegnet ved at man sulfonerer en forbindelse med formelen: hvor R og R<1> har de ovenfor angitte betydninger med unn-tagelse for at amino, karboksyl eller/og hydroksyl kan være beskyttet, eller et salt eller ester derav, eller acylerer en forbindelse med formelen:
hvor R har de ovenfor angitte betydninger, med unn-
tagelse for at amino, karboksyl eller/og hydroksyl kan være beskyttet, eller et salt eller ester derav,
og, om nødvendig, fjerner den beskyttende gruppen eller/og omdanner den erholdte forbindelse til en fri form eller/og isolerer i en stereoisomer form, et farma-søytisk akseptabelt salt eller ester derav.
I de forannevnte formler (I), (II) og
(III) er blant gruppene representert ved R og R' ci_g alkylgruppen eller -delen en rett eller forgrenet alkylgruppe med 1-6 karbonatomer, såsom metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, tert.-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-heksyl, isoheksyl eller lignende. C2_galkenylgruppen eller -delen er en rett eller forgrenet alkenylgruppe med 2-6 karbonatomer, slik som vinyl, allyl, isopropenyl, 2-metallyl, 2-butenyl, 3-butenyl eller lignende. Arylgruppen eller -delen innbefatter f.eks. fenyl, a-naftyl, 8-naftyl, bifenyl, antryl og lignende. Blant disse er fenyl og naftyl vanligvis foretrukket og fordel-aktige. C^_g alkyloksygruppen eller -delen er en rett eller forgrenet alkoksygruppe med 1 - 6 karbonatomer, så som metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, iso-butoksy, sek,butoksy, tert.-butoksy, n-pentyloksy, isopentyl-oksy, n-heksyloksy, isoheksyloksy eller lignende. Halogenatomet innbefatter fluor, klor, brom eller jod. Den kvaternære ammoniumgruppen innbefatter f.eks. en gruppe med følgende formel:
hvor W er hydrogen, en alkyl, karbamoyl, karboksyl, sulfo eller alkoksylgruppe, som kan være avledet fra pyxidin-derivater så som pyridin, karbamoyl-substituert pyridin (f.eks. nikotinamid, isonikotinamid, etc), karboksyl-substituert pyridin (f.eks. nikotinsyre, isonikotinsyre etc), sulfo-substituert pyridin (f.eks. pyridinsulfonsyre, etc); kinolinium, etc Disse kvaternære ammoniumgrupper kan danne et indre salt med sulfogruppen i 1-stillingen på 2-oksoazetidinkjernen. Den beskyttende gruppe for nevnte aminogruppe kan f.eks. være av den type som er eksemplifisert nedenfor som en "beskyttende gruppe for amino". Den beskyttende gruppe for karboksylgruppen kan innbefatte enhver gruppe av den type som vanligvis brukes som karboksybeskyttende grupper i forbindelse med fT-laktam og lignende forbindelser, så som ester residuum (f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, tert.-butyl, tert.-amyl, benzyl, p-nitrobenzyl, p-metoksy-benzyl, benzhydryl, fenacyl, fenyl, p-nitrofenyl, metoksymetyl, etoksymetyl, benzyloksymetyl, acetoksymetyl, pivaloyloksymetyl, 6-metylsulfonyletyl, B-trimetylsilyletyl, metyltiometyl, trityl, 3,3,3~triklorety1, B-jodetyl, tri-metylsily, dimetylsilyl, acetylmetyl, p-nitrobenzoylmetyl, p-mesylbenzoylmetyl, ftalimidometyl, propionyloksymetyl, 1,1-dimetylpropyl, 3-metyl-3-butenyl, succinimidometyl, 3,5-di-tert-butyl-4-hydroksybenzyl, mesylmetyl, benzensulfonyl-metyl, fenyltiometyl, dimetylaminoetyl, pyridin-1-oksido-2-metyl, metylsulfinylmetyl, bis(p-metoksyfenyl)metyl, 2-cyano-1 ,1-dimetyletyl, etc), silyl og lignende. Den beskyttende gruppen for hydroksylgruppen innbefatter enhver gruppe som
vanlig er brukt som en hydroksy-beskyttende gruppe i forbindelse med 6-laktamet og lignende forbindelser, så som et esterresiduum, f.eks. acetyl, kloracetyl, etc; estrifiserte karboksylgrupper, dvs. B,B,B-trikloretoksykarbonyl, B-trimetylsilyletoksykarbonyl, etc; eterresidua, f.eks. tert-butyl, benzyl, p-nitrobenzyl, trityl, metyltiometyl, B-metoksyetoksymetyl, etc; silyleterresidua, f.eks. trimetyl-silyl, tert-butyldimetylsilyl, etc; acetal residua, f.eks. 2-tetrahydropyranyl, 4-metoksy-4-tetra-hydropyranyl, etc. og lignende. Valg av ovennevnte hydroksybeskyttende gruppe er ikke kritisk i foreliggende fremgangsmåte, noe som er tilfelle med de amino- og karboksy-beskyttende gruppene.
En gruppe med formel [c] :
innbefatter spesielt karbamoyl, mono- eller di-C^-Cg alkylkarbamoyl, fenylkarbamoyl, sulfokarbamoyl, c-|~cg alkoksy-karbamoyl, karboksy-C^ - Cg alkylkarbamoyl, etc. Konkrete eksempler på gruppen (C) innbefatter karbamoyl, N-metyl-karbamoyl, N-etylkarbamoyl, N-propylkarbamoyl, N-isopropyl-karbamoyl, N-butylkarbamoyl, N,N-dimetylkarbamoyl, N,N-dietylkarbamoyl, N-sulfokarbamoyl, N-metoksykarbamoyl, N-etoksykarbamoyl, N-propoksykarbamoyl, N-isopropoksykarbamoyl, [i-(L)-karboksyetyl] aminokarbonyl, N-fenylkarbamoyl, N,N-difenylkarbamoyl, og lignende. Konkrete eksempler på gruppen -COQ<5> innbefatter karboksyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, propoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, n-butyloksykarbonyl, isobutyloksykarbony1, sek.-butyloksykarbony1, pentoksykarbony1, metoksykarbonyImetyloksykarbonyl, etoksykarbonylmetyloksy-karbonyl og lignende. Konkrete eksempler på gruppen
innbefatter acetylaminometyl, propionylaminometyl, n-butyryl-aminometyl, isobutyrylaminometyl, acetylaminoetyl, propionyl-aminoetyl,-. acetylaminoprbpyl, acetylaminobutyl, benzoyl-aminometyl, benzoylaminoetyl, benzoylaminopropyl, acetoksymetyl, propionyloksymetyl, isopropionyloksymetyl, acetoksy-etyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetoksymetyl, 2-tienylacetoksymetyl, 2-amino-4-tiazolylacetoksymetyl, ben-zoyloksymetyl, benzoyloksyetyl, monokloracetoksymetyl, (1-metyl-1H-tetrazolT5-yl)tio-acetoksymety1, karbamoyloksymetyl, karbåmoyloksyetyl/ karbamoyloksypropyl, karbamoyloksyisopropyl, (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiometyl, (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl) tioetyl, (1-metyl-1H-tetrazol-5-yl)tiopropyl, metyltiometyl,
metyltioetyl, metyltiopropyl, metyltioisopropyl, etyltiometyl, etyltioetyl, propyltiometyl, propyltioetyl, isopropyltiometyl, n-butyltiometyl, isobutyltiometyl,sek.-butyltiometyl, metoksy-karbonylmetyl, etoksykarbonylmetyl, metoksykarbonyletyl, propoksykarbonylmetyl, isopropoksykarbonylmetyl, og lignende.
I de forannevnte formler (I), (II) og (III), så er R 1 en aminogruppe, azidogruppe, (i) en gruppe med formel (F) :
(ii) en gruppe med formel (G): (iii) en gruppe med formel (H): (iv) en gruppe med formel (I): (v) en gruppe med formel (J):
hvor symbolene har de ovenfor angitte betydninger.
I symbolene ovenfor innbefatter den alifatiske acylgruppen og den aromatiske acylgruppen de som er eksemplifisert nedenfor i den "beskyttende gruppe for amino". C]_ 2 alkylengruppen er en rett eller forgrenet alkylengruppe med 1 - 3 karbonatomer, og innbefatter f.eks. metylen, etylen, propylen, isopropylen, etc. Den forestrede karboksylgruppen, dvs. karboksylsyreester,-innbefatter lavere alkylestere med 1-6 karbonatomer i nevnte alkylgruppe, slik som metylester, etylester, propylester, n-butylester, isobutylester, tert-butylester, osv.
representerer enten syn-isomeren eller anti-isomeren
eller en blanding av disse.
Spesielt, på bakgrunn av de antibiotiske egenskaper, så er en gruppe med følgende formel:
7 8 hvor Q er amino og Q er C^_g alkyl, C2-6 alkenyl, en gruppe med formelen -CH-COOQ9 eller en gruppe med formel
og COOQ 9er karboksyl eller en
forestret karboksylgruppe, mer nyttig som gruppen for R .
I de ovennevnte grupper innbefatter gruppen [<g>} N-karbobenzoksy-D-fenylglycyl-amino, 2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinokarboksamido)-2-fenylacetyl-amino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazinokarboksamido)acetylamino, 2-(3-furfuridenamino-2-oksoimidazolidin-1-karboks-amido)-2-fenylacetyl-amino, 2-(4-etyl-2,3-diokso-1-piperazino-karboksamido) -2-tienyl-acetyl-amino, 2-(4-n-pentyl-2,3-diokso-1- piperazinokarboksamido)-2-tienylacetyl-amino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-formamidoacetyl-amino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-acetamido-acetyl-amino og lignende.
Eksempler på gruppen H innbefatter 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetyl-amino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-etoksyimino-acetyl-amino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- propoksy-iminoacetyl-amino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)—2-butoksyiminoacetyl-1mino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-benzyloksy-iminoacetyl-amino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-allyloksyimino-acetyl-amino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-/71-metyl-1-karboksy-etyl) oksyiminojlcetyl-amino, 2- (2-amino-4-tiazolyl) -2-/(1 -me tyl-1- metoksykarbonyletyl)oksyimino/acetyl-amino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksymetyloksyiminoacetyl-amino, 2-(2-amino-5-klor-4-tiazolyl)-metoksyiminoacetyl-amino, 2-(2-amino-5-brom-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetyl-amino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- karboksy-etyloksy-iminoacetyl-amino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-karbonyletyloksyiminoacetyl-amino, og lignende.
Eksempler på gruppen [i] innbefatter a-sulfo-fenylacetyl-amino, a-hydroksyfenylacetyl-amino og lignende.
Eksempler på gruppen [J] innbefatter cyano-acetyl-amino, 1H-tetrazolyl-1-acetyl-amino, tienylacetyl-amino, 2-(2-amino-4-tiazolyl)acetyl-amino, og lignende.
Amino-, karboksyl- og/eller hydroksylgruppen
i ovennevnte eksemplifiserte grupper (Gj til [jj kan være beskyttet ved hjelp av en beskyttende.gruppe.
De beskyttende grupper for nevnte amino innbefatter de som er beskrevet i det etterfølgende som "beskyttende gruppe for amino".
De beskyttende grupper for karboksyl eller hydroksyl innbefatter de som er beskrevet ovenfor.
Som den beskyttende gruppe for amino kan man bruke enhver av de som brukes i forbindelse med synteser av B-laktamer eller peptider. Eksempler på slike aminobeskyttende grupper innbefatter aromatiske acylgrupper så som ftaloyl, p-nitrobenzoyl, p-tert-butylbenzoyl, p-tert-butylbenzensulfonyl, benzen-sulfonyl, toluensulfonyl, osv., alifatiske acylgrupper så som formyl, acetyl, propionyl, monokloracetyl, dikloracetyl, trikloracetyl, metansulfonyl, etansulfonyl, trifluoracetyl, maleyl, succinyl, etc, samt forestrede karboksylgrupper,
så som metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl, isopropoksykarbonyl, 2-cyanoetoksykarbonyl, 3,3,3-triklor-etoksykarbonyl, 3-trimetylsilyletoksykarbonyl, g-metylsulfo-nyletoksykarbonyl, benzyloksykarbonyl, p-nitrobenzyloksykarbonyl,p-metoksybenzyloksykarbony1, di-fenylmetyloksykarbo-nyl, metoksymetyloksykarbonyl, acetylmetyloksykarbonyl, iso-bornyloksykarbonyl, fenyloksykarbonyl, etc., så vel som ikke-acyl amino-beskyttende grupper, så som trityl, 2-nitrofenyl-tio, benzyliden,4-nitrobenzyliden, trialkylsilyl, benzyl, p-nitrobenzyl,proton, etc Valget av aminobeskyttende gruppe er ikke kritisk i foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene med formel (I) kan ha 1-sulfogruppen og karboksylgruppene eller -gruppene i R og/eller R^
i sin frie form. Alternativt kan de være i form av et salt dannet med et ikke-toksisk kation, f.eks. natrium, kalium etc, en basisk aminosyre, f.eks. arginin, ornitin, lysin, histidin, etc, et polyhydroksyalkylamin, f.eks. N-metylglukamin, di-etanolamin, trietanolamin, trishydroksymetylaminometan, etc. eller lignende. Når R og/eller R i inneholder en basisk gruppe, så kan forbindelsen med formel (I) være i form av et salt dannet med en organisk syre, f.eks. eddiksyre, vinsyre, metan-sulfonsyre etc, en uorganisk syre, f.eks. saltsyre hydrobromsyre, svovelsyre, fosforsyre, etc, en sur aminosyre, f.eks. aspartinsyre, glutaminsyre, etc, eller lignende. Når R og/eller R dessuten inneholder en karboksylgruppe, så kan forbindelser med formel (I) omdannes til sine biologisk aktive esterderivater, noe som øker blodkonsentrasjonen av derivatene, og forlenger deres in vivo aktivitet. Effektive estergrupper i denne forbindelse inbefatter f.eks. a-alkoksy-a-substituerte-metylgrupper (f.eks. alkoksymetyl eller a-alkoksyetyl så som metoksymetyl, etoksymetyl, isopropoksymetyl, a-metoksyetyl, a-etoksyetyl, etc), alkyltiometylgrupper så som metyltiometyl, etyltiometyl, isopropyltiometyl, etc, acyloksymetyl eller a-acyloksy-a-substituert-metylgrupper så som pivaloyl-
oksymetyl, a-acetoksybutyl, osv., a-alkoksykarbonyloksy-a-substituerte-metylgrupper så som etoksykarbonyloksymetyl, a-etoksykarbonyloksyetyl, osv., og lignende.
Forbindelser med formel (I) kan være tilstede som forskjellige steriske isomerer (f.eks., cis, trans, syn, anti og optisk atkive isomerer) noe som også er tilfelle med utgangsforbindelsen med formel (II) slik denne er nevnt nedenfor, og det er underforstått at foreliggende oppfinnelse innbefatter både disse individuelle isomerer så vel som blandinger av dem. Disse isomerer kan brukes som aktive ingrediens enten enkeltvis eller i blanding.
En type av en sterisk isomer av forbindelser med formel (I) kan følgelig beskrives ved hjelp av følgende
formel:
hvor R (B-konfigurasjon) og R<1> (a-konfigurasjon) er som definert ovenfor, og hvor den bølgede linjen angir trans- eller cis-konfigurasjon av gruppen R i forhold til gruppen R^ i 3-stillingen. Forbindelser med formel (I) innbefatter de forbindelser som er angitt nedenfor;
Forbindelse
"Foretrukne forbindelser (I) innbefatter forbindelser med følgende formel:
hvor Q , Q , Q , Q og den bølgede linje er som definert ovenfor, eller et salt eller en ester av en slik forbindelse. Forbindelser med nevnte formel kan danne et indre salt mellom aminogruppen fra Q 7 og sulfogruppen i 1-stillingen.
Forbindelser med formel (I) og deres salter eller estere er verdifulle antibiotika mot en rekke forskjellige gram-positive eller gram-negative bakterier, og kan føl-gelig brukes som medisiner både for mennesker og dyr, og kan brukes uten risiko som antimikrobielle midler for behandling av infeksjoner som er forårsaket av gram-positive eller gram-negative bakterier. I tillegg kan antimikrobielle forbindelser med formel I tilsettes dyrefor som et desinfeksjonsmiddel for konservering av for. Nevnte antibiotika kan brukes i form av vandige preparater som kan ha en konsentrasjon varierende fra 0,1 til 100 ppm (dvs. fra 0,1 til 100 deler av nevnte anti-biotikum pr. million deler av oppløsningen), som et antimikrobielt preparat for å ødelegge eller å hemme vekst av skadelige bakterier, f.eks. på medisinsk utstyr eller lignende, eller for å hemme vekst av skadelige bakterier i industrielle vandige media, f.eks. vann-baserte malinger eller i bak-vannet i en papirfabrikk.
Forbindelser med formel (I) og deres salter eller estere kan brukes enkeltvis eller i kombinasjon med en eller flere andre aktive komponenter i forskjellige typer farmasøytiske preparater, så som kapsler, tabletter og pulvere, såvel som oppløsninger, suspensjoner og lignende. Disse preparater kan tilføres oralt, intravenøst eller intramuskulært.
Forbindelser med formel (I) kan anvendes på pattedyr som terapeutiske midler for mikrobielle infeksjoner ved behandling av f.eks. infeksjoner i luftveiene, urinveis-infeksjoner, infeksjoner med verk, infeksjoner i gallegangene, tarminfeksjoner, gynekologiske infeksjoner, sårinfeksjoner etc. Den daglige dose vil variere alt avhengig av den pasient som skal behandles, pasentens vekt, hvorledes og hvor ofte prepar-atet tilføres og den spesielle parenterale fremgangsmåte som egner seg for generelle infeksjoner eller den orale fremgangsmåte som brukes for infeksjoner i tarmkanalen. Vanligvis vil den orale daglige dose av den aktive komponent være 15 - 600 mg/ kg kroppsvekt for pasienten i en eller flere doser. Den daglige dose som er egnet for tilførsel til voksne pasienter er fra 10 til 200 mg/kg/kroppsvekt av den aktive ingrediens, og dette kan tilføres egnet daglig fra 2 til 4 doser som hver inneholder fra 2,5 til 100 mg/kg kroppsvekt, og hvor tilførs-elen skjer på annen måte enn oralt.
Et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelser med formel (I) kan f.eks. tilføres i forskjellige faste eller flytende orale doseringsformer. Det faste eller flytende preparat kan inneholde fra 0,5 til 99% av den aktive komponent. Et foretrukket konsentrasjonsområde av den aktive komponent er fra 10 til 60%. Preparatene vil vanligvis inneholde fra 15 til 1500 mg av den aktive komponent i hver en-hetsdose, og det er vanligvis foretrukket å bruke en enhets-dose i området fra 250 til 1000 mg av den aktive komponent.
I tillegg til de anvendelser som er nevnt ovenfor, så kan forbindelser med formel (I) og deres salter og estere brukes i kombinasjon med et B-laktamantibiotikum, ettersom de har B-laktamase-hemmende aktivitet. Eksempler på slike B-laktam-antibiotika innbefatter penicillinantibiotika så som benzylpenicillin, fenoksymetylpenicillin, karbenicillin, ampicillin, amoksicillin, sulbenicillin, etc, samt cefalosporinantibiotika så som cefaloridin, cefalotin, cefazolin, cefalexin, cefokitin, cefacetril, cefamandol, cefmenoksim, cefsulodin, cefotiam, cefotaksim, cefapirin, ceftizoksim, cefradin, cefaloglycin, etc og lignende.
1-sulfo-2-oksoacetidinderivater (I) fremstilles ved at man sulfonerer en forbindelse med formel (II).
Forbindelsen med formel (II) som kan brukes som utgangsforbindelse for den foreliggende fremgangsmåte, kan være i form av salter med forskjellige syrer eller baser, eller som estere eller som silylderivater. Forbindelse med formel (II) inbefatter både cis- og trans-isomere ettersom den har substituenter i 3- og 4-stillingene. Ettersom 3- og 4-karbonatomene er asymmetriske, så kan det
i tillegg teoretisk eksistere minst 4 steroisomeriske former. Disse kan enten brukes enkeltvis eller i blanding. Dette er også tilfelle når gruppen R eller R"*" inneholder et asymmetrisk karbonatom, og de resulterende stereoisomere former kan enten brukes enkeltvis eller i blanding.
Som salter og estere av forbindelser med formel (II) kan man f.eks. bruke de som er nevnt ovenfor i forbindelse med forbindelser med formel (I). Forbindelser med formel (II) kan også silyleres ved hjelp av et silyleringsmiddel. Nevnte silyleringsmiddel kan være en forbindelse med følgende formel:
12 3
hvor hver av gruppene p , p og p er en hydrokarbonrest så som en lavere alkylgruppe med fra 1 til 4 karbonatomer (f. eks. metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, etc),
en arylgruppe (f.eks. fenyl, tolyl, etc) eller lignende, og Hal er halogen, fortrinnsvis klor eller brom, og hvor
12 3
en eller to av gruppene p , p eller p kan være halogen,
1 2
fortrinnsvis klor eller brom, mens en av gruppene p , p og p 3 kan være hydrogen. Videre kan man som silyleringsmiddel bruke heksa-alkyl(C^-C^) cyklotrisilazan, okta-alkyl (C^-C^) cyklotetrasilazan, trialkyl (C^-C^)silylacetamid, bis-trialkyl(C^-C^)silylacetamid. Det foretrukne silyleringsmiddel er en forbindelse med følgende formel:
hvor Y står for en reaktiv gruppe som kan frigjøres fra silylforbindelsen, Y 1 og Y 2 representerer henholdsvis en lavere (C1_4)alkyl, fenyl, benzyl eller en lavere(C1-4) alkoksylgruppe, og Y<3> representerer en t-butyl eller iso-propylgruppe.
De lavere alkylgrupper som inngår i Y^ og Y 2kan f.eks. være metyl,ety1, n-propyl, isopropyl, n-butyl, t-butyl og lignende, og som nevnte lavere alkoksygruppe som inngår i Y 1 og Y 2 kan man f.eks. nevne metoksy, etoksy, n-propoksy, isopropoksy, n-butoksy, t-butoksy og lignende.
Som den reaktive gruppe som skal frigjøres fra silylforbindelsen kan f.eks. nevnes halogen (f.eks. klor, brom), N-trialkylsilyl)trifluoracetimidoyloksygruppe; N-(trialkylsilyl)acetimidoyloksygruppe; en acylaminogruppe så som formylamino, acetylamino, propionylamino, butylyl-amino eller trifluoracetylamino; en (trialkylsilyl)aminogruppe så som (tri-t-butyldimetylsilyl)amino, isopropyl-dimetylsilylamino eller (klormetyldimetylsilyl)amino; amino; en alkylaminogruppe så som metylamino, etylamino eller propylamino; en N,N-dialkylaminogruppe så som N,N-dimetylamino, N-klormetyl-N-metylamino, N,N-dietylamino, N,N-dipropylamino, N-metyl-N-etylamino, N-metyl-N-propylamino eller N-etyl-N-propylamino; eller en heterocyklisk gruppe som f.eks. imidazolyl. Som alkylgruppen i nevnte reaktive gruppe er det foretrukket å bruke grupper med fra 1 til 4 karbonatomer, f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl og t-butyl. Som spesifikke eksempler på silylforbindelser som beskrevet ovenfor, kan man nevne: N,0-bis(t-butyldimetyl-silyl)trifluoracetamid, N,0-bis(iso-propyldimetylsilyDacetamid, bis (dimetylisopropylsilyl) acet-amid, isopropyldimetylsilylacetamid, bis(dimetyl-tert-butyl-silyUacetamid, N-metyl-N-t-butyldimetylsilylacetamid, N-metyl-N-isopropyldimetylsilyltrifluoracetamid, N-t-butyl-dimetylsilyldietylamin, 1,3-bis(klormetyl)-1,1,3,3-tetra-t-butyldimetyldisilazan, N-isopropyldimetyl-silylimidazol, t-butyldifenylklorosilan, isopropyldietylklorosilan, isopropylmetyldiklorsilan, tert-butyldimetylklorsilan, isopropyldimetylklorsilan eller t-butyldietylklorsilan. Blant disse forbindelser er det foretrukket å bruke tert-butyl-dimetylklorsilan eller isopropyldimetylklorsilan. Selve silyleringsreaksjonen kan utføres på vanlig kjent måte. Reaksjonstemperaturen under sily!> eringen ligger i området fra 0 til 50°C, fortrinnsvis ikke høyere enn 38°C, og vanligvis ved romtemperatur (ca. 20°C). Reaksjonstiden strekker seg fra et par minutter (ca. 10 minutter) til ca.
24 timer. Reaksjonen kan hensiktsmessig utføres i f.eks. etylacetat, dioksan, tetrahydrofuran, N,N-dimetylacetamid, N,N-dimetylformamid, diklormetan, kloroform, benzen, toluen, aceton, metyletylketon, eller acetonitril, eller en blanding av disse eller et annet oppløsningsmiddel som er inert i reaksjonen. Reaksjonen kan også utføres i nærvær av en uorganisk base, så som natriumhydroksyd, kaliumhydroksyd, natriumhydrogenkarbonat, natriumkarbonat eller kaliumkarbonat eller et trialkylamin så som trietyl-
amin, tributylamin; et triaralkylamin så som tribenzylamin; et organisk tertiært amin så som N-metylmorfolin, N-metylpiperidin, N,N-dialkylanilin, N,N-dialkylbenzylamin, pyridin, pikolin eller lutidin; eller en organisk base så som 1,5-diazabicyklo/2,2, 2/ oktan eller 1,8-diazabicyklo / 5,4,47undecen-7, og når basen er flytende så kan den også brukes som oppløsningsmiddel. Det fremstilte silylderivatet av forbindelsen med formel (II) kan brukes som utgangs-materiale i den foreliggende sulfoneringsreaksjonen, dvs.
i form av en reaksjonsblanding eller etter at forbindelsen er isolert og renset på vanlig måte.
I sulfoneringsreaksjonen innføres en sulfogruppe i forbindelse (II) i 1-stillingen, og dette ut-føres ved at man reagerer forbindelsen med formel (II) med f.eks. svovelsyreanhydrid eller dets reaktive derivat. Som reaktivt derivat forståes f.eks. addukter så som svovelsyreanhydrid-base (f.eks. svovelsyreanhydrid-pyridin, svovelsyreanhydrid- tr ime tylamin, svovelsyreanhydrid-pikolin, svovelsyreanhydrid-lutidin, etc.) svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamid, svovelsyreanhydrid-dioksan, svovelsyreanhydrid-klorsulfonsyre og lignende.
I denne reaksjonen blir fra ca. 1 til 10 mol, fortrinnsvis fra 1 til 5 mol av svovelsyreanhydrid eller- dets reaktive derivat brukt for hvert mol av'forbindelsen med formel (II). Reaksjonstemperaturen ligger fra -78 til 80°C, fortrinnsvis fra -20 til 60°C. Reaksjonen kan utføres i nærvær av et oppløsningsmiddel. I slike tilfelle kan man bruke vanlige kjente organiske oppløsningsmidler, så som vann, etere, så som dioksan, tetrahydrofuran, dietyleter etc, estere så som etylacetat, etylformat etc, halogenerte hydrokarboner så som kloroform, diklormetan, etc, hydrokarboner så som benzen, toluen, n-heksan etc, amider så som N ,N-dimetylf ormamid, N ,N-dimetylacetamid, etc, og disse kan brukes enkeltvis eller i blanding. Reaksjonen er vanligvis fullstendig i løpet av et par minutter til et par timer, avhengig av utgangsforbindelsen, (II) , sulfoneringsmidlet, reaksjonstemperaturen og det anvendte oppløsningsmiddel, men i visse tilfelle kan det ta opptil et par døgn. Etter at reaksjonen er ferdig, kan blandingen underkastes vanlig kjent rensnings- eller separasjonsteknikk, så som ekstraksjon med oppløsningsmidler, omkrystallisering, kromatografi eller lignende, hvorved man får fremstilt den forønskede forbindelse (I) med renhet etter behov.
Alternativt kan forbindelsen med formel (I) fremstilles ved at man acylerer en forbindelse med formel
(III).
Acyleringen utføres ved at man reagerer forbindelser med formel (III) (heri inngår også salter, estere og silylderivater av forbindelsen) med et acyleringsmiddel i en mengde på minst 1 mol, fortrinnsvis 1,2 til 4 mol pr. mol av forbindelsen (III). Acyleringsmidlet kan enten være en organisk karboksylsyre som innbefatter acylgruppen som nevnt under R^ (R°C00H hvor R°CO er en acylgruppe som definert ovenfor som acylgruppen i den acylerte aminogruppen for R^) eller dets reaktive derivat ved karboksylgruppen.
Som reaktive derivater kan man f.eks. nevne syxeanhydrider, aktive amider, aktive estere, etc, som alle er eksemplifisert nedenfor.
1) Syreanhydrider:
Som syreanhydrider kan man f.eks. bruke blandede syreanhydrider med en hydrohalogensyre (f.eks. saltsyre, hydrobromsyre, etc.) en monoalkylkarbonsyre, en alifatisk karboksylsyre ( f.eks. eddiksyre, pivalinsyre, valerinsyre, isovalerinsyre, trikloreddiksyre etc), og en aromatisk karboksylsyre (f.eks. benzosyre etc), såvel som symmetriske syreanhydrider.
2) Aktive amider:
Som aktive amider kan man f.eks. bruke amider med pyrazol, imidazol, et 4-substituert imidazol, dimetylpyrazol, benzotriazol etc
3) Aktive estere:
Nevnte aktive estere kan f.eks. inbefatte estere så metyl, etyl, metoksymetyl, propargyl, 4-nitrofenyl, 2,4-dinitrofenyl, triklorfenyl, pentaklorfenyl og mesylfenylestere, såvel som esterene av de ovennevnte karboksylsyrer med l-hydroksy-lH-2-pyridon, N-hydroksy-succinimid, N-hydroksyftalimid eller lignende.
Valg av reaktivt derivat av en organisk karboksylsyre vil være avhengig av den syre som brukes.
Når acyleringsmidlet er en fri karboksylsyre, så utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmiddel. Eksempler på slike kondensasjonsmidler inbefatter N,N'— dicykloheksylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N'-morfolino-etylkarbodiimid, N-cykloheksyl-N<1->(4-dietylaminocykloheksyl) karbodiimid, N-etyl-N'-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid og lignende.
Acyleringen utføres i et oppløsningsmiddel, og dette inbefatter vann, aceton, dioksan, acetonitril, metylenklorid, kloroform, dikloretan, tetrahydrofuran, etylacetat, N,N-dimetylformamid, N,N-dimetylacetamid, pyridin og andre vanlige kjente organiske oppløsningsmidler som ikke påvirker reaksjonen. Av disse kan hydrofiliske opp-løsningsmidler brukes i kombinasjon med vann.
Acyleringen kan også utføres i nærvær av
en base så som et alkalimetallkarbonat, et trialkylamin (f.eks. trimetylamin, trietylamin, tributylamin, N-metylmorfolin og N-metylpiperidin etc.), et N,N-dialkylanilin,
et N,N-dialkylbenzylamin, pyridin, picolin, lutidin, 1,5-diazabicyklo/-4,3,o7nonan-5-ene, 1,4-diazabicyklo/2,2,2/ oktan, 1,8-diazabicyklo/5,4,47-undecen-7 og lignende.
Blant de ovennevnte baser og kondensasjonsmidler så kan flytende forbindelser også brukes som oppløsningsmidlet. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, og reaksjonen kan vanligvis utføres under avkjøling til romtemperatur, og vil vanligvis være fullstendig i løpet av et par minutter eller opptil 10 til 20 timer.Den resulterende forbindelse (I) kan isoleres og renses på vanlig kjent måte, f.eks.
ved konsentrering, omdannes fra sure til basiske forbindelser eller visa versa, forandring av oppløsnings-middel, oppløsningsmiddelekstraksjon, utkrystallisering, omkrystallisering, fraksjonert destillering, kromatografi og lignende.
Når utgangsforbindelsen (III) eller dets salt og/eller acyleringsmidlet som brukes under acyleringen inneholder et asymmetrisk karbonatom i molekylet, så kan stereoisomerene brukes enten enkeltvis eller i blanding. Hvis acyleringen frembringer to ellere flere stereoisomere produkter, så kan de individuelle stereoisomeriske forbindelser isoleres på vanlig kjent måte, f.eks. Ved kolonne kromatografi, omkrystallisering og lignende, hvis dette er nødvendig.
Gruppen R i forbindelsen med formel (I) kan omdannes til en annen gruppe mens forbindelsen beholder sin 1-sulfogruppe, og dette fører til dannelse av en annen forbindelse ifølge oppfinnelsen. Hvis f.eks. R er acetoksymetyl, metansulfonyloksymetyl, eller lignende så kan den omdannes til en annen forbindelse ved en reaksjon med en nukleofil reagens. Som slike reagenser kan nevnes Cj_g alkyltioler, 1-Cj|_g alkyltetrazolyltioler, pyridiner og lignende og de kan da gi forbindelser med formel (I) hvor R er en substituert tiometyl-, en kvaternær ammonium-metylgruppe eller lignende. Nevnte C^_g-alkyl-, 1-C^_g-alkyltetrazolylgruppe og nevnte kvaternære ammonium i disse nukleofile reagenser er som definert ovenfor. Reaksjonen utføres fortrinnsvis i en vandig opp-løsning eller i vann-blandbart oppløsningsmiddel som aceton, acetonitril, N-N-dimetylformamid eller lignende, eller i en blanding av vann og et slikt vann-blandbart oppløsnings-middel. Det er tilfeller hvor en tilsetning av en base så som et alkalikarbonat, et alkalifosfat eller lignende er fordelaktig. Reaksjonen utføres vanligvis ved temperaturer fra 20 til 100°C. Den resulterende forbindelse (I)
kan isoleres og renses på vanlig kjent måte, f.eks.
slik det var nevnt ovenfor i forbindelse med sulfoneringen eller acyleringen.
Når de fremstilte forbindelser med formel
(I) inneholder en beskyttende gruppe, så kan denne fjernes hvis dette er ønskelig. Fjerning av slike beskyttende grupper kan oppnås på vanlig kjent måte, f.eks. ved at man bruker en syre, en base eller et hydrazin, en reduksjon,
en fremgangsmåte som inbefatter at man bruker et iminohalogeneringsmiddel og deretter et iminoforetringsmiddel og hvis det er nødvendig, en etterfølgende hydrolyse.
Valg av fremgangsmåte vil være avhengig av den spesielle beskyttende gruppe som skal fjernes. Når den beskyttende gruppen er fjernet ved hjelp av en syre, så kan man som sistnevnte bruke uorganiske syrer så som saltsyre, svovelsyre, fosforsyre etc, eller organiske syrer så som maursyre, eddiksyre, trifluoreddiksyre, propionsyre, benzen-sulfonsyre, p-toluensulfonsyre, etc. så vel som sure ione-utbytningsharpikser, og valg av syrer vil være avhengig av den beskyttende gruppe og andre betingelser.
Hvis den beskyttende gruppen fjernes ved hjelp av en base,
så kan man bruke uorganiske baser så som alkalimetall-(f.eks. natrium, kalium etc.) eller jordalkalimetall-
(f.eks. kalsium, magnesium, etc) hydroksyder,-karbonater, etc, og organiske baser så som metallalkoksyder, organiske aminer, kvaternære ammoniumsalter, etc så vel som basiske
ioneutbytningsharpikser, og valg av base vil være avhengig av den beskyttende gruppe og andre betingelser.
Når fjerningen av en beskyttende gruppe
med en syre eller en base er utført i et oppløsningsmiddel,
så vil man vanligvis bruke et hydrofilisk, organisk opp-løsningsmiddel, vann eller et blandet oppløsningsmiddel.
Når den beskyttende gruppen fjernes ved reduksjon, så kan dette utføres ved en kombinasjon av et metall så som tinn eller zink eller en metallforbindelse så som kromdiklorid eller kromacetat og en organisk eller uorganisk syre så som eddiksyre, propionsyre eller saltsyre, eller ved en katalytisk reduksjon i nærvær av en metallhydrogeneringskatalysator eller lignende, avhengig av den spesielle beskyttende gruppe som skal fjernes og andre betingelser. De katalysatorer som kan brukes under katalytisk reduksjon inbefatter f.eks. platinakatalysatorer så som platinatråd, platinasvamp, svart platina, platina-oksyd, kolloidalt platina, etc, palladiumkatalysatorer så som palladiumsvamp, svart palladium, palladiumoksyd, palladium på bariumsulfat, palladium på bariumkarbonat, palladium på trekull, palladium på silikagel, kolloidalpalladium etc, nikkelkatalysatorer så som redusert nikkel, nikkeloksyd, Raney nikkel, Urushihara-nikkel etc, og lignende.
I forbindelse med reduksjon med et metall og en syre så kan man som nevnte metallforbindelse bruke metal-ler som jern, krom eller lignende, og en uorganisk syre så som saltsyre eller en organisk syre så som maursyre, eddiksyre eller propionsyre. Fjerning av en beskyttende gruppe ved reduksjon utføres vanligvis i et oppløsningsmiddel, og som sådant kan man bruke f.eks. alkoholer, så som metanol, etanol, propylalkohol, isopropylalkohol etc., etylacetat og lignende. Reduksjonen ved hjelp av et metall og en syre kan hensiktsmessig utføres i vann, aceton eller lignende,
men hvis syren er flytende, så kan den også funksjonere som oppløsningsmidlet.
I enhver av de fremgangsmåter som inbefatter bruken av en syre eller en base eller en reduksjon, så vil reaksjonen vanligvis utføres under avkjøling eller oppvarming.
Når den beskyttende gruppen fjernes ved en reaksjon méd et iminohalogeneringsmiddel og så ved hjelp av et iminoforetringsmiddel og hvis nødvendig, fulgt av en hydrolyse, så kan man som nevnte iminohalogeneringsmiddel bruke f.eks. fosfortriklorid, fosforpentaklorid, fosfortribromid, fosforoksyklorid, tionylklorid, fosgen etc. Reaksjonstemperaturen er ikke kritisk, men den vil vanligvis utføres ved romtemperatur eller under avkjøling. Det resulterende reaksjonsprodukt blir så omsatt med et iminoforetringsmiddel, så som alkoholer og metallalkoksyder. Som nevnte alkoholer kan man bruke alkanoler så som metanol, etanol, propanol, isopropanol, n-butanol, tert-butanol, etc. såvel som de forbindelser hvor alkylgruppene i de ovennevnte alkoholer er erstattet med en alkoksygruppe, så som metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, butoksy eller lignende. Metallalkoksydene inbefatter alkalimetallalkoksyder, så som natriumalkoksyder, kaliumalkoksyder etc, alkalijord-metallalkoksyder så som kalsiumalkoksyder, bariumalkoksyder etc, avledet av de alkoholer som er nevnt ovenfor.
I de tilfelle hvor f.eks. den beskyttende gruppen er et residuum av en organisk karboksylsyre, og en substituent så som en fri aminogruppe, hydroksyl, merkapto, karboksyl eller en sulfogruppe er knyttet til karbonatomet inntil karbonylgruppen i det karboksylsiske residuum, så er det fordelaktig å utføre en preliminær behandling for å bedre effekten av en slik substituent, for derved å øke reaktiviteten på karbonylgruppen før man fjerner den beskyttende gruppen. Dette vil f.eks. bli illustrert med det tilfelle hvor substituenten på det nærstående karbonatomet til karbonylgruppen er en fri aminogruppe. I et slikt tilfelle kan den beskyttende gruppen fjernes ved at man omdanner aminogruppen til en tioureidogruppe fulgt av en deacylering eller ved at man anvender andre kjente fremgangsmåter for oppsplitting av en peptidbinding. Temperaturen under denne reaksjonen er ikke kritisk, og valg vil være avhengig av den beskyttende gruppe som skal fjernes samt fremgangsmåten som brukes, skjønt det er foretrukket å utføre reaksjonen under svake betingelser, så som avkjøling til svak oppvarming.
Hvis R og/eller R i ovennevnte reaksjoner er en karboksyl-holdig gruppe, et derivat ved karboksylgruppen, så kan slike forbindelser omdannes til den frie kar-boksylforbindelsen og disse inngår selvsagt i oppfinnelsen.
Forbindelsen hvor den beskyttende gruppen
er fjernet (I) kan deretter, hvis det er ønskelig omdannes til et salt på vanlig kjent måte.
Forbindelser med formel (I) som inneholder en sulfogruppe vil vanligvis reagere med en base og danne salter. Forbindelse med formel (I) kan således fremstilles som et salt, og disse salter kan videre omdannes til den frie form eller til et annet salt. Forbindelser med formel (I) som oppnås i den frie form kan omdannes til salter. Forbindelser med formel (I) i form av et salt kan omdannes til den frie form, f.eks. ved å bruke en syre. Som nevnte syre kan man bruke en uorganisk syre så som saltsyre, svovelsyre eller fosforsyre, eller en organisk syre så som maursyre, eddiksyre eller p-toluensulfonsyre, avhengig av det spesielle salt man har og andre betingelser. Alternativt kan man bruke en sur ioneutbytningsharpiks eller lignende. Som oppløsningsmiddel kan man bruke et hydrofilisk organisk oppløsningsmiddel, så som aceton, tetrahydrofuran, metanol, etano,l, dioksan eller lignende, vann eller et blandet oppløsningsmiddel. Reaksjonen utføres vanligvis ved romtemperatur, men kan også utføres under avkjøling eller oppvarming. Reaksjonstiden vil være avhengig av den syre og det oppløsningsmiddel samt den reak-sjonstemperatur man bruker, og det er vanligvis foretrukket at reaksjonen bør være fullstendig i løpet av et kort tidsrom. Den resulterende forbindelse (I) i sin frie form kan isoleres på kjent måte.
Utgangsforbindelser med formel (II) som brukes i foreliggende oppfinnelse kan f.eks. fremstilles ved hjelp av de følgende fremgangsmåter.
I de ovennevnte formler er Ac acetyl,
Et er etyl, Me er metyl, iso-Pr er isopropyl, Ar er aryl, R1 ' er en acylert eller beskyttet aminogruppe, DBU er 1,3-diazabicyklo/^5,4 ,o7-7-undecen, og DCC er dicykloheksylkarbodiimid.
De utgangsforbindelser som brukes i de ovennevnte fremgangsmåter fra 1) til 16) innbefatter f.eks. cis -3-aminol-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester (IV) beskrevet i J.Am.Chem. Soc, 99, 2352
(1977), cis -1-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-ftalimido-2-okso-azetidin-4-karboksylsyremetylester (XIV) beskrevet i japansk patentpublikasjon nr. 136694/1976, cis 3-azido-4-fenyl-2 - oksoazetidin (XXI) beskrevet i J. Org. Chem., 34, 1477 (1969), cis 3-azido-l-(2,4-dimetoksy-benzyl)-4-(2,2-dimetoksyetyl)-2-oksoazetidin (XXIV) beskrevet i J.Am.Chem. Soc., 101, 4730
(1979), cis-1-(3,4-dimetoksybenzyl)-3-fenoksyacetamido-4-fenyl-2-oksoazetidin (XXXI) beskrevet i Synthesis (1979), 543 og 2,2-dimetyl-l-aza-3-oksabicyklo /4,2-o7oktan-8-on (LXXI) beskrevet i J.Am. Chem. Soc, 1_00, 313 (1978). Det er underforstått at fremgangsmåten ikke er begrenset til disse spesifikke utgangsforbindelser, og at man kan bruke enhver forbindelse som fører til det ønskede resultat. Eksempler på slike utgangsforbindelser er gitt i de følgende referanseeksempler.
Oppfinnelsen er videre illustrert detaljert i de etterfølgende eksempler og referanseeksempler.
I de følgende referanseeksempler og eksempler ble elueringen av kolonnekromatografi kontrollert ved hjelp av tynnskiktkromatografi (TLC). Ved denne tynnskiktkromatografi brukte man Merck TLC-plater 60F _,.. (belagt på forhånd), og et oppløsningsmiddel som var det samme som elueringsmidlet som ble brukt under kolonnekromatografien, samt en UV-detektor. Man oppsamlet de fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelse, og disse hadde et punkt som ble purpurfarvet med ninhydrin etter sprøyting med 48% HBr og oppvarming for hydrolysering.
I de tilfelle hvor man brukte to typer av oppløsningsmiddel som utviklende oppløsningsmiddel, så ble det første oppløsningsmidlet brukt for eluering og fjerning av biprodukter fra kolonnen, mens det andre oppløsningsmidlet ble brukt for å eluere det ønskede produkt. Tørking av forbindelser ble utført over vannfritt natriumsulfat hvis intet annet er angitt. Som rensende elueringsmiddel for kromatograferingskolonnen når denne var fylt med harpiksene "Amberlite" eller "Sephadex", brukte man hvis intet annet er angitt, først vann og så vandig etanol med økende konsentrasjon av etanol.
Harpiksen som selges under navnet "Amberlite" fremstilles av Rohm & Haas Co. i USA. "Dowex" er et produkt fra The Dow Chemical Co., og "Sephadex" er et produkt fra Pharmacia Fine Chemicals. Alle temperaturer er ukontrollerte og alle prosentsatser er på vektbasis, bortsett fra oppløsningsmidlene, hvor alle prosentsatser er gitt på volumbasis. De angitte NMR-spektra er målt ved hjelp av en Varian Model EM 390 (90 MHz) eller T60 (60MHz)-spektrometer med tetrametylsilan som indre eller ytre refe-ranse, og alle 6-verdier er i ppm. Symbolet £ står for en singlet, d en doublett, g en kvartett, ABq en AB-type kvartett, t en triplett, dd en dobbel dublett, m en multiplett, sh en skulder, br bred og J en koblingskonstant. Andre symboler som er brukt i eksemplene og referanse-eksemplene har følgende betydning , henholdsvis:
mg : milligram
g : gram
ml : milliliter
1 : liter
dekomp:: dekomponering
ppm : deler pr. million mmol: millimol
M : molar (konsentrasjon)
Hz : Herz
pH : fenyl
Me : metyl
Et : etyl
Calcd.
eller calc: beregnet
ca. : cirka
°C : Celsiusgrader
max : maks imum
NMR : Kjernemagnetisk resonansabsorbssjon
IR : Infrarød-absorbsjon
DMSO: dimetylsulfoksyd
D20 : tungtvann
Eksperiment
De etterfølgende tabeller angir minimalt hemmende konsentrasjon (MIC) for noen typiske forbindelser med formel. (I) slik de ble fremstilt i arbeidseksemplene. eksemplene.
Fremgangsmåte:
Den minimalt hemmende konsentrasjon for de prøveforbindelser ble bestemt ved hjelp av agar-fortynningsmetoden. 1,0 ml av en vandig oppløsning av de prøvede forbindelser fortynnet ved seriefortynning, ble helt over i prøvepetriskåler, hvoretter 9,0 ml Trypticase Soya-agar ble helt over i samme petriskål og blandet.
På den blandede agarplaten streket man ut en løkke av en bakteriesuspensjon (ca. 10 g CFUOml) av prøveorganismen. Etter inkuberingen ved 37°C så tok man som den minimalt hemmende konsentrasjon den laveste konsentrasjon av prøve-forbindelsen som frembragte en fullstendig hemming av veksten på den angitte prøveorganismen.
Prøveorganisme:
(1) Enterobacter cloacae IFO 12937
(2) j Klebsiella pneumoniae TN 1711 Resultat:
Eksempel 1
En oppløsning av 201,9 mg cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-okso-azetidin-4-karboksylsyremetylester (syn-isomer) i 3,5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 159,2 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks og blandingen ble rørt ved romtemperatur i fem døgn. Deretter tilsatte man ytterligere 80 mg av nevnte pyridin-svovelsyreanhydrid kompleks og røringen ble fortsatt i ytterligere to døgn. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 50 ml eter, hvorved man fikk en utfelling av de uoppløste stoffer. Eterlaget ble avhelt, og de gjenværende uoppløselige faste stoffer ble oppløst i 5 ml vann. Den resulterende oppløsningen ble frafiltrert, og filtratet ført gjennom en kolonne av Dowex 50W-harpiks (Na-form). Eluatet ble lyofilisert, og lyofilisatet ble oppløst i en minimal mengde vann, ble så renset ved kolonnekromatografi på Amberlite XAD-II-harpiks og igjen lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat (syn-isomer)
IR u <KBr>cm<-1>: 3400, 3225, 1780,1735,1670, 1055.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,6 (s,-C00CH3), 3,84(s,=N-0CH2),
4,29(s,Cl-CH2-), 4,45 (d,J=6Hz, C4-H), 5,38 (d.d,J=6,8Hz,C3-H),
Eksempel 2
Under isavkjøling og røring ble 23,85 mg natriummonometylditiokarbamat tilsatt 2 ml av en vandig oppløsning inneholdende 85 mg natrium cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat (syn-isomer). Røringen ble fortsatt ved romtemperatur i 40 minutter^ hvoretter man tilsatte ytterligere 7 mg natriummonometylditiokarbamat. Røringen ble fortsatt i ytterligere 1/2 time. Blandingen ble så filtrert, og filtratet vasket med eter. Det vandige lag ble renset ved kolonnekromatografi på Airtberlite XAD-II og så lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat (syn-isomer)
IR u JJBrcm_1 : 3350, 1775, 1055.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3,61 (s,-C00CH3), 3,81(s,=N-0CH3),
4,45(d,J=6Hz,C4~H), 5,35(d.d,J=6,
8Hz, C3~H),
6,56 (s,
7,l(br.s,-NH2), 9,33(d,J=8Hz,
) m
Eksempel 3
En oppløsning av 418 mg cis-4-acetyloksymetyl-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin (syn-isomer) i 3 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 318 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Ytterligere 159 mg av pyridin-svovelsyreanhydridkomplekset ble tilsatt, og ytterligere røring fortsatte, i 48 timer, hvoretter på nytt 159 mg av komplekset ble tilsatt og røring fortsatt i 70 timer. Eter ble så tilsatt reaksjonsblandingen, noe som resulterte i et bunnfall. Eteren ble avhelt, og ny eter tilsatt for vasking av bunnfallet, som så ble frafiltrert. De oppsamlede krystaller ble oppløst i 5 ml vann og oppløsningen filtrert. Filtratet ble ført gjennom en kolonne av Dowex 50W-harpiks (Na-form). Lyofilisatet av eluatet fra kolonnen ble oppløst i 5 ml vann, og så renset ved kolonnekromatografi på Amberlite XAD-II og igjen lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-4-acetoksymety1-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyll-2-me-toksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-l-sulfonåt (syn-isomer).
CP
IR Æcm"1 : 3400, 3250, 1760, 1665,10,45.
ItlcLX
NMR(dg-DMS0, ppm): 1,95(s,-0C0CH3), 3,83(s,=N-0CH3),
3,8-4,4(m,C.-H & -CH 0C0), 4,3(s,C1CH_-),
5,15(d.d,J=4,5,8Hz,C3-H), 7,3(s,
S H X
9,3(d,J=8Hz,
Eksempel 4
Under avkjøling og røring ble 41 mg natriummonometylditiokarbamat tilsatt 4 ml av en vandig oppløsning inneholdende 150 mg natrium cis-4-acetoksymetyl-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1/2 time hvoretter man tilsatte ytterligere 10 ml natriummonometylditiokarbamat. Røringen ble fortsatt 1/2 time, og reaksjonsblandingen ble filtrert. Filtratet ble vasket med eter, hvoretter det vandige lag
ble renset ved kolonnekromatografi på Amberlite XAD-II og så lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-4-acetoksyme-ty1-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v^^nf<1>: 3425, 3300, 1760, 1660, 1050.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,94(s,-0C0CH3), 3,78(s,=N-0CH3),
3,9-4,4(m,C4-H & -CH^OCO),
5,15(d.d,
> J=4,5, 8Hz, C3-H), 6,66(s,
7,1 (br.s,-NH2),9,2(d,J=8Hz,
i <.>
Eksempel 5
En oppløsning av 150 mg cis-3-benzyloksykar-boksamido-4-(l-metyl-5-tetrazolyltiometyl)-2-oksoazetidin i 2 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 137 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer. Ytterligere 70 mg av pyridin-svovelsyreanhydridkomplekset ble tilsatt, og røring fortsatt i ytterligere 2 timer. Eter ble så tilsatt'reaksjonsblandingen hvorved man fikk et bunnfall. Eteren ble avhelt, og ny eter ble tilsatt for å vaske bunnfallet som så ble frafiltrert. De oppsamlede krystaller ble så oppløst i 15 ml vann og filtrert. Filtratet ble ført gjennom en kolonne av Dowex 50W harpiks (Na-form). Eluatet ble lyofilisert,
og lyofilisatet ble oppløst i 5 ml vann, renset ved kolonne-kromatografi på Amberiite XAD-II og så lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(1-metyl-5-tetrazolyltiometyl)-2-okso-azetidin-l-sulfonat.
IR v VDy- cm _ x"I " • 3300, 1775, 1690, 1055.
max
NMR(d,-DMS0, ppm): 8,87(s,-NCH,), 3,8-4,3(m,C„-H & CH_S-),
b o 4 2
4,96 (d.d,J=5,10Hz, C3~H), 5,1
(s,-CH20-), 7,35(s,-CgH5), 8,16(d,J=
10Hz,-NH).
Eksemgel 6
En oppløsning av 202 mg cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester ( anti-isomer) i 3,5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 159 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 døgn. Ytterligere 80 mg av nevnte kompleks ble tilsatt og ved røring fortsatt i ytterligere 1 døgn. Man tilsatte deretter 50 ml eter, og man fikk et sirupaktig bunnfall. Det overliggende eterlag ble helt av og ny eter tilsatt for å vaske dette bunnfall. Eterlaget ble igjen helt av, og det gjenværende sirupaktige bunnfall bl-oppløst i 6 ml vann. Etter filtrering, ble filtratet ført gjennom en kolonne av Dowex 50W-harpiks (Na-form). Lyofilisatet fra eluatet fra kolonnen ble oppløst i: en minimal mengde vann og så renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II og lyofilisert, hvorved man fikk natrium- cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7_4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( anti-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 1760,1670,1040.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,69(s,-C00CH3), 3,98(s,N0CH3),4,35(s,
C1-CH2-), 4,49 (d,J=6Hz,C4-H),5,41(d.d,
J=6,9Hz, C3-H), 7,99(s, 9,14(d,J=(Hz,
Eksempel 7
Under isavkjøling og røring ble 21 mg natriummonometylditiokarbamat tilsatt 2 ml av en vandig opp-løsning inneholdende 85 mg natrium cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7_4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( anti-isomer). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter man tilsatte ytterligere 7 mg natriummonometylditiokarbamat. Røring ble fortsatt i ytterligere 1 time, hvoretter blandingen ble filtrert og filtratet vasket med eter.
Det vandige lag ble renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( anti-isomer). IR %axcm_1: 1160 • 1050.
lua X
<1> NMR(dg-DMSO, ppm): 3,68(s,-C00CH3), 3,92 (s,=N0CH3), 4,46(d,J=6Hz,C4-H), 5,36 (d.d,J=6,8Hz, C-H), 7,03(br.s,-NH_), 7,38(s,
Eksempel 8
En oppløsning av 112 mg cis-3-fenylacetami-do-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 3,5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 159 mg av et pyridin-svovelsyre-I anhydridkompleks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 døgn. Ytterligere 80 mg av nevnte kompleks ble tilsatt og røring fortsatt i ytterligere 1 døgn. Deretter ble 50 ml eter tilsatt reaksjonsblandingen, og man fikk et sirupaktig bunnfall. Eteren ble helt av og ny eter tilsatt for å vaske bunnfallet. Sistnevnte eter ble igjen helt av og bunnfallet oppløst i 5 ml vann. Etter filtrering ble filtratet ført gjennom en kolonne av Dowex 50W-harpiks (Na-form). Lyofilisatet av eluatet fra kolonnen ble oppløst i en minimal mengde vann, og renset ved kolonne-kromatografi på Amberiite XAD-II og lyofilisert, hvorved man fikk natrium- cis-4-metoksykarbonyl-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
IR v ^cm : 1770, 1740, 1650, 1255, 1055.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,46(CH2CO & 0CH3), 4,39(d,J=6Hz),
5,25(d.d,J=6,8Hz), 7,24(s,CrHr), 8,82
b b
(d,C0NH).
Eksempel 9
En oppløsning av 30 mg cis-4-acetamldometyl-3- fenylacetamido-2-oksoazetidin i 0,7 ml N,N-dimetylacetamid ble tilsatt 52 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 69 timer. Deretter ble 35 ml eter tilsatt reaksjonsblandingen, og man fikk et sirupaktig bunnfall. Eteren ble helt av og ny eter,tilsatt for å vaske bunnfallet. Eteren ble igjen helt av og bunnfallet oppløst i 1 ml vann. Etter filtrering ble filtratet ført gjennom en kolonne av Dowex 50W-harpiks (Na-form). Lyofilisatet av eluatet fra kolonnen ble opp-løst i en minimal vannmengde og så renset ved kolonnekromatograf i på Amberiite XAD-II og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-4.-acetamidometyl-3-fenyl-acetamldo-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
IR v <KB>^cm<_1>: 3400(br), 1760, 1640, 1515, 1255, 1050.
in a. X
NMR(D20, ppm): 1,91 (s,C0CH3), 3,52(d,J=6Hz,CH2N) ,
3,68(s,CH2C0), 4,37(d.d,J=5,5, 6Hz,C4~H),
5,19 (d,J=5,5Hz, C-H) , 7,38 (m,CcHJ.
Eksempel 10
En oppløsning av 250 mg cis-3-/2-(kloraoet-amido-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-4- karboksylsyremetylester ( syn-isomer) i 2 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 190,4 mg svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, og blandingen rørt ved romtemperatur i 24 timer. Den ble så tilsatt ytterliger 9 5 mg av svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks, fulgt av røring i 24 timer. Ved tilsetning av 20 ml eter fikk man et bunnfall, og eterlaget ble helt av. Bunnfallet ble vasket med 20 ml frisk eter, og dette ble gjentatt en gang og eterlaget ble så kastet og bunnfallet suspendert i 20 ml vann. Suspensjonen ble tilsatt 12 ml Dowex 50W (Na-type)-harpiks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Harpiksen ble frafiltrert og filtratet lyofilisert. Det resulterende pulver ble opp-løst i 20 ml vann, fulgt av rensing ved hjelp av kolonnekromatograf i på Amberiite XAD-II. Det rensede produkt ble lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1>: 3600-3200, 1790-1750, 1700-1670, 1055.
max
NMR(dg-DMS0, ppm): 1,23(3H,t,J=6Hz,CH2CH3), 3,62 3H,s,
C00CH3), 4,12(2H,q,J^6Hz, CH2CH3), 4,34(2H,S,C1CH2), 4,49(lH,d,J=6Hz,C4~H), 5,43(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7,29
(lHs,s, , 9,40(lH,d,J=9Hz,C3-NH) ,
12,92(1H,br.S,C1CH2C0NH).
Elsementæranalyse: C14H15ClN5NaOgS2.2H20
Eksempel 11
En oppløsning av 110 mg natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer) i 8 ml vann ble under isavkjøling tilsatt 30 mg natriummonometylditiokarbamat.. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time og så tilsatt ytterligere 10 mg natriummonometylditiokarbamat. Etter røring i 1 time ble reaksjonsblandingen filtrert, og filtratet vasket med eter. Det vandige lag ble renset \ted kolonnekromatograf i på Amberiite XAD-II og så lyofilisert, hvorved man fikk natrium cls-3-/2-(2-amino4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR vKBrcm-1 : 3500-3300, 1790-1750, 1680, 1625, 1055.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,21 (3H,t,J=7Hz,CH;,CH3) , 3,61(3H,s,
COOCH,) , 4,07 (2H,q, J=^7Hz,CH„CH ) ,4,47
(lH,d,J=6Hz, C4-H)
, 5,39 (1H,d.d,J=6,9Hz,
C3~H), 6,56(lH,s,
7,15(2H,br.s, NH2), 9,30(lH,d,J=9Hz,C3-NH), Elementæranalyse: C12H14N5NaOgS2. 2H20
Eksempel 12
På samme måte som i eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2~kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(n-propoksyimino)acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1> . 3250, 2970, 1780, 1750, 1680, 1055.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 0,89 (3H,t,J=7Hz, CH2CH2CH3), 1,65
(2H, sekstet, J=7Hz, C^CH^I^) , 3,60 (3H, s,C00CH3), 4,01(2H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3), 4,32(2H,S,C1CH2), 4,48(lH,d75^6Hz,C4-H), 5,43(1H,d.d. , J=6,9Hz,C.-H)., 7,25 (lH,s,
9,4(1H,S,J=9Hz,C3-NH), 12,9(1H, br.s,ClCH3CONH). Elementæranalyse: C1<5>H17C1NH NaO<g>S<*> ijH20
Eksempel 13
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(n-propok-syimino)-acetamido7_4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat( syn-isomer).
IR vK<Brc>m'<1>s 3425, 1780, 1750, 1680, 1620, 1055.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 0,88( 3H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3I, 1,62(2H,
sekstet, J=7Hz, CH2CH2CH3), 3,61
(3H,s,COOCH3), 3,98l2H,t,J=7Hz,CH2CH2CH3),
4,48(lH,d,J=6Hz, C4"H
), 5,4(lH,d.d, J=6,9
Hz,C3~H), 6,52(lH,s, '
7,14(2H, br.s, NH2), 9,31(lH,d,J=9Hz,C3-NH), Elementæranalyse : C^H^Nj-NaOj^ • 2H20
Eksempel 14
På samme måte som beskrevet i eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2i sopropok syiminoace tamido/-4-me tok sykarbony1-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBrC>m~-: 3600-3300,1780-1750, 1700-1670, 1055.
iUcix NMR(dg-DMSO, ppm): 1. 23/6H,d, J=6Hz ,CH (CH.^/, 3,62
(3H,s,C00CH_) , 4,31/TH7rti,CH(CH3) 2_7, 4,33(2H,S,C1CH2), 4,50(1H,d,J=6Hz,
C.-H), 5,45
(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7,24
(1H,S,
, 9,32(lH,d,J=9Hz, C3~NH), 12,90(lH,br.s,ClCH2CONH). Elementæranalyse: C15H17<C>lN5Na09S2 • 2H20
Eksempel 15
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2isopropoks-yimino-acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v <KBrc>m<-1>: 3600-3200, 1780-1750,1680,1620,1055.
max NMR(dg-DMSO,ppm): 1,20/6H,d,J=6Hz,CH(CH3)2/ , 3,62
(3H,s,COOCH3), 4,27XH,septet, CH(CH3)2_7,
4,47(lH,d,J=6Hz,C.-H), 5,41(lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 6,53(1H,S,
),7,12(2H,br.S,NH2), 9,18(lH,d,J=9HzfC3-NH), Elementæranalyse: Cj^H^<gNg>NaOgSj•2H20
Eksempel 16
På samme måte som 1 eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamldo-4-tlazolyl)-2-(n-butoksyimlno)acetamido7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-1-sulfonat ( syn-isomer).
IR v ^x0"1"1' 2960' 1780' 1750' 1680/ 1055*
NMR(dg-DMSOf ppm): 0,89 (3H,t,J=6Hz,CH2CH2CH2CH3l, 1,1-1,8
(4H,m,CH2CH2CH2CH3), 3,60(3H,I7C00CH31, 4,04(2H,t,J=6Hz,CH2CH2CH2CH3), 4,30(2H,S,
C1CH2), 4,49(lH,d,J=6Hz, Cj-H),
5.42(1H,
d,d,J=6,9Hz,C3-H), 7,20 (lH,s,
9,37 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementæranalyse: C^gH^ClNgNaOgSj* 2H20.
Eksempel 17
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cls-3-/2-(2-amlno-4-tiazolyl)-2-(n-butoksyimino)-acetamido7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-1-sulfonat( syn-isomer).
IR vKBrcm_1: 3450-3350, 1790-1750,1680, 1620, 1050. max NMR(dg-DMSO, ppm): 0,89 (3H,t,J=6Hz, CH2CH2CH2CH3),
1,1-1,8(4H,m,CH2CH2CH2CH3), 3,61(3H,s, C00CH3), 4,01(2H7t75<5>6Hz,CHaCH2CH2CH3)
4,47(lH,d,J=6Hz,C4-H),
, 5,39(lH,d.d,J=6,9
Hz, C3-H), 6,54(1H,8,
), 7,13(2H,br.s,
NH2), 9,3(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementæranalyse: C14H18N5NaOgS2 •2H20
Eksempel 18
På samme måte som i eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2~- (2-kloracetamido-4-tiazolyl) -2-benzyloksy-iminoacetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-1-sulfonat ( syn-isomer).
IR v^^nf1: 3550-3250, 1780, 1750, 1680, 1055.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,52(3H,s,C00CH3), 4,33(2H,s,ClCH2),
4,51(lH,d,J=6Hz, C4-H), 5,16(2H,s,PhCH2)
5,49(lH,d,d,J=6,9Hz,C3-H), 7,27(1H,S,
7,38(5H,s,Ph-), 9,59 (lH,d,J=9Hz,C3~NH), 12,9(lH,br.s, C1CH2C0NH). Elementæranalyse: C19H17ClN5NaOgS2-I^O
Eksempel 19
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-benzyl-oksyimino-acetamido7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
KRt — 1
IR v™= cm : 3450-3325, 1780, 1750, 1675, 1620, 1055.
lUctX
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,54(3H,s,C00CH3, 4,49(1H,d,J=6Hz,C.-H),
5,12(2H,s,PhCH2)
, 5,42(lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-H),
6,57(lH,s,
7,16(2H,br.s,NH2), 7,37(5H,s,Ph-), 9,48 (lH,d,J=9Hz,C3"NH). Elementæranalyse: C17H1gN,.Na08S2 • 2K20
Eksempel 20
På samme måte som i eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(5-klor-2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
UDv. _1
IR v„"cm : 1790, 1740, 1680, 1550, 1060.
mcix
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,63(3H,s,C00CH3), 3,89(3H,s,NOCH3),
4,37(2H,s,ClCH2), 4,46(lH,d,J=6Hz,C4"H), 5,40(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H, 9,48(lH,d,J=9Hz, C3-NH), 13,1 (lH,br.s,ClCH2CONH).
Elementæranalyse: C13H12Cl2N5OgS2Na •2H20
Eksempel 21
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium ^"3-/2-(2-amino-5-klor-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v !!<r>cm<_1>: 3400, 1780, 1750, 1680, 1620, 1540, 1060.
Iu 3.X
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,64(3H,s,C00CH3), 3,83(3H,s,N0CH3),
4,44(lH,d,J=6Hz,C4~H), 5,36(lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 7,30(2H,s,NH2), 9,32 (lH,d,J=9Hz,C3~NH). Elementæranalyse: C..H.n ClNcNa0oS.* 2H-0
11 11 _> o z Å
Eksempel 22
På samme måte som i eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-(n-butoksykarbonyl)-2-oksoazetidin-1-sulfonat ( syn-isomer).
KRt — 1
IR v cm : 3250, 1780, 1740, 1680, 1060.
Ul cl X
NMR(dg-DMSO, ppm): 0,73-1,73(7H,m,CH2CH2CH2CH3), 3,86(3H,s,
N0CH3),4,43(2H,S,C1CH2)
.4,46(lH,d,J=5Hz, C4-H), 5,40(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7,30(lH,s,
) ,
9,41, (lH,d,J=9Hz,C3~NH), 11,93(lH,br.s,
C1CH2C0NH).
Elementæranalyse<:><C>16HigClN5Na09S2'H20
Eksempel 23
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-imino-acetamido7-4-(n-butoksykarbonyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v <KBr>cm<-1>: 3450, 3320, 1790, 1750, 1670, 1050.
IUclX
NMR(dg-DMSO, ppm): 0,7-1,76 (7H,m,CH2CH2CH2CH3), 3,80
(3H,S,NOCH3), 4,00(2H,t,CH2CH2CH2CH3),
4,43(lH,d,J=5Hz,C4-H),
5,33(lH,d.d,
J=5,9Hz,C3-H), 6,56(lH,s,
, 7,13(2H, br.s,NH2), 9,41(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementæranalyse: C^H^gNgNaOgS^H^O
Eksempel 24
En opppløsning av 180 mg trans-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-okso-acetidin-4-karboksylsyremetylester ( syn-isomer) i 1,8 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 14 2 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur. To døgn senere og fire døgn senere ble 14 2 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks tilsatt,
og blandingen ble totalt rørt i seks døgn. Blandingen ble så tilsatt 50 ml eter, og eterlaget ble så helt av. Denne fremgangsmåten ble gjentatt tre ganger, og det resulterende sirupaktige bunnfall ble oppløst i en liten vannmengde, hvoretter oppløsningen ble ført gjennom en Dowex 50W-harpiks.
(Na-form). Lyofilisatet av eluatet ble oppløst i et lite volum vann, og så renset ved kolonnekromatografi på
Amberiite XAD-II og lyofilisert, hvorved man fikk natrium trans-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 1780, 1670, 1550.
max
NMR(dg, DMSO, ppm): 3,7(3H,s,C00CH3), 3,9(3H,s,N0CH3),
4,1(lH,d,J=2Hz,C.-H), 4,35(2H,s,ClCH_),4,8
lH,d.d,J=2,9Hz,C3~H), 7,4(lH,s,
, 9,6
(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Eksempel 25
En oppløsning av 3 20 mg cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)acetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 2 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 282,3 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks, og blandingen rørt ved romtemperatur i 48 timer. Ytterligere 141 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks ble tilsatt, og røring fortsatt i 24 timer. Deretter ble 30 ml eter tilsatt og eterlaget ble helt av. Denne fremgangsmåten ble gjentatt to ganger, og det sirupaktige bunnfall ble opp-løst i 10 ml vann og så filtrert, hvoretter filtratet ble ført gjennom en kolonne av Dowex 50W-harpiks (Na-form). Eluatet ble konsentrert under redusert trykk til 10 ml, og så renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-/2-(2-kloracet-amido-4-tiazolyl)acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
TT3 , KBr -1
IR v cm
max
: 3600-3200, 1790-1760, 1680, 1060.
NMR(do,-DMSO, ppm): 3,26(2H,s,
), 3,56 (3H,S,COOCH3), 4,32(2H,s,ClCH2), 4,43(1H,d,J=6Hz, H) , 5,29(lH,d.,J=6,9Hz,C3~H), 6,92(lH,s
8,70(lH,d,J=9Hz,C,-NH), 12,56(lH,br.s,ClCH
)
CONH/ .
Elementæranalyse: C12H12<C>lN4Na08S2-B^O
Eksempel 26
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2- (2-amino-4-tiazolyl) acetam±do7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
IR v <KBr>cm<_1>: 3330, 1790-1750, 1680, 1625, 1060.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,32(2H,s,CH2), 3,59(3H,s,C00CH3),
4,42(lH,d,J=6Hz,C4
-H), 5,29 lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 6,28(lH,s, 7,20(2H,br.s,NH2), 8,59(lH,d,J=9Hz, C^-NH). Elementæranalyse: C^QH^N^aO^^H^
Eksempel 27
En oppløsning av 169 mg B-formen av cis-3-{ p- 2-/ 4-(n-butyl)-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido7~2-fenyl-acetamidojj -2-oksoacetidin-4-karboksylsyremetylester (referanseeksempel 39) i 1 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 114 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur. Ti døgn senere og ytterligere ett døgn etter dette, ble det tilsatt 57 mg av et pyridinsvovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble rørt totalt i 12 døgn. Den ble så tilsatt 20 ml eter, hvoretter eteren ble helt av ved dekantering. Denne fremgangsmåten ble gjentatt to ganger. Bunnfallet ble så suspendert i 25 ml vann og suspensjonen tilsatt en Dowex 50W-(Na-form)-harpiks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 time. Harpiksen ble f raf Utrert, mens filtratet ble lyofilisert til et pulveraktig produkt som ble oppløst i et lite vannvolum. Den vandige oppløsning ble renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II, og fulgt av en lyofilisering, hvorved man fikk natrium els-3-^D-2-/4-(n-butyl)-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido7-2-fenyl-acetamido^-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat (B-form).
IR vKBrcnT1: 3410, 1775, 1720, 1685,1290, 1055.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,09(3H,s,C00CH3), 4,37(lH,d, J=6Hz,C4"H),
5,20(lH,d.d,J=6,9Hz, C3~H), 5,54(1H,d,J=7,5
Hz, pHCH).
Elementæranalyse: C22H2<gN>5<N>a010S'2H20
/a/<22> = -12,9° (c=0,155, H20J.
Den tilsvarende a-formen av forbindelsen ble fremstilt på samme måte som beskrevet ovenfor.
IR v <KBr>cm<_1>: 3450, 1780, 1720, 1680, 1270, 1055.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3,60(3H,s,C00CH3), 4,47(lH,d,J=6Hz,
C4-H), 5,13(1H,d.d,J=6,9Hz, C3"H), 5,48
(lH,d,J=7,5Hz,PhCH).
Elementæranalyse: C_2H N NaO S- 2H20
la/ 22= -43,7° (c=0,135, H20).
Eksempel 28
På samme måte som i eksempel 27, fikk man fremstilt g- og a-formen av natrium cis-3-(,D-2-/4- (n-butyl) - 2, 3-diokso-l-piperazin-karboksamido/-2- (2-tienyl) acetamido)' - 4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
Beta form
IR vKBrcm~1: 3300, 1775, 1710, 1675, 1520, 1370, 1185.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,26(3H,s,C00CH3), 4,40(lH,d,J=6Hz,
C4-H),
5,31(lH,d,d,J=6,9Hz,
C3-H),
5,82(lH,d,J=7,5Hz,
Elementæranalyse: C2Q H24<N>5<N>a01Q<S>2'2H20
Al fa,- form
IRvcm"1: 3300, 1780, 1720, 1680, 1520, 1370, 1185.
max ,,,,,,
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,61 (3H,s,COOCH3), 4,46(lH,d,J=6Hz,
C4-H)
, 5,17(1H,d.d,J=6,9Hz, C -H),
5,73(lH,d,J=7,5Hz,
Elementæranalyse: <C>20H24<N>5<N>a010S2"H20
Eksempel 29
En oppløsning av 261 mg av 6-formen av cis-3-^D-2-/4-(n-oktyl)-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido7-2-(2-tienyl)-acetamido}-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester (referanseeksempel 39) i 2 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 155 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 døgn. Den ble
så tilsatt 20 ml eter, og eterlaget ble så avhelt. Denne fremgangsmåten ble gjentatt tre ganger. Det eter-uoppløse-lige bunnfall ble suspendert i 50 ml vann, og suspensjonen tilsatt Dowex 50W (Na-form)harpiks, og blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Harpiksen ble frafUtrert, og filtratet lyofilisert. Det resulterende pulveraktige produkt ble oppløst i et lite vannvolum, og oppløsningen ble renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-^D-2-/4-(n-oktyl)-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido/-2-(2-tienyl) acetamidq)--4-metoksykarbonyl-2oksoazetidin-l-sulfonat (g-form).
IR v<KBr>cm<_1>: 3400, 1760, 1670.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,62(3H,s,C00CH3), 4,48(lH,d,J=6Hz,
C4-H), 5,77(lH,d, Elementæranalys<e:> C24H32N5Na01C)S2' 2H20
På samme måte som ovenfor fikk man fremstilt den tilsvarende a-formen.
IR vJJB^cm_1: 3400, 1765, 1675.
Iucl X
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,22(3H,s,COOCH3), 4,42(lH,d,J=6Hz,C4~H),
5,35(lH,d,d,J=6,9Hz, C3"H), 5,88(lH,s Elementæranalyse: <C>24<H>32<N>5<N>a01QS2"2H20.
Eksempel 30
En oppløsning av 330 mg av g-formen av trans-3-\d-2-/4-(n-oktyl)-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido/- 2-(2-tienyl)acetamido} -2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester (referanseeksempel 39) i 2 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 196 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur. På tredje og fjerde døgn tilsatte man 98 mg porsjoner av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble totalt rørt i 4 døgn. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt 20 ml eter, hvoretter eteren ble helt av. Denne fremgangsmåte ble gjentatt to ganger. Det resulterende gummiaktige bunnfall som var uoppløselig i eter, ble tilsatt 15 ml vann og 15 ml av Dowex 50W (Na-form)-harpiks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 time. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet lyofilisert til et pulveraktig produkt, som ble oppløst i et lite vannvolum. Den vandige oppløsning ble renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II, hvoretter man utførte en lyofilisering noe som ga natrium trans-3- D-2-/4-(n-oktyl)-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido/--2-(2-tienyl)-acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-1-sulfonat (B-foria)
IR v<KBr>cm<_1>: 3420, 2930, 1780, 1720, 1680, 1515, 1255,1050.
max
NMR(dg-DMSO,ppm): 3,68(3H,s,C00CH3), 3,98(lH,d,J=3Hz,C4~H), 4,70(lH,d.d,J=3,9Hz,
C3-H), 5,69(lH,d,J=8Hz,
På samme måte som ovenfor fikk man fremstilt den tilsvarende a-formen.
IR v ^Brcm_1: . 3450, 2925, 1780, 1710, 1680, 1510,1470,
Ul cl X
1365, 1260, 1050.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,66(3H,s,C00CH3), 4,02(lH,d,J=3Hz,C4"H),
4,72(lH,d.d,J=3,9Hz, C,-H), 5,71(lH,d,J=7Hz,
Eksempel 31
En oppløsning av 625 mg av cis-4-acetamido-metyl-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyll-2-metoksyiminoacet-amido7-2-oksoazetidin ( syn-isomer) i 6 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 477 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble rørt ved 27-28°C i 28 timer. Blandingen ble tilsatt 90 ml eter, og eterlaget ble så helt av. Denne fremgangsmåte ble gjentatt to ganger.
Det gjenværende sirupaktige bunnfall ble oppløst i 90 ml vann, og oppløsningen tilsatt 70 ml Dowex 50W (Na-form)-harpiks, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk, og konsentratet ble renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II, fulgt av en lyofilisering, hvorved man fikk fremstilt natrium cis-4-acetamidomety1-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-métoksy-iminoacetamido7-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 3340, 1770, 1660, 1650, 1275, 1050.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,84(3H,s,C0CH3), 3,1-3,4(2H,m,CH2NH),
3,84 (3H,s,NOCH3) , 3,9-4,2 (lH,m,C4<z>H)", 4,40
(2H,s,ClCH2;
1,5,19 (lH,d.d,J=5,9Hz,C,-H),
7,51(lH,s,
, 9,40(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 12,65(1H,br.s,C1CH2C0NH). Elementæranalyse: C..H..tClN,_Na0oS * 2^H,,0 14 lb b o 2 2
Eksempel 32
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-4-acetamidomety 1-3-/2- (2-j-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamidc^-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
KRt — 1
IR v cm : 3400, 1765, 1660, 1540, 1280, 1250, 1050.
ms. x
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,77(3H,s,C0CH3), 3,20-3,60(2H,m,CR^NH),
3,86 (3H,s,N0CH3) , 3 ,8-4 ,1 (lH,m,C4"H)~, 5,12 (lH,d.d, J=5,9Hz,C3-H) , 6,81 (lH^s,^1) ,
7,15(2H,br.s,NH2), 9,33(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementæranalyse: C12H15NgNa07S2•2H20
Eksempel 33
På samme måte som i eksempel 31 fikk man fremstilt natrium cis-4-benzamidometyl-3-/2-(2-kloracet-amido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-1-sulfonat ( syn-isomer).
TCRt — 1
IR v„,„cm : 1770, 1645, 1550, 1280, 1050.
lu 3. X
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,3-3,6(2H,m,CH2NH),
3,92(3H,s,NOCH3),
4,0-4,3(lH,m,C.-H), 4,45(2H,s,C1CH»),
5,28(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7,54(lH,s,
7,4-7,9(5H,m,Ph-), 9,49 (lH,d,J=9Hz,C3"NH). Elementæranalyse: C19H18ClNgNaOgS2"2H20
Eksempel 34
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-benzamidometyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm"<1>: 1765, 1645, 1280, 1050.
max
NMR(dg_DMS0, ppm): 3,3-3,7(2H,m,CR^NH), 3,86(3H,s,N0CH3),
3,9-4,3(lH,m,C4
C3-H), 6,82(lH,s,
, 7,17 (2H,br.s,
NH2), 7,4-7,9(5H,m,Ph-), 9,36(lH,d,J=9Hz,
C3-NH).
Elementæranalyse: C17H17NgNa07S2 '2H"20
Eksempel 35
På samme måte som i eksempel 31 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tlazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetamido7-4-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl-(Z)-2-metoksyiminoacetoksymetyiy-2-oksoazetidin-l-sulfonat. IR v<KBr>cm<-1>: 1770, 1765, 1670, 1560, 1275, 1050.
in ci x
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,83, 3,89(2x3H, 2xs, 2xNOCH3),
4,31(4H,s, 2xClCH2), 4,1-4,4(2H,m, 4,80-5,10(lH,m,C4-H), 5,31(1H,
d.d,J=5,9Hz, C3-H), 7,19, 7,53(2 xlH, 2xs, 2x
, 9,34(lH,s,J=9Hz,C3-NH).
Elementæranalyse: C20HigCl2NgNa011S3'4H20
Konsentratet ble renset ved kolonnekromatografi på
Amberiite XAD-II, fulgt av en lyofilisering, hvorved man fikk natrium cis-3-/ 2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyimino-acetoksymetyl7-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
TCRr* — 1
IR v cm : 1760, 1670, 1540, 1275, 1050.
msx
NMR(d,-DMS0,
6
ppm): 3,80, 3,86(2x3H, 2xs, 2xN0CH ), 4,1-4,4
(2H,m,
4 ,8-5,05(lH,m, C4-H), 5,25 \ ±ti, a .a, J = D, ynz, C3~H), 6,63,6,94(2xlH, 2xs, 2 x ), 7,10 (2H,br.s,NH2), 9,22(1H,d,J= 9Hz, C3-NH). Elementæranalyse: C,,Hn _NoNa0QS_'3H_0
Eksempel 37
På samme måte som i eksempel 30 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-4-(2-tienylacetoksymetyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1>: 3410, 1765, 1670, 1550, 1270, 1050.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,72(2H,br.s,
,3,95-4,52
(lH,m,C4-H), 4,30
(2H,s,ClCH2)
, 5,25 (lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-H),
7,41(lH,s,
Eksempel 38
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amlno-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-(2-tienylacetoksymetyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR V ftCm : 3400, 1770, 1740, 1670, 1615, 1535, 1270,
1250, 1050.
Elementæranalyse: C^gH^gNgNaOgS-j * 2H20 C (%I H(%\ N(%)
Eksempel 39
På samme måte som i eksempel 30 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer].
IR v<*Br>cm<_1>: 3420, 1765, 1660, 1560, 1050.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,91(3H,s,NCH3), 3,94(3H,s,0CH3),
4,34(2H,s,ClCH2),
5,29(1H,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 7,48(lH,s,
, 9,46(lH,d,J=9Hz,
C3~NH).
Eksempel 40
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/4-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR ^<axC>m"<1:> 3410, 1770, 1660, 1610, 1535, 1280, 1050.
lua. X
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,88(3H,s,NCH3), 3,92(3H,s,0CH3l,
5,22(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6,75(lH,s,
7,13(2H,br.s,NH2), 9,31 (lH,d,J=9Hz,C3"NH). Elementæranalyse: C.,H. J NaO S '2^,0
Eksempel 41
På samme måte som i eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metyltiometyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
KRt 1
IR v vo° v- cm : 3420, 1760, 1660, 1550, 1270, 1240, 1050. NMR(dg-DMSO, ppm): 2,08(3H,s,SCH3), 2,68-3,06(2H,m,CH2S),
Eksempel 4 2
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-metyltiometyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
KRY* — 1
IR v^ftcm : 3400, 1760, 1660, 1605, 1535, 1380, 1245,
ructx
1050.
NMR(d,-DMS0, ppm): 2,08 (3H,s,SCH.),2,70-3,12
CH2S), 3,71(3H,s,NOCH3), 6,74(lH,s,
, 7,14
(2H,br.s.,NH2).
Eksempel 4 3
En oppløsning av 500 mg cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(4-klor-fenyl)-2-oksoazetidin ( syn-isomer) i 12 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 353 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 18 døgn. Blandingen ble så tilsatt 150 ml eter, hvoretter eterlaget ble helt av. Bunnfallet ble tilsatt 30 ml vann, 30 ml etylacetat og 10 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble ristet. Det organiske lag ble reekstrahert med 30 ml vann, og vannlagene ble slått sammen og tilsatt 20 ml av en Dowex 50W (Na-form)-harpiks, fulgt av røring ved romtemperatur i time. Harpiksen ble frafiltrert og filtratet konsentrert under redusert trykk på et bad hvis temperatur ikke oversteg 30°C. Konsentratet ble renset ved kolonnekromatograf! på Amberiite XAD-II, fulgt av en lyofilisering, hvorved man fikk natrium cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(4-klor-fenyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer),
IR vKBrcm-1: 3450, 1760, 1665, 1550, 1270, 1045.
max NMR(dg-DMSO, ppm): 3,73(3H,S,N0CH3), 4,30(2H,s, C1CH2),
5,11(lH,d,J=5Hz, C4-H)
, 5,32(1H,d.d,J=
5,8Hz, C3-H), 5,75(lH,s,
), 9,23
(lH,d,J=8Hz,C3-NH).
Eksempel 4 4
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-(4-klorfenyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat (syn-isomer).
IR v <KBr>cm<-1>: 3420, 1758, 1660, 1525, 1270, 1050.
max
NMR(d,.-DMS0 + Do0,ppm) : 3 ,88 (3H, s ,N0CH.) , 5,ll(lH,s,
D 2. J
5,33(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5,45 (lH,d,J=5Hz,
C3-H).
Elementæranalyse : C15H13ClN5NaOgS2 • 3H"20
Eksempel 45
På samme måte som i eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v„:„cm : 1770, 1660, 1550.
ITiciX
NMR(dg-DMSO, ppm): 2,8, 3,0/Ix 3H, 2xs, N(CH3)^7, 3,86
(3H,s,NOCH3), 4,2(2H,s,ClCH2), 5,0(lH,d,J=
6Hz, C4-H), 5,53(lH,d.d,J=6,9Hz, C3~H).
Eksempel 46
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/~2-(2-amino-4-tlazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7_4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
K"R*r —1
IR v cm : 3350, 1780, 1660.
ItlclX
NMR(dg-DMSO, ppm): 2,8, 3,0/2 x3H, 2xs, N(CH3)2_7,
3,83(3H,s,NOCH3), 4,93(lH,d,J=6Hz, C4
-H) , 5,3(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 6,6(lH,s,
8,96(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Eksempel 4 7
En oppløsning av 278 mg cis-3-benzyloksy-karboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyrernetylester i 2,8 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 3 20 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble så tilsatt ytterligere 120 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks,fulgt av røring i 1 døgn. Blandingen ble så tilsatt 50 ml eter og det resulterende pulveraktige bunnfall ble f raf Utrert og. vasket med eter. Det ble så opp-løst i 5 ml vann og oppløsningen ført gjennom en kolonne av Dowex 50W (Na-form)harpiks. Lyofilisatet av eluatet ble oppløst i et lite volum med vann, og deretter renset ved kolonnekromatografi. på Amberiite XAD-II. Lyofilisering av det rensede produkt gir natrium cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
IR v<Nujol>cm<_1>: 3300, 1750,
max
NMR(dg-DMSO, ppitf): 3,56(3H,s,CH3), 4,43(lH,d,J=5Hz,
C4-H), 7,36(5H,s,Ph-), 8,13(lH,d,J=9Hz,
NH) .
Elementæranalyse: C^H^N^HOgS -H20
Eksempel 48
En oppløsning av 190 mg natrium cis-3-benzyl-oksykarboksamido-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat (monohydrat) i 10 ml vann ble tilsatt 190 mg 10% palladium på-karbon, fulgt av en katalytisk reduksjon i en time ved romtemperatur under normaltrykk. Reaksjonsblandingen ble så ført gjennom et celitlag for frafiltrering av katalysatoren. Filtratet ble lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-amino-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
IR v cm — x1 : 3450, 1770, 1740, 1060.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 2,7-3,5(2H,br.,s,NH2), 3,67(3H,s,CH3),
4,33(2H,S,C3~H & C4"H).
Elementæranalyse: CgH^l^NaOgS «l^H^O
Eksempel 4 9
På samme måte som i eksempel 30 fikk man fremstilt natrium cis-3-(2-tienylacetamido)-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
IR v<KBrc>m<_1>: 3350, 1770, 1680, 1540, 1440, 1260, 1060. NMR (dg-DMSO (ppm) : 3 , 53 (3H, s ,CH"3) , 3, 68 (2H, s, CH2) ,
4,43(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,26(lH,d.d,
J=6,9,C3-H), 8,85(lH,d,J=9Hz,NH).
Eksempel 50
En oppløsning av 380 mg cis-3-(IH-tetrazol-l-ylacetamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 3 ml N,N-dimetylacetamido ble tilsatt 807 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks. Blandingen ble rørt ved 70° C i 4 timer og så tilsatt 50 ml eter. Eterlaget ble så helt av og bunnfallet tilsatt ytterligere 50 ml eter. Denne fremgangsmåten ble gjentatt to ganger. Det uoppløselige bunn-
fall ble oppløst i 5 ml vann, og den vandige oppløsningen ført gjennom en kolonne pakket med 40 ml Amberiite IR-120 (S03Na-form) harpiks, fulgt av rensing ved kolonnekromatograf i på Amberiite XAD-II. De forønskede fraksjoner ble lyofilisert, fulgt av rensing ved kolonnekromatografi på Sephadex LH-20, og igjen lyofilisert, hvorved man fikk
natrium cis-3-(lH-tetrazol-l-yl-acetamido)-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
IR vKBrcm-1: 3400, 1770, 1700, 1630, 1550, 1440, 1280, 1260,
1180, 1100, 1060.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,68 (3H,s,CH3), 4,48(lH,d,J=6Hz,
5,26 (2H,s,CH_)-,
5,29(lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 9,30(1H,S,
, 9,31(lH,d,J= 9Hz,NH). Elementæranalyse: CoHnN^Na0_S -1^ H-O o y 6 / 2.
Eksempel 51
På samme måte som i eksempel 52 fikk man fremstilt natrium cis-3-(1-etyl-l,4-dihydro-7-metyl-4-okso-1,8-naftylidin-3-ylkarbonylamino)-4-metoksykarbonyl-2-okso-azetidin-l-sulfonat, forutsatt at reaksjonstiden ble for-kortet til 1 time.
IR v ~tZ°m • 3450, 1770, 1660, 1615, 1540, 1500, 1450,
1370, 1260, 1060.
NMR(dg-DMSO, ppm): 4,57(lH,d,J=6Hz, C4~H), 4,58(2H,q,J=7Hz, CH2CH3), 5,68(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7,49,
Elementæranalyse: C._H._N.Na0oS«H_0
X / x / 4 o 2.
Eksempel 5 2
En oppløsning av 409 mg cis-3-(2-kloracetyl-oksy-2-fenylacetamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsylsyre-•metylester i 2 ml N,N-dimetylacetamid ble tilsatt 549 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble rrirt ved 70°C i én time. Den ble så tilsatt 50 ml eter fulgt av røring og avhelling av eterlaget. Denne fremgangsmåten ble gjentatt to ganger til. Bunnfallet ble tilsatt 15 ml av en IM-vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, hvorved man fikk en oppløsning. Denne ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så..ført gjennom en kolonne av 40 ml Amberiite IR-120 (S03Na-form) harpiks. De forønskede fraksjoner ble renset to ganger ved kolonnekromatografi på
Amberiite XAD-II, og fulgt av ytterligere rensing ved kolonnekromatografi på Sephadex LH-20. Det rensede pro-
dukt ble lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3- (2-hydroksy-2-fenylacetamido)-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-1-sulfonat som en blanding av diastereomerer.
KBr -1
IR v cm :3400, 1770, 1680, 1520, 1445, 1380, 1260,
Uld. X
1100, 1060. NMR(dg-DMSO,ppm): 3,44, 3,56(3H, 2x s, C00CH3), 4,43 4,44
(1H,2xd,J=6Hz, C4-H), 4,98, 5,01(1H, 2 xs, P hCH ), 5,31(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H),
7,32(5H,s,Ph-), 8,00, 8,33(lH,2xd ,NH).
Elementæranalyse: C13H13N2NaOgS * ^H"20
Eksempel 53
En oppløsning av 109 mg cis-3-(D-2-sulfo-2-fenyl-acetamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester natriumsalt i 1,5 ml N,N-dimetylformamid ble under isavkjøl-ing tilsatt 1,2 ml av et svovelsyreanhydrid -N,N-dimetyl-formamidkompleks (1;2M) under røring, hvoretter blandingen ble hensatt ved 5°C i 24 timer. Den ble så tilsatt 0,5 ml pyridin, og blandingen ble rørt i 5 minutter og deretter tilsatt 30 ml eter. Eterlaget ble kastet, hvoretter man tilsatte 30 ml eter som igjen ble kastet. Det gjenværende bunnfall ble oppløst i 2 ml av lM-vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat, hvoretter oppløsningen ble ført gjennom en kolonne av Amberiite IR-120 (S03Na-form) harpiks, og så renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II og Sephadex LH-20, fulgt av en lybfilisering, hvorved man fikk. fremstilt cis-3-/D-2-sulfo-2-fenylacetamido)-4-metoksykarbonyl-l-sulfo-2-oksoazetidin"dinatriumsalt som en blandin av diastereomerer.
KRv — 1
IR V cm : 3450, 1770, 1680, 1535, 1440, 1290, 1250, 1100,
ltlciX
1055.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3 ,42, 3 , 66 (3H,2xs, COOCH3), 4,39,
4,42(lH,2xd, J=6Hz, Cj-), 4,50, 4,54 (1H,
2xs,pH-CH), 5,2-5,5(lH,m,C3-H), 7,1-7,6
(5H,m,pH-), 8,87, 8,96 (1H,2 xd,J=9Hz,NH).
Elementæranalyse: C13H12<N>2Na2010S2•4^ H20
Eksempel 54
På samme måte som i eksempel 53 fikk man fremstilt natrium cis-3-(2-benzyloksykarbonyl-2-fenylacet-amido)-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat som en blanding av diastereomerer.
IR v <KBr>cm<_1>: 3400, 1780, 1750, 1535, 1450, 1260, 1060.
max
NMR(d,-DMS0, ppm): 3,02, 3,42(3H,2xs,C00CHo), 4,36,
4,45 (1H, 2xd,J=6Hz, C4~H), 4,86, 4,89
(1H,2 x s, Ph-CH), 5,12, 5,15(2H, 2 x s, PhCR"2) , 5,1-5,4 (lH,m,C3-H) , 7,34(10H,s, 2 xlh-), 9,11 (lH,d,J=9Hz,NH) .
Elementæranalyse: C21Hig<N>2<N>aOgS«H^O
Eksempel 5 5
6 ml 80% etanol ble tilsatt 106mg natrium cis-3-(2-benzyloksykarbonyl-2-fenylacetamido)-4-metoksy-karbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat, 106 mg 5% palladium-på-karbon og 16,8 mg natriumhydrogenkarbonat,
og blandingen bie kraftig rørt under hydrogenatmosfære i 3,5 time ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. Blandingen ble så filtrert og filtratet konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble så renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II, fulgt av en lyofilisering, hvorved man fikk cis-3-(2-karboksy-2-fenylacetamido)-4-metoksykarbonyl-l-sulfo-2-oksoazetidin"dinatriumsalt som en blanding av diastereomerer.
KBr -1
IR V maxcm : 3420' 1770, 1670, 1620, 1530, 1380, 1290,
1250, 1060.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,45, 3,46 (3H,2xs, COOCH3), 4,40,
4,48(lH,2xd,J=6Hz,C4-H), 5,1-5,4(1H, m,C3~H), 5,59, 5,62(lH,2xs, Ph-CH),
7,23(5H,s,Ph-), 8,83(lH,d,J=9Hz,NH).
Elementæranalys<e:><C>14<H>12<N>2<N>a2OgS .3^H20
Eksempel 56
En oppløsning a<y> 360 mg cis-3-cyanometylkar-boksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 3 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 480 mg pyridinsvovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble rørt og så hensatt ved romtemperatur i 6 døgn. Den ble så tilsatt 20 ml eter og rørt, hvoretter eterlaget ble helt av. Bunnfallet ble tilsatt 10 ml eter, fulgt av røring hvoretter eterlaget igjen ble helt av. Det gjenværende oljeaktige produkt ble opp-løst i 10 ml vann. Den vandige oppløsning ble tilsatt 10 ml Dowex 50W (Na-form) harpiks, hvoretter blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1/2 time. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet vasket fire ganger med 10 ml vann. Filtratet og vaskevannet ble slått sammen og lyofilisert. Det lyofiliserte produkt ble oppløst i et et lite vannvolum og renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II, og så på Sephadex LH-20, fulgt av en lyofilisering som ga natrium cis-3-cyanometylkarboksamido-4-metoksykarbonyl-2-oksoaceti-din-l-sulfonat.
IR vKBrcm_1: 2250, 1780, 1740, 1675, 1570, 1048.
max
NMR(dg-DMSO, ppm) : 3,64 (2H,s,CH2) , 3,67(3H,s,CH3), 4,48
(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,27(lH,d.d,J=6,9Hz,C3"H),
9,12(lH,d,J=9Hz,NH),
Eksempel 5 7
En oppløsning av 341 mg cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre p-nitrobenzylester i 3 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 258 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6 3 timer. Blandingen ble så tilsatt ytterligere 103 mg av et pyridin-svovelsyreanhydridkompleks og rørt i 38 timer. Blandingen ble så tilsatt 45 ml eter, hvoretter eterlaget ble helt av. Dette ble gjentatt to ganger. Det gjenværende sirupaktige bunnfall ble suspendert i 4 5 ml vann, og suspensjonen ble tilsatt 20 ml Dowex 50W (Na-form)harpiks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i Intime. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble så renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II, fulgt av en lyofilisering som ga et farveløst pulver. Pulve-ret ble oppløst i 16 ml vann fulgt av en tilsetning av 68 mg natriummonometylditiokarbamat under isavkjøling og røring. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur, og så tilsatt ytterligere 68 mg natriummonometylditiokarbamat. Blandingen ble så rørt i en time og deretter vasket med etylacetat. Det vandige lag ble renset ved kolonnekromatograf i på Amberiite XAD-II, fulgt av en lyofilisering, hvorved man fikk natrium cis-3-/2- (2-amino--4-tiazolyl) -2-metoksyiminoacetamido7-4-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-okso-acetidin-i-sulfonat ( syn-isomer).
IR vKBrcm_1: 1770, 1750, 1670, 1610, 1280, 1050.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,81(3H,s,N0CH3), 4,60(1H,d,6Hz,C4~H),
5,26(2H,ABq,J=14Hz,OCH2Ar),5,44(lH,d.d,J= 6,9Hz, C3-H) , 6,60(lH,s, , 7 ,13 (2H,br. , s,NH2), 7,73(2H,d, J=9Hz,ArH), 8,17(2H,d,
J=9Hz,ArH), 9,48 (lH,d,J=9Hz,C3"NH). Elementæranalyse: Cl7H15NgNa010S2"2H20
Eksempel 58
En blanding av 10 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann ble tilsatt 155 mg natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido74-(4-nitrobenzyloksykarbonyl)-2-okso-acetidin-l-sulfonat ( syn-isomer). Oppløsningen ble tilsatt 145 mg 10% palladium-på-karbon, hvoretter blandingen ble katalytisk redusert ved romtemperatur under normalt trykk og røring. Tre timer senere tilsatte man 10 ml av en vandig oppløsning av 25 mg natriumhydrogenkarbonat. Katalysatoren ble f raf Utrert, og filtratet vasket med etylacetat og konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II, fulgt av en lyofilisering, noe som ga cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-karboksy-l-sulfo-2-oksoazetidin<* >dinatriumsalt ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 1760, 1660, 1605, 1270, 1050.
max
NMR(d,-DMS0, ppm): 3,82(3H,s,N0CH_), 4,17(lH,d,J=6Hz,C>
o oi
-H) , 5,12(lH,d,d,J=6,9Hz, C3"H), 7,10(lH,s, 7,13(2H,br.s,NH2), 8,62(lH,d,C3-NH). i Elementæranalyse: C10HgN,-Na20gS2• 3^H20
Eksempel 59
i I 7 ml N,N-dimetylformamid oppløste man 462 mg metyl cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-karbonylmetyloksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-4-karboksylat ( syn-isomer), og under avkjøling til -78°C, tilsatte man
3 mmol av et svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamidkompleks.
) Blandingen ble så rørt ved 4°C i 18 timer, hvoretter man
tilsatte 3 mmol pyridin og man rørte blandingen i en time.
Man tilsatte så 100 ml eter, og man fikk et krystallinsk
bunnfall. Moderluten ble tappet ut og krystallet vasket to
ganger med 30 ml eter. Krystallene ble så oppløst i 10 ml
vann og tilsatt 23 ml Dowex 50W (Na-form)harpiks,.og
blandingen rørt i to timer ved romtemperatur. Harpiksen ble
frafiltrert og man tilsatte filtratet 300 ml vann. Den resulterende suspensjon ble kromatografert på en Amberiite XAD-II kolonne og etter vasking med 350 ml vann ble eluering utført med 15% etanol. 200 ml eluat ble konsentrert under redusert trykk, og etter lyofilisering fikk man 4 20 mg av et farveløst pulver. Dette pulverprodukt ble rekromato-grafert på Amberiite XAD-II-kolonne. Kolonnen ble vasket med 1 liter vann og eluering utført med 100 ml 15% etanol. Eluatet ble konsentrert under redusert trykk og lyofilisert, hvorved man fikk et farveløst pulver av natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksykarbonyl-metyloksy-iminoacetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
KRr* — 1
IR v cm : 1790-1730, 1680, 1550, 1055.
NMR(9<f->DMS0, ppm): 3,6(3H,s,COOCH.), 3,7(3H,S,C00CHo),
4,4 (2H,s,ClCH"2) , 4,5 (lH,d, J=6Hz,C4~H) , 4,68
Elementæranalyse: C15R'15ClN5Na011S2• 2^H"20
Eksempel 6 0
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksykarbonyl-metyloksyiminoacetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v^Brcm_1: 3300, 1790-1730, 1670, 1610, 1530,1055
lu cl X
NMR(d,-DMS0, ppm): 3,60(3H,s,COOCH,), 3,69(3H,s,COOCH.),
4,49(lH,d,J=6Hz,C4-H), 4,64 (2H,s,NOCH2
)
5,41(1H,d.d,J=6,9Hz, C3"H), 6,64(lH,s,
7,18(2H,br.s,NH2), 9,29(lH,d,J=9Hz,C3"NH). Elementæranalyse: C13H14<N>5<N>a01QS2•2H20
Eksempel 61
I 20 ml tørr N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,35 g cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloksykarbonyImetyloksyimino)acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), og under avkjøling ved -78°C tilsatte man 4,11 ml (1,69 mol) av en svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamidkompleksoppløsning. Blandingen ble rørt ved 4°C i 72 timer, hvoretter man tilsatte 0,57 ml pyridin og rørte blandingen i en time. 500 ml eter ble tilsatt og blandingen hensatt i et kjøleskap over natten. Det øvre eterlaget ble helt av, mens residuet ble vasket to ganger med 50 ml porsjoner av eter. Ved tilsetning av 50 ml vann fikk man en delvis oppløsning av et sirupaktig bunnfall, hvorved man fikk et gummiaktig produkt. Dette produkt ble tilsatt 50 ml av en Dowex 50W (Na-form) harpiks, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter fjerning av harpiksen ble modersuspen-sjonen kromatografert på Amberiite XAD-II kolonne og etter vask*ing av kolonnen med 1 1 vann ble eluering utført med 200- ml 30% etanol. Eluatet ble konsentrert under redusert trykk og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloksykarbonyl-metyloksyimino)-acetamido/-4-metoksykarbony1-2-oksoazetidin-1-sulfonat ( syn-isomer).
IR v <KBr>cm<_1>: 3250, 1790-1730, 1670, 1520, 1050.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,61(3H,S,C00CH3) ,4,36 ( 2H,s,C1CH2) ,
4,53(lH,d,J=6Hz,C4-H), 4,82 (2H,S,NOCH2), 5,37(2H,s,C0,CH„),5,48 (1H,d.d,J=6,9Hz,C,-H),
7,36(lH,s,
9,4 9 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) , 12,95 (lH,s,br.s.ClCH2CONH) . Elementæranalyse : C21H1QClNgNa013S2 ' 3H"20
Eksempel 6 2
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(p-nitro-benzyloksykarbonylmetyloksyimino)acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-okso-azetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v ^^m"1: 3450, 3330, 1790-1730, 1680, 1610, 1050.
max
NMR(dg-DMSO, ppm); 3,6(3H,s,C00CH3), 4,5(lH,d,J=6Hz,C4~H),
4,77(2H,s,NOCH2), 5,35(2H,s, C00CH2),
5,43(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 6,66(lH,s,
Eksempel 6 3
I en blanding av 25 ml vann og 25 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 500 mg natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetyloksyimino)-acetamido/-4-metoksykarbony1-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer), hvoretter man tilsatte 500 mg 10% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære i en time, og deretter tilsatt 25 ml av en vandig oppløsning av 66 mg natriumhydrogenkarbonat. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet .vasket med 30 ml etylacetat og konsentrert til 10 ml under redusert trykk. Konsentratet ble kromatografert på en Amberiite XAD-II kolonne og eluering utført med vann. Den første 130 ml fraksjonen ble kastet og den neste 40 ml fraksjonen ble lyofilisert hvorved man fikk cis-3-/~2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksymetyloksyimino-acetamido7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyredinatriumsalt ( syn-isomer).
IR v <KBr>Cm<_1>: 3350, 1780, 1750, 1670, 1600, 1055.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,58(3H,s,C00CH3), 4,27(2H,s,N0CH2),
4,5(lH,d,J=6Hz,C4
-H), 5,37(1H,d.d,J=6,9Hz, C3~H), 6,72(1H,S, , 7,11(2H,br.s,NH2), 11,3 (lH,d,J=9Hz,C3-NH) . Elementæranalyse: C. »Hn, NcNa_01 ,-S-• 2^H_0 12 IX o 2 IU 2 2
Eksempel 64
I en blanding av 20 ml vann og 20 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 950 mg natrium cis-3-benzyloksy-karboksamido-4-metoksykarbony1-2-oksoazetidin-l-sulfonat
fremstilt som beskrevet i eksempel 49, hvoretter man tilsatte 950 mg 10% palladium-på-karbon. Blandingen ble
rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i en time, hvoretter katalysatoren ble frafiltrert og vasket med 40 ml vann-tetrahydrofuran (1:1). Filtratet og vaskevannet
ble slått sammen og under isavkjøling og røring tilsatte man 504 mg natriumhydrogenkarbonat og 1,55 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(z)-2-/l-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino7acetylklorid<*>HCl. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 40 minutter og så konsentrert under redusert
trykk. Residumet ble kromatografert på en Amberiite XAD-II
i kolonne og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-\_2- (2-kloracetamido-4-tiazolyl) -2-/l-metyl-l- (p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino/acetamido) -4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat (syn-isomer) som et farveløst pulver.
IR ^ftcm : 1775, 1740, 1680, 1550, 1525,1280, 1055.
i NMR (dg-DMSO,ppm) : 1, 50 (6H, s, 2xCH3) , 3 , 62 (3H, s, C00CH"3) ,
4,33(2H,s,ClCH2),4,51(1H,d,J=6Hz,C4~H),
5,31(2H,s,COOCH2)
, 5,52 (lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 7,25(lH,s,
, 7,62, 8,07(2x2H, 2xd, aromatiske protoner). I Elementæranalyse: C^H^ClNgNaO^S^ 3H20
Eksempel 6 5
I 30 ml vann ble det oppløst 1,158 g natrium cis-3-^2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino/acetamido}-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer), og under isavkjøling og røring tilsatte man 241 mg natriummonometylditiokarbamat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, hvoretter man tilsatte ytterligere 241 mg natriummonometylditiokarbamat. Blandingen ble rørt i en time og så vasket med eter og konsentrert under redusert trykk. Residuumet ble kromatografert på en Amberiite XAD-II-kolonne og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cls-3-\_ 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-l-p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino7acetamido}-4-metoksykarbony1-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer som et farveløst pulver. IRvJ^cnf1: 1775, 1740, 1680, 1615, 1520, 1280, 1055.
ItlciX
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,48(6H,s,2xCH3), 3,63(3H,s,C00CH3),
7,24(2H,br.s, NH^), 7,65, 8,14(2x2H, 2xd, aromatiskeprotoner), 9,18(lH,d,J=9Hz,C3~NH). Elementæranalyse: C21H21NgNa012S2• 2^R"20
Eksempel 6 6
I en blanding av 25 ml vann og 25 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 500 mg natrium cis-3-\2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino7acetamido) -4-metoksykarbony1-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer), fulgt av 500 mg 10% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære i en time ved romtemperatur. Etter tilsetning av 25 ml av en vandig oppløsning av 62 mg natriumhydrogenkarbonat ble katalysatoren frafiltrert, og filtratet vasket med etylacetat og konsentrert under redusert trykk. Residuumet ble kromatografert på en Amberiite XAD-II-kolonne og lyofilisert, hvorved man fikk cis-3-/2-(2-amino4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyl-oksyimino) acetamido/-4-me toksykarbony 1-2-oksoacetidin-l-=-sulfonsyredinatriumsalt ( syn-isomer).
KRr* — 1
IR v maxcm : 1775, 1740, 1660, 1630, 1580, 1280, 1055. NMR(dg-DMSO, ppm): 1,36(3H,s,CH3), 1,45(3H,s,CH3),3,61
(s,C00CH3) 4,53(lH,d,J=6Hz,C4-H), 6,60
(lH,s, <S>^<H>), 7,13(2H,br.s,NH2).
Elementæranalyse: C14H15N5Na201QS2•4H20
Eksempel 6 7
I 4 ml kaldt vann ble det oppløst 85 mg cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyloksy-imino)acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyredinatriumsalt ( syn-isomer), og oppløsningen ble kromatografert på en kolonne av Dowex 50W (H-form)harpiks (lOml) og eluering ble utført med vann. De UV-absorberende fraksjoner ble slått sammen og konsentrert under redusert trykk, hvoretter residuumet ble kromatografert på en Sephadex LH-20-kolonne og lyofilisert, hvorved man fikk cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyloksyimino)-acetamido7~4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer) som et farveløst pulver.
KRr* — 1
IR v maxcm : 1775, 1730, 1670, 1630, 1280, 1050. NMR(dg-DMSO, ppm): 1,50(6H,s,2xCH3l 3,63 (3H,s,C00CH3),
C3-NH).
Elementæranalyse: c14H17N5°ioS2"2'3H2°
Eksempel 68
I 3 ml N,N-dimetylformamid bie det oppløst 550 mg cis-3-\ l-(2-kloracetamido-4-tlazolyl)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino7acetamido}-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin (syn-isomer), og under av-kjøling til -78°C, tilsatte man l,6ml av et svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamidkompleks (1,69M). Blandingen ble rørt ved 3-5°C i 24 timer, hvoretter 0,22 ml pyridin ble tilsatt. Ved tilsetning av 75 ml eter fikk man utskilt et sirupaktig. produkt. Eterlaget ble kastet mens det eter-uoppløselige siruplignende bunnfallet ble vasket to ganger med 50 ml eter og suspendert i 25 ml vann. Etter tilsetning av 20 ml Dowex 50W(Na-form) harpiks, ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1,5 time. Harpiksen ble frafiltrert,
og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble kromatografert på en Amberiite XAD-II kolonne og lyofilisert, hvorved man fikk et f arveløst pulver av na.trium-cis-3-i_2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino/-acetamidoj- -4-metoksykarbonyl-2-oksoacetidin-l-sulfonat ( syn--isomer) . IR og NMR-spektrumet av dette produkt er i overensstemmelse med det man fikk fra forbindelsen fremstilt som beskrevet i eksempel 66.
. Elementæranalyse: <C>23H22ClN6Na013S2•<H>2<0>
De amino- og karboksy-beskyttende grupper på denne forbindelsen kan elimineres ved de fremgangsmåter som henholdsvis er beskrevet i eksempel 65 og 66.
Eksempel 6 9
På samme måte som i eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tlazolyl)-2-allyloksyiminoacetamido7-4-metoksykarbony1-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
I
IR v<KBr>cm~<1>:3250, 1780, 1750, 1680, 1055.
ITlcLX
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,60(3H,s,COOCH3), 4,32(2H,s,C1CH2)
i
4,49(lH,d,J=6Hz, C^- E), 7,27 (lH,s,
9,49(lH,d,J=9Hz,C3~NH). Elementæranalyse: C, cHncClN_NaO-S„• l^H-0 lb 15 b y 2 2.
Eksempel 70
På samme måte som i eksempel 11 fikk. man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-allyloksy-iminoacetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
i IR v<KBr>cm<_1>: 3325, 1790-1740, 1670, 1050.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3 , 60 (3H, s, C00CR"3) , 4 ,4-4 , 7 (3H,m,CH2CH=CH2
& C4~H), 5,0-5,5(3H,m, CH2CH=CH2& C3
?. 5,7-6,2(lH,m,CH2CH=CH2) , 6,56 (lH,s,
7,12(2H,br.s,NH2), 9,39(lH,d,J=9Hz,C3"NH). Elementæranalyse: C13H14N5NaOgS2' 1^ H20
Eksempel 71
> I 2 ml vann ble det oppløst 50 mg natrium trans-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacet-amido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer) fremstilt som beskrevet i eksempel 24, hvoretter man
tilsatte 15 mg natriummonometylditiokarbamat under is-
) avkjøling og røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur k time og så tilsatt ytterligere 15 mg natriummonometylditiokarbamat og rørt i h time. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og filtratet vasket med eter. Det vandige lag ble kromato-graf ert på en Amberiite XAD-II kolonne og lyofilisert, hvor-5 ved man fikk natrium trans-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetåmido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
T-CRr* — "I
IR V cm : 3400, 1780'.
max
NMR(d--DMS0, ppm): 3 , 70 (3H, s ,C00CH_.) , 3,85(3H,s,N0CH,),
4,10(lH,s,d,J=2Hz, C4
-H), 4,77 (lH,d.d,J=
2,9Hz,C3-H), 6,70(lH,s,
, 7,20(2H,br.s,
NH2), 947 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Eksempel 72
På samme måte som i eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-klormetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR vKBrcm_1: 1770, 1670, 1550, 1270, 1055.
rricix
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,89(3H,s,N0CH3), 4,34(2H,s,C1CH2),
5,28(1H,d.d,J=6,9Hz, C3"H), 7,38(lH,s,
9,37 (lH,d, J=9Hz,C3-NH) , 12 , 90 (1H, br. S ,C1CH"2
CONH).
Eksempel 7 3
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-klormetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
V Dy _ 1
IR v cm : 1770, 1660, 1610, 1530, 1270, 1050.
IQ 9. X
Elementæranalyse : C10H11ClN5NaOgS2 • 2H20
Eksempel 7 4
På samme måte som i eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-metylsulfonyloksymetyl-2-okso-azetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v <KBr>cm<_1>: 1770, 1670, 1560, 1350, 1275, 1175,10,50.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,10(3,H,S,S02CH3), 3,90(3H,S,N0CH3),
4,35(2H,s,ClCH2),
5,33(lH,d.d,J=5,9Hz,
C3-H), 7,41(lH,s,
),9,42 (lH,d,J=9Hz,
C3-NH), 12,91(1H,br.s, C1CH"2C0NH) .
Elementæranalyse: C13H15ClN5Na010S3' 2H20
Eksempel 75
På samme måte som angitt i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2- (2-amino-4-tlazolyl) -2-metok-syiminoacetamido/-4-metylsulfonyloksymetyl-2-oksoazetidin-lsulfonat-( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 1770, 1670, 1620, 1535,1350, 1280, 1175, 1055.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3 ,10 (3H, s, S02CH"3) , 3 ,86 (3H, s, N0CH3) ,
5,28(lH,d.,d,J=5,9Hz,C3-H), 6,74(lH,s,
9,30(lH,d,J=9Hz, C3"NH). Elementæranalyse: C11H14N5NaOgS3 • 2H20
Eksempel 7- 6
På samme måte som i eksempel 10, fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tlazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-azidometyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v <KBr>cm<_1>: 2110, 1765, 1650, 1550, 1260, 1045.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3, 65-3, 80 (2H,m,CH2N3) , 3, 92 (3H, s , N0CH"31 ,
4,25(2H,s,ClCH2),
5,24 (lH,d.d,J=5,9Hz,
C3-H), 7,44(lH,s,
), 9,33(lH,d,J=9Hz,
C3-NH).
Elementæranalyse : C12H12ClNgNa07S2' 2H"20
Eksempel 7 7
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-4-azidometyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v*?*cm-1: 211°» 1765/ 1660, 1530, 1270, 1050.
IuclX
7,16(2H,br.s,NH2), 9,22(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementæranalyse: C^H^NgNaOgS^ 2H20
Eksempel 78
På samme måte som i eksempel 3 fikk man fremstilt natrium c1b-3t/2~- (2-kloracetamldo-4-tlazolyl) -2-metoksy-iminoacetamido7-4-benzoyloksyrnety1-2-oksoa zetidiri-1-sulfonat ( syn-isomer.).
IR v 3250, 1770, 1720-1660, 1545, 1050.
IuclX
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,69(3,69(3H,s,NOCH3), 4,35(2H,s,
C1CH2), §,3g(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 7,35
(1H,S,
J. Elementæranalyse: C19H£7ClN5NaOgS2<*>3H2<0>
Eksempel 79
På samme måte som i eksempel 4 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amlno-4-tlazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-4-benzoyloksymetyl-2-oksoazetidin-lrsulfonat ( syn-isomer).
IR v^^nf1: 3300, 1770, 1710, 1665, 1050.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,67(3H,s,NOCH3)
, 5,28(1H,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 6,62(lH,s,
, 7,12(2H,br.s,NH2),
9,38(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementæranalyse: C^H^NgNaOgSj* 1%H20
Eksempel 8Q
På samme måte som i eksempel 1 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tlazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-acetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
vpr -i
IR v cm : 3420, 1760, 1650, 1540, 1265.
rricix
NMR(dg-DMSO, ppm): 2,30(3H,s,COCH ), 3,85(3H,s,NOCH-),
4,34(2H,s,ClCH_), 4,40(1H,d,J=5Hz,C.-H),
5,18 (1H,d.d,J=5,10Hz,C3-H), 7,40(lH,s,
Eksempel 81
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)—2-metoksy-iminoacetamido/-4-acetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
TCRt* — 1
IR v cm : 3400, r 1760, r 1660, 1535, 1260, 1050.
rricix
NMR (dg-DMSO, ppm): 2, 30 (3H, s, COCR"3) , 3, 81 ( 3H, S ,NOCH3) ,
4,40(lH,d,J=5Hz,
C4-H) , 5,26 (lH,t,C3-H). ,
6,64(lH,s,
•
Eksempel 82
I 2 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 172 mg cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido/-4-hydroksymetyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), fulgt av en tilsetning av 318 mg svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 24 timer og så tilsatt 159 mg av nevnte svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks og så rørt i 106 timer. Ved tilsetning av eter fikk man utfelt et sirupsaktig produkt. Eterlaget ble helt av og produktet vasket med eter. Dette ble gjentatt en gang hvoretter eterlaget ble kastet og bunnfallet opp-løst i 20 ml vann. Etter tilsetning av 40 ml Dowex 50W (Na-form) harpiks, ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer og harpiksen ble så f raf Utrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residumet ble kromato-graf ert på en Amberiite XAD-II-kolonne og lyofilisert, hvorved man fikk dinatrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-sulfonatoksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v °~cm : 1765, 1665, 1545, 1275, 1240, 1055, 1030.
NMR(dg-DMS0, ppm): 3,90(3H,s,N0CH3), 4,35(2H,s, C1CH2),
5,34(lH,d.d,J=4,5,9Hz,C3-H), 7,66(lH,s,
9,38(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementæranalyse : C12H12ClN5Na2Oi;LS' 4H20
Eksempel 83
På samme måte som i eksempel 1 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-4-kloracetoksymetyl-2-oksoazetidin-l sulfonat ( syn-isomer).
KRtt — 1
IR v„ftcm : 3400, 1760, 1670, 1050.
IQ CL X
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,80(3H,s,N0CH3)
, 5,23(1H,d.d,J=5,9Hz,
C3-H), 7,43(lH,s,
, 9,34 (lH,d,J=9Hz,
C3~NH).
Elementæranalyse: C, .H..Cl.NcNaO_S„. 2H_0
14 14 2 5 9 2 2
Eksempel 8 4
I 2 ml vann ble det oppløst 70mg natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7 -4-kloracet©ksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer), og under isavkjøling og røring tilsatte man 39 mg natriummonometylditiokarbamat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time. Etter tilsetning av 10 mg natriummonometylditiokarbamat ble blandingen rørt i 30 minutter. Den ble så filtrert og filtratet vasket med eter. Det vandige lag ble kromatografert på Amberiite XAD-II-kolonne og lyofilisert, noe som ga natrium cis-3-/2-(2-amino4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-hydroksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat (syn-isomer).
IR v<KBr>cm x: 3400, 1760, 1660, 1050.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 5,15(lH,d.d,J=5,9Hz,C3"H), 6,90 (lH,s,
7,60(2H,br.s,NH2), 9,07 (lH,d,J=9Hz,C3"NH). Elementæranalyse: C10H12N5Na07S2* 2H20
Eksempel 85
På samme måte som i Eksempel 31 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido4-tlazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-(2-metylsulfonyletoksykarbonylamino-metyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
K*Rr* — 1
IR v cm : 1770, 1690, 1550, 1275, 1050.
ITicLX
NMR (dg-DMSO,ppm): 3,97(3H,s,S02CH3), 3,44(2H,t,J=6Hz,CH2S02),
Elementæranalyse: C1gH20ClNgNa011S3•3H20
Eksempel 86
På samme måte som i eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-trifluoracetylaminometyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1>: 1770, 1710, 1670, 1550, 1270, 1050.
NMR(c?gXDMS0,ppm) : 3 , 91 (3H,s,N0CH"3) , 4, 36 (2H,s,ClCH ) ,
5,28(1H,d.d,J=6,9Hz,C3~H), 7,49(lH,s,
9,46 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementæranalyse: C..Hn _ClF,N^Na0oS„-3H.0 14 1j jo o z z
Eksempel 87
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-trifluoracetylaminometyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1>: 1770, 1720, 1670, 1530, 1050.
max
9,35(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementæranalyse: C12H12F3NgNa07S2•3H20
Eksempel 88
I 3,5 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 416 mg cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7_4-(p-nitrobenzyloksykarbonylaminometyl)-2-oksoazetidin( syn-isomer), fulgt av en tilsetning av 239 mg svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 48 timer, og etter tilsetning av 119 mg av nevnte kompleks ble blandingen rørt i ytterligere 7 2 timer. Ved tilsetning av 55 ml eter fikk man utskilt et sirupaktig produk. Det øvre eterlaget ble kastet og produktet vasket med eter. Dette ble gjentatt en gang og eterlaget ble igjen kastet. Det sirupaktige bunnfallet ble suspendert i 50 ml vann og tilsatt 25 ml Dowex 50W (Na-form) harpiks og rørt ved romtemperatur i 2 timer. Harpiksen ble frafUtrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuumet ble kromatografert på en Amberiite XAD-II kolonne og lyofilisert til 404 mg av et farveløst pulver. Dette ble oppløst i 15 ml vann og under isavkjøling og røring tilsatte man 87 mg natriummonometylditiokarbamat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, hvoretter man tilsatte 5 ml vann, 5 ml tetrahydrofuran og 87 mg natriummonometylditiokarbamat. Blandingen ble så rørt i en time og deretter vasket med etylacetat, kromatografert på en Amberiite XAD-II kolonne og lyofilisert, noe som ga natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-(p-nitrobenzyl-oksykarbonylaminometyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>:1765, 1710, 1660, 1615, 1260, 1050.
rn 3.x
NMR (d -
6
DMS0,ppm): 3,87(3H,s,N0C
H"3) ,5,20(2H,s,COOCH2) ,
6,83(lH,s,
Elementæranalys<e:> C^gH1gN7Na010S2. Q
Eksempel 89
I en blanding av 15 ml vann og 15 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 203 mg natrium cis-3-/2-(2-
i amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-(p-nitrobenzyloksy-karbonylaminometyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer), fulgt av en tilsetning av 190 mg 10% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved
romtemperatur i 3 timer. Katalysatoren ble frafiltrert,
) hvoretter filtratet ble vasket med etylacetat, og konsentrert under redusert trykk. Residuumet ble kromatografert på en Amberiite XAD-II kolonne og lyofilisert til et farve-løst pulver. Dette ble kromatografert omigjen på en
Sephadex LH-20 kolonne og lyofilisert til cis-3-/2- (2-amino-
5 4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido/-4-aminometyl-2-okso-azetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer).
IR v cm : IR KBr -1 max 1770, 1660, 1620, 1530, 1275, 1050. NMR (dg-DMSO, ppm): 3,88(3H,s,N0C03), 6,84(lH,s,
Elementæranalyse: C1QH14<NgOgS>2•2H20
Beta- form
IR vKBrcm-1: 1770, 1710; 1675, 1510, 1280, 1055.
maX
NMR (dg-DMSO,ppm): 1,10(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3),3,10(3H,s,C00CH3)
4,37(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5731(1H,d.d,J=6,9Hz, C3-H], 5,55(lH,d,J=7Hz,PhCH), 7,38 (5H,s,Ph-), 9,28(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 9,82(1H,d,J=7Hz,
PhCHNH).
Elementæranalys<e:><C>20H2gN5Na013S'3H20
Alfa- form
IR vKBrcm-1: 1780, 1710, 1675, 1510, 1270, 1055.
max '
NMR (dg-DMSO, ppm): 1,10( 3H,t,J=6Hz,N-CH2CH3),3,59 (3H,s,
C00CH3), 4,47(lH,d,J=6Hz,C^=H), 5,15(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5,48(lH,d,J=7Hz,PhCH), 7,40 (5H,br.s,Ph-), 9,38(lH,d,J=9Hz,C3"NH),
9,74 (lH,d,J=7Hz,PhCHNH).
Elementæranalys<e:><C>20<H>28<N>5<N>a013S• 3H2<0>
Eksempel 91
På samme måte som i eksempel 27 fikk man fremstilt beta og alfa formene av natrium cis-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido/- 4-acetoksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
Beta- form
IR v <KBr>cm<_1>: 1770, 1705, 1665, 1500, 1240, 1045.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 1,10 (3H,t,J=8Hz, CH2CH3), 1,58 (3H,s,
C0CH3) , 5,14 (1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 5,50
(lH,d,J=7Hz,P hCH), 9,28(lH,d,J=9Hz,C3~NH), Alfa- form
IR v<KBr>cm<_1>: 1770, 1710, 1670, 1505, 1240, 1050.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 1,11(3H,t,J=7Hz,CH2CH3), 1,86 (3H,s,
C0CH3), 4,98(1H,d.d,J=579Hz,C3-H), 5,40
(lH,d,J=7Hz,PhCH), 9,22(lH,d,J=9Hz,C3~NH).
Eksempel 92
På samme måte som 1 eksempel 27 fikk man fremstilt beta- og alfa-formene av natrium cis-3-4 D-2-/3-(furan-2-aldoimino}-2-okso-1-imidazolidinkarboksamido7-2-fenylacetamidoj -4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidinrl-sulfonat.
Beta- form
IR vjjjjcnf1! 1770, 1725, 1665, 1415, 1275, 1240.
NMR (dg-DMSO, ppm): 3,10(3H,S,C00CH3), 3,76(4H,s,NCH2CH2N),
4,35(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,32(lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 5,55(lH,d,J=6Hz,PhCH), 9,05 (1H,
d,J=6Hz,PhCHNH) 9,25(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Alfa- form
vj^cm"<1>:
NMR (dg-DMSO, ppm): 3,61(3H,s,COOCH3), 3,78(4H,s,
NCH2CH2N1, 4,46(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,12
(lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 5,47(lH,d,J=7Hz,PhCH), 8,97(lH,d,J=7Hz,PhCHNH),9,32(lH,d,J=9Hz,
C3-NH1.
Eksempel 9 3
På samme måte som i eksempel 27 fikk man fremstilt beta- og alfa-formene av natrium c1b-3-Ad-2-{%-(tlofen-2-aldimino)-2-okso-l-imidazol±dinkarboksamido7-2-fenyl-acetamido} -4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
Beta- form
IR vjf^cm"<1>: 1<7>70, 1735, 1660, 1530, 1405, 1270, 1235.
NMR (dg-MDSO, ppm): 3,11(3H,s,COOCH3), 3,80 (4H,s,
NCH2CH2N), 4,33(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,30(1H, d.d,J=6,9Hz,C3-H),5,55(lH,d,J=7Hz,PhCH), 8,ll(lH,s,N=CH), 9,07(lH,d,J=7Hz,PhCHNH),
9,22{lH,d,J=)Hz,C3-NH).
Alfa- form
IR VmåxCltl~l! 1765' 1740, 1680, 1535, 1405, 1270, 1240.
NMR (dg-DMSO, ppm): 3,62(3H,s,COOCH3), 3,80(4H,S,NCH2C<H>2<N>),
4,45(lH,d,J=6Hz,C4tH), 5,11(1H,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 5,47(lH,d,J=7Hz,PhCH),8,10(1H,S,N=CH).
Eksempel 94"
I 10 ml metylenklorid oppløste man 3-amino-forbindelsen som var fremstilt fra 0,8 g av metyl cis-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylat på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 3, og under isavkjøling og røring tilsatte man 0,4 ml trietylamln og deretter dråpevis en oppløsning av 0,6 g 2-(2-metyl-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetylklorid i metylenklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 20 minutter og så ved romtemperatur i 1,5 time. Blandingen ble tilsatt vann og metylenkloridlaget ble skilt ut. Dette lag ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet ble så avdetstillert. Residumet ble avkjølt til -10°C, hvoretter man tilsatte 1,75 ml (1,58M) av et svovelsyre-N,N-dimetylformamidkompleks. Blandingen ble hensatt ved 5°C i en lukket kolbe i 3 døgn. Blandingen ble tilsatt 0,29 ml pyridin, og helt over i 100 ml vann og rørt. Det overliggende lag ble kastet og residuumet oppløst i 2 ml vann. Etter tilsetning av 30 ml Dowex 50W (Na-form)harpiks, ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1/2 time. Harpiksen ble frafiltrert og filtratet konsentrert til 20 ml.
Det ble så kromatografert på en Amberiite XAD-II-kolonne og lyofilisert til natrium cis-3-/2-(2-metyl-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metoksykarbony1-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
T„ KBr -1
IR v cm : max 3425, 1770, 1750, 1275, 1050. NMR (D20,ppm): 2,72(3H,s, ), 3,81(3H,s,C00CH3), 4,05(3H,s,NOCH3), 5,04(1H,d,J=6Hz,C4 -H) , 5,75 (lH,d,J=6Hz,C3-H), 7,68 ( 1H,S, Elementæranalyse: C12H13N4NaOgS2•2H20
Eksempel 9 5
499 mg metyl cis-3-/2-(2-kloracetamidc—4-tiazolyl)-2-dietylfosfonacetamido7-2-oksoazetidin-4-karboksylat ble tilsatt 1,9 ml (1,58 M) av et svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamidkompleks ved 10°C, og blandingen ble hensatt ved 10°C i en lukket kolbe i 3 døgn. Blandingen ble tilsatt 0,32 ml pyridin og så helt over i
100 ml eter og det hele ble så rørt. Det overliggende lag ble helt av, og residuumet oppløst i 20 ml vann.
Etter tilsetning av 15 ml Dowex 50W (Na-form)harpiks, ble blandingen rørt ved romtemperatur i \ time. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til 20 ml. Det ble så kromatografert på en Amberiite XAD-II-kolonne og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-dietylfosfonacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
IR v<KBr>cm<-1>: 3450, 1770, 1750, 1670, 1540, 1260, 1230, 1050.
max
Elementæranalyse: ClgH21ClN4NaO. -^ S^ 2H2°
Eksempel 96
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-dietyl-fosfonacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat. IR vmaxcm"<1>: 3400, 1775, 1750, 1670, 1510, 1270, 1230,
104 5.
Elementæranalyse: <C>14<H>20<N>4<N>a010PS2'2H20
Eksempel 9 7
På samme måte som i eksempel 95 fikk man fremstilt natrium cis-3-(2-trietylsilyletylkarboksamido)-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
KR*r — 1
IR v ™£cm : 3450, 1775, 1745, 1660, 1540, 1260, 1250, 1055.
IuclX
NMR (dg-DMSO, ppm): 3,61(3H,S,C00CH3), 4,41(lH,d,J=6Hz,C4~H),
5,24(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 8,59 (lH,d,J=9Hz, C3-NH).
Elementæranalyse: C14<H>2,.<N>2Na07SSi•H20
Eksempel 98
På samme måte som i eksempel 95 fikk man fremstilt natrium els-3-/2-(2-amlno-4-tiazolyl)-2-metoksy iminoacetamido7-4-(2-fenyletyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR vJJ^om"1: 3450, 1750, 1660, 1540, 1260, 1045.
IucLX
NMR (dg-DMSO+D20,ppm): 3,82(1H,S,N0CH3), 4,38(2H,S,C1CH2)
Eksempel 99
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cls-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-lmino-acetamido^-4-(2-fenyletyl)-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR vJJ^cm"1: 3425, 1750, 1660, 1610, 1520, 1240, 1050.
. IuclX
NMR (dg-DMSO, ppm): 3,64(3H,s,NOCH3
), 5,15(1H,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 6,66(1H,S,
, 7,10(2H,br.s.NH2l,
9,34(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementæranalyse: C17<H1>8N5NaOgS2*2*|H20
Eksempel 100
På samme måte som 1 eksempel 95 fikk man fremstilt natrium cis-3-/~2-(2-hydroksy-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR vjf^em"1! 3450, 1770, 1750, 1660, 1530, 1440, 1250, 1050. NMR (dg-DMSO, ppm): 3,61(3H,s,C00CH3), 3,87(3H,s,NOCH3),
4,50(lH,d,
C4-H), 5,38(1H,C3-H);6,33 (1H,S,
9,60(1H,C3-NHJ. Elementæranalyse: C11H11N4NaOgS2<*>2H20
Eksempel 101
På samme måte som i eksempel 10 fikk man fremstilt de følgende forbindelser: syn-■og anti-isomerene av natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoks<y>iminoacetamido7-4-etoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
Syn- isomer
IR vj^cnf1: 3350, 1770, 1670, 1610, 1050.
IuclX
NMR (dg-DMSO,ppm): 1,19(3H,t,J=7Hz, CHjCR^), 3,86(3H,s,N0CH3),
4 ,07 (2H,q, J=7Hz,CH2CH3)7~4"»36 (2H,S,C1CH2) , 4,46(lH,d,J=5Hz,C4 H), 5,40(lH,d.d,J=5,9Hz, C3-H), 7,28(lH,s,
, 9,44(lH,d,J=9Hz,
C3-NH).
Elementæranalyse: C^H^gClNgNaOgSj' 2<H>20
Anti- isomer
IR v<*Br>cm<-1>: 3300, 1760, 1660, 1050
IuclX
NMR (dg-DMSO, ppm): l,20(3H,t,J=7Hz,CH2CH3),3,96(3H,s,NOCH3),
4,16(2H,q,J=7Hz,CH2CH3),4,33 (2H,s,ClCH2),
4,47(lH,d,J=5Hz,C4
-H), 5,42(1H,d.d,J=5,9Hz, C3-H), 8,00(1H,S, , 9,12(lH,d,J*9Hz,C3-NH). Elementæranalyse: C14H"15ClN5Na09S2• 3H20
Eksempel 102
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt de følgende forbindelser: syn- og anti-isomerene av natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-etoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
Syn- isomer
IR v<KBr>cm<_1>: 3450, 3250, 1780, 1730, 1670.
max
NMR (db --DMS0, ppm): 1,18(3H,t,J=7Hz,CH_ Z CHo_,), 3,80(3H,s,
N0CH3), 4,04(2H,q,J=7Hz,CH2CH3l, 4,43
(lH,d,J=5Hz,C4~H)
, 5,36(1H,d.d,J=5,9Hz,
C3-H), 6,57(lH,s,
, 7,12(2H,br.s,NH2), 9,32(lH,d,J=9Hz,C3~NH). Elementæranalyse: C12H14N5NaOgS2• 2^H"20
Anti- isomer
IR v<KBr>cm<_1>: 3300, 1770, 1720, 1660.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 1 ,.18 (3H, t, J=7Hz, CH2CH3) , 3,90(3H,s,
N0CH3), 4,15(2H,q,J=7Hz7CH2CH3),4,43
(lH,d,J=5Hz,C4
-H) , 5,36 (1H,d.d, J=5,.9Hz, C3-H), 7,06(2H,br.s,NH2), 7,36(lH,s, 9,02(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementæranalyse: C12H14N5NaOgS2'2^H20
Eksempel 103
På samme måte som i eksempel 1 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-fenylkarbamoy1-2-oksoazetidin-l-sulfonat (sy_n-isomer) .
IR v<KBr>cm<_1>: 3450, 3250, 1770, 1680, 1050.
lTlclX
NMR (dg-DMSO,ppm) : 3, 67 (3H, s ,NOCH3) , 4 , 30 (2H,s,C1CH"2) ,
4,60(lH,d,J=5Hz,C4~H), 5,4(1H,d.d,J=5,9Hz,
C3-H).
Eksempel 104
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-4-fenylkarbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 3300, 1770, 1680, 1050.
nicix
6,9-7,7(5H,m,Ph-), 9,23(1H,d,J=9Hz,
C3~NH), 9,95(lH,br.s,CONHPh).
Eksempel 10 5
På samme måte som i eksempel 10 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoac-tamido/-4-etoksykarbonylmetyloksykarbony1-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR vKBrcm-1: 1780, 1765, 1740, 1670, 1550, 1280, 1055.
max
NMR (dg-DMSO,ppm) : 1,19 (3H, t, J=7Hz,CR"2CH3) , 3 , 85 (3H, s,N0CH3) ,
4,ll(2H,q,J=7Hz,CH2CH3T7"4,36(2H,s,ClCH2), 4,63 (lH,d,J=6Hz,cT::'H) , 4,64 (2H,q, J=15Hz,
0CH2C0)
, 5,52(1H,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 7,31
(1H,S,
, 9,23(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementæranalyse: C1gH17ClN5Na011S2•2H20
Eksempel 106
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amlno-4-tiazolyl)-2-metoksy-imino-acetamido/-4-etoksykarbonyImetyloksykarbony1-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1>: 1770, 1750, 1670, 1535, 1285, 1055.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 1, 20( 3H, t, J=7Hz, CH"2CR"3) , 3,80 (3H, s, N0CH3)
7,12(2H,br.s,NH2). Elementæranalyse : C14H16N5Na010S2 * 2H"20
Eksempel 10 7
I 3 ml tørr N,N-dimetylformamid ble det oppløst 630 mg trans-3-/~2- (2-kloracetamido-4-tiazolyl) -2-metoksyiminoacetamido/-4-acetoksymetyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer). Oppløsningen ble avkjølt til -78°C og tilsatt 2,68 ml (1,69 M) av et svovelsyreanhydrid-N,N-dimetyl-formamidkompleks. Blandingen ble hensatt ved 4°C i 12 Ni-itler og under avkjøling til 0°C tilsatte man 358 mg pyridin og 40 ml eter. Det overliggende lag ble kastet, og bunnfallet vasket tre ganger med 30 ml porsjoner av eter. Etter fjerning av eter tilsatte man 10 ml vann og 20 ml Dowex 50W (Na-form) harpiks, og blandingen ble rørt i 2 timer. Harpiksen ble frafUtrert, og filtratet konsentrert og kromatografert på en Amberiite XAD-II kolonne noe som ga natrium trans-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-4-acetoksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBrc>m<_1>: 3450, 1765, 1730, 1640, 1540, 1250, 1040.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 2,04(3H,s,C0CH3), 3,90(3H,s,N0CH3),
4,35(2H,s,ClCH2)
, 4,77(1H,d.d,J=3,8Hz,
C3-H) , 7,39 (lH,s,
, 9,45(lH,d,J=8Hz,C3~NH).
Elementæranaly<se:><C1>4H15ClN5Na09S2*H20
Eksempel 108
På,samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium trans-3-/2-(2-amino-4-tlazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-4-acetoksymetyl-2~oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 3420, 1765, 1730, 1660, 1530, 1245, 1050.
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 2,01(3H,s,C0CH3), 3,83(3H,s,N0CH3),
4,76(1H,d.d,J=3,8Hz,C3-H), 6,70(lH,s,
7,16 (lH,br.s,NH2),9,30(lH,d,J=8Hz,C3~NH) : Elementæranalyse: C12H14<N>5<N>aOgS2•1^H20
Eksempel 1Q9
I 3 ml vann ble det oppløst 300 mg lyofilisert natrium cis-3-/2~(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer) fremstilt som beskrevet i eksempel 2, og blandingen ble rørt, hvoretter man fikk en hvit uklarhet som langsomt ga opphav til krystaller. Blandingen ble hensatt ved avkjøling over natten, og etter tilsetning av 10 ml etanol ble blandingen ytterligere avkjølt i 3 timer. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og tørket, hvorved man fikk 241 mg av monohydratet av den ovennevnte forbindelse som farveløse krystaller, smeltepunkt 235-245°C (dekomponering). IR %axcm"1: 1785, 1750, 1690.
Elementæranalyse : C. n H.. _NrNa0oS_ -H„0
II 12 3 O Z Z
Eksempel 110
I 3 ml IN HC1 ble det oppløst 86 mg natrium cis-3-/2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-acetidinon-l-sulfonat ( syn-isomer), og oppløsningen ble rørt under isavkjøling. Man tilsatte så 500 mg sinkstøv på en gang. Blandingen ble rørt i 5 minutter og så filtrert. Filtratet ble kromatografert på ern Amberiite XAD-II kolonne og eluert med vann. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert, hvorved man fikk cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-aminoacetamido/-4-metoksykarbony1-2-azetidinon-1-sulfonat.
IR vKBrcm_1: 3400, 1775, 1750, 1690.
max
NMR(do ,-DMS0, ppm): 3,44& 3,66 (3H,s, hver, C00CHJ..), 4,44
& 4,47(lH,d hver, J=5Hz, C4~H), 4,67 & 4,77 (lH,s hver, -CHCO),5,40& 5,26(lH,dd hver,
J=5& 9Hz,C3~H), 6,54 &6,60(lH,s hver,
7,10 & 7,15(2H,br.s hver, NH2), 8,7-9,4
(lH,br.,C0NH).
Eksempel 111
Fremgangsmåten fra eksempel 110 ble gjentatt opp til sinkstøvreduksjonen og filtreringstrinnet, hvorved man fikk et filtrat. Dette filtrat ble tilsatt 500 mg natriumcyanat, og blandingen ble rørt ved 45°C i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble så avkjølt i is, justert til pH 1 med 1 N saltsyre og så til pH 7 med 1 N nåtrium-hydrogenkarbonat. Blandingen ble kromatografert på Amberiite XAD-II og Sephadex LH-20-kolonner i nevnte rekkefølge, idet man brukte vann som elueringsmiddel.
De fraksjoner som inneholdt den forønskede forbindelse ble slått sammen og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-karbamoylaminoacetamido7_4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR v<KBr>cm<-1>: 3350, 1770, 1670, 1620.
NMR (dg-DMSO,ppm): 3,48 & 3,62 (3H,s hver, COOCH3),4,36 &
4,40(lH,d hver, J=5Hz,C4"H), 5,0-5,5 (2H,
m,-CHC0N &
C3-H)
, 5,66(2H,br.s,
C0NHz) ,
6,32 & 6,34(lH,s hver,
, 6,86(2H,br.s,
NH2) .
Eksempel 112
En blanding av 60 mg cis-3-/DL-2-(2-amino-tiazol-4-yl)-2-ammoniumacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat, 4 5 mg diisopropyletylamin, 1 ml diklormetan og 3 ml aceton ble rørt under isavkjøling, hvoretter man tilsatte 77 ^ul 1-klorformyl-2,3-diokso-4-etyl-l,4-piperazin og deretter 1 ml vann. Etterat blandingen var kraftig rørt i h time ble det organiske oppløsningsmidlet avdestillert under redusert trykk. Residumet ble kromatografert på kolonner av Amberiite IR-120 (Na-form), Amberiite XAD-II og Sephadex LH-20 i nevnte rekkefølge, idetman brukte vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2,3-diokso-4-etyl-l,4-piperazin-l-yl) karbonylaminoacetamido_7-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR v <KBr>cm<-1>: 3400,1780, 1720, 1680, 1620.
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 1,10(3H,t,J=7Hz,CH3CH2"), 3,45& 3,62)
(3H,s hver,C00CH3),~~372-4 ,2 (4H,m-CH2CH2-) 4,37 & 4,43(lH,d hver, J=5Hz,4-H), 5,0-5,5 (lH,m,3-H), 5,38(lH,d,J=8Hz,-CHC0N), 6,50
& 6,52(1H, s hver,
, 8,72 & 8,92(lH,d
hver, J=(Hz,-C0NH-C3), 9,52 & 9,56 (lH,d hver J=8Hz, NCONH).
Eksempel 113
I 2 ml acetonitril ble det suspendert 40 mg cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-ammoniumacetamido/-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat, og etterat suspensjonen var rørt under isavkjøling tilsatte man 150^ul eddiksyre-maursyreanhydrid. Blandingen ble rørt i 5 minutter, hvoretter man tilsatte en oppløsning av 20 mg natriumhydrogenkarbonat i 2 ml vann. Blandingen ble rørt i \ time og konsentrert til en tredjedel av sitt opprinnelige volum. Residumet ble tilsatt 1 ml av en IM natriumhydrogenkarbont-oppløsning, og den resulterende blandingen ble kromatografert på kolonner av Amberiite XAD-II og Sephadex LH-20 i nevnte rekkefølge, idet man brukte vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-formamidacetamido/-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR v<KBr>cm<_1>: 3400, 1780, 1670, 1620.
max
NMR (D20, ppm): 3,63 & 3,74 (3H,s hver,. C00CH31, 4,89 &
4,93 (lH,d hver, J=6Hz, C4~H), 5,38 & 5,56
(1H, d hver, J=6Hz, C3
-H), 5,44 (1H,S,-CH=), 6,70 & 6,72(lH,s hver,
, 8,17 & 8,19
(lH,s hver, NCHO).
Eksempels 114
I en blanding av 1 ml acetonitril og 0,5 ml dimetylacetamid ble det suspendert 40 mg cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-ammoniumacetamido/-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat, og under røring ved -20°C tilsatte man 50 ^ul metansulfonylklorid og 100 ^ul diisopropyletylamin. Blandingen ble rørt ved nevnte temperatur i 10 minutter og så ved 0°C i 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til -50°C, hvoretter man tilsatte eter og ristet det hele. (30 ml x 3). Det resulterende sirupaktige bunnfall ble utskilt og 5 ml vann tilsatt. Oppløsningen ble kromatografert på kolonner av Amberiite IR-120 (Na-form) og Amberiite XAD-II i nevnte rekkefølge, idet man brukte vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det for-ønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-/DL-2- (2-aminotiazol-4-yl) -2-metan-sulfonylaminoacetamido/-4-metoksykarbony1-2-azetidinon-1-sulfonat. j IR v <KBr>cm<_1>: 3400, 1780, 1690, 1630.
max
NMR (D20,ppm): 3,03 & 3,06 (3H,s hver, CH3S021, 3,76 & 3,65
(3H,s hver, C00CH3), 4,91 & 4,94(lH,d hver,
J=6Hz,C4-H)
, 5,12(lH,br.s, CHC0N), 5,41&
5,56(lH,d hver, J=6Hz,C3"H), 6,80(1H,br.s,
Eksempel 115
I 3 ml acetonitril ble det suspendert 80 mg cls-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-ammoniumacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat, og under isavkjøling og røring tilsatte man 38^ul benzoylklorid og 1 ml IN natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble rørt i \ time fulgt av en tilsetning av 10 ml vann og 15 ml etylacetat. Etter risting ble det vandige lag tatt ut og kromatografert på Amberiite XAD-II-kolonne, idet man brukte vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert, hvorved man fikk natrium cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-benzoylaminoacetamido/- 4-metoksykarbonyl-2-åzfetidinon-l-sulfonat.
KRr* — 1
IR v max cm : 3300, ' 1770, 1750 (sh), '1640.
IU3.X
NMR (D20,ppm): 3,60 & 3,73(3H,s hver, C00CH3), 4,8 9 & 4,93
(lH,d hver, J=6Hz, C4"H), 5,43 & 5,58 (1H,
d hver, J=6Hz, C3
-H), 5,58(lH,s,CHC0N), 6,73
& 6,74(lH,s hver,
, 7,4-8,0(5H,m,
aromatiske protoner).
Eksempel 116
I 1 ml dimetylacetamid ble det suspendert 80 mg cis-3-/~DL-2-(2-aminotiazol-4-<y>l)-2-ammonlumacetamido7 -4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat, og under isav-kjøling og røring tilsatte man 50 mg p-toluensulfonylklorid og deretter 120 ^ul diisopropyletylamin. Blandingen ble rørt k time. Den ble så rørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter man tilsatte eter og ristet (30 ml x 3). Det resulterende sirupaktige bunnfall ble kromatografert på kolonner av Amb-rlite IR-120 (Na-form), Amberiite XAD-II og Sephadex LH-20 i nevnte rekkefølge, idet man brukte vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert, noe som ga natrium cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-p-toluensulfonylamino-acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR v<KBr>cm<_1>: 3400, 1770, 1690, 1620.
max
NMR (D20, ppm): 2,40(3H,s,CH3), 3,56 & 3,72(3H,s, hver,
C00CH3), 4,82 & 4,88(lH,d hver, J=6Hz,
C4-H)
, 4,92(lH,s,NCHCON), 5,30 & 5,35 (lH,d
hver, J=6Hz,C3~H), 6,40 & 6,42(lH,s hver,
7,36 & 7,62(4H,d hver, J=8Hz, aromatiske
protoner).
Eksempel 117
I 1 ml dimetylacetamid ble det suspendert 80 mg cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-ammoniumacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat, og under is-avkjøling og røring tilsatte man 20 ^ul 2-metoksyacetyl-klorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så avkjølt med is, hvoretter man tilsatte 300 mg IN natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble ytterligere rørt i 20 minutter, hvoretter man tilsatte 30 x 3 ml etyleter. Det resulterende sirupsaktige bunnfall ble kromatografert på kolonner av Amberiite XAD-II og Sephadex LH-20, og vann ble brukt som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert-, noe som ga natrium cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-(2-metoksy-acetamido)acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
IR v<KBr>cm<_1>: 3400, 1770, 1670, 1630.
max
NMR (D20, ppm): 3,46(3H,s,CH30), 3,66 & 3,76(3H,s hver,
C00CH3), 4,10(2H,s,OCH2C), 4,91 & 4,94 (lH,d hver,J=6Hz, C4~H),5,41 & 5,55(lH,d hver, J=6Hz,C,-H), 5,49(1H,s,-CHCO), 6,76
(lH,s,
Eksempel 118
I 2 ml acetonitril ble det suspendert 80 mg cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-ammoniumacetamido7-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat, og suspensjonen ble avkjølt med is og rørt. Den ble så tilsatt 200 ^ul eddik-syreanhydrid, 60 mg natriumacetat og 2 ml vann, og så rørt i 10 minutter. Blandingen ble ytterligere rørt ved romtemperatur i 1 time, hvoretter man tilsatte 3,6 ml av en IM natriumhydrogenkarbonatoppløsning. Den resulterende blanding ble kromatografert på kolonner av Amberiite XAD-II og Sephadex LH-20, og man brukte vann som elueringsmiddel. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert, noe som ga natrium cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-acetamido-acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat.
TCRr" — 1
IR v cm : 3400, 1770, 1660, 1520.
max
NMR (D20, ppm): 1,93 & 2,08 (3H,s hver, C0CH3), 3,63&3,74
(3H,s hver, C00CH3), 4,89 & 4,92 (lH,d, hver, J=6Hz, C4"H), 5,34(1H,s,-CHCON),5,40
& 5,56 (1H, d hver, J=6Hz,
C3-H), 6,67 &
6,69(lH,s hver,
Eksempel 119
I 20 ml tørr N,N-dimetylformamid ble det suspendert 402 mg cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metylk;:irbamoyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), hvoretter man tilsatte 320 mg av et svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks. Blandingen ble rørt i 24 timer, og etter tilsetning av 40 ml tørr N,N-dimetylformamid og 320 mg av nevnte svovelsyreanhydrid-pyridinkompleks ble blandingen rørt i 72 timer. Den ble så helt over i 500 ml eter, og bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og suspendert i 500 ml vann. Etter tilsetning av 30 ml Dowex 50 W (Na-form) harpiks ble suspendjonen rørt i
3 timer. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet lyofilisert til et farveløst pulver. Dette ble oppløst i vann, og den vandige oppløsning kromatografert på en Amberiite
XAD-II-kolonne og lyofilisert til natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido74-metyl-karbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v krt* cm — xi: 3250, 1770, 1650, 1050.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 2 , 68 (3H,d, J=5Hz ,NHCH"3) , 3,85 (3H,s,
N0CH3)
, 5,35(1H,d.d,J=5,9Hz,C--H),
7,50(lH,s,
Eksempel 120
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy-imino-acetamido/-4-metylkarbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1>: 3350, 1770, 1670, 1050.
max
NMR (d,-DMS0, ppm): 2,60(3H,d,J=5Hz,NHCH_), 3,80(3H,s,N0CH.),
b j j
4,35(lH,d,J=5Hz,C4
-H), 5,28(1H,d.d,J=5,9Hz, C3-H),6,86(lH,s,
, 7,13(2H,br.s,NH2),
7,65(lH,d,J=5Hz,NHCH3), 9,01(1H,d,J=9Hz,C3~NH).
Eksempel 121
På samme måte som i eksempel 66-fikk man fremstilt natrium trans-3-(2- (2-kloracetamido-4-tiazolyl) -*-2-/1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino7acetamidq)-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
IR vKBrcm-1: 3400-3200, 2980,1780, 1740, 1680. 1050.
max
Elementæranalyse: C_oH-„ClN^Na0n_S_•2H„0
2.S 2.Z o V i 2. z
Eksempel 12 2
På samme måte som i eksempel 6'5.'fikk man fremstilt natrium trans-3- ') 2- (2-amino-4-tiazolyl) -2-/l-metyl-1- (p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino7acetamidoJr -4-metoksy-karbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1>: 3325, 1780, 1740, 1670, 1600, 1520,1050.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 1,5(6H,s,2xCH3),3,69 (3H,s, C00CH3),
4,15(lH,d,J=3Hz,C4-H)
, 4,82 (1H,d.d,J=3,9Hz,
C3-H), 5,33 (2H,s,C00CH2) , 6,7(lH,s,
7,25 (2H,br.s,NH2), 7,65, 8,15 (2x2H,2xd, aromatiske protoner), 9,37(lH,d,J=9Hz,C3~NH). Elementæranalyse: C21<H>21<N>6<N>a012S2'2^H2°
Eksempel 12 3
På samme måte som i eksempel 66 fikk man fremstilt. trans-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-karboksy-l-metyl-etoksyimino)acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyredinatriumsalt ( syn-isomer).
T/Dv. _ "1
IR v cm : 3375, 1780, 1745, 1580, 1050.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 1,40, 1,43(2x3H,2xs,2xCH3), 3,7
(3H,s,COOCH"3) , 4,17 (lH,d, J=3Hz,C4
-H), 4,85
(lH,d.d,J=3,9Hz,C3~H), 6,73(lH,s,
, 7,12 (2H,S,NH2), 11,7(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementæranalyse: ci4H-L5N5Na20ioS2* 5H2°
Eksempel 124
På samme måte som i eksempel 59 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(1-metoksykarbony1-1-metyletoksyimino)acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
KRt* — 1
IR v cm : 3250, 2950, 1780, 1740, 1680.
ntcix
NMR (d^o -DMSOjppm): 1,46(6H,s,NOCMez„), 3,63, 3,66
(2x3H,2xs,2xCOOCH3), 4,33(2H,s,ClCH2), 4,5
Elementæranalyse : C17H1gClN5Na011S2 • lW20
Eksempel 12 5
På samme-måte som i eksempel 6.0 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino4-tiazolyl)-2-(1-metoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-okso-azetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 3400, 1780, 1735, 1670.
1X13. X
NMR (d,-DMS0, ppm): 1,43(6H,s,N0CMe„), 3,62, 3,64
Elementæranalyse : C15H1-gN5Na010S2 * 2H20
Eksempel 126
På samme måte som i eksempel 59 fikk man fremstilt natrium cjLs-3-^2- (2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/1-metyl-l-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl)etoksyimino/- acetamido^-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 3400,1775, 1740.
max
NMR(db ,-DMSO,ppm): 0,92(2H,CH„z Si), 1,45(6H,s,N0CMez_),3,64
(3H,s,C00CR"3) , 4,16 (2H,COOCH2) , 4,35(2H,s,
C1CH2), 4,50(lH,d,J=6Hz,C4
-H), 5,50(lH,d.d, J=6,9Hz,C3-NH), 7,24 (lH,s,
, 9,ll(lH,d,
J=Hz,C3-NH) , 12,89 (1H,br.s,CICH^CONH) .
Eksempel 127
På samme måte som i eksempel 6.0 fikk man fremstilt natrium cis-3-12-(2-amino-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-l-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl)etoksyimino/acetamidq^-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1>: 3410, 1780, 1740, 1675.
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 0,95(2H,CH2Si), 1,48(6H,s,N0CMe2),
3,66 (3H,s,C00CR"3) , 4 ,18 (2H,C00CH2) , 4,50
(lH,d,J=6Hz, C4
-H), 5,47(1H,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 6,60 (lH,s,
, 7,19 (2H,br.s,NH2)
8,98(lH,d,J=9Hz,C3NH).
Eksempel 128
I 2 ml tørr N,N-dimetylformamid ble det oppløst 630 mg cis-3-12-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)- 2- £~\-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino7acetamido} - 4-karbamoyl-2-oksoazetidin( syn-isomer) fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 166. Ved -78°C ble det tilsatt 1,69 ml av en 1,56M oppløsning av et svovelsyreanhydrid-N,N-dimetyl-formamidkompleks. Blandingen ble hensatt ved 4°C i et kjøle-skap over natten. Den ble så tilsatt 208 mg pyridin under isavkjøling og så 30 ml eter, og det resulterende sirupaktige bunnfall ble vasket med eter ved avhelningsmetoden (20 ml x 3). Bunnfallet ble oppløst i 15 ml vann og etter tilsetning av 15 ml av Dowex 50W (Na-form) harpiks, ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residuumet ble kromatografert på en Amberiite XAD-II kolonne og serieeluering ble utført med vann og 10 - 20% etanol, hvorved man fikk disulfoforbindelsen (eksempel 134), fulgt av en ytterligere eluering med 40% etanol. Fraksjonen med 40% etanol inbefattet den forønskede forbindelse, og denne ble så lyofilisert til natrium cis-3-j2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino/-acetamidoJ- -4-karbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR vKBrcm<_1>: 3420, 1770, 1730, 1690, 1520, 1350, 1280, 1055.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 1,50(6H,s,2xCH3), 4,34 (2H,s, C1CH2),
4,38(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,31(2H,s,C00CH2), 5,34(1H,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7,54 (lH,s, ^),
7,62, 8,07 (2x2H,2xd,aromatiske protoner).
Eksempel 129
I 20 ml vann ble det oppløst 280 mg natrium cis- 3-^2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino/acetamido} -4-karbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer) fremstilt som beskrevet i eksempel 131, <p>g under isavkjøling og røring tilsatte man 104 mg natriummonometylditiokarbamat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1,5 time og så vasket to ganger med eter
og så renset ved kolonnekromatografi på Amberiite XAD-II
(40 g), eluert med vann og så med 20% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert til natrium cis-3-l2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-1- (p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino7acet--amido}-4-karbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer). IR v<KBr>cm<_1>: 3410, 1770, 1730, 1685, 1525, 1350, 1280, 1055.
max
NMR (dg-DMSO, ppm) : 1, 48 (6H, s, 2xCH"3 ) ,
4,37(lH,d,J=6Hz,
C4-H),
5,33 (2H,s,COOCH"2) , 6,92(lH,s,
, 7,21
(2H,br.s,NH2), 7,40(2H,br.s,NH2), 7,68, 8,-16 (2H hver, d,J=9Hz, aromatiske protoner),
8,82 (lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Eksempel 130
I 10 ml vann ble det oppløst 200 mg natrium cis-3- j_2- (2-amino-4-tiazolyl) -2-/l-metyl-l- (p-nitrobenzyloksy-karbonyl)etyloksyimino/acetamido} -4-karbamoyl-2-okso-azetidin-l-sulfonat ( syn-isomer) fremstilt som beskrevet i eksempel 132, hvoretter man tilsatte 200 mg 10% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i en time. Katalysatoren ble frafiltrert,
og under isavkjøling tilsatte man 27 mg natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble rørt i 5 minutter og så vasket med etylacetat. Det vandige lag ble tilsatt 30 ml Dowex 50W (H-form)harpiks, og blandingen rørt 1,5 timer. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk til ca. halvparten av det opprinnelige volum. Residumet ble kromatografert på en Amberiite XAD-II (40 g) kolonne og eluert med vann og så med 15% etanol. De fraksjoner som inneholdt det forønskede produkt ble slått sammen og lyofilisert, noe som ga cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyloksyimino)acetamido/-4-karbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer).
IR vKBrcm-1: 3250, 1770, 1690, 1625, 1280, 1230, 1045.
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 1,51(6H,s,2xCH3), 4,36(lH,d,J=6Hz,
Elementæranalyse: C.^N^0.So• 1^H„0
JLJlbbyZ i.
Eksempel 131
De 10-20% etanoleluatfraksjoner som ble oppnådd ved hjelp av Amberiite XAD-II-kolonnekromatografi slik det er beskrevet i eksempel 131, ble lyofilisert til 174 mg cis-3-i2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-etyloksyimino/acetamido} -4-sul-foaminokarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyredinatriumsalt ( syn-isomer) som et farveløst pulver. Den aminobeskyttende gruppen og deretter den karboksylbeskyttende gruppen ble fjernet fra dette produkt som beskrevet i eksempel 132 og 133, henholdsvis, hvorved man fikk fremstilt cis-3-/2-(2-amlno-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyloksy-imino)acetamido/- 4-sulfoaminokarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyretrinatrium-salt ( syn-isomer).
KRr* — 1
IR v max cm : 3400, 1770, 1630.
NMR (dgDMS0+D20, ppm): 1,34(3H,s,CH3), 1,50 (3H,s,CH3),
4,49(lH,d,J=6Hz,
C4-H), 5,45(lH,d,J=6Hz,C3-H),
6,77(1H,S,
Eksempel 13 2
cis-4-acetoksymetyl-3-benzyloksykarboksamido-2- okso-azetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 7 ble reagert på samme måte som i referanseeksempel 91 til cis-3- /2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/l-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksy imino/acetamido/-4-acetoksymety 1-2-oksoazetidin( syn-isomer) som farveløse krystaller, smeltepunkt 120-123°C.
IR v<Nujol>cm<-1>: 3250, 1740, 1670
max
Det ovennevnte produkt ble sulfonert som beskrevet i eksempel 70. Deretter brukte man fremgangsmåten fra eksempel 67 for å fjerne den amino-beskyttende gruppen, noe som ga natrium cis-3- [-2- (2-amino-4-tiazolyl) -• 2-/l-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino/- acetamido} -4-acetoksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
KRr* — 1
IR V max cm : 3400, 1770, '1740, 1670.
NMR (d,-DMS0, ppm)
0
: 1,47 (6H,s,
2xCH3), 1,95 (3H,s,COCH3),
6,66 (1H,S,
) , 7,13 (2H,br.s,NH2). Elementæranalyse: C22H"23Ng012S2Na" 2H20
Eksempel 133
På samme måte som i eksempel 66 fikk man fremstilt cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyloksy-imino)acetamido/-4-acetoksymetyl-2-okso-azetidin-l-sulfonsyredinatriumsalt ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 3350, 1760, 1650.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 1,36(3H,s,CH3), 1,43(3H,s,CH3>,
1,93 (3H,s,COCH3), 5,25(1H,d.d,J=5,9Hz,C3~H),
6,70(lH,s,
), 7,10(2H,br.s,NH2).
Eksempel 134
Man brukte fremgangsmåten fra referanseeksempel 3 for å fjerne den 3-amino-beskyttende gruppen fra cls-3-berizyloksy-karboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-azetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 167, for derved å få fremstilt en tilsvarende 3-aminoforbindelse som farveløse krystaller.
IR v<Nu>^0lcm<_1>: 3430, 1740, 1695.
max
Det ovennevnte produkt ble acylert som beskrevet i referanseeksempel 4, noe som ga cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-karbamoyloksymetyl-2-oksoaczetidin ( syn-isomer) som farve-løse krystaller.
IR vNujo1 cm"1: 3250, 1750, 1680, 1660.
max
Det ovennevnte produkt ble sulfonert som beskrevet i eksempel 1, noe som ga natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-karbamoyloksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 1770, 1700, 1690, 1650.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3 , 87 (3H, s ,N0CH"3) , 4 ,33 (2H,s,ClCH2) ,
5,27(lH,d.d,J=5,9Hz,
C3-H), 6,38(2H,br.s,
NH2), 7,39(lH,s,
), 9,16(lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementæranalyse: C13H14ClNg09S2Na*2,5H20
Eksempel 135
På samme måte som beskrevet i eksempel 2 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino4-tiazolyl)-2-me-toksyimino-acetamido/-4-karbamoyloksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfo.ga.t ( syn-isomer).
IR v cm _1:3400, 1780, 1690, 1645.
— max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3,83(3H,s,N0CH3),
5,24(lH,d.d,J=5,9Hz,
C3-H), 6,36(2H,br.s,NH2),
6,70(lH,s,
7,10(2H,br.s,NH2),9,10(1H,d,J=9Hz,C3"NH). Elementæranalyse: C^H^NgOgS^a• 3H20
Eksempel 136
I 3 ml tørr N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,08 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-jodometyl-2-oksoazetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 12, og ved -78°C tilsatte man 5,8 ml (1,56M konsentrasjon) av en svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamidkompleks-oppløsning. Blandingen ble rørt ved 3-5°C i 17 timer, hvoretter man tilsatte 0,73 ml pyridin og 95 ml eter. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med eter og suspendert i 50 ml vann. Etter tilsetning av 30 ml Dowex 50W (Na-form) harpiks, ble suspendjonene rørt ved romtemperatur i 2 timer. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble renset ved kromatografi idet man brukte en Amberiite XAD-2kolonne, og eluering ble utført med 10-20% etanol. Eluatet ble konsentrert og lyofilisert, noe som -a natrium cis-3-benzyloksykarboksamido-4-jodmetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat som et farveløst pulver. IR v<KBr>cm<-1>: 1770, 1690.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3, 2-3, 7 (2H,m,CH"2I) , 4 ,0-4 , 3 (lH,m,C4-H) ,
4,94(lH,d.d,J=5,10Hz,C3-H), 5,08 (2H,s,C00CH2),
8,13(lH,d.J=10Hz,C3-NH).
Elementæranalyse: ci2Hi2IN2Na06S"H2°
Eksempel 13 7
I 30 ml pyridin ble det suspendert 3 20 mg natrium cis-3-benzyloksykarboksamido-4-jodmetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat og suspendjonen ble kokt under tilbakeløp i 9 timer. Pyridinen ble avdestillert under redusert trykk,
og residumet tilsatt 50 ml eter, noe som ga et sirupsaktig bunnfall. Eterlaget ble helt av, og bunnfallet vasket to ganger med eter. Etter tilsetning av 50 ml vann, ble uoppløselige stoffer frafiltrert, og filtratet konsen-
trert under redusert trykk. Residuumet ble renset ved kromatografi på en Amberiite XAD-2-kolonne, idet eluering ble utført med 20% etanol. Eluatet ble konsentrert og lyofilisert til cis-3-benzyloksy-karboksamido-4-pyridinio-metyl-2-oksoazetidin-l,-sulfonat som et f arveløst pulver.
IR v<KBr>cm<-1>: 1770, 1710.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 4,5-4,7(lH,m,C4"H), 4,87(2H,d,J=6Hz,C4"CH2),
5,06(2H,s,COOCH2), 5,08(1H,d.d,J=6,10Hz,C3H), 7,37(5H,s,CgH5), 7,96-8,26,8,4-8,7,8,9-9,2
(m,C3~NH, pyridinringprotoner). Elementæranalyse: C^H^N^gS
Eksempel 138
I 12 ml tørr N,N-dimetylformamid ble det suspendert l,537g els-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyl-2-okso-azetidin fremstilt som beskrevet i referanseéksempel 16 5, og under avkjøling ved -78°C tilsatte man en svovelsyreanhydrid-N,N-dimetylformamidkompleksoppløsning (10,51 mmol). Blandingen ble hensatt i et kjøleskap i 3 timer og under isavkjøling tilsatte man 0,85 ml pyridin og så 40 ml eter. Bunnfallet ble vasket tre ganger med 50 ml porsjoner av eter, hvoretter eteren ble avdestillert under redusert trykk. Residumet ble tilsatt 10 ml vann og 40 ml Dowex 50W (Na-form) harpiks, hvoretter den ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Harpiksen ble frafiltrert og filtratet renset ved kromatografi på en Amberiite XAD-2-kolonne (eluat: vann) og lyofilisert til natrium cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
IR v <KBr>cm<_1>: 3410, 3250, 1780, 1680.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 4,26 (1H,d,J=6Hz,G4~Hl, 4,98(lH,d.d,J=6,9
Hz,C3-H), 5,02(2H,s,CgH5CH2), 7,32 (5H,s,
CgH5) , 7,67 (lH,d, J=9Hz,C3r:NH) . trans-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyl-2-oksoazetin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 168 ble på
samme måte referert som beskrevet ovenfor til natrium trans-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat. Dette produkt var et hydroskopisk pulver og ble deretter umiddelbart brukt i neste reaksjon.
Eksempel 13 9
Natrium cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ble reagert som beskrevet i eksempel 64, hvorved man fikk fremstilt natrium cis-3-^_2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/l-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) e ty loksyimino/ace tamido]--4-karbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer). Eluering av dette produkt gjennom en Amberiite XAD-II kolonne ble utført ved hjelp av 40% etanol. IR og NMR spektra av dette produkt var identisk med de tilsvarende spektra fra produktet fremstilt som beskrevet i eksempel 128.
Eksempel 14 0
Natrium trans-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ble først redusert og acylert som beskrevet i eksempel 66. Deretter som beskrevet i eksempel 67, ble kloracetylgruppen fjernet, noe som ga natrium trans-3-^2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino/acetamidq} -4-karbamoyl-2-okso-azetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v^^rrf1: 3400, 1765, 1730, 1690, 1670.
max
NMR (d--DMS0
b
,ppm): 1,50(6H,s,2xC
IH3), 5,32 (2H,s,C02CH2) ,
6,85(1H,S,
Eksempel 141
På samme måte som beskrevet i eksempel 130,
fikk man fremstilt trans-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-1-karboksyetyloksyimino)acetamido/-4-karbamoyl-2-oksoazetidin-1-sulfonsyre ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 3280, 1760, 1660.
max
NMR (dg-DMSO+D20,ppm) : 1, 61 (6H,s, 2xCR"3) ,
4 ,17 (lH,d,J=3Hz, C4~H), 4,84(lH,d,J=3Hz,C3-H), 7,ll(lH,s,
Eksempel 14 2
cis-4-acetamidometyl-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 50, ble reagert som beskrevet i referanseeksempel 91 til cis-3-\_(2-(2-kloracetamido-4—tiazolyl)-2-/l-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino/acetamido}' -4-acetamidometyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 3300, 1780-1730, 1650.
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 1,49(3H,s,CH3), 1,51(3H,s,CH3),1,81(3H,s,
C0CH3), 4,35(2H,s,ClCH2), 5,20(lH,d.d,J= 6,9Hz,C3-H), 5,32 (2H,s,C02CH2) 7 , 39 (1H, s ,^EI) .
Det ovennevnte produkt ble sulfonert som beskrevet i eksempel 68, noe som ga natrium cis-3-^2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino/acetamido^-4-acetamidometyl-2-okso-azetidin-1-sulfonat ( syn-isomer).
IR vKBrcm"x: 3350, 1780-1730, 1690-1630.
ItlclX
NMR (dg-DMSO,ppm): 1,52(6H,s,2xCH3), 1,81(3H,s,C0CH3),
4,35(2H,s,ClCH„), 5,2(lH,d.d,J=6,9Hz,
5,31 (2H,S,C02CH"2) , 7,37(1H,S,
Elementæranalyse: C24H25ClN7Na012S2•2H20:
Eksempel 14 3
På samme måte som i eksempel 65 fikk man fremstilt natrium cis-3-L2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino/acetamido3'-4-acetamidometyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
TCRt — 1
IR v cm : 3350, 1780-1730, 1680-1600.
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 1,5(6H,s,2xCH3), 1,74(3H,s,C0CH3),5,13
(lH,d.d,J=6,9Hz,C,-H), 5,31(2H,s,C0„CH„),
6,67(lH,s,
, 9,29 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementæranalys<e:> C22H24N7°11S2 * "^H2°
Eksempel 14 4
På samme måte som i eksempel 13.0 fikk man fremstilt cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksy-etyloksyimino)acetamido/-4-acetamidometyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1>: 3325, 1770, 1720, 1670, 1635.
ITlclX
NMR (dg-DMSO,ppm): 1,49(3H,s,CH3), 1,51(3H,s,CH3), l,8(3H,s,
C0CHo), 5,17(1H,d.d,J=6,9Hz,C--H), 7,0(lH,s,
, 9,35(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementæranalyse: ci5H20N6°9S2"2^H2
Eksempel 14 5
På samme måte som i eksempel 64" fikk man natrium cis-3-(2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino/acetamido} -4-metylkarbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 3350, 1780, 1670.
max
NMR (dg-DMSO,ppm) : 1, 52 (6H, s, 2xCH"3) , 2 , 63 (3H,d, J=5Hz,NHCH3) ,
Elementæranalyse: C23H23ClN7Na011S2•2H20
Eksempel 14 6
På samme måte som i eksempel 6 5 fikk man fremstilt natrium cis-3- 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino/acetamido -4-metyl-karbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1>: 3330, 1770, 1760.
max
NMR (d -DMS0,ppm)
o
: 1,4 9(6H,s,2xCH3)
, 2,60(3H,d, J=4Hz,l
NHCH"3) ,
4,38(lH,d,J=5Hz,C4-H), 6,86 (1H,S,
) , 7,21 (2H,br.s,NH"2) . Elementæranalyse: C^H^N^aO^S^ 2H20
Eksempel 14 7
>På samme måte som i eksempel 130 fikk man fremstilt cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyety1-oksyimino)acetamido/-4-metylkarbamoyl-2-okso-azetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1>: 1800,1650
max
NMR (dg-DMSO,ppm): 1,50(6H,s,2xCH3), 2,62(3H,d,J=4Hz,NHCH3)
Elementæranalyse: ci4<H>i8<N>6°9S2"2^H2°
Eksempel 14 8
I 2 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst
240 mg cis-3-/2<-> (2-kloracetamido-4-tiazol<y>l) -2-metoksyimino-acetamido/-4-(E)-styryl-1-(tert-butyldimetylsilyl)-2-okso-azetidin( syn-isomer), og ved -10°C tilsatte man så 0,83 ml (1,58 M konsentrat) av en svovelsyreanhydrid-N,N-dimetyl-formamidkompleksoppløsning. Reaksjonsblandingen ble hensatt i en lukket kolbe ved 5°C i 2 døgn. Den ble så tilsatt 0,136 ml pyridin og deretter 100 ml eter. Eterlaget ble så helt av og kastet, mens bunnfallet ble oppløst i en blanding av 20 ml vann og 10 ml etanol og tilsatt 10 ml Dowex 50W (Na-form) harpiks, og deretter rørt i 20 minutter. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til ca. 20 ml og så renset ved kromatografi på en Amberiite XAD-2-kolonne (elueringsmiddel: 10% EtOH) og lyofilisert til natrium cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido7-4-(E)-styryl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer). IR vKBrcm<_1>': 3450, 1760, 1660.
IUclX
NMR (dg-DMSO,ppm): 3,64(3H,s,0CH3), 4,27(2H,S,C1CH2),4,65
(lH,d.d,J=6,7Hz,C4
-H), 5,30(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 7,ll(lH,s, Elementæranalyse: C19H17<C>lN5Na07S2"3^H20
Eksempel 14 9
På samme måte som i eksempel 11 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimi-no-acetamido/-4-(E)-styryl-2-oksoazetidin-l-sulfonat( syn-isomer).
KRy — 1
IR v* cm : 3400, 1755, 1660.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3, 62 (3H, s ,0CH3)/, 4 ,62 (lH,d.d,'J=6, 7Hz,
C4-H),
5,25(1H,d.d,J=6,9Hz,C,-H), 6,43
(1H,S,
Elementæranalyse: C17H16N5NaOgS2•2^H20
Eksempel 150
I 10 ml metanol ble det suspendert 14 5 mg
av en cis- og trans-blanding (1:4) av 3-azido-4-metoksykarbo-nylmetyl-2-oksoazetidin, hvoretter man tilsatte 100 mg 10% palladium-på-karbon. Suspensjonen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i \ time. Katalysatoren ble så frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran og man tilsatte deretter 0,35 ml trietylamin, og 332 mg 2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetylkloridhydroklorid under isavkjøling og røring. Blandingen ble rørt under is-avkjøling i 15 minutter og så ved romtemperatur i 1,5 timer. Tetrahydrofuran ble avdestillert under redusert trykk, og residumet ristet med etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tatt ut, vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat. Det ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk, noe som ga en cis- og trans-blanding (1:4) av 3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metoksy-karbony lmetyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer) som et pulver.
IR v<KBr>cm<_1>: 3350, 1750, 1730, 1670.
max
Det ovennevnte produkt ble sulfonert som beskrevet i eksempel 109, hvorved man fikk en cis- og trans-blanding (1:4) av natrium 3-/~2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido/-4-metoksykarbonyImetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 3455, 1760, 1730, 1660.
max
NMR (dg-DMS0+D20, ppm); 4,88(d,J=2Hz,trans-C3~H),5,35(d,J=5Hz,
cis-C3-H).
Det ovennevnte produkt ble behandlet som beskrevet i eksempel 11 for å fjerne den aminobeskyttende gruppen. Ved hjelp av denne fremgangsmåten fikk man fremstilt en cis- og trans-blanding (1:4) av natrium 3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metoksy-karbonylmetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
VDy- — I
IR v cm : 3400, 1762, 1730, 1665.
ina x
NMR (d,-DMS0+D„0, ppm): 4,84(d,J=2Hz,trans-C.
b z j
-H),.5,32
(d,J=5Hz,cis-C3-H), 6,88(lH,s,
Elementæranalyse: <C>12H14<N>5<N>aOQS2•2H20
Eksempel 151
Man brukte fremgangsmåten fra eksempel 138 for å sulfonere trans-3-azido-4-metoksykarbonylmety1-2-oksoazetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 177, hvorved man fikk fremstilt natrium trans-3-azido-4-metoksykar-bonylmetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
KR r* —1
IR v cm : 3425, 2125, 1762, 1730.
max
Eksempel 152
I 5 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 266 mg natrium trans-3-azido-4-metoksykarbonyImety1-2-okso-azetidin-l-sulfonat, fulgt av en tilsetning av 150 mg 10% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i 4 5 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert og vasket med 5 ml N,N-dimetylformamid. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og deretter tilsatt 284 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-l-(tert-butoksykarbonyl)etyloksyimino/eddiksyre, 110 mg N-hydroksybenzotriazolmonohydrat og 150 mg dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og så hensatt ved 5°C over natten. Etter tilsetning av 20 ml vann ble bunnfallet frafiltrert og vasket med 5 ml vann. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og man tilsatte natriummonometylditiokarbamat. Denne blandingen ble så omsatt på samme måte som beskrevet i eksempel 11 til natrium trans-3-^2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-/l-metyl-l-(tert-butoksykarbonyl)-etyloksyimino/acetamido}- -4-metoksykarbonyl-metyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<_1>: 3425, 1760, 1725, 1660.
max
Under isavkjøling og røring ble 84 mg av ovennevnte produkt tilsatt 2 ml trifluoreddiksyre, og blandingen ble rørt i 3 timer. Den ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residuumet ble oppløst i 5 ml vann og renset ved kromatografi på Amberiite XAD-II (elueringsmiddel: vann og så 10% etanol) og så på SephadexLH-20-kolonne(elueringsmiddel:vann). Det fremstilte lyofilisat ble oppløst i 5 ml vann og rørt med 2 g Dowex 50W(H-form) harpiks i 10 minutter. Harpiksen ble så frafiltrert, og filtratet lyofilisert til trans9-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-me tyl-1-karboksy-etylok sy imino) acetamido_7-4-me toksykarbo-ny lmetyl-2-okso-azetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer).
IR vKBrcm"x: 3375, 1760, 1725.
max
NMR (D20, ppm): 1,72(6H,s,2xCH3), 3,24(2H,m,C4~CH2),
Eksempel 153
Man brukte fremgangsmåten fra eksempel 138 for å sulfonere cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksy-aminok&.rbonyl-2-okso-azetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 178, hvorved man fikk natrium cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksyaminokarbonyl-2-okso-azetidin-l-sulfonat .
IR vKBrcm_1: 3270, 1760, 1680.
max
Elementæranalys<e:> C^H^N-^NaOgS • lVz^O
Eksempel 154
På samme måte som i eksempel 140 fikk man fremstilt natrium cis-3-i2-(2-amino-4-tiazolyl)-2^/T-metyl-1- (p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino_7acetamido} -4-metoksyamino-karbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer). IR v<KBr>cm<-1>: 3400, 1775, 1730, 1680.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): l,51(6H,s, 2xCH3), 3,57(3H,s,0CH3), 4,33
(lH,d,J=6Hz,
C4-H), 5,36 (2H,s,C02CH2), 6,83
) • Elementæranalyse: C2iH22<N>7Na012S2"2H2°
Eksempel 155
På samme måte som i eksempel 130 fikk man fremstilt cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyloksyimino)acetamido/-4-metoksyaminokarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer).
IR vKBrcm_1: 3280, 1770, 1730, 1670.
max
NMR(dr-DMS0, ppm): l,52(6H,s, 2xCH,), 3,60(3H,s,0CHo), 4,34
(lH,d,J=6Hz,CA~H), 5,38(lH,d.d,J=6,9Hz,C3~H) 7,14(1H,S, 9,02(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Elementæranalyse: ci4Hi7N6°ioS2* 2^H2°
Eksempel 156
Man brukte fremgangsmåten fra eksempel 68 for å sulfonere cis-3--. 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/ 1-metyl-1- (p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino7acetamido'; - 4-cyanometyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer) fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 181. På samme måte som beskrevet i eksempel 67, ble den aminobeskyttende gruppen fjernet fra produktet hvorved man fikk produktet natrium cis-3-£.2-(2-amino-4-tiazolyl) -2-/ 1-metyl-l- (p-nitrobenzyloksykarbonyl )etyloksyimino/acetamidq>-4-cyanometyl-2-okso-azetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
KRt* — 1
IR cm : 3420, 2250, 1765, 1670, 1620, 1520, 1345, 1280,
rricix
1050.
Eksempel 157
På samme måte som i eksempel 130 fikk man fremstilt cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-kiirboksyetyloksyimino)acetamido/-4-cyanometyl-2-oksoazetidin-1-sulfonsyre ( syn-isomer).
KRr* —1
IR v„ cm : 3290, 2250, 1775, 1635.
C3-NH).
Elementæranalyse: C14H14N608S2" 2% E2°
Eksempel 158
I 20 ml metylenklorid ble det oppløst 708 mg l-metyl-lH-tetrazol-5-yltioeddiksyre fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 183. Under isavkjøling tilsatte man 806 mg tionylklorid, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og residumet oppløst i 10 ml metylenklorid.
I en blanding av 50 ml tetrahydrofuran, 50 ml metylenklorid og 0,5 ml pyridin ble det oppløst 1 g cls-3-(p-nitrobenzyloksykarboksamido)-4-hydroksymetyl-2-oksoazetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 182. Ved romtemperatur tilsatte man så dråpevis oppløsningen inneholdende ovennevnte syreklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og så ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran (3:1). Ekstraktet ble vasket med 3N saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og så vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble renset ved silisiumdioksydgelkolonnekromatogra-fi (silisiumdioksydgel: 140 g, elueringsmiddel: etylacetat og så etylacetat-metanol (8:1 og så 4:1)) hvorved man fikk 1,52 g av cis-3-(p-nitrobenzyloksykarboksamido)-4-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tioacetoksymetyl-2-oksoazetidin. Dette produkt ble sulfonert som beskrevet i eksempel 141 til natrium cis-3-(p-nitrobenzyloksy-karboksamido)-4-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tioacetoksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat.
IR v<KBr>cm<_1>: 3400, 3320, 1760, 1730, 1685.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3 , 98 (3H, s, N-CH"3) , 4,90 (lH,d.d, J=6, 9Hz,
C3-H).
Elementæranalyse: C.,H.tN_NaO._S„•Ho0
lo lo / lu z 2
Eksempel 159
I en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og
20 ml vann ble det oppløst 1,02 g natrium cis-3- (p-nitro-benzyloksykarboksamido)-4-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tio-acetoksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat, hvoretter man tilsatte 1 g 10% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i hydrogenatmosfære i 5 timer. Katalysatoren ble frafiltrert og filtratet gjort nøytralt med vandig natriumhydrogenkarbonat og så vasket to ganger med etylacetat. Det vandige lag ble tilsatt 30 ml tetrahydrofuran og under is-avkjøling tilsatte man 356 mg natriumhydrogenkarbonat og så 1,16 g 2-(2-klor-acetamido4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-benzhydryloksy-karbonyl-etyloksyimino)acetylkloridhydroklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling en time, og etter tilsetning av 4 76 mg natriummonometylditiokarbamat ble blandingen rørt ved romtemperatur i en time. Den ble så vasket to ganger med eter og konsentrert. Residumet ble renset ved kromatografi på en Amberiite XAD-II-kolonne (elueringsmiddel: vann, 20% etanol og så 30% etanol) og så lyofilisert til natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-benzhydryl-oksykarbonyletyloksyimino)acetamido7~4-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tioacetoksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR vKBrcm-1: 3420, 1760, 1740, 1670.
max
I 2,5 ml anisol ble det suspendert 54 5 mg
av ovennevnte produkt, og under avkjøling ved -12°C tilsatte man 12 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble rørt ved
-10 til -12°C i h time og så tilsatt 40 ml eter og 20 ml heksan. Bunnfallet ble vasket tre ganger med 60 ml porsjoner av eter og oppløst i 40 ml vann. Etter tilsetning av natrium hydrogenkarbonat ble blandingen så filtrert. Filtratet ble konsentrert og renset ved kromatografi, idet man brukte en
Amberiite XAD-II-kolonne (elueringsmiddel: vann) og så lyofilisert til cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyloksyimino)acetamido-4-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)tioacetoksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyredinatriumsalt ( syn-isomer).
KRt* — 1
IRv cm : 3400, 1760, 1680.
max
NMR (dg-DMSO, ppm) : 1, 38 (3H, s , CH3) , 1,43 (3H, s, CH"3) , 3, 97 (3H,
Eksempel 16 0
I en blanding av 30 ml tetrahydrofuran og
15 ml vann ble det oppløst 2,56 g cis-3-benzyloksykarboks-amido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 68, og deretter 8 95 mg natriumhydrogenkarbonat, 2,23 g l-etyl-3-(3-dimetylaminopropyl)karbodiimid-hydroklorid og så 3,62 g alanin benzylester p-toluensulfonat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 12 timer, og så ekstrahert med etylacetat-tetrahydrofuran (2:1) og ekstraktet ble vasket med vann, to ganger med 3N saltsyre, en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og så vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge, og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert og residuumet kromatografert på silisiumdioksydgel /silisiumdioksydgel: 4 50g, elueringsmiddel: kloroform-etylacetat (1:1) og så kloroform-etylacetat-metanol (20:20:1 og så 10:10:1), hvorved man fikk fremstilt diastereomerene ( beta- og alfa-formene; kfr. referanseeksempel 39) av cis-3-benzyloksy-karboksamido-4-/l-(L- )-benzyloksykarbonyletyl7 aminokarbonyl-2-oksoazetidin.
Disse produktene ble sulfonert som beskrevet i eksempel 141 til beta og alfa-formene av natrium cis-3-benzyloksykarboksamido-4-/T-(L)-benzyloksykarbonyletyl/aminokarbonyl*-2-oksoazetidin-l-sulf onat.
Beta form
IR vKBrcm_1: 3300, 1770, 1735, 1690, 1660.
max
Elementæranalyse: C22H~22N3NaOgS" l^H^O
Alfa form
IR vf™ cm : 3300, 1770, 1695, 1660.
max
Elementæranalylse : <C>^H^K^<N>a<Og>S * 1^H20
Eksempel 161
På samme måte som beskrevet i eksempel 64
ble beta og alfa-formene av natrium cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-/l- (L) -benzyloksykarbonyletyjL/aminokarbonyl-2-okso-azetidin-l-sulfonat redusert til beta- og alfa- formene av natrium cis-3-amino-4-/T-(L)-karboksyetyl/aminokarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat. Disse produktene ble acylert som i eksempel 6 6 hvoretter kloracetylgruppen ble fjernet som ( beskrevet i eksempel 67, noe som ga beta- og alfa-formene av natrium cis-3-\2-(2-amino4-tiazolyl)-2-/1-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino/acetamido j--4-/l- (L) - karboksyetylaminokarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-
isomer).
Beta form
IR v<KBr>cm<_1>: 3400, 1775, 1730, 1665.
max
Alfa- form
IR v<KBr>cm<_1>: 3400, 1780, 1730, 1670.
max .
Eksempel 16 2
På samme måte som i eksempel 13 0 fikk man
fremstilt beta- og alfa-formene av cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyloksyimino)acetamido/-4-(L) -karboksyetyl7aminokarbonyl-2-oksoazetidin-l-sulfon-
syre ( syn-isomer).
Beta form
IR v<KBr>cm<_1>: 3300, 1770, 1720, 1665..
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,27(3H,d,J=7Hz,CH3), 1,51(6H,s, 2xCH3),
4,48(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,45 (lH,d.d,J=6,10Hz,
C3-H), 7,14(lH,s, <H>).
Alfa- form
IR v<KBr>cm<-1>: 3300, 1775, 1720, 1670.
max
NMR (dg-CMSO, ppm): 1, 25 (3H, d, J=7Hz, CH"3) , 1, 51 (6H, s, 2xCR"3) ,
4,48(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,34 (lH,d.d,J=6,9Hz,
C3-H), 7,23 (lH,s, j^V
Eksemplene 163- 16 7
cis-3-/DL-2-(2-aminotiazol-4-yl)-2-ammonium-acetamido7-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonat ble omsatt med de acyleringsmidler som er angitt i den etterfølgende tabell, hvorved man fikk de tilsvarende natrium cis-3-/DL-2-acylamido-2-(2-aminotiazol-4-yl)acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-azetidinon-l-sulfonatforbindelser som også er vist i samme tabell.
Eksempel 16 8
På samme måte som i eksempel 14 2 fikk man fremstilt natrium cis-3-/ 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-benzhydryloksykarbonyletyloksyimino)acetamido7-4-karbamoyl-oksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer). IR v<KBr>cm<_1>: 3400, 1750, 1720.
max
Eksempel 16 9
På samme måte som i eksempel 65 fikk man fremstilt natrium cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-benzhydryloksykarbonyletyloksyimino)acetamido/-4-karbamoyloksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer).
IR vKBrcm_1: 1760, 1720, 1670.
max
Eksempel 170
1 ml anisol ble tilsatt 250 mg natrium cis-3-£2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-benzhydryloksy-karbonyletyloksyimino)acetamido/-4-karbamoyloksymetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonat ( syn-isomer) og under røring ved -20°C tilsatte man dråpevis 5 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble rørt ved -15°C i 30 minutter, hvoretter man tilsatte 10 ml eter og 10 ml petroleter. Det resulterende pulver ble frasentrifugert og oppløst i vann. Oppløs-ningen ble tilsatt Dowex 50W (H-form)harpiks, og deretter rørt. Harpiksen ble frafiltrert, og filtratet konsentrert og renset ved kromatografi idet man brukte en Amberiite XAD-2 kolonne (elueringsmiddel: vann, 100 ml; 10% etanol, 100 ml; 30% etanol, 100 ml og så 40% etanol, 50 ml) og fraksjonen inneholdende 30% etanol og 40% etanol ble lyofilisert,
noe som ga cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyloksyimino)acetamido/-4-karbamoyloksymety1-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer).
IR v cm : 1760, 1710, 1630.
NMR(dg-DMSO, ppm): l,51(6H,s, 2xCH3), 7,01(1H,S,
9,23(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
På samme måte som i ovennevnte eksempler, kan man fremstille de følgende forbindelser: Dinatriumsalt av cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksymetyloksyiminoacetamido/-4-acetoksymetyl-2-okso-azetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer).
Dinatriumsalt av cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyloksyimino)acetamido7-4-acetamido-metyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer).
Dinatriumsalt av cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-karboksymetyloksyiminoacetamido/-4-acetamidometyl-2-okso-azetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer)
Dinatriumsalt av cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyloksyimino)acetamido_7-4-isopropyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer).
Dinatriumsalt av cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2 (1-metyl-l-karboksyetyloksyimino)acetamido/-4-metoksy karbonylmetyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer).
Dinatriumsalt av cis-3-/2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetyloksyimino)acetamido/-4-metyl-karbamoyl-2-oksoazetidin-l-sulfonsyre ( syn-isomer).
Referanseeksempel 1
Under is-avkjøling og røring ble 6,7 ml propylenoksyd og deretter 3,24 g karbobenzoksyklorid tilsatt en oppløsning av 2,94 g cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 12 ml metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble så rørt i 30 minutter ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og eter tilsatt residumet, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert, noe som ga cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester,smeltepunkt 115-116°C.
Elementæranalys<e:><C>22<H>24<N>2°7
Referanseeksempel 2
En oppløsning av 2,7 g cis-3-benzyloksy-karboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 150 ml acetonitril ble oppvarmet til 90-95°C i en strøm av nitrogen under røring, hvoretter man dråpevis tilsatte 55 ml av en vandig oppløsning inneholdende 2,73 g kaliumpersulfat og 1,65 g dikaliumfosfat. Etter tilsetningen ble blandingen rørt ved nevnte temperatur i tre timer. Ved avkjøling ble dikaliumfosfat tilsatt for å justere pH til 6-7, hvoretter vannet og acetonitrilen ble avdestillert i vakuum. Residuumet ble opp-løst i kloroform og oppløsningen vasket suksessivt med vann og vandig natriumklorid. Kloroformoppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Residumet ble underkastet kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel. Eluering med etylacetat gir cis-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoaz-tidin-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt 127-128°C.
Elementæranalys<e:><c>i3Hi4<N>2°5
Referanseeksempel 3
En suspensjon av 0,8 g cis-3-benzyloksy-karboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 2o ml etanol ble tilsatt 0,8 g 5% palladium på trekull og man ut-førte en katalytisk reduksjon ved atmosfærisk trykk under røring. Etterat hydrogenopptaket var stoppet opp, ble katalysatoren frafiltrert. Filtratet ble konsentrert i vakuum, og den gjenværende olje ble hensatt under avkjøling.
De utfelte krystaller ble frafiltrert, og man fikk 0,38 g (92%) av cis-3-amino-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt 59-61°C.
Elementæranalyse: C^-H<g>^O^
Referanseeksempel 4
Under is-avkjøling og røring ble 6 ml av en vandig oppløsning inneholdende 288 mg av cis-3-amino-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester og 561 mg natrium hydrogenkarbonat tilsatt en suspensjon av 1,18 g g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetylklorid ( syn-isomer) i 10 ml tetrahydrofuran. Etterat blandingen var rørt 2 timer ved romtemperatur ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum, hvorved man fikk et residuum som størknet. Vann ble tilsatt og etter filtrering ble de oppsamlede krystaller vasket suksessivt med vann og etanol, noe som ga cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido/-2-okso-azetidin-4-karboksylsyremetylester ( syn-isomer),smeltepunkt 270-275°C (dek.).
Elementæranalyse: C13H C1N 0gS
Referanseeksempel 5
Under isavkjøling og røring ble 250 ml av en vandig oppløsning inneholdende 2,6 5 g natriumborhydrid tilsatt en oppløsning av 12 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybehzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 500 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur. Tetrahydrofuranen ble så avdestillert i vakuum, vann tilsatt til residumet, hvor-
etter de utfelte krystaller ble frafiltrert og tørket,
noe som ga 9,8 g (87%) cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 129-131°C.
Elementæranalys<e:><C>nl<H_>.<N>„<0>^
zl z4 z o
Referanseeksempel 6
Under røring ved 0°C ble 3,8 ml pyridin tilsatt hvoretter man dråpevis tilsatte 2,04 ml acetylklorid til en oppløsning av 5,1 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-2-oksoazetidin i 50 ml metylenklorid. Etterat reaksjonsblandinge- var rørt i 30 minutter ble oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum. Residumet ble underkastet kolonnekromatografi på silisium-dioksydgel og eluert med etylacetat, noe som ga 5,45 g (96%) cis-4-acetoksymetyl-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-di-metoksybenzyl) -2-oksoazetidin, smeltepunkt 110-111°C.
Elementæranalys<e:> C^H^g^O.^
Referanseeksempel 7
En oppløsning av 4,862 g cis-4-acetoksymetyl-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin i 275 ml acetonitril ble oppvarmet til 80-83°C i en strøm av nitrogen under røring. Oppløsningen ble dråpevis tilsatt 110 ml av en vandig oppløsning inneholdende 4,752 g kaliumpersulfat og 2,871 g dikaliumfosfat. Etter tilsetningen ble blandingen rørt ved 90°C i 2%time. Ved avkjøling tilsatte man dikaliumfosfat for å justere pH til 6-7, hvoretter nevnte acetonitril og vann ble avdestillert i vakuum. Kloroform ble tilsatt residumet, og uoppløselige stoffer frafiltrert, vasket med vann og kloroform, og deretter tørket, noe som ga cis-4-acetoksymety1-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin, smeltepunkt 137-138°C.
Elementæranalys<e:><c>i4<H>i6<N>2°5
Referanseeksempel 8
En suspensjon av 1,46 g cis-4-acetoksymetyl-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin i 50 ml etanol ble tilsatt 1,5 g 5% palladium-på-trekull, og blandingen ble underkastet katalytisk reduksjon ved atmosfærisk trykk under røring. Reaksjonen var fullstendig i løpet av 30 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert i vakuum til 750 mg (95%) av cis-4-acetoksymetyl-3-amino-2-oksoazetidin som en farveløs olje.
IR vren cm"1 : 3300, 1770-1710.
max
NMR(CDCl3,ppm): 1,83(br.s,-NH2), 2,l(s,-CH3), 3,6-4,1(m,-CH2~),
4,1-4,8(m,C3-H og C^- H), 6,0-6,3(br.s,NH).
Referanseeksempel 9
Under isavkjøling og røring ble 12 ml av en vandig oppløsning inneholdende 632 mg cis-4-acetoksymetyl-3-amino-2-oksoazetidin og 1,122 g natriumhydrogenkarbonat tilsatt en suspensjon av 2,36 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetylklorid ( syn-isomer) i 20 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og man fikk et residuum som størknet. Vann ble tilsatt og det hele ble filtrert. De oppsamlede krystaller ble vasket suksessivt med vandig natriumhydrogenkarbonat, vann og eter og deretter tørket til cis-4-acetoksymetyl-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-okso-
azetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 180-190°C (dek.).
Elementæranaly<se:><C1>4H^6ClN^OgS
Freferanseeksempel 10
Under isavkjøling og røring ble 1,94 g metansulfonylklorid tilsatt en oppløsning av 4,5 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksy-metyl-2-oksoazetidin i 30 ml pyridin. Blandingen ble rørt i 30 minutter ved romtemperatur, hvoretter man tilsatte 100 ml etylacetat og 50 ml vann, og blandingen ble så surgjort med saltsyre. De utfelte krystaller ble frafiltrert, og filtratet skilt i de vandige og organiske lag. Sistnevnte ble konsentrert i vakuum, vann ble tilsatt residumet, og de resulterende krystaller frafiltrert og slått sammen med de tidligere fremstilte krystaller. Det hele ble vasket suksessivt med vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, vann og eter og deretter tørket, noe som ga 5,0 g (93%) cis-3-benzyloksykar-boksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-metansulfonyloksymetyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 140-141°C.
Elementæranalys<e:><C>22<R>"2<g>N2<0gS>
Referanseeksempel 11
En oppløsning av 3,83 g cis-3-benzyloksy-karboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-metansulfonyloksymetyl-2-oksoazetidin i 200 ml acetonitril ble oppvarmet til 80-83°C i en strøm av nitrogen under røring. Oppløsningen ble dråpevis tilsatt 80 ml av en vandig oppløsning inneholdende 3,46 g kaliumpersulfat og 2,09 g dikaliumfosfat. Deretter ble blandingen rørt ved 85-90°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, 200 ml vann ble tilsatt residumet og krystallene frafiltrert, vasket med vann og eter og tørket, noe som ga cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metansulfonyloksymetyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 132-133°C.
IR vKBrcm_1: 3325, 1770, 1690.
max
Referanseeksempel 12 55 ml metyletylketon ble tilsatt 1,4 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metansulfonyloksymetyl-2-oksoazetidin og 4,2 g natriumjodid, og blandingen ble rørt i 2 timer ved 90°C og så 12 timer ved 60°C. Opp-løsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og residumet ble ristet med 100 ml vann og 50 ml kloroform. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og kloroform og tørket, noe som ga cis-3-benzyloksykarboksamido-4-jodmetyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 160-162°C.
Elementæranalyse: C^2<H>^3IN203
Referanseeksempel 13
En oppløsning av 103,5 mg natrium ble opp-løst i 9 ml metanol og så tilsatt 522 mg l-metyl-5-tetrazolyl-merkaptan, og blandingen ble rørt i 15 minutter ved romtemperatur. Metanolen ble avdestillert i vakuum, hvoretter residuumet ble tilsatt 12 ml N,N-dimetylformamid. Den resulterende oppløsningen ble tilsatt 900 mg cis-3-benzyloksykar-boksamido-4-jodmetyl-2-oksoazetidin og blandingen ble rørt i 19 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble tilsatt 100 ml vann og de utfelte krystaller frafiltrert og vasket med vann og deretter med eter. Krystallene ble så oppløst i etylacetat og ført gjennom en liten kolonne av silisiumdioksydgel. Elluatet ble oppsamlet og oppløsnings-midlet avdestillert i vakuum, noe som ga 780 mg (90%) cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(l-metyl-5-tetrazolyltiometyl)
-2-oksoazetidin , som farveløse krystaller, smeltepunkt 151-152°C. Elementæranalyse: C-^H^gNgO^S
Referanseeksempel 14
Under is-avkjøling og røring ble 6 ml av en vandig oppløsning inneholdende 288 mg cis-3-amino-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester og 561 mg natriumhydrogenkarbonat tilsatt en suspensjon av 1,18 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetylklorid (anti-isomer) i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og dette ga et størknet residuum. Vann ble tilsatt og det hele ble filtrert. Filtratet ble nøytralisert med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløs-ning og så ekstrahert med kloroform. Kloroformlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsnings-midlet ble avdestillert i vakuum, noe som ga cis-3-/2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester ( anti-isomer), smeltepunkt 119-129 9C.
Elementæranalyse: C-^H^ClNi-OgS
Referanseeksempel 15
Under is-avkjøling og røring ble 2,10 ml trietylamin tilsatt en oppløsning av 2,94 g cis-3-amiho-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 40 ml metylenklorid, hvoretter man dråpevis i løpet av en time tilsatte en oppløsning av 2,31 g fenylacetyl-klorid i 15 ml metylenklorid. Røring ble fortsatt i en time under is-avkjøling, hvoretter blandingen ble vasket suksessivt med fortynnet saltsyre, 5% vandig natriumhydrogenkarbonat og så en vandig natriumkloridoppløsning og så tørket over magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Eter ble tilsatt residumet, og krystallene frafiltrert, noe som ga cis-1-(2,4-dimetoksybn-zyl)-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt 124-126°C.
Elementæranalys<e:><C>22<H>24N2°6
Referanseeksempel 16
En blanding av 412 mg cis-1-(2,4-dimetoksy-benzyl)-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester, 810 mg kaliumpersulfat og 261 mg dikaliumfosfat i 20 ml acetonitril og 20 ml vann ble kokt under tilbakeløp i
1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuumet ble oppløst i etylacetat og vasket suksessivt med en 5% vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning, og så med en vandig natriumkloridoppløsning. Den ble så tørket over magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Etylacetat ble tilsatt residumet, og de utfelte krystaller frafiltrert, noe som ga cis-3-fenyl-acetamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyrernetylester, smeltepunkt 176-180°C
IR v<KBr>cm<-1>: 1790, 1740, 1655.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3,47(s,CH"2C0 & 0CH"3) , 4 , 20 (d, J=6Hz, C^- E) ,
5,35(d,d,J=6,8Hz,C3-H), 7,32(s,CgH5),
8,44(s,NH), 8,62(d,J=8Hz,C0NH).
Referanseeksempel 17
Under isavkjøling og røring ble 12 ml av en vandig oppløsning inneholdende 570 mg natriumborhydrid tilsatt en oppløsning av 2,06 g cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyrernetylester i 24 ml tetrahydrofuran. Reaksjonsblandingen ble rørt i time under isavkjøling og så lk time ved romtemperatur. Tetrahydrofuranen ble avdestillert i vakuum, og man tilsatte en vandig natriumkloridoppløsning og etylacetat.
Det resulterende etylacetatlag ble skilt ut, vasket suksessivt med vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid. Det ble så tørket over magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Eter ble tilsatt residumet og de utfelte krystaller frafiltrert,
noe som ga 1,75 g (91%) cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hyd-roksymetyl-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin, smeltepunkt 152-154°C.
Elementæranalys<e:><C>2i<H>24<N>2°5
Referanseeksempel 18
Under røring ved 0°C ble 1,73 g cis-1- (2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin tilsatt en oppløsning av 1,12 g p-toluensulfonylklorid i 6 ml pyridin. Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer og så hensatt over natten i kjøleskap. Den ble så tilsatt 0,68 ml melkesyre og blandingen ble rørt i en time. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med 45 ml etylacetat og 15 ml tetrahydrofuran, og så vasket med fortynnet saltsyre, en vandig natriumkloridoppløsning, og så en vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og så en vandig natriumklorid-oppløsning. Den organiske oppløsningen ble tørket over magaesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum. Residumet ble tilsatt et blandet opp-løsningsmiddel av eter og etylacetat (5:1) og krystallene ble frafiltrert, noe som ga 2,21 g (91%) cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-fenylacetamido-4-(p-toluensulfonyloksy-metyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 109-110°C.
Elementæranalyse: C2gH.jQN2O.7S
Referanseeksempel 19
70 ml aceton ble tilsatt 2,27 g cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-fenylacetamido-4-(p-toluensulfonyloksy-metyl)-2-oksoazetidin og 4,95 g natriumjodid, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 6 timer under røring og så
konsentrert i vakuum. Residumet ble tilsatt metylenklorid og vann, og metylenkloridlaget ble utskilt og vasket suksessivt med vandig natriumtiosulfatoppløsning og en vandig natriumkloridoppløsning. Metylenkloridlaget ble tørket over magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert. Etylacetat ble tilsatt residumet, og de utfelte krystaller frafiltrert, noe som ga cis-1-(2,4-dime-toksybenzyl)-4-jodmetyl-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin, smeltepunkt 181-182°C.
Elementæranalys<e:> C2iH23"I'N204
Referanseeksempel 20
6 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 740 mg cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-jodmetyl-3-fenylacetamido-2-okso-azetidin og 146 mg natriumaxid og blandingen ble rørt i 4 døgn ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum, og etylacetat og vann ble tilsatt residumet. Etylacetatlaget ble utskilt, vasket med en vandig natrium-kloridoppløsning, og tørket over magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble så avdestillert i vakuum. Residumet ble tilsatt eter, og de utskilte krystaller frafiltrert,
noe som ga cis-4-azid6-metyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-fenyl-acetamido-2-oksoazetidin, smeltepunkt 110-111°C.
IR vKBrcm-1: 3270, 2210, 1755, 1650.
max
NMR(CDC13, ppm): 3,32(mf-CH2N3>, 3,63(s,CR^CO),3,83(s,OCH3x2),
4,36(d,d,J=14Hz,CH2Ar), 5,28(q,J=5Hz,C3~H), 6,40-6,80 (m,ArH & CONH), 7,16(m,ArH), 7,15(s,C,HC).
Referanseeksempel 21
En oppløsning av 449 mg cis-4-ac:l.dometyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin i 80 ml etanol ble tilsatt 200 mg 10% palladium-på-trekull, og blandingen ble hydrogenert i l^-time ved romtemperatur og atmosfærisk trykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert for å fjerne katalysatoren, hvoretter filtratet ble konsentrert til tørrhet i vakuum. Residumet ble så oppløst i 30 ml metylenklorid, og under røring ved 0°C tilsatte man så
0,20 ml trietylamin, og deretter tilsatte man dråpevis i løpet av 10 minutter en oppløsning av 0,10 ml acetylklorid i metylenklorid. Reaksjonsblandingen ble rørt i 40 minutter og så vasket med fortynnet saltsyre, vann, en vandig natrium-hydrogenkarbonatoppløsning og så en vandig natriumklorid-oppløsning, deretter ble den tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum. Etylacetat ble tilsatt residumet, og de resulterende krystaller frafiltrert, noe som ga cis-4-acetamidometyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-fenyl-acetamido-2-oksoazetidin, smeltepunkt 205-207°C.
IR vj^cnf1: 3270, 1750, 1640.
max
Referanseeksempel 22
En blanding av 298 mg cis-4-acetamidometyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin, 576 mg kaliumpersulfat og 183 mg dikaliumfosfat i 15 ml vann og 15 ml acetonitril ble kokt under tilbakeløp i 1,5 timer. Reaksjonsblandingen ble så konsentrert i vakuum. Residumet ble oppløst i etylacetat, og oppløsningen vasket suksessivt med en vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og en vandig natriumkloridoppløsning. Etylacetatoppløsningen bir tørket over magnesiumsulfat og oppløsningsmidlet avdestillert i vakuum. Etylacetat ble tilsatt residumet, og de utfelte krystaller frafiltrert, noe som ga cis-4-acetamido-metyl-3-fenylacetamido-2-oksoazetidin, smeltepunkt 200-202°C.
IR vKBrcm_1: 3250, 1750, 1640, 1520.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,77(s,C0CH3), 3,11(m,CH2N), 3,69(d,t,
J=5,6Hz,C4-H),
5,00(d,d,J=5,8Hz),7,26
(s,CgH5), 7,59(m,NH), 8,20(br,
8,75(d,C0NH,J=8Hz,).
Referanseeksempel 23
200 ml benzen ble tilsatt 8,5 g cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-ftalimido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester og 3,1 g I,8-diazabicyklo/5,4,0/-7-undecen, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i 7 2 timer. Etter avkjøling ble blandingen tilsatt 100 ml etylacetat og så vasket med 100 ml og 50 ml 1N-HC1 og så 100 ml vann. Blandingen ble tilsatt 100 ml kloroform og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residumet tilsatt 50 ml etylacetat. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, og så vasket med
30 ml etylacetat, noe som ga 6,4 g av et råprodukt som ble omkrystallisert fra 220 ml etylacetat, noe som ga trans-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-ftalimido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt 186-188°C. Elementæranalys<e:><C>22<H>20<N>2°7
Referanseeksempel 24
83 ml metylenklorid ble tilsatt 8,3 g 2,4-dimetoksybenzylamin og 6,0 g vannfritt magnesiumsulfat, og blandingen ble dråpevis under is-avkjøling tilsatt en opp-løsning av 6,5 g glykolinsyre n-butylester i 65 ml metylenklorid under røring, hvoretter det hele ble rørt i to timer. Blandingen ble så filtrert, og filtratet tilsatt 5 g trietylamin, og deretter tilsatt en oppløsning av 11 g ftalimidoacetylklorid i 110 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt over natten, og så vasket med fortynnet saltsyre, en vandig oppløsning av natriumklorid, og en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og så en vandig oppløsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat. Blandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert. Residumet ble tilsatt eter, og uoppløselig bunnfall ble filtrert fra. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, noe som ga 20,1 g (86%) cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl-3-ftalimid-2-okso-azetidin-4-karboksylsyre n-butylester som et orangefarvet oljeaktig produkt. En del av dette produkt ble renset på
en silisium-dioksydgel-kolonne, og man fikk et farveløst skumaktig produkt. I de etterfølgende reaksjoner brukte man ovennevnte produkt i form av et råprodukt.
IR v<Nujol>cm<_1>: 1770, 1720.
NMR(CDC13, ppm): 4,26(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5,63(lH,d,J=5Hz,C3~H).
Referanseeksempel 25
En oppløsning av 19 g cis-1-(2,4-dimetoksy-benzyl)-3-ftalimido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre n-butylester i 190 ml metylenklorid ble tilsatt 3,7 g metylhydratin. Blandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og så filtrert, hvoretter filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residumet ble tilsatt etylacetat, og deretter filtrert hvoretter filtratet ble ekstrahert to ganger med 100 ml 1N-HC1. Ekstraktene ble nøytralisert med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert med etylacetat. Sistnevnte ekstrakt ble vasket med en vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, noe som ga 12 g (87,5%) cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre n-butylester som et oljeaktig produkt
IR v<ren>cm<-1>: 3400, 1750.
max
NMR(CDC13, ppm): 3,83, 3,93(2x3H, 2xs, 2xOCH3).
På lignende måte fikk man fremstilt: Trans-3-amino-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester som et oljeaktig produkt.
IR v<ren>cm<_1>: 3400, 3330, 1760.
max
NMR(CDC13, ppm): 3,70(lH,d,J=2Hz,C3~H), 3,79, 3,80, 3,81
(3x3H, 3xs,3xCH3), 4,21(lH,d,J=2Hz,C4"H),
4,45(2H,q,J=14Hz,CH2).
Referanseeksempel 26
En oppløsning av 10 g cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre n-butylester i 40 ml metylenklorid ble under isavkjøling og røring tilsatt 1,8 g propylenoksyd og så 5,5 g karbobenzoksyklorid. Blandingen ble oppvarmet til romtemperatur og rørt i en time. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residumet tilsatt isopropyleter, hvoretter krystallene ble frafiltrert, noe som ga 11,7 g (83,5%) cis-3-benzyloksy-karboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre n-butylester som farveløse krystaller, smeltepunkt 97-98°C.
Elementæranalys<e:><C>25<H>30<N>2°7
På lignende måte fremstilte man: Trans-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksazetidin-4-karboksylsyremetylester.
Ettersom dette produkt ikke lot seg utkrystallisere ved samme behandling som beskrevet ovenfor, så ble det renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel, elueringsmiddel: heksan-etylacetat, 1:1) hvorved man fikk et farveløst oljeaktig produkt. Utbyttet var 89%.
IR v^"<c>m<_1:> 3340, 1770, 1740-1720.
IuclX
NMR(CDCl3,ppm) : 3 , 93 (lH,d, J=3Hz,C4~H) , 5,07 (2H,s,CH"2Ph) .
Referanseeksempel 27
En blanding av 60 ml acetonitril og 60 ml vann ble tilsatt 2,35 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre n-butylester, 4,05 g kaliumpersulfat og 1,74 g dikaliumhydrogenfosfat, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i en time under en argonatmosfære. Acetonitril ble fordampet under redusert trykk, og residumet tilsatt etylacetat og vann, og det hele ristet. Etylacetatlaget ble utskilt, vasket med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residumet underkastet kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel og eluert med en blanding av etylacetat-heksan (1:1), hvorved man fikk krystaller av cis-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre n-butylester, smeltepunkt 112-113°C. Elementæranalys<e:> C. _H„_N_0_
lb 2.U 2. D
På lignende måte syntetiserte man: Trans-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt 139-140°C.
Referanseeksempel 28
En suspensjon av 640 mg cis-3-benzyloksy-karboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre n-butylester i 23 ml etanol ble tilsatt 640 mg 10% palladium-på-karbon, og blandingen ble katalytisk redusert med røring under normalt trykk. Etterat hydrogenopptaket var stoppet opp ble blandingen filtrert for å fjerne katalysatoren. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residumet utkrystallisert, noe som ga 330 mg (87,1%) cis-3-amino-2-oksoazetldin-4-karboksylsyre n-butylester. En del av dette produkt ble omkrystallisert fra en blanding av etylacetat og heksan, hvorved man fikk orangefarvede flate krystaller, smeltepunkt 87-89°C.
Elementæranalys<e:><CgH>^4<N>2<0>3
På lignende måte syntetiserte man: Trans-3-amino-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt 135-136°C.
Referanseeksempel 29
En oppløsning av 13,6 g 2-hydroksyimino-acetoeddiksyremetylester i 70 ml aceton ble under isavkjøling tilsatt 20,8 g kaliumkarbonat. Blandingen ble i løpet av 30 minutter dråpevis tilsatt 17,0 g n-propyljodid. Deretter ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer, og acetonen fordampet under redusert trykk. Residumet ble tilsatt 250 ml vann, og blandingen ekstrahert med metylenklorid. Ekstraktet ble vasket to ganger med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk, noe som ga 2-(n-propoksyimino)acetoeddiksyremetylester som et blekt, gult oljeaktig produkt.
IR v<ren>cm<_1>: 2975, 1750, 1695, 1600.
max
NMR(CDC13, ppm): 0, 95 (3H, t, J=7Hz ,CR"2CH2CH3) , 1, 75 (2H, sektet,
J=7Hz,CH2CH2CH"3) , 2 , 38"(3H,s,CH"3C0) , 3,86 (3H,s,COOCH3).
På lignende måte syntetiserte man: 2-(n-butoksyimino)acetoeddiksyremetylester blekt, gult oljeaktig produkt, utbytte 80%.
IR v^encm-1: 2975, 1755, 1700, 1600.
Ill cl X
NMR(CDCl3,ppm) : 0,94 (3H, t, J=6Hz,CH2CH"2CH2CH"3) , 1, 2-2 ,0 (4H,m,
CH2CH2CH2CH3), 2,36 (3H,s7CH3CO), 3,85(3H,s, C00CH3), 4,29(2H,t,J=6Hz,CH2CH2CH2CH3). 2-benzyloksyiminoacetoeddiksyremetylester, blekt gult oljeaktig produkt, utbytte 98%.
IR v^cm"1: 1750, 1690.
NMR(CDCl3,ppm): 2,36(3H,s,CH3C0), 3,83(3H,s,COOCH3),5,28
(2H,s,CR"2), 7,27 (5H,s,-Ph) .
Referanseeksempel 30
En oppløsning av 7,4 g 2-(n-propoksyimino) acetoeddiksyremetylester i 7,4 ml eddiksyre ble tilsatt 5,5 g sulfurylklorid, og blandingen rørt i 10 minutter ved 40°C og så 6 timer ved romtemperatur. Oppløsningen ble helt over i 100 ml is-vann og ekstrahert to ganger med kloroform. Ekstraktet ble vasket med vandig oppløsning av natriumklorid og deretter en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, noe som ga 8,2 g (94%) av 4-klor-2-(n-propoksyimino)acetoeddiksyremetylester som et blekt gult oljeaktig produkt.
IR v<ren>cm<_1>: 2980, 1750, 1720, 1595.
max
NMR(CDC13, ppm): 0, 97 (3H, t, J=7Hz,CH2CH"2CH3) , 1, 77 (2H, sekstet,
J=7Hz,CH2CH2CH3), 3,8973H,s,C00CH3), 4,30 (2H, t, J=7Hz7CH2CH2CH3) ,4,56 (2H,s,ClCR"2) .
På lignende måte syntetiserte man: 4-klor-2-(n-butoksyimino)acetoeddiksyremetylester blekt gult oljeaktig produkt, utbytte 92%.
IR v^xcm~<1>: 2975' 1750, 1720, 1595.
Ul cl X
NMR(CDCl3,ppm) : 0, 97 (3H, t, J=6Hz,CH2CH2CH"2CH3) , 1, 2-2 ,0 (4H,m,
CH"2CH2CH2CH"3) , 3,88 (3H,s"T^OOCH3) , 4,33 (2H,t, J=6Hz,CH2CH2CH2CH3) ,4,56 (2H,S,C1CH2)
4-klor-2-benzyloksyiminoacetoeddiksyremetylester, blekt gult oljeaktig produkt, utbytte 97%.
IR v^^nf<1>: 1755, 1720.
max
NMR(CDC13, ppm): 3,87(3H,s,C00CH3), 4,50(2H,s,C1CH2),5,29
(2H,s,CH2-Ph), 7,28(5H,s,-Ph).
Referanseeksempel 31
En blanding av 20 ml vann og 25 ml etanol ble tilsatt 7,0 g 4-klor-2-(n-propoksyimino)-acetoeddiksyremetylester, 2,4 g tiouréa og 4,3 g natriumacetat(trihydrat). Blandingen ble rørt i 1 time ved 40°C, og så ble så under avkjøling justert til pH 6,5 med en mettet vandig oppløsning av kaliumkarbonat og så rørt i h time. De resulterende krystaller ble frafiltrert, vasket med vann og isopropyleter og tørket, noe som ga 2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(n-propoksyimino)eddiksyremetylester som krystaller, smeltepunkt 115-116°C.
Elementæranalys<e:><CgH>^3<N>3<0>3<S>
På lignende måte syntetiserte man: 2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(n-butoksyimino)eddiksyremetyl-ester, smeltepunkt 118°C.
2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-benzyloksyiminoeddiksyremetyl-ester, smeltepunkt 148-149°G.
Referanseeksempel 3 2
En oppløsning av 5,0 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-(n-propoksyimino)eddiksyremetylester i 35 ml N,N-dimetylacetamido ble dråpevis i løpet av 10 minutter under isavkjøling og røring tilsatt 3,25 g kloracetylklorid. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og så helt
over i 200 ml is-vann, noe som ga et oljeaktig produkt som ble hensatt for utkrystallisering. Krystallene ble frafiltrert, vasket med vann og tørket, noe som ga 6,35 g (96,7%) 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-(n-propoksyimino)-eddik-syremetylester, smeltepunkt 100°C.
Elementæranalyse: C^H^ClN-jC^S
På lignende måte syntetiserte man?: 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-(n-butoksyimino)-eddiksyremetylester, smeltepunkt 86-87°C. Utbytte 85%. 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-benzyloksyimino)-eddiksyremetylester, smeltepunkt 110-115°C. Utbytte 96%.
Referanseeksempel 33
En oppløsning av 3,2 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-(n-propoksyimino)eddiksyremetylester i 50 ml etanol ble under isavkjøling og røring tilsatt en oppløsning av 2,23 g kaliumhydroksyd (85%) i 20 ml vann, og blandingen ble rørt i 5 timer ved romtemperatur og så konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble oppløst i 3o ml vann og vasket to ganger med 30 ml etylacetat, og så tilsatt aktivert trekull. Sistnevnte ble fjernet ved filtrering, og filtratet justert til pH 2 med 1N-HC1, hvoretter krystallene ble frafiltrert, vasket med vann, heksan og eter, noe som ga 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-(n-propoksyimino) eddiksyre, smeltepunkt 170-171°C (dekomp._)_.
Elementæranalyse: C10H^2C1N304S
På lignende måte syntetiserte man: 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-(n-butoksyimino)eddiksyre, smeltepunkt 167-168°C (dekomp.).
2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-benzyl-oksyiminoeddiksyre, smeltepunkt 160-161°C (dekomp.).
Referanseeksempel 34
En suspensjon av 583 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-etoksyimino-eddiksyre i 5 ml metylenklorid ble under is-avkjøling tilsatt 243 mg trietylamin. Blandingen ble tilsatt 416,5 mg fosforpentaklorid, og deretter rørt i \ time ved romtemperatur. Metylenkloridet ble fordampet under redusert trykk, og residumet vasket tre ganger med heksan og så suspendert i 7 ml tetrahydrofuran. Suspensjonen ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 216 mg cis-3-amino-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester og 308 mg natriumhydrogenkarbonat i 4,2 mg vann. Blandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet. Residumet ble tilsatt 20 ml vann, og så tilsatt natriumhydrogenkarbonat, slik at det ble svakt alkalisk. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert, vasket med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, vann, heksan og så eter,
og deretter tørket, noe som ga cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-etoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester ( syn-isomer), smeltepunkt 270-280°C(dekomp.).
Elementæranalyse: C14H"1(.ClN50gS
På lignende måte syntetiserte man: Cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(n-propoksy-imino)acetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester ( syn-isomer), smeltepunkt 260-270°C(dekomp.).
Cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-isopropoksy-iminoacetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester ( syn-isomer), smeltepunkt 215-225°C(dekomp.).
Cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(n-propoksy-imino)acetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester ( syn-isomer), smeltepunkt 275-280°C(dekomp.).
Cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-benzyloksy-iminoacetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester ( syn-isomer), smeltepunkt 275-285°C(dekomp.).
Cis-3-/2-(5-klor-2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester ( syn-isomer), smeltepunkt 215-220°C(dekomp.).
Cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-2-oksoazetidin-4-karboksyl n-butylester ( syn-isomer), smeltepunkt 235-239°C (dekomp).).
Trans-3-/~2~- (2-kloracetamido-4-tiazolyl) -2-metoksy-iminoacetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester ( syn-isomer, smeltepunkt 137-139°C.
Elementæranalyse: C13H14<C>lN5OgS-CH3OH
Referanseeksempel 35
En oppløsning av 9,3 g 2-amino-4-tiazolyl-eddiksyreetylester i 50 ml N,N-dimetylacetamid ble under is-avkjøling tilsatt 7,91 g kloracetylklorid. Blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur og tilsatt 300 ml vann. Krystallene ble frafiltrert, vasket med vann og eter og deretter tørket over fosforpentaklorid, noe som ga 12,1 g (92%) 2-kloracetamido-4-tiazolyl-eddiksyreetylester, smeltepunkt 14 5-146°C.
Elementæranalyse: CgH^1Cl<N>203S
Referanseeksempel 36
En oppløsning av 2,5 g kaliumhydroksyd i
en blanding av 10 ml vann og 100 ml etanol ble tilsatt 3,0
g 2-kloracetamido-4-tiazolyleddiksyreetylester, og blandingen ble rørt i 1 time ved romtemperatur. Oppløsningsmidlet ble fordamet under redusert trykk, og residumet tilsatt 10 ml vann. Den resulterende vandige oppløsning ble vasket med etylacetat, og justert til pH 2 med 10% saltsyre, hvorved man fikk utfelt krystaller. Disse ble frafiltrert, vasket med vann og tørket til 2,2 g (84%) 2-kloracetamido-4-tiazo-lyleddiksyre, smeltepunkt 193-195°C.
Elementæranalyse: C.yH7ClN203S
Referanseeksempel 37
En suspensjon av 1,41 g 2-kloracetamido-4-tiazolyleddiksyre i 30 ml metylenklorid ble under isavkjøling og røring tilsatt 1,5 g fosforpentaklorid. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur i 40 minutter, og filtrert, noe som ga 1,7 g (98%) av det tilsvarende syrekloridhydroklorid som farveløse krystaller, smeltepunkt 123-125°C(dekomp.).
IR vKBrcm_1: 1780, 1712.
max
En oppløsning av cis-3-amino-2-oksoazetidln-4-karboksylsyremetylester i en blanding av 4 ml vann og 4 ml tetrahydrofuran ble deretter under is-avkjøling og røring tilsatt 840 mg natriumhydrogenkarbonat og deretter 864 mg av ovennevnte syrekloridhydroklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i to timer og så konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residumet ble tilsatt 5 ml vann, og uoppløselige krystaller frafiltrert og vasket med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, vann, heksan og deretter eter og så tørket, noe som ga cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)acetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt 120-122°C.
Elementæranalyse : C^H^CIN^O^ ' ^H20.
Referanseeksempel 38
En oppløsning av 1 g 1-(n-butyl)-2,3-diokso-piperazin i 10 ml tørr metylenklorid ble tilsatt 0,766 g trimetylklrosilan. Blandingen ble under nitrogen tilsatt 0,712 g trietylamin ved romtemperatur, og så rørt i en time. Blandingen ble avkjølt til -30°C, og så dråpevis tilsatt 0,39 ml triklormetylklorformat. Temperaturen ble langsomt hevet og blandingen rørt ved romtemperatur i \ time og så konsentrert til tørrhet under redusert trykk.
På den annen side ble en suspensjon av 0,924 g D-(2-tienyl)glycin i 20 ml tørr metylenklorid tilsatt 1,28 g trimetylklorsilan og deretter 1,19 g trietylamin ved romtemperatur og deretter rørt i en time. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 0°C og så tilsatt det faste bunnfall som ble oppnådd som beskrevet ovenfor ved nevnte konsentrasjon. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så opp-
løst i etylacetat. Oppløsningen ble vasket med vann og en vandig oppløsning av natriumklorid, deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk til D-2-/4-(n-butyl)-2,3-diokso-l-piperazinkarboks-amido7_2-(2-tienyl)eddiksyre som en fast forbindelse, kvantitativt.
IR v<KBr>cm<_1>: 1715, 1510, 1180.
max
NMR(CDC13, ppm): 5,72(lH,d,J=6Hz,CHC00H), 9,70(lH,d,NH).
På lignende måte ble følgende forbindelse syntetisert: D-2-/4-(n-oktyl)-2,3-diokso-l-piperazin-karboksamido/-2-(2-tienyl)eddiksyre.
IR v<Nujol>cm<-1>: 3250, 1720.
max
NMR(CDC13, ppm): 5,72(lH,d,J=6Hz, CHCOOH), 9,75(1H,d,J=6Hz,NH). D-2-/4-(n-butyl)-2,3-diokso-l-piperazin-karboksamido/-2-fenyleddiksyre.
IR v<KBr>cm<_1>: 1715
max
NMR(CDCl3,ppm): 5,40(lH,d,J=7Hz,CHCOOH), 7,22(5H,s,-Ph),
9,73(lH,d,NH).
Referanseeksempel 39
En oppløsning av 362 mg D-2-/4-(n-butyl)-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido/-2-fenyleddiksyre og 150 mg cis-3-amino-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 3 ml tørr N,N-dimetylformamid ble under isavkjøling tilsatt 236 mg dicykloheksylkarbodiimid. Blandingen ble rørt under nitrogen ved romtemperatur i 5 timer, og så tilsatt tetrahydrofuran mens uoppløste stoffer ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residumet renset ved kolonne-kromatografi (silisiumdioksydgel 200 g, elueringsmiddel: etylacetat-kloroform 1:1, og så etylacetat-kloroform-metanol, 15:15:1), hvorved man fikk fremstilt cis-3- {. D-2-/4-(n-butyl)-2,3-diokso-l-piperazin-karboksamido/-2-fenyl-acetamido^- -2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester som en blanding av diastereomere, mens den først eluerte forbindelse ved ovennevnte kolonnekromatografi ble kalt beta-formen mens den etterfølgende eluerte forbindelse ble kalt alfa-formen.
Beta- form
IR v<KBrc>m<-1>: 3280, 1780, 1715, 1680.
max
NMR (CDC13, ppm): 3,12(3H,s,C00CH3), 7,24(5H,br.s,-Ph).
Alfa- form
IR v<KBr>cm<_1>: 3295, 1780, 1720, 1680.
max
NMR(CDC13, ppm): 3,44(3H,br.s,C00CH3), 7,27(5H,br.s,-Ph).
På lignende måte ble følgende forbindelser syntetisert: Cis-3-\.D-2-/4- (n-butyl) -2, 3-diokso-l-piperazin-karboksamido7_2-(2-tienyl)acetamido} -2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester.
Beta- form
IR v<KBr>cm<_1>: 3300, 1775, 1710, 1675.
max
NMR(CDC13, ppm): 3,30(3H,s,C00CH3).
Alfa- form
IR v<KBr>cm<_1>: 3300, 1780, 1720, 1680.
max
Cis-3-\p<->2-/4-(n-oktyl)-2,3-diokso-l-pipera-zin-karboksamido/-2-(2-tienyl)acetamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester.
Beta- form
NMR(CDC13, ppm): 3,31(3H,s,C00CH3), 4,42(1H,d,J=5Hz,Cj-H).
Alfa- form
NMR(CDCl3,ppm): 3,45(3H,s,C00CH3), 4,40(1H,d,J=5Hz, C^- H).
Trans-3-Id-2-/4-(n-oktyl)-2,3-diokso-l-piperazin-karboksamido7~2-(2-tienyl)acetamido}--2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester.
Beta- form
IR v<KBr>cm<-1>: 3280, 2920, 1780, 1710, 1670.
max
NMR(CDC13, ppm): 3,68(3H,s,C00CH3), 4,15(1H,d,J=2Hz,C4~H).
Alfa- form
IR og NMR data er de samme som for beta-formen.
Referanseeksempel 40
En oppløsning av 1,18 g cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 5 ml metylenklorid ble under isavkjøling tilsatt 2,7 ml propylenoksyd under røring, og så dråpevis i løpet av 10 minutter tilsatt en oppløsning av 0,83 ml 2,2,2-triklor-etylklorformat i 1 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt i k time ved romtemperatur, og oppløsningsmidlet fordampet ved redusert trykk, hvorved residumet utkrystalliserte seg. Krystallene ble vasket med eter og tørket, hvorved man fikk 1,67 g (89%) cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt 135-136°C.
Elementæranalyse: C^H^gCl^N^O
Referanseeksempel 41
En oppløsning av 9 39 mg cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 10 ml tetrahydrofuran ble under isavkjøling tilsatt en oppløsning av 228 mg natriumborhydrid i 10 ml vann under røring. Blandingen ble rørt i 10 minutter under is-avkjøling og deretter 4% time ved romtemperatur. Overskuddet av natriumborhydrid ble dekomponert ved hjelp av eddiksyre under isavkjøling, hvoretter oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residumet ble tilsatt en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en 5% vandig oppløsning av natriumbikarbonat, så en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, fortynnet saltsyre og så en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residumet renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksyd-el 30 g, elueringsmiddel: etylacetat-kloroform, 2:1). Elueringsmidlet ble fordampet, og eter tilsatt residumet. De resulterende krystaller ble frafiltrert, og ga cis-1- (2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-3-(2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 112-114°C.
Elementæranalyse: ci5H19Cl3N2°6
Referanseeksempel 42
En oppløsning av 340 mg cis-1-(2,4-di-metoksybenzyl) -4-hydroksymetyl-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin i 3 ml pyridin ble under isavkjøling tilsatt 132 mg metansulfonylklorid under røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 50 minutter og så tilsatt vann og etylacetat og justert til pH 2 med fortynnet saltsyre. Etylacetatlaget ble skilt ut og vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en mettet vandig opp-løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk utkrystallisert residumet. Krystallene ble tilsatt eter og så frafiltrert, hvorved man fikk 375 mg (94%) av cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-metansulfonyloksymetyl-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin som farveløse krystaller, smeltepunkt 139-140°C.
Elementæranalyse: C.-H^,Cl,N_0gS
Referanseeksempel 4 3
En oppløsning av 8,32 g cis-1- (2,4-dimetoksybenzyl)-4-metansulfonyloksymetyl-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido) -2-oksoazetidin i 450 ml acetonitril ble dråpevis under røring og i løpet av 20 minutter under nitrogen ved 85-90°C tilsatt en oppløsning av 7,79 g kaliumpersulfat og 4,70 g dikaliumhydrogenfosfat i 180 ml vann. Blandingen ble rørt ved samme temperatur i 2\ time, og etter avkjøling justert til pH 6-7 med dikaliumhydrogenfosfat og så konsentrert under redusert trykk. Residumet ble ekstrahert med etylacetat og ekstraktet vasket med mettet vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over magnesiumsulfat. Opp-løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk og residumet renset ved kolonnekromatografi (slisiumdioksydgel 270 g, elueringsmiddel: etylacetat-heksan, 2:1 og etylacetat) hvorved man fikk cis-4-metansulfonyloksymetyl-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin som farveløse krystaller, smeltepunkt 85-86°C.
Elementæranalyse: CgH^Cl^^OgS
Referanseeksempel 44
130 ml metyletylketon ble tilsatt 3,7 g cis-4-metansulfonyloksymetyl-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin og 8,85 g natriumjodid, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i nitrogen i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residumet ble tilsatt vann og etylacetat, og blandingen ristet. Etylacetatlaget ble utskilt og vasket med en vandig oppløsning av natriumsulfit og en vandig opp-løsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Fordampning av oppløsningsmidlet under redusert trykk ga et krystallinsk residuum, og krystallene ble tilsatt eter og frafiltrert, noe som ga 3,56 g (88,6%) cis-3- (2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-4-jodmetyl-2-oksoazetidin som farveløse krystaller, smeltepunkt 152-154 C. Elementæranalyse: C7HgCl3IN203
Referanseeksempel 45
En oppløsning av 3,21 g cls-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-4-jodmetyl-2-oksoazetidin i 40 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 0,78 g natriumazid, og blandingen rørt ved romtemperatur i 4 3 timer, og så tilsatt 260 mg natriumazid. Blandingen ble så rørt ved 35°C i ytterligere 12 timer. N,N-dimetylformamidet ble fordampet under redusert trykk, og residumet ble tilsatt vann og etylacetat og ristet. Etylacetatlaget ble skilt ut og vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid,
og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residumet renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel 150 g, elueringsmiddeL. etylacetat - heksan 1:1) hvorved man fikk cis-4-azidometyl-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2- oksoazetidin som farveløse krystaller, smeltepunkt 93-95°C.
Referanseeksempel 46
En oppløsning av 1,12 g cis-4-azidometyl-3- (2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin i 35 ml etanol ble tilsatt 560 mg 5% palladium-på-trekull, og blandingen ble rørt under hydrogen ved romtemperatur og vanlig atmosfærisk trykk i 2 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i en blanding av lo ml metylenklorid og 10 ml N,N-dimetylacetamid. Under isavkjøling og røring ble oppløsningen tilsatt 2,4 5 ml propylenoksyd og 0,50 ml acetylklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter oppløsningsmidlene ble fordampet under redusert trykk. Residumet ble tilsatt 50 ml av en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, hvoretter blandingen ble ekstrahert med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (4:1). Ekstraktet ble vasket med fortynnet saltsyre, en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en mettet vandig opp-løsning av natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residumet tilsatt 40 ml heksan og blandingen hensatt over natten under avkjøling. De resulterende krystaller ble frafiltrert, vasket med eter noe som ga cis-4-acetamido-metyl-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 178-180°C.
Elementæranalyse: CgH^Cl^N-jO^
Referanseeksempel 47
En oppløsning av 372 mg cis-4-acetamidometyl-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin i 30 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 3,0 g aktivert sink. Blandingen ble tilsatt 6 ml av en vandig oppløsning av fosforsyre - fosfordihydrogenfosfat (1 molar konsentrasjon), og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 8 timer. Den ble så tilsatt 30 ml tetrahydrofuran, hvoretter sinket bleiirafiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residumet ble tilsatt 15 ml vann og 20 ml etylacetat og så ble blandingen ristet. Det vandige lag ble skilt ut og konsentrert under redusert trykk til dets volum var redusert til 11 ml. Konsentratet ble tilsatt 11 ml tetrahydrofuran og blandingen ble under isavkjøling tilsatt 282 mg natriumhydrogenkarbonat og 559 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksy-iminoacetylklorid under røring. Blandingen ble så rørt under isavkjøling i 1 time og så tilsatt 2 g natriumhydrogenkarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og blandingen ble så ekstrahert med etylacetat og tetrahydrofuran. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved fordampning av oppløsnings-midlene under redusert trykk, fikk man et krystallinsk residuum. Krystallene ble tilsatt en blanding av etylacetat og eter, hvoretter krystallene ble frafiltrert, noe som ga cis-4-acetamidometyl)-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin ( syn-isomer) som farveløse krystaller uten spesifikt smeltepunkt, og de ble dekomponert gradvis under misfarving ved temperaturer fra 140-165°C.
IR vKBrcm<-1>: 3380, 3250, 1760, 1660.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 1,73 (3H, s, C0CH"3) , 3, 6-4 ,0 (lH,m, C^- E) ,
3,90(3H,s,OCH3) , 4,33 (2H,s,ClCH"2)
, 5,16
(lH,q,J=5,9Hz,C3-H), 7,46(lH,s
Referanseeksempel 48
I 20 ml tetrahydrofuran ble det oppløst
1,0 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)—4-hydroksymetyl-2-oksoazetidin, 787 mg trifenylfosfin og 441 mg ftalimid. Oppløsningen ble tilsatt 0,471 ml azodikarboksyl-syredietylester, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time. Ved fordampning av oppløsningsmidlene under redusert trykk fikk man et fast residuum. Dette ble tilsatt
30 ml etylacetat, og uoppløselige stoffer ble frafiltrert,
og deretter vasket med etylacetat, noe som ga 882 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-ftalimidometyl-2-oksoazetidin som farveløse krystaller. Moderluten og vaskeoppløsning ble slått sammen og renset ved sislisumdioksydgel-kolonnekromatografi, hvorved".man fikk ytterligere 280 mg farveløse krystaller. Totalt utbytte var 1,16 g (87,8%), smeltepunkt 182-184°C.
Elementæranalys<e:> C^gH^yN-^O^
Referanseeksempel 4 9
En suspensjon av 1,059 g cis-3-benzyl-oksykarboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-ftalimidometyl-2-oksoazetidin i 80 ml etanol ble tilsatt 0,39 ml hydrazinhydrat og blandingen ble oppvarmet ved koking under til-bakeløp i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og krystallene frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, tilsatt 30 ml metylenklorid, hvoretter uoppløste stoffer ble frafiltrert. Filtratet ble vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk, og residuet oppløst i en blanding av 10 ml metylenklorid og 5 ml N,N-dimetylacetamid. Oppløsningen ble under isavkjøling tilsatt 1,4 ml propylenoksyd og 0,28 ml acetylklorid, og så rørt ved romtemperatur i 1 time. Den ble så tilsatt 10 ml metylenklorid og 50 ml av en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, deretter ristet, hvorpå metylenkloridlaget ble utskilt, vasket med vann, fortynnet saltsyre og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk og residumet renset ved kolonnekromatografi (silisium-dioksydgel 100 g, elueringsmiddel: klorofomr - acetonitril, 4:1 og 3:2). Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og residumet tilsatt en blanding av etylacetat og eter (1:3), hvorpå de resulterende krystaller ble frafiltrert, noe som ga cis-4-acetamidom-tyl-3-benzyloksy-karboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 195-196°C.
Elementæranalys<e:> C^H^N^Og
På lignende måte ble følgende forbindelse syntetisert: Cis-3-benzyloksykarboksamido-4-benzamidometyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 112-115°C.
Referanseeksempel 50
En suspensjon av 1,104 g cis-4-acetamido-metyl-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin i 65 ml acetonitril ble dråpevis i løpet av 15 minutter tilsatt en oppløsning av 1,081 g kaliumpersulfat og 653 mg dikaliumhydrogenfosfat i 25 ml vann under nitrogen og oppvarming med tilbakeløp. Reaksjonsblandingen ble etter oppvarming under tilbakeløp i 1^ time nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og så konsentrert under redusert trykk. Residumet ble ekstrahert med en blandét^oppløsning med etylacetat og tetrahydrofuran (1:1), og ekstraktet vasket med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet og residumet tilsatt etylacetat, hvorpå krystallene ble frafiltrert, noe som ga cis-4-acetamidometyl-3-benzyl-oksykarboksamido-2-oksoazetidin, smeltepunkt 226-228°C.
På lignende måte ble følgende forbindelse syntetisert: Cis-3-benzyloksykarboksamido-4-benzamido-metyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 209-211°C.
Referanseeksempel 51
En suspensjon av 364 mg cis-4-acetamidometyl-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin i en blanding av 80 ml etanol og 20 ml metanol ble tilsatt 364 mg 5% palladium-på-karbon. Blandingen ble katalyttisk redusert ved romtemperatur og normalt trykk. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i en blanding av .12 ml tetrahydrofuran og 12 ml vann. Oppløsningen ble under isavkjøling tilsatt 315 mg natriumhydrogenkarbonat og deretter 624 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetylkloridhydroklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time og så tilsatt en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (2:1), hvorpå blandingen ble ristet og det organiske lag utskilt. Det vandige lag ble underkastet ekstraksjon 4 ganger med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (2:1). De organiske lag ble slå-t sammen, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvorved man fikk et krystallinsk residuum, som ble tilsatt en blanding av etylacetat og eter (1:2). Krystallene ble frafiltrert, noe som ga cis-4-acetamidometyl-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7_oksoazetidin (syn-isomer) som farveløse krystaller uten klart smeltepunkt, men gradvis dekomponering med misfarving i temperaturområdet fra 140 til 165°C. IR og NMR-spektrumet av dette produkt var identisk med det man fikk fra produktet fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 47.
På lignende måte ble følgende forbindelse syntetisert: Cis-4-benzamidometyl-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin ( syn-isomer). Dette produkt viser heller intet spesifikt smeltepunkt, men dekomponerer gradvis med misfarving i temperaturområdet fra 130 til 150°C.
IR v<K>^<r>cm<_1>: 3420, 3260, 1755, 1660.
max
Elementæranalyse: CigHigClN605S
Referanseeksempel 52
En oppløsning av 557 mg cis-3-benzyloksy-karboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 2,6 ml tetrahydrofuran ble under isavkjøling tilsatt 1,3 ml av en vandig oppløsning av 189 mg natriumborhydrid under røring. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 80 minutter, hvoretter overskuddet av natriumborhydrid ble dekomponert med eddiksyre. Tetrahydrofuran ble fordampet under redusert trykk og residumet tilsatt en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og så ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter opp-løsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residumet ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel 30 g, elueringsmiddel: etylacetat - acetonitril 4:1) hvorved man fikk cis-3-benzyloksykarboksamido-4-hydroksymetyl-2-okso-azetidin som farveløse krystaller, smeltepunkt 103-104°C.
Elementæranalys<e:><c>i2<H>14N2°4
Referanseeksempel 53
En oppløsning av 250 mg cis-3-benzyloksy-karboksamido-4-hydroksymetyl-2-oksoazetidin i 5 ml etanol ble tilsatt 250 mg 5% palladium-på-karbon, og blandingen katalytisk redusert ved romtemperatur og vanlig trykk. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk, og så hensatt, hvorved man fikk et krystallinsk residuum. Krystallene ble frafiltrert, og man fikk 108 mg (93%) cis-3-amino-4-hydroksymetyl-2-okso-azetidin, smeltepunkt 105-107°C.
Elementæranalyse: C^Hg^C^
Referanseeksempel 54
En oppløsning av 58 mg cis-3-amino-4-hydroksy-metyl-2-oksoazetidin i en blanding av 5 ml metylenklorid og 1 ml N,N-dimetylacetamid ble under isavkjøling og røring tilsatt 0,4 ml trietylamin, og så 498 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetylkloridhydroklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time og så tilsatt 20 ml vann, og justert til pH 7-8 med natriumhydrogenkarbonat. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk,
og residumet ekstrahert med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (2:1). Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og det krystallinske residuum ble til-
satt en blanding av etylacetat og eter (1:2), hvoretter krystallene ble frafiltrert. Man fikk fremstilt cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetamido-4-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl-(Z)-2-metoksyiminb-acetoksymetyl7-2-oksoazetidin som gule krystaller, smeltepunkt 157-159°C.
Elementæranalys<e:> C20H"20Cl2NgOgS2
Referanseeksempel 55
En oppløsning av cis-1-(2,4-dimetoksy-benzyl) -3- (2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 20 ml acetonitril ble dråpevis i løpet av 10 minutter og oppvarming under tilbakeløp tilsatt en oppløsning av 1,08 g kaliumpersulfat og 716 mg krystallinsk dinatriumhydrogenfosfat i 20 ml vann. Koking under tilbakeløp ble fortsatt i ytterligere 30 minutter. Etter avkjøling ble acetonitril fordampet under redusert trykk, og residumet ble ekstrahert med etylacetat, vasket med en 5% vandig oppløsning av natriumbikarbonat og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble for-
dampet under redusert trykk, og residumet renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel 20 g, elueringsmiddel: kloroform-etylacetat, 1:2) hvorved man fikk cis-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester som farveløse krystaller, smeltepunkt 140-141°C. Elementæranalyse: CgHgCl^N^,-
Referanseeksempel 56
En oppløsning av 1,41 g cis-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido) -2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 40 ml tetrahydrofuran ble under isavkjøling og røring tilsatt en oppløsning av 417 mg natriumborhydrid i 20 ml vann. Blandingen ble rørt i k time under isavkjøling og så 1 time ved romtemperatur, hvoretter man fordampet tetrahydrofuran under redusert trykk. Residumet ble oppløst i etylacetat og vasket to ganger med en vandig oppløsning av natriumklorid, så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Ved konsentrasjon under redusert trykk fikk man utkrystallisert et residuum som etter tilsetning av eter ble frafiltrert, hvorved man fikk cis-4-hydroksymetyl-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido) -2-oksoazetidin, smeltepunkt 162-164°C. IRv^Brcm-1: 3450, 3300, 1720, 1700.
— max
Referanseeksempel 57
En oppløsning av 468 mg 2-tienyleddiksyre
i 7 ml tørr metylenklorid ble tilsatt 424 mg tionylklorid og blandingen kokt under tilbakeløo i 2 timer- Reaksjonsblandingen ble så konsentrert under redusert trvkk, og residumet oppløst i 5 ml tørr metylenklorid.
På den annen side ble en oppløsning av cis-4-hydroksymetyl-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin i 30 ml tørr metylenklorid tilsatt 416 mg trietylamin. Denne blandingen ble under røring og is-avkjøling dråpevis tilsatt en metylenkloridoppløsning av ovennevnte 2-tienylacetylkloridDen resulterende blanding ble rørt under isavkjøling i 20 minutter og så ved romtemperatur over natten. Den ble så tilsatt etylacetat,
og vasket med 3N-HC1, en vandig oppløsning av natriumhydrogenkarbonat og en vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Til slutt ble residumet renset ved kolonnekromatograf i (silisiumdioksydgel 60 g, elueringsmiddel: heksan - etylacetat, 1:1 og 2:3) hvorved man fikk cis-4-(2-
tienylacetoksymetyl)-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-
oksoazetidin.
NMR(CDC13, ppm): 3,92(2H,s,
4,71(2H,s,CCl3CH2), 5,14 (lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 6,10(1H,d,J=9Hz,
Referanseeksempel 58
En oppløsning av 600 mg cis-4-(2-tienylacetoksymetyl) -3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin i en blanding av 25 ml tetrahydrofuran og 5 ml lN-vandig oppløsning av ammoniumacetat ble tilsatt 2,16 g aktivert sink, og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer.
Den ble så filtrert gjennom celit, og filtratet ble tilsatt metylenklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat.
Det ble så konsentrert under redusert trykk, og residumet oppløst i en blanding av 2 ml tetrahydrofuran og 2 ml vann og så tilsatt 850 mg natriumhydrogenkarbonat under is-avkjøling. Blandingen ble tilsatt 720 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetylkloridhydroklorid, fulgt av kraftig røring under isavkjøling i 15 minutter. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og så fordampet ved redusert trykk. Residumet ble tilsatt vann, og krystallene frafiltrert og vasket med vann, en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, eter og heksan, noe som ga cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-(2-tienylacetoksymetyl)-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 201-204°C (dekomp.).
IR V^cm x: 3280, 1760, 1660.
NMR(d,-DMS0, ppm): 3,86(3H,s,OCH^), 3,90(2H,s,
4,32 (2H,s,ClCH2), 7,48(lH,s,
Referanseeksempel 59
En oppløsning..av 314 mg 1-metyl-lH-tetrazol-5-yl-merkaptan i 2 ml tørr N,N-dimetylformamid ble under isavkjøling tilsatt 65 mg natriumhydrid. Blandingen ble under isavkjøling rørt i 10 minutter, og så ved romtemperatur i 10 minutter og så tilsatt en oppløsning av 724 mg cis-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-4-jodmetyl-2-okso-azetidin i 3 ml N,N-dimetylformamid, og så rørt ved romtemperatur i 2 døgn. Reaksjonsblandingen ble oppløst i etylacetat, vasket med vann fem ganger og så med en vandig oppløsning av natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble så renset ved kolonne-kromatografi (silisiumdioksydgel 60 g, elueringsmiddel: heksan - etylacetat, 1:2 og så 1:4), hvorved man fikk 610 mg (86,8%) av cis-4-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl-tio-mety1)-3-(2,2,-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin som krystaller, smeltepunkt 67-69°C.
IR v<KBr>cm<_1>: 3300, 1740.
max
Referanseeksempel 60
10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 1,49 ml av en oppløsning av metylmerkaptan i 4N-tetrahydrofuran, og så dråpevis under isavkjøling tilsatt 1,37 ml av en opp-løsning av n-butyllitium i l,6N-heksan. Blandingen ble rørt under nitrogen i 10 minutter og under isavkjøling og så avkjølt til -45°C, hvorpå den ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 800,; mg cis-3- (2,2, 2-trikloretoksykarboksamido) - 4-jodmetyl-2-oksoaz'étidin i 5 ml tetrahydrofuran. Temperaturen på reaksjonsblandingen ble hevet til en temperatur mellom -20°C <v -30°C, hvoretter reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer. Den ble så tilsatt etylacetat og etter tilsetning av en mettet vandig oppløsning av ammoniumklorid ble blandingen rørt. Det organiske lag ble utskilt, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel 100 g, elueringsmiddel: heksan - etylacetat, 2:1 og 1:1) hvorved man fikk cis-4-metyltiometyl-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin som krystaller, smeltepunkt 114 - 115°C.
IR vKBrcm_1: 3350, 1780, 1715.
max
Referanseeksempel 61
En oppløsning av 674 mg cis-4-(1-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-3-(2,2,2-trikloretoksykarboksamido)-2-oksoazetidin i 10 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 2 ml av en lN-vandig oppløsning av ammoniumacetat. Blandingen ble tilsatt 1 g aktivert sink og rørt ved romtemperatur i 3 timer. Den ble så filtrert, og filtratet tilsatt metylenklorid og
så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i en blanding av 3 ml tetrahydrofuran og 3 ml vann og så tilsatt 1,02 g natriumhydrogenkarbonat under isavkjøling. Blandingen ble så tilsatt 863 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetylkloridhydroklorid, og så rørt under is-avkjøling i 15 minutter og så ved romtemperatur i 1 time. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residumet tilsatt vann, hvorpå de resulterende krystaller ble frafiltrert, vasket med vann, en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, så med eter og heksan, noe som ga cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiometyl)-2-oksoazetidin ( syn-isomer) som krystaller, smeltepunkt 195-198°C (dekomp.).
IR v<KB>cm<-1>: 3270, 1760, 1660.
max På lignende måte syntetiserte man følgende forbindelse: Cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metyltiometyl-2-oksoazet.idin (syn-isomer) , smeltepunkt 172-176°C (dekomp.).
Referanseeksempel 62
En suspensjon av 1,0 g cis-3-benzyloksy-karboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-metansulfonyloksymetyl-2-oksoazetidin i 50 ml metyletylketon ble tilsatt 1,88 g natriumjodid. Blandingen ble rørt ved 90°C i 6 timer, hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residumet ble tilsatt 150 ml etylacetat og 100 ml vann og
så ristet. Etylacetatlaget ble skilt ut og vasket med vann og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet
ble fordampet , og det faste residuum omkrystallisert fra 50 ml av en blanding av heksan og etylacetat (1:1), noe som ga 850 mg (80%) av cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl) -4- jodmetyl-2-oksoazetidin som farveløse nåler, smeltepunkt 165-166°C.
Elementæranalyse: C^R^I^O^
Referanseeksempel 63
En oppløsning av 3,29 g cis-3-benzyloksy-karboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-jodmetyl-2-okso-azetidin i 10 ml heksametylfosfortriamid ble tilsatt 1,62 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen ble rørt under nitrogen-strøm ved 90-100°C i 5 timer, så tilsatt 250 ml eter,
vasket 6 ganger med 20 ml porsjoner av vann og så med en vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Det faste residuum ble tilsatt eter og heksan og så filtrert, noe som ga 2,15 g (86,7%) cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 130-132°C.
Elementæranalys<e:><C>2i<H>24<N>2°5
Referanseeksempel 64
5,10 g 2,4-dimetoksybenzylaminhydroklorid
ble tilsatt en vandig oppløsning av kaliumkarbonat, og den resulterende oljeaktige del ble ekstrahert med 120 ml benzen. Ekstraktet ble vasket med vann og tørket over vannfritt natriumsulfat og tilsatt 3,50 g p-klorbenzaldehyd. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1 time i en fuktighetsutskillende anordning. Ved fordampning av oppløsningsmidlet fikk man et krystallinsk residuum som ble oppløst i 68 ml metylenklorid..
Oppløsningen ble under røring ved -5 - -10°C tilsatt en oppløsning av 3,8 ml trietylamin i 20 ml metylenklorid, og så dråpevis tilsatt en oppløsning av 6,15 g ftalimidoacetylklorid i 25 ml metylenklorid. Blandingen ble 20 minutter senere tilsatt en oppløsning av 1,9 ml trietylamin i 10 ml metylenklorid og deretter en oppløsning av 3,1 g ftalimid-acetylklorid i 13 ml metylenklorid. Den resulterende blanding ble rørt i 7 timer under isavkjøling, hensatt over natten under avkjøling og så vasket med vann, en mettet vandig oppløsning av natriumbikarbonat, 5% saltsyre og så med vann, og deretter tørket over vannfritt natriumsulfat og fordampet under redusert trykk. Residumet ble renset ved kolonnekromatograf i (silisiumdioksydgel 60 g, elueringsmiddel: kloroform-metanol, 20:1) hvorved man fikk 9,4 g (84%) cis-4-(4-klorfenyl)-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-ftalimido-2-oksoazetidin som farveløse krystaller. Omkrystallisering fra aceton-heksan gir farveløse prismer, smeltepunkt 178-180°C.
Elementæranalyse: C26H2l<C>±N2°5
Referanseeksempel 65
En oppløsning av 4 g cis-4-(4-klorfenyl)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-ftalimido-2-oksoazetidin i 50 ml metylenklorid ble tilsatt 0,89 ml metylhydrazin. Blandingen ble rørt ved 35-40°C i 17 timer, filtrert, hvorpå filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residumet ble tilsatt etylacetat, og uoppløste stoffer frafiltrert. Filtratet på ca. 100 ml ble ekstrahert med en blanding av 30 ml vann og 10 ml 10% saltsyre. Ekstraktet ble nøytralisert med en vandig oppløsning av natriumbikarbonat, ekstrahert to ganger med metylenklorid og så med en mettet vandig opp-løsning av natriumklorid. Det vaskede ekstrakt ble tørket over vannfritt natriumsulfat hvorpå oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk. Residumet på 2,6 g ble opp-løst i 30 ml metylenklorid og tilsatt 5,5 ml propylenoksyd under isavkjøling og så dråpevis tilsatt 2,3 g karbobenzoksyklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Residumet ble tilsatt heksan og krystallene frafiltrert. De ble vasket med isopropyleter, noe som ga 3,31 g (81%) cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(4-klorfenyl)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin.
IR vJ<Br>cm<-1>: 3325, 1759, 1688.
IuclX
NMR(CDC13, ppm): 3,59, 3,77(2x3H,2xs, 2xOCH3), 4,70(lH,d,J=
5Hz, C4~H) , 5,20'(lH,d.d, J=5, 9Hz,C3~H) ,
5,82(lH,d,J=9Hz,NH).
Referanseeksempel 66
En oppløsning av 2,15 g cis-3-benzyloksy-karboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-2-oksoazetidin i 150 ml acetonitril ble dråpevis ved 90 - 100°C tilsatt en oppløsning av 2,4 2 g kaliumpersulfat og 1,46 g dikalium-hydrogenfosf at i 75 ml vann. Blandingen ble kokt under til-bakeløp ved samme temperatur i 1,5 time, hvoretter acetonitrilen ble fordampet under redusert trykk. Residumet ble tilsatt etylacetat og vann og deretter rystet. Etylacetatlaget ble skilt ut, vasket med en vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, og residumet renset ved kolonnekromatografi (silisium-dioksydgel 200 g, elueringsmiddel: heksan - etylacetat 1:2) hvorved man fikk cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metyl-2-oksoazetidin som krystaller, smeltepunkt 168 - 169°C.
Elementæranalys<e:><C>±2<H>14N2^3
På lignende måte ble følgende forbindelse syntetisert: Cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(4-klorfenyl)-2-oksoazetidin.
V fly — "1
IR vm^cm : 3310, 3225, 1772, 1722, 1684.
NMR (dg-DMSO, ppm): 4,85(2H,s,CH2), 7,74(lH,d,J=9Hz,
8, 55 (lH,br .s^-H) , 6 , 90-7 , 50 (9H,aromatiske
protoner).
Referanseeksempel 67
En suspensjon av 210 mg cis-3-benzyloksy-karboksamido-4-metyl-2-oksoazetidin i 10 ml etanol ble tilsatt 210 mg 5% palladium-på-karbon og så rørt under hydrogen i en time. Blandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert. Residumet utkrystalliserte seg og fikk et smeltepunkt på 111-112°C. Nevnte krystaller ble tilsatt 1 ml vann og 1 ml tetrahydrofuran, og så under isavkjøling tilsatt 382 mg natriumhydrogenkarbonat. Blandingen ble under kraftig røring tilsatt 453 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetylklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 15 minutter og så ved romtemperatur i 1 time og deretter konsentrert under redusert trykk. Residumet ble tilsatt vann, og uoppløste stoffer ble frafiltrert, vasket med vann, en mettet oppløsning av natriumbikarbonat, eter og heksan, noe som ga 276 mg (84%) cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer) som krystaller, smeltepunkt 212-215°C (dekomponering).
IR vKBrcm-1: 3260, 1745, 1670.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,16(3H,d,J=6Hz, C4"CH3), 3,90(3H,s,0CH3),
4,36(2H,s,ClCH.), 5,15 (1H,d.d,J=5,9Hz,C_-H),
7,40(lH,s>
På lignende måte ble følgende forbindelse syntetisert: Cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-(4-klorfenyl)-2-oksoazetidin ( syji-isomer).
IR v^rcm-1: 3250, 1750, 1652.
ru a. X
NMR (dg-DMSO, ppm): 3, 66 (3H, s ,0CR"3) , 4, 30 (2H, s, C1CR"2) , 4,96
Referanseeksempel 68
En oppløsning av 1,4 g cis-3-benzyloksykar-boksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester i 14 ml metanol ble dråpevis under isavkjøling tilsatt en oppløsning av 0,9 g kaliumkarbonat i 9 ml vann. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time og så fordampet. Den gjenværende vandige oppløsning ble vasket med etylacetat og så nøytrali-sert med fortynnet saltsyre. Oppløsningen ble så ekstrahert med etylacetat og ekstraktet vasket med en vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fjernet ved redusert trykk, og residumet utkrystalliserte seg. Krystallene ble tilsatt etylacetat og så filtrert, hvorved man fikk 1,1 g (84,6%_) cis-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre, ' som ble omkrystallisert fra acetonitril til krystaller med et smeltepunkt på 156-157°C.
Elementæranalys<e:><c>i2<H>12<N>2°5
Referanseeksempel 69
En oppløsning av 1,32 g cis-3-benzyloksy-karboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre i tørr tetrahydrofuran ble tilsatt 4 g dicykloheksylkarbodiimid. Ti minutter senere tilsatte man 0,5 ml av en 40% vandig opp-løsning av dimetylamin og dét hele ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Uoppløste stoffer ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble tilsatt etylacetat og en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og deretter rystet. Etylacetatlaget ble utskilt, vasket med en vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt natriumsulfat og oppløsningsmidlet fordampet under redusert trykk. Residumet ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel) noe som ga cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-oksoazetidin som krystaller.
IR vU<ujo>lcm'<1:> 3280, 1785, 1770, 1730, 1690, 1640.
ITlclX
NMR(dg-DMSO, ppm): 2,77, 2,80(2z3H, 2xs, 2xCH3), 4,53(lH,d,
J=5Hz, C4~H), 5,36(1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H).
Referanseeksempel 70
En oppløsning av 291 mg cis-3-benzyloksy-karboksamido-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-oksoazetidin i 10 ml metanol ble tilsatt 291 mg 5% palladium-på-karbon og så katalytisk redusert ved romtemperatur under normalt trykk. Reaksjonsblandingen ble filtrert etter to timer, og filtratet konsentrert til 141 mg (90%) cis-3-amino4-(N,N-dimetylkarba-moyl)-2-oksoazetidin som farveløse krystaller. Dette produkt ble reagert som beskrevet i referanseeksempel 34
med 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetyl-klorid, noe som ga cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(N,N-dimetylkarbamoyl)-2-okso-azetidin som krystaller, smeltepunkt 160-165°C.
IR v<Nu>^olcm~<1>: 3200, 1760, 1640.
max
Referanseeksempel 71
En blanding av 288 mg cis-3-amino-2-okso-azetidin-4-karboksylsyremetylester, 10~:ml tetrahydrofuran og 5 ml lN-natriumhydrogenkarbonat, som var rørt under isavkjøl-ing, ble dråpevis tilsatt en oppløsning av 0,3 2 ml 2-tienyl-acetylklorid i 10 ml tetrahydrofuran. Etter røring i 10 minutter ble blandingen tilsatt 100 ml etylacetat og 20 ml av en mettet vandig oppløsning av natriumklorid, og så rørt, hvorpå det organiske lag ble utskilt. Det vandige lag ble ekstrahert med 30 ml etylacetat, og ekstraktet slått sammen med det organiske lag. Det hele organiske lag ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (20 ml x 3), tørket og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble tilsatt 4 ml av en blandét'oppløsning (etylacetat : heksan = 1:2), og krystallene frafiltrert og tørket til 430 mg (80%) cis-3-(2-tienylacetamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt 133-136°C.
Elementæranalyse: cnHi2N2°4S
Referanseeksempel 72
En blanding av 288 mg cis-3-amino-2-okso-azetidin-4-karboksylsyremetylester, 4 ml propylenoksyd og 3 ml N,N-dimetylacetamid ble under røring og isavkjøling dråpevis tilsatt 400 mg lH-tetrazol-l-ylacetylklorid, og så rørt i 30 minutter. Blandingen ble tilsatt 50 ml etyleter, og deretter rørt ved -30°C, hvorpå det øvre lag ble fjernet ved avhelning. Det nederste lag ble underkastet samme fremgangsmåten to ganger og deretter tilsatt 10 ml aceton. Den resulterende oppløsning ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel (40 g, 3 x 10 cm), idet man som elueringsmiddel brukte en blanding av aceton og metylenklorid (1:1), hvoretter det hele ble tørket og man fikk 403 mg (84%) cis-3-(lff^tetrazol-l-ylacetamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester.
Elementæranalyse<:><C>8HioN6°4 203CH3COCH3
Referanseeksempel 73
En blanding av 696,7 mg nalidiksinsyre og 10 ml metylenklorid ble under røring ved romtemperatur tilsatt 2 ml tionylklorid og rørt i en time. Blandingen ble så konsentrert til tørrhet under redusert trykk, og residumet ble oppløst i 5 ml N,N-dimetylacetamid. På den annen side fremstilte man en blanding av 288 mg cis-3-amino-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester, 6 ml propylenoksyd og 3 ml N,N-dimetylacetamid og denne ble under is-avkjøling tilsatt 5 ml av ovennevnte N,N-dimetylacetamid-oppløsning og det hele ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Uoppløste stoffer ble fjernet ved filtrering, og filtratet ristet med en blanding av 100 ml etylacetat og 200 ml vann. Det organiske lag ble utskilt, vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (50 ml x 3), tørket, og konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residumet ble renset ved kolonnekromatografi på silisiumdioksydgel, hvorved man fikk cis-3-(1-etyl-l,4-dihydro-7-metyl-4-okso-1,8-naftyridin-3-yl-ka-bonylamino)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester, smeltepunkt 223-224°C.
IR vKBrcm-1: 3400, 1780, 1765, 1745.
max
Referanseeksempel 74
En oppløsning av 288 mg cis-3-amino-2-okso-azetidin-4-karboksylsyremetylester i 2 ml N,N-dimetylacet-amid ble rørt under isavkjøling og tilsatt 534 mg mandelinsyre-karbonsyreanhydrid, og det hele ble rørt ved romtemperatur 1 \ time. Blandingen ble rørt under isavkjøling og dråpevis tisatt 1,05 ml kloracetylklorid og så rørt ved romtemperatur i 3 timer. Blandingen ble ristet med 100 ml etylacetat og 20 ml lN-saltsyre, hvoretter det organiske lag ble utskilt. Dette ble så vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (30 ml x 3), 20 ml lN-NaHC03 vandig oppløsning og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (30 ml x 3), så tørket, hvorpå oppløsnings-midlet ble fjernet under redusert trykk. Residumet ble renset ved kolonne-kromatografi på silisiumdioksydgel,
noe som ga cis-3-(2-kloracetyloksy-2-fenylacetamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester.
IR v<KBr>cm<-1>: 3300, 1760, 1695, 1530, 1220, 1160, 740, 700.
IUclX
Referanseeksempel 75
En blanding av 288 mg cis-3-amino-2-okso-azetidin-4-karboksylsyremetylester, 1 ml tetrahydrofuran, 2 ml vann og 15 ml lN-NaHCO^ vandig oppløsning, ble under isavkjøling og røring dråpevis tilsatt 469 mg D-ot-sulfo-fenylacetylklorid, hvorpå blandingen ble rørt under is-avkjøling i 10 minutter og så ved romtemperatur i en time. Blandingen ble konsentrert under redusert trykk, og residumet oppløst i 5 ml vann. Den vandige.oppløsning ble underkastet kolonne-kromatografi på Amberiite XAD-II, og så på en Sephadex LH-20 kolonne, hvoretter produktet ble lyofilisert, noe som ga cis-3-(D-2-sulfo-2-fenylacetamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylesternatriumsalt.
Elementæranalyse: C13H13N2Na07S'3/2H20
Referanseeksempel 76
2,7 g fenylmalonsyremonobenzylester og
5 ml tionylklorid ble rørt ved romtemperatur i 16 timer og så konsentrert under redusert trykk. Residumet ble til-
satt metylenklorid til et volum på 10 ml. Man fremstilte deretter en blanding av 288 mg cis-3-amino-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester, 0,4 2 ml trietylamin og 10 ml metylenklorid, og denne ble dråpevis tilsatt 3 ml av ovennevnte metylenkloridblanding, og det hele ble rørt i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble så fordampet under redusert trykk. Residumet ble tilsatt 200 ml etylacetat og 30 ml vann,
ristet, hvorpå det organiske lag ble utskilt. Dette ble vasket med en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (30 ml x 3), 20 ml lN-saltsyre og en mettet vandig oppløsning av natriumklorid (20 ml x 2), deretter tørket og så fordampet ved redusert trykk. Residumet ble renset ved kolonne-kromatografi på silisiumdioksydgel med etylacetat: metylenklorid (1:1) som elueringsmiddel, noe som ga cis-3-(2-benzyloksykarbonyl-2-fenylacetamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyrernetylester.
IR v KBrcm_1: 3300, 1780, 1740, 1690, 1530, 1270, 1210, 1160.
max
Referanseeksempel 77
3-amino-forbindelsen ble fremstilt fra
400 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester som beskrevet i referanseeksempel 3, og denne ble så oppløst i 15 ml tetrahydrofuran. Oppløsningen ble tilsatt 120 mg cyanoeddiksyre og så rørt under isavkjøling.
Blandingen ble tilsatt 290 mg dicykloheksylkarbodiimid, og så rørt ved romtemperatur i to timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet konsentrert. Residumet ble tilsatt 30 ml etylacetat og igjen filtrert og filtratet igjen konsentrert. Konsentratet ble renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel, 20 g, elueringsmiddel: etylacetat), hvorved man fikk cis-3-(2-cyanoacetamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester.
IR v^frcm_1: 3300, 2250, 1758, 1680
IuclX
NMR (dg-DMSO, ppm) : 3 ,60(2H,s,CH"2) , 3 , 67 (3H, s ,CH3) , 4,39(1H,
d,J=6Hz,C4-H), 5,28(1H,d.d,J=6,9Hz, C3~H).
Referanseeksempel 78
En suspensjon av 808 mg cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyremetylester (synisomer) i 40 ml metanol ble dråpevis under isavkjøling tilsatt en oppløsning av 552 mg kaliumkarbonat i 12 ml vann. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, og så tilsatt 6 ml 1N-HC1, og så ble metanolen fordampet. Den gjenværende vandige blanding ble vasket med etylacetat og justert til pH 2 med fortynnet saltsyre og så ekstrahert med en 1:2 blanding av etylacetat og tetrahydrofuran. Ekstraktet ble vasket med mettet vandig oppløsning av natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble fordampet under redusert trykk, hvorpå residumet ble suspendert i en blanding av 40 ml metylenklorid og 10 ml tetrahydrofuran. Suspensjonen ble ved røring under romtemperatur tilsatt 1,0 ml pyridin, og så dråpevis tilsatt en oppløsning av 864 mg p-nitrobenzylkloroformat i 4 ml metylenklorid i løpet av en \ time. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 30 minutter, vasket med vann, fortynnet saltsyre, vann, og derpå en vandig oppløsning av natriumbikarbonat og til slutt med en vandig oppløsning av natriumklorid. Blandingen ble så
tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvorpå oppløsnings-midlet ble fordampet under redusert trykk. Residumet ble
renset ved kolonnekromatografi (silisiumdioksydgel 100 g, elueringsmiddel: etylacetat) hvorved man fikk cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre p-nitrobenzylester ( syn-isomer) som krystaller, smeltepunkt 231-236°C (dekomp.).
IR vrnf^cm : 3250, 1760, 1750, 1670, 1550, 1510.
Hl CL X
NMR(dg-DMS0, ppm): 3,83(3H,s,N0CH3), 4,33 (2H,s,C1CH2), 4,58
(lH,d,J=6Hz, C4-H), 5,25(2H,s,OCH2Ar),
5,48 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H),7,31(lH,s,
7,66(2H,d,J=9Hz,ArH), 8,17(2H,d,J=9Hz,ArH), 8,77 (lR^br.s^-H) , 9,56 (lH,d, J=9Hz ,C3~NH) ,
12,87(1H,br.S,C1CH2C0NH).
Referanseeksempel 79
I en blanding av 510 ml dioksan og 4 2,6 ml eddiksyre ble det oppløst 53,2 g etyl 2-kloracetamido-4-tiazolylacetat, fulgt av 28,3 g selendioksyd, og blandingen ble rørt under oppvarming ved 110 - 115°C i 4 timer. Etter avkjøling ble det svarte bunnfall frafiltrert og kastet, og oppløsningen konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i 3 1 etylacetat og vasket to ganger med vandig hydrogenkarbonat og så to ganger med vann. Oppløs-ningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert til 1 1. Konsentratet ble oppvarmet under tilbake-løp for å oppløse bunnfallet, og etter tilsetning av 800 ml heksan ble oppløsningen avkjølt, noe som ga gule nåler av etyl 2-kloracetamido-4-tiazolylglyoksylat, som ved omkrystallisering fra etylacetat og heksan fikk et smeltepunkt på 178-180°C.
IR v^^rn"1': 3220, 3000, 1740, 1710, 1680, 1550.
max
Elementæranalyse: CgH9ClN204S
Referanseeksempel 80
I 646 ml etanol ble det suspendert 35 g etyl 2-kloracetamido-4-tiazolylglyoksylat, hvorpå man dråpevis under isavkjøling og røring tilsatte 250 ml av en IN vandig natriumhydroksydoppløsning. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time og så konsentrert til 200 ml under redusert trykk. Etter tilsetning av 200 ml vann ble konsentratet vasket med 400 ml etylacetat. Etter avfarving med aktivert karbon ble konsentratet justert til pH 1,5 med 10% saltsyre, og man fikk utfelt lysegule krystaller. Disse ble frafiltrert, vasket med vann og heksan og tørket til 2-kloracetamido-4-tiazolylglyoksylsyre. Omkrystallisering fra etylacetat-heksan gir lysegule prismer, smeltepunkt 205-210°C (dekomp.).
IR vKBrcm -1: 3450, 3200, 1730-1690, 1680, 1560.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 4 , 29 (2H,s ,C1CH"2) , 8,30 (lH,s,
Elementæranalyse: C_H,.C1N-0.S / O 2 4
Referanseeksempel 81
50 ml tørr N,N-dimetylformamid ble tilsatt
10 g N-hydroksyftalimid og 9,38 g metylbromacetat og deretter 8,5 g kaliumkarbonat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 døgn og så helt over i 400 ml vann. De krystallinske bunnfall ble frafiltrert, vasket med vann og heksan og så eter, hvorved man fikk farveløse nåler av N-metoksykarbonylmetyloksyftalimid, smeltepunkt 137-142°C.
TCRt* — 1
IR v cm : 1790, 1760, 1730.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,71(3H,s,C00CH3), 4,8(2H,s,N0CH2),7,77
(4H,s,aromatiskeprotoner).
På samme måte fikk man syntetisert følgende forbindelse: N-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetyloksy)-ftalimid, smeltepunkt 158-160°C.
IR v<KBr>cm<_1>: 1785, 1760, 1730.
max
NMR(do ,-DMS0, ppm): 4,94 (2H,s,N0CHz _), 5, 32 (2H", s ,C00CHzo) .
Elementæranalys<e:><C>^7<H>^2<N>2°7
Referanseeksempel 82
I 60 ml metylenklorid ble det oppløst 3,5 g N-metoksykarbonylmetyloksyftalimid og under isavkjøling og røring ble oppløsningen tilsatt 745 mg hydrazinhydrat.
Etter røring ved romtemperatur i 2 timer tilsatte man ytterligere 149 mg hydrazinhydrat. Blandingen ble rørt i 2 timer, og det krystallinske bunnfall ble frafiltrert. Filtratet ble vasket med 15 ml vandig ammoniakk og så med 15 ml vann. Oppløsningen ble tørket over vannfritt natriumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert. Residumet ble tilsatt 10 ml eter og uoppløste stoffer frafiltrert. Konsentrasjonen av filtratet ga en lysgul olje av O-metoksykarbonylmetylhydroksylamin.
IR v <ren>cm<_1>: 3320, 2950, 1740
max
NMR(CDC13 + dg-DMSO, ppm): 3, 73 (3H,s,CH"3) , 4 ,2 (2H, s,CH2> ,
6,07(2H,br.s,NH2)
På samme måte ble følgende forbindelse syntetisert: 0- (p-nitrobenzyloksykarbonyImetyl)hydroksyl-amin.
IR vrencm-1: 3325, 1760, 1720, 1600.
max
NMR(CDC13, ppm): 4,33(2H,s,N0CH2).
Referanseeksempel 83
I en blanding av 20 ml vann og 12 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,0 g 2-kloracetamido-4-tiazolyl-glykolsyre fremstilt som beskrevet i eksempel 80, og under isavkjøling tilsatte man 465 mg O-metoksykarbonylmetylhydroksylamin. Blandingen ble justert til pH 5 ved tilsetning av IN vandig natriumhydroksyd og rørt ved romtemperatur i 20 timer. Blandingen ble så justert til pH 7 med vandig natriumhydrogenkarbonat og vasket to ganger med 15 ml porsjoner av etylacetat. Det vandige lag ble utskilt og justert til pH 2 med 2 N saltsyre og deretter ble det krystallinske bunnfall frafiltrert, vasket med vann, heksan og deretter med eter. Denne fremgangsmåten gir farveløse krystaller av 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksy-karbonylmetyloksy-iminoediksyre, smeltepunkt 177-179°C(dekomp.). IR vKBrcm_1: 3200, 1750, 1725, 1690.
UlaX
(lH,br.s,NH).
På samme måte som ovenfor syntetiserte man følgende forbindelse: 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetyloksyimino)eddiksyre, smeltepunkt 168-170°C (dekomp.).
IR vKBrcm-1: 3200, 1760, 1710-1680, 1520.
max
Elementæranalyse: C^gH^ClN^OgS
Referanseeksempel 84
I 20 ml metylenklorid ble det suspendert 810 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksykarbonyl-metoksyiminoeddiksyre og under isavkjøling ble det tilsatt 602 mg fosforpentaklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i en time og så ved romtemperatur i \ time, hvoretter man under isavkjøling tilsatte 30 ml heksan. De resulterende krystaller ble frafiltrert og vasket med heksan, noe som ga 910 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksykarbonyl-metyloksyiminoacetylkloridhydroklorid, smeltepunkt 77-80°C.
IR v2=tcm : 3000, 1775, 1740, 1695.
IuclX
Elementæranalyse: C HgCl2N305S•HC1
På samme måte som ovenfor syntetiserte man følgende forbindelse: 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloksykarbonyImetyloksyimino)acetylkloridhydroklorid, smeltepunkt 158-161°C.
IR v^em"1: 2940, 1780, 1740, 1680.
rticix
Elementæranal<yse:><C>16H12C12N407S *HC1
Referanseeksempel 85
I en blanding av 5 ml tetrahydrofuran og
5 ml vann ble det oppløst 280 mg metyl cis-3-amino-2-okso-azetidin-4-karboksylat og så tilsatte man 773 mg natriumhydrogenkarbonat. Under isavkjøling og røring tilsatte man så 910 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl-(Z)-2-metoksy-karbonylmetyloksyiminoacetylkloridhydroklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, ble så tilsatt vann, hvoretter de utfelte krystaller ble frafiltrert og vasket med vann, heksan og eter, noe som ga metyl cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-karbonylmetyloksyimino-acetamido7-2-oksoazetidin-4-karboksylat ( syn-isomer), smeltepunkt 260-265°C(dekomp.).
IR v<KBr> -1 3290, 2950, 1780-1730, 1685, 1660.
cm :
max
Elementæranalyse: C15H"16ClN,-OgS
På samme måte ble følgende forbindelse syntetisert: cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloksykarbonylmetyloksyimino)acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 270-275°C (dekomp.).
IR v <KBr>cm<_1> : 3250, 1760, 1740, 1700, 1675.
max
Elementæranalyse: C21HigClNg010S
Referanseeksempel 86
I 250 ml tørr eter ble det oppløst 15,3 g p-nitrobenzylalkohol, og deretter 8,90 ml pyridin under is-avkjøling og røring. Man tilsatte så dråpevis i løpet av 50 minutter 25,3 g a-bromisobutylbromid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 5 timer, hvoretter det utfelte krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med eter. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og tilsatt 150 ml etylacetat. Blandingen ble vasket med fortynnet saltsyre, vann, vandig natriumhydrogenkarbonat og så med vandig natriumklorid og deretter tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residumet kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne (silisiumdioksydgel: 600 g; elueringsmiddel: kloroform-heksan (l:lj_/, hvorved man fikk 29,6 g p-nitrobenzyl a-bromisobutyrat som en gul olje. Dette produkt størkner ved henstand under avkjøling.
IR vV^kecm<_1>: 1735, 1520, 1345, 1150.
ITlciX
NMR (CDC13, ppm): 1,96(6H,s,2xCH3), 5,27(2H,s,C00CH2),7,49,
8,13(2x2H,2xd, aromatiske protoner).
Referanseeksempel 87
I 75 ml tørr N,N-dimetylformamid ble det oppløst 14,7 g N-hydroksyftalimid og 27,2 g p-nitrobenzyl a-bromisobutyrat, hvoretter man tilsatte 12,4 g kaliumkarbonat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time. Blandingen blir etterhvert vanskelig på grunn av utfelling av et orangefarvet fast stoff, hvoretter man tilsatte 75 ml tørr N,N-dimetylformamid. Etter 24 timers røring ved romtemperatur ble blandingen konsentrert under redusert trykk til ca. halvparten av det opprinnelige volum, og nevnte konsentrat ble tilsatt 700 ml vann under isavkjøling og røring. Blandingen ble rørt i en halv time, hvoretter det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann. Krystallene ble oppløst i 500 ml metylenklorid, vasket med vann og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsnings-midlet ble så avdestillert under redusert trykk. Det faste residuum ble vasket med eter-petroleter (1:1) og deretter med en liten mengde eter, noe som ga 27,0 g N-/l-metyl-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-etyloksy_</>ftalimid som farve-løse krystaller, smeltepunkt 145-146°C.
IR vJf^cm"<1>: 1790, 1740, 1725, 1520, 1345.
IuclX
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,61(6H,s,2xCH3)
, 5,28(2H,s,
N0CH2),7,59,
8,10(2x2H, 2xd,
, 7,75(4,s, Elementæranalyse: c19Hig"2°7
Referanseeksempel 88
I 80 ml metylenklorid ble det oppløst 7,68 g N-/l-metyl-l- (p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksy_/ftalimid og under isavkjøling og røring tilsatte man 0,97 ml hydrazinhydrat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så tilsatt 0,97 ml hydrazinhydrat. Blandingen ble så rørt i 3 timer, og det krystallinske bunnfall frafiltrert og vasket med metylenklorid. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og vasket med fortynnet vandig ammoniakk og vann og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residumet ble kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne /silisiumdioksydgel: 300 g; elueringsmiddel: etylacetat - heksan (1: 1J_/, noe som ga 4,58 g av 0-/1 -metyl-1- (p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyiyhydroksylamin som en gul olje. Produktet størkner ved avkjøling.
IR v^<r>cm<-1>: 3310, 3250, 2980, 2930, 1740, 1535, 1350.
IuclX
NMR(CDC13, ppm): 1,46(6H,s,2xCH3), 5,26(2H,s,C00CH2),
5,33(2H,br.s/NH2), 7,48, 8,17(2x2H, 2xd,
aromatiske protoner).
Referanseeksempel 89
I en blanding av 30 ml vann og 18 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,4 9 g 2-kloracetamido-4-tiazolylglykolsyre og under isavkjøling og røring tilsatte man 1,83 g 0r-/~l-metyl-1- (p-nitrobenzyloksykarbonyl)etylhydroksylamin. Blandingen ble justert til pH 5,0 med IN vandig natriumhydroksyd og rørt ved romtemperatur i 12 timer. Den ble så justert til pH 7,0 med vandig natriumhydrogenkarbonat hvoretter tetrahydrofuran ble avdestiller under redusert trykk. Den gjenværende vandige oppløsning ble vasket med eter, justert til pH 2 med fortynnet saltsyre,
og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residumet oppløst i eter og helt over i det doble volum av petroleter. Det resulterende pulveraktige bunnfall ble frafiltrert, og dette ga 2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl )etyloksyimino/eddiksyre.
IR v^cm"<1>: 1740, 1695, 1540, 1520, 1345.
max
NMR (CDC13, ppm): 1,61(6H,s,2xCH3), 4,29
(2H,s,i
C1CH2), 5,23
(2H,s,NOCH2), 7,26(lH,s,
), 7,43, 8,05
(2x2H, 2xd, aromatiske protoner).
Referanseeksempel 90
I 15 ml metylenklorid ble det oppløst 1,445 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino/eddiksyre og under isavkjøl-ing og røring tilsatte man 686 mg fosforpentaklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i \ time, hvoretter man tilsatte 4,5 ml heksan. De resulterende krystaller ble frafiltrert og vasket med heksan, noe som ga 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-etyloksyimino7acetylkloridhydroklorid, smeltepunkt 79-82°C.
IR v^cm"1: 2998, 1775, 1735, 1715, 1565, 1520, 1340, 1140.
Elementæranalyse: C^gH^Cl^N^O^S
Referanseeksempel 91
I 20 ml etanol ble det suspendert 417 mg metyl cis-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylat fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 2, og man tilsatte så 200 mg 5% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i \ time, hvoretter katalysatoren ble frafiltrert. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk, og residumet oppløst i en blanding av 15 ml vann og 15 ml tetrahydrofuran. Under isavkjøling og røring tilsatte man så 336 mg natriumhydrogenkarbonat og 972 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbony1)-étyloksyiminoacetylkloridhydroklorid. Etter røring i \ time ble blandingen ekstrahert med
etylacetat og tetrahydrofuran. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og det faste residuum vasket med eter og etylacetat (5:1) og så eter, noe som ga farveløse krystaller av cis-3-]_ 2- (2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/l-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino/ acetamido}-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 198-202°C (dekomp.).
IR Æcm'1: 3360, 1770, 1745, 1690, 1525, 1350.
IuclX
NMR (dg-DMSO, ppm): 1, 52 (6H, s, 2xCR"3) , 3,63 (3H, s ,C00CR"3) ,
4,34 (2H,s,ClCH2), 4,47(lH,d,J=6Hz,C4~H),
Referanseeksempel 92
I 50 ml metylenklorid ble det oppløst 19 g
metyl 2-hydroksyiminoacetoacetat og under avkjøling og røring tilsatte man dråpevis 19,6 g sulfurylklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 dager, hvoretter metylenkloridet ble avdestillert under redusert trykk. Residumet ble opp-
løst i 200 ml eter og vasket 7 ganger med 100 ml porsjoner vann. Eterlaget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk til 20,2 g metyl 4-klor-2-hydroksyiminoacetoacetat som en lysegul olje.
NMR(CDC13, ppm): 2,65(lH,br.s,N-OH), 3,90(3H,s rC00CR3),
4,57 (2H,s,ClCH2) .
Dette produkt ble oppløst i 200 ml av en blanding av vann og tetrahydrofuran (1:1) og under is-
avkjøling tilsatte man 16,96 g tiourea og 49,27 g natriumacetat, 3R"20. Blandingen ble rørt ved romtemperatur over natten.: pH ble så justert til 7,0 med natriumhydrogenkarbonat og blandingen mettet med natriumklorid, hvorved man fikk utskilt det organiske lag. Det vandige lag ble ekstrahert med tetrahydrofuran, og dette ekstraktet og det ovennevnte organiske lag ble slått sammen, vasket to ganger med mettet vandig natriumkloridoppløsning, og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og det oljeaktige residuum ble utkrystallisert fra 100 ml eter.
Etter henstand over natten ble krystallene frafiltrert og vasket med vann. De ble så oppløst i en 5:l-blanding av etylacetat og metanol og konsentrert inntil man fikk et krystallinsk bunnfall. Konsentratet ble hensatt over natten, hvoretter krystallene ble frafiltrert og tørket til lysegule granulater av metyl 2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-hydroksyiminoacetat, smeltepunk 191-192°C (dekomp.).
IRvf^cm -1: 3430, 3300, 3220, 3130, 1730, 1620.
ITlclX
NMR(dg-DMSO,ppm): 3,80(3H,s,C00CH3), 6,87(lH,s,
,7,17 (2H,br.s,NH2), 11,67 (1H,s,N-0H) . Elementæranalyse: C-H_N-0_S o / J J
Referanseeksempel 93
I 10 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 4,62 g metyl 2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-hydroksyiminoacetat, hvoretter man tilsatte 3 ml trietylamin. Under røring ved
-30°C tilsatte man så 6,42 g tritylklorid i løpet av en time. Blandingen ble rørt ved nevnte temperatur i en time og så
ved 15°C i to timer. Den ble så tilsatt 200 ml vann og ekstrahert med 200 ml etylacetat. Etylacetatekstraktet ble vasket to ganger med 200 ml porsjoner av vann og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Deretter ble oppløsningsmidlet avdestillert, og residumet renset ved kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 100g, elueringsmiddel: heksan - etylacetat (1:1)/ hvoretter krystallene ble omkrystallisert fra etylacetat til metyl 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-(Z)-2-hydroksyiminoacetat som farveløse granulater, smeltepunkt 204-205°C.
IR vj^cm"<1>: 3375, 1740.
lua. X
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,45(3H,s,C00CH3), 6,70(lH,s,
7,18(15H,s,3xPh), 8,47(lH,br.s,NH), 11,27
(lH,s,N-0H).
Elementæranalyse: € 2^ 21^ 3Q3S
Referanseeksempel 94
70,5 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 7,05 g metyl 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-(Z)-2-hydroksyimino-acetat og 3,3 g kaliumkarbonat. Under isavkjøling og røring tilsatte man så dråpevis i løet av 5 minutter 2,12 g allylbromid. Blandingen ble så rørt under isavkjøling i 4 timer. Den ble tilsatt 1,65 g kaliumkarbonat og 1,06 g allylbromid, hvoretter blandingen ble rørt i 4 timer. Den ble så fortynnet med i50 ml vann og ekstrahert tre ganger
med 100 ml porsjoner av eter. Eterekstraktet ble vasket to ganger med 100 ml av vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert og residumet renset ved kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 300 g; elueringsmiddel: heksan - etylacetat (1:1)7 og utkrystallisert fra eter - heksan noe som ga 7,0 g metyl 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-(Z)-allyloksyiminoacetat, smeltepunkt 115-116°C.
IR v cm : 3360, 1740.
max
NMR(CDCl3,ppm) : 3, 88 (3H, s, C00CR"3) , 6,53 (lH,s,
, 6,93 (lH,br.s,NH), 7,30(15H,s,3xPh). Elementæranalyse: C2gH2^N303S
Referanseeksempel 95
I 32 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 6,48g metyl 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-(Z)-2-allyloksyiminoacetat og deretter ble det tilsatt 32 ml 50% maursyre. Blandingen ble rørt ved 60°C i 40 minutter, deretter konsentrert under redusert trykk og det faste residuum oppløst i etylacetat, vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og deretter med vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk og residumet renset ved kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 150 g, elueringsmiddel: heksan-- etylacetat (1:1)/. Opp-løsningsmidlet ble avdestillert og det faste residuum vasket med heksan og en liten mengde eter og deretter tørket, noe som ga metyl 2-(2-amino-4-tiazolyl)-(Z)-2-allyloksyimino-acetat, smeltepunk 133-134°C.
IR v^^m"<1>: 3430, 3230, 1720, 1610, 1540.
max
Referanseeksempel 96
På samme måte som beskrevet i referanseeksempel 32 syntetiserte man metyl 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-allyloksyiminoacetat, smeltepunkt 114-115°C.
IR v^^nf<1>: 3150, 3060, 2950, 1740, 1710, 1680, 1565.
max
NMR(CDC13,
ppm): 3,93 (3H,s,C00C
H3), 4,28(2H,s,ClCH2),
7,25(lH,s,
, 10,12(1H,br.s,C0NH).
Referanseeksempel 97
På samme måte som i referanseeksempel 33 syntetiserte man 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-allyloksyiminoeddiksyre, smeltepunkt 162°C (dekomp.).
IR v!Brcm' : 3180, 2950, 1715-1680.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 4,33 (2H,S,C1CH2), 7,42(lH,s,
Elementæranalyse: cioH10C"''N304S
Referanseeksempel 98
I 13 ml metylenklorid ble det suspendert 610 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-allyloksyimino-eddiksyre og under isavkjøling og røring tilsatte man 502,4mg fosforpentaklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i % time, hvoretter man tilsatte 100 ml heksan. De resulterende krystaller ble frafiltrert og vasket med heksan til 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-allyloksyiminoacetyl kloridhydroklorid, smeltepunkt 67-70°C.
Elementæranalyse: C1QH9C12N303S•HC1
Referanseeksempel 99
I en blanding av 2 ml tetrahydrofuran og 2 ml vann ble det oppløst 185,5 mg metyl cis-3-amlno-2-oksoazetidin-4-karboksylat og under isavkjøling og røring tilsatte man 469,6 mg natriumhydrogenkarbonat og deretter 600 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-allyloksyiminoace-tylkloridhydroklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så konsentrert under redusert trykk. Residumet ble tilsatt 20 ml vann og uoppløste stoffer frafiltrert, vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, vann, heksan og eter og så tørket, noe som ga metyl cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2allyloksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-4-karboksylat ( syn-isomer) som lysegule granulater, smeltepunkt 270-280°C (dekomp.).
IR v<KBr>cm<-1>: 3260, 1770, 1745, 1720, 1680.
IR cl X
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,60(3H,s,C00CH3),
4,33(2H,s,ClC
H2), 4,45
(lH,d,J=6Hz,C4~H), 7,29(lH,s,
), 9,49 (lH,d,J=9Hz,C3-NH). Elementæranalyse: C15H1gClNt.OfiS
Referanseeksempel 100
I 7,8 ml N,N-dimetylformamid ble det opp-løst 657 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metylsulfonyloksy-metyl-2-oksoazetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 11, og denne oppløsning ble helt over i en opp-løsning av 861 mg litiumklorid i 7,8 ml N,N-dimetylformamid. Blandingen ble rørt i en argonatmosfære ved 73°C i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble avkjølt, helt over i 60 ml vandig natriumklorid og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og residumet renset ved kolonnekromatografi
j / silisiumdioksydgel: 50 g; elueringsmiddel: heksan - etylacetat (l:2j_/. De resulterende krystaller ble vasket med eter og man fikk fremstilt cis-3-benzyloksykarboksamido-4-klormetyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 147-149°C. Elementæranalyse: C12H^3C1N2°3
Referanseeksempel 101
I 20 ml metanol ble det suspendert 376 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-klormetyl-2-oksoazetidin,
og deretter tilsatte man 376 mg 5% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur
i 20 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert. Det faste residuum ble oppløst i 28 ml av en l:l-blanding av tetrahydrofuran og vann, og under isavkjøling og røring tilsatt 470 mg natriumhydrogenkarbonat og deretter 698 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetyl-klorid ( syn-isomer). Blandingen ble under isavkjøling rørt i h time og så ekstrahert med etylacetat. Det vandige lag ble igjen ekstrahert med en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran. Ekstraktene ble slått sammen, vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og til slutt konsentrert under redusert trykk. Det faste residuum ble vasket med etylacetat-eter (1:3) hvorved man fikk cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-klormetyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer) som farveløse krystaller, smeltepunkt 212-217°C (dekomp.).
IR vK^cm_1: 3420, 3260, 1755, 1660, 1560.
NMR (dg-DMSO, ppm): 3, 90 (3H, s ,N0CH3) , 4 ,34 (2H,s,ClCH"2)
, 5,28
(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 7,46 (lH,s,
8,72 (lHjbr.s^-H) , 9,33 (lH,d, J=9Hz,C3~NH) ,
12,57(1H,br.S,C1CH2C0NH).
Referanseeksempel 102
Cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metylsulfo-nyloksymetyl-2-oksoazetidin som beskrevet i referanseeksempel 11 ble omsatt på samme måte som beskrevet i referanseeksempel
88 til cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksy-iminoacetamido7-4-metylsulfonyloksymetyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 186-189°C (dekomp.). Elementæranalyse: C^3 H"1gClN507S2
Referanseeksempel 103
I 100 ml etanol ble det suspendert 3,28 g cls-3-benzyloksykarboksamido-4-metylsulfonyloksymetyl-2-oksoazetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 11, hvoretter man tilsatte 3,28 g 5% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur
i 50 minutter. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i en blanding av 100 ml metylenklorid og 15ml N,N-dimetyl-acetamido, og under isavkjøling og røring tilsatte man 6,99 ml propylenoksyd og så en oppløsning av 2,79 g 2-metylsulfonyletylklorformat i 25 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer, hvoretter metylen-kloriden ble avdestillert. Residumet ble tilsatt vann og en blanding av etylacetat og tetrahydrofuran (1:1), og det hele ble ristet. Det organiske lag ble utskilt, mens det vandige lag ble konsentrert til tørrhet under redusert trykk. Residumet ble oppløst i tetrahydrofuran, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og slått sammen med ovennevnte organiske lag. Den samlede blanding ble igjen tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble renset ved kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 150g; elueringsmiddel: etylacetat og så etylacetat - etanol (9:1)/ og de resulterende krystaller ble vasket med etylacetat - eter (1:1) noe som ga cis-3-(2-metylsulfonyl-etoksykarboksamido)-4-metylsulfonyloksymetyl-2-oksoazetidin som farveløse krystaller, smeltepunkt 141- 14 2°C.
Elementæranalyse: CgH^gN20<gS>2
Referanseeksempel 104
I 75 ml metyletylketon ble det suspendert 1,894 g cis-3-(2-metylsulfonyletoksykarboksamido)-4-metyl-sulfonyloksymetyl-2-oksoazetidin og 4,864 g natriumjodid, hvoretter suspensjonen ble kokt under tilbakeløp i en nitro-genatmosfære i 3 timer. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og man tilsatte vann, etylacetat og vandig natriumtiosulfat. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med vann, etylacetat og eter, noe som ga 382 mg cis-3-(2-metylsulfonyletoksykarboksamido)-4-jodmetyl-2-oksoazetidin som farveløse krystaller. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen, og det organiske lag utskilt. Det vandige lag ble mettet med natriumklorid og ekstrahert med tetrahydrofuran - etylacetat (4:1). Ekstraktet og det organiske lag ble slått sammen og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og det krystallinske bunnfall vasket med etylacetat, noe som ga 1,367 g av ovennevnte 4-jodmetyl-forbindelse, smeltepunkt 186-190°C (dekomp.).
Elementæranalyse: CqH,oIN„0cS
O 1J Z D
Referanseeksempel 105
20 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt
1,504 g cis-3-(2-metylsulfonyletoksykarboksamido)-4-jodmetyl-2-oksoazetidin og 390 mg natriumazid og blandingen rørt ved romtemperatur i 66 timer, og så ved 40°C i 24 timer.
Den ble så konsentrert under redusert trykk, hvoretter residumet ble renset ved kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 100 g, elueringsmiddel: etylacetat og deretter etylacetat -etanol (9:1)_7« Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residumet utkrystallisert fra etylacetat og filtrert, noe som ga farveløse krystaller av cis-3-(2-metylsulfonyl-etoksykarboksamido) -4-azidometyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 158-160°C.
IR vKBrcm_1: 3200, 2110, 1780, 1700, 1550.
ITlclX
Referanseeksempel 106
En blanding av 60 ml etanol og 6 ml N,N-dimetylformamid ble tilsatt 757 mg cis-3-(2-metyl-sulf onyletoksykarboksamido) -4-azidometyl-2-oksoazétidin og under isavkjøling tilsatte man 11,4 ml 0,5N etanolisk natriumhydroksyd. Etter 40 minutter tilsatte man 5,7 ml IN saltsyre, og blandingen ble så konsentrert under redusert trykk. Residumet ble tilsatt 15 ml vann og 15 ml tetrahydrofuran, og så under isavkjøling og røring til-
satte man 874 mg natriumhydrogenkarbonat. Etter tilset-
ning av 1,297 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetylkloridhydroklorid ( syn-isomer), ble blandingen rørt i 40 minutter. Den ble så fortynnet med vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vann og vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk,
og det krystallinske residuum vasket med etylacetat og eter, noe som ga farveløse krystaller av cis-3-/2-(2-kloracet-amido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-azidometyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 223-230°C(dekomp.). IR v„"cm : 3420, 3250, 2110, 1760, 1660, 1550.
IuclX
NMR (dg-DMSO, ppm): 3, 4-3,6 (2H, s, ) , 3, 90 (3H, s,N0CH3) ,
(lH,d,J=9Hz,C3~NH).
Referanseeksempel 107
I 50 ml metylenklorid ble det oppløst 5,0 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-2-oksoazetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 5, og deretter tilsatte man 3,75 ml pyridin under røring ved 0°C. Etter dråpevis tilsetning av 3,94 g benzoylklorid ble blandingen rørt ved romtemperatur i 1,5 time. Den ble så tilsatt 100 ml isvann, og det utskilte organiske lag ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløs-ningsmidlet ble så avdestillert, og residumet renset ved kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 325 g; eleuerings-middel: heksan-etylacetat (1:2J_7. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og etter tilsetning av heksan ble det krystallinske bunnfall frafiltrert, og dette ga farveløse krystaller av cis-3-benzyloksykarboksamido-4-benzoyloksymetyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 133-134°C.
Elementæranal<yse:><C>28<H>28<N>2°7
Referanseeksempel 108
På samme måte som i referanseeksempel 7
ble følgende forbindelse syntetisert: cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-benzoyloksymetyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 188-189°C. IR v KBrcnf-1: <■ 3300, 1770, 1725, 1690.
- rna. x
Elementæranalys<e:><c>i9<H>i8<N>2°5
Referanseeksempel 109
I 20 ml etanol ble det suspendert 550 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-benzoyloksymetyl-2-oksoazetldin og deretter tilsatte man 550 mg 5% palladium-på-karbon. Suspensjonen ble rørt i en hydrogenatmosfære i 2\ time, hvoretter katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk til farveløse krystaller av cis-3-amino4-benzoyloksymetyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 150-151°C.
IR v<KBr>cm<-1>: 3200, 1735, 1710.
max
Elementæranalyse: cnHi2N2°3
Referanseeksempel 110
På samme måte som angitt i referanseeksempel 9, syntetiserte man cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2 metoksyiminoacetamido/-4-benzoyloksymetyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 210-220°C (dekomp.).
IR v<KBr>cm-<1>: 3250, 1760, 1715, 1660.
max
Elementæranalyse: C^gH^gClN^OgS
Referanseeksempel 111
250 ml benzen ble tilsatt 35 g ot-metyl-cinnamaldehyd og 29,5 g p-anisidin, og blandingen ble kokt under tilbakeløp i en time, mens vann ble fjernet azeto-tropisk. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residumet oppløst ill metylenklorid.
Under isavkjøling og røring tilsatte man 29 g trietylamin, hvoretter man dråpevis i 45 minutter tilsatte en oppløsning av 53,5 g ftalimidoacetylklorid i 250 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 døgn, deretter vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert. Det faste residuum ble utkrystallisert fra etylacetat-heksan til cis-3-ftalimido-4-(g<->metylstyryl)-1-(4-metoksyfenyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 105-107 C.
IR v<KBr>cm<-1>: 1760, 1725, 1515, 1385, 1250
Hl 3. X
NMR(CDC13, ppm): 1,70 (3H,br.s,=C-CR"3) 3, 74 (3H, s ,N0CH"3) ,
4,77(lH,d,J=6Hz,C4~H), 5,52(lH,d,J=6Hz,C3"H),
6,50(lH,br.s,=CH-Ph).
Referanseeksempel 112
I 200 ml dimetoksyetan ble det oppløst 28 g cis-3-ftalimido-4-(a-metylstyryl)-1-(4-metoksyfenyl)-2-oksoazetidin, og deretter tilsatte man 10,2 g metylhydrazin. Blandingen ble rørt ved romteperatur i 12 timer. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og filtratet konsentrert. Residumet ble oppløst i 200 ml metylenklorid og deretter tilsatt 14,8 g propylenoksyd og så 10,62 g karbobenzoksyklorid. Blandingen ble rørt i en time og så konsentrert under redusert trykk. Residumet ble renset ved kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 300 g, elueringsmiddel: heksan - etylacetat (1:1 o g så 1:2)_/ noe som ga cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(a-metylstyryl)-1-(4-metoksy-fenyl)-2-oksoazetidin.
KRt — 1
IR v cm : 1750, 1720, 1680.
in ci x
NMR(CDC13, ppm): 1,85(3H,br.s,=C-CH3), 3,75(3H,s,OCH3),
5,08(2H,s,PhCH2), 5,50(lH,d.d,J=6,9Hz, C3~H), 6,4 3(TH7br.s,=CH-Ph), 7,84(lH,d,J=9Hz, C3~NH).
Referanseeksempel 113
I 750 ml metylenklorid ble det oppløst 75 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(a-metylstyryl)-1-(4-metoksy-fenyl)-2-oksoazetidin hvoretter et overskudd av ozon ble ført gjennom oppløsningen ved -78°C. Nitrogengass ble så ført gjennom blandingen for å fjerne overskuddet av ozon, hvoretter man tilsatte 11,6 g dimetylsulfid. Blandingen ble så rørt h time ved romtemperatur og så konsentrert under redusert trykk. Residumet ble renset ved kolonnekromatografi ./silisiumdioksydgel: 400 g; elueringsmiddel: heksan - etylacetat (1:2 og så l:4j_/ noe som ga cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-acetyl-l-(4-metoksyfenyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 188-191°C.
IR vKBrcm-1: 1760, 1720, 1700, 1655.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 2, 20 (3H, s, C0CH"3) , 3 , 74 (3H, s ,0CR"3) , 5,15
(2H,s,PhCH2), 5,20(lH,d,J=6Hz,C4-H), 5,64 (lH,d.d,J^6,9Hz,C3-H), 9,48(lH,dJ=9Hz,C3~NH). Referanseeksempel 114
I en blanding av 50 ml acetonitril og 25 ml vann ble det oppløst 1 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-acetyl-1-(4-metoksyfenyl)-2-oksoazetidn. Under avkjøling ved -15°C, tilsatte man 3 g ammoniumcerium(IV)nitrat, og blandingen ble rørt i 10 minutter. Etter tilsetning av en mettet vandig oppløsning av natriumsulfit for å avslutte reaksjonen, ble pH justert til 5-6 med natriumhydrogenkarbonat. Deretter ble acetonitril avdestillert under redusert trykk, og residumet surgjort med 3N-saltsyre og så ekstrahert med kloroform. Det vandige lag ble ekstrahert to ganger med kloroform - etanol (4:1). Ekstraktene ble slått sammen, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og så konsentrert under redusert trykk. Residumet ble underkastet kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 80 g; elueringsmiddel: heksan - etylacetat (1:2), etylacetat og så etylacetat - metanol (9:l)7noe som ga cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-acetyl-2-oksoazetidin.
IR v<KBr>cm<_1>: 3240, 1770, 1705, 1635, 1540, 1450,1380, 1305,
max
1180.
NMR(CDCl3,ppm): 2,20(3H,s,C0CH3), 4,58(lH,d,J=6Hz,C4~H),
5,20(2H,s,PhCH2>,8,18(lH,d,J=9Hz,C3~NH). Referanseeksempel 115
På samme måte som i referanseeksempel 67, ble følgende forbindelse syntetisert: cis-3-/2-(2-kloracet-amido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-acetyl-2-okso-azetidin ( syn-isomer).
IR vKBrcm-1: 3350, 1760, 1650, 1545.
max
NMR(d -DMSO, ppm): 2,12(3H,s,COCH.),
3,73(3H,br.,s,
NOCH )
4,35(2H,s,ClCH2), 7,90(lH,s,
)
Referanseeksempel 116
I en blanding av 2 ml tetrahydrofuran og
2 ml vann ble det oppløst 75 ml cis-3-amino-4-hydroksymetyl-2-oksoazetidin som beskrevet i referanseeksempel 53, og under isavkjøling og røring tilsatte man 168 mg natriumhydrogenkarbonat og så 33 2 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetylkloridhydroklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i en time, hvoretter blandingen ble gjort nøytral med vandig natriumhydrogenkarbonat og så ekstrahert med etylacetat - tetrahydrofuran (2:1). Ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og etter tilsetning av etylacetat - eter (1:2), ble det krystallinske bunnfall frafiltrert, noe som ga cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7_4-hydroksymetyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer) som farveløse krystaller, smeltepunkt 238-241°C (dekomp.).
IR v^cn"<1>! 3400(br.), 1750, 1660, 1045.
IUclX
NMR(dg-DMSO, ppm): 2,07(1H,s,0H),3,89(3H,s,N0CH3),4,34(2H,s,
C1CH"2) ,
5,20(lH,d.d,J=5,9Hz,
C3-H), 7,50
(1H,S,
, 9,15(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Referanseeksempel 117
I en blanding av 17 ml metylenklorid og 6 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 172 mg cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-hydroksy-metyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), fulgt av 0,2 ml pyridin. Under avkjøling med is-natriumklorid og røring tilsatte man dråpevis 0,12 ml kloracetylklorid. Blandingen ble rørt under avkjøling h time, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert. Residumet ble tilsatt vandig natriumklorid og etylacetat, og blandingen ble ristet. Det organiske lag ble utskilt og vasket med vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert, og residumet utkrystallisert fra eter. Omkrystallisering fra kloroform og metanol gir farveløse krystaller av cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-kloracetGksymetyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 225 - 227°C (dekomp.).
Elementæranalyse: ci4Hi5Cl2N5°6^
Referanseeksempel 118
I 320 ml etanol ble det suspendert 4,45 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-ftalimidometyl-2-oksoazetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 48, hvoretter man tilsatte 2,03 ml hydrazinhydrat. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2 timer og så avkjølt. Blandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble tilsatt 200 ml metylenklorid, hvoretter uoppløselige stoffer ble frafiltrert. Filtratet ble vasket med vann, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i en blanding av 84 ml metylenklorid og 11 ml N,N-dimetylacetamid, hvoretter man under isavkjøling og røring tilsatte 5,88 ml propylenoksyd og så en oppløsning av 2,35g Ø-metylsulfonyletylklorformat i 20 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, vasket med vann, vandig natriumbikarbonat, vann, fortynnet saltsyre og mettet vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk og det krystallinske bunnfall vasket med etylacetat,
noe som ga 2,94 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-(2-metylsulfonyletoksykarbonyl-amlnometyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 172-174°C.
IR ^axcm~<1>: 3400' 1755, 1690, 1610, 1535, 1125.
NMR(dg-DMSO, ppm): 2,97(3H,s,S02CH3), 3,38(2H,t,J=6Hz,CH2S02),
3,75, 3,77(2xCH3, 2xs, 2xOCH3), 4,29(2H,q, J=15Hz,N1-CH2) , 4,28(2H,t,J=6Hz,COOCR"2) , 4,82(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H), 5,05(2H,s,PhCH2),
7,37(5H,s,Ph-), 8,05(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Referanseeksempel 119
På samme måte som i referanseeksempel 50 ble følgende forbindelse syntetisert: cis-3-ben zy1ok sykarbok sami do-4-(2-metylsulfonyletoksykarbonylaminometyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 149-150°C.
Elementæranalyse : C. ,-H„. N_0_S
lb zl 3 /
Referanseeksempel 120
På samme måte som angitt i referanseeksempel 51, syntetiserte man cis-3-/2-(2-kloracetamldo-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(2-metylsulfonyletoksykarbonyl-aminometyl)-2-oksoazetidin ( syn-isomer). Dette produkt ble misfarvet gradvis ved 150 - 170°C og dekomponerer ved 195 - 199°C.
IR vKBrcm<_1>: 3250, 1760, 1690, 1650, 1550
max
Elementæranalyse: C^gH"2^ClNgOgS2
Referanseeksempel 121
I 3ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 1,197 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(2-metylsulfonyletoksy-karbonylaminometyl)-2-oksoazetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 119 og deretter 475 mg dimetyl-tert-butylsilylklorid, og under isavkjøling ved 0°C tilsatte man så dråpevis 0,4 6 ml trietylamin. Blandingen ble rørt under isavkjøling i h time, hvoretter vann og etylacetat ble tilsatt. Etylacetatlaget ble tatt ut, vasket med fortynnet saltsyre og vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og residumet underkastet kolonne-kromatografi /silisiumdioksydgel: 100 g; elueringsmiddel: heksan - etylacetat (1:2 og så 1:3J_/, hvorved man fikk cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(2-metylsulfonyletoksy-karbonylaminometyl)-l-dimetyl-tert-butylsilyl-2-oksoazetidin som et skumaktig produkt.
IR v<KBr>cm<-1>: 3330, 1750, 1720, 1695.
max
NMR(CDC13, ppm): 0, 26 (3H, s, SiCR"3) , 0, 28 (3H, s,SiCH3) ,0, 96
(9H,s,tert-Bu), 2,93(3H,s,S02CH3),3,28 (2H,t,J=6Hz,CH2S02), 4,50(2H,t,J=6Hz,C00CH2), 5,03(lH,d.d,J=5,9Hz,C3-H),5,15(2H,s,PhCH2), 6,18(lH,d,J=9Hz,C3-NH),7,38(5H,s,Ph).
Referanseeksempel 122
I 20 ml etanol ble det oppløst 514 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(2-metylsulfonyletoksykarbo-nylamino-metyl)-l-dimetyl-tert-butylsilyl-2-oksoazetidin, hvoretter man tilsatte under is-avkjøling og røring 4,4 ml etanolisk natriumhydroksyd (0,5N). Blandingen ble rørt under isavkjøling i 15 minutter, hvoretter blandingen ble tilsatt 2,2 ml IN saltsyre. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residumet ekstrahert med metylenklorid - tetrahydrofuran. Det ble så vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, hvoretter man under isavkjøling tilsatte 4 ml tørr trifluoreddiksyre og 2 ml trifluoreddiksyre. Blandingen ble rørt k time og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble renset ved kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 40 g; elueringsmiddel: heksan - etylacetat (1:1 og så 1:2)_/
hvorved man fikk cis-3-benzyloksykarboksamido-4-trifluor-acetylaminometyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 197-201°C.
IR v^<fc>m"<1:> 3280, 1760, 1705, 1690.
IuclX
Elementæranalys<e:><c>i4<H>i4F3<N>3°4
Ved ovennevnte reaksjon får man også fremstilt gule krystaller (smeltepunkt 130-135°C) av cis-3-benzyloksykarboksamido-4-trifluoracetylaminometyl-l-dimetyl-tert-butylsilyl-2-oksoazetidin som et biprodukt.
IR vKBrcm_:L: 3300, 1765, 1700, 1685.
max
Referanseeksempel 123
På samme måte som i referanseeksempel 67, syntetiserte man cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-trifluoracetylaminometyl-2-okso-azetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 220-225°C (dekomp.).
TCRt* — 1
IR v cm : 3270, 1760, 1705, 1660.
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 3 , 8 9 (3H, s , N0CH"3) , 4 , 31 (2H,s,ClCH"2)
,5,22
(lH,d,d,J=5,9Hz,C3-H), 7,43(lH,s,
Referanseeksempel 124
I en blanding av 25 ml etanol og 5 ml N,N-dimetylformamid ble det suspendert 525 mg cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-(2-metyl-sulfonyletoksykarbonylaminometyl)-2-oksoazetidin ( syn-isomer) fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 119, hvoretter man tilsatte 5 ml etanolisk natriumhydroksyd (0,5N). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 20 minutter, hvoretter man tilsatte 2,5 ml IN HC1. Etanolen ble avdestillert under redusert trykk, og residumet oppløst i en blanding av 8 ml vann og 10 ml tetrahydrofuran. Under isavkjøling og røring tilsatte man 185 mg natriumhydrogenkarbonat, hvoreter man dråpevis i løpet av 15 minutter tilsatte en oppløsning av 4 32 mg p-nitrobenzylklorformat i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 20 minutter, hvoretter man tilsatte 10 ml vann og 20 ml etylacetat. Blandingen ble ristet og det organiske lag skilte seg ut. Det vandige lag ble ekstrahert med etylacetat og dette etylacetatekstrakt samt det ovennevnte organiske lag ble slått sammen, vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, hvoretter residumet ble utkrystallisert fra etylacetat og frafiltrert, noe som ga cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tla-zolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-(p-nitrobenzyloksykarbonyl-aminometyl)-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 235-24 5°C(dekomp.).
IR v<KBr>cm<-1>: 3380, 3230, 1760, 1690, 1660, 1550, 1520.
ItlclX
Referanseeksempel 125
På samme måte som i referanseeksempel 39 syntetiserte man følgende forbindelser: Metyl cis-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazinkarboksamido)-2-fenylacetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksyl.at.
Beta- form
IR v^^cm : 1770, 1740, 1710, 1675.
NMR (dg-DMSO, ppm): 1,11 (3H, t, J=7Hz,N-CR"2CR"3) ,3,08 (3H,s,COOCH"3) ,
4,30(lH,d,J=6Hz,C4-H),5738 (1H,d.d,J=6,9Hz, C3-H) , 5,52 (lH,d, J=7Hz,PhCH-, 8,68 (1H,s,^-H) , 9,26(lH,d,J=9Hz,C3-NH), 9,86(1H,d,J=7Hz,
PhCHNH).
Alfa- form
IR v<KBr>cm<-1>: 1770, 1740, 1710, 1670.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,10(3H,t,J=7Hz,N-CH2CH3),3,55(3H,s,C00CH3),
4,40(lH,d,J=6Hz,C4-H), TT20(lH,d.d,J=6,9Hz, C3-H), 5,47(lH,d,J=7Hz,PhCH), 8,70(lH,s, N^H), 9,25 (lH,d, J=9Hz,C,-NH) , 9,80(lH,d, J=7Hz,PhCHNH).
Cis-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazin-karboksamido)-2-fenylacetamido7-4-metyl-2-oksoazetidin.
Beta- form
IR vf^cm"1: 1750, 1710, 1670.
max
NMR(CDC13, ppm): 1,15(3H,d,J=4Hz,C4~CH3)
Alfa- form
IR %^cm<_1>: 1760, 1715, 1690.
NMR(CDCl3,ppm): 1,39(3H,d,J=4Hz,C4-CH3).
Cis-3-/D-2-(4-etyl-2,3-diokso-l-piperazin-karboksamido)-2-fenylacetamido/-4-acetoksymetyl-2-oksoazetidin.
Beta- form
IR vj^cm"1: 1770, 1710, 1670.
NMR(CDCl3,ppm): 1,85(3H,s,0C0CH3).
Alfa- form
IR vmåxcm<_1>:1770' 1720' 1670.
IT13.X
NMR(CDC13, ppm): 1,90(3H,s,0C0CH3).
Referanseeksempel 126
På samme måte som i referanseeksempel 39
ble 300 mg D-2-/3-(furan-2-aldimino)-2-okso-l-imidazolidin-karboksamido/-2-fenyleddiksyre omsatt med 110 mg metyl cis-3-amino-2-oksoazetidin-4-karboksylat, hvorved man fikk syntetisert metyl , cis-3-Lp~2-/3-(furan-2-aldimino)-2-okso-l-
imidazolidin-karboksamido/-2-fen<y>lacetamido}'-2-oksoazetidin-4-karboksylat.
Beta- form
IR ^<max>cm~<1>: 1760, 1720, 1660.
max
Alfa- form
IR v<KBr>cm<-1>: 1770, 1720, 1660.
max
På samme måte som ovenfor syntetiserte man følgende forbindelse: Metyl cis-3Vp-2-/3-(tiofen-2-aldimino-2-okso-l-imidazolidinkarboksamido/-2-fenylacetamidoJ' -2-okso-azetidin-4-karboksylat.
Beta- form
IR vf^ciri"1: 1765, 1725, 1660.
max
Alfa- form
IR v<*Br>cm<_1>: 1770, 1720, 1660.
max
Referanseeksempel 127
3-aminoforbindelsen (fremstilt fra 0,8 g metyl cis-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetldln-4-karboksylat på samme måte som beskrevet i referanseeksempel 3) ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og under isavkjøling og røring tilsatte man 1,2 ml trietylamin, hvoretter man dråpevis tilsatte en oppløsning av 1,2 g 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-dietylfosfonacetylklorid i 10 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2\ time, hvoretter tetrahydrofuranen ble avdestillert. Residumet ble tilsatt etylacetat og vann og ristet. Det organiske lag ble tatt ut, vasket med mettet vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert, og residumet renset ved silisiumdioksydgel-kolonne-kromatografi /elueringsmiddel: kloroform - metanol (95:5j_/, hvorved man fikk metyl cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-dietyl-fosfonoacetamido/-2-oksoazetidin-4-karboksylat.
IR v<KBr>cm<-1>: 3250, 1770, 1750, 1685, 1540, 1230, 1050, 1025.
ITLclX
Referanseeksempel 128
3-aminoforbindelsen (fremstilt fra 0,8 g metyl cis-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylat på samme måte som angitt i referanseeksempel 3) ble oppløst i 20 ml tetrahydrofuran, hvoretter man tilsatte 0,42 ml trietylamin og 0,56 g 3-trietylsilylpropionylklorid under isavkjøling og røring. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer, hvoretter tetrahydrofuran ble avdestillert. Residumet ble tilsatt vann og etylacetat. Etter faseseparasjon ble det organiske lag vasket med vann og en mettet vandig natriumkloridoppløsning og så tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Residumet ble utkrystallisert fra kloroform - eter og frafiltrert, noe som ga metyl cis-3-(2-trietylsilyletyl-karboksamido)-2-oksoazetidin-4-karboksylat, smeltepunkt 143-145°C.
IR v^^nf1: 3260, 1790, 1750, 1640, 1540.
max fr,,
Elementæranalyse: C14H2<gN>204Si
Referanseeksempel 129
I 100 ml metylenklorid ble det oppløst 5,01 g 2,4-dimetoksybenzylamin, hvoretter man tilsatte 4,2 g trans-cinnamaldehyd og 30 g vannfritt magnesiumsulfat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3^ time og filtrert. Filtratet ble under isavkjøling og røring tilsatt 8,4 ml trietylamin, fulgt av en dråpevis tilsetning av en oppløs-ning av 7,0 g ftalimidoacetylklorid i 50 ml metylenklorid i løpet av k time. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i
2k time, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Konsentratet ble tilsatt 50 ml kloroform og bunnfallet frafiltrert. Filtratet ble konsentrert og residumet ført gjennom en silisiumdioksydgelkolonne (30g). Eluatet ble konsentrert og det faste residuum omkrystallisert fra etylacetat til
cis-3-ftalimido-4-(E)-styryl-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-okso-azetidin, smeltepunkt 173 - 177°C.
IR v^cni"1: 1750, 1720, 1390.
ITlcLX
Elementæranalys<e:><C>28H24<N>2°5
Referanseeksempel 130
I 150 ml tetrahydrofuran ble det oppløst
5 g cis-3-ftalimido-4-(E)-styryl-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-okso-azetidin, hvoretter man tilsatte 2,5 g 10% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære i h time. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble utkrystallisert fra eter og frafiltrert, noe som ga 4,8 g cis-3-ftallmido-4-(2-fenyletyl)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 148-150°C.
IR v<KBr>cm<-1>: 1750, 1720, 1390.
max
Elementæranalys<e:><C>28<H>26N2°5
Referanseeksempel 131
I 35 ml dimetoksyetan ble det suspendert
4,1 g c is -3-ftalimido-4-(2-fenyletyl)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin, hvoretter man tilsatte 1,4 ml metylhydrazin. Blandingen ble hensatt ved romtemperatur i 3 døgn, og bunnfallet ble frafiltrert og filtratet konsentrert. Residumet ble oppløst! etylacetat og ekstrahert tre ganger med fortynnet saltsyre. Ekstraktet ble justert til pH 7-8 med natriumhydrogenkarbonat og ekstrahert tre ganger med kloroform. Dette ekstrakt ble vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i 50 ml metylenklorid og deretter dråpevis tilsatt 20 ml
propylenoksyd og 3 ml karbobenzoksyklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og så konsentrert under redusert trykk. Residumet ble underkastet silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi idet eluering ble utført med kloroform - etylacetat (1:1). Oppløsningsmidlet ble så avdestillert, og residumet utkrystallisert fra eter og frafiltrert, noe som ga cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(2-fenyletyl)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 150-152°C.
IR v<KBr>cm<-1>: 3300, 1760, 1680, 1535, 1265
max
Elementæranalyse: C2gH.jQN20,-
Referanseeksempel 13 2
På samme måte som i referanseeksempel 2 syntetiserte man cis-3-benzyloksykarboksamido-4-(2-fenyletyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 173-175°C.
IR v<KBr>cm<-1>: 3300, 1770, 1685, 1540, 1260.
max
Elementæranalys<e:><c>i9<H>20<N>2°3
Referanseeksempel 13 3
På samme måte som i referanseeksempel 67 fikk man syntetisert cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-(2-fenyletyl)-2-oksoazetidin ( syn-isomer).
IR vKBrcm-1: 3260, 1740, 1700, 1650, 1540.
max
Referanseeksempel 134
I 40 ml kloroform ble det oppløst 9,6 g metyl 2-metoksyiminoacetoacetat og man tilsatte dråpevis under røring ved 40°C en oppløsning av 9,1 g brom i 10 ml kloroform. Blandingen ble rørt i 20 minutter og helt over i isvann. Det organiske lag ble tatt ut, vasket med en mettet vandig natriumhydrogenkarbonatoppløsning og vann og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, noe som ga 13,12 g metyl 4-brom-2-metoksyiminoacetoacetat som en olje. 40 ml etanol ble tilsatt 10,74 g av denne oljen og 4,4 g metyltiokarbamat, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp i 1% time. Etanolen ble så avdestillert, og residumet oppløst i kloroform, vasket med vann og tørket vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, noe som ga krystaller av metyl 2-(2-hydroksy-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetat, smeltepunkt 97-98°C.
IR v<KBr>cm"<1>: 1720, 1670, 1440, 1260, 1150, 1040.
max
NMR(CDC13, ppm):
3,93, 4,03(2x3H, 2xs, COOCH3,NOCH"3) ,6,35 (lH,s,
Referanseeksempel 135.
I 3 ml etanol ble det oppløst 1,0 g metyl 2-(2-hydroksy-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoacetat og under isavkjøling tilsatte man dråpevis 5 ml av en vandig opp-løsning av kaliumhydroksyd (l,3g). Blandingen ble hensatt i 4 timer, justert til pH 2-3 med IN saltsyre og så ekstrahert 3 ganger med n-butanol. Ekstraktene ble slått sammen, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Fremgangsmåten gir et lyst brunt pulver av 2-(2-hydroksy-4-tiazolyl)-(Z)-2-metoksyiminoeddiksyre, smeltepunkt 143-144°C (dekomponering).
IR v cm : TT3 KBr -1 max 1740, 1690, 1620, 1450, 1170, 1040. NMR(d^b -DMSO, ppm): 4,02(3H,s,N0CH.J), 6,79(1H,S,
,11,76
(lH,s,C00H).
Referanseeksempel 136
På samme måte som i referanseeksempel 34 fikk man syntetisert cis-3-/2-(2-hydroksy-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido/-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 202-204°C (dekomp.).
IR vKBxcm" 1: 3260, 1775, 1735, 1685, 1660, 1520, 1440, 1220,
1040.
NMR(dg-DMSO, ppm): 3,50(3H,s,C00CH3), 3,86(3H,s,N0CH3), 4,33
(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5,25(lH,d.d,J=5,8Hz),
6,23 (lH,s,
8,53(lH,br.s,N1-H), 9,33
(lH,d,J=8Hz,C3-NH).
Referanseeksempel 137
I 150 ml metanol ble det oppløst 2,14 g metyl cls-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylat fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 1, og under isavkjøling og røring tilsatte man 25 ml av en vandig oppløsning av kaliumkarbonat (0,83 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 6,5 timer, hvoretter metanolen ble avdestillert under redusert trykk. Residumet ble tilsatt vann, og blandingen vasket med etylacetat - eter, og så surgjort med IN saltsyre. Bunnfallet ble frafiltrert, vasket med vann og tørket til 1,95 g cis-3-benzyloksy-karboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre, smeltepunkt 189-191°C.
IR v<Nu>^olcm<-1>: 3300, 1760, 1705, 1690.
IQcLX
Referanseeksempel 138
I 80 ml tørr tetrahydrofuran ble det oppløst 4,1 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre, og deretter tilsatte man 4 ml oksalylklorid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp h time, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert. Residumet ble vasket med heksan og oppløst i 80 ml metylenklorid. Under isavkjøling tilsatte man 4 ml etanol og rørte blandingen i 20 minutter. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert. Residumet ble utkrystallisert fra eter og filtrert, noe som ga farveløse krystaller av etyl cis-3-benzyloksykarboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylat, som ved omkrystallisering fra etanol får et smeltepunkt på 117-118°C.
IR v^<Br>cm<_1>: 3250, 1770, 1735, 1680
IU cl X
Elementæranalys<e:><C>23<H>26N2°7
Referanseeksempel 139
På samme måte som i referanseeksempel 2 syntetiserte man etyl cis-3-benzyloksykarboksamido-2-okso-azetidin-4-karboksylat, smeltepunkt 134-135°C.
IR V^W<1>: 3300, 1800, 1740, 1720.
lu ci X
Elementæranalyse: ci4Hi6<N>2°5
Referanseeksempel 140
På samme måte som i referanseeksempel 3 syntetiserte man etyl cis-3-amino-2-oksoazetidin-4-karboksylat, smeltepunkt 105-106°C(dekomp.).
IR vNu:iolcm~1: 3400, 3200, 1745, 1720, 1700.
max
Elementæranalys<e:> CgH"10N203
Referanseeksempel 141
På samme måte som i referanseeksempel 4 syntetiserte man følgende forbindelser: Etyl cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-2-oksoazetidin-4-karboksylat. Syn- isomer, m.p. 280- 283°C (dekomp.).
IR Nujolcm-l . 3220f 1750/ 1730, 1670.
lUclX
NMR (dg-DMSO, ppm): 1, 20 (3H, t, J=7Hz,CH2CR"3) ,
5,73 (lH,d.d,J=5,
9Hz,C3-H), 7,42(lH,s,
Anti- isomer, m.p. 108-110 C
IR vNu;j<o>lc<m>"<1>: 3250, 1760, 1720, 1650.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,20(3H,t,J=7Hz,CH2CH3)
, 5,50(lH,d,d,J=5,
9Hz, C3-H), 8,00(lH,s,
Referanseeksempel 142
I 60 ml tørr tetrahydrofuran ble det oppløst 2 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-okso-azetidin-4-karboksylsyre fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 137, hvoretter-man tilsatte 2 ml oksalylklorid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i \ time, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert og residumet vasket med heksan og oppløst i 40 ml tørr tetrahydrofuran. Etter tilsetning av 1 ml anilin under isavkjøling ble blandingen rørt h time. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert og vasket med eter og metanol, noe som ga cis-3-benzyloksykarboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-fenylkarbamoyl-2-oksoazetidin, som ved omkrystallisering fra kloroform-- metanol får et smeltepunkt på 255-257°C.
IR vNuZ,0lGm_1: 3250, 1760, 1690, 1670.
max
Elementæranalys<e:><C>^-<y>H^<N>^<Og>
Referanseeksempel 143
På samme måte som i referanseeksempel 2 fikk man syntetisert cis-3-benzyloksykarboksamido-4-fenylkarbamoyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 235-238°C (dekomp.).
IR vjf^cm"<1>: 3270, 1760, 1690, 1670
ul ei X
NMR(dg-DMSO, ppm): 4,4(lH,d,J=5Hz,C4~H), 5,0(2H,s,PhCH2),
5,15(lH,d.-d,J=5,9Hz,C3-H).
Referanseeksempel 144
På samme måte som beskrevet i referanseeksempel 3 fikk man syntetisert cis-3-amino-4-fenylkarbamoyl-2-oksoazetidin,smeltepunkt 152-154°C (dekomp.).
IR ƣ0lcm_1: 3300, 1740, 1690.
Referanseeksempel 14 5
Ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt
i referanseeksempel 4 fikk man syntetisert cis-3-/2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-fenylkarbamoyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer).
NMR (dg-DMSO, ppm): 3, 53 (3H,s,N0CH3) , 4 , 3 (2H, s, C1CR"2) , 4 ,48
(lH,d,J=5Hz,C4-H), 5,57(1H,d.d,J=5,9Hz,C3-H).
Referanseeksempel 146
I 160 ml metanol ble det oppløst 2,502 g metyl cis-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylat fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 2, og under isavkjøling og røring tilsatte man 50 ml av en vandig opp-løsning av kaliumkarbonat (1,242 g). Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 70 minutter og så tilsatt 9 ml IN saltsyre under isavkjøling og røring. Metanolen ble avdestillert under redusert trykk, og den gjenværende vandige oppløsning ble vasket med etylacetat og ytterligere konsentrert under redusert trykk. Residumet ble kromatografert på en Amberiite XAD-II-kolonne og lyofilisert til et farveløst pulver av kalium cis-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylat.
IR vKfrcm-1: 1770, 1755, 1705, 1675, 1590, 1410, 1320. NMR(dg-DMSO, ppm): 3,82(lH,d,J=5Hz,C4"H), 4,78(lH,d.d,J=5,
9Hz, C3-H), 5,01(2H,s,CH2), 7,29(5H,s,Ph-), 7,31 (lH,d, J=9Hz,C3-NH) , 8,26 (lH,br.s^-H) .
Referanseeksempel 147
I 5 ml N,N-dimetylformamid ble det oppløst 717 mg kalium cis-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylat, hvoretter man under isavkjøling og røring tilsatte 0,25 ml etylbromacetat. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time og deretter tilsatt 50 ml vann og ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og etter tilsetning av eter ble det faste residuum frafiltrert og ga farveløse krystaller av cis-3-benzyloksykarboksamido-4-etoksykarbonyl-metyloksykarbonyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 109-111°C.
IR vf^cm"1: 3350, 3260, 1775, 1765, 1750, 1710,1675.
max
Elementæranalys<e:><c>i<gH>i8<N>2<0>7
Referanseeksempel 148
På samme måte som i referanseeksempel 67 syntetiserte man cis-3-/2~- (2-kloracetamido-4-tiazolyl) -2-metoksyiminoacetamido7_4-etoksykarbonyImetyloksykarbonyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 226-231°C (dekomp.).
KR Y" — i
IR v cm : 3270, 1765, 1750, 1690, 1670.
ITlciX
Elementæranalyse: C^gH^gClN<-OgS
Referanseeksempel 14 9
Eter ble tilsatt metyl trans-3-benzyloksy-karboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin-4-karboksylat fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 26, hvoretter blandingen ble avkjølt. Ved henstand fikk man gradvis utskilt krystaller. Disse ble frafiltrert og vasket med eter til farveløse krystaller, smeltepunkt 6 5-68°C.
Elementæranalys<e:><C>22H24<N>2°7
Det ovennevnte produkt ble redusert med natriumborhydrid som beskrevet i referanseeksempel 5, og deretter renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi /elueringsmiddel: heksan- etylacetat (l:4j_/ hvorved man fikk en farveløs olje av trans-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-2-oksoazetidin.
IR vRencm-1: 3400, 3325, 1740 (br.), 1030
IuclX
Referanseeksempel 150
I 50 ml metylenklorid ble det oppløst 5,8 g trans-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl-2-oksoazetidin, hvoretter man under isavkjøling og røring tilsatte 2,29 g pyridin og 1,54 ml acetylklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i en time, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i etylacetat, vasket med 3N saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i 300 ml acetonitril hvoretter man under koking og tilbakeløp dråpevis tilsatte en vandig oppløsning inneholdende 5,87 g kaliumpersulfat og 3,78 g dikaliumhydrogenfosfat. Deretter ble blandingen kokt under tilbakeløp i en time. Acetonitrilen ble avdestillert under redusert trykk, og den gjenværende vandige opp-løsningen ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble renset
ved kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 140 g, elueringsmiddel: heksan - etylacetat (l:2j_/, hvorved man fikk trans-3-benzyloksykarboksamido-4-acetoksymetyl-2-okso-azetidin, smeltepunkt 119-121°C.
IR v<KBr>cm<_1>: 3245, 1750, 1725, 1705, 1550, 1270, 1250, 1035.
max
Referanseeksempel 151
På samme måte som beskrevet i referanseeksempel 67 fikk man syntetisert trans-3-/2-(2-kloracet-amido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-acetoksymetyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 177-190°C (dekomp.).
IR V^W<1>: 3180, 1760, 1735, 1710, 1640, 1565, 1040.
max
Referanseeksempel 152
I 50 ml pyridin ble det oppløst 18,3 g trans-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksy-metyl-2-oksoazetidin, hvoretter man under isavkjøl-ing tilsatte 5,76 g metansulfonylklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1 time og ble så tilsatt etylacetat, hvoretter blandingen ble vasket med 6N saltsyre, vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i 400 ml metyletylketon og så tilsatt 34,25 g natriumjodid. Blandingen ble kokt under tilbakeløp i 2,5 timer og så konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i etylacetat, hvoretter oppløsningen ble vasket med en mettet vandig natriumbisulfitoppløsning og vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Denne fremgangsmåten gir en olje av trans-3-benzyloksykarboksamido-4-jodmetyl-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin.
IR v<ren>cm<-1>: 3300, 1760, 1710, 1605, 1510, 1285, 1260, 1210.
max
NMR(CDC13, ppm): 3,78(6H,s,2xOCH3), 5,00(2H,s,Ph-CH2), 7,28
(5H,s,Ph-).
Referanseeksempel 153
Ved hjelp av samme fremgangsmåte som beskrevet i referanseeksempel 63 fikk man syntetisert trans-3-benzyl-oksykarboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-metyl-2-okso-azetidin. Denne forbindelsen lot seg ikke utkrystallisere. Den ble derfor renset ved kolonnekromatografi, /silisium-dioksydgel: 350 g; elueringsmiddel: heksan - etylacetat (2:1 og deretter 1:2).
IR v<ren>cm<-1>: 3280, 2950, 1750, 1710, 1605, 1505, 1260, 1210.
IUaX
NMR(CDC13, ppm): 1,20(3H,d,J=6Hz,C4"CH3), 3,75(6H,s,2xOCH3),
5,02(2H,s,Ph-CH2) 5,55(lH,d.d,J=6,8Hz,C3~H),
7,21 (5H,s,Ph-T7~
Referanseeksempel 154
På samme måte som beskrevet i referanseeksempel 66, fikk man syntetisert trans-3-benzyloksykarboks-amido-4-metyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 109-111°C.
IR v<KBr>cm<-1>: 3320, 3220, 1780, 1690, 1535, 1450,1265, 1045,
max
730.
Referanseeksempel 155
På samme måte som beskrevet i referanseeksempel 67 fikk man syntetisert trans-3-/2- (2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido/-4-metyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 240-248°C (dekomp.).
IR v<KBr>cm<-1>: 3330, 1740, 1680, 1665, 1575, 1540, 1355, 1045.
max
Referanseeksempel 156
I 1,4 ml tørr tetrahydrofuran ble det opp-løst 140 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin, hvoretter man tilsatte 0,1 ml 40% metylamin-oppløsning og en dråpe eddiksyre. Blandingen ble hensatt ved 5°C i 4 timer, og det krystallinske bunnfall frafiltrert og vasket med eter til cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metylkarbamoyl-2-oksoazetidin, som ved omkrystallisering fra etylacetat og metanol får et smeltepunkt på 207 - 208°C.
IR Æ^cnf1: 3270, 1770, 1700, 1660.
NMR(dg-DMSO, ppm): 2,56(3H,d,J=5Hz,NHCH3),4,13(lH,d,J=5Hz,
Cj-H), 7,33(5H,s,Ph-T7~8,33(lH,d,J=5Hz,NHCH3).
Elementæranal<yse:> C-j^H^ j.N304
Referanseeksempel 157
I en blanding av 50 ml tetrahydrofuran og
50 ml metanol ble det oppløst 831 mg cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-metylkarbamoyl-2-oksoazetidin, hvoretter man tilsatte 830 mg 5% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære i en time. Katalysatoren ble så frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk til 410 mg cis-3-amino-4-metylkarbamoyl-2-oksoazetidin som et farveløst pulver.
IR vJJujolcm_:L: 3300, 1750, 1650.
IuclX
NMR (dg-DMSO, ppm): 2, 7) (3H,d, J=5Hz,NHCH"3) , 3 , 96 ,4 , 23 (2xlH,
2xd,J=5Hz,C3-H,C4-H)~
Dette produkt på 320 mg ble oppløst i en blanding av 6 ml vann og 6 ml tetrahydrofuran og så tilsatt 500 mg natriumhydrogenkarbonat. Under isavkjøling og røring tilsatte man så 960 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksyiminoacetylkloridhydroklorid og blandingen ble rørt i en time. Tetrahydrofuranen ble avdestillert og blandingen filtrert. Det resulterende pulver ble vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat, vann, etanol og så eter, noe som ga cis-3-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetamido7-4-metylkarbamoyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer).
IR vmax°lcm~1: 3220' 1750, 1700, 1660.
7,8 (lH,d, J=5Hz,NHCH3) , 8 , 3 (lH^br.s^-H) .
Referanseeksempel 158
Fremgangsmåten fra referanseeksempel 91 ble gjentatt bortsett fra at man brukte metyl trans-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylat i stedet for den tilsvarende cis-forbindelsen, hvorved man fikk fremstilt trans-3—1.2- (2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino/-acetamido} -4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer) som krystaller, smeltepunkt 110-120°C (dekomponering).
IRvKBrcm_:L: 3280, 2980, 1790-1740, 1680, 1525.
max
Elementæranalyse: C23R"23C1N6010S
Referanseeksempel 159
Ved hjelp av samme fremgangsmåte som i referanseeksempel 81, fikk man syntetisert følgende forbindelser: N-(1-metoksykarbony1-1-metyletoksy)ftalimid smeltepunkt 106-107°C
IR ^åxcm_1: 2990' 2960, 1790, 1740.
max
Elementæranalyse: C^H^NO,.
Elementæranalyse: C13<H>^3NO^
N-/l-metyl-l-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl) etoksyftalimid.
IR v^^n<f1>: 2940, 1790, 1735.
max
NMR(CDC13, ppm): 0,10(9H,s,SiMe3), 0,92(2H,t,J=9Hz,CH2Si),
l,62(6H,s,NOCMe2), 4,31(2H,t,J=9Hz,C00CH2), 7,73(4H,s, aromatiske protoner).
Referanseeksempel 160
Ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt
i referanseeksempel 8 2 fikk man syntetisert følgende forbindelser : 0-(1-metoksykarbonyl-l-metyletyl)hydroksyl-amin.
IR vrencm_1: 3325, 2980, 2950, 1735.
max
NMR(CDC13, ppm): 1,43(6H,s,CMe2), 3,75(3H,s,COOCH3), 5,33
(2H,br.,sNH2).
0-/l-metyl-l-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl) etyl/hydroksylamin.
IR vf<®n>cm<_1>: 3320, 2950, 1730.
rn 3. x
NMR(CDC13, ppm): 0,10(9H,s,SiMe3), 1,12(2H,t,CH2Si),
1,45(6H,s,NOCMe2), 4,25(2H,t,J=9Hz,COOCH2), 5,12-5,43(2H,br.,NH2).
Referanseeksempel 161
Ved hjelp av samme fremgangsmåte som angitt
i referanseeksempel 83, fikk man syntetisert følgende forbindelser: 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(1-metoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)eddiksyre.
IR v <KBr>cm<_1>: 3200, 2980, 1750-1680.
max
NMR(CDC13, ppm): 1, 58 (6H, s, CMe2) , 3 , 72 (3H, s , C00CH"3) , 4 , 3 (2H, s,
C1CH2), 7,33(lH,s,tiazol-5-H). 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/l-metyl-l-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl)etoksyimino7eddiksyre.
IR V cm : 3420, 3200, 2960, 1740, 1730
max
Referanseeksempel 162
Ved hjelp av fremgangsmåten fra referanseeksempel 84 fikk man syntetisert 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(1-metoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetylkloridhydroklorid,
smeltepunkt 105-115°C
IR vj®rcm<-1>: 2980, 1790, 1745, 1700
Elementæranalyse: ci2H13C12N3°5S *HC1
Referanseeksempel 1€ 3
Ved hjelp av fremgangsmåten fra referanseeksempel 85 fikk man syntetisert cls-3-/2~- (2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-(1-metoksykarbonyl-l-metyletoksyimino)acetamido/- 4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer), smeltepunkt 212-214°C (dekomp.).
IR v<KBr>cm<_1>: 3300, 3080, 2975, 1780-1750, 1720, 1660,
max
Elementæranalyse: C-^H^QClNj-OgS
Referanseeksempel 164
I 25 ml metylenklorid ble det oppløst 820 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/T-metyl-l-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl) etoksyiminoeddiksyre , og under isavkjøling tilsatte man 221 mg trietylamin og 380 mg fosforpentaklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 15 minutter og så
ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og residumet oppløst i 5 ml tetrahydrofuran hvorved man fikk en oppløsning inneholdende syrekloridet.
Videre ble 219 mg cis-3-amino-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin oppløst i en blanding av 5 ml tetrahydrofuran og 10 ml vann og så tilsatt 638 mg natriumhydrogenkarbonat. Denne oppløsningen i ble dråpevis tilsatt ovennevnte syrekloridoppløsning. Blandingen ble rørt under isavkjøling 15 minutter og så ved romtemperatur 1 time og deretter ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert, noe som ga cis-3-,[ 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/l-metyl-l-(2-trimetylsilyletoksykarbonyl) -etoksyimino/acetamido}-4-metoksykarbonyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer).
IR v<KBr>cm<-1>: 3280, 2950, 1760, 1730, 1685
max
NMR(CDC13 + dg-DMSO, ppm): 1,18 (2H,CH"2Si) , 1,81 (6H,NOCMe2) ,
4,40(2H,COOCH2) , 4 , 44 (2H, s, C1CH"2) , 4,67
(lH,d,J=9Hz,C3-NH).
Referanseeksempel 165
I 20 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1,5 g metyl cis-3-benzyloksykarboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylat fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 2, hvoretter man tilsatte 10 ml IM vandig ammoniumklorid. Under røring ved romtemperatur tilsatte man 0,5 ml vandig ammoniakk (25-28%), og blandingen ble rørt i 3 timer, hvoretter man tilsatte ytterligere 2 ml vandig ammoniakk. Blandingen ble så rørt i 16 timer. Tetrahydrofuranen ble avdestillert under redusert trykk, og det krystallinske bunnfall frafiltrert, vasket med vann og eter og tørket, noe som ga cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-karbamoyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 236-237°C (dekomp.).
IR vKBrcm_1: 3400, 3300, 3200, 1760, 1670
max
NMR (dg-DMSO, ppm): 4,14 (lH,d, J=6Hz ,C4~H) , 5,05 (2H, s,Ph.CH2) ,
5,08 (1H,d.d,J=6,10Hz,C3-H) , 7,36(5H,s";
aromatiske protoner).
Elementæranalys<e:><c>i2<H>13<N>3°4
På samme måte som beskrevet ovenfor, kan fremstille den tilsvarende trans-forbindelsen.
Referanseeksempel 166
I 15 ml etanol ble det suspendert 304 mg cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyl-2-oksoazetidin, hvoretter man tilsatte 304 mg 5% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære ved romtemperatur i l*s time. Katalysatoren ble så frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i en blanding av 6 ml tetrahydrofuran og 6 ml vann, hvoretter man under is-avkjøling tilsatte 534 mg natriumhydrogenkarbonat. Denne oppløsning ble tilsatt 686 mg 2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl) - (Z) -2-J/l-metyl-l- (p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino7acetylkloridhydroklorid som beskrevet i referanseeksempel 90. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 15 minutter og ved romtemperatur i 1 time. Man tilsatte så
200 ml etylacetat og utførte en ekstraksjon. Det organiske lag ble vasket to ganger med 0,1N vandig natriumhydroksyd og en gang med vandig natriumklorid, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk, hvorved man fikk fremstilt cis-3-^.2-(2-klorac-tamldo-4-tiazolyl)-2-/1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)etyloksyimino/acetamido}-4-karbamoyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer) som et skumaktig produkt, smeltepunkt 144-147°C.
IR v<KBr>cm<-1>: 3380, 1760, 1750, 1680.
max
NMR(dg-DMSO, ppm): 1,52(6H,s,2xCH3), 4,27(lH,d,JZ6Hz,C4"H),
4,34 (2H,s,ClCR"2) , 5,32 (2H, s ,C00CH2) , 5,46 (lH,d.d,J=6,9Hz,C3-H), 7,41(lH,s, ^<H>).
På samme måte som beskrevet ovenfor, kan
man fremstille den tilsvarende trans-forbindeIsen.
Referanseeksempel 167
I 80 ml metylenklorid ble det oppløst 4 g cis-3-benzyloksykarboksamldo-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-lhydroksymetyl-2-oksoazetidin som beskrevet i referanseeksempel 5, hvoretter man under is-vannsavkjøling tilsatte 0,9 ml klorsulfonylisocyanat og blandingen ble så rørt \ time.
Samme mengde klorsulfonylisocyanat ble så igjen tilsatt,
og blandingen rørt i ytterligere 10 minutter. Den ble så itilsatt 60 ml av en vandig oppløsning av (2,8 g natrium-sulfitt under isavkjøling og røring. Den ble så rørt ved romtemperatur i en time, hvoretter man fikk utskilt krystaller. Disse ble oppløst ved tilsetning av metylenklorid, og metylenkloridlaget ble tatt ut, vasket med vandig natrium-iklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsnings-
midlet ble avdestillert, og eter tilsatt residumet. De resulterende krystaller ble frafiltrert, og man fikk 3,3 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-karbamoyloksymetyl-2-oksoazetidin.
IR vNu^0lcm_:L: 3400, 3300, 3200, 1760, 1690.
max
Det ovennevnte produkt ble tilsatt en blanding av 75 ml acetonitril og 37,5 ml vann og så til-
satt 6,5 g kaliumpersulfat og 3,9 g dikaliumhydrogenfosfat. Blandingen ble rørt i en strøm av argon under oppvarming
ved 95°C i en time. Etter avkjøling ble etylacetat til-
satt og det organiske lag tatt ut, vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsnings-midlet ble avdestillert og eter tilsatt residumet. Uopp-løselige stoffer ble frafiltrert, renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 90g, elueringsmiddel: kloroform-metanol -etylacetat (85:10:5}/ hvorved man fikk cis-3-benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-oksoazetidin som farveløse krystaller, smeltepunkt 205 - 207°C. IR vN^jolcm-1: 3430, 3300, 1760, 1700.
rn 3. x
NMR(dg-DMSO, ppm): 6, 33(2H,br.s,NR2) , 7,30(5H,s,CgH5),
7,8 (lH,d, J=9Hz,C3-NH) , 8,16 (lR^br.s^-H) .
Elementæranal<y>s<e:><C>^<H>^<t>-N^<O>^
Referanseeksempel 168
I en blanding av 30 ml tetrahydrofuran og
30 ml vann ble det oppløst 3 g metyl trans-3-benzyloksy-karboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylat fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 27, hvoretter man under is-avkjøling tilsatte 6 ml (IM) av en vandig oppløsning av ammoniumklorid og så 4 ml 25-28% vandig ammoniakk. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Tetrahydrofuranen ble avdestillert under redusert trykk, og natriumklorid ble tilsatt den gjenværnede vandige oppløsningen som så ble ekstrahert to ganger med kloroform-etanol (3:1). Ekstraktene ble slått sammen, tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 180 g; elueringsmiddel: etylacetat og så etylacetat-metanol (8:lj_/ hvorved man fikk trans-3-benzyloksykarboks-amido-4-karbamoyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 179-184°C
IR vKBrcm-1: 3280, 1760, 1695, 1660.
in ci x
NMR (d -DMSO, ppm): 3,90(1H,d,J=3Hz,C.-H), 4,42(lH,d.d,J=3,
9Hz,C3-H), 8,04(lH,d,J=9Hz, C.J-NH) .
Referanseeksempel 169
I 300 ml metylenklorid ble det oppløst 31,0 g nylig destillert metakrolein, hvoretter man tilsatte 36,9 g 2,4-dimetoksybenzylamin. Blandingen ble tilsatt 100 g vannfritt natriumsulfat og 440 mg p-toluensulfonsyremonohydrat og blandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer. Den ble så filtrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i 300 ml metylenklorid, hvoretter man under is-avkjøling og røring dråpevis tilsatte en oppløs-ning av 24,5 g trietylamin i 100 ml metylenklorid. Deretter tilsatte man dråpevis i løpet av en time en oppløsning av 49,4 g ftalimidoacetylklorid. Blandingen ble så rørt ved romtemperatur over natten. Blandingen ble så filtrert, og uoppløste stoffer vasket med metylenklorid. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og konsentrert til 0,5 1 under redusert trykk. Konsentratet ble vasket med 200 ml IN saltsyre, 200 ml vann, 300 ml 2% vandig natriumhydrogenkarbonat (to ganger), og så 200 ml vann og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residumet kromatografert på en silisiumdioksydgelkolonne /silisiumdioksydgel: 400 g; elueringsmiddel: heksan - etylacetat noe som ga 55,8 g cis-3-ftalimido-4-isopropenyl-l(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin som et råprodukt. Dette produkt ble oppløst i 500 ml metanol, og så tilsatt 25 g 5% palladium-på-karbon. Oppløsningen ble rørt i en hydrogenatmosfære i 7 timer og man fikk absorbert 870 cm 3 hydrogen. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i etylacetat, vasket tre ganger med 100 ml porsjoner av IN saltsyre og en gang med vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og man fikk 47 g residuum. Dette ble oppløst i 700 ml etanol og tilsatt 47 g 5% palladium-på-karbon. Blandingen ble rørt i en hydrogenatmosfære i 24 timer, og det ble absorbert 1900 cm 3 hydrogen. Blandingen ble filtrert, og filtratet konsentrert. Residumet ble renset ved kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 400 g; elueringsmiddel: heksan-etylacetat (1:1)/» hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert og residumet tilsatt etanol. Det krystallinske bunnfall ble frafiltrert, og man fikk 8,6 g cis-3-ftalimido-4-isopropyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin. Moderluten ble konsentrert, og residumet oppløst i 4 50 ml etanol. Katalytisk reduksjon ble igjen utført ved hjelp av 15 g 5% palladium-på-karbon, og det ble absorbert 700 cm 3 hydrogen. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert til et krystallinsk bunnfall. Dette ble frafiltrert og vasket med etanol og man fikk et ytterligere utbytte på 5,3 g av det ovennevnte 4-isopropylderivat. Omkrystallisering fra etanol gir farveløse krystaller, smeltepunkt 151-152°C.
Massespektrum m/e 408 (M+)
IR v^^cnf<1>: 1760, 1715
max
Elementæranalys<e:><C>23<H>24<N>2°5
Referanseeksempel 170
I 170 ml dimetoksyetan ble det oppløst 8,5 g cis-3-ftalimido-4-isopropyl-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-okso-azetidin og under isavkjøling og røring tilsatte man dråpevis 2,1 ml metylhydrazin. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer og så ved 35-40° i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble så filtrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. De frafiltrerte krystallene ble tilsatt residumet, hvoretter man tilsatte 120 ml dikloretan og rørte blandingen ved 60 - 70°C i 3 timer. Etter avkjøling ble blandingen filtrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i etylacetat og ekstrahert med 50 ml og 20 ml porsjoner av IN saltsyre, hvoretter ekstraktet ble vasket med eter. Ved tilsetning av 8,4 g natriumhydrogenkarbonat skilte det seg ut en olje. Denne ble ekstrahert med kloroform, vasket med vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og residumet oppløst i 10 ml metylenklorid og deretter tilsatt 30 ml propylenoksyd. Under isavkjøling og røring tilsatte man dråpevis en opp-løsning av 3,55 g karbobenzoksyklorid i 10 ml metylenklorid og det skilte seg ut krystaller. Etter tilsetning av 70 ml propylenoksyd og 30 ml metylenklorid ble blandingen rørt ved romtemperatur, hvorved de ovennevnte krystaller langsomt løste seg opp og>man fikk en klar oppløsning i løpet av 4 timer. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert, og residumet renset ved kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 250 g, elueringsmiddel: heksan - etylacetat (1:1J_/, og utkrystallisert fra eter til 4,7 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-isopropyl-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 123-125°C.
IR v<N>^<jol>cm<_1>: 3300, 1760, 1690
ITlciX
Elementæranal<yse:><C>23<H>28<N>2°5
Referanseeksempel 171
En blanding av 50 ml acetonitril og 25 ml vann ble tilsatt 2,06 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-isopropyl-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin, 1,89 g kaliumpersulfat og 1,13 g dikaliumhydrogenfosfat, hvoretter blandingen ble kokt under tilbakeløp og røring ved 95°C i 2 timer. Etter avkjøling ble acetonitrilen avdestillert under redusert trykk, og etter tilsetning av 50 ml vann ble oppløsningen ekstrahert med 200 ml etylacetat. Ekstraktet ble vasket to ganger med 100 ml 2% vandig natriumhydrogenkarbonat og en gang med vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residumet oppvarmet med 50 ml benzen og så hensatt til avkjøling. Uoppløste stoffer ble frafiltrert og vasket med benzen og en liten mengde eter, hvorved man fikk 1,1 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-isopropyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 184-185°C.
IR v<Nu>^<ol>cm~<1:> 3340, 1760, 1690
max
Elementæranalyse: ci4Hi8N2°3
Referanseeksempel 172
I 30 ml etanol ble det suspendert 1,0 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-isopropyl-2-oksoazetidln hvoretter man tilsatte 1,0 g 5% palladium-på-karbon og rørte suspensjonen i hydrogenatmosfære i h time. Katalysatoren ble frafiltrert, mens filtratet ble konsentrert under redusert trykk til 430 mg cis-3-amino-4-isopropyl-2-oksoazetidin som krystaller, smeltepunkt 91-93°C.
IR v <K>Brcm<-1>: 3350-3150, 1735.
max
NMR(CDC13, ppm): 0, 95 (6H,d, J=6Hz, 2xCH3) , 1,59 (2H,br.s,NH"2) ,
3,2(lH,d.d,J=5,9Hz,C4-H), 4,17(lH,d,J=5Hz,
C3-H).
Elementæranalyse: CgH12N20
Referanseeksempel 173
I 100 ml metylenklorid ble det oppløst 3,7 g p-anisidin og etter tilsetning av 4,2 g trans-cinnamaldehyd og 30 mg vannfritt magnesiumsulfat ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så filtrert og vasket med 60 ml diklormetan. Filtratet og vaskeoppløsningen ble slått sammen og under isavkjøling og røring tilsatte man 8,4 ml trietylamin, hvoretter man dråpevis tilsatte en oppløsning av 7 g ftalimidoacetylklorid i 50 ml metylenklorid. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 1^ time, deretter vasket med vann og vandig natriumklorid. Metylenkloridet ble avdestillert under redusert trykk, og 50 ml kloroform tilsatt residumet. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert,
mens filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Residumet ble utkrystallisert fra 25 ml etylacetat og filtrert, hvorved man fikk cis-3-f talimido-4- (E) -styryl-l-(p-metoksyf enyl) - 2-oksoazetidin, smeltepunkt 202-203°C.
IR vj^cm : 1740, 1720
ITlciX
NMR(CDC13, ppm): 3,74(3H,s,0CH3), 5,00(1H,d.d,J=5,7Hz, C^- H),
5,65 (lH,d,J=5Hz,C-,-H) , 6,24 (lH,d.d, J=7,16Hz,
Elementæranalys<e:><c>i6<H>2o<N>2°4
Referanseeksempel 174
I 25 ml tetrahydrofuran ble det oppløst 1 g cis-3-ftalimido-4-(E)-styryl-1-(p-metoksyfenyl)-2-oksoazetidin og under røring ved -5°C til -10°C tilsatte man en oppløsning av 3 g ammoniumcerium (IV)-nitrat i 10 ml vann i løpet av 5 minutter. Blandingen ble rørt mellom -5°C og 0°C i 20 minutter. Tetrahydrofuranen ble avdestillert under redusert trykk, og residumet ristet med etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tatt ut, vasket med vandig natriumsulfit og vandig natriumklorid og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble så avdestillert, og residumet renset ved sislisiumdioksydgel-kolonnekromatografi /elueringsmiddel: kloroform - etylacetat (7:3j_/, og utkrystallisert
, fra etylacetat - eter, noe som ga cis-3-ftalimido-4(E)-sty-ryl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 168-170°C.
IR vK^cm-1: 3250, 1750, 1720
NMR(CDC13, ppm): 4,68(lH,d.d,J=5,8Hz,C4"H), 5,57(lH,d,J=5Hz,
C3-H) , 6,66 (IHjS^-H) .
Elementæranalys<e:><c>i9Hi4<N>2°3
Referanseeksempel 175
I 6 ml N,N-dimetylformamid'ble det oppløst 546 mg cis-3-ftalimido-4-(E)-ztyryl-2-oksoazetidln hvoretter man under isavkjøling og røring tilsatte 0,36 ml trietylamin og 323 mg tert-butyldimétylsilylklorid. Blandingen ble rørt i 30 minutter og så ved romtemperatur i 4 timer og deretter ristet med etylacetat og'vann. Etylacetatlaget ble tatt ut, vasket to ganger med vann og en gang med én mettet vandig natriumkloridoppløsning bg så tørket over vannfritt natriumsulfat. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og residumet renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi (elueringsmiddel: kloroform),og utkrystallisert fra eter, hvorved man fikk cis-3-ftallmido-4-(E)-styryl-1-(tertbutyldimetylsilyl)-2-oksoazetidin, smeltepunkt 167-168°C.
IR v<KBr>cm"<1>: 1750, 1715
max
NMR(CDC13, ppm): 4,58(lH,m,C4~H), 5,62(lH,d,J=6Hz,C3~H).
Elementæranalyse: C25H2gN203Si
Referanseeksempel 176
I 5 ml dimetoksyetan ble det suspendert 440 mg cis-3-ftalimido-4-(E)-styryl-1-(tert-butyldimetylsilyl)-2-oksoazetidin og etter tilsetning av 0,26 ml metylhydrazin ble blandingen rørt ved romtemperatur i % time. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, og residumet oppløst ved tilsetning av 5 ml metylenklorid, hvoretter blandingen ble hensatt over natten. Bunnfallet ble frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi /elueringsmiddel: kloroform-etylacetat ( 6:4)_/ hvorved man fikk en olje av cis-3-amino-4-(E)-styryl-1(tert-butyldimetylsilyl)-2-oksoazetidin. Nevnte olje ble oppløst i 10 ml tetrahydrofuran og under isavkjøling og røring tilsatt 0,2 ml trietylamin, og deretter tilsatt 0,212 g 2-(2-klor-acetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetylkloridhydroklorid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 10 minutter og så ved romtemperatur \ time, og så ristet med etylacetat og vann. Etylacetatlaget ble tatt ut, vasket med en mettet vandig natriumkloridoppløsning og tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsnin-smidlet ble så avdestillert under redusert trykk, og residumet renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi / elueringsmiddel: kloroform - etylacetat (7:3}/, og deretter utkrystallisert fra eter, noe som ga cis-/2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-metoksyimino-acetamido/-4-(E)-styryl-1-(tert-butyldimetylsilyl)-2-okso-azetidin ( syn-isomer), smelstepunkt 228-231°C (dekomp.).
IR vKBrcm<-1> : 1725, 1670.
max
NMR(CDC13, ppm): 3,15(3H,s,0CH3), 4,20(2H,s,C1CH2),4,63
Elementæranalyse: C25H"32ClN,-04SSi
Referanseeksempel 177
I en nitrogenstrøm og under røring ble 50 ml tørr tetrahydrofuran avkjølt til -78°C, hvoretter man tilsatte 20 ml av en 15% oppløsning av n-butyllitium i n-heksan. Etter dråpevis tilsetning av 3,66 ml diisopropylamin ble blandingen rørt ved -78°C i 15 minutter. Man tilsatte så dråpevis ved nevnte temperatur i løpet av 1 time en opp-løsning av 3,1 g 2,2-dimetyl-l-aza-3-oksabicyklo/4.2.0/oktan-8-on i 15 ml tørr tetrahydrofuran. Deretter tilsatte man dråpevis i løpet av 1 h time en oppløsning av 4,34 g p-toluen-sulfonylazid i 15 ml tørr tetrahydrofuran ved temperaturer fra -50 til -60°C. Nevnte blanding ble dråpevis tilsatt 5,1 ml trimetylsilylklorid, og blandingen oppvarmet og kokt under tilbakeløp i 5 timer. Etter avkjøling ble uoppløselige stoffer frafiltrert, og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble ristet med vann og etylacetat og etylacetatlaget ble skilt ut, vasket med vann, tørket over vannfritt natriumsulfat og konsentrert under redusert:trykk. Oppløsningsmidlet ble avdestillert, og residumet renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi, noe som ga 2,2-dimetyl-7-azido-l-aza-3-oksabicyklo/4.2.0/-oktan-8-on som en 1:4 blanding av cis- og trans-isomerer.
IR ^<it>cm • 2100, 1750,
IHcLX
NMR(CDC13, ppm): 4,20(d,J=l,5Hz, trans-C3"H), 4,68(d,J=5Hz,
cis-C3~H).
Utkrystallisering fra ovennevnte blanding
fra diisopropyleter gir selektivt trans-forbindelsén som krystaller, smeltepunkt 78-80°C.
Referanseeksempel 178
I 30 ml aceton ble det oppløst 330 mg trans-2,2-dimetyl-7-azldo-i-aza-3-oksabicyklo/4.2.o7oktan-8-on og under isavkjøling og røring tilsatte man 3,3 ml (8N opp-løsning) av Jones reagens. Blandingen ble rørt i 2\ time, hvoretter man tilsatte 5 ml isopropyialkohol og rørte blandingen i 10 minutter. Uoppløselige stoffer ble frafiltrert ved hjelp av Celite og filtratet konsentrert under redusert trykk. Residumet ble ristet med tetrahydrofuran og en liten mengde av en mettet vandig natriumkloridoppløsning. Tetrahydrofuranlaget ble tatt ut og ekstrahert tre ganger med tetrahydrofuran. Tetrahydrofuranlagene ble slått sammen, tørket over vannfritt natriumsulfat og etter tilsetning av en oppløsning av diazometan i eter, ble blandingen hensatt. Oppløsningsmidlet ble avdestillert i vakuum og residumet ristet med vann og etylacetat. Etylacetatlaget ble tatt ut, vasket med vandig natriumhydrogenkarbonat og vann og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Det ble så konsentrert under redusert trykk og residumet renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi, noe som ga trans-3-azido-4-metoksy-karbonylmetyl-2-oksoazetidin.
NMR(CDCl3,ppm): 2,76 (2H,d,J=6Hz,C4-CH2), 3,70(3H,s,C02CH3),
3,82(lH,m,C4-H), 4,36(1H,C3"H), 6,75(lH,s,
N^-H) .
Ved hjelp av samme fremgangsmåte, men ved
å gå ut fra en 1:4 cis- trans-blanding, fikk man fremstilt 2-oksoazetidinforbindelsen i form av 1:4 cis-trans-blanding. NMR(CDC13, ppm): 4,83(cis-C^-H).
Referanseeksempel 179
I en blanding av 20 ml tetrahydrofuran og
10 ml vann ble det oppløst 800 mg cis-3-benzyloksykarboks-amido-2-oksoazetidin-4-karboksylsyre fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 68. Under isavkjøling tilsatte man 280 mg natriumhydrogenkarbonat, og etter tilsetning av 303 mg o-metylhydroksylaminhydroklorid og 638 mg l-etyl-3-(3-di-metylaminopropyl)karbodiimidhydroklorid, ble blandingen rørt ved romtemperatur. Etter 3 timer ble natriumklorid tilsatt og reaksjonsblandingen ekstrahert med etylacetat - etanol (10:1). Ekstraktet ble vasket med 3N saltsyre, mettet vandig natriumhydrogenkarbonat og vandig natriumklorid i nevnte rekkefølge og så tørket over vannfritt natriumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redusert trykk, noe som ga cis-3-benzyloksykarboksamido-4-metoksyaminokarbonyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 212-216°C (dekomp.).
IR vj^cm"1: 3290, 1760, 1680
max
Referanseeksempel 180
8 ml tørr dimetylsulfoksyd ble tilsatt
5,1 g cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-jodmetyl-2-oksoazetidin fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 62, 2,6 g kaliumcyanid og 50 ml 18-Crown-6. Blandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 døgn og så ved 50°C i 3 timer, eg så helt over i 250 ml etylacetat. Reaksjonsblandingen ble vasket tre ganger med vann og en gang
med vandig natriumklorid og så tørket over magnesiumsulfat og konsentrert. Residumet ble renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 400 g; elueringsmiddel: etylacetat - heksan (1: 2 og så 2:1) 7 noe som ga cls-3-benzyloksykarboksamido-4-cyanometyl-l-(2,4-dimetoksy-benzyl) -2-oksoazetidin.
IR v^cm : 3290, 2920, 2240, 1770, 1690.
NMR(CDC13, ppm): 2,48 (2H, d, J=6Hz, CR^CN) , 3,78 (3H,s,OCH"3) ,
3,80(3H,s,OCH3), 4,82 (lH,d.d,J=5,8;Hz,C3-H).
Referanseeksempel 181
I en blanding av 210 ml acetonitril og 70 ml vann ble det oppløst 1,7 g cis-3-benzyloksykarboksamido-4-cyanometyl-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-oksoazetidin, og etter tilsetning av 1,68 g kaliumpersulfat og 1,085 g dikaliumhydrogenfosfat ble blandingen kokt ved 85-90°C under tilbakeløp i 2,5 timer. Acetonitrilen ble avdestillert under redusert trykk, og residumet ekstrahert med etylacetat. Ekstraktet ble vasket med en mettet vandig natriumhydrogen-karbonatoppløsning og så vandig natriumklorid og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi / silisiumdioksydgel: 140 g; elueringsmiddel: etylacetat - heksan (1:2 og så 3:1)7, noe som ga cis-3-benzyloksykarboksamido-4-cyanometyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 113-li5°C.
IR v^cm"<1>: 3300, 2250, 1760, 1685.
ITlciX
Referanseeksempel 182
På samme måte som beskrevet i referanseeksempel 166 fikk man syntetisert cis-3-^2-(2-kloracetamido-4-tiazolyl)-2-/l-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl) etyloksyimino7-acetamido)' -4-cyanometyl-2-oksoazetidin ( syn-isomer).
KRr* —1
IR v„f^cm : 3360, 2980, 2250, 1740, 1680, 1600,1520, 1345,
lu cl X
1140.
Referanseeksempel 183
I en blanding av 100 ml tetrahydrofuran og 100 ml vann ble det oppløst 4 g metyl cis-3-benzyloksy-karboksamido-2-oksoazetidin-4-karboksylat fremstilt som beskrevet i referanseeksempel 2 og under isavkjøling tilsatte 1,359 g natriumborhydrid. Blandingen ble rørt under isavkjøling i 1 time og så ved romtemperatur i 2 timer. Tetrahydrofuranen ble så avdestillert under redusert trykk, og residumet ekstrahert 3 ganger med kloroform og så tørket over vannfritt magnesiumsulfat og konsentrert under redusert trykk. Residumet ble oppløst i 30 ml etanol og etter tilsetning av 1 g 5% palladium-på-karbon ble blandingen rørt i hydrogenatmosfære i 4 timer. Katalysatoren ble frafiltrert, og filtratet konsentrert. Residumet ble opp-løst i en blanding av 20 ml vann og 20 ml tetrahydrofuran og deretter under isavkjøling tilsatt 3,62 g natriumhydrogenkarbonat. Etter tilsetning av 3,41 g p-nitrobenzyloksy-karbonylklorid ble blandingen rørt ved romtemperatur i 2 timer. Den ble så ekstrahert tre ganger med kloroform, hvoretter ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat. Oppløsningsmidlet ble avdestillert under redu-
sert trykk, og residumet renset ved silisiumdioksydgel-kolonnekromatografi /silisiumdioksydgel: 160 g; elueringsmiddel: etylacetat og så etylacetat - metanol (4:1)/ noe som ga cis-3- (p-nitrobenzyloksykarboksamido-4-hydroksy-metyl-2-oksoazetidin, smeltepunkt 166-167°C.
IR v^cm"1: 3280, 1770, 1700.
nid. x
Elementæranalys<e:> C, ~H_ _N_0,.
4. / I j J 0
Referanseeksempel 184
I 40 ml tørr tetrahydrofuran ble det suspendert 2,28 g natriumhydrid og under isavkjøling tilsatte man en oppløsning av 3 g l-metyl-lH-tetrazol-5-yltiol i 40 ml tetrahydrofuran. Blandingen ble så under isavkjøling og røring tilsatt en oppløsning av 3,59 g bromeddiksyre i 80 ml tørr etanol, hvoretter blandingen ble rørt h time og så ved romtemperatur i en time. Den ble så konsentrert under redusert trykk, og residumet ristet med 100 ml vann og 100 ml eter. Det vandige lag ble tatt ut, surgjort med 3N saltsyre og ekstrahert to ganger med>kloroform - etanol (3:1). Ekstraktet ble tørket over vannfritt magnesiumsulfat, hvoretter oppløsningsmidlet ble avdestillert, noe som ga l-metyl-lH-tetrazol-5-yltioeddiksyre.
IR v<KBr> cm"<1>: 2990, 1700.
max
NMR(CDC13 + dg-DMSO, ppm): 3,82(3H,s,CH3), 3,98(2H,s,CH2),
4,LO(lH,s,C02H).

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av antimikrobielt virksomme eller g<->laktamase-inhiberende forbindelser med den generelle formel:
    hvor R1 er (1) en gruppe med formelen:
    hvor R og R , som kan være like eller forskjellige, er C1_6 alkyl, (2) en gruppe med formelen:
    hvor R 6 er hydrogen, karbamoyl, alifatisk acyl, C^_g alkylsulfonyl, aromatisk acyl, arylsulfonyl, metoksyacetyl, forestret karboksyl, 1-metyl-l-karboksyetylkarbonyl, karboksyetylkarbonyl, karboksyetenylkårbonyl, eller."en gruppe med formelen:
    hvor R Q er (i) en gruppe med formelen:
    tienyl eller en gruppe med formelen:
    hvor Re
    er amino, (3) en gruppe med formelen:
    hvor R er amino, C, , alkyl eller hydroksyl; R^ er 12
    hydrogen eller halogen; og R er C^_g alkyl, C2-6 alkenyl eller en gruppe med formelen -R^-R-^ hvor R1^ er C, , 14 alkylen og R er fenyl, karboksyl eller forestret karbonyl; (4) en gruppe med formelen
    hvor R1^ er hydroksyl, sulfo eller karboksyl; (5) en gruppe med formelen:
    hvor R 18er cyano, trietylsilylmetyl, tienyl, tetrazolyl
    eller en gruppe med formelen:
    hvor Re har den
    ovenfor angitte betydning; (6) en gruppe med formelen:
    hvor Re har den ovenfor angitte betydning; (7) amino; eller (8) azido;
    R er (1)<*> en gruppe med formelen:
    hvor Q<5> er C^_g alkoksy, p-nitrobenzyloksy, hydroksyl eller C^_g alkoksykarbonyl-C^_g-alkyloksy; (2)' en gruppe med formelen:
    hvor n er et helt tall fra 0 til 3, R og R som kan
    være like eller forskjellige, er hydrogen eller C, K alkyl, 4" X~D og R er fenyl, halogen, cyano, hydroksyl, karbamoyloksy, Cj_6 alkylsulfonyloksy, hydroksysulfonyloksy, amino,
    azido, C-^_g alkoksykarbonyl, P^_g alkyltio, kvartært ammonium, C^_g alkylkarbonyloksy, halogen-C1_g-alkylkarbonyloksy, 1-C^_g alkyltetrazolyltio, benzoyloksy, C-^_g alkylkarbonylamino, benzoylamino, trifluoracetylamiho, C^_6 alkylsulfonyl-C^_6-alkylkarbonylamino, p-nitrobenzyloksy-karbonylamino eller en gruppe med formelen:
    og Q er tienyl, 1-C, ,-alkyltetrazolyl eller 2-amino-2
    tiazolyl og Q er C^_g alkoksy; (3)' en gruppe med formelen:
    hvor Q 3 og Q 4, som kan være like eller forskjellige, er hydrogen, C^_g alkyl, C-^_g alkoksy, fenyl, beskyttet karboksy-C^_g-alkyl, karboksy-C^_g-alkyl eller sulfo;
    forutsatt at R ikke innbefatter en usubstituert rett eller forgrenet alkylgruppe;
    i en stereoisomer form eller en blanding derav, eller et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav, karakterisert ved at man sulfonerer en forbindelse med formelen:
    hvor R og R<1> har de ovenfor angitte betydninger med unn-tagelse for at amino, karboksyl eller/og hydroksyl kan være beskyttet, eller et salt eller ester derav, eller
    acylerer en forbindelse med formelen:
    hvor R har de ovenfor angitte betydninger, med unn-tagelse for at amino, karboksyl eller/og hydroksyl kan være beskyttet, eller et salt eller ester derav,
    og, om nødvendig, fjerner den beskyttende gruppen eller/og omdanner den erholdte forbindelse til en fri form eller/og isolerer i en stereoisomer form, et farmasøytisk akseptabelt salt eller ester derav.
NO814112A 1980-12-05 1981-12-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielt aktive eller beta-laktamaseinhiberende 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater. NO160577C (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
PCT/JP1980/000297 WO1982001873A1 (en) 1980-12-05 1980-12-05 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
PCT/JP1981/000103 WO1982003859A1 (en) 1980-12-05 1981-04-30 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
PCT/JP1981/000183 WO1983000689A1 (en) 1980-12-05 1981-08-21 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
PCT/JP1981/000252 WO1983001063A1 (en) 1980-12-05 1981-09-24 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO814112L NO814112L (no) 1982-06-07
NO160577B true NO160577B (no) 1989-01-23
NO160577C NO160577C (no) 1989-05-03

Family

ID=27466372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO814112A NO160577C (no) 1980-12-05 1981-12-02 Analogifremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielt aktive eller beta-laktamaseinhiberende 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater.

Country Status (28)

Country Link
US (3) US4550105A (no)
EP (1) EP0053816B1 (no)
AR (1) AR240171A1 (no)
AT (1) AT378768B (no)
AU (1) AU557689B2 (no)
BE (1) BE891366A (no)
BR (1) BR8107866A (no)
CH (1) CH657610A5 (no)
DE (2) DE3148021A1 (no)
DK (1) DK534481A (no)
ES (2) ES507715A0 (no)
FI (1) FI81085C (no)
FR (1) FR2495613B1 (no)
GB (1) GB2091724B (no)
GR (1) GR77295B (no)
IE (1) IE53314B1 (no)
IL (1) IL64315A (no)
IT (1) IT1139919B (no)
LU (1) LU83819A1 (no)
MY (1) MY8700314A (no)
NL (1) NL8105470A (no)
NO (1) NO160577C (no)
NZ (1) NZ199167A (no)
PH (1) PH25221A (no)
PT (1) PT74088B (no)
SE (1) SE457256B (no)
WO (5) WO1982001873A1 (no)
YU (2) YU43051B (no)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
US4673739A (en) * 1980-12-05 1987-06-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4675397A (en) * 1980-12-05 1987-06-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4782147A (en) * 1980-12-05 1988-11-01 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
US4572801A (en) * 1981-04-30 1986-02-25 Takeda Chemical Industries, Ltd. 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
EP0187355A1 (en) * 1981-09-23 1986-07-16 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Process for preparing beta-lactam antibiotics
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
FR2538389B2 (fr) * 1981-10-23 1986-05-16 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine-1-sulfamique, nouveau procede de preparation de produits optiquement actifs, application des nouveaux produits comme medicaments et produits necessaires a leur preparation
GB2151628B (en) * 1981-10-23 1986-05-21 Roussel Uclaf Azetidine intermediates
FR2558467B2 (fr) * 1981-10-23 1987-03-20 Roussel Uclaf Nouveau produit derive de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, son procede de preparation, son application comme medicament et un produit intermediaire necessaire a sa preparation
IL67451A (en) * 1981-12-25 1987-10-20 Takeda Chemical Industries Ltd 4-cyano-2-azetidinones and production thereof and process for the preparation of 4-carbamoyl-2-azetidinones using them
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
JPS58210060A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd ２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
EP0096297B1 (de) * 1982-06-03 1988-06-15 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Verfahren zur Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten
EP0096296B1 (de) * 1982-06-03 1987-07-29 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
JPS5916888A (ja) * 1982-07-20 1984-01-28 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−アゼチジノン誘導体およびその製造法
US4939253A (en) * 1982-08-04 1990-07-03 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxoazetidin-1-yloxy acetic acids and analogs
US4681937A (en) * 1982-09-27 1987-07-21 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinyl esters of phosphonic acids, phosphoric acid and phosphoric acid esters
JPS5982359A (ja) * 1982-11-02 1984-05-12 Kanegafuchi Chem Ind Co Ltd ４（Ｒ）配位光学活性β−ラクタム化合物の製法
US4502994A (en) * 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
FR2539128A1 (fr) * 1983-01-10 1984-07-13 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 3-amino 2-oxoazetidine comportant en position 1 un radical heterocyclique azote, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
US4652651A (en) * 1983-05-31 1987-03-24 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts
US4751299A (en) * 1983-11-18 1988-06-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Optically active β-lactams and method of their production
US4680391A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US4918185A (en) * 1984-05-22 1990-04-17 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4771135A (en) * 1984-05-22 1988-09-13 Eli Lilly And Company Process for carbon-carbon bond formation at the C-4 position of 3-acylaminoazetidinones and products and starting materials therefor
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
US4824537A (en) * 1985-02-06 1989-04-25 Rikagaku Kenkyusho Working substances used in laser isotope separation and method of laser isotope separation
US5006650A (en) * 1987-02-11 1991-04-09 The Upjohn Company Novel N-1 substituted beta-lactams as antibiotics
US5001235A (en) * 1987-02-27 1991-03-19 The Upjohn Company Antibiotic beta-lactams containing a pyridone carboxylic acid or acid derivative
CA1317298C (en) * 1987-03-03 1993-05-04 Upjohn Company (The) Antibiotic sulfonylaminocarbonyl activated .beta.-lactams
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
US4885362A (en) * 1988-06-06 1989-12-05 Eli Lilly And Company Azetidinone intermediates for 1-carba(dethia)caphalosporins
EP0366189A3 (en) * 1988-10-24 1992-01-02 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Novel antimicrobial lactam-quinolones
US5328908A (en) * 1988-10-24 1994-07-12 Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolone thioureas
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
CA2001203C (en) * 1988-10-24 2001-02-13 Thomas P. Demuth, Jr. Novel antimicrobial dithiocarbamoyl quinolones
US5273973A (en) * 1988-10-24 1993-12-28 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl esters
US5180719A (en) * 1988-10-24 1993-01-19 Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. Antimicrobial quinolonyl lactam esters
US5093029A (en) * 1989-08-11 1992-03-03 Atochem North America, Inc. Breaking emulsions of alkanesulfonyl chlorides in aqueous hydrochloric acid
ATE193890T1 (de) * 1990-04-18 2000-06-15 Procter & Gamble Pharma Antimikrobielle chinolonyl-lactame
US5478846A (en) * 1990-06-07 1995-12-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylanyl sulfonamides for treatment of cardiac arrhythmia
EP0532629B1 (en) * 1990-06-07 1996-11-06 Merrell Pharmaceuticals Inc. 1-piperidinyl alkanoylarylsulfonamide derivatives
ES2049638B1 (es) * 1992-05-13 1994-12-16 Univ Pais Vasco Procedimiento para la preparacion de compuestos beta-lactamicos homoquirales.
DE69610978D1 (de) * 1995-03-31 2000-12-21 Naeja Pharmaceutical Inc 4-substituierte-3-peptidyl-azetidin-2-on-derivate als cystein-proteinase inhibitoren
US5840733A (en) * 1996-07-01 1998-11-24 Redcell, Canada, Inc. Methods and compositions for producing novel conjugates of thrombin inhibitors and endogenous carriers resulting in anti-thrombins with extended lifetimes
EP0950046B1 (en) * 1996-09-23 2002-04-10 Naeja Pharmaceutical Inc. 3,4-disubstituted azetidin-2-one derivatives useful as cysteine proteinase regulators
US7214364B2 (en) 2000-12-27 2007-05-08 Corus Pharma, Inc. Inhalable aztreonam lysinate formulation for treatment and prevention of pulmonary bacterial infections
DK1353647T3 (da) 2000-12-27 2011-06-14 Gilead Sciences Inc Inhalerbar aztreonam til behandling og forebyggelse af bakterielle lungeinfektioner
US7138419B2 (en) * 2000-12-27 2006-11-21 Corus Pharma, Inc. Process for manufacturing bulk solutions and a lyophilized pure α-aztreonam lysinate
WO2003011298A1 (en) * 2001-08-03 2003-02-13 Chirologix Pharmaceuticals Inc. Antibacterial oxazinones and methods for their use and synthesis
US20030232820A1 (en) * 2001-08-29 2003-12-18 Saul Wolfe Method for synthesizing oxazinones
US20050005101A1 (en) * 2003-07-03 2005-01-06 Yenduri Bhargava K. Kernel cryptographic module signature verification system and method
JP5526362B2 (ja) 2007-10-11 2014-06-18 ザ・リージエンツ・オブ・ザ・ユニバーシテイー・オブ・カリフオルニア Ｎ−アシルエタノールアミン−加水分解酸性アミダーゼを阻害する組成物及び方法
WO2014144547A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Amide derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
WO2014144836A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 The Regents Of The University Of California Carbamate derivatives of lactam based n-acylethanolamine acid amidase (naaa) inhibitors
EP3511328B1 (en) 2014-03-24 2021-03-03 Novartis AG Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
PT3353175T (pt) 2015-09-23 2020-09-10 Novartis Ag Sais e formas sólidas de um antibiótico monobactâmico
CN111094281B (zh) 2017-08-02 2023-08-29 诺华股份有限公司 用于制备单内酰胺抗生素的化学方法及其中间体
CN112225720A (zh) * 2020-11-10 2021-01-15 吴仁涛 一种噻吩-2-乙酰氯的生产方法
CN112480024A (zh) * 2020-12-11 2021-03-12 山东金城医药化工有限公司 生产氨噻肟酸反式异构体的方法

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4200572A (en) * 1975-09-03 1980-04-29 Smithkline Corporation Substituted azetidinones
JPS6046955B2 (ja) * 1977-12-30 1985-10-18 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｇ−６３０２
JPS5549394A (en) * 1978-10-03 1980-04-09 Takeda Chem Ind Ltd Antibiotic substance sb-72310
US4260627A (en) * 1978-10-24 1981-04-07 Merck & Co., Inc. 1-, 6- And 2-substituted-1-carba-2-penem-3-carboxylic acids
EP0021678B1 (en) * 1979-06-08 1984-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives, their production and pharmaceutical compositions thereof
JPS55164672A (en) * 1979-06-08 1980-12-22 Takeda Chem Ind Ltd Azetidine derivative and its preparation
CA1242188A (en) * 1979-06-08 1988-09-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited 3-methoxy-2-oxoazetidine derivatives and their production
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
CS244105B2 (en) * 1980-02-07 1986-07-17 Squibb & Sons Inc Method of beta-lactams production
EP0048953B1 (en) * 1980-09-29 1988-03-09 E.R. Squibb &amp; Sons, Inc. Beta-lactam antibiotics
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
CA1181075A (en) * 1981-07-13 1985-01-15 David M. Floyd CRYSTALLINE ANHYDROUS FORM OF [3-S-[3.alpha.(Z),4 .beta.]]-3-[[(2-AMINO-4-THIAZOLYL) [(1-CARBOXY-1-METHYLETHOXY)IMINO]ACETYL] AMINO]-4-METHYL-2-OXO-1-AZETIDINESULFONIC ACID
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation
US4502994A (en) * 1982-12-09 1985-03-05 Hoffmann-La Roche Inc. Enantiomeric synthesis of 3-amino-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidonone-1-sulfate
US4501697A (en) * 1983-06-17 1985-02-26 E. R. Squibb & Sons, Inc. 4-[[(Amidomethyl)oxy]methyl]-2-oxo-1-azetidinesulfonic acid salts

Also Published As

Publication number Publication date
IL64315A0 (en) 1982-02-28
BR8107866A (pt) 1982-09-08
SE8107274L (sv) 1982-06-06
YU43051B (en) 1989-02-28
US4822788A (en) 1989-04-18
IL64315A (en) 1988-04-29
US4665067A (en) 1987-05-12
FI813852L (fi) 1982-06-06
IT8125464A0 (it) 1981-12-04
ES516254A0 (es) 1983-10-16
GB2091724B (en) 1985-07-31
WO1982001873A1 (en) 1982-06-10
WO1983000689A1 (en) 1983-03-03
ES8400400A1 (es) 1983-10-16
WO1982003859A1 (en) 1982-11-11
WO1982002043A1 (en) 1982-06-24
PT74088A (en) 1982-01-01
ES8303328A1 (es) 1983-02-01
SE457256B (sv) 1988-12-12
AR240171A1 (es) 1990-02-28
FI81085B (fi) 1990-05-31
IE53314B1 (en) 1988-10-12
FI81085C (fi) 1990-09-10
YU281081A (en) 1983-12-31
GR77295B (no) 1984-09-11
FR2495613A1 (fr) 1982-06-11
PH25221A (en) 1991-03-27
ES507715A0 (es) 1983-02-01
NO160577C (no) 1989-05-03
LU83819A1 (fr) 1982-05-07
EP0053816B1 (en) 1988-05-04
AT378768B (de) 1985-09-25
BE891366A (fr) 1982-06-04
EP0053816A1 (en) 1982-06-16
MY8700314A (en) 1987-12-31
IE812860L (en) 1982-06-05
GB2091724A (en) 1982-08-04
FR2495613B1 (fr) 1985-08-09
DE3176731D1 (en) 1988-06-09
US4550105A (en) 1985-10-29
NO814112L (no) 1982-06-07
NL8105470A (nl) 1982-07-01
PT74088B (en) 1983-05-23
YU142983A (en) 1986-08-31
WO1983001063A1 (en) 1983-03-31
AU7782981A (en) 1982-06-10
ATA520881A (de) 1985-02-15
DE3148021A1 (de) 1982-10-21
DK534481A (da) 1982-06-06
IT1139919B (it) 1986-09-24
CH657610A5 (de) 1986-09-15
NZ199167A (en) 1985-08-30
AU557689B2 (en) 1987-01-08

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO160577B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av antimikrobielt aktive eller b-laktamaseinhiberende 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater.
HUT50761A (en) Process for production of new derivatives of asetidinon
JPS63152388A (ja) 新規なセフェム化合物
EP0096296A2 (de) 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate
EP0093376B2 (en) 1-Sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
NO832001L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-sulfo-2-okso-azetidinderivater
US4572801A (en) 4-Carbamoyloxymethyl-1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
JPS6016969A (ja) ３−アシルアミノ−２−オキソアゼチジン−１−（β−オキソプロピオン酸）
US4560508A (en) 4-Cyano-2-azetidinones and production thereof
AT398421B (de) Neue penamderivate und deren salze, verfahren zur herstellung derselben und dieselben enthaltende antibakterielle mittel
DD232490A5 (de) Verfahren zur herstellung von 1-sulofo-2-azetidinon-derivaten
US4548751A (en) (2-Oxo-1-azetidinyloxy)-2-propenoic acid
KR890000226B1 (ko) 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법
JPS58210061A (ja) １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
EP0187500B1 (en) Monobactams
CH617437A5 (no)
CS253572B2 (cs) Způsob přípravy 1-sulfo-2-oxoazetidinu
EP0100041B1 (en) 1-sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
KR880000874B1 (ko) 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법
JPH02284A (ja) ２―オキソ―１―［［（置換スルホニル）アミノ］カルボニル］アゼチジン類の製造法および該方法に用いる中間体
JPS63170374A (ja) 新規ピリジン誘導体およびその製造方法
WO1985001287A1 (en) 2-azetidinone derivatives and process for their preparation
JPH0321542B2 (no)
DD212510B4 (de) Verfahren zur herstellung von 1-sulfo-2-azetidinon-derivaten
HU194870B (en) Process for preparing 1-sulfo-2-oxo-azetidine derivatives and pharmaceuticals comprising such compounds