NO832001L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-sulfo-2-okso-azetidinderivater - Google Patents

Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-sulfo-2-okso-azetidinderivater

Info

Publication number
NO832001L
NO832001L NO832001A NO832001A NO832001L NO 832001 L NO832001 L NO 832001L NO 832001 A NO832001 A NO 832001A NO 832001 A NO832001 A NO 832001A NO 832001 L NO832001 L NO 832001L
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
amino
alkyl
oxo
thiazolyl
group
Prior art date
Application number
NO832001A
Other languages
English (en)
Inventor
Werner Hofheinz
Andre Furlenmeier
Hans Peter Isenring
Christian Nicolas Hubschwerlen
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
Publication of NO832001L publication Critical patent/NO832001L/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • C07D205/085—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams with a nitrogen atom directly attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/48—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/0803—Compounds with Si-C or Si-Si linkages
    • C07F7/081—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te
    • C07F7/0812—Compounds with Si-C or Si-Si linkages comprising at least one atom selected from the elements N, O, halogen, S, Se or Te comprising a heterocyclic ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)

Abstract

l-sulfo-2-oksoazetidinderivater med den generelle for—. hvor Het er en eventuelt aminosubstituert, 5-eller 6-leddet, aromatisk heterosyklisk ring inneholdende 1. eller 2 nitrogenatomer, evt. også et oksygen- eller svovelatom, R^" betyr hydrogen, lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkyl, lavere-alkanoyl, lavere-alkoksykarbonyl, la-,. vere-alkenyl-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl- • lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl , nitrofenyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-al-2. kyl eller karboksy-lavere-alkyl, og R betyr hydro-|_j gen, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkinyl,. lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkenyl, hydro-j_I ksyiminometyl, lavere-alkoksyiminometyl, karbamoyl,. karbaraoyl-lavere-alkenyl eller karbamoyloksy-lavere-j ! alkyl, idet gruppen =NORi det minste delvis foreligger i synform,. i. j ji racemisk form eller i form av de 3S-enantiomerer, samt av lett hydrolyserbare estere henh. farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser. Fremstilling av forbindelsene er beskrevet. Forbindelsene har anti-mikrobiell virkning.

Description

I il I Foreliggende oppfinnelse vedrører en fremgangsmåte ved
J fremstilling av 1-sulfo-2-oksoazetidinderivater med den ' i ' i i generelle formel ! I !i
i : i hvor Het er en eventuelt aminosubstituert 5-eller 6-leddet, aromatisk heterosyklus som inneholder 1 eller 2 nitrogenatomer, eventuelt også
i et oksygen- eller svovelatom,'
j R^" betyr hydrogen, laverealkyl, f enyl-laverealkyl,1
j laverealkanoyl, laverealkoksykarbonyl, lavere- : j alkenyl-laverealkyl, laverealkoksykarbonyl-lavere-
! alkyl, fenyl-lavere-alkoksykarbonyl-laverealkyl,
i nitrofenyl-lavere-alkoksykarbonyl-laverealkyl eller karboksy-laverealkyl, og
i R 2hydrogen, laverealkyl, laverealkenyl, lavere alkinyl,.laverealkoksykarbonyl, laverealkanoyloksy-laverealkyl, laverealkoksykarbonyl-laverealkenyl,
hydroksyiminometyl, laverealkoksyiminometyl, karbamoyl, karbamoyl-laverealkenyl eller karbamoyloksy-laverealkyl, idet gruppen =NOR"'' minst delvis' foreligger i syn-form,
1 racemisk form eller i form av 3S-enantiomerene, såvel
som lett hydrolyserbare estere henholdsvis farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser.
Den med "Het" betegnede heterosyklus innbefatter alle 5-eller 6-leddete, aromatiske ringstrukturer, som har 1 eller 2 nitrogenatomer og eventuelt er substituert ved en aminogruppe, f.eks. pyrazolyIgrupper, som 2-pyrazol-3-yl, amino-pyridylgrupper, som 2-amino-6-pyridyl, amino-imidazolyl-grupper, som 2-amino-4-imidazolyl. Eventuelt kan de inneholde et oksygenatom, som f.eks. i amino-oksazolylgrupper,<:>I f. eks. 2-amino--4-oksazolyl eller et svovelatom, som f.eks.<:>i amino-tiadiazolylgrupper, som 5-amino-3-(1,2,4-tiadiazo^ lyl) eller spesielt amino-tiazolylgrupper, som 2-amino-4-| tiazolyl.
i Uttrykket lavere-alkyl" alene eller i sammensetninger betyr en alifatisk hydrokarbongruppe, som kan være rettkjedet
; eller forgrenet og inneholder fortrinnsvis inntil 7 karbon-i atomer, som f.eks. metyl, etyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sek-butyl, t-butyl, n-pentyl, isopentyl, n-
: heksyl, n-heptyl osv.. Uttrykket "lavere-alkoksy har analog betydning. Uttrykket "lavere-alkenyl" alene eller i sammensetninger betyr en olefinisk hydrokarbongruppe, som kan være rettkjedet eller forgrenet og fortrinnsvis inneholde opp til 7 karbonatomer, som f.eks. vinyl, allyl, isopropenyl, 2-metallyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 2-heksenyl, 2-heptenyl osv.. Uttrykket "lavere-alkinyl" betyr en ace-;
tylenisk hydrokarbongruppe, som kan være rettkjedet eller forgrenet og fortrinnsvis inneholde opp til 7 karbonatomer, som f.eks. etinyl, 1-propinyl, 2-propinyl, 2-heksinyl, 2-heptinyl osv.. Uttrykket "lavere-alkanoyl" henh. lavere-alkanoyloksy" betyr en alifatisk karbonsyrerest med for- i. trinnsvis opp til 7 karbonatomer, som f.eks. acetyl, propionyl, isobutyryl, acetoksy, propionyloksy, isobutyryl-oksy.
Foretrukne R^-grupper er: hydrogen, metyl, etyl, isopropyl, benzyl, 2-fenetyl, acetyl, propionyl, metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, metoksykarbonylmetyl, t-butoksykarbonylmetyl, karboksymetyl, 1-metyl-l-t-butoksykarbonyl-etyl, 1-mety1-1-benzhydryloksykarbonyl-etyl, 1-metyl-l-trityl-ok-sykarbonyl-etyl, 1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-etyl, 1-metyl-l-karboksyetyl; spesielt foretrukket er metyl, karboksymetyl og 1-metyl-l-karboksyetyl.
Foretrukne R 2-grupper er metyl, etyl, n-propyl, vinyl, allyl, etinyl, 3-(acetoksy)-n-propyl, metoksykarbonyl, hydroksyiminometyl, metoksyiminomety1, 2-(etoksykarbonyl)-1-metylvinyl, karbamoyl, karbamoylvinyl og karbamoyloksymetyl, helt spesielt karbamoyl og karbamoyloksymetyl.
; Foretrukne grupper med formelen
j
er 2-pyrazol-3-yl-2-metoksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(kar-boksymetoksyimino)acetyl, 2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-(1-metyl-l-karboksyetoksyimino)-acetyl, 2-(2-amino-4-oksazolyl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-[5-amino-3-(1,3,4-tiadiazolyl]-2-metoksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-imidaz61yl)-2-metoksyimi-noacetyl og 2-(2-amino-6-pyridyl)-2-metoksyiminoacetyl;
helt spesielt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyiminoacetyl, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(1-metyl-l-karboksyetoksyimino)-acetyl og 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(karboksymetoksyimino)-: acetyl.
Forbindelsene med formel I kan foreligge i forskjellige isomere former [f.eks. cis, trans; syn(Z-form), anti(E-form); såvel som 3S-enatiomerer]. På samme måte forholder det seg med de etterfølgende beskrevne utgangsforbindelser.
Forbindelsene med formel I kan foreligge som frie syrer, f.^ eks. som betainer eller også som farmasøytisk fordragelige salter, som oppnås ved saltdannelse av den frie 1-sulfo-gruppe henh. av en tilfeldig karboksygruppe i substituenten i 3-stilling med en basisk saltdanner. Som basiske saltdannere kommer f.eks. i betraktning: uorganiske kat-ioner, som natriuri-og kaliumioner, basiske aminosyrer, som arginin, ornitin, lysin eller histidin, polyhydroksyalkyl-aminer, som N-metylglukamin, dietanolamin, trietanolamin, osv..
Tilstedeværende karboksygrupper i en forbindelse med for^mel I henh. salter av disse kan ved tilsvarende forestring overføres i lett hydrolyserbare estergrupper. Slike lett
hydrolyserbare estergrupper, som i legemet spaltes i de tilsvarende frie karboksygrupper, er f.eks. a-(lavere-
alkoksy)-lavere-alkoksykarbonylgrupper, som metoksymetok-sykarbonyl, a-metoksyetoksykarbonyl, lavere-alkyltiometok-sykarbonylgrupper, som metyltiometoksykarbonyl, a-(lavere-alkanoyl)-lavere-alkoksykarbonyl, som acetoksymetoksykar- j I bonyl, pivaloyloksymetoksykarbonyl, a-pivaloyloksyetoksy- > karbonyl; a-(laverealkoksykarbonyl)-lavere-alkoksykarbonyl, j som etoksykarbonyloksymetoksykarbonyl, t-butoksykarbonyl-I metoksykarbonyl eller a-etoksykarbonyloksykarbonyl; lakto-.nylgrupper, som ftalidyl eller tioftalidyl; eller gruppen .
i Eksempler på forbindelser med formel I, som kan fremstilles ifølge oppfinnelsen er de i de etterfølgende eksempler 1-50 beskrevne sluttprodukter såvel i den form hvori de foreligger ifølge eksemplene (3S-enantiomerer henh. race-mater) såvel som også i form av lett hydrolyserbare estere og f masøytisk fordragelige salter av disse forbindelser. 1 Spesielt foretrukne forbindelser under formel I er forbin-:deisene med den generelle formel
hvor R1^" er metyl, karboksymetyl eller 1-metyl-
21
1-karboksyetyl og R karbamoyl eller karbamoyl-oksymety1,
i racemisk form eller i form av 3S-enantiomerene såvel som
I
; de tilsvarende lett hydrolyserbare estere og farmasøytisk '
i i fordragelige salter av disse forbindelser. j i i i Spesielt foretrukket blant disse forbindelser er (3S,4S)- : 3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-karboksy-l-metyletoksy]-imino]acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre og (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-
i
[(karboksymetoksy)imino]acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-
i 2-okso-l-azetidin-sulfonsyre såvel som deres farmasøytisk ;
' fordragelige salter.
Ytterligere undergrupper av fremgangsmåteproduktene med formel I er de følgende:
- hvor Het, R 1 og R 2 har foran angitte betydning, med
den begrensning, at når samtidig Het betyr 2-amino-4-tiazolyl og R 2 betyr lavere-alkyl, lavere-alkanoyloksy-laverealkyl, karbamoyloksy-lavere-alkyl, lavere alkoksykarbonyl, lavere-alkoksyiminometyl eller karbamoyl, er R^"hydrogen, lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkyl, lavere-alkanoyl, lavere-alkoksykarbonyl eller lavere-alkenyl-lavere-alkyl;
1 2
hvor Het, R og R har foran angitte betydning, med
den begrensning at når samtidig Het betyr 2-amino^4-tiazolyl, og R 2 betyr karbamoyloksy-lavere-alkyl, er R hydrogen, lavere-alkyl, f enyl-lavere-alkyl, lavere-^alkanoyl, lavere-alkoksy-karbonyl eller lavere-alkenyl-lavere-alkyl;
enten i racemisk form eller i form av 3S-enantiomerene såvel som de tilsvarende lett hydrolyserbare estere og far-masøytisk fordragelige salter av disse forbindelser.
Forbindelsene med formel I såvel som deres lett hydrolyserbare estere og farmasøytisk fordragelige salter fremstilles ifølge oppfinnelsen etter en fremgangsmåte som erkarakterisert vedat man acylerer en i racemisk form el-
f
ler i form av 3S-enantiomeren foreliggende forbindelse med !den generelle formel 1
hvor R 20 har samme betydning som R 2, eller også kan ! være en 2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl-gruppe, og I R er hydrogen eller sulfo,
i
eller et salt derav med en tioester med den generelle formel
hvor Het har forannevnte betydning, og R"*"0 har den samme betydning som R"*", betyr dog ikke karboksy-lavere-alkyl, men kan dessuten også være en trilaverealkyl-silyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkylgruppe eller en til en lett hydrolyserbar estergruppe omdannet karboksy-lavere-alkylgruppe, og gruppen =N0R"^ foreligger minst delvis i syn-form, til en i racemisk form eller i form av 3S-enantiomeren foreliggende forbindelse med den generelle formel
10 20 3
hvor R , R ,R og Het har foran angitte betydning, og gruppen =N0R"^ minst delvis foreligger i syn-form,
deretter sulfonerer et erholdt produkt, hvor R^ er hydro-
7
I
gen, overfører en i alle tilfeller tilstedeværende 2,2-di-jmetyl-1,3-dioksolan-4-yl-gruppe R i hydroksyiminometyl-i i gruppen, en lavere-alkoksyiminometylgruppe eller karbam■ oyl jiIvinylgruppen, overfører en i alle tilfeller tilstedeværen-l i.de tri-laverealkylsilyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl-' jgruppe R 10 i karboksy-lavere-alkyl, omdanner hvis ønsket i;
I substituenteneR"^ henh. R"^"i betydningen lavere-alkoksykar-. jbonyl-lavere-alkyl, f enyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl eller nitrofenyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl til karboksy-lavere-alkyl og hvis ønsket omdanner et er^i 1 holdt produkt i et farmasøytisk fordragelig salt.
Omsetningen ifølge oppfinnelsen av forbindelsene med de I generelle formler II og IHgjennomføres hensiktsmessig i i et inert organisk oppløsningsmidler, f.eks. i et klorert i hydrokarbon, som metylenklorid eller kloroform, i en eter,I I f.eks. tetrahydrofuran eller dioksan, i en ester, f.eks. jetylacetat, i et keton, f.eks. aceton, i et aprotisk opp-
løsningsmiddel, som acetonitril, dimetylformamid eller di-
t
metylacetamid, eller i en blanding av et av disse oppløs-ningsmidler med vann. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig mellom ca. -40° og +60°C, med fordel mellom -15°C og +25°C, spesielt 0-20°C. Reaksjonsdeltakerne anvendes hensiktsmessig i ca. støkiometrisk forhold eller med et lite overskudd av tioeter med formelen III. Reaksjonen gjennom-føres fordelaktig i nærvær av en base, som f.eks. et organisk amin, som trietylamin eller N-metylmorfolin, eller et alkalimetallbikarbonat, som natriumbikarbonat.
Dereretter sulfoneres erholdte produkter, hvor R<3>er hydrogen. Sulfoneringen kan finne sted på i og for seg kjent måte ved omsetning med svoveltrioksyd eller et reaksjons-,dyktig derivat derav, f.eks. med komplekser av svoveltrioksyd og en organisk base, som pyridin, dimetylformamid, jpikolin osv.. Omsetningen skjer f.eks. ved ca. -10°C til ; +80°C i et inert organisk oppløsningsmiddel, f,eks. i en<l>eter, s■ om dioksan, i en ester, som etylacetat, i et klorerti hydrokarbon som metylenklorid; i acetonitril, dimetylforma-
O I
mid eller pyridin.
i jHvis i reaksjonsproduktet med formel Ib R er 2,2-dimetyl-11,3-dioksolan-4-yl-gruppen, må denne overføres i hydroksy-; ,iminogruppen eller i en lavere-alkoksyiminogruppe ifølge
følgende skjema:
i
Hvis i reaksjonsproduktet med formel Ib R^ er en trilavere-: alkylsilyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkylgruppe (som f.eks. [[2-(trimetyIsilyl)etoksy]-karbonyl]metyl- eller 1-metyl-1-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]karbo<n>Y<l>]etyl-gruppen) omdannes denne i den tilsvarende karboksy-lavere-alkylgrup-:.pe, hensiktsmessig ved behandling med et kvaternært orga-tnisk fluorid, som tetrabutylammoniumfluorid. Temperaturen ligger fortrinnsvis i nærheten av romtemperatur, og reaksjonen gjennomføres hensiktsmessig i et inert organisk opp-løsningsmiddel, som tetrahydrofuran eller metanol.
;Hvis i reaks jonsproduktet med formel Ib henh. I R^ henh. R betyr en lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkylgruppe (som f.eks. t-butoksykarbonylmetyl- eller 1-metyl-l-(t-butoksykarbonyl)-etylgruppen), kan denne hvis ønsket omdannes til den tilsvarende karboksy-lavere-alkylgruppe, og da ved behandling med en sterk syre, som trifluoreddiksyre (evt. i nærvær av anisol), saltsyre eller p-toluensulfonsyre, ved lavere temperatur, som -10°C til romtemperatur.
Hvis i reaks jonsproduktet med formel Ib henh. I, R"*"^ henh. R<1>er en fenyl-laverealkoksykarbonyl-lavere-alkylgruppe (som f.eks. benzyloksykarbonylmety1- eller 1-metyl-l-(benzyloksykarbonyl)-etylgruppen) eller en nitrofenyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkylgruppe (som f.eks. p-nitroben-zyloksykarbonylmetyl- eller 1-metyl-l-(p-nitrobenzyloksy-karbonyl)etylgruppen, kan dette hvis ønsket omdannes til den tilsvarende karboksy-lavere-alkylgruppe, og da ved katalytisk"hydrogenering med f.eks. palladium-karbon eller palladium-kiselgur som katalysator, f.eks. i en lavere alkanol, som etanol, ved ca. 0-80°C.
Fremstillingen av salter av fremgangsmåteproduktene med
.formel I kan skje på i og for seg kjent måte, f.eks. ved :omsetning av en syre med formel I med en ekvivalent mengde av den ønskete base, eventuelt i form av en ioneutbytter. Man arbeider hensiktsmessig i et oppløsningsmiddel, som vann, eller i et organisk oppløsningsmiddel, som etanol, metanol, aceton, etylacetat og lignende. Temperaturen ved salt-dannelsen er ikke kritisk, den ligger imidlertid vanligvis innen området 0-50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Tioestrene med formel III kan fremstilles ved at man omsett ter en karboksylsyre med den generelle formel
hvor R og Het har de foran angitte betydninger,
med ditio-bis-benztiazol i nærvær av et tri-(laverealkyl)-fosfit og en base eller i nærvær av trifenyl—fosfin. Reaksjon s temperaturen ligger hensiktsmessig mellom ca. -30°C og +50°C, fordelaktig mellom ca. -20° og +25°C. Forestringen gjennomføres med fordel i et organisk oppløsningsmid-del, f.eks. i acetonitril eller i metylenklorid. Den foretrukne utførelsesform er omsetningen i nærvær av et tri-(lavere-alkyl)-fosfit og en base. Som tri-(lavere-alkyl)-fosfit anvendes fortrinnsvis trietylfosfit og som base fortrinnsvis en organisk base, spesielt en tertiær organisk base, som trietylamin, N-ety1-diisopropylamin, eller fortrinnsvis, N-metylmorfolin.
Fremstillingen av lett hydrolyserbare estere av tioestrene
■ med formel III kan skje på i og for seg kjent måte ved fri-setning av karboksy 1-lavere-alkylgruppen R"^ (slik som be- 1 ' skrevet foran -for sluttproduktene med formel Ib henh. I)
11
og deretter omsetning med et forestringsmiddel som tilveie-bringer den lett hydrolyserbare estergruppe, f.eks. med det tilsvarende halogenid, f.eks. jodid, hensiktsmessig i I nærvær av en base, f.eks. i nærvær av et alkalimetallhy-i droksyd eller -karbonat eller i nærvær av et organisk amin, 1 som trietylamin. Forestringen gjennomføres fortrinnsvis !i et inert organisk opplø:s ningsmiddel, som dimetylaceta-jmid, heksametylfosforsyretriamid, dimetylsulfoksyd eller idimetylformamid. Temperaturen ligger fortrinnsvis innen
.området ca. 0-40°C.
Foretrukne tioestere med formel III er de med formelen
hvor R 12er lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkoksykarbonyl-laverealkyl, nitrofenyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl eller tri-laverealkylsily1-laverealkoksykarbonyl-lavere-alkyl.
Spesielt foretrukne tioestere med formel Illb er de, hvori
12
R er lavere-alkoksykarbonylmety1, fenyl-lavere-alkoksy-karbonylmetyl, nitrofenyl-lavere-alkoksy-karbonylmetyl eller tri-lavere-alkylsilyl-laverealkoksykarbonylmetyl, spesielt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioesteren og 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksy]imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester; dessuten også slike tioestere med formel Illb, hvor R 12 er lavere-alkoksykarbonyl-l-metyletyl, 1-(fenyl-lavere-alkoksykarbonyl)-1-metyletyl, 1-(nitrofenyl-lavere-alkoksykarbonyl)-'1-metyletyl eller 1-(tri-laverealkylsilyl-laverealkoksykar-
X/L. • •
bonyl)-1-metyletyl, spesielt 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1- [2- (trimetylsilyl) -etoksykarbonyl] -1-metyletoksy ] -imino] -j eddiksyre-2-benztiazoly1-tioester, 2-(2-amino-4-tiazolyl)- i i2 - [ [ (Z) -1- (p-n it roben zy loksy k arbony 1) -1-metyletoksy] -imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester og 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- [[(Z)-l-(t-butoksykarbonyl)-1-metyl-etoksy]-imino]-eddik-.syre-2-benztiazolyl-tioesteren.
Et spesielt problem oppstår ved fremstillingen av syrene med formel IV, hvor R"^"0 er gruppen -Cf^-COOC (R^) , hvor R
er C^_2~alkyl. Den tradisjonelle måte for utvinning av slike forbindelser, nemlig omsetning av' metyl- eller etylesteren av den tilsvarende hydroksyiminoforbindelse med en halogen-eddiksyre-C(R)3-ester og deretter forsåpning gir imidlertid ikke den ønskete syre med formel IV med R<10>= -CH0-COOC(R)3, da gruppen -COOC(R)3forsåpes. Det er således nødvendig å slå inn på en ny syntesevei.
Den nevnte syre med formel IV, hvor R<10>= -CH2-COOC(R)3, kan imidlertid utvinnes i godt utbytte når man i stedet for den nevnte metyl- eller etylester innfører allyl- eller p-ni-trobenzylesteren, dvs. at man i en ester med den generelle'formel
hvor Het har den foran angitte betydning, R er C^_3-alkyl og R 5allyl eller p-nitrobenzyl,
spalte- gruppen R^ av.
"C^_3-alkyl" omfatter: metyl, etyl, n-propyl og iso<p>ropyl. Den foretrukne rest med formel -COO-C(R)3, er den hvori R er metyl, dvs. t-butoksykarbonyl.
1J
I henhold til en utførelsesform av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen spaltes en ester med formelen X, hvor R 5 er<1>p-nitrobenzyl, hydrogenolytisk. Denne spaltning gjennomfø-res fortrinnsvis ved hjelp av hydrogen og en metallkataly-sator, fortrinnsvis Raney-nikkel, hvorved reaksjonen kan
fremskyndes ved tilsetning av en organisk base, som tri-•etylamin. Som oppløsningsmiddel tjener fortrinnsvis en la-'. vere-alkanol, som metanol eller etanol. Temperaturen ligger fortrinnsvis mellom ca. 0 og 80°C, spesielt arbeider : man ved romtemperatur.
Etter en ytterligere utførelsesform av fremgangsmåten iføl-ge oppfinnelsen spaltes en ester med formel X, hvor R^ er allyl, katalytisk. Denne spaltning skjer ved innvirkning av en pallladiumforbindelse i nærvær av trifenylfosfin eller et tri-(laverealkyl)-fosfit, f.eks. trietylfosfit.
Som palladiumforbindelser kommer i betraktning: palladium-karbon, palladiumsalter, spesielt salter med halogenhydro-gensyrer, som klor- eller bromhydrogensyre, eller med lave-i re alkankarboksylsyrer, som eddiksyre eller propionsyre. Også palladiumorganiske komplekser med trifenylfosfin eller et tri-(laverealkyl)-fosfit, som trietylfosfit, kommer på tale, idet det også kan arbeides uten ytterligere trifenylfosfin eller tri-(laverealkyl)-fosfitt. Ytterligere , reaksjonsdeltaker er et alkalimetallalkanoat, f.eks. na-triumacetat eller, fortrinnsvis, natrium-2-etylkaproat, eller også en organisk base, som trietylamin eller N-metyl-morfolin. Reaksjonstemperaturen kan variere mellom ca. 0 og 100°C, men ligger fortrinnsvis ved romtemperatur (ved anvendelse av palladiumkarbon imidlertid noe høyere; ca. 50-80°C). Fortrinnsvis arbeides i et inert organisk opp-løsningsmiddel f.eks. i etylacetat eller metylenklorid.
De forannevnte p-nitrobenzylestere med formel X kan fremstilles ved å gå ut fra en Het-2-(Z)-hydroksyimino-eddiksyre ved tilsetning av p-nitrobenzylbromid eller -klorid og et alkalimetalljodid og deretter tilsetning av en forbindelse med den generelle formel
i
14
Hal - CH2- COO-C(R)3 XI
hvor R har forannevnte betydning, og Hal er klor,
brom eller jod, i nærvær av en base, som alkalikarbonat, trietylamin eller N-etyl-diisopropylamin, og et alkalimetalljodid. Allylestre-ne med formel X kan fremstilles ved å gå ut fra diketen, klorgass og allylalkohol, som går over i allyl-4-klorace-toacetat. Sistnevnte nitroseres med salpetersyrling og over-føres deretter med tiourea i Het-2-(Z)-hydroksyimino-eddiksyre-allylesteren, som deretter omdannes med den forannevnte forbindelse med formel XI i nærvær av en base, som alkalikarbonat, trietylamin eller N-etyl-diisopropylamin,
i allylesteren med formel X.
Utgangsforbindelsene med formel II kan erholdes etter forskjellige metoder. For fremstillingen av optisk enhetlige forbindelser med formel II med 3S-cis-konfigurasjon kan man arbeide ved å gå ut fra isopropyliden-L-glyceraldehyd ifølge nedenstående formelskjema (skjema I - VII). Fremstillingen av optisk enhetlige forbindelser med formel II med 3S-trans-konfigurasjon anskueliggjøres i skjemaene V og VI.
Forklaringer til skjemaene I- VII
i
DMB = 2,4-dimetoksybenzyl Ft = ftalimido
Et = etyl
Me = metyl
TSOH = p-toluensulfonsyre
THF = tetrahydrofuran
PrOH = n-propanol
DMSO = dimetylsulfoksyd
Py = pyridin
Py.SO^= svoveltrioksyd-pyridinkompleks
Z = benzyloksykarbonyl
Trt = trityl
Ac = lavere-alkanoyl, f.eks. acetyl
En undergruppe av nye forbindelser med formel I er de med den generelle formel
hvor R"^" har den under form I angitte betydning,
R 4 har den samme betydning som Het i formel I, og
21 2
R har den for R i formel I angitte betydning, idet gruppen =NOR"^ minst delvis foreligger i syn-form, med det forbehold at minst en av de følgende to betingelser er oppfylt: a) R^ = 2-amino-4-oksazolyl, 2-amino-6-pyridyl, 2-amino-4-imidazolyl, 5-amino-3-(1,2,4-tiadiazolyl eller 2-pyrazol-3-yl, b) R 21= hydroksyaminomety1, lavere-alkoksyiminometyl, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkeny1
eller karbamoyl-lavere—alkenyl,
i racemisk form eller i form av 3S-enantiomeren, såvel som lett hydrolyserbare estere, henh, farmasøytisk fordragelige
i I salter av disse forbindelser. '
i En undergruppe av forbin d eisene med formel Ic er de med den generelle formel'j
1 2
hvor R og R har den samme betydning som i formel I foran og R 4 er 2-amino-4-oksazoly1, 2-amino-6-pyridyl, 2-amino-4-imidazoly1, 5-amino-3-(1,2,4-tiadiazolyl) eller 2-pyrazol-3-yl, idet gruppen
^NOR"<*>" minst delvis foreligger i syn-form,
i racemisk form eller i form av 3S-enantiomeren, såvel som lett hydrolyserbare estere henh. farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser; såvel som de med den generelle formel
hvor R"<*>"og Het har den samme betydning som i formel I, og R 21 er hydroksyiminometyl, lavere-alkoksyiminometyl, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkeny1 eller karbamoy1-lavere-alkenyl, idet gruppen =NOR^
minst delvis foreligger i syn-form,
i racemisk form eller i form av 3S-enantiomeren, såvel som lett hydrolyserbare estere henh. farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser.
salter av disse forbindelser.
De nye 1-sulfo-2-okso-azetidinderivater med den generelle
formel Ic og deres lett hydrolyserbare estere henh. farmasøy-tisk fordragelige salter kan fremstilles ifølge oppfinnelsen ved at man
a) omsetter en karboksylsyre med den generelle formel
hvor R^ ® har den samme betydning som i formel III 40 4 foran, og R den samme tydning som R i formel Ic foran, idet dog en tilstedeværende aminogruppe kan være beskyttet, og gruppen =N0R"'" foreligger minst delvis i syn-form, eller et funksjonelt derivat derav, med en i racemisk form eller i form av 3S-enantiomeren foreliggende forbindelse med den generelle formel 21 hvor R har den samme betydning som i formel Ic foran, eller med et salt derav og deretter spalter av en eventuell aminobeskyttelsesgruppe, eller at man b) sulfonerer en i racemisk form eller i form av 3S-enantiomeren foreliggende forbindelse med den generelle formel
1 1 21
i hvor R og R har den i formlene I henh. Ic for-
j 41
i an angitte betydning, og R har den samme betydning . i ; I som R 4 i formel Ic foran, idet dog en tilstedevæ-I rende aminogruppe er beskyttet, og gruppen =NOR<1>:
minst delvis foreligger i syn-form,
i
eller et salt derav, og deretter spalter aminobeskyttelsel-sesgruppen av, eller at man
c) for fremstilling av en forbindelse med formel Ic, hvor 21
R er hydroksyiminometyl, lavere-alkoksyiminomety1 eller karbamoylvinyl, omsetter en i racemisk form eller i form av 3S-enantiomeren foreliggende forbindelse med den generelle formel
hvor R 4 har den i formel Ic foran og R 10 den i form mel Ib foran angitte betydning, og gruppen =N0R^^ minst delvis foreligger i syn-form, med hydroksylamin, et O-lavere-alkylhydroksylamin eller med karbamoylmetylentrifenylfosforan og i alle tilfeller lavere-alkylerer et erholdt produkt med R 21 = hydroksyiminometyl, eller at man d) for fremstilling av en forbindelse med formel Ic, hvor R er karboksy-lavere-alkyl, i en i racemisk form eller i form av 3S-enantiomeren foreliggende forbindelse med den generelle formel
hvor R og R har foran angitte betydning, og
i 13i I R er tri-lavere-alkyl-silyl-lavere-alkoksykarbo- j
nyl-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-al- ;
I kyl, fenyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl eller
i nitrofeny1-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl, idet :
I 1 gruppen =NOR minst delvis foreligger i syn-form, overfører gruppen R 13 i karboksyl-lavere-alkyl, eller at man
e) overfører en forbindelse med formel Ic henh. en lett hydrolyserbar ester derav i et farmasøytisk fordragelig
salt.
Omsetningen ifølge oppfinnelsen av karboksylsyren med formel IVb (henh. et funksjonelt derivat derav) med forbindelsen med formel Ila kan gjennomføres på i og for seg kjent måte. Hvis den frie karboksylsyre med formel IVb anvendes j arbeider man fortrinnsvis i nærvær av et kondensasjonsmid- ■ del, idet som kondensasjonsmiddel, f.eks. et substituert karbodiimid, som N,N-dicykloheksylkarbodiimid; et kvaternært 2-halogenpyridiniumsalt, f.eks. 2-klor-l-metylpyridi-niumjodid; eller ogsål-klor-N,N,2-trimetyl-l-propenamin kommer på tale. Som funksjonelle derivater av karboksylsyren med formel IVb kommer i betraktning: syrehalogenider, f.eks. syreklorider, syreanhydrider, f.eks. blandete anhydrider med C^_-, alkankarboksylsyrer, som eddiksyre; syreazider; aktive amider, f.eks. amider med pyra^o] , imidazol, benz-triazol; aktive ektere, ~. p.Sk.a. C^^-alkyl-, metoksymetyl-, 2-propinyl-, 4-nitrofenyl- eller hydroksysuccinimidesterJ1 eller også aktive tioestere, som estere med 2-pyridintiol eller 2-benztiazolyltiol. 2-benztiazolyltioestrene er beskrevet foran.
Omsetningen av forbindelsen med den generelle formel IVb (hhv. et funksjonelt derivat derav) med forbindelsen med formel Ila skjer hensiktsmessig i et inert organisk oppløs-ningsmiddel, f.eks. i et klorert hydrokarbon, som metylenklorid eller kloroform i en eter, f.eks. tetrahydrofuran
I
i eller dioksan, i en ester, f.eks. etylacetat, i et keton, f.eks. aceton, i et aprotisk oppløsningsmiddel, som acetonitril, dimetylformamid eller dimetylacetamid, eller i en blanding av et av disse oppløsningsmidler med vann. Reaksjonstemperaturen ligger hensiktsmessig mellom ca. -40°C
og +60°C, fordelaktig mellom -15°C og +25°C, spesielt 0-20°C. Reaksjonsdeltakerne anvendes hensiktsmessig i ca. støkiome-trisk forhold eller med et lite overskudd karboksylsyre med formelen IVb henh. dets funksjonelle derivat. Reaksjonen gjennomføres med fordel i nærvær av en base, som f.eks. i nærvær av et organisk amin, som trietylamin eller N-metyl-morfolin, eller i nærvær av et alkalimetallbikarbonat, som natriumbikarbonat.
40
Hvis gruppen R i utgangsforbmdelsen med formel. IVa henh. dets funksjonelle derivat inneholder en aminosubstituent, så kan denne fortrinnsvis forbli ubeskyttet (fordi man der-ved kan innspare et reaksjonstrinn, den etterfølgende av-spaltning av aminobeskyttelsesgruppen). R 40 kan imidlertid også inneholde en beskyttet aminogruppe, og da kommer van-lige aminobeskyttelsesgrupper på tale, f.eks. sur-hydroly— tisk avspaltbare beskyttelsesgrupper, som t-butoksykarbonyl, benzhydryl, trityl eller formyl, basisk-hydrolytisk avspaltbare beskyttelsesgrupper, som f.eks. trifluoracetyl eller også klor-, brom- eller jodacetyl, som kan spaltes av med tiourea. Aminogruppen kan også beskyttes ved saltdannelse med en mineralsyre, f.eks. saltsyre. Etter omsetningen av utgangsforbindelsene IVb og Ila henh. det funksjonelle derivat av forbindelsen IVb med forbindelsen Ila spaltes en forekommende aminobeskyttelsesgruppe. Ved sur hydrolyse avspaltbare beskyttelsesgrupper fjernes fortrinnsvis ved hjelp av en lavere-alkankarboksylsyre, som eventuelt kan halogeneres. Spesielt anvender man saltsyre, maursyre éLler trifluoreddiksyre (sistnevnte eventuelt i nærvær av anisol) eller også pyridinium-hydroklorid. Temperaturen er som regel romtemperatur, skjønt også litt høyere henh. litt lavere temperatur kan anvendes, f.eks. i området ca. 0°C til +40°C. Alkalisk avspaltbare beskyttelsesgrupper hydrolyseres ge"nerelt med fortynnet vandig lut ved 0°C til 30 C. Kloracetyl-, bromacetyl- og jodacetyl-beskyttelses-gruppene kan avspaltes ved hjelp av tiourea i surt, nøy-tralt eller alkalisk miljø ved ca. 0-30°C.
I henhold til variant b) ifølge fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen sulfoneres en forbindelse med formel XII. Denne sulfonering kan skje på i og for seg kjent måte ved omsetning med svoveltrioksyd eller et reaksjonsdyktig derivat derav, f.eks. komplekser av svoveltrioksyd med en organisk base, som pyridin, dimetylformamid, pikolin osv.. Omsetningen skjer f.eks. ved ca. -10°C til +80°C i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. i en eter, som dioksan; i en ester, som etylacetat; i et klorert hydrokarbon, som metylenklorid; eller i acetonitril, dimetylformamid eller pyridin .
Ved variant b) i henhold til fremgangsmåten ifølge opfinnel-sen beskyttes aminogruppen i resten R 41. Aminobeskyttelsel— sesgruppene er av samme type som ved utgangsforbindelsene med formel IVb. De avspaltes også på samme måte som beskrevet der.
Omsetningen ifølge oppfinnelsen av utgangsforbindelsen med formel Vila med hydroksylamin gir en forbindelse med formel Ic, hvor R 21 er hydroksyiminometyl. Denne omsetning gjen-nomføres fortrinnsvis i et inert organisk oppløsningsmiddel, f.eks. metylenklorid, fortrinnsvis i nærvær av en organisk base, som pyridin. Temperaturen ligger med fordel mellom ca. 0 og 60°C, spesielt arbeides det ved ca. romtemperatur. Anvender uran i stedet for hydroksylamin et O-laverealkylhydroksylamin får man en forbindelse med formel Ic, hvor
21
R er lavere-alkoksyiminometyl.
Omsetter man utgangsforbindelsen med formel Vila med karbamoylmetylentrifenylfosforan får man en forbindelse med for-21
mel Ic, hvor R er karbamoyl-viny1. Denne omsetning skjer fortrinnsvis i et inert oppløsningsmiddel, som metylenklorid, tetrahydrofuran eller dioksan, og ved oppløsningsmid-lets omtrentlige romtemperatur og inntil kokepunktet.
Et slikt erholdt produkt med formel Ic, hvor R 21 er hydroksy-imino kan hvis ønsket laverealkyleres. For dette formål om-: settes det fortrinnsvis med et C1__!-alkyljodid, fordelaktig'
i et inert organisk oppløsningsmiddel, som metylenklorid, foretrukket i nærvær av en organisk base, som pyridin. Temperaturen ligger fordelaktig ved ca. 0-60°C, spesielt arbeides det ved ca. romtemperatur.
Overføringen ifølge oppfinnelsen av gruppen R 13 av forbindelsene med formel If gjennomføres på samme måte som for forbindelsene med formel Ib henh. I beskrevet foran. Det samme gjelder for fremstillingen ifølge oppfinnelsen av farmasøytisk fordragelige salter av forbindelsene med formel Ic.
Forbindelsene med formel I såvel som deres lett hydrolyserbare estere og farmasøytisk fordragelige salter har et bredt antimikrobielt virkningsspektrum, spesielt overfor gram-negative mikroorganismer, som f.eks. sykdomsfremkalle-re av familien enterobakteria, eksempelvis Eschirichia coli, Proteus spp., Serratia spp. og Pseudomonas aeruginosa.
Disse produkter kan i overensstemmelse med dette anvendes for behandling og profylakse av infeksjonssykdommer. For voksne kommer en dagsdose på ca. 10-600 mg/kg kroppsvekt i betraktning.
Den minimale hemningskonsentrasjon MIC, jjg/ml) in vitro for noen representative representanter angis i den etterfølgen-de tabell (det henvises til noen av de i de nedenstående utførelseseksempler erholdte forbindelser).
Produktene ifølge oppfinnelsen kan finne anvendelse som legemidler f.eks. i form av farmasøytiske preparater, som :inneholder dem eller deres salter i blanding med et for:den parenterale applikasjon egnet farmasøytisk, organisk :eller uorganisk inert bæremateriale.
i
i EKSEMPEL 1 I
I a) 18 mg (0,087 mmol) [3S,4S]-3-amino-4-propyl-2-okso-
• 1-azetidinsulfonsyre, 32 mg (0,095 mmol) 2-(2-amino-4-;i tiazolyl)-2- (Z) -metoksyimino-eddiksyre-2-benztiazolyl-jtio-j ! ester og 14,5 mg (0,143 mmol) trietylamin røres i 2 timer !
I i 1 ml diklormetan. Etter avdampning av løsningsmidlet: tar , man opp i 5 ml vann, vasker 5 ganger, hver gang med 5 ml i eter og lyofiliserer. Man får 35 mg [3S,4S]-3-[(Z)-2-(2- j I amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-4-propyl-2- j
■ okso-i-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt som fargeløs^
tamorft produkt. !
i
IR: (KBr, cm"<1>): 3384, 3312, 3207, 1763, 1670, 1621,!
1537, 1266, 1230, 1044 j i NMR: (DMSO, ppm): 9,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,17 (s, 2H) ;
j 6,64 (s, 1H); 4,50 (dd, J = 2,5/8,5 Hz; 1H), 3,79
j (s, 3H) , 3,59 (m, 2H) ; 3,07 (q, J = 7,5 Hz, 6H) ,j ca. 2 (m, br, 1H) ; 1,4 (m, br, 1H) ;. 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 9H); 0,88 (m, 3H) .
i
Den som utgangsforbindelse anvendte 2-(2-amino-4-tiazolyl)-1 2-(Z)-metoksyimino-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioeter kan fremstilles som følger: , b) 3,93 g trif enylf osf in og 5 g ditio-bis-benztiazol sus-* penderes i 50 ml diklormetan og røres ytterligere ca. 30 minutter ved romtemperatur. Etter avkjøling til 0°C tilsettes 2 g 2-( 2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksy-imino-eddiksyre og røres videre ved 0°C i 3 til 4 timer. Under opp-arbeidelsen filtreres uoppløste bestanddeler fra og vaskes med litt kaldt metylenklorid. Faststoffet suspenderes i 25 ml etylacetat, røres 30 minutter ved 0°C, suges igjen fra og vaskes med etylacetat. Man får etter omkrystallisasjon fra tetrahydrofuran/diklormetan 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksyimino-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester med smeltepunkt 128-130°C.
Den som utgangsforbindelse anvendte [3S,4S]-3-amino-4-■ propyl-2-okso-"l-azetidinsulfonsyre kan fremstilles på ! '
følgende måte: j
! i
c) 84 ml av en 1,0N løsning av etylmagnesiumbromid i'
, tetrahydrofuran tildryppes til 10,8 g (84 mmol) 3-(2-met-
I oksy-2-propoksy)-propin, oppløst i 80 ml tørt tetrahydro-
I furan. Reaksjonsløsningen holdes ved kjøling med et isbad j ved romtemperatur og røres etter tilsetning av etylmagne- \
siumbromid i 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblan-
j dingen tildryppes ved -70°C til -40°C til 8,5 g (20,9 mmol)
(3R,4R)-4-metylsulfonyl-3-tritylamino-2-azetidinon, oppløst i 50 ml tørt tetrahydrofuran, 30 minutter ved -30 o C og<1>
1 3/4 time ved romtemperatur. Den erholdte brune løsning i
fortynnes med 1 liter eter og eterfasen vaskes med 300 ml[ mettet vandig ammoniumkloridløsning og deretter 3 ganger, hver gang med 300 ml vann, tørkes og inndampes. Resten
i kromatograferes med t-butylmetyleter:n-heksan 1:1 over 500
i g kiselgel. Etter 1,8 1 foreluat følger 0,9 1 eluat med 1,2 q (13%) substans A, 0,9 1 eluat med 3,Og (32%) blanding av , substans A og substans B og endelig 1,8 1 eluat med 3,2 g (34%) substans B.
l Substans A: aceton-metyl-3-[(3S,4R)-2-okso-3-tritylamino-4-azetidinyl]-2-propinyl-acetal.
NMR (CDC13, ppm): 1,23 (s, 6H), 3,03 (s, 3H), 3,08 (d, J =
10,5 Hz, 1H), 3.57 (d, tr, J = 2 Hz resp.
5 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 2 Hz, 2H), 4,39
(dd, J = 5 resp, 10,5 Hz, 1H), 5,76
(s, 1H), 7,15-7,6 (m, 15H).
IR (KBr, cm"1): 706, 748, 1034, 1070, 1490, 1596, 1766,
3318 .
Substans B: aceton-metyl-3-[(3S,4S)-2-okso-3-trityl-amino-4-azetidinyl]-2-propinyl-acetal.
NMR (CDC13, ppm): 1,30 (s, 6H), 2,87 (d, J = 9 Hz', 1H) ,
3,14 (s, 3H), 3,39 (q, J = 2 Hz, 1H),
4,26 (dd, J = 2 resp. 9 Hz, 1H), 5,82
(s, 1H), 7,15 -7,55 (m, 15H).
d) 2,4 g (5,3 mmol) aceton-metyl-3- [ ( 3S , 4S)-2-okso-3-itri-'tylamino-4-azetidinyl]-2-propinyl-acetal røres i 50 ml jeter
og 50 ml 1%'ig vandig pikrinsyre i 15 minutter ved romtemperatur. Den vandige fase skilles fra og eterfasen vaskes<1>med mettet vandig natriumkarbonatløsning og med vann, t1 ør-'I kes og inndampes. Resten tilsvarer 1,8 g (89 %) 3-[(3S,4S)r 1 \2-okso-3-tritylamino-4-azetidinyl]-2-propinol. i j i' NMR (CDC13, ppm): 2,3 (s, br., 1H), 2,8 (s, br., 1H), 3,35
(1H), 4,0 (2H), 4,2 (1H), 6,4 S (s,;lH), 7,0 - 7,8 (m, 15H). j
i
!!0,88 g (1,9 mmol) aceton-metyl-3-[(3S,4R)-2-okso-3-trityl-j amino-4-azetidinyl]-2-propinyl-acetal overføres på foran- I nevnte måte med pikronsyre i 0,67 g (90%) 3-[(3S,4R)-2-oksp-I3-tritylamino-4-azetidinyl]-2-propinol.
I
INMR (CDC13, ppm): 1,56 (1H>, 3,0 (d, J U Hz, 1H). 3,72 (d,tr,J= 1,5 resp. 5 Hz, 1H) , 4,07 (d, J = 4,5 Hz, 2H), 4,46 (dd,
J = 5 resp. 11 Hz, 1H), 5,84 (s, 1H),j 7 f 2 - 7,6 (m, 15H).
e) 2,03 g (5,31 mmol) 3-[(3S,4R)-2-okso-3-tritylamino-4-azetidinyl]-2-propinol, 0,65 g (6,37 mmol) acetanhydrid og
1504 mg (6,38 mmol pyridin røres i 10 ml metylenklorid i !3,5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen fortynnes deretter med 100 ml metylenklorid, helles på 50 ml isvann, den vandige fase skilles fra, metylenklorid-fasen.vaskes 2 ganger hver gang med 50 ml vann, tørkes og inndampes. Resten består av 1,15 g (51%) 3-[(3S,4R)-2-okso-3-trietyl-amino-4-azetidinyl]-2-propinyl-acetat.
NMR (CDC13#ppm): 1,91 (s, 3H), 3,01 (d, J = 11 Hz, 1H),
3,64 (d, br, J = 2 Hz resp. 5 Hz, 1H), 4,46 (dd, J = 5 Hz resp. 11 Hz, 1H) , 4,53 (d, J = 2 Hz, 2H), 5,68 (s, 1H),
7,2 - 7,6 (m, 15H).
i i
|IR (KBr, cm x): 705, 744, 1236, 1488, 1595, 1732, 1757,
I 2239, 2336, 3336. i
ijFra 3- [ (3S,4S)-2-okso-3-tritylamino-4-azetidinyl]-2-propi-jnol får man på samme måte 3- [ (3S , 4S)-2-okso-3-tritylamino-i4-azetidinyl]-2-propinyl-acetat.
NMR (CDC13, ppm): 2,0 7 (s, 3H), 2,8 4 (d, J = 9 Hz, 1H),
3,39 (q, J = 2 Hz, 1H), 4,29 (dd,
J = 2 resp. 9 Hz, 1H), 4,50 (d, J = 2
Hz, 2H), 5,81 (s, 1H), 7,2 - 7,6 (m, 15H).
' 1 i
'■IR (KBr, cm"<1>): Identisk med 3- [ 3S , 4R)-2-okso-3-trityl-j-amino-4-azetidinyl]-2-propinylacetat. |
i ' i ! ■ i if) 410 mg (0,97 mmol) 3-[(3S,4R)-2-okso-3-tritylamino-4-I I ' 1
• iazetidinyl ]-2-propinyl-acetat, oppløst i 40 ml metanol,' hydrogeneres i 10 minutter over 100 mg platinoksyd. Kataly-;satoren filtreres fra og filtratet inndampes. Resten kro- ! matograferes med t-butylmetyleter:n-heksan 2:1 over 70 g i kiselgel. Etter 200 ml foreluat følger 120 ml eluat med 180 mg (50%) (3S,4R)-4-propyl-3-tritylamino-2-azetidinon. Etter Ytterligere 500 ml får man 420 ml eluat med 67 mg (16%)j 3-j ; [ (3S , 4R) -2-okso-3-tritylamino-4-azetidinyl] -propyl-acetat
i3-[(3S,4R)-2-okso-3-tritylamino-4-azetidinyl]-propyl-acetat: NMR (CDC13, ppm): 0,9 - 1,6 (m, 4H) , 2,0 (s, 3H)', 2,6 (1H) ,
3,2 (1H), 3,85 (2H), 4,4 (1H), 6,2;(1H), 7,2 - 7,6 (15H).
(3S,4R)-4-propyl-3-tritylamino-2-azetidinon:
i
I
NMR (CDC13, ppm): 0,5 - 1,3 (7H) , 2,7 (1H) , 3,1 (1H) ,: : 4,35 (1H), 6,1 (1H), 7,1 - 7,7 (15H). j
420 mg (1 mmol) 3-[(3S,4S)-2-okso-3-tritylamino-4-azetidinyl]-2-propinyl-acetat hydrogeneres på samme måte med. I
platinoksyd og produktblandingen kromatograferes med t-bu-
: I
ftyl-metyleter :n-heksan 1:1 over 70 g kiselgel. Etter 125 ml får man 300 mg (3S,4S)-4-propyl-3-tritylamino-2-azetidinon og etter 275 ml 87 mg 3-[(3S,4S)-2-okso-3-tritylamino- j [4-azetidinyl ]-propyl-acetat.<:>
i
i
>3- [ (3S , 4S) - 2-okso-3-tri ty 1 amina-4-azetidinyl ] -propyl-acetat:
I I
i NMR (CDC1,, ppm): 0,5 - 1,4 (4H), 2,0 (s, 3H), 2,7 (1H),
i 3,0 (1H), 3,8 (1H), 6,15 (1H), 7,0
' 7,7 (15H). I !
I
i(3S,4S)-4-propyl-3-tritylamino-2-azetidinon:
i
NMR (CDG13, ppm): 0,4 - 1,3 (7H), 3,0 (2H), 3,7 (1H),|6,3 (1H), 7,2 - 7,7 (15H).<]>
! 1 g) 180 mg (0,49 mmol) (3S,4S)-4-propyl-3-tritylamino-2- 1 azetidinon og 239 mg (1,5 mmol) svoveltrioksydpyridin-kompleks røres i 2 ml tørt dioksan i 21 timer ved romtemperatur. Resten sentrifugeres fra, oppløses i 10 ml vann, nøy-traliseres med natriumbikarbonat og den vandige løsning ekstraheres med metylenklorid. Metylenkloridfasen inndampes, resten oppløses i 1 ml metylenklorid og tilsettes 40 p. 1 maursyre (98 % - 100%). Produktet faller ut og frafiltreres. Man får 18 mg (18%) (3S,4S)-3-amino-2-okso-4-propyl-l-azetidinsulfonsyre, som kan anvendes direkte for omsetningen ifølge det første avsnitt i dette eksempel.
På analog måte får man rå (3S , 4 R)-3-amino-2-okso-4-propyl-I-azetidinsulfonsyre fra (3S,4R)-4-propyl-3-tritylamino-2-azetidinon, hvilket likeledes kan anvendes videre direkte.
EKSEMPEL 2
a) På samme måte som i eksempel la) får man fra 20 mg [3S,4R)-3-amino-4-(3-azetoksypropyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre 20 mg (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-4-(3-acetoksypropyl)-2-okso-1-azetidin-sulfonsyre-triétylaminsalt. For rensningen kromatograferes<1>ved kiselgel i revers fase. (Elueringsmiddel H.O-CH OH.4:1)'<.>Man får 6 mg rent produkt som lyofilisat. j
i
IR: (KBr'cm<_1>) 3410, 3328, 3240, 1772, 1741, 1681,
1545, 1247, 1045.
NMR: (dmso, ppm ) : 9,27 (d, J = 9 Hz, lH) , 7,1 (s, br.
2H) ; 6,69 (s, lH) , 5,10 (dd, J = 5 und 9 Hz, 1H);
ca. 3,9 (m, 3H); 3,80 (s, 3H); 3,03 (q, j = 7 Hz, 6H); 2,00 (s, 3H), 1,3 - 1,8 (m, 4H);
1,17 (t, J = 7 Hz, 9H).
Den som utgangsforbindelse anvendte [3S,4R]-3-amino-4-(3-acetoksypropyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre kan fremstil- ! les som følger: j j
b) 67 mg (0,16 mmol) 3-[(3S,4R)-2-okso-3-tritylamino-4- j azetidinyl]-propylacetat overføres i analogi med eksempel
4d) med svoveltrioksyd-pyridin-kompleks i (3S,4R)-3-amino- | 4-(3-acetoksypropyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, som acy-leres direkte som råprodukt i forannevnte reaksjon.
EKSEMPEL 3
a) På samme måte som i eksempel la) får man fra 36 mg [3S, 4S)-3-amino-4-(3-acetoksypropyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre 37 mg (3S,4S)-3-[(Z)-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-4 — (3-acetoksypropyl)-2-okso-1-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt som amorft lyofilisat: IR: ^ KBr, cm"<1>): 3404, 3321 , 1766, 1735, 1671, 1621,
1538, 1242, 1043.
NMR: (ppm, DMSO): 9,29 (d, J = 8,5 Hz, lH) , 7,20 (s,
br, 1H); 6,68 (s, lH); 4,51 (dd, J = 2,5/8,5 Hz, 1H); ca. 4,0 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 3,07 (q, J = ca. 7,5 Hz, 6H); 2,0 (s, 3H); ca. 1,5 (m, 3H);
1,17 (t, J = 7,5 Hz, 9H).
Den som utgangsforbindelse anvendte [3S,4S]-3-amino-4-(3-acetoksypropyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre kan fremstilles som følger: j J ,£>) 87 mg (0,20 mmol) 3- [ (3S , 4S)-2-okso-3-tritylamino-4-azetidinyl]-propylacetat overføres i analogi med eksempel lg) eller 4d) i (3S,4S)-3-amino-4-(3-acetoksypropyl)-2-j(okso-l-azetidinsulfonsyre, som omsettes videre direkte som : råprodukt. i I 1
EKSEMPEL 4
138 mg (0,2 mmol) [ 3S , 4R]-3-amino-4-etinyl-2-okso-l-azetidiri-sulfonsyre, 77 mg (0,22 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-: ; (Z)-metoksyimino-eddiksyre-2-benztiazolyltioester og 56 p. 1 ■ i (0,4 mmol) trietylamin røres i 1 ml aceton-vann (4:1) ij 2 timer ved romtemperatur, deretter filtrerer man og inndam- ; per. Resten kromatograferes over kiselgel i revers fase med H20:CH3OH .Etter lyofilisering får man 66 mg amorft (3S|,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-4-etinyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt. '
IR: (KBr, cm"<1>): 3440, 1771, 1672, 1601, 1531, 1282, 12.53 , 1055.
NMR: (ppm, CDCl3): 9,50 (d, J = 8 Hz; lH); 7,18 (s,
2H); 6,80 (s, lH); 5,22 (dd, J = 5,5/8 Hz;
1H), 4,61 (dd, J = 2/5,5 Hz, lH) 3,82 (s, 3H)
3-, 45 (d, J = 2 Hz , 1H) .
Den som utgangsforbindelse anvendte [3S,4R]-3-amino-4-etinyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre kan fremstilles som følger: b) 30,1 g (0,306 mol) trimetyIsilylacetylen oppløses i 300 ml tørt tetrahydrofuran. Under isavkjøling tildryppes
i løpet av 30 minutter ved 20°C 290 ml 1,05 N etylmagne-siumbromidløsning i tetrahydrofuran. Løsningen røres i 2 timer ved 20°C og deretter ved -70°C til -40°C tildryppes 31,3 g (0,077 mol) (3R,4R)-4-metylsulfonyl-3-tritylamino-2-azetidinon i 200 ml tørt tetrahydrofuran. Reaksjonsløsnin-geri røres i 30 minutter ved -30°C og deretter i 60 minutter ved 20°C og fortynnes med eter. Eterfasen vaskes med mettet vandig ammoniumkloridløsning, deretter med vann, tørkes og inndampes. Inndampningsresten kromatograferes med t-butyl-j
; i
metyleter:n-heksan 2:3 på 1,5 kg kiselgel. Etter 4 l's foreluat får man 1 1 eluat med substans A og deretter 4 1 eluat med substans B. Fraksjonene inndampes.
Substans A: 10,3 g (32%) (3S , 4R)-3-tritylamino-4-[2-(I,tri-metylsilyl)etinyl]-2-azetidinon. j
i i
;NMR (CDC1J -., ppm): 0,08 (s, 9H) , 3,23 (d, J = 10 Hz, lIH)
I 3,59 (d, J = 5 Hz, 1H) , 4,30 (dd, oj =
i 5/10 Hz, 1H), 5.88 (1H) j17,2-7,6 ppm.
i
.Substans B: 15,3 g (47 %) (3S,4S)-3-tritylamino-4-[2-
i (trimetylsilyl)etinyl]-2-azetidinon.
NMR (CDC13, ppm): 0,10 (s, 9H), 2,8 (lH), 3,40 (d, J =
I 2 Hz, 1H), 4,23 (1H), 5,86 (1H), 7,1 -
l i I 17,5(15H). I.i
c) 10,0 g (0,024 mol) (3S,4S)-3-tritylamino-4-[2-(trime-j tylsilyl)etinyl]-2-azetidinon og 1,5 g (0,026 mol) kalium-<1>
fluorid røres i 100 ml etanol og 100 ml dimetylsulfoksyd i 1,5 timer ved 20°C. Løsningen fortynnes med eter, eterfasen vaskes med vann, tørkes og inndampes. Man får 8,1 g |(85%) rått (3S,4S)-4-etinyl-3-tritylamino-2-azetidinon.
i !
NMR (CDC13, ppm): 1,8 (1H), 2,16 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,33 (tr, J = 2 Hz, 1H), 4,30 (1H), 5,87
(1H), 7,2 - 7,5 (15H).
IR (KBr, cm"<1>): 706, 751, 1490, 1599, 1625, 1769, 2124,
3306 .
På analog måte får man fra 9,4 g (3S,4R)-3-tritylamino-4-[2-(trimetylsilyl)etinyl]-2-azetidinon 8,8 g (91%) (3S,4R)-4-etinyl-3-tritylamino-2-azetidinon.
i
<1>i
!NMR (CDC13, ppm): 2,35 (d, J = 2 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 2 resp. ^ 5 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 5 resp. 10,5
j Hz, ZH), 5,88 (1H), 7,1 - 7,6 (15H).
IR ( KBr, cm"<1>): 705, 732, 1490, 1728, 1770, 2122, 3298.
d) 3,5 g (10 mmol) (3S,4R)-4-etinyl)-3-tritylamino-2- ! azetidinon og 4,0 g (25 mmol) svoveltrioksyd-pyridin-kompleks røres i 40 ml pyridin i 15 minutter ved 80°C. Reak-
: i sjonsløsningen tilsettes 200 ml eter og den resulterende felling løses i 100 ml metylenklorid. Etter tilsetning av;
5 ml konsentrert maursyre oppstår et oljeaktig bunnfall, som etter avhelling av løsningsmidlet og tilsetning av eter går over i hvite krystaller. Det isoleres 1,19 g !(58%)
[3S,4R]-3-amino—4-etinyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre. i
NMR (DMSO, ppm): 3,75 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 4,7 (2H)
7-8 ppm ( 3H.) .
IR (KBr, cm"<1>): 1197, 1255, 1504, 1525, 1607, 1788, 2130,
3268, 3514.
MA: Ber. C 31,58 H 3,18 N 14,73.S 16,86%
Gef. C 32,33 H 3,40 N 13,42 S 16,24 H20 1,46% e) 530 mg (1,5 mmol) (3S,4S)-4-etinyl-3-tritylamino-2-azetidinon og 600 mg (3,75 mmol) svoveltrioksyd-pyridin-kompleks røres i 6 ml tørt dioksan i 21 timer ved romtemperatur. Den uoppløste rest filtreres fra, og filtratet tilsettes 30 ml eter. Produktet faller ut som gummiaktig bunnfall, som etter avhelling av oppløsningsmidlet og riv-ning, i nærvær av litt eter går over i krystaller. Disse filtreres fra og tilsvarer 481 mg (3S,4S)-4-etinyl-2-okso-3-tritylamino-l-azetidinsulfonsyre-pyridiniumsalt. Produktet oppløses i 20 ml metanol, holdes i 4 dager ved romtemperatur, oppløsningen inndampes deretter og resten filtreres fra med litt metanol. Resultat er 180 mg (63%) (3S,4S)-3-amino-4-etinyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre.
i
i
<1>NMR (DMSO, ppm): 3,63 (d, J = 2 Hz, 1H) , 4,38 (tr,<j>j =
2 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 2 Hz, 1H) . IR (KBr, cm<_1>): 1256, 1621, 2125, 2654, 3217.
I i EKSEMPEL 5 ! i !<!>!<!>
i i!a) 60 mg (0,31 mmol) [3S,4R]-3-amino-4-vinyl-2-okso-l-i azetidin-l-sulfonsyre, 120 mg (0,34 mmol) 2-(2-amino-4- j
tiazolyl)-2-(Z)-metoksyimino-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester og 6 3 mg (0,62 mmol) trietylamin røres i 1,5 ml ;
I ' ■
aceton-vann (4:1) i 3 timer ved romtemperatur. Man damper
inn og kromatograferer over kiselgel i revers fase med j
i
acetonitril som løpemiddel. Etter inndampning får man 63 ; mg (3S , 4R)-3-[ (Z )-2- (2-amino-4-tiazolyl)-2- (metoksyimino) - acetamido]-2-okso-4-vinyl-l-azetidinsulfonsyre-trietyl- j i aminsalt som amorft fargeløst pulver. j j
IR (KBr, cm"1 ) :3400; 1765, 1671, 1536, 1275, 1044.
NMR ( DMSO,ppm) :9,2 (d, J = 9 Hz, lH), 7,18 (s, br, 2H);
6,6 4'(s, 1H) , ca. 5,75 (m, lH) ; ca. 5,2
(m, 3H) 4,4 (dd, J = 6/8 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,08 (q, J = 7 Hz, 6H), 1,17 (t, J = 7 Hz, 9H).
Det foregående trietylaminsalt løses i 6 ml vann og røres
i 5 ml "Amberlite CG 120" (Na<+->form) i 3 timer. Man fil- , trerer og lyofiliserer produktet og får således 26 mg (3S,4R)-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)acetamido] -2-okso-4-vinyl-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt.
NMR (DMSO, ppm): 9,22 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,21 (s, 2H);
6,64 (s, 1H); 5,84 (m, 1H), 5,38 (m, 1H), 5,18 (m, 2H), 4,40 (m, 1H), 3,80 (s, 3H).
Den foran som utgangsforbindelse anvendte [3S,4R]-3-amino-i 4-vinyl-2-okso-l-azetidin-l-sulfonsyre kan fremstilles som følger: i i
i
i -i
b) 1,55 g (4,4 mmol) (3S,4R)-4-etinyl-3-tritylamino-2- ' azetidinon oppløses i 200 ml MeOH og hydrogeneres i 2 minutter over 5% palladium-kalsiumkarbonat-katalysator (for-j giftet med bly). Katalysatoren filtreres fra, filtrate^ j inndampes og kromatograferes med eterrpetroleter 2:1 over i 200 g kiselgel. Etter 1,5 1 foreluat følger 210 ml eluat med
i i 0,50 g (3S,4R)-3-tritylaminb-4-vinyl-2-azetidinon. De he-,
<1>ste 1,4 liter eluat inneholder 0,80 g blanding av (3S/4R)-
i 3-tritylamino-4-vinyl-2-azetidinon og (3S,4R)-4-etyl-3- i!
tritylamino-2-azetidinon. Denne blanding kromatograferes
på med 30 g sølvnitrat impregnert kiselgel. 0,10 g (3S,,4R)-
'4-etyl-3-tritylamino-2-azetidinon elueres med 400 ml eter
og 0,53 g (3S,4R)-3-tritylamino-4-vinyl-2-azetidinon elueres med 700 ml etylacetat og 500 ml aceton. Totalt utbytte 66% ( 3S,4R)-3-tritylamino-4-vinyl-2-azetidinon. '
, NMR (CDCl3, ppm): 2,58 (d, J = ca. 10 Hz, lH) , 3,-71
(d, tr, J = 5 Hz resp. 1 Hz, 1H), 4,35-4,83 (2H), 4,95-5,25 (2H), 5,75 (lH),
7,2 - 7,6 (15H).
■ IR (KBr, cm<-1>): 705, 747, 272, 900, 923, 1000, 1489, 1595 1638, 1764, 3261. c) 4 70 mg (1,33 mmol) (3S,4R)-3-tritylamino-4-vinyl-2-azetidinon sulfoneres analogt med eksempel 4d) med svovel-trioksydpyridin-kompleks og detrityleres deretter med maursyre. Resultatet er 63 mg (25%) (3S,4R)-3-amino-2-okso-4-vinyl-l-azetidinsulfonsyre.
NMR (DMSO, ppm): 4,44 (tr, J = 6,5 Hz, 1H), 4,57
(d, J = 6,5 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 2
resp. 10 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 2 resp. 17 Hz, 1H), 5,74 - 6,13 (m, 1H), 8,51 -
9 ppm (m, 3H).
IR (KBr, cm<-1>): 951, 994, 1200, 1229, 1254, 1529, 1770,
2640.
i
EKSEMPEL 6 j På samme måte som i eksempel 5 får man 58 mg [3S,4S]-3-[ (Z)-1- (2-amino-4-tiazolyl) -2- (metoksyimino) acetamido] -4-etiny'l-j 2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt fra 110 mg [3S, 4S]-3-amino-4-etinyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre.
i
; (I
j Elementæranalyse: j |
I
<C>17H26N6°6S2(474,55):ber.: C43,03%,
i H 5,52%, N 17,71%; gef.: C42,54% , H 5,47%,
N 17,48%.'
IR: (KBr, cm<-1>) 3265, 2125, 1776, 1672, 1619,
1535, 1275, 1245, 1046.
I NMR (DMSO, ppm):9,41 (d, J = 8 Hz, lH) ; 7,21 (s, 2H) ; 6,73 (s, lH), 4,72 (dd, J = 3/8 Hz lH), 4,21
(dd, J = 2/3 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,52
(d, J = 2H, 1H); 3,09 (q, 7,5 Hz, 6H); 1,17 ( t, 7,5 Hz, 9H) .
EKSEMPEL 7
i a) På samme måte som angitt i eksempel 5 får man natrium-(3S,4R)-3-t(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)acet-i amido]-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonatet fra [3S,4R]-3-
! amino-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre.
i
<1>NMR ( DMSO, ppm):9,27 (d, J = 9 Hz, lH), 7,20 (s, 2H), 6,70 (s, lH) , 5,08 .(dd, J = 6/9 Hz, lH) , 3,80
(s, 3H), 3,74 (m, lH), 1,87 (m, 1H), 1,54 (m, 1H), 0,83 (t, J = 6,5 Hz, 3H).
Den foran_ som utgangsforbindelse avendte [3S,4R]-3-amino-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre kan fremstilles som føl-ger: b) 2,0 g (5,7 mmol) (3S,4R)-4-etinyl-3-tritylamino-2-azetidinon oppløses i 250 ml MeOH og hydrogeneres over 2,0
g 5% palladium-karbon i 15 minutter. Katalysatoren filtre-; res fra og filtratet inndampes. Resten tilsvarer 1,4 g i
(69%) (3S,4R)-4-etyl-3-tritylamino-2-azetidinon. j '
J
! I
NMR (CDC13, ppm): 0,65 - 1,25 (5H), 2,61 (d, J = 8 Hz,
I 1H), 3,08 (1H), 4,38 (dd, J = henh. 8
I Hz, 1H), 5,89 (1H), 7,1 - 7,6 (15H).
i IR (KBr, cm"<1>): 703, 755, 1491, 1596, 1752, 3266.<1>
i c) (3S,4R)-4-etyl-3-tritylamino-2-azetidinon overføres j analogt med eksempel 4 i (3S,4R)-3-amino-4-etyl-2-okso-l-;
!azetidinsulfonsyre, som omsettes videre direkte som råprodukt . i
EKSEMPEL 8 j
a) På samme måte som i eksempel 5 får man 88 mg (3S,;4S)-
13-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-j
2-okso-4-vinyl-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt som j amorft lyofilisat fra 80 mg [3S,4S]-3-amino-4-vinyl-2-ok-i so-l-azetidinsulfonsyre.
<C>17<H>28<N>6°6<S>2(476,57): ber.: C 42,85%
H 5,92%, N 17,63%; gef.: C 42,38%,
H: 5,82%, N 17,41%.
IR: (KBr, cm<-1>): 3406, 3318, 3211, 1767, 1670,
1621, 1536, 1271, 1237, 1044.
NMR (DMSO, ppm):l0,33 (d, J = 8 Hz, lH), 7,19 (s, br, 2H),
6,70 (s, 1H), 6,03 (ddd, J = 17/10/7 Hz lH), 5,37 (dd, J = 1,5/17 Hz, lH), 5,17 (dd, J = 1,5/10 Hz, 1H), 4,56 (dd, J = 3/8 Hz, lH) , 4,11 (dd, J = 3/7 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,10 (m, 6H) , 1,18 (t, J = 7 Hz, 9H) .
Den foran som utgangsforbindelse anvendte [3S,4S]-3-amino-4-vinyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre kan fremstilles som føl-ger: b) 2,5 g (7,1 mmol) (3S,4S)-4-etiny1-3-tritylamino-2-azetidinon oppløses i 250 ml metanol og hydrogeneres i 10 minutter over l,b g 5%'ig palladium-kalsiumkarbonat-kata- ■ lysator (forgiftet med bly). Katalysatoren filtreres fra, filtratet inndampes og kromatograferes med n-heksan:t-bu-i , tylmetyleter 1:2 over 200 g kiselgel. Fra 600 til 900 ml er resultatet av elueringen av 1,86 g (74%) (3S,4S)-3-tri-tylamino-4-vinyl-2-azetidinon NMR (CDC13, ppm): 2,8 ppm (1H), 3,40 (lH), 3,76 (1H), 4,78 (d, J = 2 Hz, 3H), 5,78 (s, 1H), 7,2 - 7,6 (15H). IR (KBr, cm"<1>): 704, 748, 922, 1489, 1595, 1638, 1756, 3316. c) 1,0 g (2,82 mmol) (3S,4S)-3-tritylamino-4-vinyl-2-azetidinon sulfoneres analogt med eksempel 4d) med svoveltrioksyd-pyridin-kompleks og detrityleres med metanol. 87 mg (16%) (3S,4S)-3-amino-4-vinyl-2-okso-l-azetidinsul- ;
fonsyre isoleres.
NMR (DMSO, ppm): 4,14 - 4,29 (2H), 5,27 (dd, J = 2 resp. 10 Hz, 1H), 5,44 (dd, J = 2 resp. 17 Hz, 1H), 5,79 - 6,20 (1H), 8-9 (br, 3H).
IR (KBr, cm<-1>): 924, 981, 1272, 1307, 1513, 1596, 1763,
2604, 2679, 3092.
EKSEMPEL 9
På samme måte som i eksempel 5 får man fra 70 mg [3S,4S]-3-amir 4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre 152 mg (3S , 4SJ-3-[ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt som amorft lyofilisat.
IR: (KBr'cm<-1>): 3403, 3316, 3206, 1763, 1667,
1621, 1537, 1243, 1044.
NMR (DMSO, ppm ):9,27 ( d, J = 8,5 Hz, lH), 7,18 (s, br.
2H), 6,66 (s, lH), 4,52 (dd, J =2,5/8,5
Hz, 1H), ca. 3,5 (m, lH), 3,82 (s, 3H),
3,09 (q, j = 7,5 Hz, 6H), ca. 1,8 (m, br, 2H), 1,17 (t, J = 7,5 Hz, 9H), 0,89 (tr, J
= 8 Hz, 3H).
Den som utgangsforbindelse foran anvendte [3S,4S)-3-amino-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre kan fremstilles somii føl-I ger: b) 2,5 g (7,1 mmol) (3S,4S)-4-etinyl-3-tritylamino-2-aze-'tidinon hydrogeneres i 250 ml metanol over 2,5 g 5%'ig palladium-karbon i 10 minutter, katalysatoren filtreres fra, filtratet inndampes og kromatograferes med t-butylmetyl- : eter:n-heksan (1:1) over 200 g kiselgel. Etter 750 ml for-t eluat isoleres med 1 1 elueringsmiddel 1,63 g (65%) (3S,4S)- i i 4-etyl-3-tritylami'no-2-azetidinon.
NMR (CDC1 , ppm): 0,53 - 0,58 (5H), 2,7 (1H), 2,9 (1H),
3,75 (1H), 6,0 (1H), 7,2 - 7,6 (15H). j IR (KBr, cm"<1>): 705, 747, 1490, 1596, 1753, 3260. !<!>
0,94 g (2,64 mmol (3S,4S)-4-etyl-3-tritylamino-2-azetidinon omsettes analogt med eksempel 4d). Man får 176 mg (34%) (3S, 4S)-3-amino-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre.
NMR (DMSO, ppm): 0,91 (tr, J = 7,5 Hz, 3H), 1,44 - 2,1 (2H), 3,60 - 3,78 (lH), 4,07 (d, J= 2,5
Hz, 1H), 8,69 (3H).
IR (KBr, cm"<1>): 1206, 1268, 1512, 1599, 1760, 3092.
EKSEMPEL 10
Likeledes analogt med eksempel 5 kan man oppnå (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)-acetamido]-2-okso-4-propyl-l-azetidinsulfonsyre-natriumsaltet.'
Elementæranalyse:
Beregnet: C^H-^N^S^a C 34 ,87, H 3,90, N 16,94% •Funnet: C 34,54, H 3,91, N 16,43%
i
i i i
I
IR: (KBr, cm"1 ) 3423, 3281, 3219, 1762, 1656, 1236.' NMR: (dg-DMSO, ppm): 0,9 (3H, t, CH-j), 1,10 -
1,95 (4H, m, -CH2-CH2-), 3,85 (3H, s, OCH3), 3,85 (lH, dt, -CH-CH2-CH2CH3), 5,05 (lH, dd, 6 und 9 Hz, NH-CH) 6,73 (lH, s, S-CH=), 7,15 (2H, s, NH2), 9,25 (lH, d, 9 Hz, CONH).
i EKSEMPEL11
a) På samme måte som i eksempel 1 får man fra 224 mg rac, cis-3-amino-4-metoksykarbonyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre
og 367 mg 2-(2-amino-4-oksazolyl)-2-metoksyimino-eddiksyre-2-bénztiazolyl-tioester (7:2 blanding av Z:E isomerer) 259
mg rac, cis-3-[2-(2-amino-4-isoksazolyl)-2-(metoksyimino)-acetamido]-4-(metoksykarbonyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt som amorft lyofilisat (7:2 blanding av Z:E isomerer).
i
IR: (KBr, cm"<1>): 3410, 3333, 3288, 3223, 1758,
1658, 1559, 1539, 1285, 1237, 1048.
NMR (DMSO,ppm) :9 , 41 (d, J = 8 Hz, lH), 7,37 (s, lH), 6,83
(s, br., 2H), 5,34 (dd, J = 5,5/8 Hz, lH). 4,44 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H),
3,58 (s, 3H), 3,06 (q, J = 7,3 Hz, 6H),
1,16 (t, J = 7,3 Hz, 9H).
Den som utgangsforbindelse anvendte 2-(2-amino-4-oksazolyl)-2-metoksyimino-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester kan fremstilles som følger: b) En løsning av 50,4 g (0,2 mol) 2-metoksyimino-4-brom-aceteddiksyreetylester (M, Ochiai et al., Chem. Pharm. Bull.
25, 3115 (1977)) og 60,1 g (1 mol) urea i 200 ml dimetylformamid oppvarmes i 30 minutter til 100°C. Deretter inndamper man, tar opp i 800 ml vann, nøytraliserer med natriumbikar-bonatog ekstraherer med eddikester. Eddikesterekstraktet kromatograferes med akrylnitril:metylenklorid 1:1 på kiselgel. Man får 2-(2-amino-4-oksazolyl)-2-metoksyimino-eddik- j
syre-etylesteren i 26%<1>ig utbytte, frysepunkt 120 C (spaltning) .
i i i
NMR (DMSO, ppm): 7,77 (s, lH), 6,93 (s, 2H), 4,15 (q,'j=j
7 Hz, 2H), 3,90 (s, 3H), 1,28 (tr,'j;= j
7 Hz, 3H). i
c) 2,13 g (10 mmol) 2-(2-amino-4-oksazolyl)-2-metoksyimi-! no-eddiksyre-etylester behandles i 20 ml metanol ved -20°C
med 10 ml IN vandig natronlut. Etter tilsetning av 10 ml IN vandig saltsyre faller 2-(2-amino-4-oksazolyl)-2-metoksyimino-eddiksyre ut i et utbytte på 54 %, frysepunkt 190°C
(spaltning)..
: i Elementæranalyse:
CgH7N304Beregnet: C 38,93, H 3,81, N 22,70% : Funnet: C 38,40, H 4,01, N 22,33% d) 670 mg (4,05 mmol) trietylfosfit tilsetter man under iskjøling til en løsning av 560 mg (3 mmol) 2-(2-amino-4-oksazolyl)-2-metoksyimino-eddiksyre, 1,2 g (3,6 mmol) 2,2-ditio-bis-benztiazol og 360 mg (3,6 mmol) N-metyl-morfolin i 20 ml absolutt acetonitril. Man rører i 3 timer ved romtemperatur. Det utfelte produkt frafiltreres derpå, vaskes med vann og tørkes,Man får 2-(2-amino-4-oksazolyl)-2-metoksyimino-eddiksyre- 2-benztiazoly1-tioester (7:2 blanding av Z:E isomerene). Utbytte 55%; frysepunkt 139°C (spaltning).
NMR (DMSO, ppm): 4,0 og 4,22 (s, 3H; Z + E-isomer); 6,90
og 7,08 (s, br, 2H; (E+Z); 7,5 - 8,5 (m, 5H) .
EKSEMPEL 12
På analog måte som angitt i eksempel 1 får man fra 95 mg [3S,4R]-3-amino-4-etinyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre 192 mg (3S,4R)-3-[2-(2-amino-4-oksazoly1)-2-(metoksyimino)acetamido] -4-etinyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt. Produktet er en" 5:1 blanding av Z:E-isomerene. '
I
IR: (cm<-1>, KBr): 3339, 3263, 2683, 1773, 1659, 1541, 1277, 1254, 1045.
NMR (DMSO,ppm):9,48 + 9,67 (d, J = 8,5, lH; Z + E) 8,07
+ 7,49 (s, 1H; E + Z); 6,97 + 6,82 (s, br, 2H; E + Z); 5,2 (dd, J = 6/8,5 Hz, 1H);
4,60 (dd, J =2/6 Hz, lH); 4,01 + 3,82 (s,
3H; E + Z); 3,47 (d, J = 2 Hz, 1H); 3,06
(q, J=7,5 Hz, 6H); 1,17 (t, J = 7,5 Hz,9H).
<1>EKSEMPEL 13
j 291 mg (1,3 mmol) rac-cis-3-amino—4-metoksykarbonyl-2-okso-
I 1-azetidinsulfonsyre, 640 mg (1,8 mmol) 2-[ (5-amino-3-j (1, j 2 , 4-tiadiazolyl) ] -2- (Z) -metoksyimino-eddiksyre-l-benztjia- j zolyl-tioester og 263 mg trietylamin røres i 6 ml diklormetan i 30 timer ved romtemperatur. Etter avdampning av |!løs-
; ningsmidlet opptar man i 20 ml vann, vasker 5 ganger, jhver gang med 10 ml eter og lyofiliserer. Man får 610 mg rac-cis-3 - [ (Z) - 2- (5-amino-'l, 2 , 4-tiadiazol-3-yl) -2- (metoksyimino) - acetamido]-4-(metoksykarbonyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt.
!IR: (KBr'cm<_1>): 3397, 3305, 3204, 1755, 1688,
i 1622, 1530, 1281, 1235, 1207, 1047.
iNMR (DMS0,ppm):9,37 (d, J = 8,5 Hz, lH), 8,10 (s, br, 2H), 5,37 (dd, J = 5,5/8,5 Hz, lH), 4,41 (d, J L
5,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H) , 3,61 (s, 3H) ,
- 3,04 (q, J = 7,2 Hz, 6H), 1,16 (t, J =
'7, 2 Hz , 9H) .
i EKSEMPEL 14 i
a) 190 mg (1 mmol) [3S,4R]-3-amino-4-etinyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, 526 mg (1,1 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[ [ (Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-1-mety1-etoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester og 0,280 ml (2 mmol) trietylamin røres i 5 ml aceton-vann 4:1 i 20 timer ved romtemperatur. Deretter konsentreres, tas opp i 4 ml metanol og filtreres. Filtratet kromatograferes over kiselgel i revers i fase ved hjelp av H20-metanol 10:1. Etter lyofilisering j ! får man 213 mg (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2f[[1-j (tert-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]acetamido]-4-I etinyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre som amorft pulver, j
i i i ; I i!IR: (KBr'cm_1': 3315, 1773, 1725, 1679, 1621, 1531, 1285, _ 1257, 1146, 1055.
jMMR (DMS0,ppm):9,17 (d, J 9 Hz, lH), 7,22 (s, br, 2H), 6,77 (s, 1H), 5,26 (dd, J = 6/9 Hz, lH), 4,63 (dd, J = 2/6 Hz, 1H), 3,40 (d, J = 2Hz,
1H), 1,38 (s, 15H).
Den som utgangsforbindelse anvendte 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyl-etoksy]-imino]-eddik-: syre-2-benztiazolyl-tioester kan fremstilles som følger: .!
. ; i b) 43 g (200 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-hydroksy-imino-eddiksyre-etylester oppløses i 1,2 1 dimetylformamid.<:>I en nitrogenatmosfære tilsettes litt etter litt 89,2 g (400 mmol) 2-brom-2-metyl-propionsyre-t-butylester, fulgt av 110,6 g (800 mmol) finpulverisert kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen røres i 12 timer ved 45°C. Etter avkjøling ved romtemperatur tilsettes 4 1 vann, og alt ekstraheres med 3,5 1 etylacetat. Den organiske fase vaskes 3 ganger med 2 1 vann. Vannet ekstraheres ytterligere med 1,5 1 etylacetat. De forenete etylacetatløsninger tørkes med mag nesiumsulfat og inndampes til tørrhet. Etter omkrystalli-sering fra eter får man 61,4 g (85,9%) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- [ [ (Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino-eddiksyre-etylester med smeltepunkt 172°C. c) 240 g (671,5 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyl-etoksy]imino]-eddiksyre-etylester røres i 1,3 1 metanol og 1,34 1 IN vandig natriumlut i 12 timer ved 50°C. Metanolen dampes av og den vandige fase vaskes to ganger med 1 1 etylacetat. Etter tilsetning av 1,34 1 IN vandig saltsyre krystalliserer produktet ut.;
j Etter avkjøling til 0 C filtreres krystallene fra, vaskfes i
j 1 rekkefølge med vann, o acetonitril og eter og tørkes unde'r redusert trykk ved 40 C. Det slik erholdte produkt krystal-l liserer med 12% vann og røres i 2 timer i acetonitril for fjerning av vannet. Etter filtreringen og tørkingen under ! redusert trykk ved 40°C får man 177,7 g (80,3%) 2-(2-ami- \ no-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyletbksy]-imino]eddiksyre med smeltepunkt 178-179°C. Vanninnhold,0,4%. I
; ,
d) 28,8 g (86,4 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1- \ '•• (t-butoksykarbonyl) -1-metyl-etoksy] imino] -eddiksyre dispergeres i 360 ml acetonitril. 14,4 ml (130,5 mmol) N-metyl- 1 morfolin tilsettes under røring. Etter 10 minutter tilset-; tes 34,6 g (103,5 mmol) 2,2-ditio-bis-benztiazol og den erholdte suspensjon avkjøles til 0°C. Etter tilsetning a<y>i , 20,2 ml (117 mmol) trietylfosfitt (langsom tilsetning i | løpet av 2 timer) røres suspensjonen i 12 timer ved 0°C. Produktet filtreres fra, vaskes i rekkefølge med kald acetonitril, isopropyleter og petroleter og tørkes ved romtemperatur under redusert trykk. Man får 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester (33,7 g•= 81,5 %) med
smeltepunkt 139-140°C.
EKSEMPEL 15
66 mg (3S,4R)-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(tert-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]acetamido]-4-etinyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre tilsettes ved -10°C til 4 ml trifluoreddiksyre. Etter 4 timer damper man inn, tar opp med litt vann og kromatograferer over MCI-gel ved hjelp av vann. Etter lyofilisering får man 10 mg amorft (3S,4R)-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(Z)-(1-karboksy-1-metyletoksy)-imino]acetamido]-4-etinyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre.
i l
' j i
i
;• I
:IR: (KBr-cm"<1>): 3292, 1771, 1679, 1638, 1531,! 1276, 1047.
(NMR (DMSO,ppm) :9,38 (d, J = 8,5 Hz, lH), 6,90 (s, lH) ,
5,28 (dd, J = 5,5/8,5 Hz, 1H), 4,67 (dd,
J = 2/5,5 Hz, 1H), 3,44 (d, J = 2 Hz, lH) , 1 , 36 (s, br, 6H).
! EKSEMPEL 16 I
■ i Analogt med eksempel 14 får man natrium-(3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(1-karboksy-l-metyletoksy)imino]-<!>
i
acetamido]-4-mety1-2-okso-l-azetidinsulfonat. !
i i IR: (KBr cm"<1>): 3297, 2984 , 2683, 1763 , 1675 ,;
1631, 1535, 1276. j
NMR (DMSO,ppm):1,1 und 1,20 (6H, 2s, 2 x CH3) 1,45 (3H, d,
3,5 Hz, CH-CH3), 4,0 (lH, m, CH-CH3), 5,05 (lH, dd, 6 und 9 Hz, NH-CH) 6,75 (lH, s, S<-CH=>),<7>,20 (3H, breitNH3),9,15(lH,d,
9 Hz, CONH).
EKSEMPEL 17 i
I
106 mg (0,55 mmol) [3S,4S]-3-amino-4-etyl-2-okso-l-azeti- 1 dinsulfonsyre, 288 mg (0,6 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyl-etoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyI-tioester og 0,153 ml trietylamin (1,1 mmol) røres i 3 ml aceton-vann (4:1) i 3 timer ved romtemperatur. Man inndamper, tar opp i 10 ml vann, vasker tre ganger, hver gang med 20 ml eter og lyofiliserer. Man får 2 70 mg (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- [ [1-(t-butoksykarbonyl )-1-metyletoksy]imino]acetamido]-4-etyl-2-okso-1-azetidinsulfonsyre-triety1aminsalt.
<C>24<H>42<N>6°8S <606'75>'
beregnet: C 47,51; H 6,98; N 13,85 % ;
funnet: C 47,29; H 6,96; N 13,68 % '
<1>
I
EKSEMPEL 18 ! 250 mg (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-(t-butj
oksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]acetoamido]-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt tilsettes ved !
-10°C til 3 ml trifluoreddiksyre. Etter 20 timer ved -i10° C damper man av og renser med DCCC (Droplet Counter Current Chromatographie: oppstigende små dråper i blandingen kloroform-metanol-vann 7:13:8). Man får 58 mg amorft (3S, 4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(1-karboksy-l-metyl- ■ i I 1 etoksy)imino]acetamido]-4-etyl-2-okso-l-azetidinsulfon!sy- j' re-trietylaminsalt.!
IR (KBr, cm"<1>) 1766, 1673, 1539, 1201, 1042
NMR (DMSO, ppm): 9,13 (d,J=9Hz,1H); 6,66 (s,lH); 4,58 (dd,J=2,5/9Hz); 3,58 (m,lH); 3,10 ( ,J=7Hz, 6H); 1,42 (s,br,6H); 1,19 (t,J=7Hz,9H); 0,89 (tr,J=7Hz,3H).
EKSEMPEL 19 '<!>
i 224 mg (1 mmol) rac,cis-3-amino-4-metoksykarbonyl-2-okso-ji 1- azetidinsulfonsyre, 526 mg (1,1 mmol) (Z)-2-(2-amino-4- ! tiazolyl)-2-[[1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyl-etoksy]imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester og 261 mg trietylamin
røres i 5 ml diklormetan i 4 timer ved romtemperatur. Etter , avdampning av oppløsningsmidlet tar man opp 20 ml vann, vasker fem ganger, hver gang med 20 ml eter og lyofilise-. rer. Man får 569 mg rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- [[1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyl-etoksy]-imino]-acetamido]-4-metoksykarbony1-2-okso-l-azetidinsulfonsyre.
EKSEMPEL 20
550 mg rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-(t-butoksykarbonyl ) -1-metyl-etoksy]-imino]-acetamido]-4-metoksykarbonyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre tilsettes ved romtemperatur til 5,5 ml trifluoreddiksyre. Etter 45 minutter inndamper man og renser ved kromatografi på kiselgel i revers fase med vann-metanol 4:1. Man får 2 7 mg ren rac-cis-3-t(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(1-karboksy-l-metyl- j '' etoksy) imino] acetamido] -4- (metoksykarbonyl) -2-okso-l-aze- !
tidinsulfonsyre som amorft lyofilisat.
I i i NMR (DMSO, ppm): 9,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H); 6,67 (s, lH),
i 5,44 (dd, J = 6/8, 5 Hz, 1H); 4,48 (d, j J = 6 Hz, 1 H); 3,60 (s, 3H); 1,42 (sbr, 6 h) . i .1
i
<1>EKSEMPEL 2
ja) 522 mg (1,0 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-
i [2-(trimetylsilyl)-etoksykarbonyl]-1-metyletoksy]-imino]- ! eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester og 224 mg (1,0 mmol)' rac
-cis-3-amino-4-metoksykarbonyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre suspenderes i 5,0 ml absolutt aceton og tilsettes 0,278 ml ! (2,0 mmol) trietylamin. Den erholdte, klare gule oppløs-ning røres ved romtemperatur i 24 timer og inndampes der- ; i etter . Man kromatograferer med DCCC (Droplet Counter Cur-;. rent Chromatographie oppstigende små dråper i blandingen: CHCl3/MeOH/H20 7:13:8). De interessante fraksjoner forenes, konsentreres og lyofiliseres. Man får 211 mg (31%) rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[[2-(trimetylsilyl)-' etoksy]-karbonyl]-1-metyletoksy]imino]acetamido]-4-metoksykarbonyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt (1:1) .
NMR (D20, ppm):0,03 (s,9H), 0,96 (m,2H), 1,24 ( t, J= 7,3 Hz, 9H), 1,50 (s,6H), 3,16 (q, J=7 , 3 Hz,6H), 3,74 (s, 3H),
4,23 (m,2H), 4,92 ( d , J=6 , 0 Hz, 1H), 5,66 (d, J = 6,0,1H), 6,81 (s,lH)
IR (KBr, cm"<1>):3434 (53%), 1783 (30%), 1740 (35%), 1685
(44%), 1624 (56%), 1537 (39%), 1283 (21%), 1250 (27%), 1153 (33%), 1047 (23%), 840 (47%).
b) 170 mg (0,25 mmol) rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[[2-(trimetylsilyl)etoksy]karbonyl]-1-metyl-etoksy ] imino]acetamido]-4-metoksykarbonyl-2-okso-l-azeti-dinsolfonsyre-trietylaminsalt oppløses i 10 ml tetrahydrofuran og tilsettes 130 mg (0,50 mmol) tetrabutylammoniumfluorid (tørt). Reaksjonsblandingen røres over natten ved romtemperatur og inndampes deretter. Resten oppløses i J
i
<;><+>/ (tørt) 1
litt mettet vandig natriumbikarbonatløsning og kromåtogra-feres på "Amberlite XAD-2" (elueringsmiddel: vann, derpå
30% etanol i vann). Etter lyofiliseringen får man 40 mg (32%) rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(1-karboksy-l-metyletoksy) imino] -acetamido] -4- (metoksykarbonyl);-2-
1 okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt.
1
i IR (KBr, cm"<1>): 1771, 1730
I
'Den som utgangsforbindelse anvendte 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-[2-trimetylsilyl)-etoksykarbonyl]-1-metyletoksy]-imino]eddiksyre-2-benztiazoly1-tioester kan fremstilles i som følger:
I j
I
c) 24,9 g (102 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-hydroksy-imino-eddiksyre-t-butylester oppløses i 400 ml dimetyl- ■ formamid. Etter tilsetning av 54,7 g (205 mmol) 2-brom-2-| metylpropionsyre-(2-trimetylsilyl)-etylester, fulgt av i 56,6 g (410 mmol) finmalt kaliumkarbonat røres reaksjons-: blandingen i 4 timer ved 25°C i en nitrogenatmosfære. Etter tilsetning av 3 1 vann ekstraheres det hele med 1,5 1 etylacetat. Den organiske fase vaskes to ganger med 1,5 1'vann. Vannet ekstraheres ytterligere med 1,5 1 etylacetat. De forenete etylacetatløsninger tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Produktet renses ved flash-kromatografi på kiselgel (heksan-etylacetat 2:1) og krystal-<:>liseres fra metanol/vann. Man får 28,6 g (65,3%) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(Z)-1-(2-trimetylsilyl)etoksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]-eddiksyre-t-butylester med smeltepunkt 83°C.
d) 13,4 g (31,2 mmol) 2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-[(Z)-(1-(2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]-eddiksyre-t-butylester røres i 210 ml eddiksyre og 13,4 ml (104,5 mmol) bortrifluorideterat i 1,5 timer ved romtemperatur. Løsningen helles på 650 ml vann og pH-verdien innstilles på 3,0 med natriumbikarbonat. De utfelte krystaller filtreres fra og tørkes ved romtemperatur under redusert i trykk. Man får 7,6 g (65,5 %) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-! 1-[2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl]-1-metyletoksy]-imino]-; eddiksyre med smeltepunkt 155°C ( spaltning) . (Forbindel- ;
i sen inneholder 3,3 % vann). Etter dispergeringen av for-' bindelsen (to ganger) i 50 ml tørr acetonitril og inndamp-
j ning av løsningsmidlet faller vanninnholdet etter tørking \
i ved romtemperatur (16 timer under redusert trykk - 0, 1] ram ! torr) til 0,22 %.
i
i i
e) 10,9 g (29,2 mmol) 2- (2-amino-4-tiazolyl)-2- [ [ (Z) r-l- ,
: i
[2-(trimetylsilyl)etoksykarbonyl]-1-metyletoksy]imino]r eddiksyre dispergeres i 195 ml acetonitril (tørket med molekylarsikt 3 Å) og tilsettes 4,09 ml° (37,1 mmol) N-metyl-morfolin under røring, fulgt av 11,7 g (35 mmol) 2,2 -di- , ! tio-bis-benzotiazol og 6,7 ml (39,7 mmol) trietylfosfitt. i Etter 1 times røring ved romtemperatur inndampes den er-,holdte, klare gule løsning til tørrhet. Den amorfe rest renses ved flash-kromatografi på kiselgel (heksan-etylacetat 4:1)^og de rene fraksjoner krystalliserer fra acetonitril. Man får 4,6 g (30%) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-[2-(trimetylsilyl)-etoksykarbonyl]-1-metyletoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester med smeltepunkt 92°C;
■ (spaltning).
i EKSEMPEL 2 2
a) 201 mg (0,38 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbony1)-metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benz-tiazolyl-tioester og 85 mg (0,38 mmol) rac-cis-3-amino-4-(metoksykarbonyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre suspenderes i 1,9 ml absolutt aceton og tilsettes 0,11 ml (0,79 mmol) trietylamin. Man rører i 3 timer ved romtemperatur og inndamper deretter. Man kromatograferer med DCCC: oppstigende små dråper av blandingen CHCl^:MeOH:H20 = 7:13:8). De interessante fraksjoner forenes, konsentreres og lyofiliseres. Man får 56 mg (21 %) rac-cis-3-[2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)metoksyimino]acetamido]-4-metoksykarbony1-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt.
I NMR (D20,ppm) i , 2 6 ( t, J= 7 , 0 , 9 H ) , 3,18 ( q , J= 7 , 0 , 6 H) , 3,71 (s,3H),
4,88 (s,2H), 4,96 (d,J=6,0, lH), 5,31 (s,2H), j 5,64 (d,J=6,0, lH), 6,89 (s,lH), 7,50 (d,J=8,5, 2H), 8,07 (d,J=8,5, 2H)
i IR (KBr,an<-1>): 3 3 4 0 (56%), 1756 ( 26%), 1682 (43%), 1609 ( 46%), 1348 (28%), 1281 (22%),.1213 (25%), 1046 (23%)
<C>19<H>18<N>6°12<S>2<+><C>6<H>15<N>(687-696)
■Ber. C 43,66 H 4,84 N 14,26 S 9,32 %
Gef. C 43,70 H 4,80 N 14,24 S 9,30 %
Den som utgangsforbindelse anvendte 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)- (p-nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester kan fremstilles som følger:
i
i
b) 6,1 g (25 mmol) 2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-(Z)-hydrpksy-imino-eddiksyre-t-butylester dispergeres i 250 ml tørt acetonitril. Det tilsettes nå 13,7 g (50 mmol) bromeddiksyre-4-nitrobenzylester og 12,9 ml (75 mmol) N-etyldiisopropyl-amin under røring ved romtemperatur. 5 minutter senere, tilsettes 7,5 g (50 mmol) natriumjodid. Reaksjonsblandingen røres 3 1/2 timer i en argonatmosfære ved romtemperatur. Deretter dampes løsningsmidlet av og resten fortynnes med 500 ml etylacetat. Den erholdte løsning vaskes 4 ganger med ialt 2 1 vann. Vannet ekstraheres med 300 ml etylacetat, og de forenete etylacetatløsninger tørkes over natriumsulfat og inndampes til tørrhet. Etter krystallisasjon fra etylacetat-heksan får men 8,2 g (75%) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2- t t (p-nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-t-butylester med smeltepunkt 146,8°C (spaltning). c) 5,0 g (11,4 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbony 1 )-metoksy]-imino]-eddiksyre-t-butylester røres i 86 ml eddiksyre og tilsettes 5,2 ml (38,4 mmol) bortrifluoreterat. Den erholdte løsning røres i 5 timer ved romtemperatur og helles deretter på 260 ml vann.
i I i
i Den erholdte felling filtreres fra og tørkes ved 40 C jun-
i der redusert trykk. Man får 3,5 g (80%) 2-(2-amino-4-tiazo-j lyl)-2-[t(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksy]-imino]-ed- !
; 'diksyre. Smeltepunkt ca. 175°C (spaltning). j I
I I i ' i < i
d) 1,9 g (0,5 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-'nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre disper-
j geres i 30 ml acetonitril (tørket med en 3 Å molekylærsikt). ' Denne suspensjon tilblandes 1,4 ml (12,7 mmol) N-metylmor-
: folin under røring, fulgt av 2,0 g (6,0 mmol) 2,2-ditio-bis-benztiazol og 1,14 ml (6,7 mmol) trietylfosfitt. Etter;
1 times røring ved romtemperatur avkjøles reaksjonsblandin-.(gen og filtreres. Filtratet inndampes og resten krystalliseres fra metylenklorid. Man får 1,03 g (39%) 2-(2-amino-4-i tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester med smeltepunkt - , 124-126°C.
I >
EKSEMPEL 2 3
343 mg (0,5 mmol) rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-t[(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksyimino]acetamido]-4-metoksykarbonyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt oppløses i 20 ml metanol og hydrogeneres med 230 mg
5%'ig palladium/kiselgur i en atmosfære av hydrogen i 3 timer ved romtemperatur. Katalysatoren fjernes ved filtrering og løsningen inndampes. Resten opptas i litt mettet vandig natriumkarbonatløsning og kromatograf eres på "Amber-lige XAD-2" (elueringsmiddel: vann, deretter 30%'ig etanol i vann). Etter lyofiliseringen erholdes 120 mg (51%) rac-cis-3- [(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(karboksymetoksyimi-no)acetamido]-4-metoksykarbonyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt.
IR (KBr, cm"<1>): 1775, 1730.
I
EKSEMPEL 24
265 mg (0,5 mmol) (Z)-2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-[[(p-nitro-
: benzyloksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztia- I
i ! zolyl-tioester og 104 mg (0,5 mmol) (3S,4S)-3-amino-4- 1 ■<1>
karbamoyl-2-okso--l-azetidinsulfonsyre suspenderes i 2,5 ml<1>absolutt aceton og tilsettes 0,15 ml (1,1 mmol) trietyl- j i amin. Etter 30 minutter oppløses suspensjonen seg til en ! ,gul løsning. Etter 24 timer ved romtemperatur inndamper man ;og kromatograferer resten med DCCC (Droplet Counter Current Chromatographie: oppadstigende små dråper i blandingen, i 'CHCl^:Me0H:H20 = 7:13:8). De interessante fraksjoner inndampes og lyofiliseres. Man får 0,139 g (41%) (3S,4S)-3- '
[ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksyimino]acetamido]-4-karbamoyl-2-okso-1-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt. !
NMR (<d>2o, ppm):1,31 (t, J=7,5, 9H), 3,24 (q,J=7,5, 6H),
4,95 (d,J=6,0, 1H), 4,95 (s,2H), 5,34 (s,2H), 5,69 (d,J=6,0, lH), 6,98 (s,lH), 7,49 (d,J=
9,0, 2H), 8,16 (d,J=9,0, 2H)
» IR (KBr, cm<-1>): 3333 (42%), 1773 (26%), 1687 (20%), 1608
(42%), 1348 (27%), 1277 (22%), 1248 (26%), 104 6 (19%)
<C>1<gH>17<N>7<0>11<S>2<+><C>6<H>15<N>(672,698)
Ber. C 42,85 H 4,80 N 16,66 S 9,53 H.,0 % Gef. C 41,22 H 4,81 N 16,13 S 9,45 H20 1,84 %
EKSEMPEL 25
336 mg (0,5 mmol) ( 3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[ [ (p-nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksyimino]acetamido]-4-karbamoy1-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt opp-løses i 20 ml metanol og hydrogeneres med 150 mg 5% palladium på kiselgur i 3-4 timer ved romtemperatur. Katalysatoren fjernes ved filtrering og løsningen inndampes. Resten løses i litt mettet vandig natriumbikarbonatløsning og kromatograferes på "Amberlite XAD-2" (elueringsmiddel: vann, deretter 40% etanol i vann). Etter lyofilisering fås 150 mg (65%) (3s,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(karboksy-metoksy)imino]acetamido]-4-karbamoyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt.<1><!>
J IR (KBr, cm 3421, 1769, 1731, 1690.
EKSEMPEL 26 'I i ja) 1,62 g (6,20 mmol) (3S, 4S)-3-amino-4-karbamoyloksyme-;I ! tyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt løses i 180 ml J aceton-vann (2:1) og behandles med 3,2 7 g (6,83 mmol) (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[t-butoksykarbonyl]-1-metyl-' etoksy]imino]-eddiksyre-2-benztiazoly1-tioester. Reaksjons-I blandingen røres i 12 timer ved romtemperatur. Ytterligere , 60 mg (0,12 mmol) av sistnevnte forbindelse tilsettes og 'omrøringen fortsettes ytterligere 3 timer. Aceton fjernes i ; under redusert trykk og 50 ml vann tilsettes. De erholdte : krystaller filtreres fra og vaskes med noe vann. Moderluten
inndampes delvis (37°C, 15 mmHg) og kromatograferes (MCI , gel, H20) . Etter lyofiliseringen får man 2,28 g (77%) (3S,; ; 4S)-3-[2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-[[1-(t-butoksykarbonyl)-1-:, metyletoksy ] imino] -acetamido] -4-karbamoyloksymetyl-2-okso-1-azetidinsulfonsyre-natriumsalt.
IR (KBr, cm"<1>): 1766, 1723, 1683, 1617, 1531, 1458,
1369
NMR (DMSO, ppm): 1,35 (15H,s), 4,0-4,15 (3H,H4und CH2~
0C0NH2), 5,25 (lH,dd,H3), 6,5 (2H,breit, C0NH2), 6,7 (lH,s,H-Thiazol), 7,25 (2H, s,NH2), 8,9 (lH,d,C0-NH).
Det som utgangsmateriale anvendte (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt kan fremstilles som følger: b) Til en ved romtemperatur rørt løsning av 0,9 g (5,4 mmol) 2,4-dimetoksybenzylamin i 100 ml metylenklorid tilsetter man 3 g molekylarsikt 4Å og etter 20 minutter 0,7 g (5,4 mmol) isopropyliden-L-glyceraldehyd og 5 g vannfritt : magnesiumsulfat. Deretter rører man ytterligere i 1 time ved romtemperatur. Den erholdte organiske løsning av iso-propy liden-L-glyceraldehyd- (2,4-dimetoksybenzyl)imin kjø-les under argon til -20°C og tilsettes under røring 0,88 j ml (5,4 mmol) 'trietylamin. Deretter tildryppes i løpet avi
I time en løsning av 1,25 g (5,6 mmol) ftaloylglycylklorid : ■ i ; i 20 ml tørt metylenklorid og deretter røres videre over j natten ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen vaskes tre ganger, hver gang med 100 ml vann og 100 ml koksaltløsning. i og tørkes overhatriumsulfat. Man inndamper og kromatograferer resten på kiselgel (230-400 mesh) under eluering med ; heksan/eddikester (1:1). Man får 1,77 g (70%) N-[(3S,4S)-. cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-[(R)-2,2-dimetyl-l,3-diokso-lan-4-yl]-2-okso-3-azetidinyl]-ftalimid som skum; ta]D' = +41°
(c = 0,8 i kloroform); MS: 466 (M<+>).
i ■
c) Man blander en løsning av 149,3 g (0,32 mol) N-[(3S, 4S)-cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-[(R)-2,2-dimetyl-l,3-di-oksolan-4-yl]-2-okso-3-azetidinyl]ftalimid i 2,5 1 metylen-i klorid med 34 ml (0,64 mol) metylhydrazin. Man rører over' ■ natten ved 28°C, filtrerer av fra utfelt materiale og inn-; damper filtratet under redusert trykk. Man tar resten opp i 1,2 1 eddikester og filtrerer den erholdte suspensjon. ; Filtratet vaskes tre ganger, hver gang med 500 ml vann og 500 ml koksaltløsning og tørkes over natriumsulfat. Etter inndampning av løsningsmidlet får man 104,3 g (86,8%) rått
' (3S,4S)-cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-[(R)-2,2-dimetyl-l , 3-dioksolan-4-yl] -2-azetidinon som uten ytterili-: gere rensning anvendes i det neste trinn.
d) Man tilblander en rørt løsning av >104 g (3,0 mol)
' (3S,4S)-cis-3-amino-l-(2 ,4-dimetoksybenzyl)-4-[(R)-2,2-dimetyl-1,3-dioksolan-4-yl]-2-azetidinon og 104 ml (1,2 mol) butylenoksyd dråpevis i 1,5 1 metylenklorid med 57,6 ml (0,4 mol) karbobenzoksyklorid, rører i 1 time og inndamper derpå under redusert trykk. Det erholdte rå materiale behandles med 2 1 tørr eter, hvorved man får et krystallinsk materiale. Man får 122,6 g (84%) benzyl-(3S,4S)-cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-[(R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]-2-okso-3-azetidinkarbamat med smeltepunkt 115-116°C; [ci]^= +48° (c = 0,3 i metanol).
e) En løsning av 160 g (0,34 mol) benzyl-(3S,4S)-cis-1- i
i (2,4-dimetoksybenzyl)-4-[(R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4- >
i yl]-2-okso-2-azetidinkarbamat i 1000 ml tetrahydrofuran I og 400 ml vann røres i nærvær av 8 g p-toluensulfonsyre ' ved 60°C over natten. Reaksjonsblandingen nøytraliseres i med mettet NaHCO^ og tetrahydrofuranet inndampes. Den van-] idige løsning ekstraheres deretter med 2 1 eddikester. Etter I tørking over Na^SO^og inndampning får man 142 g (97,2%) ! rent benzyl-(3S , 4S)-cis-4- [ (R)-1, 2-dihydroksyetyl ]-1-(2 , 4-1 dimetoksybenzyl)-2-okso-3-azetidinkarbamat, smp. 177-<;>178°C (MeOH). i
f) Man tilsetter en løsning av 142 g (0,33 mol) benzyl-(3S,4S)-cis-4-[(R)-l,2-dihydroksyetyl]-1-(2,4-dimetoksy-benz<y>l)-2-okso-3-azetidinkarbamat i 1000 ml tetrahydrofuran under røring dråpevis med en løsning av 76,8 g (0,359 mol)i natriummetaperjodat i 600 ml vann. Man rører i 1 time,.filtrerer og inndamper filtratet under redusert trykk. Man tar -resten opp i 400 ml eddikester og vasker to ganger, hver gang med 100 ml vann og 50 ml koksaltløsning. Etter tørking og inndampning får man 105 g (87,8%) rent benzyl-(3S,4S)-cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-formyl-2-okso-3-azetidinkarbamat med smeltepunkt 145-147°C (fra eddikester/heksan);
[a]D= +13,7° (c = 1, CHC13).
g) 4,27 g (113 mmol) natriumborhydrid oppløses i 1,6 1 absolutt etanol og avkjøles til 0°C. Denne løsning tildryppes en løsning av 90 g (226 mmol) benzyl-(3S,4S)-cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-formyl-2-okso-3-azetidinkarbamat i 720 ml etanol-tetrahydrofuran (1:1). Reaksjonsblandingen røres i 2 timer ved 0°C og behandles derpå med 350 ml mettet vandig natriumsulfatløsning og røres i 45 minutter. Etter filtrering og avdampning av løsningsmidlet tas resten opp i 1,5 1 etylacetat og vaskes inntil nøytral reaksjon. Etter tørking over natriumsulf at. og delvis inndampning får man krystallinsk (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksamido-l-(2,4-dimetoksybenzy1)-4-hydroksymetyl-2-azetidinon i form av 72,2 g fargeløse krystaller (79,6 %) med smeltepunkt 138°C, [a]D= +41,6° (c = 1 i metanol). i i I Element.æranalyse beregnet for C2iH24<N>2°6: C 62,99, H 6,04, N 7,00% funnet: c62,76, H 6,09, N 6,96% j IR (KBr, cm'1): 1718, 1698, 1615, 1589
;NMR (CDC13 , ppm): 2,45 (lH,dd,OH), 3,55-3,75 (3H,broad, CH-CH2-) , 3,79 (6H,s,2xOCH3) , 4,35 (2H,s,N-CH2), 5,08 (2H,s,0-CH2),
5,11 (lH,dd,5 und 9 Hz.Hj), 6,06 (lH,d, 9Hz,NH), 6,43 (2H,m,Ar), 7,15 (lH.m.Ar), 7,31 (5H,m,CgH5)
MS: 292 (M-BzOH)
i h) En løsning av 30 g (74,9 mmol) (3S,4S)-cis-3-benzyl- ;
oksykarboksamido-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-hydroksymetyl- j
2-azetidinon i 600 ml metylenklorid behandles ved 0-5°C med 21,22 g klorsulfonyl-isocyanat (2 ekvivalenter). Etter i 15 minutter tildryppes reaksjonsblandingen en vandig, til
5°C kjølt løsning av 20,9 g (2,7 ekvivalenter) natriumsul-fitt. Reaksjonsblandingen røres i 2 timer, fortynnes derpå med metylenklorid og den organiske fase skilles fra, vaskes med vandig natriumkloridløsning og tørkes over natriumsulfat i 12 timer. Den organiske fase behandles deretter med magnesiumsulfat og røres ytterligere 2 timer. Etter filtreringen og avdampning av løsningsmidlet behandles resten med eter, de erholdte krystaller filtreres og vaskes med eter. Man får 32,6 g (97%) (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboks-amido-4-karbamoyloksymetyl-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-2-azetidinon med smeltepunkt 178-179°C, [a]D= +84,7° (c = 0,8
i kloroform).
Elementæranalyse: beregnet for C^H^N-jO.^:
C 59 ,59 , H 5,68, N 9,48 % funnet: C 59,17, H 5,69, N 9,37 %
IR (KBr, cm"<1>): 1761, 1708, 1618, 1587
i) En suspensjon av 11,9 g (26,8 mmol) 3S,4S)-cis-3-benzyl-oksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-l-(2,4-dimetoksy-' benzyl)-2-azétidinon, 14,5 g (53,5 mmol) kaliumperoksydi-j
sulfat, 13,98 g (80,3 mmol) dikaliumhydrogenfosfat og 1,33
g (5,36 mmol) kobbersulfat (5H20) i 270 ml acetonitrili og 130 ml vann oppvarmes i 3 1/2 time til 9 5°C i en argonat- j mosfære, ved en pH-verdi mellom 6,5 og 7,0 (tidvis tilset-' I ning av 10 g dikaliumhydrogensulfat) . Etter avkjøling og filtrering kastes den vandige fase og den organiske fase dampes inn. Resten tas opp i etylacetat og vaskes med vann og koksaltløsning. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og avdampning av løsningsmidlet tas resten opp i eter og filtreres. De rå krystaller (8,9 g) kromatograferes på
i Si02(300 g, 40-63 pm, kloroform:metanol:etylacetat 85:10: 5). Man får 5,5 g (70%) (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksa-mido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon som fargeløse krystaller, [a], U ^ = +61,2° (c = 1 i metanol). Smeltepunkt 1 i 93-i 195°C. i
I
Elementæranalyse: beregnet:fqrC^H^t^O,.:
C 53 ,24, H 5,16, N 14,33 % funnet: C 53,40, H 5,24, N 14,35 % IR (KBr, cm"<1>): 3414, 3315, 1757, 1701, 1610,
1540, 1498
NMR (DMSO, ppm): 3,31-4,06 (3H,m,CH-CH2~), 4,95
' (lH,dd,4,5 und 9Hz,H3), 5,06 (2H,s,<!>0-CH2), 6,53 (2H,broad,NH2), 7,35
;(5H,s,C6H5), 7,95 (lH,d,9Hz,CH3-NH-C0), 8,35 (lH,s,NH-C0)
MS (CI mit NH3): 251 (M+H)<+>-CONH
k) 5,4 g (18,4 mmol) (3S,4S)-cis-3-benzyloksykarboksami-do-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon i 200 ml absolutt dioksan behandles ved romtemperatur med 4,3 g (1,3 ekvivalenter ) pyridin-svoveltrioksyd-kompleks . Den erholdte suspensjon røres i 3 timer, deretter behandles med ytterligere 0,99 g (0,3 ekvivalenter) pyridin-svoveldioksyd-kompleks og reaksjonsblandingen røres ytterligere 1 time. Etter tilsetning av ytterligere 1,37 g (0,4 ekvivalenter) pyridin-svoveltrioksyd-kompleks og ytterligere 2 timers røring<:>fjernes løsningsmidlet delvis under redusert trykk og re- • i sten behandles- med 110 ml mettet vandig natriumbikarbonat-
I løsning. Den erholdte, brune løsning får henstå i 12 timer' i kjøleskap og de erholdte krystaller filtreres fra. Moderi<->I luten kromatograferes (MCI gel, vann-etanol 1:1 til 9:1). I Etter lyofiliseringen får man 3,5 g (49%) (3S,4S)-cis-3-
i i j benzyloksykarboksamido-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-!1-sulfonsyre-natriumsalt som et fargeløst pulver, [ a]^' = J +29,6° (c = 0,5 i vann). j ;
' i 1 i Elementæranalyse: beregnet for:<C>^^<H>^^N^OgSNa: i C39,50, H3,57, N10,63« funnet: C 39,41, H 3,45, N 10,36 % 1 IR (KBr, cm"<1>): 1798, 1758, 1739, 1693, 1584, 1547 NMR (DMSO, ppm): 3,9-4,4 (3H,CH-CH2), 4,9 (dd,lH,
NH-CH) , 5,1 (s ,2H,0-CH2) , 6,4 (2H,broad,NH2), 7,4 (5H,s,CgH5), 8,0 (1H,d,NH)
i
,1) 3,065 g (7,75 mmol) (3R,4S)-cis-benzyloksykarboksami-do-4-karbamoyloksymetyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre-natrium-• salt løses i 180 ml absolutt metanol og hydrogeneres i 1 time i nærvær av 1,5 g 10% palldiumkarbon. Katalysatoren fjernes ved filtrering og den erholdte løsning inndampes. Man får 2,02 g (100%) (3S,4S)-cis-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt.
<:>IR (KBr, cm"<1>): 3444, 3207, 1754, 1725, 1611, 1249
EKSEMPEL 2 7
2,28 g (3,98 mmol) (3S,4S)-3-[2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-t[1-(t-butoksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]acetamido]-4-karbamoyloksynretyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt behandles under iskjøling med 5 ml trifluoreddiksyre. Isbadet fjernes og reaksjonsblandingen røres i 30 minutter ved romtemperatur. Overskytende trifluoreddiksyre fjernes under redusert trykk (20°C, 15 mm Hg) og den erholdte olje behandles med 100 ml eter. De erholdte krystaller filtreres fra, vaskes med eter og tørkes under sterkt redusert trykk. Etter vandig kromatografi i revers fase får man
etter lyof iliseringen 1,51 g (76,6 %) (3S , 4S)-3-[ (Z)-2-(2-' : amino-4-tiazolyl)-2-[[1-karboksy-l-metyletoksy]imino]-acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidin-sulfon-
o 1 syre, [a]D= +35,7 (c = 0,3 i vann).
i Elementæranalyse: beregnet for c14H18N6O10S2: C 34,01, H 3,67, N 17,00 %
funnet: c 34,52, H 3,72, N 16,63 % IR (KBr, cm<-1>): 1764, 1722, 1680, 1637
NMR (DMSO, ppm): 1,50 (6H,s,2xCH3), 4,00-4,20 (3H,CH-CH2),
5,35 (lH.dd.4,5 und 9Hz,H3), 6,50 (3H, breit,NH<+>oderCOOH, CONH2), 6,90 (lH,s, Thiazol-5H), 9,15 (lH,d,9Hz,CONH)
EKSEMPEL 2 8 Analogt med eksempel 26 får man fra 2-(2-amino-4-tiazolyl)-, 2-[[(Z) -(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester og ( 3S,4S) - 3-amino-4-karbamoy 1-oksy-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt (3S,4S)-3-[ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloksykarbo-nyl) -metoksyimino]acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-1-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt.
Beregnet for ClgH^gN70^2S2Na
C 36,60, H- 2,91, N 15,73, S 10,28 % Funnet: c 37,00, H 2,88, N 15,74, S 10,45 %
IR (KBr,cm"<1>):3353, 1761, 1729, 1524, 1348
NMR (DMSO, ppm): 4,0-4,2 (3H,m,CH-CH2), 4,3 (2H,s,0-CH2),
5,30 (lH,dd,NH-CH-), 5,32 (2H,s,0-CH2), 6,70 (2H,breit,NH2), 6,9 (1H,s,S-CH=), 7,10 (2H,breit,NH2), 7,70 und 8,2 (2x2H, 2d,2x3Hz,Ar), 9,15 (1H,d,9Hz,NHCO)
EKSEMPEL 2 9
2 70 mg (0,43 mmol) (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(p-nitrobenzyloksykarbonyl)metoksyimino]acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-1-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt løses i 30 ml metanol og hydrogeneres over 5% palladium på kisel (150 mg). Katalysatoren filtreres fra og oppløsnings-! midlet dampes av. Resten tas opp i 2,5 ml vann og vaskes j to ganger med etylacetat. Den vandige fase kromatograferes|
i : (revers fase, vann som elueringsmiddel). Man får 115 mg
(54%) (3S,4S)-3-[ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(karboksy- j
i ! metoksy)-imino]acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l- | azetidin-sulfonsyre-natriumsalt. j ;
Elementæranalyse: beregnet for <~'l2^13^6<^10^2^a
C 29,51, H 2,68, N 17,21 % funnet: c 27,09, H 2,35, N 15,33 % IR (KBr em"<1>): 3434, 1766, 1718, 1669, 1613, 1533,
1278, 1251 ■
NMR ( DMSO, ppm): 3,90-4,15 (3H,m,CH-CH2), 4,30 (2H,s,CH2-COOH), 5,20 (lH,dd,5 und 9Hz,NH-CH),
6,6 (2H,breit,NH2), 6,78 (1H,s,S-CH=), 7,13 (2H,s,NH2), 10,90 (1H,d,9Hz,CONH)
EKSEMPEL 30 Analogt med eksempel 26 erholdes likeledes: j a) (3S,4S)-3-[ (5-amino-3-(1,2,4-tiadiazolyl)]-2-(Z)-(met-, oksyimino)acetamido]-4-karbamoyloksymety1-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt.
Elementæranalyse: beregnet for^lo^l2^7^8^2^a
C 26,97, H 2,72, N 22,02, S 14,40 % funnet: C 2 7,06, H 2,62, N 21,60, S 14,28 %
IR (KBr, cm ): 3330, 1767, 1720, 1675, 1617, 1524,
1276, 1252
NMR (DMSO, ppm): 3,90 (3H,s,0CH3), 3,90-4,30 (3H,m,
CH-CH2), 5,20 (lH,dd,6 und 9Hz,NH-CH), 6,35 (2H,s,NH2), 8,10 (2H,s,NH ), 9,04
(lH,d,9Hz,C0NH)
I
[a]589= +32,5° (c = 0,4 i vann)
Den for dette som utgangsmateriale anvendte 2-[(5-amino-3-(1,2,4-tiadiazolyl)]-2-(Z)-metoksyimino-eddiksyre-2-benz-' tiazolyl-tioester kan fremstilles som følger: i I I! i b) 2,0 g 2-(5-amino-3-(1,2,4-tiadiazol-yl)]-2-(Z)-metoksy-i<1>
i imino-eddiksyre i 60 ml acetonitril blandes ved romtempera-I i j tur med 1,3 ml N-metylmorfolin. Etter 5 minutter tilsettes i 13,6 g ditio-bis-benztiazol, fulgt av dråpevis tilsetninig av 2,2 ml trietylfosfitt i 10 ml acetonitril i løpet av 1! \
I
[ time. Reaksjonsblandingen røres 12 timer ved romtemperatur i ; og filtreres derpå, vaskes med acetonitril og lavtkokende j : petroleter, tørkes og krystalliseres fra tetrahydrofuran/ j Ilavtkokende petroleter. Man får 1,4 g (40%) 2-[(5-amino-3-(1,2,4-tiadiazolyl)]-2-(Z)-metoksyimino-eddiksyre-2-ben; ■ z- ,i ' tiazolyl-tioester med smeltepunkt >160°C (spaltning). ;
I EKSEMPEL 31
■Analogt med eksempel 26 erholdes likeledes: ( 3S , 4S) -3- [ 2-amino-4-tiazolyl) - 2- (Z) -metoksyimino] acetami-! do]-4-karbamoyloksymety1-2-okso-l-azetidin-sulfonsyrena-triumsalt.
Elementæranalyse: beregnet for C. -, H.. ,N^0oS_Na
Il lo D o 2
C 29,73, H 2, 95, N 18,91 % funnet: C 29,91, H 3,30, N 19,00 %'IR (KBr, cm<-1>): 3364, 1775, 1739, 1680, 1625, 1537,
1284, 1256
NMR (DMSO, ppm): 3,90 (3H,s,0CH3), 4,10 (3H,m,CH-CH2),
5,25.(lH,dd, 4,5 und 9Hz,CH-NH), 6,45 (2H,s,NH2), 6,70 (1H,s,S-CH=) , 7,10
(2H,s,NH2), 9,10 (1H,d,9Hz,CONH)
EKSEMPEL 32
a) Analogt med eksempel 2G erholdes likeledes: (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)-acetamido]-4-karbamoy1-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt .
l
Elementæranalyse: beregnet for cioHHN6°7S2Na
C 28,99, H 2,68, N 20,68 % funnet: c 3lf2o, H 3,26, N 16,41 % IR (KBr, cm<-1>): 3282, 1790, 1640, 1612, 1527, 1260,
1230
NMR (DMSO, ppm): 3,85 (3H,s,0CH3), 4,3 (lH,d,6Hz,
CH-CONH2), 5,30 (lH,dd,6 und 9 Hz,NH-CH), 6,95 (lH,s,S-CH=), 7,40 (2H,d,18Hz, CONH2), 9,25 (lH,d,9Hz,NH-CO)
Det for dette formål anvendte ( 3S , 4S)-cis-3-amino-4-karba-, moyl-2-azetidinon-l-sulfonsyre-natriumsalt kan fremstilles som følger: ■ b) 17 g (42,7 mmol) benzyl-(3S,4S)-cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl-4-formyl-2-okso-3-azetidin-karbamat løses i 100 ml 1 metylenklorid og 100 ml n-propanol. Denne løsning blandes med 3,5 g hydroksylamin-hydroklorid (50,3 mmol), fulgt av 4,2 ml pyridin (52 mmol). Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 timer under tilbakeløpsbetingelser. Deretter destilleres metylenkloridet av og en løsning av 6,3 g selendioksyd (57 mmol) i 100 ml n-propanol tilsettes dråpevis. Reaksjons-blandingenoppvarmes i 2 timer under tilbakeløpsbetingelser, reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og filtreres og den erholdte løsning inndampes under redusert trykk. Den erholdte olje oppløses i 100 ml n-propanol og inndampes. Denne fremgangsmåte gjentas to ganger. Den erholdte, delvis krystallinske rest tas opp i 250 ml metylenklorid og vaskes suksessivt to ganger, hver gang med 200 ml vann og koksaltløsning. Etter tørking over natriumsulfat, filtrering og avdampning av løsningsmidlet tas resten opp i 70 ml n-propanol. Løsningen får henstå i 12 timer i kjøleskap. Man får 16,4 g (97 %) benzyl- (3S,4S)-cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl )-4-cyan-2-okso-3-azetidin-karbamat med smeltepunkt 152-153°C [a]D= +10,6° (c = 1 i kloroform).
MS: 395 (M<+>). j
i
!
i c) 15,72 g kaliumperoksydsulfat (58,2 mmol) og 9,5 gi ka-i liumhydrogensulfat (54,8 mmol) løses i 480 ml vann. Løs-!nmgen oppvarmes til 80 O C og behandles med en løsning a' v i j 1,2 g kobbersulfat i 10 ml vann. Den erholdte suspensjon J fortynnes med 180 ml acetonitril og behandles dråpevis med jen løsning av 14,4 g benzyl-(3S,4S)-cis-1-(2,4-dimetoksy-jbenzyl-4-cyan-2-okso-3-azetidinkarbamat i 300 ml acetonitril. !Reaksjonsblandingen oppvarmes i 2 1/2 timer under tilbake-, ]løpsbetingelser, avkjøles derpå, filtreres og inndampes idelvist. Den erholdte oljeaktige, vandige løsning ekstraheres med etylacetat, og den organiske fase vaskes suksessivt tre ganger med vandig mettet natriumbikarbonatløsning, vann og koksaltløsning. Etter tørkingen og avdampningen av løs-<1>ningsmidlet kromatograferes den erholdte olje på kiselgel I (230-400 mesh, elueringsmiddel etylacetat:n-heksan 1:1).
Man får 6,1 g (68,3%) benzyl-(3S,4S)-cis-4-cyan-2-okso-3-
i ,azetidinkarbamat med smeltepunkt 163-165°C.
MS: 245 (M<+>).
d) 6,16 g (25 mmol) benzyl-(3S,4S)-cis-4-cyan-2-okso-3-azetidin-karbamat oppløses i 45 ml dimetylsulfoksyd og be-,
handles med 5,58 ml 30%<1>ig vandig hydrogenperoksyd. Etter at temperaturen er sunket til 25°C behandles blandingen med ;5 ml vandig IN natriumhydroksydløsning. Temperaturen stiger til 55°C. Etter 45 minutters røring oppstår et bunnfall.
Det tilsettes 20 ml etylacetat og de erholdte krystaller filtreres fra. Krystallene vaskes med vandig etanol og absolutt eter. Man får 2,48 g (37,5%) benzyl-(3S,4S)-4-karbamoyl-2-okso-3-azetidin-karbamat med smeltepunkt 248-249°C [ct]D= +13° (c = 1 i dimetylsulfoksyd) .
Moderluten fordampes delvis, hvorved ytterligere 0,33 g produkt isoleres. Den slik erholdte moderlut fortynnes med vann og kromatograferes på MCI-gel (etanol-vann 3:7 som elueringsmiddel ) . Det totale utbytte på sluttprodukt beløper seg til 3,0 g (45,4 %) .
i i : i
i
"! e) 7,9 g (30 mmol) benzyl-(3S,4S)-4-karbamoyl-2-oksor3-azetidin-karbamat dispergeres i 470 ml absolutt dioksan og'
behandles med 6,2 g (39 mmol) pyridin-svoveldioksyd-kom-jpleks. Den erholdte suspensjon røres i 2 timer ved romtem-;
1 peratur, derpå med 1,41 g (8,8 mmol) pyridin-svoveldioksyd-kompleks og røres en ytterligere time. Etter tilsetning av |l,90 g (12 mmol) pyridin-svoveldioksyd-kompleks og ytter-'ligere 2 timers røring inndampes løsningsmidlet under redu-i sert trykk og resten tas opp i 200 ml vann. Den erholdte vandige løsning behandles med 15 g (44,24 mmol) tetrabutyl-ammoniumhydrogensulfat. Denne vandige løsning ekstraheres
to ganger, hver gang med 250 ml metylenklorid, og tørkes derpå over natriumsulfat. Etter avdampning av løsningsmidlet løses den erholdte oljeaktige rest i 150 ml absolutt metanol og hydrogeneres over 2,5 g 10% palladiumkarbon. Kata- : lysatoren filtreres fra og løsningen inndampes og oppløses igjen i en løsning av 70 ml maursyre i 100 ml metylenklorid. Etter 2 timer avdampes løsningsmidlet og resten behandles med 25 ml vann. Man får 2,3 g (36 %) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre. Moderluten kromatograf eres på MCI-gel. (Elueringsmiddel: vann-etanol 1:0
til 9:1), hvorved ytterligere 420 mg produkt erholdes. Totalutbytte 2,7 g (43,3%).
IR (KBr, cm"<1>): 1779, 1696, 1633, 1485, 1288, 1250
NMR (DMSO, ppm): 4,43 og 4,72 ( Z *lH,2d,6Hz,CH-CH), 7,88
(2H,d,br., NH^, 8,59 (3H, br., NH<*>).
EKSEMPEL 3 3
Analogt med eksempel 32 henh. eksempel 26 får man likeledes : (3S,4S)-3-[(Z)-2-[[5-amino-3-(1,2,4-tiadiazoly1)]-2-[metoksyimino ]-acetamido]-4-karbamoyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt .
i
1 Analyse: beregnet for CgH10N7O7S2Na
C 26,03, H 2,43, N 23,61 % funnet: C 26,02, H 2,59, N 23,32 ^
IR (KBrcm"<1>):3424, 3334, 1776, 1688, 1618, 1524,
1278
NMR (DMSO, ppm): 3,90 (3H,s,OCH ), 4,45 (lH,d,6Hz,
CH-CONH2), 5,40 (lH,dd,6 und 9Hz,NH-CH), 7,30 (2H, br-, NH2), 8,10 (2H,br., NH2), 8,8 (lH,d,9Hz,NH-CO).
EKSEMPEL 34
Analogt med eksempel 32 henh. eksemplene 26 og 27 får man likeledes: (3S,4S)-3-[(Z)-2-[2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-karboksy-l-me-tyletoksy]imino]acetamido]-4-karbamoyl-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre.
Elementæranalyse: beregnet for ia>^ 9^ 2
C 33,62, H 3,47, N 18,10 % funnet: C 33,24, H 3,18, N 17,94 %
IR (KBr, cm"<1>): 3332, 3208, 2552, 1780, 1684, 1638,
1279, 1188
NMR (DMSO, ppm): 1,44 (6H,s,2xCH3), 4,34 (lH,d,6Hz,
CH-C0NH2), 5,33 (lH,dd,6 und 9Hz,NH-CH-), 6,96 (lH,s,S-CH=), 7,40 (2H,br., d, 7Hz,C0NH2), 8,95 (1H,d,9Hz,CONH)
UV (EtOH): 292 nm (6846), 240 nm (12232).
EKSEMPEL 35
Analogt med eksempel 32 får man fra (3S,4S)-3-amino-4-[(R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre og 2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-(Z)—metoksyimino-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl) -2-(metoksyimino)-acetamido]-4-(2,2-dimetyl-l,3-diok-solån-4-yl)-2-okeo-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsaltet.
i
■ IR (KBr, cm"<1>): 3429, 3345, 1770, 1673, 1620, 1531,
1253
NMR (DMSO, ppm): 1,-23 und 1,33 ( 2x3H, 2s , 2xCH3) , 3,83
(3H,s,OCH3), 3,8-4,15 (4H,m,CH-CH-CH2-),
5,22 (lH,dd,5,5 und 9Hz,NH-CH_), 6,75 (1H,s,S-CH=), 7,19 (2H,br-,NHj), 8,68
(1H,d,9Hz,NH-CO).
"! i i : b) 740 mg (1,57 mmol) (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazo-I lyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-4-[(R)-2,2-dimetyl-l,3r
j ■ i dioksolan-4-yl]-2-okso-1-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt , løses i 40 ml metanol-vann', (1:1) og røres i 12 timer i! nær-
! i!I vær av 15 g "Amberl.ite IR 120" (på forhånd vasket i meta- j I noi) . Katalysatoren filtreres fra og oppløsningsmidlet1 av-j ; dampes. Man får 300 mg (0,7 mmol, 44%) (3S,4S)-2-[(Z)-2- j j (2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-4-[(R)-1,2-dihydroksyetyl]-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt. ! i
!
■Elementæranalyse: beregnet for C-^H-^N,.0gS2Na |
C 30,63, H 3,27, N 16,24 % funnet: C 32,03, H 3,98, N 15,89 % i
! ;IR (KBr , cm 1 ): 3290, 1772, 1742, 1678, 1638,i<1>1270, 1227, 1045
INMR (DMSO ,_ppm): 3,2-4,15 (4H,m,CH-CH-CH2), 3,52
(3H,s,0CH3), 5,19 (lH,dd,6 und 9Hz, NH-CH), 6,98 (1H,s,S-CH=),
7,1 (4H,br., NH2,2x0H), 9,23 (lH,d,!9Hz, C0NH).
c) Fra (3S,4S)-2-t(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino) acetamido] -4- [ (R)-1,2-dihydroksyetyl]-2-okso-l-aze- , ; tidin-sulfonsyre-natriumsalt får man analogt med eksempel | 26 (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksyimino)- acetamido]-4-formyl-2-okso-1-azetidin-sulfonsyre-natrium-I saltet. j
; i Elementæranalyse: beregnet for ■ C^H^^O^Na
C 30,08, H 2,52, N 17,54 % funnet: G 31,27, h 3,02, N 17,67 %
IR (KBr, cm"<1>): 3177, 1771, 1636, 1524, 1271
NMR (DMSO, ppm): 3,93 (3H,s,0CH3), 4,30 (l.H,dd,4,0 und
j 6Hz,CH-CH0), 5,14 (lH,dd,6,0 und 8,0Hz, I NH-CH), 5,5 (2H,br., NH2), 6,77 (lH,s, S-CH=), 9,61 (lH,d,8Hz,NH-C0), 9,65
(lH,d,4,0Hz, CHO).
i
i ; • 'd) 400 ml (1 mmol) (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)acetamido]-4-formyl-2-okso-l-azetidin-sul-1 fonsyre-natriumsalt oppløses i 400 ml metanol og behandles med 100 mg (1,4 mmol) hydroksylamin-hydroklorid og 0,llml '
(1,24 mmol) pyridin. Etter 2 timers røring inndampes reak-! sjonsblandingen og produktet kromatograferes på kiselgel !
(230-400 mesh, metanol:etylacetat 3:7 som elueringsmiddel). Det delvis rensete produkt kromatograferes på MCI-gel i(vann
som elueringsmiddel). Man får 45 mg (10%) (3S,4S)-3-[ (Z)-
I
2- (2-amino-4-tiazolyl) -2- (metoksyimino) acetamido ] - 4- [ (E/Z )i-(hydroksyimino)metyl]-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre.. i li i Elementa<p>ranalyse: beregnet for <-]_o^ll^6<^>7^2^a
C 28,99, H 2,68, N 20,28 %
funnet: C30,06, H 3,34, N 18,68 IR (KBr, cm"<1>):3430, 1775, 1655, 1622, 1531, 1286,
1216
NMR (DMSO, ppm): 3,82 (3H,s,0CH3), 4,46 (lH,dd,5,5 und 8,0Hz,CH-CH=), 5,22 (lH,dd,6 und 9Hz, NH-CH), 6,57 (lH,s,S-CH=), 7,18 (2H, br., NH2), 7,32 (lH,d,8,0Hz,CH=N), 9,29 (1H ,9Hz,NH-C0) , 11,0 (lH.s.CH).
Den som utgangsforbindelse anvendte (3S,4S) 3-amino-4-[(R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre kan fremstilles som følger:
: e) 0,25 g (Q,78 mmol) benzyl-(3S,4S)-cis-4-[(R)-2,2-di-j
! I
metyl-1,3-dioksolan-4-yl]-2-okso-3-azetidinkarbamat disper-I ' I
, geres i 4 ml pyridin og behandles med 0,5 g (3,1 mmol)i<1>svoveltrioksyd-pyridin-kompleks. Reaksjonsblandingen opp-! varmes 1 time. Løsningen avkjøles og behandles deretter med
50 ml eter. Eteren dekanteres av og resten blandes med ! 300i
i i ml vann. Løsningen røres i 12 timer ved romtemperatur i ! nærvær av ioneutbytter "Dowex 50 W" (Na-form). Ioneutbyt- i i teren filtreres fra og løsningen inndampes under redusert ! ! trykk. Man får 325 mg (100%) rått (3S,4S)-cis-3-benzyloksy-. j formamido-4-[(R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]-2-oksoi -l-I ' azetidinsulfonsyre-natriumsalt. '\
; IR: (KBr cm"<1>): 3329, I77S, 1724, 1698, 1526,
1257.
NMR (DMSO,ppm):1,28 und 1,35 (2 x 3H, 2s, 2 CH ) , 3,8 -
4,4 (4H, m, CH-CH-CH2), 4,99 (lH, dd, 6
und 10 Hz, NH-CH), 5,15 (2H, s, N-CH2),
7,45 (5H, s, C6H5), 7,5 (lH, d, 10 Hz, C0NH).
f) (3S,4S)-cis-3-benzyloksyformamido-4-[(R)-2,2-dimetyl-1, 3-dioksolan-4-yl ] -2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsal-r
tet hydrogeneres analogt med eksempel 33 med palladiumkarbon, hvorved man får (3S,4S)-3-amino-4-[(R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre.
EKSEMPEL 36
a) Fra (3S,4S)-3-amino-4-metoksyiminometyl-2-okso-l-aze-ridinsulfonsyre og 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksyimino-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester får man analogt med eksempel 1 (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino) -acetamido]-4-metoksyiminometyl-2-okto-l-azetidin-sulfonsyre-natriumsalt.
Elementæranalyse: C1 , H.. _N,0_,S_Na beregnet: C 30.84, H 3,06, N 19,62 % 1113b12.
funnet: C 30,88, H 3,19, N 19,52 % IR: (KBr cm"<1>): 3424, 3336, 1772, 1671, 1622,
1532, 1274 . 1 i
; Den som utgangsforbindelse anvendte (3S,4S)-3-amino-4-met-1 oksyiminometyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre kan fremstilles ;som følger: i
!b) 3,0 g (7,5 mmol) benzyl-(3S,4S)-[1-(2,4-dimetoksyben-: zyl)-4-formyl-2-okso-3-azetidinyl]karbamat oppløses, i 40 ml metylenklorid og behandles med 0,7 g (8,5 mmol) 0-metylhy-: droksylamin-hydroklorid og 0,73 ml (9,0 mmol) pyridin.| Re-■ 'aks jonsblandingen røres i 2 dager ved romtemperatur og! va-, ,skes deretter med vann og koksaltoppløsning. Etter tørkin-gen over natriumsulf at og avdampning av løsningsmidlet1,i
. kromatograferes materialet (230-400 mesh, etylacetat:n-heksan 6:4). Man får 2,6 g (82 %) benzyl-(3S,4S)-1-(2,4-di-:metoksybenzyl)-4-[(metoksyimino)metyl]-2-okso-3-azetidin-: karbamat' I
■ (blanding av E/Z-isomerene): i
j IR KBr, cm"<1>): 3290, 1772, 1686, 1210
MS: 319 (M-0-CH20H).
c) 11,9 g kaliumperoksydisulfat (44 mmol) og 9,6 g di-kaliumhydrogenfosfat dispergeres i 110 ml acetonitril
og350ml vann. Blandingen oppvarmes til 78°C og en løsning
i av 11,8 g (27,6 mmol) benzyl-(3S,4S)-1-(2,4-dimetoksybenzyl) -4-[(metoksyimino)metyl]-2-okso-3-azetidinkarbamat (blanding av E/Z-isomerene) tildryppes i 300 ml acetonitril. Etter tilsetning av dikaliumhydrogenfosfat bibeholdes opp-løsningens pH-verdi på 7. Etter 6 timers koking avkjøles reaksjonsblandingen, den vandige fase kastes, den organiske fase fortynnes med etylacetat og vaskes suksessivt med vann, vandig natriumbikarbonatløsning og koksaltløsning. Etter tørkingen over natriumsulfat avdampes løsningsmidlet og den rå blanding kromatograferes (230-400 mesh, etylacetat:n-heksan 8:2), hvorved man får 1,7 g (27%) benzyl-(3S, 4S)-4-[(metoksyimino)metyl]-2-okso-3-azetidinkarbamat [blanding av E/Z-isomerene). Smeltepunkt 170-171°C.
IR (KBr, cm"<1>): 3310, 3210, 1790, 1732, 1533, 1258.
d) 1,7 g (6,13 mmol) benzyl-(3S,4S)-4-[(metoksyimino)-metyl]-2-okso-3-azetidin-karbamat (blanding av E/Z-isomerene) løses i 100 ml absolutt dioksan, behandles med l|,26
i g (7,9 mmol) svoveldioksyd-pyridin-kompleks og røres li, 5 I timer ved romtemperatur. Etter tilsetning av ytterligere j 0,29 g (1,8 mmol) svoveltrioksyd-pyridin-kompleks røres j I suspensjonen ytterligere 1,5 timer. Etter tilsetning ay
i 0,39 g (2,45 mmol) svoveltrioksyd-pyridin-kompleks og yt- {
terligere 1 times røring inndampes løsningsmidlet under redusert trykk og resten behandles med 30 ml mettet vandig
natriumbikarbonatløsning. Den erholdte vandige løsning; ekstraheres to ganger med etylacetat og den organiske fase ! kastes. Den vandige fase inndampes til 10 ml og kromato-
! graferes (MCI-gel; H20:etanol 1:0 til 9:1 til 7:3). Mah får i 1,36 g (58,5 %) (3S,4S)-3-[(benzyloksy)formamido]-4-[(met-' oksyimino)metyl]-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre (blanding
i av E/Z-isomerene). 'i
', Elementæranalyse : i
i C13H14N3°7SNa beregnet: C 41,16, H 3,72, N 11,08 % i funnet: C 40,21, H 3,81, N 10,72 % j IR (KBr, cm<-1>): 3396, 3347, 1774, 1708, 1256.
le) Den slik erholdte (3S,4S)-3-[(benzyloksy)formamido]-4-[(metoks<y>imino)met<y>l]-2-okso-l-azetidin-sulfons<y>re hydrogeneres analogt med siste avsnitt av eksempel 26. Man får på denne måte (3S,4S)-3-amino-4-metoksyiminometyl-2-okso-1-azetidinsulfonsyre.
EKSEMPEL 37
Analogt med eksempel 1 får man fra (3S,4S)-3-amino-4-met-oksyiminometyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre (blanding av E/Z-isomerene) og 2-[(5-amino-3-(1,2,4-tiadiazolyl)]-2-(Z)-metoksyimino-eddiksyre-2-benztiazolyltioester som 'sluttprodukt (3S,4S)-3-[(5-amino-3-(1,2,4-tiadiazolyl)]-2-1 (Z)-(metoksyimino)acetamido]-4-metoksyiminometyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsaltet.
<!>
! Elementæranalyse:<C>10H12N707S2Na beregnet: C 27.97, H 2,82, N 22,84,
' S14,93 I
!funnet: C 28,50, H 3,37, N 24,07,
i ! S 14,79 I IR (KBr, cm"<1>).: 3419 , 1771, 1671, 1622 , 1523, 1278^ j ; i i j EKSEMPEL 38 i j ! a) 378 mg (2,1 mmol) (3S,4R)-3-amino-4-metyl-2-okso-l- j i azetidinsulfonsyre oppløses i 60 ml aceton/vann 1:1 og, be-' handles med 1,3 g (2,3 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)- 2-' I [[(Z)-1-(p-nitro-benzyloksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester og 176 mg (2,1 mmol) natriumbikarbonat. Reaksjonsblandingen røres 12 timer ved I : romtemperatur. Acetonen dampes av under redusert trykk1 og j resten filtreres. Den erholdte vandige løsning dampes inn.
[ Man får 115 mg (10%) (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-1-metyletoksy]-imino]-acetamido]-4-mety1-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt'som amorft materiale.
; IR (KBr, cm"1): 3380, 1753, 1678, 1620, 1523, 1286,
i 1236
NMR (DMSO, ppm): 1,24 (3H,d,J=6Hz,CH-CH3), 1,46 und 1,50 ! (2x3H,2s,(CH3)2C), 3,99 (1H,m,CH-CH3),
15,10 (lH,dd,J=6 und 9Hz,NH-CH)/5,33 (2H,s,0-CH2), 6,69 (1H,s,S-CH=), 7,30
(2H,br., NH2), 7,59-8,18 (4H,m,Ar), 9,26 (lH,d,9Hz,NHC0)
Den foran anvendte 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(p-nitrobenzyloksykarbony1)-1-metyletoksy]imino]-eddiksyre-2-benztiazoly1-tioester kan fremstilles som følger: b)' 33,0 g (136 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-hydrok-syimino-eddiksyre-t-butylester oppløses i 500 ml dimetyl- 1 formamid. Etter tilsetning av 85,4 g (272 mmol) 2-brom-2-, metylpropionsyre-4-nitrobenzylester og 75,2 g (544 mmol) f inpulverisert - kaliumkarbonat røres reaks jonsblandingen i .5 timer ved 45 C i en nitrogenatmosfære. Reaksjonsblandingen avkjøles til romtemperatur og helles i en blanding av 5 1 vann og 2,5 1 etylacetat. Den organiske fase vaskes med ialt 2,5 1 vann 3,ganger. Vannet ekstraheres med 2,5 1 etylacetat. De forenete etylacetatløsninger tørkes over natri- i umsulfat og inndampes til tørrhet. Man får 42 g (66,4%)! 2- i i(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]-eddiksyre-t-butylester med smeltepunkt j 150,3°C.
I
c) 23,4 g (50,4 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]-eddiksyre-t-butylester dispergeres i 60 ml trifluoreddiksyre og røres i 30 minutter ved romtemperatur. Den erholdte løsning inndampes, resten løses i 200 ml toluen og inndampes igjen. Etter tilsetning av 700 ml (280 mmol) av en 0,4-molar, vandig natriumbikarbonatløsning innstilles pH-verdien på 3,8 med eddiksyre. De utfelte krystaller filtreres fra og tørkes under redusert trykk (0,05 mm) ved 50°C. Man får 17,3 g (84%) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(p-nitrobenzyloksykarbo- ' nyl)-1-metyletoksy]imino)-eddiksyre med smeltepunkt 194°C (spaltning).
Vanninnholdet i produktet reduseres til 0,26% ved to gan-gers oppslemning hver gang i 100 ml tørt acetonitril og avdampning av løsningsmidlet, fulgt av 20 timers tørking ved romtemperatur under redusert trykk (0,1 mm), hvilket er gunstig for den etterfølgende reaksjon.
d) 16,4 g (40,2 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]-eddiksyre
dispergeres i 250 ml acetonitril (tørket med molekularsikt 3A). Etter tilsetning av 5,6 ml (50,8 mmol) N-metylmorfolin under røring tilsettes likeledes under røring 16,0 g
(48 mmol) 2,2-ditio-bis-benztiazol og 9,2 ml (44,4 mmol) trietylfosfitt. Den erholdte suspensjon farges intensivt gul. Etter 1 times røring ved romtemperatur avkjøles reak- : sjonsblandingen til 0°C, de erholdte krystaller filtres fra etter 1 time og tørkes ved 50°C under redusert trykk (0,1
mm). Man får 16,1 g (72,2 %) 2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-[:[ (Z) - |1-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester med smeltepunkt 162-164°C.|
i EKSEMPEL 39 li
I
115 mg (0,19 mmol) (3S,4R)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-'[ [1- (p-nitro-benzyloksykarbonyl)-1-metyletoksy]imino]acet- j amido]-4-mety1-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt løses i 40 ml vann/tetrahydrofuran 1:1 og hydrogeneres i 12 timer over 300 ml 10% palladiumkarbon. Katalysatoren filtreres fra og løsningsmidlet inndampes under redusert trykk. Den erholdte olje kromatograferes (230-400 mesh, kloroform metanol: n-propanol: vann 4:6:1:4 som løsningsmiddel). Man får j 28,6 mg (33%) (3S , 4R)-3- [ (Z)-2- (2-amino-4-tiazolyl)-2- [ \ karboksy-l-metyletoksy)imino]acetamido]-4-metyl-2-okso-l-
i azetidinsulfonsyre-natriumsalt. j
IR (KBr,cm"<1>): 3297, 2984, 2683, 1763, 1675, 1631,
1535, 1276'
NMR (DMSO, ppm): 1,1 und 1,20 (6H,2s,2xCH3), 1,45 (3H,d,
3 ,5Hz ,CH-CH_3) , 4,0 ( 1H , m , CH-CH3 ) , 5,05
(lH,dd,6 und 9Hz,NH-CH) , 6,75 (lH,s, S-CH=), 7,20 (3H,br., m*) , 9,15 dH,d, 9Hz,C0NH).
EKSEMPEL 40.
På samme måte som i eksempel 1 får man fra (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre og 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]imino-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester som reaksjonsprodukt (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(t-butoksykarbonyl)metok-sy ] -imino]acetamido]-4-karbamoyloksymety1-2-okso-l-azetidin-sulf onsyre-trietylaminsaltet. Dette bringes til løsning i etanol (ca. 4%'ig). Ved tilsetning av en ekvivalent mengde av en 2N løsning av natrium-2-etylkaproat i etylacetat;2
vol. aceton og 4 vol. dietyleter bunnfelles produktet som natriumsalt.
<.>.<.>i
I
I1H-NMR (DMSO, ppm): 9,15 (d,J=9,5 Hz, lH); 7,20 (s,br, 2H); 6,75 (s.lH); 6,46 (s,br,2H); 5,28 (dd, J=4Hz, J=9 Hz, lH); 4,53 (s,2H); 4,0-4,3 (m,3H); 1,43
i (s,9H).
i
Den som utgangsmateriale anvendte 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)metoksy]imino]-eddiksyre-2-benz-;!tiazolyl-tioester kan fremstilles som følger: 1
i ;A. 245 g (1,0 mol) 2-(2-amino-4-tiazoly1)-2-(Z)-(hydroksy-imino)-eddiksyre dispergeres ved romtemperatur i 2,2 1 di-<;>metylformamid og tilsettes 245 g (1,13 mol) p-nitrobenzyl-'bromid.og 170 g (1,13 mol natriumjodid. Reaksjonsblandin-,gen røres i 12 timer i en nitrogen- eller argonatmosfære»:Den erholdte brune løsning blandes med 190 ml (1,29 mol) ,t-butylbromacetat og 386 ml (2,25 mol) n-etyldiisopropyl-,amin. Etter 1 times røring ved romtemperatur helles reaksjonsblandingen på 8 1 vann, og alt ekstraheres med 4 1 etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med 3 1 vann. Vannfasen ekstraheres i to porsjoner med 5 1 etylacetat. De forenete etylacetatfaser konsentreres til 1 1 og avkjøles i et isbad. De ved dette erholdte krystaller filtreres fra, vaskes med kaldt etylacetat og eter og tørkes ved 50°C under redusert trykk. Man får 248 g (57%) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[t(Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-p-nitrobenzylestérw
Beregnet for C,0H0_N.0_S (436,447):
loZU4 /
C 49,54, H 4,62, N 12,84, S 7,35 % Funnet: C 49,57, H 4,69, N 12,73, S 7,30 %
109 g (0,25 mol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl ) -metoksyiJrimi.no] -eddiksyre-p-nitrobenzylester dispergeres i 2 1 metanol. Etter tilsetning av 42 ml (0,30 mol) trietylamin og 55 g Raney-nikkel rystes blandingen i 2 1/2 time i en hydrogenatmosfære. 20,5 1 hydrogen forbru-: kes.Katalysatoren fjernes ved filtrering med kiselgur, og
, filtratet inndampes. Resten løses i 600 ml vann og ekstraheres med 2 x 1000 ml etylacetat. Etylacetatfasen vaskes med 2 x 200 ml vann. De vandige faser forenes, filtreres og blandes under røring med ca. 250 ml IN vandig saltsyre | (pH 3). De erholdte krystaller filtreres fra, vaskes med acetonitril og vann og tørkes i 16 timer ved 45°C under re-' i dusert trykk. Det slik ' erholdte krystallinske material1einneholder ca. 5 % vann. Behandling med isopropanol redu-serer vanninnholdet til 0,9%. Dertil dispergeres de 5% vann inneholdende krystaller i 100 ml tørt isopropanol, røres i 12 timer ved romtemperatur og tørkes ved 45°C i 16 timer under redusert trykk. Man får 67 g (89%) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddik- ' syre.
i Beregnet for C11H15<N>3°5<S>(301,324): C 43,85, H 5,02, N 13,95, S 10,64 %
Funnet: C 43,73, H 5,06, N 13,73, S 10,42,
H20 0,89 %.
Utgangsmaterialet kan fremstilles som følger:
B. 84 g diketen oppløses i 250 ml tetraklorkarbon og av-kjøles til -27°C. Oppløsningen blir uklar. 71 g klorgass :■ innføres i løpet av 5 timer langsomt under røring, idet temperaturen ved kjøling holdes ved -20 til -30°C. Den erholdte klare løsning tilsettes langsomt i løpet av 1 time til en oppløsning av 58 g allylalkohol i 250 ml tetraklorkarbon og 80,5 ml pyridin under røring ved 0 - -5°C. Etter ytterligere 15 minutters røring uten kjøling filtreres det utfelte pyridinhydroklorid fra og vaskes med 100 ml tetraklorkarbon. Tetraklorkarbonløsningen vaskes med 2 x 300 ml vann, tørkes over natriumsulfat og inndampes under redusert trykk. Resten destilleres. Man får 136 g (77%) allyl-4-klor-acetoacetat som fargeløs væske med kokepunkt 61-69°C (0,1 mm Hg).
i
En løsning av 35,2 g allyl-4-klor-acetoacetat i 34 ml ed-i diksyre blandes dråpevis med en løsning av 14,6 g natrium-\nitrit i 21 ml vann i løpet av 45 minutter under røring og kjøling. Under tilsetningen faller temperaturen etterhvert ! i fro a 0 til -15°C. Deretter røres 2 timer ved -15°C. Eri 1jtil I 30 C forvarmet løsning av 15,2 g tiourea i 120 ml vann
i blandes med den erholdte løsning ved en slik hastighet at i ! reaksjonstemperaturen forblir ved ca. 30-35°C. Etter yt-
i terligere 7 timers røring filtreres det erholdte krystal-
i
; linske bunnfall fra, vaskes suksessivt med vann, acetoni-i tril og eter og krystalliserer fra acetonitril. Man får 21,8 g (48%) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-hydroksyimino-eddiksyre-allylester med smeltepunkt 184-185°C.
i
En løsning av 20,4 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-hydrok-; syimino-eddiksyre-allylester i 100 ml dimetylsulfoksyd og 100 ml aceton røres sammen med 30 g kaliumkarbonat og
■ i 19,5 ml t-butylbromacetat i 5 timer ved romtemperatur.; Et-,ter avdampning av acetonet under redusert trykk (badtempe-ratur 50°C) tilsettes 600 ml etylacetat og løsningen vaskes med isvann inntil nøytral reaksjon, tørkes og inndampes under redusert trykk. Man får en krystallinsk, gullig rest som dispergeres i diisopropyleter, filtreres og tør-■ kes under redusert trykk. Man får 20,1 g (65,5 %) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-allylester med smeltepunkt 135-136°C.
19 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-allylester i 500 ml etylacetat blandes under røring suksessivt med 0,09 g palladiumklorid, 0,46 ml trietylfosfitt og 30 ml natrium-2-etylkaproatløs-ning (2N løsning i etylacetat). Etter 4 timers røring ved romtemperatur tilsettes 500 ml vann og 100 ml mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Den vandigeløsning skilles fra, vaskes med 100 ml etylacetat og surgjøres med 2N vandig saltsyre til pH 2. Det krystallinske bunnfall filtreres fra, vaskes suksessivt med vann, acetonitril og eter
, og tørkes under redusert trykk. Man får 14,6 g (87%) 2-(2-
, amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre med smeltepunkt 175-176°C (spaltning).
i
i Ytterligere metoder for fremstilling av utgangsmaterialet1
j ! er de følgende: !i i j C. 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-
I metoksy]-imino]-eddiksyre-allylester omsettes ifølge B
\ foran, dog under anvendelse av 0,12 g palladiumacetat i-stedet for palladiumklorid. Etter identisk opparbeidelse j får man 14,5 g (86,3%) 2-(2-amino-4-t.iazolyl)-2-[[(Z)-(t-1
I butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre med smeltepunkt.
<1>171-172°C.<1>'
, i I 1 ! D. 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)- | metoksy]-imino]-eddiksyre-allylester omsettes analogt med, C foran, dog under anvendelse av 0,695 g trif enylf osin i-stedet for trietylfosfitt. Man får 3,4 g (79,7%) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[ [ (Z) - (t-butoksykarbonyl) -metoksy] -imino] - eddiksyre med smeltepunkt 167-169°C. '
E. En suspensjon av 1,4 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-allylester,
86 mg palladiumkarbon (5%), 0,033 ml trietylfosfitt og 2,25 ml natrium-2-etylkaproatløsning (2N løsning i etylacetat)
i 50 ml etylacetat røres i 12 timer ved 60°C. Etter kjøling , til romtemperatur opparbeides reaksjonsblandingen som iføl-ge B foran. Man får 0,81 g (65,5%) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[ (Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre med smeltepunkt 174-175°C.
F. 3,41 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl ) -me toksy] -imino ] -eddiksyre-allylester dispergeres i 100 ml etylacetat og blandes med 250 mg trifenylfosfin og 250 mg tetrakis-(trifenylfosfin)-palladium. Den erholdte løsning blandes med 5,5 ml natrium-2-etylkaproatløsning (2N løsning i etylacetat). I løpet av kort tid oppstår en tykk ikke-rørbar grøt. Etter 15 minutters henstand ved romtemperatur rystes denne én gang med 100 ml vann og én gang med 30 ml mettet vandig natriumkarbonatløsning. De vandige løsninger forenes og vaskes én gang med 50 ml etylacetat. De forenete vandige løsninger innstilles på pH 2 med 2N vandig saltsyre. Det krystallinske bunnfall filtre-j res fra og vaskes suksessivt med vann, acetonitril og i1' eter. Man får 2,4 g 2- (2-amino-4-tiazolyl)-2- [ [ (Z) - (t-but-f
I I
j oksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre med smeltepunkt ! 167-169° (spaltning). i j
' ! G. 3,41 g 2-■ (2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykI arb' oI-nyl)metoksy]-imino]-eddiksyre-allylester dispergeres i! ■'i I 100 ml etylacetat og blandes med 18 mg pallad. iumklorid ' og 0,084 ml trietylfosfitt. Etter tilsetning av 1,2 ml N-me-| i tylmorfolin røres i 48 timer ved romtemperatur, hvorved , krystallisasjon begynner langsomt. Blandingen får henstå i i 4 dager, bunnfallet nutsjes fra, vaskes med etylacetat
og tørkes i vakuum. Man får 3,52 g N-metylmorfolin-salt j av 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)met-!
! i!oksy]-imino]-eddiksyren. i<i>' i
i Det rå salt suspenderes i 100 ml tørt acetonitril. 0,49 ml i N-metylmorfolin og 3,32 g 2,2'-ditiobenzotiazol tilsettes
suksessivt under røring og den erholdte suspensjon avkjø-les til 5°C. I løpet av 4 timer tildryppes nå en løsning I av 2,5 ml trietylfosfitt i 30 ml tørt acetonitril. Etter ytterligere røring i 30 minutter avkjøles den erholdte gu-le suspensjon til -10°C. Krystallene nutsjes fra og vaskes ! med kald acetonitril og eter. Man får 1,9 g 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyltioester med smeltepunkt 142-143°C
(spaltning).
54,2 g (180 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl ) -metoksy ] -imino] -eddiksyre dispergeres i 1,4 1 tørt acetonitril. 29,6 ml (270 mmol) N-metylmorfolin tilsettes under røring, fulgt av 72,1 g (216 mmol) 2,2'-ditio-bisbenzotiazol. Den erholdte suspensjon avkjøles til 0°C. I løpet av 4 1/2 time tilsettes nå en løsning av 53,8.ml (314 mmol) trietylfosfitt i 350 ml tørt acetonitril. Etter 1 ytterligere røring i 30 minutter avkjøles den erholdte I gule .suspensjo- n ■ til -10°C. Krystallene filtreres fra o[ g!j
vaskes med kald acetonitril og eter. Man får 59,7 g (73,6
1 i i %) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-met-oksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyltioester. j
Elementæranalyse beregnet for<C>i8<H>i8<N>4°4<S>3 (450,561):
C 47,99, H 4,03, N 12,44, S 21,35*% funnet: C 47,88, H 4,34, N 12,34, S 21,02 j% EKSEM PEL 4_1 71,8 g (0,3 mol( 3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-ok-so-l-azetidinsulfonsyre dispergeres i 1,5 1 metylenklorid og tilsettes under røring 45,6 g (0,45 mol) trietylamin og 148,6 g (0,33 mol) 3-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl )-metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester. Reaksjonsblandingen røres i 5 timer ved romtemperatur. Deretter tilsetter man 1,5 1 vann, skiller den .vandige fase, ekstraherer to ganger med 250 ml metylenklorid og surgjør ved tilsetning av 850 ml 37%'ig vandig saltsyre. Etter 2 timers røring ved romtemperatur avkjøles^ den erholdte suspensjon til 0°C og røres ytterligere 1/2 time. Fellingen filtreres fra, vaskes suksessivt med 1000 ml kaldt vann, 1000 ml metanol og 1000 ml eter og tørkes i 12 timer ved 40°C/10 mm Hg. Man får 111 g (79,3 %)rå (3S , 4S)-3-[ (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(karboksyrnetoksy)-imino]-acetamido] -4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre med smeltepunkt 207°C, [a]^<0>-46,2° (c = 1 i dimetyl-.sulfoksyd).
Elementæranalyse beregnet for ci2N14<N>6°10<S>2
C 30,90, H 3,03, N 18,02, S 13,75%
funnet: C 28,23, H 3,81, N 16,18, S 12,26
H20 3,61 %.
korrigert for
vannfri substans C 29,29, H 3,53, N, 16,79, S 12,72 %
En analytisk prøve gir de følgende data:
[a]^ = +39° (c = 1 i vann) . Korrigert for vanfri substans, '+42,5° (c = 0,9' i vann) j iajD- -43,b (c = 1 x dxmetylsulfoksyd). Korrigert for vannfri substans -47,4° (c = 0,9 i vann). ! \ !!
<1>
IR (KBr, cm"<1>): 3458, 3428, 3354, 3291, 1777, 1712, 1648,
i 1617, 1557, 1531
I<1>H-NMR (DMSO, ppm): 3,9-4,4 (3H,m,CH-CH2-0), 4,79 (2H,
s, 0-CH2-C00H), 5,30 (lH,dd,5 und 9 Hz, NH-CH-CH); 6,5 ( 6H,br., NH3<+>, NH2, C00H), 6,90 (lH,s, H-Thiazol), 9,45 (lH,d,9 Hz,
CO-NH).
i
1 Elementæranalyse beregnet :for C.„H N„0 S„:
12 14 6 102
C 30,90, H 3,03, N 18,02, S 13,75? funnet: C 28,39, H 3,43, N 16,44, S 12,47? j H20 8,14°/=
i Korrigert for vann-
I' fri subs.tans c 30,91, H 2,74, N 17,90, S 13,58°/
EKSEMPEL 42
110 g (0,235 mol) rå (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(karboksymetoksy)-imino]-acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, erholdt ifølge eksempel
41, dispergeres i 4,7 1 metanol og behandles med 72,3 ml (0,518 mol) trietylamin og 282,9 ml (0,566 mol) av en 2N
<:>løsning av natrium-2-etylkaproat i etylacetat. Den erhold-
te løsning røres i 10 minutter, fortynnes med 9 1 aceton og konsentreres til 3 1. Den tilbakeværende suspensjon fortynnes med 3 1 aceton, filtreres og det krystallinske salt vaskes med eter og tørkes. Man får lo8,59 g (90,5 %) (3S, 4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(karboksymetoksy)-imino]-acetamido]-4-karbamoyloksyrnety1-2-okso-l-azetidin-sulf onsyredinatriumsalt. Dette rå salt løses i 420 ml vann. 1050 ml etanol tilsettes og deretter (etter noen minutter) ytterligere 210 ml etanol. Løsningen blir uklar og røres i 1 time. 1770 ml etanol tilsettes dråpevis i løpet av 2 timer. Etter ytterligere 1 times røring og avkjøling til 0°C filtreres bunnfallet fra og vaskes med etanol. De
erholdte krystaller dispergeres i 170 ml etanol og 680 ml:
i
<->i eter, filtreres fra og vaskes med eter. Etter tørkingen
i under sterKt redusert trykk og 4U C far man 102, 3 g (8b,5%)
I (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[(karboksymetoksy'-
<i>j imino]-acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-I-azetidin-sulfonsyre-dinatriumsalt.
Elementæranalyse beregnet for c H m,0,nS_Na„:
! 1z1zfa 1-0z 2.
C 28,24, H 2,37, N 16,47, S 12,563funnet: c 28,18, H 2,63, N 16,34, S 12,21
i
H20 1,02%
korrigert for vann-
fri substans: c 28,46, H 2,65, N 16,50, S 12,333
2 0
[a]p = +19° (c = 1 i vann)
; IR (KBr, cm"<1>): 1777, 1712, 1648, 1617, 1557, 1417
I UV (H90; \ max (e)): 295 nm (6850), 233 nm (12330)
i l,<i>H-NMR (D20, ppm): 4,2-4,8 ( 5 H, m , CH-CH2 -O-CO , 0-CH2~
1 COONa), 5,6 (lH,d,5,5 Hz, 0=C-CH),
7,05 (lH/s, H-Thiazol).
EKSEMPEL 43
På samme måte som i eksempel 1 får man fra 191 mg (3S;4S)-3-amino-4-karbamoyloksyrnetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre og 2-[5-(1-t-butoksyformamido)-3-(1,2,4-tiadiazolyl)]-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyltioester som reaksjonsprodukt 355 mg (3S,4S)-3-[ (Z)-2-[[ (t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino] -2- [5-(1-t-butoksyformamido )-1,2,4-tiadiazol-3-yl]acetamido]-4-karba-moyloksymety1-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt.
<1>H-NMR (DMSO, ppm): 9,1 (d,J=9 Hz,lH), 6,30 (s,br,2H);
5,24 (dd,J=4 Hz,J=9 Hz,lH); 4,63
(s,2H); 4,0-4,3 (m,3H); 3,04 (q, J=7,3 Hz,6H); 1,53 (s,9H).; 1,44
(s,9H); 1,16 (t,J = 7,3 Hz,9H).
Den som utgangsforbindelse anvendte 2-[5-(1-t-butoksyform-amido) -3- (1,2,4-tiadiazolyl)]-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester kan- '
i fremstilles som følger: j
2 g 2-[5-(1-t-butoksyformamido)-3-(1,2,4-tiadiazolyl)]-
j 2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]eddiksyre og
2 g 2,2-ditio-bis-benzotiazol suspenderes i 50 ml acetoni-
i tril og 0,7 ml N-metylmorfolin og tilblandes under røring<!>
I i løpet av 1 time 1,1 ml trietylfosfitt i 10 ml acetoy i
I nitril. Deretter tas det opp i etylacetat, vaskes med'vann, tørkes og konsentreres. Den tilbakeblivende gule olje kroj-matograferes på kiselgel. Tioesteren krystalliserer fra ,
heksan (0,8 g). Man får 2-[5-(1-t-butoksyformamid)-3-(1, j 2,4-tiadiazolyl)]-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-<1>imino]-eddiksyre-2-benztiazolyltioesteren med smeltepunkt 115-120°C. i
i Analyse: Beregnet for C 47,96, H 4,57, N 12,70, S 17,43 %
Funnet: C 48,06, H, 4,83, N 12,46, S 17,7,7 %
i
i EKSEMPEL 4 4 804 mg (2 mmol) 2-[ [5-(1-t-butoksyformamido)-3-(1,2,4-tiadiazolyl)-2-[[(Z)-(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre løses i 30 ml metylenklorid og behandles med 0,25 ml (2,05 mmol) 1-klor-N,N,2-trimetyl-l-propenamin, fulgt av 0,57 ml (2,05 mmol) trietylamin og 478 mg (2 mmol) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre. Reaksjonsblandingen røres i 12 timer og inndampes derpå. Resten behandles med en løsning av 370 mg natriumbikarbonat i 30 ml vann. Den rå blanding kromatograferes på MCI-gel (25%'ig vandig metanol som' eluat). Man erholder 406 mg (34%) (3S,4S)-3-[(Z)-2-[5-amino-l,2,-4-tiadiazol-3-yl]-2-[[(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]-acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt .
Elementæranalyse beregnet for 02^H3gNg0^0S2
C 40,38, H 5,81, N 17,94 %
funnet: C 40,31, H 5,70, N 17,99 %
t 1
, I
I
^H-NMR (DMSO, ppm): 1,17 (9H,t,7,5 Hz,3xCH2CH3), 1,42 (9H,s,3xCH3), 3,09 (6H,q,J=7,5 Hz,
I 3xCH2), 4,10 (3H,m,CH-CH2), 4,60 (2H,s,N-0-CH2), 5,25 (lH,dd,J=5
und 9 Hz, NH-CH), 6,30 (2H,s,NH2), 8,10 (2H,s,NH2), 9,0 (lH,d,J=9 Hz,
NH-CH).
i<!>EKSEMPEL 4 5<!>
! 314 mg (0,502 mmol) (3S,4S)-3-[(Z)-2-[5-amino-l,2,4-tiadir azol-3-yl]-2-[[(t-butoksykarbonyl)-metoksy]-imino]acetamido ]-4-karbamoyloksymety1-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt oppløses ved 0°C i 5 ml 3,5 N vandig salt-
: syre. Reaksjonsblandingen røres i 2 dager ved 0°C. Løsnings-midlet dampes av under redusert trykk og resten tas opp i 15 ml etanol/vann (2:1) og behandles med 2 ml 2N natrium-: 2-etylkaproat i eddikester. Reaksjonsblandingen konsentreres og kromatograferes på MCI-gel (vann som elueringsmiddel). Man får 135 mg (53%) (3S,4S)-3-[(Z)-2-(5-amino-l,2, 4-tiadiazol-3-yl)-2-[(karboksymetoksy)-imino]-acetamido]-4-karbamoyloksymety1-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-dinatri-umsalt.
Elementæranalyse beregnet for c^ ^^yO^S^a NaCl
C 23,41, H 1,81, N 17,20, S 11,03 Cl 6,5 2%
funnet: c 23,19, H, 1,95, N 17,21, S 11,1!
Cl 6,2 2%
IR (KBr, cm"<1>): 1767, 1664, 1614
<1>H-NMR (DMSO, ppm): 4-4,20 (3H,m,CH-CH2), 4,30 (2H,s,
N-0-CH2), 5,27 (lH,dd,J=5 und 10 Hz NH-CH), 6,50 (2H,br,NH2), 8,11 (2H, s,NH2), 10,90 (lH,d,J=10 Hz,NH-CH).
EKSEMPEL 4 6
På samme måte som i eksempel 1 får man fra 352 mg (1,5 m-mol) (3S , 4S.) -3-amino-4- [ (E) -2-karbamoylviny 1 ] -2-okso-l- j:azetidmsultonsyre og 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metok-syiminoeddiksyre-2-benztiazolyl-tioester 180 mg (27%) !
(3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)- i acetamido]-4-[(E)-karbamoylvinyl]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt. I
; Elementæranalyse beregnet for C,-H--N..0-S Na
12 13 6 7 2
C 32,72, H 2,98, N 19,08%
funnet: C 32,68, H 2,91, N 18,93%
IR (KBr, cm ): 1769, 1675, 1648, 1613
: H-NMR (DMSO, ppm): 3,80 (3H,s,0Me), 4,55 (lH,dd,J=6
und 7,5 Hz, NH-CH-CH), 5,30 (lft, dd,J=6 und 9 Hz, NH-CH-CH), 6,20
I (lH,d,J=16 Hz, =CH-C0NH2), 6,70
( l'H,dd, J=7, 5 und 16 Hz, CH=CH-C0NH2)
6,80 (lH,s,H-Thiazol), 7,0-7,5 (4H,br,2xNH2), 9,40 (lH,d,J=9Hz,
NH-CH)..
Den som utgangsforbindelse anvendte (3S,4S)-3-amino-4-[(E)-2-karbamoylvinyl]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre kan fremstilles som følger: 59,08 g (0,175 mmol) (3S,4S)-3-amino-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-4[(R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]-2-azetidinon i 1 1 dioksan behandles i nærvær av 16,4 g kaliumkarbo nat med 46,9 g (0,215 mol) di-t-butyldikarbonat. Etter 4 timers røring ved romtemperatur filtreres det erholdte bunnfall fra og filtratet inndampes under redusert trykk. Den tilbakeblivende oljeaktige rest omkrystalliseres fra metylenklorid/n-heksan. Man får 64,5 g (84,4%) t-butyl-(3S,4S)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-[(R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]-3-azetidinkarbamat. 76,8 g (0,176 mol) t-butyl-(3S,4S)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-[(R)-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl]-3-azetidinkarbamat oppløses i 500 ml tetrahydrofuran og 350 ml vann og opp- : varmes med 13.,0 g p-toluensulfonsyre i 24 timer til 60°C. ! Reaksjonsblandingen avkjøles og nøytraliseres med 10%'ig I vandig kaliumbikarbonatløsning og inndampes. Resten tas opp i it ■ i 300 ml dioksan og behandles med 21,8 g (0,1 mol) di—t-butyldikarbonat og 7,6 3 g kaliumkarbonat. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 24 timer og filtreres. Løs- J ningsmidlet inndampes derpå. Det rå produkt omkrystallise-i res fra acetonitril. Man får 61,3 g (88%) t-butyl- (3S, 4S) i 1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-[(R)-1,2-dihydroksyetyl]-2-okso-i 3-azetidinkarbamat. li i i i 5,0 g (12,6 mmol) t-butyl-(3S,4S)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-: ■ 4-[(R)-1,2-dihydroksyetyl]-2-okso-3-azetidinkarbamat opp- i i løses i 50 ml metanol og behandles med en løsning av 2,95 i
i g (13,8 mmol) natriummetaperjodat i 30 ml vann. pH-verdien jfor løsningen holdes ved 6,0 ved tilsetning av vandig,!mettet natriumbikarbonatløsning. Etter 30 minutters røring I'-ved romtemperatur filtreres det dannete natriumjodat fra og filtratet inndampes. Resten tas opp i etylacetat og vaskes
med vandig koksaltløsning, tørkes over magnesiumsulfat og inndampes. Den oljeaktige rest krystalliseres fra eter. Man får 2,70 g (58,8 %) t-butyl-(3S,4S)-1-(2,4-dimetoksy-'' benzyl) -4-formyl-2-okso-3-azetidinkarbamat..
Elementæranalyse beregnet for C]_gH24<N>2°6
C 59,33, H 6,64, N 7,69 %
C 59,08, H 6,91, N 7,38 %
4,0 g (11 mmol) t-butyl-(3S,4S9-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-4-formyl-2-okso-3-azetidinkarbamat løses i 300 ml metylenklorid og behandles dråpevis med en løsning av 3,9 g (12 mmol) karbamoylmetylen-trifenylfosforan i 100 ml metylenklorid. Etter 1 time filtreres reaksjonsblandingen, og de erholdte krystaller vaskes med metylenklorid. Man får 3,6 g (81%) t-butyl-(3R,4S)-1-(2,4-dimetoksybenzy1)-4-[(E)-2-karbamoylvinyl]-2-okso-3-azetidinkarbamat med smeltepunkt 270°C.
IR (KBr, cm"<1>): 1767, 1719, 1684, 1644.
i I
...li
3,6 g (8,9 mmol) t-butyl-(3R,4S)-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-<!>4- [ (E) -2-karbamoylvinyl ] - 2-okso-3-azetidinkarbamat løses i! 80 ml acetonitril og 150 ml vann og behandles dråpevis,un-j : der tilbakeløpsbetingelser med en løsning av 4,9 g (17,8 i ' mmol) kaliumperoksodisulfat i 50 ml vann. pH-verdien hol-, des ved 6,5 ved tilsetning av mettet, vandig natriumbikar-
i iibonatløsning. Etter 4 timer destilleres 40 ml acetonitril : ; fra. Den rå reaksjonsblanding inndampes deretter delvis ! ;og avkjøles til +5°C. De erholdte krystaller filtreres fra. Filtratet vaskes to ganger, hver gang med 100 ml eter. Den vandige fase mettes med natriumkiorid og ekstraheres tre ganger, hver gang med 300 ml etylacetat. De forenete organiske faser tørkes over natriumsulfat og inndampes. Man får en brun rest som etter omkrystallisasjonen fra metanol gir 9 20 mg (41%) t-butyl-(3R,4S)-V-[(E)-2-karbamoylvinyl]-2-okso-3-azetidinkarbamat. i i
IR (KBr, cm"<1>): 1784, 1732, 1689, 1673 Analyse beregnet for O-^H^<N>^O^: C 51,76, H 6,71,
N 16,46 %
funnet: C 51,88, H 6,81,
N 16,41 %
1,45 g (5,68 mmol) t-butyl-(3R,4S)-4-[(E)-2-karbamoylvinyl]-2-okso-3-azetidinkarbamat løses i 80 ml acetonitril og behandles med 1,86 g (11,6 mmol) pyridin-svoveltrioksyd-kompleks. Réaksjonsblandingen røres ved 40°C i 20 timer. Deretter dampes løsningsmidlet av og resten tas opp i 100 ml vann. pH-verdien innstilles på 7-8 ved tilsetning' av mettet, vandig natriumbikarbonatløsning. Volumet reduseres ved inndampning til 30 ml og den erholdte løsning kromatograferes på MCI-gel (vann som elueringsmiddel). Man får 1,61 g (67,5 %) (3R,4R)-3-(1-t-butoksyformamido)-4-[(E)-2-karbamoylvinyl ]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt.
Elementæranalyse beregnet for C^H^gN^O^SNa
C 36,98, H 4,51, N 11,76 %
funnet: C 37,31, H 4,89, N 11,19 % ! IR (KBr, cm_1)r 1768, 1692, 1645. I
i 1,55 g (4,34 mmol) (3R,4R)-3-(1-t-butoksyformamido)-4-[(E)-!2-karbamoylvinyl]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsaltI
■ :løses i 5 ml anisol, avkjøles til 0°C og behandles medii 5 |i I ml trifluoreddiksyre. Den erholdte suspensjon røres 1 timej i ved 0°C og deretter 2 timer ved romtemperatur. Reaksjons- i i i I i blandingen fortynnes med 100 ml eter og 20 ml n-heksan<1>.\;De erholdte krystaller filtreres fra og tørkes. Det slik!erholdte råmateriale oppløses i 10 ml vann og kromatografe-I res på MCI-gel (vann som elueringsmiddel). Man får 1,04 g : (100%) (3S,4S)-3-amino-4-[(E)-2-karbamoylvinvl]-2-okso-i l- ;!;azetidinsulfonsyre.
!I
; IR (KBr, cm -1) : 1779, 1683, 1648, 1608. i I
I
! I
!EKSEMPEL 4 7 :278 mg (1 mmol) rac-cis-3-amino-4-[(Z)-2-etoksykarbonyl]-,.1-metylvinyl]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre oppløses i 10 ml vann og 10 ml aceton og behandles med 290 mg (1,1 mmol) i natriumbikarbonat og 386 mg (1,1 mmol) 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(Z)-metoksyiminoeddiksyre-2-benztiazolyltioester. Reaksjonsblandingen røres i 48 timer ved romtemperatur. Det ,organiske løsningsmiddel fjernes under redusert trykk, og de erholdte krystaller filtreres fra. Filtratet kromatograferes på MCI-gel (vann som elueringsmiddel). Man får 161
mg (43%) rac-cis-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-metoksy- ' imino)acetamido]-4-[(Z)-2-(etoksykarbonyl)-1-metylvinyl]- i 2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt.
Elementæranalyse beregnet for C^^H^gN^0gS2Na
C 37,27, H 3,75, N 14,49 %
funnet: C 37,52, H 3,84, N 14,51 %
IR (KBr, cm"<1>): 1771, 1688, 1620, 1533
<1>H-NMR (DMSO, ppm.): 1,21 (3H,r,J=7 Hz, CH_3CH2), 2,03
(3H,d,J=lHz, CH3-C=), 3,76 (3H,s, 0CH3), 4,08 (2H,q,J=7 Hz, CH3~CH2), 4,54 (lH,dd,J=6 og 1 Hz, NH-CH-CH), i 5,28 (lH,dd,J=6 og 9 Hz, NH-CH), , 6,05 (lH,t,J=l Hz, =CH), 6,57 (1H,
: s,H-tiazol), 7,17 (2H, br,NH2), 9,28
(lH,d,J=9 Hz, NH-CH). |
I
i i ; Den som utgangsforbindelse anvendte rac-cis-3-amino-4-[(Z)-i I 2-(etoksykarbonyl)-1-metylvinyl]-2-okso-l-azetidinsulfo1 n- !I I jsyre kan fremstilles som følger: I j i<!>:6,68 g (0,042 mol) 2,4-dimetoksybenzylamin i 150 ml mety-<!>lenklorid behandles i nærvær av magnesiumsulfat med 5,97 g j (0,04 mol) 3-formylkrotonsyre-etylester. Etter 30 minuttens ;røring filtreres det erholdte bunnfall fra. Den erholdte j !iminløsning avkjøles til 0°C med 6,7 ml trietylamin og be-i handles deretter dråpevis med en løsning av 10,2 g (0,046
mmol) ftalimidoacetylklorid i 50 ml metylenklorid. Reak- j<1>sjonsblandingen røres i 1 time ved 0°C, oppvarmes deretter 'til romtemperatur og vaskes derpå suksessivt med fortynnet
.vandig saltsyre, vann og vandig koksaltløsning. Etter<!>i tørking og inndampning omkrystalliseres den rå blanding fra metylenklorid/n-heksan. Man får 15,6 g (81,6%) rent etyl- : rac-cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)-3-metyl-4-okso-3-ftalimido-2-azetidinakrylat med smeltepunkt 159-160°C.
i
:IR (KBr, cm"<1>): 1766, 1723, 1656. 1 i
37,0 g (77,3 mmol) etyl rac-cis-1-(2,4-dimetoksybenzyl)~3~metyl-4-okso-3-ftalimido-2-azetidinakrylat løses i 500 ml metylenklorid og behandles med 8,2 ml (0,15 mmol) N-metylhydrazin ved 30°C i 48 timer. Reaksjonsblandingen filtreres og inndampes. Resten tas opp i etylacetat og filtreres. Filtratet ekstraheres med 200 ml vandig saltsyre og den vandige fase skilles fra, nøytraliseres med mettet, vandig natriumbikarbonatløsning og ekstraheres to ganger, hver gang med 200 ml metylenklorid. Etter tørking og inndampning isoleres det rå fargeløse produkt. Man får 25,1 g (93%) etyl-rac-cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksybenzyl)-p-metyl-2-okso-4-azetidinakrylat med smeltepunkt 89-93°C.
IR (KBr, cm"<1>): 1741, 1708, 1651, 1616. i i<:>
I
18,4 g (0,053 mol) etyl-rac-cis-3-amino-l-(2,4-dimetoksy-<1>benzyl)-|3-metyl-2-okso-4-azetidinakrylat løses i 350 ml dij-Ioksan og behandles i nærvær av 5 g kaliumkarbonat médi 15 ml (0,068 mol) di-t-butyldikarbonat. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 12 timer og filtreres deretter og inndampes. Resten tas opp i metylenklorid og vaskes j I med vann og koksaltløsning. Etter tørking og inndampning om-i krystalliseres det rå materiale fra metylenklorid/n-heksan. I Man får 18,4 g (77,5 %) fargeløst etyl-rac-cis-3-(l-t-but-, I oksyformamido) -1- (2 , 4-dimetoksybenzyl) -(3-metyl-2-okso-4- j iazetidinakrylat med smeltepunkt 150-152°C.
4,0 g (8,9 mmol) etyl-rac-cis-3-(-t-butoksyformamido)-1; - j ; (2,4-dimetoksybenzyl)-3-metyl-2-okso-4-azetidinakrylat lø—i j ses i 300 ml acetonitril og behandles ved 90-95°C med \ j !3,86 g (14,3 mmol) kaliumperoksodisulfat og 2,31 g (13,3 j ,mmol) kaliumhydrogensulfat i 2 timer. Det organiske løs-ningsmiddel inndampes, og den vandige fase ekstraheres med kloroform. De forenete organiske faser vaskes med vandig koksaltløsning og tørkes over natriumsulfat. Løsningen inndampes og kromatograferes på kiselgel (etylacetat som elueringsmiddel) . Man får 990 mg (37%) t-butyl-4-[2-(etoksykarbonyl ) -1-metylviny1]-2-okso-3-azetidinkarbamat.
IR (KBr, cm"<1>): 1783, 1758, 1712, 1703, 1690.
2,25 g (7,5 mmol) t-butyl-4-[2-(etoksykarbonyl)-1-metyl-vinyl]-2-okso-3-azetidinkarbamat løses i 20 ml acetonitril og behandles ved romtemperatur med 3,0 g (18,8 mmol) svoveltrioksyd-pyridin-kompleks. Reaksjonsblandingen røres i 12 timer ved romtemperatur. Acetonitrillet dampes av,
og resten behandles med 3,16 g (36 mmol) natriumbikarbonat i 60 ml vann. Løsningen konsentreres til 30 ml ved inndampning og avkjøles til 6°C. Man får 1,92 g (63%) krystallinsk rac-cis-3-(1-t-butdksyformamido)-4-[(Z)-2-(etoksykarbonyl) -1-metylvinyl]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt.
i i
i I
Elementæranalyse beregnet for<C>,<.H>„nN„0oSNa
J. 4z ± Zo ! ,
C 42,00, H 5,29, N 7,00 % funnet: C 42,07, H 5,27, N 7,23 %
I
IR (KBr, cm"<1>): 1774, 1715, 1692, 1668.
1,755 g (4,38 mmol) rac-cis-3-(1-t-butoksyformamido)-4r[(Z)-j -(etoksykarbonyl)-1-metylvinyl]-2-okso-l-azetidinsulfon-I syre-natriumsalt løses i 7,5 ml anisol og behandles ved j j-20°C med 10 ml trifluoreddiksyre. Etter 30 minutters rø-!ring ved -20°C og deretter ytterligere 3 timer ved romtem-j peratur fortynnes reaksjonsløsningen med 300 ml eter/n-hek-isan 1:1. De erholdte krystaller filtreres fra, løses i ; 10 ml vann og kromatograferes på MCI-gel. Man får 808 mg, i (60%) rac-cis-3-amino-4-[(Z)-2-(etoksykarbonyl)-1-metyi-i ;vinyl]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre. i 'i■
i i<1>i
.EKSEMPEL 4 8 i 717 mg (3 mmol) (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-!okso-l-azetidinsulfonsyre dispergeres i 75 ml metylenklorid i
;og behandles under røring i 24 timer ved romtemperatur med I 0,46 ml (3,3 mmol) trietylamin og 2,70 g (3,3 mmol) 2-(2- ; i tritylamino-4-tiazolyl)-2-(Z)-trityloksyiminoeddiksyre-2-;benztiazolyltioester. Løsningsmidlet dampes av og resten '
i
<1>kromatograferes på kiselgel (metylenklorid/metanol 92:8!I som elueringsmiddel). Man får 1,58 g (53%) (3S , 4S)-3-[ (Z)-1 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(trityloksyimino)acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-3-okso-l-azetidinsulfonsyre.
1,42 g (1,43 mmol) (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(trityloksyimino)acetamido]-4-karbamoyloksy-metyl-3-okso-l-azetidinsulfonsyre i 15 ml maursyre røres med 0,01 ml vann i 4 timer ved romtemperatur. Løsningsmidlet dampes av, restentas opp i vann og destilleres azeotropt med toluen. Resten omkrystalliseres fra vann/etanol 4:1. Man: får 296 mg (51%) (3S,4S)-3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(hy-1 droksyimino)acetamido]-4-karbamoyloksymetyl]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre. i
i f
Den som utgangsforbindelse anvendte 2-(2-tritylamino-4-tia-' zi olyl) -2- (Z) -trityloksyiminoeddiksyre-2-benztiazolyltioe' steiir ki an fremstilles som følger: 67,2 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(Z)-trityloksyimino-eddiksyre og 40- g 2,2-ditio-bis-benztiazol suspenderes i 1,6 1 acetonitril og 16,5 ml 4-metylmorfolin og behandles ved 0 C under røring med 30 ml trietylf osf itt i 200 ml ace-j tonitril. Litt uoppløst materiale fjernes ved filtrering. ! Løsningen konsentreres til et lite volum og tilsettes isopropanol. Man konsentrerer igjen til et lite volum. Den! om^krystalliserte tioester filtreres fra og tørkes. Man får i 75,0 g 2-(2-tritylamino-4-tiazolyl)-2-(Z)-trityloksyimino-eddiksyre-2-benztiazolyltioester med smeltepunkt lll-112°C.j
EKSEMPEL 4_9 4 78 mg (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, 338 mg 2-(pyrazol-3-yl)-2-(Z)-metoksyimino-eddiksyre og 0,89 2 ml trietylamin oppløses i 5 ml dimetyl- ' formamid og omsettes i 1 time med 613 mg 2-klor-l-metylpyri-diniumjodid. Reaksjonsblandingen inndampes ved 25°C under redusert trykk. Resten tas opp i vann og kromatograferes med vann over kiselgel i revers fase. Etter lyof ilisering får man 645 mg (3S,4S)-4-karbamoyloksymetyl-2-[2-(metoksyimino) -2-pyrazol-3-yl]acetamido]-2-okso-l-azetidin-sulfonsyre-trietylaminsalt .
Elementæranalyse beregnet for<C>17<H>29N70<gS>(491,52)
C 41,54, H 5,95, N 19,95, S 6,52 % funnet: C 41,47, H 5,57, N 19,11, S 6,71 %
E KSEMPEL 30
På samme måte som i eksempel 49 får man fra 360 mg (3S,4S)-trans-3-amino-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre og 2-(py-razol-3-yl)-2-(Z)-metoksyimino-eddiksyre 423 mg (3S,4S)-trans-3-[2-(metoksyimino)-2-pyrazol-3-yl-acetamido]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-trietylaminsalt.
i i
<1>H-NMR (DMSO, ppm). 9,25 (d,J=8 Hz,lH), 7,77 (m,l1 H), 6,4 5 (m,lH), 4,41 (dd,J=2,5 Hz und 8 Hz, 1H), 3,85 (s,3H), 3,64 (dd,J=2,5 Hz und 6 Hz, lH), 3,69
(q,J=7 Hz,6H), 1,40 (d,J=6 Hz,3H), 1,16 (t,J=7 Hz,9H).
EKSEMPEL 50 Fremstilling av tørrampuller for intramuskulær administra-sjon: Det fremstilles på vanlig måte et lyofilisat av 1 g (3S,4£j)-3- [ (5-amino-3- (1, 2 , 4-tiadiazolyl) ] -2- (Z) - (metoksyiminoj) - acetamido]-4-metoksyiminometyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre-natriumsalt og fylles over i en ampulle. Før administre-ringen blandes lyofilisatet med 2,5 ml av en 2%'ig vandig lidokainhydrokloridløsning.

Claims (28)

  1. i 1. Fremgangsmåte ved fremstilling av 1-sulfon-2-okso- i azetidinderivatér med den generelle formel
    hvor Het er en eventuelt aminosubstituert, 5- eller 6-leddet, aromatisk heterosyklisk ring inneholdende 1 eller 2 nitrogenatomer, eventuelt også et oksygen-eller svovelatom. I R1 betyr hydrogen, laverealkyl, fenyl-laverealkyl, laverealkanoy1, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkenyl-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbony1-lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl, nitrofenyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl eller karboksy-lavere-alkyl, og 2 R hydrogen, lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkinyl, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkenyl, hydroksy-iminometyl, lavere-alkoksyiminometyl, karbamoyl, karbamoy1-lavere-alkenyl eller karbamoyloksy-lavere-alkyl , idet gruppen =NOR <1> i det minste delvis foreligger i syn-form, i racemisk form eller i form av 3S-enantiomerer, samt av lett hydrolyserbare estere henh. farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man acylerer en i racemisk form eller i form av den 3S-enantiomer foreliggende forbindelse med den generelle formel
    <1> hvor *^ 0 har samme betydning som R 2 eller også kan være en-2,2-dimetyl-l,3-dioksolan-4-yl-gruppe, og 3 i ' R er hydrogen eller sulfo, ' eller et salt derav med en tioester med den generelle 'formel
    i i hvor Het har forannevnte betydning, og R1^ har den samme betydning som R1, men betyr ikke karboksy-lavere-alkyl, men videre også kan være 'en <1> tri-laverealkylsilyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-\ alkylgruppe eller en i en lett hydrolyserbar ester gruppe overført karboksy-laverealkylgruppe, og gruppen^ NOR <10> i det minste delvis foreligger i syn-form, til en i racemisk form eller i form av 3S-enantiomer forlig-gende forbindelse med den generelle formel
    10 20 3 hvori R , R , R og Het har foran angitte betydning, og gruppen =N0R<10> i det minste delvis foreligger i syn-form, deretter sulfonerer et erholdt produkt, hvori R 3 er hydrogen, overfører en eventuelt tilstedeværende 2,2-dimetyl-20 ' 1,3-dioksolan-4-yl-gruppe R i hydroksyiminometylgruppen, ; i en lavere-alkoksyiminometylgruppe eller karbamoylvinylgrup-j I pen, overfører -en eventuelt tilstedeværende trilaverealkyl-i silyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkylgruppe R <10> i karb-I <;> oksy-lavere-alkyl, om ønsket overfører substituenten R10 henh. R <1> i betydningen lavere-alkoksykarbonyl-laverealkyl,j fenyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl eller nitrofe-inyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl i karboksy-lavere-i alkyl, og om ønsket omvandler et erholdt produkt i et farma-Isø ytisk fordragelig salt.
  2. 2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 ved fremstilling av'for- . bindelser med formel I, hvori Het er en aminosubstituert, ' 5- eller 6-leddet, aromatisk heterosyklisk ring som inne-'holder 1 eller 2 nitrogenatomer, eventuelt også et oksygen-eller svovelatom, R betyr hydrogen, lavere-alkyl, fenyl-lavere-alkyl, lavere-alkanoyl, lavere-alkoksykarbonyl,1lavere-alkenyl-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-al-j kyl, fenyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl, nitrofenyl-,lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl eller karbok«sy-lavere-alkyl, og R 2 lavere-alkyl, lavere-alkenyl, lavere-alkinyl,, lavere-alkoksykarbonyl, lavere-alkanoyloksy-lavere-alkyl, hydroksyiminometyl, lavere-alkoksyiminometyl, karbamoyl eller karbamoyloksy-lavere-alkyl, i racemisk form eller i" form av den 3S-enantiomer, samt av lett hydrolyserbarei estere henh. farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
  3. 3. Fremgangsmåte ifølge krav 2, karakterisert ved at man anvender en utgangsforbindelse med formelen II, hvor R <3> er sulfo.
  4. 4. Fremgangsmåte ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at man utfører omsetningen av ut-gangsf orbindelsene med formlene II og III i nærvær av et organisk amin, såsom trietylamin.
  5. 5. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-4, karakterisert ved at man anvender en optisk enhetlig 3,4-cis-forbindelse (spesielt en 3S,4S-for bindelse) med formel II. f i
  6. 6. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-5, karakterisert ved at man som tioester ■ med! formelen III anvender 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t- 1 butoksykarbonyl)-1-metyl-etoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-[2-(tri- j metylsilyl)-etoksykarbonyl]-1-metyletoksy]-imino]-eddiksy-! re-2-benz-tiazolyl-tioester, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benz-tiazolyl-tioester, 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1- ' (p-nitrobenzyloksykarbonyl)-1-metyletoksy]-imino]eddiksyre- i 2-benztiazolyl-tioester og frigjø r karboksygruppen i reak- ; sjonsproduktet.\
  7. 7. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-5, | karakterisert ved at man som tioester med formel III anvender 2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-1-(t-butoksykarbonyl )-metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester og frigjør karboksygruppen i reaksjonsproduktet.
  8. 8. Fremgangsmåte ifølge krav 6 eller 7, karakterisert ved at man omvandler en t-butoksykar-bonylgruppe ved behandling med saltsyre eller trifluoreddik- syre i karboksygruppe.
  9. 9. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man omvandler en trimetylsilyletoksy-karbonylgruppe ved behandling med tetrabutylammoniumfluorid i karboksygruppe.
  10. 10. Fremgangsmåte ifølge krav 6, karakterisert ved at man omvandler en p-nitrobenzyloksykar-bonylgruppe ved katalytisk hydrogenering i en karboksygruppe .
  11. 11. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-9, karakterisert ved at man omsetter en (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[R <1> 0C0]-1-metyletoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester, hvori R' er lavere-al- | kyl, fenyl-lavére-alkyl, nitrofenyl-lavere-alkyl eller tri-p I lavere-alkylsilyl-lavere-alkyl, eller et salt derav med ' (3S,4S) -3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidin-;sul1 fonsyre og frigjør karboksygruppen i reaksjonsproduktet. ;
  12. 12. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-9, j ' karakterisert ved at man omsetter en '2-(2-!amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(R"OCO)-metoksy]-imino]-eddiksyre-' j 2-benztiazolyl-tioester, hvori R" er lavere-alkyl, fenyl-i j lavere-alkyl , nitrofenyl-lavere-alkyl eller tri-lavere-alkyl-!silyl-laverealkyl, eller et sali: derav med (3S , 4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre og frigjør karboksygruppen i reaksjonsproduktet. i <!> i
  13. 13. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-9, karakterisert ved at man omsetter (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[t-butoksykarbonyl]-1-metyletok- •sy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester eller et salti derav med (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymety1-2-okso-l-azetidinsulfonsyre og frigjør karboksygruppen i reaksjonsproduktet ved behandling med en sterk organisk syre.. !
  14. 14. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 2-9, j karakterisert ved at man omsetter 2-(2- j amino-4-tiazolyl)-2-[[(Z)-(p-nitrobenzyloksykarbonyl)-met-' oksy]-imino]eddiksyre-2-benztiazoly1-tioester med (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre og frigjør karboksygruppen i reaksjonsproduktet ved katalytisk hydrogenering.
  15. 15. Fremgangsmåte ifølge ett av kravene 1-9, karakterisert ved at man omsetter (Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-[[1-[t-butoksykarbonyl]-metoksy]-imino]-eddiksyre-2-benztiazolyl-tioester med (3S,4S)-3-amino-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre og frigjør karboksygruppen i reaksjonsproduktet ved behandling med en sterk organisk syre.
  16. 16. Fremgangsmåte ved fremstilling av l-sulfon-2-okso- j ; i azetidinderivater med den generelle formel 1 !
    I hvori R1 har den i krav 1 angitte betydning, j 4 I R har samme betydning som Het i krav 1, og ] 212 ' R har den for R i krav 1 angitte betydning, j idet gruppen =NOR <1> i det minste delvis foreligger <1> i syn-form, med det forbehold at minst én av de j i i følgend4 e betydninger er oppfylt: 1 I I: a) R = 2-amino-4-oksazolyl, 2-amino-6-pyridyl, 2-amino-4-imidazolyl, 5-amino-3-(1,2,4-tiadia-i , 1 F zolyl eller 2-pyrazol-3-yl, ] b) R = hydroksyiminometyl, lavere-alkoksyimino- i i metyl, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-al kenyl eller karbamoyl-lavere-alkenyl, i i racemisk form eller i form av 3S-enantiomeren samt lett hydrolyserbare estere henh. farmasøytisk fordragelige sal-! ter av disse forbindelser, karakterisert" v ed at mana) omsetter en karboksylsyre med den generelle formel
    hvori R <1> ^ har samme betydning som i krav 1, og R^ har samme betydning som R^ i formel Ic, idet en tilstedeværende aminogruppe kan være beskyttet , og gruppen =NORx<^ foreligger i det minste delvis i syn-form, eller et funksjonelt derivat derav, med en i racemisk form eller i form av 3S-enantiomeren foreliggende forbindelse med den generelle formel I i i i
    hvori R 21 har den samme betydning som i formel Ic foran, eller med et salt derav, og deretter avspalter en eventuell aminobeskyttelsesgruppe, eller at manb) sulfonerer en i racemisk form eller i form av den,3S-; enantiomere foreliggende forbindelse med den generelle forr mel
    1 21 hvori R og R har samme betydning som ovenfor, og R 41 har samme betydning som R 4ovenfor, idet imidlertid en tilstedeværende aminogruppe er beskyttet, og idet gruppen =NOR <1> i det minste delvis foreligger i syn-form, eller et salt derav, og deretter avspalter aminobeskyttelsesgruppen, eller at man c) ved fremstilling av en i racemisk form eller i form av den 3S-enantiomere foreliggende forbindelse med formel Ic, hvori R 21 betyr hydroksyiminometyl, lavere-alkoksyiminometyl eller karbamoylvinyl, omsetter en i racemisk form eller i form av den 3S-enantiomere foreliggende forbindelse med den generelle formel
    hvori R 4 betyr det samme som foran, og R1^ har den i krav 1 angitte betydning, og gruppen =NOR<10> i det minste delvis foreligger i I syn-form, imed hydroksylamin, et O-laverealkylhydroksylamin eller i med karbamoylmetylentrifenylfosforan( og laverealkylerer et 1 •i erholdt produkt, eller at man I!i d) ved fremstilling av en forbindelse med formel Ic, hvori R <1> er karboksy-lavere-alkyl, i en forbindelse med den generelle formel
    hvori R og R har foran angitte betydning, og 13 i R er tri-laverealky1-silyl-lavere-alkoksykarbon- nyl-lavere-alkyl, lavere-alkoksykarbonyl-lavere-al-' < kyl, fenyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl eller nitrofenyl-lavere-alkoksykarbonyl-lavere-alkyl, idet gruppen =NOR <1> i det minste delvis foreligger i' i syn-form, 13 overfører gruppen R i karboksy-lavere-alkyl, eller at man e) overfører en i racemisk form eller i form av den 3S- , enentiomere foreliggende forbindelse med formel Ic henh. en lett hydrolyserbar ester derav i et farmasøytisk fordragelig salt.
  17. 17. Fremgangsmåte ifølge krav 16 ved fremstilling av forbindelser ifølge krav 16 med den generelle formel
    1 I 1 2 I hvori R og R har den samme betydning som i forimel I i krav 1, og R 4er 2-amino-4-oksazolyl, 2-amino-6-pyridyl, 2-amino-4-imidazolyl, 5-amino-3-(1,2,4-tiadiazolyl) i i ! eller 2-pyrazol-3-yl, idet gruppen =NOR i det min-; i ste delvis foreligger i syn-form, ii racemisk form eller i form av den 3S-enantiomere samt lett hydrolyserbare estere henh. farmasøytisk fordragelige salter .av disse forbindelser, karakterisert ved 'at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindel-' ser.
  18. 18. Fremgangsmåte ifølge krav 17 ved fremstilling av forbindelser ifølge krav 17, hvori R 4 er 2-amino-4-oksa-zolyl, 2-amino-6-pyridyl, 2-amino-4-imidazolyl eller 5-ami-XLO-3- (1, 2 , 4-tiadiazolyl) , karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangs- i forbindelser.
  19. 19. Fremgangsmåte ifølge krav 18 ved fremstilling av 3-[2-(2-amino-4-oksazolyl)-2-(metoksyimino)-acetamido]-4-|etinyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre i racemisk form eller ,i form av den 3S-enantiomere samt farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
  20. 20. Fremgangsmåte ifølge krav 18 ved fremstilling av 3- [(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazolyl-3-yl)-2-(metoksyimino)-acetamido]-4-(metoksykarbonyl)-2-okso-l-azetidinsulfonsyre i racemisk form eller i form av den 3S-enantiomere samt far-masøytisk fordragelige salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
  21. 21. Fremgangsmåte ifølge krav 18 ved fremstilling av 4- karbamoyloksymetyl-3-[(Z)-2—(metoksyimino)-2-pyrazol-3- 'yl]-acetamido]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre i racemisk form' 'eller i form av den 3S-enantiomere såvel som lett hydrolyserbare estere henh. farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser, karakterisert ved ! 1 iat man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. || i !
  22. 22. Fremgangsmåte ifølge krav 18 ved fremstilling av trans-3-[(Z)-2-(metoksyimino)-2-pyrazol-3-yl-acetamido]-4-metyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre i racemisk form eller i form av den 3S-enantiomere såvel•som lett hydrolyserbare estere henh. farmasøytisk fordragelige salter av disse-forbindelser, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. j i
  23. 23. Fremgangsmåte ifølge krav 18 ved fremstilling av ,3-[ (Z)-2-[5- amino-l ,2 ,4-tiadiazol-3-<y> l]-2-[[(t-butoksykar-i bonyl)-metoksy]-imino]-acetamido]-4-karbamoyloksymetyl- i 2- okso-l-azetidinsulfonsyre i racemisk form eller i form av den 3S-enantiomere samt lett hydrolyserbare estere henh. farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser,"karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. i
  24. 24. Fremgangsmåte ifølge krav 18 ved fremstilling av 3- [(Z)-2-(5-amino-l,2,4-tiadiazol-3-yl)-2-[(karboksymetok-sy)-imino]-acetamido]-4-karbamoyloksymetyl-2-okso-l-azeti-dinsulf onsyre i racemisk form eller i form av den 3S-enantiomere samt lett hydrolyserbare estere henh. farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
  25. 25. Fremgangsmåte ifølge krav 16 ved fremstilling av forbindelser ifølge krav 16 med den generelle formel hvori R1- og Het har den samme betydning som i for- mRe^l 1 I er i hkydrarov ks1y, imog inometyl, lavere-alkoksyiminome,tyl| laverealkoksykarbonyl-lavere-alkenyl eller karba- i 1 1 ■ ! moyl-lavere-alkenyl, idet gruppen =NOR minst del vis foreligger i syn-form, i racemisk form eller i form av den 3S-enantiomere såvel som lett hydrolyserbare estere henh. farmasøytisk fordrage- i. j i lige salter av disse forbindelser, k a r a k t e r i sert ved at man anvender tilsvarende substituerte i i ■ utgangsforbindelser. i j ! i ' I
  26. 26. Fremgangsmåte ifølge krav 25 ved fremstilling ay j forbindelser ifølge krav 25, hvori R er hydroksyxmmqme-: tyl eller lavere-alkoksyiminometyl, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. .
  27. 27. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3- [ (Z)-2- (2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)-acetamido]-4- [(E/Z)-(hydroksyimino)-metyl]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre, i racemisk form eller i form den 3S-enantiomere samt farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substituerte utgangsforbindelser.
  28. 28. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling av 3- [(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)-acetamido]-4- metoksyiminometyl-2-okso-l-azetidinsulfonsyre i racemisk| form eller i form av den 3S-enantiomere samt farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man anvender tilsvarende substitu- erte utgangsforbindelser. |29. Fremgangsmåte ifølge krav 26 ved fremstilling avj |3- [ t (5-amino-3- (1,2, 4-tiadiazolyl) ] -2-(Z)- (metoksyiminoj) - 1 ;acetamido]-4-metoksyiminometyl-2-okso-l-azetidinsulfonsy!re |i racemisk form eller i form av den 3S-enantiomere samt far-masøytisk fordragelige salter av disse forbindelser, jkarakter-isert ved at man anvender til-!svarende substituerte utgangsforbindelser. |30. Fremgangsmåte ifølge krav 25 ved fremstilling av ! I i |3-[(Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl). -2-(metoksyimino)-acetamidjo]-;4-[(E)-karbampylvinyl]-2-okso-l-azetidinsulfonsyre i racemisk form eller i form av den 3S-enantiomere samt farmasøy-f itisk fordragelige salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man anvender tilsvarende !sub-iS tituerte uggangsforbindelser. i ; ! i; 3I. Fremgangsmåte ifølge krav 25 ved fremstilling avi 3-j i ' I t( Z)-2-(2-amino-4-tiazolyl)-2-(metoksyimino)-acetamido]- ii 4-[(Z)-2-(etoksykarbonyl)-1-metylvinyl]-2-okso-l-azetidin-' sulfonsyre i racemisk form eller i form av den 3S-enant'io- ' mere samt farmasøytisk fordragelige salter av disse forbindelser, karakterisert ved at man anven-,der tilsvarende substituerte utgangsforbindelser. j i <1> i ! i ! . I
NO832001A 1982-06-03 1983-06-02 Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-sulfo-2-okso-azetidinderivater NO832001L (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH341682 1982-06-03
CH341782 1982-06-03
CH220183 1983-04-25

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO832001L true NO832001L (no) 1983-12-05

Family

ID=27173519

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO832001A NO832001L (no) 1982-06-03 1983-06-02 Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-sulfo-2-okso-azetidinderivater

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP0096297B1 (no)
AU (1) AU558593B2 (no)
DE (1) DE3377061D1 (no)
DK (1) DK241883A (no)
ES (2) ES8504120A1 (no)
FI (1) FI832004L (no)
GR (1) GR78269B (no)
IE (1) IE55402B1 (no)
IL (1) IL68817A (no)
MC (1) MC1527A1 (no)
NO (1) NO832001L (no)
NZ (1) NZ204386A (no)
PH (2) PH18877A (no)
PT (1) PT76809A (no)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MA19602A1 (fr) * 1981-09-30 1983-04-01 Ciba Geigy Ag Composes d'amino-oxazolyle, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques qui contiennent ces composes, et leur application
AU564150B2 (en) * 1982-04-30 1987-08-06 Takeda Chemical Industries Ltd. 1-sulfo-2-azetidinone derivatives
CA1263399A (en) * 1984-12-19 1989-11-28 Hoffmann-La Roche Limited Process for the manufacture of aminothiazole acetic acid derivatives
US4883869A (en) * 1984-12-20 1989-11-28 The Upjohn Company Novel beta-lactams containing amino acid substituents
EP0221954A1 (en) * 1985-05-09 1987-05-20 The Upjohn Company Carbonate substituted monobactams as antibiotics
US4837318A (en) * 1985-05-09 1989-06-06 The Upjohn Company Carbonate substituted monobactams as antibiotics
US4675398A (en) * 1985-08-16 1987-06-23 E. R. Squibb & Sons, Inc. Copper-mediated oximation reaction
US4684722A (en) * 1986-01-06 1987-08-04 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monosulfactams
SI8711089A8 (en) * 1987-06-11 1996-08-31 Krka Tovarna Zdravil Process for preparation of 6-/d(-)-alpha-(4-ethyl-2,3-dioxo-1- piperazine-carboxyamido)-phenylacetamido/-penicillanic acid
US5015737A (en) * 1987-07-22 1991-05-14 The Upjohn Company Therapeutically useful beta-lactams
WO1992007840A1 (fr) * 1990-11-02 1992-05-14 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Derive de thioester de thiazole
AT402928B (de) * 1994-12-23 1997-09-25 Biochemie Gmbh Neues verfahren zur herstellung von cefotaxim
AT406773B (de) * 1998-04-02 2000-08-25 Biochemie Gmbh Neues salz von 7-(2-(aminothiazol-4yl)-2-
RU2513086C2 (ru) * 2008-07-24 2014-04-20 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные 4,5-дигидро-оксазол-2-ила
US8242153B2 (en) 2008-07-24 2012-08-14 Hoffmann-La Roche Inc. 4,5-dihydro-oxazol-2YL derivatives
WO2015148379A1 (en) 2014-03-24 2015-10-01 Novartis Ag Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
EA202092620A1 (ru) 2015-09-23 2021-06-30 Новартис Аг Соли и твердые формы монобактамного антибиотика
AU2018311521B2 (en) 2017-08-02 2022-03-03 Novartis Ag Process for preparing 1 -(((Z)-(1 -(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxo-2-(((3S,4R)-2-oxo-4-((2-oxooxazolidin-3-y l)methyl)-1 -sulfoazetidin-3- yl)amino)ethylidene)amino)oxy)cyclopropane carboxylic acid

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0009008A3 (de) * 1978-09-08 1980-05-14 Ciba-Geigy Ag Cephalosporinderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
CA1338538C (en) * 1979-06-08 1996-08-20 Taisuke Matsuo 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and their production
NZ196202A (en) * 1980-02-07 1984-07-31 Squibb & Sons Inc Beta-lactam antibiotics (of azetidine-sulphonic acid type)
CY1365A (en) * 1980-03-28 1987-08-07 Biochemie Gmbh New process for the production of cephalosporin antibiotics, and novel intermediates used in such process and their production
WO1982001873A1 (en) * 1980-12-05 1982-06-10 Takeda Chemical Industries Ltd 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives and process for their preparation
EP0059683A3 (de) * 1981-02-27 1982-12-01 Ciba-Geigy Ag 7-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
EP0075104A3 (de) * 1981-09-23 1984-11-28 F. HOFFMANN-LA ROCHE & CO. Aktiengesellschaft Cephalosporinderivate, Verfahren zu deren Herstellung und Zwischenprodukte dafür sowie entsprechende pharmazeutische Präparate
MA19602A1 (fr) * 1981-09-30 1983-04-01 Ciba Geigy Ag Composes d'amino-oxazolyle, procede pour leur preparation, preparations pharmaceutiques qui contiennent ces composes, et leur application
US4379787A (en) * 1981-10-02 1983-04-12 Eli Lilly And Company Oximino-substituted cephalosporin compounds
FR2515182B1 (fr) * 1981-10-23 1986-05-09 Roussel Uclaf Nouveaux produits derives de l'acide 3-amino 2-oxo azetidine 1-sulfamique, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les produits intermediaires necessaires a leur preparation

Also Published As

Publication number Publication date
MC1527A1 (fr) 1984-04-13
IL68817A (en) 1989-08-15
GR78269B (no) 1984-09-26
EP0096297A2 (de) 1983-12-21
AU558593B2 (en) 1987-02-05
PH21897A (en) 1988-04-07
ES522886A0 (es) 1985-04-16
EP0096297B1 (de) 1988-06-15
DK241883D0 (da) 1983-05-27
NZ204386A (en) 1986-12-05
IL68817A0 (en) 1983-09-30
AU1506883A (en) 1983-12-15
IE55402B1 (en) 1990-09-12
DE3377061D1 (en) 1988-07-21
PT76809A (en) 1983-07-01
FI832004A0 (fi) 1983-06-03
PH18877A (en) 1985-10-22
FI832004A7 (fi) 1983-12-04
ES8504120A1 (es) 1985-04-16
ES529774A0 (es) 1985-11-01
EP0096297A3 (en) 1984-04-11
ES8601123A1 (es) 1985-11-01
FI832004L (fi) 1983-12-04
IE831305L (en) 1983-12-05
DK241883A (da) 1983-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO832001L (no) Fremgangsmaate ved fremstilling av 1-sulfo-2-okso-azetidinderivater
EP0053816B1 (en) 1-sulfo-2-oxoazetidine derivatives, their production and use
EP0093376B2 (en) 1-Sulfo-2-azetidinone derivatives, their production and use
US4794108A (en) 1-carboxymethoxy acetidinones and their production
US4816582A (en) Antimicrobial 2-oxo-1-azetidinesulphonic acids
CA1246572A (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]- carbonyl]azetidines
GB2139618A (en) beta -Lactam antibiotics
US4652651A (en) Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine carboxylic acid intermediates via catalytic ester cleavage
US4587047A (en) 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
IE55839B1 (en) Azetidine compounds
NZ199168A (en) 2-oxoazetidine derivatives and pharmaceutical compositions
IE49046B1 (en) Carbamoyloxy penicillin and cephalosporin derivatives and the production of 3-cephems
HU203356B (en) Process for producing new 1-dethia-2-thiacefem-2-carboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising same
CA1283097C (en) 6-(-etherified oxyimino)acylamino penicillanic acid derivatives, their preparation and use
US4948898A (en) Process for the manufacture of 1-sulpho-2-oxoazetidine derivatives
GB2233330A (en) Penams
IE66264B1 (en) Novel cephalosporin compounds and antibacterial agents
US4647660A (en) 3-acylamino-2-oxo-1-azetidinesulfonic acids
KR870001028B1 (ko) 헤테로 환-치환된 알콕시카보닐메톡시이미노아세트산 및 그의 벤즈티아졸릴 티오에스테르의 제조 방법
JPH06500788A (ja) セファロスポリン誘導体およびそれらの同族体
FR2581062A1 (fr) Acides b-lactame hydroxamiques o-sulfates, a action therapeutique
JPS6026800B2 (ja) 新規な７α−メトキシセフアロスポリン類およびその製造法
EP0135194A1 (en) Azetidinones and their production
HUT57219A (en) Process for producing new beta-lactame compounds
KR880000874B1 (ko) 1-술포-2-옥소아제티딘 유도체의 제조방법