CS253572B2 - Způsob přípravy 1-sulfo-2-oxoazetidinu - Google Patents

Abstract

Připravuje se l-sulfo-2-oxoazetidin obecného vzorce X R reakcí sloučeniny obecného vzorce X se sloučeninou obecného vzorce R°COOH. Připravená sloučenina má vynikající antimikrobiální účinnost a schopnost inhibice beta-laktamázy.

Description

Vynález se týká nových l-sulfo-2-oxoazetidinových derivátů, které mají vynikajíc! antimikrobiální účinnost a schopnost inhibioe beta-laktamázy a způsobu jejich přípravy.

Podle známého stavu techniky byly syntetizovány a popsány různé 2-oxoazetidinové deriváty, viz například Tetrahedron 34, 1731 až 1767 (1978) , Chemical Reviews 76, lib až 346 <1976), Synthesis 1973, 327 až 346. Není však známo, že by některý z těchto popsaných 2-oxoazetidinů měl v poloze 1 sulfoskupinu a v poloze 4 substituent.

Vynález vzorce I se týká způsobu přípravy nových l-sulfo-2-oxoazetidinových derivátů obecného

(I) kde znamená skupinu obecného vzorce

R² c I 3 <^CH2>n

SO₃H kde znamená n celé číslo 0 až 3,

3

R a R které jsou stejné nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu, cykloalkylovou skupinu popřípadě substituovanou, popřípadě substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo acylovou skupinu, nebo spolu dohromady znamenají oxoskupinu, r4 atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou aryloxyskupinu, aralkyloxyskupinu s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, acyloxyskupinu, karbamoyloxyskupinu, hydroxysulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, sulfooxyskupinu, nitroskupinu, amínoskupinu, azidoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu, aminokarbonylovou·skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, acylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, aminoalkylthioskupinu, acylaminoalkylthioskupinu, aralkylthioskupinu s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, arylthioskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, popřípadě substituovanou heterocyklickou thioskupinu nebo popřípadě substituovanou kvarternl amoniovou skupinu, nebo znamená cykloalkylovou skupinu, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu, arylovou nebo heterocyklickou skupinu, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty, přičemž substituenty popřípadě substituovaných alkenylových a alkinylových skupin jsou voleny ze souboru zahrnujícího popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, alkoxykarbo3 nylovou skupinu, acylovou skupinu, oxoskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, acyloxyskupinu, karbamoyloxyskupinu, hydroxysulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, aminoalkylthioskupinu, acylaminoalkylthioskupinu, aralkylthioskupinu s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, arylthioskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, heterocyklickou thioskupinu s popřípadě substituovaným heterocyklickým podílem a popřípadě substituovanou kvarterní amoniovou skupinou, přičemž shora uvedené popřípadě substituované skupiny obsahující alespoň jeden substituent stejný nebo různý a případné substituenty substituované cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny, aralkylové skupiny, heterocyklické skupiny a kvarterní amoniové skupiny jsou voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu , arylthioskupinu, aralkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, trihalogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, thioxoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, acylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu a monoalkylaminoalkylovou skupinu a dialkylaminoalkylovou skupinu, přičemž shora uvedená aminoskupina, karboxylová a hydroxylová skupina mohou být chráněny, přičemž vždy shora uvedená alkylová skupina a alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová a alkinylová skupina 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová a cykloalkenylová skupina 3 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina může být substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, aralkylovou skupinou s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinou, sulfoskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, aralkylsulfonylovou skupinou s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, arylsulfonylovou skupinou s popřípadě substituovaným arylovým podílem, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, axyloxykarbonylovou skupinou s popřípadě substituovaným arylovým podílem a aminokarbonylovou skupinou, přičemž případné substituenty jsou shora vymezeny, aralkylovou skupinou se vždy rozumí skupina benzylová, fenethylová, fenylpropylová nebo naftylmethylová, arylovou skupinou se rozumí skupina fenylová, alfa-naftylová, beta-naftylová, bifenylová nebo antrylová skupina, heterocyklickou skupinou se rozumí pětičlenný až osmičlenný heterocyklický zbytek s jedním až čtyřmi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, včetně N-oxidu, kyslíku a síry, acylovou skupinou se rozumí vždy formylová skupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylová skupina substituovaná popřípadě hydroxylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylkarbonylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku substituovaná popřípadě hydroxylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pětičlenná heterocyklická karbonylová nebo acetylová skupina obsahující alespoň jeden atom kyslíku, dusíku a síry, substituovaná popřípadě aminoskupinou,

R·*· aminoskupinu nebo acylovanou aminoskupinu, přičemž acylový podíl má obecný vzorec

CO kde znamená

R' alkylovou nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu nebo obecný vzorec

R - NH - CH - CO '7 kde znamená atom vodíku, skupinu glycylovou, alanylovou, valylovou, leucylovou, isoleucylovou, serylovou, treonylovou, cysteinylovou, cystylovou, methionylovou, alfa-spartylovou nebo beta-aspartylovou skupinu, alfa-glutamylovou nebo gama-glutamylovou skupinu, skupinu lysylovou, arginylovou, fenylalanylovou, fenylglycylovou, tyrosylovou, histidylovou, tryptofanylovou nebo prolylovou skupinu nebo chránící skupinu aminoskupiny nebo skupinu obecného vzorce

R⁸-<^CH2)_n - CO g kde znamená R popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a n^ celé číslo 0 až 2, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, heterocyklickou karbonylaminoskupinu s popřípadě substituovaným heterocyklic kým podílem nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu.

nebo má acylový podíl obecný vzorec

R⁹ - R¹⁰ kde znamená R* skupinu obecného vzorce

R¹¹ - C

Sr¹² kde znamená ,11 popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou nebo fenylovou skupinu a atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

-R¹³-R¹⁴ kde znamená

R alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu a

R¹⁴ popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo její alkylesteru nebo monoalkylaminoskupinu nebo dialkylamino skupinu, „12

R¹⁰ přímou vazbu nebo skupinu obecného vzorce

- CO - NH

CH 115 R ° kde znamená

R¹⁵ alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou thiazolylovou skupinu nebo má acylový podíl obecný vzorec

kde znamená hydroxyskupinu, hydroxysulfonyloxyskupinu, karboxyskupinu, popřípadě substituovanou ureidoskupinu, popřípadě substituovanou sulfamoylovou skupinu, sulfoskupinu, popřípadě substituovanou fenoxykarbonylovou skupinu nebo formyloxyskupinu a

R atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo hydroxyskupinu nebo má acylový podíl obecný vzorec kde znamená

R kyanoskupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a

R přímou vazbu nebo atom síry, přičemž

19 v případě.významů symbolů R až R se heterocyklickou skupinou vždy míní pětičlenný až osmičlenný heterocyklický kruh s 1 až 4 heteroatomy volenými ze souboru zahrnujícího atom dusíku (včetně N-oxidu), kyslíku a síry, pyrido-£2,3-dJpyrimidylová skupina, benzopyranylová skupina, 1,8-naftyridylová skupina, 1,5-naftyridylová skupina, 1,6-naftyridylová skupina, 1,7-naftyridylová skupina, 2,7-naftyridylová skupina, 2,6-naftyridylová skupina, chinolylová skupina nebo thienof2,3-6_/pyridylová skupina, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinou, fenylovou skupinou, thiazolylovou, fenoxykarbonylovou a fenoxyskupinou se vždy míní skupiny substituované jednou až dvěma skupinami volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, aralkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, trihalogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, thioxoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, acylaminoskupinu, hydroxylakylovou skupinu,' karboxyalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu, monoalkylaminoalkylovou nebo dialkylaminoalkylovou skupinu, přičemž acylová skupina má shora uvedený význam, alkylová a alkoxypodíl má vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina má vždy 2 až 6 atomů uhlíku a aralkylový a arylový podíl mají shora uvedený význam,

2535Ί2 v případě substituované alkylové skupiny jsou substituenty voleny, ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu a trifluormethylovou skupinu, v případě substituované ureidoskupiny jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího sulfoskupinu ve formě kationtu, karbamoylovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, amidinoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,· popřípadě substituovaná sulfamoylová skupina má jako substituenty alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, aminoskupina, karboxylové skupina a/nebo hydroxylová skupina mohou být chráněny, aminoskupina může být substituována stejně jako je shora uvedeno v případě symbolu R, nebo znamená aminoskupinu chráněnou ftaloylovou skupinou, p-nitrobenzoylovou skupinou, p-terc.-butylbenzoylovou skupinou, p-terc.-butylbenzensulfoylovou skupinu dále skupinou benzensulfonylovou, toluensulfonylovou, formylovou, monochloracetylovou, dichloracetylovou, trichloracetylovou, methansulfonylovou, ethansuflonylovou, trifluoracetylovou, maleylovou, sukcinylovou, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, terč.-butoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, 2-kyanethoxykarbonylovou, beta,beta,beta-trichlorethoxykarbonylovou, beta-trimethylsilylethoxykarbonylovou, beta-methylsulfonylethoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou, p-methoxybenzyloxykarbonylovou, di-fenylmethyloxykarbonylovou, methoxymethyloxykarbonylovou, acetylmethyloxykarbonylovou, isobornyloxykarbonylovou, fenyloxykarbonylovou, tritylovou, 2-nitrofenylthioskupinou, skupinou benzylidenovou, 4-nitrobenzylidenovou, trialkylsilylovou, benzylovou, p-nitrobenzylovou nebo protonem, přičemž alkylový podíl, alkoxypodíl, alkenylový podíl, alkinylový podíl, cykloalkylový podíl, cykloakenylový podíl, aralkylový podíl a arylový podíl mají vždy význam, jako je uvedeno v případě symbolu R,

X atom vodíku nebo methoxyskupinu, nebo jejich solí nebo jejich esterů tak, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III (III)

H₂N

0^; so₃h kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam, nebo její sůl nebo její ester, se sloučeninou obecného vzorce II

R°COOH (II) kde R°CO znamená acylovou skupinu shora definovanou jako acylovaný podíl aminoskupiny ve významu symbolu R^, nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině a popřípadě se chránící skupina odštěpí.

Sloučenina obecného vzorce I má vynikající antimikrobiální vlastnosti a účinnost projevující se inhibicí beta-laktamázy.

Ve shora uvedených vzorcích I a XII symbol R znamená organickou skupinu napojenou na 2-oxoazetidinové jádro v poloze 4 atomem uhlíku shora uvedené organické skupiny, to je skupiny, která je odvozena od organické sloučeniny odtržením jednoho atomu vodíku od příslušného atomu uhlíku. Mezi takové organické skupiny patří například skupina alkylová, cykloalkylová, alkenylová, alkinylová, cykloalkenylová, arylová, heterocykllcká skupina a podobné skupiny, které popřípadě mohou být substituovány jedním nebo·několika substituenty.

Jakákoliv skupina, která popřípadě může být substituována, je dále v popise označována křížkem + v horním indexu. Například alkylová skupina, která může být popřípadě substituována, bude označována jako alkylová⁺ skupina. V takových případech není počet substituentů omezen pouze na jediný substituent. Některé substituované skupiny mohou mít dva nebo více substituentů a to bud stejných, nebo různých.

Alkylová skuipna znamená s výhodou nižší alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem, jako je například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová, isobutylová, sek.butylová, terč.butylová, pentylová, isopentylová, hexylová, ísohexylová a podobné skupiny. Cykloalkylová skupina s výhodou znamená cykloalkylovou skupinu se 3 až 8 atomy uhlíku, například cyklopropylovou, cyklobutylovou, cyklopentylovou, cyklohexy lovou, cykloheptylovou, adamantylovou skupinu atd.

Alkenylová skupina znamená s výhodou nižší alkenylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s. přímým nebo větveným řetězcem, jako je například vinylová, allylová, isopropenylová, 2-methallylová, 2-butenylová, 3-butenylová a podobná skupina. Alkinylová skupina znamená s výhodou nižší alkinylovou skupinu se 2 až 6 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem, jako je například ethinylová, 1-propinylová, 2-propinylová nebo podobné skupiny.

Mezi cykloalkenylové skupiny patří například cykloalkenylové skupiny se 3 až 8 atomy uhlíku, jako je například 1-cyklopropenylová, 1-cyklobutenylová, 1-cyklopentenylová, 2-cyklopentenylová, 3-cyklopentenylová, 1-cyklohexenylová, 2-cyklohexenylová, 3-cyklohexenylová,

1- cykloheptenylová, 1,4-cyklohexadienylová skupina atd.

Výhodnou cykloalkenylovou skupinou je cykloalkenylové skupina se 4 až 6 atomy uhlíku. Mezi arylové skupiny patří například fenylová, alfa-naftylová, beta-naftylová, bifenylová, anthrylová a podobné skupiny. Z těchto skupin je obvykle výhodnou skupina fenylová a naftylová. Mezi heterocyklioké skupiny patří například pětičlenné až osmičlenné heterooyklické kruhy s jedním až několika heteroatomy, jako je například atom dusíku (včetně N-oxidu), atom kyslíku a atom síry.

Patří sem také odpovídající kondenzované kruhy, které mají na atomu uhlíku dostupné vazebné místo. Mezi příklady takové heterocyklioké skupiny, která je obvykle výhodná, patří

2- nebo 3-propylová, 2- nebo 3-furylová, 2- nebo 3-thienylová, 2- nebo 3-pyrrolidinylová,

2-, 3- nebo 4-pyridylová, N-oxido-2-, N-oxido-3- nebo N-oxido-4-pyridylová, 2-, 3- nebo 4-piperadinylová, 2-, 3- nebo 4-pyranylová, 2-, 3- nebo 4-thiopyranylová, pyrazinylová,

2-, 4- nebo 5-thiazolylová, 2-, 4- nebo 5-oxazolylová, 3-, 4- nebo 5-isothiazolylová, 3-,

4- nebo 5-isoxazolylová, 2-, 4- nebo 5-imidazolylová, 3-, 4- nebo 5-pyrazolylová, 3- nebo 4-pyridazinylová, N-oxido-3- nebo N-oxido-4-pyridazinylová, 2-, 4- nebo 5-pyrimidinylová, N-oxido-2-, N-oxido-4- nebo N-oxido-5-pyrimidinylová, piperazinylová, 4- nebo 5-(1,2,3-thiadiazolyl)ová, 3- nebo 5-(1,2,4-thiadiazolyl)ová, 1,3,4-thiadiazolylová, 1,2,5-thiadiazolylová, 4- nebo 5-(1,2,3-oxadiazolyl)ová, 3- nebo 5-(1,2,4-oxadiazolyl)ová 1,3,4-oxadiazolylová, 1,2,5-oxadiazolylová, 1,2,3- nebo 1,2,4-triazolylová, 1H- nebo 2H-tetrazolylová, pyrido£2,3-dJpyrimidylová, benzopyranylová, 1,8-, 1,5-, 1,6-, 1,7-, 2,7-,nebo 2,6-nafthydridylová, chinolová, thienof2,3-bJpyridylová a podobné skupiny.

Výhodnými skupinami mimo jiné jsou pětičlenné nebo šestičlenné heterocyklické kruhy s jedním až čtyřmi heteroatomy, jimiž mohou být atom dusíku nebo atom síry, jako je například thienylová, thiazolylová, thiadiazolylová, triazolylová, tetrazolylová nebo podobné skupiny.

Z těchto skupin může být alkylová, alkenylová a alkinylová skupina substituována jedním až třemi substituenty, jako je například cykloalkylová⁺, cykloalkenylové , arylová⁺, heterooyklická⁺, alkoxykarbonylová a acylová skupina, oxoskupina, atom halogenu, kyanoskupina, hydroxylová a alkoxylová skupina, aryl⁺-oxyskupina, acyloxyskupina, karbamoyloxyskupina, hydroxysuflonyloxyskupina, alkylsulfonyloxyskupina a aryl⁺-sulfonyloxyskupina, nitroskupina, aminoskupina, karboxyskupina, aminokarbonylová a alkylthiokarbonylová skupina, merkaptoskupina, alkylthioskupina, aminoalkylthioskupina, acylaminoalkylthioskupina, aralkyl -thioskupina, aryl⁺-thioskupina, heterocyklo⁺-thioskupina, kvartérní amoniová nebo podobná skupina. Mezi substituované alkylové skupiny patři například skupina obecného vzorce A ^x'2 í

C Ř³ <^CH2>n (A), v němž n znamená číslo 0 až 3,

3 +

R a R mohou nezávisle na sobě znamenat atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou , aralkylovou⁺, arylovou⁺, heterooyklickou⁺, alkoxykarbonylovou nebo aoylovou skupinu nebo

3

R a R spolu dohromady znamenají oxoskupinu a

R^ znamená atom vodíku, alkylovou, cykloalkylovou⁺, arylovou⁺, heterocyklickou⁺ skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryl -oxyskupinu, aralkyl -oxyskupinu, aoyloxyskupinu, karbamoyloxyskupinu, hydroxysuflonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, aryl -sulfonyloxyskupinu, sulfoxyskupinu, nitroskupinu, aminovou a azidovou skupinu, karboxyskupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylaikyloxyskupinu, aminokarbonylovou, alkylthiokarbonylovou a aoylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, + + aminoalkylthioskupinu, acylaminoalkylthioskupinu, aralkyl -thioskupinu, aryl -thioskupinu, heterooyklo -thioskupinu nebo kvartérní amoniovou skupinu,

V substituentu na alkylové, alkénylově a alkinylové skupině a skupině obecného vzorce R , R³ nebo R^ alkoxylová skupina s výhodou znamená nižší alkoxylovou skupinu s přímým nebo rozvětveným řetězcem s 1 až 6 atomy uhlíku, jako je například methoxylová, ethoxylová, propoxylová, isopropoxylová, butoxylová, isobutoxylová, sek.butoxylová, terč.butoxylová, pentyloxylová, isopentyloxylová, hexyloxylová, isohexyloxylová nebo podobné skupiny.

Mezi aralkylové skupiny patří například benzylová, fenethylová, fenylpropylová, naftylmethylová skupina atd. Mezi atomy halogenu patří atom fluoru, chloru, bromu a jodu. Mezi kvartem! amoniové skupiny patří například skupina obecného vzorce

v němž W znamená atom vodíku, alkylovou, karbamoylovou a karboxylovou skupinu, sulfoskupinu nebo alkoxylovou skupinu, která může být odvozena od pyridinových derivátů, jako je například pyridin, karbamoylovou skupinou substituovaný pyridin (např. nikotinamid, isonikotinamid atd.), karboxylovou skupinou substituovaný pyridin (např. nikotinová kyselina, isonikotinová kyselina atd.), sulfoskupinou substituovaný pyridin (např. pyridin-sulfonová kyselina atd.), cholinium atd.

Tyto kvartérní amoniové skupiny mohou vytvářet vnitřní soli se sulfoskupinou v poloze 1/2-oxoazetidinového jádra. Mezi acylové skupiny patří například formylová, alkylkarbonylová, aryl⁺-karbonylová, aralkyl⁺-karbonylová, heterocyklo⁺-acetylová skupina atd.,a také acylové skupiny shora uvedené u R³. Z těchto skupin je například výhodná alkýlkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku (např. acetylová, propionylová, butyrylová, isobutyrylová, pentanoylová, hexanoylová skupina atd.), benzoylová skupina, která může být substituována (např. benzoylová, 4-hydroxybenzoylová, 4-methoxybenzoylová skupina atd.), aralkylkarbonylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku, která může být substituována (např. fenylacetylová, 4-hydroxyfenylacetylová,

4-methoxyfenylacetylová skupina atd.), pětičlenná heterocyklo-karbonylová nebo -acetylová skupina s alespoň jedním atomem kyslíku, dusíku a/nebo síry, která může být substituována (např. 2-thienylkarbonylová, 2-furylkarbonylová, 2-, 4- nebo 5-thiazolylacetylová, 2-, respektive 3-thienylacetylová, 2- nebo 3-furylacetylová, 2-amino-4- nebo 2-amino-5-thiazolylacetylová skupina atd.).

Alkylová skupina v alkylsulfonyloxyskupině, alkylthiokarbonylové skupině, alkylthifaskupině, aminoalkylthioskupině, acylaminoalkylthioskupině a alkoxykarbonylaikyloxyskupině, alkoxylová skupina v alkoxykarbonylové skupině a alkoxykarbonylaikyloxyskupině a acylová skupina v acyloxyskupině a acylaminoalkylthio skupině znamenají jak shora uvedeno.

Mezi substituenty, které mohou být přítomny v cykloalkylové, cykloalkenylové, aralkylové, arylové, heterocyklické a kvartérní amoniové skupině patří například alkylová, alkoxylová, alkenylová, arylová a aralkylová skupina, merkaptoskupina; alkylthioskupina, arylthioskupina, aralkylthioskupina, alkylsulfonylová, arylsulfonylová, aralkylsulfonylová, trihalogenalkylová a hydroxylová skupina, oxoskupina, thioxoskupina, atom halogenu, nitroskupina, aminová skupina kyanová, karbamoylová, karboxylová a acylová skupina, acyloxyskupina, acylaminová, hydroxyalkylová, karboxyalkylová, halogenalkylová, mono- nebo di-alkylaminoalkylová a podobné skupiny (kde alkylová, alkoxylová, alkenylová, arylová, aralkylová a acylová skupina a atom halogenu znamenají jak shora uvedeno).

Jestliže organická skupina R, která je na azetidinový kruh napojena atomem uhlíku, obsahuje aminoskupinu, může být shora uvedená aminová skupina substituována nebo chráněna; jestliže obsahuje některou karboxylovou a hydroxylovou skupinu, může být taková skupina rovněž chráněna. Mezi případné substituenty aminové skupiny patří acylová skupina shora uvedená u R¹ a dále také alkylová, alkoxylová, hydroxyalkylová, aralkylová⁺, arylová⁺, heterocyklická⁺ + + + sulfo-, alkylsulfonylová, aralkylová , aralkyl -sulfonylová, aryl -sulfonylová, alkoxykarbonylová, aralkyl⁺-oxykarbonylová, aryl⁺-oxykarbonylová a podobné skupiny (přičemž alkylová, + + + alkoxylová, aralkylová , arylová a heterocyklická skupina znamenají jak shora uvedeno).

Popřípadě může aminová skupina spolu s takovým substituentem vytvářet cyklickou aminovou skupinu, jako je například pyrrolidinová, piperidinová, morfolinová, piperazinová nebo podobné skupiny. Mezi chránící skupiny aminové skupiny patři například ty skupiny, které jsou níže uvedeny jako chránící skupiny aminové skupiny. Chrániči skupinou karboxylové skupiny může být jakákoliv chránící skupina karboxylové skupiny konvenčně používaná v oblasti beta-laktamů a v další organické chemii, jako je například zbytek esteru (např. methylová, ethylová, propylová, isopropylová, terč.butylová, terč.amylová, benzylová, p-nitrobenzylová, p-methoxy-benzylová, benzhydrylová, fenacylová, fenylová, p-nitrofenylová, methoxymethylová, ethoxymethylová, benzyloxymethylová, acetoxymethylová, pivaloyloxymethylová, beta-methylsulfonylethylová, beta-trimethylsilyřethylová, methylthiomethylová, tritylová, beta,beta,beta-trichlorethylová, beta-jodethylová, trimethylsillylová, dimethylsilylová, acetylmethylová, p-nitrobenzoylmethylová; ftalimidomethylová, propionyloxymethylová, 1,1-dimethylpropylová, 3-methyl-3-butenylová, sukcinimidomethylová, 3,5-di-terc.butyl-4-hydroxybenzylová, mesylmethylová, benzensulfonylmethylová, fenylthiomethylová, dímethylaminoethylová, pyridin-l-oxído -2-methylová, methylsulfinylmethylová, bis(p-methoxyfenyl)methylová, 2-kyano-l,1-dimethylethylová skupina atd.), silylová a podobné skupiny.

Chrániči skupinou hydroxylové skupiny může být jakákoliv chránící skupina hydroxylové skupiny, která je konvenčně používána v oblasti beta-laktamů a v další organické chemii, jako jsou například esterové zbytky, např. acetylová skupina, chloracetylová skupina atd., esterifikované karboxylové skupiny, např. beta,beta,beta-trichlorethoxykarbonylová, beta-trimethylsilylethoxykarbonylová skupina atd., etherové zbytky, např. terč.butylová, benzylová p-nitrobenzylová, tritylová, methylthiomethylová, beta-methoxyethoxymethylová skupina atd., silyletherové zbytky, např. trimethylsilylová, terč.butyldimethylsilylová skupina atd., acetalové zbytky, např. 2-tetrahydropyranylová, 4-methoxy-4-tetrahydropyranylová skupina atd. a podobné skupiny.

Výběr shora uvedené chránící skupiny hydroxylové skupiny nemá v tomto vynálezu rozhodující význam, stejně jako výběr shora uvedených chránících skupin aminové a karboxylové skupiny.

Výhodnými příklady organických skupin R jsou skupiny obecného vzorce A s tím, že jestliže 2 3 z 4 jak R -tak i R znamená atom vodíku, pak R neznamená atom vodíku ani alkylovou skupinu 2 3 (zvláště alkylovou skupinu s přímým řetězcem) anebo jestliže jedna ze skupin R nebo R znamená atom vodíku a druhá znamená alkylovou skupinu (zvláště alkylovou skupinu s přímým řetězcem) a n znamená Číslo nula, pak R^ neznamená atom vodíku.

Ze skupin obecného vzorce A se obvykle používá skupina obecného vzorce B

R²' c ~

Ř³' (CH₂)_n - R (Β) , v němž n znamená jak shora uvedeno,

2*3' 2'

R a R nezávisle na sobě znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R a '

R spolu dohromady znamenají oxoskupinu a +

R znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, arylovou skupinu, atom halogenu, kyanovou skupinu, hydroxylovou a alkoxylovou skupinu, aralkyl -oxyskupinu, acyloxyskupinu, karbamoyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, sulfo-oxyskupinu, aminovou skupinu, azidovou, karboxylovou a alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu, alkylthioskupinu, heterocyklo⁺-thioskupinu nebo kvartérní amoniovou⁺ skupinu.

Z těchto skupin aminová skupina je popřípadě substituována nebo chráněna a karboxylová 2 3 4 skupina je popřípadě chráněna s tím, jak je shora uvedeno u R , R a R .

Ze skupin obecných vzorců A a B jsou výhodnější

3 2 ' 3 ”

1. ty skupiny obecného vzorce A a B, v nichž R a R , respektive R a R spolu dohro4 4' mady znamenají oxoskupinu a R , respektive R znamená aminovou skupinu, která může být substituována nebo chráněna, tj. skupinu obecného vzorce C

CON (C) , v němž Q³ a Q⁴ mohou nezávisle na sobě znamenat atom vodíku, alkylovou⁺, alkoxylovou, aralkylovou⁺, arylovou⁺ a heterocyklickou⁺ skupinu, sulfoskupinu, aralkyl⁺-sulfonylovou, alkylsulfonylovou, aminovou, aryl⁺-sulfonylovou, alkoxykarbonylovou, aralkyl -oxykarbonylovou a aryl⁺-oxykarbonyiovou skupinu, acyiovou skupinu nebo chránící skupinu níže uvedenou u symbolu R¹, s -výhodou skupinu obecného vzorce

CON ^XQ⁴' v němž Q³ a Q⁴ mohou.nezávisle na sobě znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s jedním až 6 atomy uhlíku, aminovou skupinu, karboxyalkyIovou skupinu, kde alkylová skupina je skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku) karbonyIovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, sulfoskupinu, fenyIovou skupinu, benzoyIovou skupinu, karbamoylo-£alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)J11 ovou skupinu, p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu nebo beta-alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)sulfonyl-alkoxy fs 1 až 6 atomy uhlíkuj karbonylovou skupinu a zvláště karbamoylovou skupinu, mono-nebo di-alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylovou skupinu, fenylkarbamoylovou skupinu, sulfokarbamoylovou skupinu, alkoxy(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylovou skupinu, karboxy-alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbamoylovou skupinu atd.,

3 9 * 3'

2. ty skupiny obecného vzorce A a B, v nichž R a R respektive Rr a R spolu dohro4 4' mady znamenají oxoškupinu a R , respektive R znamená hydroxylovou skupinu, alkoxylovou skupinu, aryl⁺-oxyskupinu, aralkyl⁺-oxyskupinu nebo alkoxykarbonylalkyloxyskupinu, tj. skupinu obecného vzorce D

- COQ⁵ (D), v němž Q⁵ znamená hydroxylovou skupinu, která může být chráněna, alkoxylovou skupinu, aryloxyskupinu, která může být substituována, aralkyloxyskupinu, která může být substituována nebo alkoxykarbonylalkyloxyskupinu, s výhodou skupinu obecného vzorce

-COQ⁵ v němž Q⁵ znamená alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, p-nitrobenzyloxyskupinu nebo alkoxy(sl až 6 atomy uhlíku)karbonyl-alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)oxyskupinu,

3 2* 3

3. ty skupiny obecného vzorce A a B, v nichž R , R , R a R znamenají atomy vodíku, například skupinu obecného vzorce E

- (CH₂)_m - X¹ - Q⁶ (E), v němž m znamená číslo 1 až 4, i

X znamená skupinu -NH-, atom síry nebo atom kyslíku anebo vazbu a

Q⁶ znamená atom vodíku, karbamoylovou skupinu, acylovou skupinu, která může být substituována, alkylovou skupinu, heterocyklickou skupinu, která může být substituována, nebo karboxylovou skupinu,která může být chráněna, s výhodou skupinu obecného vzorce

- <^CH2>m - ^χ1 ' v němž m a X^ znamenají jak shora uvedeno a

Q⁶ znamená alkyl(s 1 až 6 atomy uhlíku)karbonylovou skupinu, která může být substituována atomem halogenu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu,

5- nebo 6ělennou heterocyklickou skupinu, která obsahuje atom dusíku (např. pyrrolylovou, thiazolylovou, thiadiazolylovou, diazolylovou, oxazolylovou, oxadiazolylovou, triazolylovou a tetrazolylovou skupinu atd.), která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo 5člennou nebo 6člennou heterocyklo-thioacetylovou skupinu obsahující atom dusíku, jejíž heterocyklický kruh může být substituován alkylóvou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

Mezi konkrétní příklady skupiny obecného vzorce C patří karbamoylová, N-methylkarbamoylová N-ethylkarbamoylová, N-propylkarbamoylová, N-isopropylkarbamoylová, N-butylkarbamoylová, Ν,Ν-dimethylkarbamoylová, Ν,Ν-dimethylkarbamoylová, N-sulfokarbamoylová, N-methoxykarbamoylová, N-ethoxykarbamoylová, N-propoxykarbamoylová, N-isopropoxykarbamoylová, N-hydroxykarbamoylová, N-aminokarbamoylová, fl-(L)-benzyloxykarbonylethyljaminokarbonylová,f1-(L)-karboxyethyljaminokarbonylová, N-fenylkarbamoylová, Ν,Ν-difenylkarbamoylová, N-(p-chlorfenyl)karbamoylová, N-benzylkarbamoylová, Ν,Ν-dibenzylkarbamoylová, N-hydroxymethylkarbamoylová, N-hydroxy ethylkarbamoylová, N-chlormethylkarbamoylová, N-acetylkarbamoylová, N-propionylkarbamoylová, N-karboxykarbamoylová, N-methoxykarbonylkarbamoylová, N-ethoxykarbony lkarbamoy lová, N-fenoxy253572 karbonylkarbamoylová a podobné skupiny. Mezi konkrétní příklady skupiny obecného vzorce D patří karboxylová, methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, prbpoxykarbonylová, isopropoxykarbonylová, butyloxykarbonylová, isobutyloxykarbonylová, sek.butyloxykarbonylová, pentoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, fenethyloxykarbonylová, methoxykarbonylmethyloxykarbonylová, ethoxykarbonylmethyloxykarbonylová, fenyloxykarbonylová, p-chlorfenyloxykarbonylová, hydroxymethyloxykarbonylová, sulfomethyloxýkarbonylová a podobné skupiny.

Mezi konkrétní příklady skupiny obecného vzorce E patří acylaminoalkylová (např. acetylaminomethylová, propionylaminomethylová, butyryl-aminomethylová, isobutyrylaminomethylová, acetylaminoethylová, propionylaminoethylová, acetylaminopropylová, acetylaminobutylová, benzoylaminoethylová, benzoylaminomethylová, benzoylaminopropylová, formyláminomethylová, fenylacetylaminomethylová, 4-hydroxyfenylacetylaminomethylová, 2-thienylkarbonylaminomethylová 2-furylkarbonylaminomethylová, thienylacetylaminomethylová, 2-amino-4-thiazolylacetylaminomethylová skupina atd.), karbamoylaminoalkylová skupina (např. karbamoylaminometKylová, karbamoylaminoethylová, karbamoylaminopropylová skupina atd.), acyloxyalkylová skupina (např. acetoxymethylová, propionyloxymethylová, isopropionyloxymethylová, acetoxyethylová, 2-(2-chlor acetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethylová, 2- (2-aminO'-4-thiazolyl) - (Z)—2— -methoxyiminoacetoxymethylová, 2-thienylacetoxymethylová, 2-furylacetoxymethylová, thiazolylacetoxymethylová, 2-amino-4-thiazolylacetoxymethylová, benzoyloxymethylová, benzoyloxyethylová, 4-hydroxybenzoyloxymethylová, 4-methoxybenzoyloxymethylová, monochloracetoxymethylová, trichlorethoxykarbonyloxymethylová, acetoacetoxyraethylová, (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethylová, (l-N,N-dimethylaminoethyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethylová, (2-methylthiadiazol-5-yl)thioacetoxymethylová, (2-methyloxadiazol-5-yl)thioacetoxymethylová, (1-methyl-lH-triazol-5-yl)thioacetoxymethylová skupina atd.), karbamoyloxyalkylová skupina (např. karbamoyloxymethylová, karbamoyloxyethylová, karbamoyloxypropylová, karbamoyloxyisopropylová skupina atd.), heterooyklo-thioalkylová skupina /např. thienylthiomethylová, thienylthioethylová, thienylthiopropylová, furylthiomethylová, furylthioethylová, thiazolylthiomethylová, thiazolylthioethylová, 2-aminothiazolylthiomethylová, 2-aminothiazolylthioethylová, 2-aminothiazolylthioisopropylová, (2-methyl-thiadiazol-5-yl)thiomethylová, (2-methyloxadiazol-5-yl)thimethylová, oxazolylthiomethylová, (l-methyl-lH-triazol-5-yl)thiomethylová, (1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethylová, (l-N,N-dimethylaminoethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethylová, (l-karboxymethyl-lH-tetrazol-5-yl)thiomethylová, (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioethylová, (l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thiopropylová skupina atd./, alkylthioalkylová skupina (např. methylthiomethylová, methylthioethylová, methylthiopropylová, methylthioisopropylová, ethylthiomethylová, ethylthioethylová, propylthiomethylová, propylthioethylová, isopropylthiomethylová, butylthiomethylová, isobutylthiomethylová, sek.butyl-thiomethylová skupina atd.), karboxy-alkylová nebo esterifikovaná karboxy-alkylová skupina (např. karboxymethylová, karboxy ethylová, karboxypropylová, karboxyisopropylová, karboxybutylová, karboxyisobutylová, karboxy-sek.butylová, methoxykarbonylmethylová, ethoxykarbonylmethylová, methoxykarbonylethylová, propoxykarbonylmethylová, isopropoxykarbonylmethylová fenoxykarbonylmethylová, fenoxykarbonýlethylová, benzyloxykarbonylmethylová, benzyloxykarbonylethylová, p-hýdroxybenzyloxykarbonylmethylová, p-methoxybenzyloxykarbonylmethylová, karboxymethyloxykarbonylmethylová skupina atd.),a podobné skupiny.

íJ ve shora uvedeném obecného vzorci I znamená acylovanou aminovou skupinu. Mezi acylové skupiny acylované aminoskupiny patří kterákoliv konvenční acylová skupina 6- nebo 7-aminových skupin známých penicilinových, respektive cefalosporinových derivátů. Příklady acylové skupiny jsou:

i) skupina obecného vzorce F

R⁵ - CO (F) , v němž R znamená nižší alkylovou nebo heterocyklickou skupinu, il) skupina obecného vzorce G

R⁶ - NH - CH - 'CO - (G) ,

Á⁷ v němž R⁸ znamená atom vodíku, zbytek aminokyseliny, chránící skupinu aminové skupiny nebo skupinu obecného vzorce R⁸-(CH,) -C0-, v němž R⁸ znamená heterocyklickou* skupinu s n, ⁿi ♦ + * znamená číslo 0 až 2, a R znamena nižěí alkylovou, fenylovou , heterocyklo -karbonylaminovou nebo heterocyklickou skupinu, iii) skupina obecného vzorce H

R⁹ - R³⁰ - CO 9 13

V němž R znamená skupinu obecného vzorce R v ntel

N

V 12 oir⁴ + + + 12 R znamená alkylovou , heterocyklickou nebo fenylovou skupinu a R znamená atom vodíku, nižěí alkylovou a nižší alkenylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -R³³-R³⁴, v němž R³³ znamená nižší alkylenovou nebo nižší alkenylenovou skupinu a R³⁴ znamená fenylovou* skupinu, karboxylovou skupinu, ester karboxylové skupiny nebo mono- či di-(nižší alkyl)aminovou skupinu a

R³⁸ znamená vazbu nebo skupinu obecného vzorce -CO-NH-CH-, v němž R³⁵ znamená nižší R³⁵ alkylovou, fenylovou*, nebo thiazolylovou* skupinu, iv) skupina obecného vzorce I

(I), v němž R³⁸ znamená hydroxylovou skupinu, hydroxysulfonyloxyskupinu, karboxyskupinu, ureido*-skupinu, sulfamoylovou* skupinu, sulfo-skupinu, fenoxy*-karbonylovou nebo formyloxylovou skupinu a R³⁷ znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu, nižší alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo hydroxylovou skupinu,

v) skupina obecného vzorce J

R³⁸ - R¹⁹ - CH₂ - CO (J), v němž R³⁸ znamená kyantovou skupinu, fenylovou* skupinu, fenoxy*-skupinu, nižší alkylovou* Skupinu, alkenylenovou nebo heterocyklickou skupinu a R znamená vazbu nebo skupinu -S-, a podobně.

Alkylová skupina, hetericyklická skupina, alkoxyskupina a atom halogenu v symbolech 5 19

R až R znamenají tyto příslušné skupiny shora uvedené u symbolu R. Mezi zbytky aminokyseliny patří například glycylová, alanylová, valylová, laucylová, isoleucylová, serylpvá, threonylová, cysteinylová, cystylová, methionylová, alfa- nebo beta-asparagylová, alfa- nebo gama-glutamylová, lysylová, arginylová, fenylalanylová, fenylglycylová, tyrosylová, histidylová, tryptofanylová, prolylová a podobné skupiny.

Mezi chrániči skupiny aminové skupiny patří ty skupiny, které jsou uvedeny níže jako chránící skupina aminové skupiny. Alkylenová skupina s výhodou znamená nižší alkylenovou skupinu β 1 až 3 atomy uhlíku s přímým nebo větveným řetězcem, například methylenovou, ethylenovou, propylenovou, isopropylenovou a podobné skupiny.

Alkenylenová skupina s výhodou znamená nižší alkenylenovou skupinu se 2 až 4 atomy uhlíku s-přímým nebo větveným řetězcem, jako je například vinylenová, propenylenová nebo podobné skupiny. Mezi estery karboxylové kyseliny patři nižší alkylestery s 1 až 6 atomy uhlíku ve shora uvedeném alkylovém zbytku, jako je například methylester, ethylester, propylester, butylester, isobutylester, terc.butylester atd.

Substituenty na heterocyklické⁺, fenylové⁺, thiazolylové⁺, fenoxy⁺-karbonylové a fenoxy*-skupině znamenají ty substituenty na heterocyklioké⁺ a arylové⁺ skupině, které jso# shora popsány u symbolu R. Navíc, substituentem na thiazolylové⁺ skupině může například být acylaminová skupina se 2 až 4 atomy uhlíku substituováná alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem halogenu, hydroxylovou skupinou aminovou skupinou nebo pod.

Substituentem na héterocyklické* skupině může být například fenylová skupina substituovaná alkylovou skupinou, alkoxyskupinou, atomem halogenu, nitroskupinou, aminovou skupinou atd.

Mezi substituenty na ureido⁺-skupině patři například sulfó-skupina ve formě soli s vhodným kationtem jako je například sodný nebo draselný kation, karbamoylová skupina, sulfamoylová skupina, amidinová skupina, alkylová skupina s 1 až 3 atomy uhlíku a podobné skupiny.

Substituent na sulfamoylové* skupině znamená například nižší alkylovou skupinu s jedním až 3 atomy uhlíku, amidinovou skupinu a podobné skupiny. Substituent na nižší alkylové* skupině znamená například atom halogenu, hydroxylovou skupinu, kyanovou skupinu, trifluormethylovou a podobné skupiny. Substituent na alkenylenová* skupině znamená například karboxylovou, kyanovou a podobné skupiny.

Obecný vzorec R^x -Cj- pro R znamená bud syn isomer

11 vzorce R^A -C- nebo anti isomer Vzorce R -C- nebo jejich směs.

fí <

N N

R¹²-0^ ^X0-R¹²

Výhodnou skupinou ze skupin obecného vzorce G je skupina obecného vzorce

R - NH - CH - CO R⁷' * 8 v němž R⁶ znamená chránící skupinu aminové skupiny nebo skupinu obecného vzorce R -(CH2)n^-CO-, v němž R⁸ znamená heterocyklickou* skupinu a ηχ znamená číslo 0 až 2, a r' znamená fenylovou nebo heterocyklickou skupinu.

Výhodnou skupinou ze skupin obecného vzorce H je skupina obecného vzorce

R¹¹ - C - CO II N

- R¹²' v němž

R¹¹ znamená heterocyklickou* nebo fenylovou* skupinu a

R¹²'znamená atom vodíku, nižší alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce -R -R , v němž R¹³ znamená jak shora uvedeno a R¹⁴ znamená karboxylovou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu.

Výhočhou skupinou ze skupin obecného vzorce J ιφ» skupina obecného vzorce

R¹⁸- R¹⁹ - CHj- CO - , v němž ?⁸' „19 znamená heterocyklickou⁺ skupinu a znamená jak shora uvedeno, apod.

Jako acylový zbytek acylované aminové skupiny pro R zvláště z hlediska antibiotické účinnosti je užitečnější skupina obecného vzorce v němž

Vl

-c-co—

II

N \j—Q⁸ znamená aminovou skupinu nebo chráněnou aminovou skupinu a

Q⁸ znamená nižší alkylovou skupinu, nižší alkenylovou skupinu, skupinu obecného g vzorce -CH,COOQ nebo CH, z f j Q

- C - COOQ , ch₃

Q kde COOQ znamená volnou nebo esetrifikovanou karboxylovou skupinu.

Mezi příklady shora uvedených acylových skupin obecného vzorce R -CO- patří 3-(2,6-dichlorfeny1)-5-methylisoxazol-4-yl-karbonylová, 4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarbonylová a podobné skupiny.

Mezi příklady shora uvedených acylových skupin obecného vzorce R®-NH-CH-CO- patří

P

D-alanylová, benzyl-N^a-karbobenzoxy-gama-D-glutamyl-D-alanylová, D-fenylglycyl-D-alanylová, N-karbobenzoxy-D-alanylová, N-karbobenzoxy»D-fenylglycylová, D-alanyl-D-fenylglycylová, gama-D-glutamyl-D-alanylová, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazino-karboxamido)-2-fenylacetylová,

2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido)-2-(4-eulfoxyfenyl)acetylová, N-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarboriyl)-D-alanylová, N-(4-ethyl-2,3-dithioxo-l-piperazinokarbonyl)-D-fenylglycylová, 2,2-bis -(4-ethyl-2,3-dioxo-3 -piperazinokarboxamido) acetylová, 2- (2^amino-4-thiazolyl)-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido)acetylová, 2-(4-hydroxy-6-methyl-nikotinamido)-2-fenylacetylová, 2-(4-hydroxy-6-methyl-nikotinamido)-2-(4-hydroxýfenyl)acetylová, 2-f5,8-dihydro-2-(4-formyl-l-piperazlnyl)-5-oxopyridof2,3-d]pyrimidin-6-karboxamidoJ-2-fenylacetylová, 2-(3,5-dioxo-l,2,4-triazin-6-karboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)acetylová, 2-(3-furfuridenamino-2-oxoimidazolidin-l-karboxamido)-2-fenylacetylová, 2-(kumarin-3-karboxamido)-2-fenylaoetylevá, 2-<4-hydroxy-7-methyl-l,8-nafthyridin-3-karboxamido)-2-fenylacetylová, 2-<4-ⁱhydroxy-7-trifluormethylchinolin-3-karboxamido)-2-fenylacetylová, N-£2-(2-amino-4-thiazolyDacetylJ-D-fenylglycýlovS, 2-(6-hrom-l-ethyl-l,4-dihydro-4-oxotbienof2,3-bJpyridin-3-karboxamido)-2-fenylacetylová, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido)-2-thienylacetylová, 2-(4-pentyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamidó)-2-thienylacetylová, 2-(4-okty1-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido)-2-thienylacetylová, 2-(4-cyklohexyl-2,3-dioxo-l-piperazinot karboxamldo)-2-thienylacetylová, 2Tf4-(2-fenylethyl)-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido7-2-thienylacetylová, 2r(3-methylsulfonyl-2-oxoimidazolidin-l-karboxamido)-2-fenylacetylová,

2-(3-furfuridenamino-2-oxoimidazolidin-l-karboxamido)-2-(4-hydroxyfenyl)acetylová, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido)-2-(4-benzyloxyfenyl)-acetylová, 2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinokarboxamido)-2-(4-methoxyfenyl)acetylová, 2-(8-hydroxy-l,5-nafthytidin-7-karboxamido)-2-fenylacetylová, 2-(2-ajnino-4-thiazolyl)-2-formamidoacetylová, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-acetamidoacetylová a podobné skupiny.

10

Mezi příklady shora uvedených acylových skupin obecného vzorce R -R -CO- patří N-f2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylJ-D-alanylová, N-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylj-D-fenylglycylová, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-f2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJacetylová, 2-(2-chlor-acetamido-4-thiazolýl)-2-methoxyiminoacetylová,

2-(2-amino-4-thiazolylJ*2-inethoxyiminoacetylová, 2-(2-amino-4-thiazolyl)+2-ethoxyiminoacetylová, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-propoxy-iminoacetylová, 2-r2-araino-4-thiazolylJ-2-butoxyiminoacetylová, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetylová, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-allyitoxyiminoacetylová, 2- (2-amino-4-thiazolyl)t2-f(l-methyl-l-karboxyethyl) oxyiminojacetylová, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- [(1-methy1-1-methoxykarbonylethylloxyiminojacetylová,

2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-karboxymethyloxyiminoaoetylová, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-karboxyvinyloxyiminoacetylová, 2-(2-amino-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylová, 2-(2-amino-5-brom-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylová, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-oxyiminoacetylová,

2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-karboxyethyloxy-iminoaoetylová, 2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxykarbonylethyloxyiminoacetylová, 2-thienyl-2-methoxyiminoacetylová, 2-furyl-2-methoxyiminoacetylová, 2-(1,2,4-thiadiazol-3-yl)-2-methoxyiminoacetylová, 2-(1,2,4-thiadiazol-5-yl)-2methoxyiminoacetylová, 2-(1,3,4-thiadiazolyl)-2-methoxyiminoacetylová, 2-(4-hydroxyfenyl)-2-methoxyiminoacetylová, 2-fenyl-2-methoxyiminoacetylová, 2-fenyl-2-oxyiminoacetylová, 2-f4-(gama-D-glutamyloxy)fenyl]-2-oxyiminoacetylová, 2-f4-(3-amino-4-karboxypropoxy)fenylJ-2-oxy-iminoacetylová a podobné skupiny.

Mezi příklady shora uvedených acylových skupin; obecného vzorce

patří alfa-sulfofenylacetylová, alfa-hydroxyfenylacetylová, alfa-ureidofenylacetylová, alfa-sulfoureidofenylacetylová, alfa-sulfamoylfenylacetylová, alfa-fenoxykarbonylfenylacetylová, alfa(p-tolyloxykarbonyl)fenylacetylová, alfa-formyloxyfenylacetylová a podobné skupiný.

19

Mezi příklady shora uvedených acylových skupin obecného vzorce R -R -CHj-CO- patří kyanoacetylová, fenylacetylová, fenoxyacetylová, trifluormethylthioacetylová, kyanomethylthioacetylová, lH-tetrazolyl-l-acetylová, thienylacetylová, 2-(2-amino-4-thiazolyl)acetylová, 4-pyridyl-thioacetylová, 2-thienylthioacetylová, 3,5-dichlor-l,4-dihydro-4-oxopyridin-l-aoetylová, beta-karboxyvinylthioacetylová, 2-(2-aminomethylfenyl)acetylová a podobné skupiny.

Aminová, karboxylové a/nebo hydroxylová skupina ve shora uvedených příkladech acylových skupin může být chráněna chránící skupinou. Chránícími skupinami aminových skupin jsou ty chránící skupiny, které jsou níže popsány jako chránící skupiny aminové skupiny”.

/

Chránící-skupiny karboxylové a hydroxylové skupiny jsou ty chránící-skupiny, které jsou shora popsány u symbolu R.

Jako chránící skupiny, aminových skupin lze vhodně použít kterékoliv chránící skupiny aminových skupin, které se pro tento účel používají v oblasti beta-laktamů nebo při syntéze peptidú. Mezi příklady takových chránících skupin aminových skupin patří například aromatické acylové skupiny, jako například ftaloylová, p-nitrobenzoylová, p-terc.butylbenzoylová, p-terc. butylbenzěnsulfonylová, benzensulfonylová, toluensulfonylová skupina atd., alifatické acylové skupiny, jako je například formylová, acetylová, propionylová, monochloracetylová, dichloracetylová, trichloracetylová, methansulfonylová, ethansulfonylová, trifluoracetylová, maleinylová, sukcinylová atd., esterifikované karboxylové skupiny, jako je například methoxykarbonylová, ethoxykarbonylová, terč.butoxykarbonylová, isopropoxýkarbonylová, 2-kyanoethoxykarbonylová, beta,beta,beta-trichlorethoxykarbonylová, beta-trimethylsilylethoxykarbonylová, beta-methylsulfonylethoxykarbonylová, benzyloxykarbonylová, p-nitroben2yloxykarbonylová, p-methoxy benzyloxykarbonylová, difenylmethyloxykarbonylová, methoxymethyloxykarbonylová, acetylmethyloxykarbonylová, isobornyloxykarbonylová, fenyloxykarbonylová skupina atd., neacylové chránící skupiny aminových skupin, jako je například tritylová, 2-nitrofenylthioskupina, benzylidenová, 4-nitrobenzylidenová, trialkylsilylová, benzylová a p-nitrobenzylová skupina, proton atd.

Výběr chránící-skupiny aminové skupiny není pro tento vynález rozhodující.

Symbol R a/nebo R^ může ve sloučenině obecného vzorce I podle tohoto vynálezu obsahovat 1-sulfo-skupinu nebo karboxylovou skupinu anebo karboxylové skupiny ve volném stavu. Takové skupiny nebo skupiny mohou existovat také jako sůl s netoxickým kationtem, například sodným, draselným atd., bazickou aminokyselinou, například argininem, ornithinem, lysinem, histidinem atd., polyhydroxyalkylaminem, např. N-methylglukosaminem, diethanolaminem, triethanolaminem, trishydroxymethylaminomethanem atd., nebo pod.

Jestliže R a/nebo obsahuje bazickou skupinu, pak sloučenina obecného vzorce I může existovat jako sůl s organickou kyselinou, například s kyselinou octovou, vinnou, methansulfonovou atd., s anorganickou kyselinou, např. kyselinou chlorovodíkovou, bromovodíkovou, sírovou, fosforečnou atd., s kyselou aminokyselinou, např. kyselinou asparagovou, glutamovou atd., nebo pod.

Jestliže R a/nebo R^ obsahuje karboxylovou skupinu, pak lze sloučeninu obecného vzorce I převést na příslušný biologicky aktivní esterový derivát, který přispívá ke zvýšení koncentrace v krvi .a k prodloužení účinnosti in vivo. Mezi esterové skupiny, které jsou tímto způsobem účinné, patří například alfa-alkoxy-alfa-substituované methylové skupiny (např. alkoxymethylová' nebo (alfa-alkoxy)ethylová skupina, jako je například methoxymethylová, ethoxymethylová, isopropoxymethylová, alfa-methoxyethylová, alfa-ethoxyethylová skupina atd.), alkylthiomethylové skupiny, jako je například methylthiomethylová, ethylthiomethylová, isopropylthiomethylová skupina atd., acyloxymethylové nebo alfa-acyloxy-alfa-substituované methylové skupiny, jako je například pivaloyloxymethylová, alfa-acetoxybutylová skupina atd., alf a-alkoxykarbonyloxy--alf a-substituované methylové skupiny, jako je například ethoxykarbonyloxymethylová, alfa-ethoxykarbonyloxyethylová skupina atd., a podobné skupiny.

Sloučenina obecného vzorce I podle tohoto vynálezu může být přítomna jako různé sterické ísomery (např. cis- trans^ syn, anti a opticky aktivní sloučeniny). Tomu je třeba rozumět tak, že tento vynález pokrývá individuální isomery i jejich směsi. Tyto isomery lze použít jako léky bud samostatně,nebo jako směsi.

Sférický isomer sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu lze například popsat obecným vzorcem

so₃h v němž R, (beta-konfigurace) a X (alfa-konfigurace) znamenají jak shora uvedeno a vlnovka znamená trans nebo cis konfiguraci skupiny R ke skupině R v poloze 3.

Mezi sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu patří sloučeniny č. 1 až 57 uvedené níže:

R¹ /* /

SOqH

Sloučenina cich₂conh^ _s .CONH-COOCH,

OCH,

och₃ ^H2^N^S_x

1, H CONH— u

N ^OCHj —ch₂oconh-

CH-.O

-COOCH,

N— N

CHoS —II ² N—N

I

CH,

-COOCH,

-COOCH,

II

N ./ —ch₂conh—ch₂conhC>He-N~AcONHCHCONHH i o o

-COOCH,

-COOCH, pokračování tabulky

Sloučenina

c₂h₅-n nconhchconh-cooch₃

-COOCHj

-cooch₃

-och₃ -cooch₃

H -COOCjHg

-COOC₄Hg(n) o· & r ii c₂h₅-n nconhchconh-COOH o· o r II /—\ c₂h₅-n nconhchconhn ó

-y ch₃

H_SN

CONHOC₂H₅

-COOCHj

I pokračování tabulky

h₂n h₂n

-COOCH,

-cooc₂h₅ h₂n

H₂N,

CONH-COOC₄H₉(n)

OCH,

N—N

N—U. /CONH-CH₂8—Q

CH, ,s

OCH,

-COOCH, ch₂conh(1_1^ ^CONH 'CH'

NHCONH, /

CH ílH₂

CONH-COOCH,

-COOCH,

pokračování tabulky
Sloučenina	R1	X	R
28	H2NVs N—!1 ^CONH- ^OCH,	H
29	^CONH- H	H	-COOCH^
	N ^OCHj
30	H2\S> ÍJ_Jl >CONH-	H	-CONH—
	II N xoch3
31	n^s /CONH- c Λ xoch3	H	-CH3
32	ZoN„- ^och3	H	-Ό
33	H2Nvs> (i!_íl CONH- Λ XOCH3	H	Λ3

•22 pokračování tabulky

Sloučenina ^H2^N\ c

CONH —

-ch₂ch₂-£^ ^H2N^s 'OCH,

CONH-COCH, ^h2M^_s 'OCHj ^CONH'OCH, c

N \

.CONH—

-COOH

OCH, ^H2^N\.S.

,CONHH -CH₂NH₂ 'OCH, h₂n /CONH. 1

v.

OCH, pokračování tabulky

Sloučenina ^HzNv^s>

CONH —

OCH,

-CONH.,

H,N

H,N.

N—LL

CONH

OCH₂COOH /CONHŇ <T^H3 ^XOC-COOH

I

CH,

ΎΛ /CONH—

C

N ^XO-C-COOH

I ch₃

-OCH,

H,N

Y|]

N—LL /CONH-C CH,

II I ³ N—O-C-COOH

I ch₃

-COOCH,

-CONH_n

-CONH, < <5

Ύ ^sil

N-—!L

CONHN <f^H3 \o-C-COOH

I

CH, tabulky pokračování

Sloučenina

___________ll________________
H!Nvsi,	/CONH-
N—LI—	|Š CH, ^O-C-COOH 1 ch3
ir |1	CONH-
N_!_	-C Λ \)-C-COOH 1 ch3
Tl_	^CONH- ~C II N \och2cooh

h₂n

CONH/ ch₃ o I ^{3 X}C-COOH

I ch₃ h₂ki

CONH-ch₂(ch₂)₃oconh₂

-ch₂oh

-CH(CH₃)₂

-CH^OCOCH-j

V Gril ^xo_K I ³

C~CGGK ch₃

-ch₂nhcoch₃

-CH₂CONHCH₃

-cooch₃

25357 pokračování tabulky

Sloučenina

Ίύ_<

CONH-cooch₃ c-cooc₂h₅

CH.

'²\jl_cz^{co h}i

NHCOCH3

-CONH2

H₉N tL h₂n

C—CONH—

-conh₂

C-CONHθ”3 O-C-COOH I

CH,

-CH₂CONH₂

Mimo jiné může být výhodnou sloučeninou ze sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu sloučenina obecného vzorce

CONH II N ^X0-Q^{8 0}

v němž

Q³ , Q^{4 * *} , Q⁷, Q⁸ a vlnovka znamenají jak shora uvedeno, nebo její sůl či ester. Jestliže Q⁷, ve shora uvedeném obecném vzorci znamená aminovou skupinu, pak tato sloučenina může tvořit vnitřní sůl mezi aminovou skupinou Q· a sulfoskupinou v poloze 1.

Sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu a její soli nebo estery jsou cenná antibiotika účinná na různé grampositivní a gramnegativní bakterie. Používají se ve formě léků u člověka nebo domácích zvířat jako bezpečná antimikrobiální činidla při léčení infekcí, které jsou způsobeny grampositivními nebo gramnegativními bakteriemi. Dále se antimikrobiální činidla podle tohoto vynálezu používají k přidávání k denním dávkám zvířat jako činidla, která desinfikují a ochraňují potravu.

Antibiotika lze používat také ve formě vodných prostředků o koncentraci 0,1 až 100 ppm (tj. 0,1 až 100 dílů antibiotika na milion dílů roztoku) jako antimikrobiální prostředky, které ničí Škodlivé bakterie nebo zabraňuji jejich růstu, například na lékařských nebo dentálních zařízeních nebo v průmyslových vodných prostředích, např. ve vodných barvách nebo v bílé vodě prošlé papírenským mlýnem.

Sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli nebo estery lze používat samostatně nebo v kombinaci s jednou nebo více jinými účinnými složkami v různých farmacetuických prostředcích, jako jsou například tobolky, tablety, prášky, roztoky, suspenze a elixíry (léčivé nápoje).

Tyto prostředky lze podávat orálně, intravenosně nebo intramuskulárně.

Tablety pro orální podávání mohou obsahovat konvenční exoipienty, jako jsou například vazebná činidla, např. sirup, arabskou gumu, želatinu, sorbitol, tragant nebo polyvinylpyrrolidon, plnidla, např. laktosu a jiné cukry, kukuřičný škrob, fosforečnan vápenatý, sorbitol nebo glycin, maziva, například stearát hořečnatý, talek, polyethylenglykol nebo kysličník křemičitý, dezintegrační činidla, např. bramborový škrob, nebo dostupná smáčecí činidla, jako je například laurylsulfát sodný.

Tablety mohou být potaženy způsobem dobře známým odborníkům. Kapalné prostředky, které jsou určeny pro orální podávání, mohou existovat v takových dávkových formách, jako jsou vodné nebo olejové suspenze, roztoky, emulze, sirupy, elixíry atd., nebo jako lyofilizáty pro případné rozpuštěni ve vodě nebo ve vhodném rozpouštědle. Tyto kapalné prostředky mohou obsahovat suspendační činidla, např. sorbitolový sirup, methylcelulózu, glukózový sirup (cukerný), želatinu, hydroxyethylcelulózu, karboxymethylcelulózu,nebo gel stearátu hlinitého, hydrogenovaný jedlý olej, např. mandlový olej, frakce kokosového oleje, olejovité estery, propylenglykol nebo ethylalkohol, nebo ochranná činidla, například methylester nebo propylester kyseliny p-hydroxybenzoové nebo kyselinu sorbovou.

Cípky mohou obsahovat konvenční čípkový základ, například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Prostředky ve formě injekcí se mohou vyrábět v ampulích nebo v jiných nádobách, které obsahují jednotkovou dávku, přičemž se přidávají ochranná činidla. Tyto prostředky mohou existovat v takových dávkových formách, jako jsou například suspenze, roztoky nebo emulze v olejových nebo vodných nosných činidlech a mohou obsahovat vhodný adjuvant nebo vhodné adjuvanty, jako je například suspendační činidlo, stabilizátor a/nebo dispergační činidlo.

Očinná složka může existovat také ve formě prášků, které se mohou před použitím zpracovat s vhodným rozpouštědlem nebo sterilní nepyrogenní vodou.

Účinnou složku lze formulovat také ve vhodných dávkových formách absorbovatelných sliznicemi nosu a krku nebo bronchiálními tkáněmi, např. jako prášky, kapalné rozprašovací prostřed ky nebo inhalanty, pastilky, prostředky, které se používají pro vytírání sliznice v krku, atd.

Pro oftalmologiokou nebo otologickou aplikaci je lze podávat jako kapaliny nebo polopevné látky anebo jako kapky pro vkapávání. Vedle toho mohou být formulovány spolu s hydrofóbními nebo hydrofilními farmaceutickými bázemi v takových dávkových formách, jako jsou masti, krémy lotiony (omývadla), výtěry, prášky atd., což jeou farmaceutické prostředky pro externí aplikaci.

Vedle nosičů mohou tyto prostředky obsahovat jiné složky, jako jsou stabilizátory, vazebná činidla, antioxidanty, ochranná činidla, mazadla, suspendační činidla, reologická činidla nebo činidla dodávající Ýůni. Navíc lze pro zajištění širšího antimikrobiálního spektra zahrnout do prostředku jinou účinnou složku nebo jiné účinné složky.

Pro podávání domácím zvířatům lze účinnou složku podle tohoto vynálezu formulovat s činidlem, které způsobuje pomalé uvolňování účinné složky. Tím se získávají pomalu uvolňující prostředky (tj. prostředky, které pomalu uvolňují účinnou složku).

Sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu lze aplikovat na savce jako therapeu-^r tická činidla použitelná proti mikrobiální infekci při léčení například infekcí dýchacích cest, infekcí močových cest, hnisavých onemocnění, infekcí žlučovodu, střevních infekcí, gynekologických infekcí, chirurgických infekcí atd.

Denní dávka závisí na stavu léčeného pacienta, na jeho váze, na způsobu (cestě) a frekvenci podávání a zvláště na tom, zda jde o parenterální způsob podávání, který je obecně vhodný pro infekce, nebo orální způsob podávání, který je používán při střevních infekcích.

Orální denní dávka je obecně množství asi 15 až 600 mg účinné složky na kg tělesné hmotnosti pacienta podané v jedné nebo více dávkách. Vhodnou denní dávkou je pro neorální podávání dospělým pacientům asi 10 až asi 200 mg účinné složky na kg tělesné hmotnosti? toto množství lze s výhodou podávat ve 2 až 4 dávkách po asi 2,5 až 100 mg/kg.

Farmaceutický prostředek, který obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, lze podávat například v různých pevných nebo kapalných orálně užívaných jednotkových dávkách. Kapalný nebo pevný prostředek může obsahovat 0,5 až 99 % účinné složky. Výhodná koncentrace účinné složky je asi 10 až asi 60 %. Prostředek obvykle obsahuje asi 15 až 1 500 mg účinné složky v každé jednotlivé dávce. Obvykle je výhodné používat jednotkové dávky s obsahem asi 250 až 1 000 mg účinné složky.

Vedle shora uvedených použití lze sloučeniny obecného vzorce I podle tohoto vynálezu, jejich soli a estery používat v kombinaci s beta-laktamovými antibiotiky, protože mají účinnost, která se projevuje v inhibici beta-laktamázy. Mezi příklady beta-laktamových antibiotik patří penicilinová antibiotika, jako je například benzylpenicilin, fenoxymethylpenicilín, karbenicilin, ampicilin, amoxicilin, sulbenicilin atd., cefalosporinová antibiotika, jako je například cefaloridin, cefalothin, cefalozin, cefalexin, cefositin, cefacetril, cefamandol cefmenoxin, cefsulodin, cefotiam, cefotaxim, cefapirin, ceftizoxim, cefradin, cefaloglycin atd., a podobné.

l-Sulfo-2-oxoazetidinové deriváty obecného vzorce I, což jsou sloučeniny podle tohoto vynálezu, lze vyrábět acylací sloučeniny obecného vzorce XII

_θ/~%ο₃Η v němž R a X znamenají jak shora uvedeno.

Acylace podle tohoto postupu sc provádí tak, že se 1 mol sloučeniny obecného vzorce III (její různé soli, estery nebo silylové deriváty) zpracuje s alespoň jedním molem, s výhodou s 1,2 až 4 moly acylačního činidla.

Jako soli a estery sloučeniny obecného vzorce III se používají takové soli a estery, jejichž příklady jsou shora uvedeny pro sloučeniny obecného vzorce I atd. Sloučeninu obecného vzorce III lze také silylovat silylačním činidlem.

Silylačním činidlem může být sloučenina obecného vzorce

3

P^P^Si.Hal ,

2 3 v nemz Ρ , P a P znamenají uhlovodíkovou skupinu, jako je například nižší alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku (například methylová, ethylová, propylová, isopropylová, butylová skupina atd.), arylová skupina (například fenylová, tolylová skupina atd.) nebo podobné skupiny a

Hal znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu, přičemž jeden nebo uva o 12 3 ze substrtuentu Ρ , P a P mohou znamenat atom halogenu, s výhodou atom chloru nebo bromu 12 3 a jeden ze substituentu Ρ , P a P muže znamenat atom vodíku. Jako silylační činidlo lze používat hexa-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku) cyklotrisilazan, oktaalkylís 1 až 4 atomy uhlíku)cyklotetrasilazan, trialkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)silylacetamid a bid-tri-alkyl(s 1 až 4 atomy uhlíku)silylacetamid.

Výhodným silylačním činidlem je sloučenina obecného vzorce

Y¹ γ - si - y³ , v němž

Y znamená reaktivní skupinu, která se uvolňuje ze silylové sloučeniny,

2

Y , respektive Y znamená nižší alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, fenylovou, benzylovou nebo nižší alkoxylovou s 1 až 4 atomy uhlíku a

Y znamená terc.butylovou nebo Ísopropylovou skupinu.

2

Nižší alkylová skupina Y a Y může znamenat methylovou, ethylovou, propylovou, isopropylovou, butylovou, terc.butylovou a podobné skupiny. Jako příklady nižší alkoxylové 1 2 skpiny Y a Y lze uvést methoxylovou, ethoxylovou, propoxylovou, isopropoxylovou, butoxylovou, terč.butoxylovou a podobné skupiny.

Jako příklady reaktivní skupiny, která se ze silylové sloučeniny uvolňuje, lze uvést atom halogenu (například atom chloru, bromu), N-(trialkylsilyl)trifluoracetamidoyloxyskupinu,

N-(trialkylsilyl)acetimidoyloxyskupinu, acylaminovou skupinu, jako je například formylaminová, acetylaminová, propionylaminová, butylaminová nebo trifluoracetylaminová skupina, (trialkylsilyl)aminovou skupinu, jako je například (tri-terc.butyldimethylsilyl)aminová skupina, isopropyldimethylsilylaminová nebo (chlormethyldimethylsilyl)aminová skupina, aíninovou skupinu, alkylaminovou skupinu, jako je například methylaminová, ethylaminová nebo propylaminová skupina, Ν,Ν-dialkylaminovou skupinu, jako je například Ν,Ν-dimethylaminová, N-chlormethyl-N-methylaminová, N,N-diethylaminová, N,N-dipropylaminová, N-methyΙ-N-ethylaminová, N-methyl-N-propylaminová nebo N-ethyl-N-propylaminová, nebo heterocyklickou skupinu, jako je například imidazolylová, skupina.

Alkylová skupina ve shora uvedené reaktivní skupině s výhodou znamená alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, například methylovou, ethylovou, propylovou, Ísopropylovou, butylovou a terc.butylovou skupinu. Specifickými příklady shora popsaných silylových sloučenin jsou Ν,Ο-bis(terč.butyldimethylsilyl)trifluoracetamid, Ν,Ο-bis(isopropyldimethylsilyl)acetamid, bis(dimethylisopropylsilyl)acetamid, isopropyldimethylsilylacetamid, bis(dimethyl-terc.butylsilyl)acetamid, N-methyl-N-terc.butyldimethylsilylacetamid, N-methyl-N-isopropyldimethylsilyltrifluoracetamid, N-terč.butyldimethylsilyldiethylamin, 1,3-bis(chlormethyl)-1,1,3?3-tetra-terc.butyldimethyldisilazan, N-isopropyldimethylsilylimidazol, terč.butyldifenylchlorsilan, isopropyldiethylchlorsilan, isopropylmethyldichlorsilan, terč.butyldimethylchlorsilan, isopropyldimethylchlorsilan, nebo terc.butyldiethylchlorsilan.

Výhodnou z uvedehých sloučenin je terc.butýl-diméthylchlorsilan nebo isopropyldimethylohlorsilan; Silylační reakce se provádí konvenčním způsobem. Reakční teplota silyláce je asi 0 až 50 °C, s výhodou ne vyšší než 38 °C, obvykle teplota místnosti (asi 20 °C). Reakční doba je od několika minút (asi 10 minut) do asi 24 hodin.

Zpracování se s Výhodou provádí například v ethylaoetátu, dioxanu, tetrahydrofuranu, N,N-dimethylacetamidu, Ν,Ν-dimethylformamidu, dichlormethanu, chloroformu, benzenu, toluenu, acětonu, methylethylketonu nebo acetonitrilu, v kterékoliv jejich směsi nebo v jakémkoliv rozpouštědle, které je k tomuto zpracování inertní.

Zpracováni lze provádět také za přítomnosti anorganických bází, jako je například hydroxid sodný.nebo uhličitan draselný, trialkylaminů, jako je například triethylamin nebo tributy1amin, triarylaikylaminů, jako je například tribenzylamin, organického terciárního aminu, jako je například N-methylmorfolin, N-methylpiperidin, Ν,Ν-dialkylanilin, N,N-dialkylbenzylamin, pyridin, pikolin nebo lutidin, nebo organických bází, jako je například 1,5-diazabicyklof2,2,2]oktan nebo 1,8-diazabicyklof5,4,4jundecen-7. Jestliže je bází kapalina, pak ji lze použít také jako rozpouštědlo.

Takto vyrobený silylový derivát sloučeniny obecného vzorce III lze použít jako výchozí materiál při acylaci a to bud jako reakční směsy-nebo po isolaci či vyčištění konvenčním dále uvedeným způsobem.

Acylačním činidlem, které se při této reakci používá, může být bud organická karboxylové kyselina, která obsahuje acylovou skupinu v R¹£ R°COOH, kde R°CO znamená acylovou skupinu shora uvedenou jako acylová skupina acylované aminové skupiny u R¹], nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině.

Mezi reaktivní deriváty organických karboxylových kyselin patří například anhydridy kyselin, aktivní amidy, aktivní estery atd. Příklady těchto reaktivních derivátů jsou uvedeny níže:

1. Anhydridy kyselin:

Mezi anhydridy kyselin patří například smíšené anhydridy kyselin s halógenovodíkovou kyselinou (například s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou atd.), s monoalkylkarboxylovou kyselinou, alifatickou karboxylovou kyselinou (např. kyselinou octovou, kyselinou pivalovou, kyselinou valerovou, isovalerovou, trichloroctovou atd.), s aromatickou karboxylovou kyselinou (např. kyselinou benzoovou atd.) a také symetrické anhydridy kysélin.

2. Aktivní amidy: ^Z

Mezi aktivní amidy patří například amidy s pyrazolem, imidazolem, 4-substituovaným imidazolěm, dimethýlpýrazolem, benzotriazolem atd.

3. Aktivní estery:

Mezi aktivní estery patří například takové estery, jako je methyl-, ethyl-, methoxymethyl-, propargyl-, 4-nitrofenyl-, 2,4-dinitrofenyl-, trichlorfenyl-, pentachlorfenyl- a mesylfenyl-ester a také estery shora uvedených karboxylových kyselin s l-hydroxy-lH-2-pyridonem, N-hydroxysukcinimidem a N-hydroxyftalimidem nebo podobné estery.

Výběr reaktivního derivátu organické karboxylové kyseliny závisí na použité kyselině. Jestliže použitým acylačním činidlem je volná karboxylové kyselina, pak se zpracování provádí s výhodou za přítomnosti kondenzačního činidla. Příkladem takového kondenzačního činidla je Ν,Ν'-dicyklohexylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-morfolinoethylkarbodiimid, N-cyklohexyl-N'-(4-diethylaminocyklohexyl)karbodiimid, N-ethyl-N'-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimid a podobná činidla.

Acylace se obvykle provádí v rozpouštědle. Rozpouštědlem může být voda, aceton, dioxan, acetonitril, methylenchlorid, chloroform, dichlorethan, tetrahydrofuran,' ethylacetát, N,N-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid, pyridin nebo jiná vhodná organická rozpouštědla, která neovlivňují reakci. Z těchto rozpouštědel lze hydrofilní rozpouštědla používat v kombinaci s vodou.

Acyláci lze provádět také za přítomnosti báze, jako je například uhličitan alkalického kovu, trialkylamin (např. trimethylamin, triethylamin, tributylamin,, N-methylmorfolin, N-methylpiperidin atd.), Ν,Ν-dialkylanilin, Ν,Ν-dialkylbenzylamin, pyridin, pikolin, lutidin,

1,5-diazabicyklof4,3, Oj nonan-5-en, 1,4-diazabicyklof2,2,2]oktan, 1,8-diazabicyklo[5,4,4_Jundecen-7- apod.

Kapalné báze a kapalná shora uvedená kondenzační činidla mohou sloužit také jako rozpouštědla. Reakční teplota není rozhodující. Zpracování se provádí za chlazení na teplotu místnosti. Během několika minut až několika desítek hodin je reakce ukončena. Výslednou sloučeninu obecného vzorce I lze isolovat a vyčistit známými způsoby, jako je například zahuštění, zalkalizování kyselého kapalného prostředí nebo naopak, změnou rozpouštědla, extrakcí rozpouštědlem, krystalizací, rekrystalizaoí, frakční destilací, chromatografií a podobně.

Jestliže výchozí sloučenina obecného vzorce III nebo její sůl a/nebo acylační činidlo používané při acylaci obsahuje v molekule asymetrický uhlík, pak lze použít bu3 samostatné stereoisomery,nebo jejich směs.

Jestliže se při acylei tvoří dva nebo více stereoisomerních produktů, pak lze individuální isomery .izolovat, jestliže je to nutné, konvenčním způsobem, jako je například chromatografie na koloně, rekrystalizace nebo podobně.

Skupinu R sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu lze převést na jihou skupinu, přičemž si sloučenina obecného vzorce I zachovává 1-sulfo-skupinu. To vede k výrobě jiné sloučeniny podle tohoto vynálezu. Jestliže například R znamená acetoxymethylovou, methansulfonyloxymethylovou, jodmethylovou nebo podobnou skupinu, lze ji převést reakcí s nukleofilním činidlem na jinou žádanou skupinu.

Jako nukleofilní činidlo slouží například alkyl⁺-thioly, aryl*-thioly, heterocyklo*-thioly, pyridiny* a podobná činidla. Získávají se tak sloučeniny obecného vzorce I podle vynálezu, v němž R znamená substituovanou thiomethylovou, kvartérní amonium*-methylovou nebo podobnou skupinu.

Alkylová*, arylová*, heterocyklická* a kvartérní amoniová* skupina v těchto nukleofilních činidlech znamená jak shora uvedeno. Zpracováni se s výhodou provádí ve vodném roztoku, respektive v rozpouštědle mísitelném s vodou, jako je například aceton, acetonitril, N,N-dimethylformamid nebo podobná rozpouštědla, nebo ve směsi vody a rozpouštědla mísitelného s vodou. V některých případech je prospěšné přidávat bázi, jako je například uhličitan alkalického kovu, fosforečnan alkalického kovu nebo podobně.

Zpracování se obvykle provádí při teplotách v rozmezí od 20 do 100 °C. Výslednou sloučeninu obecného vzorce I lze isolovat a vyčistit známým způsobem, jako v případě sloučenin vyrobených sulfonací nebo acetylací.

Jestliže takto vyrobená sloučenina obecného vzorce I podle vynálezu nese chránící skupinu; pak, jestliže je to žádoucí, lze tuto skupinu odstranit. Taková chránící skupina může být odstraněna konvenčními způsoby jako je například způsob, při němž se používá kyselina, báze a hydrazin, redukce, způsob používající iminohalogenační činidlo,' potom iminoetherifikační činidlo a, jestliže je to nutné, následuje hydrolýza.

Zda se použije ta či ona metoda závisí na typu chránící skupiny, která má být odstraněna. Jestliže se chránící skupina odstraňuje působením kyseliny, pak se jako kyseliny používají anorganické kyseliny, jako,je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná atdorganické kyseliny, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina trifluoroctová, kyselina propionová, kyselina benzensulfonová, kyselina p-toluensulfonová atd., a také kyselé iontoměniče.

Výběr kyseliny závisí na typu chránící skupiny a na dalších podmínkách. Jestliže se chránící skupina odstraňuje působením báze, pak se jako báze používají anorganické báze, jako jsou například alkalické kovy (např. sodík, draslík atd.), kovy žíravých zemin (např. vápník, hořčík atd.), hydroxidy, uhličitany atd., a organické báze, jako je například alkoxid kovu, organický amin, kvartérní amoniová sůl atd., a také bazické iontoměniče. Výběr báze závisí na typu chránící skupiny a na dalších podmínkách.

Jestliže se chránící skupina odstraňuje působením kyseliny nebo báze v rozpouštědle, pak se jako rozpouštědlo používá obvykle hydrofilní organické rozpouštědlo, voda nebo směs rozpouštědel.

Jestliže se chránící skupina odstraňuje redukcí, používá se například redukce kovy, jako je například cín a zinek, nebo sloučeninami kovů, jako je například chlorid chromnatý nebo acetát chromnatý, a organickou nebo anorganickou kyselinou, jako je například kyselina octová, kyselina propionová nebo kyselina chlorovodíková, katalytická redukce za přítomnosti kovových hydrogenačních katalyzátorů nebo podobné, což závisí na typu chránící skupiny a na dalších podmínkách.

Mezi katalyzátory, které se při katalytické redukci používají, patří například platinové katalyzátory, jako je například platinový drát, houbovitá platina, plátinová čerň, oxid platičitý, koloidní platina atd., paladiové katalyzátory, jako jsou například houbovité paladium, paladiová čerň, oxid paladia, paladium na síranu· barnatém, paladium na uhličitanu barnatém, paladium na uhlí, paladium na silikagelu, koloidní paladium atd., niklové katalyzátory, jako je například redukovaný nikl, oxid niklu, Raneyův nikl, Urushiharův nikl atd., a podobné katalyzátory.

Při redukci kovem a kyselinou se jako kovové sloučeniny používají takové kovy, jako je např. železo, chrom, nebo podobné, a takové anorganické kyseliny, jako je např. kyselina chlorovodíková, nebo organické kyseliny, jako je např. kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina propionová.

Odstranění chránící skupiny redukcí se obvykle provádí v rozpouštědle. Mezi rozpouštědla, která se obvykle při katalytické redukci používají, patří například alkoholy, jako je například methanol, ethanol, isopropanol, propanol atd., ethylacetát a podobná rozpouštědla.

Redukce kovem a kyselinou se s výhodou provádí ve vodě, v acetonu nebo v podobném prostředí, jestliže kyselina je kapalná, pak může sama sloužit jako rozpouštědlo.

Podle kteréhokoliv ze způsobů, v němž se používá kyselina, báze nebo redukce, se zpracování obvykle provádí za‘chlazení až za zahřívání.

Jestliže se chránící skupina odstraňuje zpracováním s iminohalogenačním činidlem, potom s iminoetherifikačním činidlem, a, jestliže je to nutné, následující hydrolýzou, pak se jako iminohalogenační činidla mohou použít například chlorid fosforitý, chlorid fosforečný, bromid fosforitý, oxychlorid fosforečný, thionylchlorid, fosgen atd.

Reakčni teplota není rozhodující? reakce se provádí obvykle při teplotách v rozmezí od teploty místnosti do teplot, kterých se dosáhne chlazením. Výsledný reakčni produkt se pak zpracovává s iminoetherifikačním činidlem, alkoholy a alkoxidy kovů. Mezi alkoholy patří alkanoly, jako je například methynol, ethanol, propylalkohol, isopropylalkohol, butylalkohol, terč.butylalkohol atd., a také takové sloučeniny, v nichž je alkylová skupina shora uvedených alkoholů substituována alkoxyskupinou, jako je například methoxylová skupina, ethoxylová, propoxylová, isopropoxylová, butoxylová nebo podobné skupiny.

Mezi alkoxidy kovů patří alkoxidy alkalických kovů, jako je například alkoxid sodný, alkoxid draselný atd., a alkoxidy kovů žíravých zemin, jako je například alkoxid vápenatý, alkoxid barnatý atd., které jsou odvozeny od shora uvedených alkoholů.

Jestliže chránící skupinou je zbytek organické kyseliny a jestliže na tom uhlíku sousedící s karbonylovou skupinou karboxylového zbytku je napojena volná aminová skupina, hydroxylová skupina, merkaptoskupina, karboxylové skupina nebo sulfoskupina, pak je výhodné provést předběžné zpracování, které se projeví v tom, že vlivem substituentu na atomu uhlíku sousedícím s karbonylem karboxylu se zvýší reaktivita karbonylové skupiny před tím, než se provádí reakce, při níž se chránící skupina odstraňuje.

To bude ilustrováno například případem, kdy substituentem na atomu uhlíku sousedícím s karboxylovou skupinou je volná aminová skupina. V takovém případě lze chránící skupinu odstranit tak, že se aminová skupina převede na thioureidoskupinu a pak následuje deacylace nebo lze v takovém případě použít kterýkoliv známý způsob štěpení peptidového řetězce.

Teplota, při níž se zpracování provádí, není kritická. Vhodná teplota se vybere podle typu chránící skupiny a podle způsobu, jímž se chránící skupina odstraňuje. Zpracování se s výhodou provádí za mírných podmínek, jako je např. za chlazení, popřípadě až za zahřívání .

Jestliže R a/nebo R³ ve shora uvedených reakcích znamená skupinu obsahující karboxylovou skupinu, pak lze derivát na karboxylové skupině převést na odpovídající volnou karboxylovou sloučeninu. Takový případ je přirozeně zahrnut v tomto vynálezu.

Takto vyrobená volná sloučenina obecného vzorce I se může převést shora uvedeným konvenčním způsobem na žádanou sůl.

Sloučenina obecného vzorce I, která obsahuje sulfoskupinu, se obvykle zpracovává s bázi za vzniku solí. Sloučenina obecného vzorce I může být tedy vyrobena ve formě soli. Takto vyrobená sůl se může dále převést na volnou sloučeninu nebo na jinou sůl. Sloučenina obecného vzorce X, která se vyrobí jako volná sloučenina, se může převést na sůl.

Sloučenina obecného vzorce I, která existuje ve formě soli, se může, například působením kyselin, převést na volnou sloučeninu obecného vzorce I. Podle typu soli a podle dalších podmínek se jako kyselina s výhodou používá anorganická kyselina, jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina sírová nebo kyselina fosforečná, nebo organická kyselina, jako je například kyselina mravenčí, kyselina octová nebo kyselina p-toluensulfonová.

Rovněž lze použít kyselý iontoměnič nebo podobně. Jako rozpouštědlo se obvykle používá hydrofilní organické rozpouštědlo, jako je například aceton, tetrahydrofuran, methanol, ethanol, dioxan nebo podobná rozpouštědla, voda nebo směs rozpouštědel.

Zpracování se obvykle provádí za teploty místnosti, lze použít chlazení nebo zahřívání. Reakční doba závisí na použité kyselině, na rozpouštědle a na teplotě. Obvykle je výhodné, jestliže zpracování je ukončeno během krátké doby. Výslednou sloučeninu obecného vzorce I ve volném stavu lze isolovat shora uvedeným známým způsobem.

Výchozí sloučenina obecného vzorce III, která se používá v tomto vynálezu, se může vyrábět například následujícími nebo podobnými postupy.

Postup 1

OCH₃

ArCHjOCOCI

och₃ k₂s₂o₈

Η H

ArCHjOCONH = =^^CO2^CH3 sulfonace

(VI)

H,

Pd-C

Η H

H₂N = = CO₂CH₃

0' S°₃ ^h (Vlil)

OCH,

NaBH₄

ArCHjOCONH 5 = CH₂0H

O' ^CHj —(/ \ ^0X1 OCH,

och₃ ch₃coci

^K2^S2°8

ArCH₂OCONH 8 8 CH₂OCOCH₃

(XI) sulfonace.

ArCH₂OCONH 8 ^CH₂OCOCH₃

O ^SO.H (XII)

H,

H,N 8 ; ch,ococh.

Pd-C

(XIII)

Postup 3

O

OCH₃

NaBH. - >» ^K2^S2°8

->

R¹' B B CHjOSO₂CH₃ (XVIII)

Postup 4

N, b H _Ar \ž IZ ^h2

Pd-C =>

zavedeni chránící skupiny

X (XXIII)

Ar (XXI) (XXII) odstranění chránící skupiny

Μ W ^H H .

² VJ/

X.

Postup 5

H₂

Pd-C och₃

zavedení chránící skupiny

(XXVI) ch₂ch(och₃)₂ ^K2^S2®8 ->

och₃

,. Η H r¹^J = ch₂ch(och₃)_{2 acqh} ,, Η H

D* “ (XXVII)

R' = = CH₂CHO

X (XXVIII)

Jonesova oxidace -

(XXIX) ch₂co₂h sulfonace odstranění chránící skupiny

Postup 6

Η H

ArOCH,CONH = = Ar (XXXII)

H₂, Pd-C sulfonace

Postup 7

co₂ch₃ (XXXIII) sulfonace ____ odstranění chránící skupiny (Vlil)

Postup 8

1’ Η H	,ch2nhcoch3	H,N 2	.CH.NHCOCH
ιχ	sulfonace odstranění		_/ 2
r H (XXIX)	chránící skupiny	C<	^so3h

Postup 9

zavedení chránící skupiny

^K2^S2°8

sulfonace odstranění chránící skupiny

Postup 10

ch₃ sulfonace odstranění chránící skupiny

H₂N

COjCHg so₃h

A¹'5 (XLVI)

O

och₃ (XVI)

NH₂NH2H₂°

och₃

Postup 12

H₂, Pd-C sulfonace

Postup 13

(LVII) zavedení chránící skupiny

CO₂Et (LVIII)

Postup 14 sulfonace odstranění ** chránící skupiny ^h2N : COjEt

KH = = .CO₂CH₃

SE

JX k₂co₃

ArCH₂OCONH ti ti CO.H (CH₃)₂NH

X.S

O

1) CHqNHNH, Η Η u Μ

-- -- >ArCH₂OCONH ; = .CHjCHjAr sulfonace ^h2ⁿ.= ? CH₂CH₂Ar

2) ArCHjOCOCI 'Š-odstraněni -3<

* I I chránící skupiny l |

3) K₂S₂O₈ -Nh (LXVII)

O .'SOiH (LXVIH) ³

Postup 16

ArCH₂OCONH 9 = CO₂CH₃

NH₄OH

ArCH₂OCONH z = CONH₂ (VI) ./^NH (lxix)

H₂, Pd-C h₂n y y conh₂ sulfonace

X, (LXX)

Postup 17 „J-C?

1) LiN(isoPr),

2) ^CH3—so₂n₃ (LXXI) trans isomer (LXXII)

1) Jonesova oxidace

2) CH₂N₂ ch₂co₂ch₃

Ň_H

trans isomer (LXXIII)

H₂/Pd-C ^ch₂co₂ch₃ sulfonace

trans isomer (lxxiv)

Ve shora uvedených vzorcích

Ac

Et

Me isoPr

R·

1'

DBU

DCC znamená acetylovou skupinu, znamená ethylovou skupinu, znamená methylovou skupinu, znamená isopropylovou skupinu, znamená arylovou skupinu, znamená chráněnou aminovou skupinu, znamená 1,3-diaza-bicyklo [5,4,0]-7-undecen a znamená dicyklohexylkarbodiimid.

Výchozími materiály, které se používají ve shora uvedených postupech 1 až 17, jsou například methylester cis-3-amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidn-4-karboxylové kyseliny (IV) popsaný v J. Amer. Chem. Sóc. 99, 2352 (1977), methylester cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ftalimido-2-oxoazetidin-4~karboxylové kyseliny (XIV) popsaný v japonském patentovém vykládacím spisu č. 136 694/1976, cis-3-azido-4-fenyl-2-oxoazetidn (XXI) popsaný v J. Org. Chem. 34, 1477 (1969), cis-3-azido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-(2,2-dimethoxyethyl)-2-oxoazetidin (XXIV) popsaný v J. Amer. Chem. Soc. 101, 4730 (1979), cis-1-(3,4-dimethoxybenzyl)- ¹ -3-fenoxyacetamido-4-fenyl-2-oxoazetidin (XXXI) popsaný v Synthesis 1979, 543 a 2,2-dimethyl-l-aza-3-oxabicyklo [4,2,0] oktan-8-on (LXXI), který je popsán v J. Amer. Chem. Soc. 100,

313 (1978).

Tyto příklady zde nejsou uvedeny jako omezení výchozích materiálů. Jako výchozí sloučeninu lze použít jakoukoliv sloučeninu, která vyhovuje účelu podle tohoto vynálezu. Příklady takových výchozích materiálů budou uvedeny v následujících referenčních příkladech.

Sulfonace se shora uvedeném postupu je takové zpracování, při němž se do polohy 1 sloučeniny, která má být sulfonována, zavádí sulfoskupina. Sulfonace se provádí zpracováním sloučeniny, která má být sulfonována, například s oxidem sírovým nebo s jeho reaktivním derivátem.

Reaktivním derivátem oxidu sírového jsou například jeho adukty, jako je například adukt oxid sírový-báze (například oxid sírový-pyridin, oxid sírový-trimethylamin, oxid sírový-pikolin, oxid sírový-rlutidin atd.), oxid sírový-N,N-dimethylformamid, oxid sárový-dioxan, oxid sírový-chlorsulfonová kyselina a podobné.

Při této reakci se používá asi 1 až 10 molů, s výhodou asi 1 až 5 molů oxidu sírového nebo jeho reaktivního derivátu na každý mol sloučeniny, která má být sulfonována. Reakční teplota se pohybuje v rozmezí od -78 do 80 °C, s výhodou asi -20 až 60 °C. Reakci lze provádět za přítomnosti rozpouštědla.

V takovém případě lze použít konvenčních organických rozpouštědel včetně vody, etherů, jako je například dioxan, tetrahdrofuran, diethylether atd., esterů, jako je například ethylacetát, ethylformiát atd., halogenovaných uhlovodíků, jako je například chloroform, dichlormethan atd., uhlovodíků, jako je například benzen, toluen, hexan atd., amidů, jako je například Ν,Ν-dimethylformamid, Ν,Ν-dimethylacetamid atd., a podobných rozpouštědel a to bud samotných nebo jako směsi. Zpracování je obvykle ukončeno během několika minut až hodin, což závisí na typu použité výchozí sloučeniny, která má být sulfonována, na sulfo253572 načním činidle, reakční teplotě a rozpouštědle; v některých případech je pro ukončení reakce však zapotřebí dnů. Po ukončeném zpracování se reakční směs podrobí vhodným čisticím a dělicím způsobům, které jsou obecně známy, jako je například extrakce rozpouštědlem, rekrystalizace, chromatografie nebo podobné postupy. Vyrobí se tak-žádaná sloučenina v jakékoliv čistotě. ·

Tento vynález je níže ilustrován v dalších detailech pomoci příkladů a referenčních příkladů. Tomu je však zapotřebí rozumět tak, že příklady jsou uvedeny pouze kvůli ilustraci a nikoliv proto, aby omezovaly vynález. Existuje mnoho variací, které se neodchylují od duchu a rozsahu vynálezu.

V následujících referenčních příkladech a příkladech se postup eluce chromatografie na koloně kontroluje chromatografií na tenké vrstvě (TLC). Při TLC se používají TLC desky Merck 60^F25₄· Eluce desek se provádí stejným rozpouštědlem jako eluce chromatografie ina kolot· ně. Pro detekci se používá ultrafialový detektor. Isolují se frakce se žádanou sloučeninou, jejíž skvrna se účinkem ninhydridu, postříkáním 48% kyselinou bromovodíkovou a zahřátím· tak, aby došlo k hydrolýze, zabarví červeno-purpurově.

Jestliže se pro eluci používají dva druhy rozpouštědel, pak se prvním popsaným rozpouštědlem z kolony eluuje a odstraní vedlejší produkt. Druhým rozpouštědlem se eluuje žádaný produkt, s výjimkou těch případů, kdy je to specificky popsáno jinak.

Sloučenina se vysuší nad bezvodým síranem sodným, pokud není jinak uvedeno. Pokud není v příkladech a v referenčních příkladech jinak uvedeno, pro eluci při čištění chromatografií na koloně Amberlitu nebo Sephadexu se používá nejdříve voda, potom postupně vodný roztok ethanolu s gradientově se zvyšující koncentrací ethanolu.

Pryskyřice Amberlit je produkt, který vyrábí firma Rohn a Haas Co., USA. Dowex je produkt firmy Dow Chemical Co., Sephadex” je produkt firmy Pharmacia Fine Chemicals. Všechny teploty jsou nekorigované. Všechna procenta jsou procenta hmotnostní s výjimkou procent používaných u rozpouštědel.

U rozpouštědel jsou vždy používána objemová procenta. Uvedená NMR spektra byla měřena na spektrometru Varian Model EM 390 (90 MHz) nebo T60 (60 MHz) s tetramethylsilanem jako vnitřním a vnějším standardem.

Všechny hodnoty (delta) jsou uváděny v ppm. Symbol s znamená singlet, symbol d znamená dublet, q znamená kvartet, ABq znamená kvartet typu AB, t,znamená triplet, dd znamená dublet dubletu, m znamená multiplet, sh znamená shoulder, br znamená široký (například brs znamená široký singlet) a J znamená interakční konstantu. Symboly v příkladech a referenčních příkladech mají následující významy:

mg « miligram g = gram ml = mililitr = litr >

rozkl. - za rozkladu ppm - díl z milionu (part per milion) mmol = milimol

M - molární (koncentrace)

HZ = Herz ph - fenylová.skupina

Me = methylová skupina

Et = ethylová skupina °C = stupně Celsia = maximum max

NMR = nukleárně magnetická resonanční absorpce

IČ = infračervená absorpce

DMSO = dimethylsulfoxid

D^O = těžká voda.

Pokus

Níže uvedená tabulka uvádí minimální inhibiční koncentrace (MIC) některých typických sloučenin obecného vzorce I podle tohoto vynálezu vyrobených v příkladech.

Metoda

Minimální inhibiční koncentrace testovaných sloučenin byly stanoveny agarovou zředovací metodou. Konkrétně, 1,0 ml vodného roztoku testovaných sloučenin zředěný seriálovými zředěními se vlije do testovací Petriho misky. Pak se do misky přidá 9,0 ml Trypticase Soy agaru a vše se smíchá.

o

Na desku s rozmíchaným agarem se nanese jedna klička suspenze (asi 10 CFU/ml) testovaného mikroorganismu. Inkubuje se přes noc při 37 °C. Minimální inhibiční koncentrace je nejnižší koncentrace testovaných sloučenin, která způsobí zřetelnou inhibici (úplnou) růstu testovaného mikroorganismu.

Testovaný mikroorganismus:

(1) Enterobacter cloacae IFO 12 937 (2) Klebsiella penumoniae TN 1 711

Výsledek:

(g/ml)
Sloučenina				Mikroorganismus
			” (1)	(2)
příklad č;	39	(3)	6,25	0,2
příklad č.	1	(5)	3,13	0,78
příklad č.	40	(2)	1,56	-
příklad č.	65	(3)	1,56	0,39
příklad č.	66	(2)	-	1,56
příklad č.	67	(2)	-	6,25
příklad č.	69	(2)	6,25	3,13
příklad č.	70	(3)	3,13	0,39
příklad č.	74	(2)	3,13	6,25

Příklad 1 (1) K roztoku 278 mg methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 2,8 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 320 mg komplexu pyridin-oxid sírový.

Směs se míchá 2 dny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá dalších 120 mg komplexu pyridin-oxid sírový. Směs se míchá další jeden den.

K reakční směsi se přidá 50 ml etheru. Výsledná práškovitá sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Práškovitý produkt se rozpustí v 5 ml vody. Roztok se nechá projít kolonou Dowexu 50W (Na-forma). Lyofilizát eluentu se rozpustí v malém množství vody a vyčistí chromatografií na koloně Amberlitu XAD-II.

Lyofilizát takto vyčištěného produktu poskytuje sodnou sůl cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny. IČ spektrum (V cm^-^) 5 3 300 a 1 750. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,56 (3H, s CHj) , 4,43 (1H, d, J = 5 Hz, C₄~H), 7,36 (5H, s, fenylově protony), 8,13 (1H, d, J = 9 Hz, NH) . Pro ^ci3^Hi3^N2^NaO8^S‘^H2° vypočteno:

39,19 % C, 3,79 % H, 7,03 % N, nalezeno: 39,04 % C, 3,99 % H, 7,26 % N.

(2) K roztoku 190 mg monohydrátu sodné¹soli cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny v 10 ml vody se přidá 190 mg 10% paladia na uhlí. Pak se směs katalyticky redukuje jednu hodinu za teploty místnosti a za normálního tlaku. Reakční směs se nechá projít vrstvou celitu, aby se odfiltroval katalyzátor.

Filtrát se lyofillzuje. Vyrobí se sodná sůl cis-3-amino-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny. IČ spektrum (V ' ^{om ! 3} 450, 1 770, 1 740 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-d₆, ppm): 2,7 až 3,5 (2H, široký singlet, NH₂>, 3,67 (3H, s, CH₃), 4,33 (2H, s, C₃~H a C^-H). Pro CgH₂N₂NaOgS.1 1/2 HjO vypočteno: 21,98 % C, 3,68 % H, 10,35 % N, nalezeno:

22,10 % C, 3,69 % H, 10,48 % N.

(3) Ve směsi 20 ml vody a 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 950 mg sodné soli cis-3-benzyloxyJcarboxamido-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidln-l-sulfonové kyseliny vyrobené v příkladu 1. K roztoku se přidá 950 mg 10% paladia na uhlí.

Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti v atmosféře vodíku. Pak se katalyzátor odfiltruje a promyje směsí vody s tetrahydrofuranem v poměru 1:1 (40 ml). Filtrát se spojí s promytou kapalinou. Za chlazení¹ ledem a za míchání se k němu přidá 504 mg hdyrogenuhličitanu sodného a 1,55 g hydrochloridu 2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl) - (Z)-2-£l-methyl-l-(p·^ -nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] acetylchloridu. Směssemíchá 40 minut za chlazení ledem.

Potom se za sníženého tlaku zahustí. Odparek se chromatografuje na koloně Amberlitu XAD-II. Eluát se lyofilizuje. Vyrobí se sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-] -l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino-acetamido-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer) jako bezbarvý prášek.

IČ spektrum (V

KBr

-1, cm ) :

775, 1 740, 1 680, 1 550, 1 525, 1 280 a 1 055. NMR spektrum

4,33 (2H, s, C1CH₂ (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H)í»5,31 (2H, s, COOCH₂) , 5,52 (1H, dd, J == 6 Hz, J = 9 Hz, C 7,25 (1H, s, S_VH), 7,62 d 8,07 (2 x 2H, 2 x d, aromatické protony).

(DMSO-dg, ppm): 1,50 (6H, s, 2 Hz,

CH,

4,51 •H) ,

Pro C₂₃H₂₂ClNgNaO₁₃S₂.3H₂O vypoteno: 36,01 % C, 3,68 % H, 10,96 % N, nalezeno:

36,09 % C, 3,36 % H, 11,06 % N.

(4): Ve 30 ml vody se rozpustí 1,158 g sodné soli cis-3-^2-(2-chloraoetamido-4-thiazolyl) -2-[1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethoxyimino] acetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). K tomuto roztoku se za chlazení ledem a za míchání přidá 241 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny. Potom se přidá 241 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny.

Směs se míchá další jednu hodinu. Reakční směs se pak promyje etherem a zahustí se za sníženéhoitlaku. Koncentrát se chromatografuje na koloně Amberlitu XAD-II. Eluát se lyofilizuje. Vyrobí se sodná sůl cis-3-£2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyiminq] acetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer) jako bezbarvý prášek.

IČ spektrum (V cm^-1): 1 775, 1 740, 1 680, 1 615, 1 520, 1 280 .a 1 055. NMR spektrum

ΠΙαΧ (DMSO-dg, ppm): 1,48 (6H, s, 2 x CH₃), 3,63 (3H, s, COOCH₃), 4,50 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H),

5,33 (2H, s, COOCH₂), 5,47 (1H, dd, J -- 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H) , 6,59 (1H, s, S H) , 7,24 (2H, br s, NH₂) , 7,65 a 8,14 (2 x dva. protony, 2 x d, aromatické protony), 'K 9,18 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH).

Pro C₂₁H₂₁N₆NaO₁₂S₂.2 1/2 H₂0 vypočteno: 37,01 % C, 3,84 % H, 12,33 % N, nalezeno:

36,99 % C, 3,87 i H, 12,34 % N.

(5) Ve směsi 25 ml vody a 25 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 500 mg sodné soli cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] acetamidó]-4-methoxykarbony1-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

K roztoku se přidá 500 mg 10% paladia na uhlí. Směs se míchá jednu hodinu v atmosféře vodíku za teploty místnosti. Přidá se 25 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (62 mg). Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se promyje .ethylacetátem a za sníženého tlaku se zahustí.

Odparek se chromatografuje na koloně Amberlitu XAD-II. Eluát se lyofilizuje. Vyrobí se disodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamidó] isomer).

580, 1 280 a 1 055. NMR spektrum (s, COOCH-j) , 4,53 (1H, d, J =

-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn

IČ spektrum (v ^x' ^{cr<1 ! 1} 740, 1 660, 1 630, (DMSO-dg, ppm): 1,36 (3H, s, CHj), 1,45 (3H, s, CH₃), 3,61 = 6 Hz, C₄-H) , 6,60 (1H , s, Sy H), 7,13 (2H, br s, NHj) .

Pro C₁₄H₁₅N₅Na₂O₁₀S₂.4H₂O vypočteno: 28,24 % C, 3,89 % 3,68 % H, 11,62 % N.

(6) Ve 4 ml studené vody se rozpustí 85 mg disodné soli

H, 11,76 % N, nalezeno: 28,26 % C, s'' . cis-3-[]2-(2-amino-4-thiazolyl) -2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamidó] -4-methoxykarbony1-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer) . Roztok se chromatografu je na koloně Dowexu 50W (l^forma) (10 ml) , eluce vodou. Frakce, které absorbují v UV oblasti se spojí a za sníženého tlaku se zahustí.

Koncentrát se chromatografuje na koloně Sephadexu LH-20. Eluát se lyofilizuje.

Vyrobí se cis-3-Q2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamidó] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonová ksyelina (syn isomer) jako bezbarvý prášek.

IČ spektrum (V cm^-1): 1 775, 1 730, 1 670, 1 630, 1 280 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,50 <6H, s, 2 x CH₃>, 3,63 (3H, s, COOCH₃), 4,53 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H),

5,45 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H), 6,87 (1H, s, S_v H), 9,29 (1H, d, J = 9 Hz, C₃~NH).

Pro C₁₄H₁₇N₅O₁₀S₂.2.3H₂O vypočteno: 32,28 % C, 4,18 % H 4,11 % H, 13,20 % N.

13,45 % N, nalezeno: 32,38 % C,

Příklad 2 (1) Stejným postupem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-methoxykarbony1-2-oxozaetidin-l-sulfonové kyseliny (syn-isomer).

IČ spektrum (v cm : 3 (DMSO-dg, ppm): 3,6 (s, COOCH₃), C₄-H), 5,38 (dd, J = 6 Hz, J = 8

400, 3 222, 1 780, 3,84 (s, =N-OCH₂), Hz, C₃~H), 7,23 (s.

735, 1 4,29 (s,

670 a 1 055. NMR spektrum

C1-CH₂-), 4,45 (d, 9,41 (d, J = 8 Hz,

(2) Ke 2 ml vodného roztoku, který obsahuje 85 mg sodné soli cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer) se za chlazení ledem a za míchání přidá 23,85 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny. V míchání se pokračuje 40 minut za teploty místnosti. Přidá se dalších 7 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny.

V mícháni se pokračuje dalších 30 minut. Reakční směs se pak zfiltruje. Filtrát se promyje etherem. Vodná vrstva se vyčistí chromatografií na koloně Amberlitu XAD-II a potom se lyofilizuje. Vyrobí se sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

max' ^{cm !} 3 350, 1 775, 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,61 (s, , =N-OCH₃), 4,45 (d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,35 (dd, J = 6 Hz, H = 8 Hz, C₃~H), 7,1 (br s,, -NH₂), 9,33 (d, J = 8 Hz, NH 1-.).

IČ spektrum COOCH₃), 3,81 (s 6,56 (s, S,yH),

A

O (3) Ve 3 ml vody se rozpustí 300 mg lyofilizované sodné solí cis-3-[2-(2-amino-4-thíazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer) vyrobené v odstavci 2. Směs se chvíli míchá. Nejdříve se roztok zakalí, potom se vyvinou krystaly.

Směs se nechá stát přes noc za chlazení. Potom se přidá 10 ml ethanolu a směs se chladí další 3 hodiny. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší. Vyrobí se tak monohydrát shora uvedené sločueniny jako bezbarvé krystalky (241 mg), t.t. 235 až 245 °C (rozkl.).

IC spektrum <^v^_ax» cm L: 1 785, 1 750 a 1 690. Pro ₃H_3nN,.NaOgS₂·H₂O vypočteno:

29,53 % C, 3,15 % H, 15,66 % N, nalezeno: 29,48 % C, 3,13 % H, 15,54 % N.

Přiklad 3 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-4-acetoxymethyl-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

v π.- — 1

IČ spektrum (V _max» ^cm ) ppm): 1,95 (s, -OCOCHj), 3,83 5,15 (dd, J = 4 Hz, J = 8 Hz,

400, 3. 250, 1 760, 1 665 a 1 045. NMR spektrum (DMSO-dg, (s, =N-OCH₃), 3,8 až 4,4 (m, C₄~H a -CH₂OCO), 4,3 (s, C1CH₂C₃-H), 7,3

9,3 (d, J = 8 Hz, NH

(2) Za chlazení ledem a za míchání se 41 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny přidá ke 4 ml vodného roztoku, který obsahuje 150 mg sodné soli cis-4-acetoxymethyl-3- [2-(2-chlorácetaAido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Přidá se dalších 10 mg sodné soli monos· methyldithiokarbamové kyseliny. V míchání se pokračuje dalších 30 minut. Reakční směs se zfiltruje. Filtrát se pak promyje etherem, vodná vrstva se vyčistí chromatografií na koloně Amberlitu XAD-II. Po lyofilizaci se vyrobí sodná sůl cis-4-acetoxymethyl-3-[]2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v

KBr max'

425, 3 300, 1 760, 1 660 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, =N-OCH₃), 3,9 až 4,4 (m, C₄~H a -CH₂OCO), 5,15 (dd, J = ppm): 1,94 (s, -OCOCHj), 3,78 (a = 4,5 Hz, J = 8 Hz, C₃-H), 6,66 (s, S^. H) , 7,1 (br s, -NH₂), 9,2 (d,

J = 8 Hz, -NH

).

-1.

Příklad 4

Acylací podle příkladu 1 (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(l-methyl-5VT3y> _1

-tetrazolylthiomethyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny. IČ spektrum (v ^ΛβΑ/ cm ): 3 300, max

775, 1 690 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 8,87 (s, -NCHj), 3,8 až 4,3 (m, C^-H a CH₂S-), 4,96 (dd, J = 5 Hz, J = 10 Hz, C^-H), 5,1 (s, -CH₂O-), 7,35 (s, -CgHg), 8,16 (d, J = 10 Hz, -NH) .

Příklad 5

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxykarbony1-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (anti isomer).

KRr — 1

IČ spektrum (V ^cm ) s 1 760, 1 670 a 1 040. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,69 (s, -COOCH₃), 3,98 (s, N0CH₃), 4,35 (s, C1-CH₂~), 4,49 (d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,41 (dd, J = = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 7,99 (s, S-^H) ' ^{9,14 (d}' ^J = ⁸ Hz, ^NH —-1 )· y—n O (2) Ke 2 ml vodného;roztoku, který obsahuje 85 mg sodné soli cis-3-[2-(2-chloracetamído-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (anti isomer), se za chlazení ledem a za míchání přidá 21 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti.

Přidá se dalších 7 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny. V míchání se pokračuje další jednu hodinu. Reakčni směs se zfiltruje. Filtrát se promyje etherem.. Vodná vrstva se vyčistí chromatografií na koloně Amberlitu XAD-II a lyofilizací. Vyrobí se sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (anti-isomer).

VJJy — 1

IČ spektrum (V , cm ): 1 760, 1 050. NMR spektrum (DMSO-d_c, ppm); 3,68 (s, -COOCH-), max o J

3,92 (s, =NOCH₃), 4,46 (d, J = 6 Hz, C₄»H), 5,36 (dd, J = fí Hz, J = 8 Hz, C₃~H), 7,03 (široký singlet, “^NH₂),

7,38 (s, S_VH), 9,04 (d, J = 8 Hz, NH

Příklad 6

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyorbí sodná sůl cís-4-methoxy-karbonyl-3-fenyl-acetamido-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny. IČ spektrum (v cm h: 1 770,

740, 1 650, 1 255 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,46 (CH₂CO a OCH₃), 4,39 (d,

J = 6 Hz), 5,25 (dd, J = 6 Hz, J = 8 Hz), 7,24 (s, fenylové protony), 8,82 (d, CONH).

Příklad 7

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-4-acetamidomethyl-3-fenyl-acetamido-2-oxoazetidin-l-suIfonové kyseliny. IČ spektrum (V cm S: 3 400 (široký pás), 1 760, 1 640, 1 515, 1 255 a 1 050. NMR spektrum (D^O.-ppm): 1,91 (s, COCHj), 3,52 (d, J = 6 Hz, CH₂N), 3,68 (s, CH₂CO), 4,37 (dd, J = 5,5 Hz, J = 6 Hz, Cj-H), 5,19 (d, J = = 5,5 Hz, C₃-H), 7,38 (m, CgHg).

Příklad 8 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-£2-(2-chlor~ acetamido-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IC spektrum (v cm^-1): 3 600 až 3 200, 1 790 až 1 750, 1 700 až 1 670 a 1 055.

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,23 (3H, t, J = 6 Hz, CH₂CH₃), 3,62 (3H, s, ČOOCHj), 4,12 (2H, q, J = 6 Hz, CH^Hj), 4,34 (2H, s, CICHj) , 4,49 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H) , 5,43 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 7,29 (1H, s, S·^, H) , 9,40 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH), 12,92 (1H, široký singlet, CICI^CONH). A.

(2) K roztoku 110 mg sodné soli cis-3-[2-(2-chloracteamido-4-thiazolyl)-2-acetamidoT~4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer) v 8 ml vody se za chlazení ledem přidá 30 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny.

Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Potom se k reakční směsi přidá dalších 10 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny. Reakční směs se míehá další jednu hodinu. Výsledná reakční směs se zfiltruje a filtrát se promyje etherem. Vodná vrstva se vyčistí chromatografií na koloně Amberlitu XAD-II a pak se lyofilizuje.

Vyrobí se sodná sůl cis-3-Q2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer) . IČ spektrum (1/ cm^-1) : 3 500 až

300, 1 790 až 1 750, 1 680, 1 625 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,21 (3H, t,

J = 7 Hz, CH₂CH₃), 3,61 (3H, s, COOCHj), 4,07 (2H, q, J = 7 Hz, CH₂CH₃>, 4,47 (1H, d, '

J = 6 Hz, C₄-H) , 5,39 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H) , 6,56 (1H, s, S ^1K br s, NH₂), 9,30 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH).

Pro ^ci₂ ^H14^N5^NaO8^S2'^2H2° vypočteno: 30,06 % C, 3,78 % H, 14,61 % N, nalezeno: 30,33 % C,

3,53 % H, 14,76 % N.

Příklad 9 (1, Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-propoxyimino)-acetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IC spektrum (V , cm^-1):-3 250, 2 970, 1 780, 1 750, 1 680 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 0,89 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₃), 1,65 (2H, sextet, J = 7 Hz, C^CHjCHj),

3,60 (3H, s, COOCH₃), 4,01 (2H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₃) , 4,32 (2Η, s, CICH^, 4,48 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H) , 5,43 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H) , 7,25 (1H, s, S-^,Η) , 9,4 (1H, s, J = 9 Hz, C₃-NH), 12,9 (1H, br s, CICHjCONH).

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)+2-(propoxyimino)acetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (V _cn,-l) . _{3 425}, χ 780, 1 750, 1 680, 1 620 a 1 055.

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 0,88 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₃), 1,62 (2H, sextet, J = 7 Hz,

CH₂CH^CH₃), 3,61 (3H, s, COOCHj), 3,98 (2H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₃), 4,48 (1H, d, J = 6 Hz,

C₄-H) , 5,4 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C-j-H) , 6,52 (1H, s, SyH), 7,14 (2H, br s, NH₂) ,

9,31 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH). -A

Pro Cl₃NlgN₅NaOgS₂.2H₂O vypočteno: 31,64 % C, 4,09 % H? 14,19 % N, nalezeno: 31,70 % C, 3,81 % H, 14,43 % N.

Příklad 10 (1) Stejným způsobem jako v přikladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-|]2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoacetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxozaetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (_v ^KBr, cm^-1): 3 600 až 3 300, 1 780 až 1 750, 1 700 až 1 670, 1 055. max

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,23 (6H, d, J = 6 Hz, CH(CH₃>₂), 3,62 (3H, s, COOCHp, 4,31 (1H, m, CH(CH₃)₂), 4,33 (2H, s, C1CH₂>, 4,50 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,45 (1H, ad, J = = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 7,24 (1H, s, Sy Η), 9,32 (1H, d, J = 9 Hz, C₃~NH), 12,90 (1H, široký singlet, CICHjCONH). X (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

iC spektrum (V cm ^{2 3} ΠΧα,Χ

NMR spektrum (DMSO-d_g, ppm): (1H, septet, CH(CH₃)₂), 4,47 C₃-H) , 6,53 (1H, s, Η) , ): 3 600 až 3 200, 1 780 až 1 750, 1 680, 1 620 a 1 055.

1,20 (6H, d, J = 6 Hz, CH(CH₃)₂), 3,62 (3H, s, COOCH₃>, 4,27 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,41 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz,

7,12 (2H, br s, NH₂), 9,18 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH).

Pro C₁₃H_lgN₅NaOgS₂.2H₂O vypočteno: 31,64 % C, 3,85 % H, 14,37 % N.

4,09 % H? 14,19 % N, nalezeno: 31,92 % C,

Příklad 11 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(butoxyimino)-acetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IC spektrum (V

KBr max' ): 2 960, 1 780, 1 750, 1 680 a 1 055.

NMR spektrum (DMSO-d_g, ppm): 0,89 (3H, t, J = 6 Hz, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,1 až 1,8 (4H, m, CH₂-CH₂CH₂CH₃), 3,60 (3H, s, COOCH₃), 4,04 (2H, t, J = 6 Hz, CH₂CH₂CH₂CH₃), 4,30 (2H, s, C1CH₂), 4,49 (1H, d, J = 6 Hz, Cjj-H) , 5,42 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H) , 7,20 (1H, s, ^S^jj--H) , 9,37 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH) .

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(butoxyimino)acetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (V ^cm L^: 3 450 až 3 350, 1 790 až 1 750, 1 680, 1 620,

050. NMR spektrum (DMSO-d_g, ppm): 0,89 (ťj 3H, J = 6 Hz, CH^CH₂CH₂Cg₃), 1,1 až 1,8 (4H, m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 3,61 (3H, s, COOCH₃), 4,01 (2H, t, J = 6 Hz, CH₂CH₂CH₂CH₃), 4,47 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H) , 5,39 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H) , 6,54 (1H, s, S^-H) , 7,13 (2H, br s, NH₂), 9,3 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH). X

Pro C₃₄H_lgN_gNaOgS₂.2H₂O vypočteno: 33,13 i C, 4,37 % H, 13,80 % N, nalezeno: 33,01 % C, 4,10 % H, 13,85 % N.

Přiklad 12 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[]2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V cm^-1): 3 550 až 3 250, 1 780, 1 750, 1 680 a 1 055.

(DMSO-dg, ppm): 3,52 (3H, s, COOCHp, 4,33 (2H, s, CICH^ , 4,51 (1H, d, J = 5,16 (2H, s, fenyl-CH₂), 5,49 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , '7,27 (1H, 7,38 (5H, s, fenylové protony, 9,59 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH), 12,9 (1H, br cich₂conh).

NMR spektrum

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn-isomer) . IČ spektrum (V^^, cm ³) : 3 450 až 3 325, 1 780, 1 750, 1 675, 1 620 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-d_g, ppm): 3,54 (3H, s, COOCHj), 4,49 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,12 (2H, s, fenyl-CH₂), 5,42 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H) , 6,57 (1H, s, S^H) , 7,16 (2H, br s, NH₂) , 7,37 (5H, s, fenylové protony), 9,48 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH) .

i

Pro ^c17^H16^N5^NaOg^s2·2H₂O vypočteno: 37,70 8 C, 3,72 % H. lě,93 8 N, nalezeno: 37,26 8 C,

3,37 % H, 12,93 % N.

Příklad 13 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2- (5-chlor-2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(methoxyiminoacetamidoj-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IC spektrum (y ^Br, _cm -¹): 1 790, 1 740, 1 680, 1 550 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,63 (3H, s, COOCHj), 3,89 (3H, s, NOCHj), 4,37 (2H, s, CICHj), 4,46 (1H, d, J = = 6 Hz, C₄-H), 5,40 (1H, dd, J = 6 Hz, Cj-H), 9,48 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH), 13,1 (1H, br s, CICHjCONH).

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2] (2-amino-5-chlor-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v _cn)-lj . _{3 400}, j ₇₈₀, j ₇₅₀, j ₆₈₀, j _620< ] _{540 a} j ₀₆₀. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,64 (3H, s, COOCHj), 3,83 (3H, s, NOCHj), 4,44 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H),

5,36 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 7,30 (2H, s, NH₂), 9,32 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH).

Pro C₁₁H₁₁ClN₅NaO_gS₂.2H₂O vypočteno: 26,43 8 C, 3,02 8 H, 14,01 8 N, nalezeno: 26,11 8 C, 3,15 8 H, 14,13 8 N.

Příklad 14 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-£2-(2-chloracvtamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(butoxykarbonyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

KRr — 1

IČ spektrum (v _max> cm )^! 3 250, 1 780, 1 740, 1 680 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 0,73 až 1,73 (7H, m, CH₂CH₂CH₂CH₃) , 3,86 (3H, s, NOCHj) , 4,43 (2H, s, CICH^ , 4,46 (1H, d, J = 5 Hz, C₄-H), 5,40 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cj-H) , 7,30 (1H, s, S^H),

9,41 (III, d, J = 9 Hz, C₃-NH) , 11,93 (1H, br s, C1CH₂CONH). A (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(butoxykarbonyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (V ^ax' ^{cm : 3} 450, 3 220, 1 790, 1 750, 1 670 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 0,7 až 1,76 (7H, CH₂CH₂CH₂CH₃), 3,80 (3H, s, NOCH₃), 4,00 (2H, t, CH₂CH₂~ CH₂CH₃) , 4,43 (1H, d, J = 5 Hz, C₄~H) , 5,33 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C-j-H) , 6,56 (1H, s, ΰ-,ΙΙ), 7,13 (2H, br s, NH₂) , 9,41 (1H, d, J = 9 Hz, C^-NH) .

Pro C₁₄H₁₈NgNaOgS^.H₂O vypočteno: 34,35 % C, 4,11 8 H, 14,30 % N, nalezeno: 34,51 8 C, 4,07 8 H, 14,42 % N.

Příklad 15 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl trans-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazoly1)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v _max, s, COOCH^), 3,9 (3H, s, dd, J = 2 Hz, J = 9 Hz, cm^-3!: 1 780, 1 670 a 1 550. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): NOCH₃), 4,1 (1H, d, J = 2 Hz, C₄~H), 4,35 (2H, s, C1CH₂), C,-H), 7,4 (IR, s, S-^H) , 9,6 (1H, d, J = 9 Hz, C,-NH) .

X

3.7 (3H,

4.8 (1H, (2) Ve 2 ml vody se rozpustí 50 mg sodné soli trans-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxykarbony1-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny (syn isomer) vyrobené v příkladu 1. K suspenzi se přidá 15 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny za chlazení směsí ledu s vodou a za míchání. Směs se míchá za teploty místnosti 30 minut.

Přidá se dalších 15 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny a směs se míchá 30 minut. Reakční směs se zfiltruje. Filtrát se promyje etherem. Vodná vrstva se chromatografuje na koloně Amberlitu XAD-II. Eluát se lyofilizuje. Vyrobí se sodná sůl trans-3-£2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IC spektrum ('^Umax' cm : 3 400 a 1 780. NMR spektrum (DMSO-d^, ppm): 3,70 (3K, s, COOCH₃), 3,85 (3H, s, NOCH₃), 4,10 (1H, s, d, J = 2 Hz, C^-H), 4,77 (1H, dd, J = 2 Hz,

J = 9 Hz, C-.-H) , 6,70 (1H, s, S ^H), 7,20 (2H, br s, NH_?) , 9,47 (1H, d, J = 9 Hz, C--NH) , λ

Příklad 16 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)acetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

IČ spektrum cm^-1): 3 600 až 3 200, 1 790 až 1 760, 1 680, 1 060. NMR spektrum (DMSO-d_g ppm): 3,26 (2H, s, S

Xc ), 3,56 (3H, s, COOCH₃), 4,32 (2H, s, C1CH₂), 4,43 (1H, d,

J = 6 Hz, Cjj-H) , 5,29 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H) , 6,92 (1H, s, S_v/H), 8,70 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH), 12,56 (1H, br s, C1CH₂CONH) .

(2) Stejným způsobem jakov příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl) acetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l~sulfonové kyseliny. IČ spektrum cm^_1): 3 330, 1 790 až 1 750, 1 680, 1 625 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-d_g, ppm): 3,32 (2H, s, CH₂), 3,59 (3H, s, COOCH₃), 4,42 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,29 (1H, dd, J = 6 Hz, J = = 9 Hz, C,-H), 6,28 (1H, s, S ,H), 7,20 (2H, br s, NH„), 8,59 (1H, d, J = 9 Hz, C,-NH).

X

Pro C₁₀H_1:lN₄NaO₇S₂.H₂O vypočteno: 29,70 % C, 3,24 % H, 13,85 % N, nalezeno: 29,98 % C, 3,49 % H, 13,53 % N.

Příklad 17

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[D-2-[4-(butyl)-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido]-2-fenylacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

Ič spektrum (V^KBr, cm ¹) : 1 775, 1 720 a 1 685 . ^r max

Příklad 18

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cls-3-[D-2-[ 4-(butyl)-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamidoJ-2-(2-thienyl)acetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny.

IC spektrum ( ,^KBr, cm^-1): 3 300, 1 775 , 1 710 a 1 675 . ^c ' max

Příklad 19

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[D-2-[4-(oktyl)-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido]-2-(2-thienyl)acetamido]-4-methoxykarbony1-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny. XČ spektrum (V^ax' ^{cm 3} 400, X 760 a 1 670.

Příklad

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl trans-3- D-2-|4-(oktyl) -2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido] -2- (2-thienyl) -acetamido’ -4-methoxykarbonyl-2-oxoazet idin-1-sulfonové kyseliny. IČ spektrum (V j^ax' ^{crn :} * ⁿ 680.

Příklad 21 (1) Jestliže se postupuje stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3), vyrobí se sodná sůl cis-4-acetamidomethy1-3-1 2-(2-chloracetamido-4-thiazoly1)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn-isomer).

IC spektrum (v cm^-1): 3 340, 1 770, 1 660, 1 650, 1 275 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppml : 1,84 (3H, s, COCHj), 3,1 až 3,4 (2H, m, CH₂NH), 3,84 (311, s, NOCH₃> , 3,9 až

4,2 (1H, m, C₄~H) , 4,40 (2H, s, C1CH₂), 5,19 (1H, ad, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C-j-H) , 7,51 (1H, s, H), 9,40 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH), 12,65 (3H, široký singlet, ClCHjCONH).

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl*cis-4-acetamidomethyl-3-f2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidomethyl]-2-oxoazetidin-l~sulfonové kyseliny (syn-isomer). IČ spektrum ( V _CJT, lj . 3 400, 1 765, 1 660, 1 540, 1 280, 1 250 a 1 050.

NMR spektrum (DMSO-dz ppm): 1,77 (3H, s, COCH^), 3,20 až 3,60 (2H, m, Cí^NH),

3,86 (3H,

NOCH₃), 3,8 až 4,1 (1H, m, C₄~H), 5,12 (lH, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 6,81 (1H,

H), 7,15 (2H, br s, NH_?), 9,33 (1H, d, J

Pro C._N,

15 6

4,12 % H, 17,34 % N.

Příklad 22 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-4-benzamidomethyl-3-[2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v ^sx' cm ^) : 1 770, 1 645, 1 550, 1 280 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,3 až 3,6 (2H, m, CH^NH), 3,92 (3H, s, NOCH^, 4,0 až 4,3 (1H, m, C₄“H), 4,45 (2H, s, C1CH₂), 5,28 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz, C₃“H), 7,54 (1H, s, S. ,H), 7,4 až 7,9 (5H, m, fenylové protony), 9,49 (lH, d, J ~ 9 Hz, C₃~NH). Á, (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[_2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-benzamidomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V cm^): 1 765, 1 645, 1 280 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

3,3 až 3,7 (2H, m, CH₂NH), 3,86 (3H, s, NOCH₃), 3,9 až 4,3 (1H, m, C₄“H), 5,23 (1H, dd,

J = 5 Hz, J - 9 Hz, C₃-H) , 6,82 (1H, s, S^H), 7,17 (2H, br s, NH₂) , 7,4 až 7,9 (5H, m, fenylové protony), 9,36 (1H, d, J = 9 Hz, C^-NH).

Pro C^^H^^NgNaO^S₂.2H₂O vypočteno: 37,78 % C, 3,92 % H, 15,55 % N, nalezeno: 37,51 % C, 3,73 % H, 15,67 % N.

Příklad 23 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[ 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) - (Z) - 2-methoxyiminoacetamido) - 4- [2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl) -(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl] -2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny.

IČ spektrum (V__í, cm IuaX (DMSO-dg, ppm): 3,83 až 3,89

4,4 (2H, m, CH_nOC-), 4,80 až ² II

O

7,19 až 7,53 (2 χ 1H, 2 x s, : 1 770, 1 765, 1 670, 1 560, 1 275 a 1 050. NMR spektrum (2 χ 3H, 2 x s, 2 x NOCH₃), 4,31 (4H, s, 2 x CICHp , 4,1 až 5,10 (1H, m, C/H), 5,31 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), x S, , H) , 9,34 (1H, s,

X

J = 9 Hz, C₃-NH).

Pro C2QH^^Cl2NgNaO^^S₃.4^0 vypočteno: 29,67 % C, 3,36 % H, 29,53 % C, 3,11 % H, 13,83 % N.

13,84 % N, nalezeno:

(2) K roztoku 221 mg sodné; soli cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido]-4-f2-(2-chloracetamido-4-thiazólyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethylJ-2-oxoazetidin~l-sulfonové kyseliny v 10 ml vody se za chlazení ledem přidá .85 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny za míchání. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti, pak se přidá 40 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny a reakční směs se míchá další jednu hodinu za teploty místnosti.

Reakční směs se promyje ethylacetátem a etherem v uvedeném pořadí. Potom se reakční směs za sníženého tlaku zahustí. Koncentrát se vyčistí chromatografii na koloně Amberlitu XAD-II. Po následující lyofilizaci se získá sodná sůl cis-3-f2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamidoJ-4-[2-{2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl] -2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

IČ spektrum (V cm ^): 1 760, 1 670, 1 540, 1 275 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,80 a 3,86 (2 χ 3H, 2 x s, 2 x NOCH~), 4,1 až 4,4 (2H, m, CH_?OC+), 4,8 až 5,05 (1H,

O m, C^-H), 5,25 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C^-H), 6,63 až 6,94 (2 χ 1H, 2 x s, 2 x skupina S^H), 7,10 (2H, br s, NH_O) , 9,22 (1H, d, J = 9 Hz, C--NH).

X ³

Pro C₁₆H₁₇N₈NaO_gS₃.3H₂O vypočteno: 30,09 % C, 3,63 i H, 17,55 % N, nalezeno: 30,18 % C, 3,51 % H, 17,68 % N.

Příklad 24 (1) Ve 20 ml methylenchloridu se rozpustí 708 mg l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiooctové kyseliny, která se vyrobí podle referenčního příkladu 184. Za chlazení ledem se přidá 806 mg thionylchloridu a směs se vaří hodinu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak za sníženého tlaku odpaří. Odparek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu.

Ve směsi 50 ml tetrahydrofuranu, 50 ml methylenchloridu a 0,5 ml pyridinu se rozpustí 1 g cis-3-(p-nitrobenzyloxykarboxamido)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu, který se vyrobí podle referenčního příkladu 182. Při teplotě místnosti se přikape shora vyrobený roztok acylchloridu.

Směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti. Produkt se extrahuje směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem (3:1). Extrakt se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným chloridem sodným, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje.

Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (140 g, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 8:1 až 4:1, když ze začátku se k eluci používá čistý ethylacetát). Vyrobí se 1,52 g cis-3-(p-nitrobenzyloxykarboxamido)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxy methyl-2-oxoazetidinu.

Tento produkt se sulfonuje stejným způsobem jako shora uvedeno v příkladu 1 (1). Vyrobí se sodná sůl cis-3-(p-nitrobenzyloxykarboxamido)-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

iC spektrum ('. ^ΧΒι , cm ^): 3 400 , 3 320, 1 760, 1 730 a 1 685. NMR spektrum (DMSO-d,, nuix o ppm): 3,98 (3H, s, N-CIlj) , 4,90 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C-j-H) . Pro ^ci6^H16^N7^NaO10^S2‘^H2° vypočteno: 33,63 % C, 3,17 * H, 17,16 % N, nalezeno: 33,42 % C, 3,06 % H, 17,17 % N.

(2) Ve směsi 20 ml tetrahydrofuranu a 20 ml vody se rozpustí 1,02 g sodné soli cis-3-(p-nitrobenzyloxykarboxamido)-4-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny.

K roztoku se přidá 1 g 10% paladia na uhlí. Směs se míchá ve vodíkové atmosféře 5 hodin. Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se neutralizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným a dvakrát se promyje ethylacetátem. Vodná vrstva se smíchá se 30 ml tetrahydrofuranu. Za ’ chlazení ledem se k tomuto roztoku přidá 356 mg hydrogenuhličitanu sodného a pak 1,16 g hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-benzhydryloxykarbonylethyloxyimino)acetyl-chloridu.

Směs se míchá za chlazení ledem jednu hodinu. Přidá se 476 mg sodné soli monomethyldithiokarbamové kyseliny. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se promyje dvakrát etherem a odpaří. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně Amberlitu XAD-II (eluce: vodou, 20% ethanolem a pak 30% ethanolem).

Eluát se lyofilizuje. Vyrobí se sodná sůl cls-3-[2-(2^amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-1-benzhydryloxykarbonylethyloxyimino)acetamido]-4-(1-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioaoetoxyKBx* -I methyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (V _max< cm ): 3 420,

760, 1 740 a 1 670.

Ve 2,5 ml anisolu se suspenduje 545 mg shora uvedeného produktu. Za chlazeni na -12 °C se přidá 12 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá 30 minut na -10 až -13 °C. Pak se přidá 40 ml. etheru a 20 ml hexanu. Výsledná pevná sraženina se promyje třikrát 60 ml etheru a pak se rozpustí ve 40 ml vody.

Přidá se hydrogenuhličitan sodný a směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí a vyčistí chromatografií na koloně Amberlitu XAD-II (eluce vodou). Eluát se lyofilizuje. Vyrobí se disodná sůl cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido-J -4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

τλ i,. , KBr -1

IC spektrum (V_maxi cm

CH, ): 3 400, 3,97 (3H,

760, 1 680. NMR spektrum (DMSO-d_g, ppm): 1,38 (3H, s, N-CH₃), 5,27 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H),

6,77 (1H, y¹·

Příklad 25 (1) Způsobem podle příkladu 24 se vyrobí sodná sůl οί·8-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidoJ -4-(2-thienylacetoxymethyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v ^_ax' cm ^): 3 410, 1 765, 1 670, 1 550, 1 270 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,72 (2H, br s, Π Π ), 3,95 až 4,52 (1H, m, C₄~H), 4,30 (2H, s, • ^s ch₂

CÍCH,), 5,25 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C,-H) , 7,41 (1H, s, S...H) ’

X (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3 [-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido3-4-(2-thienylacetoxymethyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IC spektrum (v cm^-1): 3 400, 1 770, 1 740, 1 670, 1 615, 1 535, 1 270, 1 250 a

050. NMR spektrum <DMSO-d_g, ppm): 3,75 (3H, s, NOCH₃), 5,20 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C«-H), 6,71 (1H, s, S-,Η), 7,14 (2H, br s, NH„) , 9,22 (1H, d, C,-NH).

X

Příklad 26 (1) Jestliže se postupuje způsobem podle příkladu 24, vyrobí se sodná sůl cis-3-|2-(2“Chloracetamido-4-thiazolyl)~2-methoxyiminoacetamido] -4-(1-methyl-lH-tetrazolyl(-5)-thiomethyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V cm^-1): 3 420, 1 765, 1 660, 1 560 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,91 (3H, s, NCH₃>, 3,94 (3H, s, OCH₃), 4,34 (2H, s, CICHj), 5,29 (1H, dd, J = 6 Hz,

J = 9 Hz, C,-H), 7,48 (1H, s, S UI) , 9,46 (1H, d, J = 9 Hz, C,-NH).

λ (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[_2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ (DMSO-d c₃-h), , Z KBr -1 spektrum (v _maxz cm θ, ppm): 3,88 (3Η, s, 6,75 (1Η, s, Η),

X ): 3 410, 1 770, 1 660, 1

NCH₃), 3,92 (3H, s, OCH₃)

7,13 (2H, br s, NH₂), 9,31

610, 1 535, 1 280 a 1 050. NMR spektrum , 5,22 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH).

Pro C₁₂H₁₄N₉NaOgS₃.2 1/2H₂O vypočteno: 26,46 % C, 3,52 i H? 22,70 i N, nalezeno: 26,46 % C, 3,59 4 H, 22,70 % N.

Příklad

IČ spektrum (DMSO-dg, ppm): (2H, s, C1CH₂), (2) Stejným (1) Způsobem podle přikladu 24 se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamido]-4-niethylthiometehyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

(V max' ^cm 3 420, 1 760, 1 660, 1 550, 1 270, 1 240 a 1 050. NMR spektrum 2,08 (3H, s, SCH₃), 2,68 až 3,06 (2H, m, CH₂S), 3,89 (3H, s, NOCH₃), 4,32 7,42 (1H, s, S^zH) .

X způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyiy-2-methoxyiminoacetamidoj-4-methylthiomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum cm^-1): 3 400, 1 760, 1 660, 1 605, 1 535, 1 380, 1 245 a 1 050.

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,08 (s, 3H, SCHj), 2,70 až 3,12 (2H, m, CH₂S), 3,71 <3H, s, NOCH₃), 6,74 (1H, s, SyH), 7,14 (2H, široký singlet, NH^ .

Příklad 28 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ -4-methyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (^v^_axz cm ¹) : 3 420, 1 760, 1 670, 1 560, 1 275 a 1 055.

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,26 (3H, d, J = 6 Hz, C₄-CH₃>, 3,98 (3H, s, NOCH₃>, 4,32 (2H, s, C1CH₂), 5,10 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 7,38 (1H, s, S. . Η), 9,33 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH). X (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-£2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-4-methyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v cm ¹) : 3 410, 1 760, 1 660, 1 535, 1 245 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,22 (3H, d, C₄-CH₃), 3,82 (3H, s, NOCHj), 5,08 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H),

6,72 (1H, s, S. Η), 7,16 (2H, široký singlet, NH.,), 9,24 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH).

Příklad 29 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ -4-(4-chlorfenyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (DMSO-dg, ppm): 5,32 (1H, dd, J (V

KBr max 3,73 (3H = 5 Hz, / s, J = ) : 3 450, 1 760, 1 665

NOCH₃), 4,30 (2H, s,

Hz, C₃-H), 5,75 (1H, , 1 550, CÍCH.,) , ·' Ύ

270 a 1 045. NMR spektrum 5,11 (1H, d, J ~ 5 Hz, C₄-H),

H) , 9,23 (1H, <3, J = 8 Hz, C-j-NH) .

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -4- (4-chlorfenyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IC spektrum (V^, cm^-1): 3 420, 1 758, 1 660, 1 525, 1 270 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg + D₂O; ppm): 3,88 (3H, s, NOCH₃>, 5,11 (1H, s, S^H), 5,33 (1H, d, J = 5 Hz,

C₄-H), 5,45 (1H, d, J = 5 Hz, Cj-H). JL

Pro C₃₅H₁₃ClNgNaOgS₂.3H₂O vypočteno: 33,61 % C, 3,57 % H7 13,07 % N, nalezeno: 33,61 % C 3,28 % H, 12,77 % N.

Příklad 30 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

iC spektrum (v _cm 1). j 770, 1 660 a 1 550. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,8 a

3,0 (2 χ 3H, 2 x s, N(CH₃)₂),3,86 (3H, s, NOCHj), 4,2 (2H, s, CICHj), 5,0 (1H, d, J = = 6 Hz, C₄-H), 5,53 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃“H).

(2) Stejným způsobem jako v příkladu - ___ -- ______ __________ _____ _____ _ _t _______ ____ zolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyselin;

. KBr -1.................. . . ______ .

(2) se vyrobí sodná sul cis(syn isomer). IČ spektrum (v cm^-'*') :

350, 1 780 a 1 660. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

^{J L} max b

2,8 a 3,0 (2 χ 3H, 2 x s, N(CH₃)₂>, 3,83 (3H, s, N0CH₃), 4,93 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H),

5,3 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H) , 6,6 (1H, s, S^-H), 8,96 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH).

Příklad

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-(2-thienylacetKBr — 1 amido)-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny. IČ spektrum (V _max< cm ):

350, 1 770, 1 680, 1 540, 1 440, 1 260 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,53 (3H, s, CH₃), 3,68 (2H, s, CH₂), 4,43 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,26 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 8,85 (1H, d, J = 9 Hz, NH).

Příklad 32

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-(lH-tetrazol-l-yl-acetamido)-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny. IČ spektrum (V _max>

cm^-1): 3 400, 1 770, 1 700, 1 630, 1 550, 1 440, 1 280, 1 260, 1 180, 1 100 a 1 060.

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,68 (3H, s, CHj), 4,48 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,26 (2H, s, CH,), 5,29 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C,-H), 9,30 (1H, s, N=N. ), 9,31 (1H, ^{z J} I N_ d, J = 9 Hz, NH). I /

N=C

H

Pro CgHgNgNaO^S. 1 1/2II₂O vypočteno: 26,01 % C, 3,28 % H, 22,76 % N, nalezeno: 25,98 % C, 3,25 « H, 22,72 % N.

Příklad 33

Stejným způsobem jako v příkladu ! (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-(l*-ethyl-l, 4-dihydro-7-methyl-4-oxo~),8-naítbyJidin-3-yl-karbonylamino)-4-méthoxykarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny s tím, že reakční doba je zkrácena na jednu hodinu. , max' 3 450, 1 770, 1 660, 1 615, 1 540, 1 500, 1 450, 1 370, spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,40 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₃>, 2,63 (3H, s, (3H, s, COOCH₃), 4,57 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 4,58 (2H, kvartet, J =

IČ spektrum ( v 1 260 a 1 060. NMR

= 7 Hz, CH₂CH₃), 5,68 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C-j-H), 7,49 a 8,58 (2 x 1H, 2 x d, J » J = 9 Hz, NH).

Et

Příklad 34

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl -fenylacetamido-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidln-l-sulfonové kyseliny cis-3-(2-hydroxy-2jako směs diastereoisomerů. IČ spektrum (V cm ¹): 3 400, 1 770, 1 680, 1 520, 1 445, 1 380, 1 260, 1 100 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,44 a 3,56 (3H, 2 x s, COOCH₃), 4,43 a 4,44 (1H, x d, J = 6 Hz, C₄-H), 4,98 a 5,01 (1H, 2 x s, fenyl-CH), 5,31 (1H, dd, J = 6 Hz, J = = 9 Hz, Cj-H), 7,32 (5H, s, fenylové protony), 8,00 a 8,33 (1H, 2 x d, NH).

Příklad 35

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí disodná sůl cis-3-(D-2-sulfo-2-fenylacetamido)-4-methoxykarbonyl-l-sulfo-2-oxoazetidinu jako směs diastereoisomerů.

IČ spektrum (V cm^-1): 3 450, 1 770, 1 680, 1 535, 1 440, 1 290, 1 250, 1 100 a 1 055.

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,42 a 3,66 (3H, 2 x s, COOCHj), 4,39 a 4,42 (1H, 2 x d, J = = 6 Hz, C₄-H), 4,50 a 4,54 (1H, 2 x s, fenyl-CH), 5,2 až 5,5 (1H, m, C₃-H), 7,1 až 7,6 (5H, m, fenylové protony), 8,87 a 8,96 (1H, 2 x d, J = 9 Hz, NH).

Příklad 36 (1) Stejným způsobem jako-v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-(2-benzyloxykarbonyl-2-fenylacetamido)-4~methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny jako směs diastereoisomerů.

IČ spektrum (v cm ^) : 3 400, 1 780, 1 750, 1 535, 1 450, 1 260 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,02 a 3,42 (3H, 2 x s, COOCH-j), 4,36 a 4,45 (1H, 2 x d, J = 6 Hz, C₄~H) ,

4,86 a 4,89 (1H, 2 x s, fenyl-CH), 5,12 a 5,15 (2H, 2 x s, fenyl-CH,,) , 5,1 až 5,4 (1H, m, C₃~H), 7,34 (10H, s, 2 x fenylová skupina), 9,11 (1H, d, J = 9 Hz, NH).

Pro ^C21^H19^N2^NaO9^S‘^H2° vypočteno: 48,84 % C, 4,10 % H, 5,42 % N, nalezeno: 48,60 % C,

4,25 % H, 5,63 % N.

(2) K 6 ml 80% ethanolu se přidá 106 mg sodné soli cis-3-(2-benzyloxykarbony1-2-fenylacetamido)-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny, 106 mg 5% paladia na uhlí a 16,8 mg hydrogenuhličitanu sodného. Směs se Intenzivně míchá ve vodíkové atmosféře za teploty místnosti a za atmosférického tlaku po dobu 3,5 hodiny.

Reakční směs se zfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Koncentrát se vyčistí chromatografií na koloně Amberlitu XAD-II. Po lyofilizaci se získá disodná sůl cis-3-(2-karboxy-2-fenylacetamido)-4-methoxykarbonyl-l-sulfo-2-oxoazetidinu jako směs diastereoisomeru.

ΚΒι* — 1

IČ spektrum cm ): 3 420, 1 770, 1 670, I 620, 1 530, 1 380, 1 290, 1 250 a 1 060. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,45 a 3,46 (3H, 2 x s, COOCH₃), 4,40 a 4,48 (IH, x d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,1 až 5,4 (1H, m, C-j-H) , 5,59 a 5,62 (1H, 2 x s, fenyl-CH), 7,23 (5H, s, fenylové protony), 8,83 (1H, d, J = 9 Hz, NH).

Pro C₁₄H₁₂N₂Na₂O_gS.3 1/2H₂O vypočteno: 34,08 % C, 3,88 % H, 5,68 % N, nalezeno:

34,40 % C, 4,13 % H, 5,97 % N.

Příklad 37

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-kyanmethylkarboxamido-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny. IČ spektrum (v ^KBr, cm^-1):

250, 1 780, í 740, 1 675, 1 570, 1 048. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,64 (2H, s, CH₂), 3,67 (3H, s, CH₃), 4,48 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H) , 5,27 (1H, J = 6 Hz, J = 9 Hz, dd, C-j-H) , 9,12 (1H, d, J = 9 Hz, NH).

Příklad 38 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxykarbonylmethyloxyiminoacetamidoJ-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V^, cm ¹): 1 790 až 1 730, 1 680, 1 550 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,6 (3H, s, COOCH-j) , 3,7 (3H, s, COOCH₃), 4,4 (2H, s, C1CH₂>, 4,5 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 4,68 (2H, s, N0CH₂), 5,45 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H), 7,3 (1H, s, S,/H),

9,37 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH).

(2) Stejným způsobem jako vp říkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-amino-4-thaizolyl)-2-methoxykarbonylmethyloxyiminoacetamidq]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V cm¹): 3 300, 1 790 až 1 730, 1 670, 1 610, 1 530 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,60 (3H, s, COOCHj), 3,69 (3H, s, COOCH₃), 4,49 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 4,64 (2H, s, NOCH₂), 5,41 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C-j-H) , 6,64 (1H, s, S^xH) , 7,18 (2H, br s, NHj), 9,29 (1H, d, J = 9 Hz, C₃~NH). Λ

Pro C₃₃H₃₄NgNaO₃gS₂.2H₂O vypočteno: 29,83 % C, 3,47 % H, 13,38 % N, nalezeno: 30,14 % C, 3,52 % H, 13,48 % N.

Příklad 39 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-p-(2-chloraoetamido-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxykarbonylmethyloxyimino)-acetamido -4-methoxýkarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V , cm ): 3 250, 1 790 až 1 730, 1 670, 1 520 a 1 050. NMR spektrum J = 6 Hz, C₃-H), = 9 Hz, C₃-H), 7,36 (DMSO-dg, ppm): 3,61 (3H, s, COOCH₃>, 4,36 (2H, s, C1CH₂), 4,53 (1H, d.

4,82 (2H, s (1H, s,

NOCH,

5,37 (2H, s, COOCH₂), 5,48 (1H, dd, J = 6 Hz,

S^-H), 9,49 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH) , 12,95 (1H, singlet a široký singlet, C1CH₂CONH

XH (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxykarbonylmethyloxyimino)acetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v ^KBr, cm¹): 3 450, 3 330, 1 790 až 1 730, 1 680, 1 610 a 1 050.

^F max

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,6 (3H, s, COOCH₃), 4,5 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 4,77 (2H, s, NOCH₂), 5,35 (2H, s, COOCHp , 5,43 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H) , 6,66 (1H, s, SyH) 7,2 (2H, br s, NH₂), 9,39 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH).

Pro ^c19H₁₇NgNaO₁₂S₂.2 H₂0 vypočteno: 35,40 % C, 3,28 % H, 13,04 ϊ N, nalezeno:

35,45 % C, 3,22 % H, 12,83 % N.

(3) Ve směsi 25 ml vody a 25 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 500 mg sodné soli cis-3-p-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxykarbonylmethyloxyimino)acetamidó]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

K roztoku se přidá 500 mg 10% paladia na uhlí. Směs se míchá jednu hodinu v atmosféře vodíku. Přidá se 25 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného (66 mg). Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se promyje 30 ml ethylacetátu a za sníženého tlaku se zahustí na 10 ml. Koncentrát se zchromatografuje na koloně Amberlitu XAD-II, eluce vodou.

Prvních 130 ml frakce se odstraní. Bezprostředně následující frakce (40 ml) se lyofilizují. Vyrobí se tak disodná sůl cis-3-p-(2-amino-4-thiazolyl)-2-karboxylmethyloxyiminoacetamic

KBr jido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). iC spektrum (\/ _maxcm¹): 3 350, 1 780, 1 750, 1 670, 1 600 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,58 (3H, s, COOCH₃), 4,27 (2H, s, NOCH₂), 4,5 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,37 (1H, dd, J = 6 Hz,' J = = 9 Hz, C₃-H) , 6,72 (1H, s, S^/H), ^{7,11 (2H}' ^{br s}' ^NH2^! ’ ^{11(3 (1}H, d, J = 9 Hz, C₃~NH) .

Pro ^ci2^Hll^N5^NaO2°10^S2’² 1/2H₂O vypočteno: 26,67 % C, 2,98 % H, 12,96 % N, nalezeno:

26,63 % C, 3,02 % H, 12,93 % N.

Příklad 40 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny (syn isomer)..

IČ spektrum (V cm^_1): 3 250, 1 780, 1 750, 1 680 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,60 (3H, s, COOCH₃>, 4,32 (2H, s, C1CH₂), 4,49 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 7,27 (1H, s, S H) , 9,49 (1H, d, J = 9 Hz, C,-NH).

X (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacetamidó]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (V ^{cm :} 3 325, 1 790 až 1 740, 1 670 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,60 (3H, s, COOCH-j), 4,4 až 4,7 (3H, m, CH₂CH=CH₂ a C₄~H) , 5,0 až 5,5 (3H, m, CH₂CH=CH₂ a C-j-H) , 5,7 až 6,2 (1H, m, CH₂CH=CH₂> , 6,56 (1H, s, S y H) , 7,12 (2H, br s, NH₂), 9,39 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH). *·

Pro C._OH.,N_cNa0_oS_n.l 1/2H.0 vypočteno: 32,36 % C, 3,55 % H, 14,52 % N, nalezeno:

0 0 6 6

32,47 % C, 3,75 % H, 14,46 % N.

Příklad 41 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-chlormethy1-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum cm ): 1 770, 1 670, 1 550, 1 270 a 1 055.

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,89 (3H, s, NOCH₃>,.4,34 (2H, s, C1CH₂), 5,28 (1H, dd, J =' 6 Hz, J = 9 HZ, C₃-H) , 7,38 (1H, s, S_, H) , 9,37 (1H, d, J = 9 Hz, C-j-NH) , lě,90 (1H, br s, C1CH₂CONH₂). Λ (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-chlormethy1-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer) IČ spektrum (V^, cm^-1): 1 770, 1 660, 1 610, 1 530, 1 270 a 1 050.

Pro C₁₀H_1:lClN₅NaOgS₂.2H₂O vypočteno: 26,35 % C, 3,32 % H, 15,36 % N, nalezeno: 26,31 % C, 3,18 % H, 15,33 % N.

Příklad 42 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se získá sodná sůl cisí-S-f 2- (2-chlorI acctamido-4-thiazolyl) - 2-me t lioxy iminoacetamido]-4-methy lsulf ony loxymethy 1-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v™^, cro^_1): 1 770, 1 670, 1 560, 1 350, 1 275, 1 175 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,10 (3H, s, SOOCHj) , 3,90 (3H, s, NOCH-j) , 4,35 (2H, s, C1CH₂) , 5,33 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C_?-H) , 7,41 (1H, s, S H) , 9,42 (lH,'d, J = 9 Hz, C-j-NH) , 12,91 (1H, br s, C1CH₂CONH). X (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylsulfonyloxymethy1-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v^KBr, cm ^): 1 770, ^c max

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,10 (3H, = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 6,74 (1H, s,

670, 1 620, 1 535, 1 s, SO₂CH₃), 3,86 (3H,

S .,H), 9,30 (1H, d, J

350, 1 280, 1 175 a 1 055. s, NOCH₃), 5,28 (1H, dd, J = = 9 Hz, C₃-NH).

Pro C₃₃H₃₄NgNaOgS₃.2H₂O vypočteno: 25,63 % C, 3,52 % H, 13,59 % N, nalezeno: 25,64 % C, 3,41 % H, 13,56 % N.

Příklad 43 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodnásůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-4-benzoyloxymethy1-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V ^^Br, _Cm S: 3 250, 1 770, 1 720 až 1 660, 1 545 a 1 050. NMR spektrum max (DMSO-dg, ppm): 3,69 (3H, s, NOCHg), 4,35 (2H, s, C1CH₂), 5,32 (1H, dd; J = 6 Hz, J = 9 Hz, C,-H) , 7,35 (1H, s, S . , H).

A (2) Stejným způsobem jako v příkladu 3 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyaminoacetamido]-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (y cm h^{1 8} 300, 1 770, 1 710, 1 665 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg ppm): 3,67 (3H, s, NOCH₃) , 5,28 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9' HZ, Cj-H) , 6,62 (1H, s, S^H),

7,12 (2H, br s, NH^, 9,38 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH). A

Pro C₁₇H₃gNgNaOgS₂.1 1/2H₂O vypočteno: 38,34 % C, 3,60 % H, 13,15 % N, nalezeno:

38,23 % C, 3,53 % H, 13,15 % N.

Příklad 44 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-acety1-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V^x' ^{cm : 3} 420, 1 760, 1 ppm): 2,30 (3H, s, COCH^, 3,85 (3H, s, NOCHj), C₄-H), 5,18 (1H, dd, J = 10 Hz, J = 5 Hz, C₃~H)

650, 1 540 a 1 265. NMR spektrum (DMSO-dg 31CH₂),

7,40 (1H, s, S_KXH).

4,34 (2H, s, C1CH₂), 4,40 (1H, d, J = 5 Hz, (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-acetyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

KBr max'

IČ spektrum ( V ppm): 2,30 (3H, s, t, C₃-H), 6,64 (1H, cr/b :

400, 1 760, 1 660, 1 535, 1 260 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, 4,40 (1H, d, J = 5 Hz, C₄-H), 5,26 (1H,

COCH₃), 3,81 (3H, S,~NOCH₃ 'X

H) .

Příklad

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí disodná sůl cis-3-f2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-sulfonatooxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum	, .KBr -1, (V , cm , ' max'	1: 1 765,	r 1 665, 1	545, 1 275, 1 240, 1 055 a 1 030. NMR spektrum
(DMSO-dg, ppm):	3,90 (3H, s,	NOCHj),	4,35 (2H,	s, C1CH2), 5,34 (1H, dd, J = 4,5 Hz, J =
= 9 Hz, C3-NH),	7,66 (1H, s,	S H) , X	9,38 (1H,	d, J = 9 Hz, c3-nh).

Příklad 46

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[ 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacteamido]-4-(2-methylsulfonylethoxykarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (^v ^_ax' cm ): 1 770, 1 690,

550, 1 275 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, = 6 Hz, CH₂SO₂), 3,93 (3H, s (1H, dd, J = 6 Bz, J = 9 Hz, C ppm): 3,97 (3H,

SOOCH₃), 3,44 (2H, t, J

NOCH₃), 4,34 (2H, t, J - 6 Hz, COOCH,,), 4,37 (2H, s, C1CH₂),

-H), 7,51 (1H, •X

H) , 9,48 (1H, d, J = 9 Hz, c₃-nh).

Příklad 47 (1) Stejným způsobem jako v přikladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazoly1)-2-methoxyiminoacetamidoJ -4-trifluoracetylaminomethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (v ^KBf, cm L: 1 770, 1 710, 1 670, 1 550, max

270 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,91 (3H, s, NOCH₃>, 4,36 (2H, s, CÍCH.,), 5,28 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 7,49 (1H, s, S^x H), 9,46 (1H, d, J = 9 Hz, C₃~NH).

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-trifluoracetylaminomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonová kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (V ^_ax, cm L : 1 770, 1 720, 1 670, 1 530 a 1 050. NMR spektrum s, S _VH), 7,12 (2H, br s, NH₂) , 9,35 <1H, d, J = 9 Hz, C^-NH).

(DMSO-dg, ppm): 3,85 (3H, s, NOCHp, 5,17 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H) , 6,80 (1H, ¹

X

Pro C^2^i2^F3^6^Na°7^2’^^2° ^vYP°^^teno: 26,19 % C, 3,30 % H, 15,27 % N, nalezeno: 26,30 % C, 3,07 % H, 15,05 % N.

Příklad 48

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí beta a alfa isomery sodné soli cís-3-£d-2·- (4-ethyl-2,3-dioxo-l~piperazinkarboxamido)-2-fenylacetamidoJ-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

IČ spektrum (vj^, cm^-1): 1 770, 1 710, 1 675 a 1 510.

Příklad 49

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se získá beta a alfa isomer sodné soli cis-3-jj0-2-(4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-fenylacetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin~l-sulfonové kyseliny.

IČ spektrum ^cm 1 770, 1 705 a 1 665.

max

Příklad 50

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis~3-[D-2-f3~(furan-2-aldimino)-2-oxo-l-imidazolidinkarboxamidoJ -2-fenylacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny. IČ spektrum cm : 1 770 a 1 725,

Příklad 51

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí beta a alfa isomery sodné soli cis-3-[D-2- [3-(thiofen-2-aldimino)-2-oxo-l-imidazolidinkarboxamido]-2-fenylacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin~l-sulfonové kyseliny.

Beta-isomer: IČ spektrum cm 1 770, 1 735, 1 660, 1 530, 1 405, 1 270 a

235. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,11 (3H, s, COOCHj), 3,80 (4H, s, NCH₂CH₂N), 4,33 (IH, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,30 (IH, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz) (CjtH), 5,55 (IH, d,>J = 7 Hz, fenyl-CH), 8,11 (IH, s, N=CH), 9,07 (IH, d, J = 7 Hz, fenyl-CHNH), 9,22 (IH, d, J = 9 Hz, c₃-nh).

Alfa-isomer: IČ spektrum (ν^χ, ^{cm 1}) : 1 765, 1 740, 1 680, 1 535, 1 405, 1 270 a 1 240. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,62 (3H, s, COOCHj), 3,80 (4H, s, NCH₂CH₂N) , 4,45 (IH, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,11 (IH, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 5,47 (IH, d, J = 7 Hz, fenyl-CH), 8,10 (IH, s, N=CH).

Příklad 52

Stejným způsobem jako v přikladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-methyl-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum ( cm b: 3 425, 1 770, 1 750, 1 275 a 1 050. NMR spektrum (D₂O, ppm): 2,72 (3H, s, CH₃x^ S) , 3,81 (3H, s, COOCH-j), 4,05 (3H, s, NOCHj) , 5,04 (IH, d,

NJ = 6 Hz, C.-H), 5,75 (IH, d, J = 6 Hz, C,-H), 7,68 (IH, s, S</H).

Příklad (1) Stejným způsobem jako v přikladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-diethylfosfonoacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny. IČ spektrum cm^-1): 3 450, 1 770, 1 750, 1 670, 1 540, 1 260, 1 230 a

050.

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-diethylfosfonoacetamidó]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

IC spektrum (V £Br, _cml,. _{3 40}0, _{χ 775( χ 750(} χ ₆₇₀₍ χ _510j χ ₂70, 1 230 a 1 045.

Pro C₁₄H₂₀N₄NaO₁₀PS₂.2H₂O vypočteno: 30,11 % C, 4,33 % H, 10,03 % N, nalezeno: 30,39 % C, 4,14 í H, 10,20 % N.

Příklad 54

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-(2-triethylsilylethylkarboxamido)-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny. IČ spektrum (vj^, cm^-1): 3 450, 1 775, 1 745, 1 660, 1 540, 1 260, 1 250 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,61 (3H, s, COOCHj), 4,41 (IH, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,24 (IH, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H) , 8,59 (IH, d, J = 9 Hz, C-j-NH) .

Příklad 55 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-f2-(2-chloracetamino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(2-fenylethyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IC spektrum cm^-1): 3 450, 1.750, 1 660, 1 540, 1 260 a 1 045. NMR spektrum (DMSO-dg,+:D₂O( ppm): 3,82 (IH, s, NOCH₃), 4,38 (2H, s, C1CH₂>, 5,32 (IH, d, J = 6 Hz, (DMSO-dg + D₂O, ppm): 3,82 (1H, s, NOCHg), 4,38 (2H Cg-H), 7,34 (5H, s, fenylové protony), 7,42 (1H, s, ^sx

C1CH₂), H) .

5,32 (1H d, J = 6 Hz, (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-4-(2-fenylethyl)-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (DMSO-dg, ppm): S H) , 7,10

KRr —1 * (V cm ) : 3 425, 1 750, 1 660, 1 610, 1 520 3,64 (3H, s, NOCHg), 5,15 (1H, dd, J - 6 Hz, J = (2H, br s, NH₂), 9,34 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH).

240 a 1050. NMR spektrum 9 Hz, C₃-H), 6,66 (1H,

Pro ^c32H^gNgNaOgS₂.2 1/2H₂O vypočteno: 39,55 % C, 4,21 % H, 13,47 % N.

39,22 % C,

4,45 % H? 13,46 % N nalezeno:

Příklad

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-hydroxy-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer):

IČ spektrum (V cm^-1): 3 450, 1 770, 1 750, 1 660, 1 530, 1 440, 1 250 a 1 050.

NMR spektrum (DMSO-d_g, ppm): 3,61 (3H, s, COOCHg), 3,87 (3H, s, NOCHg), 4,50 (1H, d, C₄~H), 5,38 (1H, Cg-H) , 6,33 (1H, s, S·^ H) , 9,60 (1H, Cj-NH) .

Příklad 57 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí následující sloučeniny: syn a anti-isomery sodné soli cís-3-Q2-(2-chloracetamido-4~thiazolyl)-ŽTmethoxyiminoacetami“ dó]-4~ethoxykarbonyl~2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

Syn-isomer: IC spektrum cm : 3 350, 1 770, 1 670, 1 610 a 1 050. NMR spektrum max (DMSO-dg, ppm): 1,19 (3H, t, J = 7 Hz, CHgCHg), 3,86 (3H, s, NOCHg), 4,07 (2H, kvartet,

J = 7 Hz, CH₂CH₃), 4,36 (2H, s, C1CH₂), 4,46 (1H, d, J = 5 Hz, C₄-H), 5,40 (1H, dd, J = = 5 Hz, J = 9 Hz, C-,-ΙΙ) , 7,28 (1H, s, S^zH), 9,44 (1H, d, J = 9 Hz, C,-NH) .

X

Anti-isomer: IČ spektrum (V cm ¹): 3 300, 1 760, 1 660 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg ppm): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz, CHgCHg), 3,96 (3H, s, NOCHg), 4,16 (2H, kvartet, J = 7 Hz,

CH₂CH₃), 4,33 (2H, s, C1CH₂), 4,47 (1H, d, J = 5 Hz, C₄~H), 5,42 (1H, dd, J = 5 Hz, J = = 9 Hz, Cg-H), 8,00 (1H, s, SyH), 9,12 (1H, d, J = 9 Hz, Cg-NH).

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí následující sloučeniny: syn a anti-isomery sodné soli cis-3-[]2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-ethoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

syn-isomer: IČ spektrum cm ¹): 3 450, 3 250, 1 780, 1 730, 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,18 (3H, t, J = 7 Hz, CH^CHg), 3,80 (3H, s, NOCHg), 4,04 (2H, kvartet,

J = 7 Hz, CHgCHg), 4,43 (1H, d, J = 5 Hz, C₄~H), 5,36 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cg-H), 6,57 (1H, s, Sx/H), 7,12 (2H, br s, NH,), 9,32 (1H, d, J = 9 Hz, C„-NH) .

X

Pro ^ci2^Hl4^N5^NaO8^S2'² 1/2 HgO vypočteno: 29,50 % C, 3,92 % H, 14,33 % N, nalezeno:

29,39 % C, 3,71 i H, 14,09 % N.

KBr¹ -1 anti-isomer: IČ spektrum <V_max, cm ): 3 300, 1 770, 1 720 a 1 660. NMR spektrum (DMSO-dg ppm): 1,18 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 3,90 (3H, s, NOCHj), 4,15 (2H, kvartet, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 4,43 (1H, d, J = 5 Hz, C₄-H), 5,36 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 7,06 (2H, br s, NH„), 7,36 (1H, s, S_x/H), 9,02 (1H, d, J = 9 Hz, C--NH) .

X

Pro C^2^Hi4^N5^^aO8^2*vypočteno: 29,50 % C, 3,92 % H, 14,33 % N, nalezeno:

29,84 % C, 3,88 % H, 14,17 % N.

Příklad 58 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj -4-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin“-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum ( cm^-1): 3 450, 3 250, 1 770, 1 680, 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,67 (3H, s, NOCHj), 4,30 (2H, s, CICHp, 4,60 (1H, d, J = 5 Hz, C₄~H), 5,4 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃~H).

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolýl)-2-methoxyiminoacetamidoJ -4-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (y

3,66

6,64 (3H, s, (1H, s,

KBr max

9,95 (1H, ^sx

H) , 4,55 (1H, , 6,9 až 7,7

300 d, J (5H, = 5 m,

770, 1 680 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

Hz, C₄-H) , 5,36 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C-j-H) , fenylové protony), 9,23 (1H, d, J = 9 Hz, C-j-NH) , br s, CONH-fenyl).

Příklad (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-|]2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-ethoxykarbonylmethyloxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V cm^-1): 1 780, 1 765, 1 740, 1 670, 1 550, 1 280 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,19 (3H, t, J = 7 Hz, CH^CH₃>, 3,85 (3H, s, NOCHj), 4,11 (2H, q, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 4,36 (2H, s, CICH^), 4,63 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 4,64 (2H, q, J = 15 Hz, OCH₂CO), 5,52 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C,-H), 7,31 (1H, s, Sx, H), 9,23 (1H, d, J = 9 Hz, C,-NH).

X (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-£2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido3-4-ethoxykarbonylmethyloxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v cm^-1): 1 770, 1 750, 1 670, 1 535, 1 285 a 1 055. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 3,80 (3H, s, NOCHj), 4,12 (2H, q, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 4,60 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 4,64 (2H, q, J = 15 Hz, OCH₂CO), 5,48 (1H, dd, J = = 6 Hz, J = 9 Hz, C^-H) , 6,59 (1H, s, δ^,Η), 7,12 (2H, br s, NH₂).

zX

Pro C₁₄H₁₆N₅NaO₁₍₎S₂ •^2H2° vypočteno: 31,29 % C, 3,75 % H, 13,03 % N, nalezeno: 31,38 % C, 3,65 % H, 12,95 % N.

Příklad (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl trans-3-Q2-(2-chloracetamido-4-thiazoly1)-2-methoxyiminoacetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum < V™_x, cm^-1): 3 450, 1 765, 1 730, 1 640, 1 540, 1 250 a 1 040. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,04 (3H, s, COCH₃>, 3,90 (3H, s, NOCH₃), 4,35 (2H, s, C1CH₂>, 4,77 (1H, dd, J “ 3 Hz, J = 8 Hz, C₃-H) , 7,39 (1H, s, S^· H) , 9,45 (1H, d, J - 8 Hz, C₃-NH) .

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl trans-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ -4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v

KBr max' cm ¹) :

420, 1 765, 1 730, 1 660, (DMSO-dg, ppm): 2,01 (3H, s, COCHj), 3,83 (3H, s, NOCH₃), C/H) , 6,70 (1H, s, S^, H) , 7,16 (1H, br s, NH₂)J,9,30 (1H

530, 1 245 a 1 050. NMR spektrum 4,76' (lH,,dd, J = 3 Hz, J = 8 Hz, , d, J = 8 Hz, C/NH).

^Pro ^2^14^^8^-¹ 3,65 % H, 14,95 % N.

1/2H₂O vypočteno:

30,64 :% C,

3,64 % H, 14,89 % N, nalezeno: 30,66 % C

Příklad 61 (1) Stejným způsobem jako v přikladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl, cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-methoxyiminoacetamidoJ -4-methylkarbamoyl-2-oxoa\zetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum cm ¹): 3 250, 1 770, 1 650 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

2,68 (3H, d, J = 5 Hz, NHCHj), 3,85 (3H, s, NOCHj), 5,3S (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C/H) , 7,50 (1H, s, Sv/H).

Ϊ (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-f2-(2-amino-4“ -thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylkarbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V cm¹)! 3 350, 1 770, 1 670,a'l 050. NMR spektrum (DMSO-d,-, ppm):

max o

2,60 (3H, d, J = 5 Hz, NHCHj) , 3,80 (3H, s, NOCH₃) , 4,35 (1H, d, J = 5 Hz, C/H) , 5,28 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C/H), 6,86 (1H, s, SyH), 7,13 (2H, br s, NH₂) , 7,65 (1H, d, J = 5 Hz, NHCH₃), 9,01 (1H, d, J = 9 Hz, χ

C/NH) .

Příklad 62 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl trans-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-[1-methyl-l- (p-nitrobenzyloxyljgrbonyl) ethyloxyimino] acetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

IČ spektrum (V _cm ^-1)_; 3 400 až 3 200, 2 980, 1 780, 1 740, 1 680 a 1 050.

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (4) se vyrobí sodná' sůl trans-3-[2-(2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-^1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino]acetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (ý £Br, cm'¹): 3 325, 1 780, 1 740, 1 670, 1 600, 1 520 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,5 (6H, s, 2 x CHj) , 3,69 (3H, s, COOCHj) , 4,15 (1H, d, J = 3 Hz, C/H) , 4,82 (1H, dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, C/H) , 5,33 (2H, s, COOCHp , 6,7 (1H, s, S_V.HI , 7,25 (2H, br s, NH₂) , 7,65 a 8,15 (2 χ 2H, 2 x d, aromatické protony), ' X

9,37 (1H, d, J = 9 Hz, C/NH) . Pro ^c21^H2i^N6^NaOi2^S2 . 2 1/2 H₂0 vypočteno: 37,01 % C, 3,84 % H, 12,33 i N, nalezeno: 36,90 % C, 3,78 % H, 12,30 % N.

(3) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (5) se vyrobí disodná sůl trans-3-j]2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-karboxy-l-methylethoxyimino)acetamidQj-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum cm ¹) : 3 375, 1 780, 1 745, 1 580 a 1 050.

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,40 a 1,43 (2x 3H, dva s, 2 x CHp, 3,7 (3H, s, COOCH₃), 4,17 (1H, d, J = 3 Hz, C/H) , 4,85 (1H, dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, C/H) , 6,73 (1H, s, SyH) , 7,12 (2H, s, NH₂), 11,7 (1H, d, J = 9 Hz, C/NH) . Pro C₁₄H₁₅N₅Na₂O_1QS₂ . 5 H₂O X.

vypočteno: 27,41 Ϊ C, 4,11 % Η, 11,42 % N, nalezeno: 27,10 % C, 3,90 i H, 11,46 % N.

Příklad 63 (1) Stejným způsobem jako v přikladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(l-methoxykarbonyl-l-methylethoxyimino)acetamidcQ-4-methoxykarbonyl -2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer),

IČ spektrum (v cm^-1): 3 250, 2 950, 1 780, 1 740 a 1 680. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,46 (6H, s, NOCMe^, 3,63 a 3,66 (1 χ 3H, dva singlety, dvakrát COOCH₃), 4,33 (2H, s, C1CH₂), 4,15 (1H, d, J = 6 Hz, C₄H) , 5,49 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C-j-H) , 7,27 (1H, s, S. .H), 9,22 (1H, d, J = 9 Hz, C,-NH), 12,93 (1H, br s, CÍCH,CONH).

X (2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-ajnino-4-thia zolyl)-2-(1-methoxykarbonyl-l-methylethoxyimino)acetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny (syn isomer),

IČ spektrum (V cm^-1) : 3 400, 1 780, 1 735 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

1,43 (6H, s, NOCMe₂), 3,62 a 3,64 (2 χ 3H, dva singlety, 2 x COOCH-j) , 4,48 (1H, d, J = = 6 Hz, C₄-H) , 5,43 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C-j-H) , 6,58 (1H, s, SyH), 7,2 C2H, s, NH₂), 9,05 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH). A

Pro C₁₅H_lgN₅NaO₁₀S₂.2H₂O vypočteno: 32,67 t C, 4,02 % H, 12,70 % N, nalezeno: 32,63 % C

3,96 % H, 12,43 % N.

Příklad 64 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)ethoxyimino] acetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V cn b: 3 400, 1 775 a 1 740, NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 0,92 (2H, CHjSi), 1,45 (6H, s, NOCMe₂), 3,64 (3H, s, COOCH₃>, 4,16 (2H, COOCH₂), 4,35 (2H, s, C1CH₂), 4,50 (1H, d, J = 6 Hz,'C₄-H), 5,50 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C-j-NH) , 7,24 (1H, s, ^SJ^H), 9-¹¹ d, J = 9 Hz, C₃-NH) , 12,89 (1H, br s, C1CH₂CONH) .

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 8 (2) se vyrobí sodná sůl ois-3-[2-(2-amino-4-thizolyl)-2-(l-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)ethoxyimino] acetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V max' ^{cm ! 2} 410, 1 780, 1 740 a 1 675. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

0,95 (2H, CH2Si)	, 1,48 (6H, s,	, NOCMe2), 3,66 (3H,	S,	COOCHj), 4,18 (2H, COOCH2	), 4,50 (1H,
d, J - 6 Hz, C4“	H), 5,47 (1H,	dd, J = 6 Hz, J = 9	HZ	, C3-H), 6,60 (1H, s, S,	H), 7,19
(2H, br s, NH2),	8,98 (1H, d.	J = 9 Hz, C3-NH).		A
Příklad	65
(1) Stejným	způsobem jako	v příkladu 1 (1) a	(3)	se vyrobí sodná sůl cis-3	-[2- (2-chlor·

acetamido-4-thiazolyl) -2-[l-methyl-l- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) ethyloxyimino] acetamido]]-4-karbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum ^ax' ^cm_1> '· ^{3 420}' ^{1 770}' ^{1 73}°- ^{1 69}°, ¹ 520, ¹ 350, 1 280 a 1 055.

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,50 (6H, s, 2 x CH₃), 4,34 (2H, s, C1CH₂), 4,38 (1H, d, J = = 6 Hz, C₄-H), 5,31 (2H, s, COOCH₂) , 5,34 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C-j-H) , 7,54 (1H, s, S-. .H), 7,62 a 8,07 (2 X 2H, 2 x d, aromatické protony).

X (2) Ve 20 ml vody se rozpustí 280 ml sodné soli cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-[l-methyl-1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] acetamido]-4-karbamoyl-2-oxoazetidin -1-sulfonové kyseliny (syn isomer), který byl vyroben podle ad (1).

Za chlazení ledem a za míchání se přidá 104 mg sodná soli monomethyldithiokarbamové kyseliny. Směs se míchá 1,5 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se promyje dvakrát etherem a pak se vyčisti chromatografií na koloně Amberlitu XAD-II (40 g), eluce vodou, později 20% ethanolem.

Frakce, které obsahují žádaný produkt, se spojí a lyofilizují. Vyrobí se sodná sůl cis-3-[]2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino]acetamido] -4-karbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V cm“¹): 3 410, 1 770, 1 730, NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,48 (6H, s, 2 x CH^), (2H, s, COOCH,), 6,92 (1H, s, S_VH), 7,12 (2H, br

A

685, 1 525, 1 350, 1 280 a 1 055 4,37 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,33 , NH₂), 7,40 (2H, br s, NH₂), 7,68 a 8,16 (2 x 2H, d, J = 9 Hz, aromatické protony), 8,82 (1H, d, J ~ 9 Hz, C^-NH).

(3) V 10 ml vody se rozpustí 200 mg sodné soli cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[]l-methyl-1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino]acetamido]-4-karbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer), která byla vyrobena podle odstavce (2).

K roztoku se přidá 200 mg 10% paladia na uhlí. Směs se míchá jednu hodinu v atmosféře vodíku za teploty místnosti. Katalyzátor se odfiltruje. Za chlazení ledem se přidá 27 mg hydrogenuhličitanu sodného.

Směs se míchá 5 minut, promyje se ethylacetátem, k vodné vrstvě se přidá 30 ml Dowexu 50W (H forma) a směs se míchá 1,5 hodiny. Pryskyřice se odfiltruje. Filtrát se pak za sníženého tlaku zahusti na asi polovinu svého původního objemu.

Odparek se chromatografuje na koloně Amberlitu XAD-II (40 g), eluce vodou, později 15% ethanolem. Frakce, které obsahují žádaný produkt, se spojí a lyofilizují. Vyrobí se cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido]T4-karbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonová kyselina (syn isomer).

KBr -1,

IČ spektrum (V _max, (DMSO-d

J = 9 Hz, C₃-H), 7,18 (1H, s, S ): 3 250, 1 770, 1 690, 1 625, 1 280, 1 230 a 1 045. NMR spektrum g, ppm): 1,51 (6H, s, 2 x CHj), 4,36 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,33 (1H, dd, J = 6 Hz,

H), 9,18 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH).

Pro ^ci3^Hi6^N6°9^S2·1 i/^2H2° vypočteno: 31,77 % C, 3,90 % H, 17,10 % N, nalezeno: 31,69 % C, 3,90 % H, 17,00 % N.

(4) Frakce eluátu (10 až 20% ethanolem) získané chromatografií na koloně Amberlitu XAD-II v odstavci (1) se lyofilizují. Získá se 174 mg disodné soli cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-[]l-methyl-l- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) ethyloxyimino] acetamido]] -4-sulfoaminokarbonyl-2)-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer) jako bezbarvý prášek.

Chránící skupina/aminové skupiny a chránící skupina karboxylové skupiny se z tohoto produktu odstraní stejným způsobem jako v odstavci (2), respektive v odstavci (3). Vyrobí se trisodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido]-4-sulfoaminokarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V ^KBr, cm¹): 3 400, 1 770 a 1 630. NMR spektrum (DMSO-d, + :D,0; ppm):

IdclX v Z

1,34 (3H, s, CH₃), 1,50 (3H, s, CH₃> , 4,49 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,45 (1H, d, J = 6 Hz, C,-H) , 6,77 (1H, s, S_v H) .

³ X

Příklad 66 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1), (3) a (4) se vyrobí sodná sůl cls-3-[2-(2-amino-4-thiazo;Lyl) -2-p.-methyl~l- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) ethyloxyimino] acetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V cm^-1): 3 400, 1 770, 1 740 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

1,47 (6H, s, 2 X CH₃), 1,95 (3H, s, COCH₃) , 6,66 (1H, s, S^H) , 7,13 (2H, br s, NH₂).

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (5) se vyrobí disodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido] -4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-

-sulfonové kyseliny (syn isomer)
IČ spektrum (V	cm 1): 3	350,	1 760	a 1 650.	NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,36
(3H, s, CH3), 1,43 (3H,	s, ch3),	1,93	(3H,	s, coch3)	, 5,25 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz
C3-H) , 6,70 (1H, s, Sy	Ή), 7,10	<2H,	br s,	nh2).

Λ

Příklad 67 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-£2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-karbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V^/ cm¹): 1 770, 1 700, 1 690 a 1 650. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,87 (3H, s, NOCH₃), 4,33 (2H, s, CICHj), 5,27 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃~H), 6,38 (2H, br s, NH₂), 7,39 (1H, s, S^, H) , 9,16 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH) .

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 2 (2) se vyrobí sodná sůl cis-3-f2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-karbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v ^^Br, cm ¹): 3 400, 1 780, 1 690 a 1645. NMR spektrum (DMSO-d,, ppm):

max □

3,83 (3H, s, NOCH₃), 5,24 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 6,36 (2H, br s, NH₂> , 6,70 (1H, s, S\^H), 7,10 (2H, br s, NH₂), 9,10 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH) .

Pro C₃₃H₃₃NgO_gS₂Na.3H₂O vypočteno: 26,50 % C, 3,84 % H, 16,86 i N, nalezeno: 26,51 % C, 3,49 % H, 16,42 % N.

Příklad 68

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-benzyloxykarboxamido-4-»karbámoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny.

Ič spektrum (vj^, cm^-1): 3 410, 3 250, 1 780 a 1 680. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

4,26 (1H, d, J - 6 Hz, C₄~H), 4,98 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 5,02 (2H, s, CgHgCHp, 7,23 (5H, s, CgHg), 7,67 (1H, d, J = 9 Hz, C₃NH).

Stejným způsobem jako shora uvedeno se vyrobí sodná sůl trans-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny. Tento produkt je hydroskoplcký prášek.

Příklad 69 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1), (3)'a (4) se vyrobí sodná sůl trans-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- [l-methyl-1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino]acetamido]-4-karbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V ^x' ^{cm ! 3} 400, 1 765, 1 730, 1 690 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,50 (6H, s, 2 x CHj), 5,32 (2H, s, COOCHp , 6,85 (1H, s, S^> H) (2) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (5) se vyrobí trans-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- (1-methyl-l-karboxyethyloxyimlno)acetamido]-4-karbamoy1-2-oxoazetidin-l-sulfonová kyselina (syn isomer).

IČ spektrum 1,61 (6H, s, dvě C₃-H), 7,11 (1H, ^(Vmax' ^{3 280}' ^{1 760}' ^{1 66}°- ^NMR spektrum (DMSO-dg + methylové skupiny), 4,17 (1H, d, J - 3 Hz, C^-H), 4,84 (lH, s

H).

D₂O, ppm): d, J - 3 Hz,

Příklad 70 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino]-acetamido]-4-acetamidomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v ): 3 350, 1 780 až 1 730, 1 690 až 1 630. NMR spektrum (DMSO-d ppm): 1,52 (6H, s, 2 x CH₃>, 1,81 (3H,

J = 9 Hz, C₃-H), 5,31 (2H, s, COOCH₂), 7,37 (1H,

6'

COCH₃), 4,35 (2H, s, C1CH₂), 5,2 (1H, dd, J = 6 Hz,

H) .

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (4) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-£l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyiminoj acetamidoJ-4-acet-amidomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

KBr

IČ spektrum (V ppm): 1,5 (6H,

5,31 (2H, s, COOCH

-1, cm ) :

x CH₃), 1,74 ,), 6,27

350, 1 780 až 1 730 (3H, (1H, s, S.

COCH₃), , 1 680 až 1 600. NMR spektrum (DMSO-d,, O

5,13 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H) (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH).

Pro C₂₂H₂₄N₇0₁₁S₂.3H₂0 vypočteno: 37,55 % C, 4,29 % H, 13,94 % N, nalezeno: 37,56 % C, 4,12 % H, 14,03 % N.

(3) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (5) se vyrobí cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-karboxyethyloxyimino)acetamido]-4-acetamidomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonová kyselina (syn isomer).

IČ spektrum (v cm ^{2 3}) : 3 325, 1 770, 1 720, 1 670 a 1 635. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,49 (3H, s, CH₃), 1,51 (3H, s, CH₃), 1,8 (3H, s, COCH₃>, 5,17 (1H, dd, J = 6 Hz,

J = 9 Hz, C₃-H) , 7,0 (1H, s, S^H), 9,35 (1H, d, J = 9 Hz) (Cj-NH) .

Pro C^gH₂gNgOgS₂.2 1/2H₂O vypočteno: 33,51 % C, 4,69 t H, 15,64 % N, nalezeno: 33,70 % C 4,75 % H, 15,33 % N.

Příklad 71 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[]2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-£l-methyl-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] acetamido]-4-isopropyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (v max' ^c™ ^{: 3 3 33}θ' ³ ?30, 1 680 a 1 050. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 0,92 (3H, d, J = 6 Hz, CHj), 1,04 (3H, d, J = 6 Hz, CH₃>, 1,49 (3H, s,

CH₃), 1,52 (3H, s, CH₃), 3,73 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 7 Hz, C₄~H), 4,33 (2H, s, C1CH₂),

5,15 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 7,32 (1H, s, Sx>H).

(2) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (4) se vyrobí sodná sůl cis-3-[]2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- [1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyiminó] acetamido]-4-isopropyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum 0,89 (3H, d, CH₃) COOCH₂), 6,64 (1H (V cm

KBr max'

): 3 300 d, CH₃),

770 až 1 730 a 1 670 1,49 (3H, s, CH₃), 1,52

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): (3H, s, CH₃), 5,31 (2H, s,

Pro C₂₂H₂gNgNaO₃gS₂.2H₂O vypočteno: 40,24 % C, 4,45 % H, 4,22 % H, 12,69 % N.

12,80 % N, nalezeno

40,10 % C, (3) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (5) se vyrobí cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido] -4-isopropyl-2-oxoazetidin-l-sulfonová kyselina (syn isomer).

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,71 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₄-H), 5,13 (1H, dd,

J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 6,90 (1H, s, S^ Η) , 9,27 (1H, d, J = 9 Hz, Cg-NH).

Pro ^ci5^H21^N5°8^S2'^3H2° vypočteno: 34,81 % C, 5,26 % H, 12,53 % N, nalezeno: 34,51 % C,

4,96 % H, 13,25 % N.

Příklad 72 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl) -2-[]l-methyl-l- (p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] acetamido] -4-methylkarbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ (6H, s, = 5 Hz, spektrum (v _ma*, cm 2 x CHg), 2,63 (3H, C₄-H), 5,33 (2H, s, ): 3 350, 1 780 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,52 d, J = 5 Hz, NHCHg), 4,33 (2H, s, C1CH₂), 4,43 (1H, d, J = COOCH₂), 7,53 (1H, s, S _x/ II).

'X (2) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (4) se vyrobí sodná sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino]acetamido]-4-methylkarbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V cm ¹): 3 330, 1 (6H, s, 2 x CHg), 2,60 (3H, d, J = 4 Hz,

s.

Η), 7,21 (2H, br s, NH₂).

770 a 1 nhch₃),

760. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,49 4,38 (1H, d, J = 5 Hz, C₄~H), 6,86 (1H,

Pro C₂₄H₂₂N₂NaO₄₄S₂.2H₂O vypočteno: 37,55 % C, 3,90 8 H, 14,59 8 N, nalezeno: 37,54 8 C, 3,80 8 H, 14,63 8 N.

(3) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (5) se vyrobí cis-3-£2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido]-4-methylkarbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonová kyselina (syn isomer).

IČ spektrum (V^_ax, 2 x CH₃), 2,62 (3H, d, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cg-H),

-1» ·, cm ) : 1

800 a 1 650. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

= 4 Hz, NHCH₃), 4,40 (1H, d, J = 5 Hz, C₄~H), 5,33 7,16 (1H, s, Sγ Η), 7,83 (1H, q, J = 4 Hz, NHCHg).

1,50 (6H, s, (1H, dd, J =

Pro C₁₄H₁₈N₆O₉S₂.2 1/2H₂O vypočteno: 32,11 % C, 4,42 8 H, 16,05 8 N, nalezeno: 32,39 8 C 4,30 8 H, 15,87 8 N.

Příklad 73

Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl 3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methoxykarbonylmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové

VRy* — 1 kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (^_maxí cm ) : 3 455, 1 760, 1 730 a 1 660.

•Shora uvedený produkt se zpracuje stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 8 (2). Tím se odstraní chránící skupina aminové skupiny. Vyrobí se tak sodná sůl 3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-methoxykarbonylmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum teno; 30,06 % C, vo- — 1 (v _max, cm ) : 3 400, 1 762, 1 730 a 1 665. Pro C₁₂H₁₄N₅NaO₈S₂.2H₂O vypoč3,78 % H, 14,61 % N, nalezeno: 30,13 % C, 3,71 % H, 14,43 % N.

Příklad 74 (1) Podle postupu uvedeného v příkladu 1 (1) se sulfonuje trans-3-azido-4-methoxykarbonylmethyl-2-oxoazetidin, který se vyrobí podle referenčního příkladu 108. Získá se tak sodná sůl trans-3-azido-4-methoxykarbonylmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny.

IČ spektrum (V^< cm^-1): 3 425, 2 125, 1 762 a 1 730.

(2) V 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 268 mg sodné soli trans-3-azido-4-methoxykarbonylmethyl-2-oxo-azetidin-l-sulfonové kyseliny. K roztoku se přidá 150 mg 10% paladia na uhlí. Směs se míchá 45 minut v atmosféře vodíku za teploty místnosti.

Katalyzátor se pak odfiltruje a promyje 5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Filtrát s promytým Ν,Ν-dimethylformamidovým roztokem se spojí. Ke směsi se přidá 284 mg 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-(terč.butoxykarbonyl)ethyloxyimino octové kyseliny, 110 mg monohydrátu N-hydroxybenzotriazolu a 150 mg dicyklohexylkarbodiimidu.

Směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti a pak se nechá stát přes noc při teplotě 5 °C. Ke směsi se přidá 20 ml vody. Nerozpustné materiály se odfiltrují a promyjí 5 ml vody. Filtrát a promytý roztok se spojí. Přidá se k němu sodná sůl monomethyldithiokarbamové kyseliny.

Směs se zpracuje stejným způsobem jako je shora popsáno v příkladu 8 (2). Vyrobí se sodná sůl trans-3-£2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-(terč.butoxykarbonyl)ethyloxyimino)acetamido]-4-methoxykarbonylmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

IČ spektrum (V cm b: 3 425, 1 760, 1 725 a 1 660.

ΙΠαΧ

Za chlazení ledem a za míchání se 84 mg shora uvedeného produktu přidá ke 2 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá tři hodiny. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v 5 ml vody a vyčistí chromatografii na koloně Amberlitu XAD-II (eluent: voda, později 10% ethanol) a pak na koloně Sephadexu LH-20 (eluent: voda).

Eluát se lyofilizuje. Lyofilizát se rozpustí v 5 ml vody a roztok se míchá 10 minut se 2 g Dowexu 500W (H-forma). Pryskyřice se odfiltruje. Filtrát se lyofilizuje. Vyrobí se trans-3-j] 2- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (1-methyl-l-karboxyethyloxyimino) acetamido] -4-methoxykarbonylmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonová kyselina (syn isomer).

a 1 725. NMR spektrum (DjO, ppm): 1,72 (6H, s, COOCHj), 4,60 (1H, m, C₄~H), 5,08 (1H, ): 3 375, 1 760

IC spektrum (V_max< cm s, 2 x CH₃), 3,24 (2H, m, C₄-CH₂), 3,86 (3H, d, J = 2 Hz, Cj-H) , 7,30 (1H, s, S^B).

Příklad 75 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) se vyrobí sodná sůl cis-3-benzyloxykarboxKBr —1 amido-4-methoxyaminokarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny. IČ spektrum (V _max, cm ) 3 270, 1 760 a 1 680. Pro ^c13^Hi4^N3^NaOg^s·¹ 1/2H₂O vypočteno: 36,97 % C, 4,06 % H, 9,95 % N, nalezeno: 36,99 % C, 4,06 % H, 9,97 % N.

s, OCH₃), 4,33 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,36 (2H, s, COOCH₂), 6,83 (1H, (2) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (3) a (4) se vyrobí sodná sůl ois-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2- Γΐ-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] acetamido] -4-methoxyKBr —1 aminokarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (V _max/ cm ):

400, 1 775, 1 730 a 1 680. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,51 (6H, s, 2 x CHj), 3,57 (3H, _SjH).

(3) Stejným způsobem jako v příkladu 65 (3) se vyrobí cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido]-4-methoxyaminokarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonová kyselina (syn isomer). IČ spektrum (v cm^-1): 3 280, 1 770, 1 730 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,52 (611, s, 2 x CHj) , 3,60 (3H, s, OCH-j), 4,34 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,38 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 7,14 (1H, s, S y H) , 9,02 (1H, d, J = 9 Hz, c₃-nh). X

Pro C₁₄H₁₇NgO_1QS₂.2 1/2H₂O vypočteno: 31,23 % C, 4,12 % H, 15,61 % N, nalezeno: 31,06 % C,

3,96 % H, 15,40 % N.

Příklad 76 (1) Stejným způsobem jako v příkladu 1 (1) a (3) se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-benzhydryloxykarbonylethyloxyimino)acetamido]-4-karbamoýloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (V max' ^cn|-^) ^!

400, 1 750 a 1 720.

(2) Stejným způsobem jako v příkaldu 1 (4) se vyrobí sodná sůl cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-benzhydryloxykarbonylethyloxyimino)acetamido]-4-karbamoyloxymethylKBr —1

-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). IČ spektrum (V _max, cm ): 1 760, 1 720 a 1 670.

(3) Κ 1 ml anisolu se přidá 250 mg sodné soli cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-1-benzhydryloxykarbonylethyloxyimino)acetamido] -4-karbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer). Za míchání se při -20 °C přikape 5 ml kyseliny trifluoroctové.

Směs se míchá 30 minut při -15 °C. Potom se přidá 10 ml etheru a 10 ml petroletheru.

Výsledný prášek se isoluje odcentrifugovánim, rozpustí se ve vodě a k roztoku se přidá Dowex 50W (v H-formě). Směs se pak míchá. Pryskyřice se odfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se vyčistí chromatografii na koloně Amberlitu XAD-II (eluce: postupně po sobě 100 ml vody, 100 ml 10% ethanolu, 100 ml 30% ethanolu a nakonec50 ml 40% ethanolu).

Frakce, které byly získány elucí 30% a 40% ethanolem, se lyofilizují. Vyrobí se cis-3-p-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimlno)acetamido]-4-karbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonová kyselina (syn isomer).

cm^-1): 1 760,

1H, s, S..H) , 9,23 (1H, d, J = 9 Hz,

IČ spektrum (\) (6H, s, 2 x CH₃), 7,01 (

710 a 1 630. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,51 C₃-NH).

Stejným způsobem jako ve shora uvedených příkladech je možno vyrobit následující slouče-* niny: , disodnou sůl cis-3- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-karboxymethyloxyiminoacetamido] -4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer), disodnou sůl cis-3-p- (2-amino-4-thiazolyl) -2- (1-methyl-l-karboxyethyloxyimino) acetamido]-4-acetamidomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer), disodnou sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-karboxymethyloxyiminoacetamido] -4-acetamidomethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer), disodnou sůl cis-3-^2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido] -4-isopropyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer), disodnou sůl cis-3~L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-'(l-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido]-4-methoxykarbonylmethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer) a disodnou sůl cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido]-4-methylkarbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomer).

Referenční příklad 1

Za chlazení ledem a za míchání se k roztoku 2,94 g methylesteru cis-3-amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin~4-karboxylové kyseliny ve 12 ml methylenchloridu přidá 6,7 ml propylenoxidu a 3,24 g karbobenzoxychloridu. Reakční směs se míchá 30 minut za teploty místnosti.

Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. K odparku se přidá ether. Vyloučené krystaly se odsají. Vyrobí se methylester cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 115 až 116 °C.

Pro ^22^Η24^Ν2°7 ^vyp°^^teno: 61/67 % C, 5,65 % H, 6,54 % Ň, nalezeno: 61,64 % C, 5,67 % H, 6,49 % N.

Referenční příklad 2

Roztok methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (2,7 g) ve 150 ml acetonitrilu se zahřívá v proudu dusíku a za míchání na teplotu 90 až 95 °C. K tomuto roztoku se přikape 55 ml vodného roztoku, který obsahuje 2,73 g peroxosíranu draselného a 1,65 g hydrogenfosforečnanu draselného.

Po ukončeném přikapávání se směs míchá 3 hodiny za stejné teploty. Reakční směs se ochladí. Přidáním hydrogenfosforečnanu draselného se pH reakční směsi upraví na 6 až 7.

Ve vakuu se oddestiluje acetonitril a voda. Odparek se rozpustí v chloroformu.

Roztok se promyje vodou a vodným chloridem sodným. Chloroformový roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se pak ve vakuu oddestiluje. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu.

Eluci ethylacetátem se vyrobí methylester cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidín-4-karboxylové kyseliny, t.t. 127 až 128 °C. Pro ^ι^Η-^Ν^Οι- ^vYP°č^tenos 56,11 0 C, 5,07 % H, 10,07 % N, nalezeno: 56,03 % C, 5,01 % H, 9._ř99 % N.

Referenční příklad 3

K suspenzi 0,8 g methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin~4-karboxylové kyseliny ve 20 ml ethanolu se přidá 0,8 g 5% paladia na uhlí. Katalytická hydrogenace se provádí za atmosférického tlaku za míchání. Když se spotřebovávání vodíku zastaví, katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se ve vakuu zahustí. Zbylý olej se nechá stát za chlazení ke krystalizaci.

Vyloučené krystaly se odsají. Vyrobí se 0,38 g methylesteru (92 %) cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 59 až 61 °C. Pro C₅H_gN₂O₃ vypočteno: 41,66 % C,

5,59 % H, 19,44 % N, nalezeno: 41,54 % C, 5,59 % H, 19,67 % N.

Referenční příklad 4

Za chlazení ledem a za míchání se k suspenzi 1,18 g 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetylchloridu (syn isomer) v 10 ml tetrahydrofuranu přidá 6 ml vodného roztoku, který obsahuje 288 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny a 561 mg hydrogenuhličitanu sodného.

Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje.

Zbylý odparek ztuhne. Ke ztuhlému odparku se přidá voda, směs se zfiltruje a získané krystaly se promyjí nejdříve vodou, potom ethanolem. Vyrobí se methylester cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido^-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 270 až 275 °C (rozkl.).

Pro C₁₃H₁₄ClN₅0gS vypočteno: 38,66 % C, 3,49 % H, 17,35 % N, nalezeno: 38,50 í C,

3,78 % H, 17,25 % N.

Referenční příklad 5

Za chlazení ledem a za míchání se k roztoku 12 g methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny v 500 ml tetrahydrofuranu přidá 250 ml vodného roztoku, který obsahuje 2,65 g hydridoboritanu sodného. Reakční směs se míchá pět hodin za teploty místnosti.

Tetrahydrofuran se ve vakuu oddestiluje. K reakční směsi se přidá voda. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Po vysušení se získá 9,8 g (87 %) cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydróxymethyl-2-oxoazetidinu, t.t. 129 až 131 °C.

Pro ^C2i^H24^N2°6 ^vyP°^^tenO! 62,99 % C, 6,04 i H, 7,00 % N, nalezeno: 62,78 % C, 5,91 % H, 7,05 % N.

Referenční příklad 6

K roztoku 5,1 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu v 50 ml methylenchloridu se za míchání při teplotě 0 °C přikape nejdříve 3,8 ml pyridinu a pak 2,04 ml acetylchloridu. Reakční směs se 30 minut míchá. Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje.

Odparek se chromatografuje na koloně silikagélu, eluce ethylacetátem. Vyrobí se 5,45 g (96 %) cis-4-acetoxymethyl-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinu, t.t. 110 až 111 °C. Pro ^C23^H26^N2°7 ^vyP°^^teno: 62,63 % C, 5,92 % H, 6,33 % N, nalezeno:

62,26 % C, 5,68 % H, 6,07 % N.

Referenční příklad 7

Roztok 4,862 g cis-3-acetoxymethyl-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinu ve 275 ml acetonitrilu se zahřívá na 80 až 83 °C v proudu dusíku za míchání.

K tomuto roztoku se přidá 110 ml vodného roztoku, který obsahuje 4,752 g peroxosíranu draselného a 2,871 g hydrogenfosforečnanu draselného.

Po přidáni složek se směs míchá další 2,5 hodiny při 90 °C. Za chlazení se pH upraví na 6 až 7 přidáním hydrogenfosforečnanu draselného. Acetonítril a voda se ve vakuu oddestilují. K odparku se přidá chloroform. Nerozpusté materiály se odfiltrují, promyjí vodou a chloroformem a vysuší. *

Vyrobí se cis-4-acetoxymethyl-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidln, t.t. 137 až 138 °C. Pro vypočteno: 57,53 % C, 5,52 % H, 9,59 % N, nalezeno: 57,38 % C, 5,43 % H,

9,59 % N.

Referenční příklad 8

K suspenzi 1,46 g cis-4-acetoxymethyl-3-benzyloxykarboxamidoř2-oxoazetidinu v 50 ml ethanolu se přidá 1,5 g 5% paladia na uhlí. Směs se katalyticky redukuje za míchání za atmosférického tlaku. Reakce je ukončena během 30 minut. Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se ve vakuu odpaří dosucha.

Vyrobí se 750 mg (95 %) cis-4-acetoxymethyl-3-amino-2-oxoazetidinu (bezbarvý olej).

IČ spektrum (\ cm : 3 300, 1 770 až 1 710. NMR spektrum (CDCl^r ppm) : 1,83 (br s,

-NH^), 2,1 (s, -CH^), 3,6 až 4,1 (m, 4,1 až 4,8 (m, C^-H a C^-H), 6,0 až 6,3 (br s,

NH) .

Referenční příklad 9

K suspenzi 2,36 g 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl-chloridu (syn isomer) ve 20 ml tetrahydrofuranu se přidá 12 ml vodného roztoku, který obsahuje 632 mg cis-4-acetoxymethyl-3-amino-2-oxoazetidinu a 1,122 g hydrogenuhličitanu sodného. Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se pak oddestiluje ve vakuu. Zbylý odparek ztuhne. Ke ztuhlému odparku se přidá voda a směs se zfiltruje.

Krystaly se promyjí postupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, etherem a vysuší. Vyrobí se cis-4-acetoxymethyl-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoj-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t. 180 až 190 °C (rozkl.).

Pro C^^H^^ClN^OgS vypočteno: 40,24 % C, 3,86 % H, 16,76 % N, nalezeno: 39,89 % C,

3,67 % H, 16,60 % N.

Referenční příklad 10

Za míchání a chlazení ledem se k roztoku 4,5 g cis-3~benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzy1)-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu ve 30 ml pyridinu přidá 1,94 g methansulfonylchloridu. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti.

K reakční směsi se přidá 100 ml ethylacetátu a 50 ml vody. Pak se reakční směs okyselí zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Vyloučené krystaly se oddělí. Filtrát se rozdělí na vodnou a organickou vrstvu. Organická vrstva se ve vakuu oddestiluje dosucha.

K odparku se přidá voda a výsledné krystaly se odfiltrují a spojí se shora získanými krystaly. Spojené krystalové podíly se promyjí postupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, etherem a vysuší.

Vyrobí se 5,0 g (93 %) cis-3-benzyloxykarboxamido-1 -(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methansulfonyloxymethyl-2-oxoazetidinu, t.t. 140 až 141 °C.

Pro C_n<N,O_nS vypočteno: 55,22 % C, 5,48 % H, 5,85 % N, nalezeno: 55,16 % C, 5,40 % H, 22 26 2 o

5,61 % N.

Referenční příklad 11

Roztok 3,83 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methansulfonyloxymethyl-2-oxoazetidinu ve 200 ml acetonitrilu se zahřívá na 80 až 83 °C za míchání v proudu dusíku. K roztoku se přikape 80 ml vodného roztoku, který obsahuje 3,46 g peroxosíranu draselného a 2,09 g hydrogenfosforečnanu draselného.

Po ukončení přidávání se směs míchá 3 hodiny při 85 až 90 °C. Rozpouštědlo se pak ve vakuu oddestiluje. K odparku se přidá 200 ml vody a výsledné krystaly se odfiltrují.

Získané krystaly se promyjí vodou, pak etherem a vysuší. Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxamio KBr —1 do-4-methansulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin, t.t. 132 až 133 C. IČ spektrum (V _max' cm )^!

325, 1 770 a 1 690.

Referenční příklad 12

K 55 ml methylethylketonu se přidá 1,4 g cis-3-benzyloxykarbóxamido-4-methansulfonyloxymethyl-2-oxoazetidinu a 4,2 g jodidu sodného. Směs se míchá 2 hodiny při 90 °C a pak 12 hodin při 60 °C. Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Odparek se řádně protřepe se 100 ml vody a 50 ml chloroformu. Nerozpustné materiály se odfiltrují, promyjí vodou a chloroformem.

Po vysušení se získá cis-3-benzyloxykarboxamido-4-jcdmethyl-2-oxoazetidin, t.t. 160 až 162 °C.

Pro ^ci2^H13^IN2°3 vypočteno: 40,02 % C, 3,64 i H, 7,78 % N, nalezeno: 40,26 i C,

3,64 % H, 7,93 % N.

Referenční příklad 13

K roztoku 103,5 mg sodíku rozpuštěného v 9 ml methanolu se přidá 522 mg 1-methy1-5-tetrazolyl-merkaptanu. Směs se míchá 15 minut za teploty místnosti. Methanol se ve vakuu oddestiluje. Odparek se rozpustí ve 12 ml Ν,Ν-dimethylforamidu.

K výslednému roztoku se přidá 900 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-jodmethyl-2-oxoazetidinu a směs se míchá 19 hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 100 rol vody. Vyloučené krystaly se odsají a promyjí postupně vodou a etherem.

Krystaly se pak rozpustí v ethylacetátu. Roztok se nechá projít malou kolonkou silikagelu. Rozpouštědlo se z eluátu oddestiluje ve vakuu. Vyrobí se 780 mg (90 fc) cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(l-methyl-5-tetrazolyl-thiomethyl)-2-oxoa^etidinu jako bezbarvé krystalky, t.t. 151 až 152 °C. Pro vypočteno: 48,26 % C., 4,63 i H, 24,13 % N, nalezeno:

48,38 % C, 4,65 % H, 23,89 % N.

Referenční příklad 14

Za chlazení ledem a za míchání se k suspenzi 1,18 g 2-(2-chloracetoamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl-chloridu (anti isomer) v 10 rol tetrahydrofuranu přidá vodný roztok (6 ml), který obsahuje 288 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazet?djn-4-karboxylové kyseliny a 560 mg hydrogenuhličitanu sodného.

Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje.

Zbylý odparek ztuhne. Ke ztuhlému odparku se přidá voda a směs se zfiltruje. Filtrát se zneutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a produkt se extrahuje chloroformem. Ihloroformová vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Vyrobí se methylester cis-3-[2-(2-chloracetamido-4~thíazolyl)-2-methoxyimínoacetamido]-2-oxoazetídin-4-karboxylové kyseliny (anti isomer), t.t. 119 až 129 °C.

Pro CjjH^^ClNjOgS vypočteno: 38,66 % C, 3,49 % II, 17,34 % N, nalezeno: 38,56 % C,

3,60 % H, 17,05 % N.

Re erenční příklad 15

Za chlazení ledem a za míchání se k roztoku 2,94 g methylesteru cis-3-amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 40 ml methylenchloridu přidá 2,10 ml triethylaminu. Pak se během jedné hodiny přikape 2,31 g fenylacetylchloridu v 15 ml methylenchloridu.

Reakční směs se míchá další hodinu za chlazení ledem. Pak se promyje postupně po sobě zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, 5% vodným hydrogenuhličítanem sodným, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje.

K odparku se přidá ether. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Vyrobí se methylester cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin-4-karboxylově kyseliny, t.t.

124 až 126 °C.

π

Pro ^C22^H24^N2°6 ^vyP°^eteno: 64,07 % C, 5,86 % H, 6,79 % N, nalezeno: 63,98 % C, 5,98 % H, 6,70 % N.

Referenční příklad 16

Směs 412 mg methylesteru cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, 810 mg peroxosíranu draselného a 261 mg hydrogenfosforečnanu draselné ho ve 20 ml acetonitrilu a 20 ml vody se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem.

Reakční směs se ve vakuu odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se postupně po sobě vodným 5% roztokem hydrogenuhlčiitanu sodného, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. K odparku se přidá ethylacetát.

Vyloučené krystaly se odfiltrují. Vyrobí se methylester cis-3-fenylacetamido-2-oxoazeti din-4-karboxylové kyseliny, t.t. 176 až 180 °C. XC spektrum (y max' ^cm_1)^{: 1} 790, 1 740 a 1 655. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,47 (s, CH₂CO a OCH₃>, 4,20 (d, J = 6 Hz, C^-H),

5,35 (dd, J = 6 Hz, J = 8 Hz, Cj-H), 7,32 (s, CgHg) , 8,44 (s, NH) , 8,62 (d, J = 8 Hz, CONH).

Referenční příklad 17

Za chlazení ledem a za míchání se k roztoku 2,06 g methylesteru cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl) -3-fenylacetamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 24 ml tetrahydrofuranu přidá 12 ml vodného roztoku, který obsahuje 570 mg hydridoboritanu sodného. Reakční směs se míchá 30 minut za chlazení ledem a 1,5 hodiny za teploty místnosti.

Tetrahydrofuran se ve vakuu oddestiluje. K odparku se přidá vodný roztok chloridu sodného a ethylacetát. Výsledná ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje postupně vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpou štědlo se ve vakuu oddestiluje.

K odparku se přidá ether. Vyloučené krystaly se odsaji. Vyrobí se 1,75 g (91 %) cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-3-fenylacetamido-2-oxoazetidinu, t.t. 152 až 154 °C. Pro ^C2i^i!24^N2°5 ^νΥΡ^θ^'*^:θηο: 65,61 % C, 6,29 i H, 7,29 % N, nalezeno: 65,37 % C, 6,47 % H,

7,55 % N.

Referenční příklad 18

K roztoku 1,12 g p-toluensulfonylchloridu v 6 ml pyridinu se přidá za míchání při teplotě 0 °C 1,73 g cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-3-fenylacetamido-2-oxoazetidinu. Reakční směs se míchá 2 hodiny a pak se nechá stát přes noc v chladničce.

K reakční směsi se přidá 0,68 ml kyseliny mléčné a směs se míchá jednu hodinu. Reakční směs se pak zředí 45 ml ethylacetátu a 15 ml tetrahydrofuranu, promyje se postupně po sobě kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného.

Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. K odparku se přidá směs etheru a ethylacetátu (v poměru 5:1). Výsledné krystaly se odfiltruji. Vyrobí se tak 2,21 g (91 %) cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-fenylacetamido-4-(p-toluensulfonyloxymethyl)-2-oxoazetidinu, teplota tání 109 až 110 °C.

Pro C₂gH₃gN₂O₇S vypočteno: 62,43 % C, 5,63 % H, 5,20 % N, nalezeno: 62,18 i C, 5,72 % H 5,07 % N.

25357?

Referenční příklad 19

K 70 ml acetonu se přidá 2,27 g cls-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-fenylacetamido-4-(p-toluensulfonyloxymelliyl)-2-oxoazetidinu a 4,95 g jodidu sodného. Směs se vaří za míchání šest hodin pod zpětným chladičem. Reakční směs se ve vakuu odpaří. K odparku se přidá methylenchlorid a, voda.

Po rozpuštění odparku se methylenchloridová vrstva oddělí a promyje vodným roztokem thiosíranu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Methylenchloridová vrstva se pak vsuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. K odparku se přidá ethylacetát.

Vyloučené krystaly se odfiltrují. Vyrobí se cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-jodmethyl-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin, t.t. 181 až 182 °C. Pro ^C2i^H23³'^N2^O4 vypočteno: 51,03 % C,

4,69 i H, 5,67 % N, nalezeno: 51,14 % C, 4,64 % H, 5,81 % N.

Referenční příklad 20

K 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 740 mg cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-jodmethy1-3-fenylacetamido-2-oxoazetidinu a 146 mg azidu sodného. Směs se míchá 4 dny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. K odparku se přidá ethylacetát a voda.

Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. K odparku se přidá ether. Vypadlé krystaly se odfiltrují.

Vyrobí se cis-4-azidomethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin, t.t. 110 až 111 °C. IČ spektrum (v cm ^): 3 270, 2 210, 1 755 a 1 650. NMR spektrum (CDClj, ppm): 3,32 (m, -CH^) ) 3,63 (s, CH₂CO) , 3,83 (s, 2 x OCH-j), 4,36 (dd, J = 14 Hz, CH₂Ar) , 5,28 (q, J = 5 Hz, C₃-H) , 6,40 až 6,80 (m, ArII a CONH) , 7,16 (m, ArH) , 7,15 (s, _W.

Referenční příklad 21

K roztoku 449 mg cis-4-azidomethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-fenylacetamido-2-oxoazetidinu v 80 ml diethanolu se přidá 200 mg 10% paladia na uhlí. Směs se hydrogenuje 1,5 hodiny za teploty místnosti a za atmosférického tlaku.

Katalyzátor se odfiltruje. Ve vakuu se filtrát oddestiluje dosucha. Odparek se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu. K methylenchloridovému roztoku se za míchání při teplotě 0 °C přidá 0,20 ml triethylaminu.

K tomuto roztoku se během 10 minut přikape 0,10 ml acetylchloridu v methylenchloridu. Reakční směs se míchá 40 minut. Potom se reakční směs promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje.

K odparku se přidá ethylacetát. Výsledné krystaly se odfiltrují. Vyrobí se cis-4-acetamidomethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-fenylacetamido-2-oxoazetidin, t.t. 105 až 207 °C.

IČ spektrum (V cm^-1): 3 270, 1 750 a 1 640.

Referenční přiklad 22

Směs 298 mg cis-4-acetamidomethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-fenylacetamido-2-oxoazetidinu, 576 mg peroxosíranu draselného a 183 mg hdyrogenfosforečnanu draselného v 15 ml vody a 15 ml acetonitrilu se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem.

25357?

Reakční směs se ve vakuu zahustí. Koncentrát se rozpustí v ethylaoetátu. Roztok se promyje postupně po sobě vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu sodného. Ethylacetátový roztok se vysuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo štve vakuu oddestiluje. K odparku se přidá ethylacetát.

Vypadlé krystaly se odfiltrují. Vyrobí se cis-4-acetamidomethyl-3-fenylacetawido-2-oxoazetidin, t.t. 200 až 202 °C. IČ spektrum (V cm^_1): 3 250, 1 750, 1 640 a 1 520.

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,77 (s, COCH-j) , 3,11 (m, CH,N) , 3,69 (dt, J = 5 Hz, J - 6 Hz, C^-H), 5,00 {dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz), 7,26 (s, CgH^), 7,59 {m, NH), 8,20 (široký pás

8,75 (d, CONH, J = 8 Hz).

Referenční příklad 23

Ke 200 ml benzenu se přidá 8,5 g methylesteru cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ftalimido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny a 3,1 g 1,8-diazabicyklo [5,4,0] -7-undecenu. Směs se vaří 72 hodiny pod zpětným chladičem. K reakční směsi se za chlazení přidá 100 ml ethylacetátu.

Roztok se promyje postupně 100 ml a 50 ml IN kyseliny chlorovodíkové a 100 ml vody.

K výsledné směsi se přidá 100 ml chloroformu a roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpoutšědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. K odparku se přidá 50 ml ethylacetátu. Výsledný nerozpustný materiál se odfiltruje a promyje 30 ml ethylacetátu.

Získá se 6,4 g surového produktu, který krystalizací z 220 ml ethylacetátu poskytuje methylester trans-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ftalimido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 186 až 188 °C.

Pro ^C22^ří20^N2°7 ^vyP°^^teno: 62,26 % C,4,75 % H, 6,60 % N, nalezeno: 62,13 % C, 4,64 % H, 6,43 % N.

Referenční příklad 24

K 83 ml methylenchloridu se přidá 8,3 g 2,4-dimethoxybenzylaminu a 6,0 g bezvodého síranu hořečnatého. Ke směsi se za chlazení ledem a za míchání přikape roztok 6,5 g butylesteru kyseliny glyoxylové v 65 ml methylenchloridu. Směs se míchá další dvě hodiny.

Reakční směs se zfiltruje. K filtrátu se přidá 5 g triethylaminu a roztok 11 g ftalimidoacetylchloridu ve 110 ml methylenchloridu. Směs se míchá přes noc. Pak se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným.

Směs se zfiltruje a filtrát se zahustí. Ke koncentrátu se přidá ether. Nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku odpaří. Vyrobí se 20,1 g (86 %) butylesteru cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ftalimido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (oranžově zabarvený olejovitý produkt).

Část produktu se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu. Získá se produkt ve formě bezbarvé pěny. Pro dále uvedené zpracování se však použije shora uvedený produkt v surovém stavu.

IČ spektrum (V™¹⁰¹, cm^-1): 1 770 a 1 720. NMR spektrum (CDCl₃, ppm): 4,26 (1H, d,

J = 5 Hz, C₄-H), 5,63 (1H, d, J = 5 Hz, Cj-H).

Referenční příklad 25

K roztoku 19 g butylesteru cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ftalimido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 190 ml methylenchloridu se přidá 3,7 g methylhydrazinu. Směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Reakčni směs se zfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku oddestiluje.

K odparku se přidá ethylacetát. Nerozpustný materiál se odstraní odfiltrováním. Filtrát se extrahuje dvěma dávkami po 100 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Extrakty se zneutralizují hydrogenuhličitanem sodným. Výsledný roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

Vyrobí se 12 g (87,5 %) butylesteru cis-3-amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (olej). IČ spektrum (V ^cm_1) ^{: 3 48}θ ^{a 1} 750. ^NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 3,83 a 3,93 (2 X 3H, 2 x s, 2 x OCHj).

Podobným způsobem se vyrobí: methylester trans-3-amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (olej). IČ spektrum (V ^{cm 1}) : 3 400, 3 330 a 1 760.

NMR spektrum (CDClj, ppm): 3,70 (1H, d, J = 2 Hz, C₃“H), 3,79, 3,80 a 3,81 (3 x 3H, 3 x s, x CH₃), 4,21 (1H, d, J = 2 Hz, C₄-H), 4,95 (2H, q, J = 14 Hz, CH₂).

Referenční příklad 26

K roztoku 10 g butylesteru cis-3-amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 40 ml methylenchloridu se za chlazení ledem a za míchání přidá nejdříve 1,8 g propylenoxidu a pak 5,5 g karbobenzoxychloridu.

Směs se zahřeje na teplotu místnosti. Při této teplotě se míchá jednu hodinu. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří. K odparku se přidá isopropylether. Výsledné krystaly se odfiltrují. Vyrobí se tak 11,7 g (83,5 %) butylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny jako bezbarvé krystalky, t.t. 97 až 98 °C. Pro C₂₅H₃₀N₂O₇ vypočteno: 63,81 % C, 6,42 % H, 5,95 % N, nalezeno: 63,51 % C, 6,26 % H, 6,09 % N.

Podobně se vyrobí: methylester trans-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny. Jelikož tento produkt nekrystaluje při stejném zpracování jako shora uvedeno, byl vyčištěn chromatografíí na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1).

čistý -1

Vyrobí se bezbarvý olejovitý produkt. Výtěžek 89 i, IČ spektrum (v _max z cm ): 3 340,

770, 1 740 a 1 720. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 3,93 (1H, d, J = 3 Hz, C₄~H), 5,07 (2H, s, CH₂-fenyl).

Referenční příklad 27

Ke směsi 60 ml aoetonitrilu a 60 ml vody se přidá 2,35 g butylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, 4,05 g peroxosíranu drasělného a 1,75 g hydrogenfosforečnanu draselného. Výsledná směs se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem v atmosféře argonu.

Acetonitril se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá ethylacetát a voda a vzniklá směs se protřepe. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:1. Vyrobí se krystaly butylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 112 až 113 °C.

Pro ^C16^H2O^N2°5 ^vYP°^eteno! 59,98 * ^c, 6,29 % H, 8,74 % N, nalezeno: 60,25 % C, 6,33 % H, 8,53 % N.

Podobným způsobem se vyrobí methylester trans-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 139 až 140 °C.

Referenční příklad 28

K suspenzi 640 mg butylesteru cis-3-benzylkarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 23 ml ethanolu se přidá 640 mg 10% paladia na uhlí. Směs se katalyticky hydrogenuje za míchání za normálního tlaku. Když je spotřebovávání vodíku ukončeno, katalyzátor se z reakční směsi odfiltruje.

Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se krystaluje. Vyrobí se tak 330 mg (87,1 %) butylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny. Část produktu se rekrystaluje z ethylacetátu a hexanu.

Vyrobí se oranžově zabarvené šupinovité krystaly, t.t. 87 až 89 °C. Pro vypočteno: 51,60 % C>, 7,57 % H, 15,04 % N, nalezeno: 51,35 % C, 7,58 % H, 14,80 % N.

Podobným způsobem se vyrobí methylester trans-3-amino-2-oxoazetiuin~4-karboxylové kyseliny, t.t. 135 až 136 °C.

Referenční příklad 29

K roztoku 13,6 g methylesteru 2-hydroxyiminoacetoctové kyseliny v 70 ml acetonu se za chlazení ledem přidá 20,8 g uhličitanu draselného. Ke směsi se během třiceti minut přikape 17,0 g propyljodidu. Po přikapání se směs míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Za sníženého tlaku se odpaří aceton.

K odparku se přidá 250 ml vody. Směs se extrahuje methylenchloridem. Extrakt se promyje dvakrát vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Vyrobí se methylester 2-(propoxyimino)acetóctové kyseliny jako světle žlutý olejovitý produkt.

iC spektrum (V cm^-1): 2 975, 1 750, 1 695 a 1 600. NMR spektrum (CDC1,, ppm):

max j

0,95 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₃), 1,75 (2H, sextet, J 7 Hz, CH₂CH₂CH₃), 2,38 <3H, s,

CH₃CO) , 3,86 (3H, s, COOCH-j) .

Podobným způsobem se vyrobí následující sloučeniny:

methylester 2-(butoxyimino)acetoctové kyseliny, světle žlutý olejovitý produkt, výtěčistý žek 80 %. IČ spektrum (V

975, 1 755, 1 700 a 1 600. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 0,94 (3H, t, J = 6 Hz, CH₂CH₂CH₂CH₃), 1,2 až 2,0 <4H, m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 2,36 (3H, s, CHgCO), 3,85 Í3H, s, COOCHp, 4,29 (2H, t, J = 6 Hz, CH₂CH₂CH₂CH₃) a methylester 2-benzyloxyiminoacetoctové ksyeliny, světle žlutý olejovitý produkt, výtěžek 98 %.. IČ spektrum (V čistý, _cm i) . i 750 a 1 690. NMR spektrum (CDC1_Q, ppm): 2,36 (3H, max □ s, CH₃CO), 3,84 (3H, s, COOCH₃), 5,28 (2H, s, CH₂), 7,27 (5H, s, fenylové protony).

Referenční příklad 30

K roztoku 7,4 g methylesteru 2-(propoxyimino)acetoctové kyseliny v 7,4 ml octové kyše253572 líny se přidá 5/5 g sulfurylchloridu. Směs se míchá 10 minut při 40 °C a pak 6 hodin za teploty místnosti. Reákční směs se vlije do 100 ml směsi ledu s vodou. Produkt se extrahuje dvakrát chloroformem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

Vyrobí se 8,2 g (94 %) methylesteru 4-chlor-2-(propoxyimino)acetoctové kyseliny (světle žlutý olejovitý produkt). IC spektrum (v max^' cm ^): 2 980, 1 750, 1 720 a 1 595.

NMR spektrum (CDCl-j, ppm): 0,97 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₃), 1,77 (2H, sextet, J = 7 Hz,

CH₂CH₂CH₃), 3,89 (3H, s, COOCHp

4,30 (2H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₂CH₃)

4,56 (2H, s, ClCH₂).

Podobným způsobem se( vyrobí následující sloučeniny:

methylester 4-chlor-2i-(butoxyimino) acetoctové kyseliny, světle žlutý olejovitý produkt, výtěžek 92 %. IČ spektrum (v „ax^' ^¹) ^{! 2 975}' ^{1 750}< ^{1 720 a 1 595}· ^NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 0,97 (3H, t, J = 6 Hz, CHjCH^CHjCHj), 1,2 až 2,0 (4H, m, CH₂CH₂CH₂CH₃), 3,88 (3H, s, COOCH₃), 4,33 (2H, t, J =» 6 Hz, CH₂CH₂CH₂CH₃) , 4,56 (2H, s, ClCH₂) a methylester 4-chlor-2-benzyloxyiminoacetoctové kyseliny, světle žlutý olejovitý produkt, výtěžek 97 %. IČ spektrum (V ^cm 5 : 1 755 a 1 720. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 3,87 (3Η, s, COOCH₃), 4,50 (2H, s, plCH₂), 5,29 (2H, s, CH₂-fenyl), 7,28 (5Η, s, fenylové protony).

Referenční příklad 31

Ke směsi 20 ml vody a 25 mí- ethanolu se přidá 7/0 g methylesteru 4-chlor-2-(propoxyimino) acetoctové kyseliny, 2,4 g thiomočoviny a 4,3 g trihydrátu octanu sodného. Směs se míchá jednu hodinu při 40 °C. Ze) chlazení se pH reakční směsi upraví na 6,5 přidáním nasyceného vodného roztoku uhličitanu draselného. Pak se reakční směs míchá 30 minut. Výsledné krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, isopropyletherem a vysuší. Vyrobí se tak krystalky methylesteru 2-(2-amino-4-thiazQlyl)-(Z)-2-(propoxyimino)octové kyseliny, t.t. 115 až 116 °C.

Pro C_gH₁₃N₃O₃S vypočteno: 44,43 % C, 5,39 % H, 17,27 % N, nalezeno: 44,20 % C, 5,38 % H, 17,11 % N.

Podobným způsobem se vyrobí: methylester 2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-(butoxyimino)octové kyseliny, t.t. 118 °C, a 2-(2«amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-benzyloxyiminooctové kyseliny, t.t. 148 až 149 °C.

Referenční příklad 32

K roztoku 5,0 g methylesteru 2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-(propoxyimino)octové kyseliny ve 35 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu se za chlazeni ledem a za míchání přikape během deseti minut 3,25 g chloracetylchloridu. Směs se míchá jednu hodinu za tejAoty místnosti, potom se vlije do 200 ml směsi ledu s vodou.

Oddělí se olejovitý produkt. Tento produkt se nechá stát, aby vykrystaloval. Krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší. Vyrobí se 6,35 g (96,7 %) methylesteru 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(propoxyimino)octové kyseliny, t.t. 100 °C.

Pro jHj^CINjO^S vypočteno: 41,35 % C, 4,41 % H, 13,14 % N, nalezeno: 41,35 % C,

4,34 % H, 13,14 % N.

Podobným způsobem sei vyrob! methylester 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(butoxyimino) octové kyseliny, t.t. 86 až 87 °C, výtěžek 85 % a methylester 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(benzyloxyimino)octové kyseliny, t.t. 110 až 115 °C, výtěžek 96 %.

Referenční příklad 33

K roztoku 3,2 g methylesteru 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(propoxyimino)octové kyseliny v 50 ml ethanolu se za chlazení ledem a za míchání přidá roztok 2,23 g hydroxidu draselného (85 %) ve 20 ml vody. Směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti.

Potom se reakční směs za sníženého tlaku zahustí. Koncentrát se rozpustí ve 30 ml vody. Roztok se promyje dvakrát 30ml dávkami ethylacetátu, načež se k roztoku přidá aktivní uhlí. Uhlí se odfiltruje, přidáním IN kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na hodnotu 2, výsledné krystaly se odfiltrují, promyjí vodou, hexanem a etherem a vysuší.

Vyrobí se 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(propoxyimino)octová kyselina, t.t.

170 až 171 °C (rozkl.). Pro C^gH^jClN^O^S vypočteno: 39,28 % C, 3,96 % H, 13,74 % N, nalezeno: 39,34 % C, 3,84 % H, 13,41 % N.

Podobným způsobem se vyrobí 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-butoxyiminoOctová kyselina, t.t. 167 až 168 °C (rozkl.) a 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-benzyloxyiminooctová kyselina, t.t. 160 až 161 °C (rozkl.).

Referenční příklad 34

K suspenzi 583 mg. 2—<2'-chloracetamidó-4-thiazolyl) - (Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny v 5 ml methylenchloridu se za chlazení ledem přidá 243 mg triethylaminu. Ke směsi se přidá 416,.5 mg chloridu fosforečného. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Methylenchlorid se za sníženého tlaku oddestiluje.

Odparek se promyje třikrát hexanem a suspenduje v 7 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se přikape roztok 216 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny a 308 mg hydrogenuhličitanu sodného ve 4,2 ml vody. Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti.

Rozpouštědlo se odpaří. K odparku se přidá 20 ml vody. Přidáním hydrogenuhličitanu sodného se roztok slabě zalkalizuje. Nerozpuštěný materiál se odfiltruje, promyje se postupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, hexanem a etherem a vysuší.

Vyrobí se tak methylester cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-ethoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 270 až 280 °C (rozkl.). Pro CiáHigClNgOgS vypočteno: 40,24 % C, 3,86 % H, 16,76 % N, nalezeno: 39,98 % C, 3,80 i H,

16,91 % N.

Podobným způsobem se vyrobí následující sloučeniny:

methylester cis-3-[j2- (2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2- (propoxyimino) acetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 260 až 270 °C (rozkl.), methylester cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-isopropoxyiminoaoetamido] -2-oxo-azetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 215 až 225 °C (rozkl.), methylester cis-3-Q2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(propoxyimino)acetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 275 až 280 °C (rozkl.), methylester cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-benzyloxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 275 až 285 °C (rozkl.), methylester cis-3-[2-(5-chlor-2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 215 až 220 °C (rozkli), butylestei cis-3-|2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylovó kyseliny (syn isomer), t.t. 235 až 239 °C (řozkl.) a methylester trans-3-| 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 137 až 139 °C, pro Cj^H^ClNgOgS.CE^OH vypočteno: 38,57 t C, 4,16 % H, 16,07 % N, nalezeno: 38,39 % C, 4,15 % H, 16,04 % N.

Referenční příklad 35

K roztoku 9,3 g ethylesteru 2-amino-4-thiazolyloctové kyseliny v 50 ml N,N-dimethylacteamidu se za chlazení ledem a za míchání přidá 7,91 g chloracetylchloridu. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 300 ml vody. Výsledné krystaly se odfiltrují.

Krystaly se promyjí vodou, etherem, vysuší nad chloridem fosforečným a zváží. Získá se tak 12,1 g (92 %) ethylesteru 2-chloracetamido-4-thiazolyl+octové kyseliny, t.t. 145 až 146 °C. Pro C_gH₁₁ClN₂O₃S vypočteno: 41,14 % C, 4,22 % H, 10,66 % N, nalezeno: 41,16 % C,

4.14 % H, 10,86 % N.

Referenční příklad 36

K roztoku 2,5 hydroxidu draselného v 10 ml vody a 100 ml ethanolu se.přidá 3,0 g ethylesteru 2-chloracetamido-4-thiazolyloctové kyseliny. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

K odparku se přidá 10 ml vody. Výsledný vodný roztok se promyje ethylacetátem. Přidáním 10% kyseliny chlorovodíkové se pH roztoku upraví na 2. Přitom začnou z roztoku vypadávat krystaly. Krystaly se odfiltrují, promyjí vodou a vysuší.

Vyrobí se 2,2 g (84 %) 2-chloracetamido-4-thiazolyl-octové kyseliny, t.t. 193 až 195 °C. Pro C₂H₂C1N₂O₃S vypočteno: 35,83 % C, 3,01 % H, 11,94 % N, nalezeno: 36,00 % C,

3.15 % H, 12,24 % N.

Referenční příklad 37

K suspenzi 1,41 g 2-chloracetamido-4-thiazolyl-octové kyseliny ve 30 ml methylenchloridu se přidá za chlazeni ledem a za míchání 1,5 g chloridu fosforečného. Směs se míchá 40 minut za teploty místnosti. Po filtraci se získá 1,7 g (98 %) odpovídajícího hydrochloridu chloridu kyseliny (bezbarvé krystaly), t.t. 123 až 125 °C (rozkl.). IČ spektrum ť^max' cm¹): 1 780 a 1 712.

K roztoku methylesetru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve směsi 4 ml vody a 4 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem a za míchání přidá 840 mg hydrogenuhličitanu sodného a potom 864 mg shora uvedeného hydrochloridu chloridu kyseliny.

Směs se míčhá dvě hodiny za teploty místnosti, načež se za sníženého tlaku odpaří dosucha. K odparku se přidá 5 ml vody. Nerozpustný materiál se odfiltruje, promyje se postupně vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodou, hexanem a etherem a vysuší. Vyrobí se methylester cis-3- [2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)acetamido] -2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 120 až 122 °C.

Pro ^cx2^H13^C1N4°5^S‘1/2H₂O vypočteno: 38,97 % C, 3,82 % H, 15,15 % N, nalezeno:

39,01 % C, 4,23 % H, 15,40 % N.

Referenční příklad 38

K roztoku 1 g l-butyl-2,3-dioxopiperazinu v 10 ml suchého methylenchloridu se přidá 0,766 g trimethylchlorsilanu. Ke směsi se v proudu dusíku za teploty místnosti přidá 0,712 g triethylaminu. Směs se pak míchá jednu hodinu.

Reakční směs se ochladí na -30 °C. K ochlazené reakční směsi se přikape 0,39 ml trichlormethylchlorformiátu. Teplota směsi se postupně zvyšuje. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Potom se za sníženého tlaku odpaří dosucha.

K suspenzi 0,924 g D-(2-thienyl)glycinu ve 20 ml suchého methylenchloridu se přidá 1,28 g trimethylchlorsilanu, pak 1,19 g triethylaminu. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se ochaldí na 0 °C. K reakční směsi se přidá pevný materiál získaný shora uvedeným odpařením. Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti, rozpustí se v ethylacetátu, roztok se promyje vodou a vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří za sníženého tlaku. Vyrobí se D-2-[4-butyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido]-2-(2-thienyl)octová kyselina jako pevná sloučenina v kvantitativním výtěžku.

IČ spektrum (y cm 5 : 1 715, 1 510 a 1 180. NMR spektrum (CDClj, ppm): 5,72 (1H, d, J = 6 Hz, CHCOOH), 9,70 (1H, d, NH).

Podobným způsobem se vyrobí následující dvě sloučeniny: D-2-(4-oktyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido) -2- (2-thienyl) octová kyselina, IČ spektrum (v cm^-1): 3 250 a 1 720.

NMR spektrum (CDC1 , ppm): 5,72 (1H, d, J = 6 Hz CHCOOH), 9,75 (lH, d, J = 6 Hz, NH) a

TCRt*

D-2-(4-butyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-fenyloctová kyselina, IČ spektrum (v cm^-1): 1 715, NMR spektrum (CDClj, ppm): 5,40 (1H, d, J = 7 Hz, CHCOOH), 7,22 (5H, s, fenylové protony), 9,73 (1H, d, NH) .

Referenční příklad 39

K roztoku 362 mg D-2-[4-butyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamidoJ-2-fenyloctové kyseliny a 150 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny se 3 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se za chlazení ledem přidá 236 mg dicyklohexylkarbodiimidu. Směs se míchá v proudu dusíku za teploty místnosti 5 hodin. K reakční směsi se přidá tetrahydrofuran a nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku oddestiluje.

Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagélu (200 g, eluce směsí ethylacetátu a chloroformu v poměru 1:1 a pak směsí ethylacetátu s chloroformem a methanolem v poměru 15:15:1) .

Vyrobí se methylester cis-3-[D-2-(4-butyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-fenylacetamidoj-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny jako směs diastereoisomerů. Pokusně je první eluovaná sloučenina ve shora uvedené chromatografii na koloně nazývána beta-isomer, druhá eluovaná sloučenina pak alfa-isomer. '

Beta-isomer: IČ spektrum (v cm ^): 3 280, 1 780, 1 715 a 1 680. NMR spektrum (CDCl^, ppm): 3,12 (3H, s, COOCH^), 7,24 (5H, br s, fenylové protony).

Alfa-isomer: XČ spektrum íy cm ^): 3 295, 1 780, 1 720 a 1 680. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 3,44 (br s, COOCH₃), 7,27 (5H, široký singlet, fenylové protony).

Podobným způsobem byly vyrobeny následující dvojice isomerů:

Methylester cís-3-[d-2-<4-butyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-(2-thienyl)acetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny:

Beta-isomer: IČ spektrum (V cm“¹): 3 300, 1 775, 1 710 a 1 675. NMR spektrum

CDC1₃, ppm): 3,30 (3H, s, COOCHj).

Alfa-isomer: IČ spektrum (y cm“¹): 3 300, 1 780, 1 720 a 1 680.

Methylester cis-^D-2-(4-oktyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-(2-thienyl)acetamido] -2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny:

Beta-isomer: NMR spektrum (CDCl^, ppm): 3,31 (3H, s, COOCH₃), 4,42 (1H, d, J = 5 Hz, c₄-h).

Alfa-isomer: NMR spektrum {CDCl^, ppm): 3,45 (3H, s, COOCH^), 4,40 (1H, d, J = 5 Hz, c₄-h).

Methylester trans-3-[D-2-(4-oktyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-(2-thienylacetamido]-2-oxoazetidin~4-karboxylové kyseliny;

Beta-isomer: IČ spektrum (v cm ^) : 3 280, 2 920, 1 780, 1 710 a 1 670. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 3,68 (3H, s, COOCH₃), 4,14 (1H, d, J = 2 Hz, C₄-H).

Alfa-isomer: IČ spektrum a NMR spektrum je shodné s IČ a NMR spektrem beta-isomeru.

Referenční příklad 40

K roztoku 1,18 g methylesteru cis-3-amino-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny v 5 ml methylenchloridu se za chlazení ledem a za míchání přidá 2,7 ml propylenoxidu. Pak se během 10 minut přikape roztok 0,83 ml 2,2,2-trichlorethylchlorformiátu v 1 ml methylenchloridu. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku, přičemž zbytek vykrystaluje. Krystaly se promyjí etherem a vysuší. Vyrobí se 1,67 g (89 %) methylesteru cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 135 až 136 °C. Pro C^yH-^Cl^yO vypočteno:

43,51 % C, 4,34 % H, 6,34 % N, nalezeno: 43,64 % C, 4,42 % H, 6,16 % N.

Referenční příklad 41

K roztoku 939 mg methylesteru cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido) -2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny v 10 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem a za míchání přidá roztok 228 mg hydridoboritanu sodného v 10 ml vody. Směs se míchá 10 minut za chlazení ledem a potom 4,5 hodiny za teploty místnosti. Nadbytek hydridoboritanu sodného se rozloží přidáním kyseliny octové za chlazení ledem.

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. K odparku se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného a směs se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se postupně promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (30 g, eluce směsí ethylacetátu s chloroformem v poměru 2:1). Rozpouštědlo eluátu se oddestiluje. K odparku se přidá ether. Výsledné krystaly se odfiltrují. Vyrobí i

se cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-?'-oxoazetidin, t.t. 112 až 114 °C. Pro ^cig^Hi9^Cl3^N2°6 ^vYP°^^teno: 43,51 % C, 4,34 % H, 6,44 % N, nalezeno: 43,64 % C, 4,42 % H, 6,16 % N.

Referenční příklad 42

K roztoku 340 mg cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido) -2-oxoazetidinu ve 3 ml pyridinu se za chlazení ledem a za míchání přidá 132 mg methansulfonylchloridu. Směs se míchá 50 minut za teploty místnosti. Ke směsi se přidá voda a ethylacetát a pH se upraví na 2 přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové. Ethylacetátová vrstva se oddělí a promyje postupně vodným roztokem chloridu sodného (nasycený roztok), vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

Přitom vykrystaluje zbytek. Ke krystalům se přidá ether a krystaly se odfiltrují. Vyrobí se 375 mg (94 %) bezbarvých krystalů cis-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methansulfonyloxymethyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu, t.t. · 139 až 140 °C. Pro C^I^Cl^^OgS vypočteno: 39,28 % C, 4,07 % H, 5,39 % N, nalezeno: 39,21 % C, 4,16 % H, 5,48 % N.

Referenční příklad 43

K roztoku 8,32 g cis-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methansulfonyloxymethyl-3-(2,2,2-trichlormethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu ve 450 ml acetonitrilu se za míchání během 20 minut v proudu dusíku při 85 °C až 90 °C přikape roztok 7,79 g peroxosíranu draselného a 4,70 g hydrogenfosforečnanu draselného ve 180 ml vody. Směs se míchá další 2,5 hodiny za téže teploty. Po ochlazení se pH roztoku upraví na hodnotu 6 až 7 přidáním hydrogenfosforečnanu draselného. Produkt se zahustí za sníženého tlaku.

Koncentrát se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (270 g, eluce směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 2:1, později čistým ethylacetátem). Vyrobí se bezbarvé krystalky cis-4-methansulfonyloxymethyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu, t.t. 85 až 86 °C. Pro C_gH_1:LCl₃N₂O₆S vypočteno: 26,00 % C, 3,00 % H, 7,58 % N, nalezeno: 26,15 % C, 3,04 % H,

7,62 % N.

Referenční příklad 44

Ke 130 ml methylethylketonu se přidá 3,7 g cis-4-methansulfonyloxymethyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu a 8,85 g jodidu sodného. Směs se vaří tři hodiny pod zpětným chladičem v proudu dusíku. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. K odparku se přidá voda a ethylacetát a směs se protřepe. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se postupně vodným roztokem siřičítanu sodného, vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Při odpaření rozpouštědla za sníženého tlaku zbytek vykrystaluje. Ke krystalům se přidá ether. Krystaly se odfiltrují. Vyrobí se 3,56 g (88,6 %) bezbarvých krystalů cis-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-4-jodmethyl-2-oxoazetidinu, t.t. 152 až 154 °C. Pro C₇HgCl₃IN₂C₃ vypočteno: 20,95 % C, 2,01 % H, 6,98 % N, nalezeno: 21,19 % C, 2,06 % H, 7,21 % N.

Referenční příklad 45

K roztoku 3,21 g cis-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-4-jodmethyl-2-oxoazetidinu ve 40 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 0,78 g azidu sodného. Směs se míchá 43 hodiny za teploty místnosti, načež se přidá dalších 260 mg azidu sodného. Směs se míchá dalších 12 hodin při 35 °C. Za sniženoho tlaku se oddestiluje dimethylformamid. K odparku se přidá voda a ethylacetát a směsí se třepe. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatýmRozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (150 g, eluce směsí ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1). Vyrobí se bezbarvé krystaly cis-4-azidomethyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu, t.t.

až 95 °C.

Referenční příklad 46

K roztoku 1,12 g cis-4-azidomethyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu ve 35 ml ethanolu se přidá 560 mg 5% paladia na uhlí. Směs se míchá v proudu vodíku za teploty místnosti dvě hodiny. Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi 10 ml methylenohloridu a 10 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. K roztoku se za chlazení ledem a za míchání přidá postupně 2,45 ml propylenoxidu a 0,50 ml acetylchloridu. Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti.

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. K odparku se přidá 50 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Reakční směs se extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (4:1). Extrakt se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Extrakt se pak vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá 40 ml hexanu.

Směs se nechá stát přes noc za chlazení. Výsledné krystaly se odfiltruji a promyjí etherem. Vyrobí se cis-4-acetamidomethyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidin, t.t. 178 až 180 °C. Pro CgH^^CljNjO^ vypočteno: 32,50 % C, 3,64 % H, 12,63 % N, nalezeno:

32,83 % C, 3,60 % H, 12,79 % N.

Referenční příklad 47

K roztoku 372 mg cis-4-acetamidomethyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu ve 30 ml tetrahydrofuranu se přidá 3,0 g aktivovaného zinku. Ke směsi se přidá 6 ml vodného roztoku směsi kyselina fosforečná - dihydrogenfosforečnan draselný (o 1 molární koncentraci). &něs se míchá 8 hodin za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 30 ml tetrahydrofuranu. Zinek se odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. K odparku se přidá 15 ml vody a 20 ml ethylacetátu a směs se protřepe.

Vodná vrstva se oddělí a za sníženého tlaku se zahustí na objem 11 ml. Ke koncentrátu se přidá 11 ml tetrahydrofuranu. Ke směsi se přidá za chlazení ledem 282 mg hydrogenuhličitanu sodného a 559 mg 2-(2-chloracetamido-t-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetyl-chloridu, přičemž se reakční směs míchá. Směs se míchá za chlazení ledem jednu hodinu. Potom se přidají 2 g hydrogenuhličitanu sodného a nasycený vodný roztok chloridu sodného. Směs se extrahuje směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem.

Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku vykrystaluje zbytek. Krystaly se smíchají s ethylacetátem a etherem a směs se zfiltruje. Získají se bezbarvé krystalky cis-4-acetamidomethyl-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidinu (syn isomer), které nevykazují žádnou specifickou t.t., přičemž se postupně za zabarvování rozkládají při teplotách mezi 140 až 165 °C.

1,73 (1H,

IČ spektrum (V *_ax, cm (3H, s, COCH₃), 3,6 až kvartet, J = 5 Hz, J = ): 3 380, 3 250, 1 760 a 1 600. NMR spektrum (DMSO-d_g, ppm):

4,0 (1H, m, C.-H), 3,90 (3H,

OCH,), 4,33 (2H, s, CÍCH,), 5,16

Hz, C₃-H) , 7,46 (1H, s, H) .

Referenční příklad 48

Ve 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,0 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl) -4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu, 787 mg trifenylfosfinu a 441 mg ftalimidu.K roztoku se přidá 0,471 ml diethylesteru azodikarboxylové kyseliny. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbytek vykrystaluje.

K pevnému vykrystalovanému zbytku se přidá 30 ml ethylacetátu. Nerozpustný materiál se odfiltruje, promyje se ethylacetátem a získá se tak 882 mg bezbarvých krystalů cis-3-benzyloxykarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-ftalimidomethyl-2-oxoazetidinu.

Matečné louhy a promývací vody se spojí a vyčistí chromatografii na sloupci silikagelu. Získá se tak dalších 280 mg bezbarvých krystalů. Celkový výtěžek je 1,16 g (87,8 %), t.t.

182 až 184 °C. Pro ^C29^H27^N3°7 ^vYP°^^teno: 65,11 % C, 5,20 % H, 7,85 % N, nalezeno: 65,05 % C, 5,17 % H, 7,80 % N.

Referenční příklad 49

K suspenzi 1,059 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-ftalimidomethyl-2-oxoazetidinu v 80 ml ethanolu se přidá 0,39 ml hydrazinhydrátu. Směs se vaří 3,5 hodiny pod zpětným chaldičem. Reakční směs se ochladí. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá 30 ml methylenchloridu. Nerozpustný mate- riál se odfiltruje. Filtrát se promyje vodou a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí ve směsi 10 ml methylenchloridu a 5 ml N,N-dimethylacetamidu.

K roztoku se za chlazení ledem přidá nejdříve 1,4 ml propylenoxidu a pak 0,28 ml acetylchloridu. Směs se míchá 1 hodinu za teploty místnosti. Ke směsi se přidá 10 ml methylenchloridu a 50 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Směs se protřepe. Methylenchloridová vrstva se oddělí, promyje postupně vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku.

Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (100 g, eluce směsí chloroformu s acetonitrilem v poměru 4:1, později 3:2). Rozpouštědla se z eluátu oddestilují za sníženého tlaku. K odparku se přidá směs ethylacetátu a etheru (1:3). Vyloučené krystaly se odsají.

Získá se tak cis-4-acetamidomethyl-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin, t.t. 195 až 196 °C. Pro ^C23^H27^N3^Og vypočteno: 62,57 % C, 6,16 % H, 9,52 % N, nalezeno: 62,20 % C, 6,08 % H, 9,41 % N.

Podobným způsobem se vyrobí cis-3-benzyloxykarboxamido-4-benzamidomethyl-l-(2,4-dimethoxy benzyl)-2-oxoazetidin, t.t. 112 až 115 °C.

Referenční příklad 50

K suspenzi 1,104 g cis-4-acetamidomethyl-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinu v 65 ml acetonitrilu se přikape roztok peroxosíranu draselného (1,080 g) a hydrogenfosforečnanu draselného (653 mg) ve 25 ml vody během 15 minut v proudu dusíku, přičemž se reakční směs vaří pod zpětným chladičem. Reakční směs se vaří 1,5 hodiny pod zpětným chladičem. Potom se zneutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a zahustí za sníženého tlaku.

Zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (1:1). Extrakt se promyje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje. K odparku se přidá ethylacetát. Vyloučené krystaly se odfiltrují. Vyrobí se cis-4-acetamidomethyl-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin, t.t. 226 až 228 °C.

Podobným způsobem se vyrobí cis-3-benzyloxykarboxamido-4-benzamidomethyl-2-oxoazetidin, t.t. 209 až 211 °C.

Referenční příklad 51

K suspenzi 364 my cn s-X-aceterriiciomethy 1-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidinu ve směsi 80 ml ethanolu a 20 ml methanolu se přidá 364 mg 5% paladia na uhlí. Směs se katalyticky redukuje za míchání, teploty místnosti a normálního tlaku. Katalyzátor se odfiltruje. Rozpouštědlo se z filtrátu oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi 12 ml tetrahydrofuranu a 12 ml vody. Ke směsi se za míchání a za chlazení ledem přidá nejdříve 315 mg hydrogenuhličitanu sodného a potom 624 mg hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylchloridu.

Směs se pak míchá jednu hodinu za chlazení ledem. Potom se reakční směs protřepe postupně s nasyceným vodným roztokem chloridu sodného, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem (2:1). Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se čtyřikrát extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (2:1). Organické vrstvy se spojí, promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku odpaří, přičemž odparek vykrystaluje.

Ke krystalickému odparku se přidá směs ethylacetátu a etheru (1:2). Krystaly se odfiltrují Vyrobí se bezbarvé krystaly cis-4-acetamidomethyl-3-£2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidinu (syn isomer), které nemají zřetelnou teplotu tání, ale postupně se zabarvováním se rozkládají v rozmezí teplot od 140 do 165 °C. iC i NMR spektra tohoto produktu jsou identická s IČ a NMR spektry produktu, který byl vyroben v referenčním příkladu 47.

Podobným způsobem se vyrobí cis-4-benzamidomethyl-3-[2-<2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2- * -methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin (syn isomer). Tento produkt nemá speicifickou teplotu tání, ale postupně se rozkládá za zabarvování při teplotách v oblasti od 130 do 150 °C.

IC spektrum (V cm^-1): 3 420, 3 260, 1 755 a 1 660. Pro ^C19^H19^C1N6°5^S vypočteno: 47,65 % C,

4,00 % H, 17,55 i N, nalezeno: 47,48 % C, 3,86 % H, 17,26 % N.

Referenční příklad 52

K roztoku 557 mg methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2~oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 2,6 ml tetrahydrofuranu se za míchání a za chlazení směsi ledem přidá 1,3 ml vodného roztoku 189 mg hydridoboritanu sodného. Směs se míchá za chlazení ledem 80 minut. Nadbytek hydridoboritanu sodného se pak rozloží kyselinou octovou. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku oddestiluje. K odparku se přidá nasycený vodný roztok chloridu sodného a směs se extrahuje ethylacetátem.

Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatogrfií na koloně silikagelu (30 g, eluce směsí ethylacetátu a acetonitrilu v poměru 4:1). Vyrobí se bezbarvé krystaly cis-3-benzyloxykarboxamido-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu, t.t.

103 až 104 °C. Pro ^C12^H14^N2°4 ^vyP^očteno: 57/59 % C, 5,64 % H, 11,19 % N, nalezeno: 57,32 % C, 5,41 % H, 11,12 % N.

Referenční příklad 53

K roztoku 250 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu v 5 ml ethanolu se přidá 250 ml 5% paladia na uhlí. Směs se katalyticky redukuje za teploty místnosti a normálního tlaku za míchání. Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku zahustí a nechá se za chlazení stát. Zbytek vykrystaluje. Krystaly se odfiltrují. Vyrobí se 108 mg (93 %) cis-3-amino-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu, titk 105 až 107 °C.

Pro C₄H_gN₂O₂ vypočteno: 41,37 % C, 6,94 % H, 24,12 % N, nalezeno: 41,40 % C, 6,84 % H, 23,85 % N.

Referenční příklad 54

K roztoku 58 mg cis-3-amiho-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu ve směsi 5 ml methylenchloridu a 1 ml N,N-dimethylacetamidu se za chlazení ledem a za míchání přidá 0,4 ml triethylaminu Pak se ke směsi přidá 498 mg hydrochloridu 2-(2-chloracteamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetyl-chloridu. Směs se míchá za chlazení ledem jednu hodinu. Ke směsi se pak přidá 20 ml vody a pH se upraví na 7 až 8 hydrogenuhličitanem sodným. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku.

Zbytek se extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu (2:1). Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek vykrystaluje. K vykrystalovanému odparku se přidá směs ethylacetátu s etherem (1:2). Krystaly se odfiltrují. Vyrobí se žluté krystaly cis-3-[2-(2-chloracetamido~4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetamido-4-£2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyíJ-2-oxoazetidinu. t.t. 157 až 159 °C.

Pro ^C2O^H2od2^N8°8^B2 vypočteno: 37,80 % C, 3,17 % H, 17,63 % N, nalezeno: 37,85 % C,

3,27 % H, 17,22 % N.

Referenční příklad 55

K roztoku methylesteru cís-1-(2,4-dimethoxybenzyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 20 ml acetonitrilu se přikape během 10 minut za varu reakční směsi pod zpětným chladičem 716 mg krystalického hydrogenfosforečnanu sodného a 1,08 g peroxosíranu draselného ve 20 ml vody. Reakční směs se vaří dalších 30 minut pod zpětným chladičem. Po ochlazení reakční směsi se za sníženého tlaku oddestiluje acetonitril. Odparek se extrahuje ethylacetátem. Získaný roztok se promyje 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým.·

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (20 g, eluce směsí chloroformu s ethylacetátem v poměru 1:2). Vyrobí se methylester cis-3- (2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (bezbarvé krystalky), t.t. 140 až 141 °C. Pro CgH^Cl₂K_?O_f. vypočteno: 30,07 % C, 2,84 % H,

8,77 % N, nalezeno: 30,30 % C, 2,82 % H, 8,87 % N.

Referenční příklad 56

K roztoku 1,41 g methylesteru cis-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 40 ml tetrahydrofuranu se za chlazení ledem a za míchání přidá roztok 417 mg hydridoboritanu sodného ve 20 ml vody. Směs se míchá 30 minut za chlazení ledem a jednu hodinu za teploty místnosti. Tetrahydrofuran se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se podvakrát promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek vykrystaluje. Ke zkrystalovanému odparku se přidá ether. Krystaly se odfiltrují. Vyrobí se cis-4-hydroxymethy1-4-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido) -2-oxoazetidin , t.t. 162 až 164 °C. IČ spektrum (v max): 3 450, 3 300, 1 720 a 1 700.

cm

Referenční příklad 57

K roztoku 468 mg 2-thienyloctové kyseliny v 7 ml suchého methylenchloridu se přidá 424 mg thionylchloridu. Směs se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří. Odparek se rozpustí v 5 ml suchého methylenchloridu.

Vedle toho se k roztoku cis-4-hydroxymethyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu ve 30 ml suchého methylenchloridu přidá 416 mg triethylaminu. K této směsi se za míchání a chlazení ledem přikape methylenchloridový roztok shora vyrobeného 2-thienylacetyl-ohloridu. výsledná směs se míchá 20 minut za chlazení ledem a pak se přes noc míchá za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá ethylacetát. Směs se promyje postupně 3N kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a odpaří.

Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (60 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru (1:1 a 2:3). Vyrobí se cis-4-(2-thienylacetoxymethyl)-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidin. NMR spektrum (CDClg, ppm): 3,92 (2H, s

OCCH„),

I ²

O

4,71 (2H,

CClgCHg), 5,14 (1H, dd,

J = 5 Hz, J = 9 Hz, C„-H), 6,10 (1H, d, J

Hz, OCNH). II O

Referenční příklad 58

K roztoku 600 mg cis-4-(2-thienylacetoxymethyl)-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu ve směsi 25 ml tetrahydrofuranu a 5 ml IN vodného roztoku octanu amonného se přidá 2,16 g aktivovaného zinku. Směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti. Směs se zfiltruje celitem. K filtrátu se přidá methylenchlorid. Roztok se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve směsi 2 ml tetrahydrofuranu a 2 ml vody. K roztoku se za chlazení ledem přidá 850 g hydrogenuhličitanu sodného. Ke směsi se přidá 720 mg hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetyl-chloridu .

Reakční směs se intenzivně míchá 15 minut za chlazeni ledem. Po jednohodinovém intenzivním míchání za teploty místnosti se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje. K odparku se přidá voda. Vyloučené krystaly se odfiltrují a promyjí postupně vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, etherem a hexanem. Vyrobí se cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(2-thienylacetoxymethyl)-2-oxoazetidin(syn isomer), t.t. 201 a 204 °C (rozkl.).

IČ spektrum (v cm ^): 3 280, 1 760 a 1 660. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,86 (3H, s, OCH₃), 3,90 (2H, s, OCCH₂), 4,32 (2H, s, ClCH₂), 7,48 (1H, s, S H).

O X

Referenční příklad 59

K roztoku 314 mg l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-merkaptanu ve 2 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se za chlazení ledem přidá 65 mg hydridu sodného. Směs se míchá 10 minut za chlazení ledem a 10 minut za teploty místnosti. Ke směsi se přidá roztok 724 mg cis-3- (2,2,2-trichlorethoxykarboxamido) -4-jodmethyl-2-oxoazetidinu ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Reakční směs se míchá dva dny za teploty místnosti. Reakční směs se rozpustí v ethylacetátu, roztok se promyje pětkrát vodou, potom vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (60 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:2 a 1:4).

Vyrobí se 610 mg (86,8 %) krystalů cis-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu, t.t. 67 až 69 °C. IČ spektrum (v ™ ^:

300 a 1 740.

Referenční příklad 60

K 10 ml tetrahydrofuranu se přidá 1,49 ml roztoku methylmerkaptanu ve 4N tetrahydrofuranu. Za chlazení ledem se pak k tomuto roztoku přikape roztok (1,37 ml) butyllithia v (1,6N)hexanu. Směs se míchá 10 minut v proudu dusíku za chlazení ledem. Potom se směs ochladí na -45 °C. K takto ochlazené směsi se přidá roztok 800 mg cis-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido) -4-jodmethyl-2-oxoazetidinu v 5 ml tetrahydrofuranu. Teplota reakční směsi se postupně zvyšuje až na -20 až -30 °C.

Při táto teplotě sc reakční směs míchá 4 hodiny. Pak se reakční směs rozpustí v ethylacetátu, přidá se nasycený vědný roztok chloridu amonného a směs se míchá. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem cblcjidu sodného, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagélu (100 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem’v poměru 2:1 a 1:1), Vyrobí se krystaly cis-4-methylthiomethyl-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu, t.t. 114 až 115 °C

IC spektrum (v ^KBr, cm¹): 3 350, 1 780 a 1 715. ^ť max '

Referenční příklad 61

K roztoku 674 my cis-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-3-(2,2,2-trichlorethoxykarboxamido)-2-oxoazetidinu v 10 ml tetrahydrofuranu se přidají 2 ml IN vodného roztoku octanu amonného. Ke směsi se přidá 1 g aktivovaného zinku. Směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje. K filtrátu se přidá methylenchlorid. Roztok se vysuší nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí ve směsi 3 ml tetrahydrofuranu a 3 ml vody. K roztoku se přidá 1,02 g hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem. Ke směsi se přidá 863 mg hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetyl-chloridu.

Směs se pak míchá za chlazení ledem 15 minut a 1 hodinu za teploty místnosti. Rozpouštěd lo se oddestiluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá voda. Vyloučené krystaly se odsají, promyjí postupně po sobě vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu· sodného, etherem a hexanem a vysuší. Vyrobí se krystaly cis-3-[2-(2-chloractamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiomethyl)-2-oxoazetidinu (syn isomer), t.t. 195 až 198 °C (rozkl) . IČ spektrum (V^x' ^{cni :} 270, 1 760 a 1 660.

Podobným způsobem se vyrobí cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylthiomethyl-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t. 172 až 176 °C (rozkl.).

Referenční příklad 62

K suspenzi 1,0 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methansulfonyloxymethyl-2-oxoazetidinu v 50 ml methylethylketonu se přidá 1,88 g jodidu sodného. Směs se míchá 6 hodin při 90 °C. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. K odparku se přidá 150 ml ethylacetátu a 100 ml vody a směs se protřepe. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje vodou a vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Výsledný pevný odparek se rekrystaluje z 50 ml směsi hexanu a ethylacetátu (1:1). Vyrobí se 850 mg (80 %) bezbarvých jehliček cis-3-benzyloxykarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-jodmethyl-2-oxoazetidinu, t.t. 165 až 166 °C. Pro ^C2i^H23^IN2°5 ^vYP°čteno: 49,43 % C, 4,54 % H, 5,49 % N, nalezeno: 49,55 % C, 4,56 % H,

5,67 % N.

Referenční příklad 63

K roztoku 3,29 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-jodmethyl-2-oxoazetidinu v 10 ml hexamethylfosforamidu se přidá 1,62 g kyanhydridoboritanu sodného. Směs se míchá 5 hodin v proudu dusíku při 90 až 100 °C. Reakční směs se přidá ke 250 ml etheru, promyje se šesti 20ml dávkami vody, jednou vodným roztokem chloridu sodného, vysuší nad bezvo· dým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

K výslednému pevnému odparku se přidá ether a hexan. Směs se zfiltruje. Vyrobí se tak 2,15 g (86,7 %) cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-2-oxoazetidinu, t.t. 130 až 132 °C. Pro ^C2i^H24^N2°5 ^vYP°^^teno: 65,61 % C, 6,29 % H, 7,29 % N, nalezeno:

65,23 % C, 6,49 % H, 7,53 % N.

Referenční, příklad 64

K vodnému roztoku uhličitanu draselného se přidá 5,10 g hydrochloridu 2,4-dimethoxybenzyl aminu. Výsledný olejovitý produkt se extrahuje 120 ml benzenu. Extrakt se promyje vodou a vysuší nad bezvodým síranem sodným. K extraktu se přidá 3,50 g p-chlorbenzaldehydu. Směs se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem se zařízením, které z reakční směsi odstraňuje vlhkost (separátor vody).

Po odpaření rozpouštědla odparek vykrystaluje. Krystaly se rozpustí v 68 ml methylenchloridu. K výslednému roztoku se za míchání při teplotě -5 °C až -10 °C přidá roztok 3,8 ml triethylaminu ve 20 ml methylenchloridu. Ke směsi se přikape roztok 6,15 g ftalimidoacetylchloridu ve 25 ml methylenchloridu. Po 20 minutách se přidá roztok 1,9 ml triethylaminu v 10 ml methylenchloridu a roztok 3,1 g ftalimidoacetylchloridu ve 13 ml methylenchloridu. Výsledná směs se míchá 7 hodin za chlazení ledem a pak se nechá stát přes noc za chlazení.

Směs se promyje postupně vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, 5¾ kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

Odparek se vyčistí chromatografií na silikagelu (60 g, eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 20íl). Vyrobí se 9,4 g (84 %) bezbarvých krystalků cis-4-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dimethyoxybenzyl)-3-ftalimido-2-oxoazetidinu. Rekrystalizací ze směsi aceton - hexan se vyrobí bezbarvé hranolky, t.t. 178 až 180 °C. Pro ^26^Η21^1^Ν2θ5 ^vYP°^^teno: 65,46 % C, 4,44 % H, 5,87 % N, nalezeno: 65,42 % C, 4,42 % H, 5,90 % N.

Referenční příklad 65

K roztoku 4 g cis-4-(4-chlorfenýl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-3-ftalimido-2-oxoazetidinu v 50 ml methylenchloridu se přidá 0,89 ml methylhydrazinu. Směs se míchá 17 hodin při 35 až 40 °C, potom se zfiltruje a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. K odparku se přidá ethylacetát. Výsledný nerozpustný materiál se odfiltruje. Filtrát (asi 100 ml) se extrahuje směsí vody (30 ml) a 10% kyseliny chlorovodíkové (10 ml). Extrakt se zneutralizuje vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje dvakrát methylenchloridem a nasyceným vodným roztokem chloridu sodného.

Promytý extrakt se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek (2,6 g) se rozpustí ve 30 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 5,5 ml propylenoxidu za míchání a chlazení ledem. Potom se přikape 2,3 g karbobenzoxychloridu. Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

K odparku se přidá hexan. Výsledné krystaly se odfiltrují a promyjí isopropyletherem. Vyrobí se 3,31 g (81 %) cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(4-chlorfenyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-osfe- ‘ azetidinu. *

IČ spektrum (v^KBr, cm^-1): 3 325, 1 759 a 1 688. NMR spektrum (CDC1,, ppm): 3,59 a 3,77 max -j (2 χ 3H, 2 x s, 2 x OCH-,) , 4,70 (1H, d, J = 5 Hz, C₄-H) , 5,20 (Ih, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃-H), 5,82 (1H, d, J = 9 Hz, NH).

Referenční příklad 66

K roztoku 2,15 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzy1)-4-methyl-2-oxoazetidinu ve 150 ml acetonitrilu se přikape roztok 2,42 g peroxosíranu draselného a 1,46 g hydrogenfosforečnanu draselného v 75 ml vody při teplotě v rozmezí od 90 do 100 °C. Směs se zahřívá při stejné teplotě pod zpětným chladičem 1,5 hodiny. Acetonitril se za sníženého tlaku odpaří. K odparku se přidá ethylacetát a voda a směs se protřepe. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (200 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:2).

Vyrobí se krystaly cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methyl-2-oxoazetidinu, t.t. 168 až 169 °C. Pro ^ci2^H14^N2°3 ^vyP^očteno: 61,53 % C, 6,02 % H, 11,96 % N, nalezeno: 61,36 % C, 6,05 % H, 11,65 % N.

Podobným způsobem se vyrobí cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(4-chlorfenyl)-2-oxoazetidin.

IČ spektrum (V ' ^cm 310, 3 225, 1 772, 1 722 a 1 684. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm) :

4,85 (2H, s, CH₉), 7,74 (IH, d, J = 9 Hz, OCNH), 8,55 (IH, široký singlet, Ν_Ί-Η), 6,90 až — I ·*

7,50 (9H, aromatické protony). O

Referenční příklad 67

K suspenzi 210 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methyl-2-oxoazetidinu v 10 ml ethanolu se přidá 210 mg 5% paladia na uhlí. Směs se míchá jednu hodinu v proudu vodíku. Směs se zfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu oddestiluje. Odparek vykrystaluje (t.t. 111 až 112 °C).

Ke krystalům se přidá 1 ml vody a 1 ml tetrahydrofuranu. K roztoku se za chlazení ledem přidají 382 mg hydrogenuhličitanu sodného. Ke směsi se za intenzivního míchání přidají 453 mg 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetyl-chloridu. Výsledná směs se míchá za chlazení ledem 15 minut a jednu hodinu za teploty místnosti.

Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje. K odparku se přidá voda. Nerozpustný materiál se odfiltruje, promyje vodou, vodným roztokem hydrgenuhličitanu sodného, etherem a hexanem postupně za sebou v uvedeném pořadí. Získá se 276 mg (84 %) krystalů cis-3-p-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidóJ-4-methyl-2-oxoazetidinu (syn isomer), t.t. 212 až 215 °C (rozkl·).

a,

IČ spektrum (v _ma^, ^cm J = 6 Hz, C₄-CH₃), 3,90 Hz, C₃-H), 7,40 (IH, s.

-¹): 3 260, 1 755 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,16 (3H, (3H, s, OCH₃), 4,36 (2H, s, C1CH₂), 5,15 (IH, dd, J = 5 Hz, J =

Podobným způsobem se vyrobí cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(4-chlorfenyl)-2-oxoazetidin (syn isomer). IČ spektrum (V cm¹): 3 250, 1 740 a 1 652. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,66 (3H, s, OCH₃), 4,30 (2H, s, C1CH₂), 4,96 (IH, d, J = 5 Hz, C₄-H) , 5,39 (IH, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz), 5,82 (IH, s, SyH), 9,24 (IH, d,

J = 9 Hz, C₃-NH). A

Referenční příklad 68

K roztoku 1,4 methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboXylové kyseliny ve 14 ml methanolu se za chlazení ledem přikape roztok 0,9 g uhličitanu draselného v 9 ml vody. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Methanol se oddestiluje. Zbylý vodný roztok se promyje ethylacetátem a zneutralizuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Zneutralizovaný roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným roztokem chloridu sodného a pak se vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo sé oddestiluje za sníženého tlaku.

Odparek vykrystaluje. Ke krystalům se přidá ethylacetát a směs se zfiltruje. Vyrobí se tak 1,1 g (84,6 %) cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny. Rekrystalizací z acetonitrilu se získají krystaly o t.t. 156 až 157 °C. Pro ^cy2^H12^N2^O5 ^vyP°^^teno!

54,54 % C, 4,57 % H, 10,60 % N, nalezeno: 54,55 % C, 4,45 % H, 10,77 % N.

Referenční příklad 69

K roztoku 1,32 g cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny v suchém tetrahydrofuranu se přidají 4 g dicyklohexylkarbodiimidu. Po deseti minutách se ke směsi přidá 0,5 ml 40% vodného roztoku dimethylaminu. Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti.

Nerozpustný materiál se odfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Ke zbytku se přidá ethylacetát a vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného·. Směs se protřepe. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografíí na koloně silikagelu. Vyrobí se krytsaly cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)-2-oxoazetidinu.

IČ spektrum (v ^χθ¹' cm^-1): 3 280, 1 785, 1 770, 1 730, 1 690 a 1 640. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,77 a 2,80 (2 x 3H, 2 x s, 2 x CH.j) , 4,53 (1H, d, J = 5 Hz, C₄~H) , 5,36 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz) (C-j-H) .

Referenční příklad 70

K roztoku 291 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl)-2-oxoazetidinu v 10 ml methanolu se přidá 291 mg 5% paladia na uhlí. Směs se katalyticky redukuje za teploty místnosti a normálního tlaku. Po dvou hodinách se reakčni směs zfiltruje a rozpouštědlo se z filtrátu odpaří. Vyrobí se 141 mg (90 %) bezbarvých krystalů cis-3ramino-4-(Ν,Ν-dimethylkarbamoyl) -2-oxoazetidinu. Tento produkt se stejným způsobem,, jako je uvedeno v referenčním příkladu 34, zpracuje s 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetylehloridem. Vyrobí se krystaly cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(N,N-dimethylkarbamoyl)-2-oxoazetidinu, t.t. 160 až 165 °C. IČ spektrum CV ^ax^' ^cm^)^{! 3} 200,

760 a 1 640.

Referenční příklad 71

Ke směsi 288 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetiďin-4-karboxylové kyseliny, 10 ml tetrahydrofuranu a 5 ml IN hydrogenuhličitanu sodného, která se míchá za chlazení ledem, se přikape roztok 0,32 ml 2-thienyl-aoetyl-chloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Po 10 minútách míchání se ke směsi přidá 100 ml ethylacetátu a 20 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Směs se pak dál míchá. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje 30 ml ethylacetátu. Extrakt se spojí s organickou vrstvou. Spojené organické vrstvy se promyjí 3 x 20 ml nasyceného roztoku chloridu sodného ve vodě, vysuší a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

K odparku se přidají 4 ml směsi rozpouštědel (ethylacetát a hexan v poměru 1:2). Vyloučené krystaly se odfiltrují a vysuší. Vyrpbí se 430 mg (80' %) methylesteru cis-3-(2-thienylacetamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 133 až 136 °C. Pro CjjHijNjOjS vypočteno 49,43 % C, 4,15 % H, 10,48 % N, nalezeno: 49,00 % C, 4,37 % H, 10,20 % N.

Referenční příklad 72

Ke směsi 288 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, 4 ml propylenoxidu a 3 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, která se míchá za chlazení ledem, se přikape

400 mg ΙΗ-tetrazol-l-yl-acetyl-chloridu. Reakčni směs se míchá třicet minut. Ke směsi se ♦ o přidá 50 ml ethyletheru. V mícháni se pokračuje za chlazení na -30 C. Horní vrstva se odstraní dekantací. Dolní vrstva se zpracuje (dvakrát) shora uvedeným postupem. Ke směsi se přidá 10 ml acetonu. Výsledný roztok se vyčisti chromatografíí na koloně silikagelu (40 g, x 10 cm), eluce směsi aceton - methylenchlorid (1:1).

Po vysušení se získá 403 mg (84 %) methylesteru cis-3-(lH-tetrazol-l-yl-acteamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny. Pro CgH^gNgO^;2/3CH₃COCHg vypočteno: 41,00 % C, 4,82 % H,

28,69 % N, nalezeno: 41,16 % C, 5,08 % H, 28,65 % N.

Referenční příklad 73

Ke směsi 697,6 mg nalidixové kyseliny a 10 ml methylenchloridu, která se míchá za teploty místnosti, se přidají 2 ml thionylchloridu a v míchání se pokračuje dvě hodiny. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v 5 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu.

Vedle toho se za chlazení ledem míchá směs 288 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, 6 ml propylenoxidu a 3 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. K tomuto roztoku se přidá 5 ml shora vyrobeného Ν,Ν-dimethylacetamidového roztoku. Směs se míchá za teploty místnosti dvě hodiny. Nerozpustné materiály se odfiltrují. Filtrát se protřepe se směsí 100 ml ethylacetátu a 200 ml vody. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 50 ml), vysuší a za sníženého tlaku oddestiluje dosucha. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Vryobí se methylester cis-3-(1-ethyl-l,4-dihydro-7-methyl-4-oxo-l,8-nafthyridin-3-yl-karbonylamino)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny,

t.t. 223 až 224 °C. iC spektrum (v cm^-1): 3 400, 1 780, 1 765 a 1 745.

max

Referenční příklad 74

K roztoku 288 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny ve 2 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu, který se míchá za chlazení ledem, se přidá 534 mg směsného anhydridu kyseliny mandlové a uhličité. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Pak se směs míchá za chlazeni ledem: K takto míchané směsi se přidá po kapkách 1,05 ml chloracetylchloridu a v míchání se pokračuje 3 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se protřepe se 100 ml ethylacetátu a 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Organická vrstva se pak oddělí. Organická vrstva se promyje postupně nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 30 ml), 20 ml IN vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 30 ml), vysuší a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu. Vyrobí se methylester cis-3-(2-chloracetyloxy-2-fenylacetamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny. IČ spektrum cm^-1): 3 300, 1 760, 1 695, 1 530, 1 220, 1 160, 740 a 700.

Referenční příklad 75

Ke směsi 288 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, 1 ml tetrahydrofuranu, 2 ml vody a 15 ml IN vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, která se míchá za chlazení ledem, se přikape 469 mg D-alfa-sulfofenylacetyl-chloridu. Směs se míchá 10. minut za chlazení ledem a pak jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se za sníženého tlaku zahustí. Odparek se rozpustí v 5 ml vody. Vodný roztok se chromatografuje na koloně Amberlitu XAD-II a pak na koloně Sephadexu LH-20.

Eluát se lyofilizuje. Vyrobí se sodná sůl methylesteru cis-3-(D-2-sulfo-2-fenylacetamido) -2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny. Pro C^H^N^NaO^S. 3/2^0 vypočteno: 39,90 % C, 4,12 % H 7,16 % N, nalezeno: 39,78 % C, 4,48 % H, 7,29 % N.

Referenční příklad 76

Směs 2,7 g monobenzylesteru fenylmalonové kyseliny a 5 ml thionylchloridu se míchá 16 hodin za teploty místnosti. Směs se zahustí za sníženého tlaku. Ke zbytku se přidá tolik methylenchloridu, aby celkový objem byl 10 ml.

Vedle toho se připraví směs 288 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, 0,42 ml triethylaminu a 10 ml methylenchloridu, která se míchá za chlazení ledem.

K této směsi se přikapou 3 ml shora vyrobené methylenchloridové směsi. Rekční směs se míchá 3 hodiny. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. K odparku se přidá 200 ml ethylacetátu a 30 ml vody a směs se protřepe. Organická vrstva se oddělí, promyje nasyceným vodným roztokem- chloridu sodného (3 x 30 ml), 20 ml IN kyseliny chlorovodíkové, nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml), vysuší a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu směsí ethylacetátu s methylenchloridem (1:1). Vyrobí se methylester cis-3-(2-benzyloxykarbonyl-2-fenylacetamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, IČ spektrum cm^-1): 3 300, 1 780, 1 740, 1 690, 1 530, 1 270, 1 210 a 1 160.

Referenční příklad 77

3-aminosloučenina, která se vyrobí ze 400 mg methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny podobným způsobem jako v referenčním příkladu 3, se rozpustí v 15! ml tetrahydrofuranu. K roztoku se přidá 120 mg kyanoctové kyseliny a směs se míchá za chlazení ledem. Ke směsi se přidá 290 mg dicyklohexylkarbodiimidu a směs se míchá dvě hodiny. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se zahustí. Ke zbytku se přidá 30 ml ethylacetátu, roztok se opět zfiltruje a filtrát se zahusti. Koncentrát se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (20 g, eluce ethylacetátem).

Vyrobí se methyleser cis-3-(2-kyanacetamido)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny.

IČ spektrum (V cm ¹): 3 300, 2 250, 1 758 a 1 680. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,60 (2H, s, CH₂), 3,67 (3H, s, CHj), 4,39 (1H, d, J= 6 Hz, C₄-H), 5,28 (1H, dd, J = 6 Hz, J = = 9 Hz, C₃-H).

Referenční příklad 78

K suspenzi 808 mg methylesteru cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer) ve 40 ml methanolu se přikape za chlazení ledem roztok 552 mg uhličitanu draselného ve 12 ml vody. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 6 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Methanol se oddestiluje. Zbývající vodný roztok se promyje ethylacetátem. Přidáním zředěné kyseliny chlorovodíkové se pH upraví na 2.

Produkt se extrahuje směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem (1:2). Extrakt se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se suspenduje ve směsi 40 ml methylenchloroidu a 10 ml tetrahydrofuranu. K suspenzi se za míchání při teplotě místnosti přidá 1,0 ml pyridinu. Pak se během 30 minut přikape roztok 864 mg p-nitrobenzylchlorformiátu ve 4 ml methylěnchloridu, směs se míchá 30 minut za teploty místnosti, promyje se postupně vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a vodným roztokem chloridu amonného.

Po vysušení nad bezvodým síranem hořečnatým se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (100 g, eluce ethylacetátem). Vyrobí se krystaly p-nitrobenzylesteru cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 231 až 236 °C (rozkl.) IČ spektrum (V cm^-1): 3 250, 1 760, 1 750, 1 670, 1 550 a 1 510. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,83 (3H, s, NOCHj), 4,33 (2H, s, ClCH₂), 4,58 (1H, d, J = 6 Hz, C^-B), 5,25 (2h, s, OCH₂Ar), 5,48 (1H, dd, J = 6

ArH), 8,17 (2H, d, J » 9 Hz,

12,87 (1H, br s, C1CH₂CONH).

Referenční příklad 79

ArH), 8,77 (1H, br s, Nj-H), 9,56 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH),

Ve směsi 510 ml dioxanu a 42,6 ml kyseliny octové se rozpustí 53,2 g ethylesteru 2-chloracetamido-4-thiazolyloctové kyseliny. Ke směsi se přidá 28,3 g oxidu seleničitého. Směs se míchá 4 hodiny při 110 až 115 °C. Po ochlazeni se výsledná černá sraženina odstraní. Získaný roztok se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve 3 litrech ethylacetátu. Roztok se promyje dvakrát vodným hydrogenuhličitanem sodným a pak dvakrát vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zahustí na objem 1 litr.

Koncentrát se vaří pod zpětným chladičem dc rozpuštění sraženiny. Přidá se 800 ml hexanu a roztok se ochladí. Vyrobí, se ŽJxté jehličky ethylesteru 2-chloracetamido-4-thiazolylglyoxylove kyseliny, které po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu s hexanem tají při 178 až 180 °C. IČ spektrum (V , cm b: 3 220, 3 000, 1 740, 1 710, 1 680 a 1 550. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,31 (3IJ, t, CH₂CH₃) , 4,š5 (2H, q, CI^CIÍ-*) , 4,40 (2H, s, C1CH₂), 8,49 (1H, s,

S . /H) .

Pro CgllgClí^O^S vypočteno: 39,07 % C, 3,28 % H, 10,12 % N, nalezeno: 39,16 % C, 3,21 % H, 10,13 % N.

Referenční příklad 80

Ve 646 ml ethanolu se suspenduje 35 g ethylesteru 2-chloracetamido-4-thiazolyl-glyoxylové kyseliny. K suspenzi se za chlazení ledem a za míchání přikape IN vodný roztok hydroxidu draselného (250 ml). Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Potom se zahustí za sníženého tlaku na objem 200 ml. Přidá se voda (200 ml) a směs se promyje 400 ml ethylacetátu. Po odbarvení aktivním uhlím se pH hodnota roztoku upraví přidáním 10% kyseliny chlorovodíkové na 1,5, přičemž se vylučují světle žluté krystaly.

Krystaly se odfiltrují, promyjí nejdříve vodou, potom hexanem a vysuší. Vyrobí se 2-chloracetamido-4-thiazolylglyoxylová kyselina. Rekrystalizace ze směsi ethylacetátu s hexanem poskytne světle žluté hranolky, t.t. 205 až 210 ^UC (rozkl.). IČ spektrum (V cm b: 3 450,

200, 1 730 až 1 690, 1 680 a 1 560. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 4,29 (2H, s, CICH^)', a 8,30 (1H, s, S^. H) . Pro C^H^C1N₂O^S vypočteno: 33,81 % C, 2,03 % H, 11,27 % N, nalezeno:

33,94 % C, 2,04 % H, 11,23 % N.

Referenční příklad 81

K 50 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 10 g N-hydroxyftalimidu a 9,38 g methylesteru kyseliny bromoctové. Pak se přidá 8,5 g uhličitanu draselného. Směs se míchá 2 dny za teploty místnosti, načež se vlije do 400 ml vody. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje, promyje vodou, pak hexanem a nakonec etherem. Vyrobí se bezbarvé jehličky N-methoxy-karbonyl-methyloxyftalimidu. t.t. 137 až 142 °C. IČ spektrum cmb: 1 790, 1 760 a 1 730. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,71 (3H, s, COOCH₃), 4,8 (2H, s, NOCH₂), 7,77 (4H, s, aromatické protony).

Stejným způsobem jako je shora uvedeno se vyrobí následující sloučenina: N-(-nitrobenzyl-.

n KBr oxykarbonylmethyloxy)ftalimid, t.t. 158 až 160 C. IČ spektrum (^vma^/ cm ) : 1 785, 1 760 a 1 730. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 4,94 (2H, s, NOCHp, 5,32 (2H, s, COOCH₂).

Pro ^C17^H12^N2°7 vypočteno: 57,31 % C, 3,40 % H, 7,86 % N, nalezeno: 57,22 % C, 3,32 % H, 7,93 % N.

Referenční příklad 82

V 60 ml methylenchloridu se rozpustí 3,5 g N-methoxykarbonylmethyloxyftalimidu a za chlazení ledem a za míchání se přidá 745 mg hydrazinhydrátu. Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Pak se přidá dalších 149 mg hydrazinhydrátu. Směs se míchá 2 hodiny. Výsledný krystalický precipitát se odfiltruje. Filtrát se promyje 15 ml zředěného vodného amoniaku a pak 15 ml vody. Roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se oddestiluje.

K odparku se přidá 10 ml etheru a nerozpustný materiál se odfiltruje. Zahuštěním filtrátu se vyrobí světle žlutý olej O-methoxykarbonylmethylhydroxylaminu.

IČ spektrum (V cmb: 3 320, 2 950 a 1 740. NMR spektrum (CDC1_Q + DMSO-d,, ppm):

max o o

3,73 (3H, s, CH₃), 4,2 (2H, s, CH₂) a 6,07 (2H, br s, NH₂).

100

Stejným způsobem jako shora uvedeno se vyrobí následující sloučenina: O-(p-nitrobenzyloxykarbonylmethyl)-hydroxylamin. IČ spektrum (^v ' ^cm 5 : 3 325, 1 760, 1 720 a 1 600.

NMR spektrum (CDCl^, ppm): 4,33 (2H, s, NOCH^).

Referenční příklad 83

Ve směsi 20 ml vody a 12 ml tetrahdyrofuranu se rozpustí 1,0 g 2-chloracetamido-4-thiazolylglyoxylové kyseliny, která se vyrobí podle příkladu 80. 7a chlazení ledem se přidá 465 mg O-methoxykarbonylmethylhydroxylaminu. Přidáním IN vodného roztoku hydroxidu sodného se pH směsi upraví na 5. Směs se míchá 20 hodin za teploty místnosti. Přidáním vodného hydrogen uhličitanu sodného se pH upraví na 7. Roztok se promyje dvěma (15ml) dávkami ethylacetátu.

Vodná vrstva se oddělí a pH se upraví na 2 přidáním 2N kyseliny chlorovodíkové. Vypadlé krystaly se odfiltrují a promyjí postupně vodou, hexanem a etherem. Získají se tak bezbarvé krystalky 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxykarbonylmethyloxyiminooctové kyseliny, t.t. 177 až 179 °C (rozkl.).

IČ spektrum (V cm¹): 3 200, 1 750, 1 725 a 1 690. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

3,69 (3H, s, COOCH₃), 4,39 (2H, s, CICHJ, 4,71 (2H, s, NOCHj) , 7,41 (1H, s, S H) , 12,7 (1H, br s, NH). A

Stejným způsobem jako je shora uvedeno se vyrobí následující sloučenina: 2-(2-chloracetamido- 4- thiazolyl) -(Z)-2-(p-nitrobenzyloxykarbonylmethyloxyimino)octová kyselina, t.t.

168 až 170 °C (rozkl.). IČ spektrum (ν™_χ, cm^-1): 3 200, 1 760, 1 710 až 1 680, 1 520.

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 4,34 (2H, s, CICHj), 4,84 (2H, s, NOCHp, 5,33 (2H, s, COOCH₂) ,

Pro C^gH^jClN^OgS vypočteno: 42,06 % C, 2,87 % H, 12,27 % N, nalezeno: 41,95 % C,

2,86 i H, 12,30 % N.

Referenční příklad 84

Ve 20 ml methylenchloridu se suspenduje 810 mg 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxykarbonylmethyloxyiminooctové kyseliny. Za chlazení ledem a za míchání se přidají 602 mg chloridu fosforečného. Směssemíchá za chlazení ledem jednu hodinu a za teploty místnosti 30 minut. Za chlazení ledem se přidá 30 ml hexanu. Výsledné krystaly se odfiltrují a promyjí hexanem, vyrobí se 910 mg hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxykarbonylmethyloxyiminoacetyl-chloridu, t.t. 77 až 80 °C.

IČ spektrum (V ^χ' ^cm_1) ^{: 3} 000, ^{1 775}' ^{1 740 a 1} 695. ^Pro C₁₍₎H₉C1₂N₃O₅S.HC1 vypočteno: 30,74 i C, 2,58 % H, 10,76 % N, nalezeno: 30,69 % C, 3,46 % H, 10,89 i N.

Stejným způsobem jako shora uvedeno se vyrobí následující sloučenina: hydrochlorid 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloxykarbonylmethyloxyimino)acetyl-chloridu, t.t. 158 až 161 °C. IČ spektrum <V max' c®”¹)^{! 2 940}< ^{1 7θθ}' ^{1 740 a 1} 680. ^{Pro C}16^H12^C12^N4°7^S· .HC1 vypočteno: 37,55 % C, 2,56 % H, 10,59 % N, nalezeno: 37,61 % C, 2,65 % H, 10,87 % N.

Referenční příklad 85

Ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 5 ml vody se rozpustí 280 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyséliny. K roztoku se přidá 773 mg hydrogenuhličitanu sodného.

Za chlazení ledem a za mícháni se přidá 910 mg hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxykarbonylmethyloxyiminoacetyl-chloridu. Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá voda. Výsledné krystaly se odfiltrují a promyjí postupně vodou, hexanem a etherem. Vyrobí se methylester cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxykarbonylmethyloxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), ·

t.t. 260 až 265 °C (rozkl.).

i101

IČ spektrum (V cm ^X) : 3 290, 2 950, 1 780 až 1 730, 1 685 a 1 660. Pro ^c15^H16ClN₅O_gS vypočteno: 39,01 % C, 3,49 % H, 15,17 » N, nalezeno: 39,00 » C, 3,58 % H, 15,06 % N.

Stejným způsobem jako shora uvedeno se vyrobí následující sloučenina: cis-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(p-nitrobenzyloxykarbonylmethyloxyimino)acetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t. 270 až 275 °C (rozkl.).

IČ spektrum (y cm 5 : 3 250, 1 760, 1 700 a 1 675. Pro ^C2i^Hi9^C1N6°10^S vypočteno:

43,27 % C, 3,38 % H, 14,42 % N, nalezeno: 42,85 % C, 3,38 % H, 14,27 % N.

Referenční příklad 86

Ve 250 ml suchého etheru se rozpustí 15,3 g p-nitrobenzylalkoholu. K roztoku se přidá 8,90 ml pyridinu za chlazení ledem a za míchání. Během 50 minut se pak přikape 25,3 g alfa-bromisobutylbromidu. Směs se míchá 5 hodin za teploty místnosti. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a promyje etherem: filtrát s promytými etherovými podíly se spojí a k tomuto roztoku se přidá 150 ml ethylacetátu. Směs se promyje postupně zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se chromatografuje na silikagelu (600 g silikagélu na koloně, eluce kolony směsí chloroformu s hexanem v poměru 1:1). Vyrobí se tak 29,6 g žlutého oleje p-nitrobenzylesteru alfa-bromisomáselné kyseliny. Tento produkt časem stáním za chlazení ztuhne. IČ spektrum (V ^{cm !} 735, 1 520,

345 a 1 150. NMR spektrum (CDCl_g, ppm): 1,96 (6H, s, 2 x methylová skupina), 5,27 (2H, s, COOCH^), 7,49 a 8,13 (2 x 2H, 2 x d, aromatické protony).

Referenční příklad 87

V 75 ml suchého Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 14,7 g N-hydroxyftalimidu a 27,2 g p-nitrobenzylesteru alfa-bromisomáselné kyseliny. K roztoku se přidá 12,4 g uhličitanu draselného. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Jelikož se míchání stává stále obtížnější, vzhledem k vypadáváni oranžově zabarvené pevné látky, přidá se ke směsi 75 ml Ν,Ν-dimethylformamidu. Směs se míchá 24 hodiny za teploty místnosti. Objem reakční směsi se oddestilováním rozpouštědel zmenší na asi jednu polovinu původního objemu a koncentrát se vlije do 700 ml vody za chlazení ledem a za míchání. Směs se míchá 30 minut. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a promyje vodou.

Krystaly se rozpustí v 500 ml methylenchloridu. Roztok se promyje vodou a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Pevný odparek se promyje směsí etheru a petroletheru v poměru 1:1 s malým množstvím etheru. Vyrobí se bezbarvé krystaly N-^l-methyl-1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxy]ftalimidu (27,0 g), t.t. 145 až 146 °C.

IČ spektrum (v _ma^z cni ): 1 790, 1 740, 1 735, 1 520 a 1 345. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,61 (6H, s, 2 x CH₃), 5,28 (2H, s, NOCH₂), 7,59 á 8,10 (2 x 2H, dva dublety,

NO₂) , 7,75 (4H, s, (^J

Pro C_lgH₁₆N₂O₇ vypčoteno: 5í,38 % C, 4,20 % H? 7,29 % N, nalezeno: 59,14 % C, 4,27 % N, 7,26 % N.

102

Referenční příklad 88 v 80 ml methyler.cbloridv se rozpustí 7,68 g N-]l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxy]ftalimidu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 0,97 ml hydrazinhydrátu. Směs se míchá dvě. hodiny zči teploty místnosti. Pak se přidá dalších 0,97 ml hydrazinhydrátu. Směs se míchá tři hodiny a výsledný krystalický precipitét se odfiltruje a promyje methylenchloridem. Filtrát se spojí s promytými methylenchloridovými podíly. Spojené roztoky se dále promyjí zředěným vodným amoniakem, vodou a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se zchromatografuje na koloně silikagelu (300 g, eluce směsí ethylacetátu s hexanem v poměru 1:1). Vyrobí se 4,58 g žlutého oleje 0-[1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl) ethyl] hydroxylaminu. Tento produkt po ochlazení ztuhne.

IČ spektrum (V cm^-1): 3 310, 3 250, 2 980, 2 930, 1 740, 1 535 a 1 350. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 1,46 (6H, s, 2 X CHj), 5,26 (2H, s, COOCH₂), 5,33 (2H, br S, NH₂) , 7,48 a 8,17 (2 x 2H, 2 x d, aromatické protony).

Referenční příklad 89

Ve směsi 30 ml vody a 18 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,49 g 2-chloracetamido-4-thiazolglyoxylové kyseliny. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 1,83 g O-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyl) hydroxylaminu. Přidáním vodného IN hydroxidu sodného se pH směsi upraví na 5,0. Směs se míchá 12 hodin za teploty místnosti. Vodným hydrogenuhličitanem sodným se pak upraví pH na 7. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbylý vodný roztok se promyje etherem, pH se upraví na 2 zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a produkt se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku, oddestiluje.

Odparek se rozpustí v etheru a vlije do dvojnásobného objemu petroletheru. Výsledná práškovitá sraženina se odfiltruje. Vyrobí se 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[l-methylKBxr —1

-1- (p-nitrobenzyloxykarbonyl) ethyloxyimino] octová kyselina. IČ spektrum (v _ma]]r cm ): 1 740,

695, 1 540, 1 520 a 1 345. NMR spektrum (CDCl-j, ppm): 1,61 <6H, s, 2 x CHj) , 4,29 (2H, s, C1CH₂), 5,23 (2H, s, NOCHJ , 7,26 (1H, s, S ^H) , 7,43 a 8,05 (2 x 2H) (2 x d, aromatické protony) .

Referenční příklad 90

V 15 ml methylenchloridu se rozpustí 1,445 g 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[l-methy1-1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] octové kyseliny. Za chlazeni ledem a za míchání se přidá 686 mg chloridu fosforečného. Směs se míchá třicet minut za chlazení ledem. Potom se ke směsi přidá 4,5 ml hexanu. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a promyje hexanem. Vyrobí se hydrochlorid 2-(2-chloraoetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino]acetyl-chloridu, t.t. 79 až 82 °C.

Ič spektrum ( v cm^-1): 2 998, 1 775, 1 735, 1 715, 1 565, 1 520, 1 340 a 1 140.

Pro C₁₈H₁₇C1₃N₄O₇S vypočteno: 40,04 % C, 3,16 % H, 10,38 % N, nalezeno: 39,80 % C, 3,31 % H, 10,30 % N.

Referenční příklad 91

Ve 20 ml ethanolu se suspenduje 417 mg methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, který se vyrobí podle referenčního příkladu 2, a 200 mg 5% paladia na uhlí. Směs se míchá v atmosféře vodíku třicet minut. Potom se katalyzátor odfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Odparek se rozpustí v 15 ml vody a 15 ml tetrahydrofuranu. Za chlazení ledem a za míchání se pak přidá 336 mg hydrogenuhličitanu sodného

103 a 972 mg hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyiminó] acetylehloridu. Po 30 minutách míchání se reakční směs extrahuje směsí ethylacetátu a tetrahydrofuranu. Extrakt se postupně promyje vodným hydrogenuhličítanem sodným, vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem horečnatým. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Pevný odparek se promyje nejdříve směsí etheru s ethylacetátem (5:1), pak etherem. Vyrobí se tak bezbarvé krystalky cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2~fl-methyl-1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyiminó] acetamido] -4-methoxykarbony1-2-oxoazetidinu (syn isomer), t.t. 198 až 202 °C (rozkl.).

IČ spektrum (v cm¹): 3 360, 1 770, 1 745, 1 690, 1 525 a 1 350. NMR spektrum (DMSO-dgpppm): 1,52 <6H, s, 2 x CH^ , 3,63 (3H, s, COOCH₃> , 4,34 (2H, s, C1CH₂) , 4,47 (1H, d,

J = 6 Hz, C^-H) , 5,29 (2H, s, COOCII₂) , 5,48 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃~H) ; 7,23 <1H,

Referenční příklad 92

V 50 ml methylenchloridu se rozpustí 19 g methylesteru 2-hydroxyíminoacetoctové kyseliny. Za chlazení ledem a za míchání se přikape 19,6 g sulfurylchloridu. Směs se míchá 3 dny za teploty místnosti. Potom se methylenchlorid za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek'se rozpustí ve 200 ml etheru a promyje se sedmkrát lOOml dávkami vody. Etherová vrstva se vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo. Vyrobí se 20,2 g světle žlutého oleje methylesteru 4-chlor-2-hydroxyiminoacetoctové kyseliny. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 2,65 (1H, br s, N-OH), 3,90 (3H, s, COOCHp, 4,57 (2H, s, ClCH₂).

Tento produkt se rozpustí ve 200 ml směsi vody a tetrahydrofuranu (1:1). Za chlazení ledem se k tomuto roztoku přidá 16,96 g thiomočoviny a 49,27 g trihydrátu octanu sodného.

Směs se míchá přes noc za teploty místnosti. Přidáním hydrogenuhličitanu sodného se pH reakční směsi upraví na hodnotu 7,0.

Roztok se nasytí chloridem sodným,‘přičemž se odděluje organická vrstva. Vodná vrstva se extrahuje tetrahydrofuranem. Tetrahydrofuranový roztok a shora uvedená organická vrstva se spojí, spojený roztok se promyje dvakrát nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se pak oddestiluje. Olejovitý odparek se krystaluje ze 100 ml etheru. Roztok s krystaly se nechá stát přes noc, krystaly se odfiltrují a dobře se promyjí vodou.

Výsledné krystaly se rozpustí ve směsi ethylacetátu s methanolem (v poměru 5:1). Produkt se zahuštuje tak dlouho, dokud z roztoku nezačnou vypadávat krystaly. Koncentrát se nechá stát přes noc. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a vysuší. Vyrobí se světle žluté granule methylesteru 2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-hydroxyiminooctové kyseliny, t.t. 191 až 192 °C (rozkl.). IČ spektrum (V cm^-1): 3 420, 3 300, 3 220, 3 130, 1 730 a 1 620.

NMR spektrum (DMSO-d_g, ppm): 3,80 (3H, s, COOCH₃), 6,87 (1H, s, S H) , 7,17 (2H, br s, NH₂), 11,67 (1H, s, N-OH). *

Pro CgH₇N₃O₃S vypočteno: 35,81 % C, 3,51 % H, 20,89 % N? nalezeno: 36,05 % C, 3,52 % H, 20,96 % N.

Referenční příklad 93

V 10 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 4,62 g methylesteru 2-(2-amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-hydroxyiminooctové kyseliny. K roztoku se přidají 3 ml triethylaminu. Potom se během jedné hodiny za míchání při teplotě -30 °C přidá 6,42 g tritylchloridu. Směs se dále míchá při této teplotě jednu hodinu a potom další dvě hodiny při teplotě 15 °C.

I

104

K reakční směsi se přidá 200 ml vody a směs se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Ethylacetátový extrakt se promyje dvěma 200ml dávkami vody a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se pak oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografii na silikagelu (100 g, eluce směsí hexanu s hethylacetátem v poměru 1:1).

Výsledné krystaly se rekrystalují z ethylacetátu. Vyrobí se bezbarvé granule methylesteru 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-(Z)-2-hydroxyiminooctové kyseliny, t.t. 204 až 205 °C.

IČ spektrum (v cm^-1): 3 375 a 1 740. NMR spektrum (DMSO-d,, ppm): 3,45 (3H, s, COOCH,),

IuaX o □

6,70 (1H, s, SH), 7,18 (15H, s, 3 fenylové skupiny), 8,47 (1H, br s, NH), 11,27 (1H, s,

N-OH).

Pro C₂₅H₂₁N₃O₃S vypočteno: 67,70 % C, 4,77 % H, 9,48 % N, nalezeno: 67,55 % C, 4,67 % H, 9,14 % N.

Referenční příklad 94

K 70,5 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 7,05 g methylesteru 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-(Z)-2-hydroxyiminooctové kyseliny a 3,3 g uhličitanu draselného. Pak se během pěti minut za chlazení ledem a za míchání přikape 2,12 g allylbromidu. Směs se míchá dále za chlazení ledem po dobu čtyř hodin. K této reakční směsi se přidá 1,65 g uhličitanu draselného a 1,06 g allylbromidu. Směs se míchá další čtyři hodiny. Reakční směs se zředí 150 ml vody a extrahuje se třemi (lOOml) dávkami etheru. Etherický extrakt se promyje dvěma (lOOml) dávkami vodného chloridu sodného a vysuší se nad bezvodým síranem sodným.

Rozpouštědlo se'pak oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (300 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1). Produkt se krystaluje ze směsi etheru s hexanem. Vyrobí se 7,0 g methylesteru 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxyiminooctové kyseliny, t.t. 115 až 116 °C. IČ spektrum (v cm 5 : 3 360 a 1 740. NMR spektrtftn (CDClj, ppm): 3,88 (3H, s, COOCH₃> , 6,52 (1H, s, S/H), 6,93 (1H, br s, NH) , 7,30 (15H, s, tři fenylové skupiny)!

Pro C₂8^H25^N3°3^S vypočteno: 69,54 % C, 5,21 % H, 8,69 % N, nalezeno: 69,57 % C, 5,18 % H, 8,51 i N.

Referenční příklad 95

Ve 32 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 6,45 g methylesteru 2-(2-tritylamino-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxyiminoootové kyseliny. K roztoku se přidá 32 ml 50% kyseliny mravenčí. Směs se míchá 40 minut při teplotě 60 °C. Reakční směs se za sníženého tlaku oddestiluje. Pevný odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodným chloridem sodným a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčisti chromatografii na koloně silikagelu (150 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1).

Rozpouštědlo se oddestiluje. Pevný odparek se promyje nejdříve hexanem, potom malým množstvím etheru a vysuší. Vyrobí se tak methylester 2-(2-amino-4-thiazůlyl)-Z)-2-allyloxyiminooctové kyseliny, t.t. 133 až 134 °C. IČ spektrum: 3 420, 3 230, 1 720, 1 610 a 1 540.

NMR spektrum (CDClj, ppm): 3,90 (3H, s, COOCHj), 5,98 (2H, široký isnglet, NH₂), 6,67 (1H, s, S^x-H) .

Referenční příklad 96

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 32 se vyrobí methylester 2-(2-chloracteamidov o ΚΒΐ*

-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxyiminooctové kyseliny, t.t. 114 až 115 C. IČ spektrum (V , cm^-1): 3 150, 3 060, 2 950, 1 740, 1 710, 1 680 a 1 565. NMR spektrum (CDClj, ppm): 3,93 (3H, s, COOCH₃) , 4,28 (2H, s, CÍCH.,) , 7,25 (1H, s, S-/H), 10,12 (1H, br s, CONH).

105

Referenční příklad 97

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 33 se vyrobí 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxyiminooctová kyselina, t.t. 162 °C (rozkl.). IČ spektrum (V ^KBr cm^-1):

max

180, 2 950, 1 715 až 1 680. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 4,33 (2H, s, C1CH₂), 7,42 (1H, s, S .

X

Pro C₁₀H₁₀ClN₃O₄S vypočteno: 39,54 % C, 3,32 % H, 13,84 % N, nalezeno: 39,41 % C,

3,55 % H, 13,71 % N.

Referenční příklad 98

Ve 13 ml methylenchloridu se suspenduje 610 mg 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxyiminooctové kyseliny. K tomuto roztoku se za chlazení ledem a za míchání přidá 502,4 mg chloridu fosforečného. Směs se míchá třicet minut za teploty místnosti. Potom se k reakční směsi přidá 100 ml hexanu. Vypadlé krystaly se odfiltrují a promyjí hexanem. Získá se hydrochlorid 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-allyloxyiminoactetyl-chloridu, t.t.

až 70 °C. Pro C-^HgClN^S.HCl vypočteno: 33,49 % C, 2,81 % H, 11,72 % N, nalezeno:

33,87 % C, 2,76 % H, 11,79 % N.

Referenční příklad 99

Ve 2 ml tetrahydrofuranu a 2 ml vody se rozpustí 185,5 mg methylesteru cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny. K roztoku se za chlazení ledem a za míchání přidá nejdř ve 469,6 mg hydrogenuhličitanu sodného a pak 600 mg hydrochloridu 2-(<.-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-allyloxyiminoacetyl-chloridu. Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Za sníženého tlaku se oddestiluje rozpouštědlo.

K odparku se přidá 20 ml vody. Nerozpustný materiál se odfiltruje, promyje postupně vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, hexanem a etherem a vysuší. Vyrobí se světle žluté granule methylesteru cis-3-£2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny (syn isomer), t.t. 270 až 280 °C (rozkl.).

720 a 1 680. NMR spektrum (DMSO-dg, (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 7,29 (1H,

IC spektrum (V ) : 3 260, 1 770, 1 745, 1 ppm): 3,60 (3H, s, COOCHp, 4,33 (2H, s, Hí , 9,49 (1H, d, J

Pro C^gli^gClNgOgS vypočteno: 41,91 % C, 3,75 % H, 3,a 5 % H, 16,37 % N.

16,29 % N, nalezeno: 41,83 % C,

Referenční příklad 100

V 7,8 ml N,N-dimethylformamidu se rozpustí 657 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4~methylsulfonyloxymethyj.-2-oxoazetidinu, který se vyrobí podle referenčního příkladu 11. Tento roztok se vlije do roztoku 861 mg lithiumchloridu v 7,8 ml argonu při teplotě 73. °C. Reakční směs se ochladí, vlije se do 60 ml vodného roztoku chloridu sodného a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným chloridem sodným a vysuší se nad bezvodým síranem horečnatým. Rozpouštědlo se pak oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:2 (kolona obsahuje 50 g silikagelu).

Získané krystaly se promyjí etherem. Vyrobí se tak cis-3-benzyloxykarboxamido-4-chlormethyl-2-oxoazetidin, t.t. 147 až 149 °C. Pro ^ci2^H13^C'^í'^N2^O3 vypočteno: 53,64 % C, 4,88 % H, 10,43 % N, nalezeno: 53,49 % C, 4,81 % H, 10,35 % N.

I

106 tidmu (syn isomer), t.t. 212 až 217 C (rozkl.). IC spektrum (v , cm ):

max

755, 1 660 a 1 560. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,90 (3H, s, NOCH,), 5,28 = 5 Hz, J = 9 Hz, C,-H) , 4,34 (2H, s, CÍCH.), 7,46 (1H, s, S . . II) , 8,72 (1H,

Referenční příklad 101

Ve 20 ml methanolu se suspenduje 376 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-chlormethyl~2-oxoazetidinu. K suspenzi se přidá 376 mg 5% paladia na uhlí. Směs se míchá 20 minut za teploty místnosti v atmosféře vodíku. Katalyzátor se pak odfiltruje a filtrát se odpaří. Pevný odparek se rozpustí ve 28 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1). Za chlazení ledem a za míchání se přidá 470 mg hydrogenuhličitanu sodného. Potom se přidá 698 mg hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl-chloridu (syn-isomer)1 Směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Potom se reakční směs extrahuje ethylacetátem. Vodná vrstva se opět extrahuje a to směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem. Extrakty se spojí, výsledný roztok se promyje postupně vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

Pevný odparek se promyje směsí ethylacetátu s etherem (1:3). Vyrobí se bezbarvé krystaly cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-chlormethyl-2-oxoaze3 420, 3 260, (1H, dd, J = br s, N^-H),

9,33 (1H, d, J = 9 Hz, C-j-NH), 12,57 (1H, br s, C1CH₂COONH).

Referenční příklad 102

Podle referenčního příkladu 11 se vyrobí cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin, který se dále zpracovává stejným způsobem, jako je shora uvedeno v referenčním příkladu 88. Vyrobí se tak cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t. 186 až 189 °C (rozkl.). Pro C^^H^gClN^O^Sg vypočteno: 34,40 % C, 3,55 % H, 15,43 % N, nalezeno: 34,27 % C, 3,63 % H, 15,28 % N.

Referenční příklad 103

Ve 100 ml ethanolu se suspenduje 3,28 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methyl-sulfonyloxymethyl-2-oxoazetidinu, který se vyrobí podle shora uvedeného referenčního příkladu 11.

K suspenzi se přidá 3,28 g 5% paladia na uhlí. Směs se míchá v atmosféře vodíku padesát minut za teploty místnosti. Katalyzátor se pak odfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku zahusti. Koncentrát se rozpustí ve směsi 100 ml methylenchloridu a 15 ml Ν,Ν-dimethylacetamidu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá nejdříve 6,99 ml propylenoxidu a pak roztok 2,79 g 2-methylsulfonyl-ethylesteru kyseliny chlormravenčí ve 25 ml methylenchloridu. Směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti.

Methylenchlorid se oddestiluje. K odparku se přidá voda a směs ethylacetátu s tetrahydrofuranem (1:1). Směs se řádně protřepe. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se za sníženého tlaku odpaří dosucha. Odparek se rozpustí v tetrahydrofuranu, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a spojí se se shora uvedenou organickou vrstvou. Spojená směs se vysuší opět nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (150 g, elpce ethylacetátem, později směsi ethylacetátu s ethanolem v poměru 9:1). Výsledné krystaly se promyjí směsí ethylacetátu s etherem (1:1).

Vyrobí se bezbarvé krystaly cis-3-(2-methylsulfonylethoxykraboxamido)-4-methylsulfonyloxymethyl-2-oxoazetidinu, t.t. 141 až 142 °C. Pro ^C9^Hxg^N2°8^S2 vypočteno: 31,39 % C,

3,68 % H, 8,14 % N, nalezeno: 31,34 % C, 4,76 % H, 8,34 % N.

107

Referenční příklad 104

V 75 ml methylethylketonu se suspenduje 1,894 g cis-3-(2-methylsulfonylethoxykarboxamido)-4-methylsulfon-yloxymethyl-2-oxoazetidinu a 4,864 g jodidu sodného. Suspenze se vaří tři hodiny pod zpětným chladičem v atmosféře dusíku. Reakční směs se za sníženého tlaku zahustí. Ke koncentrátu se přidá voda, ethylacetát a vodný thiosíran sodný. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a promyje postupně vodou, ethylacetátem a etherem. Vyrobí se 382 mg bezbarvých krystalů cis-3-(2-methylsulfonylethoxykarboxamido)-4-jodmethyl-2-oxoazetidinu. Filtrát se spojí s promývacími roztoky. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se nasytí chloridem sodným a extrahuje se směsí tetrahydrofuranu s ethylacetátem (4:1).

Tento extrakt se spojí s organickou vrstvou a spojená fáze se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Krystalický odparek se promyje ethylacetátem. Vyrobí se 1,367 g shora uvedené 4-jodmethyl-sloučeniny. t.t.

186 až 190 °C (rozkl.).

Pro CgH^₃IN₂0gS vypočteno: 25,54 % C, 3,48 % H, 7,45 % N, nalezeno: 25,64 % C, 3,53 % H, 7,34 % N.

Referenční příklad 105

Ke 20 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 1,504 g cis-3-(2-methylsulfonylethoxykarboxamido) -4- jodmethyl-2-oxoazetidinu a 390 mg azidu sodného. Směs se míchá 66 hodin za teploty místnosti a pak 24 hodiny při 40 °C. Rozpouštědlo se z reakční směsi oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (100 g, eluce ethylacetátem, později směsí ethylacetátu s ethanolem v poměru 9:1). Rozpouštědlo se pak oddestiluje. Odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Krystaly se odfiltrují. Vyrobí se bezbarvé krystalky cis-3-(2-methylsulfonylethoxykarboxamido)-4-azidoroethyl-2-oxoazetidinu, t.t. 158 až 160 °C. IČ spektrum (V^, cm^-1): 3 200, 2 110, 1 780, 1 700 a 1 550.

Referenční příklad 106

Ke směsi 60 ml ethanolu a 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se přidá 757 mg cis-3-(2-methylsulfonylethoxykarboxamido)-4-azidomethyl-2-oxoazetidinu. Za chlazení ledem a za mícháni se přidá 11,4 ml 0,5N ethanolického hydroxidu sodného. Po čtyřiceti minutách se přidá 5,7 ml IN kyseliny chlorovodíkové a směs se za sníženého tlaku zahustí. Ke koncentrátu se přidá 15 ml vody a 15 ml tetrahydrofuranu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 874 mg hydrogenuhličitanu sodného. Pak se přidá 1,297 g hydrochloridu 2-(2-chlořácetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl-chloridu (syn isomer) a směs se míchá čtyřicet minut. Reakční směs se zředí vodou a extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou, vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Krystalický produkt se promyje nejdříve ethylacetátem, potom etherem a nakonec se vysuší. Vyrobí se tak bezbarvé krystalky cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thaizolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-azidcmethyl-2-oxoazetidinu (syn isomer), t.t. 223 až 230 °C (rozkl.). IČ spektrum (v cm¹): 3 420, 3 250, 2 110,

760, 1 660 a 1 550. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,4 až 3,6 (2H, m, CHgNg), 3,90 (3H, s, NOCHg), 4,34 (2H, s, CICHg), 5,22 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cg-H), 7,37 (1H, s, S H), 8,49 (1H, br s, Ν_χ-Η), 9,20 (1H, d, J = 9 Hz, Cg-NH). A

Referenční příklad 107

V 50 ml methylenchloridu se rozpustí 5,0 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl) -4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu, který se vyrobí podle referenčního příkladu 5.

K roztoku se přidá 3,75 ml pyridinu při teplotě 0 °C a za míchání. Ke směsi se přikape 3,94 g benzoylchloridu a směs se míchá 1,5 hodiny za teploty místnosti. K reakční směsi se přidá 100 ml ledové vody.

108

Oddělí se organická vrstva, která se promyje vodným hydrogenuhličitanem sodným a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se pak oddestiluje. Odparek se vyčistí ohromatograflí na koloně silikagelu (325 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:2). Rozpouštědlo se oddestiluje. Přidá se hexan a krystalický produkt se odfiltruje. Získají se tak bezbarvé krystalky cis-3-benzyloxykarboxamido-4-benzoyloxymethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxoazetidinu, t.t. 133 až 134 °C. Pro ^C28^H28^N2°7 vypočteno: 66,65 % C, 5,59 % H, 5,55 % N nalezeno: 66,48 % C, 5,49 % H, 5,36 % N.

Referenční příklad 108

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 7 se vyrobí cis-3-benzyloxykarboxamidoo KRr -· 1

-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidin, t.t. 188 až 189 C. IČ spektrum (V _maxi cm ): 3 300,

770, 1 725 a 1 690. Pro ^ci9^Hig^N2°5 vypočteno: 64,40 % C, 5,12 % H, 7,91 % N, nalezeno: 64,42 % C, 4,96 % H, 7,86 % N.

Referenční příklad 109

Ve 20 ml ethanolu se suspenduje 550 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidinu. K suspenzi se pak přidá 550 mg 5% paladia na uhlí. Suspenze se míchá dvě a půl hodiny v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Získají se tak bezbarvé krystalky cis-3-amino-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidinu, t.t. 150 až 151 °C. IČ spektrum (v cm S : 3 200, 1 735 a 1 710. Pro vypočteno: 59,99 « C, 5,49 % H, 12,72 % N, nalezeno: 60,06 « C, 5,66 % H, 12,84 % N.

Referenční příklad 110

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 9 se získá cis-3-|]2-(2-ohloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-benzoyloxymethyl-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t.

210 až 220 °C (rozkl.). IČ spektrum cm^-1): 3 250, 1 760, 1 715 a 1 660.

Pro C₁₉H_laClN₅0gS vypočteno: 47,55 % C, 3,78 % H, 14,59 % N, nalezeno: 47,06 % C,

3,63 % H, 14,53 % N.

Referenční příklad 111

Ke 250 ml benzenu se přidá 35 g alfa-methylcinnamylaldehydu a 29,5 g p-anisidinu.

Směs se vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem, přičemž se azeotropicky oddestilovává voda. Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí v jednom litru methylenchloridu. Za chlazení ledem a za míchání se přikape 29 g triethylaminu a pak roztok 53,5 g ftalimidoaoetylchloridu ve 250 ml methylenchloridu. Směs se míchá 24 hodiny za teploty místnosti, promyje se vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se oddestiluje. Pevný odparek se rekrystaluje ze směsi ethylacetátu s hexanem.

Vyrobí se cis-3-ftalimido-4-(alfa-methylstyryl)-1-(4-methoxyfenyl)-2-oxoazetidin, t.t. 105 až 107 °C. IČ spektrum (V cm^-1): 1 760, 1 725, 1 515, 1 385 a 1 250. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 1,70 (3H, br s, =C-CH₃) , 3,74 (3H, s, NOCH₃') , 4,77 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,52 (1H, d, J = 6 HZ, Cj-H), 6,50 (1H, br s, =CH-fenyl).

Referenční příklad 112

Ve 200 ml dimethoxyethanu se rozpustí 28 g cis-3-ftalimido-4-(alfa-methylstyryl)-l-(4-methoxyfenyl)-2-oxoazetidinu. K roztoku se přidá 10,2 g methylhydrazinu. Směs se míchá 12 hodin za teploty místnosti. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí. Koncentrát se rozpustí ve 200 ml methylénchloridu. Postupně se přidává 14,8 g propylenoxidu a 10,62 g karbobenzoxychloridu. Směs se pak míchá jednu hodinu, načež se za sníženého tlaku zahustí.

109

Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagélu (300 g, eluce nejdříve směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1, později stejnou směsí v poměru 1:2). Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(alfa-methylstyryl)-1-(4-methoxyfenyl)-2-oxoazetidin, IČ spektrum (V cm ¹): 1 750, 1 720 a 1 680. NMR spektrum (CDC1,, ppm): 1,85 (3H, br s, =C-CH_O) ,' max j j

3,75 (3H, s, OCH₃), 5,08 (2H, s, fenyl-CÍ^) , 5,50 (IH, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C-j-H) , 6,43 (IH, br s, =CH-fenyl), 7,84 (IH, d, J = 9 Hz, C₃~NH).

Referenční příklad 113

V 750 ml methylenchloridu se rozpustí 75 g. cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(alfa-methylstyryl) -1-(4-methoxyfenyl)-2-oxoazetidinu. Roztokem se při teplotě -78 °C nechá procházet nadbytek ozonu. Potom se nadbytek ozonu vypláchne dusíkem a k roztoku se přidá 11,6 g dimethylsulfidu. Směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Za sníženého tlaku se odpaří rozpouštědlo. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagélu (400 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:2, později 1:4). Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxamido-4-acety1-1-(4-methoxyfenyl)-2-oxoazetidin, t.t. 188 až 191 °C.

KBr — 1

IČ spektrum (V_raax, cm ): 1 760, 1 720, 1 700 a 1 655. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,20 (3H, s, COCH₃), 3,74 (3H, s, OCH₃), 5,15 (2H, s, fenyl-CH₂), 5,20 (IH, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,64 (IH, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃»H), 9,48 (IH, d, J = 9 Hz, C₃-NH).

Referenční příklad 114

Ve směsi 50 ml acetonitrilu a 25 ml vody se rozpustí 1 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-acety1-1-(4-methoxyfenyl)-2-oxoazetidinu. Roztok se ochladí na -15 °C. Při této teplotě se přidá dusičnan amonoceričitý (3 g) a směs se míchá deset minut. Přidáním nasyceného vodného roztoku siřičitanu sodného se reakce ukončí. Hodnota pH roztoku se upraví na 5 až 6 přidáním hydrogenuhličitanu sodného.

Za sníženého tlaku se oddestiluje acetonitril. Odparek se okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a extrahuje se chloroformem. Vodná vrstva se extrahuje směsí chloroformu s ethanolem (4:1) (dvakrát). Extrakty se spojí, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje. Odparek se chromatografuje na koloně silikagélu (80 g), eluce směsí hexanu s ethylacetát^jn (1:2), ethylacetátem a nakonec směsí etbylacetátu s methanolem (9tl). Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxarcido-4-acetyl-2-oxoazetidin.

IČ spektrum (v cm^-1): 3 240, 1 770, 1 705, 1 635, 1 540, 1 450, 1 380, 1 305 a 1 180. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 2,20 (3H, s, COCH₃), 4,58 (IH, d, J = 6 Hz, C₄~H),

5,20 (2H, s, fenyl-CH₂), 8,18 (IH, d, J = 9 Hz, C-j-NH) .

Referenční příklad 115

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 67 se vyrobí cis-3-[2-{2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetainido]-4-acetyl-2-oxoazetidin (syn isomer). IČ spektrum (V cm“¹): 3 350, 1 760, 1 650 a 1 545. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,12 (3H, s, COCH-j) , 3,73 (3H, br s, N0CH₉) , 4,35 (2H, s, C1CH_?), 7,90 (IH, s, S_H).

X

Referenční příklad 116

Ve směsi 2 ml tetrahydrofuranu a 2 ml vody se rozpustí 75 mg cis-3-amino-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu, který se vyrobí podle shora uvedeného referenčního příkladu 53.

Za chlazení ledem a za míchání se přidá 168 mg hydrogenuhličitanu sodného a pak 332 mg hydrochloridu 2-<2-chloracetamido~4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetyl-chloridu. Směs se míchá za chlazení ledem jednu hodinu. Reakční směs se zneutralizuje vodným hydrogenuhličitanem sodným a extrahuje se směsí ethylacetátu s tetrahydrofuranem (2:1).

110

Extrakt se promyje nasyceným vodným chloridem sodným a vysuSÍ nad bezvodým síranem hořečnatým. Přidá se směs ethylacetátu s etherem (1:2). Krystalický produkt se odfiltruje. Vyrobí se bezbarvé krystaly cis-3-[2-(2-chloractamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu (syn isomer), t.t. 238 až 241 °C (rozkl.). IČ spektrum max' ^{cm 3 400} (široký pás), 1 750, 1 660 a 1 045. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,07 (1H, s, OH), 3,89 (3H, s, NOCH₃>, 4,34 (2H, s, C1CH₂), 5,20 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cg-Η), 7,50 (1H, s, S^H), 9,15 (1H, d, J = 9 Hz, Cg-NH) .

Referenční příklad 117

Ve směsi 17 ml methylenchloridu a 6 ml Ν,Ν-dimetyhlformamidu se rozpustí 172 mg cis-3-£2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu (syn isomer). K roztoku se přidá 0,2 ml pyridinu. Za chlazení ledem s chloridem sodným a za míchání se ke směsi přikape 0,12 ml chloracetyl-chloridu. Směs se míchá 30 minut za chlazení. Rozpouštědlo se oddestiluje. K odparku se přidá vodný roztok chloridu sodného a ethylacetát a směs se dobře protřepe. Organická vrstva se oddělí, promyje vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem sodným.

Rozpouštědlo se pak oddestiluje. Odparek se překrystaluje z etheru. Rekrystalizacl ze směsi chloroform - methanol se získají bezbarvé krystalky cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-chloracetoxymethyl-2-oxoazetidinu (syn isomer), t.t. 225 až 227 °C (rozkl.). Pro C₁₄H₁₅Cl₂N₅O_gS vypočteno: 37,17 % C, 3,34 % H, 15,48 % N, nalezeno: 36,69 % C, 3,37 % H, 15,44 % N.

Referenční příklad 118

Ve 320 ml ethanolu se suspenduje 4,45 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl) -4-ftalimidomethyl-2-oxoazetidinu, který se vyrobí podle referenčního příkladu 48.

Ke směsi se přidá 2,03 ml hydrazinhydrátu. Směs se vaří dvě hodiny pod zpětným chladičem.

Po ochlazení se reakčni směs zfiltruje. Filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Ke koncentrátu se přidá 200 ml methylenchloridu. Materiál, který zůstane nerozpuštěn, se odfiltruje. Filtrát se promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí ve směsi 85 ml methylenchloridu a 11 ml N,N-dimethylacetamídu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá nejdříve 5,88 ml propylenoxidu a pak po kapkách roztok 2,35 g beta-methylsulfonylethylesteru kyseliny chlormravenčí ve 20 ml methylenchloridu.

Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti, promyje se postupně vodou, vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou, zředěnou kyselinou chlorovodíkovou a nasyceným vodný# chloridem sodným, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se¹ za sníženého tlaku oddestiluje. Krystalický odparek se promyje ethylacetátem.

Vyrobí se 2,94 % cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-(2-methylsulfonylethoxykarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidinu, t.t. 172 až 174 °C. IČ spektrum t^^ax' ^{cm :}

400, 1 755, 1 690, 1 610, 1 535 a 1 125. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,97 (3H, s, SO₂CH₃>, 3,38 (2H, t, J = 6 Hz, CH₂SO₂), 3,75 a 3,77 (2 X CH₃, 2 X s, 2 x OCHj), 4,24 (2H, kvartet,

J = 15 Hz, N₁-CH₂), 4,28 (2H, t, J = 6 Hz, COOCHj), 4,82 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 5,05 (2H, s, fenyl-CH₂), 7,37 (5H, s, fenylová skupina), 8,05 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH).

Referenční příklad 119

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 50 se vyrobí cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-methylsulfonylethoxykarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin, t.t. 149 až 150 °C. Pro ^16^H21^N3°7® vypočteno: 48,11 % C, 5,30 % H, 10,52 % N, nalezeno: 47,99 % C, 5,22 % H,

10,37 % N.

111

Referenční příklad 120

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 51 se vyrobí cis-3-(2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido -4-(2-methylsulfonylethoxykarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin (syn isomer). Tento rpodukt se postupně při 150 až 170 °C odbarvuje a při 195 až 199 °C rozkládá.

IČ spektrum (v cm^-1): 3 250, 1 760, 1 690, 1 650 a 1 550. Pro C^H^ClNgOgS vypočteno: 36,61 8 C, 4,03 8 H, 16,01 8 N, nalezeno: 36,48 8 C, 4,08 8 H, 15,02 8 N.

Referenční příklad 121

Ve 3 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 1,197 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-methylsulfonylethoxykarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidinu, který se vyrobí podle referenčního příkladu 119. K roztoku se přidá 475 mg dimethyl-terc.butylsilyl-chloridu a za chlazení na 0 °C se přikape 0,46 ml triethylaminu. Směs se míchá 30 minut za chlazení ledem. Přidá se ethylacetát a voda. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou, vodným roztokem chloridu sodného a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým.

Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu (100 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:2, později 1:3). Získá se cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-methylsulfonylethoxykarbonylaminomethyl)-1-dimethyl-terc.butylsilyl-2-oxoazetidin jako pěna.

IČ spektrum cm ^): 3 330, 1 750, 1 720 a 1 695. NMR spektrum (CDCl^, ppm):

0,26 (3H, s, SiCH^) , 0,28 (3H, s, SiCH^), 0,96 (9H, s, terč.butylová ''kupina), 2,93 (3H, s, SO₂CH₃), 3,28 (2H, t, J = 6 Hz, CH₂SO₂), 4,50 (2H, t, J = 6 Hz, COOCH₂), 5,03 (1H, dd,

J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 5,15 (2H, s, fenyl-CHp, 6,18 (1H, d, J = 9 Hz, C₃~NH) , 7,38 (5H, s, fenylové protony).

Referenční příklad 122

Ve 20 ml ethanolu se rozpustí 514 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-methylsulfonylethoxykarbonylaminomethyl)-l-dimethyl-terc.buty.lsilyl-2-oxoazetidinu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 4,4 ml ethanolického hydroxidu sodného (0,5N). Směs se míchá 15 minut za chlazení ledem. K reakční směsi se přidají 2,2 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se extrahuje směsí methylenchloridu a tetrahydrofuranu. Extrakt se promyje vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

Za chlazení ledem se přidají 4 ml suché trifluoroctové kyseliny a 2 ml trifluoroctové kyseliny. Směs se míchá 30 minut. Rozpouštědlo se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (40 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1, později 1:2). Vyrobí se tak cis-3-benzyloxykarboxamido-4-trifluoracetylaminomethyl-2-oxoazetidin, t.t. 197 až 201 °C. IČ spektrum (v ^χ' cm ¹) : 3 280, 1 760, 1 705 a 1 690. Pro vypočteno: 48,70 % C, 4,09 % H, 12,17 % N, nalezeno: 48,31 % C,

4,00 % H, 12,01 % N.

Shora uvedenou reakcí se vyrobí také žluté krystalky vedlejšího produktu cis-3-benzyloxykarboxamido-4-trifluoracetylaminomethyl-l-dimethyl-terc.butylsilyl-2-oxoazetidinu, t.t.

130 až 135 °C. IČ spektrum (V cm^-1): 3 300, 1 765, 1 700 a 1 685.

Referenční příklad 123

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 67 se vyrobí cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido] -4-trifluoracetylarainomethyl-2-oxoazetidin (syn isomer,, t.t.. 220 až 225 °C (rozkl.).

112 νη γ» — 1

IČ spektrum ÍV_max' ^cnl ): 3 270, 1 760, 1 705 a 1 660. NMR spektruii. (DMSO-dg, ppm): 3,89 (3H, s, NOCH₃), 4,31 (2H, s, ClCHj), 5,22 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 7,43

Referenční příklad 124

Ve směsi 25 ml ethanolu a 5 ml Ν,Ν-diroethylfomaroidu se suspenduje 525 rr.g cjs-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiniinoacetomido]-4-(2-methylsulfonylethoxykatbonylaminomethyl)-2-oxoazetidinu (syn isomer), který se vyrobí podle referenčního příkladu 119.

K suspenzi se přidá 5 ml ethanolického hydroxidu sodného (0,5N). Směs se míchá 20 minut za teploty místnosti. Potom se přidá 2,5 rol IN kyseliny chlorovodíkové. Ethanol se za sníženého tlaku oddestiluje.,Odparek se rozpustí ve směsí 8 ml vody a 10 ml tetrahydrofuranu.

Za chlazení ledem a za míchání se přidá 185 mg hydrogenuhličitanu sodného, pak se přikape roztok 432 mg p-nitrobenzylesteru kyseliny chlormravenčí v 10 ml tetrahydrofuranu během 50 minut.

Směs se michá 20 minut za chlazení ledem. K reakční směsi se přidá 10 ml vody a 20 ml ethylacetátu. Směs se dobře protřepe. Organická vrstva se oddělí. Vodná vrstva se extrahuje ethylacetátem. Tento ethylacetátový extrakt a shora uvedená organická vrstva se spojí. Spojené podíly se promyjí vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje; Odparek se překrystaluje z ethylacetátu. Krystaly se odfiltrují.

Vyrobí se cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-(p-nitrobenzyloxykarbonylaminomethyl)-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t. 235 až 245 °C (rozkl.).

IČ spektrum <V™£, cm^-1): 3 380, 3 230, 1 760, 1 690, 1 660, 1 550 a 1 520.

Referenční příklad 125

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 39 se vyrábějí následující sloučeniny:

methylester cis-3-[]D-2- (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-fenylecetamido] -2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny:

beta-isomer: IČ spektrum (V^L cm ¹) : 1 770, 1 740, 1 710, 1 675, NMR spektrum (DMSOIuaX

-dg) ppm): 1,11 (3H, t, J = 7 Hz, N-CHjCHj) , 3,08 (3H, s, COOCH-j) , 4,30 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H) , 5,38 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 5,52 (1H, d, J = 7 Hz, fenyl-CH-), 8,6'8 (1H, s, N₁-H), 9,26 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH), 9,86 (1H, d, J = 7 Hz, fenyl-CH-NH).

alfa-isomer: IČ spektrum (v ^βχ' ^{cnl ! 1} 770, 1 740, 1 710 a 3 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,10 (3H, t, J = 7 Hz, N-CH₂CH₃), 3,55 (3H, s, COOCH₃), 4,40 (1H, d, J = = 6 Hz, C₄-H) , 5,20 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C-j-H) , 5,47 (1H, d, J = 7 Hz, fenyl-CH), 8,70 (1H, s, N₁~H), 9,25 (1H, d, J = 9 Hz, Cj-NH), 9,80 (1H, d, J = 7 Hz, fenyl-CH-NH).

cis-3-[]D—2— (4-ethyl-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido) -2-fenylacetamido]-4-methyl-2-oxoazetidin:

beta-isomer: IČ spektrum (V _cm 1). | 750, 1 710 a 1 670. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 1,15 (3H, d, J = 4 Hz, C₄~CH₃).

cis-3-[D-2-(4-ethy1-2,3-dioxo-l-piperazinkarboxamido)-2-fenylacetamido] -4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin:

vtjv· _ 1 beta-isomer: IČ spektrum (v _maxi cm 1:1 770, 1 710 a 1 670. NMR spektrum (CDClj, ppm): 1,85 (3H, s, OCOCHp.

113

25357 alfa-isoiner: IČ spektrum <^Vmax' ^cm_1)^{! 1 770}' ^{1 720 a 1} 670. ^NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 1,90 (3H, s’, OCOCHj) .

Referenční příklad 126

Způsobem podle referenčního příkladu 39 se zpracuje 300 mg D-2-[3-(furan-2-aldimino)-2-oxo-l-imidazolidinkarboxamido]-2-fenyloctové kseliny se 110 mg methylesteru cis-3-amino -2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny. Vyrobí se methylester cis-3-[D-2- 3-(furan-2-aldimi~ no) -2-oxo-l-imidazolidinkarboxamido] -2-fenylacetamido -2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny.

beta-isomer: IČ spektrum (V max' ^cm 5 : 1 760, 1 720 a 1 660. alfa-isomer: IČ spektrum (V ™χ' ^cn,5: 1 770, I 720 a 1 660 .

Stejným způsobem jako je shora popsáno se vyrobí následující sloučenina: methylester cis-[]D-2-J]3- (thiofen-2-aldÍmino--2-oxo- 1-imidazolidinkarboxamido] - 2-fenylacetamido] -2-oxoazetidin-4-karboxylová kyselina.

beta-isomer: IČ spektrum (v ^X5r, _c[n lj_; 765 , 1 725 a 1 660.

ΪΏ3.Χ

ZPr — 1 alfa-isomer: IČ spektrum (v _max> cm ): 1 770, 1 720 a 1 660.

Referenční příklad 127

3-amino-sloučenina (která se vyrobí z 0,8 g methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako v referenčním příkladu 3) se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 1,2 ml trimethylaminu. K roztoku se přikape roztok 1,2 g 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-diethylfosfonoacetyl-chloridu v 10 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá 2 a půl hodiny za teploty místnosti. Tetrahydrofuran se oddestiluje. K odparku se přidá ethylacetát a voda a směs se dobře protřepe. Organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným chloridem sodným a vysuší se nad bezvodým síranem sodným.

Rozpouštědlo se pak oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatograf .ií na koloně silikagelu (Eluce směsí chloroformu s methanolem v poměru 95:5). Vyrobí se methylester cis-3-[2-(2-chlbractamido-4-thiazoly1)-2~diethylfosfonoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny. IČ spektrum (V cm“¹): 3 250, 1 770, 1 750, 1 685, 1 540, 1 230, 1 050 a 1 025.

Referenční příklad 128

3-amino-sloučenina (která se vyrobí z 0,8 g methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny stejným způsobem jako shora v referenčním příkladu 3 se rozpustí ve 20 ml tetrahydrofuranu. Postupně se přidá 0,42 ml triethylaminu a 0,56 g 3-triethylsilylpropionylchloridu za chlazení ledem a za míchání. Směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Tetrahydrofuran se oddestiluje. K odparku se přidá voda a ethylacetát. Fáze se oddělí. Organická vrstva se promyje vodou, nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se překrystaluje ze směsi chloroformu s etherem. Krystaly se odfiltrují.

Vyrobí se tak methylester cis-3·; (2~triethylsilylethylkarboxamido)-2-oxoazetidin-4-kárbox ylovéi kyseliny, t.t: 143 až 145 °C. IČ spektrum (V ^cm 5 3 260, 1 790, 1 750, 1 640 a 1 540. Pro C^H^N^O^Si vypočteno: 53,47 % C, 8,33 % H, 8,91 % N, nalezeno: 53,54 % C,

8,40 % H, 8,73 %’ N.

3 572

114 .Referenční pí O Jed 129

Ve 100 ml methylenchloridu ne rozpustí 5,01 g 2,4-dimethoxybenzylaminu. K roztoku se přidá 4,2 g trans-cinnamy1 aldehydu a 30 g bezvodého síranu hořečnatého. Směs se míchá tři a půl hodiny za teploty místnosti. Potom se reakční směs-zfiltruje. K filtrátu se za chlazení ledem a za míchání přidá 8,4 ml triethylaminu. Během 30 minut se přikape roztok 7,0 g ftalimidoacetylchloridu v 50 ml methylenchloridu.

Směs se míchá dvě a půl hodiny zči teploty místnosti, promyje se vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a směs ε<· za sníženého tlaku zahustí. Ke koncentrátu se přidá 50 ml chloroformu. Sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří a odparek se nechá projít kolonou silikagélu (30 g). Eluát se odpaří a pevný odparek se rekrystaluje z ethylacetátu. Vyrobí se cis-3~ftalimido-4-(E)-styryl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin, t.t. 173 až 177 °C.

IČ spektrum (V ^KBr, cm ^): 1 750, 1 720 a 1 390. Pro vypočteno·: 71,78 % C, ma x z□ zq z ó

5,16 % H, 5,98 % N, nalezeno: 72,14 % C, 5,01 % H, 5,85 % N.

Referenční příklad 130

Ve 150 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 5 g cis-3-ftalimido-4-(E)-styryl-1-(2,4-dimethoxybenzy1)-2-oxoazetidinu. K roztoku se přidá 2,5 g 10% paladia na uhlí. Směs se míchá 30 minut v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Koncentrát se krystaluje z etheru. Krystaly se odfiltrují. Vyrobí se 4,8 g cis-3-ftalimido-4-(2-fenylethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinu, t.t. 148 až 150 °C.

IČ spektrum ( \)^KBr, cm b : 1 750 , 1 720 a 1 390. Pro C₉₀Ei_9ř-N„0_r vypočteno: 71,47 % C, r max zo z o z _)

5,57 % H, 5,96 % N, nalezeno: 71,55 % C, 5,45 % H, 5,75 % N.

Referenční příklad 131

Ve 35 ml dimethoxyethanu se suspenduje 4,1 g cis-3-ftalimido-4-(2-fenylethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinu. K suspenzi se přidá 1,4 ml methylhydrazinu. Směs se nechá stát tři dny za teploty místnosti. Výsledná sraženina se odfiltruje. Filtrát se odpaří. Odparek se rozpustí v ethylacetátu a roztok se třikrát extrahuje zředěnou kyselinou chlorovodíkovou. Hodnota pH roztoku se upraví na 7 až 8 přidáním hydrogenuhličitanu sodného.

Roztok se třikrát extrahuje chloroformem. Tento extrakt se promyje nasyceným vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým síranem sodným a za sníženého tlaku se odpaří.

Odparek se rozpustí v 50 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 20 ml propylenoxidu a pak se přikapou 3 ml karbobenzoxychloridu. Směs se míchá 2 hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se za sníženého tlaku odpaří. Odparek se chromatografuje na koloně silikagélu, eluce směsí chloroformu s ethylacetátem (1:1). Rozpouštědlo se pak oddestiluje a odparek se krystaluje z etheru. Krystaly se odfiltrují. Vyrobí se cis-3-benzyloxykarbóxamido-4-(2-fenylethyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin, t.t. 150 až 152 °C.

IČ spektrum (V cm“¹): 3 300, 1 760, 1 680, 1 535 a 1 265. Pro C₂gH₃₍₎N₂O₅ vypočteno:

70,86 % C, 6,37 % H, 5,90 % N, nalezeno: 70,68 i C, 6,44 % H, 6,09 % N.

Referenční příklad 132

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 2 se vyrobí cis-3-benzyloxykarboxamido-4-(2-fenylethyl)-2-oxoazetidin, t.t. 173 až 175 °C. IČ spektrum (V cm¹): 3 300,

770, 1 685, 1 540 a 1 260. Pro ^c19^H20^N2°3 ^vyP°^etenO! 70,35 % C, 6,22 % H, 8,64 % N, nalezeno: 70,13 % C, 6,05 % H, 8,48 % N.

115

Referenční příklad 133

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 67 re vyrobí cis-3-[2-(2-chloraeetaniido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4- (2-fenylethy1)-2-oxoazetidin (syn isomer). IČ spektrum (V^KBr, cm“¹): 3 260, 1 740, 1 700, 1 650 a 1 540.

Referenční příklad 134

Ve 40 ml chloroformu se rozpustí 9,6 g methylesteru 2-methoxyiminoacetoctové kyseliny.

Za míchání při teplotě 40 °C se přikape roztok 9,1 g bromu v 10 ml chloroformu. Směs se míchá 20 minut. Potom se vlije do směsi ledu s vodou. Organická vrstva se oddělí, promyje se postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje.

Vyrobí se 13,12 g oleje methylesteru 4-brom-2-methoxyiminoacetoctové kyseliny. Ke 40 ml ethanolu se přidá 10,74 g tohoto oleje a 4,4 g methylesteru kyseliny thiokarbamové. Směs se vaří jednu a půl hodiny pod zpětným chladičem. Ethanol se oddestiluje. Odparek se rozpustí v chloroformu, promyje se vodou a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Vyrobí se krystaly methylesteru 2-(2-hydroxy-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny, t.t. 97 až 98 °C.

IČ spektrum (\) ^ax' ^{cm : 1} 1 670, 1 440, 1 260, 1 150 a 1 040. NMR spektrum (CDCl₃, ppm): 3,93 a 4,03 (2 χ 3H, 2 x s, COOCH₃ a NOCH₃), 6,35 (1H, s, S^H).

Referenční příklad 135

Ve 3 ml ethanolu se rozpustí 1,0 g methylesteru 2-(2-hydroxy-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxy'iminooctové kyseliny. Za chlazení ledem se přikape 5 ml vodného roztoku hydroxidu draselného (1,3 g). Směs se nechá stát 4 hodiny, pH se upraví IN kyselinou chlorovodíkovou na 2 až 3 a roztok se třikrát extrahuje butanolem. Extrakty se spojí, vysuší nad bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Tímto postupem se vyrobí světle hnědý prášek 2-(2-hydroxy-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminooctové kyseliny, t.t. 143 až 145 °C (rozkl.).

IČ spektrum (V cm *): 1 740, 1 490, 1 620, 1 450, 1 170 a 1 040. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 4,02 (3H, s, NOCH₃) , 6,79 (1H, s, S^ H) , 11,76 {1H, s, COOH).

Referenční příklad 136

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 34 se vyrobí cis-3-[2-(2-hydroxy-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t. 202 až 204 °C (rozkl.). IČ spektrum (v cm^-1): 3 260, 1 775, 1 735, 1 685, 1 660, 1 520, .

440, 1 220 a 1 040. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,50 (3H, s, COOCH₃), 3,86 (3H, s, NOCHj), 4,33 (1H, d, J = 5 Hz, C/H) , 5,25 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 8 Hz), 6,23 (1H, s, S^H), 8,35 (1H, široký singlet, N/H) , 9,33 (1H, d, J = 8 Hz, C/NH) .

Referenční příklad 137

Ve 150 ml methanólu se rozpustí 2,14 g methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, který se vyrobí podle referenčního příkladu 1, Za chlazení ledem a za míchání se přidá 25 ml vodného roztoku uhličitanu draselného (0,83 g). Směs se míchá šest a půl hodiny za teploty místnosti. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku. K odparku se přidá voda, směs se promyje směsí ethylacetátu s etherem a roztok se okyselí IN kyselinou chlorovodíkovou. Výsledná sraženina se odfiltruje, promyje vodou a vysuší. Vyrobí se 1,95 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoO KRr —1 azetídin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 189 až 191 C. IČ spektrum (V _max< cm ): 3 300,

760, 1 705 a 1 690.

116

Referenční příklad 138

V 80 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 4,1 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny. K roztoku se přidají 4 ml chloridu kyseliny štavelové. Směs se vaří 30 minut pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se oddestiluje Odparek se promyje hexanem a rozpustí v 80 ml methylenchloridu. Za chlazení vodou s ledem se přidají 4 ml ethanolu a směs se 20 minut míchá. Rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se překrystaluje z etheru. Krystaly se odfiltruji. Vyrobí se bezbarvé krystalky ethylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylově kyseliny, které po rekrystalizaci z ethanolu tají při 117 až 118 °C.

TfRy· _ 1

IČ spektrum (V ~. cm ): 3 250, 1 770, 1 735 a 1 680. Pro C„,H_,N„O^ vypočteno:

ΙΠαΧ áj 2b z Z

62,43 % C, 5,92 % H, 6,33 % N, nalezeno: 62,43 % C, 5,91 % H, 6,05 % N.

Referenční příklad 139

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 2 se vyrobí ethylester cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kseliny, t.t. 134 až 135 °C. IČ spektrum (v cm^-1): 3 300, 1 800, 1 740 a 1 720. Pro ^C14^H16^N2^O5 vypočteno: 57,52 % .C, 5,51 % H, 9,58 % N, nalezeno: 57,58 % C, 5,44 % H, 9,60 % N.

Referenční příklad 140

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 3 se získá ethylester cis-3-amino-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, t.t. 105 až 106 °C (rozkl.). IČ spektrum (v max^' ^{om :}

400, 3 200, 1 745, 1 720 a 1 700. Pro C_gH₁₀N₂O₃ vypočteno: 45,56 % C, 6,37 % H, 17,71 % N, nalezeno: 45,66 % C, 6,20 % H, 17,70 % N.

Referenční příklad 141

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 4 se vyrobí následující sloučeniny:

Ethylester cis-3-[2-(2-ohloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny:

syn-isomer: t.t. 280 až 283 °C (rozkl.) '30 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

-- 5 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 7,42 (1H, s, S^, . IČ spektrum (v JJax°^' ^{cm 8} 1,20 (3H, t, J = 7 Hz, CHjCHj) H) .

230, 1 750, 5,73 (1H, dd, anti-isomer: t.t. 108 až 110 °C. IČ spektrum (V om ¹): 3 250, 1 760, I 720

IuaX a 1 650. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 1,20 (3H, t, J = 7 Hz, CH₂CH₃), 5,50 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 8,00 (1H, s, S^ H) .

Referenční příklad 142

V 60 ml suchého tetrahdyrofuranu se rozpustí 2 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, která se vyrobí podle referenčního příkladu 137. K roztoku se přidají 2 ml chloridu kyseliny ětavelové. Směs se vaří pod zpětným chladičem 30 minut. Rozpouštědlo se pak oddestiluje. Odparek se promyje hexanem a rozpustí ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu. Ke směsi se přidá za chlazení ledem s vodou anilin (1 ml) a směs se míchá 30 minut. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a promyje nejdříve etherem a pak methanolem. Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl) -4-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin, který po rekrystalizaci ze směsi chloroform-methanol taje při 255 až 257 °C.

117

IČ spektrum (v \ cíp ^}: 3 250, 1 760, 1 690 a 1 670. Pro C^yH^yN^Og vypočteno:

66,24 % C, 5,55 % H, 8,50 $, N, nalezeno: 65,80 % C, 5,34 % H, 8,34 % N.

Referenční příklad 143

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 2 se vyrobí cis-3-benzyloxykarboxamido~4O KRv —1

-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin, t.t. 235 až 238 C (rozkl.). IČ spektrum (V _max» cm }:

270, 1 760, 1 690 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 4,4 (1H, d, J - 5 Hz, C^-H),

5,0 .(2H, s, fenyl-CH₀), 5,15 (1H, dd, J = 5 Hz, J - 9 Hz, C^-H).

Referenční příklad 144

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 3 se vyrobí cis-3-amino-4-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin_ř t.t. 152 až 154 °C (rozkl.). IČ spektrum (v cm b : 3 300, 1 740 a 1 690.

Referenční příklad 145

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 4 se vyrobí cis-3-f2-(2-chloracetamido~4thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ-4-fenylkarbamoyl-2-oxoazetidin (syn isomer). NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,53 (3H, s, NOCH₃), 4,3 (2H, S, C1CH₂), 4,48 (1H, d, J = 5 Hz, C^-H),

5,57 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃~H).

Referenční příklad 146

Ve 160 ml methanolu se rozpustí 2,502 g methylesteru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, který se vyrobí podle referenčního příkladu 2. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 50 ml vodného roztoku uhličitanu draselného (1,242 g) . Směs se míchá 70 minut za teploty místnosti. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 9 ml IN kyseliny chlorovodíkové. Methanol se oddestiluje za sníženého tlaku. Zbylý vodný roztok se promyje ethylacetátem a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se chromatografuje na koloně Amberlitu XAD-II. Eluát se lyofilizuje. Vyrobí se bezbarvý prášek cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylátů draselného.

IČ spektrum (_v cm¹): 1 770, 1 755, 1 705, 1 675, 1 590, 1 410 a 1 320.

NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 3,82 (1H, d, J - 5 Hz, C^-H), 4,78 (lH, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₃~H), 5,01 (2H, s, CH^), 7,29 (5H, s, fenylové protony), 7,31 (1H, d, J - 9 Hz, C₃-NH), 8,26 (1H, široký singlet, N^-H).

Referenční příklad 147

V 5 ml Ν,Ν-dimetyhlformamidu se rozpustí 717 mg cis-3~benzyloxykarboxamido~2“oxoazeti“ •din-4-karboxylové kyseliny (jako draselná sůl). Za chlazení ledem a za míchání se k ní přidá 0,25 ml ethylesteru kyseliny bromoctové. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Přidá se 50 ml. vody a roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. K pevnému odparku se přidá ether. Odfiltrováním se získají bezbarvé krystalky cis-3-benzyloxykarboxamido-4-ethoxykarbonylmethyloxykarbony1-2-oxoazetidinu, t.t. 109 až 111 °C. ' ®

IČ spektrum (V cm“¹); 3 350, 3 260, 1 775, 1 710 a 1 675. Pro C_lgH_lgN₂O₇ vypočteno:

54,86 i C, 5,18 % H, 8,00 i N, nalezeno: 54,90 % C, 5,24 % H, 7,79 % N.

Referenční příklad 148

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 67 se vyrobí cis-3-£2-(2~chloracetamido~

-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidoJ -4-ethoxykarbonylmethyloxykarbonyl-2Oxoazetídin

118 (syn isomer), t.t. 226 až 231 °C (rozkl.). XČ spektrum (v ^cni 5 ^: 3 270 , 1 765, 1 750,

690 a 1 670. Pro ^cig^Hjg^C1N5°8^S vypočteno: 40,38 % C, 3,81 % H, 14,72 i N, nalezeno:

40,08 % C, 3,97 % H, 14,51 % N.

Referenční příklad 149

K methylesteru trans-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimetlioxybenzyl)-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, který se vyrobí podle referenčního příkladu 26, se přidá ether.

Směs se nechá ochaldit. Stáním se vyloučí krystaly, které se odsaji a promyjí vodou. Vyrobí se bezbarvé krystaly, t.t. 65 až 68 °C. Pro ^C22^B24^ÍÍ2°7 ^vYP°^^tello! 61,67 % c, 5,65 % H,

6,54 % N, nalezeno: 61,84 % C, 5,48 % H, 6,36 i N.

Shora uvedený produkt se redukuje působením hydridoboritanu sodného stejným způsobem jako v referenčním příkladu 5. Získá se produkt, který se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:4). Vyrobí se bezbarvý olej trans-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethy1-2-oxoazetidinu. IČ spektrum (V^_a®^tý, cm^-1): 3 400, 3 325, 1 740 (široký pás) a 1 030.

Referenční příklad 150

V 50 ml methylenchloridu se rozpustí 5,8 g trans-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxy benzyl)~4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu. K tomuto roztoku se za chlazení ledem a za míchání přidá nejdříve 2,29 g pyridinu a pak 1,54 ml acetylchloridu. Směs se míchá za teploty místnosti jednu hodinu. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí v ethylacetátu, promyje se postupně 3N kyselinou chlorovodíkovou, vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo’ se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí ve 300 ml acetonitrilu. Směs se vaří pod zpětným chladičem. Přitom se přikape vodný roztok, který obsahuje 5,87 g peroxosíranu draselného a 3,78 g hydrogenfosforečnanu draselného.

Po přikapání se směs vaří jednu hodinu pod zpětným chladičem. Acetonitri.1 se za sníženého tlaku oddestiluje. Zbylý vodný roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným a pak vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (140 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:2). Vyrobí se trans-3-benzyloxykarboxamido-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin, t.t. 119 až

121 °C. IČ spektrum (V ^KBr, cm^-1): 3 245, 1 750, 1 725, 1 705, 1 550, 1 270, 1 250 a max

035.

Referenční příklad 151

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 67 se vyrobí trans-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-acetoxymethyl-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t.

177 až 190 °C (rozkl.). IČ spektrum (v ??*, cm^-1): 3 180, 1 760, 1 735, 1 710, 1 640, max

565 a 1 040.

Referenční příklad 152

V 50 ml pyridinu se rozpustí 18,3 g trans-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl) -4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu. Za chlazení ledem se přidá 5,76 g methansulfonylchloridu. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti. Reakční směs se přidá k ethylacetátu a směs se promyje 6N kyselinou chlorovodíkovou, pak vodným hydrogenuhličitanem sodným a vodným chloridem sodným, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se rozpouštědlo oddestiluje. Tento odparek se rozpustí ve 400 ml methylethyl-ketonu. K roztoku se přidá 34,25 g jodidu sodného. Směs se zahřívá dvě a půl hodiny k teplotě varu pod zpětným chladičem. Potom se rozpouštědlo za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí v ethylacetátu.

119

Roztok se promyje nasyceným vodným siřičitanem sodným, vodným chloridem sodným, vysuší nad bezvodým-síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Tímto postupem se vyrobí olej trans-3-benzyloxykarboxamido-4-jodmethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinu, IČ spektrum (v cm^-1): 3 300, 1 760, 1 710, 1 605, 1 510, 1 285, 1

260 a 1 210. NMR spketrum (CDC1₃, ppm): 3,78 (6H,,s, 2 x OCH₃), 5,00 (2H, s, fenyl-CH₂), 7,28 (5H, s, fenylové protony).

Referenční příklad 153

Stejným způsobem jako v referenčním příkaldu 63 se vyrobí trans-3-benzyloxykarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-2-oxoazetidin. Tato sloučenina nekrystaluje. Byla proto vyčištěna chromatografií na sloupci silikagelu (350 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 2:1, později 1:2). IČ spektrum (V ^člstÝ, cm^-1): 3 280, 2 950, 1 750, 1 710, 1 605, max

505, 1 260 a 1 210. NMR spektrum (CDClg, ppm): 1,20 (3H, d, J = 6 Hz, C₄-CH₃), 3,75 (6H, s, 2 x OCH₃), 5,02 (2H, s, fenyl-CH₂), 5,55 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 8 Hz, C^-H), 7,21 (5H, s, fenylové protony).

Referenční příklad 154

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 66 se vyrobí trans-3-benzyloxykarboxamido-4-methyl-2-oxoazetidin, t.t. 109 až 111 °C. IČ spektrum (V cm ^): 3 320, 3 220, 1 780,

690, 1 535, 1 450, 1 265, 1 045 a 730.

Referenční příklad 155

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 67 se vyrobí trans-3-^2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamidó2-4-methyl-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t. 240 až 248 °C (rozkl.). IČ spektrum cm^-1): 3 330, 1 740, 1 680, 1 665, 1 575, 1 540, 1 355, a 1 045.

Referenční příklad 156

V 1,4 ml suchého tetrahydrofuranu se rozpustí 140 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidinu. K roztoku se přidá 0,1 ml 40% roztoku methylaminu a jedna kapka kyseliny octové. Směs se nechá stát v chladnu (5 °C) čtyři hodiny. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje a promyje etherem. Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methylkarbamoyl-2-oxoazetidin, který po rekrystalizaci ze směsi ethylacetátu a methanolu taje při 207 až 208 °C. IČ spektrum (v cm ¹) : 3 270, 1 770, 1 700 a 1 660. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,56 (3H, d, J = 5 Hz, NHCÍtj), 4,13 (1Η, d, J = 5 Hz, C₄~H), 7,33 (5H, s, fenylové protony), 8,33 (lh, d, J = 5 Hz, NHCHj), Pro ^χ₃®χ5^Ν3θ4 vypočteno: 56,30 % C, 5,45 % H, 15,15 % N, nalezeno: 56,17 % C, 5,31 % H, 15,23 % N.

Referenční příklad 157

Ve směsi 50 ml tetrahdyrofuranu a 50 ml methanolu se rozpustí 831 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methylkarbamoyl-2-oxoazetidinu. K roztoku se přidá 830 mg 5% paladia na uhlí. Směs se míchá jednu hodinu v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odfiltruje. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Vyrobí se 410 mg bezbarvého prášku cis-3-amino-4-methylkarbamoyl-2-oxoazetidinu. IČ spektrum (V ”_a ^1Ol( cm ¹): 3 300, 1 750 a 1 650. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,70 (3H, d, J = 5 Hz, NHCH₃), 3,96 a 4,23 (2 X 1H, 2 x d, J = 5 Hz, C₃~H a C₄~H).

Tento· produkt (320 mg) se rozpustí ve směsi 6 ml vody a 6 ml tetrahydrofuranu. K tomuto roztoku se přidá 500 mg hydrogenuhličitanu sodného. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 960 mg hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetyl-chloridu.

Směs se míchá jednu hodinu. Tetrahydrofuran se oddestiluje. Zbylá směs se zfiltruje. Výsledný prášek se promyje postupně vodným hydrogenuhlčiitanem sodným, vodou, ethanolem a etherem.

120

Vyrobí εο cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-methylkarbamoyl-2-oxoazetídin (syn isomer). IČ spektrum cm b : 3 220, 1 750, 1 700 a 1 660. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm): 2,50 (3H, d, J = 5 HZ, NHCHj), 3,76 (3H, s, NOCHj),

5.3 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C.₃-H) , 7,28 (1H, s, SyH), .7,8 (1H, d, J = 5 Hz, NHCHj),

8.3 (1H, br s, Ν_χ-Η) .

Referenční příklad 158

Zopakuje se postup podle referenčního příkladu 91 s tím, že se používá methylester trans-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny místo odpovídající cis-sloučeniny. Vyrobí se tak krystaly,trans-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino]acetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidinu (syn isomer), t.t. 110 až 120 °C (rozkl.).

IČ spektrum (V cm^-1): 3 280, 2 980, 1 790 až 1 740, 1 680 a 1 525. Pro ^C23^íi23^C1N6°10^S vypočteno: 45,21 % C, 3,79 % H, 13,76 % N, nalezeno: 45,60 % C, 4.,14 % H, 13,14 % N.

Referenční příklad 159

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 81 se vyrobí následující sloučeniny:

N-(1-methoxykarbonyl-l-methylethoxy)ftalimid, t.t. 106 až 107 °C IČ spektrum (V cm^-1): 2 990, 2 960, 1 790 a 1 740. Pro ε_χ3Η_χ3ΝΟ₅ vypočteno: 59,31 % C, 4,98 % H, 5,32 % N, nalezeno: 59,60 % C, 4,98 % H, 5,22 % N. \

N-[l-methyl-1-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)ethoxyftalimid. IČ spektrum cm^-1): 2 940, 1 790 a 1 735. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 0,10 (9H, s, SiMe₃>, 0,92 (2H, t, J = 9 Hz, CH₂Si), 1,62 (6H, s, NOCMe₂), 4,31 (2H, t, J = 9 Hz, COOCHj), 7,73 (4H, s, aromatické protony).

Referenční příklad 160

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 82 se vyrobí následující sloučeniny:

čistý -1

O-(1-methoxykarbonyl-l-methylethyl)hydroxylamin. IČ spektrum <^v _max , om ): 3 325,

980, 2 950, 1 735. NMR spektrum (CDClj, ppm): 1,43 (6H, s, CMe₂), 3,75 (3H, s, COOCH₃>, 5,33 (2H, br s, NH₂).

O-[l-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)ethyl] hydroxlamin. IČ spektrum ( V A cm^-1): 3 320, 2 950 a 1 730. NMR spektrum (CDCl-j, ppm): 0,10 (9H, s, SiMe₃), 1,12 (2H, t, CH₂Si), 1,45 (6H, s, NOCMe₂), 4,25 (2H, t, J » 9 Hz, COOCHj), 5,12 (až 5,43 (2H, široký pás, NH₂).

Referenční přiklad 161

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 83 se vyrobí následující sloučeniny:

2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(l-methoxykarbonyl-l-methylethoxyimino)octová kyselina. IČ spektrum (V^_ax< cm^-1): 3 200, 2 980, 1 750 a 1 680. NMR spektrum (CDClj, ppm):

1,58 (6H, s, CMe₂), 3,72 (3H, s, COOCH-j) , 4,3 (2H, s, ClCH₂) , 7,33 (1H, s, thiazolový 5-H) .

I

2- (2chloracetamido-4-thiazolyl)-2-^1-methyl-l-(2*trimethylsilylethoxykarbonyl)ethoxyimino] octová kyselina. IČ spektrum (V cm b: 3 420, 3 200, 2 960, 1 740 a 1 730.

121

Referenční příklad 162

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 84 se vyrobí hydroohlorid 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(1-methoxykarbonyl-l-methylethoxyimino)acetyl-chloridu, t.t. 105 až 115 °C. IČ spektrum (V cm^-1): 2 980, 1 790, 1 745 a 1 700. Pro C₁₂H₁₃C1₂N₃C>₅S.HC1 vypočteno: 34,42 % C, 3,37 % H, 10,03 % N, nalezeno: 34,94 % C, 3,46 % H, 10,21 % N.

Referenční příklad 163

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 85 se vyrobí cis-3-β2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(1-methoxykarbonyl-l-methylethoxyimino)acetamidó] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin (syn isomer), t.t. 212 až 214 °C (rozkl·.). IC spektrum (V cm^-'¹') ; 3 300, 3 080,

975, 1 780 až 1 750, 1 720 a 1 660. Pro C^yí^gClNgOgS vypočteno: 41,68 % C, 4,12 % H,

14,30 % N, nalezeno: 41,47 % C, 4,14 % H, 14,06 % N.

Referenční příklad 164

Ve 25 ml methylenchloridu se rozpustí 820 mg 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[Ί-methyl-1-(2-trimethylsiíylethoxykarbonyl)ethoxyiminooctové kyseliny. K tomuto roztoku se za chlazení ledem přidá 221 mg triethylaminu a 380 mg chloridu fosforečného. Směs se míchá 15 minut za chlazení ledem a dvě hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se zahustí za sníženého tlaku.

Odparek se rozpustí v 5 ml tetrahydrofuranu. Získá se tak roztok, který obsahuje chlorid kyseliny.

Vedle toho* se ve směsi 5 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody rozpustí 219 mg cis-3-amino-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidinu. K tomuto roztoku se přidá 638 mg hydrogenuhličitanu sodného za chlazení ledem. K tomuto roztoku se přikape za míchání shora uvedený roztok chloridu kyseliny. Směs se míchá 15 minut za chlazení ledem a pak jednu hodinu za teploty místnosti. Roztok se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje.

Vyrobí se cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)~2-[1-methyl-l-(2-trimethylsilylethoxykarbonyl)ethoxyimino] acetamidó]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin (syn isomer).

IČ spektrum (V ^KBr, cm^-1): 3 280, 2 950, 1 760, 1 730 a 1 685. NMR spektrum (CDC1, + DMSO-d,, max o o ppm): 1,18 (2H, CH₂Si), 1,81 (6H, N0CMe₂), 4,40 (2H, COOCHJ, 4,44 (2H, s, C1CH₂), 4,67 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,88 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, Cj-H), 7,57 (1H, s, S^, Η) ,

8,03 (1H, br s, N₂~H) , 8,29 (1H, d, J = 9 Hz, C-j-NH) . Ά

Referenční příklad 165

Ve 20 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1,5 g methylesetru cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, který se vyrobí podle referenčního příkladu 2. K roztoku se přidá 10 ml 1M vodného chloridu amonného. Za míchání při teplotě místnosti se přidá 0,5 ml vodného amoniaku (25 až 28%) a směs se míchá tři hodiny. Potom se přidají další 2 ml vodného amoniaku. Směs se míchá 16 hodin. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku oddestiluje. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje, promyje se nejdříve vodou, pak etherem a vysuší. Vyrobí se tak cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyl-2-oxoazetidin, t.t. 236 až 237 °C (rozkl.) .

IČ spektrum (v cm^-1): 3 400, 3 300, 3 200, 1 760 a 1 670. NMR spektrum (DMSO-d_g, ppm): 4,14 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 5,05 (2H, s, fenyl-CH₂), 5>08 (1H, dd, J = 6 Hz, J = = 10 Hz, C₃~H), 7,36 (5H, s, aromatické protony). Pro ^εχ2^Η13^Ν3°4 ^vyP°°^teno: 54,57 % C,

4,98 % H, 15,96 % N, nalezeno: 54,93 % C, 4,90 % H, 15,65 % N.

122

Stejným způsobem jako shora uvedeno se vyrobí odpovídající trans-sloučenina.

Referenční příklad 166

V 15 ml ethanolu se suspenduje 304 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyl-2-oxoazetidinu. K suspenzi se přidá 304 mg 5% paladia na uhlí. Směs se míchá 1,5 hodiny za teploty místnosti v atmosféře vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se rozpustí ve směsi 6 ml tetrahydrofuranu a 6 ml vody. Za chlazení ledem se přidá 534 mg hydrogenuhličitanu sodného. K tomuto roztoku se přidá 686 mg hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-£l-methy1-1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] acetyl-chloridu, který se připraví podle shora uvedeného referenčního příkladu 90.

Směs se míchá 15 minut za chlazení ledem a jednu hodinu za teploty místnosti. Potom se přidá 200 ml ethylacetátu, kterým se roztok extrahuje. Organická vrstva se dvakrát promyje O,1N vodným roztokem hydroxidu sodného, jednou vodným chloridem sodným, vysuší sé nad bezvodým síranem hořečnatým a rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Vyrobí se tak cis-3-[2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-Ql-methyl-l-(p-nitrobenzxyloxykarbonyl)ethy1oxyimino] acetamido]-4-karbamoyl-2-oxoazetidin (syn isomer) jako pěna, t.t. 144 až 147 °C.

IČ spektrum (v cm ^): 3 380, 1 760, 1 750 a 1 680. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

1,52 (6H, s, 2 x CH₃), 4,27 (1H, d, J = 6 Hz, C₄~H), 4,34 (2H, s, C1CH₂>, 5,32 (2H, s, COOCH₂), 5,46 (1H, dd, J = 6 Hz, J = 9 Hz, C₃-H) , 7,41 (1H, s, S^/H).

Stejným způsobem jako shora uvedeno se vyrobí odpovídající trans-sloučenina.

Referenční příklad 167

V 80 ml methylenchloridu se rozpustí 4 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl) -4-hydroxymethyl-2-oxoazetidinu, který se vyrobí podle referenčního příkladu 5.

Za chlazení směsí ledu a vody se k roztoku přidá 0,9 ml chlorsulfonylisokyanatanu a směs se míchá dalších 10 minut. Reakční směs se přikape k 60 ml vodného roztoku siřičitanu sodného (2,8 g) za chlazení směsí ledu a vody a za míchání. Směs se míchá jednu hodinu za teploty místnosti, přičemž vypadávají krystaly.

Krystaly se rozpustí přidáním methylenchloridu. Methylenchloridová vrstva se oddělí, promyje se vodným chloridem sodným a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje. K odparku se přidá ether. Výsledné krystaly se odfiltrují. Vyrobí se tak

3,3 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-karbamoyloxymethyl-2-oxoazetidinu. IČ spektrum _Cm^-1) : 3 400, 3 300, 3 200, 1 760 a 1 690.

Shora uvedený produkt se přidá ke směsi 75 ml acetonitrilu a 37,5 ml vody. Ke směsi se přidá 6,5 g peroxosíranu draselného a 3,9 g hydrogenfosforečnanu draselného. Směs se míchá v proudu argonu jednu hodinu za zahřívání na 95 C. Po ochlazení se přidá ethylacetát. Organická vrstva se oddělí, promyje se vodným chloridem sodným a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje. K odparku se přidá ether. Nerozpustné materiály se odfiltrují a vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (90 g, eluce směsí chloroformu s methanolem a ethylacetátem v poměru 85:10:5). Vyrobí se bezbarvé krystaly cis-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyloxymethyl-2-oxoazetidinu, které tají při 205 až 207 °C.

IČ spektrum (v ^cm ^) ^! 430, 3 300, 1 760 a 1 700. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

6,33 (2H, br s, NH₂) , 7,30 (5H, s, C_gH₅), 7,8 (1H, d, J = 9 Hz, C₃~NH), 8,16 (1H, br s,

N₂~H). Pro C^₃H^₅N₃O₅ vypočteno: 53,23 % C, 5,15 % H, 14,32 % N, nalezeno: 53,33 % C,

4,90 % H, 14,09 % N.

123

Referenční příklad 168

Ve směsi 30 ml tetrahydrofuranu a 30 ml vody se rozpustí 3 g methylesteru trans-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, který se vyrobí podle referenčního příkladu 27. K tomuto roztoku se za chlazení ledem přidá nejdříve 6 ml (IM) vodného roztoku chloridu amonného a pak 4' ml 25 až 28% vodného amoniaku. Směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku oddestiluje. Ke zbylému vodnému roztoku se přidá chlorid sodný a roztok se dvakrát extrahuje směsí chloroformu s ethanolem (v poměru 3:1). Extrakty se spojí, vysuší se nad bezvodým síranem horečnatým a rozpouštědlo se ve vakuu oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografíí na silikagelu (180 g, eluce ethylacetátem, pak směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 8:1). Vyrobí se trans-3-benzyloxykarboxamido-4-karbamoyl~2-oxoazetidin, t.t. 179 až 184 °C.

IČ spektrum (V max' ^{crn :} 280, 1 760, 1 695 a 1 660. NMR spektrum (DMSO-dg, ppm):

3,90 (1H, d, J = 3 Hz, C₄~H), 4,42 (1H, dd, J = 3 Hz, J = 9 Hz, C^-H), 8,04 (1H, d, J = “ 9 Hz, C₃-NH).

Referenční příklad 169

Ve 300 ml methylenchloridu se rozpustí 31,0 g čerstvě předestilovaného metakroleinu.

K roztoku se přidá 36,9 g 2,4-dimethoxybenzylaminu. K tomuto roztoku se přidá 100 g bezvodého síranu sodného a 440 mg monohydrátu p-toluensulfonové kyseliny. Směs se míchá 3 hodiny za teploty místnosti. Reakčni směs se zfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí ve 300 ml methylenchloridu. Sa chlazení ledem a za míchání se přikape roztok 24,5 g triethylaminu ve 100 ml methylenchloridu. Pak se během asi jedné hodiny přikape roztok 49,4 g ftalimidoacetyl-chloridu ve 300 ml methylenchloridu. Směs se míchá přes noc za teploty místnosti.

Tato reakčni směs se zfiltruje. Nerozpustné materiály se promyjí methylenchloridem. Filtrát se spojí s promytým dichlormethanovým roztokem a spojené podíly se zahustí za sníženého tlaku na objem 0,5 litru. Koncentrát se promyje postupně 200 ml IN kyseliny chlorovodíkové, 200 ml vody, 300 ml 2% vodného hydrogenuhličitanu sodného (dvakrát) a 200 ml vody a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu (400 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1).

Vyrobí se tak 55,8 g surového produktu cis~3~ftalimido-4-isopropenyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl) -2-oxoazetidinu . Tento produkt se rozpustí v 500 ml methanolu a roztok se smíchá s 25 g 5% paladia na uhlí. Roztok se míchá 7 hodin v atmosféře vodíku, přičemž se absorbuje 870 ml vodíku, katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Koncentrát se rozpustí v ethylacetátu, promyje se nejdříve třikrát (100 ml) IN kyselinou chlorovodíkovou a pak jednou vodným chloridem sodným. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku.

Získá se 47 g odparku. Tento odparek se rozpustí v 700 ml ethanolu. K roztoku se přidá 47 g 5% paladia na uhlí. Směs se míchá 24 hodiny v atmosféře vodíku, přičemž se absorbuje 1 900 ml vodíku. Reakčni směs se zfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (400 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1). Rozpouštědlo se oddestiluje a k odparku se přidá ethanol. Výsledná krystalická sraženina se odfiltruje. Získá se 8,6 g cis-3-ftalimido-4-isopropyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinu. Matečný louh se zahustí a zbytek se rozpustí ve 450 ml ethanolu. Produkt se katalyticky zredukuje za použití 5% paladia na uhlí (15 g).

Absorbuje se 700 ml vodíku. Katalyzátor se odfiltruje a filtrát se zahustí. Získá se krystalická sraženina. Tato krystalická sraženina se odfiltruje, promyje ethanolem a vysuší. Vyrobí se tak další podíl (5,3 g) shora uvedeného 4-isopropyl-derivátu. Rekrystalizací z ethanolu se získají bezbarvé krystaly, které tají při 151 až 152 °C.

124

Hmotové spektrum: m/z 408 (M⁺). IČ spektrum (_v ^_ax ^Oli cm^-1): 1 760 a 1 715.

Pro C₂₃H,₄N₂O₅ vypočteno: 67,63 i C, 5,92 % II, 6,86 % N, nalezeno: 67,53 % C, 5,89 % H,

6,79 % N.

Referenční příklad 170

Ve 170 ml dimethoxyethanu se rozpustí 8,5 g cis-3-ftalimido-4~isopropy1-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinu. Za chlazení ledem a za míchání se přikape 2,1 ml methylhydrazinu. Směs se míchá 4 hodiny za teploty místnosti a pak 2 hodiny při teplotě 35 až 40 °C. Reakční směs se zfiltruje a filtrát se za sníženého tlaku zahustí. Ke zbytku se přidají předem odfiltrované krystaly, přidá se 120 ml dichlormethanu a směs se míchá 3 hodiny při teplotě 60 až 70 °C. Po ochlazení se reakční směs zfiltruje a filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se rozpustí v ethylacetátu. Roztok se extrahuje nejdříve 50ml, potom 20ml dávkou IN kyseliny chlorovodíkové a extrakt se promyje etherem. Po přidání 8,4 g hydrogenuhličitanu sodného se oddělí olej. Tento olej se extrahuje chloroformem, promyje se vodným chloridem sodným a vysuší se nad bezvodým síranem sodným.

Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí v 10 ml methylenchloridu. K roztoku se přidá 30 ml propylenoxidu. Za chlazeni ledem a za mícháni se pak přikape roztok 3,55 g karbobenzoxychloridu v 10 ml methylenchloridu, přičemž vypadávají krystaly. Přidá se 70 ml propylenoxidu a 30 ml methylenchloridu a směs se míchá za teploty místnosti.

Přitom se shora uvedené krystaly postupně rozpouštějí na jasný roztok (během 4 hodin). Rozpouštědlo se pak oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (250 g, eluce směsí hexanu s ethylacetátem v poměru 1:1). Krystalizací z etheru se získá 4,7 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-isopropyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinu, který taje při 123 až 125 °C.

IČ spektrum (ν2ϊ^^θ1> cm ¹): 3 300, 1 760 a 1 690. Pro C„,H._QN₉0_K vypočteno: 66,97 i C, max 22 2o 2

6,84 % H, 6,79 % N, nalezeno: 66,96 % C, 6,83 % H, 6,81 % N.

Referenční příklad 171

Ke směsi 50 ml acetonitrilu a 25 ml vody se přidá 2,06 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-isopropyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinu, 1,89 g peroxosíranu draselného a 1,13 g hydrogenfosforečnanu draselného. Směs se zahřívá na 95 °C za míchání 2 hodiny pod zpětným chladičem. Po ochlazení ^zse acetonitril za sníženého tlaku oddestiluje. Přidá se 50 ml vody. Výsledný roztok se extrahuje 200 ml ethylacetátu. Extrakt se promyje dvěma lOOml dávkami 2% vodného hydrogenuhličitanu sodného a jednou vodným chloridem sodným. Po vysušení nad bezvodým síranem sodným se rozpouštědlo oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se trochu zahřeje s 50 ml benzenu a nechá se ochladit. Nerozpustné materiály se odfiltrují a promyjí nejdříve bezenem, pak malým množstvím etheru.

Vyrobí se 1,1 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-isopropyl-2-oxoazetidinu, který taje při 184 až 185 °C. IČ spektrum (V cm : 3 340, 1 760, 1 690, Pro ^C^4^H^8^N2°3 ^vYP^očteno:

64,10 % C, 6,92 % H, 10,68 % N, nalezeno: 63,58 % C, 6,75 % H, 10,47 % N.

Referenční příklad 172

Ve 30 ml ethanolu se suspenduje 1,0 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-isopropyl-2-oxoazetidinu. K suspenzi se přidá 1,0 g 5% paladia na uhlí. Suspenze se míchá 30 minut v atmosféře vodíku. Katalyzátor se pak odfiltruje. Filtrát se odpaří dosucha za sníženého tlaku. Vyrobí se tak 430 mg krystalů cis-3-araino-4-isopropyl-2-oxoazetidinu, které tají při 91 až 93 °C.

KRr — 1

IČ spektrum (ν' _max< cm ) : 3 350 až 3 150, 1 735. NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 0,95 (6H, d, J = 6 Hz, 2 x CH₃) , 1,59 (2H, br s, NH₂>, 3,2(1H, dd, J = 5 Hz, J = 9 Hz, C₄~H), 4,17 (1H, d, J = 5 Hz, C₃-H).

125

Pro C₆H₁₂N₂O vypočteno: 56,22 % C, 9,44 % H, 21,86 % N, nalezeno: 56,35 % C, 9,45 % H, 21,38 % N.

Referenční přiklad 173

Ve 100 ml methylenchloridu se rozpustí 3,7 g p-anisidinu. K roztoku se přidá 4,2 g trans-cinnamylaldehydu a 30 mg bezvodého síranu hořečnatého. Směs se míchá dvě hodiny za' teploty místnosti. Reakční směs se zfiltruje a odfiltrovaný materiál se promyje 60 ml dichlor methanu. Filtrát a promytý dichlormethanový podíl se spojí. Za chlazení ledem a za míchání se přidá nejdříve 8,4 ml triethylaminu a pak se přikape roztok 7 g ftalimidoacetylchloridu* v 50 ml methylenchloridu. Směs se míchá jednu a půl hodiny za teploty místnosti. Reakční směs se promyje vodou a vodným chloridem sodným. Methylenchlorid se oddestiluje za sníženého tlaku.

K odparku se přidá 50 ml chloroformu. Nerozpustné materiály se odfiltrují. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Odparek se krystaluje z 25 ml ethylacetátu. Krystaly se odfiltruji. Vyrobí se tak cis-3-ftalimido-4-(E)-styryl-1-(p-methoxyfenyl)-2-oxozaetidin, který taje při 202 až 203 °C. IČ spektrum (V cm¹): 1 740 a 1 720. NMr spektrum (CDC1₃, ppm): 3,74 (3H, s, OCHj), 5,00 (1H, dd, J = 5 Hz, J = 7 Hz, C/H) , 5,65 (1H, d, J = 5 Hz, C,-II) , 6,24 (1H, dd, J = 7 Hz, J = 16 Hz, H ), 6,78 (1H, d, J = 16 Hz, _-fenyl.

Pro ^C16^H2O^N2°4 ^vyP°^^tenO! 73,57 % C, 4,75 % H, 6,60 % N, nalezeno: 73,56 % C, 4,58 % H, 6,87 % N.

Referenční příklad 174

Ve 25 ml tetrahydrofuranu se rozpustí 1 g cis-3-ftalimido-4-(E)-styryl-1-(p-methoxyfenyl) -2-oxoazetidinu. K tomuto roztoku se za míchání při teplotě -5 °C až -10 °C přikape roztok dusičnanu ceričitoamonného (3 g) v 10 ml vody, během pěti minut. Směs se míchá dvacet minut při -5 °C až 0 °C. Tetrahydrofuran se za sníženého tlaku oddestiluje a odparek se protřepe s ethylacetátem a vodou. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje vodným siřičitanem sodným, potom vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (eluce směsí chloroformu s ethylacetátem v poměru 7:3). Produkt se krystaluje ze směsi ethylacetátu s etherem.

Vyrobí se cis-3-ftalimido-4-(E)-styryl-2-oxoazetidin, který taje při 168 až 170 °C.

IČ spektrum (V cm ¹) : 3 250, 1 750 a 1 720. NMR spektrum (CDCl^, ppm): 4,68 (1H, dd,

J = 5 Hz, J = 8 Hz, C/H) , 5,57 (1H, d, J = 5 Hz, C/H) , 6,66 (1H, s, N/H) . Pro C₁₉H₂₄N₂O₃ vypočteno: 71,69 % C, 4,43 % H, 8,80 % N, nalezeno: 71,61 % C, 4,37 % H, 8,55 % N.

Referenční přiklad 175

V 6 ml Ν,Ν-dimethylformamidu se rozpustí 547 g cis-3-ftalimido-4-(E)-styryl-2-oxoazetidinu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 0,36 ml triethylaminu a 323 mg terc.butyldimethylsilylchloridu. Směs se míchá 30 minut a pak 4 hodiny za teploty místnosti. Potom se reakční směs protřepe s ethylacetátem a s vodou. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se dvakrát vodou, jednou nasyceným vodným chloridem sodným a vysuší nad bezvodým síranem sodným. Za sníženého tlaku se zahustí a zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu (eluce chloroformem). Produkt se překrystaluje z etheru.

Vyrobí se cis-3-ftalimido-4-(E)-styryl-1-(terc.butyldimethylsilyl)-2-oxoazetidin, který taje při 167 až 168 °C. IČ spektrum (v _cm 1). χ 759 _a χ 715.'NMR spektrum (CDCl^, ppm): 4,58 (1H, m, C/H) , 5,62 (1H, d, J = 6 Hz, C/H) . Pro ^C25^H28^N2°3^S1 vypočteno: 6Í,41 % C 6,52 % H, 6,48 % N, nalzeno: 69,22 % C, 6,46 % H, 6,48 % N.

126

Referenční příklad 176

V 5 ml dimethoxyetlianu se suspenduje 440 mg cis-3-ftalimido-4-(E)-styryl-l-(terč.butyldimethylsilyl ) -2-oxoazetidinu. K suspenzi se přidá 0,26 ml methylhydřazinu a směs se míchá 30 minut za teploty místnosti. Rozpouštědlo Se pak za sníženéhb tlaku oddestiluje. Odparek se rozpustí v 5 ml methylenchloridu a roztok se nechá stát přes noc. Sraženina se odfiltruje. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se vyčistí Chromatografií na sloupci silikagélu (eluce směsí chloroformu s ethylacetátem v poměru 6:4). vyrobí se olej cis-3-amino-4-(E)-styryl-l-(terč.butyldimethylsilyl)-2-oxoazetidinu. Tento olej se rozpustí v 10 ml tetrahydrofuranu. Za chlazení a za míchání se přidají 0,2 ml triethylaminu a dále 0,212 hydrochloridu 2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetyl-chloridu. Směs se míchá za chlazení ledem 10 minut, potom 30 minut za teploty místnosti, načež se směs protřepe s ethylacetátem a vodou.

Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným chloridem sodným a vysuěí se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagélu (eluce směsí chlorformu s ethylacetátem v poměru 7:3). Produkt se překrystaluje z etheru. j

Vyrobí se cis [-2- (2-Chloracetamido-4-thaizolyl) -2-methoxyiminoacetamido’]-4- (E) -styrylr -1-(terč.butyldimethylsilyl)-2-oxoaZetidin (syn isomer), který taje při 228 až 231 °C / (rozkl.). IC spektrum Cm“¹): 1 725 a 1 670. NMR spektrum (CDClj, ppm): 3,15 <3H, s, OCHjj), 4,20 (2H, s, C1CH₂), 4,63 (IH, m, C₄~H), 5,50 (IH, dd, J = 6 Hz, J = 6 Bzř, Cj-H) , 7,20 (IH, s, S \^,H), 8,50 (IH, d, J = 6 HZ, Cg-NH).

Referenční příklad 177

Za míchání a v proudu dusíku se 50 ml suchého tetrahydrofuranu ochladí na -78 °C.

Potom se k němu přidá 20 ml 15% roztoku butyllithia v hexanu. Přikape se 3,66 ml diisopropylaminu a směs se míchá 15 minut při teplotě -78 °C. Ke směsi se přikape roztok 3,1 g 2,2-dimethyl-l-aza-3-oxabicyklo [4.2.0] oktan-8-onu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá jednu hodinu při teplotě -78 °C. Potom se přikape roztok 4,34 g p-toluensulfonyl-azidu v 15 ml suchého tetrahydrofuranu. Směs se míchá jednu a půl hodiny při teplotě v rozmezí od -50 do -60 °C. K této směsi se přikape 5,1 ml trimethylsilyl-chloridu a reakční směs se vaří pět hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se nerozpustné materiály odfiltrují.

Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se protřepe s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje vodou, vysuší nad bezvodým síranem sodným a zaJUisW se za sníženého tlaku. Rozpouštědlo se oddestiluje. Odparek se vyčistí chromatografií na koloně silikagélu.

Vyrobí se 2,2-dimethyl-7-a2ido-l-aza-3-exabioyklo [4.2.0]-oktan-8-on jako směs cisKBf —1 a trans-isomerů (v poměru 1:4). IC spektrum (V_max» ^cm )« ² 100 a 1 750. NMR spektrum (CDClj, ppm): 4,20 (d, J “ 1,5 Hz, trans-Cj-H), 4,68 (d, J “ 5 Hz, cis-Cj-H).

Krystalizací shora uvedené směsi z diisopropyletheru selektivně vykrystaluje trans-sloučenina, která taje při 78 až 80 °C.

Referenční příklad 178

Ve 30 ml acetonu se rozpustí 330 mg trana-2,2-dimethyl-7-azido-l-aza-3-oxabicyklo[4.2.0]-oktan-8-onu. Za chlazení ledem a za míchání se přidá 3,3 ml (8N roztoku) Jonesova činidla. Směs se míchá dvě a půl hodiny. Potom se přidá 5 ml isopropylalkoholu a směs se míchá dalších 10 minut. Materiály, kterě zůstanou nerozpuštěny, se odfiltrují celitem. Filtrát se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se protřepe s tetrahdyrofuranem a s malým

127 množstvím nasyceného vodného chloridu sodného. Tetrahydrofuranová vrstva se oddělí a extrahuje se třikrát tetrahydrofuranem. Tetrahydrofuranové vrstvy se spojí a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. K roztoku se přidá roztok diazomethanu v etheru. Směs se nechá stát. Rozpoutědlo se pak oddestiluje a zbytek se protřepe s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se postupně vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodou a vysuší se nad bezvodým síranem sodným.

Ethylacetátový roztok se zahustí za sníženého tlaku. Zbytek se chromatografuje na koloně silikagelu. Vyrobí se trans-3-azido-4-methoxykarbonylmethyl-2-oxoazetidin. NMR spektrum (CDC1₃, ppm):12,76 (2H, d, J = 6 Hz, C₄~CH₂), 3,70 (3H, s, COOCH₃), 3,82 (1H, m, C₄H),

4,36 (1H, C₃-H) , 6,75 (1H, s, N^H) .

Jestliže se postupuje stejným způsobem, ale vychází-li se ze směsi cis- a trans-ísomerů (v poměru 1:4), pak se vyrobí 2-oxoazetidinová sloučenina ve formě cis- a trans-ísomerů jako směs (V poměru 1:4). NMR spektrum (CDC1₃, ppm): 4,83 (cis-C₃~H).

Referenční příklad 179

Ve směsi 20 ml tetrahydrofuranu a 10 ml vody se rozpustí 800 mg cis-3-benzyloxykarboxamido-2-oxoazetidin-4-karboxylové kyseliny, která se vyrobí podle referenčního příkladu 68. Za chlazení ledem se přidá 280 mg hydrogenuhličitanu sodného. Ke směsi se přidá 303 mg hydrochloridu o-methylhydroxylaminu a 638 mg hydrochloridu l-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)karbodiimidu. Směs se míchá za teploty místnosti. Po třech hodinách se přidá ke směsi chlorid sodný a reakční směs se extrahuje směsí ethylacetátu s ethanolem (10:1). Extrakt se promyje 3N kyselinou chlorovodíkovou, nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodným chloridem sodným a vysuší se nad bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se za sníženého tlaku oddestiluje. Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxamido-4-methoxyaminokarbonyl-2-oxoazetidin, který taje při 212 až 216 °C (rozkl.). IČ spektrum (v cm¹): 3 290, 1 760 a 1 680.

Referenční příklad 180

K 8 ml suchého dimethylsulfoxidu se přidá 5,1 g cis-3-benzyloxykarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl) -4-jodmethyl-2-oxoazetidinu, který se vyrobí podle referenčního příkladu 62. K tomuto roztoku se přidá 2,6 g kyanidu draselného a 50 mg sloučeniny 18-crown-6.

Směs se míchá dva dny při teplotě místnosti, 3 hodiny při teplotě 50 °C, pak se vlije do 250 ml ethylacetátu. Reakční směs se promyje nejdříve třikrát vodou, jednou chloridem sodným (roztok ve vodě), vysuší se nad síranem hořečnatým a zahustí se. Zbytek se vyčistí chromatografií na koloně silikagelu (400 g, eluce směsi ethylacetátu s hexanem v poměru 1:2, později 2:1).

Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxamido-4-kyanméthyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidin. IČ spektrum ( ^,ax' cm¹): 3 290, 2 920, 1 770, 2 240 a 1 690. NMR spektrum (CDClj, ppm):

2,48 (2H, d, J = 6 Hz, CH₂CN) , 3,78 (3H, s, OCH₃) , 3,80 (3H, s„ OCIlj) , 4,82 (1H, dd, J = = 5 Hz, J = 8 Hz, C₃-H).

Referenční příklad 181

Ve směsi 210 ml acetonitrilu a 70 ml vody se rozpustí 1,7 g cis-3-benzyloxykarboxamido-4-kyanmethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-oxoazetidinu. K roztoku se přidá 1,68 g peroxosíranu draselného a 1,085 g hydrogenfosforečnanu draselného. Směs se zahřívá dvě a půl hodiny na teplotu 85 až 90 °C pod zpětným chladičem. Acetonitril se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje postupně nasyceným vodným hydrogenuhličitanem sodným, vodným chloridem sodným, vysuší se nad bezvodým síranem hořečnatým a za sníženého tlaku se zahustí. Zbytek se vyčistí chromatografii na koloně silikagelu (140 g, eluce směsi ethylacetátu s hexanem v poměru 1:2, pak 1:1/3). Vyrobí se cis-3-benzyloxykarboxamido-4-kyanmethyl-2-oxoazetidin, který taje při 113 až 115 °C. IČ spektrum cm“¹): 3 300, 2 250, 1 760 a 1 685.

128

Referenční příklad 182

Stejným způsobem jako v referenčním příkladu 166 se vyrobí cis-3-£2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-[l-methyl-l-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethyloxyimino] acetamido]-4-kyanmethyl-2-oxoazetidin (syn isomer). IČ spektrum (V cm¹)i 3 360, 2 980, 2 250, 1 740, 1 680,

600, 1 520, 1 345 a 1 140.

Referenční příklad 183

Ve směsi 100 ml tetrahdyrofuranu alOO^ml-vody sé rozpustí 4 g methylesteru cis-3-benzy loxykarboxamido-2-oxoazetidííf-4-karboxylové kyseliny, který se vyrobí podle referenčního příkladu 2. Za chlazení ledem se přidá 1,359 g hydrodiboritanu sodného. Směs se míchá jednu hodinu za chlazení ledem a pak dvě hodiny za teploty místnosti. Tetrahydrofuran se oddestiluje za sníženého tlaku. Odparek se třikrát extrahuje chloroformem. Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým a zahustí se za sníženého tlaku.

Odparek se rozpustí ve 30 ml ethanolu. Přidá se 1 g 5% paladia na uhlí a směs se míchá čtyři hodiny v atmosféře Vodíku. Katalyzátor se pak odfiltruje a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí ve směsi 20 ml vody a 20 ml tetrahydrofuranu. Za chlazení ledem se přidá 3,62 g hydrogenuhličitanu sodného. Pak se přidá 3,41 g p-nitrobenzyloxykarbonyl-chloridu a směs se míchá dvě hodiny za teploty místnosti. Tato reakční směs se extrahuje třikrát chloroformem. Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se pak za sníženého tlaku oddestiluje. Odparek se chromatografuje na koloně silikagelu (160 g, eluce směsí ethylacetátu s methanolem v poměru 4:1) když na počátku se jako eluční činidlo používá čistý ethylacetát).

Vyrobí se cis-3-(p-nitrobenzyloxykarboxamido-4-hydroxymethyl-2-oxoazetidin, který taje při 166 až 167 °C. IČ spektrum (V Cm¹): 3 280, 1 770 a 1 700. Pro C|2^H13^N3°6 ^V^~ počteno: 48,82 % C, 4,44 % H, 14,23 % N, nalezeno: 48,58 % C, 4,53 % H, 13)87 % N.

Referenční příklad 184

Ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu se suspenduje 2,28 g hydridu sodného. Za chlazení ledem se přidá roztok 3 g l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiolu ve 40 ml tetrahydrofuranu. Potom se přidá roztok 3,59 g kyseliny bromoctové v 80 ml suchého ethanolu. Směs se míchá 30 minut za chlazení ledem a pak jednu hodinu za teploty místnosti. Za sníženého tlaku se zahustí a zbytek se protřepe se 100 ml vody a 100 ml etheru. Vodná vrstva se oddělí, okyselí 3N kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát se extrahuje směsi chloroformu s ethanolem (3:1). Extrakt se vysuší nad bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se oddestiluje.

KBx “1

Vyrobí se l-methyl-lH-tetrazol-5-yl-thiooctová kyselina. IČ spektrum (V , cm ):

990 a 1 700. NMR Spektrum (CDC1₃ + DMSO-d_g, ppm): 3,82 (3H, s, CH-j) , 3,98 (2H, s, CH₂) ,

4,10 <1H, s, COjH).

Claims (44)

1. Způsob přípravy l-sulfo-2-c;:oú?.t?tiUinu obecného vzorce I

R¹ (I)

SOoH kde znamená skupinu obecného vzorce ť

- <^CH2>n - ^R

R^J kde znamená n celé číslo 0 až 3,

2 3

R a R které jsou stejné alkylovou skupinu nebo různé, atom vodíku, alkylovou skupinu, cyklopopřípadě substituovanou, popřípadě substituovanou arylovou nebo aralkylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu nebo acylovou skupinu, nebo spolu dohromady znamenají oxoskupinu, atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, acyloxyskupinu, karbamoyloxyskupinu, hydroxysulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, sulfooxyskupinu, nitroskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, acylovou skupinu, acylaminoalkylthioskupinu, aralkylthioskupinu s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, arylthioskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, popřípadě substituovanou heterocyklickou thioskupinu nebo popřípadě substituovanou kvarterní amoniovou skupinu, nebo znamená cykloalkylovou, alkenylovou skupinu, alkinylovou skupinu, cykloalkenylovou skupinu,.arylovou nebo heterocyklickou skupinu, které jsou popřípadě substituovány jedním nebo několika substituenty, přičemž substituenty popřípadě substituovaných alkenylových a alkinylových skupin jsou voleny ze souboru zahrnujícího popřípadě substituovanou cykloalkylovou skupinu, popřípadě substituovanou cykloalkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, acylovou skupinu, oxoskupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, aryloxyskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, acyloxyskupinu, karbamoyloxyskupinu, hydroxysulfonyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, arylsulfonyloxyskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, nitroskupinu, aminoskupinu, karboxylovou skupinu, aminokarbonylovou skupinu, alkylthiokarbonylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthio253572

130 skupinu, aminoalkylthioskupinu, acylaminoalkylthioskupinu, aralkylthioskupinu, acylaminoalkylthioskupinu, aralkylthioskupinu s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, arylthioskupinu s popřípadě substituovaným arylovým podílem, heterocyklickou thioskupinu s popřípadě substituovaným heterocyklickým podílem a popřípadě substituovanou kvarterní amoniovou skupinu, přičemž shora uvedené popřípadě substituované skupiny obsahují alespoň jeden substituent stejný nebo různý a případné substituenty substituované cykloalkylové skupiny, cykloalkenylové skupiny, arylové skupiny, aralkylové skupiny, heterocyklické skupiny a kvarterní amoniové skupiny jsou voleny ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, aralkylthioskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, arylsulfonylovou skupinu, aralkylsulfonylovou skupinu, trihalogenalkylovou skupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, thioxoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoylovou skupinu, karboxylovou skupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, acylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkylovou skupinu, halogenalkylovou skupinu a monoalkylaminoalkylovou skupinu a dialkylaminoalkylovou skupinu, přičemž shora uvedené aminoskupina, karboxylové a hydroxylová skupina mohou být chráněny, přičemž vždy shora uvedená alkylová skupina a alkoxyskupina obsahuje 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová a alkinylová skupina 2 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová a cykloalkenylová skupina 3 až 8 atomů uhlíku, aminoskupina může být substituována acylovou skupinou, alkylovou skupinou, hydroxyalkylovou skupinou, aralkylovou skupinou s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, popřípadě substituovanou arylovou skupinou, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinou, sulfoskupinou, alkylsulfonylovou skupinou, aralkylsulfonylovou skupinou s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, arylsulfonylovou skupinou s popřípadě substituovaným arylovým podílem, alkoxykarbonylovou skupinou, aralkyloxykarbonylovou skupinou s popřípadě substituovaným alkylovým podílem, aryloxykarbonylovou skupinou s popřípadě substituovaným arylovým podílem a aminokarbonylovou skupinou, přičemž případné substituenty jsou shora vymezeny, aralkylovou skupinou se vždy rozumí skupina benzylová, fenethylová, fenylpropylová nebo naftylmethylová, arylovou skupinou se rozumí skupina fenylová, alfa-naftylová, beta-naftylová, bifenylová nebo antrylová skupina, heterocyklickou skupinou se rozumí pětičlenný až osmičlenný heterocyklický zbytek s jedním až čtyřmi heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku, včetně N-oxidu, kyslíku a síry, acylovou skupinou se rozumí vždy formylová skupina, alkylkarbonylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylová skupina substituovaná popřípadě hydroxylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, aralkylkarbonylová skupina se 7 až 9 atomy uhlíku substituovaná popřípadě hydroxylovou skupinou nebo alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pětičlenná heterocyklická karbonylová nebo acetylová skupina obsahující alespoň jeden atom kyslíku, dusíku a síry, substituovaná popřípadě aminoskupinou, r! aminoskupinu nebo acylovanou aminoskupinu, přičemž acylový podíl má obecný vzorec r⁵-coc kde znamená R alkylovou nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu,

131 nebo obecný vzorec

-NH-CH-COkde znamená R⁸ atom vodíku, skupinu glycylovou, alanylovou, valylovou, leucylovou, isoleucylovou, serylovou, threonylovou, cysteinylovou, cystylovou, methionylovou, alfa-aspartylovou nebo beta-aspartylovou, alfa-glutamylovou nebo gama-glutamylovou, lysylovou, arginylovou, fenylalanylovou, fenylglycylovou, tyrosylovou, histidylovou, tryptofanylovou nebo propylovou skupinu, nebo chránící skupinu aminoskupiny nebo skupinu obecného vzorce

R⁸-(CH₂)_n -CO— kde znamená R⁸ pořpípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a celé číslo 0 až 2 alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, heterocyklickou karbonylaminoskupinu s popřípadě substituovaným heterocyklickým podílem nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, nebo má acylový podíl obecný vzorec

R⁹-R¹⁰-COkde znamená R³ skupinu obecného vzorce

R¹¹-CII

N f 12 OR kde znamená R¹¹ popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou nebo fenylovou skupinu a ,12 atom vodíku, alkylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

-r¹³-r¹⁴

R¹⁰ kde znamená

R alkylenovou skupinu nebo alkenylenovou skupinu a

R¹⁴ popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, karboxylovou skupinu nebo její alkylester nebo monoalkylaminoskupinu nebo dialkylaminoskupinu, přímou vazbu nebo skupinu obecného vzorce

-CO - NH - CH i¹⁵ kde znamená

R¹⁸ alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou thiazolylovou skupinu.

132 nebo má acylový podíl obecný vzorec

R¹⁷ kde znamená

R¹⁶ hydroxyskupinu, hydroxysulfonyloxyskupinu, karboxyskupinu, .popřípadě substituovanou ureidoskupinu, popřípadě substituovanou sulfamoylovou skupinu, sulfoskupinu, popřípadě substituovanou fenoxykarbonylovou skupinu nebo formyloxyskupinu a

R atom vodíku, alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, atom halogenu, nitroskupinu nebo hydroxyskupinu nebo má acylový podíl obecný vzorec kde znamená

R kyanoskupinu, popřípadě substituovanou fenylovou skupinu, popřípadě substituovanou fenoxyskupinu, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a

R přímou vazbu nebo atom síry, přičemž

5 19 v případě významů symbolů R a R se heterocyklickou skupinou vždy míní pětičlenný až osmičlenný heterocyklický kruh s 1 až 4 heteroatomy volenými ze souboru zahrnujícího atom dusíku (včetně N-oxidu), kyslíku a síry, pyrido[2,3-d] pyrimidylová skupina, benzopyranylová skupina, 1,8-naftridylová skupina, 1,5-naftyridylová skupina, 1,6-naftyridylová skupina, 1,7-naftyridylová skupina, 2,7-naftyridylová skupina, 2,6-naftyridylová skupina, chinolylová skupina nebo thieno [2,3-6) pyridylová skupina, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinou, fenylovou skupinou, thiazolyIovou, fenoxykarbonylovou a fenoxyskupinou se vždy míní skupiny substituované jednou až dvěma skupinami volenými ze souboru zahrnujícího alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, alkenylovou skupinu, arylovou skupinu, aralkylovou skupinu, merkaptoskupinu, alkylthioskupinu, arylthioskupinu, aralkylthioskupinu, alkylsulfonyIovou skupinu, arylsulfonyIovou skupinu, aralkylsulfonyiovou skupinu, trihalogenalkyIovou skupinu, hydroxyskupinu, oxoskupinu, thioxoskupinu, atom halogenu, nitroskupinu, aminoskupinu, kyanoskupinu, karbamoyIovou skupinu, karboxyskupinu, acylovou skupinu, acyloxyskupinu, acylaminoskupinu, hydroxyalkylovou skupinu, karboxyalkyIovou skupinu, halogenalkyIovou skupinu a monoalkylaminoalkyIovou nebo dialkylaminoalkyIovou skupinu, přičemž acylová skupina má shora uvedený význam, alkylový a alkoxypodíl má vždy 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina má vždy 2 až 6 atomů uhlíku a aralkylový a arylový podíl mají shora uvedený význam, v případě substituované alkylové skupiny jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího atom halogenu, hydroxyskupinu, kyanoskupinu a trifluormethyIovou skupinu, v případě substituované ureidoskupiny jsou substituenty voleny ze souboru zahrnujícího sulfoskupinu ve formě kationtu, karbamoyiovou skupinu, sulfamoylovou skupinu, amidinoskupinu nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku,

133 popřípadě substituovaná sulfamoylová skupina má jako substituenty alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo aminoskupinu, aminoskupina, karboxylová skupina a/nebo hydroxylová skupina mohou být chráněny, aminoskupina může být substituována stejně jako je shora uvedeno v případě symbolu R, nebo R^ znamená aminoskupinu chráněnou ftaloylovou skupinou, p-nitrobenzoylovou skupinou, p-terc.butylbenzoylovou skupinou, p-terc.butylbenzensulfonylovou skupinou, dále skupinou benzensulfonylovou, toluensulfonylovou, formylovou, monochloracetylovou, dichloracetylovou, trichloracetylovou, methansulfonylovou, ethansulfonylovou, trifluoracetylovou, maleylovou, sukcinylovou, methoxykarbonylovou, ethoxykarbonylovou, terc.butoxykarbonylovou, isopropoxykarbonylovou, 2-kyanethoxykarbonylovou, beta,beta,beta-trichlorethoxykarbonylovou, beta-trimethylsilylthioxykarbonylovou, beta-methylsulfonylethoxykarbonylovou, benzyloxykarbonylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou, p-methoxybenzyloxykarbonylovou, di-fenylmethyloxykarbonylovou, methoxymethyloxykarbonylovou, acetylmethyloxykarbonylovou, isobornyloxykarbonylovou, fenyloxykarbonylovou, tritylovou, 2-nitrofenylthioskupinou, skupinou benzylidenovou, 4-nitrobenzylidenovou, trialkylsilylovou, benzylovou, p-nitrobenzylovou nebo protonem, přičemž alkylový podíl, alkoxypodíl, alkenylový podíl, alkinylový podíl, cykloalkylový podíl, aralkylový a arylový podíl mají vždy význam jako je uvedeno v případě symbolu R,

X atom vodíku nebo methoxyskupinu nebo jeho soli nebo jeho esteru, vyznačený tím, že se nechává reagovat sloučenina obecného vzorce III kde jednotlivé symboly mají shora uvedený význam nebo její sůl nebo její ester, se sloučeninou obecného vzorce II

R°COOH (II) kde R°CO znamená acylovou skupinu shora definovanou jako acylový podíl aminoskupiny jakožto význam symbolu R¹, nebo její reaktivní derivát na karboxylové skupině a popřípadě se chránící skupina odštěpí.

2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající

2 3 sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R 4 znamená vždy atom vodíku a R neznamená atom vodíku nebo alkylovou skupinu s přímým řetězcem, přičemž ostatní symboly mají v bodu 1 uvedený význam.

3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde jeden ze symbolů R^ a R^ 'znamená atom vodíků a druhý alkylovou skupinu s přímým řetězcem a n nulu a R^ neznamená atom vodíku, přičemž ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1.

4. Způsob podle bodu I, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R neznamená alkylovou skupinu s přímým řetězcem, a ostatní symboly mají význam uvedený v bodu 1.

134

5. Způsob podle bodu 1 až 4, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použiji odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde chránící skupinou chráněné karboxylové skupiny je esterový zbytek nebo trialkylsilylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a jednotlivé symboly mají v bodu 1 až 4 uvedený význam.

6. Způsob podle bodu 1 až 4, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde chránící skupinou chráněné hydroxylové skupiny je etherová skupina, silyletherová skupina, acetalová skupina, esterová skupina nebo esterifikovaná karboxylové skupina a jednotlivé symboly mají v bodu 1 až 4 uvedený význam.

7. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená popřípadě substituovanou alkenylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu nebo skupinu obecného vzorce

- V ^<CH2>n

4,3' kde znamená n celé číslo 0 až

2 3 '

3, R a R , které jsou stejné nebo různé, vždy atom vodíku nebo alkylovou skupinu nebo R² a R³ znamenají spolu dohromady oxoskupinu a R^ znamená atom vodíku, alkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, atom halogenu, kyanoskupinu, hydroxylovou skupinu, alkoxyskupinu, popřípadě substituovanou aralkyloxyskupinu, acyloxyskupinu, karbamoyloxyskupinu, alkylsulfonyloxyskupinu, sulfooxyskupinu, aminoskupinu, azidoskupinu, karboxylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, alkoxykarbonylalkyloxyskupinu, alkylthioskupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou thioskupinu nebo popřípadě substituovanou kvartérní amoniovou skupinu, přičemž aminoskupina, karboxylové skupina, popřípadě substituovaná alkénylová skupina, popřípadě substituovaná arylová skupina, popřípadě substituovaná aralkylová skupina, acylová skupina, popřípadě substituovaná aralky lová skupina, acylová skupina, popřípadě substituovaná heterocyklická skupina, alkylové skupina a alkoxyskupina jsou blíže specifikovány v bodu 1.

2' 3 * 4'

8. Způsob podle bodu 7, vyznačený tim, že pro R , R a R platí podmínka, že v pří2' 3' 4' pádě, kdy R a R znamenají vždy atom vodíku, neznamená R atom vodíku nebo alkylovou 2 ' 3 ' skupinu s přímým řetězcem nebo v případě, kdy jeden ze symbolů R a R znamená atom vodíku,

4 * druhý alkylovou skupinu s přímým řetězcem a n nulu, neznamená R atom vodíku.·

9. Způsob podle bodu 7, vyzančený tím, je alkenylová skupina s 2 až 6 atomy uhlíku že popřípadě substituovanou alkenylovou skupinou substituovaná popřípadě fenylovou skupinou.

10. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že popřípadě substituovanou arylovou skupinou je fenylové skupina substituovaná popřípadě atomem halogenu.

11. Způsob podle bodu 7, vyznačený tim, že popřípadě substituovanou aralkyloxyskupinou je benzyloxyskupina substituovaná popřípadě nitroskupinou.

12. Způsob podle bodu 7, vyznačený tim, že acylovým podílem aoyloxyskupiny je alkylkarbonylová skupina, halogenalkylkarbonylová skupina, arylkarbonylová skupina nebo skupina obecného vzorce

- CO - X - Q¹ kde znamená X skupinu -CHj-f -CH₂S- ^ne^°

135

-Οι ο

kde znamená pětičlenný heterocyklícký kruh κ 1 až 4 heteroatomy ze souboru zahrnujícího atom dusíku nebo atom síry, přičemž heterocyklický kruh je popřípadě substituován aminosku2 pinou nebo alkylovou skupinou a Q znamená alkoxyskupinu, přičemž alkylová skupina a alkoxyskupina mají 1 až 6 atomů uhlíku a arylová skupina je blíže specifikována v bodu 1.

13. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že popřípadě substituovanou heterocyklickou thioskupinou je tetrazolylová skupina, která může být substituována alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku.

14. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že kvarterní amoniovou skupinou je pyridiniová skupina.

15. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že substituentem nebo chránící skupinou substituované nebo chráněné aminoskupiny jsou jedna nebo dvě skupiny ze souboru zahrnujícího alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylkarbonylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylsulfonylalkyloxykarbonylovou skupinu vždy s 1 až 4 atomy uhlíku v každém alkylovém podílu, halogenalkylkarbonylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, esterifikovanou karboxylovou skupinu, sulfoskupinu, alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku a karboxyalkylovou skupinu s 1 až 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, přičemž arylová skupina nebo podíl mají význam specifikovaný v bodu 1.

16. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že chránící skupinou chráněné karboxylové skupiny je alkylová skupina s 1 až 6 atomy uhlíku.

2 ' 3

17. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že R a R znamenají vždy atom vodíku nebo

2 ' 3 '

R a R znamená alkoxyskupinu s 1 až 4 atomy uhlíku, alkylkarbonyloxyskupinu s 1 az 4 atomy uhlíku v alkylovém podílu, pětičlenný nebo šestičlenný dusík obsahující heterocyklickou skupinu s jedním až čtyřmi heteroatomy ze souboru zahrnujícího kyslík a/nebo síru vedle > atomu dusíku a která je popřípadě substituována alkylovou skupinou s 1 až 4 atomy uhlíku nebo aminoskupinou popřípadě chráněnou alifatickou acylovou skupinou.

18. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že R znamená skupinu obecného vzorce i kde Q³ a Q⁴ mají stejný nebo různý význam a znamenají atom vodíku, popřípadě substituovanou alkylovou skupinu, alkoxyskupinu, aminoskupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylovou skupinu, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, sulfoskupinu, alkylsulfonylovou skupinu, popřípadě substituovanou aralkylovou skupinu, popřípadě substituovanou arylsulfonylovou skupinu, alkoxykarbonylovou skupinu, aralkyloxykarbonylovou skupinu popřípadě substituovanou, popřípadě substituovanou aryloxykarbonylovou skupinu, skupinu obecného vzorce

CO R - NH - CH - CO R⁹ - R¹⁰

CO

136 nebo R¹⁸ - R¹⁹ - CH₂ - CO 5 v 18 kde R až R mají význam uvedený v bodu 1 a případnými substituenty jsou skupina alkylová a alkoxyskupina, které jsou blíže určeny v bodu 1.

19. Způsob podle bodu 18, vyznačený tím, že a Q^, které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aminoskupinu, karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, karbamoylalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, která je popřípadě substituována atomem halogenu, sulfoskupinu, fenylovou skupinu, benzoylovou skupinu, p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu nebo beta-alkylsulfonylalkoxykarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu.

20. Způsob podle bodu 18, vyznačený tím, že a q\ které jsou stejné nebo různé, znamenají atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, fenylovou skupinu, sulfoskupinu nebo karboxyalkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

21. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že R znamená skupinu obecného vzorce

-COQ⁵ kde znamená Q hydroxylovou skupinu, která je popřípadě chráněna, alkoxylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, aryloxyskupinu popřípadě substituovanou, aralkyloxyskupinu popřípadě substituovanou nebo alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkoxypodílu, a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu, arylová a aralkylová skupina je přitom vždy definována v bodu 1.

22. Způsob podle bodu 21, vyznačený tím, že znamená alkoxyskupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, p-nitrobenzyloxykarbcsnylovou skupinu nebo alkoxykarbonylalkyloxyskupinu s 1 až

6 atomy uhlíku v alkoxypodílu a s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu.

23. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R znamená skupina obecného vzorce

-(CH₂)_m - X¹ - Q⁶ kde znamená m celé číslo 1 až 4, X¹ skupinu -NH-, atom síry, atom kyslíku nebo přímou vazbu a Οθ atom vodíku, karbamoylovou skupinu, popřípadě substituovanou acylovou skupinu, alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu nebo popřípadě chráněnou karboxylovou skupinu, přičemž acylová skupina a heterocyklická skupina a jejich substituenty jsou blíže definovány v bodu 1 v souvislosti s definováním symbolu R.

24. Způsob podle bodu 23, vyznačený tím, že m znamená číslo 2 až 4.

25. Způsob podle bodu 23, vyznačený tím, že znamená alkylkarbonylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylovém podílu popřípadě substituovanou atomem halogenu, alkylovou

137 skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, benzoylovou skupinu, pětičlennou nebo šestičlennou dusík obsahující heterocyklickou skupinu popřípadě substituovanou alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo pětičlennou nebo šestičlennou dusík obsahující heterocyklthioacetylovou skupinu, jejíž heterocyklický kruh je popřípadě substituován alkylovou skupinou s 1 až 6 atomy uhlíku, přičemž dusík obsahující heterocyklická skupina je blíže vymezena v bodu 17.

26. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, přičemž acylový podíl acylované aminoskupiny odpovídá obecnému vzorci kde znamená R⁶ chránící aminoskupinu nebo skupinu obecného vzorce «

R⁸ - <CH₂)_n - CO g kde znamená R popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a n, celé číslo 0 až 2 7' ^χ a R popřípadě substituovanou fenylovou skupinu nebo popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu, přičemž popřípadě substituované skupiny jsou blíže vymezeny v bodu 1.

27. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, přičemž acylovaným podílem acylované aminoskupiny je skupina obecného vzorce

R¹¹ - C - CO li N kde znamená R popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu nebo popřípadě substituo12 vanou fenylovou skupinu, R atom vodíku, alkylovou skupinu s 1 az 6 atomy uhlíku nebo skupinu obecného vzorce kde znamená R¹ alkylenovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku nebo alkenylenovou skupinu 14 s 1 až 6 atomy uhlíku a R karboxylovou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, přičemž vlnovka ve vzorci znamená, že skupina má syn nebo anti konfigurací a popřípadě substituované skupiny mají v bodu 1 blíže charakterizovaný význam.

28. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, přičemž acylovým podílem acylované aminoskupiny je skupina obecného vzorce

R¹⁸ - R¹⁹ - CH₂ - CO 1 o' 29 kde znamená R popřípadě substituovanou heterocyklickou skupinu a R přímou vazbu nebo atom síry, přičemž popřípadě substituované skupiny jsou blíže vymezeny v bodu 1.

29. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, přičemž acylovým podílem acylované aminoskupiny je skupina obecného vzorce

138

7 8 kde Q znamená aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu a Q znamená alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce

-CII^COOQ skupinu obecného vzorce o

a COOQ karboxylovou nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu.

30. Způsob podle bodu 1 až 29, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používá sloučenin obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, přičemž skupina symbolu pl má beta-konfiguraci a skupina symbolu X má alfa-konfiguraci se zřetelem na azetidinový kruh.

31. Způsob podle bodu 30, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používá sloučenin obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, přičemž skupina symbolu R má trans konfiguraci se zřetelem na skupinu symbolu R .

32. Způsob podle bodu 30, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde skupina symbolu R má cis- konfiguraci se zřetelem na skupinu symbolu R .

33. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce I, kde X znamená atom vodíku a ostatní symboly mají v bodu 1 uvedený význam.

34. Způsob podle bodu 30, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučenin obecného vzorce I, kde znamená R^ skupinu obecného vzorce

C—CONH—

7 8 w kde znamená q' aminoskupinu nebo chráněnou aminoskupinu a Q alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku, alkenylovou skupinu s 2 až 6 atomy uhlíku, skupinu obecného vzorce

-ch₂cooq nebos kupinu obecného vzorce

139 nebo skupinu obecného vzorce

CH_O i J C I

CH~

COOQ⁹ q

a COOQ znamená karboxylovou skupinu nebo esterifikovanou karboxylovou skupinu, a R znamená skupinu obecného vzorce kde Q³ a , které mají stejný nebo různý význam, znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

3 * 4 '

35. Způsob podle bodu 34, vyznačený tím, že Q a Q znamenají vždy atom vodíku a Q^ř znamená aminoskupinu.

36. Způsob podle bodu 34, vyznačený tím, že skupina symbolu R má trans konfiguraci se zřetelem na skupinu symbolu R¹.

37. Způsob podle bodu 34, vyznačený tím, že skupina symbolu R má cis konfiguraci se zřetelem na skupinu symbolu R¹.

38. Způsob podle bodu 34 až 37, vyznačený tím, že se připravuje sloučenina obecného vzorce I v racemické formě.

39. Způsob podle bodu 35, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I ve formě inertní soli vzorce kde Q⁸ má význam uvedený v bodu 34.

40. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku trans-3~L2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamino]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn isomerd), cis-3—j]2- (2-amino-4-thiazolyl) -2-allyloxyiminoacetamido] -4-methoxykarbonyl-l-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny (syn-isomeru), cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-ethoxykarbonyl-l-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn-isomeru), cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-karboxymethoxyiminoacetamido] -4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn-isoemru), cis-3-Q2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethylimino)acetamido]-4-methoxykarbonyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn-isomeru), cis-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido] -4-karbamoyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny (syn-isomeru), trans-3-[]2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido]-4-karbamoyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn-isomeru), cis-3-[]2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-methoxyiminoacetamido]-4-karbamoyloxymethyl-2-oxoazetidin-1-sulfonové kyseliny (syn-isomeru), cis-3-Q2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(l-methyl-l-karboxyethyloxyímino)acetamido]-4-acetamido-methyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn-isomeru) nebo cis-3- [2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(1-methyl-l-karboxyethyloxyimino)acetamido]-4-karbamoyl oxymethyl-2-oxoazetidin-l-sulfonové kyseliny (syn-isomeru).

140

41. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že se jako výchozí látky použijí sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R⁴ znamená karbamoyloxy skupinu.

42. Způsob podle bodu 7 nebo 41, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I,

2*3* kde R a R mají stejný nebo různý význam a znamenají atom vodíku nebo alkylovou skupinu s 1 až 6 atomy uhlíku.

43. Způsob podle bodu 7, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající ₂' 3 ' sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde R a R znamenají vždy atom vodíku a I? karbamoyloxyskupinu.

44. Způsob podle bodu 7 nebo 43, vyznačený tím, že se jako výchozí látky používají odpovídající sloučeniny obecného vzorce II a III za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, kde n znamená nulu.