DD212510B4

DD212510B4 - Verfahren zur herstellung von 1-sulfo-2-azetidinon-derivaten

Info

Publication number: DD212510B4
Authority: DD
Publication date: 1989-11-08

Description

^ _ Ζ1Ι5Ί0

Berlin, 20. 10. 1983 AP C 07 D/250 410 62 409 12

Verfahren zur Herstellung von i-Sulfo-2-azetidinon-Derivaten

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft die Herstellung neuer 1-Sulfo-2-azetidinon-Derivate, die wegen ihrer antimikrobiellen und ß-Lactamase-inhibierenden Eigenschaften in der Medizin als Heilmittel eingesetzt werden können·

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Bisher wurden verschiedene 2-oxo-Azetidin-Derivate synthetisiert und darüber berichtet, beispielsweise in Tetrahedron, 34 (1978), 1731 - 1767, in Chemical Reviews, 7£ (1976), 113 - 155, in Synthesis (1973), 327 - 346 u.a.

Ziel der Erfindung

Es ist Ziel der Erfindung, den Stand der Technik durch weitere neue Pharmaka zu bereichern.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, Verfahren zur Herstellung neuer 1-Sulfo-2-azetidinon-Derivate bereitzustellen*

Erfindungsgemäß werden daher hergestellt neue 1-Sulfo-2-oxo-azetidin-Derivate der allgemeinen Formel

62 409 12 - 2 - Zt

(D

in welcher R ein organischer Rest ist, der über ein Kohlenstoffatom darin an den Azetidinring gebunden ist; R steht für eine Aminogruppe, die gegebenenfalls acyliert oder geschützt sein kann und X bedeutet Wasserstoff oder Methoxyl; bzwo pharmazeutisch annehmbare Salze oder Ester davon.

Es wurde gefunden, daß die 1-Sulfo-2~oxo-azetidin-Derivate der Formel I dadurch erhalten werden können, daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

Σ 1 ^R

I (H)

HH

•j

in der R, R und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Ester davon, sulfoniert, oder eine Verbindung der allgemeinen Formel

(III)

in der R und X die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Ester davon, acyliert, und daß die erhaltenen Verbindungen der Formel I ausge-

62 409 12

-3 - ZfZStO

zeichnete antinaikrobielle und ß-Laetamase-inhibierende Eigenschaften aufweisen.

In den oben angegebenen Formeln I, II und III bedeutet R einen organischen Rest, der über ein Kohlenstoffatom dieses organischen Restes in 4-Stellung an den 2-0xoazetidin-Kern gebunden ist, d. h· ein Rest der von einer organischen Verbindung dadurch abgeleitet ist, daß man ein Wasserstoffatom, das an eines seiner Kohlenstoffatome gebunden ist, entfernt· Derartige organische Reste umfassen beispielsweise Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkinyl, Cycloalkenyl, Aryl, eine heterocyclische Gruppe und dgl., die gegebenenfalls durch einen bis sieben, vorzugsweise einen bis drei Substituenten substituiert sein können. In der folgenden Beschreibung wird jede Gruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, durch ein hochgestelltes Sternchen "+" gekennzeichnet. Beispielsweise wird eine Alkylgruppe, die gegebenenfalls substituiert sein kann, durch "Alkyl+" bezeichnet. In diesen Fällen ist die Anzahl der Substituenten nicht auf einen beschränkt und einige substituierte Gruppen können zwei bis einige weitere Substituenten aufweisen, die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können. Das Alkyl ist vorzugsweise ein gerades oder verzweigt-kettiges Uiederalkyl mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie z. B. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, Isobutyl, sec.Butyl, tert.Butyl, n-Pentyl, Isopentyl, n-Hexyl, Isohexyl oder dgl. Das Cycloalkyl weist vorzugsweise 3 bis 8 Kohlenstoffatome auf und umfaßt beispielsweise Cyclopropyl, Cyclobutyl,

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Cyclopentyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl, Adamantyl u.dgl. Das Alkenyl ist vorzugsweise ein gerades oder verzweigt-^ kettigee niederes Alkenyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Vinyl, Allyl, Isopropenyl, 2-Methallyl, 2-Butenyl, 3-Butenyl od.dgl. Das Alkinyl ist vorzugsweise ein gerades oder verzweigt-kettiges niederes Alkinyl mit 2-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Äthinyl, 1-Propinyl, 2-Propinyl od.dgl. Bas Cycloalkenyl umfaßt "beispielsweise jene mit 3-8 Kohlenstoffatomen wie z.B. 1-Cyclopropenyl, 1-Cyclobutenyly 1-Cyclopentenyl, 2-Cyclopentenyl, 3-Cyclopentenyl, 1-Cyclohexenyl, 2-Cyclohexenyl, 3-Cyclohexenyl, 1-Cycloheptenyl, 1-4-Cyclohexadienyl u.dgl. Unter anderem ist ein Cycloalkenyl mit¹ 4-6 Kohlenstoffatomen bevorzugt. Das Aryl umfaßt beispielsweise Phenyl, οδ-naphthyl, jSriiaphthyl, Biphenyl, Anihryl u.dgl. Von diesen sind üblicherweise Phenyl und Naphthyl vorteilhaft. Die heterocyclischen Gruppen umfassen beispielsweise 5-8 gliedrige heterocyclische Hinge mit einem bis einigen Heteroatomen wie z.B. Stickstoff (wobei die H-oxide umfaßt sind), Sauerstoff und Schwefel, sowohl als auch entsprechende verschmolzene Hinge, die an einem ihrer.Kohlenstoffatome eine verfügbare Bindungsstelle aufweisen. Beispiele von solchen heterocyclischen Gruppen, die gewöhnlich vorteil:.-haft sind, umfassen z.B. 2- oder 3-Pyrrolyl, 2- oder 3-3?uryl,

2- oder 3-Ihienyl, 2- oder 3-Pyrrolidinyl, 2-, 3- oder 4-Pyridyl, ft-oxido-2-, 3- oder 4-Pyridyl, 2-, 3- oder 4-Piperidinyl, 2-, 3- oder 4-Pyranyl, 2-, 3- oder 4-Thiopyranyl, Pyrazinyl, 2-, 4- oder 5-ühiazolyl, 2-, 4- oder 5-Oxazolyl, 3-, 4- oder 5-Isothiazolyl, 3-, 4- oder 5-Isoxazolyl, 2-, 4- oder 5-Imidazolyl, 3-, 4- oder 5-Pyrazolyl,

3- oder 4-Pyridazinyl, N-oxido-3- oder 4-Pyridazinyl,

2-, 4- oder 5-Pyrimidinyl, N-oxido-2-, 4- oder 5-pyriaidinyl, Piperazinyl, 4- oder 5-(1,2,3-Thiadiazolyl), 3- oder 5-

- 5 - Ζ1Ζ5Ί0

(1,2,4-Ihiadiazolyl), 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, 4- oder 5-(i,2,3-oxadiazolyl), 3- oder 5-(1,2,4-oxadiazolyl), 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl, 1,2,3- oder 1,2,4-Triazolyl, 1H- oder 2H-Ietrazolyl, Pyrido-ZI^-d/pyrimidyl, Benzopyranyl, 1,8-, 1,5-, 1>6-, 1,7-, 2,7- oder 2,6-Haphthyridyl, Chinolyl, TMeno/2,3-b7-pyridyl u.dgl. Unter anderem wird ein 5- oder 6-gliedriger heterocyclischer Ring mit einem bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus Stickstoff und Schwefel bevorzugt, wie z.B. Thienyl, Thiazolyl, IhiadiazolyltIriazolyl, letrazolyl u.dgl»

Von diesen Gruppen können die Alkyl- Alkenyl- und Alkinylgruppen mit 1-3 Substituenten substituiert sein, wie z.B. Cycloalkyl*, Cycloalkenyl*, Aryl*, eine heterocyclische Gruppe*, Alkoxycarbonyl, Acyl, Oxo, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Aryl*-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Hydroxysulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl*-sulfonyloxy, Uitro, Amino, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Mercapto, -Alkylthio, Aminoalkylthio, Acylaminoalkylthio, Aralkyl*-thio, Aryl*-thio, Heterocyclo*-thio, q^uaternäres Ammonium* od.dgl. Die substituierten Alkylgruppen umfassen beispielsweise eine Gruppe der allgemeinen !Formel

2 3

in der η eine ganze Zahl von 0 bis 3 ist, R und R , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sind, stehen für Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl*, Aralkyl*, Aryl*, heterocyclische Gruppen*, Alkoxycarbonyl oder Acyl,

2 3

oder S und R stehen zusammen für die Oxo-Gruppe,

- 6 - Z1Z510 .

und E ist Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl*, Aryl*, eine heterocyclische Gruppe*, Halogen, Cyano, Hydroxy, Alkoxy, Aryl*-oxy, Aralkyl*-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Hydroxysulfonyloxy, Alkylsulfonyloxy, Aryl*-sulfonyloxy, Sulfoxy, Nitro, Amino, Azido, Carboxy, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonylalkyloxy, Aminocarbonyl, Alkylthiocarbonyl, Acyl, Mercapto, Alkylthio, Aminοalkylthiο, Acylaminoalkylthio, Aralkyl*-thio, Aryl*-thio, Heterocyclo*-thio oder quaternäres Ammonium*. In den Substituenten auf den Alkyl-, Alkenyl-

2 und Alk./nyl-Gruppen und in den Gruppen, die durch R ,R oder E dargestellt sind, ist das Alkoxy vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes Niederalkoxy mit 1-6 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Methoxy, Äthoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec.Butoxy, tert.Butoxy, n-Pentyloxy, Isopentyloxy, n-Hexyloxy, Isohexyloxy od.dgl. A^alkyl umfaßt beispielsweise Benzyl, PhenäthyX, Phenylpropyl, Naphthylmethyl od.dgl. Das Halogen umfaßt Jrluor, Chlor, Brom und Jod. Die quaternärei Ammoniumgruppen umfassen beispielsweise Gruppen der Formel

in der W Wasserstoff, Alkyl, Carbamoyl, Carboxyl, SuIfo- oder Alikoxyl bedeuten kann, die abgeleitet sein können von Pyridin-Derivaten wie Pyridin, carbamoylsubstituierte Pyridine (beispielsweise Nicotinamid, Isonikotinamid u.dgl.) carboxylsubstituierte Pyridine (beispielsweise Nikotinsäure, Isonikotinsäure u.dgl.) sulfosubstituierte Pyridine (z.B. Pyridin sulf on säure-, u.dgl.), Chinoline u.dgl. Diese- quaternären Ammoniumgruppen können ein inneres Salz mit den Sulfogruppen in der 1-Stellung der 2-Qxoazetidin-Kerne bilden. Die Acylgruppen umfassen beispielsweise Pormyl, Alkylcarbonyl, Aryl*-carbonyl, Aralkyl*-carbonyl, Heterocyclo*-acetyl u.dgl.

-7- ZU 510

sowie auch die unten für E angegebenen Acylgruppen. Von diesen sind beispielsweise C. g-alkylcarbonyl (beispielsweise Acetyl, Propionyl, n-Butyryl, Isobutyryl, n-Pentanoyl, n-Hexanoyl· u.dgl.)» gegebenenfalls substituiertes Benzoyl (z.B. Benzoyl, 4-Hydroxybenzoyl, 4-Methoxybenzoyl u.dgl.), gegebenenfalls substituiertes C, g-Aralkylcarbonyl (z.B. Phenylacetyl, 4-Hydroxyphenylacetyl, 4-Methoxyphenylacetyl u.dgl.), S-glAedrige-.heterocyclische Carbonyl- oder Acetylgruppen, die mindestens eines der Heteroatome Sauerstoff, Stickstoff und Schwefel enthalten, und die substituiert sein können (z.B. 2-Ihienylcarbonyl, 2-Purylcarbonyl, 2-, 4- oder 5-£hiazolylacetyl, 2- oder 3-5?hienylacetyl, 2- oder 3-Furylacetyl, 2-Amino-4- oder , . 5~Thiazolylacetyl u.dgl.) bevorzugt. Und die AlkyIbestandteile von Alkylsulfonyloxy, Alkylthiocarbonyl, Alkylthio, Aaiinoalkylthio, Acylaminoalkylthio und Alkoxycarbonylalkyloxy, die Alkoxylbestandteilejvon Alkoxycarbonyl und Alkoxycarbonylalkyloxy, und die Acylbestandteile von Acyloxy und Acylamin-Oalkylthio, weisen die obenangegebene Bedeutung auf.

Die Substituenten, wobei 1 bis 5, vorzugsweise 1 bis Substituenten vorhanden sein können, im Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aralkyl, Aryl, Heterocyclo- und quaternären Ammoniumgruppen umfassen beispielsweise Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Mercapto, Alkylthio, Arylthio, Aralkylthio, Alkyl sulfonyl, Arylsulfonyl, .Aralkylsulfonyl, Irihaloalkyl, Hydroxy, Oxo, Thioxo, Halogen, Nitro, Amino, Cyano, Carbamoyl, Carboxy, Acyl, Acyloxy, Acylamino, Hydroxyalkyl, Carboxyalkyl, Haloalkyl, mono- oder di-Alkylaminoalkyl u.dgl., worin Alkyl, Alkoxy, Alkenyl, Aryl, Aralkyl, Acyl und Halogen die oben angegebenen Bedeutungen haben.

Z1IS10

Wenn der über eines seiner Kohlenstoffatome an den Azetidinring gebundene organische Rest R eine. Aminogruppe enthält, kann diese Aminogruppe substituiert oder geschützt sein, sowie gegebenenfalls weiterhin vorhandene Carboxyl- und Hydroxylgruppen können in gleicher Weise . geschützt sein. Die Substituenten der Aminogruppe umfassen Acyl gemäß dem unten erwähnten R , sowie Alkyl, Alkoxy, Hydroxyalkyl, Aralkyl*, Aryl*, heterocyclische Gruppen*, SuIfο, Alkylsulfonyl, Aralkyl»-sulfonyl, Aryl*-sulfonyl, Alkoxycarbonyl, Aralkyl*-oxycarbonyl, Aryl*-oxycarbonyl u.dgl., worin Alkyl, Alkoxy, Aralkyl*, Aryl* und heterocycle—Gruppe^* die oben angegebene Bedeutung haben. Gegebenenfalls kann die Aminogruppe zusammen mit einem ihrer Substituenten eine cyclische Aminogruppe bilden wie Pyrrolidino,- Piperidino, Morpholino, Piperazino u.dgl. Die Schutzgruppen für Amino umfassen beispielsweise jene, die unten im Zusammenhang mit R al3 Schutzgruppe für Amino angegeben sind. Die Schutzgruppen für Carboxyl umfassen alle Gruppen die üblicherweise als Carboxyschutzgruppen aufdem Gebiet der ß-Lactam-und insbesondere allgemeinen organischen Chemie verwendet werden, wie z.B. Esterreste (wie Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, tert. Butyl, tertoAmyl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, Benzhydryl, Phenacyl, Phenyl, p-Nitrophenyl, Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Benzylöxymethyl, Acetoxymethyl, Pivaloyloxymethyl, ß-Methylsulfonyläthyl, ß -O? rime thy lsi IyI-äthyl, Methylthiomethyl, Trityl, "β,β,β-Irichloräthyl, ß-Jodäthyl, Trimethylsilyl, Dimethylsilyl, Acetylmethyl, p-Nitrobenzoylmethyl, p-Mesylbenzoylmethyl, Phthalimidomethyl, Propionyloxymethyl, 1,1-Dimethylpropyl, 3-Methyl-3-butenyl, Succinimidomethyl, 3»5-di-tert.Butyl-4—hydroxybenzyl, Mesylmethyl, Benzolsulfony!methyl, Phenylthiomethyl,

- 9 - uz $10

Dimethylaminoäthyl, Pyridin-i-oxido-2-methyl, Me thy1-sulfinylmethyl, bis(p-Methoxyphenyl)methyl, 2-Cyano-1,1-dimethyläthyl u.dgl.), Silyl u.a. Die Schutzgruppen für Hydroxyl umfassen die Gruppen die üblicherweL se auf dem Gebiet der ß-Eactam und der allgemeinen organischen Chemie als Hydroxyschutzgruppen verwende¥,f^rwf§*z-..JB. Esterreste z.B. Acetyl, Chloracetyl, u.dgl., veresterte Carboxylgruppen, wie z.B. β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl, ß-Trimethylsilyläthoxycarbonyl u.dgl., Ätherreste wie z^B. tertoButyl, Benzyl, p-Eitrobenzyl, Irityl, Methylthiomethyl, ß-Methoxyäthoxymethyl, u.dgl. Silylätherreste, z.B. Trimethylsilyl, tert .Butyldimethylsilyl u.dgl., Acetalreste, wie z»B. 2-Tetrahydropyranyl, ^--Methoxy-^-'-tetrahydropyranyl, u.dgl. Die Auswahl der oben erwähnten Hydroxyschutzgruppen sowie auch der Amino- und Car boxy schutzgruppen ist im Zusammenhang mit der gegenständlichen Erfindung nicht kritisch.

Bevorzugte Beispiele für den organischen Eest E sind Gruppen, die durch die Formel A wiedergegeben werden, die von der Maßgabe begleitet werden können, daß, iffi Falle sowohl E als auch E^ Wasserstoff sind, E von Wasserstoff verschieden oder Alkyl ist, insbesondere ein gerad-

2 3

kettiges Alkylj oder wenn E oder E Wasserstoff ist und die jeweils andere dieser Gruppen ein Alkyl (insbesondere ein geradkettiges Alkyl) ist und η Null bedeutet, E von Wasserstoff verschieden ist. Unter den Gruppen A ist eine Gruppe der allgemeinen Formel B

9 «

^R -C- (CH,) - R⁴'

zu. erwähnen, in der η die oben angegebene Bedeutung hat,

-10- Z1ISW

2¹ V

R und R-^ , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff oder

2' 3¹

Alkyl stehen, oder R und R miteinander für die

Oxo-Gruppe stehen, und R^ Wasserstoff, Alkyl, Aryl*, Halogen, Cyano, Hydroxyl, Alkoxyl, Aralkyl*-oxy, Acyloxy, Carbamoyloxy, Alkylsulfonyloxy, SuIfoxy, Amino, das geschützt oder substituiert sein kann, Acido, gegebenenfalls geschütztes Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Alkoxycarbonyl·^ alkyloxy, Alkylthio, Heterocyclo*-thio oder quateraäres Ammonium* bedeuten können, mit der Maßgabe, daß, im Falle

Ot "Zl /I

sowohl R als auch Br Wasserstoff sind, R von Wasserstoff verschieden oder ein Alkyl ist (insbesondere ein

2¹ V

geradkettiges Alkyl).f-,wenn R oder R·' Wasserstoff ist und der andere dieser Reste ein Alkyl (insbesondere ein geradkettiges Alkyl) ist und η Null bedeutet, ist R von Wasserstoff verschieden. Bevorzugtere Gruppen A und B

2 3 2 * 3'

sind (1) solche, bei denen R und'R , R und R susam-

4 4-'

mengenomaten für Oxo stehen und bei denen R und R eine Aminogruppe ist, die substituiert oder geschützt sein kann und in denen η Null bedeutet, d.h. eine Gruppe der Formel

Q³ ^₄

in der Cr und Q , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff^ Alkyl*j Alkoxy j Aralkyl*} Aryl*j heterocyclische* Gruppen Sulfoj Alkylsulfonyl} Amino} Aralkyl*-sulfonyl; Aryl*-sulfo-

nylj Alkoxycarbonyl} Ar alkyl*-oxycarbonyl, Aryl*-oxycarbonyl: /Stehen} / una in denen die Acyl- oder Schutzgruppen wie unten in bezug auf das Symbol R erwähnt sind, vorzugsweise eine Gruppe der Formel .3'

- 11 - Z1Z570

4-·

in der <r und Q , die untereinander gleich oder voneinander verschieden sein können, jeweils für Wasserstoff} C_1-6-AIlCyIj Cj_g-Alkoxyl$ Amino j Carboxy-C_1#_g-alkyl} C₁ g-Alkylcarbonyl das mit einem Halogen substituiert sein kann ι Sulfoj Phenyl j Benzoyl} Carbamoyl-C.j_g-alkyl; p-Nitrobenzyloxycarbonylj oder ß-C, g-Alkylsulfonyl-Cj_g-alkoxycarbonyl, und insbesondere Carbamoyl, mono- oder di-C, g-Alkylcarbamoyl, Phenylcarbamoyl, Sulfo-

carbamoyl, G₁ /--Alkoxycarbamoyl, Carboxy-C, ,--alkyl-

'"" 2 ™" "⁷I P *

carbamoyl u.dgl. stehen, (2) im Falle R-. und R , R

31 .

und R zusammengenommen jeweils für Oxo stehen und

A. 4.· R , R die Hydroxylgruppe, Alkoxyl, Aryl*-oxy, Aralkyl*- oxy oder Alkoxycarbonylalkyloxy bedeuten und η Hull ist, d.h. eine Gruppe der Formel D:

-COQ⁵ Ό ,

5 in der Q gegebenenfalls geschütztes Hydroxyl, Alkoxyl| gegebenenfalls substituiertes Aryloxy j gegebenenfalls substituiertes Aralkyloxy oder Alkoxycarbonylalkyloxy bedeutet, vorzugsweise eine Gruppe der Pormels

- COQ⁵'' , . ^:

in der Q C- g-Alk.oxyl^ p-Kitrobenzyloxy oder C ^ _g-Alkoxycarbony1-C*c-alkyloxy be deut et,

(3) im'Palle, daß sowohl R² und R⁵ als auch R²' und R⁵ Wasserstoff sind, beispielsweise eine Gruppe der Formel

- (CH₂)_m - X¹ - Q⁶ E ,

in der m eine ganze Zahl von 1 bis 4- ist, X für -NH-, -S-, -Q- oder eine direkte Bindungsteht und Q Wasserstoff, Carbamoyl, gegebenenfalls substituiertes Acyl, Alkyl, eine gegebenenfalls substituierte hetero—

- 12 - ZUSW

cyclische Gruppe oder eine gegebenenfalls geschützte Carboxylgruppe bedeutet. Unter den Gruppen der Formel B ist eine Gruppe der Formel

zu erwähnen, in der m und X die oben genannte Bedeutung

6'

haben und Q ein gegebenenfalls mit einem Halogen substituiertes C, g-Alkylcarbonyl, ein C- /--Alkyl; Benzoylj 5- oder 6-gliedrige stickstoffhaltige heterocyclische Gruppen (beispielsweise Pyrrolyl, Thiazolyl, Thiadiazolyl, Diazolyl, Gxazolyl, . Oxadiazolyl, Iriazolyl,

Tetrazolyl u.dgl.), die mit.'einer C^g-Alkylgruppe substituiert sein können, oder ein .5- bis 6-gliedriges_yStickstoff·... enthaltendes heterocyclisches Thioacetyl-risty: he'l -dem der heterocyclische Ring mit einem C, g-Alkyl substituiert sein kann.

Konkrete Beispiele für die Gruppe C umfassen Carbamoyl, K-Methylcarbamoyl, N-Äthylcarbamoyl, U-Propylcarbatnoyl, N-Isοprοpylcarbamoyl, K-Butylcarbamoyl, N,U-Dimethylcarbamoyl, UjiJ-Diäthy/lcarbamoyl, U-SuIfocarbamoyl, U-Methoxyearbamoyl, U-Äthoxycarbamoyl, U-Propoxycarbamoyl, U-Isopropoxycarbamoyl, U-Hydroxycarbamoyl, U-Aminοcarbamoyl, /T-(L)-Benzyloxycarbonyläthylaminocarbonyl, /T-(L)-Carboxy-. äthyl7aminocarbon.Yl, U-Phenylcarbamoyl, U,U-Diphenylcarbamoyl, U-(p-Chlorphenyl)carbamoyl, U-Benzylcarbamoyl, UjU-Dibenzylcarbamoyl, U-Hydroxymethylcarbamoyl, U-Hydroxyäthylcarbamoyl, U-ChIormethylcarbamoyl, U-Acetylcarbanioyl, U-Propionylcarbamoyl, U-Carboxycarbamoyl, U-Methoxycarbon^lcarbamoyl, U-Äthoxycarbotiylcärbamoyl, U-Phenoxycarbonylcarbamoyl u.dgl. Konkrete Beispiele aus der Gruppe Ώ sind Carboxyl, Methoxycarbonyl, Athoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, n-Butyloxycarbonyl, Iso—

butyl oxy carbonyl, sec.-Butyl oxy carbonyl, Pentoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, Phenäthyloxycarbonyl, Methoxycarbonylmethyloxycarbonyl, Äthoxycarbonylmethyloxycarbonyl, Phenyl-

oxycarbonyl, p-Chlorphenyloxycarbonyl, Hydroxymethyloxycarbonyl, SuIfome-ttiyloxycarbonyl und dgl. Konkrete Beispiele aus der Gruppe S sind Acylaminoalkyl (z.B. Acetylaminomethyl, Propionyla^inomethyl, n-Butyrylaminomethyl, Isobutyrylaminomethyl, Acetylaminoäthyl, Propionylaminoätn,yl, Acetylaminopropyl, Acetylaminobatyl, Benzoylaminomethyl, Benzoylaminoathyl, Benzoylaminopropyl, Pormylatninometb-yl, Phenylacetyiaainomethyl, 4-Hydroxyph.enyl- '·-

acetylaminomethyl, 2-Th.ienylcarbonylaminoaiei;hyl, 2-Purylcarb.onylaminoaetliyl, Th.ienylacetylaminonieth.yl, 2-Amino-4-thiazolylacetylaminomethyl, u.dgl.), Oarbamoylaminoalkyl (z.B. Carbainoylaniinomethyl, Carbamoylaminoäthyl, Carbamoylaminopropyl, u.dgl.), Acyloxyalkyl (z.B. Acetoxymethyl, Propionyloxymethyl, Isopropionyloxyoiethyl, Acetoxyäthyl, 2-(2-0hloracetaniido-4-thiazolyl)-(Z)-2-3iethoxyiminoacetoxyaiethyl, 2- (2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-methoxyiminoacetoxymethyl, 2-Thienylacetoxymethyl, 2-i\irylacetoxymethyl, Ihiazolylacet.oxyrnethyl, 2-Amino-4-thiazolylacetoxymethyl, Benzoyloxymethyl, Benzoyloxyäthyl, 4-Hydroxybenzoyloxymethyl, 4—Methoxybenzoyloxyniethyl, Monochloracetoxymethyl, Trichloräthoxycarbonyloxymethyl, Acetoacetoxymethyl, . .' (i-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio-acetoxymethyl, (T-N,N-Dimethylaminoäthyl-1H-tetrazol-5-yl)thioacetoxymethyl, (i-Garboxymethyl-IH-tetrazol-S-ylJthiqacetoxymethyl, (2-Methylthiadiazol-5-yl)thioacetoxymethyl, (2-Methylox:adiazol-5-yl)thioacetoxynaethyl, (i-Methyl-IH-triazol-5-yl) thioacetoxymethyl, u.dgl.), Qarbamoyloxyalkyl (z.B. Carbarn oyl oxy methyl, Garbamoyloxyäthyl, Carbamoyloxypropyl,-·-""' Carbamoyloxyisopropyl u.dgl.), heterocyclisches Thioalkyl

- 14 - Z1I510

(z.B. Thienylthiomethyl, Thienylthioäthyl, Ihienylthiopropyl, iürylthiomethyl, Furylthioäthyl, Th.iazolylth.iomethyl, Thiazolylthioäthyl, 2-Amino-thiazolylthiomethyl, 2-Aminothioazolylthioäthyl, 2-Amino-thiazolylthioisopropyl, (2-Methyl-thiadiazol-5-yl)thiomethyl, (2-Methyloxadiazol-5-yl)thiomethyl, Oxazolylthioaaethyl, (1-Methyl-IH-triazol-5-yl)thiomethyl, (i-Methyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (i-N,IT-I)imethylaminoäthyl-1H-tetrazol-5-yl)thiomethyl, (i-Carboxymethyl-1H-tetrazol-5-yl)thiometh.yl, (1-Meth.yl-1H-tetrazol-5-yl)thioäthyl, (i-Me-thyl-1H-tetrazol-5-yl)thiopropyl, u.dgl.), Alkylthioalkyl (z.B. Methylthiomethyl, Methylthioäthyl, Methylthiopropyl, Methylthioisopropyl, Äthylthiomethyl, Äthylthioäthyl, Propylthiomethyl, Propylthioäthyl, Isopropylthiomethyl, n-Butylthiomethyl, Isobutylthiomethyl, sec.-Butylihiomethyl, u.dgl.), Carboxy- oder verestertes Ca'rboxyalkyl (z.B. Carboxymethyl, Carsoxyäthyl, Carboxypropyl, Carboxy-n-butyl, Carboxylsobutyl, Carboxy-sec.-butyl, Methoxycarbonylmethyl, Äthoxycarbonylmethyl, Methoxycarbonyläthyl, Propoxycarbonylmethyl, Isopropoxycarbonylaiethyl, Phenoxycarbonylmethyl, Phenoxycarbonylathy1, Benzyloxycarbonylmethyl, Benzyloxycarbonyläthyl, p-Hydroxybenzyloxycarbonylmethyl, p-Methoxybenzyloxycarbonylmethyl, Carboxymethyloxycarbonylmethyl u.dgl.).

In den obenstehenden Formeln (l), (II) und (III) ist R eine Aaiinogruppe, die gegebenenfalls acyliert oder geschützt sein kann, und die Acylgruppe in der acylierten Arninogruppe umfaßt irgendeine der üblichen Acyl gruppen aus den 6- und 7-Aminogruppen bekannter Penicillinderivate bzw. Gephalosporinderivate. Beispiele für die Acylgruppe umfassen

- 15 - ZUSW

(i) eine Gruppe der Pormel

E⁵ - CO - F ,

in der R eine Nie der alley 1- oder eine Heterocyclo*- Gruppe ist,

(ii) eine Gruppe der Formel

R⁶ - NH - CH - CO -

in der R Wasserstoff, ein Aminosäurerest, eine Amino-

schutzgruppe oder eine Gruppe R -(CH₀) „'-CO- ist,

< η t

₀) „ <- η t

in der R eine Heterocyolö^-Gruppe und n1 eine ganze

j Zahl von Hull bis 2 ist, und R eine Niederalkyl-, Phenyl*-, Heterocyclo*-carborrylam±nö; oder eine heterocyclische ü-ruppe ist^

(iii) eine Gruppe der Formel .

R⁹ - R¹⁰ - CO - H ,

in der R⁹ eine Gruppe - R-G- ist, in der R

IT

0-R^1<£

12

Alkyl*, Heterocyclo* oder Phenyl* ist, sowie R für Wasserstoff, Nie der alley 1, Niederikenyl oder eine Gruppe R , R steht, in der R ein niederes Alkylen oder niederes Alkanylen und R Phenyl*, Carboxyl oder ein Ester davon, oder Mono- oder Di-(Hiederalkyl)aaiino ist, und in der R eine direkte Bindung oder eine Gruppe -CO-HH-CH- ist, worin R¹⁵ ein Niederalkyl, Phenyl*

oder Thiazolyl* bedeutet,

- 16 - - til 510

(iv.) eine Gruppe der Formel

16 '

in der R . Hydroxy, Hydroxysulfonyloxy, Carboxy, Ureido*, Sulfamoyl*, SuIfο, Phenoxy♦-carbonyl oder Formyloxy und

R Wasserstoff, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, Nitro oder Hydroxy ist, sowie

(v) eine Gruppe der Formel

18 ίο

R - R^iy - CH₂ - CO - J

ist, in der R18 Cyano, Phenyl*, Phenoxy*, Niederalkyl*,

19

Alkenylen*, oder Heterocyclo*, sowie R eine direkte Bindung oder -S- ist, u.dgl.

c 1Q

In den Resten R^ bis R umfaßt Alkyl, Heterooyclo,

Alkoxy und Halogen jene Gruppen, die oben unter R genannt sind. Die Aminosaurereste umfassen beispielsweise Glycyl, Alanyl, Valyl, leucyl, Isoleucyl, Seryl, Threonyl, Cysteinyl, Cystyl, Methionyl, cC- oder ß-Aspartyl, Ou- oder Ύ-Glutamyl, Lysyl, Arginyl, Phenylalanyl, Phenylglycyl, Tyrosyl, Histidyl, Tryptophanyl, Prolyl Uodgl. Die Schutzgruppe für Amino umfaßt jene,die in bezug auf R unten als Schutzgruppen für Amino bezeichnet sind. Das Alkylen weist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes Niederalkylen mit 1-3 Kohlenstoffatomen auf und umfaßt beispielsweise Methylen, Äthylen, Propylen, Isopropylen u.dgl. Das Alkenylen ist vorzugsweise ein geradkettiges oder verzweigtes iliederalkenylen mit

- 1.7 - zizsw

2-4 Kohlenstoffatomen, wie z.B. Vinylen, Propenylen u.dgl. Der Carbonsäureester umfaßt niedere Alkylester mit 1-6 Kohlenstoffatomen im Alkylanteil z.B. Methyle-ster, Äthylester, Propylester, n-Butylester, Isobutylester, tert„-Butylester u.dgl. Die Substituenten am Heterocyclo* Phenyl*, Thiazolyl*, Phenoxy*-carbonyl und Phenoxy* umfassen jene Substituenten am Heterocyclo* und Aryl*, wie sie oben für R beschrieben sind· Zusätzlich können die Substituenten am Thiazolyl* beispielsweise ein Acylamin mit 2-4 Kohlenstoffatomen umfassen, das mit Alkyl, Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino od.dgl. substituiert ist, und der Substituent am Heterocyclo* kann beispielsweise Phenyl umfassen, das durch Alkyl, Alkoxy, Halogen, Uitro, Amin u.dgl. substituiert ist. Der Substituent am Ureido* umfaßt beispielsweise Sulfo in der Form eines Salzes mit einem geeigneten Kation wie z.B. Natrium oder Kalium, Carbamoyl; Sulfamoyl; Amidino; Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen u.dgl. Der Substituent am Sulfamoyl* umfaßt beispJLelsweise ein niederes· Alkyl mit 1-3 Kohlenstoffatomen Amidino u.dgl. Der Substituent am Niederalkyl* umfaßt beispielsweise Halogen, Hydroxy, Cyano, Trifluormethyl u.dgl. Der Substituent am Alkenylen* umfaßt beispielsweise Carboxy, Cyano u.dgl.

11 9

Die "Formel R -C- für R stellt entweder das

il

ΐ 12

11 11

svn-Isomer R -G- oder das anti-Isomer R -G-

Il

R!^—0'

oäer eine Mischung daraus dar.

Unter jenen ist; bevorzugt eine der Gruppen G eine Gruppe der Formel

R⁶'- IiIH -CH-CO- , ·

6¹ in der R eine Aminoachutzgruppe oder eine Gruppe

R -(CH₉) .-CO- ist, in welcher R⁸ Heterocyclo* und n1

c. uv 7¹

eine ganze ZaJiI von Null bis 2 ist, sowie R Phenyl* oder Heterocyclo* bedeutet. Sine bevorzugte Gruppe H ist eine Gruppe der Formel

R¹¹' -C-CO-

11

S 19'

11* 1?»

in der R Heterocyclo* oder Phenyl* ist, R für

Wasserstoff, Niederalkyl oder eine Gruppe R -R steht, worin R wie oben angegeben definiert ist und R Carboxyl oder eine veresterte Carboxylgruppe ist. Eine bevorzugte Gruppe J ist eine Gruppe der Formel

1 ft · 1Q R¹⁰ - R^iy _ CH₂ - CO - ,

13' 19

in der R ' Heterocyclo* und R wie oben definiert ist, u.dglo

Insbesondere in Blickrichtung auf die antibiotischen Wirkungen ist eine Gruppe der Formel

Ti

N — ^IJ— C-CO-

Il

in der Q Aaino oder geschütztes Amino und Q Niedar-

alkyl, Niederalkenyl, eine Gruppe -CHpCOOQ oder eine

- 19 - 21Z 570

Gruppe CH,

IQ Q

-C-COQQ/ ist, in der COOO/ Carboxyl oder

veresterte^ Cgrtoxyl ist, besser brauchbar als Acylbestandteil der acylierten Asiinogruppe für H .

Bezüglich der oben genannten Acylgruppen umfasser Beispiele für die Acylgruppe E-CO- 3-(2,6-Dicklorphenyl)-5-me-tiiylisoxazol-4--yl-carbonyl, 4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl u.dgl.

Beispiele für die Acylgruppe R -IiH-CH-CO- umfassen

'7

3)-alanyl, Benzyl-K^-carbobenzoxy-Y-D-gluliamyl-D-aianyl, D-Phenylglycyl-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-alanyl, N-Carbobenzoxy-D-phenylglycyl, D-Alanyl-D-phenylglycyl, Y-D-Glutamyl-D-alany1, 2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-i-piperasinocarboxarnido)-2-ph.enylacetyl, 2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbo2:amido)-2-(4-sulfoxyph.enyl) acetyl, li-(4-.Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarbonyl)-D-alanyl, N-(4-Äthyl-2,3-dith.iooxo-1-piperazinocarbonyl)-D-ph,enylglycyl, 2,2-bis-(4-Äth.yl-2, 3-dioxo- 1-piperazinocarboxamidο)-acetyl, 2-(2-Amino-4-th.iazolyl)-2-(4-äth.yl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido) acetyl, 2-(4-Hydroxy-6-meth.ylnikotinamido)-2-phen3'lacetyl,v 2-(4-Hydroxy-6-methylnikotinamido)-2-(4-hydro3:yphenyl)acetyl, - 2-£5»8-Oihydro-2-(4-formyl-1-piperazinyl)-5-oxopyrido-/2,3-d7pyrimidin-6-carboxamido}-2-ph.enylacetyl, 2-(3₅ 5-Dioxo-1,2,4-triazin-6-carboxaniido)-2-(4-b-ydroxyph.enyl)acetyl, 2-(3-Jurf uridenamino-2-oxoimidazolidin—1-carboxamido)-2-ph.enyl-

- 20 - χ-rz 510

acetyl, 2-(Cumarin-3-carboxamido)-2--pheriylace-fcyl, 2-(4-Hydroxy-7-rne1;hyl-1 ,e-aapii-tliyridin-^-carboxamido )-2-ph.enylacetyl, 2-(4-Eydroxy-7-*rifluoraethylchiaolin-3-carboxamido)-2-ph.enylacetyl, N-/2-(2-Amino-4-^i;hiazolyl) acetyl7--iHpi₁eaylglycyl, 2-(6-Brom-1-äthyl-1,4-difa.ydro-4-oxoihieno/2 ·, 3-]^Pyridin-3-carboxamido)-2-phenylacetyl, 2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2--fchienylacetyl, 2-(4-n-Pen-tyl-2,3-dioxo-1-piperazinocar-boxamido)-2--fchienylace"tyl, 2-(4-n-0ctyl-2,3-<üoxo-1~piperaziDO-carboxamido)-2-i:liienylacaiyl, 2-(4-Gyclokexyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-1ihieiiylace1;yl, 2-/4-(2-Phenyläthyl)-2,3-dioxo-1-piperazinoGarboxamido72--tiiienylaQetyl, 2-(3-Mei;iiyl3ulfoi:yl-2-oxoimidazolidin-1-Garboxamido)-2-piienylacetyl, 2-(3-i¹urfuridenamino-2-oxoimidazolidin-1-carboxataido)-2-(4-iiydroxypiienyl)ace-tyl, 2-(4-At hy 1-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(4-benzyloxypheiiyl) — acetyl, 2-(4-Äthyl-2,3-dioxo-1-piperazinocarboxamido)-2-(4-aieth.oxyph.enyl) acetyl, 2-(8-Kydroxy-1,5-naphthyridin-7-carboxamido)-2-phe33ylace-tyl, 2-(2-Atnino-4-1;hiazolyi)-2-fonaamidoacetyl, 2-(2-Amino-4--thiazolyl)-2-acetamldoacetyl, u.dgl.

q in Beispiele für die Acylgruppe R-R -GO- sind

li-/2-(2-A2iiiio-.4-tiiiazolyl)-2-meth.oxyiminoacetyl7D-alanyl, N-/2-(2-Amino-4-"thiazolyl)-2-Enei;'hoxyiiaiiioacetyl7-D—phenylglycyl, 2-_:{2-Amino-4-i:liiazolyl)-2-/2-(2-ami33O-4-thiazolyl)· 2-methoxyimjL·noacetaa^ido7acetyl, 2-(2-Chlorace"feamido-4-•thiazolyl)-2-aiethoxyiaiinoacetyl, 2-(2-Atni23O-4-thiazolyl)'-. 2-Methoxyiminoacetyl, 2-(2-Aaino-4-th.iazolyl)-2-äthoxyiminoacetyl, 2-(2-Aaino-4-thiazolyl)-2-propoxy-iminoacetyl, 2-( 2-AraiDP-4-thiazolyl)-2-butoxyiminoace"fcyl, 2-(2-Atnino-4-thiazolyl)-2-ber!zyloxyiminoacetyl, 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-allyloxyiminoace1;yl, 2-(2-Amino-4-

thiazolyl )-2-/Γΐ-^β^ hy l-1-carboxyäi;liy l) oxyimiii£7ace-tyl,

2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-carboxyme-thyloxyiminoace-fcyl, 2-(2-Ämino-4-"fchiazolyl)-2-carboxyvinyloxyiminoacety.l, 2-(2-Amino-5-chlor-4-thiazolyl)-2-me-thoxyiminoace1;yl, 2-(2-Amino-5-brom -4-"thiazolyl)-2-me"thoxyimino-ace"tyl, 2-(2-Amino-4— •thiazolyl)-2-oxyiminoace1;yl, 2-(2-Amino-4-i:hiaz.olyl)-2-Carboxyä^-thyloxy-imiDOace1:yl, 2-(2-Amij3O-4--fchiazolyl)-2-me1:hoxyGarbo]3yläthyloxyiminoacetyl, 2-Thienyl-2-methoxyiminoacetyl, 2-Puryl-2-me"thoxyiniinoaGei:yl, 2— (1,2, 4-!EhlaäiazaL-5-yl)-2-methoxyitiiJjioace-tyl, 2-( 1,3,4-Thiaaiazol-yl)-2-me'thoxyiaiinoace-feyl, 2-(4-Hydr oxy phenyl )-2-mei;hoxyiminoaoei;yl, 2-Phenyl-2-methoxyImiEOacetyl, 2-Pheπyl-2-oxyiminoacetyl, 2-/4-(f -D-Glutamyloxy)phe2iyl7-2-oxyiciinoacetyl, 2-/4- (3-Amino- 3- carboxy prop oxy) phe ayl7-2-oxyiminoacetyl, u.dgl.

Beispiele für die Aoylgruppe \ _ / CH-CO- sind

I¹⁶

oc-Sulf ophenylacetyl, ot-Hydroxyphenylacetyl, oi-Ureidophenylacetyl, oC-Sulfoureidophenylacetyl, o6-Sulfamoylphenylacetyl, oC-Phenyoxycarbonylphenylacetyl, «^-(p oxycarbonyl)phenylaoetyl, cC -Formyloxyphenylacetyl u.dgl.

Beispiele für die Acylgruppe R -R ^-CH₂-GO- sind

Cyanoacetyl, Phenylaceiiyl, Phenoxyacetyl, Trifluormethyltiiioacetyl, Cyanomethylthioacetyl, .IH-Te-trazolyl-1-acetyl, Thienylacetyl, 2-(2-Aminb-4-'bhiazolyl)ace-tyl, 4-Pyridyl--fchioacetyl, 2-Thienyl-fehioacetyl, 3,5-Dichlor-1,4-dihydro-4-oxopyridin-1-acetyl_s ß-Garboxyvinylthioacetyl, 2-(2-Acninoaiethylphanyl)acetyl u.dgl.

Die. Amino-, Carboxyl- und/oder Hydroxylgruppen in den oben angegebenen Acylgruppen können durch eine Schutzgruppe geschützt sein. . -

Die Schutzgruppe für Amino umfaßt jene, die im Nachfolgenden als "Schutzgruppen für Amino" bezeichnet sind

Die Schutzgruppen für Carboxyl oder Hydroxyl umfassen jene, die oben für B beschrieben sind.

Als Schutzgruppe für Amino für H , die gegebenenfalls geschützt sein kann, kann günstig Jede von jenen verwendet werden, die für diesen Zweck auf dem Gebiet der ß-jjactam- oder Peptid-Synthesen bekannt sind. Beispiele solcher Aminoschutzgruppen umfa33en aromatische Acylgruppen wie z.B. Phthaloyl, p-Nitrobenzoyl, p-tert.-Butylbenzoyl, p-tert.-Butylbenzolsulfonyl, Benzolsulfonyl, loluolsulfonyl, u.dgl., aliphatische Acylgruppen wie Pormyl, Acetyl, Propionyl, Monochloracetyl, Dichloracetyl, {Drichloracetyl, Me than sulfonyl, Äthansulfonyl, Trifluoracetyl, Maleyl, Succinyl, u.dgl. und veresterte Carboxylgruppen wie Methoxycarbonyl, Äthoxycarbonyl, tert.-Butoxycarbonyl, Isopropoxycarbonyl, 2-Cyanoäthoxycarbonyl, β,β,β-Trichloräthoxycarbonyl, ß-Trimethylsilyläthoxycarbonyl, ß-Methylsulfonyläthoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, p-Uitrobenzyloxycarbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyloxycarbonyl, Methoxymethyloxycarbonyl, Acetylmethyloxycarbonyl, Isobornyloxycarbonyl, Phenyloxycarbonyl u.dglo sowie Hichtacyl-aminoschutzgruppen wie Trityl, 2-Nitrophenylthio, Benzyliden, 4-Nitrobenzyliden,' Trialkylsilyl, Benzyl, p-Ni tr oben zyl, Proton, u.dgl. Die-Y/ahl der Aminoschuts -

- 23 - Zf 1570

gruppen ist bezüglich der vorliegenden Erfindung nicht kritisch. . '

In den Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung könren die 1-Sulfqgruppe und die Carboxylgruppe oder-Gruppen in R und/oder in R in ihren freien Formen vorliegen. Wechselweise können sie in Form eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes vorliegen, das mit dnem nichttoxischen Kation, beispielsweise Hatrium, Kalium u.dgl., einer basischen Aminosäure, beispielsweise Arginin, Ornithin, lysin, Histidin, u.dgl., einem Polyhydroxyalkylamin, z.B. H-Methylglucamin, Diäthanölamin, Iriäthanolamin, Trishydroxymethylaminomethan u.dgl., gebildet werden. Wenn R und/oder R eine basische Gruppe enthält, können die Verbindungen der Formel I in "Form eines Salzes vorliegen, das mit einer organischen Säure, z.S. Essigsäure, Weinsteinsäure, Methansulfonsäure u.dgl., einer anorganischen Säure, z.B. Salzsäure, Bromwasserstoff säure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u.dglo, einer sauren Aminosäure, z.B. Aspartin säure, Glutaminsäure u.dgl., gebildet ist. Zusätzlich können die Verbindungen der Formel I dann, wenn R und/oder R eine Carboxylgruppe enthalten, in ihre biologisch wirksamen Esterabkötnmlinge übergeführt werden, was eine erhöhte Konzentration im Blut und verlängerte in vivo-Aktivität zur Folge hat. Die in diesen Fällen wirksamen Estergruppierungen umfassen beispielsweise ei—alkoxy-ei—substituierte Methylgruppen (z.B. Alkoxymethyl oder cC-Alkoxyäthyl wie Methoxymethyl, Äthoxymethyl, Isopropoxymethyl, oi'-Methoxyäthy 1, cC-Äthoxyäthyl, u.dgle) , Alkylthioaiethylgruppen wie Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl-, Isopropylthiornethyl, u.dgl., Acyloxymethyl oder <*Γ-acyl oxy-c£— substituierte Methylgruppen wie Piv aloyl- oxy methyl, oC-Acetoxybutyl, u.dgl., cC-alkoxycarbonylox-y-cC-substituierte Methyl-

- 24 - 111570

gruppen wie Äthoxycarbonyloxymethyl, Äthoxycarbonyloxyäthyl, u.dgl»

Die Verbindungen der Formel I gemäß der Erfindung können als verschiedene sterische Isomeren vorliegen. (Beispielsweise eis, "trans, syn, anti und optisch aktive Isomeren) wie dies auch bei der ,Ausgangsverbindung II wie unten erwähnt, der Pail ist, und es wird darauf hingewiesen, daß die vorliegende Erfindung diese individuellen Isomeren und auch Mischungen davon umfaßt. Diese Isomeren können entweder allein oder in Mischung miteinander als Medikament eingesetzt werden.

Entsprechend kann eine Art eines sterischen Isomers der Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung beispielsweise durch die Formel .

^X R

?1.

O₂₁ SO₃H

wiedergegeben werden, bei der H, R (ß-Konfiguration) und X (<-Konfiguration) wie oben definiert sind, und die Wellenlinie bedeutet eine trans oder cis-Konfiguration der Gruppe S in bezug auf die Gruppe R in 5-Stellung.

Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen der Formel I umfassen die im folgenden aufgezählten Verbindungen:

ZU 510

Verbindung

ί—N O \

SO₃H

X R

CONH- H

OCH.

N —1 s CONH-

N.

OCH.

oOCHo

,CONH-

I ³

O-C-C00H I

H -CH₂OCH₃

^Η2^Νγ ^S N

. CONH-

I ^CH3 N ι J .

^N0-C-C00H I

CH-,

H -CH₂(CH₂)₃OCONH₂

Unter anderem ist eine bevorzugte Verbindung der Formel I gemäß der Erfindung eine Verbindung der folgenden Formel

Q⁷V. S^ H __Q³'

: CONH

Il N

O-Q⁸ O SCKH

3¹

"5 · 4.' 7 8 in der Q^ , Cr , Q , Q und die Wellenlinie die oben genannte Bedeutung haben, bzw. ein Salz oder ein Äther davon* Wenn in der obigen Formel Q eine Aminogruppe ist, kann die Verbindung gemäß der Formel ein inneres

7 Salz zwischen der Aminogruppe von Q und der Sulfogruppe in 1-Stellung bilden.

Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden Verbindungen der Formel I und ihre Salze oder Ester sind, in kristalliner oder nicht kristalliner Form, wertvolle Antibiotika, die gegen eine Vielzahl von gram-positiven oder gram-negativen Bakterien wirksam sind, und werden demgemäß als Medikamente an Menschen oder Haustiere verabreicht und stellen sichere antimikrobielle Mittel zur Behandlung von durch gram-positive oder gramnegative Bakterien hervorgerufene Infektionen dar. Zu-sätzlich dazu werden die antimikrobieilen Wirkstoffe gemäß der Erfindung Tierfutter als Desinfiziens für die Konservierung von Futterstoffen zugesetzt. Die Antibiotika können auch in Form einer wässerigen Formulierung eingesetzt werden, die eine Konzentration im Bereich \x>n 0,1 bis 100 ppm, (d.h. 0,1 bis 100 Seile des Antibiotikums pro Million Teile der Lösung) aufweist, und zwar als

- 27 - ZU 5Ί0

antimikrobielle Präparationen, um schädliche Bakterien zu zerstören, bzw. ihr Wachstum zu inhibieren, beispielsweise auf medizinischen oder zahnmedizinischen Geräten, oder um das Wachstum von schädlichen Bakterien

in industriellenwässerigen Medien zu inhibieren, z.B. in Anstrichmitteln auf Wasserbasia oder Waschwässern in Papierfabriken.

Die Verbindungen der Formel I und ihre Salze oder Ester können entweder allein oder in Kombination mit einer oder mehreren anderen wirksamen Komponenten in irgendeiner der "verschiedenen pharmazeutischen Präparationen wie z.B. in Kapseln, Tabletten und Pulvern und auch in Lösungen, Suspensionen und Elixieren verwendet werden. Diese Präparationen können oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Die Tabletten zum Einnehmen können einen üblichen Bxzipienten z.B. ein Bindemittel, z.B. einen Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbitalkohol, Tragacanthgummi oder Polyvinylpyrrolidon enthalten, weiterhin ©ine» !füllstoff, z.B. Lactose u.a. Zucker, Maisstärke, Calciumphosphat, Sorbitalkohol oder Glyzin, ein Schmiermittel, z.B. Magnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol oder Kieselsäure, einen Desintegrator, z.B» Kartoffelstärke oder ein übliches Netzmittel wie Fatriumlaurylsulfat. Die Tabletten können in an sich bekannter Weise beschichtet sein. Die flüssigen Präparaticnen zum Einnehmen können in solchen Verabreichungsformen wie wässerigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupe, Elixieren usw., oder in Fora, von Lyophilisaten zur vorherigen Auflösung in Wasser oder in einem geeigneten Lösungsmittel vorliegen. Diese flüssigen Präpara-

- 28 - ZU$10

tionen können ein Suspendiermittel, z.B. Sorbitalkohol, Sirup, Methylcellulose, Glucose/Zuckersirup, Gelatine, Hydroxyäthylzellulose, Carboxymethylzellulose oder Aluminiumstearatgel enthalten. Weiterhin ein hydriertes eßbares Öl, z.B. Mandelöl, Kokosnußölfraktionen, ölige Ester,' Propylenglykol oder Äthylalkohol, oder ein Konservierungsmittel, z.B. Methyl-oder Propyl-p-Hydroxybenzoat oder Sorbinsäure. Suppositoryen können eine übliche Suppositoriengrundmasse, z.B. !heobrominöl oder andere Glyzeride enthalten.

Injizierbare Zusammensetzungen können bereitgestellt werden in Ampullen oder anderen Einheitsdosierbehältern unter Zusatz eines Konservierungsmittels. Diese Zusammensetzungen können in solchen Dosierungsformen wie Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in einem öligen oder wässerigen Medium vorliegen, und können ein geeignetes Adjuvans oder geeignete Adjuvantien aufweisen, wie ein Suspendiermittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel. Wechselweise kann der Wirkst off auch in Pulverform vorliegen, wobei er mit einem geeigneten Lösungsmittel, z.B. sterilisiertes pyroger.freies Wasser, vor seiner Verabreichung rekonstituierbar ist.

Der Wirkstoff kann weiterhin in solche Verabreichungsformen formuliert werden, die durch die Schleimhautmembranen der Nase, der Kehle oder der Bronchien absorbierbar sind, beispielsweise Pulver, flüssige Sprays oder Inhalation, Pastillen, Rachenpinselungen u.dglo Für ophthalmologische oder otologische Verabreichung kann er in Form von flüssigen oder halbflüssigen Kapseln oder als Trcpfai zur Instillation verabreicht werden. Zusätzlich dazu kann er mit hydrophoben oder hydrophilen pharmazeutischen Grund-

-29 - ZiISW

substanzen in solchen Dosierungsformen wie Salben, Cremen, Lotionen, ,Anstrichen, Pulver u.dgl. formuliert werden, um pharmazeutische Präparationen zur äußeren Anwendung herzustellen.

Zusätzlich zu diesen 2rägerstoffen können diese Präparat ion en andere Komponenten wie Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxidantien, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Modifikatoren für das Fließverhalten oder Geschmackstoffe enthalten. Überdies kann ein anderer Wirkstoff oder andere Wirkstoffe in die Zusammensetzung eingebracht werden, um ein breiteres antimikrobielles Spektrum zu ergeben.

Zur Verabreichung an Haustiere kann.der erfindungsgemäße Wirkstoff mit Medien formuliert werden, die eine gewünschte Freigabeseit ergeben, um so die sogenannten Intramammary-Präparationen zu schaffen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel I können an Säugetiere als therapeutische Wirkstoffe gegen mikrobielle Infektionen bei der Behandlung von beispielsweise Infektionen des Atmungstrakts, der Harnwege, von eiterbildenden Infektionen, von Infektionen des Gallengangs, von inneren Infektionen und Darminfektionen, von gynäkologischen Infektionen sowie von durch Operationen hervorgerufenen Infektionen, u.dgl. verabreicht werden. Die tägliche Dosierung verändert sich mit dem Allgemeinzustand des zu behandelnden Patienten, dem Gewicht des Patienten, dem grundsätzlichen Anwendungsweg und der Häufigkeit der Verabreichung sowie dem besonderen parenteralen Vorgehen, das für allgemeine Infektionen angezeigt ist oder dem oralen Vorgehen, das für

Darminfektionen angezeigt ist. Üblicherweise umfaßt die tägliche Oraldosis den Wirkst off in einer Menge von etwa 15 .bis 600 mg/kg Körpergewicht des Patienten in einer oder mehreren Dosen. Die Tagesdosierung zur Verabreichung an einen Erwachsenen ist etwa 10 Ms etwa 200 mg/kg Körpergewicht als Wirkstoff, was geeigneter Weise täglich in 2 bis· 4 Dosen von etwa 2,5 bis 100 mg/kg jeweils, z.B. durch parenterale Injektion verabreichbar ist.

Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der Formel I enthält, kann beispielsweise in verschiedenen flüssigen oder festen Einheitsformen verabreicht werden, die zur oralen Einnahme geeignet sind. Die flüssige oder feste Zusammensetzung kann 0,5 bis 99 i* Wirkstoff enthalten. Der bevorzugte Konzentrationsbereich des Wirkstoffes ist etwa 10 bis etwa 60 $. Die Zusammensetzung enthält im allgemeinen etwa 15 bis 1500 mg des Wirkstoffes in jeder Dosierungseinheit und es wird üblicherweise bevorzugt, eine Einheitsdosierung im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg an aktiver Komponente zu ver-. wenden. .

Zusätzlich zu den oben angegebenen Gebrauchsweisen können die Verbindungen der Pormel I und ihrer Salze und Ester in Kombination mil; einem ß-Lactam-Antibiotikum verwendet werden, da sie ß-laetamaseinhibitorische Wirksamkeit besitzen. Beispiele für solche ß-Lactam-Antibiotika sind Penicillin-Antibiotika wie Benzylpenicillin, Phenoxymethylpenicillin, Carbenicillin, Ampicillin, Am oxy ei 11 in., Sulbenicillin, u.dgl., Cephalosporin-Antibiotika wie Cephaloridin, Cephalothin, Cefazolin, Cephalexin, Cefoxitin, Cephacetril, Cefamandol, Cefemoximsn, Cefsulodin,Cefotiaoi, Cefotaxim, Cephapirin, Ceftizoxim, Cefradin, C e ph. al og Iy ζ in u.dgl.

Die den Gegenstand der vorliegenden Erfindung bildenden 1-Sulfo-2-oxoazetidin-Derivate der Formel I können beispielsweise durch Sulfonieren einer Verbindung der Formel II erhalten werden.

Die Verbindung der Formel II kann beim Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung als Ausgangstaaterial in Form von Salzen mit verschiedenen Säuren oder Basen oder in Form von Estern oder Si IyI derivat en eingesetzt werden ο Die Verbindung der Formel II umfaßt die cis- und träns-Isortieren, da sie in 3- und 4-Stellung substituiert ist. Zusätzlich existieren theoretisch mindestens 4 Stereoisomere im Gesamten, da das 3- und 4-Kohlenstoffatom asymmetrisch ist. Diese Stereoisomeren können entweder allein oder in Mischung verwendet werden. Die3 trifft auch zu, wenn die Gruppe E oder R ein asymmetrisches Kohlenstoffatom enthält, und die erhaltenen Stereoisomeren können auch entweder allein oder in Mischung angewendet werden.

•Als Salze und S3ter der Verbindung der Formel II kann man beispielsweise jene verwenden, die oben mit bezug auf die Verbindung der Formel I beschrieben wurden, und s.w. Die Verbindung der Formel- II kann weiterhin durch das Silylierungsmittel silyliert sein. Das Silylierungsmittel kann eine Verbindung der folgenden Formel .

P¹P²P³Si. Hai ,

12 3

sein, in der B , P und P jeweils ein Kohlenwasserstoff— rest wie ein Miederalkyl mit 1-4 Kohlenstoffatomen (z.S. Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl, u.dgl.),

- 32 - ZU 570

eine Arylgruppe (z.B. Phenyl, Tolyl usw.) od.dgl. ist, sowie Hai für Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom,

12 3

steht und einer oder zwei der Reste P , P und P/ Halogen, vorzugsweise Chlor oder Brom, sein können sowie

12 3

einer der Reste P , P und P Wasserstoff sein kann. Weiterhin können Hexaalkyl(C,-C,) cyclotrisilazan, Ootaalkyl (Cj-C^)CyClotetrasilazan, Trialkyl(C₁-C^)silylacetamid, bis-2)rialkyl(C..-C Λ silylacetamid als Silylierungsmittel eingesetzt werden. Das bevorzugte Silylierungs mittel ist eine Gruppe der Formel

Y¹

Y-S, - Y³

In der Y für eine reaktive Gruppe steht, die aus der Si-

1 2

üylverbindung freigesetzt werden soll und Y und Y jeweils für ein liieder(C_1-.)alkyl, -phenyl, -benzyl oder ein Nieder(C.j__/,)aik02:yl stehen und Y tert.-Butyl oder Isopropyl bedeutet.

1 2

Als Beispiele für das durch Y und Y dargestellte

Niederalkyl können Methyl, Äthyl, n-?ropyl, Isopropyl η-Butyl, tert.-Butyl u.dgl. genannt werden, als das durch

12 ·

Y und Y dargestellte Niederalkoxy können Methoxy, Athoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, tert.-Butoxy u.dgl. genannt werden.

.Als die aus der Silylverbindung freizusetzende reaktive Gruppe können genannt werden Halogen (z.B. Chlor oder Brom) N-(TrialkylsiIyI)trifluoracetimidoyloxy; N-(Trialkylsilyl) acetimidoyloxy; eine Acylaminogruppe wie Έοrmylamino,

- 33 - 11 Z 510

Ace"ty!amino, Propionylamino, Butylylamino oder Irifluor-acetylamino; und (Trialkylsilyl)aminogruppen wie (Tri— t ert.-butyldimethylsiIyI)amin ο, Isopropyldimethylaxly1-amino oder ( Chlorine thyldimethylsilyl) amino; eine Alkylaminogruppe wie Methylamino, Äthylamino oder Propylaminoj eine N, N-Di alkyl amin ogruppe wie N ,IT- Dimethylamino, N-Ghlormethyl-11-methylamino, EjIT-Diäthylamino, N,U-Dipropylamino, N-Methyl-N-äthylamino, N-Methyl-ST-propylamino oder H-Äthyl-li-propylamino} oder eine heterocyclische Gruppe wie Imidazolyl. Als Alkylaniieil in dieser reaktiven Gruppe sind bevorzugt solche mit 1-4 Kohlenstoffatomen, Beispiele dafür sind Methyl, Äthyl, n-Propyl, Isopropyl, η-Butyl und tert.-Butyl. Als spezifische Beispiele der oben beschriebenen Silylverbindungen können genannt werden N,O-bis(teri.-Butyldimethylsilyl)trifluoroacetauiid, H, 0-bis( I sopropyldime thy Isilyl) acetamid, bi3(Dimethylisopropylsilyl)acetaaiid, Xsopropyldimethylsilylacetamid, bis(Dimethylt ert.-but ylsilyl) acet amid, N-iiethy 1-N-t ert.butyldimethylsily!acetamid, N-Methyl-N-isopropyldimethylsilyltrifluoracetamid, N-tert.-Butyldimethylsilyldiäthylamin, 1,3-bis(Chlormethyl)-1,1,3,3-tetra-tert.-butyldimethyldisilazan, N-Isopropyldimethylsilylimidazol, tert.-Butyldiphenylchlorosilan, Isopropyldiäthylchlorsilan, Isopropylmethyldichlorsilan, tert.-Butyldimethylchlorsilan, Isopropyldimethylchlorsilan oder tert.-Butyldiäthylchlorsilan. Unter ihnen ist tert.-Butyl Dimethyl—· chlorsilan oder Isopropyldimethylchlorsilan bevorzugt. Auf die vorliegende Silylierungsreaktion folgt eine per se konventionelle Reaktion. Die Reaktionstemperatur der Silylierung liegt im Bereich von 0 bis 50 G, vorzugsweise nicht höher als 38 G, üblicherweise bei Raumtemperatur (etwa 20 G), und die Reaktionszeit

be-trägt von einigen Minuten (etwa 10 min) bis etwa 24 h. Die Reaktion wird günstig in beispielsweise Äthylacetat, Dioxan, Tetrahydrofuran, Ν,ΙΓ-Dimethylacetamid, N,U-Dimethylformamid, Dichlormetlian, Chloroform, Benzol, Toluol, Aceton, Me thy la thy !keton, oder Acetonitril,' oder, in einer Mischung aus mindestens zweien dieser lösungsmittel, oder in irgendeinem anderen Lösungsmittel durchgeführt, das gegenüber dieser Reaktion inert ist. Diese Reaktion kann weiterhin auch in Gegenwart einer anorganischen Base durchgeführt werden, wie Hatriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Natriumbicarbonat, Natriumcarbonat oder Kaliumcarbonat, oder eines Tri alkyl am ins wie Triethylamin, Tributylamin,. eines Triaralkylamine wie Tribenzylamin, eines organischen tert. Amins wie ET-Methylmorpholin, ΪΓ-Methylpiperidin, 23",IT^ Di alkyl anilin, Ν,ΪΤ-Dialkylbenzylamin, JPyridin, Pieolin_: oder lutidin, oder einer organischen Base wie 1,5-Biazabicyclo(2,2,2)-octan oder 1 ,e-Diazabicyclo^S^jj^undecen-?, und wenn die Base flüssig ist, kann 3ie auch als Lösungsmittel verwendet werden. Das so erhaltene Silylderivat der Verbindung der Formel II kann als Ausgangsmaterial für die vorliegende Sulfonierungsreaktion verwendet werden, und zwar so wie es ist, d.h<> in 3?orm einer Reaktionsmischung, oder nach den üblichen unten angeführten Verfahren isoliert oder gereinigt worden war.

Die Sulfonierungsreaktion bedeutet, daß eine SuIfogruppe in die Verbindung der Formel II in 1-Stellung eingeführt wird, und wird so durchgeführt, daß die Verbindung der Formel II mit beispielsweise Schwefelsäure— anhydrid oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird. Das reaktive Derivat des Schwefeisäureanhydrids umfaßt beispielsweise seine Addukte wie Schwefelsäureanhydrid-Base (z.B. Schwefelsäureanhydrid-Pyridin, Schwefelsäureanhydrid-Trimethylamin, Schwefelsäureanhydrid-

- 35 - Z7Z570

iLcolin, Schwefdsäureanhydrid-lutidin uswo), Schwefelsäureanhydrid-N, N-Dime t hy If ormami d, Schwefel säure anhy drid-Dioxan, Schwefelsäureanhydrid-Chlorsulfonsäure u.dgl.

Für diese Reaktion werden für Jedes Mol der Verbindung der Formel II etwa 1-10 Mole, vorzugsweise etwa 1-5 Mole Schwefelsäureanhydrid oder seines reaktiven Derivates eingesetzt. Die Reaktionstemperatur beträgt etwa -78 bis 8O⁰C, vorzugsweise etwa -20 bis +60⁰C Die Reaktion kann in Gegenwart eines Lösungsmittels durchgeführt werden. In solchen Fällen können konventionelle organische Lösungsmittel eingesetzt werden, wie z.B. Wasser, Äther wie Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthyläther usw., Ester wie Äthylacetat, Äthylfonniat u.dgl., halo ge-, nierte Kohlenwasserstoffe wie Chloroform, Dichlormethan, u.dgl., Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, N-Kexan u.dgl., Amide wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid u.dgl. sowie ähnliche Lösungsmittel, wobei ein Lösungsmittel oder ein Gemisch von Lösungsmitteln verwendet werden kann. Die Reaktion ist in Abhängigkeit von der besonderen Ausgangsverbindung der Formel II, dem SuIfonierungsmittel, der Reaktionstemperatur und dem verwendeten Lösungsmittel üblicherweise nach Ablauf von Minuten bzw. nach Ablauf von Stunden beendet, wobei in einigen Fällen Tage benötigt werden, um die Reaktion zu beenden. Nach dem Vollenden der Reaktion kann die Reaktionsmischung einer geeigneten Reinigung und Abtrennungsbehandlung unterzogen werden, die für sich bekannt ist, wie beispielsweise Lösungsmittelextraktion, Umkristallisieren, Chromatographie od.dgl., wobei die gewünschte Verbindung der Formel I in jedem Reinheitsgrad erhältlich ist.

Wechselweise kann die Verbindung der Formel I, die Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist, dadurch hergestellt werden, daß eine Verbindung der Formel

( Ifl ) SO₃H

in der E und X die oben angegebene Bedeutung haben, acyliert wirdo

Sei diesem Verfahren wird die Acylierung so durchgeführt, daß eine Verbindung der Formel III, wobei auch ihre verschiedenen Salze, Ester und Silylderivate umfaßt sind, mit einem Acyl ie rung sm it t el in einer Menge von mindestens einem Mol, vorzugsweise 1,2 bis 4 Molen pro Mol der Verbindung der Formel III umgesetzt wird. Das bei dieser Reaktion verwendete Acylierungsmittel kann entweder die organische Carbonsäure sein, die die in R angegebene Acyigruppe enthält, d.h. R GOOH, wenn R GO eine Acylgruppe ist, die oben als die Acyigruppe der acylierten Aminogruppe für R definiert ist, oder ein durch Substitution an der Carboxylgruppe erhaltenes reaktives Derivat davon.

Die reaktiven Derivate der organischen Carbonsäuren umfassen beispielsweise Säureanhydride, aktive Amide, aktive Ester, Säurehalide, aktive Thioester u.dgl., für die im folgenden Beispiele angegeben werden.

- 57 - 111510

1o) Säureanhydride:

Die Säureanhydride utafassen beispielsweise gemischte Säureanhydride mil: einer Hydrohalosäure (z.B. Salzsäure_r Bromwasserstoffsäure u.dgl.), einerMonoalkylcarbonsäure, einer aliphatischen Garbon säure (z.B. Essigsäure, Pivalyhsäure, Yaleriansäure, Isovaleriansäure, Trichloressigsäure u.dgl.), und einer aromatischen Carbonsäure (z.B. Benzoesäure u.dgl.) sowie auch symmetrische Säureanhydride.

2.) Aktive Amide»

Die aktiven Amide umfassen beispielsweise Amine mit Pyrazol, Imidazol, einem 4-3ubstituierten Imidazol, Dimethylpyrazol, Benzotriazol u.dgl.

3·) Aktive Ester:

Die aktiven Ester umfassen beispielsweise solche Ester wie Methyl·-, Äthyl-, Methoxymethyl·; Propargyl"; Bitrophenyly 2,4-DinitrophenylT Trichlorphenyl-j- Fentachlorphenyl-'Und Mesylphenylester, sov/ie auch die Ester der oben genannten Carbonsäuren mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, U-Hydroxy3uccinimid, H-Hydroxyphthalimid od.dgl.

Die Auswahl des reaktiven Derivats einer organischen Carbonsäure hängt von der jeweils eingesetzten Säure ab. Wenn das Acylierungsmittel eine freie Carbonsäure ist, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels durchgeführt. Beispiele für derartige Kondensationsmittel sind NjHJ-Dicyclohsxylcarbodiimid, N-Gyclohexyl-iP -morpholinoäthylcarbodiiaiid, H-Cyclo-

- 38 - Z1l SIO

hexyl-N · -(4-diäthylaminocyclohexyl) carbodiimid, U-Äthyl-II'-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimid u.dgl«

Die Acylierung wird normalerweise in einem Lösungsmittel durchgeführt. Als Lösungsmittel kommen in Präge Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,ΙΤ-Dimethylformamid, !!,N-Dimethylacetamid, Pyridin u.a. übliche organische Lösungsmittel, die die Reaktion nicht beeinflussen» Von jenen können hydrophile Lösungsmittel in Kombination mit Wasser eingesetzt werden.

Die Acylierung kann auch in Gegenwart von einer Base durchgeführt werden, wie z.B. einem Alkalimetallcarbonat, einem Trialkylamin (z.B. Irimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin und H-Methylpiperidin usw.) einem ϋ,ϊί-Dialkylanilin, einem N,N-Dialkylbenzylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, 1,5-Diazabicyclo/4,3»07nonan-5-en, 1,4—Diazabicyclo/2,2,_27Octan, 1,8-Diazabicyclo^, 4»^7undecen-7 und dgl. Unter diesen Basen und den oben erwähnten Kondensationsmitteln können flüssige Verbindungen auch als Lösungsmittel dienen. Die Seaktionstemperatur ist nicht kritisch und die Reaktion wird üblicherweise unter Abkühlung auf Raumtemperatur durchgeführt und ist in einer Zeitspanne beendet, die von einigen Minuten bis zu einigen zehn Stunden reichen kann. Die erhaltene Verbindung der Formel I kann in einer an sich bekannten Weise isoliert und gereinigt werden, z.B. durch Einengen, Umwandlung im flüssigen Zustand vom Säure- in den Basenzustand oder umgekehrt, Lösungsmittelwechsel, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, fraktionierte Destillation, Chromatographie u.dgl.

- 39 - ZU 910

Wenn, die -Ausgangsverbindung der Formel III oder ihr Salz und/oder das für die Acylierung verwendete^A^yii-srungsmittel ein asymmetrisches Kohlen stoff at can-im-/ "... enthalten, können die Stereoisomere entweder allein oder in Mischung verwendet werden. Wenn die Acylierung die Bildung von zweien oder mehreren Stereoisomerenprodukten verursacht, können die einzelnen Stereoisomere, wenn notwendig, in üblicher Weise wie z.B. durch SäulenChromatographie, Umkristallisation od.dgl. abgetrennt werden.

Die Gruppe R in den Verbindungen der Formel I kann in eine andere Gruppe umgewandelt werden, während die 1-SulfogruT>pe in der Verbindung der Formel I bleibt, was

Erfindung bildenden

zur Bildung anderer den Gegenstand der vorliegenden/Verbindungen, führt. Beispielsweise kann, im Falle R Acetoxymethyl, Methansulfonyloxymethyl, Jodmethyl od.dgl. ist, diese Gruppe durch Umsetzung mit einem nukleophilen Reaktionsmittel in eine andere gewünschte Gruppe umgewandelt werden. Die dazu verwendbaren nukleophilen Reagentien umfassen beispielsweise Alkyl"*-thiole, Aryl*-thiole, Eeterocyclo^-thiole, Pyridine* u.dgl. und sie können die entsprechenden Verbindungen der Formel I liefern, in denen R ein substituiertes Shiomethyl, ein quatemäres Ammoniums-methyl ododgl. ist. Das Alkyl*-, Aryl*, Heterocyclo* und quaternäre Ammonium* in diesen nukleophilen Reagentien ist wie oben definiert. Die Reaktion wird vorzugsweise in wässeriger Lösung durchgeführt, oder in einem mit Wasser mischbaren Lösungsmittel wie Aceton, Acetonitril, !!,^-Dimethylformamid od.dgl., oder in einer Mischung aus Wasser und einem derartigen mit Wasser mischbaren Lösungsmittel. Es gibt Fälle, wo der Zusatz einer Base, wie z.B. einem Alkalicarbonat, einem Alkaliphosphat

ododgl. günstig ist. Die Reaktion wird üblicherweise bei einer Temperatur im Bereich von 20 bis 100 0 durchgeführt, pie dabei erhaltene. Verbindung der Formel I kann auf eine an sich bekannte Weise abgetrennt "und gereinigt werden, wie dies auch der Fall mit-4enen Terbindungen ist, die durch Sulfonierung oder Acylierung erhalten wurden.

Wenn die erhaltene Verbindung der Formel I eine Schutzgruppe aufweist, kann diese Schutzgruppe bei Bedarf entfernt werden. Die Entfernung einer derartigen Schutzgruppe kann nach einem üblichen Verfahren durchgeführt werden, z.B. einem von jenen, bei denen man eine Säure, eine Base oder Hydrazin verwendet oder reduziert, oder nach dem Verfahren,bei dem man ein Iminohalogenierungs— mittel und anschließend, wenn notwendig, ein iminoveräthemdes Mittel einsetzt, sowie anschließend hydrolysiert. Die Auswahl eines derartigen Verfahrene hängt ab · von der besonderen Schutzgruppe, die entfernt werden soll. Wenn die Schutzgruppe durch eine Säure entfernt wird, umfassen die dazu verwendbaren Säuren anorganische Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure u.dgl., sowie organische Säuren wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure u.dgl., sowie auch saure Ionenaustauscherharze, und die Auswahl der Säure hängt ab von der besonderen Schutzgruppe und anderen Bedingungen. Im Falle die Schutzgruppe durch eine Base entfernt wird, umfassen die für diesen Zweck einsetzbaren Basen anorganische Basen wie Hydroxide, Carbonate, u.dgl. von Alkalimetallen (z.B. Natrium, Kalium u.dglo) oder Erdalkalimetallen (z.B. Kalzium, Magnesium u.dgl.), sowie organische Basen wie Metallalkoxide, organische -Amine,

quateraäre Ammoniumsalze u.dgl., sowie auch basische Ionenaustauscherharze, und die Auswahl der Base hängt ab von der besonderen Schutzgruppe und anderen Bedingungen .

Wenn die Entfernung.der Schutzgruppe durch eine Säure oder Base in einem Lösungsmittel durchgeführt wird, wird üblicherweise ein hydrophiles organisches lösungsmittel, Wasser oder ein gemischtes Lösungsmittel einger? setzt.

Wenn die Schutzgruppe durch Reduktion entfernt wird, kann in Abhängigkeit von der besonderen Schutzgruppe und anderen Bedingungen beispielsweise eine Reduktion mit einer Kombination eines Metalls wie Zinn oder Zink oder einer Metallverbindung wie Chromdichlorid oder Chromacetat und einer organischen oder anorganischen Säure v/ie Sssigsäure, Propionsäure oder Salzsäure, bzw. eine katalytisch^ Reduktion in Gegenwart eines metallischen Hydrierungskatalysators ododglo durchgeführt werden. Die bei der katalytisehen Reduktion einsetzbaren Katalysatoren umfassen beispielsv/eise Platinkatalysatoren wie Platindraht, - Pl at in schwamm, Platin schwarz, Platinoxid, kolloidales Platin u.dglo, Palladiumkatalysatoren wie Palladiumschwamm, Palladium schwarz, JPalladiumoxid, Palladium auf Bariumsulfat, Palladium auf Bariumcarbonat, Palladium äx£ Holzkohle, Palladium auf Silikagel, kolloidales Palladium u.dgl., oder Nickelkatalysatoren wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Niekel, Urushihara-Niekel u.dgl. sowie ähnliche Substanzen.

Im Falle einer Reduktion mit einem Metall und einer Säure kann eine Metallverbindung eines Metalles wie Eisen, Giirom od.dgl. und eine anorganische Säure wie Salzsäure oder eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure eingesetzt werden. Die Ent_r fernung der Schutzgruppe durch Reduktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführt und das bei katalytischen Reduktionen günstig einsetzbare Lösungsmittel umfaßt beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, Propylalkohol, Isopropylalkohol u.dgl., Äthyl acetat u. ähnliche Verbindungen. Die Reduktion mit einem. Metall und einer Säure wird günstig in Wasser, Aceton od.dgl. durchgeführt, aber wenn die Säure eine Flüssigkeit ist,, kann: sie auch als Lösungsmittel dienen.

Bei allen Verfahren, bei denen man eine Säure oder eine Base verwendet oder reduziert, wird die Reaktion üblicherweise so durchgeführt, daß dabei gekühlt und/oder erwärmt wird.

Wenn die Schutzgruppe dadurch entfernt wird, daß eine Umsetzung mit einem Iminohalogenierungsmittel und anschließend wenn notwendig mit einem iminoveräthernden Mittel umgesetzt wird, wobei anschließend hydrolysiert wird, umfassen die Iminohalogenierungsmittel,die dafür verwendbar sind, z.B." Phosphortrichlorid, Phosphorpentachlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Thionylchlorid, Phosgen od.dgl. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch,, aber die Reaktion wird gewöhnlich bei Raumtemperatur oder Unterkühlung durchgeführt-. Das dabei erhaltene Reaktionsprodukt wird anschließend mit einem iminoveräthernden Mittel umgesetzt, für welches als Bei-

- 43 - 211510 .

spiele Alkohole und Metallalkoxide angegeben werden. Die Alkohole umfassen Alkenole wie Methanol, Äthanol, Propanöl, Isopropanol, n-Butanol, tert.-Butanol, u.dgl., sowie auch solche Verbindungen, in denen die Alkylanteile der oben genannten Alkohole mit einer Alkoxygruppe wie Methoxy, Äthoxy, Propoxy, Isopropoxy, Butoxy ododgl. substituiert sind, die Metallalkoxide umfassen Alkalimetallalkoxide wie Natriumalkoxide, Kaliumalkoxide, u.dgl. sowie Erdalkalialkoxide wie Calciumalkoxide, Bariumalkoxide u.dgl., die von den oben erwähnten Alkoholen abgeleitet sind.

Im Falle, wo beispielsweise die Schutzgruppe ein Sest einer organischen Garbonsäure ist und ein Substituent wie a.B. freies Amino, Hydroxyl, Mercapto, Carboxyl oder Sulfo an das der Carbonylgruppe des Garbonsäurerestes benachbarte Kohlenstoffatom gebunden ist, ist es vorteilhaft, eine Vorbehandlung durchzuführen, um den Nachbargruppeneffekt eines derartigen Substituenten zu erhöhen, um so auch die Reaktionsfähigkeit der Carbonylgruppe vor der Schutzgruppenabspaltung zu erhöhen. Dieser Umstand wird am Beispiel näher erläutert, wo der Substituent am der Garbonylgruppe benachbarten Kohlenstoffatom eine freie Aminogruppe ist. In einem derartigen Pail kann die Schutzgruppe dadurch entfernt werden, daß man die Aminogruppe in eine Thioharnstoffgruppe umwandelt und anschließend deacyliert, oder irgendeine andere bekannte Verfahrensweise zur Spaltung einer Peptidbindung anwendet. Die Temperatur, bei welcher die Reaktion durchgeführt wird, ist nicht kritisch und wird in Abhängigkeit von der besonderen Schutzgruppe und der anzuv/endenden Schutzgruppenabspaltungsmethode ausgewählt, obwohl es

bevorzugt wird, die Reaktion unter milden Bedingungen durchzuführen, wobei dabei gekühlt und/oder erwärmt werden kann.

Wenn R und/oder R eine Carboxyl-enthaltende Gruppe ist, kann durch die oben erwähnten Reaktionen ein Derivat an der Carboxylgruppe in die korrespondierende Verbindung mit freier Carboxylgruppe umgewandelt werden, welche Vorgehensweise als im Rahmen der Erfindung liegend ge sehen wird.

Die so erhaltenen schutzgruppen-^freien Verbindungen der Formel I können auf übliche Weise, wie oben erwähnt, in.ein gewünschtes Salz umgewandelt werden.

Die Verbindungen der Formel 1 können, da sie eine Sulfogruppe enthalten, im allgemeinen . mit einer

Base unter Bildung ν on Salzen reagieren. So können die Verbindungen der Formel 1 als Salz erhalten werden und das so erhaltene Salz kann weiterhin in die freie Form oder in ein anderes Salz umgewandelt v/erden. Die Verbindungen der Formel I, die in der freien Form erhalten v/urden, können in ihre Salze umgewandelt werden. Die Verbindungen.der Formel I in Form ihrer Salze könsen, z.B. unter Verwendung einer Säure,in die freie Form umgewandelt werden. Als Säure kann beispielsweise eine anorganische Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure, oder Phosphorsäure, oder eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure oder p-Toluolsulfonsäure vorteilhaft eingesetzt werden in Abhängigkeit von dem besonderen Salz und anderen Bedingungen. Wechselweise kann auch ein saures Ionenaustauscherharz od.dgl. eingesetzt werden. Als Lösungs-

- 45 - Z-ris-fo

mittel wird im allgemeinen ein hydrophiles organiachea Lösungsmittel wie Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol, Dioxan od.dgl. oder Wasser, oder ein gemischtes lösungsmittel eingesetzt. Die Reaktion wird üblicherweise bei Raumtemperatur durchgeführt, kann aber auch unter Kühlen und/oder Erwärmen durchgeführt werden. Die Reaktionszeit hängt ab von der besonderen Säure und von dem eingesetzten Lösungsmittel wie von der gewählten Reaktionstemperatur, und es wird im allgemeinen bevorzugt, daß die Reaktion in einer kurzen Zeit beendet ist. Die erhaltene Verbindung der Formel I in freier Form kann / wie oben beschrieben, in bekannter Weise isoliert werden.

Die beim erfindungsgemäßen Verfahren als Ausgangsverbindungefingesetzte Verbindung der Formel II kann beispielsweise durch die im folgenden angegebenen Verfahren oder durch entsprechende Analogieverfahren hergestellt werden.

Verfahren.-· 1)

," ArCH₂OCOCf ArCHaOCONH^LJ^COaCHa-

(W)

K₂S₂Os

CH₃

H H ArCHaOCONH^f i.

(V) OCH₃

H₂ ..

Pd-C

,Jf LcQ₂CH₃

TT JJ

Acylierung- ,oder R^f

J-I,

(TC)

Sinfunxung" eiirer _{ vjtt

- Scndtzgrappe " 0~—

V_erfälirefl⁷2) .

ArCH₂OCONHv? V^CO₂CH₃ NaBH₄ ArCH₂OCONH^₁

-N

CH₃COC^ ArCH₂OCONH^J 1^CH₂OCOCH₃ K₂S₂Os

ArCH₂OCONH JS ^CH₂OCOCH₃ H. H₂N^ ^CH₂OCOCH,

Pd-C

H-

(2)

(a)

21ZS70.

Acyiier un g :od-er

Einführung einer Schutzgruppe

Verfahren 3)

H H iU- CH₂OCOCH₃

(Bi)

CH₁NHNH₂

Cf

(Iff) /

OCH₃

Acylierung oder ,HH

H¹U = OCH,

NaBH^

Einführung einer Schutzgruppe

-N

(XV) CHi-

OCH3

OtH₃

TT τι UU

£ * CH₂OH CHjSOaC^ Κ^κ ι _? CHiOSO₂CH₃

QT

-N

(SI)

0CH

TT TT

R¹'ε = CH₂OSO₂CHs Nal

p OCH₃

N N

?^CH₂I

N_N j

	H

N	4)
	HH₇, N_3n, _vAr
(Π)
Verfahren	I

CH₃

Pd-C

HH H₂N- ₌ Ar ^Χί—ip . Acylierung

(XXI)

O' N oder Einführung

einer Schutz- ' o"

(XXII)

" H (xxm)

21ZSW

Verfahren 5)

|> CHiCH (OCH₃)* LcHjCH(OCHj)₃

Pd-C

OCH₃

Ch₂-ZJVOCH₃ (XXY) Γ 0CH_s

H H

Acylierung oder

Einführung einer Schutzgruppe tf

4-CH₂CH (OCH₃ )t K₂S₂Oe

(XIM)

OCE,

HH HH

^ ^CHjCH(OCHs)_{2 AcO}h ^F<j I^CHzCHO Jones oxidation

(XSl)

(XXiI)

K¹'? ?

CH₂Ni

R¹'?

-NH

er

Verfahren 6)

(XXX)

HH HH

ArOCHaCONH^s = ..Ar K₂SzOs ArOCH₂CONH _;. , Ar

¹^H

Verfahren 7)

(XBl)

JCH,

K₂S₂Os

(XV)

OCH₃

(XXB)

Verfahren 8)

R¹Ij 9/CH₂OH

(XYl)

OCH₃

NaI

<l·--N

-49 -

ZIlSiO

NaN₃

2./YOCH₃

^(im) (Ich,

-N

(ΐχχπ)

0CH3

OCHa

H₂

Pd-C

(XXXMl)

CHaCOCf

-N

^(ΪΧΜ)

K2S2O8

¹H

(XXM)

'ZfI 510

Verfahren 9)

I \ CO₂CHo DBU

0' J O

•N.

3-0CH₃

(XIV) 3-/ 4-cis form

_N COoCHo ^CH3^NHNH2

^i—r*

OCH-

(XL) 3,4-trans form

^Nj j

^{2 3} Acylierung oder R _v .CO₂CH₃

N Einführung T Π,

CH₂-^-OCH₃ einer er ^N Schutzgruppe

OCH₃ (XLI)

3,4-trans form (XLII) ^0CH3 3,4-trans form

f ς η ^R ^ ..CO₂CH₁ 2 8

(XLin)

. 3,4-trans form

"Verfahren 10)

ι· H H R¹ ^i r CH₉I

"CH₂-O-OCH₃

NaBH₃CN

OCH-

(XXXV)

K₂S₂O₈

¹'

•N

,l'^{H H} N_x

(XLIV)

OCH₃

(XLV)

Vorfahren 11)

ZU S 70

χ.H H R . . CK₂OH

•Ν. _ (XVI)

^0CH

^HCH₂N

(XLVI)

OCH₃

,1' H H

NH₂NH₂	__ _ ^Λ .- - CH₉NH₉ -H₂O N γ * ²	HpXCH₃	1)	Et₃	N
	J—^Ν 0 ^ν CH2	OCH₃	2)	0 It
	(XXXVII)	Λ-			\iCH₂C0Cl
Verfahren 12) rf^Ar	NH₂ ι rii >	N ι		I* 0
	⁺ Kß ^>	9
³	I OCH₃	OCH₃
		(XLIX)
(XLVII)	(XLVIH)

0 Ar

HW^" Ar

Η D CHoNHNH₉ ArCH₉OCONH HHf

^Ν -4-V¹- CH₃ - 1 -f-V^ CH₃

O . 2) ArCH₉OCOCl

₀^ ._α

OCH-

(L)

(LI)

1) O₃

2) Me₂S

ArCH₂OCONH ^{H H} h Ce (NO₃)₄-2NH₄NO₃ ^T-²T^-CH —>

(LII)

OCH-

-•52-

ArCH₂OCONH **

1' 1) H₇,Pd-C R^x HH₁.

CH:

(LIH)

2) Acylierung oder Ein-. führung einer Schutz— gruppe

ο"

Verfahren 13)

ArCH₂OCONH

(T "^N χ K₂CO₃

CH OCH

(V) OCH₃ ArCH₀OCONH ^{H H} CO₉H D (COCl)₂

•N

(LV)

2) EtOH

OCH₃

ArCH₂OCONH ^ ? CO₂Et

i) K₂S₂O₈

2) H₂,Pd-C CH₂-Q-OCH₃ (LVI) OCH₃

TT TT

^H2^N ^= --^CO₂Et Acylierung

_Ντ oder Einführung

einer Schulzgruppe ο

(LVII)

(Lvnr)

510

Verfahren H)

ArCH₂OCON:

H H

CO₂CH₃

>—NH

(VI) K₂CO₃

H H ArCH-,0C0NH - r CO₉H (CH₃J₂NH DCC

"NH

(LIX)

ArCH₂OCONH^? ?^C0N

-NH (LX)

1) H₂, Pd-C

2) Acylierung ader Binfüiirung einer Schutzgruppe CON(CH₃)

0'

-N-

(LXI)

Verfahren 15)

OHC

Ar

CH₂NH₂

OCH.

(LXII) (LXn)

Ar

1) Et₃N

CH₂ -Aj>-0CH₃ ^ CH₃C)

(LXIV)

Ojch₂coci

Verfaiiren 16)

ZU

H H

(LXV) H₂,Pd-C

OCHr

HH N ^= .CH₉CH₉Ar

ι TZ

ο .

OCH-

(LXVI)

1)

2) ArCH₂OCOCl

3) K₂S₂O₈

4) H₂, Pd-C

Acylierung ; *s CH₂CH₂Ar oder

Einführung' einer Schutzgruppe

(LXVII)

(f ^WH (LXVIH)

HH HH

ArCH₇OCONH^ ^CO₂CH₃ NH₄OH ArCH₂OCONH ^j

(VI)

(LXIX)

1) H₂,Pd-C

2) Acylierung oder Einführung einer Schutzgruppe H H

> CONH

(LXX)

211 Γ10

Verfahren 17)

(LXXI)

LiN(isoPr)₂

2)

η.

trans jorm (LXXII)

1) Jones- Oxidation^

> ι^λ

2)	CH₂N_{2 (}	1
		trans Form (LXXHE)
1).	H₂,Pd-C	R¹' ..CH₉CO₉CH. ι—1° 0 ^H trans jjtorm
2)	Acylierung oder Einführung einer Schutzgruppe	(LXXIV)

In den oben angegebenen Formeln steht Ac für Acetyl, Et für Äthyl, Me für Methyl, Iso-Pr für Iso-

Ii

propyl, Ar für Aryl, R für eine acylierte oder geschützte Aainogruppe, DBU für 1,3-Diazabicyclo/5,4·, 0/~ 7-undecen, und DGC für Dicyclohexylcarbodiiniid.

Die für die oben angegebenen Verfahren 1) bis 17) eingesetzten Ausgangsmaterialien umfassen beispielsweise ei s-3-ΑΏϊη c-1-(2,4-dimethoxy benzyl)-2-oxoazet idijQ-4-carb onsäure-methylester (IV), beschrieben in JoAm.ChemoSoc., 99,

2352 (i977), cis-1-(2,4-Dimethoxybenzyl)-3-phthalimido-2-oxoazetidin-4-carbonsäure-methylester (XIV) beschrieben in der Japanischen Patent Publikation No. 136694/1976, cis-3-Äzido-4-phenyl-2-oxoazetidin (XXI) beschrieben in J.Org.Chenu, JH, 1477 (1969), cis-3-Azido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-(2,2-dimethoxyäthyl)-2-oxoazetidin (XXIV)> beschrieben in J.Am.Chem.Soc., 101, 4730 (1979), cis-1-(3,4-Dimethoxybenzyl)-3-phenoxyacetamido~4-phenyl-2-oxoazetidin (XXXI), beschrieben in Synthesis (1979, 543 und 2,2-Dimethyl-1-aza-3-oxabicyclo/4,2,Ö7octan-8-on (LXXI), beschrieben in J«. Am₀ Ghem. Soc, 100, 313 (1978). Die beim erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzten Ausgangsmaterialien sind jedoch nicht auf die oben angegebenen Beispiele beschränkt, und es kann jede Verbindung eingesetzt werden, die den Zweck der Erfindung erfüllt. Beispiele derartiger Ausgangsaaterialien werden in den folgenden Bezugsbeispielen angegeben.

Die Verbindungen der Formel (I), in der R eine Aminogruppe ist, die gegebenenfalls geschützt sein kann und in der R die Gruppe A ist, worin R die Carbamoyloxygruppe ist, können durch die Forael

OCONH,

1c

wiedergegeben werden, in der H eine gegebenenfalls

2 3

geschützte Aminogruppe bedeutet und R , R und η die oben angegebene Bedeutung haben«, Die Verbindung der

- 57 -' zn y-ro

Formel Iⁿ , oder ein Salz oder ein Ester davon können auch vorteilhaft als Ausgangsmaterial für die Herstellung anderer Verbindungen der Formel I verwendet werden,

in der R eine Gruppe der Formel R-

— G— (CH₀)^-OGOIJH₀

I £.11 C.

ist, in der alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben, oder eines Salzes oder eines Esters davon. Das heißt, daß die

1c

Verbindung der Formel I, in der R eine Aminogruppe ist, welche Verbindung hergestellt werden kann durch Entfernen der Schutzgruppe aus einer Verbindung der Formel I ,

1 c

in der R eine geschützte Aminogruppe ist, als Ausgangsverbindung der Formel III Verwendung finden kann, in der

2 R die Gruppe R

-G- (CH₂)^-QCOlJH₂ ist,

in der alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben. Die Verbindung der Formel I" , oder ein Salz oder ein Ester davon, kann dadurch hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel

/J— NH O

in der R eine gegebenenfalls geschützte Aminogruppe

2 3 bedeutet und R , E und η die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Ester davon sulfoniert, und. wenn notwendig, die Schutzgruppe entfernt. Die Sulfo—

rierungareaktion kana in der selben Weise wie die SuIfonierungsreaktion der Verbindung der Formel II durchgeführt werden, und die Entfernung.der'Schutzgruppe durch die oben angegebenen üblichen Verfahrene

In den oben angegebenen Formeln Iⁿ und II^a umfaßt die Schutzgruppe für die Aminogruppen in R ^c und E jene, die für die Gruppe R oben beispielhaft angegeben sind. Eine bevorzugte aus der Gruppe

E² -G-(GH₂J_n-OGOHH₂ ist eine Gruppe der Formel -(CH₂)_n

in der η wie unten angegeben definiert ist. Urrt er*jenen ist die Gruppe, in der n^a 1 oder mehr ist, vorzugsweise als 4— Substituent der Verbindungen der Formel Iⁿ und II^a vorgesshen.

Innerhalb-der oben angegebenen Verbindungen der .-_ .. Formel I bezieht sich die Erfindung insbesondere auf 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate der Formel

ni X

ο- "^N

in der R^a -GOQ ist (Q ist eine Aminogruppe,die gegebenenfalls geschützt oder substituiert sein kann), für

5/5 -GOQ steht (Q ist eine Hydroxygruppe, die gegebenenfalls

^4a

geschützt ist), oder -(CH₉) ^a- ß^4a bedeutet (n^a ist eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R^³' ist ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom oder Carbamoylamino, N-SuIfocarbamoylamino,

- 59 - ZU 510

Carbamoyl, Carbamoyloxy, IT-Sulfocarbamoyloxy, Haloalkylcarbonylcarbamoyloxy, Alkylsulfonyloxy, Pyridiajp, Alkoxy, ,Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Haloalkylcarbonyloxy, Hydroxy, Alkoxycarbonyl, Acyloxy, 1-Alkoxyiminoalkyl, .Alkylcarbonyl oder Acylamino» j.'--· . oder eine stickstofftLaltige heterocyclische Gruppe); in der E weiterhin eine gegebenenfalls acylierte oder geschützte Aminogruppe ist, sowie X für ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe steht, bzw. auf. ein Salz oder einen Ester dieser Verbindungen und insbesondere auf-- Verbindungen der Porinel

Oa in der Q eine Hydrazino-, Carbaaoylhydrazino-, Nieder— alkoxycarbony!hydrazino- oder Carbomoyl(C₁ , )alkyla:nino-

1a

G-ruppe ist, und R für eine veresterte Carboxylamin.o. — gruppe oder eine G-ruppe der Pormel

steht, in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben und in der X ein Wasserstoffatom oder eine Methoxygruppe ist; auf. Verbindungen der Formel

³I-C-com-r-/^coq0h (i^c)

0-CH₂COOQ⁹

in der Q eine Niederalkylaminogruppe ist und Q und

q COOQ die obige Bedeutung haben j auf Verbindungen der

Pormel .

R¹S/CONH₂

J-M 0 - ^XSO_QH

in der R B-2-(6,7-Dihydroxychroaion-3-carboxaniido)-2-(4-hydr oxy phenyl) acetamido oder eine Gruppe der Portael

'ί Lr.

ist, in der Q die oben angegebene Bedeutung hat und Q ^a eine niedere Alkylgruppe istj auf Verbindungen der Formel '

- CONH _τ-γcoon _(ΐβ

ς _τγ_(ΐβ)

3" » ι

CH₃

in der alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben; auf Verbindungen der Formel

- 61 - 111510

R'\ /(CH₂) n^a-

SO₃H

in der R ^aund n^a die oben angegebene Bedeutung haben und R für Carbaroylamino-, (H-Sulfocarbamoyl)-

amino, Carbamoyl, JPyridJirio, Niederalkoxy, nieder-Älkylsulfinyl, nieder-Alkylsulfonyl, 1-nieder-JU.koxyimino— nieder-Alkyl, nieder-Alkylcarbonyl oder Formylamino-Grüppe isteilt; auf Verbindungen der Pormel

CH₂OSO₂CH

SO₃H

in der R eine veresterte Garboxylaminogruppe ist, X für ein Wasserst offatom oder eine Methoxygruppe steht; auf Verbindungen der- Formel

Ό¹-

Q⁷ „ .

V⁵^ K^b

*7 Q¹I.

worin Q die oben genannte Bedeutung hat und Q für

CH,

-GH₂GOOQ⁹ oder -C-CGOQ⁹ steht, in denen COOQ⁹ die

oben angegebene Bedeutung hat, und in der R eine Monochloracetoxymethyl-oder eine Hydroxymethy!gruppe ist;

auf Verbindungen der Formel

CH₂CH₂R

^{1 X} OC-COOQ CH₃

7 9

in der Q und GOOQ die oben genannte Bedeutung haben;

4-c '

und R eine nieder-Alkoxycarbonylgruppe oder eine ^2-4"

Acyloxygruppe ist j auf Verbindungen der Formel

-^o , ^(IJ)

N. _8bO^S0₃H

in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben; auf Verbindungen der Formel '

T N

VR

in der Q und Q die oben angegebene Bedeutung haben und R^c Sulfaminooarbonyloxymethylgruppe oder eine Haloalkylcarbonylcarbamoyloxymethy!gruppe ist j auf Verbindungen der Formel

qVsi η -i · ·

jlli-JLC-CONH-i—f^R (i)

ν - ;so₃h

worin Q- und Q die oben genannte Bedeutung haben und E eine Stickstoff enthaltende heterocyclische Gruppe ist, die gegebenenfalls substituiert sein kann; auf Verbindungen der Formel

7 R

in:.der Q und Q die oben genannte Bedeutung haben und

E beispielsweise ein Halogenatom ist.

Bevorzugt sind Verbindungen der Formel

^{0 X}SO₃H

1 a

in der E , X und H die oben genannte Bedeutung haben, und in der E eine nieder-Alkoxygruppe ist, wobei Verbindungen dieser Formel dann insbesondere bevorzugt sind, wenn R eine Gruppe der Formel

Q⁷

N-L-C-CONH-

U —^ ist, in der alle Symbole die oben genannte Bedeutung haben

- 64 - Z1Z570

In den oben genannten Formeln (I ), (I), (I ), (I ), (I^f), (I^s), (I^h), (I¹), (I*), (I^k), (I¹) und (I⁰) umfaßt die durch R^1a oder E^lb dargesteilte veresterte Car "boxy laminogruppe als bevorzugte Gruppe eine C-j_^- Alkoxycarbonylaminogruppe und eine substituierte oder nicht substituierte Benzyloxycarbonylarninogruppe, wobei der Substituent Nitro oder G .-Alkoxy sein kann. Die Schutzgruppe der geschützten Aminagruppe Q umfaßt als bevorzugte Gruppe eine Halogeno-G,-, .-acyloxygruppe. Die veresterte Carboxylgruppe COOQ umfaßt als bevorzugte Gruppe eine substituierte oder nicht substituierte Benzyloxycarbonylgruppe, v/obei der Substituent Nitro oder C·}^- Älkoxy sein kann. Eine bevorzugte Gruppe der stickstoffhaltigen heterocyclischen Gruppe, die gegebenenfalls -substituiert sein kann, die durch R dargestellt ist, ist eine substituierte oder nicht substituierte $-gliedrige heterocyclische Gruppe, die 2 Stickstoffatome oder Stickstoff- und Sauerstoffatome als Heteroatome umfaßt,

und in der der Substituent Cj^-Älkyl oder C -Acyl ist. Unter den durch H^a dargestellten Gruppen ist eine Gruppe der formel -(CH₂)_na - R^4a bevorzugt, insbesondere dann, v/enn R^^a Carbamoyloxy und n^a 1 ist.

Die Verbindung der Formel Ia , oder ein Salz oder ein Ester davon, können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel

(n^b)

er -^NH

in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Ester davon sulfoniert und

Ζ1Ι5Ί0

vjexm notwendig »die Schutzgruppe entfernt, oder dadurch, daß man eine Verbindung der Pormel

(in^a)

"SO₃H

in der alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder ein Salz oder einen Ester davon, acyliert,.· und.wenn notwendig, die Schutzgruppe entfernt. Die Sulfonierungs- und Acylierungsreaktionen sowie die Entfernung der Schutzgruppe können in derselben Weise wie oben aigegeben durchgeführt werden. Bei der Acylierungsreaktion kann man sich als Acylierungstnittel beispielsweise ein er Verbindung der FormelS bedienen

N— ^λ

⁰V

N ^ü

^!X1

M L

C-COOH

'Il

O-CH₂COOQ

N ^J C-COOH

Il

C-COOEIl CH

\ I -3 9

0-C-COOQ

oder

N "—-C-COOH

in denen alle Symbole die oben angegebene Bedeutung haben, oder eines ihrer reaktiven Derivate. Dis reaktiven Derivate umfassen jene, die oben in bezug auf die Acylierungsreaktion der Verbindung der Formel III erwähnt sind, oder die im folgenden in bezug auf eine Garbonsäure(ll)' erwähnt werden.

Die Ausgangsverbindungen für die Zwischenprodukte der Formeln II und III, die beispielsweise bei der Synthese der Verbindungen der Formeln I^a bis I^m eingesetzt werden, können beispielsweise durch die in der Japanischen Patentanmeldung Ho. 194311/1981 beschriebenen Verfahren, die ia folgenden angeführt sind, oder durch analoge Verfahren,hergestellt werden, und die spezifischen Beispiele der Herstellung der Verbindungen der Formeln I^a bis I^m bzw. der Zwischenprodukte der Formeln II und III sind in den folgenden Beispielen und Vergleichsbeispielen näher beschrieben.

ZfZ

Verfahren 1'

DMB

-N

(IV)

O'

(V) CbzNHH H CQNH₂

NH₄OH

-NH

NH

(VI) ß r

Verfahren 2'

NaBH,

H H -N

H H

οι Cbz NH₂NH₂-H₂O

H H

1,CH₂NH₂

(XIf

ZIZ ^7O

Verfahren

C XI f DMB

CbzNH ^{H H} CH₂I NaI CbzNH H

Ντ\Λ ,1

DViB

Cl )^a Ν

^XDMB

cxa)^a

Verfahren 4'

CVI)

CbzNH K₂CO₃

f NH

cavr

Verfahren 5*

NH

CYI)

NaBH, cxvr

CbzNH "JLcH₂OH

,.J-NH

CXVIf

Z7Z570

Verfahren 6¹

CF)

TCE-Cl

NaBH₄

_*? CH₂OH TOk-NHj I CH₃SO₂Cl

-N^

CH₇OSQ₉CH,

-N

(XMf

(XiX/

K₂S₂O₈

-NH

0'

Verfahren 7¹

" CH₂OSO₂CH₈

NaI

-NH

(XX/

CH₃SH^ ^Jt CH₂SCH₃

NH

1) LiN(JsO-Pr)

-N

{ XXI f

- 70 - IU5W

wobei in den obigen Pormeln 1MB eine 2,4-Dimethoxybenzylgruppe, Cbz eine Benzylöxycarbonylgruppe und TCE. eine β,β,β-Trichloräthoxy carbon ylgruppe bedeutet·

Die .Ausgangsverbindung XXIII^a für das obige Verfahren 7¹ ist eine bekannte Verbindung, die im Journal of the American Chemical Society 100, 313(1978) beschrieben ist und leicht hergestellt werden kann. Die obigen Beispiele sind nicht gedacht, die' Ausgangsmaterialien für die gegenständliche Verbindung zu beschränken, es können nämlich auch alle anderen Verbindungen erfolgreich angewendet werden, die sich bezüglich der Anwendung der Erfindung eignen. So können vorteilhaft auch beispielsweise die Verbindungen angewendet werden, die in der Japanischen Patentanmeldung No. 182148/1981 und No. 011965/1982 beschrieben sind. Das gemäß der Erfindung eingesetzte .Acylierungsmittel-kann beispielsweise nach den Verfahren hergestellt werden, die in der Japanischen Patentanmeldung No. 194311/1981 und No. 011965/1981 oder im European Journal of the Medical Chemistry J_6, 307(1981) beschrieben sind oder durch Analogverfahren.

In der Beschreibung bedeutet sowohl der Ausdruck "2-Oxoaaetidin" als auch "2-.Azetidinon" dieselbe chemische Struktur.

.Als besonders wichtiger Aspekt der vorliegenden Erfindung wurde gefunden, daß entweder eine Sulfonierung einer Verbindung der Formel

R" ' NH

HH

(I)

in der R¹ ein Wasserstoff atom oder eine ITiederalkoxygruppe ist, R^u für ein Wasserstoffatom oder einen Esterrest steht und R¹¹' eine Aminoschutzgruppe bedeutet, oder eines Salzes davon,,gefolgt von der Entfernung der Schutzgruppe und- - wenn notwendig - des Esterrestes, oder durch Reaktion von (3S, 4S)-cis-3"-Amino-4-carbamoylo:xymethyl-2-azetidinoJQ-1-sulfonsäure (im folgenden "Verbindung (A')" genannt)oder eines Salzes oder eines Esters davon mit einer Garbonsäure der Pormel

R¹¹¹¹NH

COOH

(II)

R¹—!—R¹

COOR¹""

in der R¹ wie oben definiert ist, R^IM1 ein Wasserst offatom oder eine Aminoschutzgruppe bedeutet und R""' für einen Esterrest steht, oder mit einem funkt ion eilen Derivat davon, gefolgt vom Entfernen der Schutzgruppe und, wenn notwendig, des Esterrestes, ein 1-Sulfo-2-azetidinonderivat der Formel

ZU SW

H₀N

H H CONH ^ =" ="

E'

R¹ COOE"

CIIlJ '

erhalten wird, in der die Symbole die oben genannte Bedeutung haben, bzw. ein Salz oder ein Ester davon, welche Derivate die (3S,4S)-Konfiguration aufweisen und daß die so erhaltenen Verbindungen der Formel III¹ oder ihrer Salze oder ihrer Ester starke antibakterielle Wirksamkeit gegen gram-negative Bakterien aufweisen,

z.B. gegen Pseudomonas aerugino3a, und sehr stabil sind gegenüber den durch Mikroorganismen gebildeten ß-lactaaasen, sowie gute Verteilung in Körpergeweben aufweisen. Somit · betrifft dieser besondere Aspekt der Erfindung 1.) Verbindungen der Formel III¹, bzw. ihrer Salze oder Ester, 2.) Bin Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Fonnel III' , bzw. ihrer Salze oder Ester, bei dem eine Verbindung der Formel I¹ oder ein Salz davon sulfoniert, anschließend die Schutzgruppe und, wenn notwendig, der Ssterrest entfernt wird, sowie 3·) Ein Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel III¹, bzw. ihrer Salze oder Ester, bei dem eine Verbindung A' oderein Salz oder ein Ester davon mit einer Carbonsäure II^f oder einem funktioneilen Derivat davon umgesetzt, sowie anschließend die Schutzgruppe und, wenn notwendig, der Esterrest entfernt wird.

In den obigen Formeln I¹, II¹ und III¹ ist die durch R* dargestellte Fiederalkylgruppe, die vorzugsweise 1-4 Kohlenstoffatome enthält, beispielsweise Methyl, Äthyl, n-Propyl, η-Butyl, Isopropyl oder Isobutyl.

Der durch E'¹ in den obigen Formeln I^r und III¹ bzw. durch R""' in der Formel II' dargestellte Eaterrest umfaßt solche biologisch-aktiven Esterreste,, die . die Blutkonzentration und die Wirkungsdauer erhöhen

können, beispielsweise u.a. c£-(C, .-AIkOXy(C, .)alkylgruppen (z.B. Methoxymethyl, Ithoxymethyl, Isopropoxymethyl, ci-Methoxyäthyl, c£-Äthoxyäthyl); (G-j ,Mlkylthiomethylgruppen (z.B. Methylthiomethyl, Äthylthiomethyl, Isopropylthiomethyl); oC-(C₂_₆-Acyloxy-(G_1-4)alkylgruppen (z„B. Pivaloyloxyrnethyl, cC-Aoetoxyäthyl) undc6-(C.j ,) Alkoxycarbonyloxy(G₁^.) alkyl gruppei (z.B. Äthoxycarbonyloxymethyl, ώ -Äthoxycarbonyloxyäthyl) sowie auch solche Ssterreate, die gewöhnlich als Carboxylschutzgruppen verwendet werden, wie z.B. tert.-Butyl, Benzhydryl, Benzyl, p-Nitrobenzyl, p-Methoxybenzyl, p-ITitrophenyl, S-2rimethylsilyläthyl, ß,ß,ß-Trichloräthyl und Trialkylsilyl (z.B. tert.-Butyldimethylsilyl und Isopropyldimethyl3ilyl). Da diese Esterreste als CarboxyIschutzgruppen dienen, sind tert.-Butyl, Benzhydryl und p-Hitrobenzyl, um einige Bespiele zu nennen, besonders bevorzugt.

Die durch S'¹¹ und S"" in den obigen Formeln I^r und II' dargestellten .Aminoschutzgruppen werden günstig aus jenen ausgewählt, die üblicherweise für denselben Zweok/^der Synthese von antimikrobiell en ß-Lact azoverbindungen eingesetzt werden. Derartige Aminoschutzgruppen sind beispielsweise Acylgruppen (z.B. Formyl, Acetyl, Monocialoracetyl, Dichloracetyl, Trichloracetyl, Trifluor-.Acetyl) , veresterte Carboxylgruppen (z.B. tert.-Butoxycarbonyl, 2-Oyanoäthoxycarbonyl, ß,β,β-Trichloräthoxycarbonyl, ß-Trimethylsilyläthoxycarbonyl, Benzyloxy-

ZUSfO

carbonyl, p-Nitro benzyl oxy carbonyl, p-Methoxybenzyloxycarbonyl, Diphenylmethyl oxy carbonyl),weiterhin Irityl und TrialkylsiIyI. Unter diesen Gruppen sind beispielsweise insbesondere bevorzugt Formyl, Monocbloracetyl und Trityl. · . - ..

Die Verbindungen gemäß diesem Aspekt der Erfindung, nämlich die Verbindungen der Formel III¹ , können entweder in der freien Säureform,bezogen auf die Sulfo- und Carboxylgruppen, oder in üblicher Weise in Form eines Salzes mit einem nichttoxischen Kation, wie z.B. Natrium, oder Kalium oder einer basischen Aminosäure (beispielsweise Arginin, Ornithin, Lysin oder Histidin), oder einem Polyhydroxyalkylamin (z.B. N-MethyIglucamin, Diäthanolamin, Triäthanolamin oder Tris(hydroxymethyl)aminomethan), wobei diese Verbindungen als Beispiele genannt werden, eingesetzt werden. Weiterhin kann die Aminogruppe in 2-Stellung des Thiazolrings entweder in der freien Aminoform angewendet werden, oder in üblicher Weise in Form eines Salzes mit einer organischen Säure (z.B. Essigsäure, Weinsteinsäure, oder Methansulfonsäure) oder einer anorganischen Säure (z.3. Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure) oder weiterhin mit einer sauren Aminosäure (z.B. Aspart in-oder Glutaminsäure). Weiterhin kann die Carboxylgruppe in Form eines Esters eingesetzt : werden, wobei die oben für H* und R¹¹¹" angegebenen biologisch aktiven Esterreste in Frage kommen. Obwohl die Verbindungen nach diesem Aspekt der Erfindung, die Verbindungen der Formel·III¹ in Formel einer razemischen Mischung eingesetzt werden können, ist es die optischaktive Form der (3S,4S)-Konfiguration, die eine wesentliche antimikrobielle Wirksamkeit zeigt. Somit betrifft

ZtZ SW

der vorliegende Aspekt der Erfindung Verbindungen der Formel III' mit (3S,4S)-Konfiguration, ihre Salze und Ester, sowie Verfahren zu ihrer Herstellung.

Die. genannten Verbindungen der Formel III',sowie ihre: · Salze oder Ester, sind u.a. wertvolleZ-Eiotika zur Bekämpfung von gram-negativen Bakterien. Sie werden als Arzneimittel für Menschen und für Haustiere eingesetzt. Genauer gesagt, finden sie einesichere Anwendung als antimikrobielle Wirkstoffe zur Behandlung einer Vielzahl von bakteriellen Infektionen. Die Verbindungen gemäß diesem Aspekt, doh. die Verbindungen der Formel III', bzw. ihre Salze oder Ester werden als Bakterizide Futterstoffen für Tiere zugesetzt, um diese zu konservieren. Weiterhin können sie als Bakterizide verwendet werden, die "beispielsweise auf medizinischen ..und zahnmedizinischen Einrichtungen gefährliche Bakterien zerstören, bzw. ihr Wa-hstum hemmen, oder auch als industrielle Mikrobiozide zur Hemmung des Wachstums von gefährlichen Bakterien in Anstrichstoffen auf Wasserbasis, Waschwässern der Papierherstellung und anderen wässerigen Zusammensetzungen, wobei in den wässrigen Zusammensetzungen die Verbindungen der Formel III ^x bzw. ihre Salze oder Ester in Konzentrationen von 0,1 bis 100 ppm vorliegen. ·

Die Verbindungen III¹ gemäß diesem Aspekt der Erfindung bzw. ihre Salze oder Ester können in verschiedenen pharmazeutischen Zusammensetzungen entweder allein oder in Kombination mit anderen Wirkstoffen eingesetzt werden. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können die Form von Kapseln, Tabletten, Pulvern, Lösungen,

- 76 - Z1Z510

Suspensionen oder Elixieren haben. Sie.können oral, intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Die Tabletten zur oralen Verabreichung können übliche Formulierungshilfen wie Bindemittel (z.B. Sirup, Gummiarabikum, Gelatine, Sorbitalkohol, Tragacanthgummi, Polyvinylpyrrolidon), Füllstoffe (z.B. Lactose, andere Saccharide, Maisstärke, CaIciunrphosphat·, Sorbitalkohol, Glyzin), Schmiermittel (z.B. Hagnesiumstearat, Talk, Polyäthylenglykol, Kieselsäure), Desin-tegratoren (z.Be Kartoffelstärke) sowie übliche Feuchthaltemittel (z,B. Uatriumlaurylsulfat) enthalten. Die Tabletten können nach gutbekannten Verfahren beschichtet werden. Die flüssigen Präparat! on en für die oralen Verabreichungen können die Form von wässrigen oder öligen Suspensionen, Lösungen, Emulsionen, Sirupen, Elixieren usw. haben, oder sie können getrocknete Produkte sein, ä±e vor dem Gebrauch in Wasser oder anderen geeigneten Lösungsmitteln aufzulösen sind. Derartige flüssige Präparationen können Suspendiermittel, (z.B. Sorbitalkoholsirup, Methylzellulose, Glukose/Saccharidsirup, Gelatine, EydroxyäthyI-zellulose, Carboxymethylzellulose, Aluminiumstearat), hydrierte eßbare Öle (z.B. Mandelöl, fraktioniertes Kokosnußöl, ölige Ester), Propylenglykol, oder Äthylalkohol, Kon se rvie rungs stoffe (z.B. Methyl-oder Pr opylp-hydroxybenzoat, Sorbinsäure), usw. enthalten. .'!Als Basis für Suppositoryen können beispielsweise Kakaobutter u.a. Glyceride eingesetzt werden.

Die zur Injektion vorgesehenen Zusammensetzungen können mit einem zugesetzten Konservierungsmittel in Einheitsdosierungsformen wie beispielsweise Ampullen o.ae Behälter zur Verfügung gestellt werden. Diese Zusammensetzungen könaen in Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wässrigen Lösungsmitteln vorliegen und könsen entsprechende Formulierungshilfen enthalten, z.B. Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispergiermittel. Die Wirkstoffe können auch in Pulverform formuliert werden, so daß die Zusammensetzungen vor dem Gebrauch mit einem geeigneten Lösungsmittel, beispielsweise sterilisiertem pyrogen^freiem Wasser, rückgebildet werden können.

Weiterhin können geeignete Verabreichungsformen für die Absorption durch die Schleimhäute in der JÜTasa, im Huäd- und Rachenraum oder im Luftröhrenbereich formuliert werden, bei spiel s7/ei se Pulver, flüssige Sprays oder Inhalationsmittel, Pastillen und Rachenpinseiungen. Für die Behandlung im Augen- oder Ohrenbereich können die Wirkstoffe in flüssiger oder halbfester Form als Kapseln oder Iropfen formuliert werden. Sie können weiterhin in Verabreichungen zum äußeren Gebrauch unter Verwendung von Basen für hydrophobe oder hydrophile Salben, Cremen, Lotionen, Anstriche oder Pulver formuliert werden<>

Weiterhin können diese pharmazeutischen Zusammensetzungen andere Wirkstoffe als Trägerstoffe enthalten, beispielsweise Stabilisatoren, Bindemittel, Antioxydantien, Konservierungsmittel, Schmiermittel, Suspendiermittel, Viskositätsveränderer und Geschmacksstoffe. Pur ein breiteres antibakterielles Spektrum können die

- ⁷⁸ - '.Z1ZS10

Zusammensetzungen weiterhin andere Wirkstoffe enthalten. Zur Verwendung bei Haustieren können die Wirkstoffe zusammen.mit einer Basis formuliert werden, die auf eine verlängerte Wirkungsdauer oder eine schnelle !Beigabe abgestimmt sein kann, wobei sogenannte "Intramammary"-Zusammensetzungen erhalten werden. .

Die Verbindungen der Formel III¹ gemäß diesem Aspekt der Erfindung, bzw. ihre. Salze oder Ester können als Heilmittel für bakterielle Infektionen bei der Behandlung von z.B. Infektionen des Atmungstraktes, der Harnwege, eiterbildender Erkrankungen, Infektionen des Gallengangs, innere bzw.- Darminfektionen, gynäkologischen Infektionen und durch Operationen hervorgerufenen Infektionen bei Säugetieren verwendet werden» Die tägliche Dosierungsrate hängt vom Zustand des zu behandelnden Patienten, vom Körpergewicht, vom Verabreichungsweg (wobei eine parenterale Verabreichung für die Behandlung allgemeiner Infektionen und eine orale Verabreichung für die Behandlung von Darminfektionen geeignet ist) und der Verabreichungsfrequenz, um einige J?aktorenzu nennen, ab. Im allgemeinen beträgt die Tagesdosis etwa 15 - 300 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, bei einer Verabreichung als üinzeldosis oder in mehreren Dosen. Die für einen Erwachsenen angemessene Tagesdosis ist etwa 1.0 bis 150 mg Wirkstoff pro kg Körpergewicht, vorzugsweise verabreicht in zwei bis vier getrennten Dosen, wobei jede iEinzeldosi3 etwa 2,5 bis etwa 75 mg/kg beträgt, wenn parenterale Verabreichung angebracht ist.

ZfZSfO

Die Verbindungen der Formel III¹, bzw. ihre Salze oder Ester, enthaltenden Zusammensetzungen können in verschiedenen festen oder flüssigen Einheitsdosierungsformen oral verabreicht werden,. Die flüssigen oder festen Einheit sdosierungsfoxmzusamniensetzungen enthalten den Wirkstoff in Konzentrationen von 0,5 bis.99 #» vorzugsweise etwa 10 bis 60 jS. Die Zusammensetzungen enthalten im . allgemeinen etwa 15 - 1500 mg des Wirkstoffes.-Jedoch sind Dosen im Bereich von etwa 250 bis 1000 mg allgemein anwendbar.

Die gemäß diesem Aspekt der Erfindung gewünschten Verbindungen der Formel III¹ bzw. ihre Salze oder Ester können d_adurch hergestellt werden, daß man Verbindungen der Formel I¹ oder ihre Salze sulfoniert, worauf die Schutzgruppe und, wenn notwendig, der Esterrest entfernt werden.

Die Ausgangsverbindungen der Formel III* werden in der freien Form oder in der Form von Salzen eingesetzt, v/ie dies für die Verbindungen der Formel III' erwähnt wurde. Die Sulfonierungsreaktion umfaßt die Einführung einer Sulfogruppe in die 1-S-j.ellung der Verbindungen der Formel I' , oder von deren Salzen, wozu die Verbindungen der Formel I' oder ihre Salze, z.B. mit Schwefelsäureanhydrid (SO^) oder einem funktionellen Derivat davon umgesetzt'werden. Derartige funktioneile Derivate des Schwefelsäureanhydrids umfassen beispielsweise Addukte wie Schwefelsäureanhydrid-Pyridin, Schwefeisäureanhydrid-Picolin, Schwefelsäureanhydrid-Lutidin, Schwefelsäureanhydrid-NjN-Ditnethylf ormamid, Schwefelsäureanhydrid— Dioxan, Schwefelsäureanhydrid-iDritnethylamin und

- so - ZiZSfO

Schwefelsäureanhydrid-Chlorsulfonsäure, sowie auch solche Mischungen wie Schwefelsäure-Essigsäureanhydrid. Bei der oben genannten Sulfonierungsreaktion wird Schwefelsäureanhydrid oder ein funktionelles Derivat davon in einer Menge von etwa 1 bis 10 Molen, vorzugsweise etwa 1 bis 5 Molen pro Mol der Verbindung der Formel I¹ angewendet. Die Reaktionstemperatur ist etwa -20° bis etwa +80⁰O, vorzugsweise 0⁰C bx3 6O⁰O. Die Verwendung eines Lösungsmittels wird im allgemeinen bevorzugt, wobei das Lösungsmittel Wasser und üblicherweise verwendete organische Lösungsmittel umfaßt, wie z.Bo Äther (z.B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Diäthy lather), Ester (z.B. Äthylacetat, Ithylf oraiat), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chloroform, Dichlormethan), Kohlenwasserstoffe (z.Bo Benzol, Toluol, η-Hexan) und Amide (z.B. !!,U-Dimethylformamid, -!!,If-Dimethylazetamid), entweder allein oder in Mischung. In Abhängigkeit von. Art des Aasg an gsm ate rials der Formell', vom Sulfonierungsmittel, von der Re akt ion stemper at ur und von der Art des Lösungsmittels ist die Reaktion im allgemeinen in einem Zeitraum von Minuten bis hinauf zu einem Zeitraum von Stunden beendet. In einigen Fällen werden zur Beendigung der Reaktion sogar einige Tage benötigt. ITach der Reaktion kann das Reaktionsprodukt durch irgendeinen bekannten Seinigungs- bzw. Auftrennprozeß gewonnen werden, beispielsweise durch Lösungsmittelextraktion, Umkristallisation oder Chromatographie, wobei jede gewünschte Reinheit erzielbar ist. Es ist auch möglich, die Reaktionsmischung selbst als Ausgangsmaterial für die nächste Stufe einzusetzen.

Das so erhaltene Sulfonierungsprodukt liefert nach der Entfernung der Schutzgruppe und, wenn notwendig_fdes Esterrestes, die gewünschten Produkte. Die, wenn notwendig, ^;zu entfernenden Esterreate umfassensolche fieste, die üblicherweise ala Oarboxylachutzgruppen Verwendung finden und nach der Sulfonierungsreaktion leicht entfernbar sind, und können gleichzeitig mit dem Entfernen der Aminoschutzgruppe R'' ' bzw. vor oder nach der Entfernung dieser Aminoschutzgruppe entfernt werden. Einige der oben erwähnten Aminoschutzgruppen und Carboxylschutzgruppen können, in Abhängigkeit von ihrer Art, unter den oben angegebenen Sulfonierungareaktionsbedingungen entfernt werden, wobei in diesen Pällen keine gesonderte Abtrennstufe für die Schutzgruppe benötigt wird. Die Entfernung der Aminoschutzgruppen und Carboxylschutzgruppen kann beispielsweise axt einer Säure oder einer Base oder durch Eeduktion, in Abhängigkeit von der Art der Sohutzgruppen/durchgeführt werden. Wird eine Säure verwendet, so hängt die dafür auszuwählende Säure von der Art der Schutzgruppe und anderen Paktoren ab, und ist beispielsweise eine anorganische Säure wie Salzsäure, Schwefelsäure oder Phosphorsäure, eine organische Säure wie Ameisensäure, Essigsäure, Trifluoressigsäure, Propionsäure, Benzolsulfonsäure oder p-Toluolsulfonsäure_s oder ein lonenaustauscherharz in der Säureform. Wird eine Base eingesetzt, so hängt die Art der auszuwählenden Base ab von der Art der Schutzgruppe und anderen Paktoren und ist beispielsweise eine anorganische Base wie ein Hydroxid oder Carbonat eines Alkalimetails (beispielsweise Kalium und Natrium) oder eines Erdalkalimetalls (beispielsweise Kalzium, Magnesium), eine anorganische Base wie ein Metallalkoxyd, ein organisches Amin oder ein quaternäres Ammoniumsalz, oder ein Ionenaas-

- 82 - Ζ1Ζ5Ί0

tauscherharz in der Baaen^form. Wenn zur Entfernung der Schutzgruppe ein Lösungsmittel verwendet wird, ist das Lösungsmittel in den meisten Fällen ein hydrophiles organisches Lösungsmittel, Wasser oder eine Mischung davon. Wenn die Entfernung durch Reduktion erfolgt, , wird die Reduktion'in Abhängigkeit von der Art der Schutzgruppe u.a. Faktoren durch Verwendung eines Metalls wie Zinn oder Zink oder einer Metallverbindung wie Chroaidichlorid oder Chromacetat zusammen mit einer organischen oder anorganischen Säure wie Essigsäure, Propionsäure oder Salzsäure, durchgeführt, oder katalytisch in Gegenwart eines Metallkatalysators .der zur katalytischen Reduktion geeignet ist. Der zur Verwendung bei der katalytischen Reduktion eingesetzte Katalysator umfaßt unter anderen Platinkatalysatoren wie Platindraht, Plat in schwamm, Pl at in schwarz,' Platinoxid, kolloidales Platin, Palladiumkatalysatoren wie Palladiumschwamm, Palladiumschwarz, Palladiumoxid, Palladium-auf-Bariumsulfat, Palladium-auf-Bariumearbonat, Palladium-auf-Kohle, Palladium—auf-Silicagel und kolloidales Palladium, sowie Nickelkatalysatoren wie reduziertes Nickel, Nickeloxid, Raney-Nickel und Urushibara-Nickel. Wenn eine Kombination aus einem Metall und einer Säure verwendet wird, wird auf der einen Seite eine Verbindung eines solchen Metalles wie Eisen oder Chrom und auf der anderen Seite solch eine anorganische Säure wie Salzsäure oder solch eine organische Säure v/ie Ameisensäure, Essigsäure oder Propionsäure verwendet. Die Reduktion wird üblicherweise in einem Lösungsmittel durchgeführte Beispielsweise werden bei der katalytischen Reduktion Alkohole wie Methanol, Äthanol. Propylalkohol und Iaopropylalkohol sowohl als auch

- 83 - 111510

Äthylacet'at od.dgl. üblicherweise benützt. Bei dem unter Verwendung eines Metalls und einer Säure durchgeführten Verfahren ist das Lösungsmittel am häufigsten Wasser oder Aceton od«dgl. und, falls die Säure eine Flüssigkeit ist, kann auch die Säure selbst als lösungsmittel dienen. Die Reaktion bezüglich der Säurebehandlung, der Basenbehandlung oder der Reduktion wird gewöhnlich so ausgeführt, daß.gekühlt und/oder erwärmt werden kann. Zum Entfernen einer SiIy1-enthalt enden Schutzgruppe kann auch eine Fluoridionen enthaltende Verbindung, beispielsweise Tetrabutylammoniumfluorid oder Kaliumfluorid verwendet werden. Wenn die Aminoschutzgruppe Monochloracetyl ist, kann ihre Entfernung leicht so durchgeführt werden, daß beispielsweise Shioharnstoff oder Natrium-N-methyl-dithiocarbamat eingesetzt wird.

Die gemäß dem vorliegenden Aspekt der Erfindung gewünschten Verbindungen der Formel UT können auch so hergestellt werden, daß man eine Verbindung A¹, bzw. ein Salz oder einen Ester davon, mit einer Carbonsäure der Formel II', bzw. einem funktioneilen Derivat: davon, umsetzt, worauf die Schutzgruppe und, wenn notwendig, der Esterrest entfernt werden=

Die Verbindungen der Formel A' können .entweder in der freien Form oder in der Form von Salzen oder Estern eingesetzt werden, wie dies für die Verbindungen der Formel III¹ erwähnt ist. Die Carbonsäuren der Formel II¹ werden entweder in der freien Säureform oder in der Form eines funktioneilen Derivates, bezogen auf die Carboxylgruppe, eingesetzt. Die funktiosellen Derivate

- .84 - 271570

der Carbonsäuren II¹ sind beispielsweise Säurehalide, Säureanhydride, aktive Amide, aktive Ester und aktive Dhioester. ,Als Beispiele für diese funkt ion eilen Derivate werden die folgenden angegeben:

1. Säurehalide:

Hier werden solche Säurehalide wie Säurechloride und Säurebromide verwendet.

2. Säureanhydride:

Solche Säureanhydride wie gemischte Säureanhydride mit beispielsweise Monoalkylcarbonsäuren, aliphatischen Carbonsäuren (z.3» Essigsäure, Pivalinsäure, Valeriansäure, Isovaleriansäure, und Trichloressigsäure) oder aromatischen Carbonsäuren (z.B. Benzoesäure) sowohl als auch symmetrische Säureanhydride.

3. Aktive Amide:

Amide mit Pyrazol, Imidazol, 4— substituiertem Imidazol, Bimethylpyrazol und Benzotriazol werden beispielsweise verwendet.

4· .Aktive Ester:

Solche aktive Ester wie Methylester, Äthylester, Methoxy-methylester, Propargylester, 4-Nitrophenylester, 2,4-Dinitrophenylester, Trxchlorphenylester, Pentachlor^· phenylester, Mesylphenylester und Ester mit 1-Hydroxy-1H-2-pyridon, N-Hydroxysuccinimid und N-Hydroxyphthalimid werden unter anderem verwendet.

5o Aktive Thioester:

Thioester, beispielsweise mit Thiolen wie Heterocyclothiol (z.B. 2-Pyridinthiol, 2-Benzothiazolylthiol u.dgl.)

Ein bevorzugter Thioester ist eine Verbindung der allgemeinen Formel

in der die Symbole die oben angegebenen Bedeutungen haben. Diese Thioester können dadurch hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel II' mit einem oben angegebenen Keterocyclothiol umsetzt. Dabei wird ein Heterocyclothiol in einer Menge von 1 bis 4 Molenbro Mol der Verbindung der Formel II' eingesetzt. Die Reaktion kann in einem inaktiven organischen Lösungsmittel durchgeführt werden, das keine Hydroxygruppe in seinem Molekül aufweist, in·- '-'. •Gegenwart eines Phosphins oder Phosphits. Als solches Phosphin werden Arylphosphine wie Triphenylphosphin, und als solches Phosphat werden Tri-nieder-Alky!phosphite wie Trimethylphosphit oder Triäthylphosphit eingesetzt. Das Phosphin oder Phosphat wird vorzugsweise in einer J^enge von 1 bis 2 Molen pro 1 Mol der Verbindung der Formel II¹ eingesetzt. Das inaktive organische Lösungsmittel zur Verwendung bei dieser Reaktion umfaßt haloge-

nierte Kohlenwasserstoffe wie DichlormethaB^Öhloroforia u.dgl., Nitrile wie Acetonitril, Propionitril u.dgl., Ester wie Äthylacetat, Isopropylacetat u.dgl. Unter diesen werden beispielsweise Nitrile wie Acetonitril . besonders bevorzugt. Die verwendete Lösungsmittelmenge kann ungefähr das 10 bis 50-fache, bezogen auf das Gewicht, der Verbindung der Formel II^f ausmachen. Uta die Verbindung der Formel II¹ aufzulösen, kann dem Lösungsmittel eine Basei- zugesetzt werden. So kann z.B. als Base eine organische<Base wie JPyridin, N-Methylmorpholin, Triäthylamin u.dgl. verwendet werden. Der verwendete Basenanteil beträgt ungefähr 1 bis 2,5 Mol pro 1 Mol der Verbindung der Formel II'. Die Reaktionstemperatur beträgt üblicherweise etwa -30 G bis +50 0, vorzugsweise ungefähr -20 C bis etwa +25/C, und bevorr? zugter -5°G bis +5°G. Die Reaktionsdauer liegt gewöhnlich bei etwa 1-20 Stunden. Im allgemeinen fällt ein so erhaltener aktiver Thioester der Verbindung der Formel als Niederschlag an und kann so durch Abfiltern isoliert werden. Wenn notwendig, kann man vor der Filtration so vorgehen, daß man die erhaltene Reaktionsmischung in Wasser gießt, die wässrige Lösung mit einem wie oben angegebenen organischen Lösungsmittel extrahiert und dann dem Extrakt η-Hexan od.dgl. zusetzt, wobei der aktive Thioester der Verbindung der Formel II¹ als Niederschlag erhalten wird.

In Abhängigkeit vom Typ der Reste R', R"" und R^IHM in den Carbonsäuren der Formel II¹ wird für jeden spezifischen Zweck ein geeignetes funktioneiles Derivat aus den oben angegebenen Derivaten ausgewählt _o

- 87 - ZU 510

Beim angegebenen Verfahren wird eine Verbindung A¹ oder ein Salz bzw. ein Ester davon zuerst mit einer Carbonsäure der Formel II¹ oder einem funkt ion eilen Derivat davon in einem Verhältnis von 1 Mol Verbindung A¹ zu. mindestens 1 Mol, vorzugsweise 1 bis 4 Molen Carbon-, säure der Formel II¹ umgesetzt. Die Reaktion wird.gewöhnlich, in einem Lösungsmittel durchgeführt. Das lösungsmittel umfaßt Wasser, Aceton, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid, Chloroform,Dichloräthan, Tetrahydrofuran, Äthylacetat, Ν,Ν-Bimethylformamid, N,N-Dimethy1-acetamid, Pyridin u.a. übliche organische Lösungsmittel, die der Reaktion gegenüber inert sind. Hydrophile Lösungsmittel können in Mischung mit Wasser eingesetzt werden. Wenn die Carbonsäure der Formel II¹ in freier Form eingesetzt wird, wird die Reaktion vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels, z.B. H,.N-Dicyclohexyl carbodiimid, N-Cyclohexyl-N '-morpholinoäthylcarbodiimid, N-Cyclohexyl-N¹-(4-diäthylaminocyclohexyl)carbodiimid oder N-Äthyl-N'-O-dimethylaminopropylJ-carbodiimid. durchgeführt. Die Reaktion kann auch in Gegenwart einer solchen Base wie einem Alkaliaetallcarbonat oder einem Trialkylamin (z.B. Trimethylamin, Triäthylamin, Tributylamin, N-Methylmorpholin, N-Methylpiperidin), Ν,Ν-Dialkylanilin, Ν,Ν-Dialkylbenzylamin, Pyridin, Picolin, Lutidin, 1,5-Diazabicyclo(4,3,0)non-5-en, 1, 4-Diazabicyclo(2,2,2) octan oder 1,8 Diazabicyclo (5, 4, 4)-undecen-7» durchgeführt werden. Wenn die Base oder das Kondensationsmittel flüssig sind, können sie auch als das Lösungsmittel dienen. Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, im allgemeinen wird aber die Reaktion in vielen Fällen unter Kühlung oder bei Raumtemperatur durchgeführt. Die Reaktion läuft voll-

ständig innerhalb einer Zeitspanne von einigen Minuten "bis einigen Stunden ab.Wenn insbesondere ein aktiver Thioester der Verbindung der Formel II' eingesetzt wird, beträgt die an ihm verwendete Menge vorzugsweise 1 bis 2 Mole pro 1 Mol der Verbindung A¹. ο Bei der Verwendung des aktiven Thioestera ist ein bevorzugtes Lösungsmittel ein halogeniertes Alkan wie z.B. Methylenchlorid od.dgl. und als Base wird vorteilhaft beispielsweise ein Irialkylamin wie Trimethylamin od.dgl. verwendet. Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind Q - 40⁰C, bzw. einige Minuten bis einige Stunden, um gute Ergebnisse zu erzielen. Das Reaktionsprodukt kann durch bekannte Metho-_ den gewonnen und gereinigt v/erden, beispielsweise durch Einengen, Einstellung des pH-Wertes, Phasentransfer, Lösungsmittelextraktion, Kristallisation, Umkristallisation, fraktionierte Destillation und Chromatographie. Das Reaktionsprodukt kann auch als Ausgangsmaterial in der nächsten Stufe in der Form einer Reaktionsmischung ohne Abtrennung des Produktes eingesetzt werden°

Das bei der oben genannten Acylierungsreaktion erhaltene Produkt wird dann als Ausgangsmaterial bei der Stufe des Ent fern'ens der Schutzgruppe und, v/enn notwendig, des Esterrestes eingesetzt. Dieser Entfernungsschritt v/ird in derselben Weise durchgeführt wie der oben erwähnte, auf die Sulfonierung folgende Schritt des Entfern ens der Schutzgruppe und, wenn notwendig, des Esterrestes.

Die Verbindungen gemäß dem νorliegenden Aspekt der Erfindung können weiterhin beispielsweise dadurch .'hergestellt werden, daß man eine Verbindung A¹, bei-

Zu 510

spielsweise eine Verbindung der Formel

H H

J ;?. CH₂OCONH₂

(IV)

oder ein Salz oder einen Ester davon mit einer Verbindung der Formel

COOH

CV)

in der E'"¹ die obige Bedeutung hat, oder einem funktionellen Derivat davon umsetzt, die dabei erhaltene Verbindung der Formel

H H

CONH

(VI)

Ν,

in der R¹·" die obige Bedeutung hat, oder ein Salz oder einen Ester davon,einer dehydrierenden Kondensation mit einer Verbindung der Formel

CVII

In der R" die obige Bedeutung hat, oder eines Salzes davon, unterwirft, sowie die Schutzgruppe und, wenn notwendig, den Esterre3t entfernt« Die Reaktion einer Ver-

- 90 - Hl SiO

bindung IV mit einer Verbindung V kann in derselben Weise durchgeführt werden, wie die Reaktion einer Verbindung A¹ mit einer Garbonsäure II¹, und die dehydratisieren de Kondensationsreaktion der Verbindung VI» mit einer Verbindung der Formel VII¹ kann beispielsweise nach einem Verfahren durchgeführt · werden, das im wesentlichen in der Japanischen veröffentlichten Patentanmeldung Ho. 125190/1977, geoffenbart ist. Die Entfernung der Schutzgruppe und des Esterrestes wird vorteilhaft in derselben Weise wie oben erwähnt durchgeführt.

Die Endprodukte dieses Aspekts der vorliegenden Erfindung, nämlich die Verbindungen der Formel III» , die nach dem Entfernen der Schutzgruppe und, wenn notwendig, des Esterrestes erhalten werden, werden, wie oben erwähnt, nach an sich bekannten Methoden abgetrennt und gereinigt. Die Verbindungen der FormellEI¹ , die eine Sulfogruppe, eine Carboxylgruppe und auch eine gruppe aufweisen, können üblicherweise Salze mit Basen und Säuren bilden. Daher können die Verbindungen der Formel III¹ in der Form von Salzen gewonnen'werden, und diese Salze können in die freien Formen oder in andere Salze umgewandelt werden. Weiterhin können in freier Form erhaltene Verbindungen der Formel III¹ in Salze umgewandelt werden. Zur Umwandlung von Salzen der Verbindungen der Formel III' mit Basen in ihre freien Formen können beispielsweise Säuren verwendet werden. Die fü£ den jeweiligen besonderen Fall ausgewählte Säure hängt von der Art der Schutzgruppe und von anderen Faktoren ab und umfaßt u.a. solche anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure sowie solche organischen Säuren wie Ameisen-

- 91 - .Ι1Ι5Ί0

säure, Essigsäure und p-Toluölsulfonsäure, welche häufig verwendet werden. Weiterhin sind Ionenaustauscherharze in der Säureform u.dgl. verwendbar. In vielen Fällen wird ein hydrophiles organisches Lösungsmittel (beispielsweise Aceton, Tetrahydrofuran, Methanol, Äthanol oder Dioxan), Wasser oder eine Mischung davon als lösungsmittel verwendet. Diese Vorgehensweise wird gewöhnlich bei Raumtemperatur durchgeführt, es kann aber auch gekühlt und/oder erhitzt werden. Die Reaktionszeit hängt von der Art der Säure, der Art des Lösungsmittels und von der Temperatur ab. In jedem Pail wird jedoch eine kürzere Reaktionszeit bevorzugt.' Die. so erhaltenen freien Formen der Verbindungen der Formel III¹ können wie oben erwähnt durch bekannte Verfahren isoliert werden. Weiterhin können Verbindungen der Formel III', die in Form von freien Säuren oder Salzen erhalten wurden, durch übliche. Methoden in ihre Ester umgewandelt werden.

Unter den Salzen der Verbindungen der Formel III¹ werden Salze mit nichttoxischen Kationen, insbesondere die Mono- oder Dinatriumsalze bevorzugt. Das Dinatriumsalζ einer Verbindungder Formel III' kann unerwarteterweise in kristalliner Form gewonnen werden, die bei Lagerung

sehr stabil ist, sowie hohe Wasserlöslichkeit aufweist, Das kristalline Dinatriumsalz einer Verbindung der Formel III¹ kann beispielsweise dadurch hergestellt werden, daß nichtkristallines Din atriumsalz einer Verbindung der Formel I'll¹ in Kontakt mit Wasserdampf gebracht wird, bis die 0,2 bis 0,7-fache Gewichtsmenge Wasser^bezogen auf das Salz, absorbiert ist, durch Kondensieren (eir^-^ngen) einer wässrigen Lösung

des Dinatriumsalζea einer Verbindung der Formel III', bis der Wassergehalt das 0,2 bis 0,7-fache, bezogen auf das Gewicht des Salzes beträgt, durch Zusatz eines organischen Lösungsmittels zu einer wässrigen Lösung des 3)inatriutnsalzes einer Verbindung der Formel III¹, oder '

ähnliche Maßnahmen. Als organisches Lösungsmittel wird -'. ein mit Wasser mischbares. Lösungsmittel, beispielsweise Alkohole wie Methanol, Äthanol, n-Propanol, Isopropanol, oder n-Butanol, Ketone wie Aceton oder Methyläthy!keton,. Nitrile wie Acetonitril oder Propionitril, Äther wie Diäthyläther, Tetrahydrofuran oder Dioxan, oder, eine Mischung von mindestens zweien dieser Verbindungen,u.dgl. einsetzt. Das Lösungsmittelvolumen ist nicht begrenzt, sobald nur der erzielte Zweck erreicht wird. Üblicherweise ist es 1 bis 100 Teile pro Teil der wässrigen Lösung. Die Herstellung der Kristalle wird normalerweise bei einer Temperatur im Bereich von 0 bis 40 0, vorzugsweise 10 bis 35°C, und bevorzugter von 15 bis 3O⁰O durchgeführt. Bei Temperaturen unterhalb von 0 C wachsen die Kristalle zu langsam, während bei einer höheren Temperatur als 40 G sich die Ausgangsmaterialien und/oder die erhaltenen Produkte zersetzen, und somit die Ausbeuterate beider Kristallisation absinkt. Die zur Bildung von Kristallen benötigte Zeit variiert in Abhängigkeit von der Reinheit des Ausgangsmaterials, des Lösungsmittels, der Herstel— lungsmethode für α ie Kristalle, der Temperatur usw. Im allgemeinen wird die Herstellung innerhalb von 3,0 ain bis 10 Stunden bei einer Temperatur von 15 bis 3O⁰G beendet. So erhaltene Kristalle,nachdem sie, wenn notwendig, unter Verwendung eines organischen, oben erwähnten Lösungsmittels gewaschen wurden und/oder ent- ·. wässert wurden, werden beispielsweise durch Filtrieren

oder Zentrifugieren gewonnen. Das Ausgangsmaterial, nämlich, das nicht kr ist alline Din at ri um sal z einer Verbindung der Formel III¹- kann nach an sich bekannten Methoden erhalten werden. Beispielsweise wird zu einer Lösung-oder Suspension einer Verbindung der Formel III¹ in Wasser oder einer Mischung aus Wasser und einem organischen Lösungsmittel das Natriumsalz einer Carbonsäure zugegeben ,τ wie z.B. Natriumhydroxid, Natriumcarbonat -'oder iJatriumbicarbonat, ein Natriumsalz einer aliphatischen Säure wie z.B. Natriumacetat, Natriumpropionat oder Natrium-2-äthylhexanat, oder das Natriuasalz einer aromatischen Garbonsäure¹ wie z.B. Natriumbenzoat, im Anteil von zwei Molekularäquivalenten oder einem geringen Überschuß bezogen auf die Verbindung der Formel III·, wobei eine wässrige Lösung des Din atriumsalzes erhalten wird. Die Lyophilisierung -der wässrigen Lösung führt zum nichtkristallinen Salz.

Die zur Durchführung der Erfindung nötigen Ausgangsmaterialien der Pormeln I¹, A¹ und II¹ können beispielsweise gemäß den unten angegebenen Verfahren, bzw. Modifikationen dieser Verfahren hergestellt werden.

Verfahren 1)

H H

(Eaeeaiisehe Verbindung) CVIII) ·

1) Optische Auflösung

2) Cbz-Cl

H H

(3S,4S) CIX) '

H . H

^VDMB

DMB

CX) '

NaBH,

ClSO₂NCO

. ZiI 910

HH CbzNH^J

o^~^L\

DMB

(XL) H H

CbzNHj

K₂S₂O₈

Sulfonierung

(XII) ' H H

SO^Na 5

(XIII)

H H

0'

Na

(XIV)¹ Pd-C

ff¹

Verfahren

[XII] ' __2

Pd-C

Acylierung

(I)

TT TT

0'

(XV]

ZUS70

Verfahren 3)

E¹

. I Br-C-COBr + HO-PNB —

R¹

. (XVI) ' CXVII) '

Br-C-CO₀PNB I ²

(XVIII) '

N-OH-

R¹

N-O-C-CO₀PNB

I ^T R'

(XIX) '

	R'	CO₂PNB	I	ClCH₂COCl
2¹ 2 2	H₂N O C
	R¹	I
	(XX)
	(XXII)
(XXI)'		NaOH
H₀N_nS. X-J CO Et
(XXIII)V
ClCH₂CONH V_n^S-. : » Il	^ CO₂Et
N IL^
[XXIV] '
CICH₂CONH_nS

(XXV)'

CXX)

Il

(XXVI) '

ClCH₀CONH. S

² Y

0-C-CO₀PHB i 2

CII) ^?

" =C1CH₂CO,R"" *=PNB)

Ln den obigen Formeln steht DMB für 2,4-Dimethoxybenzyl, Cbz für Benzyloxycarbonyl, Ει für Äthyl und PHB für p-Nitrobenzyl, und R' weist die oben angegebene Bedeutung aufο

Das -Ausgangsmaterial für das oben beschriebene "Verfahren 1), nämlich das eis-3-Amino-4-methoxycarbonyl—1— (2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon der Formel VIII' ist eine bekannte Verbindung, die beispielsweise im Journal of the American Chemical Society, Baad 99, auf Seite 2352 (I977)beschrieben ist und leicht hergestellt werden kann« Die Verbindungen der Formel II¹ können beispielsweise nach dem oben unter 3) .angegebenen Verfahren

~ 98 -

oder nach Modifikationen davon hergestellt werden. Detaillierte Vorgehensweisen sind beispielsweise in den Japanischen Patentanmeldungen ITo. 194311/1981 und No. 011965/1982 beschrieben.

Die so erhaltenen Ausgangstaaterialien der Formeln I¹, Jl' und II* können gemäß dem vorliegenden Aspekt der Erfindung in dem nächsten Reaktionsschritteentweder nach Isolieren und Reinigen nach bekannten Methoden, wie sie oben erwähnt sind, oder in Form einer Reaktionsmischung eingesetzt werden.

Im folgenden wird die vorliegende Erfindung im Detail anhand von Versuchsbeispielen, Vergleichsbeispielen und Arbeitsbeispielen beschrieben. Hiezu wird darauf hingewiesen, daß diese Beispiele die Erfindung lediglich erläutern, den Erfindungsbereich aber nicht einschränken und daß Veränderungen und Modifikationen jeder Art vom Fachmann durchgeführt werden können, ohne den Erfindungsgedanken zu verlassen.

Sei den in den Beispielen und Vergleichsbeispielen durchgeführten Säulenchromatographischen Verfahren wurde die Elution zusammen mit einer TLC -(Dünn schicht Chromatographie )-rBestimmungsmethode angewendet, wenn nicht anders angegebene Die TLG-Bestimmung wurde unter Verwendung von Merck 60 Fpc* TLG-Platten durchgeführt, das als Elutionsmittel bei der Säulenchromatographie verwendete Lösungsmittel wurde als Entwicklerlösungsmittel verwendet, und zur Sichtbarmachung diente ein UV-Detektor. Als zusätzliches Bestimamngsverfahren wurde der Fleck, auf der TLC-Platte mit 48 ^iger Bromwasserstoffsäure

111510

besprüht, durch. Erhitzen hydrolysiert, mit Ninhydrinreagens besprüht und wieder erhitzt, um festzustellen, ob sich der Fleck rot bis rotviolett verfärbt. Die Fraktionen, bei denen ao festgestellt wurde,, daß sie die Zielverbindung enthielten, wurden vereinigt. Wenn zwei verschiedene Entwicklerlösungsmittel angegeben sind, bedeutet dies, wenn nicht anders angegeben, daß die Nebenprodukte mit dem erst erwähnten Lösungsmittel eluiert wurden, und die Zielverbindung mit dem an zweiter Stelle genannten Lösungsmittel. Die Reinigung erfolgte auf Amberlite oder Sephadex-Säulen, wobei zuerst Wasser hindurchgeschickt wurde und dann wässriges Äthanol mit. einem ansteigenden Konzentrationsgradienten, wenn nicht ausdrücklich anders in den Beispielen bzw. Vergleichsbeispielen angegeben. Wenn nicht anders angegeben, wurden alle {Erocknungsverfahren unter Verwendung von wasserfreiem Natriumsulfat als Trockenmittel durchgeführt.

Amberlite, Dowex und Sephadex sind die Produkte der Firmen Rohm & Haas Go., U.S.A., Dow Chemical Go., und Pharmacia Fine Chemicals, Die HMR (Kernresonanz)Spektren wurden unter Verwendung ν on Tetramethylsilan als innerer oder äußerer Standard auf einem EM 390 (9OMHz) oder Sg₀ (60 MHz) Spektrometer durchgeführt. Alle S-Werte. sind in ppm angegeben. Die in den Beispielen und Vergleichsbeispielen angegebenen Symbole haben die folgende Bedeutung:

ZU S'ro

	Singulett
d s	Dublett
t ι	Triplett
q J	Quadraplett
ABq. l	AB-Typ Quaöruplett
dd :	Doppeldublett
m !	Multiplett
sh J	• Schulter
br s	breit
J j	Kupplungskonstante
mg	Milligramm
S .J	Gramm
ml i	Milliliter
1 J	Liter
ppm i	Teile pro Million (TPM)
Hz j	Hertz
Ph ι	Phenyl
Me	: Methyl
Et	ί Äthyl
OMSO	! Dimethylsulfoxid
D₂O	; schweres Wasser
m.p. oder M.P.	ί Schmelzpunkt (Pp)

In den Beispielen und Vergleichsbeispielen werden die 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivate manchesmal als 1-Sulfo-2-azetidinonderivate bezeichnet, wobei diese Bezeichnungen identische Strukturen bezeichnen und lediglich auf der Anwendung verschiedener Nomenklatur-Systeme beruhen.

ZU $10

Versuchsbeispieli

Die MIO (mcg/ml) Werte einiger der Zielverbindungen entsprechend der Beispiele wurden durch, das im folgenden angegebene Verfahren bestimmt.

Be st immungsver fahren:

Die MIG-Werte jeder Testverbindung wurden mittels des Agar-Verdünnungsverfahrens bestimmt. Dabei wird eine Standardlösung jeder Testverbindung einer Serienverdünnung unterworfen und die einzelnen Glieder der erhaltenen Verdünnungsreihe in Petrischalen eingebracht. Dann, wurden 9,0 ml Trypticase Soya Agar pro Schale eingebracht und gemischt. Jede der Agarplatten wurde mit

einer Suspension des Testorganismus (etwa 10 CiO/ml) geimpft. Nach der Züchtung der Kultur über Hacht bei 37 0 wurde die Minimumkonzentration der Testverbindung bestimmt, die eine vollständige Wachstumsinhibierung des getesteten Organismus ergibt, wobei dieser Wert den MIC-Wert darstellt (minimal inhibitory concentration).

Test Organismen:

(1) Enterobacter cloacae IPO 12937

(2) Elebsiella pneumoniae TN 1711

ZIlSIO

Ergeonisse

tncg/αΐ)

Testvetbjnduvig.	Tes-t organism^ri	(21
fviat^un cis-3-12- U-amino^-thiazolyll.^- CZ) - methoxyiminoacefcainido] —4-carbamoyl-2— · ' azetidinon. —1-sulf onafc: ; .	. CU	0.39
cis-S-^-C^-toino^-thiazolyl}.-^--(Zl-(I- carboxy—l-metiiylathoxyiniinolacetamido] —4— .ureidcffletiLyl-^-azatidiaoa .—1-sulf onJs'aurfc -	1.56	3.13
Monoiiahiiuia cis-3-I2- C2-aπ^ino-4-·ti3iazolylI-2- (Z) - (l-carboxylato-l-raethylethoxyiiaino'l acetamido] -4— pyridinioiaefchyl—2-azetidinon —1-sulfonat^:	12.5	12.5
cis-3-£2-C2-fiaino-4-thiazolyl)-2-(Zl-Cl- carEoxy-l-methylethoxyimino) acetamido] —4— inafchoxyüietiiyl-2-azatidinon --1-sulf oasäuire	: 3.13	0.2
cis-3- [2- (2-?iIlino-4-thiazolyll-2- (Zl-(l-carboxy- 1-Eieth.ylethoxyijaino) acetatnidoj -4-methylsulf inyl— methyl-2-azetidinon —1-sulfoasauv^, .	1.56	0.78
cis-3-[2- (2-Äiuino-4-thiazolyl) -2- (Z).-(l—carboxy- l-aetliylethoxyiiaino) acetamido] —4—mataylsulf onyl— ir.eth.yl—2-azetidinon -1-sulfoaSaw.t-e -.	3-13	1.56
cis-3- [2- (2-?jnino-4-thiazolyll -2- (Z).- (1-carboxy- l-methylethoxyamino) acetacnido] -4- (2-methoxy— carbonylethyl)-2-azetidinon .-1-sulfonsäuc^ ·	12.5	3.13
toaiti¹-^ £3S, 4S3-trans-3-I2-C2-aminotiiia2:ol- 4-yl)'-2— CZl-Eiethoxyuaino] acataiaido] -4-C2— oxopropyl}-2-azetidinon —1—sulfonat.	6.25	—
Mc\{rirm I3S,4Sj -3-II2- C2-aminothiazol-4-ylJ.- 2- CZ) - Cl-carboxy-l-ciethyletboxyiraino) acetaiaido] — 4—propyl—2—azetidinon .—1—sulfonat	6.25	0.78
cis-3-{ 2— (2-AiTU.no-4-thiazolyl 1 -2— (Zl-carboxy— methoxyiciino acetamido] -4-methoxymeth.yl—2- azetidinon ..—l-sulfon<5^u.ye "·	12,5	0,1
Natxiun I3S ,4S] -3-112- (2-aminothiazol-4-yl) -2- CZ) - (l-carboxy—1-methylethoxyiinino] acetamido] —4—(2— oxoaropyl)-2-azetidinon —1-sulfonat.	3.13	3.13
N ab ium [3S,4R3-cis-3-tJ2-C2-aniiP-othiazol-4-yl)- 2- CZ l.-n:e thoxy imino] acetainido] -4- C2-oxopropyl) — 2-azetidinon -1-sulfonat·. ·	12.5	3.13
3.13

Berlin, den 30.3.1989 62 409/12

- 102a Vergleichende MIC-Daten

Testverbindungen Testorganismen

Natrium-cis-3-/2-(2-amino-4-thiazol-

yl)-2-(Z)-methoxyiminoazetamido/-4- 1,56 0,39

karbamoyl-2-azetidinon-l-sulfonat

cis_-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-

(Z)-(l-karboxy-l-methylethoxyimino)- 12,5 3,13

azetamidoZ-^-ureidomethyl^-azetidinon-1-sulfonsäure

Mononat

,- 3,13 12,5

ethoxyiminoazetamidoZ~4-pyridinomethyl-2-azetidinon-l-sulfonat

co•rl

TJ

C (D

(D

C CD U)

CD

cn

3 X!

C •H 4-

S_Ol

ω £is-3-Z2~(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-

•HT3

cis-3-/2-(2-Amino~4-thiazolyl)-2-(Z)-(l-karboxy-l-methylethoxyimino)azet-" 1,56 0,2

amido/^-methoxymethyl-^-azetidinon-1-sulfonsäure

(l-karboxy-l-methylethoxyimino)azet- 3,13 0,78

amidoZ-4-methylsulfinylmethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure

•Η XJ

cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(l-karboxy-l-methylethoxyimino)azet-12,5 1,56 amido/-4-methylsulfonylmethyl-2-azstidinon-1-sulfonsäure

ZtZSW

- 102b Testverbindung Testorganismen

(1)

propyl)-2-azetidinon-l-sulfonat

ω ι ι

cis_-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl )-2-( Z)-(l-karboxy-l-methylethoxyamino)_:at-6,25 3,13 amido/-4-(2-methoxykarbonylethyl)-2~ azetidinon-l-sulfonsäure

Natrium-/3s,4s/-trans-3-/2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino/-6,25 3,13 azetamido/-4-(2~oxopropyl)-2-azet idinon-1-sulfonat

Natrium-/3S,4S/-3-//2-(2-aminothiazol-

4-yl)-2-(Z)-(l-karboxy-l-methylethoxy-12,5 0,78

+j imino/azetamido/^-propyl^-azetidinon-"^H 1-sulfonat

% cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-

•H karboxymethoxyiminoazetamido/^- 3,13 0,1

methoxymethy1-2-azetidinon-1-suIfonsäure

Natrium-/3S,4S/-3~//2-(2~aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(l-karboxy-l-methyl-12,5 3,13

eth oxy imino/azetamido/-4-( 2-oxo-

Natrium-/3S,4R/-c_is_-3-//2-(2-amino- ® thiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino/- 3,13 3,13

~° azetamido/-4-(2-oxopropyl-2-

cn azet idinon-1-sulf onat

^c (3S,4S)"ÄGis-3-/2-(2-amino-4-thiazolyl)-"£ 2-(Z)-(karboxymethoxyimino)azetamido/- 0,05 0,05

> 4~karbamoyloxymethyl~2-azetidinon-1-sulfonsäure

- 102c -

ZIlSW

Testverbindung Testorganismen

(1) (2)

(3S,4S)-c_x£-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(l-karboxy-l-methylethoxy-0,39 0,1 imino)azetamido/-4-karbamoyloxymethyI-2-azetidinon-1-sulfonsäure

Bek. Produkt aus Beispiel 147 von DDR-Ver-Patent 156 180 (Azthreonam) 3,13 25

Vergleichsbeispiel 1

831 mg cis-^-Benzyloxycarboxamido-H-Biethylcarbamoyl-^- azetidinon wurden in einer Mischung aus 50 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methanol gelöst, 5 $ Palladium auf Kohle (83O mg) zugegeben, und die Mischung in einer Wasserst offatmosphäre bei Raumtemperatur 1 Stunde lang ' gerührt. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Piltrat unter verringertem Druck eingeengt, wobei der Rückstand kristallisierte·Die Ausbeute betrüg. 410 mg. 286 mg- dieses Produktes wurden in einer.Mischung aus 6 ml Tetrahydrofuran und 6 ml Wasser gelöst und 370 mg Natriumbicarbonat zugegeben. Unter Eiskühlung und Rühren wurde anschließend 1,125 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)-acetylchlorid-hydrochlorid zugegeben und die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, und anschließend Wasser zugegeben. Das erhaltene kristalline Fällungsprodukt wurde abgefiltert, mit wässriger Natriumbicarbonatlösung, Wasser, Äthanol und Äther in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und an der luft getrocknet, wobei 960 mg;cis-3-/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(pnitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)acetamid_o7-4-niethylcarbamoyl-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten wurden·

MMR ( d ₆ - DMS 0 ) 0 : 2.5 8 C 3 H . d . J

= 5 Hz , CH₃ ) , 7. 5 0 ( 1 H . s .. proton % 5-Stellung

des Thiazolrings)

- 104 - ZiI $70

Vergleichsbeispiel 2

3,2 g cis-4-Amiiiom8-fehyl-3-benzyloxycarboxamido-1-(2,4-ditnethO3:ybenzyl)-2-azetidinon wurden in 150 ml Wasser suspendiert und durch. Erwärmen bei einem durch. Zusatz von 10 ^iger Salzsäure auf 2 eingesteilten pH-Wert gelöst. Eine kleine Menge unlöslichen Produkts wurde abgefiltert, 3,2 g Kaliumcyanat zugegeben und die Mischung bei 70-80 C 20 Minutenlang gerührt. Hach dem Abkühlen wurde das kristalline l?ällungsprodukt abgefiltert, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet, wobei 3,3 g cis-3-Benzylo2ycarboxaniido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-ureidomethyl-2-aZ8tidinon als farblose Kristalle erhalten wurden.

M.p. 202-204⁰C

IR (KBr) cm"¹: 3440, 3280, 2990, 1730,1680,166 0ο

N M R (d ₆ -DiMS O ) δ . 3.0 ~ 3.4 ( 2 H , m. C₄ -CH₂ ), 3.4-3.7 ( 1 H, m ,C₄-H) , 3.7 7 ( 3H , s , OCH₃ ) , 3.8 0 C 3H , s , OCH₃ ), 4.2 3 C 2H ,ABq ,Ni -CH₂), . 4.8 2 ( lH , d .d , J =6 , 9Hz ,C₃ -H) , 5.0 7 ( 2 H , s , phCH₂ ),7.39(öH,s, ph ) . 8.0 3 ( 1 H , d , J = 9 Hz , C₃-NH), Elementaranalyse für OppSpgN^Qg ι

C ( % ) H ( % ) N ( ?« ) be re QiEn et; ' 5 9. 7 2 5. 9 2 1 2. 6 6

gefunden ι δ 9. 2 9 5.6 7 1 2. 5 1

- 105 -

£11510

Vergleichsbeispiel 3

3,2 g cis-3-BtnzyloxycarboxamJdo--1--(2,4-dine thoxybenzyl)-4-ureidomethyl-2-azetidinon wurden in einer Mischung aus 185 ml Acetonitril und 71 ml Wasser suspendiert, 2,74 g Kaliumpersulfat und 1,64 g Dikaliumphosphat zugegeben und die Mischung 1 i/2 Stunden lang bei 90° G gerührt. Die Beaktionsmischung wurde unter verringertem Druck auf 100 ml eingeengt und dem Konzentrat 200 ml Wasser zugesetzt. Die erhaltene Lösung wirde mit 100 ml Äthylacetat gewaschen und die -äthylacetatschicht mit 200 ml Wasser extrahiert. Die wässrigen Schichten wurden vereinigt, mit 50 ml Äthylacetat gewaschen und unter verringertem Druck auf 100 ml eingeengt. Das kristalline Eällungsprodukt wurde durch Abfiltern gewonnen und aus 500 ml Äthanol umkristallisiert, wobei 1,0 g cis-3-Benzyloxycarboxataido-4-ureidomethyl-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten wurden. M.p. 218-220⁰C

I R (KBr) mT¹ : 3 4 8 0 . 3370, 3220,

3070,2940,17 4 0,165Oo NMR ( d ₆-DMSO ) δ ·. 3.0 5-3.3 ( 2 H ,

m , C₄-CH₂ ), 3.5 5-3.8 ( lH ,m , C₄

-H) , 4.8 7 C lH , d.d , J =6 , 9Hz₁C₃

-H) , 5.0 9 ( 2H , s , PhCH₂ ) , 7.4 0 ( 5 H . s , ph ) , 8.0 1 C 1 H , d , J = 9 Hz ,

C₃ -NH) , 8.1 6 ( lH , s ,Ni -H)₀ . Elementaranalyse für

C(V) H ( % ) N ( 9έ ) berechnet i 5 3.4 2 5.5 2 1 9. 1 7

gefunden t, . 5 3. 1 1 5. 3 7 1 9. 0 0

- ¹⁰⁶

Vergleichsbeispiel 4

3,5 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-cyanomethyl-l-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon wurden in 100 ml Aceton aufgelöst und unter Eiskühlen und Rühren 30 ml 30 ^iges wässriges Wasserstoffperoxid zugegeben. Dann wurden 11 ml 1 N-IT at riumhy'dr oxid zugegeben und die Mischung bei Raum-· temperatur 12 Stunden lang gerührt, mit 3N-Salzsäure auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und unter verringertem Druck eingeengt. Der verbleibenden wässrigen Lösung wurde Natriumchlorid zugesetzt und die Mischung mit"Äthylacetat Tetrahydrofuran (3ίΐ) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 3N-Salzsäure, gesättigter wässriger Natriumbicarbonatlösung und wässrigem Natriumchlorid in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, Über wasserfreiem. Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Püick3tand wurde einer Säulen Chromatographie unter Verwendung von 140 g Silikagel unterworfen und die Säule mit Chloroform-Äthylacetat (1:1 ) behandelt, und anschließend mit Chloroform-Äthylacetat-Mäthanöl (4:4:1) eluiert, wobei 1, 45 g cis^-Benzyloxycarboxamido^- carbamoylmethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon erhalten wurden.

IR (KBr) cm"¹: 3280, 1755, 1685, 1640. NM R ( d₆ -J)MSO ) δ : 2.3 8 ( 2H , d , J =

6Mz , C₄-CH₂ ) .3.7 5 ( 3H , s ,OCH₃) , 3.7 8 ( 3 H , s ,OCH₃ ), 4.20 C 2 H , ABq ,N₁ -CH₂ ) , 4.8 7 ( lH , d . d , J .-= 5 ,9Hz ,C₃ -NH) , 5.0 5 ( 2 H , s , PhCH₂ ) , 7.3 8 ( 5 H . s , ph ) , 8.0 Oil H . d , J -9Hz , C₃ -XH)₀

- 107 - Hl 510

Vergleichsbeispiel 5

3 g cis-Benzyloxycarboxamido-^-azetidinon-^-carbonsäure wurden in einer Mischung aus 80 ml Tetrahydrofuran und 4o ml Wasser gelöst und unter Eiskühlung und Rühren 1,05 g IT atrium bicarb onat zugesetzt. Dann wurden 1,38 g GIyzinamidhydroChlorid und 2,61 g 1-Äthyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimid-hydrochlorid zugegeben und die Mischung.bei Eaumtemperatur 40 Stunden lang gerührt und unter verringertem Druck auf 10 ml eingeengt, worauf 20 ml Wasser zugesetzt wurden. Das dabei erhaltene kristalline [Fällungsprodukt wurde durch ültera abgetrennt und mit Wasser, Äther und Hexan in der angegebenen Seihenfolge gewaschen, wobei 1,4 g cis-3-Benzyl-Q%yoaK»oxasiido-4-carbamoylmethylaminocarbonyl-2-azetidinon erhalten wurden.

I R (KBr) cm¹ : 3 2 8 0 , 1770, 1690,

1 6 δ 5_O

NM R Td₆ -DMSO ) δ ·. 4.2 5(lH,d .J = 6Hz , C₄-H) , S.O 5 C-2 H , s ,

5.1 2 ( 1 H , d . el , J = 6 , 9 Hz , C₃ -H) , 7. 3 6 ( 5 H ; s , ph ) , 7. 7 6 ( 1 H , d , J --9Hz ,C₃ -NH)₀

- 108 -

ZfZSW

Yergleichsbeispiel 6

112,8 mg Br-(-)-p-Hydroxyphenylglyzin wurden in 3 Methylenchlorid suspendiert und 219»9 mg Trimethylchlorsilan zugesetzt. Dann wurden unter Eiskühlen 204,9 mg Triäthylamin zugesetzt und die Mischung bei fiaumtempera-"tur 2 Stunden lang gerührt» Innerhalb eines Zeitraumes von 20 Minuten wurde der obigen Mischung unter Eiskühlen eine Suspension von 162,-5 mg 6,7-3ühydro2ychromon-3-carbonylchlorid in 7,5 ml Methylenchlorid zugesetzt und die Gesamtmisehung bei Raumtemperatur weitere 2 Stunden gerührt. Anschließend viurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und dem Rückst aid 10 ml Wasser zugegeben. Das erhaltene kristalline Fällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet, wobei 210 mg D-2-(6.7-Dihydroxychromon-3-carboxamido)-2-(4-hydroxyphenyl)-.essigsäure erhalten wurden.

M.P. 190-200⁰C (Zsra») C « }^° -r 1 6.9° f C - 0. 3 .DMSO)₀

ί R (KBr) οτΓ¹ :3200, 1720. 165S, 1 6 1 O_n

Vergleichsbeispiel 7

10 g cis-3-Amino-1-'(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methoxycarbonyl-2-azetidinon wurden in 50 ml trockenem Tetrahydrofuran aufgelöst, 8,2 g Di-terto-butyl-dicarbonat zugesetzt und die Mischung 3 Stunden lang am Rückfluß erhitzt sowie anschließend unter verringertem Druck eingeengt.'Der erhaltene Rückstand wurde in einer Mischung von 160 ml Tetrahydrofuran und 80 oil Wasser aufgelöst, 3,21 g

- 109 - zus ro

Natriumborhydrid unter Eiskühlung zugesetzt, und die gesamte Mischung bei Raumtemperatur S Stunden lang gerührt sowie anschließend mit Äthylaeetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit einer.wässrigen Hono-kaliumphosphatlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulen^phromatographie unter Verwendung, von 100 g Silikagel unterworfen. Die Säule, würde mit einer 1:1-Mischung aus Hexan und Äthylacetat behandelt, und anschließend mit einer 1:2-Mischung aU3 Hexan und Äthylacetat eluiert. Dann wurde-das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, -wobei 11,5g cis-3-(tert.-3utoxycarboxamido)-1-(2,4-diniethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalt en wurden.

M.p, '135-136⁰C

I H ( K B r ) an-1 : 3 4 2 0 , 3 3 0 0, 2 9 7 δ.

29 30, 173 5, 17öS, Elementaranalyse :

für C-1« ί he, O β N 2 ^:

C ( M . IK ?s) N(^)

berechaeti 5 9.0 0 7.15 7.6 5

gefunden ·. .5 9.0 3 7.2 0 7.3 8

M 570

Vergleichsbeiapiel 8

7,33 g cis-3-tert<> Butoxycarboxamido)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-azetidinon wurden in 60 ml Pyridin gelöst und 2,32 ml Methylsulfonylchlorid tropfenweise unter Eiskühlung und Rühren zugegeben«, Die Mischung wurde .bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt, 100 ml Äthylacetat, 100 ml Tetrahydrofuran und 100 ml Wasser zugesetzt, und die Gesamtmischung unter Eiskühlung und Rühren unter Verwendung von 3H-Salzsäure auf einen pH-Wert von 2 eingestellt. Die organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt und die wässrige Schicht mit Äthylacetat-jetrahydrofuran extrahiert. Die organischen Lösungsmittelschichten wurden vereinigt, mit Wasser, wässriger Fatriumbicarbonatlösung und wässrigem Natriumchlorid in der angegebenen Reihenfolge gewaschen sowie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und dem festen Rückstand Äther zugesetzt. Die Festsubstanz wurde durch Filtern abgetrennt, wobei 7,98 g cis-3-(tert.-Butoxycarboxamid-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-methyl-sulfonyloxymethyl-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten wurden.

M.p. 158-159°C

I R ( K B r ) cm -^l : 3 3 0 0 , 17 6 0, 1 6 8 5_O

NM R ( el ₆ - DMS 0 ) d : 1.3 8 ( 9 Ii, s, t -

Ij u t. y 1 ) , 3.0 7 ( 3 H, s , S O₂ C 11₃ ) ,

4.9 8 ( lH, d. d, J:=,-5, 9Hz, C₃- H),

7. 5 8 ( Ii!, <J, J-.9l.lz , C\ -Nil ) Elementaranalyse t

für C₁₉ H₂₈ H₂ O_s 8 ·-

bereclinet; . S 1. 3 4 6.3 5 6. 3 0

gefunden λ 5 Ϊ. 3 0 6.4 4 ' 6.2 8

- 111 -

ZIl 5'70

Vergleichsbeispiel 9

23>54 g ' cis-3-Amino-4-methoxycaxbonyl-1-(2,4-dimetlioxybenzyl)-2-aaetidinon und 16,17 g di-(p-Tbluyl)-D-weinsteinsäure-monohydrat wurden zu 600 ml Acetonitril.^zugegeben und die Mischung zur Lösung aufgewärmt, abgefiltert und abkühlen gelaasen. Das erhaltene kristalline Eällmigsprodukt wurde durch PiItern abgetrennt und mit kaltem . Acetonitril gewaschen, wobei 20,3 g Salz erhalten wurden. Die Umkristallisation aus 300 ml Acetonitril ergab 16,3 g des Salzes.

M.p. 165-168°C

^² + 71.9° (c=0.985, MeOH)

Das obige Salz wurde in einer Mischung aus 100 ml Wasser und 300 ml Setrahydrofuran aufgelöst und anschließend 6,1 g !Tat riumbi carbon at zugesetzt. Dann wurden unter Siskühlung und Kühren 4,2 ml Garbobenzoxychlorid tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde unter Eiskühlen eine Stunde lang gerührt und anschließend bei Raumtemperatur eine weitere Stunde lang, und dä3 Tetrahydrofuran unter verringertem Druck auf einem Wasserbad bei einer Temperatur von nicht über 30 G abdestilliert. Der Bückstan-d wurde mit 400 ml Äthylacetat und 200 ml Wasser geschüttelt und die wässrige Schicht mit 200 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und zweimal mit einem 2-^igen wässrigen !Tat riumbi carbon at und anschließend mit wässrigem Matriumchlorid, ΙΪΓ-rSalzsäure und wässrigem Natriumchlorid in der angegebenen Reihenfolge gewaschen, und anschließend getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck

- 112 - ZiISiO

abdestilliert und 30 ml Äther zugegeben. Das erhall;ene kristalline Eällungsprodükt wurde durch. Filtrieren abgetrennt und in 50 ml Äthylacetat unter Erwärmen aufgelöst. Nach dem Abfiltern wurden 50 ml Hexan dem PiItrat zugegeben und die Mischung abkühlen gelassen. Das aus farblosen Kristallen bestehende Pa11ungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt, wobei 6,45 g (37,5 i>) (3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxy-carbonyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon erhalten wurden.

M.p. 120-121⁰C -

C α ^ ² _D ² + 2 4. 4° ( e = - l. 0 8 , CHCi 3 )

II^SJX¹ „„.,. :3 300, 177 0, 17 45, 1 6 9 5 _o

Elementaranalyse:

^rC₂₂H₂₄N₂ O₇ :

berechnet: ^v 6 1-67 5.65 6.54

gefunden= ^{: 6 l5}° 5.5 9 6.3 7

"Vergleichsbeispiel 10

2,0 g (3S, 4S)-cis-3-BeC2yloxycarbo2aoiido-1-(2,4-diinethoxybenzyl)-4-hydro2cymethyl-2-azetidinon wurden in 40 ml Methylenchlorid aufgelöst und unter Eiskühlen und Rühren 0,52 ml Chlorsulfonyl-isocyanat zugegeben.Die Mischung wurde unter Eiskühlen 30 Minuten lang gerührt und 0,35 ml Chlorsulfonylisocyanat zugesetzt. Die Mischung v/urde

- 113 - 111510

weitere 10 Minuten lang gerührt und unter Eiskühlen eine Lösung von 1,26 g Natriumsulfat in 30 ml Wasser zugegeben. Die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt. Dann wurde das Methylenchlorid unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässrigem Matriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert, anschließend Äther zugesetzt und .abgefiltert, wobei 2,46 g rohe Kristalle erhalten wurden. Bei der ümkriatallisierung aus Äthylacetat-Hexan wurden 1,72 g (77,7 ^) (3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azeti-dinon als farblose Kristalle erhalten.

M.p. 179-180⁰C

C« ]² _D ⁴-⁵ +3 4.5° ( c = 0,8, DMSO)₀ • ^[ K ^v m^x™" ^l '- 3 4 10,3300,1760, 1 7 1 0_o

NMR ( d₆ -DMSO ) d : 3.7 4 ( 3H, s , O CH₃), 3.7 6 < 3H, s, OCH₃), 3.7-4.3 ( 3H, m, C₄- H ,C₄-CH₂J ,4.2 0(2H, ABq₁J=IoHz^₁-CH₂) , 4.9 2 (lH,d.d ,

J = 5, 1 OHz, C₃-H), 5.0 5(2H, s, CH₂Ph), .

7. 3 5 ( 5H, s , ph ) , 7.8 7 ( lH, d , J = I OHz , C₃-NH)₀ EIementaranaIyse:

C(^) H( ?O .N(Si) berechnet« 5 9.5 9 5.6 8 9 4 8

gefunden i 5 9.3 0 5.7 0 9.5 7

- 1V4 - Z1LS10

Vergleichsbeispiel 11

908 mg cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-(2-raeth.oxycarbonyläthenyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon wurden in 50 ml Methanol gelöst, 908 mg 5 $iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt und die Mischung in einer Wasserstoff atmosphäre "bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Der Katalysator wurde abgefiltert und das Eiltrat unter verringertem Druck eingeengt. Der ölige Bückstand wurde in 5 ml Methylenchlorid gelöst und 870 mg Propylenoxid zugegeben. Dann wurden unter Eiskühlung und Rühren 410 mg Carbobenzoxy— chlorid tropfenweise zugegeben und die Mischung unter Eiskühlumg eine Stunde lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde sodann unter verringertem Druck abdestilliert und dem Rückstand Äther zugegeben. Das resultierende kristalline JFällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt, wobei 529 ag cis-3-Benzyloxycarbo:x:amido-4— (2-methoxycarbonyläthyl)-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon erhalten wurden.

[R(KBr ) an-ι : 3 3 0 0 , 1760, 1730,

1 6 8 O₀ NMR ( C DC Ζ 3 ) δ : 3.6 0 ( 3H, s , CO₂

CH₃) , 3.7 5 ( 6 H, s , 2 xO CH 3) ,5.85

( lH, d, J=9H'/., C₃-NH), 7.20(5

Vergleichsbeispiel 12

940 mg 2,2-Dimethyl-7-azido-1-aza-3-oxabicyclo/4,2,07-octan-8-on (1:4 cis-trana-Miachung) wurden in 20 ml Äthylacetat gelöat und unter Verwendung von 300 mg 10 jfcLgem Palladium-auf-Kohle (naß) eine katalytiache Reduktion durchgeführt.'Dann wurde der Katalysator ab- ' gefiltert und mit Äthylacetat gewaschen. Das 5>iltrat unddie Waschflüssigkeit wurden vereinigt und auf etwa 20 ml eingeengt. Anschließend wurden 4 ml Propylenoxid und 0,9 ml Carbobenzoxychlorid zugegeben und die Miachungbei Raumtemperatur 1 1/2 Stunden lang gerührt und eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 60 g Silikagel unterworfen,wobei die Elution mit einer Mischung aus Chloroform und Äthylacetat (6i4) durchgeführt wurde, wobei 388 mg cis-(2,-2-Dimethyl-7-ben3ylQxyforaamido-1-aza-3-oxabicyclo/4j2,_07octan-8-on als Srstprodukt erhalten wurden.

M.ρ ο 129-131 0 (kristallisiert aus Isoprojpyiäther) IR ( KBr ) oTT-i : 3 2 8 O, 17 70,1725

1 δ 5 0, 1 2 δ O₀ .

NMR ( CDCi^₃) d : 1.3 5 ( 3H, s , CI-I₃),

1.6 0 ( 2H, ^m, CH₂) , 1.7 0 ( 3H, s,

CH₃), 3.8 3( 3H, «, CH₂ and C₆-

H) , 4.9 δ ( IH₁ dd, J₁ = OHz, J₂= 8

Hz, C₇-H), 5.0 5 ( 2 H, s, CH₂) ,

6.2 7 ClH, d, J = 8Hz, NH), 7.2 δ ( 5

H, s, arom H)₀

- 116-

Elementaranalyse;

für C ie Hw tfa O₄ :

C( %') II( aO NC $) ^v 6 3.14 6.2.2 9.21

r . 6 3.31 6.55 8.77

Bei einer weiteren Elution wurden trans-(2,2-Ui-

aetnyl-7-benzyloxy-formamid-1-aza-oxabieyclo/4%2,_C£7octan· 9-on erhalten.

M.p. 141-143 G (kristallisiert aus Isopropylather)

IK(Kßr)o«-i :3270, 1720, 1540, . 12 70ο

NMK ( CDCi₃) H : 1-4 0 ( 3H, s, CH₃), 1.7 2 ( 311, s, CH₃), 1.8 6 ( 2H, CH₂) , 3.5 2 ( lH, m; C₆-H), 3.8 ( 2 H, m, CH₂), 4.3 8 C lH, dd, J₁= 2Hz, J₂=8Hz, C₇-H) , 5.08(2H, s, CH₂), 6.8 0C lH, d, J = SHz, NH), 7. 3 0 ( 5 H, .s , ar om H)₀

Eiern en tar analyse:

für C₁₆H₂₀ N₂O₄:

C ( % ) H ( ?O NC«)

"berechnet: 6 3.14 6.22 9.21

gefunden s 6 3.04 6.38 9.05

Die oben angeführte eis-Verbindung (4-56,5 tng) wurde in 45"ml Aceton gelöst, 2,1 ml von 8 N Jones Reagens unter Eiskühlung zugegeben, und die Mischung 3 Stunden lang gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wirden Aceton und anschließend 4 ml Isopropylalkohol zugegeben und die Mischung 10 Minuten gerührt. Die erhaltene unlösliche Substanz wurde abgefiltert und das jültrat zur Trooksn.©. . eingedampft. Der Rückstand wurde mit einer Mischung aus 30 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Äthylacetat extrahiert und der .Extrakt mit einer kleinen Menge gesättigter wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und auf etwa 50 ml eingeengt. Das Konzentrat wurde mit einer lösung von Diazomethan in Äther methyliert und die Reaktionsmischung zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographia unter Verwendung von 30 g Silikagel unterworfen, wobei die Slution zuerst mit Chlorform und anschließend . mit Äthylacetat durchgeführt wurde, wobei 109 mg eis—3-Benzyloxyformamido-^-methoxycarbonylmethyl-^- n erhalten wurden.

I R ( KB r ) cm -1 : 3 3 0 0 , 1 7 7 5 , 1 7 4 0 ,

1 6 9 5, 1 5 4 0, 1 2 6 Oo NMIU CDCi₃) δ : 2.5 9 ( 2H, «, CH₂),

3.6 5 ( 3H, s, OCH₃) , 4.10(lH, ™, C₄-H),- 5.0 0( IH, «, C₃-H), 5.10. ( 2H, s, CH₂), 5.9 0 ( IH, d, J = 8Hz, NH), 6.3 8 ( IH,'s, NH), 7.3 0C5H,

s , η r orii H ) _o

- 118 - - 271510

Das obige Produkt (1O9 mg) wurde in 10 ml Methylalkohol aufgelöst und unter Verwendung von 40 mg 10 Palladium-auf-Kohle (naß) eine katalytisch^ Reduktion durchgeführt. Der Katalysator wurde dann abgefiltert und das illtrat zur Trockene eingedampft. Der Huckst and wurde in 15 ml Tetrahydrofuran gelöst und unter Eiskühlung 0,14 ml Triäthylamin und anschließend 116 mg 2-(2-Chloracetamido-4-i;hiazdferl)-2-(Z)-(methoxyimino)acetylchloridhydrochlorid zugegeben. Die Mischung wurde 15.Minuten lang gerührt und weitere 1 1/2 Stunden lang bei Eaumtemperatur gerührt, wonach 100 ml Äthylacetat zugegeben wurden. Die Mischung wurde mit gesättigter wässriger Natriumchlorid— lösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 190 mg cis-3-/2—(2-Chlor— acetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(aiethoxyimino)acetamido7^f4-methoxycarbonylmethyl-2-azr#tidinon erhalten wurden.

IR (KBr) cm"¹: 3420, 3275, 1750, 1740, 1665, 1550.

Verglexckabelapi-el 13

2,5 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-hydroxyaiethyl-2-aze'feidinon wurden in 400 ml trockenem Methylenchlorid gelöst und unter JSiskühlung 142 mg eines Bortrifluoridäthsrkom— plexes zugesetzt. Dann v/urde eine Lösung von Diazomethan in Äther im Überschuß zugegeben und die Mischung unter Eiskühlung 4 Stunden lang gerührt, wonach V/asser und Äthylacetat zugesetzt wurden ο Die organische JPhase wurde abgetrennt, mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulen Chromatographie unter "Verwendung von 80 g Silikagel unterworfen. Die Säule wurde mit Äthylacetat behandelt und

- 119 - Hl 510

anschließend mit Äthanol-äthylacetat (.1:9) eluiert. Das Lösungsmittel wurde sodann abdestilliert, wobei 280 mg cis-3-Benzyloxycarboxaniido-4-iiie"fch,oxy.ine1;h,yl-2-azetidinon erhalten wurden.

IR(KBr ) CtH-I I 3 3 I 0, 3 2 0 0, 1 7 8 0, ;

1720,1690,166 5ο NMR ( CDCjJ₃ + d₆ -DMSO) δ: 3.3 3 ( 3H,

s , OCH₃), 5.1 0 ( 2Η, s, OH₁Ph),

7.34 ( 5Η, s, Ph)₀

Vergleichsbeispiel 14

600 mg cis-4-Mei:hyli:hiomethyl-3-(2,2,2-trichlorä1;hoxycarboxarcido)-2-a.etidinon wurden in einer Mischung aus 100 ml Tetrahydro furan und 40 ml 1N-Ämmoniumacetat gelöst, 10 mg Zink zugesetzt und die Mischung bei Raumtesperatur 4 Stunden lang gerührt. Die Mischung wurde abgefiltert und der Pest st off am Filter mit Tetrahydrofuran gewaschen. Das Filtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und da3 Tetrahydrofuran unter verringertem Druck abdestilliert. Zur verbleibenden wässrigen Lösung wurden 40 ml Tetrahydrofuran und, unter ELskühlung und Rühren, 784 mg Natriumbicarbonat zugegeben« Dann wurden 985 mg 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)~2-(Z)-(i-benzhydryloxycarbonyl-i-methyläthozyiminoj-acetylchlorid-hydrochlorid zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und anschließend mit Äthylacetat-Tetrahydrofuran (2:1) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 0,1 . N-Natriumhydroxid und wässrigem Natriumchlorid in dieser Seihenfolge gewaschen,

- 120 -

über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter, verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus 100 ml Methanol und 40 ml Wasser aufgelöst und bei Raumtemperatur 1,2 g Natriummetaperjodat zugesetzt. Die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt und unter verringertem Druck eingeengte Das kristalline Pällungsprodokt wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit Äther gewaschen, wobei 855 mg cis-3-/2-(2-GhIoracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(i-benahydryloxyr carbonyl-1-methyläthoxyimino)acetamido7~4-methylsulfiny1— me-fchyl-2-azetidinon erhalten wurden.

IR(KBr) on-i 13170, 2960, 1740

(br. ) l6 70(br)

NMR( U₆-DMSO) d : 2.5 2 ( 3H₁ s, SO CHa)₀

Vergleichsbeispiel 15

4,65 g Dimethylsulfoxid wurden in 47 ml Methylenchlorid gelöst und, unter Kühlung auf -78 C in einer Argon-Atmosphäre, 8,4 g Trifluoressigsäureanhydrid tropfenweise zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Anschließend wurde eine Lösung von 8 g cis-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-azetidinon in 80 ml Methylenchlorid tropfenweise zugesetzt und die Mischung 1 Stunde lang gerührt, wonach tropfenweise 16 g !Eriäthylamin zugesetzt wurden. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, tropfenweise eine lösung von 6,7 g Methoxycarbonylmethylentriphenylphosphoran in einer Mischung aus 40 ml Methylenchlorid

- 121 - ZU510

und 40 ml Dimethylsulfoxid zugegeben, und die gesamte Mischung 1 Stunde lang gerührt.( Die obigen Reaktionen werden unter Kühlung auf -78⁰G durchgeführt). Anschließend wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert und der Huckst and mit Wasser und Äthylacetat geschüttelt. Die organische Lösungsmittelschicht wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen unxL über wasserfreiem natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem.Druck abdestilliert und der Rückstand der Säulenchromatographie unter Verwendung von 240 g Silikagel ,.unterworfen, wobei die Blution mit Äthylacetat-Hexan (1:1) durchgeführt wurde. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand nach Zusatz von Äther und Abfiltern gesammelt, wobei 7,5 g cis-3-Ben2yloxycarboxamido-4-(2-methozycarbonyläthenyl)-1-(2,4-dimethpzybenzyl)-2-azetidinon als- farblose Kristalle erhalten wurden.

M.p. .

IR(NuJoI · ) an -¹ Γ 3 2 7 0, 1 7 7 0,

1 7 3 0, 1 6 8 0_o

NMR( CDCi₃) 0 : 3.6 7. 3.7 2, 3.7 3 ( 3H, 3XS; 3XOCH₃), 7.2 3 (5H, s,

Element aranalyse:

2ürC24Ha>'N 2 Oj '-

C( %) H( ?6) N( %) bereciinett 6 3.4 2 5.7 6 6.16

gefunden : 6 3.1 4 5 5 7 6.0 8

- 122 - ZIlSiO

(1) Nach, der Vorgangsweise gemäß dem Vergleichsbeispiel 1.

wurden folgende Verbindungen erhalten: ® cis-3-[2-(2-ahlor-acetamido-4-thiazolyl)-2-(Z) -[1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido]-4- ureidomethyl-2-azetidinonο

M.p. 145-150⁰C ® cis-3-[2-(2-Chlor-acetamido-4-thiazolyl) -2-(Z)-(I-benzhydryloxycarbonyl-1-methyläthoxyimino)acetamido]-

4-(tert .-bui:oxycarbonylcarbazoyl)-2-azeiiidinon. ® cis-3-[2-(2-Ghlor-acetamido-4-thiazolyl)-2-(Z) -[1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyi)äthoxyimino]-acetamido]-4-

carbamoylmethylaminocarbonyl-2-azetidinon . ® cis-3-[2-(2-Ghlor-acetamido-4-thiazolyl)-2-(Z) -[1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido]-4-

methoxymethyl-2-azetidinon _o

® cis-3- [2- (2-Chlor-^acetamido-4-thiazolyl) -2- (Z) - [1-methyl-1—(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido]-4- hydroxymethyl-2-azetidinon.o

M.p. 183-186°C ® cis-3-[2- (.2-Ghlor>-acetamido-4-thiazolyl) -2-(Z) - [1-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido]-4-(2-

methoxycarbonyläthyl)-2-azetidinor_ä ο (2) Hach. der Vorgangsweise gemäß dem Vergleichsbeispiel 3

wurden Y/eiterhin die folgenden Verbindungen erhalten: ® c_is_-3-Banzyloxycarboxamido->4-carbamoylmethyl-2-azetidinon»' ® cis-3- (ter-fc.-Bat oxyGarboxamido)-4-me1:h.ylsulf onyloxyme^hy 1-2-azetidinon.

M.p. 147-149°C (Zers.)

® (3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinoP. ·

M.p. 191-192°C

® £is_-3-Benzyloxycarboxainido-4- (2-methoxycarbonyläthyl) -2-azetidinon <> .

M.p. 106.5-108⁰C

- 123 - Z1ZS10

(3) Nach, der Vorgehensweise gemäß dem Vergleichsbeispiel 7 wurde weiterhin die folgende Verbindung erhalten;

® (3S,4S)-cis-S-Benzyloxycarboxamido-l-(2,4-dimethoxybenzyl) 4-hydroxymethyl-2-azetidinon _o M.p. 137-138°C

(4) Nach der Vorgehensweise gemäß dem Vergleichs"beispiel 8 wurde weiterhin die folgende Verbindung erhalten;

® 4-,Acetoxyethyl-3-azido-2-azetidinon <

(5) Nach der Vorgehensweise gemäß dem Vergleichsbeispiel 1Ö wurde weiterhin die folgende Verbindung erhalten;

® cis-3-[2-C2-Chlor-acetamido-4-thiazolyl)-2-(Z) -[1-methyl-1-Cp-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyiminoj acetamido]-4-chlor,-acetamidocarbonyloxymethyl-2-azetidinon <> M.p. 206-209°C (Zers.)

- 124 - 111510

Beispiel 1

310 mg eis-3-/2-(2-Ch.lorace-tamici0-4--ttiiazolyl)-2-( Z) -/T-tae thyl-1 - (p-nit rob enzyl oxy carb onyl) -ät hoxyirnin o/-acetamido-4-methoxymethy1-2-azetidinonjwurden in k ml trockenem Ν,Ν-Dimethylformamid gelöst _f unter Kühlung auf -78 C 1 ml einer (1,56 M)-Lösung eines Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylfarmamid-Komplexes zugegeben, und die Mischung im Kühlschrank bei +4 G über Nacht abstehen gelassen. Anschließend wurden 0,3 ml Pyridin zugesetzt, gefolgt vom Zusatz von 100 ml Äther, worauf sich Kristalle ausschieden. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen und die Kristalle mit zwei 30 ml-Chargen Äther gawaschan und bei Raumtemperatur 30 Minuten lang mit 10 ml Wasser und 10 ml Dowex 50 W (Na) gerührt. Die Mischung wurde sodann abgefiltert und das PiItrat unter verringertem Druck eingeengt. Zur verbleibenden wässrigen Lösung wurden 202 mg Natrium-N-sethyl-dithiocarbamat zugesetzt und die Mischung 3 Stunden lang gerührt, mit zwei 20 ml-Chargen Äther gewaschen und der Säulen Chromatographie auf Amberlite XAD-2 (60 ml) unterworfen. Nach dem Entwickeln mit Wasser wurde die Elution mit 20 tigern Äthanol durchgeführt und das Sluat lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wurde in einer Mischung aus 5 ml !Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser gewaschen, I64 mg 10 ^iges Palladiua-auf-Kohle zugesetzt und die Mischung in einer Wasserstoffatmosphäre 2 Stunden lang gerührt. Dann m rde der Katalysator abgefiltert und mit Tetrahydrofuran-Wasser (1*1) gewaschen. Das Piltrat und die Y/aschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 10 ml Dowex 50 W (H) bei Räumternperatur 30 Minuten lang.gerührt ♦ Nach dem Abfiltern wurde das FiIt rat unter verringertem Druck eingeengt und der Säulen ehr oaiat ographie auf

- 125 -

XAD-2 (80 ml), unterworfen, wobei die Blution mit Wasser und 10 j&Lgem Äthanol durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophili siert, wobei 104 mg cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Zj-Ci-Carboxy-i-methyläthoxyiminoJacetamidj^-^methoxymethyl—2-azetidinon-i-Sulfonsäure. erhalten wurden«

(r)_OT-i :3320, 1760, 1670,

1 64 O₀ NMRCd₆-DMSO) a : 1.5 2 ( 6H, s, 2x

CH₃), 3.2 5 C 3H, S₁OCH₃), 5.2 IC 1

H, d. d, J=6, 9Hz,- C₃-H), 6.95

Proton in 5-Stellung des ( lH, s, Thiazölringes)

8.9 δ C lH, d, J=9Hz, C₃-NH)₀ Element aranaly se:

für C₁₄Hi₉N₅O₉S₂^H₂O:

C (96) HCs) NC®) Berechnet s 3 3.5 3 4.6 2 13.9 7.

gefunden: 3 3.74 4.56 13.87

Beispiel 2

293 ag (33,4s)-eis-^-Benzyloxycarboxamido-^-carba-

moyloxymethyl-2-azetidinon| wurden in IO ml Dioxan aufgelöst, hjj rat eines Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Koaplexes zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 14 Stunden lang ge-

- 126 - ZU510

rührt. Das Dioxan wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Wasser und Dowex 50 W (2Ta) bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde das Harz abgefiltert und das FiItrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der-Chromatographie auf einer Amberlite XAD-2 Säule unterworfen, wobei die Elution mit Wasser, 5 folgern Äthanol und 10 ^igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingedampft und lyophilisiert, wobei 270 mg (64 #) Na-(3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxaaiido-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon—1-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wurden.

Γ α J²⁵ + 2 9. 4° C c = 0. 7 1 5 , H₂O)

I R y^tir _mi . 3500,3370,332 0.

Ill <X A

1795,1760,.1730,169O₀ NMRCd₆-DMSOW : 3.8 5 - 4.4 0 ( 3H , C₄-H ,C₄-CH₂) , 4.9 2 C lH , d.d. J = 5,1 OHz , C₃ -H) , 6.1 0-6.6 5 C 1 H ,CONH₂ , 7.3 5 C 5H , s ,Ph V, 7. 9 8 ( lH , d , J =1 O Hz , C₃-NH)₀

EIementaranalyse:

für C₁₃H₁₄N₃NaOgS-IjH₂O:

C (%) H(%) N(%) berechnet: 36.97 4.06 9.95 gefunden.· 37.24 4.13 10.02

- 127 -

Das obige Produkt (236 mg) wurde in 6,7 ml Wasser gelöst, 0,56 ml 1M^--SaIzsäure und 236 mg 10 $igea Palladiumauf-Kohle zugesetzt, und die Mischung in einer Wasserst off atmosphäre bei Raumtemperatur 40 Minuten lang gerührt« Dann wurde der Katalysator abgefiltert und mit 16 ml Wasser gewaschen. Das Piltrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter verringertem Druck auf 4 ml eingeengt, gefolgt vom Zusatz von 2,24 ml HT-Salzsäure. Die erhaltene Mischung wurde weiter auf 1 ml eingeengt und dann in einem Kühlschrank bei +4⁰C über Nacht abstehen gelassen. Die erhaltenen farblosen Kristalle wurden. durch Filtrieren abgetrennt, mit 1 ml kaltem Wasser gewaschen und über Phosphorpentoxid unter verringertem Druck getrocknet, wobei 80 mg (60 <fi) (3S,4S)-cis-3-Amino-4-carbamoylozymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure erhalten wurden.

M.ρ» 207-210⁰C (Zers.)

; a J 24 - 6 2. 9° ( C = 0. 4 9 , DMS 0 ) IR(KBr)O?"¹ : 3440,33.50,3180,·"

1795, 1775, 1735, 172 Oo NM R ( d₆ -DxMSO ) δ . 4.6 7 ( lH , d , J

= 5Hz ,C₃-H)₀

Elementaranalyse:

für C₅H₉N₃O₆S:

berechnet: 25.10 3.79 17.57

gefunden ι 25.02 3.72 17.73

-128- ZiI S10

Beispiel 3

ci3-3-Benzyloxycarboxamido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)— ^-hydroxymethyl^-azetidinon (racemische 3?orm) Würde..I_n derselben Weise wie im Vergleichsbeispiel 1O und 3 aufgearbeitet, wobei cis^-Benzyloxycarboxamido^-carbamoyloxymethyl-2-aze-tidinon (racemische Form) erhalten wurde, das nach. Umkristallisierung aus Aceton-JLthylacetai, einen M.p_e yon 210-211⁰C aufwies.

Dieses Produkt (1,45 g) wurde in 87 ml Dioxan suspendiert, 1,735 g eines Schwefelsaureanhydrid-fyridin— i Komplexes zugegeben, und die Mischungbei Raumtemperatur 7 Stunden lang gerührt. Das Dioxan wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 100 ml Wasser und 45 al Dowex 50 W (Ua) 1 Stundenlang gerührt. Anschließend wurde das Harz abgefilert und das FiItrat bei verringertem Druck auf 20 ml eingeengt, wobei ein kristallines lallungsprodukt erhalten wurde. Nach dem Abkühlen wurden die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt und getrocknet, wobei 1,52 g (74,5 i>) lla-cis-J-benzyloxycarboxamido^- asarbasioyloxyniethyl-2-azetidinon-1-sulfonat erhalten wurden.

M.Po 167-169°O (Zers.) IRCKBOcäT¹ : 3500 ,3350, 1790,

169Oo NMR Cd₆-DMSO)-^: 4.93 ί lH.d.d ,

J = 6 , 9Hz , C₃ -H) , 5.0 7 C 2H , s , CH₂ ph ) , 7.3 9 C 5H , s . ph ) , 7.9 9 ( lH , d , J=9Hz ) ,C₃NH)₀

.* ·

- ¹²⁹ -

Elementaranalyse:

für Ci₃Hi₄N₃NaO₈S-H₂O:

Cf«) HC^) JNC % ) berecimet-j 3. 7. 7 8 3. 9 0 10.17

gefunden J 3 7. 8 1 ' 3.9 8 1 0. 0 7

Beispiel 4

1,0 gUa-cis^-benzyloxycarboxamido-^—carbamoyloxymethyl-2-az.etidinon--1-sulfonat-monohydrat wurde in 34 ml Wasser suspendiert und der pH-Wert der Suspension unter Verwendung von IN-Salzsäure auf 2 eingestellt. Dann wurden 1,0 g 10 $iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang in einer Wasserstoff atmosphäre gerührt und anschließend wiederum der pH-Wert unter Verwendung von 1N-Salzsäure auf 2 eingestellt-Dann wurde der Katalysator abgefi-ltert und das PiItrat unter verringertem Druck suf 5 ml eingeengt. Unter Biskühlung wurden 9,68 ml 1 ΪΓ-Salzsäure zugesetzt und die Mischung 30 Minuten lang gerührt, worauf sich. Kristalle abschieden. Die Mischung wurde unter verringertem Druck auf 2 ml eingeengt und in einem Kühlschrank über Uacht abstehen gelassen. Die Kristalle wurden durch filtrieren abgetrennt, mit einer kleinen Menge kaltem Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 454 mg cis-3-Amino-4-carbamoyloxymethyl-2-gz§tidinon-1-sulfonsäure erhalten wurden.

M.p. 209-211°C (Zers.)

IR(KBrW¹ : 3450,3 3 50,3150,

2980,1780,1760,1720, 1610,1530,1055ο

IUSiO

Beispiel 5t

529 mg cia^-Beazyloxycarboxamido^-oiethoxymethyl-2-azetidinon wurden in 25 ml Äthanol gelöst,. 529 mg 5 $igea Palladium-auf-Kohle züge set zt und die Mischung bei Raumtemperatur 40 Minuten lang in einer Wasser- . st off atmosphäre gerührt. JDann wurde der Katalysator abgefiltert und das PiItrat unter verringertem Druck eingeengt ο Der Rückstand wurde in einer Mischung von 10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst, 420 mg Uatriumbicarbonat und 1,13 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nit robenzyloxycarbonylmethoxyimino)acetylchloridhydrochlorid unter Biskühlung und Rühren zugegeben, und die Mischung weiter bei .Raumtemperatur 4O Minuten lang gerührt und anschließend mit Äthylacetat-Ietrahydrofuran (2:1) extrahiert ο Der Extrakt wurde'mit 0,1 N-lTatriumhydroxid und wässrigem natriumchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Da3 Lösungsmittel wurde anschließend unter verringertem Druck abdestilliert, wobei 1 g eis-3-/2-(2-Ghloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)acetamido7-4-methoxymethyl-2-azetidinon erhalten wurden»

XR (KBr) cm ¹I 3270, 3070, 2950, 1750 (br.), 1690, 1670.

Das obige .Produkt (950 mg) wurde in 4 ml trockenem H,H-Dimethylformamid gelöst, 3,21 ml einer 1,56 M-Lösung eines Schwefelsäureanhydrid-lT,]tf-Dimethylformamid-Komplexes unter Kühlung auf -78⁰G zugegeben, und die Mischung 12 Stunden lang in einem Kühlschrank bei +4 G abstehen

- 131 - ZIl SW

gelassen. Anschließend wurde 1 ml Pyridin und dann 100 ml Äther zugegeben, worauf sich ein gummiartiges Produkt ausschied. Die überstehende flüssigkeit wurde verworfen und das gummi art ige Produkt mit zwei 30 rnl-Chargen Äther gewaschen, worauf 30 ml Wasser, 10 ml ^tetrahydrofuran und 20 ml Dowex 50 W (Na) zugegeben wurden. Die gesamte Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann abgefiltert. Zum Eiltrat wurden 1,29 g Hatrium-N-methyldithiocarbamat zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden, lang gerührt, mit Äther gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der SäurenChromatographie unter Verwendung von 100 ml jAmb.erlite XAB-2 unterworfen, wobei die Elution axt Wasser,10 ^igem Äthanol und 15 tigern Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt, und lyophilisiert. Das erhaltene Pulver (155 mg) wurde in einer Mischung aus 10 ml 'Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst, 155 mg 10 ^iges Palladium-auf-Kohle zugesetzt, und die Mischung bei Raumtemperatur in einer Y/asser st off atmosphäre 2 Stunden lang gerührt. Der Katalysator v/urde abgefiltert, 1,o4 ml' 1 N-Salzsäure dem PiItrat zugesetzt und das letrahydrofuranlinter verringertem Druck abdestillieri. Die verbleibende wässrige Lösung wurde der SäuleηChromatographie unter Te rwendung ν on 60 ml Amberlite XAB-2 unterworfen, wobei die Blution mit Wasser und 10 ^igem Äthanol durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden unter verringe-rtem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 95 mg cis-3-₍/2-(2-.Amino—4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido7-4-methoxytnethyl-2-a3etidinon—t-sulfonsäure erhalten wurden >

- 132 - Z1IS10

)COT¹: 3 3 00,1760(br.),

16 7 5,1640ο

NMR(d₆-DMS0) S : 3.2 5 ( 3H,s ,0CH₃), 4.7 0( 2H, s, NOCH₂), 5.2 1 ( lH,d.

d, J=6 , 9Hz, C₃-H), 7.0 0( lH, s , Proton in 5-S-feellung

des Ihiazolringes, ) 9.18 '(1H,

d, J = 9Hz, Ο, - KH)

Elementaranalyse:

	C(	%)	H(%)	N(%)
berechnet:	31	.03	3.91	15.08
gefunden i	31	.01	4.00	15.04
Beispiel δ

100 mg cis-3-/2-(2-Aaino-4-thiazolyl)-2-(1-carboxy-1-aeth.yläi;iaoxyiniirio)aze1;aaiid_io7-4-Garbazoyl-2-gze1iidinon-1-sulfonsäure wurden in 2 ml V/asser gelöst und 47 mg Kaliumoyanat bei Raumtemperatur zugesetzt. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt, anschließend unter Verwendung von 1 ΪΓ-Salzsäure der pH-Wert unter Siskühlen al f 1 eingestellt, und weiter unter Eiskühlen 30 Minuten lang gerührt. Das farblose kristalline ITällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen, und über wasserfreiem Calciumchlorid unter verringertem Druck getrocknet, wobei 50 mg cis-3-_J/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(i-carboxy-i-aiethyläthoxy imino) ac et amide)/-4-semicarbazide-

- ¹³³ - Zilsw

carbonyl-2-azetidinon-i-sulfonsäure erhalten wurden M.p. 218-227°C (Zera.)

)O_n"¹: 3 28 0, 177 0, 17 10, 1680, 163 δ_ο

NMR ( d ₆ -DMSO ) S : 1.5 0 ( 6H, s , 2 χ CH₃), 4.5 0 ClH, d, J = 6Hz, C₄-H), 5.40 ( lH, d. d, Jr=6, 9Hz, C₃-H),

Proton in 5-St ellung des 7. 0 5( IH, s ,; ihiazolringes),

9.1 0( IH, (1, J = 9Hz, C₃-NH)₀ Element ar analyse:

HiaNsOioSa · 2H₂O : .

bereobneiii 3 0.11 3.97 20.07

gefunden i 3 0.2 9 3.6 9 2 0.0 9

Beispiel 7

1,1 g Na-cis-3-benzyloxycar'boxaraido-4-(ter-fe.-butoxyoarbonyloarbazoyl)-2-aaei;idinon-1-sulfonat wurden in einer Mischung von 40 ml Wasser und 20 al Tetrahydrofuran gelöst, 600 mg 10 ^Lges Palladium-auf-Kohle zugesetzt, und die Mischung 30 Minut en lar^jin einer ¥/asserstöi.f^ätaosp'häre. gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und das PiItrat unter verringertem Druck auf 10 ml eingeengt.

- 134 -

13 Ml IEetrahydrofuran wurden zugesetzt und anschließend unter Eiskühlung 480 mg Natriumbicarbonat und 1,29 g 2-(2-Ghloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)acetylchlorid-hydrochlorid. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt, anschließend 591 mg Natrium-ft-methyldithiocarbaaiat zugesetzt und die Ge samt mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt mit zwei 50-ml-Chargen Äther gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der. Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 180 ml Amberlite XAD-2 unterworfen,' wobei die Blution mit Wasser, 5 tigern Äthanol, 10 ^igem Äthanol und 20 $&Lgem Äthanol in dieser Reihenfolge, durchgeführt wurde-. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen torden vereinigt und lyophilisert, wobei 950 mg eines Pulvers erhalten wurden. Dieses Produkt wurde in einer Mischung aus 20 ml Wasser und 20 al Tetrahydrofuran gelöst, 950 mg 10 j&iges JPalladium-auf-Kohle zugesetzt und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang in einer Wasserstoffatmo.sphäre gerührte Anschließend wurde der Katalysator abgefiltert, 120 mg STatriumbiearbonat zugesetzt und die iiischung in Äthylacetat gewaschen. Zur wässrigen Schicht wurden 4 nil T.'N-SaIzsäure zugegeben und die Mischung unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 180 ml Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei die Blution mit Wasser, 5 feigem Äthanol und 10 tigern Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde«. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 190 mg cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido/-4-(tert.-butoxycarbonylcarbazoyl)-2-azetidinon-1-sulfonsäure erhalten vurden.

- 135 - 111 SfO

)CTTi : 3 28 Ο,, 1-7 8 Ο,- 1-72 0, 1 6 9 0, 1 6 3 O₀

NMR( d₆-DMSO + DzO) δ : 1.5 4 ( 9Η, S, .. t-butyl), 4.7 5 (lH, d,'J = OHz, C₄-H), 4.9 O ( 2H, s, OCH₂), 5.7 Ö ( IH₁ ei, J = 6Hz, C₃-H), 7.2 7 ( lH, s, Proton in 5-Stellung des Ihiazolringa).

Beispiel 8

396 mg Ua-cis-3-(tert.butoxycarboxamido)—4-nietliylsulfonyloxyniethyl-2-azetidinon-1-sulf onat wurden in 15 ml Pyridin gelöst und die Mischung in einer Argon-Atmosphäre auf 110-120⁰G erhitzt. Nach 2 Stunden wurde das Pyridin unter verringertem Druck abdestilliert, Äther zugegeben und das entstandene Pällungsprodukt durch Filtrieren abgetrennt. Dieses Produkt wurde in Wasser gewaschen und der Säulenchromatographie unter Verwendung von 80: ml XAD-2 unterworfen5 wobei die Slution mit Wasser und 10'$Lgem Äthanol durchgeführt wurde« Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und unter verringertem Druck ein-geengt und lyophilisiert, wobei 192 mg cis-3-(tert.Butoxycarboxamido)-4-pyridiniomethyl-2-azetidinon-1-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wurden.

- 136 - Z7ZS7O

)OT₁-I :ΐ77δ, 1710, 1 6 4 O₀ NMR ( de -DMSO ) d : 1.3 8 ( 9H, s , t bu t y 1 ) , 4.8 3 ( 2H, d, J = 6Hz, C₄-CH₂), 5.0 2( lH, d. d, J = 6, 9Hz, C₃-H), 7.7 5 ( IH, d, J = 9 H z, C₃-N

H), 7. 9 5~9.0 5 (; 5H, «,.-.Proton-±ei. 5-Stellung des Ihiazolrings).

Element aranaly se s	.79	6^s'	H₂O:	11	%) .19
für C₁₄H	.62	5	.64	11	.45
berechnet: 44		5	.41
gefunden ι 44
Beispiel 9

179 SJg cis-3-(tert .Butoxycarboxamido)-4--Pyridiniome"Ghyl-2-azetidinon-1-sulfonat wurden in einer Mischung aus 1 ml Me-fchylenchlorid und 1ml Anisol suspendiert und, unter Eiskühlung, 5 tnl Trifluoressigsäure zugageben. Die Mischung wurde bei dieser Temperatur 30 Minuten lang gerührt und unter verringertem Druck eingeengt, worauf Benzol zugesetzt und abermal3 eingeengt wurde. Zu dem Rückstand wurden 7 ml Aceton gegeben und die Mischung unter Verwendung von 5 tigern wässrigem Uatriumbicarbonat auf einen pH-Wert von 7 eingestellt. Unter Eiskühlung und Rühren wurden 400 mg 2-(Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)~( 1-benzhydryloxycarbonyl-1-methylathoxyiad.no)-acetylchlorid-hydrochlorid zugegeben und die Mischung unter Eiskühlen eine Stunde lang gerührt, wobei der pH-Wert unter Verwandung von wässrigem Katriumbicarbonat

- 137 - Z7ZS7O

auf 6 bis 7 gehalten wurde. Bann wurde das Aceton unter vermindertem Druck abdestilliert, worauf sich eine sirupartige Substanz ausschied. Dieses Produkt würde durch Zusatz -von 7 ml Aceton gelöst, gefolgt vom Zusatz von 97 mg Natrium-Ii-methyldithiocarbamat. Die Mischung winde bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt, wobei nach der ersten Stunde und nach der zweiten Stunde jeweils 97 ^mS Chargen Uatrium-N-methyldithiocarbamat zugegeben wurden. Dann wurde das Aceton unter verringertem Druck abdestilliert, wobei eine sirupartige Substanz erhalten wurde. Anschließend wurde Äthylacetat zugegeben und die wässrige Schicht abgetrennt. Die wässrige Schicht und die sirupartige Substanz wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert. Das erhaltene Pulver wurde in einer Mischung aus 5 ml Methylenchlorid und 1 ail Anisol suspendiert und unter Kühlen auf -20⁰C wurden 10 ml Trifluorsssigsäure tropfenweise zugesetzt. Die Mischung wurde bei -20 bis -10 C 1 Stunde lang gerührt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde unter Verwendung von 5 /iigem wässrigem Uatriumbicarbonat unter Eiskühlen auf einen pH-Wert von 5 eingestellt und dann mit Wasser und Äthylacetat geschüttelt. Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und unter verringertem Druck eingeengt, sowie der Rückstand der Säulenchromatographie· unter Verwendung von 70 ml Amberlite XAD-2 unterworfen» ITach dem Entwickeln mit Wasser wurde die Slution mit 10 ^igern Äthanol durchgeführt und das Eluat unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 99 ag eines blaßgelben Pulvers erhalten wurden <> Dieses Produkt (85 ^g) wurde in einer kleinen Menge Wasser gelöst, mit wässrigem Hatriumbicarbonat der pH-Wert auf 5 eingestellt und das Produkt

- 138 - ZUS10

der -SäulenChromatographie unter "Verwendung von 70 ml Amberlite XiU)-2 unterworfen, wobei die Blution mit Wasser durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 70 mg mono-lia-cis-3-/2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-( Z ) - (1-c arboxy lat 0-1-me thylät hoxyimino) ace t amid_o7—4-Pyridiniomethyl-2-a2etidinon-1-sulfonat als blaßgelbes Pulver erhalten wurden.

IR(KBr)_OT-i :i770, 1660, 163 5_O

•NMR( Ci₆ -DMSO) <J : 1.3 5 ( 3H, s, CH₃),

1.4 4 ( 3H, s , CH₃ ) , 6.7 1 ( lH, s ,

Proton in 5-Stellung

des Thiazölringes )* 7.8 5-^9.3 5

( 5 H , m , Proton aa Pyridin Hing) .

Elementaranalyse:

für C₁₈H₁₉N₅NaOsS₂MH₂O:

) NC 96) Na(%) bereehseti 3 5.6 4 4.4 9 13.8 6 3.7 9 gefunden ί ³⁵-^{73 4}·²1 1³-6⁹ 3-7

Der Hatriumgehalt muß nach der Atoaiabaorptiona methode bestimmt werden.

- 139 - ZU 510

Beispiel 10

643 mg' cis-4-Mei;iiyl-tiiioine-i;3iyl-3-(2,2,2--trich.loräthoxycarboxamido)-2-azetidinon wurden in einer Mischung aus 50 ml Tetrahydrofuran und 25 ml TN-Ammoniumacetat gelöst, 5 g Zink zugegeben und die Mischung bei Haumtemperatur 4 Stunden lang gerührt und dann abgefiltert. Das PiItrat wurde unter verringertem Druck eingeengt,

worauf 400 ml Chloroform zugesetzt wurden. Die Chloro

formlösung wurde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in einer Mischung aus10 ml Tetrahydrofuran und 10 ml Wasser gelöst, sowie unter Eiskühlen 672 mg Natriumbicarbonat zugesetzt. Anschließend wurden 1,19 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-/T-methyl-1-(p-nit rob enzyloxy carbonyl )äthoxyi minoT'acet ylchloridhydrochlorid zugesetzt und die gesamte Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und anschließend mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit

0, 1 N-Natriumhydroxid und wässrigem Natriumchlorid ge ..-aachen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 3 ml N, N-Di methylform amid gelöst, 3,8 ml einer 1,56 M-Lösung eines Schwefelsäureanhydrid-N,N-Dimethylformamid-Komplexea unter Eiskühlung zugesetzt, und die Mischung hernach in einem Kühlschrank bei +4 0 abstehen gelassen. Anschließend wurde 1 ml Pyridin zugesetzt, gefolgt zum Zusatz von 100 ml Ä-ther, worauf sich Kristalle ausschieden. Die überstehende Flüssigkeit wurde verworfen und die Kristalle wurden mit zwei 2 ml-Chargen Äther gewaschen und in 20 ml Wasser auf- ' gelöst, gefolgt vom Zusatz von 20 ml Dowex 5OW (Na). Die Mischung wurde bei Saum-

- HO - ZU510

temperatur 1 Stunde lang gerührt und anschließend abgefiltert, sowie das j?iltrat unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde der SaulenChromatographie unter Verwendung von 80 ml Amberlite XAD-2 unterworfen. Each dem Entwickeln mit Wasser wurde die Elution mit. 50 $ Äthanol durchgeführt und das Bluat lyophilisiert. ' Das erhaltene Pulver wurde in einer Mischung aus 5 ml Acetonitril und 5 ml Wasser gelöst, 321 mg m-Chlor-perbenzoesäure bei Raumtemperatur zugesetzt, und die . Mischung 3 Stunden lang gerührt. Das Acetonitril wurde unter verringertem Druck abdestilliert und das. Konzentrat abgefiltert. Das PiItrat wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von 60 ml Amberlite XAD-2 unterworfen. Hach der Entwicklung mit Wasser wurde die Elution mit 40 tigern Äthanol durchgeführt und das BIuat unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 310 mg Na-cis-3-/2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-/T-methyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- äthoxyimin_io7acetamido7-4-aethyl8Ulfonylaiethyl-2-&2etidinon-1-sulfonat erhalten wurden.

I R ( KB r ) m-i : 3 4 5 0 , 17 7 0, 1740,

1 6 8 O₀ NMR ( Cl₆-DMSO) d : 1.5 5 ( 6H, s, 2x

CH₃), 3.0 0( 3H, s, SO₂CFI₃), 4.35

(2H, s, CaCH₂), 5.3 1 ( 2H, s, CO₃

Proton in 5-Stellung CH₂), 7.4 0(lH, des 2hiazol-

ringes) , 9.4 0 ClH, d , J = IOHz, C₃-NH)₀

- 141 - ZU 510

Beispiel 11

140 mg cis-^-Benzyloxycarboxamido-^carbazoyl-^- aaetidinon-1-sulfonsäure wurden in 30 ml Wasser suspendiert und bei Raumtemperatur 125 mg Kaliumcyanat zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt und unter verringertem Druck eingeengt, sowie der Rückstand der Säulenchromatographie unter Verwendung von 60 ml Amberlite ZAD-2 .., unterworfen, wobei die Elution mit Wasser und 5 tigern Äthanol durchgeführt wurde. Die das.. ge wünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, wobei 213 mg K-cis-3-Benzyloxycarboxamido—4-oarbamoylcarbazoyl-2-azetidinon-i-aulfonat erhalten wurden«,

I R ( K B r ) an¹ : 3 3 0 0 , 1 7 7 0 ,

16 95i.br, Τ N M R ( d ₆ -DiMS 0 ) δ ·. 4,4 5 C 1H , d ,J =

6Hz , C₄-H ) , 7.3 8 ( 5H , s , ph ) ,

7.6 0 C lH , d ,J=9Hz ,C₃-NH)₀

Elementaranalyse ι	C₁₃H₁₅KN	3	S-!/2I	I₂O:	ο \
für	34.74	3	.58	15	•s) .58
berechnet:	35.08		.71	15	.40
gefunden :

- H2 - ZU 510

Beispiel 12

150 mg (1:4 cis-trans Mischung) Na-4-aceto:2cyäthyl-3-azido-2-azetidinon-1-sulfonat, erhalten nach, dem Vergleichsbeispiel 27, wurden in 5 ml trockenem Ή,N-Dimethylformamid gelöst und eine katalytiache Reduktion unter Verwendung von 100 mg 10 $igem Palladium-auf— Kohle (naß) durchgeführt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert, unter Eiskühlung 203 mg 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-1-(tert.-Butyloxy;carbonyl-1-methyläthoxyimino)essigsäure, 77 mg Hydroxybenaotriazol und 103 mg Dicyclohexylcarbodiimid zugesetzt und die Mischung 1 1/2 Stunden lang gerührt. Dann wurde da3 Rühren bei Raumtemperatur 18 Stunden lang fortgesetzt und anschließend 20 al Wasser zugesetzt. Die unlöslichen Bestandteile wurden abgefiltert und mit 15 ml Wasser gewaschen. Das JJj.li;rat und die Waschflüssigkeit wurden ve re ini gt, 260 mg Natrium-li-methyldithiocarbaaiat zugegeben und die Mischung bei Saumtemperatur 2 i/2 Stunden lang gerührt. Die Seaktionsmischung wurde der SäulenChromatographie unter Yerwendung einer Amberlite XAD-2 Säule mit einem Durchmesser von 4 cm und einer Höhe von 22 cm unterworfen, wobei die Slution mit Wasser,10 ^igem Äthanol und 30 ^igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophilisiert, wobei 66,5 mg H'a-3-_</2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(i-tertc-butyloxycarbonyl-1-methyläthoxyitsino)acetamido7-4-acetoxyäthyl-2-azetidinon-1-3ulfonat als farbloses Pulver erhalten wurden«

1660,1620,1530,1240, 1 0 5 Oo

Das erhaltene Produkt (66,5 mg) wurde in 2 ml Trifluoressigsäure gelöst und die Lösung unter Eiskühlung 3 Stunden lang gerührt sowie anschließend zur Trockene eingedampft. Der Bückst and wurde in 5 tnl V/asser gelöst und die Lösung mit 6 ml Dowsx 50 W (H-3?orm) "bei Raum- , temperatur 15 Minuten lang gerührt. Das Harz wurde abgefiltert und mit zwei 5-ml-Chargen Wasser gewaschen. Das ELItrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt, unter verringertem Druck auf etwa 10 ml eingeengt und der Säulenchromatographie unter Verwendung einer Amberlite XAD-2 Säule mit einem Durchmesser von 3 cm und einer Höhe von 28 cm unterworfen, wobei die Elution mit Wasser und 10 j6igeai Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das' gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden lyophiliaiert, wobei 52 mg 3-/2~-(2-Amino-4-thiazo^l)2-(Z)-(i-carbO3cy-1-methyläthoxyimino) acetamido/—4-acetoxyäthyl-2-a3atidinon—1-sulfonsäure-di— 2Ta-salz (1:4 cis-trans Mischung) als farbloses Pulver erhalten wurden.

I R (KBr)O?¹ : 3400 , 1760 , 1720,

1600 , 1240 , 105O₀ N M R ( D₂ O ) δ : ι. 6 9 ( 6H , s , 2 xCH₃), 2.2 0 C 3H , s ,COCH₃) , 4.4 3 (3H, m , CH2O + C4-H) , 5.0 5 (⁴/₅H,d ,J = 3

Hz ,C₃-H , 5.5 3 (HH, d , J= 6Hz ,C₃ -H) ,7.05(¹ZsH₁S , t h i a ζ ο 1 5 -H ) ,

7.1 0 ( ^H , s , thiazol 5 -H )_o

- H4 - HlStO

Sl e men t ar an aly s e:

für C₁₆H₁₉N₅Na₂O₁₀S₂-4.5H₂O:

berechnet: 30.38 4.46 11.09 gefunden J 30.44 4.25 10.45

3ei spiel. 13

Herstellung von Ua-/3S, 4i^-trans-3-/~/2-(2-AminOthiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimin^cetamido-4-^3,5--diniethylisoxazol- 4-yl)-2-aze"»idinon-1-sulfonat

a) 7,0 g /3S,4S7-tran3-4-(i-<A.cetyl-2-o2iopropyl)-3-phthaiimido-2-azetiäinon wurden in einer Mischung aus 5 ml Dimethylformamid und 20 ml Essigsäure gelöst, 3,2 g Hydroxylamino-hydrochlorid zugesetzt, und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang- gerührt. Dann wurden v/eitere 3,2 g Hydroxylaminhydrochlorid zugesetzt und die gesamte Mischung 2 Stunden lang gerührt. Zur Reaktions-Mischung wurden 500 ml V/asser gegeben und die erhaltene Mischung mit 500 ml Methylenchlorid extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie unter Verwendung von Silikagel unterworfen, wobei Äthylacetat-Methylenchlorid (1:1) als'Entwicklungslösungsmittel eingesetzt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden zur Trockene eingedampft, wobei 3,5 g /3s,4S7-trans-4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)-3-phthalimido-2-aze1;idinon erhalten würden»

- 145 - " Z1Z510

M.p. 218-220°C

°:³ = -123.9° (c=0.875, Chloroform) .

to) 3,1 g /3S,4^-trans-4-(3,5-Dimethylisoxazol-4-yl)- 3-phthalimido-2-azetidinon wurden in'20 ml Dime "thy If ormaaiid gelöst, 4,6 g tert.-Butyl-chlor-dimethylsilan zugasetzt und die Mis-chung unter Siskühlung gerührt. Zu ~ dieser Mischung wurden tropfenweise 4 ml Triethylamin zugegeben und die gesamte Mischung 1 Stunde lang gerührt sowie in 200 ml Eiswasser gegossen. Die erhaltene Mischung wurde mit 200 ml Äthyläther extrahiert und der Extrakt mit Wasser gewaschen, über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet, und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde aus Äthyläther-Petroläther (1:1) umkristallisiert, wobei 3,8 g /3S,4S7-1-(tert.-Butyl-dimethyl)-silyl-4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-3-phthaiimido-2-azetidinon erhalten-wurden.

M.p. 149-151°C

[α]" = -163.4° (c=0.905, Chloroform).

c)2,0 g /3S,4S7-i:rans-4-(3,5-Diniethylisoxazol-4-yl)-3-phthalimido-2-azetidinon wurden in 20 ml 1-1T-Methylhydrazin-in-Dimethoxyäthan gelöst, und die lösung bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt und unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in 20 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt, anschließend im Kühlschrank über llach-t stehen gelassen. Die unlöslichen Anteile wurden abgefiltert und das PiItrat unter verringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wurde in einer Mi-

- H6 - /7/570

schung aus 20 ml Tetrahydrofuran und 20 ml Yfasser gelöst und die Lösung unter Eiskühlung gerührt. Zu dieser Lösung wurden 1,65 g Hatriumbicarbonat und 2,4 g 2-(2-Chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid zugesetzt und die Mischung 20 Minuten lang gerührt und anschließend mit 200 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht v/urde über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand wurde der Säulenchromatographie auf einer Silikagelsäure unter Verwendung von Äthylacetat als Entwicklungslösungsmittel unterworfen. Die gesammelten Prak- ν tionen wurden zur Trockene gedampft, wobei 1,5 g /3S, 4-S7-trans-1-(tert .Butyl-dimethyl) silyl-3-Z~/2-(2-chloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino7acetamido/-4-(3, 5-diaiethyIisoxazol-4-yl)-2-äz%t idinon erhalten wurden.

M.p. 145-147°C (Zers.) [a]Q³ = -24.6° (c=l, chloroform)

d) 1,2 g /3S,4S7-trans-1-(tert.Butyl-dimethyl) silyl-3-zTZ2-(2-Ghloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimin_<py^racetaaid_io7-4-(3, 5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-azetidinon wurden in 30 ml Methanol gelöst, 160 mg KaliUGifluorid zugesetzt, und die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck auf etwa die Hälfte ihres ursprünglichen Volumens eingeengt, worauf 30 ml Wasser zugegeben wurden. Das erhaltene kristalline lUllungsprodukt wurde durch Filtration abgetrennt, wobei 0,5 g /3s trans-3-Z~Z~2-(2-Ghloracetamidothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimin_-cy^racetamid_oy-4-(3»5-dimethylisoxazol-4-yl) 2-a3etidinon erhalten wurden.

- 147 - ZU510

M.p. 253-260⁰C

e) Eine Lösung von 430 mg ^3S,4S7-trans-3-/2-( 2-Chl.oracet amidothiazol-4-yl)-2-(Z)-ISethoxyimin^/acetamido-4-(3»5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-azetidinon in 2 ml Dimethylformamid wurde bei -70 C gerührt und 8 ml einer 1,25 M-Lösung eines Schwefelsäureanhydrid-Uimethylformamid-Komplexea in Dimethylformamid zugegeben. Die Reaktion wurde zuerst bei 0° 2 Stunden lang und dann in einem Kühlschrank 4 Stunden lang ablaufen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde wiederum auf -70 C abgekühlt, 2,8 g Hatriumbicarbonat zugegeben und die Mischung mit zwei 50 ml-Chargen Äthyläther durch Dekantieren gewaschen. Die unlösliche Substanz wurde in Wasser gelöst und der Säulenchromatographie auf Amberlite XAD-2 unterworfen, wobei Wasser und 10 $iges Methanol als Entwicklungs-Lösungsmittel verwendet wurdenojfre das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 370 mg Na-/5s,4.s7-trans-3--/~2-(2~Chloracetamidothiazol~4-yl)-2-(Z)-methoxyimino7acetaaido-4-(3, 5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-azötidinon-.lsulfonat erhalten wurden.

²² = -20.7° (c=0.145, Wasser)

f) 300 mg Na-/3S,4S7-trans-3-/"^-(2-Ghloracetaniidothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiniino7acetainido7-4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-azetidinon-1-sulfonat wurden in 3 ml Wasser gelöst, 12p mg Natriummethyldithiocarbamat züge-.-, setzt, und die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt-und anschließend mit 5 ml Äthylacetat ausgeschüttelt.

- 148 - Z7ZS7O

Die wässrige Schicht wurde abgetrennt und der Säulenchromatographie auf AmberIite XAD-2 unterworfen, wobei Wasser als Entwicklungslösungsmittel eingesetzt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 200 mg Ha-/3S, 4S7-trans-3-/"/2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z )-rnethoxyimino7acetaaiid_-o7-4-(3,5-dimethylisoxazol-4-yl)-2-az«tidinon-1-sulfonat erhalten wurden.

Ο}" = -11.8°( C = 0.2 45 ,' Wasser) ' IR(KBr)CW¹ : 1770,1665,1630,

1530,1280,105Oo

NMR(D₂O) δ : 2.3 6 ( 3H, s , CH₃) ,

2.4 8(3H,s ,CH₃), 4.0 0( 3H, s ,OCH₃),

5.0 4( lH, d , J-2Hz , C₄-H) , 4.1 0 ( 1 H , d, J=2Hz,C₈-H), 6.9 6 (IH, s, Proton in 5-Stellung des Thiazolringes)..

BIe ae nt ar an aly s e:

für C₁₄H₁₅I^N₉O₇S₂-5/2H₂O ^:

berechnet: 3 2.88 3.94 16.44

gefunden-ί 3 2. 7 2 3. 9 5 1 6. 3 5

- H9 - ZU 570

Beispiel 14 ·

(i) Zu 75 ml Methylenchlorid wurden unter Stickst of fat mosphäre bei -60⁰G 4 ail Oxalylchlorid und 6,8 ml Dimethylsulfoxid in 6 ml Methylenchlorid zugegeben, und, nach dem weiteren.: Zusatz von 2,4 Ql 2-üuoräthanol in : 10 ml Methylenchlorid die Mischung bei-60°C 45 Minuten lang gerührt. Dieser Mischung wurden 28 ml Triäthylamin zugegeben und bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. 3,34 g 2,4-Dimethoxybenzylamin, und 40 g wasserfreies Magnesiumsulfat wurden anschließend zur Mischung gegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 4 Stunden lang gerührt. Das Magnesiumsulfat wurde abgefiltert und mit 50 ml Methylenchlorid gewaschen. Das Piltrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter Eiskühlen gerührt. Hach dem Zusatz von 3 ml Triethylamin wurden 4,6 g Phthaloylglyzinchlorid in 30 ml Methylenchlorid tropfenweise dieser Mischung zugegeben und die erhaltene Mischung über STacht bei Raumtemperatur abstehen gelassen. Die Reaktionslösung wurde aufeinanderfolgend mit Wasser, verdünnter Salzsäure und wässerigem Natriumchlorid gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf einer Silikagelsäule Chromatograph!ert, wobei die Elution mit einer Mischung aus Benzol und Äthylacetat (3*1) durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und eingeengt, wobei 2,52 g cis-4-Fluormethyl-3-phthalimido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon als farbloses Pslver erhalten wurden.

IR v^KBrcm~¹: 1760, 1720

max

NMR(CDCl₃)S: 5.40(lH, d, J=5Hz, C₃-H), 7.80(4H, m, Ph).

- 150 - zn sw

(2) In 20 ml Äthylenglykoldimethylather wurden 2,52 g cis-4-i^vluormei;]ayl-3-p3a-felialimido-1-(2,4-dime-fclioxy-benzyl)-2-aaatidinon gelöst und unter Eiskühlung und Rühren 1,4 ml Methylhydraain zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1,5 Stunden gerührt und das lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Der erhaltene Rückstand wurde in 20 ml MethylenChlorid gelöst, die Mischung bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt und anschließend über Hacht abstehen gelassen. Das kristalline Fällungsprodukt wurde abgefiltert und mit Chloroform gewaschen. Das illtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Zu dem erhaltenen Rückstand wurden 100 ml Äthylacetat zugegeben. Das ungelöste Pällungsprodukt wurde abgefiltert und mit Äthylacetat gewaschen. Das FiItrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und dreimal mit verdünnter Salzsäure extrahiert. Die wässrige Schicht wurde unter Verwendung von wässrigem ITatriumbicarbonat auf einen pH-V/ert von 8 eingestellt und..dreimal mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit wässrigem Batriumchlorid gewaschen und über Hatriumsulfat getrocknet, sowie unter verringertem Druck eingeengt, wobei 0,96 g eines öligen Rückstandes erhalten wurden. Dieser Rückstand wurde in 6 ml Methylenchiorid gelöst und, nach Zusatz von 3 ml Propylenoxid und 1,1 ml Carbobenzoxychlorid unter Eiskühlung, die Mischung bei Raumtemperatur 2,5 Stunden lang gerührt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf einer Säule von 60 g Silikagel chromatographiert, wobei die Blution mit Chloroform und anschließend einer Mischung aus Chloroform und Äthylacetat (9s1) durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt sowie unter verringertem Druck eingeengt«

- 151 - IU 510

Der feste Rückstand wurde aus Äther umkristallisiert, wobei 2,07 g cis-^-Benzyloxycärboxamido-^-fluormethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten wurden.

m.p.·:

1^{m : 3300}f 1765, 1690, 1540.

NMR(CDCl₃)S: 3.80(6H, s, OCH₃), 4.36(2H, q_f J=15Hz, N₁-CH₂), 5.09(2H, s, -CH₂O-), 5.11(1H, dd, J₁=SHz, J₂=9Hz, C₃-H), 5.53(1H, d, J=9Hz, C₃-NH), 6.45(2H, κι, Ph), 7.15(1H, m, Ph), 7.30(5H, s, Ph).

Element^ranalyse : ^C21^H23^F1^N2°5

berechnet: 62.67 5.76 6.96

gefunden : 62,65 5,98 6,93

(3) In einer Mischung aus 24 ml Acetonitril und 36 ml Wasser wurden 483 mg cis-3-Benzyloxycarb©2:aaiido-4-fluormethyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon, 486 ag Kaliumpersulfat und 426 mg Dikaliumphosphat suspendiert, und die Suspension in einer Stickstoffatmosphäre bei 95 G (:Badetemperatur) 1 i/2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Acetonitril unter verringertem Druck abdestilliert und 10 ml wässriges Natriumchlorid dem Rückstand zugegeben. Die Mischung wurde anschließend mit Äthylacetat extrahiert und der Extrakt mit wässriger Natriumchloridlösung gewaschen sowie über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet. Das_Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abdestilliert und der Rückstand auf einer Silikagelsäule chromatographiert, wobei 183 mg

- 152 - Z1IS10

cis-3-3enzylo:xy-carboxamido-4-fluormethyl-2-;a2etidinon als farblose Kristalle erhalten wurden.

m.p.: 172-173°C .

IR v^^cm"¹: 3350, 1785, 1745, 1680, 1550. NMR(d,--DMSO) δ: 3.85(1H, m, C„-H), 4.42(2H, dd, J_=6Hz,

D 4 . * lili

J_RF=47Hz, CH₂F) , 4.92(1H, dd_f J₁=SHz, J^Hz, C₃-H), 4.95(2H, s, CH₂O), 7.26(5H, s, Ph), 7.90(IH, d, J=9Hz, C₃-NH), 8.35(IH, s, N₁-H). Elementar Jjialyse: C_{1 O}H, ^F₁N₉O,

berechnet	•	57.	14	5.	19	11.	08
gefunden	:	57.	12	5,	57	11.	30

(4) In 15 ail Methanol wurden 202 mg cis-3-Benzyloxycarboxaaiido-4-fluoraiethyl-2-azetidinon gelöst und, nach dem Zusatz von 200 mg 10 ^igem Palladium-auf-Kohle wurde die Mischung bei Raumtemperatur 70 Minuten lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und mit Methanol gewaschen. Das illtrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter verringertem Druck eingeengt. Zum Rückstand wurden 5 ml Tetrahydrofuran und nach dem Zusatz von 0,3 ml Iriäthylamin und 330 mg 2-(2-Ghloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetylchlorid-hydrochlorid wurde die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden lang gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter verringertem Druck abdestilliert und -der Rückstand mit Äthylacetat .extrahiert ο Der Extrakt wurde mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über -was serfrei em Natriumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abdestilliert. Anschließend wurde Äther zum Rückstand zugesetzt und das farblose feste Fällungsprodukt durch Filtrieren abgetrennt, wobei 245 mg cis-3-/2-(2-Ghloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido7-4-fluoromethyl-2-azetidinon erhalten wurden.

- 153 - Z1ZS10

IR v^cm"¹: 3270, 1760, 1670, 1560. max . ·

(5) Zu 245 mg cis-3-/[2--0hloracetamido-4-th.iazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido7-4--fluoromethyl-2-. ' azetidinon wurde bei -50⁰G eine 1,58 M lösung eines Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes zugegeben. Die Mischung wurde bei 5°G 67 Stunden abstehen gelassen. Hach dem Zusatz von 0,25 ml Pyridin wurde die Mischung mit 10 ml Wasser und 5 g (naß) Dowex 50 W (Na) bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde das Harz abgefiltert und das Filtrat auf einer Amberlite XAD-2 Säule chromatographiert, wobei die Slution mit Wasser durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 220 mg iia-cis~3-/2-(2-ohloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyislinoacetamido7-4-fluoroπlethyl-2-azetidinon-1-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wurden.

IR ν cm" : 1770, 1670, 1550, 1270, 1050. ISiMR(D₂O)S:. 4.00(3H, s, OCH₃) , 4.37 (2H, s, ClCH-), 5.6Q(IH, d, J=5*Hz, C₃-H), 7.36 (IH, s, Proton in 5-Stellung des Thiazolrings). ·

(6) In 5 ml Wasser wurden 190 mg iia-cis-3-/2-(2-chloracetamido-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyi minoacetamido7~ 4-fluoromethyl-2-az3-tidinon-1-sulfonat. gelöst und, nach dem Zusatz von 1Q-0 ag Natrium-N-methyldithiocarbamat wir.de die Mischung 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf einer Amberlite XAD-2· Säule chroaatographiert, wobei die Elution mit Wasser durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden

zn sw

Fraktionen wurden vereinigt und lyophilisiert, wobei 100, 5 mg Na-cis-3-/2-(2-amino-4-tliiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamidjo/^-fluoromethyl-a-azetidinon-i-s ul fön at als farblosea Pulver erhalten worden.

IR v^KBrcm"¹: 3440, 1770, 1670, 1620, 1535, 1280, 1250,

1055.

NMR(d,-D14SO)6: 3.75(3H, s, OCH₀), 5.15 (IH, dd, J =5Hz, J₂=9Hz, C₃-H), 6.60 (IH, s, Proton in 5-.St ellung' de-3 OSiiazolr-^ings , 7.05(2H, s, NH₂), 9.15(1H, d, J=9Hz, CONH)

Elementar analyser C₁₀H₁₁FN

berechnet	• *	27.	91	3.	28	16.	27
ge fun den	:	27.	94	3.	77	16.	51

Nach der Vorgehensweise gemäß den obigen Beispielen wurden weiterhin die folgenden Verbindungen erhalten;

Ug_r-cis-3-[2-(2-<|hlor-acetamido-4-thiazolyl) -2- (Z) (p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)acetamido]-4-methy1-carbamoyl-2-azetidinon -1-sulfonat ο

lTa-cis-3- [2- (2-amino-4-thiazolyl·) -2- (Z) - (p-nitro-. benzyloxycarbonylmethoxyimino) acetamido] -4-methylcarbaitioyl-2-azetidinon -1-sulfonato

cis-3- [2- (2-Amino-4-thiazolyl) -2-.(Z) -carboxymethoxyiminoacetamido]^-methylcarbamoyl-^-azetidinon -1-sulfonsäure.

Na-cis-3-[2-(2^amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-4-carbamoyl-2-azetidinon -1-sulfonat·^

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z) -(1-carboxy-lmethyl :thoxyimino)acetamido]-4-ureidomethyl-2-azetidinon -1-sulfcasäure.

- 155 - ZfZSW.

cis-3-[2-U-Amino-^-thiazolyl)-2-(Z) -(1-carboxy-lmethyl -~hoxyimino) acetamido] -4- (N-su.lf ocarbamoyl) aminomethyl-2-azetidinon.: --1-sulf on.säure— *- tri .-iPa—salz*" - ·

cis-3-[2- (2-Ainino-4-thiazolyl) -2- (Z) - (1-carboxy-lmethyläthoxyimino) acetamido] ^-carbamoylmethyl^-azetidi&Qö— 1-sulfonsäure·-.

cis-3-[2-C2-Amino-4-thiazolyl)-2-(l-carboxy-lme thy läthoxy imino), acetamido] -4-carbamoyl-2-azetidinon " -1-sulfoasäure;. .';.,· . .

Ha-cJ^s_-3-benzyloxycarboxamido-4-~ (t-butoxycarbonylcarbazoyl)-2-azetidinon -1-sulfonat.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-semicarbazidocarbonyl-2-azetidinon .-1-sulfonsäure.

cis-3-[2- (2-Amino-4r-thiazolyl) -2- (Z) - (1-carboxy-lmethyläthoxyimino)acetamido]-4-carbamoylmethylaminocarbonyl-2-azetidinon·^—1-sulf oasäure.

lT.a-c_is_-4-carbamoyl-3-[D-2-(6_/7-dihydroxychromone-3-carboxamido) -2- (.4-hydroxyphenyl) acetamido] -2-azetidinon—1-sulfonato '

lTa-£i£-3-(t-butoxycarboxamido)-4-methylsulf onyloxymethyl-2-azetidinon—^1-sulfonat _f

cis-3- [2- (2-Amino-4·*-thiazolyl) -2- (Z) - (1-carboxy-lmethyläthoxyimino)acetamido]-4-methylsulfinylmethyl-2-az.eiiiairiO2i-1-sulf on säure (MischuDg aus ίί-Sulf oxid und i3-Sulfozid). ·

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z) -(1-carboxy-lme thy läthoxy imino) acetamido] ^-4-methylsulf onylmethy"l-2-

azetidinone-l-sulfou^äure. .

Ua-cis-3-[2-(.2-chlor-.acetamido-4-thiazolyl)-2-

(Z) -[1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]-acetamido] ^-chlor-äcetoxymethyl^-azetidinon.—!-sulfonate

- 156 - ZUSW

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z) -(1-carboxy-lmethyläfchoxyimino) acetamido] --i-hydroxyinethyl^-azetidinon -1-sulf oijsäure · "·".·.

Na^is-3-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-[l-inethyl-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)ä thoxyimino]acetamido]-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon.!-l-sulfonate

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)^-2- (Z) -[1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)< thoxyimino]acetamido]-4-sulf aminocarbonyloxymethy 1-2-azetidinon-^T-l-sulf on säure— di-Ha-salZo

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(l-carboxv-lmethyl thoxyimino)acetamido]-4-sulfaminocarbonyloxymethyl-2-

-3-[2- (2-chlor-iacetamido-4-thiazolyl) -2- (Z) -

[ 1-methyl-l- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)ä:thoxyimino] acetamido] 4-chlor acetamidocarbonyloxymethyl-'2-azetidinon -l-sulfonat_o ila— cis-3- [2- C2-chlor-racetamiQO-4-thiazolyl) -2- (Z) [1-methyl-l-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino]acetamido]-4-(2-methoxycarbonyläthyl) -2-azetidinor. -l-sulfonato

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z) -(1-carboxy-linethyl äthoxyimino) acetamido] -4- (2-methoxycarbonyläthyl) -2-azetidinon vl-sulf on.säare ο

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z) -(1-carboxy-lmethyläthoxyimino)acetamido]-4-carboxy-2-azetidinon -1-sulfoner säui^eo

Ua-cis-3-[2-C2-amino-4-thiazolyl) -2-(.Z) - (methoxyimino) acetamido]-4-methoxycarbonylmethyl-2-azetidinon -l-sulfonato

^^T3--[3S,4S] -trans-3- [ [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (Z) methoxyimino] acetamido] -4- (2-oxopropyl) -2-azetidinon—1-sulfonate

- 157 - Z7ZS10

Ua- {3S,4S]-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino] acetamido] -4*- (2- (E) -methoxyiminopropyl) -2 — azetidinone -1-sulfonat«

Na- [3S, 4S] -3-·[ £ 2- U-aminothiazol-^-yl-^- (Z )-methoxyimino] acetamido] -4- (.2- Cz) -methoxyiminopropyl) -2-azetidinon -1-sulfonate .

·- Ua-i3S_/4S]-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(lcarboxy-1-me thylkchoxy imino), acetamido ]-4-propyl-2-azetidinon— 1-sulfonatt ' .

jja _ I3S, 4S] -3-[ [2- (2-aminothiazol-4-yl) -2- (Z) - (1-carboxy-1-methylä^hoxyimino]acetamido]-4-(2-oxopropyl)-2-azetidinon"-1-sulfonatο .

^a-[3S,4S]-4-(l-acetyl-3,5-dimethylpyrazol-4-yl)-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino]acetamido]-2-a2etidinoa-1-sulfonat.

Ua-L3S,4R]-ci£-3-[[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z) methoxyimino]acetamido]-4-(2-oxopropyl)-2-azetidinon» -1-sulfonato

cis-3-[2- (2-Amino-4-thiazol'yl) -2- (Z) -carboxymethoxyiminoacetamido]-4-formamidomethyl-2-azetidinone-l-sulfonsäure.

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z) -Cl-carboxyl-1-me thy la thoxy imino) acetamido] -4-f luor-aethyl-2-azetidinon-. -1-sulfonsäurs»

cis-3-[2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyiminoacetamido]-4-f luor-iTiethyl-2-azetidinon -1-sulf on säure _o

-^157a- in sw

Beispiel 15

Hach einer ähnlichen Methode, wie sie in den oben genannten Beispielen beschrieben wurde, wurden Verbindungen auf folgende Weise hergestellt·

(1) Hatrium-cis-3-/"~2-(2-chloroazetamido-4-thiazolyl)-2- ( Z)-(p-nitrobenzyloxykarbonylmethoxyimino)azetamido_-_7-4-methylkarbamoyl-2-azetidinon-1-sulfonat. Ein farbloses Pulver·

IR (KBr) cm"*¹; 3350, 1760, 1670

HMR (d₆-DMSO)<f: 2,65 (3H, d, J=5 Hz, CH₃), 4,30 (2H, s, ClCH₂), 4,41 (1H, d, J=5 Hz, C₄-H), 4,80 (2H, s, 9,16 (1H, d, J = 9 Hz, G₃-HH).

Elementaranalyse (für C₂₁H₁QClH₇O₁,

C {%) U%) Berechnet: - 34,22 3,41 13,30 Ermittelt: 34,10 3,27 13,16

(2) Hatrium-cis,-3-/~2-(2-ainino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(p-nitrobenzyloxykarbonylmetho3cyimino)azetamid£7-4-methylkarbamoyl-2-azetidinon-1-sulfonat. Ein leicht gelbes Pulver.

IR (KBr) cm"¹: 3300, I76O, I670.

HMR (dg-DMSO)^: 2,60 (3H, d, J = 5 Hz, CH₃), 4,36 (1H, d, J = 5 Hz, C-H), 4,76 (2H, s, HOCH₂), 6,95 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings).

Elementaraalyse: (für C₁₀H₁OM

-157b-

	C (	%)	H	(%)	Έ	f Of Λ
Berechnet:	34,	47	3,	65	14	,82
Ermittelt:	34,	83	3,	50	14	,96

(3) cis-3-/""2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-karboxymethoxyimino azetamido_—7-4~methylkarbamoyl-2-azetidinon-1--sulfonsäure· Ein farbloses Pulver·

IR (KBr) cm"¹: 3250, 1770, I67O, I63O. MMR .(dg-DMSO)(f : 2,60 (3H, d, J = 5 Hz, GH₃), 7,25 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings).

(4) Hatrium-ciB-3-/~'2-(2-amino-4-tbi.azolyl)-2-(Z)-metb.osyim.i.·- noazetamido__7-4-karbamoyl-2-azetidinon-1sulfonat· Ein farbloses Pulver.

IR (KBr) cm"¹: 3350, 1770, 1675

IiMR (dg-DMSO)/: 3,86 (3H, s, OGH₃), 4,38 (1H, d, J = 6 Hz, G₄-H), 5,30 (1H, d, d, J = 6,9 Hz, C₄-H), 6,92 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings), 9,12 (1H, d, J = 9 Hz,

(5) cis-3-/~2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-1-methylethoxyii!iino)azetamido__7-4-ureidomethyl-2-azetidinon--1 -sulfonsäuren Ein farbloses Pulver·

IR (KBr) cm"¹: 3350, 1760, I63O

WER (d₆-DMSO)<f : 1,51 (6H, s, 2n CH₃), 7,04 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings), 9,41 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-HH),

Elementaranalyse (für C^^H₁ ^NyOgS₂*2¹/2H₂0)

-157c-

	C	(56)	H	(56)	W (56)
Berechnet:	31	,22	4,	49	18,20
Ermittelt:	31	,31	4,	38	18,18

( 6 ) cis-3-/~2- (2-Jünino-4-thiazolyl)-2-( Z)- (1-karboxy-1 -methylethoxyimino )azetamido__7-4- (IT-sulf okarbomyl )-aminomethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäuretrinatriumsalz. Ein blaßgelbes Pulver.

IR (KBr) cm"¹: 3350, 1760, 166O.

BMR (dg-DMSO + DgO) <P: 1,58 (6H, s, 2 χ CH₃), 5,30 (1H, d, J = 6 Hz, OyH), 7,02 (1H, s, Proton in Position 5 des TMazolrings).

(7) cis-3-£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(I-karboxy-1-methylethoxyimino)azetamido__7-4-karbamoylmethyo-2-azetidinon-1-sul- fonsäure«

IR (KRb) cm"¹: 33ΟΟ, 1750, 1675, I640

WM (d₆-DMSO)(f : 1,50 (6H, s, 2 χ CH-), 3,9 - 4,2 C1H, m, C₄-H), 5,0 - 5,3 C1H, m, C₃-H), 7,19 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings), 8,25 C1H, d, J = 10 Hz, C₃-IiH).

C8) cis-3-/^r"2-C2-Amino-4-thiazolyl)-2-Ci-karboxy-1-methylethoxyimino)-azetamido_7-4-karbamoyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure.

IR CKBr) cm"¹: 3420, 1780, 1720, 1680, I64O.

IiMR Cd₆-DMSO)(T : 1,50 (6H, s, 2 χ CH₃), 4,58 C1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,42 C1H, d, d, J = 6,9 Hz, C₃-H), 6,80 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings), 8,70 C1H, d, J = 9 Hz, C₃-NH),

Elementaranalyse: (für C₁^₁^H₇O₉S₂.2H₂O)

	C (%)	-157α-.	Z715
	30,29	H (%)	N (*)
Berechnet:	30,33	4,11	19,02
Ermittelt:	4,27	18,78

(9) 3iIatrinm~cia~3~benzyloxykarbo3camido-4--(t~butoxykarbonyl~ karbazoyl)2-azetidinon-1-sulfonat. .

IR (KBr) cm"¹: 3280, 1780, 1700 .

HMR (dg-DMSO)^: 1,42" (9H, s, t-Butyl), 4,45 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 5,18 (1H, d, d, J = 6, 10 Hz, G₃-H), 7,36 (5H, s, Ph), 7,16 (1H, d, J = 10 Hz, C₃-UH).

Elementaranalyse (für C-j^H,	\J \ /O J	>iV^a	OqS.	V2H₂0)
	41,72	H	{%)	Ή (%)
Berechnet:	41,62	'4,	53	'11,45
Ermittelt:	4,	59	11,81

(10) cis-3~/~*2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2(Z)-karboxymethoz:/ininoazetamido_<i_7-4-seinikarbazidokarbonyl-2-azetidinon-1-sulfon-

saure,

IR (KBr) cm"¹: 3320, 1775, I69O, I67O, I635 HMR-(dg-DMS0)if : 4,50 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-H), 4,70 (2H, s, OCH₂), 5,38 (1H, d, d, J = 6,9 Hz, C₃-H), 7,04 (1H, s, Proton in der Position 5 des Thiazolrings), 9,28 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-UH).

Elementaranalyse:	(für C₁₂I	H	^₁₀S₂.21	ϊ₂ο)	IT	(%)
	C {%)	3,	(56)	21	,13
Berechnet:	27,17	3,	42	20	,72
Ermittelt:	26,82	05

(11) cis-3-/^r"2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(T-karbos:y-1-methyl· ethosyimino)azetamido_7-4-karbamoylmethylaminokarbonyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure.

-157Θ- JLiISiO

IR (KBr) cm""¹: 3300, 1775, 1720, 1665 ·

KMR (dg-DMS0)<f : 1,50 (6H, s, 2 xx CH₃), 3,67 (2H, d, J = 6 Hz, HHCH₂), 4,50 (1H, d, J = 6Hz, C₄-H), 5,42 (1H, d, d, J = 6,9 Hz, C₃-H), 7,03 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings), 9,10 (1H, d, J =9 Hz, C₃)

(12) Hatrium-cis-4~karbamoyl-3-/^r"P-2-(6,7-dihydroxychromon-3-karboxyamido)-2-(4-hydroxyphenyl)aze tamido_7-2-az etidinon-1-sulfonat. Ein blaßgelbes Pulver.

IR (KBr) cm"¹: 3300, 1770, I69O, 1640".

(13) Hatrium-cis-3-(t-butoxykarboxamido)-4-methylsuSbnyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonat. Ein farbloses Pulver.

IR (KBr) cm"¹: 3340, 1770, I69O.

BTJR Cd₆-DMSO)(T: 1,40 (9H, s, t-Butyl), 3,13 (3H, s,

MI C₃-H), 7,65 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-HH).

4,90 (1H, d, d, J = 5,9 Hz, C₃-H), 7,65 (1H, d, J = 5,9 Hz,

(14) cis-/*"3~2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-karboxy-1-methyle thoxyimino)aze tamido_7-4-me thylsulfinylmethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure (ein Gemisch der öd-SuIfoxidverbindung und der ß-SulfoxLdverbindung).

IR (KBr) cm"¹: 3400, 1770, 1675, I64O. HMR (d₆-DMSO)(f: 1,50 (6H, s, 2 χ CH₃), 2,49, 2,51 (3H, SOCH₃), 6,97, 7,10 (1H, Proton in Position 5 des Thiazolrings).

(15) cis-3-/*""2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-( 1-karboxy-1-methylethoxyimino)azetamidoJ7'-4-methylsulfonylmethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure.

-157*-

IR (KBr) cm"¹: 3300, 1770, 1670, 1635. HMR (U₆-DMSO) ff: 1,55 (6H, s, 2 ζ CH₃), 2,98 (3H, s, SO₂CH₂) 5,34 (1H, d, d, J = 6,9 Hz, C₃-IIH), 7,01 (1H, s, Proton in Position 5 des ThiasgB-rings), 9,32 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-HH).

(16) Natrium-cib-3-/"*2-(2-chloroazetamido-4-thiazolyl)-2-( Z) -/~1 -me t hyl-1 - ( p-nit robenzyloxykarbonyl) e thoxyimino__7 azetaiiiido_7-4-chloroazetoxymethyl-2-azetidinon-1-8ulfonat· Ein farbloses Pulver.

IR (KBr) cm"¹: 3380, 1750, 1685.

ME (dg-DMSO)(f: 1,50 (6H, s, 2 χ CH-), 7,36 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings), 9,34 (1H, d, J = 9 Hz, C--

HH)

Elementaranalyse: (für

	C (*)	Xl \/0J	' N (%)
Berechnet:	36,13	3,41	10,54
Ermittelt:	35,73	3,13	10,38

(17) cis-3-/""2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(1-karbosy-1-methyl-ethoxyimino )aze tamido__<7-4-hydroxymeth.yl-2-azetidinon-1-sulfonsäure· Ein farbloses Pulver.

IR (KBr) cm""¹: 3350, I76O, I64O.

MIR <dg-DMSO)f : 1,44 (6H, s, 2 χ CH ), 5,16 (1H, d, d, J = 5, 9 Hz, C₃-H), 6,87 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings), 8,87 (1H, d, J= 9 Hz, C₃)

(18) I?atrium-cis-3-/^r"2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-/^-methyl-

1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl) ethoxyiminoJ/^razetamido_>J?^r-4-karbamoyloxynie t hyl-2-aze tidinon-1 -sulf onat ·

TEL (KBr) cm"¹: 3325, 1730, 1675/

MIR Cd₆-DHSO)^f: 1,49 (6H, s, 2 χ CH₃), 6,66 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolringa), 8,92 (1H, d, J = 9 Hz, C--

Elementaranalyse: (für C₂₁H₂₂MaO₁₂S₂. 2¹/2 H₂O)

	C	(%)	H	(56)	N (%)
Berechnet:	36	,21	3,	91	14,08
Ermittelt:	36	,03	3,	90	13,91

(19) ci£-.3-Zr"2-(2-i\mino-4-thiazolyl)-2-(Z)-£~1-methyl-i-(pnitrobenzyloxykarbonyl) e thoxyimino__7aze tamido_e_7-4-sulf onaminokarbonyloxymethyl-2-azetidinon-1-suifonsäuredinatriumsalζ·

IR (KBr) cdT¹: 3440, 1765, 1730, I67O, 1620. me (CL₆-DlISO)(f : 1,43 (3H, s, CH₃), 1,50 (3H, s, CH₃), 5,32 (2H, s, CO₂CH₂), 6,63 (1H, s, Proton in der Position 5 des Thiazolrings), 8,92 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-ITH).

Elementaranalyse: (für C₂₁H₂₁I

	C (	%)	H	(%)	TS {%)
Errechnet:	30,	55	3,	54	11,88
Ermittelt:	30,	63	3,	71	11,90

(20) ci&-3-/~2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-(I-karboxy-1-methylethozyimino)azetamido_e_7-4-svLLf amino karbonyl oxsymethyl-2-azetinon-1-sulfonsäuretrinatriumsalz.

-157h- ZIlSiO

IR (KBr) cm"¹: 3400, 1765, 1720, 166O, 1590. ITMR (d₆-DMS0)(f : 1,39 (3H, s, CH₃), 1,52 (3H, s, CH₃), 5,47 (1H, d, d, J = 6,9 Hz, C₃-H), 6,71 (1H, s, Proton in Position 5 des Ihiazolrings).

Elementaranalyse: (für C₁ .H₁₅NgHa₃O₁₃S₃. 4¹/2

Berechnet: 23,30 3,35 11,65

Ermittelt: 23,28 3,29 11,45

(21) Natrixra-cis-3-/~2-(2~chloroazetamidio-4-thiazolyl)-2-(Z)-/"i-methyl-1-(p-nitrobenzyloxykarbonyl)ethoxyimino_J7 azetamido__7-4-chloroazetamido !carbonyl 02cymethyi-2-aze tidonon 1-sulfonat. Sin farbloses Pulver.

IR (KBr) cm""¹: 3420, 1770, 1680. ISiMR (dg-DMSO)<f : 1,47 (6H, s," 2 χ CH₃), 7,40 (1H, a, Proton in Position 5 des Thiazolrings).

Elementaranalyse:	(für. C₂₅	H₂₄Cl	2H₇HaO.	₁₄S₂.2Y2 :
	C (%)	H	(%)	H {%)
Berechnet:	35,34	3,	44	11,54
Ermittelt:	35,17	3,	22	11,54

(22) Hatrium--cis-3--/~2-(2«-chloroazetamido-4-thiazolyl)-2-(Z) -/""1 -me thyl-1 - (p-nitrobenzyloxykarbonyl) e thoxyimino^ azetamido_7-4-(2-methoxy !carbonyle thyl)-2-azetidinon-1-sulfonat, ein farbloses Pulver. <?-

IR (KBr) cm"¹: 3350, 1740, Ι69Ο.

'-1571- ZfZ fro

HHR (D₆-DMSO)Ji 1,47 (3H, s, CH₃), 1,50 (3H, s, CH₃), 3,55 (3H, s, CO₂CH₃), 5,20 (1H, d, d, J = 5,9 Hz, C₃-H), 5,33 (2H, s, CO₂CH₂), 7,33 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings), 9,42 (1H, d, J = 9 Hz, C₃-EiH).

Elementaranalyse: (für C₂₅H₂₆ClH₆HaO₁..Sg.

σ (%) η

Berechnet: 38,63 3,89 10,81 Ermittelt: 38,65 3,75 10,69

(23) ci^-3-/~2-(2-imino-4-thiazolyl)-2-(Z)--(1-karboxy-1-methyl-ethoxymino )azetamido_<J'^r-4-( 2-metho3:ykarbonylethyl )2-azetidinon-1-sulfonsäure. Ein farbloses Pulver.

IR (KBr) cm"¹: 3400, 1760, 167Ο, I64O.

HMR (dg-MSO) : 1,38 (3H, s, CH₃), 1,41 (3H, s, CH₃), 3,53 (3H, s, CO₂CH₃), 5,10 (1H, d, d, J = 5,9 Hz, C₃-H), 6,73 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings), 9,20 (1H, d, J = 9 Hz, C,

Elementaranalyse: (für

	V/ \yoj	TT f 0? \ Xx \/& J	H	(S6)
Berechnet:	34,22	4,85	12	,47
Ermittelt:	34,02	4,4Θ	12	,24

(24) c^-3-/7"2-(2-Ainino-4-thiazolyl)-2-(Z)-1-karboxy-1-met.hylethosyimino)azetamido_<_7--4-karboxy-2-azetidinon-1-siilfonsäure.

-1570- ZUSW

IR (EBr) cm"¹: 1,50 (6H₁ s, 2 χ CH₃), 4,45 (1H, d, J = 6 Hz, C₄-IiH), 5,38 (1H, d, d, J = 6,9 Hz, C₃-H), 6,92 (1H, a, Proton in Position 5 des Thiazolrings), 9,20 (1H, d, J = 9 Hz,

(25 ) Nat rium-eis-3-/""2-( 2-amino-4-thiazolyl) -2-( Z)-(methoxyimino)azetamido__7-4-methoxykarbonylmethyl-2-azetidinon-1-sulfonat. Ein farbloses Pulver.

IR (KBr) cm"¹: 3420, 1765, 1730, I670, I63O, 1530, 1270, 1250, 1050. -

33MR (dg-DMSO)<f: 2,87 (2H, m, CH₂), 3,66 (3H, s, OCH₃), 3,82 (3H, s, OCH₃), 4,28 (1H, m, .C₄-H), 5,20 (1H, dd, J₁ = 5 Hz, J₂ = 9 Hz, C₃-H), 6,64 (1H, s, Thiazol 5-H), 7,13 (2H, s, ), 9,17 (1H, d, J = 9Hz, KH).

Elementaranalyse: (für

	C	(*)	H	(56)	N (	%)
Berechnet:	30	,06	3,	78	14,	61
Ermittelt:	30	,10	3,	74	14,	17

(26) Natrium £~3S, 4S 7~tran3-3/""y^r*2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z) -me t h.osyimino_J7aze t amido_7-4- (2-os:opropyl) -2-aze tidinon-1 sulfonat. Ein weißes Pulver.

2fÖ£_7D²² - 12,0° (C = 0,625, Wasser).

IR (KBr) cm"¹: I76O, 1710, I66O, 1620, 1530, I38O, 1270, 1240,

UHR (D₂O) cf: 2,31 (3H, s, COCH₃), 3,34 (2H, AB-Teil von ABX,

-157k- Z1ISW

J^ = 18 Ha, J_M = 8,5 Hz, J_BX = 4,5 Hz, GH₂CO), 4,02 (3H, s, 0CH-), 4,40 - 4,70 (1H, m, C.-H), 4,82 (1H, d, J = 2 Hz, C_-H), 7,07 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings).

Elementaranalyse : (für Cf₁^₁ 4H

	C	(56)	H	{%)	H	(%)
Berechnet:	31	,44	4	,40	15	,28
Ermittelt:	31	,46	3	,76	15	,20

(27) Natrium-/~3S, 4S_7-3-Z"Z~²-C2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-methoxyimino_<i_7azetamido_7-4-( 2-(E) -methoxyiminopropyl )-2-azetidinon-1-siilfonat. Ein weißes Pulver.

£oLj D²⁵'⁵ - 48,8° (C = 0,49, Wasser).

IR (KBr) cm"¹: 3400, I76O, I665, 1620, 1530, 1380, 1280,

1050, 900, 815-

mm (D₂O)J : 1,86 (3H, s, N=C-CH₃), 2,5 - 3,4 (2H, m, CH₂C=N)

3,82 (3H, S, =U0CH₃), 4,00 (3H, s, COC=HOCH₃), 4,3 - 4,7 (1H,

m, C₄-H), 4,78 (1H, d, J = 3 Hz, C₃-H), 6,92 (1H, s, Proton

in Position 5 des Thiazolrings).

Elementaranalyse: (für C₁₃H^₇UgITaO₇S₂.2,5

	C	{%)	H	(SS)	Έ	(%)
Berechnet:	31	,14	4,	42	16	,76
Ermittelt:	31	,34	- .4,	15	16	,86

(28) Hatrium-/~3S, 4S_7-3-£7. 2-(2-aminothiazol-4-yl-2-(Z)· me thoxyimino_7aze tamido__7-4-( 2- (Z) -me thosryiminopropyl) -2-azetidinon-1-sulfonat.

-1571- ZU510

CJ² - 41m2° (G = 0,165, Wasser).

IR (KBr) cm"¹ : 3400, 1760, I660, I63O, 1530, 1440, 1380,

1270, 1250, 1050.

NMR (D₂O)(T: 2,01 (3H, s, N=C-CH₃), 2,5- 3,4 (2H, m, CH₂C=U) 3,84 (3H, s, =N0CH₃), 4,00 (3H, s, COC=NOCH₃), 4,3 - 4,7 (1H,

m, C₄-H), 4,88 (1H, d, J = 3 Hz, C₃-H), 6,90 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings).

Elementaranalyse: (für C₁₃H₁₇N

Berechnet: 31,71 4,30 17,06 Ermittelt: 32,00 4,33 17,14

(29) Natrium /~3S, 4S_7-3-/fY~2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(1-karboxy-i-me thylethoxy imino )azetamido__7-4-propyl-2-azetidinon-1-sulfonat.

^_-.- - 19,3° (C = 0,98, Wasser)

IR (KBr) cm"¹ : 3425, 1760, 1660, 1585, 1535, 1260, 1205, 1055. NlIR (d₆-DMSO)cf: 0,92 (3H, t, J = 6 Hz, CH₃CH₂), 1,37 und 1,45 C^{2 x} 3H, jeweils s, = N0C(CH₃)₂__7,"T720 - 1,65 (2H,m, CH₂CH₂CH₃), 1,80 - 2,30 (2H,. m, CH₂CH₂CH₃), 3,55 - 3,80 (1H, ^m» UJTh), 4,62 (1H, dd, J = 3 und 9 Hz, C₃-H), 6,70 (1H, Proton in Position 5 des Thiazolrings), 7,17 (2H, s, NH₂ 10,97 (1H, d, J = 9 Hz, CONH).

Elementaranalyse: (für C₁^H₂₀N₅NaOgS₂.4H₂O)

Berechnet: 32,31 5,06 12,56 Ermittelt: 32,23 4,79 12,23

-157m- ZUSfO

(30) Natrium-/~3S, ASj-3-CC²~(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-(1-karboxy-1-methylethoxyimino__7azetainido_>_7-4-( 2-oxopropyl-2-azetidinon-ΐ-sulfonat·

_-_ ³ - 2,8° (G = 0,61, Wasser).

IR (KBr) cm""¹: 3400, 1760, 1700, 1625, 1580, 1530, 1400, 1365, 1270, 1420, 1200, 1050, 980.

BMR (D₂O)/: 1,50 (OH, s, 0-C(CH₃)₂), 2,25 (3H, s, COCH₃),

2,8 - 3,8 (2H, m, CH₂COCH₃), 4,4 - 4,8 (1H, m, C₄-H), 4,86

(1H, d, J = 3 Hz, ϋ"Γ^Η), 7,04 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings).

Elementaranalyse: (für G^t-E^C₃S^aOr₁S_n,A,5E^O)

C{ c?\ TT (of \ T\T t of \

\/OJ Xl \/O J "V /O j

Berechnet: 31,03 4,69 12,06 Ermittelt: 31,18 4,31 12,04

(31) Natrium-£~3S, 4S_7-4-(1~azetyl-3,5-dimethylpyrazol-4-yl) -3-/*"Z~2- ( 2-amino t hiazol-4-yl) -2- (Z) -me thoxyimino_ tamido 7-2-azetidinon-1-sulfonat. Ein weißes Pulver.

CdJ³ + 5,5° (C = 0,525, Wasser).

IR (KBr) cm"¹: 1770, 1720, I67O, 1620, 1540, 1280, 1050. mm (D₂O)/: 2,40 (3H, s, CH₃), 2,60 (3H, s, COCH₃), 2,68' (3H, s, CH₃), 4,02 (3H, s, OCH₃), 5,09 (1H, d, J = 3 Hz, C₄-H), 5,20 (1H, d, J =3 Hz, C₃-H), 6,98 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings.

Elementaranalyse: (für

-157η- XfI SiO

C (%) H (%) Ii (%) Berechnet: 33,56 4,75 17,13 Ermittelt: 33,26 4,25 17,06

(32) Uatrium-^S, 4S 7-ο±β-3-ΓΓ2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-( Z)-me th.oxyimlno_7azetamlao__7-4- ( 2-oxopropyl-2-azetidinon 1-sulfonat.

/XJ - 39,5° (C = 0,985, H₂O).

IH (KBr) cm"*¹: 3400, 1765, 1715, 1670, 1620, 1535, 1385, 1280, 1250, 1055.

UMR (dg-DMSO)/: 2,03 (3H, s, COCH₃), 2,73 - 3,13 (2H, m, CH₂COCH₃), 3,83 (3H, s, OCH₃), 4,17 - 4,43 (1H, m, C₄-H),

5,18 (1H, dd, J = 6 und 9,6 Hz, C₃-H), 6,60 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiazolrings), 7,17 (2H, s, UH₂), 9,13 (1H, d, J = 9,6 Hz, COHH).

Elementaranalyse:

	C (	%)	H	(%)	H {%)
Berechnet:	31,	10	3,	92	15,11
Ermittelt:	30,	96	4,	02	15,05

( 33) eis-3-/~2- ( 2-Amino-4-th.iazolyl) -2- ( Z ) -karboxymet hoxyiminoazetamido_7~4-formamidomethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure.

IR (KBr) cm"¹: 3300, 1760, I69O, I650 (Br.) HMR U₆-DHSO)(T: 4,72 (2H, s, HOCH₂), 5,20 (1H, d,d, J = 6,9 Hz, C_-H), 7,00 (1H, s, Proton in Position 5 des Thiasolrings), 8,00 (1H, s, NHCHO), 9,46 (1H, d, J = 9 Hz, C--NH).

-157ο-

ZiZ S'10

Elementaranalyse: (fur

Cf Of Λ TT f of \ TiT ι t^f \

\ /O J Xl V /O J J,J ν JO J

Berechnet: 29,63 3,75 17,28

Ermittelt: 29,90 3,74, 16,85

- 153 - ZUSW

In den folgenden Test-Beispielen, Beispielen und Vergleichsbeispielen wird der die Verbindungen der Formel Ill^f betreffende Aspekt der vorliegenden Erfindung näher erläutert. Diese Beispiele dienen ausschließlich. der Erläuterung und beschränken keineswegs den Erfindungsbereich, Es sind Modifikationen möglich, ohne den Bereich dieses Aspekts der Erfindung zuvverlassen.

Das säulenchromatographische Bluierverfahren in den Beispielen und Vergleichsbeispielen wurde, wenn nichts anderes bemerkt wird, unter Überwachung durch TLG (Dünnschichtchromatographie) durchgeführt. Bei der TLC-Überw ac hung wurden Merck 6Oi¹PSA ^ιο-ϊΊ^^ ^en ¹^d dieselben Losungsmittelsysteme wie bei säulenchromatographischen Elutioneu verwendet, sowie ein UV-Detektor eingesetzt. Die Plecken auf den TLC-Platten wurden mit 48 $iger-Bromwasserstoff-saure besprüht, zur Hydrolyse erhitzt und anschließend mit einem Uinhydrinreagens besprüht. Nach dem Wiedererhitzen -verfärbte sich der J¹Ieck rot bis rotviolett. Unter Verwendung dieser Erscheinung als zusätzliche Auffindungsaethode wurden die das gewünschte Produkt enthaltenden Eluatfraktionen identifiziert und gesammelt. Wenn zwei oder mehr Lösungsmittelsysteme als Entwicklungslösungsmittel verwendet wurden, wurde, wenn nicht anders angegeben, das zuerst verwendete Lösungsmittel, zur Elution der Nebenprodukte verwendet, und das anschließend eingesetzte Lösungsmittel diente zur Elution der gewünschten Produkte. Bei der säulenchromatographischen Reinigung unter Verwendung von Amberlite wurden Wasser und wässrige Äthanollösungen mit gradweise ansteigenden Äthanolkonzentrationen in dieser Reihenfolge als Sntwicklungslösungsmittel verwendet, wenn nicht anders in den betreffenden Seispielen und Vergleichsbeispielen angegeben. Weiterhin

-.159 -

Z11 S70

wurde, wenn nicht anders angegeben, wasserfreies Natriumsulfat als Trocknungsmittel "beim Trocknen der das gewünschte Produkt enthaltenden Lösungen eingesetzt.

"Amberlite" ist ein Produkt der Rohm & Haas Co., U.S.A. und "Dowex" ist ein Produkt der Dow Chemical Co. Die NMR Spektrometrie wurde unter Verwendung eines EM 390 (90.MHa) oder T 60 (60 MHz) Spektrometer durchgeführt, wobei Tetramethylsilan als innerer oder äußerer Standard verwendet wurde, und die gesamten S Werte sind in .ppm angegeben. In den Beispielen und Yergleichabeispielen haben die verschiedenen Symbole die folgenden angegebenen Bedeutungen. '

s :	Singulett
d :	Düble -fc-t
q. s	Quadruplett
ABq :	A3-Typ Quadruplet"*
d.d. s	Doppeldublett
01 S	Multiple-«
sh s	Schulter
br :	breit
J :	Kupplungskonstante
Ha j	He rt ζ
mg !	Milligramm.
g ä	Gramm
Oll !	: Milliliter
Ph	ί Phenyl
MeOH	ι Methanol
CHGl₃	ί Chloroform
DMSO	s Dimethylsulfoxid

- 160 -

ZiL SW

Testbeispiel

Pur die jeweils in den Beispielen 2* und 4' erhaltenen Produkte wurden die MIG Werte (mcg/ml) nach, dem im folgenden angegebenen Verfahren ermittelt und die erhaltenen Ergebnisse sind unten in der Tabelle zusammen-gestellt.

Verfahren: ' -

Die MIC Werte wurden durch die Agar-Verdünnungsmethode bestimmt. Dabei wurden 1,0 ml jeder nach einer Verdünnungsreihe verdünnten wässrigen Lösung jeder Testverbindung in eine Petrischale gegossene ,Anschließend wurden 9,0 ml Trypticase Soja. Agar zugesetzt und mit der wässrigen Lösung gemischt. Eine Susjensiofl des Testorganismus (etwa 10 OMJ/ml) wurde auf die gemischte Agarplatte aufge schmiert und über.Nacht bei 37°C gezüchtet. Die niedrigste Konzentration der Testverbindung, die das Wachstum iea TestOrganismus vollständig inhibiert, -wurda als MIG-Y/ert (minimal inhibitory concentration) angegeben.

Te3tOrganismen:

1. Enterobacter cloacae IEO 12937

2. Xleb3iella pneumoniae'TF 1711 3· Pseudomonas aeruginosa GlT 3407

Ergebnisse

(mcg/ml)

	TgstOrganismen	(2)	(3)
Testverbindung	Φ	0.05 ι	.56
Beispiel 2'	0.05	0.1 6	.25
Beispiel ^'	0.39

ZUSW

Vergleichsbeispiel 1'

Zu 600 ml Acetonitril wurden 23,54 g cis-3-Amino-4-methoxy carboxy 1.-1-(2,4-<-dimethGxybenzyl)-2-azetidinon und 16,17 g dir-Cp-EoluoylJ-D-weinsteinsäure-monohydrat zugegeben und die'Mischung zur Auflösung erwärmt. Die Lösung wurde abgefiltert und abkühlen gelassen. Das kristalline Fällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt und mit .gekühltem Acetonitril gewaschen,, wobei 20,3 g des Salzes erhalten wurden, welches aus 300 ml Acetonitril umkristallisiert wurde» Die oben genannte Vorgangsweise ergab 16,3 g des Salzes mit einem M.p. von 165—168 0.

(c0|² + 71.9° (c=0.985, WeOH)

Das obige Salz wurde in einer Mischung aus 100 ml Wasser und 200 ml Tetrahydrofuran gelöst und nach Zusatz von 6,1 g !Tat riumbi carbon at wurden unter Eiskühlung und Rühren 4,2 mg Carbobenzoxychlorid zugesetzt. Die Mischung wurde unter Eiskühlung 1 Stunde lang und anschließend bei Raumtemperatur eine v/eitere Stunde lang gerührt. Dann wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck bei 30⁰G oder darunter . . (Badtemperatur) abdestilliert. Der Rückstand wurde mit 400 ml Äthylacetat und 200 ml V/asser ausgeschüttelt und die wässrige Schicht mit 200 ml Äthylacetat rückextrahiert. Die Extrakte wurden vereinigt und zweimal mit 2 ^iger wässriger ITatriumbicarbonatlösung gewaschen. Die Lösung wurde weiter mit wässrigem Natriumchlorid, 1 N-Salzsäure und wässrigem Natriumchlorid in der angegebenen Reihenfolge gewaschen und anschließend getrocknet. Das Lösungsmittel wurde dann unter verringertem Druck abdestilliert und 30 ml Äther dem Rückstand zugegeben. Das kristalline Eällungsprodukt

- 162 - J7ZS70

wurde durch Filtrieren abgetrennt und in 50 ml Äthylacetat unter'Wärmen gelöst, sowie die lösung abgefiltert. Dem Piltrat wurden 50 ml Hexan zugesetzt und die Mischung abkühlen gelassen. Die dabei e nt standen en farblosen Kristalle wurden durch Abfiltern abgetrennt, wobei 6,45 g (37 ^) (3S> 4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido-4- methpxycarbonyl-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon, M.p. 120-121°0, erhalten wurden.

Ca]^² + 24.4° (c=1.08, CHCl )

^IRymS⁰¹ ™~^λ J 5300, 1770, 1745, 1695. Elementirranalyse j- ' ^C ₂2^H24^K2°7

berechnet: 61.67 5.65 6.54 gefunden ί 61.50 5.59 6.37

Vergleichsbeispiel 2*

In 300 ml Tetrahydrofuran wurden 12,8 g (3S,4S-

cis-3-Benzyloxycarboxamido-4-methoxycarbonyl-1-(2,4-di-

gelöst methoxybenzyl;-2-azetidinon /und, unter Eiskühlung und Rühren, eine Lösung von 2,8 g Natriumborhydrid in 150 ml Eiswasser tropfenweise innerhalb eines Zeitraumes von 10 Minuten zugegeben. ÜTach der Beendigung des Zusatzes wurde die Mischung unter Eiskühlung 1 Stunde lang sowie anschließend bei Raumtemperatur 3 Stunden lang gerührt. Das Tetrahydrofuran wurde unter vermindertem Druck bei 30 0 oder darunter (Badtemperatur) abdestilliert und dem-Rückstand Y/asser zugegeben. Die Mischung wurde abgefiltert und der Peststoff mit Wasser und Äthylacetat gewaschen, wobei 4»4 g eines rohen kristallinen Produkts erhalten wurden. Die Mutterlauge und die Y/'aschflüssigkei-

- 163 - zn sw

ten wurden vereinigt uiad geschützen;. Im .Anschluß daran wurde die Äthylacetatschicht abgetrennt. Die wässrige Schicht wurde mit Äthylacetat rückextrahiert. Die so erhaltenen Äthylacetatschichten wurden vereinigt und mit 1 N-Salzsäure und wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über wasserfreiem Batriumsulfat getrocknet und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand, und die vorher^ rhalt en en Kristalle wurden vereinigt und aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei 9,1 g (76 ^) (33,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido~1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxymethyl-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten wurden.

M.p. 137-138⁰G

CcOJp - 32.7° (c=l,

Nu3 0l -l 4

max

₅O : 3.5^ 3·.9(3Η, C^-H, C₄-CH₂), 3,78(3H, s,' OCH₃), 3.79C3H, s, OCH₃), 4.35(2H, s,

N₁-CH₂), 4.9^5.2(1H, m, C₃-H), 5.07(2H, s, CH^-Q ), 6.06(1H, d, J=IOHz, C-NH), 6.3 ^6.6(2H, m, "aromatische Proton_en^ 7.1^7.3(1H, m, aromatische-Protbnen),

7.32(5H, s,

Elernentaranaly se *s

r\ (' 0/\ XX ( C \j\/0) XlW

berechnet i 62.99 6.04 7.00 gefunden ; 62.92 5.90 7.03

- 164 -

Vergleich.3beispiel 3*

Ια 40 ml Methylenchlorid wurden 2,0 g (3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxämido-1-(2,4-dimethoxybenzyl)-4-hydroxy/-methyl-2-a2etidinon aufgelöst und, unter EisküJalung und Rühren, 0,52 ml Chloraulfonylisocyanat zugesetzt. Die ' Mischung wurde unter Eiskühlung 30 Minuten und, nach dem Zusatz von 0,35 ml Chlorsulfonylisocyanat, weitere 10 Minuten gerührt. Dann wurde der Reaktionsmischung unter Eiskühlung eine Lösung von 1,26 g Natriumsulfat in 30 ml Wasser zugesetzt und die gesamte Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt'. Das Methylenchlorid wurde unter verringertem Druck abdestilliert und das Konzentrat mit Chloroform extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässrigem Natriumchlorid gewaschen sowie über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Anschließend wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert' und dem Rückstand Äther zugesetzt. Die Mischung wurde abgefiltert, v/obei 2,46 g eines rohen kristallinen Produkts erhalten wurden, das aus Äthylacetat-Hexan ümkristallisiert wurde, v/obei 1,72 g (77,7 $) (3S,4S)-cis-3-B_enzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl -1-(2,4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon als farblose Kristalle erhalten, wurden.

M.po 179-180⁰C (a)²^·⁵ + 34.5° (c=0.8, DMSO)

3410, 3500, 1760, 1710.

₆ 6 : 3.74(3H, s, OCH₅), 3.76(3H, s, OCH₅),

3.7 -^.5(3H,- m, C₄-H, C₄-CH₂), 4.20(2H, ABq, J=15Hz, N₁-CH₂),'4.92(1H, d.d, J=5, lOHz, C₅-H), 5.05(2H, s, CH₂ph), 7.35C5H, s, ph), 7.87(1H, d, J-IOHz, C,-NH) Elementaranalyse.i:-: ^22^25^3^7

berechnet: 59.59 5.68 9.48 gefunden Λ 59.30 5.70 9.57

- 165 - 21Z510

Vergleichsbeispiel 4*

In einer Mischung von 36 ml Acetonitril und 18 ml Wasser wurden 1,60 g (3S,4S)-cis-3-BeEzyloxycarboxamido-4-carbamoyloxymethyl-1-(2j4-dimethoxybenzyl)-2-azetidinon, 1,41 g Kaliumpersulfat und 0,85 g Dikaliumphosphat suspendiert , und die Suspension in einer Argonatmosphäre bei 95 0 (Badtemperatur) 80 Minuten lang, gerührt. Anschließend wurde das Acetonitril unter vermindertem Druck abdestilliert und 10.ml wässriges Natriumchlorid wurden dem Rückstand zugegebene Die Mischung wurde mit Äthylacetat-Setrahydrofuran extrahiert und der Extrakt mit 5 ^igem wässrigem Natriumbicarbonat und wässrigem Natriumchlorid gewaschen und anschließend über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wurde das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert.und der feste Rückstand aus Äthylacetat umkri3tallisiert, wobei 426 mg (40,3 </o) (3S,4S)-cis^-Benzyloxycarboxamido^-carbamoyloxymethyl^-azetidinon als hellgelbe Kristalle erhalten wurden. Die Mutterlauge wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie über Silikagel gereinigt (70 g Silikagel, Blutionsmittel: CHClj-MeOH-Äthylacetat (85:10:5), wobei 353 mg farblose Kristalle als weitere Ausbeute erhalten wurden«

Gesamtausbeute: 779 mg (73.6%) m.p.,: 191-192°C

60.6° (c=l, MeOH)

;m : 3400, 33OO, 1755(sh) 1745 1695 NMR(d₆-DMS0) δ : 3.70-ν 4.25(3H, C^-H, C₄-CH₂), 4.95(1H, d;d, J=5, lOHz, C₃-H), 5.05(2H, s, CH 6.47(2H, br.s, CONH₂),"7.33(5H₁ s, ph), 7.92(1H₁ d, J=IOHz, C-NH), 8.3O(1H, br.s, N₁-H) Elementaranalyse:-: C, ,H, JI7O,

berechnet: 53.23 5.15 M.32 gefunden : 52.83 5.02 M.26

- 166 -

Z1Z510

Vergleichsbeispiel 5^f

In 10 ml Dioxan wurden 293 mg (3S,4S)-cis-3-Benzyloxycarboxamido~4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon gelöst und nach dem Zusatz von 477 mg eines Schwefelsäureanhydrid-Pyridin-Komplexes wurde die Mischung bei Raumtemperatur 14 Stunden lang gerührt. Das Dioxan wurde unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand mit 20 ml Wasser und 20 ml Dowex 50 W (Na) bei Raumtemperatur eine Stunde lang gerührt.. Dann wurde das Harz abgefiltert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Amberlite XAD 2 Säule Chromatograph!ert, wöbe^; die SLution mit Wasser, 5 <?o Äthanol und 10 fo Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde,, Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und lyophilisiert:,. wobei 270 mg (64 <fo) Na-(3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxamido-4-carbamoylQ;-cymethyl-2-azetidinon-1-sulfonat als farbloses Pulver erhalten wurden.

U)Jp ₊ 29.4° Cc=O.715, H₂O) IE^ i^cm"¹ : 3500, 3370, 3320, 1795, 1760, 1730, _I69o^m . ·

IiMSCd₆-DMSO)O : 3.85 ^.40C3H, C₄-H, ^.92ClH, d.d, J=5, lOHz, C₅-H), 6.10 COIiH₂), 7.35C5H, s, ph), 7.98ClH, d, J=IOHz, C-NH) Elementaranaly.se:;- : C₁₅

berechneti 36.97 ^.06 9.95 gefunden > 37.2^ 4.13 10.02

- 167 -

ZtZ 510

Verglexcirsbei spiel 6'

In 50 ml Methanol wurde 674 mg (3S,4S)-cis-3-Benzyloxyearboxamido-^-carbamoyloxymethyl-^-azetidinon gelöst und, nach dem Zusatz von 300 mg 5$igem Palladium-auf-Kohle, wurde die Mischung in einer Wasserstoffr^atmoaphäre bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde der Katalysator abgefiltert und das Piltrat unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde in 20 ml einer 1:1-Mischung aus Tetrahydrofuran und Wa3ser gelöst und, unter Eiskühlung und Rühren, 5Ο4 mg Hatriumbicarbonat zugegeben. Anschließend wurden 1,62 g 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(1-methy1-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimino)-acetylchlorid-hydrochlorid zugegeben und die Mischung unter Eiskühlung 30 Minuten lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurden 10 ml wässriges Natriumchlorid zugesetzt und die Mischung mit Äthylacetat extrahiert. Der Extrakt wurde mit wässrigem Uatriumbicarconat und wässrigem Natriumchlorid gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde anschließend unter vermindertem Druck abdestilliert und der Rückstand durch Säulenchromatographie auf Silikagel gereinigt, (60 g Silikagel; Slutionsmittel: Äthylacetat). Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt und das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abdestilliert. Dann wurde dem Rückstand Äther zugegeben und das farblose feste Fällungsprodukt durch Filtration abgetrennt, wobei 1,25 g (87 $>) (3S, 4S)-CiS- 3-/2*-(2-Chlorac et amid o-4-thiazolyl)-(Z)-2-/T-methyl-.1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyiminjo7 acetamidoT^-carbamoyloxymethyl^-azetidinon erhalten wurden.

M.p. 19O-195°C (Zers.)

- 168 -

5 + 34.5° (c=0,]A5, MeOH)

^m"¹ : 345O, 3300,. 1753, 17^0(sh), 1690, 1660 mR(d₆-DMS0)6 : 1.5K3H, s, CH₅), 1.53(3?, S, GH₃), 3.8^4.4(3H, C^-H, C₄-CH₂), 4.37(2H, s, ClCH₂), 5.2 *5.45(3H, C₃-H, CH₂ph), 6.53 (2H, "br.s, CONH₂),' 7.33(IH, s, Proton la "5-Stellung .des Thiazol-. . ringg), 7.62(2H, d, J=8Hz,' aromatische ,Pro'tone.ft) · 8.07(2H, d, J=8Hz, aroma&che Protoneyt)8.50(lH, br.s, N₁-H), 9.23(IH, d, J=9Hz, C₃

Beispiel 1*

Id einer Mischung aus 10 ml Wasser und 10 ml Tetrahydrofuran wurden 422 mg Na-(3S,4S)-cis-3-benzyloxycarboxaniido-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonat gelöst und. unter Zusatz von 422 mg iO?Sigem Palladiumauf-Kohle wurde-die Mischung bei Haumt eniperatur 1 Stunde lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Inschließend wurde der Katalysator abgefiltert und mit 30 ml einer 1ί1-Mischang aus Wasser und Tetrahydrofuran gewaschen. Das FiItrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter Eiskühlung und Rühren 202 mg Hatriumbicarbonat zugesetzt. Anschließend wurden 614 mg 2-(2-Chloracetamido-4-thiazolyl)-(Z)-2-(p-iTitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)-acetylchlorid-hydrochlorid zugesetzt und die Mischung unter Siskühlung 30 Minuten lang gerührt, sodann mittels 1 2T-Salzsäure aif einen pH-Wert von 5 eingestellt und unter, vermindertem Druck auf 30 ml eingeengt. Zum erhaltenen Rückstand wurden 10 ml Tetrahydrofuran zugegeben und nach Zusatz von 129 mg Natrium-U-methyldithiocarbamat wurde die Mischung bei Baumtemperatur gerührt. Nach

dem Ablauf von 40 bzw.

- 169 -'

80 Minuten wurden Jeweils 129 rag Chargen Katrium-N-methyldithiocarbama~fc zugesetzt. Es wurde somit insgesamt 2 Stunden lang gerührt. Dann wurde das Tetrahydrofuran unter vermindertem Druck abdestilliert und die verbleibende wässrige lösung wurde mit Äther gewaschen sowie wieder unter vermindertem.Druck eingeengt. Das Konzentrat wurde auf einer Amberlite XAD-2 Säule (200 ml) chromatographiert, wobei die Elution mit Wasser,5 tigern Äthanol und 10 tigern Äthanol, 15 $igem Äthanol und 20 tigern Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 500 mg (76 $) Fa-(3S,4S)-cis-3-/2-(2-Affliiio-4-thiazolyl)-(Z)-2-(p-nitrobenzyloxycarbonylmethoxyimino)-acetamido7-4-carbaaioyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonat als hellgelbes Pulver erhalten wurden.

(cO²£ + 10.1° (c=l, H₂O)

ray^cm"¹ : 1760, 1720(br.sh), 1670 HHRCd₆-DMSO)δ : 3.9^4.4(3H, C₄-H, C₄-CH₂), 4.78(2H, s, OCH₂-COOCH₂), 5.28(1H, d.d, J=4.5, 10Hz₁ C₃-H), 5735C2H, s, OCH₂-COOCH₂), 6.45(2H, br.s, COITH₂), 6.76(1H, s, Proton in'"5-Stellung .: des !Bhiazolringa,) / 7.18(2H, br.s, Aainoin 2-Stellung ' - des ThiazoIrings>^N , 7.68(2H, d, J=8Hz, aromatische Protonen) 8.19(2H, d, J=8Hz, aromatische Protone/\) 9.18(1H, d, J=IOHz, C Elenientaranalysei-, : . C(%) HC%)

berechnet: 34.60 3.36 14.87 gefunden \ ^M 3.10 14.82

-170- ZU 510

Beispiel 2'

In 20 ml Wasser wurden 350 mg Na-(3S,4S)-cis-/2-(2-Amino-4-tMazolyl)-(Z)-2-(p-nii:robenzyloxycartionylme1:h.oxyimino)ace-feamido7-4-carbamoyloxymei;]ayl-2-azetidinon-1-sulfonat gelöst und. nach, dem Zusatz von 350 mg von 10 tigern Palladium-auf-Kohle wurde die' Mischung bei Baumtemperatur 1 Stunde lang in einer Wasserstoffatmosphäre gerührt. Anschließend wurde der Katalysator abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Das Piltrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit 4Q ml Dowex 50 W (H) unter Eiskühlung 1 Stunde lang gerührt. Dann wurde das Harz abgefiltert und mit einer Mischung aus Wasser und Aceton gewaschen. Das Piltrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und unter vermindertem Druck eingeengt. Der Hückstand wurde auf einer Amberlite XAD-2 Säule (150 ml) chromatographiert, wobei die Elution mit Wasser und 5 $igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. DLe das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter vermindertem Druck eingeengt und Iy ο phi Ii sie rt, wobei 164 mg (61 fo) (3S,4S)-cis-3-_/£2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-carboxymethoxyimino) acetamidpy^-carbamoyloxymethyl-^-azetidinon-i-sulfonsäure als farbloses Pulver erhalten wurden.

(cO²| - 45° (c=l, DMSO)

IR y ¹^CnT¹ : 1760, 1715, 1670, 1640

IUcOC

NMRCd₆-DMSO)δ : 3.9 ^.^3H, C₄-H, C₄₂ 4.66(2H, s, NO-CH₂), 5.28(IH, d.d, J=4.5, lOHz, C,-H), 6.92CIH, s, Proton in 5-SH:ellung des:' . Shiazolkems)-,-' · 9.33(1H, d, J=IOHz, C₃-IIH)-

- 171 .- /1ZS70

Beispiel 3*

In 5 ml II,N-Dimethylformamid wurden 1,13 g (3S, 4S)-cis-3-/2-(2-Ch.lorac et amido-4-i:nia20lyl)-2-(Z )-_//T-meth.yl1-(4-nitroT3enzyloxycarbonyl)äth.oxyimin_-o7-acetamido7~4-carbamoyloxymeth.yl-2-azetidinon gelöst und.-nach Abkühlen axt -78⁰O wurden 2,08 ml einer 1,56 M Lösung eines Schwefelsaureanhydrid-NjN-Dimethylformamid-Komplexes zugesetzt. Die Mischung wurde unter üiskühlung 3 Stunden lang gerührt, sowie unter Abkühlen auf -78⁰C 0,23 ml der oben erwähnten Komplexlösung weiter hinzugegeben. Die Gesamtmischung wurde unter Siskühlung für eine weitere Stunde gerührt und, nach Zusatz von 0,29 ml Pyridin und anschließend 100 ml Äther, schied sich ein sirupartiges Fällungsprodukt aus. Die obere...Ätherschicht wurde verworfen und das sirup art ige Produkt wurde in Wasser gelöst, wobei die erhaltene Lösung mit 30 ml Dowex 50 W (Na) bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt wurde. Anschließend wurde das Harz abgefiltert und das illtrat unter verringertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt. Dem Rückstand wurden 232 mg Natrium-N-methyldithiocarbamat zugesetzt und die Mischung bei Saumtemperatur gerührt. Nach jeweils 1 und 2 Stunden wurden weitere 232 mg Chargen Natrium-N-methyldithiocarbamat zugesetzt. Somit wurde im gesamten 3 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde mit Äther gewaschen und unter verringertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde auf einer Amberüte XAD-2 Säule (180 ml) chromatographiert, wobei die Slu±ion'mit Wasser,5 ^igem Äthanol, 10 $igem Äthanol, 15 folgern. Äthanol und 20. ^igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden ver~

- 172 - ZIlSfO

einigt, unter., verringertem Druck eingeengt und. Iyophilisert, wobei Ha-(3S,4S)-cis-(3-Z2-(2-amino-4-'feniazolyl)-(Z)-2-/T-methyl-1-(4-nitrobenzyloxycarbonyl)äthoxyimin_o7ac e t ami do-4-G arb am oy loxy met hy 1-2-az et i din on-1 - 3Ulfonat als hellgelbes Pulver erhalten wurden. (579 mg, 46,4

+ 6.5° Cc=I, H₂O) _; . {

a"¹ : 1760, 1725, 1670 \

NMRCd₆ ^--DMSO)O : 1.47(6H, s, 2XCH₃), 3.95^ 4.35(3H,

CTJ Γ¹ PTJ Λ C O/™\ η C /I C ^"2TT C* TT Or¹TT ^

-.- ·- -<^^CONH₂), 6.68ClH, s, proton in ,5-Stei des Thiazolrxnga);7_>23(2H, br.s, Amino in 2-Stellung de-3 Thiazolring^)' , 7.63C2H, d, J=8Hz,aroaati3±s: Protonen) 8.11(2H, d, J=8Hz, Aromatische Protona-.n·} 9.00(1H, d, J=9Hz, Elementa.'ranaly se:" '· C₂-, H₂₂K

C(%) H(%) N(%) bereahnett 36.21 3.91 14.08 gefuitdert . : 36.36 3.73 14.05

Beispiel 4'

In 17 ml Wasser wurden 344 mg Ua-(3S,4S)-cis-3-/2-(2-aaiino-4-thiaz olyl)-(Z )-2-/T-methy 1-1-(4-nit rober, zyloxy carbonyl )äthoxyi min_o7ac et amid_-o7-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonat gelöst und. nach Zu-3atz von 344 mg von 10 ^igem Palladium-auf-Kohle wurde die Mischung bei Raumtemperatur 50 Minuten lang in einer Vfasserst off atmosphäre gerührt. Anschließend wurde der Katalysator abgefiltert und mit Wasser gewaschen. Nachdem das 3PiItrat und die Waschflüssigkeit vereinigt wurden, wurden unter Eiskühlung 42 mg

-173 -

Natriumbicarbonat zugesetzt und die Mischung mit Äthylacetat gewaschen. Die wässrige -Lösung wurde mit 40 ml DowesL- 50 W (H) unter.Eiskühlung T Stunde lang gerührt. Anschließend wurde das Harz abgefiltert und das 3?iltrat unter verringertem Druck eingeengt. De rückstand wurde auf einer Amberlite XAD-2 Säule (150 "ml) chromatographiert, wobei die Elution mit Wasser,; 5 pigeon Äthanol und 10 ^igem Äthanol in dieser Reihenfolge durchgeführt wurde. Die das gewünschte Produkt enthaltenden Fraktionen wurden vereinigt, unter verringertem Druck eingeengt und lyophilisiert, wobei 185 mg (70 <f) (3S,4S)-cis-3-/2-(2-amin o-4-thiaz olyl) - (Z )-2-(1-carboxy-1-aiethy 1-äi;hoxyimino)acetamid^7-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure als farbloses Pulver erhalten wurden.

Ca)²5 +34.3° (c=l, H₂O)

ISV ^cm"¹ : 1760, 1715(br.), 1635 . NMR(d₆-DMS0)6 : 1.46(6H, s, 2xCH ), 3.95 ^4.4(3H, C₄-H, C₄-CH₂), 5.3KIH, d.d, J=4.5, lOHz, C₃-H), 6.91 (IH, s, Proton in _5'--S-tellung des -Shiazol-- -^! rxng3.}, 9.W(IH, d, J=IOHz, C₃-NH) Elementgranalyse:- : ^Cl4^H18^N6°10^S2*^2H2°

berechnet: 31.70 4.18 15.84 gefunden-: 31.93 ^.39 15.56

- 174 -

Z1I570

Beispiel 5*

Portionen eines nassen Kückens, der 169 g (3S, 4S)-cis-3-^2- (2-amino-4-thiazolyl) -(Z)-2-carboxyme"th.o2yiminoace1;amid_<o7-4-G ar banioyloxy methyl-2-az etidinon-1-sulfonsäure sowie 337 g Wasser enthielt, sowie Natriumbicarbonatportionen (Gesamtmenge 60,3 g) wurden abwechselnd unter konstantem Rühren bei einem pH-Wert von <; 5 und einer Temperatur zwischen 0° und 5 G in 200 ml Wasser eingetragen. Die erhaltene Lösung wurde unter vermindertem Druck gerührt] um..das das COp-Gas zu entfernen. Anschließend wurden 0,6 g iiatriumbicarbonat -..weiterhin in mehreren Portionen zugegeben, und eine weitere Menge von gebildetem COp-Gas wurde unter vermindertem Druck entfernt, wobei eine Lösung mit einem pH—Wert von 5,9 erhalten wurde. Zu dieser Lösung wurden 8,4 g Aktivkohle zugesetzt und nach 5-2iinutigem Hühren bei 5 C wurde die Kc-hle abgetrennt und mit 140 ml Wasser gewaschen. Das PiI-trat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und 2,70 Liter Äthanol zugesetzt. Die Mischung wurde bei 25 G gerührt. 4O Minuten nachdem sich Kristalle auszuscheiden begonnen hatten, wurden 2,04 Liter Äthanol tropfenweise über eine Zeitspanne von 20 Minuten zugesetzt, die Gesamtmischung bei 25-2 G 50 Minuten lang gerührt, und anschließend die gebildeten Kristalle durch .Filtrieren abgetrennt, mit einer Mischung von 420 ml Äthanol und 60 ml Wasser gewaschen und. im Vakuum bei 25 bis 30 G getrocknet. Nach der obigen Vorgehensweise wurden 181 g (3S,4S)-cis-3-/2-(2-A3ino-4-thiazolyl)-(Z)-2-carboxymethoxyiminoacetamid_o7-4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäuredi-lJa-salz als Kristalle erhalten. .

- 175 - Z1Z510

¹K-NMR (D₂O, (S ppm): 4.2-4.8 (m, CHCH₂OCO, OCH₂COONa) 5.6 (IH, d, J=5Hz, O=C-CH), 7.0 (IH, s, H-£hiazol)

Eleoientaranalyse,: berechnet für C₁₂H₁₂NgO₁₀S₂Na₂-0.46H₂O:

C, 27.79%; H, 2.51%; N, 16.19%; S., 12.35%; Na, 8.9% gefundens C, 2.7.91%; H, 2.62%; N, 16.37%; S, 12.22%; Na, 8.2%

Das Röntgen-Pulver-Diagramm dieses Produktes (Pig. 1j GuX(C, 40 KiT, 45mA) zeigte dessen Kristallinität.

Beispiel 6¹

Portionen eines nassen Kuchens, der 7,07 g (3S,4S)-ei s-3— //?- (2-Amin o- 4-thiaz olyl) - (Z) - 2- c ar boxy me thoxy iminoacei;amid_o7^f-4-Garbamoyloxymei;h.yl-2-aae-feidinon-1-sulfonsäure and 20. g Wasser enthielt, sowie Natriumacetai;-trihydratportionen (Gesamtmenge 4,56 g) wurden abwechselnd zu 10 ml Wasser unter konstantem Rühren zugegeben. Zur erhaltenen Lösung wurden 0,14 g Aktivkohle zugegeben und nach einem 5-minutigem Eühren bei 5 C wurde die Aktivkohle abgetrennt und mit 5 ml Wasser gewaschen. Das ]?iltrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und 112 ml Äthanol zugesetzt« Die Mischung wurde bei 25°0 gerührt. 30 Minuten, nachdem die Kristalle begonnen hatten,sich abzuscheiden, wurden 84 ml Äthanol tropfenweise über einen Zeitraum von 15 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde lang gerührt, wonach die gebildeten Kristalle durch Piltrieren abgetrennt, mit einer Mischung aus 28 ml Äthanol und 4 ml Wasser gewaschen und anschließend im "Vakuum getrocknet wurden . Bei dieser Vorgehen s v/ei se -wurden

ZUSiO

7,40 g (3S,4S)-cis-3-/2-(2-AtQiHO-^thiazolyl)-(Z)-2-c arboxy met hoxy iminoäc et amido7-3-carb amoyloxy aiethy 1-2-azetidinon-1-sulfonsäure-di-Ua-salz als Kristalle erhalten.. ·

. ' Das I)JME-Spektium und das Röntgenpulver-Diagramm dieses Produktes zeigten eine gute Übereinstimmung mit jenen, betreffend die in Beispiel 5¹ erhaltene'. Verbindung.

berechnet.: für C₁₂ ^Hi2^N6°10^S2^Na2*°*^49H2^O:

C, 27.76%; H, .2.52%; N, 16.19%, S, 12.35%, Na, 8.9% gefunden; C_f 27.94%; H, 2.80%, N, 16.52%, S, 12.59%, Na, 8.7%

Beispiel 7* ,

(1) !lach dem Auflösen von 19.1,2 g (1,25 Mole) p-Nitrobenzylalkohol in 250 ml Methylenchlorid wurden 98,3 g zu Pyridin umgesetzt, und die Mischung auf ~5 -b_;is/ O⁰G ge- kühlt. Innerhalb 1 -Stunde wurde bei derselben Temperatur eine Lösung von 193?75 g (1,25 Mole)yUJhloracetoacetylchlorid (f-GAG) in 431 ml Methylenchiοrid zugesetzt und nach dem Beendigen des Zusatzes wurde die Mischung 30 Minuten lang gerührt. Das erhaltene Pyridin-hydrochlorid wurde abgefilterte Piltrat und die Waschflüssigkeit wurden vereinigt und mit zwei 1 Liter-Chargen V/asser gewaschen. Die organische Schicht wurde über natriumsulfat getrocknet und anschließend da3 Lösungsmittel abdestilliert, wobei 354 g p-iTitrobenzyl-^-chloracetoacetat als Öl erhalten wurden.

- 177 -

21Z570

NMR (CDCl₃) 6: 3.80 (2H, s, COCH₂COO), 4 . 30 . (2H, s, ClCH₂CO), 5.27 (2H, s, COOCH₂C₆H₄) , .7.50 (2H, d, J=SHz, aromatische Protonen). 8.15 (2H, d, J=8Hz, aromatische -Protonen).

(2) In 100 al Essigsäure wurden 50 g (0,184 Mole, ohne Reinheitskorrektur) des unter 1) erhaltenen rohen p-Nitrobenzyl-^-chloracetoacetats aufgelöst und die Lösung auf + 5 C oder darunter abgekühlt, sowie eine Lösung von 12,7 g (0,184 Mole) Natriumnitrat in 50 al Wasser tropfenweise innerhalb einer Stunde "bei einer Temperatur von 5 G ,oder darunter, zugegeben. Nach der Beendigung dieses Zusatzes wurde die Mischung 30 Minuten lang gerührt und in 600 ml Eiswasser gegossen, sowie anschließend'mit 300 ml und 200 ml Chargen Äthylacetat extrahiert. Die organischen Schichten wurden vereinigt und mit gesättigtem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zur Trockene eingedampft, wobei 54,0 g p-Nitrobenzyla-hydroxyimino-JT-chloracetoacetat als öl erhalten wurden.

NMR (CDCl₃) δ: 4.60 (2H, s, C1CH_?CO), 5.40 (2H, s, COOCH₂C₆H₄), 7.52 (2H, d, J=8Hz, aromatische -Protonen), 8.12 (2H, d, J=8Hz, aromatische Protonen)ο

- 178 - znsw

(3) In einer Mischung aus 225 ml Äthanol und 225 ml Wasser wurden 50 g (0,167 Mole, ohne Reinheitskorrek-tur) des unter 2) erhaltenen rohen p-Nitrobenzyl-cC-hydroscyimino-.f-chlorace-toacetats gelöst, sowie 12,7 g (0,167 Mole) Thioharnstoff und 2.2,7 g (0,167 Mole) Hatriumacetattrihydrat zugesetzt. Die Reaktion wurde 6 Stunden lang bei Raumtemperatur ablaufen gelassen» Nach dem Zusatz von 900 ml Wasser schied sich ein öliges Produkt aus. Hach 30-minü.tigem Rühren wurde das Öl abgetrennt und 400 ml Äthylacetat zugesetzt, worauf sich Kristalle ausschieden. riach dem Kühlen wurden die Kristalle durch Filtrieren abgetrennt, mit einer kleinen Atherrnenge gewaschen und getrocknet, wobei 14,9 g p-i!itrobenzyl-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-hydroxyiminoacetat erhalten wurden ·

IRv (KBr) cm"¹: 3400, 3300, 3180, 3100, 1730, 1615, 1525, 1360. .

NMR (d,-DMSO) δ: 5.57 (2H, s, COOCH₀C^H.), 6.95 (IH, s, thiazole-5H), 7.22 (2H, s, NH₃-), 7.80 (2H, d, J=8Hz, aromatische Protonen), 8.35 (2H, d, J=8Hz, aromatische Protonen).

- 179 - -znsio

(4) In 60 ml Acetonitril vurden 3,0 g (9*3 mMole) des unter 3) erhaltenen p-Nitrobenzyl-2-(2-amino-.4-thiazolyl)-2-hydroXyiminoacetats suspendiert, sowie 2,0 g (1,03 mMale) tert .-Bu'tyl^-Bromacetat, 0,3 ml Wasser und 5,14 g (37 toMolö) wasserfreies'Kaliumcarbonat in dieser Reihenfolge zugesetzt..Die Mischung wurde 1 Stunde langbei 40-41°C gerührt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde die Mischung in 300 ml Wasser gegossen und mit 300 ml Äthylacetat extrahiert. Die organische Schicht wurde mit drei 300 ml-Portionen von 5 $igem wässrigem Natriumchlorid gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck auf etwa 30 ml eingeengt. Dem Konzentrat wurden 100 ml Äther zugegeben und die Mischung auf +5 0 oder darunter abgekühlt. Das gebildete kristalline Fällungsprodukt wurde durch Abfiltern abgetrennt, mit einer kleinen Ätheraenge gewaschen und im Vakuum getrocknet, wobei 2j7 g p-Nitrobenzyl-(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(tert«-butoxycarbonylmethoxyiminojacetat erhalten wurden.

IRv (KBr) cm"¹: 3420, 3250, 3150, .1735, 1620, 1528, 1390, 1360.

NiIR Cd₆-DMSO) 6: 1.47 (9H, s, CH₃ x 3), 4.61 (2H, s, NOCH₂COO), 5.50 (2H, z, COOCH₂C₆H₄), 6.92 (IH, s, thiazole-5H), 7.24 (2H, br. NH₂-), 7.72 (2H, d, J=8Hz, aromatische Protonen), δ.26 (2H, d, j=8Hz, aromatische Protonen).

- 180 - ZK510

(5) In 1,2 1 Tetrahydrofuran wurden 20 g (45,9 aiMole) p-Mtrobenzyl-(Z)-2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)acetat gelöst und, nach, dem Zusatz von· 20 g 10 ^i gem Palladium-auf-Kohle, wurde Wasserstoffgas durch die Lösung durchgeperlt. Nach der Beendigung der Reaktion wurde der Katalysator abgefiltert und das Filtrat in 300 ml Wasser gegossen. Die Mischung wurde unter Verwendung von 5 ?Sigem wässrigem U atrium bicarb on at auf einen pH-Wert von 8 eingestellt und mit drei 200 ml-Chargen Äthylacetat gewaschen. Die wässrige Schicht wurde mit 10 ^iger Salzsäure auf einen pH-Y/ert von etwa 2 eingestellt und auf 5 C oder darunter abgekühlt. Das erhaltene kristalline Pällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit Wasser gewaschen und unter vermindertem

Druck getrocknet, wobei 11,1 g (Z)-2-(2-Aaiino-4-thiazolyl)~2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)essigsäure erhalten wurden.

IRv (KBr) cm"¹: 3310, 3125, 1740, 164O₇ 1605, 1585. NMR (d₆-DMSO) O: 1.48 (9H, s, CH₃ χ 3), 4.58 (2H, s, OCH₂COO), 6.86 (IH, s, Thiazol — 5H). .

- 181 -

(6) Ia HO. ml -trockenem Acetonitril wurden 5,42 g (18 mHole) (Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(tert.-butoxycarbonylmethoxyimino)es3igsäure suspendiert, sowie 2,96 ml (27 mHole) il-Methylmorpholiri und anschließend 7,2 g (21,6 mMöle) bis-Benzothiazol-2-yldisulfid zugesetzt und die Mischung auf 0⁰O abgekühlt. Eine lösung von 5,38 ml (31,4 mMble) Triäthylphosphit in 35 ml trockenem Acetonitril wurde'.innerhalb von· 4,5 Stunden tropfenweise zugesetzt und die Mischung bei derselben Temperatur 30 Minuten lang gerührt, sowie anschließend auf -10⁰G abgekühlt. Das dabei gebildete kristalline Pällungsprodukt wurde durch Filtrieren abgetrennt, mit einer kleinen Menge Acetonitril gewaschen und unter verringertem Druck getrocknet, wobei 5,1 g (Z)-2-(2-Ämino-4-thiazolyl)-2-(tert .-but oxycarbonylinethoxyimino)essigsäure-2-benzothiazolylthiolester erhalten varden.

IRv (KBr) cm ^X: 3400, 3120, 1738, 1710, 1620, 1540, 1450, 1415, 1370.

NMR (d_c-DMSO) δ: 1.50 (9H, s, CH.. χ 3), 4.78 (2H, s,

NOCH₂COO), 7.10 (IH, s, thiazole-5H), 7.4-7.6 5 (2H, ra, aromatische Prot.onen7, 8.0-8.3 (2Ξ, m, aromatische Protonen').

- 182 -

Beispiel 8'.

In einen 1 1 Kolben wurden zur Erzielung einer Suspension 0,06 kg (0,2508 Mole) (3S,4S)-3-Amino-4-carbaaioyloxynietb.yl-2-azetidinon-1-sulfonsäure und 0,9 1 Methylenchlorid eingebracht, und 0,070 1 (0,2508 χ 2 Mole) Triäthylamin und anschließend 0,124kg (0,2508 χ 1,1 Mole) (Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl-2-tert.-butoxycarbonylDaethoxyiaino)essigsäure-2-benzothiazolylthioester dieser Suspension unter fiühren bei einer Temperatur von 10-20 C zu-.gegeben, sowie die Mischung bei 25-27°G 4 Stunden lang gerührt. Die unlösliche: Substanz wurde abgefiltert und das PiItrat weiter etwa 1 Stunde lang gerührt, sowie anschließend mit 0,9 1 Wasser extrahiert. Die wässrige Schicht wurde mit 0,19 1 Methylenchlorid, 0.38 1 Äthylacetat und 0,19 1 Methylenchlorid in dieser Reihenfolge gewaschen. Uach dem Entgasen wurden 0,45 1 konz. Salzsäure zugesetzt und die Mischung bei 25 0 etwa 2 Stunden lang gerührt. Der erhaltenen Aufschlämmung wurden 0,9 1 Wasser zugesetzt und die Mischung bei et v/a 25 C 'etwa 2 Stunden lang gerührt und anschließend bei einer Temperatur von 0 bis 2 0 über Nacht abstehen gelassen. Die entstandenen Fällungsprodukte wurden durch Abfiltern abgetrennt und mit etwa 0,6 1 kaltem Wasser gewaschen, wobei etwa 0,27 kg (3S,4S)-3-/2-Amino-4-t hi az oly 1 )-(Z)-2-( carboxy me t hoxyi mino)äc et ämi dc>7- 4-carbamoyloxymethyl-2-azetidinon-i-sulfonsäure als nasse Kristalle erhalten wurden.

- 183 - Z1I5W

Beispiel 9'

1,62 g Ha-(3S,4S)-3-aaino-4-carbamoyloxymeth.yl-2-oxo-1-azetidin-sulfonat in 180 ml eines Gemisches aus Aceton und. Wasser (2:1) wurden mit 3,87 g (Z)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/~/T-(tert.-butoxycarbonyl)-1-methyläthox^imino7-essigsäure-2-ⁱbenzthiazolylthioester bei Säumt e rap er at ur 15 Stunden lang gerührt. Nach dem Entfernen des Acetona im Vakuum und dem Zusatz von 50 ml Wasser wurden' Kristalle erhalten, die mit Wasser gewaschen wurden. Die Mutterlauge wurde unter vermindertem Druck bei 37°C eingedampft und auf einem MOI Gel Chromatograph!ert, wobei Wasser als Blutionsmittel verwendet wurde, Nach dem LyQphilisieren wurde Na-(3S,4S)-3-^j2-amino-4-thiazolyl)-2-(Z )~C/3~ (i·^{e ri:} · -^{bui; oxvG} ³^¹³ ^0Ώγ1) ~¹ -methyläthoxjJ7imin_o7-acetamid_o7-4-carbamoyloxymethyl-2-oxo-1-azetidinsulfonat erhalten.

IR (KBr) cm"¹: 1766, 1723, 1683, 1617, 1531, 1458, 1369 NMR (dgDMSO ,δ ppm): 1.35(15H, s), 4.0-4.15(3H, H₄ and CH₂-OCONH₂), 5.25(IH, dd, H₃), 6.5(2H, breit, CONH₂), 6.7(IH, s, H-thiazol), 7.25(2H, s, NH₂), 8.9(IH, d, CO-NH).

Der obige 2-3enzthiazoly!-thioester kann wie folgt hergestellt werden:

43 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-hydroxyimino~ essigsäure-äthylester in 1,2 1 Dimethylformamid wurden unter Stickstoff mit 89,2 g 2-Brom-2-methylpropionsäure-tert.-butylester und 110,6 g gepulvertem Kaliumcarbonat behandelte Nach 12-stündigem Rühren

bei 45 C wurde die Reaktionsmischung auf Raumtemperatur abgekühlt, 4 1 Wasser zugesetzt und die Mischung mit 3,5 1 Äthylacetat extrahiert. Nach dem Waschen des organischen Extraktes mit Wasser, dem Trocknen über Magnesiumsulfat und dem Eindampfen zur Trockene wurde 2-(2-AminoH--thiazolyl)-2-/~_/£('Z~)--1--(tert .-butoxycarbonyl)-1-methyläthox^iminj^7essigsäure-äthyl-• ester erhalten, der nach Unikristallisation aus Äther einen M.p. von 172⁰G aufwies·-·,

240 g des so erhaltenen Äthylesters wurden 12 Stunden lang bei 50⁰G in 1,3 1 Methanol und . 1,34 1 1 N-wässriger' Natronlauge gerührte Nach dem Abdampfen des Methanols, dem Waschen der wässrigen Phase mit Athylacetat und dem Zusatz.von 1,34 1 1 N Salzsäure kristallisierte ein Produkt aus« Die Kristalle wurden abgefiltert, aufeinanderfolgend mit Wasser,- Acetonitril und Äther gewaschen sowie im Vakuum bei 40 G getrocknet. Nach 2-stündigem Rühren in Acetonitril, um das Kristallwasser zu entfernen, dem Abfiltern und dem Trocknen im Vakuum bei-4O⁰G wurde 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/~/~(Z)-1-(tert .-but oxy carbonyl )-1-me thy Iäthox27imin_o7^essigsäure M.p. 17&-179°C erhalten.

28,8 g des so erhaltenen Sssigsäurederivats wurden in 360 ml Acetonitril dispergiert. Unter Rühren wurden .14,4 ml N-Methylmorpholin zugesetzt, sowie nach 10 Minuten 34,6 g 2,2-Dithio-bis-benzthiazol. Die Suspension wurde auf O⁰C abgekühlt, innerhalb von 2 Stunden 20,2 ml Triäthylphosphit langsam zugesetzt und die Suspension bei 0 G

- 185 - ZU510

weitere 12 Stunden lang gerührt. Das erhaltene Produkt wurde abgefiltert, aufeinanderfolgend mit kaltem Acetonitril, Isopropyläther und Petroläther gewaschen und bei Raumtemperatur im Vakuum getrocknet. Es wurde 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/~/"~(Z)-1-(tert .~ butoxycarbonyl)-1-methyläthoxJ^imino7essigsäure-2-benzthiazolyl-thioester M.p. 139-140⁰G erhalten.

Beispiel 10' .

2,28 g Na-(3S,4S)-3-/T2-Amino-4-thiazolyl)-2-(Z)-/~~/~1-(tert. -but oxy carbonyl)- 1-methylät hox^- imin_o7ace t ami do7-4-c ar bam oyloxyme thy 1-2-oxo-1-azetidinsulfonat wurden bei 0 G mit 5 ml Trifluoressigsäure gerührt. Hach zusätzlichem 30-minutigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die überschüssige Irifluoreasigsäure im Vakuum entfernt und das verbleibende Öl mit 100 ml Äther behandelt. Die erhaltenen Kristalle wurden abgefiltert, mit Äther gewaschen, und im Vakuum getrocknet. Das Produkt wurde durch ümkehrphasenChromatographie gereinigt und lyophilisiert. (3S,4S)-3-/T2)-2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/f~/~1-carboxy-1-methylät hoxT/7-i min o/acet amid_o7-4-carbamoyloxymethyl-2-oxo-1-azetidin-sulfonsäure wurde erhalten. /Ä7-q = +35,7° (c = 0,3 in Wasser).

Slemertt ar analyse:

berechnet: fiiff ^ci4^Hi8^N6°10^S2^:

C, 34,01; H, 3.67; N, 17,00

gefunden :- ^c» 34.52; E, 3.72; N, 16.63

IR (KBr) cm"¹: 1764, 1722, 1680, 1637

NMR (dgDMSO,ö ppm): 1.50(6H, s, 2XCH₃), 4.00-4.20(3H, CH-CH₂), 5.35(IH, dd, 4, 5 and 9Hz, H₃), 6.50(3H, breit, NH₃ or COH, CONH₂), 6.9O(1H, s, thiazol—5H), 9.15(1H, d, 9Hz, CONH)

- 186 - Z1Z510

Beispiel 11*

In Analogie zum Beispiel 9' ergibt die Umsetzung von 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/~/~(.Z)-(p-nitrobenzyloxy carbonyl) -rnethox^-imin oje ssigsäure-2-benzthiazolyl-thioester mit 2äa-(3S,4S)-3-amino-4-carbamoyloxymethy1-2-oxo-1-azetidin-sulfonat das Ua-(3S,4S)-3-/Γ2 )-2-( 2-Amin o-4-thiaz olyl)-2-2f"/"(p-nit robenzyloxycarbonyl)meth.oxyimin_-o7-aGetamid£7-4— carbamoyloxytaethyl-2-oxo-1-azetidin-sulfonat.

•Elementaranalyse:

berechnet:, für C₁₀H₁₀N-O₁₀S₀Na:

C, 36.60; H, 2.91; N, 15.73; S, 10.28 gefunden':· C,. 37.00; H, 2.88; N, 15.74; S, 10.45 IR (KBr) cm"¹: 3353, 1761, 1729, 1524, 1348 NMR (dgDMSO, δ ppm) : 4.0-4.2(3H, m, CH-CH₂), 4.7(2H, S, O-CH₂)_f 5.30(IH, dd, NH-CH-) _r 5.32(2H, s, 0-CH₂), 6.70 (2H,, lbreit, NH₃), 6.9 (IH, s, S-CH-), 7.10(2H, breit, NH₂), 7.70 and 8.2(2x2H, 2d, 2x3Hz, Ar), 9.15(1H, d, 9Hz-, NHCO) .

Der oben eingesetzte 2-Benzth.iazolyl-thioester kann wie folgt erhalten' werden: '

6,1 g 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-{Z)-hydroxyiainoessigsäure-tert.-butylester wurden in 250 ml trockenem Acetonitril bei Raumtemperatur mit 13,7 g Bromeasig-3äure-4-nitrobenzylester und 12,9 ml U-Äthyldiisopropylamin gerührt. Nach 5 Minuten wurden 7,-5"g Natriumiodid zugesetzt und die Heaktionsmischung zusätzliche 3 1/2 Stunden bei Raumtemperatur unter Argοαatmosphäre gerührt. Nach Abdampfen des Lösungsmittels, Verdünnung-

- 187 - zn 510

mit 500 ml Äthylacetat, ¥/aschen mit Wasser, Trocknen über Natriumsulfat und Eindampfen zur Trockene wurde

2-(2-Amino-4-thiazolyl-^~_i/Jp-nitrobenzyloxycarbonyl)-meth.oxyJ7imin_o7es3igsäure-tert.-butyle3ter erhalten, welcher nach dem Kristallisieren aus Äthylacetat-N-Eexan einea M.p.' von 146,8⁰O (Zers.) aufwies·;.

5,0 g des so erhaltenen tert.-Buty!estersin 86 ml.Essigsäure wurden mit 5,2 ml Bortrifluoridätherat gerührt. Nach 5-stündigem Rühren bei Raumtemperatur und Mischen mit 260 ml Wasser wurde das gebildete Fällungsprodukt abgefiltert und bei 4O⁰O im Vakuum getrocknet. Es wurde 2-(2-Amino-4-thiazolyl )- 2-/~£~ (Z)- (p-nit rob enzyloxy car bony Γ) m ethoxyJ7-iminj37~essigsäure M.p.» 175°O (Zers) erhalten.

1,9g des obigen Essigsäurederivats in 30 ml Acetonitril v/urden mit 1, 4 ml N-Me thy Im or ph olin, 2,0 g 2,2-Dithio-bis-benzthiazol und 1_S14 ml 'Triäthylphosphit gerührt. Nach einstünaigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung auf 0 G abgekühlt und abgefiltert. Das PiItrat-wurde zur Trockene gedampft und der Rückstand aus Methylenchlorid kristallisiert. Es wurde 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-2-/~/~(Z)-(p-nitrobenzyloxycarbonyl) methoxy_7-imin_o7essigsäure-2-benzthiazolyl-thioester Μ_ορ. 124-126°0 erhalten.

Claims

Berlin, den 12. 1. 1988 62 409/11 Patentansprüche

1 a
worin R und R me oben definiert sind oder deren Salz oder Ester oder

(B) der Acylierung einer Verbindung mit der Formel

H _Ra

SO₃H
oder deren Salz oder Ester und, wenn erforderlich

(i) der Reduktion der Verbindung (I ) mit aktiviertem Wasserstoff, wobei R eine C^g-Axalkyloxykarbonylaminogruppe

ist, um die Verbindung (I^a) zu erhalten, worin R eine
iminogruppe ist,

(ii) der Umwandlung der Hethylsulfonylöxymethylgruppe von R^a in eine Pyridino-C* -,-Alkylgruppe mit Pyridin oder/und

(iii) der Entfernung der Schutzgruppe nach.einer herkömmlichen Methode und, wenn weiter erforderlich, der Umwandlung des gewonnenen Salzes oder Esters der Verbindung (I^a) in eine freie Form oder der weiteren Umwandlung der so gewonnenen freien Porm in ein pharmazeutisch annehmbares
Salz oder einen entsprechenden Ester.

¹ 9 C-COOQ/

CH₃

NoO < ; -ι r, η

zn

ist, Karbonyl oder eine C„ g-Aralkyloxykarbonalgruppe, die mit einer ITitrogruppe substituiert sein kann, ist;

R eine Gruppe mit der Formel -COQ ist,

Oa
wobei Q eine Hydrazinogruppe, Karbamoylhydrazinogruppe, C^_g-Ükoxykarbonylhydrazinogruppe oder Karbamoyl-CCj,)-alkylamingruppe oder eine Gruppe mit der Formel -(CH₂)_na-Ir ist, worin n^a eine ganze Zahl von 1 bis 3 und R^ Karbamoylamino ist, (U-SuIfοkarbamoyl)amino, Karbamoyl, Pyridinogruppe, C^g-Alkoxygruppe, C_1-tg-Alkylsulfinylgruppe, C^^g-Alkylsulfonyl, i-C^g-Alkoxxyimono-C-^g-alkyl, C, gkarbonyl oder eine Pormylaminogruppe ist,

(1) wenn R eine C* g-Alkoxykarbonylaminogruppe, eine C„ n-Aralkyloxykarbonylaminogruppe oder eine Gruppe mit der folgenden Formel ist

G-COIIH-

wobei Q eine Aminogruppe oder eine geschützte iüninogruppe

ist und Q eine C* g-Alkylgruppe, eine Gruppe mit der Formel CHGOO" oder eine Gruppe mit der Formel

CH₀

1. Verfahren für die Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten mit der Formel

SO₃H

worin

2. Verfahren nach Punkt 1 für die Herstellung von 1-Sulfo-2-oxoazetidinderivaten mit der Fomel

H H

JOOR"

worin R* und R" wie in Punkt 1 definiert sind, wobei die Derivate die Konfiguration (3S, 4S) haben oder deren Salzes oder Esters, gekennzeichnet durch die Sulfonierung einer Verbindung mit der Formel ta)

ZtZSiO

H H

"¹¹¹Sr" ^

N 11 ^ COITH ^ ψ — CH₀OCOlH₀

j 2 2

—% :

R» -L R*

COOR"

worin R* und R" die in Punkt 1 definierte Bedeutung haben und R*" eine Aminoschutzgruppe ist oder deren Salzes und die anschließende Entfernung der Schutzgruppe oder

(b) die Reaktion von (3S, 4S)-eis-3-Amino-4-karbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure oder deren Salzes oder Esters mit einer Karbonsäure mit der Formel

R" "UH

B -L

B — C-COOH

It

Έ R^J

^NO-C-COOR"»' /

R'

worin R' wie oben definiert ist, R"" ein Y/asserstoffatom oder eine Aminoschutzgruppe ist und R""» ein Esterrückstand oder ein Funktionsderivat davon ist, und das anschließende Entfernen der Schutzgruppe und, wenn erforderlich die Entfernung des Esterrückstandes.

- iss'-

Berlin, den 24. 04. 1989 62 409/12

(2) wenn R eine Gruppe mit der folgenden Pormel ist:

3. "Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung sulfoniert wird, in der R¹ ein Wasserstoffatom ist.

(3) wenn R ein D-2-(6,7-Dihydroxychromon-3-karboxamido>2-(4-hydroxyphenyl)-azetamid oder eine Gruppe ist mit der iOrmel

- 190-

ZH FfO

«Τ .3

Tl

.C-GOUH-

Il

^VQ-Q^8a

worin,Q wie oben definiert ist und Q eine gruppe ist;

R^a eine Karbamoylgruppe ist,

4. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung sulfoniert wird, in der R¹ eine (C^*)- Alkyl gruppe ist.

(4) wenn R eine Gruppe ist mit der'-Formel

5· Verfahren nach Punkt 4, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung sulfoniert wird, in der die (G._^_)-Alkylgruppe Methyl ist.

(5) wenn R eine C.^r-Alkozykarbonylaminogruppe ist; R^a -CH₂OSO₂CH₃ ist,

- 4S1 - Z1IS10

6. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung sulfoniert wird, in der R" ein Wasserstoffatom ist.

(6) wenn E eine Gruppe ist mit der Pormel

•κτ L

Έ ·— C-COITH

Y 8
bei Q' und Q wie oben definiert sind;

R^a SuIfaminokarboxyloxymethyl, Haloalkylkarbonylkarbamoyloxymethyl oder eine fünfgliedrige, heterozyklische Gruppe ist mit wenigstens einem Stickstoffatom, was substituiert sein kann mit einer C.. r-Alkyl- oder/und Cp ^-Azylgruppe, oder

7« Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Esterrest ein dC-CC^.^-Alkoxy-CC^^-Alkyl, (C^_-4)-Alkylthiomethyl, cC-(G₂_₆)-Azyloxy-(C^_₄)-Alkyl, OC-(C_1-4)-Alkoxykarbonyloxy-(C₁_₄)-Alkyl oder ein Esterrest ist, der als Karboxylschutzgruppe dient.

(7) wenn R eine Gruppe ist mit der Formel

IF ·*—C-COlJH

R» wobei R* ein Wasserstoffatom oder eine C,g-Alkylgruppe ist

211510

und R" ein Wasserstoffatom, eine C^g-Alkylgruppe oder eine Cyrt-Aralkylgruppe ist, die mit einer Hitrogruppe substituiert sein kann;

R^a Karbamoyloxymethyl ist, und das Derivat die Konfiguration (3S, 4S) hat, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz oder Ester davon, dadurch gekennzeichnet, daß es besteht in

(A) der Sulfonierung einer Verbindung mit der Formel

7 ^
worin Q und COOQ wie oben definiert sind;

R^a eine C^^g-Alkylaminokarbonylgruppe ist,

8. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ein Salz mit einem nichttoxischen Kation, einer basischen Aminosäure oder einem Polyhydroxyalkylamin bezüglich der SuIfo- und/oder Karboxy1gruppe oder ein Salz mit einer organischen, anorganischen Säure oder einer sauren Aminosäure bezüglich der Aminogruppe ist.

9- Verfahren nach Punkt 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz mit einem nichttoxischen Kation ein Mono- oder Dinatriumsalz ist.

10. Verfahren nach Punkt 9i dadurch gekennzeichnet, daß das Salz ein Dinatriumsalz in kristalliner Form ist.

11. Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Ester ein o(-(C₁_₄)-Alkoxy-(C₁_^)-alkyl-, (C₁^)-AIlCyI-thiomethyl-, oc-(C₂_₆)-Azyloxy-(C_<l__^)-alkyl- oder oC-(C₁_^)-Alkoxykarbonyloxy-(G₁_^)-Alkylester ist.

¹¹ ^l

N J C-COUH

M CH,

U I η

^NO-C-COOQ⁹ I

CH₃

γη

wobei Q' und COOQ/ wie oben definiert sind;

R^a Karbosyl ist; eine Gruppe mit der Formel -CHpCH₂R , wobei R ein C, r-Alkoxykarbonyl oder eine C„.-Azyloxygruppe; Monochloroazetoxymethyl; Hydroxymethyl oder Propyl,

¹¹ C-COlTH-

0-CH₂COOQ⁹

12. Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß

( 3S, 4-S ) -ci£-3-/2- ( 2-Amino-4-thi azolyl) - ( Z ) -2-karboxymethoxyimino)azetamido/-4-karbamoyloxymethyl-2-azetidinoni-sulfonsäure oder ein Salz davon hergestellt wird durch Sulfonierung von (3S,4S)-cis-5-/2-(2-Amino-4--thiazolyl)-(Z )-2-karboxymethoxy imino ) azetamido/-4-kar"b amoyloxymethyl-2-azetidinon, wobei die Amino- oder/und !Carboxylgruppe geschützt sein kann, oder eines Salzes davon oder auch durch Umsetzung von (3S,4S)-cis-3-Amino-4-karbamoyloxymethyl-2-azetidinon-1-sulfonsäure oder eines Salzes davon mit 2-(2-Amino-4-thiazolyl)-(Z)-2-karboxymethoxyiminoessigsäure, wobei die Amino- oder/und Carboxylgruppe geschützt sein kann, oder mit einem reaktionsfähigen Derivat' davon und anschließend gegebenenfalls durch das Entfernen der Schutzgruppe oder -gruppen.

13· Verfahren nach Punkt 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Funktionsderivat ein aktives Thioesterderivat ist.

14. Verfahren nach Punkt 13, dadurch gekennzeichnet, daß der aktive Thioester 2-Benzothiazolylthioester ist.

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