LU85021A1 - Derives de carbapeneme antibiotiques - Google Patents

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Description

É * * * Λ · «* " - * * \ BRISTOL-MYERS COMPANY. pour Dérivés de carbapénème antibiotiques.
1· Domaine de l'invention.
La présente invention concerne de nouveaux carbapénèmes antibiotiques dont le substituant en position 2 est de formule :
CD.YD.MdC.CH. - 1 - SY-1735A
_5 où A représente un radical alcoylène en chaîne droite ou ramifiée en C^-Cg, R^ représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cyeloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hêtéroaraliphatique, hétérocyclique ou hétérocycloaliphatique éventuellement substitué, et σ représente un hétérocycle aromatique azoté fixé au radical alcoylène A par un atome de carbone du cycle et quaternisé par le substituant r5.
2. Etat connu de la technique.
Un certain nombre de dérivés de JS -lactame contenant le noyau carbapénème :
r-TT
L_n- o 4 ont déjà été décrits dans la littérature. Ces dérivés de carbapénème sont indiqués comme étant d'utiles agents antibactériens et/ou inhibiteurs de la.j3 -lactamase.
Les premiers dérivés de carbapénème ont été des produits naturels tels que la thiénamycine de
CD.YD.MdC.CH. - 2 - SY-1735A
formule : (pH - <-^^\—sch2ch2ic2 K---
O COOH
obtenue par fermentation de Streptomyces cattleya (brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 3.950.357). La thiénamycine est un antibiotique à large spectre exceptionnellement puissant qui manifeste une activité notable contre différentes espèces de Pseudomonas, qui sont des organismes dont la résistance aux antibiotiques du type^3-lactame est bien connue.
D'autres produits naturels contenant le noyau carbapénème sont notamment les dérivés de l’acide olivanique comme l'antibiotique MM 13902 de formule : CH,
P
b.03s D -fjp ce=cknhcoch3
cP“” -koOH
décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.113.856, l'antibiotique MM 17880 de formule : CK ,€H -K3C0CS , ho3so . I * i 1 J N \
Q- COOH
CD.YD.MdC.CH. - 3 - SY-1735A
décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4-162.304, l'antibiotique MM 4550A de formule : CH, _ / \-,/ S - CH=CFNH r or? H03S0 I | u‘WflLU 3
° CODH
décrit dans le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 4.172.129, et l'antibiotique 890Ag de formule : CH3
H03SÖxJN—SCH-ŒHBÎCH3 /""" -SoOH
décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.264.735.
En plus des produits naturels, le composé désacêtylé 890A^o âe formule : CE, I 3 _ — SCH,CE,NK, ho3so J j z A * --^
ο COOH
est mentionné dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.264.734 comme étant préparé par désacylation enzymatique du composé N-acétylé correspondant. Différents dérivés des acides olivaniques naturels ont été
CD.YD.MdC.CH. - 4 - SY-1735A
synthétisés aussi, par exemple les composés de formule : X3 ^ N--S(0)_ NHCOŒ- V I I \^/ /-» où CO2R1 représente un radical carboxyle libre, salifié ou estérifié, n représente 0 ou 1 et R2 représente H, un radical acyle ou un radical de formule R3O3S, où R3 représente un ion salifiant ou un radical méthyle ou éthyle, que décrit la demande de brevet européen 8885.
Le brevet des Etats-Unis d’Amérique n° 4.235.922 (voir aussi demande de brevet européen 2058) décrit le dérivé de carbapénème de formule : — SCHACH-NB- I !
" N COOH
tandis que la demande de brevet anglais n° 1.598.062 décrit l’isolement du composé :
15 -^COOH
G* à partir d'un bouillon de fermentation de Streptomyces.
Des carbapénèmes non substitués en la position 6 ont été synthétisés aussi. Ainsi, le brevet des
CD.YD.MdC.CH. - 5 - SY-1735A
Etats-Unis d'Amérique n° 4.210.661 décrit des composés de formule : □00
'' COOH
O
où R2 représente un phényle ou phényle substitué, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.267.177 décrit des composés de formule :
çfs COOH
où Rj représente un radical pyridyle éventuellement substitué, le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.255.441 décrit des composés de formule : /\N^S-CR,*=CR,R.
~ 2 3 4
L— N --‘—COOH
0 où R2 et R3 représentent H ou des radicaux alcoyle et R4 représente NH-C0nR6, °ù R6 représente un radical alcoyle, phényle ou phényle substitué et n représente 1 ou 2, et le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.282.236 décrit des composés de formule :
CD.YD.MdC.CH. - 6 - SY-1735A
^ ο Χ00Η où R^ représente Η ou un radical alcoyle et R2 représente CN ou CO2R3, où R3 représente H ou un radical alcoyle, aryle ou aralkyle.
Des carbapénèmes de la formule générale :
ϊΑ$Η -j-SR
0- N ^--CQQXJ
O
où Ri représente H ou un radical acyle et RÖ représente H ou un radical alcoyle, alcênyle, alcynyle, cyclo-alcoyle, cycloalcoylalcoyle, alcoylcycloalcoyle, aryle, aralcoyle, aralcényle, aralcynyle, hétéroaryle, hétéro-aralcoyle, hétérocyclique ou hétérocycloalcoyle, substitué ou non substitué, sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4-218.463. Il n'existe pas de description de radicaux hétéroaralcoyle R^ de formule : w où A représente un radical alcoylène et
CD.YD.MdC.CH. - 7 - SY-1735A
Ο1 représente un hétérocycle aromatique azoté quaternisé uni au radical alcoylène A par un atome de carbone du cycle.
La thiénamycine naturelle présente la configuration absolue 5R, 6S, 8R. Cet isomère, de même que les sept autres isomères restants de la thiénamycine, peut être obtenu par synthèse totale, comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.234.596. Des procédés de synthèse totale pour la thiénamycine sont également décrits, par exemple, dans les brevets des Etats-Unis n° 4.287.123, 4.269.772, 4.282.148, 4.273.709, 4.290.947 et la demande de brevet européen 7973. Un intermédiaire clef pour les procédés de synthèse décrits est de formule :
OH
S C0.pN3 où pNB représente le radical p-nitrobenzyle.
En raison de l'activité biologique exceptionnelle de la thiénamycine, un grand nombre de ses dérivés ont été préparés et décrits dans la littérature. Au nombre de ceux-ci, il convient de citer : (1) la N-formimidoyl-thiénamycine de formule ;
CD.YD.MdC.CH. - 8 - SY-1735A
OH
SCH CH K=Ç-HH,
Γ | A
J? ^tOOH
décrite dans la demande de brevet européen 6639,- (2) les dérivés N-hétérocycliques de thiénamycine de formule :
OH
{α?25η i I \ J· J-'—K»» if
I R
et (Z) ^\-n^VSCH2ra2\ <«2>n
[J i \X
) N coca Jk1
II
où le cycle bifonctionnel peut contenir une non-saturation cyclique supplémentaire, n représente un nombre entier de 1 à 6, p représente 0, 1 ou 2, Ri représente H ou un radical alcoyle ou aryle et Z
CD.YD.MdC.CH. - 9 - SY-1735A
représente H ou un radical imino, oxo, amino ou alcoyle, décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.189.493; (3) les dérivés N-méthyléniques substitués de thiénamy-cine de formule :
OH
cf N C003 où X et Y représentent H, R, OR, SR ou NR1r2, où R représente un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, aryle, aralcoyle, hétéroaryle, bétéroaralcoyle, hétérocyclique ou hétéro-cycloalcoyle, substitué ou non substitué, et R1 et r2 représentent H ou R, décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.194.047; (4) les composés de formule : OR3 yX SCP'CK-N?.2?.2
I I
0 COOH
où R^ représente un radical aryle, alcoyle, acyle, ou aralcoyle et Ri et r2 représentent indépendamment H ou un radical acyle (notamment acyle de type :
O
-C-Rll
où RH peut représenter, entre autres, un radical CD.YD.MdC.CH. - 10 - SY-1735A
alcoyle substitué par un radical ammonium quaternaire, par exemple : 0 ,-, h © fs \\ -C-CE^V J ) décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.226.870; (5) les composés de la formule : OR3 XX— SCH2CH2NR1R2 ' I| cr cooe où r3 représente H, un radical acyle ou un radical hydrocarboné univalent éventuellement substitué, R1 représente un radical alcoyle, alcênyle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcênyle, cycloalcénylalcoyle, cycloalcoylalcoyle, aryle, aralcoyle, hétéroaryle ou hétéroaralcoyle éventuellement substitué, et r2 représente un radical acyle (notamment acyle de type :
O
II
-C-R
où R représente un radical alcoyle substitué par un radical ammonium quaternaire, par exemple : ° 6 Γ\ , -c-œ2- h y )
CD.YD.MdC.CH. - 11 - SY-1735A
décrits dans le brevet anglais ne 1.604.276 (voir aussi brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.235.917); (6) les composés de formule :
OE
— sch,ce,nr5r6r7 —r , r-' —L_cooe où r5, r6 et R^ représentent indépendamment H ou un radical alcoyle, alcényle, alcynyle, cycloalcoyle, cycloalcényle, cycloalcênylalcoyle, cycloalcoylalcoyle, aryle, aralcoyle, hétéroaryle ou hétéroaralcoyle, substitué ou non substitué décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n° 4.235.920; (7) les composés de formule : OR3 5 1 i ®12 - “T 2 2 ' 6 . *θ .
Jr-v -cox où R1 et R2 représentent chacun indépendamment l'un de 1 ' autre un radical du type défini pour R, un atome d'hydrogène ou un radical nitro, hydroxyle, Cj.g-alcoxy, amino, Cj_g-alcoylamino, di(Ci_g-alcoyl)amino ou tri(Ci_g-alcoylamino), un anion supplémentaire étant présent dans ce dernier cas; ou bien R^ et R2 sont unis ensemble pour former, avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un radical hétéroaryle ou hétérocyclique, monocyclique ou bicyclique substitué ou non comptant 4 à 10 atomes de cycle, dont un ou plusieurs peuvent être un ou des hétéroatomes supplémentaires
CD.YD.MdC.CH. - 12 - SY-1735A
choisis entre l'oxygène, le soufre et l'azote, R représente un radical cyano ou un radical car-bamoyle, carboxyle, (Cj_^Q-alcoxy)carbonyle, alcoyle, C2-l0"alcényle, C2-io-alcynyle, C3-10“ cycloalcoyle, ^»^-cycloalcoylalcoyle, c5-12~ cycloalcoylalcényle, C3_io-cyloalcényle, C5_i2-cycloalcénylalcényle, C4_;L2-cycloalcénylalcoyle, Ce_io-aryle, C7_ig-aralcoyle, Cg-iç-aralcényle, C8-i6-aralcy” nyle ou hétéroaryle, hétéroalcoyle, hétérocyclique ou hétérocycloalcoyle monocyclique ou bicyclique comprenant 4 à 10 atomes de cycle dont un ou plusieurs sont des hétéroatomes choisis entre l'oxygène, le soufre et l'azote et dont le radical alcoyle du radical hêté-roaralcoyle ou hétérocycloalcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone à l'état substitué ou non substitué; le ou les substituants sur R, R^, R^ ou le cycle formé par l'union de Ri et r2 sont des radicaux chloro; bromo; iodo; fluoro? azido; Ci_4-alcoyle; mercapto; sulfo; phosphono; cyanothio (S-CN); nitro; cyano; amino; hydrazino; amino ou hydrazino portant jusqu'à trois substituants C^g-alcoyle; hydroxy; Ci_g-alcoxy; Ci_g-alcoylthio; carboxyle, oxo; (C;j_6-alcoxy)carbonyle; C2_10-acyloxy; carbamoyle; (Cx_4-alcoyl)carbamoyle ou di(Ci_4-alcoyl)carbamoyle; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical acyle ou un radical du type défini pour R^; R^ représente un radical Ci_20“alc°yle' carbonylméthyle substitué; (C^_g-alcoxy)-(Ci_5-alcoyle), (C3_6-cycloalcoxy)-(Ci_6-alcoyle); C2-12" alcanoyloxyalcoyle; C^.g-alcoyle partiellement ou complètement halogéné, dont le ou les halogènes sont le chlore, le brome ou le fluor; aminoalcoyle; C2-10” alcényle; C2-10-alcYnyle’ acyle; C3_i4-alcoxycarbonyl-alcoyle; C4_2i-dialcoylaminoacétoxyalcoyle; C2-13-alcanoylaminoalcoyle; ar-(Ci_3_alcoyle) dont le reste aryle compte 6 à 10 atomes de carbone; hétéroalcoyle ou
CD.YD.MdC.CH. - 13 - SY-1735A
hétérocycloalcoyle monocyclique ou bicylique comptant 4 à 10 atomes de cycle, 1 à 3 atomes de carbone dans le reste alcoyle et 1 à 4 hêtéroatomes choisis entre l'oxygène, le soufre et/ou l'azote; aralcoyle ou hêtéroaralcoyle substitué sur le noyau dont le substituant est le chlore, le fluor; le brome ou l'iode ou un radical Ci_6-alcoyle; aryle ou aryle substitué sur le noyau comptant 6 à 10 atomes de carbone de cycle et dont le substituant quelconque sur le noyau est un radical hydroxyle, Ci_5-alcoyle, chloro, fluoro ou bromo; aralcoxyalcoyle; C2_i2“alcoylthioalcoyle; C4_i2-cycloalcoylthioalcoyle; (C2_io-acylthio)“(Ci_g-al- coyle); ou phénylalcényle dont le radical alcényle compte 2 à 6 atomes de carbone; r5 représente un radical C^iQ-alcoyle substitué ou non; C2_io-alcényle ou alcynyle; cycloalcoyle, cycloalcényle, cycloalcényl-alcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone de cycle et comptant jusqu'à 6 atomes de carbone dans une chaîne quelconque qui sont substitués ou non substitués sur le cycle; Cg-^Q-aryle; aralcoyle comptant 6 à 10 atomes de carbone de cycle et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alcoyle; hétéroaryle ou hétéroalcoyle monocyclique ou bicyclique comptant 4 à 10 atomes de cycle dont un ou plusieurs sont choisis entre l'oxygène, l'azote et le soufre et 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne alcoyle; et le ou les substituants du cycle ou de la chaîne sont des radicaux chloro, bromo, iodo, fluoro, azido, cyano, amino, C^-s-alcoylamino; di-(Ci_g-alcoyl)amino ou tri(Ci_g- alcoylamino), un anion supplémentaire étant présent dans ce dernier cas, hydroxyle, C1_g-alcoxy, 0^-5-alcoylthioalcoyle; carboxyle; oxo, (Ci-5-alcoxy)carbo-nyle; C2_10-acyloxy; carbamoyle; (C^-alcoyl)carbamoy-le; di(Ci_4-alcoyl)carbamoyle; cyanothio (-SCN) ou nitro; r6 représente un atome d'hydrogène ou
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radical hydroxyle, mercapto; R, -OR, -SR ou NR^R2, où R, Ri et R2 sont tels que définis ci-dessus.
X représente un radical hydroxyle, mercapto, amino, acyloxy, -0R4, -sr4, -NHR4, -N(r4)2> -0M, OQ ou, lorsque le composé est sous forme zwitterionique, -O”, auquel cas A“ est absent; A représente un contre ion lorsque le composé n'est pas sous forme zwitterionique; M représente un cation pharmaceutiquement acceptable, et Q représente un radical de blocage tel que défini ici, décrits dans le brevet anglais n° 1.604.275, et (8) les composés de formule : oïï 4 ^Vj-SCE2CH2NE;- g-N© O coo où
R
e| a uni au radical azoté amino de la thiénamycine représente un radical hétérocyclique azoté mono- ou polycyclique et R représente H ou un radical alcoyle, aryle, alcényle, hétérocycloalcényle, aralcényle, hétérocyclo-alcoyle, aralcoyle, -NR2, COOR, CONR2/ -OR ou CN substitué ou non, décrits dans la demande de brevet
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européen 21082. Au nombre des composés décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique ne 4.235.920, on trouve celui de formule :
OH
sch2ch2n(ch3)3] ®
1 I
V N 1 C005 0 où A représente un anion pharmaceutiquement acceptable. Le dérivé d'amine quaternaire précité est décrit aussi dans Recent Advances in the Chemistry of Jb -Lactam Antibiotics, Royal Society of Chemistry, Londres, 1981, pages 240-254, où son activité antibactérienne moyenne est notée comme étant d'environ la 1/2 au 2/3 de celle de la thiénamycine.
Des dérivés de carbapénème portant une grande variété de substituants en position 6, en plus de ceux indiqués ci-dessus, ont déjà été synthétisés aussi. Par exemple, on peut citer (1) les composés décrits dans la demande de brevet européen 40408 répondant à la formule : CH 3-CH—j-p --- 51 j j U -^——.
# COOH
où R^ représente H ou un radical méthyle ou hydroxyle et R51 représente un radical organique monovalent, notamment hétérocycloalcoyle, parmi d’autres; (2) les composés décrits dans la demande de brevet
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européen 8514 et répondant à la formule ; __ C-T? (Y 1
V N ~ ^ ' COOH
O
où Rx représente un radical pyrimidinyle éventuellement substitué et R2 représente un atome d'hydrogène ou radical CR3R4R5, où R3 représente un atome d’hydrogène ou un radical hydroxyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle et R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle, benzyle ou phényle, ou bien R5 et Rg forment ensemble un carbocycle; (3) les composés décrits dans la demande de brevet européen 38869 et répondant à la formule : R7 · R6-,-r/'\r-S*8
Y_I
0/ coos où R^, r7 et r8 sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle du radical cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les radicaux alcoyle; aryle tel que phényle, aralcoyle, aralcênyle et aralcé-nyle dont le radical aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétéro-
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i cycloalcoyle; tous substitués ou non substitués dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi : -X° halo (chloro, bromo, fluoro) -OH hydroxy “ORl alcoxy, aryloxy 0
Il . _
-OCNRJ-R2 carbamoyloxy O
-CNR1r2 carbamoyle -NR^-R2 amino NRl U amidino 'nrIr2 r1 -NO2 nitro Θ -N(r1)3 amino trisubstitué (radicaux r! choisis indépendamment) R1 -C=N0R2 oximino -SRI alcoyl- et arylthio -SO2NRIR2 sulfonamido 0 // -NHCNRIr2 urêido 0
II
-rIcnR2 amido -CO2H carboxy -CO2RI carboxylate 0 “CRi acyle
O
U
-OCRl acyloxy -SH mercapto
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ο 11 ! -SRI alcoyl- et aryl-sulfinyle o
Il .
-SRJ- alcoyl et aryl-sul£onyle 0 -CN cyano - N3 azido où, à propos des substituants énumérés ci-dessus sur r6, r7 et RS, les radicaux Ri et R^ sont choisis indépendamment parmi l'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; aryle tel que phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont le radical aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroar-alcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle et dont le ou les hétéroatomes dans les radicaux hétérocycliques précités sont choisis entre 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces radicaux hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone (voir aussi demandes de brevets européens 1627, 1628, 10317, 17992, 37080, 37081 et 37082); (4) les composés décrits dans la demande de brevet européen 24832 et répondant à la formule : R1 I 12
CE,-CB—,-^ N-SR
~ 1 y- » — cDjs
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où Ri représente H ou un radical choisi parmi OH, OSO3H ou sel ou ester Ci_4-alcoylique de celui-ci, OR2, Sr3, OCOR2, OCO2R3 et OCONHR2, où R2 représente un radical Cj[_6-alcoyle ou un radical benzyle éventuellement substitué et R3 représente un radical Ci_g-alcoyle ou un radical benzyle ou phényle éventuellement substitué et r!2 représente un radical C^-g-alcoyle, C2-6-alcényle, C3_6~alcynyle dont la triple liaison n'aboutit pas à l'atome de carbone adjacent à l'atome de soufre, aralcoyle, Ci_6-alcanoyle, aralcanoyle, aryl-oxyalcanoyle ou arylcarbonyle, un quelconque des ces radicaux R12 étant éventuellement substitué, comme agents antibactériens.
La demande de brevet européen 44170 décrit des dérivés de carbapénème de formule : 3 «P»
T? _ _ S—X—N N
I f cT co2b r où r3 représente un atome d'hydrogène ou un radical organique uni par un atome de carbone au cycle carbapénème, n représente 0 ou 1, X représente un radical hydrocarboné saturé ou insaturé éventuellement substitué par du brome ou du chlore et r4 représente un radical Ci_g-alcoyle, C2-6-alcényle, Ci_io“aralc°yle ou aryle, chacun de ces radicaux r4 étant éventuellement substitué. Il n'est toutefois fait mention d'aucun composé dont le cycle tétrazole soit uni à X par un atome d'azote quaternisé, c'est-à-dire un atome d'azote chargé positivement qui ne soit pas uni à un atome d'hydrogène.
La demande de brevet européen 38869 précitée CD.YD.MdC.CH. - 20 - SY-1735A
décrit la synthèse des dérivés de carbapénème au moyen des intermédiaires de la formule générale : K7 R6-- y~ » —^tc-R2 où r6 et r7 sont tels que définis ci-dessus et r2‘ représente un radical protecteur de la fonction carbo-xyle facile à éliminer. Ce document décrit aussi comme intermédiaire des composés de formule : R7
Re-/'"''•'γ-Χ ^J-X ,
O CO2tC
où X représente un radical labile.
Un fascicule décrivant différents carbapênèmes antibiotiques a été distribué à la Gordon Research Conference on Médicinal Chemistry tenue du 2 ou 6 août 1982 à New London, New Hampshire. Parmi les composés cités page 9 dans ce fascicule, on trouve le carbapê-nème de formule : HO H’ _ » ~r i| w 3
o^-N—k0zH
qui diffère des composés de la présente invention par CD.YD.MdC.CH. - 21 - SY-1735A
le fait que le cycle hêtéroaromatique quaternisé dans le substituant en position 2 est uni directement à l'atome de soufre, plutôt qu'à l'atome de carbone d'un-radical alcoylène.
La demande de brevet européen 50334 décrit des dérivés de carbapénème de formule générale : P7 KR1 ;/ T 2
RS--S-A-ONïTR
0" K COOH
où r6 et R7 représentent, entre autres, indépendamment chacun un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, alcé-nyle, aryle ou aralkyle; A représente une liaison simple directe entre les atomes S et C représentés ou bien représente un radical cyclique ou acylique de pontage choisi, entre autres, parmi les radicaux alcoyle, cycloalcoyle, aryle, hétéroaryle et hétéro-alcoyle; r1 et R 2 qui définissent la fonction carbami-midoyle représentent chacun indépendamment un atome d’hydrogène ou un radical alcoyle ou aryle, ce radical carbimimidoyle étant, en outre, caractérisé par des structures cycliques formées par 1'union des deux atomes d'azote à l'intervention de leurs substituants et par leur union au radical de pontage A? ce document décrit, en outre, des "carbamimidiums" issus de la quaternisation de l'un des atomes d'azote de cette fonction carbamimidoyle. Un substituant possible en position 2 indiqué à la page 12 de ce document est le radical :
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e 1 kr -.
Il -s-A-c : I 1,.'
NR
où Rl représente un atome d'hydrogène ou radical alcoyle, cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle, alcoylcyclo-alcoyle, aryle, arylalcoyle, hétérocyclique ou hétéro-cycloalcoyle, chacun substitué ou non substitué et les deux atomes d'azote "participent à des structures cycliques indiquées par les lignes en pointillés". Aucune indication n'est donnée de radicaux carbamimi-doyle cyclisés contenant un atome d'azote quaternisé, mais on trouve à la page 22 l'indication d'un radical carbamimidoyle cyclisé de formule s
•-“»-‘CO
Sur la base des définitions indiquées pour le substituant R1, la Demanderesse ne pense pas que la demande de brevet européen 50334 décrive génériquement l'un quelconque des composés de la présente invention. Toutefois, du fait que la nature des structures cycliques envisagées est indiquée avec une telle imprécision dans le document précité, la Demanderesse en donne l'énoncé dans le présent mémoire.
Comme indiqué ci-dessus, on trouve dans le domaine connu actuellement, des dérivés de carbapênème portant en position 2, un substituant de formule générale :
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-S-A-Het où A représente un radical alcoylène et Het représente un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique, mais à la connaissance de la Demanderesse, il n'existe aucune mention de carbapênèmes dont le radical Het est un radical de formule : . — où r5 représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphati-que, hêtêroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclique ou hétérocycloaliphatique éventuellement substitué, et Ç>* représente un hétérocycle- aromatique azoté quaternisé uni à un atome de carbone du radical alcoylène par un atome de carbone du cycle. Comme déjà précisé, le carbapênème portant le radical CH, e/ -E-CB,CH,N-CK, 2 2 \ 3 Œ3 comme substituant en position 2 a déjà été décrit, tout comme le carbapênème comprenant un cycle hêtéroaromati-que quaternisé uni directement à l'atome de soufre du substituant en position 2.
Bien que de très nombreux dérivés de carbapê-
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nème aient déjà été décrits, il est resté intéressant d'en découvrir de nouveaux, parce que ceux-ci peuvent se révéler supérieurs par le spectre d'activité, l'efficacité, la stabilité et/ou la modestie des effets toxiques secondaires.
Aperçu de 11 invention.
La présente invention a pour objet une nouvelle série de dérivés de carbapénème portant en position 2, un substituant de formule : s -S—A- où A représente un radical C^-Cg alcoylène en chaîne droite ou ramifiée, r5 représente un radical aliphatique, cycloaliphatique, cycloaliphatique-aliphatique, aryle, araliphatique, hétéroaryle, hétéroaraliphatique, hétérocyclique ou hétérocycloaliphatique éventuellement substitué, et .O1 représente un hétérocyclique aromatique azoté quater-nisé uni au radical alcoylène A par un atome de carbone du cycle.
Plus spécifiquement, la présente invention a pour objet les dérivés de carbapénème de formule :
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H R15 _ î tX-S-Λ-Ο»-·' 7f T w N “ ^COOR2 où r8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d’hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hêtéroaralcoyle/ hétérocyclique et hétêrocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi
C^-C5-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno -0R3 O
-OCNr3r4 0
Il „ -CNR3r4 -NR3R4
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/ NR3 -( Λ NR3R4 -S02NR3R4 Ο -NHCNR3R4 ο
Jl .
. R3CNR4" -C02R3 =0 0 -oÏr3 -SR3 0 -SR9 0 -SR9
II
0
~CN
-N3 -OSO3R3 0 11 o -OS-R9
II
O
0 -NR3S-R9
II
O
-0P(0)(OR3)(OR4) -NR3C=NR4 R3 -nr3co2r4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle
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de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phé-nyle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 â 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hêtéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R9 est défini comme r3 sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où R^ et R^, pris ensemble, représentent un radical C2-CiQ-alcoylidène ou C2-Cio-alcoylidène substitué par hydroxyle; R^ est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hêtéro-cycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux R 5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis
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indépendamment parmi : C]_-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -oco2r3
—OCOR3 -OCONR3R4 O
-SR9
II
O
-OXO
-Nr3r4 R3CONR4- -NR3C02R4 -NH3CONR3R4 0 -nr3s-r9
II
0 -SR3
O
1« -SR9
0 0 ** Q
-S-R9 -SO3R3 -co2r3 -conr3r4
-CN 7 OU
phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -S03r4, -C02R3 ou -CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R3 sont tels que définis ci-dessus? ou bien R3 peut être uni à
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ex- en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hêtéroatomes supplémentaires, de préférence jusqu'au nombre de 2, choisis entre O, N et S; RIS est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 10 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino-, mono-, di- trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical C^-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement
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éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque représente un atome d1 hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et
O
représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical R5? et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.
Les composés de formule I sont des agents antibactériens puissants ou des intermédiaires utiles pour la préparation de tels agents.
L'invention a également pour objet des procédés pour préparer les nouveaux dérivés de carbapénème décrits ci-dessus et les compositions pharmaceutiques contenant les dérivés de carbapénème biologiquement actifs associés à des excipients ou diluants pharmaceutiquement acceptables.
Description détaillée de l'invention.
Les nouveaux composés de formule générale I comprennent le noyau carbapénème : fi 2 0 -4
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et peuvent donc être appelés dérivés de l’acide 1-carba-2-pénème-3-carboxylique. En variante, les composés peuvent être considérés comme comprenant la structure fondamentale 4 et peuvent être appelés dérivés d'acide 7-oxo-l-azabi-cyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylique. L'invention a pour objet les composés dont la stéréochimie relative des protons 5,6 est non seulement cis, mais aussi trans, mais les composés préférés ont la stéréochimie 5R,6S (trans), comme dans le cas de la thiénamycine.
Les composés de formule I peuvent être exempts de substituant en position 6 ou peuvent y porter des radicaux déjà mentionnés pour d'autres dérivés de carbapénème. Plus spécifiquement, R8 peut représenter un atome d'hydrogène et Rl peut représenter un atome d'hydrogène ou un substituant autre que l'hydrogène, mentionné, par exemple, dans la demande de brevet européen 38869 (voir définition de Rg). En variante, R8 et Ri, pris ensemble, peuvent former un radical C2-C10-alcoylidène . ou C2-Cio“a-lc°ylidène substitué, par exemple par un radical hydroxyle.
Les composés de formule I peuvent aussi être exempts de substituant en position 1 (r15=H) ou peuvent porter en cette position des radicaux déjà mentionnés pour d'autres dérivés de carbapénème. Plus spécifiquement, r!5 peut représenter un atome d’hydrogène ou l'un quelconque des substituants autres que l'hydrogène en
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position 1, indiqués, par exemple, dans la demande de brevet européen 54917 (voir les définitions de R1 ou R 2 dans ce document) ou dans le brevet des Etats-Unis ; d'Amérique n° 4.350.631. Les substituants Rl5 autres que l'hydrogène qui sont préférés sont notamment des radicaux Ci-C6~alcoyle, plus spécialement méthyle; phényle; et phényl(Ci-Cgîalcoyle. Le substituant RÎ5 autre que l'hydrogène peut avoir la configuration«^ ou et l'invention a pour objet les isomères o( et^ séparés, de même que leurs mélanges. Les composés substitués en position 1 qui sont spécialement préférés sont ceux ayant la configurationJ3 et spécialement ceux portant un radicaiy3-méthyle.
Pour préciser les définitions de Rl, r8 et
Rl5, on peut donner les indications suivantes ï (a) les radicaux aliphatiques "alcoyle", "alcényle" et "alcynyle" peuvent être en chaîne droite ou ramifiée et compter 1 à 10 atomes de carbone, mais en comptent de préférence 1 à 6 et le plus avantageusement 1 à 4; lorsqu'ils font partie d'un autre substituant, comme dans des radicaux cycloalcoylalcoyle, hétéroalcoyle ou aralcényle, les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle comptent de préférence 1 à 6 et plus spécialement 1 à 4 atomes de carbone.
(b) les radicaux "hétêroaryle" sont notamment des radicaux hétérocycliques aromatiques, mono-, di- et polycycliques, comptant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence allant aux hétérocycles pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrrolyle, pyrazolyle, etc.
(c) les radicaux "hétérocycliques" sont notamment des radicaux hétérocycliques non aromatiques
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saturés ou insaturés mono-, di- ou polycycliques contenant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence allant aux radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pipérazinyle, piperidyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazoli-dinyle, pyrrolinyle, pyrrolidinyle, etc.
(d) les radicaux "halogéno" sont les radicaux chloro, bromo, fluoro et iodo, la préférence allant aux radicaux chloro, fluoro ou bromo.
Par "radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle", il convient d'entendre un radical ester connu qui a déjà été utilisé pour bloquer un radical carboxyle pendant les stades de réaction chimiques décrits ci-après et qui peut être éliminé, lorsque la chose est désirée, suivant des procédés qui n'amènent aucune destruction appréciable du reste de la molécule, par exemple par hydrolyse chimique ou enzymatique, traitement à l'aide de réducteurs chimiques dans des conditions modérées, exposition à la lumière ultraviolette ou hydrogénation catalytique. Des exemples de tels radicaux ester protecteurs sont les radicaux benzhydryle, allyle, p-nitrobenzyle, 2-naphtylméthyle, benzyle, trichloro-éthyle ou silyle, tel que triméthylsilyle, phénacyle, p-méthoxybenzyle, acétonyle, o-nitrobenzyle, 4-pyridylméthyle et C^-Cg-alcoyle tels que méthyle, éthyle ou t-butyle. Au nombre de ces radicaux protecteurs, il convient de compter ceux qui sont hydrolysés dans les conditions physiologiques comme les radicaux pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, phtalidyle, inda-nyle et méthoxyméthyle. Un radical protecteur de la fonction carboxyle qui est particulièrement avantageux est le radical p-nitrobenzyle, facilement éliminé par hydrogénolyse catalytique.
Les sels pharmaceutiquement acceptables
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mentionnés ci-dessus sont notamment les sels d'addition d'acides non toxiques, par exemple les sels formés avec les acides minéraux comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, etc., et les sels formés avec des acides organiques comme l'acide maléique, l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide succinique, l'acide benzoïque, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide ascorbique, l'acide lactique, l'acide gluconique et l’acide malique. Les composés de formule I sous la forme des sels d'addition d'acides peuvent être représentés par la formule : R8 I f5 ?}---a—};e <y coor2 où r2 représente un atome d'hydrogène ou radical protecteur et χΘ représente l'anion d'un acide. Le contre . anion xO peut être choisi pour donner un sel pharmaceutiquement acceptable se prêtant à 1'administration à des fins thérapeutiques, mais dans le cas des composés intermédiaires de formule I, xQ peut représenter aussi un anion toxique. Dans un tel cas, cet ion peut être éliminé ou remplacé ultérieurement par un anion pharmaceutiquement acceptable donnant un produit final actif propre à des fins thérapeutiques. Lorsque des radicaux acides ou basiques sont présents dans le radical Rl ou R5 ou dans le radical
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ο l'invention a également pour objet les sels d'addition de base ou d'acides appropriés de ces radicaux fonctionnels, par exemple les sels d'addition d'acides dans le cas d'un radical basique et les sels avec des métaux (par exemple le sodium, le potassium, le calcium et l'aluminium), le sel d'ammonium et les sels avec des amines non toxiques (par exemple des trialcoylamines, la procaîne, la dibenzylamine, la 1-éphénamine, la N-benzyl-^J3-phénéthylamine, la N, N'-dibenzyléthylènedia-mine, etc.) dans le cas d'un radical acide.
Les composés de formule I, où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont utiles comme agents antibactériens. Les autres composés de formule I sont des intermédiaires intéressants qui peuvent être convertis en les composés biologiquement actifs précités.
Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où R8 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3-CH2“
CH3 CH3 OH OH
'S>Ss^CH—, ^ C- ou CH3CH- ch3^^ ch3^^
Dans cette sous-classe, les composés préférés sont ceux dans la formule desquels R1 représente
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OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S7 8R.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où Rl et r2, puis ensemble, représentent un radical alcoylidène de formule : hoch2 V>^c= 0Η3^
Le radical alcoylène (c'est-à-dire le radical "A") dans les composés de formule I peut être en chaîne droite ou ramifiée et peut compter 1 à 6 atomes de carbone. Suivant une forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet ces composés dans la formule desquels A représente -(CH2)n_ avec n représentant 1 ou 2 et suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, elle a pour objet les composés dans la formule desquels A représente -CH2-.
La partie alcoylène "A" est uni par un atome de carbone de cycle à un hétérocycle aromatique quater-nisê N-substitué de formule générale : 0i,! où R5 représente de préférence un radical C^-Cg-alcoyle, C2-Cio~alcényle, C2-Cio_alcynyle, C3-C6-cycloalcoyle, C3-Cg-cycloalcoyl-Ci-Cg-alcoyle, phênyle, phényl-Ci-Cg-alcoyle, phényl-C2-Cg-alcényle, C2-Cg-
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alcynyle, hétéroaryle, hétéroaralcoyle dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, hétérocyclique ou hétérocycloalcoyle dont la partie alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone. Le radical hétéroaryle (ou la partie hétéroaryle d'un radical hétéroalcoyle) R 5 peut être un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence étant donné à des radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que thiényle, furyle, thiadiazoyle, oxadiazolyle, triazolyle, isothiazolyle, thiazolyle, imidazolyle, isoxazolyle, tétrazolyle, oxazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyrida-zinyle, pyrrolyle et pyrazolyle. Le radical hétérocyclique (ou la partie hétérocyclique d’un radical hétérocycloalcoyle) R 5 peut être un radical hétérocyclique non aromatique saturé ou insaturé mono-, bi- ou polycyclique contenant 1 à 4 atomes O, N ou S, la préférence étant donné à des radicaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux tels que morpholinyle, pipérazinyle, pipéridyle, pyrazolinyle, pyrazolidinyle, imidazolinyle, imidazolidinyle, pyrrolinyle et pyrroli-dinyle.
Le radical R3 peut éventuellement être substitué par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi : (a) C^-Cg-alcoyle éventuellement substitué par des radicaux, de préférence au nombre de 1 à 3, qui sont des radicaux amino, fluoro, chloro, carbo-xyle, hydroxyle ou carbamoyle (b) fluoro, chloro ou bromo (c) -OR3 (d) -0C02R3 (e) -OCOR3 (f) -OCONR3r4
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(g) ο
Il α -OS-R9
II
O
(h) -oxo (i) -NR3r4 (j) R3CONR4- (k) -NR3C02R4 (l) -NR3CONR3R4 (m) 0 -NR3S-R9
II
0 (n) -SR3 (o) -S0R9
(p> n Q
-S-R9 II
0 (q) -S03R3 (r) -C02R3 (s) -CONR3R4 (t) -CN; ou (u) phênyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux fluoro, chloro, bromo, C^-Cg-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -S03R3, -C02R3 OU -CONR3R4, où, à propos des substituants précités de R5, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cyclo-alcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 â 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phênyle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phênyle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hêtéroaryle,
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hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le radical hétéroaryle et hétérocyclique ou une partie d'un radical est tel que défini ci-dessus à propos de r5 et les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone; ou bien r3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, forment vin radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal (comme défini ci-dessus à propos de R^); et R^ est tel que défini ci-dessus à propos de r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène. Un radical spécialement préféré pour r5 est un radical C]_-C6-alcoyle et spécialement méthyle.
En outre, le radical R5f conjointement avec un autre atome du cycle du radical
O
peut former un radical hétérocyclique ou hétéroaromati-que condensé dont le cycle peut contenir des hétéro-atomes supplémentaires, de préférence au nombre de 1 ou 2, choisis entre 0, N et s. Par exemple
.—/'"'J
peut être
-J ou V
\=JB \_/®
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Le radical /'""'N® est de préférence un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et 0 à 5 hétéroatomes de cycle supplémentaires choisis entre O, S et N, ce radical hétérocyclique étant uni au radical A par un atome de carbone de cycle et comprenant un atome d'azote de· cycle quaternisé par le radical R^.
Le radical hétéroaromatique
-O
peut éventuellement être substitué aux atomes de carbone de cycle disponibles par de préférence 1 à 5 et spécialement 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C^-C4-alcoyle; Ci-C4~alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, C^-C4-alcoxy, carboxyle, halogêno (considéré ci-après comme signifiant chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, bromo ou fluoro) ou sulfo; C3-C6“cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(C]_-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoxy; C1-C4-alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci_ C4)alcoylamino; halogêno; Ci-C4-alcanoylamino? C1-C4- alcanoyloxy; carboxyle; sulfo; -C02-Ci-C4~alcoyle;
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hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluoro- méthyle, Ci-C4-alcoyle, Ci-C4-alcoxy, C1-C4-alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle est éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cl-C4-alcoyle; et hétéoaryle ou hétêroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétêroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétêroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C C4~alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo. En outre, des atomes d'azote de cycle disponibles (autres que l'atome d'azote quaternisé) peuvent être substitués par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cq-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, C1-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo; C3-C5~cyclo-alcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(C1-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus â propos des radicaux C1-C4-alcoyle; phényle, phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno,
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hydroxyle, trifluorométhyle, Cj-C^alcoyle, Cl“C4-al-coxy, Ci-C4-alcoylamino, di(C1-C4)alcoylamino, carbo-xyle et sulfo; phényl( 0^04 )alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-04-alcoyle; et hétêro-aryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hêtéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéro-aryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C1-C4-alcoyle, Ci-C4~alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo. Les substituants spécialement préférés pour les atomes d'azote et de carbone du cycle sont les radicaux Ci-Cg-alcoyle et spécialement méthyle.
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -0¾ )n“, où n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical —CH2- et de plus (a) Ri et RÖ, pris ensemble, représentent un radical
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hoch2 ^ c= CH3 ou (b) r8 représente un atome d'hydrogène et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2“»
CH3 CH3 OH OH
V>N‘CH—, "^C- ou CH3CH- CH3'X^ CH3^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels r8 représente un atome d'hydrogène et Rl représente un radical
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une forme de réalisation préférée, le radical est un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal aromatique comprenant 0 â 3 hêtéroatomes supplémentaires choisis entre 0, S et N. Cet hétéro-cycle aromatique peut, lorsque la chose est possible, être condensé avec un autre cycle qui peut être un carbocycle saturé ou insaturê et de préférence un carbocycle en C4.-.C7, un carbocycle aromatique et de préférence un cycle phényle, un hétérocycle carré à
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heptagonal (saturé ou insaturé) comprenant 1 à 3 hété-roatomes choisis entre 0, S, N ou NRÜ, où Rll représente un atome d'hydrogène ou un radical C^-Cg-alcoyle éventuellement substitué par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux -0R3, -NR3r4, -CO2R3# oxo/ phényle, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3 et -CONR3r4, ou un radical phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C1-C6-alcoyle, -OR3, -Nr3r4, fluoro, chloro, bromo, -SO3R3, -CO2R3 et -CONr3r4, r3 et r4 dans ces substituants RÜ étant définis comme ci-dessus à propos du substituant R1, ou un radical hétéroaroma-tique pentagonal ou hexagonal comprenant 1 à 3 hétéro-atomes choisis entre 0, S et N ou NR11, où RÜ est tel que défini ci-dessus. Le cycle aromatique pentagonal ou hexagonal quaternisé ou, suivant le cas, le cycle carbocyclique, hétérocyclique ou hêtéroaromatique condensé sur ce premier cycle ou bien les deux cycles peuvent éventuellement être substitués sur des atomes de cycle disponibles par des substituants, en un nombre total de préférence de cinq au maximum pour l'ensemble du système cyclique, qui sont les substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical
O
Dans cette forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -CH2)n” °ù n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2”· et de plus (a) Rl et R8, pris ensemble, représentent un radical
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hoch2 ^ c= CH3 ou (b) r8 représente un atome d'hydrogène et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2~»
ch3 CH3 OH OH
^ CH-, ^ C- ou CH3GH- ch3 ^ ch3 ^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R8 représente un atome d'hydrogène et Rl représente un radical
OH
ch3ch- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où Γ\ -3 représente un radical choisi parmi Λ
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où R®, et RIO sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux Ci-C4-alcoyle; C1“ C4~alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, Ci-C4~alcoylamino, di(Ci-C4-aicoyl)amino, Ci-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); Cg-Cg-cycloalcoyle; Cx-C4-alcoxy; Ci~ C4-alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Cx-C4~ alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C1-C4-alcanoylamino; ci~C4-alcanoyloxy; carboxyle; -CO2-C1-C4*-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle; Ci-C4-alcoyle ou Ci-C4~alcoxy; phényl(Ci~C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 radicaux mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéro-atomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien où deux d'entre r6, r7 et RIO, pris ensemble, peuvent représenter un radical carbocyclique saturé condensé, un radical carbocyclique aromatique condensé, un radical hétérocyclique non aromatique condensé ou un radical hétéroaromatique condensé, lesquels cycles condensés sont éventuellement substitués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus à propos de R67 r7 et RIO;
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„5 Λ5 (b) *7 ei f·"l „ j [ ] éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; C].-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(C1-C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3-C6-cycloalcoyle; C^-C4-alcoxy; Ci~C4-alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); Ci-C4-alcanoylamino; C1-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -C02-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phênyle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluoromêthyle; C1-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1
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à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; (c) R5 f f e\ sl e| -f 1 -Γ '1 R5 f Bl 6 RS JV-s.
\e^N\ f _SL_ x f *\ "_L_ ou <j
O - O
éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C1-C4-alcoyle; C1-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(C1-C4)alcoylamino, cl-c4“alcoxY» amino, sulfo, carboxyle et halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); C3“C6~ cycloalcoyle; Cj-C4-alcoxy; Ci-C4-alcoylthio; amino;
Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); Ci-C4-alcanoylamino; C4-C4- alcanoyloxy; carboxyle; -C02-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo),
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hydroxyle, trifluorométhyle; C1-C4~alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phényl(C1-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cx-c4-alcoyle et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétêroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 â 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 à 2 des substituants définis ci-dessus 7 (a>' P.5 s5 f -j— il . -q— Il .1/11 - • f n e Ÿ ·Ϋ y ' * - π °u L ji
/ yC'N
éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 substituant choisi indépendamment parmi les radicaux Ci^-alcoyle; Cx-C4~alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, Cx-C4-alcoylamino, di(Cl-c4-alcoyl)amino, Cx-C4”alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo;
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de préférence chloro, fluoro ou brorao); c3~Cg-cycloalcoyle; C]_-C4-alcoxy; Ci-C4-alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); cl-C4-alcanoylamino; C1-C4- alcanoyloxy; carboxyle; -C02-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phênyle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle; Ci-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phényl(Cj-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hêtéroaryle ou hêtéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hêtéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; (e) e 5 e .
_JT- ÎR ΙΓ f~?~
^ ^ J
où X représente 0, S ou NR où R représente un radical Ci-C4-alc°yle; Ci-C4~alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino; di(Cx~ C4)alcoylamino; Ci-C4-alcoxy; carboxyle; halogéno ou sulfo; C3-C6-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Ci~ C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci~ C4~alcoyle; phényle; phênyle substitué par 1 à 3 sub
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stituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, C1-C4-alcoyle, C1-C4-alcoxy/ Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo? phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 a 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4~alcoyle; et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle a.ssociée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C C4~alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4 )alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ce radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C1-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, C^-C4-alcoylamino, di(Ci-C4-alcoyl)amino, Ci-C4~alcoxy, amino, sulfo, carboxyle ou halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo)? C3-C6-cycloalcoyle? Ci-C4~al-coxy? C^-C4-alcoylthio, amino? Ci-C4-alcoylamino? di(Ci-C4~alcoyl)amino? halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo? de préférence chloro, fluoro ou bromo)? C1-C4-alcanoylamino? Ci-C4~alcanoyloxy? carboxyle? -CO2-C1-C4~alcoyle 7 hydroxyle ? amidino ? guanidino; phényle ?
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phényle substitué par ion, deux ou trois radicaux amino, halogêno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle;
Ci-C4-alcoyle ou Ci-C4-alcoxy; phényl(C1-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4~alcoyle; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; (f) E5
X-X *-X
5 11 —j— I -L- -Flb - ' e 5 e 5
X-N-E K-N-E
" “U1
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où X représente O, S ou NR où R représente un radical Cj-C4-alcoyle; Ci~C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino? di(Ci-C4-alcoyl)amino; Cx-C4-alcoxy? carboxyle; halogéno ou sulfo; C3-C6-cycloalcoyle; Cs-Cç-cycloalcoyl(Ci~ C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cq-C4~alcoyle? phényle? phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, C1-C4“ alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo? phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 â 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéro-aralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C4-alcoyle, Cx-C4-alcoxy, Cx-C4-alcoylamino, di(Ci~C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, Cx~C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo? ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi les radicaux C1_c4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par de préférence 1 à 3 radicaux hydroxyle, cl-C4-alcoylamino, di(Ci-C4~alcoyl)amino, Ci-C4-alcoxy,
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amino, suifo, carboxyle ou halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); c3“c6-cycloalcoyle; cl“c4"alcoxy; Ci-C4-alcoylthio, amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo); Ci-C4~alcanoylamino; C1-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -C02-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno (chloro, bromo, fluoro ou iodo; de préférence chloro, fluoro ou bromo), hydroxyle, trifluorométhyle; Cj-C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; et hétéroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone ; et (g) ε s
K— -N-R5 R5-K-H N-N
I I * I I / 5e ! I
N . N-R N . N-R λ -w v K-λ
Y V V
5 6
K-N-R R -K-K—R N-N-R
I j_Rs , Il I ou eII 1
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où R représente un radical C1-C4-alcoyle,· Ci-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino; ^(0^-04) alcoylamino; Ci-C4~alcoxy; carboxyle; halogéno ou sulfo; C3-Cg-cycloalcoyle? C3“ Cg-cycloalcoyl(Ci-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle? phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci~C4-alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(Ci-C4)-alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci~ C4-alcoyle? et hêtéoaryle et hêtêroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéro-aralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétêroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C^-C4-alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo. Les radicaux R et peuvent également être pris ensemble pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé.
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical “(CH2)n- où n
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représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2“ et de plus (a) Rl et R8, pris ensemble, représentent un radical HOCH 2 ^ C= ch3^ ou (b) R8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-»
ch3 ch3 OH OH
^^CH-, ^ C- ou CH3CH- CH3^ ch3^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R8 représente un atome d'hydrogène et R1 représente un radical
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une forme de réalisation particulièrement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où /^N © 5 (_ H-ΪΓ représente un radical de formule
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ou R? et RIO sont choisis indépendamment parmi les atomes d'hydrogène et les radicaux Ci~C4-alcoyle, C^“ C4~alcoxy, carboxyle et carbamoyle et R^ est tel que défini ci-dessus et est de préférence un radical Ci-Cß“ alcoyle et plus avantageusement -CH3.
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés où A représente un radical -(CH2)n~ où n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) r! et R^, pris ensemble, représentent un radical HOCH2 ch3 ou (b) r8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-» ch3 ch3 oh oh CH-, C- ou CH3CH- ch3^ ch3^"
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels R^ représente un atome d'hydrogène et Rl représente un radical
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OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une autre forme de réalisation préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I où s représente un radical de formule
O
où r5 représente un radical C^-C^alcoyle, de préférence méthyle, et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical Cj-C^alcoyle ; R5 •I r6 où r5 représente un radical C^-C^alcoyle de préférence méthyle et r6 et R? représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux C].-C4-alcoyle ;
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(c) R-N^^i-R5 "ΊΞ=/ où R5 représente un radical Cx-C4-alcoyle, de préférence méthyle, et R représente un radical Cx-C4~alcoyle ou phényl(C1-C4)alcoyle? is où r5 représente un radical Cx-C4-alcoyle, de préférence méthyle, et R^ représente un radical CX-C4- alcoyle, de préférence méthyle; « ύ /
R
où r5 représente un radical Cx-C4~alcoyle, de préférence méthyle, et R représente un radical C1-C4- alcoyle, de préférence méthyle; ou (f) -fl. s
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où R5 représente un radical Ci-C^alcoyle, le plus avantageusement un radical méthyle.
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH2)n- où n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) Ri et R^, pris ensemble, représentent un radical HOCH2 " C= ch3 ^ ou (b) r8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-»
CH3 CH3 OH OH
^ CH-, C- ou CH3CH- CH3 ^ CH3 ^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels r8 représente un atome d'hydrogène et Ri représente un radical
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Suivant une forme de réalisation spécialement préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où
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Γ^\Β 5
_L N-R
W
représente un radical de formule // J/
(a) L N—CH3 (b) —V U
\ê CH3 (c) —^ y ( d ) —c:-i .Cn ,CH , CH ® -//‘‘Λ ρ V -ir·
CH
(9) 3 <h> cg3 β CB, xy*, CH3
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(i) “0 <j) /O
e, ch,'—7 CH3
\\J
N-< ®/ CH3 ^ (1) CH3 ^-p-iv ^ CH 3 CH3 ©
(m) Γ\^ ou (n) “O
\s/ 3 N-N
/ · CB3
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical ~(CH2)n"’ °ù n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2~ et de plus (a) Ri et RÖ, pris ensemble, représentent un radical HOCH2 CH3 ^
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ou (b) R8 représente un atome d'hydrogène et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-'
CH3 CH3 OH OH
\ V I I
CH-, ^ C- ou CH3CH- CH3 ^ CH 3 ^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans la formule desquels RÖ représente un atome d'hydrogène et Rl représente un radical
OH
CH3CH- et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Des composés spécifiques conformes à l'invention sont ceux de formule :
OH
!R) "Ί— -N -v 2 0 TOOR^ où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent et où
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—s—A—/- _5 l ^—R est // ^ ® // (a) -SCE_ r N—CH, (b) -SCH CH Λ
\=/ 2 \^/ J
CH 3 (c) -SCE^-<y Λ (d) _SCH2_f~\ W \=/ CH 3 CH-,
©V
(e) -SCH2CH2 (f) -SCH2 2CH2CK^ CH-, \·® CH-, /N-\ N6"3 (g) -SCH2—(h) -£CH2—^ CH3 CE3
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CH
CH 8/CK3 “ -**A 1 “ T\ Χΐ·^ '5εΗ2~\Ε A~CH3 CH3 /S1 Îh3 jf~\ e (k) -ech2-(^ J] (1) -SCE—Γ V—ce3 “3
JO
CH_- % (m) i 2 (n) -SCH_—f
-SCH^ J X J
X—l CH / 0 ®/ CH, CK3 3 CH-I 3 (o) -sch2^) (P) -^rf> '—N-ra3 KJ#^CH3 CH3 où le spectre RMNHl (D2O) présente les pics caractéristiques à 6 ; 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=l,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H,
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m)f 8,19 (1H, s);
“ "“rQL
ch3 où le spectre RMNHl (D2O) présente les pics caractéristiques à <5 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m) , 8,62 (1H, s); coo6 -SCH2-t-N |02 // W X.
\ Xîv H2 -SCH-—([ ; E \\ / V_K—CH- CH,
Ie3 ÇH3 (t)-ECH _/V. (u) /«t -f > ^-K-CHCOO® N_ / ou CE3 ch3 /-v
(v) _// I
\s?» ch3
Suivant une forme de réalisation spécialement CD.YD.MdC.CH. - 67 - SY-1735A
préférée, l'invention a pour objet les composés de formule I, où {S~\e 5
-^ ^ Ji—R
représente CH,
I J
Le
-O
Dans la forme de réalisation préférée décrite ci-dessus, la préférence va aux composés dans la formule desquels A représente un radical -(CH2)n- où n représente 1 ou 2 et plus spécialement à ceux dans la formule desquels A représente un radical -CH2- et de plus (a) Rl et R8, pris ensemble, représentent un radical HOCHo > ch3^ ou (b) R8 représente un atome d'hydrogène et R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3CH2-#
CH3 CH3 OH OH
"^"‘CH-, C- ou CH3CH- CH3 ^ CH3 ^
Des composés particulièrement préférés sont ceux dans CD.YD.MdC.CH. - 68 - SY-1735A
la formule desquels représente un atome d'hydrogène et r! représente un radical :
OH
i CH3ch“ et plus spécialement les composés ayant la configuration absolue 5R, 6S, 8R.
Les dérivés de carbapénème de formule générale I sont préparés au départ de composés de formule :
I F
„_τα __2 ' ~COOk
III
où Ri, r8 et Ri5 sont tels que définis ci-dessus et r2 ' représente un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle. Des composés de formule III ont déjà été décrits, par exemple dans la demande de brevet européen 38869 (composé T) et dans la demande de brevet européen 54917, et peuvent être obtenus suivant les procédés généraux qui s'y trouvent décrits.
Le procédé de préparation des composés de formule I à partir des composés de formule III peut être résumé par le schéma de réactions suivant : *8 I f 51 n[o —>
III
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r8 f
r,l ëHS—A-L— N
R f ]T - sfr~ N "ΤΟΟΕ2 ’
L=radical labile classique ' IV
R8 f f5 ri t-.—i- K 5 Γ I S.S * i~ N-SW ' ^
0 II
- r15 _ S R Ci R r 1 Λ χ,θ __—A—r— déprotection j | J éventuelle V N COOR2 ' 0 R8 = f15 _ TT il ^ cr ^coor2
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Une variante du procédé ci-dessus est illustrée par le schéma de réactions suivant :
R8 H ®15 HS—A
r1_pVL — /) K 2 ' ÿ COOn
IV
15
_ 8 Y
-T> I déprotection^ J. - N ^x:00R2 '
II
R15
r8?A /-N
R—J —£—Ä—f- N r I | r —x1 ..y
N ^COOH
lia R15 “p il ^ y~^ —^ e o ^ cocr la
Pour la conduite du procédé ci-dessus, le CD.YD.MdC.CH. - 71 - SY-1735A
composé de départ III est mis à réagir dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, 1 ' acétonitrile ou le diméthylformamide avec une quantité à peu près équimolaire d'un réactif R°-L tel que l'anhydride p-toluènesulfonique, p-nitrobenzènesulfo-nique, 2,4,6-triisopropylbenzènesulfonique, méthane-sulfonique ou trifluorométhanesulfonique, le chloro-phosphate de diphényle, le chlorure de toluènesuifo-nyle, le chlorure de p-bromobenzènesulfonyle, etc., où L représente le radical labile correspondant tel que toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzènesulfonyloxy ou diphé-noxyphosphinyloxy ou d'autres radicaux labiles bien connus apportés de manière classique. La réaction fixant le radical labile en la position 2 de l'intermédiaire III est exécutée avantageusement en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, etc., à une température d'environ -20°C à +40°C, et plus avantageusement d'environ 0°C. Le radical labile L du composé intermédiaire III peut être aussi un halogène, auquel cas le radical est apporté par réaction de l'intermédiaire III avec un agent d'halogénation tel que 03PCI21 $3ΡΒγ2, (0O)3PBr2# (C00C1)2/ etc., dans un solvant tel que CH2CI2# CH3CN, THF, etc., en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, etc. L'intermédiaire IV peut être isolé, si la chose est désirée, mais est avantageusement mis en oeuvre au stade suivant sans isolement ni purification.
L'intermédiaire IV est ensuite converti en l'intermédiaire II par une réaction de déplacement classique. Ainsi, l'intermédiaire IV peut être mis à réagir avec à peu près une quantité équimolaire d ' un hétéroalcoylmercaptan de formule :
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HS^0 où A représente un radical C^-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée, et ._0 représente un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique contenant un atome d'azote quater-nisable dans le cycle, le cycle étant uni au radical A par un atome de carbone de ce cycle, dans un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le diméthylforma-mide, le diméthylsulf oxyde ou 1 ' acétonitrile et en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, 1'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate de potassium ou la 4-dimêthylaminopyridine. La température pour la réaction de déplacement n'est pas critique, mais est avantageusement d'environ -40°C à +25°C. Fort avantageusement, la réaction est exécutée sous refroidissement, par exemple d'environ 0°C à -10eC.
La quaternisation de l'azote du cycle dans le radical hétéroaralcoyle de 1'intermédiaire II est exécutée par réaction de 1'intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec une quantité au moins équivalente (jusqu'à un excès molaire d'environ 50%) d'un agent d'alcoylation de formule : R5- x'
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où r5 est tel que défini ci-dessus et X' représente un radical labile classique tel qu’halogéno (chloro, bromo ou iodo, mais de préférence iodo) ou un radical ester sulfonique tel que mésylate, tosylate ou triflate. Des exemples de solvants organiques inertes appropriés sont le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahy-drofuranne, le dioxanne, l'acétone, le diméthylsul-foxyde et le diméthylformamide. La température pour la réaction d'alcoylation n'est pas critique et des températures d'environ 0°C à 40°C sont préférées. Fort avantageusement, la réaction est exécutée à la température ambiante.
L'intermédiaire I* comprend un contre ion X' (par exemple issu de l'agent d'alcoylation utilisé) qui lui est associé et qui, à ce stade ou à un stade ultérieur, c'est-à-dire après le stade de déprotection, peut être remplacé par un contre ion différent, par exemple un contre ion pharmaceutiquement plus acceptable, suivant des techniques classiques. En variante, le contre ion peut être éliminé ultérieurement pendant le stade de déprotection.
Le stade de déprotection visant à éliminer le radical r2 ' protecteur de la fonction carboxyle de l'intermédiaire 1' est effectué suivant des techniques classiques comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation. Lorsque le radical protecteur utilisé est éliminable par hydrogénation catalytique, comme un radical p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle, l'intermédiaire 1' dans un solvant approprié tel que le dioxanne-eau-êthanol, le tétrahy-drofuranne-hydrogénophosphate de dipotassium aqueux-isopropanol ou un solvant semblable peut être mis à réagir sous une pression d'hydrogène de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié, 1'hydroxyde de palladium, l'oxyde
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de platine, etc., à une température de 0 à 50°C pendant environ 0,24 à 4 heures. Lorsque r2‘ est un radical tel que le radical o-nitrobenzyle, la photolyse convient également pour la déprotection. Les radicaux protecteurs tels que le radical 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par réduction modérée au moyen de zinc. Le radical allyle protecteur peut être éliminé à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange d'un composé du palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, l'éther diéthy-lique ou le chlorure de méthylène. De manière analogue, d'autres radicaux classiques protecteurs de la fonction carboxyle peuvent être éliminés suivant des procédés bien connus du spécialiste. Enfin, comme déjà indiqué, les composés de formule 1' où r2' représente un radical ester physiologiquement hydrolysable comme acétoxy-méthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc., peuvent être administrés directement à l'hôte sans déprotection, parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques .
Il convient de noter que lorsque le substituant Ri, r8, r5 ou Ri5 ou le radical hétéroaromatique uni au substituant A contient un radical fonctionnel qui pourrait gêner l'évolution désirée de la réaction, ce radical peut être protégé à l'aide d'un radical de blocage ou de protection classique et être ensuite déprotégé pour le rétablissement du radical fonctionnel désiré. Des radicaux protecteurs appropriés et des procédés pour les introduire et les éliminer sont bien connus du spécialiste.
Suivant une variante du procédé ci-dessus, le radical protecteur de la fonction carboxyle dans l'intermédiaire II peut être éliminé avant la quaternisation. Ainsi, le radical protecteur de la fonction
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carboxyle est éliminé comme décrit ci-dessus pour donner naissance à l'acide carboxylique libre correspondant et ce dernier est alors quaternisé à l'aide de l'agent d'alcoylation R5~X' pour conduire au produit quaternisé recherché de formule I. Pour la quaternisation de l'intermédiaire lia déprotégé, le solvant peut être l'eau ou un solvant organique non réactif ou un mélange de ceux-ci. Des exemples de solvants appropriés sont l'eau, les solvants organiques tels que le chloroforme, le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'acétone, le diméthylsulfoxyde et le diméthylformamide, outre les mélanges d'eau et de solvant organique comme les mélanges eau-acétone ou eau-diméthylformamide. La température pour la quaternisation de l'intermédiaire lia n'est pas critique et les températures d'environ -40°C jusqu'à la température ambiante conviennent. Fort avantageusement, la réaction est exécutée à environ 0eC.
Lorsque l'intermédiaire lia déprotégé est obtenu à l'état de carboxylate salin, il est désirable d'ajouter un acide fort comme l'acide toluènesulfonique pour former 1'acide carboxylique libre avant la quaternisation. Cette mesure s’est révélée faciliter beaucoup la quaternisation préférentielle de l'azote du cycle.
La variante opératoire décrite ci-dessus est spécialement utile lorsque le radical protecteur de la fonction carboxyle est éliminé plus facilement de l'intermédiaire II non quaternisé que de l'intermédiaire 1' quaternisé. Par exemple pour la préparation du produit de formule :
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CH3 OH H V,® (R1 no ^Y-KV* SCH2—w } N ^cooe à partir de l'intermédiaire de formule : OH H N—.
(R) -Y_i^\p_SCE2- " N ^coo'^'xî^ l'élimination du radical allyle protecteur avant la quaternisation améliore notablement le rendement en produit final recherché.
Le procédé décrit ci-dessus se prête à la préparation des composés de l'invention, mais un nouveau procédé applicable à la préparation des composés de formule I a également été découvert. Cet autre procédé est décrit ci-après et dans les exemples.
Suivant 1'autre procédé de préparation des composés de formule I, un intermédiaire de formule : 8 f
π T
<r~~ 'coor2 '
IV
où Ri, r8 et r!5 sont tels que définis ci—dessus, R^ ' est un radical classique facile à éliminer protecteur
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de la fonction carboxyle et L est un radical labile classique tel que toluènesulfonyloxy, p-nitrobenzène-sulfonyloxy, diphénoxyphosphinyloxy ou halogéno, est mis à réagir avec un thiol de formule : r^\® 5
HS-A-h K-R
W £> où A et Ό* sont tels que définis ci-dessus et χΘ représente un contre ion, dans un solvant inerte et en présence d'une base pour la formation d'un carbapénème de formule : R15 , R8 ? JL c /""\©5 ‘tO' ^ ^ /)-w \ 2 ’
Cr COOR
ou r1, r8, r2 ' r A, r!5 5 et 70 sont tels que définis ci-dessus et, si la chose est désirée, le radical R^1 protecteur de la fonction
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carboxyle est éliminé pour la formation du composé déprotégé correspondant de formule I, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
Cet autre procédé met en oeuvre 11 intermédiaire de formule : „15
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IV
qui, comme déjà indiqué, est décrit par exemple dans les demandes de brevets européens 38869 et 54917 et qui peut être obtenu suivant les procédés généraux qui s'y trouvent décrits. L représente un radical labile classique (défini comme "X" dans la demande de brevet européen 38869) par exemple chloro, bromo, iodo, benzènesulfonyloxy, p-toluènesulfonyloxy, p-nitroben-zènesulfonyloxy, métbanesulfonyloxy, trifluorométhane-sulfonyloxy, diphênoxyphosphinyloxy ou di(trichloro-éthoxy)phosphinyloxy. Le radical protecteur préféré est le radical diphênoxyphosphinyloxy.
Les intermédiaires de formule IV sont généralement formés in situ par réaction d'un intermédiaire de formule : 8 R15 R° ,- « -\ 2 '
0X COOR
III
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où Ri, r8, r15 et r2' sont tels que définis ci-dessus, avec un agent d'acylation RÛ-L approprié. L'intermédiaire IV préféré où L représente un radical diphénoxy-phosphinyloxy peut être obtenu par réaction d'un cêtoester III dans un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, 1'acétonitrile ou le dimé-thylformamide, avec une quantité à peu près équimolaire de chlorophosphate de diphényle en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine, la triéthylamine, la 4-diméthylaminopyridine, entre autres, à une température d'environ -20eC à +40eC et plus avantageusement d'environ 0°C. L'intermédiaire IV peut être isolé, si la chose est désirée, mais est habituellement utilisé comme composé de départ pour l'autre procédé de synthèse sans avoir été isolé ou purifié.
Le carbapénème intermédiaire IV est mis à réagir avec un aminothiol quarternaire de formule : 5
HS—-A—N —R
χθ
VII
où 5
A—JSL —R
est tel que défini ci-dessus et X0 représente un contre anion. La réaction est exécutée dans un solvant inerte tel que 1'acétonitrile, 1'acétonitrile-diméthylforma-mide, le tétrahydrofuranne, le tétrahydrofuranne-H2°» 1'acétonitrile-H20 ou l'acétone, en présence d'une
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base. La nature de la base n'est pas critique. Les bases appropriées sont notamment l'bydroxyde de sodium, la diisopropylamine, le 1,8-diazabicyclo/5.4.o7undec-7-ène, le 1,5-diazabicyclo/4.3.o7non-5-ène et les tri(Ci-C^alcoylamines comme la triéthylamine, la tributyl-amine ou la tripropylamine. La réaction de l'intermédiaire IV et du thiol VII peut être effectuée dans un grand intervalle de température, par exemple de -15°C jusqu'à la température ambiante, mais l'est de préférence à une température d'environ -15°C à +15°C et le plus avantageusement à peu près à 0°C.
Le carbapénème obtenu par la réaction de 1'aminothiol quaternaire VII avec l'intermédiaire IV comprend un contre anion associé (par exemple (ο6η5ο)2ρο^>, Cl© ou 1'anion associé au thiol quaternaire) qui peu être remplacé à ce stade par un autre contre anion, par exemple un contre anion pharmaceuti-quement plus acceptable, suivant des techniques classiques. En variante, le contre anion peut être éliminé pendant le stade de déprotection ultérieur. Lorsque le carbapénème quaternisé et le contre anion forment un produit insoluble, celui-ci peut se séparer par cristallisation à mesure de sa formation et être recueilli à l'état de pureté par filtration.
Après la formation du carbapénème désiré, le radical ’ protecteur de la fonction carboxyle du composé I1 peut éventuellement être éliminé suivant des techniques classiques, comme la solvolyse, la réduction chimique ou l'hydrogénation. Lorsque le radical protecteur utilisé est éliminable par hydrogénation catalytique, comme un radical p-nitrobenzyle, benzyle, benzhydryle ou 2-naphtylméthyle, l'intermédiaire 1' dans un solvant approprié tel que le dioxanne-eau-éthanol, le tétrahydrofuranne-éther diéthylique-tampon, le têtrahydrofuranne-hydrogénophosphate de dipotassium
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aqueux-isopropanol ou un solvant semblable peut être mis à réagir sous une pression d’hydrogène de 1 à 4 atmosphères en présence d'un catalyseur d'hydrogénation tel que le charbon palladié, l'hydroxyde de palladium, l'oxyde de platine, etc., à une température de 0 à 50°C pendant environ 0,25 à 4 heures. Lorsque est un radical tel que le radical o-nitrobenzyle, ' la photolyse convient également pour la déprotection.
Des radicaux protecteurs tels que le radical 2,2,2-trichloroéthyle peuvent être éliminés par réduction modérée au moyen de zinc. Le radical allyle protecteur peut être éliminé à l'aide d'un catalyseur comprenant un mélange d'un composé du palladium et de triphényl-phosphine dans un solvant aprotique convenable tel que le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique ou le chlorure de méthylène. De manière analogue, d'autres radicaux classiques protecteurs de la fonction carbo-xyle peuvent être éliminés suivant des procédés bien connus du spécialiste. Enfin, comme déjà indiqué, les composés de formule I’ où R^' représente un radical ester physiologiquement hydrolysable comme acétoxy-méthyle, phtalidyle, indanyle, pivaloyloxyméthyle, méthoxyméthyle, etc., peuvent être administrés directement à l'hôte sans déprotection parce que ces esters sont hydrolysés in vivo dans les conditions physiologiques.
Les thiols intermédiaires de formule VII peuvent être préparés, par exemple, à partir des thiol-acétates correspondants de formule : if Λ - CH3CS-A—^
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où A est tel que défini ci-dessus, et représentent un radical hétérocyclique aromatique mono-, bi- ou polycyclique contenant un atome d'azote quaternisable dans le cycle, lequel radical est uni au radical A par un atome de carbone de cycle. Le thiol-acétate est quaternisé par réaction, dans un solvant organique inerte, tel que l'éther diéthylique, le dichlorométhane, le dioxanne, le benzène, le xylène, le toluène ou un mélange de ceux-ci, avec un agent d'alcoylation approprié de formule : r5-X' où r5* est tel que défini ci-dessus et X' représente un radical labile classique comme halogéno (chloro, bromo ou iodo, mais de préférence iodo) ou un radical ester sulfonique comme mêsylate, tosylate ou triflate. La température pour la réaction d'alcoylation n'est pas critique et les températures d'environ 0eC à 40°C sont préférées.
Avant la réaction avec le carbapénème intermédiaire IV, le thiolacétate quaternisé est soumis à une hydrolyse acide ou basique qui dégage le thiol intermédiaire quaternaire VII. Cette hydrolyse est effectuée de préférence immédiatement avant la condensation avec l'intermédiaire IV afin de réduire jusqu'au minimum la décomposition du thiol quaternaire VII relativement instable.
Grâce au choix judicieux des solvants, la réaction de l'intermédiaire III jusqu'au produit final
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I peut être exécutée sans isolement des différents composés intermédiaires, c'est-à-dire par un procédé dans "un seul réacteur". Un tel procédé est illustré ci-après par l'exemple 22.
Comme dans le cas d'autres^3-lactames antibiotiques, les composés de formule générale I peuvent être convertis suivant des techniques connues en sels pharmaceutiquement acceptables qui, aux fins de l'in- ! vention, sont sensiblement équivalents aux composés non salifiés. Par exemple, on peut dissoudre un composé de formule I où r2 représente une charge anionique dans ion solvant inerte approprié et .ajouter ensuite un équivalent d'un acide pharmaceutiquement acceptable. Le sel d'addition d'acide recherché peut être isolé suivant des techniques classiques, par exemple la précipitation par un solvant, la lyophilisation, etc. Lorsque d'autres radicaux fonctionnels basiques ou acides sont présents dans le composé de formule I, des sels d'addition de bases et sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être préparés de façon analogue suivant des techniques connues.
Il convient de noter que certains produits de formule I peuvent être obtenus à l'état d'isomères optiques ou à l'état de mélanges d'épinières. L'invention a pour objet tous ces isomères optiques et mélanges épimères. Par exemple, lorsque le substituant en position 6 est un radical hydroxyéthyle, celui-ci peut avoir la configuration R ou bien S et les isomères résultants de même que leurs mélanges épimères font l'objet de l'invention.
Un composé de formule I, où R2 représente un atome d'hydrogène ou une charge anionique, ou bien un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé peut aussi être converti suivant des techniques connues en un composé correspondant dans la formule duquel R2
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CD.YD.MdC.CH. - 84 - représente un radical ester physiologiquement hydroly-sable ou bien un composé de formule I, où r2 représente un radical classique protecteur de la fonction carbo-xyle peut être converti en le composé correspondant dans la formule duquel r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical ester physiologiquement hydrolysable, ou bien en un sel pharmaceu-tiquement acceptable de ce composé.
Les nouveaux dérivés de carbapénème de formule générale I, où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical physiologiquement hydrolysable protecteur de .la fonction carboxyle, de même que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents antibiotiques puissants contre différentes bactéries gram-positives et gram-négatives et peuvent être utilisés, par exemple, comme additifs pour les aliments des animaux afin de favoriser la croissance, comme agents de conservation pour les aliments, comme bactéricides dans les applications industrielles, comme les peintures à base aqueuse et les eaux blanches de papeterie afin d'y entraver la croissance des bactéries nuisibles, de même que comme désinfectants pour la destruction des bactéries nuisibles ou pour l'inhibition de leur croissance sur le matériel médical et dentaire. Toutefois, ils sont spécialement utiles pour le traitement des maladies infectieuses provoquées chez l'homme ou d'autres animaux par des bactéries gram-positives ou gram-négatives.
Les composés pharmaceutiquement actifs faisant l'objet de l'invention peuvent être administrés tels quels ou à l'état de compositions pharmaceutiques comprenant, outre le dérivé de carbapénème actif, un excipient ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces composés peuvent être administrés de différentes façons, celles d'intérêt principal étant la voie orale,
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la voie topique et la voie parentérale (par exemple en injection intraveineuse ou intramusculaire). Les compositions pharmaceutiques peuvent être présentées sous forme solide comme des capsules, comprimés, poudres, etc. ou sous forme liquide comme des solutions, suspensions ou émulsions. Les compositions pour l'injection, qui constitue la voie d'administration préférée, peuvent être présentées dans des ampoules formant dose unitaire ou dans des récipients formant multidose et peuvent contenir des agents accessoires comme des agents de mise en suspension, des stabilisants et des dispersants. Les compositions peuvent être prêtes à l'administration ou présentées sous forme de poudre à reconstituer au moment de 1'administration avec un véhicule approprié tel que de l'eau stérile.
La dose administrée dépend pour beaucoup de la nature du composé, de la composition particulière, de la voie d'administration, de l'espèce et de l'état de l’hôte, du site d'administration et de la nature de l'organisme. Le choix de la dose et de la voie d'administration préférées en particulier, est de la compétence du médecin. En règle générale toutefois, les composés sont administrés par voie parentérale ou orale aux mammifères en quantité d'environ 5 à 200 mg par kg et par jour. L'administration est généralement effectuée en doses réparties, par exemple en trois ou quatre prises par jour.
La puissante activité antibactérienne à large spectre des carbapénèmes de l'invention, tant in vitro que in vivo, et la faible toxicité des composés sont illustrées par les données biologiques rassemblées ci-après qui sont relatives aux dérivés de carbapénèmes préférés faisant l'objet de l'invention.
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C3D.YD.MdC.CH. - 102 - SY-1735A
Les exemples suivants illustrent non limitativement 1'invention.
EXEMPLE Impréparation du sel interne hydroxyde de l-méthyl-4-/2-carboxy-6<<-/i (R) -hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo-/3.2.07hept-2-ène-3-thiométbyl7pyridinium T . /v. e -CH3 h* —Sa,·
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CD.YD.MdC.CH. - 103 - SY-1735A
On refroidit à -10°C en atmosphère d'azote une solution de 673 mg (1,86 millimole) de 6oi-/l-(R)-hydro-xyéthyl7*-3, 7-dioxo-l-azabicyclo/~3.2.0/hept-2-ène-2-car-boxylate de p-nitrobenzyle (1) dans 10 ml d'acéto-nitrile. On y ajoute une solution de 245 mg (1,90 millimole) de diisopropyléthy lamine dans 1 ml d'acéto-nitrile puis, goutte à goutte, 510 mg (1,90 millimole) de chlorophosphate de diphényle dans 1 ml d'acêto-nitrile en 2 minutes. On agite la solution résultante à -10°C pendant 15 minutes pour obtenir le 3-(diphényl-phosphoryloxy )-60(-^1- (R)-hydroxyéthyl/-7-oxo-l-azabicy-clo/*3.2. Q7hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle. On ajoute à cette solution une solution de 245 mg (1,90 millimole) de diisopropyléthylamine dans 0,5 ml d'acétonitrile, puis une solution de 270 mg (2,16 millimoles) de 4-mercaptométhylpyridine dans 0,5 ml d'acétonitrile. On agite le mélange de réaction à -10°C pendant 60 minutes et on collecte par filtration le précipité blanc résultant qu'on lave avec 5 ml d'acétonitrile glacé pour recueillir 660 mg (rendement de 76%) du composé 2 se présentant en cristaux blancs, P.F. 145°C.
RMN (DMSO-6) 6 : 1,20 (3H, d, J=6,0Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 ( 2H, m), 4,25 (2H, s), 5,05 (1H, d, J=4,0Hz), 5,25 (1H, d, J=14,0Hz), 5,48 (1H, d, J=14,0Hz), 7,40 (2H, d, J=5,5Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5Hz) et 8,58 (2H, d, J=5,5Hz).
IR (KBr) \? max î 3400, 1790, 1695 et 1600 cm"1.
Analyse pour C22H21N3O6S
Calculé : C, 58,01, H, 4,56, N, 9,12, S, 7,04%
Trouvé : C, 57,74, H, 4,56, N, 9,58, S, 7,21%.
On ajoute 5 ml d'iodure de méthyle à une solution de 660 mg (1,41 millimole) de l'intermédiaire 2 dans 140 ml d'acétone. On agite la solution de réaction pendant 8 heures à 25°C. On évapore le solvant
CD.YD.MdC.CH. - 104 - SY-1735A
sous vide pour obtenir un solide légèrement jaune qu'on triture dans l'éther diéthylique pour obtenir 779 mg (rendement de 90%) du composé 3^ sous la forme d'un solide amorphe blanc, P.F. 130eC (décomposition).
RMN (DMSO-6)6 : 1,15 (3H, d, J=6,0Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=14,0Hz), 5,50 (1H, d, J=14,0Hz), 7,70 (2H, d, J=9,0Hz), 8,10 (2H, d, J=7,0Hz), 8,25 (2H, d, J=9,0Hz) et 8,90 (2H, d, J=7,0Hz).
IR (KBr)l^max : 3400, 1770, 1690 et 1640 cm~l.
Analyse pour C23H24N3O6SI.H2O
Calculé : C, 44,39, H, 4,22, N, 6,82, S, 5,20%
Trouvé î C, 44,66, H, 4,01, N, 6,84, S, 5,64%.
' N-CH- pi N -"2 ;'·ρΓΥ"Ό“· g~S ‘—CO* 4
On ajoute 140 mg (1,4 millimole) de bicarbonate de potassium et 125 mg (0,07 millimole) de phosphate de potassium dibasique à une solution de 779 mg (1,27 millimole) du composé 3^ dans du tétra-hydrofuranne-eau-éther diéthylique (80 ml-80 ml-100 ml). On ajoute ensuite 700 mg de charbon palladié à
CD.YD.MdC.CH. - 105 - SY-1735A
10% et on hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 45 minutes sous 276 hPa. On filtre le mélange et on lave le catalyseur à 1 ' eau (2x10 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther diéthylique (150 ml), puis on le lyophilise pour obtenir une poudre brune. On purifie ce produit brut sur une colonne à inversion de phase C^g BONDAPAK (30 g) (Waters Associates), qu'on élue à l'eau, sous une pression de 55 kPa. On examine chaque fraction (20 ml) par chromatographie liquide sous haute pression et on collecte les fractions présentant une absorption dans l'ultraviolet àXmax=300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir 135 mg (rendement de 32%) du composé 4 recherché qui est un solide légèrement jaune. RMN (D20)<5: 1,25 (3H, d, J=6,0Hz), 2,7-3,2 (3H, m), 3,40 (1H, q, J=9,0 et 2,5Hz), 3,9-4,2 (2H, m), 4,40 (3H, s), 4,72 (2H, s), 8,10 (2H, d, J=6,0Hz) et 8,72 (2H, d, J=6,0Hz).
JR (KBr)t?max : 3400, 1755, 1640 et 1590 cm“l.
UvAmax (H20) : 2,96 nm (£=7782), 258 nm (£=6913).
EXEMPLE 2.- 0H ,-ve I ^ // w V·. /X. _SCHACH*/ N-CH, (R) J | \=-/ J-N-^ 0 C02
CD.YD.MdC.CH. - 106 - SY-1735A
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3 PNB = p-Nitrobenzyle.
On fait barboter de l'azote à la température ambiante pendant 5 minutes dans une suspension de 1,1 g (2,93 millimoles) du diazo-composé _1 dans 30 ml de benzène sec. On ajoute 25 mg d'acétate de rhodium dimère à la suspension et on chauffe le mélange au reflux pendant 45 minutes. On dilue la solution chaude à l'acétate d'éthyle (25 ml), on la filtre pour séparer le catalyseur et on évapore le filtrat à siccité pour obtenir la cétone 2 sous la forme d'un solide blanc. On dissout celui-ci dans de 11acétonitrile sec (20 ml) et
CD.YD.MdC.CH. - 107 - SY-1735A
on refroidit la solution à -10eC. Sous atmosphère d'azote, on ajoute à cette solution d'abord de la diisopropyléthylamine (417 mg, 3,2 millimoles), puis 810 mg (3,0 millimoles) de chlorophosphate de diphényle et on agite le mélange de réaction à -10°C pendant 20 minutes. On ajoute ensuite à ce mélange de réaction de la diisopropyléthylamine (420 mg, 3,2 millimoles) et du 2-(4-pyridyl)éthanethiol (560 mg, 4,03 millimoles) dans 2 ml d'acétonitrile /0. Org. Chem. 26; 82 (1961) Ludwig Bauer et Libero A. Gardella JtJ. On agite le mélange de réaction pendant 1 heure entre -5°C et -10 °C, puis on le dilue au chlorure de méthylène (100 ml) et on le lave soigneusement avec de la saumure-eau (lïl), du H3PO4 à 4%, du NaHC03 à 5%, de l'eau et de la saumure. On sèche la phase organique (MgSO^) et on l'évapore pour recueillir un solide blanc. ON lave le solide avec de l'éther diéthyliqueshexane (1:1) et on le sèche sous vide poussé pour isoler 901 mg (63,9%) du composé 3.
IR (KBr)’tf max : 1790 et 1690 cm"l.
RMN (CDCI3/DMSO)ό : 1,20 (3H, d, J=3,0Hz, CH3), 2,8-3,2 (7H, m), 3,9-4,4 (2H, m), 5,1 (1H, d), 5,4 (2H, q), 7,3 (2H, d,), 8,5 (2H, q), 7,76 (2H, d) et 8,3 (2H, q).
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CD.YD.MdC.CH. - 108 - SY-1735A
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On agite à 25 °C pendant 24 heures une suspension du carbapénème 3^ (890 mg, 1,85 millimole) et de 7 ml d'iodométhane dans 200 ml d'acétone sèche et 12 ml de chlorure de méthylène. Le mélange de réaction forme une solution limpide en 18 heures. On chasse le solvant sous pression réduite, puis on lave le résidu à l'éther diéthylique pour recueillir 920 mg (1,48 millimole) (79,8%) du composé 4· qui est un solide mousseux.
IR (KBr)l^max : 1765 et 1690 cm~l.
RMN (DMSO) 6: 1,3 (3H, d, J=3,0Hz), 3,1-3,7 (7H, m), 4,1 ( 3H, m), 4,3 (3H, s), 5,38 (2H, d, J=7,0Hz), 8,1 ( 2H, d, J=3,0Hz), 8,9 (2H, d, J=3,0Hz), 7,6 (2H, d, J=4,0Hz) et 8,2 (2H, d, J=4,0Hz).
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CD.YD.MdC.CH. - 109 - SY-1735A
On ajoute 265 mg (1,51 millimole) de phosphate de potassium dibasique, 190 mg (1,9 millimole) d'hydro-génocarbonate de potassium et 800 mg de charbon palla-dié à 10% au carbapénème 4 (920 mg, 1,47 millimole) en solution dans 90 ml de tétrahydrofuranne, 90 ml d’éther diéthylique et 90 ml d'eau. On hydrogène le composé pendant 1 heure sous 310 kPa. On sépare le catalyseur par filtration sur de la CELITE et on lave le filtrat à l'éther diéthylique (3x25 ml). On lyophilise la couche aqueuse pour recueillir une matière brune qu'on purifie ensuite deux fois par chromatographie sur une colonne à inversion de phase C^g BONDAPAK (Waters Associates) de 12 g pour recueillir 55 mg du composé J5.
IR (KBr)Vmax : 1750 et 1640 cm"!.
RMN (D20)£: 1,30 (3H, d, J=3,0Hz), 3,0-3,5 (7H, m), 4,3 (3H, s), 4,0-4,5 (3H, m), 7,90 (2H, d), 8,70 (2H, d).
EXEMPLE 3.
Préparation du 3-(N-méthylpyridine-3-yl-méthanethio)-6<Κ-/1·-( R) -hydroxyéthylj-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)-hept-2-ène-2-carboxylate
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CD.YD.MdC.CH. - 110 - SY-1735A
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19 3- ( Pyridine-3-yl-méthanethio) -6Q(- /1- ( R) -hydroxyéthyjj -7-oxo-l-azabicyclo( 3.2.0)- hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute une solution de 377 mg (2,9 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acéto-nitrile, puis 786 mg (2,9 millimoles) de chlorophos-phonate de diphênyle dans 1 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote,' à une solution refroidie à 0eC de 925 mg (2,66 millimoles) de l'intermédiaire cétonique !5 dans 14 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 15 minutes à 0°C, puis on l'additionne d'une solution de 377 mg (2,9 moles) de 3-mercaptométhylpyridine /préparée comme décrit dans Can.
J. Chem., 56, 3968 (1978/7 dans 2 ml d'acétonitrile. On agite la solution de réaction pendant 90 minutes à 0°C. On recueille le précipité par filtration et on le lave
CD.YD.MdC.CH. - 111 - SY-1735A
avec 20 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir 950 mg (rendement de 60%) du composé recherché se présentant en cristaux blancs.
RMN (DMSO-6)0 : 1,30 (3H, d, J=6,0Hz), 3,4-4,2 (5H, m), 4,25 ( 2H, s), 5,1 (1H, d, J=4,5Hz), 5,40 (2H, ABq, J=14,4Hz), 7,2-8,5 (8H, m).
IR (KBr)L^max : 3500, 1775 et 1580 cm*1.
Analyse pour C22H21N3O6S1
Calculé ï C, 58,01, H, 4,65, N, 9,23, S, 7,04%
Trouvé : C, 57,19, H, 5,19, N, 8,76, S, 7,08%.
0H
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C0,pNB
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Pd/C, H2
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CD.YD.MdC.CH. - 112 - SY-1735A
3- ( N-Méthylpyridine-3-yl-méthanethio ) -β(Χ-/l-(R)-hydroxyéthy37-7-oxo-l-azabicyclo(3.2« 0)-hept-2-ène-2-carboxylate
On ajoute 5 ml d'iodure de méthyle à une solution de 730 mg (1,56 millimoles) du composé Γ9 dans 120 ml d'acétone et on agite le mélange de réaction pendant 18 heures à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l’acétone (10 ml) pour obtenir 940 mg (rendement de 100%) de la pyridine quaternisée 20^ qui est une poudre légèrement jaune.
RMN (DMSO-d6)6 : 1,25 (3H, d, J=5,8Hz), 3,6-4,3 (5H, m), 4,20 (3H, s), 4,25 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=7,2Hz), 5,40 (2H, ABq, J=12,16Hz), 7,6-9,2 (9H, m).
IR (KBr)i^max : 3300, 1765 et 1690 cm“!.
Analyse pour C23H24N306SiIi
Calculé ï C, 46,24, H, 4,05, N, 7,03, S, 5,37%
Trouvé : C, 45,82, H, 4,11, N, 6,87, S, 6,10%.
On ajoute 200 mg de bicarbonate de potassium et 349 mg de phosphate de potassium dibasique dans 90 ml d'eau, puis 1,0 g de charbon palladié à une solution de 933 mg (1,6 millimole) de composé dans 90 ml de tétrahydrofuranne et 90 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 45 minutes sous 310 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave de catalyseur à l'eau (2x10 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (2x100 ml) et on le lyophilise pour obtenir un solide jaune qu'on purifie sur une colonne à inversion de phase C^g BONDAPAK (Waters Associates) (8 .g) qu'on élue avec 5% d'acéto-nitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa. On examine chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les frac
CD.YD.MdC.CH. - 113 - SY-1735A
tions présentant une absorption dans l'ultraviolet à Xmax 300 nm, puis on les lyophilise pour obtenir 230 mg (rendement de 43%) du composé recherché se présentant en cristaux légèrement jaunes, P.F. 130°C (décomposition).
RMN (°20) 6 : 1,25 (3H, d, J=7,0Hz), 3,12 (2H, dd, J=7,9Hz, 1,6Hz), 3,42 (2H, q, J=7,2Hz, 1,6Hz), 3,9-4,6 (3H, m), 4,25 (2H, s), 4,42 (3H, s) et 8,0-9,0 (4H, m). IR (KBr)l^max : 3400, 1750 et 1580 cm“1· UVλ max (H20): 298 nm (6=8058).
Analyse pour C16H18N2O4S1.2H2O
Calculé : C, 51,87, H, 5,44, N, 7,56%
Trouvé ; C, 51,95, H, 5,66, N, 7,56%.
EXEMPLE 4.
Préparation du 3-(N-méthylpyridine-3-yl-méthanethio)-6ot-/l-( R) -hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)-hept-2-ène-2-carboxylate
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CD.YD.MdC.CH. - 114 - SY-1735A
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C02pN*B
22 3- ( Pyridine-3-yl-méthanethio ) -6ot-/l-(R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute une solution de 377 mg (2,92 millimoles) de diisopropylétbylamine dans 1 ml d'acéto-nitrile, puis 786 mg (2,90 millimoles) de chlorophos-phonate de diphényle dans 1 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à 0°C de 925 mg (2,65 millimoles) de l'intermédiaire cétonique 5_ dans 14 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 15 minutes à 0°C, puis on y ajoute une solution de 377 mg (2,92 millimoles) de diisopropyl-éthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis 350 mg (3,0 millimoles) de 2-mercaptomêthylpyridine /préparée comme décrit dans Can. J. Chem., 56, 3068 (1978)7 dans 1 ml d'acétonitrile. On agite la solution de réaction pendant 2 heures à -10°C. On recueille le précipité par filtration qu'on lave avec 20 ml de chlorure de méthylène pour obtenir 650 mg (rendement de 54%) du composé recherché qui est une poudre jaune.
RMN ( DMSO-d6 ) <5 : 1,26 (3H, d, J=7,0Hz), 2,7-3,5 (4H, m), 3,9-4,3 ( 2H, m), 4,2 (2H, s), 5,42 (2H, ABq, J=14,4Hz) et 7,2-8,8 (8H, m).
IR (KBr)l^max : 3400, 1775 et 1690 cm“1·
CD.YD.MdC.CH. - 115 - SY-1735A
Analyse pour C22H21N3O6S1
Calculé î C, 58/01, H, 4,65, N, 9,23, S, 7,04%
Trouvé ; C, 57,56, H, 4,92, N, 8,94, S, 7,03%.
0H
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Zl- (R) -hydroxyéthyl7‘-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)- hept-2-ène-2-carboxylate
On ajoute 4 ml d'iodure de méthyle à une solution de 650 mg (1,39 millimoles) du composé 2j2 dans 100 ml d'acétone. On agite le mélange de réaction
CD.YD.MdC.CH. - 116 - SY-1735A
pendant 3 jours à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'acétone (10 ml) pour obtenir 500 mg (rendement de 60%) de la pyridine quaternisée 23^ qui est un solide légèrement jaune.
RMN (DMS0-d6 ) <5 : 1,26 (3H, d, J=7,0Hz), 3,9-4,2 (2H, m), 4,4 ( 3H, s), 4,78 (2H, s), 5,2 (2H, d, J=3,9Hz), .5,50 (2H, Abq, J=14Hz) et 7,8-9,4 (8H, m).
IR (KBr)l<?max : 3400, 1765 et 1690 cm”l.
Analyse pour C23H24N3O6S1I1
Calculé : C, 46,24, H, 4,05, N, 7,03, S, 5,37%
Trouvé : C, 45,62, H, 4,27, N, 6,80, S, 5,30%.
On ajoute 215 mg (2,15 millimoles) de bicarbonate de potassium et 374 mg (2,1 millimoles) d'hydro-génophosphate de dipotassium dans 90 ml d'eau, puis 1,0 g de charbon palladié à 10% à une solution de 1,0 g (1,167 millimole) du composé 23^ dans 90 ml de tétra-hydrofuranne et 90 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 45 minutes \ sous 310 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave de catalyseur à l'eau (2x10 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (2x200 ml) et on le lyophilise pour obtenir un solide jaune qu'on purifie sur une colonne à inversion de phase C^g BONDAPAK (Waters Associates) (10 g) qu'on élue avec 5% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa. On examine chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à λ max 300 nm, puis on les lyophilise pour obtenir 390 mg (rendement de 44%) du composé recherché. Par recristallisation de celuici dans l'eau-acétone-éthanol, on obtient de fines aiguilles, P.F. 194-196°C (décomposition).
RMN (D2°)Ô: !»30 (3H, à, J=6,2Hz), 3,2 (2H, q,
CD.YD.MdC.CH. - 117 - SY-1735A
J=9,OHz, 3,6Hz), 3/46 (1H, q, J=6,0Hz, 2,7Hz), 4,1-4,6 (3H, m), 4,60 (3H, s) et 7,9-8,9 (4H, m).
IR (KBr) ïPmax : 3400, 1755 et 1590 cm-1.
UVλmax (H2°): 298 r™ (£=8058).
Analyse pour C16h28N204Si.2H20
Calculé : C, 51,87, H, 5,44, N, 7,56%
Trouvé : C, 51,37, H, 5,69, N, 7,37%.
EXEMPLE 5.
Préparation du 3-(N-méthylpyridine-3-yl-éthanetliio ) -6o(-/i- ( R) -hydroxyéthylj -7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)-Îiept-2-ène-2-carboxylate
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CD.YD.MdC.CH. - 118 - SY-1735A
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53 3- ( Pyr idine-3-yl-éthanethio )-6°(-/l-( R ) -hydroxyéthyl7 - 7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxy-late de p-nitrobenzyle
On ajoute 710 mg (5,5 millimoles) de diisopro-pylêthylamine dans 1 ml d ' acétonitrile, puis 1,4 g (5,0 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 1 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie de 1,78 g (5,0 millimoles) de la cétone intermédiaire 5^ dans 25 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 20 minutes à 0°C et on y ajoute ensuite une solution de 710 mg (5,5 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis une solution de 850 mg (6,1 millimoles) du thiol 54 /préparé comme décrit dans J. Org. Chem., 26, 82 (1961)7 dans 2 ml d'acétonitrile. On agite la solution de réaction pendant 60 minutes à 0°C. On recueille le précipité par filtration qu'on lave au chlorure de méthylène (20 ml) pour obtenir 1,3 g (57%) du produit recherché qui est un solide jaune.
RMN (CDC13)S z 1,25 (3H, d, J=6,5Hz), 2,6-3,4 (7H, m), 4,2-4,6 (2H, m), 5,30 et 5,65 (1H chacun, ABq, J=14Hz) et 7,2-8,5 (8H, m).
IR (KBr)V?max î 3400, 1780 et 1680 cm“!.
' CD.YD.MdC.CH. - 119 - SY-1735A
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CD.YD.MdC.CH. - 120 - SY-1735A
3-(N-Méthylpyridine-3-yl-éthanethio)-6C(- /Ï-(R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)- hept-2-ène-2-carboxylate
On ajoute 5 ml d'iodure de méthyle à une solution de 800 mg (1/7 millimole) du composé 53^ dans 50 ml d'acétonitrile. On agite le mélange de réaction pendant 48 heures à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'acêtonitrile (15 ml) pour obtenir 810 mg (rendement de 76%) de la pyridine quaternisée _55 qui est une poudre légèrement jaune.
RMN (DMSO-d6) <5 : 1,20 (3H, d, J=5,6Hz), 3,2-4,3 (9H, m), 4,20 (3H, s), 5,26 et 5,55 (1H chacun, Abq, J=15Hz) et 7,8-9,2 (8H, m).
IR (KBr)l?max : 3400, 1770 et 1690 cm-1.
On ajoute 100 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 1,0 g de charbon palladiê à 10% à une solution de 790 mg (1,27 millimole) du composé J55 dans 100 ml de têtrahydrofuranne et 100 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 40 minutes sous 276 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave de catalyseur à l'eau (2x10 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage d l'éther (3x100 ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune qu'on purifie sur une colonne Ci8 BONDAPAK (Waters Associates) (30 g) qu'on élue avec 10% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 fcPa.
On examine chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à λ max 300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir 65 mg (rendement de 15%) du composé recherché qui est une poudre jaune.
CD.YD.MdC.CH. - 121 - SY-1735A
RMN (D20)6ï 1,25 (3H, <3, J=6,2Hz), 3,1-3,6 (7H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,32 (3H, s) et 7,8-8,9 (4H, m) .
IR (KBr) l^max : 3400, 1750 et 1590 cm-1.
UV^max (Η20)ϊ 300 nm (£=8108).
EXEMPLE 6.
Préparation du 3-(l-propylpyridine-4-yl-méthanethio)-60(-/1-( R) -hydroxyéthyjj^-oxo-l-azabicyclo (3.2.0)-hept-2-ène-2-carboxylate
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£ 51 3- ( Pyr idine-3-yl-méthanethio ) -6<X-/I-(R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)-hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On refroidit à -10°C en atmosphère d'azote une solution de 673 mg (1,86 millimole) de 6o(-/"( R) -hydroxy-éthyl7-3,7-dioxo-l-azabicyclo/3.2. Ç>7hept-2-ène-2-carbo-xylate de p-nitrobenzyle (_5) dans 10 ml d'acêtonitrile. On ajoute une solution de 245 mg (1,90 millimole) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acêtonitrile, puis goutte à goutte 510 mg (1,90 millimole) de chlorophos-
CD.YD.MdC.CH. - 122 - SY-1735A
phate de diphênyle dans 1 ml d'acêtonitrile, en 2 minutes. On agite la solution résultante pendant 15 minutes â -10°C pour obtenir le 3-(diphénylphosphoryloxy)-6o(-/i-(R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo-(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle. On ajoute à cette solution une solution de 245 mg (1,90 millimole) de diisopropyléthylamine dans 0,5 ml d'acêtonitrile, puis une solution de 270 mg (2,16 millimoles) de 4-mercaptométhylpyridine dans 0,5 ml d'acêtonitrile. On agite le mélange de réaction à -10eC pendant 60 minutes et on recueille par filtration le précipité blanc résultant qu'on lave avec 5 ml d'acêtonitrile glacé pour recueillir 660 mg (rendement de 76%) du composé _51 se présentant en cristaux blancs, P.F. 145°C.
RMN (DMSO-d6) 6 : 1,20 (3H, d, J=6,0Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,05 (1H, d, J=4,0Hz ) 5,35 (1H, d, J=14,0Hz), 5,48 (1H, d, J=14,0Hz), 7,40 ( 2H, d, J=5,5Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5Hz) et 8,58 (2H, d, J=5,5Hz).
IR (KBr)1?max s 3400, 1790 et 1695 cm"!.
Analyse pour C22H21N3O6S
Calculé : C, 58,01, H, 4,56, N, 9,23, S, 7,04%
Trouvé : C, 57,74, H, 4,56, N, 9,58, S, 7,21%.
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CD.YD.MdC.CH. - 123 - SY-1735A
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0 C02pNB I “ 52 3- ( l-Allylpyridine-4-yl-méthanethio ) -6<*- /1-( R) -hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)- hept-2-ène-2-carboxylate
On ajoute 2 ml de bromure d'allyle et 380 mg d'iodure de sodium à une solution de 900 mg (2,13 millimoles) du composé _51 dans 150 ml d'acétone. On agite le mélange pendant 48 heures à la température ambiante et on en évapore le solvant sous vide pour obtenir un solide jaune. On met celui-ci en suspension dans 120 ml d1acétonitrile, on filtre le tout et on évapore à siccité pour recueillir 1,0 g (rendement de 88%) du composé recherché qui est un solide jaune.
RMN (CD3CN)6 : 1,20 (3H, d, J=6,2Hz), 3,0-3,4 (4H, m) , 4,0-4,4 (4H, m), 5,1-5,6 (4H, m) et 7,4-7,9 (8H, m) .
IR (KBr)Vmax : 3400, 1770 et 1690 cm“1.
Analyse pour C25H26N3O6S1I1
Calculé : C, 48,16, H, 4,21, N, 6,74, S, 5,15%
Trouvé : C, 48,55, H, 4,46, N, 6,69, S, 5,15%.
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C02pNB I " 52
CD.YD.MdC.CH. - 124 - SY-1735A
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Co2- S3 3-( l-Propylpyridine-4-yl-méthanethio) -60(-/1- (R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
On ajoute 100 ml de solution tampon de pH 7,0, puis 1,0 g de charbon palladié à 10% à une solution de 1,27 g (2,15 millimoles) du composé 52_ dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 40 minutes sous 276 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave de catalyseur à l'eau (2x10 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (3x100 ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune qu'on purifie sur une colonne de C^q BONDAPAK (Waters Associates) (40 g) qu'on élue avec 10% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa. On examine chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à ^max 300 nm, puis on les lyophilise pour obtenir 48 mg (rendement de 6%) du composé recherché qui est une poudre jaune.
RMN (D20)6: 0,95 (3H, t, J=7,5Hz), 1,25 (3H, d, J=7,0Hz), 2,05 (2H, sextuplet, J=7,5Hz), 3,10 (2H, dd, J=10Hz, 2,5Hz), 3,35 (1H, dd, J=6,5Hz, 2,5Hz), 4,0-4,8 (6H, m), 7,1 (2H, d, J=6,0Hz) et 7,80 (2H, d, J=6,0Hz). IR (KBr)i^max : 3400, 1750 et 1590 cm~l.
CD.YD.MdC.CH. - 125 - SY-1735A
Analyse pour C18h22N204S.2H20
Calculé : C, 54,52, H, 6,10, N, 7,0%
Trouvé s C, 54,32, H, 6,03, N, 6,99%.
EXEMPLE 7.
Préparation du 3-(N-méthyl-3-mêthylpyridine--2-méthane-thio)-6c<-/l-(R) -hydroxyéthyl7~7-oxo-l-azabicyclo- (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
OH
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2) NaOH HCl 37 3-Méthyl-2-mercaptométhylpyridine
On chauffe au reflux pendant 5 heures une solution de 2,45 g (17,0 millimoles) du composé chloré 36 et de 1,37 g (18,0 millimoles) de thiourée dans 60 ml d'éthanol absolu. Par évaporation de l'éthanol, puis addition d'éther, on obtient 3,08 g (rendement de 72%) du sel d'isothiouronium qu'on dissout dans 10 ml d'eau contenant 1,44 g (26 millimoles) d'hydroxyde de c
CD.YD.MdC.CH. - 126 - SY-1735A
sodium. On chauffe la solution ensuite à 100°C pendant 5 minutes en atmosphère d'azote. On refroidit le mélange de réaction à 5°C, on l'ajuste à pH 6,4 par addition d'acide acétique et on l'extrait à l'éther (4x50 ml). On lave le mélange des extraits éthérés avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5% et avec de la saumure. Par évaporatioon du solvant séché (MgS04), on obtient 1,4 g (rendement de 83%) du thiol 3T_ sous la forme d'une huile jaune qu'on utilise au stade suivant sans autre purification.
RMN ( CDCI3 ) <5 : 2,20 (3H, s), 2,5-2,7 (1H, s large), 3,8 (2H, t, J=6,5Hz) et 6,9-8,2 (3H, m).
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CD.YD.MdC.CH. - 127 - SY-1735A
3-£3-Méthylpyridine-2-yl-méthanethio7- 6ü/ï-(R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)- hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 960 mg (5,8 millimoles) de diisopro-pylêthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis 1,4 g (5,8 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 2 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à 0eC de 1,74 g (5,0 millimoles) de la cétone intermédiaire 5_ dans 25 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 20 minutes à 0°C, puis on y ajoute une solution de 760 mg (5,8 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis encore 810 mg de la mercaptométhyl-pyridine 37_ dans 3 ml d'acétonitrile. On agite le mélange de réaction pendant 1 heure à 0eC. On recueille le précipité par filtration qu'on lave à 1'acétonitrile pour obtenir 1,56 mg (rendement de 66%) du composé recherché qui est un solide blanc, P.F. 145°C.
RMN (DMSO-d6)6: 1/23 (3H, d, J=6,5Hz), 2,30 (3H, s), 3,1-4,3 (6H, m), 4,35 (2H, s), 5,20 et 4,45 (1H chacun, ABq, J=15,0Hz) et 7,3-8,4 (7H, m).
IR (KBr) i?max : 3400, 1767 et 1695 cm-1.
Analyse pour C24H26N3°9S2F
Calculé : C, 47,91, H, 4,69, N, 6,98, S, 10,66% Trouvé : C, 47,72, H, 4,34, N, 6,72, S, 11,22%.
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A ^ 1-fA JA FS03CH3 j 1 ^
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CD.YD.MdC.CH. - 128 - SY-1735A
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On ajoute 270 mg (2,33 millimoles) de fluoro-sulfonate de méthyle à une solution de 680 mg (1,45 millimole) du composé J8 dans 120 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave au chlorure de méthylène (5 ml) pour obtenir 840 mg (rendement de 99%) de la pyridine quaternisée _39 se présentant en cristaux blancs.
RMN (DMSO-d6 ) ô : 1,15 (3H, d, J=5,8Hz), 2,62 (3H, s), 3,2-4,4 (5H, m), 4,45 (3H, s), 4,60 et 4,82 (1H chacun, ABq, J=9,2Hz), 5,30 et 5,46 (1H chacun, ABq, J=12,8Hz) et 7,6-8,9 (7H, m).
IR (KBr)l^max s 3400, 1750 et 1590 cm~l.
CD.YD.MdC.CH. - 129 - SY-1735A
Analyse pour C24H24N3O9S2F
Calculé : C, 49,14, H, 4,47, N, 7,13, S, 11,43% Trouvé : C, 49,56, H, 4,16, N, 7,26, S, 11,03%.
On ajoute 100 ml de solution tampon de pH 7,0, puis 750 mg de charbon palladié à 10% à une solution de 810 mg (1,39 millimole) du composé 39_ dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 60 minutes sous 310 kPa en chambre froide (4 à 6°C). On . filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave le catalyseur à 1'éther (2x10 ml)· On extrait le mélange de filtrat et de liqueur de lavage à l'éther (2x40 ml) et on le lyophilise pour obtenir un solide jaune qu'on purifie sur une colonne de Ci8 B0NDAPAK (Waters Associates) (20 g) qu'on élue avec 5% d'acéto-nitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa. On vérifie chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et pn rassemble les fractions ayant une absorption dans 1 ' ultraviolet à λ max 300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir 141 mg (rendement de 30%) du composé recherché qui est un solide jaune.
RMN (D20) <5 : 1,24 (3H, d, J=7,0Hz), 2,62 (3H, s), 3,2- 3,5 (3H, m), 4,2-4,4 (2H, m) 4,45 (3H, s), 4,50 et 4,59 (1H chacun, ABq, J=12,6Hz), 7,82 (1H, q, J=7,0Hz, 6,5Hz), 8,35 (1H, d, J=7,0Hz) et 8,65 (1H, d, J=6,5Hz). IR (KBr)l^max : 3400, 1750 et 1580 cm-1.
UvX max (H20) ï 296 nm (£=8014).
Analyse pour C17H2oN204SiΛΗ20
Calculé : C, 57,85, H, 5,85, N, 7,94%
Trouvé : C, 58,60, H, 5,86, N, 7,87%.
CD.YD.MdC.CH. - 130 - SY-1735A
EXEMPLE 8.
Préparation du 3-(2-méthyl-N-méthyltbiazol-4-yl-méthanethio ) -6ot-/J- (R) -hydroxyéthyÎ7-7-oxo-l-aza-bicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
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9_
CD.YD.MdC.CH. - 131 - SY-1735A
3-/3-Méthylthiazol-4-yl-méthanethig7-60(-/1-( R ) -hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 0,83 ml (4,6 millimoles) de diiso-propylêthylamine, puis 1,16 g (4,3 millimoles) de chlo-rophosphate de diphényle dans 2 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à 0°C de 1,4 g (4,0 millimoles) de la cétone intermédiaire dans 12 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 30 minutes à 0°C pour obtenir le 3-(di- phénylphosphoryloxy) -60(-/1- ( R) -hydroxyéthyl/-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle. On ajoute à cette solution une solution de 0,83 ml (4,6 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d*acétonitrile, puis une solution de 0,62 g (4,2 millimoles) de 2-méthyl-4-mercaptométhylthiazole /préparé comme décrit dans J. Amer. Chem. Soc., 71, 3570 (1949j[7 dans 3 ml d'acétonitrile. On agite la solution de réaction pendant 40 minutes à 0eC. On recueille le précipité qu'on lave à l'éther (30 ml) pour obtenir 943 mg du composé recherché qui est un solide blanc.
RMN (CDC13)<5 : 1,32 (3H, d, J=7Hz), 2,68 (3H, s), 3,20 (2H, m), 3,76 (1H, d, J=5,5Hz), 4,16 (2H, s), 4,20 (1H, m), 5,40 (2H, q, J=14Hz), 7,06 (1H, s), 7,68 (2H, d, J=8Hz) et 8,24 (2H, d, J=8Hz)).
IR (KBr)i?max : 3500, 1770 et 1700 cm“!.
0H
Λ ^ ^ '1-r \ // s ch,oso9f ! \ o | _y CH2C12 ο 1 -5
C0_pNB
L
CD.YD.MdC.CH. - 132 - SY-1735A
OK
002ρΝβ CH_ 12. fso3®
Pd/C, H2 OH v 0 ' o 1 3 co2w ch3 3- ( 2-Méthyl-N-méthylthiazol-4-yl-méthanethio ) -6-of-/l- (R) -hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo( 3.2. Q)hept-2-ène-2-carboxylate
On ajoute 0,27 ml (3,3 millimoles) de fluoro-sulfonate de méthyle à une solution de 525 mg (1,1 millimole) du composé j) dans 20 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant 90 minutes à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave au chlorure de méthylène (50 ml) pour recueillir 650 mg (rendement de 100%) du thiazole quaternisê ]L0 qu'on utilise sans autre purification au stade suivant.
Ainsi, on ajoute 100 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 500 mg de charbon palladié à 10% à une solution du composé JL0 dans 100 ml de tétrahydrofuranne et 100 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un
appareil à secousses de Parr pendant 45 minutes sous 241 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE
CD.YD.MdC.CH. - 133 - SY-1735A
et on lave de catalyseur à l'eau (2x10 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (2x100 ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune qu'on purifie sur une colonne à inversion de phase C^g BONDAPAK (8 g) (Waters Associates) qu'on élue avec 5% d'acétonitrile dans de l’eau sous une pression de 55 kPa. On vérifie chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à X max 300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir 145 mg (rendement de 48%) du composé recherché qui est une poudre, jaune pâle.
RMN (CDCl3)<5î 1,20 (3H, d, J=7Hz), 2,92 (3H, s), 3,8 (1H, d, J=3,5Hz), 3,20 ( 3H, d, J=3Hz), 3,44 (1H, dd, J=lHz, J=3,5Hz), 4,00 (3H, 5), 4,20 (3H, m), 4,36 (2H, m) et 7,88 (1H, s).
IR (KBr)lXnax : 3400, 1750 et 1585 cm~l. υνλ max (H2O): 296 nm (6=7500).
Analyse pour C15H18N2O4S2· 2H2O
Calculé : C, 46,15, H, 5,64, N, 7,17, S, 16,41% Trouvé : C, 46,50, H, 5,26, N, 7,13, S, 16,20%. EXEMPLE 9.
Préparation du 3-(N,N'diméthylimidazol-2-yl-méthane-thio) -6{A-/Î- (R)-hydroxyéthyj^-7-oxo-l-azabicyclo- (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
°H CH
I I 3©
CO O CHS
CD.YD.MdC.CH. - 134 - SY-1735A
CH3 CH
J AH <· l»V —> Q~- j HC1 HCl
- H
2-Mercaptométhyl-N-méthylimidazole
On ajoute 7,1 g (60 millimoles) de N-acétylthiourée à une solution de 10,4 g (58 millimoles) de 2-chloromêthyl-N-méthylimidazole 31^ /préparé comme décrit dans J. Amer. Chem. Soc., 71, 383 (1949/7 âans 200 ml d1 acétonitrile et on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 90 minutes. On filtre le précipité qu'on lave à 11acétonitrile (20 ml) pour obtenir le sel d*isothiouronium qu'on dissout ensuite dans 120 ml d'éthanol et qu'on chauffe alors au reflux pendant 18 heures en atmosphère d'azote. On refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante, on le concentre sous vide jusqu'à un volume d'environ 60 ml et on sépare le précipité par filtration. Par évaporation du filtrat sous vide, on obtient le 2-mercaptométhyl-N-méthylimidazole 32^ sous la forme d'une huile jaune qu'on utilise au stade suivant sans autre purification.
RMN (D20) 6 : 3,90 (3H, s), 4,10 (2H, s) et 7,25 (2H, s).
CD.YD.MdC.CH. - 135 - SY-1735A
1) —N —
OH
I o «''N-[""Λ cÂ{OÎ)2 0Ρ»-> tî-*
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HC1 s ïxH) 0 *
C02pNß 5J
3-/N-Méthylimidazole-2-yl-méthanetliio7-eo(-/l-(R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène- 2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 2f8 g (21,3 millimoles) de diisopro-pylêthylamine dans 2 ml d1acétonitrile, puis 5,5 g (20,4 millimoles) de chloropbosphate de diphényle dans 2 ml d’acétonitrile, sous atmosphère d'azote, à une solution refroidie à 0°C de 7,24 g (20,3 millimoles) de la cêtone intermédiaire 5^ dans 35 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 15 minutes à 0°C et on y ajoute alors une solution de 4,1 g (3,0 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d*acétonitrile, puis 4,6 g (31,0 millimoles) du thiol 32/ On agite le mélange de réaction pendant 60 minutes à 0eC.
CD.YD.MdC.CH. - 136 - SY-1735A
On recueille par filtration le précipité blanc qu'on lave au chlorure de méthylène (20 ml) pour obtenir
6,6 g (rendement de 71%) du composé recherché qui est un solide blanc, P.F. 142°C
RMN (DMSO-d6) Ô : 1,32 (3H, d, J=7,0Hz), 3,2-4,5 (5H, m), 3,2 (2H, s), 3,9 (3H, s), 5,50 (2H, ABq, J=14,0Hz), 7,65 ( 2H, d, J=6,5Hz), 7,70 (2H, s) et 8,24 (2H, d, J=6,6Hz).
IR (KBr)Όmax : 3450, 1770 et 1690 cm-1.
Analyse pour C2iH20N4°6sl*1^H2°
Calculé : C, 52,18, H, 4,79, N, 11,59%
Trouvé : C, 52,22, H, 4,91, N, 12,16%.
Oïî Me A—1^\ /A αι3ι C°2PNB „
°H CH
N
0 ‘ I © r C02pNB CH3 Ie 34
Pd/C, H2
OH V CH
Α-τλ _/s ΓΟ w UU2 CH3 35
CD.YD.MdC.CH. " 137 - SY-1735A
3- (N/ N ' Diméthylimidazol-2-yl-méthanethio ) -6ot-/l- (R)-hydroxyéthyj7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept- 2-ène-2-carboxylate
On ajoute 20 ml d'iodure de méthyle â une suspension de 1,34 g (3,0 millimoles) du composé 33 dans 270 ml d'acétone. On agite le mélange de réaction pendant 4 jours à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'acétone (20 ml) pour obtenir 1,70 g (rendement de 96%) de l'imidazole quaternisé 34 qui se présente en cristaux jaunes, P.F. 175-177°C.
RMN (DMSO-d6)6 : 1,10 (3H, d, J=6,2Hz), 3,30 (2H, s), 3,2-4,3 (6H, m), 3,95 (6H, s), 5,45 (2H, ABq, J=14Hz) et 7,65 (2H, d, J=6,0Hz).
IR (KBr)l?max ï 3400, 1750 et 1600 cm-1.
Analyse pour C21H22N4O6S1
Calculé : C, 43,08, H, 9,60, N, 5,48%
Trouvé : C, 43,02, H, 9,02, N, 5,44%.
On ajoute 120 ml de solution tampon de pH 7,0, puis 900 mg de CELITE palladiée à 30% à une solution de 1,30 mg (1,86 millimole) du composé 34 dans 120 ml de tétrahydrofuranne et 120 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 40 minutes sous 276 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave le catalyseur à l'eau (2x15 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (3x100 ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre amorphe jaune qu'on purifie sur une colonne de C^g BONDAPAK (Waters Associates) (30 g) qu'on élue avec 10% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa. On vérifie chaque fraction de 20 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on collecte les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à Λ max 300 nm, puis on les lyophilise pour obtenir 220 mg (rendement de 35%) du composé
CD.YD.MdC.CH. - 138 - SY-1735A
recherché qui est une poudre jaune.
RMN (D20)6 : 1,12 ( 3H, d, J=7,0Hz), 3,08 (1H, dd, J=13,0Hz, 6,4Hz), 3,15 (1H, dd, J=13,0Hz, 6,4Hz), 3,45 (1H, dd, J=3,2Hz, 4,5Hz), 3,85 (6H, s), 4,1-4,3 (2H, iti), 4,40 (1H, d, J=13,5Hz), 4,52 (1H, d, J=13,5Hz) et 7,40 (2H, s).
IR (KBr)Vmax : 3500, 1750 et 1590 cm“l.
UV^max (H2O) s 296 nm (£=8411).
Analyse pour ^5^9^043.^0
Calculé : C, 51,68, H, 5,67, N, 12,06, S, 9,50% Trouvé î C, 49,93, H, 5,94, N, 11,46, S, 9,03%. EXEMPLE 10.-
Préparation du 3-(2,3,4-triméthylthiazol-5-yI-méthane-thio)-6o(-/l-(R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo- (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
?H CH„ CH
I Θ / 3 0 > Θ C02u s CHTv c j!
V \ U Η,Ν^ΝΗ, SH
Il | TJ KS0H ^ ^ CH, CH3 HCl 46 ’ il 2,4-Diméthyl-5-mercaptoinéthylthiazole
On ajoute 2,4 g (30 millimoles) de thiourée à une solution de 4,8 g (26,0 millimoles) du composé chloré 46 /préparé comme décrit dans J. Amer. Chem.
CD.YD.MdC.CH. - 139 - SY-1735A
Soc., 104, 4461 (1982)7 dans 50 ml d'éthanol absolu. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 18 heures. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'éther (20 ml) pour obtenir le sel d'isothiouronium qu'on dissout dans 22 ml d'hydroxyde de sodium IN et qu'on chauffe à 100°C pendant 4 minutes en atmosphère d'azote. On refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante, on l'ajuste à pH 7,0 avec de l'acide chlorhydrique IN et on l'extrait à l'éther (3x50 ml). On lave le mélange des phases éthérées avec de l'eau et avec de la saumure, puis on le sèche sur MgS04*
Par évaporation du solvant séché, on obtient 780 mg (rendement de 49%) du thiol _47 sous la forme d'une huile incolore qu'on utilise au stade suivant sans autre purification.
RMN (DC13)6: 2,05 (3H, s), 2,35 (3H, s) et 3,60 (2H, d, J =6,5Hz).
J3 >-,C< 0H ^ ^ A ^"\ « I V, C] P(O0)2 isi ^ ° ί /CH3 C0 pNB /S_\\
S HsWyN
CH3 47
CD.YD.MdC.CH. - 140 - SY-1735A
OH
Xn s - . CH.
rrVsVxύ 4 o.V;
* PH
C02pNB S
il 3-/2/ 4-Dimêthylthiazol-5-yl-méthanethio7-6ol-/I-(R)-hydroxyâthyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 610 mg (4,7 millimoles) de diisopro-pyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis 1,15 g (4,3 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 1 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à 0°C de 1,4 g (4,0 millimoles) de la cétone intermédiaire 5 dans 25 ml d1acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 20 minutes à 0°C et on y ajoute ensuite une solution de 610 mg (4,7 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis 750 mg (4,7 millimoles) du thiol 47 dans 2 ml d'acétonitrile. On agite le mélange de réaction pendant 3 heures à 0°C. On recueille par filtration le précipité qu'on lave au chlorure de méthylène (20 ml) pour obtenir 1,14 g (rendement 65%) du composé recherché qui est un solide blanc.
RMN (DMSO-d6)<5: 1,25 (3H, d, J=6,4Hz), 2,30 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 4,10 (1H, s large), 4,0- 4,5 (3H, m), 5,25 et 5,50 (1H chacun, ABq, J=4Hz), 7,68 (2H, d, J=8,5Hz) et 8,25 (2H, d, J=8,5Hz).
IR (KBr) D?max : 3500, 1770 et 1690 cm-1.
CD.YD.MdC.CH. - 141 - SY-1735A
Analyse pour C22H23N3°6S2
Calculé : C, 53,73, H, 4,71, N, 8,57, S, 13,44% Trouvé : C, 53,97, H, 4,74, N, 8,58, S, 13,10%.
OH
C02pNB CH3 48
OH
1 c- ,CH„ C0„tNB CH 0
50,F
49 3
Pd/C, H2 OH Ψ 1 c CH~ π>-ΛΙθ Y- 50 3-(2,3,4-Triméthylthiazol-5-yl-méthanethio)-63-/1-(R)-hydroxyéthyjj-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène- 2-carboxylate
On ajoute une solution de 0,98 ml (13 millimoles) de fluorosulfonate de méthyle dans 2 ml de
CD.YD.MdC.CH. - 142 - SY-1735A
chlorure de méthylène à une solution de 1,97 g (4,0 millimoles) du composé chloré 48 dans 180 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant 70 minutes à la température ambiante. On verse le mélange de réaction dans une solution d'éther (400 ml) et de pentane (100 ml). On recueille par filtration le précipité qu1 on lave à 1'éther (20 ml ) pour obtenir 1,6 g (rendement de 65,5%) du thiazole quaternisé 49 se présentant sous forme d'une poudre blanche.
RMN ( DMSO-d6 ) ô · 1/25 (3H, s, J=6,5Hz), 2,45 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,2-4,5 (6H, m), 3,90 (3H, s), 5,30 (2H, s large), 7,60 et 8,2 (1H chacun, d, J=8,5Hz).
IR (KBr)l?max : 3400, 1770 et 1690 cm-1.
Analyse pour C23H26N3C>9S3F^H20
Calculé : C, 45,09, H, 4,44, N, 6,86%
Trouvé : C, 44,50, 4,38,74, N, 6,58%.
On ajoute 100 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 1,0 g de charbon palladié à 10% à une solution de 1,0 g (1,72 millimole) du composé 49 dans 100 ml de têtrahydrofuranne et 100 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 40 minutes sous 276 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave le catalyseur à l'eau (2x10 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (3x100 ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune qu'on purifie sur une colonne de C^g BONDAPAK (Waters Associates) (40 g) qu'on élue avec 10% d' acétonitrile dans de l’eau sous une pression de 55 kPa. On vérifie chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à λ max 300 nm, puis on les lyophilise pour obtenir 315 mg (rendement de 50%) du composé recherché qui est un solide jaune.
CD.YD.MdC.CH. - 143 - SY-1735A
RMN (D20)<5: 1,25 (3H, d, J=7,0Hz), 2,25 (3H, s), 2,90 ( 3H, s), 3,0-3,30 ( 3H, m), 3,90 (3H, s) et 4,1-4,4 (4H, m).
IR (KBr)Όmax : 3400, 1750 et 1580 cm-1.
UvXmax :(H2°): 297 nm (£=8994).
Analyse pour C15h19N304S.2H20
Calculé : C, 48,25, H, 6,09, N, 7,79%
Trouvé ; C, 47,96, H, 5,83, N, 7,89%.
EXEMPLE Impréparation du 3-/2-(N-niéthylthiazolium)inéthylthio7-6oi-£i.-(R)-hydroxyéfhyl7-7-oxo-l-azabicyclo( 3.2.0)hept- 2-ène-2-carboxylate
OH
ο Θ © C02 CH3 (T/SoH SOClp ï Sî _1—> ^ HCl HCl 1 ? -H2n \kh2 \ -J»*·
CD.YD.MdC.CH. - 144 - SY-1735A
eJ'V —► Cr-
NH
ZHC1 3 4 2-Mercaptométhylthiazole
On ajoute à la température ambiante 3,60 g (26 millimoles) de 1’hydroxyméthylthiazole 1 à une solution de chlorure de thionyle (3,81 ml, 52 millimoles) dans du chloroforme (30 ml), puis on chauffe la solution à 50°C pendant 2 heures. On évapore le chloroforme sous vide pour obtenir un solide brun qu'on dissout dans 30 ml d'éthanol absolu. On ajoute ensuite 2,04 g (26 millimoles) de thiourée. On chauffe le mélange au reflux pendant 18 heures. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à 1'éthanol et à l'éther pour recueillir 3,4 g (rendement de 55%) du sel d'isothiouronium 3^. On dissout le sel d1 isothiouronium 3_ dans 30 ml d'eau et on fait barboter de l'azote pendant 20 minutes dans la solution. On ajoute ensuite 1,10 g (27 millimoles) d'hydroxyde de sodium et on chauffe le mélange à 100°C pendant 2 minutes. On ajuste la solution refroidie à 0°C à pH 6,0 au moyen d'acide acétique, puis on l'extrait à l'acétate d'éthyle (2x35 ml) . On sèche la couche organique (MgSO^ et on l'évapore sous vide pour obtenir 0,75 g (rendement de 42%) du thiol 4_ qui est une huile jaune qu'on utilise sans autre purification.
RMN (CDC13)<5ï 2,1 (1H, t) , 4,0 (2H, d, J=10Hz), 7,27 (1H, d, J=3,0Hz) et 8,85 (1H, d, J=3,0Hz).
CD.YD.MdC.CH. - 145 - SY-1735A
3H
'r—T^K Ί) VP
L >~o o J—w / ci-ftot), CT | _5» CO/MB 3) 5 4
Or
r Y \J
COgPNB
6 •N# 3-Z? (Thiazol)méthylthio7-60(-/1--( R)-hydroxyéthylj -7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 0,79 ml (4,4 millimoles) de diiso-propyléthylamine, puis 1,17 g (4,4 millimoles) de chlo-rophospbate de diphényle, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à 0°C de 1,4 g (4,0 millimoles) de la cétone intermédiaire 5^ dans 8 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 30 secondes à 0°C pour obtenir le 3-(diphénylphosphoryloxy)-6-/1-(R)-hy-
CD.YD.MdC.CH. - 146 - SY-1735A
droxyéthyl/-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-car-boxylate de p-nitrobenzyle. On ajoute à cette solution une solution de 0,79 ml (4,4 millimoles) de diisopro-pylêthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis une solution de 0,72 g du thiol 4 dans 2 ml d'acétonitrile. On agite la solution de réaction pendant 60 minutes à 0°C, puis on la dilue avec 50 ml d'acétate d'éthyle et on la lave avec 30 ml d'eau, 20 ml de H3PO4 aqueux à 10% et 30 ml de saumure. Par évaporation du solvant séché (MgSO.4), on obtient un solide cristallin qu'on triture dans l'éther pour recueillir 782 mg (rendement de 42%) du composé recherché 6^ qui est une matière cristalline blanche, P.F. 158-160°C.
RMN (CDCI3) <5 : 1,32 (3H, d, J=7,0Hz), 3,28 (3H, m), 4,20 (2H, m), 4,36 (2H, s), 5,40 (2H, q), 7,40 (1H, d, J=4,0Hz), 7,64 (2H, d, J=8Hz), 7,76 (1H, d, J=4,0Hz) et 8,24 (2H, d, J=8Hz).
IR (KBrJl^max : 3500, 1770 et 1700 cm-1.
Analyse pour C20H19N3O6S2
Calculé î C, 52,05, H, 4,15, N, 9,10, S, 13,89% Trouvé : C, 52,35, H, 4,40, N, 8,72, S, 13,90%.
J..
s» J N—u
C02PNB
6
CD.YD.MdC.CH. - 147 - SY-1735A
CH
' V® |h© M/C’ FSO© DH .
5 W ί«3®.
3-Z2-(N-méthylthiazolium) )xaéthyltTiio7-60Î-/l-(R)- hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo( 3. 2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
On ajoute 0,5 ml de fluorosulfonate de méthyle à une solution de 782 mg (1,36 millimole) du composé 6 dans 55 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 90 minutes à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave au chlorure de méthylène (30 ml) et à l'éther (20 ml) pour recueillir 630 mg du thiazole quaternisé brut 1_ qu'on utilise au stade suivant sans autre purification.
Ainsi, on ajoute 140 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 650 mg de charbon palladié à 10% à une solution du composé _7 dans 140 ml de têtrahydrofuranne et 120 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 35 minutes sous 207 hPa. On filtre ensuite le mélange et on lave le
CD.YD.MdC.CH. - 148 - SY-1735A
catalyseur à l'eau (2x10 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (2x150 ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune. On purifie la poudre jaune brute sur une colonne à inversion de phase de C18 BONDAPAK (7 g) (Waters Associates) qu'on élue avec 5% d ' acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa. On vérifie chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à ^max 300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir 23 mg (rendement de 5%) du composé recherché qui est un solide amorphe jaune.
RMN (D20)6: 1,28 (3H, d, J=7,0Hz), 3,12 (2H, d, J=7,0Hz) , 3,44 (1H, dd, J=l,0Hz et 3,0Hz), 4,20 (3H, s), 4,24 (2H, m), 4,76 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=4Hz) et 8,24 (1H, d, J=Hz).
IR (KBr)Vrnax : 3400, 1740 et 1580 cnr*.
UV^max (H20) ï 292 nm (£=7285).
EXEMPLE 12.-
Préparation du 3-/Î (RS)-méthyl-N-méthylpyridine-3-yl-méthanethiô7-6ο(-,£3.- ( R) -hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabi-cyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate to©
CD.YD.MdC.CH. - 149 - SY-1735A
Orl 31—N— I d o π-"(θφ) J-l J=°-► Ο I 2) CH, co9PNB 3
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5 27 F Ç»3 ^5Ύ il ° i v> co£pnb 28 3-/J (R, S)-Méthyl pyridine-3-yl-méthanetTiio7-6K-/I-(R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo (3.2. Q)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 754 mg (5,8 millimoles) de diisopro-pylétbylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis une solution de 1,57 g (5,84 millimoles) de chloropbosphate de diphênyle dans 2 ml d'acétonitrile, en atmosphère
CD.YD.MdC.CH. - 150 - SY-1735A
d'azote, à une solution refroidie à 0°C de 1,85 g (5,3 millimoles) de la cétone intermédiaire 5^ dans 20 ml d‘acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 15 minutes à 0°C, puis on y ajoute une solution de 754 mg (5,8 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 1 ml d'acétonitrile, puis 814 mg (5,8 millimoles) du thiol Z7 dans 2 ml d'acétonitrile. On agite le mélange de réaction pendant 3 heures à 0°C, puis on le dilue avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on le lave à la saumure glacée (200 ml), à l'eau (200 ml), au bicarbonate aqueux (100 ml) et à la saumure (100 ml). Par évaporation du solvant séché (MgSO/}.)/ on obtient une huile jaune qu'on purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue avec un mélange de 50% d'acétone et de 50% de chlorure de méthylène afin d'obtenir 1,65 g du composé recherché qui est un solide jaune.
RMN (CDC13) <S : 1,22 et 1,25 (3H chacun, d, J=7,0Hz), 1,46 et 1,50 (3H chacun, d, J—7,2Hz), 2,4—3,3 (3H, m), 3,8-4,2 (3H, m), 5,35 (2H, ABq, J=14,5Hz) et 7,2-8,6 (8H, m).
IR (KBr)1?max : 3400, 1765 et 1690 cm~l.
Analyse pour C23H23N3O3S1
Calculé ï C, 58,83, H, 4,94, N, 8,95, S, 6,83%
Trouvé : C, 57,15, H, 5,04, N, 8,28, S, 6,78%.
γΟΗ SOCI, S/ 25
CD.YD.MdC.CH. - 151 - SY-1735A
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),iâDH
- HCl 26 27 4-(1'-Mercaptoéthyl)pyridine
On ajoute 50 g de chlorure de thionyle â une solution de 25 g de l-(4-pyridyl)éthanol 2_5 /préparé comme décrit dans J. Chem. Soc., Perkin II, 1462 (1974/7 dans 100 ml de chloroforme. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Par évaporation des solvants sous vide, on obtient le composé chloré 26 sous la forme d'un semi-solide qu'on utilise au stade suivant sans autre purification. Ainsi, on ajoute une solution chaude de 14,4 g de thiourée dans 75 ml d'éthanol à une solution du composé 26^ dans 160 ml d'éthanol. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 18 heures. On évapore l'éthanol et on dissout le résidu dans 100 ml d'éther, puis on ajuste le pH à 10 par addition de NaoH 2N. On agite le mélange à la température smbiante pendant 90 minutes, puis on l'ajuste à pH 6,0 par addition de HCl 6N et on l'extrait à l'éther (2x200 ml). Par évaporation du solvant séché (MgSO^)/ on obtient une huile jaune qu'on distille sous 5 mm Hg (667 Pa) et qu'on recueille dans l'intervalle d'ébullition de 60-65°C pour obtenir
CD.YD.MdC.CH. - 152 - SY-1735A
11,0 g (rendement de 38%) du thiol 2Ί_ pur se présentant sous la forme d'une huile incolore.
RMN (CDC13)6: 1,70 (3H, d, J=6,0Hz), 2,05 (1H, d, J =5,8Hz), 4,20 (1H, t, J=6,0Hz, 5,8Hz), 7,20 ( 2H, d, J=6,2Hz) et 8,5 (2H, d, J=6,2Hz).
3H
CH3 ^ '} CH3! ^il--*
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co2pnb NV-*\Cu P 3 29
Pd/C
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CD.YD.MdC.CH. - 153 - SY-1735A
3-/1 (RS)-Méthyl-N-méthylpyridine-3-yl-méthanethio7-6o(-^-(Rj-hydroxyéthyjj^^-oxo-l-azabicycloC 3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
On ajoute 10 ml d'iodure de méthyle à une solution de 1,1 g (2,34 millimoles) du composé 28 dans 100 ml d'acétone. On agite le mélange de réaction à la température ambiante pendant 18 heures. On recueille par filtration le précipité qu'on lave au chlorure de méthylène (10 ml) pour obtenir 1,4 g (rendement de 100%) de la pyridine quaternisée 2j) qui est une poudre jaune.
RMN ( DMSO-d6 ) S : 1,10 (3H, d, J=6,5Hz), 1,62 (3H, d, J=7,5Hz), 2,6-4,2 (6H, m), 4,39 (3H, s), 5,42 (2H, ABq, J=13,6Hz) et 7,9-9,2 (8H, m).
IR (KBr) L?max : 3400, 1770 et 1190 cm“!.
Analyse pour C24H26N3O6S1I1
Calculé : C, 47,14, H, 4,29, N, 6,87, S, 5,24%
Trouvé î C, 47,19, H, 4,78, N, 6,11, S, 5,41%.
On ajoute 120 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 1,5 g de charbon palladié à 10% à une solution de 1,45 g (2,37 millimoles) du composé 29 dans 120 ml de tétrahydrofuranne et 120 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 60 minutes sous 310 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave le catalyseur à l'eau (2x15 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (2x200 ml) et on le lyophilise pour obtenir un solide jaune qu'on purifie sur une colonne à inversion de phase de C^g BONDAPAK (50 g) (Waters Associates) qu'on élue avec 5% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 kPa. On vérifie chaque fraction de 20 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à Amax 300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir
CD.YD.MdC.CH. - 154 - SY-1735A
200 mg (rendement de 24%) du composé recherché qui est un solide amorphe jaune.
RMN (D20) <5 : 1,32 (3H, d, J=7,0Hz), 1,63 (3H, d, J=7,2Hz), 2,5-4,6 (6H, m), 4,32 (3H, s) et 8,2-8,9 (4H, m).
IR (KBr)Vmax : 3400, 1750 et 1590 cm-1.
UV\max (H2O) : 296 nm (ε=7573).
Analyse pour C17h2oN204Si . IÎ5H2O
Calculé : C, 54,38, H, 5,77, N, 7,46%
Trouvé : C, 54,39, H, 5,98, N, 7,68%.
EXEMPLE 13.-
Préparation du 3-/N-méthyl-N‘-benzylimidazol-2-yl-méthanethiô/-60C-/1- ( R) -hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabi-cyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
0H
X r^> K>"Û I © C0© «3 ”C1 1)H2N--N-Ac «Γ* if —a- 2)EtOH, \ HCl Φ 41 «
CD.YD.MdC.CH. - 155 - SY-1735A
N-Benzyl-2-mercaptométhylimidazole
On ajoute 1,72 g (14,5 millimoles) de N-acêtylthiourêe à une solution de 3,23 g (13,0 millimoles) du composé chloré 41 /préparé comme décrit dans J. Amer. Chem. Soc., 71^ 383 (1949)7 dans 80 ml d'acé-tonitrile. On chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 3 heures. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à 1'acétonitrile (10 ml) pour obtenir le sel d'isothiouronium qu'on dissout ensuite dans 80 ml d'éthanol absolu et qu'on chauffe au reflux pendant 18 heures en atmosphère d'azote. On refroidit le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante, on le concentre sous vide jusqu'à un volume d'environ 30 ml et on sépare le précipité par filtration. Par évaporation du filtrat sous vide, on obtient 3,5 mg (rendement de 97%) du thiol 42 qui est un sirop épais jaune.
RMN (CDC1 3)6: 2,1 (1H, t, J=4,5Hz), 3,80 (2H, s), 5,20 (2H, s) et 3,8-7,5 (7H, m).
7 ” >-£< ! 0, 'rrV η^ίοφ)2 J~*</ V)-r** 0 Βο,ρνβ 5 «
CD.YD.MdC.CH. - 156 - SY-1735A
ΟΗ Λ co£pnb 43 3-/N-benzylimidazol-2-yl-méthanethio7-60Ç-/1-(R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 1,17 g (9,0 millimoles) de diiso-propylêthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, puis 2,4 g (9,0 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 2 ml d'acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à 0°C de 3,03 g (8,5 millimoles) de la cétone intermédiaire 5_ dans 70 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 20 minutes à 0°C, puis on y ajoute une solution de 1,17 ml (9,0 millimoles) de diisopropyléthylamine dans 2 ml d'acétonitrile, et ensuite 4,8 g (15 millimoles) du thiol 42. On ajoute un supplément de 1,93 g (15 millimoles) de diisopropyléthylamine et on agite le mélange de réaction pendant 2 heures à 0eC. On recueille par filtration le précipité qu'on lave avec du chlorure de méthylène froid (20 ml) pour obtenir 2,5 g (rendement de 55%) du composé recherché qui est un solide blanc. RMN (DMS0-d6) <5 : 1,23 (3H, d, J=7,2Hz), 2,5-4,1 (6H, m), 4,25 ( 2H, s), 5,20 (2H, s), 5,20 et 5,45 (1H chacun, d, J=14,5Hz) et 6,9-8,3 (11H, m).
IR (KBr)Vmax ï 3400, 1775 et 1690 cm-1.
CD.YD.MdC.CH. - 157 - SY-1735A
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co£pnb 43 “ r4 ξ~ n"^/ °2PNB ti • 44
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CD.YD.MdC.CH. - 158 - SY-1735A
3-/N-Méthyl-N ' -benzylimidazol-3-yl-méthanethiç[7-60(-/1-(R)-hydroxyéthyl7--7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
On ajoute 1,15 ml (13,4 millimoles) de fluoro-sulfonate de méthyle à une solution de 1,76 g (3,3 mil- 1 limoles) du composé 43 dans 1100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant 2 heures à la température ambiante. On concentre le mélange de réaction sous vide jusqu'à un volume d'environ 15 ml. On recueille par filtration le précipité qu'on lave au chlorure de méthylène (10 ml) pour obtenir 1,58 g (rendement, de 74%) de l'imidazole quaternisé 44 qui est un solide blanc.
RMN (DMSO—d6) δ : 1,15 (3H, d, J=7,0Hz), 3,2-4,4 (6H, m), 4,70 et 5,0 (1H chacun, ABq, J=10,8Hz), 5,24 et 5,46 (1H chacun, ABq, J=14Hz), 5,50 (2H, s) et 7,4-8,4 (11H, m).
IR (KBr)Vmax : 3500, 1770 et 1700 cm“3-.
Analyse pour 028^29^4^9^2^
Calculé : C, 51,48, H, 4,47, N, 8,67, S, 10,20%
Trouvé : C, 51,84, H, 4,52, N, 8,65, S, 9,87%.
On ajoute 120 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 1,0 g de charbon palladiê à 10% à une solution de 1,11 g (1,71 millimole) du composé 44 dans 100 ml de tétrahydrofuranne' et 100 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 45 minutes sous 276 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave le catalyseur à l'eau (2x10 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (2x70 ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune qu'on purifie sur une colonne de C^g BONDAPAK (50 g) (Waters Associates) qu'on élue avec 10% d'acétonitrile dans de l'eau sous une pression de 55 hPa. On vérifie chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous
CD.YD.MdC.CH. - 159 - SY-1735A
haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à “X max 300 nm, puis on les lyophilise pour recueillir 305 mg (43%) du composé recherché qui est un solide amorphe légèrement jaune. RMN (DMSO) & : 1,40 (3H, d, J=7,0Hz), 2,9-3,4 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,0-4,2 (2H, m); 4,23 (2H, s large), 5,57 (2H, s) et 7,2-7,65 (7H, m).
IR (KBr)Vmax : 3400, 1760 et 1590 cm"!.
Uv"Xmax (H20) : 299 nm (E=8807) .
Analyse pour C21H23N3°4S1·
Calculé : C, 57,25, H, 5,94, N, 9,54, S, 7,28%
Trouvé ï C, 56,66, H, 5,70, N, 9,49, S, 8,30%. EXEMPLE 14.-
Préparation du 3-£2-méthyl-N-méthylpyridine-3-yl-méthanethiq7-6d-/l-(R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabi-cyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
OH
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co2q ch3 CO, Et LAH /Wv
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CD.YD.MdC.CH. - 160 - SY-1735A
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W^CH3 2)te0H
HCl 14 1!
MT«V
2-Méthyl-3-mercaptométhylpyridine
On prépare 1 ' ester 12^ comme décrit dans J. Org. Chem., 21, 800 (1956). On ajoute goutte à goutte une solution de 6,23 g (38 millimoles) de l'ester _12 dans 15 ml de tétrahydrofuranne en 15 minutes à une suspension refroidie à 0°C de 2,86 g d'iiydrure de lithium-aluminium dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite le mélange à 0°C pendant 60 minutes, puis on y ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle. On sépare par filtration le précipité qu'on lave au chlorure d'ammonium aqueux saturé. On sèche la couche organique sur du MgSOA, on la filtre et on 1 ' évapore sous vide pour obtenir 3,2 g (rendement de 70%) de l'hydroxyméthyl-pyridine 33 sous la forme d'une huile jaune.
RMN (CDCI3 ) du composé 13 0: 2,46 (3H, s), 4,73 (2H, s), 5,1 (1H, large), 7,2 (1H, dd, J=8Hz), 7,8 (1H, dd, J=8Hz, J=lHz) et 8,3 (1H, dd, J=7Hz, J=lHz).
On ajoute goutte à goutte une solution de 3,2 g (26 millimoles) de l'alcool 33 dans 10 ml de chlorure de méthylène en 15 minutes . en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à 0°C de 4 ml de
CD.YD.MdC.CH. - 161 - SY-1735A
chlorure de thionyle dans 10 ml de chlorure de méthylène. On retire le bain réfrigérant et on agite le mélange de réaction pendant 3 heures à la température ambiante. On chasse tous les solvants sous vide pour obtenir le composé 14_ sous la forme d'un solide brun qu’on utilise au stade suivant sans autre purification. On dissout le solide brun brut dans 30 ml d'éthanol absolu. On ajoute ensuite 2,5 g (32 millimoles) de thiourée et on chauffe le mélange à 65-70°C pendant 18 heures. On refroidit le mélange jusqu'à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu ' on lave à 1 ' éthanol ( 20 ml ) et à 1 ' éther (50 ml) pour obtenir 30 g du sel d'isothiouronium. On dissout ce sel dans 10 ml d'eau et on y ajoute, sous azote, une solution de 640 mg (16 millimoles) d'hydroxyde de sodium dans 10 ml d'eau. On chauffe le mélange de réaction à 100°C pendant 2 minutes, puis on le refroidit à 0°C, on l'ajuste à pH 6,0 avec de l'acide acétique et on l'extrait au chloroforme (2x35 ml). Par évaporation du chloroforme séché (MgS04.), on obtient 941 mg (rendement de 46%) du thiol ]J> qui est une huile jaune.
RMN (C0C13) du thiol 3^6: 1,8 (1H, t) , 2,60 (3H, s), 3,73 (2H, d, J=10Hz), 7,13 (1H, dd, J=8Hz), 7, 57 (1H, dd, J=8Hz) et 8,43 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz).
0H ^ I I \=0 01^(0(^2 co2p«b hS-0 5 15 l3
CD.YD.MdC.CH. - 162 - SY-1735A
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CÔ2pNB * Ί6 3-(2-Méthylpyridine-3-yl-méthanethio)-6o(-/I- (R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle
On ajoute 0,86 ml (4,80 millimoles) de diiso-propylétbylamine, puis une solution de 1,17 g (4,37 millimoles) de chlorophosphate de diphényle dans 3 ml d‘acétonitrile, en atmosphère d'azote, à une solution refroidie à 0°C de 1,52 g (4,37 millimoles) de la cétone intermédiaire dans 5 ml d'acétonitrile. On agite la solution résultante pendant 30 minutes à 0°C pour obtenir le 3-diphénylphosphoryoxy)-6ol-/l-(R)-hy-droxyêthyl7-7-oxo-l-azabicyclo(3.2.0)hept-2-ène-2-car-boxylate de p-nitrobenzyle. On ajoute à cette solution une solution de 0,86 ml (4,80 millimoles) de diisopro-pyléthylamine dans 2 ml d ' acétonitrile, puis une solution de 940 mg (6,76 millimoles) du thiol 15^ dans 2 ml d'acétonitrile. On agite le mélange de réaction pendant 60 minutes à 0°C. On recueille par filtration le précipité qu'on lave à l'éther (30 ml) pour obtenir 1,12 g (rendement de 55%) du composé recherché qui est un solide jaune pâle, P.F. 186-188eC (décomposition).
RMN (DMSO-d6)6: 1,20 (3H, d, J=7Hz), 2,60 (3H, s), 3,40 (2H, m), 4,16 (2H, m), 4,32 (2H, s), 5,16 (1H, d,
CD.YD.MdC.CH. - 163 - SY-1735A
J=5Hz), 5,44 (2H, q, J=14Hz), 7,32 (2H, ni), 7,8 (2H, d, J=8Hz), 8,36 (2H, d, J=8Hz) et 8,48 (1H, dd, J=5,5Hz, 1,5Hz).
IR (KBr)i^max : 3500, 1770 et 1750 cm-l.
Analyse pour C23H24N306S
Calculé : C, 58,83, H, 4,94, N, 8,94, S, 6,83%
Trouvé : C, 58,63, H, 4,99, N, 9,06, S, 6,58%.
OH
[ΖΪ^/^Λ DL0S0„F
^1 Y^l - CO,PNB II J CH3 16
CD.YD.MdC.CH. - 164 - SY-1735A
OH
1 1 0 C02pNB CH3
FS03G
17
Pd/C,H2 OH v CO© cîSk 2 LH3 X® 18 013 3- ( 2-Méthyl-N-méthylpyridine-3-yl-méthanethio ) -6<*~ /1- ( R) -hydroxyéthy377-7-oxo-l-azabicyclo (3.2.0 )hept-2-ène-2-carboxylate
On ajoute goutte à goutte à 10°C 0,5 ml (6,18 millimoles) de fluorosulfonate de méthyle en 10 minutes à une solution de 697 mg (1,19 millimole) du composé 16^ dans 100 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange de réaction pendant 2,5 heures à la température ambiante. On recueille par filtration le précipité qu'on lave avec 30 ml de chlorure de méthylène pour obtenir 777 mg (90%) de la pyridine quater-
CD.YD.MdC.CH. - 165 - SY-1735A
nisêe 17_ qui est un solide jaune.
RMN (C0C13) du composé Γ7 <5 : 1,20 (3H, d, J=7Hz), 2,82 (3H, s), 4,36 (3H, s), 4,16 (2H, m), 4,60 (2H, s) 5,20 (1H, m), 5,42 (2H, q, J=14Hz), 7,80 (2H, d, J=8Hz), 8,04 (1H, dd, J=7Hz, 6,5Hz) , 8,32 (2H, d, J=8Hz), 8,64 (1H, d, J=7,5Hz) et 9,08 (1H, d, J=7,5Hz)).
IR (KBr)Vmax : 3500 et 1765 cm-1.
Analyse pour C24H26FN309S
Calculé ; C, 48,91, H, 4,55, N, 7,23, S, 11,04% Trouvé î C, 49,39, H, 3,97, N, 7,20, S, 10,98%.
On ajoute 80 ml d'une solution tampon de pH 7,0, puis 800 mg de charbon palladié à 10% à une solution de 1,10 g (1,88 millimole) du composé 17_ dans 80 ml de tétrahydrofuranne et 80 ml d'éther. On hydrogène le mélange dans un appareil à secousses de Parr pendant 40 minutes sous 207 kPa. On filtre le mélange sur une couche de CELITE et on lave le catalyseur à l'eau (2x10 ml). On extrait le mélange de filtrat et des eaux de lavage à l'éther (2x100 ml) et on le lyophilise pour obtenir une poudre jaune qu'on purifie par chromatographie sur une colonne HP-20 qu'on élue avec de l'eau, puis avec 5% d ' acétonitrile dans de l'eau. On vérifie chaque fraction de 15 ml par chromatographie liquide sous haute pression et on rassemble les fractions ayant une absorption dans l'ultraviolet à ^max 300 nm, puis on les lyophilise pour obtenir 614 mg (rendement de 42%) du composé recherché se présentant sous la forme d'une poudre légèrement jaune.
RMN (D20)6 : 1,28 (3H, d, J=7Hz), 2,86 (3H, s), 3,20 (2H, dd, J=10Hz, 3,5Hz), 3,42 (1H, dd, J=5,4Hz, 3,5Hz), 4,20 (3H, m), 4,32 (3H, s), 4,35 (2H, s), 9,88 (1H, dd, J=7,2Hz, 6,5Hz), 8,5 (1H, d, J=8Hz) et 8,70 (1H, d, J=8Hz).
IR (KBr)Vmax : 3400, 1760 et 1590 cm-1. υνλπκιχ (H2°) ** 298 nm (£=8391).
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Analyse pour C17H2oN2C>3S.H20
Calculé : C, 55,73, H, 5,46, N, 7,65, S, 8,74%
Trouvé : C, 55,50, H, 6,05, N, 7,74, S, 8,68%. EXEMPLE 15.-
Préparation du 3-/4~(N,N-diméthyl-l, 2, 3-triazolium)-méthylthiô7-6c(-^l-(R)-hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo- (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
OH
X b ? C02® ^Ά:η3
A. Préparation de l'isomère A
fH H
ÎSAc a) MeOTf Af_A\ fe b) Aq. MaOH \ pi \- \ c)» h o^Hcoe if V A|L\ « L°
Me 1 V-°P (οψ) 2
u C02PNB
d) H2/Pd-C
On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (0,58 ml, 5,16 millimoles) à une solution glacée et agitée de 4-(mêthanethiolacétate)-l-méthyl-1,2,3-triazole (590 mg, 3,52 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec ( 2 ml ), en atmosphère d'azote. Arès 0,5 heure, on retire le bain réfrigérant et après 1 heure on chasse le solvant à la trompe. On
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dissout l'huile résiduelle dans quelques ml d'eau et on refroidit cette solution au bain de glace. On ajoute ensuite une solution froide d'hydroxyde de sodium (305 mg, 7,59 millimoles) dans quelques ml d'eau et on agite le mélange de réaction pendant 0,75 heure. On dilue la solution jusqu'à 25 ml avec de l'eau et on ajuste le pH à 7,5 par addition d'hydrogênophosphate de sodium monohydraté solide. On ajoute ensuite 14 ml de cette solution (environ 1,9 millimole du triazolium-thiol) à une solution glacée et agitée du phosphate d'ênol (1,0 g, 1,72 millimole) dans du tétrahydro-furanne (10 ml). On agite le mélange pendant 0,75 heure (une certaine quantité de matière cristalline, probablement du Na2HP04> se dépose pendant cette réaction). On verse la suspension dans un autoclave avec un peu de tétrahydrofuranne (20 ml) et d'eau (20 ml). On ajoute de l'éther (30 ml) et du charbon palladié à 10% (1,0 g), puis on hydrogène le mélange pendant 1 heure (276 kPa). On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2x5 ml). On filtre le mélange des phases aqueuses et on concentre le filtrat sous vide poussé (environ 0,5 mm, soit 67 Pa, 90 minutes). On chromatographie ensuite la solution jaune (colonne à inversion de phase sous pression moyenne, 35x90 mm, H2O comme éluant) pour obtenir, après lyophilisation, 395 mg du carbapénème faiblement contaminé par un peu de substance inorganique. On le purifie par chromatographie liquide sous haute pression (colonne de 10x300 mm Waters Microbon-dapack C-18, à injections multiples, en prenant de l'eau comme éluant) pour obtenir 310 mg (57%) de l'isomère A sous la forme d'une poudre de couleur tan. RMNH1 (D20)5 : 1,23 (3H, d, J=6,4Hz), 3,10 (2H, d, J=9,1Hz), 3,24 (1H, q, J=2,7Hz, 6,1Hz), 4,03-4,71 (10H, m) et 8,46 (1H, s).
IR (Nujol) : 1760 cm-1.
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UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,05) λmax : 296 nm (£=7500).
B. Préparation de l'isomère B et de l'isomère C
a) MeOTf SAc ^ b) aq. NaOH χ
La ^ *
O"“ ALiU
ΙΑ λ-°νοφ> (tentative β
structure) C02PNB
d) H2/Pd-C OH
V h ? I \—S .Me -
Jr-H // T>^ 2
0 Λο/ V
On ajoute goutte à goutte du trifluoromêthane-sulfonate de méthyle (1,60 ml, 14,0 millimoles) à une solution glacée de 4-(méthanethiolacétate)-2-méthyl-1,2,3-triazole (1,20 g, 7,02 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (6 ml) sous azote. On laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 16 heures. On ajoute un supplément de trifluoromêthanesulfonate de méthyle (0,40 ml, 3,56 millimoles) et après 3 heures à la température ambiante, on chasse le solvant à la trompe. On triture l'huile résiduelle avec de l'éther et on dissout la gomme résultante dans de l'eau (5 ml) . On refroidit la solution au bain de glace et on y ajoute
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une solution d'hydroxyde de sodium (844 mgf 21#1 millimoles) dans de l'eau (5 ml). Après 0,75 heure d'agitation# on dilue la solution à 60 ml avec de l'eau et on ajuste le pH à 8 par addition de dihydrogênophos-phate de potassium solide. On ajoute ensuite 40 ml de cette solution (environ 4,7 millimoles d'un mélange de triazolium-thiols isomères) à une solution agitée et glacée du phosphate d'énol (2#00 g, 3,45 millimoles) dans du têtrahydrofuranne (60 ml). On agite le mélange au bain de glace pendant 0# 5 heure, puis on le transfère dans un autoclave contenant une suspension de charbon palladié à 10% (2,00 g) dans de l'éther (60 ml). On hydrogène le mélange (276 kPa) pendant 1 heure. On sépare la phase organique et on la lave à l'eau (2x10 ml). On filtre le mélange des phases aqueuses et on concentre le filtrat sous vide poussé (environ 0,5 mm, 67 Pa, 1,5 heure). On chromatographie la solution restante (colonne à inversion de phase sous pression moyenne, 45x130 mm, H2O comme êluant) pour obtenir, après lyophilisation, 595 mg d'un mélange de carbapénèmes isomères contaminés par une petite quantité de substance inorganique. On les sépare et on les purifie par chromatographie liquide sous haute pression (colonne de 10x300 mm Waters Microbondapack C-18, à \ injections multiples, eau comme éluant) pour obtenir dans l'ordre d'élution :
Isomère B, 153 mg (13%); RMNHl (D20) S : 1,23 (3H, d, J=6,4Hz), 3,12 (2H, q, J=l,4Hz, 8,9Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7Hz, 6,0Hz), 4,07- 4,68 (10H, m) et 8,19 (1H, s).
IR (Nujol) : 1755 cm-!.
UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,05)\max : 296 nm (€ =6700).
Isomère C, 284 mg (24%).
BMNH1 (D20)<5 ï 1,23 (3H, d, J=6,4Hz), 3,15 (2H, q,
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J=3,7Hz, 9,0Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6Hz, 6,0Hz), 3,95- 4,65 (10H, m) et 8,62 (1H, s).
IR (Nujol) : 1750 cm-1.
UV (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,05)Xmax : 298 nm (6=7600).
EXEMPLE 16.- (5R,6S)-6-(lR-hydroxyéthyl)3-(2-méthyl-l,2,3-thia-.diazolium-4-yl-méthylthio)-7-oxo-l-azabicyclo- (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate
OH
J— 5 ]Γ \θ 0 “3 A. 1,2,3-Thiadiazol-4-yl-carboxylate d'éthyle C.D. Hurd et R.I. Mori, J. Am. Chem. Soc., 77, 5359 (1955) ? ï ^NHCOEt — , Œt X —^ 0
On agite à 23°C pendant 3 heures et on chauffe à 70°C pendant 20 minutes une solution d'e<-N-car-bêthoxyhydrazonopropionate d'éthyle (31,2 g, 0,154 mole) dans du chlorure de thionyle (80 ml). On évapore le chlorure de thionyle et on triture le résidu dans l'hexane (4x30 ml). On dissout le solide rouge dans du dichlorométhane (150 ml) et on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau. Après séchage sur du Na2S04, on con
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centre la solution jusqu'à cristallisation du composé. Après repos à 23°C pendant quelque temps, on recueille les cristaux par filtration : 16,8 g, P.F. 86°C, 69%. On concentre le filtrat et on le purifie par chromatographie sur une colonne de gel de silice qu'on élue au dichloromêthane pour obtenir 3,17 g, P.F. 86°C, 13%.
IR (KBr)î^max : 1720 (ester) cm-1.
RMNHl (CDC13) S : 1,52 (3H, t, J=7,lHz, CH3CH2O), 4,57 (2H, q, J=7,lHz, CH3CH2O) et 9,47 (1H, s, H de thia- diazole).
E. 1,2,3-Thiadiazol-4-yl-méthanol S.I. Ramsby, S.O. Ögren, S.B. Ross et N.E. Stjernström, Acta Pharm. Succica., 10, 285-96 (1973); C.A., 79, 137052W (1973).
O 0
On ajoute peu à peu de l'hydrure de lithium-aluminium (2,47 g, 65 millimoles) en 1 heure à une suspension de 1,2,3-thiadiazol-4-yl-carboxylate d'éthyle (18,35 g, 116 millimoles) dans de l'éther (400 ml). On agite le mélange de réaction à 23°C pendant 7 heures et on y ajoute de l'hydrure de lithium-aluminium (2,47 g, 65 millimoles). On poursuit l'agitation pendant 24 heures avant d'ajouter successivement de l'eau (7 ml), une solution d'hydroxyde de sodium à 15% (7 ml) et de l'eau (21 ml). Après 15 minutes d'agitation, on décante la solution éthérée et on extrait la gomme à l'éther (5x100 ml). On combine les extraits éthérés, on les sèche (MgS04) et on les concentre (5,4 g). On purifie le composé brut sur une colonne de gel de silice (120 g, 4x16 cm) qu'on élue à l'éther
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pour recueillir 1/3 g (7%) de 1,2,3-thiadiazol-4-yl-carboxylate d'éthyle et 2,45 g (18%) de 1,2,3-thiadiazol-4-yl-méthanol.
IR (film)t?max : 3380 (OH) cm-1 · RMNHl (CDC13) S : 2,31 (1H, s, OH), 5,22 (2H, s, CH20) et 8,50 (1H, s, H de thiadiazole).
C. Méthanesulfonate du 1,2,3-thiadiazol-4-yl-méthanol ^CH?OH CH OMs rt —^—► ΐy
On refroidit à 5°C en atmosphère d'azote une solution de 1,2,3-thiadiazol-4-yl-mêthanol (0,75 g, 5,6 millimoles) dans du dichloromêthane (20 ml) et on y ajoute de la triéthylamine (1,018 ml, 7,3 millimoles) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,565 ml, 7,3 millimoles). Après 15 minutes, on retire le bain de glace et on agite le mélange de réaction pendant 2 heures. On lave la solution avec de l'acide chlorhydrique IN (2x2 ml) et avec de l’eau, on la sèche (MgS04 + MgO) et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie (colonne de gel de silice 1,5x21 cm) avec élution à l'éther pour obtenir 0,90 g (71%) de mêthane-sulfonate du 1,2,3-thiadiazol-4-yl-méthanol.
IR (film)APmax î 1350 (S02) cm“!, 1172 (S02) cm“1.
RMNH1 (CDCI3) <S : 3,09 ( 3H, s, CH3), 5,75 (2H, s, CH2) et 8,72 (1H, s, H de thiadiazole).
ÜV (CH2C12^ max : 251 nm (8=1990).
Analyse pour C6H6N203S
Calculé : C, 24,73, H, 3,11, N, 14,42, S, 33,02%
Trouvé : C, 24,78, H, 3,09, N, 14,66, S, 31,94%, ainsi que 0,13 g (19%) d'éther di-(l,2,3-thiadiazol-4-yl-méthylique,
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IR (film)’tfmaxt 1272, 1242, 1200, 986, 805 et 728 em“l, RMNHl (CDC13) (5: 5,16 (4H, s, CH2) · 8,42 (2H, s, H de thiadiazole).
D. 4-Acétylthiométhyl-l,2,3-thiadiazole
_/CH OMs p P
n , rfA>
E
On ajoute une solution aqueuse (2 ml) de thiolacétate de sodium /préparé à partir d'acide thiolacétique (0,38 ml, 5,3 millimoles) et de bicarbonate de sodium (0,445 g, 5,3 millimolesjj à une solution de méthanesulfonate du 1,2,3-thiadiazol-4-yl-méthanol (0,90 g, 4,6 millimoles) dans du tétrahydro-furanne (9 ml). On agite le mélange résultant à 23°C pendant 1 heure et on le dilue à l'éther (75 ml). On lave la solution organique à l'eau (3x3 ml) et on la sèche (MgS04), puis on la concentre. On purifie le mélange brut par chromatographie (colonne de gel de silice : 1,4x19 cm) avec êlution au moyen de 50% d'éther dans de l'hexane pour obtenir 0,60 g (75%) du composé.
IR (film)Vmax: 1675 (C=0) cm-1, RMNH1 (CDC13)<5: 2,37 (3H, s, CH3) , 4,58 ( 2H, s, CH2) et 8,44 (1H, s, H de thiadiazole).
Analyse pour C5H6N2OS2
Calculé : C, 34,47, H, 3,47, N, 16,08, S, 36,80%
Trouvé : C, 34,48, H, 3,83, N, 16,28, S, 36,80%.
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E. Trifluorométhanesulfonate de 4-acétylthiométhyl- 2-méthyl-l, 2, 3-thiadiazolium et trifluorométhanesulfonate de 4-acétylthiométhyl-3-méthyl-l, 2, 3-thiadiazolium chsEch K —z'' 2 3 CF SO Me Ç> ? CH SCCK \ _/ C~£CCh
i-\ -. . „K
/’Vg/ cf3so3 ^ λ 3
On ajoute quelques cristaux des composés annoncés et du trifluorométhanesulfonate (0,407 ml, 3,6 millimoles) en 5 minutes à une solution de 4-acêtylthiomêthyl-1, 2,3-thiadiazole (0,60 g, 3,44 millimoles) dans un mélange d'éther (4 ml) et de dichloro-méthane (0,4 ml). On agite le mélange de réaction à 23°C en atmosphère d'azote pendant 6 heures. On filtre le solide blanc qui est un mélange des deux composés recherchés et on le lave à l'éther de manière à obtenir 1,5 g (90%).
IR (KBr)"^max: 1675 (C=0) cm-1, RMNHl (DMS0-d6) <5 : 2,43 ( 3H, s, CH3COS), 3,33 (s, CH3 sur N-3), 4,57 (s, CH3 sur N-2), 4,66 (2H, s, CH2),
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9,55 (H sur N-2 de thiadiazolium) et 9,66 (H sur N-3 de thiadiazolium).
Analyse pour C7H9N2O4S3F3
Calculé î C, 20,27, H, 2,38, N, 9,45, S, 32,46% Trouvé : C, 24,61, H, 2,57, N, 8,47, S, 28,21%.
F. Trifluorométhanesulfonate de 4-mercaptométhyl- 2-méthyl-l,2,3-thiadiazolium et trifluorométhane-sulfonate de 4-mercaptométhyl-3-méthyl-l, 2, 3-thiadiazolium £3L sEch ..
-HC1-—-* CF SO.' CF SO ” 15 0 3 3
On chauffe à 65°C en atmosphère d'azote pendant 1,75 heure une solution d'un mélange de tri-fluorométhanesulfonate de 4-acétylthiométhyl-2-mêthyl-1,2,3-thiadiazolium et de trifluorométhanesulfonate de 4-acêtylthiométhyl-3-mêthyl-l,2,3-thiadiazolium (1,05 g, 3,1 millimoles) dans de l'acide chlorhydrique 6N (10 ml). On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir 0,91 g d'un sirop jaune. On utilise ce composé au stade suivant sans purification.
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G. (5R,6S)-6-(lR-hydroxyéthyl)-3-(2-méthyl-l, 2,3- thiadiazolium-4-yl-méthylthio ) -7-oxo-l-azabicyclo-/3.2.Çj7hept-2-ène-2-carboxylate ? * : - A,—T-\ Ç aV°3 . “ 0 N, pB 7,2
CODPNB
OH
X ^ 10% Pd/C ^ "1-r-“\
Ether, THF/ A/' /~K\W
HO 1 . <L J·-* 2 coo s A une solution refroidie à 5°C de (5R,6S)-6-( lR-hydroxyéthyl ) -3-(diphénylphosphono)-7-oxo-l-azabi-cyclo(2.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate de p-nitrobenzyle (1,7 g, 2,92 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (10 ml), on ajoute une solution d'un mélange brut de trifluorométhanesulfonate de 4-mercaptométhyl-2-méthyl-1,2,3-tîiiadiazolium et de trifluorométhanesulfonate de 4-mercaptométhyl-3-mêthyl-l,2,3-thiadiazolium (0,9 g) dans un mélange de tampon au phosphate (pH 7,2, 0,3M, 15 ml) et de tétrahydrofuranne (5 ml). On agite le mélange de réaction pendant 1 heure et on maintient le pH à 7,2 avec une solution d'hydroxyde de sodium 2N. On poursuit l'agitation pendant 1 heure avant d'ajouter de l'éther (50 ml) et du charbon palladié à 10% (1 g). On hydrogène le mélange résultant à 23°C pendant 2 heures sous 310 kPa et on le filtre sur une couche de CELITE. On sépare la phase organique qu'on dilue à l'éther (50 ml) et au tampon au phosphate (pH 7,2, 0,3M, 20 ml), puis on l'hydrogène (2 g de charbon palladié à
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10%) pendant 2 heures sous 345 kPa. On combine les phases aqueuses (de la première hydrogénolyse et de la seconde), on les lave à l'éther et on les purifie par chromatographie sur PrepPah 500-C/18 qu'on élue à l'eau de manière à recueillir 0,22 g de substance brute. On repurifie celle-ci par chromatographie liquide sous haute pression avec élution à l'eau de manière à recueillir 40 mg (4%) du composé recherché après lyophilisation.
IR (KBr)l^max: 3400 (large, OH), 1745 (C=0 de^/3 -lactame), 1580 (carboxylate) cm-1, RMNHl (D20) £: 1,23 (3H, d, J=6,3Hz, CH3CHOH) , 3,04, 3,05, 3,16 (2H, ni, H-4), 3,38 (1H, ~dd, J=2,8Hz, J=6,0Hz, H-6), 3,9-4,6 (2H, m, H-5, CH3CHOH), 4,51, 4,53 (2"s" , SCH2), 4,61 (s, N+CH3)· UV (H20)^Xmax î 224 (fc‘4345), 262 (64980), 296 (£6885). /oç^23 18° (c = 0,18, H20) ; = 9,8 heures (mesure à une concentration de 10“4 dans du tampon au phosphate de pH 7,4 à 36,8°C).
EXEMPLE 17.- 3-/5-(l-Carboxylatométhyl-3-méthyl-l,2,3-triazolium)-méthanethio7-6c(-£i- ( R) -hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicy-clo/3.2.Ç^hept-2-ène-2-carboxylate de potassium.
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On ajoute de l'hydrure de lithium-aluminium (2,83 g, 70,9 millimoles) peu à peu à une suspension agitée d1 acide 1-mêthyl-l,2,3-triazole-4-carboxylique (9,00 g, 70,9 millimoles) (voir C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, JL3, 888) dans du tétrahydrofuranne sec (200 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 15 heures, puis on y ajoute prudemment par aliquotes d'environ 1 ml, une solution aqueuse à 20% d'hydroxyde de sodium (20 ml). On filtre la suspension granulaire résultante et on lave le solide avec un supplément de tétrahydrofuranne (5x75 ml). On sèche le mélange des solutions dans le tétrahydrofuranne (MgS04) et on en chasse le solvant. On soumet l'huile jaune résiduelle à la chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (90x35 mm) /fractions de 100 ml d'hexane, mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1:1) et (1:3) et enfin mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (9:1) comme éluant7· On obtient ainsi le 4-hydroxyméthyl-l-méthyl-1,2,3-triazole (3,18 g, 40%) qui est une huile incolore : RMNH1 (CDC13) 6 4,07 (3H, s), 4,73 (2H, d) , 7,52 (1H, s); IR (pur) 3320 cm~i.
On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthane s ulf onyle (3,82 ml, 49,6 millimoles) à une solution agitée et glacée de l'alcool (4,67 ml, 41,3 millimoles) et de triéthylamine (7,47 ml, 53,7 millimoles) dans du chlorure de méthylène (20 ml). Après 0,5 heure, on chasse le solvant et on reprend le solide résiduel dans de 1'acétonitrile (30 ml). On ajoute ensuite du thiolacétate de potassium (7,06 g, 62,0 millimoles) et on agite la suspension à la température ambiante pendant 3 heures. On ajoute un supplément de thiolacétate de potassium (3,0 g, 26,3 millimoles) et on agite la suspension pendant encore 16 heu
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res. On concentre la suspension foncée ensuite et on y ajoute de l'eau (10 ml). On extrait le mélange au chlorure de méthylène (5x40 ml). On sèche les extraits combinés (MgS04) et on en chasse le solvant. On soumet l'huile résiduelle à la chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice (90x36 ml) /hexane puis mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (1:1) comme éluant7· On obtient ainsi le 4-(méthanethiolacétate)-1-méthyl-1,2,3-triazole (5,95 g, 84%) sous la forme d'un solide légèrement rosé : RMNHl (CDC13) 6 2,40 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,20 (2H, s), 7,53 (1H, s)? IR (Nujol) 1675cm“l.
On chauffe à 60°C et pendant 90 heures en atmosphère d'azote une solution du triazole (1,00 g, 5,85 millimoles) et de bromoacétate d'éthyle (1,48 ml, 13,3 millimoles) dans de 1'acétonitrile sec (10 ml). On chasse le solvant et on triture l'huile résiduelle dans de l'éther (4x25 ml) pour laisser subsister du bromure de l-méthyl-3-(éthylcarboxymêthyl)-4-mêthanethiolacé-tate-1,2,3-triazolium sous la forme d'une gomme brunâtre qu'on utilise directement.
On ajoute une solution froide de KOH (0,66 g, 12 millimoles) dans de l'eau (5 ml) à une solution glacée et agitée du bromure de triazolium dans de l'eau (20 ml). Après 20 minutes, on dilue le mélange à 35 ml et on ajoute suffisamment de dihydrogénophosphate de potassium solide pour amener le pH de la solution à 8,0. On ajoute cette solution à une solution agitée et glacée du phosphate d'énol dans du tétrahydrofuranne (35 ml). Après 0,5 heure, on transfère cette solution dans un autoclave contenant de l'éther (35 ml) et du charbon palladié à 10% (1,5 g). On hydrogène le mélange pendant 55 minutes sous 276 kPa. On sépare ensuite la phase organique et on la lave à l'eau (2x5 ml). On
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filtre le mélange des phases aqueuses et on concentre le filtrat sous vide poussé. On chromatographie le résidu sur une colonne à inversion de phase (35x120 mm) qu'on élue à l'eau. Par lyophilisation des fractions contenant du carbapénème, on obtient 1,20 g d'un solide vert. On rechromatogaphie celui-ci sur l'appareil de chromatographie liquide sous haute pression Waters Prep. 500 HPLC (colonne PrepPAk-500/Ci8) en utilisant 2% d'acétonitrile dans de l'eau comme éluant. On combine les fractions contenant le carbapénème et on les lyophilise. On rechromatographie le résidu dans un appareil de chromatographie liquide sous haute pression (colonne de 10x300 mm Waters Microbondapack C-18) avec élution à l'eau pour recueillir, après lyophilisation, le composé recherché pur (190 mg, 17%) qui se présente sous la forme d'un solide jaune pâle.
RMNHl (D20) 6 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,07 (2H, d, J=9 Hz), 3,38 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz) 4,02-4,30 ( 3H, m), 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, s), 8,52 (1H, s); IR (Nujol) 1750 cm-1,· UV (tampon au phosphate, pH7,4)Xmax 296 nm (*-=7,520). EXEMPLE 18.- 3-/4-(l-Carboxylatométhyl-3-méthyl-l,2,3-triazolium)-méthanethiolJ-6c(-/l- ( R) -hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicy-clo/3.2.Ô7hept-2-ène-2-carboxylate de potassium.
OH
n)-£/ï\ ^ a © γ 2 L 0 ^c02
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Γ HOC v HOC-= N- CO„£t __w Π-/ ' ç ^
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On agite à la température ambiante un mélange d'azidoacétate d'éthyle (30,0 g, 0,23 mole) et d'acide propiolique (14,3 ml, 0,23 mole) dans du toluène (75 ml). La réaction reste modérément exothermique pendant 90 minutes, au terme desquelles elle devient vivement exothermique, ce qui rend nécessaire un refroidissement à l'aide d'un bain de glace. Après ce dégagement de chaleur, on chauffe le mélange de réaction au reflux pendant 0,5 heure. Après refroidissement au bain de glace, on recueille par filtration une matière cristalline qu'on lave avec un peu de toluène. La matière brute ainsi recueillie (33,3 g, 72%) consiste en un seul isomère qui est probablement l'acide l-(éthylcarboxyméthyl)-l, 2, 3-triazole-4-carbo-xylique, d'après une analogie avec un travail antérieur (voir C. Pederson, Acta Chem. Scand., 1959, 13^, 888. (rmNh! (DMSO-dg) 6 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 5,42 (2H, s), 8,67 ( 1H, 3)j.
On ajoute une solution de l'acide carboxylique (5,00 g, 25,1 millimoles) et de triéthylamine (3,68 ml, 26,4 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml) à une solution agitée et glacée de chlorofor-miate d'éthyle (2,52 ml, 26,4 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (50 ml). On agite la solution de couleur pourpre pendant 30 minutes, au terme desquelles on la lave à l'eau (10 ml), on la sèche (MgS04.) et on en chasse le solvant. On dissout l'anhydride mixte brut dans du tétrahydrofuranne (50 ml) et on l'ajoute lentement à une suspension glacée de boro-hydrure de sodium (0,72 g, 18,9 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (50 ml). Après 30 minutes d'agitation, on ajoute un supplément de borohydrure de sodium (0,30 g, 7,9 millimoles) et on laisse reposer le mélange de réaction au bain de glace pendant 1 heure. On ajoute ensuite de l'eau (5 ml) et après 10 minutes,
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on ajoute du HCl aqueux à 10% (3 ml). Au terme du dégagement de gaz, on ajoute du carbonate de potassium solide (2 g) sous agitation. On évapore la phase organique et on extrait la pâte blanche résiduelle avec un supplément de têtrahydrofuranne. On sèche les phases organiques combinées (MgS04) et on en chasse le solvant. Par chromatographie rapide sur une colonne de gel de silice qu'on dilue avec de l'hexane, des mélanges acétate d'éthyle et d'hexane et enfin de l'acétate d'éthyle, on obtient le l-(éthylcarboxyméthyl)-4-hydro-xyméthyl-1,2,3-triazole (2,04 g, 44%) sous la forme d'un solide cristallin.
RMNHl (CDC13) Ô 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 4,23 (2H, q, J=7 Hz), 4,75 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,73 (1H, s).
On ajoute goutte à goutte de 1'azodicarboxy-late de diisopropyle (4,11 ml, 20,8 millimoles) à une solution glacée de triphénylphosphine (5,47 g, 20,8 millimoles) dans du têtrahydrofuranne sec (100 ml) en atmosphère d'azote. Après 30 minutes, on ajoute sous azote à ce mélange une solution glacée de l'alcool (1,93 g, 10,4 millimoles) et d'acide thiolacétique (1,49 ml, 20,8 millimoles) dans du têtrahydrof uranne sec (50 ml). On laisse le mélange de réaction reposer pendant 2 heures au bain de glace, puis pendant encore 12 heures à la température ambiante, après quoi on en chasse le solvant. On soumet le mélange de réaction à la chromatographie rapide sur du gel de silice (40 g; élution avec des fractions de 100 ml d'hexane et de 5, 10, 15 ... 50% d'acétate d'éthyle dans l'hexane). On rassemble les fractions contenant le thiolacétate et on les rechromatographie sur du gel de silice (60 g) /élution avec des fractions de 200 ml d'hexane et de 5, 10, 15 et 20% d'acétate d'éthyle dans l'hexane puis de 22,5, 25, 27,5 ... 35% d'acétate d'éthyle dans l'hexane/. On obtient ainsi 1,24 g (49%) de l-(éthyl-
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carboxyméthyl)-4-méthanethiolacêtate-l, 2, 3-triazole sous la forme d’un solide cristallin.
/RMNHl S 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (1H, s), IR (Nujol), 1735, 1780 cm~lj, outre un supplément de 1,40 g de substance contaminée par de l'oxyde de triphênylphosphine.
On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (0,51 ml, 4,53 millimoles) à une solution agitée et glacée du triazole (1,00 g, 4,12 millimoles) dans du chlorure de méthylène sec (5 ml). On retire le bain de glace après 30 minutes et après encore 30 minutes, on chasse le solvant à la trompe. On met le solide blanc résiduel en suspension dans de l'eau (15 ml) et on agite le mélange qu'on refroidit au bain de glace. On y ajoute une solution de KOH (0,69 g, 12,4 millimoles) dans de l'eau (5 ml) et on agite le mélange de réaction pendant 1 heure. On le dilue ensuite à 30 ml avec de l'eau et on y ajoute du dihydrogênophosphate de potassium solide jusqu’à amener le pH à 8,0. On ajoute une fraction de cette solution (22 ml, environ 3,0 millimoles du thiolcarboxylate) à une solution agitée et glacée du phosphate d'ênol (1,60 g, 2,76 millimoles) dans du trétrahydrofuranne (30 ml). Après 30 minutes, on interrompt la réaction et on chasse le tétrahydrofuranne sous vide poussé. On chromatographie la solution jaune ensuite sur une colonne à inversion de phase (35x120 ml) qu’on élue à l'eau (300 ml) puis avec des aliquotes de 100 ml de 5, 10, 15 ... 30% d'acétonitrile dans de l'eau. Par lyophilisation des fractions appropriées, on obtient l'ester p-nitrobenzylique sous la forme d'un solide jaune (930 mg). On introduit celui-ci dans un autoclave contenant de l'éther (25 ml), du tétrahydrofuranne (25 ml) et du tampon au phosphate /25 ml, obtenu par
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dissolution de dihydrogénophosphate de potassium (1,36 g, 0,01 mole) dans de l'eau (100 ml) et ajustement du pH à 7,4 par addition de KOH aqueux à 45%7 et du charbon palladié à 10% (900 mg). On exécute l'hydrogénation sous 276 kPa pendant 1 heure, au terme de laquelle on sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2x5 ml). On filtre le mélange des phases aqueuses qu'on concentre ensuite sous vide poussé. On chromatographie la solution résiduelle sur une colonne à inversion de phase (35x120 mm) qu'on élue à l'eau. On combine les fractions contenant le carbapénème et on les lyophilise pour recueillir 1,21 g d'un solide verdâtre pâle. On purifie celui-ci par chromatographie liquide sous haute pression (colonne de 10x300 mm, Waters Microbondapack C-18, éluée à l'eau) pour obtenir 480 mg (41%) du composé recherché pur.
RMNHl (D20) 6 1,13 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,11 (2H, d, J=9 Hz), 3,37 (1H, q, J=3,0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, m), 5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s).
IR (Nujol) 1750 cm“1· ÜV (tampon au phosphate, pH 7,4)Amax 205 nm (£=7,810). EXEMPLE 19·- 3-/5-( 1,4-Diméthyl-l, 2,4-triazolium)méthanethig7-60(-/1-(R)-hydroxyéthyjJ-7-oxo-l-azabicyclo/3.2.o7hept-2-ène-2-carboxylate - 03 ; if Λ K '/ CÛ^
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A. l-Méthyl-5-méthanethiolacétate-l, 2,4-triazole /T“K, OH a) KsCl/KEt fj— N sA<= < v_y. -2—*- /V_y b) CH ÇSK/KEt V.K ^
I 3fc 3 I
On ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0/46 ml, 6,0 millimoles) à une solution glacée et agitée de l-méthyl-5-hydroxymêthyl- 1,2-4-triazole (R.G. Jones and C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 1938), (565 mg, 5,0 millimoles) et de triéthylamine (0,91 ml, 6,5 millimoles) dans du chlorure de méthylène (5 ml). Après 20 minutes, on ajoute un supplément de triéthylamine (1,05 ml, 7,5 millimoles), puis de l'acide thiolacétique (0,53 ml, 7,5 millimoles) et on poursuit l'agitation pendant 45 minutes. On dilue le mélange de réaction ensuite au chlorure de méthylène et on le lave à 1'eau. On extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène (3x5 ml) et on sèche le mélange des phases organiques (MgS04), puis on en chasse le solvant. La chromatographie sur colonne de gel de silice donne le 1-mêthyl- 5-mêthanethiolacétate-l,2,4-triazole pur (570 mg) sous la forme d'une huile jaune /en outre, on rechromatographie une fraction impure ( 200 mg) pour obtenir par chromatographie en couche mince préparative sur gel de silice encore 100 mg de composé pur (rendement total 85%27· RMNHl (CDC13) Ô 2,38 (3H, s), 3,90 (3H,s), 4,25 (3H, s), 7,80 (1H, s).
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B. 3-/5-(1,4-diméthyl-l,2,4-triazolium)-méthanethig7~ 60I-/I- (R) -hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo/3.2. q7~ hept-2-ène-2-carboxylate a) MeOTf
[î—» ZKc b) KaOH
/ \-J -OH-► r o Au p C0_PN3 2
d) H /Pâ-C
OH
TJ 9
1 p) ' ''-•N
CO ^ 2
On ajoute goutte à goutte du trifluorométhane-sulfonate de méthyle (1,20 ml, 10,7 millimoles) à une solution glacée de l-méthyl-5-mêthanethiolacêtate- 1,2,4-triazole (730 mg, 4,27 millimoles) dans du chlorure de méthylène (7 ml). On laisse le mélange de réaction se réchauffer lentement jusqu'à la température ambiante en 3 heures au terme desquelles on le concentre. On triture l’huile résiduelle dans de l'éther pour obtenir du trifluorométhanesulfonate de 1,4-diméthyl-5-mêthanethiolacétate-l, 2,4-triazolium brut (1,46 g) qu'on utilise directement.
On ajoute une solution d'hydroxyde de sodium (512 mg, 12,8 millimoles) dans de l'eau (5 ml) à une solution glacée du sel de triazolium (1,45 g, 4,36 millimoles) dans de l’eau (5 ml). Après 45 minutes, on dilue le mélange jusqu'à 25 ml avec de l’eau et on ajuste le pH à 7,6 au moyen de dihydrogénophosphate de potassium solide. On ajoute cette solution ensuite à
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une solution agitée et glacée du phosphate d'énol (2,00 g, 3,45 millimoles) dans du tétrahydrofuranne (25 ml). Après 30 minutes, on introduit le mélange de réaction dans un autoclave contenant de l'éther (40 ml) et du charbon palladié à 10% (2,0 g). On hydrogène le mélange (310 kPa) pendant 75 minutes. On dilue le mélange de réaction ensuite à l'éther (25 ml) et on le filtre. On sépare la phase organique qu'on lave à l'eau (2x5 ml). On lave le mélange des phases aqueuses à l’éther (3x25 ml), puis on le concentre sous vide. Par chromatographie sur colonne (à inversion de phase, 45x130 ml, élution à l'eau) puis lyophilisation des fractions contenant du carbapénème, on obtient 650 mg de composé brut. On rechromatographie celui-ci pour obtenir à 1'état de pureté le composé recherché (450 mg, 39%).
RMNH1 (D20) 0 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,19 (2H, q, J=2,6, 9,2 Hz), 3,45 (1H, q, J=2,8, 6,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,08-4,36 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=2,8 Hz), 8,71 (1H, s).
IR (Nujol) 1755 cm“1.
UV (tampon au phosphate, pH 7,4)Amax 294 nm (€=8,202); t^ (tampon au phosphate, pH 7,4, M=0,067, T=37ec) 9,1 h.
EXEMPLE 20.- (l'R,5R,6S)-3-/1,3-diméthyl-5-tétrazolium)-méthyl-thio7-6-(1-hydroxyéthyl)-7-oxo-l-azabicyclo^3. 2.07-hept-2-ène-2-carboxylate
OE
Λ-γΛ s-cB2-y Y3 C02w 3
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A. 5-Carbéthoxy-2-méthyltétrazole et 5-carbéthoxy-l- méthyltétrazole
CH » ν,^κ 0 N«*5*® P
i y-c°^ —s—» p >-< + l)^L· '<a -,>Λ *"<> -, 3 la. Méthylation par le diazométhane
On refroidit à 0°C une solution de 5-carbéthoxytétrazole (voir : D. ModerhacK, Chem. Ber.f 108, 887 (1975) (9,17 g, 64 millimoles) dans de l'éther éthylique (80 ml) (un mélange d'éthanol et d’éther conduit au même rapport entre les isomères) et on y ajoute goutte à goutte (15 minutes) une solution de diazométhane (3 g, 71 millimoles) dans de l'éther (200 ml) . On agite la solution jaune clair pendant 30 minutes et on détruit l'excès de diazométhane par addition d'acide acétique (1 ml). Par évaporation du solvant et distillation du résidu, on obtient une huile limpide, P.Eb. 95-100°C/0,5 torr (67 Pa); 9,64 g (96%). Le spectre de résonance magnétique nucléaire du proton indique qu'il s'agit d'un mélange des isomères 1-méthylé et 2-méthylé dans le rapport 6:4. La séparation des isomères est impossible par distillation et par chromatographie liquide sous haute pression.
IR (filnOOjnax: 1740 cm-1 (C=0 de l'ester).
RMNH1 (CDCI3) δ : 1,53 (3H, deux t chevauchants, J=7,0, CH2CH3), 4,46 et 4,53 (3H, 2s, CH3 de 1-méthyltêtrazole et de 2-méthyltétrazole dans le rapport 6:4, le radical méthyle de l'isomère 2 est situé dans le champ inférieur et correspond au produit mineur), 4,5 ppm (2H, deux q chevauchants, CH2CH3)·
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lb. 5-Carbéthoxy-2-méthyltétrazole
N^Nv K·^ CH I cüN
-|| \_CO Et + \ λ-CO Et-2^ f \ co Et K-V 2. 2 130°C i Γ 2 CB, CBf^· ·
On introduit un mélange de 5-carbéthoxy-2-méthyltétrazole et de 5-carbéthoxy-l-méthyltétrazole (0,252 g, 1,61 millimole, rapport des deux isomères lîl) dans de 11 iodométhane (0,5 ml) dans un tube en verre qu'on scelle et qu'on chauffe à 100°C pendant 15 heures et à 130°C pendant 6 heures. Par distillation du mélange de réaction, on obtient le composé recherché qui est une huile jaune clair : 0,139 g (55%); P.Eb. 95-100°C/0,5 torr (67 Pa) (température du bain d'air). IR (film)V?max : 1740 cm-1 (C=0 de l'ester).
RMNH1 (CDCI3) δ : 1,46 ( 3H, t, J=7,0, CHgCï^), 4,53 53H, s, CH3-2), 4,5 (2H, q, J=7,0, CH2CH3).
2. Méthylation par le sulfate de diméthyle
On ajoute du carbonate de potassium anhydre (1,38 g, 0,01 mole) et du sulfate de diméthyle (1,26 g, 0,01 mole) à une solution de 5-carbéthoxytétrazole (1,42 g, 0,01 mole) dans de l'acétone sec (20 ml). On chauffe le mélange au reflux pendant 12 heures. On sépare le carbonate par filtration et on évapore le solvant sous pression réduite. On dilue le résidu au dichlorométhane (30 ml), on le lave avec du bicarbonate de sodium saturé (10 ml) et de la saumure (10 ml), puis on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant et distillation sous vide, on obtient une huile limpide : 1,45 g (93%); P.Eb. 85- 110°C/0,5 torr (67 Pa). Le spectre RMNHl indique la présence des deux isomères dans le rapport 1:1.
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B. 5-Hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole
+ ^ ^ I
1. Par réduction du mélange d'esters
On refroidit à 0°C, un mélange de 5-carbéthoxy-l-méthyltétrazole et de 5-carbéthoxy-2-mêthyltétrazole (rapport 6:4) (7,60 g, 49 millimoles) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml) et on y ajoute du borohydrure de sodium (1,06 g, 49 millimoles) peu à peu en 15 minutes. On maintient le mélange à 10°C pendant encore 10 minutes, puis on l'agite à 20°C pendant 4 heures. On refroidit le mélange à 4°C et on détruit prudemment l'excès d'hydrure par addition de HCl 6N (pH 7 au terme du dégagement de gaz). On concentre le solvant sous vide et on dilue l'huile résiduelle au dichloromêthane (200-ml), on la lave à la saumure (10 ml) et on la sèche finalement sur du Na2S04· Par concentration du solvant et distillation du résidu sous vide, on obtient 1,83 g (33%) d'une huile limpide. Le spectre RMNH1 du produit indique qu'il consiste en 5-hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole.
2. Par réduction du 5-carbéthoxy-2-méthyltétrazole
On ajoute du borohydrure de lithium solide (19 mg, 0,87 millimole) à une solution de 5-carbéthoxy- 2-mêthyltétrazole (0,139 g, 0,89 millimole obtenu par isomérisation du mélange des esters à l'aide d'iodure de méthyle) dans du tétrahydrofuranne sec (1 ml) à 10°C. On réchauffe le mélange lentement jusqu'à la température ambiante et on l'agite pendant 4 heures. On détruit 1'excès de borohydrure par addition prudente de HCl 6N à 0°C (pH 7). On évapore le solvant et on dissout le résidu dans du dichloromêthane (25 ml), puis
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on sèche la solution sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant, on obtient le composé recherché qui est une huile limpide : 0,092 g (91%)? P.Eb. 90-120°C/0,5 torr (67 Pa) avec décomposition.
IR (film)Omax - 3350 cm-1 (large, OH); RMNHl (CDCI3) Ô: 4,4 (2H, s, CH3-2), 4,93 (2H, s, CH2~ 5).
C. 5-Acétylmercaptométhyl-2-méthyltétrazole
1) MsCl, Et^K
2) CH3C0SK ,
i ---— I
On ajoute du chlorure de méthanesulfonyle (1,47 g, 12,9 millimoles) puis de la triéthylamine (1,30 g, 12,9 millimoles) goutte à goutte en 5 minutes à une solution de 5-hydroxyméthyl-2-méthyltétrazole (1,83 g, 11,7 millimoles) dans du dichlorométhane sec (25 ml) à 0°C. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure, puis on y ajoute une solution de thioacétate de potassium (1,60 g, 14,0 millimoles) dans du N, N-dimêthylformamide sec (10 ml). On agite le gel résultant à 0°C pendant 3 heures. On dilue le mélange de réaction au dichlorométhane (200 ml), on le lave à la saumure (20 ml) et on le sèche sur du sulfate de sodium anhydre. Par évaporation du solvant sous vide et chromatographie de l'huile résultante sur du gel de silice (2x15 cm, êlution au dichlorométhane et au dichlorométhane-acétone 5%) on obtient le composé recherché qui est une huile limpide : 1,31 g (65%).
IR (film)l?max : 1696 cm“l (C=0 du thioester) .
RMNHl (CDCI3) S : 2,43 ( 3H, s, SAc), 4,36 (3H, s, 2- CH3)* 4,38 ppm (2H, s, 5-CH2).
CD.YD.MdC.CH. - 194 - SY-1735A
D. Trifluorométhanesulfonate de 5-mercaptométhyl-1, 3-diméthyltétrazolium
î' \ CH_SO CH
i y-rd2sKc —
/ 'K
CK3 /CE3 CF^EO^
Na OH ïv^. A 3
K Jk£))~cH2sH
» rv “ 3
On ajoute du trifluorométhanesulfonate de méthyle (0,76 g, 4,64 millimoles) à une solution de 5-acêtylmercaptométhyl-2-méthyltétrazole (0,400 g, 2,32 millimoles) dans du dichlorométhane sec (3 ml) et on agite la solution à 22°C pendant 16 heures. Par évaporation du solvant sous vide, on obtient une huile rouge. On dissout ce sel dans de l'eau désoxygénée froide (5 ml) et on y ajoute de l'hydroxyde de sodium 4M (0,8 ml, 3,2 millimoles). On agite le mélange à 0°C pendant 40 minutes, on le dilue à l'eau (7 ml) et on ajuste le pH à 7,3 avec du dihydrogénophosphate de potassium saturé. On conserve la solution limpide résultante sous azote et on l'utilise immédiatement au stade suivant.
CD.YD.MdC.CH. - 195 - SY-1735A
E. ( 1 ' R, 5R, 6S )-3-/1,3-diméthyl-5-tétrazolium)-méthyl-thiol7-6- ( 1-hydroxyéthyl )-7-oxo-l-azabicyclo- (3.2.0)hept-2-ène-2-carboxylate OH -- cri© , ra CF SO_
V O? (Οφ) + F\-CK.SK
COFKB
2 C,.3
OH
^X^-echXÔÎ 3 CO PNB 3 2 Θ CF SOU 3 3
OK
N / "3 H Pq/c ] î \ /f\\
—ï-► i-JX"ECB=XUJ
1 0 ch; CO^ 3 2
On refroidit à 0°C une solution du phosphate d'énol (0,915 g, 1,58 millimole) dans du tétrahydro-furanne (8 ml) et on y ajoute goutte à goutte, en 20 minutes, la solution du trifluorométhanesulfonate de 5-mercaptométhyl-l,3-diméthyltétrazolium (2,32 millimoles, préparé ci-dessus). Le pH du mélange de réaction est stable à 6,5 pendant toute l'addition. Après encore 20 minutes, on ajuste le pH de la solution à 7,0 avec du bicarbonate de sodium saturé. On introduit le mélange dans un autoclave d'hydrogénation, on le dilue au tétrahydrofuranne (10 ml), à l'éther (20 ml) et à la glace (10 g). On hydrogène le carbapênème sur du charbon actif palladié à 10% sous 310 kPa, tandis qu'on
CD.YD.MdC.CH. - 196 - SY-1735A
augmente lentement la température jusqu’à 22°C pour une durée de 90 minutes. On sépare le catalyseur par filtration et on le lave à l'eau froide (5 ml) et à l'éther (20 ml). On lave la phase aqueuse à l'éther (20 ml) et on la conserve sous vide pendant 20 minutes pour chasser les traces de solvant organique. Par chromatographie sur PrePak 500-C/18 et élution à l'eau, on obtient le composé recherché qui, après lyophilisation, est une poudre blanche : 0,266 g (49%).
fajQ3 +13° (c lr04, H20)* ÜV (H20, pH 7,4)Λ max : 294 nm (£ 7.500).
IR (KBr) \?max : 1755 (C=0 de Ji -lactame), 1600 cm”! (large, C=0 de carboxylate).
RMNHl (D20) Si 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CHOH), 3,0- 3,3 (2H, m, H-4), 3,42 (1H, dd, J=5,8, J=2,9, H-6), 4- 4,2 (2H, m, H-5 et CH3CHOH), 4,34 et 4,57 (2x3H, 2s, CH3-I et 3 du tétrazole), 4,49 et 4,51 (2H, 2s, CH2S). Le produit a une demi-vie de 10,5 heures à 37eC (concentration 10~4 m dans un tampon au phosphate d'un pH 7,4).
EXEMPLE 21.-
Autre procédé de préparation du 3-(N-méthylpyridine-2-yl-méthanethio )-60^-^1-(R )-hydroxyéthyj^-7-oxo-l-azabi-cyclo/3·2.Ô7hept-2-ène-2-carboxylate /— K—L © ®î CS · CO2 ch3 A.
^X^co2ch3 . + ^
CD.YD.MdC.CH. - 197 - SY-1735A
On introduit 4,0 moles (342 ml) d'acétoacêtate de méthyle et 8,0 moles (464,6 g) d'alcool allylique dans un ballon de 2000 ml muni d'un agitateur magnétique, d'une colonne de distillation de Vigreux, d'une enveloppe chauffante et d'une admission d'azote. On distille le mélange de réaction pendant 12 heures à 92°C. On ajoute 136 ml (2,0 moles) d'alcool allylique et on distille le mélange de réaction pendant 23 heures. On ajoute ensuite 136 ml (2,0 moles) d'alcool allylique et on distille le mélange de réaction pendant 16 heures. On distille enfin le mélange de réaction sous vide et on recueille le produit à 105-110°C/35 mm Hg (4,7 hPa). On obtient ainsi 414 g d'acétoacétate d'allyle (rendement de 73%).
B.
0 TsN, A ^r 2
On ajoute de l’azide de p-toluènesulfonyle (345,3 ml, 1,753 mole) en 1 heure à une solution d1acétoacétate d'allyle (226,5 g, 1,594 mole) dans 3000 ml d'acétonitrile et de la triéthylamine (243,4 ml, 1,753 mole) en maintenant la température au voisinage de 20°C à l'aide d'un bain réfrigérant. Le mélange de réaction devient jaune. On agite le mélange de réaction ensuite à la température ambiante pendant 18 heures en atmosphère d'azote. On concentre le mélange à 1'évaporateur rotatif. On dissout le résidu dans de l'éther diéthylique (2600 ml) et du KOH aqueux IM (800 ml). On lave la phase organique à cinq reprises au KOH IM (500 ml) et une fois à la saumure (400 ml). Après séchage sur MgS04 et concentration à l'êvapora-
CD.YD.MdC.CH. - 198 - SY-1735A
teur rotatif (température inférieure ou égale à 30°C), on obtient 260,2 g (97%) du composé recherché.
C. I , V0^-» i*2 K2 . K2
On ajoute 302 ml (1,315 mole) de trifluoro-méthylsulfonate de t-butyldiméthylsilyle en 45 minutes à une suspension agitée de diazoacétoacétate d'allyle (203 g, 1,195 mole) dans 2000 ml de chlorure de méthylène et 199 ml (1,434 mole) de triéthylamine à 5°C. On agite le mélange pendant 1 heure à 5°C, puis pendant encore 1 heure sans refroidissement. On lave le mélange de réaction 4 fois avec 500 ml d'eau, puis 1 fois avec 500 ml de saumure. On le sèche sur du Na2S04 et on le concentre pour obtenir 344 g d'une huile orange. On utilise cette huile directement au stade suivant.
D.
.OCOCK, JTIh -1— -> 0/ ZnCl2 OSi-f- N, J_àn o
On ajoute goutte à goutte une solution de 2-diazo-3-t-butyldiméthylsilyloxy-3-buténoate d'allyle (33,84 g, 0,12 mole) dans du chlorure de méthylène (50 ml) en 5 heures à un mélange de ( 1 'R, 3R, 4R)-3-(l ' -t-butyldiméthylsilyloxyéthyl)-4-acêtoxyazétidine-2-one
CD.YD.MdC.CH. - 199 - SY-1735A
j (28,7 g, 0,1 mole) et de chlorure de zinc fraîchement fondu (6,8 g, 0,05 mole) dans du chlorure de méthylène sec (700 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, au terme desquelles la chromatographie en couche mince indique la présence d'une petite quantité de composé de départ résiduel. On ajoute un supplément de 2-diazo-3-t-butyldiméthyl-silyloxy-3-butênoate d'allyle (4,23 g, 0,015 mole) dans 10 ml de chlorure de méthylène en 1 heure et on poursuit 11 agitation à la température ambiante pendant 10 heures. On dilue le mélange de réaction ensuite à l'acétate d'éthyle (750 ml), on le lave (2x300 ml de bicarbonate de sodium saturé et 300 ml de saumure), on le sèche (MgS04) et on l'évapore pour obtenir 62,5 g d'une huile orange foncé qu'on dissout dans du méthanol (500 ml) et à laquelle on ajoute du HCl aqueux IN (110 ml). On agite le mélange résultant à la température ambiante pendant 2 heures, au terme desquelles on ajoute 10 ml de HCl IN, avant de poursuivre l'agitation pendant encore 2 heures. On concentre le mélange de réaction à \ volume et on le verse dans un mélange d'acétate d'éthyle (800 ml) et d'eau (800 ml). On sépare la phase organique, on la lave à l'eau (800 ml) et on lave le mélange des extraits aqueux à 1 ' acétate d'éthyle (400 ml). On lave le mélange des extraits organiques à la saumure (2x400 ml), on le sèche (MgS04.) et on le concentre pour obtenir 32 g d'une huile rouge orangé foncé. Par chromatographie rapide, on obtient 9,33 g (rendement de 33%) du composé recherché qui est une huile jaune or prenant en un solide jaune clair.
RMNHl (CDC13 ) <5 : 6,20-5,72 (m, 2H), 5,48-5,21 (m, 2H) , 4,74 (dt, J =5,8, J ' =1,2 Hz, 2H), 4,30-3,88 (m, 2H) , 3,30-3,20 (m, 2H), 2,89 (dd, J=7,3, J'*2,l, 1H), 2,18 (s, 1H), 1,32 (d, J=6,2, 3H).
CD.YD.MdC.CH. - 200 - SY-1735A
E.
I .
nc<_L. N
ur-^ t ^2
OH
On chauffe au reflux pendant 1 heure, un mélange de 1W-diazoester préparé au stade D ci-dessus (9,2 g, 32,7 millimoles) et d'acétate de rhodium /Rh2(OAc)47 dans du benzène (1000 ml). On ajoute du charbon activé à la solution et on la filtre sur une couche de Celite. On lave la Celite avec 100 ml de benzène chaud. Par concentration du filtrat, on obtient 8,08 g (rendement 97%) du composé recherché sous la forme d'un solide cristallin brun clair.
RMNHl (CDCI3) <5 : 6,15-5,68 (m, 1H), 5,45-5,18 (m, 2H), 4,71-4,60 (m, 2H), 4,40-4,05 (m, 2H), 3,17 (dd, J=7,l, J'=2,0, 1H), 2,95 (dd, J=6,9, J'=18,9, 1H), 2,42 (dd, J=7,6, J'=18,8, 1H), 188 (s, 1H), 1,39 (d, J=6,3, 3H).
F.
OH
-*
OH
CD.YD.MdC.CH. - 201 - SY-1735A
On ajoute à 0eC en atmosphère d'azote de la diisopropylamine (6,08 ml, 0,035 mole), puis du chlorure de diphénylphosphoryle à une solution du cétoester préparé au stade E (7,5 g, 0,03 mole). Après 15 minutes, la chromatographie en couche mince indique qu'il ne subsiste pas de composé de départ. On ajoute à ce mélange de réaction, de la diisopropylamine (6,26 ml, 0,036 mole) et une solution de 2-mercaptométhylpyridine fraîchement distillée (4,5 g, 0,036 mole) dans 5 ml d'acétonitrile. Après 2 heures d'agitation à 0°C, on verse le mélange dans de l'acétate d'éthyle (1000 ml), on lave le mélange à l'eau (2x150 ml), au bicarbonate de sodium saturé (150 ml), à l'eau (150 ml) et à la saumure (200 ml). On sèche la phase organique (MgS04) et on la concentre en une gomme jaune orangé foncé. La chromatographie rapide donne le produit sous la forme d'une huile jaune or. On dissout le produit dans de l'éther diéthylique et on refroidit la solution à 0°C. Par filtration , on obtient 4,8 g (rendement de 44%) du composé recherché pur se présentant en cristaux de couleur crème.
RMNHl (CDC13) 6 ;8,6-8,4 (m, 1H), 7,85-7,15 (m, 3H), 6,20-5,74 (m, 1H, 5,54-5,15 (m, 2H), 4,80-4,66 (m, 2H), 4,29-4,03 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,69-2,85 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,32 (d, J=6,2, 3H).
G.
Vos —► cr xo2
CD.YD.MdC.CH. - 202 - SY-1735A
OH
On ajoute une solution de 2-éthylhexanoate de potassium (1,085 g, 5,96 millimoles) dans de l'acétate d'éthyle (12 ml) à une solution de l'ester allylique préparé au stade F (1,79 g, 4,97 millimoles), de tétrakistriphénylphosphine-palladium (175 mg, 0,15 millimole) et de triphénylphosphine (175 mg, 0,67 millimole) dans du chlorure de méthylène (25 ml)· Après 1 heure d’agitation à la température ambiante, la chromatographie en couche mince ne révèle plus qu'une trace du composé de départ. On dilue le mélange de réaction à l'éther diéthylique anhydre (150 ml) et on recueille le précipité par filtration, puis on le lave à l’acétate d'éthyle et ensuite à l'éther afin d'obtenir un solide brun clair. On dissout le solide dans de l'eau (10 ml) et on le purifie par chromatographie à inversion de phase pour recueillir 1,85 g du composé recherché se présentant sous la forme d'un solide de couleur crème. On purifie celui-ci davantage en le dispersant dans de l'acétone pour collecter 1,47 g (83%) du composé recherché pur.
RMNHl (D20); 8,45-8,36 (m, 1H), 7,92-7,22 (m, 3H), 4,78-3,91 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,34-2,71 (m, 3H), 1,19 (d, J=6,4, 3H).
H.
OE
CD.YD.MdC.CH. - 203 - SY-1735A
OH
j-N -Λ;0 ©Θ CH
O u2
On ajoute de l'acide toluènesulfonique (27f6 mg, 0,16 millimole) à une suspension refroidie à 0°C de 6-hydroxyéthyl-2-(2-pyridylmêthylthio)-carbapé-nème-3-carboxylate de potassium (53,8 mg, 0,15 millimole) dans de l'acétone (2 ml). On agite le mélange à 0°C pendant 20 minutes, puis on y ajoute du trifluoro-méthanesulfonate de méthyle (0,02 ml). Après 60 minutes d'agitation à 0°C, on ajoute de la résine LA-1, puis de l'hexane (6 ml). On extrait le mélange à l'eau (4x0,5 ml) et on purifie le mélange des phases aqueuses par chromatographie liquide sous haute pression à inversion de phase pour recueillir 10 mg du composé recherché.
EXEMPLE 22.-
Préparation du 3-(N-méthylpyridine-2-yl-mêthanethio)-60C-/I- ( R) -hydroxyéthyl7-7-oxo-l-azabicyclo/3.2.07~ hept-2-ène-2-carboxylate par le procédé "à un seul réacteur" oh,, u ÇH3 T h H ® T 3
CD.YD.MdC.CH. - 204 - SY-1735A
CF -SD.® OK CK, ä ä X___ ®{=Λ^ fLy-° (Qj ac
® C02?NB
i 3 o
CH3CN C1P(0^)2 KaOH
0CC, 45 min. EtK(iPr)2 p^Ö, OeC, 1 h.
V Ψ 0H . n T · Ç, + pN Çfc3 CF-SO,0 CT“ 0X/ „ ^OPKB X/ 4 VVVSVVSSSSv|//^^ 5-7,5 THF f H20 OK CK, p r Φ i -1 ώ ΓΙ y\ ^ °op(o^)
o ICOjPNE
5 K2 Pq-C 10% 5CC, 2 h.
Ψ
CD.YD.MdC.CH. - 205 - SY-1735A
OH
- CB, X. © 1 3 £ A. Préparation du phosphate d'énol (2)
OH OH
T H H J H H P
x ^ opW)2 J-N-V*0 —>
0 'tO-,ΡΝΒ ° C02PKB
i 2
On ajoute de 1'éthyldiisopropylamine (9 millimoles, 1,04 équivalent, 1,57 ml) (en environ 2 minutes) et du chlorophosphate de diphényle (9 millimoles, 1,04 équivalent, 1,87 ml) (en environ 2 minutes) à une solution glacée de la cétone £ (3 g, 8,61 millimoles) dans de 1'acétonitrile (30 ml) . On agite le mélange de réaction pendant 45 minutes, au terme desquelles la chromatograpliie en couche mince (acétate d'éthyle, gel de silice) indique la disparition de la cétone £. On dilue la solution à l'acétate d'éthyle (60 ml), on la lave à l'eau froide (2x50 ml) et à la saumure, on la sèche sur du sulfate de sodium et on la concentre (température du bain inférieure à 20°C) pour obtenir une écume qu'on utilise telle quelle.
CD.YD.MdC.CH. - 206 - SY-1735A
B. Préparation du thiol (4) O <a i“3 U nboh/h-o 0
TrJ D. , i Tf'
Op“ ' > ©p^ 2) KH2P04 1 i
On fait barboter de l'azote pendant 5 minutes dans une solution glacée du thioacétate 3^ (3,31 g, 10 millimoles), puis on y ajoute goutte à goutte (en environ 5 minutes) une solution refroidie d'hydroxyde de sodium (1,75 équivalent, 17,5 millimoles, 0,7 g) dans de l'eau (8 ml). Le mélange vire au jaune. Après 75 minutes sous azote, on ajuste le pH à 7,4 avec une solution aqueuse saturée de dihydrogênophosphate de potassium. On dilue le mélange de réaction à l'eau (15 ml). On utilise telle quelle cette solution aqueuse du thiol 4 (50 ml, 0,2 millimole par ml).
C. Condensation OH £ J O __> ^ I! thf-H-5 P^V 2 pB 6,5-7,5 0*, 1 h.
U C02PNB
2 jP rw A ^
^ C02PNB
5
On ajoute goutte à goutte la solution aqueuse CD.YD.MdC.CH. - 207 - SY-1735A
du thiol 4 préparé en B ( 5 ml de solution par 5 minutes) à une solution glacée du composé 2 (brut, préparé en A, 8/62 millimoles) dans du têtrahydrofuranne (50 ml). Pendant la réaction, on maintient le pH du mélange au voisinage de 6,5-7,5 (de préférence 7) par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium 2N refroidie. On observe l'avancement de la réaction par chromatographie en couche mince (a) sur gel de silice avec de l'acétate d'éthyle et (b) avec inversion de phase Analtech RPSP, CH3CN- dans tampon pH 7 (4:6).
Finalement, on utilise 1,15 équivalent de thiol (50 ml de solution). La réaction est achevée en 1 heure à 0°C et on utilise le mélange tel quel pour l'hydrogénation, après avoir ajusté le pH à 7.
D. Hydrogénation OH /-> 4 5 osi V yß CH, ^ ©j, 3 H2/Pd-C 10% (3 THr-E2o-éther ^ CCLPKB 0-C, 2 h.
- 0H CH
©il· 3 6
On introduit le mélange de réaction contenant le composé 5 (préparé en C) dans un appareil de Parr avec du têtrahydrofuranne (10 ml), du tampon au phosphate (pH 7, 0,1M) (10 ml), de l'éther (75 ml) et du charbon palladié à 10% (5g) et on exécute l'hydrogénation sous 310 TcPa à 3-10°C pendant 2 heures. On sépare ensuite par filtration le catalyseur qu'on lave à l'eau
CD.YD.MdC.CH. - 208 - SY-1735A
(3x10 ml), après quoi on ajuste le pH à 6,2 par addition prudente de NaOH 2N froid. On ajoute de l'éther et on sépare la phase aqueuse qu’on lave à nouveau à l'éther. On chasse le solvant organique de la phase aqueuse sous vide, puis on purifie la phase aqueuse sur colonne Bondapak C-18 (100 g, 4,5x13 cm) en utilisant de l'eau distillée froide. On lyophilise les fractions jaune clair contenant le produit (vérification par UV et chromatographie en couche mince) pour obtenir 1,46 g (50% sur base de la cétone bicyclique) du composé <o qui est une poudre jaune.
UV : λ 293, £= 9000, λ 271, ε= 11064.
EXEMPLE 23.-
Suivant les modes opératoires généraux des exemples 1 à 20, on prépare les carbapénèmes ci-après à l'aide du composé intermédiaire de formule s
0H CP
J H A3 (R) I \ -*
C02pNB
OH CH, A. LA‘
«’fTT
A- —w> 0®R 5
Ex. n° A V_A
CD.YD.MdC.CH. - 209 - SY-1735A
/Γ\\© 23a -CH2- -T N-CH3 /“λ© 23b -CH2CH2" y 23c -CH2- / xCH3 CH3fô
\N—V
/'/ \\ 23d -CH2- CH- ^ 23e -CH2CH2- /T^© 23f -CH2" -^N-CH2CH2CH3 CH3 © K~\ 23g -CH2- ^ CH3® 23h -CH2"
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CD.YD.MdC.CH. - 210 - SY-1735A
FH3 23i -CH2- | \v ^ CE3 CF ® 23 j -CHo- ϋί13Ί-N-CE, I>4
23k -CH2- “C I
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CH
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CD.YD.MdC.CH. - 211 - SY-1735A
23o -CH2- —N ^ (mélange de 3 isomères j— Cri* CH^ possibles) 23p -CB2- 1| î[© ks>«3
cocF
/ T2 23q -CH2- ^ '
--N
CE3
23r -CH2- iP
ch2-cocP
CH, 23s -CH2- || :s— N CH3 J~V&* 23t -CH2- —(' ®cl.
EXEMPLE 24.-
Suivant les modes opératoires généraux des exemples 1 à 20, on prépare les carbapénèmes ci-après à
CD.YD.MdC.CH. - 212 - SY-1735A
l'aide du composé intermédiaire de formule : OH CE.
0^— K-!s.
. u C02pNB
OH CH- x.
«Π i ^ <r~ —Ko£>
Ex. n° A
/T^\© 24a -CH2- -Γ K-Cfi 24b -CH2CH2- “( γ“°Ε3
24c -CHo- -M V
\=<© CH3
CD.YD.MdC.CH. - 213 - SY-1735A
^Ν—^ 24d -CH2- -Μ Μ 24e -CH2CH2- — /Γ~ν\Θ 24f -CH2- -r^N-CK2CH2CE3 CH3 ©
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CE® l 3 ✓ RwCH, 24h -CH2- -J| Y 3 J—ε B»
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CD.YD.MdC.CH. - 214 - SY-1735A
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J] il 3 24 j -CH2- < g /~CE3 24k -CH2” © ! CH.
J5 241 fH3 E, -CH- \=-/ /CH2-^3
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CD.YD.MdC.CH. - 215 - SY-1735A
24p -CH2- -Ij—»© ^£>-CB3
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/ f2 24q -CH2- ^ I® ΐ CK3 f3 © 24r -CH2- “ff iß I ο CH2~COu CH_ i ^ © 24s -ch2- -r^ ^
N- N
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CE3 EXEMPLE 25.- OH «3 o » S3 t H ? S ©* "T T Ύοΐ
αίί-κ—^ocP l\/J
CD.YD.MdC.CH. - 216 - SY-1735A
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OE CE, ffiÎE3 © M
T ί ε j^18^ 0?(0i5)2 tuf \0j
0^ ”&02 PNB
Ψ
CF
OH CH* © I 3 πΎ loj
En remplaçant la cétone intermédiaire 1_ dans le mode opératoire de l'exemple 22 par une quantité équimolaire de l'intermédiaire ^-méthylé correspondant, on obtient le carbapénème final indiqué ci-dessus .
CD.YD.MdC.CH. - 217 - SY-1735A
EXEMPLE 26.- OH CH, ÇE3
Th e I . s /lié ^tVXo; 0^ ^"COCp1
En remplaçant la cétone intermédiaire 1^ dans le mode opératoire de l'exemple 22 par une quantité équimolaire de l'intermédiaire lo( -méthylé correspondant, on obtient le carbapênème final indiqué ci-dessus.
CD.YD.MdC.CH. - 218 - SY-1735A

Claims (221)

1.- Composé de formule : rb h ΓΛ _,_( 5 ' Γ o^-K-Vcoor2 où r8 représente un atome d'hydrogène et r! est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phânyle; aralcoyle; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Ci-Cß-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno -OR3 O II -OCNR3r4 CD.YD. MdC.CH. - 219 - SY-1735A ο -CNR3r4 -NR3r4 y NR4 V.NR3r4 -S02NR3r4 O II -NHCNR3r4 0 r3cNR4- -CO2R3 =0 O -OCR3 -SR3 0 -SR9 O -SR9 II 0 -CN -n3 -0S03r3 0 Il Λ -OS-R9 II O 0 -NR3S-R9 II 0 -0P(0)(OR3)(OR4) -NR3c=NR4 R3 -NR3c02r4 -NO 2 CD.YD.MdC.CH. - 220 - SY-1735A où, à propos des substituants précités, les radicaux R 3 et r4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroalcoyle, hétérocyclique et hétêrocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R^, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R^ est défini comme R^, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Ri et r8, pris ensemble, représentent un radical C2-Cio-alcoylidène ou c2“c10“alc!Oy1;Î-â®ne hydroxylé; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétêro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétêrocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques CD.YD.MdC.CH. - 221 - SY-1735A comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués? les radicaux r5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -0C02r3 —OCOR3 -OCONR3r4 O Il 9 -OS-R II 0 -oxo -NR3R4 R3CONR4- -NR3C02R4 -NR3CONR3R4 O -NR3S-R9 II O -SR3 0 -SR9 0 0 K* a -S-R9 -SO3R3 -C02r3 -CONr3r4 -CN; ou phênyle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-C6~alcoyle, -Or3, -Nr3r4, -S03r3, -CO2R3 ou -C0NR3r4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de r5 sont tels que définis ci-dessus; CD.YD.MdC.CH. - 222 - SY-1735A ou bien r5 peut être uni à o·· en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hêtéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N; A représente un radical C^—Cg—alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et /* e -f K— représente un radical hétérocyclique aromatique, mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué contenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote qui est quaternisé par le radical R^; ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
2.- Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical CD.YD.MdC.CH. - 223 - SY-1735A ch3 CH3 OH OH CH3CH2-, CH-, ou CH3CH- ch3^ ch3^
3. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Ri et R8, pris ensemble, représentent un radical HOCH2 ch3-^
4. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel Rl représente un radical OH CH3CH-
5. Composé suivant la revendication 1, dans la formule duquel R1 représente un radical OH CH3CH- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
6. Composé suivant la revendication 1, 2, 3, 4 ou 5, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-·
7. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 224 - SY-1735A ηΨ'γ-Ο* Ν COOR2 où RÖ représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phênyle; aralcoyle; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hêtéroaralcoyle, hétérocyclique et hêtérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Ci-Cö-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno -0R3 0
11. X -OCNR3r4 0 II -CNR3r4 -NR3R4 CD.YD.MdC.CH. - 225 - SY-1735A _rR4 \ NR3R4 -S02NR3r4 0 -NHCNR3r4 0 O11 „ R3CNR4- -CO2R3 =0 O -OCR3 -SR3 0 -SR9 O -SR9 II O -CN “N 3 -0S03r3 O Il Λ -OS-R9 II O O -NR3S-R9 II O -0P(0)(OR3)(OR4) -NR3c=NR4 R3 -NR3c02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 226 - SY-1735A de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hêtéro- aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et r4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d1 entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R^ est défini comme r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Ri et r8 pris ensemble représentent un radical C2-Cio_a^-coyli^®ne ou C2-Cio-alcoylidène hydroxylé; R 5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alkyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroalcoyle, hétérocyclique et hêtérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux R5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : CD.YD.MdC.CH. - 227 - SY-1735A Ci-C6-alc°yle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -0C02r3 -OCOR3 -OCONR3r4 0
11 Q -OS-R9 II 0 -OXO -NR3r4 R3CONR4- -NR3c02r4 -NR3CONR3R4 O -NR3S-R9 II O -SR3 0 -SR9 0 O -S-R9 -SO3R3 -C02R3 -conr3r4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-Cg-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -S03r3, -CO2R3 ou -C0NR3r4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R3 sont tels que définis ci—dessus; ou bien R5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 228 - SY-1735A θ'- en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre O, S et N; A représente un radical C^-Cß-alcoylene en chaîne droite ou ramifiée; R 2 représente un atome d’hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d’hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et o·- représente un radical hétérocyclique azoté, mono-, bi-ou polycyclique contenant 0 à 5 hétéroatomes supplémentaires choisis entre O, S et N, le radical hétérocyclique étant uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d’azote du cycle quaternisê par le radical r5, et ce radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes de carbone du cycle disponibles par 1 à 5 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C1-C4-alcoyle; C]_-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C^-C4-alcoylamino, di(Cq- C4)alcoylamino, Ci-C4“alc°xy/ carboxyle, halogéno ou sulfo, Cg-Cg-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Ci-C4)-alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants CD.YD.MdC.CH. - 229 - SY-1735A mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoxy; Ci-C4-alcoylthio; amino; Ci-C4_ alcoylamino; di(C^-C4)alcoylamino; halogéno; C1-C4-alcanoylamino; Ci-C4-alcanoyloxy; carboxyle; sulfo; -C02-o-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux amino/ halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4-alcoyle, Ci-C4~al-coxy, Ci-C4-alcoylamino, di(C1-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(C1-C4)alcoyle dont la partie phényle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; et hétéoaryle ou hété-roaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hêtéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C^-C4~alcoyle, Ci-C4-alcoxy, C1-C4-alcoylamino, di(Οχ-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo et le radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes d'azote du cycle disponibles par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; Ci-C4~alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(C^_C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo; C3-C6-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Ci-C4)-alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants CD.YD.MdC.CH. - 230 - SY-1735A mentionnés ci-dessus à propos des radicaux CJ-C4-alcoyle; phényle, phényle substitué par 1 â 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogénO/ hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4_aicoyl®/ Cl-C4-alcoxy/ Ci-C4-alcoylamino, di(C1-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phênyl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4-alcoyle; et hétéro-aryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéro-aryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluoromêthyle, C2~C4-alcoyle, C^-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(C1-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C^-C4-alcoylamino, di(Ci~C4)alcoylamino, C1-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo; ou un sel pharmaceutiquement aceptable de ce composé.
8. Composé suivant la revendication 7, dans la formule duquel Ri représente un atome d’hydrogène ou un radical CH3 CH 3 OH OH CH3CH2-, CH-, OU CH3CH- CH3 ^ CH3^
9. Composé suivant la revendication 7, dans la formule duquel Ri et R8, pris ensemble, représentent CD.YD.MdC.CH. - 231 - SY-1735A un radical HOCH 2 ^C= CH3 ^
10. Composé suivant la revendication 7, dans la formule duquel Ri représente un radical OH ch3ch-
11. Composé suivant la revendication 7, dans la formule duquel Ri représente un radical OH ch3ch- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
12. Composé suivant la revendication 7, 8, 9, 10 ou 11, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-·
13. Composé de formule ©B p 4nr<> g N ^—COOR2 où r8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de CD.YD.MdC.CH. - 232 - SY-1735A carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phênyle; aralcoyle; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d’oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno -0R3 0 -OCNr3r4 0 -CNR3r4 -Nr3r4 _/NR4 ' Nr3r4 -SC>2Nr3r4 O H o „ -NHCNR3r4 O R3cNR4- -CO2R3 =0 O -0CR3 -SR3 CD.YD.MdC.CH. - 233 - SY-1735A ο II Λ -SR9 Ο “SR9 Μ ο -CN -n3 -OSO3R3 0 -0S-R9 II O O -NR3s-r9 II O -OP(O)(OR3)(OR4) -NR3c=NR4 R3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux r3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4» CD.YD.MdC.CH. - 234 - SY-1735A pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Ri et r8, pris ensemble, représentent un radical C2-Cio-alcoylidène ou C2-Cio~alc°Ylid®ne hydroxylê; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcényle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ; les radicaux R9 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylê, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -0R3 -oc2r3 -oco2r3 -OCONR3r4 O 11 Λ -OS-R9 II O -oxo -NR3r4 CD.YD.MdC.CH. — 235 - SY-1735A r3cONR4- -NR3C02R4 -NR3CONR3R4 O -NR3S-R9 II 0 -SR3 O î -SR9 0 O -SO3R3 -C02r3 -CONR3R4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, C^-Cg-alcoyle, -0R3, -Nr3r4x -SO3R3, -C02R3 ou -CONr3r4, où r3, r4 et R9 dans ces substituants de R 5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien R^ peut être uni à O- en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétêroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre O, S et N; A représente un radical Ci-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre CD.YD.MdC.CH. - 236 - SY-1735A ion, et ® 5 R représente un radical hétérocyclique azoté aromatique pentagonal ou hexagonal contenant 0 à 3 hétéroatomes supplémentaires choisis entre O, S et N, ce radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes de carbone du cycle disponibles par 1 à 5 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Ci~ C4-alcoyle; C].-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, C]_-C4~alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo, C3-C6-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(C].-C4)-alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4-alcoyle; C^-C4-alcoxy; C2~C4-alcoylthio; amino; C1-C4-alcoylamino; di(Ci-C4)alcoylamino; halogéno; C1-C4-alcanoylamino; C^-^-alcanoyloxy ; carboxyle; sulfo; -C02-0-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phênyle; phênyle substitué par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, C1-C4-alcoyle, C^-C4-al-coxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(C1-C4)alcoyle dont la partie phênyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phênyle et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hétéoaryle ou hété-roaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes CD.YD.MdC.CH. - 237 - SY-1735A de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluo-rométhyle, <-i-C4-alcoyle, Ci-C4-alcoxy, cl_c4~ alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par l à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Çi-C4~al-coylamino, di(C^-C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo et le radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes d'azote du cycle disponibles par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C]_-C4-alcoyle; C1-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo; C3-C6~cycloalcoyle; C3-Ce-cycloalcoyl(C1-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substitués mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; phênyle, phênyle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4-alc°yle, Cq-C4-alcoxy, Cl-C4-alc0ylanri.no, di(Cq-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phênyl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phênyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phênyle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cj-C4-alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétêroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment CD.YD.MdC.CH. - 238 - SY-1735A parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, triflu-orométhyle, Cx-C4-alcoyle, Cx-C4~alcoxy, CX-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, 0^-04-alcoylamino, di(Cx-C4)alcoylamino, Cx-C4~alcoxyf carboxyle, halogéno et sulfo; ou un sel pharmaceutiquement aceptable de ce composé.
14. Composé suivant la revendication 13, dans la formule duquel le radical hétérocyclique -O5 est éventuellement substitué aux atomes d'azote ou de carbone du cycle disponibles par jusqu'à 5 substituants choisis indépendammenet les uns des autres parmi les radicaux alcoyle inférieurs .
15. Composé suivant la revendication 14, dans la formule duquel A représente un radical -CH2~> -CH2CH2- ou \ CH(CH3).
16. Composé suivant ‘la revendication 13, 14 ou 15, dans la formule duquel R^· représente un radical OH CH3CH- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
17. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 239 - SY-1735A r8 - R- -A-f K—R5 Γ W g N ‘~''~COOR^ où R8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogène, hydroxylé ou carboxylé halogêno -0R3 O -0CNR3R4 0 li -CNR3r4 -NR3r4 CD.YD.MdC.CH. - 240 - SY-1735A /NR4 —é \nr3R4 -S02NR3R4 0 -NHCNR3r4 0 R3CNR4“ -C02R3 =0 0 -0CR3 -SR3 0 -SR9 0 -SR9 II 0 -CN —n3 -OSO3R3 O Il Q -OS-R9 II 0 0 -nr3s-r9 il 0 -0P(0)(0R3)(OR4) -NR3C=NR4 R3 -NR3c02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux r3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 241 - SY-1735A de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétêroaralcoyle, hétérocyclique et hétêrocyloal-coyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et r4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R9 est défini comme r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où R1 et R^, pris ensemble, représentent un radical c2“c10“alcoyl^ène ou C2-C10”alc°yliâène hydroxylê; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétêroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux R^ précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indêpen- CD.YD.MdC.CH. - 242 - SY-1735A damment parmi : cl~C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 ; -OCO2R3 -OCOR3 -OCONR3R4 0 II û -OS-R9 II O -oxo -NR3R4 R3CONR4- -NR3C02r4 -NR3CONR3R4 O -NR3S-R9 II 0 -SR3 0 -SR9
0 O \ß n -S-R9 -SO3R3 -co2r3 -CONR3R4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-Cg-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -C02R3 ou -CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de r5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien R5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 243 - SY-1735A GL en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hêtéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N; A représente un radical Cq-Cß-alcoylene en chaîne droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et f~^e s représente un radical choisi entre <a> où r6, R? et RIO sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux Ci-C4-alcoyle; -C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4-alcoyl)amino, Ci-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno; C3-C6-cycloalcoyle; C1-C4-alcoxy; Ci—C4-alcoylthio; amino; Cx-C4_alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno; Ci-C4-alcanoylamino; CD.YD.MdC.CH. - 244 - SY-1735A Ci-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -C02“Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidinoy guanidino? phényle, phênyle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle; Ci-C4~alcoyle ou C1-C4“ alcoxy; phényl(C^-C4)alcoyle dont la partie phênyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-a.lcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; ou bien où deux d'entre r6, r7 et r8, pris ensemble, peuvent représenter un radical carbocyclique saturé condensé, un radical carbocyclique aromatique condensé, un radical hétérocyclique non aromatique condensé ou un radical hêtéroaromatique condensé, lesquels cycles condensés sont éventuellement substitués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus à propos de r6, r7 et rIO. (b) 5 af R5 f N s/ 1 - I ou k-E R5 ®l CD.YD.MdC.CH. - 245 - SY-1735A éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux cx-C4-alcoyle ; Cx-C4~alcoyle substitué par hydroxyle, Cx-C4-alcoylamino, di(Cx-C4-alcoyl)amino, Cx-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno; c3“ Cß-cycloalcoyle? Cx-C4~alcoxy; Cx-C4-alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno; C]_-C4-alcanoylamino; Cx-C4~alcanoyloxy; carboxyle; -C02" Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phênyle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle; Cx-C4-alcoyle ou Cx-C4-alcoxy; phényl(Cx-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cx-C4-alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; (c) 5 5 R IC £ © I © I fis r 1] _ç jj N CD.YD.MdC.CH. - 246 - SY-1735A „5 ? β| 5 pi éventuellement substitués sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux cl*-C4-alcoyle; Ci-C4~alcoyle substitué par hydroxyle, Ci-C4~alcoylamino, di(Ci-C4“alcoyl)amino, Ci-C4-alcoxy/ amino, sulfo, carboxyle et halogéno; C3-C6-cycloalcoyle; Ci-C4~alcoxy; Ci-C4-alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno; Οχ-C4-alcanoylamino; Cx-C4~alcanoyloxy; carboxyle; -C02-Cx~C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluoromêthyle; Cx-C4~alcoyle ou Ci-C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cx-C4-alcoyle; et hétêroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétêroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d’oxygène, d’azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocycligue, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; CD.YD.MdC.CH. - 247 - SY-1735A (d) R5 R5 f ©I eI ei -fl ~f1 f 1 R5 r5 r5 l g I g I Ay f > I I il ou il "V^ ' ^ éventuellement substitués sur un atome de carbone par un substituant choisi indépendamment parmi les radicaux C^-C4-alcoyle; C^-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4-alcoyl)amino, Ci~C4-alcOxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno; C3~Cg-cycloalcoyle? Ci-C4-alcoxy? Ci~C4-alcoylthio? amino? cl”C4-alcoylamino? di(Ci-C4-alcoyl)amino? halogéno? C]_-C4-alcanoylamino? Ci-C4~alcanoyloxy? carboxyle? -C02~ C^-C4-alcoyle? hydroxyle? amidino? guanidino? phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle? Cj,-C4~alcoyle ou Ci-C4-alcoxy? phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle? et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d’oxygène, d’azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à CD.YD.MdC.CH. - 248 - SY-1735A 6 atomes de carbone; e r e 5 {®] ------K-R -K~ïT -- ou —H- i où X représente 0, S ou NR où R représente un radical C-L-c^alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cx-C4-alcoylamino; di(Cx~ C4)alcoylamino? Ci-C4-alcoxy; carboxyle; halogéno ou sulfo; C3-C6-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Ci-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; phényle; pbényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, C1-C4-alcoyle, C^-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, άί(0χ-04)-alcoylamino, carboxyle et sulfo; phênyl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dçssus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, c χ- C4-alcoyle, Cx-C4-alcoxy, Cx-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)_ alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les CD.YD.MdC.CH. - 249 - SY-1735A radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino/ di(Ci-C4)alcoylamino/ Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ce radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C1-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, C1-C4- ! alcoylamino, diiCi-^-alcoyl) amino, Ci-C4-alcoxy, amino, sulfo; carboxyle ou halogéno; C3-C6_cycl°“ alcoyle; Ci-C4~alcoxy; C;p-C4-alcoylthio, amino; C1-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno; C1-C4-alcoylamino; Ci-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -CO2-C1-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phênyle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluoromêthyle; Ci-C4~alcoyle ou Ci-C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phênyle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hétêro-aryle et hêtêroaralcoyle dont le ou les hêtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hêtêroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des radicaux définis ci-dessus; (f) B 5 6 5 (f) Π- -Mf» X_ K-JT σ- · k4 CD.YD.MdC.CH. - 250 - SY-1735A s 5 N-X N N-R5 R\®_
5. T" JJ °u π- où X représente O, S ou NR où R représente un radical C2-C4-alcoy1e; Ci-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, cl-C4_alcoylamino; di(C]_-C4)alcoylamino 7 Ci-C4-alcoxy; carboxyle; halogéno ou sulfo; C3-Cg-cycloalcoyle; C3-Cg-cycloalcoyl(Ci-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, C1-C4-alcoyle, Cj-C4~alcoxy, -C4-alcoylamino, di(Ci-C4)- alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(C1-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hêtéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C^-C4-alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C1_c4-alcoylamino, di(Ci~ CD.YD.MdC.CH. - 251 - SY-1735A C^Jalcoylamino, C^-C^alcoxy, carboxyle, halogêno et sulfo, ce radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi indépendamment parmi les radicaux C]_-C4-alcoyle; Ci-C4~alcoyle substitué par hydroxyle, C1-C4-alcoylaminof di(Ci-C4-alcoyl)amino, Cx-C4-alcoxy, amino, sulfo; carboxyle ou halogêno; Cg-Cg-cycloalcoyle; Cx-C4-alcoxy; C1-C4- alcoylthio, amino; Ci-C4~alcoylamino; di(C1-C4)alcoyl-amino; halogêno; cl~C4-alcanoylamino; Cl-C4- alcanoyloxy; carboxyle; -C02-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogêno, hydroxyle, trifluorométhyle; cl-C4-alcoyle ou Ci-C4~alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alkyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; et hétêroaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; et © 5 s5 (g) y :_ M-R \ 7. L."1 -K K — ---K. N__-K-P, R5 -J , -R5 ' I T e CD.YD.MdC.CH. - 252 - SY-1735A R5 e -N-R îj-N-R I °u © » s^sM ES-N où R représente un radical Cq-^-alcoyle ; Ci-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino; âi(C^-C4)alcoylamino; Ci-C4~alcoxy; carboxyle; halogéno ou sulfo; C3-C6-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(C1-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4-alcoyle, Ci-C4~alcoxy, Cl_C4-alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(Ci-C4)-alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C]_-C4-alcoyle; et hêtêoaryle et hêtéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéro-aralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hêtéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C^-C4-alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ CD.YD.MdC.CH. - 253 - SY-1735A C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
18.- Composé suivant la revendication 17, dans la formule duquel représente un radical choisi parmi (a) -.5 R7 \^>< 4—R6 R Y où r5 représente un radical Ci-Cß-alcoyle et r6, R? et RIO représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical C^-C4~alcoyleî <b) 4 R5 e? le | . " Λ Λ»/ où R5 représente un radical C^-Cg-alcoyle et les atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par 1 à 3 substituants choisis indépen- CD.YD.MdC.CH. - 254 - SY-1735A damment parmi les radicaux Ci-C/j-alcoyle ; (c) f Te -f II ' -f II R5 f I© 1 © K^N ^ -v R5 g? \ ^N\ I H) oa I ij— où r5 représente un radical C^-Cg-alcoyle et les atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par 1 ou 2 substituants choisis indépen damment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; (d) r 5 r; R Λ | p I g I ©J -f l -fl ï il r5 R5 r£ ei x si v. i>L ^BNv/ % yf? hj I I 11 ou I CD.YD.MdC.CH. - 255 - SY-1735A ou représente un radical C^— Cg—alcoyle et un atome de carbone de cycle est éventuellement substitué par un radical ci-C4-alcoyle * (e) U5 _ —k J ou “x I SX Sx^ .où r5 représente un radical C^-Cß—alcoyle, X représente O, S ou NR où R représente un radical Ci-C/j-alcoyle et un ou plusieurs atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par des radicaux C1-C4-alcoyle? (f) ,-, r—X5 x— S-r5 SS I3~ · kx ® C R5 .1 N—R^ V © -x N * R \K--X -~tJ “ i'X où r5 représente un radical Ci-Cß-alcoyle, X représente O, S ou NR où R représente un radical C^-C4-alcoyle et un ou plusieurs atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par des radicaux C1-C4-alcoyle; et CD.YD.MdC.CH. - 256 - SY-1735A (g) e 5 R5 θ Νν=·ί'Κ .......- « N--------K, K-K " R R5 -Jc^j-R - -RS T I 6 r5 e ^*E--W-R îj-NrR | ou © » * "» où r5 représente un radical C^Cg-alcoyle et R représente un radical Ci-C4-alcoyle.
19. Composé suivant la revendication 18, dans la formule duquel R^ représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3 CH3 OH OH CH3CH2-, ^^CH-, ou CH3CH- CH3 ^ CH3 ^
20. Composé suivant la revendication 18, dans la formule duquel Rl et r8 représentent ensemble un radical CD.YD.MdC.CH. - 257 - SY-1735A HOCH p CH3 ^
21. Composé suivant la revendication 18, dans la formule duquel R1 représente un radical OH CH3CH-
22. Composé suivant la revendication 18, dans la formule duquel Ri représente un radical OH CH3CH- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
23. Composé suivant la revendication 17, 18, 19, 20, 21 ou 22, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CHpCHp-·
24. Composé de formule R6 5 ΤΠ_Γ X7 /y K ^ COOR^ 0 où RÔ représente un atome d'hydrogène et R^ est choisi parmi l’atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 CD.YD.MdC.CH. - 258 - SY-1735A à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hêtéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogênê, hydroxylé ou carboxylê halogéno -OR3 O -0CNR3r4 O -CNR3r4 -NR3R4 _//m4 \NR3R4 -S02NR3R4 O -NHCNr3r4 0 R3CNR4- -co2r3 =0 O -OCR3 -SR3 CD.YD.MdC.CH. 259 - SY-1735A ο Il -SR9 O -SR9 II O -CN -n3 -OSO3R3 O Il _ -OS-R9 II O O -NR3S-R9 II O -0P(0)(0R3)(0r4) -nr3c=nr4 r3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et r4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hêtérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, CD.YD.MdC.CH. - 260 - SY-1735A j pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; r9 est défini comme r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Rl et r8, pris ensemble, représentent un radical C2-Cio-alcoylidène ou C2-Ci0“alc°yliâène hydroxylé; R 5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtêroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux r5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : Ci-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylê fluoro, chloro ou bromo -OR3 -oco2r3 -OCOR3 -OCONR3r4 O Q -0S-R9 II O -oxo -NR3r4 CD.YD.MdC.CH. 261 - SY-1735A r3conr4- -NR3C02r4 -NR3C0NR3r4 0 -NR3s-R9 kl 0 -SR3 O ' f -SR9 O O 0 -S-R9 -SO3R3 -C02r3 -CONR3r4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, C^-Cg-alcoyle, -OR3, -nr3r4, -S03R3, -CO2R3 ou -CONr3r4/ où r3, r4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien r5 peut être uni à o~ en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N; A représente un radical C^-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre CD.YD.MdC.CH. - 262 - SY-1735A ion, et Ae.s -r h-Λ X—/ représente un radical choisi entre où r6, r7 et RIO sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux C-^-C^alcoyle; Οχ-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Ci-C4~alcoylamino, di(Cx-C4-alcoyl)amino, Ci-C4~alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogêno; Cg-Cg-cycloalcoyle; C1-C4- alcoxy; Cx-C4-alcoylthio? amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Cx-C4-alcoyl)amino; halogêno; Cx-C4-alcanoylamino; C2-C4-alcanoyloxy ; carboxyle; -CC>2-Cx-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phênyle, phênyle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogêno, hydroxyle, trifluorométhyle; Cx-C4-alcoyle ou Cx-C4~al-coxy; phényl(Cx-C4)alcoyle dont la partie phênyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phênyle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cx~C4-alcoyle et hétêroaryle ou hétéroaral-coyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien où deux d'entre R.6, r7 et CD.YD.MdC.CH. - 263 - SY-1735A RIO, pris ensemble, peuvent représenter un radical carbocyclique saturé condensé, un radical carbocyclique aromatique condensé, un radical hétérocyclique non aromatique condensé ou un radical hétéroaromatique condensé, lesquels cycles condensés sont éventuellement substitués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus à propos de r6, r7 et RIO; ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
25. Composé suivant la revendication 24, dans la formule duquel Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3 CÜ3 OH OH CH3CH2-, ^ C- ou CH3CH- CH;T CH3^
26. Composé suivant la revendication 24, dans la formule duquel Rl et R8 représentent ensemble un radical hoch2 ch3^
27. Composé suivant la revendication 24, dans la formule duquel R1 représente un radical 0Η CH3CH-
28. Composé suivant la revendication 24, dans la formule duquel Ri représente un radical OH CH3CH_ CD.YD.MdC.CH. - 264 - SY-1735A et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
29. Composé suivant la revendication 24, 25, 26, 27 ou 28, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-·
30. Composé de formule rS -h1— Τ' Γ q K "COOR2 où RS représente un atome d'hydrogène et R^ est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phânyle; aralcoyle; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtêroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : CD.YD.MdC.CH. - 265 - SY-1735A C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno -OR3 O -OCNR3r4 0 -CNR3r4 -Nr3r4 _//,Ri \ Nr3r4 -so2nr3r4 O -NHCNR3r4 0 R3CNR4- -co2r3 =0 O -OCR3 -SR3 0 -SR9 O -SR9 II 0 -CN -N3 -0S03r3 0 Il Q -0S-R9 II 0 CD.YD.MdC.CH. - 266 - SY-1735A ο -NR3S-R9 II ο -0P(0)(0R3)(0R4) -NR3c=NR4 r3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux r3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocylo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R^ est défini comme r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Ri et r8, pris ensemble, représentent un radical C2-C10-alcoyliâène ou C2-C10"alcoy1;*-d®ne hydroxylé; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; CD.YD.MdC.CH. - 267 - SY-1735A phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtêroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d’azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux R3 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -oco2r3 -OCOR3 -OCONR3r4 O
11 Q -SR9 II O -0X0 -NR3R4 R3CONR4- -NR3C02R4 -NR3CONR3r4 O -NR3S-R9 II O -SR3 O ♦ -SR9 O O —S-R9 CD.YD.MdC.CH. - 268 - SY-1735A -so3r3 -C02R3 -CONR3r4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-C6~alcoyle, -0R3, -Nr3r4, -SO3R31 -C02R3 ou -CONr3r4, où r3, r4 et r9 dans ces substituants de r5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien r5 peut être uni à O en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre O, S et N; A représente un radical C^-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à : éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et i~^e 5 -' N-R représente un radical de formule CD.YD.MdC.CH. - 269 - SY-1735A R5 R5 e| e| Λ ! ou 4 éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux cl-C4-alcoyle; Ci-C/j-alcoyle substitué par hydroxyle, Cj-C^alcoylamino, di(C;[-C4-alcoyl) amino, C^-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogêno; C3-C6-cycloalcoyle; Ci-C4-alcoxy; Ci-C4-alcoylthio; amino; cl-c4-alcoylamino? di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogêno; C]_-C4~alcanoylamino; Ci-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -C02“ cl-C4"alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle., phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogêno, hydroxyle, trifluorométhyle; Cj-C4-alcoyle ou Ci-C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4~alcoyle et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à CD.YD.MdC.CH. - 270 - SY-1735A 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hêtéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
31. Composé suivant la revendication 30, dans la formule duquel = 5 Kj -* représente un radical K5 J 's
32. Composé suivant la revendication 30, dans la formule duquel —\'€-R5 w représente un radical R5 ®l CD.YD.MdC.CH. - 271 - SY-1735A
33. Composé suivant la revendication 30, dans la formule duquel 0,! représente un radical K5 ©I
34. Composé suivant la revendication 30, 31, 32 ou 33, dans la formule duquel Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3 CH3 OH OH CH3CH2-, >^CH-, '"^C- ou CH3CH- CH3 ^ CH3 ^ *
35. Composé suivant la revendication 30, 31, 32 ou 33, dans la formule duquel r! et r8 représentent ensemble un radical HOCH 2 ^ c= ch3^ 36. — Composé suivant la revendication 30, 31, 32 ou 33, dans la formule duquel R1 représente un radical CD.YD.MdC.CH. - 272 - SY-1735A OH CH3CH-
37. Composé suivant la revendication 30, 31, 32 ou 33, dans la formule duquel R1 représente un radical OH » CH3CH- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
38. Composé suivant la revendication 30, 31, 32 ou 33, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-, R^ représente un radical OH CH3CH- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
39. Composé de formule ^ I w z --w où RÔ représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone 7 cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; CD.YD.MdC.CH. - 273 - SY-1735A phényle; aralcoyley aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- -aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtêroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Ci-Cß-alcoyle éventuellement aminé, halogène, hydroxylé ou carboxylé halogêno -OR3 O -OCNR3r4 0 -CNR3r4 -NR3R4 _TR4 \ Nr3r4 -so2nr3r4 0 -NHCNR3R4 0 R3CNR4- -CO2R3 =0 O -OCR3 -SR3 O it -SR9 CD.YD.MdC.CH. - 274 - SY-1735A ο -SR9 II ο -CN -n3 -OSO3R3 0 M Q -0S-R9 II 0 0 -NR3S-R9 ii o -OP(O)(OR3)(or4) -NR3c=NR4 R3 -NR3c02R4 “NO 2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R^ et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétêrocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et R4/ pris ensemble avec l'atome d’azote auquel au moins l'un d’entre eux est uni, peuvent former un radical hétéro CD.YD.MdC.CH. - 275 - SY-1735A cyclique azoté pentagonal ou hexagonal; r9 est défini comme r3, sauf qu’il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Rl et RÖ, pris ensemble, représentent un radical C2-Cio-alcoylidène ou C2-Cio~alcoyliâène hydroxylé; R5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétêrocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux r5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : Ci-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -0C02R3 -0C0R3 -OCONR3r4 0 Il .9 -0S-R II 0 -0X0 -NR3r4 R3CONR4- -NR3co2r4 ÔD.YD.MdC.CH. - 276 - SY-1735A -NR3CONR3R4 ο -NR3S-R9 II 0 -SR3 0 t -SR9 0 0 -SO3R3 -CO2R3 -CONR3R4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-Cg-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -C02R3 ou -CONR3R4, où R3, R4 et r9 dans ces substituants de R 5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien R^ peut être uni à O en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre O, S et N; A représente un radical C^-Ce-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et CD.YD.MdC.CH. - 277 - SY-1735A représente un radical de formule K5 K5 f el 5 e| -/Ί -fa n / f ou f\_ éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; Cj-C^alcoyle substitué par hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4-alcoyl)amino, Ci-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogêno; C3-Cg-cycloalcoyle; Ci-C4-alcoxy; Cj-^-alcoylthio; amino; C^-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogêno; C]_-C4-alcanoylamino; cl-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -CO2-Ci-C4~alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogêno, hydroxyle, trifluorométhyle; Ci-C4-alcoyle ou cl“C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être , CD.YD.MdC.CH. - 278 - SY-1735A substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hêtéroalcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétêroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 à 2 des substituants définis ci-dessus; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
40. Composé suivant la revendication 39, dans la formule duquel Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3 CH3 oh oh CH3CH2-, CH-, C- ou CH3CH- ch3^ ch3^
41. Composé suivant la revendication 39, dans la formule duquel Rl et RÖ représentent ensemble un radical HOCH 2 ^ C= ch3^
42. Composé suivant la revendication 39, dans la formule duquel Ri représente un radical OH CH3CH-
43. Composé suivant la revendication 39, dans la formule duquel Ri représente un radical CD.YD.MdC.CH. - 279 - SY-1735A OH CH3ch- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
44. Composé suivant la revendication 39, 40, 41, 42 ou 43, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-.
45. Composé de formule RB - 't^r vj1*’ —K-^ 2 0^ C00R où r8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phênyle; aralcoyle; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hêtéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétêroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi ; C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogénê, CD.YD.MdC.CH. - 280 - SY-1735A hydroxylé ou carboxylé halogéno -0R3 0 Il „ -OCNR3r4 O II -CNR3r4 -NR3r4 / NR3 -( \ Nr3r4 -S02NR3r4 O -NHCNR3r4 0 r3cNR4“ -CO2R3 =0 O -OCR3 -SR3 0 -Sr9 0 -SR9 II O -CN “N 3 -0S03r3 0 II -0S-R9 II 0 O -NR3s-R9 II 0 CD.YD.MdC.CH. - 281 - SY-1735A -0P(0)(0R3)(OR4) -NR3c=NR4 R3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux r3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hêtérocyclo-alcoyle dont le ou les hétêroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; r9 est défini comme r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où R1 et R^, pris ensemble, représentent un radical C2-Cio-alcoylidène ou C2-C;Li)-alcoylidène hydroxylé; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro- CD.YD.MdC.CH. - 282 - SY-1735A aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués,· les radicaux R5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -0C02r3 -OCOR3 -OCONR3R4 0 I« Q -OS-R9 II O -oxo -NR3R4 r3conr4- -NR3q02R4 -NR3CONR3R4 O -NR3S-R9 II O -SR3 O î -SR9 O O -S-R9 -SO3R3 -C02r3 -CONR3R4 CD.YD.MdC.CH. - 283 - SY-1735A “CN; ou phényle eventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-Cg-alcoyle, -0R3, -nr3r4, -S03r3# -CO2R3 OU -CONR3R4, où R3, R4 et R$ dans ces substituants de R 5 sont tels que définis ci-dessus? ou bien R5 peut être uni à o·- en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N; A représente un radical Ci-Cß-alcoylene en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et 5 — représente un radical de formule R5 R5 f5 e I eI ed ^ O H'* CD.YD.MdC.CH. - 284 - SY-1735A a5 f ' f 6 eN eiL î^nV > XN I l I il ou i X' ^ éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi indépendamment parmi les radicaux C].-C4-alcoyle; Ci-C/j-alcoyle substitué par hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy» amino, sulfo, carboxyle et balogéno; C3-C5-cycloalcoyle; Ci-C4-alcoxy; Ci-C4-alcoylthio; amino; cl“C4-alcoylamino; di(Ci-C4)alcoylamino; balogéno; C χ-C4-alcanoylamino; Cx-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -CO2-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; pbényle, pbényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle; Ci-C4-alcoyle ou Ci-c4-alcoxy; phênyl(Cx-C4)alcoyle dont la partie pbényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical pbényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cx-C4~alcoyle; et bétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les bétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; ou un sel pbarmaceutiquement acceptable de ce composé.
46.- Composé suivant la revendication 45, dans la formule duquel Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CD.YD.MdC.CH. - 285 - SY-1735A CH3 CH3 (j)H OH CH3CH2-, "^CH-, ^^C- ou CH3CH- ch3^ ch3^
47. Composé suivant la revendication 45, dans la formule duquel Rl et r8 représentent ensemble un radical HOCH2 ^ C= ch3 ^
48. Composé suivant la revendication 45, dans la formule duquel R^ représente un radical OH ch3ch-
49. Composé suivant la revendication 45, dans la formule duquel R1 représente un radical OH ch3ch- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
50. Composé suivant la revendication 45, 46, 47, 48 ou 49, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-·
51. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 286 - SY-1735A *B s ^ /~\e R1--A-Γ N-R5 [ Γ 0<i? K ^ COOR2 où r8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : C]_-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogénê, hydroxylé ou carboxylé halogéno -0R3 0 -OCNr3r4 0 11 -CNR3r4 -NR3R4 CD*YD.MdC.CH. - 287 - SY-1735A ,NR3 -/7 \nr3R4 -S02NR3r4 O -NHCNr3r4 O R3CNR4- -co2R3 =0 0 -OCR3 -SR3 0 -SR9 O II O -SR9 II 0 -CN -n3 -0S03r3 O H Q -OS-R9 II 0 0 -NR3S-R9 II 0 -0P(0)(OR3)(0R4) -NR3c=NR4 R3 -NR3c02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et r4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 288 - SY-1735A de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétêrocylo-alcoyle dont le ou les hétêroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et r4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R^ est défini comme r3, sauf qu’il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Ri et R^, pris ensemble, représentent un radical c2“Cio-alc°ylidène ou C2-Cio-alcoylidène hydroxylé; R^ est choisi parmi les radicaux alcoyle -, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétêroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux r5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisi indépen- CD.YD.MdC.CH. - 289 - SY-1735A damment parmi : cl~C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -OC02r3 -OCOR3 -0C0NR3r4 O 1' Q -OS-R9 il O -0X0 -Nr3r4 R3CONR4- -NR3co2R4 -NR3CONR3r4 0 Jl Λ -NR3S-R9 II 0 -SR3 î Q -SR9 0 O -S-R9 -SO3R3 -co2r3 -C0NR3r4 -CN 7 ou phânyle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-C6-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -S03r3# -co2R3 ou -CONR3r4, où R3, r4 et R9 dans ces substituants de R 5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien r5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 290 - SY-1735A Oe- en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hêtéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétêroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N; A représente un radical Cji-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et /''"Λ6 5 représente un radical de formule 6 5 6 5 _K-K -N-H -P- OU -f 1 où X représente O, S ou NR où R représente un radical Ci~C4-alcoyle; Ci-C4~alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; Cj-C4-alcoxy; carboxyle; halogéno ou sulfo; C3-C6-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Ci~ C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substi CD.YD.MdC.CH. - 291 - SY-1735A tuants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Οχ-C4~alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, C1-C4-alcoyle, C^-C4-alcoxy, Cx-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(Cx~C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 radicaux mentionnés ci-dessus à propos des radicaux 0^-04-alcoyle; et hêtéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéro-aralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone/ ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, 0χ-C4-alcoyle, Cx-C4-alcoxy, Cx-C4-alcoylamino, di(Cx~C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cx-C4-alcoylamino, di(Cx~ C4)alcoylamino, Cx-C4~alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ce radical hêtéroaromatique étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Cx-C4-alcoyle; Cx~C4-alcoyle substitué par hydroxyle, C1-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)alcoylamino, Cx-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle ou halogéno; C3-C0-cyclo-alcoyle; C^-C4-alcoxy; Cx-C4-alcoylthio, amino; CX-C4-alcoylamino; di(Cx-C4)alcoylamino; halogéno; CX-C4-alcanoylamino; Cx~C4-alcanoyloxy; carboxyle; -CO2-CX-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, CD.YD.MdC.CH. - 292 - SY-1735A halogéno, hydroxyle, trifluoromêthyle; C^-C4-alcoyle ou Ci-C4-alcoxy? phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hétéro-aryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à .6 atomes de carbone, ou bien éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des radicaux définis ci-dessus; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
52. Composé suivant la revendication 51, dans la formule duquel Ri représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3 CH3 OH OH CH3CH2-, ^ CH-, ^ C- ou CH3CH- ch3^ ch3^
53. Composé suivant la revendication 51, dans la formule duquel Ri et R^ · représentent ensemble un radical hoch2 ^ c= CH3 ^
54. Composé suivant la revendication 51, dans la formule duquel Ri représente un radical CD.YD.MdC.CH. - 293 - SY-1735A OH CH3CH-
55. Composé suivant la revendication 51, dans la formule duquel r1 représente un radical OH CH3CH- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
56. Composé suivant la revendication 51, 52, 53, 54 ou 55, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-.
57. Composé de formule > *' /λ* . *—("VV* g K ^COOR2 où r8 représente un atome d'hydrogène et R^ est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phênyle; aralcoyle; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phênyle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes CD.YD.MdC.CH. - 294 - SY-1735A d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Ci-Cß-alcoyle éventuellement aminé, halogène, hydroxylé ou carboxylé halogêno -0R3 O -0CNR3r4 0 -CNR3r4 -Nr3r4 _/,nr3 \ NR^R4 -SC>2NR3R4 0 -NHCNR3r4 0 „II R3CNR4- -CO2R3 =0 O -OCR3 -SR3 O -SR9 O -SR9 II 0 -CN -N 3 -OSO3R3 CD.YD.MdC.CH. - 295 - SY-1735A ο
11 Q -OS-R9 II 0 0 -NR3S-R9 S -0P(0)(0R3)(or4) -NR3c=NR4 r3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux r3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone? cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phênyle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phênyle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R9 est défini comme r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Ri et R^ pris ensemble, représentent un radical c2-CiO_alc°y1;*-dane ou C2-Cio-alcoyliâène hydroxylé; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; CD.YD.MdC.CH. - 296 - SY-1735A cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle? aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone? hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux r5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : Ci-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -0C02R3 —OCOR3 -OCONR3R4 0 -OS-R9 II 0 -oxo -NR3R4 R3CONR4- -nr3co2r4 -nr3conr3r4 O -NR3S-R9 II 0 -SR3 CD.YD.MdC.CH. - 297 - SY-1735A ο t -SR9 Ο Ο -S-R9 -SO3R3 -C02r3 -conr3r4 -CN; ou phênyle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, brorao, Ci-Cg-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -S03r3, -CO2R3 ou -CONR3R4, où R3, r4 et R9 dans ces substituants de R 5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien R3 peut être uni à O en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétêroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre O, S et N; A représente un radical C^-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; R^ représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et 5 -r- K—R représente un radical de formule CD.YD.MdC.CH. - 298 - SY-1735A 5. e' 5 . - -Kr R X_ K-R ΊΓ I-r5 , 1 -j— , i J , ® 5 R5 lî-X »,-K'E \J-y “ U" où X représente 0, S ou NR où R représente un radical Ci-C4-alcoyle; C].-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci~C4-alcoyleimino; di(Ci~ C4)alcoylamino; Ci-C4-alcoxy; carboxyle, balogéno ou sulfo; C3-C6-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Ci-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, balogéno, hydroxyle, trifluoromêthyle, C1-C4-alcoyle, C1-C4-alcoxy, C;L-C4-alcoylamino, di(C^-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; et hétéoaryle et hêtéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéro-aralcoyle compte l^à 6 atomes de carbone, ces radicaux CD.YD.MdC.CH. - 299 - SY-1735A hétéroaryle et hêtéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C]_- C4~alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylaminof di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, C1-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, amino, sulfo; carboxyle ou halogéno; Cg-Cg-cycloalcoyle; Ci-C4-alcoxy; C1-C4-alcoylthio, amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4)alcoyl-amino; halogéno; C]_-C4-alcanoylamino; cl~c4~ alcanoyloxy; carboxyle; -C02-Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle; C1-C4-alcoyle ou Ci-C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C^-alcoyle; et hétéroaryle et hêtéroaralcoyle dont le ou les hêtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hêtéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
58.- Composé suivant la revendication 57, dans la formule duquel Rl représente un atome d'hydrogène ou CD.YD.MdC.CH. - 300 - SY-1735A un radical ch3 CH 3 OH OH CH3CH2-, CH-, ^C- ou CH3CH- ch3 ^ CH3 ^
59. Composé suivant la revendication 57, dans la formule duquel Ri et r8 représentent ensemble un radical HOCH2 CH3^
60. Composé suivant la revendication 57, dans la formule duquel Rl représente un radical OH CH3CH-
61. Composé suivant la revendication 57, dans la formule duquel R1 représente un radical OH CH3CH- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
62. Composé suivant la revendication 57, 58, 59, 60 ou 61, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-·
63. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 301 - SY-1735A 4K~{> O N """COOR2 où R8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétêro-aryle, hêtéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi : Cj-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogénê, hydroxylé ou carboxylé halogéno -0R3 0 -0CNR3R4 0 II -CNR3r4 -Nr3r4 CD.YD.MdC.CH. - 302 - SY-1735A /NR3 -( λ NR3R4 -S02NR3R4 0 II -NHCNR3r4 0 „II R3CNR4- -CO2R3 =0 O -OCR3 -SR3 0 -SR9 0 -SR9 II 0 -CN -n3 -0S03r3 O 11 a -OS-R9 il 0 O -nr3s-r9 II O -0P(0)(OR3)(or4) -nr3c=nr4 R3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 303 - SY-1735A de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétêro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocylo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et r4, pris ensemble avec 1’atome d'azote auquel au moins 1'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R9 est défini comme R3 sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où R^ et R^, pris ensemble, représentent un radical c2”c10_alcoY1;i-â®ne ou C2-Ci0“alc°y1;i-â®ne hydroxylé? R 5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux r5 précités portant éventuellement un à trois substituants choisis indépen- CD.YD.MdC.CH. - 304 - SY-1735A dämment parmi : Cl-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylê, hydroxylê, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -0C02r3 -OCOR3 -OCONR3r4 0
11 Q -OS-R9 II 0 -oxo -NR3R4 R3CONR4- -NR3co2r4 -NR3CONR3R4 0 -NR3S-R9 il 0 -SR3 0 -SR9 0^°9 -S-R9 -so3r3 -co2r3 -conr3r4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-Cß-alcoyle, -OR3, -NR3r4, -S03r3, _co2R3 ou -CONR3r4, où R3, r4 et R9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien R5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 305 - SY-1735A ο en un autre point du cycle pour former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, S et N; A représente un radical Cj-Cß-alcoylene en chaîne droite ou ramifiée? R 2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et 5 - représente un radical de formule Θ r- __5 —K. »=*, K r5 -J ' T Te CD.YD.MdC.CH. - 306 - SY-1735A κ5 e *'\vi--N-R 1--K - R ! OU -β | N R "K où R représente un radical C-L_c4-alcoyle ; Ci-C4~alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di(ci~C4)alcoylamino, Ci-C4~alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo; C3-C6-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(C1-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; phényle; pbényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4-alcoyle, C].-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phênyl(C1-C4)-alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C\-C4~alcoyle; et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou “N et la partie alcoyle associée au radical hêtêro-alcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C^- C4-alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les CD.YD.MdC.CH. - 307 - SY-1735A radicaux hydroxyle, amino, ci-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4 ) alcoylamino, C].-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo; ou un sel pîiarmaceutiquement acceptable de ce composé.
64. Composé suivant la revendication 63, dans la formule duquel Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3 CH3 OH OH CH3CH2-1 ^CH-, C- ou CH3CH- CH3^ ch3^
65. Composé suivant la revendication 63, dans la formule duquel Rl et RÖ représentent ensemble un radical HOCHo \c= ch3*^
66. Composé suivant la revendication 63, dans la formule duquel Rl représente un radical OH CH3CH-
67. Composé suivant la revendication 63, dans la formule duquel Rl représente un radical OH ch3ch- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
68. Composé suivant la revendication 63, 64, 65, 66 ou 67, dans la formule duquel A représente un CD.YD.MdC.CH. - 308 - SY-1735A radical -CH2- ou -CH2CH2-.
69.- Composé de formule Ί-ί '1 ^ cy ""coor2 où R8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle; aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comprennent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués, dont le ou les substituants â propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi ; Ci-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogène, hydroxylé ou carboxylé halogéno -0R3 0 II -OCNR3r4 O If -CNR3r4 CD.YD.MdC.CH. - 309 - SY-1735A -NR3r4 /NR3 -i XNR3r4 -S02NR3R4 0 -NHCNR3R4 0 R3CNR4“ -C02R3 =0 O -OCR3 -SR3 0 -SR9 O -SR9 11 0 -CN -n3 -OSO3R3 0 Il Λ -OS-R9 II O O -NR3S-R9 II 0 -0P(0)(OR3)(OR4) -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R4 ~no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hy- CD.YD.MdC.CH. - 310 - SY-1735A drogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hêtêro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées à ces parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R 3 et R^, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; r9 est défini comme r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Rl et R^, pris ensemble, représentent un radical c2”ClO“al-coyliâène ou ^-Cig-alcoylidène hydroxylê; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux r5 précités portant CD.YD.MdC.CH. - 311 - SY-1735A éventuellement un à trois substituants choisis indépendamment parmi : ^l-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -OCO2R3 —OCOR3 -OCONR3r4 O H -OS-R9 II 0 -oxo -NR3R4 R3CONR4- -NR3co2R4 -NR3CONR3R4 0 -nr3s-r9 II 0 -SR3 0 -SR9 0 0 Q -S-R9 -SO3R3 -co2r3 -conr3r4 -CN; ou phênyle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, C^-Cg-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -S03r3, -C02R3 ou -CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R 5 sont tels que définis ci-dessus; A représente un radical Ci-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; R3 représente un atome d'hydrogène, CD.YD.MdC.CH. - 312 - SY-1735A une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, il existe également un contre ion, et 5 -U N -R W représente un radical de formule où r6, R? et RIO sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux C^-C4-alcoyle; C.i-C4-alcoxy, carboxyle et carbamoyle, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
70. Composé suivant la revendication 69, dans la formule duquel Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical CH3 CH3 OH OH CH3CH2-, ^ CH-, ^ C- ou CH3CH- ch3^" ch3^
71. Composé suivant la revendication 69, dans la formule duquel Ri et r8 représentent ensemble un radical CD.YD.MdC.CH. - 313 - SY-1735A hoch2 c= CH3 ^
72. Composé suivant la revendication 69, dans la formule duquel Ri représente un radical OH CH3CH-
73. Composé suivant la revendication 69, dans la formule duquel Rl représente un radical OH CH3CH- et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
74. Composé suivant la revendication 69, 70, 71, 72 ou 73, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-.
75. Composé de formule ÎH -? A. ___e—a——R ^ ^ ""'"tOOR2 où A représente un radical C^-Cg-alcoylene en chaîne droite ou ramifiée; R 2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également CD.YD.MdC.CH. - 314 - SY-1735A présent; et Λ· 5 _I N—R 5 Ό représente un radical de formule u, ^>f où r5 représente un radical Ci-C4-alcoyle et R6 représente un atome d'hydrogène ou radical Ci-C4-alcoyle? r5 6 i® R6 (b) /V -4 ^-R7 "J_E où r5 représente un radical C^-C4-alcoyle et R6 et R? représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux C^ — C4-alcoyle; (c) _j_ où r5 représente un radical Ci-C4~alcoyle et R représente un radical Ci~C4-alcoyle ou phênyl(Ci-C4)alcoyle; CD.YD.MdC.CH. - 315 - SY-1735A (a> -y-6 i5 où R5 représente un radical Ci-c4-alcoyle et R6 représente un radical Ci-C4_alcoyle; R5 I® (e) _\ I _1! / R où r5 représente un radical C^H^-alcoyle et R représente un radical Ci-C4~alcoyle7 ou _N , <f> _ü_ 1 c 1' K®. R 5 où r5 représente un radical Ci-C4-alcoyle; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
76.- Composé de formule ‘»JT _JU\.S 5 '''1-y Λ i K-p. I I ^ K ^toOR2 où A représente un radical Ci-Ce“0-1-00^1®11® en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d’hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à CD.YD.MdC.CH. - 316 - SY-1735A éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; et Λλ· 5 -L N—R représente un radical de formule (a) -O9'“3 (bl "O® ch30 --- <C) _/λ (d) -^ÿ,'CH2CH2CH3 “3® CH, “ ~Ç> " CH3 CD.YD.MdC.CH. - 317 - SY-1735A CE, 9H3 Cfc5. e/ 3 » -O " -IK, XN ^ J “3 jD -p ~i‘j CH, ©| * CH3 (î) __^N® 00. s diSf " T1« a 3 â3 ch3 ch3 “ -ô / CB., ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 77.“ Composé de formule 0H H (R) —A-i^\e-R5 ' I w * ^OOR2 ou R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que CD.YD.MdC.CH. - 318 - SY-1735A lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et -8- est î-\ /-v (a) -SCH —V^CH, (b) -SCE CH0—V W/ 3 2 2 \—/ 3 CH, -S CH 2 ^ ch3 C\3 0 ' , \ /7~^\ _crw _Ù ^K®-CH0CH„CH0 (e) -SCH2CH2—V (f) SCH2 \__/ 2/3 CH, \3ffi CH- (g) -SCH2 —^ y (h) -SCH2-^yr- CH3 CK 3 CD.YD.MdC.CH. - 319 - SY-1735A (i) CH-. (j) rp a I 3 , Ί -sch2—I 1/\ -SCH2-\£]>— CH3 CH3 ch3 <"> Cîip^ <"> -SCHfY^- -SCH “s'S? ®,- CH CH3 (o) ?H3 (p) s _SCH -sch^ ^ 2 ^*>3 it'·· où le spectre RMNHl (D2O) présente des pics caractéristiques à 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=l,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s); ~£cE^fjC CH3 CD.YD.MdC.CH. - 320 - SY-1735A où le spectre RMNHl (D2O) présente des pics caractéristiques à 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m) , 8,62 (1H, s); COO^ (r) (s) CH2 -SCH,—, K U ^ ^®"CH3 -SCHg-^^K s VL_N-CH3 CH, ÇH3 (t) (u) U -scH^\ y e -scHäT > '—N-CH2COO N — N r«H j CH, / 3 /N-iS OU (v) -(/ I . ® / CH3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
78.- Composé de formule OH H '»ιΑρ^-γ ^ -L 2 O COOR CD.YD.MdC.CH. - 321 - SY-1735A où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d’hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
79. Composé suivant la revendication 78, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitro-benzyle.
80. Composé suivant la revendication 78, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
81. Composé de formule OH H /-y _^X\/SCH CH ™ P Γ TP σ N ^"COOR2 Œ3 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
82. Composé suivant la revendication 81, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitro-benzyle.
83. Composé suivant la revendication 81, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
84. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 322 - SY-1735A 0H H y-v J. - // \\® -^\^sce2ch2V/ k-CH- (R) I J 2 1 \ —/ 3 cr N c:ocr2 où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent? ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
85. Composé suivant la revendication 84, dans la formule duquel r2 représente un radical p-nitro-benzyle.
86. Composé suivant la revendication 84, dans la formule duquel r2 représente une charge anionique.
87. Composé de formule CH- T -? >Ή ÎR) '— | s CH y * coor2 où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
88. Composé suivant la revendication 87, dans CD.YD.MdC.CH. - 323 - SY-1735A la formule duquel r2 représente un radical p-nitro-benzyle.
89. Composé suivant la revendication 87, dans la formule duquel r2 représente une charge anionique.
90. Composé de formule OH _ (R) —k °/ h ^tOOR2 CH3 où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
91. Composé suivant la revendication 90, dans la formule duquel r2 représente un radical p-nitro-benzyle.
92. Composé suivant la revendication 90, dans la formule duquel r2 représente une charge anionique.
93. Composé de formule 0H « /-V ^---— s CH —r -CHCHCH, i i 2\^y -2 2 3 ry-»-"k 2 ° COOR où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que CD.YD.MdC.CH. - 324 - SY-1735A lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
94. Composé suivant la revendication 93, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitro-benzyïe.
95. Composé suivant la revendication 93, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
96. Composé de formule CK-, OH _ \£e K -V. -y ·
0 COOR2 CH3 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
97. Composé suivant la revendication 96, dans la formule duquel R2 représente un radical p-nitro-benzyle.
98. Composé suivant la revendication 93, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
99. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 325 - SY-1735A f ? U3 <R) —"r-^V Y^E3 N c:oor2 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
100. Composé suivant la revendication 99, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni-tro)benzyle.
101. Composé suivant la revendication 99, dans la formule duquel r2 représente une charge anionique.
102. Composé de formule Œ oh 1R) scr2^\ I I I \-^
1 I //-K-2 CH,
0 COOR J où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. CD.YD.MdC.CH. - 326 - SY-1735A
103. Composé suivant la revendication 102, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni-trobenzyle.
104. Composé suivant la revendication 102, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
105. Composé de formule CH, © /CH3 0H « H-N T | 2 \e/^ch3 r& N X. 2
0 COOR où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile . à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
106. Composé suivant la revendication 105, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni-trobenzyle.
107. Composé suivant la revendication 105, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
108. Composé de formule f f s (R> --U,—Y^\^scb2-| I © ; //-N-\ 2 CH,
0 COOR 3 CD.YD.MdC.CH. - 327 - SY-1735A où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
109. Composé suivant la revendication 108, dans la formule duquel r2 représente un radical p-ni-trobenzyle.
110. Composé suivant la revendication 108, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
111. Composé de formule OH __k ™ -Λ J/ N V. 2 O COOR où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
112. Composé suivant la revendication 111, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni-trobenzyle.
113. Composé suivant la revendication 111, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
114. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 328 - SY-1735A 9 0Κ Η CE- (R) J Hrir K V. 2 CH ° COOR 3 où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
115. Composé suivant la revendication 114, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni-trobenzyle.
116. Composé suivant la revendication 114, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
117. Composé de formule °H H SCHj- i| & ^-^OOH2 3 Ie ch3 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer ‘ protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. CD.YD.MdC.CH. - 329 - SY-1735A
118. Composé suivant la revendication 117, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni-trobenzyle.
119. Composé suivant la revendication 117, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
120. Composé de formule OH E <R) SCH2 τΛ · _ _ l| (/-“a O* N ^COOR2 où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
121. Composé suivant la revendication 120, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni-trobenzyle.
122. Composé suivant la revendication 120, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
123. Composé de formule ^cooe 0H s P2 (R) ^*_^\pSCH2-K* // N V 2 CH
0 COOR 3 CD.YD.MdC.CH. - 330 - SY-1735A où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
124. Composé suivant la revendication 123, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni-trobenzyle.
125. Composé suivant la revendication 123, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
126. Composé de formule °H H ÇH HO [ c„„__k® "v\ T' 2~T% K® -N-s. ·5 i Θ CT ^300R2 CH2-COO® où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
127. Composé suivant la revendication 126, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni-trobenzyle.
128. Composé suivant la revendication 126, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique. CD.YD.MdC.CH. - 331 - SY-1735A
129. Composé de formule CH, °H h y (R) -""r-y/^X—'SCH2-<ζ(] F C cf-K-X, 2 3 U COOR où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
130. Composé suivant la revendication 129, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni-trobenzyle.
131. Composé suivant la revendication 129, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
132. Composé de formule OH CH —S—^\-sch2—<( | 1 eï rf-» -\ 2 '
0 COOR CH3 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce CD.YD.MdC.CH. - 332 - SY-1735A composé.
133. Composé suivant la revendication 132, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni-trobenzyle.
134. Composé suivant la revendication 132, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
135·- Composé de formule ?Ξ H CH3 (R) -AX/\_sch2— I I I ,K J 1 . 0* K ^ 2 , β coda ck_^ ou R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
136. Composé suivant la revendication 135, dans la formule duquel R2 représente un radical p-ni-trobenzyle.
137. Composé suivant la revendication 135, dans la formule duquel R2 représente une charge anionique.
138. Composé de formule 02 e tR) £ CK 2-
1 I A-N :-n. I ο XOD6 CH 3 CD.YD.MdC.CH. - 333 - SY-1735A dont le spectre RMNHl (D2O) présente des pics caractéristiques à 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=l,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s), ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
139. Composé suivant la revendication 138, dont le radical carboxyle est protégé sous forme d1 ester p-nitrobenzylique.
140. Composé de formule °H H (R>
1. W¥^cb3 κ Ν:οοθ ch3 dont le spectre RMNHl (D2O) présente des pics caractéristiques à 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s), ou un sel ou ester pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
141. Composé suivant la revendication 140, dont le radical carboxyle est protégé sous forme d’ester p-nitrobenzylique.
142. Procédé de préparation d’un composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 334 - SY-1735A E H15 Rfc H î g IC--—S-A-r K—R5 'il J-K-2
0. COOR où RÖ représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalkyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétêroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Ci-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogène, hydroxylé ou carboxylé halogéno -OR3 O » O , -OCNR3R4 0 M -CNR3r4 -NR3R4 CD.YD.MdC.CH. - 335 - SY-1735A zNR3 -i \nR3R4 -S02NR3R4 O -NHCNR3r4 0 R3CNr4- -co2R3 =0 0 -OCR3 -SR3 O -SR9 O -SR9 li O -CN -n3 -OSO3R3 0 il Λ -OS-R9 M 0 0 -NR3S-R9 II O -OP(O)(OR3)(Or4) -NR3C=Nr4 R3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et r4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 336 - SY-1735A de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et R^, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l’un d1 entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R9 est défini comme R^ sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Rl et RÖ, pris ensemble, représentent un radical C2-C10 alcoylidène ou C2-Cio-alcoyliène substitué par hydroxyle; R 5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloalcoyl-alcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hêtérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux R 5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis CD.YD.MdC.CH. - 337 - SY-1735A indépendamment parmi : cl-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -0r3 -0C02r3 -OCOR3 -OCONR3r4 O Il Q -0S-R9 II o -0X0 -NR3r4 R3CONR4- -NR3co2r4 -Nr3cONr3r4 0 -NR3S-R9 II O -SR3 0 t Λ -SR9 0 0 o -S-r9 -so3r3 -co2r3 -CONR3r4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-C6~alcoyle, -Or3, -Nr3r4, -S03r3, -C02r3 ou -CONR3R4, où R3, r4 et R^ dans ces substituants de R 5 sont tels que définis ci-dessus? ou bien R5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 338 - SY-1735A 1 ο en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétêroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S; r!5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydro-xyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfa-moyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical C^-cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement CD.YD.MdC.CH. - 339 - SY-1735A éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et f e représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical R5; ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce que (1) On fait réagir un intermédiaire de formule 8 ^15 R H T r1—r> 111 <y 1 ^coor2' où Ri, r8 et r!5 sont tels que définis ci-dessus et R2' représente un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, dans un solvant organique inerte, avec un réactif capable d'introduire un radical labile classique L en la position 2 de l'intermédiaire III pour former un intermédiaire de formule CD.YD.MdC.CH. - 340 - SY-1735A B H R15 R B j r-LJ-IV fû-K-“s. 2* Or COOK où rI, r8, r15 et R2' sont tels que définis ci-dessus et L représente un radical labile classique? (2) On fait réagir l'intermédiaire IV dans un solvant organique inerte et en présence d'une base avec un mercaptan de formule HS-A—(— . K où A est tel que défini ci-dessus, et O représente un radical "hétérocyclique, aromatique, mono-, bi- ou polycyclique contenant un atome d'azote quaternisable dans le cycle, lequel radical est uni au radical A par un atome de carbone de cycle, pour former un intermédiaire de formule R15 »'Il /—s K1-11 A-N \ 2 ' & COOR CD.YD.MdC.CH. - 341 - SY-1735A où R1, R8, R15, A, R2' et O sont tels que définis ci-dessus? (3) on fait réagir l'intermédiaire II dans un solvant organique inerte avec un agent d'alcoylation de formule r5-x' où R8 est tel que défini ci-dessus et X1 représente un radical labile classique de manière à quaterniser au moyen du radical R8, un atome d'azote de cycle du substituant O de l'intermédiaire II et former un composé de formule R15 R8 K ! = R1—I-S-A—^K-R5 X·· r CX CDDR2 ' OÙ Rl, R8, Rl5# r2 ' , A, Ov et X' sont tel que définis ci-dessus et, si la chose CD.YD.MdC.CH. - 342 - SY-1735A est désirée, on remplace le contre ion X* par un contre ion différent et, si la chose est désirée, on élimine le radical r21 protecteur de la fonction carboxyle pour obtenir le composé déprotégé recherché de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
143. Procédé suivant la revendication 142, caractérisé en ce qu'on exécute la quaternisation après avoir éliminé le radical ' protecteur de la fonction carboxyle.
144. Procédé de préparation d'un composé de formule 15 B » * = JL R1--s-A-( K—R5 jZ! Γ N ^ COOR2 où r8 représente un atome d'hydrogène et R^ est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone? cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétêroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétêroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi CD.YD.MdC.CH. - 343 - SY-1735A C^-C5~alcoyle éventuellement aminé, "halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno -OR3 O -OCNR3r4 0 -CNR3R4 -NR3R4 /NR3 —( \ NR3r4 -S02NR3R4 O -NHCNR3r4 0 r3cNR4- -CO2R3 =0 0 -OCR3 -SR3 O -SR9 0 -SR9 il 0 -CN -n3 -OSO3R3 O
11 Q -OS-R9 li 0 CD.YD.MdC.CH. - 344 - SY-1735A ο -NR3S-R9 II ο -OP(0)(OR3)(or4) -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone,·, cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R9 est défini comme R3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Rl et R3, pris ensemble, représentent un radical c2~c10 alcoylidène ou c2-c10“alc°y1;i-â®ne substitué par hydroxyle; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes dé carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties CD.YD.MdC.CH. - 345 - SY-1735A alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone? hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétéro-cycloalcoyle dont le ou les hêtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux R 5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi : Cq-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -OCO2R3 -OCOR3 -OCONR3r4 0
11 Q -OS-R9 II O -0X0 -NR3R4 r3conr4- -nr3co2r4 -NR3CONR3r4 0 -NR3S-r9 II 0 -SR3 0 t -SR9 0 0 ** « -S-r9 CD.YD.MdC.CH. - 346 - SY-1735A -so3r3 -C02R3 -CONR3r4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-Cg-alcoyle, -OR3, -Nr3r4, -S03r3, -C02R3 ou -CONr3r4, où r3, r4 et r9 dans ces substituants de R 5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien r5 peut être uni à O en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre O, N et S; est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétêroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les CD.YD.MdC.CH. - 347 - SY-1735A radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydro-xyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, suifa-moyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical Cj-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque p2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et -Lr représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisê par le radical R^· ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, caractérisé en ce qu’on fait réagir un intermédiaire de formule R15 ε « i . * i I Λ—1 T ^ λ-h -\ 2 ' (y coor CD.YD.MdC.CH. - 348 - SY-1735A où Rlf R^, r1^, A, r21 sont tels que définis ci-dessus, et O représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi- ou polycyclique contenant un atome d'azote quaternisable dans le cycle, lequel radical est uni au radical A par un atome de carbone du cycle, dans un solvant organique inerte, avec un agent d'alcoylation de formule r5-x* où r5 est tel que défini ci-dessus et X' représente un radical labile classique, de manière à quaterniser au moyen du radical R^, un atome d'azote de cycle du substituant O de l'intermédiaire II, pour former un composé de formule K15 R8 K I /~\S t r> I K-R5 X’e TT T w A— N-s 2 ’ (y COOR où Rl, r8, r15, r2 ' , A, CD.YD.MdC.CH. - 349 - SY-1735A ο* et X' sont tel que définis ci-dessus et, si la chose est désirée, on remplace le contre ion X' par un contre ion différent et, si la chose est désirée, on élimine le radical R21 protecteur de la fonction carboxyle pour obtenir le composé déprotêgé désiré de formule I, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
145. Procédé suivant la revendication 144, caractérisé en ce qu'on exécute la quaternisation après avoir éliminé le radical R2 ' protecteur de la fonction carboxyle.
146. Composé de formule c R15 I = 1
1. W 0s—N v coo?2 où r8 représente un atome d'hydrogène et R^ est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétêroaralcoyle, hétérocyclique et hêtérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à CD.YD.MdC.CH. - 350 - SY-1735A 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Ci-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogénê, hydroxylé ou carboxylé halogéno -0R3 0 -OCNr3r4 0 -CNR3r4 -Nr3r4 _<r3 ' NR3r4 -S02NR3R4 0 -NHCNR3r4 0 Jl . R3CNR4- -co2r3 =0 O -OCR3 -SR3 0 -SR9 0 » O -SR9 II O -CN -n3 -0S03r3 CD.YD.MdC.CH. - 351 - SY-1735A ο *ι η -OS-R9 II 0 o -NR3S-R9 II O -OP(O)(OR3)(or4) -NR3c=NR4 R3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux r3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hêtéroaralcoyle, hétérocyclique et hétêrocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R9 est défini comme r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Rl et R®, pris ensemble, représentent un radical c2”c10 alcoylidène ou 02-010^1^711^^6 substitué par hydroxyle; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes CD.YD.MdC.CH. - 352 - SY-1735A de carbone? cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle? phényle? aralcoyle, aralcênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone? hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétéro-cycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués? les radicaux r5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis indépendamment parmi i C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -oco2r3 -OCOR3 -OCONR3r4 0 -0S-R9 <1 o -0X0 -Nr3r4 R3CONR4- -NR3c02R4 -NR3CONR3R4 O -NR3S-R9 (I O -SR3 CD.YD.MdC.CH. - 353 - SY-1735A ο t -SR9 Ο Ο -S-R 9 -SO3R3 -C02r3 -CONR3R4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-Cç-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -S03r3, -C02R3 ou -CONR3r4, où R3, R4 et r9 dans ces substituants de R5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien R3 peut être uni à o·- en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S; r!5 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcy-cloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et CD.YD.MdC.CH. - 354 - SY-1735A les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydro-xyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfa-moyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical Cj-Cß-alcoylene en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et -r N— représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical r5; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
147.- Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 355 - SY-1735A 16 f gA ^ΤΓΤ/ 0^~N-'''COOR2 où r8 représente un atome d'hydrogène et R1 est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyJe et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Ci-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno -OR3 O -ocnr3r4 O -CNR3r4 -NR3R4 CD.YD.MdC.CH. - 356 - SY-1735A __//NR3 'NR3R4 -S02NR3R4 0 -NHCNR3r4 0 r3cnr4- -C02R3 =0 O -OCR3 -SR3 0
11 Q -SR9 0 Il . -SR9 II 0 -CN -N3 -OSO3R3 0 II -OS-R9 II 0 O —NR3S—R9 II O -OP(O)(OR3)(OR4) -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R4 -NO 2 où, à propos des substituants précités, les radicaux r3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 357 - SY-1735A de 1 à 10 atomes de carbone? cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone? et hétéro-aryle, hétêroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et r4( pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal? R 9 est défini comme r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène? ou bien où Rl et R^, pris ensemble, représentent un radical C2-C10 alcoylidène ou C2-Cio-alcoyliène substitué par hydroxyle? R 5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone? cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle? phényle? aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone? hétéroaryle, hétêroaralcoyle, hétérocyclique et hétéro-cycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués ? les radicaux R 5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis indépen- CD.YD.MdC.CH. - 358 - SY-1735A dämment parmi : cl-Ce-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -0C02r3 -OCOR3 -OCONR3r4 0 H Q -0S-R9 II 0 -oxo -NR3r4 R3C0NR4- -NR3co2R4 -NR3CONR3R4 O -NR3S-R9 II 0 -SR3 0 t -SR9 0 0 O -S-R9 -S03R3 -C02r3 -conr3r4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cx-Cs-alcoyle, -Or3, -Nr3r4, -S03r3, -C02r3 ou -C0NR3r4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R3 sont tels que définis ci-dessus; ou bien R5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 359 - SY-1735A ο- en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S; r1 6 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phênyle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hêtéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hêtérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical Ci-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant CD.YD.MdC.CH. - 360 - SY-1735A entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et f * représente un radical hétérocyclique, aromatique, mono-, bi- ou polycyclique substitué ou non substitué comprenant au moins un atome d'azote dans le cycle et uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote de cycle qui est quaternisé par le radical R^; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
148. Composé suivant la revendication 147, dans la formule duquel Ri représente un radical OH CH3CH- et r!6 représente un radical méthyle.
149. Composé suivant la revendication 147, dans la formule duquel R1 représente un radical OH CH3CH- r16 représente un radical méthyle et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
150. Composé suivant la revendication 147, 148 ou 149, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-.
151. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 361 - SY-1735A ~ε » R1* Λ Λ , y .
1 I ί S -5 ) ι| v_y ^ κ ^ C00?2 où r8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylé halogéno -OR3 0 -ocnr3r4 0 -CNR3r4 -NR3R4 ÔD.YD.MdC.CH. - 362 - SY-1735A /NR3 -( \ nR3R4 -S02NR3R4 0 -NHCNR3R4 O R3CNR4- -CO2R3 =0 O -OCR3 -SR3 O -SR9 o -SR9 II o -CN -n3 -OSO3R3 0
11 Q -OS-R9 II O O -NR3S-R9 II 0 -0P(0)(OR3)(0R4) -NR3C=Nr4 R3 -NR3CO2R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 363 - SY-1735A de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétêroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et R4, pris ensemble avec 11 atome d'azote auquel au moins 1'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R^ est défini comme r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Rl et R^, pris ensemble, représentent un radical alcoylidène ou c2“Cio_alcoylidène substitué par hydroxyle; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétéro-cycloalcoyle dont le ou les hétêroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux R5 précités étant éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux choisis indépen- CD.YD.MdC.CH. - 364 - SY-1735A damment parmi : cl-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -OR3 -0C02r3 —OCOR3 -OCONr3r4 0 II « -OS-R9 II 0 -oxo -NR3r4 R3CONR4- -nr3co2r4 -NR3C0NR3R4 0 -NR3S-R9 II 0 -SR3 0 -SR9 0 O -S-R9 -so3r3 -C02r3 -CONR3R4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, C^-Cg-alcoyle, -OR3, -NR3R4, -S03r3, -co2R3 ou -CONr3r4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R3 sont tels que définis ci-dessus; ou bien R5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 365 - SY-1735A * G6- en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hêtéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S; Rl6 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 10 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéro-aralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et tri-alcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical C^-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; R 2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement CD.YD.MdC.CH. - 366 - SY-1735A éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et O représente un radical hétérocyclique azoté, mono-, bi-ou polycyclique contenant 0 à 5 hêtéroatomes supplémentaires choisis entre 0, S et N, le radical hétérocyclique étant uni au radical A par un atome de carbone du cycle et comprenant un atome d'azote du cycle quaternisé par le radical R5, et ce radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes de carbone du cycle disponible par 1 à 5 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C1-C4-alcoyle; Ci~C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di(C1-C4)alcoyl-amino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo, C3-C6-cycloalcoyle? Cs-Cg-cycloalcoyl(C1-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4~alcoyle; Ci-C4-alcoxyy Ci-C4-alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoyl-amino; di(Ci-C4)alcoylamino; halogéno; Ci-C4-alcanoyl-amino; C^-C4-alcanoyloxy; carboxyle; sulfo; -CO2-C1-C4-.alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4-alcoyle, Ci-C4~al-coxy, C^-C4~alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(C1-C4)alcoyle dont la partie phényle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle CD.YD.MdC.CH. - 367 - SY-1735A et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cq-C4-alcoyle ; et hétêoaryle ou hété-roaralcoyle dont le ou les hétâroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogêno, trifluo-rométhyle, C^-C^alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Cx-C4~alcoyl-amino, di(Ci-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cx-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)alcoylamino, Cx-C4-alcoxy, carboxyle, halogêno et sulfo et le radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes d'azote du cycle disponibles par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; Cx-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Cx-C4-alcoyl-amino, di(Cx~C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogêno ou sulfo; Cg-Cg-cycloalcoyle; C3-Cg-cycloal-coyl(Cx-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cx-C4~alcoyle; phényle, phényle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogêno, hydroxyle, trifluo-rométhyle, Ci-C4-alcoyle, Cx-C4~alcoxy, Cx~C4-alcoyl-amino, di(Cx-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phênyl(Cx-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cx-C4-alcoyle; et hétéroaryle ou CD.YD.MdC.CH. - 368 - SY-1735A hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroalcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétêroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, Ci-C4-alcoyle, C1-C4“ alcoxy, C1-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(C1-C4)alcoylamino, C1-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo; ou un sel pharmaceutiquement aceptable de ce composé.
152. Composé suivant la revendication 151, dans la formule duquel R1 représente un radical OH CH3CH- et r!6 représente un radical méthyle.
153. Composé suivant la revendication 151, dans la formule duquel Ri représente un radical OH CH3CH- R16 représente un radical méthyle et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
154. Composé suivant la revendication 151, 152 ou 153, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-.
155. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 369 - SY-1735A R6 H r16 1. i,A c_ 5 K—f~i|p Λ £ K "COO?2 où R8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétêroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques'comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi Ci-Ce-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylê ou carboxylé halogéno -OR3 0 -0CNR3R4 O -CNR3r4 -NR3R4 CD.YD.MdC.CH. - 370 - SY-1735A /NR3 —{ 'NR3R4 -S02NR3r4 0 -NHCNR3r4 O r3cNR4“ -CO2R3 =0 O -ocr3 -SR3 O -SR9 0 -SR9 II 0 -CN “N 3 -OSO3R3 O
11 Q -OS-R9 II O 0 -nr3s-r9 II 0 -0P(0)(0R3)(OR4) -nr3c=nr4 R3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et R4 sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 371 - SY-1735A de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétêroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien r3 et r4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; R 9 est défini comme r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où Ri et R®, pris ensemble, représentent un radical c2”c10 alcoylidène ou C2-Cio_alcoYliâ®ne substitué par hydroxyle; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloal-coylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aral-cênyle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocycloalcoyle dont le ou les hétêroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux r5 précités étant éventuellement substitués par 1 CD.YD.MdC.CH. - 372 - SY-1735A à 3 radicaux choisis indépendamment parmi : C^-Cg-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylé, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -0R3 -0C02r3 -ocor3 . -OCONR3R4 0 -SR9 11 0 -0X0 -NR3R4 R3CONR4- -Nr3c02r4 -NH 3 CONR 3 r4 0 -NR3S-R9 II O -SR3 0 1 n -SR9 0 0 \/ Q -S-R9 -SO3R3 -co2r3 -conr3r4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Cx-Cg-alcoyle, -OR3, -NR3r4, -S03r3, -C02R3 ou —CONR3R4, où R3, R4 et R9 dans ces substituants de R 5 sont tels que définis ci-dessus; ou bien R5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 373 - SY-1735A ο en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, lequel radical cyclique peut contenir des hêtéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S; H16 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hêtérocyclo-alcoyle dont le ou les hêtéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-, di- et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical (^-Cß-alcoylene en chaîne droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant CD.YD.MdC.CH. - 374 - SY-1735A entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et jT\-k5 w représente un radical hétérocyclique azoté, aromatique pentagonal ou hexagonal contenant 0 à 3 hétéroatomes supplémentaires choisis entre 0, S et N, ce radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes de carbone du cycle disponibles par 1 à 5 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Ci“ C4~alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(C1-C4)alcoyl-amino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo? C3-Cg-cycloalcoyle? C3-C6-cycloalcoyl(C1-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cx-C4-alcoyle; cl~c4“alcoxY· Ci-C4-alcoylthio; amino? C^-C4-alcoyl-amino? di(Ci-C4)alcoylamino; halogéno? Ci-C4-alcanoyl- · amino? Ci~C4-alcanoyloxy? carboxyle? sulfo? -CO2-C1-C4-alcoyle? hydroxyle? amidino? guanidino? phényle? phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluoromêthyle, Ci-C4-alcoyle, Ci-C4-al-coxy, Cx-C4-alcoylamino, di(C1-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo? phényl(C^-C4)alcoyle dont la partie phényle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle est éventuellement substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4“alcoyle? et hétéoaryle ou hêtê-roaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis CD.YD.MdC.CH. - 375 - SY-1735A parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluo-rométhyle, ci-C4-alcoyle, Ci-C^alcoxy, Ci~C4-alcoyl-amino, di(Ci-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di(0^-04)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo et le radical hétérocyclique étant éventuellement substitué aux atomes d'azote du cycle disponibles par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Ci-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4~alcoyl-amino, di(Ci-C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo; C3-Cg-cycloalcoyle; C3-Cg-cycloal-coyl(C^-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle7 phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4-alcoyle, C2-C4-alcoxy, Cj-C4-alcoylamino, di(C^-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(C1-C4)- alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux (ϋχ-C4~alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et dont la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuel CD.YD.MdC.CH. - 376 - SY-1735A lement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogêno, trifluorométhyle, C C4-alcoyle, Ci-C^alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)~ alcoylamino, carboxyle et sulfo et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di(C].-C4)alcoylamino, C].-C4-alcoxy, carboxyle, halogêno et sulfo; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
156. Composé suivant la revendication 155, dans la formule duquel le radical hétérocyclique - K—R5 W est éventuellement substitué sur les atomes d'azote ou de carbone de cycle disponibles par jusqu'à 5 radicaux alcoyle(inférieurs) choisis indépendamment.
157. Composé suivant la revendication 156, dans la formule duquel A représente un radical -CH2-/ -CH2CH2- ou -CH3CH-.
158. Composé suivant la revendication 155, 156 ou 157, dans la formule duquel représente un radical OH CH3CH- r!6 représente un radical méthyle et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
159. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 377 - SY-1735A ] 8 s“ Ri ;-S—,ü-f K—R2 1 1 " N COOR2 où R8 représente un atome d'hydrogène et Rl est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcênyle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétêroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis indépendamment parmi C^-Cß-alcoyle éventuellement aminé, halogéné, hydroxylé ou carboxylê halogéno -0R3 0 -0CNR3r4 0 -CNr3r4 -NR3R4 CD.YD.MdC.CH. - 378 - SY-1735A »Nr3 Nr3r4 -S02NR3r4 0 II -NHCNR3R4 0 R3CNR4~ -CO2R3 =0 0 11 * -OCR3 -SR3 O -SR9 0 -SR9 II 0 -CN -N3 -OSO3R3 ? -0S-R9 II 0 0 J! o -NR3S-r9 II 0 -0P(0)(0R3)(0R4) -NR3C=NR4 R3 -NR3C02R4 -no2 où, à propos des substituants précités, les radicaux R3 et r4 sont choisis indépendamment parmi l’atome d'hydrogène et les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle CD.YD.MdC.CH. - 379 - SY-1735A de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoyl-alcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; et hétéro-aryle, hêtéroaralcoyle, hétérocyclique et hétérocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote et de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, ou bien R.3 et r4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel au moins l'un d'entre eux est uni, peuvent former un radical hétérocyclique azoté pentagonal ou hexagonal; r9 est défini comme r3, sauf qu'il ne peut être un atome d'hydrogène; ou bien où R^- et r8, pris ensemble, représentent un radical C2-C10 alcoylidène ou C2-Cio-alcoylidène substitué par hydroxyle; r5 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle et cycloalcoyle et cycloal-coylalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et dont la partie aliphatique compte 1 à 6 atomes de carbone; hétéroaryle, hêtéroaralcoyle, hétérocyclique et hétêrocycloalcoyle dont le ou les hétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et dont les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués; les radicaux R5 précités étant éventuellement substitués par 1 CD.YD.MdC.CH. - 380 - SY-1735A à 3 radicaux choisis indépendamment parmi : C^-C6-alcoyle éventuellement aminé, fluoré, chloré, carboxylê, hydroxylé, ou carbamoylé fluoro, chloro ou bromo -0R.3 -OCO2R3 -0C0R3 -OCONR3R4 O Il -OS-R9 H 0 -oxo -NR3r4 r3c0NR4- -NR3C02R4 -NR3CONR3R4 O J _ -NR3^-r9 0 -SR3 ? -SR9 0 ,° -S-R9 -SO3R3 -C02r3 -CONR3R4 -CN; ou phényle éventuellement substitué par 1 à 3 radicaux fluoro, chloro, bromo, Ci-Cg-alcoyle, -0R3, -Nr3r4, -S03r3, -C02r3 ou -CONR3r4, où r3, r4 et R9 dans ces substituants de r5 sont tels que définis ci-dessus ; ou bien R5 peut être uni à CD.YD.MdC.CH. - 381 - SY-1735A ο*- en un autre point du cycle de manière à former un radical hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé, dont le cycle peut contenir des hétéroatomes supplémentaires, choisis entre 0, N et S; r16 est choisi parmi les radicaux alcoyle, alcényle et alcynyle de 1 à 10 atomes de carbone; cycloalcoyle, cycloalcoylalcoyle et alcoylcycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle de la partie cycloalcoyle et de 1 à 6 atomes de carbone dans les parties alcoyle; spirocycloalcoyle de 3 à 6 atomes de carbone; phényle; aralcoyle, aralcényle et aralcynyle dont la partie aryle est un radical phényle et la partie aliphatique compte 1 à 10 atomes de carbone; hétéro-aryle, hétéroaralcoyle, hétérocyclique et hétêrocyclo-alcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et les parties alcoyle associées aux parties hétérocycliques comptent 1 à 6 atomes de carbone, tous substitués ou non substitués et dont le ou les substituants à propos des radicaux précités sont choisis parmi les radicaux amino, mono-,di- et trialcoylamino, hydroxyle, alcoxy, mercapto, alcoylthio, phénylthio, sulfamoyle, amidino, guanidino, nitro, chloro, bromo, fluoro, cyano et carboxyle; et dont les parties alcoyle dans les substituants précités comptent 1 à 6 atomes de carbone; A représente un radical Ci-Ce-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facilement éliminable protecteur de la fonction carboxyle, étant CD.YD.MdC.CH. - 382 - SY-1735A entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent, et _JTV,5 représente un radical choisi entre (a) I II Λν où r6, r7 et RIO sont choisis indépendamment parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux Cx-C4-alcoyle; Οχ-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(Cx-C4-alcoyl)amino, Ci-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxy et halogéno; Cj-Cß-cycloalcoyle? Cx~C4-alcoxy; cl-c4-alcoylthio; amino; Cx-C4-alcoylamino; di(Ci-C4~ alcoyl)amino; halogéno; cl”C4-alcanoylamino; C1-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -C02-Cx-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle; Cx-C4-alcoyle ou Ci-C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 radicaux mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cx-C4~alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaral-coyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d’oxygène, d'azote ou de soufre et la partie CD.YD.MdC♦CH. - 383 - SY-1735A ! alkyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien où deux d'entre r6, R 7 et RIO, pris ensemble, peuvent représenter un radical carbocyclique saturé condensé, un radical carbocyclique aromatique condensé, un radical hétérocyclique non aromatique condensé ou un radical hétéroaromatique condensé, lesquels cycles condensés sont éventuellement substitués par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus à propos de R6, r7 et RIO; (b) -5 c ί R" ®l et ^ \ j] ' |] e| éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C^-C4-alcoyle; Cx-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cx-C4-alcoylamino, di(Cx-C4-alcoyl)amino, C^-C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno; c3~ Ce-cycloalcoyle; Cx-C4~alcoxy; Cx-C4-alcoylthio; amino; cl-C4-alcoylamino; di(Cx-C4-alcoyl)amino; halogéno; Οχ-C4-alcanoylamino; Cx-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -C02“ Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle; Cx-C4-alcoyle ou Cx-C4-alcoxy; phényl(Cx-C4)alc°yle dont la partie CD.YD.MdC.CH. - 384 - SY-1735A phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 radicaux mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; et hêtéroaryle ou hétêroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétêroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; (c) R5 f et ej e„ -f 11 . —f il _5 _5 fH- éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou 2 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux C^-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(C].-C4-alcoyl) amino, cl”C4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle et halogéno; C3-Ce-cycloalcoyle; Ci-C4-alcoxy; Ci-C4-*alcoylthio; amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno; Ci-C4-alcanoylamino; Ci-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -C02- CD.YD.MdC.CH. - 385 - SY-1735A C^-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogêno, hydroxyle, trifluorométhyle; C2_C4-alcoyle ou C1-C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hétéroaryle ou hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétêroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus; (d) -5 -5 RS R Λ êJ, cJ, eK Λ . f Î ef i I il il éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 substituant choisi indépendamment parmi les radicaux <-l-C4-alcoyle; Ci-C4~alcoyle substitué par hydroxyle, Cl"C4-alcoylamino, di(Ci-C4-alcoyl)amino, Ci-C4~alcoxy, CD.YD.MdC.CH. s - 386 - SY-1735A amino, sulfo, carboxyle et halogéno; Cg-Cg-cyclo-alcoyle? Ci-C4-alcoxy; Ci-C4-alcoylthio; amino; C1-C4-alcoylamino; di(C^-C4-alcoyl)amino; halogéno; C1-C4-alcanoylamino; Ci-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -CO2-C1“ C4~alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle, phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle; C^-C4-alcoyle ou Ci-C4-alcoxy; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4-alcoyle; et hétéroaryle ou hêtêroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes dans les parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hêtêroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; (e) e e 5 ...—Κ-3Γ -K-R — ou -4- I où X représente 0, S ou NR où R représente un radical cl_C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino; di(C]_-C4)-alcoylamino; Ci-C4~alcoxy; carboxyle; halogéno ou sulfo; C3-Cg-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(Ci-C4)- alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4-alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, - halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4”alcoyle, CD.YD.MdC.CH. - 387 - SY-1735A Ci~C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^H^-alcoyle; et hétéo-aryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes O, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hêtêroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C^-C4-alcoyle, C1-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino, di (C2.-C4) alcoylamino, C1-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ce radical étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par 1 ou plusieurs substituants choisis indépendamment parmi les radicaux Ci-C4~alcoyle; C1-C4-alcoyle substitué hydroxyle, Ci-C4-alcoylamino, di(C1-C4-alcoylanu.no, Ci~ C4-alcoxy, amino, sulfo; carboxyle ou halogéno; C3-C6-cycloalcoyle; Ci-C4-alcoxy; Ci-C4-alcoylthio, amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno; Ci-C4-alcanoylamino; Ci-C4-alcanoyloxy; carboxyle; -C02“ Ci-C4-alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle; Ci-C4~alcoyle ou Ci-C4~alcoxy; phényl(C1-C4)alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement CD.YD.MdC.CH. - 388 - SY-1735A être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Ci-C4-alcoyle; et hétéro-aryle et hétéroaralcoyle dont le ou les bétéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée à la partie hétéroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ou bien éventuellement substitué pour former un radical carbocyclique, hétérocyclique ou hétéroaromatique condensé éventuellement substitué par 1 ou 2 des substituants définis ci-dessus ? (£) |j-1 i-«r*5 ?-ξ-»5 ‘ * *5 R5 _ __„ K-N-R5 _ “ & où X représente O, S ou NR où R représente un radical Cl-C4-alcoyle7 Ci-C4~alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, Ci-C4-alcoylamino; άί(0χ-04)-alcoylamino; Ci-C4-alcoxy; carboxyle; halogéno ou sulfo; Cg-Cg-cycloalcoyle; C3-C6-cycloalcoyl(C][-C4)- alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4-alcoyle; phênyle; phênyle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Ci-C4"alc°yle' Cj-C4-alcoxy, C;[--C4-alcoylamino, di(Ci-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo; phényl(Ci-C4)alcoyle dont la partie CD.YD.MdC.CH. - 389 - SY-1735A phênyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle; et hétéo-aryle et bétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hétêroaralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétêroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C^-C^alcoyle, C1-C4-alcoxy, Cx-C4-alcoylamino, di (Cx-C4)alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, Cx-C4-alcoylamino, di(Cx-C4)alcoylamino, C1-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ce radical hétéroaromatique étant éventuellement substitué sur un atome de carbone par un substituant choisi parmi les radicaux ci~C4-alcoyle; Cx-C4-alcoyle substitué par hydroxyle, Cx-C4-alcoylamino, di(Cx-C4-alcoyl)amino, Ci-c4-alcoxy, amino, sulfo, carboxyle ou halogéno; C3-C6-cycloalcoyle; Cx-C4-alcoxy; Ci-C4-alcoylthio, amino; Ci-C4-alcoylamino; di(Ci-C4-alcoyl)amino; halogéno; C]_-C4-alcoylamino; Ci-C4~alcanoyloxy; carboxyle; -CC^-C].-C4~alcoyle; hydroxyle; amidino; guanidino; phényle; phényle substitué par un, deux ou trois radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, Cx-C4-alcoyle ou Ci~c4-alcoxy; phényl(Οχ-C4)alcoyle dont la partie phênyle peut éventuellement. être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux Cx-C4-alcoyle; et hétéro- CD.YD.MdC.CH. - 390 - SY-1735A aryle et hêtéroaralcoyle dont le ou les hêtéroatomes des parties hétérocycliques précitées sont choisis parmi 1 à 4 atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et la partie alcoyle associée â la partie hétéroalcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone; et (g) F - S-*5 f.____K ‘ I *S §k' ' I Te -5 B Λ 6 -JÇ-S K-N-R OU ζθ j où R représente un radical C^-C4-alcoyle; Ci-C4-alcoyle substitué par 1 à 3 radicaux hydroxyle, amino, C1-C4-alcoylamino, di ( <3^-04) alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno ou sulfo; C3-C6~cyclo)alcoyle; C3-Ce-cycloalcoyl(C1-C4)alcoyle éventuellement substitué par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C1-C4-alcoyle; phényle; phényle substitué par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux amino, halogéno, hydroxyle, trifluorométhyle, CD.YD.MdC.CH. - 391 - SY-1735A Ci-C4-alcoyle, Ci-C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, pii(Ci-C4)alcoylaraino, carboxyle et sulfo? phényl(C1-C4)-alcoyle dont la partie phényle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos du radical phényle et dont la partie alcoyle peut éventuellement être substituée par 1 à 3 substituants mentionnés ci-dessus à propos des radicaux C^-C4-alcoyle? et hétéoaryle et hétéroaralcoyle dont le ou les hétéroatomes sont choisis parmi 1 à 4 atomes 0, S ou N et la partie alcoyle associée au radical hêtéro-aralcoyle compte 1 à 6 atomes de carbone, ces radicaux hétéroaryle et hétéroaralcoyle étant éventuellement substitués dans la partie hétérocyclique par 1 à 3 substituants choisis indépendamment parmi les radicaux hydroxyle, amino, halogéno, trifluorométhyle, C4-alcoyle, Ci~C4-alcoxy, Ci-C4-alcoylamino, di(Ci-C4)-alcoylamino, carboxyle et sulfo, et dans la partie alcoyle par 1 à 3 substituants choisis parmi les radicaux hydroxyle, amino, c1-C4-alcoylamino, di(Ci~ C4)alcoylamino, Ci-C4-alcoxy, carboxyle, halogéno et sulfo, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
160.- Composé suivant la revendication 159, dans la formule duquel représente un radical choisi parmi CD.YD.MdC.CH. - 392 - SY-1735A (a) R5 R? où r5 représente un radical C^-Cg-alcoyle et R^, R? et rIO représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical Ci-C4-alcoyle: (b) 5 -5 R Λ
01 J.e l| , H 0,1 où R5 représente un radical Ci-Cß-alcoyle et les atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par 1 à 3 radicaux Ci-C4-alcoyle choisis indépendamment; (C)
5 R R I© I © ^ v . -p CD.YD.MdC.CH. - 393 - SY-1735A 5 *5 R I 1© 1 e M ' "V ' *5 » / kjr où r5 représente un radical Ci-Cg-alcoyle et les atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par 1 ou 2 radicaux Ci~C4-alcoyle choisis indépendamment; (d) R5 R5 f e I e* e. i -f'} f >, K5 ï f 1. il °u | où R5 représente un radical ^-Cß-alcoyle et un atome de carbone de cycle disponible est éventuellement CD.YD.MdC.CH. - 394 - SY-1735A substitué par un radical C^-C4-alcoyle; (e) e e 5 _N-R 5 _N-R — I —rr | où r5 représente un radical C^-Cg-alcoyle, X représente 0/ S ou NR où R représente un radical Ci-C4-alcoyle et un ou plusieurs atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par des radicaux C1-C4-alcoyle; (f) . .r-, ,_k-r5 *_1-K5 N · 1-5 I “Π- I '
6. R5 K-X N,-N'R \v--x
5. I -f- —τγ I 1 —r où r5 représente un radical C^-Cg-alcoyle, X représente 0, S ou NR où R représente un radical Ci-C4-alcoyle et un ou plusieurs atomes de carbone de cycle disponibles sont éventuellement substitués par des radicaux C1-C4-alcoyle; et CD.YD.MdC.CH. - 395 - SY-1735A (g) 6 , „5 e jK K-RS _ A#· _ /¼ rî^v. ^S-R ' 1 J-., ' 1 i N -------K. ' N-K-?‘ ?5 -K _^îi-R5 I - T 6 R5 B -:;-R »-K-R ou εθ 1 N R""K où r5 représente un radical Ci-Cg-alcoyle et R représente un radical Cj-C^alcoyle.
161. Composé suivant la revendication 160, dans la formule duquel R1 représente un radical OH ch3ch- et r!6 représente un radical méthyle.
162. Composé suivant la revendication 160, dans la formule duquel R^ représente un radical OH CH3ch_ CD.YD.MdC.CH. - 396 - SY-1735A r16 représente un radical méthyle et la configuration absolue est 5R, 6S, 8R.
163. Composé suivant la revendication 159, 160, 161 ou 162, dans la formule duquel A représente un radical -CH2- ou -CH2CH2-.
164. Composé de formule iK -- Γ3 π« 1, 5s—s "I I W r# N 2 O . COOR où A représente un radical C^-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; et w représente un radical dè formule (a) R5 J* “O où R5 représente un radical C1-C4-alcoyle et R6 représente un atome d'hydrogène ou un radical Ci-C4-alcoyle; CD.YD.MdC.CH. - 397 - SY-1735A (b) R5 r le r6 Ü_~a où r5 représente un radical Ci-C4-alcoyle et R6 et R? représentent des atomes d'hydrogène ou des radicaux C]_-C4-alcoyle; (c) —R5 _1_ où r5 représente un radical Ci-C4-alcoyle et R représente un radical Ci-C4-alcoyle ou phényl(Ci-C4)alcoyle? (cl) —U iL_R6 n2^±_-N Ls où r5 représente un radical C2-C4-alcoyle et R^ représente un radical Ci-C4-alcoyle; (e) r R*5 f K t~ I N_K / R où r5 représente un radical C2-C4-alcoyle et R représente un radical Ci-C4-alcoyle? ou CD.YD.MdC.CH. - 398 - SY-1735A (f) -*1 Γ !κβ η5 ks ^ -a où r5 représente un radical Ci-C4-alcoyle; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
165.- Composé de formule OK CH, «_jl vCs_,_/~"v s N '"n. 2 où A représente un radical Ci-Cg-alcoylène en chaîne droite ou ramifiée; R^ représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent ; et 5 -L K—R représente un radical de formule -ô-“> “ -O. CD.YD.MdC.CH. - 399 - SY-1735A CH_e CE, \k (f) KG -0 "iVCK3 CH3 CH cl J CF ce, e /-3 -<J ” i Ν'ν^ε , u‘*3 " -<‘l -O •·? __/K CH3 \\ // β|- CE- J oo -γ^ι (i) CH 3 3 CH3 CH, CD.YD.MdC.CH. - 400 - SY-1735A CH, / s I er" (m) —}:—? ou (n) , Î< // \\e —fi) \/°3 VJ/ / ch3 ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
166. Composé de formule DH H ce3 sg2~^~J-E3 /7 N - 2 O COOR où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
167. Composé de formule CH3 X r_lJ-L'SCK2cs2JrV .<s> O _jT e p d) N COOK2 Œ3 où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un CD.YD.MdC.CH. - 401 - SY-1735A radical protecteur, un contre ion est également présent? ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
168. Composé de formule OH g f3 t» I Y 2 2\=*/ 3 N ^COO*2 où R 2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
169. Composé de formule CK, 0E » 9H » V,© w ·" *—N™,’ où r2 représente un atome d’hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
170. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 402 - SY-1735A °E g fE3 /-v " VVQ é K ^toos2 'Cfi3 où R2 représente un atome d’hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
171. Composé de formule qv τ CE, (R) sch2—^ J—ch2ch.ch3 0^ N ^COOR2 où r2 représente un atome d’hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d’hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
172. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 403 - SY-1735A CE- ψ H ^-V ts) -k ΓΥ^γ SCH2-^Tj> ^ N ^tOOK2 CE 2 où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
173. Composé de formule OH CH, ÇH3 1 fl3 ’e <κ) ΛΓ+ίSCH2—(V3 J—“N-2
0 COOR où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
174. Composé de formule °B E fs3 eü!3 (R) [ :J\ /^1 —SCH —? I · | * ·" "cOOR2 “3 CD.YD.MdC.CH. - 404 - SY-1735A où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
175. Composé de formule OE CH, “3 VC83 1 | ~ 3 À-N-7
0 COOR2 où R 2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
176. Composé de formule OH CH_
7. I 3 (po 1 \ / τι Tri-3 rf K ^ 2 CH, D COOR^ 3 où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également CD.YD.MdC.CH. - 405 - SY-1735A présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
177. Composé de formule OH E T3 (R) _1 1 / \\ 6
1 I \=/ J N--coos2 où r2 représente un atome d'"hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
178. Composé de formule .. P CB, T OH g . 3 "Vr·^ r? N : 2 CH, c CODR 3 où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
179. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 406 - SY-1735A On g | * (R> ^'vr-|^'ECH2— i A____. CE. hp ^ 2 .» Ie ο COOR ' ^3 où r2 représente un atome d’hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d’hydrogène -ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
180. Composé de formule OE CH^ r) 1 ; ^ -SCE.-,—K 1 || O*-“. ‘- te.»/ où r2 représente un atome d’hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d’hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
181. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 407 - SY-1735A ^coo® ΟΞ CH7 CH- i H , 3 i,e2 (R) -ζ B 1 i 1/ * ‘ Noos2 =i où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque R 2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
182. Composé de formule 0Ξ E T*3 CH (R) I c __J;*3
1. L> κ é' * N:oor2 ch2-coo6 où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
183. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 408 - SY-1735A CH, CS.
02. I 3 I 3 (R> —X, —E^:,- 1 | )"* 0* K ^00S2 "S" où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
184. Composé de formule 0S F “3 _ (*> j !λ //1 -"S--(/ | ^ N-L3 où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
185. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 409 - SY-1735A „ CH, On v , CH-, {R) - HJ. Il l// O* ^ \,ηΓ^2 le ^ COOrv pîj u-3 où R2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
186. Composé de formule 0Ξ ch3 (s) E
1 I \ —CE .3 I 1T-f-N 3 J—N—\ 2 L
0 COOR CE3 où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé.
187. Composé de formule CD.YD.MdC.CH. - 410 - SY-1735A CH 3 OH a “3 \® (S> 2- J-K—\ U CODk où r2 représente un atome d'hydrogène, une charge anionique ou un radical classique facile à éliminer protecteur de la fonction carboxyle, étant entendu que lorsque r2 représente un atome d'hydrogène ou un radical protecteur, un contre ion est également présent; ou un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. CD.YD.MdC.CH. - 411 - SY-1735A
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