FI78094C - Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva karbapenemfoereningar. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva karbapenemfoereningar. Download PDF

Info

Publication number
FI78094C
FI78094C FI833417A FI833417A FI78094C FI 78094 C FI78094 C FI 78094C FI 833417 A FI833417 A FI 833417A FI 833417 A FI833417 A FI 833417A FI 78094 C FI78094 C FI 78094C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
solution
mmol
compound
methyl
formula
Prior art date
Application number
FI833417A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI78094B (fi
FI833417A7 (fi
FI833417A0 (fi
Inventor
Choung Un Kim
Original Assignee
Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Co filed Critical Bristol Myers Co
Publication of FI833417A0 publication Critical patent/FI833417A0/fi
Publication of FI833417A7 publication Critical patent/FI833417A7/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI78094B publication Critical patent/FI78094B/fi
Publication of FI78094C publication Critical patent/FI78094C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/04—1,2,3-Triazoles; Hydrogenated 1,2,3-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D249/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D249/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D249/08—1,2,4-Triazoles; Hydrogenated 1,2,4-triazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D257/04—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/06—1,2,3-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,3-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
    • C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
    • C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
    • C07D477/20—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F7/00—Compounds containing elements of Groups 4 or 14 of the Periodic Table
    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6561—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings
    • C07F9/65611—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing systems of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring or ring system, with or without other non-condensed hetero rings containing the ring system (X = CH2, O, S, NH) optionally with an additional double bond and/or substituents, e.g. penicillins and analogs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description

1 78094
Menetelmä antibioottisesti aktiivisten karbapeneemijohdannaisten valmistamiseksi
Tämä keksintö koskee menetelmää, uusien karbapeneemi-5 antibioottien valmistamiseksi, joilla on kaava I
R15 OH H g I ^ CHoCH---S-A-C- N®-R5
10 3 1 I W
J—N—\ 2 U COOR^ jossa c R on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, karboksimetyyli 15 tai allyyli; A on suora- tai sivuketjuinen C^-Cg-alkyleeni; R on vety, anioninen varaus tai tavallinen helposti poistettavissa oleva karboksyylin suojaryhmä, edellyttäen, että kun R on vety tai suojaryhmä, läsnä on myös vastaioni; 20 R*5 on vety tai metyyli; ja —Οθ~ 25 on ryhmän R^ kvaternisoima heteroaromaattinen ryhmä, joka on pyridinium-, tetrasolium-, imidatsolium-, triatsolium-, tiatsolium- tai tiadiatsoliumryhmä, ja joka voi olla subs-tituoitu 1-3 metyylillä, karboksimetyylillä tai bentsyylil-lä ja on liittynyt ryhmään A rengashiiliatomin välityksellä. 30 Kirjallisuudessa on kuvattu lukuisia /^-laktaami- johdannaisia, joissa on karbapeneemi-ydin 6_5/\>2 \ l3 35 4 Näiden karbapeneemi-johdannaisten on ilmoitettu olevan käyt- 2 78094 tökelpoisia bakteerien vastaisina aineina ja/tai /i-lakta-maasi-inhibiittoreina.
Alkuperäiset karbapeneemiyhdisteet olivat luonnon tuotteita kuten tienamysiini, jonka kaava on 5 °H * '--|1—SCH2CH2NH2
10 -N-L
tr xCOOH
jota on saatu fermentaation avulla Streptomyces cattleys-bakteereja käyttäen (US-patentti 3 970 357). Tienamysiini 15 on poikkeuksellisen tehokas laajaspektrinen antibiootti, jolla on huomattavan tehokas vaikutus erilaisia Pseudomo-nas-lajeja vastaan, organismeja vastaan, jotka ovat olleet huomattavan kestäviä /5-laktaami-antibiootteja vastaan.
Muita luonnontuotteita, joissa on karbapeneemiydin, 20 ovat olivaanihappojohdannaiset kuten antibiootti MM 13902, jonka kaava on ch3 25 -/\-SCH=CHNHCOCH o ho3so I il 0
CT N x COOH
30 kuvattu US-patentissa 4 113 856, antibiootti MM 17880, jonka kaava on ch3 -S \— SCH^CH^NHCOCHo
J5 HO3SO Γ I M
“ \θΟΗ 3 78094 kuvattu US-patentissa 4 162 304, antibiootti MM 4550A, jonka kaava on 5 CH3
I 3 O
S-CH=CHNHCOCH-, ho3s° [ JJ 3
0 XOOH
10 kuvattu US-patentissa 4 172 129 ja antibiootti 890Ag, jonka kaava on 15 CH3 0 ho3sc> I-f]— SCH=CHNHCCH3 cr N xooh 20 kuvattu US-patentissa 4 264 735.
Luonnossa esiintyvän tienamysiinin absoluuttinen konfiguraatio on 5R, 6S, 8R. Tätä isomeeriä, samoin kuin seitsemää muuta tienamysiini-isomeeria voidaan saada kokonais-25 synteesin avulla, joka on esitetty US-patentissa 4 234 596. Tienamysiinin kokonaissynteesimenetelmiä on kuvattu myös esim. US-patenteussa4287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709, 4 290 947 ja eurooppalaisessa patenttihakemuksessa 7973.
30 Tienamysiinin poikkeuksellisesta biologisesta vaiku tuksen vuoksi on synteettisesti valmistettu suuri määrä johdannaisia, joita on kuvattu kirjallisuudessa. Näistä esimerkkeinä mainittakoon yhdisteet, joiden kaava on 78094 OR3 ^ —sch2ch2nr1r2 5 \— n_y
v XCOOH
o 1
jossa R on aryyli, alkyyli, asyyli tai aralkyyli ja R ja 10 R2 ovat toisistaan riippumatta ryhmän jäseniä, jonka muodostavat H ja asyyli, mukaan lukien asyyli, joka on tyyppiä O
11 1 1 1 -C-RA , jossa R voi muun muassa olla alkyyli, jossa on substituenttina kvaternäärinen ammoniumryhmä, esim.
15 20 ja jotka on kuvattu US-patentissa 4 226 870, ja yllä esitetyn kaavan mukaiset yhdisteet, joissa R3 on H, asyyli tai yksiarvoinen valinnaisesti substituoitu hiilivety-radikaali; R^ on valinnaisesti substituoitu alkyyli, alkenyyli, alki-nyyli, sykloalkyyli, sykloalkenyyli, sykloalkenyylialkyyli, 25 sykloalkyylialkyyli, aryyli, aralkyyli, heteroaryyli tai heteroaralkyyli ja R on asyyli mukaan lukien asyyli, joka 0
II
on tyyppiä -C-R, jossa R on alkyyli, jossa on substituenttina kvaternäärinen ammoniumryhmä, esim.
30 35 ja jotka on kuvattu GB-patentissa 1 604 276 (katso myös US-patentti 4 235 917).
5 78094
Tienamysiinin synteettisesti valmistettuja johdannaisia on edelleen kuvattu mm. GB-patenttijulkaisussa 1 604 275, US-patenttijulkaisussa 4 235 920 ja EP-patentti-julkaisuissa 40 408, 38 869, 24 832, 44 170 ja 50 334.
5 Vaikkakin, kuten edellä on viitattu, aikaisemmin on kuvattu karbapeneemijohdannaisia, joissa on 2-substituentti, jota voidaan kuvata yleiskaavalla -S-A-Het, 10 jossa A merkitsee alkyleeniryhmää ja Het merkitsee hetero-syklistä tai heteroaromaattista ryhmää, ei ole esiintynyt kuvausta karbapeneemistä, joissa Het olisi radikaali, jonka kaava on -^\©-R5 ja joka on tunnusomainen rakenteellinen piirre tämän kek-20 sinnön mukaisesti valmistetuissa karbapeneemeissä.
Kirjallisuudessa kuvattujen karbapeneemijohdannaisten valtavasta lukumäärästä huolimatta yhä esiintyy tarvetta uusista karbapeneemeistä, jotka olisivat tunnettuja johdannaisia edullisempia aktiivisuusspektrinsä, tehokkuuten-25 sa, stabilisuutensa ja/tai toksisten sivuvaikutusten osalta.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut uudet kaavan I mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita bakteerien vastaisia aineita. On osoittautunut, että niillä on yllättävän vähäinen toksisuus ja hyvin laaja vaikutusspektri, kuten jäljem-30 pänä esitetyistä koetuloksista ilmenee.
Yhdisteiden määrittelyssä käytetty ilmaisu "tavallinen helposti poistettavissa oleva karboksyylin suojaryhmä" tarkoittaa tunnettua esteriryhmää, jota on käytetty suojaamaan karboksyyliryhmää alla selostettujen kemiallisten reak-35 tiovaiheiden aikana ja joka voidaan poistaa, haluttaessa, menetelmin, jotka eivät aiheuta mitään huomattavaa molekyy- 6 78094
Iin jäljellä olevan osan hajaantumista, esim. hydrolysoimalla kemiallisesti tai entsymaattisesti, käsittelemällä kemiallisin pelkistysainein lievissä olosuhteissa, säteil-lyttämällä ultraviolettivalolla tai hydraamalla katalyytti-5 sesti. Esimerkkejä sellaisista esterisuojaryhmistä ovat bentshydryyli, allyyli, p-nitrobentsyyli, 2-naftyylimetyyli, bentsyyli, trikloorietyyli, silyyli kuten trimetyylisilyyli, fenasyyli, p-meotksibentsyyli, asetonyyli, o-nitrobentsyyli, 4-pyridyylimetyyli ja C^-Cg-alkyyli, kuten metyyli, etyyli 10 tai t-butyyli. Sellaisiin suojaryhmiin sisällytetään ryhmät, jotka hydrolysoimalla fysiologisissa olosuhteissa kuten pivaloyylioksimetyyli, asetoksimetyyli, ftalidyyli, in-danyyli ja metoksimetyyli. Erityisen edullinenkarboksyyli-suojaryhmä on p-nitrobensyyli, joka on helposti poistetta-15 vissa hydrogenolysoimalla katalyyttisesti.
Edellä mainittujen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen piiriin sisältyvät toksittomat happoadditiosuolat, esim. suolat epäorgaanisten happojen kuten kloorivedyn, bromivedyn, jodivedyn, fosforihapon, rikkihapon jne. kanssa 20 ja suolat orgaanisten happojen kuten maleiinihapon, etikka-hapon, sitruunahapon, meripihkahapon, bentsoehapon, viini-hapon, fumaarihapon, mantelihapon, askorbiinihapon, maito-
C
hapon, glukosihapon ja omenahapon kanssa. Kun RJ-ryhmässä tai radikaalissa 25 O* 30 on happamia ryhmiä, tämän keksinnön piiriin voivat sisältyä myös näiden funktionaalisten ryhmien sopivat emäsaddi-tiosuolat, esim. metallisuolat (esim. natrium, kalium, kalsium ja aluminium), ammoniumsuola ja suolat toksittomien amiinien (esim. trialkyyliamiinien, prokaiinin, dibentsyy-35 liamiinin, 1-efenamiinin, N-bentsyyli-/J-fenetyyliamiinin, N,N'-dibentsyylietyleeniaminin, jne.) kanssa.
7 78094
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä alkyleeniradikaali A voi olla suora- tai sivuketjuinen ja siinä voi olla 1-6 hiiliatomia. Edullisesti A on -(CH2)n-, jossa n on 1 tai 2 ja erityisen edullisesti A on 5 Erityisen edullisia ovat kaavan I mukaiset yhdisteet, joiden absoluuttinen konfiguraatioon 5R, 6S, 8R.
Kaavan I mukaisia karbapeneemijohdannaisia valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdisteen, jolla on kaava (II) 10 R15
?H H g 1 / N
CH3CH--A---11 15 -N-\ 0 XOOR2 jossa R15 ja A ovat edellä määritellyt ja O on hetero-aromaattinen radikaali, joka on pyridyyli, tetrasolyyli,
20 imidatsolyyli, triatsolyyli, tiatsolyyli tai tiadiatsolyy-li ja joka voi olla substituoitu 1-3 metyylillä, karboksi-metyylillä tai bentsyylillä ja joka on liittynyt ryhmään A
n ? rengashiiliatomin välityksellä, ja R on tavallinen helposti poistettavissa oleva karboksyylin suojaryhmä, anne-25 taan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa alkyloin-tiaineen kanssa, jolla on kaava R5-X' jossa R^ on edellä määritelty ja X' on tavallinen poistuva 30 ryhmä kuten halogeeni, niin että kaavan II mukaisen yhdisteen substituentin
-O
35 8 78094 rengastyyppi kvaternisoituu ryhmällä R5 ja muodostuu yhdiste, jolla on kaava (I') R15
5 oh H s I
CHjCH--f/|TS—A Χ’θ cr N COOR2' 10 jossa R15, R2 , A,—ja X' ovat edellä määritellyt; ja haluttaessa vastaioni X' korvataan erilaisella vasta- ionilla ja haluttaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä 2 1 R , jolloin saadaan haluttu suojaamaton kaavan I mukainen 15 yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai b) (1) yhdisteen, jolla on kaava (III) R15
oh h a I
20 I I /V o
ch3ch--Y
1 111 cr N ^N:oor2 ' ie 2 · 25 jossa R J ja R ovat edellä määritellyt, annetaan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa reagenssin kanssa, joka pystyy liittämään tavallisen poistuvan ryhmän L kuten di-fenyylifosforyylioksiryhmän kaavan III mukaisen yhdisteen 2-asemaan, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (IV) 30 R15 ?H H ιΛ ,
C"3CH—f|T
\00R2· 9 78094
o I
jossa L ja ovat edellä määritellyt; (2) saadun yhdisteen, jolla on kaava IV, annetaan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen läsnäollessa merkaptaanireagenssin kanssa, jonka kaava on 5
HS-A- -O
jossa A jaO ovat edellä määritellyt, ja saatu kaavan 10 II mukainen yhdiste muutetaan edellä kohdassa a) kuvatulla tavalla halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai c) yhdiste, jolla on kaava (IV) 15 H f'5
OH H
CHoCH--Y
3 I | IV
---N-k O ncoor^ 20 ii IS.
jossa R* , RXJ ja L ovat edellä määritellyt, saatetaan reagoimaan tioliyhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII) 25
HS-A-£- N®-R5 X® VII
jossa A ja ovat edellä määritellyt ja 5^ on vasta- 30 anioni, inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa, karbapeneemituotteen muodostamiseksi, jolla on kaava (I') R15 OH H H I /""'N Λ 35 ch3ch--Γ|Γ”δ—A-^_y.N®-R5 x® r a N o» ^COOR^ 10 78094 jossa R15, R2', A, (^^J®-R5 ja X® ovat edellä määritellyt ja haluttaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä R2 saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, josta suojaus on poistettu tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
5 Menetelmävaihtoehdossa b) lähtöaineen III annetaan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten metylee-nikloridissa, asetonitriilissä tai dimetyyliformamidissa noin ekvimoolimäärän kanssa ainetta R°-L, kuten p-tolueeni-sulfonihappoanhydridin, p-nitrobentseenisulfonihappoanhyd-10 ridin, 2,4,6-tri-isopropyylibentseenisulfonihappoanhydridin, metaanisulfonihappoanhydridin, trifluorimetaanisulfonihap-poanhydridin, difenyylikloorifosfaatin, tolueenisulfonyyli-kloridin, p-bromibentseenisulfonyylikloridin tai näiden kaltaisen aineen kanssa, jossa L on vastaava poistuva ryhmä 15 kuten tolueenisulfonyylioksi, p-nitrobentseenisulfonyyli-oksi, difenoksifosfinyylioksi, ja jokin muista poistuvista ryhmistä, joita vakituisesti käytetään tavanomaisissa menetelmissä ja ovat alalla hyvin tunnettuja. Reaktio poistuvan ryhmän sijoittamiseksi varmasti lähtöaineen III 2-asemaan 20 suoritetaan edullisesti emäksen kuten di-isopropyylietyyli-amiinin, trietyyliamiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin, tai näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa, lämpötilan ollessa noin -20 - +40°C, ensisijaisimmin noin 0°C. Välituotteen IV poistuva ryhmä L voi olla myös halogeeni, jossa tapauk-25 sessa sellainen ryhmä sijoitetaan antamalla väliyhdisteen III reagoida halogenointiaineen kuten yhdisteiden 03PCI2» (^OJ^PB^# oksalyylikloridin tai näiden kaltaisen aineen kanssa liuottimessa kuten liuottimissa CH3CN, THF tai näiden kaltaisessa liuottimessa emäksen, kuten di-30 isopropyylietyyliamiinin, trietyyliamiinin, 4-dimetyyliaminopyridiinin tai näiden kaltaisen emäksen läsnäollessa. Haluttaessa välituote IV voidaan eristää, mutta tavallisesti sitä käytetään seuraavassa vaiheessa eristämättä tai puhdistamatta.
35 Välituote IV muutetaan sen jälkeen välituotteeksi II
tavallisen korvausreaktion mukaisesti. Täten välituotteen 11 78094 IV voidaan antaa reagoida suunnilleen ekvimoolimäärän kanssa heteroaralkyyli-merkaptaani-reagenssia, jonka kaava on
O
c HS-A-μ- N
5 jossa A ja
1. "O
ovat edellä määritellyt inertissä orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanissa, dimetyyliformamidissa, dimetyylisulfok-sidissa tai asetonitriilissä ja emäksen kuten di-isopropyy-15 lietyyliamiinin, trietyyliamiinin, natriumvetykarbonaatin, kaliumkarbonaatin tai 4-dimetyyliaminopyridiinin läsnäollessa. Korvausreaktion lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, mutta edullinen lämpötila-alue on välillä noin -40°C - +25°C. Mukavimmin reaktio suoritetaan jäähdytystä 20 käyttäen, esim. noin 0°C - -10°C:ssa.
Välituotteen II heteroaralkyyliryhmän rengastypen kvaternointi suoritetaan antamalla välituotteen II reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa ainakin ekvivalentin määrän (enintään noin 50-%:isen mooliylimäärään) kanssa al-25 kylointiainetta, jonka kaava on R5-X' jossa on edellä määritelty ja X' on tavallinen poistuva ryhmä kuten halogeeni (kloori, bromi tai jodi, ensisijai-30 simmin jodi). Esimerkkejä sopivista inerteistä orgaanisista liuottimista ovat kloroformi, metyleenikloridi, tetrahydro-furaani, dioksaani, asetoni, dimetyylisulfoksidi ja dimetyy-liformamidi. Alkylointireaktion lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä ja ensisijaisia ovat rajoissa noin 0°C -35 40°C olevat lämpötilat. Tarkoituksenmukaisimmin reaktiovai- he suoritetaan huoneen lämpötilassa.
12 78094
Saadussa kaavan 1' mukaisessa yhdisteessä on vasta-ioni X' (esim. käytetyn alkylointiaineen johdannainen) siihen assosioituneena, ja se voidaan tässä vaiheessa tai myöhemmässä vaiheessa, s.o. suojauksen poistovaiheen jälkeen, 5 korvata erilaisella vastaionilla, esim. farmaseuttisesti sopivammalla vastaionilla, tavanomaisin menetelmin. Vaihtoehtoisesti vastaioni voidaan poistaa myöhemmin suojauksen poistovaiheen aikana.
Suojauksen poistovaihe yhdisteen 1' karboksyylisuoja- O f 10 ryhmän R poistamiseksi suoritetaan tavanomaisin menetelmin kuten solvolyysin, kemiallisen pelkistyksen tai hydrauk-sen avulla. Käytettäessä sellaista suojaryhmää kuten p-nitrobentsyyli, bentsyyli, bentshydryyli tai 2-naftyylime-tyyli, joka voidaan poistaa hydraamalla katalyyttisesti, 15 väliyhdistettä 1' voidaan käsitellä sopivassa liuottimessa kuten dioksaani-vesi-etanoli-seoksessa, tetrahydrofuraani-dikaliumvetyfosfaatti-vesiliuos-isopropanoli-seoksessa tai näiden kaltaisessa liuottimessa vetypaineen ollessa 1-4 ilmakehää, hydrauskatalyytin kuten puuhiilellä olevan palla-20 diumin, palladiumhydroksidin, platinaoksidin tai näiden kaltaisen katalyytin läsnäollessa, lämpötilan ollessa vä-Iillä 0-50wC noin 0,24-4 tunnin ajan. R :n ollessa sellainen ryhmä kuten o-nitrobentsyyli, suojauksen poistamiseen voidaan käyttää myös fotolyysiä. 2,2,2-trikloorietyylin kal-25 täiset suojaryhmät voidaan poistaa lievää sinkkipelkistystä käyttäen. Allyyli-suojaryhmä voidaan poistaa katalyytillä, jona on palladiumyhdisteen ja trifenyylifosfiinin seos ap-toottisessa liuottimessa kuten tetrahydrofuraanissa, dietyy-lieetterissä tai metyleenikloridissa. Samalla tavalla muut 30 tavalliset karboksyylisuojaryhmät voidaan poistaa alan ammattimiesten tuntemin menetelmin. Lopuksi, kuten edellä on mainittu, kaavan 1' mukaisia yhdisteitä, joissa R on fysiologisesti hydrolysoituva esteri kuten asetoksimetyyli, ftalidyyli, indanyyli, pivaloyylioksimetyyli, metoksimetyy-35 li jne., voidaan antaa potilaalle suoraan suojausta poistamatta sellaisten esterien hydrolysoituessa in vivo fysiologisissa olosuhteissa.
i3 7 8094
Edellä esitetyn menetelmän variaatiossa välituotteen II karboksyylin suojaryhmä voidaan poistaa ennen kvater-nointivaihetta. Täten karboksyylin suojaryhmä poistetaan edellä selostetulla tavalla, jolloin saadaan vastaavaa va-5 paata karboksyylihappoa ja vapaa happo kvaternoidaan sitten alkylointiaineella R5-X', jolloin saadaan haluttua kvater-noitua kaavan I mukaista tuotetta. Kvaternoitaessa välituotetta II, josta suojaus on poistettu, liuottimena voi olla vesi tai reagoimaton orgaaninen liuotin, tai niiden 10 seos. Esimerkkejä sopivista liuottimista ovat vesi, orgaaniset liuottimet kuten kloroformi, metyleenikloridi, tetra-hydrofuraani, dioksaani, asetoni, dimetyylisulfoksidi ja dimetyyliformamidi ja veden ja orgaanisen liuottimen seokset kuten seokset vesi-asetoni tai vesi-dimetyyliformamidi. 15 Välituotteen Ha kvaternointilämpötilalla ei tällöin ole ratkaisevaa merkitystä ja mukavia käyttää ovat lämpötilat, jotka ovat rajoissa noin -40°C - noin huoneen lämpötila. Edullisimmin reaktio suoritetaan noin 0°C:ssa.
Kun suojaamatonta välituotetta II saadaan karboksy-20 laattisuolana, on suotavaa lisätä vahvaa happoa kuten to-lueenisulfonihappoa vapaan karboksyylihapon muodostamiseksi ennen kvaternointia. Tämän on havaittu helpottavan suuresti rengastypen ensisijaista kvaternoitumista.
Edellä selostettu menetelmävariaatio on erityisen 25 käyttökelpoinen karboksyylisuojaryhmän ollessa helpommin poistettavissa kvaternoimattomasta välituotteesta II kuin kvaternoidusta yhdisteestä I'. Esimerkiksi valmistettaessa tuotetta, jonka kaava on 30 9h3 0H H \jG-v «Λ--SCH2 -\_/ N ^-coo® 35 14 78094 välituotteesta, jonka kaava on
5 ,Λ-hr --O
y- n —^ o coo 10 allyyli-suojaryhmän poistaminen ennen kvaternointia johtaa oleellisesti parempien halutun lopputuotteen saantojen muodostumiseen.
Menetelmävaihtoehdossa c) käytetty kaavan IV mukainen lähtöaine on kuvattu esim. eurooppalaisessa patenttihake-15 muksissa 38 869 ja 54 917 ja sitä voidaan valmistaa niissä selostetuin yleisin menetelmin. L merkitsee tavallista poistuvaa ryhmää, kuten klooria, bromia, jodia, bentseeni-sulfonyylioksia, p-tolueenisulfonyylioksia, p-nitrobent-seenisulfonyylioksia, metaanisulfonyylioksia, trifluorime-20 taanisulfonyylioksia, difenoksifosfinyylioksia tai di(tri-kloorietoksi)fosfinyylioksia. Ensisijainen poistuva ryhmä on difenoksifosfinyylioksi. Kaavan IV mukaisten yhdisteiden valmistus on kuvattu myös edellä menetelmävaihtoehdon b) yhteydessä.
25 Kaavan IV mukaisen välituotteen reaktio kaavan VII
mukaisen tioliyhdisteen kanssa suoritetaan inertissä liuot-timessa kuten aseonitriilissä, asetonitriili-dimetyyliform-amidi-seoksessa, tetrahydrofuraanissa, tetrahydrofuraani-H20-seoksessa, asetonitriili-t^O-seoksessa tai asetonissa 30 emäksen läsnäollessa. Emäksen luonteella ei ole ratkaisevaa merkitystä. Sopivia emäksiä ovat natriumhydroksidi, di-isopropyylietyyliamiini, 1,8-diatsabisyklo/l5,4, Q7undek-7-eeni, 1,5-diatsabisykloZ3,3,Q7non-5-eeni ja triiC^-C^)-alkyyliamiinit kuten trietyyliamiini, tributyyliamiini tai 35 tripropyyliamiini. Välituotteen IV ja tiolin VII välinen reaktio voidaan suorittaa laajalla lämpötila-alueella, 15 78094 esim. välillä -15°C - huoneen lämpötila, mutta edullisesti se suoritetaan lämpötilan ollessa alueella noin -15°C -+15°C, ensisijaisimmin 0°C:n tienoilla.
Karbapeneemi-tuotteessa, joka on valmistettu kvater-5 näärisen amiinitiolin VII ja välituotteen IV reaktiossa, on siihen assosioituneena vasta-anioni ^esim. (CgH^O) 2^2^ tai anioni, joka on assosioituneena kvaternäärisen tiolin kans-soj, joka voidaan tässä vaiheessa korvata tavallisin menetelmin erilaisella vasta-anionisella, esim. anionilla, joka 10 on farmaseuttisesti hyväksyttävämpi. Vaihtoehtoisesti vasta-anioni voidaan poistaa myöhemmin seuraavan suojauksen pois-tovaiheen aikana. Kvaternoituneen karbapeneemi-yhdisteen ja vasta-anionin muodostaessa liukenemattoman tuotteen, tuote voidaan kiteyttää sen muodostuessa ja ottaa talteen puhtaa-15 na suodattamalla.
Halutun karbapeneemi-tuotteen muodostamisen jälkeen yhdisteen 1' karboksyylisuojaryhmä R voidaan haluttaessa poistaa edellä kuvatuin tavanomaisin menetelmin.
Kaavan VII mukaisia tioli-välituotteita voidaan val-20 mistaa esimerkiksi vastaavasta tioliasetaatti-yhdisteestä, jonka kaava on
ch3cs-a—u N
25 jossa A ja ” Ό ovat edellä määritellyt. Tioliasetaatti-yhdiste kvaternoi-daan antamalla sen reagoida inertissä orgaanisessa liuotti-35 messa kuten dietyylieetterissä, dikloorimetaanissa, mety-leenikloridissa, dioksaanissa, bentseenissä ksyleenissä, ie 78094 tolueenissa tai niiden seoksissa sopivan alkylointiaineen kanssa, jonka kaava on R5-X' 5 jossa on edellä määritelty ja X' on tavallinen poistuva ryhmä kuten halogeeni (kloori, bromi tai jodi, ensisijaisim-min jodi) tai sulfonaattiesteriryhmä, kuten mesylaatti, tosylaatti tai triflaatti. Alkylointireaktion lämpötilalla ei ole ratkaisevaa merkitystä, ja ensisijaisia ovat rajois-10 sa noin 0°C - 40°C olevat lämpötilat.
Ennen reaktiota karbapeneemi-välituotteen IV kanssa kvaternoitua tioliasetaatti-yhdistettä käsitellään hydrolysoimalla hapolla tai emäksellä kvaternäärisen tioli-väliyh-disteen VII valmistamiseksi. Tämä hydrolyysi suoritetaan 15 ensisijaisesti juuri ennen liittämistä yhdisteeseen IV suhteellisen pysymättömän kvaternäärisen tioliyhdisteen VII hajaantumisen saamiseksi mahdollisimman vähäiseksi.
Valitsemalla liuottimet sopivasti välituotteen III reaktio lopputuotteeksi I voidaan suorittaa erilaisia väli-20 tuotteita eristämättä, s.o. "one pot"-menetelmällä. Erästä esimerkkiä sellaisesta menetelmästä on valaistu seuraavassa esimerkissä 22.
Kuten muiden /J-laktaami-antibioottien ollessa kysymyksessä, yleiskaavan I mukaiset yhdisteet voidaan muuttaa 25 tunnetuin menetelmin farmaseuttisesti hyväksyttäviksi suoloiksi, jotka tämän keksinnön tarkoituksiin, ovat pääasialliset! samanarvoisia suolattomien yhdisteiden kanssa. Täten
, O
esimerkiksi kaavan I mukainen yhdiste, jossa R* on anioni-nen varaus, voidaan liuottaa sopivaan inertiin liuottimeen 30 ja sen jälkeen lisätän ekvivalentti määrä farmaseuttisesti hyväksyttävää happoa. Haluttu happoadditiosuola voidaan saada talteen tavallisin menetelmin, esim. saostamalla liuottimena, kylmäkuivaarnalla, jne. Kun kaavan I mukaisessa yhdisteessä on muita emäksisiä tai happamia reaktioky-35 kyisiä ryhmiä, tunnetuin menetelmin voidaan samalla tavalla valmistaa farmaseuttisesti hyväksyttäviä emäsadditiosuolo-ja ja happoadditiosuoloja.
i7 78094
On selvää, että tiettyjä kaavan I puitteisiin sisältyviä tuotteita voi muodostua optisina isomeereinä, samoin kuin niiden epimeerisinä soeksina. Tarkoituksena on sisällyttää tämän keksinnön piiriin kaikki sellaiset optiset 5 isomeerit ja epimeeriset seokset. Esim. 6-substituenttia oleva hydroksietyyli voi olla joko R- tai S-konfiguraation mukainen ja muodostuneet isomeerit samoin kuin niiden epi-meeriseokset sisällytetään tämän keksinnön piiriin.
O
Kaavan I mukainen yhdiste, jossa R*· on vety tai anio- 10 ninen varaus, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola voidaan myös muuttaa tavallisin menetelmin vastaavaksi yh- disteeksi, jossa R on fysiologisesti hydrolysoituva este- 2 nryhmä, tai kaavan I mukainen yhdiste, jossa R on tavallinen karboksyylisuojaryhmä, voidaan muuttaa vastaavaksi 15 yhdisteeksi, jossa R* on vety, anioninen varaus tai fysiologisesti hydrolysoituva esteriryhmä, tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi.
Yleiskaavan I mukaiset uudet karbapeneemi-johdannai-set, joissa R on vety, anioninen varaus tai fysiologises-20 ti hydrolysoituva karboksyylisuojaryhmä, tai niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat, ovat tehokkaita antibioot-— teja, jotka vaikuttavat erilaisten gram-positiivisten ja gram-negatiivisten bakteerien vastaisesti ja niitä voidaan käyttää, esim. eläinten rehun lisäaineina kasvun edistämi-25 seksi, ravintoaineiden suoja-aineina, bakteerimyrkkyinä teollisissa sovellutuksissa, esim. vesipohjaisessa maalissa ja paperitehtaiden kiertovedessä ehkäisemään haitallisten bakteerien lisääntymistä, ja desinfioivina aineina haitallisten bakteerien hävittämiseksi tai kasvun torjumiseksi 30 lääketieteellisessä ja hampaanhoitovälineistössä. Ne ovat kuitenkin erityisen käyttökelpoisia hoidettaessa infektiotauteja ihmisillä ja muilla elävillä olennoilla, joita tauteja ovat aiheuttaneet gram-positiiviset tai gram-negatii-viset bakteerit.
35 Näitä farmaseuttisesti aktiivisia yhdisteitä voidaan käyttää yksinään tai sekoitettuna farmaseuttisiksi yhdis- ie 78094 telmiksi, jotka sisältävät aktiivisen karbapeneemi-aineosan lisäksi farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa tai laimen-ninta. Yhdisteitä voidaan antaa erilaisin tavoin; olennaisen mielenkiintoisia tapoja ovat: anto suun kautta, paikal-5 lisesti tai parenteraalisesti (esim. laskimonsisäisesti tai lihaksensisäisesti ruiskuttamalla). Farmaseuttiset yhdistelmät voivat olla kiinteänä muotona kuten kapseleina, tabletteina, jauheina, jne. tai nestemäisessä muodossa kuten liuoksina, suspensioina tai emulsioina. Ruiskutettavat 10 seokset, ensisijainen antotapa, voidaan valmistaa annosyk-sikön muotoon ampulleihin tai moniannoksisiin säiliöihin ja ne voivat sisältää reseptöintiaineita kuten suspendoin-ti-, stabilointi- ja dispergointiaineita. Seokset voivat olla käyttövalmiissa muodossa tai jauhemuodossa, joka voi-15 daan palauttaa määräaikana annettavaksi soveltuvaksi, sopivan väliaineen kuten steriilin veden kanssa. Annettava annostus riippuu suuressa määrin käytettävästä tietystä yhdisteestä, tietystä respetöidystä seoksesta, antotiestä, potilaan elintoiminnoista ja kunnosta ja hoidettavasta tie-20 tystä kohdasta ja elimistöstä. Tietyn ensisijaisen annostuksen ja antotien valinta jätetään siten hoitavan henkilön harkinnan varaan. Yleensä kuitenkin yhdisteitä voidaan antaa parenteraalisesti tai suun kautta nisäkäspotilaille määrin noin 5-200 mg/kg/päivä. Anto tapahtuu yleensä jaet-25 tuina annoksina, esim. kolme-neljä kertaa päivän aikana.
Tämän keksinnön karbapeneemien tehokkaan laajaspekt-risen bakteerien vastaisen vaikutuksen, sekä in vitro että in vivo, ja yhdisteiden alhaisen toksisuuden kuvaamiseksi seuraavassa on esitetty biologisia arvoja nykyisin edulli-30 simpina pidetyille tämän keksinnön mukaisesti valmistetuille karbapeneemiyhdisteille.
In vitro - aktiivisuus
Esimerkeissä 1-2 valmistettujen karbapeneemiyhdiste-näytteiden todettiin, veteen liuottamisen ja ravintoliemel-35 lä laimentamisen jälkeen, antavan seuraavat pienimmät inhi-bioivat konsentraatiot (M.I.C.) yksikköinä yug/ml mainittu- i9 78094 ja mikro-organismeja vastaan, määritettyinä inkuboituina yli yön 37°C:ssa putkilaimennusmenetelmällä.
Seuraaviin taulukoihin on liitetty vertailuyhdisteenä N-formimidoyylitienamysiini.
20 7 8 0 9 4
In vitro
Esimerkin 1 karbapeneemi-johdannaisen bakteerien vastainen vaikutus__ MIC (mcq/ml) 5 Organismi Uusi yhdiste N-formimidoyyli-tiena- mysiini_ S. pneumoniae A-9585 0,25 0,004 S.pyogenes A-9604 0,06 0,001 S. aureus A-9537 0,13 0,004 10 S. aureus + 50% serum A-9537 0,03 0,016 S. aureus (Pen-res.) A-9606 0,06 0,008 S. aureus 15 (Meth-res.) A15097 4 0,5 S. faecalis A20688 0,5 0,5 E. coli (10-4 dii.) A15119 0,06 0,016 E. coli 20 (ΙΟ-3) A15119 - 0,03 E. coli (ΙΟ-2) A15119 - 0,06 E. coli (ΙΟ"4) A20341-1 0,03 0,03 25 E. coli (ΙΟ-3) A20341-1 - 0,03 E. coli (ΙΟ-2) A20341-1 - 0,13 21 78094
Esimerkin 1 karbapeneemi-johdannaisen bakteerien vastainen vaikutus in vitro - jatkoa MIC (mcg/ml) N-formimidoyyli- 5 Organismi Uusi yhdiste tienamysiinr_ K. pneumoniae A-9664 0,25 ^t3-3 K. pneumoniae A20468 0,25 0^06 P. mirabilis A-9900 °’13 °t06 10 P. vulgaris A21559 0.,13 0^03 P. morganii A15153 0,13 0T13 P. rettgerx A22424 0,25 0^25 S. marcescens A20019 0,13 0,03 S. cloacae A-9569 0,13 0,06 15 E. cloacae A-9656 0,13 0,06 P. aeruginosa A-9843A * ^ ?. aeruginosa A21213 ^ 0,25 H. influenzae A-9833 16 16 H. influenzae A20178 32 32 20 H. influenzae A21518 16 32 H. influenzae A21522 8 32 B. fraqilis A22862 °)03 0,016 3. fraqilis A22053 °t03 °'06 B. fraqilis A22696 °’25 °T13 25 B. fraqilis A22863 °T°3 1 22 78094
Esimerkin 2 karbapeneemi-johdannaisen bakteerien vastai-nen vaikutus in vitro_ MIC (mcg/ml)
Organismi Uusi yhdiste N-formiiTddoyyli-tiena- _mysiini_ S. pneumoniae A-9585 0f001 0.002 S. pyogenes A-9604 0,001 0.002 S. aureus A-9537 0,004 0.004 10 S. aureus A-9537 0,016 0.016 +50% serum S. aureus A-9606 0,008 0.008 (Pen-res.) S. aureus A 15097 8 4 (Meth.-res.) S. faecalis A 20688 0,25 0,5 E. coli A 15119 0,016 0,016 E. coli A 20341-1 0,016 0,03 K. pneumoniae A9664 0,06 0,06 2q K. pneumoniae -A20468 0,13 0,13 P. mirabilis A9900 0,03 0,06 P, vulgaris A21559 0,016 0,03 P. moroanii A15153 0r06 0,13 P. rettoeri A22424 0,13 0,13 25 S. marcescens A20019 0,03 0,03 E. cloacae A9659 0,13 0,06 E. cloacae A9656 0,25 0,06 P. aeruginosa A9843A 8 1 p. aeruginosa A21213 2 0,25 23 78094
In vivo - aktiivisuus
Esimerkin 1 yhdisteen ja N-formimidoyyli-tiena-mysiinin terapeuttinen tehokkuus in vivo sen jälkeen kun niitä oli annettu lihaksensisäisesti hiirille, joi-5 hin oli koetta varten infektoitu erilaisia organismeja, on esitetty seuraavassa taulukossa. Siinä on ilmoitettu PDc.-arvo (annos mg/kg, joka tarvitaan antamaan suojan 50 %:lle infektoiduista hiiristä).
Suojausvaikutus lihaksensisäisesti kä-10 sitellyillä infektoiduilla hiirillä
Altisuts PD5Q/käsittely (mgAg) (organismien lukumäärä) Esimerkin 1 N-formimidoyyli-
Qrganismi yhdiste tienamysiini 15 p. mirabilis A-9900 3,6 X 108 3,3 3 /15 4 1 P. aeruginosa A-9843a 5,5 X 10 0,3 0,5 P. aeruginosa A-20481 5,4 X 10^ 0,63 0,4 P. aeruginosa A-20599 1,4 X 10 8 0,7 0,18 S. aureus A-9606 6,6 X 10® 0,09 0,07 20 s. faecalis A-20688 2,3 X 108 3,3 2,81 E. coli A-15119 6,2 X 106 0,6 2,51 K. pneumoniae A-9964 5,1 X 108 2,5 2,2
Tosiperäiset arvot 25 Käsittelyaikataulu: Lukuun ottamatta organismeja E. coli A15119 ja K. pneumoniae A9964, hiiriä käsiteltiin i.m. yhdisteillä 0 ja 2 tuntia infektoinnin jälkeen. E. coli'n ja K. pneumoniae'n osalta käsittelyn 30 ajankohta oli 1 ja 3,5 tuntia infektoinnin jälkeen. Kussakin kokeessa annosta kohden käytettiin 5 hiirtä.
24 78094
Toksisuus
Esimerkin 1 yhdisteen toksisuus hiirillä kallon-sisäisesti antamisen jälkeen on määritetty ja esitetty seuraavassa taulukossa.
5 Toksisuus hiirille kallonsisäisesti antamisen jälkeen_ * LD,-q Suurin annos (mg/kg) , ,, i kliinisten toksisuus-
Yhdiste img/ — merkkien ilmaantumatta
Esimerkin 1 yhdiste 14 5 N-formimidoyyli- tienamysiini 32 5 * _keskiarvo 25/hiirtä/yhdiste
Konsentraatio veressä hiirillä 15 lihaksensisäisesti antamisen jälkeen
Esimerkin 1 yhdisteen konsentraatiot veressä ja puoliintumisaika hiirille lihaksensisäisesti 20 mg/kg:n annoksen antamisen jälkeen on esitetty alla olevassa taulukossa.
20 Konsentraatio veressä (^ug/ml)
Yhdiste 10 20 30 45 60 90 *tl/2 minuuttia antamisen jälkeen (min.) (/Ug.h/ml)
Esimerkin 1 yhdiste 14 10,8 6,8 2,6 0,8 <0,6 10 6,3 2 5 N-fomimidoyyli- tienamysiini 12,6 9,9 7,3 2,6 0,7 <0,3_9_6
Yhdisteet oli liuotettu 0,1-mol. fosfaattipuskuriin pH 7. Arvot ovat yhden kokeen arvoja; yhdistettä kohden käytetty 4 hiirtä.
30 * tl/2 tarkoittaa puoliintumisaikaa minuutteina.
**AUC tarkoittaa käyrän alapuolista alaa.
25 '78094
Virtsasta takaisin saatu määrä Virtsasta takaisin saatu esimerkin 1 yhdisteen määrä hiirille lihaksensisäisesti annetun (20 mg/kg) annoksen jälkeen on esitetty seuraavassa taulukossa.
5 Virtsasta takaisin saatu määrä
Hiirille lihaksensisäisesti annettu annos 20 mg/kg._
Annoksesta takaisin saatu määrä prosentteina 10 0-3 3-6 6-24 0-24
Yhdiste tuntia annoksen antamisen jälkeen
Esimerkin 1 yhdiste 26,1 0,5 0,1 37,7+6,7 N-formimidoyyli- tienamysiini 12,1 0,1 <0,1 12,2+3,6 15 Yhdisteet oli liuotettu 0,1-mol. fosfaattipusku riin pH 7. Arvot ovat yhden kokeen arvoja; 4 hiirtä yhdistettä kohden.
Muita biologisia arvoja In vitro - aktiivisuus 20 Alla mainittujen karbapeneemi-yhdiste-näyttei den (identifioitu esimerkin numerolla) todettiin, veteen liuottamisen ja ravintoliemellä laimentamisen jälkeen, osoittavan seuraavia pienimpiä inhibioivia konsentraa-tioita (M.I.C.) yksikköinä /ug/ml mainittuja mikro- 25 organismeja vastaan, määritettynä inkubointuina yön ajan 37°C:ssa putkilaimennuksena. N-formimidoyyli-tiena-mysiini on lisätty seuraavaan taulukkoon vertailuyhdis-teenä.
26 78094 _MIC (/uq/ml)_
Organismi Esim. 3 Esim/ 4 Esim. 5 Esim. 6 Esim. 7 MK 07871 £i. pneuaoniae A-9585 0,002 0,002 0,00« 0,004 0,00« 0,002 L. pyogenea A-9604 0,002 0,001 0,00« 0,00« 0,00« 0,002 S. faecalis A20688 0,5 0,5 0,25 0,5 0,13 0,5 L. aureua A-9537 0,016 0,008 0,004 0,03 0,008 0,00« L. aureua A-9S37 0,016 0,03 0,016 0,06 0,03 0,016 +S0! serum S. aureua A-9606 0,016 0,016 0,008 0,03 0,016 0,008 (Pen-rea) aureua A1S097 4 4 8 4 2 4 (Meth-rea) L. eoli A15119 0,03 0,016 0,016 0,06 0,00« 0,016 L·. coli A20341-1 0,016 0,016 0,016 0,06 0,004 0,03 X. pneumoniae A-9664 0,06 0,03 0,03 0,13 0,016 0,06 X. pneumoniae A20468 0,06 0,.03 0,06 0,25 0,016 0,13 E. cloacae A-9659 0,13 0,03 0,06 0,25 0,016 0,06 E. cloacae A-9656 0,13 0,06 0,13 0,25 0,016 0,06 L. mrabllia A-9900 0,13 0,06 0,03 0,025 0,016 0,06 ^ vulcari1 A21559 0,016 0,016 0,016 0,06 0.008 0,03 iL °°rcanii A15153 0,13 0,016 0,06 0,13 0,016 0,13 P. rettgeri A22424 0,25 0,13 0,13 0,25 0,06 0,13 S. narceacens Λ20019 0,016 0,03 0,06 0,13 0,008 0,03 aerucinoaa A-9843a 22 4 8 1 0,25 aeruginoaa A21213 0,5 0,13 2 1 0,25 0,25 H. influenaae A-9833 2 2 4 >32 >32 16 H. influeniae A21518 224 >32 >32 16 L. -ragilia A22862 0,25 0,06 0,03 0,03 0,016 0,06 L. iracilia A22696 0,5 0,5 0,25 0,25 0,25 0,13 I, N-farmimidoyyli-tienamysiini 78094 -----MIC (jjcf/ml) _
Organismi ^-^-8 9 Esim. 10 Esim. 11 MK 08871 £neujnoiuae A-9585 0,002 0,001 01001 “7^ “5^5-
Lmi^ A'9604 0,002 0,001 0,001 o 002 0,002 S^Uecali, A206B8 0,5 0,13 0 25 0 5 0,25 “ «ureus A-9537 0,008 0,00. 0 008 0004 0,002 S^iureu, a-9537 o,03 0,008 0/0« 0,016 0,016 + S0% serum 1 . ' ' iiiureu, A-9606 0>03 0,008 0,008 0,016 0,008 (P«n-r«») ' ' ' L· «ureus A1509 7 - (Heth-res) L· £2li A15119 0,016 0,008 0 »16 0,016 0,016 — S2lL A20341-1 0,03 0,004 0.008 0,03 0,016 — P"S.y>oni«e A-9664 0,03 0,016 0,06 0,03 0,03 L· pneumoniae A20468 0,13 0,03 0(13 0,13 o,13
Ej cloacae 1-9659 0,13 0,03 o,13 0|0ί 0,13 — Ξΐ21£££. A-9656 0,06 0,03 0,13 0fl3 0,06
Li. nu_rabilis A-9900 0,13 0,016 0,11 0,03 0,03
Pj, vul£«£ii A21559 0,03 0,008 0,016 0,03 0,016 iL ”°rcanii A15153 0,13 0,03 0fX3 0,06 0,06
Pj rettoeri A22424 0,13 0,06 0,13 0,13 0,13 S_. mareeseens A20019 0,06 0,016 0,06 0,06 0,03
Li aeruginosa A-984JA 1 2 32 0,5 1
Pj aeruginosa A21215 0,25 0,13 3 0,13 0,13 N-fomimidcyyl i-t ienamys iini 28 78094 ____MIC (pg/ml) _
Organismi Esim. 12 Esim. 13 Esim. 14 MK 07871
Su. pneunoniaa A-958S 0^02 0,0005 0,0005 0,002 pvogenes Λ-9604 0,004 0,0005 0,0005 0,002 !L 1«·cali» A20688 0,5 0,13 0,13 0,25 S. aureu» A-9537 0,008 0,008 0,008 0,002 auraus A-9537 0,016 0,016 0,03 0,008 ♦ SOI serua aureu» A-9606 0,03 0,008 0,016 0,008 (Pen-rae) S. aureu» A1S097 - (Math-ra») E. coli A15119 0,016 0,004 0,008 0,016 E. coli A20341-1 0,008 0,008 0,008 0,016 K. oneunoniae A-9664 0,03 0,03 0,03 0,03 K. pneunoniae A20468 0,06 0,13 0,03 0,06
Ei cloacae A-9659 0,06 0,06 0,03 0,06 E. cloacae A-96S6 0,03 0,03 0,03 0,06 P. mirabill» A-9900 0,03 0,016 0,016 0,016 £i vulgari» A21559 0,016 0,008 0,016 0,016 M. morcanii A15153 0,06 0,016 0,03 0,06 P. rettcerl A22424 0,13 0,25 0,06 0^13 S. ffiarcescens A20019 0.03 0,016 0,016 0,03 P. aeruginosa A-9S43A 16 32 8 1 P. aeruginosa A21213 2 2 0.5 0,13 N-formimidoyyli-tienamysiini
Organismi Esim.l5"A" Esim.l5"B" Esim.l5"C" MK 0787* 29 78094 _MIC tyjg/ml) S· pneumoniae Λ-9585 0,0005 0,002 0,0005 0,0005 S· pvonenes A-9604 0,0005 0,002 0,001 0,0003 li -«ecalis A2068B 0,13 0,25 0,5 0,5 aureu» A-9537 0,03 0,004 0j004 0,016 aureu» A-9537 0,03 0,008 0,016 0,06 * 501 »erum S^_ aureu» A-9606 0,004 0,008 0,008 0.03 CPen-re») S. aureu» A15097 - - - - (Meth-re1)
Ei coli A15119 0,004 0,008 0,008 0,06 lu. C°H A20341-1 0,004 0,016 0,008 0,03 K. pneumoniae A-9664 0,008 0,03 0,03 0,06 K. pneumoniae A2046B 0,008 0,06 0,016 0,13 E. cloacae A-9659 0,016 0,13 0,016 0 ,13 S. cloacae A-9656 0,016 0,13 0,03 °|13 P. rviraSili» A-9900 0,008 0,06 0,03 0,06 P. vMlaari» A21559 0,008 0,016 0,008 0,06 M. morcanli A15153 °i03 °i13 °i°1 °l25 L. rpppgari A22424 0,03 °i13 °113 °»25 S_;_ aarcescens A20019 0,008 0,016 0,016 0,13
Li **ru°ino»» A-9843A °1S 2 ®
P. aeruginosa A21213 0,03^ 0,13 0,13 °4S
N-fonrdJnidoyyli-täenainysiini
Organismi_ Esim. 16 Esim. 17 MK 0787 30 7 8 0 9 4 S. pneumoniae A-9585 0,002 0,016 0,001
Si pyooenes A-9604 0,002 0,016 0,001 li faecalli A20688 1 4 0,25 auraus A-9537 0,006 0^25 0,001 S. aureus A-9537 0,03 1 0,008 - 50% serum S- aureus A-9606 0,016 0,5 0^002 (Pen-res) 5i aureus A15097 1 IKeth-res) £i cc li _ A15119 0,016 0,6 0,008 coli A20341-1 0,016 0,6 0,008 *· oneumonia» A-9664 0,06 0,13 0,03 *· pneumoniee A20468 0,06 0,5 0,06 E. cloacae A-9659 0,06 2 0,06 E. cloacae A-96S6 0,06 2 0,06 P sirabills A-9900 0,06 0,13 0,016 P- vulcaris A21559 0,03 0,13 0,008 M· aoraanii A15153 0,13 0,S 0,06 P. rettoeri A22424 0j25 2 0,06 S. ir.arcescens A20019 0,06 0,13 0,016
Pj_ aerucinosa A-9843A 0,25 >63 0,5 P aerucinosa A21213 0,13 16 0,13 N-formimidoyyli-tienamysiini
Organismi Esim. 18 Esim. 19 Esim. 20 *MK 0787 31 78094 ii pneunoniae A-9585 1 0,002 0,0« 0,001 L. Pitäne» A-9604 2 0,002 0,13 0^002 ii taecalis A20688 «3 0,5 16 0 25 L. aureu» A-9S37 32 0,004 0,5 0T002 L. 1ure<i» A-9537 >«3 0,008 2 0,004 ♦ 504 sarum S. aureu» A-9606 »125 0.01« »125 0.004 (Pen-re») S. aureus A15097 - - (Meth-r«1) £;_ eoli A1S119 1« 0f00B 1 0j01« E;, coli A20341-1 11 0,008 2 0,01« K- pneumoniae A-9««4 32 0^03 4 o,03 pneumoniae A20468 13 0,0« 4 0,0« £i cloacae A-9659 13 0,03 8 0,0« E. cloacae λ-9656 125 0,03 1« 0,0« P. mirapjli» A-9900 52 0^03 4 0,016 P. vulcari» A21S59 32 0,01« 4 0,01« aoraanli A15153 32 0T06 8 0,0« L. rattaeri A22424 32 0,13 8 0,13 S. narcaican» A20019 32 0,03 4 0,03 P. aeruclno»a A-9843A 13 0,5 32 0,5 fi aeruginosa A21213 «3 0,0« 1« 0^13 ^formimidoyyli-tienamysiini s2 78094
In vivo - aktiivisuus
Eräiden tämän keksinnön yhdisteiden ja N-formimi-doyyli-tienamysiinin (MK0787) terapeuttinen tehokkuus in vivo, sen jälkeen kun niitä oli annettu lihaksensi-5 säisesti hiirille, joihin oli koetta varten infektoitu erilaisia organismeja, on esitetty alla. Tällöin on ilmoitettu PD^Q-annos (annos mg/kg), joka tarvitaan antamaan suoja 50 %:lle infektoiduista hiiristä.
Suojavaikutus lihaksensisäisesti käsitellyillä IQ infektoiduilla hiirillä____ PD^/käsittely (mg/kg)
Esim. Esim. Esim. Esim. Esim. Esim.
6 8 9 12 14 15(”A") MK 0787 S. turtua A9609 * 0^21 - 0,1» 0,07 - - °·*07 15 L £2ϋ A15119 - 0,86 lt2 - - - 3 pneumoniat A9664 - 1,9 1,9 - * . ~ “ 3 9. miraSilie A9900 - 1,4 7,1 _ - . - 9 aeruginoaa A9843A 0,4 0,19 0,19 1,9 0^45 0,3» 0,99 1 p. teruginoaa A24091 * 0,33 0,19 ’
Esim. Esim. Esim.
20 _3_4_7 MK 0787 S. aureua A9606 0,07 0,1 0,2 0,07 E. eoli A1S119 1 0,4 0,2 3 X. pneumoniat Λ9664 331 3 P. mirabilia A9900 2 « 2, < » P. aeruginoat A9943A 0,5 0j2 0,2 0,5 P. aeruginoat A24081 0,8 0,2 0,1 0^4 25
Esim.
_5_MK 0787 S. auraus »f3 °’07 E. eoli * 2>2 K. pneumoniae 3 273 30 p. mirabili. 10 * ». aaruoinoat A9 84 3A ' ' ' 33 7 8 0 9 4
Konsentraatiot hiirien veressä lihaksensisäisesti tapahtuneen annon jälkeen Eräiden tämän keksinnön yhdisteiden konsentraatiot veressä ja puoliintumisajät hiirille lihaksensisäi-5 sesti annetun 20 mg/kg:n annoksen antamisen jälkeen on esitetty alla.
C 1 2AUC
maks. Tl/2 (ug.h/ml)
Yhdiste _ (min.) _
Esimerkki 1 14 10 6,3 10 Esimerkki 2 13,9 9 5,3
Esimerkki 3 14,5 10 6,9
Esemerkki 4 15,5 11 7,7
Esimerkki 5 - -
Esimerkki 6 17,7 9 8,5 15 Esimerkki 7 19,2 11 11,8
Esimerkki 8 18,8 11 10,5
Esimerkki 9 16,7 12 8,5
Esimerkki 10 20,1 11 9,5
Esimerkki 11 14,9 11 7,4 20 Esimerkki 13 14,8 11 6,4
Esimerkki 14 15,8 13 7,6
Esimerkki 15 "A" 16,7 12 9,5
Esimerkki 15 "B" 15,9 10 7,4
Esimerkki 15 "C" 15,1 10 7,3 25 MK 0787 14,6 10 6
Esimerkki 17 11 -8 3,4
Esimerkki 18 14,9 6 3,9
Esimerkki 19 27 16,7 15,1
Esimerkki 20 28,4 14 15,6 30 Yhdisteet oli liuotettu 0,1-mol. fosfaattipusku riin, pH 7. Arvot perustuvat yhteen kokeeseen; 4 hiirtä yhdistettä kohden.
* merkitsee puoliintumisaikaa minuutteina.
35 AUC merkitsee veren konsentraatio-aika-käyrän alapuolista alaa.
2
Seuraavat esimerkit valaisevat tätä keksintöä.
34 78094
Esimerkki 1 l-metyyli-4-/2-karboksi-6o£-/l (R) -hydroksietyyli^- 7-okso-l-atsabisykIo^"3 , 2,0/hept-2-eeni-3-tiome-tyyli^pyridiniumhydroksidi-sisäisen suolan 5 valmistus_ A.
OH /-y.
^ "r^^|rSCHiwNe'CH3 /7-N -^ e 10 O co2ö
OH H
15 \ I -7
N CO^pNB
20 OH
Kis^sarf\ 1 | T\=/ s
CT CO,pNB
2 25 OH _
30 // N “ ^CO-pNB
O Z
3 pNB = —CH^-^ ^-n02 i.
35 7 8 0 9 4
Liuos, jossa oli 673 mg (1,86 mmoolia) p-nitro-bentsyyli-e^C-^l- (R) -hydroksietyyli7-3,7-diokso-l-atsa-bisyklo^3,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaattia (1) 10 ml:ssa asetonitriiliä, jäähdytettiin typpiatmosfäärin suojaa-5 mana -10°C:seen. Lisättiin liuos, jossa oli 245 mg (1,90 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 1 mltssa asetonitriiliä ja sen jälkeen tiputtamalla 2 minuutin kuluessa 510 mg (1,90 mmoolia) difenyylikloorifosfaat-tia 1 ml:ssa asetonitriiliä. Muodostunutta liuosta sekoi-10 tettiin -10°C:ssa 15 minuuttia, jolloin saatiin p-nitro-bentsyyli-3-(difenyylifosforyylioksi)-6^-/1-(R)-hydroksi-etyyli/-7-okso-l-atsabisyklo^3,2,q/hept-2-eeni-2-karbok-sylaattia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 245 mg (1,90 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 15 0,5 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen liuos, jossa oli 270 mg (2,16 mmoolia) 4-merkaptometyylipyridiiniä 0,5 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin -10°C:ssa 60 minuuttia ja muodostunut valkea sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin 5 ml :11a jääkylmää 20 asetonitriiliä, jolloin saatiin 660 mg (saanto 76 %) yhdistettä 2 valkeina kiteinä, sp. 145°C.
NMR (DMS0-d6) 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,05 (1H, d, J=4,0 Hz), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,48 (1H, 25 d, J=14,0 Hz), 7,40 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5 Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz) ja 8,58 (2H, d, J=5,5 Hz) .
IR (KBr) V'Maks: 3400, 1790, 1695 ja 1600 cm”1. Analyysi, laskettu yhdisteelle ^22Η21Ν3^6δ: 30 C, 58,01; H, 4,56; N, 9,23; S, 7,04.
saatu: C, 57,74; H, 4,56; N, 9,58; S, 7,21.
Liuokseen, jossa oli 660 mg (1,41 mmoolia) yhdistettä 2 140 ml:ssa asetonia, lisättiin 5 ml metyyli-jodidia. Reaktioliuosta sekoitettiin 8 tuntia 25°C:ssa.
35 Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin lievästi kellertävää kiinteätä ainetta, jota trituroi- 36 7 8 0 9 4 tiin dietyylieetterin kanssa, jolloin saatiin 779 mg (saanto 90 %) otsikon yhdistettä 3 valkeana amorfisena kiinteänä aineena, sp. 130°C (hajoten).
NMR (DMS0-d6) 1,15 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,2-3,4 5 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,50 (1H, d, J=14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J=9,0 Hz), 8,10 (2H, d, J=7,0 Hz), 8,25 (2H, d, J=9,0 Hz) ja 8,90 (2H, d, J=7,0 Hz).
IR (KBr) Y’maks: 3400, 1770, 1690 ja 1640 cm-1.
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H24N3°6SJ,H2°: C, 44,39; H, 4,22; N, 6,82; S, 5,20.
saatu: C, 44,66; H, 4,01; N, 6,84; S, 5,64.
B.
15 I® OH B --.
I 'W 3 Pd/c )
Jr-,-^o2PNB
20 2 ?H ? J—V9 * '*·,-^ N-CH3 g N --C02® 25 i
Liuokseen, jossa oli 779 mg (1,27 mmoolia) yhdistettä 3 tetrahydrofuraani-vesi-dietyylieetteri-seokses-sa (80 ml-80 ml - 100 ml), lisättiin 140 mg (1,4 mmoolia) 30 kaliumvetykarbonaattia ja 125 mg (0,7 mmoolia) kaksiemäk- sistä kaliumfosfaattia. Sitten lisättiin 700 mg 10 % palladiumia puuhiilellä sisältävää katalyyttiä ja seosta hydrattiin 276 kPa:n paineessa 45 minuuttia Parr'in ra-vistimessa. Sitten seos suodatettiin ja katalyytti pes- 35 tiin vedellä (2 x 10 ml). Yhdistetyt suodos ja pesunes- 37 7 8 0 94 teet uutettiin dietyylieetterillä (150 ml) ja sitten kylmäkuivattiin, jolloin saatiin ruskeata jauhetta. Tämä raaka aines puhdistettiin C^g BONDAPAK-käänteis-faasikolonnissa (30 g) (Waters Associates), eluoimalla 5 vedellä 55 kPa:n paineessa. Kukin fraktio (20 ml) seulot tiin suurpainenestekromatograafisesti, ja fraktiot, joiden ultraviolettiabsorptio oli kohdalla ^\.maks.= 300 nm, koottiin yhteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 135 mg (saanto 32 %) otsikon yhdistettä 4 lievästi keltaisena 10 kiinteänä aineena.
NMR (D20) 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,7-3,2 (2H, m), 3,40 (1H, q, J=9,0 ja 2,5 Hz), 3,9-4,2 (2H, m), 4,40 (3H, s), 4,72 (2H, s), 8,10 (2H, d, J=6,0 Hz), 7,72 (2H, d, J=6,0 Hz).
15 IR (KBr) /-maks: 3400, 1755, 1640 ja 1590 cm'1.
UV Λ. maks. (H20) : 296 nm (£=7782), 258 nm (£ =6913).
Esimerkki 2 20 (R) \ | \=-/ }-N-e 25 0 C02 38 7 8 0 9 4 OH N, (ft) _v __ΝΗ ^ 0 Ο ι
JH
' ' C02PNB
2 OH _ J·*-. — S CH - CH \ π I 2 2 w
o *‘‘C02PNB
3 PNB = p-nitrobentsyyli 39 78094
Suspensiota, jossa oli 1,1 g (2,93 mmoolia) di-atsoyhdistettä 1 30 ml:ssa kuivaa bentseeniä, huuhdeltiin huoneen lämpötilassa typellä 5 minuuttia. Suspensiota käsiteltiin 25 mg:n kanssa rodiumasetaatti-dimee-5 riä ja seosta lämmitettiin kiehuttaen 45 minuuttia. Lämmin liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (25 ml), suodatettiin katalyytin poistamiseksi ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin ketoyhdistettä 2 valkeana kiinteänä aineena. Tämä liuotettiin kuivaan asetonitrii-10 liin (20 ml) ja jäähdytettiin -10°C:seen. Tähän liuok seen lisättiin, typen suojaamana, di-isopropyylietyyli-amiinia (417 mg, 3,2 mmoolia) ja sen jälkeen 810 mg (3,0 mmoolia) difenyylikloorifosfaattia ja reaktioseos-ta sekoitettiin 20 minuuttia -10°C:ssa. Reaktioseosta 15 käsiteltiin sitten di-isopropyylietyyliamiinln (420 mg, 3.2 mmoolia) ja 2-(4-pyridyyli)etaani-tiolin (560 ml; 4.03 mmoolia) kanssa 2 ml:ssa asetonitriiliä ζϊ. Org. Chem. 26: 82 (1961) Ludwig Bauer ja Libero A. Gardella Jr .J. Reaktioseosta sekoitettiin -5°C - -10°C:ssa tun- 20 nin ajan, sitten laimennettiin metyleenikloridilla (100 ml) ja pestiin peräkkäin suolaliuos-I^O-seoksel-la (1:1), 4-prosenttisella H^PO^sllä, 5 %:isella NaHCO^tlla, IVOilla ja suolaliuoksella. Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saa-25 tiin valkeata kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine pes tiin dietyylieetteri-heksaani-seoksella (1:1) ja kuivattiin suurtyhjössä, jolloin saatiin 901 mg (63,9 %) yhdistettä 3.
IR (KBr) 1790, 1690 cm"1.
30 NMR (CDC13/DMS0) S: 1,20 (3H, d, J=3,0 Hz, CH3), 2,8-3,2 (7H, m) 3,9-4,4 (2H, m), 5,1 (1H, d), 5,4 (2H, q) , 7,3 (2H, d) , 8,5 (2H, q) , 7,76 (2H, d) , 8,3 (2H, q).
78094 40 B.
0^~N-S:o2pnb 3 10 OH _ e i-n -
15 " COjPNB
4
Suspensiota, jossa oli karbapeneemiä 3 (890 mg, 20 1,85 mmoolia) ja 7 ml jodimetaania 200 ml:ssa kuivaa asetonia ja 12 ml metyleenikloridia, se koitettiin 25°C:ssa 24 tuntia. Reaktioseoksesta tuli kirkas liuos 18 tunnin kuluttua. Liuotin poistettiin vakuumissa, sitten jäännös pestiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin 920 mg 25 (1,48 mmoolia) (79,8 %) yhdistettä 3 vaahtomaisena kiin teänä aineena.
IR (KBr) 1765, 1690 cm"1.
NMR (DMS0) Si 1,3 (3H, d, J=3,0 Hz), 3,1-3,7 (7H, m), 4,1 (3H, m), 4,3 (3H, s), 5,38 (2H, q, J=7,0 Hz), 30 8,1 (2H, d, J=3,0 Hz), 8,9 (2H, d, J=3,0 Hz), 7,6 (2H, d, J=4,0 Hz), 8,2 (2H, d, J=4,0 Hz).
78094 41 j-|-(H) y
c /7 N CO-PNB
5 0 2 4
OH
Π I w f~'" ^«2* 15 i
Karbapeneemiä 4 (920 mg, 1,47 mmoolia) käsiteltiin, liuotettuna 90 ml:aan tetrahydrofuraania, 90 mitään dietyvlieetteriä ja 90 mitään vettä, 265 mgtn kanssa 20 (1,51 mmoolia) kaksiemäksistä kaliumfosfaattia, 190 mgtn (1,9 mmoolia) kanssa kaliumvetykarbonaattia ja 800 mgtn kanssa 10 % palladiumia sisältävää hiilikatalyyttiä. Hydrattiin 310 kPatnpaineessa tunnin ajan. Katalyytti suodatettiin pois Celite'n läpi ja suodos pestiin di-25 etyylieetterillä (3 x 25 ml). Vesikerros kylmäkuivattiin, jolloin saatiin ruskehtavaa ainetta, joka puhdistettiin * sitten kahdesti kromatografioimalla 12 gramman C^g-kolon-nin (HjO) läpi, jolloin saatiin 55 mg yhdistettä 5.
IR (KBr) 1750, 1640 cm"1.
30 NMR (D20) £ t 1,30 (3H, d, J=3,0 Hz=, 3,0-3,5 (7H, m), 4,3 (3H, s), 4,0-4,5 (3H, m), 7,90 (2H, d), 8,70 (2H, d).
* C18 BONDAPAK käänteisfaasikolonni (Waters Associates) 35 42 78094
OH
λΤΓν -O® 5 ° “f
Esimerkki 3 3-(N-metyylipyridin-3-yyli-metaanitio)(R)-^q hydroksietyyli?-7-okso-l-atsabisyklo^3,2,0/hept- 2-eeni-2-karboksylaatin valmistus___
.O
15 1) N—
OH
TT\o - C1 PC°03 2 - °t. ^o7
. I
" Λρ>·-ο
C02pNB
30 li p-nitrobentsyyli-3-(pyridin-3-yyli-metaanitio)-6e(r/l- (R) -hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo-¢,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti_ 43 780 9 4 Jäähdytettyyn liuokseen (0°C), jossa oli 925 mg (2,66 mmoolia) ketoväliyhdistettä 5 14 mlrssa asetonit-riiliä, lisättiin liuos, jossa oli 377 mg (2,9 mmoolia) di-isopropyyli-etyyliamiinia 1 ml:ssa asetonitriiliä 5 ja sen jälkeen 786 mg (2,9 mmoolia) difenyylikloorifosfo- naattia 1 ml:ssa asetonitriiliä, typpiatmosfäärin suojaamana. Saatua liuosta sekoitettiin 15 minuuttia 0°C:ssa, ja sitten siihen lisättiin liuos, jossa oli 377 mg (2,9 mmoolia) 3-merkaptometyyli-pyridiiniä ^valmistettu me-10 netelmällä, jota on selostettu artikkelissa Can. J.
Chem., 56, 3068 (1978)^7 2 ml:ssa asetonitriiliä. Reak-tioliuosta sekoitettiin 90 minuuttia 0GC:ssa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin 20 ml:11a etyyliasetaattia, jolloin saatiin 950 mg (saanto 60 %) otsi-15 kon tuotetta valkeina kiteinä.
NMR (DMS0-d6) «f: 1,30 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,4-4,2 (5H, m), 4,25 (2H, s), 5,1 (1H, d, J=4,5 Hz), 5,40 (2H, ABq, J=14,4 Hz), 7,2-8,5 (8H, m).
IR (KBr) /*maks. 3500, 1775 ja 1580 cm-1.
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle ^22H2lJ3®6S1: C, 58,01; H, 4,65; N, 9,23; S, 7,04; saatu: C, 57,19; H, 5,19; N, 8,76; S, 7,08.
44 78094
OH
A—r-—\ fAl ch i . 7
19 C°2PNB J
OH
>'r-rv -O®
o I
CO,pN*B
20 15 Pd/C, H2
OH V
(Aio ^ CH3 20 °‘ I Θ
coO
21 3- (N-metyylipyridin-3-yyli-metaanitio) (R) - 25 hydroksietyyli/-‘7”Oks°“l-atsabisyklo(3,2,0</hept- 2-eeni-2-karboksylaatti_
Liuokseen, jossa oli 730 mg (1,56 mmoolia) yhdistettä 19 120 ml:ssa asetonia, lisättiin 5 ml metyyli-jodidia ja reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen 30 lämpötilassa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonilla (10 ml), jolloin saatiin 940 mg (saanto 100 %) kvaternoitua pyridiiniä 20 lievän keltaisena jauheena.
45 7 8 0 9 4 NMR (DMS0-d6) g: 1,25 (3H, d, J=5,8 Hz), 3,6-4,3 (5H, m) , 4,20 (3H, s), 4,25 (2H, s), 5,25 (1H, d, J=7,2 Hz), 5,40 (2H, ABq, J=12,16 Hz), ja 7,6-9,2 (9H, m).
IR (KBr) Xmaks: 3300, 1765 ja 1690 cm"1.
5 Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H24N3®6^1J1: C, 46,24; H, 4,05? N, 7,03; S, 5,37. saatu: C, 45,82; H, 4,11; N, 6,87; S, 6,10.
Liuokseen, jossa oli 933 mg (1,6 mmoolia) yhdistettä 20 90 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 90 ml:ssa eet-10 teriä, lisättiin 200 mg KHCO^sa ja 349 mg I^HPO^sa 90 ml:ssa vettä ja sen jälkeen 1,0 g palladium-puuhiiltä. Seosta hydrattiin 310 kPa:n paineessa Parr'in ravisti-messa 45 minuuttia. Soes suodatettiin Celite-patjän läpi ja katalyytti pestiin vedellä (2 x 10 ml). Yhdiste-15 tyt suodos ja pesunesteet uutettiin eetterillä (2 x 100 ml) ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin C^g BONDAPAK (Waters Associates)-käänteisfaasikolonnissa (8 g), eluoimalla 5 % asetonitriiliä sisältävällä vedellä 8 psi:n painees-20 sa. Kukin 15 ml:n fraktio analysoitiin suurpaineneste- kromatografiaa käyttäen ja fraktiot, joiden ultraviolet-tiabsorptio oli kohdalla λ-maks. 300 nm, koottiin talteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 230 mg (saanto 43 %) otsikon tuotetta lievästi keltaisina kiteinä, sp. 130°C 25 (hajoten).
NMR (D20) <£·. 1,25 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,12 (2H, d.d., J=7,9 Hz, 1,6 Hz), 3,42 (1H, q, J=7,2 Hz, 1,6 Hz), 3,9-4,6 (3H, m), 4,25 (2H, s), 4,42 (3H, s) ja 8,0-9,0 (4H, m).
30 IR (KBr) V* maks.: 3400, 1750 ja 1580 cm-1.
UV Xmaks. (H20): 298 nm (£ =8058).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci6Hi8N2°4Sl*2H2°! C, 51,87; H, 5,44; N, 7,56; saatu: C, 51,95; H, 5,66; N, 7,56.
78094 46
OH
TQ--9.
5 0 ' Θ CH® C02U 3
Esimerkki 4 3-(N-metyylipyridin-2-yyli-metaanitio)(R)-hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo^,2, 0,7hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus_ 15 r i) ^>—N— °H O " C02pNB HS ' S j 25 /
OH
COIN'S
22 47 7 8 0 9 4 P-nitrobentsyyli-3-(pyridin-2-yyli-metaanitio)-(R)-hydroksietyyli7~7-okso-l-atsabisyklo- (3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatti_ Jäähdytettyyn liuokseen (0°C) jossa oli 925 mg 5 (2,65 mmoolia) keto-väliyhdistettä 5 14 ml:ssa asetonit- riiliä, lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana liuos, jossa oli 377 mg (2,92 mmoolia) di-isopropyylietyyliamii-nia 1 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen 786 mg (2,90 mmoolia) difenyylikloorifosfaattia 1 ml:ssa asetonitrii-10 liä.· Muodostunutta liuosta sekoitettiin 15 minuuttia 0°C:ssa ja sitten siihen lisättiin liuos, jossa oli 377 mg (2,92 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 1 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen 350 mg (3,0 mmoolia) 2-mer-kaptometyylipyridiiniä ^valmistettu menetelmällä, jota 15 on selostettu artikkelissa Can. J. Chem., 56, 3068 (1978)^/ 1 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioliuosta sekoitettiin 2 tuntia -10°C:ssa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin 20 ml :11a metyleenikloridia, jolloin saatiin 650 mg (saanto 54 %) otsikon tuotetta keltaisena 20 jauheena.
NMR (DMS0-d6)£: 1,26 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,7-3,5 (4H, m), 3,9-4,3 (2H, m), 4,2 (2H, s), 5,42 (2H, ABq, J=14,4 Hz) ja 7,2-8,8 (8H, m).
IR (KBr) ΫMaks: 3400, 1775 ja 1690 cm-1.
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle 022^2^3^6^1^ C, 58,01; H, 4,65; N, 9,23; S, 7,04; saatu: C, 57,56; H, 4,92; N, 8,94; S, 7,03.
48 78094
^JT
Ί r\.s^L· ϋ “v
Nasetoni j CO_pNB / 22 2 / OH / xrry,X) 0 CO^pNB CH3 I© 23 15
Pd/C H2 OH >' 20 nr>s^j /y-----^ j© 0 CO© “3 24 25 3-(N-metyylipyridin-2-yyli-metaanitio)-6^-^l-(R)- hydroksietyyli/-7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0)- hept-2-eeni-2-karboksylaatti______
Liuokseen, jossa oli 650 mg (1,39 mmoolia) yhdistettä 22 100 ml:ssa asetonia, lisättiin 4 ml metyyli-30 jodidia. Reaktioseosta sekoitettiin 3 päivää huoneen läm- I pötilassa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pes- 49 7 8 0 9 4 tiin asetonilla (10 ml), jolloin saatiin 500 mg (saanto 60 %) kvaternoitua pyridiiniä 23 lievästi keltaisena kiinteänä aineena.
NMR (DMS0-d6) : 1,26 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,9-4,2 5 (2H, m), 4,4 (3H, s), 4,78 (2H, s), 5,2 (1H, d, J=3,9
Hz), 5,50 (2H, ABq, J=14 Hz) ja 7,8-9,4 (8H, m).
IR (KBr) 'f'Maks: 3400, 1765 ja 1690 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H24N3^6^1J1: C, 46,24; H, 4,05; N, 7,03; S, 5,37; 10 saatu: C, 45,62; H, 4,27; N, 6,80; S, 5,30.
Liuokseen, jossa oli 1,0 g (1,167 mmoolia) yhdistettä 23 90 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 90 ml eetteriä, lisättiin 215 mg (2,15 mmoolia) KHCOgta ja 374 mg (2,1 mmoolia) K2HP0^:2 90 ml:ssa vettä ja sen jälkeen 1,0 g 15 10 %:ista palladium-hiiltä. Seosta hydrattiin 310 kPa:n paineessa Parr'in ravistimessa 45 minuutin ajan. Seos suodatettiin Celite-patjan läpi ja katalyytti pestiin vedellä (2 x 10 ml). Yhdistetyt suodos ja pesusnesteet uutettiin eetterillä (2 x 200 ml) ja kylmäkuivattiin, 20 jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta, joka puhdis tettiin C^g BONDAPAK (Waters Associates)-käänteisfaasi-kolonnissa (10 g) eluoimalla 5 %:sella asetonitriilin vesiliuoksella 8 psi:n paineessa. Kukin 15 ml:n fraktioista analysoitiin suurpainenestekromatografiaa käyttäen ja 25 koottiin fraktiot, joiden ultraviolettiabsorptio oli kohdalla maks. 300 nm ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 390 mg (saanto 44 %) otsikon tuotetta. Kiteytettäessä tämä aine uudelleen vesi-asetoni-etanoli-seoksesta saatiin hienoja neulasia, sp. 194-196°C (hajoten).
30 NMR (D20) S : 1,30 (3H, d, J=6,2 Hz), 3,2 (2H, q, J=9,0 Hz), 3,6 Hz), 3,46 (1H, q, J=6,0 Hz, 2,7 Hz), 4,1-4,6 (3H, m), 4,60 (3H, s), ja 7,9-8,9 (4H, m).
IR (KBr) fMaks: 3400, 1755 ja 1590 cm"1.
UV A.maks. (H2 = ): 292 nm (£ =8092).
35 50 7 8 0 9 4
Analyysi, laskettu yhdisteelle c^gH28N2^4Sl': C, 51,87; H, 5,44; N, 7,56; saatu: C, 51,37; H, 5,69; N, 7,37.
OH
ο I CH-
10 LQ
®2
Esimerkki 5 3- (N-metyylipyridin-2-yyli-etaa-itio) -6ö^-^I- (R) -hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0)-15 hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus_ * i>yC( A s, , OLPNB L M - : 25 / 5 54 / OH /
J
C02PMB
53 35 51 78094 p-nitrobentsyyli-3-(pyridiini-2-yyli-etaanitio)-6jL-/l- (R) -hydroksietyyli/-7-okso-l-atsabisyklo- (3, 2,0/hept-2-eeni-2-karboksylaatti__ Jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 1,78 g (5,0 5 mmoolia) keto-väliyhdistettä 5 25 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana 710 mg (5,5 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 1 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen 1,4 g (5,0 mmoolia) difenyylikloori-fosfaattia 1 mlsssa asetonitriiliä. Saatua liuosta sekoi- 10 tettiin 20 minuuttia 0°C:ssa, ja sitten siihen lisättiin liuos, jossa oli 710 mg (5,5 mmoolia) di-isopropyylietyy-liamiinia 1 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen liuos, jossa oli 850 mg (6,1 mmooli^ tiolia 54 ^valmistettu menetelmällä, jota on selostettu artikkelissa J. Org.
15 Chem., 26, 82 (1961)^ 2 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktio-seosta sekoitettiin 60 minuuttia 0°C:ssa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin metyleenikloridilla (20 ml), jolloin saatiin 1,3 g (57 %) otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
20 NMR (CDC13) gi 1,25 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,6-3,4 (7H, m), 4,2-4,6 (2H, m), 5,30 ja 5,65 (kumpikin 1H, ABq, J=14 Hz) ja 7,2-8,5 (8H, m).
IR (KBr) f-maks: 3400, 1780 ja 1680 cm"1.
52 78094 r ch3' C02PNB / 53 0H / >· w-v n A/ , _ C0,PNB CH- 1 15 Pd/C 2 3
Ho 2 55 ) / ···»
OH
20 7'._.^X
Γ © CO© : ‘ : 25 56 3- (N-metyyli-pyridin-2-yyli-etaanitio) (R) - hydroksietyyli/-7-okso-l-atsabisyklo £3,2,0/hept- 30 2-eeni-2-karboksylaatti_
Suspendoituun liuokseen, jossa oli 800 mg (1,7 mmoolia) yhdistettä 53 50 ml:ssa asetonia, lisättiin 5 ml metyylijodidia. Reaktioseosta sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa. Sakka koottiin talteen suodattamal 53 7 8 0 9 4 la ja pestiin asetonitriilillä (15 ml), jolloin saatiin 810 mg (saanto 76 %) kvaternoitua pyridiiniä 55 lievästi keltaisena jauheena.
NMR (DMS0-d6) «f: 1,20 (3H, d, J=5,6 Hz), 3,2-4,3 5 (9H, m), 4,20 (3H, s), 5,26 ja 5,55 (kumpikin 1H, ABq, J=15 Hz) ja 7,8-9,2 (8H, m).
IR (KBr /*maks: 3400, 1770 ja 1690 cm \
Liuokseen, jossa oli 790 mg (1,27 mmoolia) yhdistettä 55 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 100 ml eet-10 teriä, lisättiin 100 ml puskuriliuosta pH = 7, ja sen jälkeen 1,0 g 10 %:ista palladium-puuhiiltä. Seosta hyd-rattiin 276 kPa:n paineessa Parr'in ravistimessa 40 minuuttia. Seos suodatettiin Celite-patjän läpi ja katalyytti pestiin vedellä (2x10 ml). Yhdistetyt suodos ja 15 pesunesteet uutettiin eetterillä (3 x 100 ml) ja kylmä- kuivattiin, jolloin saatiin keltaista jauhetta, joka puhdistettiin C^g BONDAPAK (Waters Associates)-kolonnissa (30 g) eluoimalla 10 % asetonitriiliä sisältävällä vedellä 8 psisn paineessa.
20 Kukin 15 ml:n fraktio analysoitiin suurpaineneste- kromatografiaa käyttäen ja koottiin fraktiot, joiden ultraviolettiabsorptio oli kohdalla Amaks. 300 nm ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 65 mg (saanto 15 %) otsikon tuotetta keltaisena jauheena.
25 NMR (D20) S s 1,25 (3H, d, J=6,2 Hz), 3,1-3,6 (7H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 4,32 (3H, s) ja 7,8-8,9 (4H, m).
IR (KBr) fmaks: 3400, 1750 ja 1590 cm"1.
UV Xmaks (H20) : 300 nm ( £ =8108) .
30 54 7 8 0 9 4
OH
, λρ^·~ο~ CO©
Esimerkki 6 3-(l-propyylipyridin-4-yyli-metaanitio)-6ο£·/1-(R)-10 hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0)hept- 2-eeni-2-karboksylaatin valmistus
OH 0H
15 Xx . Xs s ___. __,
P>— fQ-O
Z- C0,pNB
COjPNB 2
20 J5 *>I
p-nitrobentsyyli-3-(pyridin-4-yyli-metaanitio)-j- - 6^^1- (R) -hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo- 0,2,0j^hept-2-eeni-2-karboksylaatti_ 25 Liuos, jossa oli 673 mg (1,86 mmoolia) p-nitro- bentsyyli-6eir^l- (R) -hydroksietyyli7-3,7-diokso-l-atsa-bisyklo^3,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaattia (5) 10 ml:ssa asetonitriiliä, jäähdytettiin typpiatmosfäärin suojaamana -10°C:seen. Lisättiin liuos, jossa oli 245 mg (1,90 30 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 1 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla 2 minuutin kuluessa 510 mg (1,90 mmoolia) difenyylikloorifosfaat-tia 1 ml:ssa asetonitriiliä. Saatua liuosta sekoitettiin -10°C:ssa 15 minuuttia, jolloin saatiin p-nitrobent- 55 7 8 0 9 4 syyli-3- (difenyylifosforyylioksi) -6ο£·^1- (R) -hydroksi-etyyli/-7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0(hept-2-eeni-2-karbok-sylaattia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 245 mg (1,90 moolia) di-isopropyylietyyliamii-5 nia 0,5 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen liuos, jossa oli 270 mg (2,16 mmoolia) 4-merkaptometyylipyri-diiniä 0,5 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin -10°C:ssa 60 minuuttia ja muodostunut valkea sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin 5 ml :11a jää-10 kylmää asetonitriiliä, jolloin saatiin 660 mg (saan to 76 %) yhdistettä 51 valkeina kiteinä, sp. 145°C.
NMR (DMS0-d6) £ : 1,20 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (2H, s), 5,05 (1H, d, J=4,0 Hz), 5,35 (1H, d, J=14,0 Hz), 5,48 (1H, d, 15 J=14,0 Hz), 7,40 (2H, d, J=5,5 Hz), 7,70 (2H, d, J=8,5
Hz), 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz) ja 8,58 (2H, d, J=5,5 Hz).
IR (KBr) fmaks: 3400, 1790 ja 1695 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H21N3^6S: C, 58,01; H, 4,56; N, 9,23; S, 7,04; 20 saatu: C, 57,74; H, 4,56; N, 9,58; S, 7,21.
OH
' 25 J—\—/ / O | Na I / C02pNB / 51 0H / 0 C02pNB I' 52 35 56 7 δ O 9 4 3- (l-allyylipyridin-4-yyli-metaanitio) -6ο£-^Ι- (R) -hydroksietyyli,?-7-okso-l-atsabisyklo (3,2,0)hept-2- eeni-2-karboksylaatti_
Liuokseen, jossa oli 900 mg (2,13 mmoolia) yhdis-5 tettä 51 150 ml:ssa asetonia, lisättiin 2 ml allyylibro-midia ja 380 mg natriumjodidia. Seosta sekoitettiin 48 tuntia huoneen lämpötilassa ja liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta. Tämä aine suspendoitiin 120 mitään asetonit- 10 riiliä, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuu missa, jolloin saatiin 1,0 g (saanto 87 %) otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
NMR (CD3CN) 1,20 (3H, d, J=6,2 Hz), 3,0-3,4 (4H, m), 4,0-4,4 (4H, m), 5,1-5,6 (4H, m) ja 7,4-79 15 (8H, m) .
IR (KBr) fmaks: 3400, 1770 ja 1690 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C25H26N3°6S1J1: C, 48,16? H, 4,21; N, 6,74; S, 5,15; saatu: C, 48,55? H, 4,46; N, 6,69? S, 5,15.
20
OH
C02pNB 1" / Λ / \_ 30 ^ ^l"s 53 35 57 78094 3-(l-propyylipyridin-4-yyli-metaanitiö) -6*4-^*1- (R) -hydroksietyyl\7-7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0)hept- 2-eeni-2-karboksylaatti_
Liuokseen, jossa oli 1,27 g (2,15 nunoolia) yhdis-5 tettä 52 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 100 ml eetteriä, lisättiin 100 ml puskuriliuosta pH = 7,0 ja sen jälkeen 1,0 g 10 %:ista palladium-puuhiiltä. Seosta hydrat-tiin276kPa:n paineessa Parr'in ravistimessa 40 minuuttia. Seos suodatettiin Celite-patjän läpi ja katalyytti 10 pestiin vedellä (2 x 10 ml). Yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutettiin eetterillä (3 x 100 ml) ja kylmäkuivat-tiin, jolloin saatiin keltaista jauhetta, joka puhdistettiin C^g BONDAPAK (Waters Associates)-kolonnissa (40 g) eluoimalla 10 % asetonitriiliä sisältävällä vedellä 8 psi:n 15 paineessa. Kukin 15 ml:n fraktio analysoitiin ja fraktiot, joiden ultraviolettiabsorptio oli kohdalla Xmaks. 300 nm, yhdistettiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 48 mg (saanto 6 %) otsikon tuotetta keltaisena jauheena.
20 NMR (D20) £ : 0,95 (3H, t, J-7,5 Hz), 1,25 (3H, d, 7,0 Hz), 2,05 (2H, sekstetti, J=7,5 Hz), 3,10 (2H, dd, J=10 Hz, 2,5 Hz), 3,35 (1H, dd, J=6,5 Hz, 2,5 Hz), 4,0-4,8 (6H, m), 7,1 (2H, d, J=6,0 Hz) ja 7,80 (2H, d, J=6,0 Hz).
25 IR (KBr) jfmaks: 3400, 1750 ja 1590 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle ciaH22N2°4S·2H20: C, 54,52; H, 6,10; N, 7,07; saatu: C, 54,32; H, 6,03; N, 6,99.
58 78094
OH
, CO® «3
Esimerkki 7 3-(N-metyyli-3-metyylipyridiini-2-metaanitio)-10 (R) -hydroksietyyli^-7-okso-l-atsabisyklo- D,2,0jhept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus „ CC C&
2) NaOH
HC1 36' 37 20 3-metyyli-2-merkaptometyyli-pyridiini
Liuosta, jossa oli 2,45 g (17,0 mmoolia) klooriyhdistettä 36 ja 1,37 g (18,0 mmoolia) tioureaa 60 ml:ssa absoluuttista etanolia, lämmitettiin kiehuttaen 5 tuntia. Haihduttamalla etanoli pois ja lisäämällä sen jälkeen 25 eetteriä saatiin 3,08 g (saanto 72 %) isotiouronium- suolaa, joka liuotettiin 10 ml:aan vettä, jossa oli 1,44 g (26 mmoolia) natriumhydroksidia. Liuosta lämmitettiin sitten 100°C:ssa 5 minuuttia typpiatmosfäärin suojaamana. Reaktioseos jäähdytettiin 5°C:seen, pH säädettiin arvoon 30 6,4 lisäämällä etikkahappoa ja uutettiin eetterillä (4 x 50 ml). Yhdistetyt eetteriuutteet pestiin 5 %:isella natriumvetykarbonaatin vesiliuoksella ja suolaliuoksella. Haihduttamalla kuivatusta liuoksesta (MgSO^) liuotin pois saatiin 1,4 g (saanto 83 %) tiolia 37 keltaisena - 35 öljynä, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää 59 78094 puhdistamatta.
NMR (CDC13 <£ : 2,20 OH, s), 2,5-2,7 (1H, leveä s), 3,8 (2H, t, J=6,5 Hz) ja 6,9-8,2 (3H, m).
OH ^ X " ΓΤΛ=0 C1P(0W* .
10 J
C°2pNB / s “'"V/
15 OH
X ^ "TVs ^f\ \=/
20 C02pNB
38 25 p-nitrobentsyyli-3-^’3-metyylipyridin-2-yyli-me- taanitiq7-6J.-^i" (R) -hydroksietyyli^-7-okso-l-atsabisyklof3,2,o7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, jossa oli 1,74 g (5,0 mmoolia) keto-väliyhdistettä 5 25 ml:ssa aseto-30 nitriiliä, lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana 960 mg (5,8 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 2 mlsssa ase-tonitriiliä ja sen jälkeen 1,4 g (5,8 mmoolia) difenyy-likloorifosfaattia 2 mlsssa asetonitriiliä. Saatua liuosta sekoitettiin 20 minuuttia 0°C:ssa ja sitten sii-35 hen lisättiin liuos, jossa oli 760 mg (5,8 mmoolia) di- 60 7 8 0 9 4 isopropyylietyyliamiinia 2 mlrssa asetonitriiliä ja sen jälkeen 810 mg merkaptometyylipyridiiniä 37 3 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia 0°C:ssa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonit-5 rillillä, jolloin saatiin 1,56 g (saanto 66 %) otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 145°C.
NMR (DMS0-d6) £: 1,23 (3H, d, J=6,5 Hz), 2,30 (3H, s), 3,1-4,3 (6H, m), 4,35 (2H, s), 5,20 ja 4,45 (1H kumpikin, ABq, J=15,0 Hz) ja 7,3-8,4 (7H, m).
10 IR (KBr) 'fmaks: 3400, 1767 ja 1695 cm”1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H26N3^9^2F: C, 47,91; H, 4,69; N, 6,98; S, 10,66; saatu: C, 47,72; H, 4,34; N, 6,72; S, 11,22.
15 OH
\ M
y-j^v _fso3ch3 20 0 C02pNB / OH / ” A c% 25 \—n-=-/ ° C02pNB CH37 Θ
I Pd/C H 0SO3F
ψ H2
OH
30 Jl C02° CH3 40 35 61 78094 3-(N-metyyli-3-metyylipyridin-2-yyli-metaanitio)-64-^i-(R)-hydroksietyyli/-7-okso-l-atsabisyklo- (3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylftatti_
Liuokseen, jossa oli 680 mg (1,45 mmoolia) yhdis-5 tettä 38 120 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 270 mg (2,33 mmoolia) metyylitluorisulfonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin metyleenikloridil-la (5 ml), jolloin saatiin 840 mg (saanto 99 %) kvater-10 noitua pyridiiniä 39 valkeina kiteinä.
NMR (DMS0-d6) : 1,15 (3H, d, J=5,8 Hz), 2,62 (3H, s), 3,2-4,4 (5H, m), 4,45 (3H, s), 4,60 ja 4,82 (kumpikin 1H, ABq, J=9,2 Hz), 5,30 ja 5,46 (1H kumpikin, ABq, J=12,8 Hz) ja 7,6-8,9 (7H, m).
15 IR (KBr) jf'maks: 3400, 1750 ja 1590 cm
Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H24N3^9S2F: C, 49,14; H, 4,47; N, 7,13; S, 11,43; saatu: C, 49,56; H, 4,16; N, 7,26; S, 11,03.
Liuokseen, jossa oli 810 mg (1,39 mmoolia) yhdis-20 tettä 39 100 mlrssa tetrahydrofuraania ja 100 ml eetteriä, lisättiin 100 ml puskuriliuosta pH = 7,0 ja sen jälkeen 750 mg 10 %:ista palladium-puuhiiltä. Seosta hydrat-tiin241kPa:n paineessa Parr'in ravistimessa 60 minuuttia kylmässä huoneessa (4-6°C). Seos suodatettiin Celite-25 patjan läpi ja katalyytti pestiin eetterillä (2 x 10 ml).
Yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutettiin eetterillä (2 x 40 ml) ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin C^g BONDAPAK (Waters Associates) kolonnissa (20 g) eluoimalla 5 % 30 asetonitriiliä sisältävällä vedellä 8 psi:n paineessa.
Kukin 15 ml:n fraktio analysoitiin suurpainenestekroma-tografiaa käyttäen ja koottiin fraktiot, joiden ultravio-lettiabsorptio oli kohdalla Amaks. 300 nm, ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 141 mg (saanto 30 %) otsikon 35 tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
62 7 8094 NMR (D20) 1,24 (3H, d, 3=1,0 Hz), 2,62 (3H, s) , 3,2-3,5 (3H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,45 (3H, s), 4,50 ja 4,59 (kumpikin 1H, ABq, J=12,6 Hz), 7,82 (1H, q, 3 = 1,0 Hz, 6,5 Hz), 8,35 (1H, d, J=7,0 Hz) ja 5 8,65 (1H, d, J=6,5 Hz).
IR (KBr) ^maks: 3400, 1750 ja 1580 cm'1.
UV 7-tnaks. (H20) : 296 nm (£=8014).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci7H20N2^4Sl' H2^: C, 57,85; H, 5,85; N, 7,94; 10 saatu: C, 58,60; H, 5,86; N, 7,87.
OH
15 \
0 (CO ® K
Esimerkki 8 3-(2-metyyli-N-metyylitiatsol-4-yyli-metaanitio)-^0 6ol-fL- (R) -hydroksietyyli7~7-okso-l-atsabisyklo- (3,2,0)hept-eeni-2-karboksylaatin valmistus 15 >-£-<
25 OH
-r^\ cip(o0)2 /=° --->» s?-2) /T-s
0 Ξ HS I
3 0 C°2PNB ^^CH3 5
X
C02pNB
9 63 78094 p-nitrobentsyyli-3-^"2-metyylitiatsol-4-yyli-me-taanitiq7-6^-^l-(R)-hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisykloQ,2,Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti Jäähdytettyyn (0°) liuokseen, jossa oli 1,4 g 5 (4,0 mraoolia) keto-väliyhdistettä 5 12 ml:ssa asetonit- riiliä, lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana 0,83 ml (4,6 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia ja sen jälkeen 1,16 g (4,3 mmoolia) difenyylikloorifosfaattia 2 ml: ssa asetonitriiliä. Saatua liuosta sekoitettiin 0°:ssa 10 30 minuuttia, jolloin saatiin p-nitrobentsyyli-3-(di- f enyylifosforyylioksi) (R) -hydroksietyyli7-7-okso- 1- atsabisykloC3 , 2,0^hept-2-eeni-2-karboksylaattia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,83 ml (4,6 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 2 ml:ssa asetonitrii- 15 liä ja sen jälkeen liuos, jossa oli 0,62 g (4,2 mmoolia) 2- metyyli-4-merkaptometyylitiatsolia ^valmistettu menetelmällä, jota on selostettu artikkelissa J. Amer. Chem. Soc., 71 3570 (1949)^ 3 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktio-liuosta sekoitettiin 40 minuuttia 0°C:ssa. Sakka koottiin 20 talteen ja pestiin eetterillä (30 ml), jolloin saatiin 943 mg otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena.
NMR (CDC13) £i 1,32 (3H, d, J=7 Hz), 2,68 (3H, s), 3,20 (2H, m), 3,76 (1H, d, J=5,5 Hz), 4,16 (2H, s), 4,20 (1H, m), 5,40 (2H, q, J=14 Hz), 7,06 (1H, s), 7,68 25 (2H, d, J=8 Hz) ja 8,24 (2H, d, J=8 Hz).
IR (KBr) /"maks.: 3500, 1770 ja 1700 cm”1.
64 78094
OH
X ^ ^
I Γ \ _// S CH OSO F
II A-S'X I -5_J_> 5 θ·^”Ν T XN^CH3 ™2C12
CO-pNB
9
OH
10 ^ rT^V-s I
0^ ^0 CH3 C°2*>NB CH, — FSO_Ö 15 Pd/C, H2 -5
OH V
co® 'c„s 3-(2-metyyli-N-metyyli-tiatsol-4-yyli-metaanitio)-(R) -hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo-2 5 0,2, o7hept-2-eeni-2-k^rboksylaatti___ ,_
Liuokseen, jossa oli 525 mg (1,1 mmoolia) yhdistettä 9 20 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0,27 ml (3,3 mmoolia) metyylitluorisulfonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 90 minuuttia huoneen lämpötilassa. Sakka koot-30 tiin talteen suodattamalla ja pestiin metyleenikloridil-la (50 ml), jolloin saatiin 650 mg (saanto 100 %) kvater-noitua tiatsolia 10, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
Täten liuokseen, jossa oli yhdistettä 10 100 ml:ssa 35 tetrahydrofuraania ja 100 ml eetteriä, lisättiin 100 ml puskuriliuosta pH = 7,0 ja sen jälkeen 500 mg 10 %:ista palladium-puuhiiltä. Seosta hydrattiin 241 kPa:n painees- 65 7 8 0 9 4 sa Parr'in ravistimessa 45 minuutin ajan. Seos suodatettiin Celite-patjan läpi ja katalyytti pestiin vedellä (2 x 10 ml). Yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutettiin eetterillä (2 x 100 ml) ja kylmäkuivattiin, jolloin saa-5 tiin keltaista jauhetta, joka puhdistettiin C^g BONDAPAK-käänteisfaasikolonnissa (8 g) Water Associates) eluoimalla 5 % asetonitriiliä sisältävällä vedellä 8 psi:n paineessa. Kukin 15 ml:n fraktio analysoitiin suurpaine-nestekromatografiointia käyttäen ja fraktiot, joiden 10 ultraviolettiabsorptio oli kohdalla Xmaks. 300 nm, yhdistettiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 145 mg (saanto 48 %) otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena jauheena.
NMR (CDClg 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,92 (3H, 15 S), 3,08 (1H, d, J=3,5 Hz), 3,20 (1H, d, J=3 Hz), 3,44 (1H, dd, J=1 Hz, J=3,5 Hz), 4,00 (3H, 5), 4,20 (3H, m), 4,36 (2H, m) ja 7,88 (1H, s).
IR (KBr) y^maks: 3400, 1750 ja 1585 cm”1.
UV Amaks. (H20): 296 nm (ξ =7500).
20 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^H^gN20^S2.2H20: C, 46,15; H, 5,64; N, 7,17; S, 16,41. saatu: C, 46,50; H, 5,26; N, 7,13; S, 16,20.
25 1 I © ^<3 coO ch3 30 Esimerkki 9 3-(N, N'-dimetyyli-imidatsol-2-yyli-metaanitio)-6^-^1-(R)-hydroksietyyli?-7-okso-l-atsabisyklo- (3,2,0)hept-2-eeni-3-karboksylaatin valmistus 66 78094 CH °·}
I s I
A „ uH
I ---> II //^SH
5 ^—jj 2) EtOH, Δ HC1 HC1
II II
2-merkaptometyyli-N-metyyli-imidatsoli 10 Liuokseen, jossa oli 10,4 g (58 mmoolia) 2-kloo- rimetyyli-N-metyvli-imidatsolia 31 ^valmistettu menetelmällä, jota on selostettu artikkelissa J. Amer. Chem. Soc., 71 383 (1949)^7 200 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 7,1 g (60 mmoolia) N-asetyylitioureaa ja reaktioseosta lämmi-15 tettiin kiehuttaen 90 minuuttia. Sakka suodatettiin eril leen ja pestiin asetonitriilillä (20 ml), jolloin saatiin isotiouroniumsuolaa, joka liuotettiin sitten 120 ml: aan etanolia ja lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia typpi-atmosfäärin suojaamana. Reaktioseos jäähdytettiin 20 huoneen lämpötilaan, kondensoitiin vakuumissa noin 60 ml:n tilavuiseksi ja sakka poistettiin suodattamalla. Haihduttamalla suodos kuiviin vakuumissa saatiin 2-merkapto-metyyli-N-metyyli-imidatsolia 32 keltaisena öljynä, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
25 NMR (D20) 3,90 (3H, s) , 4,10 (2H, s) ja 7,25 (2H, S).
67 78094 1) -N—
OH
I o —r""\ • Λ>” vs-] MCI /
10 J
32 *
OH
I CH_
C02pNB
33 20 p-nitrobentsyyli-3-^N-metyyli-imidatsol-2-yyli-metaanitio7-6^.-/l- (R) -hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo 0,2,0^hept-2-eeni-2~karboksylaatti Jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, jossa oli 7,24 g 25 (20,3 mmoolia) ketoväliyhdistettä 5 35 mlrssa asetonit- riiliä, lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana 2,8 g (21,3 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 2 mlrssa asetonitriiliä ja sen jälkeen 5,5 g (20,4 mmoolia) dife-nyylikloorifosfaattia 2 mlrssa asetonitriiliä. Saatua 30 liuosta sekoitettiin 0°Crssa 15 minuuttia ja sitten siihen lisättiin liuos, jossa oli 4,1 g (3,0 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 2 mlrssa asetonitriiliä ja sen jälkeen 4,6 g (31,0 mmoolia) tiolia 32. Reaktioseosta sekoitettiin 60 minuuttia 0°Crssa. Valkea sakka koottiin ee 78094 talteen suodattamalla ja pestiin metyleenikloridil-la (20 ml), jolloin saatiin 6,6 g (saanto 71 %) otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena, sp. 142°.
NMR (DMS0-d6) 1,32 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,2-4,5 5 (5H, m), 3,2 (2H, s), 3,9 (3H, s), 5,50 (2H, ABq, J=14,0
Hz), 7,65 (2H, d, J=6,5 Hz), 7,70 (2H, s) ja 8,24 (2H, d, J=6,6 Hz).
IR (KBr) Ymaks: 3450, 1770 ja 1690 cm-1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2iH20N4^6Sl'^ ^/2 10 C, 52,18; H, 4,79; N, 11,59; saatu: C, 52,22; H, 4,91; N, 12,16.
OH Me “ -^7 CO2pNB /
,, OH / CH
20 “1 1
"tQ-Q
0 I | © 0 C02pNB CH3 25 li
Pd/C, H2 OH V CHj C02 CH3 35 35 69 78094 3-(N,N'-dimetyyli-imidatsol-2-yyli-metaanitio)--6«4-£l- (R) -hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo- (3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatti_
Suspendoituun liuokseen, jossa oli 1,34 g (3,0 mmoo-5 lia) yhdistettä 33 270 mlsssa asetonia, lisättiin 20 ml metyylijodidia. Reaktioseosta sekoitettiin 4 päivää huoneen lämpötilassa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonilla (20 ml), jolloin saatiin 1,70 g (saanto 96 %) kvaternoitua imidatsolia 34 keltaisina 10 kiteinä, sp. 175-177°C.
NMR (DMS0-d6) 1,10 (3H, d, J=6,2 Hz), 3,30 (2H, s), 3,2-4,3 (6H, m), 3,95 (6H, s), 5,45 (2H, ABq, J=14 Hz), 7,65 (2H, d, J=6,0 Hz).
IR (KBr) 9 maks: 3400, 1750 ja 1600 cm”^.
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C2iH22N4^6Sl5 C, 43,08; H, 9,60; N, 5,48; saatu: C, 43,02; H, 9,02; N, 5,44.
Liuokseen, jossa oli 1,30 g (1,86 mmoolia) yhdistettä 34 120 mlsssa tetrahydrofuraania ja 120 ml eet-20 teriä, lisättiin 120 ml puskuriliuosta pH = 7,0 ja sen jälkeen 900 mg 30 % palladiumia sisältävää Celite'ä. Seosta hydrattiin 276 kPasn paineessa Parr'in ravistimessa 40 minuutin ajan. Seos suodatettiin Celite-patjän läpi ja katalyytti pestiin vedellä (2 x 15 ml). Yhdistetyt 25 suodos ja pesunesteet uutettiin eetterillä (3 x 100 ml) ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin keltaista amorfista jauhetta, joka puhdistettiin 0^3 BONDAPAK (Waters Associates) kolonnissa (30 g) eluoimalla 10 % asetonit-riiliä sisältävällä vedellä 55 kPa:n paineessa. Kukin 30 20 ml:n fraktio analysoitiin suupainenestekromatogra- fiaa käyttäen ja fraktiot, joiden ultraviolettiabsorptio oli kohdalla ^maks. 300 nm, koottiin yhteen ja kylmä-kuivattiin, jolloin saatiin 220 mg (saanto 35 %) otsikon tuotetta keltaisena jauheena.
35 NMR (D20) £: 1,12 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,08 (1H, dd, J=13,0 Hz, 6,4 Hz), 3,15 (1H, dd, J=13,0 Hz, 6,4 Hz), 70 78094 3,45 (1H, dd, J=3,2 Hz, 4,5 Hz), 3,85 (6H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 4,40 (1H, d, J=13,5 Hz), 4,52 (1H, d, J=13,5 Hz) ja 7,40 (2H, s).
IR (KBr) Ϋ'maks: 3500, 1750 ja 1590 cm”1.
5 UV Λmaks. (H20): 296 nm (£=8,411).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^^H^gN^O^S,Η20: C, 51,68; H, 5,67; N, 12,06; S, 9,50; saatu: C, 49,93; H, 5,94; N, 11,46; S, 9,03.
10 oh f CH3V® /“s 15 CO®
Esimerkki 10 3-(2,3,4-trimetyyli-tiatsol-6-yyli-metaanitio)-(R) -hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo-20 f3,2,o7hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus . !s -yi-.
"Ύ K· -A rH
CHj H3 HC1 46 47 30 2,4-dimetyyli-5-merkaptometyyli-tiatsoli Liuokseen, jossa oli 4,8 g (26,0 mmoolia) klooriyhdistettä 46 ^valmistettu menetelmällä, jota on selos-35 tettu artikkelissa J. Amer. Chem. Soc., 104, 4461 (1982)^ 78094 50 ml:ssa absoluuttista etanolia, lisättiin 2,4 g (30 ramoolia) tioureaa. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä (20 ml), jolloin saatiin isotiouroni-5 umsuolaa, joka liuotettiin 22 ml:aan 1-norm. natrium- hydroksidia ja lämmitettiin 4 minuuttia 100°C:ssa typpi-atmosfäärin suojaamana. Reaktioseos jäähdytettiin sitten huoneen lämpötilaan, pH säädettiin arvoon 7,0 1-norm. suolahapolla ja uutettiin eetterillä (3 x 50 ml). Yhdis-10 tetyt eetterifaasit pestiin vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin MgS0^:lla.
Haihduttamalla kuivattu liuos kuiviin saatiin 780 mg (saanto 49 %) tiolia 47 värittömänä öljynä, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdista-15 matta.
NMR (DC13) S: 2,05 (3H, s), 2,35 (3H, s) ja 3,60 (2H, d, J=6,5 Hz).
1) N—^ 20 OH ^ ^
Arrv .
: s C0*pNB 7 CHS / - 1 30 OH * 'nrVs^T^ 35 C02pNB ^3 48 72 7 8 0 9 4 p-nitrobentsyyli-3-^2 , 4-dimetyyli-tiatsol-5-yyli-metaanitiq7-6e6r/fl- (R) -hydroksietyyli7-7-okso-l- atsabisyklo£3,2,0^hept-2-eeni-2-karboksylaatti__ Jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, jossa oli 1,4 g 5 (4,0 mmoolia) keto-väliyhdistettä 5 25 ml:ssa asetonit- riiliä, lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana 610 mg (4,7 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 1 ml:ssa aseto-nitriiliä ja sen jälkeen 1,15 g (4,3 mmoolia) difenyyli-kloorifosfaattia 1 ml:ssa asetonitriiliä. Saatua liuosta 10 sekoitettiin 20 minuuttia 0°C:ssa, ja sitten siihen lisättiin liuos, jossa oli 610 mg (4,7 mmoolia) di-isopro-pyylietyyliamiinia 1 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen 750 mg (4,7 mmoolia) tiolia 47 2 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia 0°C:ssa.Sakka 15 koottiin talteen suodattamalla ja pestiin metyleeniklo-ridilla (20 ml), jolloin saatiin 1,14 g (saanto 61 %) otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena.
NMR (DMS0-d6) g : 1,25 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,30 (3H, s), 2,65 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 4,10 (1H, leveä 20 s), 4,0-4,5 (3H, m), 5,25 ja 5,50 (1H kumpikin, ABq, J=4 Hz), 7,68 {2H, d, J=8,5 Hz) ja 8,25 (2H, d, J=8,5 Hz) .
IR (KBr) V'maks: 3500, 1770 ja 1690 cm"1.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H23N3°6S2: 25 c, 53,73; H, 4,71; N, 8,57; S, 13,44; saatu: C, 53,97; H, 4,74; N, 8,58; S, 13,10.
78094
OH
JL
rv s ^svch3 s C02pNB CH \ 48 \ OH \ l—r^\ /vc"5 J—P/
o I f CH
C02fNB CH3 0
SO,F
49 3 15 Pd/C, H2 OH v A /S^CH3 Γ />-s Ά |I®
2o chx^f VNX
CO© CHj 50 3-(2,3,4-trimetyyli-tiatsol-5-yyli-metaanitio)-25 6U-j[l- (R) -hydroksietyyli7_7-okso-l-atsabisyklo- ¢3,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti_
Liuokseen, jossa oli 1,97 g (4,0 mmoolia) yhdistettä 48 180 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin liuos, jossa oli 0,98 ml (13 mmoolia) metyylitluorisulfonaat-30 tia 2 ml:ssa metyleenikloridia. Reaktioseosta sekoitettiin 70 minuuttia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos kaadettiin eetterin (400 ml) ja n-pentaanin (100 ml) muodostamaan liuokseen. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä (20 ml), jolloin saatiin 1,6 g 35 (saanto 65,5 %) kvaternoitua tiatsolia 49 valkeana amor fisena jauheena.
74 7 8 0 9 4 NMR (DMS0-d6) 1,25 (3H, s, J=6,5 Hz), 2,45 (3H, s), 2,80 (3H, s), 3,2-4,5 (6H, m), 3,90 (3H, s), 5,30 (2H, leveä s), 7,60 ja 8,2 (1H kumpikin, d, J=8,5 Hz).
IR (KBr) maks. 3400, 1770 ja 1690 cm-1.
5 Analyysi, laskettu yhdisteelle ^-ji^gNgOgSgF.1/2 1^0; C, 45,09; H, 4,44; N, 6,86;
Saatu: C, 44,50; H, 4,38; N, 6,58.
Liuokseen, jossa oli 1,0 g (1,72 iranoolia) yhdistettä 49 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 100 ml eette-10 riä, lisättiin 100 ml puskuriliuosta pH = 7,0 ja sen jälkeen 1,0 g 10 %:ista palladium-puuhiiltä. Seosta hydrattiin 276 kPa:n paineessa Parr'in ravistimessa 40 minuutin ajan. Seos suodatettiin Celite-patjan läpi ja katalyytti pestiin vedellä (2 x 10 ml). Yhdistetyt 15 suodos ja pesunesteet uutettiin eetterillä (3 x 100 ml) ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin keltaista jauhetta, joka puhdistettiin C^g BONDAPAK (Waters Associates)-kolonnissa (40 g) eluoimalla 10 % asetonitriiliä sisältävällä vedellä 8 psi:n paineessa.
20 Kukin 15 ml:n fraktio analysoitiin suurpainenes- tekromatografiaa käyttäen ja fraktiot, joiden ultravio-letti-absorptio oli kohdalla Amaks. 300 nm, yhdistettiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 315 mg (saanto 50 %) otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä ai-25 neena.
NMR (D20) <£ : 1,25 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,25 (3H, s), 2,90 (3H, s), 3,0-3,30 (3H, m), 3,90 (3H, s) ja 4,1-4,4 (4H, m).
IR (KBr) )fhiaks.: 3400, 1750 ja 1580 cm 30 UV Amaks: (H20) : 297 nm (£ =8994).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^gH^gN^O^S^^O: C, 48,25; H, 6,09; N, 7,79;
Saatu: C, 47,96; H, 5,83; N, 7,89.
75 7 8 0 9 4 Γ ^ χ py—o ° I Θ © ^°2 CH3
Esimerkki 11 10 3-ζ2- (N-metyylitiatsolium) metyylitiq7-6%{-(R) - hydroksietyyli.?-7-okso-l-atsabisyklo/3,2,O^hept- 2-eeni-2-karboksylaatin valmistus_
O^0H soq2 fsyp\a vU
---- H Cl ---- HC1 20 , 2 Ο'Ύ'·-► Cr^· m 2HC1 .
- 30 3 4 2-merkaptometyyli-tiatsoli
Liuokseen, jossa oli tionyylikloridia (3,81 ml, 0,052 moolia) kloroformissa (30 ml), lisättiin huoneen 7« 780 9 4 lämpötilassa 3,60 g (0,026 moolia) hydroksimetyyli-tiatsolia 1 ja sen jälkeen lämmitettiin 50°:ssa 2 tuntia. Kloroformi haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin jälelle jäi ruskeata kiinteätä ainetta, joka liuotet-5 tiin 30 ml:aan absoluuttista etanolia. Sitten siihen li sättiin 2,04 g (0,026 moolia) tioureaa. Sitten seosta lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia. Sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin etanolilla ja eetterillä, jolloin saatiin 3,4 g (saanto 55 %) isotiouroniumsuolaa 10 3. Isotiouroniumsuola 3 liuotettiin 30 ml:aan vettä ja huuhdeltiin ^:11¾ 20 minuuttia. Lisättiin 1,10 g (0,027 moolia) natriumhydroksidia ja seosta lämmitettiin 100°:ssa kaksi minuuttia. Jäähtyneen liuoksen (0°) pH säädettiin arvoon 6,0 etikkahapolla ja sen jälkeen uutet-15 tiin etyyliasetaatilla (2 x 35 ml). Orgaaninen kerros kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 0,75 g (saanto 42 %) tiolia 4 keltaisena öljynä, jota käytettiin enempää puhdistamatta; NMR (CDC13) £·. 2,1 (1H, t), 4,0 (2H, d, J=10 Hz), 20 7,27 (1H, d, J=3,0 Hz) ja 8,85 (1H, d, J=3,0 Hz).
OH
^'nrv· ” 25 ci >ρ(0φ)2 C02PNB 3)
s^O
30 5 4 N"”" •m * °j /'ΓΤΛ,λ /s /—-f
t0,PNB
6 C
f* 77 7 8 0 9 4 p-ni trobentsyyli-3-^(2-tiatsoli) me tyyli tio7“6oC-/1-(R)-hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo- ¢3,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti_ Jäähdytettyyn liuokseen (0°), jossa oli 1,4 g 5 (4,0 mmoolia) keto-väliyhdistettä 5 8 ml:ssa asetonitrii- liä, lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana 0,79 ml (4,4 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia ja sen jälkeen 1,17 g (4,4 mmoolia) difenyylikloorifosfaattia. Saatua liuosta sekoitettiin 0°:ssa 30 minuuttia, jolloin saatiin p-nit-10 robentsyyli-3-(difenyylifosforyylioksi)-6-£l-(R)-hydroksi-etyyli7-7-okso-l-atsabisyklo(3,2,o7hept-2-eeni-2-karbok-sylaattia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,79 ml (4,4 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 2 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen liuos, jossa oli 0,72 g 15 tiolia 4 2 ml:ssa asetonitriiliä. Reaktioliuosta sekoitettiin 60 minuuttia 0°:ssa ja sitten laimennettiin 50 ml :11a etyyliasetaattia ja pestiin 30 ml:11a vettä, 20 ml :11a 20 %:ista H3P0^!n vesiliuosta ja 30 ml :11a suolaliuosta. Haihduttamalla kuivatun (MgS04) liuoksen 20 liuotin pois saatiin kiteistä kiinteätä ainetta, jota trituroitiin eetterin kanssa, jolloin saatiin 782 mg (saanto 42 %) otsikon tuotetta 6 valkeana kiteisenä aineena, sp. 158-160°C.
NMR (CDC13) 1,32 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,28 25 (3H, m), 4,20 (2H, m), 4,36 (2H, s), 5,40 (2H, q), 7,40 (1H, d, J=4,0 Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 7,76 (1H, d, J=4,0 Hz) ja 8,24 (2H, d, J=8 Hz).
IR (KBr) '/'maks: 3500, 1770 ja 1700 cm Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H19N3^6^2: 30 C, 52,05; H, 4,15; N, 9,10; S, 13,89; saatu: C, 52,35; H, 4,40; N, 8,72; S, 13,90.
78 78094
OH
= =£ CO 2pnb / OH / - J / 'ΓΓ>-Λ
/ π V
' <VNB |H® 3 ie Pd/C, H.
15 OH v 2 FS03O
J;rQ-s0> - t(@ L3® 3-^2- (N-metyylitiatsolium)metyylitiq7-6»£-/l- (R) -25 hydroksietyyli/-7-okso-l-atsabisyklo^3,2,o7hept- 2-eeni-2-karboksylaatti_
Liuokseen, jossa oli 782 mg (1,36 mmoolia) yhdistettä 6 55 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 0,5 ml metyylitluorisulfonaattia ja sekoitettiin 90 minuuttia 30 huoneen lämpötilassa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin metyleenikloridilla (30 ml) ja eetterillä (20 ml), jolloin saatiin 630 mg raakaa kvaternoitua 79 78094 tiatsolia 7, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta.
Täten liuokseen, jossa oli yhdistettä 7 140 mlrssa tetrahydrofuraania ja 120 ml eetteriä, lisättiin 140 ml 5 puskuriliuosta pH = 7,0 ja sen jälkeen 650 mg 10 %:ista palladium-puuhiiltä. Seosta hydrattiin207 kPa:n paineessa Parr'in ravistimessa 35 minuuttia. Sitten seos suodatettiin ja katalyytti pestiin vedellä (2 x 10 ml). Yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutettiin eetterillä (2 x 10 150 ml) ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin keltaista jauhetta. Raaka keltainen jauhe puhdistettiin C^g BONDAPAK-käänteisfaasikolonnissa (7 g) (Waters Associates) eluoimalla 5 % asetonitriiliä sisältävällä vedellä 55 kPa:n paineessa. Kukin 15 ml:n fraktio analy- 15 soitiin suurpainenestekromatografiaa käyttäen,·ja fraktiot, joiden ultravioletti-absorptio oli kohdalla Xmaks. 300 nm, yhdistettiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 23 mg (saanto 5 %) otsikon yhdistettä keltaisena amorfisena kiinteänä aineena.
20 NMR (D20) £: 1,28 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,12 (2H, d, J=7,0 Hz), 3,44 (1H, dd, J=1,0 Hz ja 3,0 Hz), 4,20 (3H, s), 4,24 (2H, m), 4,76 (3H, m), 8,12 (1H, d, J=4 Hz) ja 8,24 (1H, d, J Hz).
IR (KBr) /*maks: 3400, 1740 ja 1580 cm-1.
25 UV Amaks. (H20) 292 nm (C =7285).
Γ .. ^•'rrv.-C-ry-s /-"f w W* 80 7 8 0 9 4
Esimerkki 12 3-^1-(RS)-metyyli-N-metyyli-pyridin-3-yyli-me-taanitio^-öj,-^- (R) -hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatin 5 valmistus___
OH
10 f 1) 0 r^o π"ρ(0φ)2 ^ rn n 2) CH - \ C02PNB 3 \ 20 5 II \ C02pnb p-nitrobentsyyli-3-£l-(R,S)metyyli-pyridin-3-yyli-30 metaanitiq7~6ei"A“ (R) -hydroksietyyli^-^-okso-l- atsabisyklo (3,2,0) hept-2-eenl^- 2-karboksylaatti_ Jäähdytettyyn liuokseen (0°C), jossa oli 1,85 g (5,3 mmoolia) keto-väliyhdistettä 5 20 ml:ssa asetonit-riiliä, lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana 754 mg (5,8 35 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 1 ml:ssa asetonit- 81 78094 riiliä ja sen jälkeen liuos, jossa oli 1,57 g (5,84 mmoo-lia) difenyylikloorifosfaattia 2 ml:ssa asetonitriiliä. Saatua liuosta sekoitettiin 15 minuuttia 0°C:ssa, ja sitten siihen lisättiin liuos, jossa oli 754 mg (5,8 5 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 1 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen 814 mg (5,8 mmoolia) tiolia 27 2 mlsssa asetonitriiliä. Seosta sekoitettiin 0°:ssa 3 tuntia, ja sitten reaktioseos laimennettiin 200 ml :11a etyyliasetaattia, ja pestiin jääkylmällä suolaliuoksella 10 (200 ml), vedellä (200 ml), vetykarbonaatin vesiliuok sella (100 ml) ja suolaliuoksella (100 ml). Haihduttamalla kuivattu (MgS04) liuos kuiviin saatiin keltaista öljyä, joka puhdistettiin kromatografioimalla silika-geelikolonnissa eluoimalla seoksella 50 % asetonia - 50 % 15 metyleenikloridia, jolloin saatiin 1,65 g otsikon tuotetta keltaisena kiinteänä aineena.
NMR (CDC13) 3: 1,22 ja 1,25 (3H kumpikin d, J=7,0
Hz), 1,46 ja 1,50 (3H kumpikin d, J=7,2 Hz), 2,4-3,3 (3H, m), 3,8-4,2 (3H, m), 5,35 (2H, ABq, J=14,5 Hz) 20 ja 7,2-8,6 (8H, m).
IR (KBr) ^ maks: 3400, 1765 ja 1690 cm \
Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H23N3^3^1: C, 58,83; H, 4,94; N, 8,95; S, 6,83; saatu: C, 57,15; H, 5,04; N, 8,28; S, 6,78.
25 δη
Ύ*1 \/SH
S0CI, Js. 1) $ JL
-Z-* H-nA.NH2
L j TT-I
Z)KäCH
HC1 25 £S 27 82 78094 4-(11-merkaptoetyyli)-pyridiini
Liuokseen, jossa oli 25 g 1-(4-peridyyli)-etanolia 25 ^valmistettu menetelmällä, jota on selostettu arikkelissa J. Chem. Soc., Perkin II, 1462 (1974)^7 5 100 mlsssa kloroformia, lisättiin 50 g tionyylikloridia.
Seosta kiehutettiin 2 tuntia. Haihduttamalla liuottimet pois vakuumissa saatiin klooriyhdistettä 26 puolikiinteänä aineena, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa enempää puhdistamatta. Täten liuokseen, jossa oli yhdistettä 25 10 160 ml:ssa etanolia, lisättiin kuuma liuos, jossa oli 14,4 g tioureaa 75 ml:ssa etanolia. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia. Etanoli haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin 100 ml saan vettä ja pH säädettiin arvoon 10 lisäämällä 2-norm. NaOHsa. Seosta sekoitettiin 15 huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, pH säädettiin arvoon 6,0 lisäämällä 6-norm. HClsa ja uutettiin eetterillä (2 x 200 ml). Haihduttamalla kuivattu (MgSO^) liuos kuiviin saatiin keltaista öljyä, joka tislattiin 5 mm Hgin vakuumissa ja koottiin kiehumavälillä 60-65°C olevat 20 fraktiot, jolloin saatiin 11,0 g (saanto 38 %) puhdasta tiolia 27 värittömänä öljynä.
NMR (CDC13) <£: 1,70 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,05 (1H, d, J=5,8 Hz), 4,20 (1H, t, J=6,0 Hz, 5,8 Hz), 7,20 (2H, d, J=6,2 Hz) ja 8,5 (2H, d, J=6,2 Hz).
83 7 8 0 9 4
)H
CH, r^\ i • ch3!
sJ ~1~~J
co2pnb / 28 /
OH J
XLPNB NS__ilv 2 \CH- β 3 29
Pd/C OH H2 J[ V 3 ^ N->/ + ^ .1· 30 84 7 8 0 9 4 3-/1-(RS)-metyyli-N-metyyli-pyridin-3-yyli-me-taanitio/-(R) -hydroksietyyli7-7-okso-l-atsablsyklo(3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatti Liuokseen, jossa oli 1,1 g (2,34 mmoolia) yhdis-5 tettä 28 100 ml:ssa asetonia, lisättiin 10 ml metyyli-jodidia. Reaktioseosta sekoitettiin 18 tuntia huoneen lämpötilassa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin metyleenikloridilla (10 ml), jolloin saatiin 1,4 g (saanto 100 %) kvaternoitua pvridiiniä 29 keltaisena 10 jauheena.
N MR (DMS0-d6) : 1,10 (3H, d, J=6,5 Hz), 1,62 (3H, d, J=7,5 Hz), 2,6-4,2 (6H, m), 4,39 (3H, s), 5,42 (2H, ABq, J=13,6 Hz) ja 7,9-9,2 (8H, m).
IR (KBr) maks: 3400, 1770 ja 1190 cm”1.
15 Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H26N3°6S1J1: C, 47,14; H, 4,29; N, 6,87; S, 5,24; saatu: C, 47,19; H, 4,78; N, 6,11; S, 5,41.
Liuokseen, jossa oli 1,45 g (2,37 mmoolia) yhdistettä 29 120 mlrssa tetrahydrofuraania ja 120 ml eette-20 riä, lisättiin 120 ml puskuriliuosta pH = 7,0 ja sen jälkeen 1,5 g 10 %:ista palladium-puuhiiltä. Seosta hyd-rattiin 310 kPa:n paineessa Parr’in ravistimessa 60 minuutin ajan. Seos suodatettiin Celite-patjän läpi ja katalyytti pestiin vedellä (2 x 15 ml). Yhdistetyt suodos 25 ja pesunesteet uutettiin eetterillä (2 x 200 ml) ja kyl- mäkuivattiin, jolloin saatiin keltaista kiinteätä ainetta, joka puhdistettiin C^g BONDAPAK (Waters Associates)-käänteisfaasikolonnissa (50 g) eluoimalla 5 % asetonit-riiliä sisältävällä vedellä55 kPa:n paineessa.
30 Kukin 20 ml:n fraktio analysoitiin suurpaineneste- kromatografiointia käyttäen ja koottiin fraktiot, joiden ultraviolettiabsorptio oli kohdalla ^maks. 300 nm ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 200 mg (saanto 24 %) otsikon tuotetta keltaisena amorfisena kiinteänä aineena. 35 NMR (D20) £z 1,32 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,63 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,5-4,6 (6H, m), 4,32 (3H, s) ja 8,2-8,9 (4H, m).
85 78094 IR (KBr) \>maks: 3400, 1750 ja 1590 cm-1.
UV T^maks. (H20) : 296 nm (£=7573).
Analyysi, laskettu yhdisteelle ci7H20N2°4Sl** 1/2 H20: C, 54,38; H, 5,77; N, 7,46; 5 saatu: C, 54,39; H, 5,98; N, 7,68.
)H
"Xi Ω CP ® C02° 15 Esimerkki 13 3-(N-metyyli-N’-bentsyyli-imidatsol-2-yyli-me-taanitio) -6^,-/1- (R) -hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus_ 20
S H
HC1 1)H2N--N-Ac CV- —Λ Cv 25 mm, Δ V/ \ «C1 41 42 30 86 7 8 0 9 4 N-bentsyyli-2-merkaptometyyli-imidatsoli
Liuokseen, jossa oli 3,23 g (13,0 mmoolia) klooriyhdistettä 41 ^valmistettu menetelmällä, jota on selostettu artikkelissa J. Amer. Chem. Soc., 71, 383 (1949),7 5 80 ml:ssa asetonitriiliä, lisättiin 1,72 g (14,5 mmoolia) N-asetyylitioureaa. Reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen 3 tuntia. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin asetonitriilillä (10 ml), jolloin saatiin isotiouro-niumsuolaa, joka liuotettiin sitten 80 ml:aan absoluut- 10 tista etanolia ja lämmitettiin kiehuttaen 18 tuntia typ- piatmosfäärin suojaamana. Reaktioseos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, kondensoitiin vakuumissa noin 30 ml:n tilavuiseksi ja sakka poistettiin suodattamalla. Haihduttamalla suodos kuiviin vakuumissa saatiin 3,5 g (saan- 15 to 97 %) tiolia 42 keltaisena paksuna siirappina.
NMR (CDC13) £: 2,1 (1H, t, J=4,5 Hz), 3,80 (2H, s), 5,20 (2H, s) ja 6,8-7,5 (7H, m).
„ “ ” 0 ''πΛ=ο ci-pW)2
0 ÖLPNB
: » “ 1 ” } <*
35 COgPNB
43 •mm* 87 7 8 0 9 4 p-nitrobentsyyli-3-^N-bentsyyli-imidatsol-2-yyli-metaanitiq7“6^-/l-(R)-hydroksietyyli^-7-okso-l-atsabisyklo D , 2,0J/hept-2-eeni-2-karboksylaatti Jäähdytettyyn liuokseen (0°), jossa oli 3,03 g 5 (8,5 mmoolia) keto-väliyhdistettä 5 70 mlrssa asetonit- riiliä, lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana 1,17 g (9,0 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 2 ml:ssa asetoni triiliä ja sen jälkeen 2,4 g (9,0 mmoolia) difenyyli-kloorifosfaattia 2 ml:ssa asetonitriiliä. Saatua liuosta 10 sekoitettiin 20 minuuttia 0°C:ssa ja sitten siihen lisättiin liuos, jossa oli 1,17 g (9,0 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 2 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen 4,8 g (15 mmoolia) tiolia 42. Lisättiin vielä 1,93 g (15 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia ja reaktioseosta 15 sekoitettiin 2 tuntia 0°Cjssa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin kylmällä metyleenikloridilla (20 ml), jolloin saatiin 2,5 g (saanto 55 %) otsikon tuotetta valkeana kiinteänä aineena.
NMR (DMS0-d6) 1,23 (3H, d, J=7,2 Hz), 2,5-4,1
20 (6H, m), 4,25 (2H, s), 5,20 (2H, s), 5,20 Ja 5,45 (1H
kumpikin, d, J=14,5 Hz) ja 6,9-8,3 (11H, m).
IR (KBr) f'maks. 3400, 1775 ja 1690 cm-1.
78094 88 J r C02PNB / "W -ό do2PNB 1+ tH3 44 15
Pd/C
h2 i ^ CO," I + 2 <*3 25 45 3-(N-metyyli-N'-bentsyyli-imidatsol-2-yyli-metaa-nitio) -6oC-^l- (R) -hydroksietyyli7-7-okso-l-atsa- 30 bisyklo(3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatti_
Liuokseen, jossa oli 1,76 g (3,3 mraoolia) yhdistettä 43 1,1 litrassa metyleenikloridia, lisättiin 1,15 ml (13,4 mmoolia) metyylifluorisulfonaattia. Reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia huoneen lämpötilassa. Reaktioseos 35 89 78094 konsentroitiin vakuumissa noin 15 ml:n tilavuiseksi.
Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin metylee-nikloridilla (10 ml), jolloin saatiin 1,58 g (saanto 74 %) kvaternoitua imidatsolia 44 valkeana kiinteänä aineena.
5 NMR (DMS0-d6) £ : 1,15 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,2-4,4 (6H, m), 4,70 ja 5,0 (1H kumpikin, ABq, J=10,8 Hz), 5,24 ja 5,46 (1H kumpikin, ABq, J=14 Hz), 5,50 (2H, s), ja 7,5-8,4 (11H, m).
IR (KBr) fmaks: 3500, 1770 ja 1700 cm-1.
10 Analyysi, laskettu yhdisteelle C28H29N4^9S2F: C, 51,48; H, 4,47; N, 8,67; S, 10,20; saatu; C, 51,84; H, 4,52; N, 8,65; S, 9,87.
Liuokseen, jossa oli 1,11 g (1,71 mmoolia) yhdistettä 44 100 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 100 ml eette-15 riä, lisättiin 120 ml puskuriliuosta pH = 7,0 ja sen jälkeen 1,0 g 10 %:ista palladium-puuhiiltä. Seosta hydrat-tiin310kPa:n paineessa Parr'in ravistimessa 45 minuuttia. Seos suodatettiin Celite-patjän läpi ja katalyytti pestiin vedellä (2 x 10 ml). Yhdistetyt suodos ja pesu-20 nesteet uutettiin eetterillä (2 x 70 ml) ja kylmäkui- vattiin, jolloin saatiin keltaista jauhetta, joka puhdistettiin C^g BONDAPAK (Waters Associates)-kolonnissa (40 g) eluoimalla 10 % asetonitriiliä sisältävällä vedellä 55 kPa:n paineessa.
25 Kukin 15 ml:n fraktio analysoitiin suurpainenes- tekromatografiointia käyttäen ja kerättiin fraktiot, joiden ultraviolettiabsorptio oli kohdalla 'Xmaks. 300 nm ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 305 mg (saanto 43 %) otsikon tuotetta lievästi keltaisena amorfisena kiin-30 teänä aineena.
NMR (DMS0) 1,40 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,9-3,4 (3H, m), 3,98 (3H, s), 4,0-4,2 (2H, m), 4,23 (2H, leveä s), 5,57 (2H, s) ja 7,2-7,65 (7H, m).
IR (KBr) /'maks: 3400, 1760 ja 1590 cm"1.
35 UV JV. maks. (H20) ; 299 nm ((=8807).
9o 78094
Analyysi, laskettu yhdisteelle C2iH23N3^4Sl' ^ H2^: C, 57,25; H, 5,94; N, 9,54; S, 7,28; saatu: C, 56,66; H, 5,70; N, 9,49; S, 8,30.
5 OH
^prv* £Q
10 o 3 T© :o2© cH3
Esimerkki 1/4 3-(2-metyyli-N-metyylipyridin-3-yyli-metaanitio)-15 6^.-/1- (R) -hydroksietyyli/-7-okso-l-atsabisyklo- (3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus
r^Y'C°2 H L AH
L Jl ——* Γ -^-ci2> 20 ^νΛ% YJYm 2? is "m mm
S
Dh.nAnh, rr^c1 —► yy^sh
N^CH, 2> Na0H
HC1 30 15 si 78094 2-metyyli-3-merkaptometyyli-pyridiini
Esteriä 12 valmistettiin menetelmällä, jota on selostettu artikkelissa J. Org. Chem., 21, 800 (1956). Jäähdytettyyn suspendoituun liuokseen (0°), jossa oli 5 2,86 g litiumaluminiumhydridiä 50 ml:ssa kuivaa tetra- hydrofuraania, lisättiin tiputtamalla 15 minuutin kuluessa liuos, jossa oli 6,23 g (0,038 moolia) esteriä 12 15 ml: ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitettiin 60 minuuttia 0°:ssa, ja sitten siihen lisättiin 50 ml etyyliase-10 taattia. Sakka suodatettiin erilleen, ja pestiin kyllästetyllä ammoniumkloridin vesiliuoksella. Orgaaninen kerros kuivattiin MgS04:lla, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa, jolloin saatiin 3,2 g (saanto 70 %) hydroksim-tyyli-pyridiiniä 13 keltaisena öljynä. Yhdis-15 teen 13 NMR (CDC13) <g : 2,46 (3H, S), 4,73 (2H, S), 5,1 (1H, leveä), 7,2 (1H, dd, J=8 Hz), 7,8 (1H, dd, J=8 Hz, J=lHz) ja 8,3 (1H, dd, J=7 Hz, J=1 Hz).
Jäähdytettyyn liuokseen (0°), jossa oli 4 ml tio-nyylikloridia 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin 20 tiputtamalla 15 minuutin kuluessa typpiatmosfäärin suojaamana liuos, jossa oli 3,2 g (0,026 moolia) alkoholia 13 10 ml:ssa metyleenikloridia. Jäähdytyshaude poistettiin ja reaktioseosta sekoitettiin 3 tuntia huoneen lämpötilassa. Kaikki liuottimet haihdutettiin pois va-25 kuumissa, jolloin jälelle jäi ruskeana kiinteänä aineena yhdistettä 14, jota käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta. Raaka ruskea kiinteä aine liuotettiin 30 ml:aan absoluuttista etanolia. Siihen lisättiin sitten 2,5 g (0,032 moolia) tioureaa ja seosta lämmitet-30 tiin 65-70°C:ssa 18 tuntia. Seos jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin etanolilla (20 ml) ja eetterillä (50 ml), jolloin saatiin 30 g isotiouroniumsuolaa. Tämä suola liuotettiin 10 ml:aan vettä ja typen suojaamana lisättiin 640 mg 35 (0,016 moolia) natriumhydroksidia 10 ml:ssa vettä. Reak- seosta lämmitettiin 100°:ssa 2 minuuttia ja sitten jääh- ,2 78094 dytettiin 0°:seen, pH säädettiin arvoon 6,0 etikkahapol-la ja uutettiin kloroformilla (2 x 35 ml). Haihduttamalla kuivattu (MgSO^) kloroformiliuos kuiviin saatiin 941 mg (saanto 46 %) tiolia 15 keltaisena öljynä.
5 Tiolin 15 NMR (COCl-j) g : 1,8 (1H, t) , 2,60 (3H, S), 3,73 (2H, d, J=10Hz), 7,13 (1H, dd, J=8 Hz), 7,57 (1H, dd, J=8 Hz) ja 8,43 (1H, dd, J=8Hz, 3Hz).
- T J.
c°2pnb cVnb r 5 15 JL 16 — uij ***» p-nitrobentsoyyli-3-(2-metyylipyridin-3-yyli-me-taanitio) -6*^- fl-(R) -hydroksietyyli,7-7-okso-l-20 atsabisyklo(3,2,0)hept-2-eeeni-2-karboksylaatti Jäähdytettyyn liuokseen (0°), jossa oli 1,52 g (4,37 mmoolia) keto-väliyhdistettä 5 5 ml:ssa asetonit-riiliä, lisättiin typpiatmosfäärin suojaamana 0,86 ml (4,80 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia ja sen jälkeen 25 liuos, jossa oli 1,17 g (4,37 mmoolia) difenyylikloori- fosfaattia 3 ml:ssa asetonitriiliä. Saatua liuosta sekoitettiin 30 minuuttia 0°C:ssa, jolloin saatiin p-nitro-bentsyyli-3- (difenyylifosforyylioksi) -6J<-/1- (R) -hydroksi-etyyli/-7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0)hept-2-karboksylaat-30 tia. Tähän liuokseen lisättiin liuos, jossa oli 0,86 ml (4,80 mmoolia) di-isopropyylietyyliamiinia 2 ml:ssa asetonitriiliä ja sen jälkeen liuos, jossa oli 940 mg (6,76 mmoolia) tiolia 15 2 ml:ssa asetonitriiliä. Reak-tioseosta sekoitettiin 60 minuuttia 0°C:ssa. Sakka koot-35 tiin talteen suodattamalla ja pestiin eetterillä (30 ml), 93 7 8 0 9 4 jolloin saatiin 1,12 g (saanto 55 %) otsikon tuotetta vaaleankeltaisena kiinteänä aineena. Sp. 186-188°C (hajoten) .
NMR (DMS0-d6) : 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,60 5 (3H, S), 3,40 (ra, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,32 (2H, S), 5,16 (1H, d, J=5 Hz), 5,44 (2H, q, J=14 Hz), 7,32 (2H, m), 7,8 (2H, d, J=8 Hz), 8,36 (2H, d, J=8 Hz) ja 8,48 (1H, dd, J=5,5 Hz, 1,5 Hz).
IR (KBr) ^maks: 3500, 1770 ja 1750 cm 10 Analyysi, laskettu yhdisteelle C23H24N3®6S: C, 58,83; H, 4,94; N, 8,94; S, 6,83; saatu: C, 58,63; H, 4,99; N, 9,06; S, 6,58.
OH
15 J- Γ CH, N 1 1 Θ 20 0 C02pNB tH3 FS03© 16 17 25 Pd/C,H2 OH ^
ci Ö c£Y
1© 18 CH3 35 94 780 9 4 3-(2-metyyli-N-metyylipyridin-3-yyli-metaanitio)-6JrO-- (R) -hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabisyklo- (3,2,0=hept-2-eeni-2-karboksylaatti_
Liuokseen, jossa oli 697 mg (1,19 mmoolia) yh-5 distettä 16 100 mlrssa metyleenikloridia, lisättiin 10 minuutin aikana tiputtamalla 10°C:ssa 0,5 ml (6,18 mmoo-lia) metyylitluorisulfonaattia. Seosta sekoitettiin 2,5 tuntia huoneen lämpötilassa. Sakka koottiin talteen suodattamalla ja pestiin 30 ml :11a metyleenikloridia, 10 jolloin saatiin 777 mg (90 %) kvaternoitua pyridiiniä 17 keltaisena kiinteänä aineena.
Yhdisteen 17 NMR (C0C13) £: 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,82 (3H, s), 4,36 (3H, s), 4,16 (2H, m), 4,60 (2H, s), 5,20 (1H, m), 5,42 (2H, q, J=14 Hz), 7,80 (2H, d, J=8 15 Hz), 8,04 (1H, dd, J=7 Hz, 6,5 Hz), 8,32 (2H, d, J=8 Hz), 8,64 (1H, d, J=7,5 Hz) ja 9,08 (1H, d, J=7,5 Hz).
IR (KBr) >Jmaks: 3500 ja 1765 cm Analyysi, laskettu yhdisteelle C24H26FN3°9S: C, 48,91; H, 4,55; N, 7,23; S, 11,04; 20 saatu: C, 49,39; H, 3,97; N, 7,20; S, 10,98.
Liuokseen, jossa oli 1,10 g (1,88 mmoolia) yhdistettä 17 80 ml:ssa tetrahydrofuraania ja 80 ml eetteriä, lisättiin 80 ml puskuriliuosta pH 7,0 ja sen jälkeen 800 mg 10 %:ista palladium-puuhiiltä. Seosta hydrattiin 25 207 kPa:n paineessa Parr'in ravistimessa 40 minuuttia.
Seos suodatettiin Celite-patjän läpi ja katalyytti pestiin vedellä (2 x 10 ml). Yhdistetyt suodos ja pesunesteet uutettiin eetterillä (2 x 100 ml) ja kylmäkuivat-tiin, jolloin saatiin keltaista jauhetta, joka puhdistet-30 tiin HP-20-kolonnissa kromatografioimalla, eluoimalla vedellä ja sen jälkeen 5 % asetonitriiliä sisältävällä vedellä. Kukin 15 ml:n fraktio analysoitiin suurpaine-nestekromatografiointia käyttäen ja fraktiot, joiden ultra-violettiabsorptio oli kohdalla Xmaks. 300 nm, koot-35 tiin yhteen ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 614 mg (saanto 42 %) otsikon tuotetta lievästi keltaisena jauheena.
95 78094 NMR (D20) Si 1,28 (d, 3H, J=7 Hz), 2,86 (3H, s) , 3,20 (2H, dd, J=10 Hz, 3,5 Hz), 3,42 (1H, dd, J=5,4 Hz, 3,5 Hz), 4,20 (3H, m), 4,32 (3H, s), 4,35 (2H, S), 9,88 (1H, dd, J=7,2 Hz, 6,5 Hz), 8,5 (1H, d, J=8 Hz) 5 ja 8,70 (1H, d, J=8 Hz).
IR (KBr) ^maks: 3400, 1760 ja 1590 cm"1.
UV a.maks. (H20) : 298 nm (€ =8391).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C^7H20N2°3S.H20: C, 55,73; H, 5,46; N, 7,65; S, 8,74; 10 saatu: C, 55,50; H, 6,05; M, 7,74; S, 8,68.
Esimerkki 15 3-/4-(Ν,Ν-dimetyyli-l,2,3-triatsolium)-metyylitkö,? -6«C-/i- (R) -hydroksietyyli?-7-okso-l-atsabi-syklo(3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaatin 15 valmistus_
OH
s/VvCH3
20 J—+^N
0 Λο,* A. Isomeerin A valmistus 25 AH ?
y SKc a) MeOTf ^ 1—Γ^\ ^ XX jT
\ b) Aq. NaOH \ I J, // T^\ Γ C OH 0 ^^CO ® /m,N-h 2 / φ •i A. g > o Me
Me
€0-PNB
35 2
d) H2/Pd-C
96 7 8 0 9 4
Metyylitrifluorimetaanisulfonaattia (0,58 ml, 5,16 mmoolia) lisättiin typen suojaamana tiputtamalla jääkylmään, sekoitettuun liuokseen, jossa oli 4-(metaa-nitioliasetaatti)-1-metyyli-l,2,3-triatsolia (590 mg, 5 3,52 mmoolia) kuivassa metyleenikloridissa (2 ml). 0,5 tunnin kuluttua haude poistettiin ja tunnin kuluttua liuotin poistettiin imussa. Jälelle jäänyt öljy liuotettiin muutamaan millilitraan vettä ja tämä liuos jäädytettiin jäähauteessa. Sitten lisättiin kylmä liuos, jos-10 sa oli natriumhydroksidia (305 mg, 7,59 mmoolia) muuta massa millilitrassa vettä ja reaktioseosta sekoitettiin 0,75 tuntia. Liuos laimennettiin 25 ml:ksi vedellä ja pH säädettiin arvoon 7,5 lisäämällä kiinteätä natriumdi-vetyfosfaatti-monohydraattia. 14 ml tätä liuosta 15 (noin 1,9 mmoolia triatsoliumtiolia) lisättiin sitten jäillä jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa oli enolifosfaattia (1,0 g, 1,72 mmoolia) tetrahydrofuraa-nissa (THF) (10 ml). Tätä sekoitettiin 0,75 tuntia (tämän reaktion aikana saostui jonkin verran kiteistä 20 ainetta, todennäköisesti Na2HP0^:a). Suspensio siirret tiin painepulloon käyttämällä apuna jonkin verran THF:a (20 ml) ja vettä (20 ml). Lisättiin eetteriä (30 ml) ja 10 %:ista palladium-puuhiiltä (1,0 g) ja seosta hydrat-tiin (276 kPa) tunnin ajan. Orgaaninen faasi erotettiin 25 ja pestiin vedellä (2x5 ml). Yhdistetyt vesifaasit suodatettiin ja suodos konsentroitiin suurvakuumissa (noin 0,5 mm, 1,5 tuntia). Sitten keltainen liuos kroma-tografioitiin (keskipaine-käänteisfaasikolonni, 35 x 90 mm, H20 eluenttina), jolloin saatiin, kylmäkuivauk-30 sen jälkeen, 395 mg karbepeneemiä, jossa oli hiukan epäpuhtautena jotakin epäorgaanista ainetta. Tuote puhdistettiin HPLC:tä käyttäen (10 x 300 mm Waters Microbondapack C-18 -kolonni, monisuihkuinen, H20 eluenttina) , jolloin saatiin 310 mg (57 %) isomeeriä A 35 nahanruskeana jauheena: „ 78094 1HNMR (D20) £ : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,10 (2H, d, J=9,1 Hz), 3,24 (1H, q, J=2,7, 6,1 Hz), 4,03-4,71 (10H, m), 8,46 (1H, s); IR (nujoli) 1760 cm”^; UV (fosfaatti-puskuri, 5 pH 7,4, M=0,05) Xmaks: 296 (¢.=7,500).
B. Isomeerin B ja isomeerin C valmistus
OH
a) MeOTf XH H
10 ^ SAc b) aq. NaOH t \ ALLv C°2® (hypoteettinen I_^ Λ—Oj* ,γ struktuuri) O 0
C02PNB
d) H2/Pd-C
20 Metyylitrifluorimetaanisulfonaattia (1,60 ml, 14,0 mmoolia) lisättiin typen suojaamana tiputtamalla jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli 4-(metaanitioli-asetaatti)-2-metyvli-l,2,3-triatsolia (1,20 g, 7,02 mmoolia) kuivassa metyleenikloridissa (6 ml). Tämän annet-25 tiin lämmetä huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 16 tuntia. Lisättiin vielä metyylitrifluorimetaanisulfonaat-tia (0,40 ml, 3,56 mmoolia) ja seoksen oltua 3 t huoneen lämpötilassa liuotin poistettiin imussa. Jälelle jäänyttä öljyä trituroitiin eetterin kanssa ja muodostunut hartsi 30 liuotettiin veteen (5 ml). Tätä jäähdytettiin jäähautees-sa ja lisättiin liuos, jossa oli natriumhydroksidia (844 mg, 21,1 mmoolia) vedessä (5 ml). 0,75 tunnin sekoittamisen jälkeen tämä liuos laimennettiin 60 mlrksi vedellä ja pH säädettiin arvoon 8 lisäämällä kiinteätä 35 kaliumdivetyfosfaattia. 40 ml tätä liuosta (noin 4,7 mmoolia triatsoliumtioli-isomeerien seosta) lisättiin sitten jäillä jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa oli 98 7 8 0 9 4 enolifosfaattia (2,00 g, 3,45 mmoolia) THFtssa (60 ml).
Tätä seosta sekoitettiin jäähauteessa 0,5 tuntia, minkä jälkeen se siirrettiin painepulloon, jossa oli suspensiona 10 %:ista palladium-puuhiiltä (2,00 g) ja eette-5 riä (60 ml). Seosta hydrattiin (276 kPa) tunnin ajan.
Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä (2 x 10 ml). Yhdistetyt vesifaasit suodatettiin ja suodos konsentroitiin suurvakuumin alaisena (noin 0,5 mm, 1,5 tuntia). Jälelle jäänyt liuos kromatografioitiin sitten (keskipai-10 ne-käänteisfaasi-kolonnissa, 45 x 130 mm, 1^0 eluentti- na), jolloin saatiin,kylmäkuivauksen jälkeen, 595 mg karbapeneemi-isomeerien seosta, joiden joukossa oli epäpuhtautena vähän epäorgaanista ainetta. Nämä erotettiin ja puhdistettiin HPLC:tä käyttäen (10 x 300 mm Waters 15 Microbondapack C-18-kolonni, monisuikuinen, eluenttina 1^0), jolloin saatiin, eluoitumisjärjestyksessä: isomeeriä B: 153 mg (13 %); 1HNMR (D20) 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=l,4, 8,9 Hz), 3,39 (1H, q, 3=2,1, 6,0 Hz), 4,07-4,68 20 (10H, m), 8,19 (1H, s) ; IR (nujoli) 1755 cm-1; UV (fosfaattipuskuri, pH 7,4, M=0,05) Amaks.! 296 nm (£=6'70°)? ja isomeeriä C: 284 mg (24 %); 1HNMR (D20) £: 1,23 (3H, d, H=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, 25 J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s) ; IR (nujoli) 1750 cm ^; UV (fosfaattipuskuri, pH 7,4 M=0,05) \iaks 5 298 nm <£=7'60°)· I: 99 7 8 0 9 4
Esimerkki 16 (5R,6S)-6-(lR-hydroksietyyli)-3-(2-metyyli-l,2,3-tiadiatsolium-4-yylimetyylitio)-7-okso-l-atsabi- syklo/5 # 2 # 0J7hept-2-eeni-2-karboksylaatti__ 5
OH
Λπ-νι ΊΗ\®
10 0 VP
A. Etyyli-1,2,3-tiadiatsol-4-yylikarboksylaatti^ 15 o /MCozt l . f -J”» > r\ c»3/Ng°Et \·^ 20
Liuosta, jossa oli etyyli- -N-karbetoksihydratso-noproprionaattia (31,2 g, 0,154 moolia) tionyyliklori-dissa (80 ml), sekoitettiin 23°C:ssa 3 tuntia ja lämmitettiin 70°C:ssa 20 minuuttia. Tionyylikloridi haihdutet-25 tiin pois ja jäännöstä trituroitiin heksaanin kanssa (4 x 30 ml). Punainen kiinteä aine liuotettiin dikloori-metaaniin (150 ml) ja liuos pestiin kyllästetyllä natrium-vetykarbonaattiliuoksella ja vedellä. Na2S0^:lla kuivaamisen jälkeen liuosta väkevöitiin kunnes yhdiste kitey-30 tyi. Seoksen oltua paikoillaan 23°C:ssa jonkin aikaa, kiteet suodatettiin erilleen; 16,8 g, sp. 86°C, 69 %. Suodos konsentroitiin ja puhdistettiin kromatografioi-malla silikageelikolonnissa dikloorimetaanin ollessa eluointiliuottimena, jolloin saatiin 3,17 g tuotetta, 35 sp. 86°C, 13 %; 100 78094 IR (KBr) Ό maks : 1720 (esteri) cm"1; 1Hmr (CDC13) <£ : 1,52 (3H, t, J = 7,1 Hz, CH3CH20) , 4,57 (2H, q, J=7,l
Hz, CH-.CH-0) , 9,47 (1H, s, tiadiatsolin H) .
C.D. Hurd ja R.I. Mori, J. Am. Chem. Soc., 77, 5359 5 (1955).
B. 1,2,3-tiadiatsol-4-yylimetanoli1
ΪΛΤ.„ CH_OH
fiOEt _/ 2 Q —. 0
Suspensioon, jossa oli etyyli-l,2,3-tiadiatsol-4-yylikarboksylaattia (18,35 g, 0,116 moolia) eetterissä 15 (400 ml), lisättiin annoksittain tunnin kuluessa litium- aluminiumhydridiä (2,47 g, 0,065 moolia). Reaktioseosta sekoitettiin 23°C:ssa 7 tuntia ja käsiteltiin litiumalu-miniumhydridin kanssa (2,47 g, 0,065 ml). Sekoittamista jatkettiin 24 tuntia ennen kuin lisättiin peräkkäin vet-20 tä (7 ml), 15 %:ista natriumhydroksidiliuosta (7 ml) ja vettä (21 ml). 15 minuutin sekoittamisen jälkeen eetteri-liuos dekantoitiin pois ja hartsi uutettiin eetterillä (5 x 100 ml). Eetteriuutteet yhdistettiin, kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin (5,4 g). Raaka aines puhdis-25 tettiin silikageelikolonnissa (120 g, 4 x 16 cm), käyttämällä eluointiliuottimena eetteriä, jolloin saatiin 1,3 g (7 %) etyyli-1,2,3-tiadiatsol-4-yylikarbok-sylaattia ja 2,45 g (18 %) 1,2,3-tiadiatsol-4-yylime-tanolia; 30 IR (kalvo) \)maks : 3380 (OH) cm"1; 1Hmr (CDC13) 2,31 (1H, s, OH), 5,22 (2H, s, CH20) , 8,50 (1H, s, tiadiatsolin H).
1S.I. Rämsby, S.0. ögren, S.B. Ross ja N.E. Stjernström, * Acta Pharm. Succica., 10, 285-96 (1973); C.A., 79, 35 137052W (1973).
101 78094 C. 1,2,3-tiadiatsol-4-yylimetanoli-metaanisulfo-naatti_ XH OH _^HOXs rt i) 3 NEt3 5
Liuos, jossa oli 1,2,3-tiadiatsol-4-yylimetano-10 lia (0,75 g, 6,5 mmoolia) dikloorimetaanissa (20 ml), jäähdytettiin typpiatmosfäärin suojaamana 5°C:seen ja sitä käsiteltiin trietyyliamiinin (1,018 ml, 7,3 mmoolia) ja metaanisulfonyylikloridin (0,565 ml, 7,3 mmoolia) kanssa. 15 minuutin kuluttua jäähaude poistettiin 15 ja reaktioseosta sekoitettiin 2 tuntia.
Liuos pestiin 1-norm. suolahappoliuoksella (2x2 ml) ja vedellä, kuivattiin (MgSO^ + MgO) ja konsentroitiin. Jäännös puhdistettiin kromatografioimalla (silika-geelikolonni 1,5 x 21 cm) käyttämällä eluointiliuottime-20 na eetteriä, jolloin saatiin 0,90 g (71 %) 1,2,3-tiadiat-sol-4-yylimetanoli-metaanisulfonaattia; ir (kalvo) ^maks : 1350 (S02) cm-1, 1172 (S02) cm"1; 1Hmr (CDC13) £ ; 3,09 (3H, s, CH3), 5,75 (2H, s, CH2), 8,72 (1H, s, tiadiatsolin H); uv (CH2Cl2Xmaks : ^1 25 (£1990); analyysi, laskettu yhdisteelle CgHgN203S: C, 24,73; H, 3,11; N, 14,42; S, 33,02; saatu: C, 24,78; H, 3,09; N, 14,66; S, 31,94; ja 0,13 g (19 %) di-(1,2,3-tiadiatsol-4-yylimetyyli)eet-30 teriä; ir (kalvo) ^maks : 1272, 1242, 1200, 986, 805, 728 cm"1; 1Hmr (CDC13) g·: 5,16 (s, 4H, CH2), 8,42 (s, 2H, tiadiatsolin H: t) .
102 78094 D. 4-asetyylitiometyyli-l,2,3-tiadlatsoli 5 ^CHOMs 9 „_x'CHsEch η "· . ιί x s' s
Liuokseen, jossa oli l,2,3-tiadiatsol-4-yylime-10 tanoli-metaanisulfonaattia (0,90 g, 4,6 mmoolia) tetra- hydrofuraanissa (9 ml), lisättiin natriumtioliasetaatin ^valmistettu tiolietikkahaposta (0,38 ml, 5,3 mmoo-lia) ja natriumvetykarbonaatista (0,445 g, 5,3 mmoolia)^ vesiliuosta (2 ml). Saatua seosta sekoitettiin 23°C:ssa 15 tunnin ajan ja laimennettiin eetterillä (75 ml). Orgaa ninen liuos pestiin vedellä (3x3 ml), kuivattiin (MgS04) ja konsentroitiin. Raaka seos puhdistettiin kromatografioimalla (silikageelikolonni: 1,4 x 19 cm) käyttämällä eluointiliuottimena 50 %:ista eetterin hek-20 saaniliuosta, jolloin saatiin 0,60 g (75 %) tuotetta; ir (kalvo) \) maks : 1675 (C=0) cm-1; 1HMr (CDC13) £·. 2,37 (3H, s, CH3) , 4,58 (2H, s, CHj) , 8,44 (1H, s, tiadiatsolin H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle 0^1^^032: 25 C, 34,47; H, 3,47; N, 16,08; S, 36,80; saatu: C, 34,48; H, 3,83; N, 16,28; S, 36,80.
i.
103 7£0 94 E. 4-asetyylitiometyyli-2-metyyli-l,2,3-tiadiatso-liura-trifluorimetaanisulfonaatti ja 4-asetyyli-tiometyyli-3-metyyli-l,2,3-tiadiatsoliumtri-fluorimetaani-sulfonaatti_ 5
CH s?CH /H S^CH
,/2 3 cF3S03Me K-^ 10 -^ <-·%./ ^3^3/
\ _^CH sicH
Ö -Λ: 15
Liuokseen, jossa oli 4-asetyylitiometyyli-l,2,3-tiadiatsolia (0,60 g, 3,44 mmoolia) eetterin (4 ml) ja dikloorimetaanin (0,4 ml) seoksessa, lisättiin muutamia kiteitä otsikon yhdistettä ja trifluorimetaanisulfonaat- 20 tia (0,407 ml, 3,6 mmoolia) 5 minuutin aikana. Reaktio-seosta sekoitettiin 23°C:ssa typpiatmosfäärin suojaamana 6 tuntia. Valkea kiinteä aine, joka oli kahden otsikon yhdisteen seosta, suodatettiin erilleen ja pestiin eetterillä; 1,05 g, 90 %, 25 ir (KBr) \)mafcs ! 1675 (C=0) cm 1Hmr (DMS0, d-6) g: 2,43 (3H, s, CI^COS) , 3,33 (s, CH-j N-3:ssa), 4,57 (s, CH3N-2:ssa), 4,66 (2H, s, CH2), 9,55 (H tiadiatsoliumin N-2-:ssa, 9,66 (H tiadiatsoliumin N-3:ssa).
30 Analyysi, laskettu yhdisteelle C^HgN^^S^F^: C, 20,27; H, 2,38; N, 9,45; S, 32,46; saatu: C, 24,61; H, 2,57; N, 8,47; S, 28,21.
104 78094 F. 4-merkaptometyyli-2-metyyli-l,2,3-tiadiatsolium-trifluorimetaanisulfonaatti ja 4-merkaptometyy-li-3-metyyli-l,2,3-tiadiatsoliumtrifluorimetaa- nisulfonaatti_ 5
XH S?CH
2 3 >CH SH
^ ) - —cl* 6N > Me^+1
CF SO » N U CF SO
10 XS 3 3
Liuosta, jossa oli 4-asetyylitiometyyli-2-metyyli- 1,2,3-tiadiatsoliumtrifluorimetaanisulfonaattia ja 4-ase-tyylitiometyyli-3-metyyli-l,2,3-tiadiatsolium-trifluori-metaanisulfonaatin seosta (1,05 g, 3,1 nunoolia) 6-norm.
15 suolahapossa (10 ml) lämmitettiin 65°C:ssa typpiatmos- fäärin suojaamana 1,75 tuntia. Liuotin haihdutettiin pois vakuumissa, jolloin jälelle jäi keltaista siirappia 0,91 g. Tätä yhdistettä käytettiin seuraavassa vaiheessa puhdistamatta.
20 105 78094 G. (5R,6S)-6-(lR-hydroksietyyli)-3-(2-metyyli- 1,2,3-tiadiatsolium-4-yylimetyylitio)-7-okso-l-atsabisyklo/5, 2,0j/hept-2-eeni-2-karboksylaattl 5
Λγ-λ, ? V
J-T--7> ίο ° Λοο,κβ
kf' 0H
10% Pd/c "|
eetteri,™^' Cr II V—M
15 HO * - ^
13 2 COO J
Kylmää liuosta (5°C), jossa oli (5R,6S)-paranitro-bentsyyli-6-(lR-hyroksi-etyyli)-3-(difenyylifosfono)- 7-okso-l-atsabisyklo(3,2,0)hept-2-eeni-2-karboksylaat-20 tia (1,7 g, 2,92 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (10 ml), käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli raakaa 4-merkap-tometyyli-2-metyyli-l,2,3-tiadiatsolium-trifluorimetaani-sulfonaatin ja 4-merkaptometyyli-3-metyyli-l,2,3-tiadiatsolium-trif luorimetaanisulfonaatin seosta (0,9 g) fosfaat-25 tipuskurin (pH 7,2, 0,5-mol., 15 ml) ja tetrahydrofuraa-nin (5 ml) seoksessa. Reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan ja pH pidettiin arvossa 7,2 2-norm. natriumhydroksi-diliuoksella. Sekoittamista jatkettiin vielä tunnin ajan ennen kuin lisättiin eetteriä (50 ml) ja 10 %:ista palla-30 dium-puuhiiltä (1 g). Saatua seosta hydrattiin 23°C:ssa 310 kPa:n paineessa 2 tuntia ja suodatettiin Celite-patjän läpi. Orgaaninen faasi erotettiin, laimennettiin eetterillä (50 ml) ja fosfaattipuskurilla (pH 7,2 0,3-mol., 20 ml) ja hydrattiin (2 g 10 %:ista palladium-puuhiil-35 tä) 2 tuntia 345 kPa:n paineen alaisena. Vesifaasit yhdistettiin (ensimmäisestä ja toisesta hydrogenolyysistä saa- 106 7 8 0 9 4 dut, pestiin eetterillä ja puhdistettiin kromatografroimalla PrepPak 500-C/18 tuotteella veden ollessa eluoin-tiliuottimena, jolloin saatiin 0,22 g raakaa ainetta.
Se puhdistettiin uudelleen hplcrtä käyttäen vedellä 5 eluoiden, jolloin saatiin 0,040 g (4 %) otsikon yhdis tettä kylmäkuivauksen jälkeen; ir (KBr) Y>maks : 3400 (br, OH), 1745 (C=0, -laktaa-min)), 1580 (karboksylaatti) cm "S ^Hmr (D20) 1,23 (3H, d, J=6,3 Hz, CH3CH0H, 3,04, 3,05, 3,16 (2H, m, 10 H-4), 3,38 (1H, dd, J=2,8 Hz, J=6,0 Hz, H-6), 3,9-4,6 (2H, m, H-5, CH3CH0H), 4,51, 4,53 (2"s", SCH2), 4,61 (s, N+CH3); uv (H20) ^maks>: 224 (£=4,345), 262 (£=4980), 296 (i =6885), 18° (c 0,18, H20) ; Τχ/2 = 9,8 h (mitattuna konsentraation ollessa 10~^-mol.
15 fosfaattipuskurissa pH 7,4 36,8°C:ssa).
107 7 8 0 9 4
Esimerkki 17
Kalium-3-^-(l-karboksylaattimetyyli-3-metyyli- 1,2,3-triatsolium) -metaanitio</-6o4-/i- (R) -hydroksi-etyyli/-7-okso-l-atsabisyklo/^ ,2,0/hept-2-eeni-2-5 karboksylaatti_ co^ SH H H 2 Λϊ-4-Λ ^ ^ 9 acs^Ntn^ ΗΟά^Ν 1) 1AH 'n t,> —* S' | 2) MsCl/NEt^ * kscoch3 «
BrCH^OEt CO© ^©^Et0 * H H nT 2 AcS^Y»^ Br^
<_r,_ V
J— nI / K0H I
0 β ^n/ OH
CO, J 1HH h o bl
COPNB
2
c) H2/Pd-C
108 7 8094
Litiumaluminiumhydridiä (2,83 g, 70,9 mmoolia) lisättiin pienin erin sekoitettuun suspensioon, jossa oli 1-metyyli-l,2,3-triatsoli-4-karboksyylihappoaö (9,00 g, 70,9 mmoolia) kuivassa THF:ssa (200 ml). Seosta 5 sekoitettiin huoneen lämpötilassa 15 tuntia, minkä jälkeen lisättiin varovaisesti noin 1 ml:n erissä 20 %:ista nat-riumhydroksidin vesiliuosta (20 ml). Saatu rakeinen suspensio suodatettiin ja kiinteä aine pestiin lisätyllä THF:lla (5 x 75 ml). yhdistetyt THF-liuokset kuivattiin 10 (MgSO^) ja liuotin poistettiin. Jälelle jäänyt keltainen öljy "flash"-kromatografioitiin silikageelikolonnissa (90 x 35 cm) ^eluenttina 100 ml:n erät heksaania, etyyli-asetaatti-heksaani-seoksia (1:1) ja (1:3), ja lopuksi etyyliasetaatti-metanoli-seosta (9:1)^. Tällöin saatiin 15 4-hydroksimetyyli-l-metyyli-l,2,3-triatsolia (3,18 g, 40 %) värittömänä öljynä; ^HNMR (CDCl^) £: 4,07 (3H, s), 4,73 (2H, d), 7,52 (1H, s); IR (pelkkänä) 3320 cm
Metaanisulfonyylikloridia (3,82 ml, 49,6 mmoolia) 20 lisättiin tiputtamalla jääkylmään sekoitettuun liuokseen, jossa oli alkoholia (4,67 ml, 41,3 mmoolia) ja trietyyli-amiinia (7,47 ml, 53,7 mmoolia) metyleenikloridissa (20 ml). 0,5 tunnin kuluttua liuotin poistettiin ja jälelle jäänyt kiinteä aine liuotettiin asetonitrii-25 liin (30 ml). Sitten lisättiin kaliumtioliasetaat- tia (7,06 g, 62,0 mmoolia) ja suspensiota sekoitettiin huoneen lämpötilassa kolme tuntia. Lisättiin vielä kalium-tioliasetaattia (3,0 g; 26,3 mmoolia) ja suspensiota sekoitettiin edelleen 16 tuntia. Tummaksi värjäytynyt 30 suspensio konsentroitiin sen jälkeen ja lisättiin vet tä (10 ml). Tämä seos uutettiin metyleenikloridilla (5 x 40 ml). Yhdistetyt uutteet kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistettiin. Jälelle jäänyt öljy "flash"-kroma-tografioitiin silikageelikolonnissa (90 x 36 mm) £käyt- 35 ®c. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, 13, 888.
109 78094 tämällä eluenttina heksaania ja sen jälkeen heksaani-etyyliasetaattiseosta (1:1)^. Tällöin saatiin 4-(metaani-tioliasetaatti)-l-metyyli-l,2,3-triatsolia (5,95 g, 84 %) heikosti ruusunpunaisena kiinteänä aineena: 5 1HNMR (CDC13) £: 2,40 (3H, s), 4,10 (3H, s), 4,20 (2H, s) , 7,53 (1H, s); IR (nujolitahdas) 1675 cm ^.
Liuosta, jossa oli triatsolia (1,00 g, 5,85 mmoo-lia) ja' etyylibromiasetaattia (1,48 ml, 13,3 mmoolia) 10 kuivassa asetonitriilissä (10 ml), lämmitettiin 90 tuntia 60°C:ssa typen suojaamana. Liuotin poistettiin ja jälelle jäänyttä öljyä trituroitiin eetterin kanssa (4 x 25 ml), jolloin jälelle jäi l-metyyli-3-(etyyli-karboksimetyyli)-4-metaanitioliasetaatti-l,2,3-triatsoli-15 umbromidia ruskehtavana hartsina, jota käytettiin sellaisenaan .
Jäissä jäähdytettyyn sekoitettuun liuokseen, jossa oli triatsoliumbromidia vedessä (20 ml), lisättiin kylmä liuos, jossa oli K0H:a (0,66 g, 12 mmoolia) vedessä 20 (5 ml). 20 minuutin kuluttua tämä laimennettiin 35 ml:ksi ja lisättiin niin riittävä määrä kiinteätä kaliumdivety-fosfaattia, että tämän liuoksen pH saatiin arvoon 8,0. Tämä lisättiin sitten sekoitettuun, jäissä jäähdytettyyn liuokseen, jossa oli enolifosfaattia THF:ssa (35 ml).
25 0,5 tunnin kuluttua tämä seos siirrettiin painepulloon, jossa oli eetteriä (35 ml) ja 10 %:ista palladium-puuhiiltä (1,5 g). Hydrattiin 276 kPa: n paineessa 55 minuuttia. Sitten orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä (2 x 5 ml). Yhdistetyt vesifaasit suodatettiin ja suo-30 dos konsentroitiin suurtyhjössä. Jälelle jäänyt aine kromatografioitiin käänteisfaasikolonnissa (35 x 120 ml) veden ollessa eluenttina. Kylmäkuivaamalla karbapeneemiä sisältävät fraktiot jälelle jäi 1,20 g vihreäksi värjäytynyttä kiinteätä ainetta. Tämä kromatografioitiin uudel-35 leen Waters Prep. 500 HPLC-kolonnissa (PrepPaK-500/C^g- no 78094 kolonni) 2 % asetonitriiliä sisältävän veden ollessa eluenttina. Karbapeneemiä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja kylmäkuivattiin. Tämä aine kromatografioitiin uudelleen HPLCrtä käyttäen (10 x 300 mm Waters 5 Microbondapack C-18-kolonni) veden ollessa eluenttina, jolloin saatiin, kylmäkuivauksen jälkeen, puhdasta otsikon yhdistettä (190 mg, 17 %) vaaleankeltaisena kiinteänä aineena: 1HNMR (D20) : 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,07 (2H, d, 10 J=9 Hz), 3,38 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,02-4,30 (3H, m), 4,29 (3H, s), 5,23 (2H, s), 8,52 (1H, s); IR (nujolitahdas) 1750 cm UV (fosfaattipuskuri, pH 7,4) \maks : 296 nm (£ =7,520)
Esimerkki 18 15 Kalium-3-^-(l-karboksylaattometyyli-3-metyyli..
1,2,3-triatsolium)metaanitio7“6^-/l-(R)-hydroksi-. etyyli7~7-okso-l-atsabisyklo/3,2, o7hept-2-eeni-> 2-karboksylaatti_
„ 0H
C02 0 CO^ 25 H0?-= H0C X.__ CO-Et HO''~S)=\ ♦ —» O-7 -» Ow ' a) EtOCCl,NEt3 N ^ 2**
30 EtoicH2N3 b KaBH
4 >-£»., 2 ΡΦ3 35 “P* ▼ ιη 78094 OH ru T H H ,3 V \ © ^n/
c°2 J
L_ 10 a) MeOTf /
b) KOK OH
<=> CO PNB 2
15 d) H2/Pd-C
Seosta, jossa oli etyyliatsidoasetaattia (30,0 g, 0,23 moolia) ja propiolihappoa (14,3 ml, 0,23 moolia) to-lueenissa (75 ml), sekoitettiin huoneen lämpötilassa.
20 Reaktio pysyi lievästi eksotermisenä 1,5 tuntia, minkä jälkeen se muuttui nopeasti voimakkaasti eksotermiseksi ja jäähdyttäminen jäähauteella oli välttämätöntä. Tämän eksotermisen vaiheen päätyttyä reaktioseosta lämmitettiin kiehuttaen 0,5 tuntia. Jäähauteessa jäähdyttämisen jälkeen 25 kiteinen aine koottiin talteen suodattamalla ja pestiin pienellä määrällä tolueenia. Tällä tavalla saatu raaka aines (33,3 g, 72 %) oli yhtä isomeeriä ^HNMR (DMS0-dg) S'· 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 4,15 (2H, q, J=7 Hz), 5,42 (2H, s), 8,67 (1H, 3)J, aikaisemman työn^ mukaisesti 30 todännäköisesti 1-(etyyli-karboksimetyyli)-1,2,3-triatso-li-4-karboksyylihappoa.
^C. Pederson, Acta. Chem. Scand., 1959, 13, 888 112 78094
Liuos, jossa oli karboksyylihappoa (5,00 g, 25,1 mmoolia) ja trietyyliamiinia (3,68 ml, 26,4 mmoolia) kuivassa metyleenikloridissa (50 ml), lisättiin jäissä jäähdytettyyn, sekoitettuun liuokseen, jossa oli etyyli-5 klooritormiaattia (2,52 ml, 26,4 mmoolia) kuivassa mety leenikloridissa (50 ml). Purppuranväriseksi värjäytynyttä liuosta sekoitettiin 0,5 tuntia, minkä jälkeen se pestiin vedellä (10 ml), kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistettiin. Raaka seka-anhydridi liuotettiin THF:iin (50 ml) 10 ja lisättiin hitaasti jääkylmään suspensioon, jossa oli natriumboorihydridiä (0,72 g, 18,9 mmoolia) THF:ssa (50 ml). 0,5 tunnin sekoittamisen jälkeen lisättiin vielä natriumboorihydridiä (0,30 g; 7,9 mmoolia) ja reaktioseos jätettiin jäähauteeseen tunniksi. Sitten lisättiin vet-15 tä (5 ml) ja 10 minuutin kuluttua lisättiin 10 %:ista HCl:n vesiliuosta (3 ml). Kaasun kehittymisen päätyttyä lisättiin sekoittaen kiinteätä kaliumkarbonaattia (2 g). Sitten orgaaninen faasi poistettiin ja jälelle jäänyt valkea pasta uutettiin lisätyllä THF:lla. Yhdistetyt 20 orgaaniset faasit kuivattiin (MgSO^) ja liuotin poistet tiin. Kromatografioimalla ("flash") silikageelikolon-nissa eluoimalla heksaanilla, etyyliasetaatti-heksaani-seoksilla, ja lopuksi etyyliasetaatilla, saatiin 1-(etyyli-karboksimetyyli)-4-hydroksimetyyli-l,2,3-triatso-25 lia (2,04 g, 44 %) kiteisenä kiinteänä aineena: ^HNMR (CDC13) £: 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 4,24 (2H, q, J=7 Hz), 4,75 (2H, s), 4,85 (2H, s), 7,73 (1H, s).
Di-isopropyyliatsodikarboksylaattia (4,11 ml, 20,8 mmoolia) lisättiin tiputtamalla jääkylmään liuokseen, 30 jossa oli trifenyylifosfiinia (5,47 g, 20,8 mmoolia) kuivassa THF:ssa (100 ml) typen suojaamana. 0,5 tunnin kuluttua tähän seokseen lisättiin typen suojaamana jääkylmää alkoholin (1,93 g, 10,4 mmoolia) ja tiolietikka-hapon (1,49 ml, 20,8 mmoolia) liuosta kuivassa THF:ssa 35 (50 ml). Tämän seoksen annettiin olla 2 tuntia jäähau- 113_ 78094 teessä ja sitten toiset 12 tuntia huoneen lämpötilassa; minkä jälkeen liuotin poistettiin. Reaktioseos "flash"-kromatografioitiin silikageelillä (40 g, eluoimalla 100 ml:n erillä heksaania, 5 %, 10 %, 15 %... 50 % etyy-5 liasetaattia sisältäviä etyyliasetaatti-heksaani-seoksia).
Fraktiot, jotka sisälsivät tioliasetaattia, yhdistettiin ja kromatografioitiin uudelleen silikageelillä (60 g) /eluointi 200 ml:n erillä heksaania, 5 %, 10 %, 15 %, 20 % etyyliasetaattia sisältäviä etyyliasetaatti-heksaa-10 ni-seoksia ja 22,5 %, 25 %, 27,5 % ... 35 % etyyliasetaattia sisältäviä etyyliasetaatti-heksaani-seoksia).
Näin saatiin 1,24 g (49 %) 1-(etyyli-karboksimetyyli)- 4-metaanitioliasetaatti-1,2,3-triatsolia kiteisenä kiinteänä aineena ^HNMR S 1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2,37 15 (3H, s), 3,87 (2H, s), 3,90 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (1H, s); IR (nujolitahdas), 1735, 1780 cm ja lisäksi 1,40 g ainetta, jossa oli epäpuhtaudena trifenyylifosfiinioksi-dia.
20 Metyyli-trifluorimetaanisulfonaattia (0,51 ml, 4,53 mmoolia) lisättiin tiputtamalla jääkylmään, sekoitettuun liuokseen, jossa oli triatsolia (1,00 g, 4,12 mmoolia) kuivassa metyleenikloridissa (5 ml). Haude poistettiin 0,5 tunnin kuluttua ja sen jälkeen, jäl-25 leen 0,5 tunnin kuluttua, liuotin poistettiin vakuumis- sa. Tällöin jäi jälelle valkeata kiinteätä ainetta, joka suspendoitiin veteen (15 ml) ja tätä sekoitettua seosta jäähdytettiin jäähauteessa. Lisättiin liuos, jossa oli K0H:a (0,69 g, 12,4 mmoolia) vedessä (5 ml) ja 30 reaktioseosta sekoitettiin tunnin ajan. Sitten laimen nettiin 30 ml:11a vettä ja lisättiin kiinteätä kaliumdi-vetyfosfaattia pH:n saamiseksi arvoon 8,0. Erä tästä liuoksesta (22 ml, noin 3,0 mmoolia tiolikarboksylaat-tia) lisättiin jääkylmään, sekoitettuun liuokseen, jos-35 sa oli enolifosfaattia (1,60 g, 2,76 mmoolia) THF:ssa (30 ml). 0,5 tunnin kuluttua reaktioseosta käsiteltiin 78094 114 suurtyhjössä THF:n poistamiseksi. Sitten keltainen liuos kromatografioitiin käänteisfaasikolonnissa (35 x 120 mm) eluoimalla vedellä (300 ml) ja sen jälkeen 100 ml:n erillä 5, 10, 15 ... 30 % asetonitriiliä sisältäviä ase-5 tonitriili-vesi-seoksia. Kylmäkuivaamalla halutut fraktiot saatiin p-nitrobentsyyliesteriä keltaisena kiinteänä aineena (930 mg). Tämä siirrettiin painepulloon, jossa oli eetteriä (25 ml), THF:a (25 ml) ja fosfaatti-puskuria /"25 ml, valmistettu liuottamalla kaliumdivety-10 fosfaattia (1,36 g, 0,01 moolia) veteen (100 ml) ja säätämällä pH arvoon 7,4 lisäämällä 45 %:ista Κ0Η:n vesi-liuosta^/ ja 10 %:ista palladium-puuhiiltä (900 mg).
Hydraus suoritettiin276 kPa:n paineessa tunnin kuluessa, minkä jälkeen orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedel-15 lä (2 x 5 ml). Yhdistetyt vesifaasit suodatettiin ja konsentroitiin sitten suurtyhjössä. Jälelle jäänyt liuos kromatografioitiin käänteisfaasikolonnissa (35 x 120 mm) eluoimalla vedellä. Karbapeneemiä sisältävät fraktiot yhdistettiin ja kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 1,21 g 20 vaaleanvihertävää kiinteätä ainetta. Tämä puhdistettiin sitten HPLCrn avulla (10 x 300 mm vesi-mikrobondapack C-18-kolonni, eluenttina H2O), jolloin saatiin puhdasta otsikon tuotetta, 480 mg (41 %): 1HNMR (D20) g: 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,11 (2H, d, 25 J=9 Hz), 3,37 (1H, q, J=3,0, 6,1 Hz), 4,02 (7H, m), 5,18 (2H, s), 8,53 (1H, s); IR (nujolitahdas) 1750 cm UV (fosfaattipuskuri, pH 7'4) Λ maks. 205 nm <£=7,810).
Esimerkki 19 30 3-/'5- (1,4-dimetyyli-l, 2,4-triatsolium) metaani- t(R)-hydroksietyyli7-7-okso-l-atsabi-syklo/3,2, oThept-2-eeni-2-karboksylaatti__ 78094 115
OH
JS
° > ^ A. l-metyyli-5-metaanitioliasetaatti-l,2,4-triat-soil__
10 r— N OH a) MsCl/NEt ^~N\\ /AC
/ yj -3—f \N>-^ b) CH3gSH/NEt3 |
Metaanisulfonyylikloridia (0,46 ml, 6,0 mmoolia) 15 lisättiin tiputtamalla jääkylmään sekoitettuun liuokseen, jossa oli l-metyyli-5-hydroksimetyyli-l,2,4-triatsolia* (565 mg, 5,0 mmoolia) ja trietyyliamiinia (0,91 ml, 6,5 mmoolia) metyleenikloridissa (5 ml). 20 minuutin kuluttua lisättiin vielä trietyyliamiinia (1,05 ml, 7,5 mmoo-20 lia) ja sen jälkeen tiolietikkahappoa (0,53 ml, 7,5 mraoo- lia) ja sekoittamista jatkettiin 45 minuuttia. Reaktio-seos laimennettiin sitten metyleenikloridilla ja pestiin vedellä. Vesifaasi uutettiin metyleenikloridilla (3 x 5 ml) ja yhdistetyt orgaaniset faasit kuivattiin (MgS04) ja 25 liuotin poistettiin. Kromatografioimalla silikageelikolon- nissa saatiin puhdasta l-metyyli-5-metaanitioliasetaatti- 1,2,4-triatsolia (570 mg) keltaisena öljynä ^lisäksi kromatograf ioitiin uudelleen epäpuhdas fraktio (200 mg) prepa-ratiivinen TLC, silikageeli), jolloin saatiin vielä 100 mg 30 puhdasta ainetta (kokonaissaanto: 85 %)/: 1HNMR (CDC13) <£ : 2,38 (3H, s) , 3,90 (3H, s) , 4,25 (3H, s), 7,80 (1H, s).
35 *R.G. Jones ja C. Ainsworth, J. Amer. Chem. Soc., 1955, 77, 1938.
116 5 78094 B. 3-^5-(1,4-dimetyyli-l,2,4-triatsolium)-metaani-tie^ -6 J.- ^1- (R) -hydroksietyyli^-7-okso-l-atsa-bisyklo/~3,2,0J7hept-2-eeni-2-karboksylaatti_ a) MeOTf *Hh u (T“8 /Ac b> Na0H te, —' -ÖH-> TTVs/yf
JlO“°-<C>5,2 lo©
10 cO PNB
d) H2/Pd-C
Metyyli-trifluorimetaanisulfonaattia (1,20 ml, 15 10,7 mmoolia) lisättiin tiputtamalla jääkylmään liuok seen, jossa oli l-metyyli-5-metaanitioliasetaatti-l,2,4-triatsolia (730 mg, 4,27 mmoolia) metyleenikloridissa (7 ml). Reaktioseoksen annettiin lämmetä hitaasti 3 tunnin kuluessa huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se 20 konsentroitiin. Jälelle jäänyttä öljyä trituroitiin eetterin kanssa, jolloin jälelle jäi raakaa 1,4-dimetyyli-5-metaanitioliasetaatti-1,2,4-triatsolium-trifluorimetaanisulfonaattia (1,46 g), jota käytettiin sellaisenaan.
Liuos, jossa oli natriumhydroksidia (512 mg, 12,8 25 mmoolia) vedessä (5 ml) lisättiin jääkylmään liuokseen, jossa oli triatsoliumsuolaa (1,45 g, 4,35 mmoolia) vedessä (5 ml). 45 minuutin kuluttua tämä laimennettiin 25 ml: ksi vedellä ja pH säädettiin arvoon 7,6 kiinteällä kalium-divetyfosfaatilla. Tämä liuos lisättiin sitten jääkyl-30 mään, sekoitettuun liuokseen, jossa oli enolifosfaat- tia (2,00 g, 3,45 mmoolia) THF:ssa (25 ml). 30 minuutin kuluttua reaktioseos siirrettiin painepulloon, jossa oli eetteriä (40 ml) ja 10 %:ista palladium-puuhiiltä (2,0 g). Tätä seosta hydrattiin (310 kPa) 1,25 tuntia. Reaktioseos 35 laimennettiin sitten eetterillä (25 ml) ja suodatettiin.
117 7 8 0 9 4
Orgaaninen faasi erotettiin ja pestiin vedellä (2 x 5 ml). yhdistetyt vesifaasit pestiin eetterillä (3 x 25 ml) ja konsentroitiin sitten vakuumissa. Kromatografioimalla kolonnissa (käänteisfaasi, 45 x 130 mm, eluenttina vesi), 5 kylmäkuivaamalla sen jälkeen karbapeneemi-pitoiset fraktiot, saatiin 650 mg raakaa tuotetta. Tämä kromatogra-fioitiin uudelleen, jolloin saatiin puhdasta otsikon tuotetta (450 mg, 39 %).
1HNMR (D20) £ : 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,19 (2H, q, 10 J=2,6, 9,2 Hz), 3,45 (1H, q, J=2,8, 6,0 Hz), 3,91 (3H, s), 4,06 (3H, s), 4,08-4,36 (2H, m), 4,54 (2H, d, J=2,8 Hz), 8,71 (1H, s); IR (nujolitahdas) 1755 cm UV (fosfaattipuskuri, pH 7,4) X^^g : 294 nm (£=8,202); 15 Tl/2 f fosfaattipuskuri, pH 7,4, M=0,067, T = 37°C), 9,1 tuntia.
Esimerkki 20 (1' R, 5R, 6S) -^*(1,3-dimetyyli-5-tetratsolium) -me-tyylitiq7-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-l-atsabi-20 syklo/~3,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti_
OH CH
25 \o© A. 5-karbetoksi-2-metyylitetratsoli ja 5-karbetok-si-l-metyylitetratsoli__ 30 n--N N^Nv N-e*Nv λ
Ϊ V",» -täi-* | K + I
"'"C, '»,>Λ 0Et J"» W
35 3 118 78094 la. Metylointi diatsometaanilla
Liuos, jossa oli 5-karbetqksitetratsolia^ (9,17 g, 0,064 mmoolia) etyylieetterissä''*' (80 ml), jäähdytettiin 0°C:seen ja sitä käsiteltiin lisäämällä tiputtamalla 5 (15 min.) liuos, jossa oli datsometaania (3 g, 0,071 moo lia) eetterissä (200 ml). Vaaleankeltaista liuosta sekoitettiin 30 minuuttia ja ylimääräinen diatsometaani tuhottiin lisäämällä etikkahappoa (1 ml). Haihduttamalla liuotin ja tislaamalla jäännös saatiin kirkasta öljyä: 10 kp. 95-100°C/0,5 torria; 9,64 g (96 %). ^Hmr osoitti sen olevan 1-metyyli- ja 2-metyyli-isomeerien seosta suhteessa 6:4. Näiden kahden isomeerin erottamista ei voitu suorittaa tislaamalla eikä hplc:n avulla: ir (kalvo) \)maks : 1740 cm-·*· (esterin C=0) ; 15 ^Hmr (CDCl^) 1,53 (3H, kaksi päällekkäistä t:tä, J=7,0, C^CH^) , 4,46 ja 4,53 (3H, 2S, 1-metyyli- ja 2-metyylitetratsolien CH^, suhde 6:4; 2-isomeerin metyyli on alemmassa kentässä ja on pienempi osa tuotteesta), 4,5 ppm (2H, kaksi päällekkäistä q:ta, C^CH^) · 20 Ib. 5-karbetoksi-2-metyylitetratsoli CH3I f COjEi || Y_C02EC + j ^-COjEt lJ0.c 3 25 XCH3 CH3
Seos, jossa oli 5-karbetoksi-2-metyylitetratsolia ja 5-karbetoksi-l-metyylitetratsolia (0,252 g, 1,61 mmoolia; näiden kahden isomeerin suhde oli 1:1) jodimetaa-30 nissa (0,5 ml), suljettiin lasiputkeen ja lämmitettiin 100°C:ssa 15 tuntia ja 130°C:ssa 6 tuntia. Tislaamalla reaktioseos saatiin otsikon yhdistettä vaaleankeltaisena öljynä: 0,139 g (55 %); kp. 95-100°C/0,5 torria (ilmahauteen lämpötila): 35 ^ D. Moderhack, Chem. Ber., 108, 887 (1975).
2 Käytettäessä etanolin ja eetterin seosta isomeerien suhteeksi saatiin sama.
I; 78094 119 ir (kalvo) 0 , : 1740 cm ^ (esterin C=0);
» ItldK, S I
XHmr (CDC13) £: 1,46 (3H, t, J=7,0, CH3CH2), 4,53 (3H, s, CH3-2), 4,5 (2H, q, J=7,0, CH2CH3).
2. Dimetyylisulfaatin metylointi 5 Liuosta, jossa oli 5-karbetoksitetratsolia (1,42 g, 0,01 moolia) kuivassa asetonissa (20 ml), käsiteltiin kuivan kaliumkarbonaatin (1,38 g, 0,01 moolia) ja dimetyylisulfaatin (1,26 g, 0,01 moolia) kanssa. Seosta lämmitettiin kiehuttaen 12 tuntia. Karbonaatti suodatettiin 10 pois ja liuotin haihdutettiin vakuumissa. Jäännös lai mennettiin dikloorimetaanilla (30 ml), pestiin kyllästetyllä natriumvetykarbonaatilla (10 ml), suolaliuoksella (10 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin ja tislaamalla vakuumissa saatiin 15 kirkasta öljyä: 1,45 g (93 %); kp. 85-110°C/0,5 torria.
^Hmr osoitti siinä olevan kahta isomeeriä suhteessa 1:1.
B. 5 -hy drok s ime tyy 1 i - 2 -me ty y 1 i te tr a ts oi i + ubh< * £/^oh 1. Pelkistämällä esterien seosta 25 Seos, jossa oli 5-karbetoksi-l-metyylitetratsolia ja 5-karbetoksi-2-metyylitetratsolia (suhteessa 6:4) (7,60 g, 0,049 moolia) kuivassa tetrahydrofuraanissa (50 ml), jäähdytettiin 0°C:seen ja sitä käsiteltiin litiumboorihydridin kanssa (1,06 g, 0,49 mmoolia), jota 30 lisättiin pienin erin 15 minuutin kuluessa. Seosta pidettiin 10°C:ssa vielä 30 minuuttia ja sitten sekoitettiin 20°C:ssa 4 tuntia. Seos jäähdytettiin*0°C:seen ja ylimääräinen hydridi tuhottiin varovaisesti lisäämällä 6-norm. HCl:a (pH 7 sen jälkeen kun kaasua ei enää kehit-35 tynyt). Liuos konsentroitiin vakuumissa ja jälelle jäänyt 120 7 8 0 9 4 öljy laimennettiin dikloorimetaanilla (200 ml), pestiin suolaliuoksella (10 ml) ja kuivattiin lopuksi Na^O^rlla. Haihduttamalla liuotin ja tislaamalla jäännös vakuumis-sa saatiin 1,83 g (33 %) kirkasta öljyä. Tämän aineen 5 ^Hmr osoitti tuotteen olevan 5-hydroksimetyyli-2-metyyli- tetratsolia.
2. Pelkistämällä 5-karbetoksi-2-metyylitetratsolia
Liuokseen, jossa oli 5-karbetoksi-2-metyylitetrat-solia (0,139 g, 0,89 mmoolia, saatu isomeroimalla este-10 rien seosta metyylijodidilla) kuivassa tetrahydrofuraa- nissa (1 ml) 10°C:ssa, lisättiin kiinteätä litiumboori-hydridiä (0,019 g, 0,87 mmoolia). Seos lämmitettiin hitaasti huoneen lämpötilaan ja sekoitettiin 4 tuntia. Ylimääräinen boorihydridi tuhottiin lisäämällä varovaises-15 ti 6-norm. HClsa 0°C:ssa (pH 7). Liuotin haihdutettiin pois ja jäännös liuotettiin dikloorimetaaniin (25 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin pois saatiin otsikon yhdistettä kirkkaana öljynä: 0,092 g (91 %); kp. 90-120°C/0,5 torria, 20 hajoten; ir (kalvo) ^ : 3350 cm ^ (leveä, OH); 1Hmr (CDC13) £ : 4,4 (2H, s, CH.j-2) , 4,93 (2H, s, CH25).
C. 5-asetyylimerkaptometyyli-2-metyylitetratsoli 25
N X) hlSC1' Et3N K^N
21 CT^C0SK 1 .Hv*' ^ Liuokseen, jossa oli 5-hydroksimetyyli-2-metyyli- tetratsolia (1,83 g, 11,7 mmoolia) kuivassa dikloorime-taanissa (25 ml) 0°C:ssa, lisättiin metaanisulfonyyli-kloridia (1,47 g, 12,9 mmoolia), ja sen jälkeen lisättiin tiputtamalla viiden minuutin aikana trietyyliamiinia 35 (1,30 g, 12,9 mmoolia). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa tun-
II
121 78094 nin ajan ja sitten sitä käsiteltiin liuoksen kanssa, jossa oli kaliumtioasetaattia (1,60 g, 14,0 mmoolia) kuivassa N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml). Saatua geeliä sekoitettiin 0°C:ssa 3 tuntia. Reaktioseos laimennettiin 5 dikloorimetaanilla (200 ml), pestiin suolaliuoksella (20 ml) ja kuivattiin vedettömällä natriumsulfaatilla. Haihduttamalla liuotin vakuumissa ja kromatografioimal-la saatu öljy silikageelillä (2 x 15 cm, eluoimalla dikloorimetaanilla ja dikloorimetaanilla, jossa oli 5 % 10 asetonia) saatiin otsikon yhdistettä kirkkaana öljynä: 1,31 g (65 %); ir (kalvo) maks : 1696 cm-^ (tioesterin C=0) ; 1Hmr (CDC13 £: 2,43 (3H, s, SAc), 4,36 (3H, s, 2-CH3), 4,38 ppm (2H, s, 5-CH2).
15 D. 5-merkaptometyyli-l,3-dimetyylitetratsolium- trifluorimetaanisulfonaatti_
,CH
20 L ^CB2 3 - -*
Liuosta, jossa oli 5-asetyylimerkaptometyyli-2-metyylitetratsolia (0,400 g, 2,32 mmoolia) kuivassa di-. . 25 kloorimetaanissa (3 ml) , käsiteltiin metyylitriflaatin (0,76 g, 4,64 mmoolia) kanssa ja sekoitettiin 22°C:ssa 16 tuntia, haihduttamalla liuotin pois vakuumissa saatiin punaista öljyä. Tämä suola liuotettiin kylmään hapettomaan veteen (5 ml) ja käsiteltiin 4-mol. natriumhydroksi-30 din kanssa (0,8 ml, 3,2 mmoolia). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 40 minuuttia, laimennettiin vedellä (7 ml), ja pH säädettiin kyllästetyllä K^PO^tlla arvoon 7,3. Saatua kirkasta liuosta pidettiin typen suojaamana ja sitä käytettiin heti seuraavassa vaiheessa.
;·. 35 122 78094 E. (1',R,5R,6S)-3-/l,3-dimetyyli-5-tetratsolium)-metyylitiq?-6-(1-hydroksietyyli)-7-okso-l-atsabisyklo £3,2,07hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 7 OH r ΛΧΟ-^'
CO PNB
CF SO® 3 3
20 OH
1 CH
h2p<2/c v—rv -vTT 3
_i_>. I Vsch2V+)I
O . | 1 © CH, CO^ 3 25
Liuos, jossa oli enolifosfaattia (0,915 g, 1,58 mmoolia) tetrahydrofuraanissa (8 ml), jäähdytettiin 0°C: seen ja sitä käsiteltiin lisäämällä tiputtamalla 20 minuutin aikana liuos, jossa oli 5-merkaptometyyli-l,3-di-30 metyylitetratsolium-trifluorimetaanisulfonaattia (2,32 mmoolia, edellä valmistettua). Reaktioseoksen pH pysyi koko lisäyksen ajan vakaasti arvossa 6,5. Edelleen 20 mi-. . nuutin kuluttua liuoksen pH säädettiin arvoon 7,0 kylläs tetyllä natriumvetykarbonaatilla. Seos siirrettiin hyd-35 rauspulloon, laimennettiin THFtlla (10 ml), eetteril- 123 76094 lä (20 ml) ja jäillä (20 g) . Karbapeneemiä hydrattiin 10 % palladiumia sisältävällä aktiivihiilellä 45 psi:n paineessa, nostamalla lämpötila hitaasti 22°C:seen, 90 minuuttia. Katalyytti suodatettiin erilleen ja pestiin 5 kylmällä vedellä (5 ml) ja eetterillä (20 ml). Vesifaa-si pestiin eetterillä (20 ml) ja pidettiin vakuumissa 20 minuuttia orgaanisten liuotinjäännösten poistamiseksi. Kromatografioimalla PrePak 500-C/18-valmisteella ja elu-oimalla vedellä saatiin otsikon yhdistettä kylmäkuivauksen 10 jälkeen valkeana jauheena 0,266 g (49 %); +13° (c 1,04, H20); UV (H20, pH 7,4) \maks : 294 nm (£=7,500); ir (KBr) >Jmaks · 1755 -laktaamin C=0) , 1600 cm ^ (leveä, karboksylaatin C=0); 1Hmr (D20) S: 1,24 (3H, d, J=6,4 Hz, CH3CH0H), 3,0-3,3 15 (2H, m, H-4), 3,42 (1H, dd, J=5,8, J=2,9, H-6), 4-4,2 (2H, m, H-5 ja CH3CH0H), 4,34 ja 4,57 (2 x 3H, 2S, tetratsolin CH3-1 ja 3), 4,49 ja 4,51 (2H, 2s, CH2S). Tuotteen puoliutumisaika oli 10,5 tuntia 37°C:ssa (c 10~4-mol. pH 7,4-fosfaattipuskurissa.
20 Esimerkki 21
Vaihtoehtoinen menetelmä 3-(N-metyylipyridin-2-yyli-metaanitio) -6*^-^l- (R) -hydroksietyyli7~7-okso-l-atsabisyklo^3,2,07hept-2-eeni-2-karboksy- laatin valmistamiseksi__ 25 ci_ 11 "CO © ®CHj 30 A.
JL/C° 2CH3 + 0H _, 35 124 78094 2 litran pulloon, joka oli varustettu magneetti-sekoittajalla, ja tislausta varten Vigreaux-kolonnilla, lämmitysvaipalla ja N2:lla, lisättiin 4,0 moolia (432 ml) metyyliasetoasetaattia ja 8,0 moolia (464,6 g allyyli-5 alkoholia. Reaktioseosta tislattiin 12 tuntia 92°C:ssa.
Lisättiin 136 ml (2,0 moolia) allyylialkoholia ja seosta tislattiin 23 tuntia. Sitten siihen lisättiin 136 ml (2,0 moolia) allyylialkoholia ja seosta tislattiin 16 tuntia. Sitten reaktioseos tislattiin vakuumissa ja tuote 10 koottiin talteen 105-110°C:ssa 35 mm Hg:n vakuumissa.
Saatiin 414 g allvyliasetoasetaattia (saanto 73 %).
B.
0 ^ TsN, 9 15
Liuokseen, jossa oli allyyliasetoasetaattia (226,5 g, 1,594 moolia) 3 litrassa asetonitriiliä ja trietyyliamii-20 nia (243,4 ml, 1,753 moolia), lisättiin tunnin aikana p-tolueenisulfonyyliatsidia (345,3 ml, 1,753 mjolia) pitämällä lämpötila jäähdytyshauteen avulla 20°C:ssa. Reaktioseos muuttui keltaiseksi. Sitten reaktioseosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa typpiatmosfäärin suojaa-25 mana 18 tuntia. Seos konsentroitiin pyörivässä haihdutti messa. Jäännös liuotettiin dietyylieetteriin (2,6 1) ja 1-mol. K0H:n vesiliuokseen (800 ml). Orgaaninen faasi pestiin viisi kertaa 1-mol. K0H:lla (500 ml) ja kerran suolaliuoksella (400 ml). MgS0^:lla kuivaamisen ja pyö-30 rivässä haihduttimessa konsentroinnin jälkeen (lämpöti la < 30°C) saatiin 260,2 g (97 %) otsikon tuotetta.
C.
0 ^ _ osi4- 35 2--> N2 I: 125 7 80 9 4
Sekoitettuun suspensioon, jossa oli allyylidiatso-asetaattia (203 g, 1,195 moolia) 2 litrassa metyleeni-kloridia ja 199 ml (1,434 moolia) trietyyliamiinia 5°C:ssa, lisättiin 45 minuutin aikana 302 ml (1,315 moolia) 5 t-butyylidimetyylisilyyli-triflaattia. Seosta sekoitettiin tunnin ajan 5°C:ssa ja sitten toisen tunnin ajan jäähdyttämättä. Reaktioseos pestiin 4 kertaa 500 ml :11a IVOsta ja sitten kerran 500 ml:11a suolaliuosta. Sitten kuivat-10 tiin Na2S04:lla ja konsentroitiin 344 grammaksi oranssinväristä öljyä. Tätä öljyä käytettiin sellaisenaan seuraa-vassa vaiheessa.
D.
15 osi-f ^OCOCH, CT H ZnCl2 ^ 20 I , OSi-f N, 25
Seokseen, jossa oli (1'R,3R,4R)-3-(1'-tert-butyy-lidimetyylisilyylioksietyyli)-4-asetoksi-atsetidin-2-onia (28,7 g, 0,1 moolia) ja vasta sulatettua ZnCl2:a (6,8 g, 0,05 moolia) kuivassa CH2Cl2:ssa (700 ml), lisät-30 tiin tiputtamalla 5 tunnin aikana liuos, jossa oli al-lyyli-2-diatso-3-tert-butyylidimetyylisilyylioksi-3-butenoaattia (33,84 g, 0,12 moolia) CH2Cl2:ssa (50 ml). Seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 2 tuntia, jona aikana TLC (ohkokromatograafinen analyysi) osoitti siinä 35 olevan pienin määrin jälellä lähtöainetta. Tunnin aikana lisättiin vielä lisäerä allyyli-2-diatso-3-tert-butyyli- 126 7 8 0 9 4 dimetyylisilyylioksi-3-butenoaattia (4,23 g, 0,015 moolia) 10 ml:ssa Cl^C^ta ja sekoittamista jatkettiin huoneen lämpötilassa 10 tuntia. Sitten reaktioseos laimennettiin etyyliasetaatilla (750 ml), pestiin (2 x 300 5 ml:lla kyllästettyä NaHCO^ia, 300 ml:lla suolaliuosta), kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 62,5 g tummanroanssinväristä öljyä, joka liuotettiin metanoliin (500 ml) ja käsiteltiin 1-norm.HClsn vesiliuoksen kanssa (110 ml). Saatua seosta sekoitettiin 10 huoneen lämpötilassa 2 tuntia, minkä ajan kuluttua li sättiin 10 ml 1-norm. HCl:a ja sen jälkeen sekoitettiin vielä 2 tuntia. Reaktioseos konsentroitiin puoleen tilavuudestaan ja kaadettiin seokseen, jossa oli etyyliasetaattia (800 ml) ja vettä (800 ml). Orgaaninen faasi erotet-15 iin, pestiin vedellä (800 ml) ja yhdistetyt vesiuutteet pestiin etyyliasetaatilla (400 ml). Yhdistetyt orgaaniset uutteet pestiin suolaliuoksella (2 x 400 ml), kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin 32 grmmaksi tumman oranssinpunaiseksi öljyksi. Kromatografioimalla ("flash") 20 saatiin 9,33 g (saanto 33 %) otsikon tuotetta kullankel taisena öljynä, joka kiinteytyi vaaleankeltaiseksi kiinteäksi aineeksi.
1H-nmr (CDC13) £: 6,20-5,72 (m, 2H), 5,48-5,21 (m, 2H), 4,74 (dt, J=5,8, J'=l,2 Hz, 2H), 4,30-3,88 (m, 2H), 25 3,30-3,20 (m, 2H), 2,89 (dd, J=7,3, J'=2,l, 1H), 2,18 (s, 1H), 1,32 (d, J=6,2, 3H).
E.
OSi-f- N2 ; ” *
OH
; 35 127 7 8 0 9 4
Seosta, jossa oli edellä vaiheessa D valmistettua oirdiatsoesteriä (9,2 g, 32,7 mmoolia) ja rodiumasetaat-tia ^Rh2(0Ac)47 bentseenissä (1 litra), kiehutettiin tunnin ajan. Liuosta käsiteltiin aktiivihiilen kanssa 5 ja suodatettiin Celite-patjän läpi. Patja pestiin 100 ml: 11a kuumaa bentseeniä. Konsentroimalla suodos aatiin 8,08 g (saanto 97 %) otsikon tuotetta vaaleanruskeana kiteisenä kiinteänä aineena.
1H-nmr )CDC13) 6,15-5,68 (m, 1H) , 5,45-5,18 (m, 2H) , 10 4,71-4,60 (m, 2H), 4,40-4,05 (m, 2H), 3,17 (dd, J=7,l, J1=2,0, 1H), 2,95 (dd, J=6,9, J'=18,9, 1H), 2,42 (dd, J=7,6, J'=18,8, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,39 (d, J=6,3, 3H).
F.
OH
“ ^yct ,-►
OH
Liuokseen, jossa oli vaiheessa E valmistettua 25 ketoesteriä (7,5 g, 0,03 moolia), lisättiin 0°C:ssa ^-atmosfäärin suojaamana di-isopropyyliamiinia (6,08 ml, 0,035 moolia) ja sen jälkeen difenyylifosforyylikloridia. 15 minuutin kuluttua TLC-analyysi osoitti, että jälellä ei ollut enää lähtöainetta. Reaktioseokseen lisättiin di-30 isopropyyliamiinia (6,26 ml, 0,036 moolia) ja liuos, jos sa oli vastatislattua 2-merkaptometyylipyridiiniä (4,5 g, 0,036 moolia) 5 ml:ssa asetonitriiliä. Kun oli sekoitettu 2 tuntia 0°C:ssa, seos kaadettiin etyyliasetaattiin (1 litra), pestiin vedellä (2 x 150 ml), kyllästetyllä 35 NaHCO^jlla (150 ml), H20:lla (150 ml) ja suolaliuoksel- 128 78094 la (200 ml). Orgaaninen faasi kuivattiin (MgSO^) ja konsentroitiin tummaksi oranssinkeltaiseksi hartsiksi. Kromatografioimalla ("flash") saatiin tuotetta kullankeltaisena öljynä. Tuote liuotettiin dietyylieetteriin ja 5 jäähdytettiin 0°Csseen. Suodattamalla saatiin 4,8 g (saan to 44 %) puhdistettua otsikon tuotetta kermanvärisinä kiteinä.
1H-nmr (CDCl-j) g: 8,6-8,4 (m, 1H) , 7,85-7,15 (m, 3H) , 6,20-5,74 (m, 1H) , 5,54-5,15 (m, 2H) , 4,80-4,66 (m, 2H) , 10 4,29-4,03 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 3,69-2,85 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,32 (d, J=6,2, 3H).
G.
Liuokseen, jossa oli vaiheessa F valmistettua al-25 lyyliesteriä (1,79 g, 4,97 mmoolia), tetrakistrifenyyli- fosfiini-palladiumia (175 mg, 0,15 mmoolia) ja trifenyy-lifosfiinia (175 mg, 0,67 mmoolia) CI^CH^ssa (25 ml), lisättiin liuos, jossa oli kalium-2-etyyliheksanoaat-tia (1,085 g, 5,96 mmoolia) etyyliasetaatissa (12 ml).
30 Tunnin ajan huoneen lämpötilassa sekoittamisen jälkeen TLC-analyysissä ilmeni vain jälkiä lähtöaineesta. Reaktio-seos laimennettiin vedettömällä dietyylieetterillä (150 ml) ja sakka koottiin talteen suodattamalla, pestiin etyyliasetaatilla ja sitten eetterillä, jolloin saatiin vaalean-35 ruskeata kiinteätä ainetta. Tämä kiinteä aine liuotet- 129 7 8 0 9 4 tiin H20:hon (10 ml) ja puhdistettiin käänteisfaasikroma-tografiointia käyttäen, jolloin saatiin 1,85 g otsikon tuotetta kermanvärisenä kiinteänä aineena. Tätä ainetta puhdistettiin edelleen liettämällä asetonissa, jolloin 5 saatiin 1,47 g (83 %) puhdasta otsikon tuotetta.
1H-nmr (D20) £ : 8,45-8,36 (in, 1H) , 7,92-7,22 (m, 3H) , 4,78-3,91 (m, 2H), 4,69 (s, 2H), 3,34-2,71 (m, 3H), 1,19 (d, J=6,4, 3H).
H.
10
15 °X
J-N -^co Θ° CH3 θ' uu2 3 20 Tolueenisulfonihappoa (27,6 mg, 0,16 mmoolia) lisättiin jäähdytettyyn (0°C) suspensioon, jossa oli kalium-6-hydroksietyyli-2-(2-pyridyylimetyylitio)-karbapeneemi-3-karboksylaattia (53,8 mg, 0,15 mmoolia) asetonissa (2 ml). Seosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 mi- 25 nuuttia ja sitten sitä käsiteltiin metyylitriflaatin (0,02 ml) kanssa. Kun oli sekoitettu 60 minuuttia 0°C:ssa, lisättiin LA-1 -hartsia ja sen jälkeen heksaania (6 ml) . Seos uutettiin vedellä (4 x 0,5 ml) ja yhdistetyt vesi-faasit puhdistettiin käänteisfaasi-HPLC:a käyttäen, jol- 30 loin saatiin 10 mg otsikon tuotetta.
130 78094
Esimerkki 22 3-(N-metyylipyridin-2-yyli-metaanitio)-6^-/1-(R)-hydroksietyyli/-7-okso-l-atsabisyklo^3,2, O^hept- 2-eeni-2-karboksylaatin valmistus pot-"menetelmällä" ohh h •tQyig) 10 2 OH CF-SO© T CH7 3 3 Λγ-τΛ ©t ^ c'o2pnb 3
20 O
CH3CN ClUlCOj Na0H
0-0,45 min. EtN(iPr)2 8,0, 0·0. 1 h.
25 i J,
OH
^ \ 0 ΪΗ3 CF SO © . ä;:? cr·· 2 / pH 6,5-7,5 THF, Ho0 35 Ψ 2 131 78094 Λτ-κ.
5 C02PNB
5 η2 pd-c ιο% 5eC, 2 h.
10 *
OH
T CH, 15 £ 2 A. Enollfosfaatin (2) valmistus
20 SH OH
X H H y H H O
Ji> -► J1>0P<W2
0X '5. 0X
C02PMB co2pnb 25 1 2 Jääkylmää liuosta, jossa oli ketonia 1 (3 g, 8,62 30 mmoolia) asetonitriilissä (30 ml), käsiteltiin etyylidi-isopropyyliamiinin (9 mmoolia, 1,04 ekvi., 1,57 ml) (lisäysaika noin 2 minuuttia) ja klooridifenyylifosfaa-tin (9 mmoolia, 1,04 ekviv., 1,87 ml) (lisäysaika noin 2 minuuttia) kanssa. Reaktioseosta sekoitettiin 45 minuut-35 tia ja TLC-analyysi (etyyliasetaatti, silikageeli) osoitti ketonin 1 kadonneen näkyvistä. Liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (60 ml), pestiin kylmällä vedellä 132 „ _ _ Λ .
78094 (2 χ 50 ml) ja suolaliuoksella, kuivattiin natriumsul-faatilla ja konsentroitiin (hauteen lämpötila 20°C:n alapuolella), jolloin saatiin vaahtoa, jota käytettiin sellaisenaan.
5 B. Tiolin (4) valmistus
Tl© © T3 ^ 11 Na0H/H2° „ A e 'Ha “ 2) KH2P04 2 4 15 Jäissä jäähdytettyä liuosta, jossa oli toasetaat- tia 3 (3,31 g, 10 mmoolia) vedessä, ja jota oli huuhdeltu typellä 5 minuuttia, käsiteltiin lisäämällä tiputtamalla (noin 5 minuutin aikana) jäähdytettyä liuosta, jossa oli natriumhydroksidia (1,75 ekviv., 17,5 mmoo-20 lia, 0,7 g) vedessä (8 ml). Seos muuttui keltaiseksi.
Seoksen oltua 75 minuuttia typpi-huuhtelun alaisena pH säädettiin kyllästetyllä Itt^PO^sn vesiliuoksella arvoon 7,4. Reaktioseos laimennettiin vedellä (15 ml).
Tätä tiolin 4 vesiliuosta (50 ml, 0,2 mmoolia/ml) käy-25 tettiin sellaisenaan.
133 78094 C. Kytkentä
5 0H A
^rrvJw>2 * LL/ 5 pH 6'5-7'.5 ° >o2pnb °··1 »·
2 £H }β CH
10 " X ©f3
C02PNB
5 15 Jäillä jäähdytettyä liuosta, jossa oli yhdistettä 2 (raakaa, valmistettu kohdalla A, 8,62 mmoolia) tet-rahydrofuraanissa (50 ml), käsiteltiin lisäämällä tiputtamalla kohdassa B valmistetun tiolin 4 vesiliuosta (5 ml 20 liuosta joka viides minuutti). Reaktion aikana reaktio-seoksen pH pidettiin välillä noin 6,5-7,5 (ensisijaisesti u:ssä) lisäämällä jäähdytettyä 2-norm. natriumhydrok-sidiliuosta. Reaktiota seurattiin TLC:n avulla käyttämällä (a) silikageeliä, etyyliasetaattia; (b) käänteisfaasi- 25 Analtech-RPSF-tekniikkaa, CH^CN- pH 7-puskuri (4:6).
Lopuksi käytettiin 1,15 ekviv. tiolia (50 ml liuosta). Reaktio oli päättynyt tunnin kuluttua 0°C:ssa ja seosta käytettiin sellaisenaan hydraukseen sen jälkeen kun pH oli säädetty arvoon 7.
30 134 78094 D. Hydraus §H J3 CH 310 5 A^^^©]3 H2/Pd-C10* C-) THF-HjO-eetteri ^ CO,PNB 0-C, 2 h.
— OH CH
10 >Λ>. ^ ©£3 6 15
Yhdistettä 5 (valmistettu kohdassa C) sisältävä reaktioseos siirrettiin Parr'in pulloon THF:n (10 ml), fosfaattipuskurin (pH 7, 0,1-mol.) (10 ml), eetterin (75 ml) ja 10 %:isen Pd-C-katalyytin (5 g) kanssa ja 20 hydrattiin 310 kPa:n paineessa 3-10°C:ssa 2 tuntia. Sitten katalyytti suodatettiin erilleen, pestiin vedellä (3 x 10 ml) ja pH säädettiin varovaisesti arvoon 6,2 kylmällä 2-norm. Na0H:lla. Lisättiin eetteriä ja vesifaasi ero-:· tettiin ja pestiin jälleen eetterillä. Vesifaasi huuhdel- 25 tiin vakuumissa vapaaksi orgaanisesta liuottimesta ja puhdistettiin sitten Bondapak-C-18-kolonnissa (100 g, 4,5 x 13 cm) kylmällä tislatulla vedellä. Tuotetta sisältävät vaaleankeltaiset fraktiot (tarkistettu UV:n ja TLC:n avulla) kylmäkuivattiin, jolloin saatiin 1,46 g 30 (50 %)* yhdistettä 6 keltaisena jauheena. Jk.293, 6 = 9000, λ 271, £=11064.
35 *saanto laskettu bisyklisestä ketonista.
135 78094
Esimerkki 23 (5R,6S)-3-^/11,3-dimetyylipyridinium-4-yyli)metyyli7tio^-6-/1 -(R)-hydroksietyyli7-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.0/hept-2-eeni-2-karboksylaatin (23Ά) 5 j.
(4R,5R,6S)-3- $£( 1,3-dimetyylipyridinium-4-yyli)metyyH7-tio} -6-/1-(1¾) -hydroksietyyli7-4-metyyli-7-okso-1-atsabisyklo-/3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatin (23B) valmistus 10 Γ 5 fH3
A'j-A
'co| N:h3 15
23A R = H
23B R = CH3 A. 4-hydrokslmetyyli-3-metyylipyridiinin valmistus
CH-OH
CH, 2 (&"* -8¾—> (o/’ 25 ^ir e 25 3)H30® Käytettiin Boekelheiden^ yleistä menetelmää valmistaa hydroksimetyylipyridiinejä. Siten juuri tislattu 3,4-luti-diini-liuos (46,0 g, 0,34 mol) 120 ml:ssa jääetikkahappoa 30 jäähdytettiin 0°C:ssa ja sitten lisättiin 64 ml 30 %:sta H202:ta tipoittain. Saatua liuosta kuumennettiin 75°C:ssa (öljyhauteen lämpötila) kolmen tunnin ajan. Toiset 20 ml 30 %:sta H202:ta lisättiin ja kuumennettiin 18 tunnin ajan. Lopuksi lisättiin taas 20 ml 30 %:sta H202: ta ja reaktio pidet- 35 tiin 75°C:ssa toiset kolme tuntia. Sitten liuos väkevöitiin noin 100 ml:aan vesisuihkukpumulla, lisättiin 50 ml H20: ta ja seos väkevöitiin noin puoleen tilavuudesta. Syntynyt seos jääh- 136 78094 dytettiin (0-5°C) ja tehtiin emäksiseksi, pH noin 10, kylmällä 40-%:isella vesipitoisella NaOHrlla. Seos uutettiin sitten CH2Cl2:lla (5 x) ja uute kuivattiin (Na2C03 + Na2S04) ja vä-kevöitiin pyörivällä tyhjöpumpulla, jolloin saatiin keltainen 5 liuos. Laimentamalla tämä liuos heksaanilla, saatiin kiinteä aine, joka otettiin talteen suodattamalla, ja joka sitten kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,4-lutidiini-N-oksidia (48,0 g, 83 %) epäpuhtaan valkoisena kiinteänä aineena.
N-oksidi lisättiin vähitellen 60 ml saan etikka-anhyd-10 ridiä, ja saatua tumman oranssia liuosta kuumennettiin (vesi-haude) noin 90°C:ssa tunnin ajan. Sitten ylimäärä etikka-anhydridiä tislattiin pois redusoidussa paineessa, ja aine, joka kiehui 90-120°C/ 13 Passsa (39,0 g), otettiin talteen. Tämän öljyn kromatografia (silikageeli/etyyliasetaatti-pet.
15 eetteri = 2:3) antoi puhtaan 4-asetoksimetyyli-3-metyylipyri- diinin (19,0 g, 30%) öljynä: infrapuna (laimentamaton 1745 cm 1.
Asetaattia ja 100 ml 10%-HCl:n vesiliuosta palautusjäähdytettiin sitten tunnin ajan. Saatu liuos jäähdytettiin 0°C: ssa, tehtiin emäksiseksi kiinteällä I^CO^illa ja uutettiin 20 sitten C^C^^la (3 x 100 ml). Orgaaninen uute pestiin (kyllästetty suolaliuos), kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin, jolloin saatiin 11,0 epäpuhtaan valkoista kiinteää ainetta, sulamispiste 70-72°C. Tämä kiinteä aine hierottiin jauheeksi kuivana kylmällä eetterillä, jolloin saatiin puhdasta 4-hyd-25 roksimetyyli-3-metyylipyridiiniä (9,5 g, 67%) valkoisena kiinteänä aineena, sulamispiste 77-80°C (kirjall.^ s.p. 81-82°C): 1Hnmr (CDC13) 8,27, 7,41 (ABq, J=5Hz, 2H) , 8,18 (s, 1H) , 5,63 (br s, -OH), 4,67 (s, CH2), 2,20 (s, CH3); infrapuna (nujol) 3170 cm"1.
30 1. V. Boekelheide, W.J. Linn, JACS, 76, 1286 (1954).
2. W.L.F. Armarego, B.A. Milloy, S.C. Sharma, JCS, 2485 (1972).
78094 137 B. 4-(asetyylitiometyyli)-3-metyylipyridiinin valmistus
CHo0H _A
I 2 ch2sac • —> dr Jääkylmää, mekaanisesti sekoitettuun liuokseen, jossa oli trifenyylifosfiinia (17,04 g, 0,065 mol) 250 ml:ssa THF: ^q a, lisättiin tipottain di-isopropyyliatsodikarboksylaattia (12,8 ml, 0,065 mol), ja syntynyttä suspensiota sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan. Tähän seokseen lisättiin tipoittain liuos, jossa oli 4-hydroksimetyyli-3-metyylipyridiiniä (4,0 g, 0,0325 mol) 100 ml:ssa kuivaa THF:a, ja sen jälkeen juuri 15 tislattua tioetikkahappoa (4,64 ml, 0,065 mol). Syntynyttä seosta sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan, jolloin saatiin oranssi liuos. Liuos väkevöitiin (pyörivä haihdutuslaite) ja sitten se laimennettiin petroolieetterillä. Syntynyt seos suodatettiin ja suodos haihudettiin, jolloin saatiin oranssi 2q öljy. Tämä öljy kromatografoitiin (silikageeli/heksaani, sitten 10% - 50% -etyyliasetaatti-heksaani), jolloin saatiin puhdasta tuotetta (6,0 g, 100%) keltaisena öljynä, k.p. (ilmahauteen lämpötila) 95-100°C/l3 Pa 1Hnmr (CDC13) 8,40, 7,20 (ABq, J=5Hz, 2H), 8,37 (s,lH), 4,08 (s, CH2), 25 2,35 (s, CH3), 2,32 (s, CH3); infrapuna (puhdas) 1695 cm \ C. 4-(asetyylitiometyyli)-1,3-trimetyylipyridinium-triflaatin valmistus CH~SAc CHpSAc j 2 30 ch3 XXCH3 oi -> I oj θ CF3S°3 ch3 35 138 78094 Jääkylmään liuokseen, jossa oli tioasetaattia (2,95 g, 0,016 mol) 10 ml:ssa metyleenikloridia, lisättiin tipoittain trifluorimetaanisulfonaattia (4,60 ml, 0,04 mol) ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa typen läsnäollessa yhden tunnin ajan.
5 sitten reaktioseos haihdutettiin kuiviin ja jäännös hierottiin jauheeksi kuivana eetterillä. Syntynyt kiinteä aine otettiin talteen suodattamalla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin tuote (4,0 g, 72%) valkoisena kiinteänä aineena: 1Hnmr (CDC13)£· 8,72 (s, 1H) , 8,58, 7,87 (ABq, J=6Hz, 2H) , 10 4,39 (s, N-CH3), 4,17 (s, CH2), 2,53 (s, CH3), 2,36 (s, CH.^) ; infrapuna (puhdas) 1700 cm D. (5R,6S) -3-^/(1,3-dlmetyylipyridinium-4-yyli)metyyli7 tio3- -6/1- (R) -hydroksietyyli7-7-okso-1-atsabisyklo-1 5 /3.2.0 ._/hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus.
CHjSAe OK M· 20 O rP1—► ®L “i® CT SO® ° “V™
3) H2. Pd/C
25 Jääkylmään, N^lla käsiteltyyn liuokseen, jossa oli NaOH:a (0,324 g, 0,008 mol) 10 ml:ssa H20:ä, lisättiin tioasetaattia (1,40 g, 0,004 mol) ja seosta sekoitettiin 0°C:ssa typen läsnäollessa yhden tunnin ajan. Kun pH oli säädetty 3g arvoon 7,2-7,3 käyttäen 10% kaliumdivetyfosfaattia, syntynyt liuos lisättiin tipoittain jääkylmään liuokseen, jossa oli enolifosfaattia (1,45 g, 0,0025 mol) 20 ml:ssa THF:a. Seosta o sekoitettiin 0 C:ssa tunnin ajan, ja sitten se siirettiin painepulloon. Tähän seokseen lisättiin 20 ml eetteriä, 25 ml 35 0,1M fosfaattipuskuriliuosta (pH 7,4) ja 1,4 g 10-%:ista pal- ladioitua hiiltä. Sitten seos hydrattiin 310 kPa:ssa yhden tunnin ajan. Reaktioseos suodatettiin piimaasuodattimen läpi, 78094 139 ja suodatin pestiin eetterillä ja fosfaattipuskuriliuoksella, jonka pH oli 7,4. Vesifaasi erotettiin ja jäljelle jääneet liuottimet poistettiin tyhjössä. Syntynyt vesiliuos laitettiin vaiheensiirtokolonniin (C1t> BondaPak) , joka eluoitiin l o 5 H20:lla ja sitten 10%-asetonitriili-H2O:11a. Lyofilisoimalla asiaankuuluvat jakeet saatiin 0,9 g oranssia kiinteää ainetta.% Tämä aine kromatografioitiin uudelleen käyttäen H20:ta ja sitten 2%-asetonitriili-H20:ta eluenttina. Lyofilisoimalla saatiin puhdas 23A (0,25 g, 57%) keltaisena kiinteänä aineena: 10 1Hnmr (ϋ20)<5·8,55 (s, 1H), 8,53, 7,96 (ABq, J=6,8 Hz, 2H) , 4,30-3,99 (m, 2H), 4,27 (s, 5H), 3,35 (dd, J1=2,8 Hz, J2=6,0
Hz, 1 H), 3,05 (d, J=8,8 Hz, 2H), 2,50 (s, 3H), 1,23 (d, J=6,3 _ 1
Hz, 3H); infrapuna (KBr) 1755, 1590 cm ; uv (fosfaattipus-kuriliuos, pH 7) 295 nm ( 7180).
15 E. (4R, 5R, 6S) -3-/Z~( 1,3-dimetyylipyridinium-4-yyli) -metyylj7tio?-6-/!-(R)-hydroksietyylj7-4-metyyli-7-okso-1 -atsabisykloZ~3.2. Q7hept-2-eeni-2-karboksy-laatin valmistus.
20 “j™ T© M·
3) Hj. Pd/C
Jääkylmää bisyklisen ketonin (0,906 g, 0,0025 mol) liuosta 10 mltssa asetoninitriiliä käsiteltiin peräkkäin di-fenyyliklorofosfaatilla (0,544 ml, 0,00263 mol), di-isopro-pyylietyyliamiinilla (0,457 ml, 0,00263 mol) ja 4-dimetyyli-aminopyridiinillä (0,3 mg). 50 minuutin kuluttua reaktioseos laimennettiin kylmällä etyyliasetaatilla ja pestiin sitten kylmällä vedellä ja suolattiin. Orgaaninen faasi kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin huoneen lämpötilassa, jolloin saa- 35 140 78094 tiin enolifosfaatti epäpuhtaan valkoisena vaahtona. Tämä vaahto käsiteltiin 20 ml:11a THF:a, jäähdytettiin -30°C:ssa typen läsnäollessa ja käsiteltiin sitten tiolaatin vesiliuoksella /valmistettu kuten tehty aikaisemmin 0,3 g:sta NaOH:a 5 (7,5 mmol) ja 1,3 g:sta tioasetaattia (3,76 mmol) 10 ml:ssa IVOsta/. Reaktioseosta sekoitettiin -30°C:ssa 30 minuutin ajan, sitten 0°C:ssa 75 minuutin ajan ja lopuksi se siiret-tiin painepulloon, jossa oli 20 ml eetteriä, 30 ml 0,1M fos-faattipurkuriliuosta (pH 7,4) ja 1,5 g 10-%: ista palladioitua hiil-10 tä. Seosta hydrattiin 310 kPa:ssa tunnin ajan, minkä jälkeen se suodatettiin piimään läpi, ja vesifaasi erotettiin ja väkevöitiin tyhjössä. Syntynyt liuos laitettiin vaiheensiir-tokolonniin (C^g BondaPak), joka eluoitiin H20:lla. Lyofili-soimalla sopivat jakeet saatiin 1,2 g keltaista kiinteää ai-15 netta. Tämä aine kromatografioitiin uudelleen (eluoiden H20:lla ja 4%-asetonitriili-H20:11a), jolloin saatiin, lyo- filisoinnin jälkeen, puhdas 23B (0,250 g, 28%) keltaisena kiinteänä aineena: Hnmr (D20)«i8,53 (s, 1H), 8,49, 7,81 (ABq, J=6,2 Hz, 2H), 4,38-3,98 (m, 4H), 4,27 (s, 3H), 3,49 -20 3,18 (m, 2H), 2,51 (s, 3H), 1,25 (d, J=6,7 Hz, 3H), 1,16 (d, J=7,6 Hz, 3H) ; infrapuna (KBr) 1750, 1595 cm ** ; uv (fos-faattipuskuriliuos, pH 7) 292 nm (£ 7930).
Esimerkki 24 25 (5R, 6S) -3- 'CCi, 1,2-dimetyylipyridinium-4-yyli) metyyli7-tioj· — 6—Z~1 - (R) -hydroksietyyli7~7-okso-1-atsabisyklo/5.2. Oj-hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus (28A) 30 ja (4R,5R,6S)-3- lm 2-dimetyylipyridinium-4-yyli)metyy-li7tio3 -6-/1-(R)-hydroksietyyli7-4-metyyli-7-okso-1-atsabi-syklo/3♦2.07hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus (28B) i 35 141 78094
OH R
X Λ CH0 JCC/s/YoT" _ le 5 CO® ® CH3
28A R = H
28B R = CH3 10 A. 4-hydroksimetyyli-2-metyylipyridiinin valmistus
„ w CH-OH
C09Me | 2 15 (oi -» (¾
Suspensioon, jossa oli 95% litiumalumiinihydridiä 20 (2,4 g, 0,06 mol) 150 ml:ssa vedetöntä eetteriä, lisättiin 2-metyyli-isonikotinaatin liuos (14,0 g, 0,093 mol) 50 ml:ssa vedetöntä eetteriä, -5°C:ssa typen läsnäollessa. Syntynyttä seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 30 minuutin ajan ja sitten palautusjäähdytettiin kahden tunnin ajan. Lisättiin 25 vielä 1,2 g (0,03 mol) litiumalumiinihydridiä vähitellen, ja palautusjäähdytystä jatkettiin tunnin ajan. Sitten reaktio-seos jäähdytettiin 0°C:ssa ja käsiteltiin peräkkäin 3,75 ml: 11a ^Orta, 3,75 ml:lla 15-%:ista vesipitoista NaOH:ta ja lopulta 11,25 ml:11a H20:ta. Sen jälkeen tämä suspensio suodatettiin 30 ja suodatuspuristuskakku pestiin eetterillä ja sitten etyyliasetaatilla. Suodos haihdutettiin, jolloin saatiin tummankeltainen öljy, joka käsiteltiin asetonitriilillä ja suodatettiin sitten silikageelisuodattimen läpi (eluointi asetonitriilillä ja sitten asetonilla). Tästä saatiin tuote 35 (7,7 g, 67%) keltaisena öljynä: 1Hnmr (CDC13)£ 8,30, 7,10 142 7 8 0 9 4 (ABq, J=5 Hz, 2H), 7,17 (s, 1H), 5,42 (s, -OH), 4,70 (s, CH2), 2,50 (s, CH3).
O. Efimovsky, P. Rumpf, Bull. soc. chim. Fr., 648 (1954).
5 B. 4-(asetyylitiometyyli)-2-metyylipyridiinin valmistus CH OH CH2SAc " & -> (§,
Vn^ch3 Ν^Η3 15 Liuokseen, jossa oli trifenyylifosfiinia (31,4 g, 0,12 mol) 200 ml:ssa kuivaa THF:a, lisättiin -5°C:ssa typen läsnäollessa tipoittain di-isopropyyliatsodikarboksylaattia (23,6 ml, 0,12 mol), ja seosta sekoitettiin -5°C:ssa tunnin ajan. Syntyneeseen suspensioon lisättiin noin 10 minuutin aikana 20 liuos, jossa oli 4-hydroksimetyyli-2-metyylipyridiiniä (7,60 g, 0,062 mol) ja juuri tislattua tioasetaattihappoa (8,60 ml, 0,12 mol) 40 ml:ssa kuivaa THF:a. Reaktiota sekoitettiin 0°C:ssa 30 minuutin ajan ja sitten huoneen lämpötilassa tunnin ajan. Syntynyt suspensio suodatettiin ja suodos 25 väkevöitiin, jolloin saatiin oranssinkeltainen neste, joka laimennettiin eetterillä ja suodatettiin. Suodos haihdutettiin ja jäljelle jäänyt öljy kromatografioitiin (silikageeli/ etyyliasetaatti-heksaani=1:1), jolloin saatiin tioasetaattia (8,87 g, 79%) keltaisena öljynä: ΊΗηπΐΓ (CDCl^)8,45, 7,03 30 (ABq, J=5Hz, 2H), 7,08 (s, 1H), 4,04 (s, CH„), 2,55 (s, CH ),
Z -1 J
2,39 (s, CH3); infrapuna (laimentamaton) 1695 cm 143 78094 C. 4-merkapto-2-metyylipyridiinin valmistus
CH,SAc CH,SH
5 (°X -» (°1
Vn^CH3 ^nXSh3 10 15 ml:aan jääkylmää, typellä käsiteltyä 1N NaOH:a lisättiin 4-(asetyylitiometyyli)-2-metyylipyridiiniä (1,358 g, 0,0075 mol) kaikki yhdellä kertaa. Reaktioseosta sekoitettiin 15 minuuttia 0°C:ssa, minkä jälkeen se pestiin eetterillä (2x5 ml), neutraloitiin väkevällä HCl:lla ja uutettiin 15 metyleenikloridilla (3 x 10 ml). Metyleenikloridiliuos haihdutettiin, jolloin saatiin tioli (0,89 g, 96%) haalean keltaisena öljynä, joka vähitellen muuttui vaaleanpunaiseksi: 1Hnmr (CDCl-j) S 8,43, 7,37 (ABq, J=5 Hz, 2H), 7,43 (s, 1H) , 3,63 (d, J=7,5 Hz, CH-), 2,55 (s, CH_), 1,81 (t, J=7,5 Hz, 20 SH).
D. Allyyli- (5R,6S) -3- //~(2-metyylipyridin-4-yyli) me-tyylj7tio_J- -6-/l- (R) -hydroksietyyli7~7-okso-1-atsabisyklo-/3.2.0jrhept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus.
25
OH OH
—- xJZ>^Ίoίc’,
ho,I
30 2 C02 Jääkylmään bisyklisen ketonin (0,760 g, 0,003 mol) liuokseen 8 ml:ssa asetonitriiliä lisättiin peräkkäin dife-nyyliklorofosfaattia (0,653 ml, 0,00315 mol), di-isopropyyli-35 etyyliamiinia (0,550 ml, 0,00315 mol), ja dimetyyliaminopyri-diiniä (0,8 mg). Kun seosta oli sekoitettu 0°C:ssa tunnin 144 7 8 0 9 4 ajan, se jäähdytettiin -20°C:ssa ja 4-merkaptometyyli-2-me-tyylipyridiini (0,620 g, 0,00446 mol) sekä sen jälkeen di-isopropyylietyyliamiini (0,550 ml, 0,0035 mol) lisättiin. Reaktiota sekoitettiin -20°C:ssa 1,5 tunnin ajan ja sitten 5 sen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan. Syntynyt seos laimennettiin 50 ml:11a etyyliasetaattia, pestiin 0^0, kyl-kästetty NaHCO^, kyllästetty NH^Cl), kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin. Jäljelle jäänyt aine kromatografoitiin sili-kageelillä (eluoitiin etyyliasetaatilla sitten asetonitrii-10 Iillä), jolloin saatiin kiinteä aine, joka hierottiin jauheeksi kuivana eetterillä, jolloin saatiin puhdasta tuotetta (0,820 g, 73%) valkoisena kiinteänä aineena: ^Hnmr (CDCl-j) «ί 8,45, 7,09 (ABq, J=5 Hz, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,25-5,80 (m, 1 H), 5,60-5,20 (m, 2H), 4,82-4,68 (m, 2H), 4,55-4,05 (m, 2H), 15 3,97 (s, 2H), 3,16-2,93 (m, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,84 (br s, 1H), 1,32 (d, J=6 Hz, 3H); infrapuna (laimentamaton) 1777, 1695 cm .
E. (5R,6S)-3- {CK1,2-dimetyylipyridinium-4-yyli)metyy-20 lj7tio3» -6-/l - (R) -hydroksietyyli7-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.07-hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus.
fiH OH
v&er —
Liuosta, jossa oli allyyliesteriä (0,350 g, 0,936 mol) 30 q 6 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä jäähdytettiin -5 C:ssa ja käsiteltiin metyylitrifluorimetaanisulfonaatilla (0,111 ml, 0,983 mol). 15 minuutin kuluttua lisättiin liuos, jossa oli tetra-kis(trifenyylifosfiini)palladiumia (0,027 g, 2,5 mol%) ja trifenyylifosfiinia (0,027 g). Kun reaktioseosta oli sekoitettu 5 minuuttia, lisättiin tipoittain pyrrolidiiniä (0,082 ml, 0,983 mol). Kiinteä aine alkoi hiljalleen erottua synty- I' 145 7 8 0 9 4 neestä ruskeasta liuoksesta. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 0°C:ssa 20 minuuttia, sitten lisättiin hitaasti 15 ml kylmää (0°c) asetonia, ja sekoittamista jatkettiin 0°C:ssa 20 minuuttia. Syntynyt suspensio suodatettiin ja jäännös 5 pestiin kylmällä asetonilla ja kuivattiin sitten tyhjössä, jolloin saatiin 0,345 g beigen väristä jauhetta. Tämä aine käsiteltiin pienellä määrällä fosfaattipuskuriliuosta (0,05M), jonka pH oli 7, ja laitettiin lyhyeen vaiheensiirtokolonniin (C^gBondaPak) . Eluointi suoritettiin H20:lla ja asiaankuulu-10 vat jakeet lyofilisoitiin, jolloin saatiin 0,255 g vaalean keltaista kiinteää ainetta. Tämä aine kromatografoitiin uudelleen, kuten aikaisemmin, jolloin saatiin (lyofilisoinnin jälkeen) puhdas 24A (0,195 g, 60%) vaalean keltaisena kiinteänä aineena: 1Hnmr (D20)<f8,58, 7,83 (ABq, J=6,4 Hz, 2H) 7,87 15 (s, 1 H), 4,32-3,95 (m, 2H), 4,22 (s, 2H), 4,17 (s, 3H), 3,32 (dd, J1=2,6 Hz, J2=6,1 Hz, 1H), 3,06-2,93 (m, 2H), 2,74 (s, 3H) , 1,22 (d, J=6,4 Hz, 3H) ; infrapuna (KBr) 1757, 1590 cm"S uv (fosfaattipuskuriliuos, pH 7,4) 296 nm (¢ 7446).
20 F. Allyyli- (4R, 5R, 6S) -3- ^'(2-metyylipyridin-4-yyli) - metyyli_7tio3 -6-/*1 - (R)-hydroksietyyli7-4-metyyli-7-okso-1 -atsabisyklo/3 ♦2.07hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus.
25 oh λ r p _ —* Ή-^r· 30
Liuosta, jossa oli -diatsoesteriä (1,50 g, 0,00508 mol) 12 ml:ssa etyyliasetaatti-heksaania (3:1), kuumennettiin varovaisesti palautusjäähdytyslämpötilaan typen läsnäollessa, ja sitten lisättiin 0,020 g rodiumoktanoaattia kaikki yhdellä 35 kertaa. Havaittiin nopeaa N2:n kehittymistä noin viiden minuutin ajan, ja kun palautusjäähdytystä oli jatkettu vielä 10 minuuttia, oli reaktio mennyt loppuun (tie). Liuottimet 78094 146 poistettiin myöhemmin alipaineessa, ja jäljelle jäänyt kumi käsiteltiin 15 ml:11a asetonitriiliä. Liuos jäähdytettiin -5°C:ssa ja käsiteltiin difenyyliklorofosfaatil-la (1,10 ml, 0,00533 mol), di-isopropyylietyyliamiinilla 5 (0,927 ml, 0,00533 mol) ja 4-dimetyyliaminopyridiinillä (0,6 mg, 0,1 mol %). Reaktioseosta sekoitettiin 0°C:ssa tunnin ajan ja jäähdytettiin sitten-20°C:seen ja käsiteltiin ensin liuoksella, jossa oli 4-merkaptometyyli-2-metyylipyridiiniä (0,656 g, 0,00533 mol) yhdessä ml:ssa asetonitriiliä, sitten 10 0,927 ml:lla (0,00533 mol) di-isopropyylietyyliamiinia.
Syntynyttä seosta sekoitettiin -10°C:ssa 1,5 tuntia, ja sitten se käsiteltiin vielä tiolilla (0,066 g, 0,53 mmol) ja di-isopropyylietyyliamiinilla 0,093 ml, 0,53 mmol). Reaktion annettiin lämmetä noin 10°C:seen tunnin ajan ja laimennettiin 15 sitten 75 ml:11a kylmää etyyliasetaattia, pestiin (HjO, suolavesi) , kuivattiin (Na2SO^) ja haihdutettiin (hauteen lämpötila <30°C). Syntynyt kumi kromatografioitiin silikageelillä. Etyyliasetaatilla eluoimalla poistettiin epäpuhtaudet, ja eluoimalla vielä asetonitriilillä, saatiin tuote (1,04 g, 53%) 20 haalean keltaisena vaahtona: ^Hnmr (CDCl^) 8,43, 7,07 /ABq, J=5 Hz, 2H), 7,10 (s, 1H), 6,20-5,75 (m, 1H), 5,51-5,29 (m, 2H), 4,81-4,69 (m, 2H), 3,96 (s, 2H), 3,35-3,05 (m, 2H), 2,53 (s, 3H), 2,16 (br s, 1H), 1,33 (d, J=6,3 Hz, 3H), 1,22 (d, J=7,3 Hz, 3H); infrapuna (laimentamaton) 1770, 1705 cm ^.
25 G. (4R, 5R, 6S) -3- £ Ci, 1,2-dimetyylipyridinium-4-yyli) -metyyli7tio3- -6-/Ί-(R)-hydroksietyyli7-4-metyyli-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus♦ 30 OH CHj OH qj C02 ^ tO® 35 147 7 8 0 9 4
Liuosta, jossa oli allyyliesteriä (0,582 g, 0,0015 mol) 15 ml:ssa kuivaa asetonitriiliä, käsiteltiin metyylitrifluori-metaanisulfonaatilla (0,178 ml, 1,575 mmol) -5°C:ssa typen läsnäollessa. 15 minuutin kuluttua lisättiin ensin liuos, 5 jossa oli tetrakis(trifenyylifosfiini)palladiumia (0,035 g 2 mol-%) ja trifenyylifosfiinia (0,035 g) yhdessä ml:ssa mety-leenikloridia, sitten viiden minuutin kuluttua 0,131 ml (1,575 mmol) pyrrolidiiniä. Syntynyttä seosta sekoitettiin 0°C:ssa 20 minuuttia ja sitten lisättiin 30 ml kylmää (0°C) 10 asetonia. Seosta sekoitettiin voimakkaasti 0°C:ssa 15 minuuttia, ja sakka otettiin talteen suodattamalla, pestiin kylmällä asetonilla ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,520 g beigen väristä jauhetta. Laimentamalla suodosta eetterillä saatiin vielä 0,041 g raakaa tuotetta. Yhdistetyt 15 kiinteät aineet liuotettiin pieneen määrään fosfaattipuskuri-liuosta (0,05H, pH-arvoltaan 7,4, ja laitettiin vaiheensiirto-kolonniin (C^g BondaPak). Eluoimalla I^C^lla ja sitten 2%-asetonitriili-I^Otlla saatiin, lyofilisoinnin jälkeen, 24B (0.413 g 76%) keltaisena kiinteänä aineena: 1Hnmr (D20)^8,55, 20 7,76 (ABq, J=6,3 Hz, 2H), 7,81 (s, 1H), 4,4-3,7 (m, 2H), 4,19 (s, 2H), 4,16 (s, 3H), 3,47-4,14 (m, 2H) 2,73 (s, 3H), 1,24 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,6 (d, J=7,3 Hz, 3H), infrapuna (KBr) -1 1750, 1595 cm ; uv (fosfaattipuskuriliuos, pH 7,4) 293 nm (£7170).
25
Esimerkki 25 (5R,6S) 3-/Ϊ,6-dimetyyli-pyridinium-2-yyli)metyylitio7- 6-(1R-hydroksietyyli)-4R-metyyli-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.07-30 hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus COO Θ 78094 148 u n A. (1,6-dimetyylipyridinium-2-yyli)metyylitioli, trifluorimetaanisulfonaattlsuola.
3 k3 10
Liuosta, jossa oli (6-metyylipyridin-2-yyli)metyyli-tioasetaattia (1,0 g, 5,52 mmol) kuivassa eetterissä (5ml), ja jota pidettiin typpi-atmosfäärissä, käsiteltiin metyyli-triflaatilla (0,74 ml, 6,5 mmol) ja sekoitettiin 23°C:ssa neljä tuntia. Eetteri dekantoitiin ja valkoinen kiinteä 1 ^ aine pestiin kahdesti eetterillä (2 ml) ja liuotettiin suola-happoliuokseen (15 ml, 6N, 90,0 mmol). Syntynyttä liuosta lämmitettiin 70°C:ssa neljä tuntia typpi-atmosfäärissä, ja sitten se väkevöitiin alipaineessa keltaiseksi siirapiksi. Jäljelle jäänyt suolahappo poistettiin tislaamalla 20 yhdessä veden kanssa (2 x 10 ml). Raaka aine puhdistet tiin siirtovaihdekolonni-kromatografialla (2,2 x 13,0 cm PrepPak C-18) veden toimiessa eluoivana liuottimena. Sopivat jakeet yhdistettiin ja lyofolisoitiin, jolloin saatiin valkoinen jauhe; 1,43 g, 85,4%; infrapuna (KBr)^ : 2565 (SH),
,c —1 maX
1626 (pyridinium), 1585 (pyridinium) cm ; uv (H20)^ χ: 278 ( 7355); Anal. määritetyt arvot cgH-j 2N^3S2F3 : : C 35,64, H 3,99, N 4,62, S 21,14; löydetyt arvot; C 35,49, H 4,05, N 4,56, S 20,99.
30 li 149 7 8 0 9 4 B. (5R,6S) 3-/*(1, e-dimetyylipyridinium^-yylilmetyyli-tio/^- (1R-hydroksietyyli)-4R-metyyli-7-okso-1-atsabisyklo-/~3 2. Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti 5 o OH CH3 1- (PhO)2PCl OH CHj jMj "‘"i > M/c » <S-r\_ JJ /“ 3- Tioli * Puskuri- * 3 I I 3
0^- 4-HEt(iPr)2 liuos 7.0 0<**—|COJ
coopnb Eetteri coö^ ΤΗΡ
1C
Kylmään liuokseen (5°C), jossa oli (5R,6S) paranitro-bentsyyli-3,7-diokso-6-(1R-hydroksietyyli)-4RS-metyyli-1-atsabisyklo/l.2.Q/heptaani-2-R-karboksylaattia (1,11 g, 3,06 15 mmol, R/S: 86/14) kuivassa asetonitriilissä (90 ml) ja jota oli pidetty typpi-atmosfäärissä, lisättiin samanaikaisesti difenyyliklorofosfaattia (0,68 ml, 3,3 mmol) ja di-isopro-pyylietyyliamiinia (0,57 ml, 3,3 mmol) 10 minuutin aikana. Kylmää (5°C) seosta sekoitettiin tunnin ajan, jäähdytettiin 20 -30°C:een ja käsiteltiin samanaikaisesti liuoksella, jossa oli (1,6-dimetyylipyridinium-2-yyli)metyylitiolia, trifluori-metaanisulfonaattisuolaa (1,03 g, 3,4 mmol) kuivassa asetonitriilissä (2 ml) ja di-isopropyylietyyliamiinilla (0,59 ml, 3,4 mmol) 15 minuutin aikana. Syntynyttä seosta sekoitettiin 25 0,5 tunnin ajan -30°C:ssa, lämmitettiin 0°C:seen asti ja se koitettiin 1,0 tunnin ajan ennen kuin laimennettiin kylmällä vedellä (35 ml). Syntynyt emulsio kaadettiin vaiheensiirto-kolonnin (PrepPak C-18, 2,5 x 18 cm) yläpäähän, ja kolonnia eluoitiin seoksella, jossa oli 25-50%-asetonitriiliä vedessä. 30 Sopivat jakeet lyofilisoitiin, jolloin saatiin tahmea keltainen kiinteä aine, 1,69 g, joka liuotettiin märkään tetrahyro-furaaniin (40 ml). Syntyneeseen liuokseen lisättiin eetteriä (70 ml), kaliumdivetyfosfaatti-natriumhydroksidipuskuriliu-osta (pH 7,0, 0,2M, 50 ml) ja 10-%:ista palladoitua hiiltä 35 (1,69 g) , ja syntynyttä seosta hydrattiin 290 kPa: ssa 23°C: ssa kaksi tuntia ja suodatettiin sitten piimasuodattimen läpi.
150 7 8 0 9 4
Faasit erotettiin, ja vesifaasi pestiin eetterillä (2 x 20 ml) ja väkevöitiin suurtyhjössä <23°C:ssa 15 ml:aan, joka laitettiin vaiheensiirtokolonnin (prepPak C-18) yläpäähän. Eluoimalla seoksella, jossa oli 4 % asetonitriiliä vedessä, 5 saatiin sopivien jakeiden lyofilisoinnin jälkeen 0,23 g otsikon tuotetta sekoittuneena kaliumnatriumdifenyylifosfaat-tiin (24% mooleina). Puhdistamalla uudelleen käänteisfaasi-kolonnissa (2,5 x 14 cm, prepPak C-18) veden (400 ml) ja seoksen, jossa oli 10 %asetonitriiliä vedessä (200 ml), toi-10 miessa eluoivana liuottimena, saatiin sopivien jakeiden lyo-filisoinnin jälkeen keltaista jauhetta, 0,17 g, 15,3%; infra-puna (KBr)Ό _ s 1750 (/3 -laktaamin C=0), 1625 (pyridinium), ΠΙαΧ _ - m 1600 (karboksylaatin C=0) cm ; Hnmr (D^) <S : 1,12 (d, J=7,2 Hz, CH3 C-4:ssä), 1,24 (d, J=6,4 Hz, CH3CH0H), 2,80 15 (s, CH3 pyridiniumin C-6:ssa), 4,18 (CH3 pyridiniumin N:ssä), 4,41 (AB-kvartetin keskus, CH2S), 7,5-8,4 (H:t pyridiniumissa); uv (puskuriliuos 0,05M, pH 278 ( S 11504); [1 256, 4° (c 0,22, Η2°^;Ί^1/2 = tuntia mitattuna 37°C:ssa puskuriliuoksessa (pH 7,4) väkevyydelle 10~^M.
20
Esimerkki 26 (5R, 6S) -3-/1( 1 ,6-dimetyylipyridinlum-2-yyli) metyylitio7- 6-(1R-hydroksietyyli)-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.0_7hept-2-eeni-25 2-karboksylaatin valmistus CH3 30 ' o
>j,^r i®J
cbo Θ 35 151 78094 A. (5R, 6S) -paranitrobentsyy 11-3-/^( 1,6-dimetyylipyri-dinium-2-yyli)metyylitio7-6-(1R-hydroksietyyli)-7-okso-1-atsabisyklo/"3.2. Q7hept-2-eeni-2-karboksylaatti, trifluorl-metaanisulfonaattisuola ja difenyylifosfaattisuola.
5
MeOTi 1- NaOH vs.
" Eetterl> “Λ ‘ . P
3 I
10 CT3 1- (PhO)2POCl |H c»3 1t. 0 1 4- NEt(iPr)j ] ^ (Ph0,2POp 1 5 COOPNB * C00PN8 2 2
Kylmään (5°C) liuokseen, jossa oli (5R,6S)-paranitro-2o bentsyyli-6-(1R-hydroksietyyli)-3,7-diokso-1-atsabisyklo- /3.2.0/heptaani-2R-karboksylaattia (2,14 g, 6,14 mmol) kuivassa asetonitriilissä (18 ml) ja jota oli pidetty typpiatmos-fäärissä, lisättiin difenyyliklorofosfaattia (1,37 ml, 6,6 mmol), di-isopropyylietyyliamiinia (1,15 ml, 6,6 mmol) sellai-25 sinä määrinä, että lämpötila pysyi 5°C:ssa (7-10 min) ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä 6 mg, 0,05 mmol). Seosta sekoitettiin 1,5 tuntia 5°C:ssa, ja käytettiin sellaisenaan; tätä seosta tullaan kutsumaan "liuos A":ksi myöhemmin menetelmässä. Liuosta, jossa oli (6-metyylipyridin-2-yyli) metyylitioasetaat-30 tia (1,23 g, 6,8 mmol) kuivassa eetterissä (10 ml) ja jota oli pidetty typpi-atmosfäärissä, käsiteltiin metyylitriflastilla (0,85 ml, 7,5 mmol) ja sekoitettiin 1,5 tuntia 23°C:ssa. Eetteri dekantoitiin ja valkoinen jauhe pestiin kahdesti eetterillä (2 x 10 ml) ja liuotettiin veteen (10 ml). Synty-35 nyt vesiliuos jäähdytettiin 0°C: seen hapettomassa ilmapiirissä ja käsiteltiin natriumhydroksidilla (4N, 3,4 ml, 13,6 mmol).
152 78094
Seosta sekoitettiin 2°C:ssa tunnin ajan, ja sitten pH säädettiin arvoon 7,6 lisäämällä kaliumdivetyfosfaattia; tätä seosta tullaan kutsumaan "liuos B":ksi myöhemmin menetelmässä. Kylmää (5°C) "liuos A":ta käsiteltiin "liuos B":llä 0,5 5 tunnin ajan, minkä aikana pH pidettiin välillä 7,25-7,35 lisäämällä tipoittain 4N natriumhydroksidlliuosta. Seosta sekoitettiin 0,5 tuntia ja se kaadettiin käänteisfaasikolon-nin (4,0 x 18 cm, prePak C-18) yläpäähän; kolonnia eluoitiin seoksella, jossa oli 25-50%-asetonitriiliä vedessä. Lyofili-10 soimalla sopivat jakeet saatiin otsikon tuotetta keltaisena jauheena, 2,82 g (51% (Ph0)2P02~, 49%, CF^SC^ ), 80%; infra- puna (KBr)^ : 3700-3000 (OH), 1772 ( (h -laktaamin C=0), max 1700 (esterin C=0), 1625 (pyridinium), 1590 (pyridinium) cm”1; 1Hnrar (DMSO, d-6) «S ; 1,15 (d, J=6,2 Hz, CH-jCHOH), 2,84 15 (s, CH^ pyridinium C-6:ssa), 4,16 (s, CH^ pyridinium N:ssä), 4,79 (s. SCH2), 6,6-7, S/’iPhO) 2P02 _7, 7,5-8,7 (pyridiniumin vedyt ja PNB-esterin vedyt).
B. (5R,6S) 3-/*(1,6-dimetyylipyridinium-2-yyli)metyyli-20 tio7-6-(1R-hydroksietyyli)-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.Q7hept-2- eeni-2-karboksylaatti, COOPNB liuos \ _ N/
COO
30 Liuokseen, jossa oli (5R,6S) paranitrobentsyyli-3- Z~( 1,6-dimetyylipyridinium-2-yyli)metyylitiq7“6-(1R-hydroksi-etyyli)-7-okso-1-atsabisyklo^.2.Q7hept-2-eeni-2-karboksylaat-tia, trifluorimetaanisulfonaattia ja difenyylifosfaattisuolaa (49:51) (0,87 g, 1,27 mmol) märässä tetrahydrofuraanissa (50 35 ml), lisättiin eetteriä (50 ml), kaliumdivetyfosfaatti-kalium-hydroksidipurskuriliuosta (0,1M, 40ml,pH7,0) ja 10-%: ista palla- 153 78094 doitua hiiltä (0,87 g). Seosta hydrattiin 248 kPa:ssa 23°C: ssa kaksi tuntia ja suodatettiin piimaasuodattimen läpi.
Faasit erotettiin, ja vesifaasi pestiin eetterillä (2 x 15 ml, väkevöitiin suurtyhjössä 30 ml:aan asti ja kaadettiin 5 käänteisfaasikolonnin (PrepPak C-18, 2,2 x 13 cm) yläpäähän. Kolonnin eluointi suoritettiin vedellä. Sopivat jakeet yhdistettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin keltaista jauhetta, 0,719 g, 40%; inf rapuna Λ max! 1755 ( -laktaa- min C=0), 1628 (pyridinium), 1590 (karboksylaatin C=0) cm 10 1Hnmr (D20) <$: 1,25 (d, J=6,4 hz, CH-jCHOH) ; 2,82 (s, CH3 pyri-diniumin C-6:ssa), 3,12 ('dd', J=9,2 Hz, J=2,9 Hz, H-4), 3,39 (dd, J=6,0 Hz, J=2,8 Hz, H-6), 3,7-4,4 (CH-jCHOH, H-5, CH3 pyridiniumin N:ssä), 4,48 (s, C^S) , 7,6-8,4 (pyridiniumin vedyt); uv (H-O)A : 279 (C 9628) ulokkeen kanssa 296:ssa; λ λ ft ΠιαΧ 15 £<XJd 55,0 C (c 0,63, H20) ; ^j2 ~ "*2,5 tuntia mitattuna 37°C:ssa puskuriliuoksessa, jonka pH 7,4, väkevyydelle 10-4M.
Esimerkki 27 20 3-/2-(N-metyylipyridinium)metaanitio7-6 oC —^1 — (R) -hyd- roksietyyl47~4 /^-metyyli-7-okso-1-atsabisyklo(3.2.0)hept-2-eeni-2-karboksylaatln valmistus.
OH cg ol2 Θ ch3 30 n2 8 Ä 1 3 4 /Λ/ 35 154 78094 A. p-nitrobentsyyli-2-diatso-3-okso-n-valeraatti(4).
Liuos, jossa oli 50 g (0,35M) etyyli-3-okso-n-vale-raattia ja 54 g (0,35M) p-nitrobentsyylialkoholia 400 ml:ssa tolueenia, kuumennettiin 130-140°C:ssa ilman palautusjääh-5 dyttäjää 18 tuntia. Liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin keltaista kidemäistä ainetta, joka uudelleen kiteytettiin Et20-pentaanilla, jolloin saatiin 75 g (86% saanto) p-nitro-bentsyyli-3-okso-n-valeraattia (3).
s.p. 33-34°. IR (KBr) 1740 ja 1705 cm“1 . NMR (CDC13) S 10 1,20(3H,t,H=7,0Hz), 2,65(2H,q,J=7,0Hz), 3,60(2H,s), 5,28(2H,s), 7,45(2H,d,J=9,5Hz), ja 8,18(2H,d,J=9,5Hz). Liuokseen, jossa oli 55,5 g (0,22M) yhdistettä _3 500 ml:ssa CH_CN:ää lisättiin
O
ensin 0°C:ssa 45 g (0,44M) TEA:ta ja sen jälkeen 50 g (0,22M) p-karboksibentseenisulfonyyliatsidia. Jäähaude poistettiin 15 ja seoksen annettiin sekoittua 90 minuuttia. Sakka suodatettiin, pestiin CH^CNtllä ja suodos väkevöitiin noin 100 ml:aan ja laimennettiin 800 ml:11a EtOAcia. Orgaaninen liuos pestiin vesipitoisella NaHC03:lla, suolattiin ja kuivattiin (MgSO^). Kuivuneet liuottimet haihdutettiin, jolloin saatiin 55 g (90% 20 saanto) yhdistettä £ kellertävinä kiteinä, s.p. 96-97°. IR (KBr) V 2120 ja 1710 cm“1. NMR (CDC13) 6 1,20(3H,t,J=7,0Hz), 2,85(2H,q,J=7,0Hz), 5,40(2H,s), 7,50 (2H,d,J=8,0Hz), ja 8,15 (2H,d,J=8,0Hz).
25 OSi
---» \^\^C02PNB
30 N2 N2 4 5 35 155 78094 B. 1-p-nitrobentsyylioksikarbonyyli-1-diatso-2-t-butyylidimetyylisilyylioksi-2-buten (5).
Jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, jossa oli 54 g (0,2M) yhdistettä A 400 ml:ssa Cl^C^za, lisättiin 41,4 g (0,4M) TEA: 5 ta ja sen jälkeen 56 g (0,21M) tertbutyylidimetyylisilyyliklo-ridia 30 mlsssa CH2Cl25ta 40 minuutin ajan. Liuosta sekoitettiin 120 minuuttia, sitten se pestiin jäävedellä. CHjC^ kuivattiin (MgSO^), suodatettiin ja haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin 68 g (89% saanto) yhdistettä 5 keltaisena kiin-10 teänä aineena. s.p. 54-55°. IR (KBr) γ 2080 ja 1695 cm . Yhdisteen i> NMR osoitti, että yhdiste i> saatiin E/Z-seoksena olefiinin asemassa suhteessa 9:1. NMR (CDCl^pääisomeeri) ό 0,15(6H,s), 0,90(9H,s), 1,58(3H,d,J=7,OHz), 5,15(2H,s), 7,30-(2H,d,J=9,0Hz) ja 8,0(2H,d,J=9,0Hz).
15 I Ö5i + °|S|i+ OSi+ ^ CH, N.
/ ^y“2PSB -> 6 5 25 C. 4 ^3-1-metyyli-3-diatso-3-p-nitrobentsyylioksikar- bonyyli-2-okso-propyyli)-3 -/Ί-(R)-t-butyylidimetyylisilyy- lioksietyy147-asetidin-2-oni.
Suspendoituun liuokseen, jossa oli 12,5 g (0,1M) vedetöntä ZnCl2:a 700 ml:ssa CH2Cl2:a, lisättiin 60,4 g (0,21M) yhdis-tettä £ ja sekoitettiin 15 minuuttia 23°C:ssa ja jäähdytettiin sitten 0°C:een. Liuos, jossa oli 106 g (0,27M) yhdistettä J5 200 ml:ssa C^C^sa, lisättiin tipoittain yllä olevaan reaktio-liuokseen 90 minuutin aikana, sitten sekoitettiin 120 minuuttia ilman jäähdytysvaippaa. Reaktioseos pestiin vesipitoisella 35 NaHC03:lla (4x150 ml), vedellä, suolaliuoksella ja kuivattiin (MgSO^). Haihduttamalla kuivatut liuottimet saatiin tummaa 156 7 8 0 9 4 öljyä, joka puhdistettiin SiC>2-kolonnissa; kolonnin eluointi suoritettiin EtOAc-CH2Cl2 : Ha (1:9), jolloin saatiin 51,5 g (54%) yhdistettä J. valkoisena kidemäisenä aineena. s.p. 112 — 114°C. IR (KBr)Y 2130, 1760 ja 1720 cm"1. Yhdisteen 7 360 5 MHz:n nmr osoitti, että yhdiste 7 saatiin seoksena 1-metyylin asemassa suhteessa 2:1. NMR (CDClg) <£ 0,3-0,6 (6H, 2s) , 0,8Z (9H,2s), 1,05-1,15(6H,m), 2,68(0,66H,q,J=6,6 ja 2,0Hz), 2,88 (0,34,q,J=6,6 ja 2,0Hz) 3,57(1H,m), 3,84 (lH,m), 4,09(1H,m), 517(2H,kahdet), 5,84(0,66H,s), 5,95(0,34H,s), 7,52(2H,d,J=8,5 10 Hz) ja 8,23(2H,d,J=8,5Hz).
» ^ jo.
✓“«· Πη Ϊ C02PNB
20 D. 4/3 -(1-metyyli-3-diatso-3-p-nitrobentsyylioksi-karbonyyli-2-okso-propyyli)-3 c* -/1 -(R)-hydroksietyylj7-atsetidin-2-oni (8).
Liuokseen, jossa oli 30 g (59,5 mmol) yhdistettä 7 400 ml:ssa MeOH:a, lisättiin 23°C:ssa 150 ml 1N-HCl:a ja sekoitettiin 18 tuntia. Reaktioliuos väkevöitiin noin 200 ml:aan ja uutettiin EtOAc:lla (3 x 200 ml). Yhdistetty EtOAc pestiin vedellä, vesipitoisella NaHCO^:11a ja suolattiin. Haihduttamalla kuivatetut (MgSO.) liuottimet saatiin 22,3 g (96%) yhdis-tettä (3 valkoisena kidemäisenä aineena. s.p. 147-148°C. IR (KBr)-'f 3400, 2135 ja 1750 cm”1. Yhdisteen 8 360 MHz :n nmr osoitti, että yhdiste j3 saatiin seoksena 4-metyylin asemassa suhteessa 2:1. NMR (DMSO-d) 1,07-1,10(6H,m), 2,75(0,66H,q, J=6,6 ja 2,0Hz), 2,85(0,34H,J=6,6 ja 2,0Hz), 3,55-3,90(3H,m), 35 5, 25(2H,s), 7,70(2H,d,J=9,0Hz), 8, 05(0,66H,s) , 8,10(0,34H,s) ja 8,27(2H,d,J=9,0Hz).
li 157 78094
C02PNB
~ As 10 E. p-nitrobentsyyli-6 cΛ ~/ϊ-(R)-hydroksietyyli7-4- metyyli-3/7-diokso-1-atsabisyklo(3.2.07heptaani-2-karboksy-laatti (9).
Liuosta, jossa oli 14,0 g (35,86 mmol) yhdistettä 8 ja 70 mg rodium(II)oktanataattia etyyliasetaatissa, kuumennet-15 tiin palautusjäähdytyksellä 20 minuutin ajan typen läsnäollessa. Seos haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin yhdiste 9. IRlCHCl^Jv*· 3400 ja 1750 cm-*. Yhdisteen 5) 360 MHz:n nmr osoitti, että yhdiste 9 saatiin seoksena 4-metyylin asemassa suhteessa 2:1. Overhauser-ydinvaikutuksia (NOE) käytettiin 20 apuna määriteltäessä 4-metyylin konfiguraatiota. Kun pääiso-meerin H,.:ta säteilytettiin, havaittiin arviolta 7% enemmän 4-metyyli-protonien signaaleja, mikä osoittaa H^:n ja 4T-metyy-lin cis-yhteyden. Toisaalta, kun sivuisomeerin H^:ta säteilytettiin, mitään signaalien voimistumista 4-metyylille ei ha-25 vaittu, mikä osoittaa sivuisomeerin H,.:n ja 4-metyylin trans-yhteyden.
NMR (CDClj) pääisomeerille ό 1,24(3H,d,J=7,35Hz), 1,40(3H,d, J=6,3Hz), 2,40(1H,m), 3,24(1H,q,J=6,6 ja 7,2Hz), 3,67(1H,q, J=8,0 ja 2,2Hz), 4,18(lH,m), 4,82(1H,s), 5,24(1H,d,J=6,3Hz), 30 6,l8(1H,d,J-6,3Hz), 7,60(1H,d,J=8,5Hz) ja 8,22(1H,d,J=8,5H).
NMR (CDCl^) sivuisomeerille S 1,0(3H,d,H=7,35Hz), 1,40(3H,d, J=6,3Hz), 2,83(1H,m), 3,25(1H,q,J=6,6 ja 1,50Hz), 4,14(1H,q, J=7,36 ja 1,50Hz), 4,67(1H,s), 5,24(1H,d,J=6,3Hz), 6,18(1H,d, J=6,3Hz) ja 7,60(lH,d,J=8,5Hz) ja 8,22(1H,d,J=8,5Hz).
35 158 78094 5 0ίΧτ^ } J-Iy^-P(o0^
cb2PNB C02PNB
^ 10, 10 F. p-Nitrobentsyyli-3-difenoksifosfinyyli-6 -/1-(R)- hydroksietyy 117-4 /3 -metyyli-7-okso-1 -atsabisyklo (3.2.0) hept- 2-eeni-2-karboksylaatti (10).
Jäähdytettyyn (0°C) liuokseen, jossa oli 20,0 g (55,2 mmol) keto-välituotetta 9 150 ml:ssa CH,CN:a, lisättiin 7,18 g 15 6 (55 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia ja sen jälkeen 14,85 g (55 mmol) difenyyliklorofosfaattia 20 mlsssa CH^CNsa viiden minuutin ajan. Syntynyttä liuosta sekoitettiin 60 minuuttia 0°C:ssa, sitten se laimennettiin 600 mlslla EtOAc:a, pestiin jääkylmällä 10-%:isella H^PO^illa ja suolaliuoksella. Haih-20 duttamalla kuivatut (MgSO^) liuottimet saatiin saakea öljy, joka puhdistettiin Si02-kolonnissa; kolonni eluoitiin liuoksella, jossa oli 10%-EtOAc:a Ci^C^sssa, jolloin saatiin 3,7 g (11,5 %) fosfonaattia valkoisessa muodossa. IR (CHCl^) Y3400, 2790 ja 1720 cm-1.
25 NMR (CDC13) «f 1,2 0 (3H, d, J=7,2IIz) , 1 , 38 (3H, d, H=7,3Hz) , 3,35(111, J=6,7 ja 2,0Hz) , 3,50(111,m), 4,2-4,25 (2H ,m) , 5,20 (1H,d, J=1 0, 5Hz) , 5,37(1H,d,J=10,5Hz) , 7,1 -7,4 (1 OH,m) , 7,56 (1II,d,J=9,OHz) ja 8,10(1H,d,J=9,0Hz). NOE:ta käytettiin yhdisteen H) 4-me- tyylin konfiguraation määrittelemiseksi. Kun H^sta säteily- 30 s tettiin, mitään signaalien voimistumista 4-metyylille ei havaittu, mikä osoittaa H^:n ja 4-metyylin trans-konfikuraa-tion.
159 78094 0Η /Ν*Λ ^'r-Λ s *S^Ö .
J3>O-P(O0)2 ->
5 0 COjPNB
COjPNB
10 11 10 G. p-Nitrobentsyyli-3-/pyridiini-2-yyli-metaanitio7-6 o< /1 -(R)-hydroksietyyli7-4 -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo- (3.2.0) hept-2-eenl-2-karboksylaatti (11).
Jäähdytettyyn (-15°C) liuokseen, jossa oli 1,2 g (2 mmol) fos-1^ fonaattia J_0 10 ml:ssa CII^CNsa, lisättiin 390 mg (3 mmol) di-isopropyylietyyliamiinia ja sen jälkeen 370 mg (3 mmol) 2-merkaptometyylipyridiiniä typen läsnäollessa. Reaktioseoksen annettiin sekoitettua 60 minuuttia -15°C:ssa, sitten vielä 60 min. 0°C:ssa. Reaktioseos laimennettiin EtOAcrlla, pestiin 20 jäävedellä, suolattiin ja kuivattiin (MgSO^). Liuottimet haihdutettiin tyhjössä, jolloin saatiin keltaista öljyä, joka puhdistettiin SiC^-kolonnissa; kolonni eluoitiin liuoksella, jossa oli 20%-EtOAc:a Ct^C^issa, jolloin saatiin 375 mg (40% saanto) yhdistettä _1_1_ valkoisena amorfisena vaahtona. IR (KBr) v*" 3400, 25 1775 ja 1710 cm"1. NMR (CDClg) S 2,14(3H,d, J=6,7Hz), 2,19(3H,- d,J=6,7Hz), 3,14(1H,q,J=6,2 ja 2,0Hz), 3,40 (1 H,m),4,0(1 H,d,-J=7,6Hz), 4,12(lH,d,J*7,6Hz), 4,18(1 H,q,J=6,7 ja 2,0Hz), 4,25-(1H,m), 5,25(1H,d,J=11,3Hz), 5, 40(1 H,d,J=11,3Hz), 7,15-8,2- (4H,m).
30 160 78094
OH
5 Λ^^Τ3 f CH3
o —* 'oV'O
do.PNB S [ / C02 CH3® 10 H. 3-/2-(N-Metyylipyridlnium)metaanitio7-6 c*-/1-(R)-hydroksietyyli7~4 /3 -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo (3.2.0) hept-2-eeni-2-karboksylaatti (12).
15
Liuokseen, jossa oli 1,0 g (2 mmol) yhdistettä 10 mlrssa CH2Cl2:a, lisättiin 450 mg (3,3 mmol) metyylitrifluori-metaanisulfonaattia ja sekoitettiin 23°C:ssa 90 minuuttia. Haihduttamalla CH2C12 tyhjössä saatiin karvenarisoitu pyri-20 diini vaahtona, joka hydraattiin välittömästi ilman myöhempiä puhdistuksia. Raaka pyridiniumsuola liuotettiin TMF-eetteri-PH 7-puskuriliuokseen (1:1:1, 100 ml kutakin) ja sen jälkeen lisättiin 600 mg 10-%: ista palladoitua hiiltä. Seosta hydrattiin 240 kPa: ssa parisekoittimilla 45 min ajan. Seos suodatettiin 25 piimasuodattimen läpi, ja katalyytti pestiin vedellä (2x10 ml). Yhdistetyt suodokset ja pesuvedet uutettiin eetterillä (2 x 100 ml), ja lyofilisoimalla saatiin keltaista jauhetta, joka puhdistettiin C^g BONDPAK -käänteisfaasikolonnillä (10 g) , eluoi-tiin liuoksella, jossa oli 5%-CH^CN:a vedessä, 55 kPa:n pai-30 neessa. Jokainen 15 ml:n jae analysoitiin korkeapaineliuos-kromatografiällä, ja jakeet, joilla oli ultraviolettiabsorp-tiota arvolla \ max 300 nm, otettiin talteen ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 58 mg (11% saanto) otsikon tuotetta haalean keltaisena jauheena. IR (KBr) 'v*' 3400, 1750 ja 1590 cm \ 35 %max(H20) 292 nm ( £ 7081 ). NMR (D20) 6 1 ,1 3 (3H,d, J=6,5Hz) , 1,23(3H,d,J = 6,5Hz), 3,18(1H,m), 3,45(1 H,q,J = 6,0 ja 2,1Hz), 4,0-4,4(4H,m), 4,65(3H,s), 7,79(2H,m), 8,30(1H,m) ja 8,60(1H,m).
161 78094
Esimerkki 28 3-/2-(1,4-Dimetyylipyridinium)metaanltlo7~6 (A -/1-1 (R)~ hydroksietyyli7~4 fi> -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo (3.2.0) hept- 2-eeni-2-karboksylaatin valmistus.
5 il OB C=3 1) BS '/V|1 OB CH, f 10 ]χ^-°-?<οι9,2 a ]x>s ^4 0 COjPHB -> ° C0j® 3) P«VH2 10 13 15 ^ 3-f2-(1,4-Dlmetyylipyridinium)metaanltio7-6 <X. -/l-(R)-20 hydroksietyyli7-4 /3 -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo (3.2.0) hept- 2-eeni-2-karboksylaatti (13).
Tämä yhdiste saatiin keltaisena jauheena 17 %:n saannolla yhdisteestä 10 samalla tavoin kuin on esitetty esimerkissä 27. IR Y 3400, 1755 ja 1600 cm-1. UV Λ max (H20) 300 nm 25 ( £7600). NMR (D20) £ 1,20(3H,d,J=6,7Hz), 1,28(3H,d,J=6,7Hz), 2,60(3H,s), 3,4-3,5(2H,m), 4,2-4,4(4H,m), 4,52(3H,s), 7,82(1H, t,J=6,5 ja 4,2Hz), 8,32(1H,d,J=6,5Hz) ja 8,60(1H,6,J=4,2Hz).
Esimerkki 29 30 3-/4- (1-Metyylipyrldinium)metaanitio7-6o(-/1- (R) -hydrok-sietyyli7~4 fb -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo(3.2.0)hept-2-eeni- 2-karboksylaatin valmistus.
35 78094 162 1) BS ΛΌ» α OH CH- 2) CF3SO3CH, 1 jr -. - "T 31 Pd/H2 co2®
COjPHB
10 10^ 14 3-/~4-(1-metyylipyridinium)metaanitio7-6 cX -/1 - (R)-hyd-roksietyyljJ-4 /3 -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo (3.2.0) hept- 15 2-eeni-2-karboksylaatti (14).
Tämä yhdiste saatiin keltaisena jauheena 15 %:n saannolla yhdisteestä H) samalla tavoin kuin on esitetty esimerkissä 27. IR (KBr) Y3410, 1750 ja 1650 cm"1. UV ^(H20) 293 nm ( £7295). NMR (D_0) 6 1,15(3H,d,J=6,5Hz), 1,20(3H,d,J=6,5- ΟΛ ^
Hz) , 3,20( 1H,m), 3, 45 (1 H,q, J=6,0 ja 2,0Hz), 4,11 (1H,q, J = 8,0 ja 2,0Hz), 4,20(1H,m) ja 4,35(3H,s), 7,95(2H,d,J=5,2Hz) ja 8,72-(2H,d,J=5,2Hz).
Esimerkki 30 25 3-Z3-(1-metyylipyridinium)metaanitio7-6 <* -/1 - (R) -hyd-roksietyy!47-4 /3 -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo(3.2.0)hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus.
30 hsA^3 CH
OH CH3 2)CF3S03CH3
A Jl n V
-3) 0
° CO,PNB
35 2 15 rw 10 163 7 8 0 9 4 3-/3-(1-Metyyllpyridinium)metaanitio_7-6 oC /1-(R)~ hydroksietyyli7-4 /3 -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo (3.2.0) hept-2-eeni-2-karboksylaatti (15).
Tämä yhdiste saatiin keltaisena jauheena 27 %:n saan-5 nolla yhdisteestä lj) samalla tavoin kuin on esitetty esimerkissä 27. IR (KBr) V 3420, 1750 ja 1610 cm-1. UV Amax (H20) 295 nm ( £ 8750) NMR (D2<0) <£ 1 ,1 0 (3H,d, J=6,9Hz) , 1,25(3H,d,9Hz), 1,27(1H,m), 1,43(1H,q,J=6,2 ja 1,8Hz), 4,1-4,35(4H,m), 4,39-(3H,s), 8,0(1H,t,J=8,5 ja 6,2Hz), 8,45(1H,d,J=8,5Hz), 8,70- 10 (1H,d,J=6,2Hz) ja 8,82(1H,s).
Anal. Lasketut arvot C.| ‘ 2-^20: lie : C, 5190; H, 6,36; N, 7,12 Todetut arvot: C, 51,92; H, 5,71; N, 6,88.
^ ^ Esimerkki 31 3-/3-(1/2-Dimetyylipyridinium)metaanitio7-6 c* -/1- (R) -hydroksietyyl47~4 /3 -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo(3.2.0)hept- 2-eeni-2-karbosylkaatin valmistus.
20 1) HS^v^ « ffl3 2) CP,S03CH3 25 JL JL O V fr-x-V VT»/iä -3, Pa^ °
0 COjPKB
16 30 10 *"*- 35 164 7 8 0 9 4 3-/3- (1,2-Dimetyylipyridinium)metaanitiQ7-6 c* ~Z~1 - (R) -hydroksietyyli7-4 C> -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo (3.2.0)hept- 2-eeni-2-karboksylaatti (16).
Tämä yhdiste saatiin keltaisena jauheena 14 %:n saan-5 nolla yhdisteestä JU) samalla tavoin kuin on esitetty esimerkissä 27. IR (KBr) Y3410, 1750 ja 1600 cm"1. UV ^max (H20) 296 nm (£8500). NMR (D20) £ 1,12(3H,d,J=6,5Hz), 1,30(3H,d,J=6,5-Hz), 2,95(3H,s), 3,40(1H,m), 3,50(1H,q,J=6,2 ja 1,8Hz), 4,24-4,4(4H,m), 4,35(3H,s), 7,82(1H,t,J=8,5 ja 6,3Hz), 8,40(1H,d,J= 10 8,5Hz) ja 8,72(1H,d,J=6,3Hz).
Esimerkki 32 /3-(2,4-Dimetyyli-1,2,4-triatsolium)metaanitiQ7-6 c* -15 /"1- (R) -hydroksietyyliJ-^4 (2> -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo- (3.2.0)hept-2-eeni-2-karboksylaatin valmistus.
f3
20 ^y-Λ ,<? L
i-H^T°-p(0|i>2 21 =3^3=¾ nQ^^jj “a» -» 0 I® i, 3) pä/a2 2 10 25 ~ 17^ /~3- (2,4-Dimetyyli-1,2,4-triatsolium) metaanitio7-6 (Λ ~ /1 - (R) -hydroksietyyli_7-i7-4 fb -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo 30 (3,2.0) hept-2-eeni-2-karboksylaatti (17).
Tämä yhdiste saatiin keltaisena jauheena 9 %:n saannolla yhdisteestä _1() samalla tavoin kuin on esitetty esimerkissä 27. IR (KBr) /3420, 1756 ja 1605 cm-1. UV Λ max (H20) 291 nm ( £ 7850). NMR (D_0) S 1,15(3H,d,J=6,3Hz), 1,22(3H,d,J=6,3 35 2 HZ), 3,35(1H,m), 3,48(1H,q,J=6,0 ja 1,8Hz), 3,90(3H,s) ,4,05-(3H,s), 4,2-4,4(4H,m) ja 8,80(1H,s). 1 165 78094
Esimerkki 33 3-/2- (1,3-Dimetyylimldatsoliummetaanitio7-6 -[1 — (R) — hydroksietyyll7r74 r"3 -metyyli-7-okso-1 -atsabisyklo (3.2.0) hept-5 2-eeni-2-karboksylaatin valmistus T3 10 0H w ® jl ® 21 w·
Cl I X o > A rL
C02PNB--> 00^ “3 3) Pd/Hj 15 10 18 3-/2-(1,3-Dimetyylimidatsoliummetaanitlo) -6 c/ -/i-(R)-hydroksietyy117-4 ^3 -metyyli-7-okso-1-atsabisyklo (3.2.0) hept- 2-eeni-2-karboksulaatti (18).
Tämä yhdiste saatiin keltaisena jauheena 32 %:n saannolla yhdisteestä 1J) samalla tavoin kuin on esitetty esimerkissä 27. IR (KBr)y,3400, 1758 ja 1600 cm”*. UV Ά max (H2O) 294 nm ( E 7194). NMR <D20) <S 1,10(3H,d,J=6,3Hz), 1,25(3H,d,J=6,3 Hz), 3,30(lH,m), 3,42(1H,1,J=6,0 ja 2,2Hz), 3,85(6H,s), 4,2-4,6(4H,m) ja 7,40(2H,s) 166 78094
Esimerkki 34 (5R,6S)-6-(lR-hydroksietyyli)-4R-metyyli-3- [(3-me-tyyli-1,2,3-tiadiatsolium-4-yyli)metyylitio]-7-okso-l-atsa-bisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (BMY-26659)_ 5 OH ς
fvN
i-N | + 01- CH, to2 3 10 (5R,6S)-paranitrobentsyyli-6-(lR-hydroksietyyli)-4R-metyyli-3-|(1,2,3-tiatsol-4-yyli)metyylitio|-7-okso-l-atsabisyklo|3.2.0|hept-2-eeni-2-karboksylaatti_ HO **3 1 fj 15 7- o —[--λ.
oJT>-o?,o0,2 -► Λ"'/'5 <3
I CO-PNB X V
co2pnb 2 (5R,6S)-paranitrobentsyyli-6-(lR-hydroksietyyli)-3-20 (difenyylifosfono)-4R-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0]-hept-2-eeni-2-karboksylaatin (3 mmol) kylmää liuosta (5 °C) asetonitriilissä (12 ml) käsiteltiin 4 merkaptometyyli-1,2,3-tiadiatsolilla (528 mg, 4 mmol) ja di-isopropyylietyyliamii-nilla (426 mg, 3,3 mmol, 0,58 ml). Kun seosta oli sekoitettu 25 1 tunti, liuos laimennettiin etyyliasetaatilla (35 ml) ja pestiin kahdesti kylmällä vedellä. Orgaaninen liuos kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin ja raakatuote ajettiin ultra-puhtaan Si02-kerroksen (40 g) läpi. Eluointi suoritettiin di-etyylieetterillä (10 x 20 ml) ja sen jälkeen etyyliasetaatilla 30 (10 x 20 ml). Kun asianomaiset fraktiot haihdutettiin, saatiin 1,18 g (82,5 %) vaaleankeltaista vaahtoa. IR (CI^CI^) V : 3600 (-OH), 1775 (β-laktaami), 1712 cm ^ (esteri].
ITlclX
h-NMR (CDC1,) δ : 8,45 (1H, s, Ar-H), 8,21 (2H, d, Hm aro-J max maattinen), 7,63 (2H, d, Ho aromaattinen), 5,34 (2H, ABq, 35 H-bentsyyli), 4,54 (2H, ABq, -SCH2-), 4,4-4,0 (2H, m, H-l', H-5), 3,71 (1H, m, H-l), 3,28 (1H, dd, J5_g = 2,5, Jlt_g = 6,7 Hz, H-6), 1,75 (1H, leveä s, OH), 1,35 (3H, d, J1._2· = 6,1 Hz, H-2' ) , 1,30 (3H, d, J1_CH3 = Hz (1-CH.j).
5 167 78094 (5R, 6S)-6-(lR-hydroksietyyli)-4R-metyyli-3- £( 3-me-tyyli-1,2,3-tiadiatsolium-4-yyli)metyylitioJ-7-okso-l-atsa-bisykloCs. 2. Oj hept-2-eeni-2-karboksylaatti_
Hp CH3 ho ch3 ho ch3 ^ λ—0/CH3 /H3 co2pnb C02pnb S toP s 10 (5R,6S)-paranitrobentsyyli-6-(lR-hydroksietyyli) -4R-metyyli-3- Q( 1,2,3-tiadiatsol-4-yyliJmetyylitio}-7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0jhept-2-eeni-2-karboksylaatin (2,25 g, 4,72 15 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa (14 ml) ja dietyylieetterissä (9,5 ml) lisättiin tipoittain huoneenlämmössä metyylitrifluo-rimetaanisulfonaattia (775 mg, 4,72 mmol). Liuos sameni nopeasti ja saostui öljy. Seosta sekoitettiin 2 tuntia, minkä jälkeen emäliuos dekantoitiin pois ja öljyä trituroitiin 20 dietyylieetterillä, jolloin saatiin keltainen jauhe (2,08 g, 68,8 %). Kvaternisoitu karbapeneemi (1,0 g, 1,56 mmol) liuotettiin THF:n (25 ml), dietyylieetterin (25 ml) ja fosfaattipuskurin (0,2 M, pH 7, 16 ml) seokseen ja sitä hydrattiin 75 minuuttia 10-%:isen Pd.C:n (1,0 g) läsnäollessa 310 kPa:n 25 paineessa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäissä, suodatettiin ja suodos uutettiin kahdesti dietyylieetterillä. Vesipitoinen faasi kromatografoitiin käänteisfaasi-Si02:lla, jolloin eluoitiin vedellä ja sitten 5-prosenttisella CH^CNtn ja veden seoksella. Edellä esitetty hydraus toistettiin sa-30 moissa olosuhteissa ja samassa mitassa. Molemmat erät yhdistettiin ja tuote kromatografoitiin uudelleen käänteisfaasi-Si02:lla. Eluointiin käytettiin HjO (175 ml) ja 5 % CH^CN H20:ssa. Asianomaiset fraktiot yhdistettiin ja lyofilisoitiin, jolloin saatiin 164 mg (14,8 %) karbapeneemiä. IR (nujol)
35 V : 1750 (β-laktaami), 1590 cm ^ (karboksylaatti).^HMR
(D20) 6: 4,64 (3H, s, N -CH^), 4,50 (2H, ABq, -S-CH2~), 4,29-4,11 (2H, m, H-l' , H-5), 3,48 (1H, dd, J5_6 = 2,7, = 168 7 8 0 9 4 5,8 Hz, H-6), 3,35 (1H, m, H-l), 1,29 (3H, d, = 6>3
Hz, H-2' ) , 1,20 (3H, d, J1_CH3 = 7,1 Hz, 1-CH3); UV H20: 294 (7764).
Esimerkki 35 5 (5R,6S)-6-(lR-hydroksietyyli)-4R-metyyli-3-[(1,3- dimetyyli-1,2,3-triatsolium-4-yyli)metyylitio]-7-okso-l-at-sabisyklo[3.2.0]hept-2-eeni-2-karboksylaatti (BMY-26873) CH3 3 z CH3 15 (5R,6S)-paranitrobentsyyli-6-(lR-hydroksietyyli)-4R-metyyli-3- [(1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)metyylitioJ- 7-okso-l-atsabisyklo [3.2.0Qhept-2-eeni-2-karboksylaatin (1,1 g, 2,32 mmol) liuokseen CH2Cl2:ssa (6 ml) ja dietyylieetterissä (5 **»f) 20 lisättiin tipoittain huoneenlämmössä metyylitrifluorimetaa-nisulfonaattia (419 mg, 2,55 mmol, 0,29 ml). Öljy erottui välittömästi. Kun seosta oli sekoitettu tunti, emäliuos de-kantoitiin ja öljyä trituroitiin dietyylieetterillä, jolloin saatiin lievästi kellertävä jauhe; saanto 1,31 g (88,6 %).
25 Kvaternisoitu yhdiste (1,02 g, 1,6 mmol) liuotettiin THF:n (25 ml), dietyylieetterin (25 ml) ja fosfaattipuskurin (1,2M, pH 7,0, 16 ml) seokseen ja sitä hydrattiin 60 minuuttia 10-%:isen Pd-C:n (1,0 g) läsnäollessa 276 kPa:n paineessa. Sen jälkeen reaktioseos jäähdytettiin jäissä, suodatettiin ja 30 suodos uutettiin dietyylieetterillä (2 x 20 ml). Vesipitoinen liuos kromatografoitiin käänteisfaasi-Si02 :11a (20 g); eluointiin käytettiin kylmää (5 °C) vettä (200 ml) ja 5 % CH^CN H20:ssa (100 ml). Asianomaiset fraktiot yhdistettiin ja lyofilisoitiin. Saanto 320 mg (56,9 %). IR (nujol)v : 1 1 rnäx r 35 1751 (β-laktaami), 1600 cm (karboksylaatti). «MR (DMSOd ) 8,90 (1H, s, Ar-H), 4,55-3,75 [4H, kompleksinen ryhmä, H-l', H-5, -S-CH2), 4,27 (6H, s, NCH3)2], 3,2-2,8 (2H, m, H-l, i 169 78094 H-6), 1,14 (3H, d, J1(_2, = 6,2, H-2’), 0,96 (3H, d, J1_CH3= 6,9, l-CH-J. UV Λ pH 7,4: 296 πιμ (7809).
J max (5R,6S)-paranitrobentsyyli-6-(lR-hydroksietyyli)-4R-metyyli)-3- £( 1-metyyli-l,2,3-triatsol-4-yyli)metyylitio]-5 7-okso-l-atsabisyklo [3.2.o]hept-2-eeni-2-karboksylaatti_ HO CH3 HQ jH3
10 ... cOpPNe Y
C02PW 2 }μ3 (5R,6S)-paranitrobentsyyli-6-(lR-hydroksietyyli)-3-(difenyylifosfono)-4R-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo[3.2.0^-15 hept-2-eeni-2-karboksylaatin (4,0 mmol) kylmään (5 °C) liuokseen asetonitriilissä (20 ml) lisättiin 4-merkaptometyyli-l-metyyli-1,2,3-triatsolia (735 mg, 5,7 mmol) ja di-isopropyy-lietyyliamiinia (646 mg, 5 mmol, 0,87 ml). Kun reaktioseosta oli sekoitettu 5 °C:ssa 15 minuuttia ja huoneenlämmössä tun- 20 ti, se laimennettiin etyyliasetaatilla (75 ml), pestiin kylmällä vedellä, kuivattiin (MgSO^) ja haihdutettiin. Jäännöksenä saatu vaahto kromatografoitiin ultrapuhtaalla Sienillä (50 g); eluoitiin kylmällä (5 °C) etyyliasetaatilla (200 ml) ja sitten asetonitriilillä (200 ml). Asianomaiset frak- 2 5 ...
tiot yhdistettiin ja haihdutettiin, jolloin jäljelle jäi vaahtomainen kiinteä aine. Saanto 1,1 g (58,1 %).
IR (CH-C1-) V : 3605 (-OH), 1773 (β-laktaami), 1710 * (es-& max teri). hMR (CDCl^) S: 8,21 (2H, d. Hm aromaattinen), 7,63 (2H, d, Ho aromaattinen), 7,45 (1H, s, Ar-H), 5,34 (2H, ABq, •»n H-bentsyyli), 4,40-3,80 (2H, m, H-l’, H-5), 4,03 (2H, ABq, -SCH2-), 4,06 (3H, s, N-CH3), 3,76 (1H, m, H-l), 3,27 (1H, dd, J5_6 = 2,5, Jx,_g = 6,5 Hz, H-6), 1,34 (3H, d, J1._2.= 6,1, H-2 ’ ) , 1,29 (3H, d, = 7,1, 1"CH3).
78094 170
Esimerkki 36 (5R,6S-3-[(3,4-dimetyylitiatsolium-5-yyli)metyyli-tio]-6-(1'R-hydroksietyyli)-4R-metyyli-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.03hept-2-eeni-2-karboksylaatti (BMY-27 061)_ 5 Λ CF^O,CH, sK s CH3 [~irA_sCH2H( ^ -—> C“3 LTa"SCH2“C > 3y-n2 γ,n 2) pa· \ 2y_{! ° lo/V CHj ^^C02K 0 CO20 CH3 \ 10 (5R, 6S) -allyyli-6- (1'R-hydroksietyyli)-4R-metyyli-3-[(4-metyylitiatsol-5-yyli)metyylitio]-7-okso-l-atsabisyklo- [3.2.O]hept-2-eeni-2-karboksylaatin (1,15 g, 3,24 mmol) liuos kuivassa dikloorimetaanissa (25 ml) jäähdytettiin 0 °C:seen ja siihen lisättiin tipoittain (2 minuutin kuluessa) metyyli-trifluorimetaanisulfonaattia (0,53 g, 3,24 mmol). Seos pidettiin 40 minuuttia 0 °C:ssa, minkä jälkeen siihen lisättiin trifenyylifosfiinia (0,080 g) ja tetrakis(trifenyylifosfii-2Q ni)palladiumia (0,080 g) ja sen jälkeen kalium-2-etyylihek-sanoaatin 0,5-molaarinen liuos (6,7 ml, 3,35 mmol) etyyliasetaatissa. Kun seosta oli pidetty 0 °C:ssa 30 minuuttia, sen annettiin lämmetä 22 °C:seen ja lisää palladiumkompleksia ja trifenyylifosfiinia (0,080 g kumpaakin) lisättiin kolmesti 2<j 30 minuutin välein. Seosta pidettiin 3 tuntia 22 °C:ssa, minkä jälkeen tumma reaktioseos väkevöitiin alipaineessa ja jäännös jakouutettiin veteen (15 ml) ja eetteriin (15 ml). Orgaanista faasia uutettiin uudelleen vedellä (5 ml) ja yhdistetyt vesifaasit puhdistettiin käänteisfaasisilikageeli-30 pylväässä (2,5 x 12 cm), jolloin eluenttina käytettiin vettä ja sen jälkeen veden jaasetonitriilin (9:1) seosta. Toisen kromatografiän jälkeen otsikon yhdiste saatiin lyofilisoinnin jälkeen valkoisena jauheena: 0,248 g (21 %); [oc]D -9° (c 1,0, H20); HPLC-retentioaika: 4,0 minuuttia kolonnissa Merck 25 lichrosorb RP-18 4x250 mm, eluointi i^O-CH^CN 10 %, virtausnopeus 1 ml/min, UV-ilmaisin 294 nm:ssa; UV (H20, pH 7,4 fosfaattipuskuri) λ 258 (7160), 294 nm (8350); IR (KBr)V : c max ^ , max 1740 (laktaamin C=0), 1590 cm*” (karboksylaatin C=0); 1HMR (D20)5: 1,05 (3H, d, J=7,23, CH3~4), 1,11 (3H, d, J=6,33, 171 78094 CH^-l')» 2,33 (3H, s, tiatsolin CH^-4), 3,05-3,2 (1H, m, CH-4), 3,33 (1H, dd, Jh6>h5=2'82' Jh6/H1.=6,0, H-6), 3,92 (3H, s, tiatsoliumin CH3~3), 3,94 (1H, dd, JR^ Rg=2,82, JH5 Hi'=6,67' H-5) 4,07 (lH' m' H_1,)' 4'14 {2*' ASq, JAB= 5 15,9, Λ\>=52,3, SCH--3), 9,55 ppm (1H, s, tiatsolin H-2, Δ -4 vaihdettu deuteriumilla KHCO^seen). Yhdisteen 10 -molaa- risen liuoksella pH 7,4-fosfaattipuskurissa todettiin olevan 37 °C:ssa puoliintumisaika 19 tuntia.
Esimerkki 37 10 (5R,6S)-3-£(1,3-dimetyyli-imidatsolium-4-yyli)metyy- litio]-6-(lR-hydroksietyyli)-4R-metyyli-7-okso-l-atsabisyk- lo[3.2.Pj hept-2-eeni-2-karboksylaatti (BMY-27463)_ OH CH3 ch3 is L, (1,3-dimetyyli-imidatsoium-4-yyli)metaanitiolin trifluorimetaanisulfonaatti_ 20 ru CH3 i 3 C«3 25 (l-metyyli-imidatsol-5-yyli Jmetyylitioasetaatin (20,43 g, 0,12 ~mol) liuokseen asetonitriili-eetteri -seoksessa (1:2, 180 ml) lisättiin tipoittain (0,5 tunnissa) me-tyylitriflaattia (15,84 ml, 0,14 mol). Seosta sekoitettiin 23 °C:ssa typpikehässä tunti, minkä jälkeen se laimennettiin 30 eetterillä (500 ml). Neste dekantoitiin, jolloin jäljelle jäi punainen siirappi, joka pestiin kahdesti eetterillä (100 ml), minkä jälkeen siihen lisättiin vetykloridihappoa (200 ml, 6 N). Saatua vesipitoista liuosta kuumennettiin 65 °C:ssa 4 tuntia avoimessa happiatmosfäärissä ja haihdutettiin. Ve-35 tykloridihappojäännökset poistettiin tislaamalla yhdessä veden kanssa, jolloin jäljelle jäi keltainen siirappi; 32,4 g, 92 %. Osa siirapista puhdistettiin käänteisfaasikolonnissa käyttäen eluenttina vettä; IR (sekoittamaton) ν' : 2550 (SH) max 172 78094 cm-^; ^HMR (D20) δ: 3,83 (s, N-atomeihin liittyneet CH^:t), 3,85 (s, CH2S), 7,34 (s, imidatsoliumin H-5), 8,59 (s, imi-datsoliumin H-2). Analyysi yhdisteelle C7HnN2°3S2F3 ‘ ®»75H20: laskettu: C 27,49; H 4,12; N 9,16; S 20,97; 5 saatu: C 27,78; H 4,30; N 9,55; S 20,76.
(5R,6S)-3-[(1,3-dimetyyli-imidatsolium-4-yyli)metyylit ioQ -6- (lR-hydroksietyyli)-4R-metyyli-7-okso-l-atsabi-syklo Π.3.2.0jhept-2-eeni-2-karboksylaatti_ 10 oh CH3 1- (PhO)2POCl 2H JH3 ch3 A__-Jv 2' N£t(Hrv)2 . 10°* Pd/C . H.CAnAs/y\ H3C cry0 3- thiol Buffer, THF L-N |f
0*~ 4- N£t(iPr)2 ether δ J . ^ J
C00PNB CH3 15 (5R,6S)-paranitrobentsyyli-3,7-diokso-6-(lR-hydrok-sietyyli)-4R-metyyli-1-atsabisyklo[3.2.0]heptaani-2R-karbok-sylaatin (34,78 g, 0,096 mol) kylmään (-20 °C) liuokseen kuivassa asetonitriilissä (150 ml), joka pidettiin typpike-20 hässä, lisättiin difenyylikloorifosfaattia (20,73 ml, 0,10 mol), di-isopropyylietyyliamiinia (17,42 ml, 0,10 mol) 5 minuutin kuluessa ja 4-dimetyyliaminopyridiiniä (0,040 g).
Jäähdytyshaude korvattiin jäävesihauteella. Seosta sekoitettiin 0 °C:ssa tunnin ajan, jäähdytettiin -20 °C:seen ja sii-25 hen lisättiin peräkkäin (1,3-dimetyyli-imidatsolium-4-yyli)-metaanitiolin (32,4 g, 0,11 mol) liuos asetonitriilissä (130 ml) ja di-isopropyylietyyliamiinia (19,16 ml, 0,11 mol) sellaisella nopeudella, että lämpötila pysyi -15 °C:n ja -20 °C:n välillä (n. 10 minuuttia). Jäähdytyshaude korvattiin 30 jäävesihauteella. Seosta sekoitettiin 3 °C:ssa 1,5 tuntia, minkä jälkeen se laimennettiin vedellä (840 ml). Saatua seosta käsiteltiin Dowex 1x8 50 Cl :llä (200 ml) ja kaadettiin käänteisfaasipylvääseen (14x14 cm). Eluointiliuottimena käytettiin asetonitriilin (25 - 35 %) ja veden seosta. Puhdasta 35 karbapeneemiä sisältävät fraktiot ajettiin Dowex 1x8 50 Cl -kolonnin (4x58 cm) läpi nopeudella 25 ml/min. Kun vesipitoinen liuos lyofilisoitiin, saatiin keltainen kiinteä aine, 27,6 g (55 %); tämä solubilisoitiin puskuriliuokseen (KH2PO^- 173 78094
NaOH, 0,3-N, 615 ml, pH 7,0). Kun oli lisätty 10-%:ista palladium-hiili -katalysaattoria (20 g), tetrahydrofuraania (400 ml) ja eetteriä (600 ml), seos hydrattiin 23 °C:ssa 310 kPa:n paineessa 2 tuntia ja suodatettiin Celite-kerroksen 5 läpi. Orgaaninen faasi erotettiin ja sitä uutettiin vedellä (2 x 50 ml). Vesipitoinen faasi pestiin eetterillä (3x70 ml), saatettiin suurtyhjöön, jotta viimeisetkin orgaanisten liuottimien jäljet poistuivat, ja kaadettiin käänteisfaasiker-rokseen (14 x 13 cm). Eluoitiin asetonitriilin (0 - 4 %) ja 10 veden seoksella, jolloin saatiin asianomaisten fraktioiden lyofilisoinnin jälkeen vaaleankeltainen jauhe; 14,6 g, 78,8 %; IR (KBr) ^ :1750 (β-laktaamin C=0), 1590 (karboksylaatti)
1 η ITlclX
cm ; ^HMR (D20) <5: 1,18 (d, J*7,52 Hz, C-4:ään liittynyt CH3), 1,29 (d, J=6,35 Hz, CH3CHOH), 3,34 (m, H-4), 3,47 (dd, 15 J=2,75 Hz, J=6,04 Hz, H-6), 3,84 ja 3,87 (2s, N-atomeihin liittyneet CH^it), 7,36 (s, imidatsoliumin H-5), 8,64 (s, imidatsoliumin H-2); UV (puskuri, pH 7,0) λ : 298 (t 6932); 5-30 r max [oc]^ L -10,3° (c 0,34, H20), t1^2=22,2 h mitattuna 36,8 °C:ssa puskurissa pH 7,4 pitoisuutena 10 * M.

Claims (7)

78094 174
1. Menetelmä antibioottisesti aktiivista karbapeneemi-johdannaisten valmistamiseksi, joilla on kaava (I) 5 R15 0H H | JL \ CH-jCH---S-A-f N©-R5 I
10. I W - N- X N COOR2 jossa R5 on 1-3 hiiliatomia sisältävä alkyyli, karboksimetyyli 15 tai allyyli; n A on suora- tai sivuketjuinen C^-Cg-alkyleeni; R on vety, anioninen varaus tai tavallinen helposti poistettavissa n oleva karboksyylin suojaryhmä, edellyttäen, että kun R on vety tai suojaryhmä, läsnä on myös vastaioni;
20 R·^ on vety tai metyyli; ja _Q®_ 25 on ryhmän R^ kvaternisoima heteroaromaattinen ryhmä, joka on pyridinium-, tetrasolium-, imidatsolium-, triatsolium-, tiatsolium- tai tiadiatsoliumryhmä, ja joka voi olla subs-tituoitu 1-3 metyylillä, karboksimetyylillä tai bentsyylil-lä ja on liittynyt ryhmään A rengashiiliatomin välityksel-30 lä, tunnettu siitä, että a) yhdisteen, jolla on kaava (II) R15 OH H ö 1 I ^ S — A—(- N II
35 CH3CH--γ or N ^coor2' 175 78094 jossa ja A ovat edellä määritellyt ja O on hetero- aromaattinen radikaali, joka on pyridyyli, tetrasolyyli, imidatsolyyli, triatsolyyli, tiatsolyyli tai tiadiatsolyy-li ja joka voi olla substituoitu 1-3 metyylillä, karboksi-5 metyylillä tai bentsyylillä ja joka on liittynyt ryhmään A rengashiiliatomin välityksellä, ja R on tavallinen helposti poistettavissa oleva karboksyylin suojaryhmä, annetaan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa alkyloin-tiaineen kanssa, jolla on kaava 10 5 R5-X’ jossa R5 on edellä määritelty ja X' on tavallinen poistuva ryhmä kuten halogeeni, niin että kaavan II mukaisen yhdisteen substituentin 15 -O rengastyyppi kvaternisoituu ryhmällä R** ja muodostuu yhdis-20 te, jolla on kaava (I1) R15 ?H — A-^ S\i®-R5 Χ,Θ
25 CH3CH--γ | I· J N -^ 2 ' CT ^COOR^ jossa R^, R2' , A, ~0' R^ ja X' ovat edellä määritellyt; 30 ja haluttaessa vastaioni X' korvataan erilaisella vasta- ionilla ja haluttaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä 2 1 R , jolloin saadaan haluttu suojaamaton kaavan I mukainen yhdiste tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola, tai b) (1) yhdisteen, jolla on kaava (III) 176 7 8 0 9 4 R15 OH H S I ΟΗ3Ϊη--
5. I HI ^ N \ 2' CT COOR^ 1C, Λ I jossa RAJ ja R^ ovat edellä määritellyt, annetaan reagoi-10 da inertissä orgaanisessa liuottimessa reagenssin kanssa, joka pystyy liittämään tavallisen poistuvan ryhmän L kuten difenyylifosforyylioksiryhmän kaavan III mukaisen yhdisteen 2-asemaan, jolloin saadaan yhdiste, jolla on kaava (IV)
15 R15 OH H 8 I CH-iCH--Γ I (f IV J-N-V
20 O ^COOR2' O I jossa L ja R ovat edellä määritellyt; (2) saadun yhdisteen, jolla on kaava IV, annetaan reagoida inertissä orgaanisessa liuottimessa ja emäksen 25 läsnäollessa merkaptaanireagenssin kanssa, jonka kaava on hs-a- 30 jossa A ja ovat edellä määritellyt, ja saatu kaavan II mukainen yhdiste muutetaan edellä kohdassa a) kuvatulla tavalla halutuksi kaavan I mukaiseksi yhdisteeksi tai sen farmaseuttisesti hyväksyttäväksi suolaksi, tai c) yhdiste, jolla on kaava (IV) 177 7 8 0 9 4 0H H - 1 CH-aCH--7»-^
5 J
5 J—N-V 2. O' COORz
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että R^ on vety.
2 I 1 c jossa R , RAJ ja L ovat edellä määritellyt, saatetaan rea-10 goimaan tioliyhdisteen kanssa, jolla on kaava (VII) HS-A-^^yi®-R5 X® VII 15 jossa A ja O R^ ovat edellä määritellyt ja X® on vasta-anioni, inertissä liuottimessa ja emäksen läsnäollessa, karbapeneemituotteen muodostamiseksi, jolla on kaava (I1) 20 r15 CH3CH-- S— A—^M©-R5 X® J-N-2'
25 CT ^COOR* jossa R1^, R2 , A, ^^N®-R5 ja X® ovat edellä määritellyt ja haluttaessa poistetaan karboksyylin suojaryhmä R2' saadaan vastaava kaavan I mukainen yhdiste, josta suojaus on 30 poistettu tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä suola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että r1^ on /i-konfiguraatiossa oleva 35 metyyli. 178 78094
FI833417A 1982-09-28 1983-09-23 Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva karbapenemfoereningar. FI78094C (fi)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US42575582A 1982-09-28 1982-09-28
US42575582 1982-09-28
US53001183A 1983-09-09 1983-09-09
US53001183 1983-09-09

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI833417A0 FI833417A0 (fi) 1983-09-23
FI833417A7 FI833417A7 (fi) 1984-03-29
FI78094B FI78094B (fi) 1989-02-28
FI78094C true FI78094C (fi) 1989-06-12

Family

ID=27026797

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI833417A FI78094C (fi) 1982-09-28 1983-09-23 Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva karbapenemfoereningar.

Country Status (29)

Country Link
KR (1) KR890002228B1 (fi)
AR (1) AR241785A1 (fi)
AT (1) AT382621B (fi)
AU (1) AU575541B2 (fi)
CA (1) CA1269978A (fi)
CH (1) CH656130A5 (fi)
CS (1) CS247168B2 (fi)
DD (1) DD212255A5 (fi)
DE (1) DE3334937A1 (fi)
DK (1) DK442383A (fi)
ES (1) ES8503354A1 (fi)
FI (1) FI78094C (fi)
FR (1) FR2533568B1 (fi)
GB (1) GB2128187B (fi)
GR (1) GR78696B (fi)
HU (1) HU191066B (fi)
IE (1) IE55947B1 (fi)
IL (1) IL69824A (fi)
IT (1) IT1163944B (fi)
LU (1) LU85021A1 (fi)
NL (1) NL8303310A (fi)
NO (1) NO163284C (fi)
NZ (1) NZ205626A (fi)
OA (1) OA07548A (fi)
PT (1) PT77404B (fi)
SE (1) SE461734B (fi)
SU (1) SU1493108A3 (fi)
YU (1) YU43196B (fi)
ZW (1) ZW20783A1 (fi)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4683296A (en) * 1983-03-07 1987-07-28 Bristol-Myers Company Carbapenem intermediates
CA1273012A (en) * 1984-07-02 1990-08-21 Burton G. Christensen 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- of bicyclic 2-quarternary heteroarylalkylthio substituent
CA1273011A (en) * 1984-07-02 1990-08-21 Susan M. Schmitt Carbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent
US4725594A (en) * 1984-12-13 1988-02-16 Merck & Co., Inc. Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalxyl heteromethyl substituent
US4729993A (en) * 1984-12-13 1988-03-08 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent
US4680292A (en) * 1984-12-13 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent
US4665169A (en) * 1985-09-11 1987-05-12 Bristol-Myers Company Carbapenem antibiotics
US4880922A (en) * 1985-11-22 1989-11-14 Bristol-Myers Company Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2
NZ219892A (en) * 1986-04-15 1991-02-26 Merck & Co Inc N-amino quaternised heteroarylium carbapenem derivatives and pharmaceutical compositions thereof
DK168047B1 (da) * 1987-12-07 1994-01-24 Lederle Japan Ltd (1r,5s,6s)-2-substitueret thio-6-oe(r)-1-hydroxyethylaa-1-methyl-carbapenem-3-carboxylsyrederivater, fremgangsmaade til remstilling deraf, midler og praeparater indeholdende den krystallinske forbindelse samt dens anvendelse.
US6174877B1 (en) 1996-01-12 2001-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Carbapenem compound, their production and use

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0017992A1 (en) * 1979-04-19 1980-10-29 Merck & Co. Inc. 2-Substituted-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, processes for preparing them, antibiotic pharmaceutical compositions containing same and process for preparing intermediates
IE52147B1 (en) * 1980-03-27 1987-07-08 Merck & Co Inc 4-(3-carboxy-2-oxopropyl)-azetidin-2-ones and process for their preparation
EP0038869A1 (en) * 1980-04-30 1981-11-04 Merck & Co. Inc. Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation
PT73791B (en) * 1980-10-17 1983-10-14 Merck & Co Inc Process for preparing 2-carbamimidoyl-6-substituted-1- -carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids
GB2089340B (en) * 1980-10-25 1984-09-19 Beecham Group Ltd -lactam antibiotics their preparation and their use
US4552873A (en) * 1981-08-19 1985-11-12 Sankyo Company Limited Carbapenem compounds, and compositions containing them
EP0074599A1 (en) * 1981-09-09 1983-03-23 Takeda Chemical Industries, Ltd. 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use

Also Published As

Publication number Publication date
IL69824A (en) 1991-04-15
HU191066B (en) 1987-01-28
YU190683A (en) 1985-10-31
CH656130A5 (de) 1986-06-13
IT8323022A0 (it) 1983-09-27
ES525983A0 (es) 1985-02-16
GB2128187B (en) 1986-06-18
SE8305217L (sv) 1984-03-29
ZW20783A1 (en) 1984-11-28
SE461734B (sv) 1990-03-19
FR2533568B1 (fr) 1990-01-26
ES8503354A1 (es) 1985-02-16
DE3334937A1 (de) 1984-04-05
GB2128187A (en) 1984-04-26
DK442383A (da) 1984-03-29
IL69824A0 (en) 1983-12-30
NO163284C (no) 1990-05-02
DD212255A5 (de) 1984-08-08
IE832266L (en) 1984-03-28
AU1934283A (en) 1984-04-05
IE55947B1 (en) 1991-02-27
PT77404A (en) 1983-10-01
CA1269978A (en) 1990-06-05
AU575541B2 (en) 1988-08-04
NO833479L (no) 1984-03-29
NL8303310A (nl) 1984-04-16
ATA344983A (de) 1986-08-15
SE8305217D0 (sv) 1983-09-27
AR241785A1 (es) 1992-12-30
SU1493108A3 (ru) 1989-07-07
YU43196B (en) 1989-04-30
DK442383D0 (da) 1983-09-27
LU85021A1 (fr) 1984-04-24
KR840006249A (ko) 1984-11-22
FI78094B (fi) 1989-02-28
DE3334937C2 (fi) 1991-05-02
PT77404B (en) 1986-06-26
NO163284B (no) 1990-01-22
IT1163944B (it) 1987-04-08
OA07548A (fr) 1985-03-31
FR2533568A1 (fr) 1984-03-30
FI833417A7 (fi) 1984-03-29
GR78696B (fi) 1984-09-27
NZ205626A (en) 1986-12-05
AT382621B (de) 1987-03-25
GB8325744D0 (en) 1983-10-26
FI833417A0 (fi) 1983-09-23
KR890002228B1 (ko) 1989-06-24
CS247168B2 (en) 1986-12-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0272455B1 (en) 3-Pyrrolidinylthio-1-azabicyclo [3.2.0] hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
US5061804A (en) 3-pyrrolidinylthio-1-azabicyclo-(3.2.0)hept-2-ene-2-carboxylic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPH0215080A (ja) ３―ピロリジニルチオ―１―アザビシクロ［３．２．０］ヘプト―２―エン―２―カルボン酸化合物
FI78094C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva karbapenemfoereningar.
FI77036C (fi) Foerfarande foer framstaellning av antibiotiskt aktiva, med en kvaternaer kvaeveheterocyklisk ring substituerade 2-etyltiokarbapen-2-emderivat.
CA2028176A1 (en) Carbapenem compounds
KR880001069B1 (ko) 카르바페넴 유도체및 그의 제조방법
KR900002247B1 (ko) 카르바페넴 유도체의 제조방법 및 그 중간체
US5286721A (en) 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds
FI96311B (fi) Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisten 6-(1-hydroksietyyli)-3-(substituoitu tio)-7-okso-1-atsabisyklo/3.2.0/hept-2-eeni-2-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi
FI95257B (fi) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten C-3-ditioasetaalisubstituoitujen karbapeneemiyhdisteiden valmistamiseksi
WO1994005667A1 (en) Carbapenem derivatives and processes for preparing the same
JPH08134075A (ja) 新規なカルバペネム誘導体
US5177202A (en) 2-phenanthrenyl-carbapenems
EP0722447A1 (en) 3-pyrrolidinylthio-carbapenem derivatives and their antimicrobal activity
CS247195B2 (cs) Způsob výroby karbapenemderivátů
JPH0432830B2 (fi)
CA2045432A1 (en) 2-phenanthrenyl-carbapenem antibacterial agents
NO861667L (no) Fremgangsmaate til fremstilling av karbapenem-forbindelse.
JPH08259566A (ja) 二環式化合物およびその製造方法並びに該化合物を含有する医薬組成物

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS CO