KR840006249A - 카르바페넴 유도체의 제조방법 - Google Patents
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Abstract
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Description
본 내용은 요부공개 건이므로 전문내용을 수록하지 않았음
Claims (4)
- 하기 일반식(Ⅲ)의 중간체를 불활성 유기용매에서 중간체(Ⅲ)의 2-위치에 종래의 이탈기(leaving proup) L을 도입할 수 있는 시약과 반응시켜 하기 일반식(Ⅳ)의 중간체를 생성하고, 이것을 불활성유기용매에서 염기의 존재하에 하기 일반식(Ⅴ)의 메르캅탄시약과 반응시켜 하기 일반식(Ⅱ)의 중간체를 생성하고, 이것을 불활성 유기용매에서 일반식 R5-X'의 알킬화제와 반응시켜 일반식(Ⅱ)의치환체상의 질소를 R5기로 4급화(guarternization) 하여 하기 일반식(I')의 화합물을 생성하고, 필요하면 대이온(counter ion) X'를 다른 대이온으로 대체하고 필요하면 카르복실보호기 R2'를 제거하여 원하는 하기 일반식(I)의 화합물 또는 약리적으로 알맞은 이것의 염을 제조하는 방법.상기식중, R8은 수소이고, R1은 하기기로 구성된 것에서 선택되는데 즉, 수소, 치환되거나 비치환된, 탄소수 1-10인 알킬, 알케닐 및 알키닐; 시클로알킬환의 탄소수 3-6 및 알킬부분의 탄소수 1-6인 시클로알킬 및 시클로알킬 및; 페닐; 아릴 부분이 페닐이고 지방족부분이 탄소수 1-6인 아르알킬, 아르알케닐 및 아르알키닐; 헤테로시클릴부분의 이형원자가 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자로 부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴부분과 결합된 알킬부분의 탄소수 1-6인 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬; 여기서 상기 지칭된 라디칼에 관련된 치환체 또는 치환체류는 하기로 구성된 기로부터 독립적으로 선택되는데 즉, 탄소수가 1-6이고 아미노, 할로, 히드록시 또는 카르복실로 선택적으로 치환되는 알킬, 할로,여기서 상기 치환체와 관련되는 R3및 R4는 상호 독립적으로 하기의 것으로 부터 선택되는 데 즉, 수소; 탄소수 1-10인 알킬, 알케닐 및 알키닐; 시클로알킬환의 탄소수 3-6이고 알킬부분의 탄소수 1-6인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 및 알킬시클로아킬; 페닐; 아릴부분이 페닐이고 지방족부분이 탄소수 1-6인 아르알킬, 아르알케닐 및 아반알키닐; 헤테로시클릴부분의 이형원자가 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자로 부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴부분과 결합된 알킬부분이 탄소수 1-6인 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이거나 또는 R3및 R4는 적어도 하나가 질소와 결합되어 질소가 포함된 5 각 또는 6각 헤테로시클릴환을 형성하며, R9은 수소인 경우를 제외하고 R3와 동일하게 정의되며, 또는 여기서 R1및 R8은 공히 탄소수 2-10인 알킬리덴 또는 히드록시로 치환된 탄소수 2-10인 알킬리덴을 나타내며, R5는 하기의 치환되거나 비치환된 기로부터 선택되는데, 즉 탄소수 1-10인 알킬, 알케닐 및 알키닐; 시클로알킬환의 탄소수 3-6이고 알킬부분의 탄소수 1-6인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬; 페닐; 아릴부분이 페닐이고 지방족부분이 탄소수 1-6인 아르알킬, 아르알케닐 및 아르알키닐; 헤테로시클릴부분의 이형원자가 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자로 부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴 부분과 결합된 알킬부분의 탄소수 1-6인 헤테로아릴, 헤테로아르알킬; 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬인데, 여기서 상기 지칭된 R5라디칼은 하기로부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 선택적으로 치환되는데, 즉 탄소수가 1-6이고 아미노, 플루오르, 클로로, 카르복실, 히드록시 또는 카르바모일로 선택적으로 치환되는 알킬, -OR3, - CN 또는 1-3개의 플루오로, 클로로브로모, 탄소수 1-6인 알킬, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, CO2R3, -CONR3R4로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 R5는의 환상에 결합되어 혼합된 이형환 또는 이형방향족환을 형성하는데, 이것은 산소, 질소, 및 황 원자로 부터 선택된 이형원자를 추가로 포함할 수 있고 R15는 하기 구성된 것으로 부터 선택치는 데 즉, 수소, 치환된거나 비치환된 탄소수 1-10인 알킬, 알케닐 및 알키닐; 시클로알킬환의 탄소수 3-6이고 알킬부분의 탄소수 1-6인 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 알킬시클로알킬; 페닐아릴부분이 페닐이고 지방족부분인 탄소수 1-6인 아르알킬, 아르알케닐 및 아르알키닐; 헤테로시클릴환의 이형원자가 1-4개의 산소, 질소, 및 황원자로 부터 선택되고, 헤테로시클릴부분에 결합된 알킬부분이 탄소수 1-6인 헤테로아릴, 헤테로아르아킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬인데, 여기서 상기 지칭된 라디칼에 관련되는 치환제 또는 치환체류는 하기의 것으로 구성되는 것으로 부터 선택되는데, 즉 아미노, 모노-, 디-및 트리알킬아미노, 히드록실, 알콕실, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, 설파모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 및 카르복실인데, 여기서 상기 언급된 치환제의 알킬부분은 탄소수 1-6이며, A는 탄소수 1-6인 직쇄 또는 측쇄된 알킬렌이고, R2는 이것이 수소 또는 보호기일 때 수소이거나 음하전되거나 또는 공지된 용이하게 제거되는 카르복실 보호기로서, 또한 대이온(counter ion)이 존재하며,는 환중에 적어도 하나의 질소가 포함된 치환되거나 비치환된 단일, 이중 또는 다중환성 방향족 이형환라디칼인데, 환중의 탄소원자를 통해 A에 결합되며 R5기에 의해 4급화되는 환상의 질소를 갖으며, R2'는 공지된 용이하게 제거되는 카르복실 보호기이고, L은 공지된 이탈기이고,은 환중에 4급화 가능한 질소를 포함하는 단일, 이중 또는 다중환성 방향족 이형환 라디칼을 나타내는데, 이것은 환중의 탄소원자를 A에 결합되며, X'는 공지된 이탈기임.
- 제1항에 있어서, 4급화단계(quarternization step)가 카르복실보호기 R2'를 제거한후 수행되는 제조방법.
- 하기 일반식(Ⅱ)의 중간체를 불활성 유기용매중에서 R5-X'인 알킬화제와 반응시켜 일반식(Ⅱ)상의 치환제의 환중 질소를 R5기로 4급화하여 하기 일반식(I')의 화합물을 형성하고, 원한다면 대이온 X'를 다른 대이온으로 대체하고, 원하다면 카르복식 보호기 R2'를 제거하여 하기 일반식(I)의 화합물 또는 이것의 약리적으로 알맞은 염을 제조하는 방법.상기식중, R8은 수소이고, R1는 하기 기로 구성된 것에서 선택되는데 즉, 수소, 치환된거나 비치환된 탄소수 1-10인 알킬, 알케닐 및 알키닐; 시클로알킬환의 탄소수 3-6 및 알킬부분의 탄소수 1-6인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬 페닐; 아릴부분이 페닐이고 지방족부분이 탄소수 1-6인 아르알킬, 아르알케닐 및 아르알키닐 및 아르알키닐; 헤테로시클릴부분의 이형원자가 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자로 부터 선택되고, 상기 헤테로 시클릴부분과 결합된 알킬부분의 탄소수 1-6인 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬; 여기서 상기 지칭된 라디칼에 관련된 치환제 또는 치환체류는 하기로 구성된 기로부터 독립적으로 선택되는 데, 즉, 탄소수가 1-6이고 아미노, 할로, 히드록시 또는 카르복실로 선택적으로 치환되는 알킬, 할로, -OR3,-NR3R4,- 여기서 상기 치환제와 관련되는 R3및 R4는 상호 독립적으로 하기의 것으로 부터 선택되는 데 즉, 수소, 탄소수 1-10인 알킬, 알케닐 및 알키닐; 시클로알킬환의 탄소수 3-6이고 알킬부분의 탄소수 1-6인 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 알킬시클로아킬; 페닐; 아릴부분이 페닐이고 지방족부분이 탄소수 1-6인 아르알킬, 아르알케닐 및 아르알키닐; 헤테로시클릴부분의 이형원자가 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자로 부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴 부분과 결합된 알킬부분이 탄소수 1-6인 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬이거나 또는 R3및 R4는 적어도 하나가 질소와 결합되어 질소가 포함된 5각 또는 6각 헤테로시클릴환을 형성하며, R9은 수소인 경우를 제외하고 R3와 동일하게 정의되며, 또는 여기서 R1및 R8은 공히 탄소수 2-10인 알킬리덴 또는 히드록시로 치환된 탄소수 2-10인 알킬리덴을 나타내며, R5는 하기의 치환되거나 비치환된기로부터 선택되는데, 즉 탄소수 1-10인 알킬, 알케닐 및 알키닐, 시클로알킬환의 탄소수 3-6이고 알킬부분의 탄소수 1-6인 시클로알킬 및 시클로알킬알킬; 페닐; 아릴부분이 페닐이고 지방족부분이 탄소수 1-6인 아르알킬, 아르알케닐 및 아르알키닐; 헤테로시클릴부분의 이형원자가 1-4개의 산소, 질소 또는 황원자로 부터 선택되고, 상기 헤테로시클릴 부분과 결합된 알킬부분의 탄소수 1-6인 헤테로아릴, 헤테로아르알킬; 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴알킬인데, 여기서 상기 지칭된 R5라디칼은 하기로 부터 독립적으로 선택된 1-3개의 치환체로 선택적으로 치환되는데, 즉 탄소수가 1-6이고 아미노, 플루오르, 클로로, 카르복실, 히드록시 또는 카르바모일로 선택적으로 치환되는 알킬, -OR3, - CN 또는 1-3개의 플루오로, 클로로, 브로모, 탄소수 1-6인 알킬, -OR3, -NR3R4, -SO3R3, CO2R3, -CONR3R4로 선택적으로 치환된 페닐이거나, 또는 R5는의 환상에 결합되어 혼합된 이형환 또는 이형방향족환을 형성하는데, 이것은 산소, 질소, 및 황원자로 부터 선택된 이형원자를 추가로 포함할 수 있고 R15는 하기 구성된 것으로 부터 선택되는데 즉, 수소, 치환된거나 비치환된, 탄소수 1-10인 알킬, 알케닐 및 알키닐; 시클로알킬환의 탄소수 3-6이고 알킬부분의 탄소수 1-6인 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 알킬시클로알킬; 페닐; 아릴부분이 페닐이고 지방족부분이 탄소수 1-6인 아르알킬, 아르알케닐 및 아르알키닐; 헤테로시클릴환의 이형원자가 1-4개의 산소, 질소, 및 황 원자로 부터 선택되고, 헤테로시클릴부분에 결합된 알킬부분이 탄소수 1-6인 헤테로아릴, 헤테로아르아킬, 헤테로시클릴 및 헤테로 시클릴알킬인데, 여기서 상기 지칭된 라디칼에 관련되는 치환제 또는 치환체류는 하기의 것으로 구성되는 것으로 부터 선택되는데, 즉 아미노, 모노-, 디-및 트리알킬아미노, 히드록실, 알콕실, 메르캅토, 알킬티오, 페닐티오, 설파모일, 아미디노, 구아니디노, 니트로, 클로로, 브로모, 플루오로, 시아노 및 카르복실인데, 여기서 상기 언급된 치환제의 알킬부분은 탄소수 1-6이며, A는 탄소수 1-6인 직쇄 또는 측쇄된 알킬렌이고, R2는 이것이 수소 또는 보호기일 때, 수소이거나 음하전되거나 또는 공지된 용이하게 제거되는 카르복실 보호기로서, 또한 대이온(counter ion)이 존재하며,는 환중에 적어도 하나의 질소가 포함된 치환되거나 비치환된 단일, 이중 또는 아중환성 방향족 이형환 라디칼인 데, 환중의 탄소원자를 통해 A에 결합되며 R5기에 의해 4급화되는 환상의 질소를 갖으며, R2'는 공지된 용이하게 제거되는 카르복실 보호기이고,은 환중에 4급화 가능한 질소를 포함하는 단일, 이중 또는 다중환성 방향족 이형환 라디칼을 나타내는 데, 이것은 환중의 탄소원자를 A에 결합되며, X'는 공지된 이탈기임.
- 제3항에 있어서, 4급화단계가 카르복실보호기 R2'를 제거한 후 수행되는 제조방법.※ 참고사항 : 최초출원 내용에 의하여 공개하는 것임.
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