PT77404B - Process for preparing new carbapenem antibiotics - Google Patents

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PT77404B
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Description

Descrição dos conhecimentos anteriores:
Tem sido descrito, ne literatura, um grande número de derivídos ^-lactêmicos q^e contêm o núcleo cortarenérico
e que podem ser utilizados como agentes antibacterianos e/ou ini. bidores da p-lactamase.
Os compostos carbapenémicos inicialmente descritos eram produtos naturais como a tienamicina de íórmula
OH H
sce2ch2nh2
COOH
obtida mediante fermentação de "Streptomyces cattleya" (patente norte-americana Fo 3«9?O.3?7). A tienamicina é um antibiótico de largo espectro sxcepcionslmente potente que possui uma actividade considerável contra diversas especies de "Fseudomonas", microrganismos que têm sido reconhecidamente resistentes aos antibiótibióticos ^-lactâmicos.
Outros produtos naturais que contêm o núcleo carbapenémi co são os derivados de ácido olivânico como o antibiótico KM 13902 de fórmula
COOH
descrito no -atente norte-americana i1'2 4.113.356, c antibiótico
EK 17330 ds fórmula
descrito na patente norte-americana N2 4.102.304, o antibiótico KK 4550A de lómula
descrito na patente norte-americana Fe 9.264.735· Além dos pro dutos naturais, o composto desacetilado θ90Α^θ de fórmula
está descrito na patente norte-americana rp 4.264.734 como seri
do preparado mediante desacilaçao do coir.nosto ''-scetilado correi
pondente. Tem também sido sintetizados diversos derivados de
ácidos olivânicos existentes na natureza, cor ex. os compostos
de iórmula geral
na qual
rePresen^a um grupo carboxilo livre, salificsdo ou esterificsdo, n representa 0 ou 1 e Ro , ,,
5 2 representa um atomo
de hidrogénio, um grupo acilo ou um. grupo de fórmula geral na ^3 representa um ião de salificação ou
um grupo metilo ou etilo,
iescritos no pedido de patente europeia FQ 3335.
A patente norte-americana Γ5 4,235.922 (ver também o oe
dido de patente euroaeia re 2355) descreve o derivado de csrbap penem de fórmula
enquanto que o pedido de patente britânica 1.593.002 refere o isolamento do composto ie fórmula
ί
a partir de um caldo de fermentação de "Strertomyces".
Tem também sido sintetizados cartavenems que são insubstituídos na posição 6. Assim, a patente norte-americana N2 4.210.661 descreve compostos de fórmula teral
na qual R^ representa uc grupo fenilo ou fenilo substituído ,
a patente norte-americana l'Q 4.267.177 descreve compostos de fór mula geral
-R,
COOH
na qual representa um grupo piridilo eventualmente subs-; tituído,
a patente norte-americana υ2 4.255.441 descrevo compostos de fór. mula geral
-cr2=cr3r4
s-
--COOH
na qual R~ e R-. representam, cada um, um atomo de hidro£ S
génio ou um grupo alquilo e R^ representa um grupo de fór mula geral FH-CO Rg, na qual Rg representa um grupo al2.
quilo, fsnilo ou fenilo substituído e n representa o n£
mero inteiro 1 ou 2,
e a patente norte-americana Ι'ς' 4. 232.236 descreve compostos de
fórmula geral
na qual representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo e R2 representa um grupo Ch ou um grupo de fórmu la geral C02R^ na qual R- representa um átomo de hidrog£ nio ou um grupo alquilo, arilo ou aralquilo.
Estão descritos carbapenems de fórmula geral
na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo e Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído: alquilo, alcenilo, alcinilo,· cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, aralcenilo, aralcinilo, heteroarilo, hetero aralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, na patente norte-americana Ι\’242ΐ3Λ63. Fso há qualÇuer descrição de substituintes heteroaralquílicos representados pelo símbolo Rg do tipo
em que A representa um grupo alquileno e
• ·
Γ\
representa um heterociclo aromático contendo azoto, quaternizado, ligado ao grupo alquileno A em um átomo de car. bono do núcleo.
0 produto natural tienamicina tem a configuração 5R, ÓS, SR. Este isómero, assim como os restantes setè isómeros de tiena. micina, pode ser obtido pela via de síntese total descrita na patente norte-americana 1IQ 4.234.596. As técnicas de síntese total da tienamicina estão também descritas, por exemplo, nas patentes norte-americanas í'2s 4.287.123, 4.209.772, 4.232.143, 4.273.709, 4.290.947 e no pedido de ostente europeia Ne 7973- Um composto ia termédio-chave nos processos de síntese descritos é 0 composto de fórmula
na qual PUB representa um grupo p-nitrobenzilo.
Sn virtude da excepcional actividade biológica da tienami
cina, tem sido preparado e descrito, na literatura, um grande nú mero de derivados. Entre estas estão:
(1) a N-formimidoíl-tienamicina de íórmula
£
descrita no pedido de patente europeia f,’s 663° ;
(2) derivados I'-heterocíclicos de tienamicina, de fórmulas
em que o núcleo bifuncional pode conter uma insaturação adi cional no núcleo; n representa um número inteiro desde 1 a
I
6; p representa 0,1 ou 2; representa um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo ou arilo; e Z representa um átomo de hidrogénio ou de oxigénio ou um grupo imino, amino ou alquilo,
descritos na patente norte-americana 4.139.493,
(3) derivados F-metilénicos substituídos de tienamicina, de fo£ mula geral
a
na qual λ e Y representar., cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo de fórmula geral R, OR, SR ou em
que R representa um grupo, substituído ou insubstituído: alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicl oalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaral quilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, e R1 e R2 representam, cada um, u”" átomo de hidrogénio ou um grupo representado pelo símbolo R,
descritos na patente norte-americana l',Q 4.194.04-7;
(4-) compostos de fórmula geral
na qual R^ representa um grupo arilo, alquilo, acilo ou aralquilo e R·^ e R„ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo acilo (incluiu do acilo de fórmula geral
0
II
- C - R^-^ , na qual Rjj pode representar, entre outros, um grupo alquilo tendo, como substituinte, um radical amónio quaternário, por ax.
descritos na patente norte-americana 4-.226.37C; (5) compostos de fórmula geral
iii
na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo acilo ou um radical hidrocarbonado ffiono,7alente, eventualmente substit.uído;
R2 representa um grupe alquilo, alcenilo, alcinilo, cicloalquilo, cicloalcenilo, cicloslcenilalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo, eventualmente substituído e R~ representa ura grupo scilo (incluindo um grupo acilo de fórmula geral
0
II
-C-R , na qual R representa um grupo alquilo tendo, como substituinte, um grupo amónio quaternário, por ex.
descritos na patente britânica F2 1.6o4.27á (ver também a paten te norte-americana F2 4.235,917);
(6) compostos de fórmula geral
na qual R^, R^ e R? representam, cada urn^ independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou inii
substituído: alquilo, ílcenilo, alcinilo, ciclo?lquilo, cicloalcenilo, cicloalcenilalquilo, cicloalquil?lquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo,
descritos na patente norte-americana 4.235.920;
(7) compostos de fórmula geral
na qual R^ e R„ representam, cada um, independentemente um fo outro, un radical do tipo definido a seguir para o símbolo R , um atomo de hidrogénio ou um grupo nitro, hidroxi, alcoxi C^-Cg, amino, alquil(C^-Cg)-amino, dialauil (C^-Cg-amino ou tri-alquil(Cq-Cg)-arcino, estando presente neste último caso um anião extra; ou R^ e R2, considerados em conjunto, com o átomo de azoto a que estão lig;dos, representam um radical heteroarílico ou heterociclílico monociclico ou biciclico, substituído ou insubstituído, contendo 4 a 10 átomos no núcleo, um ou mais dos quais pode ser um heteroátomo adicional escolhido entre oxigénio, enxofre e azoto; R representa um grupo ciano ou um grupo, substituído ou insubstituído, carbamoílo, carboxilo, alcoxi(C^-C1Q)-carbonilo, alquilo , alcenilo C2“cio ’ slcini4o
C2~^10 ’ cic4°ulquilo θβ-θιο» cicloalquilalquilo alq^ilalcenilo , cicloalcenilo C.-C-^θ, cicloalcenil
alcenilo C^-C^2) cicl°&lcenilslquilo c 1+^42 ’ Eril° C6_C1C'’ aralquilo C^-C^g, aralcenilo Cg-C]_6> aralcinilo c3”cj5 ou heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo monocíclico ou biciclico, contendo 4 a 10 átomos
no núcleo, um ou mais los quais é um Leteroátor-o escolhido entre oxigénio, enxofre e azoto e em que o radical aiquilo do grupo heteroaralquilo ou Leterociclilalquilo ecn tém desde 1 a 6 átomos de carbono; o(s) substituinte(s) sobre os grupos representados paios símbolos R, R^ ou ou sobre o núcleo formado pele junção dos símbolos R·^ e R2 é(são): cloro; bromo: iodo; flúor; azido; alquilo C-^-C^; mcrcrpto; sulfo; fosfono; tiociano (-30'); nitro; ciano; amino; hidrazino; amino ou hidrazino tendo, como substitu inte(s), até 3 radicais alquilo C^-C^; hidroxi; alcoxi; C^-C^; alquil(C^-C^)-tio ; carboxilo; oxo; alcoxiCC^-C^-carboniioj aciio>i Ch-C^-; carbamoílo; alquil(C^-C^)-carbaTioílo ou di-slquil(C^-C^)-carbamoílo; Fu representa um atomo de hidrogénio, um radical acilo ou um radical com o significado definido para o símbolo ; R^ representa um grupo alquilo Gl"C10’ carbonilmetilo substituído; alcoxi(C-^-C^)-alquilo C-^-C^; cicloalcoxi (C^-C^Í-alquilo C^-C^; alcanoíloxi-alquilo C2_G12’ 8parcial ou completamente halogenado em que o(s) átomo(s) de halogéneo é (sao): cloro, bromo ou flúor; aminoalquilo; alcenilo G2_ClG’ alcinilo ^“^ΙΟ ’ aciloi alcoxicarbonilalquilo C^-C·^ ; dialquilaminoacetoxialquilo; alcanoilaminoalquilo C^-C^; aralquilo om que o grupo arilo tem desde 6 a 10 átomos de carbonoθOgrupo alquilo C^-C^ ; heteroaralquilo ou heteroclclilslquilo, monocíclico ou bicíclico, com *+ a 10 átomos no núcleo, 1 a 3 átomos de carbono no radical alquilo, e 1 s 4 heteroátomos escolhidos entre oxigénio, enxofra e/ou azoto; aralquilo ou heteroaralquilo tendo, como substituiu te no núcleo, um átomo de cloro, flúor, bromo ou iodo ou um radical alquilo C^-C^; arilo insutstituído ou substituí, do no núcleo, com 6 a 10 átomos de carbono no núcleo e em
que o(s) substituinte(s) do núcleo é (são) escolhido(s) entre cloro, flúor, bromo, hidroxi e ·· lauilc C^-C^; arai ccxiaiquilo; alquiltioalquilo C2~^12 ’ cicloalS^ltioalqui lo Cq^Cj^’ scil (C.-Ci^-tioslqui lo Cj-Cz ; ou fenilalcenilo em que o radical alcenilo tem 2 a 6 átomos de carbono; representa um grupo, substituído ou insubstituído; alquilo ; alcenilo ou alcinilo ^'^ÍO ’ cicloalquilo,
cicloalcenilo, cicloalcenilalquilo ou cicloalquilalquilo tenda 3 a 6 átomos de carbono e atá 6 átomos de carbono em qualquer das cadeias substituído ou insubstituído; arilo C^-CiQ-aralquilo com 6 a 10 átomos de carbono no núcleo e 1 a 6 átomos de carbono no radical alquilo; heteroarilo cu hetero2ralquilo monocíclico ou biciclico, contendo 4 a 10 átomos no núcleo, um ou mais dos quais é (são) oxigénio, azoto ou enxofre, e 1 a 6 átomos de carbono no radi
cal alquilo; e o(s) substituinte^) do núcleo ou da cadeia alquíllca é (são): cloro, bromo, iodo, flúor, azido, ciano, amino, alquil(C^-C^)-amino, di-alquiKC^C^Í-smino ou tri-alquiHC^-C^)-amino, estando presente um anião extra no último caso, hidroxi C-,-Cz
, slquil(C1-C^)-tioalquilo; carboxilo; -oxo-alcoxi(C^-Cg)-carbonilo ; aciloxi C^~C-^θ; carbamoílo; alquiKC^-C^J-carbamoí lo ; di-alquil(C^-C^)-carba-moílo; cianotio (-SC”) ou nitro; R^ representa um átomo de hidrogénio, um grupo hidroxi ou mercapto ou um grupo de fómula geral R, -OR, -SR ou -NRjJ^, em que R,
R-j_ e têm o signlcado definido antes ;
X representa um grupo hidroxi, mercapto, amino, ou aciloxi ou um grupo de fórmula geral -OR^, -SR^, -FHR^, -N-R^.,
-OH, -CQ ou, quando o composto está na forma de ião snfotérico, -0_, estando neste caso ausente o ião A~;
A, quando ο composto ηεο está na forma snfotérica, representa um ião oposto;
n representa um catião aceitável sob o ponto de vista farmacêutico; e
Q rerresenta um grupo bloqueador como se definiu antes, descritos na patente britânica Ne 1.004.275; θ
(o) compostos de fórmula geral
14
na qual o grupo de fórmula geral R
©I
ligado ao átomo de azoto do grupo amino da tienamicina representa um grupo heterociclico, monocíclico ou poli cíclico contendo azoto, e R representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído: alqui
lo,arilo, alcenilo, heterociclllalcenllo, aralcenilo, heterociclilalquilo, aralquilo, -NR2, -COOR,-CONIL,, -CR ou -CN ,
descritos no pedido de patente europeia Nc 21082. Entre os compostos descritos na patente norte-americana NO 4.235.920, está o composto de fórmula geral,
na qual A representa um anião aceit-'vel sob o ponto de vista farmacêutico.
C derivado de amina quaternária mencionado antes está também descrito em "Recent Advsnces in the Chemistry of |3-lactama Antibiotics”, Roysl Society of Chemistry, Londres, 19Sl, oág. 240-254, em que se refere que a sua actividade antibacteriana é, em média, cerca de 1/2 a 2/3 da tienamicina.
Também ja foram sintetizados derivados de carbapenem com substituintes na posição 6, alem dos mencionados antes. Assim, oor exemplo, (1) o pedido de patente europeia 4o4o3 descrev7e compostos de fórmula geral
na qual R·^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo metilo ou hidroxi e R^ representa um grupo orgânico mono valente que inclui, entre outros, um grupo heterociclilal quilo 5
(2) o pedido de patente europeia 35l4 descreve compostos de fórmula geral
na qual R^ represente um grupo pirimidinilo eventualraente substituído 3 íU representa um átomo de hidrogénio ou un grupo de fórmula geral CR^R^R^ na qual R^ represen ta um átomo de hidrogénio ou um grupo hidroxi, R^ representa um átomo de hidrogénio ou um gruno alquilo e R^ rs. presenta um átomo de hidrogénio ou um gruno alcuilo, ben zilo ou fenilo, ou R^ e R^, considerados em conjunto, rg.·
presentam um núcleo carbocíclico;
(3) o pedido de patente europeia FQ 38869 descreve comoostos de fórmunls geral
na qual Rg, R? e Rg representam, cala um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um gruno, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalcuilo com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono na porção alquilo; arilo como fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo que o núcleo arílico é o núcleo fenílico e o grupo acíclico tem la ó átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo; em que o(s) substituinte(s) relativos aos radicais men12
cionados entes são -.scolhidos no grupo constituído por:
-À° halogénio (cloro, tromo ou flúor)
-CE hidroxi
-CR^ alcoxi, arilcxi
0
II
-ΰΟΓΚ,Κ^ carbemoilox-i 1 z
ϋ
-C^K.Rr, carbamoilo 1 z
amino
ER,
amidino
NR,R^
± z
-R^ aí quilo
-NC^ nitro
Θ
-HR^ amino tri-substituído (grupo R^ escolhido independentemente)
-C=NOR~ eximino
cL
-cR1 alquil- e ariltio
-SO^NRnR^ sulfonamido z 1 2
0
II
-raCNR.R. ureído
C
II
-R,C*’R„- amido
± e
-COgK carboxilo
-CO„Rn carboxilato p 2 1
-CR^ acilo
0
II
-OCR^ aciloxi -SE mercapto
lâ
-£R^ alquil e aril-sulíinilo G
II
-3R, alouil e pril-rulícr.ilo
I! '
-CN ciano
azido
em que, relativamente aos substituintes mencionados antes sobre cs grupos represente dce pelos símbolos R^, R? e Rg, os símbolos R^ e representam, cada um independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 3 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilo ou alquilcicloalquilo, com 2 ε 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de c&rbono na porção alquilo; arilo, como fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o núcleo arílico é fenilo e a porção acíclica tem 1 5 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterocielilo ou heterociclilalquilo e em que o(s) heteroáta mo(s) nos núcleos heterocíclicos citados é (são) escolhido(s) no grupo constituído por la1! átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e em que a porção alquilo associada aos citados nucLeos
heterocíclicos têm 1 a 6 átomos de carbono.
(Ver também pedidos de patentes europeias PQs 1627, 1628, 1C317, 17992, 37080, 37031 e 37032;
(4) 0 pedido de patente europeia 2M-832 descreve compostos de
fórmula geral
12
na qual Rj representa um átomo de hidrogénio, ou um grupo
hidroxi, OSCbH ou um seu sal ou éster alquilico C^-C^ ou
um grupo de fórmula geral -CR,, -3R. , -OCCR-,, -CCCIL ou 3 C o
-OCC^ER^, em que R, representa um grupo alquilo C-^-C^ ou um grupo benzilo eventualmente substituído e representa um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo benzilo ou fenilo eventual mente substituído; e R.^ representa um grupo alquilo C^-C^, alcenilo C2~C^, alcinilo C^-C^ em que a ligação tripla não está presente sobre o átomo de carbono adjacente ao atomo de enxofre, aralquilo, alcanoílo C^-C^, aralcanoílo, ariloxi-alcanoílo ou arilcarbonilo, sendo eventualmente substi tuído qualquer desses grupos representados pelo símbolo R·^,
como agentes sntibacterianos.
0 pedido de patente europeia N2 44170 descreve derivados
de carbapenem de fórmula geral
na qual R^ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo orgânico ligado, através de um átomo de carbono, ao núcleo cartapenémico; n representa 0 ou 1; X representa um radical hidrocarbonado saturado ou insaturado, tendo even tualmente, como substituinte, um átomo de bromo ou de cis ro; e representa um gru^o alquilo G^-Cz, alcenilo C^-C^, aralquilo C^-C^Q ou arilo, tendo eventualmente substituintes qualquer dos grupos reoresentados pelo símbolo R^.
No eitanto, não existe qualquer referência a compostos em que o
núcleo tetrazólico está ligado ao grupo representado pelo símbolo X através de um átomo de azoto quaternizado, isto é um átomo
20
de azoto com carga positiva que não esta ligado a um átomo de
hidrogénio.
0 pedido de patente europeia '2 35.369 mencionalo antes
descreve a síntese de derivados de carbapenem por intermédio
dos compostos intermédios de fórmula geral
na qual Rg e R? tem 0 significado definido antes e R'2 representa um grupo protector do radical carboxilo, facilmente elininável.
Estão também descritos, como compostos intermédios, os compostos de fórmula geral
na qual X representa um grum eliminá”el, Na "Cordon Research Conference on Medicinal Chemistry", efectuada em
New London, New Hampshire, em 2 a 6 de Agosto de 1932, foi dis. tribuída uma comunicação an que se descreve uma grande variedade de antibióticos carbapenemicos. Entre os compostos descritos na página 9 da comunicação está o carbapenem de fórmula
£1
.que difere dos compostos preparados pelo processo de acordo com
s presente invenção pelo facto de o núcleo heteroarorr.átj cc q~aternizado no substituinte na posição 2 estar ligado directamente so átomo de enxofre em vez de estar ligado ao átomo de earbno de um grupo alquileno.
0 pedido de patente europeia ’’s 50.334 descrede derivados de carbapenem de fórmula geral
na qual R^ e R? representam cada um, independentemente, entre outros, um átomo de hidrogénio ou um grupo slquilo, alcenilo, arilo ou aralquilo; A represnta uma ligação simples directa entre os átomos de enxofre e ds carbono indicados, ou A representa um grupo de ligação cíclico ou acíclico, escolhido, entre outrjs, entre alquilo, ciclo alquilo, arilo, heteroarilo ou heteroalquilo; 3 R2, que definem o grupo carbamimidoílo, são, cada um, independentemente, escolhidos, entre outros, entre um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo ou arilo;
além disso, o citado gruoo carbamimidoílo s caracterizado por estruturas cíclicas conseguidas mediante junção -dos dois átomos de azoto através dos seus substituintes e pela sua junção com 11 gação ao grupo representado pelo símbolo A; adicionalmente 03 "carbamimídios11 são descritos pela quaternização de um dos áts mos de azoto do citado grupo carbamimidoílo. Na página 12 do referido pedido de patente, está descrito, como substituinte pos. sível na posição 2, o grupo de fórmula geral
• · ·
t'Ri
—S-A-C ι
na qual R^ representa um átomo de hidrogénio ou um gruDo, substituíão ou insubstituído, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, alquilcicloalquilo, arilo, aralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo e os dois átomos de azoto "fazem parte das estruturas cíclicas indicadas pelas linhas ponteadas".
hão existe qualquer indicação sobre quaisquer grupos carbamimidoílo ciclizados que contenham um átomo de azoto quaternizado, mas descreve-se, na página 22, um gruDo carbamimidoílo ciclizado de fórmula
Com base nas definições indicadas para o substituinte / representado pelo símbolo íl·. a Requerente não crê que o pedido de patente europeia 50.334- descreva genericamente qualquer destes compostos. No entanto, como a linguagem no citado pedido de patente é muito vaga quanto à natureza das estruturas cíclicas consideradas, a Requerente apresenta esta referência de registo no presente pedido de patente.
Embora, como se indicou antes, tenham iá sido descritos derivados de carbapenem que têm, como substituinte, na posição 2, um grupo de fórmula geral
- S - A - Het
na qual A reoresenta um grupo alquileno e Het representa
um grupo heterocíclico ou heteroaromático,
não há qualquer indicação de que os Requerentes conheçam carbapenems em que o símbolo Het representa um radical de fórmula geral
na qual R^ representa um radical acíclico, alicíclico, alicíclico-acíclico, arilo, arilacíclico, heteroarilo, heteroaril-scíclico, heterociclilo ou heterociclil-acíclico eventualmente substituído e
representa um heterociclo aromático que contém um átomo de azoto quaternizado ligado ao átomo de carbono do grupo alquileno por intermédio de um átomo de carbono dc núcleo.
Como se mencionou antes, encontra-se descrito o carbapenem em que o substituinte na posição 2 tem a estrutura:
-S-CH Ch
3
3
3
assim como o carbapenem que tem um núcleo hetaroaromático qua. ternizado ligado directamente ao átomo de enxofre do subituin te na posição 2.
Apesar do grande número de derivados de carbapenem des.
critos na literatura, são ainda necessários novos carbapenem
visto que os derivados conhecidos podem ser melhorados em ter£4
mos de espectro de actividade, potência, estabilidade e/ou efeitos secundários tóxicos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção fornece uma nova série de derivados de carbapenem caracterizados por um substituinte, na posição 2, de fórmula geral
-S—A
• 4
Ho qual A representa um grupo alquj.leno de cadeia linear ou rami ficada, C-^-Cg ; R^ representa um grupo acíclico, alicíclico, alicíclico-acíclico, arilo, aril-acíclico, heteroarilo, heteroaril-scíclico, heterociclilo ou heterociclil-acíclico eventualmente substituído; e
representa um heterociclo aromático contendo azoto cuaterni. zado ligado ao grupo alquileno representado pelo grupo alquileno por intermédio de um átomo de carbono do núcleo.
Mais especificadamente, a presente invenção proporciona derivados de carta penem de fórmula geral
25
na qual Rg representa, um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 1C átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com jaó átomos de carbono no núcleo cicloalauí±ico e 1 a 6 átomos de carbono na porção alquilo; fenilo; aralquilo, ararcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo á o grupo fenilo e a portão acíclica tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo , heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citamos antes á (são) escolhidp(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e a porção alquilo associada aos núcleos heterociclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que o(s) substituínte(s) relativo(s) aos radicais citados é (são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído por átomos de halogéneo ;
grupo alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituínte, um átomo de halogéneo ou um grupo amino, hidroxi ou carboxilo; um grupo de fórmula geral
-OK3i
c
II
-COWR^R^;
-CMR-R^;
-NR3R^;
NRl')R3Ri+
-SC'2r’R ;
-NHCPR.RU
0 4
-feCPR^-CífeR, a 3
-0P(0) (OR,) (0R4); =0X0;
0
II
-OCR
-3R0
II
-SRç
0
II
-SRr
0
-CP ;
-m3 ;
-OSO,R-, ; J o
0
I»
-OS-R
0
II
-PR3S-R9 ;
0
-PR3C=í'R4 ; R,
->"R3CO2R4 ;
em que, relativamente aos substituintes anteriormente citados, R, e R^ representam, cada um, independentemente,
£L
um átomo de hidrogénio ou um grupo alquile, alcenilo ou al
cinilo com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou aiquiicicloalquilo, com 3 ε 6 átomos de
cartono no núcieo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono na porção alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o gruno fenilo e a porção acíclica terc 1 a 6 átomos de carbono; e heteroarilo, hq .terosralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos mencionados antes é (são) escolhidoís) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e a porção alquilo associada aos núcleos neterocíclicos citados têm 1 a 6 áto mos de carbono, ou R~ e R^, eonsiderados juntamente com o átomo de azoto a que, pelo menos, um deles está ligado, pa dem representar um núcleo heterociclico, pentagonal ou hexa. gonal, contendo azoto;
tem o significado definido antes para o símbolo R^, com a excepção de não poder representar um átomo de hidrogénio; ou em que R-^ e Kg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno C2_ClO ou slcP-ãliàeno tendo, como
substitínte, um grupo hidroxi;
R^ representa um grupo, substituído ou insubstituído, alqui lo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 ε 6 átomos de carbono no núcleo clcloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono na porção alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e a porção acícli cs tem 1 a 6 átomos de carbono; heterosrilo, heteroaralqui lo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos anteriormente citados é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4
átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e a norção alquilo associada aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 ε 6 estornos de carbono; en que cs radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo podem ter e-entualmea te, como substituintes, independentemente, 1 a 3 átomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por átomos de flúor , cloro ou bromo ;
C^-Cg tendo eventualrnente, como substituinte um átomo de flúor ou de cloro, ou um grupo amino carboxilo, hidroxi ou car. fcamoílo;
-cb3 i
-OCO2R^ ;
-OCCR^ ;
-OCONR.R^ ;
0
II
-Oc-Rn ;
II 9
0
-oxo
-Ι"ΒΛ
R^CCMR^-NR,CO„R.
J £ 4
-NR^CONR^
-NR-, S-Rn
3 ii 9
-SR.
0
-S-R,
0 > rç/·
-3-R,
-SO-E-. o j
-CO-,R-CONR?R^
-CP ; ou
fenilo tendo eventualmente, como sutstituínte(s) 1 a 3 átomos de flúor, cloro ou bromo, ou grupo(s) alquil C^-C^, CRu, -1’R-R^,
-SCuRip -CCkR- ou -CONR^Rq., em que R?, R^ e Rg nesses substituintes de Rg têm o significado iefinido antes;
ou o grupo representado pelo símbolo Rg pode estar ligado ao núcleo
em um outro ponto sobre o núcleo de modo a formar um núcleo heterociclico ou heteroaromático condensado, podendo este núcleo conter heteroátomos adicionais, de preferência atá 2, escolhidos entre oxigénio, azoto e enxofre ;
R-j_g representa um átomo de hidrogénio ou um gruoo, substi. tuído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 átomos de carbo. no no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono na porção alquilo; espirocicloalquilo com 3s6 átomos de carbono; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e a porção acíclica tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que o(s) h£. teroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente ci.
tsdos é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 aterros de oxigénio, azoto e enxofre e s porção slquilo associada aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais mencionados antes é (são) escolhido(s) no grupo constituído por cloro, bromo, flúor, sr.ino, mono-, di- e tri-alquilamino, hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, feniltio, sulfamoílo, amidino, nitro, ciano e carboxilo; e em que os grupos alquilo dos substi tuíntes mencionados antes têm 1 a 6 átomos de carbono: k representa um grupo alquileno C^-Cg de cadeia linear ou ramificada ;
IL· representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector, convencional e facilmente elimin£ vel, do radical carboxilo, com a condição de, quando IL· representa, um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
representa um núcleo heterocíclicoaromático, mono- , biou policíclico, substituído ou insubstituído, que contém, pelo menos, um átomo de azoto no núcleo e está ligado ao grupo representado pelo símbolo A por intermédio de um átomo de carbono do núcleo e tendo um átomo de azoto do núcleo quaternizado pelo grupo rerresentado nelo símbolo R?;
e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
21
Descrição Pormenorizada
Cs novos compostos de fórmula geral I contêm o núcleo carbapenem
e podem por isso ser denominados derivados de ácido 1-carba-^-penem-3-carboxílico. Em alternativa, os compostos ^odem sar considerados como tendo a estrutura básica
e designados derivados de ácido 7-oxo-l-azabiciclo (3,2,0) hept-2-eno-2-carboxí lico. Embora apresente invenção compreenda compostos em que a estereoquimica relativa dos protões 5, 6 é cis e igualmeji te trans , os compostos preferidos têm a estereoquimica 5R,6s (trans) como na tienamicina.
Os compostcs ae fórmula geral I podem ser insubstituídos na posição 6 ou ter, como substituintes, os grupos anteriot mente descritos para outros derivados de carbapenem. Mais esng, cificadamente, o símbolo Rg pode representar um átomo de hidrogénio e O símbolo R^ pode representar um átomo de hidrogénio ou um substituinte diferente de hidrogénio descrito, por exemplo, no pedido de patente europeia 38.869 (ver o significado para 0 símbolo R^). Em alternativa, os símbolos Rg e R^, considerados em conjunto, podem representar um grupo alquilideno ou um grupo alquilideno θ2~^10 tendo, como substituinte, um radical hidroxi.
2.
Os compostos de fórmula geral I podem também ser insubstituidos na posição 1 (R^^=Ii) ou ter, como substituítes, os grupos anteriormente descritos para outros derivados de carbape nem. Mais especificadamente, o símboio R^ pode representar um átomo de hidrogénio ou qualquer dos substituintes diferentes de hidrogénio, na posição 1, descritos, por exemplo, no pedido de patente europeia PB 54.917 (ver o significado dos símbolos R^ ou R^ nele inciuído) ou na patente norte-americana 4.350.631. Os substituintes preferidos incluidos no grupo representado oeio símbolo R^ são alquilo C^-C^, com vantagem mg. tilo; fenilo; e fenil-alquilo C-^-C^. G substituinte do grupo representado pelo símbolo R^ pode estar na configuração ’Χ. ou na configuração , e pretende-se que a presente invenção compreenda os isómeros individuais 0/ e e igualrnente as suas misturas. Os compostos ι-substituídos mais vantajosos são os que tem a configuração , em especial os que têm o substituin te ^-metilo.
Para elaborar as definições dos sirboios R^ Rg e R^:
(a) Os grupos acíclicos ''alquilo*', "alcenilo" e "alcinilo" podem ser de cadeia linear ou de cadeia ramificada, tendo desde 1 a 10 átomos de carbono; prefere-se os que têm 1 a 6, com maior vantagem 1 a 4, átomos de carbono; quando fazem parte de ura outro substituinte, por ex. como em cicloalquilalquilo ou heteroaralquilo ou aralcenilo, o grupo alquilo, alcenilo ou al cinilo contêm, de preferência, 1 a 6, e com niaior vantagem 1 a 4, átomos de carbono.
(b) 0 termo "oeteroarilo" compreende grupos heterocíclicos aromáticos mono-, bi- ou policíclicos contendo 1 a 4 átomos de oxigénio,εzoto ou enxofre; prefere-se os grupos heterocíclicos pentagonais ou hexagonais como tienilo, furilo, tiadiazolj.
lo, cxadiazoliio, triazolilo, isotiazolilo, tiazolilo, imidazQ
lilo, isoxazolilo, tetrazoliio, ox&zolilo, piridilo, oirazini1c-, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo, pirazolilo, etc.
(c) 0 termo "heterocicliio "compreende grupos teterocíclicc-s não-ercr áticos nono-, bi- e policíciiccs, saturados ou insaturados, contendo la1! átomos de oxigénio, azoto ou enxofre; prefere-se cs grupos heterocíclicos pentagonais ou hexagonais como morfolinilo, piperazinilo, piperidilc, pir&zolinilo, oir& roiidinilo, imidazolinilo, imidszolidiuilo, pirrolinilo, pirrs. lidinilo,
(d) 0 termo "halogeno" compreende cloro, tromo, flúor e i£ do mas, de preferência, cloro, flúor ou bromo.
A expressão "grupo protector convencional e facilmente eliniiAei do radical carboxilo" refere-se a um grupo éster conhecido que tem sido utilizado para bloquear um radical carboxi lo durante as fases da reacção química descritas adiante e que pode ser eliminado, se se desejar, mediante processos de que não resulta qualquer destruição apreciável da restante porção da molécula, por ex. mediante hidrólise química ou enzimática, tratamento com agentes de redução químicos moderados, irradiação com luz ultravioleta cu hidrogenação catalítica. Cs exemplos desses grupos éster protectores são: benzidrilo, alilo, p-nitrobenzilo, 2-naftilmetiio, benzilo, tricioroetilo, ailiio como trimetli-sililo, fenacilo, p-metoxibenzilo, acetonilo, o-nitrobenzilo, 4-piridiimetilo e alquilo C±-C^ como metilo,etilo ou butilo terc. Estão incluídos entre esses grupos prctect^ res aqueles que são hidrolisados em condiçoes fisiológicas, como pivaioílcximetilo, acetoximetilo, ftaiidilo, indaniio a tretoximetilo. Um grupo protector do radical carboxilo particulaf mente vantajoso é o p-nitrobenzilo que pode ser eliminado facil mente mediante hidrogenólise catalítica.
- ι
Os sais aceitáveis sob o ponto de ^ista farmacêutico mencionados antes compreendem os sais de adição de ácido não tóxicos, por ex. sais com ácidos inorgânicos como os ácidos cIq. ridrico, bromídrico, iodídrico, fosfórico, sulfúrico, etc. e os sais com ácidos orgânicos como os ácidos maieico, acático, cítrico, succínico, benzóico, tartárico, fumárico, mandélico, ascórbico, láctico, glucónico e málico. Os compostos de fórmula geral I sob a forma de sais de adição de ácido podem ser preparados pela fórmula geral
íl, = H ou grupo protector
em que Χθ representa o anião de ácido.
0 anião oposto X^^ pode ser escolhido de maneira a proporcionar sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico para adml nistração terapêutica mas, no caso de compostos intermédios de fórmula geral I, o símbolo Χθ pode também representar um anião tóxico. Neste caso, o ião pode ser depois eliminado ou substituído por um anião aceitável sob o ponto de vista farmacêutico para se obter um produto final activo para utilização terapêutica. Quando estão presentes grupos ácidas ou básicos no grupo representado pelo símbolo ou R^ ou sobre o radical
O ® ,
a presente invenção pode também compreender os sais de ácido ou
de base apropriados destes grupos funcionais, por ex. sais de
adição de ácido no caso de um grupo básico e sais metálicos
(por ex. sódio, potássio, cálcio e alumínio), o sal de amónio e
sais com aminas não tóxicas (por ex. trialquilaminas, procaína,
dibenzilamina, 1-eíenamina, Γ’-benzil-J3-fenetilamina, "'/"-dibenziletilenodiamina, etc.) no caso de um grupo ácido.
Os compostos de íórmula geral I na qual o símbolo íU representa um átorcc de hidrogánio, uma carga aniónica ou um grupo éster fisiologicamente hidrolisável, juntamente com os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, podem ser utilizados como agentes antibacterianos. Os restantes compostos de fórmula geral I são compostos intermédios valiosos que podem ser convertidos nos compostos biologicamente activos mencionados antes.
Um modo de realização preferido da presente invenção compreende a prenaração de compostos de fórmula geral I na qual o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo
CHCH, OE
uOH
I
ou CH^CHCH.
CE
Entre esta sub-classe, os compostos preferidos são aqueles em que o símbolo representa ura gruno
OH
I
CH^CH- , sendo mais vantaja
sos os compostos que têm a configuração absoluta 5R)óS, 8R.
Um outro modo de realização preferido compreende os com
postos de fórmula geral I na qual os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, formam um radical alquilideno de fórmula hoch2
CH
3
lâ
0 rsdical alquileno (isto é o substituínte representado pelo símbolo A) nos compostos de fórmula geral I pode ser ie cadeia linear ou de cadeia ramificada e pode conter desde 1 a 6 átomos de carbono. Um medo ie realização preferido compreende os compostos em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral "(θΗ2)η- , na qual n representa o número 1 ou 2 e um modo de realizaçao especialmente preferido compreende os compostos de fórmula geral I na qual o símbolo A representa um grupo -ch2- .
0 grupo alquileno representado pelo símbolo A está liga do por intermédio de um átomo de carbono do núcleo, a un heterociclo aromático quaternizado N-substituído de fórmula geral
na qual representa, de preferência, um grupo, eventualmente substituído, alquilo C^-C^, alcenilo C2~C]_qj alcinilo C2-C10, cicloalquilo C^-C^ , cicloalquiKC^-C^)-alquilo ^1~θό’ ^enil°5 fenil-alquilo C-^-C^, fenil-alcenilo C^-C^, fenil-alcinilo Cg-C^, heteroarilo, heteroaralquilo em que a porção alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que a porção alquilo tem 1 a 6 átomos de carbono.
0 radical heteroarilo (ou radical heteroarilo do grupo heteroaralquilo), representado pelo símbolo R^, pode ser um grupo heterocíclico aromático mono-, bi- ou policíclico com 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre; prefere-se os núcleos heterocíclicos pentagonais ou hexagonais, como tienilo, furilo, tiadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, Isotiazolilo, tiazolilo, imidazolilo, isoxazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, piridilo, pirazi.
32
.nilo, pirimidinilo, piridazinilo, pirrolilo e oirazolilo. 0 radical heterociclilo (ou radical heterociclilo do grupo heterociclilalquilo), representado pelo símbolo R^, pode ser um grupo heterocíclico nso-aromatico, mono-, bi- ou policíclico, saturado ou insaturado, que contém 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre; preíere-se os núcleos heterocíclicos pentagonais ou hexagonais como morfolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirazolinilo, pirazoliiinilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, pirrolinilo e pirrolidinilo.
0 grupo representado pelo símbolo R^ pode ter eventual mente, como substituínte(s), 1 a 3 átomo(s) ou grupo(s) independentemente escolhido(s) entre:
(a) átomos de fluoro, cloro ou bromo;
(b) grupos alquilo C^-Cg tendo eventualmente, cq mo substituinte(s), de preferência 1-3 átomos de fluoro, ou cloro, ou grupos aminocarboxilo, hidroxi ou carbamoílo
(c) grupos de fórmula geral -OR^ j
(d) -OCO„R0 ;
(e) -OCOR^ ;
(f) -OCONR^;
(6> 0 -OS-R,
II
0
(h) -oxo- ;
(i) grupos de fórmula geral -NR^R^
(3)
(k)
(l) (m)
R3CONR4- ; -NR.CO^; -NR^COKR^R^;
0
II
-nr,§-r9 i 0
5
33
(n) -SR0 5
3
(0) -SORq
/
(p) 0 II
II -3-Rq II 9 • J
0
(q) -3°Λ 5
(r) -C02R^
(s) -CONR^j ^4 j
(t) grupos -CN ; ou
(u) grupos fenilo tendo
tituíntes, independentemente escolhidos, 1 a 3 átomos de fluoro, cloro ou bromo, grupos alquilo C-^-Cg ou grupos de fórmula geral, -OR3, -WR^R^, -SO^Rp -οθ2Κ3 ou em
que,relativamente aos átomos ou grupos reore. sentados pelo símbolo R^, bs átomos ou grupos representados pelos símbolos R^ e R^ são Independentemente escolhidos entre hidrogénio; alquilo; alcenilo e alcinilo, com 1 a 10
átomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo e alquilcicloalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquil!. co e 1 a 6 átomos de carbono na porção alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo e aralcinilo em que o radical arilo é o feni lo e a porção acíclica tem 1 a 6 átomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo e heterociclilalquilo em que 0 grupo ou porção do grupo heteroarilo ou heterociclilo tem 0 significado definido antes para o símbolo R^ e a porção alquilo associada aos grupos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; ou os símbolos R^ θ R^, considerados juntamente com o átomo de azoto a que pelo menos um deles está ligado, podem representar um núcleo heterocíclico com azoto, pen.
ACl
tagonal ou hexagonal (como se definiu antes "ara o símbolo R^) ;
e o símtolo R^ tem o significado definido antes para o símbolo
R^, com a excepção de não poder representar hidrogénio. 0 subs.
tituínte mais vantajoso, representado pelo símbolo R^, é um gru
po alquilo C^-C^., em especial 0 gruno metilo.
Além'disso, o grupo representado pelo símbolo R^, junta, mente com um outro átomo do núcleo
O-pode formar um núcleo heterociclico ou heteroaromático condensa, do, que pode conter heteroátomos adicionais, de preferência 1
0 radical
representa, de preferência, um heterociclo aromático mono-, biou policíclico, substituído ou insubstituído, que contém pelo mg. nos um átomo de azoto no núcleo e 0 a 5 heteroátomos adicionais, escolhidos entre oxigénio, enxofre e azoto, estando o citado núcleo heterociclico ligado ao grupo representado pelo símbolo A por intermédio de um átomo de carbono no núcleo e tendo um átomo de azoto do núcleo quaternizado pelo grupo representado pelo
4&
símbolo Rr
b núcleo heteroaromatico
pode ter eventualmente como substituínte(s), nos átomos de car bono disponíveis do núcleo, de preferência 1 a 5, e com maior vantagem 1 a 3, átomos ou radicais independentemente escolhidos no grupo constituído por halogéneos; alauilo C^-C^; alquilo C^-C^ tendo, como substituínte(s), 1 a 3 átomos de halogeneo (que de aqui em diante pretendem significar cloro, bromo, flúor ou iodo de preferência cloro, bromo ou flúor), amino, hidroxi, slquil(0^-0^)-amino, di-alquiKC^-C^Í-amino , alcoxi C-^-C^, carboxilo ou sulfo; cicloalquilo C^-C^ ; cicloalquil(C^-C^)-alquilo θΐ“θ4 tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos ou radicais mencionados em relação ao grupo alquilo C^-C^; alcoxi Cq-Citf alquil (C^-C^)-tio; amino; a lquil( ")-amino ; di-alquilíC^-C^)-amino ; alcanoíl(C^-C^)-amino ; alcanoíKC^-C^)-oxi; carboxilo; sulfo; _ $ _ θ -alquiloCj^-C^; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo, fenilo tendo, co'.o substituínte(s), 1 a 3 átomos de halogeneo ou grupos aminc, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1~C1+, alcoxi C-^-C^, alauiKC^-C^)-amino, di-alquil( C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo; fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo fenilo pode ter eventualmente, como substituínte(s), 1 a 3 átomos ou grupos mencionados antes em relação ao grupo fenilceaporçao alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) é (são) esca lhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxa fre ou azoto e a porção alquilo associada ao grupo heteroaralquilc tem 1 a 6 átomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente como substituínte(s), no núcleo heterocíclico, 1 a 3 átomos ou grupos independentemen te escolhidos entre halogeneo, hidroxi., amino, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, siquilíCj-C^)-amino, di-alnuil(Ci-C^)-amino, carboxilo e sulío e, no grupo alquilo, 1 a 3 sto mos de halogeneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(C-^-C^)-amino, di-alquilíC^-C^-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo. Além disso, os átomos de azoto disconíveis do núcleo (diferentes do atomo de azoto quaternizado) podem ter, como substituintes,
1 a 3 átomos ou radicais independentemente escolhidos no grupo constituído por halogáneos, alquilo C^-C^, alquilo C^-C^ tendo,
como substituínte(s), 1 a 3 átomos de halogáneo ou radicais hi droxi, amino, alquil(C^-C^)-amino, di-alquilíC^-C^)-amino, alco xi C^-C^, carboxilo ou sulfo; cicloalquilo C^-C^ ; cicloalauil(C.-C^)-alquilo C^-C^ tendo eventualmente 1 a 3 dos substituíntes mencionados em relação ao grupo alquilo C^-C^; fenilo, feni lo tendo, como substituintes, independentemente, 1 a 3 átomos de halogáneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alqui lo C1-Clí, alcoxi C^-C^, alauil(C1-C1+)-amino, di-alquilíC^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo; fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo fenilo pode tsr, eventualmente, 1 a 3 dos substituintes meneia nados antes era relaçao com o grupo fenilo e s porção alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos,de oxigénio, enxofre e azoto, e a porção alquilo associada ε heteroaralauilo tem 1 a 6 átomos de carbono, tendo os grupos heteroarilo e heteroaralquilo citados eventualmente, como substituinte(s) no núcleo heterocíclico, 1 a 3 átomos ou grucos indeoendentemente escolhi dos entre halogêneo, hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo
C^-C^, alcoxi C^-C^, slquil(l^-C^J-amino, 'ii-al?uil(C^-C!+)-arr,ino, carboxilo ou sulfo, e, na porção alquilo, 1 a 3 átomos ie
halogáneo ou radicais hidroxi, amino, alquilíC^-C^J-amino, 5i-alquil(C^-C^)-amino, alcoxi (4-(4, carboxilo ou sulfo. Os substitumtes mais vantajosos dos átomos de carbono e azoto do nu
cleo sao os grupos alquilo C^-Cg, em especial metilo.
Dentro do modo de realização oreferido anteriormente
descrito, são,mais vantajosos os compostos em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(^2^n- na n rePresenta o número 1 ou 2, sendo espeeialmente preferidos aqueles em que o símbolo A representa um grupo -C^- e em que (a) os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um gr£ PO
ou (b) o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^CH,^CH-, CH, OH OP
3\ J I I
;CH , C - ou CH,CP ch3 ch3
São compostos particularmente vantajosos aqueles em que o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símbolo Rj representa um grupo
OE
I
C^CH — , em especial compostos
com a configuração absoluta. 5R,úS,SR.
Em um modo de realização oreferido,
U--'
-0,represente o radical de un núcleo heterociclico aromático contendo azoto, pentegonal ou hexagonal, com 0 a 3 heteroátomos adicionais escolhidos entre oxigénio, enxofre e azoto. Este he terociclo aromático pode, se possível, ser condensado com um op. tro núcleo que, por sua vez, pode ser um núcleo carbocíclico s& tarado ou insaturado, de preferência um núcleo carbocíclico C^-C?, um núcleo carbocíclico aromático, com vantegem um núcleo fenilico, um núcleo heterociclico tetragonal, pentagonal, hexagonal ou heptagonal (saturado ou insaturado) contendo 1 a 3 heteroátomos escolhidos entre átomos de oxigénio, enxofre e azoto e um grupo de fórmula geral "^nr^ na qual representa ura átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^ tendo eventualmen te, como substituínte(s), 1 ou 2 átomos de flúor, cloro, bromo ou grupos oxo, fenilo, ou grupos de fórmula geral -OR^ ,
-MR^R^, -CCLR^,, -SO^R^ ou -CONR^R^, ou grupos fenilo tendo even tualmente, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos de flúor, cloro ou bromo, um grupo alquilo C^-C^ ou um grupo de fórmula geral -OR,, -NR^R^, -SO^R- , -CO^R^ og -CONR^R^, em que R^ e R^, nesses átomos ou grupos representados pelo símbolo R^, têm o significado definido antes em relação ao substi tuínte representado pelo símbolo R^, ou um núcleo heteroaromáti co pentagonal ou hexagonal com 1 a 3 heteroátomos, escolhidos entre oxigénio, enxofre, azoto ou ^UR.^ em que tem o signjL. ficado definido antes. 0 núcleo quaternizado aromático, pentagonal ou hexagonal, ou, se for apropriado, o núcleo carbocíclico, heterociclico ou heteroaromático cora aquele condensado, ou ambos os núcleos, podem ter eventualmente, como substituíntes, . nos átomos disponíveis do núcleo, de preferência até um total
de cinco substituintes para o sistema cíclico total escolhidos
entre os substituintes mencionados antes em ligação com o núcleo
cDentro do modo de realização preferido descrito antes, prefere-se os compostos em cuja fórmula geral I o símbolo A representa um grupo de fórmula geral na n repr®~
senta o número 1 ou 2, sendo mais vantajosos aqueles em que o símbolo A representa um grupo -CK2- e
(a) os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
HOCH.
CKÍ
ou (b) o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símba lo R^ representa um átomo ds hidrogénio ou um grupo ,
CH.
CH.
OH
CKC—
ou
OH
I,
CK.CK —
CHCH.
ϋ
São especialmente preferidos os compostos en que o símbo lo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símbolo Rj representa um grupo OH
CE^CH — a configuração absoluta 5R, Ainda um outro modo invenção compreende compost
, em especial os compostos que tem 6s, 8R.
de realização preferido da presente >s de fórmula geral I na qual
5
ii
representa um radical escolhido no grupo constituído por
Rc E
^10
na qual Rg, R? e Rg representam,- cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^; alquilo C^-C^ tendo, como substituinte, um átomo de halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de preferência cloro, flúor ou bromo) ou um grupo alquilo C^-C^; alquilo C^-C^ tendo, como substituinte, um átomo de halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo, de preferência cloro, flúor ou bromo) ou um grupo hidroxi, alquiKC^-C^)-amino, di-alquilíC^-C^J-amino, alcoxi C^-C^, amino, sulfo ou car boxilo; cicloalquilo C^-Cg; alcoxi C-^-C^ ; alquil(Cj-G^)•tio; amino; alquiKC^-C^-smino; di-alquiKC^-C^Í-amino; alcsnoíKC^-C^J-amino-alcanoíKC^-C^J-oxi ; carboxilo;
0
II
-C-O-alquilo C^-C^; hidroxi; araidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como sutstituínte(s), um, dois ou três átomos de halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo, de preferên. cia cloro, flúor ou bromo), ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^ ou alcoxi C-^-C^; ίθηϋ-31“ quilo em que o grupo fenilo pode ter eventualmente
1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relaçao com o núcleo fenílico e a porção alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 cios substituintes mencionados antes era relaçao com o grupo alquilo C-^-C^; e heteroarilo e heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) é (sãó) escolhido(s) no grupo cons46
tituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, e a porção alquilo associada ao grupo heteroarslquilo citado tem 1 a 6 átomos de carbono; ou em que dois dos símbolos Rg, R? ou Rlo, considerados em conjunto, podem representar ura núcleo carbocíclico saturado condensado, um núcleo carbocíclico aromático condensado, um núcleo heterocíclico não aromático condensado cu um núcleo heteroarom£ tico condensado, tendo os núcleos condensados citados even tualmente, como substituínte(s) 1 ou 2 dos átomos ou grupos definidos antes para os símbolos Rg, R? e R1Q;
tendo eventualmente, como substituinte(s), sobre um átomo de carbono, 1 a 3 átomos ou grupos Índependentemente escolhido(s) entre halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de preferencia cloro, flúor ou bromo); alquilo C^-C^; alquilo C^-C^ tendo eventualmente, como substituinte, 1 a 3 átomos de halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de preferência cloro, flúor ou bromo) ou radicais hidroxi, alquil (Cj-C^)-amino, di-alquilíC^-C^)-amino, sulfo, alcoxi amino ou carboxilo; cicloalquilo C^-Cg; alcoxi Gj-C^; alquiKC^-C^Í-tio; amino; alquil(C^-C^)-aminoj di-alquil(C^-C^)-amino; alcanoíl(C^-C^)-amino; alca47
noíl (C-^-C^)-oxi ; carboxilo;
Ϊ
-C-G-alquilo C^-C^; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituínte(s), um, dois ou três átomos de halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de preferência cloro, ílúor ou bromo) ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, slouiio C^-C^ ou alcoxi C^-C^; fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo fenilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo, e a porção alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^: e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos mencionados antes é (são) escolhido(s) no grupo constitui do por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, e a por ção alquilo associada ao grupo heteroaralquilo citado tem 1 a 6 átomos de carbono, ou está eventualmente, substituído de maneira a íormar um núcleo carbocíclico, heterocícljL, co ou heteroaromático condensado, que pode ter eventualmente 1 ou 2 dos substituintes definidos antes;
tendo eventualrnente, como substituínte(s) sobre um átomo de carbono, um ou dois átomos ou grupos independentemente escolhidos entre halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de preferência cloro, flúor ou bromo) ; alquilo C^-C^ tendo, como substituínte(s), 1 a 3 átomos de halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de preferência cloro, flúor ou bromo) ou radicais hidroxi; alquiKC^-C^ )-amino; di-alquil (C^-C^)-ai;ino, alcoxi C^-C^, sulfo, amino ou carboxilo; cicloalquilo C^-C^; alcoxi alquix(C^-C^)-tio; amino; alquiKCj-C^J-amino; di-alquil(C1-C1+)-amino: alcanoíl (G^-C^)-amino ; alcanoíKC-^-C^Í-oxi ; carboxilo;
0
-íi-O-alquilo Cj-; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituínte(s), um, dois ou três átomos de halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de preferência cloro, flúor ou bromo) ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-C1+ ou alcoxi fenll-alquilo Cj-Ci* em que o grupo fenilo pode ter eventualrnente, como substituínte(s) ,1 a 3 dos átomos ou grupos mencionados antes em relação com o grupo fenilo e a porção alquilo dq de ter eventualrnente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo e heteroarilo
ou heteroaralquilo era que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos mencionados é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxcfre e a porção alquilo associada ao grupo heteroaralquilo terc 1 a 6 átomos de carbono ou eventualrnente substituído de maneira a formar um núcleo carbocíciico, heterociclico ou heteroaromático condensado tendo eventualrnente, como substituinte(s), 1 ou 2 dos átomos ou grupos definidos an tes ;
ύ,α
tendo eventualmente, como substituinte, sobre um átomo ds carbono, independentemente, um átomo de halogeneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de preferência cloro, flúor ou bromo) ou um grupo alquilo C^-C^; alquilo C^-C^ tendo, como substituínte(s), 1 a 3 átomos de halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de preferência cloro, flúor ou bromo) ou radicais hidroxi, amino, alquil (C-^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-a'.iino, alcoxi sulfo ou carboxilo;
cicloalquilo C^-Cz; alcoxi alquiKC^C^J-tio; amino; alquil(C^-C^)-amino; di-alquiHC^-C^J-amino ; alcanoíl (C^-Cj+í-amino ; aicanoíK C^-C^)-oxi ; carboxilo;
0
«
-C-O-alquilo hidroxi; amidino; guanidino; fenilo;
fenilo tendo, como substituínte(s), um, dois ou três átomos de halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de preferência cloro, flúor ou bromo) ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^ ou alcoxi C; íenil-alquilo C^-C^ em que o grupo fenilo- pode ter eventualmente,
1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e a porção alquilo pode ter eventualr.ente,
5ú
1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo e heteroarilo ou heteroaralquilo
em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos meu cionadcs antes é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 s 4 átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e a porção alquilo associada ao grupo heteroaralquilo citado tem 1 a 6 átomos de carbono;
em que X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral ^MR na qual R representa um grupo alquilo C^-C^; alquilo C-^-C^ tendo, como substituin te(s), 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, ami no, alquil (C^-C^)-amino, di-alquilíC-j-C^J-amino, alcoxi Cl”C4’ carboxilo ou sulfo; cicloalquilo C^-C^; cicloalquil (C^-C^)-alquilo Cj-C^ tendo eventualmente, como substituínte(s), 1 a 3 dos átomos ou radicais mencionados antes em relação com o grupo alquilo fenilo tendo
eventualmente, como substituínte(s), independentemente,
1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi,trifluorometilo, alquilo C-^-C^, alcoxi C^-C^, alquiKC^C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo; íenil-alquilo C^-C^ em que o núcleo fenílico pode ter eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 dos átomos ou radi. cais mencionados antes em relação com o núcleo fenílico e a porção alquilo pode estar eventualmente substituído por 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo e heteroarilo ou heteroaralquilo
51
em que o(s) heteroátomos é (são) escolhido(s) no gruno constituído por 1 a 4 átomos de oxigánio, enxofre e azoto e o grupo alquilo associado com heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, tendo os grupos heteroarilo e hetera aralquilo citados eventualmente, como substituínte(s) no núcleo heterocíclico, independentemente, 1 a 3 átomos de naiogáneo ou radicais hidroxi, amino, trifluorometilo, al quilo C^-C^, alcoxi C1~C1+, alquiKC^-C^)-amino, di-alquil (C^-C^J-amino, carboxilo ou sulfo e, no grupo alquilo, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil ^Cl_C4^_atr'in0’ ii-alq-uil(C]__cL|4_a!i:ino}alcoxi Cl-CM carboxilo ou sulfo, tendo o grupo heteroaromático citado, even tualmente, como substituinte(s) sobre um átomo de carbono, independentemente, um ou mais átomos de halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de prefereência cloro, flúor ou bromo) ou radicais alquilo C^-C^; alquilo C^-C^ tendo, ccmo substituínte(s), de preferência 1 a 3 átomo(s) de halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de preferência cloro, flúor ou bromo) ou grupo(s) hidroxi, alqui1(0^-0^)-amino, di-alquilíC^-C^Í-amino , alcoxi C^-C^, amino, sulfo ou ca£ boxilo; cicloalquilo C^-C^; alcoxi C^-C^; alquiKC^-C^)-tio; amino; aiquiKC^-C^)-amino ; di-alquiKC-^-C^)-amino ; alcanoíl (C^-C^)-amino; alcanoíKC^-C^)-oxi ; carboxilo;
0
I
-C-O-alquilo C^-C^; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituínte(s), um, dois ou três átomos de halogéneo (cloro, bromo, ílúor ou iodo; de preferên cia cloro, flúor ou bromo) ou radicais amino, hidroxi, tri fluorometilo, alquilo C^-C^ ou alcoxi C^-C^ ; fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo fenilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o gru
l
52
po fenilo e ε porção alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados em relação com o grupo alquilo e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s)
heteroatomo(s) nos núcleos heterocíclicos mencionados an✓
tes é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átornos de oxigénio, azoto e enxofre e a porção alquilo associada ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono ou eventualmente substituídos de maneira a formar um núcleo carbocíclico, heterocíclico ou heteroaromático condensado eventualmente substituído por 1 ou 2 dos substituintes definidos antes;
(f)
Θ
ou
em que Σ representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral /NR na qual R representa um grupo alquilo C^-C^ ; alquilo C^-C^ tendo, como substi tuínte(s), 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquilíCj-C^J-amino, di-alqui 1((^-0^)-amino, alcor xi C^-C^, carboxilo ou sulfo; cicloalquilo 63-¾ j cicloΗ
alquilCC^-G^J-slquilo C^-C1+ tende eventualmente 1 ε 3 dos substituintes mencionados antes em relação con o grupo alquilo C^-C^; f^ni io;fenilo tendo,como substituintes,indepen dentemente, j. a 3 átomos ee halogér.eo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, al quil(C^-Cj+)-amino, di-alqui ;-amino, carboxilo ou
sulfo; fenil-alquilo C^-C/ em que o grupo fenilo pode esíar eventualmente substituído por 1 a 3 dos substituíntes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e a porção aiquilo pode estar eventualmente substituído όογ i 3 dos substituintes anteriormente citados em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo e heteroaralquilo em que o(s) h?teroátorco(s) é (são) escolhido(s) no grupo formado por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre ou azoto e a porção alquilo associada no grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, tenio os grupos heteroarilo e heteroaralquilo citados eventualmente, como sabstituínte(s) no núcleo heterocíclico, independentemente, la 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil (í^-C^)-amino, di-aiquil(C^-C4)-amino, carboxilo ou sulfo e, no grupo siquilo, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(C1-C1+)-&minc, di-alquiKCj^C/)-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo, tendo c citado radical hetercaromático eventualmente, como substituinte sobre um átomo de halogéneo (cloro, bromo, flúor ou iodo; de preferência cloro, flúor ou bromo) ou um grupo alquilo
Cl-C4.j sibilo C -C^ tendo, como sutstituínte(s), de nreferência 1 a 3 átomos de halogéneo ou grupos hidroxi, al quil (C/Cjp-amino, di-alquiKC^-C^)smino, alcoxi C^-C^, amino, sulfo ou carboxilo; cicloal5U
quilo C-.-C^ ; alcoxi ; alquilCC^-C^J-tio; amino; alquil(C^-C^)-amino ; di-alquiKC^-C^)-amino, alcsnoíl(C^-C^)-amino; slcanoíi(C^-C1+)-oxi ; carboxilo; 0
-C-G-alquilo C^-C^;
hidroxi; amiiino, guaniiinc; fenilo; fenilo tendo, como substituínte(s), um, dois ou três átomos de halogéneo (cloro, brono, flúor ou iodo; de preferência cloro, flúor ou bromo) ou radicais hidroxi, trifluorometilo, alquilo ^l“Cl+ ou alcoxi C^-C^; fenil-alquilo C-^-C^ em que o núcleo lenílico pode ter eventualmente, como substituínte(s), 1 a 3 dos átomos ou radicais mencionados em relação cora o grupo íenilo e o grupo alquilo pode ter eventualmente, cq. mo substituínte(s), 1 a 3 dos átomos ou radicais mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^ ; e hetg. roarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é (são) escolhido(s) no grupo formado por 1 a 4 átomos de oxigánio, azoto ou ea xofre e a porção alqxólo associada ao grupo heteroaralquilo citado tem 1 a 6 átomos de carbono; e
Θ
N - N-R ι I 5
e
R..-N· ΐ> I
N-R
N
I
N-R
Nr5-n
N
I
N-R
em que R representa um grupo alquilo C^-C^; alquilo
tendo , como substituinte(ε), 1 a 3 átomos de halogeneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(C^-C^)-amino, di-alquilo(0^-^4)-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo; cicloalquilo C--Cg5 cicloalquilo(C^-Cg)-alquilo C^-C^ tendo, eventualmente, 1 a 3 dos substituintes mencionados entes em relação com o grupo alquilo C^-C^; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3
átomos de "halogeneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo alcoxi alquil(C-^-C^)-amino,
di-alquil(C-j-C^)-amino, carboxilo ou sulfo; fenil-alquilo C-j-C^ em que o grupo fenilo pode ter eventualmente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com 0 grupo fenilo e a porção alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes citados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo e heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) e (sao) escolhido(s) no grupo formado
r z w
por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre e azoto e a porção <
alquilo associada, ao grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 atomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituintes no núcleo heterociclico, independentemente, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo C-j”C4» alcoxi C^-C^, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil-C^-C^-amino, carboxilo ou sulfo e, no grupo alquilo,
* Λ
1 a 3 átomos de halogeneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (Cj-C^-amino, di-alquil(Cj.-C^ )-amino, alcoxi 0^-04, carboxilo ou sulfo. Os grupos representados pelos símbolos R e Rg podem, tabem, considerados em conjunto, rerresentar um núcleo heterociclico ou heteroaromático condensado.
Dentro do modo de realização creierido anteriormente
descrito, os compostos preferidos sao aqueles em que c símbolo A representa um grupo de íórmula geral -(CH„) - na qual
c n
c símbolo n representa o número 1 ou 2, sendo especialmente preferidos aqueles em que o símbolo A representa um gruoo
e em que
(a) os símbolos e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
HOCE
3
CH
ou (b) o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o sím bolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CE^CF^-
— ou
OH
ck3chSão especialmente preferidos os compostos em que o sím bolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R^ reprg. senta um grupo
OK
CE^Cn— , em especial os compostos que têm a coq figuração absoluta %, 6S, SR.
Dm modo de realização particularmente preferido da pre sente invenção compreende compostos de íórmula geral I na qual
p,2
representa um radical de íórmula geral
ÍZ
-Rz
fio
na qual R^, R? e Ε^θ representam, cala um, independentsmente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, carboxilo ou carbamoílo e R^ tem o significado definido antes e representa de preferência um grupo alquilo 0,-0^., com vantagem um grupo metilo.
Dentro do modo de realização preferido descrito antes, os compostos preferidos são aqueles em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral -(Clh) - em que o símbolo n re< n
presenta o número 1 ou 2, sendo mais vantajosos aqueles em que o símbolo A representa um grupo -CE2- e em que (a) os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
KCCIL
‘C=
Cli.
ou (b) o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^C^- ,
CII.
C?\ .OH
0K
'CH —
C— ou CH-.CH— 3
ch:
CKÍ
São particularmente preferidos os compostos em que 0 símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e 0 símbolo rg. presenta um grupo
OH
I
CK-jCH — , em especial os compostos que
têm a configuração absoluta 5R, 6s, SR.
Um outro modo de reaxização ;reíerido compreende os ccr
postos de lórmula geral I na qual
P - B5
represente, um radical de fórmula geral
(a)
5.®
na qual R^ representa um grupo cia metilo, e Rg representa um
alquilo C-^-C^, de preferênátomo de hidrogénio ou um
íb)
na qual R^ representa um grupo alquilo C^-C^, de preferên cis metilo, e Rg e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo Cj-C^;
(c)
R-K x f'-Rc
(d)
na qual R^ cia metilo, nil-alquilo
representa um grupo alquilo G1-C1+, de e R representa um grupo alquilo C^-C^
preferên. ou fe-
na qual hg representa um grupo alquilo 4”4 ’ de ^referên
eia metilo, e Rg representa uir. grupo alquilo 4_4’ de cre.
ferência um grupo metilo;
R
ns qual Rg representa um grupo alquilo C^-C^, Preí’er®Q. cia um grupo metilo, e R representa um grupo alquilo 4-4 de preferência um grupo metilo; ou
na qual Rg representa um grupo alquilo 4-4» de preferen cia um grupo metilo.
Dentro do mo lo de realização descrito antes, os compostos preferidos são aqueles em que o símbolo k representa um grupo ds fórmula geral ns qual n representa o numero
1 ou 2, sendo espeeialmente preferidos aqueles em que 0 símbolo A representa um grupo -CH2~ θ em que
(s) os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
E0CK2
CH,
ou (b) o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e 0 simz z
bolo Rj representa um atomo de hidrogénio, ou um grupo CH^CEL·,-»
6ς
CH
CH1
Gck./
CH.. OH 3*\ z
^c —
CIL·
ou
r,
I
CE, CL
3 3
São especislmente preferidos os compostos em que c sím bolo R;j representa um atomo de hidrogénio e o símbolo R, reprs.
tf X
senta um. grupo r TT
I
CH^CE— , em especial compostos com a configuração absoluta 5R} 6S, SR. '
Um modo de realização mais vantajoso da presente invea ção compreende os compostos de fórmula geral I na qual
©
-0-H,
representa um radical de fórmula,
(- ?
Dentro do modo de realização descrito antes, os compostos preferidos são aqueles em que o símbolo A representa um grupo de fórmula geral ~(^^2^n~~ na n representa o número
1 ou 2 e em que (a) os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
H0G1L·
'C=
CL
ou (b) o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o sím bolo R-j_ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH-CH,—
CEX
CH
CI13^Z
CE, OH
\/
C —
CIE
ou
OH
I
CE^CL
São especialrnente preferidos os compostos em que o sím
tolo RQ representa um átomo ie hidrogénio e o símbolo R. reprg.
tf
senta ura grupo err gSpecial os compostos que têm a
Ch^CLconfiguração absoluta 5K, 6S, 3R .
Os compostos preferidos específicos de acordo com a
presente invenção são os de fórmula geral,
na qual R- representa um átomo ds hidrogénio, umc'corgs aniónica ou um grupo protsctor do radical carboxilo, co; mencionai e facilmente eliminável, com a condição de, quando R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto e em que
S—A
representa um
grupo de fórmula
64
(m)
-SCH
©
I-CH
em que o espectro de ^HRMN (Ι^θ) apresenta máximos caracterlsticos a b i 1»23 (3H,d, J=6,4 Hz) 3,12 (2H,q, J=l,4, 8,9 Hz) , 3,.39 (IH, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, ro), 8,19 (IH, s);
(r)
©
CH
3
65
em que o espectro de ^HRMN (D^O) apresenta máximos caracteristicos a 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7, 9,0 Hz),
3,37 {IH, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (lH, s) ;
• Um modo de realização mais vantajoso da presente invenção compreende compostos de fórmula geral I na qual
representa um grupo
CH
L·
&
Dentro do modo de realizarão descrito antes, os compos.
tos preferidos são aqueles em que o símbolo A representa um gm
po de íormula geral -(CIL·) — na qual n representa o número 1
ou 2, de preferencia aqueles em que A representa ura grupo
-GL — o em que
(a) os símbolos e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
EOCH„
% C = ou
CH
(b) o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R-^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CE^CK^- ,
CE.
JkchCE, OH ι
c—
ou
OH
í
CH^CH
CHÍ
CH:
São especialmente preferidos os compostos em que o símbolo Rg representa um átomo de hidrogénio e o símbolo R^ representa um grupo
OH
CH^-CH— , partícularmente compostos com a coníiguração absoluta JR, 6õ, 3R.
Os derivados de carbapenem de fórmula geral I são prepa rados a partir de compostos iniciais de fórmula geral
III
na qual Rj, Rg e R^^ têm o significado definido antes e R2, representa um grupo protector do radical carboxilo,
Ú2
facilmente eliminável e convencional.
Oe compostos de fórmula geral III encontram-se descritos, por exemplo, no pedido de patente europeia l·'5 33.369
(composto Tj 2 no pedido de patente europeia N° 54.917 e podem ser preparados mediante processos gerais aí descritos.
C processo de prepararão de compostos de íórmula geral I, a partir dos compostos iniciais de íórmula geral III, pode ser resumido no seguinte esquema reaccional:
III
I
.· η
LOOR2
I
mostra-se, no esquema reaccional a seguir, uma variante
do processo descrito antes:
KS-
Ia
21
Para realizar o processo anterior, íaz-se reagir ur. composto inicial de íormuls geral ΙΠ, no seio de un. dissolvea te orgânico inerte como cloreto de rretilenc, acetonitrilo ou dimetilformamida, com uma quantidade aproximadamente equimciar de um agente de fórmula geral Κθ-Ι», como anidrido da ácido r-tolueno-sulfónico, anidrido de acido p-nitrobenzeno-sulfónico, anidrido de acido 2,4,6-triisopropil-benzenossulfonico, anidrido de ácido metano-sulfónico, anidrido de ácido trifluorometano-sulfónico, clorofosfato de difenilo, cloreto de tolueno-sulíonilo, cloreto de p-bromobenzeno-sulfonilo, ou similar de fórmula geral ϋθ-L, em que L representa o grupo eliminável correspondente como tolueno-sulfoniloxi, p-nitròbenzeno-sulfoniloxi, difenoxi-fosfiniloxi, e outros grupos elimináveis que são introduzidos mediante técnicas convencionais e são bem conhecidas para o efeito. A reacção para fixar o grupo eliminável na posição 2 do composto intermédio de fórmula geral III efectua-se com vantagem na presença de uma base como a diisopropiletil. amina, trietilamina, 4-dimetilaminopiridina, ou similar, a uma temperatura compreendida entre cerca de -20° e +4b°C, de preferência a cerca de 0°C. 0 grupo eliminável L do composto intermédio de fórmula geral IV pode também ser um átomo de hslogéneo, caso este em que esse átomo é introduzido mediante reacção do composto intermédio de fórmula geral III com um agente de halogenação como O^PClg, O^PE^, (ίίϋ^ΡΒ^, cloreto de oxali lo ou similar, no seio de um dissolvente como cloreto de metilg. no, acetonitrilo, tetrahidrofurano, ou similar, na presença de ums base como dlisopropiletilamina; trietilamina, 4-dimetilaml nopiridina, ou similar. 0 composto intermédio de fórmula geral IV pode ser isolado eventualmente,mas é utilizado ccnvenientercente, na fase seguinte, sem isolamento ou purificação.
0 composto intermédio de fórmula geral IV é depois coq
Zi
vertido no composto intermédio de íórmula geral II mediante
uma reacção de deslocamento convencional. Deste medo, pode
íazer-ss reagir o composto intermédio de fórmula geral IV
com uma quantidade aproximada:) ente equimoiar de um reagente
r.eteroaralquil-mercaptan de fórmula geral
ES·
na qual A representa um grupo alquileno C^-C^ ca^e^-s linear ou ramiíiçada e
______j — - jn
representa um radical heterociclico aromático, mono-, bi- ou policíclico, que contém um átomo de azoto quate£. nizável no núcleo, estando o núcleo citado ligado a A por intermédio de um átomo de carbono do núcleo,
no seio de um dissolvente orgânico inerte como dioxano, diiretilíormamida, dimetilsulfóxido ou acetonitrilo e na presença de uma base como diisopropiletilamina, trietilamina, carbonato de hidrogénio e sódio, carbonato de potássio ou 4-dimetilamino-piridina. A temperatura para o deslocamento não é crítica mas uma temperatura vantajosa é a que está compreendida entre cerca de -4o°C 'e 25°C. É mais conveniente efectuar a reacção com arrefecimento, por exemplo a uma temperatura compreendida entre cerca de 0° a -10°C.
Efectua-se a quaternização do átomo de azoto do núcleo,
no grupo heteroarslquilo do composto intermédio de fórmula geral II fazendo reagir este composto intermédio de fórmula geral II no seio de um dissolvente orgânico inerte com pelo me12
nos um equivalente (até um excesso molar de cerca de 50 75 de um agente de alquilação de fórmula geral
- À'
na qual tem o significado definido antes e 1' representa um grupo eliminãvel convencional como um haiogéneo (cloro, bromo ou iodo, de preferência iodo),
ou um grupo sulfonato como mesilato, tosilato ou triflato.
Os exemplos de dissolventes orgânicos não reaetivos apropriados são: clorofórmio, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, dimetilsulfóxido e dimetilformamida. A temperatura da reacção de alquilação não é crítica, preferindo-se temperaturas compreendidas entre cerca de 0 e 4o°C. É mais conveniente efectuar esta fase reaccional à temperatura ambien te.
0 composto intermédio de fórmula geral 1' deverá ter um ião oposto 1’ (por ex. derivado do agente de alquilação utilizado) a ele associado, o qual neste estádio ou em um estádio ulterior, isto é depois da fase de desbloqueamento, pode ser substituído, mediante técnicas convencionais por um ião oposto diferente, por ex. um que seja mais aceitável sob o pon to le vista farmacêutico.
A fase de desbloqueamento para eliminar o grupo protector do radical carboxilo, representado neio símbolo R2' no composto intermédio de fórmula geral I’, efectua-se de acordo com técnicas convencionais como a solvólise, redução química ou hidrogenação· Se se utilizar um grupo protector como o gru po p-nitrobenzilo, benzilo, benzidrilo ou 2-naftilmetilo que possa ser eliminado mediante hidrogenação catalítica, pode tratar-se o composto intermédio de fórmula geral I' em um dissolvente apropriado como dioxano/água/etanol, tetrahidrofursno/solução aquosa de fosfato de hidrogénio e iipotássio/isoprcpanol ou similar, sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1 s 4 atmosferas, na presença de um catalisador de hidrogenação como paládio sobre carvão, hidróxido de -alálic, óxido de platina ou similar, a uma temperatura cora-reendida entre t e 50°C, durante cerca de 15 minutos s 4 horas. Quando o símbolo R~, representa um grupo como o o-nitrobenzilo, pode também utixizar-se a fotólise para efectuar o desbloqueamento. Us grupos protectores como o 2,2,2-tricloroetilo podem ser eliminados mediante redução suave com zinco. 0 grupo protector alilo poda ser eliminado com um catalisador cons tituído por uma mistura de um composto da paládio e trifenilfosfina em um dissolvente aprótico como o tetrahidrofurano, o éter dietílico ou o cloreto de metileno. Pode igualrcente utilizar-se outros grupos protectores do radical carboxilo convea. cionais de acordo com processos conhecidos para o efeito. Por último, como se mencionou antes, os compostos de fórmula geral I’ na qual o símbolo Rfe representa um éster fisiologicamente hidrolisável , como acetoximetilo, ftalidilo, indsnilo, pivaloíloximetilo, metoximetilo, etc., podem ser administrados directamente ,ao nospedeiro, sem desbloqueamento prévio viste que estes ésteres são hidrolisados "in vivo" nas condições fisiolá gicas normais.
Deverá entender-se que se o substituinte representado pelo símbolo Rj, Rg, R^ ou R^^, ou o núcleo heteroaromático ligado ao substituinte representado pelo símbolo A , contiver um grupo funcional que possa interferir com o curso pretendido da reacçao, esse grupo pode ser protegido por ura grupo bloque^, dor convencional e ser desbloqueado ulteriormente para regenerar o grupo funcional desejado. Os grupos bloqueadores apropriados e as técnicas para a introdução e a eliminação desses
grupos são bem conhecidos dos entendidos na matéria.
Lm uma -’ariente do processo anterior, o grupo protector ão radical carboxilo do composto intermédio de fórmula geral II pode ser eliminado antes da fase de quaternização. Deste modo, o grupo protector ão radical carboxilo é eliminado pela maneira anteriormente descrita para se obter o ácido carboxílico livre correspondente que é depois quaternizado com um agente de alquilação de fórmula geral R- - 7J , para se obter o produto quaternizado desejado de fórmula geral I. Quando o composto intermédio desprotegido de fórmula geral II é quaternizado, o dissolvente pode ser a água ou um dissolvente orgânico não reactivo,ou .misturas destes.Os exemplos de dissolventes apropriados são: água, dissolventes orgânicos como clorofórmio, cloreto de metileno, tetrahidrofurano, dioxano, acetona, dimetilsulfóxido e dimetilforrnamida e misturas de água/dissolvente orgânico como água/acetona ou á gua,''dimetilf ormami dg . A temperatura para a quaternização do composto intermédio de fórmula geral lis não é crítica sendo conveniente operar a uma temperatura compreendida entre cerca de -40°C e cerca da temperatura ambiente, έ preferível efectuar a reacção ε cerca de 0°C.
Quando se obtém o composto intermédio de lórmula geral lia desprotegido sob a forma de um carboxilato, é conveniente adicionar um ácido íorte como o ácido tolueno-sulfónico para regenerar o ácido antes da quaternização. Verificou-se que isto facilita consideravelmente a quaternização preferencial do átomo de azoto do núcleo.
A técnica-variante anteriormente descrita utiliza-se,em especial, quando o grupo protector do radical carboxilo é elimi nado mais facilmente do composto intermédio quaternizado de fór mula geral II que do composto intermédio quaternizado de fórmula geral X’. Por exemplo, na preparação do produto de fórmula
a partir do composto intermédio de íórmula
a eliminação do grupo protector alilo antes da quaternização permite obter rendimentos substancialmente melhorados do produto íinal desejado.
Embora o processo descrito antes seja apropriado para preparar os compostos de acordo com a presente invenção,
Fierre Dextraze, investigador da Requerente, inventou um novo processo que pode ser utilizado para preparar compostos de fórmula geral I. Este processo de alternativa, que está descrito 2 reivindicado em ura pedido de patente norte-americana apresentada na mesma data com o presente pedido de continuação-em parte, é descrito a seguir e nos exemplos mais adiante.
No processo de alternativa para a preparação de compostos de iórmula geral I, faz-se reagir um composto Intermédio de fórmula geral,
• · ·
26
IV
na qual R1, Rg e têm o significado definido antes,
R„, representa um grupo protector, do radical carboxilo, <2.
convencional e facilmente eliminável e L representa ura grupo eliminável convencional como tolueno-sulfoniloxi, p-nitrobenzenossulfoniloxi, difenoxifosfiniloxi ou halogéneo,
com um tiol de farmula geral
HS-Ana qual A e
Rc
VII
©
N-R
5
têm o significado definido antes e Χ^Ξ) representa um anião oposto,
no seio de um dissolvente inerte e na presença de uma base, pa ra se obter um composto carbapenémico de fórmula geral
s~a~O ~r
GOORg,
I»
TL
N -R5 e A
Χσ tem o significado definido antes, e, eventualmente, elimina-se 0 gruno protector do radical carz
boxilo representado pelo simbolo , para se obter 0 comrosto de formula geral I desbloqueado correspondente, ou um seu sal aceitavel sob 0 ponto de vista farmacêutico.
0 processo de alternativa utiliza um comrosto intermez
dio de formula geral
IV
que como se mencionou antes, se encontra descrito, por exemplo, nos pedidos de patente europeia N2s. 38.869 e 54.917 e que pode ser preparado de acordo com os processos gerais neles descritos. Ii representa um grupo eliminavel convencional (definido como *'X" no pedido de patente europeia N2 33.869) como cloro, bromo, iodo, benzeno-sulfoniloxi, p-tolueno-sulfoniloxi, p-nitrobenzeno-sulfoniloxi, metano-sulfoniloxi, trifluorometaro-sulfoniloxi, difenoxifosfiniloxi ou di-(tricloroetoxi)-fosfiniloxi. 0 grupo eliminavel preferido e 0 gruno difenoxifosfiniloxi.
Z z ~
Os compostos intermédios de formula geral IV sao geralmente formados em estado nascente, fazendo reagir um comnosto interm.edio de fórmula geral
• · ·
-3
4
ο
*15
III
na qual R^, Rg, R^ e R^ antes,
têm c significado definido
com um agente de acilação apropriado de fórmula geral Rq-L. Pode preparar-se o composto intermédio preferido de fórmula gs. ral IV na qual o símbolo L representa ut. grupo di fenoxifosfi. nilcxi, fazendo reagir o ceto-éster de fórmula geral III, no seio de um dissolvente orgânico inerte como cloreto de raetileno, acetonitrilo ou dimetilformamida, com uma quantidade de aproximadamente equimolar de clorofosfato de difenilo, na presença de uma base como diisopropiletilamina, trietilamina,
4-dimetilaminopiridina ou similar, a uma temperatura compreen dida entre cerca de -20°C e +4o°C, de preferência a cerca de 0°C. 0 composto intermédio de fórmula geral IV pode ser isola,
do eventualmente mas é conveniente utilizá-Ιο como composto inicial para o processo de alternativa sem isolamento ou purificação.
íaz-se reagir ura composto carbapenérrico intermédio de fórmula geral IV com um amino-tiol quaternário de fórmula gers 1
VII
na qual
A
X
©
tem o significado definido antes e representa um anião
cpcsto.
Efectua-se a reacção no seio de uni dissolvente inerte como acecomo acetonitrilo, acetcnitrilo/dimetilformgmiia, tetrahidrofurano, tetrahidrofurano/água, acetonitrilo/água ou acetona e na presença de uma base. A natureza ds base não é crítica. As ba ses apropriadas são: hidróxido de sódio; diisopropiletilamina;
1,- - d ia zabiciclo/~ 5,4 ,0 _7undecenc-7 ; l,5-diazaticiclQzfLl-,3,Oj7 noneno-5 e triaIquil(C^-C^)-aminas como trietilamina, tributilamina ou tripropilamina. A reacção de um composto intermédio de fórmula geral IV com um tiol de fórmula geral VII pode efectuar-se dentro de um vasto intervalo de temperatura, por ex. en tre -15°C e a temperatura ambiente, mas é preferível efectuá-la a uma temperatura compreendida entre cerca de -15°C e +15°C, com vantagem a cerca de 0°C.
0 produto carbapenémico obtido mediante reacção do aminotiol quaternário de fórmula geral VII com o composto intermédio de íórmula geral IV deverá ter um anião oposto a ele associado /* a saber , Cl^ ou o anião associado ao
tiol quaternário £ o qual pode, neste esiádio, ser substituído por um anião oposto diferente, por ex.um que seja mais aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, mediante técnicas convencionais. Como alternativa, o anião oposto pode ser eliminado durante a fase de desbloqueamento subsequente. Se o comnosto carbapenémico quaternizado e o anião oposto formarem um produto insolúvel, o produto pode cristalizar è medida que se forma e ser separado em forma pura mediante filtração.
Após formação do composto carbapenémico desejado, pode eliminar-se eventualmente o grupo protector do radical carboxilo, representado pelo símbolo R^i , do composto de íórmula geral I’, mediante técnicas convencionais como solvólise, redução
química ou hidrogena/ão. 3e se utilizar um grupo protector como p-nitrobenzilo, benzilo, benzidrilo ou 2-naftil-metilo que possa ser eliminado mediante hidrogenação catalítica, trata-se o composto intermédio de fórmula geral I', no seio de um dissolvente apropriado como ums das misturas dioxano/água/etanol, tetrahidrofurano/solução aquosa de fosfato de hidrogénio e dipotassio/ isopropanol ou similar, sob uma pressão de hidrogénio compreendida entre 1 e 4 atmosferas, na presença de um catalisador de hidrogenação como paládio sobre carvão,hidróxido de paládio, óxido de platina ou similar, a uma temperatura com preendida entre 0° e 50°C, durante cerca de 15 minutos s 4 horas. Quando o símbolo R2' representa ura grupo como o-nitroben. zilo, pode também utilizar-se a fotólise para efectuar o desblfi. queamento. Os grupos protectores como o 2,2,2-tricloroetilo po dem ser eliminados utilizando um catalisador constituído por uma mistura de um composto de paládio e trifenilfosfina em um dissolvente aprético apropriado como tetrahidrofurano, cloreto de metileno ou éter dietílico. De modo análogo, podem ser eli. minados outros grupos protectores do radical carboxilo convencionais de acordo com processos conhecidos para o efeito. For último, como se mencionou antes, os compostos de fórmula geral 1' na qual o símbolo R^' representa um grupo éster fisioln gicamente hidroiisável como acetoxiraetilo, ftalililo, indanilo, pivaloíloximetilo, metoximetilo, etc. podem ser administrados directamente, ao hospedeiro, sem desbloqueamento visto que esses ésteres são hidrolisados "in vivo", nas condições fisiolécas normais.
Cs tiéis, compostos intermédios, de fórmula geral VII podem ser preparados, por exemplo, a partir do tiolacetato cox respondente de fórmula geral
• · ·
£1
CK^-CS —
na qual k tem o significado definido antes e
representa um radical heterociclico aromático mono-, bi- ou pa licíclico aue contám um átomo de azoto quaternizável no núcleo, estando este núcleo ligado ao grupo representado paio símbolo k por intermédio de um átomo de carbono do núcleo. Quaterniza-se o tiol-acetato fazendo-o reagir, no peio de um dissolvente orgânico inerte como éter dietilico, diclorometano, cloreto de metileno, dioxano, benzeno, xileno, tolueno ou suas misturas, com um agente de alquilação apropriado de fórmula geral
Rg - X'
na qual Rg tem o significado definido antes e X’ representa um grupo eliminável convencional como halogeno (cloro, bromo ou iodo, de preferência iodo) ou um grupo sulfonato como mesilato, tosilato ou triflato.
k temperatura da reac,ão de alquilarão não é crítica, sendo prs. feríveis temperaturas compreendidas entre cerca de 0°C e 4-0°C.
Antes da reacção com o composto carbapenémico interm£ dio de fórmula geral IV, o tiol-acetato quaternizado é submeti do a hidrólise ácida ou alcalina para regenerar o tiol quaternário, composto intermédio de fórmula geral VII. Ê preíerí^el efectuar esta hidrólise imediatamente antes da reacção com o composto de fórmula geral IV cara reuuzir ao mínimo a decomposl ,ão do tiol quaternário de íórmula geral VII que é relativamente instável.
Escolhendo apropriadamer.te os dissolventes, a reacção ε partir do composto intermédio de formule geral III fté ao prn duto final de fórmula geral I pode ser efectuada sem isolamento dos iiversos compostos intermédios, isto é cela técnica chamada de "um sé recipiente". Um exemplo deste modo de realização está apresentado mais adiante como exemplo 22.
Como no caso de outros antibióticos íectãmicos , os
compostos de fórmula geral I podem ser convertidos, mediante técnicas conhecidas, em sais aceitáveis sob o ponto de irista farmacêutico que, nara os objectivos da presente invenção, são substancialmente equivalentes aos compostos não salificsdos. Assim, pode dissolver-se um composto de fórmula geral I na qual o símbolo representa uma carga aniónica em um dissolvente inerte apropriado e adicionar depois um equivalente de um ácido aceitável sob o ponto de vista farmacêutico. 0 sal de adição de ácido desejado pode ser isolado mediante técnicas convencionais, por ex. precipitação com um dissolvente, liofilização, etc. Se estiverem presentes outros grupos funcionais alcalinos ou ácidos no composto de fórmula geral I, os sais de adirão de base e os sais de adirão de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico podem igualmente ser preparados de acordo com processos conhecidos.
Deverá considerar-se que determinados produtos compreendidos no âmbito da fórmula geral I podem ser obtidos sob a forma de isómeros opticos e também de misturas epímeras dos mesmos. Pretende-se que a presente invenção abranja, no seu âmbito, todos esses isómeros opticos e misturas. Por exemplo, quando o substituinte na posição 6 é um grupo hidroxietilo, esse substituinte pode estar na configuração R ou S e os isómg. ros resultantes, assim como as suas misturas epímeras são abrangidos pela presente invenção.
tira composto le fórmula geral I na qual o símbolo R, r£. presenta um átomo de, hidrogénio ou uma carga aniónica, ou um seu sal aceitável sob o ponto le vista farmacêutico, pode também ser convertido, meliante técnicas convencionais, no composto correspondente em que o símbolo R~ representa um grupo éster fisiologicamente hidrolisável, ou um composto le fórmula geral I na qual o símbolo representa um grupo protector de radical carboxilo, convencional, pode ser convertido no composto corres, pendente em que o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio, um& carga aniónica ou um grupo éster fisiologicamente hidrolisável, ou um seu sal aceitável sob o ponto de vista fisiológico.
Os novos derivados de carbapenem de fórmula geral I, na qual o símbolo R„ representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector de radical carboxilo, fisiologicamente hidrolisável, ou os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, são antibióticos potentes, activos contra diversas bactérias Gram-positivas e Gram-negativas, e podem ser utilizados, por exemplo, como aditivos de rações para animais, favorecendo o crescimento, como conservantes em alimentos, como bactericidas em aplicações industriais, por exemplo em tintas de água, na água utilizada na fabricação de papel para impelir o desenvolvimento de bactérias nocivas e como desinfectantes p& ra destruir ou inibir o desenvolvimento de bactérias nocivas sobre equipamento médico e dentário. í’o entanto, são especialmente úteis no tratamento de doenças infecciosas, nos seres humanos e em outros animais, causadas por bactérias Grsm-positivas e Gram-negativas.
Os compostos activos em farmácia, preparados nele processo de acordo com a presente invenção podem ser utilizados isoladamente ou formulados como composições farmacêuticas que contêm, além do ingrediente carbapenem activo, um excipiente
.ou diluente aceitável sob o ponto de "iata farmacêutico. Cs com postos podem ser administrados por uma grande variedade de vias; as que têm mais interesse são, ”ia oral, via tópica cu via parenteral (por ex. injecção intravenosa cu intramuscular). As composições farmacêuticas podem apresentar-se em lorma sólida, por ex. cápsulas, comprimidos, pós, etc., ou em forma líquida, por ex. soluções, suspensões ou emulsões. As composições para injecção, a via de administração preferida podem ser preparadas em lorma de dose unitária em ampolas ou em recipientes de doses múltiplas e podem conter agentes de formulação como agentes de suspensão, estabilização ou dispersão. As composições podem apresentar-se em forma pronta para utilização ou em forma de pó para reconstituir no momento da administração com um veículo apropriado como a água estéril.
A dosagem a ser administrada depende, em grau elevado, do composto específico a ser utilizado, da composição formulada, da via de administração, da natureza e do estado io hospedeiro e do sítio e organismo considerados para tratamento. A escolha da dosagem e via de aplicarão especialmente preferidas é depois deixada à discreção do terapeuta. Porém, de um modo geral, os compostos podem ser administrados por via parenteral ou oral, a hospedeiros mamíferos, em uma quantidade compreendi, da entre cerca de 5 θ 200 mg/Kg/dia. A administração é geralmente efectuada em doses divididas, por ex. três a quatro vezes por dia.
Para ilustrar a potente actividade antibacteriana de vasto espectro dos compostos carbapenemicos preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, indica-se a seguir os resultados biológicos obtidos "in vitro" e "in vive" e a fraca toxicidade dos nevos compostos, em relação aos compostos carbapenemicos presentemente utilizados.
Actividade "in vitrc"
Verificou-se que amostres de compostos carbapenémicos preparados de acordo com as técnicas descritas ncs exemplos 1 e 2, após dissolução em água e diluisão ccm Caldo Nutritivo, apresentam as seguintes Concentrações Inibidoras Mínimas (C.I
E.) em mcg/ml contra os microrganismos indicados, determinada mediante incubação a 37°C, durante a noite, pele método de di luição em, tubos. A l\’-f crmimidoíl-tienamicina está incluída nos quadros a seguir como composto de comparação.
Actividade Antibacteriana "in vitro" do Derivado de Carbapenem do Exemplo 1
CIE (mcg/ml)
Organismo Composto novo N-Formimidoíl-Tiena
mlcina
"S. pneumoniae" A-958? 0,25 0,004
"S. nyogenes" A-96o4 0,06 0,001
"S. aureus" A-9537 0,13 0,004
"S. aureus"
+ 50 % serum A-9537 0,03 0,016
"S. aureus" (Fen-res.) A-9Ó0Ó 0,00 C,008
"S. aureus"
(Keth-res.) A15O97 4 0,5
"S. faecalis" A2O68S 0,5 0,5
"E. coli" (10_Lí“ Dil.) A15H9 0,06 0,016
"E. coli"
(10“3) Λ15119 - 0,03
'Έ. coli" do"2) A15119 0,06
do"4) A203t!l-l 0,03 0,03
"E.-çolí" (10-3) A20341-1 0,03
"Êx-çoll” (10-2) A20341-1 0,13
Actividade antibacteriana "in vitro" do Derivado de
56
Carbapanem do Exemplo 1 - continuação
Organismo Composto novo CIM (mcg/ml)
r-Pormimidoíl-Tiení
"K. pneumoniae" A-3664 0,25 0,13
nr pneumoniae" A-20468 0,25 c,o6
"P. mirabiíis" A-99OO 0,13' 0,06
"P. vulgaris" A21559 0,13 0,03
"P. morganii" A15153 0,13 0,13
"P. rettgeri" A22424 0,25 0,2?
"S. marcescens" A20019 0,13 0,03
”E. cloacae" A-9569 0,13 0,06
”E. cloacae" A-9656 0,13 0,06
"P. aeruginosa" A-9343A 4 1
"P. aeruginosa" A21213 1 0,25
"H. , influenzae" A-9S33 16 16
ιψ Ia * influenzae" A2017S 32 32
"K. influenzae" A21518 16 32
ii i; 11 · influenzae" A21522 s 32
"B. fragilis" A22862 0,03 0,016
"B. fragilis" A22O53 0,03 0,06
"B. fragilis" A22696 0,25 0,13
”B, fragilis” A22S63 0,03 1
z?
Acti”idade Antibscteriana "in ie Carbapenerr. ao vitro" do Derivado Lxcmplc 2
jrgani smo CIM Composto nove (mcg/ml) i;-j crmimidcíl-Tl·
5,-.cr.gumonise" a-9535 0,001 0,002
S. pyogenes" a->6o4 0,101 0,002
3. aureus" A-9537 C,00'4 0,004
'3. aureus" a-9537 0,016 0,016
+50 /ô serum
3. aureus" A-9ÓO6 c,oc3 0,008
(pen-rss.)
'3. aureus" A 15097 8 4
(Keth.-res.) 'S. faecalis A 2u683 0,25 0,5
Έ. coli" A 15119 0,016 0,016
Έ. coli" A 20341-1 0,016 0,03
'K. pneumoniae . A966b 0,06 0,06
K. pneumoniae" A 20463 0,13 0,13
'P. mirabilis A99OO 0,03 0,06
'P. vulgaris" A 21559 0,016 0,03
'P. morganii" A 15153 0,06 0,13
'P. rettgeri" A 22424 0,13 0,13
S. marcescens" A 20C19 0,03 0,03
'3. cloacae" A9Ó59 0,13 0,06
'3. cloacae" A9Ó5Ó 0,25 0,06
P. aeruginosa" A 9S43A 3 1
P. aeruginosa" A 21213 2 0,25
".icina
A eficácia terapêutica "in vi”c" dc composto do exemplo
Actividade "in vivo"
1 2 da r-;ormimidoíl-tion?micina, após administração intramuscu. lar a murganhos infectados experimentalmente com diversos microrganismos, está indicada no Quadro a seguir. Está indicada a (dose em rng/Kg necessária para proteger 50 / dos murganhos infectados).
Efeito Protector no Tratamento intra. muscular de Murganhos Infectados
ΌΡ^θ/Tratamento (mg/kg)
Organismo ( Ataque 3'Q de Organismos) Composto do Exemplo 1 N-Fcrmiraidoíl -Tienamicina
"F. mirabilis" a-9900 3,6 χ 106 3)3 3*/i5*
"P. aeruginosa" A-9S4-3A 5,5 x 10U 0,3 o,5*
"F. aeruglnosa" A-20431 5,4 x 10^ 0,63 0,4*
"F. aeruginosa" A-20599 1,4 χ 105 0,7 o,l3*
"Ξ. aureus" A-9É0Ó 6,6 χ 10S 0,09 c,07*
"3. faecalis" A-20Ó58 ' 3 2,3 X 10° 3,3 2,3*
"E. coli" A-15119 z 6 6,2 x 1C 0,6 2,5*
"K. pneumoniae" A-99Ó4 5,1 χ io6 2,5 η 2,^
* Resultados históricos Flano de Tratamento: Exceoto nara "E. coli A K. pneumoniae A9964, os foram tratados i.m. com 2 horas post-infecção. 15119 s murganhos drogas 0 e Fara E. coli
e K. pneumoniae" o plano de tratamento foi 1 e 3,5 horas post-infecção. Foram utilizados 5 murganhos por dose em cada ensaio.
Toxi cidade
^etermir.ou-se ε toxicidade do com administração intracraniana a murganhos, quadro a seguir.
?to Jo exemplo 1 anós ι uai está iniiçada nc
Toxicidade Após
Administração Intracramui
inhos
Composto
Dose mais elevada (mg/kg) *DLg0 sem sinjis Clínicos de
(mg/kg) Toxicidade
Composto do nxemplo 1 14
N-IOrmimidoíl-Tienamicina 32
Síédia de 25/murganhos/Composto
Níveis sanguíneos em murganho? após
a.dmlnistração intramuscular
Os níveis sanguíneos e a vida média do composto do Exemplo 1, após administração intramuscular de 20 mg/kg, em murganhos, estão indicados no quadro
Vível sanguíneo (ftg/ml)
Composto 10 20 30 ^5 6o 90 *tl/2 **AUC
Minutos depois da Administração (min) (/tg -bâii)
Composto do
Exemplo 1 14 10,3 6,3 2,6 0,3 < 0,6 10 6,3
N-Formimidcíl-Tiensmicina 12,6 9,9 7.3 2,6 4,7 <0,3 □ z z 0
Os compostos foram solubilizados em solução- tampão de fcs-
fato 0,114 de pK 7·
Os valores são provenientes de um único ensaio;
I
,utilizou-se 4 murganhos por composto.
* tl/2 refere-se a seiri-”ida em minutos ** AuC refere-se à ares sob a curva
Recuperação urinária
2 recuperação urinária io composto io Exemplo 1, avós administração intramuscular (20 mg/kg) a murganhos, está indicada no %uairo seguinte:
Recuperação urinária após administração intramuscular de 20 mg/kg a murganhos
Percentagem da dose recuperada 0-3 3-6 6-24 0-24
Composto Horas depois da administração
Composto do Exemplo 1
"-Formimidoil-Tienaaicina
26,1 0,5
0,1 26,7 ± 6,7
12,1 0,1 <0,1
12,2 + 3}6
Os compostos foram dissolvidos em solução-tampão de fosfato 0,lH, de pH 7. 0s valores provêm de um único ensaio; 4 murganhos por composto.
Resultados biológicos adicionais
Actividade "in vitro"
verificou-se que amostras dos compostos carbapenemicos in. ficados a seguir (identificados pelo número do exemplo), após dis. solução em água e diluição com Caldo Nutritivo, apresentam as seguintes Concentrações Inibidoras Kínimas (C.I.H.) em mcg/ml contra os microrganismos indicados, determinadas mediante incubação a
Hi
37°C, durante a noite, mediante diluição em tubos. A F-formimidoíl-tienamicina está incluída nos quadros seguintes como compos.
to de comparação.
CIK
Organismo Ex. 3 Ex. 4 Ex. 5 Ex. 6 E;-. 7 MK 0737
"S. pneumoniae" A-9535 0,002 0,002 C, 0o4 0,004 0,0 04 0,002
"3. pyogenes" A-9604 0,002 0,001 0,004 0,004 0,004 0,002
"3. faecalis" A20633 o,5 0,5 0,25 o,5 0,13 0,5
"S. aureus" A-9537 0,016 0,003 0,004 0,03 0,008 0,004
"3. aureus" a-9537 0,016 0,03 0,016 0,06 0,05 0,016
+50 / serum
"3. aureus" A-9606 0,016 0,016 0,003 0,03 0,016 0, ooS
(Fen-res)
"S. aureus" A15O97 4 4 s 4 2 4
(Meth-res)
"E. coli" A15H9 0,03 0,016 0,0l6 0,06 0,004 0,016
"E. coli" A20341- 1 0,016 . 0,016 0,016 0,c6 0,004 0,03
"K. oneumoniae" A-9°64 0,06 0,03 0,03 0,13 0,016 0,06
"K. oneumoniae" A20463 0,06 0,03 0,06 0,25 0,016 0,13
"E. cloacae" A-9659 0,13 0,03 0,06 0,25 0,016 0,06
"E. cloacae" A-9656 0,13 0,06 0, Ie 0,25 c, 016 0,06
"P. mirabilis" A-9900 0,13 0,06 0,03 0,025 0, Cio 0,06
"P. vulgaris" A21559 0,016 0,016 0,016 c,o6 o,ocS 0,03
"M. tuorganii" A15153 0,13 0 ,oi6 0,06 0,13 C, Cl6 o,13
"F. rettgeri" A22424 0,25 0,13 0,13 C,z? c, 06 c,13
"S. marcescens" A20019 0,016 0,03 0,06 0,13 c,oo3 0,03
"F. aeruginosa" A-9343a 2 2 4 8 1 0,25
"F. aeruginosa" A21213 0,5 0,13 2 1 0,25 0,25
"E. influenzae" A-9333 2 2 32 > 32 16
"E. influenzae" A2151S c. <6 > 32 Z 32 16
"5,.fragilis” A22362 0,25 0,06 O ,03 0,03 0,016 0,06
"B. fragilis" A22596 0,5 o,5 0,25 0,25 o,25 0,13
* K-rormimidoíl-Tienaxicina
2Ζ
CIE (ytg/ral)
Organismo Ex. 3 _x. 9 Ex.lC Ex.ll MK 0737
"2. pneumonias" /.-9535 0, vC2 0,U0l 0,001 0,002 0,002
"3.pyogenes" k-9604 0,o02 O,CG1 0,001 0,002 0,002
"S. faecslis" A20683 0,5 0,13 0,25 0,5 0,25
"S. aureus" /.-9537 o,oc3 0,00’4 0 ,oCS 0,0C4 0,002
"3. sureus" A-5537 0,03 0,003 o, 06 0,016 0,016
+ % '/ se run
"S. sureus" A-9606 0,03 0,003 0,003 0,016 0,003
(Fen-res) .
"3. aureus" A15O97 - - - -
(Meth-res)
"L. coli" A15119 0,016 C,C03 0,016 0,016 0,016
"E. coli" A20341-1 o,c-3 0,004 0,003 0,03 0,016
"K. pneuaoniae" A-9664 0,03 0,Òl6 0,06 0,03 0,03
"K. Dneumonias" A20468 0,13 0,03 0,13 0,13 0,13
"E. cloacae" A-9659 0,13 0,03 0,13 0,06 0,13
"E. closcae" A-9656 0,06 0,03 0,13 0,13 0,06
"F. mircbilis" A-9900 0,13 0.016 0,13 0,03 c,03
"F. vulgaris” A21559 0,03 0,003 0,016 0,03 0,016
"E. morgsnii" /.15153 0,13 0,03 0,13 0,06 0,06
"P. rettgeri" A22424 0,13 0,06 0,13 0,13 0,13
"3. n.arcescens" A20019 0,06 0,016 0,06 c,o6 0,03
"P. aeruginosa" A-9343A 1 2 32 0,5 1
"P. aeruginosa" A21213 0,25 0,13 2 0,13 0,13
H-rcrmimidoíl-Tiensraicina
cie (ytgAi)
urganismo
Ex. 12 ux. 13 14 1'E.1737
"S. pneumonia-2" 2-9535 L,OC2 o,0005 o,0005 L- j C v1 íl
"Ξ. pyogenes" a-?6o4 0,004 o,0v05 0,0005 ν, OOz:
"S. íaecalis" A2O653 0,5 C 1"^ 0,13 2,25
"3. aureus" 4-9537 o,oo3 o,ooS 0,003 0,002
"3. rureus" +50 z, serum 4-9537 0,016 0,016 n ni c , -u 0,003
"3. i.urcun" (Γen-res) / -ah(< 0, όίι'ί (,016 o,oo3
"S. aureus" (Meth-res) /-.15G57 — - -
"L·. coli" A15H9 0,016 0,002 o,ooS o,ci6
L. coli" A 20341-1 0,008 o,oo3 0, oo3 0,Cló
"K. pneumoniae" A-9664 0,03 0,03 o,C3 0,03
"K. pneumoniae" A2O46S 0,06 0,13 0,03 0,G6
"E. cloacae" 4-9659 0,06 0,06 0,03 0,06
"E. cloacae" A-9656 0,03 0,03 0,03 0,06
"P. mirabilis" A-9900 0,03 0,Cl6 o,olé 0,016
"F. vulgaris" 421559 0,016 0,008 0,016 0,016
"K. morganii" A15153 0,06 0,016 0,03 c,c6
"Γ. rettgeri" A22424 0,13 0,25 0,06 0,13
"S. marcescens" ;20019 0,03 0,016 0,016 0,03
"P. aeruginosa" 4-9343A 16 32 s 1
"F. aeruginosa" A21213 2 2 0,5 0,13
P-Formimidoíl-Tienamlcina
£4
*
Crganismo
"2. pneumonias"
"2. -yogenes"
"2. faecalis"
"C. aureus"
"5. aureus"
+ 5u fia seruni
"2. aureus"
(Pen-res)
"S. aureus"
(Keth-res)
"K. coli"
"E. coli" '
"K. pneumoniae11
"K, nneumoniae11
"E. cioacae"
"1. clorcae"
1 ’?· mirabilis1'
"P. vulgaris"
"M. morganii" rettgeri"
"S. marcescens"
"P. aeruginosa"
"F. aeruginosa"
CIi: Çttg/mi)
Ex. 15"A" Lx.l5"B" EX.15"C" MK 0737
A-95S5 0,0005 o,0c05 G G <. v ? 0,002
A-96o4 0,oou5 0,001 0,0003 C ,002
A2O635 0,13 o,5 0,7 0,25
A-9537 0,03 0,004 0, Olè 0,004
a-9537 0,03 0,016 0,06 0,C03
A-9606 0,0 o4 o,co3 0,03 c,oo3
A15O97 - - - -
A15H9 o,uo4 o,oo3 0,06 0, o03
A20341-1 o,oo4 0,003 0,03 0,016
A-9Ó64 0,008 0,03 0,06 0,03
A20468 0,003 0,016 0,13 0,6
A-9Ó59 0,016 0,016 0,13 0,13
A-96% 0,016 0,03 c,l3 0,13
A-9900 O,003 0,03 0,06 0,06
A21559 0,008 c,oo3 0,06 0,016
A15153 0,03 ... 0,06 0,25 0,13
A22424 0,03 0,13 0,25 0,13
A2CC19 0,008 0,Cl6 0,13 0,016
A-9S43A 0,5 2 8 0,5
A21213 0,03 0,13 o,5 0,13
K-Iormimidoíl-Tienamicina
Organismo Ex. ló Ex. 17 0737
"0. pneumoniae" F-95S5 0,002 C,O1Ó 0,001
"Ξ. pyogenss" A—> 6o4 0,002 O,Cló 0, CUl
"0. íaecalis" A2068S 1 4 0,25
"S. aureus" a-9537 0,003 0,25 0,001
"5. curaus" A-9537 0,03 1 0, oo3
+ 50 / ssrum
"0. aureus" a-96g6 0,016 0,5 0,002
(Fen-res)
"S. aureus" a15097 - - -
(Keth-res)
"E. coli" A15119 G,01ó 0,6 c,ooS
"E. coli" A20341-1 0,016 0,6 c,oo3
"K. pneumonias" A-9664 o,có 0,13 0,03
"K. pneumoniae" A20463 0,06 Q,5 0,06
"E. cloacae" A-9659 0,06 2 0,06
"E. cloacae" A-965Ó 0,0ó 2 0,06
"F. mirabilis" A-9900 0,06 0,13 0.016 !
"F. vulgaris" A21559 0,03 0,13 G,OOS
"M. morganii A15153 0,13 o,5 0,06
"F. rettgeri" A22424 0,25 2 0,06
"5. marcescens" A20019 0,06 0,13 0,016
"F. aeruginosa" A-9343A 0,25 >ó3 0,5
"P. aeruginosa" A21213 0,13 16 0,13
F - F or m i m i Ιο ί 1 - Ti ena.T. i c ina
• · ·
Ϊ2
Organismo Ex. 13 Ex.19 Ex. 20 *KK 0737
"S. rneur.oniac" A-9535 1 0,002 0,06 0,001
"0. pyogenes" A-9Ó04 2 0,002 0,13 0,002
"5. faecalis" A2O633 63 °,5 16 0,25
"S. aureus" A-9537 32 0,004 o,5 0,002
"2. aureus" 1-9537 >63 0,003 2 0,004
+ 5õ % serum
II ·*» , , no, e ” uUr2uS A-9606 >125 0,016 >125 0,004
(Fen-res)
"S. aureus" A15O97 - - - -
(Meth-res)
"E. coli" A15119 16 o,oo3 1 C,0l6
"Ξ. coli" A20341-1 16 C,008 2 0,016
"K. pnsumoniae" A-9664 32 0,03 4 c,03
"K. pnsumoniae" A20468 63 0,06 4 0,06
"E. cloacae" a-9659 63 0,03 3 0,06
"E. cloacae" A-9056 125 0,03 16 0,06
"F. mirabilis" A-99CO 32 0,03 4 0,016
"F. vulgaris" A21559 32 0,016 4 0,016
"K. morganii" A15153 32 0,06 3 0,06
"F. rettgeri" A224-24 32 0,13 3 0,13
"3. marcescens" A20019 32 0,03 4 0,03
"P. aeruginosa" A-934-3A 63 o,5 32 0,5
"F. aeruginosa" A21213 63 0,06 16 0,13
4-Formimiioíl-Tienàmicina.
07
Actividade "in vivo"
Indica-se,ε seguir, a eficacia terapêutica determinados compostos de acordo corri a presente in r-íormimiaoíl-tienamicina (MX. 0737 ) após auminis muscular a m^reanhos infectados experimentalmente microrganismos. Está também indicada a DI(dose
"in vivo" de
vergão e da urí^tc incra
com diversos em mg/ kg)
necessária para dar protecção a 50 Ú los rrurganhos infectados.
Efeito Protector no Tratamento Intramuscular de Murganhos Infectados
DF^/tratamento (mg/kg)
-x. mx. 6 β Ex. 9 Ex. 12 Ex. Ex. 14 15("A") 15 ("B") MK 073*7
"S. aureus" A9óCó - 0,21 0,39 0,07 - 0,07
"E. coli" A15119 - 0,36 1,2 - - 3
"1.. pneumoniae" A 9064 - 1,3 1,3 - - - 3
"P. mirabilis" A99O0 - M 7,1 - - - 9
"?. aeruginosa " AÇS43A οΛ 0,19 0,±9 1,3 0,45 c,39 0,39 1
"P.aeruginosa" A24G31 - 0,33 0,19 0,4
Ex. Ex. Ex. MX
3 4 7 0737
"S. aureus" A9606 0,07 0,1 0,2 0,07
"E. coli" A15H9 1 0,4 0,2 3
"X. cneumoniae " A9664 3 3 1 3
"F. miratilis" A99C0 2. 4 2,4 9
"P.aeruginosa" A9343A o,5 0,2 0,2 0,5
"P.aeruginosa” A24081 0,8 0,2 0,1 0,4
• · ·
οβ
nx. MK 0737
Ξ. cureus" C,2 0,07
E. coli" 4 2,2
E. pneumoniae" •rf 2,3
Γ. mirahilis" 10 O ✓
: . aeruginosa" A934JA l,c j >
Níveis sanguíneos ern murganhos acós administra-
ção intramuscular
Indica-se, , a seguir, os níveis sanguíneos e a semi-vi ia
determinados compostos preparados pelo processo de acordo com
presente invençê ío após administração intramuscular de 20 mg/kg
* Ti,n **AUC
max /2
Composto (yfg/ml) (min) (ytg.h/ml)
Exemplo i 14 10 6,3
Exemplo 2 13,9 9 5,3
Exemplo 3 i*+,5 10 6,9
Exemplo 4 15,5 11 7,7
Exemplo 5 - -
Exemplo 6 17,7 9 3,5
Exemplo 7 19,2 11 11,3
Exemplo 3 13,3 11 io,5
Exemplo 9 ló,7 12 3,5
Exemplo 10 20,1 11 9,5
Exemplo 11 14,9 11 7,4
Exemplo 13 14-,3 11 6,4
Exemplo 14 15,3 13 7,6
Exemplo 15 "A" 16,7 12 9,5
Exemplo 15 "E" 15,9 10 7,4
Exemplo 15 "C" 15,1 10 7,3
MK 0737 14,6 10 6
Exemplo •17 ll ruS 3,4
Exemplo 13 14,9 6 3,9
Exemplo 19 27 16,7 15,1
Exemplo 20 23,4 14 15,6
co
Os comportes feram dissolvidos sm -οΐυςεο-ίοχρεο de fo£
fsto 0,111, de pl 7. Os ”ulores são provenientes de um único en
saio; 4 murganhos por composto.
ti>2 refere-se à semi-vida em minutos
ρ O 4 ,□ J» O — 2 o
gue/tempo.
\ F
lO tí £ Ca
rea seb a curva ie concentração no sanOs exemplos seguintes ilustram mas não limitam o âmbito da presente invenção.
ExemPreparação -io s&l interno do hidróxido de l-^etil-*4·-/'?Zxeirrlo 1
-cúrbcxi-6Qí-2~l(h)-hí dro:· Í3til.7-7-cxo-l-az&biciclo.r 3,
2,0_7'hepta-2-eno-j-tionietil27-piridínio
Kl
Arrslece-se ata lv ú, am atmosfera fe azctc, u"n solução de Ó73 mg (1,36 milimole) de 6°<-/~ l-(E)-hidroxietil (7-3,7" di oxo· -1-azabiciclo/-3.2.0_7henta-2-eno-2-carboxilato de p-nitrobenzilo (composto de fórmula 1) em 10 ml de acetonitrilo. Adiciona-se uma solução de 245 mg (1,90 milimole) de diisopropiletilamins em 1 ml de acetonitrilo e, em seguida, gota a gota, no decurso de 2 minutos, 510 mg (1,90 milimome) de clorofosfato de difenilo em 1 ml de acetonitrilo. Agita-se a solução resultante a -10°C, durante 15 minutos, para se obter o 5“(<iifenil-fosforilοχΐ)-6Ύ-£l-(R)-hidroxietil_7-7-oxo-l-azabiciclo/' 3.2.0_7hepta-2-eno-2-carboxilato de p-nitrobenzilo. A esta solução, adiciona-se uma solução de 245 mg (1,90 milimole) de diisopropiletilamina em 0,5 ml de acetonitrilo e, depois, uma solução de 270 mg (2,16 milimoles) de 4-mercaptometilpiridina em 0,5 ml de acetonitrilo. Agita-se a mistura reaccional a -10°C, durante 60 minutos e separa-se o precipitado branco resultante mediante filtração. Após lavagem com 5 ml de acetonitrilo arrefecido em gelo, obtémrse 660 mg (reriimento: 76 %) do composto de fórmula 2, sob a forma de cristais brancos, de F. F. l45°C.
RMN (DKSO-dó) (5) : 1,20 (3H, d, 0=6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m),
3,7-4,1 (2H, m), 4,25 (211, s), 5,05 (1H, d, 0=4,0 Kz), 5,25 (1H, d, J=l4,0 hz), 5,43 (1H, d, 0=14,0 Hz), 7,40 (2E, d, 0=5,5 Hz),
7,70 (2E, d, J=S,5 Hz), 8,23 (2H, d, 0=8,5 Hz) e 8,53 (2E, d, 0=5,5 Hz).
IV (KBr) Tmax: 3400, 1790, 1695 e l600 cm' -1
Análise: p tf L· fc H % N % s /
Calculado para ^22^21^6^3^: 53,01 4,56 9,23 7,04
Encontrado: 57,24 4,56 9,53 7,21
A uma solução de 660 mg (l,4l milimole) do composto in102
termádio de íórmula £ em l4o ml de acetona, adiciona-se 5 ffil de iodeto de metilo. Agita-se a solução reaccional durante S horas a 25°C. Evapora-se o dissolvente no vazio, isolando-se um produ to sólido ligeiramente amarelo que, depois de triturado com éter dietilico, fornece 779 mg (rendimento: 90 /) do composto do títjq lo de fórmula 3., sob a forma de um produto sólido amorfo branco, de P. F. 130°C, (dec.).
RMN (DMSO-dó) 6) : 1,15 (3H, d, J=6,0 Hz), 3,2-3,^ (3H, m), 3,7-4·,! (2H, m), 4,25 (3H, s), 4,30 (2H, s), 5^,25 <1H, d,
J=l4,0 Hz), 5,50 (IH, d, J=l4,0 Hz), 7,70 (2H,d, J=9,0 Hz), 8,10 (211, d, J=7,0 hz), 8,25 (2H, d, J=9,0 Hz), e 8,90 (2K, d, J=7,0 hz).
IV (KBr) Y*fflax: 3^00, 1770, 1Ó90 e l64o cm"1.
Análise:
• C % H % J' % S %
Calculado para ^23^24θ6^3δΙ*Η2θ: ^,39 4,22 6,82 5,20
Encontrado: 44,66 4,01 6,84 5,64
4
A uma solução de 779 mg (1,27 milimole) do composto de
z
formula 2. em uma mistura de 80 ml de tetrahidrofurano, 80 ml de agua e 100 ml de eter dietilico, adiciona-se 140 mg (1,4 miliir.ole) de bicarbonato de potássio e 125 mg (0,7 milimole) de fosZ Z 9
fato dibasico de potássio. Adiciona-se depois 700 mg de paladio a 10 % sobre carvão e hidrogena-se a mistura durante 45 minutos, a uma pressão de cerca de 2,8 Eg/cm2 (40 psi) em aparelho de Parr. Filtra-se depois a mistura e lava-se o catalisador com duos porcoes de 10 ml de agua. Extrai-se 0 filtrado e as aguas
9 9
de lavagem reunidos com 150 ml de eter dietilico e liofiliza-se depois, obtendo-se um po castanho. Purifica-se este produto bruto sobre uma colune de fase inversa de "C-^g Bondapak"
(50 g) (Waters Associates), eluindo com agua sob uma pressão de cerca de 5,6 Kg/cm2 (8 psi). Escolhe-se cada fracção (20 ml)
9 oa
mediante cromatografia liquida a alta pressão, separa-se as frac çoes que têm uma absorçao no ultravioleta a Λ max = 300 nm e liofiliza-se, obtendo-se 135 g (rendimento: 32 ?c) do composto do titulo de formula sob a forma de uma substância solida ligeiramente amarela.
RMN (D2O) 6 : 1,25 (3H, d, J=6,0 Hz), 2,7-3,2 (2H, m), 3,40 (1H, q, J=9,0 e 2,5 Hz), 5,9-4,2 (2H, m), 4,40 (3H, s), 4,72 (2H, s), 8,10 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,72 (2H, d, J=6,0 Hz).
IV (KBr) YmayJ 3400, 1755, 1640 e 1590 cm-1. uvJVmax(H2°): 296 nm (£=7782), 258 nm (£=6913).
Exemplo 2
SCBjCHjZ Ν'
CO-,
Θ
CH.
1Ω4
1
‘CC^PNB
PFB = p-nitrobenzilo
3
105
Expulsa-se o ar, com azoto, durante 5 minutos, de uma suspensão de 1,1 g (2,93 milimoles) do composto diazóico 1 em 30 ml de benzeno anidro. Trata-se com 25 mg ds dímero de aceta to de ródio e aquece-se a mistura a refluxo durante 45 minutos. Dilui-se s solução quente com 25 ml de acetato de etilo, filtra, -se para eliminar o catalisador e evanora-se o filtrado até à secura, obtendo-se o composto cetónico de fórmula 2 sob a forma de um produto sólido branco. Dissolve-se este em 20 ml de acetonitrilo anidro e arrefece-se até -10°C. Adiciona-se a esta solução, em atmosfera de azoto, 417 mg (3,2 milimoles) de diisa propiletilamina e,em seguida, SlC mg (3,C milimoles) de clorofosfato de difenilo e agita-se a mistura reaccional a -10°C, durante 20 minutos. Trata-se depois a mistura reaccional com 420 mg (3,2 milimoles) e ?6o mg (4;03 milimoles) de 2-(4-piridil)-etano-tiol em 2 ml de acetonitrilo Org. Chem." 26,
82 (19Ó1), Ludwig Bauer e Libero A. Gardella Jr.J7. Agita-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre -5° e -10°C durante 1 hora; dilui-se depois com 100 ml de cloreto de metileno e lava-se sucessivamente com salmoura/agua a 1:1, com solução de acido fosfórico a 4 com solução de bicarbonato de sódio a 5 %, com agua e com salmoura. Seca-se a fase orgânica sobre sulfato de magnésio e evanora-se, isolando-se um produto sólido branco que, após lavagem com mistura de éter dietílico/hexano a 1:1 e secagem sob vazio elevado, fornece 901rag (rendimento: 63,9 do composto de fórmula 3.·
4
Agita-se a 25°C, durante 24 horas, uma suspensão de Ô90 mg (1,85 milimole) do composto carbapenemico de fórmula 3. e 7 ml de iodometano em 200 ml de acetona anidra e 12 ml de cloreto de metileno. A mistura reaccional transforma-se numa solução límpida em 18 horas. Elimina-se o dissolvente sob pressão reduzida e lava-se 0 resíduo com éter dietilico, obten do-se 920 mg (1,43 milimole) (rendimento: 79,3 %) do composto de fórmula J± sob a forma de um produto sólido espumoso.
IV (KBr) 1765, 1690 cm-1.
RMN (DKSO) Σ : 1,3 (3H, d, J=3,0 Ez), 3,1 s 3,7 (7H, m),
4,1 (3H, m), 4,3 (3fi, s), 5,33 (2H, q, J=7,0 Ez), 8,1 (2E, d, J=3,0 Hz), 8,9 (2H, d, J=3,0 Hz), 7,6 (2E, d, J=4,0 Ez), 3,2 (2H, d, J=4,0 Hz).
107
Trata-se unia solução de 920 mg (1,47 milimole) do com posto carbapenémico de fórmula 4 em 90 ml de tetrahidrofurano, 90 ml de éter dietilico e 90 ml de água com 205 mg (1,51 railimole) de fosfato dibásico de potássio, 190 mg (1,9 milimole) de carbonato de hidrogénio e potássio e 800 mg de Daládio a 10 %
sobre carvão. Efectua-se a hidrogenação a uma pressão de cerca de 3,16 kg/cm2 (45 psi) durante 1 hora. Elimina-se 0 catalisador mediante filtração através de Celite e lava-se 0 filtrado com três porções de 25 ml de éter dietilico. Liofiliza-se a camada aquosa, obtendo-se um produto acastanhado que, aoós duas cromatografias através de uma coluna de 12 g de C^g (H20) fornece 55 mg do composto de fórmula 5«
IV (KBr) 1750, 1640 cm'1.
WÍF (D20) ϊ 1,30 (3K, d, J=3,0 Kz), 3,0 a 3,5 (7H, m), 4,3 (3H, s), 4,0 a 4,5 (3K, m), 7,90 (2H, d), 3,70 (2H, d)
Coluna em fase inversa de "C^g Bondapak" (Víaters Associates)
lo3
Exemplo 3
Preparação do 3~ (r’-me t i 1- pi ri dini1-3-met a not i o) -6<k - C1-(R)-hidroxietil_7-7-oxo-l-azabiclcloZ~ 3.2.0_7hepta-2-eno-2-carboxilato
C02pNB
2)
0
II
C1P(O0).
19
5
3-(Piridiníl-3-mstano-tio)-6*\S-£ l-(R)-hidroxietil_7-7-oxo-1-azabiciclo (3«2^0)hepts-2-sno-2-carboxilato de p-nitrobenzilo
A uma solução, arrefecida a 0°C de 925 mg (2,66 milimoles) do composto cetónico intermédio de fórmula 5. em 14 ml de acetonitrilo, adiciona-se, em atmosfera de azoto, uma solução de 377 mg (2,9 milimoles) de diisopropiletilamina em 1 ml de acetonitrilo e, em seguida, 736 mg (2,9 milimoles) de clorofosfonato de dife1£2
nilo em 1 ml de acetonitrilo. Agita-se a solução resultante durante 15 minutos a 0°C e adiciona-se uma solução de 377 mg (2,9 milimoles) de 3-ffisi,captoetil-niridina/’ pre-arada de acordo com ? técnica descrita em "Can. J. Chem.", 56, 3668 (1973)_7 era 2 ml de acetonitrilo. Agita-se a solução reaccional durante 90 minutos a 0°C. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 20 ml de acetato de etilo, obtendo-se 950 mg (rendimento: 6o $) do composto do título sob a forma de cristais brancos.
RMN (DMSG-dó) λ: 1,30 (3H, d, J=6,0 Kz), 3,4-4,2 (5K, m)
4,25 (2n, s), 5,1 (ln, d,'j=4,5 Kz), 5,40 (2H, ABq, J=l4, 4 Kz),
7,2-3,5 (3K, m).
IV (KEr) ymax: 3500, 1775, e 153o cm"1.
Análise:
C $ H % N $ S %
Calculado para ^22^21^3G6G1: 53,01 4,65 9,23 7,04
Encontrado: 57,19 5,19 3,76 7,03
21
3~ (W-Ket 1 lpiri dini 1-3 -met&no-t io)-6 cc -/" l-( R)-hidroxi etilJ7-7~oxo~l~azabiciclo (8.2.0)hecta-2-eno-2-carboxilsto
A uma solução de 730 mg (1,56 milimole) do composto de íormula 19 em 120 ml de acetona, adiciona-se 5 ml de iodeto de metilo e agita-se a mistura reaccional durante 13 horas à temps. ratura ambiente. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se este com 10 ml de acetona, obtendo-se 9^0 mg (rendimento: 100 fi) da piridina quaternizada de íormula 20, sob a forma de um nó ligeiramente amarelo.
KR*1 (DESG-dó) S : 1,25 (3H, d, J=5,3 Ez), 3,6-4,3 (5Tri, m), 4,20 (3K, s), 4,25 (2E, s), 5,25 (1K, d, J=7,2 Ez), 5,^0 (2H, ABq, J=12,l6 Hz), e 7,6-9,2 (?K, m).
IV (KBr) Àmax: 3300, 1/65 e 1690 cm-1.
Análise:
C fi, H fi N f 3 %
Calculado para C^H^F^OzS^I^: 46,24 S°5 7,03 5,37
Encontrado: 45,32 4,11 6,87 6,10.
A uma solução de 933 mg (1,6 milimole) do comnosto de
fórmula 20 em 90 ml de tetrahidrofurano e 90 ml de eter, adiciona -se 200 mg de carbonato de hidrogénio e potássio e 349 mg de fosfato de hidrogénio e dipotássio em 90 ml de água e, em seguida, 1,0 g de paládio sobre carvão. Hidrogena-se a mistura sob uma pressão de cerca de 3,16 kg/cm2 (45 psi), em um recioiente de . Parr, durante 45 minutos. Filtra-se a mistura através de uma camada de Celite e lava-se o catalisador com duas porções de 10 litros de água. Extrai-se 0 filtrado e as águas de lavagem reunidos, duas vezes com 100 ml de éter de cada vez e liofiliza-se, obtendo-se um produto sólido amarelo que é nurificado sobre uma coluna de fase inversa com 8 g de ”C^g Bondapak" (Waters Associates), eluindo com 5?^ de .acetonitrilo em água sobre uma
111
pressão de cerca de 0,56 kg/cm2 (8 psi). Ensaia-se cada fracção de 15 ml mediante cromatografia líquida a pressão elevada, senara-se as fracções que têm uma absorção no ultravioleta a A/max de 300 nm e liofiliza-se estas, obtendo-se 230 mg (rea dimsnto: 43 >) do composto do título, sob a forma de cristais ligeiramente amarelados, P. F. 13C°C (dec.).
RMN (D20) S: 1,25 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,12 (2H, d,d, J=7,9 Ez,
1,6 Hz), 3Λ2 UR, q, J=7,2 Hz, 1,6 Hz), 3,9-^,6 (3K, m), 4,25 (2E, s), 4,42 (3K, s), e 3,0-9,0 (4K, m).
IV (KBr) Ynax: 3^00, 1750 e 1530 cm-1.
UV X max (H20): 293 11111 =3θ58).
Análise:
C % H % ’ N %
Calculado para 0j.^H^gN20^S^,2H20: 51,37 5,44 7,56
Encontrado: 51,95 5,66 7,56
Exemplo 4
Preparação do 3-(N-metilpiridinll-2-metano-tio)-6Qi( -/~1-(R)-hidroxietilJ7-7-oxo-l-azabiciclo (3.2.0)hepta-2-enfi
-2-carboxila t o
112
OH
3-(Piridinil-2-raetano-t io)-60X-zf 1-(R)-hidroxietil 7-7-oxo-1-azablclclo (3.2.0)hepta-2-eno-2-carboxilato de p-nitrobenzllo
A uma solução arrefecida , ate 0°C, de 925 mg (2,65 milimoles) do composto cetónico intermédio de férmula í em l4 ml de acetonitrilo, adiciona-se, em atmosfera de azoto, uma solução de 377 mg (2,92 milimoles) de diisopropiletilamina
«
em 1 ml de acetonitrilo e, em seguida, 736 mg (2,90 milimoles) de clorofosfato de difenilo em 1 ml de acetonitrilo. Agita-se a solução resultante durante 15 minutos a 0° e adiciona-se depois uma soiução de 377 mg (2,92 milimoles) de diisopropiletilamina em 1 ml de acetonitrilo e em seguida 35θ mg (3,0 nilimoles) de 2-mercaptometilpiridina £ preparada de acordo com a tés. nica descrita em "Can. J. Chem.", 56, 3063 (1973)_7 sm 1 ml de acetonitrilo. Agita-se a solução reaccional durante 2 horas a -10°C. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 20 ml de cloreto de metileno, obtendo-se 650 mg (rendimento: 54 fio) do composto do título, sob a forma de um do amarelo. RhíN (DKS0-d6) S : 1,26 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,7-3,5 <4H, m),
us
3,9-^,3 (2H, π), 4,2 (2E, s), 5,^2 (2E, AEq, 2=14,4 Hz) e 7,2-3,3 (SE, ffl). IV (KEr) Y max: 3400, 1775 e 1690 cm-1.
Análise:
C £ H % ” % s %
Calculado para C^«HnnL\Oxδη :4: r 21 J 0 i 53,01 4,65 9,23 7,04
Encontrado: 57,56 ^,92 3,9^ 7,03
3-(N-Ketll-piridinil-2-metano-tio)-6Oc-/~l-(R)-hídroxletllJ7-?-oxo-l-azabicilo( 3.2.0)hepta-2-eno-2-carboxilato
A uma solução de 650 mg (},39 milimole) do composto de fórmula 22 em 100 ml de acetona, adiciona-se 4 ml de iodeto de metilo. Agita-se a mistura reaccional durante 3 dias à temperatura ambiente. Separa-se o precipitado mediante filtração e lavs-se com 10 ml de acetona, obtendo-se 500 mg (rendimento:
Ó0 %) da piridina quaternizada de fórmula 23, sob a forma de um produto sólido ligeiramente amarelado.
RKN (LKSC-dé) : 1,26 (3H, d, J=7,0 Hz) 3,9-4,2 (2K, m), 4,4
(3H, s), 4,73 (2H, s), 5,2 (IH, d, 7=3,9 Kz), 5,50 (2K, ABq,
7=14 Hz) e 7,3-9¾ (SE, m). IV (KBr) Y”max: 3^θθ, 1765, e
1690 cm
Análise:
-1
Calculado pera ^3^4%1¾21 : ^6,24 4,05 7,03 5,37 Encontrsdo: 45,62 4,27 6,30 5,30
A uma solução de 1,0 g (1,167 milimole) do composto de íórmuls em 90 ml de tetrahidrofurano e 90 ml de éter dietílico, adiciona-se 215 mg (2,15 milimoles) de carbonato de hidrogénio e potássio e 374 mg (2,1 milimole) de fosfato de hidrogénio e dipotássio em 90 ml de água e, em seguida, 1,0 g de paladio a 10 % sobre carvão. Kidrogena-se a mistura, em um recipiente agitador de Parr, sob uma pressão de cerca de 3,16 kg/ /cm2 (45 psi), durante 45 minutos. Filtra-se a mistura através de uma camada de Celite e lava-se o catalisador com duas porções de 10 ml de água. Extrai-se o filtrado e as águas de lavagem reunidos, duas vezes, com 200 ml de éter dietilico de ca da vez e liofiliza-se, obtendo-se um produto sólido amarelo, que se purifica em uma coluna de fase inversa com 10 g de "C^g BONDAPAK" (Waters Associates), eluindo com acetonitrilo a 5 % em água, sob uma pressão de cerca de 0,56 kg/cm2 (8 psi). Ensaia, -se cada fracção de 15 ml mediante cromatografia líquida a alta pressão, separa-se as fracções que têm uma absorção no ultra, violeta a Jl/fflax 300 nm e liofiliza-se estas, obtendo-se 390 mg (rendimento; 44 F) do composto do título. Após recristalização em mistura água/acetona/etanol, o produto apresenta-se sob a forma de agulhas finas. P. F. 194-196°C (dec.).
SKK (D20) S: 1,30 (3H, d, 7=6,2Hz), 5,2 (2H, q, J=9,0Hz, 5,6Hz)
3,4ó (ln, q, J=6,0 Hz, 2,7 Hz), 4,1-4,6 (3H, m), 4,6θ (3H, s)
e 7,9-3,9 (4H, ie). IV (KBr) jX.x: 3^00, 1755, e 1590 cm-1.
UvA/max (K20): 292 nm (δ =3092).
Analise:
115
c 5 H % M <
Calculado para Cj^P^^O^r^S.ΣΗ,Ο : 51,37 5,44 7,56
Encontrado: 51,37 5,69 7,37
Preparação do 3“(f',”metilçiridinil-2-etano-tio)-6<y-/'l-(R)-hidroxietil_7-7-oxo-l-azabiciclo (3·2.0)hepta-2-eno-2-carboxilato
υ HOH
CO2PNB
0 -çiPisak
54
53
1Κ
3-(Pirldinil-2-etano-tio)-6<\S -/~1-(R)-hidroxietil/7-7-o?;o-1-azabiciclo (3-2.0) hepta-2-eno-2-carboxilato de p-nitrobenzilo
A uma solução arrefecida de 1,73 g (5, C milimoles) do composto cetónico intermédio de fórmula 5 em 25 ml de acetonitrilo, adiciona-se, em atmosfera de azoto, 710 mg (5,5 milimoles) de diisopropiletilamina em 1 ml de acetonitrilo e, em seguida, 1,4 g (5,0 milimoles) de clorofosfato de difenilo em 1 ml de acetonitri. lo. Agita-se a solução resultante durante 20 minutos a 0°C e adi ciona-se depois uma solução de 710 mg (5,5 milimoles) de diisopropiletilamina em 1 ml de acetonitrilo e, em seguida, uma solução de 350 mg (6,1 milimoles) do tiol de fórmula 54 £ preparado de acordo com a técnica descrita em "J. Org. Chem.", 26, 82 (19ól)_7 STn 2 ml de acetonitrilo. Agita-se a mistura reaccional durante ó0 minutos a 0°C. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 20 ml de cloreto de metileno, obtendo-se 1,3 g (rendimento: 57 75 do comcosto do título, sub a forma de um produto sólido amarelo. RMF (CDC^) (5 : 1,25 (3E, d, J=6,5 Hz), 2,6-3,4 (7H, m), 4,2-4,6 (2H, m), 5,30 e 5,65 (1H cada, AEq,
J=l4 Hz) e 7,2-8,5 (SE, m). IV (XBr) \Jmax: 3400, 1730 e I680 cm
• · ·
3-(N-14etil-piridinil-2-etano-tio)-6 C.-/2 l-(R)-hidroxietil_7 -7-oxo-l-szabiciclo(3.2.0) hept-2-eno-2-carboxilsto
f
A uma suspensão de 300 mg (1,7 milimole) do composto de fórmula 53 em 50 ml de acetona, adiciona-se 5 ml de iodeto de metilo. Agita-se a mistura reaccional durante 48 horas à temperatura ambiente. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 15 ml de acetonitrilo, obtendo-se 810 mg (rendimento: 76% da piridina quaternizada de fórmula 55, sob a forma de um pó ligeiramente amarelado.
RKN (DHS0-d6) : 1,20 (3H, d, J=5,6 Hz) 3,2-4,3 (9H, m), 4,20
(3H, s), 5,26 e 5,55 (IE cada, AEq, J=15 Hz), e 7,3-9,2 (SE, m).
IV (KBr) ymax: 3400, 1770 e 1690 cm"1.
A uma solução de 790 mg (1,27 milimole) do composto de
215
fórmula 55 em 100 ml de tetrahidrofurano e 100 ml de éter dietílico, adiciona-se lOOml de una solução-tampão de pE 7,0 e, em segui, da 1,0 g de paládio a 10 % sobre carvão. Hidrogena-se a mistura em um recipiente agitador de Farr, sob uma pressão de cerca de 2,3 Kg/cm2 (4o psi), durante 40 minutos. Filtra-se a mistura através de uma camada de Celite e lava-se o catalisador com duas porções de 10 ml de água. Éxtrai-se o filtrado e as águas de lavagem reunidos, três vezes, com 100 ml de éter dietílico de cada vez e liofiliza-se para se obter um pó amarelo que é purificado sobre uma coluna com 30 g de "C^g B0WDAPAK" (Waters Assq ciates), eluindo com acetonitrilo a 10 % em água, sob uma pressão de cerca de 0,56 kg/cm2 (3 psi).
Ensaia-se cada fracção de 15 ml meliante cromatografia líquida a alta pressão, separa-se as fracções que têm uma absox, ção no ultravioleta a Jlmax 300 nm e liofiliza-se, isolando-se
65 mg (rendimento: 15 p) do composto do título sob a forma de um pó amarelo.
RMN (D20) : 1,25 (3H, d, 2=6,2 Hz), 3,1-3,6 (7H, m), 4,0-4,3
(2H, m), 4,32 (3H, s) e 7,8-3,9 (4H, m).
IV (KEr) Y max: 3^00, 1750 e 1590 cm"1.
UV max (H'2O): 300 nm (£=8103).
llâ
nxemplo 6
Preparação do 3-(l-propilpiridinil-4-metano-tio-6<X-/"l-(R)-hidroxietil37-7-oxo-l-azabiciclo(3.2.0 bept-2-eno-2-carboxilato
3-(Piridinil-4-metano-tio)-6 ^.-/71-(R)-hidroxietil J7-7-oxo-l-azabiciclo( 3*2.0) hept-2-eno-2-carboxilato de p-nitrobenzilo
Arrefece-se até -10°C, em atmosfera de azoto, uma solução de 673 rog (1,36 milimole) de 6o<f-/*l-(R)-hidroxietil_7-3,7“ -dioxo-l-azabiciclo( 3*2.0 ) hept-2-eno-2-carboxilato de p-nitra benzilo de fórmula 5 em 10 ml de acetonitrilo. Adiciona-se uma solução de 245 mg (1,90 milimole) de diisopropiletilamina em 1 ml de acetonitrilo e, em seguida, gota a gota, uma solução de 510 mg (1,90 milimole) de clorofosfato de difenilo em 1 ml de acetonitri. lo no decurso de 2 minutos. Agita-se a solução resultante a -10°C, durante 15 minutos, obtendo-se o 3“(óifenil-fosforiloxi)-6<X-Z"l-(R)-hidroxietil_7-7-oxo-l-azabiciclo (3*2.0) hept-2-eno-2-esrboxilato de p-nitrobenzilo. A solução obtida, adiciona-se uma solução de 245 mg (1,90 milimole) de diisopropiletilamina em 0,5 ml de acetonitrilo e, depois, uma solução de 270 mg (2,16 mi'Ί
12Q
. limole) de 4-mercaptometilpiridina em 0,5 ml de acetonitrilo. ígitn-se a mistura reaccional a -10°C, durante 6o minutos; separs-se o precipitado branco resultante mediante filtração e lava-se com 5 ml de acetonitrilo arrefecido em gelo, obtendo-se 660 mg (rendimento: 7o /) do composto de fórmula 51,sob a forma de cristais brancos, de F. F. l45°C.
RKF (ÚMSO-dg) 8 : 1,20 (βΕ, d, J=6,0 Hz), 3,2-3,4 (3H, m), 3,7-4,1 (2E, m), 4,25 (2H, s), 5,05 (1H, d, 1=4,0 Hz), 5,35 (lH,d, J=l4,0 Ez), 5,48 (1K, d, 1=14,0 Ez), 7,40 (2E, d, 1=5,5 Hz),
7,70 (2H, d, 1=3,5 Hz), 3,23 (2E, d, J=3,5 Hz) e 3,53 (2H, d, 1=5,5 Hz). IV (KBr) ^max: 3^00, 1790 e 1095 cm"1.
Analise:
C f Η X N % S %
Calculado para C^^i^ó^S: 53,01 4,56 9,23 7,04
Encontrado: 57,7M- 4,56 9,53 7,21
3-(l-Alll-piridinil-4-metano-tio)-6<V-/~l-(R)-hidroxletil37-7-oxo-l-azabiciclo(3-2.0) hept-2-eno-2-carboxilato
Adiciona-se 2 ml de brometo de alilo e 330 mg de iodeto de sódio a uma solução de 9θθ mg (2,13 milimoles) do composto de fórmula 51 em 150 ml de acetona. Agita-se a mistura durante 43 horas à temperatura ambiente e evapora-se o dissolvente no vazio,
iZi
isolanio-se um produto solido amarelo. Suspende-se este produto
era 120 ml de acetonitrilo, filtra do-se 1,0 g (rendimento: 37 /) do de um produto sólido amarelo.
Fd?’ (CD.C*’) S : 1,20 (3E, d, 2=6, (4H, m), 5,1-5,6 (4¾ m) e 7,4-7,9 iv (Mr) Ymax: 3400, 1770 e 1690 Análise:
se e evapora-se no vazio obtencomposto do titule, sob a íorma
: Ez), 3,0-3,4 (4e, m), 4,0-4,4 (3K, m).
Calculado para C25^2ó^6^3^^: Encontrado:
c % H / F % s %
45,16 4,21 5,15
43,55 4,46 6,69 5,15
3~(1-Pr opil-piridinil-4-m.etano-tio-6^ -£ 1-(R)-hidroxietilJ7-7-oxo-l-azabiciclo (3.2.0) hept-2-eno-2-carboxi lato ,
A uma solução de 1,27 g (2,15 milimoles) do composto de fórmula 52 em 100 ml de tetrahidrofurano e 100 ml de éter dietílico, adiciona-se 100 ml de uma solução-tampão de pH 7,0 e, depois, 1,0 g de paládio a 10 % sobre carvão. Hidrogena-se a mistura em um recipiente agitador de Farr, sob uma pressão de cerca de 2,3 Rg/cm2 (40 psi), durante 40 minutos. Filtra-se a mistura através de uma camada de Celite e lava-se o catalisador com duas porçoes de 10 ml de água. Reune-se o filtrado e as águas de
Ί
lavagem, extrai-se com três porções Je ICO ml de éter dietílico e liofiliza-se, isolcndo-se um pé amarelo que é purificado sobre uma coluna de 4o g de "4s HC!'DAPAE" (Katers Associates),ely indo com 10 1 de acetonitrilo em água, sob uma pressão de cerca de 0,56 Kg/cm.2 (5 psi). Ensaia-se cada porção de 15 ml mediante cromatografia líquida a alta pressão, separa-se as fracções que têm absorção no ultravioleta a Fj„ .. 30° nm e liofiliza-se estas, obtendo-se 43 mg (rendimento: 6 > do composto do título, sob a forma de um pó amarelo.
RE” O20) S : 0,95 (3H, t, j=7,5 Hz), 1,25 (3H, d, feO Rz), 2,05 (2E, sexteto, J=7,5 Kz), 3,10 (2K, dd, J=10 Hz, 2,5 Hz), 3,35 (1H, dd, J=6,5 Hz, 2,5 Kz), 4,0-4,3 (6K, tn), 7,1 ~(2E, d, J=6,0 Hz) e 7,30 (2H, d, J=6,0 Hz).
IV (KBr) ymax: 3^00, 1750, e 1590 cm"1.
Análise:
C ,í κ 1 Ν 1
Calculado para C^pH^O^feS.2^0; 5452 6,10 7,07
Encontrado: 5>+,32 6,03 6,99
Preparação do 3-(^-metll-3-metilpirldina-2-metano-tio)1-(R)-hidroxietil 7-7-oxo-l-azabicicio(3.2.0)~hept-2-eno-2-carboxilato
ia
3
Cl
K
HC1
36·
2) NaOH
CH
3
SH
37
3-Met il-2-mercaptometil-pi ridina
Aquece-se a refluxo durante 5 horas, uma solução de 2,45g (17,0 milimoles) do composto clorado de fórmula 36 e 1,37 g (18,0 milimoles) de tioureia em 60 ral de etanol absoluto. Evapora-se 0 etanol e adiciona-se éter dietílico, obtendo-se 3,08 g (rendimento : 72 %) do sal de isotiourónio que é dissolvido em 10 ml de água contendo 1,44 g (26 milimoles) de hidróxido de sódio. Aquece-se a solução a 100°C, durante 5 minutos, em atmosfera de azoto. Arrefece-se a mistura reaccional até 5°C, ajusta-se a pH 6,4
mediante adição de ácido acético e extrai-se, quatro vezes, com 5.0 ml de eter r dletilico de cada vez . lava-se os extractos etéreos reunidos com uma solução aquosa de carbonato de hidrogénio e sódio a 5 % θ com salmoura. Seca-se o dissol vente sobre sulfato de magnésio e evapora-se, obtendo-se 1,4 g ' (rendimento: 83 %) do tiol de fórmula 37, sob a forma de um ólec amarelo que é utilizado na fase seguinte sem mais purificação.
12Í
Ο
II
C1P(OJ5)2
37
3-/-3-MsUl-piridinil-2-nietano-tio,7-6c<-£ 1-(R)-hldroxj etil jZ-7-oxo-l-azabiciclo (3«2<C) hept-2-eno-2-carboxila.
to de p-nitrobenzilo
A utna solução, arrefecida a 0°C, de 1,74- g (5,0 milimoles) do composto cétonico intermédio de fórmula 5 em 25 ml de acetonitrilo, adiciona-se 96c mg (5,3 milimoles) de diisopropil etilamina em 2 ml de acetonitrilo e, em seguida, 1,4- g (5,3 milimoles) de clorofosfato de difenilo em 2 ml de acetonitrilo, em atmosfera de azoto. Agita-se a solução resultante durante 20 minutos a 0°C; adiciona-se uma solução de 760 mg (5,3 milimoles) de diisopropiletilamina em 2 ml de acetonitrilo e, em seguida,
SlO mg da mercaptometil-piridina de fórmula 37 em 3 ml de acetonitrilo. Deixa-se a mistura reaccional sob agitação durante 2 horas a C°C. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se com acetonitrilo, obtendo-se 1,56 g (rendimento: 66 do composto do título sob a forma de um produto sólido. F. F. l4-5°C. RMN (DKS0-d6) S : 1,23 (3K, d, J=6,5 Hz), 2,30 (3E, s), 3,1-4,3 (óH, m), 4-,35 (2E, s), 5,20 e 4-,4-5 (IE cada, ABq, J=l5,0Hz) e
7,3-3,4 (7H, m). IV (KBr) Ymax: 3^00, 1767 e 1695 cm-1.
.Análise :
c fi E fi w fi S fi
Calculado para ^24^26^9^3$21: ^7,91 4,6? 6,98 10,66
Encontrado: 47,72 4,34 ó,72 11,22.
3-(M-Ketil-3-metil-piri dinil-2-met ano-tio )-6^-/71-(R)-hldroxietil _7-7~oxo~l-azabiclclo (3.2.0) hept-2-eno-2-carboxilato
Adiciona-se 27θ mg (2,33 milimoles) de fluoro-sulfonato de metilo a uma solução de 630 mg (1,45 milimoles) do composto 33 em 120 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura reaccional durante 3 horas à temperatura ambiente. Separa-se 0 precipitado mediante filtração e lava-se com 5 ml de cloreto de metileno, obtendo-se 84-0 mg (rendimento: 99 ?) da piridina quaternizada de fórmula 39, sob a forma de cristais brancos.
RM?’ (DKSO-dó) S : 1,15 (3K, d, J= 5,8Ez) , 2,62 (3H, 5),
1£ό
3,2-4,4 (52, ε) , 4,45 (3’Η, s), 4,cC' e 4,29 (Γ cada, ABq, 2=9,2 Ηζ), 5,30 θ 5,46 (ΙΕ cada, ABq, 2=12,3 Ηζ), e 7,6-3,^ (ΤΗ, m). IV (KBr) Y^iax: 3400, 1?5C e 1590 cx"1.
Analise:
incontrado:
c ; H Á n : S fi
49,14 4,47 V3 11,43
49,56 4,16 7,26 11,03
,9 milimole) do composto de
formula 39 em 100 ml de tetrahidrofurano e 100 ml de éter dietílico, adiciona-se 100 ml de uma solução-tampão de pH 7,0 e, em seguida, 750 mg de paládio a 10 fi, sobre carvao. Hidrogena-se a mistura em um recipiente agitador de Parr, sob uma pressão de cerca de 3,16 Kg/cm2 (45 psi), durante 60 minutos, em ambiente frio (4-6°C). Filtra-se a mistura sobre uma camada de Celite e lava-se o catalisador com duas porções de 10 ml de éter diet£ lico. Reune-se o filtrado e as águas de lavagem, extrai-se, duas vezes, com 4θ ml de éter de cada vez, obtendo-se um produto sólido amarelo que é purificado sobre uma coluna de 20 g de "C-^g BONDAPAK" (Waters Associates) eluindo com 5 fi de acetonitrilo em agua, sob uma pressão de cerca da 0,56 Kg/cm2 (S psi). Ensaia-se cada fracção de 15 ml mediante cromatografia líquida a alta pressão, separa-se as fracções que têm uma absorção no ultravioleta a -^max 3°0 ι® θ liofiliza-se isolando-se l4l mg (rendimento: 3° fi) do composto do título, sob a forma de um produto sólido amarelo.
RKW (D20) S: 1,24 (3H, d, 2=7,OEz), 2,62 (3H, s), 3,2-3,5 (3H, m), 4,2-4,4 (2H, m), 4,45 (3K, s), 4,50 e 4,59 (1H cada, ABq, 2=12,6Hz), 7,32 (IE, q, 2=7,CEz, 6,5Ez), 3,35 (1H, d, 2=7,0Hz) e 3,65 (IE, d, 2=6,5 Hz). IV (KBr) Y max.: 3400, 1750 153o cm 1. UvA/max (K20): 296 nm (&=Soi4).
1
122
Analise :
c % H % N %
Calculado para : 57,35 5,85 7,94
Encontrado: 53,6c 5,86 7,37
Exemplo 3
Preparação do 3“(2-metil-!’-metiltiazolil-4-metano-tio)-6°Z -/~ 1-(R)-hidroxietil J-7-oxo-l-azabiciclo(3.2.0)~hept-2-eno-2-carboxilato
9
5
3-/~2-Metil-tiazolil-4-metano-tiol J-6^-/"l-(R)-hidroxietil y-7-oxo-l-azabiclclo (3.2.0) hept-2-eno-2-carboxila.to
de p-nitrobenzilo
A uma solução, arrefecida·a 0°C, de 1,4 g (4,0 milimole^ do composto cetónico intermédio de fórmula 5 em 12 ml de acetoni trilo, adiciona-se 0,83 ml (4,6 milimoles) de diisocropiletilami na e, em seguida, l,l6 g (4,3 milimoles) de clorofosfato de difenilo em 2 ml de acetonitrilo, em atmosfera de azoto. Agita-se a solução resultante a 0°C, durante 30 minutos, obtendo-se o 3-(difenilfosforiloxi)-6c<-£l-(R)-hidroxi-etil .7-7-oxo-l-az3biciclo (3.2.0) hept-2-eno-2-carboxilato de p-nitrobenzilo em solução. A esta solução, adiciona-se ume solução de 0,83 ml (4,6 milimoles) de dilsopropiletilamina em 2 ml de acetonitrilo e, em seguida, uma solução de C,ó2 g (4,2 milimoles) de 2-metil-4-mercaptometil-tiazole /"preparado de acordo com a técnica descrita em "J. Am. Chem. Soc.", 71, 357θ (19*+9) J em 3 ml de acetonitrilo. Agita-se a solução reaccional durante 4o minutos a 0°C. Separa-se 0 precipitado e lava-se com 3θ de éter dietílico, o& tendo-se 943 mg do composto do título sob a forma de um produto sólido branco.
RK·’ (CDC13) 1,32 (3E, d, J=7Hz), 2,63(3H, S), 3,20 (2E, m)
3,76 (1K, d, J=5,5Hz), 4,16 (2H, S), 4,20 (ΙΕ, m), 5,^0 (2H, q, J=l4Hz), 7,06 (IH, S), 7,63 (2E, d, J=áKz) e 3,24 (2E, d, J=3lz>. IV (KBr) Ymax: 3500, 1770, e 1700 cm-1.
• · ·
"15
120
3-(2-Metll-N-metil-tiazolll-4-metano-tlo)-6P6-Z' l-(R)-hidroxj etil_7-7-oxo-l-azabiciclo (3-2.0) hept-2-eno-2-earboxilato
Adiciona-se 0,27 ml (3,3 milimoles) de fluoro-sulfonato >
de metilo a uma solução de 525 mg (1,1 milimole) do composto de íormula 2. θ® 20 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura re eccional durante 90 minutos a temperatura ambiente. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 50 ml de cloreto de metileno, obtendo-se 650 mg (rendimento: 100 fi) do tiazole quater. nizado de fórmula 10 que é utilizado na fase seguinte sem mais pu rificação.
A uma solução do composto de fórmula 10 em 100 ml de tetrahidrofurano e 100 ml de éter dietilico, adiciona-se 100 ml âe uma solução-tampão de pH 7,0 e, em seguida, 500 mg de oaládio a
10 fi sobre carvão. Hidrogena-se a mistura,em um recipiente agitador de Parr, sob uma pressão de cerca de 2,46 Kg/cm2 (35 psi), Iurante 45 minutos. Filtra-se ε. mistura através de um tampão de Celite e la.
112
va-se o catalisador com duas porçoes de 10 rl de água. Extraiz
-se o filtrado e as aguas de lavarem reunidas, duas vezes com 100 ml de eter dietílico de cada vez e liofiliza-se, obtendo-£e um pó amarelo que é purificado sobre uma coluna, de fase inversa com 8 g de "σρ8 BOHDAÍAK" (Waters Associates), eluindo com 5 5ó de acetonitrilo em água, sob una rressao de cerca de 0,56 Kg/cm? (8 psi). Ensaia-se cada fracção de 15 ml mediante
Z rA
cromatografia liquida a alta pressão, separa-se as fracções com absorçao ultravioleta a Jl max 300 nm e liofiliza-se, isolando-se 145 mg (rendimento: 48 ?() do composto do titulo sob a forma de um po amare lo-pálido RKU (CDCl^) : 1,20 (3H, d, J=7 Hz), 2,92 (3H, S), 3,08 (lH, d, J=3,5Hz), 3,20 (IH, d, H=3Hz), 3,44 (IH, dd, J=lHz, J=3,5Hz), 4,00 (3H, 5), 4,20 (3H, m), 4,36 (2H, m) e 7,88 (IH, s).
IV (KBr) Vmax: 3400, 1750 e 1585 cm”1.
UV -^max (^0): 296 nm ( é =7500).
Análise:
c % H % N % S %
Calculado para Ο^^Η^θΟ^Η2^2·2^20: 46,15 5,54 7,17 16,41
Encontrado: 46,50 5,26 7,13 16,20
Exemplo 9
Preparação do 3-(|',N'-dimetil-imidazolil-2-metano-tio-6c< - £ 1-(R)-bidroxieti1 ,7-7-o?o-l-azabi ciclo (3.2.0)-hept-2-eno-2-carboxilato
ΛΗ
1) H-N^K —
Ac
2) ErOH, Δ
HC1
32
HC1
2-Mercaptometil-N-metilimidazole
Adiclona-se 7,1-g (60 milimoles) de N-acetil-tioureia a uma solução de 10,4 g (53 milimoles) de 2-clorometil-N-metilimi. dazole de fórmula 31 /"preparado de acordo com a cécnica descri ta em "J. Am. Chem. Soc.", 71, 383 (1949) £ em 200 ml de acetonitrilo e aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 90 minutos. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 20 ml de acetonitrilo, obtendo-se o sal de isotiourónio, que se dissolve depois em 120mlde etanol e aquece-se a refluxo durante 18 horas em atmosfera de azoto. Arrefece-se a mistura reaccional ate à temperatura ambiente,concentrar-se no vazio ató um volume de cerca de 60 ml e elimina-se o precipitado mediante filtração. Evaporando 0 filtrado no vazio, isola-se o 2-mercaptometil-M-metilimidazole de fórmula 32, sob a forma de um óleo amarelo que é utilizado, sem mais purificação, na fase seguinte. RMN (D20) S : 3,90(3«, s), 4,10(2H, s) e 7,25(2H, s).
132
ο
ιι
C1 Ρ[Ο0)2
2) CH, I 3
HCI
3-/”N-Ketil-imidazolil-2-raetano-tio J-á ^C-zT l-(R)-hidroxi etilJ7-7~o>-o-l-azablciclo( 3«2.0) hept-2-sno-2-carboyilato de p-nitrobenzilo
A uma sóluç-ão, arrefecida até 0°C, de 7,24 g (20,3 milimoles) do composto cetónico intermédio de fórmula í sm 35 ml de acetonitrilo, adiciona-se 2,3 g (21,3 milimoles) de diisopropiletilamina em 2 ml de acetonitrilo e, em seguida, 5,5 (20,4 milimoles) de clorofosfato de difenilo em 2 ml de acetonitrilo, em atmosfera de azoto. Agita-se a solução resultante . a 0°C, durante 15 minutos e adiciona-se uma solução de 4,1 g (3,0 milimoles) de diisopropiletilamina em 2 ml de acetonitrilo e, em seguida, 4,6 g (31,0 milimoles) do tiol de fórmula 92. Mantém-se a mistura reaccional sob agitação durante 6o minutos a 0°C. Separa-se o precipitado branco mediante filtração e lava-se com 20 ml de cloreto de metileno, obtendo-se 6,6 g (rendimento: 71 $>) do composto do título, sob ε forma de um produto sólido branco. P. F. 142°.
RKN (DMS0-d6) S : 1,32(3H, d, J=7,0Hz), 3,2-4,5(5K, ra), 3,2(2H, s), 3,9(3H,s), 5,5O('2H, ABq, J=l4,0Hz), 7,65(2R, d, J=6,5 Hz), 7,7O(2H, s) e 8,24(2H, d, J=6,6Hz).
IV (KBr) Y max : 3450, 1770 e 1690 cm"1. Análise :
C $ K $ r ·’* Λ
Calculado para 6^1^20^6^4S*l,5no0: 52,15 4,79 11,59
Encontrado: 52,22 4,91 12,16
35
3-(Ν,υ'-Dimetil-imidazolil-2-metano-tio)-6OC-[1-(R)-hidroxietil_7-7-oxo-l-azabiciclo (3*2.0) hept-2-eno-2-carboxilato
A uma suspensão de 1,3*+ g (3,0 milimoles) do composto de fórmula 33 θ® 270 ml de acetona, adiciona-se 20 ml de iodeto de metilo e agita-se a mistura reaccional durante 4 dias à temperatura aiabiente. Separa-se o precipitado mediante filtra ção e lava-se com 20 ml de acetona, obtendo-se 1,7Cg(rendimenBit
to: 96 ?=) do imidazole quaternízado de fórmula 34, sob a forma
de cristais amarelos. P. F. 175-177°C.
R:·?'1 (DKSO-dó) S: l,10(3-H, d, H=6,2Hz), 3,30 (2H, s), 3,2-4,3 (6n, m), 3,95 (OH, s), 5,45 (2H, ABq, .·=14Ηζ) , 7,65 (2H, d, J=6,0Hz). IV (KBr) L)max: 34tC, I7çC e ÍÓCC cm \
Análise:
Calculado para 43,03
Encontrado: 43,02
H á N ,í
9,60 5,43
9,02 5,44
A uma solução de 1,30 g (1,36 milimole) do compos. to de fórmula 34 em 120 ml de tetrahidrofurano e 120 ml de éter dietílico, adiciona-se 120 ml de uma solução-tampão de pH 7,0 e, em seguida, 900 mg de paládio a 3θ /& sobre Celite. Kidrogena-se a mistura a uma pressão de cerca de 2,3 Kg/cra2 (4o psi), em um recipiente agitador de Parr, durante 4o minutos. Filtra-se a mistura atravás de uma camada de Celite e lava-se o catalisador com duas porções de 15 ml de água. Ren ne-se 0 filtrado e as águas de lavagem, extrai-se com três porções de 100 ml de éter dietílico e liofiliza-se para se o& ter um po*amorfo amarelo que se purifica sobre uma coluna de 30 g de "Cjg BOWDAPAK" (Vaters Associates), eluindo com 10 1» de acetonitrilo em água, sob una pressão de cerca de 0,56 Kg/ /cm2 (S psi). Ensaia-se cada fracção de 20 ml mediante crom^. tografia líquida a alta pressão, separa-se as fraeções com uma absorção ultravioleta aAmax 3θθ nm e liofiliza-se, obtendo-se 220 mg (rendimento: 35 $) do composto do título, sob ε fo£ ma de um pó amarelo.
RKN (D20) b: 1,12 (3H, d, J=7,GHz), 3,03 (IE, dd, J=13,0Fz,
6,4Hz), 3,15 (1H, dd, «7=13,CBz, 6,4 Kz), 3,45 (IE, dd, 7=3,2, 4,5Hz) 3,85 (6H, s), 4,1-4,3 (2H, m), 4,40 (1H , d, J=13,5 Hz), 4,52 (IE, d, J=13,5 Hz) e 7,4θ (2H, s).
IV (KEr) ymax· 3500, 1750 e 1590 cm"1·
1
• UvJumax (H„0): 296 nm (6=3411)
et
An£lise:
5,67 12,0c
o
9,50
9,03
Exemplo 10
Preparação do 3-(2,3,4-triraetil-tiazolil-5-metano-tio)-6^í-/~l-(R)-hidroxletll_7-7-oxo-l-azablelclo (3.2.0)-hept-2-eno-2-carboxilato
2,4-Dimetil-5-mercaptoTietil-t ia zole
Adiciona-se 2,4 g (30 milimoles) de tioureia a uma solli çao de 4,8 g (26,0 milimoles) do composto clorado de fórmula 46
Π6
//"preparado de acordo com a técnica descrita em "2. Am. Chem. Soc.", 104, 446l (1982)27 em 50 ml de etanol absoluto. Aquecs-se a mistura reaccional a refluxo durante l3 horas. Separa-se 0 precipitado mediante filtração e lava-se com 20 ml de éter para se obter 0 sal de isotiourónio que se dissolve em 22 ml de solução de hidróxido de sódio P' e aquece-se a 100°C, durante 4 minutos, em atmosfera de azoto. Arrefece-se depois a mistura reaccional até a temperatura ambiente, ajusta-se até pH 7,0 com ácido clorídrico P’ e extrai-se três vezes com 50 ml de éter dietilico de cada vez. Lava-se as fases etéreas reunidas com água e com salmoura e seca-se sobre sulfato de magnésio.
Evaporando o dissolvente anidro, obtém-se 730 mg (rendimento: 49 7) do tiol de fórmula 47, sob a forma de um óleo incolor que é utilizado na fase seguinte sem purificação ulterior. RMN (DC13) S : 2,05 (3K, s), 2,35
J=6,5 Kz).
(3K, s) e 3,60 (2E, d,
1) —N—
O
3-/7 2,4-Dimêtil-tiazolil-5~metsno-tio -./“l-(R)-hidra.
xietil_7-7-oxo-l-azabiciclo (3.2.0)hent-2-eno-2-carboxilsto de n-nitrobenzilo
A uma solução, arrefecida a 0°C, de 1,4 mg (4,0 milima.
les) do composto cetónico intermédio de fórmula 5 θ® 25 ml de acetonitrilo, adiciona-se 6lC mg (4,7 milimoles) de diisopropiletilamina em 1 ml de acetonitrilo e, em seguida, 1,15 g (4,3 milimoles) de clorofosfato de difenilo em 1 ml de acetonitrilo, ern atmosfera de azoto. A£ita-se a solução resultante durante 20 minutos a 0°C e adiciona-se depois uma solução de 6lC· mg (4,7 milimoles) de diisopropiletilamina em 1 ml de acetonitrilo e,em seguida, 750 mg .(4,7 milimoles) do tiol de fórmula 47 em 2 ml de acetonitrilo. Mantém-se a mistura reaccional sob agitação, durante 3 horas, a 0°C. Separa-se o precipitado mediante fil tração e lava-se com 20 ml de cloreto de metileno, obtendo-se 1,14 g (rendimento: 6l %) do composto do título, sob a forma de um produto sólido branco.
RMN (DMSO-dó) k : 1,25 (3H, d, J=6,4 Hz), 2,30 (3H, s), 2, 65 (3H, s), 3,1-3,4 (3H, m), 4,10 (1H, s largo), 4,0-4,5 (3H, m),
5,25 e 5,50 (1H cada, ABq, J=4Hz),7,68 (ZH,d,I=S,5) e 3,25 (2E, d, J=3,5 Hz). IV (KBr) Ymax: 3500, 1770 e 1690 cm-1.
Análise: C % Η χ " Z s %
Calculado para θ22Κ23θ6^382! 53,73 4,71 3,57 13,^
Encontrado: 53,97 4,74 3,53 13,10
ns
Pd/C, H2
3-(2,3,4-Trimetil-tiazolil-5-metano-tío)-6°C-Z~l-(R)-hldroxietilJ7-7-oxo-l-azsbiciclo (3-2.0) hept-2-eno-2-carboxilato
Adiciona-se uma solução de 0,98 ml (13 milimoles) de fluoro-sulfonato de metilo a uma solução de 1,97 g (4,0 milima. les) do composto de fórmula 48 em 18C ml de cloreto de metileno e agita-se a mistura reaccional durante 70 minutos à temperatura ambiente. Deita-se a mistura reaccional em uma solução de 400 ml de éter e 100 ml de pentano n. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 20 ml de éter, obtendo-se,
1,6 g (rendimento: 65,5 fi) do tiazole quaternizado de fórmula 49, sob a forma de um pó amorfo branco.
RKN (DKS0-d6) S: 1,25 (3’4, s, J=6,5 Ez), 2,45 (3H, s), 2,30 (3E,s ), 3,2-4,5 (6H, m), 3,90 (3K, s), 5,30 (2E, s largo, 7,60 e 8,2 (IE cada, d, J=3,5Ez). IV (KBr)ymax: 3^00, 1770 e
1Ó90 cm
Análise:
C fi. E % r fi
Calculado para C^H S^F/í^H^: 45,09 4,44 6,36
Encontra io: 44,50 4,33 6,53
A uma solução de 1,0 g (1,72 milimoles) do composto de fórmula 49 em 100 ml de tetrahidrofurano e 100 ml de áter dietílico. ?diciona-se 100 ml de uma solução-ta.mpão de pH 7,0 e, em seguida, 1,0 g de psládio a 10 / sobre carrão. Hidrogena-se a mistura a uma pressão de cerca de 2,3 Kg/cm2 (4θ psi), em um aparelho de Parr, durante 40 minutos. Filtra-se a mistu ra através de uma camada de Celite e lava-se o catalisador com duas porções de 10 ml de água. Reune-se o filtrado e as águas de lavagem, extrai-se com três porções de 100 ml de áter dietílico e liofiliza-se para se obter um pó amarelo que á purificado sotre uma coluna de 4-0 g de "C^g BONDAPAK" (Waters Associates), eluindo com acetonitrilo a 10 % em água, sob uma pressão de cerca de 0,56 Kg/cm2 (3 psi).
Ensaia-se cada fracção de 15 ml mediante cromatografia líquida a alta pressão, separa-se as fracções com absorção ultravioleta a A^iax 3θ0 nm θ liofiliza-se, obtendo-se 315 mg (rendimento: 50 a) do composto do título, sob a forma de um produto sólido amarelo.
RMN (D20) S: 1,25 (3H, d, J=7,0 Hz), 2,25 (3'H, s), 2,90 (3H, s, 3,0-3,30 (3H, m), 3,90 (pH, s) e 4,1-4,4 (4E, m).
IV (KBr) Ymax .3^00, 1750 e 1530 cm-1. UV^max: (n20):
297 nm (£=3994).
Análise:
Calculado para C^H-^qO^N-S.lí^O: 43,25
Encontrado: 47,96
H fi υ <
6,09 7,79
5,33 7,39
14C
Exemplo 11
Preparação do 3-/"2-(N-metiltiazólio)-nistiltioG7-^^-/" 1-(n)-hidroxietil^-y-oxo-l-szabiciclo (3r2»0) hept-2-eno-2-carboxilato
2HC1
3
Ikl
. 2-Msrca ptometil-tiazole
Adiciona-se, a temperatura ambiente, 3,60 g (0,026 mole) do bidroximetil-tiazole de fórmula 1 a 30 nil ie uma solução cloro fórmica ds 3,31 ml (O,C52 mole) de cloreto de tionilo e aquece-se a mistura reaccional a 50°C durante 2 boras. S,Tspora-se o clorofórmio no vazio e dissolve-se o resíduo sólido castanho em 30' ml de etanol absoluto. Adiciona-se depois 2,04 g (0,026 mole) de tioureia e aquece-se s mistura a refluxo durante 13 horàs. Separa-se o precipitado mediante filtraçao, lava-se com etanol e com éter dietilico, obtendo-se 3,4 S (rendimento: 55 fi) do sal de isfi tiourónio de fórmula 3.· Dissolve-se este sal em 30 ml de água e expulsa-se o ar fazendo passar uma corrente de azoto durante 20 minutos. Adiciona-se 1,10 g (0,027 mole) de hidróxido de sódio e aquece-se a mistura a 100°C durante 2 minutos. Arrefece-se a solução ató 0°C, ajusta-se ató pH 6,0 com ácido acético e extrai-se depois duas vezes com 35 ml de acetato de etilo de cada vez. Seca-se a camada orgânica sobre sulfato de magnésio e evapora-se no vazio, obtendo-se 0,75 g (rendimento: 42 fi) do tiol de fórmula 4 sob a forma de um óleo amarelo que é utilizado sem purifica ção ulterior:
RKN (CDClJ 8 : 2,1 (IE, t), 4,0 (2H,d, J=10 Hz), 7,27 (lH,d, J=3,'O Hz) e 3,35 (1H, d, J=3,0 Kz).
í
4
6
11?
5-[ (2-Tiazole)-metil-tio 1- (R)-hidroxietil J-l-oxo-l-azabiciclo (3.2.0) hept-2-eno-2-carboxilato de
p-nitrobenzilo
Em tuna solução, arrefecida ate 0 C, de 1,4 g (4,0 mili\ f FF.,
moles; do composto cetonico intermédio de formula 5. em 8 ml de acetonitrilo, adiciona-se 0,79 ml (4,4 milimoles) de diisopropiletilamina e, em seguida, 1,17 g (4,4 milimoles) de clorofosfato de difenilo, em atmosfera de azoto. Agita-se a solução resultante a 0°C, durante 30 minutos obtendo-se o 3-(difenil-fosforiloxi)-6-/~1-(R)-hidroxietil_7-7-oxo-l-azabiciclo (3.2.0)hept-2-eno~2-carboxilato de p-nitrobenzilo em solução. A esta solução adiciona-se uma solução de 0,79 ml (4,4 milimoles) de diisopropiletilamina em 2 ml de acetonitrilo e, em seguida, uma solução de 0,72 g do tiol de fórmula A em 2 ml de acetonitrilo. Agita-se a solução reaccional durante 60 minutos a 0°C, dilui-se depois com 50 ml de acetato de etilo e lava-se com 30 ml de água, com 20 ml de solução aquosa de acido fosforico a 10 % e com 30 ml de salmoura. Evaporando o dissolvente anidro (MgSO^), obtem-se um produto solido cristalino que, depois de triturado com eter, fornece 732 mg (rendimento: 42 % do composto do titulo de fórmula 6, sob a forma de cristais brancos. Ρ. E. 158-160°C.
RKN (CDO13)Ó>: 1,32 (3H, d, J=7 Hz), 3,28 (3H, m), 4,20 (2H, m), 4,36 (2H, s), 5,40 (2H, q), 7,40 (lH, d, J=4,0 Hz), 7,64 (2H, d, J=8 Hz), 7,76 (ÍH, d, J=4,0 Hz) e 8,24 (2H, d, J=8Hz).
IV (KBr) Vmax: 3500, 1770 e 1700 cm-1.
Análise:
C % H % N % S %
Calculado para 020^1966^3¾1 52,05 4,15 9,10 13,89
Encontrado: 52,35 4,40 8,72 15,90
3-Ζ" 2-(M-Metil-tiazólio)-metiltig^âl^í-(R) -hidroxietil J-7-oxo-l-azabiciclo(3.2.0)hept-2-eno-2-carboxllato
Adiciona-se 0,5 ml de fluoro-sulfonato de metilo a uma solução de 732 mg (1,36 milimoles) dc composto de fórmula 6 de cloreto de metileno e agita-se durante 90 minutos à temperatuI
ra ambiente. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 3° ml de cloreto de metileno e 20 ml de éter dietíli. co obtendo-se 630 mg de um tiazole quaternizado bruto de fórmn la 2, que é utilizado, sem mais purificação, na fase seguinte.
Adiciona-se 140 ml de uma solução-tampão de fosfato e, em seguida, 650 mg de paladio a 10 $ sobre carvão a uma solução do composto de fórmula 2 em 140 ml de tetrahidrofurano e 120 ml de éter dietílico. Hidrogena-se a mistura a uma pressão de cerca de 2,11 Kg/cm2 (3θ psi), em um recipiente agitador de Parr, durante 35 minutos. Filtra-se a mistura e lava-se o catalisador com duas porções de 10 ml de água. Extrai-se o filtrado e as águas de lavagem reunidos com duas porções de 150 ml de éter e
144
llofiliza-se, obtendo-se um pó amarelo. Furifica-se o pó amarg. lo bruto sobre uma coluna ie fase inversa com 7 g de "C^g BONDAH-.K" (Waters Associates), eluindo com acetonitrilo a 5 ,7 em agua, sob uma pressão de cerca de C ,56 kg/cm2 (3 psi). Bnsaia-se cada fracção de 15 ml mediante cromatografia líquida a alta pressão, separa-se as fracções com absorção ultravioleta a A/m-x 300 nm e liofiliza-se estas para se isolar 23 mg (rendimento: 5 Ú) do composto do título sob a forma de um produto sólido amorfo amarelo.
Ri'w (S20) S : 1,23 (3H, d, J=7,0 Hz), 3,12 (2E, d, 2=7,0 Hz),
3,44 (1H, dd, 2=1,0 Hz e 3,0 Hz), 4,20 (3H, s), 4,24 (2K, m),
4,76 (3K, m), 3,12 (1H, d, 2= 4 Hz' e 3,24 (1H, d,' J= Hz):
IV (KBr) Ymax: 3400, 1740 e 1530 cm"1.
UVÀmax (H 0) 292 nm (£>=7285)
Exemplo 12
Preparação do 3~Z"l-(RS)-metil-N-metil-piridlnil-3-metano-tio _7-6<Χ-/~l-(R)-hldroxietil_7-7-oxo-l-azabiciclo (3.2.
0)hept-2-eno-2-carboxllato
1Ϊ5
3-/Γl-(R,S)-Metil-plrldinll-3“Egtano-tio _7-6Qç-Z~ 1-(R)-hidroxletilJã-7-o^o-l-azabiciclo (3*2.0) hept-2-eno-2-carboxilato de p-nitrobenzilo
A uma solução,arrefecida a 0°C, de 1,55 E (5,3 milimoles) lo composto cetónico intermédio de formula 5. θ® 20 ml de acetonitrilo, adiciona-se 754 mg (5,3 milimoles) de diisopropil etilamina em 1 ml de acetonitrilo e, eir. seguida, uma solução de 1,57 E (5,54 milimoles) de clorofosfato de difenilo em 2 ml de acetonitrilo em atmosfera de azoto. Agita-se a solução resultante durante'15 minutos a 0°C e aliciona-se uma solução de 754 mg (5,5 milimoles) de diisopropiletilamina em 1 ml de acetonitrilo, seguida de 8l4 mg (5,3 milimoles) do tiol de fórmula 27 em 2 ml de acetonitrilo. Agita-se a mistura a (?c durante 3 horas e, depois, dilui-se a mistura reaccional com 200 ml de acetato de etilo. Após lavagem com 200 ml de salmoura arrefecida em gelo, com 200 ml de agua, com 100 ml de solução aquosa ie carbonato de hidrogénio e sódio e com 100 ml de salmoura e evaporação do dissolvente anidro (KgSO^), obtém-se um óleo ama relo que é purificado mediante cromatografia sobre uma coluna
lí±6
,de gel de sílica. Eluindo com a mistura acetona/cloreto de meti
leno a 1:1, isola-se 1,65 g do composto do título, sob a forma
de um produto sólido amarelo.
RKP (CDC1,) S : 1,22 e 1,25 (3* cada d, J=7,0 Hz), 1,46 e 1,50 (3E cada d, J=7,2 Hz), 2,4-3,3 (3K, m), 3,3-4,2 (3h, ra), 5,35 (2H, AEq, J=l4,5 Hz) e 7 £~8,6 ( SE, m).
IV (KEr) ~Òmez: 3400, 1765 e 1Ó9C cm-1.
Análise:
C £ H A F £ q O /*>
Calculado para C^-E^O^N^S: 53,33 4,94 3,95 6,33
Encontrado: 57,15 5,o4 3,23 6,73
Kfi
4-(l’-Kercantoetil)-piridina
Adiciona-se 5θ g de cloreto de tionilo a uma solução de 25 g de l-(4-piridil)-etanol de fórmula 25 £ preparado de acordo com a técnica descrita em "J. Chem. Soc.", Perkin II, 1402 (197^)_7 em 100 ml de clorofórmio. Aquece-se a mistura a refluxo durante 2 horas e evapora-se depois o dissolvente no vazio, obtendo-se o composto clorado de fórmula 26, sob a de um produto semi-sólido, que ó utilizado, sem mais purificaIk2
.ção, ηε fase seguinte. Assim, a uma solução do comnosto 26 em 160 ml de etanol, adiciona-se uma solução quente de 14,4g de tioureia em 75 ml de etanol. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante lS horas. Evapora-se o etanol, dissolve-se o resíduo em 100 ml de água e ajusta-se até pH 10 mediafl. te adição de solução 2E de hidróxido de sódio. Agita-se a mi£ tura a temperatura ambiente durante 90 minutos, ajusta-se até pE 6,0 mediante adição de ácido clorídrico 6i·' e extrai-se duas vezes com 200 ml de éter dietílico de cada vez. Evaporando o dissolvente anidro (MgSG^), obtém-se um óleo amarelo que, destilado a 5 mm Hg e separado no intervalo de ebulição de 60 a 65°C, fornece 11,0 g (rendimento: 38 ;?) do tiol puro de fórmula 27 sob a forma de um óleo incolor.
RMf (CDCl^) : 1,70 (3H, d, J=6,0 Ez), 2,05 (IH, d, J=5,8Hz),
4,20 (IE, t, J=ó,0hz), 7,20 (2E, d, J=ó,2 Kz) e 8,5 (2H, d, J=6,2 Ez).
30
1
14C·
3-/~l-(RS)-Metil-n-metil- -iridini 1-3-meta no-tio
-/"l-(R)-hidroxietil_7-7-oxo-l-azabiciclo (3.2.0) hept-2-eno-2-carboxilato
Adiciona-se 10 ml de iodeto de metilo a uma solução de
1,1 g (2,34 milimoles) do composto de fórmula 23 em 100 ml de acetona e agita-se a mistura durante 13 horas s temperatura ambiente, 5epara-se 0 precipitado mediante filtração e lava-se cora 10 ml de cloreto de metileno, obtendo-se 1,4 g (rendimento: 100 /) da piridina nuaternizada de fórmula 29, sob a forma de um pó amarelo.
RMN (DMSO-ió) 8 : 1,10 (3S d, J=6,5 Hz), 1,62 (3K, d, J=7,5
Hz), 2,6-4,2 (6H, m), 4,39 (3H, s), 5,42 (2H, ABq, J=13,6 Hz)
e 7,9-9,2 (SH, m). IV (KBr) Umax: 3400, 1770 e 1190 cm-1.
Análise: C % H % 1 N % S %
Calculado para 4,29 6,87 5,24
Encontrado: 47,19 4,78 6,11 5,4l
A uma soluç ão de 1,45 g (2,37 milimoles) do compo >5 to
de fórmula 29 era 120 ml de tetrahidrofurano e 120 ml de éter adiciona-se 120 ml de uma soluçao-tamnão de pH 7,0 e, em segui, da, 1,5 g de paládio a 10 / sobre carvão. Hidrogena-se a mistura a uma pressão de cerca de 3,165 Fg/cm2 (45 psi), em um recipiente agitador de Parr, durante 60 minutos. Filtra-se a mistura através de uma camada de Celite e lava-se o catalisa, dor com duas porções de 200 ml de água. Extrai-se o filtrado e águas de lavagem reunidos, duas vezes, com 200 ml de éter dietilico de cada vez e liofiliza-se para se isolar um produto sólido amarelo que é purificado sobre uma coluna de fase inversa com 50 g de "C-^g BONDAFAK" (Waters Associates), eluin
ika
do com acetonitrilo a 5 fi em água, sob uns pressão de cerca de 0,56 Eg/cm2 (3 psi).
Ensaia-se cada fracção de 20 ml mediante cromatografia líquida a alta pressão, separa-se as fracções que têm absorção ultravioleta a ^max 3θθ um e liofilizs-se, obtendo-se 200 mg (reniimento: 24 /) do composto do título, sob a forma de um produto sólido amorfo amarelo.
Rl·?’ (D20) 8 : 1,32 (3H, d, J=7,0 Hz), 1,63 (3K, d, J= 7,2 Hz),
2,5-4,6 (6h, m), 4,32 (3R, s), e 3,2-3,5 (4ll, m).
IV (KBr) "í)msx: 3400, 1750 e 1590 cm-1. UvA/tnax (H20 : 296 nm (6 =7573)·
Análise:
Calculado para C^^H^O^T^S. 1,5^2^' Encontrado:
c fi H fi N fi
5^,33 5,77 7,46
54,39 5,93 7,63
0H
Preparação do 3~(w-raetll-F’1 -benzil-imldazolll-2-metano-tio)-61-(R)-hidroxietii J7~7-ox°-l-a2abiciclo (3.2.0)
he nt-2-eno-2-carboxllsto
150
Φ
E-Benzil-2-merca ptometil-imida zole
Adiciona-se 1,72 g (l4,5 milimoles) de N-acetiltioureia a uma solução de 3,23 g (13, θ milimoles) do composto clç»
ta em 11 «T.Am. Chem. Soc.", 71, 3^3 (19^9)-7 em 80 ml de acetonitrilo. Aquece-se a mistura reaccional a refluxo durante 3 horas. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 10 ml de acetonitrilo obtendo-se o sal de isotiourónio que se dissolve depois em 80 ml de etanol absoluto e aquece-se a refluxo durante 13 horas, em atmosfera de azoto. Arrefece-se ate à temperatura ambiente, concentra-se no vazio até cerca de 30 ral e filtra-se para eliminar o precipitado. Evaporando o filtrado no vazio, obtém-se 3,5 g (rendimento: 97 fi) do tiol de íórmula 42, sob a forma de um xarope espesso amarelo.
151
j-Z-N-Benzilixiáazolil-d-rnetgno-tio _7~6‘Χ-ζΓ'Ι-(Η)-hidroxietil_7-7-oxo-l-a2abiclclo (3.2.0) heot-2-eno-2-carboxilato de p-nitrobenzilo
A uma solução arrefecida a 0° de 3,03 g (3,5 milimoles) do composto cétonico intermédio de fórmula 5 em 70 ml de acetoni trilo, adiciona-se en: atmosfera de azoto, 1,17 g (9,0 milimoles) de diisopropil-etila.mina em 2 ml de acetonitrilo e, em seguida, 2,4 g (9,0 milimoles) de cloroiOEfato de difenilo em 2 ml de acetonitrilo. Agita-se a solução resultante durante 20 minutos a 0°C e adiciona-se uma solução de 1,17 g (9,0 milimoles) de diisq^Opil-etilemina em 2 ml de acetonitrilo e 4,3 g (15 milimoles) do tiol de fórmula 42. Junta-se '"ais 1,93 g (15 milimoles) de diisopropiletilamina e mantém-se a mistura reac-5
cional com agitação durante 2 horas a C°C. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 20 ml de cloreto de metileno írio, obtendo-se 2,5 £ (rendimento: 55 ;O lo composto do título, sob a íorms de um produto sólido branco.
RMN (DMSO-dó) Ó : 1,23 (3H, 3, J=7,2 Hz), 2,5-4,1 (ÓE, m),
152
4,25 (2Η, s), 6,<-3,i (11H,
5,20 (2H, s), 5,20 e 8,45 (lK cada, d, J=14,5Hz'-) e m). IV (KBr) /max: 3400, 177? e 1690 cm-1.
j-C^-Metil-F* '-benzil — imidazolll-2-metano-tio)-6¾.-/~1-(R)-hidroxietil 27-7-oxo-1-a zabiciclo(3.2.0)hept-2-eno-2-carboxilato
Adiciona-se 1,15 ml (13,4 milmoles) de fluoro-sulfonato de metilo ε uma solução de 1,?6 g (3,3 milimoles) do composto de fórmula 49 em 1,1 litro de cloreto de metileno e agita-se a mistura reaccional durante 2 horas a temperatura ambiente. Concentra-se ; reacção no vazio até um volume de cerca de 15 mi. Sepa. ra-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 10 ml de cloreto de metileno, obtendo-se 1,53 g (rendimento: 74 ..-) do imilazole quaternizado de fórmul,ί 44, sob a forma de um produto sólido branco.
HEN (DESC-ãc) Ô : 1,15 (3' , d, J=7,c Ez), 3,2-4,4 (óE, mj, 4,?C
e 5,0 (IE cadSjAFq, J=1C,3 E z), 5,24 e 5,46 (1F cada, AI ;q, J=l4
Ez), 5,50 (2E, s) e 7,4-3,4 (11E, m).
IV (I'±r) l^rcax: 35θΟ, 1770 e 1700 cm-1.
Análise:
c; κ é F $ S fc
Calculado para ^33^29^9 ^S2F: 51,43 4,4? 3,67 10,20
Encontrado: 51,34 4,52 3,6.5 9,37
L uma solução de 1,11 g (1,71 milimole) do composto de fórmula 44 em 100 ml de tetrahidrofurano e 100 ml de éter diet£ lico, adiciona-se 12C ml de uma solução-tampao de pE 7,0 e, em seguida, 1,0 c de paládio a 10 / sobre carvão. Hidrogena-se a mistura sob uma pressão de cerca de 3,16 Kg/cm2 (45 psi), em um recipiente agitador de Farr, durante 45 minutos. Filtra-se a mistura através de uma camada de Celite e lava-se o catalisador com duas porções da 10 ml de água. Extrai-se o filtrado e
água:: de lavagem reuni das duas 'Oses, com 70 ml le éter dietílico de ca ia vez e lioii liza-s·? para se obter um -,ó amarelo que é nurificndo sobre uma coluna de 40 g de "C^q PCDAFAK" (Eaters Associates), eluindo com acetonitrilo a 10 ,1 em água, sob uma pressão de cerca de 0,56 Kg/cm2 (3 psi).
Ensaia-se cada fracção de 15 ml mediante cromatografia líquida a alta pressão, separa-se as fracções que tem uma abso£ s-ão ultravioleta a Jbmax 300 nm e liofiliza-se para se obter -05 mg (rendimento: 43 ;Ó) do composto do título, sob a forma de un produto sólido amorfo ligeiramente amarelado.
RE" (LESO) S : 1,40 (3h, d, J=7,0 hz), 2,9-3,4 (3E, η), 3,93 (3^, s), 4,0-4,2(2E, m), 4,23 (2h, s.largo ) , 5,57 (2H, s) e
£,2-7/5 (71-, τ). IV (KBr) Vmax: ?+CC, 1760 e 1590 cm"1.
UVÀmax (L-O): 299 nm (§ =3307).
Análi se:
C fi T· .4 n ;; r " r\ o
Calculado para C^B^O^U 3.1,51^0: 57,25 r ck y 5 T* 9,54 7 ,23
Ehcontrado: 56,66 5,70 9,4Ç S ,30
OH
Exeraplo l4
Preparação do 3-(2-metil-K-metil-piridinil-3-metano-tio)-6¾-Z~1-(R)-hidroxietil_7-7-oxo-l-azabiclclo (p.2.0)
ήept-2-eno-2-carboxilato
ιcc
13
S
1 )η2ι,Άμη
------s.
✓
2) NaOH .
SH
:h
14
15
3
U5
2-Ketil-3-nerc; ptometil-piridina
frepara-se o ester de fórmula 12 de acordo con, a técnica descrita em "J. Org. Chem.", 21, 3CC (1>56). /dicions-se, gota ε Lota , no decurso ie 15 minutos, uma solução de 6,23 g (0,033 mole) do éster de fórmula 12 em 15 ml de tetrahidrofurano, a uma suspensão arrefecida a 0° de 2,36 g de hidreto de alu rt.ínio e lítio em 50 ml de tetrahidrofurano anidro. Agita-se a mistura durante 60 minutos a 0°C e adiciona-se 50 ml de acetato de etilo. Filtra-se para seçarar o precipitado que se lava com uma solução aquosa saturada de cloreto de amónio. Saca-se a c& mada orgânica sobre sulfato de magnésio, filtra-se e evapora-se no vazio, obtendo-se 3,2 g (rendi cento: 70 fi) da hidroximetil-piridina de fórmula 13, sob a forma de um óleo amarelo.
RKN (CDC1O do composto 1? 8: 2,46 (3R, S), 4,73 (2H, S) , 5,1 (lh, largo), 7,2 (lh, dd, J=3flz), 7,3 (IE, dd, «T=83z, J=lHz) e .,3 (lh, dd, 2=7Hz, J=lHz) e 3,3 (1H, dd J=7.Hz, J=1 Hz).
A uma solução arrefecida a 0° de 4 ml de cloreto de tiQ .ilo, í iicionn-se, gota a gota, no decurso de 15 minutos e em atmosfera de azoto, uma solução le 3,2 g (0,020 mole) de álcool de fórmula 13 em 10 ml de cloreto de metileno. Retira-se o banho de arrefecimento e mantém-se a mistura reaccional com agita, ção, durante 3 horas, a temperatura ambiente. Lvapora-se todos os dissolventes no vazio, isolando-se o composto de fórmula 14 sob a form? de um produto sólido castanho que é utilizado, sem purificação, na fase seguinte. Dissolve-se este produto sólido castanho bruto em 30 ml de etanol absoluto. Adiciona-se depois «.,5 g (0,032 mole) ie tioureia e aquece-se a mistura a 65“7C°C durante 13 horas. Arrefece-se a mistura sté s. temperatura ambiente. Separs-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 20 ml de etanol e com 50 ml de éter dietilico, obtendo-se
- 30 g do sal de isotiourónio. Dissolve-se este sal em 10 ml de
agua a, em atmosfera de azoto, adiciona-se ums solução de
64O mg (0,016 mole) de hidróxido de sólio em 10 ml de 'gua.
quece-se a mistura reaccional ε 100°C durante 2 minutos « a£ refece-se depois até 0°C; sjusta-se até pH 6,0 com ácido acético e extrai-se, duas vezes, com 35 ml de clorofórmio de cada vez. Seca-se o extracto sobre sulfato de magnésio e evapc. ra-se o clorofórmio, obtendo-se 9^1 mg (rendimento: 46 /) do tiol de iórmula 15 sob a forma de um óleo amarelo.
RW (0031^) do tiol à: 1,S(1H, t), 2,ÓO(3E, S), 3,73(2H, •i, 2=lClz), 7,13(1H, dd, J=3 Ez) 7,57(1E, dd, J=3Ez), e S,43(1E, dd, J=3Rz, 3Hz).
3-(2-Eetllplridinil-3-metano-tlo)-6°4-/~1-(R)-hidroxietll_7-7-oxo-l-azabiciclo (3*2.0) hept-2-eno-2-carboxilato de p-nitrobenzilo
A uma solução arreíecida a 0° de 1,52 g (4,37 milimoles) do composto cetónico intermédio de iórmula £ em 5 ml de acetonitrilo, adiciona-se 0,36 ml (4,8o milimoles) de diisopropiletilamina e, em seguida, em atmosfera de azoto, uma solução de 1,17 g (4,37 milimoles) de clorofosfato de difenilo. Agita-se a solução resultante durante 30 minutos a 0°C obtendo-se ο 3-(diíenilfosforiloxi)-fa1-(H)-hidroxietilJ7-7-oxo-l-azabJciclo (3.2.D) hent-2-eno-2-carboxilato de p-nitrob?nzilo. k este solução, adiciona-se uns solução de 0,36 ml (4,3o milimoles? de diisopropiletilamin? em 2 ml de acetonitrilo e, em seguido, uma solução de 9^0 mg (6,76 milimoles) do tiol de
fórmula 15 em 2 ml de acetonitrilo. Agita-se ε mistura reaccional durante 60 minutos a l)°C. Separa-se o precipitado mediante filtração e lava-se com 3θ ml de éter, obtendo-se 1,12 g (rendimento: 55 /1 do composto do título, sob a forna 1? am pro luto sólido amarelo ρήϋΙο,Γ,Ρ. lft6-188°C (dec.). uSK (DMSO-dó) : l,20(3b, d, J=7Hz), .:,60(311, 3), 3,40(m,2K), -,l6(m, 2H), 4,32(2H, S), 5,l6(lK, d, J=5Hz), 5,44 Í2H,q, J=14Hz),
7,32 (2H, m), 7,8(2H, d, J=SHz), S,3Ó(2H, d, J=3nz) e 8,43 (133,dd, J=5,5Ez, 1,5Hz). IV (KEr) femax: 3500, 1770 e 1750 cn-1.
Analise;
p L· /1 H 1 N 1 s 1
Calculado para C23K24°6W3S: 53,33 49^ 3,9^ 6,33
Encontrado: 53,63 *+,99 9,06 6,53
3~ (2-Ketil-w-metilpiridinil-3-metano-t l-(R)-hldroxieti3j-7-oxo-l-azabiciclo (3-2.0 heot-2-eno-2-carboxilato
Fo decurso de 10 minutos, adiciona-se, gota a gota, a 10°C, 0,5 ml (6,18 milimoles) de fluoro-sulfonato de metilo a uma solução de 697 mg (1,19 milimole ) do composto de fórmula 16 em 100 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura durante 2 horas e meia a temperatura ambiente. Separa-se 0 pre cipitado mediante filtração e lava-se com 30 ml de cloreto de metileno, obtendo-se 777 mg (rendimento: 90 #) da piridina quaternizada de íórmula 17, sob a forma de um produto sólido
amarelo.
IO (COCl-j) do composto 12.6: 1,20 (3H, d, J=7Hz), 2,82 (311, s),
4,35 (3E, s), 4,16 (211, m), 4,60 (2Π, s), 5,20 (lK,m), 5,42 (2H,
q, J=14Hz), 7,80 (2H, d, J=8Hz), 8,04 (1H, dd, J=7Hz, 6,5 Hz),
8,32 (2H,d, J=8Hz), 8,64 (1K, d, J=7,5Hz) e 9,08 (lil, d, J=7,5
Hz). IV (KBr)J)max: 3500 e 1765 cm"1.
Análise:
C % H % N °/o S °/o
Calculado para C^^H^gOqN^SP: 48,91 4,56 7,23 11,04
Encontrado: 49,39 3,97 7,20 10,98
A uma solução de 1,10 g (l,8p milimole) do comnosto de formula 17 em 80 ml de tetrahidrofurano e 80 ml de eter, adiciona-se 80 ml de uma solução-tampão de pH 7,0 e, em seguida, 800 mg de paladio a 10 % sobre carvao. Hidrogena-se a mistura, em um recipiente agitador de Parr, sob uma pressão de cerca de
2,1 Kg/cm2 (30 psi), durante 40 minutos. Piltra-se a mistura através de uma camada de Celite e lava-se o catalisador com duas porções de 10 ml de água. Extrai-se o filtrado e aguas de lavagem reunidos, duas vezes, com 100 ml de eter dietilico
z r
de cada vez e liofiliza-se para se isolar um po amarelo que e purificado mediante cromatografia de coluna "HP-20", eluindo
r χ
primeiro com agua e depois com acetonitrilo a 5 % em agua. Ensaia-se cada fracção de 15 ml mediante cromatografia liquida a alta pressão, separa-se as fracções que têm uma absorção ultravioleta a/tmax de 300 nm e liofiliza-se, obtendo-se 614 mg (rendimento: 42 %) do composto do titulo, sob a forma de um po ligeiramente amarelado.
EI-3J (B20) : 1,28 (d, 3H, J=7Hz), 2,86 (3H, s), 3,20 (2H, dd,
J=10Hz, 3,5Hz), 3,42 (1H, dd, J=5,4 Hz, 3,5 Hz), 4,20 (3H, m), 4,32 (3Ή, s), 4,35 (2H, S), 9,88 (lH, dd, J=7,2Hz, 6,5Hz), 8,5 (lH, a, J=8Hz) e 8,70 (lH, d, J=8Hz). IVymax: 3400, 1760, e 1590 cm-1.
UV Amax {Η20): 298 nm (E> =8391).
loC
.Analise:
Calculado paro ^Ι7π2θθ3''2θ’^2^ Encontrado:
55,73 5,46 7,6 5 5,74 >5,50 6,05 7,74 3,63
Exemplo 15
Preparação do /1-dimetil-l,2,3-tria zólio)-metiltio _7-6cz_-/ 1-(R)-hidroxietil J7-7-oxo-l-azabiciclo (3-2.
C) hept-2-eno-2-carboxilato
A. Preparação do isómero A
t
Sob atmosfera de azoto, adicions-se, gota ε gota, 0,5? ml (5,1c milimoles) de triflucrometano-sulfonato de metilo a uma solução, agitais. e arrefecida com gelo, de 590 mg (3,52 mj. limoles) de 4-(!r.etanotiol&cetato)-l-ir.etil-l,2,3-triazole em 2 ml de cloreto de metileno aniiro. Meia hora depois, retira-se o banho e, após 1 hora, elimina-se o dissolvente com uma trompa de agua. Dissolve-se o óleo residual em alguns mililitros de água e arrefece-se esta solução em banho de gelo. Adiciona-se uma solução fria de 705 mg (7,59 milimoles) de hidróxido Ίο sódio em poucos mililitros de água e mantém-se a mistura reaccionnl com agitasão durante 4-5 minutos. Dilui-se a solução até 25 ml com água e ajusta-se até pH 7,5 mediante adição de monohidrato de fosfato de dihidrogénio e sódio solido.Deuois,adiciona -se 14 ml desta solução (cerca de 1,9 milimole do triazólio-tiol) a uma solução agitada, arrefecida com gelo, de 1,0 g (1,72 milimole) do enolfosfato em 10 ml de tetrahidrofurano. Mantém-se a mistura reaecional com agitação durante 45 minutos (provavelmente deposita-se algum .fosfato dissódico cristalino no decurso desta reacção). Passa-se a suspensão para um recipiente resistente à pressão utilizando um pouco de tetrahidrofursno (20 ml) e água (20 ml). Adiciona-se 30 ml de éter e 1,0 g de paládio a 10 fi sobre carvão e hidrogena-se a mistura a um?, pressão de cerca de 2,3 Kg/cm2 (40 psi) durante 1 hora. Separa-se a fase orgânica e lava-se com duas porções de 5 ml de água. Filtra-se as fases aquosas reunidas e concentra-se o filtrado sob vazio elevado (cerca de 0,5 mm; hora e meia). Cromatografa-se depois a solução amarela em uma coluna de fase inversa de 35 x 90 mm, sob pressão média, utilizando, água como eluente obtendo-se, após liofilização, 395 mg do carbapenem ligeiramente contaminado com algum material inorgânico. Após purificação mediante cromatografia líquida a pressão elevada
1
i£2
.(coluno Microbondapak” Waters de 10 x jOO ram; injecções
múltiplas; água como eluente) obtém-se 310 mg (Rendimento:
57 λ) de isómero A, sob a forma de um pó de cor acastanhada:
^ERET’ (D2O bí 1,23 (3E, d, J=6,4 Hz), 3,10 (2n, d, 2=9,1 Hz,
3,24 (IE, q, J=2,7, 6,1Hz), 4,03-4,71 (10B, m), 3,46 (ÍH, s); IV (nujol) 1760 cm 1; UV tampão de fosfato, pH 7,4, 11=0,05 A/ 296 (0=7,500).
IbG Jk
P. Preparação do isomero P e do isómero ,C.
SAC
-Me
(estrutura
possível)
a) MeOTf
b) aq. NaOH
c)
Em atmosfera de azoto, adiciona-se, gota a gota, l,60ml (14,0 milimoles) de trifluorometano-sulfonato de metilo a uma s£ lução, arrefecida com gelo, de 1,20 g (7,02 milimoles) de 4-(metanotiolacetato)-2-metil-l,2,3~triazole em 6 ml de cloreto de metileno anidro. Deixa-se que a temperatura atinja a do ambiente, mantendo depois sob agitação durante 16 horas. Adiciona-se mais 0,40 ml (3,56 milimoles) de trifluorometano-sulfonato de metilo e, após 3 horas à temperatura ambiente, elimina-se o dissolvente por simples aspiração com trompa de água. Tritura-se o óleo com éter e dissolve-se a goma resultante em 5 ml de água. Arrefece-se a solução em banho de gelo e adiciona-se uma solução
de 844 mg (21,1 milimoles) de hidroxido de sodio em 5 ml de
Z Z
agua. Apos agitacao durante 45 minutos, dilui-se esta solucao ate 60 ml com água e ajusta-se ate pH 8 mediante adição de fosfato de dihidrogenio e sódio solido. Adiciona-se depois 40 ml desta solução (cerca de 4,7 milimoles de uma mistura de triazolio-tióis isoméricos) a uma solução, agitada e arrefecida com gelo, de 2,00 g (3,45 milimoles do enol-fosfato em 60 ml de tetrahidrofurano. Mantem-se esta mistura com agitação, durante meia hora, em banho de gelo, e transfere-se depois para um recipiente resistente a pressão que contem uma suspensão
Z z
de 9,0 g de paladio a 10 % sobre carvao e 60 ml de eter. Hidrogena-se a mistura sob uma rressao de cerca de 2,8 Kg/cm2 (40 psi) durante 1 hora. Separa-se a fase organica e lava-se com
z
duas porçoes de 10 ml de agua. Filtra-se as fases aquosas reunidas e concentra-se o filtrado sob alto vazio (cerca de 0,5 mmHg; hora e meia). Cromatografa-se depois a solução residual (coluna de fase inversa de pressão media; 45 x 130 mm; agua como eluente) obtendo-se, apos liofilização, 595 mg de uma misZ
tura de carbapenems isoméricos que estão contaminados com um pouco de material inorgânico. Estes são separados e purificados mediante cromatografia liquida a alta pressão (coluna de "θ18 ^ic3?ot»°iiã.a.pa.k” Waters, de 10 x 300 mm; injeccoes múltiplas; água como eluente) obtendo-se, por eluição, sucessivamente: isomero B; 153 mg (rendimento: 13 So);
CD2O) 6 : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=l,4,
8,9 Hz), 3,39 (IH, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (1CH, m), 8,19 (lH, s); IV (nujol) 1755 cm \ UV (tampão de fosfato, pH=7,4, E=0,05) 296 nm ( £ =6,700); e isómero C; 284 mg (rendimen·
to: 24 só);
"Whí (B2O) 6 : 1,23 (3H, d, H=6,4 Hz), 3,15 (2Η, q, J=3,7, 9,0 Hz), 3,37 (lH, q, J=2,6, 6,0 Hz), 3,95-4,65 (lOIJ, m), 8,62 (lH, s); IV (nujol 1750 cm UV (tampão de fosfato), pH 7,4,
K=C
ΙΠδ X
293 nm (6 =7.600).
Sxemplo 16
(5R, 63)-6-(ÍR-Kidroxieti p-j-(2-met i 1-1,2,S-tialiasolil-4-metiltio)-/-oxo-l-azabiciclo (3.2.4) hept-2-eno-2-carboxilato
A. l,2,3-Tladiazolil-4-carboxilato de etilo1
0
II
FHCOEt
s
COEt
SOC12
->
" / \
ce; coEt
3 s
Agita-se una solução de 31,2 g (C ,15'+· mole) de Ot-M-caz betoxihidrazonopropionato de etilo em So ml de cloreto de tionilo a 23°C durante 3 horas e aquece-se depois a 70°C durante 20 minutos. Evapora-se o cloreto de tionilo e tritura-se o resíduo com quatro porções de 30 ml de hexano. Dissolve-se ο Φγώ. duto sólido vermelho resultante em 150 ml de diclorometano e lava-se a solução com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio e com agua. Após secagem sobre sulfato de sá dio, concentra-se a solução até que 0 composto cristalize. Deixa-se depois ficar a 23°C durante pouco tempo e filtra-se, ofctendo-se lé,3 g de cristais, de Ρ. F. 86°C. Rendimento: 69 Concentra-se o filtrado e purifica-se mediante cromatografia so·
3
Ιύό
bre uma coluna úe gel de sílica, utilizando diclorometano corno
dissolvente -le eluição, ottendo-se 5,17 g (rendimento: 13 0
do composto Io título, le I. 7. 3ó°C. TV (117)^^: l?20 (éster) cm'1; 1HRF (COCi-A: 1,52 (3H, t, 2=7,1 Hz, C^CT^C),
4,57 (2Π, q, 5=7,1 Hm, CE~CH?0), >,47 (1H, s, Π ie tiaiiasoC.L. Hurd e R.I. Mori, "2. Lm.Chem
Soc
77, 5359 (1955).
R.
1,
-Ti í. di n 701 i 1 -4 -m e t
noi
Adiciona-se gradualmente 2,47 g (0,065 mole) de hidreto de alumínio e litio, no decurso de 1 hora, ε uma suspensão de 13,35 £ (C,ll6 mole) de 1,2,3-tiadiazolil-4-carboxilato de etilo em 4CC ml de éter. Agita-se a mistura reaccional a 23°C durante 7 horas e trata-se com 2,4? g (C,C65 mole) de hidreto da alumínio e litio. Kantérr.-se a agitação durante 24 horas e adiciona-se depois, sucessi^amente, 7 -.1 je agua, 7 ml de solu ção de hidróxido de sódio a 15 Â θ 21 ml ie égua. Após agitatação durante 15 minutos, decanta-se a solução etérea e extrai -se a goma residual ccm cinco porções de 100 ml de éter. Reune-se os extractos etéreos, seca-se sobre sulfato de magnésio
1 3.1. Rawsby, S.v. Ognen, 3.B. Ross e !·'.λ. Stjernstrom, "Acta Fharm. Succica.", 10 235-296 (1973); C.A. 79, 137O52W (1973)·
e coucsntra-se, obtendo-se 5Λ £ ds produto bruto que se purifica sobre urag coluna de gel de sílica (120 g; 4 x 16 cm),
utilizando éter como eluente. Isola-se, deste modo, 1,2 g (rea.
dimento: 7 ÍJ de l,2,3-tisdiazolil-4-csrbcxilato de etilo e
2,45 g (rendimeto: IS fi) de l,2,3-tiadiazolil-4-metanol;
IV. (película 3330 (01) cm-1; ^RM (CDCly S : 2,31
(1H, s, Oh), 5,22 (2H, s, CIi20), 3,50 (IE, s, H de tiadiazcle). C. Metano-sulfonato de l,2,3-tiadiazolil-4-metanol
CIi20I;
//
F
MsCl
-->
MEt3
Arrefece-se até 5°C, em atmosfera de azoto, uma solução de 0,75 g (6,5 milimoles) de l,2,3~tiadiazolil-4-metanol em 20 ml ie diclorometano e trata-se com 1,013 ml (7,3 milimoles) de trietilamina e 0,565 ml (7,3 milimoles) de cloreto de metano-sulfonilo. Apés 15 minutos, retira-se o banho de gelo e agita-se a mistura reaccional durante 2 horas. Lava-se a solução com duas porções de 2 ml de solução de acido clorídrico 1F e com é6us, seca-se sobre sulfato de magnésio e óxido de magng. sio e concentra-se. Purifica-se o resíduo mediante cromstogrg fia (coluna dé gel de sílica de 1,5 x 21 cm), utilizando éter como eluente, obtendo-se 0,90 g (rendimento: 71 ;í) de metano-sulíonato de 1,2,3-tiadiszolil-4-metanol;
IV (nelícula) : 1350 (S0.) cm-1, 1172 (SO.J cm"1;
v ΙΠ3λ ri d
^LK (CLCl^) Σ: 3,09 (3h, s, Ch,), 5,75 (2E, s, , 3,72 (IE, s, Ή de tiadiazole): UV (CE.Cl.)X : 251 (^>-1990).
Inélise:
Calculado nara CzHzO.N.S:
o c 3
Encontrado:
v /0 h ;; tf < i, /V S ,zí
24 ,73 3,n 14,42 33,02
24 ,73 3,09 14,66 31,94
1
lb,
tiadiazolil-412CC, 5 36, '-'05,
“,42 (s, 2E, Ti's
e 0,15 t. (rendimento: 19 75 de éter di-(l,2,3 -metílico, ; (película)"^): 1272, 1242 ,
G Λ
725 cr;1; “HF” (CDCl,) 8: 5,16 (s, 4l., CE.), e tialiazole).
j. 4-AcetiltioT,stii-l,2,3-tladiszole
CE.CSN3 --->
//
\c
0
li
Ch.SCCH.
3
A uma solução dc C,90 g (9,6 milimoles) de metano-sulionato de l,2,5-tiadiazolil-4-metanol em 9 ml de tetrahidrofurano, adiciona-se 2 ml de uma solução aquosa de 0,33 ml (5,5 milimolss) de tiolacetato de sódio /"preparado a partir de 0,33 ml
(5,5 milimoles) de ácido tiolacético e 0,445 g (5,5 milimoles) de carbonato de hidrogénio e sódioJ. Agita-se a mistura resul tar.te a 25°C durante 1 hora e dilui-se com 75 ml de éter. Lava, -se a solução orgânica com três porções de 3 ml de água, seca-se sobre sulfato de magnésio e concentra-se. Puriíica-se a mistura bruta mediante cromatografia (coluna de gel de sílica:
1,4 a 19 cm), utilizando éter a 5C em· hexano como agente de eluição, obtendo-se 0,60 g (rendimento: 75 Ã)·
IV (película) d) : 1675 (θ=0) em-1; 1KFM (CDC1.) 8 : 2,37 (3E,
* ííi cíA 3
;, CII3), 4,5S (2H, s, CK2), 3,44 (1H, .náli se: s, E de tiadi? xzole)
c 7 H 7 / · s 7
Calculado cara Cr-E-ON.C„ : 34,47 ? o u a i 5,47 lc ,03 36,3o
. Encontrado: 34,43 3,35 16,23 36,3o
Ί
Ε. Trifluoronetano-sulfcnato ae 4-acetiltiometil-2-metil-l,2,3*ti?diszólio e triíiuoror.etanc-sulíonr.to de U-scetiltioretil-j-metil-1,2,3-tiadiazolio
fi
\,
ASt“3
CF^SO^Me
£H SCCH 2 3
σ3ε°3
co^scch^
σ3Ε°3"
/. uma rolução de 0,Ó0 g (3,44 mi li moles) d'> 4-;>c''tiltiometil-1,»,^-ίί,τ.ϋ;! zoie ern uma misturo de 4 ml de éter· e 0,4
ml de diclorometano, adicions-se, no decurso ds 5 minutos, alguns cristais dos com.-ostos do título e 0,407 ml (3,6 milimo-. les) de trifluorometano-sulfonato de metilo. Agita-se a mistu ra reaccional a 23°C, em atmosfera de azoto, durante 6 horas. Filtra-se para separar um produto sólido branco que á uma mistura des dois compostos do título e é lavado com éter. Obtém-se, deste modo, 1,05 g (rendimento: 5'C ,3 da mistura -citada ;
IV. (ΚΒγΛ : 1675 (C=0) cm"1; 1ERM (DKSO, d-6; b : 2,4-3 (34,
ma ja.
s, CHACOS),, 3,33 (s, CH^ sobre ^-3), 4,57 (s, CH, sobre |l-2),
O O O
4,66 (2n, s, CE9), >,55 (H sobre tiadiazólio l’-2), 5,66 (E so»
bre tiadiazóliò'·'·ΪΤ43)',
Análise:
Calculado para Cr,KQ0. Ν„3,Γ, :
F 7 9 4- c 3 3
Encontrado:
c fi H fi 1>! 5 S fi
20,27 2,33 9,45 32,46
24,61 2,57 3,47 23,21
Ί
ΐ. Trifluorometano-zulfonato de 4-riercavtometil-2-n.etil-1 ,Z,3~tiadiazólio e trifluorometano-sulfonato ie 4-ver'tometii-S-metii-;
ti adia zciio
EC1, 6»
CFn30^ 3 d
<‘P rp
wr'2°h
Aqu rce-rc a '->5°C, 'dur:int.e d hora <> h [> Tinutor, η”ι ;'t.nios. íera de azoto, uma solução de 1,0? g (3,1 milimoles) de urra mis. tura de trifluorometano-sulíonato de 4-acetiltiometil-2-metil-l,2,5_tiadiazólio e trifluororaetano-sulfonato de 4-acetiltior3etii-3-metil-l,2,3-tiadiazólio em 10 ml de ácido clorídrico 6*’. Evspora-se o dissolvente sob pressão reduzida, obtendo-se C,91g de um xarope amarelo. Este proluto é utilizado, sem purificação, na fase seguinte.
(5R,6S)-S-(1R-Eidroxieti1)-3-(2-metil-l,2,3-tiadi azolil-M-metiltio)-7“OXo-l-azabiciclo/“3.2.0_7 hept-2-eno-2-csrt0xilato
de 6-(lE-hidroxietil) -3~(difenilfosfono)-7-oy.o-l-a za bicic lo (3.2.0) hept-2-eno-2-carboxilato de p-nitrobenzilo em 10 ml de
tetrahidrofurano com uma solução de 0,9 g de uma mistura bruta
de trifluorometano-sulfonato de 4-raercaptometil-2-metil-l,2,3“
'-TPt
-tiadiazólio e trifluorometano-sulfonsto de 4-mercsptometil-3-xetil-l,2,3-tiadiazólio em uma mistura de 15 ml de soluç~c-tampão de fosfato de pH 7,2 e 5 ml de tetrahidrcíuranc.
Agita-se a mistura reaccional durante 1 hora e mantém-se a <í
7,2 com solução 2” de hidróxido de sódio. Continua a agitar-se durante miais uma hora e adiciona-se depois 50 ml de éter dietilico e 1 g de paladio a 10 / sobre carvão. Hidrogena-se a mistura resultante s 23°C sob uma pressão de cerca le 3,15 Lg/cm2 (45 :si), durante 2 horas e filtra-se através de uma ca maia de Celite. Oepara-se ? fas? orgânica, iilui-sn eom 50 ml de éter e com 20 ml de solução-tampão de insisto C,3«, le pri
7,2 e hidrogena-se na presença de 2 g de paladio a 10 % sobre car”ão, durante 2 horas, sob uma pressão de cerca de 3,5 kg/cm2 (50 psi). Reune-se as fases aquosas (provenientes da primeira e segunda hidrogenólises), lava-se com éter e purifica-se mediante cromatografia sobre "PrecPak 5OO-C/18", utilizando égua como eluente, obtendo-se 0,22 g de produto bruto. Purifica-se novamente mediante cromatografia líquida a alta pressão, utili zando égua como eluente. Obtém-se, deste modo, 0,04ΰ g (rendi mento: 4 p) do composto do título após liofilização.
IV (KBr) "'ft : 3^00 (tr, 0H), 1745 (C=0 de β-lactaraa), 1530 (carboxilato) cm"1, 1ERK (D20) ò : 1,23 (3«, d, J=6,3 Hz, CACHOE), 3,04, 3,05, 3,16 (2H, τη, H-4), 3,33 (IH, dd, J=2,3 Hz, 3=6,0 Hz, K-6), 3,9-4,6 (211, m, h-5, Cl^CHCH), 4,51, 4,53 (2"s", SCH2), 4,61 (s, P+CH3) ; UV (H2°)^Zmax: 224 =4345),
262 (8=4930), 296 (0 6835), /^-Z|5 13° (c 0,13, H20) ; T1/2= =9,8 h (medido em uma concentração de ΐο"^ K em tampão de fosfato de pH 7,4 a 36,3°C).
Exem;1ί?
1_ι
Exemple 17
3- <f*5“ (l-Ca rboxi lat ometil-R-mst il-1,2,3-t ria zólio) -netanetioj^-ó^ -/^1-(3)-41 dro? ietil_7-?-o> o-l-azaticiclo ;3.2.C) hept-l-gnc-z-carboxilato de potássio
1) LAH AcS
2) KsCl/KBt XSCOCH
ErG
H ?0Et
c) K /Fc-c
1
Adiciona-se, em pequenas portões, 2.33 g (70,9 milimoles) de hidreto de alumínio e lítio a uma suspensão agitai?· de 9,00 g (70,9 milimoles) de ácido l-metil-1,2,3-triazole-4-carbonílico1 em 200 ml de tetrahidrofurano anidro. Fantém-se a mistura com agitação à temperatura ambiente durante 15 horas após o que se adiciona, com cuidado, 20 ml de uma solução aquosa de hidróxido de sódio a 20 $ em pequenas porções de 1 ml. Filtra-se a suspensão Lranulosa e lsva-se o produto sólido separado com cinco porções de 75 rol de tetrahidrofurano. Scca-se as soluções em tetrahidrofurano reunidas sobre sulfato de magnésio e elimina-se o dissolvente. Cromatografa-se rapidamente o óleo residual amarelo sobre uma coluna de gel de sílica (90 x 35 rom) utilizando como eluente norções de 100 ml de hexano, misturas de acetato de etilo/hexano a 1:1 e a 1:3 2, por último, acetato de etilo/metanol a 9:1. Obtém-se, deste modo, 3>l3 g (rendimento: 4C /) de 4-hidroximetil-l-metil-l,2, 3-triazole sob a forma de um óleo incolor: ^HRMN 8 : 4,07 (3K, s), 4,73 (2b. d), 7,52 (ÍH, s); IV (película) 3320 cm"1.
Adiciona-se, gota a gota, 3,32 ml (49,6 milimoles) de cloreto de metanossulfonilo a uma solução agitada e arrefecida com gelo, de 4,67 rol (41,3 milimoles) do álcool e 7,47 ml (53,7 milimoles) em 20 ml de cloreto de metileno. Meia hora depois, elimina-se o dissolvente e retomg-se o produto sólido residual em 30 ml de acetonitrilo. Adiciona-se depois 7,0é g (62,0 milimoles) de tiolacetato de potássio e continua a agi. tar-se a suspensão à temperatura ambiente durante 3 horas. Junta-se uma quantidade adicional de 3,0 g (2c,3 milimoles) de tiolacetato de potássio e mantém-se a agitação durante mais
C. Federson, "Acta Chem. Scand.", 13, 333 (1959)·
16 horas. Concentrr-se ε
suspensão àe cor escura e alieiona-se
10 ml de água. Lxtrai-se a mistura com cinco porções de 4o ml ie cloreto de metileno. Seca-se os extractos reuniios sobre sulícto de magnésio e elimina-se o iissolvente. Submete-se o óleo resiiual ? cromatorraíia ráoiia sobre uma coluna de gel de sílica (90 x 3'- mm.) utilizando hexano e, em seguida, mistu ra de hexano/acetato de etilo ε 1:1 como eluentes. Obtém-se, leste modo, 5,95 £ (rendimento: 34 /) de 4-(metanotiolacetato;-l-metil-l,2,3"triazols sob a forma de un; produto sólido
cor de rosa pálido: 1i:RI-7'' (CDC1.) 2,40 (3I1, s), 4,10 (3·Ε,π),
4,20 (21, s), 7,53 (11, ε) ; IV (suspensão de nujol) 1675 cm1.
Aquece-se s ÓO°C, durante 90 horas, em atmosfera de azoto, uma solução de 1,00 g (5,35 milimoles) do triazole e 1,43 ml (13,3 milimoles) de bromoacetato de etilo em 10 ml de acetonitrilo anidro. Elimina-se o dissolvente e tritura-se o óleo residual com quatro porções de 25 ml de éter dietílico, obtendo-se o brometo de l-metil-3-(etil-carboximetil)-4-metanotiolacetato-l,2,3-triazólio, sob a forma de uma goma acastg. nhada, que é utilizado sem purificação.
Adiciona-se uma solução de 0,66 g (12 milimoles) de hidróxido de potássio em 20 ml de água a uma solução, agitada e arrefecida em gelo, do brometo de triazólio em 20 ml de água. Após 20 minutos, dilui-se a solução até 35 ml e adiciQ na-se fosfato de dihiirogénio e cotássio sólido suficiente para ajustar esta solução até pH 3,0. Adiciona-se esta solução a 35 ml de uma solução, agitada e arrefecida com gelo,do enol fosfato em tetrahidrofurano. Meia hora depois, transfere-se esta mistura para um recipiente resistente à pressão que contém 35 ml de éter e 1,5 g de paládio a 10 % sobre carvão. Hidrogena-se sob uma pressão de cerca de 2,3 kg/cmd (40 psi), durante 55 minutos. Separa-se depois a fase orgâni
174
cs e lava-se com duas porções de 5 ml de. água. Filtra-se as íascs aquosas reuniuos o concentra-se o filtrado em. alto vazio. Cromatografa-se c produto residual sobre um? coluna de fase inversa (35 x 120 mm) utilizando água como eluente. A liofilização dss fracções cue contêm csrbanenem fornece 1,20g de um ni-oluto sólido de cor 'mrde. Cromatografa-se este neva mente sobre' uma coluna "C-^g-Prepr-ak-JOC" de cromatografia líquida ε alta pressão Waters Prep 500, utilizando, como eluente, acetonitrilo a 2 1 em água. Reune-se as fracções que con têm o c: rb; penem ·.> liofiliza-se. Cromatograi a-se riovamente este produto mediante cromatografia líquida a alta nressão (co lun? "C-l3 KicroPondapak " baters de 10 x 300 mm), utilizando água como eluente, obtendo-se, anós liofilização, 190 mg (rendimento: 17 X) do composto do título puro, sob a forma de um produto sólido amarelo-pálido; ^HRMN (D20) S 1,24 (3R, d, J= =6,4 Hz), 3,07 (2E,d, J=9 Hz), 3,33 (IH, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,C2-4,30 (3H, rn), 4,29 (3H, s), 5,23 (2K, s), 3,52 (IH, s) ; IV (suspensão de nujol) 1750 cm
VV (tampão de fosfato, pH 7,4jz χ 296 nm (6=7.520).
ExemΤίίϊϊ!’
1 ?7
Exemplo lS
3-/~4-(1-Cf rboxilatometi i-3-η eti 1-1,2,2-triazólio)-meta, no-tic J-&X.-£ I — (Fi)-Li Iroxi -t il _7-7-oxo-l-a zrbiciclo (3*2.0) hept-2-eno-2-carboxilato de potássio
0
II _ HOC-r
0
EtoírL’"
K
(-)
0
II
KOC
r=\ /
K Ν N_/ * ^N/
/C02Et
Ν N C0oEt ^N/V 2
a) EtOJCl,FEt3
0
b) NsPH^
\ 11
oc-t’=),
F<
HSCCK, H 3
0
a) MeOTf
b) KOH
AcS
d) n2/Pd-C
Agita-se à temperatura ambiente, uma nistura ie 3C,0 g (0,23 mole) de azidoacetato de etilo e 14,3 ml (C, 23 mole) de ácido propiclico em 7p ml de tolueno. A reacção mantém-se li geirsmente exotérmica durante hora e meia após o que se torna fortemente hexotírmica sendo necessário arrefecer com um banho de gelo. Depois de ter passado esta fase exotérmica, a quecs.
-se a mistura reaccional a refluxo durante meia hora. Arrefeça -ce em banho de gelo, separa-se o produto cristalino mediante filtração e la”a-se com um pouco de tolueno. Obtém-se, deste modo, 33,3 g (rendimento: 72 /) de rroduto bruto constituído por nm isómero individual (DMSC-dz) S 1,20 (3H, t,
J=7 Hz), 4,15 (2K, q, J=7 Hz), 5,^2 (2E, s), 3,67 (1K, 3) 7, provavelmente o ácido l-etil-carboximetil)-1,2,3-triazole-4-carboxílico, em analogia com o exposto no artigo já citado (1).
Adiciona-se uma solução de 5,00 g (25,1 milimoles) do ácido carboxílico e 3,63 ml (26,4 milimoles) de trietilamina em 50 ml de cloreto de metileno anidro a uma solução agitada e arrefecida em gelo, de 2,52 ml (26,4 milimoles) de clorofo£
mato de etilo em 50 ml de cloreto de metileno anidro.Iiantem-se a solução cor de púrpura resultante com agitação durante meia hora e, depois, lavp-se com 10 ml de água, seca-se sobre sulfato
de magnésio e elimina-se o dissolvente. Dissolve-se o enidrido misto bruto em 50 ml de tetrahidrofurano e adiciona-se lentamente a solução resultante a uma suspensão, arrefecida em gelo, de 0,72 g (13,9 milimoles) de bcro-hidreto de sódio em 5c ml de tetrahidrofurano. Após agitação durante meia hora, adiciona-se mais 0,30 g (7,9 milimoles) de boro-hidreto de sódio e deixa-se ficar a mistura reaccional no banho de gelo du
~Õ)
C. íederson, "Acta Chem. Scand.", 13, 333 (1959).
10 minutos depois, 3®1
%. Terminada a liber
de potássio scliio,
extrai-se a -a st a
Seca-se as fases oj? e elimina-se 'o lis122
.rante 1 hora. Adicionn-se 5 ml de água e, de solução aquosa de ácido clorídrico a 10 tcção de gás, adiciona-se 2 g de carbonato cot agitação. Elimina-se ?. fase orgânica e rr^-nca residual ccm mais tetrahidrofurano. pânicas reunidas sobre sulfato de magnésio
solvente. Após cromatografia rcápida sobre uma coluna de gel de sílica e eluição com hexano, com misturas de acetato de etilo/ /heJ.rno n, por último, co." acetato 'le etilo, obtém-se <_,C4 g (r^minento : 44 'ls 1-(e ti 1-eart oxirnct. 11) -hi droxi mct j 1-1,
2,3-triazole, sob a forma de um produto sóli io cristalino:
1ERMT’ (CDClJ b 1,^S (3E, t, J=7 Ez), 4,23 (2E, q, 2=7 Ez) ,
4,75 (211, s), 4,35 (2E, s), 7,73 (1B, s).
Em atmosfera de azoto, adiciona-se, gota a gota, 4,llml (20,3 milimoles) de azodicarboxilato de diisopropilo a uma solução, ?rrsíecida em gelo, de 5,47 g (20,3 milimoles) de trifenilfosfina em ICC ml de tetrahidrofurano. Meia hora depois, adiciona-se, a esta mistura, em atmosfera de azoto, ama solução, arrefecida em gelo, de 1,93 £ (10,4 milimoles) do álcool e 1,49 ml (20,3 milimoles) de ácido tiolacético em 50 ml de tetra hidroíurano anidro. Mantém-se a mistura resultante durante 2 horas no banho de gelo e, em seguida, durante mais 12 horas à temperatura ambiente e elimina-se depois o dissolvente. Submete-se s mistura reaccional a cromatografia rápida sobre gel de sílica (40 g; eluição ccm porções de 100 ml le hexano, 5 %, 10$, 15 % ... 50 % de acetato de etilo/hexano). Reune-se as fraccões que contêm ,o tiolacetato e cromatograf?-se novamente sobre 6c g de gel de sílica /"eluição com porções de 200 ml de: hexéno,
5 %, 10 %, 15 ,í, 20 / de acetato de etilo/hexano e 22,5 /, 25%, 27,5 % ··· 35 % de acetato de etilo/hexano). Obtém-se, deste modo, 1,24 g (rendimento: 49 /) de l-(etil-csrboxiraetil)-4-me11-1.=11-1
Χ2£
tanotiolacetato-l,2,3-triazole, sob a forma de um produto sólido cristalino £ ^HRMN £>1,28 (3H, t, J=7 Hz), 2,57 (3H, s),
5,87 (28, s), 3,90 (2H, q, J=7 Hz), 5,12 (2H, s), 7,63 (lH,s);
IV (suspensão de nujol), 1735, 1780 cm 1 ] e ainde 1,40 g de produto contaminado com oxido de trifenilfosfina.
Adiciona-se, gota a gota, 0,51 ml (4,53 milimoles) de
AZ
trifluorometano-sulfonato de metilo a uma solução, agitada e arrefecida em gelo, de 1,00 g (4,12 milimoles) do triazole em 5 ml dc cloreto de metileno anidro. Retira-se o banho meia hora depois e, meia hora majr. tarde, ol.i mi na-se o dissolven te
z ζ z
sob vazio de trompa de agua. Suspende-se o residuo solido
Z
branco em 15 ml de agua e arrefece-se esta suspensão agitada em banho de gelo. Adiciona-se uma solução de 0,69 g (12,4 mi. z z Z '
limoles) de hidroxido de potássio em 5 ml de agua e mantem-se
Λ» Z
a mistura com agitaçao durante 1 hora. Dilui-se ate 30 ml
Z Z Z Z
com agua e junta-se fosfato de dihidrogenio e potássio solido para ajustar a solução ate pH 8,0. Adiciona-se uma porção de 22 ml (cerca de 3,0 milimoles do tiolearboxilato) desta solução a uma solução, agitada e arrefecida em gelo, de 1,60 g (2,76 milimoles) do enol-fosfato em 30 ml de tetrahidrofurano. Apos meia hora,retoma-se a reacçao e conserva-se sob vazio elevado para eliminar o tetrahidrofurano. Cromatografa-se depois a solução amarelo sobre uma coluna de fase inversa (35 x 120 mm) eluindo com 300 ml de água e, em seguida, com porções de 100 ml de 5 °/c, 10 %, 15 % ... 30 % de acetonitrilo/agua, liofiliza-se as fracções desejadas, isolando-se 930 mg do ester p-niz z
trobenzilico sob a forma de um produto solido amarelo. Trans* fV
fere-se este produto para um recipiente resistente a pressão que contem 25 ml de eber dietílico, 25 ml de tetrahidrofurano e 25 ml de solução-tempao de fosfato £ que se prepara dissolvendo 1,36 g (0,01 mole) de fosfato de dihidrogenio e potássio
ί;1:.
;m ll-C ml ie água e ajustando ató pR 7,4 mediar.te adição de so lução aquosa de hidróxi io de potássio a 45 p J e 50C mg ie
vlrdio p 10 / sobre carrão. Eíectua-se
i.i drogen? ,ão sol
cr
pressão ie c jrca de 2,3 kg/cm2 (40 psi) durante 1 hora,
a-c-s o que ss separa a íase organica e se lava cor duas portões ue 5 is água. Filtra-se as fases aquosas reuriias e concentra-se deaois sob "azio elevado. Cromatografa-se a ?i lução residual sobre uma coluna de fase inversa (35 x 120 mm) eiuída com água. Reune-se as fracsões que contêm o carbapenem e lioíilizn-se, obtendo-... e 1,21 g de um voduto sólido e*. verdeado pálido. Após purificação mediante cromatograíia líquida a alta pressão (coluna "C-13 Microbondanack" Waters, de 10 x 3CCnm ; água como eluente), isola-se 430 mg (rendimento:
4l p) do composto do título puro; ^HRl·?’ (D„G) 8) 1,23 (3H, d, C=ó,4 Ez)?3,ll Í2H, d, J=9Hz), 3,37 (lil, q,J=3,O, 6,1Hz), 4,02
(7H, m), 5,18 (2H,s), 8,53 (lK,s): IV (suspensão de nujol) 1750 cm-1: UV (tempão de fosfato, pH 7,4) /\max 205 nm (<5=7.81o).
Exemulo 19
c-fe 5-(l,4-3imetil-l,2,4-triazólio)-metanotio _Z-6oe -Γi-(R)-hidroxietil/-7 oxo-l-azabiciclo/~3.2.0 7hept-2-eno-2-carboxilato
A. l-Ketil-5-metanotiolacetato-l,2,4-triazole
N CH
a) KsClAEt
SAc
b) CH^CSE/NEt
3II
0
3
Adiciona-se, gota a gota, 0,46 tri (6,0 milimoles) de cloreto de metano-sulfonilc a uma solução, agitada e arrefecida em gelo, de 565 T.g (5,C milimoles) de l-netil-J-hidroÃÍmetil-l,2,4-triezole* e C,91 ml (6,5 milimoles) le trietilamina em 5 mi de cloreto de metileno. Vinte minutos depois, adiciona-se mais 1,C5 ml (7,5 milimoles) le trietil amina e, em seguida, 0,53 ml (“,5 milimoles) le acido tiolscético e continua a agitar-se durante 45 minutos. Dilui-se depois a mistura reaccional com cloreto de metileno e la”?-se com áLun. Extrai-se a fase aquosa com três porções de 5 ml de cloreto de metileno e seca-se as íases orgânicas reunidas sobre sulfato de magnésio e elimina-se o dissolve^ te. A cromatografia de coluna sobre gel de sílica fornece 570 mg de l-metil-5_metanotiolacetato-l,2,4-triazole puro sob a forma de um óleo amarelo /”adicionalmente, cromatografa-se de novo 200 mg de uma fracção impura (cromatografia preparativa em camada fina, gel de sílica) para se obter mais 100 mg de produto puro (rendimento total: 35 /)fi:
1ER1-?' (CDC13) S 2,33 (3H, s), 3,90 (3E, s), 4,25 (3b- s),
7,30 (1K, s).
R. G. Jones e C. Ainsworth, 1933 (1955).
"J. Am. Chem, Soc.", 77,
j_ι
£. 2_/~5-(l,4-Dimetil-l,2,U-triazólio)-metanotio _/-60c -£l- (R)-hidroxietil J-7-0x0-l-o zabiciclo C 2.2.0 £ hent-2-enc-2-carboxiloto
Ac
a) KeOTf
d) K^/Pc-C
Adiciona-se, gota a gota, 1,20 ml (10,7 milimoles) de trifluorometano-sulfonato de metilo a uma solução, arrefecida em g^lo, ie 730 mg (4,27 milimoles) de l-metil-R-metanotiolacetato-1,2,4-trlszole em 7 ml de cloreto de metileno. De£ χε-se aquecer lentamente a mistura reaccional até à temperatura ambiente no decurso de 3 horas e concentra-se depois. Triturs-se 0 óleo residual com éter, isolando-se 1,46 g de trifluorometano-sulfonato de 1,^-.limetil-J-metanotiolacetato-1,2,4-triazólio bruto qua é utilizado sem purificação.
Adiciona-se uma solução de 512 mg (12,3 milimoles) de hidróxido de sódio em 5 ml de água a uma solução, arrefecida em gelo, de 1,45 g (4,35 milimoles) do sal de triazólio em 5 ml de água. Após 45 minutos, dilui-se a mistura com água até 25 ml e ajusta-se st 9 pr 7,6 com fosfato de dihidra génio e potássio sólido. Adiciona-se esta solução a uma solução, agitada e arrefecida em gelo, le 2,C0 g (5,45 milimoles) do enol-íosíato em 25 ml de tetrahidrofurano. Após 30
minutos, transfere-se a misturs reaccional oara um recipiente
* ** z x *
resistente a pressão que contem 40ml de eter e 2,0g de paladio a 10 ,í sobre carvão. Hidrogens-se sob uma pressão de cerca de
de 3,15 kg/cm2 (45 psi) durante 1 hora e 15 minutos. Dilui-se
depois ε mistura reaecional com. 25 ml de éter e filtra-se.
Separr-se a fase organica e lava-se com luas portões ie 5 ml le óLua. Lava-se as fases aquosas reunidas com tr=s norções ie 2> ml de éter s concentra-se denois no vazio, /.pós crcmatogrr.íia de coluna (íase inversa; 45 x 130 n.m; ógua como eluente) e licfilize3ão des fraeções cue conter», carbapenem, obtém-se 65o mg de produto bruto. Re^etinlo a cromatografia, isola-se 450 mg (rendimento: 39 5) do composto do título puro.
XúX) E 1,24 (gh, d, g=P,4 !.z), g,J'. (JE, n, .1-/,0, 9,2 hz), 3,45 (14, q,J=2,8, 6OHz),5,91(5H,e),4,O6(5H,b),4,O8-4,56(2H, m),4,54(2H,d,J=2,8Hz),8,7l(lH,s);IV (suspensão de nujol) 1755 cm 1; DV (tampão de íosjato, nH 7,4)-^/^,^ 294 nm (é =3.202); Tj/2 (tampão de fosfato, pH 7,4, M=0,0ó7, T=37°C) 9,1 h.
Exemplo 20
(l’R,5R,65)-3-/-(l,3-Dimetil-5-tetrazólio)-metiltioJ-á —(l-hidro?;ietll)-7-oxo-l-azabi ciclc/”3«2.C _7 hept-2-eno-2-carboxilato
OB
N
τ
Α. 5-Carbetoxj-2-rr.etiltetrazole e 5-carbetoxl-l-m?tiltetrazole
CH N 2 2
or
la. Metilação com diazometano
Arrefece-se, até 0°C, uma solução de 9,17 E (0,064 mili mole) de 5-carbetoxitetrazole1 * 3 em 30 ml de éter etílico^ e trata-se, gota a gota, no decurso de 15 minutos, com uma solução de 3 g (0,071 milimole) de diazometano em 200 ml de éter etílico. Agita-se a solução amarela clara durante 30 minutos e destrói-se o excesso de diazometano mediante adição de 1 ml de ácido acético. Evaporando o dissolvente e destilando o resíduo, obtém-se 9,64 g (rendimento: 96 p) de um óleo límpido de I. E.
q
95-lC0°C/0,5 Torr. 0 espectro de XERM indica tratar-se de uma mistura de isómeros 1-metil e 2-metil em ume relação de 6:2.
Não se pôde efectuar a separação dos dois isómeros mediante destilação ou cromatografia líquida a alta pressão:
IV (película) *ík : 1740 cm"1 (C=0 de áster); ^IRK (CDC1-.)
O: 1,53 (3E, dois t sobrepostos, J=7,0, CIUÇE ), 4-,46 e 4,53 (3n, 2S, Cík dos 1-tnetil- e 2-metil-tetrazoles, relação de 6:4. 0 grupo metilo do isómero 2- está num campo inferior e á o pro. duto menos importante), 4,5 ppm (2K, dois q sobrepostos,
1 D. Moderhack, "Chem. Ber.", 103, 337 (1975)
A utilização de uma mistura de etanol e áter permite obter
3 mesma relação de isómeros.
1 b. 5“Carbetoxi-2-metiltetrazole
K^N
Jl y_ CO2Et + J CC^Et
À/-»· CE
CH3I
130fcC
Toma-se uma mistura de 0,252 g (l,6l milimole), relação entre os dois isómeros 1:1) de 5-carbetoxi-2-metiltetrazole e 5~carbetoxi-l-metiltetrazole em 0,5 ml de iodometano e introduz-se em um tubo de vidro; fecha-se este hermeticamente e aquece-se'? 1CO°C durante 15 horas eal30°C durante 6 horas. Após destilação da mistura reaccional', obtém-se 0,139 g (rendimento: 55 X) 3o composto do título, sob a forma de um óleo amarelo claro; I.E. 95_100°c/6,5 Torr (temperatura do banho de ar); IV (película) ~Ònax : 1740 cm 1 (C=0 de éster);
1hrm (CDC1.) 8 : 1,46 (3H, t, J=7,0, çe3ch2), 4,53 (3«, s, CE.-2), 4,5 (2H, o, J=7,0, ÇE2CH3).
2. Metilação com sulfato de dimetilo
Trata-se uma solução de 1,42 g (0,01 mole) de 5-carbetoxitetrazole em 20 de acetona anidra com 1,33 E (0,01 mole) de carbonato de potássio anidro e 1,26 g (0,01 mole) de sulfato de dimetilo. Aquece-se a mistura a refluxo durante 12 horas. Filtra-se para eliminar o carbonato e evapora-se o filtrado sob pressão reduzias. Dilui-se o resíduo com 3θ ml de diclorometano, lava-se com 10 ml de solução saturada de. carbonato de hidrogénio e sódioecora 10 ml de salmoura e seÍA2
-ca-se sobre sulfato de sódio anidro. Evaporando o dissolvente e destilando o resíduo no vazio, obtém-se 1,45 £ (rsndimea
to: 93 /0 de um óleo límpido; I. E. 3ρ-1ΙΟ°Ο/Ο,5 Torr. 0 espectro de ^HRM indica a presença de dois isómeros em uma relação de 1:1.
B. 5-Hidroxirr.etil-2-meti ltetra zole
1. Mediante reacçao da mistura de ésteres
Arrefece-se, até 0°C, 7,60 g (0,04? mole) de uma mistura de 5~carbetoxi-l-metiltetrazole e 5-carbetoxi-2-metiltetrazole (relação de 6:4) em 50 ml de tetrahidrofurano e trata, -se com l,0ó g (0,049 mole) de borohidreto de litio adicionado em pequenas porções no decurso de 15 minutos. Mantém-se a mistura a 10°C durante 3θ minutos e agita-se depois a 20°C durante 4 horas. Arrefece-se a mistura sté 0°C e destrói-se com cuidado o hidreto em excesso adicionando ácido clorídrico 6n (pH 7 depois de não se libertar mais gás). Concentra-se o dissolvente no vazio, dilui-se o óleo residual com 200ml de diclorometano, lava-se com 10 ml de salmoura e seca-se, por último, sobre sulfato de sódio. Evaporando o dissolvente e destilando o resíduo no vazio, obtém-se 1,33 S (rendimento:
33 /0 de um óleo límpido. 0 espectro de ^BRM deste produto indica que o produto é o 5-hidroximetil-2-metiltetrazole.
* · ·
d ·
Mediante redução de 5-csrbetoxi-2-motiltetrazole
Adiciona-se 0,019 E (0,37 milimole) de borohidreto de lítio sólido a uma solução de 0,139 g (0,39 milimole) de 5~ -carbetoxi-2-metiltetrazole (obtido mediante isomerização ds mistura de ésteres com iodeto de metilo) em 1 ml de tetrahidroíurano anidro a 10°C. Aquece-se lentamente a mistura até à temperatura ambiente e agita-se durante 4 horas. Destrói-se o excesso de borohidreto adicionando, com cuidado, ácido clorídrico 6N a 0°C (nH 7)· Evapora-se c dissolvente, dissolve-?e o resíduo em / ml de liclorometano e soca-se sobre sulfato de sédio anidro. Evaporando o dissolvente, obtém-se C,092 g (rendimento: 91 λ) do composto do título, sob a forma de um óleo límpido; I.E. 90-120°C/C,5 Torr (com decomposição); IV (película)'ύ3ΐ8χ: 33?θ cm 1 (larga, 0K) ;
TlRM (CDC13) k : 4,4 (2 E, s, CH -2), 4,93 (2E, s, C4-5)
C. 5-Acetilmercaptometil-2-metiltetra zole
1) MsCl, Et N
21 r I
A uma solução de 1,83 g (11,7 milimoles) de 5-hidroxi
I
metil-2-metiltetrazole em 25 ml de diclorometano anidro, a G°C, adiciona-se 1,47 g (12,9 milimoles) de cloreto de metano-sulfonilo e, em seguida, gcta a gota, no decurso de 5 minu tos, 1,3θ S (12,9 milimoles) de trietilamina. Agita-se a mis. tura a 0°C durante 1 hora e trata-se depois com uma solução de 1,00 g (14,C milimoles) de tioacetato de potássio em 10 ml de Ν,Ν-dimetilformamida anidra. Agita-se o gel resultante a
.137
(j°C durante 3 horas. Dilui-se a mistura reaccional com 2C0m.
de diclorometano, lavr-sa com 20 ral de salmoura e seca-se sobre sulfato de sódio anidro. Evspora-se o di ss: K -nte m vazio e, após cromatografia do óleo resiiuti sobre gel de sílica a.. coluna de 2 x 15 cm, eluindo com .iicloromstano e cora diclorometa.no/5 5 dè acetona, obtém-se 1,31 g (rendimento:
65 ,*) io composto io título, sob a forma de um óleo límpido; IV. (película) : 1696 cm-1 (C=0 de tioester)^HRM (CDCl^)
2,43(3H,e,SAc),4,36 (3H,8,2-01½ ),4,38 ppm(2H,s, 5-0¾).
D. Trifluororaotano-oull niialo le p-merca ptomoti 1-1, g-limotiltetrszólio
KaOH
-►
Trata-se uraa solução de 0,4gc g (2,32 milimoles) de
5-acetilmercsptometil-2-metiltetrazole era 3 ral de diclorometano anidro com 0,76 g (4,64 milimoles) de triflato de metilo e agita-se a 22°0 durante 16 horas. Evaporando o dissolvente no vazio, isola-se um óleo vermelho que se dissolve em 5 ml de agua fria isénta de o?.igénio e se trata com 0,3 ml (3,2 milimoles) de solução 41' de hidróxido de sódio. Agita-se a mistura a 0°G durante 4C minutos, dilui-se com 7 ml -de agua e ajusta-sa sté pE 7,3 c°m solução saturada de fosfato de dihidrogénio e potássio. A solução resultante límnils é mantida em atmosfera le azoto e utiliza ia imediatamente na
fase seguinte.
Arrefece-se, até 0°C, uma solução de 0,915 g (1,53 tr.ili moles) do enol-íosfato em 8 ml de tetrahidrofurano e trata-se, gota a gota, no decurso de 20 minutos, com e solução de 2,32 mi limoles de trifluorometano-sulíonato de 5“n>srcaptometil-l,3-dinetiltetrazólio preparada antes. 0 pE da mistura reaccional mantém-se estável s ó,5 durante a adição. Vinte minutos depois, ajusta-se a solução até pE 7,C com uma solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio. Transfere-se a mistura para um recipiente de hidrogenação, dilui-se com 10 ml de tetrahidrofurano, 20 ml de éter e 20 g de gelo. Eidrogena-se o carbapenerc na presença de paládio a 10 / sobre carvão activado, sob uma pressão de cerca de 3,15 kg/cm2 (45 psi), enquanto se aumenta lentarnente s temperatura até c;20C durante 90 minutos. Filtra-se o catalisador e lava-se com 5 ml de água fria e 20 ml de éter. Lava-se a fase aquosa com 20 ml de éter e mantém-se no vazio durante 20 minutos para eliminar vestígios de dissolvente
142
.orgânico. Cromatografa-se sobre "FreFak 500-C/lS" eluindo com agua, obtendo-se,após liofilização, C,2ó6 g (rendimento: 49 £) io compostc io título, sob e íorra de ur -,ó branco;
ΛΑ +13° (c 1,04, i\C) ; UV (i:~0, rH 7,4) J/ : 294 n(<5 —7->CG); IV (KEr) : 1755 (0=C de (3-lactama), IcCOcm 1
ΐίΐαλ | '
(largo. 0=G de ca-rboxilato) ; (Eo0) S : 1,24- (3E, d, ·
L·.
1=6,4 Hz, ÇIUCECH), 3,0-3,3 (2E, m, E-4), 3,^2 (1E, -dd, 1=5,3, 1=2,9, E-ó), 4--4-,2 (2E, m, H-5 e CE.ÇEOK), 4,34 e 4,57 (2x3H, 23, CH^-l e 3 de tetrazole), 4,49 e 4,51 (2H, 2s, C^S).
0 produto tem uma serni-"ida de lí',5 4 ?’ 37°C (c le 10 em so lução-t?mpão de fosfato de pi. 7,4
Exemplo 21
Outro processo possível de orepareçao do 3-(T1-metil-piri. dinil-2-metanotlo)-6^.-/- 1-(F.)-hidroxietil 7-7~oxo-l-a ticicloZ” 3 .2.C ?h5pt-2-eno-2-carboxilato
12£
Em um bslãc de 2 litros, munido le agitador magnético, colune de Vigreux para destilação; camisa de aquecimento e tubo de entrada ie azoto, introduz-se 4,0 moles (4β2 ml) de acetcacetato de metilo e 3,0 moles (464,6 g) de álcool alílico. Destila-se a mistura reaccional durante 12 horas s 92°C. Adiciona-se 136 ml (2,0 moles) de álcool alílico e destila-se 9 mistura durante 23 horas. Depois, adiciona-se mais 136 ml (2,C moles) de álcool alílico e destila-se a mistura durante ló horas. Destila-se depois a mistura reaccional no vazio e isola-se o produto nue passa a 105-H0°C/35 mm hg. Obtém-se, deste modo, 4l4 g de acetoacetato de alilo (rendimento: 73 7).
A uma solução de 226,5 g (1,594 mole) de acetoacetato de alilo em 3 litros de acetonitrilo e 243,4 ml (1,753 mole) de trietilamina, adiciona-se 34-5,3 ml (1,753 mole) de p-tolueno-sulfonil-azida no decurso de 1 hora enquanto se mantém a temperatura a fxy20°C com um banho de arrefecimento. A mistura reaccional torna-se amarela. Agita-se depois esta mistura reaccional à temperatura ambiente, em atmosfera de azoto, durante 13 horas. Concentra-se a mistura em evaporador rotativo. Dissolve-se o resíduo em 2,6 litros de éter dietílico e SCO ml de solução aquosa IM de hidroxido de potássio. Leva-se e fase orgânica cinco vezes com 500 ml de solução de hidróxido de potássio lh de cada vez e uma vez com 4CC ml de salmoura. Após secagem sobre sulfato de magnésio e concentração em evapa. rador rotativo (temp. 3θ°0), obtém-se 260,2 g (rendimento:
97 λ) do composto do título.
A uras suspensão agitada de 203 g (1,195 mole) de diazoaceto acetato de alilo em 2 litros de cloreto de metileno e 199 ml (1,4-34 mole) de trietilamina a 5°C, adiciona-se, no decurso de 45 minutos, 302 (1,315 mole) de triflato de butil, terc.-dimetilsililo. Agita-se a mistura durante 1 hora a 5°C e, deoois, mais 1 bom sem arrefecimento. Lava-se a mistura reaccional 4 vg. zes com 500 ml de água ie cada ,rez e uma vez cora 50C ml de salmoura, Seca-se depois sobre sulfato de sódio e concentra-se, obtendo-se 344 g le um óleo cor de laranja. Este óleo é utilizado
A uma mistura de 23,7 g (0,1 mole) de (l'R,3R,4R)-3-(l’-butil,terc.-dimetilsililoxietil)-4-acetoxi-azetidinona-2 e 6,Sg (0,C5 mole) de cloreto de zinco recentemente fundido, em 700 ml de cloreto de metileno anidro, adiciona-se, gota a gota, no decurso de 5 horas, uma solução de 33,34 g (0,12 mole) de 2-diazo-3-butil,terc.-dimetilsililoxi-3-butenoato de alilo em 50 ml de cloreto de metileno. Agita-se a mistura a temperatura ambiente
1 G
durante 2 horas, momento em que a cromatografia em camada fine iniicr uma pequena quantidade de composto inicial remanescente. Adiciona-se, no decurso de 1 hora, urra quantidade adi cional de 4,22 £ (C,C15 mole) de 2-diazo-3~butil,tercf-dimetilsililoxi-õ-butenoato de alilo em 10 ml de cloreto de metileno e mantém-se a agitação à temperatura ambiente durante 10 horas. Dilui-se depois com 750 ml de acetato de etilo, la va-ss com duas porções de 366’ ml de solução saturada de carbo nato de hidrogénio e sódio e -corc 390 ml de salmoura, seca-se sobre sulfato de magnésio e evapora-se, obt.endo-se 62,5 g de um óleo cor de laranja escuro, que se dissolve em 500 ml de metanol e trata com 110 ml de solução aquosa 1”' de acido clorídrico. Agita-se a mistura resultante a temperatura ambiente durante 2 horas e adiciona-se denois 10 ml de acido clorídrico lb continuando a agitar durante irais 2 horas. Concentra-se a mistura reaccional até metade do seu volume e deita-se em uma mistura de SCO ml de acetato de etilo e 800 ml de água. Separe-se a fase orgânica, lava-se com 300 ml de água e lava-se os extractos aquosos reunidos com 400 ml de acetato de etilo. Os extractos orgânicos reunidos são la”ados com duas porções de 400 ml de salmoura, secos sobre sulfato de magnésio e concentrados, obtendo-se 32 g de ura óleo vernelho-laranja escuro. Após uma cromatografia ránida, isola-se
9,33 g (rendimento: 33 λ) do composto do título, sob a forma de um óleo amarelo-ouro que solidifica formando um produto só lido amarelo-claro. ^R!?’ (CDCl^) S : 6,20-5,72 (m, 2H) 5,43-5,21 (m, 2H), 4,74 (dt, J=5,3, J’=l,2Hz, 2E, 4,30-3,33 (m, 2H), 3,30-3,20 (m, 2K), 2,39 (dd, J=7,3, J’=2,l, 3H),
2,15 (s, 1H), 1,32 (d, .7=6,2, 3K).
ρ:
Aquece-se a refluxo, durante 1 hora, uma mistura de
9,2 r (32,7 '"ilimoles) do 6£-diazo-éster preparado na fase D anterior e acetato de ródio /"Rhp(GAc_7 em 1 litro de benzeno. Trata-se a solução corn carrão activado e filtra-se através de uma camada de Celite. Lava-se a camada de Celite com 100 ml de benzeno quente. Concentrando 0 filtrado, obtém -se 8,08 g (rendimento: 97 75 do composto do título, sob a forma de um produto sólido cristalino castanho-claro.
(CDClJ 8 ; 6,15-5,68 (m, 1H) , 5,1+5-5,18 (tr, 2H),
9,71-1+,60 (m,.2H), 9,9-0-4,05 (m, 2H), 3,17 (dd, J=7,l, J’=2,0, 1H), 2,95 (dd, J=6,9, J’=18,9, 1H), 2,42 (dd, J=7,6, J’=18,8, 1H), 1,88 (s, 1H), 1,39 (d, J=6,3, 3H).
A ume, solução de 7,5 g (0,03 mole) do ceto-éster pre parado na fase E, adiciona-se a 0°C, em atmosfera de azoto, 6,08 ml (0,035 mole) de isooropilamina e, em seguida, clore• to de difenil-fosforilo. Apos lp minutos, a cromatografia em
camada fina não indice composto inicial remanescente, λ mistura reaccional, adiciona-se 6,26 ml (0,036 mele) de diisopro pilamina e uma solução de 4,5 g (0,03( mole) de 2-merca-'tonetilriridins recentemente destilada, em 5 ml de acetonitrilo. Após agitação s G°C durante 2 horas, deita-se a mistura em 1 li tro de acetato de etilo, lava-se ccm duas norções de lpO ml de
ãgua, com l>0 ml de solução saturada de carbonato de hidrogénio e sódio, com 150 mi de agua. e com 200 ml de salmoura. 3eca-se a íf.se orgânica sobre sulfito do magnésio r’ concenlra-se, obteii do-se uma goma amarelo-laranja escuro. Dissolve-se o produto em éter dietílico e arrefece-se até 0°C. Anós filtração, isola -se 4,3 g (rendimento: 44 %) do comnosto do título puro, sob â forma de cristais de cor creme. ^IL-RMN (CDCl^) £) : 3,6-3,4
(m, 1H), 7,85-7,15 (m, 5H), 6,20-5,74 (m, 1H), 5,54-5,15 (m, 2H), 4,29-4,03 (m, IE), 4,19' (s, 2H), 3,69-2,85 (m, 1H), 2,97 (s, 1H), 1,32 (d, J=6,2, 3H).
A uma solução de 1,79 £ (4,97 milimoles) do éster sl£ lico nreparado na fase F, 175 mg (0,15 milimole) de tetraqui^. trifenilfosfinanalsdio e 175 mg (0,67 milimole) de trifenilfosfin? em 25 ml de cloreto de metileno, adiciona-se uma solução de 1,035 g (5,96 milimoles) de 2-etil-hexanoato de potassio em 12 ml de acetato de etilo
. Apos agitação ε terrneratura ambiente durante 1 hora, é cromatografia em camp^a fina indica apenas uma quantidade mínima de composto inicial. Dilui-se a mistura reaccional com ipO m.l de éter dietílico ani dro, separa-se o precipitado mediante filtração, lavs-se este com acetato de etilo e deoois com éter, obtendo-se um nra duto sólido castanho-claro. Dissolve-se este produto sólido em 10 ml de agua e purifica-se mediante cromatografia de faobtendo-se 1,35 g do composto do título sob a produto sólido de cor crerm. Furificn-se melhor
este nroduto mediante la”agem com acetona. Obtém-se, deste modo, 1,47 g (rendimento: 33 £ do composto do título ^uro.
k-RM” (D20) Ò ; 0,45-3,36 (m, 1K), 7,92-7,22 (ro, 3h), 4,73-3,91(^ 2h), 4,69 (s, 2H), 3,34-2,71 (m, jfí), 1,19 (d,
J=6,4, 3K).
se inversa ,
forna d-í um
Adiciona-se 27,6 mg (G,ló milimole) de acido tolueno-sulfónico a uma suspensão arrefecids. a 0°C de 53,3 mg (0,15 milimole) de 6-hidroxietil-2-(2-oiridilmetiltio)-carbspenem-j-carboxilato de potássio em 2 ml de acetona. Agita-se a mistura a 0°C durante 20 minutos e trsta-se depois com 0,02 ml ds triflato de mstilo. Após agitação a 0°C durante 60 mi nutos, adiciona-se resina "LA-1" e, em seguida, 6 ml de hexa. no. Extrai-se a mistura com quatro porções de 0,5 ml de .
IC.i
-i υ
água e purifica-se os extractos aquosos reunidos, mediante
cromatografia líquida de íase inversa a sita pressão, 01 tendo-se lú mg dc composto do título.
ExemExemolo 22
Preparação do 2“('''_n!etilniriiinil-2-n:et?-notio)-6^-Z“l-(H)-hidroxi etil_7-7-oxc-l-ezabi ciclo/" j .2.C_7 he-t-2-eno-2-csrboxilcto
CH3CN
O°C, 45 min.
0 ·
ClP(Ofá).
EtN (iPr)
V
NaOH
H20, OcCr 1 h.
©Γ3 ^CF3EO3®
cr
SH
4
2
198
A.
s
OP(Oç<)
Preparação do enol-fosfato
>
CO2PNB
Trata-se uma solução, arrefecida em gelo, de 3 g (8,62 milimoles) da cetona de fórmula 1 em 3θ ds acetonitrilo com 1,57 ®1 (9 milimoles; 1,04 eq.) de etildiisopropil amina no decurso de cerca de 2 minutos e com 1,37 ml (9 mili. moles; 1,04 eq.) de fosfato de clorodifenilo no decurso decerca de 2 minutos. Agita-se a mistura reaccional durante 45 minutos; a cromatografia em camada fina mostra o desaparecimento da cetona de fórmula 1. Dilui-se a solução com 6o ml de acetato de etilo, lava-se com duas porções de 50 ml de agua fria, e com sa.lmoura, seca-se sobre sulfato de sódio e concentra-se
199
(temperatura do tenho inferior a 20°C), obtendc-s? um? oepuna "ue é utilizais tal como se apresenta.
B. "reparação do tiol (fórmula 4)
rrepcretion of thiol . ( 4)
SAc
1) KaOH/K2O 0% 1 h.
2) KK2PO4
Expurga-se o ar, com azoto, durante 5 minutos, de uma solução, arrefecida em gelo, de 3,31 g (10 milimoles) do tioacetato de fórmula 3. em água e trata-se esta, gota a gota (cerca de 5 minutos) com uma solução arrefecida de 0,7 g (17,5 milimoles; 1,75 eq.) ie hidróxido de sódio em S ml de água. A mistura torna-se amarela. Após 75 minutos em atmos. fera de azoto, ajusta-se a mistura até pK 7,4 com solução aquosa saturada de fosfato de dihidrogénio e potássio. Dilui-ss ε mistura reaccional com 15 ml de água. Esta solução aquosa do tiol de fórmula 4 (50 ml; C',2 milimole/ml) é utilizada tal como se apresenta
C. Copulação
£
THF-H2O
co2pkb
5
Trata-se, gota ε gota, uma solução, arrefecida em g= lo, de 5,62 milimoles io composto bruto de fórmula £ (preparado na fase A) em % ml de tetrahidrofurano com a solução aquosa do tiol de fórmula 4 -re-arcdo na fase B (5 ml de solução de 5 em 5 minutos,). Durante a reacção, mantém-se o pH ia mistura reaccional em um v?ior de cerca de 6,5 a 7,5 (de preferência 7) mediante adição de uma sciuçao S*' de hidróxido de sódio arrefecida. A. reacção é seguida por cromatografia camada fina (a) gel de sílica, acetato de etilo; (b) fase inversa "A.nnltech. ΚΡ5Γ", CII^CN/solução-tamnão de nH 7 a 4:6.
No fim, utiliza-se 1,15 eq. ie tiol (50 ml de solu5ão). A reacção está completa após 1 hora a 0°C e a mistura é utilizada tal como se apresenta para hidrogenação depois de ajustada até pH 7·
Transfere-se, para um recipiente de agitação de Farr, a mistura reaccional que contém 0 composto de íormula 5 (prs. parado na fase C) com 10 ml de tetrahidrofurano, 10 ml de solução-tampão de fosfato (pE 7; 0,111), 75 ml de éter e 5 g de paládio a 10 fi sobre carvão e hidrogena-se sob uma pressão de
μΛ J·
cerca de 5,15kg/cm2 (45 "zi), 5-lC°C, durante 2 horss. Elininc-se leveis o catalisador mediante íiltrasÊo, lava-se com três ncr3ões ie 10 ml de a'aua e J_ justa-se o filtrado até <0 6,2 adicionando, com cuiifdo uma solução de hidroxido de sédio 2N fria. Adiciona-se éter, separa-se a fase aquosa e lava-se es. ta ncvsmente com éter. Elimina-se o iissol,rente orgânico da fase aquosa no vazio e purifica-se esta sobre uma coluna de "Ecndaoak C-lS" (100 g; 4,5 x 15 cm) com água destilada fria. Liofiliss-se as fracções de cor amarela-clara que contêm o pro luto (”erificado mediante U.V. e cromatografia em camada, fl n·' ), obtendo-se ±,46 g (rendimento: 50 1) do composto de íórmula 6 sob a forma de um nó amarelo. A/ 293 (é =9000),
X 271 (6 =11064).
Exemplo 23
De acordo com as técnicas gerais descritas nos exemplos 1 a 20, prepara-se os seg'uintes compostos csrbapenéraicos utilizando o composto intermédio de fórmula
rendimento calculado a partir da cetona
bicíclics.
202
Ε-λ—
coo®
Ο® 5
τ— K-R
Κ. Νο.
23a
I
23b
23c
23d
253.
CH
3Θ XK-\
23e
-ch2ch223f
-CH
O©
Λ /-ch2ch2ch3
23g
-ce223h
-CH
23i
-CH
23j
-CH
231
-CH
23m
23n
-CH
23o
-CH
Exemplo 24
Da acordo com as técnicas gerais descritas nos exemplos 1 a 2C, prepara-se os seguintes compostos csrbápenémicos, utilizando o composto intermédio de fórmula
Ex.
Ά
Νο.
2<ε
-ch22<b
-ch2ch2
R'
_Χ“λ©
H®
z ;n-ch3
24c
24á
24e
24f
24g
C\©
Ν—v
-ch2- // V
3
24h
24i
24j
241
24m
24n
24o
24p
24q
z
24r
/
24s
-CE.
24t
-CH.
24u
-CH.
Exemplo
EAc
CF.SO
3
221
Θ
3CO2PNB
CF3SO
'SE
Se, na técnica descrita no exemplo 22, se substituir o composto cetónico intermédio de fórmula 1 por uma quantidade equiraolar do composto 1 ^-metílico intermédio correspondente, obter-se-á o carbapenem produto final indicado antes.
Exemplo 2$
Se, na técnica descrita no exemnlo 22, se substituir o
composto cetónico intermédio de fórmula 1 nor uma' quantidade
equimolar do composto lQc-metílico intermédio correspondente,
obter-se-á o carbapenem produto final indicado antes.
209
1.- Processo de preparaçao de compostos de fórmula geral

Claims (1)

  1. Reivindicações
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio e R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo, substituido ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê fenilo e a porção acíclica tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos citados antes 5 (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituinte (s) relativo(s) aos radicais citados antes é (são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído por:
    alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de halogêneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo
    halogêneo
    -or3
    O
    II
    —OCNR.R.
    3 4
    O
    tl
    -CNR3R4
    210
    Ο
    II
    -nhcnr3r4
    ο
    II
    RCNR.3 4
    -c°2R3
    =0
    Ο
    II
    -°CR3
    ο
    II
    -SR(
    II
    ο
    -CN
    -°so3R3
    ο
    II
    -OS-Rg
    211
    Ο
    II
    -nr_s-rq
    3ΙΙ 9
    ο
    -OP (Ο)(or3)(or4)
    -NR_C=NR,
    3Ι 4
    *3
    -NR-CO-R.
    3 2 4
    -νο2
    em que, relativamente aos substituíntes citados antes, Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, tendo 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico ε 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e a porção acíclica tem 1 a 6 ãtomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(sl heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes ê (são} escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos citados núcleos heterocíclicos têm 1 a 6 ãtomos de carbono, ou R3 e R^, considerados juntamente com o ãtomo de azoto a que pelo menos um deles estã ligado, podem formar um núcleo heterociclico, pentagonal ou hexagonal, com azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo R3 excepto que não pode representar um átomo de hidrogénio;
    ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno ε2“6ιο ou af<3u-*-i^eno tendo, como
    substituinte, um grupo hidroxi;
    212
    representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo^ aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o gruDO acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomos(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes ê (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos citados núcleos heterocíclicos têm 1 a 6 átomos de carbono; em que os radicais citados antes representados pelo símbolo R^, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por
    átomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo C^-C^ tendo eventuamente como substituinte, um átomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carboxilo, hidroxi ou carbamoílo;
    “0R3
    -OCO2R3;
    -OCOR3;
    —OCONR^R^ ;
    O
    8
    o
    -oxo ;
    —NR3R4 ;
    R-CONR.— ;
    3 4
    -NR-CO-R. 1 3 2 4
    213
    -NR3CONR3R4 ; Ο
    II
    -NR,S-Rq ;
    3II 9 ο
    -SR3 ;
    0
    1
    -S-Rg ;
    V
    -S-Rg ;
    -s°3r3 ;
    -C°2 R3; -CONR3R4 ;
    -CN ; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 ãtõmos de fluor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-C^ ou
    grupos de fórmula geral -OR3, _NR3R4' -SO3R3' -CO2R3 ou -CONR3R4, em que R3, R4 e Rg, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo R^, têm o significado definido antes ;
    ou o grupo representado pelo símbolo R^ pode estar ligado ao núcleo
    O®
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterocíclico ou heteroaromático condensado, núcleo este que pode conter, como heteroátomos adicionais, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto;
    R^3 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 1Q átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo;
    214
    espirocicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que o(s) heteroátomo (s), nos núcleos heterociclicos citados antes, é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto e enxofre e os grupos alquilo associados aos citados núcleos heterociclicos têm 1 a 6 átomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais citados antes ê (são) escolhido(s) no grupo constituído por cloro, bromo, flúor, amino, mono-, di- e tri-alquilamino, hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, feniltio, sulfamoílo, amidino, guanidino, nitro, ciano e carboxilo; e em que os grupos alquilo dos substituintes repetidamente citados têm 1 a 6 átomos de carbono;
    A representa um grupo alquileno C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio,' uma carga aniónica ou tun grupo protector, convencional e facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    representa um núcleo heterocíclico aromático, mono-,bi- ou policíclico, substituído ou insubstituído, contendo pelo menos um ãtomo de azoto no núcleo, estando o núcleo citado ligado ao grupo representado pelo símbolo A através de um ãtomo de carbono do núcleo e tendo um ãtomo de azoto do núcelo que estâ quaternizado pelo grupo representado pelo símbolo R^;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de compreender as fases de (.11 reacção de um composto intermédio de fórmula geral
    215
    na qual R^, Rg e R^g têm o significado definido antes e R2, representa um grupo protector convencional, facilmente elimina vel, do radical carboxilo,
    no seio de um dissolvente orgânico inerte, com um reagente capaz de introduzir um grupo eliminável convencional L, na posição 2 do composto intermédio de fórmula geral III, para se obter um composto intermédio de fórmula geral
    na quai R^, Rg, R^g e R2, têm o significado definido antes e L representa um grupo eliminável convencional;
    (2) reacção do composto intermédio de fórmula geral IV, no seio de um dissolvente orgânico inerte e na presença de uma base, com um reagente mercaptan de fórmula geral
    HS-Α-θΙ
    na qual A tem o significado definido antes e representa um núcleo heterocíclico aromático mono-, bi- ou policíclico, que contêm um ãtomo de azoto quaternizãvel no núcleo estando o núcleo citado ligado ao grupo representado pelo símbolo A através de um ãtomo de carbono do núcleo,
    para se obter um composto intermédio de fórmula geral
    216
    na qual R^, Rg, R^g, A, R2, θ N têm o significado definido antes;
    (3) reacção do composto intermédio de fórmula geral II, no seio de ura dissolvente orgânico inerte, com um agente de alquilação de fórmula geral
    Rr
    -X'
    na qual Rg tem o significado definido antes e X' representa um grupo eliminãvel convencional,
    de maneira a quaternizar, com o grupo representado pelo símbolo Rg, um ãtomo de azoto do núcleo do substituinte
    O
    sobre o composto intermédio de fórmula geral II e formar um composto de fórmula geral
    têm o significado
    1'
    definido antes;
    e, eventualrnente, de se substituir o ião oposto, representado pelo símbolo X’, por um ião oposto diferente e, eventualrnente, de se eliminar o grupo protector do radical carboxilo, representado pelo
    217
    símbolo &2> * se obter o composto desbloqueado desejado de fórmula geral I, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
    2.- Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de se efectuar a fase de quaternização apôs eliminação do grupo protector do radical carboxilo representado pelo símbolo
    3,- Processo de preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico ,tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo fel nos núcleos heterociclicos citados antes éfsãol escolhido CsJ. no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterociclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais citados antes ê (são) independentemente escolhido(sl no grupo constituído por
    218
    alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, mo de halogéneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo
    halogéneo
    -or3
    0
    II
    -ocnr3r4
    o
    II
    -CNR3R4
    -nr3r4
    um áto
    II
    -S-NR.R
    0
    II
    -nhcnr3r4
    0
    II
    r3 cnr4=0
    0
    II
    -ocr3
    -sr3
    0
    II
    SR,
    0
    II
    •si
    II
    0
    219
    -CN
    -oso3r3
    O
    II
    -OS-Rg
    o
    -OP(O) (or3) cor4)
    -NR-C=NR.
    3I 4
    R3
    -NR3CO2R4
    -N°2
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes ê (são) escolhido(s5 no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono, ou R3 e R4, considerados juntamente com o ãtomo de azoto a que pelo menos um deles estã ligado, podem formar um núcleo heterocíclico, pentagonal ou
    220
    hexagonal, contendo azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo R^ excepto que não pode representar um ãtomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno C2-C10 OU alÇUiliã6110 C2-C10 ten<^°' c°mo substituinte, um grupo hidroxi;
    R^ representa um grupo, substituido ou insubstituído,alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no nucelo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(sl heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos anteriormente citados é (sãol escolhido (s). no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterociclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo R^, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 ãtomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por’
    ãtomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo C^^-Cg tendo eventualmente, como substituinte. um ãtomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carboxilo, hidroxi ou carbamoílo,
    -OR.
    -oco2r3 ? -OCOR3 ; -OCONR3R4 ;
    ΖΖ1
    -°S-r9
    -oxo ;
    -NR3R4 ; R3CONR4~ ; -NR3CO2R4 ; -NR3CONR3R4 ;
    0
    II
    -NR3S-Rg ;
    0
    -SR3 ;
    S-Rg ;
    0 0
    V
    -S-Rg;
    -S°3R3 ;
    _CO2R3 ;
    - CONR3 R4 ;
    -CN ; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-Cg ou grupos de fórmula geral -0R3, ~NR3 R4, -SO3 R3, -CO2 R3 ou
    -CONR3 R4, em que R3, R4 e Rg, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo R^, têm o significado definido antes;
    ou o grupo representado pelo símbolo R^ poder estar ligado ao
    núcleo
    222
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um
    núcleo heterociclico ou heteroaromático condensado, núcleo
    este que pode conter, como heteroátomos adicionais, ãtomos
    de oxigénio enxofre ou azoto;
    representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; espirocicloalquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que ots) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes ê (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre e os grupos alquilo associados aos citados núcleos heterocíclicos têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(.s) substituinte(s) relativo (s) aos radicais anteriormente citados é (são), escolhi do(s) no grupo constituído por cloro, bromo, flúor, amino, mono-, di- e tri-alquilamino; hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, feniltio, sulfamoílo, amidino, nitro, ciano e car boxilo; e era que os grupos alquilo dos substituintes anterio mente citados têm 1 a & ãtomos de carbono;
    A representa um grupo alquileno C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio,, uma carga aniónica ou um grupo protector, convencional e facilmente eliminãvel, do radical carboxilo, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    223
    representa um núcleo heterociclico aromático, mono-, bi- ou policíclico, substituído ou insubstituído, que contêm, pelo menos, um átomo de azoto no núcleo estando o citado núcleo ligado ao grupo representado pelo símbolo A através de um átomo de carbono do núcleo e tendo um átomo de azoto do núcleo que está quaternizado pelo grupo representado pelo símbolo Rg;
    ou de um seu sal "aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto intermédio de fórmula geral
    na qual R^, Rg, R^g, A e R2, têm o significado definido antes e
    representa um núcleo heterociclico aromático, mono-, bi- ou policíclico que contém um azoto quaternizável no núcleo, estando o núcleo citado ligado ao grupo representado pelo símbolo A atraves de um átomo de carbono do núcleo,
    no seio de um dissolvente orgânico inerte, com um agente de alquilação de fórmula geral
    R5-X'
    na qual Rg tem o significado definido antes e X' representa um grupo eliminável,
    de maneira a quaternizar, com o grupo representado pelo símbolo Rg, um azoto do núcleo do substituinte
    ΖΖ4
    sobre o composto intermédio de formula geral II e formar um composto de fórmula geral
    e X' têm o significado
    na qual R^, Rg, Rlg, R2,, A, definido antes;
    e, eventualmente, de se substituir o ião oposto representado pelo simbolo X’ por um ião oposto diferente e, eventualmente, de se eli minar o grupo protector do radical carboxilo, representado pelo simbolo R2iz para se obter o composto desbloqueado desejado de fór mula geral I, ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico.
    4.- Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de se efectuar a fase de quaternização após eliminação do grupo protector do radical carhoxilo representado pelo símbolo
    5.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    225
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio e R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo, substituíâo ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s nos núcleos heterocíclicos citados antes ê (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituinte (s) relativo(s) aos radicais citados antes ê (são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído por: alquilo C^-C^ tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de halogênio ou um radical amino,
    hidroxi ou carboxilo
    halogêneo
    -or3
    0
    II
    -OCNR3R4
    0
    II
    -CNR3R4
    NROR. 3 4
    226
    -S-NR.R.
    II 3 4 ο
    -NHCNR3R4
    ο
    r3 cnr4_CO2 R3
    =0
    ο
    II
    -0CR3
    -sr3
    ο
    II
    -SR9
    ο
    II
    -SRq
    II 9 ο
    -CN
    -n3
    -OSO3R3
    0
    II
    -OS-Rg II 9 o
    —NROS-Rn
    3II 9 0
    -0P(0) (0R3) cor41 -NROC=NR.
    3I 4
    R3
    -NR3CO2R4
    -no2
    227
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, e
    representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a lo átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquilico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo, aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono, ou R^ e R^, considerados juntamente com o átomo de azoto a que pelo menos um deles está ligado, podem formar um núcleo heterocíclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo R^ excepto que não pode representar um átomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno C2-Cpo ou alquilideno c2-C^q tendo, como substituinte, um grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(sl nos núcleos
    228
    heterocíclicos anteriormente citados é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxo fre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo R^, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por átomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo C^-C^ tendo eventualmente, como substituinte, um átomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carboxilo, hidroxi ou carbamoílo;
    -or3
    —OCO2R3 ;
    -OCOR3 ;
    -OCONR3R4 ;
    O
    II
    ”OS**Rq t
    II 9 0
    -oxo ;
    -NR3R4 ;
    R3CONR4- ;
    -NR3CO2R4 ;
    -NR3CONR3R4 ;
    0
    II
    -NR,S-Rq ;
    3II 9 0
    -SR3 ;
    0
    t
    -s-Rg ;
    0 0 \/
    -S-Rg ;
    229
    "SO3R3 ?
    “CO2R3 '
    -CONR3R4 ;
    -CN ; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-Cg ou grupos de fórmula geral -OR^-NR^R^, -SO^R^, -CC^R^ ou -CONR^R^, em que Rg, R^ e Rg, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo Rg, têm o significado definido antes;
    ou o grupo representado pelo símbolo Rg pode estar, ligado ao núcleo
    ©
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterocíclico ou heteroaromãtico condensado, núcleo
    este que pode conter, como heteroátomos adicionais, átomos
    de oxigénio, enxofre ou azoto;
    Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; espirocicloalquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes ê (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre e os grupos alquilo associados aos citados núcleos heterocíclicos têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(.s) substituinte (s) relativo (s) aos radicais anteriormente citados ê (são), escolhido (s) no grupo constituído por cloro, bromo, flúor, amino, mono-, die tri-alquilamino, hidroxi, alcoxi, marcapto, alquiltio, fenil
    tio, sulfamoilo, amidino, nitro, ciano e carboxilo; e em que
    os grupos alquilo dos substituintes anteriormente citados têm
    1 a 6 ãtomos de carbono; A representa um grupo alquileno
    C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector, convencional e facilmente eliminãvel, do radical carboxilo, com a condição de, quando R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    ©
    -O230
    representa um núcleo heterociclico aromático mono-, bi- ou policíclico, substituído ou insubstituído, que contêm, pelo menos, um atomo de azoto no núcleo estando o citado núcleo ligado ao grupo representado pelo símbolo A através de um ãtomo de carbono do núcleo e tendo um atomo de azoto do núcleo que estã quaternízado pelo grupo representado pelo símholo R^;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    6,- Processo de preparação de compostos
    acordo com a reivindicação 1 ou 3 de fórmula geral
    para a
    COOR,
    S-A-
    Θ
    N-Rc
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio e R^ repre231
    senta um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo (s). aos radicais citados antes ê (são) independentemente escolhido Cs)_ no grupo constituído por:
    alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um átomo de halogénio ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo halogéneo
    -or3
    O
    -OCNR3R4
    o
    II
    -CNR3R4
    -nr3r4
    z NR3
    NR3 R4
    O
    II
    -S-NRoR.
    II 3 4
    0
    232
    -nhcnr3r4
    r3cnr4”CO2R3
    =0
    0
    II
    -OCR,
    -SR3
    0
    II
    -SRg
    0
    II
    -SRq
    II 9 0
    -CN
    -N_
    -oso3r3
    o
    II
    -OS-R,
    II 0
    0
    -NRaS-RQ
    3II 9 0
    -OP(.O) (0R3) COR4)
    -NR,C=NR.
    I 4 R_
    -nr3co2r4
    -NO,
    233
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, Rg
    e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquilico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes ê (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclcios citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono, ou Rg e R^, considerados juntamente com o ãtomo de azoto a que pelo menos um deles estã ligado, podem formar um núcleo heterocíclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo R^ excepto que não pode representar um ãtomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquiliden C2_C10 ou alqui-^2^10 ^endo, c°mo substituinte, um grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquilico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados ê (são) escolhi234
    do(s) no gruoo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azo to ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo Rg, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por
    ãtomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carboxilo, hidroxi ou carbamoílo,
    -or3
    -OCO2R3 ;
    -OCOR3 ;
    -OCONR3R4 ;
    0
    II
    -OS-Rq ;
    II 9 0
    -oxo ;
    -NR3R4 ;
    RoC0NR.- ;
    3 4
    -NR3CO2R4 ;
    -NR3CONR3R4 ;
    O
    II
    -NRqS"RQ g
    3II a 0
    -SR3 ;
    0
    t
    -S-R9 ;
    0 O S Rg ;
    -S°3R3 ;
    _CO2R3 7
    -CONR3R4 ;
    235
    -CN ; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-Cg ou 9ruPos de fórmula geral -OR^, -NR^R^, -SO^R^, -CC^R^ ou -CONR^R^, em que R^, R^ e Rg, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo R^, têm o significado definido antes; ou o grupo representado pelo símbolo Rg pode estar ligado ao núcleo
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterocíclico ou heteroaromático condensado, núcleo este que pode conter, como heteroátomos adicionais, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto;
    R^g representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituíd oú insubstituído, alquilo alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquil cicloalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; espirocicloalquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que o Os), heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclico citados antes ê (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre 'e os grupos alquilo associados aos citados núcleos heterocíclicos têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(.s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais anteriormente citados ê (são} escolhido (s). no grupo constituído por cloro, bromo, flúor, amino, mono-, di- e tri-alquilamino; hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, feniltio, sulfamoílo, amidino, nitro, ciano e carboxilo; e
    í JO
    em que os grupos alquilo dos substituintes anteriormente citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono;
    A representa um grupo alquileno C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector, convencional e facilmente eliminãvel, do radical carboxilo , com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    representa um núcleo heterociclico aromático, mono-, bi- ou policiclico, substituído ou insubstituído, que contêm, pelo menos, um ãtomo de azoto no núcleo estando o citado núcleo ligado ao grupo representado pelo símbolo A através de um ãtomo de carbono do núcleo e tendo um ãtomo de azoto do núcle que estã quaternizado pelo grupo representado pelo símbolo R^;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    7, - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na mesma reivindicação, na qual o símbolo Rj representa um grupo CH^CH- e o símbolo R^g representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    8. - Processo de acordo com a reivindicação 6, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na mesma reivindicação,
    OH
    na qual o símbolo R^ representa um grupo CH^CH- , o símbolo R-^g representa um grupo metilo e a configuração absoluta é 5R, 6S, 8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corres237
    pondentemente substituídos.
    9.- Processo de acordo com a reivindicação 6, 7 ou 8, para a preparação de um composto de fórmula geral definida na reivindicação 6, na qual o símbolo A representa um grupo -CH2” ou ~CH2CH2-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    10,- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    N-R5
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono, heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomofsl nos núcleos heterocíclicos citados antes ê (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que o(s)L substituinte (s) relativo(s) aos radicais citados antes é (são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído
    por:
    alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um
    atomo de halogénio ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo
    halogéneo
    238
    0
    II
    -OCNR3R4
    0
    JI
    -CNR3R4
    -NR.R. 3 4
    NR.
    //
    nr3r4
    -s-nr3r4
    -NHCNR3R4
    R3CNR4-CO2R3
    =0
    0
    II
    -OCR.
    -SR.
    -SR
    0
    II
    o
    -CN
    239
    -osOgRg
    Ο
    II
    -os-rq II 9 ο
    ο
    II
    -NR.S-Rq
    3ΙΙ 5 ο
    -OP(Ο)(or3)(or4)
    -nr.c=nr„
    3Ι 4 R3
    -NR3CO2R4
    -N02
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alqui1cicloalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos citados antes ê (.são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterociclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono, ou Rg e R4, considerados juntamente com o ãtomo de azoto a que pelo menos um deles estã ligado, podem formar um núcleo heterociclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo Rg excepto que
    não pode representar um átomo de hidrogénio; ou em que e
    Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno C2_C10 Ou aíÇ^íi^eno C2_cio tendo, como substituinte, um
    grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo; heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados ê (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo Rg, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por átomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um átomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, hidroxi ou carbamoílo,
    -or3
    -OCO2R3 ;
    -OCOR3 ;
    -oconr3r4 ,Ο II
    ""OS—Rq r
    II 9 o
    241
    -oxo ;
    -nr3r4 ;
    R3CONR4- ;
    -NR3CO2R4 ;
    -NR3CONR3R4 ;
    0
    II
    -NR.,S-Rq ;
    3II 9 0
    -SR3 ;
    0
    1
    —S—Rg ;
    0 0 V
    -S-R9 ;
    -S°3 R3 ;
    -CO2R3 '
    -CONR3R4 ;
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-C^ ou grupos de fórmula geral -ORg, -NR3 R4, -SO3R3, -CO2 R3 ou -CONR3R4, em que R3, R4 e Rg, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo R^, têm o significado definido antes; ou o grupo representado pelo símbolo pode estar ligado ao núcleo
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterocíclico ou heteroaromático condensado, núcleo este que pode conter, como heteroátomos adicionais, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto;
    242
    R^g representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 ,a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; espirocicloalquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterociclicos citados antes é (são) escolhido(s) no grupo constituído .por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre e os grupos alquilo associados aos citados núcleos heterociclicos têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituinte(sl relativo(sl aos radicais anteriormente citados ê Csão) escolhido(s) no grupo constituído por cloro, bromo, flúor, amino, mono-, di- e tri-alquilamino; hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, feniltio, sulfamoílo, amidino, nitro, ciano e carboxilo; e em que os grupos alquilo dos substituintes anteriormente citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono;
    A representa um grupo alquileno C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    r2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniõnica ou um grupo protector, convencional e facilmente eliminãvel, do radical carboxilo, com a condição de, quando r2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    Ν'
    representa um núcleo heterociclico aromático, mono-, hi- ou policíclico, contendo azoto e O a 5 heteroãtomos adicionais escolhidos entre oxigénio, enxofre ou azoto, estando o citado
    243
    núcleo heterocíclico ligado ao grupo representado pelo símbolo A através de um átomo de carbono do núcleo e tendo um átomo de azoto do núcleo quaternizado pelo grupo representado pelo símbolo Rg, e tendo o citado núcleo heterocíclico eventualmente, como substituinte(s), nos átomos de carbono disponíveis do núcleo, 1 a 5 átomos ou radicais independentemente escolhidos no grupo constituído por: alquilo C^-C^, alquilo C^-C^ tendo, como substituinte (s) , 1 a 3 átomos de halo géneo ou grupos hidroxi, amino, alquil (C^-C^)-amino,· dialquil (C^-C^)-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo, cicloalquilo Cg-Cg; c.i cloalqu.11 (Cg-Cg)-alquilo C^-C^ tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos ou radicais mencionados antes em relação ao grupo alquilo C^-C^; alcoxi C^-C^; alquil (C^-C -tio; amino; alquil(C^-C^)-amino; dialquil (C^-C^)-amino; halogéneo; alcanoíl(C^-C^)-amino; alcanoíl(C^-C^)-oxi; carboxilo; sulfo; -^-O-alquilo C^-C^; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil (C^-C^)-amino, dialquil(C^-C^)-amino, carboxilo e sulfo; fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo alquilo tem eventualmente, como substituinte (.sl, 1 a 3 átomos ou radicais mencionados antes em relação ao grupo fenilo e o radical alquilo tem even· tualmente, como substituinte (s), 1 a 3 átomos ou grupos mencionados antes em relação ao grupo alquilo C^-C^; θ heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroãtomo(s) é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre ou azoto e o grupo alquilo associado ao grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituinte (s ) , no núcleo heterocíclico, 1 a 3 átomos ou grupos, independentemente escolhidos entre halogéneo, hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo (C^-C^), alcoxi C^-C^, alquil(C^-C^)-amino, dialquil(C^-C^)-amino, carboxilo e sulfo, e tendo o
    244
    grupo alquilo, cõmo substituinte(s), 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil (C^-C^) -amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo, e tendo o núcleo heterociclico citado eventualrnente, como substituinte (s), nos ãtomos de azoto disponíveis do núcleo, 1 a 3 ãtomos ou radicais, independentemente escolhidos no grupo constituido por: halogéneo; alquilo C^-C4; alquilo C^-C4 tendo, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (C-^-C^)-amino, di-alquilo (C^-C^)-amino, alcoxi carboxilo ou sulfo;( cicloalquilo C^-Cg; cicloalquil (Cg-Cg)-alquilo C^-C4 tendo eventualrnente, como substituinte (s), 1 a 3 ãtomos ou radicais mencionados antes em relação ao grupo alquilo C^-C4; fenilo; fenilo tendo, como substituintes, 1 a 3 ãtomos ou radicais, independentemente escolhidos entre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C4, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(Cj-C4)-amino, carboxilo e sulfo; fenil-alquilo C^-C4 em que.o núcleo fenílico pode ter eventualrnente, como substituinte(s), 1 a 3 dos átomos ou grupos mencionados antes em relação com o núcleo fenílico e o grupo alquilo pode ter eventualrnente, como substituinte (s), 1 a 3 dos'ãtcmosou grupos mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C4; e heteroarilo ou heteroaralquilo, em que o(s) heteroátomo(s) é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, enxofre ou azoto, e o grupo alquilo associado ao heteroaralquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualrnente, como substituinte(s), no núcleo heterociclico, 1 a 3 ãtomos ou grupos independentemente escolhidos entre halogéneo, hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo Cx-C4, alcoxi alquil (C^-C^)-amino, di-alquil
    (C^-C4)-amino, carboxilo e sulfo e tendo como substituinte(s),
    no grupo alquilo, 1 a 3 ãtomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(’C^-C4)-amino, di-alçruil (C^-C4)-amino, alcoxi
    245
    C-C., carboxilo ou sulfo;
    14'
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    11. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a prepa
    ração de compostos de fórmula geral aí definida, na qual o símbolo OH
    R^ representa um grupo CH3CH- e o símbolo R^g representa um grupo metilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    12. - Processo de acordo com a reivindicação 10, para a prepa
    ração de compostos de fórmula geral aí definida, na qual o símbolo OH I
    R.^ representa um grupo CH3CH- , o símbolo R^g representa um grupo metilo e a configuração absoluta ê 5R, 6S, 8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
    13. - Processo de acordo com a reivindicação 10, 11 ou 12,
    para a preparação de compostos de fórmula geral I definida na reivindicação 10, na qual o símbolo A representa um grupo ou
    -CH2CH2-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    14. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral
    246
    na qual 'Rg representa um ãtomo de hidrogénio e representa
    um ãtomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo (s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais citados antes é (são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído
    por:
    alquilo C^-C^ tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de halogêneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo
    halogêneo
    -OR
    II
    -OCNR3R4
    11
    0
    II
    -S-NR0R.
    II 34
    ο
    ο
    II
    -NHCNR3R4
    ο
    II
    R CNR^
    Ο
    II
    -OCR3
    -SR3
    -sr9
    ο
    II
    -SRp
    II 9 ο
    -CN
    -oso3r3
    ο
    II
    -°ρ
    ο
    ο
    II
    -NROS-RO
    3ΙΙ 9 ο
    -0Ρ(0)(OR3)(OR4)
    -NROC=NR.
    31 4
    -NR3CO2R4
    44 Ο
    -Ν02
    em que, relativamente aos substituíntes citados antes, Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclil· alquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono, ou Rg e R^, considerados juntamente com o ãtomo dt azoto a que pelo menos um deles estã ligado, podem formar um núcleo heterociclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto; Rg tem o significado definido para o símbolo Rg excepto que não pode representar um ãtomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno C2_C10 ou ai<3uròirô^eno C2_C10 ten<^°' como substituinte, um grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo; heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados ê (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos he249
    terociclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que os
    radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo
    Rg, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 ãtomos ou radicais escolhidos no grupo
    constituído por
    átomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um átomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carboxilo, hidroxi ou carbamoilo,
    -OR.
    -°CO2R3 ? -OCORg ; -OCONRgR4
    0
    II
    -OS-R
    -oxo ;
    -NR3R4 ; R3CONR4- ; -NR3CO2R4'. ; -NR3CONR3R4 ;
    O
    II
    -NRnS-Rn ;
    -SR
    O
    t
    -S-Rç O 0
    V
    -S-Rr
    -so3r3
    -CO2R3
    conr3r4
    250
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo 4-C6 ou 9ruP°s de fórmula geral -OR^, -NR^R^, -SOgRg, -CC^Rg ou -CONR^R^ em que Rg, R^ e Rg, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo Rg, tem o significado definido antes;
    ou o grupo representado pelo símbolo Rg pode estar ligado ao núcleo
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núclet heterocíclico ou heteroaromático condensado, núcleo este que pode conter, como heteroátomos adicionais, ãtomos de oxigénio, enxofre ou azoto;
    Rjg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; espirocicloalquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que o(s). heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes ê (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre e os grupos alquilo associados aos citados núcleos heterocíclicos têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo (s) aos radicais anteriormente citados é (são) escolhidoQ no grupo constituído por cloro, bromo, flúor, amino, mono-, di- e tri-alquilamino; hidroxi, alcoxi, mercapto, conter, como heteroátomos adicionais, ãtomos de oxigénio, enxofre ou azoto;
    d J X
    A representa um grupo alquileno C^-Cg 3e cadeia linear ou
    ramificada;
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector, convencional e facilmente eliminãvel, do radical carboxilo, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    representa um núcleo heterociclico aromático, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto e 0 a 3 heteroátomos adicionais escolhidos entre azoto, enxofre e oxigénio, tendo o citado núcleo heterociclico eventualmente, como substituinte(s), nos ãtomos de carbono disponíveis do núcleo, 1 a 5 ãtomos ou radicais , independentemente escolhidos no grupo constituído por halogêneo, alquilo C^-C^, alquilo C^-C^ tendo, como substituinte (s), 1 a 3 ãtomos de haiogéneo ou radicais hidroxi, ami· no, alquil(C^-C^l-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, alcoxi C^-C^ carboxilo ou sulfo; cicloalquilo Cg-Cg,· cicloalquil(Cg-Cg)-alquilo C^-C^ tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos ou radicais mencionados em relação ao grupo alquilo C^-C^; alcoxi C^-C^; alquil(C^-C^)-tio, amino, alquil(C^-C^)-amino; di-alquil(C^-C^)-amino; alcanoíl(C^-C^)-amino; alcanoí1(C^-C^)-oxi; carboxilo; sulfo; -C-O-alquilo C^-C^; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte (s) , 1 a 3 ãtomos de halogêneo ou grupos amino, hidro· xi, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil (Cj-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo; fenil-alquilo C^-C^ em que ° grupo fenilo pode ter eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos ou grupos mencionados antes em relação ao grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes
    252
    em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo ou hetero aralquilo em que o(s) heteroãtomo(s) ê (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre ou azoto e o grupo alquilo associado ao grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituintes no núcleo heterocíclico, 1 a 3 átomos ou grupos independentemente escolhidos entre halogéneo, hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(Cj-C^)-amino, carboxilo e sulfo e, no grupo alquilo, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (C1-C4)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo, e tendo o citado núcleo heterocíclico eventualmente, como substituintes nos átomos de azoto disponíveis do núcleo, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais alquilo C^-C^; alquilo C^-C^ tendo, como substituinte (s), 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo; cicloalquilo C^-Cg; cicloalquil (C^-Cg)-alquilo c-j.-C4 ten^° eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados em relação com o radical alquilo C^-C^; fenilo; fenilo tendo, como substituintes, independentemente, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo; fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo fenilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(.s). heteroãtomo (s) é (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre
    253
    e azoto, e o grupo alquilo associado a heteroaralquilo tem
    1 a 6 ãtomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituintes no núcleo heterocíclico, 1 a 3 ãtomos ou grupos independentemente escolhidos entre halogêneo, hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil(C1~C4)-amino, di-alquil (C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo, e, no grupo alquilo, 1 a 3 ãtomos de halogêneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(C^-C^) -amino, di-alquil-amino, alcoxi C^-C^ carboxilo ou sulfo;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    15.- Processo de acordo com a reivindicação 14, para a preparação de compostos de fórmula geral aí definida, na qual o núcleo heterocíclico
    pode ter eventualmente, como substituinte(s), nos átomos de carbono ou de azoto disponíveis do núcleo, até 5 radicais alquilo inferior independentemente escolhidos, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
    16.- Processo de acordo com a reivindicação 15, para a prepa ração de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 15, na qual o símbolo A representa um grupo -CH2~, -CH2CH2- ou
    CH- , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais I J
    -CHcorrespondentemente substituídos.
    Α
    254
    17. - Processo de acordo com a reivindicação 14, 15 ou 16,
    para a preparação de compostos de formula geral definida na reiOH
    vindicação 14, na qual o símbolo R^ representa um grupo CH^Íh- , o símbolo R^g representa um grupo metilo e a configuração absoluta é 5R, 6S, 8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    18. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    na qual Rg representa um atomo de hidrogénio e R^ representa um atomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(.s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativoCs) aos radicais citados antes ê (são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído por;
    alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um radical amino, hidroxi ou carbamoilo halogéneo
    °R3
    ο
    II
    •ocnr3r4
    ο
    II
    CNR3R4
    -NR3R4
    O
    II
    -S-NR„R.
    II
    0
    0
    II
    -NHCNR3R4
    0
    II
    R3CNR4~
    =0
    0
    II
    -°CR3
    -CN
    -OS°3R3
    0
    II
    -OS-Rq II y 0
    256
    Ο
    II
    -NR-S-R3ΙΙ 9 ο
    —OP (Ο)(OR3)(or4)
    -NR-C=NR/1 3Ι 4
    R3
    -NR3CO2R4
    -no2
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, R3 e R4 representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes ê (sãol escolhido(sl no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono, ou R3 e R4, considerados juntamente com o ãtomo de azoto a que pelo menos um deles estã ligado, podem formar um núcleo heterocíclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo R3 excepto que não pode representar um ãtomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno ^"^ÍO ou aiquili^eno C2-<“10 tendo, como substituinte, um grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo,
    257
    alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 60 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 áto mos de carbono; heteroarilo; heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos anteriormente citados é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo R^, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independentemente,
    1 a 3 átomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por átomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de flúor ou de cloro ou um radical carboxilo, hidroxi ou carbamoilo;
    -OR3
    -OCO2R3 ;
    -OCOR3 ;
    -OCONR3R4 ;
    0
    II
    -OS—Rq ;
    II a 0
    -oxo ,·
    -NR3R4 ;
    R3CONR4- ;
    -NR3CO2R4 ;
    -nr3conr3r4 ;
    0
    -NR3S-Rg
    0
    258
    -SR
    -S-R,
    •9
    -S-R,
    “SO3R3 '
    -Co2 r3 ;
    -CONR3R4 ;
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de fluor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-C^ ou grupos de fórmula geral -OR^-NR^, -SOgRg, ou 6111
    R4 e Rg, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo Rg, têm o significado definido antes;
    ou o grupo representado pelo símbolo Rg pode estar ligado ao
    núcleo
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterociclico ou heteroaromático condensado, núcleo este que pode conter, como heteroátomos adicionais, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto;
    R16 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; espirocicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo, em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes ê (são) escolhido (s) no grupo constituído por
    259
    1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre e os grupos alquilo associados aos citados núcleos heterociclicos têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais anteriormente citados é (são) escolhido(s) no grupo constituído por cloro, bromo, flúor, amino, mono- , di- e tri-alquilamino; hidroxi, alcoxi, mercapto, alquiltio, feniltio, sulfamoílo amidino, nitro, ciano e carboxilo; e em que os grupos alquilo dos substituintes anteriormente citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono;
    A representa um grupo alquileno C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniõnica ou um grupo protector, convencional e facilmente eliminãvel, do radical carboxilo, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou -um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    ©
    N-
    representa um radical escolhido no grupo constituído por
    R.
    na qual Rg,Ry, R-^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^; alquilo C^-C^ tendo, como substituinte, um ãtomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alquil(C^-C^)-amino, di-alqui1(C^-C^)-amino, alcoxi , amino, sulfo ou carboxilo; cicloalquilo
    C^—Cg; alcoxi C^-C4; alquil (0^-¾)-tio; amino; alquil (C^-C^ -amino; di-alquil (C^-C4J-amino; alcanoílCC^-C^)-amino; alcanoíl (C1~C4)-oxi; carboxilo;
    -C-O-alquilo C^-C^; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três, átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^ OU a-'-co:x··’- ^i”Cq ’ fenil-alquilo C-^-C^ em que o grupo fenilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o núcleo fenílico e o grupo alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação ao grupo alquilo Cn-C. ; e heteroarilo e heteroaralquilo em que o(s) heteroãtomoís) é(são) escolhidoís) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre, e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono; ou ein que dois dos símbolos Rg, R? ou R.g0, considerados em conjunto, podem representar um núcleo carbo cíclico saturado condensado, um núcleo carboxíclico aromático condensado, um núcleo heterociclico não aromático condensado ou um núcleo heteroaromãtico condensado, tendo os citados núcleos condensados eventualmente, como substituinteís), 1 ou 2 dos ãtomos ou grupos definidos antes para os símbolos Rg,R^ e R10’
    O ?S Θ V5
    tendo eventualmente, como substituinte(s), sobre um ãtomo de carbono, 1 a 3 ãtomos ou grupos independentemente escolhidoís) entre: halogéneo; alquilo C-g-C^; alquilo C^-C^ tendo eventual261
    mente, como substituinte, um ãtomo de halogéneo ou um radical hidroxi, alquil(C1~C4)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, sulfo, alcoxi C2_C4' amino ou carboxilo; cicloalquilo Cg-(0 alcoxi Cg-C^; alquil(C^-C^)-tio; amino; alquil(C^-C^)-amino; di-alquil 0-0 -amino; alcanoíl 0-0 -amino; alcanoíl 0-0 -oxi; carboxilo; -^-O-alquilo ^-(0 hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três ãtomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^ ou alcoxi cjl_C4? fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo fenilo pode ter eventualmente 1 a 3. dos substituíntes mencionados antes em relação ao grupo fenilo, e o grupo alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituíntes
    mencionados antes em relação ao grupo alquilo C^-<0 e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos mencionados antes é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre, e o grupo alquilo associado ao grupo heteroaralquilo citado tem 1 a 6 ãtomos de carbono, ou estã eventualmente substituído de maneira a formar um núcleo carbocíclico, heterocíclico ou heteroaromático condensado, que pode ter eventualmente 1 ou 2 dos substituintes definidos antes;
    262
    tendo eventualmente, como substituinte (s) sobre um átomo de carbono, um ou dois ãtomos ou grupos independentemente escolhidos entre halogêneo; alquilo C^-C^; alquilo C^-C4 tendo, como substituinte, um grupo hidroxi; alquil (C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, alcoxi C^-C^, sulfo, amino ou carboxilo; cicloalquilo C^-C^; alcoxi C^-C^; alquil(C^-C^)-tio; amino; alquil(C^-C^)-amino; di-alquil(C^-C^)-amino; alcanoíl (C^-C^)-amino; alcanoíl(C^-C^)-oxi; carboxilo; -C-O-alquilo C^-C4; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três ãtomos de halogêneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C4 ou alcoxi Ci-C4' fenil-alquilo C^-C4 em que o grupo fenilo pode ter eventualmente, como substituinte (s) , 1 a 3dos ãtanos ou grupos mencionados antes em relação ao grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados anteç em relação ao grupo alquilo C^-C4; θ heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroãtomo (s) nos núcleos heterocíclicos mencionados é (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, ou eventualmente substituído de maneira a formar um núcleo carbocíclico, heterocíclico ou heteroaromãtico condensado tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 ou 2 dos ãtomos ou grupos definidos antes;
    for263
    tendo eventualmente, como substituinte, sobre um átomo de carbono, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C4; alquilo C^-C4 tendo, como substituinte, um ãtomo de halogéneo ou um radical hidroxi, amino, alquil (Ci~C4)-amino, dialquil (C^-C^)-amino, alcoxi c1-c4/ sulfo ou carboxilo; cicloalquilo C3-Cg,· alcoxi C^-C^ alquil (C1“C4)tio; amino; alquil(C^-C4)-amino; di-alquil (C^-C^)-amino;
    alcanoíl (C^-C4)-amino; alcanoíl(C^-C^)-oxi; carboxilo; θ
    -C-O-alquilo C^-C4; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C4 ou alcoxi C^-C4; fenil-alquilo C^-C4 em que o grupo fenilo pode ter, eventualmente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter, eventualmente, 1 ai3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C4; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos mencionados antes é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono;
    (e) Θ θ
    264
    em que X representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um
    grupo de formula geral NR na qual R representa um grupo alquilo 4-4; alquilo tendo, como substituinte (s) , 1 a
    3 ãtomos de halogêneo ou radicais hidroxi, amino alquil (4-4) -amino, di-alquil (4-4) -amino, alcoxi 4-4' cark°" xilo ou sulfo; cicloalquilo 4-4? cicloalquil (4-4) -alquilo 4“C4 tendo eventualmente, como substituinte (s), 1 a 3 dos ãtomos ou radicais mencionados antes em relação com o grupo alquilo 4-4,- fenilo; fenilo tendo eventualmente, como substituinte (s), independentemente, 1 a 3 ãtomos de halogêneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo 4-4? al_ coxi 4-4, alquil (4-4)-amino, di-alquil (4-4)-amino, carboxilo ou sulfo; fenil-alquilo 4-4 θ™ 9ue 0 núcleo fenílico pode ter eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 dos ãtomos ou radicais mencionados antes em relação com o núcleo fenílico e o grupo alquilo pode estar eventualmente substituído por 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo 4^4, e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) ê (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, enxofre e azoto e o grupo alquilo associado com heteroaralquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituintes no núcleo heterocíclico, independentemente, 1 a 3 ãtomos de halogêneo ou radicais hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi 4“4' alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo e, no grupo alquilo, 1 a 3 ãtomos de halogêneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (4-4)-amino, di-alquil (4-4)-amino, alcoxi 4-4 , carboxilo ou sulfo, tendo o grupo citado eventualmente, como substituinte (s) sobre um ãtomo de carbo265
    no, independentemente, um ou mais ãtomos de halogéneo ou radicais alquilo C^-C4; alquilo C^-C4 tendo, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um radical hidroxi, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C4)-amino, alcoxi ci“C4' amíno' sulf o ou carboxilo; cicloalquilo C^-Cg; alcoxi C^-C^; alquil (C^-C^-tio; amino; alquil (C-^-C^) -amino; di-alquil(C1~C4)-amino; alcanoíl(C.-C.)-amino; alcanoíl(C1-C.)-oxi; carboxilo; -C-O-alquilo C^-C4; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três ãtomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^_C4 ou aícoxi ci"C4' fenil-alquilo C^-C4 em que o grupo fenilo pode ter 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos mencionados antes ê (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre, e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono ou eventualmente substituídos de maneira a formar um núcleo carbocíclico, heterocíclico ou heteroaromãtico condensado eventualmente substituído por 1 ou 2 dos substi tuintes definidos antes;
    (f)
    H. N-R.
    5
    N-X
    Rc-N
    5
    Θ
    OU
    XΘ
    - N-R.
    5 n -X
    II
    N
    em que X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral -NR na qual R representa um grupo alquilo C^-C4; alquilo tendo, como substituinte(s), 1 a 3
    ZOO
    átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (C^-cp -amino, di-alquil(C^-C^)-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo; cicloalquilo C3~Cg; cicloalquil(C3~Cg)-alquilo C^-C4 tendo eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; fenilo? fenilo tendo, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos de halogêneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C4, alcoxi alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo? fenil-alquilo C^-C4 em que o grupo fenilo pode estar eventualmente substituído por 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode estar eventualmente por 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo e heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo (s) é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre ou azoto e o grupo alquilo associado no grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituinte(s) no núcleo heterocíclico, independentemente, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil (C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo e, no grupo alquilo, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(Cj-Cj)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, alcoxi C^—, carboxilo ou sulfo, tendo o citado radical heteroaromático eventualmente, como substituinte sobre um átomo de carbono, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^; alquilo C^-C4 tendo, como substituinte, átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil (C1~C4)-amino, alcoxi C^-C^, amino, sulfo ou carboxilo; cicloalquilo C3~Cg; alcoxi C^-C^; alquil(C^-C4)-tio; amino;
    267
    alquil (C^-C^)-amino; di-alquil (C^-C^)-amino; alcanoíl(C^-C^)-amino; alcanoíl(C.-C.)-oxi; carboxilo;
    0 14.
    II
    -C-O-alquilo C^-C^; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte (s), um, dois ou três átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^ ou alcoxi Ci-C4'* fenil-alquilo C^-C^ eIn que ° núcleo fenílico pode ter eventualrnente, como substituinte(s), 1 a 3 dos ãtomos ou radicais mencionados em relação com o grupo fenilo e grupo alquilo pode ter eventualrnente, como substituinte(s),
    1 a 3 dos ãtomos ou radicais mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados é (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono; e
    Cg)
    Θ
    N-N-R
    ι - I 5
    5\
    Θ
    NN-R
    N-R
    NN- N-R
    Rc-N o
    N-R
    Θ
    •N--N-R
    N
    N-R
    ou
    R^-N ÇÀN
    em que R representa um grupo alquilo C^-C^; alquilo C^-C^ tendo, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (C^-C^)-amino, di-alquil (C^-C^) -amino, alcoxi carboxilo ou sulfo; cicloalquilo Cg-Cg,·
    cicloalquil (Cg-Cg)-alquilo C^-C^ tendo, eventualrnente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo
    268
    alquilo C^-C^; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1-C4^ alcoxi C^-C^, alquil(C1~C4)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo; fenil-alquilo <^“£4 em que 0 grupo fenilo pode ter, eventualmente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter eventual mente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo e heteroaralquilo em que o(s) heteroãtomo(s) ê (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre e azoto e o grupo alquilo associado com o grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituinte(s), no núcleo heterocíclico, independentemente, 1 a 3 átomos de halogéneo os radicais hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo alcoxi C^-C4, alquil (C^-C^)-amino, di-alquil (C^-C4)-amino, carboxilo ou sulfo e, no grupo alquilo, 1 a 3 átomos de halogêneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (C^-C4)-amino, di-alquil (C^-C4)-amino, alcoxi C^-C4, carboxilo ou sulfo;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    19.- Processo de acordo com a reivindicação 18, para a prepa ração de compostos de fórmula geral aí definida, na qual
    5
    representa um radical escolhido no grupo constituído por
    269
    a)
    na qual representa um grupo alquilo C^-Cg e Rg, R_, e R1Q representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo cj-c4 >
    b)
    Rr
    em
    ou
    átomos de carbono disponíveis do núcleo têm eventualmente, como substituintes, independentemente uns dos outros, 1 a 3 grupos alquilo C^-C^ J
    c)
    Rr
    ou
    270
    em que Rg representa um grupo alquilo C^-Cg e em que os
    átomos de carbono disponíveis do núcleo têm eventualmente,
    como substituintes, independentemente um do outro, 1 ou 2
    grupos alquilo ;
    (d)
    Rr
    Rr
    N'
    ©i
    L·χ. 1
    Χ-"
    N,
    em que Rg representa um grupo alquilo C^-Cg θ θιη 9ue um átomo de carbono disponível do núcleo tem eventualmente, como substituinte, um grupo alquilo CfeCfe
    em que Rg representa um grupo alquilo C^-Cg, x. representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR na qual R representa um grupo alquilo C£"C4 e em que um ou mais átomos de carbono disponíveis do núcleo têm
    eventualmente, como substituinte, um grupo alquilo C^-C^;
    Θ Θ
    em que Rg representa um grupo alquilo C^-Cg, X representa um
    271
    átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral
    NR na qual R representa um grupo alquilo C^-C^ e em que um
    ou mais ãtomos de carbono disponíveis do núcleo têm eventual
    mente, como substituinte, um grupo alquilo C^-C^; e
    (g)
    Θ
    N=- N-R,
    I I '
    N^ N-R
    5\
    N
    I
    N-R
    Θ| I b -N<yN-R R5 θ
    ^N-N-R
    OU
    o ll
    rV-n
    □
    N-Rc ι ·>
    em que R5 representa um grupo alquilo C^-Cg e R representa um grupo alquilo C^-C^,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    20. - Processo de acordo com a reivindicação 19, para a prepa ração de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    18, na qual o símbolo R^ representa um grupo CH^Òh- e o símbolo
    R,c representa um grupo metilo, caracterizado nelo facto de se
    JLo
    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    21, - Processo de acordo com a reivindicação 19, para a prepa
    ração de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 18,
    OH
    na qual o símbolo R^ representa um grupo CH^CH- , o símbolo R^g representa um grupo metilo e a configuração absoluta é 5R,6S,8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    2 72
    22, - Processo de acordo com a reivindicação 18, 19, 20 ou 21, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na rei vindicação 18, na qual o símbolo A representa um grupo -CHg- ou -CHgCHg-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    23. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual A representa um grupo alquileno C^-Cg de cadeia linear ou ramificada; Rg representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector de radical carboxilo facilmente eliminãvel, com a condição de, quando Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    _ ©
    Nrepresenta um radical de fórmula geral
    na qual Rg representa um grupo alquilo C1~C4 e Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou alquilo C^-C^;
    R
    I
    N.
    R6
    R.
    273
    na qual Rg representa um grupo alquilo C^-C^ e Rg e R? representam, cada um, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^;
    (c)
    na qual Rg representa um grupo alquilo C^-C^ e um grupo alquilo C^-C^ ou fenil-alquilo C^-C^;
    R representa
    (d)
    na qual Rg representa um grupo alquilo C^-C^ e Rg representa um grupo alquilo C^-C^;
    na qual Rg representa um grupo alquilo C^-C^ θ um grupo alquilo; ou
    R representa
    (f)
    na qual Rg representa um grupo alquilo C^-C^; ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    24.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral
    274
    na qual A representa um grupo alquileno C^-Cg de cadeia linear ou ramificada; representa um ãtomo de hidrogénio,
    uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminável, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    -t E5
    representa um radical de fórmula
    (a)
    (c)
    (e)
    275
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    25,- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    for276
    na qual R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminável, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon dentemente substituídos.
    26.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminável, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    27.- Processo de acordo com a reivindicação 1 a 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    277
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radial carboxilo, facilmente eliminavel, com a condição de, quando Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto;
    ou dos seus sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    28,- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radial carboxilo, facilmente eliminavel, com a condição de, quando Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto;
    ou dos seus aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    278
    29.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminável, com a condição de, quando R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo faoto de se utilizar.compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    30.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminável, com a condição de, quando R2
    ' representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    31.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    279
    na qual R^ representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminãvel, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    32.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    sch2
    coor2
    na qual R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminãvel, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    33,- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral
    280
    na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminável, com a condição de, quando R2 representa um atomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    34.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    • na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmenete eliminável, com a condição de, quando R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    35.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral
    281
    na qual 1½ representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniõnica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminãvel, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    36.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou”3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniõnica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminãvel, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    37.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    282
    na qual R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminável, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    38.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminável, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    39.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminãvel, com a condição de, quando Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    40.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    COO
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminãvel, com a condição de, quando Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um iao oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    41.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral
    284
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminavel, com a condição de, quando Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, es tar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    42.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminavel, com a condição de, quando Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, es tar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitãveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    43.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral
    285
    CH
    na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminável, com a condição de, quando R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    44.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminável, com a condição de, quando R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, ca racterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    45.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral
    286
    na qual R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminável, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    46.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral.
    287
    na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminável, com a condição de, quando R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    47.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituí do, alquilo, alcenilo, ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo aciclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo (s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos
    288
    heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais citados antes é (são) independemente escolhido(s) no grupo constituído por: alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de halogêneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo halogêneo
    -or3
    0
    II
    -OCNR-R.
    3 4
    -CNR-.R. 3 4
    -NR..R.
    3 4
    //
    NRNR_,R. 3 4
    0
    II
    -S-NR-R.
    II 3 4 0
    0
    II
    -NHCNR-jR. 3 4
    0
    II
    RnCNR.3 4
    =0
    O
    II
    -ocr3
    -SR
    0
    II
    -SRg
    9
    289
    -CN
    -n3
    -OSOgRg
    0
    II
    -OS-Rn
    O
    II
    -NR,S-RO
    3II 9
    0
    -OP(O)(ORg)(OR4)
    -NR,C=NR.
    31 4
    -NR.CO-R.
    3 2 4
    -no2
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, Rg e R4 representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; .fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(sí heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes ê (.são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono, ou Rg e R4, considerados juntamente com o ãtomo de azoto a que pelo menos um deles estã li gado, podem formar um núcleo heterocíclico, pentagonal ou he
    290
    xagonal, contendo azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo Rg excepto que não pode representar um ãtomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto,epresentanumgrui»alquilidenoou
    alquilidenotenda como substituinte, um grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcelo cicloalquilico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados é (são) escolhido (sl no grupo constituido por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo Rg, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independen· temente, 1 a 3 ãtomos ou radicais escolhidos no grupo constituido por:
    ãtomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte., uni ãtomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, hidroxi ou carbamoilo?
    -OR.
    —OCO;
    —OCOR-, ;
    -oconr3r4
    O
    l-,
    -OS-R,
    -oxo ;
    291
    R-.CONR.- ;
    -NR3CO2R4 ;
    -NROCONR-,R. ;
    3 3 4
    0
    If
    -NR_S-Rq ;
    3|, 9
    O
    -SR3 ;
    O
    1
    -S-Rg ;
    o o
    \/
    "S-Rg ?
    "SO3R3 '*
    -CO2R3 '
    -CONR3R4 ;
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-Cg ou grupos de fórmula geral -0R3; -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 ou -CONR3R4, em que R3, R4 e Rg, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo R^, têm o significado definido antes; ou o grupo representado pelo símbolo R^ poder estar ligado ao núcleo
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterocíclico ou heteroaromático condensado, núcleo este que pode conter, como heteroátomos adicionais, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto;
    A representa um grupo alquileno C^^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector, convencional e facilmente eliminável, do
    radical carboxilo, com a condição de, quando R2 representa um
    átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    292
    representa um núcleo heterociclico aromático, mono-, bi-ou policíclico, substituído ou insubstituído, que contêm, pelo., menos, um ãtomo de azoto no núcleo estando o citado núcleo ligado ao grupo representado pelo símbolo A através de um ãtomo de carbono do núcleo e tendo um ãtomo de azoto do núcleo que estã quaternizado pelo grupo representado pelo símbolo R^;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    48.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    47, na qual o símbolo Rq representa um átomo de hidrogénio ou um
    CH_ OH OH
    I I
    ou CH?CH- , caracteriCH3 J
    compostos iniciais correspondentecom a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 47, na qual os símbolos R^eRg, considerados em conjunto, representam um grupo
    CH.
    ^CH- , CH3
    de se utilizar
    grupo CHgCH^- , zado pelo facto mente substituídos.
    49.- Processo de acordo
    HOCH,
    CH
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    50.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    293
    47, na qual o símbolo representa um grupo
    OH
    I
    CH3CH- ,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    51.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 47, na qual o símbolo R^ representa um grupo
    OH
    I
    CH3CHe a configuração absoluta ê 5R,6S,8R, caracterizado pelo facto de utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    52, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3e 47,
    48, 49, 50 ou 51, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 47, na qual o símbolo A representa um grupo -CH2~ ou -CH2CH2~, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    53. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Ρθ representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo ací294
    clico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo (s) nos núcleos heterociclicos citados antes ê (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterociclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais citados antes ê (são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído por:
    alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de halogéneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo; halogéneo
    -0¾
    0
    II
    -OCNR-R.
    3 4
    O
    II
    -CNROR.
    3 4
    -NR3R
    o
    II
    -|'NR3R4
    O
    O
    II
    -NHCNR-.R. 3 4
    295
    -sr3
    Ο
    II
    -SRg
    ο
    II
    Τ9
    ο
    -CN
    -Ν3
    -OSOgRg ' Ο
    II
    -OS-Rg
    ο
    ο
    II
    -NR,S-RQ
    3|| 9 ο
    -OPCO) (ORgl (OR4)
    -NROC=NR.
    3Ι 4 R_
    -NR-,CO_R. 3 2 4
    -NO.
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, Rg e R4 representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ê o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; e heteroarilo,· heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é (são) escolhido(s) no grupo consti tuído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e gru296
    pos alquilo associados aos núcleos heterociclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono, ou Rg e R^, considerados juntamente com o ãtomo de azoto a que pelo menos um deles estã ligado, podem formar um núcleo heterociclico, pentagonal ou hexagonal contendo azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo Rg excepto que não pode representar um ãtomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno Cg-C^g ou alquilideno Cg-C^g tendo, como substituinte, um grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo; heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos- anteriormente citados e (são) escolhido Cs) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterociclicos citados têm 1 a & ãtomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo Rg, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independen temente, 1 a 3 ãtomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por:
    ãtomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo C^-Cg. tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carhoxilo, hidroxi ou carbamoílo;
    297
    fc
    -OCO2R3 ;
    -OCOR3 ;
    -OCONR3R4 ;
    0
    II
    -OS-Rq ;
    II 9 0
    -oxo ;
    -NR3R4 ;
    R-.CONR.- ;
    3 4
    -NRoC0„R. ;
    3 2 4
    -NR3CONR3R4 ;
    0
    II
    -NR,S-Rq ;
    3II 9 0
    -SR3 ;
    0
    í
    -S-Rg
    0 0
    \/
    -S-Rg ;
    “SO3R3 7
    “CO2R3 7
    -conr3r4 ;
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo C1~Cg ou grupos de formula geral -0R3, -NR3R4, -SQgRg, -CO2R3 ou -CONR3R4, em que R3, R4 e Rg, nesses substituintes de Rg têm o signifi cado definido antes; ou o grupo representado pelo símbolo Rg pode estar ligado ao núcleo
    298
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo
    heterociclico ou heteroaromático condensado, núcleo este que
    pode conter, como heteroátomos adicionais, átomos de oxigénio,
    enxofre ou azoto;
    A representa um grupo alquileno C.-C_ de cadeia linear ou 1 o
    ramificada;
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminãvel, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    representa um núcleo heterociclico aromático mono-, bi- ou policiclico contendo azoto e 0 a 5 heteroátomos adicionais escolhidos entre ãtomos de oxigénio, enxofre ou azoto, estando o citado núcleo heterociclico ligado ao grupo representado pelo símbolo A através de um ãtomo de carbono do núcleo e tendo um ãtomo de azoto do núcleo quaternizado pelo grupo representado pelo símbolo Rg, e tendo o citado núcleo heterocíclico eventualrnente, como substituinteCs), nos ãtomos de carbono disponíveis do núcleo, 1 a 5 ãtomos ou radicais independentemente escolhidos no grupo constituído por alquilo C^-C^, alquilo C^-C4 tendo, como substituinteCs), 1 a 3 ãtomos de halogéneo ou grupos hidroxi, amino, alquilCC^-C^)-amino, dialquilCC^-C^)-amino, alcoxi C^-C^ carboxilo ou sulfo; cicloalquilo C3-Cg; cicloalquil CC3-CgJ.-alquilo C^-C4 tendo eventualrnente, como substituinteCsJ, 1 a 3 ãtomos ou radicais mencionados antes em relação ao grupo alquilo C^-C4; alcoxi C^-C^; alquilCC^-C^)-tio; amino; alquilCC^-C^)-amino; dialquilCCj-C^Í-amino; halogéneo; alcanoíl (C^-C^)-amino; alcanorl CC1~C4]-oxi; carboxilo; sulfo; -C-O-alquilo Cj-C4f hidroxi; amidino;guanidino; fenilo; fenilo tendo, como subs299
    tituinte(s), Índependentemente, 1 a 3 ãtomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo c1“c4» alcoxi C^-C4, alquil(C^-C4)-amino, dialquil(C^-C4)-amino, carboxilo e sulfo; fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo alquilo tem eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos ou radicais mencionados antes em relação ao grupo fenilo e o radical alquilo tem eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos ou grupos mencionados antes em relação ao grupo alquilo C^-C4; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroãtomo(s) ê (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, enxofre ou azoto e o grupo alquilo associado ao grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo
    ^eventualmente, como substituinte (s), no núcleo heterociclico, 1 a 3 átomos ou grupos, independentemente escolhidos entre halogéneo, hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo C^-C4» alcoxi C^-C4, alquil(C^-C4)-amino, dialquil(C^-C4)-amino, carboxilo e sulfo, e tendo o grupo alquilo, como substituinte (s), 1 a 3 ãtomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(C1-C41-amino, di-alquil(C^-C4)-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo, e tendo o núcleo heterociclico citado eventualmente, como substituinte(s), nos ãtomos de azoto disponíveis do núcleo, 1 a 3 ãtomos ou radicais, independentemente escolhidos no grupo constituído por: halogéneo -,
    alquilo C^-C^· alquilo C^-C4 tendo, como substituinte(s),1 a 3 ãtomos de halogéneo ou radicais hidroxi; amino; alquil CC1~C41-amino, di-alquilc(C^-C4).-amino, alcoxi carboxilo ou sulfo; cicloalquilo Cg-Cg,· cicloalquil(C^-Cg)-alquilo C^-C4 tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos ou radicais -mencionados antes em relação ao grupo alquilo C^-C4; fenilo; fenilo tendo, como substituintes1 a 3 ãtomos ou radicais, índependentemente escolhidos entre halogéneo, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^ alcoxi cj"C4»
    300
    alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C 4)-amino, carboxilo e sul
    fo; fenil-alquilo C^-C4 em que o núcleo fenílico pode ter
    eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 dos átomos ou grupos mencionados antes em relação com o núcleo fenílico e o
    grupo alquilo pode ter eventualmente, como substituinte(s),
    1 a 3 dos átomos ou grupos mencionados antes em relação com o grupo alquilo c^_c4? e heteroarilo ou heteroaralquilo, em que o(s) heteroãtomo(s) é (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre ou azoto, e o grupo alquilo associado ao heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituinte(s), no núcleo heterocí clico, 1 a 3 átomos ou grupos independentemente escolhidos entre halogéneo, hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo, C^-C4, alcoxi ci“c4r alquil(C^-C4)-amino, di-alquil(C^-C4)-amino, carboxilo e sulfo e tendo como substituinte(s) no grupo alquilo, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(C^-C4)-amino, di-alquil(C^-C4-amino, alcoxi C^-C4, carboxilo ou sulfo;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    54.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 53, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CHgCHg,
    CH-,
    CH-
    OH
    I
    ou CH3CHCHcaracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    301
    55.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    53, na qual os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    56. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação OH
    53, na qual o símbolo representa um grupo CH^CH-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    57. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicaOH
    ção 53, na qual o símbolo R^ representa um grupo CH^-CH- , e a configuração absoluta é 5R,6S,8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    58, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3 e 53,
    54, 55, 56 ou 57, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 53, na qual o símbolo A representa um grupo -CHg— ou -CHgCHg-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    59, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    for
    302
    S-A-h
    coor2
    \©
    N—
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R^, representaum átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de
    carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituinte (s) relativo(s) aos radicais citados antes ê(são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído por:
    alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de halogéneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo halogéneo
    -OR3
    o
    II
    -OCNR-jR.
    3 4
    O
    II
    -CNR_,R.
    3 4
    -nr3r4
    303
    ii
    ο
    -c: to) (.
    "0
    ι *POORQUALITY
    304
    γ·. Λ
    cz. eu: ·. lilati-. ar.-s.:. U·?. « oe substituintes citados antes, cer 2 sen-Té-i, c 3 OH ur.;, indepc •identemente, um átomo de l.idr·.- ranc c-a rn crupc· i. leuilo, a Icenilo ou a lcinilo com 1 a 1G vcccs de. cari ano: cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alqui Iciclcalcrilo com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo ciclo ..'cv ílico e 1 n 6 atomon de carbono nos grupos alquilo; fenil o; £ ralqv; lo, 77 c. L o eni lo ou aralcinilo .em que o grupo f τi]·.; e c; rr;r, íc * 1 Q c·: o crupc acíclico teu 1 a 6 átomos de r « - r , o; : J : . : q; f>, ] ; ’ .·.:« i len io, note. roei clilo ou “ c íf..·." vi cl1JV' oil ( I.; ι i -- ··(£.: ’ ov oét·. .u(r ) nos núcleos . ú 1 í í c 1u·.· i. ii *' - ;. . L ' i.O' fíC J-.iií o(e) no grupo . λ ' i >. 1 . — c ; df , ;;i- :.ic, ;.;c ic ou enxofre e T ú ? ' l : l. s f c - r , ·, Ί - 1. cíclicos citados I_ -. · τ j tf ( ' '<’7 ·' (. ,~T · n . c; 3 ‘ 7 icc-odos junta- ff t ' í ; . . ci 7 , r . : ; d .los er tá li- - . ' ) < ' c- ; tonal )U • c c .Ci c , , ) * í *. f 5 5 j ι c c r_ . :opto que • J Ϊ • C .."·. e . . r.v 1 j i . , 0 c . «iic cc nio; eu vi que R^ e c r â . ' Λ ' ,; i 7 · • . :ic vr- ί n « . alquilideno r w ' ί .< z , ’ 1 < ; ι ' ; :, .1.· :nre, um gru- ·. >, f 1 quilo, < ; : , cicloal- t - C . borc no 1 .·’ < j crvpos 1 ; - ’ t ;. - - ·.' ri.1 o er. gue a \ / , ? C -5 . C ? 1 - tem 1 a 6 · ί Γ. :orJ -o; “t ’ c, 7 ' :'r-7 ' C ’c., ; aterociclilo ou be λ rj·: : < !?' · lc ΪΟ . c v c (; ) i i· ' ir ; (c) nos r.ócleos
    POORQUAim
    ?. ezerccícliccs anteriormente citados ê (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enrofre e os grupos grupos alquilo associados aos núcleos hetero cíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo Rj., podem ter eventualmente, como substituinte (s), independenterente, 1 a 3 átomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por ãtomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo C-|“Cg tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo ce flúor cu de cloro ou um radical amino, carlj"ilo, hidro:i ou carbamoilo;
    •'3
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    -CO X 2 3
    -conr3r4
    POOR QUALITI
    306
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos de fúor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-Cg ou grupos de formula geral -ORy NR^R^, -SO^R^, -CC^R^ ou -CONR^R^, em que R^, R^ e Κθ, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo têm o significado definido antes;
    ou o grupo representado pelo símbolo R^ pode estar ligado ao núcleo
    m„em um outro pcnto "obre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterociclico cu 1. -i.ei'-aromatico condensado, núcleo este que pode conter, censo heteroãtonos alicj.onais, ãmomos de oxigénio, er.xof r ε cu a. r c t o ;
    A representa c ÇP ' 70 i".lquile:no G^-Cg de cadeia linear ou ramifica- òa; Γ-2 ; eru c : inut! r:r. ; c-r c- de hicroq- inio, ima carga aniõnica ou vm grurc pro. c m—. ι Cfj?.!sn. :iona 1 e facilmente eliminãvel, do radica 1 . irbc ;·. ilo, ccm a oenciçc ? cc, criando P>2 representa um ε tc 10 c ε hic' r un . c r nu: < : upr ; pro-Ifchor, estar também pre- sente rr« ião c pont >, c- Θ .j xep.-.efí·?.· rn j.ÚU. .> h tcr-OÍcii uo í dm.ic, pentagonal ou hex.rua-i * 1, c ·. t cn-' c reto -. 0 a ?. blrmCít.-ms adicionais es- col.ãic cí uu : f a: ,.:ie í-não 0 citado mcJc-c- h ut c .. . J- - c- mur ‘ ? Ir. . n uo.· ' .·:·.· u" 7 02.-.1.1.ante(s), nos éuom-.s. ·' • Ct.'' : :i' t ' s. .uív- i r ' : ι.-’· ? i, la 5 .momos ou ra- diçais, cu . 1 le:.-. tn uu·-. c r cc ? . ier mo Ç-rv; 0 constituído ror halm çêncv, alce. •r.lc λ •uile '--j'Cz tendo, como subs- tituinte (n), 3 a 3 atu.i-j·' rt ha' ec cr ra3içais hidroxi,
    smino, alquil (C j-Cz )-a minoci· sl çuil -amino, alcoxi
    POOR QUALITY
    307
    4 ~4' carboxilo ou sulfo; cicloalquilo 4-4; cicloalquil
    (4-4)-alquilo 4-4 tendo eventualmente, como substituinte (s), 1 a 3 ãtomos ou radicais mencionados em relação ao
    grupo alquilo 4-4; alcoxi 4-4; alquil (4-4)-tio; amino,
    alcuil (C,-C.)-amino; di-alouil(C.-C.)-amino; alcanoíl(C.-C.)1 4 ±4 ±4
    -amino jalcanoíl (4-4 )-oxi; carboxilo; sulfo; -C-O-alquilo
    4-4; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos de halogêneo ou grupos amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo 4-4, aícoxi 4-<4' alquil (Cg-4)-amino, di-alquil (Cj-C^)-amino, carboxilo ou sulfo;
    z cr· j 1-alquilo C.-C. em que o grupo fenilo pode ter eventualmen J- 4
    ie, cctio substituir,fe (s) , 1 ou 3 ãtomos ou grupos mencionados antes em redação ao grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter t 2.tualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação con o grupo alquilo 4-4; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroãtonc(s) é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtor.es de oxigénio, enxofre ou ereto e o grupo alquilo associado ao grupo heteroaralquilo tem 1 a ó átomos ce carbcnc, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituintes no núcleo heterocíclico, 1 a 3 ãtomos ou grupos independentemente escolhi.dos entre halogêneo, hidroxi, amino, trifluorometilo, a lquilo ^.-4» alcoxi C^-C^, alcuil (4 -4,) -amino, di-alquil {Lj—C,)-ai.ino, carbonilo e sulfo e, no grupo alquilo, 1 a 3 itemos de halogíneo ou racjuaie hidroxi, amino, alquil (4-4)-cí.ino, õj-alqorl (4-C,) - smino, alcoxi 4-4, carboxilo ou sulfo, e tendo o ciu.-.co núcleo betcroríclico eventualmente, como substituintes .nos ãtomos cc azoto disponíveis do núcleo,
    1 a 3 ãtomos de halogêneo ou radicais alquilo 4-4f aÍ9uiío
    4~4 tendo, como substituinte (ε) , 1 a 3 ãtomos de halogêneo
    ou radicais hidroxi, amino, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil
    <4-4)-amino,· alcoxi 4-4, carboxilo cu sulfo; cicloalquilo
    4-4 j cicloalquil (4-4)-alquilo C^-C^ tendo eventualmente
    308
    1 a 3 dos substituintes mencionados em relação com o radical alquilo C^-C^; fenilo; fenilo tendo, como substituintes, independentemente, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil (C^-C^)-amino, di-alquil (C^-cp-amino, carboxilo ou sulfo; fenil- alquilo C^-C^ em 9ue ° grupo fenilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo (s) é (são) escolhido (s) no grupo constituído oor 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e o grupo alquilo associado a heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, cc^o substituintes no núcleo heterociclico, 1 a 3 átomos ou grupos independentemente escc .hidos entre halogeneo, hidroxi, ε ;ino, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil (C-^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo, e, no grupo alquilo, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^) -amino, alcoxi C^-C^, carboxi ou sulfo;
    ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspcndentemente substituídos.
    60.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de formula geral definida na reivindicação 59, na qual o núcleo heterociclico
    pode estar eventualmente substituído nos átomos de carbono ou de
    azoto disponíveis no núcleo por até 5 substituintes independente
    mente escolhidos entre radicais alquilo inferior, caracterizado
    pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente
    substituídos.
    309
    61. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação da compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    59, na qual o símbolo A representa um grupo -CHg-, -CHgCHg- ou
    CHg , caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais -CHcorrespondentemente substituídos.
    62. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3 e 59, 60
    ou 61, para a preparação de compostos de fórmula geral definida
    na reivindicação 59, na qual o símbolo R1 representa um grupo OH x
    CHgCH e a configuração absoluta ê 5R,6S,8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos .
    63. - Processo de acordo com a rr ivindicação 1 ou 3, para a
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio e representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, he terociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativqs)aos radicais citados antes ê (são) in33 0
    dependentemente escolhido(s) no grupo constituído por:
    alquilo C-^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um átomo
    de halogéneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo
    halogéneo
    O
    II
    -OCNR3R4
    0
    II
    -CNR3R4
    -NR,R.
    3 4
    O
    II
    —S—NR-.R.
    II 3 4 o
    o
    II
    -nhcnr3r4
    o
    II
    R3CNR4~
    =0
    o
    -ocr3
    -SR
    -SR
    O
    o
    -CN
    311
    -°fíO3R3
    Ο
    II
    -OS-R
    II 9 ο
    ο
    II
    -NR-S-Rn 3|, 9
    Ο
    -ΟΡ(Ο) (0R3) (or4)
    -NR,C=NR.
    3, 4
    R3
    -nr3c°2r4
    -mo2
    era que, relativamente aos substituintes citados antes, R^ e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterocíclico ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono, ou R^ e R4# considerados juntamente com o átomo de azoto a que pelo menos um deles estã ligado, podem formar um núcleo heterocíclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto;
    312
    Rg tem o significado definido para o símbolo Rg execpto que
    não pode representar um ãtomo de hidrogénio; ou em que R^ e
    Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno C2-Cio ou alquilideno C2-Cio tendo' como substituinte,
    um grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos anteriormente citados ê (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo Rg, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independen temente, 1 a 3 ãtomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por
    ãtomos de flúor, cloro ou bromo ou grupos alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carboxilo, hidroxi ou carbamoílo; -ORg
    -oco2Rg ;
    -OCORg ;
    -OCONRgR4 ;
    O
    II
    -OS-R. ;
    ll 9
    O
    -oxo ;
    -NRgR4 ;
    RgCONR4~ ;
    313
    -NR_CO_R. ;
    3 2 4
    -NR3CONR3R4 ;
    O
    II
    —NR_S—RQ ;
    3II 9 0
    -SR3 ;
    O
    t
    -S-R9 ;
    O O
    -S-R9 ;
    _SO3R3 ?
    _CO2R3 ;
    -CONR-R. ;
    3 4
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-C^ ou grupos de fórmula geral -OR3, -NR3R4, -SO3R3, -CO2R3 ou -CONR3R4, em que R3, R4 e Rg, nesses substituintes do grupo representado pelo simbolo Rg,.têm o significado definido antes; ou o grupo representado pelo símbolo Rg pode estar ligado ao núcleo
    Θ
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterocíclico ou heteroaromãtico condensado, núcleo este que pode conter, como heteroátomos adicionais, ãtomos de oxigénio, enxofre ou azoto;
    A representa um grupo alquileno C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou
    um grupo protector convencional e facilmente eliminável, do
    radical carboxilo, com a condição de, quando R2 representa um
    ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também présente um ião oposto; e
    314
    representa um radical escolhido no grupo constituído por
    na qual Rg, R^ e R1Q, representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^; alquilo C1~C4 tendo, como substituinte, um ãtomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alquil (C^-C^)-amino, di-alquil (C^-C^)-amino, alcóxi C^-C^, amino, sulfo ou carboxilo; cicloalquilo C^-Cg; alcóxi C^-C^; alquil (C^-C^)-tio; amino; alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino; alcanoí1(C^-C^)-amino; alcanoí1 (C1-C.)-oxi; carboxilo;
    O 1
    II
    -C-O-alquilo C^-C^; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo, fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três ãtomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^ ou alcóxi cj_c4» fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo fenilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o núcleo fenílico e o grupo alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação ao grupo alquilo C^-C^; ® heteroarilo e heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) ê (são) escolhidos no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre, e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono; ou em que dois dos símbolos Rr, R-, ou Rin, considerados em conjunto, podem representar um núcleo carbocíclico saturado condensado, um núcleo carbocíclico aromático condensado, um núcleo heterocíclico não aromático condensado ou um núcleo heteroaromã315
    tico condensado, tendo os citados núcleos condensados eventualmente, como substituinte (s), 1 ou 2 dos átomos ou grupos
    definidos antes para os símbolos Rg, R? e Κ-^θ;
    tendo eventualmente, como substituinte (s), sobre um átomo de carbono, 1 a 3 átomos ou grupos independentemente escolhido (s) entre: halogéneo; alquilo alquilo C^-C4 tendo
    eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um radical hidroxi, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C4)-amino, sulfo, alcoxi C^-C4, amino ou carboxilo; cicloalquilo C3~Cg; alcoxi C^-C4; alquil(C^-cp-tio; amino; alquil(C^-C4)-amino; di-alquil(C. -C.)-amino; alcanoíl(C.-C.)-amino; alca1 4 9 14
    noíl (C1~C4)-oxi; carboxilo; -C-O-alquilo ; hidroxi;
    amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s) um,dois ou três átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C4 ou alcoxi C^-C4; fenil-alquilo C^-C4 em que o grupo fenilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação ao grupo fenilo, e o grupo alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação ao grupo alquilo C1“C4; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos mencionados antes ê (são)escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, e o grupo alquilo associado ao grupo heteroaralquilo citado tem 1 a 6 átomos de carbono, ou
    está eventualmente substituído de maneira a formar um núcleo
    carbocíclico, heterocíclico ou heteroaromãtico condensado,
    que pode ter eventualmente 1 ou 2 dos substituintes definidos
    antes;
    31G
    (c)
    Rr
    Θ I5
    ?5
    z
    ΘΙ5
    y
    7 N
    Rr
    ©f
    ou
    -y
    tendo eventuamente, como substituinte (s) sobre um átomo de carbono, um ou dois átomos ou grupos independentemente escolhidos entre halogéneo; alquilo C^-C^; alquilo C^-C4 tendo, como substituinte, um grupo hidroxi; alquil(C^-C^)-amino, di-alquil (C^-C^)-amino, alcoxi C^-C^, sulfo, amino ou carboxilo; cicloalquilo C3-Cg; alcoxi C-^-C^; alquil (C1~C4)-tio; amino; alquil (C1“C4) -amino; di-alquil (C]_-C4) -amino; alcanoíl
    (C^-C^)-amino; alcanoíl(C^-C^)-oxi; carboxilo; -C-O-alquilo Cl-C4' Hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C1~C4 ou alcoxi C1~C4; fenil-alquilo C1~C4 em que o grupo fenilo pode ter eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 dos atemos ou grupos mencionados antes em relação ao grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação ao grupo alquilo cjl—C4' θ heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos mencionados é (são) escolhido(s) no grupo contituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e o grupo alquilo associado ao citado grupo hetereroaral
    317
    quilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono, ou eventualrnente substituído de maneira a formar um núcleo carbocíciico, heterociclico ou heteroaromático condensado tendo eventualrnente, como substituinte (s), 1 ou 2 dos ãtomos ou grupos definidos antes;
    (d)
    tendo eventualrnente, como substituinte, sobre um ãtomo de carbono, independentemente, um ãtomo de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^; alquilo C^-C4 tendo, como substituinte, um ãtomo de halogéneo ou um radical hidroxi, amino, alquil(C^-C^) -amino, di-alquil(C^-C^)-amino, alcoxi C^-C4, sulfo ou carboxilo; cicloalquilo C^-Cg,· alcoxi C^-C4; alquil (C^-C^)-tio;
    amino; alquil (C.-C.)-amino; di-alquil(C.-C.)-amino; alcanoíl 14 ι ί θ
    „ II
    (C^-C^)-amino; alcanoíl(C^-C^)-oxi; carboxilo; -C-O-alquilo C^-C^; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três ãtomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C4 ou alcoxi Ci-C4»* fenil-alquilo C1~C4 em que o grupo fenilo pode ter, eventualrnente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter, eventualrnente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo ; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclico
    mencionados antes ê (são) escolhido(s) no grupo constituído
    por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre, e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6
    31R
    ãtomos de carbono;
    em que X representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral NR na qual R representa um grupo alquilo C^-C4; alquilo C^-C^ tendo, como substituinte(s), 1 a 3 ãtomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo; cicloalquilo C^-Cg; cicloalquil (C^-Cg)-alquilo C^-C^ tendo eventualmente, como substituinte (s), 1 a 3 dos ãtomos ou radicais mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; fenilo; fenilo tendo eventualmente, como substituinte (s), independentemente, 1 a 3 ãtomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-, alcoxi C^-C^, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil (C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo; fenil alquilo C^-C^ em que o núcleo fenílico pode ter eventualmente, como substituinte (s), 1 a 3 dos ãtomos ou radicais mencionados antes em relação com o núcleo fenílico e o grupo alquilo pode estar eventualmente substituído por 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, enxofre e azoto e o grupo alquilo associado com heteroaralquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituintes no núcleo heterocíclico, independentemente, 1 a 3 ãtomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi alquil (C^-C^)-amino, di-alquil (C-^-C^) -amino, carboxilo ou sulfo e, no grupo alquilo, 1 a 3 ãtomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo, tendo o grupo ci319
    tado eventualmente, como substituinte(s) sobre um ãtomo de carbono, independentemente, um ou mais ãtomos de halogéneo ou radicais alquilo 0“0í alquilo 0“0 tendo, como substituinte, um ãtomo de halogéneo ou um radical hidroxi, alquil 0-0-amino, di-alquil 0-0-amino, alcoxi C1~C4, amino, sulfo ou carboxilo; cicloalquilo Cg-Cg,· alcoxi C^-C4; alquil 0-0)-tio; amino; alquil (0-0)-amino; di-alquil (0-0) -amino; alcanoíl 0-0 -amino; alcanoíl (C.-C.)-oxi; carboxilo;
    0 1 II
    -C-O-alquilo 0“0? hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte (s), um, dois ou três dos átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo 0-0 ou alcoxi 0-0; fenil-alquilo 0-0 em que o grupo fenilo pode ter 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo 0"0 '· e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos mencionados antes ê (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto e enxofre, e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono ou eventualmente substituídos de maneira a formar um núcleo carbocíclico, heterociclico ou heteroaromático condensado eventualmente substituído por 1 ou 2 dos substituintes definidos antes;
    em que X representa um ãtomo de oxigénio ou de enxofre ou um
    grupo de formula geral NR na qual R representa um grupo al320
    quilo C^-C^; alquilo C^-C4 tendo, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de haiogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (C^-C^)-amino, di-alquil(C1~C4)-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo; cicloalquilo Cg-Cg,· cicloalquil (Cg-Cg)-alquilo Cg-C4 tendo eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação ccm o grupo alquilo C1~C4; fenilo; fenilo tendo, como substituinte (s), independentemente, 1 a 3 átomos de haiogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C4, alcoxi C^-C^, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil (C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo; fenil-alquilo C^-C4 em que o grupo fenilo pode estar eventualmente substituído por 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode estar eventualmente por 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo e heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) é (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre ou azoto e o grupo alquilo associado no grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 ãtomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituinte(s) no núcleo heterociclico, independentemente, 1 a 3 ãtomos de haiogéneo ou radicais hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo C^-C4, alcoxi C^-C4, alquil (C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo e, no grupo alquilo, 1 a 3 ãtomos de haiogéneo ou radicais hidroxi, amino,· alquil (C^-C^)-amino, di-alquil (C^-C^)-amino, alcoxi C,-C., carboxilo ou sulfo, tendo o citado radical heteroaromãtico eventualmente, como substituinte sobre um ãtomo de carbono, um ãtomo de halogêneo ou um grupo alquilo C^-C4; alquilo C^-C4 tendo, como substituinte um ãtomo de haiogéneo ou um grupo hidroxi, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil (C^-C^) -amino, alcoxi C^-C^, amino, sulfo ou carboxilo; cicloalquilo Cg-Cg,· alcoxi C^-C^; alquil (C^-C^)-tio; amino; alquil(C^-C^J-amino; di-alquil(C^-C^)-amino; alcanoíl(C1~C4)321
    -amino; alcanoíl(C.-C.)-oxi; carboxilo;
    Ϊ
    -C-O-alquilo C^-C4; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^ ou alcoxi C1~C4; fenil-alquilo C^-C^ em que o núcleo fenílico pode ter eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 dos átomos ou radicais mencionados em relação com o grupo fenilo e grupo alquilo pode ter eventualmente, como substituinte(s),
    1 a 3 dos átomos ou radicais mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados é (são) escolhido (s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono; e
    (g)
    ©
    • N-Rc
    I ~
    N-R
    ©
    "NI
    N
    NΘΙ
    N
    I
    N-R
    N-R
    I
    N-Rr
    OU
    tendo, como substituinte (s), 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (C^-C^)-amino, di-alquil (C-^-C^) -amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo; cicloalquilo C3-Cg; cicloalquil(C3”Cg)-alquilo C^Cj tendo, eventualmente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais ami322
    no, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil (C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo; fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo fenilo pode ter, eventualmente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo e heteroaralquilc em que o(s) heteroãtomo(s) ê (são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, enxofre e azoto e o grupo alquilo associado com o grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituinte(s), no núcleo heterocíclico, independentemente, 1 a 3 ãtomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo e, no grupo alquilo, 1 a 3 ãtomos de halogêneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C^-C^)-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    64.- Processo de acordo com a reivindicação 63, para a preparação de compostos de formula geral aí definida, na qual
    representa um radical escolhido no grupo constituído por
    (a)
    na qual Rg representa um grupo alquilo C^-Cg e Rg, R? e
    323
    R10 representam, cada um, índependentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^;
    (b)
    em que Rg representa um grupo alquilo C^-Cg e em que os ãtomos de carbono disponíveis do núcleo têm eventualmente, como substituintes, índependentemente uns dos outros, 1 a 3
    em que Rg representa um grupo alquilo C^-Cg e em que os átomos de carbono disponíveis do núcleo têm eventualmente, como substituintes, independentemente um do outro, 1 ou 2 grupos alquilo C^-C^;
    324
    em que representa um grupo alquilo C^-Cg e em que um átomo de carbono disponível do núcleo tem eventualmente, como substituinte, um grupo alquilo C^-C^;
    em que R^ representa um grupo alquilo C^-Cg, X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de formula geral NR na qual R representa um grupo alquilo C^-C^ e em que um ou mais átomos de carbono disponíveis do núcleo têm eventualmente, como substituinte, um grupo alquilo
    em que R5 representa um grupo alquilo C^-Cg, X representa
    um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula
    geral NR na qual R representa um grupo alquilo C-^-C^ e em
    que um ou mais átomos de carbono disponíveis do núcleo têm
    325
    em que Rg representa um grupo alquilo C^-Cg e R representa um grupo alquilo C^-C^,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    65.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 63, na qual o símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH3CH2-,
    CH3 CH3
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    66.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 63, na qual os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
    hoch2
    C=
    CH
    3
    326
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    67. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 63, na qual o símbolo R^ representa um grupo
    OH
    I
    CH3-CHcaracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    68. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    63, na qual o símbolo R^ representa um grupo
    OH
    I
    CH3-CHe a configuração absoluta é 5R,6S,8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    69. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, e 63,
    64, 65, 66, 67 ou 68, para a preparação de compostos de fórmula gera definida na reivindicação 63, na qual o símbolo A representa um grupo -CH2_ ou -CH2CH2~, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    70. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio e R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de
    327
    carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo ciclialquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes e(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto, ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituín te(s) relativo(s) aos radicais citados antes ê(são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído por:
    alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de halogeneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo halogéneo
    0
    II
    -0CNR3Ru
    0
    II
    -CNR3R4
    -nr3r4
    NRNR3R4
    0
    II
    -S-NR-R.
    II 3 ’
    0
    -NHCNR3R4
    0
    II
    R3CNRu328
    -ocr3
    -SR
    -SRg
    0
    0
    -CN
    -OSO3R3
    0
    II
    -OS-R II 9 0
    0
    II
    -nr,s-rq ΊΙ 9
    0
    -0P(0)(0R3)(0Ru)
    -NR-ONR.,
    3| 4
    R3
    -NRgCOgR^
    -no2
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo ã o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de
    carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos he329
    terociclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono, ou Rg e R^, considerados juntamente com o átomo de azoto a que pelo menos um deles estã ligado, podem formar um núcleo heterocíclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo Rg excepto que não pode representar um ãtomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno C2 _Ciq ou alquilideno C2-C10 tendo’ como substituinte, um grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no nucleo cicloalquilico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleosheterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo Rg, podem eventualmente, como substituinte(s) , independentemente, 1 a 3 ãtomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por
    ãtomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte,
    um ãtomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, hidroxilo,
    hidroxi ou carbamoilo;
    330
    -OCO2R3 ;
    -OCOR3 ;
    -OCONR3R4 ;
    0
    II
    -OS-R ;
    II 9 0
    -oxo ;
    -NR3R4 ;
    R3CONR4- ;
    -NR3CO2R4 ;
    -NR CONR3R4 ;
    0
    II
    -NR S-R ;
    3|| 9
    0
    -SR3 ;
    0
    f
    -S-Rg
    0 0
    \/
    “S-Rg ;
    “SO3R3 ’
    “CO2R3 ’
    -CONR3R4 ;
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituintes, 1 a 3 ãtomos de fluor, cloro ou bromo; radicais alquilo C^-Cg ou grupos de fórmula geral -ORg, -NRgR4, -SOgRg, -COjRg ou -CONR3R4, em que Rg, R4 e Rg nesses substituintes Rg têm o significado definido antes; ou o grupo representado pelo símbolo Rg pode estar ligado ao núcleo
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo
    heterociclico ou heteroaromãtico condensado, núcleo esta que
    pode conter, como heteroátomos adicionais, ãtomos de oxigénio,
    331
    azoto ou enxofre;
    A representa um grupo alquileno C^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    R? representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector, convencional e facilmente eliminavel, do radi cal carboxilo, com a condição de, quando R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    χ-S Θ
    -£jt_R5
    representa um radical escolhido no grupo constituído por
    na qual Rg, R? e R-^θ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^; alquilo C^-C^ tendo, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um grupo hidroxi, alquil(C^-C^)-amino, ou um núcleo heteroaromático condensado, tendo os citados núcleos condensado eventualmente, como substituinte(s), 1 ou 2 dos átomos ou grupos definidos antes para os símbolos Rg, R? e
    R10’
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos..
    71.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de formula geral definida na reivindicação 70, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CIL
    3\
    CH„CH„- , _CHCH_ OH Kl
    X3- ou
    OH
    I
    CH3CHCH,
    CH.
    ‘3 3
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    332
    72. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 70, na qual os símbolos e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
    hoch2
    C= ,
    CH3
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    73. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 70, na qual o símbolo R^ representa um grupo
    OH
    I
    CHgCH- ,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    74. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    70, na qual o símbolo R^ representa um grupo
    OH
    I
    CHgCHe a configuração absoluta e 5R,6S,8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    75. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3 e 70, 71, 72, 73 ou 74, para a preparação de compostos de fórmula geral 70 na reivindicação 70, na qual o símbolo A representa um grupo -CH2ou -CH2CH2-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    76. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3,
    333
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio e representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtorao(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais citados antes é(são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído por:
    alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de halogêneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo halogêneo
    -or3
    0
    II
    -OCNR3R4
    0
    II
    -CNR3R4
    -NR3Ru
    NR_
    Λ
    nr3r4
    0
    II
    -S-NR-R.,
    II 3 *
    0
    o
    B
    -NHCNR3Ru
    334
    r3cnr4-CO2 r3
    Ο
    II
    -ocr3
    -Sr3
    0
    -SR
    0
    -CN
    -N3
    -OSO3 R3
    0
    II
    -OS-R II 9 0
    0
    II
    -NROS-Rn 3|| 9
    0
    -0P(0)(ORg)(OR^)
    -NR»C=NR.
    3| 4
    R3
    -NR3CO2Ru
    -N02
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, Rg e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 ãtomos de carbono, cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo
    335
    arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono, ou Rg e , considerados juntamente com o ãtomo de azoto a que pelo menos um deles estã ligado, podem formar um núcleo heterocíclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo Rg excepto que não pode representar um ãtomo de hidrogénio; ou em que e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno C2~C10 ou alquilideno tendo, como substituinte, um
    grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados ê(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo Rg, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 ãtomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por:
    ãtomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituín336
    te, um ãtomo de fluor ou de cloro ou um radical amino, hidroxi ou carbamoilo;
    -0r3
    -OCO^Rg ;
    -OCOR3 ;
    -OCONR3R4 ;
    0
    II
    -OS-R ;
    II 9 0
    -oxo ;
    -NR3R4 ;
    R3CONR4- ;
    -NR3CO2R4 ;
    -NR3CONR3R4 ;
    0
    II
    -NR3S-Rg ;
    0
    -SR3 ;
    0
    t
    -S-Rg ;
    0 0
    \s
    -S-Rg
    -S°3R3 ;
    -CO2R3 ;
    -CONR3R4 ;
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituínte(s), 1 a 3 átomos de fluor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-Cg ou grupos de formula geral -0R3, -NRgR^, -SO3 R3, -COgRg ou -CONRgR^, em que R3, r4 e Rg, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo Rg, têm o significado definido antes;
    ou o grupo representado pelo símbolo Rg pode estar ligado ao núcleo
    337
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterociclico ou heteroaromatico condensado, núcleo este que pode conter,ccmo heteroátomos adicionais,átomos de oxigénio, azoto e enxofre;
    A representa um grupo alquilideno C^-Οθ de cadeia linear ou ramificada;
    Rg representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional do radical carboxilo, facilmente eliminãvel, com a condição de, quando Rg representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar tambéin presente um ião oposto; e
    ~ ©
    -R5
    ou
    tendo eventualmente, como substituinte(s), sobre um ãtomo de carbono, 1 a 3 ãtomos ou grupos independentemente escolhido (s) entre: haiogéneo; alquilo C^-C^; alquilo C-^-C^ tendo eventuelmente, como substituinte, um ãtomo de haiogéneo ou um radical hidroxi, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil -amino, sulfo, alcoxi C^-C^, amino ou carboxilo, cicloalquilo Cg-Cg; alcoxi C^-C^; alquil(C^-C^)-tio; amino; alquil (C^-C^)-amino; di-alquil(C^-C^)-amino; alcanoílíC^-C^)-amino; alcanoíl(C^-C^)-oxi; carboxilo; -E-O-alquilo C^-C^; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três ãtomos de haiogéneo ou radicais
    338
    amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C-^-C^ ou alcoxi C^-C^; fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo fenilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação ao grupo fenilo, e o grupo alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação ao grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos mencionados antes ã(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre, e o grupo alquilo associado ao grupo heteroaralquilo citado tem 1 a 6 átomos de carbono, ou está eventualmente substituído de maneira a formar um núcleo carbocíclico, heterocíclico ou heteroaromãtico condensado, que pode ter eventualmente 1 ou 2 dos substituintes definidos antes;
    ou dos seus sais aceitáveis sob :o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    77.- Processo da acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 76, na qual o núcleo
    ê um núcleo
    N
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    78.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 76, na qual o núcleo
    -CNR,. e um núcleo
    Rc I 5 N
    339
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    79.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    76, na qual o núcleo
    N—Rg e um núcleo
    CH_
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    80. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3 e 76, 77, 78 ou 79, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 76, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CHgCH^-,
    CH„ OH OH
    I I
    :CH- , 2>C- ou CH-CH- ,
    <
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    81. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3 e 76, 77, 78 ou 79, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 76, na qual os símbolos R-^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
    HOCHCH,
    ;c=
    CH,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    82.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3 e 76, 77·, 78 ou 79, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 76, na qual o símbolo representa um grupo
    OH
    CHgCH340
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    83. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3 e 76,
    77, 78 ou 79, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 76, na qual o símbolo 0 representa um grupo
    OH
    I
    CHgCHe a configuração abs-luta é 5R,6S,8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    84. - Processo de acordo coín as reivindicações 1 ou 3 e 76,
    77, 78 ou 79, para a preparação de compostos de formula geral definida na reivindicação 76, na qual o símbolo A representa um grupo
    QH
    -CHg- ou -CHgCHg-, o símbolo R^ representa um grupo CHgÓH- e a configuração absoluta é 5R,6S,8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    85. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de formula geral
    na qual Rg representa um ãtomo de hidrogénio e R^ representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituí do, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio,
    341
    azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos
    heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono; em que
    o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais citados antes
    é(são) Índependentemente escolhido(s) no grupo constituído por:
    alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituinte, um ãtomo de halogéneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo halogéneo
    -°R3
    0
    II
    -ocnr3r4
    o
    II
    -CNR3R4
    -NR3R4
    NR
    nr3r4
    0
    II
    -S-NR-R,
    II 3 4 0
    0
    II
    -NHCNR3R4
    0
    II
    R3CNR4=0
    0
    II
    -0CR3
    0
    II
    342
    Ο
    II
    -SRq
    II 9
    ο
    -CN
    -Ν3
    -OSO3 R3
    Ο
    II
    -οε-R li 9 ο
    ο
    II
    -NR-S-RII
    Ο
    -OP(O)(OR3)(OR4)
    -NR-C=NRk I Η Κ3
    -NR3CO2R4
    -νο2
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, R3 e R^ representam, cada um, independentemente, um ãtomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 ãtomos de carbono, ou R3 e R^, considerados juntamente com o ãtomo de azoto a que pelo menos um deles estã
    343
    ligado, podem formar um núcleo heterocíclico, pentagonal ou
    hexagonal, contendo azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo Rg excepto que não pode representar um ãtomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno ou alquilideno tendo, como substituinte,
    um grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 ãtomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 ãtomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 ãtomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo e o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 ãtomos de carbono; heteroarilo; heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroãtomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo Rg, podem ter eventualmente, como substituinteís), independentemente, 1 a 3 ãtomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por
    ãtomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo C^-Cg tendo eventualmente, como substituin te, um ãtomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carbo xilo hidroxi ou carbamoílo;
    -or3
    -OCO2R3 ; -OCOR3 ; -OCONR3Ru ;
    0
    8
    os
    I
    0
    9
    344
    -oxo ;
    -NR3R4 ;
    R3C0NR4- ;
    - N R 3 c 0 2 R 4 ;
    -NR3C0NR3R4 ;
    0 II
    -nr.s-rq
    3,1 9
    0
    -SR3 ;
    0
    t
    -S-Rg ;
    0 0
    V
    -s-r9 ;
    "SO3R3
    -CO2 r3
    -C0NR3R4 ;
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualrnente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-Cg ou grupos de formula geral -OR3,-NR3R4, -SOgRg, -CO2R3 ou -CONRgRjp em que Rg, R4 e Rg, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo Rg, têm o significado definido antes; ou o grupo representado pelo símbolo Rg pode estar ligado ao núcleo
    Θ
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterociclico ou heteroaromático condensado, núcleo este que pode conter, como heteroátomos adicionais, ãtomos de oxigénio ou enxofre;
    A representa um grupo alquileno C-^-Cg de cadeia linear ou
    ramificada;
    R2 representa um ãtomo de hidrogénio, uma carga aniónica
    ou um grupo protector convencional do radical carboxilo,
    345
    facilmente eliminãvel, com a condição de, quando R2 representa um ãtomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar
    também presente um ião oposto; e
    n-r5
    representa um radical de fórmula geral
    ©
    X1
    Rr
    Rr
    ou
    N.
    tendo eventualmente, como substituinteís) sobre um ãtomo de carbono, um ou dois ãtomos ou grupos independentemente escolhidos entre halogéneo; alquilo C^-C^; alquilo C-^-C^ tendo como substituinte, um grupo hidroxi; alquilÍC-^-C^)-amino, di-alquilíC^-C^)-amino; alcoxi C^-C^, sulfo, amino ou carboxilo; cicloalquilo C^-Cg-, alcoxi C-^-C^; alquilÍC^-C^)-tio; amino; alquil(C^-C^)-amino; di-alquilíC^-C^)-amino; alcanoíl (C^-C^)-amino; alcanoíl(C^-C^)-oxi; carboxilo; -^-O-alquilo C^-C^; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinteís), um, dois ou três ãtomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo f^-C^ ou alcoxi C^-C^; fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo fenilo pode ter eventualmente, como substituinteís), 1 a 3 dos ãtomos ou grupos mencionados antes em relação ao grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação ao grupo alquilo C^-; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que oís) heteroãtomoís) nos núcleos heterociclicos mencionados êísão) escolhidoís) no grupo constituído por 1 a 4 ãtomos de oxigénio, azoto ou
    346
    enxofre e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, ou eventualmente substituído
    de maneira a formar um núcleo carbocíclico, heterocíclico ou
    heteroaromãtico condensado tendo eventualmente, como substituin_
    te(s), 1 ou 2 dos átomos ou grupos definidos antes;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    86. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 85, na qual o símbolo R-^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^CH^CH-, CHX OH OH
    Ά 1 1
    ^GH- , C- ou CH^CHchT ohT
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    87. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 85, na qual os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
    HOCH„
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    88.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 85, na qual o símbolo R^ representa um grupo
    caracterizado
    pondentemente
    CH-.CH- ,
    pelo facto de se utilizar compostos iniciais corressubstituídos.
    347
    89·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    85, na qual o símbolo E^ representa um grupo
    OH
    I
    CH-CH5
    e a configuração absoluta é 5R,6S,8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    90·- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou J e 85,
    86, 87, 88 ou 89, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 85, na qual o símbolo A representa um grupo -CH^- ou -CH^C^-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    91.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 5 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais citados antes é(são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído por:
    348
    alquilo Ο-^-Οθ tendo eventualmente, como átomo de halogéneo ou um radical amino, halogéneo
    -OR.
    substituinte, um hidroxi ou carboxilo
    —OCHR^R^ O
    -CNR^R^
    -NR^R^
    NR-
    0
    nr3r4
    —S—NR.R,. ιι 5 +
    0
    II
    -NHCNR^R^
    O
    R.CNR.,-co2r5
    =0
    -OCR,
    -SR.
    3
    0
    II
    -SR^
    0
    II
    0
    -CN
    -N.
    -OSO.R. 3 3
    349
    Ο
    li
    Ο
    -níls-rq
    5ιι 9
    -ΟΡ(Ο)(ΟΕ,)(Ο0)
    —NR-,C =NR.. 3| *
    R,
    —NR^GO^R^ -ΝΟ„
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a θ átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono, ou R^ e R^, considerados juntamente com o átomo de azo to a que pelo menos um deles está ligado, podem formar um núcleo heterociclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto;
    Εθ tem o significado definido para o símbolo R^ excepto que não pode representar um átomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um novo alquilideno 0-00 ou alquilideno 0-0q tendo, como substituinte, um grupo hidroxi;
    350
    R^ representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo, aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo aciclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos rçúcleos heterocíclicos anteriormente citados é(são) escolbido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo R^, podem ter even tualmente, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por
    átomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo Ο-^-Οθ tendo eventualmente, como substituinte,
    um átomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carboxilo,
    bidroxi ou carbamoílo;
    -OR,
    9
    -OCO2R3 ;
    -OCOR, ;
    9
    —OCONR^R^ ;
    0
    I
    —OS—Rq ;
    I 9 o
    -oxo ;
    —NR^R^ ;
    R^CONR^- ;
    -NR^COHR^R^ ;
    O
    0
    351
    -SR-,
    5
    Ο
    t
    -S-Rç
    O O
    \/
    -S-Rr
    -δΟθΗθ ; -CO^R^ ; -conr5r4
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como suhstituinte(s), 1 a 3 átomos
    de fluor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-Οθ ou grupos de
    fórmula geral -OR^, -NR^R^, -SO^R^, -CC^R^ ou -CONR^R^,
    em que Εθ, R^ e Ηθ, nesses substituintes do grupo representado
    pelo símbolo Ηθ, têm o significado definido antes;
    ou o grupo representado pelo símbolo Εθ pode estar ligado ao
    núcleo
    O®
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterocíclico ou heteroaromático condensado, núcleo este que pode conter, como hateroátomos adicionais, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto;
    A representa um grupo alquileno 4“θ6 cac^e^a linear ou ramificada;
    R^ representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto;
    o núcleo heterocíclico
    representa um radical de fórmula geral
    352
    tendo eventualmente, como substituinte, sobre um átomo de carbono, independentemente, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo C^-C^; alquilo C^-C^ tendo, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um radical hidroxi, amino, alquil (C^-C^)-amino, di-alquilCCi-C^-amino, alcoxi sulfo
    ou carboxilo; cicloalquilo C^-Οθ; alcoxi C^-; alquil -tio; amino; alquil-amino; di-alquil(Ci-C^-amino; alcanoíl(C-.-Ch)-amino ; alcanoíl(C,-CL)-oxi ; carboxilo,
    J
    -C-O-alquilo C^-C^; hidroxi; amidino; guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^ ou alcoxi C^-C^; em Que 0
    grupo fenilo pode ter, eventualmente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter, eventualmente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos mencionados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico,
    353
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    92·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 91, na qual 0 símbolo R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^CH^- ,
    OH
    I
    ou CH,CHF>
    CH,
    5
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    95·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 91, na qual os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
    HOCH^^
    CH,-" C= ’
    caracterizado pelo facto de se utilizar comppstos iniciais correspon dentemente substituídos.
    94,- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 91, na qual o símbolo R^ representa um grupo
    OH
    CH,CH5
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    95·- Proc.esso de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    91, na qual 0 símbolo R^ representa um grupo
    OH
    I
    GH,CH5
    e a configuração absoluta 5R,6S,8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    354
    95.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3 e 91,
    92, 93, 94 ou 95, para a preparação de compostos de fórmula geral
    definida na reivindicação 91, na qual o símbolo A representa um
    grupo ou caracterizado pelo facto de se utilizar
    compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    97.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral E3 H
    -S—A-
    R,
    -N
    COOR
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo,com 5 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; neteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais citados antes é(são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído por: alquilo C-j-Οθ tendo eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo halogéneo
    -OR,
    -ochr3r4
    355
    -HR^R^
    HE,
    //
    -S-HR,R, I 3 4 0
    -NHCHR^
    0
    II
    R,CHR.,3 4
    -co2r3
    =0
    -OCR,
    -SE,
    -se9
    0
    11
    0
    -CH
    -N,
    —OSO^E^
    -OS-Rr
    -HR^S-Rg 0
    0
    356
    -op(o)(or5)(or4)
    —NR-tC=NR,.
    R3
    -nr3co2r4
    -N02
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, R^ e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 5 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tel 1 a 6 átomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono, ou R^ e R4, considerados juntamente com o átomo de azoto a que pelo menos um deles está ligado, podem formar um núcleo heterociclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo R^ excepto que não pode representar um átomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno C2-C10 ou alquilideno θ2-θ10 ^endo’ como substituinte, um grupo hidroxi;
    R^ representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo,
    alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 5 a 6 átomos de carbono no núcleo
    cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo;
    fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo
    357
    arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo R^, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independentemente,
    1 a 3 átomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por: átomos de flúor, cloro ou broino;
    ou grupos alquilo C-^-Οθ tendo eventualmente, como substituinte, um átomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carboxilo, hidroxi ou carbamoíl;
    -OR3
    -OCO2R3 ;
    -OCOR- ;
    -OCONR^R^ ;
    0
    II
    -°S-E9 ;
    -oxo ' ;
    —RR^R^ ;
    R^CORR^- ;
    —RE^CO^R^ ?
    —RR^CORR^R^ ;
    ‘o II
    —RR-S—Rn 3|l 9
    0
    -SR3 ;
    0
    t
    -S-Rg ;
    5
    358
    \/
    -S-Eq
    -CO^
    -COHR^R^ ;
    -CR; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo Ο-ρϋθ °u grupos
    tndo pelo símbolo Rr, têin o significado definido antes;
    em um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterocíclico ou heteroaromático condensado, núcleo este que pode conter, como heteroátomos adicionais, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto;
    A representa um grupo alquileno C-^-Οθ de cadeia linear ou ramificada;
    R^ representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carhoxilo, com a condição de, quando R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    representa um radical de fórmula geral
    N-R,
    ou
    em que X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um
    grupo de fórmula geral HR na qual R representa um grupo al359
    quilo 0-05 alquilo 0-0 tendo, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (0-0)-amino, di-alquil(0-C4)-amino, alcoxi (0-(0, carboxilo ou sulfo; cicloalquilo 0-0; cicloalquil(0-0)-alquilo 0-0 tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 dos átomos ou radicais mencionados antes em relação com o grupo alquilo (0-0; fenilo; fenilo tendo eventualmen te, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo 0-C0 alcoxi 0-0, alquil(0-0)-amino, di-alquil(0-0)-amino , carboxilo ou sulfo; fenil-alquilo 0-0 oro quo o núcleo fenilico pode ter eventualmente, como substituinte(s), 1 o 3 dos átomos ou radicais mencionados antes em relação com o núcleo fenilico e o grupo alquilo
    pode estar eventualmente substituído por 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo 0-C^; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre e azoto e o grupo alquilo associado com heteroaralquilo tem 1 a 16 átomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituintes no núcleo heterociclico, independentemente, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo 0-0, alcoxi 0-0, alquilíC-^-C^-amino, di-alquil^i-C^-amino, carboxilo ou sulfo e, no grupo alquilo, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (0-0)“ -amino, di-alquil^i-C^-amino, alcoxi 0-0, carboxilo ou sulfo, tendo o grupo citado eventualmente, como substituinte(s) sohre um átomo de carbono, independentemente, um ou mais átomos de halogéneo ou radicais alquilo 0-0; alquilo 0-0 tendo, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um radical hidroxi, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil(C-^-C^)-amino, alcoxi C^-0, amino, sulfo ou carboxilo; cicloalquilo C^-Οθ; alcoxi 0-0; alquil (0-0)-tio; amino; alquilíC-j-C^)-amino; di-alquilíC-i-C^-amino; alcanoíl(C1-C^)-amino; 3ΐθθηοίΐ(0-(0)-οχί; carboxilo; -8-alquilo C^-0; hidroxi; amidino;
    360
    guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^ ou alcoxi C^-Cq.? P®nil-alquilo C-^-C^ em que o grupo fenilo pode ter la) dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alqui lo pode ter la) dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C/p e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos mencionados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto e enxofre, e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono ou eventualmente substituídos de maneira a formar um núcleo cai? bocíclico, heterocíclico ou heteroaromãtico condensado eventual, mente substituído por 1 ou 2 dos substituintes definidos antes;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, carae. terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
    98.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou ), para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 97, na qual o símbolo R-^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo CH^CH^- ,
    CH, CH, ?H OH
    3\> ι
    CH-, ^.C ou CH^CH- ,
    CHz CH,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    99·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 97, na qual os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
    HOCH,
    ^n.
    CH361
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    100. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    97, na qual o símbolo R^ representa um grupo
    OH
    I
    CH,CH9
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    101. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação QH
    97, na qual o símbolo R^ representa um grupo CH^CH- e a configuração absoluta é 5E,6S,8E, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    102. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3, e 97, 98 , 99, 100 ou 101, na qual o símbolo A* representa um grupo -GH^ou -CH^CHp-, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    103-- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 5 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo aciclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou
    362
    heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterociclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativos aos radicais citados antes é(são) independentemente escolhido^) no grupo constituído por:
    alquilo tendo eventualmente, como substituinte, um átomo de haiogéneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo, haiogéneo
    0
    II
    -OCNR^R^
    0
    II
    —CNR^R^
    —HRgR^
    NR,
    Λ
    NRgR^
    0
    8
    —S—NR,R,.
    I 3 4 0
    0
    II
    -NHCNR^R^
    0
    II
    R5CNR4=0
    0
    II
    -OCR,
    3
    363
    Ο
    II
    -sr9
    ο
    li
    -CN
    -OSO.R. 3 3
    O
    II
    O
    O
    II
    —NR.S-R.
    5,
    0
    -0P(0)(0R3X0R4)
    -NR.C=NR.,
    3, A
    *3
    -NR5C02R4
    -NO.
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é(são) escolhidos no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos
    364
    de carbono, ou Rg e R^, considerados juntamente com o átomo de azoto a que pelo menos um deles está ligado, podem formar um núcleo heterocíclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto; R^ tem o significado definido para o símbolo Rg excepto que não pode representar um átomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno θ2”θ10 ou alquilideno θ2”θ10 ^en<^°, como substituinte, um grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tel 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo Rg, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independentemente,
    1 a 3 átomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por átomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo Ο-^-Οθ tendo eventualmente, como substitumte, um átomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carboxilo, hidroxi ou carbamoílo;
    -OR,
    —0C02Rg ΐ
    -OCORg ;
    —OCONRgR^ ;
    O
    I
    n
    365
    -οχο ;
    -NRgR^ ? R^CONR^- ;
    —NRgC02R^ ;
    —NR^CONR^R^ ; 0
    II
    o
    —SR^ ;
    0
    í
    -S—Rg ;
    0 .°
    -S-Rg ;
    -δΟθΕθ ;
    -CO2R3 ;
    -CONR^
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo Cj-Οθ 0U grupos de fórmula geral -ΟΕθ, -NR^R^, -SO^R^, -002Εθ ou -CONR^R^, em que R^, R^ e Rg, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo Ηθ, têm o significado definido antes; ou o grupo representado pelo símbolo Ηθ pode estar ligado ao núcleo
    Oem um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo heterocíclico ou heteroaromático condensado, núcleo este que pode conter, como heteroátomos adicionais, átomos de oxigénio, enxofre ou azoto;
    A representa um grupo alquileno C-^-Οθ de cadeia linear ou
    ramificada;
    R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica
    ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável,
    366
    do radical carboxilo, com a condição de, quando R2 representa
    um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também
    presente um ião oposto; e
    ©
    N—Rr
    representa um radical de fórmula geral
    ©
    -N-Rr
    X©
    -N-Rr
    .r
    R
    ©ll
    R^—R
    R.
    ©
    • R-Rr
    Rr
    ‘R"
    ©
    ''R-
    'Xem que X representa um átomo de oxigénio ou de enxofre ou um grupo de fórmula geral RR na qual R representa um grupo alquilo C-^-C^; alquilo C-^-C^ tendo, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil (C^-C^)-ainino, di-alquil(C^-C^)-amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo; cicloalquilo 0^-0θ; cicloalquil(C^-Cg)-alquilo ^1-C4 bendo eventualmente 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C-^-C^; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquil(C^-C^)-amino, di-alquil (C^-C^)-amino, carboxilo ou sulfo; fenil-alquilo C-^-C^ em que o grupo fenilo pode estar eventualmente substituído por 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode estar eventualmente por 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e Heteroarilo e heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre ou azoto e o grupo alquilo associado no grupo heteroaralquilo tel 1 a 6 átomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituinte(s) no núcleo· heterociclico,
    367
    independentemente, 1 a 3 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilCC^-C^, alcoxi Cp-C4, alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C1-04)-amino, carboxilo ou sulfo e, no grupo alquilo, 1 a 5 átomos de halogéneo ou radicais hidroxi, amino, alquil(C-j-C^-amino, di-alquil(C1-C4)-amino, alcoxi G-BB carboxilo ou sulfo, tendo o citado radical heteroaromático eventualrnente, como substituinte sobre um átomo de carbono, um átomo de halogéneo ou um grupo alquilo alquilo tendo, como substituinte, um átomo de halogéneo ou
    um grupo hidroxi, alquil(C1-C4)-amino, di-alquil(C-L-C4)-amino, alcoxi C^-C^, amino, sulfo ou carboxilo; cicloalquilo Ο^-Οθ; alcoxi Cp-G/j.» alquil(Cj-C4)-tio; amino; alquil(C-^-C4)-ainino; di-alquil(C^-C4)-amino; alcanoíl(C-^-C4)-amino; alcanoíl(C^-C4)-oxi; carboxilo;
    -^-0-alquilo C-^-C^; hidroxi; amidino, guanidino; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), um, dois ou três átomos de halogéne ou radicais hidroxi, trifluorometilo, alquilo C-^-C^ ou alcoxi C^-C^; fenil-alquilo C-^-C^ am que o núcleo fenílico pode ter eventualrnente, como substituinte(s), 1 a 5 dos átomos ou radicai mencionados em relação com o grupo fenilo e grupo alquilo pode ter eventualrnente, como substituinte(s), la) dos átomos ou radicais mencionados antes em relação com o grupo alquilo e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados é(são) escoIhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e o grupo alquilo associado ao citado grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    104,- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou ), para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 103, na qual o símbolo representa um átomo de hidrogénio ou um
    368
    CH
    CHCH, OH 1
    ? Οου
    CHOH
    CH^CHcaracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    105·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 103, na qual os símbolos R^ e Hg, considerados em conjunto, represen tam um grupo
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    106.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 103, na qual o símbolo R^ representa um grupo
    OH
    CH7CH5
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    107.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 103, na qual o símbolo R^ representa um grupo
    OH
    I
    CH-CH5
    e a configuração absoluta é 5S,6S,8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    108.- Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3 θ 103, 104, 105, 106 ou 107, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 103, na qual o símbolo A represen
    369
    ta um grupo -CH^- ou caracterizado pelo facto de se
    utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    109.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído , alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 θ 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que 0 grupo arilo é 0 grupo fenilo e 0 grupo acíclico tem a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais citados antes é(são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído por:
    alquilo Ο-^-Οθ tendo eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo halogéneo
    -OR,
    3
    0
    u
    -0CNR^R4
    0
    11
    —CKR^
    -NRjR4
    370
    Ο
    II
    -S-RR,R,
    |l 5 4 Ο
    Ο
    II
    -ΝΗΟΗΕ,Η.,
    3 Ο II
    r,cnr.,3 4
    =0
    0
    II
    -OCR,
    5
    -SR,
    3
    Ο
    II
    -δΕθ
    Ο
    II
    ο
    -CN
    -0S0R,
    5
    Ο
    II
    -OS-IL·
    II
    Ο
    Ο
    II
    -ER,S-RO 3,1 9
    Ο
    -0R(0)(0R3)(0R4)
    -RR,C=RR,.
    3| 4
    371
    -HR^C OjR/i
    -NO„
    a
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, R,
    3
    e R4 representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; e hoteronri lo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterociclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono, ou R^ e R^, considerados juntamente com o átomo de azoto a que pelo menos um deles está ligado, podem formar um núcleo heterociclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto;
    Rg tem o significado definido para o símbolo Rg excepto que não pode representar um átomo de hidrogénio; ou em que R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno θ2~θ10 ou aKuilideno θ2“θ10 ^end°? como substituinte, um grupo hidroxi;
    Rg representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterociclicos anteriormente citados é(são) escolhido(s) no grupo constituído
    372
    por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo R^, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por átomos de flúor, cloro ou
    bromo;
    ou grupos alquilo C^-Οθ tendo eventualmente, como substituinte um átomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carboxilo, hidroxi ou carbamoilo;
    -OR,
    3
    -OCO2R5 ;
    -OCOR^ ;
    —OCONR^Rq. ;
    0
    II
    —OS—Rq ;
    II 9 0
    -oxo ;
    “nr3r4 5
    R^CORR^- ;
    —NR^CO2R^ ;
    -MR^CONR^R^ ;
    0
    II
    —HR,S—Rq ;
    5|| 9
    -SR,
    5
    0
    t
    -S-R<0 0 \/
    -S-Rr
    -SO,R, 5 5
    -CO„R,
    373
    -CONR^R^ ;
    -CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de flúor, cloro ou bromo, grupos alquilo C^-Cg ou grupos de fórmula geral -OR^, -NR^R^, -SO^R^, -COpR^ ou -CONR^R^, em que R^, R^ e R^, nesses substituintes do grupo representado pelo símbolo Rg, têm o significado definido antes; ou o grupo representado pelo símbolo Rg pode estar ligado ao núcleo
    Nem um outro ponto sobre o núcleo de maneira a formar um núcleo
    heterocíclico ou heteroaromático condensado, núcleo este que pode conter, como heteroátomos adicionais, átomos de oxigénio, azoto ou enxofre;
    A representa um grupo alquileno C-^-Cg de cadeia linear ou ramificada;
    R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    -O-E5
    representa um radical de fórmula ©
    N-=^N-RC
    I l
    N_ ,N-R
    5\© N-N
    N.
    N-R
    N5\© NN
    I
    ,N-R
    N-R
    ou
    374
    em que R representa um grupo alquilo C^-C^; alquilo C-^-C^
    tendo como substituinte(s), 1 a 5 átomos de halogêneo ou
    radicais hidroxi, amino, alquilCC^-C^-amino, di-alquil (C^-C^)I
    -amino, alcoxi C^-C^, carboxilo ou sulfo; cicloalquilo Cg-Οθ; cicloalquil(Cg-Cg)-alquilo C-^-C^ tendo, eventualmente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; fenilo; fenilo tendo, como substituinte(s), indepen
    dentemente, 1 a 3 átomos de halogáneo ou radicais amino, hidroxi, trifluorometilo, alquilo C^r-C^, alcoxi C^-G^, alquilíC^-G^)-amino, di-alquilCCi-CyP-amino, carboxilo ou sulfo;
    fenil-alquilo C^-C^ em que o grupo fenilo pode ter, eventualmente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo fenilo e o grupo alquilo pode ter, eventualmente, 1 a 3 dos substituintes mencionados antes em relação com o grupo alquilo C^-C^; e heteroarilo ou heteroaralquilo em que o(s) heteroátomo(s) é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, enxofre e azoto, e o grupo alquilo associado com o grupo heteroaralquilo tem 1 a 6 átomos de carbono, tendo os citados grupos heteroarilo e heteroaralquilo eventualmente, como substituinte(s), no núcleo heterocíclico, independente, mente, 1 a 3 átomos de halogeneo ou radicais hidroxi, amino, trifluorometilo, alquilo C^-C^, alcoxi C^-C^, alquilCC^-C^)-amino, di-alquil-amino, carboxilo ou sulfo e, no grupo alquilo, 1 a 3 átomos de halogêneo ou radicais hidroxi, amino, alquilCC^-C^-amino, di-alquilíC^-C^-amiDO, alcoxi G^-C^, carboxilo ou sulfo;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    110,- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 109, na qual o símbolo R^· representa um átomo de hidrogénio ou um
    375
    grupo
    CH. CH_ OH OH
    -J 3\ ι ι
    CH- , C- ou CH^CH- ,
    CH. CH.
    3 3
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    111.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 109, na qual os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    112.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    109, na qual o símbolo R^ representa um grupo
    OH
    I
    CH^CH- ,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    113·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    109, na qual o símbolo R^ representa um grupo
    OH
    I
    CH.CH3
    e a configuração absoluta é 5R,6S,8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    114.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3 θ 109, 110,111, 112 ou 113, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 109, na qual o símbolo A representa um
    376
    grupo -CHg- ou -CH^CHg-, caracterizado pelo facto de se utilizar
    compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    115·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou ), para a preparação de compostos de fórmula geral
    COOR2
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio e R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados nos núcleos heterocíclicos citados· têm 1 a 6 átomos de carbono; em que o(s) substituinte(s) relativo(s) aos radicais citados antes é(são) independentemente escolhido(s) no grupo constituído por:
    alquilo C-^-Οθ tendo eventualmente, como substituinte, um átomo de halogéneo ou um radical amino, hidroxi ou carboxilo halogéneo
    -OR,
    -ocnr3r4
    -cnr3r4
    -nr5r4
    377
    KR,
    IíR^R4
    -s-nr3r4
    -khckr^r4
    r^ckrn4-co2r3
    =0
    0
    II
    —OCR—
    3
    -SR-SRg
    0
    II
    -SIL·
    0
    -CN
    Λ
    -OSO-R5 3
    0
    II
    -OS-Rq II 9 0
    0
    II
    —RR-S— Rn 5II 9
    0
    -0P(0)(0R3)(0R4)
    -RR-C=RR„ 31 4
    R378
    -NR^CO^R^
    -ι;ο_
    em que, relativamente aos substituintes citados antes, R^ e R^ representam, cada um, independentemente, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo, alcenilo ou alcinilo com 1 a 10 átomos de carbono; cicloalquilo, cicloalquilalquilo ou alquilcicloalquilo, com 3 a 6 átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; e heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que o(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos citados antes é(são) escolhido(s) no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono, ou R^ e R^, considerados juntamente com o átomo de azotc a que pelo menos um deles está ligado, podem formar um núcleo heterocíclico, pentagonal ou hexagonal, contendo azoto;
    Rg tem o significado definido antes para o símbolo R^ excepto que não pode representar um átomo de hidrogénio; ou em que Rj e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo alquilideno ^2”^1O ou alquilideno θ2”θ10 ^en^°’ como substituinte, um grupo hidroxi;
    R^ representa um grupo, substituído ou insubstituído, alquilo, alcenilo ou alcinilo, com 1 a 10 átomos de carbono, cicloalquilo ou cicloalquilalquilo, com 3 a 6 'átomos de carbono no núcleo cicloalquílico e 1 a 6 átomos de carbono nos grupos alquilo; fenilo; aralquilo, aralcenilo ou aralcinilo em que o grupo arilo é o grupo fenilo e o grupo acíclico tem 1 a 6 átomos de carbono; heteroarilo, heteroaralquilo, heterociclilo ou heterociclilalquilo em que ó(s) heteroátomo(s) nos núcleos heterocíclicos anteriormente citados é(são) escolhido(s)
    379
    no grupo constituído por 1 a 4 átomos de oxigénio, azoto ou enxofre e os grupos alquilo associados aos núcleos heterocíclicos citados têm 1 a 6 átomos de carbono; em que os radicais anteriormente citados, representados pelo símbolo Εθ, podem ter eventualmente, como substituinte(s), independentemente, 1 a 3 átomos ou radicais escolhidos no grupo constituído por: átomos de flúor, cloro ou bromo;
    ou grupos alquilo Ο^-Οθ tendo eventualmente, como substituinte, um átomo de flúor ou de cloro ou um radical amino, carboxilo, hidroxi ou carbamoílo;
    -OR,
    3
    —OCO^Rj ;
    -ΟΟΟΕθ ;
    -000ΝΉθΗ4 ;
    0
    II
    -OS-R, ;
    0
    -oxo ;
    —NR^R4 ;
    r3conr4- ,
    —NRjCOg^ ;
    -NR,CONR,R,. ;
    3 5 4
    0
    II
    -RR,S-RO ;
    3|| 9
    0
    -SR^ ;
    0
    t
    —S—Rg ;
    0 0
    —S—Rg ;
    -δΟθΕθ ;
    -ΟΟ^θ ;
    380
    —CONI00 ;
    CN; ou
    fenilo tendo eventualmente, como substituinte(s), 1 a 3 átomos de flúor, cloro ou bromo, radicais alquilo 0-θθ ou radicais de fórmula geral -00, -N00, -S(00, -CO20 ou -CON00, em que 0, 0 ou 0, nesses substituintes do grupo re presentado pelo símbolo 0, têm o significado definido antes;
    A representa um grupo alquileno 0-θθ do cadeia linear ou ramificada ;
    0 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando 0 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    representa um radical de fórmula geral
    na qual 0, 0 e 0θ, independentemente, representam, cada um, um átomo de hidrogénio, ou um grupo alquilo 0-0, alcoxi 0-0, carboxilo ou carbamoílo;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de s-e utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    116.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparaçao de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 115, na qual o símbolo 0 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo C0C0- ,
    CH θΗ3\?Η OH
    ">CH- , C- ou CH-jÍh- .
    0H3 OHj
    381
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    117. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 115, na qual os símbolos R^ e Rg, considerados em conjunto, representam um grupo
    HOCH.
    /5 o. ,
    CH,
    5
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspon dcntemente substituídos.
    118, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 115, oa qual o símbolo R^ representa um grupo
    CHgCH- ,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    119. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    115, na qual 0 símbolo representa um grupo
    OH
    I
    CH.CH3
    e a configuração absoluta é 5H\6S,8R, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    120. - Processo de acordo com as reivindicações 1 ou 3 e 115,
    116, 117, 118 ou 119, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 115, na qual 0 símbolo A representa um grupo -CH2~ ou -CH2CH2-, car cterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    121. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostor de fórmula geral
    382
    na qual A representa um grupo alquileno Ο-^-Οθ de cadeia linear ou ramificada;
    Rg representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    _0®K5
    representa um radical de fórmula geral
    na qual R^ representa um grupo alquilo C^-C^ e ^6 rePresen4a um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C^-C^;
    na qual R^ representa um grupo alquilo e e R? representam, cada um, um átomo de hidrogénio ou um grupo alquilo C1_C4’
    (c)
    na qual Rg representa um grupo alquilo C-pC^ e H representa
    um grupo fenilo C^-C^ ou fenil-alquilo C^-C^;
    383
    (d)
    na qual R^ representa um grupo alquilo C^-C^ e Rg representa um grupo alquilo C^-C^;
    /
    R
    na qual R^ representa um grupo alquilo C^-C^ θ R representa ou um grupo alquilo C^-C^; ou
    (f) -N
    na qual R^ representa um grupo alquilo G^-C^; ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    122.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual A representa um grupo alquileno C^-Οθ de cadeia linear
    ou ramificada;
    R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um
    composto protector convencional, facilmente eliminável, do ra384
    dical
    átomo
    sente
    carboxilo, com a condição de, quando R2 representa um
    de hidrogénio ou um grupo protector, estar também preum ião oposto; e
    representa um radical de fórmula
    385
    Ν—Ν
    CH5
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    123·- Processo de preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do grupo carboxilo com a condição de, quando R^ representa um áto mo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto; e
    representa um grupo (a)
    -SCH2CH2—X
    -SCH2-,
    CH,
    y
    386
    em que o espectro deUIRMN (D^O) apresenta máximos característicos a á : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=1,4 8,9 Hz), 3,39 (IH, q, J=2,7 ; 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (lH, s);
    em que 0 espectro de ^HEMN (I^O) apresenta máximos característicos a <£ : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7; 9,0 Hz), 3,37 (IH,
    q, J=2,6; 6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (IH, s);
    (s)
    -SCH
    (t)
    5
    387
    (u) ÇH, (v)
    -SCH2RCH
    CH, I 7 R©
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    124.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    (R)
    \©
    N—CHj
    na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou urn grupo protector convencional, facilmente eliminãvel, do radical carboxilo, com a condição de, quando R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto;
    ou um dos seus sais aceitáveis soh o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponden temente substituídos.
    125·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 124, na qual o símbolo R2 representa um grupo p-nitro-henzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    126.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    388
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    124, na qual o símbolo ϊ?2 representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente
    substituídos.
    127.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo com a condição de, quando R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponde^ temente substituídos.
    128·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 127, na qual o símbolo R2 representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    129. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 127, na qual o símbolo R2 representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    130. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de c.ompostos de fórmula geral
    389
    na qual R^ representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídes.
    151.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 130, na qual 0 símbolo Rg representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
    132.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 5? para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação I3O, na qual o símbolo Rg representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    133·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando Rg
    390
    representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar
    também presente um ião oposto;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    134.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 133, na qual 0 símbolo representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
    135·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 133, na qual 0 símbolo R2 representa um carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    135·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, carac terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mente substituídos.
    137.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    391
    136, na qual o símbolo Rp representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    138, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 136, na qual 0 símbolo Rp representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    139. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Rp representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável do radical carboxilo, com a condição de, quando Rp representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondeu temente substituídos.
    140, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 139, na qual 0 símbolo Rp representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    141. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 139, na qual o símbolo Rp representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    392
    na qual Rp representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminãvel, do radical carboxilo, com a condição de, quando Rp representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais corresponden temente substituídos.
    143·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 142, na qual 0 símbolo Rp representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    144, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 142, na qual o símbolo Rp representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    145. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    393
    na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável,
    do radical carboxilo, com a condição de, quando R2 representa
    um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    146. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 145, na qual o símbolo R2 representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    147. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 145,na qual o símbolo R2 representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    148. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando R2, representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais.correspondentemente substituídos.
    394
    149·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    148, na qual o símbolo 0 representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    150.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 148, na qual 0 símbolo 0 representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    151·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual 0 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando 0 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob 0 ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se tilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    152.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação Ιβί, na qual 0 símbolo 0 representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    153·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    395
    151, na qual o símbolo 4 representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    154.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto;
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    155·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 154, na qual 0 símbolo Rg representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    156. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 154, na qual 0 símbolo Rg representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    157. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    396
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    158. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou ), para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 157, na qual 0 símbolo Rg representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    159. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou ), para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 157, na qual o símbolo Rg representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    160. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou ), para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, uma carga
    397
    aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando
    representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar
    também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    161. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 160, na qual o símbolo representa um grupo p-nitrohenzilo, carac terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    162. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 160, na qual o símbolo R2 representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
    163·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carhoxilo, com a condição de, quando R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    398
    164.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    163, na qual o símbolo representa um grupo p-nitrobenzilo, carac
    terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    165·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 163, na qual o símbolo R2 representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
    166.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, com a condição de, quando R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    167. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 166, na qual o símbolo R2 representa um grupo p-nitrobenzilo, carac terizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    168, - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula gerçl definida na reivindicação 166, na qual o símbolo R2 representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemen te substituídos.
    399
    169.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou preparação de compostos de fórmula geral
    3, para a
    na qual Rg representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando Rg representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    170,- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 169, na qual o símbolo Rg representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    171. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3 ,para
    a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 169, na qual o símbolo Rg representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    172. - Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3» para a
    (R)
    CH, I 5
    B©
    CHg-COO
    Θ
    400
    na qual Rp representa um átomo de hidrogénio, uma carga
    aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável,do radical carboxilo, com a condição de, quando R^
    representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais· aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    173·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral 172, na qual o símbolo R^ representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    174.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral 172, na qual o símbolo representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    175·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    na qual R2 representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónico ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de^ quando R2 representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista fermacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    401
    176.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3» para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 175, na qual o símbolo Rp representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemf te substituídos.
    177·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 175, na qual o símbolo Rp representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    178.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    Ν'
    Γ
    CH,
    CH, / 3 N
    na qual Rp representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, corn a condição de, quando Rp representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    t
    ou dos seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    179·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 178, na qual o símbolo Rp representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    180.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    402
    178, na qual o símbolo representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentement
    substituídos.
    181.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou ), para a
    preparação de compostos de fórmula geral
    na qual representa um átomo de hidrogénio, uma carga aniónica ou um grupo protector convencional, facilmente eliminável, do radical carboxilo, com a condição de, quando R^ representa um átomo de hidrogénio ou um grupo protector, estar também presente um ião oposto,
    ou dos seus sais de adição de ácido aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    18?.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 181, na qual o símbolo R2 representa um grupo p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondente mentes substituídos.
    183·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 181, na qual o símbolo R2 representa uma carga aniónica, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    184.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral
    Por403
    OH
    em que o espectro de ^HRMH (D20) apresenta máximos característicos a ó : 1,23 (3H, d, J=6,4 Hz), 3,12 (2H, q, J=l,4 8,9 Hz),
    3,39 (1H, q, J=2,7, 6,0 Hz), 4,07-4,68 (10H, m), 8,19 (1H, s), ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um seu éster, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    185·- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação 184, em que o grupo carboxilo está protegido sob a forma de um éster p-nitrobenzilo, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    186.- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a preparação de compostos de fórmula
    em que o espectro 1HRMN (D^O) apresenta máximos a £ : 1,23 (3H,
    d, J=6,4Hz), 3,15 (2H, q, J=3,7; 9,0 Hz), 3,37 (1H, q, J=2,6;
    6,0 Hz), 3,95-4,65 (10H, m), 8,62 (1H, s), ou de um seu sal aceitável sob o ponto de vista farmacêutico ou de um seu éster, caracterizado pelo facto de se utilizar compostos iniciais correspondentemente substituídos.
    404
    187,- Processo de acordo com a reivindicação 1 ou 3, para a
    preparação de compostos de fórmula geral definida na reivindicação
    186, em que o grupo carboxilo está protegido sob a forma de um éster
    p-nitrobenzílico,caracterizado pelo facto de se utilizar compostos
    iniciais correspondentemente substituídos.
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