PT89237B

PT89237B - Processo para a preparacao de compostos beta-lactamicos

Info

Publication number: PT89237B
Application number: PT89237A
Authority: PT
Inventors: Nigel John Perryman Broom; Gerald Brooks
Original assignee: Beecham Group Plc
Priority date: 1987-12-18
Filing date: 1988-12-16
Publication date: 1993-07-30
Also published as: DK702588A; GB8729614D0; NZ227356A; ZA889398B; EP0321187B1; US4931434A; EP0321187A1; KR890009939A; DE3882676T2; PT89237A; DE3882676D1; JPH02288A; DK702588D0; AU2693088A

Description

(II)

BEECHAM GROUP ρ. 1 .c. ,

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE COMPOSTOS SETA-LACTAMICOS

-2.-

na qual o ciclo contendo um átomo de azoto com carga positiva designa um anel h e t e r o c .i c 1 i c o não substituído ou substituído; e a linha ondulada designa a posição isomérica Ξ ou Z.

Estes compostos são úteis no tratamento de infecções antibacterianas em seres humanas ou animais.

processo de preparação consiste em se fazer reagir um composto de formula (III):

em que

R^x é um grupo protector de carboxi com anidrido trifluoro-metanossulfónico e uma base e simultaneamente ou subseque£ temente com um composto de formula gerai

G ^,iv) seguido de remoção do grupo R protector de carboxi.

Este invento diz rsepeito a novos compostos β-lactam e em particular a novos 6-(metileno substitui do ) penems os quais têm propriedades inibidoras β-lactamase e antibacterianas. Os compostos são portanto úteis no tratamento de infecções antibacteria nas em seres humanos ou animais, quer sós ou em combinação com outros antibióticos.

A Publicação da Patente Europeia No. EP 0 154 132 A (Beecham; publicada em 11 de Setanbro de 1985) (os teores da qual são aqui incorporados para referência) descreve os compostos de fórmula geral I, os quais exibem acção inibidora β-lactamase e actividade β-1actamase :

e seus sais farmaceuticamente aceitáveis e esteres hidrol izáveis i n-v i vo .

nos qua i s

2 um de R e R designam hidrogénio,

2 o outro de R e R indica um anel hetero-aromático de cinco membros não substituído ou substituído ligado através de um seu átomo de carbono e tendo um hetero-átomo seleccionado

entre azoto, oxigénio e enxofre e tendo adicionalmente de um a três átomos de azoto, e

R indica hidrogénio ou um grupo orgânico.

Tais compostos estão vantajosarente na forma do 5R-isómero, isto é, na forma da estrutura

IA:

CO₂H

IA

Entre os compostos descritos na

EP 0 154 132 A estão os compostos de fórmula geral I nos

2 1 quais R ou R , preferiveImente R , indica um grupo triazolil, especia 1 mente um grupo I-substituido-1,2,3-triazo 1-41 2

-il, e o outro de R e R indica hidrogénio. Mais especificamente, a referida publicação descreve o composto de fórmula geral IA na qual R¹ indica um grupo 1-meti1 -1 , 2,32 3

-triazo 1-4-i1 e cada um de R e R indicam hidrogénio, nomeadamente :

ácido (5R) (Z)-6-(1-metί1-1,2,3-triazol-4-i1-metileno)penem-3-carbox i1i co;

bem como os seus sais farmaceuticamente aceitáveis e ésteres

hidrolizáveis in-vivo.

Além disso as formas cristalinas e hidratadas daquele composto e seus sais são descritos na Publicação da Patente Europeia No. EP 0 210 814 A (beecham; publicada em 04 de Fevereiro de 1987)(os conteúdos da qual são aqui incorporados para referência).

Detalhes adicionais de esteres e sais apropriados dos compostos de fórmula geral I, e também detalhes de métodos de preparação de compostos e a maneira da sua formulação em composições farmacêuticas e seu uso para tratameçto terapêutico,são apresentados no No.

EP 0 154 132 A.

Os métodos melhorados de preparação dos compostos de fórmula geral I são descritos na Publicação da Patente Europeia No. EP 0 232 966 A (beecham; publicada em 19 de Agosto de 1987) (os teores dos quais são aqui incorporados para referência).

Foi agora observado que certos 6- ( 1-substituidos-l ,2,3-triazol-4-i1-met ileno)penems exibem actividade melhorada quando comparados com os compostos préviamente descritos.

Por consequência, o presente invento fornece um composto de fórmula geral II

nos quais θί⁺ designa um grupo heterocic1ico contendo azoto não substituído ou substituído ligado ao resto da molécula através de um anel de átomo de azoto e transportando uma carga positiva no referido átomo de azoto; e a linha ondulada indica a posição isomérica E- ou Z-.

grupo heterocic1ico contendo azoto pode ser monociclico ou biciclico. No caso de um grupo biciclico, o segundo anel pode ser um anel heterociclico ou um anel carbocic1ico.

grupo heterocic1ico contendo azoto pode apropriadamente conter até 6, mais usualmente ou 6, átomos no anel em, cada anel, com até quatro hetero-átomos em ou em cada anel seleccionado entre oxigénio, azoto e enxofre, estando pelo menos um átomo azoto no anel.

grupo heterocic1ico contendo azoto é apropriadamente um grupo aromático, e é vantajosamente um grupo pirid-l-il não substituído ou substituído.

Exemplos de substituintes opcionais apropriados para o grupo heterociclil contendo azoto incluem grupos (Cj ₆)alquil , (C₂_θ)a 1queni1, (C₂_θ ) a 1quini1 , (C₃ -j ) c i c 1 oa 1 qu i 1 , e ( C ₃ _ ₇ ) c i c 1 o a 1 q u i 1 (C₁_g)alquil não substituídos ou substituidos,bem como grupos aril, aril (C^ θ) alquil, (Cj g)alcanoil, (Cj θ ) a 1 canoi1oxi, heterociclil, amino, (Cj) a 1 ca noi 1 amino, (mono ou di )-(Cj_g)a 1qui1amino, hidroxi, (Cj θ )a 1 qui 1 su1fini1, (C_θ)a 1qui1su1foni1, heterocicliltio, ariltio, sulfamoil, carbamoil, amidino, guanidino, nitro, halogéneo, esteres carboxi, arilcarbonil e heterociclil ca rbon i 1 . Exemplos de substituintes apropriados para o alquil e outros grupos na primeira parte da lista anterior são os grupos listados na segunda parte da lista anterior. Substituintes ainda apropriados para o grupo heterociclil contendo azoto incluem a formação de substituintes divalentes, com o anel heterociclil, um sistema biciclico em anel, por exemplo (C_θ )a 1 qui1eno e (0₂_θ)a 1queni1eno.

termo heterociclil conforme aqui usado na lista de substituintes anteriores inclui aneis aromáticos e não-aromáticos, únicos e fundidos, contendo até quatro hetero-átomos em cada anel seleccionado entre oxigénio, azoto e enxofre, cujos aneis podem ser não substituídos ou substituídos por até três grupos se leccionados entre os grupos halogéneo, (Cj_θ ) a 1 qui1, (Cj g)alcoxi, halo (C | _£ ) a 1 qui 1 , hidroxi, amino, carboxi, (C)a 1coxicarboni 1 , (C|_g)alcoxicarbonil(Cq_g)alquil, aril, (Cjg)alquiltio, ariltio, mercapto e oxo.

termo aril conforme aqui usado inclui fenil e naftil, o qual pode ser não substituido ou substituido por até cinco, preferivelmente até três, grupos se 1eccionados entre os grupos halogéneo, (C_θ ) a 1 qui 1 , fenil, (Cj g)alcoxi, halo (Cj g)alquil , hidroxi, amino, nitro, carboxi, (C_g ) a 1coxicarboni 1, (C_θ)a 1coxicarboni 1 (Cj)a 1 qui1, (C^ θ)a 1qui1 carboni 1 oxi (C_θ)a 1qui1carboni 1 , (Cι_θ ) a 1qui11io , ariltio, e mercapto.

Os compostos de fórmula geral II constituem sais internos com uma carga positiva no átomo de azoto do anel heterocic1i 1 e uma carga negativa no grupo

3-carboxi do sistema em anel penem.

Os compostos de fórmula geral II podem existir em duas formas ópticamente activas edeve compreencfer-se que ambas tais formas bem como suas misturas racémicas estão contidas no presente invento. Acredita-se que a forma mais activa é a da estrutura IIA:

IIA na

-H |

como acima definido.

Além disso, os oompostos de fórmula geral II existem em duas formas isoméricas no grupo metileno, isto é na posição 8, nomeadamente as formas isoméricas E- e Z-. 0 isómero Z é preferido como sendo geralmente a forma mais activa.

Exemplos de compostos individuais de acordo com o invento incluem:

(5R)-(Z)-6-/^_l-(2-piridinioetil)-l,2,3-triazol-4-ilmetileno7 penem-3-carboxilato;

(5R)-(Z)-6-(I - [2 -(3 -et i1p i rid i n i o)et i1/-1,2,3-triazol-4-i1 metileno)penem-3-carboxilato;

( 5 R ) - ( Z ) - 6 - ( 1 - [2 - ( 4-met i I p i r i d i n i o) et i 17 - 1 , 2,3 -1 r i a ζ o 1 - 4 -ilmetileno)penem-3-carboxilato;

(5R)-(Z)-6-(l-/2-(2-metilpiridinio)eti1/-1,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato;

(5R) - ( Z )- 6- (1- Λ2 - (4-c iclopropi 1 p ir id i n io)et i 17 - 1,2,3-tr i azo 1 -4-i lmeti leno)penem-3-carboxilato;

(5R)-(Z)-6-( l-/T2-(2,3-ciclopentenopiridinio)eti 17-1 ,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato;

(5R)-(Z)-6-(1 - [2 -(4 -fen i1p i r id i n io)et i17 - 1,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato;

(5R)-(Z)-6-(l-/2-(3-hidroximetilpiridinio)eti 17-1,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato; e (5R)-(Z)-6-Z’l-(2-piridinioetil)- 1 ,2,3-triazol-4-ilmetileno7 penem-3-carboxilato semihidratado.

Os compostos de acordo com o invento são vantajosamente fornecidos na forma cristalina, os quais nalguns casos podem estar na forma hidratada.

Um composto de fórmula geral II dada acima, pode ser preparado pela reacção de um composto de fórmula

III na qual R^x denota um grupo carboxi de protecção, com anidrido trifluorometanosulfónico e uma base, e simultaneamente ou subsequentemente com um composto de fórmula geral

nomeadamente um composto heterociclil contendo azoto não substituído ou substituído,

-IIseguido por remoção do grupo de protecção carboxi R^x.

Em muitos ssos, o composto heterocicl i 1 de fórmula I será suficientemente básico para servir como base (e.g. piridina), enquanto que noutros casos pode ser vantajoso incluir uma base separada na reacção (e.g.

2,6-lutidina) .

Grupos de protecção carboxi R^xsão os apresentados na EP 0 232 966 A. Foi observado que o p-metoxibenzi1 é particularmente apropriado para uso como grupo de protecção carboxi, em cujo caso a sua remoção pode ser apropriadamente efectuada por tratamento com tricloreto de alumínio e anisol.

A reacção com o anidrido trifluorometanosu 1 fónico e, quando usado, o tratamento com o tricloreto de a 1 uminio/aniso1 são ambos apropriadamente efectuados a uma temperatura baixa, vantajosamente de -60°C a -20°C, apropriadamente cerca de -40°C. A reacção com o composto heterociclil contendo azoto é apropriadamente efectuada de -10°C a + 30°C, preferivelmente cerca de 0°C.

A remoção do grupo de protecção carboxi R⁴ geral o sal interno desejado.

Um composto da fórmula III dado acima pode ser preparado usando os métodos descritos na EP 0 232 966 A acima mencionada. Em particular, tais compostos podem ser preparados usando o processo descrito como 1 2

Via F na publicação em que R indica a metade

na qual o grupo hidroxi pode ser opciona1 mente protegido.

Assim, um 6-halopenem pode reagir com um aldeído de fórmula _R°O-CH₂-CH₂~N\__

CHO

VI na qual R° indica um grupo de protecção hidroxi.

Exemplos de grupos hidroxi de protecção R° incluem os grupos tritil (trifeniImeti1),dimetoxitr it ί 1 ( 4,4 ¹ -d imetox i - trifeni Imet i 1), trimetoxitritil (4,4¹,4-trimetoxi-trifeni1-meti1), trimeti 1 si 1 i 1 , t-butildimeti 1 si 1 i 1 , t-buti1 difeni1si1i1, benzi1oxicarboni1, £-metoxibenziloxicarboni1, 2-(trimeti1si1i1)etoxicarboni1, acetoni1oxicarboni 1 , e a 1i1oxicarboni1.

Um aldeído de fórmula geral VI pode, por exemplo, ser convenientemente preparado a partirde

um alquil 1 -(2-hidroxieti1)- 1,2,3-triazo 1-4-carboxi1 ato (preparado de acordo com o método de S.M. Spojanovic, Co11ect, Czeck . Chem . Comm. , 1 967, 32 , 2 1 55 ), primeiro por introdução do grupo de protecção hidroxi numa maneira convencional, por exemplo por reacção com cloreto de di- ou tri-metoxitriti1 , seguido por redução do grupo carboxilato num grupo álcool primário, e a seguir oxidação na função aldeído desejada.

Seguindo a reacção do aldeído de fórmula VI como o 6-halopenem, e eliminação reductiva subsequente do halohidrin assim formado, para obtermos um 6-meti1eno-penem, como descrito na EP 0 232 966 A; podendo o grupo de protecção hidroxi ser removido na maneira convencional, por exemplo por hidrólise acidica, para obtermos o composto desejado de fórmula IV.

Como préciamente indicado, os compostos de acordo com o invento têm actividade inibidora β-lactamase e são úteis no tratamento de infecções bacterianas.

Por consequência, o presente invento também fornece um método de tratamento de infecções bacterianas o qual compreende a administração a um ser humano ou animal com sua necessidade de uma quantidade antibacterialmente efectiva ou uma quantidade β-lactamase inibidora do composto de fórmula geral II.

Vantajosamente, o referido compo_s to é administrado ao referido ser humano ou animal, em conjunção com o anterior, administração simultânea ou subsequente de uma penicilina, cefalosporina, ou outro antibiótico β-lactam .

Detalhes de administração do composto de acordo com o invento são dados na EP 0 154 132 A.

Por consequência, de acordo com um outro aspecto, o presente invento fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de acordo com o invento em mistura ou conjunção com um suporte farmaceuticamente aceitável. A composição pode também compreender uma penicilina, cefa 1osporina ou outro antibiótico β-lactam.

Detalhes da formulação de tais composições e uso do composto de acordo com o invento são apresentados na EP 0 154 132 A.

As preparações seguintes 1-6 e o Esquema 1 seguinte, ilustram a preparação de um composto de fórmula IV, e os Exemplos 1-9 e Esquema 2 ilustram a preparação a partir dos compostos de acordo com o presente invento.

Nas preparações e exemplos, todas as temperaturas estão em °C.

Nas fórmulas dos Esquemas 1 e 2:

DTM indica 4,4¹-dimetoxitriti1, e

PMB indica p-metoxibenzi1.

EtO CC =N ² I '

CHO

Preparação

CMIO

N n

Preparação

Et

DMTO

LiAlH ,

DMTO

Preparação 5

(mistura dos isómeros Ee Z) desprotecção hidroxi & separação

--------------->

Preparação θ

E e Z)

Esquema 2

A1C1₃ an isole

PREPARAÇÃO 1

Etil l-(2-Hidroxietil)-l,2,3-triazol-4-carboxilato

Uma solução de etanolamina (60 ml, 1 mole) em metanol (320 ml) a 5^o foi tratada com ácido fórmico até obtermos um pH 5. Juntamos a seguir uma solução de ck-formi1 diazoacetato de etil (em bruto, aproximadamente 0,3 mole) em metanol (320 ml) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias. A mistura foi a seguir evaporada, juntamos clorofórmio (1 litro), e a seguir água (200 ml) e a mistura foi tratada com bicarbonato de sódio até um pH de 7 ser atingido. As fases foram separadas e a fase aquosa saturada com cloreto de sódio e extraída com clorofórmio (6 x 300 ml). 0 conjunto das fases orgânicas foi seco (MgSO^), filtrado e evaporado. 0 resíduo foi a seguir dissolvido em tolueno (aproximadamente 100 ml). 0 sólido cristalino resultante foi filtrado, lavado com éter e seco para obtermos o composto em epígrafe (41,6 g) como um sólido;u> _v (nujol) 3320, 3140, 1 725 cm’^;á (CDCl_q), 1,38 (3H,t,J 7,5Hz), 4,00-4,80 (7H, m, torna-se 6H, m em permut.D20), 8,40 (lH,s). Este material era suficientemente puro para progressão sintética posterior.

PREPARAÇÃO 2

Et i1 -1 - /2-(4,4'-Dimetoxitritiloxi)eti1/-1,2,3-triazol-4-carbox i1 ato

Uma solução do produto da Preparação 1 (20,3 g) em diclorometano seco (200 ml) a 5^ofoi subsequentemente tratada com trietilamina (15,4 ml) e cloreto de 4,4'-dimetoxitriti1 (37,4 g). A mistura reagente

foi aquecida à temperatura ambiente e, após 1 hora, juntamos acetato de etil (800 ml). A mistura foi lavada com HC1 0,2N, água salgada, e a seguir seca (MgSO^) e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado sobre silica eluindo com misturas de acetato de eti1/hexano/para obtermos o composto em título como um sólido amorfo (41,2 g) ; q _v (CHC 1 _q ) 1725 cm’^;í(CDCl_q), 1,40, (34, t, J 6,5 Hz), 3,44-3,80 (m) sobrepondo 3,68 (8H em conjunto), 4,35-4,69 (4H, m), 6,82 (4H, d, J 9,0 Hz), 7,25 (4H, d, J 9,0 Hz), 7,30 (5H, s), 8,22 (1H, s).

PREPARAÇÃO 3

1-£2-(4,4'-Dimetoxitritiloxi)etilJ-4-hidroximetil-l,2,3-tr i azo 1

Ura solução do produto da Preparação 2 (40 g) em tetrahidrofurano (400 ml) a 5^o sob argon foi tratada com hidreto de aluninio e litio (4,67 g). Após 30 minutos removemos o banho de arrefecimento e após mais uma hora, juntamos água (175 ml) cuidadosamente. 0 gel resultante foi tratado com acetato de etil (2 litros) e filtrado. 0 filtrado foi lavado com água e água salgada, e a seguir seco e evaporado. 0 residuo foi cromatografado sobre silica eluindo com misturas de acetato de etil/hexano para obtermos o composto em titulo (34,5 g) como um sólido amorfo; j(CDC1₃), 2,93 (1H, bs), 3,30-3,55 (2H, m), 3,77 (6H, s), 4,30-4,60 (2H, m), 4,81 (2H, s), 6,83 (4H, d, J 9,0 Hz), 7,23 (4H, d, J, 9,0 Hz), 7,27 (5H, bs), 7,67 (1H, s).

PREPARAÇÃO 4

- £2 - (4,4 ' - Diretoxitrítiloxí )eti 1 ] - 1 ,2,3-triazol-4-carboxal de i do

-19Uma solução do produto da Preparação (34,5 g) em benzeno (600 ml) foi tratada com diôxido de manganésio (48,3 g) e a mistura foi refluxada com a condição de remoção azeotrópica da água (aparelho Dean and Stark contendo peneiros moleculares 4A) durante 18 horas. A mistura reagente foi diluída com diclorometano (1,5 litros) e filtrada através de Kieselguhr, lavamos bem o tampão com diclorometano. 0 filtrado foi evaporado e cromatografado sobre silica eluindo com misturas de acetato de etil/hexano para obtermos o composto em titulo (27 g) como um sólido amorfo.(CHC1_Q) 1705 cm^;í (CDCl_q), 3,60 (2H, t, J m a x j o

4,5 Hz), 3,76 (6H,s), 4,50 (2H, t, J 4,5 Hz), 6,81 (4H, d,

J 8,5 Hz), 7,22 (4H, d, J 8,5 Hz), 7,29 (5H, s), 8,21 (1H, s), 10,15(1H, s ) .

PREPARAÇAO 5 (5R) p-Metoxibenzi1 6-(1-[2-(4,4'-Dimetoxitriti1oxi)eti1J-1,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato

Uma solução de difenilamina (6,03g) em tetrahidrofurano seco (THF) (150ml) a -10° sob argon foi tratada com uma solução de n-butil litio (1,5M;21 ,8 ml) em hexano. Após 10 minutos a mistura reagente foi arrefecida a -78° e sequencialmente tratada com uma solução de (5R,6S) p-metoxibenzi1 6-bromopenem-3-carboxilato (11,35 g) (EP 0 232 966 A) em THF (50 ml), a seguir uma solução do produto da Preparação 4 (13,5 g) em THF (50 ml) e finalmente anidrido acético (9,61 ml). 0 banho de arrefecimento foi removido e a mistura reagente foi deixada atingir a temperatura ambiente. A mistura reagente foi a seguir diluida com acetato de etil (1 litro), lavada com solução saturada de bicarbonato de sódio, e água salgada, e a seguir seca (MgSO^) e evaporada.

-200 resíduo foi dissolvido em dimetilformamida (200 ml) e tratado com cloreto de amónio (4,6 g), dicloreto de N , N , N¹ , N¹-tetrameti1 eti1enediamina (4,09 g) e zinco em pó (5,32 g), e a seguir vigorosamente agitado dura£ te 1 hora. A mistura reagente foi a seguir diluída com acetato de etil (1,5 litros) lavada com HC1 0,2N (1 litro), água (1 litro), solução saturada de bicarbonato de sódio (500 ml) e água salgada (500 ml), e a seguir seca (MgSO^) e evaporada. 0 resíduo foi cromatografado sobre silica e 1 ui£ do com misturas de aaetato de etil/hexano para obtermos uma mistura 1:5 de isómeros E e Z do composto em titulo como um sólido amorfo amarelo (13,75 g ) ; \/ ( CHC 1 _Q ) 1 780, 1 710,

1615 cm ; à (CDCl^) i nter alia 6,43 (’/5 H, s, C 5-H; i sómero E), 6,63 (⁴/5H, d, J 0,8 Hz, C5-H; isómero Z), 7,81 (⁴/5H,s, C5'-H; isómero Z ), 8,92 ('/5 H, s, C5'-H; isórero E).

PREPARAÇAO 6 p-Metoxibenzil (5R)-(Z)-6-Z’l-(2-Hidroxietil)-l,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato

Uma solução da mistura de produtos da Preparação 6 (13,75 g) em dic1orometano (1 litro) a 5°C sob argon foi tratada com ácido fórmico (27,5 ml). Após 1 hora, juntamos água (300 ml), seguida por uma solução de hidróxido de sódio (27,5 g) em água (50 ml). 0 pH da camada aquosa foi ajustado a pH 9 pela adição de mais solução de hidróxido de sódio. A fase orgânica foi separada, lavada com água (200 ml), água salgada (200 ml), e a seguir seca (MgSO^) e evaporada. Em repouso observou-se que o residupo cristalizou; juntamos acetato de etil (100 ml) e a mistura foi aquecida. 0 sólido cristalino resultante (1,89 g) foi recolhido por filtração e seco. Este material foi identificado como o isómero-Z do composto em epígrafe; mp 137-140°

(agulhas amarelas de acetato de etil); L* Ζθ° + 420° (c 0,5 em DMS0);A_max (2%) CHCl₃/EtOH), 288nm (e_m 25100);

V (nujol) 3500, 1780, 1695 cm (d_fi-DMS0), 3,70-3,85 m â x θ (m) sobreposto 3,76 (s) (em conjunto 5H), 4,47 (2H, t, J,

5,2 Hz), 5,09 (1H, t, J 5,2 Hz), 5,16 (2H, s), 6,67 (1H, d, J 0,8 Hz), 6,94 (2H, d, J 8,6 Hz), 7,35 (s) sobreposto 7,37 (d, J 8,3 Hz) (em conjunto 3H), 7,73 (1H, s), 8,42 (1H, s). (C observado, 55,1; H, 4,3; N, 13,7; S, 7,7.

^C19^H18^N4°5^S P^{feCÍSa de C}’ ^{55,1; H}’ ^{4,4; N}’ ^S’ 7,7%).

Os licores, ou águas mãe , foram concentrados e cromatografados sobre silica eluindo com misturas de acetato de etil/hexano para obtermos uma mistura de isómeros -E e -Z do composto em titulo. Obtemos uma quantidade adicional (0,86 dosa desta mistura eluição continuada to em titulo (1,19

g) do isómero-/ por cristalização cuidaa partir de acetato de etil/hexano. A da coluna originou o isómero-/ do compos9) ·

EXEMPLO 1 (5R ) - (Z ) -6-/Ί - ( 2- P i r id i n i oet i 1) -1,2,3 -1 r i aζo 1 -4 - i 1 -me t i 1 eno_/-penem-3-carboxilato

Uma solução de p-metoxibenzi1 (5R) -(Ζ ) - 6-/Ί-(2-h idroxiet i1)-1,2,3-tr i azo 1-4-ilmet i1eno/penem-3-carboxi1 ato )1 g) e piridina (5 ml) em dic1orometano (100 ml) foi arrefecida a -40°C e tratada com anidrido trifluorometanosulfónico (1,6 ml). A solução foi aquecida a 0°C e agitada durante 1 hora à temperatura de banho de gelo, diluída a 1 litro com diclorometano e lavada com ácido cítrico aquoso a 2% (1 litro) e água (1 litro). A solução foi seca sobre sulfato de magnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida até 80 ml.

Uma solução de tricloreto de aluminio anidro (1 g) em anisol (16 m1)/dic1orometano (4 ml) foi arrefecida a -40°C sob argon e tratada durante 5 minutos com a solução diclorometano anterior. A mistura foi agitada a -40°C durante 15 minutos, tratada com solução de hidrogeno fosfato dissódico 0,5M (100 ml) e deixada a aquecer à temperatura ambiente enquanto agitamos vigorosamente. A suspensão foi filtrada através de celite, lavando com água, até o filtrado se tornar incolor. As camadas do filtrado foram separadas e a parte aquosa lavada com diclorometano (50 ml) e éter (50 ml) e evaporada a 20 ml. Esta solução foi adicionada a uma coluna de HP20SS e os materiais polares bem lavados com água. 0 penem necessário foi eluido com 5% de acetona/água e as soluções contendo penem juntaram-se e evaporaram-se a 50 ml e a seguir secas por congelação. 0 composto em titulo foi assim obtido como um sólido amarelo ( 220 mg); Λζ7θ° +297° (c. 0,35;H₂0);V (KBr) 1758, 1688, 1638, 1601, 1579, 1551 e 1 358 cm (H_o0) 266 (s) (£ 22180) , 277 (£ 23360 ) e 371nm ( £ 1880); (D^, com HOD a

4,80£) 5,1-5,3 (4H, m), 6,52 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,13 (1H, s), 8,03 (2H, t, J 7Hz), 8,22 (1H, s), 8,59 UH, t, J 7Hz) , 8,68 (2H, d , J 7Hz).

EXEMPLO 2 (5 R ) - ( Z ) - 6 - (1 - [2 - ( 3 - E t i 1 p i r i d i n i o ) e t i 17 - 1 , 2,3 -1 r i a z o 1 - 4 -ilmetileno)penem-3-carboxilato composto em titulo foi preparado anã 1ogamente ao produto do Exemplo 1, e foi obtido na forma de sólido amarelo (53%): „(KBr ) 1 763, 1689, 1 596, 1 550 e 1 3 70 cm“¹; í (D^, com HOD a 4,80 I )1,14 (3H, t, J 7,5Hz), 2,75 (2H, q, J 7,5Hz), 5,11 (4H, s), 6,52 (1H, s), 7,00 (1H, s), 7,13 (1H, s), 7,94 (1H, dd, J 8 e 6Hz), 8,19 (1H, s), 8,30 (1H, s), 8,42 (1H, d, J 8Hz), 8,55 (lH,d,J6Hz).

EXEMPLO 3 (5R) - ( Z) - 6- (1 - /2 - (4-Met i lp ir id in io)et i 1J - 1,2,3-triazo 1 - 4-ilmetileno)penem-3-carboxilato

O composto em titulo foi preparado anàlogaiente ao produto do Exemplo 1, e foi obtido como um sólido amarelo (34%); M +264°(c. 0,4; Η₉0);ν u ί ά ma x (KBr) 1763, 1684, 1640, 1597, 1550 e 1375 cm^-1; Λ (H₉0) max 2 264(s) ( £ 16800 ), 277 (£18920), e 371nm (£1430); 4 (D₂0 com H0D a 4,80 £), 2,62 (3H, s), 5,08 (4H, s amplo), 6,50 (lH,s), 6,98 (1H, s), 7,11 (1H, s), 7,81 (2H, d, J6Hz), 8,20 (1H, s) 8,42 (2H, d, J 6Hz).

EXEMPLO 4 (5R)-(Z)-6-( 1 - Z”2 - ( 2 - Me t i 1 p i r i d i n i o ) e t i 1J - 1 ,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato composto em titulo foi preparado anàlogamente ao produto do Exemplo 1, e foi obtido como um sólido amarelo (32%); J²³ + 322° (c. 0,5; H₉0); y

U ί ά ΓΠ â X (KBr) 1762, 1684, 1629, 1596, 1550 e 1377 cm ; λ (H₉0)

ΠΊ a X ά

274 (3H,	(£24050) e 371nm	(£1662);J (D_?0 com HOD e 4,80 J. ) 2,72
s ) ,	5, 14	(4H,	s )	, 6,52 (1H, s), 6,	99 (1H, s),	7,13
(1H,	s ) ,	7,77	( 1H,	t,	J 7Hz), 7,95	(1H,	d, J 7Hz ) ,	8,24
(1H,	s ) ,	8,35	( 1H,	d,	J 7Hz), 8,42	( 1H,	t, J 7Hz ) .

EXEMPLO 5 (5R)-(Z)-6-( l-Z.2-(4-Ciclopropilpiridinio)eti 17-1 ,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato

O composto em titulo foi preparado analogamente ao produto do Exemplo 1, e foi obtido como um sólido amarelo (61%): 7n^ +309°(c. 0,1; H_o0); \j

D ,2^/,umax (KBr) 1781, 1685, 1638, 1569, 1544 e 1378 cm'¹; A_max (H₂0) 262 (£ 23000) , e 3 70 nm ( ε 1245); J (0_£0 com H0D a 4,80 1 ) 1,0-1,2 (2H, m), 1,4-1,6 (2H, m), 2,1-2,3 (1H, m), 4,9-5,2 (4H, m), 6,57 (1H, s), 7,06 (1H, s), 7,18 (1H, s), 7,59 (2H, d, J 7Hz), 8,18 (1H, s), 8,28 (2H, d, J 7Hz).

EXEMPLO 6 (5R)-(Z)-6-(1-/2-(2,3-Ciclopentenopiridinio)eti17-1,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato corposto em titulo foi preparado analogamente ao produto do Exemplo 1, usando 2,3-ciclopentenopiridina em lugar de piridina, e foi obtido como um sólido amarelo (60%); + 310° (c. 0,7; ^H2°)>U_max (KBr) 1763, 1684, 1595, 1550 e 1369 cm’¹; A (H_o0) 278 m a x (£27880) e 372 nm (£.1520); í (D₂0 com HOD a 4,80 )2,14 (2H, quinteto, J 7,5Hz), 2,7-3,1 (2H, m), 3,11 (2H, t, J 7,5Hz), 4,9-5,2 (4H, m), 6,47 (1H, s), 6,94 (1H, s), 7,09 (1H, s), 7,70 (1H, t, J 7Hz), 8,21 (1H, s), 8,28 (2H, d, J 7Hz).

(5R)-(Z)-6-(1 -/2 - (4 -F e n i1p i r i d i η i o)e t i 17 - 1,2,3-triazol-4

-ilmetileno)penem-3-carboxilato

Uma solução de p-metoxibenzi 1 (5R)-(Z)-6-Zl-(2-hidroxietil )-l ,2,3-triazol-4-i lmeti leno7 penem-3-carboxi1 ato (100 mg), 2,6-lutidina (0,116 ml) e 4-feni1piridina (775 mg) em dic1orometano (10 ml) foi arrefecida a -40°C e tratada com anidrido trif1uorometanosu1fónico (0,168 ml). A solução foi aquecida a 0°C e agitada durante 1 hora à temperatura do banho de gelo, diluída a 50 ml com dic1orometano e lavada com ácido clorídrico 0,5N (50 ml) e água (50 ml). A solução foi seca sobre sulfato deragnésio anidro e evaporada sob pressão reduzida até 2 ml.

Uma solução de tricloreto de alumínio anidro (120 mg) em anisol (3,2 m1)/dic1orometano (0,8 ml) foi arrefecida a -40°C sob argon e tratada durante 1 minuto com a solução de dic lorometano anterior. A mistura foi agitada a -40°C durante 10 minutos, tratada com hidrogeno fosfato dissódico 0,5M (11 ml) e deixada a aquecer à temperatura ambiente enquanto agitamos vigorosamente. A suspensão foi filtrada através de celite, lavada com água (100 ml) e ácido acético glacial/água 1:1 (100 ml). As camadas do filtrado foram separadas e a parte aquosa lavada com dic1orometano (100 ml) e éter (100 ml) e filtramos através de um tampão de fibra de vidro. A solução de ácido aquoso foi evaporada sob pressão reduzida até cerca de 2 ml e o sólido amarelo resultante foi filtrado, lavado com água e acetona e a seguir seca sob vácuo sobre Ρ₉0_ς, originando o composto em titulo: (96 mg): 2q +211° (c. 0,4; H₉0/CH₉C00H 1:1); y_mav (KBr) 1775, 1690, 1636,

c. O j m α X

1599, 1544 e 1364 cm ; A_max(H₂0/CH₃C00H 1:1) 288nm

-26( 620470); I(D₂O/CD₃COOD 1:1 com acetona a 2,2 i), 5,25 (4H, s amplo), 6,60 (1H, s), 7,24 (1H, s), 7,50 (1H, s),

7,6-7,7 (3H, m), 7,9-8,0 (2H, m), 8,3-8,4 (3H, m), 8,76 (2H, d, J 7Hz) .

EXEfrPLO 8 ( 5R) - ( Z ) - 6- ( 1 - [2 - ( 3-Hi drox imet i 1 p i r i d i η i o) et i 17 - 1 , 2,3- tr i azo 1 -4-ilmetlleno)penem-3-carboxilato

Uma solução de p-metoxibenzi 1 (5R)-(Z)-6-fl-(2-hidroxietil)-l,2,3-triazol-4-ilmetileno7penem-3-carboxi1 ato (50 mg) e 2,6-lutidina (0,06 ml) em dicloro metano (6 ml) foi arrefecida a -40°C e tratada com anidrido trif1uorometanosu1fónico (0,06 ml). Após 5 minutos juntamos

3-piridi1 carbino 1 (0,12 ml) e deixamos aquecer a mistura reagente a 0°C. Seguimos a seguir um procEsso análogo ao do Exemplo 1, para fornecer o composto em titulo como um sólido amarelo (3,3 mg): U (KBr) 1762, 1598, 1551 e 1383 cm^;J (D^O com HOD a 4,80 £ ) 5,15 (6H, s, amplo), 6,54 (1H, s), 7,01 (1H, s), 7,14 (1H, s), 7,98 (1H, dd, J 8 e 6Hz) 8,21 (1H, s), 8,4-8,7 (3H, m) .

EXEMPLO 9 (5R)-(Z)-6-/'l-(2-Piridinioetil)-l,2,3-triazol-4-ilmetilenoJ^r

-penem-3-carboxilato semi-hidratado

Uma solução do produto do Exemplo 1 (130 mg) foi dissolvida em água (0,65 ml) e a solução deixada a cristalizar a 5^o. Após 3 horas o sólido cristalino

foi removido por filtração, lavado com acetona (1 ml), éter (2 ml) e a seguir secamos para fornecer o composto em titulo (54 mg) como agulhas amarelas; /_< ί θ (c = 1 em H^O) + 397,8°; (H₉0) 265nm (£ 24400), 279 (25580 ), 372 ( 21 20 );

ΓΠ α X L· ί

V (KBr) 3423, 1757, 1688, 1637 1601 cm ; I(D_o0) 5,08-5,25 (4H, m), 6,51 (1H, s), 6,98 (1H, s), 7,12 (1H, s), 8,02 (2H, dd, J 6,8, 7,9Hz), 8,20 (1H, s), 8,57 (1H, dt, J 1,3,

7,9Hz ) , 8,65 (2H, dd, J1 ,3, 6,8Hz ) .

H, 3,7; N, 18,9; S, 8,8. CjgH^N^S.

C, 52,8; H, 3,9; N, 19,2; S, 8,8%).

(Observado: C, 52,8;

’/2 H^O precisa de

REIVINDICAÇOES

P. - Processo para a preparação do composto de formula geral (II)

(II) na qual

Claims

Ql⁺ indica um grupo heterocic1ico contendo azoto, não substituído ou substituído, ligado ao resto da molécula através de um átomo de azoto do anel e transportando uma carga positiva no referido átomo de azoto;

e a linha ondulada indica a posição isomérica E ou Z, caracterizado por se fazer reagir um composto de formula (III)

XN

III \ .

COjR na qual R^x indica um grupo protector de carboxi, com anidrido trif1uorometanossu1fónico e uma base e simultaneamente ou subsequentemente com um composto de formula geral em que

Qn designa um composto heterocic1ico contendo azoto, não substituído ou substituído, seguido pela remoção do grupo R^x protector de carboxi,
2³. - Processo de acordo com a reivindicação I, caracterizado por o grupo heterocic1ico

-30contendo azoto ser monociclico ou biciclico.
3-. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por o grupo heterocic 1 ico contendo azoto conter até 6 átomos de anel no ou em cada anel, com até quatro heteroátomos no ou em cada anel seleccio nados entre oxigénio, azoto e enxofre, havendo pelo menos um átomo de anel que é azoto.
4^?. - Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o grupo heterocic 1 ico contendo azoto, ser aromático.
5^?. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por o grupo heterocic 1 ico contendo azoto ser um grupo pirid-l-ilo não substituído ou substitu ido.
6^?. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, caracterizado por os substituintes para o grupo heterocic1ico contendo azoto serem se 1 eccionados entre um ou mais dos grupos seguintes: (0|_θ) alquilo, (C₂_g) alquenilo, ( 0₂_θ)a 1quini1 o , (C^ ?) cic1oa1qui 1 o , e (C) cíc1oa1qui 1 -(Cj_θ) alquilo não substituídos ou substituídos, bem como arilo, ari1 -(Cg)alquilo, (Ci_£)a 1 ca noi 1 o , (C_θ ) a 1 canoi1oxi, heterocic1i1 o , amino (Ci_£ ) a 1 ca noi1amino, (mono ou di )-(Cj_θ)a 1qui1amino, hidroxi (Cί_θ)a 1qui 1 su 1 fiηi 1 o , (C_θ ) a 1qui1su1foni1 o , heterocic 1 i 11io , ariltio, sulfamoilo, carbamoilo, amidino, guanidino, nitro, halogéneo, esteres de carboxi, ariI carboni1 o , heterociclilcarbonilo, (C_g)a 1quileno e (C₂ θ)a 1quini1eno.
7^?. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, caracterizado por o composto heterocic1ico de fórmula (IV) servir como base.
8^?. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, caracterizado por a reacção com o composto de fórmula (III) ser efectuada a uma temperatura entre -60°C e -20°C.
9^â. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, caracterizado por a reacção com o composto de formula (IV) ser efectuada a uma temperatura entre -10°C e + 30°C.
10³. - Processo de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, caracterizado por o composto de formula (III) ser preparado por reacção de um 6-halopenem com um aldeído de formula (VI):

R°O-CH₂-CH₂

VI na qual R° indica um grupo de protecção hidroxi.

II⁵. - Processo de acordo com a reivindicação 10, caracterizado por R° ser seleccionado entre um dos grupos seguintes: trifeniImeti1 o, 4,4'-dimetoxitrifenilmeti 1 o , 4,4¹,4-1rimetoxitrifeni1meti 1 o , trimetilsililo, t-buti1 dimeti1si1i1 o, t-buti1 difeni1si1i1 o , benzi1oxicarboni1 o, £-metoxibenzi1oxicarboni1 o , 2-(trimetiIsi1i1)etoxicarboni lo , acetoniloxicarboni 1 o , e aliloxicarbon i1 o.
12^ã. - Processo de acordo com a

-32reivindicação 1, caracterizado por se preparar um dos compo_s tos seguintes:

(5R)-(Z)-6-Z'l-(2-piridinioetil)-l,2,3-triazol-4-il-metilenoZ penem-3-carboxilato, (5R)-(Z)-6-( 1 - Z72 - ( 3 - e t i 1 ρ i r i d i η i o ) e t i 1_7 -1 ,2,3-triazol-4-ilmeti leno)penem-3-carboxilato, (5R)-(Z)-6-(l- /2-(4-metilpiridinio)eti 12 -1,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato, ((R)-(Z)-6-( 1 - /2 -(2-met i1p i r id i n io)et i 12 - 1,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato, ( 5 R ) - ( Z ) - 6 - (1 - [2 - (4 - c i c 1 oprop i 1 p i r i d i η i o ) et i 1J - 1 , 2,3 -1 r i a zo 1 -4-i lmeti leno)penem-3-carboxilato, (5R)-(Z)-6-(l-£2-(2,3-cicIopentenopiridinio)etilJ-l,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato, (5 R ) - ( Z ) - 6 - (1 - [2 - (4 - f e n i 1 p i r i d i n i o ) e t ί 1 2 - 1 , 2,3 -1 r i a z o 1 - 4 -ilmetileno)penem-3-carboxilato, (5R)-(Z)-6-(l-/2-(3-hidroximetilpiridinio)eti12-1,2,3-triazol-4-ilmetileno)penem-3-carboxilato, e hemidrato de (5R )-(Z )-6-/1 -(2-piridinioeti1)-1,2,3-triazo 1 -4-ilmetileno)penem-3-carboxilato.
13-. - Método para o tratamento de infecções bacterianas, caracterizado por se administrar a um paciente, um composto de fórmula geral (II) como definido na reivindicação 1, sendo a gama de dosagem de compos-33-