JPS63310888A - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は抗菌性の活性を有する一群の新規なβ−ラクタ
ム化合物に関しそして広範囲の微生物特にグラム除性菌
により生じる動物％にヒトを含むは乳動物の感染の治療
に価値がある。本発明は又このような化合物の製造、該
化合物の製造に用いられる中間体及び抗菌的に活性な化
合物を含む製薬組成物に関する。

〔従来の技術〕

英国特許第２１０７３０７Ｂ号明細書はβ−ラクタム項
のカルボニル基に隣接した炭素原子にα−ホルムアミド
置換基を有するβ−ラクタム抗生物質そして特に成因 ＨＯ Ｈ Ｒ′１ 〔式中Ｙは （式中ｙｌは酸素、硫黄又は−〇Ｈ，−であり２は水素
、ハロゲン又は有機基例えば０１〜４アルコキシ、−Ｃ
Ｈｔ−Ｑ又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ　　（式中Ｑは水素、ハ
ロゲン、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、カルボキ
シ、カルボン酸エステルｅｃ１〜．アルコキシ、アシル
オキシ、アリール、　炭素をＵて結合したヘテロシクリ
ル基、ヘテロシクリルチオ基又は窒素を経て結合した窒
素含有複素環式基である）である）であり： ＲＩ　Ｈフェニル、置換フェニル、シクロヘキセニル、
シクロヘキサジェニルであるか又はヒドロキシル、アミ
ノ、ハロゲン、置換アミノ又はＣ８〜。

アルコキ７により任意に置換されていてもよい酸素、硫
黄又は窒素から選択された３個以内のへテロ原子を含む
５又は６員■複素環式項でめり；Ｒ暑及びＲ３は同−又
は異なシそして水素ｓＣ１〜、アルキル、置換Ｃｓ〜・
アルキル、ノ−ロゲン、アミノ。

ヒドロキシル又はＣ１〜、アルコキシを表わすか又はＲ
：及びＲｓＦｉ−緒になって５又は６員の複素墳式墳の
残基を形成しニーｅ″してＲ４は水素、ＣＩ〜・アルキ
ル、置換アルキル、アリール又はアルアルキルを表わす
〕 〔発明の概要〕 本発明は式（１） 〔式中Ｙは （式中Ｙ１は酸素、硫黄又は−Ｃ山−であシ２は水素、
ハロゲン、Ｃ１〜、アルコキシ、　　−ＣＨｌ−Ｑ又は
−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ（式中Ｑは水素、ハロゲン、ヒドロキ
ンル、メルカプト、シアノ、カルボ中７゜カルボン酸エ
ステル、Ｃ１〜、アルキルオヤシ、アシルオキシ、アリ
ール、炭素を経て結合したヘテロシクリル基、ヘテロシ
クリルチオ基又は窒素を経て結合した窒素含有複素項式
基を表わす）を表わす）であり： Ｒ５ハフエール。置換フェニル、シクロヘキセニル。シ
クロへキサジェニルであるか又はヒドロキンルウアミノ
、置換アミノ、ハロゲン又はＣ１〜。

アルコキシにより任意に置換されていてもよい酸素、は
黄又は窒素から選ばれた３個以内のへテロ原子を含む５
又は６員の複素環式環を表わし、Ｒ・は水素、ヒドロキ
ンメチル、ホルムアミド又はメトキシであリ　Ｒ７及び
Ｒ８は同−又は異なシ七して水素ｅＣ１〜・アルキル、
置換Ｃ１〜６アルキル。

ハロゲン、アミノ、フェニル、　　＊換フェニル、ヒド
ロキシル又はＣ１〜。アルコキンを表わすか又はＲ７及
びＲ１は５又は６員の炭素壌式穣又はヒドロキシル、ア
ミノ、置換アミノ、−・ロゲン又は一原子を含む５又は
６員の複素環式環の残基を形（式中ＲＩＯ及びＲムｌは
同−又は異なシ七してそれぞれヒドロキシル又は保護さ
れたヒドロキシルである）でありそしてＸＲ會は−（Ｃ
Ｈ，）ｎＲ’。

−ＮＨＣＯＲ’　、　−Ｎ＝ＣＨＲ”、　−ＮＨＣＨ，
Ｒ”又は−〇　ＯＲ’（式中ｎはＯ〜２である）であシ
：ただしＸＲ’はＲａが水素を表わすとき−Ｎ＝ＣＨＲ
”を表わさない〕の化合物又はその製薬上許容しうる塩
又は生体内で加水分解可能なエステルを提供する。好ま
しくはＸＲ會はＲ６が水素又はメトキシを表わすとき−
Ｎ＝ＣＨＲ−を表わさない。

好適な保護されたヒドロキシル基はＣ１〜、アルキルカ
ルボニルオキシ例えばアセトキシ、０１〜・アルコキシ
カルボニルオキシ例えばｔ−ブトキンカルボニルオキシ
、置換Ｃ１〜。アルコキシカルボニルオキ７（ただしア
ルキルは３個以内の）為ロゲン基により置換されている
）例えばトリクロロエトキシカルボニルオキ７、アルア
ルキルオキシカルボニルオキシ、置換アルアルキルオキ
シカルボニルオキシＦＪ　、ｔ　ｉｔ’　ｐ−二トロベ
ンジルオ千７カルポニルオキシ、トリＣ３〜、アルキル
シリルオキシ例えばトリメチル７リルオキシ又は任意に
置換されていてもよいアルアルキルオキシ例えばベンジ
ルオキシを含む。

本明細書で用いられるとき用語「アリール」はハロゲン
、Ｃ１〜、アルキル、フェニル、ＣＩ＃・アルコキシ、
ハロ（Ｃｔ〜、）アルキル、ヒドロキシル。

アミノ、ニトロ、カルボキシｔ　　Ｃ１＃＠アルコキシ
カルボニル、Ｃ，、フルコキシカルボニルー（Ｃｔ−Ｓ
）−アルキルＣ１〜、アルキルカルボニルオキシ又はＣ
２〜、アルキルカルボニル基から選ばれた５個以内好ま
しくは３個以内の基により任意に置換されていてもよい
フェニル及びナフチルを含む。

本明細書で用いられるとき用語「アルキル」は１〜６個
の炭素原子を含む直鎖及び枝分れ鎖アルキル基例えばメ
チル、エチル、プロピル及ヒプテルを含む。特別なアル
キル基はメチルである。

用語「ハロゲン」は弗素、塩素、臭素及び沃素に関する
。

好適な「置換アミノ」基は０１〜．アルキルアミノ及び
ジ（Ｃ３〜、）アルキルアミノを含む。

好適には１３．Ｈ？又はＲａの置換したフェニルａＦｉ
ｃ＊＃＊　アルキル、フェニル、ハロケア　、　Ｃ１＃
＠アルコキシ、アミノ、ニトロ、ヒドロキシル。

Ｃ８〜、アルキルアミノｓＣ１〜ｅアルキルカルボニル
オ午シ、カルボ中７＋　　０１〜・アルコキシカルボニ
ル、ハロ（Ｃｔ　−＊　）アルキル、オキソ（Ｃｔ−＠
）アルキル、　　Ｃ１＃、フル中ルカルボニル、アリー
ルオキシ、アルアルキルオキシ、アリールカルボニル、
０１〜．アルキルアミノ、ジ（Ｃ１〜６）アルキルアミ
ノ又は保護されたアミンから選ばれた３個以内の基によ
シ置換されたフェニル基でらる。好適々アミノ保護基は
分子の残りを分裂させることな〈従来の条件下で除去し
つる当業者に周知のものである。

好適なアミノ保護基はＣ１〜、アルキルｓ”Ｓ〜。

アルコキシ、トリフルオロメチル、ハロゲン又ハ二トロ
；Ｃ０〜、アルコ守７カルボニル例えハ第三級−プトキ
７カルボニル；ハロゲンｆｌｔ換Ｃ３〜、アルコキシカ
ルボニル例えばトリクロロエトキシカルホニル、ベンジ
ルオキシカルボニル（上述ノヘンジルの如く任意にｔｉ
侠されていてもよい）；アリルオキシカルボニル；トリ
チル；又はβ−ケトカルボ／酸エステル例えばエテルア
セトアセテートとの反応から誘導されたエナミンから選
ばれた１又は２個の置換基しＣよりフェニル環において
任意にｆ換されていてもよいベンジルを含む。

Ｉｔ　Ｉが５又は６員の複素項式環を表わすとき壊は好
ましくはへテロ芳香族である。

Ｒ６のへテロ芳香族基の好適な例は２−チェニル、３−
チェニル、２−７リル、３−フリル及ヒ２−アミノー４
−チアゾリルヲ含ム。

式（１）において基Ｒ５は好ましくはフェニル、２−チ
ェニル又は４−とドロキシフェニルでアル。

基８番は好ましくはホルムアミド、メトキシ又はヒドロ
キシルテル最も好ましくはホルムアミドである。

基Ｒ１及びＲａの好適なＣ８〜、アルキル基はメチル、
エチル、ｎ−及びイングロビル及びｎ　＋。

第二級−、イソ−及び第三級−ブチルを含む。好ましく
は８７及びＲ１は水素である。

基Ｒ９を基Ｘへ結合する結合はＲ１０又はＲＬＩへ結合
していない基Ｒ９■炭素原子の任意の一つに結合されう
る。

好ましくは基Ｒ９は により表わされうる。

基ＲＩＧ及びＲ１１に関する好適な基はヒドロキシル及
びアセトキシを含む。

基Ｒ１の特別な基は３．　４−ジヒドロキンフェニル、
　　３．　４−ジアセトキシフェニル、２．３−ジヒド
ロキシフェニル及ヒ４．　５−ジヒドロキシピリジン−
２−イルを含む。

基Ｒ会の好ましい基は３，４−ジヒドロキシフェニル及
び４，５−ジヒドロキシピリジン−２−イルを含む。

基Ｒ９は成る場合１種以上の互変異性の形で存在しそし
てこのような互変異性の形は本発明の範囲内に含まれる
ことは理解されよう。例えばＲ９が４．５−ジヒドロキ
シピリジン−２−イルＱとき七の基は式 ％式％ ノビリジン−２−イル基により表わされうる。

好ましくはＸは（−Ｃａｔ−）ｎ−でおる。さらに好ま
しくはｎ　ｗ　１であってＸはメチレン基である。

Ｙに関する好ましい基は （式中Ｙ！は硫黄である） である。

好適には２はＣ１〜、アルキルカルボニルオキ７メチル
好ましくはアセトキシメチルであるか又はｒＨｅｔＪが
Ｃｌ−８アルキル、　　Ｃ＠−ｍ＠アル＝＋キシ。

ＬドロキシＣ１〜、アルキル、Ｃ２〜・アルケニル。

Ｃ８〜、アルコキシ０８〜．アルキル、カルボキシＣ８
〜。

アルキル、スルホニルＣＩ＃・アル中ル、カルバモイル
Ｃ８〜。アルキル、トリフルオロメチル、ヒドロキシル
、ハロゲン、オキソ、アミノＣ０〜、アルキルｓＣ１〜
ｅアルキルアミノＣ１〜・アルキル、ジ（Ｃ＋＝ｓアル
キル）アミノ０１〜＠アルキル及びカルボキンＣ８〜、
アルキルから選ばれた１又は２個の基によ）置換（又は
２個の置換基は結合して複素環式環又は炭素環式壇の残
基を形成する）されたか又は未置換のＮ、　　０及びＳ
から選択された１〜４個の原子を含む５又は６員の複索
環式環である式−ＣＨ，−５−Ｈｅ　ｔ　　のへテロシ
クリルチオメチル基である。

基ｒＨｅｔＪ　　の例は未置換及び置換のイミダゾリル
、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル。

チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサシリル、ト
リアジニル及びオキサジアゾリルを含む。

好適な基ｒＨｅｔＪは未置換及び置換の１．４３−トリ
アゾリル；１，２．４−トリアゾリル：テトラゾリル：
オキサゾリル；チアゾリル：　ｌ、　３．４−オキサジ
アゾリル：　１．３．４−チアジアゾリル又は１．２．
４−チアジアゾリルを含む。

好ましくはへテロシクリルチオ基は１−メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イルチオ又は１，３゜４−チアジア
ゾール−２−イルチオである。

窒素を経て結合している窒素含有複素環式基は好適にハ
Ｃ１〜、アルキルｓｃ１〜．アルコキシ、ヒドロキシＣ
１〜、アルキルｅＣ１〜、アルケニルｅｃ１〜。

アルコキシＣ１〜６アルキル、カルボ中シＣ１〜、アル
キル、スルフォニルＣ３〜・アルキル、カルバモイルメ
チル、カルバモイル、トリフルオロメチル。

ヒドロキシル、ハロゲン、オキソ及びア゛ミノＣ３〜、
アルキルから選択された１又は２個の基によシ置換され
た又は未置換のピリジニウム基である。

本明細書の式中の来でマークされた炭素原子は不斉であ
り従って式（１）の化合物は２棟の光学的に活性なジア
ステレオ異性体として存在しうる。一般ＶｃＤ＃ｌ鎖か
ら製造された異性体は最高の抗菌活性を示し従ってＤ化
合物又はＤＬ混合物が好ましくＤ化合物が特に好ましい
。

好ましいＤｉ鎖を有する式（１）の化合物は従来の方法
によシ両方のジアステレオ異性体の混合物から分離され
うるか又はＤ側鎖を有する中間体から製造されうる。

その上Ｒ・がホルムアミド基を表わすときこれは２種の
好ましい立体配座で存在しこれらは−ＮＨ−ＣＨＯ１２
）水素原子がシス又はトランスでありその中でシス立体
配座が通常主なものである。

本発明のβ−ラクタム抗生物質化合物が製薬組成物に用
いられることを目的としているのでそれらがそれぞれ実
質的に純粋な形例えば少くとも５０％の純度さらに好適
には少くとも７５チの純度そして好ましくは少くとも９
５％の純度で提供されることは容易に理解されよう（％
は重量／重量基準である）。化合物の不純な製品は製薬
組成物に用いらｎるよシ純粋な形を製造するのに用いら
れうる。本発明の中間体化合物の純度は余シ厳密を安し
ないが実質的に純粋な形がβ−ラクタム抗生物質化合物
のために好ましい。好ましくは可能ならば不発明の化合
物は結晶状の形で得られる。

好適な製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエステ
ル基の例はヒトの体内で容易に切断されて親の酸又はそ
の塩を残すものを含む。このタイプの好適なエステル基
は部分式（ｉ）、　（ｉ＋）、　（＋ｉｉ）及び（１ｖ
） Ｒ″ −ｃｏ□ＣＨ，−ＯＲ’　　　　　　　　　　　（ｍ）
ＮＨ。

（式中Ｒ１は水素ｅ　　Ｃ１〜。アルキルｅｃｌ〜７シ
クロアルキル、メチル又はフェニルで６．？ＲｈはＣ８
〜。アルキル、Ｃ２〜、アルコキシ、フェニル。

ベンジル、Ｃ１〜７シクロアル午ルｅｃ１〜・アルキル
Ｃ３〜！シクロアルキル、１−アミノＣ１〜、アルキル
又はｌ　−（Ｃ，〜、アルキル）アミノＣ１〜６アル中
ルであるか：又はＲ１及びＲｂは一緒になって１又は２
個のメトキシ基によシ任意に置換されていてもよい１．
２−フェニレン基を形成（、：　ｎ　ｅはメチル又はエ
チル基により任意に置換されていて本よいＣ１〜。アル
キレンを表わしヤしてＨｄ及びＲ＠は独立してＣ１〜　
アルキルを表わし：Ｒｆは０１〜．アルキルを表わし：
Ｒｇは水素であるが又はハロゲンｓ　　Ｃ１〜、アルキ
ル又は０１〜．アルコ平シから選ばれた３個以内の基に
よシ任意に置換されていてもよいフェニルを表わし：そ
してＸは酸素又はＮＨでろる） のものを含む。

好適な生体内で加水分解可能なエステル基の例は例えば
アシルオキンアルキル基例えばアセトキシメチル、ビバ
ロイルオ中ジメチル、α−アセトキシエチル、α−ピパ
ロイルオキシエチル、ｌ−（シクロへ中フルカルボニル
オキシ）フロア’−１−イル及び（１−アミノエテル）
カルボニルオキ７メチル：アルコキシカルボニルオー？
７アルキル基例えばエトー？７カルポニルオ中ジメチル
及びα−エトキキンルボニルオキシエテル：ジアルキル
アミノアルキル特にジー低級アルキルアミノアルキル基
例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、
ジエチルアミノメチル又はジエチルアミノエチル；ラク
トン基例えばフタリジル及びジメトキシフタリジル：そ
して第二のβ−ラクタム抗生物質又はβ−ラクタマーゼ
阻害剤に結合したエステルを含む。

他の好適な製薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエ
ステル基は式 （式中Ｒは水素、Ｃ１〜魯アルキル又はフェニルである
） のそれである。

式（１）の化合物のカルボキシ基の好適な製薬上許容し
うる塩は金属塩例えばアルミニウム、アルカリ金属塩例
えばナトリウム又はカリクム、アルカリ土類金属塩例え
ばカルシウム又はマグネシウム及びアンモニウム又は置
換アンモニウム塩例えば低級アルキルアミン例えばトリ
エチルアミ／、ヒドロキシ−低級アルキルアミン例えば
２−ヒドロキシエチルアミン、ビス−（２−ヒドロキシ
エチル）−アミン又はトリス−（２−ヒドロキシエチル
）−アミン、シクロアルキルアミン例えばシンクロヘキ
シルアミンとのもの又はプロカイン、ジベンジルアミン
、　　Ｎ、　　Ｎ−シベンジルエテレンジアミン、１−
エフエナミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−ベンジル−
β−フェネチルアミン、デヒドロアビエチルアミン、　
　Ｎ、　Ｎ’−ビスデヒドロ−アビエチルアミン、エチ
レンジアミン又はピリジン型の塩基例えばピリジン、コ
リジン又社キノリン又は他のアミン（周知のペニンリン
及びセファロスポリンと■塩を形成する■に用いられて
込る）と０ものを含む。他の有用な塩はリチウム及び銀
の塩を含む。

本発明の化合物の成るものは水を含む溶媒から結晶又は
再結晶されうる。このような場合水利の水は形成されう
る。本発明はその範囲内に化学量論的水和物及び凍結乾
燥の如き方法によシ製造されうる種々の量の水を含む化
合物を含む。

本発明内の特定の化合物は下記のもの及びその製薬上許
容しうる塩及び生体内で加水分解可能なエステルを含む
。

６β−（Ｄ−２〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジ
ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
ニルアミノ〕−２〜フェニルアセトアミド〕ベニシラ／
威； ６β−（Ｄ−２〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジ
ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
ニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−６α−ホ
ルムアミドベニ’ｉラン酸：６β−（Ｄ−２−〔〔４−
（３，４−ジヒドロキシベンジル）−２，３−シオキソ
ヒヘラジンー１−イル〕カルボニル７ミ／）−２−フェ
ニルアセドアミドツー６α−メトキシペニシラン酸：６
β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジ
ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
ニル７ミ／）−２−（４−ヒドロキンフェニル）アセト
アミドツー６α−ホルムアミドペニシラン酸； ６β−〔Ｄ−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−
２−〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−２，
３−ジオ中ソピベラジンー１−イル〕カルボニルアミノ
〕アセトアミド〕−６α−ホルムアミドベニ７ラン酸； ６β−〔Ｄ−２−〔〔４，−（４，５−ジヒドロキシピ
リジン−２−イルメチル）−２，３−ジオ千ソビペラジ
ンー１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセ
トアミド〕−６α−ホルムアミドペニシラン酸： ６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒドロキ７ペン
ジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カル
ボニル７ミ／）−２−フエニルアセトアミド〕−６α−
（ヒドロ午ジメチル）ペニシラン酸： ６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベン
ジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カル
ボニルアミノ）−２−（４−アミノフェニルアセトアミ
ド〕−６α−ホルムアミドペニシラン酸ニ アβ−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジアセトキシベン
ジル）−２，３−シオキソヒヘラジンー１−イル〕カル
ボニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−７α−
ホルムアミド−３−〔〔１゜３．４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボン
酸； ７β−（Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジアセトキシベン
ジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カル
ボニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−７α−
ホルムアミド−３−〔〔１−メチル−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル〕セフー３−エムー４−カル
ボン酸；７β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒドロ
キシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル〕カルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミド〕
−７α−ホルムアミド−３−〔〔１゜３．４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル〕セフー３−エムー４−
カルボン酸； ６β−（Ｄ−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−
２−〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−２，
３−ジオキソピペラジン−１−イル）カルボニルアミノ
コアセトアミド〕−６α−（ヒドロ牟ジメチル）ペニシ
ラン酸ニ アβ−（２−〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジル
）−２，３−ジオキソピペラジ７−１−イル〕カルボニ
ルアミノ）−２−（２−？エニル）アセトアミド〕−７
α−ホルムアミド−３−〔〔１、３，４−チアジアゾー
ル−２−イル）チオメチル〕セフー３−エムー４−カル
ボン＃ｌニアβ−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒド
ロキシベンジル）−２，３−ジオギンピペラジン−１−
イル〕カルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミド
〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１−メチル−ＩＭ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル〕セフー３−エム
ー４−カルボン酸：６β−（２−〔〔４−（２，３−ジ
ヒドロキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−
１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトア
ミド〕−６α−ホルムアミド−ベニ７ラン酸；７β−（
Ｄ−２−〔〔４−（２，３−ジヒドロキ７ベンジル）−
２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボニルア
ミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−７α−ホルムア
ミド−３−〔〔１゜３．４−チアジアゾール−２−イル
）チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボンａ； ６β−（Ｄ−２−（４−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニ
ルアミノコ−２−フエニルアセトアミド〕−６α−ホル
ムアミド−ペニシラン酸；６β−（Ｄ−２−（４−（２
−（３，４−ジヒドロキシフェニル）エチル）−２，３
−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ）−
２−フエニルアセトアミドツー６α−ホルムアミドベニ
フラン酸： ７β−〔ＤＬ−２−（４−（３，４−ジヒドロキ７フエ
ニル）−２，３−ジオ午ソビベラジンー１−イルカルボ
ニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−７α−ホ
ルムアミド−３−〔〔１，３゜４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル〕セブー３−エムー４−カルボン酸
： ３−アセトキンメチル−７β−〔Ｄ−２−（４−（３，
４−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イルカルボニルアミノコ−２−フエニルアセ
トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸：及び ３−アセトキシメチル−７β−（Ｄ−２−（４−（１，
４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−
２−イル）メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
イルカルボニルアミノコ−２−フエニルアセトアミド〕
セフ−３−エム−４−カルボン酸： （６Ｒ，７Ｒ）３−（１，３，４−チアジアゾール−２
−イル）チオメチル−７〔〔Ｒ）−２（２゜３−ジオキ
ソ−４（３，４−ジヒドロキシベンジリデンアミノ）−
ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノコ−２−フエ
ニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド−セフー３−エ
ム−４−カルボン酸。

本発明の抗生物質化合物は他の抗生物質について当業者
に周知の技術及び方法によってヒト又は動物の医薬に用
いられる任意の好都合な方法で投与されるために処方さ
れそしてそれ数本発明は七の範囲内に製薬上許容しうる
担体又は添加物とともに本発明による抗生物質化合物例
えば上記の式（１）の化合物を含む製薬組成物を含む。

組成物は任意の好適な経路例えば経口又は非経口により
又は局所的適用によシ投与されるために処方されうる。

組成物は錠剤、カプセル、粉末。

顆粒、トローチ、クリーム又は液剤例えば経口又は滅１
非経口湛液又は懸濁液の形でありうる。

経口投与用の錠剤及びカプセルは単位投与の形でありそ
して従来の添加物例えば結合剤例えばシロップ、アラビ
アゴム、ゼラチン、ソルビトール。

トラガントガム又はポリビニールピロリドン：充填剤例
えばラクトース、砂糖、とうもろこしでん粉、りん酸カ
ルシウム、ソルビトール又はグリシン、打錠用滑沢剤例
えばステアリン酸マグネシウム、メルク、ポリエチレン
グリコール又はシリカ：崩壊剤例えばじゃがいもでん粉
；又は許容しうる湿潤剤例えばナトリウムラウリル丈ル
フエートを含みうる。錠剤は従来の製薬上の実際におい
て周知の方法によりコーティングされうる。経口液剤は
例えば水性又は油性の懸濁液、溶液、エマルジョン、シ
ロップ又はエリキシルの形か又は使用前来の僑加物例え
ば懸濁剤例えばンルビトール、メチルセルロース、グル
コースシロッフ、ゼラチン。

ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ステアリン酸アルミニウムゲル又ハ水素化食用脂
肪、乳化剤例えばレシチン、ソルビタンモノオレエート
又はアラビアゴム：非水性媒体（食用油を含みうる）例
えばアーモンド油、油状エステル例えばグリセリン、プ
ロピレングリコール又はエテルアルコール：保存料例え
ばメチル又ハプロビルｐ−ヒドロキシベンゾエート又は
ソルビン酸そしてもし所望ならば従来の香味料又は着色
剤を含みうる。

座剤は従来の座剤ペース倒えばココア・バター又は他の
グリセリドを含むだろう。

非経口投与のためには液状の単位投与の形が化合物及び
滅菌媒体（水が好ましい）を用いて製造される。用いら
れる媒体及び′ｃｋ度に応じて化合物は媒体中に懸濁さ
れるか又は溶解されるかの何れかでおる。溶液の製造に
当って化合物り注射用の水Ｖｃ浴鱗されそして滅菌濾過
されそして好適なバイアル又はアンプル中に充填されそ
してシールされる。有利には薬剤例えば局所麻酔剤、保
存削設びバッファー剤が媒体に溶解されうる。安定性を
増大させるために組成物はバイアルに充填された後に凍
結されそして水が真空上除去される。乾燥した凍結乾燥
した粉末を次にバイアルにシールしそして添付したバイ
アルの注射用の水を供給して　−使用前に液体に再溶解
する。非静口Ｍ濁液は実質的に同じゃυ方で製造される
がただし化合物は溶解される代シに媒体に懸濁されそし
て滅菌は濾過により達成されない。化合物は滅菌媒体に
懸濁される前にエチレンオキシドに＠露されることによ
り滅菌されうる。有利には界面活性剤又は湿潤剤は組成
物に含まれて化合物の均一な分布を助ける。

組成物は投与の方法に応じて０．１〜９９．５重量％好
ましくは１０〜６０重量％の活性物質を含みうる。組成
物が投与単位を含むとき各単位は好ましくは５０〜５０
０１１Ｐの活性成分を含むだろう。

成人の治療に用いられる投与量は投与の経路及び頻度に
応じて好ましくは平均の成人の患者（、７０Ｋｅ）に対
して１日当り１００ａＰ〜１２？例えば１日当ｐ１５Ｑ
Ｑ＋＋＋ｐＯ量であろう。このような投与量は１日当り
１．５〜１７０　ｑ／Ｋｖに相当する。好適には投与量
は１日当り１〜６ｔである。毎日の投与は通常化合物を
毎日１〜４回投与することによシ行われる。

本発明による抗生物質化合物は本発明の組成物の単一の
治療剤であるか又は他の抗生物質及び／又はβ−ラクタ
マーゼ阻害剤との組合わせが用いられうる。

有利には組成物は文武（Ｂ） 〔式中人はヒドロキシル：置換ヒドロキシル：チオール
：式ＳＯ，Ｒｊ　（式中ＲｊはＣ１〜、アルキルである
）の基：置換チオール：アミノ：モノ−又はジ−ヒドロ
カルビル置換アミノ：モノ−又はジ−アシルアミノ：任
意に置換されていてもよいトリアゾリル基：又はヨーロ
ッパ特許第００５３８９３号明細書に記載された任意に
置換されていてもよいテトラゾリル基である〕 ■化合物又はその製薬上許容しうる塩又はエステルを含
む。

他の有利な組成物は式（Ｃ） 〔式中Ｂは水素、ハロゲン又は式 劇 （式中Ｈｋ及びＲｍは同−又は異なりセしてそれぞｎ水
素＋　　Ｃ１〜。アルコキシカルボニル又はカルボキシ
又は七の製薬上許容しうる塩である）のβ−ラクタマー
ゼ阻害剤又は七の製薬上許容しうる塩又は生体内で加水
分解可能なエステルと一緒の本発明による抗生物質化合
物及び製薬上許容しうる担体又は添加物を含む。

他の好適なβ−ラクタマーゼ阻害剤はヨーロッパ特許出
願第８１３０１６８３．９号（公開第００４１７６８号
）明細書に記載され九６−アルキリデンペネムを含む。

他の好適なβ−ラクタマーゼ阻害剤は６β−ブロモベニ
７ラン酸及びその塩及び生体内で加水分解可能なエステ
ル及び６β−ヨードペニシラン酸及びその塩及び生体内
で加水分解可能なエステルを含む。

本発明のこのようなβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む組成
物は従来のやり方で処方される。

本発明は又ヒト及び動物の細歯性感染を治療する方法を
含みそれは治療上有効な量の本発明の抗生物質を投与す
ることよりなる。

本発明の抗生物質化合物は広範囲のダラム陽性及びダラ
ム陰性の菌に対して活性があシ例えばそれらはヒトの呼
吸器管及び尿管■治療に有用でありそして特に免疫不全
患者の細歯性感染の治療に有用でおる。Ｒ６がホルムア
ミドである本発明の抗菌的に活性な化合物の特別な利点
はβ−ラクタマーゼ酵素に対するそれらの能力でありそ
してそれ故それらはβ−ラクメマーゼ生成眉に対して有
効である。

本発明はさらに式（１）の化合物を製造する方法を提供
しその方法は式（ｎ） ＣＯＯＲ” （式中Ｙ、　　Ｒ’及び半は式（１）に関して規定した
通りで、ｓすＲｌｍは水素、　　−ＮＨＣＨＯ，ＣＨｔ
　ＯＨ，−ＯＭｅ又は−ＮＨＣＨＯ又は−ＯＭ　ｅの生
成に周知の好適な中間の基でらシ七して任意の反応性基
は保護されていてもよくセしてＲＸは水素又は容易に除
去しうるカルボキシル保護基でアル） ■化合物を式（Ｉｌｌ） Ｏ０ （式中Ｒ７、Ｈａ　、　Ｂｅ及びＸは式（１）Ｋ関して
規定した通りであシ任意の反応性基は保護されていても
よい） の酸ＯＮ−アシル化誘導体によシ処理し次にもし必要な
らは１種以上の下記の工程： （１）中間の基Ｒ１８を−ＮＨＣＨＯ又はＯＭｅに転換
する工程： （１１）任意のカルボキシル保護基ＲＸを除く工程：（
Ｉｌｌ）　　Ｒ’の任意の保護基を除く工程：Ｇｖ）　
　Ｒ’の任意の保護基を除く工程；Ｍ　生成物を塩又は
生体内で加水分解ＯＴ能なエステルへ転換する工程 を行なうことを含む。

ＯＭｅはメトキシの略であることは理解されよう。

好ましくは−ＮＨｃＨＯ又は−ＯＭ　ｅの生成に知られ
ている中間の基Ｂ　Ｉ　Ｎはアミノ基又は−３Ｒ１３基
（ただしＲ１３はり１〜．アルキル、アリール又はベン
ジルでめる） である。本発明方法に用いて好ましいＲ１２基は一８Ｃ
Ｈ，である。Ｈｌｍが−ＮＨ，である式（ＩＩ）の化合
物を製造するのに好適な方法は米国特許第３９６２２１
４号及び英国特許第１３４８９８４号明細書に開示され
ている。Ｒ１寞が−ＳＲ１ｍ　である弐Ｑｌ）の化合物
を製造するのに好適な方法は周知でありそして「テトラ
ヘドロン拳しタ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、
　）Ｊ１９７３．２７３に初めて開示された。ＨＩ　Ｍ
がＣＨ，ＯＲである式（ｒｌ）の化合物を製造するのに
好適な方法は「Ｊ、アンティビオティクス（Ａｎｔｉｂ
ｉｏｔｉｃｓ）に３７．１７２９〜１７３１　。

１９８４年１２月〔ディクソン（Ｄｉｘｏｎ）、　エト
モ／ドソン（Ｅｄｍｏｎｄａｏｎ）　、　バーディ（Ｈ
ａｒｄｙ）及びミルナ−（Ｍｉｌｎｅｒ））に開示され
た方法に準する。

基ＲＸ　に関する好適な容易に除去しうるカルボキシル
保護基はカルボン酸の塩及びエステル豹導体を含む。誘
導体は好ましくは容易に開裂されうるものでろる口 好適なエステル形成カルボキシル保護基は従来の条件下
で除去されうるものである。ＲＸに関するこのような基
はベンジル、ｐ−メトキシベンジル、ベンゾ１ルメテル
、ｐ−ニトロベンジル、４−ピリジルメチル、ｔ−ブチ
ル、ｔ−アミル、アリル、ジフェニルメチル、トリフェ
ニルメチル。

アダマンチル、２−ベンジルオキシフェニル、４−メチ
ルチオフェニル、テトラヒドロフラン−２−イル、テト
ラヒドロピラン−２−イル、ペンタクロロフェニル、ア
セトニル、トルエンスルホニルエチル、メトキンメチル
、シリル、スタンニル又はりん含有基又は前述の如き生
体内で加水分解可能なエステル基を含む。

カルボキシル基は特定のＲＸ基に適切な従来の方法例え
ば酸及び塩基を触媒とする加水分解により又は酵素を触
媒とする加水分解により又は水素化分解により前述のエ
ステルの任意のものから再生されうる。

式（１）の化合物は式（■） （式中Ｘ、　　ＲＰ　、　　Ｒ”　及ヒＲ”　ハ式（１
）Ｋツイテｆｉ定した通シであり任意の反応性基は保護
されていてもよい） ■化合物を式（至） Ａ＃　−〇−Ｒ１！＋ 式中Ａ′はハロゲン原子を表わしセしてＲ１５はハロゲ
ン原子又はエステル残基を表わす） の化合物により処理し次にもし所望ならば−Ｃ−Ｒ１１
１ を従来の方法によジカルボキシル基の異る反応性ｔＪｇ
導体に転換することにより製造されうる。

アシル化を生ぜしめそして式Ｑｌ）のふ料のアミノ基に
任意に存在してもよい好適な基はＮ−シリル。

Ｎ−メタ／ニル及びＮ−りん基例えばトリアル中ル７リ
ル基例えばトリメチルシリル、トリアル中ル錫基例えば
トリーｎ−ブチル錫９式−Ｐ、ＲＰＲｑ（式中Ｒｐ　は
アルキル、）・ロアルキル、アリール。

アルアルキル、アルコキシ、ノ−ロアルコキシ、アリー
ルオキシ、アルアルキルオキシ又はジアルキルアミノ基
でありＲｑはＲＰ　と同一か又は−・ロゲンであるか又
はＲＰ及びＲｑ　　は−緒になって環を形成する）の基
を含み好適なこのようなりんの基は−Ｐ（ｏｃ、ｎ、）
ｔ　ｔ　−Ｐ（ｃ、ａ、　”）ｔ　ｔ−ｐ　−ｏ　　　
　　　　　　−ｐ　−。

Ｘが−ＣＨ，−である式（１１／）の化合物は式（Ｖｌ
）（式中Ｒ？、　Ｒ”及びＲ９は式（１）に関して規定
した通りである） の化合物を式 （式中ｚｌ及びｚ２は同−又は異なるエステル又は活性
化基である） のし◆う酸のエステル又は活性化誘導体により処理する
ことにより製造されつる。しνｂう陵の好適な誘導体は
し巾５酸ジエチルを含む。

好適にはこの反応は溶媒例えばエタノール中で還流下行
われたう 式（Ｖｌｌ） （式中１４２．ＲＩ及びＲ・は前記同様である）の化合
物は米国特許第４１８９４８２及び４５１５７８９号明
細書に開示されたものに類似の方法によシ製造されそし
て前記の式（７）の化合物による活性化及び処理により
式（ＶＩｌｌ） の酸ＯＮ−アシル化誘導体へ容易に転換されうる。

（式中Ｒ？、Ｒ＠及びＲ９は前記同様である）の化合物
は例えば水素化−Ｃよる式（■）の化合物の還元により
製造される。

式（Ｘ） Ｒａ　　　Ｒ７ （式中ＲＪ８及びＲ９は前記同様である）の化合物は式
（Ｘり Ｒ＆　　　Ｒ７ の化合物を酸Ｒ”Ｃ００Ｈ（式中Ｒ９は前記同様である
） のアシル化誘導体により処理することにより人造されう
る。式（Ｘｔ　）の化合物は英国特許第１５５４７９９
号明細書から周知でありセして文武％式％ （式中Ａｒはアリールを表わしそしてＲ７及びＲ−は前
記同様である） の化合物の酸加水分解により製造されうる。

式（Ｘ［［ｌ） （式中Ｒ？、Ｒａ及びＲ９は前記同様である）の化合物
は酸Ｒ”　Ｃ０ＯＨのアシル化誘導体による処理により
アシル化を生じさせる基により任意に置換されていても
よい式（ＸＩＶ） ■化合物から製造されうる。

式（ＸＮ）の化合物は「Ｊ、アメ、ケム、ソサ（Ａｍ、
　Ｃｈｅｍ、　Ｓｏｅ、　）Ｊ　１９４８．７０．１９
６７（Ｃ，Ｅ。

ブールディング（Ｇｏｕｌｄｉｎｇ）及びＣ，Ｂ、ポラ
ール（Ｐｏｌｌａｒｄ））　　に開示された方法に似た
方法により製造される。

式（１）の化合物は文武（ＸＶ） （式中ｙ、　ＲＨ及びＲＸは前記同様でありそして任意
の反応性基は保護されていてもよい）の化合物又は式（
ＸＶＸ式中アミノ基はアシル化を生じさせる基によシ＃
換されている）の化合物を晶 （式中＊、　　Ｒ’、　Ｒ？、　Ｒ畠及びＲ９は式（Ｉ
）　Ｋ関して規定した通シで１）そして任意の反応性基
は保護されていてもよい） の酸のＮ−アシル化誘導体により処理し次にもし必要な
らば１種以上の下記の工程： （１）任意のカルボキシル保護基ＲＸを除く工程：（ｉ
）　Ｒｅの任意の保護基を除く工程；（ｉｉｉ）　　Ｒ
’の任意の保護基を除く工程；Ｇｖ）　　生成物を塩又
は生体内で加水分解可能なエステルへ転換する工程 を行なうことにより裏道されうる。

アシル化を生じさせそして式（ＸＶ）の原料のアミノ基
に任意に存在してもよい好適な基は式（ｎ）　ＶＣ関し
て前述されたものである。

酸（Ｘ■）の適切な反応性Ｎ−アシル化誘導体は上述の
方法で用いられる。

好適なＮ−アシル化誘導体は酸ハロゲン化物好ましくは
酸塩化物又は臭化物を含む。酸ノ・ロゲン化物によるア
シル化は酸結合剤例えば第三級アミン（例えばピリジン
、４−Ｎ、Ｎ−ジメテルアミノビリジン又はジメチルア
ニリン）、無機の塩基（例えば炭酸カルシウム又は重炭
酸ナトリクム）又はオキシラン（アシル化反応中に遊離
したハロゲン化水素を結合する）の存在下行われうる。

オキシランは好ましくは（０１〜、）−１，２−アルキ
レンオキシド例えばエチレンオキ７ド又はプロピレンオ
キシドである。酸ノ・ロゲン化物を用いるアシル化反応
は水性又は非水性の媒体例えば水、アセト／ｌ　テトラ
ヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルアセトアミド、ジ
メチルホルムアミド、アセトニトリル、ジクロロメタン
、１．２−ジクロロエタン又はそれらの混合物中で一り
０℃〜＋５０Ｃ好ましくは一２０Ｃ〜＋２０℃の範囲の
温度で行われうる。又反応は水不混和性溶媒特ＶＣ脂肪
族エステル又はケトン例えばメチルイソブチルケトン又
は酢酸ブチルの不安定なエマルジョン中で行われうる。

酸ハロゲン化物はｅＲ（ＸＭ）又はその塩とハロゲン化
（例えば塩素化又は臭素化）剤例えば五塩化りん、塩化
チオニル又は塩化オキザリルとの反応により製造されう
る。

又酸（ＸＭ）のＮ−アシル化誘導体は対称又は混合無水
物でありうる。好適な混合無水物はアルコキシぎ酸無水
物又は例えば炭酸モノエステル、トリメチル酢酸、チオ
酢酸、ジフェニル酢酸、安息香酸、りんの酸（例えばり
ん酸又は亜シん酸）又は脂肪族又は芳香族のスルホン酸
（例えばメタ／スルホン酸又はｐ−）ルエンスルホン酸
）との無水物である。対称無水物が用いられるとき反応
は触媒として２．６−ルチジンの存在下で行われうる。

酸（ＸＶｔ）の別の−Ｎ、−アシル化誘導体は酸アジド
又は活性されたエステル例えば２−メルカプトピリジン
、シアノメタノール、ｐ−ニトロフェノール。

２．４−ジニトロフェノール、チオフェノール。

へロフェノール（ペンタクロロフェノールｅ　含ｔｒ）
。

モノメトキシフェノール、Ｎ−ヒドロキシプクシンイミ
ド、Ｎ−ヒドロキシベンゾトリアゾール又は８−ヒドロ
キシキノリンとのエステル：又はアミド例えば五−アシ
ルサッカリン、Ｎ−アシルチアゾリジン−２−チオン又
はＮ−アシルフタルイミド：又は酸（■とオキシムとの
反応によシ製造されたアルキリデンイミノエステルであ
る。

酸（Ｅ）の他の反応性Ｎ−ア／ル化誘導体は縮合剤例え
ばカルボジイミド例えば王、Σ′−ジエチルー、ジ−ｎ
−プロピル−又はジイノプロビルカルボジイミド、下、
Σ′−ジーシクロへキシル−カルボジイミド、又は五−
エチル−Ｎ’−（３−（ジメチルアミノ）プロピルツー
カルボジイミド：好適なカルボニル化合物例えばＮ、　
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール又はＮ、　Ｎ’−カル
ボニルジトリアゾール：イソオキサゾリニウム塩例えば
Ｎ−エチル−５−フェニルイソオキサゾリニウム−３−
スルホネート又はＮ−ｔ−ブチル−５−メチルイソオキ
サゾリニウムパークロロレート：又はＮ−アルコキシカ
ルボニル２−アルコキシ−１，２−ジヒドロキノリン例
えば五−エトキシカルボニル２−エトキシ−１，２−ジ
ヒドロキノリ／との七の場の反応により形成される反厄
性中間体ｔ−含む。他の縮合剤はルイス酸（例えばＢＢ
ｒ３−Ｃ６Ｈ＠）　：又はりん酸縮合剤例えばジエチル
ホスホリルシアニドを含む。縮合反応は好ましくは有機
反応媒体例えば塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、
アセトニトリル、アルコール、ベンゼン、ジオキサン又
はテトラヒドロフラン中で行われる。

式（ＩＩ）の化合物は式（ＸＶ）の化合物と式（Ｘｖ■
）Ｒ’　ＣＨ−Ｃｏ、Ｈ ＮＨＲＩＳ　　　　　　　　　　　（ＸＶｎ）（式中Ｒ
５及び米は前記同様でありＲ目はアミノ保護基である） の酸のＮ−アシル化誘導体とを反応させ次に保護基Ｒ１
１を除去することにより製造されうる。

好適な７　ミ／　保ａ基Ｒ”ｔｉＲ’　、Ｒ’　及ＤＲ
’に関して前述されたものを含む。

特に好ましい基Ｒ１１は３−エトキシカルボニルプロ７
’−２−エン−２−（ル４−ニトロベンジルオキシカル
ボニル及びトリクロロエチルオキシカルボニルである。

式（１り１７）　化合物ハ又式（ＸＶ）＋７）化合物と
式（ｘｖｉｎ　）Ｒ’　ＣＨ−Ｃｏ、Ｈ ＮＪ （式中Ｒ５及び来は前記同様である） のα−アジド酸のＮ−アシル化誘導体とを反応させ次に
従来の方法例えば接触水素化により又は溶解金属還元に
よジアジド基をアミノ基へ還元することにより製造され
うる。

Ｒｌｍがホルムアミドである式（ＸＶ）の化合物を製造
する方法は英国特許第２１０７３０７Ｂ号明細−ｔに開
示されている。

本発明はさらに式（ＸＸ） （式中Ｒ１，Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｘ、　
Ｒ１”　　及び★は前記同様であシ任意の反応性基は保
護されていてもよい） の化合物と重金属イオン例えば水鋏、銀、タリクム、鉛
又は銅とを反応させ次にその場でホルムアミドの求核性
誘導体とを反応させることによるＲ６がホルムアミドで
ある式（りの化合物を製造する方法を提供する。この方
法はヨーロッパ特許出願第８４３００３３８、５号（公
開第０１１５４０５号）明細曹に開示されている方法に
準する。

式（ＸＩＸ）の化合物は英国特許第２１０７３０７８号
明細書に開示されているような方法によｆｉＲ・が水素
である式（１）の化合物から１！！遺されうる。

Ｒ６がホルムアミドである式（１）の化合物は文武（Ｘ
Ｘ） ８嘗 （式中Ｒ’、　Ｒ’、　１１’、　Ｒ’、　Ｒ”、　ｘ
及ヒ＊ハ前ｆｆｉ同様でありセして任意の反応性基は保
掻されていてもよい） の化合物をホルミル化することにより製造されうる。こ
の方法は英国特ｒ＋第２１０７３０７８号明細書に開示
逼れた方法に準する。

式（ＸＤＯ及び式（ＸＸ）の化合物’（Ｈ’ｉＪａする
のに適した方法は式（ｎ）に関して上述されている。

本発明は文武（ＸＸ）の化合物とメチルアルコールとを
金属イオン例えば銀、タリウム又は水銀のイオンの存在
下で反応させることによるＲ＠がメトキシである式（１
）の化合物を製造する方法を提供する。この方法は英国
特許第１４３９８９８号及びヨーロッパ特許公開第００
２７０１０号及び第００７０１０３号明細書に開示され
た方法に準する。

本発明の抗生物質化合物はＥ、コ’Ｊ　（Ｃｏｌｔ）例
えばＮＣＴＣ１０４１８，ＤＣ２及びＤＣＯ，クレブシ
ェラ・ニューモニア（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ　ｐｎｅｕ
ｍｏｎｉａｓ）　Ｔ　７６７及びシュードモナス（Ｐｓ
ｅｕｄｏｍｏｎａｓ）　Ｓ　ｐ　ｐ、例えばｐ、ｚルギ
ノサ（ａ＊ｒｕｇｉｎｏｍａ）例えばに７９９６１及び
１０６６２を含む広範囲のグラム陰性及びグラム陽性の
菌に対して活性がある。Ｒ−が水素ではない式（１）の
化合物はＲ・が水素であるものよシも改善されたβ−ラ
クタマーゼ安定性を示す。

〔実施例〕

下記の実施例は本発明の化合物の製造及び生物学的活性
を示す。

実施例１ ナトリウム　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒ
ドロキシベンジル）−２，３−ジオキソ上ヘラシン−１
−イル〕カルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミ
ド〕−ベニシラナート（ａ）１−　（３，４−ジベンジ
ルオキシペンジル）−２，３−ジオキソピペラジン Ｎ−（３，４−ジベンジルオキシペンジル）エチレンジ
アミン（７，ｓ　ｙ　）及びしゆう酸ジエチル（５，８
４Ｐ）を４時間エタノール中で還流した。溶媒を減圧上
除去しヤして残渣をエタノールによシ再結晶して表題化
合物を得た。

（５，０Ｐ；６０％）、ｍｐ１９４−１９５℃（実測値
：ｃ。

７１．７　：Ｈ，１８：Ｎ、　６．５　、　Ｃｔ、Ｈ１
４Ｎ、０．としてＣ９７２，１：　Ｈ，５，８：　Ｎ、
　６．７％）　；　’ｍａｗ　（ＫＢｒ　）　１７０４
及び１６６１ｃＩＲ″″五；　δＨ（２５０ＭＨｚ　；
　〔ＤＣ１ｇ　）　３．２４（４Ｈ，ｂｓ、　　Ｎ（Ｃ
ＨＩ　　）ＩＮ）、　　４．５４（２Ｈ，ｂ＋ｓ、ＮＣ
ＨＩＡｒ）。

５．１７（４Ｈ，ｂａ、　２ｘ　ＣＨ，Ｐｈ）、　６−
７３−７．４７（１３Ｈ。

ｒｎ、　Ａｒ　）、　７．９８　（Ｉ　Ｈ，ｂｍ、交換
可能、ＮＨ）実測値：ｍ／　ｚ　４１６．１７３７．　
Ｍ”　ｃｔｌＨ１４Ｎ！ｏ４として４１６．１７３６）
。

（ｂ）ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４
−ジベンジルオキシペンジル）−２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニル
アセトアミド〕ベニシラナート １−　（３，４−ジベンジルオキシペンジル）−２，３
−ジオキンピペラジン（４１６ｑ）をアルゴン下乾燥ジ
クロロメタン（１０ｄ）中に溶解し０〜５℃に冷却しト
リメチルンリルクロリド（２４０ｑ）Ｋより処理した。

１５５）後トリエチルアミン（１１１Ｗ９）を加えそし
て混合物を１．５時間Ｏ〜５℃で攪拌した。反応混合物
を過剰のホスゲン（液体）により処理しセして０〜５℃
で１５分間攪拌し０．５時間放置して周囲温度とした。

反応混合物を１時間周囲温度で攪拌し次に減圧下蒸発乾
固した。残渣（ｕｍａｘ（ＣＨＣＬ３　）１８００ｍ−
’）をアセトン（ｉ　ｏｙ）に懸濁し懸濁物を水（１０
４）及びアセトン（ｘＯ＊）中のナトリウム６β−〔Ｄ
−２−アミノ−２−フエニルアセトアミド〕ベニ７ラナ
ー）　（３７１岬）の浴液に適下した。反応物のｐＨを
必要ならば飽和水性炭酸水素ナトリウムの添加によシフ
と８との間に保った。反応混合物を株加完了後１５分間
周囲温度で攪拌しそれを酢酸エチル（７５ｍ）及び水（
２５ｍ）により希釈した。相を分離し水性相を酢酸エチ
ル（５０ｍ）により洗い次に酢酸エチル（５０ｍ）の存
在下５ヱ塩酸によシｐＨ２へｒＲ性とした。相を分離し
水性相をさらに酢酸エチル（２５ｍ）によシ抽出し抽出
物を合わせｐＨ２で水（２５ｍ）によシ洗い、次に水（
２５ｔＲｔ）飽和塩水（２５ｍ）により洗い乾燥（Ｍｇ
５Ｏ＊）　Ｌそして減圧下蒸発乾固して白色の粉末とし
て遊離の酸（３５０Ｗ：４４％）を得た。

遊離の酸をアセトン（最少）中に溶解しそしてメチルイ
ソブチルケトン（２２７μｍ）中のナトリウム２−エテ
ル−ヘキサノエートの１．９３Ｍ溶液によシ処理した。

ジエチルエーテル（５０ｍ）を加えそして表題化合物を
濾過によシ集めジエチルエーテルにより洗いそして減圧
上乾燥した。

（３２４ａｖ：４ｏｓ）ニジ！ｎ１．（ＫＢｒ）１７６
６、１７１３゜１６８３、及び１６０４ｃｍ−”　：δ
ｌ〔〔２５０ＭＨｚ：（〔Ｄｓ）ｘ　３０　＋　ＤｔＯ
）　１．３８及び１．５１　（６Ｈ，２ｓ。

２−Ｃ（ＣＨｓ）ｔ　）、　３．６８−３．８７　（４
Ｈ，ｂｍ、　Ｎ（ＣＨＩ）１Ｎ）。

３．９０（ＩＨ，ｓ、３−Ｈ）、４．３８−４．５７（
２Ｈ，ｍ。

ＮＣＨＩＡｒ）、５．１２（４Ｈ，ｓ、２　ｘｃＨｌＰ
ｈ）、５．２８（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　４Ｈｚ、　　５−
Ｈ）、　　５−４１（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ４Ｈｚ、　６−
Ｈ）、　５．７３（ＩＨ，ｂｅ、　２’−Ｈ）、及び６
．８４−７．５０（１８Ｈ，ｒｎ、　　Ａｒ　）　：ｍ
／ｚ　（Ｆ、　　Ａ、　　Ｂ、　　）８３６（ＭＮａ”
、８％）、４６１（５０）、４３９（Ｚｏｏ）。

４２０（２０）、２５７（３６）、及び２０４（２２）
。

（ｅ）ナトリウム　６β−〔Ｄ−２〔〔４−（３，４−
ジヒドロ中ジベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン
−１−イル〕カルボニルアミノ）−２−フエニルアセト
アミド〕ベニンラナート ナトリウム６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジベン
ジルオキシペンジル）−２，３−ジオ午ソビベラジンー
１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトア
ミド〕ベニシラナート（１８０ｑ）を水（２０ｍｌ）に
溶解しそして１０チパラジウム（木炭上）（１８０ｗ）
及びパラジウム・ブラック（１８０ｑ）上で標準の温度
及び圧力で水素化した。２．５時間後混合物を「セライ
ト」を通して濾過した。Ｐ液を酢酸エチル（２０ｍ）に
よシ洗いそして酢酸エチル（５ＯＮｄ）の存在下５ヱ塩
酸によシｐＨ２へ酸性とした。相を分離し水性相をさら
に酢酸エチル（２（ｌｄ）によ）抽出し抽出物を合わせ
水及び飽和塩水により洗い乾燥（ＭｇＳＯ＊）　Ｌそし
て減圧上蒸発乾固して酸（９２１１Ｐ：６６％）を得た
。

酸をア七トン（最少）に溶解しそしてメチルイソブチル
ケトン中のナトリウム２−エチルヘキサノエートの１．
９３Ｍ溶液によシ処理した。ジエチルエーテル（５０＃
Ｅｌ！りを加えそして表題化合物（８７キ；６０％）を
濾過によす集めジエチルエーテルにより洗いそして減圧
上乾燥した。

νｍ＆、（ＫＢｒ）１７６４，１７１２，１６７６、及
び１６ｏ５ｃＩＩ＠−’：δＨ（２５０ＭＨｚ　；　（
〔Ｄ３）、　ＳＯ）　１．４１及び１．５４（６Ｈ，２
ａ、　２−Ｃ（ＣＨｓ）ｍ）、　３．３２−３．５１（
４Ｈ，ｍ。

Ｎ（ＯＨ，）！Ｎ）、３．８３（ＩＨ，ｓ、３−Ｈ）、
４．４１（２Ｈ。

ｂａ、ＮＣＨ，Ａｒ）、５．２４（ＬＨ，４，Ｊ　４Ｈ
ｚ、５−Ｈ）。

５．３２−５−４３（ＩＨ，ｍ、６−Ｈ）、５．７３（
Ｉｎ、ｄ、Ｊ７Ｈｚ、　２’−Ｈ）、　６．５０−６．
７０　（３Ｈ，ｍ、　Ｃ４Ｈ６）。

７−２４−７−５０　（５Ｈｅ　ｍ−Ｃｍ　Ｈｓ　）−
９，２８（Ｉ　Ｈｅ　ｂ　ｄ−Ｊ５Ｈｚ、交換可能、６
β−ＣＯＮ）Ｉ）、及び９．８４（ＩＨ。

ｄ、ニア出、交換可能、２’−ＮＨ）ニー匹乙玉（Ｆ、
　Ａ。

Ｂ、）６５６（ＭＮａ”、２８％）ｅ　６３４（ＭＨ”
、１９）、５５６（１５）、５３０（８）、４２０（８
０）、３９８（５８）、３９４（３３）。

３０２　（３１）、及び３０１　（１００）。

実施例２ ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒ
ドロキシベンジル）−２，３−ジオギソビヘラシンー１
−イル〕カルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミ
ドツー６α−ホルムアミドベニシラナート （ａ）ベンジル　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３，４−
ジベンジルオキシペンジル）−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルア
セトアミド〕−６α−メチルチオベニシラナート トリエチルアミン（１０１＃）を含むテトラヒドロフラ
ン（１０ｄ）中のベンジル　６β−〔Ｄ−２−アミノ−
２−フエニルアセトアミド〕−６α−メチルテオベニシ
ラナー）（４８５ｙ）の浴液をテトラヒドロフラン（１
ＯＮｄ）中の４−（３，４−ジベンジルオキシペンジル
）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニル
クロリドの懸濁液（実施例１に記載された如＜１−（３
，４−ジベンジルオキシペンジル）−２，３−ジオキソ
ピペラジン（４１６ｍ？）から製造）により処理した。

０．５時間後反応混合物を酢酸エチル（５０ａｇ）及び
水（５０ｄ）により希釈しそして相を分離した。有機相
を水（２Ｘ２５ｄ）、飽和塩水（２５ｍ）によ）洗い乾
燥（Ｍ＋ｒＳＯａ）Ｌそして減圧上蒸発乾固した。

粗エステルをシリカ〔〔２３０メツシュＡＳＴＭ）を通
すクロマトグラフィによシ精製しシクロヘキサ７９５０
％酢酸エチルによシ溶離して表題化合物（黄白色の泡）
を得た。

（６５０”Ｐ；　７０ｃｓ）νｍａｘ（ＫＢｒ）１７７
９．１７４２゜１７１４、及び１６８３ｍ−”　：δＨ
（２５０ＭＨｚ　：　〔ＤＣｉｇ　）１．０１及び１．
２３（６Ｈ，２ｓ、　２−Ｃ（ＣＨｎ）＊）、　２．２
９（３Ｈ，ｍ、　５ＣＨ３）、　３．００−３．３０．
３．４１−３．５５゜及び３．７１−３．８４（４Ｈ，
３ｍ、Ｎ（ＣＨ，）ＲＮ）、４．３３（ＬＨ，ａ、３−
Ｈ）、４．４１及び４．５８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１２Ｈ
ｚ、　ＮＣＲ，Ａｒ）、　５．１０−５．２５（６Ｈ，
ｍ、　３ｘＣ旦、Ｐｈ）、　５．５０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
　　７Ｈｚ、　２’−Ｈ）、　５．５４（ＩＨ，ａ、　
５−Ｈ）、　６．６６−６．８９．７．０７−７．１７
．及び７．２２−７．５６　（２４Ｈ，３ｍ、芳香族及
び６β−ＣＯＮＨ（交換可能、　　１０．０２（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ、交換可能。

２’−ＮＨ）；　ｍ／ｚ（Ｆ’、Ａ、Ｂ、）９２８（Ｍ
Ｈ”、２０％）。

８８４（１３）、５４８（２０）、３２５（２０）、３
０３（７８）、２７９（４１）、２５０（１００）、及
び２３２（２７）。

（ｂ）べ／ジル　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３，４−
ジベンジルオキシペンジル）−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルア
セトアミド〕−６α−ホルムアミドベニシラナート 乾燥Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍ）中のベ
ンジル６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジベンジル
オキシペンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−
イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド
〕−６α−メテルチオペニシラナー）　（４００ｑ）を
酢酸第二水銀（１３８■）次に乾燥Ｎ、　　Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド中のアンモニア（１，１当量）によシ処
理した。１５分後反厄混合物を酢酸エチル（５０ｍ）に
より希釈しそして「セライト」を通して濾過した。涙液
を水（５Ｘ２５ｍｇ）及び飽和塩水（２５ｄ）によシ洗
い乾燥（ＭｇＳ０４）シそして減圧下蒸発乾固した。残
渣をアルゴン下乾燥ジクロロメタン（２０ｒｎｔ）中に
浴解しセしてピリジン（３４１１１Ｆ）及び酢酸ぎ酸無
水物（１９０〜）ＶＣよシ周囲温度で処理した。３時間
後反応混合物を乾燥（Ｍｇ　Ｓ　０４　）する前に水（
２０ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（２０ｍｇ）
、水（２０ｍｇ）、飽和硫酸銅（ＩＩ）水浴液（２０ｒ
ＩＬｔ）、水（２０ｍｇ）′！ｊＬび飽和塩水（２０ｍ
ｇ）により洗った。減圧下蒸発乾固して泡が得られそれ
をシリカ〔〔２３０メツシュＡＳＴＭ）のクロマトグラ
フィにかけ酢酸エチル中２０チシクロヘキサン（１００
ｓｄ）、酢酸エチル９１０％７クロヘキサン（１００ｍ
）、酢酸エチル（１００ｍｌ）そして最後に酢散エテル
中１０チェタノールにより溶離した。

表題化合物を泡として得た。

（２０３９，５１％）、νｍ、工（ＫＢｒ）　１７８５
．１７４０゜１７１５、及び１６８７ｇｍ−’　：　　
δＨ（２５０ＭＨｚ：（〔Ｄ、）、ＣＯ）　　０．９０
及び１．１５（６Ｈ，２ｓ、　２−Ｃ（ＣＨ，）、）、
３．３５−３．５４及び３．７３−３．９０　（４Ｈ。

２ｍ、　Ｎ（ＣＨ，）、Ｎ）、　４．３９（ＬＨ，ｓ、
　３−Ｈ）、　４．４８及び４．６８　（２ＩＩ、　　
ＡＢｑ、　　Ｊ　　１４Ｈｚ、　　ＮＣＲ，人ｒ）、５
．１１−５．２８　（６Ｈ，ｍ、　２　ｘ　ＯＣ，シＰ
　ｈ及びＣ０ＩＣＨｔＰｈ）。

５．５９（ＩＨ，ｍ、　　５−Ｈ）、　　５．７１（Ｉ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ　　７Ｈｚ。

２’−Ｈ）、６．８６−７．０９（３Ｈ，ｍ、Ｃ５Ｈ３
）、７．１７−７．６３（２０Ｈ，ｍ、　　４　ｘ　Ｃ
６Ｈｓ）、　　８．１８（ＩＨ，ｄ、　　ＪＩＨｚ、　
ＣＨＯ）、　８．２６　（ＩＨ，ｂａ、交換可能、Ｎ旦
ＣＨＯ）。

８．７８　（Ｉ　Ｈ，ｓ、交換可能、６β−ＣＯＮＨ）
、及び１０．０８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ、交換可
能、　２’−ＮＨ）；１へ（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　）　９
４２　（ＭＮａ”、　１６慢）、９２５（ト）鰐。

２０）、３０３（１２）、２５０（１００）、及び２３
２（１０）。

（ｃ）ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３゜４
−ジヒドロキ７ベ／ジル）−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセ
トアミド〕−６α−ホルムアミドベニシラナート ベンジル　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジベン
ジルオキシペンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−
１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトア
ミド〕−６α−ホルムアミドベニシラナート（２７６Ｗ
ｖ）を再蒸留したテトラヒドロフラン（２５ＮＬｔ）に
溶解しセして炭素上１０チパラジウム（２７６キ）によ
り２時間標準の温度及び圧力で水素化した。触媒をセラ
イトを通る濾過により除去しｐ末を再蒸留したテトラヒ
ドロフラン（２５＋ｄ）により洗い涙液を炭素上１０％
パラジウム（２８Ｃ）５！Ｐ）及びパラジウム会ブラッ
ク（２８０■）の混合物によシ標準の温度及び圧力でさ
らに２．５時間水素化した。触媒をセライトを通る濾過
により除き戸床を再蒸留したテトラヒドロフラン（２５
ｄ）によシ洗い涙液を減圧下蒸発乾固して遊離の吸（１
９０■：９７％）を得た。これをアセトン（最少）に溶
解し溶液をメチルイソブチルケト７　（０，１５ｍｅ　
ン中の１．９３　Ｍナトリウム２−エテルヘキサノエー
トにより処理した。ジエチルエーテルを加え（５０ｄ）
生成物を濾過によシ集めジエチルエーテルにより洗いそ
して減圧下乾燥した。

（１６０！ニア９％）、　νｒｉａｘ　（ＫＢｒ　）　
１７７０．　１７１０゜１６７６、及び１６０８ｃｍ″
″ｌ；δＨ（２５０ＭＨｚ：Ｄｌｏ）０．８４及び１．
２３（６Ｈ，２ｇ、　２−Ｃ（ＣＨ，）、　）、　３−
４９−３．６１及び３．８３−３．９６（４Ｈ，２ｍ、
　Ｎ（ＣＨ，）、Ｎ）、　４．１３（ＩＨ，ｓ、　３−
Ｈ）、　４．５４（２Ｈ，ｂｓ、　ＮＣ旦＊Ｃ５Ｈｓ）
。

５．４４（ＩＨ，ｓ、　　５−Ｈ）、　　５．５６（Ｉ
Ｈ，ｍ、　　２’−Ｈ）。

６．７６（ＬＨ，ｂｄ、　Ｊ　　８Ｈｚ、　Ａｒ　　６
−Ｈ）、　６−８４（ＩＨ。

ｂａ、　Ａｒ　２−Ｈ）、　　６．８８（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ　８Ｈｚ、　Ａｒ　　５−Ｈ）、　７．３６−７．
５４（５Ｈ，ｍ、　Ｃ，Ｈ，）、及び８．０９（ＩＨ９
畠、　　ＣＨＯ）”、ｒｎ７て三ミ（Ｆ、　　Ａ、　　
Ｂ、）６７７（３生Ｈ＋、９８％）。

６５５（６２）、４４１（１００）、及び４１３（４７
）。

実施例３ ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒ
ドロキシベンジル）−２，３−ジオキソ上ヘラシン−１
−イル〕カルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミ
ド〕−６α−メトキシベニシラナート （ａ）ベンジル　６β−〔Ｄ−２−（Ｃ４−（３，４−
ジベンジルオキシペンジル）−２，３−ジオキソピペラ
ジン−ｉ−＜ル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルア
セトアミド〕−６α−メトキシペニシラナート ベンジル　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジベン
ジルオキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−
１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトア
ミド〕−６α−メチルチオベニシラナート（２０４１１
ｑ）をメタノール（２０ｄ）に懸濁しそして完全な溶解
がテトラヒドロフラン（最少）の添加によシ得られ會。

反応物にアルゴンを入れ酢酸第二水銀（７０ａＦ）によ
り処理した。

０．５時間後反応混合物をセライトにより戸遇しそして
減圧下蒸発乾固した。粗製の泡をシリカ（〈２３０メツ
シュＡＳＴＭ）のクロマトグラフィにかけ酢酸エチルに
動くシクロヘキサン中５ｏチ酢酸エチルにより溶離して
表題化合物を得た。

（１７７１１Ｐ；８８％）、　ｌ＋ｍａｚ（ＫＢｒ）、
１７７６、１７４２゜１７１４、及び１６８５ｍ−”　
：δＨ（２５０ＭＨｚ：（〔Ｄａ　）＊　Ｃｏ）　０．
９５及び１．２０（６Ｈ，２ｍ、　２−Ｃ（ＣＨｓ）＊
）。

３．４７　（３Ｈ，ｍ、　０ＣＨａ入３．３７−３．５
２及び３．７５−３−９ｖ（４Ｈ，２ｍ、Ｎ（ＣＨ，）
、Ｎ）、４．３８（ＩＨ，ａ、３−Ｈ）。

４．５８　（２Ｈ，ｂａ、　ＮＣＨｗＣｓＨｓ　）−５
，０９−５，２７（６Ｈ。

ｍ、　２　Ｘ　０ＣＨｔＰｈ及びＣ０ＩＣＨ，Ｐｈ）、
　５．４６（ＩＨ，ｓ。

５−Ｈ）、　５．６９（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　　７Ｈｚ、
　　２’−Ｈ）、　　６．８６−７．０７（３Ｈ，ｍ、
ＣａＢ６）、７．１６−７．６３（２０Ｈ，ｍ。

４　ｘ　　Ｃ６Ｈ１）、　８．７９（ＩＨ，ｂａ、交換
可能、６β−ＣＯＮＨ）、及び９．９８（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ　７Ｈｚ、交換可能。

２’−ＮＨ）、コろ（Ｆ、　Ａ、Ｂ、）９１２（歴戸、
１０チ）。

５７６（７入　５４８（２５）、５１８（８へ　４５８
（１２）、３０３（８１）、２５０（１００）、２４６
（２２）、及び２３５（９）。

（ｂ）ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３゜４
−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ジオキソ上ヘラジ
ン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセ
トアミド〕−６α−メトキシベニシラナート ベンジル　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジベン
ジルオキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−
１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトア
ミド〕−６α−メ）−？シペニシラナー）（１６０Ｍ９
）を再蒸留したテトラヒドロフラン（２５ｍ）に溶解し
そして炭素上１０％パラジウム（１６０りＫより標準の
温度及び圧力で水素化した。２時間後触媒をセライトに
よる一過により除きＰ床を再蒸留したテトラヒドロフラ
ン（２５ｄ）により洗いそしてＰ液を減圧下蒸発乾固し
た。残液を再蒸留したテトラヒドロフラン（２０ｍ）中
に再溶解しそして水（５−）中の炭酸水素ナトリウム（
１４，７ｑ）　　を加えた。この混合物を３時間炭素上
１０％パラジウム（１００ＩＩｑ）及びパラジウム・ブ
ラック（１０ｏｖ）の混合物によシ標準の温度及び圧力
で水素化した。触媒をセライトによる濾過により除き戸
床を水（２０ｍｇｇ）により洗いそしてＰ液を酢酸エチ
ル（２５ｍ）により洗い次に酢酸エチル（２５ｍ）の存
在下５Ｍ塩償によｊりｐＨ２と酸性にした。相を分離し
水性相をさらに酢酸エチル（２５ｍ）により抽出し抽出
物を合わせ水（２５ａｄ）、ｐＨ２の水（２５ｍｇ）。

水（２５ｄ）及び飽和塩水（２５ｍ）によシ洗い乾燥（
ＭｇＳＯａ）　　した。減圧下溶媒を蒸留して酸（７６
，５１１Ｆ、　７ｏｅ）が得られそれをアセトン（最少
）に再溶解しそしてメチルイソブチルケトン（６１Ｐｔ
）中の１．９３Ｍナトリウム　２−エテルヘキサノエー
トによシ処理した。ジエチルエーテル（５０ゴ）を加え
そして表題化合物（９１ｗＩニア８％）を−過により集
めジエチルエーテルにより洗い減圧上乾燥した。＠、ｘ
（ＫＢｒ）１７６３，１７１２，１６８３．及び１６０
９６ｊ１−’　：δＨ（２５０ＭＨｚ：Ｄ、Ｏ）０．８
１及び１．２３（６Ｈ，２畠、２−Ｃ（ＣＨ，）、）ｅ
　３．３４−３．５２及び３．６８−３−８８　（４Ｈ
，４ｎａ、　Ｎ（Ｃｕｔ）ｔＮ）、　３．４９　（３Ｈ
，ｍ。

ＯＣＲ，）、　４．０９（ＩＨ，ｓ、　３−Ｈ）、　４
．４５（２Ｈ，ｍ。

ＮＣＨｗＣｓＨｓ）−５，４１（ＩＨ，ａ、　５−Ｈ）
、　５．４４　（ＩＨ。

ｍ、　２’−Ｈ）、　６．６６−６．８６（３Ｈ，ｍ、
　Ｃ＠Ｈｓ　）、及び７．３０−７．４７　（５Ｈ，ｍ
、　Ｃ＠Ｈ，）　：　ｍ／　ｚ　（Ｆ、んＢ、）６８６
　（ＭＮａ”、　７％）、６６４（ＭＨ”、１３）、４
２８（２０）、３９１（２５）、２８２（２８）、２７
９（１９）。

２５９（３１）、２３９（１００）、２３７（５５）、
及び２２１（１６）。

実施例　４ ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒ
ドロキシベンジル）−２，３−ジオキソ上ヘラシン−１
−イル〕カルボニルアミノ）−２−（４−ヒドロキンフ
ェニル）アセトアミド〕−６α−ホルムアミドペニンラ
ナート （ａ）ベンジル　６β−（Ｄ−２−（４−ペンジルオ中
シカルポニルオキシフエ二ル）−２−〔〔４−（３１４
−ジベンジルオキシベンジル）−２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕アセトアミド〕
−６α−メチルチオベニシラナート ベンジル６β−（Ｄ−２−（４−ベンジルオキシカルボ
ニルオキシフェニル）−２−（４−二トロペンジルオキ
シカルボニルアミノ）アセトアミドツー６α−メチルチ
オベニシラナート（８１４ｖ）をテトラヒドロフラン（
最少）中に浴解し溶液を水により濁るまで希釈し次にテ
トラヒドロフランの添加によシ透明にした。浴液のｐＨ
を５１塩酸してより２に調節しそして亜鉛粉末（１，６
Ｆ　）を加えた。混合物を激しく攪拌しｐＨを必要なら
ばさらに５Ｊ塩酸を加えて２〜３に保った。脱保護基が
完了したとき混合物を酢酸エチル（５０ｍ）によシ希釈
しセライトにより濾過した。ｐ床を酢酸エチル（２５ｍ
）によシ洗い涙液中の相を分離した。有機相を水（２５
ｄ）及び飽和塩水（２５Ｍｔ）によυ洗い乾燥（Ｍｇｓ
ｏａ）　　した。溶媒を除くと粗製のベンジル６β−〔
Ｄ−２−アミノ−２−（４−ベンジルオキシカルボニル
オキ７フエニル）アセトアミドツー６α−メチルチオベ
ニシラナートを得た。これはシリカ〔〔２３０メツシュ
ＡＳＴＭ）のクロマトグラフィによシｎ製しクロロホル
ム次にクロロホルム中１０％メタノールによシ浴１ｉ１
て泡としてアミンを得た。（５５８η；８８％）。アミ
ンをテトラヒドロフラン（１０ｍ／）に溶解しトリエチ
ルアミン（１０１′ｌＩｇ）を加えそしてこの溶液を４
−（３，４−ジベンジルオキシベンジル）　−２゜３−
ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルクロリド〔実
施例１に記載された如＜１−（３，４−ジベンジルオキ
シベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン（４１６岬
）から形成された〕の懸濁液によシ処理した。室温で１
時間後反応混合物を酢酸エチル（５０ｍ）及び水（２０
ｍ）によシ希釈し相を分離した。有機相を水（２５ｗＬ
ｔ）及び飽和塩水（２５ｍ）により洗い乾燥（ＭｇＳＯ
＊）Ｌ溶媒を減圧下線いた。シリカ〔〔２３０メツシュ
ＡＳＴＭ）のクロマトグラフィ〔シクロへ中サン９５０
％酢酸エチルによシ溶離〕により表題化合物を得た。

（４７１１１１Ｐ：４４％）、　Ｍｒｎ、ｘ（ＣＨＣＩ
、）１７６０．１７１５゜及び１６８５ｃｒＲ−’　；
δＨ（２５０ＭＨｚ　：　（〔ＤＩ）ＩＣＯ：］１．０
１及び１．１８（６Ｈ，２ｍ、　２−Ｃ（ＣＨ５）１）
、　２．２７（３Ｈ，ｓ、　５ＣＨｓ）、　３．３７−
３．５５及び３．７４−３．９５（４Ｈ，２ｍ、　Ｎ（
ＣＨ，）ＩＮ）、　４．３８（ＩＨ，ｓ、　３−Ｈ）。

４．５７　（２Ｈ，ｂ＋ｓ、　ＮＣＨｔＣｓＨｌ　）ｔ
　５．１４−５．２７　（８Ｈ。

ｍ、４ｘＣ旦１Ｐｈ）、　５．４５（ＩＨ，ａ、　５−
Ｈ）、　５．７４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ、　２’
−Ｈ）、　６．９５−７．６８（２７Ｈ，ｒｎ。

Ａｒ）、　８．８２（ＩＨ，ａ、交換可能、６β−ＣＯ
ＮＨ）、及び１０．０７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ、交
換可能、２’−ＮＨ）：」／上（Ｆ、Ａ、Ｂ、）１１０
０（ＭＮｉ”、１０％）、８５９（９χ５０５（２０）
、４８２（６５）、４６０（２１）、４３４（２０）及
び４１１（１００）。

＜ｂｈンジル６β−〔Ｄ−２−（４−ベンジルオキシカ
ルボニルオキシフェニル）−２−〔〔４−（３゜４−　
ジベンジルオキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕アセトアミド〕−
６α−ホルムアミドベニ７うｆ−ト ベンジル　６β−（Ｄ−２−（４−ペンジルオ中シカル
ボニルオ牛ジフェニル’）　−２−〔〔４−（３，４−
ジベンジルオキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕アセトアミド〕−
６α−メテルチオペニシラナー）　（４７０１１９）を
乾燥Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５−）に溶解
しそして酢酸第二水銀（１３９Ｎ？）により次に乾燥Ｎ
、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド中の１０％過剰アンモ
ニアによシ周囲温度で処理した。１５分後反応混合物を
酢酸エテル（５０ｄ）によシ希釈しそしてセライトによ
シ戸遇した。Ｐ床を酢酸エチル（２５ｍ）により洗いＦ
ｉを水（５Ｘ２５Ｎｔ）及び飽和塩水（２５ｍ／）によ
シ洗い乾燥（ＭｇＳＯ＊）Ｌ減圧下蒸発乾固した。

残渣を乾燥ジクロロメタｙ（２０ａｔ）に再溶解しピリ
ジン（３４５キ）及び酢酸ぎ酸無水物（１９２りを加え
混合物を３時間周囲温度で攪拌した。反応混合物を水（
２５ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム水浴液（２５ｓｓ／
）、　水（２５ｄ）。飽和硫酸銅（ＩＩ）水浴液（２５
ｍ）、水（２５ｍ／）、飽和塩水（２５ｄ）によシ洗い
乾燥（ＭｇＳＯ＊）した。減圧下の蒸発次にクロロホル
ム次いで酢醗エチルによる俗離のシリカ〔〔２３０メツ
シユＡ　Ｓ　Ｔ　Ｍ　）のクロマトグラフィによυ表題
化合物を得た。

（３５０Ｍ’ニア５％）、νｍａｘ　（ＫＢｒ　）　１
７８１．１７６１゜１７１０、及び１６８７ｃｒｐｒ−
’　：δ１１ＣｌｌＣ２５Ｏ：（〔Ｄｓ）、Ｃｏ）　０
．９４及び１．１９（６Ｈ，２ｍ、　２−Ｃ（ＣＨ８）
り３．３３−３．５５及び３．７１−３．９４　（４Ｈ
，２ｍ、　Ｎ（ＣＨり、Ｎ）。

４．４０（ＩＨ，ａ、３−Ｈ）、４．３９及び４．７７
　（２Ｈ，ＡＢｑ。

Ｊ　１５Ｈｚ、ＮＣＨ２Ｃ＠Ｈ３）、　５．１３−５．
３１（８Ｈ，ｍ、　４　ｘＣＭ、Ｐｈ）、　５．６０（
ＩＨ，ａ、　５−Ｈ）、　５．７７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　
　７Ｈｚ。

２’−Ｈ）、　６．８７−７．７２（２７Ｈ，ｒｎ、　
Ａｒ　）、　ｓ、ｉｓ（ＩＨ。

ｓ、　ＣＨＯ）、　８．２８（ＩＨ，ｂｓ、交侠町ｆｆ
Ｌ　ＮＨＣＨＯ）。

８．９０　（Ｉ　Ｈ，ｍ、交換可能、６β−ＣＯＮＨ）
、及び１０．１３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ、交換可
能、　　２’−ＮＨ）　；　ｍ／ｚ（Ｆ’、Ａ、　Ｂ、
　）１０７５　（Ｍｕ＋、　４４％）、３２３（７）、
３０３（１１）、及びｚｓＶ（１ｏｏ）。

＜ｅ）ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３゜４
−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−（４−ジアセ
トキシフエニル）アセトアミドツー６α−ホルムアミド
ベニ７うｆ−１ −再蒸留したテトラヒドロフラン（２５−）中のベンジ
ル６β−〔Ｄ−２−（４−ベンジルオキシカルボニルオ
キシフェニル）−２−〔〔４−（３゜４−ジベンジルオ
キシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル〕カルボニルアミ、ノ〕アセトアミド〕−６α−ホル
ムアミドベニ’ｉうｆ−ト（３５０ｖ）を２時間炭素上
１０％パラジウム（３５０キ）Ｖｃよシ水素化した。セ
ライトによりＰ遇し戸床を再蒸留したテトラヒドロフラ
ン（１〇−）ニエリ洗い炭素上１０％パラジウム（３５
０ＴＰ＃ｇ）及びバラジタム働ブランク（３５０■ンを
Ｆ、＆に加えた。前述の方法をｉｓ返す前に混合物を次
にさらＶｃ４時ｒａ１標準の温度及び圧力で７ム素化し
た。脱保護基が完了したとき（ＨＰＬＣによる）触媒を
セライトによる濾過によυ除き戸床を再蒸留したテトラ
ヒドロフラン（ｌ　０ｄ）Ｋよシ洗い涙液を波圧下蒸発
乾固して遊離の酸（２００η）を得た。これをアセトン
（最少）に再啓解しメチルイソブチルケトン（Ｃ１１５
ｍ）中の１．９３上ナトリウム２−エチルヘキサノエー
トによう処理した。ジエチルエーテル（５０１ｆｔ）を
加えナトリウム塩（１３０１１Ｐ：５９％）を濾過によ
シ集めジエチルエーテル（５０ｄ　）により洗い減圧上
乾燥した。

シｒｎ、Ｘ（Ｉ（Ｂｒ）１７７２，１７１５．１６８３
及び１６０９ｃ＊−”：δＨ（２５０ＭＨｚ：Ｄｌｏ）
０．８０及び１．２７（６Ｈ，２ｇ、　２−Ｃ（ＣＨ，
）、　）、　３．３０−３．４８及び３．６８−３．９
０（４Ｈ。

２ｔｎ、　Ｎ（ＣＨｔ）ｔＮ）、　４．１　］、　（Ｉ
ＩＨ，ａ、　３−Ｈ）、　４．４４及び４．４７　（２
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１５Ｈｚ、　ＮＣＲ，Ｃ６Ｈ，）。

５．２９（ＩＨ，ａ、　５−Ｈ）、　５．５４（ＩＨ，
ｓ、　２’−Ｈ）。

６．６４−７．３０　（７Ｈ，ｍ、　Ａｒ　）、及び８
．０６（ＩＨ，ｓ。

ＣＨＯ）：ｍ、へ（Ｆ’、　Ａ、　Ｂ、　）６９３　（
ＭＨ”、　３％）、４５７（６χ４３９（６）、　　３
２３（５ン、　　２９５（７）、　　２７９（１０）、
　　２５７（５）。

２３７（１００）、２３２（１８）、２１７（８０）、
２１５（５２）。

２１４（３８）、及び２０５（１１）。

実施例５ ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−（３，４−ジアセトキシ
フェニル）−２−〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベン
ジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カル
ボニルアミノ〕アセトアミド〕−６α−ホルムアミドベ
ニシラナート（＆）ベンジル　６β−（Ｄ−２−（３，
４−ジアセトキシフェニル）−２−〔〔４−（３，４−
ジベンジルオキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕アセトアミド〕−
６α−メチルチオベニシラナートベンジル　６β−（Ｄ
−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−（４−
二トロペンジルオ中ジカルボニルアミノ）アセトアミド
〕−６α−メテルテオベニンラナー）　（７８０〜）を
テトラヒドロフラン（２０ｍｊ）に溶解した。水を加え
て濁らせ次にテトラヒドロフランを加えて透明な浴液を
得た。亜鉛（１，６Ｆ　）を加えｐＨを５−Ｙ、塩酸に
より２に調節し脱保護基が完了するまで（ＴＬＣによ）
）混合物を激しく攪拌した。ｐＨを必要ならば５Ｍ塩酸
の添７１１］ＶＣよυ２〜３■間に保った。

脱保護基が完了したとき反応混合物を酢酸エチル（５０
ｍｚ）及び水（２０ｍ）によシ希釈しセライトにより濾
過しだ。戸床を酢酸エチル（２０ｍ）により洗い涙液中
の相を分離した。有機相を水（２Ｘ２５ｙり、飽和塩水
（２５ｍ）によシ洗い乾燥（Ｍ　ｇ’Ｓ　０４　）　シ
減圧下蒸発乾固した。クロロホルム次にクロロホルム中
１０チエタノールにょシ溶離するシリカ〔〔２３０メツ
シュＡＳＴＭ）のクロマトグラフィにより白い泡として
ベンジル　６β−〔Ｄ−２−（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）−２−アミノアセトアミド〕−６α−メチルチ
オベニシラナートを得た。これをテトラヒドロフラン（
１０ｓ／）に再溶解しトリエチルアミン（１０１Ｆ９）
次に４−（３，４−ジベンジルオキシベンジル）−２，
３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニルクロリド
〔実施例Ｉ　ＩＣ６己載された如く１−（３，４−ジベ
ンジルオキシベンジル）　−２゜３−ジオキソピペラジ
ン（４１６Ｍｆ）から製造〕の懸濁液を加えた。０．５
時間後混合物を酢酸エチル（５０Ｍｔ）及び水（２５ｍ
）により希釈し相を分離した。有機相を水（２５ｍ）及
び飽和塩水（２５−）により洗い乾燥（ＭｇＳＯａ）Ｌ
減圧不蒸発乾固した。シリカ〔〔２３０メツシュＡＳＴ
Ｍ）のクロマトグラフィにかけシクロヘキサ７９５０％
酢酸エチルによりｇ離して白色の泡として表題化合物を
得た。（４８０１Ｐ：４７％）。

シｒｒ、１ｚ（ＫＢｒ）　１７７４．１７５０　　ａｈ
、　１７１３及び１６８７ｃｙａ−１：４（２５０ＭＨ
ｚ　：（〔Ｄｓ）ｔｃｏ）　　１．０７及び１．２４（
６Ｈ，２ｍ、　２−Ｃ（ＣＨ，）り、　２．１４．２−
１６及び２．１８　（９Ｈ，３ｍ、　２　ｘ　ＣＨｓＣ
Ｏｔ及び５ＣＨｓ）。

３．３８−３．５６及び３．７４−３．９５（４Ｈ，２
ｍ。

Ｎ（ＣＭ、　）ｔ　Ｎ入３．５８　（２Ｈ，ｂ　ａ、　
　ＮＣ旦ＩＡｒ）、４．３９（ＩＨ，ｓ、　３−Ｈ）、
　５．１５−５．２１（６Ｈ，ｍ、　３　ｘす、Ｐｈ）
、　５．４４（ＩＨ，ｓ、　５−Ｈ）、　５．７５（Ｉ
Ｈ，ｄ。

Ｊ　　７Ｈｚ、　２’−Ｈ）、　６．８７−７．５６（
２１Ｈ，ｍ、　Ａｒ）。

８．８８（ＩＨ，ａ、交換可能）、６β−ＣＯＮＨ）、
　１０．０８（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　　７Ｈｚ、交換可能、
　　２’−ＮＨ）ｅ　ｍ／ｚ（Ｆ、Ａ、Ｂ、）１０６６
（ＭＮａ”、３２％）、６７２（１２）。

６５０（１００）、６０２（１４）、４８２（１４）、
４６１（２３）、４３９（３５）、４３４（９）及び４
１１（２４）。

（ｂ）＜ンジル　６β−（Ｄ−２−（３，４−ジアセト
キシフェニル）　−２−〔〔４−（３，４−ジベンジル
オキシベンノル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−
イル〕カルボニルアミノ〕アセトアミド〕−６α−ホル
ムアミドペニンラナート ベンジル　６β−（Ｄ−２−（３，４−ジアセトキンフ
ェニル）−２−〔〔４−（３，４−ジベンジルオキシベ
ンジル）−２，３−ジオ牛ソビベラジンー１−イル〕カ
ルボニルアミノ〕アセトアミド〕−６α−メテルチオベ
ニンラナート（４８０〜）′！ｉｌ−乾燥Ｎ、乾燥Ｎ−
ジメチルホルムアミド（５−）ＶＣ＠解しそして酢酸第
二水銀（１４７■）次に乾燥Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホル
ムアミド中の１０チ過剰のアンモニアにより処理した。

１５分後反応混合物を酢酸エテル（ｓ　ｏ　ｒａｔ）に
より希釈しセライトによ、！７濾過した。Ｆ床を酢酸エ
チル（２５ゴ）によシ洗いそしてＰ辰を水（２Ｘ２５ｄ
）及び飽和塩水（２５Ｉｌ＋／　）により洗い乾燥（Ｍ
ｇＳＯａ）Ｌ七して減圧下蒸発乾固した。残渣を乾燥ジ
クロロメタン（２０＋ｔ／）甲に浴解しピリジン（３６
４■）次に酢酸ざ酸無水物（２０２＋１９）Ｋより処理
した。３時間後反応混合物を水（２０ｄ）、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液（２０ｍ）、水（２０ｄ）、飽和硫
１ｌＩｔ鋼（１０（２ｏｓｇ）、水（２０ａｄ）及び飽
和塩水（２０，ｄ）により洗い乾燥（ＭｇＳＯａ）Ｌ減
圧下蒸発乾固した。シリカ〔〔２３０メツシュＡＳＴＭ
）のクロマトグラフィにかけクロロホルム次にシクロヘ
キサン９８０％酢酸エチル→酢酸エチルにより浴離し泡
として表題化合物を得た。

（２７６１１Ｐ：５８チ）’ｍａｚ（ＫＢｒ）１７７６
、１７４５゜１７１５、及び１６８８ｃｆＲ−１：δＨ
（２５０ＭＨｚ；（〔Ｄ、　）ｔ　Ｃｏ）　　０．９８
及び１．２３（６Ｈ，２ｍ、　２−Ｃ（ＣＨ，）ｔ）、
　２．２４及び２．２５（６Ｈ，２ｍ、２ｘＣＨ，ｃｏ
、）、　３．３５−３．５６及び３．７２−３．９５（
４Ｈ。

２ｍ、　Ｎ（ＣＨ，）ｇＮ）、　４．４０（ＩＨ，ｓ、
　３−Ｈ）、　４．４４及び４．６４　（２Ｈ，ＡＢｑ
、　Ｊ　１５Ｈｚ、　ＮＣＨ＠　Ｃｍ　Ｈｓ　）。

５．１１−５．２４（６Ｈ，ｍ、３ｘＣ旦、Ｐｈ）、５
．５９（ＩＨ。

ａ、　５−Ｈ）、　５．７６（ＩＨ，ｄ、ニア　Ｈｚ、
　２’−Ｈ）。

６．８６−７．５８（２１Ｈ，ｍ、　Ａｒ　）、　８．
１７（ＩＨ，ｄ、　ＪＩＨｚ、　ＣＨＯ）、　８．２８
（ＩＨ，ｂｓ、交換可能、　ＮＨＣＨＯ）。

８、９３　（Ｉ　Ｈ−ｂｓ、交換可能、６β−ＣＯＮＨ
）、及び′１０．１２（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ、交換
可能＊　２　’−ＮＨ）Ｉ　ｍ／ｚ（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、
　）１０４１　（ＭＨ”、　７チ）、３０３（１３）、
及び２５０　（１００）。

（、）ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−（３，４−ジアセ
トキシフェニル’）　−２−〔〔４−（３，４−ジヒド
ロキ７ベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−
イル〕カルボニルアミノ〕アセトアミド〕−６α−ホル
ムアミドベニシラナート再蒸留したテトラヒドロシラｙ
　（２０ｄ　）中のベンジル６β−（Ｄ−２−（３，４
−ジアセトキシフェニル）−２−〔〔４−（３，４−ジ
ペ／ジルオキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕カルボニルアミノ〕アセトアミド〕−６
α−ホルムアミドベニシラナート（２５０〜）を１．５
時間炭素上１０％パラジウム（２５０キ）によシ標準の
温度及び圧力で水素化した。反応混合物をセライトによ
りｆ’遇しＰ床を再蒸留したテトラヒドロフラン（２０
ｍ）により洗った。ν液を炭素上１０チパラジウム（２
００ｖ）及びパラジウム・ブラック（ｚｏＯａｖ）によ
＃）４時間標準の温度及び圧力で水素化した。触妊をセ
ライトによる濾過によシ除き再蒸留したテトラヒドロフ
ラン（２０ｍ）により洗いＦ液を減圧下蒸発乾固してｒ
！！（１８５キ：１００％）を得た。遊点の酸をアセト
ｙ＜ｅｔ少）に再溶解しそしてメチルイソブチルケトン
（０，１０ｍ１）中の１．９３Ｍナトリウム　２−エチ
ルヘキサノエートによシ処理した。ジエチルエーテル（
１００＋＋＋６）を加え表題化合物（１４９ｓｖニア８
％）を濾過により集めジエチルエーテルにより洗い減圧
下転様した。

νＩｎ、、（ＫＢｒ）１７７０，１７１５，１６８０．
及び１６０８℃Ｍ−’　；δＨ（２５０Ｎ）ｉｚ　：　
ＤｔＯ）　０．８４及び１．２３（６Ｈ，２ｇ、２−Ｃ
（ＣＨ，）り、２．２５及び２．２６（６）１．２　ｇ
、　２　ｘ　ＣＨｓ　Ｃｏｔ）、　３．２４−３．５２
及び３．６１−３．８５（４Ｈ，２ｍ、　Ｎ（ＣＨ，）
、Ｎ）、　４．１４（ＩＨ。

ａ、３−Ｈ）、４．４０及び４．４８　（２Ｈ，ＡＢｑ
、　Ｊ　１５Ｈｚ。

ＮＣＨｌＣｓＨｓ　）ｅ　　５．４２（ＩＨ，ｍ、　　
５−Ｈ）、　　５．５７（ＩＨ。

ｓ、　　２’−Ｈ）、　　６．６８−６．８３（３に、
　ｍ、　　Ｃ４Ｈ６（ＯＨ）２）。

７．１５−７．４２　（３Ｈ，ｍ、　Ｃａ）Ｉｓ（ＯＡ
ｅ）ｔ）、及び８．０７（１１１，ｓ、　ＣＨＯ）；ｒ
ｎ、う（Ｆ’、　Ａ、　Ｂ、　）７９３　（ＭＨ”、　
７％）。

５７９（几　５５７（４８）、２５９（２８）、２０６
（２８）。

１６０　（６０）、　１３１　（１００）、　１２３　
（８０）、及び１１５（７６）。

実施例６ ナトリウム　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（４，５−ジヒ
ドロキシピリジン−２−イルメチル）　−２゜３−ジオ
キソピペラジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−
フエニルアセトアミド〕−６α−ホルムアミドベニシラ
ナート （ａ）４．５−ジベ／ジルオ中シー２−ヒドロキシメチ
ルピリジン ＤＭＦ（５０ｍ）中の５−ベンジルオキシ−４−ヒドロ
キシ−２−ヒドロキクメチルビリジン（２，３１？）、
塩化ベンジル（１，２７１１１，１，１当ｉｔ）及び炭
酸カリウム（２，７６ｆ、２当量）の混合物を１８時間
５０Ｃに加熱した。反応混合物を水（１００ｍ）に注ぎ
そしてジクロロメタンによシ抽出した。塩水に洗った後
合わせた抽出物を乾燥（ＭｇＳＯａ）Ｌそして蒸発乾固
した。残渣をジクロロメタン中で粉砕し結晶状１−ベン
ジル−５−ベンジルオキ７−２−とドロ中ジメチルピリ
ドー４−オンをｒ去した。

（０，８１Ｐ、２５％）ｉｎ、ｐ、１４３−４℃（実測
値：Ｃ１７４，５：　Ｈ，６，０；　Ｎ、　４．３．　
Ｃ！。Ｈ，、ＮＯ，としてＣ９７４，７：　Ｈ，６，０
：　Ｎ、　　４．４　％　）ｅ　　νｍａｚ（ＫＢｒ　
）　３１６６゜１６２８．１５５３，１５２４，１４９
４，１４７９．及び１４５０ｃＭ″″ｉ；δＢｉ　（〔
ＤＣＩｓ−〔ＤｓＯＤ）　４．３３　（２Ｈ，ｓ。

晒ＯＨ）、　５．００及び５．０８　（４Ｈ，２ｓ、　
Ｐｂ０旦、０及びｐｈｃ旦ｔＮ　）、　６．４０　（Ｉ
　Ｈ，易、３−Ｈ）、及び６−９−７．３（ＩＩＨ，ｍ
、　２ｘ　Ｃ６Ｈ，及び６−Ｈ）。

母液をシリカ（２５？）のクロマトグラフィにかけジク
ロロメタン中Ｏ〜６チのメタノールによプ溶離して所望
の生成物を得た。

（１，８３ｒ、５７％）ｍ、ｐ、８４−５℃（実測値：
Ｃ９７４，５：　Ｈ，５，９；　Ｎ、　４．３．　Ｃ，
。Ｈ８，Ｎｏ、としてＣ。

７４−７　：　Ｈ，６−０；　Ｎ、　４．４％）、νｍ
ａｘ（ＫＢｒ　）　２４００−３４００（ブロード）１
５９４，１５６６．１５０８゜１４９８、及び１４５２
α−１：δＨ、（〔ＤＣＩ、）　４−５５　（２Ｈ。

ｍ、　ＣＨ２０Ｈ）、　５．０８　（４Ｈ，ｓ、　２　
ｘ　Ｐｂ０旦、Ｏ）、６．８８（ＩＨ，ｓ、　３−Ｈ）
、　７．３２（ＩＯＨ，ｍ、　２ｘ　０１Ｍ、）。

及び７．９８（ＩＨ，ｓ、　６−Ｈ）。

（ｂ）Ｎ　−（４，５−ジベンジルオキシビリジン−２
−イルメテル）ピペラジン−２，３−ジオン塩化チオニ
ル（４，５ｙＩＡ１０当量）をジクロロメタン（５０ｄ
）中の４．５−ジベンジルオキ７−２−ヒドロキシメチ
ルピリジン（１，Ｏｆ）の浴液に加えた。溶液を１時間
還流し次に冷却しヤして蒸発乾固して４．５−ジベンジ
ルオキシ−２−クロロメチルビリジン塩酸塩を得た。

（１，１５Ｆ、１００％）ニジｒｎ、ｘ（Ｃ）Ｉ、ＣＩ
、、　）２２５０゜１９６０．１８６７．１６０８，１
５４２．１４８礼及び１４５０ｃｍ−’　：δＨ（〔Ｄ
ＣＩｓ）５．０３及び５．１６（４Ｈ。

２ａ、２ｘ　ＰｈＣＨ，）、５．４２（２Ｈ，ｓ、ＣＨ
ＩＣＩ）。

７．３５（ＩＯＨ，ｍ、　２ｘ　Ｃ６Ｈ５）、　７．６
２（ＩＨ，ｍ。

３−　Ｈ）、及び８．１１（ＩＨ，ｓ、６−Ｈ）。

塩酸塩（１，１５Ｆ）をジクロロメタン（１００ｄ）に
再ＭｍＬエチレンジアミン（３０ｙ）によシ処理した。

２．５時間還流後反応混合物を水（２０ｄ）中の水酸化
ナトリウム（０，４Ｆ）により処理した。

壱倹層を分離し塩水によシ洗い乾燥（ＭｇＳＯａ　）　
Ｌ次に蒸発乾固した。

（１，０５Ｆ、９３％）、δＨ（〔ＤＣ’１３）２．４
２　（４Ｈ，ｒｎ。

ＮＣＨＩＧＨＩ）、　２．７０（３Ｈ，ｂｒ、　ＮＨ及
びＮ’Ｈ，）。

３．７４（２Ｈ，ａ、ＣＨ，ＮＨ）、５．１５（４Ｈ，
２ｓ、２　ｘＰｈＣＨ，）、　６．８８（ＩＨ，ｓ、　
３−Ｈ）、　７．３５（ＩＯＨ。

ｒｎ、　２　ｘ　Ｃ６Ｈ５）、及び８．０３（ＩＨ，ｓ
、　６−Ｈ）、　　Ｌ、ゆつ酸ジエチル（０，８ｄ、　
１．５当量）ヲエタノール（２０ｍ）中のエチレンジア
ミン誘導体（１，０５ｔ）の浴液に加えそして混合物を
５時間８０℃で加熱した。冷却後生成物を戸去しジエチ
ルエーテルによシ洗って弄題化合物を得た。

（０，６９ｒ、ｓ７％）ｍ、ｐ、２２９−２３０℃（実
測値：Ｃ，６８，４；Ｈ，５，６：Ｎ、、　９．９．　
Ｃｔ４ｕｔｌ”ｍｏ４としてｅ、６９．０；Ｈ，５，６
；Ｎ、１（１１％）、νｍａｘ（ヌジョール）３２０５
．１７０９，１６８０．及び１６６２ｃｙｍ−”　：　
δＨ〔〔〔Ｄ、）！８０１３．２９及び３．４５（４Ｈ
，２ｍ。

ＮＣＲ，ＣＨＲＮ）、　４．５６（２Ｈ，ｓ、　ＮＣＲ
，）、　５．１６及び５．２３　（４Ｈ−２１，２ｘ　
Ｐ　ｈ　ＣＨＨ）ｅ　’１．０５　（Ｉ　Ｈ−５−３−
）１）、　７．３−７．５（ＩＯＨ，ｍ、　２　ｘｃ＠
Ｈｓ　）、８−１５（ＩＨ，ｓ、　６−Ｈ）、及び８．
０（ＩＨ，ｂらＮＨ）　：　ｍ、イ五４１７（Ｍ−１−
，３％）、３２６（１３）、３０５　　（３）、２３７
（鶴１９９（３）及び９１（１００）。

（ｅ）Ｎ　−（４，５−ジベンジルオキシビリジン−２
−イルメチル）−２，３−ジオキソピペラジｙ　Ｎ　１
−カルボニルクロリド塩酸塩 トリメチルシリルクロリド（０，５６ｍ、　４．４当量
）をジクロロメタン（２０ｄ）中のＮ−（４，５−ジベ
ンジルオキシビリジン−２−イルメチル）−ピペラジン
−２，３−オン（０，４１７ｆ）の懸濁液に加えた。０
．２５時間攪拌後トリエチルアミン（０，３１鴫２．２
当量）を加えそして反応物をさらに１、５時間攪拌した
。溶液に１０分間凝縮したホスゲン（過剰）を滴下し１
時間攪拌した。沈でんした生成物を戸去しジクロロメタ
ンにより洗い乾燥して目的化合物を得た。

（０，４０８１Ｆ、７９％）ｒＬ　ｐ、）２５０℃、ν
ｍａｘ（ヌジョール）２５００（ブロード）、１９６０
，１７９５，１７１１゜１６８８．１６１５及び１４３
　ａｃｔｓ−”　。

（ａ）ベンジル６β−（Ｄ−２−〔〔４−（４，５−ジ
ベンジルオキシビリジン−２−イル−メチル）−２，３
−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕
−２−フエニルアセトアミド〕−６α−メチルチオベニ
シラナート Ｎ−（４，５−ジベンジルオキシビリジン−２−イルメ
チル）−２，３−ジオ中ソビペラジンＮ′−カルボニル
クロリド塩酸塩（０，２５８Ｆ）をＴＨＦ’（２５ｄ）
中のベンジル６β−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルア
セトアミド）−６α−メチルチオベニシラナート（０，
２９２Ｆ）及びトリエチルアミン（０，１０４ｄ）　　
の懸濁液に加えた。１時間室温で攪拌後反応混合物をＰ
遇しＰ液を酢酸エチルによシ希釈した。溶液を塩水によ
り洗い乾燥（ＭｇＳＯａ）し蒸発すると油が得られそれ
をシリカ（５ｆ）のクロマトグラフィにかけジクロロメ
タン中Ｏ〜６チのメタノールによシ溶離した。純粋な自
分を合わせ蒸発させて無色の油を得た。

（０，４Ｆ、８６％）、シｒ１１．ｘ（ＣＨ，ＣＩ、）
３４００．３３００゜１７８２．１７４６，１７１８，
１６９３，１５８９，１５１０゜及び１４９８ｍ−鳳；
δＨ（〔ＤＣＩｓ　）　０．９３及び１．２０（６Ｈ，
２ｍ、　２−ＣＭｅｌ　）、　２．２２（３Ｈ，ｓ、　
５ＣＨＩ）。

３．４７及び３．７３（４Ｈ，２ｍ、　ＮＣＲ，ＣＭ、
Ｎ）、　４．２０（ＩＨ，ａ、３−Ｈ）、４．５０（２
Ｈ，ｂｒｓ、ＮＣＨｌ　）ｔ５．０５．５．０７．及び
５．１０　（６Ｈ，３ｍ、　３　ｘ　ＰｈＣＨ，）。

５．４２（ＩＨ，ｓ、　５−Ｈ）、　５．６０（ＩＨ，
ｄ、　ＰｈＣＨ）。

６．７８（ＩＨ，ａ、ピリジル３−Ｈ）、７．２４（１
６Ｈ。

ｍ、　３　ｘ　Ｃ６Ｈ！　＋　ＮＨＣＯ）、　７．９０
　（ＩＨ，ｓ、ピリジル６−Ｈ）、及び９．９１　（Ｉ
　Ｈ，ｄ、　ＮＨＣＯ）　：　ｍ／ｚ　（Ｆ’、　Ａ。

Ｂ、）　９５１　（ＭＮａ”、　７３％）、　９２９（
ＭＨ”、　６　）ｔ　８７９（７）、５３４（７８）、
４６２（５５）、及び４４０（１００）。

（、）　ペアジル　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（４，５
−ジベンジルオキシビリジン−２−イル−メチル）−２
，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボニルアミ
ノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−６β−ホルムアミ
ドベニシラナート アルゴン下のＯＣのＤＭＦ（１ｓ−）甲のベンジル６β
−（Ｄ−２−〔〔４−（４，５−ジベンジルオキシビリ
ジン−２−イルメテル）−２，３−ジオキソピペラジン
−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセト
アミド〕−６α−メチルテオペニシラナ−１−（０，４
Ｆ）の溶液を酢酸第二水銀（０，１５１Ｆ、１．１当量
）次にＤＭＦ（０，５ｍ　　）甲のアンモニア（０，０
１１ｙ、　１．１当量）によ）処理した。

反応物を１時間放置して室温とし次に酢酸エチル（８０
ｄ　）により希ｉ＜ＬＰ遇しそしてｐ液を水（４Ｘ２０
ｄ）及び壇水によシ洗い乾燥（ＭｇＳＯ，）し蒸発乾固
した。０℃のジクロロメタン（２０ｍｇ）中のこの６α
−アミノ誘導体の浴液をピリジン（０，３５鴫１０当量
）次に酢酸ぎ識無水物（０，１９？、５当・輪）によシ
処理した。反応物を０℃で０．５時間室温で１時間攪拌
し次にジクロロメタンによシ希釈した。溶液を０．５　
Ｍ塩醸、希釈炭酸水素ナトリウム水浴液によシ洗い乾燥
（ＭｇＳＯｓ）し九。浴媒を減圧下除き残った油を７リ
カ（６ｆ）のクロマトグラフ４Ｋかけジクロロメタン中
θ〜６％のメタノールによシＩ￥！ヰして表聰化合物を
慢た。（０，２５Ｆ−６３％）ｅ　’ｒｎａｚ（ＣＨ＊
Ｃ１ｒ）３４００゜３２９５．１７８５，１７４４，１
７１８，１６９２，１５８８゜１５０９．１４６１．及
び１４５５傭−１：　ＪＨ（〔ＤＣＩ、）０．９０及び
１．１８　（６Ｈ，２ｍ、　２−ＣＭｅｍ）、　３．４
−４．０（４Ｈ，ｒｎ、　ＮＣＨＩＣＨＩＮ）、　４．
４０（ＩＨ，ｓ、　３−Ｈ）。

４．６５（２Ｈ，ｍ、ＮＣＨｇ）、５．１５（６Ｈ，ｍ
、３ｘＰｈＣＨ，）、５−５０（ＩＨ，ｄ、ＰｂＯ匡）
、　　５．５６（ＩＨ，ａ。

５−Ｈ）、７．０４（ＩＨ，ａ、ピリジル３−Ｈ）、７
．１５−７．５５　（１５Ｈ，ｍ、　３　ｘ　　ＣａＨ
ｓ　）、　５．７１及び７，８３（２Ｈ，２ｂｒｓ、　
２　ｘ　Ｃ０ＮＨ）、　８．０３及び８．１２（２Ｈ。

２ｓ、　ＮＨＣＨＯ及びピリジル６−　Ｈ）、及び１０
．０５（ＩＨ，ｄ、ＰｈＣＨＮ旦）：ｍ／ｌ（Ｆ、Ａ、
Ｂ、）９４８（ＭＮａ　。

２９％）、５３１（１００）、４６２（８２）、及び４
４０（９０）。

（ｆ）ナトリウム　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（４，５
−ジヒドロキシピリジン−２−イルメチル）　−２゜３
−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕
−２−フエニルアセトアミド〕−６α−ホルムアミドベ
ニシラナート 木炭上１０％パラジウム（０，１２５？）及びパラジウ
ム・ブラック（０，１２！Ｍ）を有するＴＨＦ’（２０
Ｔｇｌｔ）中のベンジル６β−（Ｄ−２−〔〔４−（４
゜５−ジベンジルオキシビリジン−２−イルメチル）−
２，３−ジオ争ンビペラジンー１−イル〕カルボニルア
ミノ〕−２−フエニルアセトアミドツー６α−ホルムア
ミドペニシラナー）（０，１２５ｒ）を６時間水素の雰
囲気中で振盪した。触媒をセライトにより戸去し残渣を
ＴＨＦ中の５０％メタノールにより洗った。Ｐ液及び洗
液を蒸発乾固しくｏ、ｏｓｓｐ）　　セして残渣をＴＨ
Ｆ’（２０ｄ）中の５０チメタノールに再溶解しな。溶
液を０．０８４Ｍ炭酸水素ナトリウム（ｌｄ、１当量）
ＶＣより処゛理した。

水（２０ｍ）により溶液を希釈後有機溶媒を減圧下除き
そして水性画分を凍結乾燥して表題化合物を得た。

（０，０５５Ｐ、６０％）、νｍｉｘ　（ＫＢｒ　）　
３２８１．　１７７０゜１６８２．１６０６，１５０８
．及び１３９５ｃｒＲ−１：　ＪＨ（Ｄ、０）０．８４
及び１．２５　（６Ｈ，２ｇ、　２−ＣＭｅ、）、　３
．６９及び４．０１　（４Ｈ，２ｍ、　ＮＣＨ，ＣＨ！
Ｎ　）、　４．１７　（ＩＨ，ｓ。

３−Ｈ）、　４．６６（２Ｈ，ｓ、　ＮＣＨオ）ｅ　５
．４７（ＩＨ，ｓ、　５−Ｈ）、　５．５６　（ＩＨ，
ｍ、　ＰｈＣＨ）、　６．５３　（ＩＨ，ａ、ピリジル
３−Ｈ）、　７．３７−７．６０　（５Ｈ，ｍ、　Ｃ＠
Ｈ１）、及び８．１１　（Ｉ　Ｈ，ａ、　ＮＨＣ旦０）
：ｍ／五（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、）６７８（ＭＨ”、１４％
）、６５６（１２）、４９０（６）、及び２３７（１０
０）。

実施例７ ナトリウム　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒ
ドロキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１
−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミ
ド〕−６α−（ヒドロキシメチル）ベニクラナート （＆）Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジベンジルオキシベ
ンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カ
ルボニルアミノ）−２−フェニル酢酸Ｄ−フェニルグリ
シン（０，１５１Ｐ；１．０ｍモル）をクロロトリメチ
ルシラン（ｏ、　１ｍｔ　）とともに１、１．１．３．
３．３−へキサメチルジシラザ／（５ゴ）に懸濁し１時
間アルゴン下還流加熱すると完全な溶液が得られた。過
剰な試薬を減圧下蒸発によ）除去し残渣を乾燥テトラヒ
ドロフラン（ｘＯ−）に浴解した。溶液を０℃で攪拌し
そして乾燥テトラヒドロフラン（１０ゴ）中■〔４−（
３，４−ジベンジルオキ７ベンジル）−２，３−ジオキ
ソピペラジン−１−イル〕カルボニルクロリド〔実施例
１に記載された如＜　１−　（３，４−ジベンジルオキ
シベンジル）−２，３−シオキンヒ゛ペラジ／（０，４
１５ａｙ：　ｉ、ｏ　ｍモルンから製造〕の戸遇した溶
液により処理した。混合物を放置して室温とし攪拌を１
８時間続けた。次に反応混合物を減圧上蒸発乾固した。

残渣を酢酸エチルに浴解し希釈塩酸（２Ｘ２５ｄ）及び
飽和塩水（２５−）により洗い乾燥（ＭｇＳＯ＊）した
。減圧上蒸発乾固して白い泡として表題化合物を得た。

（０，３９３Ｆ、６６％）；νｍａｘ（ＫＢ　ｒ　）　
３２８９．３０３２−１７４０　（ａｈ）、　１７１５
．１６８８．及び１５１０備−１：δ）１（２５０ＭＨ
ｚ：（〔Ｄｓ）、ＣＯＦ２．４５　（２Ｈ，ｍ、ピペラ
ジンＣＨり、３．８９（２Ｈ，ｍ、　　ピペラジンＣＨ
，）、　４．５８（２Ｈ，ａ、　ＮＣＨＩ　Ａｒ　）、
　ｓ、ｉ　６及び５．１７（４Ｈ，２ｓ、　２ｘ　　Ｏ
ＣＨ，Ｐｈ）、５．５１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ、Ｎ
ＨＣ旦ｐｈ）。

６．９０（１）１．　ｄｄ、　Ｊ　　８Ｈｚ及び２　Ｈ
ｚ、　Ａ　ｒ　　６−　Ｈ）。

７．０４（２１，ｒｎ、Ａｒ−Ｈ）、７．１６−７．６
７（１５Ｈ，ｍ。

３　Ｘ　　Ｃｏ　Ｈｓ　）及び９．９７（ＩＨ，ｄ、　
　Ｊ　　７Ｈｚ。

ＣＯＮＯＣＨ）；ｍ／土（ポジティブ・キセノンＦ、Ａ
。

Ｂ、：３−ニトロベ／シルアルコール−Ｎａ　ＯＡ　ｅ
　）ＭＮａ６１６゜ （ｂ）ベンジル　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３，４−
ジペンジルオ千ジベンジル）−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルア
セトアミド〕−６α−（ヒドロキンメチル）ベニクラナ
ート Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド（１滴）を含むジクロロ
メタン（１０ｄ）中のＤ−２−〔〔４−（３，４−ジベ
ンジルオキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン
−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フェニル酸ｆｆ
１（０，２９７ｒ；０．５ｍモル）を塩化オキザリル（
０−０８ｒｔｔｌ　：　１　ｍモル）による処理により
酸塩化物へ転換した。１．５時間室温で攪拌後溶液を減
圧上蒸発乾固しジクロロメタンにより処理しそして再蒸
発した。残渣〔νｍａ工（ＣＨ，ＣＩ、　）１８００ｃ
ｍす〕をジクロロメタ７（ｌ　０ｄ）Ｋ溶解しセして０
℃のジクロロメタン（Ｉ　Ｑｄ）中のぺ／ジル６β−ア
ミノー６α−（ヒドロキシメチル）ベニシラナー）　（
Ｑ−１６８１Ｆ：０．５ｍモル）及びピリジン（０，０
６ｄ：０．７５ｍモル）の浴液に滴下した。

反応混合物を０．５時間０〜５℃次に２時間室温で攪拌
し次に減圧下蒸発乾固した。残渣を酢酸エテルに溶解し
希釈塩酸（３Ｘ２０ｍ）、希釈炭酸水素ナトリタム水溶
液（３Ｘ２０ｄ）及び飽和塩水（２０ｄ）により洗１ｎ
１！Ｌ燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　Ｏｓ　）　シ減圧下蒸発乾固し
て粗生成物を得た。シリカゲル６０（く２３０メツシュ
ＡＳＴＭ）のクロマトグラフィ七して酢酸エチル／ヘキ
サン４：１の溶離によシ白色の泡として表定化合物を得
た。

（０，０４Ｃ１：１１％）ニジｍ、Ｘ（Ｃ”Ｈ，Ｃ１ｔ
）３２８０，１７８０゜１７５０．１７２０，１６９５
．及び１５１０ｃｍ−’　；δＨ（２５０ＭＨｚ、　〔
ＤＣ１１）　１．０７及び１．２１（６Ｈ，２ａ、　２
−　Ｃ（ＣＨｓ　）ｔ）、　３．０１−３．３０　（２
Ｈ，ｍ、ピペラジンＣＨ，）、　３．４９　（Ｉ　Ｈ，
ｒｎ、ピペラジンＣＭ）、　３．６５（ＬＨ。

ｍ、ピペラジンＣＭ）、４．０２（ＩＨ，ｍ、ｅｘｃｈ
、Ｄ２０上。

ＣＨ，０）（つ、　　４．０８−４．３７（２Ｈ，ｒｎ
、　　ＡＢｑ　ＤｔＯ上、　　Ｊ１２Ｈｚ、　ＣＨ，Ｏ
Ｈ）、　４．３８（ＩＨ，ｔｓ、　３−Ｈ）、　４．４
５及び４．５４　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈｚ、　
ＮＣ旦ｔ　Ａｒ　）、　５．０６−５．２２（６Ｈ，ｍ
、２　ｘ　　０ＣＨ１Ｐｈ、Ｃｏ、Ｃ旦、　Ｐｈ　）。

５．４１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　６Ｈｚ、ＮＨＣＨＰｈ）、
５．４８（ＩＨ。

ａ、　５−Ｈ）、　６．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ２Ｈｚ、　
Ａｒ一旦）、６．７４（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ８Ｈｚ及びＩ
Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）、　６．８４（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　　８Ｈｚ、Ａｒ一旦）ｔ　　７．００−７．５９（
２０Ｈ，ｍ、　　４　　ｘＣｌｌ　Ｈ＠　）、　７．６
２　（Ｉ　Ｈ，ａ、　Ｎ旦Ｃｏ）９．９６（ＩＨ，ｄ、
Ｊ６Ｈｚ、Ｎ旦ＣＨ）：ｍ／ｚ（ポジティブ＊　’＋　
セノ７　ｆ”、　Ａ。

Ｂ、；３−ニトロベンジルアルコール−ＮａＯＡｅ　）
ＭＮａ　　　９３５゜ （ｅ）ナトリウム　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３゜４
−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）カルボニルアミノコ−２−フエニルアセ
トアミド〕−６α−（ヒドロキシメチル）ベニシラナー
ト ベンジル　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジベン
ジルオキシペンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−
１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトア
ミド〕−６α−（ヒドロキシメチル）ペニシラナー）　
（０，０３７２；０．０５ｍモル）を乾燥テトラヒドロ
フラン（１０ｍ）にｆｔ１′Ｉｆ４しそして炭屋上１０
％パラジウム（０，１３（１）によ９３時間室温及び常
圧で水素化した。触媒は「セライト」による−過によ）
除去されＰ液を減圧上蒸発乾固し九。残渣を水に慇濁し
セしてｐＨ節した。得られた水溶液を酢陵エテルにより
抗いそして凍結乾燥して白い固体として表題化合物を得
た。（０，０１４Ｐ、４２％）；シｍ、Ｘ（ＫＢｒ　）
　３３０１゜１７６３．１７１４，１６７６．１６０５
．及び１５０９惰−１：δＨ（２５０ＭＨｚ、Ｄ、０）
１．０６及び１．３３　（６Ｈ，２ｓ。

２−Ｃ（ＣＨ８）１）、　２．７９　（２Ｈ，＋ｎ、ピ
ペラジンＣ１（、）。

３．８３−４．０２　（２Ｈ，ｍ、ピペラジンＣＨ，）
、　、番、０１１び４．１３　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　
１２Ｈｚ、　ＣＭ、ＯＨ）、　４．１６　（ＩＨ。

ｓ、　３−Ｈ）、　４．５７　（２Ｈ，ａ、　ＮＣ旦、
Ａｒ）、　５．４８　及び５．４９　（２Ｈ，２ｍ、　
５−Ｈ及びＮＩ（Ｃ旦）、　６．７６　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ
。

Ｊ　　８Ｈｚ及び２Ｈｚ、　Ａｒ　６−Ｈ）、　６．８
５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ２Ｈｚ、　Ａｒ　１−Ｈ）、　
６．８９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ、　Ａｒ　５−Ｈ
）及び７．３９−７．６２　（５Ｈ，ｍ、　０６）Ｉｓ
）　＊　ｍ／ｚ　（ポジテイフ゛１１８？セノンＦ、Ａ
、Ｂ、　；チオグリセロール）ＭＨ”６６４゜ 実施例８ ナトリワム　７β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジア
でトキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１
−イル〕カルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミ
ド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル〕セフー３−エムー
４−カルボキシレート （ａ）ｉ−（３，４−ジヒドｃ１−＃ジベンジル）−２
゜３−ジオキソピペラジン １−（３，４−ジベンジルオキシペンジル）−２，３−
ジオキソピペラジン（実施例１　ｍ　）（１，Ｏｔ＞ｔ
メタノール（５０＋ｍｊ）及びテトラヒドロフラン（５
０ゴ）の混合物ＶＣ浴溶解そして炭素上１０襲パラジウ
ム（１，Ｏｆ　）により常温常圧で水素化した。触媒を
「セライト」による−過により除き炉床をメタノール及
びテトラヒドロフラン（１：１，２Ｘ２５ｍｇ）によシ
洗いそしてＰ液を減圧下蒸発乾面した。得られた泡をジ
エチルエーテル中で粉砕しセして得られた白色固体をＰ
通により集めた。（４６７＋ｖ：８２慢）。

＋ｎ、ｐ、２４８℃（５＋解）　；　’ｍａｘ（ＫＢｒ
）　３４６０゜３−２７１．１７０７．１６７８及び１
６５３ｍ−”　＊δＨ（９０ＭＩｉｚ：（〔Ｄｓ）ｍ　
８０　＋ＤＩ　Ｏ）　３．３４　（４Ｈ，ｓ。

Ｎ（ＣＨｔ）ｔＮ）−４ＪＯ（２Ｈ，ｆｉ、ＮＣＲ，入
ｒ）、６．４６−６．７９（３Ｈ，ｍ、　Ａｒ　）（実
測値：　ｍ／ｚ２３６．０７８８゜Ｍ＋、　ＣｏＨ，、
Ｎ、　０４　　として２３６．０７９６）。

（ｂ）１−（３，４−ジアセトキシベンジル）−２゜３
−ジオキソピペラジン １−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−２゜３−ジオ
キソピペラジン（７４０１１？）を乾燥ジクロロメタン
（２０１ＩＩｔ）に懸濁しピリジン（２滴）。

４−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン（２〜）及び
無水酢酸（７０４１９）により処理した。１８時間後反
応混合物を減圧下濃縮して少容量とした。

エタノールを加えそして白色の固体を濾過により集め少
ｔのエタノール及びジエチルエーテルによシ洗って生成
物を得た。

（８３８ｗｆ：８４％）ｅ　ｍ、ｐ、１４８−１４９０
　　（実測値：Ｃ，５６，２１：Ｈ，５，０９：Ｎ、　
８．７３．　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、０．としてＣ，５６，２
５：Ｈ，５，００：Ｎ、　８．７５％）ニジｍａｗ（Ｋ
Ｂｒ）３２４１．１７６９，１７００，１６７０，１５
０２，１４２４゜１３６８．１２６０，１２１０．１１
８３及び１１１２０−１：δＨ（２５０ＭＨｚ：（〔Ｄ
、）、５Ｏ）２．２７（６Ｈ，ａ、　２　ｘＣＨａＣＯ
ｔ　）、　３．３０−３．４１及び３．４１−３．５３
（４Ｈ，２ｍ。

Ｎ（ＣＨｚ）ｔＮ）、４．６０（２Ｈ，ｓ、ＣＨｔＡｒ
）、７−１６−７．２９　（３Ｈ，ｒｎ、　Ａｒ　）ｔ
　８．６０　（ＩＨ，ｂｉ、交換可能。

ＮＨ）（実測値：　ｍ／　ｔ、　３２０．１０１８．　
Ｍ”、　Ｃ□Ｈ，、Ｎ、０゜として３２０．１００７） （ｅ）Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジアセトキシベンジ
ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
ニルアミノ）−２−フェニル酢酸乾燥ジクロロメタン（
２０ｍ）甲の１−　（３゜４−ジアセトキシベンジル）
−２，３−ジオキソピペラジｙ（４８１りをクロロトリ
メチルシラン（３２６９）によりアルゴン下で室温で処
理しそしてさらに１５分後トリエチルアミン（１５２１
１Ｐ）Ｖｃよ）処理した。

１．５時間後過剰のホスゲンを反応混合物中に凝縮させ
そして混合物をさらに２．５時間攪拌した。減圧上蒸発
乾固してトリエチルアンモニウムクロリド及び４−（３
，４−ジアセトキシベンジル）−２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−イルカルボニルクロリド（ＭｒＱ、ｘ（Ｃ
Ｈ，ＣＩ、）１７９０．１７２０及び１６９０ｍ″″１
〕の混合物を得た。混合物を乾燥テトラヒドロフラン（
１０ｍ）に懸濁しそして次の工程に用いた。

Ｄ−フェニルグリシン（２２７ｑ）をＮ、　　Ｎ−ヘキ
サメテルジシラザ：／（１０ｍ）及びクロロトリメチル
シラｙ（ｌｙ）の混合物に懸濁しセして混合物を透明な
溶液が得られるまで還流した。減圧下の蒸発乾固によシ
油状の残渣が得られそれを乾燥テトラヒドロフラン（１
０ｍ）に懸濁した。仁の懸濁液を塩化カルボニル懸濁液
により室温で処理し混合物を１時間攪拌した。酢酸エチ
ル（５０−）及び水（２０ｄ）を加え混合物を激しく攪
拌しそして５Ｍ塩酸によ＃）ｐＨ２と酸性にした。１５
分後相を分離し水性相をさらに酢酸エチル（２〇−）に
より抽出し有機抽出物を合わせｐＨ２の水（２０ｍ）、
水（２０ｍ）、飽和塩水（２０ｓｄ）によシ洗い乾燥（
Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　Ｌそして減圧上蒸発乾固して泡
として表題化合物を得た。（３８７”Ｆ：５２％）。

νｒｎ、、（ＣＨ，ＣＩ、）１７６５．１７１５，１６
８５．１２０３及び１１８０ｔｘ−”　；δＨ（６０Ｍ
Ｈ工：　〔ＤＣＩｇ　）　２．２０（６Ｈ，ｓ、　２　
ｚ　ＣＨ４Ｃ０ｔ）、　３．１０−３．５０及び３．６
０−３．９０　（４Ｈ−２ｍ＊　　Ｎ　（ＣＨｔ　）ｔ
Ｎ　）−４，５０（２Ｈ，ｂｓ−ＮＣＨＩＡｒ）、５．
３５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ、２−Ｈ）、７．００−
７．４５　（８Ｈ，ｍ、芳香族）７．９２（ＩＨ，ｂｓ
、交換可能。

ＣＯ，Ｈ）、　９．７３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ、交
換可能、ＮＨ）；−二、イ五（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　）４
９８（ヱＨ＋、２０％）ｅ　　４５４（３４）。

３２１（３４）、１６５（５３）及び１２３（１００）
。

（ｄ）ベンズヒドリル　７β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３
゜４−ジアセトキシベンジル）−２，３−ジオ千ソビペ
ラジンー１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニル
アセトアミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕セフー
３−エムー４−カルボ中シレート ベンズヒドリル　７β−アミノ−７α−ホルムアミド−
３−〔〔１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル〕セフー３−エムー４−ｆＪＡＭ中シレート（２
１７Ｈり及□　Ｎ、ユ′−ジシクロヘキンルカルボジイ
ミド（９ｌｑ）を最少量のテトラヒドロフランに浴解し
そして得られた溶液にテトラとドロフラン（最少）中の
Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジアセトキシベンジル）−
２，３−ジオ中ソビペラジンー１−イル〕カルボニルア
ミノ〕−２−フェニル酢酸（２００ａＦ）の溶液を周囲
温度で滴下した。６０時間後反応混合物を酢酸エチル（
５０ｍ）により希釈しＰ遇しそして水（２５ｍ）。

飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液（２５ｄ）、水（２
５ｍ）、飽和塩水（２５＃ｄ）によシ洗い乾燥（Ｍｇｓ
Ｏａ）Ｌそして減圧上蒸発乾固した。ンリカ〔〔２３０
メツシュＡＳＴＭ）のクロマトグラフ１に注意してかけ
シクロヘキサン（２００ｓｄ）中の８０％酢酸エチル及
びシクロヘキサン中９０チ酢酸エチルによ＃）溶離して
表題化合物を得た。

（ｘｓ＋ｌｌＰ；４０％）、νｍ＠　ｚ　（ＣＨＩＣ１
ｇ　）　３３００　　ｂｒ。

１７９０．１７３０，１７００，１５００，１３８０．
１２７０及び１１９５ｍ−’　：δＨ（２５０ＭＨｚ　
：　（ＣＩ）３ＣＯ）　２．２５及び２．２６（６Ｈ，
２ｍ、　２ｚＣＨａＣＯ，）、　３．１２及び３．３６
（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１６Ｈｚ、２−ＣＨＩ）、３．６
３−３．６８及び４．０３−４．０８（４Ｈ，２ｍ、　
Ｎ（ＣＨ，）、Ｎ）。

４．２１及び４．８５　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈ
ｚ、ＣＨ，ＳＨｅ　ｔ　）。

４．７１（２Ｈ，ａ、Ｃ旦１Ａｒ）、５．２９（ＩＨ，
ａ、６−Ｈ）。

５．７３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　−７Ｈｚ、　２’−Ｈ）、
　６．９４（ＩＨ，ａ。

ＣＨＰＪ）、　７．２０−７．６８（１８Ｈ，ｍ、　３
ｘ　Ｃ，Ｈ，及びＣ＠Ｈ，）、　８．２８（ＩＨ，ｓ、
　ＣＨＯ）、　８．５４及び８．７４（２Ｈ，２ｍ、交
換’ｔｆＪ能、　　２　ｘ　Ｃ０ＮＨ）、　９．２８　
（Ｉ　Ｈ，ｓ。

チアジアゾール５−Ｈ）、１０．０３（ＩＨ，ｄ、Ｊ　
７Ｈｚ。

交換可能、　　２’−ＮＨ）　：ｍ／ｚ　（Ｆ’、　Ａ
、　Ｂ、）　１０１９　（ＭＨ九２７％）、７３５（１
４）、６７９（１２）、４８０（１７）。

４５２（１００）及び　４２４（４５）。

（ｅ）ナトリウム　７β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４
−ジアセトキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕カルボニルアミノ）−２−フエニルアセ
トアミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕セフー３−
エムー４−カルボキ／レート ペ／ズヒドリル　７β−（Ｄ−２−〔〔４−（３゜４−
ジアセト守シペ゛／ジル）−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセ
トアミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕セフー３−
エムー４−カルボキシレ−）　（１１４ＮＩ）を乾燥ジ
クロロメタン（１０ｄ）中にアルゴン下で溶解した。得
られた浴液をアニソール（３６３■）次にトリフルオロ
酢酸（３８３１１ｑ）により０〜５℃で５分間処理し次
に１５分間室温で攪拌した。揮発物を減圧下除去し残渣
をジエチルエーテル中で粉砕した。得られた黄白色の固
体（７１η；７５％）を濾過により集めジエチルエーテ
ルによシ洗い水（２５ｍ）中に懸濁した。懸濁液のｐＨ
を希釈炭酸水素ナトリウム水溶液の添加により６．２に
調節し混合物を濾過した。Ｐ液をＨＰ２０のクロマトグ
ラフィにかけて凍結乾燥後表題化合物を得た。

（２１ｒ；２２％）、シｒｎ、Ｘ（ＫＢｒ）３２９７．
１７６８゜１７１０．１６８２，１６２４，１５０２，
１３９６，１３６８゜１２６０．１２０９，１１８２．
１１１２及び１０７２備−！：δＨ（２５０ＭＨｚ　：
Ｄ！Ｏ）　２．３３（６Ｈ，ｓ、　２　ｘＣＨｓＣＯ＊
　）、　３．０１及び３−４１　（２Ｈ，ＡＢｑ、ユ１
７Ｈｚ。

２−Ｈ，）、　　３．５８−３．６９及び３．９０−４
．００　（４Ｈ，２ｍ。

Ｎ（ＣＨりＲＮ）、　３．９７及び４．４１　（２Ｈ，
ＡＢｑ、　Ｊ１４Ｈｚ、　３−ＣＨ２Ｓ　）ｅ　　４．
６７−４．７２　（２Ｈ，ｍ、　　ＮＣＨ，Ｃ６Ｈ５）
。

５．２３（ＩＨ，ｓ、　　６−Ｈ）、　　５．５０（Ｉ
Ｈ，ｓ、　　２’−Ｈ）。

７．２２−７．５８（８Ｈ，ｍ、　Ｃ４Ｈ６及びＣ，Ｈ
，）、　８．０１（ＩＨ，ｓ、ＣＨＯ）及び９．３７　
（Ｉ　Ｈ，ｓ、チアジアゾール５−Ｈ）：ｍｚう（Ｆ、
　Ａ、　Ｂ、）８９７　（ＭＮａ”、　６％　）、　８
７５（Ｆ、Ｉｎ”、１１）、８５３（２１）、４５２（
２３）及び３４３（１００）。

実施例９ ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒ
ドロキシベンジル）−２，３−ジオキンビヘラシンー１
−イル〕カルボニルアミノ）−２−（４−７ミノフエニ
ル）アセトアミド）　−６α−ホルムアミドベニシラナ
ート （ａ）２−　（２，２，２−）リクロロエトキシカルボ
ニルアミノ）−２−（４−ベンジルオキ７カルポニルア
ミ／フエニル）酢酸 Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノベンゼン（２，３
ｒ、Ｉｏｎモル）及びＮ−２，２，２−）リクロロエト
キンカルボニルー２−ヒドロキ／グリンン（２，７５’
、１０ｍモル）をｒ１塩酸及び酢酸の激しく攪拌した混
合物（３ｍｌ、１７ｍ）に加えた。０．２５時間後反応
混合物を酢酸エチル（２００ｄ）と水（２００＃Ｉ／）
との間に分配した。有機相を水（２００ＮＩ）によシ洗
い乾ｄ＆（ＭｇＳＯ＋）Ｌ蒸発すると褐色の油が得られ
それをクロロホルムと共沸して褐色の泡が得られた。（
５，０Ｐ：１００％）。シリカのクロマトグラフィそし
てジクロロメタンφ酢酸エテル勾配による俗塵により白
色の泡として生成物を得た。

（２，８ｙ、　ｓ　８％　）、νｍ、、（ＫＢｒ）３３
３１．２９５８゜１７２５．１６０１，１５２７，１４
１６，１３１９，１２２０゜１０９１及び１０４７ｃｙ
ｙ＋−五：δＨ（９０ＭＨｚ、　（〔Ｄｓ　）ｔｃＯ］
４．８０　（２Ｈ，ｓ、　Ｃ）Ｉ２ＣＣ１３）、　５．
１５　（２Ｈ，ｓ、　ＣＨ，Ｐｈ）。

５．３５　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　７Ｈｚ）、　Ｃ旦Ｃｏ
、　Ｈ）、　　７．２−７．７（１０Ｈ，ｍ、　９　ｘ
　Ａｒ）Ｉ、　ＮＨＣＯ４ＣＩ、ＣＣＩ、　）及び８．
７（ＩＨ，ｂｓ、　ＰｈＮ旦）二二へ（Ｆ’、Ａ、　Ｂ
、　）４７５　（ＭＨ”。

１５嗟）。

（ｂ）ベンジル　６β−〔Ｄ、　　Ｌ−２−（２，２，
２−トリクロロエトキシカルボニルアミノ）−２−（４
−べ／ジルオキシカルボニルアミノフェニル）アセトア
ミド〕−６α−ホルムアミドベニシラナート ０℃のテトラヒドロフラ：ｙ　（４ｒｎｔ　）中の゛ベ
ンジル６β−アミノー６α−ホルムアミドペニンラナ−
）　（１，３９ｒ、４ｍモル）及びジシクロへ中ジルカ
ルボジイミド（０，８２ｒ、４ｍモル）のｇａをＴ　Ｉ
（Ｆ（９７りｅ）中の２−　（２，２，２−トリクロロ
エトキンカルボニルアミノ）−２−（４−ベンジルオキ
７カルボニルアミノフエニル）酢Ｍ（１，９０ｒ、　４
ｍモル）の溶液シてより処理した。反応混合物ｆｃ３時
間里温で攪拌し次に酢酸エチル（１００−）により布釈
しセライトを通してＰ通し水（’、１００ｓｔ／）によ
り洗い転線（ＭｇＳＯ＊）Ｌ蒸発して白い泡（３，６Ｆ
）をイ尋た。ジクロロメタ７９０〜４％メタノールによ
り浴ルするンリカのクロマトグラフィによシまずＬ−異
性体（０，４２ｒ：１３％）次にＤ−異性体（０，４９
ｒ：１５チ）が得られ両者とも白色Ｏ泡であった。

Ｌ−異性体：νｍａｗ（ＣＨＩＣ１１）３４００．３３
００゜２９５０．１７８０，１７３０，１６９０，１５
９５．１５００及び１３１０ｍ−”　：軸（２５０ＭＨ
ｚ　：（〔Ｄｎ　）ｚｃＯ）１．３３（３）１．ｓ、Ｃ
Ｔ（３）、１．４２（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）。

４．５０ＣＩＨ，ｇ、３−Ｈ）、４．７７（ＬＨ，ｄ、
Ｊ　　１２−３ＨＳ。

ＣＨＨＣＣＩ３）、　４．８５　（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　
１２．３Ｈ１゜ＣＨＨＣＣＩ、）、５．１８（２Ｈ，ｓ
、ＣＨ，Ｐｈ）、５．２３（２Ｈ。

ｓ、　ＣＨ２Ｐｈ）、　５．５５　（ＩＴ（、ｄ、　Ｊ
　８．９Ｈｚ、　ＣＨＮＨ）。

５．６３（ＬＨ，ａ、　　５−Ｈ）、　　７．３−７．
６（１５Ｈ，ｍ。

１４ＡｒＨ及びＮＨＣＯ，ＣＨ，ＣＣＩ、）、　８．１
２（ＩＨ，ｄ、　Ｊｌ、０Ｈｚ、　ＮｆｆＣＪ（Ｏ）、
　　８．３０　（ＩＩＩ、　　ｂｓ、　■）、　８．６
０（ＩＨ，ｂｅ、Ｎ旦）及び８．８０　（Ｌ　Ｈ，ｂ　
ｓ、　ＮＨ）；　ｍ／ｚ（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　）８２８
　（ＭＮａ”、　４５％）　：　Ｄ−異性体：シｍ、、
Ｘ（ＣＨ，ＣＩ、）３４００，３３００，２９５０，１
７８０゜１７３５．１６９０，１６００．１５−９０及
び１５００℃ｗｒ−”　：δ（２５０ＭＨｚ：（〔Ｄ、
）ｔｃＯ）１．０３（３Ｈ，ｓ、ＣＨ３）。

１．２０（３Ｈ，ｓ、　　ＣＨ，）、　　４．４０（４
Ｈ，ｓ、　　３−Ｈ）。

４．７７　（２Ｈ，ｕ、　　ＣＨ１ＣＣ１３）、　　５
．Ｌ　７　（２Ｈ，！ｌ。

ＣＨ，Ｐｈ）、５．２０（２Ｈ，ａ、ＣＨ２Ｐｈ）、５
．４６（ＩＨ。

ｄ、Ｊ　７．８Ｈｚ、ＮＨＣ旦）、５．５８（ＩＨ，ｓ
、５−Ｈ）−７，３−７，６（１５Ｈ，ｍ、　　１４　
ＡｒＨ及びＮ旦ＣＯ，ＣＨ，ＣＣｌ５）。

８．１４　（ｌ　Ｈ，ｂｓ、　　ＮＨ入　８．１８（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ　　１−ＩＨｚ。

ＮＨＣＨＯ）、　８．６２（ＩＨ，ｂｓ、　Ｎ旦ル及び
ｇ、７７（ＩＨ。

ｂａ、ＮＨ）、ｒｎ／ｚ　（Ｆ、Ａ、Ｂ、）８２８（Ｍ
Ｎａ九　５０％）。

（ｅ）ベニ／ジル　６β−〔Ｄ−２−アミノ−２−（４
−ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）アセトア
ミド〕−６α−ホルムアミドベニシラナート テトラヒドロフラン（１５ｎｔｌ　）中のべ／ジル６β
−〔Ｄ−２−（２，２，２−１−ジシクロエトキシカル
ボニルアミノ）−２−（４−べ／シルオキシカルボニル
アミノフェニル）アセトアミド〕−６α−ホルムアミド
ベニンラナート（２３５６Ｆ、０．２９ｍモル）のυ液
を１１りん酸二水素カリウム（１，５＋＋４１．５ｍモ
ル）久に水（５ｄ）により処理した。新しい酸で洗った
亜鉛（ｏ、ｓｒ）を激しく攪拌しつつ加えた。０．５時
間後反工６混合吻ｋｌ濾過しｐ液を酢散エテル（１００
ｄ）と半分砲和した塩Δ（１００−）との間に分配した
。有＠相を乾ＡＣｈ１ｇｓＯ＋）し蒸発して日色■ガラ
ス状物１７０Ｊｖ；９５チ）として生成物が得られそれ
を犬の反応に直ちに用いた。

シ、、、ｘ（Ｃ１１，ＣＩ、）３４００−３１００．１
７８０．１７３０゜１６８０．１５９０，１５００及び
１３１５備−１：δ（２５０ＭＨｚ：（〔Ｄｍ）ｔｃＯ
）１．４８（３Ｈ，ａ、ＣＨｓ　）−１，５２（３Ｈ，
ｍ、　　ＣＨｓ　）ｅ　　４．５０（ＩＨ，ａ、　　３
−Ｈ）。

４．５２（ＩＨ，ｍ、ＮＨＣＨ）、　５．１７（２Ｈ，
ｍ、　ＣＨ，Ｐｈ）。

５．２０（２Ｈ，ｓ、　　ＣＨｌＰｈ）、　　５．６５
（ＩＨ，膳、　　５−Ｈ）。

７．３−７．６（１４Ｈ，ｍ、　ＡｒＨ）、　８．２０
　（ＩＨ，ｄ、　Ｊｌ、０Ｈｚ、ＮＨＣ旦０）、８．３
０（ＬＨ，ｂｉ、ＮＨ）、８．５０（ＩＨ，ｂｓ、　Ｎ
旦）、及び８．８０（ＩＨ，ｂｓ、　Ｎ焦）：ｍ／ｚ（
Ｆ’、Ａ、Ｂ、）６５４（ＭＮａ”、２８％）。

（ｄ）−＜ンジル　６β−（Ｄ−２−［：（４−（３，
４−ジベンジルオギシベンジル）−２，３−シオキソビ
ヘラシンー１−イル］カルボニルアミノ）−２−（４−
ベンジルオキシカルボニルアミノフェニル）アセトアミ
ド〕−６α−ホルムアミドベニシラナート テトラヒドロフラン（１０ｍ）中のベンジル６β−〔Ｄ
−２−アミノ−２−（４−ベンジルオキ７カルポニルア
ミノフエニル）アセトアミド〕−６α−ホルムアミドベ
ニシラナート（１７０！。

０．２７　ｍモル）及びビリジｙ　（０，２５１１Ｉ４
２４０”Ｐ、　３ｍモル）の溶液をテトラヒドロフラン
（５ｄ）中（Ｄ４−（３，４−ジベンジルオキシベンジ
ル）　−２゜３−ジオキソピペラジン−１−カルボニル
クロリド（１４４鴨０．３ｍモル）の溶液によシ処理し
た。

０．５時間後反応混合物を酢酸エチル（２００ｍ）と希
釈塩酸水溶液（２００ｍ）との間に分配した。

有機相を希釈酸（２００ｍ）、半分飽和した塩水（２Ｘ
　２００ｄ）により洗い乾燥（Ｍｇｓｏ、）Ｌ蒸発して
白い泡を得た。（３０８ｙ：１００％）。ジクロロメタ
７９０〜３％勾配のメタノールにより溶離するクロマト
グラフィによシ無色のガラス状物として生成物を得た。

（１３５１１Ｆ、４６％）ニジ、１工（ＣＨ，ＣＩ、）
１７８０，１７３５゜１７１０．１６８５，１６００，
１５８０．１３６０及び１３１５ｃｏ＋″″ｌ　：δ（
２５０ＭＨ１：（〔Ｄ、）、Ｃ０）０．９６（３Ｈ。

ａ、　　ＣＨｌ　）ｔ　　１．１２（３Ｈ，ａ、　　Ｃ
ＨＩ　）、　　３．４５（２Ｈ，ｍ。

ピペラジンＣＨ！　）ｓ　３．８５　（２Ｈ，ｍ、　　
ピペラジンＣｕｔ）Ｃ４，４０（ＩＨ，ａ、３−Ｈ）、
４．５５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１４−６Ｈｚ。

ＮＣＣＨＡｒ）、４．６２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　１４．６Ｈ
ｚ、ＮＣＨ旦Ａｒ）。

５．１５（８Ｈ，ｍ、４ｘＣ旦ｔＰｈ）、５．５９（Ｉ
Ｈ，ｍ、５−Ｈ）。

５．６７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ、ＣＨＮＨ）、６．
９０（ＩＨ，ｄｄ。

Ｊ　８−２Ｈｚ、Ｊ　　１−９Ｈｚ、Ａｒｃ）、７．０
５（ＩＨ，ｂａ、Ａｒｃ）。

７．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　８−２Ｈｚ、ＡｒＨ）、７
．３０−７．７０（２０Ｈ，ｍ、　　４ｘ　　Ｐｈ）、
　　８．１６（ＩＨ，ｄ、土１．３Ｈｚ。

ＮＨＣＨＯ）、８．２５（ＩＨ，ｓ、ＮＨ）、８．７６
（ＩＨ，ｍ、ＮＨ）。

８．８０（ＩＨ，ｓ、　ＮＨ）及び１０．０３（ＬＨ，
ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ。

ＣＨＮ旦）。

（、）ナトリウム　６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３゜４
−ジヒドロキシベンジル−２，３−ジオキン上ヘラシン
−１−イル）カルボニルアミノ）−２−（４−アミノフ
ェニル）アセトアミドツー６α−ホルムアミドベニシラ
ナート テトラヒドロフラン・水（１５ｍ−５ｄ）中のベンジル
６β−（Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジペンジルオ中７
ペンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕
カルボニルアミノ）−２−（４−ぺ／ジルオキシカルボ
ニルアミノフェニル）アセトアミド〕−６α−ホルムア
ミドペニシラナ−）　（５０”Ｐ、０．０５ｍモル）の
溶液を４．５時間炭酸水素ナトリウム（５”Ｆ、　０．
０６ｍモル）の存在下木炭上１０％パラジウム（５０ｑ
）及びパッジ９ム・ブラック（ｓｏａｖ）により水素化
した。反応混合物を濾過し残渣を水（５ｍ）中の炭酸水
素す）　ＩＪウム（３Ｗ、０．０３ｍモル）の溶液によ
り洗った。炉液及び洗液を合わせテトラヒドロフランを
ロータリエバポレーターで除いた。得られた浴液を７！
Ｊ結乾燥して淡灰色の粉末として生成物を得た。

（３３ｓＦ、　９５９６）、νｒ１１１２（ＫＢｒ）３
３７７、２９６７、　＋１７６８．１７１０，１６７６
．１６１１，１５１６，１４６０゜１３９７及び１３６
５ｃｍ−”　；δＨ（２５０ＭＨｚ　：　Ｄ　＊　０　
）　０．８９゜（３Ｈ，ｓ、　ＣＨｌ）、　１．２７（
３Ｈ，ｓ、　ＣＨ３）、　３．４５（２Ｈ。

ｍ、ピペラジンＣＨ１）、３．９０（２Ｈ，ｍ、　ピペ
ラジンＣＨ１）、４−１５（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）、４．
５２（２Ｈ，ｍ。

ＮＣＨｔＡｒ）、５．３３（ＩＨ，ａ、５−Ｈ）、５．
５７（ＩＨ。

ｓ、ＣＨＮＨ）、６．７−６．９（５Ｈ，ｍ、ＡｒＨ）
、７．３０（２Ｈ。

ｄ、Ｊ　　８．４Ｈｚ、ＡｒＨ）、及び８．１０　（Ｉ
Ｈ，ｓ。

ＮＨＣＨＯ）。

実施例１０ ナトリウム　７β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジア
セトキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１
−イル〕カルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミ
ド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕セフー３−エ
ムー４−カルボ中シレート ａ）ベンズヒドリル　７β−（Ｄ−２−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ−２−フエニルアセトアミド）−７α−
ホルムアミド−３−〔〔１−メチル−ＩＨ−テトラゾー
ル−５−イル）チオメチル〕セフー３−エムー４−カル
ボキシレート ジクロロメタン（３ｄ）中のベンズヒドリル７β−アミ
ノ−７α−ホルムアミド−３−〔〔１−メチル−ＩＨ−
テトラゾール−５−イル）チオメチル〕セフー３−エム
ー４−カルボキンレート（６４０１１９，１，１９ｍモ
ル）及びＤＣＣＩ（３１９１１Ｐ。

１．５４ｍモル）の浴液をジクロロメタン（２−）中ｏ
ｏ−Ｎ−ｔ−ブトキシカルボニルフェニルクリシン（２
９９ｍ’ｆ、１．１９ｍモル）Ｋより処理した。得られ
た不均一な混合物を１４４時間攪拌した。新しいジクロ
ロメタン（５０ｍ）を次に加え不溶のＤＣＵを濾過によ
り除いた。得られた溶液を次に０．５Ｍ塩酸（２Ｘ５０
ｍ）、飽和炭酸水素ナトリウム（３Ｘ５０ｄ）そして塩
水（ＩＸ５０ｄ）により洗い乾燥（Ｍｇ　Ｓ　Ｏ＋　）
　シた。溶離液としてクロロホルム−メタノール混合物
を用いるシリカゲルのクロマトグラフィによシ白色無定
形の固体として表題化合物を得た。（５０８〜、Ｑ、６
６ｍモル、５６％）νｍ　ａ　ｘ　（Ｋｎ　ｒ　）　１
７８７及び１５８８ｍ−”　；　δＨ（〔Ｄ５ＣＯ〔Ｄ
　ａ　）　８．６−８．４５　（２Ｈ，ｍ、　ＮＨＣＨ
Ｏ及び６−ＮＨ）、　８．２９（ＩＨ，ｄ、　ＮＨＣ）
１０）、　７．７−７．２（１５Ｈ，ｍ、　３ｘ　Ｐｈ
）、　６．９２（ＬＨ，ｓ、　ＣＨＰｈ）。

６．６　（ＩＨ，ｍ、　ＮＨＣＯ，）、　５．４９　（
ＩＨ，ｄ、　ＰｈＣＨＣＯ）。

５．２７（ＩＨ，ｍ、６−Ｈ）、４．５４−４．２９（
２Ｈ，ｍ。

３−ＣＨ，）、　３．９３　（３Ｈ，襲、　Ｎ−Ｃ几）
ｔ　３．３６（２Ｈ。

ＡＢｑ、　２−Ｈ，）、及び１．４　（９Ｈ，ｓ、　Ｂ
　ｕ　ｔ　）　神／　！Ｆ’。

Ａ、Ｂ、（３−ニトロベンジルアルコール／ナトリウム
（＋Ｖｅ（オｙ　）　７９３（ＭＮａ”）。

（ｂ）す　ト　リ　ぢ７　ム　　　７　β　−（Ｄ−２
−〔〔４−（３゜４−ジアセトキシベンジル）−２，３
−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕
−２−フェニル−アセトアミド〕−７α−ホルムアミド
−３−〔〔１−メチル−ＩＨ−テトラ／−ルー５−イル
）チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート ベンズヒドリル　７β−（Ｄ−２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ−２−フエニルアセトアミド）−７α−ホル
ムアミド−３−〔〔１−メチル−ＩＩ（−テトラゾール
−５−イル）チオメチル〕セフー３−エムー４−カルボ
キシレー）　（１２５キ）を室温でトリフルオロ酸ｉ！
！！（５ｍ）に溶解しそして混合物をアルゴン下で１時
間攪拌した。浴液を減圧下蒸発乾固し残渣をジクロロメ
タン（５−）とともに共沸（Ｘ２）Ｌ次にジエチルエー
テル中で粉砕した。得られた固体を濾過により集めジエ
チルｘ　−ｆルによシ洗い減圧下で早く乾燥して７β−
（Ｄ−２−アミノ−２−フェニル−アセトアミド）−７
α−ホルムアミド−３−〔〔１−メチル−ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）チオメチル〕セフー３−エムー４−
カルボンｅｌｌ　）　ＩＪ　フルオロ６ａｌ塩（１００
ｑ、１００％）を得た。これをアルゴン下乾燥テトラヒ
ドロフラｙ　（４ａｔ　）に懸濁しセしてＮ。

旦−ビストリメチルシリルアセトアミド（０，２ｍｇ）
により処理しセして透明な溶液が得られるまで室温で攪
拌した。この溶液を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍｌ
　）中のトリエチルアンモニウムクロリド及び４−（３
，４−ジアセトキシベンジル）−２，３−ジオ牛ソビペ
ラジンー１−イルカルボニルクロリド〔実施例８ｃに記
載された如く１−（３，４−ジアセトキシベンジル）−
２，３−ジオキソピペラジン（ｓｌ、５ｖ）から製造〕
の懸濁液により処理した。８温で１時間後反応混合物を
水（２５，ｄ）及び酢酸エテル（２５ｍｊ）により希釈
しそして１５分間激しく攪拌した。相を分離し水性相を
さらに酢酸エテル（１（１４）によシ抽出し抽出物を合
わせ水（１０ゴ）、ｐＨ２の水（１０１１＃ｔ）。

水（１０Ｔｎｔ）、飽和塩水（１０ｍ）により読込乾燥
（Ｍｇｓｏ４）Ｌ減圧下蒸発乾固してガラス状物を得た
。遊離の酸を希釈炭酸水素ナトリウム水浴液に溶解しそ
してＨＰ２０のクロマトグラフィによシ精製して白い泡
として凍結乾燥後表題化合物を得た。

（１９，８岬、　　１４％）　　　νｍ、、（ＫＢｒ）
３３００．　１７７０゜１７１５．１６８６，１６０９
，１５００，１３９１，１３６７゜１２６１．１２１１
，１１８５．及び１１１３備−１；δＨ（２５０ＭＨｚ
：Ｄ、０）２．３０　（６Ｈ，ｓ、２　ｘ　ＣＨＩＣＯ
，）。

３．０３及び３．３９（２Ｈ，ＡＢｑ、ユ１７Ｈｙ＋、
２−迅）。

３．４８−３．６９（２Ｈ，ｒｎ、ピペラジンＣＨ，）
、３−８０−４−２１　（７Ｈ，ｍ、　Ｎ−ＣＨ，、ピ
ペラジンＣＨ，及び３−ＣＩ、Ｓ）、４．６６（２Ｈ，
ｍ、ＮＣ旦１Ａｒ）、５．２２（ＩＨ，ａ。

６−Ｈ）、５．４７（ＩＨ，ａ、２’−Ｈ）、７．１６
−７．４７（８Ｈ。

ｍ、芳香族）、及び８．１０　（Ｉ　Ｈ，ａ、　ＣＨＯ
）　＊　ｍ／　ｚ（Ｆ’、　Ａ、　Ｂ、　）　８７３　
（ＭＮ＋、　１３％）、４５２（２２）。

３４３（１００）及び（３４）。

実施例１１ ナトリウム　７β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒ
ドロキシベンジル）−２，３−シオキソビヘラシンー１
−イル〕カルボニルアミノ］−２−フエニルアセトアミ
ド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル〕セフー３−エムー
４−カルボキシレート７β−（ＤＬ−２−〔〔４−（３
，４−ジアセトキシベンジル）−２，３−ジオキソピペ
ラジン−１−イル〕カルボニルアミノ）−２−フエニル
アセトアミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１、３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕セフー
３−エムー４−カルボン酸（２００ｗｑ）を懸濁しそし
て水（１０ゴ）中で攪拌した。アセトン（１−）を加え
そして混合物のｐＨを２，５チ炭酸ナトリクム水溶液に
より８．０に調節した。亜硫酸す）　ＩＪウム（７２キ
）を加えｐＨを０．５　Ｍ塩酸の添加により９．０に調
節した。反応が完了するまで（ｈｐｌｅ）必要ならば２
．５％炭酸ナトリウム水浴液の添加によ）保ったｐＨ９
，０で攪拌を続けた。

反応混合物をＨＰ２０のクロマトグラフィに直ちにかけ
そして生成物（２２，７１Ｐ）が凍結乾燥後白い粉末と
して得られた。

ν、ｌＦ、、、（ＫＢｒ）３２８９（ｂｒ）、１７７１
．１７１０゜１６７７．１６０９，１５１２，１３９６
，１３６５，１２７７゜１２０２．１１１７．及び１０
６４ｃＮ１″″１：δＨ（２５０ＭＨｚ；Ｄ、０）２．
７９及び３．３７　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１７Ｈｚ、
　２−Ｈ，）。

３．４９−３．６２及び３．８２−４．０１　（４Ｈ，
２ｍ、　Ｎ（ＣＨ，）、Ｎ）。

３．９０及び４．３２　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈ
ｚ、　３−ＣＨ，Ｓ　）。

４．４７−４．５８（２Ｈ，ｂｍ、ＮＣＨｔＡｒ）、５
．２１（ＩＨ，ａ。

６−Ｈ）、５．４８（ＩＨ，ｓ、２’−Ｈ）、６．７３
−６．８６（３Ｈ。

ｍ、ＣｓＨｍ）、７．２４−７．５６（５Ｈ，ｍ、Ｃａ
Ｈｉ）、８．０９（ＩＨ，ａ、　ＣＨＯ）、　　９．３
７　（ＩＨ，ｓ、チアジアゾール−５−Ｈ）　：ｍ／ｚ
　（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　）　８１３　（ＭＮａ”、　４
％）及び７９１（ＭＨ＋、１０）。

実施例１２ ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−（３，４−ジアセトキシ
フェニル）−２−〔〔４−（３，４−ジヒドロ中ジベン
ジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル）カル
ボニルアミノコアセトアミド〕−６α−（ヒドロキシメ
チル）ペニンラナート１）ベンジル　６β−〔Ｄ−２−
（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−〔〔２，２，
２−）ジクロロエトキシ）カルボニルアミノコアセトア
ミド〕−６α−（ヒドロキシメチル）ペニンラナートＮ
、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＩＭ）を含むジクロ
ロメタン（１０ｇｍｇ）中のＤ−２−（３，４−ジアセ
トキシフェニル）−２−〔〔２，２，２−トリクロロエ
トキシ）カルボニルアミノコフェニル酢酸（０，４２３
Ｐ、Ｉｎモル）を塩化オキザリル（０，１６ｇ　２ｍモ
ル）による処理によシ酸塩化物へ転換した。１時間室温
で攪拌後溶液を減圧下蒸発乾固しジクロロメタンによシ
処理しそして再蒸発した。残渣〔νｍ１ｚ（ＣＨＩＣ１
ｇ　）　１８００　（ａｈ　）ｃｐＲ−１）をジクロロ
メタン（１０ｍ）に溶解しそして０℃のジクロロメタン
（ｉ　ｏｙ）中のベンジル−６β−アミノ−６α−（ヒ
ドロキシメチル）ペニンラナート（０，３３６？、１１
モル）及びピリジン（０，１２ｍ１．１．５ｍモル）の
溶液に滴下し友。反応混合物を０、５時間θ〜５℃そし
て室温で２時間攪拌し次に減圧下蒸発乾固し九。残渣を
酢酸エチルに浴解しそして希釈塩酸（３Ｘ２０ｍ）、希
釈炭素水素ナトリウム水溶液（３Ｘ２０ｍ）、飽和塩水
（２〇−）によシ洗い乾燥（ＭｇＳＯ＋）Ｌ減圧下蒸発
乾固して粗生成物を得九。溶離液としての酢酸エテル／
ヘキサン１：１によるシリカゲル６０　〔〔２３０メン
シ工ＡＳＴＭ）のクロマトグラフ４次に２％エタノール
／クロロホルムによるシリカゲル６０〔〔２３０メンシ
工ＡＳＴＭ）のクロマトグラフィによシ白い泡として表
題化合物を得た。

（ｏ、ｘｘｘｒ、１５％）ニジｍａｘ（ＣＨｔＣＩｔ　
）　３４２０゜１７７０．１７５０（ｓｈ）、１６９０
．及び１２１０ロー！：δＨ（２５０ＭＨｚ、　〔ＤＣ
Ｉｓ　）　１．０８及び１．２６（６Ｈ，２ｓ。

２−Ｃ（ＣＨ，）Ｒ）、　２．２４及び２−２６（６Ｈ
，２ｓ、２ｘＣＨ，Ｃｏｇ）、　　３．８９−４．００
（ＩＨ，ｍ、　　Ｄ、Ｏ上のｅｘｃｋ、。

ＣＨｔＯＨ）、　４．１０及び４．２６　（２Ｈ，ｄ、
　ＡＢｑ、　Ｊ　１２Ｈｚ。

Ｊ　４Ｈｚ、０１０　ｅｘｃｋ上のＡＢｑ　、　ＣＨ，
ＯＨ）、　４．４０（Ｉ　Ｈ。

ｓ、３−Ｈ）、４．６２及び４．７６　（２Ｈ，ＡＢｑ
、　Ｊ　１２Ｈｚ。

ＣＨ，ＣＣＩ、　）、　５．１４及び５．２０（２Ｈ，
ＡＢｑ、　Ｊ　１２Ｈｚ。

Ｃ旦、Ｐｈ）、１３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ、ＮＨ
Ｃ旦）、５．４７（ＩＨ，ａ、５−Ｈ）、５．８１（Ｉ
Ｈ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ、ＣＨＮ旦入７．１５（ＩＨ，ｄ
、　Ｊ　８Ｈｚ、　Ａｒ−Ｈ）、　７．２４−７．５０
（７Ｈ，ｍ、Ａｒ一旦）、　８．１３　（Ｉ　Ｈ，ｓ、
　ＮＨ）　：ｍ／　ｚ　（ポジティブ・キセノンＦ、　
Ａ、　Ｂ、　；３−ニトロベンジルアルコール−ＮａＯ
Ａｅ　）　ＭＮａ”　７８２゜ｂ）ベンジル　６β−〔
Ｄ−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−〔〔
４−（３，４−ジベンジルオキシベンジル）−２，３−
ジオキンビペラジンー１−イル〕カルボニルアミノ〕ア
セトアミド］　−６α−（ヒドロキシメチル）ベニシラ
ナート テトラヒドロフラン（１０ｄ）中のベンジル６β−〔Ｄ
−２−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２−〔〔２
，２，２−）ジクロロエトキシ）カルボニルアミノコア
セトアミド〕−６α−（ヒドロキシメチル）ペニンラナ
ー）　（０，０７Ｍ、０．１ｍモル）をＩＭりん酸二水
素カリウム（２ｄ）及び新しい酸で洗った亜鉛（０，２
Ｆ）Ｋよシ処理し九。反応混合物を０．７５時間ｐＨ４
で攪拌し次にさらに亜鉛（０，３Ｆ）を加えた。さらに
１時間後亜鉛（０，４ｒ）を加えさらに１時間後追加量
（０，６Ｆ　）を加えた。反応混合物を戸遇しそして涙
液を少谷量に蒸発させ酢酸エチルにより希釈した。混合
物を塩水により洗い乾燥させ次に蒸発してベンジル６β
−〔Ｄ−２−アミノ−２−（３゜４−ジアセトキシフェ
ニル）アセトアミド〕−６α−（ヒドロキシメチル）ベ
ニシラナート「νｍ＆Ｘ（ＣＨＩＣＩｔ　）１７８０．
１７５０ｃｙｍ−”　）を得た。ピリジン（０，０２ｄ
、０．１６ｍモル）を有するジクロロメタン（５ｍ／）
中の生成物にジクロロメタン（４ｓｔ／）中の（４−（
３，４−（ジベンジルオキシ）ベンジル）−２，３−ジ
オキソピペラジン−１−イル〕カルボニルクロリド（実
施例１ｂに記載された如（１−（３，４−ジベンジルオ
キシ）ベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン（０，
０４３ｆ、　０．１ｍモル）から製造〕の溶液を滴下し
た。反応混合物を０．５時間室温で攪拌し次に減圧下で
蒸発乾固した。残渣を酢酸エチルに浴屏しそして希塩酸
（３×１５ｍ）、冷戻酸水素ナトリウム水溶液（３×１
５−）そして飽和塩水（１５ｍｇ）によシ洗い乾燥（Ｍ
　ｇ　３０％　）　シ減圧下蒸発乾固して粗生成物を得
た。５％エタノール／クロロホルムへ傾斜するクロロホ
ルムにより溶離するシリカゲル６０　〔〔２３０メツ７
ユＡＳＴＭ）　　のクロマトグラフィによりやや不純な
白い泡として表題化合物を得た。

（０，０４３Ｆ、４１％）ニジｍ、ｘ（ＣＨ，ＣＩ、　
）　３３００゜１７８０、１７６０（ｓｈ、）、　１７
２０．１６９５．１５１０゜１２１５ｍ−亀；δＨ（４
００ＭＨｚ、　〔ＤＣ１Ｂ）　１．０７及び１．２５（
６Ｈ＊　　２ｓ、Ｃ（ＣＨａ）ｔ）、２．２５（６Ｈ，
ａ、２ｘＣＨｓＣＯ，）、　３．０８−３．２５　（２
Ｈ，ｍ、ピペラジンＣＨ，）。

３．４８−３．７１　（２Ｈ，ｍ、　　ピペラジ７　Ｃ
Ｈ，）、　　３．９８−４．８３（２Ｈ，ｍ、ＣＨ，Ｏ
Ｈ）、４．３８（ＩＨ，ｓ、３−Ｈ）。

４．４７及び４．５２　（２Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１５Ｈ
ｚ、　ＮＣ旦！Ａｒ　）。

５．１０−５．２１（６Ｈ，ｍ、　３　ｘ　Ｃ旦、Ｐｈ
）、５．４５（ＩＨ。

ｄ、　Ｊ　　６Ｈｚ、　ＮＨＣＩＩ）、　５．４５（Ｉ
Ｈ，ａ、　５−Ｈ）。

６．７０−６．８７（３Ｈ，ｍ、Ａｒ−一旦→、　　７
．１０−７．４６（１８Ｈ，ｍ、Ａｒ−Ｈ）、７．９９
（ＩＨ，ｓ、Ｃ０ＮＨ）。

９．９９（１１，ｄ、Ｊ　　６Ｈｚ、Ｎ旦ＣＨ）：ｍ／
ｚ（ポジティブ・キセノンＦ’、Ａ、Ｂ、　；　３−ニ
トロベンジルアルコ−ｈ　−Ｎａ０Ａｅ　）　ＭＮａ”
　１０５０゜Ｃ）ナトリウム　６β−（Ｄ−２−（３，
４−ジアセトキシフェニル）−２−〔〔４−（３，４−
ジヒドロキシベンジル）−２，３−ジオ争ソビベラジン
ー１−イル）カルボニルアミノコアセトアミド〕−６α
−（ヒドロキンメチル）ベニシラナート ベンジル　６β−（Ｄ−２−（３，４−ジアセトキシフ
ェニル）　−２−〔〔４−（３，４−ジベンジルオ牟ジ
ベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕
カルボニルアミノ〕アセトアミド〕−６α−（ヒドロキ
ンメチル）べ二ンラナート（０，０３０？、　０．０３
　ｍ％ｈ　）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ａ／）に
浴解しそして炭素上１０％パラジウム（０，１３ｏｒ）
により２時間室温常圧で水素化した。触媒を「セライト
」による−過によシ除きｐ液を減圧下蒸発乾固した。残
渣を水に懸濁しｐＨを希釈炭酸水素ナトリウム水浴液に
より６．５に調節した。得られた水浴液を酢酸エチルに
より洗い凍結乾燥して白色固体として表題化合物を得た
。

（０，０１７Ｆ、７，１）ニジｒｎ、Ｘ（ＫＢｒ　）　
３３１１．１７６４゜１７１３及び１６７６ｃｒＲ−’
：δＨ（２５０ＭＨｚ、　ＤｔＯ）０．９９及び１．２
７　（６Ｈ，２ａ、　Ｃ（ＣＨ３）、　）、　２．２８
及び２．３１（６Ｈ，２ｇ、　２　ｘ　ＣＨ，Ｃｏ１　
）、　３．３９−３．６０（２Ｈ，ｍ、　ピペラジンＣ
１（、）、　３．７５−３．９５　（２Ｈ，ｍ。

ピペラジンＣＨ＊　）、３．９５及び４．０７（２Ｈ，
ＡＢｑ、　　Ｊ１２Ｈｚ、ＣＨ＊ＯＨ）、４．１１（Ｉ
Ｈ，＠、３−Ｈ）、４．５０（２Ｈ，ｓ、ＮＣＨ２Ａｒ
）、５．４４（２Ｈ，ｓ、ＣＨＮＨ，５−Ｈ）。

６．７Ｏ−６−９０（３Ｈ，ｒｎ、Ａｒ−Ｈ）、７．１
８−７．５０（３Ｈ。

ｍ、　Ａ　ｒ−Ｈ）Ｊ　ｍ　／　ｚ　（ポジティブ・キ
セノンＦ、Ａ、Ｉ１．：テオグリセロール）讃）１＋　
７８０゜実施例１３ ナトリウム　７β−（２−〔〔４−（３，４−ジヒドロ
キンペンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イ
ル〕カルボニルアミノ）−２−（２−チェニル）アセト
アミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１，３，４−
チアジアゾール−２−づル）チオメチル〕セフー３−エ
ムー４−カルボキシレート ａ）ＤＬ−ｚ−〔〔４−（３，４−ジアセトキシベンジ
ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
ニルアミ／）−２−（２−チェニル）酢酸 ＤＬ−２−（２−チェニル）グリシ７（３１４■）をア
ルゴン下クロロトリメチルシラン（Ｉｄｏｎ含む１．１
．　ｌ、　３．３．３−へキ丈メテルジ７ラザン（１０
ｓｓｇ）に懸濁しセして混合物を４時間還流し次に冷却
し減圧上蒸発乾固した。残渣をアルゴン下乾燥テトラヒ
ドロフラン（１０ｄ）に懸濁しセして４−（３，４−ジ
アセトキシベンジル）　−２゜３−ジオキソピペラジン
−１−４ルカルポニルクロリド（１−（３，４−ジアセ
トキシベンジル）−２，３−ジオキンピペラジン（６４
０〜）よシ実施例８ｃに記載されたようＩｃ製造〕のテ
トヒドロフラン（１０ｄ）中の懸濁液によジ処理した。

混合物を１時間室温で攪拌し次に酢酸エチル（２５−）
及び水（２５ｄ）により希釈しセして１５分間激しく攪
拌した。相を分離し有機相を保ちそして水（２５ｙ）及
び飽和塩水（２５ｄ）により洗い乾燥（”ｇＳＯ＊）し
減圧上蒸発乾固して褐色の泡として表題化合物を得た。

（９４８＃、８９％）ｙｒＱ＆ｙｃ（Ｃ）ｌ、ＣＩ、）
３２７０　ｂｒ。

１７６５．１７１０，１６８５，１５００，１３６０．
１２１０及び１１８５ｍ−”　：δＨ（９０ＭＨｚ、　
〔ＤＣＩｇ　）　２．２３（６Ｈ，ａ、　２　ｘ　ＣＨ
，Ｃｏ、）、　３．２７−３．５４及び３．８２−４．
０７（４Ｈ，２ｍ、　Ｎ（ＣＨ，）１Ｎ）、　４．５８
（２Ｈ，ｂｓ。

ＮＣＨｌＡｒ）、　５．７０　（ＬＨ，ｄ、　　Ｊ　　
７Ｈｚ、　２−ｆ（）。

６．８０−７．２５（６Ｈ，ｍ、Ａｒ及びチェニル）、
７．４９（ＩＨ，ｂａ、交換可能、　　ＣＯ，Ｈ）、　
９．７２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　７Ｈｚ、交換可能、　　ＮＨ）：ｍ／ｚ（Ｆ、　Ａ
、　Ｂ、　）　５２６（ＭＮａ”、２１％）、５．２１
（ＭＮＨ４”４３７）、５０４（ＭＨ＋。

６４）、３４３（５３）、３２１（１００）、２７９（
４６）。

２３２（３４）及び２１７　（７２）。

ｂトンズヒドリル　７β−（ＤＬ−２−〔〔４−（３，
４−ジアセトキシベンジル）−２，３−ジオキンピペラ
ジ／−１−イル〕カルボニルアミノ）−２−（２−チェ
ニル）アセトアミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔
１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕
セフー３−エムー４−カルボキンレート ベンズヒドリル　７β−アミノ−７α−ホルムアミド−
３−〔〔１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート（９８
３ｑ）をテトラヒドロフラン（最少）に浴解し上、Σ−
ジンクａヘキシルカルボジイミド（４１２”？）により
処理した。得られた溶液に室温でテトラヒドロフラン（
最少）中のＤＬ−２−〔〔４−（３，４−ジアセトキシ
ベンジル）−２，３−ジオ中ソビペラジン−１−イル〕
カルボニルアミノ）−２−（２−チェニル）酢酸（９１
７１１Ｆ）の溶液を滴下しそして反応混合物を８４時間
室温で攪拌した。沈でんを濾過によシ除きそして酢酸エ
チル（５０ｍ）により洗った。涙液を水（２５ｍｌ）、
希釈炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩水により洗
い乾燥（ＭｇＳＯ＋）し次に減圧上蒸発乾固してオレン
ジ色／赤色の泡を得た。シクロヘキサ７９７０％酢酸エ
チルから２００艷の割合で１０％の段階で１００％酢酸
エチルに至る溶離によるシリカ〔〔２３０メツシュＡＳ
ＴＭ）のクロマトグラフィによシ部分的ＩＣｆ＃製した
泡が得られそれを酢敏エテルに再溶解しそしてジエチル
エーテルによ）希釈した。得られた沈でんを濾過により
集めジエチルエーテルにより洗い減圧下乾燥した。（１
，０９Ｆ、５４％）。表題化合物を淡褐色の無定形固体
として酢酸エチル・エタノールにより再結晶し友。

ｍ、ｐ、１４６−１５２℃ニジｒｎ、、（ＫＢｒ）１７
８４．１７１１゜１６９０．１５０１，１３６９，１２
５８．１２０９及び１１８　（ｃＷＩ−’　　：δｌ〔
〔２５０ＭＨｚ、　　（〔Ｄｓ　）２　Ｃｏ）　２．８
９（６Ｈ，ｓ、　２ｘ　ＣＨ３ＣＯ１）ｅ　３．３８−
３．６６（４Ｈ，ｍ、ピペラジンＣＨ，及び２−Ｈ，、
異性体）、　　４．０４−４．１４（２Ｈ，ｍ、ピペラ
ジンＣＨ，）、　４．３２−４．４５及び４．６７−４
．８１　（４Ｈ，ｍ、　ＮＣ：Ｈ＝　Ａｒ及び３−ＣＨ
，、異性体）。

５．３２及び５．３３（ＩＨ，２畠、６−Ｈ，異性体）
、５．９７−６．１２（ＩＨ，ｍ、　２’−Ｈ，異性体
）、　　６．８９−７．７０（１７Ｈ，ｍ、チェニル、
　　２ＸＣ＠Ｈ１ｌ　ＣｏＨｓ及びＣＨＰｈ、）、　＆
２８及び８．９　（ＩＨ，２ｓ、　ＧＨＱ異性体）。

８．６１及び８−６４（ＩＨ，２ｘ　ｂａ、交換可能、
　ＮＨＣＨＯ。

異性体）、８．７３及び８．８３（ＩＨ，２ｍ、交換可
能。

７β−ＣＯＮＨ，異性体）、及び９．２８（ＩＨ，ｓ、
チアジアゾール５−Ｈ）、９．９４−１０．０３（ＩＨ
，ｍ、交換可能。

２’−ＮＨ，異性体）：１／ユ（Ｆ、　Ａ、　Ｈ，）１
０４７（ＭＮａ”、１９％）、７２７（１１）、４６２
（２５）、３６５（３６）及び３４３（１００）− 異性体の比Ｄ：Ｌはｎ、　ｍ、　ｒ、によシ約４：３と
思われる。

Ｃ）ナトリウム　　７β−（２−〔〔４−（３，４−ジ
ヒドロキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−
１−イル〕カルボニルアミノ）−２−（２−チェニル）
アセトアミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔（１，３
，４−チアジアゾール−２−イル）チオメナル〕セフー
３−エムー４−カルボアセトヤシベンジル）−２，３−
ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボニルアミノ）−
２−（２−テエニル）アセトアミド〕−７α−ホルムア
ミド−３−〔〔１，３，４−チアジアゾール−２−イル
）チオメチル〕セフー３−エムー４−カルポキシレ−）
　（５０Ｌ）岬、　ｉ）：Ｌ約４二３）をアルゴン下乾
燥ジクロロメタン（１０ｙ）に靜膓した。０〜５Ｃに冷
卸しトリフルオロ酢酸（１６ｔ　）により処理した。魁
ちＶＣ冷却？！−止め混合物を０．５時間室温で攪拌し
た。揮発物を減圧下で除き残渣をトルエン（３８５ｍ）
とともに共沸した。ジエチルエーテルを残ぬに加えそれ
を粉砕して褐色の固体が得られそれをｅ過によシ集めジ
エチルエーテルｒζより況いそし゛Ｃ減臣下乾燥した。

（４１４〜、１００係）。

上述の酸を水（１０ｍ）に懸濁しセしてｐＨを２．５％
炭酸ナトリウム水浴液により８．０に調節した。亜硫酸
ナトリウム（１４６ｑ）を加えそして反応が完了するま
で（ｈｐｌｅ）溶液のｐＨｔ　ＰＨ９，０に保った。反
応混合物をＨＰ２０のクロマトグラフィに直ちにかけ２
段階１００ｄずつ水から水中２５％テトラヒドロフラン
に至る溶離を行なった。必要な両分を合わせ減圧下濃縮
して少量とし凍結乾燥すると白い粉末として表題化合物
（４０１Ｆ、１１％）を得た。異性体の比を高速液体ク
ロマトグラフィ及び核磁気共鳴分光法により求めて大体
２：１であった。

νｒｎ＆、（ＫＢｒ）３２８３　　ｂｒ、１７７７．１
７１０，１６７６゜１５１２．１３９５，１３６５，１
１９７．及び１１１６備−１；δＨ（２５０ＭＨｚ、　
　（〔ＤＳ　）ｚ　Ｓｏ）　３．１４−３．５５　（４
Ｈ，ｔｎ。

ピペラジンＣＨ，及び２−Ｈ！、異性体）、３．８９（
２Ｈ。

ｂｓ、　　ピペラジンＯＨ，）ｔ　４．１６−４．３４
及び４．５７−４．６８（２Ｈ，２ｍ、　３−ＣＨ，、
異性体）、４．４１（２Ｈ。

ｔｎ、　ＣＨ２Ａｒ）、　５．１０−５．２３（ＩＨ，
ｍ、　６−Ｈ，異性体）。

５．８２−６．０４　（Ｌ　Ｈ，ｍ、　２’　−Ｈ，チ
ェニル）　６−５０−６．７５（３Ｈ，ｍ、Ｃ５Ｈｓ）
、６．９１−７．５７（３Ｈ，ｍ。

異性体）、　　７．９９−８．３６（ＩＨ，ｍ、　ＣＨ
Ｏ，異性体）。

８．９７　（２Ｈ，ｂｓ、交換可能、Ｎ旦ＣＨＯ及び７
β−ＣＯＮ旦）。

及び９．３８−１０．０２（２Ｈ，ｒｎ、チアジアゾー
ル５−Ｈ及び２′−Ｎル交換可能）。

実施例１４ ナトリウム　７β−〔Ｄ−２−〔〔４−（３，４−ジヒ
ドロキシベンジル）−２，３−ジオ中ンビペラジンー１
−イル〕カルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミ
ド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル〕セフー３−エムー４−カル
ボキシレート７β−〔Ｄ−２−アミノ−２−フエニルア
セトアミド）−７α−ホルムアミド−３−〔〔１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕セフ
ー３−エムー４−カルボン酸トリフルオロ酢散塩（１０
０ｍ１１１）　（実施例１０ｂに記載された如く製造〕
をアルゴン下乾燥テトラヒドロフラン（１００ｍ）中に
懸濁しそして透明な溶液が湛液が得られるまで約０．５
時間）Ｎ、０−ビストリメテルシリルアセトアミド（３
ｘ　０．２−）により処理した。得られた透明な溶液を
４−（３，４−ジアセトキシベンジル）−２，３−ジオ
キソピペラジン−１−イルカルボニルクロリド（１−（
３，４−ジアセト中７ペ／ジル）−２，３−ジオキソピ
ペラジン（ｓｘ、５Ｗｑ）から実施例８ｃに記載された
如く製造、テトラヒドロフラン（１０ｍｌ）中〕によυ
処理しそして混合物を０．５時間室温で攪拌した。水（
２５ｄ）及び酢酸エチル（ｓｏ＋ｙ）を加え混合物を１
５分間激しく攪拌した。相を分離し有機相を水（２５ｍ
）、０．５Ｍ塩酸（２５ｍ）。

水（２５ｄ）、飽和塩水（２５ｓｄ）によシ洗い乾燥（
Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　シ減圧下蒸発乾固し丸。得られ
た粉末を水（１０ｄ）に懸濁しｐＨをλ５チ炭酸ナトリ
ウム水浴液によ、り　８．　ＯＫ調節し亜硫酸ナトリウ
ム（５０岬）により処理した。脱アセチル化が完了する
まで（約１．５時間）　（ｈｐｌｃ）ｐ　Ｈを９．０に
詞節しそして保った。次に反応混合物をＨＰ２０のクロ
マトグラフィにかけ２段階１００　ｍずつで水から水中
２５％テトラヒドロフランに至る溶離を行なった。生成
物を含む画分を合わせ減圧上濃縮しそして凍結乾燥して
表題化合物を得た。

（４２１１Ｐ、１７％）。

νｒｆｌ＆ｘ（ＫＢｒ）１７７１，１７１０，１６７７
．１６０９゜１５１２．１３９５，１３６４，１２８５
，１２００．１１１７及びｌ　ＯＱ　３ｍ−”　＊δＨ
（２５０ＭＨｚ、　ＤＩＯ）　２．９２−３．０８及び
３．３１−３．４２（２Ｈ，ｍ、　２−Ｈ，入３．４０
−３．５８（２Ｈ，ｂｍ、　ピペラジンＣＨ，）、　３
．７８−４．１７（７Ｈ，ｒｎ、　３−ＣＨ，、ピペラ
ジンＣＨ１及びＮ−ＣＨ，）。

４．４３−４．５７（２Ｈ，ｂｍ、　ＮＣＨ，Ａｒ）、
　５．１９（ＩＨ。

ａ、６−Ｈ）、５．４５（ＩＨ，ａ、２’−Ｈ）、６．
６１−６．８７（３Ｈ，ｍ、　Ｃ，Ｈ３）、　７．３０
−７．５３（５Ｈ，ｍ、Ｃ＠Ｈｓ）及び８．０７（ＩＨ
，ｓ、　ＣＨＯ）；　ｍ／　ｚ（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、）　
７８９（Ｍμ九９％）、２３９（３７）、及び２１７（
１００）。

実施例１５ ナトリウム　６β−（２−（［４−（２，３−ジヒドロ
キンベンジル）−２，３−シオキソヒヘラジンー１−イ
ル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミドツ
ー６α−ホルムアミドベニシラナート ａ）１−（２，３−ジベンジルオキシベンジル）−２，
３−ジオキソピペラジ／ アルゴン下のトルエン（２０，ｄ）中のエチレンジアミ
ン（１７Ｆ）をトルエン（５ｍ）中の２゜３−ジベンジ
ルオキシベンジルクロリド（１，９２２）の溶液により
処理した。混合物を４時間還流し室温に冷却しセして水
（２０＋ａｊ）中の水醒化ナトリウム（１２）の溶液に
より処理した。相を分離し有機相を水（２５ｄ）、飽和
塩水により洗い減圧上蒸発乾固した。残渣をエタノール
（２０ｍｇ）に再溶解ししゅう酸ジエチル（１，６βＭ
）を加え混合物を４時間還流した。減圧上濃縮してジエ
チルエーテルを残渣に加え白い固体を濾過により集めそ
してエタノールによシ再結晶した。

（１，３６Ｆ、５８％）、ｍ、ｐ、１７８−１７９℃（
実測値：Ｃ，７２，０９；Ｈ，５，７５；Ｎ、　６．６
０ｇ、　Ｃ１＠Ｈ！４ＮＩＯ。

としてＣ，７２，１１；Ｈ，５，７９：Ｎ、６．７３％
）ニジｍａｘ（ＣＨＣＩ、）１７０５，１６８０，１４
７０，１４５０，１３６０゜１２６５．１０８３及びｌ
　Ｏ６０ｏａ−”　：δＨ（６０ＭＨｚ。

〔ＤＣｌ３　）　３．４９　（４Ｈ，ｂ　ｓ、　Ｎ（Ｃ
ＨＩ　）ＩＮ）、　４．５７　（２Ｈ。

ｂｓ、　ＮＣＨＩＡｒ）、　５．０１及び５．１０（４
Ｈ，２ａ、　２　ｘＱＣ旦！Ｐｈ）、６．７２−７．０
２（３Ｈ，ｍ、Ｃ６Ｈ３）、７．１６−７．５０（ＩＯ
Ｈ，ｒｎ、　　２　　ｘ　Ｃ１Ｈ＠　）、　　７．６８
−８．０７　（ＩＨ。

ｂｍ、交換可能、　　ＮＨ）。

ｂ）ベンジル　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（２，３−ジ
ベンジルオキ７ベンジル）−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセ
トアミド〕−６α−メチルチオベニシラナート １−（２，３−ジベンジルオキ７ベンジル）−２，３−
ジオキソピペラジン（４１６ｍ＋Ｐ）をアルゴン下乾燥
ジクロロメタン（１０ｄ）に溶解しそして溶液をクロロ
トリメチルシランによシ処理シタ。

１５分後トリエチルアミン（１１１η）を加え混合物を
１．５時間室温で攪拌した。過剰のホスゲンを反応混合
物中ＶＣ凝縮させそれを次に３時間室温で攪拌した。揮
発物を減圧下除去して黄白色の固体〔νｍａｘ（ＣＨｔ
　ｃ　１り１８００ｃＩＩＩ″″１〕　を得た。この固
体を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｄ）にＦＩＬＬ懸濁
液を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｄ）中のベンジル６
β−（Ｄ−２−７ミノー２−フエニルアセトアミド）−
６α−ホルムアミドベニシラナート（４８５ｑ）及びト
リエチルアミン（１１１１ＩＰ）の溶液に加えた。０．
５時間後反芯混合物を酢酸エチル（５０ｄ）Ｋより希釈
し水（２０ｓ’）飽和塩水（２０ｄ）により洗い乾燥Ｍ
ｇ５Ｏ＋）Ｌそして減圧上蒸発乾固した。シリカ〔〔２
３０メツシュＡＳＴＭ）のクロマトグラフィにかけシク
ロヘキサ７９３０％酢酸エチルにより溶離して白色の泡
として表題化合物を得た。（２２０＋Ｐ、２４チ）。

シ、、、ｘ（ＣＨ，ＣＩ、）１７７０，１７３０，１７
０５，１６８５゜１２００及び１１８０ｏｎ−”：δＨ
（２５０ＭＨｚ、　（〔Ｄ、）、Ｃ０１１，０２及び１
．２１　（６Ｈ，２ａ、　２−（ＣＨ，）ｔ　）、　２
．３１（３Ｈ，ｍ、　５ＣＨｘ　）、　３．３９−３．
５７及び３．８９−４．０８（４Ｈ，２ｍ、　Ｎ（ＣＨ
ｔ）ｔＮ）、　４．４０（ＩＨ，ｌ、　３−Ｈ）。

４．６６　（２Ｈ，ｂ　ｓ、　ＮＣ旦！　Ａｒ）、　５
．１０−５．２６（６Ｈ。

ｍ、　ＣＯ，ＣＨｌＰｈ及び２　ｘ　ＯＣＨ，Ｐｈ）、
　５．４５（ＩＨ。

ａ、　５−Ｈ）、　５．７０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ
、　２’−Ｈ）。

６．９２−７．１８（３Ｈ，ｍ、　Ｃ＠Ｈ，）、　７．
２７−７．６２（２０Ｈ，ｍ、　４ｘ　Ｃ５Ｈｓ）、　
８．７５（ＬＨ，！Ｉ、交換可能。

６β−〇〇ＮＨ）、　１０．０１（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　　
７Ｈｚ、交換可能。

２’−ＮＨ）：コ／ｚ　（Ｆ’、Ａ、Ｂ、）９５０（Ｍ
Ｎａ”、９７％）。

５３４／：５５）、４６２（７５）及び４３９（１００
）。

Ｃ）べ／ジル　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（２，３−ジ
ペンジルオキンベ／ジル）−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセ
トアミド〕−６α−ホルムアミドベニシラナート ベンジル　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（２，３−シペ／
ジルオキシベ／シル）−２，３−ジオキソピペラジン−
１−イル〕カルボニルγミノ〕−２−フエニルアセトア
ミド〕−６α−メチルテオペニンラナート（２００Ｍ’
）を０〜５℃でアルゴン下乾燥Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド（５ｄ）に浴解し酢酸第二水＠（６９岬）次
に乾す、上−ジメチルホルムアミド中の１０％過刺のｆ
ンモニアによシ処理した。冷却を直ちに止め反応混合物
を１５分後に酢酸エチル（５０ｍ）により希釈し濾過し
た。Ｐ液を水（５Ｘ２０ｄ）、飽和塩水（２０ｄ）によ
シ洗い乾燥し減圧上蒸発乾固して泡を得た。この泡を０
〜５℃でアルゴン下乾燥ジクロロメタン（１０ｄ）に再
溶解しそしてピリジン（１７０ｒｑ）次に酢酸ぎ酸無水
物（９５〜）により処理した。冷却を直ちに止め混合物
を３時間室温で攪拌した。混合物を水（１０ｄ）、飽和
炭酸水素ナトリウム水、容ｇ（ｉｏｙ）、水（１０ｄ）
。

飽和硫酸銅水浴液（１０ｄ）、水（１０ｍ）、飽和塩水
（１０ｄ）により洗い次に乾燥（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）
し減圧上蒸発乾固した。シ＋）’；ｌ〔〔２３０メソ７
−ＡＳＴＭ）のクロマトグラフィによシ精製し１０段階
１００ｒａ／−ｊ’つのシクロヘキサン中５０４酢酸エ
チルからシクロヘキサ７９９０％酢酸エチルに至る浴な
により白い泡として表題化合物を得た。

（１２８１１９，６４９６）。νｒｎ＠１（ＣＨ＠ＣＩ
ｔ　）　１７８５．１７４Ｑ１７２０．１６９０，１５
００，１２０５，１１８５，１０９０゜１０６５、　　
及び１００５ｍ−１ｓδＨ（２５０ＭＨｚ。

（〔Ｄ３）！　ＣＯＩ　Ｏ，９１及び１．１６　（６Ｈ
，２ｍ、　２−（ＣＨ５）１）。

３．４０−３．５　　及び３．９０−４．００（４Ｈ，
２ｒｎ。

Ｎ（ＣＨ，）、　Ｎ）、　４．３９（ＩＨ，ｍ、　３−
Ｈ）、　４．６６（２Ｈ。

ｓ、　ＮＣＨＩＩＣＩＩＨ３）、　５．０７−５．１６
（６Ｈ，ｍ、　３　ｘＣＣＩＰｈ）、５．５８（ＩＨ，
ｓ、５−Ｈ）、５．６８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　　７Ｈｚ、　２’−Ｈ）、　　６．８７−７．１９
（３Ｈ，ｍ、　Ｃ，Ｈ，）。

７．２６−７．６１（２０Ｈ，ｒｒｘ、　　４　　ｘ　
　Ｃ＠Ｈｓ）、　　８．１７（ＩＨ。

ａ、　ＣＨＯ）、　８．２４（ＩＨ，ｂｓ、交換可能、
　　ＮＨＣＨＯ）。

８．７７（ＩＨ，ｓ、交換可能、６β−〇〇ＮＨ）、　
１０．０３（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ、交換可能、　　
２’−ＮＨ）　；　ｍ／　１（Ｆ’、　Ａ、　Ｂ、　）
９４７　（ＭＮａ”、　７８％）及び５３１（１００）
。

ψナトリウム　６β−〔Ｄ−計〔〔４−（２，３−ジヒ
ドロキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１
−イル〕カルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミ
ド〕−６α−ホルムアミドベニシラナート ベンジル　６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（２，３−ジペ／
ジルオキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−
１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトア
ミド〕−６α−ホルムアミドベニ７ラナート（１２０ｔ
ｑ）を再蒸留した乾燥テトラヒドロフラン（最少）に浴
解しそして３時間炭素上１０％パラジウム（１２０ｙ）
及びパラジウム拳ブラック（１２０Ｍｇ）の混合物によ
り水素化した。触媒を「セラ・１ト」を通る一過により
除き方法を新しい触媒により繰返した。さらに２−５時
間後触媒を「セライト」による濾過によυ除き戸数を減
圧上蒸発乾固した。残渣をＡＲアセトン（最少」に浴解
しメチルイソブチルケトン（６２μｔ）中の１．９３　
Ｍナトリウム２−エチルヘキサノエートにより処理した
。ジエチルエーテルを加え表題化合物を濾過によシ集め
ジエチルエーテルによシ洗いそして減圧上乾燥した。

（５２”９．５９％）；νｍａｘ（ＫＢｒ　）　１７７
２．１７１０゜１６７７．１６１１，１５０８，１４７
７．１３９６，１３６５゜１２８４及び１２００ｃｍ−
”　：δＨ（２５０ＭＨｚ、　（〔Ｄｓ）１８０）０．
８５及び１．１６（６Ｈ，２ｍ、　２−（ＣＨＩ）り、
　３．７６（ＩＨ，ｍ、３−Ｈ）、３．８０−４．００
（２Ｈ，ｍ、　　ピペラジンＣＭ　＊）＊　４−５１　
（２Ｈｅ　ｂ　ｓ−ＣＨ＊　”＠　Ｈａ　）ｔ　５−３
８（ＩＨ，ｓ、　５−Ｈ）、　５．６４（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ　７Ｈｚ、　２’−Ｈ）。

６．５２−６．７８（３Ｈ，ｒｎ、　Ｃ＠Ｈａ）、　７
．１９−７．６２（５Ｈ。

ｍ、　Ｃ＠Ｈｓ　）、　８．００　（Ｉ　Ｈ，ｓ、　Ｃ
ＨＯ）、　９．０７−９．２３（ＬＨ，ｂｓ、交換可能
、Ｎ旦ＣＨＯ）、　９．７２−１０．０４（２Ｈ，ｍ、
交換可能、６β−ＣＯＮＨ及び２’−ＮＨ）　：ｍ／ｚ
（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、　）　６９９（ＭＮａ”、　２７％
）、　６７７（ＭＨ”。

１００）、４６３（４０）及び４４１（１００）。

実施例１６ ナトリウム　７β−（Ｄ−２−〔〔４−（２，３−ジヒ
ドロキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１
−イル〕カルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミ
ド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１，３，４−チア
ジアゾール−２−イル）チオメチル〕セフー３−エムー
４−カルボキシレート ａ）１−（２，３−ジヒドロキシベンジル）−２゜３−
ジオキソピペラジン １−（２，３−ジベンジルオキシペンジル）−２，３−
ジオキソピペラジン（３，２２）をテトラヒドロフラン
（１５０ｓｄ）及びメタノール（１５０−）の１：１混
合物ＶＣ浴解した。炭素上１０％バラジム（１，Ｏｒ）
を加えそして混合物を０．５時間水素化しさらに炭素上
のパラジウム（ｏ、ｓｒ）を加え水素化を泗らに１時間
続けた。触媒を「セライト」を通る濾過により除き戸床
を１：１テトラヒドロフラン／メタノールによシ洗いそ
してＰ液を減圧下蒸発乾固した。エタノール（２０ｄ）
を残渣に加えそして生成物を濾過によシ集め少量の冷却
したエタノールにより洗い減圧上乾燥した。

（１，６βＭ：９１％）、ｍ、Ｐ−２５８℃；νｍａｘ
（ヌジョール）３３６０，３１５０．１６９０及び１６
５０口″″１：δＨ（６０ＭＨｚ：　（〔Ｄ、　）、Ｓ
Ｏ）　３−３９　（４Ｈ，ｂ　ｍ。

Ｎ（ＣＨ，）ｔ　Ｎ）ｅ　４．５５　（２Ｈ，ｂ　ｔｓ
、　　ＮＣ旦ｔＡｒ）、６．６６（３Ｈ，ｍ、　Ｃｓ　
Ｈｓ　）　（実測値：　ｍ　／　ｚ　２３６−０７９７
゜ヱ＋＋　Ｃ１１Ｈｌ　ｔ　Ｎ！　０４　　として２３
６　、０７９７　）。

ｂ）１−（２，３−ジアセトキシベンジル）−２゜３−
ジオキソピペラジン １−（２，３−ジヒドロ千ジベンジル）−２゜３−ジオ
キソピペラジン（１，６５ｔ　）を乾燥ジクロロメタン
（２５ｄ）に懸濁しセして４−ジメチルアミノピリジン
（１０４）、　　ビリジ：／（４滴）及び無水酢酸（１
，５７Ｆ）によシ処理した。室温で１８時間後不浴物を
一過によシ除きそしてジクロロメタンによシ洗った。ｐ
液はさらに不溶物を生じさせそれをＰ通により集めた。

二つの生成物を合わせそしてエタノールにより再結晶し
た。

（２，２Ｐ　：　９８　’４　）−ｒｎ−ｐ　−１７５
℃；νｍ＆！（ヌジョール）　３２０５．１７６０．１
７０５．１６６０．１２２０１ｓｔ。

１１８０及び１１６０３″″ｌ；δＨ（９０ＭＨｚ；（
〔Ｄ３）２３０）、　２．２　Ｉ　（６Ｈ，ｓ、　２　
ｘ　ＣＨ３ＣＯ１）。

３．２３（４Ｈ，ｂａ、　Ｎ（ＣＨ，）、Ｎ）、　４．
５３（２Ｈ，ｓ。

ＮＣＨｌＡｒ）、　７．１０−７．３５　（３Ｈ，ｍ、
　Ｃ，Ｈ，）、　８．４８（ＩＨ，ｂｓ、交換可能、Ｎ
Ｈ）、（実測値：　ｍ／　ｚ３２０．１００８．　Ｍ＋
、　Ｃ，、Ｈ，、Ｎ、　Ｏ，として３２０．１００８）
。

ｅ）Ｄ−２−〔〔４−（２，３−ジアセトキンベンジル
）−２，３−ジオ千ソビペラジンー１−イル〕カルボニ
ルアミノ）−２−フェニル酢酸Ｄ−フェニルグリシｙ（
３７８ｑ）’ｉｔクロロトリメチルシラｙ（ｌｄ）を含
むヘキサメチルジシラザン（１０ｄ）に懸濁しそして透
明な浴液が得られるまでアルゴン下混合物を還流加熱し
た。揮発物は減圧下除去され残渣をアルゴン下乾燥テト
ラヒドロフラン（１０ＩＲｔ）に懸濁した。１−　（２
゜３−ジアセトキシベンジル）−２，３−ジオキンピペ
ラジン（ＳＯＯη）をアルゴン下乾燥ジクロロメタン（
１０ｄ）に懸濁しそしてクロロトリメチルシラン（２９
８ｍ９）次にトリエチルアミン（２５５１ＩＰ）により
処理した。２時間後反応混合物をテトラヒドロフラン中
過剰のホスゲンにより処理しそしてさらに２時間攪拌し
、た。揮発物を次に減圧上除去して固体〔シ、、、ｘ（
ＣＨ，ＣＩ、）１７９０．１７７０゜１７３０及び１６
９０ｃｍ−”　）を乾燥テトラヒドロフラン（１０ｍ）
に懸濁しそしてこの懸濁液をパーシリル化アミノ散に加
えた。室温で１時間後反応混合物を水（２０ｄ）によシ
処理し５ｙ塩醸によシｐＨ１とした。それを１５分間激
しく攪拌し次に酢酸エチル（５０ｍ）によシ充分に抽出
した。抽出物を合わせ水（３ｘ１ｏｙ）、希塩酸、水（
１〇−）及び飽和塩水（１０ｄ）によシ洗った。乾燥（
ＭｇＳＯ＊）Ｌ減圧下蒸発乾固して泡として表題化合物
を得た。

（８９５１１ｆニア２ｃｓ）ニジｒｎ、ｘ（ＫＢｒ）１
７７１．１７１５゜１６９０．１２０７．　　及び１１
６４ｃｍ−１：δＨ（９０ＭＨｚ；〔ＤＣｌ、）２．２
４及び２．２６（６Ｈ，２ｓ、　２　ｘＣＨ〆Ｃｏ、　
）、　３．１７−３．４５及び３．８０−４．００（４
Ｈ。

２ｍ、Ｎ（ＣＨ２）ＩＮ）、４．６３（２Ｈ，ｂａ、Ｎ
ＣＨｌＡｒ）。

５．４５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　　Ｊ　６Ｈｚ、　２−Ｈ）
、　　７．１４イ、５０（８Ｈ，ｍ。

Ａｒ）、　９．７８（ＩＨ，ｄ、　　Ｊ　　６Ｈｚ、　
ＮＨ，交換可能）；ｍ／ｚ（Ｆ、Ａ、Ｂ、）５２０（Ｍ
Ｎａ”、２３％）、４７５（１１）。

４６２（１７）、４１３（１０）及び３５５　（４２）
。

ｄ）ベンズヒドリル　７β−〔Ｄ−２−〔〔４−（２゜
３−ジアセトキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルア
セトアミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１，３，
４−デアジアゾール−２−イル）チオメチル〕セフー３
−エムー４−カルポキ７レート ベンズヒドリル　７β−アミノ−７α−ホルムアミド−
３−〔〔１，３，４−チアジアゾール−２−イｋ）ｆオ
メテル〕セフ−３−エム−４−カルホキシレー）（２６
９キ）及びＮ、　　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（１１３■）を最少量のテトラヒドロフランＶＣ＠
解しそしてそれに室温でテトラヒドロフラン中のＤ−２
−〔〔４−（２，３−ジアセトキシベンジル）−２，３
−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕
−２−フェニル酢酸（２４８ｑ）の溶液を滴下した。１
８時間後混合物を濾過しＰ液を減圧下蒸発乾固した。残
渣をシリカ〔〔２３０メツシュＡＳＴＭ）のクロマトグ
ラフィにより精製し７０％〜９０％酢酸エチルからのシ
クロヘキサン中酢酸エチルにより俗離シて生成物を得た
。

（２６７ＷＩ？、５３％）、νｎＩＪＬ工（ＫＢｒ）１
７７５．１７１５゜１６９０．１４９５，１４６６．１
３６９，１２５８．１２０７及び１１６２備−１：　δ
Ｈ（２５０ＭＨ工：（〔Ｄｓ）ｔｃＯ）２．２８及び２
．３２（６Ｈ，２ｍ、　２　ｘ　ＣＨ，ＣＯ，）、　３
．３１及び３．１７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　２０Ｈｚ、２
−Ｈ，）。

３．４３−３．５７及び３．９５−４．０４　（４Ｈ，
２ｍ、　Ｎ（ＣＨ，）、Ｎ）。

４．３８及び４．６８（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１３Ｈｚ
、ＣＨ１ＳＨ＊ｔ）。

４．６９及び４．７７（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１５Ｈｚ
、ＮＣ旦ｔＡｒ）ｔ５．３１（ＩＨ，ｓ、６−Ｈ）、５
．７２（ＩＨ，ｄ、Ｊ　７Ｈｚ。

２’−Ｈ）、　６．９２（ＩＨ，ｓ、　ＣＨＰｂ、）、
　７−２０−７．７０（１８Ｈ，ｍ、　３　ｘ　ＣＩＨ
５及びＣ，Ｈ，）、　８−３０　（ＩＨ。

ａ、　ＣＨＯ）、　ｓ、ｓ　４　（Ｉ　Ｈ，ｂ　ａ、交
換可能、　　ＮＨＣＨＯ）。

８．７４（ＩＨ，ｂｓ、交換可能、７β−ＣＯＮＨ）、
　９．３１（ＩＨ，ｍ、チアジアゾール５−Ｈ）、１０
．０２（ＩＨ，ｄ。

Ｊ７Ｈｚ、交換可能、　　２　’−ＮＨ）：　ｒａ／＊
　（Ｆ、　Ａ、　Ｂ、）１０１９（ＭＨ九２０％）、７
３５（１９）、６７９（１３）。

４８０（２４）、４５２（９５）、４１０（１００）、
３５９（４１）、３４３（５５）及び３２１（４６）。

ｅ）ナトリウム　　７β−（Ｄ　−２−〔〔４−（２，
３−ジヒドロ中シベノジル）−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イル〕カルボニルアミ／）−２−フエニルア
セトアミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１，３，
４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕セフー３
−エムー４−カルボキンレート ベンズヒドリル　７β−（Ｄ−２−〔〔４−（２，３−
ジアセトキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン
−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセト
アミド〕−７α−ホルムアミ　ド−３−〔〔１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕セフー３−
エムー４−カルボキシレー）　（２６７キ）全アルゴン
下乾燥ジクロロメタン（１０ｍ／）に浴解し０〜５℃で
ア二ンール（８５０η）次にトリフルオロ酢酸（８９０
１Ｆ）によシ処理した。冷却を直ちに止め混合物を０．
５時間室温で攪拌した。揮発物を減圧下除き残渣をジク
ロロメタン（３Ｘ１０ｄ）とともに共沸した。ジエチル
エーテル中で粉砕して白色の固体（２２２１１Ｆ、１０
０％）が得られそれを濾過によυ集めジエチルエーテル
により洗いそして減圧下乾燥した。

上述の固体（１００〜）を水（３−）に懸濁しそして痕
跡ｔのアセトンを加えｐＨを２．５％炭酸ナトリウム水
浴液により８．０に調節した。亜硫酸ナトリウム（３６
■）を加えそして反応混合物のｐＨを必要ならば２．５
％炭酸ナトリウム水溶液の添加によシ８．９と９．１と
の間に保った。１．７５時間後混合物をＨＰ２０のクロ
マトグラフィ（でかけテトラヒドロフラン／水の混合物
により溶離しそして白色の粉末としてヌ結乾燥後生成物
（２２，５岬：２５チ）を得た。

νｍ＆Ｘ（ＫＢｒ）１７６９，１７１０，１６７６．１
６０９゜１５０８　（ｂｒ　）、　１３９６．１３６５
．１２８３．１２０３及び１０６４ｃｍ−’　＊δＨ（
２５０ＭＨｚ：（〔Ｄｍ）ｔｃＯ＋Ｄ＊ｏ）３．０３及
び３．４１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１６Ｈｚ、２−Ｈ，
）。

３．５８−３．７３及び３．９０−４．０３　（４Ｈ，
２ｍ、　Ｎ（ＣＨｔ）２Ｎ）。

４．０８及び４．４２（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１４Ｈｚ
、３−ＣＨ２）。

４．６７　（２Ｈ，ｂ　ｍ、　　ＮＣＨ，人ｒ）、５．
２５（ＩＨ，ｓ、６−Ｈ）。

５．５２（ＩＨ，ａ、　　２’−Ｈ）、　　６．７１−
６．９０（３Ｈ，ｍ、ＣａＨ３）７．３４−７．５６　
（５Ｈ，ｒｎ、　　Ｃ５Ｈａ）、　　８．１３　（ＩＨ
，ｓ、　ＣＨＯ）。

９．４０（ＩＨ，ｓ、チアジアゾール５−Ｈ）。

実施例１７ ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−（４−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−
イルカルボニルアミノコ−２−フエニルアセトアミド〕
−６α−ホルムアミドペニンラナート ＆）１−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２，
３−ジオキソピペラジン ３．４−ジベンジルオキシアニリン（ｔｘ、３８ｒ）＆
びＮ−（２−ブロモエテル）−フタルイミド（４，７Ｆ
）を−緒に混合しセしてアルゴン下１２０℃に加熱した
。１時間混合合物を室温に冷却しジクロロメタン（２５
０ｍ）中で粉砕した。不溶物を一過によシ除きそしてＦ
液を減圧上蒸発乾固した。

残渣シリカ〔〔２３０メツン工ＡＳＴＭ）のりａマドグ
ラフィに早くかけ０〜３０％酢酸エチルの勾配で酢酸エ
テル／シクロヘキサン混合物によす溶離した。部分的に
精製したＮ−（２−（３，４−ジベンジルオキシアニリ
ノ）エチル〕フタルイミド（７，４？　）を４時間上−
メチルヒドラジン（２−）の存在下エタノール（１００
ｓｔＺ）中で還流加熱した。溶媒を減圧下除き残渣を過
剰の１０％水酸化ナトリウム水浴液及びジクロロメタ７
（２５０ｍｌ）とともに充分に振盪した。相を分温し有
機相を水（５０ｍｊ）、飽和塩水（５０ＩＩＩｔ）によ
Ｑ洗い相分離戸紙により濾過した。Ｆ液を減圧上蒸発乾
固し七して残渣をシリカ〔〔２３０メツン工ＡＳＴＭ）
のクロマトグラフィにかけジクロロメタン次にジクロロ
メタン１’Ｐ１０チメタノールによシ溶離した。

部分的にｎ表した２−（３，４−ジベンジルオキシアニ
リノ）エチルアミン（２，８ｒ）を１時間しゅう酸ジエ
チル（１０ｄ）甲で還流加熱した。

混合物を室温に冷却後ジエチルエーテル（Ｌｏｏｍ）を
加え得られた固体を一過により集めジエチルエーテルに
より洗いエタノールにより再結晶して表題化合物を得た
。

（１，６３Ｐ：２２％）、　ｍｅ　Ｐ−１７３℃（Ｅｔ
ＯＨ）　（実６１１１値：Ｃ，７１，２３：Ｈ，５，４
４：Ｎ、　６．９５．　Ｃｔ、Ｈ，、Ｎ、Ｏ，としてＣ
，７１，６４：Ｈ，５，４７：Ｎ、　６．９ｉ）ニジｔ
ｆｌ＆ｚ　（Ｋ　Ｂ　ｒ　）３１９８．１６７５，１５
１０，１３６４，１２６５，１２３４゜１０６３．１０
２０．７３７及び６９６け−ｌ：δＨ（２５０ＭＨｚ　
；　（〔ＤＩ）！　５ｏ）３．４０−３．５６及び３．
７５−３．８９（各２Ｈ，ｍ、　Ｎ（ＣＨｘ）ｔＮ）−
５，１０及び５．１６（各２Ｈ，ｍ。

２　ｘ　ＣＨ，Ｐｈ）、　（６，８９（ＩＨ，ｄｄ、　
Ｊ　　９及び２　Ｈｚ、ｌ。

７．０７（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　９Ｈｚ）及び７．１９（Ｉ
Ｈ，ｄ、　　Ｊ２Ｈｚ　）Ｃｓ　Ｈｓ　）及び８．７４
　（Ｉ　Ｈ，ｓ、交換可能、　　ＮＨ）（実測値：　ｍ
／　ｚ　４０２−１５８４　、　Ｍ九〇、、Ｈ１２Ｎ、
　０゜として４０２．１５７９）。

ｂ）ベンジル　６β−〔Ｄ−２−（４−（３，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）−２，３−ジオキソピペラジン
−１−イルカルボニルアミノ］−２−フエニルアセトア
ミド〕−６α−メテルテオペニンラナート １−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２，３−
ジオキソピペラジン（２０１４）　をアルゴン下４時間
１．１．１．３．３．３−ヘキサメチルジサラザン（１
０ｄ）及びクロロトリメチルシラン（１−）中で還流加
熱した。混合物を減圧下蒸発乾固しセして残渣〔νｍａ
Ｘ（ＣＨＩＣｌｔ）１６８５及び１６７０ｍ″″１〕を
アルゴン下で乾燥ジクロロメタン（１０／）甲に再溶解
しセしてＯ〜５Ｃに冷却した。トリクロロメチルクロロ
ホルメート（１２０μｔ）を加え冷却を止め混合物を１
時間室温で攪拌した。揮発物を減圧下除き残渣〔νｍａ
工（ａｎ、Ｃｔ、）１８００．１６９０　　ｂｒ備″″
ｌ〕を乾燥ジクロロメタン（１０ｒＲｔ）に再溶解した
。この溶液を室温で乾燥ジクロロメタン（１０ｄ）中の
ベンジル　６β−（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセ
トアミド）−６α−メチルテオペニシラナー）（２４２
ｑ）及びトリエチルアミン（７０ｐｔ）の溶液に加えた
。

浴液を０．５時間攪拌し水（１０ｍ）、飽和塩水（１０
ｍ１）ｉｃより洗い乾床（Ｍ　ｇ　Ｓ　０４　）　Ｌ減
圧下蒸発乾固した。シリカ〔〔２３０メツシュＡＳＴＭ
）のクロマトグラフィにかけ２０〜４０％酢酸エチルの
勾配の酢酸エテル／シクロヘキサン混合物によシ溶離し
て表題化合物を得た。

（ｚ７２ｑ：６β％）ニジｍａｘ（ＫＢ’）　１７７５
．１７４０゜１７１０及び１６９０ｃｒｍ−”　：δＨ
（２５０ＭＨｚ　：　（〔Ｄ３）ＩＣＯ）１．０４及び
１．２２（各３　Ｈ，ｓ、　　２−　（ＣＨｓ）ｔ：ｌ
　２．３３　（３Ｈ。

ｓ、　５ＣＨｓ）、　４．０１−４．２７（４Ｈ，ｍ、
　Ｎ（ＣＨ，）、Ｎ）。

４．４１（ＩＨ，ｓ、３−Ｈ）、５．１３−５．２７（
６Ｈ，ｍ、３ｘＣＨヨＰｈ）、　５．４６（ＩＨ，ｓ、
　５−Ｈ）、　５．７４（ＩＨ，ｄ。

Ｊ　７Ｈｚ、　ＰｈＣＨＣＯ）、　６．９８−７．６１
（２３Ｈ，ｍ、　４　ｘＣ，Ｈ，及びＣ６Ｈ３）、　８
．７８（ＩＨ，ａ、交換可能。

６β−ＣＯＮＨ）、　１０．０４　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ
　　７Ｈｚ、交換可能。

Ｎ旦ＣＨＣＯ）。

Ｃ）ベンジル　６β−〔Ｄ−２−（４−（３，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）−２，３−ジオキソピペラジン
−１−イルカルボニルアミノコ−２−フエニルアセトア
ミド〕−６α−ホルムアミドベニシラナート ベンジル　６β−（Ｄ−２−（４−（３，４−ジベンジ
ルオキ７フエニル）−２，３−ジオキソピペラジン−１
−イルカルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミド
〕−６α−メチルチオベニシラナート（２７２■）を室
温で乾燥Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド（５ｍ）に
溶解した。酢酸第二水銀（９１３ｖ）次に直ちにＮ、　
　Ｎ−ジメチルホルムアミド中のアンモニアの溶液（１
０％過剰のアンモニア）を加えた。１５分後反応混合物
を酢酸エチル（５０ｄ）により希釈し濾過した。戸数を
水（５Ｘ２５ｄ）、飽和塩水（２５ｒＲｔ）により洗い
乾燥（ＭｇＳＯ，）Ｌ減圧下蒸発乾固した。残渣を乾燥
ジクロロメタン（１０ｄ）Ｖｃ再溶解しアルゴン下０〜
５Ｃに冷却しピリジン（２４８μｔ）次に酢酸ぎ酸無水
物（１２１μｔ）により処理し冷却を止めた。室温で３
時間後反応混合物を水（１０ｍ）。

飽和炭酸水素す）　ＩＪウム水溶液（１０１Ｒｔ）、水
（１０ｄ）、飽和硫酸銅水浴液（１０＋ｄ）、水（１０
ｄ）、飽和塩水（１０ｄ）により洗い乾燥（”ｇ　Ｓ　
０４）　Ｌ減圧下蒸発乾固した。残渣をシリカ〔〔２３
０メツシュＡＳＴＭ）のクロマトグラフィにかけ／クロ
ヘキサン中の７５チ酢酸エチルにより溶離して表題化合
物を得た。

（１３０’Ｗ：　４８％　）　：　’ｍａｚ（ＣＨｔＣ
ｌｔ）　１７８０゜１７４０、１６９０　ｂｒ　３″″
ｌ：δＨ（２５０ＭＨｚ。

（〔Ｄり１ｃＯ１０，９０及び１．１７（各３　Ｈ，ｓ
、　　２−　（ＣＨｓ　）ｔ）。

４．０３−４．２４（４Ｈ，ｍ、　Ｎ（ＣＨｌ）、　Ｎ
）、　４．４１　（ＬＨ，ａ。

３−Ｈ）、５．１２−５．２９（６Ｈ，ｒｎ、３　ｘｃ
旦、ｐｈ）。

５−６０（ＩＨ，ａ、　５−Ｈ）、　５．７４（ＩＨ，
ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ。

ＰｈＣＨＣＯ）、６．９６−７．６７（２３Ｈ，ｍ、４
ｘＣ６Ｈｓ及びＣ＊　Ｈｓ　）−８−”　８　（Ｉ　Ｈ
ｅ　ＩＩ、　ＣＨＯ）−８，２９（Ｉ　Ｈ−ｂ　ｒＳ、
交換可能、　　ＮＨＣＨＯ）、　８．８０　（Ｉ　Ｈ，
ａ、交換可能。

６β−ＣＯＮＨ）、　１０．１４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　７
Ｈｚ、　ＮＨＣＨＣＯ）：」〆ｚ（Ｆ、Ａ、Ｂ、）９３
３（ＭＮａ”、５０％）、９１１（ＭＨ”。

４）、’１　５３１（１００）。

ｄ）ナトリウム　　６β−（Ｄ−２−（４−（３，４−
ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジオキソピペラジン
−１−イルカルボニルアミノコ−２−フエニルアセトア
ミド〕−６α−ホルムアミドベニシラナート ベンジル　６β−（Ｄ−２−［４−（３，４−ジベンジ
ルオキシフェニル）−２，３−ジオキソピペラジン−１
−イルカルボニルアミノ）−２−フエニルアセトアミド
ツー６α−ホルムアミドベニフラナート（１３０キ）を
再蒸留したテトラヒドロフラン（１５ｄ）に浴解しそし
て完全な脱保護基が達成されるまで炭素上１０％バラジ
９ム（１００，’ｖ）及びバラジクム働フ゛ラック（１
００ｍ９）■混合物により水素化した。触媒をセライト
による濾過によって除きＰ液を減圧上蒸発乾固した。

残渣を最少短のアセトンｒこ再溶解しそしてメチル１ン
プテルケトン（６４μｔ）中のナトリウム２−エチルへ
千すノエートの１．９３　Ｍ溶成により処理した。揮発
物を次に減圧下に除き残渣をジエチルエーテル中で粉砕
し表題化合物（８１１＋Ｐ：８６％）をＦ：ｌｌ！によ
り得た。

＆’　ｍａｚ（ＫＢｒ　）　１７７７．１６８４．及び
１６１０ｃｎｓ−”　：δＨ（２５０ＭＨｚ：ＤｔＯ＋
　（〔Ｄ３）ＩＣＯ）　１．００及び１．４０（各３Ｈ
，Ｉｓ、　２−（ＣＩ（ａ）＊　）、　４．１１−４．
２３及び４．２７−４．３８（各２Ｈ，ｍ、　Ｎ（ＣＨ
，）、　Ｎ　）、　４．２５　（Ｉ　Ｈ。

ｓ、３−Ｈ）、５．７２（ＩＨ，ｍ、５−Ｈ）、５．７
５（ＩＨ。

ｓ、ＰｈＣ旦ＣＯ）、６．８８−７．０９（３Ｈ，ｍ、
Ｃ８Ｈ，）。

７．４９−７．７４　（５Ｈ，ｍ、　　ＣＩＨｓ　）−
８，２７（ＩＨ，ｓ、　　ＣＨＯ）。

実施例１８ ナトリウム　６β−（Ｄ−２−（４−（２−（３゜４−
ジヒドロキシフェニル）エチル）−２，３−ジオキソピ
ペラジン−１−イルカルボニルアミノコ−２−フエニル
アセトアミド〕−６α−ホルムアミドペニンラナート ａ）１−アミノ−２−（２−（３，４−ジベンジルオキ
シフェニル）エチルアミノコエタン１−アミノ−２−（
３，４−ジベンジルオキシフェニル）エタン（４，７ｒ
）及び２−ブロモエテルアミン臭化水素酸塩（１，’４
’　５　Ｆ　）を５時間トルエン（５０ｄ）中で還流加
熱した。反応混合物を室温に冷却し１０％水酸化ナトリ
ウム水浴液により塩基性（約ｐＨ１４）とした。相を分
離し有機相を水（２５ｍ）及び飽和塩水（２ｓ−）Ｖｃ
より洗い相分離Ｐ紙により濾過した。Ｐ液を減圧上蒸発
乾固しシリカ〔〔２３０メツシュＡＳＴＭ）のクロマト
グラフィにかけ０〜３０％メタノールの勾配のジクロロ
メタン中メタノールの混合物によシ溶離した。表題化合
物を濃褐色の油として得た。

（０，７３Ｐ：２７％）：δＨ（６０ＭＨｚ　：　〔Ｄ
ＣＩ、　）　Ｚ−７３（８Ｈ，ｂｒａ、　２　ｘ　ＣＨ
ＩＣＨり、　３．５０（３Ｈ，ｂｒｓ、交換可能、ＮＨ
及びＮＨＩ）、　５．００（４Ｈ，ｒａ、　２　ｘＰｈ
ＣＨ＊Ｏ）、　６．５６−６．８２　（３Ｈ，ｍ、　Ｃ
Ｉ　Ｈ３）、　７．０１−７．５０　（１０Ｈ，ｍ、　
２　ｘ　Ｃ５Ｈｓ　）。

ｂ）１−（２−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）
エチル）−２，３−ジオキソピペラジン１−アミノ−２
−（２−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）エチル
アミノコエタン（０，７３Ｆ）をし鳴う酸ジエチル（１
０Ｗ＃ｔ）中でＩＵｆ間還流加熱した。混合物を減圧上
蒸発乾固し残渣をシリカ〔〔２３０メツシ工人ＳＴＭ）
のクロマトグラフィにかけ酢酸エチル次に酢酸エチル中
１０チェタノールにより溶離して生成物を得た。

（０，３５Ｐ：４２％）ニジｍａｘ（ＣＨｔＣｌｔ）　
３３８０．１７００及び１６７８ｍ−’　：δＨ（６０
ＭＨｚ　：　〔ＤＣＩ、）　２．５１−３．７５　（８
Ｈ，ｍ、　２　ｘ　ＣＨＩＣＨ１）、　５−１０　（４
Ｈ，ｓ。

２　ｘ　ＣＭ、Ｐｈ）、　６．６０−７．７５（１３Ｈ
，ｍ、　２　ｘＣ，Ｈ，及びＣＩＨｓ　）、　８．４３
　（Ｉ　Ｈ，ｂｒｓ、交換可能、ＮＨ）。

Ｃ）ベンジル　６β−〔Ｄ−２−（４−（２−（３゜４
−／ベンジルオキシフェニル）エチル）　−２゜３−ジ
オキソピペラジン−１−イルカルボニル７ミノ〕−２−
フエニルアセトアミド〕−６α−メチルチオベニシラナ
ート １−（２−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）エチ
ル）−２，３−ジオキソピペラジン（３５０岬）全アル
ゴン下乾燥ジクロロメタン（１０ｍ）に浴解しそしてク
ロロトリメチルシラン（８８，３１９）及びトリエチル
アミン（８２，２η）により処理した。２時間後さらν
こクロロトリメチルシラン（４４，１５Ｗｑ）及びトリ
エチルアミン（４１−１ｑ）を加えそして混合物をさら
に１時間攪拌した。

混合物（’ｍａｚ（ＣＨｔＣｌｔ　）１６７０．１６６
５　ｓｂｃｍ−’　）の赤外線分析は完全なシリル化を
示しそして混合物をトリクロロメチルクロロホルメート
（１６２〜）により処理した。０．７５時間後揮発物を
減圧下蒸発によシ除き残渣〔シｒｎ、ｘ（ＣＨ，ＣＩ、
）　１８００゜１７２０及び１６８５ｍ″″！〕を乾燥
ジクロロメタン（１０ｍ）ＶＣ再溶解した。この溶液を
乾燥ジクロロメタン（ｉ　０ｄ）中のベンジル　６β−
（Ｄ−２−アミノ−２−フエニルアセトアミド）−６α
−メテルチオペニシラナー）　（３９４■）及びトリエ
チルアミン（８２，２〜）の浴液に加えた。０．５時間
後混合物を水、飽和塩水によシ洗い乾燥（ＭｇＳＯ＊）
Ｌ減圧下蒸発乾固した。残渣をシリカ〔〔２３０メツシ
ュＡＳＴＭ）■クロマトグラフィにかけシクロヘキサｙ
中５０％酢酸エチル次にシクロヘキサン中６０チ酢酸エ
チルによシ溶離して表題化合物を得た。

（６２９ｑ；８２％）ニジｍａｘ（ＣＨｔＣｌｔ）　１
７８０．１７４０ｓｈ、１７１０．１６９０及び１１８
０ｃｍす；δＨ（２５０ＭＨｚ　：　（〔Ｄ３）ＩＣＯ
Ｉ　１．０３及び１．２１（各３Ｈ。

ａ＝　２−（ＣＨｓ）ｔ）、　２．３１（３Ｈ，ｓ、　
５ＣＨｓ）、　２．８５（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ　７Ｈｚ、
　ＡｒＣＨ，ＣＨ，）、　　３．３２−３．４２　（２
Ｈ。

ｍ、ＣＨ２ＮＣＨＩＣＨＩＮ）、３−６６（２Ｈ，ｔ、
Ｊ　　７Ｈｚ。

Ｃ旦、　ＮＣＨＩ　ＣＨ，Ｎ）、　３．７６−３．８７
　（２Ｈ，ｍ。

ＮＣＨｘＣＨｔＮＣＯ）、　４．４０（ＩＨ，ｓ、　３
−Ｈ）、　５．１４及び５．１８（各２Ｈ，ａ、　２　
ｘ　Ａｒ０ＣＨ１Ｐｈ）、　５．１８及び５．２４（２
Ｈ，ＡＢｑ、　Ｊ　１４Ｈｚ、　Ｃ０ｔＣＨｅＰｈ）。

５．４５（ＩＨ，ｓ、５−Ｈ）、５．７０（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　　７Ｈｚ。

ＰｈＣＨＣＯ）（６Ｊ１（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ　８及び２　
Ｈｚ　）。

６．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ）、７．０５（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　　２Ｈｚ）。

Ｃ，Ｈ３）、７．２５−７．６２（２０Ｈ，ｍ、４ｘ　
Ｃ＠Ｈ，）、８．７６（ＩＨ，ｓ、交換可能、６β−Ｃ
ＯＮＨ）、　１０．００　（Ｉ　Ｈ。

ｄ、　　Ｊ　　７Ｈｚ、　Ｎ且ＣＨＣＯ）　：　ｍ／　
ｚ　（Ｆ、Ａ、　Ｂ、）９６４■Ｎ龜＋、１００チ）及
び５３４（５０）。

ｄ）ベンジル６β−〔Ｄ−２−（４−（２−（３゜４−
ジベンジルオキシフェニル）エテル］　−２゜３−ジオ
キソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ〕−２−フ
エニルアセトアミド〕−６α−ホルムアミドベニ７ラナ
ート ベンジル　６β−（Ｄ−２−（４−（２−（３゜４−ジ
ベンジルオキシフェニル）エチル）　−２゜３−ジオキ
ソピペラジン−１−イルカルボニルアミノコ−２−フエ
ニルアセトアミド〕−６α−ホルムアミドペニンラナー
ト（６２９ｑ）をアルゴン下乾燥Ｎ、　　Ｎ−ジメチル
ホルムアミド（１０ｍ）に浴解しそして酢酸第二水銀（
２１３■）次に乾燥Ｎ、　　Ｎ−ジメチルホルムアミド
中の過剰のアンモニアにより処理した。０．５時間後混
合物を酢酸エチル（５０ｍ）によシ希釈し濾過した。ｐ
液を水（５Ｘ２Ｃ１ｄ）、飽和塩水（２０ｍ）によシ洗
い乾燥（ＭｇＳＯ＊）Ｌ減圧上蒸発乾固した。残渣をア
ルゴン下乾燥ジクロロメタン（２０１１ｊ）Ｋ＃ｊｊｌ
ピリジン（５２８ＩＩＩＰ）次に酢酸ぎ酸無水物（２９
４〜）によシ処理しそして得られた混合物を３時間室温
で攪拌した。反応混合物を水（２０ｍｊ）、飽和炭酸水
素す）　ＩＪウム水溶液（２ＯＮｔ）、水（２〇−）、
飽和４Ａ酸銅水溶液（２０ｄ）、水（２０ｍ）。

飽和塩水（２０ｍ）により洗い乾燥（ＭｇＳＯ＊）Ｌ減
圧蒸発乾固した。残った泡をシリカ（＜２３０メツシュ
ＡＳＴＭ）のクロマトグラフ１にかけ７０〜１００％酢
酸エチルの勾配のシクロヘキサン／酢酸エチル混合物に
より俗離して表題化合物を得た。

（４４６ｗ＃Ｉニア１％）ニジｍａｘ（ＫＢｒ　）　１
７８６．１７４０゜１７１０．１６９０ｃｍ−”　；δ
Ｈ（２５０ＭＨｚ　；　（〔Ｄｓ）ｔｃｏ）０．９０及
び１．１８（各３Ｈ，ｓ、　２−（ＣＨｓ）＊）−２−
８８（２Ｈ，ｔ、Ｊ　７Ｈｚ、ＡｒＣＨ２ＣＨ，Ｎ）、
３．３１−３．４１（２Ｈ，ｍ、　ＮＣＲ，ＣＨｔＮＣ
０）、　　３．６７　（２Ｈ，ｔ、　　Ｊ７Ｈｚ、Ａｒ
ＣＨｌＣＨＩＮ）、３．７６−３．８７（２Ｈ，ｍ。

ＮＣＨ！　ＣＨｔ　ＮＣＯ）−４，３９（Ｉ　Ｈ，ｓ、
　　３−　Ｈ）ｔ　　ｓ、　１１−５．２９（６Ｈ，ｍ
、　２　ｘ　０ＣＩＩ＠Ｐｂ及びＣｏ、Ｃ旦、ｐｈ）。

５．５９（ＩＨ，ｓ、５−Ｈ）、５．６９（ＩＨ，ｄ、
Ｊ　　７Ｈｚ。

ＰｈＣ且Ｃｏ）、　（６，８０（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　　
８及び２Ｈｚ　）。

６．９８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　８Ｈｚ）、７．０７（ＩＨ
，ｄ、Ｊ　　２Ｈｚ）。

Ｃ＠Ｈｓ　）、　　７−２４−７．６２（２０Ｈ，ｍ、
　　４　ｘ　Ｃ５Ｈｓ　）＋８．１８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　
　ＩＨｚ、ＣＨＯ）、８．２５（ＩＨ，ｂｒｓ。

交換可ｆＭ、　　ＮＨＣＨＯ）、　８．８０（ＩＨ，ｂ
ｒａ、交換５Ｔ能。

６β−ＣＯＮＨ）、　１０．０５　（Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ
　　７Ｈｚ、交換可能。

ＮＨＣＨＯ）、ｍ／ｚ（Ｆ、Ａ、Ｂ、）９６１（ＭＮａ
”、６５％）及び５３１　（１００）。

・）ナトリウム　６β−〔Ｄ−２−（４−（２−（３゜
４−ジヒドロキシフェニル）エテル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−イルカルボニルアミノコ−２−フエニ
ルアセトアミド〕−６α−ホルムアミドベニンラナート ベンジル　６β−（Ｄ−２−（４−（２−（３゜４−ジ
ベンジルオキシフェニル）エチル）　−２゜３−ジオキ
ソピペラジン−１−イルカルボ；ルアミノクー２−フエ
ニルアセトアミド〕−６α−ホルムアミドペニンラナー
ト（４４６ａＶ）を完全な脱保護基が達成されるまで再
蒸留したテトラヒドロフラン（２０ｄ）中の炭素上１０
チパラジウム（２２５ＩＩＩＰ）及びパラジウム・ブラ
ック（２２５ＩＩＰ”）の混合物によシ水素化した。こ
の場合反応を完了させるために触媒の交換が公費である
ことが分った。脱保護基が完了したとき触媒をセライト
を用いる濾過により除いた。Ｐ床を再蒸留したテトラヒ
ドロフランにより洗いＦＱを減圧上蒸発乾固した。ジエ
チルエーテルの中の粉砕により粗製の遊離の酸（２３８
キ；７５％）が得られそれを濾過により集めジエチルエ
ーテルにより洗い減圧上乾燥した。遊Ｑ酸（１５０η）
をｐＨ６，５への飽和炭酸水素ナトリワム水浴液の添加
により水（１０ｍ）に浴解しセしてＨＰ２０のクロマト
グラフ（ｒＣかけた。

水中のテトラヒドロフランの混合物による俗離によって
表題化合物を含む多数Ｑカラム画分を得た。

これらを合わせ減圧上蒸発乾固した。最後の痕跡−の水
をエタノール（１０ｍ）次にトルエン（１０−）による
共沸によって除いた。残った白色の固体をジエチルエー
テル中で粉砕し表題化合物を濾過により集めジエチルエ
ーテルにより洗い減圧上乾燥した。

（６１ｓＰ：１９％）ニジｒｎ、ｘ（ＫＢｒ　）　１７
７３．１７１０゜１６７９及び１６１０ｃｍ″″ｌ；δ
Ｈ（２５０ＭＨｚ　；　Ｄ、Ｏ）０．８３及び１．２３
（各３Ｈ，ｓ、　２−（ＣＨ，）、）、　２．７９（２
Ｈ，ｔ、　Ｊ　６Ｈｚ、　ＡｒＣＨ−、３，３０−３，
４５（２Ｈ。

ｍ、　ＮＣＨ，ＣＨ＊ＮＣ０）、　　３．５９−３．８
６　（４Ｈ，ｍ。

Ｃ）Ｉ、ＮＣＨ，Ｃ旦、ＮＣ０）、４．１４（ＩＨ，ｓ
、３−Ｈ）。

５．４０（ＩＨ，ｓ、　５−Ｈ）、　５．５６（ＩＨ，
＠、　ＰｈＣ且ＣＯ）。

６．６２−６．８６（３Ｈ，ｍ、　Ｃ４Ｈ６）、　７．
３５−７．５４（５Ｈ。

ｍ、　Ｃ６Ｈ５）、　ｓ、ｏ　８　（Ｉ　Ｈ，ｔｓ、　
ＣＨＯ）。

実施例１９ す　ト　リ　シフ　ム　　　　７　β　−（ＤＬ−２−
［４−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−２，３−ジ
オキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノコ−２−
フエニルアセトアミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔
〔１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル
〕セフー３−エムー４−カルボキシレートａ）１−（３
，４−ジアセトキシフェニル）−２゜３−ジオキソピペ
ラジン １−（３，４−ジベンジルオキシフェニル）−２，３−
ジオキソピペラジン（７９７Ｗｑ）をメタノール及びテ
トラヒドロフラン（１：１，２００ｍ）に溶解しセして
水素の吸収が止むまで炭素上１０％バラジタム（７９７
ｍｐｌＫより水素化した。触媒を「セライト」を用いる
濾過によシ除き戸床をメタノール／テトラヒドロフラン
（１：１，３Ｘ２０ｄ）により洗いそしてＰ液を減圧上
蒸発乾固して灰色ノ固体として１−（３，４−ジヒドロ
キシフェニル）−２，３−ジオキソピペラジン（４０６
キ：９２チ）を得た。

上述のピペラジンジオンをアルゴン下乾燥ジクロロメメ
ン（２０ｍｇ）に懸濁しそしてピリジン（０，１ｍ）、
４−ジメチルアミノピリジン（１０ｑ）（−して次に無
水酢＃Ｉ（４１０岬）により処理し丸。室温で１８時間
後不溶性の固体（３５６ａｓｒ：６４％）を濾過により
集め少量のエタノール次にジエチルエーテルにより洗っ
た。Ｐ液を減圧上蒸発乾固し残渣を少量のエタノール中
で粉砕した。得られた固体（１６５ｑ：２９ｅｌＩ）を
濾過により集めジエチルエーテルにより洗った。二つの
生成物を合わせエタノールによシ再結晶した。

（３３４ｑ；６０％）、ｍ、ｐ、１９７−１９８℃ニジ
ｍａｘ（ＫＢｒ）１７７２，１７０９．１６７４及び１
２００ｃｍ−’　：δＨ（６０ＭＨｚ　：　（〔Ｄｓ）
ｔｃｏ　＋　（〔Ｄｓ）ｔＳＯ）　２．３０（６Ｈ，ａ
、　２　ｘ　ＣＨ，Ｃｏ、）、　３．４２−３．６９及
び３．８３−４．１５（各２Ｈ，ｍ、　Ｎ（ＣＨり！Ｎ
）、　７．３３（３Ｈ，ｂｒｍ、　Ｃ４Ｈ６）、　８．
１６−８．９９　（Ｉ　Ｈ，拡散、交換可能。

ＮＨ）。

ｂ）Ｄ−２−（４−（３，４−ジアセトキシフェニル）
−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルホニルア
ミノ〕−２−フェニル酢酸 １−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２゜３−ジオ
キンピペラジン（２９４■）をアルゴン下乾燥ジクロロ
メタン（２０ｄ）に懸濁しそしてクロロトリメチル７ラ
ン（１０４ｑ）次にトリエチルアミン（９７Ｉｌりによ
り処理した。１時間後赤外機分光法によ）反応混合物を
調べると〔νｍａｘ（ＣＨｌｅｌ、）１７７０．１６８
５及び１６６５傭−１〕〇−シリルイミノエーテルへの
完全な転換を示した。

トリクロロメチルクロロホルメー）　（１９０〜）ヲ加
えセして得られた混合物をさらに１時間室温で攪拌した
。減圧不蒸発乾固して塩化カルボニル〔νｍａｘ（ＣＨ
ｔＣＩｔ）　１８００．１７７０．１７２０及び１７０
０ロー１〕　が得られそれを乾燥ジクロロメタン（２０
ｍ）に再溶解した。この溶液を乾燥ジクロロメタン（２
０ｄ）中のパーシリル化り−フェニルグリ／／〔クロロ
トリメテルンラｙ（ｌｙ）を含むヘキサメナルジシラザ
ン（１ｍ／）中のＤ−フェニルグリシン（１４５〜）を
２時間アルコン下還ｂ１も加熱することによシ製造〕の
溶液に加えそして得られた混合物を０．５時間アルゴン
下室温で攪拌した。揮発物を減圧下除去し残はを酢酸エ
チル（５０／）及び１ヱ塩酸（２０ｒｔｔ　）により処
理した。１５分間激しくｔは拌した波相を分離し有機相
を１１塩酸（２０ｍ／）、水（２（１／）、地利塩水（
２０ｍｌ　）により洗い乾ｋ　（Ｍｇ　Ｓ　０４　）　
Ｌ減圧下蒸発乾固して表題化合物を白色の泡として得た
。

（４２０岬：９０％）。

シｒ！１．ｘ（ＣＨ，ＣＩ、）　１７７０，１７１５．
１７００及び１２０５ｃｍ−七　　δＨ（６０ＭＨｚ　
：　（〔Ｄ３）、Ｃ０）２．２５　（６Ｈ。

２　ｘ　　ＣＨ３ＣＯり、４．０２（４Ｈ，ｂｒ　　ｓ
、Ｎ（ＣＨ，）、Ｎ）。

５．４９（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ、ＰｈＣＨＣＯ）、
７．１０−７．５３（８Ｈ，ｍ、芳香族）、８．３５−
９．２０（ＩＨ，拡散、交換可能、　Ｃ０２Ｈ）、　９
．８４（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ、交換可能。

ＮＨ）。

Ｃ）ベンズヒドリル　７β−（ＤＬ−２−（４−（３，
４−ジアセトキシフェニル）−２，３−ジオキソピペラ
ジン−１−イルカルボニルアミノコ−２−フエニルアセ
トアミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔〔１，３，４
−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕セフー３−
エムー４−カルボキンレート ベンズヒドリル　７β−アミノ−７α−ホルムアミド−
３−〔〔１，３，４−チアジアゾール−２−イル）チオ
メチル〕セフー３−エムー４−カルボキシレート（４６
８ａｙ）及びＮ、　　Ｎ−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（１９６６Ｆ）を最少量のアセトンに溶解し溶液を
０〜５℃に冷却した。最少量のアセトン中のＤ−２−（
４−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２，３−ジオ
キソピペラジン−ｉ−イルカルボニル７ミ／）−２−フ
ェニル酢酸（４２０岬）を徐々に加えそして混合物を１
８時間室温で攪拌した。不溶物を濾過により除きアセト
ン（２０ｄ）により洗いＰ液を減圧上蒸発乾固シタ。シ
リカ〔〔２３０メツシ工ＡＳＴＭ）のクロマトグラフィ
にかけ８０〜１００％酢酸エチルの勾配の酢酸エテル／
シクロヘキサン混合物によす溶離して白色の泡として表
題化合物（３０５ａｐ：３５％）を得た。

シＩ］ｌｌ、ｘ（ＣＨＩＣＩＩ）　１７７０．１７００
ｂｒ、　１２０５及び１１８０ｃｍ−”　；δＨ（２５
０ＭＨｚ　；　（〔Ｄ、）ＩＣＯ）　２−２８（６Ｈ，
ｓ、　２　ｘ　ＣＨｓＣＯｔ）、　３．１８及び３．３
０及び３．４９及び３．６２（各２Ｈ，ＡＢ　ｑ、　Ｊ
　１６Ｈｚ、　２−Ｈ，。

異性体）　４．１１−４．２８　（４Ｈ，ｍ、　　Ｎ（
ＣＨｔ）、Ｎ）。

４．３８及び４．６８．及び４．３９及び４．７１（各
２Ｈ。

ＡＢｑ、Ｊ　１６Ｈｚ、３−ＣＨＩＳ、異性体、５．３
０及び５．３１各ＩＨ，ａ、６−Ｈ，異性体）、５．７
６及び　５，８１（各Ｉ　Ｈ，ｄ、　Ｊ　７Ｈｚ、　Ｐ
ｈＣＨＣＯ：異性体）、６．９３及び６．９４（各ＩＨ
，ｓ、ＣＨＰＪ、異性体）、７．２１−７．６８（１８
Ｈ，ｍ、芳香族）、８．２４及び８．３０（各ＩＨ，ｍ
、　ＣＨＯ，異性体）、　　８．５５（ＩＨ，ｂｒ　ｓ
、交換可能、Ｎ旦ＣＨＯ）、８．６２　及び　８．７４
（各ＩＨ，ｂｒ　ｓ。

交換可能、７β−〇〇ＮＨ，異性体）、　　９．３０（
ＩＨ，ｓ。

チアジアゾール５−Ｈ）、１０．０５（ＩＨ，ｄ、Ｊ　
７Ｈｚ。

交換ｏＪ能、Ｎ旦ＣＨＣＯ）。

ｄ）ナトリウム　７β−（ＤＬ−２−（３，４−ジヒド
ロキシフェニル）−２，３−ジオ千ソビペラジンー１−
イルカルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕
−７α−ホルムアミド−３−〔〔１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル〕セフー３−エムー４−
カルボキシレートベンズヒドリル　７β−（ＤＬ−２−
（４−（３，４−ジアセトキシフェニル）−２，３−ジ
オキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノコ−２−
フエニルアセトアミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔
〔１，３，４−チアジアゾール−２−づル）チオメチル
〕セフ−３−エム−４−カルボキシレー）（３０５１１
Ｆ）をアルゴン下乾燥ジクロロメタン（１０ｍ）に浴解
しセして０〜５℃に冷却した。アニソール（９８４Ｉｌ
ｖ）次にトリフルオロ酢酸（１，０４Ｆ）を加えそして
混合物を再び室温とした。室温で０．５時間抜挿発物を
減圧下除き残渣をジエチルエーテル中で粉砕した。得ら
れた固体をヂ過により集めジエチルエーテルにより洗い
そして風乾した。

上記の遊離酸を水（５ｄ）に懸濁しそしてｐＨ７，２へ
の飽和炭酸水素ナトリウム水溶液の添加によ＃）俗解し
た。２．５Ｍ硫酸アンモニウム水浴液中のアセチルエス
テラーゼ（１，０ｄ、　　シグマ）の懸濁液を加え混合
物ｔ−軽く攪拌した。さらＴｌｃ酵素（１，０ｍｊ）を
０．７５時間で加えそして再び１．５時間で（１，０ｍ
）を加えた。高速液体クロマトグラフィによる分析が反
応が完了したことを示したとき反応混合物をＨＰ２０の
クロマトグラフィにかけた。θ〜３０％テトラヒドロフ
ラ／の勾配の水中のテトラヒドロフランの混合物による
浴瑠そして開運のあるカラム画分の凍結乾燥によって白
色の粉末として表題化合物を得た。（３４ｖ：１４％）
。

νｎ１．ｘ（ＫＢｒ）１７８０，１７０５，１６７５，
１５１６゜１３９０．１３６２及び１１８６Ｃ！Ｒ’″
Ｉ：δＨ（２５０ＭＨｚ　：Ｄ、　０＋　（〔Ｄｓ　）
＊ＣＯ）　２．４Ｊ　８　及び３．３６及び３．００及
び３．５３（各２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　　１７Ｈｚ、２−Ｈ
！異性体）。

３、９３−４．５１　（６Ｈ，ｍ、　　Ｎ（ＣＨｔ　）
ｔＮ及び３−ＣＨ，Ｓ）。

５．１８及び５．２３（各ＩＨ，ｓ、　６−Ｈ，異性体
）、５．５６及び５．５２（各ＩＨ，ｓ、　ＰｈＣ旦ｃ
ｏ、異性体）、（６，７８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　２及び
８Ｈｚ）、　　６．８９　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ２Ｈｚ）及
び　６．９５（ＩＨ，ｄ、　Ｊ　８Ｈｚ）、　Ｃ４Ｈ６
：）。

７．３７−７．５９（５Ｈ，ｍ、　Ｃ＠Ｈｓ　）、　８
．０６　　及び８．１１（各ＩＨ，ｓ、ＣＨＯ）、９．
３８及び９．３９（各ＩＨ，ｓ。

チアジアゾール５−Ｈ１異性体）。

実施例２０ ナトリウム　３−アセトキンメチルー７β−〔Ｄ−２−
［４−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ジ
オキノピペラジン−１−イルカルボニルアミノコ−２−
フエニルアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボ中
シレート １−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−２゜３−ジオ
キソピペラジン（２３６Ｗｑ）をアルゴン下乾燥ジクロ
ロメタン（２０−）に懸濁しセしてクロロトリメチル７
ラン（３２６ＩＩＰ）次にトリエチルアミン（３０３１
６Ｆ）により処理した。室温で１時間後混合物〔νｍａ
ｘ（ＣＨｔＣｌｔ）１６７０ｍ−凰〕をトリクロロメチ
ルクロロホルメート（１９８■）により処堆しそしてさ
らに１．５時間室温で攪拌した。揮発物を減圧下の蒸発
器でより除きトリエチルアミンニ〕 を得た。この混合物を乾燥ジクロロメタン（２０ａ／）
ＶＣ再爵事しセして乾燥ジクロロメタン（２０−）中の
３−アセトキンメチル−７β−（Ｄ−２オ ルアミン（０，４ｄ　）の浴液に加えた。室温で２時間
後混合物を減圧上蒸発乾固しそして残漬を水（３０ゴ）
及び酢酸エチル（３０ｍ）により処理した。相を分離し
水性相を酢酸エチル（３０ｍｌ　）により洗い次に酢酸
エチル（３０ｄ）を「重ねた」。

こ■二相の混合物をｐＨ２，０〜５Ｍ塩酸によシ処理し
そして相を分離した。水性相をさらに酢酸エチル（２５
ｍ）により抽出し抽出物を合わせＩＭ塩ｉ￥１（２０ｄ
）、水（２０ｄ）、飽和塩水（２０７りにより洗い乾燥
（ＭｇＳＯ＊）Ｌ減圧上蒸発乾固した。

得られた固体を乾燥アセトン（５−）に再溶解しセして
４−メチルベ／タン−２−オｙ（ｏ、ａ５ｉ）中の１．
９３　Ｍ、ナトリウム２−エチル−ヘキサノエートによ
り処理した。ジエチルエーテル（５０ｄ）を加えそして
表題化合物（４１９１９，６１％）を濾過により集めジ
エチルエーテル（ｓｏｂ）により洗いそして減圧下乾燥
した。

シｍ、ｘ（ＫＢｒ）１７６５，１７１５，１６８５，１
６０９゜１５１７．１３９５．１３６４及び１２３２ｃ
！Ｒ−”：δＨ（２５０ＭＨｚ；ＤｔＯ）２．０４（３
Ｈ，ｓ、　ＣＨ，ＣＯ，）、　３．０７−３．５４　（
４Ｈ，ｍ、　２−Ｈｔ及びＡｒＣＨ２ＮＣＨ，）。

３．６５−３．９８　（２Ｈ，ｍ、　Ｃ０ＮＨＣＨｔＣ
ＨｔＮ　）、　４．４９　（２Ｈ。

ｂｒｓ、ＣＦ１１人ｒ）、４．６１１Ｌび４．８１（２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１２Ｈｚ、３−Ｃ）（！Ｓ）、４．９６
（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　５Ｈ３゜６−Ｈ）、　５．４１（Ｉ
Ｈ，ｓ、　ＰｈＣＨＣＯ）、　５−６２（ＩＨ。

ｄ、　　Ｊ　　５Ｈｚ、　７−Ｈ）、　　６．６８−６
．８９（３Ｈ，ｍ、　　ｃ、ｎ、）。

７．３４−７．５３　（５Ｈ，ｍ、　　Ｃ＊Ｈｓ　）一
実施例２１ ナトリウム　３−アセトキシメチル−７β−〔Ｄ−２−
（４−（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキ
ソピリジン−２−イル）メチル−２゜３−ジオキソピペ
ラジン−１−イルカルボニルアミノコ−２−フエニルア
セトアミド〕セフ−３−ニムー４−カルボキシレート ａ）１−（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オ
キソピリジン−２−イル）メチル−２，３−ジオキソピ
ペラジン １−（４，５−ジベ／ジルオ千７ビリジンー２−イル）
メチル−２，３−ジオキンピペラジン（１，Ｏｒ）をメ
タノール及びテトラヒドロフランの混合物（１：１，１
５０ｍｊ）に沼解し炭素上１０％パラジウム（ｔ、Ｏｒ
）によりＳＴＰで水素化した。水素の吸収が止んだとき
触媒を「セライトＪＦｃ！６濾過によシ除きｐ床をメタ
ノール及びテトラヒドロフランの混合物（１：　１．３
Ｘ２０ｍｊ）により洗いＰ液を減圧下蒸発乾固して白色
の粉末として表題化合物を得た。

（４６５１１Ｐ：８２ｅｓ）、　ｍ、　ｐ、　１７７℃
（分解）；νｍ１Ｋ（ヌジョール）１７００，１６６０
゜１６５０及び１６３５備−１”、　　δＨ（６０ＭＨ
ｚ；（〔Ｄ３）２ＳＯ）　３．２７−３．５４　（４Ｈ
，ｍ、　Ｎ（ＣＨ，）、Ｎ）。

４．４８（２Ｈ，ａ、　ＮＣ旦、　ｐｙｒ　）、　６．
２５及び７．３４（各ＩＨ，ｍ、２　　ｘ　　ピリドン
−ＣＭ）、　８．３２−８．７６　（Ｉ　Ｈ，ｂｒ　ｓ
。

交換可能、ピペラジン−ＮＨ）。

ｂ）ナトリウム　３−アセトキンメチル−７β−（Ｄ−
２−（４−（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−
オ千ソピリジ／−２−イル）メチル−２，３−ジオキソ
ピペラジン−１−イルカルボニルアミノコ−２−フエニ
ルアセトアミド〕セフ−３−エム−４−カルボキシレー
ト １−（１，４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ
ピリジン−２−イル）メチル−２，３−ジオキソピペラ
ジン（２３７η）をアルゴン下乾燥ジクロロメタン（２
０ｊ）ｔｃ懸濁した。クロロトリメチル７ラン（０，３
８ｓｄ）次にトリエチルアミン（０，４２ｍｌ　）を加
え混合物を１時間室温で攪拌した。イひられた浴液〔ν
ｒｎ、、（ＣＭ、Ｃｌ、）　１６７５及Ｕ　１６６５ｍ
−’）をトリクロロメナルクロロホルメート（０，１２
ｒＩりにより処理しそして得られた混合物をさらに室温
で攪拌した。揮発物を減圧下除きセして残渣〔νｒｎ、
、（ＣＨ，ＣＩ、　）ｌ　８６５．１８５５゜１７９５
．１７２５　及び　１６９０備−１〕　を乾燥ジクロロ
メタン（２０ゴ）ＶＣ懸濁した。こｃＤ懸濁液を室温で
アルゴン下で乾燥ジクロロメタン（２〇−）中の３−ア
セトキシメチル−７β−（Ｌ）−２−アミノ−２−フエ
ニルアセトアミド）セフ−３−エム−４−カルボン酸二
水和物（０，５ｊ’）、）リエテルアミン（０，４ａｔ
）及び３人＞）子ふるい（５？）の混合物に加えセして
得られた混合物を１時間撹拌し九。不浴物を戸遇によシ
除きそしてＰ欣を減玉下蒸兄乾固した。残渣を水（２５
ｍ）及び酢酸エチル（２５ｓｓｌ　）　ＩＩＣよシ処坤
しセして相を分離した。水性相に！！１１：酸エテル（
２５ｍ）を重浴物をＰ儀により集め水（１ｏＶ＞及び酢
酸エチル（１０ｄ）Ｉｃよシ洗った。それを次に水（２
０−）、に懸濁しそしてｐ　Ｈ８，０へ飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液を加えることにより溶解した。得られた
混合物をＨＰ２０のクロマトグラフィにかけ０〜５０％
テトラヒドロフランの勾配の水中のテトラ・ヒドロフラ
ンの混合物により溶離した。生成物を含む画分を合わせ
減圧下濃縮し凍結乾燥して表題化合物を得た。

（８０ｖ；１２％）ニジｍａｘ（ＫＩＢｒ）　１７７２
．１７１７゜１５０８．１３９４．１３６３及び１２２
９ｃｒＲ″″ｌ：δＨ（２５０ＭＨｚ　；　（〔Ｄｓ）
＊ＳＯ）　２．０２　（３Ｈ，ｓ、　ＣＨ，Ｃｏｔ）３
．３７及び３．５１（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ　１８Ｈｚ、２
−Ｈ，）。

３．４８−３．６４（２Ｈ，ｍ、ＣＨｙＮＣＨ，ＯＨ，
Ｎ）、３．８７−４．０５　（２Ｈ，ｍ、　ＮＣＨＲＣ
旦、ＮＣ０）、４．５０（２Ｈ，２ｂｒｓ、　　Ｃｋｌ
ｔ　ｐ７ｒ）ｓ　４．６７及び４．９７（２Ｈ，ＡＢｑ
。

Ｊ１３Ｈｚ、３−ＣシＳ）、５−０１（ＩＨ，ｄ、Ｊ　
、５Ｈｚ。

６−Ｈ）、５．６６（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　７Ｈｚ、ＰｈＣ
ＨＣＯ）。

５．７４（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ　５及び８　Ｈｚ、　７−
Ｈ）、　６．３５（ＩＨ，ｂｒｓ、ピリドン３−Ｈ）、
　７．２８−７．５６　（６Ｈ，ｍ。

Ｃ，Ｈ，及びピリドン６−Ｈ）、９．４８（ＩＨ，ｄ、
Ｊ８Ｈｚ、交換可能、７β−ＣＯＮＨ）、　９．８８（
ＩＨ，ｄ、　Ｊ７　Ｈｚ、交換可能、　　ＮＨＣＨＣＯ
）。

実施例２２ ナトリウム（６Ｒ，７Ｒ）３−（１，３，４−チアジア
ゾール−２−イル）チオメチル−７〔〔Ｒ）　−〔２，
３−ジオキソ−４（３，４−ジヒドロキシベンジリデン
アミノ）−ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノコ
−２−フエニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド−セ
フー３−エム−４−カルボキシレート （ａ）　１−　ｔ−ブトキシカルボニル−２（２−ヒド
ロキシエチル）ヒドラジン グリコールアルデヒド（２？）及びｔ−ブチルカルバｆ
　−）　（４，４ｒ　）を七れぞれ加温エタノ−浴解し
再蒸発した。この方法を３回繰返し残ったガムをエタノ
ール（１００−）ｃ移し水素の吸収が止むまで炭素上１
０％パラジウム（５？）により水素化した。反応物をＰ
遇し蒸発しシリカのクロマトグラフィＶＣかけ酢酸エテ
ル及びｎ−ヘキサン（２：１）によ）溶離した。生成物
を徐々に結晶化する油として単離した。

（３２：５１％）、　ｍ、　ｐ、　５３℃ニジｒｎ、、
（ＫＢｒ）３３０８及び１７０６ｃｒｓ−’　：δ（〔
ＤＣＩｓ）　１．５　（９Ｈ，ｓ　）。

２．８６−３．１６（２Ｈ，ｍ）、３．５６−３．８６
（２Ｈ，ｍ）。

４２０（２Ｈ，ｂｒａ）、６．９６（ＩＨ，ｂｒａ）；
ｍ／ｚ。

１１７（ＭＨ＋、２％）及び１２１（１００）。

（荀エチルＮ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−Ｎ
−（２−ヒドロキンエチル）−オキザメート （、）からの生成物（２，５３Ｆ）を乾燥テトラヒドロ
フラン（５０ｄ）に溶解しそしてアルゴン下０℃に冷却
した。プロピレンオキシド（４−）を加え次に乾燥テト
ラヒドロフラン（１０ｍ）中のエチルオキザリルクロリ
ド（１，７６１１Ｌｔ）を滴下した。

１５分後反応物を蒸発させ生成物を結晶化した。

固体を熱ｎ−ヘキサン（３Ｘ３０ゴ）次にエーテル（２
Ｘ　２０　ｔｉ　）　ｖｃより況い次に真空乾燥した。

（３９ニア５．６％）；ｍ、ｐ、１３０−１３１℃ニジ
ｍａｘ（ＫＢｒ）３４３７，３１９８．１７４１及び１
６７５ｍ−”　：δ　（〔ＤＣ１３）１−１１−１．６
６（１２Ｈ，ｍ）、３．２３（ＩＨ。

ｂｒ　　ａ）、３．４９−３．８７（４Ｈ，ｍ）、４．
０３−４．５（２Ｈ。

ｍ）及び７．３４（ＩＨ，ｂｒ　　ａ）：ｍ／ｚ　５５
３（２Ｍ＋Ｈ＋、４％）、２７７（ＭＨ＋、２３）、２
２１（９３）及び２０３（１００）。

（Ｃ）エテル　Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−Ｎ−（２−メタンスルホニルオキシエチル）オキザメ
ート （ｂ）からの生成物（２，９２ｔ　）をジクロロメタン
（５０ｄ）に溶解しアルゴン下−２０℃に冷却した。ト
リエチルアミン（１，５ｄ）を加え次にジクロロメタン
（１０ｄ）に浴解したメタンスルホニルクロリド（０，
９、ｄ　）を滴下した。２０分後反応物をクロロホルム
により希釈しそして水（４ｘ８０−）により洗い乾燥（
ＭｇＳＯ＋）Ｌ蒸発して無色の油を得た。生成物を放置
して結晶としｎ−ヘキサン中で粉砕し濾過した。

（３，３１ｒ；８８．４％）　：　ｍ、　ｐ、　　７４
−７５Ｃ：　’ＨＨ１（ＫＢｒ）３２８８．１７４３及
び　１７００ｃｔｓ−’　：δ（〔ＤＣＩｓ）　１．２
−１．６９（１２Ｈ，ｍ）、　３．０９（３Ｈ。

ａ）、３．６９−４．６２（６Ｈ，ｍ）、７．２３（Ｉ
Ｈ，ｂｒ　　ａ）。

ＪＸ王２９９（１００）。

（ｄ）エテル　Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）
−Ｎ−（２−アジドエチル）オキザメート（ｃ）からの
生成物（３，３１Ｆ）をＮ、　　Ｎ−ジメチルホルムア
ミド（３５ｄ）に浴解しテトラメチルグアニジウムアジ
ド（１，６８Ｆ）を加えた。反応物を２．５時間５５℃
に加熱し次に放置して冷した。

酢酸エチル（７０＋ｄ）による希釈後溶液を塩水（３Ｘ
５０ｍ）によシ洗い乾燥（ＭｇＳ０４）し蒸発して油と
した。シリカのクロマトグラフ１にかけｎ−ヘキサン／
酢酸エチル（３：１から１：１へ至る）により溶離して
無色の油として生成物を得た。

（１，７：Ｍ：６１％）；νｍａｘ（フィルム）３３０
０゜２０９８．１７３９及び１６８８の−ｌ；　δ（〔
ＤＣＩｇ）１．１４−１．６４（１２Ｈ，ｍ）、３．４
−３．９３（４Ｈ，ｍ）。

４．１−４．５３（２）ｉ、　ｍ）、　７．３４（ＩＨ
，ｂｒ　ａ　）。

（ｅ）１−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−２，３
−ンオキソビペラジン （ｄ）からの生成物（１，６ｙ　）をテトラヒドロフラ
ン及びメタノール（１：１．　８Ｃ１ｒｎｔ）に俗解し
次にエタノール（ｉ　ｏｇ）中の懸濁液としてり／ドラ
ー（Ｌｉｎｄｌａｒ）触媒（１，ｓ　ｔ　）を加えた。

反応物を次に水素化しそして２０９８ｃｍ−で生ずる伸
縮振ｖＪ数の消失についてＩＲによりモニターした。

０．５時間後反応物を濾過し蒸発した。結晶状残渣をエ
タノール（３０ｍｊ）中で粉砕しそしてエーテル（３０
ａＬｔ）を欠に加えた。生成物を濾過し真空乾燥した。

（１，１９５ｒ；９ｇ％）；ｍ、ｐ、１８９℃”ｍａｚ
（ＫＢｒ）３２３３．３１３４ｓｈ、１７３６．１７０
０及び１６８０ａｈ　ｃｍ−”　；δ（ＤＭＳＯ−Ｌ）
６）１．４３（９Ｈ，ｓ）、　３．０−３．７４（４）
１．　ｍ、＋　Ｈ，０）、　８．６（ＩＨ，ｂｒ　ａ　
）及び９．３０（１）ｉ、　　ｂｒ　　ｓ）；ｍ／ｚ　
　４０３（２Ｍ＋Ｈ＋、　　１％）。

２３０（ヱＨ＋、８）、１７４（１００）及び１５６（
７）。

（ｆＨ−（３，４−ジヒドロキシベンジリデンアミノ）
−２，３−ジオキンピペラジ／ （、）からの生成物（０，２４９ｒ）及び３，４−ジヒ
ドロキンベンズアルデヒド（０，１５？　）ｌｋ酢酸（
２５ｄ）に俗解した。１．５時間９０℃で攪拌した後反
応物を冷却しそして生成物を濾過した。氷酢酸（２０ｄ
）及び酢酸エチル（５０ｍ）により洗った後生成物を真
空乾燥して淡褐色の固体を得た。

（０，２１３ｆ；８７．６％）：ｒｎ、ｐ−２３８−２
４２℃（５＋解）。

νｍａ　ｘ（ＫＢｒ　）　３２９９．　ｌ　６７５及び
１６４６ｃｍ−’　：２／上２４９（亙＋、３３チ）、
　１３６（１００）、　１３５（８０）及び　１１５（
７４）。

（２）（Ｒ）Ｎ−〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベン
ジリデンアミノ）−２，３−ジオキソピペラジン−１−
（ル〕−カルボニル）−２−フェニルクリシン （ｆ）　カらの生成物（０，２Ｆ）（ジクロロメタン（
５０ｍ）中の懸濁液として〕を０℃にアルゴン下冷却し
た。反応物をトリメチルシリルクロリド（０，３２ｍ）
次にトリエチルアミン（０，３５＋ｄ）により処理し良
。５分後冷却浴を１時間除き（反応物が０℃に再冷却さ
れたとき）（してトリクロロメチルクロロホルメート（
０，１ｍ　）により処理した。さらに１時間後反応物を
トルエン（２０ｍ）から蒸発しそして生成物〔シｍａｚ
１８０３，１７２５及び１６８４ｃＩｎ−五〕をジクロ
ロメタン（１０ｄ）に再溶解した。この溶液をジクロロ
メタン（１０ｍ）に溶解した実施例７（＆）の如く製造
したパーシリル化り−フェニルグリシ／（０，１３４Ｆ
）に滴下した。

１．５時間後反応物を酢酸エチル（５０ｄ）Ｋより希釈
しそして希塩酸とともに激しく攪拌した。酢はエチルを
分けそして水（３Ｘ３０ｍ）により洗い乾燥（Ｍｇ　８
０４）　Ｌそして蒸発してガラス状物を得た。このガラ
ス状物をエーテルに移しセしてｎ−へキサンによシ沈で
んさせて淡褐色の固体を得た。

（０，２９１１：８５％）：ｍ、ｐ、１０４℃（ｆ＋’
ｉ％　）　　’　ｎｓｍｘ（ＫＢｒ）３２９９，３０６
４．１７１６及び１６８０ｃｍ−’　。

（ｈ）す）ｌ１７ム（６Ｒ，７Ｒ）３−（Ｌ　ａ　４−
　ｆ７ジアゾールー２−イル）チオメチル−７〔〔Ｒ）
−２（２゜３−ジオキソ−４（３，４−ジヒドロキンベ
ンジリデンアミノ）ピペラジン−１−イル−カルボニル
アミノコ−２−フエニルアセトアミド）−７−ホルムア
ミド−セフー３−エム−４−カルボキシレート （：６Ｒ，７Ｒ）３−（１，３，４−チアジアゾール−
２−イル）チオメチル−７−アミツーツーホルムアミド
−セフ−３−エム−４−カルボン酸（０，２ｒ）をジク
ロロメタン（１０＃Ｉ／）ｉｃ［濁しセしてＮ、　　０
−　　ビストリメチルシリルアセトアミ）’　（０，１
６ｄ）及びトリメチルシリルクロリド（２滴）により処
理した。０．７５時間４０℃でアルゴン下攪拌した後反
応物を冷卸しそしてトルエンから蒸発させた。

一方（−からの生成物（０，２３Ｆ）をジクロロメタン
（１０Ｎ４ｔ）に懸濁しそしてトリメチルシリルクロリ
ド（０，５５ｄ　）及びヘキサメチルジシラザン（０，
５７ｍ（）により処理した。反応物を１時間ゆるく還流
し次にトルエンから蒸発させた０残漬をジクロロメタン
（１０ｄ）ＩＣ移しぞしてトリクロロメチルクロロホル
マート（ｏ、０６ｓ−）ｖｃより処理した。１．５時間
後反応物をトルエンから蒸発させそしてジクロロメタン
（１０ｍ）に再溶解した。これをジクロロメタン（２０
ｄ）中の前述で製造シたバーシリル化セフェム核に１−
で加えた。

１時間後反応物を蒸発させ酢酸エチル（３０ｄ）に移し
そして希塩酸により激しく洗った。蒸留水による最後の
洗滌後溶媒を蒸発させて黄色／淡褐色の固体を得た。こ
の残渣をテトラヒドロフラン及び酢酸エテル（４：１，
２５ｄ）に溶解した。

ｐＨを炭酸水素ナトリウム溶液によシフ、４に調節し蒸
留水（５０ｍ／）及び酢酸エチル（５０ｄ）により希釈
した。水性の部分を濃縮しそしてＨＰ２０ＳＳのクロマ
トグラフィにかけ水中１０％アセトンに至る水により俗
離した。生成物を含む画分を合わせそして凍結乾燥後表
題化合物を黄色／緑色の固体として得た。

（４０，３ｖ；９．３％）ニジｒｎ、、（ＫＢｒ　）　
３３０２．１７７１゜１７１１　ａｈ、　１６８４及び
１６０２ｃｍ−”　＋、δ（ＤｔＯ）（主な回転異性体
）２．８７及び３．２６（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ１７Ｈｚ）
、３．７２−４．４（６Ｈ，ｍ）、５．１２（ＩＨ，ｍ
）。

５．４３（ＩＨ，ａ　）、　６．８０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
　８．ＩＨｚ）。

７．０８（ＩＨ，ｄ、Ｊ　　８．ＩＨｚ）、７．２２−
７．６０（６Ｈ，ｍ）。

７．９９（ＩＨ，ｓ）、８．０８（ＩＨ，ｓ）、及び　
９．３０（ＩＨ１亀）。

実施例２３ 種々の微生物に対する本発明の化合物の最低阻止６度（
ＭＩＣ）はアイソーセンシテスト（Ｉｓｏ−ａｅｎ易ｉ
ｔｅ＋ｓｔ）アガー〔オキンイド・リミテッド（Ｏｃｏ
ｉｄ　Ｌｔｄ、　）ｓパシングストース、イングランド
より〕の継代希釈により求められた。プレートに１０４
　コロニー形成単位を殖付けそして３７℃で１晩インキ
ユベートした。第１表に示したＭＩＣ値は生長を阻止す
る最低濃度の抗生物質であった。ビペラ７リン〔６β−
（Ｄ−２−〔〔４−エチル−２，３−ジオキソピペラジ
ン−１−イル）カルボニルアミノ）−２−フエニルアセ
トアミド〕ペニシラン酸ナトリウム塩〕及び化合物６α
−ホルムアミド−６β−（Ｄ−２−〔〔４−エテル−２
，３−ジオキソピペラジン−１−／Ｔル）カルボニルア
ミノコ−２−フエニルアセトアミド〕ペニシラン酸ナト
リウム塩（化合物Ａ）（英国特許第２１０７３０７Ｂ号
明細薔に開示されている）に関する比較データも示す。

Claims (11)

【特許請求の範囲】
1. （１）式（ I ） ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｙは ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ ｛式中Ｙ＾１は酸素、硫黄又は−ＣＨ＿２−でありＺは
   水素、ハロゲン、Ｃ＿１＿〜＿４アルコキシ、−ＣＨ＿
   ２−Ｑ又は−ＣＨ＝ＣＨ−Ｑ（式中Ｑは水素、ハロゲン
   、ヒドロキシル、メルカプト、シアノ、カルボキシ、カ
   ルボン酸エステル、Ｃ＿１＿〜＿４アルキルオキシ、ア
   シルオキシ、アリール、炭素を介して結合したヘテロシ
   クリル基、ヘテロシクリルチオ基又は窒素を介して結合
   した窒素含有複素環式基を表わす）を表わす｝であり； Ｒ＾５はフエニル、置換フエニル、シクロヘキセニル、
   シクロヘキサジエニルであるか又はヒドロキシル、アミ
   ノ、置換アミノ、ハロゲン又はＣ＿１＿〜＿■アルコキ
   シにより任意に置換されていてもよい酸素、硫黄又は窒
   素から選ばれた３個以内のヘテロ原子を含む５又は６員
   の複素環式環を表わし、Ｒ＾６は水素、ヒドロキシメチ
   ル、ホルムアミド又はメトキシであり、Ｒ＾７及びＲ＾
   ８は同一又は異なりそして水素、Ｃ＿１＿〜＿■アルキ
   ル、置換Ｃ＿１＿〜＿■アルキル、ハロゲン、アミノ、
   フエニル、置換フエニル、ヒドロキシル又はＣ＿１＿〜
   ＿■、アルコキシを表わすか又はＲ＾７及びＲ＾８は５
   又は６員の炭素環式環又はヒドロキシル、アミノ、置換
   アミノ、ハロゲン又はＣ＿１＿〜＿６アルコキシにより
   任意に置換されていてもよい酸素、硫黄又は窒素から選
   ばれた３個以内のヘテロ原子を含む５又は６員の複素環
   式環の残基を形成し；Ｒ＾９は ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中Ｒ＾１＾０及びＲ＾１＾１は同一又は異なりそし
   てそれぞれヒドロキシル又は保護されたヒドロキシルで
   ある）でありそしてＸＲ＾９は−（ＣＨ＿２）＿ｎＲ＾
   ９、−ＮＨＣＯＲ＾９、−Ｎ＝ＣＨＲ＾９、−ＮＨＣＨ
   ＿２Ｒ＾９又は−ＣＯＲ＾９（式中ｎは０〜２である）
   であり；ただしＸＲ＾９はＲ＾６が水素を表わすとき−
   Ｎ＝ＣＨＲ＾９を表わす〕の化合物又はその製薬上許容
   しうる塩又は生体内で加水分解可能なエステル。
2. （２）基Ｒ＾６がフエニル、４−ヒドロキシフエニル又
   は２−チエニルである特許請求の範囲第（１）項記載の
   化合物。
3. （３）Ｙが基 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式
   、表等があります▼ （式中Ｙ＾１は硫黄である） である特許請求の範囲第（１）又は（２）項記載の化合
   物。
4. （４）Ｒ＾７及びＲ＾８が水素である特許請求の範囲第
   （１）〜（３）項の何れか一つの項記載の化合物。
5. （５）Ｘがメチレン基である特許請求の範囲第（１）〜
   （４）項の何れか一つの項記載の化合物。
6. （６）Ｒ＾９が基 ▲数式、化学式、表等があります▼、▲数式、化学式、
   表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります
   ▼ （式中ヒドロキシル基の一つ又は両者が任意に保護され
   ていてもよい） である特許請求の範囲第（１）〜（５）項の何れか一つ
   の項記載の化合物。
7. （７）Ｒ＾６がホルムアミドである特許請求の範囲第（
   １）〜（６）項の何れか一つの項記載の化合物。
8. （８）６β−〔Ｄ−２〔〔４−（３，４−ジヒドロキシ
   ベンジル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕
   カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕ペニ
   シラン酸； ６β−〔Ｄ−２〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジ
   ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
   ニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−６α−ホ
   ルムアミドペニシラン酸；６β−〔Ｄ−２−〔〔４−（
   ３，４−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ジオキソピ
   ペラジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニ
   ルアセトアミド〕−６α−メトキシペニシラン酸； ６β−〔Ｄ−２〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジ
   ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
   ニルアミノ〕−２−（４−ヒドロキシフエニル）アセト
   アミド〕−６α−ホルムアミドペニシラン酸； ６β−〔Ｄ−２−（３，４−ジアセトキシフエニル）−
   ２−〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−２，
   ３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボニルアミノ
   〕アセトアミド〕−６α−ホルムアミドペニシラン酸； ６β−〔Ｄ−２〔〔４−（４，５−ジヒドロキシピリジ
   ン−２−イルメチル）−２，３−ジオキソピペラジン−
   １−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトア
   ミド〕−６α−ホルムアミドペニシラン酸； ６β−〔Ｄ−２〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジ
   ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
   ニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−６α−（
   ヒドロキシメチル）ペニシラン酸； ６β−〔Ｄ−２〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジ
   ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
   ニルアミノ〕−２−〔４−アミノフエニルアセトアミド
   〕−６α−ホルムアミドペニシラン酸； ７β−〔Ｄ−２〔〔４−（３，４−ジアセトキシベンジ
   ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
   ニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−７α−ホ
   ルムアミド−３−〔（１，３，４−チアジアゾール−２
   −イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
   ； ７β−〔Ｄ−２〔〔４−（３，４−ジアセトキシベンジ
   ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
   ニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−７α−ホ
   ルムアミド−３−〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル）チオメチル）セフ−３−エム−４−カルボ
   ン酸； ７β−〔Ｄ−２〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジ
   ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
   ニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−７α−ホ
   ルムアミド−３−〔（１，３，４−チアジアゾール−２
   −イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
   ； ６β−〔Ｄ−２−（３，４−ジアセトキシフエニル）−
   ２−〔（４−（３，４−ジヒドロキシベンジル）−２，
   ３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボニルアミノ
   〕アセトアミド〕−６α−（ヒドロキシメチル）ペニシ
   ラン酸； ７β−〔２−〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジル
   ）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボニ
   ルアミノ〕−２−（２−チエニル）アセトアミド〕−７
   α−ホルムアミド−３−〔（１，３，４−チアジアゾー
   ル−２−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カル
   ボン酸； ７β−〔Ｄ−２〔〔４−（３，４−ジヒドロキシベンジ
   ル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボ
   ニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−７α−ホ
   ルムアミド−３−〔（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール
   −５−イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボ
   ン酸； ６β−〔２−〔〔４−（２，３−ジヒドロキシベンジル
   ）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イル〕カルボニ
   ルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−６α−ホル
   ムアミド−ペニシラン酸；７β−〔Ｄ−２〔〔４−（２
   ，３−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ジオキソピペ
   ラジン−１−イル〕カルボニルアミノ〕−２−フエニル
   アセトアミド〕−７α−ホルムアミド−３−〔（１，３
   ，４−チアジアゾール−２−イル）チオメチル〕セフ−
   ３−エム−４−カルボン酸； ６β−〔Ｄ−２〔４−（３，４−ジヒドロキシフエニル
   ）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボニル
   アミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−６α−ホルム
   アミド−ペニシラン酸；６β−〔Ｄ−２〔４−〔２−（
   ３，４−ジヒドロキシフエニル）エチル〕−２，３−ジ
   オキソピペラジン−１−イルカルボニルアミノ〕−２−
   フエニルアセトアミド〕−６α−ホルムアミドペニシラ
   ン酸； ７β−〔ＤＬ−２−〔４−（３，４−ジヒドロキシフエ
   ニル）−２，３−ジオキソピペラジン−１−イルカルボ
   ニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕−７α−ホ
   ルムアミド−３−〔（１，３，４−チアジアゾール−２
   −イル）チオメチル〕セフ−３−エム−４−カルボン酸
   ； ３−アセトキシメチル−７β−〔Ｄ−２−〔４−（３，
   ４−ジヒドロキシベンジル）−２，３−ジオキソピペラ
   ジン−１−イルカルボニルアミノ〕−２−フエニルアセ
   トアミド〕セフ−３−エム−４−カルボン酸； ３−アセトキシメチル−７β−〔Ｄ−２−〔４−（１，
   ４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソピリジン−
   ２−イル）メチル−２，３−ジオキソピペラジン−１−
   イルカルボニルアミノ〕−２−フエニルアセトアミド〕
   セフ−３−エム−４−カルボン酸；及び 〔６Ｒ、７Ｒ〕３−（１，３，４−チアジアゾール−２
   −イル）チオメチル−７〔〔Ｒ〕−２〔２，３−ジオキ
   ソ−４（３，４−ジヒドロキシベンジリデンアミノ）−
   ピペラジン−１−イル−カルボニルアミノ〕−２−フエ
   ニルアセトアミド〕−７−ホルムアミド−セフ−３−エ
   ム−４−カルボン酸又はその製薬上許容しうる塩又は製
   薬上許容しうる生体内で加水分解可能なエステル から選択される特許請求の範囲第（１）〜（７）項の何
   れか一つの項記載の化合物。
9. （９）製薬上許容しうる担体又は添加物と一緒の抗菌的
   に有効な量の特許請求の範囲第（１）〜（８）項の何れ
   か一つの項記載の製薬上許容しうる化合物を含む製薬組
   成物。
10. （１０）さらにβ−ラクタマーゼ阻害剤を含む特許請求
    の範囲第（９）項記載の製薬組成物。
11. （１１）ヒト及び動物の細菌性感染の治療用の薬剤の製
    造用の特許請求の範囲第（１）項記載の式（ I ）の化
    合物の用途。