DE4019960C2

DE4019960C2 - Neue Penamderivate und deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und antibakterielles Mittel mit einem Gehalt derselben

Info

Publication number: DE4019960C2
Application number: DE4019960A
Authority: DE
Inventors: Hirokazu Ochiai; Yasuo Watanabe; Yoshiharu Murotani; Hirohiko Fukuda; Osamu Yoshino; Shinzaburo Minami; Toshio Hayashi; Kaishu Momonoi
Original assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Current assignee: Toyama Chemical Co Ltd
Priority date: 1989-06-22
Filing date: 1990-06-22
Publication date: 2001-06-07
Anticipated expiration: 2010-06-23
Also published as: AU5756690A; NL193660C; ES2021556A6; ATA133390A; NL193660B; CA2019260C; DE4019960A1; US5185330A; NL9001403A; BE1005009A5; IT1247696B; IT9048080A1; AU627895B2; US5300497A; AT398421B; CA2019260A1; GB2233330A; IT9048080A0; GB9013896D0; GB2233330B

Description

Die Erfindung betrifft ein neues Penamderivat und ein Salz desselben und insbesondere ein Penamderivat der nachstehenden, allgemeinen Formel (I) oder ein Salz des selben, Verfahren zu seiner Herstellung und ein antibakterielles Mittel mit einem Gehalt desselben.

Bereits bekannte Penamderivate, z. B. die in JP-OS 183588/1988 beschriebenen Verbindungen, haben ein rela tiv breites antibakterielles Spektrum. Jedoch ist die antibakterielle Aktivität dieser Verbindungen gegenüber resistenten Bakterien nicht zufriedenstellend.

Unter diesen Umständen war es erwünscht, Penamderivate zu entwickeln, die ein breites antibakterielles Spektrum haben, stabil gegen β-Lactamasen sind und eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber resistenten Bakterien aufweisen.

Die Erfinder der vorliegenden Erfindung haben umfangrei che Untersuchungen zur Entwicklung einer Verbindung durchgeführt, mit der das obige Problem gelöst werden kann, und haben dabei Penamderivate der allgemeinen Formel (I) und deren Salze aufgefunden.

Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, eine neue Ver bindung, die als Arzneimittel für Mensch und Tier nütz lich ist, zu schaffen, welche ein breites antibakteriel les Spektrum aufweist, nämlich eine ausgezeichnete bak terielle Aktivität gegen grampositive Bakterien und gram negative Bakterien, und insbesondere gegen β-Lactamasen stabil ist sowie eine starke antibakterielle Aktivität gegenüber resistenten Bakterien zeigt.

Weitere Aufgabe der Erfindung ist die Schaffung von Verfahren zur Herstellung der obigen Penamderivate.

Ferner ist es Aufgabe der Erfindung, ein antibakteriel les Mittel zu schaffen, welches die oben erwähnten Penam derivate umfaßt.

Weitere Aufgaben und Vorteile der Erfindung ergeben sich aus der nachfolgenden Beschreibung.

Erfindungsgemäß wird ein Penamderivat der allgemeinen Formel (I) oder ein Salz desselben zur Verfügung ge stellt:

worin R¹ für eine Gruppe der Formel

steht, worin R⁹ eine Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Thiazolyl- oder Benzothienylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_2-5-Alkanoyloxygruppe, einer p-Methoxybenzyl oxygruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C_2-5-Alkanoylaminogruppe, einer Aminogruppe, einer Niedrigalkoxygrupe, einer Ureidogruppe, einer Carbamoyloxygruppe und einer Nitrogruppe; Y¹ für ein Wasserstoffatom steht; Y² ein Wasserstoffatom, eine Formyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine p- Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, eine Diphenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfoaminogruppe, eine Aminogruppe, eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R¹⁰CONH- wiedergibt, worin R¹⁰ für eine 1,4-Dihydropyridyl- oder Piperazinylgruppe steht, welche substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Benzyloxygruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Niedrigalkylgruppe oder einer Phenylgruppe; und Y¹ und Y², wenn sie zusammengenommen werden, eine Niedrigalkoxyimino- oder Benzyloxyiminogruppe bilden, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Diphenylmethyloxycarbonylgruppe, einer C_2-5 Alkanoyloxygruppe und einer Carboxylgruppe;
R⁴ eine Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe oder eine Carboxylatogruppe bedeutet;
R für eine Gruppe der Formel -NHR⁵ oder -NR⁵R⁶ (wobei R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, Sulfogruppen oder Formyl-, C_2-5-Alkanoyl-, C_3-5-Alkenoyl-, Benzoyl-, Naphtoyl-, Isonicotinoyl-, Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, 1,4-Dihydropyridin-2-yl-carbonyl-, 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl-carbonyl-, Sulfamoyl-, C₁-C₅-Alkylsulfonyl- oder Carbamoylgruppen wiedergeben, die substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C₁-C₅-Alkyl gruppe, einer C_2-5-Alkanoyloxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer p- Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer p-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe, einer Aminogruppe, einer Benzyloxygruppe, einer Oxogruppe, einer Ureidogruppe, einer Benzoylaminogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C_2-5Alkanoyloxyphenylgruppe und einer Sulfamoylgruppe) oder für eine Gruppe der Formel -N=CR⁷R⁸ steht (wobei R⁷ und R⁸, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, p-Nitrobenzyloxycar bonylgruppen, Diphenylmethyloxycarbonylgruppen, Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder C₁-C₅-Alkyl-, C₂-C₅-Alkenyl-, C₂-C₅-Alkinyl-, C₁-C₅- Alkylthio-, Phenyl-, Formyl-, C_2-5-Alkanoyl-, Carbamoyl-, Furyl-, Pyrimidinyl-, Pyridyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, 1,4-Dihydropyridyl- oder Perhydroazaepinylgruppen darstellen, welche substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Sulfogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Formylgruppe, einer Hydroxylruppe, einer C₁-C₅- Alkylgruppe, einer C₁-C₅-Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer Phenylgruppe, einer C₁-C₅-Alkoxyiminogruppe, einer Di-C₁-C₅- alkylaminogruppe, einer Iminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Piperidinocarbonyl-C₂-C₅-alkenylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Furylgruppe, einer Pyrrolidinylgruppe, einer Chinuclidinylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Isochinolylgruppe, einer Pyridylthiogruppe und einer Thiadiazolylthiogruppe; wobei die erwähnte C₁-C₅-Alkoxyimino-, Imino-, Formyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolyl-, Isochinolyl- und Thiadiazolylgruppe für den Substituenten von R⁸ substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C₁-C₅-Alkylgruppe, einer C₁-C₅-Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer 2-Oxoimidazolinylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Hydroxyl-C₁-C₅-alkylgruppe, einer N,N-Di-C₁-C₅-alkylaminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carboxyl-C₁-C₅-Alkylgruppe, einer Diphenylmethyloxycarbonylgruppe, einer C_2-5-Alkanoylaminogruppe, einer Trimethylammonioacetylgruppe, einer Formylaminoiminogruppe, einer Ureidogruppe und einer Guanidinogruppe, oder R⁷ und R⁸ können einen Cycloalkenring oder einen Oxo-substituierten oder unsubstituierten Dithiolan- oder Hexahydropyrimidinring bilden mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁷ und R⁸ geknüpft sind;
und n steht für 1 oder 2.

In der vorliegenden Beschreibung haben die nachstehen den Bezeichnungen die folgenden Definitionen, sofern nicht anders angegeben.

Der Ausdruck "Halogenatom" bedeutet ein Fluoratom, Chlor atom, Bromatom und Jodatom; der Ausdruck "Niedrigalkyl gruppe" bedeutet eine geradkettige oder verzweigte C_1-5-Alkylgruppe, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopro pyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl oder Pentyl; der Ausdruck C_2-5-Alkenylgruppe umfaßt eine geradkettige oder verzweigte C_2-5-Alkenylgruppe, wie Vinyl, Allyl, Isopropenyl, Butenyl oder 2-Pentenyl; der Ausdruck C_2-5-Al kinylgruppe steht für eine Gruppe wie Ethinyl oder 2-Propinyl; der Ausdruck "Niedrigalkoxygruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkoxygruppe, wie Methoxy, Ethoxy, oder Propoxy; der Ausdruck C_1-5-Alkylthiogruppe steht für Gruppen wie Methylthio, Ethylthio oder Propylthio; der Ausdruck N,N-Di-C_1-5-alkylaminogruppe steht für Gruppen wie N,N-Dimethylamino; der Ausdruck "Niedrigalkoxyiminogruppe" bedeutet eine C_1-5-Alkyl-O- N=Gruppe; der Ausdruck C_2-5-Alkanoylgruppe steht für Gruppen wie Acetyl oder Propionyl; eine C_3-5-Alkenoylgruppe steht für Gruppen wie Acryloyl oder Crotonoyl; der Ausdruck "Cycloalken" be deutet C_5-6-Cycloalken, wie Cyclopenten oder Cyclohep ten;

Bei der Definition von R¹ umfaßt die Formel

worin R⁹, Y¹, Y² wie oben de finiert sind, insbesondere α-Amino-α-(2- thienyl)-acetyl, (5-Methoxy-2-thienyl)-acetyl, Phenyl acetyl, (3-Bromphenyl)-acetyl, α-Aminophenylacetyl, α- Amino-α-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, α-Amino-α-(2-amino thiazol-4-yl)-acetyl, α-Sulfoamino-α-(4-acetyloxyphenyl)- acetyl, α-Hydroxyphenylacetyl, α-Carboxy-α-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(o- hydroxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(m-hydroxyphenyl)- acetyl, α-Carboxy-α-(p-fluorphenyl)-acetyl, α-Carboxy- α-(p-acetyloxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(p-carbamoyl oxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(3-fluor-4-hydroxyphe nyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(3,4-dihydroxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(o-chlorphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(3- chlor-4-hydroxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(2-chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(3,4-diacetyl oxy-6-chlorphenyl)-acetyl, α-Carboxy-α-(2-thienyl)- acetyl, α-Carboxy-α-(3-thienyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(p-acetyloxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo- α-(m-acetyloxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(p-nitrophenyl)- acetyl, α-Sulfo-α-(p-aminophenyl)-acetyl, α-Sulfo-α- (2-chlor-5-nitrophenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(3,4-dihydro xyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(3,4-diacetyloxyphenyl)- acetyl, α-Sulfo-α-(4-acetyloxy-3-fluorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(3,4-diacetyloxy-5-chlorphenyl)-acetyl, α- Sulfo-α-(3,4-diacetyloxy-6-chlorphenyl)-acetyl, α-Sul fo-α-(3,4-diacetyloxy-2-chlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo- α-(5-amino-2-chlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4-acetyl oxy-3-chlor-6-fluorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4-acetyl oxy-6-fluorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(3,4-diacetyloxy- 6-fluorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(o-chlorphenyl)- acetyl, α-Sulfo-α-(p-chlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α- (2-aminothiazol-4-yl)-acetyl, α-Sulfo-α-(3,4-diacetyl oxy-5,6-dichlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(p-hydroxy phenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- acetyl, α-Sulfo-α-(4-acetyloxy-2-chlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4-acetyloxy-3-chlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo- α-(3,4-diacetyloxy-5-fluorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α- (4-acetyloxy-3-nitrophenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4- acetyloxy-2,5-dichlorphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4- acetyl-2-chlor-5-methoxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(2- chlor-4-nitrophenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4-amino-2-chlor phenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4-ureidophenyl)-acetyl, α- Sulfo-α-(3-acetylamino-4-hydroxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo- α-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(2-fluor- 4-hydroxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(3-fluor-4-hydroxy phenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(2-chlor-4-ureidophenyl)- acetyl, α-Sulfoamino-α-(4-acetyloxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α-(4,5-diacetyloxy-3-fluorphenyl)-acetyl, α- Sulfo-α-(3-fluor-4,5-dihydroxyphenyl)-acetyl, α-Sulfo-α- (2-chlor-4-hydroxy-5-methoxyphenyl)-acetyl, α-For myloxy-α-phenylacetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piper azincarboxamido)-α-phenylacetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazincarboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(p- acetyloxyphenyl)-acetyl, α-(4-Ethyl-2,3- dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(3,4-dihydroxyphenyl)- acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-pierazincarboxamido)-α- (3,4-diacetyloxyphenyl)-acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1- piperazincarboxamido)-α-(3,4-diacetyloxy-6-chlorphenyl)- acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α- (3,4-diacetyloxy-6-fluorphenyl)-acetyl, α-(4-Ethyl-2,3- dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(6-chlor-3,4-dihydroxy phenyl)-acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarbox amido)-α-(6-fluor-3,4-dihydroxyphenyl)-acetyl, α-(4- Cyclopropyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-phenyl acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)- α-(2-thienyl)-acetyl, α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin carboxamido)-α-(3-benzothienyl)-acetyl, α-(4-Ethyl- 2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(2-naphthyl)-acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacetyl, 2-(2-Ami nothiazol-4-yl)-2-(2-fluorethoxyimino)-acetyl, 2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-carboxymethoxyiminoacetyl, 2-(2- Aminothiazol-4-yl)-2-(1-carboxy-1-methylethoxyimino)- acetyl, 2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-[1-carboxy-1-(3,4- diacetyloxyphenyl)-methoxyimino]-acetyl, α-(4-Phenyl-2,3-dioxo-1-piperazincarb oxamido)-α-phenylacetyl, α-[4-(2,4-Dichlorphenyl)-2,3- dioxo-1-piperazincarboxamido]-α-phelylacetyl, α-[(5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)- carboxamido]-α-phenylacetyl, α-[(5-Hydroxy-4-oxo-1,4-dihydro pyridin-2-yl)carboxamido]-α-(p-hydroxyphenyl)acetyl, α-[(1,5-Di hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)-carboxamido]- α-(p-hydroxyphenyl)-acetyl, α-(2-Aminothiazol-4-yl)- α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-acetyl, α-(2-Aminothiazol-4-yl)-α-[(5-hydroxy-4-oxo-1,4-di hydropyridin-2-yl)-carboxamido]-acetyl und dergl.

Bei der Definition von R⁴ schließt die Schutzgruppe für die geschützte Carboxylgruppe diejenigen Carboxyl- Schutzgruppen ein, die üblicherweise auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt sind, z. B. Ester-bildende Gruppen, die durch katalytische Reduk tion, chemische Reduktion oder Behandlung unter anderen milden Bedingungen entfernt werden können; Ester-bilden de Gruppen, die leicht aus einem lebenden Körper ent fernt werden können; und Organosilylgruppen, Organo phosphorgruppen und Organozinngruppen, die leicht durch Behandlung mit Wasser oder Alkoholen entfernt werden können; und dergl. Von diesen Schutzgruppen sind Niedrigalkylgruppen, wie Methyl, Propyl, tert.-Butyl und dergl.; Arylgruppen; Aralkylgruppen, wie Benzyl, 4-Methoxybenzyl, 4-Nitrobenzyl, 3,4-Dimethoxybenzyl, 4-Hydroxy-3,5-di-(tert.-butyl)-benzyl, Phenethyl, Di phenylmethyl, Triphenylmethyl, Bis-(methoxyphenyl)-me thyl und dergl.; Phthalidylgruppen; Halogen-niedrigal kylgruppen, wie 2-Jodethyl, 2,2,2-Trichlorethyl und dergl.; Acyloxy-niedrigalkylgruppen, wie Acetyloxyme thyl, Propionyloxymethyl, Butyryloxymethyl, Isobuty ryloxymethyl, Pivaloyloxymethyl, Valeryloxymethyl, 1-Acetyloxyethyl, 1-Pivaloyloxyethyl, 1-Acetyloxy-n- propyl, 1-Pivaloyloxy-n-propyl und dergl.; 5-Niedrig alkyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-niedrigalkylgruppen, wie 5-Methyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-yl-methyl und dergl.; Niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppen, wie Methoxymethyl, Ethoxymethyl, Propoxymethyl, Isopropoxymethyl und dergl.; Niedrigalkoxycarbonyloxy-niedrigalkylgruppen, wie Meth oxycarbonyloxymethyl, 1-Methoxycarbonyloxyethyl, 1-Eth oxycarbonyloxyethyl, 1-Propoxycarbonyloxyethyl und dergl.; etc. bevorzugt.

Falls jeder der Reste R¹ und R⁴ bis R⁸ eine Aminogruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe aufweist oder falls jeder der Reste R¹ und R⁴ bis R¹⁰ und die gemeinsam durch Y¹ und Y² gebildete Gruppe eine Amino gruppe, eine Hydroxylgruppe oder eine Carboxylgruppe besitzen, können diese Gruppen durch eine üblicherweise bekannte Schutzgruppe geschützt sein. Die Amino-Schutz gruppe umfaßt
gewöhnlich bekannte Amino-Schutzgruppen, wie Formyl, tert.-Butyloxycarbonyl, p-Nitrobenzyloxycarbonyl, tert.- Amyloxycarbonyl, Triphenylmethyl, Trimethylsilyl, Benzy liden, 2,2,2-Trichlorethyloxycarbonyl oder p-Nitro benzyliden und dergl.;
die Hydroxyl-Schutzgruppe umfaßt beispielsweise Formyl, Acetyl, Benzyl, 4-Methoxybenzyl, Tetrahydropyranyl, Benzyloxycarbonyl, Trimethylsilyl und dergl. Ebenso schließt die Carboxyl-Schutzgruppe beispielsweise die gleichen Carboxyl-Schutzgruppen ein, wie sie bei der Definition von R⁴ genannt sind.

Die Salze der Penamderivate der allgemeinen Formel (I) umfassen herkömmliche bekannte Salze in basischen Gruppen, wie der Aminogruppe und dergl., und in sauren Gruppen, wie Carboxyl, Sulfo, Hydroxyl und dergl.

Die Salze in der basischen Gruppe umfassen z. B. Salze mit Mineralsäuren, wie Chlorwasserstoffsäure, Schwefel säure und dergl.; Salze mit organischen Carbonsäuren, wie Ameisensäure, Citronensäure, Trichloressigsäure, Trifluoressigsäure und dergl.; Salze mit Sulfonsäuren, wie Methansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, p-Toluol sulfonsäure, Mesitylensulfonsäure, Naphthalinsulfon säure und dergl.; und die Salze in der sauren Gruppe umfassen beispielsweise Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl.; Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.; Ammoniumsalze; und Salze mit stickstoffhaltigen, organischen Basen, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Pyridin, N,N-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin, N-Methylmorpho lin, Diethylamin, Dicyclohexylamin, Procain, Dibenzyl amin, N-Benzyl-β-phenethylamin, 1-Ephenamin, N,N'-Di benzylethylendiamin und dergl.

Falls das Penamderivat der allgemeinen Formel (I) und seine Salze Isomere (z. B. optische Isomere, geometri sche Isomere, Tautomere und dergl.) aufweisen, schließt die Erfindung diese Isomeren ein und umfaßt ebenfalls alle Kristallformen, Hydrate und Solvate.

Die Penamderivate der allgemeinen Formel (I) und ihre Salze können intramolekulare Salze bilden.

Im folgenden werden Verfahren zur Herstellung der erfin dungsgemäßen Verbindungen näher erläutert.

Das Penamderivat der allgemeinen Formel (I) und sein Salz können nach per se bekannten Verfahren oder ihren geeigneten Kombinationen, beispielsweise gemäß den folgenden Herstellungswegen, hergestellt werden.

In den vorstehenden Formeln sind R, R¹, R⁴, R⁷, R⁸ und n wie oben definiert; R^1aCO- bedeutet die gleiche Acylgruppe wie bei der Definition von R¹; R^4a bedeutet die gleiche geschützte Carboxylgruppe wie bei der Definition von R⁴; R¹¹CO- steht für die gleiche substitu ierte oder unsubstituierte Acylgruppe wie bei den Defi nitionen von R⁵ und R⁶; R¹²SO₂- bedeutet die gleiche substi tuierte oder unsubstituierte Niedrigalkylsulfonylgruppe wie bei den Definitionen von R⁵ und R⁶; R¹³ bedeutet ein Wasserstoffatom oder den gleichen Substituenten für die Carbamoylgruppe wie bei den Definitionen für R⁵ und R⁶; und X¹ bedeutet eine entfernbare Gruppe.

Die Penamderivate der allgemeinen Formeln (Ib) und (IV) sind überdies wichtige Zwischenprodukte bei der Herstel lung der erfindungsgemäßen Verbindung.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia), (Ib), (Ic) und (IV) umfassen die gleichen Salze, wie sie im Hinblick auf die Salze der Verbindung der allge meinen Formel (I) erwähnt sind.

Das Salz der Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) umfaßt Salze mit Alkalimetallen, wie Natrium, Kalium und dergl., sowie Salze mit Erdalkalimetallen, wie Calcium, Magnesium und dergl.

Die entfernbare Gruppe von X¹ umfaßt Halogenatome; Niedrigalkylsulfonyloxyggruppen, wie Methylsulfonyloxy, Ethylsulfonyloxy und dergl.; Arylsulfonyloxygruppen, wie Phenylsulfonyloxy, Toluolsulfonyloxy und dergl.; Acyl oxygruppen, wie Acetyloxy, Benzoyloxy und dergl.; etc.

Die reaktiven Derivate in der Aminogruppe der Verbin dung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) umfassen solche reaktiven Derivate, wie sie oft bei der Acylie rung eingesetzt werden, wie Schiffsche Basen (Isomeres vom Imino-Typ oder dessen Enamin-Typ), hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder eines Salzes davon mit einer Carbo nylverbindung, wie einem Aldehyd, einem Keton oder dergl.; Silylderivate, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder eines Salzes davon mit einer Organosilylverbindung, wie N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid, Trimethylsilylacet amid, Trimethylsilylchlorid oder dergl.; Phosphorderiva te, hergestellt durch Umsetzung der Verbindung der all gemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder eines Salzes davon mit einer Phosphorverbindung, wie 2-Chlor-1,3,2-dioxa phosphoran, 2-Chlor-4-methyl-1,3,2-dioxaphosphoran, 2- Chlor-1,3,2-dioxaphosphorinan, Chlordiethyloxyphosphin, Chlordiethylphosphin, Phosphortrichlorid oder dergl.; oder Zinnderivate, hergestellt durch Umsetzung der Ver bindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder ei nes Salzes davon mit einer Zinnverbindung, wie Chlor triethylstannan oder dergl.

Die reaktiven Derivate in der Carbonsäure der allge meinen Formel (III) umfassen speziell Säurehalogenide, Säureanhydride; gemischte Anhydride mit Monoalkylcarbo naten, wie Monoethylcarbonat, Monoisobutylcarbonat und dergl.; gemischte Anhydride mit gegebenenfalls Halogen substituierten niederen Alkansäuren, wie Pivalinsäure, Trichloressigsäure und dergl.; aktive Säureamide, wie N-Acylimidazol, N-Acylbenzoylamid, N,N'-Dicyclo hexyl-N-acrylharnstoff, N-Acylsulfoamid und dergl.; aktive Ester, wie Cyanomethylester, substituierter Phenylester, substituierter Benzylester, substituierter Thienylester und dergl.; sowie reaktive Derivate, her gestellt durch Umsetzung der Carbonsäure der allgemei nen Formel (III) mit einem Vilsmeier-Reagens (erhalten durch Umsetzung eines Säureamids, wie N,N-Dimethyl formamid oder N,N-Dimethylacetamid, mit einen Haloge nierungsmittel, wie Phosgen, Thionylchlorid, Phosphor trichlorid, Phosphortribromid, Phosphoroxychlorid, Phos phorpentachlorid, Trichlormethylchlorformiat, Oxalyl chlorid oder dergl.); etc.

Eine detailliertere Erläuterung des Verfahrens zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (I) unter Bezugnahme auf den obigen Herstellungsweg wird im folgenden gegeben.

(1) Ringschluß

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihr Salz kann hergestellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (II) einer Ringschlußreaktion in An wesenheit einer Base unterzieht.

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Um setzung nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Dimethylacetamid und dergl.; Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid und dergl.; Phosphor säureamide, wie Hexamethylphosphorsäuretriamid und dergl.; etc. Diese Lösungsmittel können allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Die bei dieser Reaktion zu verwendende Base umfaßt anorgani sche und organische Basen, z. B. Alkalihydroxide, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid und dergl.; Alkalihydro gencarbonate, wie Natriumhydrogencarbonat und dergl.; Alkalicarbonate, wie Natriumcarbonat und dergl.; Metall hydride, wie Natriumhydrid, Calciumhydrid und dergl.; Alkaliacetate, wie Natriumacetat und dergl.; Kalium- tert.-butoxid; Diethylamin; Triethylamin; Lithiumdi isopropylamid; Lithium-bis-(trimethylsilyl)-amid; Cyc lohexylamin; Pyridin; 2,6-Lutidin; N-Methylpiperidin; N-Methylmorpholin; Tetramethylguanidin; 1,8-Diaza bicyclo[5.4.0]undec-7-en; Methylmagnesiumbromid; 2,4,6- Trimethylphenylmagnesiumbromid; und dergl.

Die Menge an verwendeter Base beträgt 1 bis 5 Mol und vorzugsweise 1,0 bis 1,5 Mol/Mol Verbindung der allge meinen Formel (II).

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Reaktion gewöhnlich bei -60 bis 30°C, bevorzugt -40 bis 5°C, während 5 Minuten bis 2 Stunden durchgeführt werden.

Die dabei erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihr Salz kann so, wie sie ist, ohne Isolie rung bei der nachfolgenden Reaktion verwendet werden.

Bei der obigen Reaktion kann, falls die Verbindung der allgemeinen Formel (II) daran gebunden eine Gruppe mit einem sauren Proton, wie eine Amidogruppe oder dergl., besitzt, ein Silylierungsmittel, z. B. N,O-Bis-(trime thylsilyl)-acetamid oder dergl., zur Erhöhung der Aus beute zugesetzt werden.

(2) Desacylierung

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ihr Salz kann erhalten werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihr Salz einer her kömmlichen Desacylierung unterwirft [z. B. durch Um setzung der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihres Salzes mit Phosphorpentachlorid unter Bildung eines Iminochlorid, anschließende Umsetzung mit einem Alkohol unter Bildung eines Iminoethers und nachfolgen de Hydrolyse desselben].

Diese Desacylierung kann nach einer Desacylierungsme thode erfolgen, wie sie herkömmlicherweise auf dem Ge biet der Penicilline und Cephalosporine verwendet wird, wie der Methode, die z. B. in Recl. Trav. Chim. Pays-Bas, Band 89, S. 1081 (1973), oder in JP-AS 38954/1980 be schrieben ist, oder nach einem ähnlichen Verfahren.

Die bei der obigen Reaktion erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ihr Salz kann so, wie sie ist, ohne Isolierung bei der nachfolgenden Umset zung verwendet werden.

(3)(i) Acylierung

Die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihr Salz kann hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbin dung der allgemeinen Formel (Ib) oder ihres Salzes oder eines reaktiven Derivats in der Aminogruppe davon mit einer Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder einem reaktiven Derivat derselben.

Diese Acylierung wird gewöhnlich in Anwesenheit oder Abwesenheit einer Base in einem geeigneten Lösungsmit tel durchgeführt.

Das bei dieser Reaktion zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, solange es die Um setzung nicht nachteilig beeinflußt, und umfaßt z. B. halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran, Di oxan und dergl.; Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N- Dimethylacetamid und dergl.; Ketone, wie Aceton und dergl.; Wasser; und dergl. Diese Lösungsmittel können allein oder als Gemisch aus zwei oder mehreren einge setzt werden.

Die gegebenenfalls bei der obigen Reaktion verwendete Base umfaßt die gleichen Basen, wie sie unter (1) oben erwähnt wurden.

Wird die Verbindung der allgemeinen Formel (III) in Form einer freien Säure eingesetzt, wird ein geeigne tes Kondensationsmittel verwendet. Solche Kondensati onsmittel umfassen z. B. N,N'-Di-subst.-carbodiimid, wie N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid oder dergl.; 1,1'- Carbonyldiimidazol; Dehydratisierungsmittel, wie N-Eth oxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroxychinolin, Phosphor oxychlorid, Alkoxyacetylen oder dergl.; und 2-Halogen pyridiniumsalze, wie 2-Chlorpyridiniummethyljodid, 2- Fluorpyridiniummethyljodid und dergl.

Die eingesetzte Menge an Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder ihres reaktiven Derivats beträgt 1,0 bis 1,5 Mol/Mol Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder ihres Salzes oder reaktiven Derivats in der Amino gruppe davon.

Die Reaktionstemperatur und Reaktionszeit sind nicht kritisch; Jedoch kann die Umsetzung gewöhnlich bei -50 bis 40°C während 10 Minuten bis 48 Stunden erfolgen.

(ii) Alternativ kann die Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihr Salz auch hergestellt werden durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ihres Salzes oder eines reaktiven Derivats in der Aminogruppe davon mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (V) oder einer Verbindung der allgemeinen For mel (VI) oder (VII) oder ihren Salzen oder reaktiven Derivaten oder mit einer Verbindung der allgemeinen Formel (VIII) oder ihrem Salz oder Schwefeltrioxid.

Diese Reaktionen können nach einem per se bekannten Ver fahren durchgeführt werden, z. B. der oben unter (3)(i) erwähnten Acylierung, dem in Advances Organic Chemistry, Reactions Mechanisms and Struktures, 2. Auflage, Sei ten 382-388 und 823 (1977), in Journal of Antibiotics, Band 31, Seiten 546-560 (1978) und ibid, Band 42, Sei te 1418 (1988), sowie in Journal of American Chemical Society, Seiten 5349-5351 (1956) und dergl. beschrie benen Verfahren oder nach einer ähnlichen Methode.

Bei jedem der oben erwähnten Herstellungswege ist es, wenn die Verbindungen eine Hydroxylgruppe, eine Amino gruppe oder eine Carboxylgruppe besitzen, möglich, zu vor diese Gruppen mit einer herkömmlichen Schutzgruppe zu schützen und nach der Umsetzung die Schutzgruppe erforderlichenfalls nach einem per se bekannten Ver fahren zu entfernen.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ia), (Ib), worin R⁴ für eine Carboxylgruppe steht, können erhalten werden, indem man die Verbindungen der allge meinen Formeln (Ia), (Ib), worin R⁴ für eine geschützte Carboxylgruppe steht, einer herkömmlichen Entfernung der Carboxyl-Schutzgruppe unterzieht.

Die dabei erhaltene Verbindung gemäß der Erfindung kann in andere erfindungsgemäße Verbindungen überführt wer den, indem man die erstere allgemein bekannten Reak tionen oder geeigneten Kombinationen davon unterzieht, beispielsweise Veresterung, Hydrolyse, Additionsreak tion, Acylierung, Oxidation, Reduktion, Cyclisierung, Halogenierung, Alkylierung, Amidierung, Alkylidenie rung, Wittig-Reaktion und dergl. Diese Reaktionen können nach Methoden, die speziell in z. B. Russ. Chem. Revs., Band 33, Seiten 66-77 (1964) und dergl. beschrieben sind, oder nach einem ähnlichen Verfahren durchgeführt werden.

Liegen Isomere der Verbindung der allgemeinen Formel (Ia) oder ihres Salzes; der Verbindung der allgemeinen Formel (II); der Verbindung der allgemeinen Formel (Ib) oder (IV) oder ihres Salzes oder ihres reaktiven Deri vats in der Aminogruppe; der Carbonsäure der allgemei nen Formel (III) oder (VI) oder ihres reaktiven Deri vats; und der Verbindung der allgemeinen Formel (VII) oder ihres reaktiven Derivats vor (z. B. optische Isomere, geometri sche Isomere, Tautomere und dergl.), können alle diese Isomeren verwendet werden. Ferner können alle Kristall formen, Hydrate und Solvate eingesetzt werden.

Die dabei erhaltene, erfindungsgemäße Verbindung der allgemeinen Formel (I) oder ihr Salz kann nach herkömm lichen Verfahren isoliert und gereinigt werden, wie Extraktion, Kristallisation, Destillation, Chromato graphie und dergl.

Im folgenden wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der allgemeinen Formel (II) und der Verbin dung der allgemeinen Formel (IV) oder ihres Salzes oder reaktiven Derivats in der Aminogruppe erläutert, welche als Ausgangsmaterial zur Herstellung der erfin dungsgemäßen Verbindung dient.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (IV) oder ihr Salz oder ihr reaktives Derivat in der Aminogruppe kann erhalten werden nach einem per se bekannten Ver fahren, wie der in beispielsweise Tetrahedron Letters, Seiten 375-378 und 4917-4920 (1972), beschriebenen Me thode oder nach einer ähnlichen Methode.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel (II) können nach per se bekannten Verfahren oder deren geeigneten Kombinationen hergestellt werden. Beispielsweise kön nen sie gemäß dem folgenden Herstellungsweg erhalten werden.

In den obigen Formeln haben R^1aCO-, R^4a, X¹ und n die oben angegebene Bedeutung; R^a steht für eine Ami nogruppe, eine Gruppe der Formel -NHR⁵ oder -NR⁵R⁶, wo bei R⁵ und R⁶ wie vorstehend definiert sind, oder eine Gruppe der Formel -N=CR⁷R⁸, wobei R⁷ und R⁸ wie vorste hend definiert sind; X² steht für die gleiche entfern bare Gruppe, wie sie für X¹ definiert wurde.

Die Salze der Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (X), (XI), (XII) und (XIII) umfassen die gleichen Salze, wie sie bei der Verbindung der allgemeinen Formel (I) erwähnt wurden.

Die reaktiven Derivate in der Aminogruppe der Verbin dung der allgemeinen Formel (XIII) und ihr Salz umfas sen die gleichen reaktiven Derivate, wie sie bei den Verbindungen der allgemeinen Formeln (Ib) und (IV) und ihren Salzen genannt wurden.

Im folgenden wird eine detailliertere Erläuterung des obigen Herstellungsweges zur Herstellung der Verbin dung der allgemeinen Formel (II) gegeben.

Bei dem obigen Herstellungsweg können die Umsetzung mit der Carbonsäure der allgemeinen Formel (III) oder ihres reaktiven Derivats und die Desacylierung auf glei che Weise durchgeführt werden, wie es oben unter (2) Desacylierung und (3)(i) Acylierung beschrieben wurde.

Die Verbindung der allgemeinen Formel (II) kann herge stellt werden, indem man eine Verbindung der allgemeinen Formel (XII) oder ihr Salz mit einem Halogenierungs mittel, einem Sulfonylierungsmittel oder einem Acylie rungsmittel in Gegenwart oder Abwesenheit einer Base um setzt.

Diese Umsetzung wird vorzugsweise unter wasserfreien Be dingungen durchgeführt, und das zu verwendende Lösungsmittel kann ein beliebiges Lösungsmittel sein, sofern es die Umsetzung nicht nachteilig beeinflußt. Das Lösungsmittel umfaßt beispielsweise halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform und dergl.; Ether, wie Tetrahydrofuran und dergl.; Nitrile, wie Acetonitril und dergl.; sowie Amide, wie N,N-Dimethylformamid, N,N-Di methylacetamid und dergl. Diese Lösungsmittel können entweder allein oder im Gemisch aus zwei oder mehreren eingesetzt werden.

Das bei der Umsetzung zu verwendende Halogenierungsmittel umfaßt beispielsweise Thionylhalogenide, wie Thionyl chlorid, Thionylbromid und dergl.; das bei der Reaktion einzusetzende Sulfonylierungsmittel umfaßt z. B. niedere Alkansulfonylchloride, wie Methansulfonylchlorid, und Arylsulfonylchloride, wie p-Toluolsulfonylchlorid; und das bei der Umsetzung zu verwendende Acylierungsmittel um faßt z. B. Säureanhydride, wie Essigsäureanhydrid, und Säurechloride, wie Acetylchlorid, Benzoylchlorid und dergl.

Die gegebenenfalls bei der obigen Reaktion eingesetzte Base umfaßt die gleichen anorganischen und organischen Basen, wie sie unter (1) Ringschluß erwähnt wurden.

Die jeweils verwendeten Mengen an Halogenierungsmittel, Sulfonylierungsmittel und Acylierungsmittel und die Menge an gegebenenfalls verwendeter Base betragen 1 bis 5 Mol und vorzugsweise 1,0 bis 1,2 Mol/Mol Verbin dung der allgemeinen Formel (XII) oder ihres Salzes.

Die Reaktionstemperatur und die Reaktionszeit sind nicht kritisch; jedoch kann die Reaktion bei -30 bis 50°C, vorzugsweise 0 bis 30°C, während 5 Minuten bis 1 Stunde durchgeführt werden.

Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (XI) und (XII) und ihre Salze können nach der z. B. in JP-OS 183 588/1988 beschriebenen Methode oder nach einer ähn lichen Methode hergestellt werden.

Ferner kann die Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) in eine Verbindung der allgemeinen Formel (IIa) über führt werden, worin die R^a entsprechende Gruppe eine Aminogruppe ist, indem man die erstere einem allgemein bekannten Verfahren, wie Entfernung der Amino-Schutz gruppe, Reduktion oder dergl., unterzieht.

Falls die Verbindungen eine Hydroxylgruppe, eine Amino gruppe oder eine Carboxylgruppe aufweisen, ist es bei jedem der oben erwähnten Herstellungswege möglich, die se Gruppen zuvor mit einer üblichen Schutzgruppe zu schützen und nach der Umsetzung erforderlichenfalls die Schutzgruppe nach per se bekannten Methoden zu entfernen.

Weisen die Verbindungen der allgemeinen Formeln (IX), (X), (XI) und (XII) und ihre Salze sowie die Verbindung der allgemeinen Formel (XIII), ihr Salz und die reaktiven Derivate in der Aminogruppe derselben Isomere (z. B. optische Isomere, geometrische Isomere, Tautomere und dergl.) auf, können alle diese Isomeren verwendet werden. Ebenfalls können alle Kristallformen, Hydrate und Solvate zum Einsatz kommen.

Die dabei erhaltenen Verbindungen der allgemeinen For meln (IX), (XI), (XII) und (XIII) können so, wie sie sind, ohne Isolierung in den nachfolgenden Reaktionen verwendet werden.

Wird die erfindungsgemäße Verbindung als Arzneimittel eingesetzt, wird sie zweckmäßig mit einem Exzipienten wie er gewöhnlich bei einer Präparation verwendet wird, einem Präparationsadjuvans, wie einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder dergl., vermischt. Die Verbin dung kann oral oder parenteral in Form von Tabletten, Weich- oder Hartkapseln, Pulvern, Sirup, Granulat, Fein granulat, Pillen, Suspensionen, Emulsionen, Lösungen, Suppositorien, Salben oder subkutanen, intramuskulären, intravenösen oder Tropf-Infusionen verabreicht werden.

Der Verabreichungsweg, die Dosismenge und die Anzahl der Verabreichungen an erfindungsgemäßer Verbindung können geeignet variiert werden in Abhängigkeit von dem Alter, dem Gewicht und den Symptomen des Patienten. Gewöhnlich kann die Verbindung einem erwachsenen Patien ten oral oder parenteral (z. B. durch Injektion, Tropf infusion, rektale Verabreichung oder dergl.) in einer Menge von 1 bis 250 mg/kg/Tag in einer oder in mehreren Portionen verabreicht werden.

Im folgenden werden die antibakteriellen Aktivitäten repräsentativer, erfindungsgemäßer Verbindungen erläu tert.

1. Antibakterielle Aktivität Testmethode

Gemäß Chemotherapy, Band 29, Nr. 1, Seiten 76-79 (1981), wird ein Bacterium in Peptonbrühe (Eiken Kagaku K. K.) 20 h bei 37°C kultiviert, um eine bakterielle Lösung von 10⁸ Zellen/ml herzustellen. Die bakterielle Lösung wird mittels einer Öse bzw. Schleife auf Herzinfusions- Agarmedium (Eiken Kagaku K. K.), das ein Arzneimittel enthält, inokuliert und 20 h bei 37°C kultiviert, wo nach das Bakterienwachstum beobachtet wird. Die minima le Konzentration, bei der das Bakterienwachstum verhin dert wird, wird als MIC (µg/ml) bezeichnet.

Die verwendeten Testverbindungen sind in Tabelle 1 auf geführt und die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 2 gezeigt. Die in Tabelle 1 verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung: Ac = Acetylgruppe; Me = Methyl gruppe; Et = Ethylgruppe.

R^1a und R in Tabelle 1 beziehen sich auf diejenigen in der folgenden Formel für die Testverbindungen.

Tabelle 1

Tabelle 1 (Forts.)

Tabelle 2

MIC (µg/ml)

Tabelle 2 (Forts.)

Aus den obigen Ergebnissen ergibt sich klar, daß die erfindungsgemäße Verbindung als antibakterielles Mit tel verwendet werden kann.

Die folgenden Referenzbeispiele und Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

In den Beispielen verwendet man als Träger bei der Säu lenchromatographie Kieselgel 60, Art. 7734 (Merck Co.); als Träger bei der Umkehrphasen-Säulenchromatographie LC-SORB SP-B-ODS (Chemco Co.); als Träger bei der Ionen austauscher-Säulenchromatographie Amberlite IR-120B (Rohm and Haas Co.). Das Mischungsverhältnis in dem gemischten Lösungsmittel bzw. Lösungsmittelgemisch ist in allen Fallen durch Volumen ausgedrückt.

Die in den Referenzbeispielen und Beispielen verwendeten Symbole haben folgende Bedeutung: Me = Methylgruppe; Et = Ethylgruppe; n-Pr = n-Propylgruppe; Ac = Acetyl gruppe; Ph = Phenylgruppe; Bzl = Benzylgruppe; PNB = p-Nitrobenzylgruppe; PMB = p-Methoxybenzylgruppe, DPM = Diphenylmethylgruppe.

Die Wellenzahl des IR-Spektrums zeigt die Absorption des Carbonyls an.

Die jeweiligen D- und L-Angaben in Referenzbeispiel 3 und den Beispielen 5, 13, 24, 26, 35, 36, 39, 40, 41, 42, 43, 44, 45 und 48 sind angenommen.

Referenzbeispiel 1

Die durch den folgenden Herstellungsweg dargestellte Reaktion.

Herstellungsweg

(R und n haben die oben angegebenen Bedeutungen und R¹⁴ stellt die gleiche Carboxyl-Schutzgruppe dar, wie für R⁴ beschrieben) wird gemäß der in JP-OS 183 588/1988 beschriebenen Methode durchgeführt, um die in Tabelle 3 aufgeführten Verbindungen zu erhalten.

In Tabelle 3 zeigen R und R¹⁴ jeweils einen Substituen ten der folgenden Formel und n steht für 1 oder 2, wie in Tabelle 3 gezeigt.

Tabelle 3

Tabelle 3 (Forts.)

Referenzbeispiel 2

Man löst 15 g (2-Chlor-4,5-diacetoxyphenyl)-essigsäure in 75 ml Methylenchlorid und gibt dazu unter Eiskühlung 9,67 g eines Schwefeltrioxid-Dioxan-Komplexes. Die Mi schung wird 12 h bei Raumtemperatur gerührt und dann unter Eiskühlung mit 225 ml Ethanol und 18,75 ml einer wäßrigen, 16,38 g Natriumacetattrihydrat enthaltenden Lösung versetzt. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gibt 150 ml Ethanol zu und rührt die Mi schung 3 h bei der gleichen Temperatur. Das resultieren de Gemisch wird auf 5 bis 10°C abgekühlt. Die Präzipi tatet werden durch Filtration gesammelt und getrocknet; man erhält Rohkristalle des Dinatriumsalzes von DL-α- (2-Chlor-4,5-diacetoxyphenyl)-α-sulfoessigsäure. An schließend suspendiert man die rohen Kristalle in 155 ml Methanol und rührt die Suspension 10 min bei Raumtemperatur. Unlöslichkeiten werden durch Filtra tion entfernt. Das Filtrat wird mit 15,5 ml einer wäßrigen Lösung versetzt, die 10,24 g Natriumacetat trihydrat enthält, und das Gemisch wird 8 h bei 30°C gerührt. Die entstehenden Kristalle werden durch Filtra tion gesammelt, mit 16 ml Methanol gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 11,10 g (Aus beute 65,0%) Dinatriumsalz von DL-α-(2-Chlor-4,5-di hydroxyphenyl)-α-sulfoessigsäure.
IR (KBr) cm^-1: 1610, 1580.

Referenzbeispiel 3

(1) Man löst 50 g Dinatriumsalz von DL-α-(2-Chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoessigsäure in 400 ml Wasser und gibt dazu ein Ionenaustauscherharz (Amberlite IR- 120B, H⁺-Typ), um den pH auf 2,1 einzustellen. Das Ionenaustauscherharz wird durch Filtration entfernt und zweimal mit je 100 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Zu der resultieren den Lösung gibt man innerhalb 30 min bei 90 bis 95°C 40,1 g Cinchonidin. Man rührt die Mischung 3 h bei der gleichen Temperatur und läßt sie über Nacht bei Raum temperatur stehen. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet. Die erhaltenen Kristalle werden in 300 ml Ethanol suspendiert und erhitzt, um eine Lösung zu erhalten. Dazu gibt man 600 ml heißes Wasser von etwa 60°C und läßt das Gemisch über Nacht bei Raumtempe ratur stehen. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und unter vermindertem Druck ge trocknet; man erhält 51,2 g (Ausbeute 38,8%) Dicin chonidinsalz von α-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α- sulfoessigsäure
IR (KBr) cm^-1: 1655, 1590, 1570.
(2) Man löst 20,0 g Dicinchonidinsalz von α-(2-Chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoessigsäure in einem gemisch ten Lösungsmittel, bestehend aus 40 ml Methanol und 40 ml Chloroform. Die resultierende Lösung gibt man zu einem Gemisch von 30 ml einer wäßrigen Lösung, enthal tend 4,60 g Kaliumhydrogencarbonat, und 40 ml Chloroform. Die resultierende Mischung wird 1,5 h bei Raumtempera tur gerührt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit jeweils 40 ml Chloroform zweimal gewaschen und mit ei nem Ionenaustauscherharz (Amberlite IR-120B, H⁺-Typ) vermischt, um den pH-Wert auf 2 einzustellen. Das Ionenaustauscherharz wird durch Filtration entfernt und mit 30 ml Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und auf etwa 30 ml unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird einer Ionenaustauscher-Säulenchromatographie (H⁺-Typ, Elutionsmittel: Wasser) unterworfen. Das Eluat wird unter vermindertem Druck eingeengt. Der Rückstand wird in 20 ml Acetonitril gelöst. Dazu tropft man 8,48 ml Tri-n-butylamin und rührt die Mischung 30 min bei der gleichen Temperatur. Die resultierenden Kristalle wer den durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 10,2 g (Ausbeute 67,7%) Di- tri-n-butylaminsalz von D-α-(2-Chlor-4,5-dihydroxy phenyl)-α-sulfoessigsäure.
IR (KBr) cm^-1: 1605
[α] 20|D = -3,5° (c = 3,0, Methanol).

Referenzbeispiel 4

Man unterwirft 4,0 g Dinatriumsalz von DL-α-(2-Chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoessigsäure der Ionenaustau scher-Säulenchromatographie (H⁺-Typ, Elutionsmittel: Wasser) und engt das Eluat unter vermindertem Druck ein. Der Rückstand wird in 20 ml Acetonitril gelöst und da zu tropft man unter Eiskühlung 5,72 ml Tri-n-butyl amin. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Tempera tur gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt, mit Acetonitril und Diethylether gewaschen und unter vermindertem Druck getrocknet; man erhält 5,0 g (Ausbeute 62,5%) Di-tri-n-butylaminsalz von DL-α-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoessig säure.
IR (KBr) cm^-1: 1610.

Beispiel 1

Man löst in 420 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran 30,00 g (3R,4R)-4-[1-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1- yl)-1-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-methylthio]-1-hydroxy methyl-3-phenylacetamidoazetidin-2-on und versetzt die Lösung unter Eiskühlung mit 6,72 ml 2,6-Lutidin und 3,95 ml Thionylchlorid in dieser Reihenfolge. Die Mi schung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt und Un löslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in 600 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst. Die Lösung wird mit 13,6 ml N,O-Bis-(trimethylsilyl)-acetamid versetzt. Das Gemisch wird 15 min bei Raumtemperatur gerührt und auf -60°C abgekühlt. Zu der Reaktionsmischung gibt man bei -40°C oder darunter 40,4 ml Hexamethylphosphorsäure-triamid und 69,6 ml einer Lösung von Lithium-bis-(trimethyl silyl)-amid in Tetrahydrofuran (0,8 mMol/ml) in dieser Reihenfolge. Die Temperatur der Mischung wird inner halb 1 h auf -15°C erhöht. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 3,16 ml Essigsäure, während die Temperatur bei -15°C gehalten wird. Die Mischung gibt man zu einem gemischten Lösungsmittel von 500 ml Wasser und 500 ml Ethylacetat. Die resultierende Mischung wird mit 6 N Chlorwasserstoff säure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit verdünnter Chlorwasserstoffsäure von pH 2,0 gewaschen, mit 200 ml Wasser vermischt und mit wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: n-Hexan/Ethylacetat = 1/1 bis 2/1) gereinigt; man erhält 13,32 g (Ausbeute 45,7%) (3R,5R,6R)-(3-(3-Benzyliden amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbo nyl)-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]- heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1720, 1660.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 4 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 4 zeigen R und R¹⁴ je weils einen Substituenten der folgenden Formel und n steht für 1 oder 2, wie in Tabelle 4 gezeigt.

Tabelle 4

Tabelle 4 (Forts.)

Beispiel 2

In 132 ml Methylenchlorid löst man 6,6 g (3R,5R,6R)-3- (3-Benzylidenamino-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-3(p-aza bicyclo[3.2.0]heptan und kühlt die Lösung auf -60°C. Dazu gibt man 4,66 ml N,N-Dimethylanilin und 3,3 g Phosphorpentachlorid und rührt die Mischung 1 h bei -40 bis -20°C, worauf man sie auf -60°C abkühlt. Zu der Reaktionsmischung gibt man 13,8 ml wasserfreies Me thanol. Man erhöht die Temperatur des Gemisches inner halb 30 min auf 0°C und vermischt es mit 66 ml Wasser. Die resultierende Mischung wird 15 min unter Eiskühlung gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration gesammelt und in einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 50 ml Wasser und 100 ml Methylen chlorid, suspendiert. Der pH-Wert der Suspension wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abge trennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin dertem Druck entfernt; man erhält 4,5 g (Ausbeute 84,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimid azolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1720.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen erhalten. In Tabelle 5 zeigen R und R¹⁴ jeweils einen Substituenten der folgenden Formel

Tabelle 5

Beispiel 3

(1) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 200 ml Methylenchlorid und 70 ml Methanol, löst man 13,2 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxo- imidazolidin-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Dazu gibt man 10,3 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin und 9,83 g p-Toluolsulfon säure-monohydrat in dieser Reihenfolge. Das Gemisch wird 1,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Die unlöslichen Be standteile werden mit einem Lösungsmittelgemisch von 60 ml Methylenchlorid und 20 ml Methanol gewaschen. Die Waschflüssigkeiten und das zuvor erhaltene Filtrat wer den vereinigt und mit 50 ml Wasser vermischt. Die wäßri ge Schicht wird abgetrennt. Die organische Schicht wird mit 30 ml Wasser vermischt und mit 6 N Chlorwasserstoff säure auf pH 1,2 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Diese wäßrige Schicht und die zuvor erhal tene wäßrige Schicht werden vereinigt und mit Natrium hydrogencarbonat auf pH 7 eingestellt. Dazu gibt man Natriumchlorid bis zur Sättigung. Dann wird die wäßrige Schicht mit 150 ml Methylenchlorid extrahiert. Die wäßrige Schicht wird weiter 7 Mal mit jeweils 50 ml Methylenchlorid extrahiert. Die Extrakte werden mit der zuvor erhaltenen organischen Schicht vereinigt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungs mittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatogra phie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 50/1 bis 15/1); man erhält 8,93 g (Ausbeute 81,8%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-amino-2-oxo-imidazolidin-1-yl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1740, 1700
NMR (CDCl₃/D₂O) δ:
3.29(1H, dd, J = 1 Hz, J = 13 Hz), 3.53(4H, s),
4.54(1H, dd, J = 1 Hz, J = 4 Hz),
4.88(1H, d, J = 13 Hz), 5.30(2H, s),
5.45(1H, d, J = 4 Hz), 7.56(2H, d, J = 9 Hz),
8.24 (2H, d, J = 9 Hz).
Auf gleiche Weise erhält man (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3- amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbo nyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1720, 1700.
(2) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 30 ml Wasser und 30 ml Methanol, werden 5,00 g (3R,5R, 6R)-6-Amino-3-(3-amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p- nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo [3,2, 0]heptan suspendiert. Zu der Suspension gibt man unter Kühlen mit Wasser 2,96 ml konzentrierte Chlorwasser stoffsäure. Man versetzt die resultierende Lösung in nerhalb von 10 min mit 1,36 g Natriumcyanat und rührt die Mischung 30 min bei Raumtemperatur. Das Reaktions gemisch wird filtriert und das Filtrat mit 50 ml Ethyl acetat und 50 ml Wasser versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und die organische Schicht dreimal mit jeweils 30 ml Wasser extrahiert. Die Extrakte werden mit der zuvor erhaltenen, wäßrigen Schicht vereinigt. Die vereinigte, wäßrige Lösung wird mit Natriumhydro gencarbonat auf pH 6,9 eingestellt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck ent fernt. Der Rückstand wird viermal durch azeotrope De stillation mit Ethanol dehydratisiert.
Der resultierende Rückstand, wird mit einem gemischten Lösungsmittel von 50 ml Methylenchlorid und 10 ml Me thanol versetzt. Unlöslichkeiten werden durch Filtra tion entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchro matographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Me thanol = 10/1 bis 5/1); man erhält 4,29 g (Ausbeute 77,9%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1720, 1680
NMR (d₆-DSMO/D₂O) δ:
3.15-3.80(5H, m), 4.57(1H, d, J = 4 Hz),
4.59(1H, d, J = 13 Hz), 5.27(2H, s),
5.48(1H, d, J = 4 Hz), 7.65(2H, d, J = 9 Hz),
8.23(2H, d, J = 9 Hz)

Auf gleiche Weise erhält man (3R,5R,6R)-6-Amino-3-di phenylmethyloxycarbonyl-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimid azolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.

IR (KBr) cm^-1: 1780, 1720, 1680.

Auf gleiche Weise erhält man in wäßrigem Tetrahydro furan (3R,5R,6R)-6-Methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 6-[DL-α-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-α-phenylacetamido]- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1- aza-bicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1720, 1680.

Beispiel 4

(1) In 8 ml Methylenchlorid löst man 300 mg (3R,5R, 6R)-3-[3-(2-Furfurylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]- 3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-6-phenylacetamido- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und kühlt die Lösung auf -50°C ab. Dazu gibt man 0,18 ml N,N-Dimethylanilin und 141 mg Phosphorpentachlorid in dieser Reihenfolge. Das Gemisch wird 1 h bei -40 bis -20°C gerührt und auf -60°C abgekühlt. Die Reaktionsmischung wird mit 1,4 ml wasserfreiem Methanol versetzt und die resultierende Mischung wird 30 min bei -10 bis 0°C gerührt. 5 ml Was ser werden dem Reaktionsgemisch zugesetzt. Die resul tierende Mischung wird 10 min unter Eiskühlung gerührt und mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat- Lösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet; man erhält eine Methylenchloridlösung von (3R,5R,6R)-6- Amino-3-[3-(2-furfurylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1- yl]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan.
(2) In 13 ml Methylenchlorid löst man 190 mg D-α- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylessig säure. Zu der Lösung gibt man unter Eiskühlung eine katalytische Menge N,N-Dimethylformamid und 0,05 ml Oxalylchlorid. Die Mischung wird 30 min bei Raumtempe ratur gerührt. Die Reaktionsmischung wird unter vermin dertem Druck zur Trockene eingedampft; man erhält D-α- (4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-phenylace tylchlorid. Die Verbindung wird in 3 ml Methylenchlo rid gelöst. Die Lösung wird tropfenweise zu der oben unter (1) hergestellten Lösung bei -30 bis -20°C gegeben. Das Gemisch wird 15 min bei der gleichen Temperatur und weitere 20 min unter Eiskühlung gerührt. Das Reaktions gemisch wird mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natri umchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmit tel wird durch Destillation unter vermindertem Druck ent fernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 9/1 bis 4/1); man erhält 260 mg (Ausbeute 66,8%) (3R,5R,6R)-6- [D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-phe nylacetamido]-3-[3-(2-furfurylidenamino)-2-oxoimid azolidin-1-yl]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1710, 1680
NMR (CDCl₃) δ:
1.25(3H, t, J = 7 Hz), 3.28(1H, d, J = 13 Hz),
3.30-4.30(10H, m), 4.57(1H, d, J = 13 Hz),
5.20-5.80(5H, m), 6.49(1H, dd, J = 2 Hz, J = 3.5 Hz),
6.73(1H, d, J = 3.5 Hz), 7.20-7.65(9H, m),
7.97(1H, d, J = 9.5 Hz), 8.18(2H, d, J = 9 Hz),
9.95(1H, d, J = 6 Hz).

Auf ähnliche Weise werden die in Tabelle 6 gezeigten Ver bindungen erhalten; dabei erfolgt die Acylierung unter Verwendung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid als Konden sationsmittel, einem gemischten Anhydrid, einem Säure chlorid oder dergl. In Tabelle 6 zeigen R^1a, R¹⁴ und R jeweils einen Substituenten der folgenden Formel und n steht für 1 oder 2, wie in Tabelle 6 gezeigt.

Tabelle 6

Tabelle 6 (Forts.)

Beispiel 5

DL-α-(p-Methoxybenzyloxycarbonyl)-α-[4-(p-methoxyben zyloxy)-phenyl]-essigsäure und (3R,5R,6R)-6-Amino-3- [3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1- yl]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan werden einer Kondensationsreaktion unter Verwendung von N-Hydroxysuccinimid und N,N'-Di cyclohexylcarbodiimid unterzogen; man erhält (3R,5R, 6R)-3-[3-(1,3-Dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazoli din-1-yl]-6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-α-[4- (p-methoxybenzyloxy)-phenyl]-acetamido]-3-(p-nitroben zyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1785, 1720, 1670.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 7 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 7 zeigen R^1a, R¹⁴ und R jeweils einen Sub stituenten der folgenden Formel

Tabelle 7

Tabelle 7 (Forts.)

Beispiel 6

In einem gemischten Lösungsmittel aus 30 ml Methylen chlorid und 15 ml Methanol löst man 3,00 g (3R,5R,6R)- 3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p- nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan und versetzt die Lösung mit 1,89 g 2,4-Dinitrophenylhydrazin und 850 mg p-Toluol sulfonsäure-monohydrat in dieser Reihenfolge. Man rührt die Mischung 1,5 h bei Raumtemperatur und entfernt Un löslichkeiten durch Filtration. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit einem gemischten Lösungsmittel aus 30 ml Methylenchlo rid und 7 ml Methanol vermischt. Unlöslichkeiten wer den durch Filtration entfernt. Man engt das Filtrat unter vermindertem Druck ein und reinigt den Rückstand durch Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Chloro form/Methanol = 100/1 bis 25/1); man erhält 1,56 g (Ausbeute 60,5%) (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazoli din-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-6-phenyl acetamido-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1720, 1700, 1670

NMR (CDCl₃) δ:
3.30(1H, d, J = 13 Hz), 3.48(4H, s),
3.59(2H, s), 4.69(1H, d, J = 13 Hz), 5.14(2H, s),
5.47(1H, d, J = 4 Hz), 5.66(1H, dd, J = 4 Hz, J = 8 Hz),
6.66(1H, d, J = 8 Hz), 7.29(5H, s),
7.49(2H, d, J = 9 Hz), 8.23(2H, d, J = 9 Hz)

Auf gleiche Weise erhält man die in Tabelle 8 aufge führten Verbindungen.

In Tabelle 8 zeigen R^1a und R¹⁴ jeweils einen Substitu enten der folgenden Formel und n steht für 1 oder 2, wie in Tabelle 8 angegeben.

Tabelle 8

Tabelle 8 (Forts.)

Beispiel 7

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 6 erhält man (3R,5R, 6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-methoxy-3- (p-nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL-α-(p-nitrobenzyloxy carbonyl)-α-phenylacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1740, 1680.

Beispiel 8

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Methanol, löst man 500 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[D-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-phenylacet amido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan und versetzt die Lösung mit 100 mg 5-Formyl-1,2,3-thiadiazol und einer katalytischen Men ge an p-Toluolsulfonsäure-monohydrat. Man rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur und entfernt das Lösungsmittel durch Destillation unter vermindertem Druck. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 10/1 bis 4/1); man gewinnt 400 mg (Ausbeute 70,7%) (3R,5R,6R)- 6-[D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α- phenylacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3- [2-oxo-3-(1,2,3-thiadiazol-5-yl-methylidenamino)-imid azolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1710, 1670
NMR (CDCl₃) δ:
1.25(3H, t, J = 7 Hz), 3.32(1H, d, J = 13 Hz),
3.20-4.30(10H, m), 4.63(1H, d, J = 13 Hz),
5.26(2H, s), 5.20-5.80(3H, m), 7.37(5H, s),
7.52(2H, d, J = 9 Hz), 7.78(1H, d, J = 9 Hz),
7.94(1H, s), 8.16(2H, d, J = 9 Hz), 8.79(1H, s),
9.95(1H, d, J = 6 Hz)

Auf gleiche Weise erhält man die in Tabelle 9 aufge führten Verbindungen.

In Tabelle 9 zeigen R^1a, R¹⁴ und R jeweils einen Substi tuenten der folgenden Formel und n steht für 1 oder 2, wie in Tabelle 9 angegeben.

Tabelle 9

Tabelle 9 (Forts.)

Beispiel 9

In 7 ml Methylenchlorid werden 300 mg (3R,5R,6R)-3- (3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-α-(p-methoxy benzyloxycarbonyl)-α-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyl]- acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan gelöst. Zu der Lösung gibt man 0,035 ml Methansulfonylchlorid, 0,042 ml Pyridin und eine katalytische Menge an 4-(N,N-Dimethylamino)- pyridin. Die Mischung wird 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird mit 5 ml Wasser ver mischt und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 ein gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 5 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit ge sättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die organische Schicht wird abge trennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrock net. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Ben zol/Ethylacetat = 10/1 bis 3/2); man erhält 250 mg (Ausbeute 76,2%) (3R,5R,6R)-3-(3-Methansulfonylamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxy carbonyl)-α-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyl]-acet amido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1785, 1720, 1670.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 10 aufgeführten Verbindungen unter Verwendung der in Tabelle 10 ge zeigten Reaktanten erhaltene.

In Tabelle 10 zeigen R^1a, R¹⁴ und R jeweils einen Sub stituenten der folgenden Formel

Bemerkungen

1. Die Acylierung erfolgte unter Verwendung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid und N-Hydroxysuccinimid;
2. lediglich Pyridin wurde als Base verwendet;
3. die Acylierung erfolgte unter Verwendung von N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid;
4. die Acylierung erfolgte unter Verwendung von 1,1'-Carbonyldiimidazol.

Beispiel 10

In 5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 390 mg (3R,5R,6R)- 3-[3-(2-Chlorethylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]- 6-[D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbo nyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und versetzt die Lösung mit 70 mg Natriumsalz von 5-Mercapto-1,2,3- thiadiazol und einer katalytischen Menge Natriumjodid in dieser Reihenfolge. Das Gemisch wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wird un ter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 5/1 bis 1/1); man erhält 190 mg (Ausbeute 44,8%) (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Ethyl-2,3-di oxo-1-piperazincarboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)-acet amido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-3- [3-[2-(1,2,3-thiadiazol-5-yl-thio)-ethylidenamino]-2- oxoimidazolidin-1-yl]-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1710, 1670,

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 11 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 11 zeigen R^1a und R jeweils einen Substituen ten der folgenden Formel

Tabelle 11

Beispiel 11

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 5 ml Methylenchlorid und 5 ml Methanol, löst man 400 mg (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarb oxamido)-α-phenylacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-3-(2-oxo-3-propinylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und versetzt die Lösung mit 110 mg Natriumsalz von 5-Mercapto-1,2,3-thiadiazol und 198 mg Pyridinsalz von p-Toluolsulfonsäure. Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Zu dem Reaktionsgemisch gibt man 10 ml Wasser und 10 ml Methy lenchlorid. Der pH des Gemisches wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 7,0 einge stellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit 2 N Chlor wasserstoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit Aktivkohle behandelt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin dertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulen chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/ Aceton = 20/1 bis 3/2); man gewinnt 290 mg (Ausbeute 63,6%) (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piper azincarboxamido)-α-phenylacetamido]-3-(p-nitrobenzyl oxycarbonyl)-7-oxo-3-[2-oxo-3-[3-(1,2,3-thiadiazol-5- yl-thio)-allylidenamino]-imidazolidin-1-yl]-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan (ein Gemisch der cis- und trans-Formen).
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1710, 1675.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 12 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 12 zeigen R^1a und R jeweils einen Substitu enten der folgenden Formel

Tabelle 12

Beispiel 12

Zu einem gemischten Lösungsmittel aus 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser gibt man 200 mg 5% Palladium-auf-Kohle und 220 mg (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo-1-piper azincarboxamido)-α-phenylacetamido]-3-[3-(2-furfuryliden amino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-(p-nitrobenzyloxycarbo nyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Die Mi schung wird 2 h bei Raumtemperatur in einer Wasserstoff atmosphäre gerührt. Unlöslichkeiten werden durch Filtra tion entfernt. Das Filtrat wird mit gesättigter, wäßri ger Natriumhydrogendarbonatlösung auf pH 6,5 einge stellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und gefrier getrocknet; man erhält 50 mg (Ausbeute 26,5%) Natrium salz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(4-ethyl-2,3-di oxo-1-piperazincarboxamido)-α-phenylacetamido]-3-[3- (2-furfurylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1670, 1620
NMR (D₂O) δ:
1.17(3H, t, J = 7 Hz), 3.20-4.20(1H, m),
5.40(1H, d, J = 4 Hz), 5.48(1H, s),
5.54(1H, d, J = 4 Hz), 6.58(1H, dd, J = 2 Hz, J = 3 Hz),
6.80(1H, d, J = 3 Hz), 7.48(5H, s),
7.40-7.70(2H, m)

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 13 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 13 zeigen R^1a, R¹⁵ und R^a jeweils einen Substituenten der folgenden Formel und n steht für 1 oder 2, wie in Tabelle 13 angegeben.

Tabelle 13

Tabelle 13 (Forts.)

Die Verbindungen, bei denen R¹⁵ für ein Wasserstoffatom steht, werden erhalten, indem man nach der Hydrierung Unlöslichkeiten durch Filtration entfernt, das Filtrat mit einem gemischten Lösungsmittel aus Ethylacetat und Tetrahydrofuran versetzt, den pH der resultierenden Mi schung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf 2,0 einstellt, die organische Schicht abtrennt, die organische Schicht mit Wasser wäscht, über wasserfreiem Magnesiumsulfat trocknet und das Lösungsmittel abdestilliert.

Beispiel 13

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 werden die in Ta belle 14 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 14 zeigen R^a und R^1a jeweils einen Substi tuenten der folgenden Formel

Tabelle 14

Beispiel 14

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 erhält man das Di natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-α-carboxy- α-phenylacetamido]-6-methoxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureido imidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1670, 1600.

Beispiel 15

(1) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 1 ml Methylenchlorid und 1 ml Anisol, löst man 210 mg (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-[D-α-(4- ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-phenylacet amido]-3-[3-(4-nitrobenzylidenamino)-2-oxoimidazolidin- 1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und kühlt die Lösung auf -30°C ab.
(2) 95 mg wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 1 ml Anisol gelöst. Diese Lösung wird bei -30°C zu der unter (1) hergestellten Lösung gegeben. Die Mischung wird 20 min bei -20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem gemischten Lösungsmittel aus 10 ml Tetrahydro furan, 20 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser gegeben. Die resultierende Mischung wird mit 1 N Chlorwasserstoff säure auf pH 1,0 eingestellt. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml Wasser vermischt. Das Gemisch wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat lösung auf pH 6,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und gefriergetrocknet; man gewinnt 120 mg (Ausbeute 72,5%) Natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy- 6-[D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α- phenylacetamido]-3-[3-(4-nitrobenzylidenamino)-2-oxo imidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1675, 1615.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 15 aufgeführ ten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 15 zeigen R^1a, R¹⁵ und R jeweils einen Sub stituenten der folgenden Formel

Tabelle 15

Tabelle 15 (Forts.)

Beispiel 16

(1) In 6 ml Methylenchlorid löst man 300 mg (3R,5R, 6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-α- (p-methoxybenzyloxycarbonyl)-α-[4-(p-methoxybenzyl oxy)phenyl]-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und kühlt die Lösung auf -30°C ab. Zu der Lösung gibt man tropfen weise 2 ml einer Anisollösung mit einem Gehalt an 280 mg wasserfreiem Aluminiumchlorid, wobei die Reaktionstemperatur bei -20°C oder darunter gehalten wird. Die Mischung wird 30 min bei -10 bis 0°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird zu einem gemischten Lösungsmittel gegeben, das aus 10 ml Wasser, 15 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran besteht. Das resultierende Ge misch wird mit 2 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 ein gestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit ge sättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 15 ml Ethylacetat und 10 ml Tetrahydrofuran versetzt. Die Mischung wird mit 2 N Chlorwasserstoff säure auf pH 1,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchlo ridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsul fat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destilla tion unter vermindertem Druck entfernt; man gewinnt 160 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-6-[DL-α-carboxy-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]- 3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyc lo[3,2,0]heptan.
(2) In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 3 ml Wasser, 3 ml Methanol und 3 ml Tetrahydro furan, löst man 160 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-α-carboxy-α-(p-hydroxy phenyl)-acetamido]-3-(p-nitro 56343 00070 552 001000280000000200012000285915623200040 0002004019960 00004 56224benzyloxycarbonyl)-7-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und versetzt die Lö sung mit 150 mg 5% Palladium-auf-Kohle. Die Mischung wird 2 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtem peratur gerührt. Unlöslichkeiten werden durch Filtra tion entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird mit 5 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat versetzt. Das Gemisch wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,5 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abge trennt, durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elu tionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet; man erhält 120 mg (Ausbeute 64,2%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)- 3-carboxy-6-[DL-α-carboxy-α-(p-hydroxyphenyl)-acet amido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1650, 1600.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 16 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 16 zeigen R^1a und R jeweils einen Substitu enten der folgenden Formel

Tabelle 16

Tabelle 16 (Forts.)

Beispiel 17

(1) (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)- 6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-α-[4-(p-metoxy benzyloxy)-phenyl]-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbo nyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan wird an stelle von (3R,5R,6R)-3-(3-Acetylamino-2-oxoimidazoli din-1-yl)-6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-α-[4- (p-methoxybenzyloxy)-phenyl]-acetamido]-3-(p-nitroben zyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 16(1) unterwor fen; man gewinnt (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazoli din-1-yl)-6-[DL-α-carboxy-α-(p-hydroxyphenyl)-acet amido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1720, 1670.
(2) In 3 ml N,N-Dimethylformamid löst man 250 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[DL-α- carboxy-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitroben zyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Man versetzt die Lösung mit 130 mg eines Schwefeltri oxid-Pyridin-Komplexes und rührt die Mischung einen Tag bei Raumtemperatur. Die Reaktionsmischung wird inner halb von 5 min in 10 ml Wasser gegossen, wobei der pH der Reaktionsmischung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung bei 6,0 bis 7,0 gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird in einem aus 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat bestehenden Lösungsmittel gemisch gelöst und die Losung mit 1 N Chlorwasserstoff säure auf pH 2,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogen carbonatlösung auf pH 6,0 eingestellt und unter vermin dertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt; man erhält 30 mg (Ausbeute 9,9%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[DL-α-Carboxy-α-(p- hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-3-(2-oxo-3-sulfoaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1740, 1710, 1655, 1600.

Beispiel 18

Zu einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 2 ml Tetrahydrofuran, 2 ml Methanol und 2 ml Wasser, gibt man 200 mg Eisenpulver, 200 mg Ammoniumchlorid und 100 mg (3R,5R,6R)-3-(p-Nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL- α-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-α-phenylacetamido]-7-oxo- 3-[2-oxo-3-(4-sulfo-2-butenylidenamino)-imidazolidin- 1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und rührt die Mischung 6 h bei Raumtemperatur. Unlöslichkeiten wer den durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert. Man versetzt den Rück stand mit 5 ml Ethylacetat und 5 ml Wasser und stellt den pH-Wert der Mischung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf 6,0 ein. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und durch Umkehrphasen-Säulen chromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser); man erhält 30 mg (Ausbeute 39,5%) Trinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-(DL-α-carboxy-α-phenylacetami do)-7-oxo-3-[3-(4-sulfo-2-butenylidenamino)-2-oxoimid azolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1660, 1600.

Beispiel 19

In 5 ml N,N-Dimethylformamid löst man 300 mg (3R,5R,6R)- 3-[3-(2-Chlorethylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-6- [D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(p- hydroxyphenyl)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Die Lösung wird mit 3 ml Pyridin und einer katalytischen Menge Natrium jodid versetzt. Die Mischung wird einen Tag bei Raum temperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter ver ringertem Druck zur Trockene eingedampft. Der Rückstand wird in einem aus 5 ml Wasser, 5 ml Methanol und 5 ml Ethylacetat bestehenden Lösungsmittelgemisch gelöst. Die Lösung wird mit 300 mg 5% Palladium-auf-Kohle ver setzt und die Mischung 5 h in einer Wasserstoffatmo sphäre bei Raumtemperatur gerührt. Unlöslichkeiten wer den durch Filtration entfernt. Das Filtrat wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand mit 20 ml Wasser und 20 ml Ethylacetat versetzt. Die Mi schung wird mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat lösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, durch Umkehrphasen-Säulenchromatogra phie (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril = 9/1 bis 6/1) gereinigt und gefriergetrocknet; man gewinnt 67 mg (Ausbeute 25,3%) (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazincarboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]- 7-oxo-3-[2-oxo-3-[2-(1-pyridinium)-ethylidenamino]- imidazolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-3- carboxylat.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1665, 1615.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 17 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 17 zeigen R^1a und R jeweils einen Substitu enten der folgenden Formel

Tabelle 17

Tabelle 17 (Forts.)

Beispiel 20

(1) 250 mg p-Acetoxyphenylessigsäure werden in 5 ml Methylenchlorid gelöst. Zu der Lösung gibt man unter Eiskühlung eine katalytische Menge N,N-Dimethylform amid und 0,12 ml Oxalylchlorid. Die Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird unter vermindertem Druck konzentriert, um p-Acetoxy phenylacetylchlorid zu erhalten. Diese Verbindung wird in 5 ml Methylenchlorid gelöst und die Lösung wird unter Eiskühlung mit 250 mg eines Schwefeltrioxid- Dioxan-Komplexes versetzt. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt; man er hält DL-2-(p-Acetoxyphenyl)-2-sulfoacetylchlorid. Diese Verbindung wird in 5 ml wasserfreiem Tetrahydrofuran gelöst.
(2) In einem aus 5 ml Tetrahydrofuran und 5 ml Wasser bestehenden Lösungsmittelgemisch löst man 300 mg (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo- 3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyc lo[3,2,0]heptan. Zu dieser Lösung tropft man unter Eis kühlung die oben unter (1) hergestellte Tetrahydrofuran lösung von DL-2-(p-Acetoxyphenyl)-2-sulfoacetylchlorid, während der pH-Wert mit gesättigter, wäßriger Natrium hydrogencarbonatlösung bei 7,0 bis 7,5 gehalten wird. Nach der tropfenweisen Zugabe wird die Mischung 10 min bei der gleichen Temperatur gerührt. Man versetzt die Mischung mit 5 ml Ethylacetat und stellt den pH-Wert mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf 6,0 ein. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt. Wasser wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril = 1/0 bis 9/1); man gewinnt 340 mg (Ausbeute 70,8%) Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[DL-α-(p-Acetoxyphenyl)-α-sulfoacet amido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]- heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1720, 1670.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 18 aufgeführ ten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 18 zeigen R^1a und R jeweils einen Substitu enten der folgenden Formel

Tabelle 18

Tabelle 18 (Forts.)

Beispiel 21

(3R,5R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan wird mit DL-α-(p-Nitro benzyloxycarbonyl)-α-phenylessigsäure anstelle von (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo- 3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyc lo[3,2,0]heptan auf gleiche Weise wie in Beispiel 20 umgesetzt; man gewinnt (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxy carbonyl)-6-[DL-α-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-α-phenyl acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1740, 1710, 1690.

Beispiel 22

Man gibt 10 ml Wasser zu 150 mg 5% Palladium-auf-Kohle und 330 mg Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[DL-α-(p-Acet oxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbo nyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan und rührt die Mischung 2 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Un löslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Man gibt 10 ml Ethylacetat zu dem Filtrat und stellt den pH-Wertes der Mischung mit gesättigter, wäßriger Natri umhydrogencarbonatlösung auf 6,0 ein. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und das Wasser durch Destilla tion unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Eluti onsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet; man erhält 210 mg (Ausbeute 47,1%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[DL-α-(p-Acetoxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.

IR (KBr) cm^-1: 1760, 1710, 1670, 1610.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 19 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 19 zeigen R^1a und R jeweils einen Substitu enten der folgenden Formel

Tabelle 19

Tabelle 19 (Forts.)

Beispiel 23

In 5 ml Wasser löst man 200 mg Dinatriumsalz von (3R,5R, 6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-(DL- α-carboxy-α-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [3,2,0]heptan und versetzt die Lösung mit 0,5 ml 1 N Chlorwasserstoffsäure und 31 mg Natriumcyanat. Man rührt die Mischung 30 min bei Raumtemperatur und stellt den pH-Wert mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbo natlösung auf 6,5 ein. Die Reaktionsmischung wird unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmit tel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet; man ge winnt 160 mg (Ausbeute 73,7%) Dinatriumsalz von (3R, 5R,6R)-3-Carboxy-6-(DL-α-carboxy-α-phenylacetamido)-3- (2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo- [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1705, 1660, 1600
NMR (D₂O) δ: 3,60 (4H, s), 5,48-5,64 (2H, m), 7,40 (5H, s).

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 20 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 20 zeigt R^1a einen Substituenten der folgen den Formel

Tabelle 20

Tabelle 20 (Forts.)

Beispiel 24

Auf gleiche Weise wie in Beispiel 23 werden die in Ta belle 21 auf geführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 21 zeigen R und R^1a jeweils einen Substitu enten der folgenden Formel

Tabelle 21

Beispiel 25

In 2 ml N,N-Dimethylformamid werden 53 mg 1,4-Dihydro- 5-hydroxy-4-oxo-2-pyridincarbonsäure, 40 mg N-Hydroxy succinimid und 71 mg N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid ge löst. Die Lösung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt.

Das Reaktionsgemisch wird mit 150 mg (3R,5R,6R)-6-[D- α-Amino-α-phenylacetamido)-3-carboxy-3-[3-(1,3-dithio lan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und 0,06 ml Triethylamin in dieser Reihenfolge versetzt. Man rührt die Mischung 2 h bei Raumtemperatur und entfernt Unlöslichkeiten durch Filtration. Das Lösungsmittel wird durch Destil lation unter vermindertem Druck entfernt und der Rück stand mit 15 ml Ethylacetat und 10 ml Wasser versetzt. Die Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natrium hydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und Wasser durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril = 1/0 bis 9/1) ge reinigt und gefriergetrocknet; man gewinnt 35 mg (Aus beute 17,9%) Natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-[3-(1,3-Di thiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-carb oxy-6-[D-α-[(5-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)- carboxamido]-α-phenylacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabi cyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1660, 1610.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 22 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 22 zeigt R^1a einen Substituenten der fol genden Formel

Tabelle 22

Bemerkung

* - Eine Umsetzung wird in wäßrigem Tetra hydrofuran unter Verwendung von (a) (4-Ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazin)-carbonylchlorid anstelle von 5-Hydroxy-4- oxo-1,4-dihydro-2-pyridincarbonsäure und (b) Natrium hydrogencarbonat nach der Schotten-Baumann-Methode be wirkt.

Beispiel 26

In 20 ml Wasser löst man 100 mg Dinatriumsalz von (3R, 5R,6R)-6-[DL-α-(p-Acetoxyphenyl)-sulfoacetamido]-3- carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und stellt die Lösung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlö sung auf pH 6,8 ein. Dazu gibt man unter Eiskühlung 20 mg einer Esterase (von Boehringer Mannheim), welche unter Verwendung eines kontinuierlichen Gegenstrom- Dialysators (Zeineh Dialyzer von Funakoshi Co.) ent salzt worden war. Die Mischung wird 4 h bei 35°C ge rührt, während der pH der Reaktionsmischung mit gesät tigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung bei 6,5 bis 6,8 gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird einer Ultrafiltration unter Verwendung einer Hohl fasermembran (Membrantyp: HI von Asahi Chemical Industry Co., Ltd.) unterworfen. Das Filtrat wird mit 0,1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 5,0 eingestellt und das Lösungsmittel durch Destillation unter verminder tem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Umkehr phasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet; man gewinnt 62,5 mg (Ausbeute 67,0%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carb oxy-6-[DL-α-(p-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7- oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1705, 1665, 1600.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 23 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 23 zeigt R^1a einen Substituenten der folgen den Formel

Tabelle 23

Tabelle 23 (Forts.)

Beispiel 27

Auf gleiche Weise wie in Beipiel 26 erhält man das Di natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo- 3-semicarbazonoethylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1720, 1700, 1670, 1620.

Beispiel 28

In 664 ml Methylenchlorid löst man 83,0 g (3R,5R,6R)- 3-(3-Benzylidenamino-2-oxo-imidazolidin-1-yl)-3-diphe nylmethyloxycarbonyl-7-oxo-6-phenylacetamido-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan und kühlt die Lösung auf -60°C ab. Zu der Lösung gibt man 55,8 ml N,N-Dimethylanilin und 39,3 g Phosphorpentachlorid in dieser Reihenfolge. Die Temperatur der Mischung wird innerhalb von 30 min auf -20°C erhöht und dann auf -60°C zurückgenommen. Man versetzt die Reaktionsmischung mit 66,3 ml wasserfreiem Methanol. Die Mischung wird 30 min auf 0°C erhitzt und 30 min bei der gleichen Temperatur gerührt. 664 ml Ethylacetat werden zu der Reaktionsmischung zugegeben. Die Mischung wird 15 min unter Eiskühlung gerührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtration ge sammelt, zweimal mit jeweils 83 ml Methylenchlorid und einmal mit 83 ml Ethylacetat gewaschen und unter ver mindertem Druck getrocknet; man gewinnt 57,5 g (Ausbeu te 79,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2- oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan-hydrochlorid.
IR (KBr) cm^-1: 1790, 1720, 1705.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 24 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 24 zeigen R und R¹⁴ jeweils einen Substitu enten der folgenden Formel

Tabelle 24

Beispiel 29

(1) Man suspendiert 60,0 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3- benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylme thyloxycarbonyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan- hydrochlorid in einem aus 450 ml Methylenchlorid, 63 ml Anisol und 80 ml Nitromethan bestehenden Lösungsmittel gemisch und kühlt die Suspension auf -30°C.
(2) 31,8 g wasserfreies Aluminiumchlorid werden in 70 ml Nitromethan gelöst. Die Lösung wird bei -30°C tropfenweise zu der oben unter (1) hergestellten Sus pension gegeben. Die Mischung wird 10 min bei -20°C gerührt. Das Reaktionsgemisch wird in 1,2 l 1,5 N Chlor wasserstoffsäure gegossen. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt und mit 20%iger wäßriger Na triumcarbonatlösung auf pH 1,5 eingestellt. Das resul tierende Präzipitat wird durch Filtration gesammelt und in 2,4 l Wasser suspendiert. Die Suspension wird mit konzentriertem, ammoniakalischem Wasser auf pH 9,0 eingestellt. Unlöslichkeiten werden durch Filtra tion mit Celite entfernt. Das Filtrat wird mit 500 ml Ethylacetat gewaschen, mit 6 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,5 eingestellt und unter Eiskühlung 15 min ge rührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Fil tration gesammelt und getrocknet; man gewinnt 36,0 g (Ausbeute 92,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-(3-benzyliden amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-7-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1705, 1640.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 25 aufgeführ ten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 25 zeigt R einen Substituenten der folgen den Formel

Tabelle 25

Beispiel 30

In 150 ml Methanol suspendiert man 10,0 g (3R,5R,6R)-6- Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3- carboxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Dazu gibt man bei 20 bis 25°C 9,2 g 2,4-Dinitrophenyl hydrazin-hydrochlorid und rührt die Mischung 3 h bei der gleichen Temperatur. Man gibt 100 ml Wasser zu der Reaktionsmischung und stellt den pH-Wert der Mischung mit konzentriertem, ammoniakalischem Wasser auf 8,0 ein. Die resultierenden Kristalle werden durch Filtra tion entfernt. Zu dem Filtrat gibt man langsam konzen trierte Chlorwasserstoffsäure, um den pH-Wert des Fil trats auf 1,5 einzustellen. Man versetzt das Filtrat mit 2,5 g Aktivkohle und rührt die Mischung 5 min bei Raumtemperatur. Die Aktivkohle wird abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt. Man versetzt die resultierende Mischung in 60 min bei Raumtemperatur mit 3,9 g Natri umcyanat, während die Reaktionsmischung mit konzen trierter Chlorwasserstoffsäure bei pH 1,6, bis 2,1 ge halten wird. Nach der Zugabe wird die Mischung 60 min bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Kristal le werden durch Filtration gesammelt und in 50 ml Was ser suspendiert. Die Suspension wird mit konzentrier tem, ammoniakalischem Wasser versetzt, um den pH der Suspension auf 9,0 einzustellen. Dann gibt man 0,4 g Aktivkohle zu und rührt die Mischung 5 min bei Raumtem peratur. Die Aktivkohle wird durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Konzentrierte Chlorwasser stoffsäure wird zu einem Gemisch aus den Waschlösungen und dem zuvor erhaltenen Filtrat zur Einstellung des pH-Wertes auf 4,5 gegeben. Die Mischung wird 30 min bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Kristal le werden durch Filtration gesammelt, mit Wasser und Aceton in dieser Reihenfolge gewaschen und unter ver mindertem Druck getrocknet; man erhält 5,81 g (Ausbeute 66,0%) (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]- heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1660, 1620.

Auf gleiche Weise werden (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy- 3-[3-(p-methylbenzylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und (3R,5R,6R)- 6-Amino-3-(3-anisylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)- 3-carboxy-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan be handelt; man gewinnt (3R,5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-7- oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Die physikalischen Eigenschaften (IR) dieses Produkts sind identisch mit denen des oben erhaltenen.

Beispiel 31

In 80 ml Methylenchlorid löst man 7,50 g (3R,5R,6R)-6- Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3- diphenylmethyloxycarbonyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [3,2,0]heptan und gibt dazu 5 g S-p-Methoxybenzyloxy carbonyl-4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidin. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsge misch wird mit 80 ml Wasser vermischt und die resultie rende Mischung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydro gencarbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die organi sche Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättig ter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihen folge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 1/0 bis 25/1); man gewinnt 8,36 g (Ausbeute 85,2%) (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2- oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6- (p-methoxybenzyloxycarbonylamino)-7-oxo-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1795, 1710.

Beispiel 32

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Methanol, löst man 0,20 g (3R,5R,6R)-3-(3-Formylmethylidenamino-2-oxoimidazoli din-1-yl)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL-α-(p- nitrobenzyloxycarbonyl)-α-phenylacetamido]-7-oxo-4-thia- 1-azabicyclo[3,2,0]heptan und gibt dazu 26 mg Methoxy amin-hydrochlorid. Man rührt die Mischung 1 h bei Raum temperatur und vermischt das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser. Die resultierende Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7 einge stellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser und gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung in dieser Reihenfolge gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 20/1 bis 10/1); man gewinnt 0,15 g (Ausbeute 72,1%) (3R,5R,6R)-3-(p- Nitrobenzyloxycarbonyl)-6-[DL-α-(p-nitrobenzyloxycarbo nyl)-α-phenylacetamido]-3-[3-(N-methoxyiminoethyliden amino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabi cyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1790, 1710.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 26 aufgeführten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 26 zeigen R^1a und R jeweils einen Substitu enten der folgenden Formel

Tabelle 26

Beispiel 33

In 7 ml Methylenchlorid löst man 0,70 g (3R,5R,6R)-3- (3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxy carbonyl-6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxycarbonyl)-α-[4-(p- methoxybenzyloxy)-phenyl]-acetamido]-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan. Die Lösung wird auf -30°C abge kühlt und mit 0,085 ml Chlorsulfonylisocyanat vermischt. Die Mischung wird 30 min unter Eiskühlung gerührt. Dann gibt man unter Eiskühlung 0,2 ml einer 16%igen ammoni akalischen Methanollösung zu der Reaktionsmischung und rührt das resultierende Gemisch 30 min bei der glei chen Temperatur. Man gibt 5 ml Wasser zu der Reakti onsmischung und stellt den pH der resultierenden Mi schung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf 2 ein. Die or ganische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform/Methanol = 30/1 bis 10/1); man erhält 0,60 g (Ausbeute 77,7%) (3R,5R,6R)-3-[3- (3-Aminosulfamoylureido)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3- diphenylmethyloxycarbonyl-6-[DL-α-(p-methoxybenzyloxy carbonyl)-α-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phenyl]-acetami do]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1790, 1710.

Beispiel 34

In 5 ml Benzol löst man 0,23 g (3R,5R,6R)-3-Diphenyl methyloxycarbonyl-6-(DL-α-diphenylmethyloxycarbonyl-α- phenylacetamido)-3-(3-formylmethylidenamino-2-oxoimid azolidin-1-yl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und gibt dazu 0,12 g Triphenylphosphoranylidenacetonitril. Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur ge rührt. Man vermischt das Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat und stellt den pH-Wert der Mischung mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogen carbonatlösung auf 7 ein. Die organische Schicht wird abgetrennt und über wasserfreiem Magnesiumsulfat ge trocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 3/1 bis 2/1); man erhält 0,10 g (Ausbeute 42,4%) (3R,5R,6R)-3-[3-(3-Cyano-2-propenyli denamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-diphenylmethyloxy carbonyl-6-(DL-α-diphenylmethyloxycarbonyl-α-phenyl acetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1790, 1710.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.

(3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-[DL-α- diphenylmethyloxycarbonyl-α-(p-methoxybenzyloxyphenyl)- acetamido]-7-oxo-3-[2-oxo-3-(5-piperidinocarbonyl-2,4- pentadienylidenamino)-imidazolidin-1-yl]-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1785, 1720, 1605.

Beispiel 35

In 5 ml Methylenchlorid löst man 320 mg (3R,5R,6R)- 6-[D-α-(p-Acetoxyphenyl)-α-(p-methoxybenzyloxycarbonyl amino)-acetamido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo- 3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyc lo[3,2,0]heptan und kühlt die Lösung auf -20°C ab. Da zu tropft man bei -20 bis -10°C 0,78 ml einer Anisol lösung, enthaltend 160 mg wasserfreies Aluminiumchlorid.

Nach dem Zutropfen rührt man die Mischung 30 min bei -10 bis 0°C und gibt die Reaktionsmischung zu einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 10 ml Wasser und 15 ml Ethylacetat. Die resultierende Mischung wird mit 2 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und mit 10 ml Ethyl acetat und 10 ml Tetrahydrofuran vermischt. Das Gemisch wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonat lösung auf pH 7,5 eingestellt und Unlöslichkeiten wer den abfiltriert. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewa schen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin dertem Druck entfernt; man erhält 140 mg (Ausbeute 54,9%) (3R,5R,6R)-6-[D-α-(p-Acetoxyphenyl)-α-aminoacet amido]-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]- heptan.

Beispiel 36

In 22 ml Methylenchlorid suspendiert man 220 mg (3R,5R, 6R)-6-[D-α-(p-Acetoxyphenyl)-α-aminoacetamido]-3-(p- nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimid azolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Dazu gibt man bei Raumtemperatur 110 mg Schwefeltrioxid- Pyridin-Komplex und rührt die Mischung 3 h bei der glei chen Temperatur. Das Lösungsmittel wird durch Destilla tion unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit 15 ml Ethylacetat und 15 ml Wasser vermischt. Die Mischung wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogen carbonatlösung auf pH 7,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser/ Acetonitril = 1/1 bis 10/1); man gewinnt 40 mg (Ausbeu te 15,7%) Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α-(p-Acet oxyphenyl)-α-sulfoaminoacetamido]-3-(p-nitrobenzyloxy carbonyl)-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1670, 1600.

Beispiel 37

In 5 ml Methylenchlorid löst man 170 mg (3R,5R,6R)-3- (3-Carboxymethylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3- diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-α-diphenylmethyloxy carbonyl-α-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [3,2,0]heptan und kühlt die Lösung auf -20 bis -10°C. Dazu gibt man 0,034 ml Triethylamin und 0,023 ml Ethyl chlorcarbonat in dieser Reihenfolge. Man rührt die Mi schung 30 min bei -20 bis -10°C und versetzt das Reak tionsgemisch mit 0,14 ml einer 7,4 N ammoniakalischen Methanollösung bei einer Temperatur von -20°C oder darunter. Die Mischung wird 1 h unter Eiskühlung gerührt. Die Reaktionsmischung wird zu einem gemischten Lösungs mittel aus 10 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser gege ben. Das resultierende Gemisch wird mit 2 N Chlorwasser stoffsäure auf pH 2,0 eingestellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßriger Na triumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Ma gnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gereinigt (Eluti onsmittel: Chloroform/Aceton = 10/1 bis 2/1); man erhält 150 mg (Ausbeute 88%) (3R,5R,6R)-3-(3-Carbamoylmethyli denamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-α-diphenylmethyloxycarbonyl-α-phenylacet amido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1780, 1720, 1670.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.

(3R,5R,6R)-3-[3-(3-Carbamoyl-2-allyliden)-amino- 2-oxoimidazolidin-1-yl]-3-diphenylmethyloxycarbonyl-6- (DL-α-diphenylmethyloxycarbonyl-α-phenylacetamido)-7- oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1790, 1730, 1670.

Beispiel 38

In 10 ml Methylenchlorid löst man 280 mg (3R,5R,6R)-3- (3-Carbamoylmethylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3- diphenylmethyloxycarbonyl-6-(DL-α-diphenylmethyloxycar bonyl-α-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3, 2,0]heptan und gibt dazu 0,095 ml Trifluoressigsäure anhydrid und 0,108 ml Pyridin. Die Mischung wird 20 min bei Raumtemperatur gerührt. 5 ml Wasser werden dem Re aktionsgemisch zugesetzt. Die Mischung wird mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 3,0 eingestellt. Die orga nische Schicht wird abgetrennt, mit gesättigter, wäßri ger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfrei em Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromatographie gerei nigt (Elutionsmittel: Chloroform/Aceton = 10/1 bis 5/1); man erhält 110 mg (Ausbeute 40,1%) (3R,5R,6R)-3-(3- Cyanomethylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-diphe nylmethyloxycarbonyl-6-(DL-α-diphenylmethyloxycarbonyl- α-phenylacetamido)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]- heptan.

Beispiel 39

(1) 6,0 g DL-(4-Acetoxy-2-chlorphenyl)-essigsäure werden in 90 ml Methylenchlorid suspendiert. Dazu gibt man unter Eiskühlung 2,75 ml Oxalylchlorid und 50 µl N,N-Dimethylformamid. Die Mischung wird 1 h bei Raum temperatur gerührt. Das Lösungsmittel wird durch Destil lation unter vermindertem Druck entfernt und der Rück stand in 90 ml Methylenchlorid gelöst. Dazu gibt man unter Eiskühlung 5,30 g Schwefeltrioxid-Dioxan-Komplex und rührt die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermin dertem Druck entfernt und der Rückstand in 50 ml was serfreiem Acetonitril gelöst.
(2) In 100 ml Wasser werden 5,70 g (3R,5R,6R)-6- Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1- yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan suspendiert. Dazu gibt man unter Eiskühlung eine 20%ige wäßrige Natrium carbonatlösung, um den pH-Wert auf 9,0 einzustellen; man gewinnt eine einförmige Lösung. Zu dieser Lösung gibt man im Verlauf von 40 min die oben unter (1) her gestellte Acetonitrillösung unter Eiskühlung zu, wäh rend man die Reaktionsmischung mit 20%iger wäßriger Natriumcarbonatlösung bei pH 7,0 bis 7,5 hält. Die Mischung wird 10 min bei der gleichen Temperatur ge rührt und dann mit 50 ml Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 2 N Chlorwasser stoffsäure auf pH 5,5 eingestellt und unter verminder tem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Um kehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Was ser) gereinigt und gefriergetrocknet; man erhält jeweils Isomere (Diastereomere in 6-Stellung) des Dina triumsalzes von (3R,5R,6R)-6-[α-(4-Acetoxy-2-chlorphe nyl)-α-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
L-Form [eluiert zuerst bei der Umkehrphasen- Säulenchromatographie; 2,18 g (Ausbeute 20,0%)]
IR(KBr) cm^-1: 1765, 1700, 1690, 1670, 1620.
D-Form [eluiert später bei der Umkehrphasen- Säulenchromatographie; 2,38 g (Ausbeute 21,8%)]
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1700, 1685, 1670, 1620.

Auf gleiche Weise werden die in Tabelle 27 aufgeführ ten Verbindungen erhalten.

In Tabelle 27 zeigt R^1a einen Substituenten der folgen den Formel

Tabelle 27

Tabelle 27 (Forts.)

Beispiel 40

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 15 ml Methylenchlorid, und 2,2 ml Anisol, suspendiert man 1,5 g (3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-(p-methoxy benzyloxycarbonylamino)-7-oxo-3-[2-oxo-3-(2-semicarb azonoethylidenamino)-imidazolidin-1-yl]-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan und kühlt die Suspension auf -30°C. Dazu gibt man 7 ml einer Nitromethanlösung mit einem Ge halt an 1,4 g wasserfreiem Aluminiumchlorid und rührt das Gemisch 3 h bei -20°C. Man gibt 10 ml Wasser zu und stellt das Gemisch mit gesättigter, wäßriger Natrium hydrogencarbonatlösung auf pH 8,5 ein. Ausgefällte Unlöslichkeiten werden durch Filtration mittels Celite entfernt. Die wäßrige Schicht des Filtrats wird abge trennt. Zu der abgetrennten, wäßrigen Schicht gibt man innerhalb von 20 min 10 ml einer Acetonitrillösung, die 1,23 g DL-α-(4,5-Diacetoxy-2-chlorphenyl)-α-sulfoace tylchlorid, hergestellt auf gleiche Weise wie in Bei spiel 39(1), enthält, unter Eiskühlung zu, während das Reaktionsgemisch mit 20%iger wäßriger Natriumcarbonat lösung bei pH 7 bis 8 gehalten wird. Die Reaktionsmi schung wird dann mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 6 eingestellt und mit 10 ml Ethylacetat versetzt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehr phasen-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril = 20/1 bis 10/1); man gewinnt je weils Diastereomere von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[α- (4,5-diacetoxy-2-chlorphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo- 3-[2-oxo-3-(2-semicarbazonoethylidenamino)-imidazoli din-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.

L-Form [eluiert zuerst bei der Umkehrphasen- Säulenchromatographie; 0,15 g (Ausbeute 9,2%)]
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1680, 1620.

D-Form (eluiert später bei der Umkehrphasen- Säulenchromatographie; 0,20 g (Ausbeute 12,3%)
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1710, 1680, 1620.

Beispiel 41

In 10 ml Wasser löst man 460 mg Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(4-nitrophenyl)-α-sulfo acetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und gibt dazu 200 mg 5% Palladium-auf-Kohle. Man rührt die Mischung 3 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung werden die Unlöslichkeiten durch Fil tration entfernt und das Filtrat wird unter verminder tem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Um kehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Was ser) gereinigt und gefriergetrocknet; man erhält 300 mg (Ausbeute 68,5%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α- (4-Aminophenyl)-α-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3- (2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo- [3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1700, 1660, 1615.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Amino-2- chlorphenyl)-α-sulfoacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2- oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2, 0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1705, 1660, 1620.

Beispiel 42

In 5 ml Wasser löst man 150 mg Dinatriumsalz von (3R,5R, 6R)-6-[D-α-(4-Aminophenyl)-α-sulfoacetamido]-3-carboxy- 7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan. Dazu gibt man in kleinen Por tionen 120 mg Natriumcyanat unter Eiskühlung, während die Reaktionsmischung mit 1 N Chlorwasserstoffsäure bei pH 4 bis 5 gehalten wird. Die Mischung wird 10 min bei Raumtemperatur gerührt. Das Reaktionsgemisch wird un ter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmit tel: Wasser) gereinigt und gefriergetrocknet; man erhält 120 mg (Ausbeute 74,5%) Dinatriumsalz von (3R,5R, 6R)-3-Carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)- 6-[D-α-sulfo-α-(4-ureidophenyl)-acetamido]-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1700, 1660, 1605.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (2-chlor-4-ureidophenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2- oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2, 0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1700, 1660, 1610.

Beispiel 45

In 20 ml Methanol löst man 200 mg Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α-(4-Acetoxy-3-nitrophenyl)-α-sulfo acetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazoli din-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und gibt da zu 0,14 ml Essigsäureanhydrid und 150 mg 5% Palladium- auf-Kohle in dieser Reihenfolge. Man rührt die Mischung 3 h in einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur. Nach beendeter Umsetzung werden Unlöslichkeiten durch Filtration entfernt und das Filtrat wird mit 50 ml Was ser vermischt. Die Mischung wird unter vermindertem Druck konzentriert und der Rückstand durch Umkehrphasen- Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser); man gewinnt 160 mg (Ausbeute 78,4%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α-(3-Acetamido-4-hydroxyphenyl)-α-sul foacetamido]-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimid azolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1660, 1615.

Beispiel 44

(1) Man suspendiert 3,27 g Di-tri-n-butylaminsalz von D-α-(2-Chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoessigsäure in 16,4 ml Methylenchlorid und gibt dazu unter Eisküh lung 1,30 ml Trimethylchlorsilan und 2,73 ml Tri-n-bu tylamin. Die Mischung wird 30 min bei der gleichen Tem peratur gerührt und dann bei -15 bis -10°C mit 0,60 ml Isopropylchlorcarbonat versetzt. Die Mischung wird 1 h bei der gleichen Temperatur gerührt, wobei man eine ge mischte Anhydridlösung erhält.
(2) In 16,4 ml Methanol suspendiert man 1,75 g (3R, 5R,6R)-6-Amino-3-carboxy-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimid azolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und versetzt die Suspension mit 1,70 ml Tri-n-butylamin, um eine Lösung zu erhalten. Zu der resultierenden Lö sung gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von -50°C oder darunter die oben unter (1) hergestellte gemischte Anhydridlösung. Man erhöht die Temperatur der Reaktionsmischung innerhalb einer Stunde auf Raum temperatur und rührt 1 h bei der gleichen Temperatur. Die Reaktionsmischung wird mit 2,86 ml Essigsäure und 4,5 ml einer 1,50 g Natriumacetattrihydrat enthalten den Lösung von Methanol in dieser Reihenfolge versetzt. Die resultierende Mischung wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt. Die resultierenden Präzipitate werden durch Filtration gesammelt, in 10 ml Wasser aufgelöst und durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser; man erhält 2,08 g (Ausbeute 65,2%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo- 3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyc lo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1700, 1670, 1610.

Die folgenden Verbindungen werden auf gleiche Weise er halten.

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenami no-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[DL-α-(2-Chlor- 4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1760, 1720, 1700, 1660, 1615.

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzyliden amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[D-α-(2- chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.

Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α-(2-Chlor-4,5- dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-3-diphenylmethyl oxycarbonyl-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.

Natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenami no-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-[D-α-(2-chlor-4,5-dihydro xyphenyl)-α-sulfoacetamido]-3-diphenylmethyloxycarbo nyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.

Beispiel 45

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 55 ml Acetonitril und 18,5 ml Wasser, löst man 3,70 g Dinatri umsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimid azolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4,5-dihydroxy phenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo- [3,2,0]heptan. Dazu gibt man 2,54 g 2,4-Dinitrophenyl hydrazin-hydrochlorid und rührt die Mischung 3 h bei Raumtemperatur. Man versetzt die Reaktionsmischung mit 37 ml Wasser und entfernt Unlöslichkeiten durch Filtra tion und wäscht mit 8 ml Wasser. Das Filtrat und die Waschwässer werden vereinigt und mit 50 ml Ethylacetat vermischt. Das Gemisch wird mit gesättigter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6,0 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt, mit 50 ml Ethyl acetat gewaschen und mit 1 N Chlorwasserstoffsäure auf pH 4,0 eingestellt. Dazu gibt man 370 mg Aktivkohle und rührt die Mischung 5 min bei Raumtemperatur. Die Aktiv kohle wird durch Filtration entfernt und mit Wasser gewaschen. Das Filtrat und die Waschlösungen werden vereinigt und unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rückstand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromato graphie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser). Das Eluat wird auf etwa 10 ml eingeengt. Der Rückstand wird zu 100 ml Ethanol zugetropft und die Mischung 30 min ge rührt. Die resultierenden Kristalle werden durch Fil tration gesammelt, mit 10 ml Ethanol gewaschen und un ter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2,04 g (Ausbeute 63,3%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3- Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[D-α-(2- chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1700, 1665, 1615.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhalten.

Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxo imidazolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[DL-α-(2-chlor-4,5-di hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabi cyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1765, 1720, 1700-1660, 1615.

Beispiel 46

(3R,5R,6R)-3-Diphenylmethyloxycarbonyl-6-[DL-α-(p-meth oxybenzyloxycarbonyl)-α-[4-(p-methoxybenzyloxy)-phe nyl]-acetamido]-3-[3-(p-nitrobenzyloxycarbonylamino methylcarbonylamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan wird auf gleiche Weise wie in Beispiel 16 und dann auf gleiche Weise wie in Beispiel 12 umgesetzt; man gewinnt das Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Aminomethylcarbonylamino-2-oxoimid azolidin-1-yl)-3-carboxy-6-[DL-α-carboxy-α-(p-hydroxy phenyl)-acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1720-1660, 1600.

Beispiel 47

In einem aus 1 ml Wasser und 1 ml Acetonitril bestehen den Lösungsmittelgemisch löst man 100 mg Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-(3-Amino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3- carboxy-6-[DL-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfo acetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan. Dazu gibt man 0,022 ml Acrolein und eine katalytische Menge p-Toluolsulfonsäure in dieser Reihenfolge. Die Mischung wird 2 h bei Raumtemperatur gerührt und das Reaktions gemisch unter vermindertem Druck konzentriert. Der Rück stand wird durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril = 1/1 bis 97/3) ge reinigt und gefriergetrocknet; man gewinnt 64 mg (Aus beute 60,0%) Dinatriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6- [DL-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]- 7-oxo-3-(2-oxo-3-allylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1720, 1700-1660, 1620, 1600.

Unter Verwendung von cis-β-Formylacrylsäure anstelle von Acrolein erhält man das Trinatriumsalz von (3R,5R, 6R)-3-[3-(3-Carboxy-2-allylidenamino)-2-oxoimidazolidin- 1-yl]-3-carboxy-6-[DL-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1720, 1710, 1630, 1620.

Beispiel 48

In 3 ml N,N-Dimethylformamid löst man 0,64 g Dinatrium salz von (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4,5-di hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan und gibt dazu 0,12 ml Benzylbromid. Die Mischung wird 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt und das Reakti onsgsmisch unter vermindertem Druck zur Trockene einge dampft. Der Rückstand wird in einem gemischten Lösungs mittel, bestehend aus 5 ml Wasser und 10 ml Ethylacetat, gelöst. Die resultierende Mischung wird mit gesättig ter, wäßriger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 6 eingestellt. Die wäßrige Schicht wird abgetrennt und durch Umkehrphasen-Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Wasser/Acetonitril = 93/7 bis 90/10); man gewinnt 0,32 g (Ausbeute 45,2%) Natriumsalz von (3R,5R,6R)-3-Benzyloxycarbonyl-6-[D-α-(2-chlor-4,5-di hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1775, 1720, 1700, 1670.

Die folgende Verbindung wird auf gleiche Weise erhal ten.

Natriumsalz von (3R,5R,6R)-6-[D-α-(2-Chlor-4,5- dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-3-methoxycarbonyl-7- oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710, 1670, 1650.

Beispiel 49

Man gibt 30 ml Benzol zu 1,00 g (3R,5R,6R)-6-Amino-3- (3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-3-(p-nitro benzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan und 0,46 g 3,5-Di-tert.-butyl-4-hydroxybenz aldehyd. Unter Verwendung einer Dean-Stark-Apparatur wird die Mischung einer azeotropen Reaktion und Dehydratisierung unter Rückfluß während 1 h unterzogen. Die Reaktionsmischung wird abgekühlt und das Lösungs mittel durch Destillation unter vermindertem Druck ent fernt; man gewinnt 1,40 g (Ausbeute 98,6%) (3R,5R,6R)- 3-(3-Behzylidenamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5- di-tert.-butyl-4-hydroxybenzylidenamino)-3-(p-nitro benzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan.

Beispiel 50

In einem aus 3,2 ml 1,2-Dichlorethan und 9,6 ml wasser freiem Benzol bestehenden Lösungsmittelgemisch löst man 640 mg (3R,5R,6R)-3-(3-Benzylidenamino-2-oxoimidazoli din-1-yl)-6-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydroxybenzyliden amino)-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan. Dazu gibt man unter Eiskühlung 640 mg wasserfreies Magnesiumsulfat und 980 mg Nickel peroxid in dieser Reihenfolge. Die Mischung wird 2,5 h bei Raumtemperatur gerührt. Unlöslichkeiten werden durch Filtration entfernt. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand in einem gemischten Lösungsmittel aus 5 ml Methanol und 5 ml Methylenchlorid gelöst. Das Gemisch wird 1 h bei Raumtemperatur gerührt und das Lösungsmit tel durch Destillation unter vermindertem Druck ent fernt. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie gereinigt (Elutionsmittel: Chloroform); man erhält 580 mg (Ausbeute 87,1%) (3R,5R)-3-(3-Benzylidenamino- 2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5-di-tert.-butyl-4-hydro xybenzylidenamino)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbo nyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1720.

Beispiel 51

In einem gemischten Lösungsmittel, bestehend aus 15 ml Methanol, 6 ml Tetrahydrofuran, 1,5 ml Wasser und 6 ml Methylenchlorid, löst man 740 mg (3R,5R)-3-(3-Benzyli denamino-2-oxoimidazolidin-1-yl)-6-(3,5-di-tert.-butyl- 4-hydroxybenzylidenamino)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyl oxycarbonyl)-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan und gibt dazu 240 mg Girardreagens (2-Hydrazino-N,N,N- trimethyl-2-oxoethanaminiumchlorid). Man rührt das Ge misch 1 h bei Raumtemperatur und versetzt die Reakti onsmischung mit 30 ml Methylenchlorid und 10 ml Wasser. Die resultierende Mischung wird mit gesättigter, wäßri ger Natriumhydrogencarbonatlösung auf pH 7,0 einge stellt. Die organische Schicht wird abgetrennt, mit ge sättigter, wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen und über wasserfreiem Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wird durch Destillation unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand durch Säulenchromato graphie gereinigt (Elutionsmittel: Benzol/Ethylacetat = 5/1 bis 1/1); man gewinnt 320 mg (Ausbeute 60,6%) (3R,5R)-6-Amino-3-(3-benzylidenamino-2-oxoimidazolidin- 1-yl)-6-methoxy-3-(p-nitrobenzyloxycarbonyl)-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan.
IR (KBr) cm^-1: 1770, 1710.

Herstellungsbeispiel 1

Eine wäßrige Lösung des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacet amido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan wird auf übliche Weise behandelt, um ein gefriergetrocknetes und sterilisier tes Dinatriumsalz zu erhalten. Zur Herstellung einer Lösung für Injektionszwecke löst man 1 g (Potenz) des Dinatriumsalzes in 20 ml physiologischer Kochsalz lösung.

Herstellungsbeispiel 2

Eine wäßrige Lösung des Dinatriumsalzes von (3R,5R,6R)- 3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfo acetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan wird auf übliche Weise behandelt, um ein gefriergetrocknetes und sterilisiertes Dinatriumsalz zu erhalten. 1 g (Potenz) des Di natriumsalzes wird in 20 ml physiologischer Kochsalzlösung gelöst, um eine Lösung für Injektionszwecke zu erhal ten.

Claims

1. Penamderivat der folgenden, allgemeinen Formel oder ein Salz desselben
worin R¹ für eine Gruppe der Formel
steht, worin R⁹ eine Phenyl-, Naphthyl-, Thienyl-, Thiazolyl- oder Benzothienylgruppe bedeutet, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C_2-5-Alkanoyloxygruppe, einer p-Methoxybenzyl oxygruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C_2-5-Alkanoylaminogruppe, einer Aminogruppe, einer Niedrigalkoxygrupe, einer Ureidogruppe, einer Carbamoyloxygruppe und einer Nitrogruppe; Y¹ für ein Wasserstoffatom steht; Y² ein Wasserstoffatom, eine Formyloxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine p- Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, eine p-Methoxybenzyloxycarbonylgruppe, eine Diphenylmethyloxycarbonylgruppe, eine Sulfogruppe, eine Sulfoaminogruppe, eine Aminogruppe, eine p-Nitrobenzyloxycarbonyl aminogruppe oder eine Gruppe der Formel R¹⁰CONH- wiedergibt, worin R¹⁰ für eine 1,4-Dihydropyridyl- oder Piperazinylgruppe steht, welche substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Benzyloxygruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Oxogruppe, einer Niedrigalkylgruppe oder einer Phenylgruppe; und Y¹ und Y², wenn sie zusammengenommen werden, eine Niedrigalkoxyimino- oder Benzyloxyiminogruppe bilden, die durch mindestens einen Substituenten substituiert sein kann, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Diphenylmethyloxycarbonylgruppe, einer C_2-5 Alkanoyloxygruppe und einer Carboxylgruppe;
R⁴ eine Carboxylgruppe, eine geschützte Carboxylgruppe oder eine Carboxylatogruppe bedeutet;
R für eine Gruppe der Formel -NHR⁵ oder -NR⁵R⁶ (wobei R⁵ und R⁶, die gleich oder verschieden sein können, Sulfogruppen oder Formyl-, C_2-5-Alkanoyl-, C_3-5-Alkenoyl-, Benzoyl-, Naphtoyl-, Isonicotinoyl-, Thenoyl, Furoyl, Nicotinoyl, 1,4-Dihydropyridin-2-yl-carbonyl-, 4-Ethyl-2,3-dioxopiperazin-1-yl-carbonyl-, Sulfamoyl-, C₁-C₅-Alkylsulfonyl- oder Carbamoylgruppen wiedergeben, die substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer C₁-C₅-Alkyl gruppe, einre C_2-5-Alkanoyloxygruppe, einer Carbamoylgruppe, einer p- Nitrobenzyloxycarbonylgruppe, einer p-Nitrobenzyloxycarbonylaminogruppe, einer Aminogruppe, einer Benzyloxygruppe, einer Oxogruppe, einer Ureidogruppe, einer Benzoylaminogruppe, einer Hydroxylgruppe, einer C_2-5Alkanoyloxyphenylgruppe und einer Sulfamoylgruppe) oder für eine Gruppe der Formel -N=CR⁷R⁸ steht (wobei R⁷ und R⁸, welche gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome, p-Nitrobenzyloxycar bonylgruppen, Diphenylmethyloxycarbonylgruppen, Carboxylgruppen, Cyanogruppen oder C₁-C₅-Alkyl-, C₂-C₅-Alkenyl-, C₂-C₅-Alkinyl-, C₁-C₅- Alkylthio-, Phenyl-, Formyl-, C₂-₅-Alkanoyl-, Carbamoyl-, Furyl-, Pyrimidinly-, Pyridyl-, Pyrazolyl-, Triazolyl-, Thiadiazolyl-, 1,4-Dihydropyridyl- oder Perhydroazaepinylgruppen darstellen, welche substituiert sein können durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einem Halogenatom, einer Nitrogruppe, einer Sulfogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Formylgruppe, einer Hydroxylruppe, einer C₁-C₅- Alkylgruppe, einer C₁-C₅-Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer Phenylgruppe, einer C₁-C₅-Alkoxyiminogruppe, einer Di-C₁-C₅- alkylaminogruppe, einer Iminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer Piperidinocarbonyl-C₂-C₅-alkenylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Furylgruppe, einer Pyrrolidinylgruppe, einer Chinuclidinylgruppe, einer Imidazolylgruppe, einer Isochinolylgruppe, einer Pyridylthiogruppe und einer Thiadiazolylthiogruppe; wobei die erwähnte C₁-C₅-Alkoxyimino-, Imino-, Formyl-, Phenyl-, Pyridyl-, Pyrrolidinyl-, Imidazolyl-, Isochinolyl- und Thiadiazolylgruppe für den Substituenten von R⁸ substituiert sein kann durch mindestens einen Substituenten, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus einer C₁-C₅-Alkylgruppe, einer C₁-C₅-Alkoxygruppe, einer Aminogruppe, einer Carbamoylgruppe, einer 2-Oxoimidazolinylgruppe, einer Hydroxylgruppe, einer Hydroxyl-C₁-C₅-alkylgruppe, einer N,N-Di-C₁-C₅-alkylaminogruppe, einer Carboxylgruppe, einer Carboxyl-C₁-C₅-Alkylgruppe, einer Diphenylmethyloxycarbonylgruppe, einer C₂-₅-Alkanoylaminogruppe, einer Trimethylammonioacetylgruppe, einer Formylaminoiminogruppe, einer Ureidogruppe und einer Guanidinogruppe, oder R⁷ und R⁸ können einen Cycloalkenring oder einen Oxo-substituierten oder unsubstituierten Dithiolan- oder Hexahydropyrimidinring bilden mit dem Kohlenstoffatom, an das R⁷ und R⁸ geknüpft sind
und n steht für 1 oder 2.

2. Penamderivat oder ein Salz desselben gemäß Anspruch 1, wobei n für 1 steht.

3. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-α-(2-chlor-4,5-di hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3- allylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo- [3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz desselben.

4. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4,5-di hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-semi carbazonoethylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

5. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3-[(1,5-dihydroxy-4-oxo- 1,4-dihydroxypyridin-2-yl)-methylidenamino]-2-oxoimid azolidin-1-yl]-6-[D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazin carboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)-acetamido]-7-oxo-4- thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

6. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3-(3-carboxyallyliden amino)-2-oyoimidazolidin-1-yl]-6-[DL-α-(2-chlor-4,5- dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-4-thia-1-aza bicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmba res Salz desselben.

7. (3R,5R,6R)-6-[2-(2-Aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-meth oxyiminoacetamido]-3-carboxy-3-[3-(1,3-dithiolan-2- ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehm bares Salz desselben.

8. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4-hydroxy phenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimid azolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

9. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(2-chlor-4,5-di hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-azabicyclo[3,2,0] heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz des selben.

10. (3R,5R,6R)-3-Carboxylato-6-[D-α-(4-ethyl-2,3-di oxo-1-piprazincarboxamido)-α-(4-hydroxyphenyl)-acet amido]-3-[3-[2-(3-methyl-1-imidazolidinium)-ethyliden amino]-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabi cyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

11. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(5-hydroxy-4-oxo- 1,4-dihydropyridin-2-ylcarboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)- acetamido]-3-[3-(1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimid azolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

12. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo- 1-piperazincarboxamido)-α-phenylacetamido]-7-oxo-3-[3- (3,4-dihydroxybenzylidenamino)-2-oyoimidazolidin-1-yl]- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

13. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(2-fluor-4-hydroxy phenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimid azolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

14. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(3-fluor-4-hydroxy phenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimid azolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

15. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(4-hydroxyphenyl)- α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin- 1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein phar mazeutisch annehmbares Salz desselben.

16. (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α-(3,4-dihydroxyphe nyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3-ureidoimid azolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz desselben.

17. Verfahren zur Herstellung eines Penamderivats der folgenden, allgemeinen Formel oder eines Salzes desselben
worin R¹, R⁴, R und n die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen haben, dadurch gekennzeichnet, daß man in jeweils an sich bekannter Weise

A) eine Verbindung der Formel oder ein reaktives Derivat derselben
R^1aCOOH
wobei R^1aCO- die gleiche Gruppe bedeutet, wie sie durch die Formel
bei der Definition von R¹ wiedergegeben wird, mit einer Verbindung der Formel:
umsetzt, wobei R, R⁴ und n die vorstehenden Bedeutungen besitzen,
B) eine Verbindung der Formel
worin R^4a eine geschützte Carboxylgruppe darstellt; X¹ eine entfernbare Gruppe wiedergibt; und R, R^1aCO-
und n wie vorstehend definiert sind, einer Ring schlußreaktion unterzieht, oder
C) eine Verbindung der Formel
worin R^1aCO-, R⁴ und n die obigen Bedeutungen besitzen, mit einer Verbindung der Formel
wobei R⁷ und R⁸ wie vorstehend definiert sind, oder mit einer Verbindung der Formel oder einem reaktiven Deri vat derselben
R¹¹CO-OH
wobei R¹¹CO- für die gleiche substituierte oder unsub stituierte Acylgruppe wie bei den Definitionen für R⁵ und R⁶ steht, oder mit einer Verbindung der Formel oder einem reaktiven Derivat derselben
R¹²SO₂-OH
wobei R¹²SO₂- für die gleiche substituierte oder unsubstituierte Nie drigalkylsulfonylgruppe steht wie bei den Definitionen für R⁵ und R⁶, oder mit einer Verbindung der folgenden Formel oder einem Salz derselben
R¹³NCO
wobei R¹³ ein Wasserstoffatom oder einen Substituenten der Carbamoylgruppe wiedergibt, oder mit Schwefeltri oxid umsetzt,
nach der Stufe (A), (B) oder (C) erforderlichenfalls die Schutzgruppe entfernt.

18. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß n für 1 steht.

19. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[DL-α- (2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo- 3-(2-oxo-3-allylidenaminoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehm bares Salz davon ist.

20. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo- 3-(2-oxo-3-semicarbazonoethylidenaminoimidazolidin-1- yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharma zeutisch annehmbares Salz davon ist.

21. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-3-[3- [(1,5-dihydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-yl)-methyli denamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl]6-[D-α-(4-ethyl-2,3- dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(p-hydroxyphenyl)-acet amido]-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

22. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5H,6R)-3-Carboxy-3-[3-(3- carboxyallylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-6-[DL-α (2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo- 4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

23. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-6-[2-(2-Aminothi azol-4-yl)-2-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-carboxy-3-[3- (1,3-dithiolan-2-ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharma zeutisch annehmbares Salz davon ist.

24. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (2-chlor-4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2- oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2, 0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

25. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (2-chlor-4,5-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo- 3-(2-oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyc lo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

26. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxylato-6- [D-α-(4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-(4- hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[3-[2-(3-methyl-1-imid azolidinium)-ethylidenamino]-2-oxoimidazolidin-1-yl]- 7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharma zeutisch annehmbares Salz davon ist.

27. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (3-hydroxy-4-oxo-1,4-dihydropyridin-2-ylcarboxamido)-α- (p-hydroxyphenyl)-acetamido]-3-[3-(1,3-dithiolan-2- ylidenamino)-2-oxoimidazolidin-1-yl]-7-oxo-4-thia-1- azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehm bares Salz davon ist.

28. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (4-ethyl-2,3-dioxo-1-piperazincarboxamido)-α-phenylacet amido]-7-oxo-3-[3-(3,4-dihydroxybenzylidenamino)-2-oxo imidazolidin-1-yl]-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.

29. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (2-fluor-4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2- oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2, 0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

30. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (3-fluor-4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2- oxo-3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo- [3,2,0]heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

31. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (4-hydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo-3- ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

32. Verfahren gemäß Anspruch 17, dadurch gekennzeich net, daß das Penamderivat (3R,5R,6R)-3-Carboxy-6-[D-α- (3,4-dihydroxyphenyl)-α-sulfoacetamido]-7-oxo-3-(2-oxo- 3-ureidoimidazolidin-1-yl)-4-thia-1-azabicyclo[3,2,0] heptan oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ist.

33. Verwendung eines Penamderivat oder eines Salzes desselben, wie in Anspruch 1 definiert, bei der Her stellung eines therapeutischen Mittels gegen bakte rielle Infektionskrankheiten.