CN114531850A - 以含有新的青霉素衍生物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为特征的医药组合物及试剂盒 - Google Patents

以含有新的青霉素衍生物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为特征的医药组合物及试剂盒 Download PDF

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Abstract

本发明的课题在于提供一种对革兰氏阴性菌和/或其耐药性菌显示出较强的抗菌活性的医药组合物及试剂盒。所述医药组合物及试剂盒对包括绿脓杆菌等革兰氏阴性菌和/或多重耐药性绿脓杆菌的耐药性革兰氏阴性菌具有较强的抗菌活性，对由它们引起的感染症的处理有效，所述医药组合物及试剂盒的特征在于，含有下述通式[1]所表示的化合物或其盐以及选自β‑内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物中的1种以上的化合物，式中，各符号如说明书中所描述。

Description

以含有新的青霉素衍生物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化 合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为特征的 医药组合物及试剂盒
技术领域
本发明涉及一种医药组合物，其特征在于，含有对革兰氏阴性菌、尤其对绿脓杆菌显示出较强的抗菌活性的新的青霉素衍生物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物。
并且，本发明涉及一种试剂盒，其特征在于，含有对革兰氏阴性菌、尤其对绿脓杆菌显示出较强的抗菌活性的新的青霉素衍生物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物。
背景技术
β-内酰胺系药剂是在临床上非常重要的抗菌药，至今为止开发出各种β-内酰胺系药剂。另一方面，已分离出对头孢菌素系药剂和/或碳青霉烯系药剂等很多的β-内酰胺系药剂高度耐药性化的革兰氏阴性菌。由它们的耐药性菌所引起的感染症具有致死率高、患者的住院期间长的倾向。这些不仅是临床上的大问题，在经济上也是大问题。(非专利文献1)
作为β-内酰胺系药剂的耐药性机构，已知有分解β-内酰胺系药剂的β-内酰胺酶。β-内酰胺酶根据Ambler的分子分类法大致区分为A类(TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型及GES型等)、B类(IMP型、VIM型及NDM型等)、C类(AmpC型等)及D类(OXA型)，分别以不同的基质特异性分解β-内酰胺系药剂(非专利文献2)。尤其，B类的各型、KPC型、GES型及OXA型的β-内酰胺酶被称为碳青霉烯酶，具有这些中的菌很多对包括碳青霉烯系药剂的几乎所有的β-内酰胺系药剂显示出高度耐药性。
此外，近年来关于绿脓杆菌，已分离出对新开发的头孢菌素系配合剂第五代头孢类抗生素(ceftolozane)/他唑巴坦及头孢他啶/阿维巴坦(Avibactam)也显示出高度耐药性的菌株(非专利文献3)。
以往技术文献
非专利文献
非专利文献1：Antimicrobial Agents and Chemotherapy、2008年、第52号、第813-821页
非专利文献2：Scientific Reports、2017年、第24号、论文号43232。
非专利文献3：Int.J.Antimicrob.Agents、2014年、第43号、第533-539页
发明内容
发明要解决的技术课题
由多重耐药性绿脓杆菌所引起的感染症几乎没有有效的治疗药，作为难治性疾病在世界上成为大问题。
期望提供一种对革兰氏阴性菌及其耐药性革兰氏阴性菌显示出较强的抗菌活性的医药组合物。尤其，迫切期望提供一种对产生碳青霉烯酶的肠内细菌或绿脓杆菌显示出较强的抗菌活性的医药组合物及试剂盒。
用于解决技术课题的手段
在这种情况下，本发明人等进行了深入研究，其结果发现，以含有通式[1]所表示的化合物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为特征的医药组合物及试剂盒，对绿脓杆菌等革兰氏阴性菌和/或多重耐药性绿脓杆菌等耐药性革兰氏阴性菌(例如，对产生碳青霉烯酶的肠内细菌或绿脓杆菌)显示出较强的抗菌活性，对由它们所引起的感染症的处理有效，从而完成了本发明。
本发明提供以下。
＜1＞一种医药组合物，其特征在于，含有通式[1]所表示的化合物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物，
通式[1]
[化学式1]
Figure BDA0003579283580000031
式中，
R1表示氢原子或羧基保护基，
R2表示可以经取代的芳基或可以经取代的杂环式基团，
R3表示氢原子或羧基保护基，
X1表示可以经取代的C1-6亚烷基、可以经取代的C2-6亚烯基、可以经取代的C2-6亚炔基、可以经取代的二价环式烃基或可以经取代的二价单环饱和杂环式基团，
A表示可以经取代的杂环式基团，
Q表示可以经取代的二价环状氨基或可以经取代的二价杂环式基团，
Y1表示可以经取代的C1-6亚烷基、可以经取代的C2-6亚烯基、可以经取代的C2-6亚炔基、式-N＝CH-CH＝N-所表示的基团、式-N＝CH-CH＝N-O-所表示的基团、式-N＝CH-CH2-所表示的基团、式-N＝CHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)CH2-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-O-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)N(OH)-所表示的基团、式-NHCH2C(＝O)-所表示的基团、式-NHS(＝O)2NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)NHS(＝O)2-所表示的基团或键合键，
X2表示通式-NR4-“式中，R4表示氢原子、氨基甲酰基、可以经取代的C1-6烷基或可以被保护的羟基。”所表示的基团、通式-N+R5R6-“式中，R5与R6相同或不同地表示可以经取代的C1-6烷基或成为一体地表示可以经取代的C2-6亚烷基或可以经取代的C2-6亚烯基。”所表示的基团、通式-NR7-C(＝O)-NR8-“式中，R7与R8相同或不同地表示氢原子、可以经取代的C1-6烷基或可以被保护的羟基。”所表示的基团、可以经取代的二价环状氨基、可以经取代的二价杂环式基团或键合键，
Y2表示可以经取代的C1-6亚烷基、可以经取代的C2-6亚烯基或可以经取代的C2-6亚炔基或键合键，
X3表示通式-NR9-“式中，R9表示氢原子、可以经取代的C1-6烷基或可以被保护的羟基。”所表示的基团或键合键，
Y3表示式-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-CH(-OH)-所表示的基团、通式-C(＝O)-C(＝NR10)-“式中，R10表示可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C1-6烷基氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基、可以经取代的环状氨基、可以经取代的氨基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基、可以经取代的氨基甲酰基、可以被保护的羧基或脲基。”所表示的基团或-N＝CR11-“式中，R11表示氢原子、可以经取代的氨基甲酰基或可以被保护的羧基。”所表示的基团。”。
＜2＞
根据＜1＞所述的医药组合物，其中，
R2为可以经取代的芳基。
＜3＞
根据＜1＞或＜2＞所述的医药组合物，其中，
A为可以经取代的单环的杂环式基团。
＜4＞
根据＜1＞至＜3＞中任一项所述的医药组合物，其中，
X1为可以经取代的C1-6亚烷基或可以经取代的二价环式烃基。
＜5＞
根据＜1＞至＜4＞中任一项所述的医药组合物，其中，
Q为可以经取代的二价杂环式基团。
＜6＞
根据＜1＞至＜5＞中任一项所述的医药组合物，其中，
Y1为可以经取代的C1-6亚烷基、式-N＝CH-CH＝N-所表示的基团、式-N＝CH-CH2-所表示的基团、式-N＝CHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)CH2-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-O-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团、式-NHCH2C(＝O)-所表示的基团或键合键。
＜7＞
根据＜1＞至＜6＞中任一项所述的医药组合物，其中，
X2为通式-NR4a-“式中，R4a表示氢原子或氨基甲酰基。”所表示的基团、通式-N+R5aR6a-“式中，R5a及R6a成为一体地表示可以经取代的C2-6亚烷基。”所表示的基团、通式-NR7a-C(＝O)-NR8a-“式中，R7a及R8a表示氢原子。”所表示的基团、可以经取代的二价环状氨基、可以经取代的二价杂环式基团或键合键。
＜8＞
根据＜1＞至＜7＞中任一项所述的医药组合物，其中，
Y2为可以经取代的C1-6亚烷基或键合键。
＜9＞
根据＜1＞至＜8＞中任一项所述的医药组合物，其中，
X3为通式-NR9a-“式中，R9a表示氢原子。”所表示的基团或键合键。
＜10＞
根据＜1＞至＜9＞中任一项所述的医药组合物，其中，
Y3为式-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团、通式-C(＝O)-C(＝NR10a)-“式中，R10a表示可以经取代的C1-6烷氧基、可以被保护的羟基或脲基。”所表示的基团或式-N＝CR11a-“式中，R11a表示可以经取代的氨基甲酰基或可以被保护的羧基。”所表示的基团。
＜11＞
根据＜1＞至＜10＞中任一项所述的医药组合物，其中，
R3为氢原子。
＜12＞
根据＜1＞至＜11＞中任一项所述的医药组合物，其中，
R1为氢原子。
＜13＞
根据<1>至<12>中任一项所述的医药组合物，其中，
R2为可以经取代的苯基，
A为可以经取代的单环的含氮/含硫杂环式基团，
Q为可以经取代的二价单环的杂环式基团，
Y1为式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团或键合键，
X2为通式-NR4b-“式中，R4b表示氢原子。”所表示的基团或键合键，
Y2为C1-3亚烷基或键合键，
Y3为式-C(＝O)-所表示的基团或式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团。
＜14＞
根据＜1＞所述的医药组合物，其中，
通式[1]所表示的化合物为选自以下中的化合物：(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丁氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((R)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(4-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸及(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰基)亚肼基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸。
＜15＞
根据＜1＞至＜14＞中任一项所述的医药组合物，其中，
选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为β-内酰胺酶抑制化合物或其盐。
＜16＞
根据＜1＞至＜15＞中任一项所述的医药组合物，其中，
β-内酰胺酶抑制化合物为选自二氮杂双环[3.2.1]辛烷型抑制化合物、硼酸型抑制化合物及克拉维烷型抑制化合物中的1种以上的化合物。
＜17＞
根据＜1＞至＜15＞中任一项所述的医药组合物，其中，
β-内酰胺酶抑制化合物为选自阿维巴坦(Avibactam)、那库巴坦(Nacubactam)、瑞巴坦(Relebactam)、齐达巴坦(Zidebactam)、法硼巴坦(Vaborbactam)、(3R)-3-(2-[反式-4-[(2-氨基乙基)氨基]环己基]乙酰胺)-2-羟基-3,4-二氢-2H-1,2-苯并恶唑啉-8-羧酸、舒巴坦(Sulbactam)、他唑巴坦(Tazobactam)、克拉维酸、(1aR,7bS)-5-氟-2-羟基-1,1a,2,7b-四氢环丙烷[c][1,2]苯并恶唑啉-4-羧酸及(2S,3S,5R)-3-甲基-3-[(3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物中的1种以上的化合物。
＜18＞
根据＜1＞至＜14＞中任一项所述的医药组合物，其中，
选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为抗菌性化合物或其盐。
＜19＞
根据＜1＞至＜14＞及＜18＞中任一项所述的医药组合物，其中，
抗菌性化合物为选自β-内酰胺系、大环内酯系、林可霉素系、链霉素系、喹诺酮系、氨基糖苷系、利福霉素系、四环素系、安霉素系、磺胺及甲氧苄啶系、恶唑烷酮系、多粘菌素系、截短侧耳素系、糖肽系、咪唑系以及硝基呋喃系等化合物中的1种以上的化合物。
＜20＞
根据＜1＞至＜14＞及＜18＞中任一项所述的医药组合物，其中，
抗菌性化合物为选自哌拉西林、头孢他啶、亚胺培南、美西林、左氧氟沙星、阿米卡星、多粘菌素B、四环素、甲氧苄啶及利福平中的1种以上的化合物。
＜21＞
根据＜1＞至＜20＞中任一项所述的医药组合物，其用于处理由革兰氏阴性菌所引起的感染症。
＜22＞
一种由革兰氏阴性菌所引起的感染症的处理剂，其含有＜1＞至＜20＞中任一项所述的医药组合物。
＜23＞
一种处理由革兰氏阴性菌所引起的感染症的方法，其包括将＜1＞至＜20＞中任一项所述的医药组合物投药给对象的步骤。
＜23-1＞
一种＜1＞至＜20＞中任一项所述的医药组合物在制造由革兰氏阴性菌所引起的感染症的处理剂中的用途。
＜24＞一种用于处理感染症的试剂盒，其特征在于，含有通式[1]所表示的表示的化合物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物中的1种以上的化合物或其盐，
通式[1]
[化学式2]
Figure BDA0003579283580000081
式中，
R1表示氢原子或羧基保护基，
R2表示可以经取代的芳基或可以经取代的杂环式基团，
R3表示氢原子或羧基保护基，
X1表示可以经取代的C1-6亚烷基、可以经取代的C2-6亚烯基、可以经取代的C2-6亚炔基、可以经取代的二价环式烃基或可以经取代的二价单环饱和杂环式基团，
A表示可以经取代的杂环式基团，
Q表示可以经取代的二价环状氨基或可以经取代的二价杂环式基团，
Y1表示可以经取代的C1-6亚烷基、可以经取代的C2-6亚烯基、可以经取代的C2-6亚炔基、式-N＝CH-CH＝N-所表示的基团、式-N＝CH-CH＝N-O-所表示的基团、式-N＝CH-CH2-所表示的基团、式-N＝CHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)CH2-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-O-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)N(OH)-所表示的基团、式-NHCH2C(＝O)-所表示的基团、式-NHS(＝O)2NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)NHS(＝O)2-所表示的基团或键合键，
X2表示通式-NR4-“式中，R4表示氢原子、氨基甲酰基、可以经取代的C1-6烷基或可以被保护的羟基。”所表示的基团、通式-N+R5R6-“式中，R5与R6相同或不同地表示可以经取代的C1-6烷基或成为一体地表示可以经取代的C2-6亚烷基或可以经取代的C2-6亚烯基。”所表示的基团、通式-NR7-C(＝O)-NR8-“式中，R7与R8相同或不同地表示氢原子、可以经取代的C1-6烷基或可以被保护的羟基。”所表示的基团、可以经取代的二价环状氨基、可以经取代的二价杂环式基团或键合键，
Y2表示可以经取代的C1-6亚烷基、可以经取代的C2-6亚烯基或可以经取代的C2-6亚炔基或键合键，
X3表示通式-NR9-“式中，R9表示氢原子、可以经取代的C1-6烷基或可以被保护的羟基。”所表示的基团或键合键，
Y3表示式-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-CH(-OH)-所表示的基团、通式-C(＝O)-C(＝NR10)-“式中，R10表示氢原子、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C1-6烷基氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基、可以经取代的环状氨基、可以经取代的氨基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基、可以经取代的氨基甲酰基、可以被保护的羧基或脲基。”所表示的基团或-N＝CR11-“式中，R11表示氢原子、可以经取代的氨基甲酰基或可以被保护的羧基。”所表示的基团。”。
＜25＞
根据＜24＞所述的试剂盒，其中，
R2为可以经取代的芳基。
＜26＞
根据＜24＞或＜25＞所述的试剂盒，其中，
A为可以经取代的单环的杂环式基团。
＜27＞
根据＜24＞至＜26＞中任一项所述的试剂盒，其中，
X1为可以经取代的C1-6亚烷基或可以经取代的二价环式烃基。
＜28＞
根据＜24＞至＜27＞中任一项所述的试剂盒，其中，
Q为可以经取代的二价杂环式基团。
＜29＞
根据＜24＞至＜28＞中任一项所述的试剂盒，其中，
Y1为可以经取代的C1-6亚烷基、式-N＝CH-CH＝N-所表示的基团、式-N＝CH-CH2-所表示的基团、式-N＝CHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)CH2-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-O-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团、式-NHCH2C(＝O)-所表示的基团或键合键。
＜30＞
根据＜24＞至＜29＞中任一项所述的试剂盒，其中，
X2为通式-NR4a-“式中，R4a表示氢原子或氨基甲酰基。”所表示的基团、通式-N+R5aR6a-“式中，R5a及R6a成为一体地表示可以经取代的C2-6亚烷基。”所表示的基团、通式-NR7a-C(＝O)-NR8a-“式中，R7a及R8a表示氢原子。”所表示的基团、可以经取代的二价环状氨基、可以经取代的二价杂环式基团或键合键。
＜31＞
根据＜24＞至＜30＞中任一项所述的试剂盒，其中，
Y2为可以经取代的C1-6亚烷基或键合键。
＜32＞
根据＜24＞至＜31＞中任一项所述的试剂盒，其中，
X3为通式-NR9a-“式中，R9a表示氢原子。”所表示的基团或键合键。
＜33＞
根据＜24＞至＜32＞中任一项所述的试剂盒，其中，
Y3为式-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团、通式-C(＝O)-C(＝NR10a)-“式中，R10a表示可以经取代的C1-6烷氧基、可以被保护的羟基或脲基。”所表示的基团或式-N＝CR11a-“式中，R11a表示可以经取代的氨基甲酰基或可以被保护的羧基。”所表示的基团。
＜34＞
根据＜24＞至＜33＞中任一项所述的试剂盒，其中，
R3为氢原子。
＜35＞
根据＜24＞至＜34＞中任一项所述的试剂盒，其中，
R1为氢原子。
＜36＞
根据<24>至<35>中任一项所述的试剂盒，其中，
R2为可以经取代的苯基，
A为可以经取代的单环的含氮/含硫杂环式基团，
Q为可以经取代的二价单环的杂环式基团，
Y1为式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团或键合键，
X2为通式-NR4b-“式中，R4b表示氢原子。”所表示的基团或键合键，
Y2为C1-3亚烷基或键合键，
Y3为式-C(＝O)-所表示的基团或式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团。
＜37＞
根据＜24＞所述的试剂盒，其中，
通式[1]所表示的化合物为选自以下中的化合物：(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丁氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((R)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(4-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸及(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰基)亚肼基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸。
＜38＞
根据＜24＞至＜37＞中任一项所述的试剂盒，其中，
选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为β-内酰胺酶抑制化合物或其盐。
＜39＞
根据＜24＞至＜38＞中任一项所述的试剂盒，其中，
β-内酰胺酶抑制化合物为选自二氮杂双环[3.2.1]辛烷型抑制化合物、硼酸型抑制化合物及克拉维烷型抑制化合物中的1种以上的化合物。
＜40＞
根据＜24＞至＜38＞中任一项所述的试剂盒，其中，
β-内酰胺酶抑制化合物为选自阿维巴坦(Avibactam)、那库巴坦(Nacubactam)、瑞巴坦(Relebactam)、齐达巴坦(Zidebactam)、法硼巴坦(Vaborbactam)、(3R)-3-(2-[反式-4-[(2-氨基乙基)氨基]环己基]乙酰胺)-2-羟基-3,4-二氢-2H-1,2-苯并恶唑啉-8-羧酸、舒巴坦(Sulbactam)、他唑巴坦(Tazobactam)、克拉维酸、(1aR,7bS)-5-氟-2-羟基-1,1a,2,7b-四氢环丙烷[c][1,2]苯并恶唑啉-4-羧酸及(2S,3S,5R)-3-甲基-3-[(3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物中的1种以上的化合物。
＜41＞
根据＜24＞至＜37＞中任一项所述的试剂盒，其中，
选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为抗菌性化合物或其盐。
＜42＞
根据＜24＞至＜37＞及＜41＞中任一项所述的试剂盒，其中，
抗菌性化合物为选自β-内酰胺系、大环内酯系、林可霉素系、链霉素系、喹诺酮系、氨基糖苷系、利福霉素系、四环素系、安霉素系、磺胺及甲氧苄啶系、恶唑烷酮系、多粘菌素系、截短侧耳素系、糖肽系、咪唑系以及硝基呋喃系等化合物中的1种以上的化合物。
＜43＞
根据＜24＞至＜37＞及＜41＞中任一项所述的试剂盒，其中，
抗菌性化合物为选自哌拉西林、头孢他啶、亚胺培南、美西林、左氧氟沙星、阿米卡星、多粘菌素B、四环素、甲氧苄啶及利福平中的1种以上的化合物。
发明效果
本发明的医药组合物及试剂盒对革兰氏阴性菌和/或耐药性革兰氏阴性菌(例如，对产生碳青霉烯酶的肠内细菌或绿脓杆菌)显示出较强的抗菌活性，可用作药物。
此外，本发明的医药组合物及试剂盒对革兰氏阴性菌和/或耐药性革兰氏阴性菌感染症的处理有效。
具体实施方式
以下，对本发明进行详细叙述。
本说明书中，只要没有特别指定，则“％”是指“质量％”。
本说明书中，只要没有特别指定，则各术语具有如下含义。
卤素原子是指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
C1-6烷基例如是指甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基及己基等直链状或支链状的C1-6烷基。
C1-3烷基是指甲基、乙基、丙基或异丙基。
C2-6烯基例如是指乙烯基、烯丙基、丙烯基、异丙烯基、丁烯基、异丁烯基、1,3-丁二烯基、戊烯基及己烯基等直链状或支链状的C2-6烯基。
C2-6炔基是指乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基及己炔基等直链状或支链状的C2-6炔基。
C3-8环烷基是指环丙基、环丁基、环戊基及环己基等C3-8环烷基。
芳基例如是指苯基或萘基等C6-18芳基。
芳基C1-6烷基例如是指苄基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基及萘基甲基等芳基C1-6烷基。
C1-6亚烷基是指亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基及亚己基等直链状或支链状的C1-6亚烷基。
C1-3亚烷基是指亚甲基、亚乙基或亚丙基。
C2-6亚烷基是指亚乙基、亚丙基、亚丁基及亚己基等直链状或支链状的C2-6亚烷基。
C2-6亚烯基是指亚乙烯基(vinylnene)、亚丙烯基、亚丁烯基及亚戊烯基等直链状或支链状的C2-6亚烯基。
C2-6亚炔基是指亚乙炔基、亚丙炔基、亚丁炔基及亚戊炔基等直链状或支链状的C2-6亚炔基。
C1-6烷氧基例如是指甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基及己氧基等直链状或支链状的C1-6烷氧基。
C1-6烷氧基C1-6烷基例如是指甲氧基甲基及1-乙氧基乙基等C1-6烷氧基C1-6烷基。
C2-12烷酰基例如是指乙酰基、丙酰基、戊酰基、异戊酰基及三甲基乙酰基(pivaloyl)等直链状或支链状的C2-12烷酰基。
芳酰基例如是指苯甲酰基或萘甲酰基。
酰基例如是指甲酰基、琥珀酰基、戊二酰基、马来酰基、邻苯二甲酰基、C2-12烷酰基或芳酰基。
C1-6烷氧基羰基例如是指甲氧基羰基、乙氧基羰基、异丙氧基羰基、叔丁氧基羰基及1,1-二甲基丙氧基羰基等直链状或支链状的C1-6烷氧基羰基。
芳基C1-6烷氧基羰基例如是指芐氧基羰基及苯乙氧基羰基等芳基C1-6烷氧基羰基。
芳氧基羰基例如是指苯氧基羰基或萘氧基羰基。
C1-6烷基氨基是指甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、丁基氨基、仲丁基氨基、叔丁基氨基、戊基氨基及己基氨基等直链状或支链状的C1-6烷基氨基。
二(C1-6烷基)氨基是指二甲基氨基、二乙基氨基、二丙基氨基、二异丙基氨基、二丁基氨基、二(叔丁基)氨基、二戊基氨基、二己基氨基、(乙基)(甲基)氨基及(甲基)(丙基)氨基等直链状或支链状的二(C1-6烷基)氨基。
C1-6烷硫基是指甲硫基、乙硫基及丙硫基等C1-6烷硫基。
C1-6烷基磺酰基例如是指甲基磺酰基、乙基磺酰基及丙基磺酰基等C1-6烷基磺酰基。
芳基磺酰基例如是指苯磺酰基、对甲苯磺酰基或萘磺酰基。
C1-6烷基磺酰氧基是指甲基磺酰氧基及乙基磺酰氧基等C1-6烷基磺酰氧基。
芳基磺酰氧基是指苯磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基等。
甲硅烷基例如是指三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基或三丁基甲硅烷基。
环状氨基例如是指氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯基、二氢吡咯基、吡咯烷基、四氢吡啶基、哌啶基、高哌啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、二氢噻二唑基、哌嗪基、高哌嗪基、吗啉基、高吗啉基及硫代吗啉基等包含一个以上的氮原子作为形成环的杂原子且可以进一步包含一个以上的氧原子或硫原子的环状氨基。
单环的含氮杂环式基团是指仅包含氮原子作为形成环的杂原子的单环的含氮杂环式基团，例如可以举出氮杂环丁烷基；吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑烷基、咪唑啉基、咪唑基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡唑基、三唑基或四唑基等5元环含氮杂环式基团；哌啶基、四氢吡啶基、吡啶基、哌嗪基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、四氢嘧啶基或高哌嗪基等6元环含氮杂环式基团；高哌啶基等7元环含氮杂环式基团；或八氢吖辛因基等8元环含氮杂环式基团。
单环的含氧杂环式基团是指仅包含氧原子作为形成环的杂原子的单环的含氧杂环式基团，例如可以举出四氢呋喃基或呋喃基等5元环含氧杂环式基团；或者四氢吡喃基或吡喃基等6元环含氧杂环式基团。
单环的含硫杂环式基团是指噻吩基等。
单环的含氮/氧杂环式基团是指仅包含氮原子及氧原子作为形成环的杂原子的单环的含氮/氧杂环式基团，例如可以举出噁唑基、噁唑烷基、异噁唑基或噁二唑基等5元环含氮/氧杂环式基团；或吗啉基等6元环含氮/氧杂环式基团。
单环的含氮/硫杂环式基团是指仅包含氮原子及硫原子作为形成环的杂原子的单环的含氮/硫杂环式基团，例如可以举出噻唑基、异噻唑基或噻二唑基等5元环含氮/硫杂环式基团；或硫代吗啉基、硫代吗啉基1-氧化物或1,1-二氧化硫代吗啉基等6元环含氮/硫杂环式基团。
单环的杂环式基团是指单环的含氮杂环式基团、单环的含氧杂环式基团、单环的含硫杂环式基团、单环的含氮/氧杂环式基团或单环的含氮/硫杂环式基团。
单环饱和杂环式基团是指不包含多重键的单环的杂环式基团，例如可以举出氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、噁唑烷基、四氢嘧啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基及吗啉基。
二环式的含氮杂环式基团是指吲哚啉基、吲哚基、异吲哚啉基、异吲哚基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并三唑基、喹啉基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、异喹啉基、喹嗪基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、二氢喹喔啉基、喹喔啉基、萘啶基、嘌呤基、吡咯并吡啶基、二氢环戊哌啶基、喋啶基及奎宁环基等仅包含氮原子作为形成环的杂原子的二环式的含氮杂环式基团。
二环式的含氧杂环式基团是指2,3-二氢苯并呋喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并二氢吡喃基(chromanyl)、苯并吡喃基(chromenyl)、异苯并二氢吡喃基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、1,3-苯并二噁烷基及1,4-苯并二噁烷基等仅包含氧原子作为形成环的杂原子的二环式的含氧杂环式基团。
二环式的含硫杂环式基团是指2,3-二氢苯并噻吩基及苯并噻吩基等仅包含硫原子作为形成环的杂原子的二环式的含硫杂环式基团。
二环式的含氮/氧杂环式基团是指苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并吗啉基、二氢吡喃并吡啶基、二氢二噁英并吡啶基及二氢吡啶并噁嗪基等仅包含氮原子及氧原子作为形成环的杂原子的二环式的含氮/氧杂环式基团。
二环式的含氮/硫杂环式基团是指苯并噻唑基、苯并异噻唑基及苯并噻二唑基等包含氮原子及硫原子作为形成环的杂原子的二环式的含氮/硫杂环式基团。
二环式的杂环式基团是指二环式的含氮杂环式基团、二环式的含氧杂环式基团、二环式的含硫杂环式基团、二环式的含氮/氧杂环式基团或二环式的含氮/硫杂环式基团。
杂环式基团是指单环的杂环式基团或二环式的杂环式基团。
二价环式烃基是指从环丙烷-1,1-二基、环丁烷-1,1-二基、环戊烷-1,1-二基、环己烷-1,1-二基、环丙烷-1,2-二基、环丁烷-1,3-二基、环丁烯-1,3-二基、环戊烷-1,3-二基、环戊烯-1,3-二基、环戊二烯-1,3-二基、环己烷-1,3-二基、环己烷-1,4-二基、环己烯-1,3-二基、环己烯-1,4-二基、环己二烯-1,3-二基、环己二烯-1,4-二基、环庚烷-1,3-二基、环庚烯-1,4-二基、环辛烷-1,3-二基、苯-1,3-二基及苯-1,4-二基等环式烃中去除任意的2个氢原子而形成的基团。
二价单环饱和杂环式基团是指从上述不包含多重键的单环的杂环式基团中进一步去除任意1个氢原子而形成的二价基团，例如是指从氮丙啶基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基及吗啉基等中进一步去除任意1个氢原子而形成的基团。
二价杂环式基团是指从上述杂环式基团中进一步去除任意1个氢原子而形成的二价基团，包括二价单环的杂环式基团及二价二环式的杂环式基团。
二价单环的杂环式基团是指从上述单环的杂环式基团中进一步去除任意1个氢原子而形成的二价基团，包括二价单环的含氮杂环式基团、二价单环的含氧杂环式基团、二价单环的含硫杂环式基团、二价单环的含氮/氧杂环式基团及二价单环的含氮/硫杂环式基团。
二价二环式的杂环式基团是指从上述二环式的杂环式基团中进一步去除任意1个氢原子而形成的二价基团，包括二价二环式的含氮杂环式基团、二价二环式的含氧杂环式基团、二价二环式的含硫杂环式基团、二价二环式的含氮/氧杂环式基团及二价二环式的含氮/硫杂环式基团。
二价环状氨基是指从上述环状氨基中进一步去除任意1个氢原子而形成的二价基团，例如可以举出从氮丙啶、氮杂环丁烷、吡咯、二氢吡咯、吡咯烷、四氢吡啶、哌啶、高哌啶、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、噻唑啉、噻唑烷、二氢噻二唑、哌嗪、高哌嗪、吗啉、高吗啉及硫代吗啉中去除任意2个氢原子而形成的二价基团。
作为脱离基，可以举出卤素原子、C1-6烷基磺酰氧基或芳基磺酰氧基、咪唑基。C1-6烷基磺酰氧基、芳基磺酰氧基或咪唑基可以具有取代基。
作为羟基保护基，包括作为通常的羟基的保护基而能够使用的所有基团，例如可以举出W.格林(W.Greene)等人、有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、第16～299页、2007年、约翰威立出版有限公司(John Wiley&Sons,INC.)中所记载的基团。具体而言，例如可以举出C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基、甲硅烷基、四氢呋喃基或四氢吡喃基。这些基团可以经选自取代基组A1中的一个以上的基团取代。
作为氨基保护基，包括作为通常的氨基的保护基而能够使用的所有基团，例如可以举出W.格林(W.Greene)等人、有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、第696～926页、2007年、约翰威立出版有限公司(John Wiley&Sons,INC.)中所记载的基团。具体而言，可以举出芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基。这些基团可以经选自取代基组A1中的一个以上的基团取代。
作为亚氨基保护基，包括作为通常的亚氨基的保护基而能够使用的所有基团，例如可以举出W.格林(W.Greene)等人、有机合成中的保护基(Protective Groups inOrganic Synthesis)第4版、第696～868页、2007年、约翰威立出版有限公司(John Wiley&Sons,INC.)中所记载的基团。具体而言，可以举出芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、酰基、C1-6烷氧基羰基、芳基C1-6烷氧基羰基、芳氧基羰基、C1-6烷基磺酰基、芳基磺酰基或甲硅烷基。这些基团可以经选自取代基组A1中的一个以上的基团取代。
作为羧基保护基，包括作为通常的羧基的保护基而能够使用的所有基团，例如可以举出W.格林(W.Greene)等人、有机合成中的保护基(Protective Groups in OrganicSynthesis)第4版、第533～643页、2007年、约翰威立出版有限公司(John Wiley&Sons,INC.)中所记载的基团。具体而言，可以举出C1-6烷基、C2-6烯基、芳基C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基或甲硅烷基。这些基团可以经选自取代基组A1中的一个以上的基团取代。
作为脂肪族烃类，例如可以举出戊烷、己烷、环己烷、庚烷或十氢萘。
作为卤化烃类，例如可以举出二氯甲烷、氯仿或二氯乙烷。
作为醇类，例如可以举出甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇、丁醇或2-甲基-2-丙醇。
作为醚类，例如可以举出二乙醚、二异丙醚、二噁烷、四氢呋喃、苯甲醚、乙二醇二甲醚、二乙二醇二甲醚或二乙二醇二乙醚。
作为酮类，例如可以举出丙酮、2-丁酮或4-甲基-2-戊酮。
作为酯类，例如可以举出乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯或乙酸丁酯。
作为酰胺类，例如可以举出N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺或1-甲基-2-吡咯烷酮。
作为腈类，例如可以举出乙腈或丙腈。
作为芳香族烃类，例如可以举出苯、甲苯或二甲苯。
本说明书中，取代基组具有如下含义。
取代基组A1：
氢原子、
卤素原子、
氰基、
硝基、
氧代基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的C1-6烷基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的C2-6烯基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的C2-6炔基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的C1-6烷氧基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的芳氧基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的酰基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、
可以被保护或可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的亚氨基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的C1-6烷硫基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的芳硫基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的C1-6烷基磺酰基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的芳基磺酰基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的C3-8环烷基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的芳基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的杂环式基团、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的氨基甲酰基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的氨磺酰基、
可以被保护的羟基、
可以被保护的氨基、
可以被保护的羧基。
取代基组A2：
氢原子、
卤素原子、
氰基、
硝基、
氧代基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的C1-6烷氧基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的芳氧基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的酰基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的C1-6烷硫基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的芳硫基、
可以经选自取代基组B2中的1个以上的基团取代的C1-6烷基磺酰基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的芳基磺酰基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的C3-8环烷基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的芳基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的杂环式基团、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的氨基甲酰基、
可以经选自取代基组B1中的1个以上的基团取代的氨磺酰基、
可以被保护的羟基、
可以被保护的氨基、
可以被保护的羧基。
取代基组B1：
氢原子、
卤素原子、
氰基、
硝基、
氧代基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C1-6烷基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C2-6烯基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C2-6炔基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C1-6烷氧基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的芳氧基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的酰基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C1-6烷硫基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的芳硫基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C1-6烷基磺酰基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的芳基磺酰基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C3-8环烷基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的芳基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的杂环式基团、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的氨基甲酰基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的氨磺酰基、
可以被保护的羟基、
可以被保护的氨基、
可以被保护的羧基。
取代基组B2：
氢原子、
卤素原子、
氰基、
硝基、
氧代基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C1-6烷氧基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的芳氧基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的酰基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C1-6烷基氨基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的二(C1-6烷基)氨基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C1-6烷硫基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的芳硫基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C1-6烷基磺酰基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的芳基磺酰基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的C3-8环烷基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的芳基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的杂环式基团、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的氨基甲酰基、
可以经选自取代基组C中的1个以上的基团取代的氨磺酰基、
可以被保护的羟基、
可以被保护的氨基、
可以被保护的羧基。
取代基组C：
卤素原子、
氰基、
氨基甲酰基、
C1-6烷基、
C1-6烷氧基、
可以被保护的氨基、
可以被保护的亚氨基、
可以被保护的羟基、
可以被保护的羧基。
X1、Y1及Y2的C1-6亚烷基、C2-6亚烯基及C2-6亚炔基可以经选自取代基组A2中的1个以上的基团取代。
R4、R5、R6、R7、R8、R9及R10的C1-6烷基可以经选自取代基组A2中的1个以上的基团取代。
R5及R6成为一体而形成的C2-6亚烷基及C2-6亚烯基可以经选自取代基组A1中的1个以上的基团取代。
R5a及R6a成为一体而形成的C2-6亚烷基可以经选自取代基组A1中的1个以上的基团取代。
R10的C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基及氨基可以经选自取代基组A2中的1个以上的基团取代。
R10a的C1-6烷氧基可以经选自取代基组A2中的1个以上的基团取代。
R10的环状氨基可以经选自取代基组A1中的1个以上的基团取代。
R10及R11的氨基甲酰基可以经选自取代基组A1中的1个以上的基团取代。
R2的芳基及杂环式基团可以经选自取代基组A1中的1个以上的基团取代。
A的杂环式基团可以经选自取代基组A1中的1个以上的基团取代。
X1的二价环式烃基可以经选自取代基组A1中的1个以上的基团取代。
X1的二价单环饱和杂环式基团可以经选自取代基组A1中的1个以上的基团取代。
X2及Q的二价杂环式基团及二价环状氨基可以经选自取代基组A1中的1个以上的基团取代。
本发明的通式[1]所表示的化合物中，作为优选的化合物，可以举出以下化合物。
R1优选为氢原子的化合物。
R2优选为可以经取代的芳基的化合物，更优选为可以经取代的苯基的化合物。
作为R2的芳基或杂环式基团的取代基，优选为选自卤素原子及可以被保护的羟基中的1个以上的基团。
R3优选为氢原子的化合物。
X1优选可以经取代的C1-6亚烷基或可以经取代的二价环式烃基，更优选可以经取代的C1-3亚烷基或可以经取代的二价环式烃基。
A优选作为可以经取代的单环的杂环式基团的化合物，更优选可以经取代的单环的含氮杂环式基团或可以经取代的单环的含氮/含硫杂环式基团，进一步优选单环的含氮/含硫杂环式基团，更进一步优选2-氨基-5-氯噻唑-4-基、5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基或2-氨基噻唑-4-基，尤其优选2-氨基噻唑-4-基。
Q优选为可以经取代的二价杂环式基团，优选可以经取代的二价单环的杂环式基团，更优选可以经取代的二价咪唑烷基、二价哌嗪基、二价吡咯烷基或二价噁唑烷基，更进一步优选可以经取代的二价咪唑烷基、二价哌嗪基或二价吡咯烷基。
Q例如优选为2-氧代咪唑烷-1-基、2，3-二氧代哌嗪-1-基、2-氧代吡咯烷-1-基或2-氧代噁唑烷-3-基。
Y1优选为可以经取代的C1-6亚烷基、式-N＝CH-CH＝N-所表示的基团、式-N＝CH-CH＝N-O-所表示的基团、式-N＝CH-CH2-所表示的基团、式-N＝CHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)CH2-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-O-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团、式-NHCH2C(＝O)-所表示的基团、式-NHS(＝O)2NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)NHS(＝O)2-所表示的基团或键合键，更优选为可以经取代的C1-6亚烷基、式-N＝CH-CH＝N-所表示的基团、式-N＝CH-CH2-所表示的基团、式-N＝CHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)CH2-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-O-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团、式-NHCH2C(＝O)-所表示的基团或键合键，进一步优选为式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团或键合键。
X2优选为通式-NR4a-“式中，R4a表示氢原子或氨基甲酰基。”所表示的基团、通式-N+R5aR6a-“式中，R5a及R6a成为一体地表示可以经取代的C2-6亚烷基。”所表示的基团、通式-NR7a-C(＝O)-NR8a-“式中，R7a及R8a表示氢原子。”所表示的基团、可以经取代的二价环状氨基、可以经取代的二价杂环式基团或键合键，更优选为通式-NR4b-“式中，R4b表示氢原子。”所表示的基团或键合键。
Y2优选为可以经取代的C1-6亚烷基或键合键，更优选为C1-3亚烷基或键合键。
X3优选为通式-NR9a-“式中，R9a表示氢原子。”所表示的基团或键合键。
Y3优选为式-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团、通式-C(＝O)-C(＝NR10a)-“式中，R10a表示可以经取代的C1-6烷氧基、可以被保护的羟基或脲基。”所表示的基团或式-N＝CR11a-“式中，R11a表示可以经取代的氨基甲酰基或可以被保护的羧基。”所表示的基团，更优选为式-C(＝O)-所表示的基团或式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团。
更具体而言，优选以下化合物。
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例2的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丙氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例8的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丁氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例19的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例20的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丙氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例21的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例22的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例23的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(4-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例26的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(3-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)丙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例28的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例29的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)丙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例30的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丙氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)丙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例31的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((S)-(3-(((E)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)亚乙基)氨基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例45的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((S)-(3-(((E)-2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)亚乙基)氨基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例47的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(((1E，2E)-2-(2-((2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙基)氨基甲酰基)亚肼基)亚乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例53的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-((2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙基)氨基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例68的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(5-((2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例73的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(4-((2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例74的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丙氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例76的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丁氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例78的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(4-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2,5-二氧代哌嗪-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例82的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2,5-二氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例83的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代吡咯烷-1-基)硫代)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例84的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((R)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例85的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代四氢嘧啶-1(2H)-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例86的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰基)亚肼基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例88的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-((2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙基)(羟基)氨基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例104的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-羧基丙氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例105的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丙氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)丙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例107的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-羧基-2-羟基乙氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例113的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-羧基-2-甲基丙氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例114的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-羧基丁氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例115的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-((Z)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例117的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-((2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)乙基)氨基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例121的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(3-((Z)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺)丙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例122的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(4-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例126的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(4-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例132的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰基)亚肼基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例136的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-((R)-2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-3-甲氧基丙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例139的化合物)
(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(5-((2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)甲基)-2H-四唑-2-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(实施例141的化合物)
作为通式[1]的化合物、β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物的盐，能够举出通常已知的氨基等碱性基或羟基或者羧基等酸性基中的盐。
作为碱性基中的盐，例如可以举出与盐酸、氢溴酸、硝酸及硫酸等矿物酸的盐；与甲酸、乙酸、柠檬酸、草酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、苹果酸、酒石酸、天冬氨酸、三氯乙酸及三氟乙酸等有机羧酸的盐；以及与甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、均三甲苯磺酸及萘磺酸等磺酸的盐。
作为酸性基中的盐，例如可以举出与钠及钾等碱金属的盐；与钙及镁等碱土金属的盐；铵盐；以及与三甲胺、三乙胺、三丁胺、吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吗啉、二乙基胺、二环己基胺、普鲁卡因、二苄基胺、N-苄基-β-苯乙基胺、1-二苯羟甲胺及N,N’-二苄基乙二胺等含氮有机碱的盐等。
在上述盐中，作为优选的盐，可以举出药理学上可接受的盐。
在通式[1]的化合物、β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中，存在异构体(例如，光学异构体、几何异构体及互变异构体等)的情况下，通式[1]所表示的化合物、β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐包含其异构体，并且包含溶剂化物、水合物及各种形状的晶体。
本发明的医药组合物及试剂盒能够进一步与一种或两种以上的药学上可接受的载体、赋形剂或稀释剂组合。
作为上述载体、赋形剂及稀释剂，例如包括水、乳糖、葡萄糖、果糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、聚乙二醇、丙二醇、淀粉、胶、明胶、藻酸盐、硅酸钙、磷酸钙、纤维素、水糖浆、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、烷基对羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸、甘油以及芝麻油、橄榄油及大豆油等各种油等。
并且，上述载体、赋形剂或稀释剂中根据需要混合一般使用的增量剂、粘合剂、崩解剂、pH调节剂及溶解剂等添加剂，通过常用的制剂技术能够制备片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、粉剂、液体制剂、乳剂、悬浮剂、软膏剂、注射剂或皮肤贴剂等口服或非口服用医药。
作为革兰氏阴性菌感染症，例如，可以举出由包括假单胞菌(Pseudomonas)属、寡养单胞菌(Stenotrophomonas)属、伯克氏菌属(Burkholderia)属、不动杆菌(Acinetobacter)属、产碱杆菌(Alcaligenes)属、博德氏菌(Bordetella)属、布鲁氏菌(Brucella)属、拟杆菌(Bacteroides)属、梭杆菌(Fusobacterium)属、奈瑟菌(Neisseria)属、莫拉克斯氏菌(Moraxella)属、弯曲菌(Campylobacter)属、螺杆菌(Helicobacter)属、弧菌(Vibrio)属、嗜水气单胞菌(Aeromonas)属、嗜血杆菌(Haemophilus)属、金黄杆菌(Chryseobacterium)属、脑膜脓毒性菌(Elizabethkingia)属、黄杆菌(Flavobacterium)属及肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的组等革兰氏阴性菌所引起的感染症。
本发明的医药组合物的特征在于，在单一制剂内含有通式[1]所表示的化合物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物。
医药组合物的投药路径并无特别限定，能够通过静脉内、口服、肌肉内、皮下、吸入、喷雾或其他投药路径来投药。
本发明的试剂盒的特征在于，在单一包装内含有通式[1]所表示的化合物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物。此外，试剂盒例如可以包括用于投药的器具、指示书、说明书、附件和/或产品标签。
在通式[1]所表示的化合物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物的投药路径不同的情况下、或、优选由医生进行各个成分的用量设定的情况下，试剂盒尤其有效。
本发明的试剂盒的投药路径并无特别限定，能够通过静脉内、口服、肌肉内、皮下、吸入、喷雾或其他投药路径来投药。并且，通式[1]所表示的化合物或其盐可以与选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物同时，分开或按照特定的顺序来投药。
本发明的医药组合物及试剂盒对革兰氏阴性菌感染症、特别是耐药性革兰氏阴性菌感染症的处理有效。
本发明的医药组合物及试剂盒进而对由大肠杆菌、肺炎杆菌、绿脓杆菌、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)和/或嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)所引起的感染症的处理有效。特别是，对由大肠杆菌、肺炎杆菌和/或绿脓杆菌所引起的感染症的处理有效。
本发明的医药组合物及试剂盒进而对由产生A级(TEM型、SHV型、CTX-M型、KPC型及GES型等)；B级(IMP型、VIM型及NDM型等)；C级(AmpC及CMY型等)；以及D级(OXA型)等β内酰胺酶的耐药性菌所引起的感染症的处理有效。
通过本发明的医药组合物及试剂盒能够处理更严重的革兰氏阴性菌感染症。例如，通过组合投药不会引起副作用的量的药剂，能够处理更严重的革兰氏阴性菌感染症。
并且，即使减少所使用的各种药剂量而投药，也示出较强的抗菌作用，由此能够减少各个药剂的副作用。
通过本发明的医药组合物及试剂盒的处理包括治疗及予防，优选治疗。
本发明的医药组合物及试剂盒的投药方法、投药量及投药次数能够根据患者的年龄、体重及症状来适当选择。通常，对成年人，通过口服或非口服(例如，注射、点滴及向直腸部位的投药等)投药，作为本发明的通式[1]所表示的化合物以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物的量，分别每天将0.01～300mg/kg分1次至多次投药即可。
本发明的医药组合物及试剂盒优选以注射剂形态投药。
本发明的医药组合物及试剂盒优选制造成液体制剂、冷冻液体制剂或冷冻干燥制剂，更优选冷冻干燥制剂。
作为本发明中所使用的β-内酰胺酶抑制化合物，例如，可以举出二氮杂双环[3.2.1]辛烷型抑制化合物、硼酸型抑制化合物及克拉维烷型抑制化合物等，例如，阿维巴坦(Avibactam)、那库巴坦(Nacubactam)、瑞巴坦(Relebactam)、齐达巴坦(Zidebactam)、法硼巴坦(Vaborbactam)、(3R)-3-(2-[反式-4-[(2-氨基乙基)氨基]环己基]乙酰胺)-2-羟基-3,4-二氢-2H-1,2-苯并恶唑啉-8-羧酸(开发代码：VNRX-5133)、舒巴坦(Sulbactam)、他唑巴坦(Tazobactam)、克拉维酸、(1aR,7bS)-5-氟-2-羟基-1,1a,2,7b-四氢环丙烷[c][1,2]苯并恶唑啉-4-羧酸(开发代码：QPX7728)及(2S,3S,5R)-3-甲基-3-[(3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(开发代码：AAI-101)。
作为二氮杂双环[3.2.1]辛烷型抑制化合物，例如，可以举出阿维巴坦(Avibactam)、那库巴坦(Nacubactam)、瑞巴坦(Relebactam)及齐达巴坦(Zidebactam)等，优选阿维巴坦(Avibactam)、那库巴坦(Nacubactam)及齐达巴坦(Zidebactam)，更优选阿维巴坦。
作为硼酸型抑制化合物，例如，可以举出法硼巴坦(Vaborbactam)及(3R)-3-(2-[反式-4-[(2-氨基乙基)氨基]环己基]乙酰胺)-2-羟基-3,4-二氢-2H-1,2-苯并恶唑啉-8-羧酸(开发代码：VNRX-5133)等，优选法硼巴坦(Vaborbactam)。
作为克拉维烷型抑制化合物，例如，可以举出舒巴坦(Sulbactam)、他唑巴坦(Tazobactam)、克拉维酸、(1aR,7bS)-5-氟-2-羟基-1,1a,2,7b-四氢环丙烷[c][1,2]苯并恶唑啉-4-羧酸(开发代码：QPX7728)及(2S,3S,5R)-3-甲基-3-[(3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物(开发代码：AAI-101)等，优选舒巴坦(Sulbactam)、他唑巴坦(Tazobactam)及克拉维酸，更优选他唑巴坦(Tazobactam)。
作为本发明中所记载的抗菌性化合物，例如，可以举出β-内酰胺系、大环内酯系、林可霉素系、链霉素系、喹诺酮系、氨基糖苷系、利福霉素系、四环素系、安霉素系、磺胺及甲氧苄啶系、恶唑烷酮系、多粘菌素系、截短侧耳素系、糖肽系、咪唑系以及硝基呋喃系等的化合物，例如，可以举出哌拉西林、头孢他啶、亚胺培南、美西林、左氧氟沙星、阿米卡星、多粘菌素B、四环素、甲氧苄啶及利福平。
作为β-内酰胺系的化合物，例如，可以举出苄青霉素、苯氧甲基青霉素、氯唑西林、苯唑西林、萘夫西林、甲氧西林、阿莫西林、氨苄西林、替卡西林、羧苄西林、哌拉西林、阿洛西林、美洛西林及美西林等的青霉素系化合物；头孢唑啉、头孢氨苄、头孢噻吩、头孢克洛、头孢呋辛、头孢噻铵、氯碳头孢(Loracarbef)、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗(Cefpirome)、头孢他啶、头孢洛林(Ceftaroline)、头孢洛生(Ceftolozane)及头孢吡普(Ceftobiprole)等头孢菌素系化合物；头孢替坦、头孢西丁及头孢美唑(Cefmetazole)等头霉素系化合物；法罗培南(faropenem)及利替培南(Ritipenem)等培南系化合物；厄他培南、多尼培南、亚胺培南、美罗培南、比阿培南及帕尼培南等碳青霉烯系化合物；以及氨曲南、替吉莫南及卡芦莫南(Carumonam)等单酰胺菌素系化合物等。
作为青霉素系化合物，优选氨苄青霉素、哌拉西林及美西林，更优选哌拉西林。
作为头孢菌素系化合物，优选头孢噻铵、头孢美唑、氯碳头孢、头孢吡肟、头孢唑兰、头孢匹罗、头孢他啶、头孢洛林、头孢洛生及头孢吡普，更优选头孢他啶。
作为头霉素系化合物，优选头孢美唑。
作为培南系化合物，优选法罗培南。
作为碳青霉烯系化合物，优选厄他培南、多尼培南、亚胺培南、美罗培南及比阿培南，更优选亚胺培南。
作为单酰胺菌素系化合物，优选氨曲南、替吉莫南及卡芦莫南，更优选氨曲南。
作为大环内酯系化合物，例如，可以举出红霉素、螺旋霉素、交沙霉素、克拉霉素、阿奇霉素、罗他霉素、泰利霉素及索利霉素等，优选红霉素、克拉霉素、阿奇霉素及索利霉素。
作为林可霉素系化合物，例如，可以举出克林霉素及林可酰胺等。
作为链霉素系化合物，可以举出奎奴普汀/达福普汀等。
作为喹诺酮系化合物，例如，可以举出氧氟沙星、环丙沙星、依诺沙星、诺氟沙星、司氟沙星、grepofloxacin、左氧氟沙星、莫西沙星、吉米沙星、加替沙星、普卢利沙星、帕珠沙星、加雷沙星、西他沙星、妥舒沙星、德拉沙星及萘啶酸等，优选氧氟沙星、环丙沙星、诺氟沙星、左氧氟沙星、莫西沙星、加替沙星、帕珠沙星、加雷沙星、西他沙星及妥舒沙星，更优选左氧氟沙星、加雷沙星、妥舒沙星及帕珠沙星，进一步优选左氧氟沙星。
作为氨基糖苷系化合物，例如，可以举出链霉素、妥布霉素、庆大霉素、卡那霉素、新霉素、阿米卡星、地贝卡星、阿贝卡星及阿普拉霉素等，优选妥布霉素、庆大霉素及阿米卡星，更优选阿米卡星。
作为利福霉素系化合物，例如，可以举出利福昔明、利福布汀及利福平等，优选利福平。
作为四环素系化合物，例如，可以举出多西环素、四环素、米诺环素、替加环素及依拉环素(Eravacycline)等，优选四环素及米诺环素，更优选四环素。
作为安霉素系化合物，例如，可以举出氯霉素等。
作为磺胺及甲氧苄啶系化合物，例如，可以举出甲氧苄啶、艾拉普林(Iclaprim)及磺胺甲恶唑等，优选甲氧苄啶。
作为恶唑烷酮系化合物，例如，可以举出利奈唑胺及替齐唑胺等。
作为多粘菌素系化合物，例如，可以举出粘菌素及多粘菌素B等，优选多粘菌素B。
作为截短侧耳素系化合物，例如，可以举出泰妙菌素等。
作为糖肽系化合物，例如，可以举出万古霉素、替考拉宁、特拉万星(Telavancin)、达巴万星(Dalbavancin)及奥利万星(Oritavancin)等，优选万古霉素。
作为咪唑系化合物，例如，可以举出甲硝唑等。
作为硝基呋喃系化合物，例如，可以举出硝基呋喃妥因等。
接着，对本发明的由通式[1]所表示的化合物的制造方法进行说明。
本发明的由通式[1]所表示的化合物能够通过组合本身公知的方法来制造，例如能够按照以下所示的制造方法来制造。
[制造方法1]
[化学式3]
Figure BDA0003579283580000351
“式中，Ra表示卤素原子；Y1a表示键合键；X2a表示式-NH-所表示的基团；R1a及R3a表示羧基保护基；R2、Q、Y2、Y3、X1、X3及A具有与上述相同的含义。”
通式[1a]的化合物能够通过在碱的存在下，使通式[2b]所表示的化合物与通式[2a]所表示的化合物进行反应来制造。
作为通式[2b]所表示的化合物，例如可以举出本说明书中所记载的2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰氯及2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酰氯(oxo acetyl chloride)等酰卤。
通式[2b]所表示的化合物的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为0.9～10倍摩尔，优选为0.9～2.0倍摩尔即可。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
碱的使用量相对于通式[2a]所表示的化合物为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下实施30分钟～72小时，优选在0～40℃下实施1～4小时即可。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，这些溶剂可以混合使用。作为优选的溶剂，可以举出四氢呋喃、乙腈及水，更优选四氢呋喃与水的混合溶剂。
作为该反应中所使用的碱，可以举出无机碱或有机碱。作为优选的碱，可以举出无机碱，优选碳酸氢钠。
[制造方法2]
[化学式4]
Figure BDA0003579283580000361
“式中，Rb表示羟基或羧基；Y1b表示-NHC(＝O)-所表示的基团；R1a、R3a、R2、Q、Y1a、Y2、Y3、X1、X2、X3及A具有与上述相同的含义。”
通式[1b]的化合物能够通过在缩合剂或酰卤的存在下且在碱的存在下使通式[3a]所表示的化合物与通式[2a]所表示的化合物进行反应来制造。
通式[3a]所表示的化合物的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为0.9～10倍摩尔，优选为0.9～2.0倍摩尔即可。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
碱的使用量相对于通式[2a]所表示的化合物为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下实施30分钟～72小时，优选在0～40℃下实施1～24小时即可。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，这些溶剂可以混合使用。
当使用缩合剂时，作为溶剂，优选二甲基乙酰胺及DMF。
当使用酰卤时，作为优选的溶剂，可以举出四氢呋喃、乙腈及水，更优选四氢呋喃与水的混合溶剂。
作为该反应中所使用的碱，可以举出无机碱或有机碱。
当使用缩合剂时，作为优选的碱，可以举出有机碱，更优选N-甲基吗啉。
当使用酰卤时，作为优选的碱，可以举出无机碱，优选碳酸氢钠。
当使用缩合剂时，作为缩合剂，例如可以举出N,N’-二异丙基碳二亚胺(DIC)、N,N’-二-(叔丁基)碳二亚胺、N,N’-二环己基碳二亚胺(DCC)、N-(叔丁基)-N’-乙基碳二亚胺(BEC)、N-环己基-N’-(2-吗啉基乙基)碳二亚胺(CMC)及1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺(EDC)等碳二亚胺类；1,1’-羰基二咪唑(CDI)及1,1’-羰基二(1,2,4-三唑)(CDT)等咪唑鎓类；叠氮磷酸二苯酯等叠氮化酸(acid azide)类；氰基磷酸二乙酯(diethylphosphoryl cyanide)等氰化酸(acid cyanide)类；2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉；O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HBTU)、O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-双(四亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(HBPyU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-双(五亚甲基)脲鎓六氟磷酸盐(HBPipU)、O-(6-氯苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HCTU)、O-(3,4-二氢-4-氧代-1,2,3-苯并三嗪-3-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HDBTU)、O-(2-氧代-1(2H)吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(TPTU)、O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐(HOTU)、O-((乙氧基羰基)氰基亚甲基氨基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TOTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺)脲鎓六氟磷酸盐(HSTU)、N,N,N’,N’-四甲基-O-(N-琥珀酰亚胺)(TSTU)、二吡咯烷基(N-琥珀酰亚胺氧基)碳鎓六氟磷酸盐(HSPyU)及S-(1-氧代-2-吡啶基)-N,N,N’,N’-四甲基硫脲鎓四氟硼酸盐(TOTT)等脲鎓类；4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(DMT-MM)等三嗪类。
作为优选的缩合剂，可以举出碳二亚胺类、脲鎓类及三嗪类，更优选EDC、HATU及DMT-MM。
当使用缩合剂时，缩合剂的使用量相对于通式[2a]所表示的化合物为1～50倍摩尔，优选为1～5倍摩尔即可。
当使用碳二亚胺类作为缩合剂时，优选进一步加入添加剂。
作为添加剂，例如可以举出1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)及(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯，优选HOBT及(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯。
添加剂的使用量相对于通式[2a]所表示的化合物为0.01～10倍摩尔，优选为0.1～1倍摩尔即可。
当使用酰卤时，作为酰卤，例如可以举出乙二酰氯；乙酰氯及三氟乙酰氯等羧酰卤类；甲磺酰氯及甲苯磺酰氯等磺酰卤类；氯甲酸乙酯及氯甲酸异丁酯等氯甲酸酯类；亚硫酰氯及亚硫酰溴等亚硫酰卤类；以及磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷及五氯化磷等磷酰卤类，优选乙二酰氯。
酰卤的使用量相对于通式[3a]所表示的化合物为0.9～3倍摩尔，优选为0.9～1.5倍摩尔即可。
[制造方法3]
[化学式5]
Figure BDA0003579283580000391
“式中，L1c表示脱离基；Y1c表示式-NHC(＝O)CH2-所表示的基团；Rc表示叔氨基或杂环式基团；X2表示通式-N+R5R6-(式中，R5及R6具有与上述相同的含义。)所表示的基团；R1a、R3a、R2、Q、Y1a、Y2、Y3、X1、X3及A具有与上述相同的含义。”
通式[1c]的化合物能够利用以下方法来制造。
(3-1)缩合
作为通式[4a]所表示的化合物，例如已知有氯乙酰氯等。
通式[4b]的化合物能够通过在碱的存在下使通式[4a]所表示的化合物与通式[2a]所表示的化合物进行反应来制造。
通式[4a]所表示的化合物的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为0.9～20倍摩尔，优选为0.9～10倍摩尔即可。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
碱的使用量相对于通式[2a]所表示的化合物为1～50倍摩尔，优选为1～20倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下实施30分钟～48小时，优选在0～40℃下实施1～5小时即可。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，这些溶剂可以混合使用。
作为该反应中所使用的碱，可以举出无机碱或有机碱。作为优选的碱，可以举出有机碱，更优选吡啶。
(3-2)烷基化
作为通式[4c]所表示的化合物，例如已知有本说明书中所记载的2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺等。
通式[1c]的化合物能够通过使通式[4c]所表示的化合物与通式[4b]所表示的化合物进行反应来制造。
通式[4c]所表示的化合物的使用量并不受特别限定，相对于通式[4b]所表示的化合物为1～20倍摩尔，优选为1～5倍摩尔即可。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于通式[4b]所表示的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃下实施30分钟～72小时，优选在0～50℃下实施1～24小时即可。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
[制造方法4]
[化学式6]
Figure BDA0003579283580000401
“式中，L1d表示脱离基；Rd表示可以被保护的醛基；Y1d表示式-N＝CH-CH2-所表示的基团；R1a、R3a、R2、Rc、Q、Y1a、Y2、Y3、X1、X2、X3及A具有与上述相同的含义。”
通式[1d]的化合物能够利用以下方法来制造。
(4-1)烷基化
作为通式[5a]所表示的化合物，例如已知有氯乙醛以及其缩醛保护体等。
通式[5b]的化合物能够通过使通式[5a]所表示的化合物与通式[2a]所表示的化合物进行反应来制造。
通式[5a]所表示的化合物的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为0.9～20倍摩尔，优选为0.9～10倍摩尔即可。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃下实施30分钟～48小时，优选在0～50℃下实施1～4小时即可。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
当使用卤化乙醛的缩醛保护体作为通式[5a]所表示的化合物时，优选进一步加入酸催化剂。作为酸催化剂，例如可以举出对甲苯磺酸一水合物、对甲苯磺酸吡啶鎓以及10-樟脑磺酸等，优选对甲苯磺酸一水合物。
酸催化剂的使用量相对于通式[5a]所表示的化合物为0.01～10倍摩尔，优选为0.1～1倍摩尔即可。
(4-2)烷基化
作为通式[4c]所表示的化合物，例如已知有本说明书中所记载的2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺等。
通式[1d]的化合物能够通过使通式[4c]所表示的化合物与通式[5b]所表示的化合物进行反应来制造。
通式[4c]所表示的化合物的使用量并不受特别限定，相对于通式[5b]所表示的化合物为1～20倍摩尔，优选为1～5倍摩尔即可。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于通式[5b]所表示的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃下实施30分钟～72小时，优选在0～50℃下实施1～4小时即可。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
[制造方法5]
[化学式7]
Figure BDA0003579283580000421
“式中，Re表示醛基以及羧基；Rf表示经取代的伯氨基；Y1e表示式-N＝CH-CH＝N-所表示的基团、式-N＝CH-CH＝N-O-所表示的基团、式-N＝CH-C(＝O)-所表示的基团，X2表示式-NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团或键合键；R1a、R3a、R2、Q、Y1a、Y2、Y3、X1、X3及A具有与上述相同的含义。”
通式[1e]的化合物能够利用以下方法来制造。
(5-1)亚氨基化
作为通式[6a]所表示的化合物，例如已知有乙二醛、乙醛酸及其水合物等。
通式[6b]的化合物能够通过使通式[6a]所表示的化合物与通式[2a]所表示的化合物进行反应来制造。
通式[6a]所表示的化合物的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为1～50倍摩尔，优选为1～20倍摩尔即可。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃下实施30分钟～48小时，优选在0～40℃下实施1～12小时即可。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
(5-2)亚氨基化
作为通式[6c]所表示的化合物，例如可以举出本说明书中所记载的N-(2-氨基乙基)-2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺等。
通式[1e]的化合物能够通过使通式[6c]所表示的化合物与通式[6b]所表示的化合物进行反应来制造。
通式[6c]所表示的化合物的使用量并不受特别限定，相对于通式[6b]所表示的化合物为1～20倍摩尔，优选为1～10倍摩尔即可。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于通式[6b]所表示的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃下实施30分钟～72小时，优选在0～40℃下实施1～12小时即可。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
[制造方法6]
[化学式8]
Figure BDA0003579283580000431
“式中，Rg表示乙醛基；Y1f表示式-N＝CH-CH2-所表示的基团，X2表示式-NH-所表示的基团；R1a、R3a、R2、Q、Y1a、Y2、Y3、X1、X3及A具有与上述相同的含义。”
通式[1f]的化合物能够利用以下方法来制造。
作为通式[7a]所表示的化合物，例如可以举出本说明书中所记载的2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2-氧代乙基)苯甲酰胺等。
通式[1f]的化合物能够通过使通式[7a]所表示的化合物与通式[2a]所表示的化合物进行反应来制造。
通式[7a]所表示的化合物的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔即可。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃下实施30分钟～72小时，优选在0～40℃下实施1～12小时即可。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
[制造方法7]
[化学式9]
Figure BDA0003579283580000441
“式中，L1e表示脱离基；Rf表示伯氨基、仲氨基以及仲环状氨基；Y1g表示式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-O-所表示的基团，X2表示式-NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团、杂环式基团、键合键；R1a、R3a、R2、Q、Y1a、Y2、Y3、X1、X3及A具有与上述相同的含义。”
通式[1g]的化合物能够利用以下方法来制造。
(7-1)酰基咪唑化
作为通式[8a]所表示的化合物，例如可以举出光气、三光气以及羰基二咪唑等。
通式[8b]的化合物能够通过使通式[8a]所表示的化合物与通式[2a]所表示的化合物进行反应来制造。
通式[8a]所表示的化合物的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为1～20倍摩尔，优选为1～10倍摩尔即可。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于通式[2a]所表示的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃下实施30分钟～48小时，优选在0～80℃下实施1～24小时即可。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
(7-2)缩合
作为通式[6c]所表示的化合物，例如可以举出本说明书中所记载的N-(2-氨基乙基)-2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺等。
通式[1g]的化合物能够通过在碱的存在下使通式[6c]所表示的化合物与通式[8b]所表示的化合物进行反应来制造。
通式[6c]所表示的化合物的使用量并不受特别限定，相对于通式[8b]所表示的化合物为1～20倍摩尔，优选为1～5倍摩尔即可。
作为该反应中所使用的碱，可以举出无机碱或有机碱。
碱的使用量相对于通式[2a]所表示的化合物为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔即可。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于通式[8b]所表示的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
该反应在-30～150℃下实施30分钟～48小时，优选在0～40℃下实施1～12小时即可。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类、芳香族烃类及水，这些溶剂可以混合使用。
[制造方法8]脱保护
[化学式10]
Figure BDA0003579283580000461
“式中，R1、R2、R3、Q、Y1、Y2、Y3、X1、X2、X3及A具有与上述相同的含义。其中，通式[1h]中R1或R3中的至少一个为保护基。”
通式[1i]的化合物例如能够通过利用W.格林(W.Greene)等人、有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533～643页、2007年、约翰威立出版有限公司(John Wiley&Sons,INC.)中所记载的方法等进行脱保护来制造。
接着，对本发明的由通式[1]所表示的化合物的制造原料的制造方法进行说明。
[制造方法A]
[化学式11]
Figure BDA0003579283580000462
“式中，Rh表示芳基；R1a、R3a、Q、X1、Y1a及A具有与上述相同的含义。”
通式[2a]的化合物能够利用以下方法来制造。
(A-1)缩合
通式[9c]所表示的化合物能够通过在缩合剂或酰卤的存在下且在碱的存在下使通式[9a]所表示的化合物或其盐酸盐与通式[9b]所表示的化合物进行反应来制造。
作为通式[9a]所表示的化合物，例如可以举出本说明书中所记载的(3R,5R,6R)-6-氨基-3-(3-(((E)-亚苄基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯盐酸盐。
通式[9a]所表示的化合物除了本说明书中所记载的方法以外，例如能够按照日本特开平4-74182号第9页～第14页、日本特开平10-182654号第6页～第12页、US5185330号第8项～20项中所记载的方法来制造。
作为通式[9b]所表示的化合物，例如可以举出本说明书中所记载的(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酸。
并且，通式[9c]的化合物还能够通过使通式[9b]所表示的化合物的苯并噻唑酯与通式[9a]所表示的化合物进行反应来制造。
作为该反应中所使用的溶剂，只要是不影响反应，则不受特别限定，例如可以举出卤化烃类、醚类、酯类、酰胺类、腈类、亚砜类及芳香族烃类，这些溶剂可以混合使用。
作为优选的溶剂，可以举出卤化烃类、醚类、酯类及酰胺类，更优选卤化烃类及酰胺类。
溶剂的使用量并不受特别限定，相对于通式[9a]所表示的化合物为1～500倍量(v/w)即可。
作为该反应中所使用的碱，可以举出无机碱或有机碱。
作为优选的碱，可以举出有机碱，更优选三乙胺、N,N-二异丙基乙胺及4-甲基吗啉，进一步优选N,N-二异丙基乙胺及4-甲基吗啉。
碱的使用量相对于通式[9a]所表示的化合物为1～50倍摩尔，优选为1～10倍摩尔即可。
作为该反应中所使用的缩合剂，例如可以举出制造方法3中所记载的缩合剂。
作为优选的缩合剂，可以举出碳二亚胺类，更优选EDC。
缩合剂的使用量相对于通式[9a]所表示的化合物为1～50倍摩尔，优选为1～5倍摩尔即可。
当使用碳二亚胺类作为缩合剂时，优选加入添加剂。
作为添加剂，例如可以举出1-羟基苯并三唑(HOBT)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)及(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯，优选HOBT及(羟基亚氨基)氰基乙酸乙酯。
添加剂的使用量相对于通式[9a]所表示的化合物为0.01～10倍摩尔，优选为0.1～1倍摩尔即可。
作为该反应中所使用的酰卤，例如可以举出乙二酰氯；乙酰氯及三氟乙酰氯等羧酰卤类；甲磺酰氯及甲苯磺酰氯等磺酰卤类；氯甲酸乙酯及氯甲酸异丁酯等氯甲酸酯类；亚硫酰氯及亚硫酰溴等亚硫酰卤类；以及磷酰氯、磷酰溴、三氯化磷及五氯化磷等磷酰卤类。
酰卤的使用量相对于通式[9b]所表示的化合物为0.9～3倍摩尔，优选为0.9～1.5倍摩尔即可。
通式[9b]所表示的化合物的使用量并不受特别限定，相对于通式[9a]所表示的化合物为1～10倍摩尔，优选为1～3倍摩尔即可。
该反应在-30～150℃下实施30分钟～48小时，优选在0～50℃下实施1～12小时即可。
(A-2)脱保护
通式[2a]所表示的化合物例如能够通过利用W.格林(W.Greene)等人、有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)第4版、第533～643页、2007年、约翰威立出版有限公司(John Wiley&Sons,INC.)中所记载的方法等对通式[9c]的化合物进行脱保护来制造。
实施例
接着，举出实施例及参考例对本发明的由通式[1]所表示的化合物进行说明，但本发明并不限于这些。
在没有特别记载的情况下，硅胶柱色谱为快速柱色谱，其载体为FUJI SILYSIACHEMICAL Ltd.、B.W.Silica gel、BW-300。
中压反相硅胶柱色谱法使用了Biotage Japan Ltd.、IsoleraSV或IsoleraLSV，其载体使用了Biotage Japan Ltd.、SNAP Ultra C18 Cartridge。
在洗提液中的混合比为容量比。
NMR谱使用AVANCE III HD400(Bruker Corporation)进行了测定。
NMR谱表示质子NMR，内标如下，并以ppm表示了δ值。
氘代氯仿(CDCl3)：四甲基硅烷(0.00ppm)
氘代甲醇(CD3OD)：甲醇(CH3OH)(3.30ppm)
氘代二甲基亚砜(CD3SOCD3)：四甲基硅烷(0.00ppm)
重水(D2O)：水(4.65ppm)
在NMR谱中，例如[1.45]1.46(3H,s)的记载表示来自于非对映异构体混合物的各非对映异构体的峰、来自于几何异构体混合物的各异构体的峰或来自于pH依赖性地分离而被观测的同一质子的峰在1.45及1.46处以单峰形式观测到，且总质子数为3。
NMR谱只要没有特别记载，则在参考例中使用CDCl3来测定，在实施例中使用D2O来测定。
MS谱使用ACQUITY SQD LC/MS System(Waters公司)并利用电喷雾电离方法(ESI)进行了测定。
在各参考例及实施例中，各简称具有以下含义。
Alloc：烯丙氧基羰基、BH：二苯甲基、Boc：叔丁氧基羰基、Cbz：芐氧基羰基、DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]-7-十一碳烯、DMAC：N,N-二甲基乙酰胺、DMAP：4-(二甲基氨基)吡啶、DMF：N,N-二甲基甲酰胺、EDC：1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐、ESI：电喷雾电离方法、Et：乙基、HOBt：1-羟基苯并三唑一水合物、HATU：O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N’,N’-四甲基脲鎓六氟磷酸盐、IPE：二异丙醚、Me：甲基、Moz：4-甲氧基芐氧基羰基、Ms：甲磺酰基、MTBE：叔丁基甲醚、NMM：N-甲基吗啉、NMP：1-甲基-2-吡咯烷酮、PMB：4-甲氧基苄基、PNZ：对硝基芐氧基羰基、SEM：2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、TBDPS：叔丁基二苯基甲硅烷基、TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基、t-Bu：叔丁基、THF：四氢呋喃、THP：四氢-2H-吡喃-2-基、Tr：三苯基甲基、Ts：对甲苯磺酰基、s：单峰、brs：宽单峰(宽幅的单峰)、d：二重峰、dd：双二重峰、dt：双三重峰、m：多重峰、t：三重峰
参考例1
[化学式12]
Figure BDA0003579283580000501
向2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(40.0g)中加入THF(400mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入DMF(361μL)之后，滴加了草酰二氯(14.2g)。在室温下将反应混合物搅拌1小时之后，滴加了草酰二氯(14.2g)。在室温下彻夜搅拌反应混合物之后，向反应混合物中加入了IPE(400mL)。滤取固体物质，并利用IPE进行了清洗。对固体物质进行干燥，以白色固体形态获得了2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰氯(30g)。
NMR(DMSO-d6)：3.74(3H,s)，3.78(3H,s)，4.88(2H,s)，5.18(2H,s)，6.82-6.89(2H,m)，6.95-7.02(2H,m)，7.23(1H,d,J＝9.2Hz)，7.26-7.33(2H,m)，7.41-7.49(2H,m)，7.62(1H,d,J＝8.4Hz)
参考例2
[化学式13]
Figure BDA0003579283580000502
参考例2(1)
向3-氨基丙酸乙酯盐酸盐(257mg)中依次加入了THF(20mL)、水(20mL)、碳酸氢钠(281mg)及2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰氯(500mg)。在室温下将反应混合物搅拌4小时之后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以黄色固体形态获得了目标物(600mg)。
参考例2(2)
向参考例2(1)中所获得的化合物(600mg)中加入甲醇(5.8mL)、THF(5.8mL)及2mol/L氢氧化钠水溶液(4.5mL)，并在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)，并利用2mol/L盐酸将其调整为pH＝1.8。在室温下将反应混合物搅拌30分钟，并滤取了固体物质。在减压下对固体物质进行干燥，以白色固体形态获得了3-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺)丙酸(488mg)。
NMR(DMSO-d6)：2.48(2H,t,J＝6.8Hz)，3.39(2H,q,J＝6.7Hz)，3.75(3H,s)，3.77(3H,s)，4.87(2H,s)，5.15(2H,s)，6.87(2H,dd,J＝6.8，2.0Hz)，6.97(2H,dd,J＝6.6，1.8Hz)，7.11(1H,d,J＝8.8Hz)，7.18(1H,d,J＝8.4Hz)，7.31(2H,dd,J＝6.8，2.0Hz)，7.43(2H,d,J＝8.8Hz)，8.33(1H,t,J＝5.4Hz)，12.22(1H,s)
参考例3
[化学式14]
Figure BDA0003579283580000511
参考例3(1)
向甘氨酸乙酯盐酸盐(500mg)中依次加入了2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(1.64g)、HOBt(532mg)、EDC(755mg)、DMF(10mL)及NMM(0.47mL)。在室温下将反应混合物彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯(30mL)及水(30mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝25:75→50:50]纯化残渣，以淡黄色固体形态获得了目标物(1.27g)。
参考例3(2)
向参考例3(1)中所获得的化合物(1.27g)中加入甲醇(13mL)、THF(13mL)及2mol/L氢氧化钠水溶液(4.7mL)，并在室温下搅拌了2小时30分钟。向反应混合物中加入2mol/L盐酸将其调整为pH＝1.9。向反应混合物中加入乙酸乙酯(25mL)及水(25mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以淡黄色固体形态获得了(2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酰基)甘氨酸(1.19g)。
MS：512.10[M-H]-
以与参考例3相同的方式获得了表1的化合物。
[表1]
Figure BDA0003579283580000521
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例4
NMR(DMSO-d6)：2.49-2.53(2H,m)，3.41(2H,q,J＝6.5Hz)，3.74(3H,s)，3.78(3H,s)，4.90(2H,s)，5.22(2H,s)，6.86(2H,dd,J＝6.8，2.0Hz)，6.99(2H,dd,J＝6.8，2.0Hz)，7.29(2H,d,J＝8.4Hz)，7.31(1H,d,J＝8.8Hz)，7.46(2H,d,J＝8.8Hz)，7.52(1H,d,J＝8.8Hz)，8.93(1H,t,J＝5.6Hz)，12.31(1H,s)
参考例5
NMR(DMSO-d6)：3.37-3.47(1H,m)，3.73(3H,s)，3.78(3H,s)，3.81-4.06(3H,m)，4.13-4.23(1H,m)，4.92(2H,s)，5.14(2H,s)，6.80-6.88(2H,m)，6.95-7.02(2H,m)，7.11(1H,d,J＝8.4Hz)，7.21(1H,d,J＝8.4Hz)，7.23-7.30(2H,m)，7.40-7.48(2H,m)，12.75(1H,s)
参考例6
NMR(DMSO-d6)：3.50-3.62(1H,m)，3.74(3H,s)，3.78(3H,s)，4.05-4.13(1H,m)，4.20-4.29(2H,m)，4.34(1H,m)，4.91(2H,s)，5.23(2H,s)，6.81-6.89(2H,m)，6.96-7.03(2H,m)，7.24-7.38(3H,m)，7.42-7.50(2H,m)，7.57(1H,dd,J＝14.4，8.8Hz)，12.85(1H,s)
参考例7
[化学式15]
Figure BDA0003579283580000531
参考例7(1)
向2-(2-氨基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐(951mg)中依次加入了2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(1.6g)、HOBt(555mg)、EDC(858mg)、DMAC(21mL)及NMM(1.4mL)。在室温下将反应混合物搅拌了3小时30分钟。向反应混合物中加入水(60mL)，并滤取了固体物质。对固体物质进行干燥，以淡褐色固体形态获得了目标物(2.30g)。
参考例7(2)
向参考例7(1)中所获得的化合物(2.30g)中加入二氯甲烷(20mL)及甲基肼(189μL)，并在室温下搅拌了2小时。接着，过滤固体物质，并在减压下蒸馏除去溶剂，由此以褐色固体形态获得了N-(2-(氨基氧基)乙基)-2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺(1.97g)。
NMR：3.63-3.88(10H,m)，4.94(2H,s)，5.07(2H,s)，6.72-6.97(7H,m)，7.29-7.39(4H,m)，7.44(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例8
[化学式16]
Figure BDA0003579283580000532
代替参考例7的2-(2-氨基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐而使用2-(2-氨基乙基)异吲哚啉-1,3-二酮盐酸盐，以与参考例7相同的方式获得了N-(2-氨基乙基)-2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺。
NMR：1.40(2H,s)，2.94(2H,t,J＝5.8Hz)，3.46-3.55(2H,m)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，4.95(2H,s)，5.08(2H,s)，6.67(1H,s)，6.80-6.97(5H,m)，7.35(4H,dd,J＝8.6，3.0Hz)，7.45(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例9
[化学式17]
Figure BDA0003579283580000541
参考例9(1)
向(E)-2-亚苄基肼-1-羧酰胺(10.0g)中依次加入氯苯(30mL)及(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(9.82g)，并进行了搅拌。对反应混合物进行加热，并在回流下搅拌了3小时15分钟。将反应混合物冷却至室温，并加入了氯苯(20mL)及(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(2.95g)。对反应混合物进行加热，并在回流下搅拌了2小时40分钟。将反应混合物冷却至室温，加入IPE(200mL)，并搅拌了1小时。滤取固体物质，并进行干燥，由此以白色固体形态获得了目标物(18.0g)。
参考例9(2)
向参考例9(1)中所获得的化合物(10.0g)中加入乙酸乙酯(100mL)及4mol/L盐酸乙酸乙酯溶液(16.3mL)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入甲醇(1mL)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入1,4-二噁烷(50mL)、4mol/L的盐酸1,4-二噁烷溶液(16.3mL)及甲醇(10mL)，并在室温下搅拌了2小时30分钟。向反应混合物中加入IPE(150mL)，并滤取了固体物质。通过对固体物质进行干燥，以淡褐色固体形态获得了目标物(5.0g)。
参考例9(3)
向参考例9(2)中所获得的化合物(1.3g)中加入THF(100mL)、水(39mL)及碳酸氢钠(2.2g)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了水(39mL)、碳酸氢钠(2.2g)及2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰氯(7.0g)。在相同温度下，将反应混合物搅拌了2小时30分钟。向反应混合物中加入THF(250mL)及水(50mL)，并在减压下蒸馏除去了溶剂。向残渣中加入IPE，并滤取了固体物质。对固体物质进行干燥，以白色固体形态获得了目标物(7.3g)。
参考例9(4)
向参考例9(3)中所获得的化合物(1.0g)中加入二氯甲烷(20mL)及甲醇(10mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了2,4-二硝基苯基肼(50％水湿润品，1.28g)及对甲苯磺酸一水合物(308mg)。在室温下，将反应混合物搅拌了2小时30分钟。向反应混合物中加入了乙酸乙酯(220mL)及水(110mL)。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝8.2。分取有机层，利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝90:10→氯仿:甲醇＝90:10→80:20]纯化残渣，以淡黄色固体形态获得了N-(2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺)乙基)肼羧酰胺(250mg)。
NMR(DMSO-d6)：3.17-3.27(4H,m)，3.75(3H,s)，3.77(3H,s)，4.08(2H,s)，4.88(2H,s)，5.15(2H,s)，6.57(1H,s)，6.88(2H,dd,J＝6.4，2.0Hz)，6.98(2H,dd,J＝6.8，2.0Hz)，7.01(1H,s)，7.17(2H,dd,J＝10.4，8.8Hz)，7.32(2H,d,J＝8.4Hz)，7.58(2H,d,J＝8.4Hz)，8.32(1H,t,J＝5.0Hz)
参考例10
[化学式18]
Figure BDA0003579283580000551
参考例10(1)
向哌嗪-1-羧酸烯丙酯(2.5g)中加入THF(100mL)及水(75mL)，并在冰冷下进行了搅拌。向反应混合物中依次加入了碳酸氢钠(1.5g)及2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰氯(6.6g)。在室温下将反应混合物彻夜搅拌之后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)及水(50mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以淡黄色固体形态获得了目标物(9.17g)。
参考例10(2)
向参考例10(1)中所获得的化合物(8.5g)中依次加入THF(170mL)、1,3-二甲基巴比妥酸(2.5g)及四(三苯基膦)钯(0)(1.7g)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[载体：硅胶NH-DM1020(FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.)，洗提液；氯仿]纯化残渣，以褐色油状物形态获得了2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)(哌嗪-1-基)甲酮(4.98g)。
NMR：2.65-2.74(1H,m)，2.78-2.86(1H,m)，2.86-2.99(2H,m)，3.04-3.12(1H,m)，3.12-3.21(1H,m)，3.28(1H,s)，3.66-3.75(1H,m)，3.75-3.87(1H,m)，3.79(3H,s)，3.83(3H,s)，4.93-5.06(2H,m)，5.07(2H,s)，6.78-6.85(2H,m)，6.90-6.97(4H,m)，7.29-7.39(4H,m)
参考例11
[化学式19]
Figure BDA0003579283580000561
参考例11
向2-氨基乙醇(1.6g)中依次加入了DMAC(16mL)、2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(10.1g)、HOBt(3.89g)、EDC(6.03g)及NMM(7.2mL)。在室温下，将反应混合物搅拌了6小时。向反应混合物中加入水(150mL)及1mol/L盐酸，将其调整为pH＝4.9。在室温下，将反应混合物搅拌1小时，并滤取了固体物质。对固体物质进行干燥，以灰色固体形态获得了2-氯-N-(2-羟基乙基)-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺(11.86g)。
NMR(DMSO-d6)：3.21-3.30(2H,m)，3.43-3.53(2H,m)，3.75(3H,s)，3.77(3H,s)，4.69(1H,t,J＝5.6Hz)，4.88(2H,s)，5.15(2H,s)，6.84-6.91(2H,m)，6.94-7.01(2H,m)，7.12-7.22(2H,m)，7.28-7.35(2H,m)，7.40-7.47(2H,m)，8.22(1H,t,J＝5.6Hz)
以与参考例11相同的方式获得了表2的化合物。
[表2]
Figure BDA0003579283580000571
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例12
NMR(DMSO-d6)：3.23-3.31(2H,m)，3.46-3.54(2H,m)，3.74(3H,s)，3.78(3H,s)，4.76(1H,t,J＝5.6Hz)，4.90(2H,s)，5.22(2H,s)，6.81-6.89(2H,m)，6.95-7.03(2H,m)，7.24-7.35(3H,m)，7.42-7.49(2H,m)，7.52(1H,d,J＝8.4Hz)，8.83(1H,t,J＝5.6Hz)
参考例13
NMR(DMSO-d6)：3.10-3.20(2H,m)，3.31-3.40(2H,m)，3.66(3H,s)，3.78(3H,s)，4.69(1H,t,J＝5.2Hz)，4.94(2H,s)，5.20(2H,s)，6.75-6.82(2H,m)，6.96-7.03(3H,m)，7.13-7.21(7H,m)，7.25-7.34(12H,m)，7.44-7.50(2H,m)
参考例14
NMR：3.71-3.88(2H,m)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，4.23(2H,t,J＝5.8Hz)，4.93(2H,s)，5.08(2H,s)，6.53(1H,t,J＝5.8Hz)，6.83(2H,d,J＝8.4Hz)，6.88-6.99(4H,m)，7.07(1H,s)，7.29-7.42(5H,m)，7.51(1H,s)
参考例15
NMR：3.40(3H,s)，3.67(1H,dd,J＝9.6，4.0Hz)，3.71(1H,dd,J＝9.6，3.6Hz)，3.76-3.82(1H,m)，3.81(3H,s)，3.83(3H,s)，3.94(1H,dd,J＝11.2，4.0Hz)，4.23-4.32(1H,m)，4.95(2H,s)，5.09(2H,s)，6.84(2H,dd,J＝6.8，2.0Hz)，6.89-7.02(4H,m)，7.35(4H,dd,J＝8.8，1.2Hz)，7.46(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例16
[化学式20]
Figure BDA0003579283580000581
参考例16(1)
向哌嗪-1-羧酸烯丙酯(2.5g)中依次加入了2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(6.7g)、HOBt(2.2g)、EDC(3.1g)、DMAC(25mL)及NMM(1.9mL)。在室温下将反应混合物彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝25:75→50:50]纯化残渣，以淡黄色固体形态获得了目标物(6.2g)。
参考例16(2)
向参考例16(1)中所获得的化合物(6.3g)中依次加入THF(130mL)、1,3-二甲基巴比妥酸(1.8g)及四(三苯基膦)钯(0)(1.2g)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(100mL)及水(100mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[载体：硅胶NH-DM1020(FUJI SILYSIA CHEMICAL Ltd.)，洗提液；氯仿]纯化残渣，以褐色油状物形态获得了1-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-(哌嗪-1-基)乙烷-1,2-二酮(4.6g)。
NMR：2.90(2H,t,J＝5.0Hz)，2.96(2H,t,J＝5.0Hz)，3.28(1H,s)，3.41(2H,t,J＝5.0Hz)，3.68(2H,t,J＝5.0Hz)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，4.95(2H,s)，5.13(2H,s)，6.80-6.85(2H,m)，6.90-6.95(2H,m)，6.99(1H,d,J＝8.8Hz)，7.30-7.35(4H,m)，7.67-7.71(1H,m)
参考例17
[化学式21]
Figure BDA0003579283580000591
参考例17(1)
在室温下向N-(2-氨基乙基)-2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺(1.2g)中依次加入了二氯甲烷(40mL)、吡啶(310μL)及氯氧代乙酸乙酯(ethylchlorooxoacetate)(430μL)。在40℃至50℃之间将反应混合物搅拌了2小时。在相同温度下向反应混合物中依次加入了吡啶(100μL)及氯氧代乙酸乙酯(145μL)。在相同温度下将反应混合物搅拌了3小时。向反应混合物中依次加入氯仿及饱和氯化铵水溶液，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝0:100→100:0]纯化残渣，以白色固体形态获得了目标物(0.61g)。
参考例17(2)
向参考例17(1)中所获得的化合物中依次加入THF(20mL)、水(10mL)及氢氧化锂(120mg)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中依次加入乙酸乙酯及水，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入IPE，并滤取了固体物质。对固体物质进行干燥，以白色固体形态获得了2-((2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺)乙基)氨基)-2-氧代乙酸(458mg)。
NMR：3.46-3.60(4H,m)，3.80(3H,s)，3.84(3H,s)，4.95(2H,s)，5.12(2H,s)，6.83(2H,d,J＝8.8Hz)，6.97(2H,d,J＝8.8Hz)，7.13(1H,d,J＝8.4Hz)，7.22(1H,d,J＝8.4Hz)，7.31(2H,d,J＝8.4Hz)，7.41(2H,d,J＝8.4Hz)
参考例18
[化学式22]
Figure BDA0003579283580000601
参考例18(1)
向4-羟基四氢-2H-吡喃-4-羧酸(2.0g)中加入THF(16mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中滴加了1mol/L二苯基重氮甲烷THF溶液(16mL)。在室温下将反应混合物彻夜搅拌。在减压下蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝10:90→40:60]纯化残渣，以白色固体形态获得了目标物(4.23g)。
参考例18(2)
向参考例18(1)中所获得的化合物(4.32g)中加入THF(40mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入60％油性氢化钠(664mg)，并搅拌了20分钟。在相同温度下向反应混合物中滴加了O-(均三甲苯基磺酰基)羟基胺(3.87g)的THF(40mL)溶液。在相同温度下，将反应混合物搅拌了3小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯及水，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝10:90→80:20]纯化残渣，以白色固体形态获得了4-(氨基氧基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸二苯甲酯(3.85g)。
NMR：1.93-2.03(2H,m)，2.07-2.19(2H,m)，3.65-3.90(4H,m)，5.29(2H,s)，6.95(1H,s)，7.24-7.42(10H,m)
参考例18(3)
向4-(氨基氧基)四氢-2H-吡喃-4-羧酸二苯甲酯(2.73g)中加入甲醇(40mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(2.07g)，并在室温下搅拌了3小时。在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入乙酸乙酯(100mL)、1mol/L盐酸(50mL)及饱和氯化钠水溶液，并分取了有机层。利用乙酸乙酯萃取水层，合并有机层，利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入IPE(20mL)及己烷(100mL)，并滤取了固体物质。对固体物质进行干燥，以白色固体形态获得了(Z)-2-(((4-((二苯甲基氧基)羰基)四氢-2H-吡喃-4-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸(3.88g)。
NMR(DMSO-d6)：1.47(9H,s)，1.88-2.15(4H,m)，3.50-3.76(4H,m)，6.84(1H,s)，7.19-7.47(11H,m)，11.81(1H,s)，14.17-14.22(1H，brs)
参考例19
[化学式23]
Figure BDA0003579283580000611
参考例19(1)
向(E)-2-亚苄基肼-1-羧酰胺(8.00g)中依次加入氯苯(20mL)及D-丙氨醇(Alaninol)(3.8mL)，并进行了搅拌。对反应混合物进行加热，并在回流下搅拌了4小时20分钟。在相同温度下，蒸馏除去了溶剂(14mL)。将反应混合物冷却至室温，以氯苯的混合物形态获得了目标物。
参考例19(2)
向参考例19(1)中所获得的化合物中加入了苯(10mL)。在室温下向反应混合物中加入亚硫酰氯(5.4mL)，并搅拌了2小时30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入二乙醚，并滤取了固体物质。对固体物质进行干燥，以淡黄色固体形态获得了目标物(10.93g)。
参考例19(3)
向参考例19(2)中所获得的化合物(10.93g)中加入苯(120mL)及甲苯(40mL)，并进行了搅拌。对反应混合物进行加热，并在回流下搅拌了1小时40分钟。将反应混合物冷却至室温，在减压下蒸馏除去溶剂，以淡黄色固体形态获得了目标物。
参考例19(4)
向参考例19(3)中所获得的化合物中加入DMF(80mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中分3次加入了60％油性氢化钠(1.76g)。在室温下，将反应混合物搅拌了1小时。向反应混合物中加入了乙酸乙酯、水及1mol/L盐酸。过滤固体物质，并从滤液中分取了有机层。利用乙酸乙酯萃取2次水层，合并有机层，并利用5％氯化钠水溶液进行了清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。向残渣中加入IPE，并滤取了固体物质。对固体物质进行干燥，以淡黄色固体形态获得了(R,E)-1-(亚苄基氨基)-4-甲基咪唑烷-2-酮(6.01g)。
NMR(DMSO-d6)：1.21(3H,d,J＝6.0Hz)，3.21-3.29(1H,m)，3.78-3.95(2H,m)，7.29(1H,s)，7.31-7.45(3H,m)，7.59(1H,s)，7.62-7.69(2H,m)
以与参考例19相同的方式获得了表3的化合物。
[表3]
Figure BDA0003579283580000621
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例20
NMR(DMSO-d6)：1.26(3H,d,J＝6.0Hz)，2.95-3.02(1H,m)，3.51-3.58(1H,m)，4.23-4.35(1H,m)，7.07(1H,s)，7.32-7.45(3H,m)，7.64-7.70(2H,m)，8.20(1H,s)
参考例21
NMR：1.26(3H,d,J＝6.0Hz)，2.94-3.04(1H,m)，3.55(1H,t,J＝8.6Hz)，4.23-4.25(1H,m)，7.08(1H,s)，7.32-7.47(3H,m)，7.67(2H,d,J＝6.8Hz)，8.20(1H,s)
参考例22
[化学式24]
Figure BDA0003579283580000631
参考例22(1)
向(S,E)-1-(亚苄基氨基)-4-甲基咪唑烷-2-酮(6.10g)中加入2,2-二羟基乙酸二苯甲酯(8.14g)及二氯甲烷(61mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入DBU(226μL)之后，在室温下搅拌了5小时30分钟。在室温下向反应混合物中加入2,2-二羟基乙酸二苯甲酯(1.16g)，并搅拌了30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，以黄色油状物形态获得了目标物(13.3g)。
参考例22(2)
向参考例22(1)中所获得的化合物(13.3g)中加入THF(130mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了2,6-二甲基吡啶(Lutidine)(3.8mL)及亚硫酰氯(2.4mL)。在室温下，将反应混合物搅拌了2小时。将反应混合物进行冰冷，依次加入2,6-二甲基吡啶(3.1mL)及亚硫酰氯(2.0mL)，并在室温下搅拌了30分钟。过滤不溶物，获得了包含目标物的混合物。
参考例22(3)
向参考例22(2)中所获得的混合物中加入DMF(130mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了N-((2R,3R)-1-(羟基甲基)-2-巯基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)-2-苯基乙酰胺(8.8g)及三乙胺(4.6mL)。在室温下，将反应混合物搅拌了1小时。向反应混合物中加入了乙酸乙酯(300mL)、水(300mL)及1mol/L盐酸(20mL)。分取有机层，并将有机层利用水及饱和氯化钠水溶液依次进行了清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。向残渣中加入IPE，并滤取了固体物质。对固体物质进行干燥，以淡黄色固体形态获得了目标物(20.1g)。
参考例22(4)
向参考例22(3)中所获得的化合物(1.5g)中加入THF(15mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了2,6-二甲基吡啶(280μL)及亚硫酰氯(170μL)。在室温下，将反应混合物搅拌了1小时。将反应混合物进行冰冷，依次加入2,6-二甲基吡啶(76μL)及亚硫酰氯(47μL)，并在室温下搅拌了50分钟。过滤不溶物，并在减压下蒸馏除去了溶剂。向残渣中加入DMF(15mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入DBU(326μL)，并搅拌了1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(50mL)、水(50mL)及1mol/L盐酸(4mL)，并分取了有机层。将有机层利用水及5％氯化钠水溶液依次清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝30:70→75:25]纯化残渣，以黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-3-((S)-3-(((E)-亚苄基)氨基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-6-(2-苯基乙酰胺)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(660mg)。
NMR：1.27(3H,d,J＝7.2Hz)，3.28-3.41(3H,m)，3.44-3.52(1H,m)，3.76-3.85(1H,m)，4.17-4.28(1H,m)，5.17(1H,d,J＝13.6Hz)，5.48-5.56(2H,m)，6.31(1H,d,J＝8.4Hz)，6.89(1H,s)，7.13-7.19(2H,m)，7.20-7.45(16H,m)，7.67(1H,s)，7.70-7.77(2H,m)
以与参考例22相同的方式获得了表4的化合物。
[表4]
Figure BDA0003579283580000651
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例23
NMR：1.37(3H,d,J＝6.0Hz)，3.26(1H,dd,J＝7.8，5.4Hz)，3.36(1H,dd,J＝13.2，0.8Hz)，3.39-3.41(2H,m)，3.73(1H,t,J＝8.0Hz)，4.10-4.22(1H,m)，4.85(1H,d,J＝13.2Hz)，5.50(1H,d,J＝4.0Hz)，5.61(1H，ddd，J＝8.9，3.9，0.7Hz)，6.56(1H,d,J＝9.2Hz)，6.88(1H,s)，7.15-7.43(17H,m)，7.63-7.72(3H,m)，8.61(1H,s)
参考例24
NMR：1.35(3H,d,J＝6.0Hz)，3.19(1H,t,J＝8.0Hz)，3.35(1H,d,J＝13.2Hz)，3.40(2H,s)，3.80(1H,t,J＝8.0Hz)，4.12-4.18(1H,m)，4.93(1H,d,J＝13.2Hz)，5.50(1H,d,J＝4.0Hz)，5.57(1H,dd,J＝8.8，3.6Hz)，6.48(1H,d,J＝8.4Hz)，6.90(1H,s)，7.18(2H,d,J＝8.0Hz)，7.21-7.43(16H,m)，7.65-7.70(2H,m)，8.73(1H,s)
参考例25
NMR：1.45(3H,d,J＝6.4Hz)，3.27(2H,s)，3.34(1H,dd,J＝13.4，1.0Hz)，3.79(1H,t,J＝8.8Hz)，4.03-4.11(2H,m)，5.23(1H,d,J＝13.2Hz)，5.45-5.53(2H,m)，6.05(1H,d,J＝3.6Hz)，6.88(1H,s)，7.15-7.43(17H,m)，7.54(1H,s)，7.68-7.77(2H,m)
参考例26
[化学式25]
Figure BDA0003579283580000661
参考例26(1)
向(E)-4-(亚苄基氨基)-2,4-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮(2.00g)中加入2,2-二羟基乙酸二苯甲酯(2.88g)及二氯甲烷(30mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入DBU(79μL)之后，在室温下搅拌了1小时15分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯(30mL)，并滤取了固体物质。将固体物质利用乙酸乙酯进行了清洗。在减压下对固体物质进行干燥，以白色固体形态获得了目标物(3.87g)。
参考例26(2)
向参考例26(1)中所获得的化合物(1.89g)中加入DMF(19mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了三苯基膦(1.5g)及溴(272μL)。在室温下，将反应混合物搅拌了1小时30分钟。将反应混合物加入到乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)的混合物中。分取有机层，并利用水及饱和氯化钠水溶液依次进行了清洗。将有机层利用无水硫酸钠进行脱水干燥之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝15:85→20:80]纯化残渣，以黄色固体形态获得了目标物(2.02g)。
参考例26(3)
向参考例26(2)中所获得的化合物(2.02g)中加入DMF(40mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了N-((2R，3R)-1-(羟基甲基)-2-巯基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)-2-苯基乙酰胺(1.2g)及三乙胺(630μL)。在相同温度下，将反应混合物搅拌了35分钟。向反应混合物中加入了乙酸乙酯(78mL)及水(62mL)。分取有机层，并利用水及饱和氯化钠水溶液依次进行了清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝75:25→80:20]纯化残渣，以白色固体形态获得了目标物(2.81g)。
参考例26(4)
向参考例26(3)中所获得的化合物(2.81g)中加入THF(56mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了2,6-二甲基吡啶(773μL)及亚硫酰氯(484μL)。在室温下，将反应混合物搅拌了1小时。过滤不溶物，并在减压下蒸馏除去了溶剂。向残渣中加入DMF(28mL)，并在冰冷下进行了搅拌。向反应混合物中加入DBU(749μL)，并在相同温度下搅拌了1小时30分钟。接着，在相同温度下向反应混合物中加入DBU(62μL)，并搅拌了20分钟。将反应混合物加入到乙酸乙酯(82mL)、水(82mL)及1mol/L盐酸(5mL)的混合物中，并分取了有机层。利用乙酸乙酯(100mL)将水层萃取3次，合并有机层，并利用水及饱和氯化钠水溶液依次清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。向残渣中加入乙酸乙酯(15mL)，并滤取了固体物质。对固体物质进行干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-3-(4-(((E)-亚苄基)氨基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-7-氧代-6-(2-苯基乙酰胺)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(1.97g)。
NMR：3.47(2H,s)，3.93(1H,dd,J＝13.4，0.6Hz)，4.75(1H,d,J＝13.6Hz)，5.58(1H,d,J＝4.0Hz)，5.73(1H,dd,J＝9.2，3.6Hz)，6.75(1H,d,J＝9.6Hz)，6.78(1H,s)，7.16-7.35(14H,m)，7.44-7.56(4H,m)，7.75(2H,dd,J＝8.2，1.4Hz)，7.80(1H,s)，9.54(1H,s)
参考例27
[化学式26]
Figure BDA0003579283580000681
参考例27(1)
向(3R,5R,6R)-3-((S)-3-(((E)-亚苄基)氨基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-6-(2-苯基乙酰胺)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(660mg)中加入二氯甲烷(6.6mL)，并将反应混合物冷却至-30℃以下。在相同温度下向反应混合物中依次加入N,N-二甲基苯胺(435μL)及五氯化磷(306mg)，并在-30℃下搅拌了1小时。接着，在相同温度下向反应混合物中加入甲醇(600μL)，并在冰冷下搅拌了30分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷(20mL)及碳酸氢钠水溶液(碳酸氢钠1.07g/水20mL)，并分取了有机层。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，并过滤了固体物质。向滤液中加入了(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酸(355mg)、HATU(410mg)、2,6-二甲基吡啶(251μL)及DMF(6.6mL)。在减压下且在室温下搅拌反应混合物直至成为溶液为止。向反应混合物中加入水(20mL)及乙酸乙酯(20mL)，并分取了有机层。将有机层利用5％氯化钠水溶液清洗了3次。将有机层利用无水硫酸钠进行脱水干燥之后，在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝60:40→100:0]纯化残渣，以黄色油状物形态获得了目标物(180mg)。
参考例27(2)
向参考例27(1)中所获得的化合物(180mg)加入二氯甲烷(3.6mL)及甲醇(1.8mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了2,4-二硝基苯基肼(50％水湿润品，165mg)及对甲苯磺酸一水合物(40mg)。在室温下将反应混合物搅拌了5小时。向反应混合物中加入了乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝7.7。分取有机层，利用5％氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝70:30→100:0→氯仿:2-丙醇＝100:0→80:20]纯化残渣，以黄色油状物形态获得了(3R,5R,6R)-3-((S)-3-氨基-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(90mg)。
NMR：1.16-1.23(3H,m)，1.41(9H,s)，1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.17(1H,dd,J＝8.4，2.0Hz)，3.36(1H,d,J＝13.2Hz)，3.45-3.54(1H,m)，3.81(2H,s)，3.92-4.03(1H,m)，5.07(1H,d,J＝13.2Hz)，5.59(1H,d,J＝4.0Hz)，5.80(1H,dd,J＝8.8，4.0Hz)，6.48(2H,s)，6.79(1H,s)，6.88(1H,s)，6.92-7.01(1H,m)，7.21-7.42(10H,m)
以与参考例27相同的方式获得了表5的化合物。
[表5]
Figure BDA0003579283580000701
Figure BDA0003579283580000711
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例28
NMR：1.39(9H,s)，1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.40-3.55(5H,m)，3.83(2H,s)，4.95(1H,d,J＝13.2Hz)，5.57(1H,d,J＝4.0Hz)，5.79(1H,dd,J＝8.4，3.6Hz)，6.40(2H,s)，6.79(1H,s)，6.87(1H,s)，7.06(1H,d,J＝8.8Hz)，7.16-7.40(10H,m)
参考例29
NMR：1.19(3H,d,J＝6.4Hz)，1.41(9H,s)，1.49-1.57(15H,m)，3.17(1H,dd,J＝8.0，1.6Hz)，3.35(1H,dd,J＝13.2，0.8Hz)，3.45-3.54(1H,m)，3.81(2H,s)，3.93-4.04(1H,m)，5.09(1H,d,J＝13.2Hz)，5.60(1H,d,J＝4.0Hz)，5.78(1H,dd,J＝8.0，4.0Hz)，6.88(1H,s)，7.09-7.17(1H,m)，7.19-7.43(11H,m)，8.15(1H,s)
参考例30
NMR：1.23(3H,d,J＝6.0Hz)，1.39(9H,s)，1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，1.54(9H,s)，3.01(1H,t,J＝6.8Hz)，3.43-3.57(3H,m)，3.67(2H,s)，4.83(1H,d,J＝12.8Hz)，5.58(1H,d,J＝4.0Hz)，5.82(1H,dd,J＝8.4，3.6Hz)，6.86(1H,s)，7.14-7.44(11H,m)，7.54(1H,d,J＝8.8Hz)，8.19(1H,s)
参考例31
NMR：1.22(3H,d,J＝6.0Hz)，1.39(9H,s)，1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，3.01(1H,t,J＝8.4Hz)，3.46-3.58(2H,m)，3.60-3.73(3H,m)，4.99(1H,d,J＝13.2Hz)，5.57(1H,d,J＝4.0Hz)，5.75-5.81(1H,m)，6.84(1H,s)，6.85(1H,s)，7.15-7.38(13H,m)
参考例32
NMR：1.35(3H,d,J＝6.4Hz)，1.39(9H,s)，1.48(3H,s)，1.49(3H,s)，3.14(1H,dd,J＝8.2，3.0Hz)，3.36(1H,dd,J＝13.2，0.8Hz)，3.54(1H,t,J＝8.6Hz)，3.69(2H,s)，3.83-3.94(1H,m)，5.15(1H,d,J＝13.2Hz)，5.58(1H,d,J＝4.0Hz)，5.74(1H,dd,J＝7.8，3.4Hz)，6.50(2H,s)，6.77(1H,s)，6.88(1H,s)，6.95(1H,d,J＝8.4Hz)，7.14-7.42(10H,m)
参考例33
NMR：1.32(3H,d,J＝6.4Hz)，1.55(9H,s)，1.92-2.03(2H,m)，2.38-2.51(2H,m)，2.55-2.69(2H,m)，3.12(1H,dd,J＝8.0，2.8Hz)，3.35(1H,dd,J＝13.0，1.0Hz)，3.49(1H,t,J＝8.4Hz)，3.66(2H,s)，3.77-3.87(1H,m)，5.17(1H,d,J＝13.6Hz)，5.55(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,dd,J＝8.0，3.6Hz)，6.86(1H,s)，6.91(1H,s)，7.03(1H,s)，7.11-7.42(21H,m)，8.16(1H,s)
参考例34
NMR：1.38(9H,s)，1.51(3H,s)，1.53(9H,s)，1.54(3H,s)，4.00(1H,d,J＝13.6Hz)，4.24(2H,s)，4.70(1H,d,J＝13.6Hz)，5.64(1H,d,J＝4.0Hz)，5.93(1H,dd,J＝9.2，4.0Hz)，6.81(1H，s，)，7.17-7.40(11H,m)，7.56(1H,s)，7.63(1H,d,J＝9.2Hz)，8.20(1H,s)
参考例35
[化学式27]
Figure BDA0003579283580000731
参考例35(1)
向(3R,5R,6R)-6-氨基-3-(3-(((E)-亚苄基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯盐酸盐(200mg)中依次加入了(Z)-2-((1-((二苯甲基氧基)羰基)环丁氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸(191mg)、HOBt(51mg)、EDC(73mg)、NMM(84μL)及DMF(2mL)。在室温下将反应混合物彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝40:60→80:20]纯化残渣，以淡黄色固体形态获得了目标物(159mg)。
参考例35(2)
向参考例35(1)中所获得的化合物(159mg)中加入二氯甲烷(3.2mL)及甲醇(1.6mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了2,4-二硝基苯基肼(50％水湿润品，59mg)及对甲苯磺酸一水合物(28mg)。在室温下将反应混合物搅拌了3小时。向反应混合物中加入了乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝6.4。分取有机层，利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝70:30→100:0]纯化残渣，以淡黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-((1-((二苯甲基氧基)羰基)环丁氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(104mg)。
NMR：1.54(9H,s)，1.92-2.02(2H,m)，2.36-2.53(2H,m)，2.56-2.67(2H,m)，3.31-3.49(4H,m)，3.52(1H,d,J＝13.2Hz)，3.81(2H,s)，4.95(1H,d,J＝13.2Hz)，5.55(1H,d,J＝4.0Hz)，5.79(1H,dd,J＝8.8，3.6Hz)，6.84(1H,s)，6.90(1H,s)，7.06(1H,s)，7.09-7.15(1H,m)，7.17-7.39(20H,m)，8.13(1H,s)
以与参考例35相同的方式获得了表6的化合物。
[表6]
Figure BDA0003579283580000751
Figure BDA0003579283580000761
Figure BDA0003579283580000771
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例36
NMR：1.39(9H,s)，1.48-1.56(15H,m)，3.37-3.57(5H,m)，3.81(2H,s)，4.95(1H,d,J＝13.2Hz)，5.58(1H,d,J＝4.0Hz)，5.79(1H,dd,J＝8.0，4.0Hz)，6.87(1H,s)，7.12-7.20(1H,m)，7.21-7.41(10H,m)，7.47(1H,d,J＝8.0Hz)，8.12(1H,s)
参考例37
NMR：1.46-1.61(4H,m)，1.54(9H,s)，3.31-3.48(4H,m)，3.50(1H,d,J＝13.2Hz)，3.82(2H,s)，4.94(1H,d,J＝13.2Hz)，5.56(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,dd,J＝8.4，3.6Hz)，6.83(1H,s)，6.88(1H,s)，7.08-7.15(1H,m)，7.16-7.43(21H,m)，8.18(1H,s)
参考例38
NMR：1.40(9H,s)，1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，1.52(9H,s)，3.38-3.56(5H,m)，3.81(2H,s)，4.95(1H,d,J＝13.2Hz)，5.56(1H,d,J＝4.0Hz)，5.79(1H,dd,J＝8.8，3.2Hz)，6.88(1H,s)，7.18-7.39(11H,m)，8.05(1H,s)
参考例39
NMR：1.39(9H,s)，1.55(3H,s)，1.57(3H,s)，1.57(9H,s)，3.38-3.56(5H,m)，3.83(2H,s)，4.92(1H,d,J＝13.2Hz)，5.57(1H,d,J＝3.6Hz)，5.83(1H,dd,J＝8.8，3.6Hz)，6.87(1H,s)，7.12-7.18(1H,m)，7.22-7.43(10H,m)，8.58(1H,s)
参考例40
NMR：1.41(9H,s)，1.55(9H,s)，3.37-3.58(5H,m)，3.80(2H,s)，4.57(1H,d,J＝16.4Hz)，4.63(1H,d,J＝16.4Hz)，5.00(1H,d,J＝13.2Hz)，5.60(1H,d,J＝4.0Hz)，5.66(1H,dd,J＝7.2，3.4Hz)，6.87(1H,s)，7.10-7.18(1H,m)，7.20-7.41(10H,m)，7.90(1H,d,J＝7.2Hz)，8.13(1H,s)
参考例41
NMR：1.53(3H,d,J＝7.2Hz)，1.54(9H,s)，3.25-3.49(4H,m)，3.53(1H,d,J＝13.2Hz)，3.80(2H,s)，4.96(1H,d,J＝13.2Hz)，5.02(1H,dd,J＝14.0，7.2Hz)，5.55(1H,d,J＝4.0Hz)，5.78(1H,dd,J＝9.2，3.6Hz)，6.82(1H,s)，6.89(1H,s)，7.05-7.12(1H,m)，7.12-7.42(21H,m)，8.12(1H,s)
参考例42
NMR：1.51(3H,d,J＝7.2Hz)，1.55(9H,s)，3.37-3.53(5H,m)，3.83(2H,s)，4.97-5.06(2H,m)，5.53(1H,d,J＝4.0Hz)，5.69(1H,dd,J＝7.6，3.6Hz)，6.86(1H,s)，6.89(1H,s)，7.06-7.12(1H,m)，7.15-7.44(21H,m)，8.08(1H,s)
参考例43
NMR：-0.01(3H,s)，0.00(3H,s)，0.82(9H,s)，1.57(9H,s)，3.25-3.60(5H,m)，3.84(2H,s)，4.06-4.18(3H,m)，5.04-5.11(2H,m)，5.46-5.53(1H,m)，5.59(1H,d,J＝4.0Hz)，6.85(1H,s)，6.92(1H,s)，6.98-7.40(20H,m)，7.72(1H,d,J＝5.6Hz)，8.10(1H,s)
参考例44
NMR：1.40(9H,s)，1.55(9H,s)，2.83(2H,d,J＝6.8Hz)，3.34-3.59(5H,m)，3.76(3H,s)，3.81(2H,s)，4.97(1H,d,J＝12.0Hz)，5.02(1H,d,J＝13.2Hz)，5.03(1H,d,J＝12.0Hz)，5.26(1H,t,J＝6.4Hz)，5.58(1H,d,J＝3.6Hz)，5.64(1H,dd,J＝6.8，3.6Hz)，6.78(1H,d,J＝8.8Hz)，6.86(1H,s)，7.12-7.40(14H,m)，7.70(1H,d,J＝7.2Hz)，8.13(1H,s)
参考例45
NMR：1.54(9H,s)，2.09-2.29(4H,m)，3.32-3.49(4H,m)，3.52(1H,dd,J＝13.2，0.8Hz)，3.67-3.85(6H,m)，4.85(1H,d,J＝13.2Hz)，5.57(1H,d,J＝4.0Hz)，5.86(1H,dd,J＝9.2，3.6Hz)，6.85(1H,s)，6.90-6.93(2H,m)，7.13-7.45(21H,m)，8.15(1H,s)
参考例46
NMR：1.38(9H,s)，1.64-1.79(4H,m)，2.02-2.25(4H,m)，3.38-3.59(5H,m)，3.82(2H,s)，4.97(1H,d,J＝13.2Hz)，5.57(1H,d,J＝3.6Hz)，5.77(1H,dd,J＝8.0，3.6Hz)，6.82(1H,s)，6.87(1H,s)，7.13-7.40(11H,m)
参考例47
[化学式28]
Figure BDA0003579283580000791
参考例47(1)
向(E)-1-(亚苄基氨基)咪唑烷-2-酮(230mg)中加入THF(2.3mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入三光气(180mg)，并在室温下搅拌了1小时。接着，在60℃下将反应混合物搅拌2小时，获得了(E)-3-(亚苄基氨基)-2-氧代咪唑烷-1-氯化碳(Carbonyl chloride)的THF混合物。
向(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(300mg)中加入THF(3mL)及水(6mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入碳酸氢钠(146mg)及所制备的(E)-3-(亚苄基氨基)-2-氧代咪唑烷-1-氯化碳的THF混合物，并搅拌了1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)，并分取了有机层。将有机层利用5％氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[洗提液；氯仿:2-丙醇＝100:0→90:10]纯化残渣，以黄色油状物形态获得了目标物(66mg)。
参考例47(2)
使用参考例47(1)中所获得的化合物(66mg)，以与参考例27(2)相同的方式以褐色油状物形态获得了(3R,5R,6R)-3-(3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-羧酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(20mg)。
NMR：1.39(9H,s)，1.47-1.56(15H,m)，3.48-3.63(4H,m)，3.66-3.84(7H,m)，5.03(1H,d,J＝13.2Hz)，5.59(1H,d,J＝3.6Hz)，5.78(1H,dd,J＝8.8，3.6Hz)，6.86(1H,s)，7.08-7.44(11H,m)，9.43(1H,s)
参考例48
[化学式29]
Figure BDA0003579283580000801
参考例48(1)
向2,5-二氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(6.0g)中依次加入了二氯甲烷(48mL)、N,O-二甲基羟基胺盐酸盐(1.64g)及EDC(3.23g)。在室温下将反应混合物搅拌了4小时。向反应混合物中加入水(20mL)，并分取了有机层。将有机层利用水(20mL)、2％氯化钠水溶液(20mL)及10％氯化钠水溶液(20mL)依次进行了清洗。利用无水硫酸镁对有机层进行脱水干燥之后，在减压下蒸馏除去溶剂，以黄色油状物形态获得了目标物(3.7g)。
参考例48(2)
向参考例48(1)中所获得的化合物(3.7g)中加入THF(40mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入3mol/L甲基溴化镁/二乙醚溶液(5.5mL)，并在室温下搅拌了2小时30分钟。在相同温度下向反应混合物中加入3mol/L甲基溴化镁/二乙醚溶液(2.7mL)，并在室温下搅拌了2小时。向反应混合物中加入3mol/L甲基溴化镁/二乙醚溶液(2.7mL)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中依次加入饱和氯化铵水溶液、乙酸乙酯及6mol/L盐酸，将其调整为pH＝5.0。分取有机层，并利用饱和氯化钠水溶液进行了清洗。利用无水硫酸镁对有机层进行脱水干燥之后，在减压下蒸馏除去溶剂，以黄色固体形态获得了目标物(1.62g)。
参考例48(3)
向参考例48(2)中所获得的化合物(1.62g)中依次加入了吡啶(16mL)及二氧化硒(0.98g)。在90-100℃下将反应混合物搅拌了5小时30分钟。对反应混合物进行硅藻土过滤，并将残渣利用水及乙酸乙酯依次进行了清洗。分取有机层，并向水层中加入6mol/L盐酸，将其调整为pH＜2，并利用乙酸乙酯进行了萃取。合并有机层，利用无水硫酸镁进行脱水干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；甲醇:氯仿＝0:100→30:70]纯化了残渣。将包含目标物的组分进行减压浓缩之后，向残渣中加入了乙酸乙酯及IPE。滤取固体物质，以淡褐色固体形态获得了2-(2,5-二氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(200mg)。
NMR(DMSO-d6)：3.77(3H,s)，3.78(3H,s)，4.98(2H,s)，5.07(2H,s)，6.91-6.99(5H,m)，7.34-7.43(4H,m)，7.60(1H,s)
参考例49
[化学式30]
Figure BDA0003579283580000811
参考例49(1)
向(2-氨基乙基)胺甲酸叔丁酯(5.0g)中加入二氯甲烷(150mL)及三乙胺(4.48mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入草酰氯甲酯(Methyloxalyl chloride)(2.95mL)，并在室温下搅拌了6小时30分钟。向反应混合物中加入水(100mL)，并加入1mol/L盐酸，将其调整为pH＝2.6。分取有机层，利用二氯甲烷(50mL)将水层萃取了2次。合并有机层，并利用水及饱和氯化钠水溶液依次进行了清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥之后，在减压下蒸馏除去溶剂，以白色固体形态获得了目标物(7.1g)。
参考例49(2)
向参考例49(1)中所获得的化合物(7.1g)中加入乙酸乙酯(210mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(71mL)，并在室温下搅拌了8小时。滤取固体物质，并利用乙酸乙酯进行了清洗。对固体物质进行干燥，以白色固体形态获得了2-((2-氨基乙基)氨基)-2-氧代乙酸甲酯盐酸盐(6.42g)。
NMR(D2O)：3.23(2H,t,J＝6.0Hz)，3.64(2H,t,J＝6.0Hz)，3.91(3H,s)
以与参考例49相同的方式获得了表7的化合物。
[表7]
Figure BDA0003579283580000821
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例50
NMR(D2O)：1.96(2H，quintet，J＝7.2Hz)，3.04(2H,t,J＝7.8Hz)，3.42(2H,t,J＝6.8Hz)，3.91(3H,s)
参考例51
NMR(D2O)：1.61-1.77(4H,m)，3.03(2H,t,J＝7.2Hz)，3.35(2H,t,J＝6.4Hz)，3.90(3H,s)
参考例52
[化学式31]
Figure BDA0003579283580000822
向2-(3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(5.00g)中加入甲醇(25mL)及O-三苯甲基羟胺(3.58g)，并在室温下搅拌了1小时30分钟。向反应混合物中加入水(125mL)，在室温下将反应混合物搅拌30分钟，并滤取了固体物质。对固体物质进行干燥，以黄色固体形态获得了(Z)-2-(3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-((三甲苯基氧基)亚氨基)乙酸(7.84g)。
NMR(DMSO-d6)：3.72[3.74](3H,s)，3.74[3.76](3H,s)，4.90[4.92](2H,s)，5.04[5.11](2H,s)，6.81-6.99(5H,m)，7.05-7.11(1H,m)，7.15-7.44(20H,m)
以与参考例52相同的方式获得了表8的化合物。
[表8]
Figure BDA0003579283580000831
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例53
NMR(DMSO-d6)：1.44[1.47](9H,s)，3.75[3.75](3H,s)，3.78[3.78](3H,s)，4.89(2H,s)，5.15(2H,s)，6.83-6.91(2H,m)，6.93-7.04(2H,m)，7.07-7.25(2H,m)，7.27-7.37(2H,m)，7.40-7.49(2H,m)，9.90(1H,s)，12.40-12.44(1H，brs)
参考例54
NMR(DMSO-d6)：1.16-1.46(2H,m)，1.39(9H,s)，1.47-1.74(2H,m)，2.70-2.90(1H,m)，3.72-4.05(4H,m)，3.75(3H,s)，3.78(3H,s)，4.89(2H,s)，5.16(2H,s)，6.83-6.91(2H,m)，6.95-7.09(3H,m)，7.14-7.36(3H,m)，7.40-7.50(2H,m)，10.33-10.60(1H，brs)
以与参考例3相同的方式获得了表9的化合物。
[表9]
Figure BDA0003579283580000841
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例55
NMR(DMSO-d6)：1.44[1.46](9H,s)，2.37-2.49(2H,m)，3.25-3.35(1H,m)，3.35-3.43(1H,m)，3.75[3.75](3H,s)，3.78(3H,s)，4.81-4.98(2H,m)，5.15[5.16](2H,s)，6.84-6.93(3H,m)，6.95-7.04(2H,m)，7.15-7.37(3H,m)，7.40-7.49(2H,m)，7.83-7.93(1H,m)，9.91(1H,s)，12.26[12.48](1H,s)
参考例56
NMR(DMSO-d6)：1.97[2.20](2H,t,J＝6.2Hz)，3.12-3.21(2H,m)，3.66[3.74](3H,s)，3.76[3.78](3H,s)，4.81[4.93](2H,s)，5.10[5.20](2H,s)，6.76-6.88(2H,m)，6.93-7.03(2H,m)，7.10-7.18(4H,m)，7.18-7.37(15H,m)，7.37-7.51(2H,m)，8.03(1H,t,J＝5.4Hz)
参考例57
NMR：3.58-3.65(4H,m)，3.79(3H,s)，3.83(3H,s)，4.94(2H,s)，5.09(2H,s)，6.78-6.84(2H,m)，6.89-6.97(3H,m)，7.29-7.37(5H,m)，7.41(1H,s)，7.60(1H,d,J＝8.8Hz)，7.86(1H,s)
参考例58
NMR：1.83-1.91(2H,m)，3.42-3.51(4H,m)，3.80(3H,s)，3.84(3H,s)，5.00(2H,s)，5.12(2H,s)，6.80-6.86(2H,m)，6.88-7.00(3H,m)，7.22-7.39(6H,m)，7.62(1H,d,J＝8.8Hz)，7.90(1H,s)
参考例59
NMR：1.65-1.73(4H,m)，3.40-3.47(4H,m)，3.80(3H,s)，3.84(3H,s)，4.96(2H,s)，5.12(2H,s)，6.81-6.85(2H,m)，6.90-6.97(3H,m)，7.03-7.10(1H,m)，7.23-7.39(6H,m)，7.62(1H,d,J＝8.4Hz)
参考例60
NMR：3.42(3H,s)，3.72(1H,dd,J＝9.4，3.8Hz)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，3.98(1H,dd,J＝9.6，3.2Hz)，4.80(1H，dt，J＝8.0，3.6Hz)，4.96(2H,s)，5.11(2H,s)，6.80-6.85(2H,m)，6.90-6.97(3H,m)，7.31-7.37(5H,m)，7.61(1H,d,J＝8.8Hz)，7.68(1H,d,J＝8.0Hz)
参考例61
[化学式32]
Figure BDA0003579283580000851
以与参考例3(1)相同的方式以淡黄色油状物形态获得了2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-N-(1-羟基-3-甲氧基丙烷-2-基)-2-氧代乙酰胺。
NMR：3.41(3H,s)，3.63(1H,dd,J＝9.6，4.4Hz)，3.70(1H,dd,J＝9.6，4.0Hz)，3.76-3.83(1H,m)，3.80(3H,s)，3.84(3H,s)，3.93(1H,dd,J＝11.6，4.0Hz)，4.09-4.18(1H,m)，4.96(2H,s)，5.11(2H,s)，6.80-6.86(2H,m)，6.90-6.98(3H,m)，7.31-7.38(4H,m)，7.51(1H,d,J＝8.4Hz)，7.60(1H,d,J＝8.4Hz)
参考例62
[化学式33]
Figure BDA0003579283580000861
参考例62(1)
向2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯并酰肼(3.0g)中加入二氯甲烷(45mL)及三乙胺(991μL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入草酰氯甲酯(654μL)，并在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中加入水(60mL)，并滤取了固体物质。利用二氯甲烷(5mL)将固体物质清洗2次，以白色固体形态获得了目标物(3.42g)。
参考例62(2)
向参考例62(1)中所获得的化合物(3.42g)中依次加入THF(68mL)、水(34mL)及氢氧化锂一水合物(1.36g)，并在室温下搅拌了1小时。在冰冷下向反应混合物中加入水(250mL)及2mol/L盐酸，将其调整为pH＝1.9。滤取固体物质，以白色固体形态获得了2-(2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰基)亚肼基)-2-氧代乙酸(1.43g)。
NMR(DMSO-d6)：3.75(3H,s)，3.78(3H,s)，4.90(2H,s)，5.17(2H,s)，6.85-6.90(2H,m)，6.96-7.01(2H,m)，7.20-7.28(2H,m)，7.29-7.34(2H,m)，7.42-7.47(2H,m)，10.31(1H,s)，10.78(1H,s)，13.67-14.62(1H，brs)
参考例63
[化学式34]
Figure BDA0003579283580000862
参考例63(1)
向2-(2-甲氧基-2-氧代乙酰基)肼-1-羧酸叔丁酯(4.23g)中加入乙酸乙酯(64mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入4mol/L盐酸/乙酸乙酯溶液(42mL)，并在室温下搅拌了6小时。滤取固体物质，并利用乙酸乙酯进行了清洗。对固体物质进行干燥，以白色固体形态获得了目标物(2.65g)。
参考例63(2)
向参考例63(1)中所获得的化合物(1.35g)中依次加入了2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(4.0g)、HOBt(1.42g)、EDC(2.01g)、DMAC(80mL)及NMM(4.4mL)。在室温下将反应混合物彻夜搅拌。向反应混合物中加入了乙酸乙酯(160mL)及水(160mL)。向反应混合物中加入1mol/L盐酸，将其调整为pH＝3.5。分取有机层，利用水(100mL)清洗2次，并利用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)及饱和氯化钠水溶液(100mL)依次进行了清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(15mL)及己烷(15mL)，并滤取固体物质，以白色固体形态获得了目标物(1.60g)。
参考例63(3)
使用参考例63(2)中所获得的化合物(1.60g)，以与参考例62(2)相同的方式以白色固体形态获得了2-(2-(2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酰基)亚肼基)-2-氧代乙酸(1.43g)。
NMR(DMSO-d6)：3.74(3H,s)，3.78(3H,s)，4.91(2H,s)，5.26(2H,s)，6.83-6.88(2H,m)，6.97-7.02(2H,m)，7.26-7.32(2H,m)，7.37(1H,d,J＝8.8Hz)，7.43-7.50(3H,m)，7.74(1H,d,J＝8.8Hz)，10.70-10.92(1H，brs)，10.95(1H,s)
参考例64
[化学式35]
Figure BDA0003579283580000871
以与参考例63相同的方式以白色固体形态获得了(Z)-2-(2-(2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-((三甲苯基氧基)亚氨基)乙酰基)亚肼基)-2-氧代乙酸。
NMR：3.73(3H,s)，3.84(3H,s)，5.01(2H,s)，5.11(2H,s)，6.76-6.81(2H,m)，6.90-7.05(4H,m)，7.20-7.41(20H,m)，8.47(1H,s)，9.26-9.48(1H，brs)
参考例65
[化学式36]
Figure BDA0003579283580000881
参考例65(1)
向O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(7.5g)中依次加入THF(70mL)、水(70mL)及碳酸氢钠(9.8g)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入氯甲酸烯丙酯(6.2mL)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入了乙酸乙酯(50mL)及水(50mL)。向反应混合物中加入2mol/L盐酸，将其调整为pH＝2.3。分取有机层，并利用饱和氯化钠水溶液进行了清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以无色油状物形态获得了目标物(12.4g)。
参考例65(2)
向参考例65(1)中所获得的化合物(3.0g)中加入2-(2-羟基乙基)异吲哚啉-1,3-二酮(3.2g)、三苯基膦(5.35g)及甲苯(30mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中滴加40％偶氮二羧酸二异丙酯/甲苯溶液(9.1mL)，并在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中加入氯化镁(3.54g)，并在60℃下搅拌了1小时。在相同温度下向反应混合物中加入己烷(30mL)，并在相同温度下搅拌了1小时。将反应混合物冷却至室温，并过滤了不溶物。利用甲苯(20mL)清洗了残渣，并在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝10:90→40:60]纯化残渣，并将包含目标物的组分进行了减压浓缩。通过硅胶柱色谱法[洗提液；氯仿]纯化残渣，以无色油状物形态获得了目标物(4.02g)。
参考例65(3)
使用参考例65(2)中所获得的化合物(1.5g)，以与参考例10(2)相同的方式以无色油状物形态获得了目标物(592mg)。
参考例65(4)
使用参考例65(3)中所获得的化合物(592mg)，以与参考例2(1)相同的方式以白色固体形态获得了目标物(1.41g)。
参考例65(5)
向参考例65(4)中所获得的化合物(700mg)加入THF(7mL)、甲醇(7mL)及肼水合物(485μL)，并在70℃下搅拌了1小时。将反应混合物冷却至室温。过滤反应混合物，并利用二氯甲烷(20mL)清洗了残渣。向滤液中加入水，并分取了有机层。利用二氯甲烷(10mL)将水层萃取了2次。合并有机层，并利用水及饱和氯化钠水溶液依次进行了清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂直至溶剂量成为约50mL为止。在冰冷下加入三乙胺(143μL)及草酰氯甲酯(92μL)，并在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中加入水(30mL)，并分取了有机层。利用二氯甲烷(10mL)将水层萃取了2次。合并有机层，并利用水及饱和氯化钠水溶液依次进行了清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝40:60→60:40]纯化残渣，以白色固体形态获得了目标物(280mg)。
参考例65(6)
使用参考例65(5)中所获得的化合物(280mg)，以与参考例62(2)相同的方式以白色固体形态获得了2-((2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-N-((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)苯甲酰胺)乙基)氨基)-2-氧代乙酸(276mg)。
NMR：1.30-1.88(6H,m)，3.52-3.78(3H,m)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，3.85-4.21(3H,m)，4.60-4.90(1H,m)，4.96(2H,s)，5.08(2H,s)，6.81-6.86(2H,m)，6.87-6.94(3H,m)，6.95-7.01(1H,m)，7.32-7.37(5H,m)，8.20(1H,s)
参考例66
[化学式37]
Figure BDA0003579283580000901
参考例66(1)
使用O-(叔丁基二甲基甲硅烷基)-D-丝氨酸甲酯(2.3g)，以与参考例11相同的方式以淡黄色油状物形态获得了目标物(2.16g)。
参考例66(2)
使用参考例66(1)中所获得的化合物(2.16g)，以与参考例62(2)相同的方式以绿色固体形态获得了目标物(1.92g)。
参考例66(3)
向参考例66(2)中所获得的化合物(400mg)中加入THF(8mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入1mol/L四正丁基氟化铵/THF溶液(912μL)，并在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)，并分取了有机层。利用乙酸乙酯(10mL)将水层萃取了2次。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以绿色固体形态获得了(2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酰基)-D-丝氨酸(313mg)。
NMR：3.74(3H,s)，3.79(3H,s)，3.83(1H,s)，3.89-3.97(1H,m)，4.17(1H,dd,J＝11.6，3.6Hz)，4.60-4.66(1H,m)，4.84(2H,s)，4.96(2H,s)，6.75(2H,d,J＝8.8Hz)，6.81-6.88(3H,m)，7.20-7.38(5H,m)，7.56(1H,d,J＝8.4Hz)，8.15(1H,d,J＝7.2Hz)
参考例67
[化学式38]
Figure BDA0003579283580000902
以与参考例66相同的方式获得了(2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酰基)-L-丝氨酸。
NMR：3.75(3H,s)，3.80(3H,s)，3.83(1H,s)，3.92-4.00(1H,m)，4.15-4.22(1H,m)，4.65-4.71(1H,m)，4.86(2H,s)，4.98(2H,s)，6.74-6.78(3H,m)，6.83-6.90(4H,m)，7.22-7.38(3H,m)，7.56(1H,d,J＝8.8Hz)，8.06(1H,d,J＝6.8Hz)
参考例68
[化学式39]
Figure BDA0003579283580000911
参考例68(1)
使用O-(4-甲氧基苄基)羟基胺盐酸盐(500mg)，以与参考例2(1)相同的方式以白色固体形态获得了目标物(1.38g)。
参考例68(2)
向参考例68(1)中所获得的化合物(700mg)中依次加入碳酸钾(686mg)、丙酮(3.5mL)及2-溴乙酸(345mg)，并在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中加入DMF(7mL)、碳酸钾(686mg)及2-溴乙酸(345mg)，并在室温下搅拌了2天。向反应混合物中加入乙酸乙酯(30mL)、水(30mL)及1mol/L盐酸，将其调整为pH＝2.3。分取有机层，并利用水及饱和氯化钠水溶液进行了清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝34:66→66:34]纯化残渣，以无色油状物形态获得了N-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰基)-N-((4-甲氧基苄基)氧基)甘氨酸(114mg)。
NMR：3.78-3.82(6H,m)，3.83(3H,s)，4.91-5.00(4H,m)，5.02-5.12(4H,m)，6.88-7.00(11H,m)，7.21-7.40(4H,m)
参考例69
[化学式40]
Figure BDA0003579283580000921
参考例69(1)
使用2-氯-N-(2-羟基乙基)-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺(2.0g)，以与实施例65(1)相同的方式以淡黄色固体形态获得了目标物(642mg)。
参考例69(2)
使用参考例69(1)中所获得的化合物(500mg)，以与参考例49(1)相同的方式以淡黄色固体形态获得了目标物(607mg)。
参考例69(3)
使用参考例69(2)中所获得的化合物(500mg)，以与参考例62(2)相同的方式以黄色固体形态获得了2-((2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺)乙基)((四氢-2H-吡喃-2-基)氧基)氨基)-2-氧代乙酸(496mg)。
NMR：1.45-1.57(4H,m)，1.65-1.82(2H,m)，3.15-3.21(2H,m)，3.48-3.57(1H,m)，3.63-3.70(2H,m)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，3.85-3.93(1H,m)，4.73-4.78(1H,m)，4.94(2H,s)，5.08(2H,s)，6.81-6.86(2H,m)，6.89-6.94(3H,m)，6.94-7.00(1H,m)，7.30-7.38(5H,m)，7.42(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例70
[化学式41]
Figure BDA0003579283580000922
向(S)-2-溴-3-羟基丙酸(4.4g)中加入THF(14mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中经40分钟滴加了二苯甲基重氮甲烷(4.6g)的THF(24mL)溶液。在室温下将反应混合物彻夜搅拌。向反应混合物中加入了乙酸乙酯(22mL)及水(11mL)。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(11mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以淡黄色油状物形态获得了(S)-2-溴-3-羟基丙酸二苯甲酯(7.52g)。
NMR：2.35(1H,t,J＝7.2Hz)，3.92-4.01(1H,m)，4.02-4.11(1H,m)，4.43-4.49(1H,m)，6.91(1H,s)，7.28-7.40(10H,m)
参考例71
[化学式42]
Figure BDA0003579283580000931
以与参考例70相同的方式获得了(R)-2-溴戊酸二苯甲酯。
NMR：0.91(3H,t,J＝7.4Hz)，1.22-1.52(2H,m)，1.93-2.12(2H,m)，4.33(1H,dd,J＝8.0，6.8Hz)，6.89(1H,s)，7.26-7.40(10H,m)
参考例72
[化学式43]
Figure BDA0003579283580000932
向(S)-2-溴-3-羟基丙酸二苯甲酯(7.52g)中加入THF(75mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入咪唑(1.68g)、叔丁基二甲基氯硅烷(3.83g)及DMF(7.5mL)，并在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯(180mL)及水(90mL)，并分取了有机层。将有机层利用水及饱和氯化钠水溶液依次清洗，并利用无水硫酸镁进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝0:100→20:80]纯化残渣，以淡黄色油状物形态获得了(S)-2-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸二苯甲酯(7.0g)。
NMR：-0.01(3H,s)，0.03(3H,s)，0.81(9H,s)，3.88-3.96(1H,m)，4.08-4.16(1H,m)，4.28-4.35(1H,m)，6.91(1H,s)，7.27-7.38(10H,m)
参考例73
[化学式44]
Figure BDA0003579283580000941
参考例73(1)
在室温下向(S)-2-溴-3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙酸二苯甲酯(6.52g)中依次加入了DMF(46mL)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(4.73g)、三乙胺(3.24mL)。在相同温度下将反应混合物搅拌了4小时。向反应混合物中依次加入乙酸乙酯(150mL)及水(50mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和碳酸氢钠水溶液清洗3次，并利用饱和氯化钠水溶液进行了清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以淡黄色油状物形态获得了目标物(7.82g)。
参考例73(2)
向参考例73(1)中所获得的化合物(7.82g)中加入二氯甲烷(24mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入甲基肼(780μL)，并在相同温度下将反应混合物搅拌了2小时30分钟。过滤反应混合物，并在减压下蒸馏除去了溶剂。向残渣中加入甲醇(47mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(4.0g)，并在室温下搅拌了2小时30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯(80mL)、水(50mL)及1mol/L盐酸，将其调整为pH＝2.1，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入己烷(200mL)，并分取了固体物质。对固体物质进行干燥，以淡黄色固体形态获得了(R,Z)-5-((二苯甲基氧基)羰基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-8,8,9,9-四甲基-4,7-二氧杂-3-氮杂-8-硅杂癸-2-烯酸(8.73g)。
NMR：-0.02(3H,s)，0.02(3H,s)，0.81(9H,s)，0.88(9H,s)，4.09-4.18(1H,m)，4.19-4.26(1H,m)，5.11-5.15(1H,m)，6.97(1H,s)，7.27-7.34(11H,m)，7.41(1H,s)，8.22(1H,s)
参考例74
[化学式45]
Figure BDA0003579283580000951
以与参考例73相同的方式获得了(S,Z)-2-(((1-(二苯甲基氧基)-1-氧代戊烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酸。
NMR：0.90(3H,t,J＝7.4Hz)，1.32-1.51(2H,m)，1.53(9H,s)，1.81-1.99(2H,m)，5.09(1H,dd,J＝8.0，4.4Hz)，6.93(1H,s)，7.27-7.36(11H,m)，7.37(1H,s)
参考例75
[化学式46]
Figure BDA0003579283580000952
使用1-((1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)环丁烷-1-羧酸二苯甲酯，以与参考例73(2)相同的方式获得了(Z)-2-((1-((二苯甲基氧基)羰基)环丁氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)-5-氯噻唑-4-基)乙酸。
NMR：1.52(9H,s)，2.07-2.19(2H,m)，2.55-2.70(4H,m)，6.94(1H,s)，7.27-7.38(12H,m)
以与参考例75相同的方式获得了表10的化合物。
[表10]
Figure BDA0003579283580000961
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例76
NMR(DMSO-d6)：1.39(9H,s)，1.42(9H,s)，1.42(3H,s)，1.46(3H,s)，2.42(3H,s)，11.54(1H,s)
参考例77
NMR：1.57(9H,s)，1.93-2.14(2H,m)，2.42-2.72(4H,m)，6.90(1H,s)，7.20-7.40(11H,m)，8.95-9.22(1H，brs)
参考例78
[化学式47]
Figure BDA0003579283580000962
参考例78(1)
向(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)甘氨酸(6.96g)中加入二氯甲烷(120mL)，并在冰冷下进行了搅拌。向反应混合物中依次加入了草酰氯(2.4mL)及DMF(91μL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时，并在减压下蒸馏除去了溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(50mL)，获得了酰氯的二氯甲烷溶液。
在室温下向2-(2-甲氧基-2-氧代乙基)肼-1-羧酸叔丁酯(4.78g)中加入了二氯甲烷(25mL)、碳酸氢钠(5.90g)及水(70mL)。在相同温度下向反应混合物中滴加了酰氯的二氯甲烷溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时，并分取了有机层。利用二氯甲烷(20mL)萃取水层，并利用无水硫酸钠对有机层进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝10:90→35:65]纯化残渣，以白色固体形态获得了目标物(9.36g)。
参考例78(2)
向参考例78(1)中所获得的化合物(9.36g)中加入二氯甲烷(100mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入哌啶(5.7mL)，并在室温下搅拌了6小时。在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入二乙醚(20mL)，并滤取了固体物质。通过硅胶柱色谱法[洗提液；甲醇：氯仿＝0:100→10:90]纯化固体物质，以白色固体形态获得了目标物(3.03g)。
参考例78(3)
向参考例78(2)中所获得的化合物(3.0g)中加入二氯甲烷(65mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入4mol/L盐酸/1,4-二噁烷溶液(33mL)，并在室温下搅拌了1小时30分钟。在减压下蒸馏除去溶剂，以白色固体形态获得了目标物(2.2g)。
参考例78(4)
向参考例78(3)中所获得的化合物(2.2g)中加入乙醇(22mL)及对甲基苯甲醛(1.6mL)，并在室温下彻夜搅拌。滤取固体物质，并利用乙醇(10mL)进行了清洗。对固体物质进行干燥，以白色固体形态获得了(E)-1-((4-甲基亚苄基)氨基)哌嗪-2,5-二酮(2.72g)。
NMR(DMSO-d6)：2.35(3H,s)，3.98(2H,s)，4.32(2H,s)，7.28(2H,d,J＝8.0Hz)，7.67(2H,d,J＝8.0Hz)，8.24(1H,s)，8.31(1H,s)
参考例79
[化学式48]
Figure BDA0003579283580000971
在冰冷下向冰水(650mL)中滴加了浓硫酸(69.1g)。在相同温度下向反应混合物中加入了四氢嘧啶-2(1H)-酮(25.0g)。在相同温度下向反应混合物中滴加了34％亚硝酸钠水溶液(50mL)。在相同温度下将反应混合物搅拌了1小时。在相同温度下分5次向反应混合物中添加了锌粉(37.5g)。在20℃下将反应混合物搅拌了2小时。向反应混合物加入Cellpure(5g)，并进行了过滤。利用水(50mL)清洗了残渣。在室温下向滤液中依次加入乙醇(100mL)及对甲基苯甲醛(27.0g)，并在相同温度下搅拌了3小时。滤取固体物质，并利用水(250mL)及乙醇(25mL)依次进行了清洗。在40℃下对固体物质进行送风干燥，以白色固体形态获得了(E)-1-((4-甲基亚苄基)氨基)四氢嘧啶-2(1H)-酮(7.3g)。
参考例80
[化学式49]
Figure BDA0003579283580000981
参考例80(1)
以与参考例3(1)相同的方式，由(2-((2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲基)-2H-四唑-5-基)甲胺(methanamine)(4.5g)以白色固体形态获得了目标物(10.8g)。
参考例80(2)
以与参考例66(3)相同的方式，由参考例80(1)中所获得的化合物(10.8g)以白色固体形态获得了目标物(5.75g)。
参考例80(3)
向参考例80(2)中所获得的化合物(5.75g)中加入THF(115mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(2.78mL)及4-二甲基氨基吡啶(1.38g)，并在室温下搅拌了1小时。在相同温度下向反应混合物中滴加二叔丁基二碳酸酯(5.1mL)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(200mL)及水(200mL)，并利用1mol/L盐酸将其调整为pH＝3.1。分取有机层，并利用饱和氯化钠水溶液进行了清洗。利用无水硫酸镁对有机层进行脱水干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；甲醇:氯仿＝0:100→10:90]纯化残渣，以白色固体形态获得了((2H-四唑-5-基)甲基)(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰基)氨甲酸叔丁酯(5.56g)。
NMR(DMSO-d6)：1.08(9H,s)，3.75(3H,s)，3.77(3H,s)，4.89(2H,s)，5.17-5.25(4H,m)，6.84-6.91(2H,m)，6.94-7.01(2H,m)，7.20-7.35(4H,m)，7.41-7.48(2H,m)
以与参考例22相同的方式获得了表11的化合物。
[表11]
Figure BDA0003579283580000991
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例81
NMR：1.13(9H,s)，3.45-3.56(3H,s)，3.80(3H,s)，3.82-3.84(5H,m)，4.95(2H,s)，5.07(1H,d,J＝13.6Hz)，5.11(2H,s)，5.66-5.72(2H,m)，6.82-6.88(4H,m)，6.88-6.96(5H,m)，7.07-7.42(18H,m)
参考例82
NMR：3.30-3.64(6H,m)，3.74-3.89(1H,m)，4.56-4.69(1H,m)，4.90[5.01](1H,d,J＝13.4Hz)，5.10-5.19(2H,m)，6.15-6.31(1H,m)，6.86[6.87](1H,s)，7.12-7.17(2H,m)，7.20-7.44(13H,m)
参考例83
NMR：1.46(9H,s)，3.65(2H,d,J＝2.4Hz)，4.12(1H,dd,J＝13.4，1.0Hz)，4.38(2H,d,J＝5.6Hz)，4.83(1H,d,J＝13.2Hz)，4.94-5.00(1H，brs)，5.13(1H,d,J＝13.2Hz)，5.19(1H,d,J＝13.6Hz)，5.64(1H,d,J＝4.0Hz)，5.82(1H，ddd，J＝9.3，3.9，0.9Hz)，6.71(1H,d,J＝9.6Hz)，7.22-7.37(7H,m)，7.65(1H,s)，8.19-8.27(2H,m)
参考例84
[化学式50]
Figure BDA0003579283580001001
参考例84(1)
向(E)-1-(亚苄基氨基)哌嗪-2,3-二酮(11.0g)中依次加入二氯甲烷(220mL)及二苯甲基2,2-二羟基乙酸酯(13.7g)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入DBU(0.38mL)，并在室温下搅拌了3小时。在相同温度下向反应混合物中加入二苯甲基2,2-二羟基乙酸酯(6.85g)，并将反应混合物彻夜搅拌。向反应混合物中加入IPE(110mL)，滤取固体物质，并利用IPE(50mL)进行了清洗。对固体物质进行干燥，以白色固体形态获得了目标物(21.4g)。
参考例84(2)
向参考例84(1)中所获得的化合物(21.0g)中加入THF(420mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了2,6-二甲基吡啶(9.1mL)及亚硫酰氯(5.4mL)。在室温下将反应混合物搅拌2小时30分钟，并过滤了不溶物。在减压下蒸馏除去溶剂，获得了包含目标物的混合物。
参考例84(3)
向参考例84(2)中所获得的混合物中依次加入二氯甲烷(420mL)及N-((2R，3R)-1-(羟基甲基)-2-巯基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)-2-苯基乙酰胺(13.4g)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入三乙胺(7.0mL)，并搅拌了2小时。向反应混合物中加入水(420mL)及6mol/L盐酸，将其调整为pH＝2.0。分取有机层，并利用水及饱和氯化钠水溶液依次进行了清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0]纯化残渣，以白色固体形态获得了目标物(16.1g)。
参考例84(4)
向参考例84(3)中所获得的化合物(18.5g)中加入THF(370mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了2,6-二甲基吡啶(4.1mL)及亚硫酰氯(2.48mL)。在室温下，将反应混合物搅拌了1小时30分钟。过滤不溶物，并在减压下蒸馏除去了溶剂。在室温下向残渣中加入THF(370mL)及N,O-双(三甲基甲硅烷基)乙酰胺(7.8mL)，并搅拌了30分钟。在相同温度下向反应混合物中加入六甲基磷酸三酰胺(23mL)，并冷却至-60℃。在相同温度下向反应混合物中滴加了1.3mol/L双(三甲基甲硅烷基)氨基锂/四氢呋喃溶液(24mL)。在-10℃下将反应混合物搅拌了1小时。在冰冷下将反应混合物加入到乙酸乙酯(750mL)、水(370mL)及1mol/L盐酸(52mL)的混合物中，并分取了有机层。将有机层利用水及饱和氯化钠水溶液依次进行了清洗。利用无水硫酸镁对有机层进行脱水干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝40:60→80:20]纯化残渣，以淡黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-3-(4-(((E)-亚苄基)氨基)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-7-氧代-6-(2-苯基乙酰胺)-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(6.0g)。
NMR：3.12(1H,d,J＝13.6Hz)，3.24(1H,d,J＝15.2Hz)，3.29(1H,d,J＝14.8Hz)，3.97-4.17(4H,m)，5.39(1H,d,J＝13.6Hz)，5.42-5.49(2H,m)，5.93(1H,d,J＝6.8Hz)，6.92(1H,s)，7.06-7.14(2H,m)，7.22-7.49(16H,m)，7.69-7.78(2H,m)，9.22(1H,s)
以与参考例84相同的方式获得了表12的化合物。
[表12]
Figure BDA0003579283580001021
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例85
NMR：2.40(3H,s)，3.10(1H,dd,J＝13.4，1.0Hz)，3.30(2H,s)，4.19-4.41(2H,m)，4.42-4.60(2H,m)，5.29(1H,d,J＝13.2Hz)，5.46(1H,d,J＝3.6Hz)，5.52(1H,dd,J＝8.0，2.8Hz)，6.05(1H,d,J＝8.0Hz)，6.92(1H,s)，7.08-7.14(2H,m)，7.20-7.43(14H,m)，7.60-7.68(3H,m)，8.59(1H,s)
参考例86
NMR：1.45(9H,s)，1.86-2.01(1H,m)，2.53-2.66(1H,m)，3.25(1H,dd,J＝13.4，1.0Hz)，3.34(2H,s)，3.46-3.56(1H,m)，3.59-3.69(1H,m)，3.97-4.09(1H,m)，4.79-4.93(1H,m)，5.01(1H,d,J＝13.2Hz)，5.44(1H,d,J＝4.0Hz)，5.54(1H,dd,J＝8.6，3.0Hz)，6.29(1H,d,J＝8.4Hz)，6.85(1H,s)，7.11-7.18(2H,m)，7.19-7.43(13H,m)
参考例87
NMR：1.46(9H,s)，1.74-1.89(1H,m)，2.55-2.72(1H,m)，3.18(1H,dd,J＝13.2，0.8Hz)，3.33(2H,s)，3.50-3.63(2H,m)，4.16-4.33(1H,m)，4.63-4.78(1H,m)，5.02(1H,d,J＝13.2Hz)，5.46(1H,d,J＝3.6Hz)，5.52(1H,dd,J＝8.2，3.4Hz)，6.28(1H,d,J＝8.4Hz)，6.85(1H,s)，7.10-7.16(2H,m)，7.18-7.43(13H,m)
参考例88
NMR：2.15-2.26(2H,m)，2.38(3H,s)，3.18(1H,dd,J＝13.4，1.0Hz)，3.29(2H,s)，3.53-3.77(4H,m)，5.19(1H,d,J＝13.6Hz)，5.41(1H,d,J＝3.6Hz)，5.49(1H，ddd，J＝8.4，3.8，0.8Hz)，6.28(1H,d,J＝8.4Hz)，6.91(1H,s)，7.11-7.42(17H,m)，7.62(2H,d,J＝8.4Hz)，7.94(1H,s)
以与参考例27相同的方式获得了表13的化合物。
[表13]
Figure BDA0003579283580001041
Figure BDA0003579283580001051
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例89
NMR：1.40(9H,s)，1.50(6H,s)，3.12(1H,d,J＝13.6Hz)，3.71-3.85(2H,m)，3.97-4.07(2H,m)，5.42(1H,d,J＝13.6Hz)，5.53(1H,d,J＝3.6Hz)，5.66(1H,dd,J＝7.2，3.2Hz)，6.10(2H,s)，6.78(1H,s)，6.84-6.92(2H,m)，7.06-7.12(1H,m)，7.15-7.44(11H,m)
参考例90
NMR：1.40(9H,s)，1.52(3H,s)，1.52(3H,s)，1.55(9H,s)，3.11(1H,dd,J＝13.6，0.8Hz)，3.69-3.86(2H,m)，3.92-4.12(2H,m)，4.59(2H,s)，5.47(1H,d,J＝13.6Hz)，5.54(1H,d,J＝3.6Hz)，5.65(1H,dd,J＝6.8，3.6Hz)，6.86(1H,s)，7.00-7.08(1H,m)，7.13-7.45(11H,m)，8.14(1H,s)
参考例91
NMR：1.40(9H,s)，1.50(3H,s)，1.51(3H,s)，3.10(1H,d,J＝13.6Hz)，3.92-4.17(2H,m)，4.30-4.46(4H,m)，5.40(1H,d,J＝13.6Hz)，5.50(1H,d,J＝3.6Hz)，5.76(1H,dd,J＝7.8，3.4Hz)，6.07(2H,s)，6.80(1H,s)，6.88(1H,s)，7.14-7.33(11H,m)
参考例92
NMR：1.39(9H,s)，1.46(3H,s)，1.48(3H,s)，2.01-2.12(2H,m)，3.17(1H,dd,J＝13.4，1.0Hz)，3.36-3.48(2H,m)，3.63(2H,t,J＝6.0Hz)，3.84-3.99(2H，brs)，5.16(1H,d,J＝13.6Hz)，5.47(1H,d,J＝4.0Hz)，5.75(1H，ddd，J＝8.6，3.8，0.8Hz)，6.63(2H,s)，6.77(1H,s)，6.89(1H,s)，7.01(1H,d,J＝8.4Hz)，7.14-7.43(10H,m)
参考例93
NMR：1.42(9H,s)，1.51-1.56(15H,m)，3.08(1H,dd,J＝13.8，1.0Hz)，3.70-3.86(2H,m)，3.99-4.07(2H,m)，4.58(2H,s)，5.49(1H,d,J＝13.6Hz)，5.53(1H,d,J＝3.6Hz)，5.64(1H,dd,J＝7.2，3.6Hz)，6.86(1H,s)，6.93-7.44(11H,m)，8.07(1H,s)
参考例94
NMR：1.41(9H,s)，1.55(9H,s)，1.56(3H,s)，1.58(3H,s)，3.10(1H,d,J＝12.8Hz)，3.72-3.86(2H,m)，4.00-4.09(2H,m)，4.59(2H,s)，5.47(1H,d,J＝13.6Hz)，5.54(1H,d,J＝3.6Hz)，5.66(1H,d,J＝7.8，3.0Hz)，6.82(1H,d,J＝7.2Hz)，6.87(1H,s)，6.98-7.06(1H,m)，7.08-7.45(9H,m)，8.41(1H,s)
参考例95
NMR：1.42(9H,s)，1.53(9H,s)，1.54(6H,s)，3.08(1H,d,J＝12.4Hz)，3.70-3.85(2H,m)，3.97-4.08(2H,m)，4.58(2H,s)，5.49(1H,d,J＝14.0Hz)，5.53(1H,d,J＝4.0Hz)，5.64(1H,d,J＝7.2，3.2Hz)，6.87(1H,s)，6.97-7.01(1H,m)，7.07-7.14(1H,m)，7.17-7.43(9H,m)，7.95(1H,s)
以与参考例27(1)相同的方式获得了表14的化合物。
[表14]
Figure BDA0003579283580001071
Figure BDA0003579283580001081
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例96
NMR：1.09-1.19(9H,m)，1.36-1.60(15H,m)，3.78-3.85(6H,m)，4.94(2H,s)，5.06-5.15(3H,m)，5.30-5.38(1H,m)，5.55-5.65(1H,m)，5.72-5.76(1H,m)，5.88-6.00(1H,m)，6.81-6.87(2H,m)，6.88-6.95(4H,m)，7.10-7.40(15H,m)
参考例97
NMR：1.39(9H,s)，1.51(3H,s)，1.53(3H,s)，1.54(9H,s)，3.33(1H,d,J＝5.2Hz)，3.43-3.66(3H,m)，3.82[3.91](1H,t,J＝8.4Hz)，4.58-4.70(1H,m)，5.00[5.06](1H,d,J＝13.2Hz)，5.61-5.66(1H,m)，5.74-5.85(1H,m)，6.87(1H,s)，7.13-7.21(1H,m)，7.22-7.56(11H,m)，8.09(1H,s)
参考例98
NMR：1.42(9H,s)，1.46(3H,s)，1.46(3H,s)，1.46(9H,s)，4.08(1H,d,J＝13.6Hz)，4.39(2H,d,J＝5.6Hz)，4.92(1H,d,J＝13.2Hz)，5.18-5.38(2H,m)，5.75(1H,d,J＝4.0Hz)，5.95(1H,dd,J＝8.4，4.4Hz)，6.27(2H,s)，6.88(1H,s)，6.94-7.01(1H,m)，7.38-7.45(2H,m)，7.61-7.73(2H,m)，8.13-8.19(2H,m)
参考例99
NMR：1.40(9H,s)，1.44(9H,s)，1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，1.89-2.03(1H,m)，2.50-2.68(1H,m)，3.34(1H,d,J＝13.2Hz)，3.49-3.59(1H,m)，3.68(1H,t,J＝8.6Hz)，3.99-4.09(1H,m)，4.84-4.97(1H,m)，5.09(1H,d,J＝13.6Hz)，5.54(1H,d,J＝4.0Hz)，5.78(1H,dd,J＝8.6，3.8Hz)，6.66-6.76(2H，brs)，6.76(1H,s)，6.85(1H,s)，6.86-6.94(1H,m)，7.12-7.45(10H,m)
参考例100
NMR：1.39(9H,s)，1.44(9H,s)，1.48(3H,s)，1.49(3H,s)，1.78-1.91(1H,m)，2.51-2.71(1H,m)，3.28(1H,d,J＝13.2Hz)，3.48-3.65(2H,m)，4.17-4.35(1H,m)，4.69-4.80(1H,m)，5.10(1H,d,J＝13.6Hz)，5.57(1H,d,J＝3.6Hz)，5.78(1H,dd,J＝8.2，3.8Hz)，6.39-6.67(2H，brs)，6.79(1H,s)，6.86(1H,s)，7.05-7.14(1H,m)，7.18-7.43(10H,m)
参考例101
[化学式51]
Figure BDA0003579283580001091
参考例101(1)
向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸-4-硝基苄基酯(300mg)中加入乙酸乙酯(3mL)及10％钯-碳(300mg)，并在氢环境下且在室温下搅拌了3小时。对反应混合物进行硅藻土过滤，并利用乙酸乙酯清洗了残渣。在减压下蒸馏除去溶剂，以黄色固体形态获得了目标物(233mg)。
参考例101(2)
向参考例101(1)中所获得的化合物(230mg)中加入二氯甲烷(3.5mL)及硝基甲烷(1.2mL)，并在-20℃下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(1.4mL)及氯化铝(353mg)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了1小时30分钟。在相同温度下向反应混合物中加入三氟乙酸(0.13mL)，并在-10℃以下搅拌了1小时30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(10mL)、水(10mL)及柠檬酸三钠二水合物(1.17g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.1，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-3-(4-(氨基甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(40mg)。
NMR(D2O)：1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，4.08(1H,dd,J＝13.2，1.2Hz)，4.36(2H,s)，4.74(1H,d,J＝13.2Hz)，5.64(1H,d,J＝3.6Hz)，5.81(1H,dd,J＝3.6，1.2Hz)，7.04(1H,s)，7.92(1H,s)
参考例102
[化学式52]
Figure BDA0003579283580001101
以与参考例101(1)相同的方式获得了(3R,5R,6R)-3-(5-(氨基甲基)-2-氧代噁唑烷-3-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯。
NMR：1.39[1.39](9H,s)，1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，1.54(9H,s)，2.73[2.76](1H,d,J＝5.8Hz)，2.92-3.01(1H,m)，3.55-3.63(2H,m)，3.76[3.86](1H,t,J＝7.9Hz)，4.54-4.61(1H,m)，4.95[5.05](1H,d,J＝13.2Hz)，5.61[5.62](1H,d,J＝3.8Hz)，5.72-5.84(1H,m)，6.88(1H,s)，7.13-7.53(15H,m)
以与参考例101(2)相同的方式获得了表15的化合物。
[表15]
Figure BDA0003579283580001111
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例103
NMR(D2O)：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，2.10-2.24(1H,m)，2.59-2.72(1H,m)，3.38(1H,dd,J＝12.8，1.2Hz)，3.72-3.82(1H,m)，3.86(1H,t,J＝9.2Hz)，4.25(1H,dd,J＝10.4，9.2Hz)，4.82(1H,d,J＝12.8Hz)，5.68(1H,d,J＝3.6Hz)，5.72(1H,dd,J＝3.6，1.2Hz)，7.05(1H,s)
参考例104
NMR(D2O)：1.50(3H,s)，1.51(3H,s)，2.12-2.26(1H,m)，2.61-2.73(1H,m)，3.36(1H,dd,J＝12.8，1.2Hz)，3.67-3.80(1H,m)，3.80-3.93(1H,m)，4.23(1H,dd,J＝10.0，9.2Hz)，4.82(1H,d,J＝12.8Hz)，5.68(1H,d,J＝3.6Hz)，5.72(1H,dd,J＝3.6，1.2Hz)，7.06(1H,s)
以与参考例35相同的方式获得了表16的化合物。
[表16]
Figure BDA0003579283580001121
Figure BDA0003579283580001131
Figure BDA0003579283580001141
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例105
NMR：0.94(3H,t,J＝7.4Hz)，1.55(9H,s)，1.85-2.02(2H,m)，3.30-3.57(5H,m)，3.84(2H,s)，4.91(1H,dd,J＝7.8，5.2Hz)，5.03(1H,d,J＝13.2Hz)，5.56(1H,d,J＝3.6Hz)，5.64(1H,dd,J6.6，3.4Hz)，6.86(1H,s)，6.90(1H,s)，7.01-7.09(1H,m)，7.12-7.40(20H,m)，7.58(1H,d,J＝6.8Hz)，8.11(1H,s)
参考例106
NMR：1.51-1.64(4H,m)，1.58(9H,s)，3.33-3.55(5H,m)，3.82(2H,s)，4.91(1H,d,J＝13.6Hz)，5.56(1H,d,J＝4.0Hz)，5.78(1H,dd,J＝8.6，3.4Hz)，6.83(1H,s)，6.87(1H,s)，7.07-7.14(2H,m)，7.16-7.42(19H,m)，8.60(1H,s)
参考例107
NMR：1.46-1.59(4H,m)，1.53(9H,s)，3.32-3.54(5H,m)，3.81(2H,s)，4.92(1H,d,J＝13.2Hz)，5.53(1H,d,J＝4.0Hz)，5.75(1H,dd,J＝8.6，3.8Hz)，6.82(1H,s)，6.89(1H,s)，7.14-7.43(21H,m)，8.08(1H,s)
参考例108
NMR：1.52(9H,s)，1.90-2.02(2H,m)，2.37-2.66(4H,m)，3.35-3.51(5H,m)，3.82(2H,s)，4.95(1H,d,J＝13.2Hz)，5.52(1H,d,J＝3.6Hz)，5.77(1H,dd,J＝9.4，3.4Hz)，6.83(1H,s)，6.89(1H,s)，7.13-7.42(22H,m)，8.11(1H,s)
参考例109
NMR：1.57(9H,s)，1.97-2.09(2H,m)，2.45-2.59(2H,m)，2.60-2.71(2H,m)，3.31-3.47(4H,m)，3.50(1H,dd,J＝13.2，0.8Hz)，3.83(2H,s)，4.93(1H,d,J＝13.2Hz)，5.54(1H,d,J＝3.6Hz)，5.80(1H,dd,J＝8.6，3.4Hz)，6.83(1H,s)，6.88(1H,s)，7.02-7.13(2H,m)，7.16-7.43(19H,m)，8.63(1H,s)
参考例110
NMR：1.39(9H,s)，1.47-1.55(15H,m)，2.48(3H,s)，3.37-3.56(5H,m)，3.82(2H,s)，4.96(1H,d,J＝13.2Hz)，5.56(1H,d,J＝4.0Hz)，5.83(1H,dd,J＝9.2，4.0Hz)，6.88(1H,s)，7.13-7.21(2H,m)，7.22-7.39(9H,m)，7.94(1H,s)
参考例111
NMR：1.40(9H,s)，1.50-1.56(15H,m)，3.40-3.56(5H,m)，3.82(2H,s)，4.95(1H,d,J＝13.2Hz)，5.56(1H,d,J＝4.0Hz)，5.79(1H,dd,J＝8.4，3.8Hz)，6.88(1H,s)，7.17-7.42(11H,m)，8.14(1H,s)
参考例112
NMR：0.90(3H,d,J＝6.8Hz)，1.00(3H,d,J＝7.2Hz)，1.55(9H,s)，2.25-2.38(1H,m)，3.39-3.58(5H,m)，3.85(2H,s)，4.84(1H,d,J＝4.8Hz)，5.06(1H,d,J＝13.2Hz)，5.52-5.57(1H,m)，5.59(1H,d,J＝3.6Hz)，6.86(1H,s)，6.91(1H,s)，6.99-7.05(1H,m)，7.09-7.41(20H,m)，7.81(1H,d,J＝5.6Hz)，8.13(1H,s)
参考例113
NMR：0.88(3H,t,J＝7.4Hz)，1.34-1.46(2H,m)，1.55(9H,s)，1.82-1.92(2H,m)，3.48-3.56(5H,m)，3.86(2H,s)，4.97(1H,t,J＝6.8Hz)，5.05(1H,d,J＝13.2Hz)，5.57(1H,d,J＝4.0Hz)，5.64(1H,dd,J＝6.6，3.4Hz)，6.86(1H,s)，6.89(1H,s)，7.01-7.08(1H,m)，7.11-7.41(20H,m)，7.53(1H,d,J＝7.2Hz)，8.12(1H,s)
参考例114
NMR：-0.04(6H,s)，0.82(9H,s)，1.55(9H,s)，3.24-3.41(4H,m)，3.50(1H,d,J＝12.8Hz)，3.82(2H,s)，4.09-4.16(2H,m)，5.01(1H,d,J＝13.2Hz)，5.05(1H,t,J＝4.6Hz)，5.50(1H,d,J＝4.0Hz)，5.77(1H,dd,J＝8.8，3.6Hz)，6.83(1H,s)，6.90(1H,s)，6.99-7.08(1H,m)，7.09-7.43(21H,m)，8.15(1H,s)
参考例115
[化学式53]
Figure BDA0003579283580001161
向(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(100mg)中加入多聚甲醛(paraformaldehyde)(123mg)及NMP(1mL)，并在室温下彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸(14μL)，并在室温下搅拌了8小时。在50℃下将反应混合物搅拌了10小时。将反应混合物冷却至室温，向反应混合物中加入乙酸乙酯(5mL)及水(5mL)，并分取了有机层。将有机层利用5％氯化钠水溶液清洗了2次。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。向残渣中加入二氯甲烷(1mL)，在冰冷下依次加入85％硼烷-2-甲基吡啶络合物(18mg)及对甲苯磺酸一水合物(31mg)，并在室温下搅拌了1小时。在室温下向反应混合物中加入乙酸乙酯(5mL)及水(5mL)，并分取了有机层。将有机层利用5％氯化钠水溶液清洗2次之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝70:30→100:0]纯化残渣，以黄色油状物形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-3-(3-甲基氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(52mg)。
NMR：1.39(9H,s)，1.51(3H,s)，1.53(3H,s)，1.54(9H,s)，2.57(3H,s)，3.39-3.57(6H,m)，4.91(1H,d,J＝13.2Hz)，5.58(1H,d,J＝4.0Hz)，5.81(1H,dd,J＝8.6，3.4Hz)，6.87(1H,s)，7.15-7.41(13H,m)
参考例116
[化学式54]
Figure BDA0003579283580001171
参考例116(1)
向2-氯-6-氟-3,4-二甲氧基苯甲醛(4.5g)中加入了叔丁醇(36mL)及2-甲基-2-丁烯(11mL)。向反应混合物中加入了磷酸二氢钠二水合物(4.82g)及水(9mL)。在冰冷下，向反应混合物中滴加了亚氯酸钠水溶液(亚氯酸钠3.72g及水9mL)。在室温下，将反应混合物搅拌了4小时30分钟。向反应混合物中加入了水(25mL)。在冰冷下，向反应混合物中加入浓盐酸(3.9mL)，将其调整为pH＝1.8。滤取固体物质，并利用水进行了清洗。在40℃下，对固体物质进行送风干燥，以黄色固体形态获得了目标物(3.41g)。
参考例116(2)
在10℃以下的温度下，向1mol/L三溴化硼/二氯甲烷溶液(87mL)中加入了参考例116(1)中所获得的化合物(3.40g)。在室温下，将反应混合物搅拌了6小时30分钟。向冰水(300mL)加入反应混合物，并利用乙酸乙酯(200mL)进行了萃取。利用乙酸乙酯(200mL)萃取了水层。将有机层利用5％的氯化钠水溶液(100mL)进行了清洗。利用无水硫酸镁对有机层进行干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。向残渣中加入IPE，并滤取了固体物质。对固体物质进行干燥，以灰色固体形态获得了目标物(2.99g)。
参考例116(3)
向参考例116(2)中所获得的化合物(2.99g)中加入甲醇(15mL)及浓硫酸(0.8mL)，并在回流下搅拌了3小时。向反应混合物中加入浓硫酸(0.8mL)，并在相同温度下搅拌了4小时。向反应混合物中加入浓硫酸(0.8mL)，并在相同温度下彻夜搅拌。向反应混合物中加入浓硫酸(0.4mL)，并在相同温度下彻夜搅拌。将反应混合物冷却至室温，并将其加入到冰水中。将混合物利用乙酸乙酯进行了萃取。在减压下蒸馏除去溶剂，以褐色固体形态获得了目标物(3.2g)。
参考例116(4)
向参考例116(3)中所获得的化合物(3.18g)中，加入了N,N-二甲基乙酰胺(22mL)、对甲氧基苄基氯(4.97g)、碳酸钾(4.38g)及碘化钾(0.24g)。在55℃下将反应混合物搅拌了3小时15分钟。将反应混合物加入到水(180mL)中。向混合物中加入浓盐酸，将其调整为pH＝7.5。滤取固体物质，并利用水进行了清洗。在40℃下对固体物质进行送风干燥，以黄色固体形态获得了目标物(4.83g)。
参考例116(5)
向参考例116(4)中所获得的化合物(4.8g)中加入了THF(14mL)、1mol/L氢氧化钠水溶液(31mL)及甲醇(7mL)。在回流下将反应混合物搅拌了3小时。将反应混合物冷却至室温。在室温下，将反应混合物加入到浓盐酸(4.8mL)及水(22mL)的混合物中。滤取固体物质，并利用水进行了清洗。对固体物质进行干燥，以白色固体形态获得了2-氯-6-氟-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酸(4.12g)。
NMR(DMSO-d6)：3.74(3H,s),3.78(3H,s),4.85(2H,s),5.16(2H,s),6.85(2H,d,J＝8.4Hz),6.99(2H,d,J＝8.8Hz),7.22-7.31(3H,m),7.44(2H,d,J＝8.4Hz),13.60-13.90(1H,brs)
以与参考例48相同的方式获得了表17的化合物。
[表17]
Figure BDA0003579283580001191
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例117
NMR(DMSO-d6)：3.72-3.78(6H,m),4.98-5.34(4H,m),6.86-7.01(4H,m),7.09-7.46(6H,m)
参考例118
NMR(DMSO-d6)：3.74(3H,s),3.78(3H,s),4.87(2H,s),5.21(2H,s),6.84(2H,d,J＝8.4Hz),7.00(2H,d,J＝8.8Hz),7.25(2H,d,J＝8.8Hz),7.36(1H,d,J＝12.0Hz),7.46(2H,d,J＝8.8Hz)
参考例119
NMR(DMSO-d6)：3.73(3H,s),3.78(3H,s),4.90(2H,s),5.15(2H,s),6.78(2H,d,J＝8.8Hz),6.98(2H,d,J＝8.8Hz),7.17(2H,d,J＝8.8Hz),7.21-7.35(2H,m),7.46(2H,d,J＝8.8Hz),7.55(1H,dd,J＝8.0,1.6Hz),13.50-14.70(1H,brs)
以与参考例16(1)及参考例80(3)相同的方式获得了表18的化合物。
[表18]
Figure BDA0003579283580001201
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例120
NMR：1.31(9H,s),1.85-2.03(2H,m),2.13-2.34(2H,m),3.28-3.55(2H,m),3.79(3H,s),3.84(3H,s),4.94(2H,s),5.10-5.16(3H,m),6.01(1H,s),6.78-6.85(2H,m),6.90-6.96(2H,m),7.02(1H,d,J＝8.8Hz),7.30-7.39(4H,m),7.87(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例121
NMR：1.32(9H,s),1.83-2.02(2H,m),2.12-2.34(2H,m),3.27-3.53(2H,m),3.79(3H,s),3.83(3H,s),4.94(2H,s),4.98-5.23(3H,m),5.89(1H,s),6.78-6.85(2H,m),6.90-6.96(2H,m),7.02(1H,d,J＝8.8Hz),7.30-7.39(4H,m),7.87(1H,d,J＝8.8Hz)
参考例122
NMR：3.44-3.56(3H,m),3.64-3.72(1H,m),3.76-3.87(7H,m),3.89-3.97(1H,m),4.92-4.98(2H,m),5.14(2H,s),6.10-6.25(1H,m),6.78-6.88(2H,m),6.90-6.97(2H,m),6.98-7.05(1H,m),7.28-7.40(4H,m),7.63-7.73(1H,m)
参考例123
[化学式55]
Figure BDA0003579283580001211
以与参考例35相同的方式获得了(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-((2-(二苯甲基氧基)-1-氟-2-氧代乙氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯。
NMR：1.55(9H,s),3.30-3.52(5H,m),3.83(2H,s),5.00(1H,d,J＝13.2Hz),5.28[5.50](1H,d,J＝3.8Hz),5.59[5.64](1H,dd,J＝8.4,3.4Hz),6.16[6.23](1H,d,J＝56.8Hz),6.68[6.76](1H,d,J＝8.8Hz),6.83(1H,d,J＝4.8Hz),6.96-7.06(1H,m),7.07-7.17(1H,m),7.18-7.41(20H,m),8.24-8.41(1H,m)
参考例124
[化学式56]
Figure BDA0003579283580001212
使用(4-甲氧基苄基)(2-溴乙基)氨基甲酸酯以与参考例73相同的方式获得了(Z)-9-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-氧代-2,7-二氧杂-4,8-diazadeca-8-烯10-油酸。
NMR(DMSO-d6)：3.25-3.36(2H,m),3.74(3H,s),3.74(3H,s),3.78(3H,s),4.10-4.19(2H,m),4.89(2H,s),4.95(2H,s),5.16(2H,s),6.83-6.95(4H,m),6.99(2H,d,J＝8.8Hz),7.10-7.34(7H,m),7.44(2H,d,J＝8.4Hz)
以与参考例84同的方式获得了表19的化合物。
[表19]
Figure BDA0003579283580001221
示出表中的化合物的NMR的测定值。
参考例125
NMR：1.20-1.35(9H,m),1.85-2.01(1H,m),2.09-2.21(2H,m),2.23-2.44(1H,m),3.32(1H,d,J＝13.2Hz),3.49-3.65(4H,m),3.76(3H,s),3.84(3H,s),4.51(1H,d,J＝12.4Hz),4.95(2H,s),5.02-5.22(3H,m),5.32(1H,d,J＝4.0Hz),5.66(1H,dd,J＝9.6,3.6Hz),6.71-6.86(4H,m),6.86-7.10(5H,m),7.18-7.20(1H,m),7.20-7.41(16H,m),7.71-7.95(1H,m)
参考例126
NMR：1.22-1.34(9H,m),1.81-2.01(1H,m),2.08-2.22(2H,m),2.23-2.47(1H,m),3.32(1H,d,J＝13.2Hz),3.44-3.59(4H,m),3.76(3H,s),3.84(3H,s),4.52(1H,d,J＝12.4Hz),4.83-5.26(5H,m),5.32(1H,d,J＝4.0Hz),5.67(1H,dd,J＝9.6,4.0Hz),6.73-6.86(3H,m),6.88-7.46(23H,m),7.70-7.94(1H,m)
参考例127
NMR：2.96-3.07(1H,m),3.25-3.33(2H,m),3.63-3.95(12H,m),4.88-4.97(2H,m),5.08-5.17(2H,m),5.19-5.29(1H,m),5.39-5.44(1H,m),5.44-5.53(1H,m),6.04-6.16(1H,m),6.72-7.03(10H,m),7.05-7.14(3H,m),7.15-7.46(11H,m),7.54-7.73(2H,m)
参考例128
[化学式57]
Figure BDA0003579283580001231
以与参考例27相同的方式获得了(3R,5R,6R)-3-(4-氨基-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)-1,2,4-噻二唑-3-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯。
NMR：1.38(9H,s),1.54-1.57(9H,m),1.59-1.62(6H,m),4.00(1H,dd,J＝13.2,0.8Hz),4.20-4.33(2H,brs),4.70(1H,d,J＝13.2Hz),5.65(1H,d,J＝4.0Hz),5.96(1H,dd,J＝9.2,4.0Hz),6.80(1H,s),7.17-7.40(10H,m),7.46-7.55(1H,m),7.56(1H,s),8.63-8.73(1H,brs)
参考例129
[化学式58]
Figure BDA0003579283580001232
使用烯丙基肼羧酸酯(751mg)以与参考例47(1)相同的方式以淡黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-3-(3-(2-((烯丙氧基)羰基)肼-1-甲酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(926mg)。
NMR：1.37(9H,s),1.52(3H,s),1.53(9H,s),1.55(3H,s),2.76-3.72(5H,m),3.83-4.12(1H,m),4.63(2H,d,J＝5.6Hz),4.66-4.79(1H,m),5.17-5.27(1H,m),5.27-5.37(2H,m),5.67-5.78(1H,m),5.83-5.97(1H,m),6.85(1H,s),7.15-7.42(12H,m),7.45-7.81(3H,m)
参考例130
[化学式59]
Figure BDA0003579283580001241
参考例130(1)
向(3R,5R,6R)-6-((R,Z)-5-((苯甲基氧基)羰基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-8,8,9,9-四甲基-4,7-二氧杂-3-氮杂-8-硅杂癸-2-烯酰胺)-3-(3-(((E)-4-甲基亚苄基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(2.0g)中加入THF(25mL)，并将其冷却至-10℃。向反应混合物中加入了乙酸(0.45mL)及1mol/L的四正丁基氟化铵/THF溶液(5.28mL)。在冰冷下将反应混合物搅拌1小时，并在室温下搅拌了5小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(50mL)、5％柠檬酸水溶液(20mL)及蒸馏水(20mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0]纯化残渣，以白色固体形态获得了目标物(2.34g)。
参考例130(2)
向参考例130(1)中所获得的化合物(500mg)中加入了THF(5mL)。在冰冷下，向混合物中加入了三苯基膦(150mg)、40％的偶氮二羧酸二异丙基酯/甲苯溶液(290μL)及叠氮磷酸二苯酯(124μL)。在冰冷下将反应混合物搅拌1小时，并在室温下搅拌了5小时。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝20:80→70:30]纯化残渣，以褐色固体形态获得了目标物(368mg)。
参考例130(3)
使用参考例130(2)中所获得的化合物(320mg)，以与参考例35(2)相同的方式以黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((3-(二苯甲基氧基)-3-氧代丙-1-烯-2-基)氧基)亚氨基)2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(280mg)。
NMR：1.55(9H,s),3.27-3.49(5H,m),3.83(2H,s),4.99(1H,d,J＝13.6Hz),5.34(1H,d,J＝3.6Hz),5.55(1H,d,J＝2.0Hz),5.62(1H,dd,J＝8.4,3.2Hz),5.74(1H,d,J＝2.0Hz),6.69(1H,d,J＝8.4Hz),6.83(1H,s),6.92(1H,s),7.09-7.39(21H,m),8.38(1H,s)
实施例1
[化学式60]
Figure BDA0003579283580001251
实施例1(1)
向(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-((1-((二苯甲基氧基)羰基)环丁氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(104mg)中加入THF(4.2mL)及水(4.2mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入碳酸氢钠(11mg)之后，依次加入了参考例1中所获得的2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰氯(52mg)。在室温下将反应混合物搅拌4小时之后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以淡黄色固体形态获得了目标物(126mg)。
实施例1(2)
向实施例1(1)中所获得的化合物(126mg)中加入二氯甲烷(1.9mL)，并将其冷却至-20℃。在相同温度下向反应混合物中依次加入苯甲醚(0.59mL)及氯化铝(180mg)，并在相同温度下将反应混合物搅拌了30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(5mL)、水(5mL)及柠檬酸三钠二水合物(596mg)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.1，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丁氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(15mg)。
NMR：1.80-2.09(2H,m)，2.24-2.40(2H,m)，2.40-2.62(2H,m)，3.64(1H,d,J＝12.4Hz)，3.69-3.80(4H,m)，4.69(1H,d,J＝12.4Hz)，5.73(1H,d,J＝4.0Hz)，5.79(1H,d,J＝2.8Hz)，6.94(1H,d,J＝8.0Hz)，7.07(1H,s)，7.10(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：725.00[M+H]+，722.95[M-H]-
以与实施例1相同的方式分别获得了表20所示的化合物。
[表20]
Figure BDA0003579283580001271
Figure BDA0003579283580001281
Figure BDA0003579283580001291
Figure BDA0003579283580001301
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例2
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.64(1H,d,J＝12.4Hz)，3.70-3.80(4H,m)，4.68(1H,d,J＝12.4Hz)，5.71(1H,d,J＝3.6Hz)，5.76(1H,d,J＝2.8Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.10(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：713.00[M+H]+，710.90[M-H]-
实施例3
NMR：1.28(3H,d,J＝6.0Hz)，1.42(3H,s)，1.44(3H,s)，3.28-3.40(2H,m)，3.76-3.84(1H,m)，4.21-4.31(1H,m)，5.66(2H,s)，6.87(1H,d,J＝8.4Hz)，6.97(1H,s)，7.04(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：727.05[M+H]+，725.00[M-H]-
实施例4
NMR：1.28(3H,d,J＝6.0Hz)，1.40(3H,s)，1.42(3H,s)，3.17(1H,t,J＝9.4Hz)，3.57(1H,d,J＝13.2Hz)，3.73-3.81(1H,m)，3.85-3.97(1H,m)，4.54(1H,d,J＝12.4Hz)，5.60(1H,d,J＝3.6Hz)，5.67(1H,d,J＝2.8Hz)，6.85(1H,d,J＝8.4Hz)，6.95(1H,s)，7.02(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：727.05[M+H]+，725.10[M-H]-
实施例5
NMR：1.37(3H,d,J＝5.6Hz)，1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.35(1H,t,J＝8.0Hz)，3.61(1H,dd,J＝12.6，1.0Hz)，3.94-4.08(2H,m)，4.71(1H,d,J＝12.8Hz)，5.72(1H,d,J＝3.6Hz)，5.77(1H,dd,J＝3.8，0.8Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.10(1H,d,J＝8.4Hz)，7.43(1H,s)
MS：727.10[M+H]+，725.00[M-H]-
实施例6
NMR：1.47(3H,d,J＝6.4Hz)，1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.41(1H,dd,J＝8.0，2.0Hz)，3.50(1H,dd,J＝12.6，1.4Hz)，3.89(1H,t,J＝8.2Hz)，4.22-4.33(1H,m)，4.83(1H,d,J＝13.6Hz)，5.75(1H,dd,J＝3.8，1.0Hz)，5.78(1H,d,J＝3.6Hz)，6.93(1H,d,J＝8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.09(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：727.05[M+H]+，725.05[M-H]-
实施例7
NMR：1.47(3H,d,J＝6.4Hz)，1.80-2.09(2H,m)，2.26-2.79(4H,m)，3.41(1H,dd,J＝8.0，2.4Hz)，3.52(1H,dd,J＝12.8，1.2Hz)，3.89(1H,t,J＝8.2Hz)，4.23-4.32(1H,m)，4.83(1H,d,J＝12.8Hz)，5.78(1H,d,J＝3.6Hz)，5.81(1H,d,J＝3.6Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)，7.08(1H,s)，7.10(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：739.05[M+H]+，737.05[M-H]-
实施例8
NMR：1.22-1.43(4H,m)，3.63(1H,d,J＝12.4Hz)，3.68-3.80(4H,m)，4.67(1H,d,J＝12.8Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,d,J＝3.2Hz)，6.93(1H,d,J＝8.4Hz)，7.10(1H,d,J＝7.2Hz)，7.11(1H,s)
MS：711.00[M+H]+，708.95[M-H]-
实施例9
NMR：1.51(3H,s)，1.52(3H,s)，3.67(1H,d,J＝12.8Hz)，3.70-3.79(4H,m)，4.67(1H,d,J＝12.8Hz)，5.69(1H,d,J＝4.0Hz)，5.80(1H,d,J＝2.8Hz)，6.93(1H,d,J＝8.4Hz)，7.10(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：747.00[M+H]+，744.90[M-H]-
实施例10
NMR：1.53(3H,s)，1.55(3H,s)，3.65(1H,d,J＝12.8Hz)，3.70-3.80(4H,m)，4.67(1H,d,J＝12.8Hz)，5.70(1H,d,J＝3.6Hz)，5.82(1H,d,J＝4.0Hz)，6.93(1H,d,J＝8.4Hz)，7.10(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：714.00[M+H]+，711.95[M-H]-
实施例11
NMR：3.62(1H,d,J＝12.8Hz)，3.69-3.80(4H,m)，4.57(2H,s)，4.68(1H,d,J＝12.8Hz)，5.70(1H,d,J＝3.6Hz)，5.77(1H,d,J＝3.6Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)，7.10(1H,s)，7.10(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：685.00[M+H]+，682.95[M-H]-
实施例12
NMR：1.46(3H,d,J＝7.2Hz)，3.63(1H,d,J＝12.8Hz)，3.68-3.80(4H,m)，4.63(1H,d,J＝6.8Hz)，4.68(1H,d,J＝12.4Hz)，5.71(1H,d,J＝3.6Hz)，5.76(1H,d,J＝2.8Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)，7.07(1H,s)，7.10(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：699.05[M+H]+，697.05[M-H]-
实施例13
NMR：1.47(3H,d,J＝7.2Hz)，3.63(1H,d,J＝12.8Hz)，3.69-3.80(4H,m)，4.63-4.69(1H,m)，4.68(1H,d,J＝13.2Hz)，5.72(1H,d,J＝3.6Hz)，5.78(1H,d,J＝2.8Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)，7.08(1H,s)，7.10(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：699.05[M+H]+，696.95[M-H]-
实施例14
NMR：3.63(1H,d,J＝12.8Hz)，3.69-3.80(4H,m)，3.95(1H,dd,J＝12.6，7.0Hz)，4.02(1H,dd,J＝12.6，3.0Hz)，4.68(1H,d,J＝12.8Hz)，4.71(1H,dd,J＝6.8，3.2Hz)，5.72(1H,d,J＝3.6Hz)，5.80(1H,d,J＝3.6Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)，7.10(1H,s)，7.10(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：715.00[M+H]+，712.85[M-H]-
实施例15
NMR：2.65(1H,dd,J＝16.0，10.0Hz)，2.78(1H,dd,J＝15.8，3.8Hz)，3.62(1H,d,J＝12.8Hz)，3.68-3.81(4H,m)，4.68(1H,d,J＝12.8Hz)，4.92(1H,dd,J＝10.0，3.6Hz)，5.70(1H,d,J＝4.0Hz)，5.73(1H,d,J＝2.8Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)，7.09(1H,s)，7.11(1H,d,J＝9.2Hz)
MS：743.00[M+H]+，741.00[M-H]-
实施例16
NMR：1.97-2.20(4H,m)，3.62-3.93(9H,m)，4.67(1H,d,J＝12.8Hz)，5.73(1H,d,J＝4.0Hz)，5.81(1H,d,J＝3.6Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)，7.07(1H,s)，7.10(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：755.10[M+H]+，753.10[M-H]-
实施例17
NMR：1.65-1.80(4H,m)，1.97-2.17(4H,m)，3.65(1H,d,J＝12.4Hz)，3.69-3.79(4H,m)，4.68(1H,d,J＝12.4Hz)，5.71(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，6.93(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.09(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：739.00[M+H]+，736.90[M-H]-
实施例18
NMR：1.49(3H,s)，1.52(3H,s)，4.00(1H,d,J＝13.6Hz)，4.57(1H,d,J＝12.8Hz)，5.68(1H,d,J＝4.0Hz)，5.83(1H,d,J＝3.6Hz)，6.81(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.22(1H,d,J＝8.4Hz)，8.15(1H,s)
MS：711.90[M+H]+，710.00[M-H]-
实施例19
[化学式61]
Figure BDA0003579283580001341
实施例19(1)
向2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(100mg)中加入二氯甲烷(1.0mL)之后，在冰冷下依次加入了草酰氯(23μL)及DMF(2μL)。在室温下将反应混合物搅拌1小时，获得了2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酰氯的二氯甲烷溶液。
实施例19(2)
向(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-((1-((二苯甲基氧基)羰基)环丁氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(216mg)中加入THF(2mL)及水(2mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入碳酸氢钠(55mg)之后，依次加入了实施例19(1)中所获得的2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酰氯的二氯甲烷溶液。在室温下将反应混合物搅拌1小时之后，向反应混合物中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)，并分取了有机层。将有机层利用5％氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以黄色油状物形态获得了目标物(340mg)。
实施例19(3)
向实施例19(2)中所获得的化合物(312mg)中加入二氯甲烷(6.2mL)，并将其冷却至-20℃。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(1.4mL)及氯化铝(438mg)。在相同温度下将反应混合物搅拌了1小时。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(20mL)、水(10mL)及柠檬酸三钠二水合物(1.45g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.2，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丁氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(33.5mg)。
NMR：1.80-2.10(2H,m)，2.25-2.60(4H,m)，3.62(1H,d,J＝12.2Hz)，3.67-3.82(4H,m)，4.69(1H,d,J＝12.2Hz)，5.70-5.82(2H,m)，6.87-6.97(1H,m)，7.07(1H,s)，7.41-7.48(1H,m)
MS：753.05[M+H]+，751.05[M-H]-
以与实施例19相同的方式分别获得了表21所示的化合物。
[表21]
Figure BDA0003579283580001361
Figure BDA0003579283580001371
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例20
NMR：1.45-1.53(6H,m)，3.62(1H,d,J＝12.8Hz)，3.66-3.82(4H,m)，4.68(1H,d,J＝12.8Hz)，5.67-5.78(2H,m)，6.89-6.98(1H,m)，7.03(1H,s)，7.41-7.48(1H,m)
MS：741.00[M+H]+，739.00[M-H]-
实施例21
NMR：1.22-1.43(4H,m)，3.61(1H,dd,J＝12.6，1.0Hz)，3.68-3.81(4H,m)，4.29[4.67](1H,d,J＝12.4Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.73(1H,d,J＝4.4Hz)，6.87[6.91](1H,d,J＝8.6Hz)，7.10[7.03](1H,s)，7.33[7.44](1H,d,J＝8.8Hz)
MS：739.00[M+H]+，736.90[M-H]-
实施例22
NMR：1.46-1.55(6H,m)，3.38-3.49(1H,m)，3.55-3.81(4H,m)，4.67(1H,d,J＝12.4Hz)，5.64-5.83(2H,m)，6.88-6.97(1H,m)，7.41-7.48(1H,m)
MS：774.95[M+H]+，773.00[M-H]-
实施例23
NMR：1.52[1.53](3H,s)，1.53[1.55](3H,s)，3.63(1H,d,J＝13.2Hz)，3.68-3.81(4H,m)，4.31[4.67](1H,d,J＝12.6Hz)，5.68[5.70](1H,d,J＝3.8Hz)，5.77[5.81](1H,d,J＝3.4Hz)，6.89[6.93](1H,d,J＝8.8Hz)，7.44(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：742.00[M+H]+，740.00[M-H]-
实施例24
NMR：1.96-2.19(4H,m)，3.35-3.50(1H,m)，3.57-3.92(8H,m)，4.27[4.67](1H,d,J＝12.6Hz)，5.72(1H,d,J＝3.6Hz)，5.76[5.81](1H,d,J＝3.4Hz)，6.91[6.95](1H,d,J＝8.8Hz)，7.06(1H,s)，7.44[7.46](1H,d,J＝8.4Hz)
MS：783.05[M+H]+，780.90[M-H]-
实施例25
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.58-3.76(2H,m)，3.80-3.88(2H,m)，3.94-4.02(5H,m)，4.66(1H,d,J＝12.4Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，6.73(1H,d,J＝8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.45(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：868.00[M+H]+，865.95[M-H]-
实施例26
NMR：1.49(3H,s)，1.52(3H,s)，3.85(1H,d,J＝12.8Hz)，4.56(1H,d,J＝12.4Hz)，5.66(1H,d,J＝4.0Hz)，5.82(1H,d,J＝3.6Hz)，6.97(1H,d,J＝8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.49(1H,d,J＝8.4Hz)，8.09(1H,s)
MS：739.95[M+H]+，737.90[M-H]-
实施例27
[化学式62]
Figure BDA0003579283580001391
实施例27(1)
向(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(200mg)中依次加入了(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰基)甘氨酸(112mg)、HOBt(34mg)、EDC(49mg)、DMF(2mL)及NMM(31μL)。在室温下将反应混合物彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝40:60→100:0]纯化残渣，以淡黄色固体形态获得了目标物(188mg)。
实施例27(2)
向实施例27(1)中所获得的化合物(188mg)中加入二氯甲烷(2.8mL)，并在-20℃下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(0.92mL)及氯化铝(282mg)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(5mL)、水(5mL)及柠檬酸三钠二水合物(933mg)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.1，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以淡黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(42mg)。
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.50-3.87(5H,m)，4.17(2H,s)，4.65(1H,d,J＝12.8Hz)，5.69(1H,d,J＝4.0Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，6.91(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.07(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：777.00[M+H]+，768.00[M-H]-
以与实施例27相同的方式分别获得了表22所示的化合物。
[表22]
Figure BDA0003579283580001411
Figure BDA0003579283580001421
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例28
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.65(2H,t,J＝6.2Hz)，3.54-3.72(7H,m)，4.63(1H,d,J＝12.8Hz)，5.66(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,d,J＝3.2Hz)，6.89(1H,d,J＝8.4Hz)，6.95(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)
MS：784.05[M+H]+，781.95[M-H]-
实施例29
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.50-3.77(5H,m)，4.19(2H,s)，4.66(1H,d,J＝12.8Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.2Hz)，6.93(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.41(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：798.00[M+H]+，796.10[M-H]-
实施例30
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.66(2H,t,J＝6.2Hz)，3.50-3.74(7H,m)，4.61(1H,d,J＝12.4Hz)，5.64(1H,d,J＝3.6Hz)，5.72(1H,d,J＝3.2Hz)，6.94(1H,d,J＝8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.34(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：812.05[M+H]+，810.15[M-H]-
实施例31
NMR：1.21-1.43(4H,m)，2.66(2H,t,J＝6.0Hz)，3.46-3.74(7H,m)，4.60(1H,d,J＝12.8Hz)，5.62(1H,d,J＝4.0Hz)，5.70(1H,d,J＝4.0Hz)，6.92(1H,d,J＝8.4Hz)，7.10(1H,s)，7.34(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：810.05[M+H]+，807.90[M-H]-
实施例32
NMR：1.95-2.18(4H,m)，2.66(2H,t,J＝6.2Hz)，3.49-3.76(9H,m)，3.77-3.90(2H,m)，4.59(1H,d,J＝12.4Hz)，5.65(1H,d,J＝3.6Hz)，5.77(1H,d,J＝3.2Hz)，6.94(1H,d,J＝8.8Hz)，7.06(1H,s)，7.34(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：854.10[M+H]+，851.95[M-H]-
实施例33
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.54-3.75(6H,m)，4.13-4.34(3H,m)，4.36-4.46(1H,m)，4.65(1H,dd,J＝12.4，1.2Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，6.87-6.97(2H,m)，7.03(1H,s)
MS：796.05[M+H]+，794.05[M-H]-
实施例34
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.55-3.75(6H,m)，4.30-4.53(4H,m)，4.65(1H,d,J＝12.4Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，6.88(1H,d,J＝8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.40(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：824.05[M+H]+，822.10[M-H]-
实施例35
[化学式63]
Figure BDA0003579283580001441
实施例35(1)
向(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(390mg)中加入二氯甲烷(3.9mL)及吡啶(38μL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入氯乙酰氯(38μL)，并在室温下搅拌了2小时。向反应混合物中加入水(10mL)及1mol/L盐酸(2mL)，并分取了有机层。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，以黄色油状物形态获得了目标物(424mg)。
实施例35(2)
向实施例35(1)中所获得的化合物(424mg)中依次加入DMF(4.3mL)、2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺(473mg)及碘化钠(68mg)，并在40℃下搅拌了11小时。向反应混合物中加入了乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)。向反应混合物中加入1mol/L盐酸，将其调整为pH＝2.5。分取有机层，利用5％氯化钠水溶液清洗2次之后，利用无水硫酸钠对有机层进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以褐色油状物形态获得了目标物(702mg)。
实施例35(3)
向实施例35(2)中所获得的化合物(702mg)中加入二氯甲烷(15.0mL)，并在-20℃以下的温度下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(3.0mL)及氯化铝(1.50g)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了1小时。在-20℃以下的温度下，向反应混合物中加入氯化铝(421mg)，并在-20℃以下的温度下搅拌了1小时。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(25mL)、水(15mL)及柠檬酸三钠二水合物(6.37g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.1，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(1-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙基)吡咯烷-1-鎓(ium)-1-基)乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸酯(33.5mg)。
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.17-2.34(4H,m)，3.42-3.58(4H,m)，3.61-3.71(2H,m)，3.73-3.95(9H,m)，4.59(1H,d,J＝12.8Hz)，5.62(1H,d,J＝4.0Hz)，5.72(1H,d,J＝4.0Hz)，6.87-6.94(1H,m)，6.96-7.04(2H,m)
MS：867.10[M+H]+，865.05[M-H]-
实施例36
[化学式64]
Figure BDA0003579283580001451
使用参考例29中所获得的化合物，以与实施例35相同的方式获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((S)-3-(2-(1-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙基)吡咯烷-1-鎓-1-基)乙酰胺)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸酯。
NMR：1.26(3H,d,J＝4.8Hz)，1.47(3H,s)，1.50(3H,s)，2.20-2.33(4H,m)，3.06(1H,dd,J＝4.0，2.0Hz)，3.26(1H,d,J＝12.8Hz)，3.58-3.67(1H,m)，3.79-3.96(9H,m)，4.17-4.27(1H,m)，4.73(1H,d,J＝12.8Hz)，5.55(1H,d,J＝3.6Hz)，5.67(1H,d,J＝3.6Hz)，6.91(1H,d,J＝8.4Hz)，7.00(1H,d,J＝8.4Hz)，7.01(1H,s)
MS：881.15[M+H]+，879.15[M-H]-
实施例37
[化学式65]
Figure BDA0003579283580001461
实施例37(1)
向(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(350mg)中加入二氯甲烷(7.0mL)及1,1’-羰基二咪唑(131mg)，并在室温下搅拌了4小时。在相同温度下，向反应混合物中加入N-(2-氨基乙基)-2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺
(381mg)，并在室温下搅拌了1小时。在冰冷下将反应混合物添加到二氯甲烷(35mL)及水(35mL)的混合物中。向反应混合物中加入1mol/L盐酸，将其调整为pH＝2.5。分取有机层，并利用水及饱和氯化钠水溶液依次进行了清洗。利用无水硫酸钠对有机层进行脱水干燥，并在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；氯仿:2-丙醇＝100:0→93:7]纯化残渣，以黄色固体形态获得了目标物(310mg)。
实施例37(2)
向实施例37(1)中所获得的化合物(310mg)中加入二氯甲烷(6.2mL)，并在-20℃以下的温度下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(1.49mL)及氯化铝(455mg)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(20mL)、水(20mL)及柠檬酸三钠二水合物(1.51g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.1，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→84:16]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙基)脲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(50mg)。
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.39-3.45(2H,m)，3.48-3.56(5H,m)，3.60-3.71(2H,m)，4.59(1H,d,J＝12.4Hz)，5.63(1H,d,J＝3.6Hz)，5.72(1H,d,J＝3.2Hz)，6.90(1H,d,J＝8.4Hz)，6.97(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)
MS：799.05[M+H]+，797.15[M-H]-
以与实施例37相同的方式分别获得了表23所示的化合物。
[表23]
Figure BDA0003579283580001481
Figure BDA0003579283580001491
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例38
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.52-3.80(5H,m)，5.70(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，6.93(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.11(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：771.00[M+H]+，769.00[M-H]-
实施例39
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.43-3.73(7H,m)，4.06-4.13(2H,m)，4.69(1H,d,J＝12.8Hz)，5.61(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,d,J＝3.6Hz)，6.91(1H,d,J＝8.4Hz)，6.99(1H,d,J＝8.4Hz)，7.02(1H,s)
MS：815.10[M+H]+，812.95[M-H]-
实施例40
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.36-3.69(9H,m)，4.60(1H,d,J＝12.0Hz)，5.62(1H,d,J＝3.6Hz)，5.73(1H,d,J＝3.6Hz)，6.87-7.00(2H,m)，7.02(1H,s)
MS：857.10[M+H]+，854.90[M-H]-
实施例41
NMR：1.47(3H,s)，1.50(3H,s)，3.50-3.80(7H,m)，4.40-4.45(1H,m)，5.70(1H,d,J＝4.0Hz)，5.75(1H,d,J＝4.0Hz)，6.72(1H,s)，7.03(1H,s)，7.44(1H,s)
MS：725.10[M+H]+，723.05[M-H]-
实施例42
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.40-3.50(4H,m)，3.54-3.70(6H,m)，3.66(1H,d,J＝7.2Hz)，3.72-3.82(1H,m)，3.82-3.90(1H,m)，4.63(1H,d,J＝12.8Hz)，5.68(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,dd,J＝4.0，1.0Hz)，6.82(1H,d,J＝8.4Hz)，6.95(1H,d,J＝8.0Hz)，7.02(1H,s)
MS：825.30[M+H]+，823.20[M-H]-
实施例43
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.58-3.70(11H,m)，3.73-3.80(2H,m)，4.63(1H,d,J＝12.4Hz)，5.68(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,d,J＝3.6Hz)，6.90(1H,d,J＝8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.51(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：853.05[M+H]+，851.15[M-H]-
实施例44
[化学式66]
Figure BDA0003579283580001511
向2-氯-N-(2-羟基乙基)-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺(430mg)中加入二氯甲烷(4.3mL)，并在冰冷下进行了搅拌。向反应混合物中加入戴斯-马丁氧化剂(Dess-Martin Periodinane)(773mg)，并在室温下搅拌了3小时。向反应混合物中依次加入二氯甲烷(10mL)、水(5mL)及1mol/L硫代硫酸钠水溶液(5mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入二氯甲烷(5mL)及(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(500mg)，并在室温下搅拌了2小时。向反应混合物中加入二氯甲烷(15.2mL)，并在-20℃以下的温度下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(3.8mL)及氯化铝(1.16g)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(15mL)、水(15mL)及柠檬酸三钠二水合物(3.83g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.1，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(((E)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)亚乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(22.7mg)。
NMR：1.40(3H,s)，1.42(3H,s)，3.49(1H,d,J＝12.8Hz)，3.59-3.78(4H,m)，4.16(2H,d,J＝4.0Hz)，5.61(1H,d,J＝3.6Hz)，5.66(1H,d,J＝3.6Hz)，6.83(1H,d,J＝8.4Hz)，6.95(1H,s)，6.96(1H,d,J＝8.4Hz)，6.99(1H,t,J＝4.0Hz)
MS：754.05[M+H]+，752.10[M-H]-
实施例45
[化学式67]
Figure BDA0003579283580001521
使用参考例29中所获得的化合物，以与实施例44相同的方式获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((S)-(3-(((E)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)亚乙基)氨基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸。
NMR：1.21(3H,d,J＝4.8Hz)，1.39(3H,s)，1.41(3H,s)，3.29-3.41(2H,m)，3.63-3.72(1H,m)，4.15(2H,d,J＝4.4Hz)，4.24-4.35(1H,m)，5.62-5.68(2H,m)，6.82(1H,d,J＝8.4Hz)，6.92-6.99(3H,m)
MS：768.05[M+H]+，766.10[M-H]-
实施例46
[化学式68]
Figure BDA0003579283580001531
向2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-N-(2-羟基乙基)-2-氧代乙酰胺(oxo acetamide)(450mg)中加入二氯甲烷(4.5mL)，并在冰冷下进行了搅拌。向反应混合物中加入戴斯-马丁氧化剂(764mg)，并在室温下搅拌了3小时。向反应混合物中依次加入二氯甲烷(10mL)、水(5mL)及1mol/L硫代硫酸钠水溶液(5mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，在冰冷下向残渣中加入二氯甲烷(5mL)及(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(500mg)，并在室温下搅拌了2小时。向反应混合物中加入二氯甲烷(15.6mL)，并在-20℃以下的温度下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(3.8mL)及氯化铝(1.16g)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(20mL)、水(20mL)及柠檬酸三钠二水合物(3.83g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.1，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以淡黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(((E)-2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)亚乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(43.5mg)。
NMR：1.40(3H,s)，1.42(3H,s)，3.49(1H,d,J＝12.4Hz)，3.58-3.80(4H,m)，4.16(2H,d,J＝4.0Hz)，5.62(1H,d,J＝3.6Hz)，5.67(1H,d,J＝3.6Hz)，6.86(1H,d,J＝8.8Hz)，6.95(1H,s)，6.97(1H,t,J＝4.0Hz)，7.34(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：782.05[M+H]+，780.00[M-H]-
实施例47
[化学式69]
Figure BDA0003579283580001541
以与实施例46相同的方式获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((S)-(3-(((E)-2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)亚乙基)氨基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸。
NMR：1.24(3H,d,J＝4.5Hz)，1.40(3H,s)，1.43(3H,s)，3.28-3.43(2H,m)，3.64-3.73(1H,m)，4.17(2H,d,J＝4.4Hz)，4.25-4.35(1H,m)，5.60-5.71(2H,m)，6.89(1H,d,J＝8.4Hz)，6.93-7.01(2H,m)，7.35(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：796.05[M+H]+，793.90[M-H]-
实施例48
[化学式70]
Figure BDA0003579283580001542
以与实施例46相同的方式获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((S)-(3-(((E)-2-((Z)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-(羟基亚氨基)乙酰胺)亚乙基)氨基)-5-甲基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸。
NMR：1.22(3H,d,J＝4.8Hz)，1.40(3H,s)，1.42(3H,s)，3.30-3.38(2H,m)，3.62-3.70(1H,m)，4.08-4.13(2H,m)，4.25-4.33(1H,m)，5.61-5.70(2H,m)，6.77(1H,d,J＝8.4Hz)，6.87-6.93(2H,m)，6.96(1H,s)
MS：811.05[M+H]+，809.00[M-H]-
实施例49
[化学式71]
Figure BDA0003579283580001551
实施例49
向40％乙二醛水溶液(1.3mL)中加入THF(5mL)，并在冰冷下进行了搅拌。向反应混合物中加入(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(500mg)及THF(10mL)，并在室温下搅拌了3小时30分钟。将反应混合物加入到水(15mL)、二氯甲烷(15mL)及1mol/L盐酸(1.5mL)的混合物中，并分取了有机层。将有机层利用5％氯化钠水溶液清洗2次之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入二氯甲烷(10mL)及2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯并肼(512mg)，并在室温下搅拌了2小时40分钟。向反应混合物中加入二氯甲烷(15.3mL)，并在-20℃以下的温度下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(3.8mL)及氯化铝(1.15g)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了2小时。向反应混合物中加入氯化铝(383mg)，并在相同温度下搅拌了30分钟。接着，向反应混合物中加入氯化铝(383mg)，并在相同温度下搅拌了30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(25mL)、水(20mL)及柠檬酸三钠二水合物(3.80g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.0，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以淡黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(((1E，2E)-2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰基)亚肼基)亚乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(32.5mg)。
NMR：1.41(3H,s)，1.43(3H,s)，3.48(1H,d,J＝13.2Hz)，3.75-3.86(4H,m)，5.63(1H,d,J＝3.4Hz)，5.67(1H,d,J＝3.4Hz)，6.85(1H,d,J＝8.4Hz)，6.95(1H,s)，7.00(1H,d,J＝8.4Hz)，7.38(1H,d,J＝8.0Hz)，7.91(1H,d,J＝8.0Hz)
MS：767.05[M+H]+，765.10[M-H]-
以与实施例49相同的方式获得了表24所示的化合物。
[表24]
Figure BDA0003579283580001571
Figure BDA0003579283580001581
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例50
NMR：1.26(3H,d,J＝4.8Hz)，1.42(3H,s)，1.44(3H,s)，3.35(1H,d,J＝12.0Hz)，3.39-3.52(5H,m)，3.71-3.81(1H,m)，4.30-4.42(1H,m)，5.65-5.72(2H,m)，6.82(1H,d,J＝8.4Hz)，6.90(1H,d,J＝8.4Hz)，6.98(1H,s)，7.25(1H,d,J＝8.0Hz)，7.59(1H,d,J＝8.0Hz)
MS：867.05[M+H]+，865.00[M-H]-
实施例51
NMR：1.31(3H,d,J＝5.6Hz)，1.50(6H,s)，3.42-3.62(7H,m)，3.85-4.00(1H,t,J＝8.4Hz)，4.37-4.48(1H,m)，5.67-5.72(1H,m)，5.72-5.78(1H,m)，6.88(1H,d,J＝8.0Hz)，6.96(1H,d,J＝8.0Hz)，7.46-7.58(2H,m)，7.62(1H,d,J＝6.0Hz)
MS：867.10[M+H]+，865.00[M-H]-
实施例52
NMR：1.27(3H,d,J＝4.8Hz)，1.40(3H,s)，1.43(3H,s)，3.34(1H,d,J＝12.8Hz)，3.50-3.57(1H,m)，3.79-3.88(1H,m)，4.35-4.45(1H,m)，5.63-5.71(2H,m)，6.86(1H,d,J＝8.4Hz)，6.96(1H,s)，7.01(1H,d,J＝8.4Hz)，7.37(1H,d,J＝8.0Hz)，7.92(1H,d,J＝8.0Hz)
MS：781.05[M+H]+，779.05[M-H]-
实施例53
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.44-3.62(5H,m)，3.73-3.91(4H,m)，4.71(1H,d,J＝12.4Hz)，5.71(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，6.88(1H,d,J＝8.4Hz)，6.95(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.33(1H,d,J＝8.0Hz)，7.65(1H,d,J＝8.0Hz)
MS：853.10[M+H]+，850.95[M-H]-
实施例54
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.56(1H,d,J＝12.4Hz)，3.64-3.93(6H,m)，4.34-4.42(2H,m)，4.72(1H,d,J＝12.4Hz)，5.71(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，6.86-6.99(2H,m)，7.03(1H,s)，7.29(1H,d,J＝8.4Hz)，7.97(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：811.05[M+H]+，808.95[M-H]-
实施例55
[化学式72]
Figure BDA0003579283580001601
实施例55(1)
向(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(1.00g)中加入二氯甲烷(10mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(2.0mL)及对甲苯磺酸一水合物(66mg)，并在室温下搅拌了3小时30分钟。在相同温度下向反应混合物中依次加入2-氯-1,1-二甲氧基乙烷(0.66mL)及对甲苯磺酸一水合物(44mg)，并在室温下搅拌了1小时。将反应混合物加入到水(30mL)、乙酸乙酯(30mL)及1mol/L盐酸(1.5mL)的混合物中，并分取了有机层。将有机层利用5％氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝40:60→70:30]纯化残渣，以黄色油状物形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-3-(3-(((E)-2-氯亚乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(765mg)。
NMR(CDCl3)：1.39(9H,s)，1.49-1.56(15H,m)，3.48-3.74(4H,m)，3.76-3.86(1H,m)，4.28(1H,d,J＝5.6Hz)，5.10(1H,d,J＝13.2Hz)，5.60(1H,d,J＝3.6Hz)，5.76(1H,dd,J＝8.0，3.6Hz)，6.86(1H,s)，6.88-6.95(1H,m)，7.08-7.15(1H,m)，7.17-7.32(11H,m)，7.40(1H,d,J＝8.0Hz)，8.08(1H,s)
实施例55(2)
向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-3-(3-(((E)-2-氯亚乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(705mg)中加入DMF(7.0mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)-N-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯甲酰胺(800mg)及碘化钠(57mg)，并在室温下搅拌了4小时。向反应混合物中加入碘化钠(57mg)，并在室温下搅拌了2小时。向反应混合物中加入了乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)。向反应混合物中加入1mol/L盐酸，将其调整为pH＝2.6。分取有机层，利用5％氯化钠水溶液清洗2次之后，利用无水硫酸钠对有机层进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以淡褐色油状物形态获得了目标物(1.175g)。
实施例55(3)
向实施例55(2)中所获得的化合物(1.175g)中加入二氯甲烷(10mL)，并在-20℃以下的温度下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(5.0mL)及氯化铝(2.0g)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了40分钟。在相同温度下向反应混合物中加入氯化铝(1.0g)，并在相同温度下将反应混合物搅拌了30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(20mL)、水(20mL)及柠檬酸三钠二水合物(6.72g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.7，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(((E)-2-(1-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙基)吡咯烷-1-鎓-1-基)亚乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸酯(60.3mg)。
NMR：1.40(3H,s)，1.42(3H,s)，2.12-2.24(4H,m)，3.41(1H,d,J＝12.8Hz)，3.50-3.88(12H,m)，4.14-4.24(2H,m)，5.59(1H,d,J＝3.8Hz)，5.67(1H,d,J＝3.8Hz)，6.74-7.07(4H,m)
MS：851.10[M+H]+，849.00[M-H]-
以与实施例55相同的方式获得了表25所示的化合物。
[表25]
Figure BDA0003579283580001621
Figure BDA0003579283580001631
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例56
NMR：1.31(3H,d,J＝6.0Hz)，1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.21-2.32(4H,m)，3.51(1H,d,J＝12.0Hz)，3.60-3.72(5H,m)，3.73-3.82(2H,m)，3.87-3.97(3H,m)，4.23-4.31(2H,m)，4.37-4.47(1H,m)，4.68(1H,d,J＝12.8Hz)，5.67(1H,d,J＝3.6Hz)，5.76(1H,d,J＝3.2Hz)，6.80-6.92(1H,m)，7.02(1H,s)，7.30(1H,s)，7.34-7.40(1H,m)
MS：866.05[M+H]+，864.15[M-H]-
实施例57
NMR：1.16(3H,d,J＝6.0Hz)，1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.12-3.15(1H,m)，3.30(1H,d,J＝12.8Hz)，3.34(1H,dd,J＝9.0，3.8Hz)，3.78(1H,t,J＝8.8Hz)，4.47(2H,t,J＝5.4Hz)，4.52(2H,t,J＝5.2Hz)，4.59(1H,d,J＝12.8Hz)，5.13(2H,d,J＝3.6Hz)，5.60(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,d,J＝3.2Hz)，6.81(1H,d,J＝8.4Hz)，6.84(1H,d,J＝8.4Hz)，6.87(1H,s)，7.03(1H,s)，7.44(1H,s)，7.61(1H,s)，8.99(1H,s)
MS：863.05[M+H]+，861.35[M-H]-
实施例58
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.27(1H,d,J＝12.8Hz)，3.27-3.42(2H,m)，3.58-3.73(2H,m)，3.79-3.89(4H,m)，4.63(1H,d,J＝13.2Hz)，5.11(2H,d,J＝4.0Hz)，5.62(1H,d,J＝3.6Hz)，5.72(1H,d,J＝3.6Hz)，6.77-6.83(2H,m)，6.97(1H,t,J＝4.2Hz)，7.04(1H,s)，7.46(1H,s)，7.67(1H,s)，9.01(1H,s)
MS：849.10[M+H]+，846.90[M-H]-
实施例59
[化学式73]
Figure BDA0003579283580001641
实施例59(1)
向2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(222mg)中加入乙醇(4mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下加入(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(400mg)，并在室温下彻夜搅拌。将反应混合物加入到乙酸乙酯(40mL)及水(40mL)的混合物中。分取有机层，并利用水(50mL)清洗了2次。将有机层利用饱和氯化钠水溶液(10mL)清洗之后，利用无水硫酸钠对有机层进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以淡黄色固体形态获得了目标物(500mg)。
实施例59(2)
向实施例59(1)中所获得的化合物(500mg)中加入DMAC(5mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在冰冷下向反应混合物中依次加入了氯化铵(45mg)、HOBt(106mg)、EDC(176mg)及NMM(254μL)。在室温下将反应混合物彻夜搅拌。将反应混合物添加到乙酸乙酯(30mL)及水(30mL)的混合物中，并利用1mol/L盐酸将其调整为pH＝5.4。分取有机层，利用乙酸乙酯(5mL)将水层萃取了3次。合并有机层，利用水及饱和氯化钠水溶液依次清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以黄色固体形态获得了目标物(499mg)。
实施例59(3)
向实施例59(2)中所获得的化合物(499mg)中加入二氯甲烷(10mL)，并在-20℃以下的温度下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(2.5mL)及氯化铝(766mg)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了40分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(40mL)、水(40mL)及柠檬酸三钠二水合物(2.53g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.3，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→75:25]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-3-(3-(((Z)-2-氨基-1-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧基亚乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(24.9mg)。
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.14-3.40(2H,m)，3.50(1H,d,J＝13.2Hz)，3.53-3.65(2H,m)，4.75(1H,d,J＝8.8Hz)，5.67(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,d,J＝3.6Hz)，6.82(1H,d,J＝8.0Hz)，6.94(1H,d,J＝8.0Hz)，7.02(1H,s)
MS：740.05[M+H]+，738.00[M-H]-
以与实施例59相同的方式获得了表26所示的化合物。
[表26]
Figure BDA0003579283580001661
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例60
NMR：0.98(3H,d,J＝6.0Hz)，1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.10-3.11(1H,m)，3.29(1H,d,J＝8.0Hz)，3.58-3.64(2H,m)，4.61(1H,d,J＝12.4Hz)，5.65(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，6.88-6.94(1H,m)，6.97(1H,d,J＝8.0Hz)，7.04(1H,s)
MS：754.15[M+H]+，752.10[M-H]-
实施例61
NMR：1.80-1.93(1H,m)，1.94-2.07(1H,m)，2.24-2.38(2H,m)，2.39-2.49(1H,m)，2.49-2.60(1H,m)，3.13-3.37(2H,m)，3.50(1H,d,J＝13.2Hz)，3.55-3.66(2H,m)，4.70(1H,d,J＝2.0Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.76(1H,d,J＝3.6Hz)，6.82(1H,d,J＝8.4Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)，7.06(1H,s)
MS：752.00[M+H]+，750.15[M-H]-
实施例62
NMR：1.50(3H,s)，1.51(3H,s)，3.15-3.37(2H,m)，3.52(1H,d,J＝12.8Hz)，3.55-3.65(2H,m)，4.75(1H,d,J＝5.2Hz)，5.65(1H,d,J＝4.0Hz)，5.78(1H,d,J＝3.2Hz)，6.82(1H,d,J＝8.4Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：774.20[M+H]+，772.10[M-H]-
实施例63
[化学式74]
Figure BDA0003579283580001671
实施例63(1)
向乙醛酸一水合物(160mg)中加入THF(3mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(300mg)，并在室温下搅拌了3小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯(30mL)及水(30mL)的混合物中。分取有机层，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以黄色固体形态获得了目标物(340mg)。
实施例63(2)
向实施例63(1)中所获得的化合物(309mg)中加入DMAC(3.1mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了N-(2-氨基乙基)-2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)乙基)苯甲酰胺(158mg)、HOBt(51mg)、EDC(71mg)及NMM(81μL)。在室温下将反应混合物彻夜搅拌。在室温下将反应混合物加入到乙酸乙酯(20mL)及水(20mL)的混合物中，并利用1mol/L盐酸将其调整为pH＝5.4。分取有机层，利用乙酸乙酯(5mL)将水层萃取了3次。合并有机层，利用水及饱和氯化钠水溶液依次清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以淡黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-3-(3-(((E)-2-((2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺)乙基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(336mg)。
NMR(CDCl3)：1.39(9H,s)，1.51(3H,s)，1.52(3H,s)，1.54(9H,s)，3.50(1H,d,J＝13.6Hz)，3.55-3.69(8H,m)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，4.93(2H,s)，5.06(2H,s)，5.14(1H,d,J＝13.6Hz)，5.60(1H,d,J＝4.0Hz)，5.75(1H,dd,J＝7.8，3.8Hz)，6.77-6.85(7H,m)，6.86(1H,s)，6.86-6.94(6H,m)，7.04-7.10(1H,m)，7.21-7.45(12H,m)
实施例63(3)
向实施例63(2)中所获得的化合物(168mg)中加入二氯甲烷(3.4mL)，并在-20℃以下的温度下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(799μL)及氯化铝(244mg)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(10mL)、水(10mL)及柠檬酸三钠二水合物(809mg)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.2，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→75:25]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(((E)-2-((2-(2-氯-3,4-二羟基苯并酰胺)乙基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(20.5mg)。
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.55(1H,d,J＝13.6Hz)，3.54-3.61(4H,m)，3.76-3.84(2H,m)，3.86-3.95(2H,m)，4.73(1H,d,J＝12.8Hz)，5.70(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，6.86-6.95(3H,m)，7.04(1H,s)
MS：811.05[M+H]+，809.30[M-H]-
实施例64
[化学式75]
Figure BDA0003579283580001691
实施例64(1)
向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-3-(3-(((E)-2-((2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺)乙基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(168mg)中加入二氯甲烷(3.4mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入85％硼烷-2-甲基吡啶络合物(19mg)及对甲苯磺酸一水合物(47mg)，并在室温下搅拌了3小时30分钟。将反应混合物进行冰冷，依次加入85％硼烷-2-甲基吡啶络合物(12mg)及对甲苯磺酸一水合物(23mg)，并在室温下彻夜搅拌。在室温下将反应混合物加入到乙酸乙酯(15mL)及水(15mL)的混合物中，并利用饱和碳酸氢钠水溶液将其调整为pH＝4.6。分取有机层，将水层利用乙酸乙酯萃取了3次。合并有机层，利用水及饱和氯化钠水溶液依次清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[洗提液；氯仿:2-丙醇＝100:0→93:7]纯化残渣，以黄色固体形态获得了目标物(101mg)。
实施例64(2)
向实施例64(1)中所获得的化合物(101mg)中加入二氯甲烷(2.0mL)，并在-20℃以下的温度下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(480μL)及氯化铝(147mg)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(6mL)、水(6mL)及柠檬酸三钠二水合物(486mg)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.1，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→80:20]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以淡黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-((2-((2-(2-氯-3,4-二羟基苯并酰胺)乙基)氨基)-2-氧代乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(1.7mg)。
NMR：1.47(3H,s)，1.49(3H,s)，3.14(1H,d,J＝13.2Hz)，3.58(2H,s)，3.34-3.65(8H,m)，4.40(1H,d,J＝12.8Hz)，5.38(1H,d,J＝3.6Hz)，5.68(1H,d,J＝3.6Hz)，6.90(1H,d,J＝8.0Hz)，6.93(1H,d,J＝8.0Hz)，6.99(1H,s)
MS：813.10[M+H]+，810.90[M-H]-
实施例65
[化学式76]
Figure BDA0003579283580001701
实施例65(1)
向2-氯-N-(2-羟基乙基)-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺(0.36g)中加入二氯甲烷(3.6mL)，并在冰冷下进行了搅拌。向反应混合物中加入戴斯-马丁氧化剂(0.65g)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中依次加入二氯甲烷(10mL)、水(5mL)及1mol/L硫代硫酸钠水溶液(5mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，向残渣中加入二氯甲烷(10mL)及(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(0.50g)，并在室温下搅拌了1小时。将反应混合物进行冰冷，向反应混合物中依次加入85％硼烷-2-甲基吡啶络合物(91mg)及对甲苯磺酸一水合物(220mg)，并在室温下搅拌了1小时。在室温下向反应混合物中加入二氯甲烷(5mL)及水(10mL)，并利用饱和碳酸氢钠水溶液将其调整为pH＝3.5。分取有机层，利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝70:30→100:0]纯化残渣，以黄色油状物形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-3-(3-((2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺)乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(625mg)。
NMR(CDCl3)：1.37(9H,s)，1.44-1.56(15H,m)，2.86-3.04(2H,m)，3.15-3.29(1H,m)，3.48-3.52(6H,m)，3.53-3.62(1H,m)，3.80(3H,s)，3.83(3H,s)，4.23-4.33(1H,m)，4.92(1H,d,J＝13.2Hz)，4.95(2H,s)，5.08(2H,s)，5.56(1H,d,J＝3.6Hz)，5.79(1H,dd,J＝8.4，3.6Hz)，6.80-6.87(4H,m)，6.89-6.96(4H,m)，7.13-7.29(13H,m)，7.49(1H,d,J＝8.4Hz)，8.17(1H,s)
实施例65(2)
向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-3-(3-((2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺)乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(625mg)中加入二氯甲烷(12.5mL)，并在-20℃以下的温度下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(3.1mL)及氯化铝(0.95g)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了1小时。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(30mL)、水(20mL)及柠檬酸三钠二水合物(3.14g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.2，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-((2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(112.5mg)。
NMR：1.47(3H,s)，1.49(3H,s)，3.05-3.19(2H,m)，3.30(1H,d,J＝12.8Hz)，3.43-3.66(6H,m)，4.47(1H,d,J＝12.8Hz)，5.52(1H,d,J＝3.6Hz)，5.72(1H,d,J＝3.6Hz)，6.90(1H,d,J＝8.0Hz)，7.01(1H,d,J＝8.0Hz)，7.02(1H,s)
MS：756.05[M+H]+，754.10[M-H]-
实施例66
[化学式77]
Figure BDA0003579283580001721
以与实施例65相同的方式获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-((2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)-3-甲氧基丙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸。
NMR：1.47(3H,s)，1.49(3H,s)，3.06-3.20(2H,m)，3.24(1H,d,J＝11.6Hz)，3.38-3.75(6H,m)，3.43(3H,s)，4.26-4.38(1H,m)，4.46[4.48](1H,d,J＝12.8Hz)，5.52[5.55](1H,d,J＝3.6Hz)，5.69-5.76(1H,m)，6.91(1H,d,J＝8.4Hz)，6.99-7.06(2H,m)
MS：800.10[M+H]+，797.95[M-H]-
实施例67
[化学式78]
Figure BDA0003579283580001731
实施例67(1)
向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-3-(3-((2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺)乙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(0.22g)中加入二氯甲烷(2.2mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入三光气(20mg)及N,N-二异丙基乙胺(35μL)，并在室温下搅拌了1小时30分钟。在室温下向反应混合物中加入氯化铵(13mg)及三乙胺(46μL)，并搅拌了1小时。将反应混合物加入到乙酸乙酯(10mL)、水(10mL)及1mol/L盐酸(2mL)的混合物中。分取有机层，利用5％氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，并通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝100:0→氯仿:2-丙醇＝90:10]纯化残渣，以淡褐色油状物形态获得了目标物(99mg)。
实施例67(2)
向实施例67(1)中所获得的化合物(100mg)中加入二氯甲烷(2mL)，并在-20℃以下的温度下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(480μL)及氯化铝(147mg)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了1小时。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(10mL)、水(5mL)及柠檬酸三钠二水合物(486mg)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.1，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(1-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙基)脲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(2.8mg)。
NMR：1.44-1.52(6H,m)，3.32(1H,d,J＝12.4Hz)，3.39-3.99(8H,m)，4.41-4.51(1H,m)，5.50(1H,dd,J＝6.0，3.6Hz)，5.68-5.73(1H,m)，6.88-6.94(1H,m)，6.97-7.06(2H,m)
MS：799.05[M+H]+，796.90[M-H]-
实施例68
[化学式79]
Figure BDA0003579283580001741
实施例68(1)
向参考例17中所获得的化合物(70mg)中加入二氯甲烷(1.3mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入草酰二氯(13μL)及DMF(7μL)，并搅拌了1小时。在相同温度下向反应混合物中依次加入草酰二氯(7μL)及DMF(3μL)，并搅拌1小时，获得了对应的酰氯的二氯甲烷混合物。
向(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(111mg)中加入THF(2.8mL)及水(2.8mL)，并在在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入了碳酸氢钠(33mg)。接着，在相同温度下向反应混合物中滴加了经制备的酰氯的二氯甲烷混合物。在相同温度下将反应混合物搅拌了15分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗之后，利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，以黄色固体形态获得了目标物(179mg)。
实施例68(2)
向实施例68(1)中所获得的化合物(179mg)中加入二氯甲烷(3.6mL)，并在-20℃以下的温度下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(841μL)及氯化铝(258mg)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(11mL)、水(11mL)及柠檬酸三钠二水合物(852mg)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.1，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→90:10]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-((2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙基)氨基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(29.1mg)。
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.54-3.62(5H,m)，3.62-3.67(2H,m)，3.69-3.79(2H,m)，4.65(1H,d,J＝12.4Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.2Hz)，6.90(1H,d,J＝8.4Hz)，6.94(1H,d,J＝8.0Hz)，7.03(1H,s)
MS：827.10[M+H]+，825.30[M-H]-
实施例69
[化学式80]
Figure BDA0003579283580001761
实施例69
向N-(2-氨基乙基)-2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺(90mg)中加入二氯甲烷(1.9mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入氯磺酰异氰酸酯(chlorosulfonyl Isocyanate)(17μL)，并在相同温度下搅拌了40分钟。在相同温度下向反应混合物中依次加入(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(150mg)及N,N-二异丙基乙胺(36μL)，并搅拌了2小时。在相同温度下向反应混合物中依次加入苯甲醚(1.1mL)及氯化铝(347mg)，并搅拌了30分钟。在相同温度下将反应混合物添加到乙腈(20mL)、水(15mL)及柠檬酸三钠二水合物(1.15g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.3，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-((N-((2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙基)氨基甲酰基)氨磺酰基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸。
MS：878.00[M+H]+，875.90[M-H]-
实施例70
[化学式81]
Figure BDA0003579283580001771
实施例70
向(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(150mg)中加入二氯甲烷(1.7mL)，并在冰冷下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中加入氯磺酰异氰酸酯(15μL)，并在相同温度下搅拌了40分钟。在相同温度下向反应混合物中依次加入N-(2-氨基乙基)-2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺(82mg)及N,N-二异丙基乙胺(36μL)，并搅拌了2小时。在相同温度下向反应混合物中依次加入苯甲醚(1.1mL)及氯化铝(347mg)，并搅拌了30分钟。在相同温度下将反应混合物添加到乙腈(20mL)、水(15mL)及柠檬酸三钠二水合物(1.15g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.3，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(3-(N-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)乙基)氨磺酰基)脲基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸。
NMR：1.48(3H,s)，1.49(3H,s)，3.23(2H,t,J＝6.2Hz)，3.32-3.44(1H,m)，3.49-3.60(6H,m)，4.51(1H,d,J＝12.8Hz)，5.58(1H,d,J＝3.6Hz)，5.71(1H,d,J＝3.2Hz)，6.92(1H,d,J＝8.0Hz)，7.02(1H,s)，7.07(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：878.05[M+H]+，875.90[M-H]-
实施例71
[化学式82]
Figure BDA0003579283580001781
向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(30mg)中加入水(1.0mL)及半卡肼盐酸盐(4.5mg)，并进行了搅拌。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝4.6，并在室温下搅拌了6天。通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了反应混合物。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-((Z)-2-(2-氨基甲酰基亚肼基)-2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(3.3mg)。
NMR：1.44-1.53(6H,m)，3.52-3.80(5H,m)，4.65(1H,d,J＝12.4Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，6.98(1H,d,J＝8.4Hz)，7.02(1H,s)，7.07(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：798.05[M+H]+，795.90[M-H]-
以与实施例1相同的方式分别获得了表27所示的化合物。
[表27]
Figure BDA0003579283580001791
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例72
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.57-3.75(6H,m)，3.77-3.89(2H,m)，3.93-4.02(1H,m)，4.65(1H,d,J＝12.0Hz)，5.70(1H,d,J＝3.6Hz)，5.73-5.77(1H,m)，6.95(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.15(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：840.00[M+H]+，837.85[M-H]-
实施例73
NMR：1.43(3H,s)，1.44(3H,s)，3.72-3.89(4H,m)，3.95-4.03(1H,m)，4.60(1H,d,J＝12.8Hz)，4.91-5.00(1H,m)，5.64(1H,d,J＝3.6Hz)，5.73(1H,d,J＝3.6Hz)，6.90(1H,d,J＝8.4Hz)，6.93(1H,s)，7.00(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：728.00[M+H]+，726.00[M-H]-
实施例74
NMR：1.47(3H,s)，1.50(3H,s)，4.10(1H,dd,J＝13.2，1.2Hz)，4.65-4.73(3H,m)，5.59(1H,d,J＝3.6Hz)，5.81(1H,dd,J＝3.8，1.0Hz)，6.91(1H,d,J＝8.4Hz)，7.01(1H,s)，7.01(1H,d,J＝8.4Hz)，7.87(1H,s)
MS：710.05[M+H]+，708.00[M-H]-
以与实施例19相同的方式分别获得了表28所示的化合物。
[表28]
Figure BDA0003579283580001811
Figure BDA0003579283580001821
Figure BDA0003579283580001831
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例75
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.18(3H,s)，3.20-3.37(2H,m)，3.44-3.52(1H,m)，3.59-3.73(2H,m)，4.29(1H,d,J＝12.8Hz)，4.99(1H,d,J＝3.6Hz)，5.71(1H,d,J＝3.2Hz)，6.94(1H,d,J＝8.8Hz)，7.04(1H,s)，7.39(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：754.95[M+H]+，752.95[M-H]-
实施例76
NMR：1.22-1.46(4H,m)，3.64(1H,d,J＝12.8Hz)，3.67-3.82(4H,m)，4.66(1H,d,J＝12.8Hz)，5.67(1H,d,J＝3.6Hz)，5.79(1H,d,J＝2.8Hz)，6.87(1H,d,J＝8.8Hz)，7.44(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：772.90[M+H]+，771.00[M-H]-
实施例77
NMR：1.24-1.47(4H,m)，3.62(1H,dd,J＝13.0，1.0Hz)，3.67-3.82(4H,m)，4.66(1H,d,J＝12.8Hz)，5.68(1H,d,J＝3.6Hz)，5.80(1H,d,J＝2.8Hz)，6.90(1H,d,J＝8.8Hz)，7.44(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：739.90[M+H]+，737.90[M-H]-
实施例78
NMR：1.81-1.93(1H,m)，2.05-2.10(1H,m)，2.26-2.40(2H,m)，2.40-2.50(1H,m)，2.51-2.61(1H,m)，3.41-3.47(1H,m)，3.65(1H,d,J＝12.8Hz)，3.65-3.81(3H,m)，4.68(1H,d,J＝12.4Hz)，5.71(1H,d,J＝2.8Hz)，5.83(1H,d,J＝3.6Hz)，6.93(1H,d,J＝8.8Hz)，7.44(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：786.95[M+H]+，785.15[M-H]-
实施例79
NMR：1.85-1.95(1H,m)，1.98-2.12(1H,m)，2.28-2.43(2H,m)，2.44-2.64(2H,m)，3.41-3.46(1H,m)，3.63(1H,d,J＝12.8Hz)，3.67-3.81(3H,m)，4.68(1H,d,J＝12.8Hz)，5.72(1H,d,J＝3.6Hz)，5.84(1H,d,J＝2.8Hz)，6.95(1H,d,J＝8.4Hz)，7.44(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：754.25[M+H]+，752.00[M-H]-
实施例80
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.36(3H,s)，3.58-3.62(1H,m)，3.62-3.65(1H,m)，3.68-3.80(3H,m)，4.67(1H,d,J＝12.4Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.79(1H,d,J＝4.0Hz)，6.93(1H,d,J＝8.4Hz)，7.44(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：755.00[M+H]+，753.05[M-H]-
实施例81
NMR：1.52(3H,s)，1.53(3H,s)，3.64(1H,d,J＝12.4Hz)，3.69-3.79(4H,m)，4.67(1H,d,J＝12.4Hz)，5.69(1H,d,J＝4.0Hz)，5.80(1H,d,J＝2.8Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)，7.44(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：818.90[M+H]+，816.90[M-H]-
实施例82
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.26(1H,d,J＝11.8Hz)，4.32-4.62(4H,m)，5.13(1H,d,J＝12.8Hz)，5.71(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,dd,J＝3.6，0.8Hz)，6.81(1H,d,J＝8.8Hz)，7.02(1H,s)，7.48(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：769.05[M+H]+，767.00[M-H]-
实施例83
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.64(1H,d,J＝12.8Hz)，3.70-3.77(4H,m)，4.68(1H,d,J＝12.8Hz)，5.71(1H,d,J＝3.6Hz)，5.76(1H,d,J＝2.8Hz)，6.97(1H,s)，7.05(1H,s)
MS：746.95[M+H]+，745.05[M-H]-
实施例84
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.14-2.28(1H,m)，2.56-2.68(1H,m)，3.40(1H,dd,J＝12.8，1.2Hz)，3.74-3.84(1H,m)，3.84-3.93(1H,m)，4.69(1H,t,J＝9.4Hz)，4.87(1H,d,J＝12.8Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.72(1H,dd,J＝3.6，0.8Hz)，6.92(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.38(1H,d,J＝8.4Hz)，
MS：740.05[M+H]+，738.10[M-H]-
实施例85
NMR：1.48(3H,s)，1.51(3H,s)，2.09-2.24(1H,m)，2.58-2.71(1H,m)，3.44(1H,d,J＝12.8Hz)，3.67-3.78(1H,m)，3.80-3.90(1H,m)，4.78-4.82(2H,m)，5.70(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,d,J＝3.6Hz)，6.90(1H,d,J＝8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.39(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：740.05[M+H]+，738.00[M-H]-
实施例86
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.15-2.34(2H,m)，3.25(1H,d,J＝12.4Hz)，3.44-3.53(1H,m)，3.59-3.71(2H,m)，3.84-3.96(1H,m)，4.96(1H,d,J＝12.8Hz)，5.65(1H,d,J＝3.2Hz)，5.72(1H,d,J＝2.8Hz)，6.62(1H,d,J＝8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.32(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：755.05[M+H]+，752.95[M-H]-
以与实施例27相同的方式分别获得了表29所示的化合物。
[表29]
Figure BDA0003579283580001871
Figure BDA0003579283580001881
Figure BDA0003579283580001891
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例87
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.61(1H,d,J＝12.8Hz)，3.64-3.79(4H,m)，4.67(1H,d,J＝12.4Hz)，5.70(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝2.8Hz)，6.95(1H,d,J＝8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.15(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：799.05[M+H]+，797.00[M-H]-
实施例88
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.61(1H,d,J＝12.8Hz)，3.64-3.79(4H,m)，4.67(1H,d,J＝12.4Hz)，5.70(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝2.8Hz)，6.92(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.42(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：827.05[M+H]+，824.90[M-H]-
实施例89
NMR：1.52(3H,s)，1.53(3H,s)，3.60-3.70(3H,m)，3.70-3.78(2H,m)，4.66(1H,d,J＝13.6Hz)，5.68(1H,d,J＝4.0Hz)，5.80(1H,d,J＝3.6Hz)，6.95(1H,d,J＝8.4Hz)，7.43(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：904.90[M+H]+，902.60[M-H]-
实施例90
NMR：1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，2.34(3H,s)，3.48-3.80(5H,m)，4.65(1H,d,J＝12.8Hz)，5.68(1H,d,J＝3.6Hz)，5.78(1H,d,J＝2.8Hz)，6.97(1H,d,J＝8.8Hz)，7.44(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：841.00[M+H]+，838.90[M-H]-
实施例91
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.59(1H,d,J＝12.4Hz)，3.62-3.78(4H,m)，4.66(1H,d,J＝12.8Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝4.0Hz)，6.88(1H,d,J＝8.4Hz)，6.98(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)
MS：842.05[M+H]+，839.90[M-H]-
实施例92
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，1.92(2H,t,J＝6.4Hz)，3.38-3.46(4H,m)，3.54-3.65(3H,m)，3.68-3.76(2H,m)，4.64(1H,d,J＝12.4Hz)，5.68(1H,d,J＝4.0Hz)，5.74(1H,d,J＝2.8Hz)，6.96(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.33(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：869.10[M+H]+，867.00[M-H]-
实施例93
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，1.62-1.70(4H,m)，3.31-3.42(4H,m)，3.53-3.66(3H,m)，3.66-3.76(2H,m)，4.65(1H,d,J＝12.8Hz)，5.68(1H,d,J＝4.0Hz)，5.74(1H,d,J＝3.2Hz)，6.96(1H,d,J＝8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.31(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：883.05[M+H]+，880.95[M-H]-
实施例94
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.48-3.56(2H,m)，3.60(1H,d,J＝13.2Hz)，3.63-3.83(6H,m)，4.67(1H,d,J＝12.8Hz)，5.71(1H,d,J＝4.0Hz)，5.75(1H,d,J＝2.8Hz)，6.77(1H,d,J＝8.4Hz)，6.93(1H,d,J＝8.4Hz)，7.04(1H,s)
MS：843.10[M+H]+，840.90[M-H]-
以与实施例49相同的方式获得了表30所示的化合物。
[表30]
Figure BDA0003579283580001911
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例95
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.26(1H,d,J＝12.8Hz)，3.49-3.60(4H,m)，4.05-4.35(4H,m)，5.08(1H,d,J＝13.2Hz)，5.71(1H,d,J＝4.0Hz)，5.75(1H,d,J＝2.8Hz)，6.90(1H,d,J＝8.4Hz)，6.97(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.70(1H,d,J＝8.0Hz)，7.95(1H,d,J＝8.0Hz)
MS：881.15[M+H]+，878.90[M-H]-
以与实施例597相同的方式获得了表31所示的化合物。
[表31]
Figure BDA0003579283580001921
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例96
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.86(3H,s)，3.11-3.35(2H,m)，3.49(1H,d,J＝12.4Hz)，3.53-3.65(2H,m)，5.67(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,d,J＝3.2Hz)，6.81(1H,d,J＝8.0Hz)，6.94(1H,d,J＝8.0Hz)，7.02(1H,s)
MS：754.05[M+H]+，752.05[M-H]-
实施例97
NMR：1.57(3H,s)，1.61(3H,s)，3.18-3.25(4H,m)，3.55-3.69(5H,m)，4.93-5.09(1H,m)，5.42-5.49(1H,m)，5.69-5.73(1H,m)，6.81(1H,d,J＝8.4Hz)，6.93(1H,d,J＝8.4Hz)，7.20-7.24(1H,m)
MS：783.10[M+H]+，781.05[M-H]-
实施例98
NMR：1.48(3H,s)，1.49(3H,s)，3.12-3.24(2H,m)，3.51-3.60(3H,m)，4.67(1H,d,J＝12.8Hz)，5.64(1H,d,J＝4.0Hz)，5.73(1H,d,J＝3.2Hz)，6.79(1H,d,J＝8.4Hz)，6.93(1H,d,J＝8.0Hz)，7.02(1H,s)
MS：741.05[M+H]+，739.10[M-H]-
实施例99
[化学式83]
Figure BDA0003579283580001931
以与实施例65相同的方式获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-((2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-羟基乙酰胺)-3-甲氧基丙基)氨基)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸。
NMR：1.42-1.56(6H,m)，3.03-3.13(1H,m)，3.16-3.99(11H,m)，4.12-4.34(1H,m)，4.45-4.56(1H,m)，5.10-5.39(1H,m)，5.45-5.63(1H,m)，5.64-5.78(1H,m)，6.82-6.97(2H,m)，6.98-7.06(1H,m)
MS：830.10[M+H]+，827.90[M-H]-
以与实施例68相同的方式分别获得了表32所示的化合物。
[表32]
Figure BDA0003579283580001941
Figure BDA0003579283580001951
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例100
NMR：1.23-1.44(4H,m)，3.53-3.67(8H,m)，3.72(1H,d,J＝6.8Hz)，4.63(1H,d,J＝12.8Hz)，5.65(1H,d,J＝4.0Hz)，5.78(1H,d,J＝3.2Hz)，6.89(1H,d,J＝8.0Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：858.95[M+H]+，856.95[M-H]-
实施例101
NMR：1.27-1.46(4H,m)，3.50-3.69(7H,m)，3.69-3.77(2H,m)，4.63(1H,d,J＝12.8Hz)，5.66(1H,d,J＝3.6Hz)，5.79(1H,d,J＝3.6Hz)，6.90(1H,d,J＝8.4Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：826.15[M+H]+，824.10[M-H]-
实施例102
NMR：1.82-1.95(1H,m)，1.96-2.09(1H,m)，2.27-2.40(2H,m)，2.40-2.50(1H,m)，2.51-2.60(1H,m)，3.54-3.67(7H,m)，3.70-3.75(2H,m)，4.65(1H,d,J＝12.8Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.82(1H,d,J＝3.6Hz)，6.90(1H,d,J＝8.4Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：873.00[M+H]+，871.00[M-H]-
实施例103
NMR：1.84-1.97(1H,m)，1.98-2.11(1H,m)，2.28-2.44(2H,m)，2.44-2.53(1H,m)，2.53-2.63(1H,m)，3.54-3.68(7H,m)，3.70-3.77(2H,m)，4.66(1H,d,J＝12.4Hz)，5.70(1H,d,J＝3.6Hz)，5.83(1H,dd,J＝3.6，1.2Hz)，6.89(1H,d,J＝8.4Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：840.25[M+H]+，838.25[M-H]-
实施例104
NMR：1.45(3H,s)，1.46(3H,s)，3.42-3.73(9H,m)，4.55(1H,d,J＝12.4Hz)，5.65(1H,d,J＝3.6Hz)，5.70(1H,dd,J＝10.2，3.0Hz)，6.88(1H,s)，6.93(1H,d,J＝8.8Hz)，6.99(1H,d,J＝6.4Hz)
MS：843.05[M+H]+，841.05[M-H]-
实施例105
[化学式84]
Figure BDA0003579283580001961
实施例105(1)
向(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-((((S)-1-(二苯甲基氧基)-1-氧代丁烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(300mg)中依次加入了2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(155mg)、HATU(129mg)、DMAC(3mL)及NMM(75μL)。在室温下，将反应混合物搅拌了2小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(10mL)及水(10mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝30:70→70:30]纯化残渣，以淡黄色固体形态获得了目标物(374mg)。
实施例105(2)
向实施例105(1)中所获得的化合物(374mg)中加入二氯甲烷(5.6mL)，并在-20℃下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(1.7mL)及氯化铝(529mg)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(15mL)、水(15mL)及柠檬酸三钠二水合物(1.75g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.3，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→90:10]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-甲氧基丙基)硫代)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(90mg)。
NMR：0.97(3H,t,J＝7.4Hz)，1.77-1.94(2H,m)，3.63(1H,d,J＝12.8Hz)，3.67-3.87(4H,m)，4.49-4.56(1H,m)，4.68(1H,d,J＝12.8Hz)，5.71(1H,d,J＝4.0Hz)，5.79(1H,d,J＝3.6Hz)，6.83(1H,d,J＝8.4Hz)，7.05-7.08(1H,m)，7.44(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：741.05[M+H]+，738.95[M-H]-
以与实施例105相同的方式分别获得了表33所示的化合物。
[表33]
Figure BDA0003579283580001981
Figure BDA0003579283580001991
Figure BDA0003579283580002001
Figure BDA0003579283580002011
Figure BDA0003579283580002021
Figure BDA0003579283580002031
Figure BDA0003579283580002041
Figure BDA0003579283580002051
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例106
NMR：1.23-1.46(4H,m)，2.65(2H,t,J＝6.2Hz)，3.52-3.62(3H,m)，3.62-3.74(4H,m)，4.59(1H,d,J＝12.4Hz)，5.39(1H,d,J＝3.6Hz)，5.77(1H,d,J＝4.0Hz)，6.95(1H,d,J＝8.4Hz)，7.34(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：810.95[M+H]+，809.10[M-H]-
实施例107
NMR：1.22-1.45(4H,m)，2.66(2H,t,J＝6.4Hz)，3.53-3.72(7H,m)，4.58(1H,d,J＝12.8Hz)，5.60(1H,d,J＝4.0Hz)，5.75(1H,d,J＝4.0Hz)，6.95(1H,d,J＝8.8Hz)，7.34(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：843.95[M+H]+，842.05[M-H]-
实施例108
NMR：1.81-1.95(1H,m)，1.95-2.08(1H,m)，2.27-2.39(2H,m)，2.39-2.49(1H,m)，2.50-2.60(1H,m)，2.66(2H,t,J＝6.4Hz)，3.54-3.72(7H,m)，4.61(1H,d,J＝12.8Hz)，5.64(1H,d,J＝4.0Hz)，5.79(1H,d,J＝3.6Hz)，6.95(1H,d,J＝8.8Hz)，7.34(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：858.00[M+H]+，855.95[M-H]-
实施例109
NMR：1.83-1.96(1H,m)，1.96-2.10(1H,m)，2.27-2.41(2H,m)，2.43-2.53(1H,m)，2.53-2.62(1H,m)，2.65(2H,t,J＝6.2Hz)，3.53-3.73(7H,m)，4.61(1H,d,J＝12.4Hz)，5.66(1H,d,J＝3.6Hz)，5.81(1H,d,J＝3.6Hz)，6.95(1H,d,J＝8.4Hz)，7.34(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：825.20[M+H]+，822.95[M-H]-
实施例110
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.34(3H,s)，2.66(2H,t,J＝6.2Hz)，3.52-3.62(3H,m)，3.64-3.71(4H,m)，4.59(1H,d,J＝12.4Hz)，5.63(1H,d,J＝4.0Hz)，5.75(1H,d,J＝3.2Hz)，6.96(1H,d,J＝8.4Hz)，7.34(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：826.00[M+H]+，824.00[M-H]-
实施例111
NMR：1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，2.66(2H,t,J＝6.2Hz)，3.54-3.63(3H,m)，3.63-3.71(4H,m)，4.59(1H,d,J＝12.4Hz)，5.62(1H,d,J＝4.0Hz)，5.76(1H,d,J＝2.8Hz)，6.96(1H,d,J＝8.4Hz)，7.34(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：889.90[M+H]+，887.75[M-H]-
实施例112
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.54-3.68(2H,m)，3.68-3.80(3H,m)，4.68(1H,d,J＝13.2Hz)，5.71(1H,d,J＝4.0Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，7.05(1H,s)，7.40(1H,s)
MS：774.95[M+H]+，773.00[M-H]-
实施例113
NMR：3.61(1H,d,J＝12.8Hz)，3.68-3.80(4H,m)，3.93-4.02(2H,m)，4.64-4.73(2H,m)，5.71(1H,d,J＝4.0Hz)，5.80(1H,d,J＝2.8Hz)，6.96(1H,d,J＝8.8Hz)，7.10(1H,s)，7.44(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：743.00[M+H]+，741.00[M-H]-
实施例114
NMR：0.98(3H,d,J＝6.8Hz)，1.01(3H,d,J＝7.2Hz)，2.15-2.22(1H,m)，3.64(1H,d,J＝12.8Hz)，3.68-3.87(4H,m)，4.30-4.36(1H,m)，4.67(1H,dd,J＝12.6，4.6Hz)，5.71(1H,d,J＝3.6Hz)，5.77-5.82(1H,m)，6.84(1H,d,J＝8.4Hz)，7.06(1H,s)，7.44(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：755.05[M+H]+，752.95[M-H]-
实施例115
NMR：0.94(3H,t,J＝7.4Hz)，1.35-1.49(2H,m)，1.75-1.86(2H,m)，3.66(1H,d,J＝12.4Hz)，3.70-3.87(4H,m)，4.55-4.61(1H,m)，4.66(1H,d,J＝12.8Hz)，5.70(1H,d,J＝3.6Hz)，5.80(1H,d,J＝3.6Hz)，6.81[6.88](1H,d,J＝8.8Hz)，7.06[7.06](1H,s)，7.44[7.45](1H,d,J＝8.6Hz)
MS：755.05[M+H]+，752.95[M-H]-
实施例116
NMR：3.61(1H,d,J＝12.8Hz)，3.68-3.80(4H,m)，3.91-4.02(2H,m)，4.64-4.73(2H,m)，5.71(1H,d,J＝4.0Hz)，5.80(1H,d,J＝3.6Hz)，6.92(1H,d,J＝8.4Hz)，7.08(1H,s)，7.44(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：743.00[M+H]+，740.90[M-H]-
实施例117
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.60(1H,d,J＝12.8Hz)，3.61-3.78(4H,m)，4.65[4.66](1H,d,J＝12.6Hz)，5.69[5.69](1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.6Hz)，6.87(1H,d,J＝8.0Hz)，6.98(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03[7.03](1H,s)
MS：756.05[M+H]+，753.95[M-H]-
实施例118
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.61(1H,d,J＝12.8Hz)，3.63-3.81(4H,m)，4.66(1H,d,J＝12.8Hz)，5.70(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝4.0Hz)，6.94-7.07(3H,m)，7.12[7.12](1H,s)
MS：722.10[M+H]+，720.00[M-H]-
实施例119
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.54-3.77(5H,m)，4.64(1H,d,J＝12.8Hz)，5.68(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,dd,J＝3.6，0.8Hz)，6.79(1H,d,J＝8.0Hz)，7.01(1H,d,J＝8.4Hz)，7.02(1H,s)
MS：755.10[M+H]+，752.95[M-H]-
实施例120
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，1.70-2.18(4H,m)，2.90-3.18(1H,m)，3.18-3.41(2H,m)，3.41-3.62(2H,m)，3.62-3.81(4H,m)，3.81-3.92(1H,m)，4.64(1H,d,J＝12.8Hz)，5.67-5.78(2H,m)，6.76-6.90(1H,m)，6.92-7.09(2H,m)
MS：866.15[M+H]+，864.10[M-H]-
实施例121
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.51-3.68(8H,m)，3.70-3.77(1H,m)，4.63(1H,d,J＝12.8Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,d,J＝3.2Hz)，6.95(1H,d,J＝8.8Hz)，7.05(1H,s)，7.28(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：855.00[M+H]+，853.25[M-H]-
实施例122
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，2.58(2H,t,J＝6.2Hz)，3.62-3.73(7H,m)，4.63(1H,d,J＝12.8Hz)，5.68(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,dd,J＝3.6，1.2Hz)，6.81(1H,d,J＝8.4Hz)，6.97(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)
MS：827.10[M+H]+，824.95[M-H]-
实施例123
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.56(2H,t,J＝6.4Hz)，3.50-3.73(7H,m)，4.63(1H,d,J＝12.8Hz)，5.68(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,dd,J＝3.8，1.0Hz)，6.74(1H,d,J＝8.4Hz)，7.00(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)
MS：826.10[M+H]+，824.00[M-H]-
实施例124
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.62(1H,dd,J＝12.8，1.2Hz)，3.66-3.82(4H,m)，4.67(1H,d,J＝12.4Hz)，5.71(1H,d,J＝4.0Hz)，5.76(1H,dd,J＝3.6，0.8Hz)，7.03(1H,s)，7.16(1H,s)，7.82(1H,s)
MS：680.10[M+H]+，678.00[M-H]-
实施例125
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.65(1H,dd,J＝12.8，1.2Hz)，3.68-3.79(4H,m)，4.66(1H,d,J＝12.8Hz)，5.71(1H,d,J＝3.6Hz)，5.76(1H,dd,J＝3.6，1.2Hz)，7.03(1H,s)，7.42(1H,s)，7.59(1H,s)
MS：696.10[M+H]+，694.00[M-H]-
实施例126
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.28(1H,d,J＝13.2Hz)，4.01-4.13(2H,m)，4.18-4.36(2H,m)，5.09(1H,d,J＝13.2Hz)，5.71(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,d,J＝3.6Hz)，6.81(1H,d,J＝8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.47(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：769.05[M+H]+，766.90[M-H]-
实施例127
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.18[3.26](1H,dd,J＝12.8，1.2Hz)，3.53-3.67(4H,m)，3.76-4.33(4H,m)，5.05[5.08](1H,d,J＝13.0Hz)，5.67[5.69](1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,dd,J＝3.6，1.2Hz)，6.77-6.87(2H,m)，7.02[7.03](1H,s)
MS：855.20[M+H]+，852.95[M-H]-
实施例128
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.64(2H,t,J＝6.2Hz)，3.25(1H,dd,J＝13.0，1.0Hz)，3.66(2H,t,J＝6.4Hz)，3.82-3.95(2H,m)，4.09-4.27(2H,m)，5.07(1H,d,J＝12.8Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,dd,J＝3.2，0.8Hz)，6.80(1H,d,J＝8.0Hz)，6.97(1H,d,J＝8.0Hz)，7.02(1H,s)
MS：855.10[M+H]+，852.90[M-H]-
实施例129
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.61-2.73(2H,m)，3.25(1H,d,J＝12.8Hz)，3.62-3.92(4H,m)，4.07-4.27(2H,m)，5.07(1H,d,J＝12.8Hz)，5.70(1H,d,J＝3.2Hz)，5.74(1H,d,J＝3.2Hz)，6.93(1H,d,J＝8.4Hz)，6.97(1H,d,J＝8.0Hz)，7.02(1H,s)
MS：855.10[M+H]+，852.90[M-H]-
实施例130
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，2.62(2H,t,J＝6.4Hz)，3.25(1H,dd,J＝12.8，1.2Hz)，3.58-3.94(2H,m)，3.83-3.94(2H,m)，4.10-4.28(2H,m)，5.07(1H,d,J＝13.2Hz)，5.70(1H,d,J＝3.6Hz)，5.73(1H,dd,J＝3.6，1.2Hz)，6.74(1H,d,J＝8.4Hz)，7.01(1H,d,J＝8.4Hz)，7.02(1H,s)
MS：854.20[M+H]+，852.00[M-H]-
实施例131
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.26(1H,dd,J＝12.8，0.8Hz)，3.97-4.08(2H,m)，4.16-4.33(2H,m)，5.08(1H,d,J＝13.2Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.74(1H,dd,J＝3.6，1.2Hz)，6.87(1H,d,J＝8.4Hz)，6.98(1H,d,J＝8.4Hz)，7.02(1H,s)
MS：784.05[M+H]+，781.85[M-H]-
实施例132
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.29(1H,dd,J＝13.0，1.0Hz)，4.05-4.15(2H,m)，4.20-4.36(2H,m)，5.10(1H,d,J＝12.8Hz)，5.71(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,dd,J＝3.6，1.2Hz)，6.95(1H,d,J＝8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.17(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：741.05[M+H]+，739.05[M-H]-
实施例133
NMR：1.52(3H,s)，1.53(3H,s)，3.28(1H,d,J＝12.4Hz)，4.01-4.13(2H,m)，4.17-4.37(2H,m)，5.09(1H,d,J＝13.2Hz)，5.67(1H,d,J＝3.2Hz)，5.76-5.82(1H,m)，6.90-7.07(1H,m)，7.42-7.51(1H,m)
MS：846.90[M+H]+，844.90[M-H]-
实施例134
NMR：1.53(3H,s)，1.54(3H,s)，3.28(1H,d,J＝12.8Hz)，4.02-4.15(2H,m)，4.16-4.37(2H,m)，5.08(1H,d,J＝12.8Hz)，5.68(1H,d,J＝2.8Hz)，5.80(1H,d,J＝2.8Hz)，6.98(1H,d,J＝8.4Hz)，7.46(1H,d,J＝7.6Hz)
MS：770.05[M+H]+，767.95[M-H]-
实施例135
NMR：1.50(3H,s)，1.52(3H,s)，3.29(1H,d,J＝13.2Hz)，4.01-4.15(2H,m)，4.15-4.37(2H,m)，5.09(1H,d,J＝12.8Hz)，5.67(1H,d,J＝3.6Hz)，5.78(1H,d,J＝2.0Hz)，6.98(1H,d,J＝8.4Hz)，7.46(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：802.95[M+H]+，800.90[M-H]-
实施例136
NMR：1.51(3H,s)，1.52(3H,s)，3.57-3.80(5H,m)，4.65(1H,d,J＝12.8Hz)，5.68(1H,d,J＝4.0Hz)，5.79(1H,d,J＝3.6Hz)，6.96(1H,d,J＝8.4Hz)，7.43(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：861.00[M+H]+，858.95[M-H]-
实施例137
[化学式85]
Figure BDA0003579283580002121
实施例137(1)
向(3R,5R,6R)-3-(3-氨基-2-氧代咪唑烷-1-基)-6-((Z)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(120mg)中依次加入了(2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酰基)-L-丝氨酸(166mg)、4-(4,6-二甲氧基-1,3,5-三嗪-2-基)-4-甲基吗啉鎓氯化物(137mg)及THF(3.6mL)。在室温下将反应混合物彻夜搅拌。向反应混合物中加入乙酸乙酯(6mL)及水(6mL)，并分取了有机层。利用乙酸乙酯(10mL)将水层萃取了2次。将有机层利用饱和氯化钠水溶液(20mL)清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去了溶剂。通过硅胶柱色谱法[洗提液；乙酸乙酯:己烷＝50:50→100:0]纯化残渣，以褐色固体形态获得了目标物(200mg)。
实施例137(2)
向实施例137(1)中所获得的化合物(200mg)中加入二氯甲烷(4mL)，并在-20℃下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(940μL)及氯化铝(288mg)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了30分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(15mL)、水(15mL)及柠檬酸三钠二水合物(952mg)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.2，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→85:15]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-((S)-2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-3-羟基丙烷酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(35mg)。
NMR：1.49(3H,s)，1.50(3H,s)，3.54-3.68(3H,m)，3.68-3.76(2H,m)，3.99(2H,d,J＝5.6Hz)，4.66(1H,d,J＝13.2Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝4.0Hz)，6.95(1H,d,J＝8.4Hz)，7.04(1H,s)，7.40(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：828.00[M+H]+，826.15[M-H]-
以与实施例137相同的方式获得了表34所示的化合物。
[表34]
Figure BDA0003579283580002141
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例138
NMR：1.48(3H,s)，1.50(3H,s)，3.53-3.67(3H,m)，3.67-3.75(2H,m)，3.99(2H,d,J＝6.0Hz)，4.67(1H,d,J＝5.6Hz)，5.69(1H,d,J＝4.0Hz)，5.74(1H,d,J＝3.2Hz)，6.94(1H,d,J＝8.8Hz)，7.03(1H,s)，7.39(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：828.00[M+H]+，826.15[M-H]-
实施例139
NMR：1.46(3H,s)，1.47(3H,s)，3.40(3H,s)，3.42-3.47(1H,m)，3.51-3.64(3H,m)，3.64-3.71(2H,m)，3.84(2H,d,J＝5.6Hz)，4.62(1H,d,J＝12.8Hz)，5.65(1H,d,J＝4.0Hz)，5.71(1H,d,J＝3.2Hz)，6.94(1H,d,J＝8.4Hz)，7.01(1H,s)，7.36(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：841.95[M+H]+，840.05[M-H]-
实施例140
NMR：1.49(3H,s)，1.51(3H,s)，3.54-3.86(7H,m)，4.66(1H,dd,J＝12.6，3.0Hz)，5.69(1H,d,J＝3.6Hz)，5.75(1H,d,J＝3.2Hz)，6.93(1H,d,J＝8.4Hz)，7.03(1H,s)，7.07(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：786.05[M+H]+，783.95[M-H]-
实施例141
[化学式86]
Figure BDA0003579283580002151
向(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((1-(叔丁氧基)-2-甲基-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(5-((N-(叔丁氧基羰基)-2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯甲酰胺)甲基)-2H-四唑-2-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸二苯甲酯(71mg)中加入二氯甲烷(1.1mL)，并在-20℃下进行了搅拌。在相同温度下向反应混合物中依次加入了苯甲醚(0.36mL)及氯化铝(110mg)。在-20℃以下的温度下将反应混合物搅拌了50分钟。在冰冷下将反应混合物添加到乙腈(5mL)、水(5mL)及柠檬酸三钠二水合物(0.37g)的混合物中。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，将其调整为pH＝5.1，并分取了水层。在减压下浓缩水层，通过中压反相硅胶柱色谱法[洗提液；水:乙腈＝100:0→75:25]纯化了残渣。对包含目标物的水溶液进行冷冻干燥，以白色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(5-((2-氯-3,4-二羟基苯甲酰胺)甲基)-2H-四唑-2-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(7.6mg)。
NMR：1.45(3H,s)，1.46(3H,s)，4.16(1H,d,J＝12.8Hz)，4.67(1H,dd,J＝16.4，5.6Hz)，4.78(1H,dd,J＝16.4，5.6Hz)，4.90(1H,d,J＝12.8Hz)，5.70(1H,d,J＝4.0Hz)，5.77(1H,dd,J＝8.0，4.0Hz)，6.78(1H,d,J＝8.0Hz)，6.84(1H,s)，6.86(1H,d,J＝8.0Hz)，7.70(1H,d,J＝1.2Hz)，8.86(1H,t,J＝5.6Hz)，9.34(1H,d,J＝8.0Hz)，10.08-10.09(1H，brs)
MS：711.05[M+H]+，708.90[M-H]-
以与实施例19相同的方式获得了表35所示的化合物。
[表35]
Figure BDA0003579283580002171
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例142
NMR：1.49(3H,s),1.51(3H,s),3.65(1H,d,J＝12.8Hz),3.72-3.78(4H,m),4.68(1H,d,J＝12.8Hz),5.71(1H,d,J＝3.6Hz),5.76(1H,d,J＝2.8Hz),6.75(1H,d,J＝10.8Hz),7.03(1H,s)
MS：731.00[M+H]+,729.00[M-H]-
实施例143
NMR：1.49(3H,s),1.51(3H,s),3.61(1H,d,J＝12.4Hz),3.65-3.81(4H,m),4.67(1H,d,J＝12.8Hz),5.70(1H,d,J＝3.6Hz),5.75(1H,d,J＝3.6Hz),6.58(1H,d,J＝12.8Hz),7.03(1H,s)
MS：759.00[M+H]+,757.00[M-H]-
实施例144
NMR：3.35-3.82(4H,m),3.58(1H,d,J＝12.8Hz),4.70(1H,d,J＝12.8Hz),5.21-5.25(1H,m),5.33-5.39(1H,m),5.70(1H,d,J＝3.6Hz),5.79(1H,d,J＝3.2Hz),6.61(1H,d,J＝8.4Hz),7.28(1H,s),7.32(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：725.05[M+H]+,722.90[M-H]-
以与实施例105相同的方式获得了表36所示的化合物。
[表36]
Figure BDA0003579283580002191
Figure BDA0003579283580002201
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例145
NMR：1.48(3H,s),1.50(3H,s),3.31-3.77(5H,m),3.96-4.08(3H,m),4.65(1H,d,J＝12.4Hz),5.68(1H,d,J＝3.6Hz),5.74(1H,d,J＝3.6Hz),6.57(1H,s),6.84-7.08(2H,m)
MS：770.05[M+H]+,768.00[M-H]-
实施例146
NMR：1.44(3H,s),1.46(3H,s),3.56(1H,dd,J＝12.8,0.8Hz),3.60-3.72(4H,m),4.60(1H,d,J＝12.8Hz),5.65(1H,d,J＝3.6Hz),5.69(1H,dd,J＝3.6,0.8Hz),6.74(1H,d,J＝12.0Hz),7.00(1H,s),7.23(1H,d,J＝7.2Hz)
MS：697.05[M+H]+,695.15[M-H]-
实施例147
NMR：1.49(3H,s),1.51(3H,s),3.38-3.82(5H,m),4.68(1H,d,J＝12.8Hz),5.71(1H,d,J＝4.0Hz),5.76(1H,d,J＝3.6Hz),6.70(1H,d,J＝12.4Hz),7.04(1H,s),7.36(1H,d,J＝6.8Hz)
MS：725.00[M+H]+,722.95[M-H]-
实施例148
NMR：3.60(1H,d,J＝12.8Hz),3.66-3.82(4H,m),4.66-4.72(1H,m),5.71(1H,d,J＝3.6Hz),5.76(1H,d,J＝5.6Hz),6.00[6.01](1H,d,J＝59.6Hz),6.58-6.67(1H,m),7.22-7.27(1H,m),7.29-7.36(1H,m)
MS：731.20[M+H]+,728.80[M-H]-
实施例149
NMR：1.49(3H,s),1.50(3H,s),3.27-3.60(4H,m),3.61-3.88(3H,m),4.44-4.59(2H,m),4.67(1H,d,J＝12.8Hz),5.67-5.71(1H,m),5.73-5.87(1H,m),6.89-7.13(3H,m)
MS：799.25[M+H]+,797.00[M-H]-
实施例150
NMR：1.49(3H,s),1.51(3H,s),3.58-3.80(5H,m),4.67(1H,d,J＝12.8Hz),5.70(1H,d,J＝3.6Hz),5.75(1H,d,J＝2.8Hz),7.04(1H,s),7.29(1H,d,J＝2.0Hz),7.46(1H,d,J＝2.0Hz)
MS：713.00[M+H]+,710.95[M-H]-
实施例151
NMR：1.53(3H,s),1.55(3H,s),4.00(1H,dd,J＝12.8,1.2Hz),4.56(1H,d,J＝12.8Hz),5.66(1H,d,J＝3.6Hz),5.88(1H,d,J＝2.8Hz),6.63(1H,d,J＝8.4Hz),7.40(1H,d,J＝8.4Hz),8.15(1H,s)
MS：741.05[M+H]+,739.00[M-H]-
实施例152
NMR：1.49(3H,s),1.51(3H,s),3.45-3.55(1H,m),3.63(1H,dd,J＝12.8,1.2Hz),3.68-3.82(3H,m),4.68(1H,d,J＝12.4Hz),5.64-5.73(1H,m),5.73-5.78(1H,m),6.94-7.02(1H,m),7.04(1H,s),7.20-7.34(1H,m),7.53(1H,dd,J＝8.2,1.4Hz)
MS：707.10[M+H]+,705.05[M-H]-
实施例153
[化学式87]
Figure BDA0003579283580002221
实施例153(1)
向参考例129中所获得的化合物(926g)中依次加入THF(14mL)、1,3-二甲基巴比妥酸(187g)及四(三苯基膦)钯(0)(159g)，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(14mL)、水(14mL)及1mol/L盐酸，并分取了有机层。将有机层利用水及饱和氯化钠水溶液依次清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。过滤混合物，并向滤液中加入了2-(2-氯-3,4-双((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-2-氧代乙酸(420mg)、HATU(420mg)、DMAC(9.3mL)及NMM(609μL)。在减压下蒸馏除去溶剂(约15mL)，并在室温下将所获得的混合物搅拌了1小时。向反应混合物中加入HATU(105mg)及NMM(30μL)，并在室温下搅拌了2小时30分钟。向反应混合物中加入乙酸乙酯(15mL)、水(15mL)及1mol/L盐酸)，并分取了有机层。将有机层利用水及饱和氯化钠水溶液依次清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，通过硅胶柱色谱法[洗提液；丙酮:氯仿＝10:90→30:70]纯化残渣，以淡黄色固体形态获得了目标物(530mg)。
实施例153(2)
使用实施例153(1)中所获得的化合物(530mg)，以与实施例1(2)相同的方式，以黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰基)肼-1-甲酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(94.4mg)。
NMR：1.49(3H,s),1.51(3H,s),3.48-3.81(5H,m),4.62-4.71(1H,m),5.70(1H,d,J＝3.6Hz),5.75(1H,d,J＝3.2Hz),6.95(1H,d,J＝8.8Hz),7.04(1H,s),7.44(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：799.05[M+H]+，797.00[M-H]-
实施例154
[化学式88]
Figure BDA0003579283580002231
向6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸(100mg)中加入二氯甲烷(2.3mL)之后，在冰冷下依次加入了三甲基氯硅烷(236μL)及N,N-二异丙基乙胺(315μL)。在相同温度下，将反应混合物搅拌了30分钟。在相同温度下，向反应混合物中依次加入了草酰氯(47μL)及DMF(10μL)。在相同温度下，将反应混合物搅拌了1小时30分钟。在相同温度下，向反应混合物中加入草酰氯(47μL)，并在相同温度下将反应混合物搅拌了1小时获得了酰氯的混合物。
向参考例28中所获得的化合物(311mg)中，加入THF(4.5mL)、水(4.5mL)、碳酸氢钠(171mg)及所获得的酰氯的混合物，并在室温下搅拌了1小时。向反应混合物中加入乙酸乙酯(30mL)及水(20mL)，并分取了有机层。将有机层利用饱和氯化钠水溶液清洗，并利用无水硫酸钠进行了脱水干燥。在减压下蒸馏除去溶剂，获得了黄色固体。使用所获得的黄色固体，以与实施例1(2)相同的方式，以淡黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(6,7-二羟基-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(9.5mg)。
NMR(DMSO-d6)：1.36(3H,s),1.41(3H,s),3.00-3.80(5H,m),4.41(1H,d,J＝12.8Hz),5.50-5.63(2H,m),6.78(1H,s),7.28(2H,s),9.17-9.32(1H,m)
MS：746.05[M+H]+,744.15[M-H]-
实施例155
[化学式89]
Figure BDA0003579283580002241
以与实施例154相同的方式，以黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(4-氯-6,7-二羟基喹啉-3-甲酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(28.1mg)。
NMR：1.50(3H,s),1.51(3H,s),3.64(1H,d,J＝12.8Hz),3.72-3.84(4H,m),4.70(1H,d,J＝12.8Hz),5.72(1H,d,J＝3.6Hz),5.76(1H,d,J＝3.6Hz),6.96(1H,s),7.04(1H,s),7.30(1H,s),8.51(1H,s)
MS：764.10[M+H]+,761.90[M-H]-
实施例156
[化学式90]
Figure BDA0003579283580002251
实施例156(1)
使用参考例125中所获得的化合物(400mg)，以与参考例27(1)相同的方式以淡褐色固体形态获得了目标物(138mg)。
实施例156(2)
使用实施例156(1)中所获得的化合物(138mg)，以与实施例1(2)相同的方式，以黄色固体形态获得了(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代哌啶-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸(45mg)。
NMR：1.48(3H,s),1.50(3H,s),1.86-2.32(4H,m),3.21(1H,d,J＝12.8Hz),3.50-4.10(2H,m),4.42-4.68(1H,m),4.95-5.11(1H,m),5.59-5.67(1H,m),5.68-5.76(1H,m),6.96(1H,d,J＝8.8Hz),7.03(1H,s),7.39(1H,d,J＝8.4Hz)
MS：754.05[M+H]+,752.10[M-H]-
以与实施例156相同的方式获得了表37所示的化合物。
[表37]
Figure BDA0003579283580002261
示出表中的化合物的NMR及MS的测定值。
实施例157
NMR：1.48(3H,s),1.50(3H,s),1.77-2.34(4H,m),3.21(1H,d,J＝12.8Hz),3.60-3.88(2H,m),4.54-4.67(1H,m),4.95-5.07(1H,m),5.64(1H,d,J＝3.6Hz),5.72(1H,d,J＝3.6Hz),6.94(1H,d,J＝8.8Hz),7.03(1H,s),7.39(1H,d,J＝8.8Hz)
MS：754.05[M+H]+,751.95[M-H]-
实施例158
NMR：1.43-1.54(6H,m),3.20(1H,d,J＝13.2Hz),3.65-4.12(4H,m),4.13-4.46(2H,m),4.98-5.11(1H,m),5.59-5.76(2H,m),6.53-6.96(1H,m),6.97-7.07(1H,m),7.23-7.59(1H,m)
MS：740.05[M+H]+,737.95[M-H]-
对本发明的制剂例及试验例进行说明，但本发明并不限于这些。
制剂例及试验例中，各简称具有以下含义。
PIPC：哌拉西林钠
CAZ：头孢他啶水合物
IPM：亚胺培南水合物·西司他丁钠
MPC：美西林
LVFX：左氧氟沙星水合物
AMK：阿米卡星硫酸盐
TC：盐酸四环素(Tetracycline hydrochloride)
VCM：盐酸万古霉素
PL-B：多粘菌素B硫酸盐
TMP：甲氧苄啶
RFP：利福平
SBT：舒巴坦钠
TAZ：他唑巴坦钠
CVA：克拉维酸钾
AVI：阿维巴坦钠
NAC：那库巴坦
ZID：齐达巴坦
VAB：法硼巴坦
MEPM：美罗培南水合物
CTX：头孢噻肟钠
CAZ：头孢他啶水合物
化合物A：实施例20中所获得的化合物
化合物B：实施例19中所获得的化合物
化合物C：实施例126中所获得的化合物
化合物D：实施例22中所获得的化合物
化合物E：实施例21中所获得的化合物
化合物F：实施例143中所获得的化合物
化合物G：实施例144中所获得的化合物
制剂例1
向(1)化合物A2g中加入等摩尔的碳酸氢钠及水，并进行溶解。将所获得的溶液无菌过滤，并使其冷冻干燥而获得了冷冻干燥粉末。
(2)将在(1)中获得的冷冻干燥粉末及头孢他啶水合物(作为头孢他啶1g)填充于塑料制双层袋(多室容器)的一室中，用热封焊接进行密封。在另一室中填充100mL的生理盐水并密封而获得注射用试剂盒。
制剂例2
向化合物A4g及他唑巴坦0.5g中加入等摩尔的碳酸氢钠及水，并进行溶解。将所获得的溶液无菌过滤，并填充于玻璃制小瓶中进行冷冻干燥。然后，在减压下用橡胶塞密封，进而用铝盖进行缠绕而获得注射用制剂。
制剂例3
以与制剂例2相同的方式，使用化合物B4g及他唑巴坦0.5g制备后进行冷冻干燥而获得注射用制剂。
制剂例4
将含有相当于与制剂例1(1)相同的方式获得的化合物A2g的冷冻干燥粉末及舒巴坦钠(作为舒巴坦1g)填充于塑料制双层袋(多室容器)的一室中，用热封焊接进行密封。在另一室中填充100mL的生理盐水并密封而获得注射用试剂盒。
制剂例5
将含有相当于与制剂例1(1)相同的方式获得的2g的化合物A的冷冻干燥粉末及哌拉西林钠的冷冻干燥粉末(作为哌拉西林2g)填充于玻璃制小瓶中。然后，用橡胶塞密封，进而用铝盖进行缠绕而获得注射用制剂。
制剂例6
将含有相当于与制剂例1(1)相同的方式获得的4g的化合物A的冷冻干燥粉末及阿维巴坦钠(作为阿维巴坦1g)填充于塑料制双层袋(多室容器)的一室中，用热封焊接进行密封。在另一室中填充100mL的生理盐水并密封而获得注射用试剂盒制剂。
试验例1抗菌活性评价试验
最低抑菌浓度(MIC)测定按照CLSI(临床和实验室标准协会(Clinical andLaboratory Standards Institute))标准法使用了以下所示的微量肉汤稀释法(brothmicrodilution method)。
作为细菌，使用了绿脓杆菌ATCC27853株、绿脓杆菌AmpC脱抑制型突变株(S-3028)、绿脓杆菌IMP-1保有株(S-2838)、绿脓杆菌VIM-2保有株(S-3779)、绿脓杆菌GES-19及GES-20保有株(S-3759)、大肠杆菌CTX-M-15保有株(TK-1747)、肺炎杆菌KPC-2保有株(Y-995)、肺炎杆菌OXA-48保有株(Y-1062)及肺炎杆菌NDM-1保有株(Y-1007)。刮取已在米勒海登琼脂培养基中过夜培养的被检菌体，以相当于0.5麦氏浊度使其悬浮，并将其稀释10倍而作为接种菌液。将接种菌液0.005mL接种于含有试验化合物的经阳离子调整的米勒海登培养基中，并在35℃下培养了16～20小时。将以肉眼确认不到菌的发育的最小的药剂浓度作为MIC(μg/mL)。
作为试验化合物使用了实施例2、8、19、20、21、22、23、28、29、30、31、45、47、53及68中所获得的化合物。
将结果示于表38。
[表38]
Figure BDA0003579283580002301
试验例2使用多重耐药性绿脓杆菌的小鼠全身感染防御试验
小鼠使用了ICR系雄性SPF小鼠(4周龄：1组10只)。将在米勒海登琼脂(Mueller-Hintonagar)平板上在37℃下过夜培养的多重耐药性绿脓杆菌临床分离株(S-2838株)，在经阳离子调整的米勒海登培养基中培养5小时之后，利用10％粘蛋白/磷酸缓冲液将其稀释为20倍来制备了接种菌液。将接种菌液0.5mL(约106CFU/mouse)接种于小鼠的腹腔内而使其发生感染。将试验化合物溶解在生理食盐溶液中，并在感染后1小时皮下投药40mg/kg一次。对对照组投药了与作为溶剂所使用的相同量的生理食盐水。感染3天之后记录了生存只数。
作为试验化合物使用了实施例19、20、21、22、23及31中所获得的化合物。
其结果，未给予试验化合物的对照组全例死亡，而给予了实施例19、20、21、22、23及31的试验化合物的组则确认到在菌接种后3天90％以上的小鼠生存，并确认到在活体内(in vivo)的抗多重耐药性绿脓杆菌的活性。
试验例3
以与试验例1相同的方式实施了抗菌活性评价试验。
作为试验化合物使用了实施例26、73、74、76、78、82、83、84、85、86、88、104、105、107、113、114、115、117、121、122、126、136、139及141中所获得的化合物。
将结果示于表39。
[表39]
Figure BDA0003579283580002311
Figure BDA0003579283580002321
试验例4
以与试验例2相同的方式实施了使用多重耐药性绿脓杆菌的小鼠全身感染防御试验。
作为试验化合物使用了实施例83、105、114、117、122、126及139中所获得的化合物。
其结果，未给予试验化合物的对照组全例死亡，而给予了实施例83、105、114、117、122、126及139的试验化合物的组则确认到菌接种后3天90％以上的小鼠生存，并且确认到在活体内(in vivo)的抗多重耐药性绿脓杆菌的活性。
试验例5试验化合物与抗菌性化合物的并用效果的评价试验
使用微量肉汤稀释法，对试验化合物与抗菌性化合物的抗菌活性，评价了并用效果。
作为试验化合物使用了化合物A、B及C。
作为抗菌性化合物，使用了PIPC(市售品)、CAZ(市售品)、IPM(市售品)、MPC(市售品)、LVFX(Chem-Impex International,Inc.制造)、AMK(市售品)、PL-B(市售品)、TMP(市售品)及RFP(市售品)。
作为菌株，使用了大肠杆菌ATCC25922株(以下，称为大肠杆菌A)、肺炎杆菌ATCC13883株(以下，称为肺炎杆菌A)及绿脓杆菌ATCC27853株(以下，称为绿脓杆菌A)。
最低抑菌浓度(以下，称为MIC)测定按照CLSI(临床和实验室标准协会(Clinicaland Laboratory Standards Institute))标准法使用了以下所示的微量肉汤稀释法(broth microdilution method)。
刮取已在米勒海登琼脂培养基中过夜培养的菌体，以相当于0.5麦氏浊度使其悬浮，并将所获得的悬浮液稀释10倍而作为接种菌液。将接种菌液0.005mL接种到仅含有试验化合物、仅含有抗菌性化合物、含有试验化合物及抗菌性化合物的经阳离子调整的米勒海登培养基中，并以35℃培养了18～20小时。将以肉眼确认不到菌的发育的最小的药剂浓度作为MIC(μg/mL)。
通过棋盘法测定只有试验化合物、只有抗菌性化合物、试验化合物与抗菌性化合物的组合的抗菌活性，求出了FIC index(Fractional inhibitory concentration index：部分抑菌浓度指数)。
将FIC Index作为通过以下计算式求出的值的最小值。
FIC Index＝(并用试验化合物时的MIC值/单独使用试验化合物时的MIC值)+(并用抗菌性化合物时的MIC值/单独使用抗菌性化合物时的MIC值)
当FIC Index为0.5以下时，判定为两种药剂的组合具有协同效应。
当FIC Index大于0.5且为1以下时，判定为两种药剂的组合具有累加效应。(Diagnostic Microbiology and Infectious Disease、2004年、第49卷、第197页)
将化合物A、B及C及抗菌性化合物的组合的FIC index示于表40～42。
[表40]
Figure BDA0003579283580002341
[表41]
Figure BDA0003579283580002351
[表42]
Figure BDA0003579283580002361
在将化合物A、B及C均与其他主要系统的抗菌性化合物并用的情况下，均对革兰氏阴性菌的主要菌种，示出累加或协调效应，抗菌效果得到了增强。
试验例6并用试验化合物及β-内酰胺酶抑制剂的抗菌活性评价试验
使用微量肉汤稀释法评价了试验化合物与β-内酰胺酶抑制剂的并用效果。
以与试验例5相同的方式实施了抗菌活性评价试验。
作为试验化合物，使用了化合物A、B、C、D及E。
作为对照化合物，使用了MEPM、CTX及CAZ。
作为β-内酰胺酶抑制剂，使用了SBT(市售品)、TAZ(市售品)、CVA(市售品)、AVI(市售品)、NAC(内部制造)、ZID(内部制造)及VAB(内部制造)。
作为菌株，使用了产生β-内酰胺酶的以下菌株。
产生CTX-M-15的大肠杆菌TK-1747株(以下，称为菌株A)、
产生KPC-3及SHV-12的肺炎杆菌Y-1020株(以下，称为菌株B)、
产生NDM-1、OXA-48及CTX-M-15的肺炎杆菌Y-1133株(以下，称为菌株C)、
产生IMP-8的大肠杆菌TK-3113株(以下，称为菌株D)、
产生CMY-2的大肠杆菌TK-1765株(以下，称为菌株E)
测定仅将试验化合物以及将试验化合物和β-内酰胺酶抑制剂以4μg/mL的浓度添加时的情况下的抗菌活性，并评价了其并用效果。
另外，将试验中所使用的所有β-内酰胺酶抑制剂以4μg/mL的浓度单独添加的情况下，均不抑制所有菌株的生长。
将结果示于表43～47。
[表43]
Figure BDA0003579283580002381
[表44]
Figure BDA0003579283580002391
[表45]
Figure BDA0003579283580002401
[表46]
Figure BDA0003579283580002411
[表47]
Figure BDA0003579283580002421
与未并用β-内酰胺酶抑制剂的情况相比，并用化合物A、B、C、D及E以及β-内酰胺酶抑制剂的情况下，在对所有菌株均示出了较高的抗菌活性。
试验例7并用多个β-内酰胺酶抑制剂及试验化合物的抗菌活性评价试验
使用微量肉汤稀释法评价了试验化合物与多个β-内酰胺酶抑制剂的并用效果。
以与试验例5相同的方式实施了抗菌活性评价试验。
作为试验化合物，使用了化合物A及B。
作为β-内酰胺酶抑制剂，使用了SBT(市售品)及AVI(市售品)。
作为对照化合物，使用了MEPM。
作为菌株，使用了碳青霉烯耐性不动杆菌A514及A515株。
将对碳青霉烯耐性不动杆菌A514株并用了化合物A、SBT及AVI的抗菌活性示于表48。
[表48]
Figure BDA0003579283580002431
将对碳青霉烯耐性不动杆菌A515株并用了化合物B、SBT及AVI的抗菌活性示于表49。
[表49]
Figure BDA0003579283580002432
并用了化合物A及B和两种β-内酰胺酶抑制剂的情况下，对所有菌株均示出了较高的抗菌活性。
试验例8
以与试验例1相同的方式实施了抗菌活性评价试验。
作为试验化合物使用了实施例143、144、147、153、154及156中所获得的化合物。
将结果示于表50。
[表50]
Figure BDA0003579283580002441
试验例9
以与试验例6相同的方式实施了抗菌活性评价试验。
作为试验化合物使用了化合物F及化合物G。
作为菌株，使用了产生β-内酰胺酶的菌株B、菌株C、菌株D以及产生OXA-48及CTX-M-15的肺炎杆菌Y-1069株(以下，称为菌株F)。
将结果示于表51及表52。
[表51]
Figure BDA0003579283580002451
[表52]
Figure BDA0003579283580002461
与未并用β-内酰胺酶抑制剂的情况相比，并用了化合物F及G以及β-内酰胺酶抑制剂的情况下，对所有菌株均示出了较高的抗菌活性。
产业上的可利用性
本申请的医药组合物及试剂盒对包括绿脓杆菌等革兰氏阴性菌和/或多重耐药性绿脓杆菌的耐药性革兰氏阴性菌具有较强的抗菌活性，对由它们引起的感染症的处理有效。

Claims (43)

1.一种医药组合物，其特征在于，含有通式[1]所表示的化合物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物，
通式[1]
[化学式1]
Figure FDA0003579283570000011
式中，
R1表示氢原子或羧基保护基，
R2表示可以经取代的芳基或可以经取代的杂环式基团，
R3表示氢原子或羧基保护基，
X1表示可以经取代的C1-6亚烷基、可以经取代的C2-6亚烯基、可以经取代的C2-6亚炔基、可以经取代的二价环式烃基或可以经取代的二价单环饱和杂环式基团，
A表示可以经取代的杂环式基团，
Q表示可以经取代的二价环状氨基或可以经取代的二价杂环式基团，
Y1表示可以经取代的C1-6亚烷基、可以经取代的C2-6亚烯基、可以经取代的C2-6亚炔基、式-N＝CH-CH＝N-所表示的基团、式-N＝CH-CH＝N-O-所表示的基团、式-N＝CH-CH2-所表示的基团、式-N＝CHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)CH2-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-O-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)N(OH)-所表示的基团、式-NHCH2C(＝O)-所表示的基团、式-NHS(＝O)2NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)NHS(＝O)2-所表示的基团或键合键，
X2表示通式-NR4-所表示的基团、通式-N+R5R6-所表示的基团、通式-NR7-C(＝O)-NR8-所表示的基团、可以经取代的二价环状氨基、可以经取代的二价杂环式基团或键合键，式中，R4表示氢原子、氨基甲酰基、可以经取代的C1-6烷基或可以被保护的羟基；R5与R6相同或不同地表示可以经取代的C1-6烷基或成为一体地表示可以经取代的C2-6亚烷基或可以经取代的C2-6亚烯基；R7与R8相同或不同地表示氢原子、可以经取代的C1-6烷基或可以被保护的羟基，
Y2表示可以经取代的C1-6亚烷基、可以经取代的C2-6亚烯基或可以经取代的C2-6亚炔基或键合键，
X3表示通式-NR9-所表示的基团或键合键，R9表示氢原子、可以经取代的C1-6烷基或可以被保护的羟基，
Y3表示式-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-CH(-OH)-所表示的基团、通式-C(＝O)-C(＝NR10)-所表示的基团或-N＝CR11-所表示的基团，式中，R10表示可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C1-6烷基氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基、可以经取代的环状氨基、可以经取代的氨基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基、可以经取代的氨基甲酰基、可以被保护的羧基或脲基；R11表示氢原子、可以经取代的氨基甲酰基或可以被保护的羧基。
2.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，
R2为可以经取代的芳基。
3.根据权利要求1或2所述的医药组合物，其中，
A为可以经取代的单环的杂环式基团。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的医药组合物，其中，
X1为可以经取代的C1-6亚烷基或可以经取代的二价环式烃基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的医药组合物，其中，
Q为可以经取代的二价杂环式基团。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的医药组合物，其中，
Y1为可以经取代的C1-6亚烷基、式-N＝CH-CH＝N-所表示的基团、式-N＝CH-CH2-所表示的基团、式-N＝CHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)CH2-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-O-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团、式-NHCH2C(＝O)-所表示的基团或键合键。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的医药组合物，其中，
X2为通式-NR4a-所表示的基团、通式-N+R5aR6a-所表示的基团、通式-NR7a-C(＝O)-NR8a-所表示的基团、可以经取代的二价环状氨基、可以经取代的二价杂环式基团或键合键，式中，R4a表示氢原子或氨基甲酰基；R5a及R6a成为一体地表示可以经取代的C2-6亚烷基；R7a及R8a表示氢原子。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的医药组合物，其中，
Y2为可以经取代的C1-6亚烷基或键合键。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的医药组合物，其中，
X3为通式-NR9a-所表示的基团或键合键，式中，R9a表示氢原子。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的医药组合物，其中，
Y3为式-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团、通式-C(＝O)-C(＝NR10a)-所表示的基团或式-N＝CR11a-所表示的基团，式中，R10a表示可以经取代的C1-6烷氧基、可以被保护的羟基或脲基；R11a表示可以经取代的氨基甲酰基或可以被保护的羧基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的医药组合物，其中，
R3为氢原子。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的医药组合物，其中，
R1为氢原子。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的医药组合物，其中，
R2为可以经取代的苯基，
A为可以经取代的单环的含氮/含硫杂环式基团，
Q为可以经取代的二价单环的杂环式基团，
Y1为式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团或键合键，
X2为通式-NR4b-所表示的基团或键合键，式中，R4b表示氢原子，
Y2为C1-3亚烷基或键合键，
Y3为式-C(＝O)-所表示的基团或式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团。
14.根据权利要求1所述的医药组合物，其中，
通式[1]所表示的化合物为选自以下中的化合物：(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丁氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((R)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(4-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸及(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰基)亚肼基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的医药组合物，其中，
选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为β-内酰胺酶抑制化合物或其盐。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的医药组合物，其中，
β-内酰胺酶抑制化合物为选自二氮杂双环[3.2.1]辛烷型抑制化合物、硼酸型抑制化合物及克拉维烷型抑制化合物中的1种以上的化合物。
17.根据权利要求1至15中任一项所述的医药组合物，其中，
β-内酰胺酶抑制化合物为选自阿维巴坦、那库巴坦、瑞巴坦、齐达巴坦、法硼巴坦、(3R)-3-(2-[反式-4-[(2-氨基乙基)氨基]环己基]乙酰胺)-2-羟基-3,4-二氢-2H-1,2-苯并恶唑啉-8-羧酸、舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、(1aR,7bS)-5-氟-2-羟基-1,1a,2,7b-四氢环丙烷[c][1,2]苯并恶唑啉-4-羧酸及(2S,3S,5R)-3-甲基-3-[(3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物中的1种以上的化合物。
18.根据权利要求1至14中任一项所述的医药组合物，其中，
选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为抗菌性化合物或其盐。
19.根据权利要求1至14及18中任一项所述的医药组合物，其中，
抗菌性化合物为选自β-内酰胺系、大环内酯系、林可霉素系、链霉素系、喹诺酮系、氨基糖苷系、利福霉素系、四环素系、安霉素系、磺胺及甲氧苄啶系、恶唑烷酮系、多粘菌素系、截短侧耳素系、糖肽系、咪唑系以及硝基呋喃系等化合物中的1种以上的化合物。
20.根据权利要求1至14及18中任一项所述的医药组合物，其中，
抗菌性化合物为选自哌拉西林、头孢他啶、亚胺培南、美西林、左氧氟沙星、阿米卡星、多粘菌素B、四环素、甲氧苄啶及利福平中的1种以上的化合物。
21.根据权利要求1至20中任一项所述的医药组合物，其用于处理由革兰氏阴性菌所引起的感染症。
22.一种由革兰氏阴性菌所引起的感染症的处理剂，其含有权利要求1至20中任一项所述的医药组合物。
23.一种处理由革兰氏阴性菌所引起的感染症的方法，其包括将权利要求1至20中任一项所述的医药组合物投药给对象的步骤。
24.一种用于处理感染症的试剂盒，其特征在于，含有通式[1]所表示的化合物或其盐以及选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物中的1种以上的化合物或其盐，
通式[1]
[化学式2]
Figure FDA0003579283570000061
式中，
R1表示氢原子或羧基保护基，
R2表示可以经取代的芳基或可以经取代的杂环式基团，
R3表示氢原子或羧基保护基，
X1表示可以经取代的C1-6亚烷基、可以经取代的C2-6亚烯基、可以经取代的C2-6亚炔基、可以经取代的二价环式烃基或可以经取代的二价单环饱和杂环式基团，
A表示可以经取代的杂环式基团，
Q表示可以经取代的二价环状氨基或可以经取代的二价杂环式基团，
Y1表示可以经取代的C1-6亚烷基、可以经取代的C2-6亚烯基、可以经取代的C2-6亚炔基、式-N＝CH-CH＝N-所表示的基团、式-N＝CH-CH＝N-O-所表示的基团、式-N＝CH-CH2-所表示的基团、式-N＝CHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)CH2-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-O-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)N(OH)-所表示的基团、式-NHCH2C(＝O)-所表示的基团、式-NHS(＝O)2NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)NHS(＝O)2-所表示的基团或键合键，
X2表示通式-NR4-所表示的基团、通式-N+R5R6-所表示的基团、通式-NR7-C(＝O)-NR8-所表示的基团、可以经取代的二价环状氨基、可以经取代的二价杂环式基团或键合键，式中，R4表示氢原子、氨基甲酰基、可以经取代的C1-6烷基或可以被保护的羟基；R5与R6相同或不同地表示可以经取代的C1-6烷基或成为一体地表示可以经取代的C2-6亚烷基或可以经取代的C2-6亚烯基；R7与R8相同或不同地表示氢原子、可以经取代的C1-6烷基或可以被保护的羟基，
Y2表示可以经取代的C1-6亚烷基、可以经取代的C2-6亚烯基或可以经取代的C2-6亚炔基或键合键，
X3表示通式-NR9-所表示的基团或键合键，式中，R9表示氢原子、可以经取代的C1-6烷基或可以被保护的羟基，
Y3表示式-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-CH(-OH)-所表示的基团、通式-C(＝O)-C(＝NR10)-所表示的基团或-N＝CR11-所表示的基团，式中，R10表示氢原子、可以经取代的C1-6烷基、可以经取代的C1-6烷氧基、可以经取代的C1-6烷基氨基、可以经取代的二(C1-6烷基)氨基、可以经取代的环状氨基、可以经取代的氨基、可以被保护的氨基、可以被保护的羟基、可以经取代的氨基甲酰基、可以被保护的羧基或脲基；R11表示氢原子、可以经取代的氨基甲酰基或可以被保护的羧基。
25.根据权利要求24所述的试剂盒，其中，
R2为可以经取代的芳基。
26.根据权利要求24或25所述的试剂盒，其中，
A为可以经取代的单环的杂环式基团。
27.根据权利要求24至26中任一项所述的试剂盒，其中，
X1为可以经取代的C1-6亚烷基或可以经取代的二价环式烃基。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的试剂盒，其中，
Q为可以经取代的二价杂环式基团。
29.根据权利要求24至28中任一项所述的试剂盒，其中，
Y1为可以经取代的C1-6亚烷基、式-N＝CH-CH＝N-所表示的基团、式-N＝CH-CH2-所表示的基团、式-N＝CHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)CH2-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-所表示的基团、式-NHC(＝O)NH-O-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团、式-NHCH2C(＝O)-所表示的基团或键合键。
30.根据权利要求24至29中任一项所述的试剂盒，其中，
X2为通式-NR4a-所表示的基团、通式-N+R5aR6a-所表示的基团、通式-NR7a-C(＝O)-NR8a-所表示的基团、可以经取代的二价环状氨基、可以经取代的二价杂环式基团或键合键，式中，R4a表示氢原子或氨基甲酰基；R5a及R6a成为一体地表示可以经取代的C2-6亚烷基；R7a及R8a表示氢原子。
31.根据利要求24至30中任一项所述的试剂盒，其中，
Y2为可以经取代的C1-6亚烷基或键合键。
32.根据权利要求24至31中任一项所述的试剂盒，其中，
X3为通式-NR9a-所表示的基团或键合键，式中，R9a表示氢原子。
33.根据权利要求24至32中任一项所述的试剂盒，其中，
Y3为式-C(＝O)-所表示的基团、式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团、通式-C(＝O)-C(＝NR10a)-所表示的基团或式-N＝CR11a-所表示的基团，式中，R10a表示可以经取代的C1-6烷氧基、可以被保护的羟基或脲基；R11a表示可以经取代的氨基甲酰基或可以被保护的羧基。
34.根据权利要求24至33中任一项所述的试剂盒，其中，
R3为氢原子。
35.根据权利要求24至34中任一项所述的试剂盒，其中，
R1为氢原子。
36.根据权利要求24至35中任一项所述的试剂盒，其中，
R2为可以经取代的苯基，
A为可以经取代的单环的含氮/含硫杂环式基团，
Q为可以经取代的二价单环的杂环式基团，
Y1为式-NHC(＝O)-所表示的基团、式-NHC(＝O)C(＝O)NH-所表示的基团或键合键，
X2为通式-NR4b-所表示的基团或键合键，式中，R4b表示氢原子，
Y2为C1-3亚烷基或键合键，
Y3为式-C(＝O)-所表示的基团或式-C(＝O)-C(＝O)-所表示的基团。
37.根据权利要求24所述的试剂盒，其中，
通式[1]所表示的化合物为选自以下中的化合物：(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-((1-羧基环丁氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((S)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-((R)-3-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代吡咯烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸、(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(4-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰胺)-2,3-二氧代哌嗪-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸及(3R,5R,6R)-6-((Z)-2-(2-氨基-5-氯噻唑-4-基)-2-(((2-羧基丙烷-2-基)氧基)亚氨基)乙酰胺)-3-(3-(2-(2-(2-(2-氯-3,4-二羟基苯基)-2-氧代乙酰基)亚肼基)-2-氧代乙酰胺)-2-氧代咪唑烷-1-基)-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-3-羧酸。
38.根据权利要求24至37中任一项所述的试剂盒，其中，
选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为β-内酰胺酶抑制化合物或其盐。
39.根据权利要求24至38中任一项所述的试剂盒，其中，
β-内酰胺酶抑制化合物为选自二氮杂双环[3.2.1]辛烷型抑制化合物、硼酸型抑制化合物及克拉维烷型抑制化合物中的1种以上的化合物。
40.根据权利要求24至38中任一项所述的试剂盒，其中，
β-内酰胺酶抑制化合物为选自阿维巴坦、那库巴坦、瑞巴坦、齐达巴坦、法硼巴坦、(3R)-3-(2-[反式-4-[(2-氨基乙基)氨基]环己基]乙酰胺)-2-羟基-3,4-二氢-2H-1,2-苯并恶唑啉-8-羧酸、舒巴坦、他唑巴坦、克拉维酸、(1aR,7bS)-5-氟-2-羟基-1,1a,2,7b-四氢环丙烷[c][1,2]苯并恶唑啉-4-羧酸及(2S,3S,5R)-3-甲基-3-[(3-甲基-1H-1,2,3-三唑-3-鎓-1-基)甲基]-7-氧代-4-硫杂-1-氮杂双环[3.2.0]庚烷-2-羧酸酯4,4-二氧化物中的1种以上的化合物。
41.根据权利要求24至37中任一项所述的试剂盒，其中，
选自β-内酰胺酶抑制化合物及抗菌性化合物或其盐中的1种以上的化合物为抗菌性化合物或其盐。
42.根据权利要求24至37及41中任一项所述的试剂盒，其中，
抗菌性化合物为选自β-内酰胺系、大环内酯系、林可霉素系、链霉素系、喹诺酮系、氨基糖苷系、利福霉素系、四环素系、安霉素系、磺胺及甲氧苄啶系、恶唑烷酮系、多粘菌素系、截短侧耳素系、糖肽系、咪唑系以及硝基呋喃系等化合物中的1种以上的化合物。
43.根据权利要求24至37及41中任一项所述的试剂盒，其中，
抗菌性化合物为选自哌拉西林、头孢他啶、亚胺培南、美西林、左氧氟沙星、阿米卡星、多粘菌素B、四环素、甲氧苄啶及利福平中的1种以上的化合物。
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