JPH0474182A - 新規なペナム誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業の利用分野］ 本発明は、新規なペナム誘導体およびその塩、さらに詳
しくは、−最大 ［式中、Ｒ１は、水素原子、アミン保護基またはアシル
基を；Ｒ２は、水素原子または低級アルキル基を、Ｒ３
は、水素原子、低級アルコキシ、低級アルキルチオまた
はホルムアミド基を；Ｒ４は、保護されていてもよいカ
ルボキシル基（式中、Ｒ５およびＲ６は、同一もしくは
異なって、保護されていてもよいヒドロキシル基、シア
ノ基、スルホ基または置換されていてもよい低級アルキ
ル、アリール、アシル、カルバモイル、スルフ１モイル
、低級アルキルスルホルもしくは複素環式基を示す。）
で示される基（式中、ＲおよびＲ８は、同一もしくは異
なって、水素原子、保護されていてもよいカルホキシル
基、シアノ基または置換されていてもよい低級アルキル
、低級アルケニル、低級アルキニル、アリール、アミン
、アシル、アシルオキシ、カルバモイル ファモイル、低級アルキルチオ、ウレイドもしくは複素
環式基を示す。：また、Ｒ７およびＲ８が、隣接する戻
素原子と一緒になってシクロアルケン環または複素環を
形成してもよい。）で示される基を：およびｎは、１ま
たは２を、それぞれ示す。」 で表わされるペナム誘導体およびその塩に関する。

本発明の目的は、広範囲な抗菌スペクトル、すなわち、
グラム陰性菌およびグラム陰性菌に対して優れた抗菌活
性を発揮し、特にβーラクタマーゼに対し安定で、耐性
菌に対しても強い抗菌活性を発揮するとともに、人およ
び動物に対する医薬として有用なｌ／ｉ規化金化合物供
することにある。

また、本発明の他の目的は、他のペナム誘導体の中間体
として有用な化合物を提供することにある。

［従来の技術］ 従来知られているペナム誘導体、たとえば、特開昭６３
−１８３５８８　＠に記載された化合物は比較的広範囲
な抗菌スペクトルを有している。しかし、耐性菌に対す
る抗菌活性は、かならずしも満足すべきものではない。

［発明が解決しようとする課題］ このような状況下において、広範囲な抗菌スペクトルを
有し、かつβーラクタマーゼに対し安定で、耐性菌に対
しても強い抗菌活性を発揮するペナム誘導体の開発が望
まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題を解決するための化合物を鋭意
研究した結果、−最大［Ｉ］で表わされるペナム誘導体
およびその塩を見出し、本発明を完成した。

以下、本発明の詳細な説明する。

本明細書において、特にことわらないかぎり、冬用５Ｒ
は、つぎの意味を有する。ハロゲン原子とは、フッ素原
子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を；低級アル
キル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチルもしくはペンデルなどの直鎖ま
たは分岐鎮状Ｃ１〜５アルキル基を；低級アルケニル基
とは、たとえば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブ
テニルもしくは２−ペンテニルなどの直鎖または分岐鎖
状Ｃ２〜５アルケニル基を；低級アルキニル基とは、た
とえば、エチニルもしくは２−プロピニルなどのＣ　　
　アルキニル基を；シクロアルキル基と２〜５ は、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロ
ペンチルもしくはシクロヘキシルなどのＣ　　　シクロ
アルキル基を；低級アルコキシ基３〜７ とは、たとえば、メトキシ、エトキシもしくはプロポキ
シなどのＣアルコキシ基を；低級７１〜５ ルキルチオ基とは、たとえば、メチルチオ、エチルチＡ
もしくはプロピルチオなとのＣアル１〜５ キルチオ基を；低級アルキルチオ低級アルキル基とは、
たとえば、メチルチオメチル、エチルチオメチルもしく
はエチルチオエチルなどのＣ１〜５アルキルチオＣアル
キル基を；ハロ低級７１〜５ ルキル基とは、たとえば、クロロメチル、ブロモエチル
もしくはトリフルオロメチルなどのハロゲン原子で置換
されたＣ　　　アルキル基を；ヒト１〜５ ０キシ低級アルキル基とは、たとえば、ヒドロキシメチ
ル、２−ヒドロキシエチルもしくは３−ヒドロキシプロ
ピルなどのヒドロキシＣ１〜５アルキル基を；アミノ低
級アルキル基とは、たとえば、アミノメチル、２−アミ
ノエチルもしくは３−アミノプロピルなどのアミノＣア
ルキル基を：１〜５ カルホキシイ氏級アルキル基とは、たとえば、カルボキ
シメチル、２−カルボキシエチルもしくは３−カルボキ
シプロピルなどのカルボキシＣ１〜５アルキル基を：低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基とは、たとえば
、メトキシカルボニルメチル トキシカルボニルエチルなどのＣ１〜５アルキルｏ−ｃ
ｏ−ｃ１〜５アルキル基を；シアノ低級アルキルアミン
低級アルキル基とは、たとえば、シアノメチルアミノメ
チルもしくは２−シアノエチルアミノメチルなどのＮｃ
−ｃ１〜５アルキルＮＨ−Ｃ　　　　アルキル基を；Ｎ
，Ｎ−ジ低級１　〜５ アルキルアミノ基とは、たとえば、Ｎ，Ｎ−ジメチルア
ミノのようなＮ，Ｎ−ジ−Ｃ１〜５アルキルアミン基を
；低級アルキルスルホニル基とは、たとえば、メチルス
ルホニルもしくはエチルスルホニルなどのＣ　　　アル
キルスルホニル基を；１〜５ スルファモイル低級アルキル基とは、たとえば、スルフ
１モイルメチルもしくは２−スルフ１モイルエチルなど
のスルファモイルＣ１〜５アルキル基を：低級アルコキ
シカルボニルアミノ基とは、Ｃ　　　アルキル−０−Ｃ
ｏ−ＮＨ−基を；低級１〜５ アルコキシイミノ基とは、Ｃ　　アルキル１〜５ ０−Ｎ＝基を；シクロアルキルオキシイミノ基とは、Ｃ
　　　シクロアルキル−〇ーＮー基を；３〜７ 低級アルキリデン基とは、たとえば、メチリデンもしく
はエチリデンなどのＣ　　　アルキリデン１〜５ 基を；低級アルキリデン基とは、たとえば、エテニリデ
ンもしくはプロペニリデンなどのＣ　　　アルキリデン
基を；低級アルコキシ基２〜５ チレン基とは、Ｃ　　　アルキル−０−ＣＨ−基１〜５ を；ハロメチレン基とは、たとえば、クロロメチレンも
しくはブロモメチレンなどのハロゲン原子で置換された
メチレン基を；低級アルカノイルオキシ基とは、Ｃ　　
　アルキル−ＣＯ−Ｏ−基を；１〜５ 低級アルコキシカルボニル基とは、Ｃ　　　アル１〜５ キルーＯーＣＯー基を；カルボキシ低級アルコキシ基と
は、ＨＯＯＣ−Ｃ　　　　アルコキシ基を；１〜５ カルボキシ低級アルキルチオ基とは、ｌ−１０００−Ｃ
　　　アルキルチオ基をニアシル基とは、たと１〜５ えば、ホルミル基、アセチルもしくはプロピオニルなど
のＣ　　　アルカノイル ２〜５ もしくはクロトノイルなどのＣ　　　アルケノイ３〜５ ル基、ベンゾイルもしくはナフトイルなどのアロイル基
、テノイル、フロイル、イソニコチノイル、ニコチノイ
ル、１，４−ジヒドロピリジン−２−イル−カルボニル
もしくは４−エチル−２，３−ジオキソピペラジン−１
−イル−カルボニルの複素環カルボニル基なとのアシル
基を；アシルオキシ基とは、アシル−〇−基を；アシル
アミノ基とは、アシル−ＮＨ−基を；アルアルキル基と
は、ベンジル、フェネチル、４−メチルベンジルもしく
はナフチルメチル基を；アリール基とは、フェニル、ナ
フチルもしくはインダニル基を：ハロアリール基とは、
ハロゲン原子で置換されたアリール基を：Ｎ，Ｎージ低
級アルキルアミンアリール基とは、たとえば、Ｎ，Ｎ−
ジメチルアミノフェニルのようなＮ，Ｎ−ジーＣ　　　
アルキル１〜５ アミノアリール基を；アリールアミノ基とは、アリール
−Ｎｌ−１−基を；アリールカルボニルアミノ基とは、
アリール−Ｃｏ−ＮＨ−基を；スルフ１モイルア１ノー
ルアミノ基とは、ＨｚＮＳＯｚ−アリール−ＮＨ−基を
；アルアルキルオキシイミノ基とは、アルアルキル−０
−Ｎ＝基を；シクロアルケン環とは、たとえば、シクロ
ペンテンもしくはシクロヘプテンなどのＣシクロアルケ
ン環を；５〜６ 複素環式基とは、該環を形成する異項原子として酸素、
窒素および硫黄原子から選択された１〜５の異項原子を
含有する４員〜７員環、縮合環もしくは架橋環の複素環
式基、たとえば、アゼチジニル、チエニル、フリル、ピ
ロリル、１，２．４−トリアゾリル、１，２．３−トリ
アゾリル、オキサシリル、チアゾリル、テトラゾリル、
１，３−ジチオラニル、ピリジル、１−ヒドロキシ−４
オキソ−１，４−ジヒドロピリジル、１，４−ジヒドロ
ピリジル、チアゾリジニル、オキサゾリジニル、イミダ
ゾリジニル、ピラゾリニル、ピロリジニル、２−オキサ
ゾリニル、イミダゾリニル、フラザニル、イソチアゾリ
ル、４，５−ジヒドロチアゾリル、２，３−ジヒドロフ
リル、２，５−ジヒドロフリル、テトラヒドロフリル、
１，２゜３−チアジアゾリル、１．２．４−チアジアゾ
リル、１．３．４−チアジアゾリル、１．２．５チアジ
アゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、３ピロリニル、
４，５−ジヒドロピラゾリル、イソオキサシリル、イソ
オキサゾ１ノジニル、１，２゜３−オキサジアゾリル、
１，３．４−オキサジアゾリル、１，２．４−オキサジ
アゾリル、ピペリジニル、ピペラジニル、テトラヒドロ
ピラジニル、モルホリニル、ピリミジニル、ピラジニル
、１゜２．４−トリアジニル、１．３．５−トリアジニ
ル、２ｔ−１−３，４−ジヒドロピラニル、２Ｈ−５゜
６−ジヒドロピラニル、１，４−オキサジニル、ピリダ
ジニル、２日−チアジニル、パーヒドロオキサジニル、
ジヒドロオキサジニル、クロメニル、ベンゾチエニル、
ヘンジイソチアゾリジニル、イミダゾ［１，２−ｔ）］
　Ｍ、２，４］　トリアジニル、チェノ［３，２−ｂｌ
チエニル、ベンゾトリアゾリル、１，２．３−ベンゾチ
アジアゾリル、テトラシロ［５，１−ｂｌピリダジニル
、２，１．３−ヘンジオキサジアゾリル、イミダゾ［１
，２−ａｌピリジル、イミダゾ［１，２−ａＪピ１ノミ
ジニル、イミダゾＭ、２−ｔ）］　［１，３］チアゾリ
ル、５゜６．７．８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−
ａＪピリジル、イミダゾＣ１，２−ａ］ピラジニル、１
゜４−ベンゾモルホリニル、ヘンジチアゾリル、イソイ
ンドリニル、ベンゾフラニル、１．４−ベンゾチオモル
ホリニル、１，３−ベンゾオキサゾリジニル、トリアゾ
ロＮ、５−ａｌピリミジニル、インドリニル、イミダゾ
リル、ベンゾオキサシリル、ベンゾイソオキサシリル、
プリニル、イソキノリル、キノリル、１．８−ナフチリ
ジニル、１゜５−ナフチリジニル、１，１−ジオキソ−
１，２−ペンゾイソチアゾリジニル、１，２−ジヒドロ
−４８−３，１−ベンゾオキサジニル、１，２〜ベンゾ
オキサジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノ
リニル、インドリル、キヌクリジニル、パーヒドロアザ
エピニルもしくは３−ピロリン−２−イルなどを：複素
環とは、複素環式基−Ｈを：複素環アミノ基とは、複累
環−ＮＨ−基を；複素環オキシイミノ基とは、複素環−
０−Ｎ＝基を：複素環チオ基とは、複素環−８−基を意
味する。なお、窒素原子を含有する複素環式基は４級化
されていてもよい。

Ｒ１にあけるアミノ保護基としては、通常知られている
アミン保護基、たとえば、ホルミル、ｔｅｒｔ−ブチル
オキシカルボニル、叶ニトロベンジルオキシカルボニル
、ｔｅｒｔ−アミルオキシカルボニル ベンジリデン、２，２．２−トリクロロエチルオキシカ
ルボニルまたは叶ニトロベンジリデンなどが挙げられる
。

また、Ｒ１におけるアシル基としては、従来ペニシリン
およびセファ０スポリン系化合物の分野で通常知られて
いるアシル基、たとえば、ホルミル、２，６−シンチル
オキシフエニルカルボニルもしくは５−メチル−３−フ
ェニルイソキサゾール−４−イルカルボニルなど、また
は式［式中、Ｒ９は、置換されていてもよい低級アルキ
ル、低級アルケニル、アリールまたは複素環式基を；Ｚ
は、酸素もしくは硫黄原子または結合手を；Ｙ　は、水
素原子を；Ｙ２は、水素原子、ハロゲン原子、保護され
ていてもよいヒドロキシル基、保護されていてもよいカ
ルボキシル基、スルホ基、スルホアミノ基、保護されて
いてもよいアミノ基または式Ｒ１０ＣＯＮＨ（式中、Ｒ
１０は、置換されていてもよいアリル、アリールカルボ
ニルアミノ、複素環アミノまたは複素環式基を示す。）
で表わされる基を示す。；また、ＹｌとＹ２が一緒にな
って形成される置換されていてもよい低級アルコキシイ
ミノ、シクロアルキルオキシイミノ、アルアルキルオキ
シイミノ、低級アルキリデン、低級アルケニリデン、低
級アルコキシメチレン、ハロメチレンまたは複素環オキ
シイミノ基を示す。」で表わされるアシル基などが挙げ
られる。

Ｒ９において、置換されていてもよい低級アルキル、低
級アルケニル、アリールまたは複素環式基の置換基とし
ては、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、アミ
ノ基、°アミノ低級アルキル基、アシルオキシ基、カル
ボキシル基、低級アルコキシ基、ウレイド基、アシルア
ミノ基、シアノ基、スルホ基、カルバモイルオキシ基、
スルファモイル基、ニトロ基、オキソ基または複素環式
基などが挙げられ、Ｒ９における低級アルキル、低級ア
ルケニル、アリールまたは複素環式基は、それぞれ、こ
れら１種以上の置換基で置換されていてもよい。

Ｒ１０において、置換されていてもよいアリール、アリ
ールカルボニルアミノ、複素環アミノまたは複素環式基
の置換基としては、たとえば、ハロゲン原子、ヒドロキ
シル基、オキソ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル
基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルキルチオ基、
低級アルキルチオ低級アルキル基、アリール基、ハロア
リール基、シクロアルキル基、アリールアミノ基、低級
アルキルスルホニル基またはスルフ１モイルアリールア
ミノ基などが挙げられ、ＲＩＯにお（プるアリール、ア
リールカルボニルアミノ、複素環アミノまたは複素環式
基は、それぞれ、これら１種以上の置換基で置換されて
いてもよい。

また、ＹｌとＹ２が一緒になって形成される置換されて
いてもよい低級アルコキシイミノ、シクロアルキルオキ
シイミノ、アルアルキルオキシイミノ、低級アルキリデ
ン、低級アルケニリデン、低級アルコキシメチレン、ハ
ロメチレンまたは複素環オキシイミノ基の置換基として
は、たとえば、ハロゲン原子、アシルオキシ基または保
護されていてもよいカルボキシル基などが挙げられ、Ｙ
ｌとＹ２が一緒になって形成される低級アルキルオキシ
イミノ、シクロアルキルオキシイミノ、アルアルキルオ
キシイミノ、低級アルキリデン、低級アルケニリデン、
低級アルアルキルオキシメチレン、ハロメチレンまたは
複素環オキシイミノ基は、それぞれ、これら１種以上の
置換基で置換されていてもよい。

Ｒ１が、式 「式中、Ｒ９、Ｙｌ、Ｙ２およびＺは、それぞれ、前記
したと同様の意味を有する。」 で表わされるアシル基としては、具体的には、４−アミ
ノメチルフェニルアセチル、ヒドロキシアセチル、フェ
ノキシアセチル、１−テトラゾリルアセチル、シアンメ
チルチオアセチル、カルボキシエチルチオアセチル、（
２−チエニル）アセチル、α−ブロモ−α−（２−チエ
ニル）アセチル、α−アミノ−α−（２−チエニル）ア
セチル、（５−メトキシ−２−チエニル）アセチル、フ
ェニルアセチル、（３−ブロモフェニル）アセチル、α
−アミノフェニルアセチル、α−アミノ−α−（ｐ−ヒ
ドロキシフェニル）アセチル、α−アミノ−α−（２−
アミノチアゾール−４−イル）アセチル、α−スルホア
ミノ−α−（４−アセチルオキシフェニル）アセチル、
α−じドロキシフェニルアセチル、α−カルポギシフェ
ニルアセチル、α−カルボキシ−α−（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）アセチル、α−カルボキシ−α−（Ｏ−ヒド
ロキシフェニル）アセチル、α−カルホキシーα−（ｍ
−ヒドロキシフェニル）アセチル、α−カルホキシーα
−（叶フルオロフェニル）アセチル、α−カルホキシー
α−（ｐ−アセチルオキシフェニル）アセチル、α−カ
ルボキシ−α−（叶カルバモイルＡキシフェニル）アセ
チル、α−カルボキシ−α−（３−フルオロ−４−ヒド
ロキシフェニル）アセチル、α−カルボキシ−α−（３
，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル、α−カルボキ
シ−α−（０−クロロフェニル）アセチル、α−カルボ
キシ−α−（３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）ア
セチル、α−カルボキシ−α−（２−クロロ−４，５−
ジヒドロキシフェニル）アセチル、α−カルボキシ−α
−（３，４−ジアセチルオキシ−６−クロロフェニル）
アセチル、α−カルボキシ−α−（２−チエニル）アセ
チル、α−カルボキシ−α−（３−チエニル）アセチル
、α−スルホフェニルアセチル、α−スルホ−α−（ｐ
−アセチルオキシフェニル）アセチル、α−スルホ−α
−（ｍ−アセチルオキシフェニル）アセチル、α−スル
ホ−α−（叶ニトロフェニル）アセチル、α−スルホ−
α−（叶アミノフェニル）アセチル、α−スルホ−α−
（２−クロロ−５−二トロフェニル）アセチル、α−ス
ルホ−α−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル
、α−スルホ−α−（３，４−ジアセチルオキシフェニ
ル）アセデル、α−スルホ−α−（４−アセチルオキシ
−３−フルオロフェニル）アセチル、α−スルホ−α−
（３，４−ジアセチルオキシ−５−クロロフェニル）ア
セチル、α−スルホ−α−（３，４−ジアセチルオキシ
−６−クロロフェニル）アセチル、α−スルホ−α−（
３，４−ジアセチルオキシ−２−クロロフェニル）アセ
チル、α−スルホ−α−（５−アミノ−２−クロロフェ
ニル）アセチル、α−スルホ−α−（４−アセチルオキ
シ−３−クロロ−６−フルオロフェニル）アセチル、α
−スルホ−α−（４−アセチルオキシ−６−フルオロフ
ェニル）アセチル、α−スルホ−α−（３，４−ジアセ
チルオキシ−〇−フルオロフェニル）アセチル、α−ス
ルホ−α−（Ｏ−クロロフェニル）アセチル、α−スル
ホ−α−（ｐ−クロロフェニル）アセチル、α−スルホ
−α−（２−アミノチアゾール−４−イル）アセチル、
α−スルホ−α−（３，４−ジアセチルオキシ−５，６
−ジクロロフェニル）アセチル、α−スルホ−α−（ｐ
−ヒドロキシフェニル）アセチル、α−スルホ−α−（
２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）アセチル
、α−スルホ−α−（４−アセチルオキシ−２−クロロ
フェニル）アセチル、α−スルホ−α−（４−アセチル
オキシ−３−クロロフェニル）アセチル、α−スルホ−
α−（３，４−ジアセチルオキシ−５−フルオロフェニ
ル α−スルホ−α−（４−アセチルオキシ−３−二トロフ
ェニル）アセチル、α−スルホ−α−（４−アセチルオ
キシ−２，５−ジクロロフェニル）アセチル、α−スル
ホ−α−（４−アセチルオキシ−２−クロロ−５−メト
キシフェニル）アセデル、α−スルホ−α−（２−クロ
ロ−４−ニトロフェニル）アセチル、α−スルホ−α−
（４−アミノ−２−クロロフェニルシンアセチル、α−
スルホ−α−（４−ウレイドフェニル）アセチル、α−
スルホ−α−（３−アセチルアミノ−４−ヒドロキシフ
ェニル）アセチル、α−スルホ−α−（２−クロロ−４
−ヒドロキシフェニル）アセチル、α−スルホ−α−（
２−フルオロ−４−ヒドロキシフェニル）アセチル、α
−スルホ−α−（３−フルオロ−４−ヒドロキシフェニ
ル）アセチル、α−スルホ−α−（２−クロロ−４−ウ
レイドフェニル）アセチル、α−スルホニルアミノ−α
−（４−アセチルオキシフェニル）アセチル、α−スル
ホ−α−（４，５−ジアセチルオキシ−３−フルオロフ
ェニル）アセチル、α−スルホ−α−（３−フルオロ−
４，５−ヒドロキシフェニル）アセチル、α−スルホ−
α−（２−クロロ−４−ヒドロキシ−５−メトキシフェ
ニル）アセチル、α−スルホ−α−（４−アセチルアミ
ノカルボニルオキシ−３−フルオロフェニル）アセチル
、α−ホルミルオキシ−α−フェニルアセチル、α−（
４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−α−フェニルアセチル、α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセチル、α−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）−α−（ｐ−アセチルオキシフェニル）アセチ
ル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−α−（メチルチオ）アセチル、
α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド）−α−（３，４−ジヒドロキシフェニ
ル）アセチル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−
１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（３，４−ジア
セチルオキシフェニル）アセチル、α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−
α−（３，４−ジアセチルオキシ−６−クロロフェニル
）アセチル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−α−（３，４−ジアセ
チルオキシ−６−フルオロフェニル）アセチル、α−（
４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド）−α（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシフ
ェニル）アセチル、α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ１−ピペラジンカルボキサミド）−α−（６フルオロ
ー３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル、α−（４
−シクロプロピル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド）−α−フェニルアセチル、α−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−α−（２−チエニル）アセチル、α−（４−エ
チル２．３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド
）−α−（３−ベンゾチエニル）アセチル、α−（４−
エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサ
ミド）−α−（２−ナフチル）アセチル、２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）２−メトキシイミノアセチ
ル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
２−フルオロエトキシイミノ）アセチル、２−（２−７
ミノチアゾールー４−イル）−２−カルボキシメトキシ
イミノアセチル、２−（２−アミノチアゾール４−イル
）−２−（１−カルボキシ−１−メチルエトキシイミノ
）アセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）
−２−［１−カルボキシ１−（３，４−ジアセチルオキ
シフェニル）メチルオキシイミノコアセチル、α−（２
−オキソ−１−イミダゾリジンカルボキサミド）−α−
フェニルアセチル、α−（３−メチルスルホニル−２オ
キソ−１−イミダゾリジンカルボキサミド）α−フェニ
ルアセチル、α−（４−ヒドロキシ１．５−ナフチリジ
ン−３−カルボキサミド）−α−フェニルアセチル、α
−（４−フェニル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジン
カルボキサミド）−α−フェニルアセチル、α−［４−
（２゜４−ジクロロフェニル）−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド］−α−フェニルアセチル
、α−［（１，４−ジヒドロキシ−４−オキソピリダジ
ン−２−イル）カルボキサミド］−α−フェニルアセチ
ル、α−［（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジ
ヒドロピリジン−２−イル）カルボキサミド］−α−フ
ェニルアセチル、α−［４−ヒドロキシ−４−オキソピ
リジン−２−イル）カルボキサミド］−α−フェニルア
セチル、α−［（１，５−ジヒドロキシ−４−オキソ１
．４−ジヒドロピリジン−２−イル）カルボキサミド」
−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセチル、α−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）ア
セチル、α−（２アミノチアゾール−４−イル）−α−
［（５−ヒドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピ
リジン−２−イル）カルボキサミドコアセチルまたはα
−［（４−オキソ−４Ｈ−チオピラン−３−イル）カル
ボキサミド］−α−フェニルアセチルなどが挙げられる
。

Ｒ４の保護されていてもよいカルボキシル基の保護基と
しては、従来ペニシリンおよびセフ１０スポリン系化合
物の分野で通常知られているカルホキシル保護基が挙げ
られ、たとえば、接触還元、化学的還元もしくはその他
の緩和な条件で処理することにより脱離するエステル形
成基：生体内において容易に脱離するエステル形成基；
または水もしくはアルコールで処理することにより容易
に脱離する有機シリル基、有機リン基もしくは有機スズ
基などのエステル形成基などが挙げられる。

これらの保護基のうち、好適な保護基としては、たとえ
ば、メチル、プロピルもしくはｔｅｒｔ−ブチルなどの
低級アルキル基ニアリール基；ベンジル、４−メトキシ
ベンジル、４−ニトロペンシル、３゜４−ジメトキシベ
ンジル、４−ヒドロキシ−３゜５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）ベンジル、フェネチル、ジフェニルメチル、トリフ
ェニルメチルもしくはビス（メトキシフェニル）メチル
などのアルアルキル基；フタリジル基；２−ヨードエチ
ルもしくは２．２．２−トリクロロエチルなどのハロ低
級アルキル基；アセチルオキシメチル、プロピオニルオ
キシメチル、ブチリルオキシメチル、イソブチリルオキ
シメチル、ピバロイルオキシメチル、バレリルオキシメ
チル、１−アセチルオキシエチル、１−ピバロイルオキ
シエチル、１−アセチルオキシ−ｎ−プロピルもしくは
１−ピパロイルオキシ−ｎ−プロピルなどのアシルオキ
シ低級アルキル基；５−メチル−２−オキソ−１，３−
ジオキソ−ルー４−イル−メチルのような５−低級アル
キルー２−オキソ−１，３−ジオキソールー４−イル低
級アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、プロ
ポキシメチルもしくはイソプロポキシメチルなどの低級
アルキルオキシ低級アルキル基：またはメトキシカル小
ニルオキシメチル、１−メトキシカルボニルオキシエチ
ル、１−エトキシカルボニルオキシエチル ルボニルオキシエチルなどの低級アルコキシカルボニル
オキシ低級アルキル基などが挙げられる。

Ｒ５　、Ｒ６　、Ｒ７およびＲ８における水素原子、ヒ
ドロキシル基、カルボキシル基、シアノ基またはスルホ
基を除く各基は、たとえば、ハロゲン原子；ハロ低級ア
ルキル基；低級アルキル基；低級アルコキシ基：カルボ
キシ低級アルコキシ基；低級アルキルチオ基；カルボキ
シ低級アルキルチオ基；低級アルカノイルオキシ基；低
級アルコキシカルボニル基；ジフェニルメチルオキシカ
ルボニル基；アリールオキシカルボニル基：ヒドロキシ
低級アルキル基；低級アルコキシイミノ基；イミノ基；
アミノ低級アルキル基；カルボキシ低級アルキル基；低
級アルコキシカルボニル低級アルキル基；低級アルコキ
シカルボニルアミノ基；ニトロベンジルオキシカルボニ
ルアミノ基；シアノ低級アルキルアミノ低級アルキル基
：Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルアミノ基；低級アルキルスル
ホニル基；スルファモイル低級アルキル基；アリール基
；アルアルキル基：カルバモイル基；スルホ基；アシル
基；オキソ基：カルボキシル基；ニトロ基；シアノ基ニ
アミノ基；ヒドロキシル基：ウレイド基；アルアルキル
オキシ基；スルファモイル基；チオキン基；メチレンジ
オキシ基；複素環−Ｃ〇−基；複素環式基または複素環
チオ基などから選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で
置換されていてもよい。

また、Ｒ，Ｒ，Ｒ　　およびＲ８の各基の置換基は、さ
らに、低級アルキル基、アミノ基、オキソ基、ヒドロキ
シル基、カルバモイル基、ヒドロキシ低級アルキル基、
カルボキシ低級アルキル基、Ｎ，Ｎ−ジ低級アルキルア
ミノ基、アシルアミノ基、複素環式基、ウレイド基、ト
リメチルアンモニオアセチル基またはグアニジノ基など
から選ばれる１つまたは２つ以上の置換基で置換されで
いてもよい。

これらＲ　およびＲ４−Ｒ８の各基が、アミノ基、ヒド
ロキシル基もしくはカルボキシル基なとの基を有してい
る場合、または、Ｒ１、Ｒ４〜Ｒ　の各基およびＹｌと
Ｙ２が一緒になって形成される各基に、アミン基、ヒド
ロキシル基もしくはカルボキシル基が結合している場合
、これらの基は、通常知られている保護基で保護されて
いてもよい。アミノ基の保護基としては、たとえば、Ｒ
１で述べたと同様のアミン保護基が挙げられ、ヒドロキ
シル基の保護基としては、たとえば、ホルミル、アセチ
ル、ベンジル、４−メトキシベンジル、テトラヒドロピ
ラニル、ベンジルオキシカルボニルまたはトリメチルシ
リル基などが挙げられる。また、カルボキシル えば、Ｒ４で述べたと同様のカルホキシル保護基が挙げ
られる。

一般式り工］のペナム誘導体の塩としては、通常知られ
ているアミン基などの塩基性基またはカルボキシル、ス
ルホもしくはヒドロキシル基などの酸性基にあける塩が
挙げられる。

塩基性基における塩としては、たとえば、塩酸もしくは
５Ａ酸などの鉱酸との塩；ギ酸、クエン酸、トリクロロ
酢酸もしくはトリフルオロ酢酸などの有機カルボン酸と
の塩；またはメタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、
叶トルエンスルホン酸、メシチレンスルホン酸もしくは
ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸類との塩などを
、また、酸性基における塩としては、たとえば、ナトリ
ウムもしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩：カル
シウムもしくはマグネシウムなどのアルカリ土類金属と
の塩：アンモニウム塩；またはトリメチルアミン、トリ
ブチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ．Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ−ベンジル−β−
フェネチルアミン、１−エフエナミンもしくはＮ，Ｎ−
ジベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との
塩などが挙げられる。

また、−最大［Ｉ］のペナム誘導体およびその塩におい
て、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異性体、互変
異性体など）が存在する場合、本発明は、それらすべて
の異性体を包含し、また、すべての結晶型、水和物およ
び溶媒和物におよぶものである。

さらに、−最大［工］のペナム誘導体およびその塩は、
分子内塩を形成してもよい。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

一般式［Ｉ］のペナム誘導体およびその塩は、公知方法
またはそれらを適宜組み合わせることによって得ること
ができるが、たとえば、以下に示ず製造ルートにしたが
って製造することかできる。

１式中、Ｒ，Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ７Ｒ８および
ｎは、それぞれ、前記したと同様の意味を有し；ＲＣＯ
−は、Ｒ１で述べたと同ａ 様のアシル基を；Ｒ３ａは、Ｒ３で述べたと同様の低級
アルコキシ、低級アルキルチオまたはホルムアミド基を
；Ｒ４ａは、Ｒ４で述べたと同様の保護されたカルボキ
シル基を；Ｒ”Ｃｏ−は、ＲおよびＲ６で述べたと同様
の置換されていでもよいアシル基を、Ｒ１２Ｓα−は、
Ｒ５およびＲ６で述べたと同様の置換されていてもよい
低級アルキルスルホニル基を；Ｒ１３は、水素原子また
はＲおよびＲ６で述べたと同様のカルバモイル基の置換
基を；およびＸｌは、脱離基を意味する。」 なお、−最大［Ｉ　ｂ］および［ＩＶ］のベナム誘導体
は、本発明化合物を製造するための重要な中間体である
。

一般式［Ｉａｌ、　　［Ｉｂｌ、　　［Ｉｃｌおよび［
ＩＶ］の化合物の塩としては、−最大［Ｉ］の化合物の
塩で説明したと同様の塩が挙げられる。

また、−最大［■］の化合物の塩としては、ナトリウム
もしくはカリウムなどのアルカリ金属との塩またはカル
シウムもしくはマダムシウムなどのアルカリ土類金属と
の塩などが挙げられる。

また、Ｘｌの脱離基としては、ハロゲン原子；メチルス
ルホニルオキシおよびエチルスルホニルオキシなどの低
級アルキルスルホニルオキシ基；フェニルスルホニルオ
キシおよびトルエンスルホニルオキシなどのアワールス
ルホニルオキシ基；並びにアセチルオキシおよびベンゾ
イルオキシなどのアシルオキシ基などが挙げられる。

また、−最大［よりｌまたは［ＩＶ］の化合物もしくは
それらの塩のアミノ基における反応性誘導体としては、
−最大［Ｉｂｌまたは［１■］の化合物もしくはそれら
の塩をアルデヒドもしくはケトンなどのカルボニル化合
物と反応させることにより生成するシッフ塩基（イミノ
型もしくはそのエナミン型の異性体）；−最大［Ｉｂｌ
または［ＩＶ］の化合物もしくはそれらの塩をＮ、Ｏ−
ビス（トリメチルシリル）アセタミド、トリメチルシリ
ルアセタミドもしくはトリメチルシリルク叱ノドなどの
有機シリル化合物と反応させることにより生成するシリ
ル誘導体；−最大［Ｉ　ｂｌまたは［ＩＶ］の化合物も
しくはそれらの塩を２−クロロ−１，３゜２−ジオキサ
ホスホラン、２−クロロ−４−メチル−１，３，２−ジ
オキサホスホラン、２−クロロ−１，３，２−ジオキサ
ホスホリナン、クロロジエチルオキシホスフィン、クロ
ロジエチルホスフィンもしくは三塩化ワンなどのリン化
合物と反応させることにより生成するリン誘導体；ある
いは−最大［Ｉ　ｂｌまたは［ＩＶ］の化合物もしくは
それらの塩をクロロトリエチルスタナンのようなスズ化
合物と反応させることにより生成するスズ誘導体などの
アシル化において繁用される反応性誘導体が挙げられる
。

一般式［Ｉ１１］のカルボン酸の反応性誘導体としては
、具体的には、酸ハロゲン化物：酸無水物；炭酸モノエ
チルエステルもしくは炭酸モノイソブチルエステルなど
の炭酸モノアルキルエステルとの混合酸無水物またはピ
バリン酸もしくはトリクロロ酢酸などのハロゲンで置換
されていてもよい低級アルカン酸との混合酸無水物；Ｎ
−アシルイミダゾール、Ｎ−アシルベンゾイルアミド、
Ｎ。

Ｎ−−ジシクロヘキシル−Ｎ−アシル尿素またはＮ−ア
シルスルホンアミドなどの活性酸アミド；ノ およびシアンメチルエステル、置換フェニルエステル、
置換ベンジルエステルまたは置換チエニルエステルなど
の活性エステル並びに−最大［Ｉｎ］のカルボン酸をビ
ルスマイヤー試薬（Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドまた
はＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの酸アミドに、ホ
スゲン、塩化チオニル、三塩化リン、三臭化リン、オキ
シ塩化リン、五塩化リン、トリクロロメチル−クロロホ
ルメートまたはオキサリルクロリドなどのハロゲン化剤
を作用させて得られる）と反応させることにより生成す
る反応性誘導体などが挙げられる。

つぎに、−最大［Ｉ］の化合物の製造法を、前述の製造
ルートにしたがって、さらに詳細に説明する。

（１）閉環 一般式［Ｉａｌの化合物またはその塩は、塩基の存在下
、−最大［ＩＩ］の化合物を閉環反応に付すことによっ
て得ることができる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素類；テトラヒドロフランのようなエーテル類ニアセ
トニトリルのようなニトリル類：Ｎ、Ｎ−ジメチルホル
ムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類；ジメチルスルホキシドのようなスルホキシド類
；並びにベキサメチルリン酸トリアミドのようなリン酸
アミド類などの溶媒が挙げられ、これらの溶媒を一種ま
たは二種以上混合して使用してもよい。

また、この反応で使用される塩基としては、たとえば、
水酸化ナトリウムもしくは水酸化カリウムなどの水酸化
アルカリ；炭酸水素ナトリウムのような炭酸水素アルカ
リ：炭酸ナトリウムのような炭酸アルカリ：水素化ナト
リウムもしくは水素化カルシウムなどの金属水素化物；
酢酸ナトリウムのような酢酸アルカリ；カリウム　ｔｅ
ｒｔ−ブトキシド、ジエチルアミン、トリエチルアミン
、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムビス（トリ
メチルシリル）アミド、シクロヘキシルアミン、ピリジ
ン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メ
チルモルホリン、テトラメチルグアニジン、１，８−ジ
アザヒシクロ［５，４，０１ウンデク−７−エン、メチ
ルマグネシウムプロミドもしくは２，４．６−ドリメチ
ルフエニルマグネシウムブロミドなどの無機または有機
塩基が挙げられる。

塩基の使用量は、−最大［ｎ］の化合物に対して、１〜
５倍モル、好ましくは、１．０〜１．５倍モルである。

また、反応温度および反応時間は、特に限定されないが
、通常、−６０〜３０℃、好ましくは、−４０〜５℃で
、５分〜２時間実施すればよい。

このようにして得られる一般式［Ｉａｌの化合物または
その塩は、単離せずに、そのままつきの反応に使用して
もよい。

なお、この反応において、−服代［ＩＩ］の化合物にア
ミド基などの酸性プロトンを有する基が結合している場
合、たとえば、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセ
タミドのようなシリル化剤を加えることにより、収量の
増加を計ることができる。

（２）脱アシル化 一般式［■旧の化合物またはその塩は、−服代［Ｉａｌ
の化合物またはその塩を、通常の脱アシル化（たとえば
、−服代［Ｉａｌの化合物またはその塩を五塩化リンと
反応させ、イミノクロリドとし、ついで、アルコールと
反応させてイミノエーテルとし、さらに加水分解する）
に付すことによって得ることができる。

この脱アシル化としては、従来ペニシリンおよびセファ
ロスポリン系化合物の分野で通常用いられている脱アシ
ル化、たとえば、ラキュエ・デ・トラボ・シミク・デ・
ベイバ（Ｒｅｃ　ｌ　、丁ｒａｖ、Ｃｈｉｍ。

Ｐａｙｓ−Ｂａｓ）第８９春、第１０８１頁（１９７３
年）および特公昭５５−３８９５４号などに記載の方法
またはそれらに準じた方法が挙げられる。

この反応で得られた一般式［ＩｂＪの化合物またはその
塩は、単離ぜずに、そのままつきの反応に使用してもよ
い。

（３）　（ｉ）アシル化 一般式［Ｉａｌの化合物またはその塩は、−服代ＩＩｂ
］の化合物またはその塩もしくはそれらのアミノ基にあ
ける反応性誘導体を、−服代［Ｉ［１］のカルホン酸ま
たはその反応性誘導体と反応させることによって得るこ
とができる。

このアシル化は、通常、適切な溶媒中、塩基の存在下ま
たは不存在下で実施すればよい。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさないものであれば特に限定されないが、たとえば、
塩化メチレンおよびクロロホルムなどのハロゲン化炭化
水素類；テトラヒドロフランおよびジオキサンなどのエ
ーテル類；Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびＮ、Ｎ
−ジメチルアセトアミドなどのアミド類；アセトンのよ
うなケトン類；並びに水などが挙げられ、これらの溶媒
を一種または二種以上混合して使用してもよい。

この反応で必要に応じて使用される塩基としては、（１
）で述べたと同様の塩基が挙げられる。

−服代［Ｉ［１］のカルボン酸を遊離酸の状態で使用す
る場合は、適切な縮合剤を用いる。このような縮合剤と
しては、たとえば、Ｎ、Ｎ＝−ジシクロへキシルカルボ
ジイミドのようなＮ、Ｎ−−ジ置換カルボジイミド；１
，１−一カルポニルジイミダゾール：Ｎ〜エトキシカル
ボニル−２−エトキシ−１，２−ジヒドロキシキノリン
、オキシ塩化リンもしくはアルコキシアセチレンなどの
脱水剤；または２−クロロピリジニウムメチルアイオダ
イドもしくは２−フルオロピリジニウムメチルアイオダ
イドなどの２−ハロゲノピリジニウム塩などが挙げられ
る。

一般式［１１］のカルボン酸またはその反応性誘導体の
使用量は、−服代［Ｉｂｌの化合物またはその塩もしく
はそれらのアミノ基における反応性誘導体に対して、１
．０〜１．５倍モルである。

また、反応温度および反応時間は、特に限定されないが
、通常、−５０〜４０°Ｃで、１０分〜４８時間実施す
ればよい。

（ｉｉ）　　また、別法として、−服代［Ｉａｌの化合
物またはその塩は、−服代［ＩＶ］の化合物またはその
塩もしくはそれらのアミノ基にあ【プる反応性誘導体を
、−服代［Ｖ］の化合物、−服代ＬＶＩ］またはｃ　ｖ
ｎ　］の化合物もしくはそれらの反応性誘導体、−服代
［■］の化合物もしくはその塩あるいは無水硫酸と反応
させることによって得ることもできる。

これらの反応は、自体公知の方法、たとえば、前述した
（３）　（ｉ）のアシル化、アドバンスト・オーガニッ
ク・ケミストリｍ：すアクションズ、メカニズムズ・ア
ンド・ストラクチャーズ・セコンドΦエデイジョン（Ａ
ｃｌｖａｎｃｅｄ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔｒ
ｙＲｅａｃｔｉｏｎｓ　Ｍｅｃｂａｎｉｓｍｓ　ａｎｄ
　５ｔｒｕｃｔｕｒｅｓ　５ｅｃｏｎｄｅｄｉｔｉｏｎ
）第３８２〜３８８頁および第８２３頁（１９７７年）
、ザ・ジャーナル・オブ・アンチバイオティクス（Ｊ、
　Ａｎｔｉｂｉｏｔ、）第３１巻、第５４６〜５６０頁
（１９７８年）および第４２巻、第１４１８頁（１９８
８年）並びにジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル
・ソサエティー　（Ｊ、　Ａｍ、　Ｃｈｅｍ、　ｓｏｃ
、　）第５３４９〜５３５１頁（１９５６年）などに記
載の方法またはそれらに準じた方法にしたがって実施す
ることができる。

以上説明した各製造ルートにおいて、ヒドロキシル基、
アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、あら
かじめこれらのヒドロキシル基、アミノ基またはカルボ
キシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必要
に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離するこ
ともできる。

また、Ｒ３ａが低級アルコキシ基である一般式［ＩＣ］
の化合物またはその塩は、−服代［工ａ］の化合物また
はその塩を常法にしたがって変換することができる。Ｒ
３ａが低級アルキルチオ基である一般式［ＩＣ］の化合
物またはその塩は、−服代［Ｉ　ｂｌの化合物またはそ
の塩のアミノ基を、たとえば、前述したアミン保護基で
保護した後、低級アルキルチオ基を導入するか、または
さらに所望により脱保護するか、もしくは脱保護した後
、前ｊホした（３）　（ｉ）のアシル化に付すことによ
って１ｑることかできる。Ｒ３ａかホルムアミド基でお
る一般式［ＩＣ］の化合物またはその塩は、たとえば、
Ｒ３ａが低級アルキルチオ基である一般式［ＩＣＪの化
合物またはその塩をホルムアミド化することによって得
ることかできる。低級アルキルチオ基の導入およびホル
ムアミド化の具体的な方法としては、たとえば、特開昭
５８−３８２８８号に記載の方法またはそれに準じた方
法が挙げられる。

また、Ｒ４がカルボキシル基でおる一般式［工ａ］、［
Ｉｂｌおよび［ＩＣ］の化合物は、Ｒ４が保護されたカ
ルホキシル基である一般式［Ｉａｌ。

［Ｉｂｌおよび［ＩＣ］の化合物を、それぞれ、通常の
カルボキシル保護基の脱離反応に付すことにより得るこ
とができる。

このようにして得られた本発明化合物を、たとえば、エ
ステル化、加水分解、付加、アシル化、酸化、還元、環
化、ハロゲン化、アルキル化、アミド化、アルキリデン
化またはウィツテイヒ＜Ｗｉｔｔｉｇ）反応などの通常
知られた反応を適宜組合わせることにより、他の本発明
化合物へ誘導することもてきる。これらの具体的な方法
としては、たとえば、ルシアン・ケミカル・レビュー（
Ｒｕ５ｓ、　Ｃｈｅｍ、　Ｒｅｖｓ、　）第３３巻、第
６６〜７７頁（１９６４年）などに記載の方法またはそ
れに準じた方法が挙げられる。

上て述ぺた製造法にあける一般式［Ｉａｌの化合物また
はその塩；−服代［ＩＩ］の化合物；−服代［Ｉｔｌ］
または［ＩＶ］の化合物もしくはそれらの塩あるいはそ
れらのアミノ基における反応性誘導体；−服代［１］ま
たは［ＶＩ］のカルボン酸もしくはその反応性誘導体：
並びに−服代［ＶＩ　］の化合物もしくはその反応性誘
導体において、異性体（たとえば、光学異性体、幾何異
性体、互変異性体など）が存在する場合、これらすべて
の異性体を使用することができ、また、すべての結晶形
、水和物および溶媒和物を使用することができる。

このようにして得られた本発明の一般式［Ｉ］の化合物
またはその塩は、抽出、晶出、蒸留およびカラムクロマ
トグラフィーなどの常法にしだがつて単離精製すること
かできる。

ついで、本発明化合物を製造するための１余材である一
般式［ＩＩ］の化合物；および−服代［１■］の化合物
またはその塩もしくはそれらのアミノ基における反応誘
導体の製造法について説明する。

−服代［ＩＶ］の化合物またはその場もしくはそれらの
アミノ基にあける反応性誘導体は、自体公知の方法、た
とえば、テトラヘドロンレターズ（丁ｅｔｒａｈｅｄｒ
ｏｎ　Ｌｅｔｔ、）第３７５〜３７８頁および第４９１
７〜４９２０頁（１９７２年）に記載の方法またはそれ
に準じた方法によって得ることができる。

また、−服代［］Ｉ］の化合物は、公知方法またはそれ
らを適賞組み合わせることによって得ることができるが
、たとえば、以下に示す製造ルートにしたがって製造す
ることができる。

（以下余白） ＾２［Ｉ［ａｌ ［式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１８Ｃ〇−１Ｒ４ａ、Ｘｌおよ
びｎは、それぞれ、前記したと同様の意味を有し；Ｒは
、アミン基、式−ＮＨＲ５もしくはぞれ、前記したと同
様の意味を有する。）で表みよびＲ８は、それぞれ、前
記したと同様の意味を有する。）で表わされる基を；、
×２は、Ｘｌで述べたと同様の脱離基を意味する。」−
服代［ＩＸ］、［Ｘｌ、［ＸＩ］、［Ｘ［［］　Ｌｌ；
ヒ［Ｘｌ］の化合物の塩としては、−服代［Ｉ］の化合
物で説明したと同様の塩が挙げられる。

また、−服代［Ｘ１ｌｌ］の化合物またはその塩のアミ
ノ基における反応性誘導体としては、−服代［Ｉｂｌま
たは［１ｖ］の化合物もしくはそれらの塩で説明したと
同様のアミノ基における反応性誘導体が挙げられる。

つぎに、−服代［Ｉ［］の化合物の製造法を前述の製造
ルートにしたがって、さらに詳細に説明する。

一゛ボの製造ルート中の一般式［ＩＩＩ］のカルボンた
はその反応性誘導体との反応および脱アシル化などの反
応は、前述した製法（２）および（３）パ′″′説明し
たと同様の方法で実施することができ一般式［ｎ］の化
合物は、−服代［Ｘｆｆ］の化合物またはその塩に、塩
基の存在下または不存在下、ハロゲン化剤、スルホニル
化剤またはアシル化剤を反応させることによって得るこ
とができる。

この反応は、無水の条件で実施するのか好ましく、使用
される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさないもので
あれば特に限定されないが、たとえば、塩化メチレンお
よびり【］ロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；テト
ラヒドロフランのようなエーテル類；アセトニトリルの
ようなニトリル類；並びにＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのアミド類
などの溶媒が挙げられ、これらの溶媒を一種または二種
以上混合して使用してもよい。

また、この反応で使用されるハロゲン化剤としては、た
とえば、塩化チオニルまたは臭化チオニルなどのハロゲ
ン化チオニルが：スルホニル化剤としては、たとえば、
メタンスルホニルクロリドのような低級アルカンスルホ
ニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドの
ようなアリールスルホニルクロリドが；アシル化剤とし
ては、たとえば、無水酢酸のような酸無水物またはアセ
チルクロリドもしくはペンゾイルク叱ノドなどの酸クロ
リドなどが挙げられる。

この反応で必要に応じて用いられる塩基としては、前述
した製法（１）で説明したと同様の無機または有機塩基
が挙げられる。

ハロゲン化剤、スルホニル化剤およびアシル化剤並びに
必要に応じて用いられる塩基の使用」は、−服代［Ｘｆ
ｆ］の化合物またはその塩に対して、それぞれ、１〜５
倍モル、好ましくは、１．０〜１．２倍モルである。

また、反応温度および反応時間は、特に限定されないか
、通常、−３０℃〜５０℃、好ましくは、０〜３０℃で
、５分〜１時間実施すればよい。

−服代［ＩＸ］、［ＸＩ］および［Ｘ［［］の化合物並
びにそれらの塩は、たとえば、特開昭６３−１８３５８
８号公報に記載の方法またはそれに準じた方法にしたが
って製造することかできる。

さらに、−服代［ＩＩａｌの化合物を、たとえば、アミ
ノ保護基の脱離または還元などの通常知られた方法に付
すことにより、Ｒａに相当する基が、アミノ基である一
般式［ｎａｌの化合物（Ｒが、アミノ基でおる一般式［
ｎ］の化合物）へ誘導することができる。

以上説明した各製造ルートにおいて、ヒドロキシル基、
アミノ基またはカルボキシル基を有する化合物は、あら
かじめ、これらのヒドロキシル基、アミノ基またはカル
ボキシル基を通常の保護基で保護しておき、反応後、必
要に応じて自体公知の方法でこれらの保護基を脱離する
こともできる。

また、上で述べた製造法にあける一般式［ＩＸ］、ｆＸ
］、［ＸＩ］　ｃｌ＝；；ヨヒ［Ｘｌ［］　（７）化合
物またはその塩並びに−服代［店］の化合物またはその
塩もしくはそれらのアミノ基にあける反応性誘導体にお
いて、異性体くたとえば、光学異性体、幾何異性体、互
変異性体など）が存在する場合、これらすべての異性体
を使用することができ、また、すべての結晶形、水和物
および溶媒和物を使用することができる。

このようにして得られた一般式［ＩＸ］、［ＸＩ］、［
ｙ１］および［ＸＩ［］の化合物は、単離せずにそのま
まつぎの反応に用いてもよい。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使
用される賦形剤、通常の医薬担体などの製剤助剤を適宜
混合してもよく、これらは、常法にしたがって、錠剤、
軟もしくは硬カプセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、
細粒剤、火剤、懸濁剤、乳剤、液剤、粉体製剤、半開、
軟膏剤または皮下、筋肉、静脈内もしくは点滴注射剤な
どの形態で経口または非経口的に投与することができる
。

本発明化合物の投与方法、投与量および投与回数は、患
者の年齢、体重および症状に応じて適宜選択することが
でき、通常成人に対しては、経口または非経口（たとえ
ば、注射投与、点滴、直腸部位への投与など）的投与に
より、１日当り１〜２５０　ｍ’Ｊ／Ｋｇを１回から数
回に分割して投与すればよい。

つぎに、本発明の代表的化合物の抗菌作用について説明
する。

１、抗菌作用 試験方法 日本化学療法学会標準法［ケモセラピ−（Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａＤｙ　）第２９巻、第１号、第７６〜７９頁（
１９８１年）］に従い、ペプトン・ブロス（Ｐｅｐｔｏ
ｎｅ　ｂｒｏｔｈ）　（栄研化学社製）で３７℃、２０
時間培養し、菌量を１０８個／ｍｌに調製した菌液の１
白金耳を、薬剤を含むハート・インフュージョン・アガ
ー（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒ　）培地
（栄研化学社製）に接種し、３７℃で２０時間培養した
後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止された最
小濃度をもってＭ　Ｉ　Ｃ（ｔＩ！ｇ／ｄ）とした。

その結果を表−２に示す。

なお、試験化合物の表−１中で使用されているつぎの記
号は、以下の意味を有する。

へＣ；アセチル基、Ｍｅ；メチル基、 Ｅｔ；エチル基 また、試験化合物の表−１におけるＲｌａおよびＲは、
それぞれ、つぎの式の置換基を示す。

表−１（続き） ８ノ（１−睡イーー合１）ζ −Ｎ＝ｃＨ−＋、０メ １（続き） 表−１（続２Ｆ） （υ［） 、（Ｊｌ、−ＣＩＡ ＣＯ！＼ａ Ｎ ＨＣＨ ＣＨＣへ 表−２ ＭＩＣＩｎ、′ｄ） 表 １（続６） ＮＨＣＯＣＨ−ＣＨ２ 対照化合物 表−２（続き） 表−２（続き） ＭＩＣｉ刀／−） ｉｉＷｊｓ、１ａｒｃｅｓｃｃｎｓｌ 〉２００ ＊は、β−ラクタマーゼ産生菌であることを示す。

対照化合物； （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−力ｌレボキシ−６１Ｄ−α
−（４−エチル−２，３−ジオキソ１−ピペラジンカル
ボキサミド）−α−フェニルアセタミド］−３−（３−
メチル−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−
オキソ４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブ
タンのナトリウム塩 （特開昭６３−１８３５８８号、実施例９、化合物Ｎ。

７２の化合物） 以上の試験結果から、本発明化合物は、優れた抗菌活性
を発揮することが理解できる。

［発明の効果］ よって、本発明化合物は、抗菌剤として極めて有用な化
合物であることが明らかである。

（以下余白） １実施例］ つぎに本発明を参考例および実施例を挙げて説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではない。

なあ、カラムクロマ１へグラフィーにおける担体は、キ
ーセルグル６０．アート７７３４　（Ｋｉｅｓｅ１ｇｅ
１６０゜Ａｒｔ、７７３４）　　（メルク社製）を；逆
相カラムクロマトグラフィーにおける担体は、ＬＣ−３
ＯＲＢ　５Ｐ−Ｂ−ＯＤＳ（ケムコ社製）を；イオン交
換クロマトグラフィーの担体は、アンバーライトＪＲ−
１２０［３（ローム・アンド・ハース社製）を用いた。

さらに、混合溶媒にあける混合比は、すべて容量比であ
る。

また、参考例および実施例で使用されている記号は、そ
れぞれ、つぎの意味を有する。

Ｍｅ；メチル基、Ｅｔ　；エチル基、ｎ−ｐｒ；ｎ−プ
ロピル基、ＡＣニアセチル基、Ｐｈ；フェニル基、Ｂｚ
ｌ；ベンジル基、ＰＮＢ；Ｉ）−二トロベンジル基、Ｐ
ＭＢ：ｐ−メトキシベンジル基、ＤＰＭ＋ジフェニルメ
チル基 また、ＩＲの波数は、カルボニルの吸収を示す。

また、参考例３、実施例５．１３．２４．２６．３５．
３６．３９〜４５および４８におけるＤおよびしは推定
である。

参考例１ つぎの製造ルート： 製造ルート Ｆ式中、Ｒおよびｎは、それぞれ、前記したと同様の意
味を有し；Ｒは、Ｒ４で説明したと同様のカルボキシル
保護基を示す。」 に示される反応を、特開昭６３−１８３５８８号に記載
ざれた方法に準じて行い、表−３に示す化合物を得る。

なお、表−３におけるＲおよびＲ１４は、それぞれ、次
式の置換基を示し、また、ｎは、表−３に示すとおり、
１または２を意味する。

（以下余白） ／′ ／ 表−３ Ｈ ［Ｘ’［Ｃ］ 表−３（続き） 参考例２ （２−クロロ−４，５−シアはトキシフェニル）酢酸１
５３を塩化メチレン７５ｍｆ！に溶解させる。この）ｄ
液に、水冷下、三酸化イオウ−ジオキサン錯体９、６７
９を加え、至温で１２時間撹拌する。反応混合物に、水
冷下、エタノール２２５ｍおよび酢酸ナトリウム・三水
和物１６．３８７を含む水溶液１８．７５７を加え、得
られた混合物を至温で１時間撹拌した後、ざらにエタノ
ール１５０　ｍｌを加え、同温度で３時間撹拌する。つ
いで、５〜１０℃まで冷却し、析出晶をｉ戸数し、乾燥
すれば、ＤＬ−α−（２−クロロ−４，５−ジアセトキ
シフェニル）−α−スルホ酢酸のニナトリウム塩の粗結
晶を得る。ついで、得られた粗結晶をメタノール１５５
ｍ１に懸濁させ、この懸濁液を至温で１０分間撹拌した
後、不溶物を枦去する。炉液に酢酸ナトリウム・三水和
物１０．２４９を含む水溶液１５．５ｍｌを加え、得ら
れた混合物を３０℃で８時間撹拌する。析出晶を沼取し
、メタノール１１７で洗浄した後、減圧下に乾燥すれば
、ＤＬ−α−（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェ
ニル）−α−スルホ酢酸のニナトリｔクム塩１１．１０
９　（収率６５０％）を１昇る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１６１０．１５８０参考
例３ （１）ＤＬ−α−（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）−α−スルホ酢酸のニナトリウム塩５０７を
水４００　ｍに溶解させた後、イオン交換樹脂（アンバ
ーライトＪＲ−１２０Ｂ：　Ｈ型）を加え、ｐＨ２，１
に調整する。ついで、イオン交換樹脂をン濾過し、水１
００　ｄずつで２回洗浄する。洗液および先に得られた
炉液を合わせ、これにシンコニジン４０、１９を９０〜
９５°Ｃで３０分間を要して加え、同温度で３時間撹拌
した後、竿部で一夜静置する。析出品をｉ月収し、水お
よびアセトンで順次洗浄した後、減圧下に乾燥させる。

得られた結晶をエタノール３００ｄに懸濁させ、ついて
、加熱溶解させた後、この溶液に約６０’Ｃの温水６０
０ｍ１を加え、竿部で一夜静置する。析出晶をン戸数し
、水およびアセトンで順次洗浄した後、減圧下に乾燥す
れば、α（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル
）−α−スルホ酢酸のニシンコニジン１５１．２ｙ　（
収率３８８％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　１：　１６５５．１５９０．１
５７０（？）α−（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシ
フェニル）−α−スルホ酢酸のニシンコニジン塩２０．
０７をメタノール４（Ｗおよびクロロホルム４（Ｊｒｄ
の混合溶媒に溶解させる。得られた溶液を、炭酸水素カ
リウム４．６０９を含む水溶液３（７およびクロロホル
ム４０ｍ１の混合溶媒に加え、竿部で１．５時間撹拌し
た後、水層を分取する。分取した水層をクロロホルム４
０ｍ１ずつで２回洗浄した後、イオン交換樹脂（アンバ
ーライトＩＲ−１２０Ｂ　；　Ｈ”型）を加え、ＤＨ２
に調整する。ついで、イオン交換樹脂をン濾過し、水３
０ｍ１で洗浄する。洗液および先に１昇られた炉液を合
わせ、これを約３０ｍ１になるまで減圧下に９縮する。

得られた残留物をイオン交換カラムクロマトグラフィー
（Ｈ＋型、溶出溶媒：水）に付した後、減圧下に溶出液
を濃縮する。得られた残留物をアセトニトリル２０ｄに
溶解させ、この溶液に水冷下、トリーローブチルアミン
８．４８ｍを滴下し、同温度で３０分間撹拌する。析出
品をン戸数し、アセトニトリルおよびジエチルエーテル
で洗浄した後、減圧下に乾燥すれば、Ｄ−α−（２−ク
ロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−α−スルホ酢
酸のニトリ−ｎ−ブチルアミン塩１０．２ｙ　（収率６
７．７％）を得る。

ＩＲ（に８１”）　ｃｍ−’　；　１６０５参考例４ ＤＬ−α−（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニ
ル）−α−スルホ酢酸のニナトリウム塩４．０９をイオ
ン交換カラムクロマトグラフィー（Ｈ型、溶出溶媒：水
）に付した後、減圧下に溶出液を濃縮する。得られた残
留物をアセトニトリル２０ｍに溶解させ、この溶液に水
冷下、トリｎ−ブチルアミン５．７２ｍｆ！を滴下し、
同温度で３０分間撹拌する。析出品をン戸数し、アセト
ニトリルおよびジエチルエーテルで洗浄した後、減圧下
に乾燥すれば、ＤＬ−α−（２−クロロ−４，５−ジヒ
ドロキシフェニル）−α−スルホ酢酸の二ｌ〜り−ｎ−
ブチルアミン塩５．０９　（収率６２．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　’　：　１６１０実施例１ （３Ｒ，４Ｒ）−４−［１−（３−ベンジ１ノデンアミ
ノー２−オキソイミダゾリジン−１−イル）１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカル小ニル）メチルチオ］−１−
ヒドロキシメチル−３−フェニルアセタミドアゼチジン
−２−オン３０．００９を無水テトラヒドロフラン４２
０　ｄに溶解させる。この溶液に、水冷下、２，６−ル
チジン６、７２Ｉｄ！および塩化チオニル３．９５ｍ１
を順次加え、竿部で１０分間撹拌した後、不溶物をン戸
去する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物を無水
テトラヒドロフラン６００　ｄに溶解ざぜる。この溶液
に、Ｎ、Ｏ−ビス（トリメチルシリル）アセタミド１３
．６ｄを加え、竿部で１５分間撹拌した後、−６０°Ｃ
まで冷却する。

反応混合物にヘキサメチルリン酸トリアミド４０．４ｄ
およびリチウムビス（トリメチルシリル）アミドのテト
ラヒドロフラン溶液（０，８ｍｍｏ　Ｉ／ｄ　）６９、
６ｍｌを一４０’Ｃ以下で順次加え、１時間を要して１
５°Ｃまて昇温させた後、反応混合物に酢酸３．１６ｄ
を一１５°Ｃを維持しながら加える。得られた混合物を
水５００　ｄおよび酢酸エチル５００　ｄの混合溶媒に
導入し、６Ｎ塩酸でｐＨ２，０に調整した後、有機層を
分取する。分取した′ｆＪ機層をｐＨ２，０の希塩酸で
洗浄し、ついて、水２００　ｄを加え、炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ７，０に調整した後、有機層を分取す
る。分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄し
た後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させる。減圧下に溶
媒を留去し、得られた残預物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒；ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝１；１〜２
：１）で精製すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３
−ベンジリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１
−イル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−７−オキソ−６−フエニルアセタミトー４−チア−
１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン１３．３２９
　（収率４５．７％）を得る。

ＪＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−”　；　１７Ｂ０．１７２０．
１６６０同様にして、表−４に示す化合物を得る。

なあ、表−４にお（ブるＲおよびＲ１４は、それぞれ、
次式の置換基を示し、また、ｎは、表−４に小すとおり
、１または２を意味する。

（以下余白） ／ ／ 表−４（続き） 表−４ 実施例２ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−ベンジリデンアミノ
−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−
フェニルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロＣ３
，２，○］へブタン６．６９を塩化メチレン１３２ｍ１
に溶解させ、−６０°Ｃに冷却層る。この溶液にＮ、Ｎ
−ジメチルアニリン４．６６ｍ１および五塩化リン３．
３９を順次加え、−４０〜−２０’Ｃて１時間撹拌した
後、−６０’Ｃまで冷却する。反応混合物に無水メタノ
ール１３．８ｄを加え、３０分間を要して０°Ｃまて昇
温させた後、反応混合物に水６６ｍ１を加える。得られ
た混合物を水冷下、１５分間撹拌した後、析出量を枦取
する。得られた析出量を水５（７！および塩化メチレン
ｉｏｏ　ｍ！！の混合溶媒に懸濁させ、飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液’Ｃｉ、４ｊ　７　、　’Ｊに調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去すれば、
（３Ｒ，５Ｒ。

６Ｒン−６−アミノー３−（３−ベンジリデンアミノ−
２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チ
ア−ローアナビシクロ［３，２゜○Ｊヘプタン１１１．
５　ｇ（収率８４．０％）を得る。

ＪＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　；　１７７０．１７２０Ｉ
ｆｆｉＪ様にして、表−５に示す化合物を１ｑる。

なお、表−５におけるＲおよびＲ１４は、それぞれ、次
式の置換基を示す。

（以下余白） 表−５ 実施例３ （１）　　　（３Ｒ，５１（，６Ｒ１６−アミノ−３−
（３−ベンジリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン
−１−イル）　−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［
３，２，Ｏ］へブタン１３．２７を塩化メチレン２００
　ｄ＃よびメタノール７０Ｉｎ！！の混合溶媒に溶解さ
せる。この溶液に２，４−ジニトロフェニルヒドラジン
１０．３７６よびｐ−トルエンスルホン酸・１水和物９
．８３ｇを順次加え、竿部で１．５時間撹拌する。不溶
物をン戸別し、この不溶物を塩化メチレン６０Ｉｎｆ！
およびメタノール２０ｍの混合溶媒で洗浄する。洗液お
よび先に得られた炉液を合わせ、これに水５０ｍｊ！を
加え、水層を分取する。一方、有機層に水３０ｄを加え
、６Ｎ塩酸でρ旧、２に調整した後、水層を分取する。

分取した水層および先に得られた水層を合わせ、炭酸水
素ナトリウムでｐＨ７に調整した後、食塩を飽和となる
まで加え、ついで、塩化メチレン１５０ｒｄ！で抽出す
る。水層を、さらに塩化メチレン５０ｍ１ずつで７回抽
出し、先に得られた有機層と合わせ、無水＠酸マグネシ
ウムで乾燥させる。減圧下に溶媒を留去し、１ｑられた
残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロ
ホルム：メタノール−５０，１〜１５：１）で精製すれ
ば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（３−ア
ミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（
叶ニトロペンシルオキシカル小ニル）−７−オキソ−４
−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン８．
９３９　（収率８１．８％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ””　；　１７７５．１７４０．
１７０ＯＮＭＲ（ＣＤＣＩ３／Ｄ２０）δ値； ３．２９１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝１１１ｚ、Ｊ＝１３Ｈｚ）、
３．５３（４１Ｌｓ）。

４．５４１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝ＩＨｚ、Ｊ＝４Ｈｚ）４．８
８１Ｈ，ｄ、Ｊ＝１３ｔｌｚ）、５．３０（２Ｈ，ｓ）
。

５．４５　Ｊｄ、Ｊ＝４Ｈｚ）、７．５６（２ｔｌ、ｄ
、Ｊ＝９Ｈｚ）。

８、２４２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ） 同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，，６Ｒ）　−６−アミノ−
３−（３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル）−３−（ジフェニルメチルオキシカルボニル ビシクロ［３．２．０］へブタンを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７７５．　１７２０　
１７００（２）　　　（３Ｒ．５Ｒ．６Ｒ）−６−アミ
ノ−３−（３−アミノ−２−オキソイミタゾリジンー１
ーイル）　−３−　（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−７−オキソ−４−チア−１−７ザビシクロｒ３
．２．Ｏ］へブタン５．０Ｊ７を水３（７およびメタノ
ール３０７の混合溶媒に懸濁させ、この懸濁液に水冷下
、濃塩酸２．９６ｄを加え溶解させる。１ｑられだ溶液
に、シアン酸ナトリウム１．３６７を１０分間を要して
加え、竿部で３０分間撹拌する。反応混合物を濾過し、
ン戸液に酢酸エチル５０７２および水５（７を加え、水
層を分取する。一方、有機層を水３０ｄずつで３回抽出
し、先に得られた水層と合わせ、炭酸水素ナトリウムで
ｐＨ６．　９に調整した後、減圧下に溶媒を留去する。

得られた残留物をエタノールで４回共沸脱水し、得られ
た残留物に塩化メチレン５０ｍｉおよびメタノール１０
威の混合溶媒を加え、不溶物をン戸去する。減圧下に清
液を濃縮し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィ
ー（溶出溶媒：クロロホルム：メタノール−１０．１〜
５．１）で精製すれば，（３Ｒ，５Ｒ，６１（＞−６−
アミノ−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）
−７−オキソ−３−（２−オキソ−３−ウレイドイミダ
ゾリジン−１−イル）−４−チア−１−アザビシクロ［
３．２．０］へブタン４．２９９　（収率７７、９％）
を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　：　１７７５，　１７２０．
　１６８ＯＮＭＲ（　ｄ６−ＤＭＳＯ／　Ｄ２０）δ値
；３、　１５　〜３．　８０（５Ｈ，　ｍ）、　４．　
５７（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝４Ｈｚ）４、　５９（１Ｈ，
　ｄ，　Ｊ＝１３Ｈｚ）　、　５．　２７（２Ｈ，　ｓ
）。

５、　４８（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝４Ｈｚ）　、　７．　
６５　（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９Ｈｚ）。

８、２３（２Ｍ，ｄ，Ｊ＝９Ｈｚ） 同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ＞　−６−アミノ−３
−（ジフェニルメチルオキシカルボニル）−７−オキソ
−３−（２−オキソ−３−ウレイドイミダゾリジン−１
−イル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］
へブタンを得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１：　１７８０　１７２０　１
６８０また、含水テトラヒドロフラン中、同様にして、
（３Ｒ，５Ｒ．６Ｒ）−６−メドキシー３−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル −α−（叶二トロヘンジルオギシ力ルボニル）αーフェ
ニルアセタミド］−７−オキソ−３（２−オキソ−３−
ウレイドイミダアゾリジン１−イル）−４−チア−１−
アザビシクロ［３。

２、０］へブタンを得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　１７７５，　１７２０．
　１６８０実施例４ （１）　　　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）　−３−　（３−　
（２フルフリリデンアミノ）−２−オキソイミダゾリジ
ン−１−イル）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−６−フェニルアセタミド−４−
チア−１−７ザビシクロ［３．２。

Ｏ］へブタン３００　ｍｇを塩化メチレン８威に溶解さ
せ、−５０℃に冷却する。この溶液にＮ，Ｎ−ジメチル
アニリン０．１８ｄａよび五塩化リン１４１ｍｇを順次
加え、−４０〜−２０℃で１時間撹拌した後、−６０℃
まで冷却する。反応混合物に無水メタノール１．４ｄを
加え、−１０〜○°Ｃて３０分間撹拌した後、反応混合
物に水５ｍｌを加える。得られた混合物を水冷下、１０
分間撹拌し、飽和炭酸水素す］ヘリウム水溶液でｐＨ７
，５に調整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥させれば、（３Ｒ，５Ｒ
，６Ｒ）−６−アミノ−３−（３−（２−フルフリリデ
ンアミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−
３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０１へブ
タンの塩化メチレン溶液を得る。

（２）　　一方、Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フェニル酢酸１
９０　ｍｇを塩化メチレン１３７に溶解させる。

この溶液に水冷下、触媒量のＮ、Ｎ−ジメチルホルムア
ミドおよびオキサリルクロリド０．０５Ｉｎｆ！を加え
、）ｑられた混合物を竿部で３０分間撹拌した後、減圧
下に反応混合物を乾固すれば、Ｄ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）フ
ェニル酢酸クロリドを得る。これを塩化メチレン３ｍｌ
に溶解させ、（１）で調製した溶液に、−３０〜−２０
’Ｃで滴下する。この混合物を同温度で１５分間、さら
に、水冷下、２０分間撹拌し、反応混合物を水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させる。減圧下に溶媒を留去し、１ｑられた残留物を
カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：
アセトン−９１〜４：１）で精製すれば、（３Ｒ，５Ｒ
。

６Ｒ）−６−［Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−フェニルア
セタミド］　−３−（３−（２−フルフリリデンアミノ
）−２−オキソイミダゾリジン１−イル）−３−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−
チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン２６０
１ｑｇ（収率６６．８％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７８０．１７１０．１
６８ＯＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞δ値； ｔ、２５（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．２８（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１３Ｈｚ）。

３、３０〜４．３０（１０ｔｌ、　ｍ）　、　４．５７
（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３１１ｚ）５．２０〜５．８０（
ｂＨｍ） ６、４９（１Ｎ、　ｄｄ、　Ｊ＝２Ｈｚ、　Ｊ＝３．５
Ｈｚ）６．７３（ｌｌｌｄ、Ｊ＝３．５Ｈｚ）、７．２
０〜７．６５（９１１ｍ）。

７、９７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝９．　！ＩＨｚ）　、　８
．１８（２１１，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ）　。

９、９５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）同様に、Ｎ、Ｎ
−−ジシクロへキシルカルボジイミドのような縮合剤の
存在下またはクロル炭酸エチルを作用させて得られた混
合酸無水物もしくはオキサリルクロリドを作用させて得
られた酸クロリドを用いてアシル化して、表−６に示す
化合物を得る。

チア、表−６４，ＪＧするＲｌａ、Ｒ１４ａｃ［Ｊ”Ｒ
は、それぞれ、次式の置換基を示し、また、ｎは、表６
に示すとおり、１または２を意味する。

表−６ 表 ６（ａき） 表−６（続き） 表 ６（続き） 表 ６（続き） 表−６（続き） 表−６（ｌ！き） 表 ６（続き） 実施例５ ＤＬ−α−（叶メトキシベンジルオキシカルボニル）−
α−［４−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）フェニル］
酢酸と（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）　−６−アミノ−３−［３
−（１，３−ジチオラン−２−イリデンアミノ）−２−
オキソイミダゾリジン−１−イル］−３−（１）−二ト
ロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタンを、Ｎ−ヒ
ドロキシスクシンイミドおよびＮ、Ｎ”−ジシクロへキ
シルカルボジイミドを用いて脱水縮合させ、（３Ｒ２５
Ｒ，６Ｒ）　−３−［３−（１，３−ジチオラン−２−
イリデンアミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル］−６−（ＤＬ−α−（ｐ−メトキシベンジルオキシ
カルボニル メトキシベンジルオキシンフェニル −３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３。

２、Ｏ］ヘプタンを得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１：　１７８５，　１７２０．
　１６７０同様にして、表−７に示す化合物を得る。

なあ、表−７におけるＲｌａ、Ｒ１４および［くは、そ
れぞれ、次式の置換基を示す。

（以下余白） ／ ／ ／ 表 ７（続き） 実施例６ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−ベンジリデンアミノ
−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）３−（叶ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フエ
ニルアセタミトー４−チア−１−アザビシクロ［３，２
，０］へブタン３．００７を塩化メチレン３（Ｗおよび
メタノール１５ｍ１の混合溶媒に溶解させる。この溶液
に２，４−ジニトロフェニルビドラジン１．８９７およ
びｐ−トルエンスルホン酸・１水和物８５０ｍ！７を順
次加え、竿部で１．５時間撹拌する。ついて、不溶物を
ン戸去し、減圧下に炉液を濃縮する。得られた残留物に
塩化メチレン３０ｍおよびメタノール７ｄの混合溶媒を
加え、不溶物を枦去する。減圧下に炉液をａ縮し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ク
ロロホルム：メタノール−１００：１〜２５１）で精製
すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−（叶ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−６−フェニ
ルアセタミド−４−チア−１−アザビシクロ［３，２゜
０１ヘプタン１．５６７　（収率６０，５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　１７８０．１７２０．
１７００．１６７ＯＮトイ［（（ＣυＣ１３）　δ値； ３、３０（ｉｌ′Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝１３１１２）　、　
３．４８（４＋１．　Ｓ）　。

３．５９２ＨＳ）、４．６９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１３＋１
Ｚ）、５．１４（２Ｈ，Ｓ）５．４７１Ｈ，ｄ　Ｊ＝４
１１Ｚ） ５．６６１Ｈｄｄ　Ｊ＝４Ｈｚ　Ｊ＝８Ｈｚ）。

６．６６（ＩＨ，ｄ　Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２９（５Ｈ，
ｓ）。

７．４９２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ７）、８．２３（２１−１
，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）同様にして、表−８に示す化合物を
得る。

なあ、表−８におけるＲ　およびＲ１４は、それａ それ、次式の置換基を示し、また、ｎは、表−８に示す
とあり、１または２を意味する。

（以下余白） 表 ８（続き） 表−８（続き） 表−８（続き） 実施例７ 実施例６と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（
３−アミノ−２−オキソイミダゾリジン１−イル）−６
−メドキシー３−（ｐ−二ｉ〜ロヘンジルオキシカルホ
ニル）−６−［ＤＬ−α−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−α−フェニルアセタミド］−７−オキソ
−４−チア−１アザビシクロ［３，２，０１へブタンを
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１７８０．１７４０．１
６８０実施例８ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル）−６−［Ｄ−α−（４−エ
チル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミ
ド）−α−フェニルアセタミド］−３−（Ｄ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１
−アザビシクロ−［３，２，０］へブタン５００＃Ｉｇ
を塩化メチレン５ｍｆ！およびメタノール５ｄの混合溶
媒に溶解させる。この溶液に５−ホルミル−１，２，３
−チアジアゾール１００ｍｇおよび触媒量のｐ−トルエ
ンスルホン酸・１水和物を加え、竿部で一夜撹拌する。

ついで、減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセ
トン＝１０：１〜４：１）で精製すれば、（３Ｒ，５Ｒ
，６Ｒ）−６−１Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオ
キソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−フェニル
アセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−７−オキソ−３−［２−オキソ−３−（１，２
，３−チアジアゾール−５−イルメチリデンアミノ）イ
ミダゾリジン−１−イル］−４−チアー１−アザビシク
ロ−１３，２，０］へブタン４００　ｍｇ（収率７０．
７％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　；　１７８０．１７１０．
１６７ＯＮ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２）δ値； １、２５　（３Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　３．３２　
（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈ２）　。

３．２０〜４．３０（ＩＯＨ，ｍ）、４．６３（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝１３Ｈ２）。

５．２６（２Ｈ，Ｓ）、５．２０〜５．８０（３Ｈ，ｍ
）、７．３７（５Ｈ，Ｓ）。

７．５２（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈ２）、７．７８（１Ｎ、
ｄ、Ｊ＝９Ｈ７）。

７、９４　（ＩＨ，ｓ）、　８．１６（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝９Ｈｚ）、　８．７９（１Ｎ、　ｓ）。

９、９５　（Ｉｌｌ、　ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２）同様にして
、表−９に示す化合物を得る。

なお、表−９におけるＲ１８、Ｒ１４およびＲは、それ
ぞれ、次式の置換基を示し、また、ｎは、表９に示すと
あり、１または２を意味する。

！−９ 表 ９（続き） 表 ９〈続き） 表 ９（続き） 表 ９（続き） 表 ９（続き） 表 ９（続ぎ） 表 ９（続き） ＊；シス、トランスの混合物。

実施例９ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル）−〇−（ＤＬ−α−（ｐ−
メ１〜キシペンシルオキシカルボル）−α−Ｉ４−　（
ｐ−メトキシベンジルオキシ）フェニル］アセタミド）
　−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７
−オキソ−４−チア１−７ザヒシクロ［３，２，Ｏｒへ
ブタン３０（Ｍ＋ｙを塩化メチレン７威に溶解させる。

この溶液にメタンスルホニルクロリド０．０３５　ｄ、
ピリジン０．０４２ｄおよび触媒量の４−（Ｎ、Ｎ−ジ
メチルアミノ〉ピリジンを加え、竿部で３日間攪拌する
。

反応混合物に水５ｄを加え、１Ｎ塩酸でｐＨ１，５に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層に水５ｄ
を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，５に
調整した後、有機層を分取する。分取した有機層を無水
硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；ベンゼン：酢酸エチル−１０，１〜３：２）で精
製すれば、（３Ｒ２５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−メタンス
ルホニルアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル
）−６−（ＤＬ−α−（ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルボニル シ）フェニル］アセタミド）　−３−　（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル ア−１−アザビシクロ［３．２．０］へブタン２５０　
！ｎ’ｊ　（収率７６、２％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　：　１７８５，１７２０．１
６７０同様に表−１０に示す反応剤を用いて、表−１０
に示す化合物を得る。

なあ、表−１０におけるＲ１８、Ｒ１４およびＲは、そ
れぞれ、次式の置換基を示す。

表−１０（続き） 表−１０（続き） 表−１０（続き） −２：　ｔｌｉｌｌｌｒとしてピリジンのみを使用した
。

＊３：Ｎ、Ｎ−−ジシクロへキシルカルボジイミドを用
いてアシル化を行った。

卓４：１，１−−カルポニルジイミダゾールを用いてア
シル化を行った。

実施例１０ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［３−（２−クロロエチリ
デンアミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］
−６−［Ｄ−α−（４−エチル２．３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）−α−（叶ヒドロキシフェ
ニル）アセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［３゜２．０］ヘプタン３９０　ｍｇをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５ｄに溶解させる。この溶液に５−メ
ルカプト−１，２，３−チアジアゾールのナトリウム塩
７０ｍｇおよび触媒量のナトリウムアイオダイドを順次
加え、竿部で一夜撹拌する。減圧下に反応混合物を濃縮
し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：アセトン＝５：１〜１：１）で精
製すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｄ−α−（４
−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ
サミド）−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセタミド
］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７
−オキソ−４−チア−３−（３−［２−（１，２，３−
デアジアゾール−５−イルチオ）エチリデンアミノコ−
２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−１−アザビシ
クロ［３，２，０］へブタン１９０ｍｇ（収率４４．８
％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１７８０．１７１０．１
６７０同様にして、表−１１に示す化合物を得る。

なあ、表−１１におけるＲ１物よびＲは、それぞれ、次
式の置換基を示す。

（以下余白） 表−１１ 実施例１１ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｄ−α−（４エチル−２
，３−ジオキン−１−ピペラジンカルボキサミド）−α
−フェニルアセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル）−７−オキソ−３−（２−オキソ−３
−プロビニリデンアミノイミダゾリジン−１−イル）−
４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン４
００　ｍｇを塩化メチレン５ｍおよびメタノール５ｍｌ
の混合溶媒に溶解させる。この溶液に５−メルカプト−
１゜２．３−チアジアゾールのナトリウム［１１０ｍｇ
および叶トルエンスルホン酸のピリジン塩１９８　ｍ’
ｊを加え、竿部で２日間撹拌する。反応混合物に水１０
ｍ１および塩化メチレン１０ｍ１を加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でｔ）Ｈ７，０に調整した後、有機層
を分取する。分取した有機層に水１０ｄを加え、２Ｎ塩
酸でＤＨ２，０に調整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を活性炭処理した後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；クロロホルム：アセトン＝２０：１〜３．２）
で精製すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｄ−α−
（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカル
ボキサミド）−α−フェニルアセタミド］−３−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−
（２−オキンー３−［３−（１，２，３−チアジアゾー
ル−５−イルチオ）アリリデンアミノコイミダゾリジン
−１−イル）−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，
０］へブタン（シス、トランスの混合物）　２９０　ｔ
ａｇ　（収率６３．６％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｔｔｔ’″１：　１７８０．１７１
０．１６７５同様にして、表−１２に示す化合物を得る
。

なお、表−１２におけるＲｌａおよびＲは、それぞれ、
次式の置換基を示す。

（以下余白） 虐　：シス、トランスの混合物。

実施例１２ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ＬＤ−α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−
α−フェニルアセタミド］−３−（３−（２−フルフリ
リデンアミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル
）−３−（ｐ−ニトロベニルルレオキシカル小ニル）−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０
］へブタン２２０ｍｇおよび５％パラジウム−炭素２０
０　ｍｇを酢酸エチル５ｍおよび水５ｄの混合溶媒に加
え、水素雰囲気下、竿部で２時間撹拌した後、不溶物を
枦去する。炉液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐｌ
＋６．５に調整した後、水層を分取する。分取した水層
を凍結乾燥すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ＞−３−カルボ
キシ−６−ＦＤ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ
−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−フェニルアセ
タミド］　−３−（３−（２−フルフリリデンアミノ）
−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキソ
−４−チア−１−アザごシクロ［３，２，０］へブタン
のすトリウム塩５０ｍｙ（収率２６．５％）ヲ４ｑル。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　：　１７７０．１７１０．
１６７０．１６２ＯＮ）ＩＲ（Ｄ２０）δ値； １．１７３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７Ｈ２）、３．２０〜４．２０
（ＩＩＨ，ｍ）。

５．４０１Ｈ，ｄ、Ｊ＝４ｔｌｚ）、５．４８（ＩＮ、
ｓ）。

５．５４１Ｈ，ｄ、Ｊ＝４Ｈ２）。

６．５８１Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝２Ｈｚ、Ｊ＝３Ｈｚ）。

６．８０１Ｈ，ｔｊ、Ｊ＝３Ｈｚ）、７．４８（５Ｈ，
ｓ）。

７、４０〜７．７０（２Ｈ，ｍ） 同様にして、表−１３に示す化合物を得る。

ナオ、ｆｉ−１３ニｃｔ＞ケルＲ１ａ、　Ｒ１５ｃ？＞
、Ｊ：ヒＲａハ、それぞれ、次式の置換基を示し、また
、ｎは、表１３に示すとあり、１または２を意味する。

（以下余白） ！！−１３（続き） 表−１３ ！！−１３（続き） Ｈ−１３（続き） 表 １３（続き） 表 １３（続き） 表 １３（続き） 表 １３（続き） 表 １３（続汚） ＩＩ−１３（続き） 表−１３（続き） 表−１３（続き） 表−１３（続き） 実施例１３ 実施例１２と同様にして、表−１４の化合物を１ｑる。

なお、表−１４におけるＲａおよびＲｌａは、それぞれ
、次式の置換基を示す。

（以下余白） −；シス、トランスの混合物。

なお、Ｒ１５が水ｌＫ原子である化合物は、水素歇加終
了後、不溶物を枦去し、炉液に、酢酸エチルおよびテト
ラヒドロフランの混合溶媒を加え、１Ｎ塩酸で−を２．
０にｗＩＭした後、有機層を分取し、得られた有機層を
水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶
媒を留去して得る。

表−１４ 実施例１４ 実施例１２と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−
カルボキシ−６−［ＤＬ−α−カルホキシーα−フェニ
ルアセタミド」−６−メドキシー７オキソー３−（２−
オキソ−３−ウレイドイミダゾリジン−１−イル）−４
−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へプタンニナ
トリウム塩を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　’　：　１７７０，１６７０．
１６００実施例１５ （１）　　　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ジフェニル
メチルオキシカルボニル）−６−［Ｄ−α−（４−エチ
ル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド
）−α−フェニルアセタミド］−３［３−（４−ニトロ
ベンジリデンアミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１
−イル］−７−オキソー４−チア−１−アザビシクロ［
３，２，０］へブタン２１０ｍｇを塩化メチレン１ｍｌ
およびアニソール１１ｎ１の混合溶媒に溶解させ、−３
０℃に冷却する。

（２）　　一方、無水塩化アルミニウム９５ｍ３をアニ
ソール１威に溶解させ、この溶液を（１）で調製した溶
液に、−３０°Ｃて加える。この混合物を一２０’Ｃて
２０分間攪拌した後、反応混合物をテトラヒドロフラン
１０ｍ１、酢酸エチル２０ｄおよび水１０ｍ１の混合溶
媒に導入し、１Ｎ塩酸でｐＨ１，０に調整した後、不溶
物を枦去し、有機層を分取する。分取した有機層に水１
０７を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６，
５に調整した後、水層を分取する。分取した水層を凍結
乾燥すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−カルボキシ−
６−［Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジン力ルポキザミド）−α−フェニルアセタミド
］−３−［３−（４−ニトロベンジリデンアミノ）−２
−オキソイミダゾリジン−１−イルコー７−オキソー４
−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタンのナ
トリウム［１２０ｍｇ（収率７２．５％）を得る。

■旧にＢｒ）　ｃｍ−１：　１７７０．１７１０．１６
７５．１６１５同様にして、表−１５に示す化合物を得
る。

’Ｘ１１３、！−１５ｋＪするＲｌａ、Ｒ１５１よびＲ
は、それぞれ、次式の置換基を示す。

（以下余白） 軒シス、トランスの混合糖 １５（続き） 表−１５〈続き） 実施例１６ （１）　　　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アセチ
ルアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６
−（ＤＬ−α−（叶メトキシヘンシルオキシカルボニル
）−α−［４−（ｐ−メトキシベンジルオギシ）フェニ
ル］アセタミド）−３−（叶二トロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［
３，２，０］へブタン３００　ｍぴを塩化メチレン６ｍ
ｌに溶解させ、−３０℃に冷却する。この溶液に無水塩
化アルミニウム２８０　ｍ）を含むアニソール溶液２ｄ
を、−２０℃以下に維持しながら滴下した後、−１０〜
Ｏ′Ｃで３０分間撹拌する。反応混合物を水１０ｍ１、
酢酸エチル１５７およびテトラヒドロフラン１０ｄの混
合溶媒に導入し、２Ｎ塩酸でｐＨ１，０に調整した後、
有ｍ層を分取する。分取した有機層に水１０ｍ１を加え
、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，５に調整し
た後、水層を分取する。分取した水層に酢酸エチル１５
ｍおよびテトラヒドロフラン１０ｍ１を加え、２Ｎ塩酸
でｐＨ，０に調整した後、有機層を分取する。分取した
１７１１１層を飽和食塩水で洗浄した後、無水ｒｉＡ酸
マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去すれば、
（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アレチルアミノ−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−［ＤＬ−α
−カルボキシ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセタ
ミド］−３−（ρ−ニトロベンジルオキシカルボニル ア−１−アザビシクロ［３．２．０］へブタン１６（１
９を得る。

（２）　　　（３Ｒ．５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アセチ
ルアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６
−［ＤＬ−α−カルボキシ−α−（ｐ−ヒドロキシフェ
ニル）アセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシ
カルボニル ア−１−アザビシクロ［３．２．０］へブタン１６０ｍ
ｇを水３ｍｌ、メタノール３ｍｉおよびテトラヒドロフ
ラン３ｍｌの混合溶媒に溶解させる。この溶液に５％パ
ラジウム−炭素１５０１１ｇを加え、水素雰囲気下、竿
部で２時間撹拌した後、不溶物を枦去する。減圧下に２
戸液をＩ！縮し、得られた残留物に水５ｍ！！および酢
酸エチル１０ｄを加え、飽和炭酸水死ナトリウム水溶液
で１）１１６．５に調整した後、水層を分取する。分取
した水層を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
水）で精製した後、凍結乾燥すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６
Ｒ）−３−　（３−７セチルアミノー２−オキソイミダ
ゾリジン−１ーイル〉−３−カルボキシ−６−［ＤＬ−
αー力ルボキシーα−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセ
タミド］ー７ーオキソー４ーチア−１−アザビシクロ［
３．２．０］へブタンのニナトリウム［１２０ｍｇ　（
収率６４．２％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１：　１７７０，　１７１０，
　１６り０．　１６００同様にして、表−１６に示す化
合物を得る。

なお、表−１６におけるＲ１物よびＲは、それぞれ、次
式の置換基を示す。

（以下余白） 表−１６（続き） 表−１６ 表−１６（続き） 実施例１７ （１）　　　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アセチ
ルアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６
−（ＤＬ−α−（ｐ−メトキシペンシルオキシカルホニ
ル）−α−［４−（ｐ−メトキシベンジルオキシ）フェ
ニルコ７セタミド）−３−（１）−二トロペンジルオキ
シ力ルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［３，２，○］ヘプタンの代わりに、（３Ｒ，５Ｒ
，６Ｒ）−３−（３アミノ−２−オキソイミダゾリジン
−１−イル）−６−（ＤＬ−α−〈叶メトキシベンジル
オキシ力ルホニル）−α−［４−（叶メトキシベンジル
オキシ）フェニル］アセタミド）〜３−　（ｐ−ニトロ
ベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４チア−１
−アザビシクロ［３，２，０］へブタンを用いて、実施
例１６（１）と同様にして、（３Ｒ２５Ｒ，６Ｒ）−３
−（３−アミノル２−オキソイミダゾリジン−１−イル
）−６−［１）Ｌ−α−カルホキシーα−（ｐ−ヒドロ
キシフェニル）アセタミド］−３−（１）−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［３，２，○］へブタンを得る。

ＪＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７８０．１７２０．１
６７υ（２）　　　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−
アミン２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−１
ＤＬ−α−カルボキシ−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル
）アセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［
３，２，Ｏｌヘプタン２５０＃ＩｇをＮ、Ｎ−ジメチル
ホルムアミド３ｄに溶解させる。

この溶液に三酸化イオウ−ピリジン錯体１３０　ｍ９を
加え、竿部で１日撹拌する。反応混合物を、飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ６，０〜７．０に維持しなが
ら、水１０ｄに５分間を要して注ぎ込む。得られた反応
混合物を、減圧下に濃縮し、得られた残留物を水１０ｍ
１および酢酸エチル１０７！の混合溶媒に溶解させ、１
Ｎ塩酸で１）Ｈ２，Ｏに調整した後、水層を分取する。

分取した水層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６
，０に調整した後、減圧下に濃縮する。得られた残留物
を逆層カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；水）で精
製すれば、（３Ｋ。

５Ｒ，６Ｒ）−６−［ＤＬ−α−カルホキシーα−（ｐ
−ヒドロキシフェニル）アセタミド］−３−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−（２
−オキソ−３−スルホアミノイミダゾリジン−１−イル
）−４−チア−１−アザビシクロ−［３，２，０］へブ
タンのニナトリウム塩３０ｍ（ｊ　（収率９．９％）を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１７８０．１７４０．１
６５５．１６００実施例１８ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−６−［ＤＬ−α−（叶ニトロベンジル
オキシカルボニル）−α−フェニルアセタミド］−７−
オキソ−３−［２−オキソ−３−（４−スルホ−２−ブ
テニリデンアミノ）イミダゾリジン−１−イ″ル］−４
−チアー１−アザビシクロ［３，２，０］へブタンｉｏ
ｏｍｇ、鉄粉２００ｍＦｌおよび塩化アンモニウム２０
０１ｎ’ｊをテトラヒドロフラン２ｄ、メタノール２ｄ
、１＞よび水２ｄの混合溶媒に加え、竿部で６Ｒ間撹拌
した後、不溶物を炉去する。減圧下に炉液を濃縮し、得
られた残留物に酢酸エチル５ｍｆ！および水５ｄを加え
、飽和炭酸水系ナトリウム水溶液でｐＨ６，０に調整し
た後、水層を分取する。分取した水層を逆相カラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；水）で精製すれば、（３Ｒ
，５Ｒ，６Ｒ）−３−カルボキシ−６−（ＤＬ−α−カ
ルホキシーα−フェニルアセタミド）−７−オキソ−３
−［３−（４−スルホ−２−ブテニリデンアミノ）−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル］−４−チアー１−
アザビシクロ［３，２，０］へブタンの三ナトリウムｓ
３ｏｍｙ（収率３９．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１７７０．１７１０．１
６６０．１６００実施例１９ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［３−（２−クロロエチリ
デンアミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イル］
−６−［Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルボキサミド）−α−（ｐ−ヒドロキシ
フェニル）アセタミド］−３−（叶ニトロベンジルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ「３゜２．０」へブタン３００ｍｇをＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド５ｍｌに溶解させる。この溶液にピリ
ジン３ｒｄ！および゛触媒量のナトリウムアイオダイド
を加え、竿部で１日撹拌した後、減圧下に反応混合物を
乾固する。得られた残留物を水５蔵、メタノール５ｍｌ
および酢酸エチル５ｄの混合溶媒に溶解させ、この溶液
に５％パラジウム−炭素３００＃Ｉｇを加え、水素雰囲
気下、竿部で５時間撹拌した後、不溶物をン戸去する。

減圧下に炉液を濃縮し、得られた残留物に水２０ｒｒｄ
；！および酢酸エチル２０ｄを加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でｐＨ７，０に調整した後、水層を分取す
る。分取した水層を逆相カラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；水ニアセトニトリル＝９，１〜６；１）で精製
し、凍結乾燥すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｄ
−α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジ
ンカルボキサミド）−α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）
アセタミド］−７−オキソ−３−（２−オキソ−３−［
２−（１−ピリジニウム）エチリデンアミノコイミダゾ
リジン−１−イル）−４−デア−１−アザビシクロ［３
，２，０］へブタン−３−カルボキシレート６７ｔｎｙ
　（収率２５６３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　１７７０．１７１０．１
６６５．１６１５同様にして、表−１７に示す化合物を
得る。

なお、表−１７におけるＲ１物よび尺は、それぞれ、次
式の置換基を示す。

表−１７ （以下余白） １７（続き） 表−１７（Ｒき） 表 １７（Ｍき） 実施例２０ （１）ｐ−アセトキシフェニル酸Ｗ２５０ｍｇを塩化メ
チレン５ｍｌに溶解させる。この溶液に水冷下、触媒量
のＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドおよびオキサリルクロ
リド０．１２ｄを加え、竿部て１時間撹拌した後、減圧
下に反応混合物を濃縮すれば、ｐ−アセトキシフェニル
酢酸クロリドを得る。これを塩化メチレン５ｍｆ！に溶
解させ、この溶液に水冷下、三酸化イオウ−ジオキサン
錯体２６０　ｍｇを加え、竿部で２時間撹拌した後、減
圧下に溶媒を留去すれば、ＤＬ−２−（１）−アセトキ
シフェニル）−２−スルホ酢酸クロリドを得る。これを
無水テトラヒドロフラン５ｄに溶解させる。

（２）　　一方、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ＞　−６−アミノ
−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−７−
オキソ−３−（２−オキソ−３−ウレイドイミダゾリジ
ン−１−イル）−４−チア−１−アザビシクロ［３，２
，０］へブタン３００　ｍｇをテトラヒドロフラン５ｍ
ｌおよび水５ｒｎＩ！の混合溶媒に溶解させ、この溶液
に（１）で調製したＤＬ−２−（ｐ−アセトキシフェニ
ル）−２−スルホ酢酸クロリドのテトラヒドロフラン溶
液を、水冷下、飽和炭酸水素ナトリウム水）ｄ液でｐＨ
７、ｏ〜７．５を維持しながら滴下する。滴下後、同温
度で１０分間撹拌し、酢酸エチル５ｍＩ！を加え、１Ｎ
塩酸でｐＨ６，０に調整した後、水層を分取する。減圧
下に水を留去し、得られた残留物を逆相カラムクロマト
グラフィー（溶出）容媒；水ニアセトニトリル＝１：０
〜９．１）で精製すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−
［ＤＬ−α−（ｐ−アセトキシフェニル）−α−スルホ
アセタミド］−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボ
ニル）−７−オキソ−３−（２−オキソ−３ウレイドイ
ミダゾリジン−１−イル）−４−チア−１−アザビシク
ロ［３，２，０］へブタンのナトリウム塩３４０　ｍｌ
　（収率７０．８％）を）ｑる。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７７５．１７２０１６
７０同様にして、表−１８に示す化合物を得る。

なあ、表−１８におけるＲｌａおよびＲは、それぞれ、
次式の置換基を示す。

表 １８（Ｍき） １１８（続き） 実施例２１ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（叶二トロベ
ンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−（２−オ
キソ−３−ウレイドイミダゾリジン−１−イル）−４−
チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタンの代わ
りに、（３Ｒ，５Ｒ）−６−アミノ−３−（３−ベンジ
リデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）
−６−メドキシー３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル）−７−オキソ−４−チア−１−７ザどシクロ［
３，２，０］へブタンを用いて、ＤＬ−α−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−α−フェニル酢酸と実
施例２０と同様に反応させて、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−
３−（３−ベンジリデンアミノ−２−オキソイミダゾリ
ジン−１−イル）−〇−メトキシー３−（ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニル＞−６−［ＤＬ−α−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル）−α−フェニルアセタ
ミド］−７−オキソ−４−チア−１−アザごシクロ［３
，２，Ｏコヘブタンを得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１：　１７８０．１７４０．１
７１０．１６９０実施例２２ （３Ｒ，５８，６Ｒ＞−６−［ＤＬ−α−（叶アセトキ
シフェニル）−α−スルホアセタミド］−３−（叶ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−（２
−オキソ−３−ウレイドイミダゾリジン−１−イル）−
４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタンの
ナトリウム塩３３０　ｍｇおよび５％パラジウム−炭素
１５０ｍｇに水１０ｄを加え、水系雰囲気下、竿部で２
時間撹拌した後、不溶物を枦去する。炉液に酢酸エチル
１（７を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で９Ｈ６
，０に調整した後、水層を分取する。減圧下に水を留去
し、得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒；水）で精製した後、凍結乾燥すれば、（３Ｒ
，５Ｒ，６Ｒ）−６−［ＤＬ−α−（ｐ−アセトキシフ
ェニル）−α−スルホアセタミドコー３−カルボキシ−
７−オキソ−３−（２−オキソ−３−ウレイドイミダゾ
リジン−１−イル）−４−チア−１−アザビシクロ［３
，２，０］へブタンのニナトリウム［２１０ｍｇ　（収
率４７．１％）を得る。

１１？（Ｋ８ｒ）　ｃｍ−１；　１７６０．１７１０．
１８７０．１６１０同様にして、表−１９に示す化合物
を得る。

なお、表−１９におけるＲ１物よびＲは、それぞれ、次
式の置換基を示す。

（以下余白） ！！！−１９＋続き） 表−１９（続き） 実施例２３ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル）−３−カルホキシー６−　
（ＤＬ−α−カルボキシ−α−フェニルアセタミド）−
７−オキソ−４−チア−１−アナビシクロ［３，２，０
］へブタンのニナトリウム塩２００　ｍｇを水５ｄに溶
解ざぜる。この溶液に１Ｎ塩［０，５ｄａよびシアン酸
ナトリウム３１ｍ３を加え、竿部で３０分間撹拌し、飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ６，５に調整した後
、減圧下に反応混合物を濃縮する。得られた残留物を逆
相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒二本）で精製し
た後、凍結乾燥すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−カ
ルボキシ−６−（ＤＬ−α−カルボキシ−α−フェニル
アセタミド）−３−（２−オキソ−３−ウレイドイミダ
ゾリジン−１−イル）−４−チア−１−アザビシクロ［
３，２，Ｏ］へブタンの二ナトリウム塩１６０　ｔｎｇ
　（収率７３．７％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　１７６０．１７０５．１
６６０．１６０ＯＮｌ（Ｒ（０２０）δ値； ３、６０（４Ｈ，ｓ）、　５．４８〜５．６４（２Ｈ，
ｍ）、　７．４０（５Ｈ，Ｓ）同様にして、表−２０に
示す化合物を得る。

なお、表−？０におけるＲｌａは、次式の置換基を小す
。

（以下余白） 表−２１ 実施例２４ 実施例２３と同様にして、表−２１の化合物を得る。

なあ、表−２１におけるＲおよびＲｌａは、それぞれ、
次式の置換基を示す。

（以下余白） ／ ／ 実施例２５ １．４−ジヒドロ−５−ヒドロキシ−４−オキソ−２−
ピリジンカルボンｆｊ　５３ｍｇ、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミド４０ｍ３およびＮ、Ｎ−−ジシクロヘキシル
カルポジイミト７１ｍ３をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド２ｄに溶解させ、竿部て２時間撹拌する。この反応混
合物に（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ１６−（Ｄ−α−アミノ−α
−フェニルアセタミド）−３−カフレボキシ−３−［３
−（１，３−ジチオラン−２−イリデンアミノ）−２−
オキソイミダゾリジン−１−イル］−７−オキソー４−
チア−１−アザビシクロ［３，２，０１へブタン１５０
＃ｌ１９およびトリエチルアミン０．０６ｍ１を順次加
え、竿部て２時間撹拌した後、不溶物を枦去する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物に酢酸エチル１５ｍ
１および水１０ｒｎ！！を加え、飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液でｐＨ７，０に調整した後、水層を分取する。

減圧下に水を留去し、得られた残留物を逆相カラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；水ニアセトニトリル＝１：
０〜９；１）で精製した後、凍結乾燥すれ（ま、（３Ｒ
，５Ｒ，６Ｒ）−３−［３−（１，３−シチオラン−２
−イリデンアミノ）−２−オギソイミダン“リシン−１
−イル」−３−カルボキシ−６−（Ｄ−α−（（５−ヒ
ドロキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロピリジン−２
−イル）カルボキサミドゴーα−フェニルアセタミド）
−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２゜
０］へブタンのナトリウム塩３５ｍ９　（収率１７．９
％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７７０．１７１０．１
６６０．１６１０同様にして、表−２２に示す化合物を
得る。

なお、表−２２にあけるＲｌａは、次式の置換基を示す
。

（以下余白） 表−２２ 一：１．４−ジヒドロー５−ヒドロキシ−４−オキソ−
２ピリジンカルボン閣の代わりに、Ｃａ１（４−エチル
−２゜３−ジオキソ−１−ピペラジン）カルボニルクロ
リドおよびｆｌｙｌ　１８Ｍ水素ナトリウムを用い、含
水テトラヒドロフラン中で、ショツテン−バウマンｆｓ
ｂｏｔｔｅｎ−８ａｕｌｋＩｎｎＪ法により、反応させ
た。

実施例２６ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［ＤＬ−α−（ｐ−アセｌ
−キシフェニル）−α−スルボアセタミド］−３−カル
ボキシ−７−オキソ−３−（２−オキソ−３−ウレイド
イミダゾリジン−１−イル）−４−チア−１−アザビシ
クロ［３，２，０］へブタンのニナトリウム塩１００Ｊ
７１Ｊを水２０ｍ１に溶解させ、この溶液を飽和炭酸水
素ナトリウム水溶液でｐＨ６，８に調整する。この溶液
に、水冷下、連続向流型透析器（Ｚｅ　ｉ　ｎｅｈ透析
器、フナコシ社製）を用いて脱塩したエステラーゼ（ベ
ーリンカー・マンハイム社製）２０ｍｙを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液で１）Ｈ６，５〜６．８を維持
しながら、３５℃で４時間撹拌する。反応混合物を、中
空糸ｖ；ｉ、＜膜タイプ：ＨＩ、旭化成社製）を用いて
限外濾過する。

ン戸液を０．１ＮｊＪでｐＨ５，０に調整した後、減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物を逆相カラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；水）で精製した後、凍結乾燥
すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−力ルボキシ−６−
［ＤＬ−α−（叶ヒドロキシフェニル）−α−スルホア
セタミド］−７−オキソ−３−（２−オキソ−３−ウレ
イドイミダゾ１ノシンー１−イル）−４−チア−１−ア
ザビジクロロ３゜２、Ｏ］ヘプタンのニナトリウムｍ６
２．５ｍｙ（収率６７．０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１７６０１７０５１６６
５１６００同様にして、表−２３の化合物を得る。

なお、表−２３におけるＲｌａは、次式の置換基を小す
。

／ 表−２３ 実施例２７ 実施例２６と同様にして、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）３−カ
ルホキシー６−「Ｄ−α−２−クロロ４．５−ジヒドロ
キシフェニル）−α−スルホアセタミド」−７−オキソ
−３−（２−オキソ−３−セミカルハゾノエチリデンア
ミノイミダゾリジン−１−イル）−４−チア−１−アザ
ビシクロ［３，２，０１へブタンのニナトリウム塩を得
る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７６５．１７２０．１
７００．１６７０．１６２０実施例２８ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−ベンジリデンアミノ
−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−ジフェ
ニルメチルオキシカルボニル−７−オキソ−６−フエニ
ルアセタミトー４−チア−１−アザビシクロ［３，２，
０］へブタン８３．０９を塩化メチレン６６４ｄに溶解
させ、−６０℃に冷却する。この溶液にＮ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン５５．８ｍ１および五塩化リン３９．３９を
順次加え、３０分間を要して一２０°Ｃまで昇温させた
後、再度−６０’Ｃまで冷却する。反応混合物に無水メ
タノール６６、　：Ｗを加え、３０分間を要して０℃ま
でが温ざゼる。同温度で３０分間撹拌した後、酢酸エチ
ル６６４ｄを加える。

得られた混合物を、水冷下、１５分間撹拌した後、析出
量を炉取する。ｊｑられた析出量を塩化メチレン８３ｄ
で二回、ざらに酢酸エチル８３Ｉｎｌで一回洗浄一た後
、減圧下に乾燥すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−ア
ミノ−３−（３−ベンジリデンアミノ−２−オキソイミ
ダゾリジン−１−イル）−３ジフエニルメチルオキシカ
ルボニル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［
３，２，０］へブタンの塩酸塩５７．５ｇ（収率７９．
０％）を得る。

ＩＲ（に３ｒ）　ｃｍ”　：　１７９０．１７２０．１
７０５同様にして、表−２４の化合物を得る。

なあ、表−２４におけるＲおよびＲ１４は、それぞれ、
次式の置換基を示す。

表−２４ （以下余白） 実施例２９ （１）　　　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−
（３−ベンジリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン
−１−イル〉−３−ジフェニルメチルオキシカルボニル
−７−オキソ−４−チア−１−７ザビシクロ［３，２，
０］へブタンの塩１訃０．０ｇを塩化メチレン４５υｄ
、アニソール６３ｍ！！７３よびニトロメタンＢＯｒｎ
ｔ！の混合溶媒に懸濁させ、−３０’Ｃに冷却する。

（２）　　一方、無水塩化アルミニウム３１．８９を、
ニトロメタン７０ｄに溶解させ、この溶液を上記（１）
で調製した懸濁液に一３０’Ｃで滴下した後、−２０’
Ｃで１０分間撹拌する。ついで、反応混合物を１，５Ｎ
塩酸１，２ノに導入し、竿部で３０分間攪拌した後、２
０％炭酸ナトリウム水溶液でｐ旧、５に調整する。

析出物を罎取し、この析出物を、水２，４ノに懸濁させ
た後、濃アンモニア水でｐ）１９．０に調整し、不溶物
をセライト決過する。得られた炉液を酢酸エチル５００
　ｄで洗浄した後、６Ｎ塩酸でｐＨ３，５に調整し、水
冷下で、１５分間撹拌する。析出晶を枦取し、乾燥すれ
ば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６〜アミノ〜３−（３−ベ
ンジリデンアミノ−２−オキソイミタ゛シリジンー１−
イル）−３−カルホキシー７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［３゜２、○コヘブタン３６．０９　（収
率９２，０％）を得る。

ＪＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；　１７８０．１７０５．１
６４０同様にして、表−２５の化合物を得る。

なあ、表−２５におけるＲは、次式の置換基を示す。

（以下余白） ／ 表−２５ 実施例３０ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（３−ベンジ
リデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）
−３−カルボキシ−７−オキソ−４−チア−１−アザビ
シクロ［３，２，０］へブタン１０．０！Ｊをメタノー
ル１５０　ｍｆ！に懸濁させ、この懸濁液に２，４−ジ
ニトロフェニルヒドラジン・塩酸塩９．２ｇを２０〜２
５°Ｃで添加し、同温度で３時間撹拌する。ついで、反
応混合物に水１００ｄを加えた後、濃アンモニア水でｐ
Ｈ８，０に調整する。析出晶を罎去し、得られた炉液に
濃塩酸を徐々に加え、ｐ旧、５に調整した後、活性炭２
．５９を加え、竿部で５分間撹拌する。ついで、活性炭
を枦去し、活性炭を水で洗浄し、洗液および先に得られ
た炉液に濃塩酸で反応混合物をＩ）Ｈｌ、６〜２．１を
維持しながら、シアン酸ナトリウム３．９ｇを竿部で６
０分間を要して添加する。添加終了後、さらに同温度で
６０分間撹拌した後、析出晶を枦取する。得られた析出
晶を水５０Ｉｄ！に懸濁させ、この懸濁液を濃アンモニ
ア水でｐＨ９，０に調整した後、活性炭０．４９を加え
、竿部て５分間撹拌する。ついで、活性炭を枦去し、活
性炭を水で洗浄し、洗液および先に冑られたン戸液を合
わけ、濃塩酸てｐｔｌ４．５に調整した後、ざらに竿部
て３０分間撹拌する。析出品を枦取し、水およびアセト
ンで順次洗浄した後、減圧下に乾燥すれば、（３Ｒ，５
Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−カルホキシー７−オキソ
−３−（２−オキソ−３−ウレイドイミダゾリジン−１
−イル）４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へ
ブタン５．８１Ｓ？　（収率６６．０％）を得る。

■旧にＢｒ）　ｃｍ”　；　１７７０．１７１０．１６
６０．１６２０また、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミ
ノ−３−カルボキシ−３−（３−１）−メチルベンジリ
デンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）ニ
ア−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３゜２、Ｏ
］へブタンおよび（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−
３−（３−アニシリデンアミノ−２オキソイミダゾリジ
ン−１−イル）−３−カル小キシー７−オキソー４−チ
ア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタンを、それ
ぞれ、同様に処理して、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ１６−アミ
ノ３−カル小キシ−７−オキソ−３−（２−オキソ３−
クレイ１−イミタゾリンー１−イル）−４チア−１−ア
ザビシクロ［３，２，０１へブタンを得る。

これらの化合物の物性（ＩＲ）は、実施例３０て得られ
た化合物の物性（ＩＲ）と一致した。

実施例３１ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ１６−アミノ−３−（３ベンジリデ
ンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３
−ジフェニルメチルオ、キシカルボニル−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン７
．５０９を塩化メチレン８０ｄに溶解させ、この溶液に
５−ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル−４，６−
ジメチル−２メルカプトピリミジン５７を加え、竿部で
２時間撹拌する。反応混合物に水８０ｄを加え、飽和炭
酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，０に調整した後、有
機層を分取する。分取した有機層を水および飽和食塩水
で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムて乾燥させる
。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセトン＝
１．０〜２５：１）で精製すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ
）−３−（３−ベンジリデンアミノ−２−オキソイミダ
ゾリジン−１−イル）−３−シフェニルメチルオキシカ
ルホニル６−（ｐ−メトキシベンジルオキシカルミノ）
−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．
０］ペンタン８．３６９　（収率８５，２％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ　’　：　１７９５．　１７１０
実施例３２ （３Ｒ，５Ｒ．６Ｒ）−３−　（３−ホルミルメチリデ
ンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１イル）−３−
（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−６−［ＤＬ
−α−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル）−αー
フェニルアセタミド］−７−オキソ−４−チア−１−ア
ザビシクロ［３。

２、０］ヘプタンＯで２０９を塩化メチレン１０ｄおよ
びメタノール１０ｄの混合溶媒に溶解させる。この溶液
にメトキシアミン・塩酸塩２６ｍｇを加え、竿部て１時
間撹拌する。ついて、反応混合物に水１０ｍｌを加え、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液てｐｔｌ　７に調整した
後、有機層を分取する。分取した有機層を水および飽和
食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ
た後、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶出溶媒；クロロホルム：アセ
トン＝２０：１〜１０：１）で精製すれば、（３Ｒ，５
Ｒ．６Ｒ）−３（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
）−６−［ＤＬ−α−（叶二トロベンジルオキシカルボ
ニル〉−αーフェニルアセタミド］−３−［３−（Ｎ−
メトキシイミノエチリデンアミノ）−２＝オキソイミダ
ゾリジン−１−イル］ー７ーオキソ４ーチアー１ーアザ
ビシクロ［３．２．０］へブタン０．１５ｇ（収率７２
．１％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　１７９０，　１７１０同
様にして、表−２６の化合物を得る。

なお、表−２６におけるＲｌａおよびＲは、それぞれ、
次式の置換基を示す。

表−２６ 実施例３３ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２オキソイ
ミタゾリシン−１−イル）−３−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−６−（ＤＬ−α（ｐ−メトキシベンジル
オキシカルボニル）−α−［４−（ｐ−メトキシペンシ
ルオキシ）フェニル］アセタミド）−７−オキソ−４−
チアー］−アザビシクロ［３，２，０１へブタン０．７
０９を塩化メチレン７ｍｌに溶解させ、−３０’Ｃに冷
却する。この）容液にタロロスルホニルイソシアネ−１
〜０．０８５ｄを加え、水冷下、３０分間撹拌１−る。

ついて、反応混合物に水冷下、１６％アンモニア−メタ
ノール溶液０１２ｄを加え、同温度で３０分間攪拌する
。反応混合物に水５ｄをｈＯえ、１Ｎ塩酸でｐＨ２に調
整した後、有機層を分取する。分取した有機層を無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶媒を留去す
る。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒；クロロホルム：メタノール＝　３０　：　１〜１
０：１）て精製すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−［
３−（３−アミノスルファモイルウレイド）−２−オキ
ソイミダゾリシン−１−イルコー３−ジフェニルメチル
オキシカルボニル−６＝（ＤＬ−α−（ｐ−メトキシベ
ンジルオキシカルボニル フェニル］アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−
アザビシクロ［３、２．Ｏ］ヘプタン０．６０３（収率
７７、７％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　１７９０，　１７１０実
施例３４ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ＞　−３−ジフェニルメチルオキシ
カルボニル−６−　（ＤＬ−α−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−α−フェニルアセタミド）−３−（３−
ホルミルメチリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン
−１−イル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［３．２．０］へブタン０．２３ＳＦをベンゼン５ｄ
に溶解させる。この）容液にトリフェニルホスホラニリ
デンアセトニトリル０．１２９を加え、竿部で２日間撹
拌する。ついで、反応混合物に水１０ｍｉｔｉよび酢酸
エチル１０ｍ１を加え、飽和炭酸水素ナトリウム溶液で
ｐＨ７に調整した後、有機層を分取する。分取した有機
層を無水硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下に溶
媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ１〜グラ
フイーく）容出）容媒；ベンビン：酊醗エチル＝３．１
〜２．１）で精製すれば、（３Ｒ，５Ｒ．６尺）３−［
３−　（３−シアノ−２−プロペニリデンアミノ）−２
−オキソイミダゾリジン−１−イル］３ージフェニルメ
チルオキシカルボニル−６（ＤＬ−αージフェニルメチ
ルオキシカル小ニルα−フェニルアセタミド）−７−オ
キソ−４チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へブタ
ン０、１０９　（収率４２．４％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　１７９０，　１７１０同
様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ　（３Ｒ．５Ｒ，６Ｒ）−３−ジフェニルメチルオキ
シカルボニル−６−　（ＤＬ−α−ジフェニルメチルオ
キシカルボニル−α−叶メトキシベンジルオキシフェニ
ルアセタミド）−７−オキソ−３［２−オキソ−３−（
５−ピペリジノカルボニル−２，４−ペンタジエニリデ
ンアミノ）イミダゾ１ノシンー１−イル」−４−チア−
１−アリ“ビシクロ［３，２，０］へブタン ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１７８５．１７２０．１
６０ｂ実施例３５ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）　−６−ＣＤ−α−（ｐ−アセト
キシフェニル）−α−（ｐ−メトキシベンジルオキシカ
ルポニルアミノ）アセタミド１−３−（叶ニトロヘンシ
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−３−（２−オキソ
−３−ウレイドイミダゾリジン−１−イル）−４−チア
−１−アザビシクロ［３，２，Ｏ］ヘプタン３２０ｍ９
を塩化メチレン５ｍｌに溶解させ、−２０°Ｃに冷却す
る。この溶液に無水塩化アルミニウム１６０　ｍｇを含
むアニンール溶１ｆｔ０．７８ｍを、−２０〜−１０°
Ｃで滴下した後、−１０〜○°Ｃで３０分間撹拌する。

反応混合物を水１０威および酢酸エチル１５ｒｎ１の混
合溶媒に導入し、２Ｎ塩酸でｐＨ，０に調整した後、水
層を分取する。分取した水層に酢酸エチル１０ｄａよび
テトラヒドロフラン１０ｍ１を加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でＤＩ＋７．５に調整し、不溶物を留去し
た後、有機層を分取する。分取した有ＩＰｉ層を飽和食
塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、
減圧下に溶媒を留去すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６
１Ｄ−α−（ｐ−アセトキシフェニル）−α−アミノア
セタミド３−３−（Ｄ−ニトロペンシルオキシカル小ニ
ル）−７−オキソ−３−〈２−オキソ３−ウレイドイミ
ダゾリジン−１−イル）−４チア−１−アザビシクロ［
３，２，０］へブタン１４０　ｍｙ　＜収率５４．９％
）を得る。

実施例３６ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｄ−α−（ｐ−アセトキ
シフェニル）〜αα−アミノアセタミド３−ｐ−ニトロ
ペンシルオキシカル小ニル）−７オキソー３−（２−オ
キソ−３−ウレイドイミダゾリジン−１−イル）−４−
チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン２２０
　ｍｇを塩化メチレン２２ｍ！！に懸濁させる。この懸
濁液に竿部で三酸化イオウ−ピリジン錯体１１０ｍｙを
加え、同温度で３時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物に酢酸エチル１５ｄおよび水１！
７を加え、飽和ｒ：Ａ酸水累ナトリウム水溶液でｐｌ＋
７．０に調整した後、水層を分取する。分取した水層を
逆相方ラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；水ニアセト
ニトリル＝１：０〜１０：１）で精製すれば、（３Ｒ２
５Ｒ，６Ｒ）　−６−［Ｄ−α−（叶アセトキシフェニ
ル）−α−スルホアミノアセタミド］−３（ｐ−ニトロ
ペンシルオキシカル小ニル）−７−オキソ−３−（２−
オキソ−３−ウレイドイミダゾリジン−１−イル）−４
−チア−ローアザビシクロ［３，２，０］へブタンのナ
トリウム塩４ｏｍｇ（収率１５．７％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　；　１７７０．１７１０．１
６７０．１６００実施例３７ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−カルボキシメチ１ノ
デンアミノー２−オキソイミダゾリジン１−イル）−３
−ジフェニルメチルオキシカルボニル−６− カルボニル−α−フェニルアセタミド）−７−オキソ−
４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へブタン１
７０ｍｇを塩化メチレン５ｄに溶解させ、−２０〜−１
０’Ｃに冷却する。口の）ｄ液にトリエチルアミン０．
０３４威およびクロロ炭酸エチル０．０２３　ｍ！！を
順次加え、−２０〜−１０℃で３０分間撹拌する。反応
混合物に一２０’Ｃ以下で７．４Ｎアンモニア−メタノ
ール溶液０．１４ｄを加え、水冷下で１時間撹拌する。

ついで、反応混合物を塩化メチレン１０戴および水１０
ｍｌの混合溶媒に導入し、２Ｎ塩酸でｐＨ２．０に調整
した後、有機層を分取する。分取した有機層を飽和食塩
水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減
圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶出溶媒；クロロホルムニアセトン＝１
０：１〜２：１）で精製すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）
−３−　（３−カルバモイルメチリデンアミン−２−オ
キソイミダゾリジン−１−イル）−３−ジフェニルメチ
ルオキシカルボニル−６− ルオキシカルボニル−α−フェニルアセタミド）ニア−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３。

２、０］ヘプタン１５０　ｍｇ　（収率８８％）を得る
。

ＩＲ（にａｒ＞　ｃｍ”　；　１７８０，　１７２０．
　１６７０同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）　−３−［３−（３−カルバ
モイル−２−アリリデン）アミノ−２−オキソイミダゾ
リジン−１−イル１−３−ジフェニルメチルオキシカル ニルメチルオキシカルボニル＝α−フェニルアセタミド
）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２
．○］へブタン ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７９０，　１７３０．
　１６７０実施例３８ （３Ｒ．５Ｒ．６Ｒ）−３−（３−カルバモイルメチリ
デンアミン−２−オキソイミダゾリジン１−イル）−３
−ジフェニルメチルオキシカルボニル−６−　（ＤＬ−
α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−α−フェニル
アセタミド）−７＝オキンー４−チア−１−アザビシク
ロ［３．２。

０］へブタン２８０　ｍｇを塩化メチレン１０ｄに溶解
させる。この溶液に無水トリフルオロ酢醒Ｏ．υ９５ｄ
およびピリジン０．１０８ｄを加え、竿部で２０分間撹
拌する。ついで、反応混合物に水５威を加え、１Ｎ塩酸
でｐＨ３．０に調整した後、有機層を分取する。

分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥さ−ぜ、減圧下に溶媒を留去する。得
られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒：
クロロホルム：アセトン−１０．１〜５．１）で精製す
れば、（３Ｒ，５Ｒ，６尺）−３（３−シアノメチ１ノ
デンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−
３−ジフェニルメチルオキシカルボニル−６−（ＤＬ−
α−ジフェニルメチルオキシカルボニル−α−フェニル
アセタミド）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシク
ロ［３．２．０］へブタン１１０　ｍｇ（収率４０．１
％）を得る。

実施例３９ （１）　　ＤＬ−（４−アセトキシ−２−クロロフェニ
ル）酢酸６．０ｇを塩化メチレン９０ｍｌに懸濁させる
。この懸濁液に水冷下、オキサリルクロリド２、７５ｄ
およびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド５０成を加え、竿
部て１時間撹拌した後、減圧下に溶媒を留去し、得られ
た残留物を塩化メチレン９０ｍｌに）ｄ解させる。この
溶液に、水冷下、三酸化イオウージオキザン釦体５．３
０７を加え、竿部で一夜撹拌した後、減圧下に溶媒を留
去し、得られた残留物を無水アセトニトリル５０Ｉｎｌ
に溶解させる。

（２）　　一方、（３Ｒ，５Ｒ．６Ｒ）−６−アミノ−
３−カルボキシ−７−７１キソ−３−（２−オキソ−３
−ウレイドイミダゾリジン−１−イル）４−チア−１−
アザビシ口［３．２．０］へブタン５．７０９を水１０
０ｍｌに懸濁させる。この懸濁液に水冷下、２０％炭酸
ナトリウム水溶液を加え、ｐＨ９、０に調整し、均一溶
液とする。この溶液に、（１）で調製したアセトニトリ
ル溶液を、水冷下、２０％炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ
７．０〜７．５を維持しながら４０分間を要して加える
。同温度で１０分間攪拌した後、酢酸エチル５０ｍｉを
加え、水層を分取する。分取した水層を２Ｎ塩酸でＤＨ
５．５に調整した後、減圧下に濃縮する。得られた残留
物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；水）で
精製した後、凍結乾燥すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−
〇−Ｕα−（４−アセトキシ−２−クロロフェール）−
αースルホアセタミド］−３−カルホキシー７−オキソ
−３−（２−オキソ−３−クレイ１−イミダゾリジン−
１ーイル）−４−チア−１−アザピシクロｔ３．２．０
］ヘプタンニナトリウム塩の異性体（６位のジアステレ
オマー）を各々得る。

０１体く逆相方ラムクロマトグラフィーで先に溶出する
。収量２．１８９　：収率２０．０％）ＩＲ（ＫＢｒ）
　ｃｍ−１：　１７６５，　１７００，　１６９０，　
１６７０．　１６２００Ｄ体（逆相カラムクロマトグラ
フィーで後に溶出する。収量２．３８７　；収率２１．
８％）ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　：　１７６５，　１
７００，　１６８５，　１６７０．　１６２０同様にし
て、表〜２７の化合物を得る。

なあ、表−２７におけるＲｌａは、次式の置換基を示す
。

表−２７（続き） 表−２７ 実施例４０ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−シフェニルメチルオキシカ
ルホニル−６−（ｐ−メトキシヘンシルレオキシカル小
ニルアミノ）−７−オキソ−３−１２−オキソ−３−（
２−セミカルハゾノエチリテ′ンアミノ）イミダゾリジ
ン−１−イル］−４−チアー１−アザビシクロ［３，２
，０］へブタン１．５７を塩化メチレン１５７およびア
ニソール２，２ｄの混合溶媒に懸濁させ、−３０°Ｃに
冷却する。この懸濁液に無水塩化アルミニウム１．４ｇ
を含むニトロメタン溶液７ｍｌを加え、−２０°Ｃで３
時間撹拌した後、水１０ｍ１を加え、飽和炭酸水素ナト
リウム水溶液でｐＨ８，５に調整する。析出した不溶物
をセライト濾過した後、２戸液の水層を分取する。分取
した水層に天施例３９（１）と同様の方法で調製したＤ
Ｌ−α−（４，５−ジアセトキシ−２−クロロフェニル
）−α−スルホアセチルクロリド１．２３ｇを含むアセ
トニトリル溶液１０ｍ１を、水冷下、２０％炭酸ナトリ
ウム水溶液でｐＨ７〜８を維持しながら２０分間を要し
て加える。ついで、反応混合物を１Ｎ塩酸でｐ１１６に
調整し、酢酸エチルｉｏｍＩ！を加えた後、水層を分取
する。分取した水層を減圧下にＩ！縮する。得られた残
留物を逆相カラムクロマトグラフィー（）容量）ｄ媒；
水ニアセトニトリル−２０，１〜１０１）で精製すれば
、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−カルボキシ−６−［α−
（４，５−ジアセトキシ２−クロロフェニル）−α−ス
ルホアセタミド］−７−オキソ−３−１２−オキソ−３
−（２−セミ力ルバゾノエチリデンアミノ）イミダゾリ
ジン１−イル１−４−チア−１−アザビシクロ「３゜２
．０」へブタンのジアステレオマーを各々得る。

ＯＬ体（逆相カラムクロマトグラフィーで先に溶出する
。酸中０．１５ｇ；収率９．２％）ＩＲ（にＢｒ）　ｃ
ｍ−１：　１７７０．１７１０．１６８０．１６２００
［）体（逆相カラムクロマトグラフィーで後に溶出する
。収量０．２０９　：収率１２．３％）ＩＲ（にＢｒ）
　ｃｍ”　；　１７６５．１７１０．１６８０．１６２
０実施例４１ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−カルボキシ−６−［Ｄ−α
−（４−ニトロフェニル）−α−スルホアセタミド」−
７−オキソ−３−（２−オキソ３−クレイ１−イミダゾ
リジン−１−イル）−４チア−１−アザビシクロ［３，
２，０］へブタンのニナトリウム塩４６０　ｍｇを水１
０ｄに溶解させる。

この水溶液に５％パラジウム−炭素２００　ｍ３を加え
、水素雰囲気下、竿部て３時間撹拌した後、不溶物をン
戸去する。減圧下にン戸液を濃縮し、得られた残留物を
逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；水）で精製
し、凍結乾燥すれば、（３Ｒ，５Ｒ。

６Ｒ）−６−［Ｄ−α−（４−アミノフェニル）α−ス
ルホアセタミド］−３−カルボキシ−７オキソー３−（
２−オキソ−３−ウレイドイミダゾリジン−１−イル）
−４−チア−１−アザビシクロ１３．２．０］へブタン
のニナトリウム塩３００　ｍｇ（収率６８．５％）を１
昇る。

■旧にＢｒ）　ｃｍ−１；　１７７０．１７００．１６
６０．１６１５同様にして、つぎの化合物を得る。

○（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｄ−α−（４アミノ−
２−クロロフェニル）−α−スルホアセタミド］−３−
カルボキシ−７−オキソ−３（２−オキソ−３−ウレイ
ドイミダゾリジン−１イル）−４−チア−１−アザビシ
クロ［３，２゜■］へブタンのニナトリウム塩 ■旧ＫＢｒ）　ｃｍ　１：　１７６５１７０５１６６０
１６２０実施例４？ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）　−６−１Ｄ−α−（４アミノフ
エニル）−α−スルホアセタミド］−３カルホキシー７
−オキソ−３−（２−オキソ３−ウレイドイミダゾ１ノ
ジンー１−イル）−４チア−１−アザビシクロ［３，２
，０１へブタンのニナトリウム塩１５０ｍｙを水５ｄに
溶解させる。

この水溶液に水冷下、１Ｎ塩酸でｐＨ４〜５を維持しな
からシアン酸ナトリウム１２０ｍｇを少量ずつ加え、竿
部て１０分間撹拌した後、減圧下に反応混合物を濃縮す
る。１ｑられた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー
（）容出溶媒；水）で精製し、凍結乾燥すれば、（３Ｒ
，５Ｒ，６Ｒ１３−カルホキシー７−オキソ−３−（２
−オキソ−３−ウレイドイミダゾリジン−１−イル）−
６−［Ｄ−αスルホ−α−（４−ウレイドフェニル）ア
セタミド］−４−チアー１−ア瞥アビシクロ［３，２゜
０］へブタンのニナトリウム［１２０ｍｇ　（収率７４
．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７７０．１７００．１
６６０．１６０５同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）　−３−カルボキシ−６＝［
Ｄ−α−（２−クロロ−４−ウレイドフェニル）α−ス
ルホアセタミド］−７−オキソ−３（２−オキソ−３−
ウレイドイミダゾリジン−１−イル）−４−チア−１−
アザビシクロ［３，２゜Ｏ」へブタンのニナトリウム塩 ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１＋　１７６０．１７００．１
６６０．１６１０実施例４３ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｄ−α−（４−アセトキ
シ−３−ニトロフェニル）−α−スルホアセタミド］−
３−カルボキシ−７−オキソ−３−（２−オキソ−３−
ウレイドイミダゾリジン−１−イル）−４−チア−１−
アザビシクロ［３゜２．０］ヘプタンのニナトリウム塩
２００ｍｇをメタノール２（７に溶解させる。この溶液
に無水酢酸０、１，７ｃｌ”ｉよび５％パラジウム−炭
素１５０／１１９を順次加え、水素雰囲気下、￥温で３
時間撹拌した後、不溶物をｉ戸去する。炉液に水５０ｍ
！！を加えた後、減圧下に反応混合物を濃縮し、得られ
た残留物を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；
水）で精製すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−［Ｄα
−（３−アセタミド−４−ヒ１−口キジフェニル）α−
スルホアセタミド］−３−カルホキシー７オキソー３−
（２−オキソ−３−ウレイドイミダゾリジン−１−イル
）−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタ
ンのニナトリウム塩１６０　ｍ９１　（収率７８，４％
）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　１７７０１６６０１６１
５実施例４４ （１）Ｄ−α−（２−クロロ−４，５−ジじドロキシフ
ェニル）−α−スルホ酢酸のニトリｎ−ブチルアミン塩
３．２７９を塩化メチレン１６．４ｄに懸濁させる。こ
の懸濁液に水冷下、トリメチルクロロシラン１．３０ｄ
およびトリｎ−ブチルアミン２．７３ｄを加え、同温度
で３０分間撹拌する。ついで、−１５〜１０°Ｃてクロ
ロ炭酸イソプロピル０．６０ｄを加え、同温度で１時間
撹拌し、混合酸無水物溶液を得る。

（２）　　一方、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ３
−カルホキシー７−オキソ−３−（２−オキソ−３−ウ
レイドイミダゾリジン−１−イル）＝４−チア−１−ア
ザビシクロ［３，２，０］へブタン１．７５７をメタノ
ール１Ｂ、４ｄ！に懸濁させ、この懸濁液にトリｎ−ブ
チルアミン１．７０ｄを加えて溶解させる。得られた溶
液に（１）で調製した混合酸無水物溶液を一５０°Ｃ以
下で滴下した後、反応混合物を１時間を要して空温まで
昇温させ、同温度で１時間撹拌する。反応混合物に酢酸
２．８６威および酢酸ナトリウム・三水和物１．５０Ｃ
Ｊを含むメタノール溶液４．５ｄを順次加え、空温で１
時間撹拌した後、析出晶をン戸数する。、得られた析出
品を水１０ｍ１に溶解させ、逆相カラムクロマトグラフ
ィー（溶出溶媒；水）で精製すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６
Ｒ＞−３−カルボキシ−６−［Ｄ−α−（２−クロロ−
４，５−ジヒドロキシフェニル）−α−スルホアセタミ
ド］−７−オキンー３−〈２−オキソ−３ウレイドイミ
ダゾリジン−１−イル）−４−チア−１−アザビシクロ
［３，２，０］へブタンの二ナトリウム塩２．０８’、
ｊ　（収率６５．２％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７６０．１７００．１
６７０１６１０同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ　（３Ｒ，５ｆぺ、６Ｒ）−３−（３−ベンジｊノデ
ンアミノー２−オキソイミタゾリジン−１−イル）−３
−カルボキシ−６−［ＤＬ−α−（２−クロ０−４．５
−ジヒドロキシフェニル）−α−スルホアセタミド］−
７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０
］へブタンのニナトリウム塩 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；　１７６０．１７２０．１
７００．１６６０．１６１５ｏ　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）
−３−（３−ベンジリデンアミノ−２−オキソイミダゾ
リジン−１−イル）−３−カルボキシ−６−［Ｄ−α−
（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフエニル）−α−
スルホアセタミド］−７−オキソ−４−チア−１−アザ
ビシクロ［３，２，０］へブタンのニナトリウム塩 ○（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−６−（Ｄ−α−（２−クロロ
−４，５−ジヒドロキシフェニル）−α−スルホアセタ
ミドコー３−ジフェニルメチルオキシカルボニル−７−
オキソ−３−（２−オキソ−３−ウレイドイミダゾリジ
ン−１−イル）−４−チア−１−アザビシクロ［３，２
，０］へブタンのナトリウム塩 ｏ　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−ベンジリデンア
ミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）６−ＦＤ
−α−（２−クロロ−４，５〜ジヒドロキシフエニル）
−α−スルホアセタミド］−３ジフェニルメチルオキシ
カルボニル−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ
［３，２，０］へブタンのナトリウム塩 実施例４５ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−ヘンシリテンアミノ
−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−３−カルボ
キシ−６−［Ｄ−α−（２−クロロ−４，５−ジヒドロ
キシフェニル）−α−スルホアセタミド］−７−オキソ
−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン
のニナトリウム塙３．７０ｇをアセトニトリル５５ｍお
よび水１８．５７の混合）８媒に）ｄ解させる。この溶
液に２，４−ジニトロフェニルヒドラジン・塩Ｗｌ塩２
．５４ｇを加え、空温て３時間撹拌する。反応混合物に
水３７７を加えた後、不溶物を炉別し、これを水８ｍｌ
で洗浄する。洗液および先に得られたン戸液を合わせ、
酢酸エチル５（７を加えた後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液でｐＨ６，０に調整した後、水層を分取する。

分取した水層を酢酸エチル５０ｍ１で洗浄し、１Ｎ塩酸
でｐＨ４，０に調整した後、活性炭３７０　ｍｇを加え
、空温で５分間撹拌した後、活性炭をン戸去する。活性
炭を水で洗浄し、洗液および先に得られた炉液を合わせ
、減圧下に濃縮する。得られた残留物を逆相カラムクロ
マトグラフィー（）８出）ｄ媒；水）で精製し、得られ
た溶出液を約１０７まで濃縮する。

）ｑられた残留物をエタノール１００　ｍｆ！に滴下し
、ざらに３０分間撹拌する。析出晶をｔ月収し、エタノ
ール１０ｄで洗浄した後、減圧下に乾燥ずれば、（３Ｒ
，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソイミタ
′シリジンー１−イル）−３−カルボキシ６−１Ｄ−α
−（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−α
−スルホアセタミド］−７オキソー４−チア−１−アザ
ビシクロ［３，２゜０］へブタンのニナトリウムＷ２．
０４９　（収率６３．３％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ”　：　１７６り、　１７００．
１６６り、　１６１５同様にして、つぎの化合物を得る
。

（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２オキソイ
ミダゾリジン−１−イル）−３−カルボキシ−６−［Ｄ
Ｌ−α−（２−クロＩ］−４，５ジヒドロキシフエニル
）−α−スルホアセタミド］−７−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［３，２，０」ヘプタンのニナトリウ
ム塩ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　；　１７６５．１７２
０．１７００〜１６６０．１６１５実施例４６ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ジフェニルメヂルオキシカ
ルポニル−６−（ＤＬ−α−（ｐ−メトキシベンジルオ
キシカルボニル）−α−１４−（叶メトキシベンジルオ
キシ）フェニル］アセタミド）３−（３−１）−二トロ
ヘンジルオキシ力ル小ニルアミノメチルカルボニルアミ
ノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−７−オキ
ソ−４−チア１−アザビシクロ［３，２，０］へブタン
を実施例１６、ついて実施例１２と同様の方法で反応さ
せ、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）　−３−（３−アミノメチル
カルボニルアミノ−２−オキソイミタゾリシン１−イル
）−３−カルホキシー６−［ＤＬ−αカルストキシ−α
−（ｐ−ヒドロキシフェニル）アセタミド］−７−オキ
ソー４−チア−１−７ザビシクロ［３，２，０］へブタ
ンのニナトリウム塩を得る。

■旧にＢｒ）　ｃｍ”　；　１７７０．１７２０〜１６
６０．１６００実施例４７ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−（３−アミノ−２−オキソ
イミダゾリジン−１−イル）−３−カルボキシ−６−［
ＤＬ−α−（２−クロロ−４，５ジヒドロキシフエニル
）−α−スルホアセタミド］−７−オキソ−４−チア−
１−アザビシクロ［３，２，０］へブタンのニナトリウ
ム塩１００　ｍｇを水Ｍおよびアセトニトリル１ｍｌの
混合溶媒に溶解さぼる。この溶液にアクロレイン０．０
２２　ｄおよび触媒量のｐ−トルエンスルホン酸を順次
加え、￥温で２時間撹拌する。減圧下に反応混合物を濃
縮し、得られた残留物を逆相カラムクロマトグラフィー
（溶出溶媒；水ニアセトニトリル＝１：０〜９７：３）
で精製した後、凍結乾燥すれば、（３Ｒ２５Ｒ，６Ｒ）
−３−カルボキシ−６−［ＤＬ−α−（２−クロロ−４
，５−ジヒドロキシフェニル）−α−スルホアセタミド
］−７−オキソ−３（２−オキソ−３−アリリデンアミ
ノイミダゾリジン−１−イル）−４−チア−１−アザビ
シクロ［３，２，０］へブタンのニナトリウム１６４ｍ
ｙ（収率６０，０％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　１７７０．１７２０．１
７００〜１６６０．１６２０゜また、アクロレインの代
わりに、シス−β−ホルミルアクリル酸を用い、（３Ｒ
，５Ｒ，６Ｒ）−３−［３−（３−カルボキシ−２−ア
リリデンアミノ）−２−オキソイミダゾリジン−１−イ
ル］３−カルボキシ−６−［ＤＬ−α−（２−クロロ−
４，５−ジヒドロキシフェニル）−α−スルホアセタミ
ド］−７−オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，
２，０］へブタンの三ナトリウム塩を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　’　：　１７７０．１７２０．
１７１０．１６３０．１６２０実施例４８ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−カルホキシー６［Ｄ−α−
（２−クロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−α−
スルホアセタミド１−７−オキソ−３−（２−オーキラ
ー３−ウレイドイミダゾリジン−１−イル）−４−チア
−１−アザビシクロ［３，２，０］へブタンのニナトリ
ウム塩０．６４７をＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド３ｒ
ｎｌに溶解させる。この溶液にベンジルプロミド０．１
２ｄを加え、空温で２日間攪拌する。減圧下に反応混合
物を乾固し、得られた残留物を水５ｒｎｌおよび酢酸エ
チル１０ｄの混合溶媒に溶解させ、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ６に調整した後、水層を分取する。

′分取した水層を逆相カラムクロマトグラフィー（）容
出溶媒；水ニアセトニトリル＝９３ニア〜９０：１０　
）でｌｆｉ製すれば、（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−ヘン
シルオキシカル ロロ−４，５−ジヒドロキシフェニル）−αースルホア
セタミド］−７−オキソ−３−（２−オキソ−３−ウレ
イドイミダゾ１ノジンー１ーイル）−４−チア−１−ア
ザビシクロ［３．２．０］ヘプタンのナトリウム塩０．
３２＝；ｊ　（収率４５．２％）を得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１：　１７７５，１７２０　１
７００．１６７０同様にして、つぎの化合物を得る。

ｏ　（３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）　−６−　［Ｄ−α−（２ク
ロロ−４．５−ジヒドロキシフェニル）−αスルホアセ
タミドツー３−メトキシカルボニル−７−オキソ−３−
（２−オキソ−３−ウレイドイミダゾ１ノジンー１−イ
ル）−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０］へブ
タンのナトリウム塩ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　：　１
７７０，　１７１０，　１６７０，　１６！１０実施例
４９ （３Ｒ．５Ｒ，６Ｒ）−６−アミノ−３−（３ベンジリ
デンアミノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−
３−（ｐ−ニトロペンシルオキシカルボニル）−７−オ
キソ−４−チア−１−アザビシクロ［３．２．０１へブ
タン１．００９および３。

５−ジーｔｅｒｔ〜ブチルー４ーヒドロキシベンズアル
デヒド０．４６９にベンゼン３０７を加え、還流下、デ
ィーンースターク（１）ｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）の装置を
用い、１時間共沸脱水する。反応混合物を冷却した後、
減圧下に溶媒を留去すれば、（３Ｒ，５Ｒ．６Ｒ）３−
（３−ベンジリデンアミノ−２−オキソイミダゾリジン
−１−イル）−６−　（３．５−シｔｅｒｔーブチルー
４ーヒドロキシベンジリデンアミノ）−３−（ｐ−ニト
ロベンジルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア
−１−アザビシクロ［３。

２、０］ヘプタン１．４０ｙ　（収率９８．６％）を得
る。

実施例５０ （３Ｒ．５Ｒ．６Ｒ＞−３−　（３−ベンジリデンアミ
ノ−２−オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−　（
３．５−ジーｔｅｒｔーブチルー４ーヒドロキシベンジ
リデンアミノ）−３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル
ボニル １−７１アビシクロ［３．２．０］へブタン６４０ｍ３
を１．２−ジクロロエタン３．２ｍｌおよび無水ベンゼ
ン９．６ｒｎｆ！の混合溶媒に溶解させる。この溶液に
水冷下、無水硫酸マグネシウム６４０ｍ３および過酸化
ニッケル９８０ｍＦＩを順次加え、空温で２，５時間攪
拌した後、不溶物を枦去し、減圧下に溶媒を留去する。

得られた残留物をメタノール５ｍｌおよび塩化メチレン
５ｄの混合溶媒に溶解させ、空温で１時間攪拌した後、
減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー（）容量溶媒；クロロホルム）で精製す
れば、（３Ｒ，５Ｒ）−３−（３−ベンジリデンアミノ
−２−オキソイミダゾリジン−１−イルＬ−６−　＜３
，５−シーｔｅｒｔーブチル〜４ーヒドロキシベンジリ
デンアミノ）−６−メドキシー３−〈ｐ−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル）−７−オキソ−４−チア１−アザ
ビシクロ［３．２．０］へブタン５８０ｍｇ（収率８７
．１％）を１ｑる。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−’　：　１７７０．　１７２０
実施例５１ （３Ｒ，５Ｒ）−３−　（３−ベンジ１ノデンアミノー
２〜オキソイミダゾリジン−１−イル）−６−（３．５
−ジーｔｅｒｔーブチルー４ーヒドロキシベンジリデン
アミノ）−６−メドキシー３−（叶ニトロヘンシルオキ
シカルボニル）−７−オキソ−４−チア−１−アザビシ
クロ［３．２．０］へブタン７４０ｍｇをメタノール１
５ｄ、テトラヒドロフラン６ｄ、水１．５ｄおよび塩化
メチレン６ｍｌの混合溶媒に溶解させる。この溶液にジ
ラール試薬（２−ヒドラジノ−Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル
−２−オキンエタナミニウム　クロリド＞　　２４０ｍ
ｇを加え、空温で１時間攪拌する。反応混合物に塩化メ
チレン３０７および水１（７を順次加え、飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液でｐＨ７．０に調整した後、有機層を
分取する。分取した有機層を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下に溶媒を留去
する。得られた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒；ベンゼン：酢酸エチル＝５：１〜１：１）で精
製すれば、（３Ｒ。

５Ｒ）　−６−アミノ−３−（３−ペンジリデンアミノ
−２−オキソイミグシリジン−１−イル）６−メドキシ
ー３−（ｐ−ニトロベンジルオキシカル小ニル）−７−
オキソ−４−チア−１−アザビシクロ［３，２，０］へ
ブタン３２０ｍｇ　（収率６０．６％）を１昇る。

ＬＲ（Ｋ８ｒ）　ｃｍ−’　；　１７７０．１７１０製
剤例１ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−カルホギシー６［Ｄ−α−
（２−クロロ−４−ヒドロキシフェニル）−α−スルホ
アセタミド」−７−オキソ−３（２−オキソ−３−ウレ
イドイミダゾリジン１−イル〉−４−チア−１−アザビ
シクロ［３゜２．０］へブタンのニナトリウム塩の水溶
液を常法にて処理し、無菌のニナトリウム塩の凍結乾燥
品を得る。ニナトリウム塩１（力価）を２（７の生理食
塩水に溶解させ、注射液を得る。

製剤例２ （３Ｒ，５Ｒ，６Ｒ）−３−カルボキシ−６＝［Ｄ−α
−（２−クロロ−４，５−ジドロキシフ工二ル）−α−
スルホアセタミド］−７−オキソ＝３−（２−オキソ−
３−ウレイ１−イミタゾリジン−１−イル）−４−チア
−１−アザビシクロｃ３．２．ＯＪヘプタンのニナトリ
ウム塩の水浴液を常法にて処理し、無菌のニナ１ヘリウ
ム塩の凍結乾燥品を得る。ニナトリウム塩１９（力価）
を２０ｄの生理食塩水に溶解させ、注射液を得る。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼［ I ］ 「式中、Ｒ＾１は、水素原子、アミノ保護基またはアシ
   ル基を；Ｒ＾２は、水素原子または低級アルキル基を；
   Ｒ＾３は、水素原子、低級アルコキシ、低級アルキルチ
   オまたはホルムアミド基を；Ｒ＾４は、保護されていて
   もよいカルボキシル基またはカルボキシラト基を； Ｒは、式−ＮＨＲ＾５もしくは▲数式、化学式、表等が
   あります▼ （式中、Ｒ＾５およびＲ＾６は、同一もしくは異なって
   、保護されていてもよいヒドロキシル基、シアノ基、ス
   ルホ基または置換されていてもよい低級アルキル、アリ
   ール、アシル、カルバモイル、スルファモイル、低級ア
   ルキルスルホニルもしくは複素環式基を示す。）で示さ
   れる基または式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾７およびＲ＾８は、同一もしくは異なつて
   、水素原子、保護されていてもよいカルボキシル基、シ
   アノ基または置換されていてもよい低級アルキル、低級
   アルケニル、低級アルキニル、アリール、アミノ、アシ
   ル、アシルオキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ
   、スルフアモイル、低級アルキルチオ、ウレイドもしく
   は複素環式基を示す。；また、Ｒ＾７およびＲ＾８が、
   隣接する炭素原子と一緒になつてシクロアルケン環また
   は複素環を形成してもよい。）で示される基を；および
   ｎは、１または２を、それぞれ示す。」 で表わされるペナム誘導体およびその塩。