JPH0272180A - 新規なペナム誘導体およびその塩 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、新規なペナム誘導体およびその塩、さらに詳
しくは、−殺伐 ［式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基またはア
シルアミノ基を；Ｒ２は置換されていてもよいアリール
または複素環式基を；Ｒ３は水素原子または保護されて
いてもよいカルホキシル基を、Ｒ４は保護されていても
よいカルホキシルまたはカルボキシラド基を；′Ｒ５は
水素原子または低級アルコキシ、低級アルキルチオもし
くはボルムアミド基を；およびｎはＯまたは１を示す。

」 で表わされるペナム誘導体およびその塩。

３、発明の詳細な説明 ［式中、Ｒ１は保護されていてもよいアミノ基またはア
シルアミノ基を：Ｒ２は置換されていてもよいアリール
または復索環式基を；Ｒ３は水素原子または保護されて
いてもよいカルホキシル基を、Ｒ４は保護されていても
よいカルホキシルまたはカルボキシラド基を；Ｒ５は水
素原子または低級アルコキシ、低級アルキルチオもしく
はホルムアミド基を；およびｎはＯまたは１を示づ。」 で表わされる新規なペナム誘導体およびその塩に関する
。

本発明の目的は、広範囲／よ抗菌スペクトル、すなわら
、ダラム陽性菌およびダラム陰性菌に対して優れた抗菌
活性を発揮し、待にβ−ラクタマーゼに対して安定で、
耐性菌に対しても優れた抗菌活性を有するとともに、人
および動物に対する医薬として有用な新規化合物を提供
することにある。

さらに、本発明の他の目的は、他のペナム誘導体の中間
体として有用な化合物を提供することにおる。

［従来の技術］ 従来、−殺伐［Ｉ］で表わされるペナム誘導体において
、Ｒ２が置換されていてもよいアリールまたは複素環式
基である化合物は知られていない。

［発明が解決しようとする課題］ このような状況下において、広範囲な抗菌スペクトルを
有し、かつβ−ラクタマーゼに対し安定で、耐性菌に対
しても優れた抗菌活性を発揮するペナム誘導体の開発が
望まれていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、上記課題を解決するため鋭意研究した結
果、−殺伐［Ｉ］で表わされるペナム誘導体およびその
塩が所期の目的を達成することを見出し、本発明を完成
するに至った。

以下、本発明の詳細な説明する。

本明細書において、特にことわらないかぎり、低級アル
キル基とは、たとえば、メチル、エチル、ｎ−プロピル
、イソプロピル、ｎ−ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブ
チル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどの直鎖または分
岐鎖状Ｃアルキル基を；アリ１〜５ ル基とは、たとえば、フェニル、ナフチル、インダニル
などを；ハロゲン原子とは、たとえば、フッ素原子、塩
素原子、臭素原子、ヨウ素原子などを；複素環式基とは
、たとえば、チエニル、フリル、ピロリル、オキサシリ
ル、イソチアゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イ
ミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、
１，２゜３−チアジアゾリル、１，３．４−チアジアゾ
リル、’１，２．４−チアジアゾリル、１．３．４−オ
キサジアゾリル、１，２．３−トリアゾリル、１．２．
４−トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、キノリル
、インキノリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジ
ニル、１，２．３．４−テ１〜うじドロキノリル、１，
２．４−トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］　　［
１，２，４］　トリアジニル、ピロリジニル、モルホリ
ニル、キヌクリジニル、２．３．４−トリテトラヒドロ
キノ１ノルなどの酸素、窒素および硫黄原子から選択さ
れた少なくとも一種の異項原子を含有する４員、５員、
６員または縮合複素環式基を意味し、また、窒素原子を
含有する複素環式基は四級化されていてもよい。

Ｒ１における保護されていてもよいアミノ基のアミノ保
護基としては、たとえば、ホルミル、ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニル カルボニル、トリチル、トリメチルシリル、ベンジリデ
ン、２，２．２−１−リクロロエトキシカルボニル、ｐ
−ニトロベンジリデン、ヘキサヒドロ−１日−アゼピン
−１−イルメチレン、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニルおよびフタロイルなど
の通常知られたアミン保護基が挙げられる。

また、Ｒ１におけるアシルアミノ基のアシル基としては
、ペニシリンおよびセファロスポリン系化合物の分野で
通常使用されているアシル基が挙げられ、たとえば、カ
ルボン酸類から誘導されるアシル基、具体的には、ホル
ミル、アセチル、２。

６−シメトキシフエニルカルボニル、５−メチル−３−
フェニルインキ４ノーゾール−４−イルカルボニル、４
−アミンメチルフェニルアセチル、ヒドロキシアセチル
、フェノキシアセチル、１−テトラゾリルアセチル、シ
アンメチルチオアセチル、カルボキシエチルチオアセチ
ル、２−チエニルアセチル、α−ブロモ−２−チエニル
アセチル、５−メトキシ−２−チエニルアセチル、フェ
ニルアセチル、α−アミノフェニルアセチル、α−ヒド
ロキシフェニルアセチル、α−カルボキシフェニルアセ
チル、αースルボフェニルアセチル、３−ブロモフェニ
ルアセチル、α−（４−エチル−２。

３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−
フェニルアセチル、α−（４−エチル−２。

３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−α−
（叶ヒドロキシフェニル）アセチル、α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−α−（３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチル、α
−（４−エチル−２゜３−ジオキソ−１−ピペラジンカ
ルボキサミド）α−（３，４−ジアセトキシフェニル）
アセチル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１ピ
ペラジンカルボキサミド）−α−（３，４−ジアセトキ
シ−６−クロロフェニル）アセチル、α−（４−エチル
−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）
−α−（３，４−ジアセトキシ−６−フルオロフェニル
）アセチル、α（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−
ピペラジンカルボキサミド）−α−（２−アミノチアゾ
ルー４−イル）アセチル、α−（４−エチル−２゜３−
ジオキソ−１−ピペラジンカルボキ゛す゛ミド）−α−
（６−クロロ−３，４−ジヒドロキシフェニル）アセチ
ル、α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラ
ジンカルボキサミド）−α−（６−フルオロ−３，４−
ジヒドロキシフェニル）アセチル、α−（４−エチル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）ベ
ンゾチエニルアセチル、α−（４−シクロプロピル−２
，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）α−
フェニルアセチル、α−（２−オキソ−１イミダゾリジ
ンカルボキサミド）−α−フェニルアセチル、α−［３
−（メチルスルホニル）−２＝オキソ−１−イミダゾリ
ジン力ルポキザミド］α−フェニルアセチル、α−（４
−ヒドロキシ−１，５−ナフチリジン−３−カルボキサ
ミド）−α−フェニルアセチル、α−（４−フェニル−
２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボキサミド）−
α−フェニルアセチル、α−［４−（２゜４−ジクロロ
フェニル）−２，３−ジオキソ−１−ピペラジンカルボ
キサミド］−α−フェニルアセチル、α−（４−オキソ
−４Ｈ−チオピラン−３−イルカルボキサミド）−α−
フェニルアセチル、２−チエニル−２−メトキシイミノ
アセチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）ア
セチル、２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセチル、α−ジフルオロメチルチオ
アセチル、α−（ＣＩＳ　−２−シアノビニル）チオア
セチル、α−［３−（４−フェニルフェニルカルボニル −α−フェニルアセチル、α−（［４−（４−クロロフ
ェニルイミダゾール）−２−イルカルボキサミド）−α
−フェニルアセチル、イソブチリル、２−（５−アミノ
−’１．２，４ーチアジアゾールー３−イル）−２−メ
トキシイミノアセチル、α−（１，２−ジヒドロ−２−
オキンー６−［２−（２−ピリジｌし）エチニル］ー３
ーピリジル力ルポキザミド）−α−（４−ヒドロキシフ
ェニル）アセチル、α−（５−ヒドロキシ−４−ピリド
ン−２−カルボニルアミノ）−α−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）アセチル、２−　（６．７−シヒドロ
オキシクロモンー３−カルボキサミド）−２−　＜４−
ヒドロキシフェニル）アセチル、２−（４−ヒドロキシ
−６−メチルピリジン−３−イル）カルボキサミド−２
−（４−ヒドロキシフェニル）アセチルおよび２−　（
３−　［２−　（４−スルファモイルフェニル）アミノ
−４−ヒドロキシ−５−ピリミジニル］）ウレイド−２
−　（４−ヒドロキシフェニル）アセチルなどが挙げら
れる。

Ｒ２における置換されていてもよいアリールまたは複素
環式基の置換基としては、たとえば、低級アルキル塁；
ビニル、アリル、プロペニル、ブテニルなどの低級アル
ケニル基；エチニル、プロピニルなどの低級アルキニル
基；ハロゲン原子；ヒドロキシル基ニアセチル、プロピ
オニル、ブチリル、トルイルなどのＣ　　　アシル基；
アセチ１〜８ ルオキシ、ベンゾイルオキシなどのＣ　　　アシ１〜８ ルオキシ基；アミノ基；メトキシ、エトキシなどの低級
アルコキシ基：フェノキジなどのアリールオキシ基：ヒ
ドロキシメチルなどのヒドロキシ低板アルキル基：スル
ホ基：メチルアミノ、エチルアミノ、ジメチルアミノな
どの低級アルキル置換アミノ基；シアノ基；ニトロ基；
カルボキシル基；メチルスルホニル、エトキシカルボニ
ルなどの低級アルコキシカルボニル基；メチルチオ、エ
チルチオなどの低級アルキルチオ塁；複素環式チオ基；
複素環式チオ低級アルキル基：ピリジニウム、イミダゾ
リウム、キノリウム、１−メチルピロリジニウムなどの
環式アンモニオ基；およびピリジニウムメチル、イミダ
ゾリウムメチル、キノリニウムメチルなどの環式アンモ
ニオ低級アルキル基などの基が挙げられ、Ｒ２にあける
アリールまたは複素環式基は、上記置換基から選ばれる
１つ以上の置換基で置換されていてもよい。なお、複素
環式チオ基の複素環式基としては、前述した複素環式基
と同じ基か挙げられる。

ＲおよびＲ４の１呆護されていてもよいカーレボキシル
基の保護基としては、従来ペニシリンおよびセファロス
ポリン系化合物の分野で通常知られているものが挙げら
れ、たとえば、接触還元、化学的還元もしくはその他の
緩和な条件で処理することにより脱離するエステル形成
基、または生体内において容易に１悦離するエステル形
成基、または水もしくはアルコールで処理することによ
り容易に脱離する有機シリル基、有機リン基もしくは有
機スズ基などのエステル形成基が挙げられる。

これらのカルボキシル保護基のうち、好適な保護基とし
ては、具体的には、たとえば、低級アルキル基；アリー
ル基；アリル基：ベンジル、４−メトキシベンジル、４
−ニトロベンジル、３，４−ジメトキシベンジル、４−
ヒドロキシ−３，５−ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）ベンジル
、フェネチル、ジフェニルメチル、トリチル、ビス（叶
メトキシフェニル）メチルなどのアルアルキル基；フタ
リジル基：２−ヨードエチル、２，２．２−トリクロロ
エチルなどのハロ低級アルキル基；アセトキシメチル、
プロピオニルオキシメチル、ブチリルオキシメチル、イ
ソブチリルオキシメチル、ピバロイルオキシメチル、バ
レリルオキシメチル、１−アセトキシエチル、１−ピバ
ロイルオキシエチル、１−アセトキシ−〇−プロピル、
１−ピバロイルオキシ−ｎ−プロピルなどのアシルオキ
シ低級アルキル基；（５−メチル−２−オキソ−１，３
−ジオキソ−ルー４−イル）メチルなどの（５−低級ア
ルキルー２−オキソ−１，３−ジオキソ−ルー４−イル
）低級アルキル基；メトキシメチル、エトキシメチル、
プロポキシメチル、イソプロポキシメチルなどのアルコ
キシ低級アルキル基；およびメトキシカルボニルオキシ
エチル、１−メトキシカルボニルオキシエチル オキシエチル エチル アルキル基などが挙げられる。

Ｒ５における低級アルコキシ基および低級アルキルチオ
基としては、Ｒ２の置換基で説明したと同様の低級アル
コキシ基および低級アルキルチオ基などが挙げられる。

これらＲ１−Ｒ５の容具およびそれらの置換基が、アミ
ノ基、モノ低級アルキル置換アミノ基、ヒドロキシル基
およびカルボキシル基などの基を有している場合、これ
らの基は、通常知られている保護基で保護されていても
よい。

アミノ基およびモノ低級アルキル置換アミノ基の保護基
としては、たとえば、Ｒ１で説明したと同様のアミン保
護基が挙げられ、ヒドロキシル基の保護基としては、た
とえば、ホルミル、アセチル、ベンジル、テトラヒドロ
ピラニル、ベンジルオキシカルボニル、トリメチルシリ
ルおよびｐ−二トロヘンジルオキシ力ルボニル基などが
挙げられる。また、カルボキシル基の１呆護基としては
、たとえば、Ｒ　およびＲ４で説明したと同様のカルボ
キシル保１１が埜げられる。

また、本発明の一般式［Ｉ］の化合物の塩としては、通
常知られているアミン基などの塩基性基またはヒドロキ
シル基もしくはカーレボキシル基などの酸性基における
塩が挙げられる。つぎに、塩基性基における塩としては
、たとえば、塩酸、硫酸などの鉱酸との塩；クロロ陰イ
オン、ブロモ陰イオンなどのハロゲン陰イオンとの塩；
ギ酸、クエン酸、トリクロロ酢酸、トリフルオロ酢酸な
どのカルボン酸との塩；またはメタンスルホン酸、ベン
ゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メシチレン
スルホン酸、ナフタレンスルホン酸などのスルホン酸と
の塩などを、また、酸性基における」温としては、たと
えば、ナトリウム、カリウムなとのアルカリ金属との塙
；カルシウム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属と
の塩；アンモニウム塩；またはトリメチルアミン、トリ
エチルアミン、トリブチルアミン、ピリジン、Ｎ、Ｎ−
ジメチルアニリン、Ｎ−メチルピペリジン、Ｎ−メチル
モルホリン、ジエチルアミン、ジシクロヘキシルアミン
、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎベンジル−β−フ
ェネチルアミン、１−エフエナミンおよびＮ、Ｎ′−ジ
ベンジルエチレンジアミンなどの含窒素有機塩基との塩
などを挙げることかできる。

ざらに、分子内に、アンモニウム基またはピリジニオ基
などを有する場合、これらの各阜は、通常、前述したＲ
３におけるカルボキシラド基と分子内塩を形成していて
もよい。

また、−殺伐［Ｉ］の化合物およびその塩において、異
性体くたとえば、光学異性体、幾何異性体、互変異性体
など）か存在する場合、本発明は、それらすべての異性
体を包含し、また、すべての結晶形並びに水和物および
溶媒和物も包含する。

つぎに、本発明化合物の製造法について説明する。

−ｉ式［工］の化合物およびその塩は、通常、公知の方
法を組み合わせることによって製造することができるが
、たとえば、以下の製造ルートにしたがって製造するこ
とかできる。

（以下余白） ／ ／ ／ ／ ／ ／′ ／ ／ ／ ／ ［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４およびＲ５は前記したと同様
の意味を有し、Ｒｌａはフェニルアセチルアミノ基、フ
ェノキシアセチルアミノ基、アセチルアミノ基またはＲ
１と同様の保護されたアミノ基を；ＲｌｂはＲ１のアシ
ルアミノ基のアシル基と同様のアシル基を；Ｒ２ａはＲ
２と同様の置換されていてもよいアリール基を；Ｒ３ａ
はカルボキシル保ｆｆ１ｌを；Ｒ４８はＲ４と同様の保
護されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ４ｂはカルボ
キシル 脱離基を示す。」 一般式［Ｉａｌ，　　［Ｉｂｌ，　　［Ｉｃｌ，　　［
Ｉｄｌ、［Ｔｅｌ，　　［Ｉ月、［Ｉｑｌ、［工ｈｌ，
　　［ＩＩ］、［Ｉ［Ｉ］、［ＩＶ］、［Ｖ１］、［Ｖ
ｌ［］、［■］、［ＩＸ］、［Ｘｌまたは［ＸＩ］の化
合物の塩としては、−殺伐［Ｉ］の化合物の塩で挙げた
と同様の塩が挙げられる。

また、×１、×２およびＹの脱離基としては、ハロゲン
原子；メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキ
シなどの低級アルキルスルホニルオキシ基；およびフェ
ニルスルホニルオキシ、トリルスルホニルオキシなどの
アリールスルホニルオキシ暴などが挙げられる。

Ｒ　　、Ｒ　　およびＲ４ｂのカルボキシル基呆１％は
、３ａ　　　４ａ Ｒ３およびＲ４で述べたと同様の保１２１が挙げられる
。

一般式［Ｉ］の化合物の’Ｉ造法を、前記製造ルートに
したがって、ざらに詳細に説明する。

（１）−殺伐［ＩＶ］の化合物またはその塩は、−殺伐
［ＩＩ］の化合物またはその塩と、塩基もしくは脱酸剤
の存在下またはそれらの不存在下、股式［ＩＩＩ］の化
合物またはその塩を反応させることによって得ることが
できる。

この反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことが
でき、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類：Ｎ．Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどのアミド類；塩化メチレンお
よびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセト
ンなどのケトン類ニアセトニトリルなどのニトリル類；
ジメチルスルホキシド；およびヘキザメチルリン酸トリ
アミドなどが挙げられ、これらの溶媒は二種類以上混合
して使用してもよい。

この反応で使用される塩基としては、水酸化アルカリ、
炭酸水素アルカリ、炭酸アルカリ、カリウムｔｅｒｔー
ブトキシド、ジエチルアミン、トリエチルアミン、ジイ
ソプロピルエチルアミン、リチウムジイソプロピルアミ
ド、リチウムビストリメチルシリルアミド、リチウムへ
キサメチルジシリルアミド、ジシクロヘキシルアミン、
ピリジン、２，６−ルチジン、Ｎ−メチルピペリジン、
Ｎ−メチルモルホリン、テトラメチルグアニジン、１，
８−ジアザビシクロ［５。

４、Ｏ］ラウンク−７ーエン（ＤＢＵ）、１。

５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノン−５−エンまた
はメチルマグネシウムプロミドもしくは２，４．６−ド
リメチルフエニルマグネシウムブロミドなどのグリニヤ
ール試薬などが挙げられ、また、脱酸剤としては、プロ
ピレンオキシドまたはモレキュラーシーブなどが挙げら
れる。

一般式［Ｉ［［］の化合物またはその塩の使用量は、−
殺伐［ＩＩ］の化合物またはその塩に対して、１〜２倍
モルである。

また、必要に応じて用いられる塩基または脱酸剤の使用
量は、−殺伐［ＩＩ］の化合物またはその塩に対して、
それぞれ０．　０１〜２．０倍モルである。

この反応は、通常、−７０〜１５０℃で、５分〜５時間
実施すればよい。

（２）−殺伐［ＩＸ］の化合物またはその塩は、−殺伐
［ＩＩ］の化合物またはその塩と、塩基の存在下または
不存在下、−殺伐［■］の化合物またはその塩を反応さ
せることによって得ることができる。

この反応は、溶媒の存在下または不存在下て行うことが
でき、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒でおれば特に限定されないが、たとえば、（１
）で説明したと同様の溶媒が挙げられ、これらの溶媒は
二種類以上混合して使用してもよい。

この反応で使用される塩基としては、たとえば、（１）
で説明したと同様の塩基が挙げられる。

−殺伐［■コの化合物またはその塩の使用量は、−殺伐
［ＩＩ］の化合物またはその塩に対して、１〜２倍モル
である。

また、必要に応じて用いられる塩基の使用量は、−殺伐
［ＩＩ］の化合物またはその塩に対して、ｏ、ｏｏｉ〜
１倍モルでおる。

この反応は、通常、−５０〜１００°Ｃで、５分〜５時
間実施すればよい。

（３）　−１１Ｒ式［Ｖ！］の化合物またはその塩は、
−殺伐［１ｖ］の化合物またはその塩に、塩基の存在下
または不存在下、−殺伐［Ｖ］の化合物、その水和物ま
たはヘミアセタールなどの反応性誘導体を反応させるこ
とによって１ｑることができる。

この反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことが
でき、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒でおれば特に限定されないが、たとえば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどのアミド類；塩化メチレンお
よびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ジメチ
ルスルホキシド：酢酸エチルなどのエステル類；並びに
ベンゼンおよびトルエンなどの芳香族炭化水素類などが
挙げられ、これらの溶媒は二種類以上混合して使用して
もよい。

この反応で使用される塩基としては、たとえば、（１）
で説明したと同様の塩基が挙げられる。

−殺伐［Ｖ］の化合物の使用量は、＝殺伐［ＩＶ］の化
合物またはその塩に対して、１〜５倍モルである。

また、必要に応じて用いられる塩基の使用量は、−殺伐
［１■］の化合物またはその塩に対して、０．００１〜
１倍モルである。

この反応は、通常、−３０〜１００℃で、５分〜５時間
実施すればよい。

（４）−殺伐［ＶＩ］の化合物またはその塩は、−殺伐
［ｖ１］の化合物またはその塩に、塩基の存在下または
不存在下、ハロゲン化剤またはスルホニル化剤を反応さ
せることによって得ることができる。

この反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことが
でき、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、（１
）で説明したと同様の溶媒が挙げられ、これらの溶媒は
二種類以上混合して使用してもよい。

この反応で使用されるハロゲン化剤としては、たとえば
、チオニルクロリド、五塩化リンおよび臭素などが挙げ
られ、スルホニル化剤としては、たとえば、メタンスル
ホニルクロリドおよびｐ−トルエンスルホニルクロリド
などが挙げられる。

必要に応じて用いられる塩基としては、たとえば、（１
）で説明したと同様の塩基が挙げられる。

ハロゲン化剤またはスルホニル化剤の使用量は、−殺伐
［■１］の化合物またはその塩に対して、それぞれ１〜
５倍モルでおる。

また、必要に応じて用いられる塩基の使用量は、−殺伐
［ＶＩ］の化合物またはその塩に対して、１〜５倍モル
である。

この反応は、通常、−２０〜５０°Ｃで、５分〜５時間
実施すればよい。

（５）　（ｉ）−殺伐［Ｉａｌの化合物またはその塩は
、塩基の存在下、−殺伐［ＶＩ　］の化合物またはその
塩を閉環反応に付すことによって１昇ることができる。

この反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことが
でき、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、テト
ラヒドロフラン、ジオギリーン、１，２−ジメトキシエ
タンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類；Ｎ、Ｎ
−ジメチルホルムアミドなどのアミド類；塩化メチレン
およびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類ニジメ
チルスルホキシド；アセトニトリルなどのニトリル類；
ヘキサメチルリン酸トリアミド；並びに１，３−ジメチ
ル−２−イミダゾリトンなどが挙げられ、これらの溶媒
は二種類以上混合して使用してもよい。

この反応で使用される塩基としては、たとえば、（１）
で説明したと同様の塩基が挙げられる。

また、この反応は必要に応じてシリル化剤の存在下で行
うことができ、シリル化剤としては、たとえば、トリメ
チルシリルクロリドまたはＮ。

Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミドなどが挙げられ
る。

塩基の使用量は、−殺伐［ＶＩ］の化合物またはその塩
に対して、１〜３倍モルである。

また、必要に応じて用いられるシリル化剤の使用量は、
−殺伐［ＶＩ［］の化合物またはその塩に対して、１〜
３倍モルである。

この反応は、通常、−７８〜５０’Ｃで、５分〜１２時
間実施すればよい。

（ｉｉｌ−殺伐［Ｉｈｌの化合物またはその塩は、塩基
の存在下、−殺伐［Ｘ］の化合物またはその塩を閉環反
応に付すことによって得ることができる。

この反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことが
でき、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、（ｉ
）で説明したと同様の溶媒が挙げられ、これらの溶媒は
二種類以上混合して使用してもよい。

この反応で使用されるｌとしては、たとえば、（ｉ）で
説明したと同様の塩基が挙げられる。

塩基の使用量は、−殺伐［Ｘ］の化合物またはその塩に
対して、０．５〜３倍モルでおる。

この反応は、通常、−３０〜ｉｏｏ　’ｃで、５分〜１
０時間実施すればよい。

（６）−殺伐［よりｌの化合物またはその塩は、−殺伐
［Ｉａｌの化合物またはその塩を当該分野で通常知られ
たカルボキシル保護基の脱離反応に付すことによって得
ることができる。

具体的には、たとえば、アニソールおよび塩化アルミニ
ウムを用いる方法並びにプロテクティブ・グループス・
イン・オーガニック・シンセシス（ＰｒＯｔｅＣｔｉＶ
ｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅ
ｓｉｓ）　　［セオドラ・ダブリュー・グリーン（Ｔｈ
ｅｏｄｒａ　　ＷＧｒｅｅｎ）ジョン・ウィリー・アン
ド・サンズ・インコーホレイテッド（ＪＯｈｎＷｉｌｅ
ｙ　＆　５ｏｎｓ、　Ｉｎｃ、　）　］などに記載され
た方法またはそれに準じた方法を用いることができる。

（７）−殺伐［工Ｃ］の化合物またはその塩は、−殺伐
［よりｌの化合物またはその塩を酸化反応に付すことに
よって得ることができる。

具体的には、たとえば、ジャーナル・オブ・ジ・オーガ
ニック・ケミストリー（Ｊ、Ｏｒ（］。

Ｃｈｅｍ、　）第３５巻、第２４３０頁〜第２４３３頁
（１９７０年）などに記載された方法またはそれに準じ
た方法を用いることができる。

また、−殺伐［Ｘ］の化合物またはその塩も、−殺伐［
ＩＸ］の化合物またはその塩を、同様の酸化反応に付す
ことによって得ることができる。

（８）−殺伐［工ｄｌの化合物またはその塩は、−殺伐
［Ｉｃｌの化合物またはその塩を酸の存在下または不存
在下に脱炭酸反応に付すことによって１ｑることができ
る。

この反応は、溶媒の存在下または不存在下で行うことが
でき、使用される溶媒としては、反応に悪影響を及ぼさ
ない溶媒でおれば特に限定されないが、たとえば、テト
ラヒドロフラン、ジオキサン、１，２−ジメトキシエタ
ンおよびジエチルエーテルなどのエーテル類：Ｎ、Ｎ−
ジメチルホルムアミドなどのアミド類：塩化メチレンお
よびクロロホルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセト
ンなどのケトン類ニアセトニトリルなどのニトリル類；
ジメチルスルホキシド：ヘキサメチルリン酸トリアミド
；水；メタノールおよびエタノールなどのアルコール類
：酢酸；酢酸エチルなどのエステル類；並びにピリジン
などが挙げられ、これらの溶媒は二種類以上混合して使
用してもよい。

この反応で使用される酸としては、たとえば、塩酸およ
び硫酸などの鉱酸類；メタンスルホン酸、ｐ−トルエン
スルホン酸およびメシチレンスルホン酸などの有機スル
ホン酸類；四塩化スズ、塩化亜鉛、塩化アルミニウム、
三フッ化ホウ素および四塩化チタンなどのルイス酸類；
または酸性イオン交換樹脂などが挙げられる。

また、８質に応じて用いられる酸の使用母は、−数式［
ＩＣ］の化合物またはその塩に対して、ｏ、　ｏｏｉ〜
１０倍モルである。

この反応は、通常、Ｏ〜ｉｏｏ　’ｃで、１分〜１２時
間実施すればよい。

また、−数式［工ｅｌの化合物またはその塩も、−数式
［よりｌの化合物またはその塩を、同様の脱炭酸反応に
付すことによって得ることができる。

（９）　−１１式［工ｅｌの化合物またはその塩は、−
数式［Ｉｄｌの化合物もしくはその塩または一般式［■
旧の化合物もしくはその塩を、当該分野で知られた通常
の還元反応に付すことによって得ることができる。

具体的には、たとえば、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカ
ル・ソサエティ・パーキン・トランザクションズ・１　
（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、Ｐｅｒｋｉｎ、Ｔｒａｎｓ、
１）第９３２頁〜第９３７頁（１９７３年）または特公
昭５６−２４６７５号などに記載の方法またはそれに準
じた方法が挙げられる。

（１０）−数式［Ｉ　ｆｌの化合物またはその塩は、−
数式［Ｉｅｌの化合物またはその塩のアシル基またはア
ミン保１％を脱離することによって得ることができる。

具体的には、−数式［Ｉｅｌの化合物またはその塩に五
塩化リンなどのハロゲン化剤を作用させてイミノハライ
ドとし、ついで、アルコールと反応させてイミノエーテ
ルとし、ざらにこれを加水分解することにより、−数式
［１月の化合物またはその塩へ誘導することができる。

ざらに、ジャーナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサ“エテ
イ（Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、）第８３巻、第３２０頁（
１９０３年）、カナダ特許第７７０１２５号、英国特許
第１０４１９８５号、特公昭４９−４０４７９号および
特公昭４５−４０８９９号などに記載の方法またはそれ
らに準じた方法により、−数式［１月の化合物またはそ
の塩を得ることができる。

（１１）−数式［工ｇｌの化合物またはその塩は、−数
式［Ｉｆ］の化合物もしくはその塩またはそれらの反応
性誘導体に、溶媒の存在下、−数式［ＸＩ］の化合物も
しくはその塩またはそれらの反応性誘導体を反応させる
ことによって得ることができる。

一般式［１月の化合物またはその塩の反応性誘導体とし
ては、たとえば、トリメチルシラニル、ジメチルシラン
ジイル、イソプロピルジメチルシラニル、トリメトキシ
シラニル、ジメトキシメチルシラニル、ジメチルメトキ
シシラニルもしくはジメトキシシランジイルなどの有機
シリル基、またはジメ［−キシホスフィニル、１゜３．
２−ジオキソホスホラン−２−イル、４−メチル−１，
３，２−ジオキソホスホラン−２−イルもしくは１，３
．２−ジオキソホスファン−２−イルなどの有機リン塞
が反応部位で必るアミノ基に結合した化合物などが挙げ
られる。

−数式［ＸＩ］の化合物の反応性誘導体としては、特開
昭り６−１２７３７５号、同５９−９３０８５号および
同６２−１３５４７７＠などに記載の酸ハロゲン化物、
酸無水物、混合酸無水物、活性酸アミド、活性エステル
、活性チオロエステル、酸アジドおよび一般式［Ｘ１］
の化合物とビルスマイヤー試薬との反応性誘導体などが
挙げられる。

この反応で使用される溶媒としては、反応に悪影響を及
ぼさない溶媒であれば特に限定されないが、たとえば、
水；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテルおよびジオ
キサンなどのエーテル類；塩化メチレンおよびクロロホ
ルムなどのハロゲン化炭化水素類；アセトニｌ〜１ノル
などのニトリル類；メタノール、エタノールおよびイソ
プロパツールなどのアルコール類：Ｎ、Ｎジメチルホル
ムアミドおよびＮ、Ｎ−ジメチルアセトアミドなどのア
ミド類：ベンゼンおよび１〜ルエンなどの芳香族炭化水
素類；酢酸メチルおよび酢酸エチルなどのエステル類；
アセトンなどのケトン類；ジメチルスルホキシド；並び
にピリジンなどが挙げられ、これらの溶媒は二種類以上
混合して使用してもよい。

また、この反応は塩基の存在下で行うこともでき、必要
に応じて用いられる塩基としては、たとえば、（１）で
挙げたと同様の塩基が挙げられる。

一般式［Ｘ１］の化合物を遊離酸または含窒素有機塩基
との塩として使用する場合は、適切な縮合剤を用いる。

使用される縮合剤としては、たとえば、Ｎ。

Ｎ”−ジシクロヘキシルカルボジイミドなどのＮ、Ｎ”
−ジ置換カルボジイミドが挙げられる。

−ｆｌｕ式［ＸＩ］の化合物もしくはその塩またはそれ
らの反応性誘導体の使用量は、−数式［Ｉｆｌの化合物
もしくはその塩またはそれらの反応性誘導体に対して、
０．９倍モル以上、好ましくは、０．９〜１．５倍モル
である。

この反応は、通常、−５０〜８０°Ｃで、５分〜３０時
間実施すればよい。

以上説明した各工程において保護基の導入および脱離は
常法により適宜行うことができ、また、−数式［■ａ］
〜［■旧、［Ｉ［］、［ＩＶ］、［ＶＩ］［ＶＩＩ　］
、［ＩＸ］または［Ｘ］の化合物もしくはそれらの塩に
異性体が存在する場合、通常の方法でそれぞれ単離およ
び精製することができる。

Ｒ、Ｒ、Ｒ、Ｒ、ＲおよびＲ４ｂの基 ｌａ　　　２　　２ａ　　　３ａ　　　４ａ中に反応に
活性な基が存在するときは、反応に際し、通常の保護基
で保護しておいてもよく、反応後、常法によりその保護
基を脱離させることもできる。

また、Ｒ５が低級アルコキシ基である一般式［Ｉ］の化
合物またはその塩は、Ｒ５が水素原子である一般式［工
］の化合物またはその塩を常法にしたがって変換するこ
とができる。

Ｒ５が低級アルキルチオ基である一般式［工］の化合物
またはその塩は、Ｒ５が水素原子であり、Ｒ１がアミノ
基である化合物またはその塩のアミン基を、たとえば、
前述したアミノ保護基で保護した後、低級アルキルチオ
基を導入するか、またはざらに所望により脱保護するか
、もしくは脱保護した後、前述した（１１）のアシル化
に付すことによって得ることができる。

Ｒ５がホルムアミド基である一般式［Ｉ］の化合物また
はその塩は、Ｒ５が低級アルキルチオ基である一般式［
Ｉ］の化合物またはその塩をホルムアミド化することに
よって得ることができる。

低級アルキルチオ基の導入およびホルムアミド化の具体
的な方法としては、たとえば、特開昭５８−３８２８８
号に記載の方法またはそれに準じた方法が挙げられる。

ざらに、たとえば、エステル化、加水分解、付加、アシ
ル化、酸化、還元、環化、ハロゲン化、アルキル化、ア
ミノ化、チオール化、四級化、アリールオキシ化、スル
ホニル化またはアルキルアミン化などの通常知られた方
法、並びにこれらの方法を適宜組合わせることにより、
本発明化合物を他の本発明化合物へ誘導することもでき
る。

つぎに、本発明化合物を製造するための原料である一般
式［ＩＩ］の化合物またはその塩は、たとえば、ジャー
ナル・オブ・ザ・ケミカル・ソサエティ・パーキン・ト
ランザクションズ・１（Ｊ。

Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、　Ｐｅｒｋｉｎ、Ｔｒａｎｓ、１）
第１５０頁〜第１５５頁（１９８０年）などに記載の方
法または自体公知の方法などを適宜組み合わせることに
よって得ることができる。

また、−数式［Ｉ１１］の化合物またはその塩は、たと
えば、特開昭６２−２２８０８３号などに記載の方法に
よって得ることができる。

さらにまた、−数式［■］の化合物またはその塩は、ケ
ミカル・アブストラクツ（ＣｈｅｍｉｃａｌＡｂｓｔｒ
ａｃｔｓ）第４８巻、７５８４（ｌなどに記載の方法ま
たは自体公知の方法などを適宜組み合わせることによっ
て１昇ることができる。

本発明化合物を医薬として用いる場合、通常製剤化に使
用される担体を適宜用い、常法にしだがって、錠剤、カ
プセル剤、散剤、シロップ剤、顆粒剤、学則、軟膏剤ま
たは注射剤などに調製する。

また、投与方法、投与徂および投与回数は患者の年齢、
体重および症状に応じて適宜選択することができ、通常
成人に対しては、経口または非経口（たとえば、注射投
与、点滴または直腸部位への投与など）的投与により、
０．１〜１００　ｍ’ｓ／Ｋｇ／日を１〜数回に分割し
て投与すればよい。

［発明の効果］ つぎに、本発明の代表的化合物についての抗菌作用を示
す。

１、抗菌作用 試験方法： 日本化学療法学会標準法［ケモセラピー（Ｃｈｅｍｏｔ
ｈｅｒａｐｙ）第２９巻、第１号、第７６頁〜第７９頁
（１９８１年）１に従い、ペプトン　ブロス（Ｐｅｐｔ
ｏｎｅ　ｂｒｏｔｈ）　　（栄研化学社製）で３７℃、
２０時間培養し、菌ｍを１０６１固／ｍｌに調製した菌
液の１白金耳を、薬剤を含むハート　インフュージョン
　アガー（Ｈｅａｒｔ　Ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ａｇａｒ）
培地（栄研化学社ｖ：）に接種し、３７°Ｃで２０時間
培養した後、菌の発育の有無を観察し、菌の発育が阻止
された最小濃度をもってＭＩＣ（μ３／ｍｌ）とした。

その結果を表−１に示す。また、表−１中の＊の記号は
、β−ラクタマーゼ産生株を意味する。

なお、試験化合物の表中で使用されているつぎの記号は
、以下の意味を有する。

へＣ；アセチル基 Ｍｅ：メチル基 Ｅし：エチル基 なお、ペナム骨格の２位および３位の立体配置は推定で
ある。

（以下余白） 試験化合物 表−１ ［実施例］ つぎに、本発明を参考例および実施例を挙げて説明する
が、本発明はこれらに限定されるものではない。

なあ、参考例および実施例中で用いられている記号はつ
ぎの意味を有する。

Ｍｅ；メチル、ＡＣ；アセチル、 ＰＮＢ：Ｉ）−二トロベンジル ＤＰＭニジフェニルメチル Ｚ；ベンジルオキシカルボニル また、カラムクロマトグラフィーにあける担体は、特に
ことわらない限りメルク社製のキーゼルゲル６０、アー
ト７７３４　（Ｋｉｅｓｅｌｇｅｌ　６０，　Ａｒｔ．
７７３４）を用いた。ざらに溶離液における混合比は、
容量比である。（なお、ペナム骨格の２位および３位の
立体配首は推定である。） 参考例１ α−ブロモフェニル酢酸ジフェニルメチルエステル１３
．９ｇおよびＮ，Ｎ−ジメチルホルムアミド６０ｍｌの
混合液に、水冷下、（３Ｒ，４Ｒ）−３フェニルアセト
アミド−４−メルカプト−２−アゼデジノン８．６７を
加え、ついで、１〜リエヂルアミン５．０８ｄを５分間
を要して滴下する。同温度で３０分間撹拌した後、反応
液を水３００威および酢酸エチル３００　ｄの混合液に
加える。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去すれば、（３Ｒ，４Ｒ）　−４−　［１−フ
ェニル−１−（ジフェニルメトキシカルボニル）メチル
チオ］−３−フェニルアセトアミド−２−アゼチジノン
１９、２９　（収率９８．２％）を得る。

Ｉｔ（（ＫＢｒ）　ｃｍ　’　ニジ　１７６０，　１７
４０．　１６６０同様にして、表−２の化合物を（ｑだ
。

（以下余白） ／ ／／ ／／ ／ ／／ ／ 参考例２ （３Ｒ，４Ｒ）−４−　［１−　（叶ヒドロキシフェニ
ル）−１−（ジフェニルメトキシカルボニル）メチルチ
オ］−３−フェニルアセトアミド−２−アゼデジノン４
７９を塩化メチレン２３５　ｍｌに溶解させ、至温でピ
１ノジン８．２ｍｌおよび無水酢酸９．６戒を加え、同
温度で１２時間撹拌する。反応液を水１００ｍＩｌに加
え、２Ｎ塩酸でｐＨ２．５に調整した後、有機層を分取
する。水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去する。得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；クロ
ロホルム：アセトン＝１０：’ｌ）で精製すれば、（３
Ｒ．４Ｒ）−４−［１−（叶アセトキシフェニル）−１
−（ジフェニルメトキシカルボニル）メチルチオ］−３
−フェニルアセトアミド−２−アゼチジノン４３．５ｇ
（収率７７、３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　ニジ　１７６０，　１７４０
．　１６６０Ｃ：０ 参考例３ （３Ｒ，４Ｒ）−４−［１−フェニル−１ー（ジフェニ
ルメトキシカルボニル）メチルチオ］−３−フェニルア
セトアミド−２−アゼチジノン１９．２７、グリオキシ
ル酸叶ニトロベンジルエステル・１水和物８．０３およ
び塩化メチレン１５（ｌ　ｄの混合液に、水冷下、１，
８−ジアザビシクロ［５゜４、○］ウンデク−７−エン
（ＤＢＵ）０．０５ｍＩ！を加えた後、至温で２時間撹
拌する。反応液を水２００　ｍｌに加え、２Ｎ塩酸でｐ
１１３に調整した後、有機層を分取する。無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すれば、（
３Ｒ，４Ｒ）−１−Ｍ−ヒトロニ１ニジ−１−（ｐ−ニ
トロベンジルオキシカルボニル 二ルー１−（ジフェニルメトキシカルボニル）メチルチ
オ］ー３ーフェニルアセＩ〜アミド−２−アゼチジノン
２６．０９　（収率９７．４％）を得る。

Ｉｆ？（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　ｖ　　１７６０，　１
７５０．　１６６０Ｃ二〇 同様にして、表−３の化合物を１ｑた。

（以下余白） 参考例４ （３Ｒ．４Ｒ）−３−フェニルアセトアミド−４−メル
カプト−２−アセチジノン６、５３およびαーブロモ桂
皮酸叶ニトロベンジルエステルＩＪＪをＮ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１００威に溶解させ、−５０°Ｃでカリ
ウム　ｔｅｒｔ−ブトキシド０．６２７を加え、−５０
〜−４０℃で１時間撹拌する。反応液を氷水３００　Ｉ
ｎｉおよび酢酸エチル３００　ｍｉに加え、有機層を分
取し、水および飽和食塩水で順次洗浄する。無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去する。）
ｑられた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝３：１）で精製すれば、（３Ｒ
，４Ｒ＞−３−フェニルアセトアミド−４−［２−ブロ
モ−２−（叶ニトロベンジルオキシカルボニル）−１−
フェニルエチルチオ］ー２ーアゼチジノン領０９（収率
５４．５％）を得る。

−１。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ　　、　ｌ，’　　　１７７０，
　１７３０．　１６５０参考例５ （３Ｒ，４Ｒ）−３−フェニルアセトアミド−４−［２
−ブロモ−２−（ρーニトロベンジルオキシカルボニル
）−１−フェニルエチルチオ］−２−アゼチジノン８．
８７を塩化メチレン７０ｗ２に溶解させ、水冷下、ｍ−
クロロ過安息香駿（純度８０％）３、１ｇを１０分間を
要して分割添加した後、同温度で３０分間撹拌する。反
応液を水５０７に加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
でｐＨ７．０に調整する。

有機層を分取し、水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物
をカラムクロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸
エチル＝２：１）で精製すれば、（３Ｒ．４Ｒ）−３−
フェニルアセトアミド−４−　（　［２−ブロモ−２−
（ρーニトロフェニルベンジルオキシカルボニル）−１
−フェニル］エチルスルフィニル）−２−アゼチジノン
６、！Ｊ（収率７３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１：　ｖ　　１７８０，　１７
５０．　１６８０−Ｏ 実施例１ （３Ｒ，４Ｒ）−１−　［１−ヒドロキシ−１−（ｐ−
ニトロベンジルオキシカルボニル）メチル］−４−［１
−フェニル−１−（ジフェニルメトキシカルボニル）メ
チルチオ］−３−フェニルアセトアミド−２−アゼチジ
ノン１０．０！Ｊおよびテトラヒドロフラン１００ｍ１
の混合溶液に水冷下、２，６−ルチジン３．２Ｅ７を加
え、ついで、チオニルクロリド２．１５ｄを５分間を要
して滴下する。同温度で３０分間撹拌した後、析出物を
枦去し、減圧下に溶媒を留去する。得られた残留物を無
水テトラヒドロフラン２００ｍ１に溶解させ、水冷下、
Ｎ、Ｏ−ビストリメチルシリルアセトアミド３．４８ｄ
を加えた後、室温で１５分間撹拌する。ついで、反応液
を一７８°Ｃに冷却し、ヘキ丈メチルリン酸トリアミド
１２ｍ１を加え、同温度でリチウムヘキ丈メチルジシリ
ルアミドの溶液（ヘキサメチルジシラザン４ｄ、テトラ
ヒドロフラン２０ｄおよび１５％−〇−ブチルリチウム
ヘキサン溶液１０ｍ１から調製）を１０分間を要して滴
下し、ざらに同温度で１０分間撹拌する。反応液を水３
００　ｄ、酢酸エチル１００ｍ１および６Ｎ塩酸２７ｄ
の混合液に加える。有機層を分取し、水および飽和食塩
水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する
。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロ
マトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル−１０
：’ｌ）で精製すれば、６β−フェニルアセトアミド−
２−フェニル−２−ジフェニルメトキシカルボニルペナ
ム−３α−カルボンＭｐ−二１〜ロペンジルエステル５
．５７（収率５６．４％）を１ｑる。

なお、この化合物は、Ｎ）ＩＲより２α一体および２β
一体の１：１の混合物であった。

ＩＲ（ＫＢｒ）　に１７＋−１；ν　１７８０，１７４
０，１７２５１６８０−Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞δ値； ３、２８（ＩＨ，ｓ）、　３．３４（ＩＮ、　ｓ）　、
　４．８０〜５．８０（５Ｈ，ｍ）　、　６．８０（Ｉ
Ｈ，ｓ）、　６．９５〜７．４５　（２３Ｈ，ｍＬ７．
９５〜８．１８（２Ｈ，ｍ） 同様にして、表−４の化合物を得た。

（以下余白） 実施例２ ６β−フェニルアセトアミド−２−フェニル−２−ジフ
ェニルメトキシカルボニルペナム−３α−カルボン酸叶
ニトロベンジルエステル９．８９、塩化メチレン５０ｍ
１およびアニソール５０ｍ１の混合液に一３０℃で塩化
アルミニウム５．４　’ｊ１３よびアニソール５０ｄの
溶液を５分間を要して滴下する。同温度で２０分間撹拌
した後、反応液を水２００　ｍｉおよび酢酸エチル２０
０　ｍの混合液に加える。有機層を分取し、水および飽
和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラ
ムクロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノ
ール＝１００：１〜１０：１）で精製する。これを水５
０７！および酢酸エチル５０ｄの混合液に溶解させ、２
Ｎ硫酸で１）Ｈ２，０に調整した後、有機層を分取する
。水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸ナト
リウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去すれば、無定形
の６β−フェニルアセトアミド−２−フェニル−２−カ
ルボキシペナム−３α−カルボンＭｐ−二トロベンジル
エステル４．２９　（収率５５，５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；　ｖ　　１７７０．１７５
０．１６５０Ｃ＝Ｏ Ｎｌ（Ｒ（ＣＤＣｌ２＞δ値； ３、３８（２Ｎ、　Ｓ）　、　４．４０（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝１５ｔｌＺ）　。

４、６７（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ）　、　５．５０
（ＩＨ，ｍ）　。

５、７１　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ）、６．０３（Ｉ
Ｈ，Ｓ）、　７．００〜７．６０（１４１，ｍ）、８．
０３（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ）同様にして、表−５の化
合物を１ｑた。

（以下余白） ／ 実施例３ ６β−フェニルアセトアミド−２−（ｐ−ベンジルオキ
シカルボニルオキシメチルフェニル）−２−ジフェニル
メトキシカルボニルペナム−３α−カルボン酸叶ニトロ
ベンジルエステル１７ｇ、塩化メチレン８５ｄおよびア
ニソール８５ｍ１の混合液に一３０℃で塩化アルミニウ
ム１０７およびアニソール３０ｄの溶液を５分間を要し
て滴下する。−２０’Ｃで１０分間撹拌した後、反応液
を水２００　、ｔ２および酢酸エチル２００ｄの混合液
に加える。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；クロロホルム：エタノール＝５０：１
）で精製する。これを水５（７および酢酸エチル５（７
の混合液に溶解させ、２Ｎ硫酸でｐＨ２，０に調整した
後、有機層を分取する。水および飽和食塩水で順次洗浄
した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒
を留去すれば、６β−フェニルアセトアミド−２−（ｐ
−ベンジルオキシカルボニルオキシメチルフェニル −カルボンＭｐーニトロベンジルエステル６、ｌＪ（収
率４９．２％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　ｖ　　１７９０，　１７
５０．　１６６０Ｃ：０ 上の化合物を得た後ざらにカラムクロマトグラフィー（
溶離液；クロロホルム：メタノール＝１０、１）より得
られたものを、水５（７および酢酸エチル５０７の混合
液に溶解させ、２Ｎ硫酸でｐＨ２．０に調整した後、有
機層を分取する。水および飽和食塩水で順次洗浄した後
、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去
すれば、６β−７エニルアセトアミドー２−（ｐ−ヒド
ロキシメチルフェニル）−２−カルボキシペナム−３α
−カルボンＭｐーニトロベンジルエステル５．０　９　
（収率４４．７％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’ニジ１７８５，１７４５．１６
５０Ｃ＝Ｏ Ｎ）ＩＲ（　ｄ６−Ｄ）１３０）δ値；３、　５７（２
Ｈ，　ｓ）　、　４．　４２（２Ｈ，　ｓ）、　４．　
５２〜５，６０（６Ｎ，　ｍ）　、　５．　７８（ＩＨ
，　ｓ）、　６．　７７　〜７．　７６（ＩＩＨ，　ｍ
）８、　０９（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝９１１ｚＬ　８．　
６９（ＩＨ，　ｄ，　Ｊ＝７Ｈｚ）実施例４ ６β−フェニルアセトアミド−２−　（ｐ−ニトロベン
ジルオキシカルボニル）−２−（チオフェン−２−イル
）ペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエステル
２９、水１０ｍｌおよび酢酸エチル１０ｒｒＩｌの混合
液に５％パラジウム−炭素２ｇを加え、空温、常圧で２
時間水素添加する。反応終了後、５％パラジウム−炭素
をｉ戸去し、２Ｎ塩酸でｐＨ２に調整した後、有機層を
分取する。水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した後、減圧下に溶媒を留去すれば、
６β−フェニルアセトアミド−２−カルボキシ−２−（
ブーオフエン−２−イル）ペナム−３α−カルボン酸ジ
フェニルメチルエステル１．４５Ｊ　（収率８９％）を
得る。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１；ν　１７８０，　１７４０
．　１６６０Ｃ：Ｏ 実施例５ ６β−フェニルアセトアミド−２−フェニル−２−カル
ボキシペナム−３−カルシボン酸叶ニトロベンジルエス
テル３．１３および塩化メチレン３０ｄの混合液に、水
冷下、ｍ−クロロ過安息香酸１．０６７を１０分間を要
して分υ１添加する。同温度で３０分間撹拌した後、氷
水５０ｍに加える。有機層を分取し、水ｄ−３よび飽和
食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥
する。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラム
クロマトグラフィー（溶離液；クロロホルム：メタノー
ル＝１００：１〜１０：１）で精製する。これを水３０
ｄおよび酢酸エチル３０ｍ１の混合液に溶解させ、２Ｎ
ｆｉｉｆｔ酸でｐｌ＋２．０に調整した後、有機層を分
取する。水および飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫
酸ナトリウムで乾燥し、減圧下に溶媒を留去すれば、６
β−フェニルアセトアミド−２−フェニル−２−カルボ
キシペナム３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステ
ル−１−オキシド２．５　９　（収率７８．６％）を１
９る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　ニジ　１７９０，　１７４５
，　１６７０，　１６３０Ｃ：Ｏ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２）δ値； ３、　５６（Ｉｔ（、　ｓ）、　３．　６２　（１ｔＬ
　ｓ）、　４．　９６　〜５．　３０（４Ｈ，ｍ）、５
．８８　〜６．１２（２川ｍ）、７．０５　〜７．４０
（１３１１　ｍ）、　８．　０３（２Ｈ，　ｄ，　Ｊ＝
９Ｈｚ）同様にして、表−６の化合物を得た。

（以下余白） ／ 実施例６ ６β−フェニルアセトアミド−２−フェニル−２−カル
ボキシペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエ
ステル−１−オキシド２．５９および酢酸エチル３０ｄ
の混合液を２０分間遠流する。空温まで冷却した後、水
３０ｒｎｌを加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ
Ｈ７に調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水
で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧
下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグ
ラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５：１〜２
：１）で精製すれば、６β−フェニルアセトアミド−２
α−フェニルペナム−３α−カルボンｌ￥！ｐーニトロ
ベンジルエステル−１−オキシド０．５　（ｊ　（化合
物Ｉ＞（収率２０．５％）および６β−フェニルアセト
アミド−２β−フェニルペナム−３α−カルボン酸ｐ−
ニトロベンジルエステル−１−オキシド（化合物ＩＩ＞
０．５５ｇ（収率２２．５％）を得る。

７−′ （化合物工） ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｏｇ（−１；ν　１７９０．１７５０
．１６８０−Ｏ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ２＞δ値； ３、５７（２ｔ−１，ｓ）、　４．８８（ＩＨ，ｄ、　
Ｊ＝１３１１ｚ）　、　５．０８（ｆＨ。

ｄ、　Ｊ＝１３Ｈ２）、５．２２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７Ｈ
２）、５．４９（１Ｈ，ｄ。

、＋＝７ｈｚ）、６．０６（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝５Ｈｚ、
Ｊ＝１０１１ｚ）、６．９０〜７．３３（１３Ｎ、ｍ）
、７．９５（２Ｈ，ｄ、Ｊ鴨Ｈｚ）（化合物■） ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃｍ−１ニジ　１７９０．１７４５．
１６７０Ｃ＝Ｏ Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２＞δ値； ３、５８（２Ｈ，Ｓ）、　４．８２　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ
＝Ｉ　ＥＺ）　。

４、９８〜５．３０（４８，ｍ）、６．０８（１Ｈ，ｄ
ｄ、Ｊ＝５Ｈ７Ｊ＝９Ｈｚ）　、　７．０３〜７．４６
（１３Ｈ，ｍ）８、０７（２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ） 同様にして、表−７の化合物を得た。

（以下余白） ｌ闇 実施例７ （３Ｒ，４Ｒ）　−３−フェニルアセトアミド−４−［
２−ブロモ−２−（ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニ
ル）−１−フェニルエチルスルフィニルコ−２−アゼチ
ジノン６．４９９をヘキサメチルリン酸トリアミド３０
ｄに溶解させ、水冷下、粉砕した炭酸カリウム７３０１
ｎ’ｊを加え、同温度で１時間、ざらに空温で２時間撹
拌する。反応液を氷水１５０ｄｌよび酢酸エヂル１００
　ｒｎｆ！の混合液に加え、６Ｎ塩酸で１）Ｈ３，０に
調整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次
洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラ
フィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１０：１）で
精製すれば、６β−フェニルアセトアミド−２α−フェ
ニルペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエス
テル−１−オキシド０．５　ｇ（収率８．９％）を得る
。

この化合物の物性（ＩＲ，聞Ｒ）は、実施例６で得られ
た化合カニの物性と一致した。

実施例８ ６β−フェニルアセトアミド−２α−（ｐ−ヒドロキシ
メチルフェニル）ペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロ
ベンジルエステル−１−オキシド２００ｍｇおよびＮ、
Ｎ−ジメチルホルムアミド２ｄの混合液に水冷下、トリ
フェニルホスイン９３ｍｇおよび四臭化炭素１１６　ｍ
’ｊを順次添加した後、同温度で３０分間撹拌する。さ
らに、トリフェニルホスフィン９３ｍｇおよび四臭化炭
素１１６／ｆｆＪを順次添加した後、同温度で３０分間
撹拌する。ついで、同温度で５−メルカプト−１，２，
３−チアジアゾールのナトリウム塩７５ｍｙおよび炭酸
カリウム２５ｍ９を順次添加し、同温度で２時間撹拌す
る。反応液を水１０７！および酢酸エチル１０威の混合
液に加え、有機層を分取する。水および飽和食塩水で順
次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝１０：１）で精
製すれば、６β−フェニルアセトアミド−２α−（１）
−［（１，２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメ
チル］フェニル）ペナム−３α−カルシボン酸叶ニトロ
ベンジルエステル−１−オキシド１２０　ｍｇ（収率５
２，２％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７９５．１７５０．
１６７０Ｃ＝Ｏ 同様にして、つぎの化合物を得た。

ｏ６β−フェニルアセトアミド−２β−（ｐ−［（１，
２，３−チアジアゾール−５−イル）チオメチル］フェ
ニル）ペナム−３α−カルボン酸叶ニトロベンジルエス
テル−１−オキシドＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　ｖ
　　１７９０．１７５０．１６７５−Ｏ 実施例９ ６β−フェニルアセトアミド−２α−フェニルペナム−
３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル−１−オ
キシド５００ｍｙ、塩化メチレン２ｍＩ！およびＮ、Ｎ
−ジメヂルホルムアミド２ｄの混合液に、−３０’Ｃで
三臭化リン０．１７を加え、同温度で３０分間撹拌する
。飽和炭酸ナトリウム水溶液でｐＨ７，０に調整しなが
ら反応液を水２０７および酢酸エヂル２０ａｅの混合液
に加える。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次
洗浄し、無水′５Ａ酸マグネシウムで乾燥する。減圧下
に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエーテル１
０ｍ１を加え、析出品を枦取すれば、６β−フェニルア
ご（ヘアミド−２α−フェニルベナム−３α−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル３００　ｍｇ　（収率６
２．５％）を（守る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　、−ｍ−１；ν　１７９０．１７４５
．１６５０Ｃ：０ Ｎ）ＩＲ（ＣＤＣｌ２）δ値： ３．６４（２Ｈ，ｓ）、４．６０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４
Ｈｚ）。

４．８３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝Ｉ＋＋Ｉｚ）、５．０８（２
ｆｔ、ｓ）５．５５〜５．８０（２Ｈ，ｍ）、　６．１
５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８）１２）７、００（２Ｈ，ｄ、　
Ｊ＝１０Ｈ７）、　７．２！］　（１０Ｈ，Ｓ）８．０
５（２１］、ｄ　Ｊ＝１０ｔｌｚ）同様にして、表−８
の化合物を得た。

（以下余白） 実施例１０ ６β−フェニルアセトアミド−２α−（ｐ−ベンジルオ
キシカルボニルオキシメチルフェニル）ペナム−３α−
カルボン酸叶ニトロベンジルエステル３９０　ｍｇ、塩
化メチレン１．９５ｄおよびアニソール１．９５ｄの混
合液に、−３０’Ｃで塩化アルミニウム２３０　ｍｇお
よびアニソールｉ、ｏ　、＜の溶液を加えた後、水冷下
、３０分間撹拌する。反応液を水５ｄおよび酢酸エチル
５ｍｌの混合液に加え、有機層を分取する。水および飽
和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥す
る。減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムク
ロマトグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５
：１）で精製すれば、６β−フェニルアセトアミド−２
α−（叶ヒドロキシメチルフェニル）ペナム−３α−カ
ルボン酸ｐ−ニトロベンジルエステル１９０〜５　（収
率６０．７％）を得る。

ＩＲ（Ｋ１３ｒ）　ｃｍ−１ニジ　１７８０．１７４０
．１６６０Ｃ＝０ 同様にして、つぎの化合物を得た。

０６β−フェニルアセトアミド−２β−（ｐ−ヒドロギ
シメチルフエニル）ペナム−３α−カルボン酸叶ニトロ
ベンジルエステル ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−’；シ１７８０，１７４５．１６
６０Ｃ：Ｏ 実施例１１ ６β−フェニルアセトアミド−２−（ピリジン−３−イ
ル）−２−ジフェニルメトキシカルボニルペナム−３−
カルボン１２ｐ−二トロベンジルエステル１９、塩化メ
チレン５ｄおよびアニソール５威の混合液に一３０°Ｃ
で塩化アルミニウム５４０　ｍｙ；！３よびアニソール
３ｒｄ！の溶液を５分間を要して滴下する。同温度で２
０分間撹拌した後、反応液を水２０ｍ１および酢酸エチ
ル２０ｄの混合液に加える。２Ｎ塩酸でｐ旧、５に調整
し、室温で１時間撹拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム
水溶液で円１７．０に調整する。有機層を分取し、水お
よび飽和食塩水で順次洗浄した後、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマ
トグラフィー（溶離液；トルエン：酢酸エチル＝５　：
　１　）で精製すれば、６β−フェニルアセトアミド−
２α−（ピリジン−３−イル）ペナム−３α−カルボン
酸ｐ−ニトロベンジルエステル（化合物Ｉ　＞　２２０
　ｍ’ｊ　（収率３０．０％〉および６β−フェニルア
セトアミド−２β−（ピリジン−３−イル）ペナム−３
α−カルボン酸叶ニトロベンジルエステル（化合物ＩＩ
）１００ｍｇ（収率１４．１％）を得る。

（化合カニ） ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　ニジ　１７Ｂ０．１７４５
．１６６０Ｃ＝Ｏ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２　＞δ値： ３、６１　（２Ｈ，Ｓ）、　４．７５　（ｉｌｌ、　ｄ
、　Ｊ＝６Ｈ２）。

４．８９（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）、５．１０〜５．５
２（３Ｈ，ｍ）。

５、６７（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝４Ｈｚ、　Ｊ＝９Ｈ７）
　、　６．３５　（１１１，ｍ）。

７．００〜７．６８（９Ｎ、ｍ）、８．００〜８．６２
（４Ｎ、ｍ）（化合物■） ＪＲ（にＢｒ）ｃｍ−１：ｖ　　１７８０，１７４５．
１６６０Ｃ＝Ｏ ＮＨＲ（ＣＤＣｌ２＞δ値； ３、６６（２Ｈ，Ｓ）、４．７０（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝１４
Ｈｚ）。

４、９０（Ｉｌｌ、ｄ、　Ｊ＝１４Ｈｚ）、５．０５〜
５．４０（３１１，ｍＬ５．５０（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝４
Ｈ２，Ｊ＝９Ｈ２）。

６、５０（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝９ｔｆＺ）、　７．００
〜７．６０（’）ｌ−１，ｌ１ｌ）８、０５　（２！ｌ
、　ｄ、　Ｊ＝９ｔｌｚ）　、　８．３３〜８．５７（
２Ｈ，ｍ）同様にして、表−９の化合物を得た。

（以下余白） 実施例１２ ６β−フェニルアセトアミド−２α−（叶ヒドロキシメ
チルフェニル）ペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベ
ンジルエステル１１０１ｔＪＪ５よびＮ、　Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド１ｄの混合液に、水冷下、トリフェニル
ホスフィン５３ｍｇおよび四臭化炭素６７ｍｇを添加し
た後、同温度で３０分撹拌する。ざらに、トリフェニル
ホスフィン５３ｍｇおよび四臭化炭素６７ｍｇを添加し
た後、同温度で３０分撹拌する。反応液を水５ｄおよび
酢酸エチル５ＷＩＩ！の混合液に加え、有機層を分取し
た後、水および飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得られた
残留物に水冷下でピリジン１威を添加し、同温度で５時
間撹拌する。

減圧下に溶媒を留去し、得られた残留物にジエチルエー
テル３ｄおよび酢酸エチル３ｄを加え、析出物を枦取す
れば、６β−フェニルアセトアミド−２α−［ｏ−（１
−ピリジニオメチル）フェニル］ペナムー３α−カルボ
ン酸ｐ−ニトロベンジルエステル臭化塩１３０ｍｇ収率
（収率９２，８％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　：　ｖ　　１７８０．１７４
５．１６６０Ｃ：０ 同様にして、つぎの化合物を得た。

０６β−フェニルアセトアミド−２β−［叶（１−ピリ
ジニオメチル）フェニル］ペナムー３α−力ルボン酸ｐ
−ニトロベンジルエステル臭化塩ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ
”　；　ｖ　　１７８５．１７４５．１６６５Ｃ＝０ 実施例１３ ６β−フェニルアセトアミド−２α−（ｐ−アセトキシ
フェニル）ペナム−３α−カルボン酸ｐ−ニトロベンジ
ルエステル２ｏｏｍｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン０．
１：Ｗ！および塩化メチレン６ｍｌの混合液に、−３０
’Ｃで五塩化リン１００ｍｙを添加し、−３０〜−２０
°Ｃで３時間撹拌する。ついで、−５０°Ｃに冷却し、
メタノール０．４２ｄを加え、−１０’Ｃで２時間撹拌
する。反応液を水３ｄに加え、水冷下で１分間撹拌した
後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐ＋＋７に調整す
る。有機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水５
Ａ酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、
得られた残留物をカラムクロマトグラフイー（溶離液；
トルエン：酢酸エチル＝２：１）で精製すれば、６β−
アミノ−２α−（叶アセトキシフェニル）ペナム−３α
−カルボン１９−ニトロベンジルエステル１１０　ｍＦ
！　（収率６８．８％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；　ｖ　　１７６０．１７４
５−Ｏ 実施例１４ ２−アミノチアゾール−４−イル酢酸塩酸塩３２ｍｇお
よびＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド０．５ｍｌの混合液
に、水冷下でトリエチルアミン０．０２ｄを添加し、つ
いで、空温で反応液に６β−アミノ−２α−（ｐ−アセ
トキシフェニル）ペナム−３α−力ルボン酸叶ニトロベ
ンジルエステル５０ｍ３、ヒドロキシベンゾトリアゾー
ル２０ｊｎ３およびＮ、Ｎ−−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド３０１ｎｇを添加し、同温度で５時間撹拌する
。反応液を水５ｍＩ！および酢酸エチル５ｄの混合液に
加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７，０に調
整する。有機層を分取し、水および飽和食塩水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥する。減圧下に
溶媒を留去し、得られた残留物をカラムクロマトグラフ
ィー（溶離液：クロロホルム：アセトン−１０１）で精
製すれば、６β−（２−アミノチアゾール−４−イル）
アセトアミド−２α−（ｐ−アセトキシフェニル）ペナ
ム−３α−カルボン酸叶二１〜ロベンジルエステル３０
ｍｇ　（収率４５．５％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−１；　ｖ　　１７７０．１７４
０．１６６０Ｃ＝０ 同様にして、表−１０の化合物を得た。

（以下余白） ／ ／ ／ ／ ／ ／ 実施例１５ ６β−フェニルアセトアミド−２α−フェニルペナム−
３α−カルボンＭｏ−二トロベンジルエステル１７０ｍ
ｇ、Ｎ、Ｎ−ジメチルアニリン０．１２５ｄおよび塩化
メチレン３．４ｍｌの混合液に一３０°Ｃで、五１ｎ化
リン９０ｍｇを添加し、−３５〜−３０°Ｃで３時間撹
拌する。ついで、−５０’Ｃに冷却し、メタノール０．
４ｒＩｆ！を加え、−１０°Ｃで２時間撹拌する。反応
液を水３ｍｌに加え、水冷下で１分間撹拌した後、飽和
炭酸水素ナトリウム水溶液でｐＨ７に調整する。

′Ｆｉ別層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水Ｍ
１酸マグネシウムで乾燥すれば、６β−アミノ−２α−
フェニルペナム−３α−カルボンＭｐ−ニトロベンジル
エステルを含有する溶液を得る。この溶液を一２０℃に
冷ＦＪ］　Ｌ、Ｄ−α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカルボキサミト）フェニルアセチル
クロリド１３３〜３を加えた後、Ｏ′Ｃで１０分間撹拌
する。反応液を水５ｄに加え、飽和炭酸水素すトノラム
水溶液でｐＨ７に調整する。

ｆｉ機層を分取し、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸
マグネシウムで乾燥する。減圧下に溶媒を留去し、得ら
れた残留物をカラムクロマトグラフィー（溶離液：クロ
■ホルム：アセトン−１５：　１）で精製すれば、Ｄ−
６β−［α−（４−エヂルー２．３−ジオキソ−１−ピ
ベラジンカルポギ→ナミド）フェニルアセトアミド］−
２α−フェニルペナム−３α−カルボン酸叶ニトロベン
ジルエステル１６０　ｆｎ’ｊ　（収率６９．５％）を
得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）ｃｍ−１：ｙ　　１７８０，１７４０，
１７０５，１６７０Ｃ：０ Ｎｌ−ＩＲ（ＣＤＣｌ２＞δ値： １．０８（３＋１．ｔ、Ｊ＝７ＮＺ）、３．３１　〜３
．７０（４１ｍ）３、８５〜４．１５　（２Ｈ，ｍ）、
　４．６４　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１２Ｈ７）４、８６（
１１Ｉ、　ｄ、　Ｊ＝１２１１ｚ）　、　５．０６（ｉ
ｆｆ、　ｄ、　Ｊ＝８ｔｌｚ）５．１８（１１１ｄ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、５．４６（１Ｈ，ｄ　Ｊ＝７Ｈｚ）５、５
７〜５．８２　（２Ｈ，ｍ）、　６．７５　（ｉｌｌ、
　ｄ、　Ｊ＝１０１１２）７、０５　（２Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝８Ｈ２）　、　７．２３（５１１，Ｓ）　、　７．３
３（５Ｈ，Ｓ）８．０５（２ｔｌ、ｄ、Ｊ＝８１１ｚ）
、　９．８２（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝７１１ｚ）同様にして、
表−１１の化合物を１７だ。

（以下余白） −／− 実施例１６ ６β−フェニルアセミルアミド−２α−（ｐ−アセ１へ
キシフェニル）ペナム−３α−カルボンｒ！ｉｐ−二ト
ロベンジルエステル１２０　ｍｇ、酢酸エチル５ｍｆ！
および水５ｄの混合液に５％パラジウム−炭素１００ｍ
ｇを加え、空温、常圧で２時間水素添加する。炭酸水素
ナトリウム１７ｍｇを加え、同温度で１０分間攪拌した
後、５％パラジウム−炭素をン戸去し、水層を分取する
。カラムクロマトグラフィー［エルシーソルブ（ＬＣ−
８ＯＲＢ）４０−６０ケムコ社製、溶離液；１０％アセ
トニトリル水溶液］で精製すれば、６β−フェニルアセ
トアミド−２α−（ｐ−アセトキシフェニル）ペナム−
３α−カルボン酸のナトリウム塩３２ｍＦＪ　（収率３
３．３％）を得る。

ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃｍ−１；ν　１７６０．１６４０．
１５９０−Ｏ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値： ２．３１（３Ｈ，ｓ）、３．６３（２ｔｌ、ｓ）、４．
５５（ＩＨ，ｄＪ＝７Ｈ７）、５．１５（ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝７Ｈ２）。

５、４８（ＩＨ，ｄｄ、　Ｊ＝５ｔｌｚ、　Ｊ＝９Ｈｚ
）。

５．６９（ＩＩＩ、ｄ、　Ｊ＝５Ｈ７）、　７．１２（
２Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ７）７．４２（５Ｈ，ｓ）、７．
６５（２＋−１，ｄ、Ｊ＝９１１ｚ）。

８、８３（１Ｈ，ｄ、　Ｊ＝９Ｈ２） 同様にして、表−１２および表−１３の化合物を得た。

（以下余白） ／ ／ き ／ ／ ／ ／ ／ ／ 実施例１７ ６β−フェニルアセトアミド−２α−（チオフェン−２
−イル）ペナム−３α−カルボン酸ジフェニルメチルエ
ステル８０ｍｇ、塩化メチレン０．４ｍｌおよびアニソ
ール０．４ｄの混合液に一３０’Ｃで塩化アルミニウム
７７ｍｇおよびアニソール０１４ｍ１の混合液を滴下す
る。同温度で１５分間攪拌した後、反応液を水３Ｆｎｆ
！および酢酸エチル３ｍｌの混合液に加え、２Ｎ硫酸で
ｐ１１２に調整する。有機層を分取し、水で洗浄した後
、水１威を加え、ざらに炭酸水素ナトリウム１２ｍｇを
加えた後、水冷下で１０分間撹拌する。水層を分取し、
カラムクロマトグラフィー［エルシーソルブ（ＬＣ−５
ＯＲＢ）４０−６０ケムコ社製、溶離液；５％アセトニ
トリル水溶液］で精製すれば、６β−フェニルアセトア
ミド−２α−（チオフェン−２−イル）ペナム−３α−
カルボン酸のナトリウム塩３３ｍＥ　（収率５５．０％
）を１昇る。

ＩＲ（ＫＩ３ｒ）　ｃｍ−１；　ｖ　　１７６０．１６
５０．１６００Ｃ＝Ｏ Ｎ）ＩＲ（ｄ６−Ｄ）１３０）δ値； ３、５２　（２ｔＬ　ｓ）　、　４．４７（１Ｎ、　ｄ
、　Ｊ＝７Ｈｚ）。

５、３０（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝７１１２）　、　５．３６
（１Ｍ、　ｄ、　Ｊ＝４１１２）５．４６（ＩＮ、ｄｄ
、、＋＝ａｌｚ、Ｊ−８Ｈｚ）、６．８３（ｉｎ、ｍ）
７．００〜７．４５（７Ｈ，ｍ）、８．６５（１Ｍ、ｄ
、Ｊ＝８Ｈ２）同様にして、つぎの化合物を１９だ。

０６β−フェニルアセトアミド−２β−（チオフェン−
２−イル）ペナム−３α−カルボン酸のナトリウム塩 ＩＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ−’　：　ｖ　　１７６５．１６
５０．１６０５Ｃ＝Ｏ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値： ３、５７（２Ｎ、　Ｓ）、　４．２６（１Ｈ，ｄ、　Ｊ
＝５Ｈ７）５．２０〜５．６２（３ｔｌ、ｍ）、６．８
０−７．３９（８Ｎ、ｍ）８．４３（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８
ｔｌｚ） 実施例１８ Ｄ−６β−［α−（４−エチル−２，３−ジオキソ−１
−ピペラジンカルホキナミド）フェニルアセトアミド］
−２α−（叶アセトキシフェニル）ペナム−３α−カル
ボン酸のナトリウム塩７ｏｍｙ７−３よび水０．５ｄの
混合液に空温でプロテアービ（丁ｙｐｅＸ［ｌ、シグマ
社製）８０ｍｇを添加し、同温度で飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液でｐＨ７に調整しながら５時間１ｉ２拌する
。反応液に酢酸エチル０．３ｍｌを加え、０．ＩＮ塩酸
でｐＨ１２，２に調整し、１ｑられた析出物をン戸取す
れば、Ｄ−６β−［α−（４−エチル−２，３−ジオキ
ソ−１−ピペラジンカル小キサミド）フェニルアセトア
ミド］−２α−（ｐ−ヒドロキシフェニル）ペナム−３
α−カルボン酸５ｏｍｇ　（収率７９．４％）を１ｑる
。

ＩＲ（にＢｒ）　ｃｍ−１ニジ Ｃ：０ １７７０、１７３５．１７１０．１６７５．１６５ＯＮ
ＨＲ（ｄ６−ＯＨ８Ｏ）　δ値； ｉ、　１２（３＋１　ｔ、Ｊ＝８１１２）、３．０８〜
４．２７（７Ｎ、ｍ）４．９５（ＩＨ，ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ
）、５．０４〜５．９２（５Ｎ、　ｍ）６．３６（２Ｈ
，ｄ、Ｊ＝９１１Ｚ）　、　７．１５〜７．７０（７１
Ｌ　ｍ）９．４０ｆｌＨ，ｍ）、　１０．０４（ＩＨ，
ｄ、Ｊ＝７１１Ｚ）実施例１９ ６β−フェニルアセトアミド−２α−（キノリン−６−
イル）ペナム−３α−カルボン酸のナトリウム塩を水に
溶解させ、等モルの１Ｎ塩酸を加えて調製した６β−フ
ェニルアセトアミド−２α−（キノリン−６−イル）ペ
ナム−３α−カルボンｍ２０ｍｇ；ＢよびＮ、Ｎ−ジメ
チルホルムアミド１ｄの混合液にメチルイオダイド０．
０２ｄを加え、空温で４時間撹拌する。ついで、減圧下
に溶媒を留去し、（ｑられた残預物に炭酸水素ナトリウ
ム３．８ｍｇおよび水１ｒＩ１１を加え、カラムクロマ
トグラフィー［エルシーソルブ（ＬＣ−３ＯＲＢ）　４
０−６０、ケムコ社製、溶離液；２０％アセトニトリル
水溶液］で精製すれば、６β−フェニルアセトアミド−
２α−（１−メチル−６−キノリニオ）ペナム−３α−
カルボン酸の分子内塩１２＃Ｉｇ（収率６０％）を得る
。

ｆＲ（ＫＢｒ）　ｃｍ”　；　ｖ　　１７６０．１６５
（１，１６００Ｃ＝０ 同様にして、つぎの化合物を得た。

ｏ６β−フェニルアセトアミド−２α−（１−メチル−
３−ピリジニオ）ペナム−３α−カルボン酸の分子内塩 ＩＲ（ＫＢｒ）　に１Ｂ−１；ν　１７７０．１６６０
．１６００Ｃ＝Ｏ ｏ６β−［２−（Ｚ）　−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−メトキシイミノアセトアミド１−２α−
（１−メチル−３−ピリジニオ）ペナム−３α−カルボ
ン酸の分子内塩 ＩＲ（ＫＢｒ）　Ｃｍ−’　；ν　１７８０．１７３０
．１６６０Ｃ＝Ｏ Ｎ）ＩＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）δ値； ３、９７（３Ｎ、　ｓ）　、　４．１０（３Ｈ，ｓ）、
　４．３８（ＩＨ，ｄ。

Ｊ＝１０Ｈ１）　、　４．５２　（ＩＮ、　ｄ、　Ｊ＝
１０Ｈ２）、　５．６５〜５．９２（２Ｈ，ｍ）、６．
９７（ＩＮ、Ｓ）、８．１０〜８．４０（２Ｈ，ｍ）。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. （１）一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 「式中、Ｒ＾１は保護されていてもよいアミノ基または
   アシルアミノ基を；Ｒ＾２は置換されていてもよいアリ
   ールまたは複素環式基を；Ｒ＾３は水素原子または保護
   されていてもよいカルボキシル基を；Ｒ＾４は保護され
   ていてもよいカルボキシルまたはカルボキシラト基を；
   Ｒ＾５は水素原子または低級アルコキシ、低級アルキル
   チオもしくはホルムアミド基を；およびｎは０または１
   を示す。」 で表わされるペナム誘導体およびその塩。