KR100309516B1

KR100309516B1 - 세팔로스포린유도체

Info

Publication number: KR100309516B1
Application number: KR1019940007920A
Authority: KR
Inventors: 페터안게른; 창-친웨이
Original assignee: 바실리어 파마슈티카 아게
Priority date: 1993-04-16
Filing date: 1994-04-15
Publication date: 2006-05-25
Also published as: ECSP941068A; RO114965B1; YU19494A; TNSN94030A1; US5523400A; UY23757A1

Description

세팔로스포린 유도체

본 발명은 하기 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체, 이의 용이하게 가수분해 되는 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 일반식(I)의 화합물, 이의 에스테르 및 이의 염의 수화물에 관한 것이다:

상기식에서,

R¹은 카복실산으로부터 유도되는 아실 그룹이고;

R²는 수소, 하이드록시, 저급 알킬-Q_m, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 사이클로알케닐, 저급 알키닐, 아르알킬-Q_m, 아릴-Q_m, 아릴옥시, 아르알콕시 또는 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 사이클로알케닐, 저급 알키닐, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시 및 헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 카복시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- 및 R⁵COO-(여기서, R⁴는 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고; R⁵는 수소 또는 저급 알킬이며; R⁹는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 카복실산 보호 그룹이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹으로 치환되며;

Q는 -CO-또는 -SO₂-이고;

m은 0 또는 1이며;

n은 0, 1 또는 2이다.

상기 일반식(I)의 화합물에서, 위치 3의 치환체는 E-형태인 일반식(Ia) 또는 Z-형태인 일반식(Ib)일 수 있다:

일반식(I)의 화합물의 특정한 양태에서, n은 0이다. 일반식(I)의 화합물의 다른 특정한 양태에서, R²는 저급 알킬-Q이고, 여기서, Q는 -CO- 또는 -SO₂-이다. 일반식(I)의 화합물의 또다른 양태에서, R²는 프로파르길(2-프로피닐), 시아노메틸, 시아노에틸 또는 사이클로프로필메틸이다. 일반식(I)의 화합물의 또다른 양태에서, R²는 6-메톡시-피리딘-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일 또는 1,1-디옥소-테트라하이드로티엔-3-일이다.

본 발명의 화합물의 아그룹은 하기 일반식(II)의 화합물, 이의 용이하게 가수분해되는 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 일반식(I)의 화합물, 이의 에스테르 및 이의 염의 수화물로 구성되어 있다:

상기식에서,

Z는 -C(X)=CR^aR^b[IIA], -CH(X)NH₂[IIB] 또는 -C(X)=NOR³[IIIc][여기서, R^a는 수소, 저급 알킬 또는 CH₂CO₂R⁴이고, 여기서, 저급 알킬은 비치환되거나 카복시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- 및 R⁵COO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며; R^b는 수소 또는 저급 알킬이고; X는 아릴, 사이클로헥실, 1,4-사이클로헥사디에닐 또는 헤테로사이클릭 환이며, 여기서, 아릴, 사이클로헥실, 1,4-사이클로헥사디에닐 및 헤테로사이클릭 환은 비치환되거나 카복시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- 및 R⁵COO-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; R³은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 아르알킬, R⁵CO- 또는 -C(R⁷R⁸)CO₂R⁹이며; R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나 함께 사이클로알킬 그룹을 형성하며; R⁴, R⁵ 및 R⁹는 위에서 정의한 바와 같다]이고;

R² 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.

상기한 바와 같이, 일반식(IIA), (IIB) 및 (IIC)는 다음의 구조를 갖는다:

상기식에서,

X, R^a, R^b, R², R³ 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.

일반식(IIC)에서, R³은 바람직하게는 수소이다.

본 발명의 화합물의 아그룹은 다음 일반식(III)의 화합물, 이의 용이하게 가수분해되는 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 일반식(I)의 화합물, 이의 에스테르 및 이의 염의 수화물로 구성되어 있다:

상기식에서,

R², R³ 및 n은 위에서 정의한 바와 같다.

일반식(III)에서, R³은 바람직하게는 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 C(R⁷R⁸)CO₂R⁹, 특히 수소이다.

일반식(I) 및 (III)의 바람직한 화합물은 R²가 수소, 사이클로알킬, 비치환되거나 할로겐으로 치환된 저급 알킬, 저급 알콕시, 또는 비치환되거나 하나 이상의 저급 알콕시 또는 할로겐으로 치환된 페닐인 화합물이다.

일반식(I) 및 (III)의 보다 바람직한 화합물은 R²가 페닐, 4-메톡시페닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 사이클로프로필, 3-피리디닐, 알릴, 시아노메틸, 사이클로프로필메틸, 2-프로피닐 및 2-피라지닐 중 하나인 화합물이다.

일반식(I) 및 (III)의 화합물에서 또한 바람직한 것은 n이 1인 화합물이다.

일반식(III)의 바람직한 화합물로는 다음 화합물, 이의 용이하게 가수분해되는 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 이들 화합물, 이들의 에스테르 및 이들의 염의 수화물이 포함된다:

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔 카복실산;

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔 카복실산;

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔 카복실산;

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-페닐-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔 카복실산;

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔 카복실산;

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸-4-일)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(3-피리디닐)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-3-[[1-알릴-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-시아노메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(3-프로피닐)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산;

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(2-피라지닐)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산.

본 발명은 또한 상기 화합물의 약제학적 조성물 및 이의 사용 방법에 관한 것이다.

본원에서 사용된 바와 같이, "알킬" 및 "저급 알킬" 이란 탄소수 1 내지 8, 및 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 그룹, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, 3급 부틸 등을 의미한다.

본원에서 사용된 바와 같이, "저급 알콕시" 란 직쇄 또는 측쇄 하이드로카본옥시 그룹을 의미하며, 여기서, "알킬" 부는 위에서 정의한 바와 같은 저급 알킬 그룹이다. 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 등이 있다.

본원에서 사용된 바와 같이, "할로겐" 또는 "할로" 란 달리 언급하지 않는 한, 4가지 형태 모두, 즉, 염소 또는 클로로; 브롬 또는 브로모; 요오드 또는 요오도; 및 불소 또는 플루오로를 의미한다.

본원에서 R¹과 관련하여 사용된 "카복실산으로부터 유도되는 아실 그룹" 이란, 하이드록실 그룹의 제거에 의해 유기 카복실산으로부터 유도되는 모든 유기 라디칼을 의미한다. 그룹 R¹은 다수의 아실 라디칼 중 하나일 수 있으나, 하기한 바와 같은 특정 아실 그룹이 바람직하다.

예로 들 수 있는 아실 그룹은 6-아미노페니실란산 및 유도체, 및 7-아미노세팔로스포란산 및 유도체를 포함하는 β-락탐 항생제를 아실화시키는데 사용할 수 있는 그룹이다[참조: Cephalosporins and Penicillins, Flynn 편집, Academic Press 출판 (1972), 벨기에 왕국 특허 제866,038호(1978년 10월 17일자로 공개됨), 벨기에 왕국 특허 제867,994호(1978년 12월 11일자로 공개됨) 및 미합중국 특허 제3,971,778호(1976년 7월 27일자로 허여됨)]. 여러 가지 아실 그룹을 기술하고 있는 이들 참고문헌의 일부분이 본원에서 참고로 인용되고 있다. 다음의 아실 그룹 리스트는, 이로써 주어진 다음의 그룹들로만 한정하려는 의도없이 용어 "아실" 을 추가로 예시하기 위해 제공한다:

(a) 다음 일반식의 지방족 아실 그룹:

[여기서, R₅₀은 수소; 알킬; 사이클로알킬; 알콕시; 알케닐; 사이클로알케닐; 사이클로헥사디에닐; 또는 하나 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, 알킬티오 또는 시아노메틸티오 그룹으로 치환된 알킬 또는 알케닐이다]

(b) 하기 일반식의 방향족 아실 그룹:

[여기서, j는 0, 1, 2 또는 3이고, R₅₀, R₇₀및 R₈₀은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 하이드록실, 니트로, 아미노, 시아노, 카복시, 카바모일, 트리플루오로메틸, 탄소수 1 내지 4의 알킬, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 또는 아미노메틸이며; R₉₀은 아미노, 아실아미노, 하이드록실, 카복실염, 보호된 카복시(예: 벤질옥시카보닐), 포르밀옥시 또는 아지도이다]

바람직한 방향족 아실, 그룹에는 다음과 같은 그룹이 포함된다:

[여기서, R₉₀은 바람직하게는 아미노 그룹, 하이드록시 그룹 또는 카복실 염 또는 설포 염이다]

본 발명의 목적에 적합한 다른 아실 그룹의 예로는 하이드록시설포닐옥시페닐아세틸, 설파모일페닐아세틸, (페녹시카보닐)페닐아세틸, (p-톨릴옥시카보닐)페닐아세틸, 포르밀옥시페닐아세틸, 카복시페닐아세틸, 포르밀아미노페닐아세틸, 벤질옥시카보닐페닐아세틸, 2-(N,N-디메틸설파모일)-2-페닐아세틸, 2-아미노-2-페닐아세틸 등이다.

(c) 하기 일반식의 헤테로방향족 아실 그룹:

또는

[여기서, j는 0, 1, 2 또는 3이고; R₉₀은 위에서 정의한 바와 같으며; R₁₀₁은 헤테로사이클릭 환 또는 벤젠 환과 융합된 헤테로사이클릭 환을 나타낸다]

바람직한 헤테로방향족 아실 그룹에는 상기 일반식에서 R₁₀₁이 2-아미노-4-티아졸릴, 2-아미노-5-할로-4-티아졸릴, 4-아미노피리딘-2-일, 2-아미노-1,3,4-티아디아졸-5-일, 5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일, 2-티에닐, 2-푸라닐, 4-피리디닐, 2,6-디클로로-4-피리디닐 또는 2-아미노-4-벤조티아졸린인 그룹이다.

(d) 하기 일반식의 [[(4-치환된-2,3-디옥소-1-피페라지닐)카보닐]아미노]아세틸 그룹:

[여기서, R₁₁₁은 알킬, 하이드록시알킬 또는 일반식

(여기서, R₆₀, R₇₀ 및 R₈₀은 위에서 정의한 바와 같으며, R₁₀₁의 정의내에 포함되는 헤테로방향족이다)와 같은 방향족 헤테로사이클릭 또는 카보사이클릭 그룹이고; R₁₂₀은 알킬, 치환된 알킬(여기서, 알킬 그룹은 하나 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 머캅토 그룹에 의해 치환된다), 예를 들어, 4-저급 알킬(바람직하게는 에틸 또는 메틸)-2,3-디옥소-1-피페라진카보닐-D-페닐글리실이다]

(e) 하기 일반식의 옥시이미노-아릴아세틸 그룹:

[여기서, R₁₀₁은 위에서 정의한 바와 같고; R₁₃₀은 수소, 저급 알킬, 저급 알카노일 또는 C₃-C₇ 사이클로알킬, 또는 치환된 저급 알킬(여기서, 알킬 그룹은 하나 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 머캅토, 저급 알킬티오, 방향족 그룹(R₁₁₁에 대해 정의한 바와 같음), 카복실(이의 염을 포함), 카바모일, 저급 알콕시카보닐, 페닐메톡시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 하이드록시알콕시포스피닐, 디하이드록시포스피닐, 하이드록시(페닐메톡시)포스피닐, 디-저급 알콕시포스피닐 치환체, 카복실 저급 알킬 또는 카복실-C₃-C₇-사이클로알킬에 의해 치환된다)이다]

일반식 의 그룹의 예에는

[2-[(클로로아세틸)아미노]-4-티아졸릴](메톡시이미노)아세틸, (2-아미노-4-티아졸릴)(1-메틸에톡시이미노)아세틸, 2-(아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸, (2-푸릴)(메톡시이미노)아세틸, (4-하이드록시페닐)(메톡시이미노)아세틸, (메톡시이미노)(페닐)아세틸, (하이드록시이미노)(페닐)아세틸, (하이드록시이미노)(2-티에닐)아세틸, [[(디클로로아세틸)옥시]이미노](2-티에닐)아세틸, [5-클로로-2-[(클로로아세틸)아미노]-4-티아졸릴](메톡시이미노)아세틸, (2-아미노-5-클로로-4-티아졸릴)(메톡시아미노)아세틸, [[[1-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1-메틸에톡시]이미노]-(2-아미노-4-티아졸릴)아세틸, [[[1-(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1-메틸]에톡시]이미노][[2-(트리페닐메틸)아미노]-4-티아졸릴]아세틸, [2-(클로로아세틸)아미노-4-[티아졸릴][[[[(4-니트로페닐)메톡실]카보닐]메톡시]이미노]아세틸, (2-아미노-4-티아졸릴)(카복시메톡시)이미노]아세틸, (2-아미노-4-티아졸릴)[1-카복실-(1-메틸에톡시)이미노]아세틸 및(2-아미노-4-티아졸릴)[[(아미노카보닐)메톡시이미노]아세틸이 있다. 특히 바람직한 그룹은 (2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸, (2-아미노-1,3,4-티아졸릴-5-일)(하이드록시이미노)아세틸 및 (5-아미노-1,2,4-티아디아졸릴-3-일)(하이드록시이미노)아세틸이다.

(f) 하기 일반식의 (아실아미노)아세틸 그룹:

[여기서, R₁₁₁은 위에서 정의한 바와 같고; R₁₄₀은 일반식

(여기서, R₆₀, R₇₀, R₈₀ 및 j는 위에서 정의한 바와 같다)의 그룹, 수소, 저급 알킬, 치환된 저급 알킬, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, (시아노알킬)아미노, 하이드라지노, 알킬 하이드라지노, 아릴 하이드라지노 및 아실 하이드라지노이다]

상기 일반식의 바람직한 (아실아미노)아세틸 그룹은 R₁₄₀이 아미노 또는 아실아미노인 그룹이다. R₁₁₁이 페닐 또는 2-티에닐인 그룹도 또한 바람직하다.

(g) 하기 일반식의 치환된 옥시아미노아세틸 그룹:

[여기서, R₁₁₁은 위에서 정의한 바와 같고; R₂₂ 및 R₂₃은 독립적으로 수소 및 저급 알킬로 이루어진 그룹 중에서 선택되거나, R₂₂ 및 R₂₃은 이들이 결합된 탄소원자와 함께 C₃-C₇ 카보사이클릭 환, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로펜틸을 형성하고; R₂₀₀은 R₁₄₀ 또는 하이드록시이다]

바람직한 상기 일반식의 치환된 옥시이미노아세틸 그룹은 R₂₀₀이 하이드록시 또는 아미노인 그룹이다. R₁₁₁이 2-아미노-4-티아졸린인 그룹이 또한 바람직하다.

(h) 하기 일반식의 [[[3-치환된-2-옥소-1-이미다졸리디닐]카보닐]아미노]아세틸 그룹:

[여기서, R₁₁₁은 상기에서 정의한 바와 같고; R₁₅₀은 수소, 알킬설포닐, 아릴메틸렌아미노[즉, 일반식 -N=CHR₁₁₁(여기서, R₁₁₁은 위에서 정의한 바와 같다)의 그룹)], 일반식 (여기서, R₁₆₀은 수소, 알킬 또는 할로겐 치환된 알킬이다)의 그룹, 방향족 그룹(R₁₁₁에 대해 위에서 정의한 바와 같은 그룹), 알킬 또는 치환된 알킬(여기서, 알킬 그룹은 하나 이상의 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노 또는 머캅토 그룹에 의해 치환된다)이다]이다]

상기 일반식의 바람직한 [[[3-치환된-2-옥소-1-이미다졸리딜]카보닐]아미노] 아세틸 그룹은 R₁₁₁이 페닐 또는 2-티에닐인 그룹을 포함한다. R₁₅₀이 수소, 메틸설포닐, 페닐메틸렌아미노 또는 2-푸릴메틸렌아미노인 그룹이 또한 바람직하다.

용어 "아릴" 은 하나의 수소원자의 제거에 의해 방향족 탄화수소로부터 유도된 라디칼을 의미하며 치환되거나 비치환될 수 있다. 방향족 탄화수소는 단핵 또는 다핵성일 수 있다. 단핵성 유형의 아릴의 예에는 페닐, 톨릴, 크실릴, 메시틸, 쿠메닐 등이 있다. 다핵성 유형의 아릴의 예에는 나프틸, 안트릴, 페난트릴 등이 있다. 아릴 그룹은, 예를 들어, 할로겐, 하이드록시, 시아노, 카복시, 니트로, 아미노, 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 선택된 치환체, 예를 들어, 2,4-디플루오로페닐, 4-카복시페닐, 4-니트로페닐, 4-아미노페닐, 4-메톡시페닐을 하나 이상 포함할 수 있다.

본원에서 사용된 용어 "저급 알카노일" 또는 "알카노일" 은 하기 일반식의 잔기를 의미한다:

(여기서, R₂₅는 H 또는 C₁ 내지 C₆ 저급 알칸산, 예를 들어, 아세틸, 포르밀, 프로피오닐, 부티릴 등이다).

용어 "치환된 페닐" 은 할로겐, 저급 알킬, 아미노, 니트로 또는 트리플루오로메틸에 의해 일 또는 이치환된 페닐을 의미한다.

용어 "치환된 알킬" 은, 예를 들어, 할로겐, 아미노, 시아노, 카복시 등에 의해 치환된 "저급 알킬" 또는 "알킬" 잔기를 의미하며, 예를 들어, 카복시메틸, 2-플루오로아세틸, 2,2,2-트리플루오로에틸이다.

용어 "아르알킬" 은 아릴 그룹을 함유하는 알킬 그룹을 의미한다. 이는 방향족 및 지방족 구조 둘 다를 갖는 탄화수소 그룹, 즉, 저급 알킬 수소원자가 모노사이클릭 아릴 그룹, 예를 들어, 페닐, 톨릴 등에 의해 치환된 탄화수소 그룹이다.

본원에서 사용된 본 발명에 유용한 약제학적으로 허용되는 염에는 금속으로 부터 유도된 염, 및 유기 염기 및 아미노산 염으로부터 유도된 4급 암모늄 염과 같은 암모늄 염이 포함된다. 바람직한 금속 염의 예는 알칼리 금속, 예를 들어, 리튬(Li⁺), 나트륨(Na⁺) 및 칼륨(K⁺)으로부터 유도된 염, 알칼리 토금속, 예를 들어, 칼슘(Ca⁺⁺) 및 마그네슘(Mg⁺⁺)으로부터 유도된 염이지만, 기타 금속의 양이온 형태, 예를 들어, 철(Fe⁺⁺ 또는 Fe⁺⁺⁺), 알루미늄(Al⁺⁺⁺) 및 아연(Zn⁺⁺)도 본 발명의 범위내에 있다. 유기 염기로부터 유도된 4급 암모늄 염의 예에는 테트라메틸암모늄(N⁺(CH₃)₄) , 테트라에틸암모늄(N⁺(CH₂CH₃)₄), 벤질트리메틸암모늄(N⁺(C₆H₅CH₂)(CH₃)₃), 페닐트리에틸암모늄(N⁺(C₆H₅)(CH₂CH₃)₃) 등이 포함된다. 아민으로부터 유도된 염에는 N-에틸피페리딘, 프로카인, 디벤질아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 알킬아민 또는 디알킬아민과의 염 및 아미노산과의 염, 예를 들어, 아르기닌 또는 라이신과의 염이 포함된다.

본원에서 사용된 "헤테로사이클릭 환" 은 수소, 질소 및 황으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 헤테로원자 하나 이상을 함유하는, 불포화되거나 포화된, 비치환되거나 치환된 5-, 6- 또는 7-원 헤테로사이클릭 환을 의미한다. 헤테로사이클릭 환의 예에는, 예를 들어, 하기 그룹이 포함되지만 이들로 제한되지는 않는다: 피리딜, 피라지닐, 피페리딜, 피페리디노, N-옥시도-피리딜, 피리미딜, 피페라지닐, 피롤리디닐, 피리다지닐, N-옥사이드-피리다지닐, 피라졸릴, 트리아지닐, 이미다졸릴, 티아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴; 티에닐, 푸릴, 헥사메틸렌이미닐, 옥세파닐, 1H-아제피닐, 티오페닐, 테트라하이드로티오페닐, 3H-1,2,3-옥사티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디티올릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 4H-1,2,4-옥사디아지닐, 1,2,5-옥사티아지닐, 1,2,3,5-옥사티아디아지닐, 1,3,4-티아디아제피닐, 1,2,5,6-옥사트리아제피닐, 1,6,3,4-디옥사디티오파닐, 옥사졸리디닐, 테트라하이드로티에닐 등. 헤테로사이클릭 환에 대한 치환체에는, 예를 들어, 저급 알킬(예: 메틸, 에틸, 프로필 등), 저급 알콕시(예: 메톡시, 에톡시 등), 할로겐(예: 불소, 염소, 브롬 등), 할로겐 치환된 알킬(예: 트리플루오로메틸, 트리클로로에틸 등), 아미노, 머캅토, 하이드록실, 카바모일 또는 카복실 그룹이 포함된다. 추가의 치환체는 옥소, 예를 들어, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일, 1,1-디옥소-테트라하이드로티엔-3-일이다. 치환된 헤테로사이클의 추가의 예에는 6-메톡시-피리딘-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 1-메틸-4-피리디니오가 있다.

용어 "사이클로알킬" 은 포화된 3 내지 7원 카보사이클릭 잔기, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로헥실 등이다.

본원에서 사용된 "알케닐" 및 "저급 알케닐" 은 탄소수가 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 4이고, 하나 이상의 올레핀성 이중 결합(예: 알릴, 비닐 등)을 포함하는 치환되거나 비치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다.

용어 "카보사이클릭 환(또는 잔기)" 은 비치환되거나 치환된, 포화되거나 불포화된 방향족 탄화수소 환 라디칼을 의미한다. 카보사이클릭 환은 융합되거나 브릿지되거나 또는 스피로 폴리사이클릭 환 시스템이다. 모노사이클릭 환은 원자수 3 내지 9, 바람직하게는 3 내지 6이다. 폴리사이클릭 환은 원자수 7 내지 17, 바람직하게는 7 내지 13이다.

본원에서 사용된 "사이클로알케닐" 은 하나 이상의 올레핀성 이중 결합을 포함하는 카보사이클릭 환 라디칼을 의미한다.

본원에서 사용된 "아르알킬옥시" 는 아르알킬 치환체를 포함하는 산소 라디칼이다.

본원에서 사용된 "저급 알키닐" 은 탄소수가 2 내지 8, 바람직하게는 2 내지 4이고, 하나 이상의 올레핀성 삼중 결합을 포함하는 치환되거나 비치환된 탄화수소 쇄 라디칼을 의미한다.

본원에서 사용된 "아릴옥시" 는 아릴 치환체(즉, -O-아릴)를 포함하는 산소 라디칼이다.

본원에서 사용된 "아실옥시" 는 아실 치환체(즉, -O-아실)를 포함하는 산소 라디칼, 예를 들어, -O-(C=O)-알킬이다.

용어 "아미노 보호 그룹" 은 아미노 그룹의 산성 양성자를 치환시키기 위해 통상적으로 사용되는 보호 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예는 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Green, T., Protective Groups in Organic Synthesis, Chapter 7, John Wiley and Sons, Inc. (1981), pp. 218-287]에 기술되어 있다. 이들 예에는 메틸, 사이클로프로필메틸, 1-메틸-1-사이클로프로필메틸, 디이소프로필메틸, 9-플루오레닐메틸, 9-(2-설포)플루오레닐메틸, 2-푸라닐메틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, 2-요오도에틸, 2-트리메틸실릴에틸, 2-메틸티오에틸, 2-메틸설포닐에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸 , 2-포스포니오에틸, 1,1-디메틸-3-(N,N-디메틸카복스아미도)프로필, 1,1-디페닐-3-(N,N-디에틸아미노)프로필, 1-메틸-1-(1-아다만틸)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, 1-메틸-1-(3,5-디메톡시페닐)에틸, 1-메틸-1-(4-비페닐릴)에틸, 1-메틸-1-(p-페닐아조페닐)에틸, 1,1-디메틸-2-할로에틸, 1,1-디메틸-2,2,2-트리클로로에틸, 1,1-디메틸-2-시아노에틸, 이소부틸, t-부틸, t-아밀, 사이클로부틸, 1-메틸사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-메틸사이클로헥실, 1-아다만틸, 이소보르닐, 비닐, 알릴, 신나밀, 페닐, 2,4,6-트리-t-부틸페닐, m-니트로페닐, S-페닐, 8-퀴놀릴, N-하이드록시피페리디닐, 4-(1,4-디메틸피페르디닐), 4,5-디페닐-3-옥사졸린-2-온, 벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, p-메톡시벤질, 3,5-디메톡시벤질, p-데실옥시벤질, p-니트로벤질, o-니트로벤질, 3,4-디메톡시-6-니트로벤질, p-브로모벤질, 클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, p-시아노벤질, o-(N,N-디메틸카복스아미드)벤질, m-클로로-o-아실옥시벤질, p-(디하이드록시보릴)벤질, p-(페닐아조)벤질, p-(p'-메톡시페닐아조)벤질, 5-벤즈이속사졸릴메틸, 9-안트릴메틸, 디페닐메틸, 페닐(o-니트로페닐)메틸, 디(2-피리딜)메틸, 1-메틸-1-(4-피리딜)에틸, 이소니코티닐, S-벤질, N'-피페리디닐카보닐, N'-p-톨루엔설포닐아미노카보닐, N'-페닐아미노티오카보닐의 카바메이트; N-포르밀, N-아세틸, N-클로로아세틸, N-디클로로아세틸, N-트리클로로아세틸, N-트리플루오로아세틸, N-o-니트로페닐아세틸, N-o-니트로페녹시아세틸, N-아세토아세틸, N-아세틸피리디늄, N-(N'-디티오벤질옥시카보닐아미노)아세틸, N-3-페닐프로피오닐, N-3-(p-하이드록시페닐)프로피오닐, N-3-(o-니트로페닐)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-니트로페녹시)프로피오닐, N-2-메틸-2-(o-페닐아조페녹시)프로피오닐, N-4-클로로부티릴, N-이소부티릴, N-o-니트로신나모일, N-피콜리노일, N-(N'-아세틸메티오닐), N-(N'-벤조일페닐알카닐), N-벤조일, N-p-페닐벤조일, N-p-메톡시벤조일, N-o-니트로벤조일, N-o-(벤조일옥시메틸)벤조일, N-p-P-벤조일의 아미드; N-프탈로일, N-2,3-디페닐말레오일, N-디티아석시노일의 사이클릭 이미드; N-알릴, N-알릴옥시카보닐, N-펜아실, N-3-아세톡시프로필, N-(4-니트로-1-사이클로헥실-2-옥소-3-피롤린-3-일), 4급 암모늄 염, N-메톡시메틸, N-2-클로로에톡시메틸, N-벤질옥시메틸, N-피발로일옥시메틸, N-[1-(알콕시카보닐아미노)-2,2,2-트리플루오로]에틸, N-[1-트리플루오로메틸-1-(p-클로로페녹시메톡시)-2,2,2-트리플루오로]에틸, N-2-테트라하이드로피라닐, N-2,4-디니트로페닐, N-벤질, N-3,4-디메톡시벤질, N-o-니트로벤질, N-디(p-메톡시페닐)메틸, N-트리페닐메틸, N-(p-메톡시페닐)디페닐메틸, N-디페닐-4-피리딜메틸, N-2-피콜릴 N'-옥사이드, N-5-벤조수베릴, N-(N',N'-디메틸아미노메틸렌), N,N'-이소프로필리덴, N-벤질리덴, N-p-메톡시벤질리덴, N-p-니트로벤질리덴, N-살리실리덴, N-5-디클로로살리실리덴, N-디페닐메틸렌, N-(5-클로로-2-하이드록시페닐)페닐메틸렌, N-(아실비닐), N-(5,5-디메틸-3-옥소-1-사이클로헥실), N-보란, N-[페닐(펜타카보닐크로뮴 또는 -텅스텐)]카보닐, N-구리 또는 N-아연 킬레이트, N-니트로, N-니트로소, N-옥사이드, N-디페닐포스피닐, N-디메틸티오포스피닐, N-디페닐티오포스피닐, N-디에틸 포스포릴, N-디벤질 포스포릴, N-디페닐 포스포릴, N-트리메틸실릴, N-벤젠설페닐, N-o-니트로벤젠설페닐, N-2,4-디니트로벤젠설페닐, N-2-니트로-4-메톡시벤젠설포닐, N-트리페닐메틸설페닐, N-벤젠설포닐, N-p-메톡시벤젠설포닐, N-2,4,6-트리메틸벤젠설포닐, N-톨루엔설포닐, N-벤질설포닐, N-p-메틸벤질설포닐, N-트리플루오로메틸설포닐, N-펜아실설포닐이 포함된다(상기 참조문헌의 인덱스를 참조). BOC[t-부톡시카보닐; 다른 명명: (1,1-디메틸에톡시)카보닐], 벤질옥시카보닐 및 알릴옥시카보닐이 바람직하다.

용어 "카복실산 보호 그룹" 은 카복실산의 산성 양성자를 치환시키기 위해 통상적으로 사용되는 보호 그룹을 의미한다. 이러한 그룹의 예는 본원에 참조로 인용된 문헌[참조: Greene, T., Protective Group in Organic Synthesis, Chapter 5, pp. 152-159 (John Wiley and Sons, Inc. 1981)]에 기술되어 있다. 이들 예에는 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐, 메톡시에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 펜아실, p-브로모펜아실, α-메틸펜아실, p-메톡시펜아실, 디아실메틸, N-프탈이미도메틸, 에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-할로에틸, ω-클로로알킬, 2-(트리메틸실릴)에틸, 2-메틸티오에틸, 2-(p-니트로페닐설페닐)에틸, 2-(p-톨루엔설포닐)에틸, 1-메틸-1-페닐에틸, t-부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 알릴, 신나밀, 페닐, p-메틸티오페닐, 벤질, 트리페닐메틸, 디페닐메틸, 비스(o-니트로페닐)메틸, 9-안트릴메틸, 2-(9,10-티옥소)안트릴메틸, 5-디벤조수베릴, 2,4,6-트리메틸벤질, p-브로모벤질, o-니트로벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 피페로닐, 4-피콜릴, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, t-부틸디메틸실릴, i-프로필디메틸실릴, 페닐디메틸실릴, S-t-부틸, S-페닐, S-2-피리딜, N-하이드록시피페리디닐, N-하이드록시석신이미도일, N-하이드록시프탈이미도일, N-하이드록시벤조트리아조일, o-아실 옥심, 2,4-디니트로페닐설페닐, 2-알킬-1,3-옥사졸린, 4-알킬-5-옥소-1,3-옥사졸리딘, 5-알킬-4-옥소-1,3-디옥솔란, 트리에틸스타닐, 트리-n-부틸스타닐; N,N-디메틸아미노, 피롤리디닐, 피페리디닐, o-니트로페닐, 7-니트로인돌릴, 8-니트로테트라하이드로퀴놀릴, p-벤젠설폰아미드, 하이드라지드, N-페닐하이드라지드, N,N'-디이소프로필하이드라지드의 아미드 또는 하이드라지드가 포함된다(상기 참조문헌의 인덱스 참조). 벤지하이드릴, t-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질 및 알릴이 바람직하다.

일반식(I)의 화합물의 용이하게 가수분해되는 에스테르로서 카복시 그룹(들)(예를 들어, 2-카복시 그룹)이 용이하게 가수분해되는 에스테르 그룹의 형태로 존재하는 일반식(I)의 화합물이 있다. 통상의 유형일 수 있는 이러한 에스테르의 예에는 저급 알카노일옥시알킬 에스테르(예: 아세톡시메틸, 피발로일옥시메틸, 1-아세톡시에틸 및 1-피발로일옥시에틸 에스테르), 저급 알콕시카보닐옥시알킬 에스테르(예: 메톡시카보닐옥시메틸, 1-에톡시카보닐옥시에틸 및 1-이소프로폭시카보닐옥시에틸 에스테르), 락토닐 에스테르(예: 프탈리딜 및 티오프탈리딜 에스테르), 저급 알콕시메틸 에스테르(예: 메톡시메틸 에스테르) 및 저급 알카노일아미노에틸 에스테르(예: 아세트아미도메틸 에스테르)가 있다. 기타 에스테르(예: 벤질 및 시아노메틸 에스테르)를 사용할 수 있다. 이러한 에스테르의 기타 예는 다음과 같다: (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르; 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르; 1-[[(1-메틸에톡시)카보닐]옥시]에틸 에스테르; 1-(아세톡시)에틸 에스테르; (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르; 1-[[(사이클로헥실)카보닐]옥시]에틸 에스테르; 및 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르. 본 발명의 화합물의 용이하게 가수분해되는 에스테르는 상기 화합물의 유리 카복시 그룹, 예를 들어, 카복시 그룹 -COOR⁹ 및 위치 1의 카복시 그룹에서 형성시킬 수 있다는 것은 당해 분야의 숙련가에게 숙지되어 있다.

일반식(I)의 화합물의 염의 예는 상기 "약제학적으로 허용되는 염" 하에 정의된다.

일반식(I)의 화합물, 이의 염 및 이의 용이하게 가수분해되는 에스테르는 수화시킬 수 있다. 수화는 제조 공정의 경로 중에 수행할 수 있거나 초기 무수 생성물의 흡습성의 결과로 서서히 발생할 수 있다.

본 발명의 화합물은 강력하고 광범위한 항균 활성을 갖는 항생제로서 유용하다. 이들은 또한 우수한 경구 흡수성을 갖는다.

본 발명에 따른 생성물은 약제로서, 예를 들어, 장내(경구) 투여용 약제학적 제제의 형태로 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 생성물은, 예를 들어, 경구적으로 (예를 들어, 정제, 제피 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐제, 액제, 유제 또는 현탁액제의 형태로) 또는 직장으로(예를 들어, 좌제의 형태로) 투여할 수 있다.

이는 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은, 예를 들어, 적합한, 무독성, 불활성, 치료학적으로 양립성인 고체 또는 액체 담체 물질, 및 필요한 경우, 통상의 약제학적 보조제와 함께 성분들을 투여 형태로 배합함으로써 당해 분야의 숙련가에게 익숙한 통상의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.

본 발명의 화합물은 궁극적으로 적합한 경구 또는 비경구 투여 형태의 조성물로 구체화하는 것을 고려한다. 본 발명의 조성물은 임의의 성분으로서 약제학적 제제의 제조시 통상적으로 사용되는 다양한 보조제를 함유할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 목적하는 경구 투여 형태로 본 조성물을 제형화함에 있어서, 임의의 성분으로서, 충전제, 예를 들어, 공침전된 수산화알루미늄-탄산칼슘, 인산이칼슘 또는 락토즈; 붕해제, 예를 들어, 옥수수 전분; 및 윤활제, 예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘 등을 사용할 수 있다. 그러나, 본원에 기술된 임의의 성분은 단지 예로써 주어진 것이며 이의 사용으로 본 발명을 제한되지 않음을 숙지해야 한다. 당해 분야에 익히 공지된 기타 보조제도 본 발명을 수행하기 위해 사용할 수 있다.

이러한 담체 물질로서는 무기 담체 물질뿐만 아니라, 유기 담체 물질도 적합하다. 따라서, 정제, 제피 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐제의 경우, 예를 들어, 락토즈, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐제에 적합한 담체는, 예를 들어, 식물성유, 밀랍, 지방 및 반고체 및 액체 폴리올이다(활성 물질의 특성에 의존적이나, 연질 젤라틴 캡슐제의 경우 담체는 필수적이지 않다). 액제 및 시럽제의 제조에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당 및 글루코즈이다. 좌제에 적합한 담체 물질은, 예를 들어, 천연유 또는 경화유, 밀랍, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올이다.

약제학적 보조제로서는 통상의 보조제, 가용화제, 안정화제, 습윤화제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 피복제 및 항산화제가 고려된다.

일반식(I)의 화합물 및 이의 염, 또는 수화물은 바람직하게는 비경구 투여용으로 사용할 수 있으며, 이러한 목적을 위해서 이는 물 또는 등장성의 통상적인 염 용액과 같은 통상적인 제제로 희석하기 위한 동결 건조물 또는 건조 분말과 같은 제제로 제조함이 바람직하다.

약리학적 활성 화합물의 특성에 따라서, 약제학적 제제는 포유 동물, 사람 및 비-사람에 있어서의 감염성 질병의 예방 및 치료를 위한 화합물을 함유할 수 있으며, 약 10mg 내지 약 4000mg, 특히 약 50mg 내지 약 3000mg의 1일 복용량이 통상적이며, 당해 분야의 숙련가들은 상기 복용량이 또한 포유동물의 나이, 상태 및 예방하거나 치료할 질병의 종류에 따라 가변적이라는 것을 숙지하고 있다. 1일 복용량은 단일 용량으로 투여하거나 수회 용량으로 분할 투여할 수 있다. 약 50mg, 100mg, 250mg, 500mg, 1000mg 및 2,000mg의 평균 단일 용량을 고려할 수 있다.

본 발명의 대표적인 화합물을 시험한다.

시험관내 활성은 뮐러 힌톤(Mueller Hinton) 한천내에서의 한천 희석법에 의해 미생물 스펙트럼내의 최소 억제 농도로 측정한다.

다음 화합물을 시험한다:

A: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(카복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염

B: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(카복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염

C: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(카복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염

D: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

E: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

F: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

G: 6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

H: 6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-페닐-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

I: 6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

J: 6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(1,1-디메틸에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

K: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(3-피리디닐)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

L: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-3-[[1-알릴-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

M: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-시아노메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

N: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[(1-사이클로프로필메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

O: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(2-프로피닐)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

P: [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(2-피라지닐)-3-피롤리디닐리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

이 결과는 아래에 제시한다:

생체내 활성

이계교배된 스위스산 알비노 마우스 Jbm MoRo[특정 병원체가 없음]; 체중 16 내지 20g, Biomedical Research Laboratories, Fullinsdorf, Switzerland)에서 패혈증을 유도한다. 마우스에 시험 유기체의 희석된 밤샌 배양물을 복강내 주입한다. 세균 감염 용량은 비처리한 동물을 48시간 이내에 50% 죽이는데 요구되는 유기체 수의 4 내지 10배이다.

세균 감염시킨지 1 및 3시간 후에 시험 화합물을 경구 또는 피하 투여한다. 슈도모나스 아에루기노사 BA에 의한 감염을 시험하기 위해 감염시킨지 5시간 후 추가의 용량을 주입한다. 각 용량에 대해 대조군 및 처리군은 각각 5마리의 마우스로 이루어져 있다. 50% 유효 용량(ED₅₀ mg/kg)은 피니의 문헌[참조: Finney, D. J. 1978, Statistical method in biological assay, 3rd ed. Charles Griffin a Co., Ltd., London]에 따라, 감염시킨지 4일 후의 생존율로부터, 프로빗 분석(probit analysis)으로 계산한다.

마우스내에서 전신 감염에 대한 효능(ED ₅₀ , mg/kg)

¹ Cefixime: [6R-[6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(카복시메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-에테닐]-3-에테닐-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

² 경구

³ 피하

마우스내 전신 감염에 대한 효능(ED ₅₀ mg/kg)

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 수화물, 또는 용이하게 가수분해되는 에스테르는 하기 방법에 의한 본 발명에 따라 제조할 수 있다:

(a) 일반식(IID)의 화합물 또는 이의 에스테르 또는 염을 아실화제와 반응시 키거나

(상기식에서, R² 및 n은 상기한 바와 같다),

(b) 일반식(IIE)의 화합물 또는 이의 염 중의 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 보호 그룹을 분해시키거나 니트로 그룹을 아미노로 환원시켜 R¹ 및/또는 R²가 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실 그룹을 함유할 수 있는 일반식(I)이 화합물을 제조하거나

(상기식에서, R^h는 수소 또는 카복시 보호 그룹이고, R^f는 R¹과 같으며; R^g는 R²와 같으나, 단, 하기 조건의 하나 이상을 충족해야 한다:

(i) R^h는 카복실산 보호 그룹이고,

(ii) R^f는 니트로, 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실 그룹(들)을 갖는 R¹하에 정의된 잔기이며,

(iii) R⁹는 니트로, 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실 그룹을 갖는 R²하에 정의된 잔기이다),

(c) 일반식(I)의 카복실산을 상응하는 에스테르화에 적용시켜 일반식(I)의 화합물의 용이하게 가수분해되는 에스테르를 제조하거나,

(d) 일반식(I)의 화합물을 이의 염 또는 수화물, 또는 이 염의 수화물로 전환시켜 일반식(I)의 화합물의 염 또는 수화물, 또는 이 염의 수화물을 제조한다.

양태(a)에 따른 일반식(IID)의 화합물과 아실화제의 반응은 공지된 방법에 따라 수행할 수 있다. 일반식(IID)의 화합물내 카복시 그룹은, 예를 들어, 에스테르화에 의해 보호시켜 실릴 에스테르(예: 트리메틸실릴 에스테르) 또는 벤즈하이드릴 에스테르와 같이 용이하게 분해되는 에스테르를 형성시킬 수 있다. 카복시 그룹은 또한 상술한 용이하게 가수분해되는 에스테르 중 하나의 양태로 보호할 수 있다. 더욱이, 카복시 그룹은 트리에틸아민과 같은 무기 또는 3급 유기 염기와의 염 형성에 의해서 보호할 수 있다. 아실옥시 제제 중에 존재하는 아미노 그룹도 보호할 수 있다. 가능한 보호 그룹의 예에는 산 가수분해에 의해 분해되는 보호 그룹(예: 3급 부톡시카보닐 또는 트리틸 그룹) 또는 염기성 가수분해에 의해 분해되는 보호 그룹(예: 트리플루오로아세틸 그룹)이 있다. 바람직한 보호 그룹은 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 그룹, 특히 클로로아세틸 그룹이다. 나중에 언급한 보호 그룹은 티오우레아의 처리로 분해할 수 있다. 일반식(IID)의 화합물에서 7-아미노 그룹은, 예를 들어, 트리메틸실릴 그룹과 같은 실릴 보호 그룹에 의해 보호할 수 있다.

양태 (a)에 사용된 아실화제의 예에는 할라이드(예: 클로라이드, 브로마이드 및 플루오라이드), 아지드, 무수물, 특히 강산과의 혼합 무수물, 반응성 에스테르(예: N-하이드록시석신이미드 에스테르) 및 아미드(예: 이미다졸라이드)가 있다.

일반식(IID)의 7-아미노 화합물을 카복실산 또는 이의 반응성 작용성 유도체와 반응시키는데 있어서, 예를 들어, 유리 카복실산을 디사이클로헥실카보디이미드와 같은 카보디이미드 존재하에 에틸 아세테이트, 아세토니트릴, 디옥산, 클로로포름, 메틸렌 클로라이드, 벤젠 또는 디메틸포름아미드와 같은 불활성 용매의 존재하에서 상술한 일반식(IID)의 화합물의 에스테르와 반응시킨 후, 연속해서 에스테르 그룹을 분해 제거할 수 있다. 옥사졸리움 염(예: N-에틸-5-페닐-옥사졸리움-3 '-설포네이트)을 상술한 반응에서 카보디이미드 대신 사용할 수 있다.

다른 양태에 따라서, 일반식(IID)의 산의 염(예: 트리에틸암모늄 염과 같은 트리알킬암모늄 염)을 불활성 용매(예: 상술한 용매 중 하나) 중에서 전술한 카복실산의 반응성 작용성 유도체와 반응시킨다.

또 다른 양태에 따르면, 산 할라이드, 바람직하게는 카복실산의 클로라이드를 일반식(IID)의 아민과 반응시킨다. 반응은 바람직하게는 산-결합체의 존재하, 예를 들어, 수성 알칼리, 바람직하게는 수산화나트륨의 존재하, 또는 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 카보네이트의 존재하 또는 트리에틸아민과 같은 저급 알킬아민의 존재하에 수행한다. 용매로서는, 임의로는 테트라하이드로푸란 또는 디옥산과 같은 불활성 유기 용매와의 혼합물로 물을 사용한다. 이 반응은 또한 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸설폭사이드 또는 헥사메틸인산 트리아미드와 같은 비양자성 유기 용매 중에서 수행한다. 일반식(IID)의 실릴화된 화합물을 사용할 경우, 반응은 무수 매질 중에서 수행한다.

아실화제 중에 존재하는 아미노 그룹을 보호할 필요가 없을 경우, 아실화를 위한 유리한 변형법은 카복실산의 2-벤조티아졸릴 티오에스테르 또는 1-하이드록시 벤조트리아졸 에스테르의 사용을 포함한다. 예를 들어, 2-벤즈티아졸릴 티오에스테르는 염소화된 탄화수소(예: 아세톤 중의 메틸렌 클로라이드), 에틸 아세테이트와 같은 불활성 유기 용매, 또는 이와 같은 용매와 물의 혼합물 중에서 일반식(IID)의 화합물과 반응시킬 수 있다. 1-하이드록시벤조트리아졸 에스테르는 카복실산을 1-하이드록시벤조트리아졸 및 카보디이미드, 특히 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드 또는 N,N'-디이소프로필카보디이미드와, 유기 용매, 바람직하게는 메틸렌클로라이드, 디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트 중에서 반응시킨다.

일반식(IID)의 7-아미노 화합물과 카복실산 또는 이의 반응성 유도체와의 반응은 편리하게는 약 -40℃ 내지 +60℃, 예를 들어, 실온에서 수행할 수 있다.

본 발명의 방법 중 양태(b)는 일반식(IIE)의 화합물 중에 존재하는 보호된 아미노, 하이드록시 또는 카복실 그룹을 탈보호(제거)시킴을 포함하며 하기와 같이 수행할 수 있다:

아미노 보호 그룹의 제거

가능한 아미노 보호 그룹은 펩타이드 화학에서 사용되는 것들, 예를 들어, 알콕시카보닐 그룹(예: t-부톡시카보닐 등), 치환된 알콕시카보닐 그룹(예: 트리클로로에톡시카보닐 등), 임의로 치환된 아르알킬옥시카보닐 그룹(예: p-니트로벤질옥시카보닐 또는 벤질옥시카보닐), 아르알킬 그룹(예: 트리틸 또는 벤즈하이드릴) 또는 할로겐-알카노일 그룹(예: 클로로아세틸, 브로모아세틸, 요오도아세틸 또는 트리플루오로아세틸)을 사용한다.

바람직한 보호 그룹은 t-부톡시카보닐(t-BOC) 및 트리틸이다.

아미노 보호 그룹은 산 가수분해(예: t-부톡시카보닐 또는 트리틸 그룹), 예를 들어, 수성 포름산, 또는 염기성 가수분해(예: 트리플루오로아세틸 그룹)에 의해 분해할 수 있다. 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 그룹은 티오우레아로의 처리에 의해 분해한다.

산 가수분해에 의해 분해할 수 있는 아미노 보호 그룹은 바람직하게는 할로겐화시킬 수 있는 저급 알칸카복실산의 보조로 제거한다. 특히, 포름산 또는 트리플루오로아세트산을 사용한다. 이 반응은 산 또는 할로겐화된 저급 알칸(예: 메틸렌 클로라이드)과 같은 공-용매의 존재하에 수행한다. 산 가수분해는 일반적으로 실온에서 수행하나, 약간 높거나 약간 낮은 온도(예: 약 -30℃ 내지 +40℃ 범위의 온도)에서 수행할 수도 있다. 염기성 조건하에서 분해할 수 있는 보호 그룹은 일반적으로 0℃ 내지 30℃에서 수성의 가성 알칼리를 사용하여 가수분해한다. 클로로아세틸, 브로모아세틸 및 요오도아세틸 보호 그룹은 약 0 내지 30℃에서 산성, 중성 또는 알칼리성 매질 중에서 티오우레아를 사용하여 분해 제거할 수 있다.

하이드록시 보호 그룹의 제거

가능한 하이드록시 보호 그룹은 당해 분야에 일반적으로 공지된 것들, 예를 들어, 하이드록시이미노 그룹[일반식(III)의 화합물에서 R³은 수소이다]의 보호용으로는 통상적으로 트리틸, 저급 알카노일, 바람직하게는 아세틸, 테트라하이드로피라닐 보호 그룹을 사용하고, 하이드록시 그룹 R²의 보호용으로는 통상적으로 벤질 또는 p-니트로벤질 보호 그룹을 사용한다.

이 보호 그룹은, 예를 들어, 다음과 같이 제거한다:

- 트리틸: 약 0 내지 50℃에서 90% 포름산과 같은 산성 용매 또는 약 -20 내지 25℃에서 트리플루오로아세트산 중의 트리에틸실란 중에서; 약 -50 내지 25℃에서 염산의 유기 용액 중에서;

- 아세틸: 약 0 내지 50℃에서 에탄올/물 중의 중탄산나트륨과 같은 무기 약염기를 사용;

- 테트라하이드로피라닐: 약 0℃ 내지 혼합물의 비점에서 알콜 중의 p-톨루엔설폰산과 같은 유기 약산을 사용;

- 벤질, p-니트로벤질: 약 0 내지 50℃에서 알콜, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세트산, DMF 등과 같은 용매 중의 수소 또는 사이클로헥산 또는 사이클로헥사디엔과 같은 수소 공여체 및 Pd/C와 같은 촉매를 사용.

카복시 작용기에서 보호 그룹의 제거

에스테르 보호 그룹으로서 온화한 조건하에 유리 카복실 그룹으로 용이하게 전환시킬 수 있는 에스테르 형태를 이용할 수 있는데, 에스테르 보호 그룹의 예에는 t-부틸, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈하이드릴, 알릴 등이 있다.

이 보호 그룹은 하기와 같이 제거할 수 있다:

벤즈하이드릴: 약 -40℃ 내지 실온에서 트리플루오로아세트산과 함께 아니솔, 페놀, 크레졸 또는 트리에틸실란; 에탄올과 같은 알콜 또는 테트라하이드로푸란 중의 수소와 함께 Pd/C; 약 0 내지 50℃에서 BF₃-에테레이트 사용;

t-부틸: 아니솔, 페놀, 크레졸 또는 트리에틸실란과 함께 또는 부재하에 약 -10℃ 내지 실온에서 포름산 또는 트리플루오로아세트산 및 디클로로메탄과 같은 용매 사용;

p-니트로벤질: 약 0℃ 내지 실온에서 아세톤/물 중의 황화나트륨; 또는 에탄올과 같은 알콜 또는 테트라하이드로푸란 중의 수소와 함께 Pd/C 사용;

p-메톡시벤질: 약 0 내지 50℃에서 포름산; 또는 약 -40℃ 내지 실온에서 트리플루오아세트산 및 아니솔, 페놀 또는 트리에틸실란 사용;

알릴: 2-에틸 헥산산의 나트륨 또는 칼륨염의 존재하에 팔라듐(O) 촉매된 트랜스알킬화 반응[참조: J. Org. Chem. 1982, 47, 587].

본 발명의 방법 중 양태(b)는 또한 R^f 또는 R^g 중에 존재하는 니트로 그룹의 아미노 그룹으로의 환원을 포함한다. 이 환원은 공지된 방법, 예를 들어, 약 0℃ 내지 100℃의 온도에서 적합한 용매(예: 테트라하이드로푸란 또는 물) 중의 나트륨디티오네이트의 첨가에 의해 수행할 수 있다. 다른 방법은 약 실온 내지 혼합물의 비점에서 알콜과 아세톤 또는 톨루엔과의 혼합물을 황화수소나트륨을 사용한 처리; 0℃ 내지 혼합물의 비점에서 빙초산 중의 철 필링을 사용한 처리; 약 -40℃ 내지 실온에서 알콜 중의 수소화붕소산나트륨을 사용한 처리; 약 0 내지 50℃에서 Pd/C와 같은 촉매, 및 물, 알콜, 디클로로메탄, THF, 아세트산, DMF 중의 사이클로헥산 또는 사이클로헥산디엔 또는 물을 사용한 처리를 포함한다.

본 발명에서 제공한 방법 중 양태(c)에 따라서 일반식(I)의 카복실산의 용이하게 가수분해되는 에스테르를 제조하기 위해서는, 일반식(I)의 카복실산을 바람직하게는 목적한 에스테르 그룹을 함유하는 상응하는 할라이드, 바람직하게는 요오다이드와 반응시킨다. 이 반응은 알칼리 금속 수산화물, 알칼리 금속 탄산염 또는 유기 아민(예: 트리에틸아민)과 같은 염기의 보조로 가속화시킬 수 있다. 에스테르화는 바람직하게는 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산 트리아미드, 디메틸 설폭사이드, 또는, 특히 디메틸포름아미드와 같은 불활성 유기 용매 중에서 수행한다. 이 반응은 바람직하게는 약 0 내지 40℃ 범위의 온도에서 수행한다.

본 발명에서 제공한 방법 중 양태(d)에서 따라서 일반식(I)의 화합물의 염 및 수화물 또는 이 염의 수화물을 제조하기 위해서는 공지된 방법, 예를 들어, 일반식(I)의 카복실산 또는 이의 염을 동량의 목적한 염기와, 편리하게는 물 또는 유기 용매(예: 에탄올, 메탄올, 아세톤 등)과 같은 용매 중에서 반응시킴으로써 수행한다. 상응하게, 염 형성은 유기 또는 무기 염을 첨가시킴으로써 유발시킨다. 염 형성을 수행하는 온도는 임계적이지 않다. 염 형성은 일반적으로 실온에서 수행한, 실온보다 약간 승온 또는 저온, 예를 들어, 0℃ 내지 +50℃ 범위에서 수행할 수 있다.

수화물의 제조는 일반적으로 제조 공정 동안 또는 초기의 무수 생성물의 흡습성의 결과로서 자동적으로 일어난다. 수화물의 조절된 제조를 위해서 일반식(I)의 완전하게 또는 부분적으로 무수인 카복실산 또는 이의 염을 습한 대기(예: 약 +10℃ 내지 +40℃)에 노출시킬 수 있다.

본 발명에 따른 생성물을 수득하기 위한 방법의 예는 다음 반응도식 1 및 2에 나타낸다.

반응도식 1

1 또는 2 + 3 → 4

공지의 2-세펨 알데히드(1) 또는 3-세펨 알데히드(2)(여기서, R^r은 위에서 R^h 하에 정의한 바와 같은 카복시 보호 그룹이고, R¹⁰은 아미노 보호 그룹이다)와 비티그(Wittig) 시약(구조식 3에 의해 예시)과의 반응으로 커플링 생성물(4)를 수득한다. 반응은 무기 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 유기 염기(예: 3급 아민), 유기 리튬(예: 부틸 리튬 또는 페닐 리튬) 또는 에폭사이드(예: 1,2-부틸렌옥사이드)인 염기의 존재하에 수행한다. 바람직한 용매는, 무기 염기가 사용되는 경우에는 물 및 수혼화성 용매(예: 아세톤, 테트라하이드로푸란 또는 알콜 등)이고; 유기 염기가 사용되는 경우에는 불활성 용매(예: 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠,테트라하이드로푸란)이고; 유기 리튬이 사용되는 경우에는 벤젠 또는 테트라하이드로푸란이고; 에폭사이드가 사용되는 경우에는 에폭사이드 자체, 예를 들어, 1,2-부틸렌옥사이드이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 80℃이며, 바람직한 조건은 실시예에 예시되어 있다.

반응도식 1에 따른 통상적인 비티그 반응에서는, E 이성체가 주생성물이다. 항상 10% 이하의 Z-이성체가 형성되며, 이의 양은 시약 및 조건에 따라 좌우된다.

4 → 5

화합물(4)를 과산화수소 또는 과산, 바람직하게는 m-클로로퍼벤조산일 수 있는 산화제를 사용하여 설폭사이드(5)로 전환시킨다. 반응 온도는 -20℃ 내지 실온이며 모든 적합한 용매, 바람직하게는 염소화 탄화수소 또는 벤젠을 사용할 수 있다.

5 → 6

설폭사이드(5)의 탈산소화 반응은 디메틸포름아미드 또는 디메틸포름아미드 및 N-메틸아세트아미드의 혼합 용매 중에서 삼브롬화인의 존재하에 수행한다. 반응 온도는 약 -40℃ 내지 0℃이다.

6 → 7

보호 그룹 R^r 및 R¹⁰을 제거하며, 사용된 반응 조건은 보호 그룹의 특성에 따라 좌우된다. R¹⁰이 t-부톡시카보닐이고 R^r이 벤즈하이드릴인 경우에, 약 -20℃ 내지 약 실온(약 22℃)에서 트리플루오로아세트산을 사용한다.

7 → 8

화합물(7)의 아실화는 공지의 시약, 바람직하게는 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드, 디사이클로헥실카보디이미드, 비스-[벤즈티아졸릴-(2)]디설파이드, N-하이드록시 벤조트리아졸 또는 2-할로 N-메틸피리디늄 염으로 활성화된 유기 산을 사용하여 수행한다. 반응은 활성화 방법에 따라 염기(무기 또는 유기 염기)의 존재 또는 부재하에 수행하며, 물 및 수혼화성 용매로부터 불활성 용매(예: 클로로포름, 디메틸포름아미드(DMF) 또는 디메틸설폭사이드(DMSO))의 광범위한 용매를 사용할 수 있다. 필요한 경우, R³ 그룹은 보호 그룹의 제거에 적합한 반응 조건을 사용하여 추가로 탈보호시킬 수 있다.

8 → 9

화합물(8)의 2-카복실 작용기는 생체내에서 용이하게 가수분해되는 프로드럭에스테르로 전환시킨다. R^p는 R^p의 상응하는 알콜로의 에스테르화 또는 R^p의 상응하는 할라이드 및 염기로의 처리에 의한 당해 분야에서 공지된 모든 에스테르일 수 있다. 필요한 경우, R³ 그룹은 보호 그룹의 제거에 적합한 반응 조건을 사용하여 추가로 보호 그룹을 제거할 수 있다.

반응도식 2

10 + 11 → 4

화합물(4)는 1 또는 2 + 3 → 4의 반응 조건과 유사한 조건하에 비티그 염(10) 및 케토 락탐(11)으로부터 수득할 수 있다.

(4)로부터 (9)로의 후속 반응은 반응도식 1에서 기술한 바와 같다.

4-원 환의 경우에 바람직하게 적용되는 반응도식 2에 따른 비티그 반응의 역반응에서 Z/E 이성체의 비는 보통 4:1 내지 1:1이다.

일반적으로, 공지된 방법, 예를 들어, 적합한 용매 또는 용매 혼합물(예: 에틸 아세테이트, n-헥산, 메틸렌 클로라이드 또는 이의 혼합물) 중에서 실리카 겔상 크로마토그래피하여 Z 및 E 이성체를 서로로부터 분리한다.

반응도식 1 및 2에서 카복시 보호 그룹 R^r은, 필요한 경우, 생성물(8)까지 유지시킨 후 분리시킬 수 있다. 설폭사이드의 탈산소화(단계 5 → 6)는 반응도식 1 및 2에서 생성물(8 또는 9)까지 연기시킬 수 있으며, 즉, 최종 단계에서 수행할 수 있다. 반응도식 1 및 2에서 비티그 반응은 또한 연기시킬 수 있으며, 즉, 3-포르밀 세팔로스포린(1) 또는 (2)는 6 → 7 → 8과 유사하게 아실화시킨 후 반응도식 1 및 2와 유사하게 비티그 반응에 적용시킨다. 이러한 반응에서 카복시 보호 그룹 R^r은 존재해야 하며, 따라서 비티그 반응 후 분리하여야 한다.

반응도식 1 및 2에서 헤테로사이클릭 시약(3) 및 (11)은 다음 반응도식 3, 4 및 5에 따라 바람직하게 제조한다. 헤테로사이클릭 5 및 6환(n=1 또는 2)은 바람직하게는 반응도식 3 또는 4에 따라 제조한 후 반응도식 1에 따라 추가로 처리한다. 한편, 헤테로사이클릭 4환(n=0)은 바람직하게는 반응도식 5에 따라 제조한 후 반응도식 2에 따라 추가로 처리한다.

상기식에서,

n은 1 또는 2이고,

R²는 위에서 정의한 바와 같고,

Ph는 페닐이다.

반응도식 3의 공정들은 다음과 같이 수행한다:

1 → 2

공지의 디브로모산 클로라이드(1, n=1, 2)은 적당한 아민 또는 아민하이드로 클로라이드 및 무기 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등), 유기 염기(예: 나트륨 메톡사이드) 또는 3급 아민(예: 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등)을 사용하여 아미드(2)로 전환시킬 수 있다. 반응은 무기 염기가 사용되는 경우에 물/디클로로메탄 또는 물/클로로포름 등과 같은 2상 용매 혼합물 중에서 수행한다. 유기 염기 또는 3급 아민이 사용되는 경우에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 테트라하이드로푸란 등과 같은 불활성 용매가 바람직하다. 반응 온도는 -10 내지 100℃이다.

2 → 3

N-치환된 디브로모아미드(2)의 폐환은 도웩스(Dowex) 2x10, 테트라알킬암모늄 염, 테트라알킬아릴암모늄 염, 크라운 에테르 등과 같은 촉매를 사용하는 통상의 상전이 촉매 조건하에 수성 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등과 같은 염기를 사용하여 수행할 수 있다.

또하, 수소화나트륨, 리튬 디이소프로필아미드, 칼륨 t-부톡사이드와 같은 강염기를 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 디메톡시에탄 또는 디에틸 에테르와 같은 용매 중에서 -78℃ 내지 +80℃의 온도에서 사용할 수 있다.

1 → 3

산 클로라이드의 브로모락탐의 직접적인 전환은 1단계(1 → 2)를 염기로서의 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 함께 물/디클로로메탄 또는 물/클로로포름 등과 같은 2상 용매 혼합물 중에서 수행하는 경우에 가능하다. TLC 또는 HPLC 분석으로 아미드(2)가 형성되는 것이 확인될 때, 도웩스 2x10, 테트라알킬암모늄 염, 테트라알킬아릴암모늄 염, 크라운 에테르 등과 같은 촉매를 가한다. 온도는 0 내지 50℃이다.

3 → 4

트리페닐포스포늄 염(4)는 브로모락탐을 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 용매 중에서 0 내지 150℃에서 트리페닐포스핀으로 처리하여 제조할 수 있다.

상기식에서,

n은 1 또는 2이고;

R²⁰은 저급 알킬-Q_m, 아르알킬-Q, 아릴-Q이고;

Q는 -CO- 또는 -SO₂-이고;

m은 0 또는 1이고;

TBDMS는 t-부틸디메틸실릴이고;

Ms는 메실이다.

반응도식 4에서 공정들은 다음과 같이 수행한다:

1 → 2

공지의 3-t-부틸디메틸실릴옥시-피롤리딘-2-온(1)[J. Org. Chem. 55, 3684 (1990)]을 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등과 같은 무기염기, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨과 같은 염기, 부틸 리튬, 페닐 리튬, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 유기 리튬 또는 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 3급 아민을 사용하여 상응하는 산 할라이드, 설포닐 할라이드 또는 알킬 할라이드로 아실화, 설폰화 또는 알킬화시킨다. 반응은 무기 염기가 사용되는 경우에 물 또는 수혼화성 용매(예: 아세톤, 테트라하이드로푸란, 또는 메탄올 또는 에탄올 같은 알콜)와 같은 용매 중에서 수행한다. 수소화물, 유기 리튬 염기 또는 3급 아민이 사용되는 경우에는 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 테트라하이드로푸란 등과 같은 불활성 용매가 바람직하다. 반응 온도는 약 -78℃ 내지 150℃이다.

2 → 3

(2)의 보호 그룹은 문헌에 공지된 표준 방법, 예를 들어, 모두 실온 근처에서 할로겐화 탄화수소 용매(예: 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드) 중에서 삼플루오르화 붕소 에테레이트로의 처리; 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 테트라부틸 암모늄 플루오라이드로의 처리; 메틸렌 클로라이드 또는 테트라하이드로푸란과 같은 유기 용매 중에서 18-크라운-에테르 중의 플루오르화 칼륨으로의 처리; 또는 메탄올 중의 도웩스 W-X8로의 처리에 의해 제거할 수 있다.

3 → 4

(3)의 하이드록시 그룹은 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디옥산과 같은 용매 중의 메실 클로라이드 및 수소화나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민과 같은 염기를 사용하여 메실레이트로 전환시킬 수 있다. 반응 온도는 약 -80℃ 내지 150℃이다.

4 → 5

메실레이트(4)는 DMF, DMSO, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠 등과 같은 용매 중의 테트라부틸암모늄 브로마이드 또는 테트라알킬- 또는 테트라알킬아릴암모늄 브로마이드를 사용하여 브로마이드로 전환시킬 수 있다. 반응 온도는 약 -10℃ 내지 150℃의 범위이다.

3 → 5

또한, 알콜(3)은 DMF, DMSO, 테트라하이드로푸란, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, 벤젠, 디옥산 등과 같은 용매 중의 디브로모트리페닐포스포란을 사용하여 브로마이드로 직접 전환시킬 수 있다. 반응 온도는 -10℃ 내지 150℃이다.

5 → 6

트리페닐포스포늄 염(6)은 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 벤젠, 에틸 아세테이트, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등과 같은 용매 중의 브로모락탐(5)를 약 0℃ 내지 120℃ 범위의 온도에서 트리페닐포스핀으로 처리하여 제조할 수 있다.

상기식에서, R²는 위에서 정의한 바와 같다.

반응도식 5에서의 공정을 다음과 같이 수행한다:

1 → 2

문헌[참조: J. Org. Chem. 20, 780 (1955)]에 공지된 방법에 의해 공지된 디브로모산 클로라이드(1)로부터 아미드(2)를 제조할 수 있다.

2 → 3

문헌[참조: J. Chem. Soc. Chem-Commun., 903 (1978)]에 공지된 방법과 유사하게 (2)를, 테트라알킬- 또는 테트라알킬아릴암모늄 염 또는 도웩스 2x10을 상전이 촉매로서 사용하는 통상적인 상전이 조건하에 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등)로 처리하여 메틸렌-아제티디논(3)을 수득한다. 테트라클로로메탄, 디클로로메탄, 디클로로에탄과 같은 용매를 -10℃ 내지 50℃의 반응 온도에서 사용할 수 있다.

3 → 4

디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에서 피리딘, 탄산칼슘 등의 존재 또는 부재하에 가오존분해시켜 케톤(4)를 제조할 수 있다. 반응은 -78℃ 내지 0℃에서 수행한다.

또한, (4)는 물의 첨가와 함께 과요오도산, 칼륨 또는 나트륨(메타)퍼요오데이트, 과망간산나트륨 또는 과망간산칼륨 등과 같은 산화제를 사용하여 테트라하이드로푸란, 디옥산, 알콜, 아세톤 중의 사산화오스뮴 또는 사산화루테늄으로 제조할 수 있다. 반응 온도는 15 내지 50℃이다.

본 발명은 또한 하기 일반식(IID)의 화합물, 또는 이의 에스테르 또는 염에 관한 것이다:

[상기식에서, R² 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하다]

본 발명은 또한 하기 일반식(IIF)의 화합물, 또는 이의 에스테르 또는 염에 관한 것이다:

[상기식에서, R² 및 n은 위에서 정의한 바와 동일하며, p는 0 또는 1이고, R¹⁰은 아미노 보호 그룹이다]

본 발명은 또한 하기 일반식(IIE)의 화합물, 또는 이의 염에 관한 것이다:

[상기식에서, n은 위에서 정의한 바와 동일하며, R^h는 수소 또는 카복시 보호 그룹이며, R^f는 R¹이고, R^g는 R²이나, 단, 하기 조건(i) 내지 (iii) 중 하나 이상을 만족시켜야 한다:

(i) R^h는 카복실산 보호 그룹이고,

(ii) R^f는니트로, 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실 그룹(들)을 갖는 R¹하에 정의된 잔기이며;

(iii) R^g는 니트로, 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실 그룹(들)을 갖는 R²하에 정의된 잔기이다]

본 발명은 질환 치료 및 예방용 약제학적 활성 물질로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 감염성 질환 치료 및 예방용 약제학적 활성 물질로서의 본 발명에 따른 화합물에 관한 것이다.

본 발명은,

(a) 일반식(IID)의 화합물, 또는 이의 에스테르 또는 염을 아실화제와 반응시키거나

(상기식에서, R² 및 n은 위에서 정의한 바와 같다),

(b) 일반식(IIE)의 화합물 또는 이의 염 중의 아미노, 하이드록시 및/또는 카복시 보호 그룹을 분해시키거나 니트로 그룹을 아미노로 환원시켜 R¹ 및/또는 R²가 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실 그룹을 함유할 수 있는 일반식(I)의 화합물을 제조하거나

(상기식에서, R^h는 수소 또는 카복시 보호 그룹이고, R^f는 R¹과 같으며, R⁹는 R²와 같으나, 단, 하기 조건 중 하나 이상을 충족해야 한다:

(i) R^h는 카복실산 보호 그룹이고,

(iii) R^g는 니트로, 보호된 아미노, 보호된 하이드록시 및/또는 보호된 카복실 그룹을 갖는 R²하에 정의된 잔기이다),

(d) 일반식(I)의 화합물을 염 또는 수화물, 또는 이 염의 수화물로 전환시켜 일반식(I)의 화합물의 염 또는 수화물, 또는 이 염의 수화물을 제조하는 단계를 포함하여, 본 발명에 따른 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 감염성 질환 치료 및 예방용 약제학적 제제에 관한 것이다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 질환 치료에서의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 본 발명의 화합물의 감염성 질환 치료 및 예방에서의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 감염성 질환의 치료 및 예방용 약제 제조를 위한 본 발명에 따른 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명은 상기한 본 발명의 화합물의 제조방법 또는 이의 명백한 화학적 등가의 제조법에 따라 제조되는 화합물에 관한 것이다.

본 발명은 본원에 기술된 신규한 화합물, 제제, 제조방법 및 방법에 관한 것이다.

본 발명의 목적 생성물을 수득하기 위한 출발 물질 및 예비 출발 물질의 제조는 하기한 "제조실시예 1 내지 18" 에 예시되어 있다. 후속의 "실시예 1 내지 29" 는 본 발명의 목적 생성물의 제조를 설명한다.

하기 실시예에서, 목적 생성물용으로 두가지 상이한 명명법이 사용되며 둘다 공식적이다[참조: Chemical Abstracts Service, P.O. Box 3012, Columbus, Ohio 43210 및 Beilstein-Institut fur Literatur der organischen Chemie, Varrentrappstrasse 40-42, Carl-Bosch-Haus, D-6000 Frankfurt(Main) 90].

쉬운 실례를 위해, 실시예 21의 목적 생성물을 두 명명법에 따라 명명하면 다음과 같다:

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로-[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산("Chemical Abstracts")

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산( "Beilstein")

제조실시예 1

rac-2,4-디브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-부탄아미드

2,2,2-트리플루오로에틸아민 하이드로클로라이드 181g(1.3Mol)을 물 165ml에 용해시키고 디클로로메탄 840ml를 가한다. 혼합물을 0℃로 냉각하고 격렬하게 교반한다. 디클로로메탄 165ml 중의 2,4-디브로모부탄산 클로라이드[참조: J. Med. Chem., 1987, 30, 1995] 312g(1.18Mol)의 용액을 14분내에 가한다. 이어서, 물 165ml 중의 NaOH 109g(2.7Mol)을 온도가 7 내지 10℃로 유지되는 속도로 가하고 4시간 동안 이 온도에서 계속 교반한다. 마지막에 층을 분리한다. 수성 상을 디클로로메탄 200ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 0.5M HCl 300ml로 1회, 5% 중탄산나트륨 용액 300ml로 1회 및 염수 300ml로 1회 세척한 후 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후 무색 고체를 수득한다.

수율: 268g(69.5%)

IR(KBr): 1670, 1556cm^-1

MS(EI): 328(M⁺)

전술한 실시예에 기재된 과정에 따라, 다음 추가의 화합물을 제조한다:

N-알릴-2,4-디브로모-부티르아미드

IR(필름): 1660

MS(EI): 204(M-Br)

(R,S)-2,4-디브로모-N-프로프-2-이닐-부티르아미드

NMR(DMSO-d₆): δ= 2.39(2H, q); 3.18(1H, t); 3.57(2H, m), 3.91(2H, m); 4.52(1H, t); 8.91(1H, br, t).

(R,S)-2,4-디브로모-N-시아노메틸-부티르아미드

IR(KBr): 2245, 1665, 1537

MS(EI): 285(M+H)⁺.

(R,S)-2,4-디브로모-N-피리딘-4-일부티르아미드

(R,S)-2,4-디브로모-펜타노일 클로라이드[Chem. Pharm. Bull 30, 1225(1982)]

(R,S)-2,5-디브로모-펜탄산 2,2,2-트리플루오로-에틸아미드

IR(KBr): 1663

MS(EI): 341(M⁺)

(R,S)-2,5-디브로모-펜탄산 사이클로프로필아미드

IR(KBr): 1652

MS(EI): 218(M-Br)⁺

(R,S)-2,5-디브로모-N-피라진-2-일-부티르아미드

IR(KBr): 1698cm^-1

MS(EI): 321(M)

(R,S)-2,4-디브로모-N-사이클로프로필메틸-부티르아미드

IR(KBr): 1651

MS(EI): 298(M+H)⁺

(R,S)-2,4-디브로모-N-(2-시아노-에틸)-부티르아미드

IR(KBr): 2240, 1661, 1546

MS(EI): 299(M+H)⁺

제조실시예 2

(a) rac-3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로메틸)-2-피롤리돈

rac-2,4-디브로모-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)-부탄아미드 268g(0.8Mol)을 디클로로메탄 2ℓ와 50%의 수산화나트륨 용액 950ml에 용해시키고 도웩스 2x10 26.8g을 가한다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 격렬하게 교반한다. 이후, 혼합물을 얼음/물 2ℓ에 붓고 상을 분리시킨다. 수성 상을 디클로로메탄 1ℓ로 2회 추출하고 합한 유기상을 물 1ℓ로 1회, 1% 염화나트륨 용액 1ℓ로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 50℃에서 물 1ℓ로 1회, 1% 염화나트륨 용액 1ℓ로 1회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 50℃에서 용매를 증발시킨 후 추가의 정제없이 후속 단계에 사용되는 무색 오일을 수득한다.

수율: 190.7g(95%)

IR(필름): 1717, 1267cm^-1

MS(EI): 245(M⁺)

rac-3-브로모-1-사이클로프로필-2-피롤리디논

미량 분석: 계산치 C 41.20, H 4.94, N 9.86, Br 39.16

실측치 C 40.85, H 5.05, N 7.01, Br 39.77

(R,S)-1-알릴-3-브로모-피롤리딘-2-온

IR(필름): 1649

MS(EI): 203(M⁺)

(R,S)-3-브로모-1-(5-메틸-이속사졸-3-일)-피롤리딘-2-온

IR(KBr): 1715, 1614, 1513, 1456, 1306, 1262cm^-1

MS(EI): 244(M-1), 165(M-Br)

(R,S)-3-브로모-1-피리딘-2-일-피롤리딘-2-온

IR(KBr): 1703, 1588, 1469, 1434, 1399cm^-1

MS(EI): 240(M-1), 161(M-Br)

(R,S)-3-브로모-1-피리딘-3-일-피롤리딘-2-온

IR(KBr): 1699, 1578, 1483, 1430, 1399, 1304cm^-1

MS(EI): 240(M-1)

(R,S)-1-(3-브로모-2-옥소-피롤리딘-1-일)-옥사졸리딘-2-온

IR(KBr): 1760, 1713, 1218cm^-1

MS(EI): 249(M); 169(M-Br)

(R,S)-3-브로모-1-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-피롤리딘-2-온

IR(KBr): 1722, 1499, 1476, 1335, 1155, 1038cm^-1

MS(EI): 315(M-H); 236(M-Br)

(R,S)-3-브로모-1-티아졸-2-일-피롤리딘-2-온

IR(KBr): 1705, 1505, 1462, 1384, 1326, 1263cm^-1

MS(EI): 246(M-H)

(R,S)-3-브로모-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-2-온

NMR[DMSO_D₆] δ=2.20(1H, m); 2.56(1H, m); 3.32(1H, t); 3.46(2H, m); 4.08(2H, m); 4.70(1H, m).

(R,S)- 및 (S,R)-3-브로모-1-[(R,S)-1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜-3-일]-피롤리딘-2-온의 혼합물

IR(KBr): 3435, 2949, 1687, 1432, 1297, 1126cm^-1

MS(EI): 202(M-Br)

(R,S)-3-브로모-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-피롤리딘-2-온

IR(KBr): 3431, 2968, 1695, 1501, 1419, 1288cm^-1

MS(EI): 270(M-H)

(R,S)-3-브로모-1-피리딘-4-일-피롤리딘-2-온

(R,S)-3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘-2-온

IR(필름): 1760

MS(EI): 259(M⁺)

(R,S)-3-브로모-1-사이클로프로필-피페리딘-2-온

IR(필름): 1658

MS(EI) 217(M⁺)

(R,S)-3-브로모-1-피라진-2-일-피롤리딘-2-온

IR(KBr): 1707cm^-1

MS(EI): 241(M)

(R,S)-3-브로모-1-사이클로프로필메틸-피롤리딘-2-온

IR(필름): 1700

MS(EI): 189(M-C₂H₄)

(b) (R,S)-3-브로모-2-옥소-피롤리딘-1-일아세토니트릴

(R,S)-2,4-디브로모-N-시아노메틸-부티르아미드(11.26g, 39.7mmol)를 THF(50ml) 중의 수소화나트륨(1.14g, 47.5mmol)의 현탁액에 아르곤하에 0℃에서 소량씩 가한다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 염화암모늄 포화 용액(250ml)에 붓는다. 생성된 혼합물을 디클로로메탄(2x150ml)으로 추출한다. 합한 유기 층을 염수(150ml)로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 증발시킨다. 잔사를 용출제로서 에틸 아세테이트/n-헥산(2:1)을 사용하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 정제한다.

수율 : 6.52 (81%)

IR(KBr): 2245, 1709cm^-1

MS(EI): 202(M⁺)

(R,S)-3-(3-브로모-2-옥소-피롤리딘-1-일)-프로피오니트릴

IR(필름): 2249, 170

MS(EI): 216(M⁺)

제조실시예 3

rac-[2-옥소-1(2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리딘-3-일]-트리페닐포스포늄 브로마이드

rac-3-브로모-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-피롤리돈 189g(0.77Mol)을 톨루엔 1ℓ에 용해시키고, 트리페닐포스핀 222g(0.85Mol)을 가한다. 혼합물을 아르곤 대기하에 밤새 환류시키면 생성물이 침전되기 시작한다. 이어서, 혼합물을 5℃로 냉각시키고 엷은 갈색조의 결정을 여과한다. 결정을 THF 1ℓ에서 2회 교반하고 여과한 다음, 50℃에서 진공하에 건조시킨다.

수율: 308g(79%) 무색 결정

¹H-NMR(CDCl₃): δ[ppm] 2.17(m, 1H); 3.2-3.5(m, 3H); 3.93(dd, 1H); 4.24(m, 1H); 6.91(m, 1H); 7.60-8.03(arom., m, 15H).

IR(KBr): 1690cm^-1

MS(ISP): 428.3(M⁺)

미량 분석: C₂₄H₂₂BrF₃NOP

계산치 C 56.71, H 4.36, N 2.76

실측치 C 56.64, H 4.37, N 2.60

(R,S)-(1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일)트리페닐포스포늄 브로마이드

미량 분석:

계산치 C 64.39, H 5.40, N 3.00, P 6.64, Br 17.13

실측치 C 64.12, H 5.48, N 2.69, P 6.56, Br 17.36

(R,S)-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(ISP): 427.5(M⁺)

IR(KBr): 1709, 1608, 1504, 1436, 1276, 1110cm^-1

(R,S)-(2-옥소-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일)-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(ISP): 423.4(M+)

IR(KBr): 1697, 1587, 1469, 1436, 1394, 1305cm-1

MS(ISP): 423.4(M⁺)

IR(KBr): 1693, 1486, 1437, 1391, 1307, 1109cm^-1

(R,S)-[2-옥소-1-(2-옥소-옥사졸리딘-3-피롤리딘-3-일]-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(ISP): 431.4(M⁺)

IR(KBr): 1774, 1711, 1439, 1111cm^-1

(R,S)-[2-옥소-1-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일-피롤리딘-3-일]-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(ISP): 498.4(M-Br)

IR(KBr): 3435, 1707, 1473, 1438, 1332cm^-1

(R,S)-(2-옥소-1-티아졸-2-일-피롤리딘-3-일)-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(ISP): 429.5(M-Br)

IR(KBr): 1781, 1694, 1504, 1460, 1437, 1324cm^-1

(R,S)-1-(알릴-2-옥소-피롤리딘-3-일)-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(ISP): 466.3(M+H)⁺

IR(KBr): 1685cm^-1

(R,S)-(2-옥소-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일)-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(ISP): 384.3(M⁺)

IR(KBr): 1690cm^-1

(R,S)-(1-시아노메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(ISP): 385.4(M⁺)

IR(KBr): 2240, 1695cm^-1

[(R,S)- 및 [(S,R)-1-(R,S)-1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일]-2-옥소피롤리딘-4-일]-트리페닐포스포늄 브로마이드의 혼합물

MS(ISP): 464.4(M-Br)

IR(KBr): 3431, 1684, 1437, 1300, 1114cm^-1

(R,S)-[1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(ISP): 453.4(M-Br)

IR(KBr): 1688, 1602, 1493, 1437cm^-1

(R,S)-(2-옥소-1-피리딘-4-일-피롤리딘-3-일)-트리페닐포스포늄 브로마이드

(R,S)-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-3-일]-트리페닐포스 포늄 브로마이드

MS(ISP): 442.4(M⁺)

IR(KBr): 1747

(R,S)-(1-사이클로프로필-2-옥소-피페리딘-3-일)-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(EI): 400.2(M⁺)

IR(KBr): 1638

(R,S)-(2-옥소-1-피라진-2-일-피롤리딘-3-일)-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(ISP): 424.5cm^-1

IR(KBr): 1697cm^-1

(R)- 및 (S)-(1-사이클로프로필메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-트리페닐포스포늄 브로마이드의 혼합물

MS(ISP): 400.4(M⁺)

IR(KBr): 1679

(R,S)-[1-(2-시아노-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일)-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(ISP): 399.4(M⁺)

IR(KBr): 2244, 1688, 1639cm^-1

(R,S)-(2-옥소-1-페닐-피페리딘-3-일)-트리페닐포스포늄 브로마이드

MS(ISP): 436.4(M⁺)

IR(KBr): 1645, 1437cm^-1

제조실시예 4

(R,S)-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-(4-메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-온

(R,S)-3-(3극-부틸-디메틸-실릴옥시)-피롤리딘-2-온[참조: J. Org. Chem. 55, 3684 (1990)] 16g(0.070mol)을 THF 150ml에 용해시키고 -78℃로 냉각시킨다. 수소화나트륨(3g, 0.077mol)을 소량씩 가하고 현탁액을 30분 동안 교반한다. THF 중의 톨루엔-4-설포닐클로라이드(14.7g, 0.077mol)의 용액을 30분 동안 적가하여 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안, 0℃에서 밤새도록 반응시킨다. 이어서, 수 ml의 물을 조심스럽게 가하고 용액을 증발시킨다. 생성된 황색 오일을 에틸 아세테이트 300ml에 용해시키고 물 150ml로 2회, 염수 150ml로 1회 세척한 다음, 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 유기 상을 농축시킨 후, 잔사를 n-헥산 100ml와 디에틸 에테르 40ml의 혼합물에서 교반하고, 0℃로 냉각시킨 다음, 여과하여 고체 물질을 수집하고 건조시킨다.

수율: 17.6g(68%) 무색 고체

MS(ISP): 354(M-CH₃)

IR(KBr): 1742cm^-1

(R,S)-[3-3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-옥소-피롤리딘-1-일-아세트산 3급-부틸 에스테르

NMR(DMSO-d₆): δ 0-0(6H, s); 0.78(9H, s); 1.32(9H, s); 1.67(1H, m); 2.25(1H, m); 3.20(2H, m); 3.79(2H, dd); 4.22(1H, t).

제조실시예 5

(R,S)-3-하이드록시-1-(4-메틸-1-페닐설포닐)-피롤리딘-2-온

(R,S)-3-(3급-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1)-4-메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-온 15.86g(0.043mol)을 클로로포름 250ml에 용해시키고 삼플루오르화붕소 에테레이트 16ml로 밤새 처리한다. 용매를 증발시키고 잔사는 중탄산나트륨 포화 용액을 사용하여 pH 7로 조정한 다음, 디클로로메탄 300ml로 2회 추출한다. 합한 유기 상을 물 300ml로 3회 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음 농축시킨다. 생성된 고체 물질을 디에틸 에테르내에서 2시간 동안 교반하고 냉각시킨 다음, 여과하여 수집한다.

수율: 7.27g(66.4%)

IR(KBr): 1731cm^-1

MS(EI): 256(M+H)⁺

(R,S)-(3-하이드록시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 3급-부틸 에스테르

IR(KBr): 1740, 1688cm^-1

MS(EI): 142(M-OC₄H₉), 159(M-C₄H₈)

제조실시예 6

메탄설폰산 (R,S)-1-(4-메틸-페닐설포닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일 에스테르

(R,S)-3-하이드록시-1-(4-메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-온 7.2g(28 2mmol )과 트리에틸아민 4.7ml(33.8mmol)를 디클로로메탄 100ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨다. 메탄 설포클로라이드 2.6ml(33.8mmol)를 서서히 가하여 혼합물을 0 내지 5℃에서 30분 동안 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 혼합물을 각각 100ml의 물, 묽은 HCl, 5% 중탄산나트륨 및 물로 1회씩 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨다. 잔사를 디에틸 에테르내에서 교반하고 고체 물질을 여과하여 수집한 다음 건조시킨다.

수율: 8.14g(87%)

IR(KBr): 1751cm^-1

MS(EI): 269(M-SO₂)

(R,S)-(3-메틸설포닐옥시-2-옥소-피롤리딘-1-일)-아세트산 3급-부틸 에스테르

IR(KBr): 1739, 1702cm^-1

MS(EI): 220(M-tBuO)

메탄설폰산 (R,S)-1-(4-메톡시벤조일)-2-옥소-피롤리딘-3-일 에스테르

NMR(DMSO-d₆): δ [ppm] 2.38(m, 1H); 2.64(m, 1H); 3.28(s, 3H); 3.69(m, 1H); 3.84(s 및 m, 4H); 5.50(dd, 1H); 7.0(d, 2H); 7.62(d, 2H).

제조실시예 7

(R,S)-3-브로모-1-(4-메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-온

메탄설폰산 (R,S)-1-(4-메틸-페닐설포닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일 에스테르 8.1g(24.3mmol) 및 테트라부틸암모늄 브로마이드 8.4g(29.2mmol)을 DMF 60ml내에서 80℃에서 3시간 동안 반응시킨다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔사를 에틸 아세트 300ml에 용해시킨다. 잔사를 각각 물 150ml로 3회, 중탄산나트륨 포화 용액 150ml로 1회 및 염수로 1회 세척한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨 다음, 잔사를 실리카 겔(용출제: n-헥산:에틸 아세테이트 4:1) 상에서 크로마토그래피하여 정제한다.

수율 5.57(72%)

IR(KBr): 1738cm^-1

MS(RI): 253(M-SO₂)

(R,S)-3-브로모-1-(4-메톡시-벤조일)-피롤리딘-2-온

NMR(DMSO-d₆): δ[ppm] 2.29(m, 1H); 2.74(m, 1H); 3.83(s, 3H); 3.87(m, 2H); 4.90(dd, 1H); 7.0(d, 2H); 7.62(d, 2H).

(R,S)-(3-브로모-2-옥소-피롤리딘-1일)-아세트산 3급-부틸 에스테르

NMR(DMSO-d₆): δ 1.42(9H, s); 2.20(1H, m); 2.61(1H, m); 3.38(2H, m); 3.95(2H, dd); 4.69(1H, m)).

제조실시예 8

(R,S)-[1-(4-메틸-페닐설포닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일]-트리페닐포스포늄 브로마이드

(R,S)-3-브로모-1-(4-메틸-페닐설포닐)-피롤리딘-2-온 5.5g(17.28mmol)을 THF 80ml에 용해시키고 트리페닐포스핀 5.4g(20.74mmol)을 가한다. 혼합물을 72시간 동안 환류시킨다. 고체 물질을 여과하여 수집하고 건조시킨다.

수율: 6.4g(64%)

IR(KBr): 1724cm^-1

MS(ISN): 500.3(M+H)⁺

[1-(4-메톡시-벤조일)-2-옥소-피롤리딘-3-일]트리페닐포스포늄 브로마이드

IR(KBr): 1725, 1684cm^-1

MS(ISP): 480(M⁺)

(R,S)-(1-3급-부톡시카보닐메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일)-트리페닐포스포늄 브로마이드

NMR(DMSO-d₆): δ[ppm] 1.39(s, 9H); 2.38(m, 1H); 2.62(m, 1H); 3.31(m, 1H); 3.55(m, 1H); 3.89(s, 2H); 5.72(m, 1H); 7.7-7.9(m, 15H).

제조실시예 9

3-브로모-2-브로모메틸-N-페닐-프로피온아미드

3-브로모-2-브로모-메틸프로피온산[참조: J. Org. Chem. 20, 780(1955)] 2.45g(10mmol)을 티오닐 클로라이드 2ml내에서 3.5시간 동안 환류시킨다. 과량의 티오닐 클로라이드를 진공하에 제거한 다음, 잔사를 톨루엔 3ml로 2회 증발시킨다. 잔사를 벤젠 5ml에 용해시키고 벤젠 25ml 중의 아닐린 2ml(22mmol)의 용액에 10 내지 20℃에서 적가한다. 4시간 후, 에틸 아세테이트 50ml를 현탁액에 가하고, 혼합물을 각각 25ml의 0.2N HCl, 물, 중탄산나트륨 용액(5%) 및 염수로 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 증발시킨다. 고체 잔사를 클로로포름으로부터 재결정화시킨다.

수율: 1.93g(60%)

융점: 143 내지 144℃

미량 분석: C₁₀H₁₁Br₂NO

계산치 C 37.42, H 3.45, N 4.36, Br 49.78

실측치 C 37.57, H 3.56, N 4.19, Br 49.96

3-브로모-2-브로모에틸-N-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-프로피온아미드

IR(KBr): 1666, 1571cm^-1

MS(EI): 325(M)

제조실시예 10

메틸렌-1-페닐-아제티딘-2-온

3-브로모-2-브로모메틸-N-페닐-프로피온아미드 16.05g(50mmol)을 디클로로메탄 250ml에 용해시키고 물 30ml 중의 수산화나트륨 30g의 용액에 가한다. 벤질트리에틸암모늄 클로라이드 1.6g을 가하고 혼합물을 7시간 동안 격렬히 교반하다. 다음, 이 현탁액을 에틸아세테이트 200ml에 붓고, 유기 상을 분리하고, 물 150ml로 2회 세척하여 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시켜 오일 8.3g을 수득하고 이를 실리카 겔(용출제: 디클로로메탄) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제시킨다.

수율: 8.0g(100%)

융점: 57 내지 58℃

미량 분석: C₁₀H₉NO

계산치: C 75.45, H 5.70, N 8.80

실측치: C 75.06, H 5.76, N 8.71

3-메틸렌-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아제티딘-2-온

IR(KBr): 1740cm^-1

MS(EI): 165(M)

제조실시예 11

1-페닐-아제티딘-2,3-디온

메틸렌-1-페닐-아제티딘-2-온 800mg(5mmol)을 에틸 아세테이트 50ml에 용해 시키고 -70℃까지 냉각시킨다. 이 용액을 통해 15분 동안 오존을 통과시킨 다음, 1시간 동안 산소를 통과시킨다. 다음, 디메틸설파이드 0.5ml를 가하고, 이 용액을 -70℃에서 1.5시간 동안 교반한다. 온도를 0℃로 상승시키고, 물 25ml를 가한다. 5분 후, 유기 상을 분리하여 나트륨 티오설페이트 용액 50ml 및 황산철 용액 50ml 각각으로 추출한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 잔사를 실리카 겔(용출제: 벤젠) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.

수율: 114mg(14.5%)

융점: 115 내지 117℃

IR(KBr): 1822, 1757cm^-1

1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아제티딘-2,3-디온

IR(KBr): 1838, 1774cm^-1

미량 분석: C₅H₄F₃NO₂

계산치: C 35.94, H 2.41, N 8.38

실측치: C 36.18, H 2.66, N 8.17

제조실시예 12

[6-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

디페닐메틸[6R-(6α,7β)]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-포르밀-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 1.0g(2.0mM), rac(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐)-트리페닐포스포늄 브로마이드 1.08g(2.43mM), 1,2-디클로로에탄 80ml 및 트리에틸아민 1.2ml(8.67mM)을 합하여 예비가열된 60℃의 오일욕에 넣고 1시간 동안 가열한다. 휘발성 물질을 감압하에 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 50ml에 용해시키고 물(2x10ml)로 세척한다. 디클로로메탄 용액을 건조(Na₂SO₄)시키고 농축한다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(7:3 에틸 아세테이트/n-헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 0.50g(40% 수율)을 수득한다.

NMR(200MHz, CDCl₃)δ1.45(s, 9H), 2.72(m, 1H), 3.35(m, 2H), 3.82(s, 3H), 5.21(d, 1H), 5.26(s, 1H), 5.28(m, 1H), 5.40(m, 1H), 6.54(s, 1H), 6.84(s, 1H), 6.90(t, 1H),7.23-7.30(m, 10H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ1.45(s, 9H), 2.82(m, 2H), 3.24(m, 2H), 5.20(d, 2H), 5.30(s, 1H), 5.40(m, 1H), 5.82(s, 1H), 6.58(s, 1H), 6.87(s, 2H), 7.28(m, 10H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.47(s, 9H), 2.75(m, 2H), 2.95(s, 3H), 3.20(m, 2H), 5.22(d, 1H), 5.30(s, 1H), 5.30-5.40(m, 2H), 6.55(s. 1H), 6.86(s, 2H), 7.30(m, 10H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-1-(페닐메톡시)-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.48(s, 9H), 2.62(m, 2H), 2.99(m, 2H), 5.04(s, 2H), 5.24(d, 2H), 5.40(m, 1H), 6.53(s, 1H), 6.85(s, 1H), 6.90(t, 1H), 7.33(m, 15H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.45(s, 9H), 2.82(m, 2H), 3.62(m, 2H), 5.27(d, 1H), 5.33(s, 1H), 5.30-5.40(m, 2H), 6.60(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.0(t, 1H), 7.25(m, 13H), 7.72(d, 2H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]페닐]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비아사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.48(s, 9H), 1.60(s, 9H), 2.82(m, 2H), 3.60(m, 2H), 5.27(d, 1H), 5.30(s, 1H), 5.41(m, 2H), 6.60(s, 1H), 6.87(s, 1H), 7.0(t, 1H), 7.26(m, 10H), 7.78(d, 2H), 8.02(d, 2H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[(1-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[1-[(4-니트로페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.46(s, 9H), 2.89(m, 2H), 3.65(m, 2H), 5.28(d, 1H), 5.32(s, 1H), 5.35-5.42(m, 2H), 6.68(s, 1H), 6.88(s, 1H), 7.05(t, 1H), 7.23(m, 10H), 7.92(d, 2H), 8,28(d, 2H)

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[(1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[(1-(4-니트로페닐)메톡시]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.47(s, 9H), 2.70(m, 2H), 3.22(m, 2H), 5.13(s, 2H), 5.22(d, 1H), 5.27(s, 1H), 5.30-5.42(m, 2H), 6.58(s, 1H), 6.87(s, 1H), 6.93(t, 1H), 7.30(m, 10H), 7.63(d, 2H), 8.24(d, 2H).

[6R-[6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[(1-페닐-2-옥소-3-피페리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.45(s, 9H), 1.63, 1.82(m, 2H), 2.38, 2.58(m, 2H), 3.52, 3.68(m, 2H), 5.18(s, 1H), 5.30(d, 1H), 5.32-5.44(m, 2H), 6.35(s, 1H), 6.85(s, 1H), 7.35(m, 16H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-[1-[(1,1-디페닐에톡시)카보닐]-1-메틸-에틸]-2-옥소-3피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.43(s, 9H), 1.45(s, 9H), 1.47(s, 3H), 1.57(s, 3H), 2.80(m, 2H), 3.35(m, 2H), 5.19(d, 1H), 5.29(d, 2H), 5.40(m, 1H), 6.56(s, 1H), 6.85(s, 2H), 7.30(m, 10H).

(E)(6R,7R)-2-벤질하이드릴옥시카보닐-4-[3-(7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-피리디늄 요오다이드(실온에서 DMF 중의 요오다이드와 데스메틸 유도체로부터)

IR(KBr): 1784, 1716, 1518cm^-1

MS(ISP): 653.5(M⁺)

상술한 중간체는 또한 하기 실시예 2에 기술된 방법에 따라 수득할 수 있다.

제조실시예 13

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-(1,1-디메틸에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

rac-(1-[1,1-디메틸에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐)-트리페닐포스포늄 브로마이드 1.73g(3.58mM) 및 무수 테트라하이드로푸란(7ml)을 합하여 빙욕에서 냉각시킨다. n-헥산 2.09ml(3.34mM) 중의 1.6M n-부틸 리튬을 적가하고 이 온도에서 1½시간 동안 교반한다. 5.5ml 테트라하이드로푸란 중의 디페닐메틸[6R-(6α,7β)]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-포르밀-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-카복실레이트 1.16g(2.39mM)을 이 혼합물에 빙욕 온도에서 적가한 다음 욕조내에서 1½시간 동안 교반한다. 이 반응물을 염수(60ml) 및 에틸 아세테이트(200ml)에 붓고 분리한다. 유기 분획을 새로운 염수(6ml)로 세척하고 건조(Na₂SO₄)시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후, 수득된 잔사를 용출 용매로서 2:1 n-헥산/에틸 아세테이트를 사용하여 플래쉬 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물 분획을 합쳐서, 용매를 제거하고 잔사를 3:1 n-헥산/에틸 아세테이트로 연마하여 표제 물질 0.99g(70.8%)을 수득한다.

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.42(s, 9H), 1.44(s, 9H), 2.70(m, 2H), 3.30(m, 2H), 5.18(d, 1H), 5.30(d, 1H), 5.35(m, 1H), 6.50(s, 1H), 6.80(m, 2H) 및 7.20-7.40(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.78(m, 4H), 1.44(s, 9H), 1.44(s, 9H), 2.70(m, 3H), 3.10(m, 2H), 5.20(d, 1H), 5.30(s, 1H), 5.41(m, 1H), 6.50(s, 1H), 6.83(m, 2H) 및 7.25-7.35(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.45(s, 9H), 2.80(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.95(m, 2H), 5.18(d, 1H), 5.29(s, 1H), 5.40(m, 1H), 6.50(s, 1H), 6.85(s, 2H), 6.95(m, 1H) 및 7.30(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDC₃) δ 1.45(S, 9H), 2.75(m, 2H), 3.40(t, 2H), 3.61, 3.75(m, 2H), 4.48, 4.70(t, 2H), 5.20(d, 1H), 5.31(d, 1H), 5.40(m, 1H), 6.56(s, 1H), 6.88(m, 2H) 및 7.21-7.33(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1-메틸-에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃), δ 1.43(s, 9H), 1.45(s, 9H), 147(s, 3H), 1.57(s, 3H), 2.80(m, 2H), 3.35(m, 2H), 5.19(d, 1H), 5.29(d, 2H), 5.40(m, 1H), 6.56(s, 1H), 6.85(s, 2H), 7.30(m, 10H).

(E)-(2R,6R,7R)- 및 -(2S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[-1-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르의 1:1 혼합물

IR(KBr): 1780, 1741, 1685, 1521cm^-1

MS(ISP): 668.5(M+H)⁺

(E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496cm^-1

MS(ISP): 669.4(M+H⁺)

실시예 2의 상기 중간체는 또한 실시예 1에 기술된 방법에 따라서 수득할 수 있다.

제조실시예 14

디페닐메틸-[6R-3(6α,7β)]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-포르밀-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트 1.0g(2mmol)을 1,2-에톡시부탄(1,2-부틸렌옥사이드) 8ml 중의 rac[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피롤리디닐]트리페닐포스포늄 브로마이드 1.23g(2.4mmol)과 함께 현탁시키고 4시간 동안 환류시킨다. 암갈색 용액을 증발시키고 잔사를 10ml 물에 붓는다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 15ml로 추출하고, 유기 상을 염수 15ml로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증발시키고 암갈색 잔사를 실리카겔(25g 머크(Merck), 40 내지 63mm, 230 내지 400메쉬, n-헥산:에틸 아세테이트=95:5, 9:1, 2:1, 1:1) 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.

수율: 1.2g의 황색 발포체(93%)

HPLC^a)에 따르면, 생성물은 △³ 및 △² 이성체의 혼합물이다: 87% 옥트-3-엔 및 9% 옥트-2-엔 유도체.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ[ppm] 1.40(s, 9H); 2.80(br. m, 2H), 3.40(t, 2H), 4.20(m, 2H), 5.11(d, 1H), 5.29(dd, 1H), 5.57(s, 1H), 6.83(s, 1H), 7.33(m, 11H), 8.07(d, 1H).

^a)HPLC 조건:

리크로스퍼(Lichrospher) RP-18, 250mm, 5mm,

1240ml 아세토니트릴, 4g 테트라데실 암모늄 브로마이드, 570ml 물, 190ml 완충액 pH 7(H₃PO₄로 pH 6.7로 조정)

미량 분석:

계산치: C 65.08, H 6.09, N 6.49, S 4.96

실측치: C 65.03, H 6.12, N 6.43, S 5.04

(E)-(2R,6R,7R)- 및 -(2S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-3급-부톡시카보닐메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르의 혼합물

MS(ISP): 676.4(M+H)⁺

IR(KBr): 1783, 1742, 1688cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)- 및 -(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(4-메톡시-벤조일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르의 혼합물

MS(ISP): 696.5(M+H)⁺

IR(KBr): 1782, 1721, 1666cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

MS(EI): 486(M-Boc-MH-HC=C=O)

IR(KBr): 1784, 1741, 1706, 1609, 1505, 1456cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

MS(EI): 482(M-Boc-NH-C=C=O)

IR(KBr): 1785, 1738, 1693, 1587, 1460, 1387cm^-1

MS(EI): 538(M-CO₂-CH₂=C(CH₃)₂)

IR(KBr): 1772, 1735, 1693, 1482cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

MS(EI): 490(M-Boc-NH-HC=C=O)

IR(KBr): 1782, 1741, 1708, 1392, 1251cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-2-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

MS(EI): 557(M-Boc-NH-CH=C=O)

IR(KBr): 1789, 1733, 1700, 1471, 1330cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-티아졸-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

MS(ISP): 645.4(M+H)⁺

IR(KBr): 1782, 1748, 1695, 1504, 1465cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)- 및 -(2S,6R,7R)-3-(1-알릴-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

MS(ISP): 602.4(M+H)⁺

IR(KBr): 1781, 1717, 1682cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르(에피머 1:1 혼합물)

MS(ISP): 680.5(M+H)⁺

IR(KBr): 2935, 1782, 1719, 1684, 1319, 1272, 1161cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-피리딘-4-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

(Z)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르

MS(ISP): 605.4(M+H)⁺

IR(KBr): 1780, 1715, 1671cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)- 및 -(2S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 1:1 혼합물

MS(ISP): 658.4(M+H)⁺

IR(KBr): 1782, 1743, 1718, 1655cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)- 및 -(2S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(1-페닐-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 1:1 혼합물

MS(ISP): 652.2(M+H)⁺

IR(KBr): 1781, 1740, 1718, 1653cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)- 및 -(2S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 1:1 혼합물

MS(ISP): 615(M⁺)

IR(KBr): 1787, 1721, 1656, 1611cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피라진-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르

MS(ISP): 640.4(M+H)⁺

IR(KBr): 1782, 1743, 1702, 1522cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)- 및 -(2S,6R,7R)-3-(1-알릴-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

MS(ISP): 602.4(M+H)⁺

IR(KBr): 1781, 1717, 1682, 1642cm^-1

MS(ISP): 639.5(M+H)⁺

IR(KBr): 1779, 1738, 1700, 1502cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-피롤리딘-3일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르

MS(ISP): 557[M-(BOC-NH-HC=C=O)]

IR(KBr): 1789, 1733, 1700, 1471cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르

MS(ISP): 669.4(M+H)⁺

IR(KBr): 1783, 1742, 1718, 1688, 1496cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)- 및 -(2S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자바사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

MS(ISP): 617.5(M+NH₄)⁺

IR(KBr): 2116, 1780, 1744, 1716, 1685cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)- 및 -(2S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-사이클로프로필메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자바사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

MS(ISP): 616.4(M+H)⁺

IR(KBr): 1781, 1741, 1713, 1678cm^-1

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[(1-시아노메틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르

MS(ISP): 601.5(M+H)⁺

IR(KBr): 1781, 1743, 1695cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)- 및 -(2S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[(1-시아노-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

MS(ISP): 615.5(M+H)⁺

IR(KBr): 2242, 1781, 1716, 1685cm^-1

(E)-(2R,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(4-메틸페닐설포닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르

MS(ISP): 716.4(M+H)⁺

IR(KBr): 1782, 1719cm^-1

제조실시예 15

비티그-반응 생성물: (Z)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르, (E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르 및 (Z)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 △ ³ 이성체

1-페닐-아제티딘-2,3-디온 114mg(0.708mmol)을 1,2-에폭시부탄(1,2-부틸렌옥사이드) 15ml에 용해시키고, (6R,7R)-[7-3급-부톡시카보닐아미노-2-비페닐메톡시카보닐-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸]트리페닐포스포늄 요오다이드 695mg(0.80mmol)을 가한 다음, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반한다. 이어서, 암갈색 용액을 증발시키고 생성물 혼합물을 실리카 겔 상에서 크로마토 그래피(용출제 n-헥산:에틸 아세테이트 = 4:1, 3:1, 2:1)하여 분리한다.

제1 용출물로서 (Z)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 황색 결정 140mg(32%)을 수득한다.

IR(KBr): 1788, 1727cm^-1

MS(ISP): 624.4(M+H)⁺

제2 용출물(황색의 비결정질 화합물 혼합물 163mg)을 실리카 겔 상에서 제2 크로마토그래피(용출제 CH₂Cl₂:에틸 아세테이트 96:4)에 적용시킨다.

수율: (E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 황색 발포체 82mg(18.5%)을 먼저 용출시킨다.

IR(KBr): 1790, 1727cm^-1

MS(ISP): 624.5(M+H)⁺

이어서, 무색 발포체 28mg(6%)((Z)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 △³ 이성체)을 용출시킨다.

IR(KBr): 1782, 1740cm^-1

MS(ISP): 624.5(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1787, 1763, 1721cm^-1

MS(ISP): 630.4(M+H)⁺

(Z)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1789, 1722, 1502cm^-1

MS(ISP): 630.5(M+H)⁺

제조실시예 16

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)-메틸]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

디클로로메탄(2.0ℓ) 중의 [6R-[3(E),6α7α7]]-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-3피롤리디닐리덴)-메틸]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-3-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르 8.94g(14.85mM) 용액을 빙욕내에서 4℃로 냉각시킨다. 디클로로메탄(450ml) 중의 80 내지 90% m-클로로퍼옥시벤조산 5.13g(25.2mM) 용액을 적가한다. 4℃에서 1시간 후, 반응 혼합물을 10% 수성 티오황상나트륨, 5% 수성 중탄산나트륨 및 냉수용액으로 차례로 세척한다. 무수 황산나트륨으로 건조시킨후, 건조제 및 용매를 제거하고 잔사를 플래쉬 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(2:1 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물 8.16g(89%)을 수득한다.

NMR(200MHZ, CDCl₃) δ0.75(m, 4H), 1.46(s, 9H), 2.30, 2.55, 2.80(m, 3H), 3.10(m, 2H), 3.90-4.10(m, 2H), 4.50(m, 1H), 5.80(m, 2H), 7.00(m, 1H), 6.50(s, 1H) 및 7.20-7.55(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-3피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

[6R-[3(E),6α,7β]]-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-[2-옥소-3-[[1-(페닐메톡시)-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-페닐-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[(1-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-(4-니트로페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-[(4-니트로페닐)메톡시]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-(1,1-디메틸에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.43(3, 9H), 1.45(s, 9H), 2.35, 2.65(m, 2H), 3,30(m, 2H), 3.18-4.00(m, 2H), 4.50(m, 1H), 5.45-5.80(m, 2H), 7.00(m, 1H) 및 7.20-7.45(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(2,2-트리플루오로에틸)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.46(s, 9H), 2.45, 2.75(m, 2H), 3.30(m, 2H), 3,9-4.54(m, 5H), 5.38-5.80(m, 2H), 7.00(m, 1H) 및 7.25-7.45(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.46(s, 9H), 2.40, 2.70(m, 2H), 3.20-3.8(m, 6H), 4,10-4.45(m, 2H), 4.70(m, 1H), 5.40, 5.80(m, 2H), 7.00(m, 1H) 및 7.25-7.40(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]페닐]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-[1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1-메틸-에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

[6R-[3(Z),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-페닐-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-(2-옥소-1-피라진-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1799, 1721cm^-1

MS(ISP): 656.6(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-4-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1797, 1718, 1501cm^-1

MS(ISP): 655.4(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-(2-옥소-3-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 2118, 1796, 1721cm^-1

MS(ISP): 616.5(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-사이클로프로필메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1796, 1722, 1684cm^-1

MS(ISP): 632.5(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-시아노메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 2240, 1796, 1719cm^-1

MS(ISP): 634.5(M+NH₄)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(2-시아노에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 2244, 1795, 1721, 1688cm^-1

MS(ISP): 631.5(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(4-메틸-페닐설포닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1799, 1723cm^-1

MS(ISP): 747.5[(M-H)^-+NH₃]

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(4-메톡시-페닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 1:1 혼합물

IR(KBr): 1796, 1722, 1687, 1512cm^-1

MS(ISP): 684.3(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-3급-부톡시카보닐메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1798, 1725cm^-1

MS(ISP): 692.5(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1796, 1718, 1609, 1506, 1456cm^-1

MS(ISP): 676.4(M+NH₄)⁺; 659.4(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1795, 1724, 1698, 1587, 1500, 1460cm^-1

MS(ISP): 655.4(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-(2-옥소-피리딘-3-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1797, 1721, 1485, 1368, 1306cm^-1

MS(ISP): 655.4(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-[2-옥소-1-(2-옥소-옥사졸린-3-일)-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-(2-옥소-1-티아졸-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 2978, 1799, 1722, 1504, 1463cm^-1

MS(ISP): 661.4(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-[2-옥소-1-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1800, 1718, 1475, 1331, 1159cm^-1

MS(ISP): 730.4(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(4-메톡시-벤조일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1799, 1724, 1668cm^-1

MS(ISP): 712.4(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-3-(1-알릴-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1796, 1722, 1688cm^-1

MS(ISP): 618.4(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

(티오펜 잔기 배위 R:S=1:1)

IR(KBr): 1796, 1721, 1498, 1301cm^-1

MS(ISP): 696.4(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물(에피머 혼합물)

IR(KBr): 1797, 1722, 1495, 1285, 1233, 1161cm^-1

MS(ISP): 685.4(M+H)⁺

(Z)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 1:1 혼합물

IR(KBr): 1795, 1722, 1682cm^-1

MS(ISP): 618.4(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸-피페리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1796, 1723, 1622, 1628cm^-1

MS(ISP): 674.4(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-5,8-디옥소-3-(1-페닐-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 혼합물

IR(KBr): 1797, 1723, 1720, 1657, 1048cm^-1

MS(ISP): 668.4(M+H)⁺

(E)-(5R,6R,7R)- 및 -(5S,6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸)-5,8-디옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르의 1:1 혼합물

IR(KBr): 1796, 1722, 1654, 1610cm^-1

MS(ISP): 649.5(M+NH₄)⁺

제조실시예 17

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)-메틸]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)-메틸]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르 5-옥사이드 8.16g(13.2mM), 디클로로메탄(92ml), N-메틸 아세트아미드(27m) 및 N,N-디메틸포름아미드(30ml)의 용액을 -20℃ 욕조내에서 냉각시키고 디클로로메탄(31ml) 중의 삼브롬화인 10.08ml(0.106M)의 용액을 교반 용액에 적가한다. 용액을 1시간 동안 상기 온도에서 교반한 다음, 이를 빙수(400ml) 및 디클로로메탄(260ml)의 교반 용액에 붓는다. 수성 층을 분리하고 디클로로메탄(100ml)으로 재추출한다. 합한 유기 분획을 5% 수성 중탄산나트륨으로 세척한 다음 물로 세척한다. 메틸렌 클로라이드 분획을 건조시키고(Na₂SO₄) 농축시킨다. 잔사를 플래쉬 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(3:1 에틸 아세테이트/n-헥산)로 정제시켜 표제 화합물 6.36g(80%)을 수득한다.

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.77(m, 4H), 1.48(s, 9H), 2.23, 2.52(m, 2H), 2,75(m, 1H), 2.97, 3.12(m, 2H), 3.52(s, 2H), 4.98(d, 1H), 5.24(d, 1H), 5.63(q, 1H), 7.0(s, 1H) 및 7.12-7.48(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

IR(KBr): cm^-1 3350(br.), 1782, 1718, 1525, 702.

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

IR(KBr): cm^-1 3350(br.), 2970, 1777, 1718, 1500, 702.

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.45(s, 9H), 2.30, 2.55(m, 2H), 2.95(s, 3H), 3.00-3.20(m, 2H), 3.51(s, 2H), 4.98(d, 1H), 5.25(d, 1H), 5.65(q, 1H), 7.0(s, 1H) 및 7.22-7.45(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-1-(페닐메톡시)-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

IR(KBr): cm^-1 3300(br.), 1785, 1715, 1525, 698.

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

IR(KBr): cm^-1 3350(br.), 1789, 1720, 1500, 697.

[6R-[3(E),6α,7β]]-3-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

IR(KBr): cm^-1 3300(br.), 1788, 1720, 1705, 698.

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-(4-니트로페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

IR(KBr): cm^-1 3350(br.), 1783, 1720, 1672, 698.

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

IR(KBr): cm^-1 3350(br.), 1785, 1722, 1685, 700.

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-[(4-니트로페닐)메톡시]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

IR(KBr): cm^-1 3300(br.), 1785, 1720, 1525, 700.

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-(1,1-디메틸에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.51(s, 9H), 1.55(s, 9H), 2.35, 2.55(m, 2H), 3,28(m, 2H), 3.55(s, 2H), 4.98(d, 1H), 5.24(d, 1H), 5.62(q, 1H) 및 7.17-7.50(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.48(s, 9H), 2.40, 2.65(m, 2H), 3.20, 3.40(m, 2H), 3,55(s, 2H), 3.92(m, 2H), 5.00(d, 1H), 5.23(d, 1H), 5.48(q, 1H), 7.02(s, 1H) 및 7.31(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[(1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.48(s, 9H), 2.38, 2.65(m, 2H), 3.23, 3.40(m, 2H), 3,54(s, 2H), 3.55, 3.70(m, 2H), 4.45, 4.68(m, 2H), 5.00(d, 1H), 5.25(d, 1H), 5.65(q, 1H), 7.0(s, 1H) 및 7.32(m, 11H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-[4-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]페닐]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.46(s, 9H), 1.59(s, 9H), 2.35, 2.65(m, 2H), 3.40, 3.65(m, 2H), 3.55(s, 2H), 5.00(d, 1H), 5.28(d, 1H), 5.68(q, 1H), 7.05(s, 1H), 7.10-7.45(m, 11H), 7.78(d, 2H) 및 7.98(d, 2H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-[1-[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]-1-메틸-에틸]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

IR(KBr): cm^-1 3300(br.), 1787, 1727, 1688, 700.

[6R-[3(Z),6α,7β]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-[[1-페닐-2-옥소-3-피페리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

IR(KBr): cm^-1 3515(br.), 1785, 1720, 1672, 695.

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피라진-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1788, 1719, 1495cm^-1

MS(ISP): 640.5(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 2115, 1794, 1720, 1688cm^-1

MS(ISP): 600.4(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-사이클로프로필메틸-2-옥소-1-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1785, 1721, 1684cm^-1

MS(ISP): 633.6(M+NH₄)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-시아노메틸-2-옥소-1-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤즈하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1785, 1718, 1655cm^-1

MS(ISP): 618.4(M+NH₄)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(2-시아노-에틸)-2-옥소-1-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 2241, 1786, 1729, 1688cm^-1

MS(ISP): 615.5(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-옥소-1-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1787, 1721, 1495cm^-1

MS(ISP): 686.4(M+NH₄)⁺; 669.4(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-3급-부톡시카보닐메틸-2-옥소-1-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1781, 1724cm^-1

MS(ISP): 676.5(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-2-일-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1787, 1719, 1587, 1469, 1386cm^-1

MS(ISP): 639.4(M+H)⁺

IR(KBr): 1787, 1720, 1485, 1367, 1307cm^-1

MS(ISP): 639.4(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1784, 1715, 1488, 1369, 1225cm^-1

MS(ISP): 664.4(M+NH₄)⁺; 647.4(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1788, 1718, 1609, 1507, 1456cm^-1

MS(ISP): 660.4(M+NH₄)⁺; 643.4(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-티아졸-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1788, 1721, 1505, 1464, 1369cm^-1

MS(ISP): 645.4(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(5-트리플루오로메틸-1,3,4-티아디아졸-2-일)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1790, 1720, 1475, 1330cm^-1

MS(ISP): 731.4(M+NH₄)⁺; 714.4(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(4-메톡시-벤조일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1788, 1723cm^-1

MS(ISP): 696.4(M+H)⁺; 713.4(M+NH₄)⁺

(E)-(6R,7R)-3-(1-알릴-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1785, 1720, 1686cm^-1

MS(ISP): 602.5(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1786, 1720, 1368, 1305, 1162cm^-1

MS(ISP): 680.5(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-3급-부톡시카보닐아미노-3-[1-(4-메틸-페닐설포닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-(2-옥소-피리딘-4-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

(Z)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1787, 1721, 1686cm^-1

MS(ISP): 602.4(M+H)⁺;

[6R-[3(E),(6α,7β)]]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-3-피페리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르

IR(KBr): 1786, 1722, 1658cm^-1

MS(ISP): 652.5(M+H)⁺;

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-8-옥소-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1791, 1715, 1689, 1658cm^-1

MS(ISP): 658.4(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 벤질하이드릴 에스테르

IR(KBr): 1786, 1721, 1656cm^-1

MS(ISP): 633.5(M+NH₄)⁺; 616.5(M+H)⁺

제조실시예 18

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-1-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

디클로로메탄(254ml) 및 아니솔(25.4ml) 중의 [6R-[3(E),6α,7β]]-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-1-피롤리디닐리덴)메틸]-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 디페닐메틸 에스테르 6.36g(10.6mM)을 빙/수욕내에서 냉각시키고, 트리플루오로아세트산(254ml)을 적가한다. 용액을 2시간 동안 실온에서 교반한 다음, 휘발성 물질을 회전 증발기 상에서 감압하에 제거한다. 잔사를 에탈 에테르(280ml)로 4℃에서 적가처리하고 30분 동안 교반하고 질소하에 여과하여 표제 화합물 4.42g(93%) 수득한다.

NMR(200MHz, DMSO-D₆) δ 0.70(s, 4H), 2.80(m, 1H), 3.00, 3.40(m, 4H), 3,91(s, 2H), 5.10(d, 1H), 5.18(d, 1H) 및 7.22(s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-8-옥소-3-[(2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

NMR(200MHz, DMSO-D₆) δ 3.00, 3.10(m, 2H), 3.28(m, 4H), 3.95(s, 2H), 5,16(d, 1H), 5.123(d, 1H) 및 7.26(s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[(1-메톡시-2-옥소-1-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

NMR(200MHz, DMSO-D₆/D₂O) δ 2.82, 2.92(m, 2H), 3.54(m, 4H), 3.68(s, 2H), 4,88(d, 1H), 5.05(d, 1H) 및 7.20(s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

NMR(200MHz, DMSO-D₆) δ 2.86(s, 3H), 2.95, 3.08(m, 2H), 3.39(m, 2H), 3,96(s, 2H), 5.18(d, 1H), 5.22(d, 1H) 및 7.25(s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-8-옥소-3-[[(2-옥소-1-(페닐메톡시)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-8-옥소-3-[[(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[[1-(4-니트로페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[[1-(4-니트로페닐)메톡시]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[[1-(1,1-디메틸에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

NMR(200MHz, DMSO-D₆) δ 1.37(s, 9H), 2.85-2.96(m, 4H), 3.93(s, 2H), 5,08(d, 1H), 5.18(d, 1H) 및 7.22(s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

NMR(200MHz, DMSO-D₆) δ 3.05(m, 2H), 3.77(s, 2H), 3.6-3.8(m, 2H), 4,08(m, 2H), 5.22(d, 1H), 5.32(d, 1H) 및 7.75(s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

NMR(200MHz, DMSO-D₆) δ 3.0-3.25(m, 4H), 3.67(m, 2H), 3.92(s, 2H), 4,43(t, 1H), 4.68(t, 1H), 5.10(d, 1H), 5.18(d, 1H) 및 7.26(s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[[1-(4-카복시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[[1-페닐-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[[1-(1-카복시-1-메틸-에틸)]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염

(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1782, 1685, 1618, 1570, 1496, 1407cm^-1

MS(ISP): 403.4(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-피라진-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1787, 1697, 1619cm^-1

MS(ISP): 374.4(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.1)

IR(KBr): 1749cm^-1

MS(ISP): 364.3(M+H)⁺

미량 분석: C₁₃H₁₂F₃N₃O₄S

계산치: C 42.27, H 3,25, N 11.19, S 8.54

실측치: C 42.32, H 3.40, N 10.91, S 8.48

(Z)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.13)

IR(KBr): 1801, 1739cm^-1

MS(ISP): 364.3(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(4-메틸-페닐설포닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.2)

IR(KBr): 1790, 1721, 1624cm^-1

MS(ISP): 465.3(M-H+NH₃)^-

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.2)

IR(KBr): 2115, 1779, 1682, 1626cm^-1

MS(ISP): 334.3(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-(1-사이클로프로필메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.7)

IR(KBr): 1785, 1679, 1628cm^-1

MS(ISP): 350.3(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-(1-시아노메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.21)

IR(KBr): 1781, 1688, 1628cm^-1

MS(ISP): 332.2(M+H)^-

(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(2-시아노-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)

IR(KBr): 2245, 1784, 1720, 1675cm^-1

MS(ISP): 349.4(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-4-[3-(7-아미노-2-카복시-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌)-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-피리디늄요오다이드 트리플루오로아세테이트(1:1.15)

IR(KBr): 1779, 1704, 1670, 1519cm^-1

MS(ISP): 387.3(M)⁺

(E)-(6R,7R)-7-2-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.09)

IR(KBr): 1788, 1716cm^-1

MS(ISP): 356.2(M-H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.14)

IR(KBr): 1782, 1734cm^-1

MS(ISP): 358.3(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-(1-카복시메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.25)

IR(KBr): 1781, 1680cm^-1

MS(ISP): 352.2(M-H)^-

(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(5-메틸-이속사졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 3434, 1793, 1705, 1607, 1507cm^-1

MS(ISN): 392.3(M+NH₃-H)^-

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)

IR(KBr): 3437, 1789, 1690, 1388, 1204cm^-1

MS(ISN): 388.3(M+NH₃-H)^-

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-피리딘-3-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:2)

IR(KBr): 3422, 1783, 1679, 1557, 1393, 1201cm^-1

MS(ISN): 388.3(M+NH₃-H)^-

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-[2-옥소-1-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 3435, 1701, 1627, 1395cm^-1

MS(ISN): 396.3(M+NH₃-H)^-

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-티아졸-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1783, 1691, 1575, 1506, 1464, 1385cm^-1

MS(ISP): 379.3(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-3-(1-알릴-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.65)

IR(KBr): 1784, 1679, 1627cm^-1

MS(ISP): 336.3(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(1,1-디옥소-테트라하이드로티오펜-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(에피머의 1:1 혼합물)

IR(KBr): 1782, 1678, 1296, 1200, 1124cm^-1

(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(4-메톡시-벤조일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.2)

IR(KBr): 1785, 1726, 1665cm^-1

MS(ISN): 430.4(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-피리딘-4-일-피롤리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1.63)

(Z)-(6R,7R)-7-아미노-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.83)

IR(KBr): 1778, 1700cm^-1

MS(ISP): 336.3(M+H)⁺

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.32)

IR(KBr): 1782, 1658, 1617cm^-1

MS(ISN): 407.3(M+NH₃-H)^-

(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-(1-사이클로프로필-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1784, 1677, 1598cm^-1

MS(ISN): 365.4[(M-H)^-+NH₃]; 348.4(M-H)^-

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-(2-옥소-1-페닐-피페리딘-3-일리덴메틸)-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)

IR(KBr): 1784, 1676cm^-1

MS(ISN): 384.3(M-H)⁺

제조실시예 19

디페닐메틸[6R-6α,7β]-7-3급-부톡시카보닐아미노-3-포르밀-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실레이트

500ml들이 3구 플라스크에 메틸렌 클로라이드(60ml) 및 디메틸 설폭사이드(3.24ml)를 충전시킨다. 혼합물을 -50℃ 욕조내에서 냉각시키고 트리플루오로아세트산 무수물(5.34ml)을 적가한다. 혼합물을 -50℃의 욕조내에서 30분간 교반시킨 다음, 메틸렌 클로라이드(150ml) 중의 (6R-트랜스)-7-[[(1,1-디메틸에톡시)카보닐]아미노]-3-(하이드록시메틸)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디페닐메틸 에스테르(15.0g, 0.03M)의 혼탁 용액을 15분에 걸쳐 적가처리 한다. 반응 혼합물을 -50℃에서 30분간 교반한 다음, 트리에틸아민(16.9ml)으로 적가처리한다. 반응 혼합물은 암색이지만 맑게 유지된다.

반응 혼합물을 욕조내에서 2시간 동안 교반하고 온도를 주위 온도로 상승시킨다. 최종 온도는 약 -20℃이다. 반응 혼합물을 교반하면서 0.5N 염산(360ml) 및 에틸 아세테이트(1.0ℓ)에 붓는다. 유기 층을 분리시키고, 염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 건조제 및 용매를 제거한 후에, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(n-헥산/에틸 아세테이트 2/1)시켜 정제한다. 생성물 분획을 합하고 용매 농도를 3/1 n-헥산/에틸 아세테이트로 조정한다. 용액을 밤새 냉동시키고 고체 6.93g을 수집한다. 여액을 건고시켜 감소시키고 1.66g의 3/1 n-헥산/에틸 아세테이트로 분쇄시킨다. 8.59g(57.4%)의 합한 수득물을 NMR에 의해 표제 화합물임을 확인한다.

실시예 1

a) [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 일나트륨 염

실온에서, [6R-[3(E),6α,7β]-3-[(2-옥소-1-페닐)]-3-피롤리디닐리덴)메틸]-7-아미노-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세트산 염 0.15g(0.29mM), 테트라하이드로푸란(8.4ml), 물(5.6ml) 및 중탄산나트륨 77mg(0.92mM)을 합하고 교반하여 용액을 형성시킨다. 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르 0.15g(0.43mM)을 가한다. 반응 혼합물은 15분내에 가용성이 된다. 실온에서 4시간 동안 교반한 후에, 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거하고, 물(14ml) 및 중탄산나트륨 0.16g(1.9mM)을 가한 다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(2x10ml)로 추출한다. 수성 부분을 물/아세토니트릴로 용출시키는 C18 역상 실리카 겔 컬럼 상에서 정제한다. 생성물 분획을 합하여 표제 화합물 0.17g(98%)을 수득한다.

NMR(400MHz, DMSO-D₆) δ 3.02, 3.20(m, 2H), 3.75(d, 1H), 3.83(m, 6H), 5,05(d, 1H), 5.63(d, 1H), 6.75(s, 1H), 7.13(t, 1H), 7.24(s, 2H), 7.40(t, 2H), 7.54(s, 1H), 7,78(d, 2H) 및 9,61(d, 1H); IR(KBr) cm^-1 1765, 1670, 1615, 691.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염

NMR(200MHz, D₂O) δ 3.05(m, 2H), 3.48(t, 2H), 3.84(q, 2H), 4,0(s, 3H), 5.28(d, 1H), 5.87(d, 1H), 7.02(s, 2H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 일나트륨 염

NMR(400MHz, DMSO-D₆) δ 2.95, 3.15(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.72(s, 3H), 3,88(s, 2H), 4.09(s, 3H), 5.08(d, 1H), 5.83(q, 1H), 6.67(s, 1H), 7.12(s, 2H), 7.25(s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 일나트륨 염

NMR(400MHz, D₂O) δ 2.95(s, 3H), 2.92, 3.02(m, 2H), 3.54(m, 2H), 3,80, 3.82(q, 2H), 4.01(s, 3H), 5.71(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.04(s, 1H); IR(KBr)cm^-1 1765, 1668, 1615.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(벤질옥시)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 일나트륨 염

NMR(400MHz, DMSO-D₆) δ 2.5(m, 2H), 2.83, 3.03(m, 2H), 3.69(q, 2H), 3,83(s, 3H), 4.95(s, 2H), 5.02(d, 1H), 5.62(q, 1H), 6.74(s, 1H), 7.22(s, 3H), 7.40(m, 5H); IR(KBr) cm^-1 1765, 1677, 1615, 700.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[1-(4-카복시페닐)-2-옥소-1-(벤질옥시)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 일나트륨 염

NMR(200MHz, D₂O) δ 3.16(m, 2H), 3.90(q, 2H), 4.02(s, 3H), 4,04(m, 2H), 5.31(d, 1H), 5.88(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.23(s, 1H), 7.67(d, 2H), 7.93(d, 2H); IR(KBr) cm^-1 1765, 1670, 1602.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(2,4-디플루오로페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 일나트륨 염

NMR(400MHz, D₂O) δ 3.20(m, 2H), 3.89(m, 4H), 4.01(s, 3H), 5,30(d, 1H), 5.87(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.12(m, 2H), 7.19(s, 2H), 7.45(m, 1H); IR(KBr) cm^-1 1770, 1678, 1612, 700.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(4-카복시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 일나트륨 염

NMR(400MHz, D₂O) δ 3.12(m, 2H), 3.83(q, 2H), 4.00(m, 2H), 4,00(s, 3H), 5.28(d, 1H), 5.87(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.28(s, 1H), 7.87(d, 2H) 및 8.29(d, 2H); IR(KBr) cm^-1 1765, 1679, 1618, 1338.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 일나트륨 염

NMR(400MHz, D₂O) δ 3.10(m, 2H), 3.87(s, 5H), 3.91(m, 2H), 4,03(s, 3H), 5.28(d, 1H), 5.87(d, 1H), 7.08(d, 2H), 7.18(s, 1H), 7.49(d, 2H); IR(KBr) cm^-1 3420, 1762, 1670, 1615.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(4-니트로페닐)메톡시]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 일나트륨 염

NMR(400MHz, DMSO-D₆) δ 2.85(m, 2H), 3.05(m, 2H), 3.30-3.49(m, 2H), 3,70(q, 2H), 3.85(s, 3H), 5.02(d, 1H), 5.12(s, 2H), 5.63(q, 1H), 6.75(s, 1H), 7.23(s, 2H), 7.40(s, 1H), 7.76(d, 2H), 8.26(d, 2H) 및 9.60(d, 1H); IR(KBr) cm^-1 1765, 1670, 1615, 691.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(1,1-디메틸에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 일나트륨 염

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 일나트륨 염

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(사이클로펜톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 일나트륨 염

NMR(400MHz, DMSO-D₆) δ 1.68(m, 8H), 2.88, 3.08(m, 2H), 3.48, 3.50(m, 2H), 3,67(m, 5H), 4.65(s, 1H), 5.03(d, 1H), 5.64(q, 1H), 6.69(s, 1H), 7.22(s, 2H), 7.39(s, 1H), 9.49(d, 1H); IR(KBr) cm^-1 1768, 1678, 1622, 1612.

(6R,7R)-3-[(E)-1-알릴-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 1764, 1672, 1619cm^-1

MS(ISP): 529.4(M+H)⁺

b) 실시예 1a의 방법의 변형으로 다음 화합물을 제조한다:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-카복시메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-(1-카복시메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴)-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트 300mg(0.785mmol)을 20ml의 DMF에 현탁시키고 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-메톡시이미노-아세트산-2-벤조티아졸릴티오에스테르 302mg(0.864mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시킨 다음 진공하에 3ml로 농축시킨다. 30ml의 에틸 아세테이트를 서서히 가하면, 이때 생성물이 분리된다. 30분간 교반한 후에, 고체 물질을 여과하고 건조시킨다.

수율: 369mg

IR(KBr): 1780, 1727, 1662cm^-1

MS(ISN): 537.4(M+H)⁺

다음 화합물을 동일한 방법으로 제조한다:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-메톡시-벤조일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1783, 1727, 1671cm^-1

MS(ISP): 613.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.5)

IR(KBr): 1777, 1677, 1615cm^-1

MS(ISP): 533.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2-옥소-피페리린-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥소-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)

IR(KBr): 1783, 1667, 1635cm^-1

MS(EI): 575.1(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.26)

IR(KBr): 1779, 1679, 1629, 1531cm^-1

MS(ISP): 519.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.25)

IR(KBr): 1781, 1675, 1630cm^-1

MS(ISP): 533.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 2118, 1779, 1678, 1629cm^-1

MS(ISP): 517.4(M+H)⁺

실시예 2

[6R-[3(E),(6α,7β(Z)]]-3-[[1-(4-아미노페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염

테트라하이드로푸란(10M)중의 [6R-[3(E),(6α,7β(Z)]]-3-[[1-(4-니트로페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염 105mg(0.17mM)에 물(15ml) 및 중탄산나트륨 95mg(0.11mM)을 가하여 용액을 형성시킨다. 당해 용액에 나트륨 디티오네이트 125mg(1.7mM)을 고체로서 소량씩 가한다. 15분 후에 용매를 제거하고 잔사를 물/아세토니트릴로 용출시키는 역상 C18 실리카 컬럼 상에서 정제하여 표제 화합물 70.5mg(70%)을 수득한다.

NMR(400MHz, D₂O) δ 3.12(m, 2H), 3.93(m, 4H), 4.03(s, 3H), 5.30(d, 1H), 5.87(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.25(d, 2H), 7.50(d, 2H); IR(KBr) cm^-1 3430, 1762, 1662, 1618.

실시예 3

[6R-[3(E),(6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-하이드록시-2-옥소-3-피롤리디닐렌)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-[(4-니트로페닐)메톡시]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염 65mg(0.1mM)을 메탄올(0.5ml), 10% Pd/C 97mg 및 수소의 존재하에 1기압에서 2시간동안 수호화시킨다. 촉매를 제거하고 물/에탄올을 사용하는 역상 C18 실리카 겔 컬럼 상에서 잔사를 정제하여 표제 화합물 25mg(49%)을 수득한다.

NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 2.85, 3.05(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.72(q, 2H), 3.85(s, 3H), 5.0(d, 1H), 5.61(q, 1H), 6.75(s, 1H), 7.23(s, 2H), 7.35(s, 1H), 9.60(d, 1H), 9.70(br.s, 1H).

실시예 4

[6R-[3(E),(6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리넨)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

실온에서, [6R-3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-1-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트) 염 4.42g(9.84mM), 테트라하이드로푸란(170mM) 및 물(170mL)을 합한다. 염이 부분적으로 용해된다. 중탄산나트륨 2.39g(28.4mM) 및 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-[(t-부톡시-카보닐)메톡시이미노]-아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르 6.71g(14.9mM)을 가한다. 10분내에 반응물이 용해된다. 7시간 동안 실온에서 교반한 후, 테트라하이드로푸란을 감압하에 제거하고 물(50ml)를 가하고 반응물을 에틸 아세테이트(2×100ml)로 추출한다. 수성 부분을 빙수욕내에서 냉각하고 2N HCl를 사용하여 pH 3으로 산성화시킨다. 생성된 백색 고체를 여과하고 냉수로 세척한다. 고체를 고진공하에 15시간 동안 건조시켜 표제 화합물 5.49g(87%)를 수득한다.

상기 실시예 4에서 기술한 방법에 따라, 다음 추가의 화합물을 제조한다:

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

나트륨 염의 NMR(200MHz, D₂O) δ 1.48(s, 9H), 3.00(m, 2H), 3.44(t, 2H), 3.86(q, 2H), 4.68(s, 2H), 5.24(d, 1H), 5.85(d, 1H), 6.99(s, 1H), 7.07(s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(1,1-디메틸에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr) cm^-1 3403(br.), 1762, 1669, 1617

MS(LR(+)FAB) 657(M+H)

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-3-피롤리디닐리덴]메틸-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr) cm^-1 1780, 1685; MS(LR(+)FAB) 661(M+H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr) cm^-1 1779, 1733, 1679

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(4-카복시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(1-카복시-1-메틸-에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

(6R,7R)-7-(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1784, 1728, 1660cm^-1

MS(ISN): 673.2(M-H)^-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐-메톡시이미노아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.4)

IR(KBr): 1782, 1730, 1683cm^-1

MS(ISP): 633.5(M+H)⁺

(6R,7R)-3-[(E)-1-알릴-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐메톡시이미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1782, 1727, 1679cm^-1

MS(ISP): 619.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-카복시메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

NMR(DMSO-d₆): δ(ppm) 1.43(s, 9H), 2.9-3.3(brm, 2H), 3.3-3.5(brm, 2H), 3.91(brs, 1H), 4.05(s, 2H), 4.55(s, 2H), 5.21(d, 1H), 5.86(dd, 1H), 6.78(s, 1H), 7.25(brs, 3H), 9,64(d, 1H).

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-메톡시-벤조일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

NMR(DMSO-d₆): δ[ppm] 1.43(s, 9H), 2.9-3.3(brm, 2H), 3.82(s, 5H), 4.55(s, 2H), 5.21(d, 1H), 5.88(dd, 1H), 6.76(s, 1H), 6.95(d, 2H), 7.26(s, 2H), 7.4(s, 1H), 7.64(d, 2H), 9.64(d, 1H).

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐-메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥트-3-[(E)-2-옥소-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 2120, 1781, 1729, 1683, 1628cm^-1

MS(ISP): 617.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.2)

IR(KBr): 1784, 1727, 1680cm^-1

MS(ISP): 633.3(M+H)⁺

실시예 5

a) [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(카복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염

디클로로메탄(220ml) 및 아니솔(22ml) 중의 [6R-[3(E),6a,7β(Z)]]-7[[(2-아미노-4-티아졸)[[2-(1,1-디메틸에톡시)-2-옥소에톡시]이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴-메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 5.49g(8.57mM)을 빙/수욕내에서 냉각하고 트리플루오로아세트산(220ml)을 적가한다. 용액을 상기 온도에서 1.5시간, 실온에서 2.5시간 동안 교반한다. 휘발성 물질을 회전 증발기에서 물 흡인기 압력하에 제거한다. 잔사를 에틸 에테르(300ml)로 4℃에서 처리하고 30분 동안 교반하고 질소하에 여과하여 고체 5.90g을 수득한다. 고체를 중탄산나트륨 2.16g(25.7mM)을 가하면서 물에 용해시키고 C18 역상 컬럼에서 정제하여 표제 화합물 3.93g(75%)을 수득한다.

NMR(400MHz, D₂O) δ 0.80(m, 4H), 2.75(m, 1H), 2.95(m, 2H), 3.50(t, 2H), 3.82(q, 2H), 4.95(s, 2H), 5.28(d, 1H), 5.88(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.07(s, 1H); IR(KBr) cm^-1 1763, 1662, 1603.

상기 실시예 5에 기재한 방법에 따라, 다음 추가의 화합물을 제조한다:

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(카복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염

NMR(200MHz, D₂O) δ 3.02(m, 2H), 3.42(t, 2H), 3.77(s, 2H), 4.53(s, 2H), 5.24(d, 1H), 5.82(d, 1H), 7.00(s, 2H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(카복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(1,1-디메틸에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염

NMR(400MHz, D₂O) δ 1.42(s, 9H), 2.92(m, 1H), 3.66(t, 2H), 3.81(q, 2H), 4.58(s, 2H), 5.26(d, 1H), 6.98(s, 1H), 7.07(s, 1H); IR(KBr) cm^-1 1761, 1662, 1606.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[2-아미노-4-티아졸릴[(카복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염

NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 2.93, 3.14(m, 2H), 3.43(m, 2H), 3.68(q, 2H), 4.12(m, 2H), 4.22(s, 2H), 5.02(d, 1H), 5.62(q, 1H), 6.84(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.43(s,2H); IR(KBr) cm^-1 1763, 1671, 1606.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[2-아미노-4-티아졸릴)[(카복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염

NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 2.88, 3.08(m, 2H), 3.37(m, 2H), 3.63(m, 4H), 4.22(s, 2H), 4.50(t, 1H), 4.62(t, 1H), 5.00(d, 1H), 5.62(q, 1H), 6.84(s, 1H), 7.18(s, 1H), 7.35(s, 2H); IR(KBr) cm^-1 1762, 1669, 1607.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[2-아미노-4-티아졸릴)[(카복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염

NMR(200MHz, D₂O) δ 2.92(s, 3H), 3.50(t, 2H), 3.78(t, 2H), 4.55(s, 2H), 4.75(q, 2H), 5.24(d, 1H), 5.86(d, 1H), 6.98(t, 1H), 7.04(s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[2-아미노-4-티아졸릴)[(카복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(4-카복시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 삼나트륨 염

NMR(400MHz, D₂O)δ3.10(m, 2H), 3.84(s, 2H), 3.95(m, 2H), 4.55(s, 2H), 5.25(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.0(s, 1H), 7.21(s, 1H), 7.61(d, 2H), 7.90(d, 2H).

[6R-[(E),6α,7β(Z)]]-7-[[2-아미노-4-티아졸릴)[(1-카복시-1-메틸에톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 이나트륨 염

NMR(200MHz, DMSO-d₆) δ 1.34(s, 3H), 1.42(s, 3H), 2.78(s, 3H), 2.50, 2,82(m, 2H), 2.93(m, 2H), 3.65(q, 2H), 4.96(s, 2H), 5.62(q, 1H), 6.70(s, 1H), 7.10(s, 2H), 7.24(s, 1H), 12.0(d, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(카복시메톡시)이미노]아세틸]아미노]3-[[1-(1-카복시-1-메틸에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 삼나트륨 염

NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 1.36, (s, 3H), 1.37(s, 3H), 2.75, 2.95(m, 2H), 3.48(m, 2H), 3.66(q, 2H), 4.99(d, 1H), 5.60(d, 1H), 6.85(s, 1H), 7.19(s, 1H); IR(KBr) cm^-1 3414, 1765, 1658, 1597.

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:2)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-3급-부톡시카보닐-메톡시이미노-아세틸아미노]-3-{(E)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비스사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 540mg(0.8mmol)을 0℃에서 트리플루오로아세트산 5ml에 20분에 걸쳐 소량씩 가한다. 생성된 오렌지색 용액을 0℃에서 4시간 동안 교반한 다음 디에틸 에테르 25ml에 붓는다. 고체 물질을 에테르 및 n-헥산으로 세척 여과한 다음 건조시킨다.

수율: 445mg

IR(KBr): 1780, 1725, 1664, 1638cm^-1

MS(ISN): 617.3(M-H)^-

다음 추가의 화합물을 동일한 방법으로 제조한다:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(아미노-티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-카복시메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.6)

IR(KBr): 1776,1730,1677,1634cm^-1

(6R,7R)-3-[(E)-1-알릴-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:2)

IR(KBr): 1763, 1669, 1612cm^-1

MS(ISP): 563.3(M-2Na+3H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)

IR(KBr): 1779, 1678, 1635cm^-1

MS(ISP): 577.4(M-H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-메톡시-벤조일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:2)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카복시메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-프로프-2-비닐-피롤리딘-3-일리덴메톡시]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)

IR(KBr): 2121, 1779, 1677, 1635cm^-1

MS(ISP): 561.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-카복시메톡시아미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.75)

IR(KBr): 1778, 1676, 1633cm^-1

MS(ISP): 577.4(M+H)⁺

실시예 6

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-아미노-3-[[(1-[4-메톡시페닐)]-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노(트리플루오로아세테이트) 염 0.3g(0.59mM), 디메틸포름아미드(9.5ml) 및 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-트리틸로옥시이미노-아세트산 1-벤즈트리아졸 에스테르 0.43g(0.7mM)을 혼합한 다음, 16시간 동안 실온에서 교반한다. 반응 혼합물을 염수(45ml) 및 에틸 아세테이트(90ml)에 붓는다. 에틸 아세테이트층을 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하여 용매를 제거한다. 잔기를 에틸 에테르, 여과된 고체로 처리한 다음 에틸 에테르로 처리하여 표제 화합물 0.24g(51%)을 수득한다.

NMR(400MHz, CDCl₃) δ 2.99(s, 2H), 3.62(s, 2H), 3.80(s, 3H), 3.83(m, 2H), 5.10(d, 1H), 5.80(br.s, 2H), 5.96(q, 1H), 6.65(s, 1H), 6.90(d, 2H), 7.32(m, 15H), 7.58(s, 1H), 7.61(d, 2H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티이-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산:

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노)]아세틸]아미노]-3-[[(1-(1,1-디메틸에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(5-메틸-이속사졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 3430, 1786, 1699, 1609, 1505cm^-1

MS(ISN): 803.4(M-H+NH₃)^-; 786.4(M-H)^-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 3492, 1781, 1687, 1620, 1587, 1468, 1385cm^-1

MS(ISN): 782.4(M-H)^-; 799.4(M-H+NH₃)^-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피리딘-3-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1781, 1686, 1619, 1577, 1532, 1485cm^-1

MS(ISN): 782.4(M-H)^-; 799.4(M-H+NH₃)^-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-[2-옥소-1-(2-옥소-옥사졸리덴-3-일)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 3429, 1778, 1701, 1625cm^-1

MS(ISN): 790.4(-H)^-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-티아졸-2-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1782, 1689, 1620, 1505, 1465, 1382cm^-1

MS(ISP): 790.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-카복시메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1784, 1727, 1661cm^-1

MS(EI): 765.2(M+H)⁺; 787.2(M+NO⁺)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-알릴-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1784, 1686, 1626cm^-1

MS(ISP): 747.5(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-2-옥소-피리딘-4-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

(6R,7R)-4-[(E)-3-[7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-2-카복시-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일리덴메틸]-2-옥소-피롤리딘-2-일]-1-메틸-피리디늄 요오드

IR(KBr): 1780, 1710, 1639, 1518cm^-1

MS(ISP): 798.5(M)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(Z)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBR): 1783, 1680cm^-1

MS(ISP): 747.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피페리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1785, 1758, 1695, 1620

MS(ISP): 803.5(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1786, 1686, 1612cm^-1

MS(ISN): 776.4(M-H+NH₃)^-, 759.4(M-H)^-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-페닐-피페리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1786, 1686, 1658cm^-1

MS(ISP): 797.5(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(Z)-2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1766, 1707, 1675, 1532cm^-1

MS(ISP): 769.5(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1788, 1742, 1686cm^-1

MS(ISP): 769.5(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리메틸아민 염(1:1)

IR(KBr): 1782, 1684, 1619, 1530, 1494cm^-1

MS(ISP): 814.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피라진-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1785, 1694, 1624, 1526cm^-1

MS(ISP): 785.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1784, 1757, 1682, 1530cm^-1

MS(ISP): 775.3(M+H)⁺

IR(KBr): 1768, 1733cm^-1

MS(ISP): 775.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-메틸-페닐설포닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 1767, 1684, 1621cm^-1

MS(ISP): 861.6(M+Na)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-2-[(E)-1-시아노메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1783, 1685, 1628cm^-1

MS(ISP): 746.5(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1781, 1680, 1626, 1531, 1490cm^-1

MS(ISP): 825.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필에틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1786, 1681, 1624cm^-1

MS(ISP): 761.5(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-(2-시아노-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 2243, 1766, 1675, 1618cm^-1

MS(ISP): 760.5(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 2118, 1783, 1681, 1621cm^-1

MS(ISP): 745.5(M+H)⁺

실시예 7

a) [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(아세틸옥시)이미노](2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염

[6R-(3(E),6α,7β(Z)]]-7-아미노-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리딘-일리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세트산 염 110mg(0.26mM), 디메틸포름아미드(4ml) 및 물(0.15ml)을 빙욕내에서 냉각시킨 다음, 트리에틸아민 0.06ml를 가한다. 밀짚 빛깔의 용액에 고체인 벤조트리아졸-1-일-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세테이트 105mg(0.29mM)을 가한다. 용액을 빙욕 온도에서 5시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(8ml) 중의 나트륨-2-에틸 헥사노에이트(80mg)의 용액을 적가한다. 생성된 침전물을 에틸 아세테이트(12ml)로 추가로 연마한 다음, 여과하고 질소하에서 5% 디메틸포름아미드를 함유하는 에틸 아세테이트로 세척(2x8ml)하여 고체 143mg을 수득한다.

IR(KBr) cm^-1 3400, 1762, 1665, 1615, 1400.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(아세틸옥시)이미노](2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염

IR(KBr) cm^-1 3400, 1762, 1670, 1615, 1390.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(아세틸옥시)이미노](2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염

IR(KBr) cm^-1 3350, 1762, 1672, 1615, 1390.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(아세틸옥시)이미노](2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]-3-[(2-옥소-1-페닐메톡시-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염

IR(KBr) cm^-1 3400, 1762, 1675, 1615, 700.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[(아세틸옥시)이미노](2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-1-페닐-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염

IR(KBr) cm^-1 3450, 1762, 1670, 1615, 690.

b) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1) 786mg(2mmol)을 DMF 30ml에 현탁시키고, 1시간 동안 교반한 다음, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-아세톡시이미노아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르 906mg(2.4mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 반응시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 오일성 잔사에 에틸 아세테이트 300ml를 가하고, 유기 용액을 물로 3회 세척한 다음, 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 침전된 고체를 20ml 용적으로 농축시키고, 여과하여, 에틸 아세테이트로 세척한 단음, 건조시킨다. 아세톤/에틸 아세테이트로부터 재침전시켜 정제한다.

수율: 570mg(48%)

IR(KBr): 1779, 1687, 1533cm^-1

MS(EI): 589.0(M+H)⁺

미량 분석: C₂₁H₁₉F₃N₆O₇S₂

계산치: C 42.86, H 3.25, N 14.28, S 10.89

실측치: C 42.52, H 3.69, N 13.85, S 10.68

다음 추가의 화합물을 동일한 방법으로 제조한다:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-아세톡시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1777, 1679cm^-1

MS(ISP): 547.4(M+H)⁺

c) (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

[6R-[3(E),6α,7β]]-7-아미노-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노트리플루오로아세테이트 200mg(0.47mmol)을 DMF 7ml에 현탁시키고 1시간 동안 교반한 다음, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-피발로일옥시이미노-아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르 217mg(0.52mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 22시간 동안 반응시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 오일성 잔사에 에틸아세테이트 100ml를 가하고 유기 용액을 에틸 아세테이트로 세척한 다음 건조시킨다.

수율: 165mg(60%)

IR(KBr): 1783, 1682cm^-1

MS(ISP): 589.4(M+H)⁺

다음의 추가의 화합물을 동일한 방법으로 제조한다:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1782, 1689cm^-1

MS(ISP): 631.3(M+H)⁺

실시예 8

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 모노하이드로클로라이드 염

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(트리페닐메톡시이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 0.24g(0.3mM)과 90% 포름산을 실온에서 합하여 2시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(8ml)를 가하고 여과하여 황색 고체 0.13g을 수득한다. 고체를 물(20ml) 및 중탄산나트륨 57mg에 가하고, 용액을 셀라이트를 통해 여과한 다음, C18 실리카 겔 컬럼(물/아세토니트릴) 상에서 정제한다. 목적하는 분획을 합하여 표제 화합물 74mg(41%)을 수득한다.

NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 3.03, 3.21(m, 2H), 3.75(s, 3H), 3.86(m, 4H), 5.15(d, 1H), 5.28(q, 1H), 6.67(s, 1H), 6.96(d, 2H), 7.14(s, 2H), 7.24(s, 1H), 7.70(d, 2H), 9.50(d, 1H), 11.31(s, 1H); IR(KBr) cm^-1 1768, 1668, 1620.

실시예 9

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(Z)-2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(Z)-2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 384mg(0.5mmol)을 90% 포름산 4ml 중에서 75분 동안 교반한다. 당해 현탁액을 진공하에 농축시키고 잔사는 에틸 아세테이트 50ml로 세척한다. 고체를 여과, 건조시키고 1시간 동안 90% 에탄올 20ml과 함께 교반한다. 생성물을 여과에 의해 분리하고 n-헥산으로 세척하여 건조시킨다.

수율: 209mg(80%)

IR(KBr): 1776, 1721, 1676cm^-1

MS(ISP): 527.4(M+H)⁺

미량 분석: C₂₂H₁₈N₆O₆S₂

계산치: C 50.18, H 3.45, N 15.96, S 12.18

실측치: C 50.01, H 3.33, N 15.60, S 12.12

다음의 추가의 화합물을 동일한 방법으로 제조한다:

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1778, 1738, 1676, 1528cm^-1

MS(ISP): 527.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산

IR(KBr): 1754, 1672, 1528cm^-1

MS(ISP): 533.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(Z)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1746, 1673cm^-1

MS(ISP): 533.3(M+H)⁺

실시예 10

[6R-3[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[[아세틸옥시)이미노](2-아미노-4-티아졸릴)아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염 116mg(0.21mM)을 실온에서 중탄산나트륨 19mg(0.23mM)와 함께 메탄올/물 15ml(1:2)로 2시간 동안 처리한다. 당해 반응은 2N HCl을 사용하여 pH 2로 조정하고 C18 실리카 겔(물/아세토니트릴) 상에서 정제시켜 표제 화합물 58.8mg(54%)을 수득한다.

NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 2.85(s, 3H), 2.90, 3.10(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.88(s, 2H), 5.17(d, 1H), 5.83(q, 1H), 6.68(s, 1H), 7.12(s, 2H), 7.20(s, 1H), 9.51(d, 1H), 11.32(s, 1H); IR(KBr) cm^-1 1770, 1665.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염

NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 3.08, 3.22(m, 2H), 3.92(m, 4H), 5.22(d, 1H), 5.87(q, 1H), 6.67(s, 1H), 7.15(s, 2H), 7.18(t, 1H), 7.40(m, 3H), 7,80(m, 2H), 9.54(d, 1H), 11.34(s, 1H); IR(KBr) cm^-1 1768, 1666, 1628.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시페닐-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염

NMR(400MHz,DMSO-d₆) δ 2.95, 3.14(m,2H), 3.57(m,2H), 3.72(s,3H), 3.86(s,2H), 5.18(d,1H), 5.83(q,1H), 6.66(s,1H), 7.13(s,2H), 7.25(s,1H), 9.51(d,1H), 11.32(s,1H);

IR(KBr) cm^-1 1770, 1672.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(1,1-디메톡시에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염

NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 1.36(s, 9H), 2.85, 3.00(m, 2H), 3.46(m, 2H), 3.87(s, 2H), 5.20(d, 1H), 5.84(q, 1H), 6.79(s, 1H), 7.13(s, 2H), 7.18(s, 1H), 9.67(d, 1H), 11.95(s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염

NMR(400MHz, DMSO-d₆)δ3.11(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.92(s, 2H), 4.12(q, 2H), 5.28(d, 1H), 5.88(q, 1H), 6.85(s, 1H), 7.34(s, 1H), 8.10(br.s, 2H), 9.80(d, 1H), 12.3(s, 1H).

실시예 11

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트

트리플루오로아세트산 3.5ml를 0℃로 냉각시키고 (6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리페닐메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 430mg(0.55mmol)을 소량씩 첨가하고 온도를 5℃ 미만으로 유지시킨다. 상기 오렌지색 용액에 트리에틸실란 0.2ml(1.26mmol)을 적가한다. 베이지색 현탁액이 형성되면, 20분 후에 0℃에서 이를 디에틸 에테르 20ml에 붓는다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 여과한다. 고체를 디에틸 에테르 및 n-헥산으로 세척하고 건조시킨다.

수율: 베이지색 분말 304mg(87%)

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ[ppm] 3.10(br.m, 2H); 3.50(t, 2H); 3.90(s, 2H); 4.17(q, 2H); 5.20(d, 1H); 5.86(dd, 1H); 6.74(s, 1H); 7.31(s, 1H); 7.80(d, 1H).

미량 분석: C₁₉H₁₇N₆F₃N₆O₆S₂

계산치: C 38.70, H 2.95, N 12.93, S 9.93, F 16.12

실측치: C 38.45, H 2.80, N 13.11, S 10.00, F 16.27

다음 추가의 화합물을 동일한 방법으로 제조한다:

(6R,7R)-7-[(Z)-2(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(5-메틸-이속사졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

MS(ISN): 561.2(M+NH₃-H)^-

IR(KBr): 3399, 1780, 1681, 1609, 1505cm^-1

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

MS(ISP): 542.3(M+H)⁺

IR(KBr): 1778, 1671, 1629, 1533, 1387cm^-1

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피리딘-3-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

MS(ISP): 542.2(M+H)⁺

IR(KBr): 1777, 1672, 1537, 1483, 1389cm^-1

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-[2-옥소-옥사졸릴-3-일)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 3381, 1769, 1630, 1530, 1392cm^-1

MS(ISP): 550(M+H)⁺

미량 분석: C₂₀H₁₈N₇O₈S₂Na

계산치: C 43.71, H 3.49, N 17.84, S 11.67

실측치: C 43.26, H 3.57, N 17.63, S 11.47

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:2)

IR(KBr): 1774, 1679, 1635

MS(ISP): 561.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-카복시메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.77)

IR(KBr): 1776, 1673, 1635cm^-1

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)

IR(KBr): 1780, 1676, 1632

MS(ISP): 519.4(M+H)⁺

(6R,7R)-3-[(E)-1-알릴-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1.2)

IR(KBr): 1781, 1671, 1635

MS(ISP): 505.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-시아노메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 2255, 1765, 1677, 1620

MS(ISP): 504.5(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-메톡시-벤조일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1782, 1729, 1669cm^-1

MS(ISP): 599.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)

IR(KBr): 1781, 1677, 1496cm^-1

MS(ISP): 572.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-티아졸-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디메틸포름아미드(1:1)

IR(KBr): 1781, 1670, 1505, 1465, 1386cm^-1

MS(ISP): 548.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(4-메틸-페닐설포닐)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.2)

IR(KBr): 1778, 1679, 1629cm^-1

MS(ISP): 619.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(1,1-디옥소-테트라하이드로-티펜-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 디메틸포름아미드(1:1)(에피머의 1:1 혼합물)

IR(KBr): 1778, 1666, 1531, 1387, 1297cm^-1

MS(ISP): 583.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1)

IR(KBr): 1778, 1673, 1632

MS(ISP): 519.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.6)

IR(KBr): 2120, 1778, 1675, 1633cm^-1

MS(ISP): 503.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-3-피라진-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1781, 1691, 1580, 1526cm^-1

MS(ISP): 543.4(M+H)⁺

실시예 12

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.5) 1.83g을 95% 에탄올 18ml에 교반하면서 소량씩 가한다. 1.5시간 후, 고체 물질을 여과하여 분리하고, 에탄올 및 n-헥산으로 세척한 다음 건조시킨다.

수율: 베이지색 결정 1.33g(83%)

IR(KBr): 1770(C=0)

MS(ISP): 547.2(M+H)⁺

미량 분석: C₁₉H₁₇F₃N₆O₆S₂

제산치: C 41.76, H 3.14, N 15.38, S 11.73, F 10.43

실측치: C 42.02, H 3.09, N 15.32, S 11.57, F 10.42

실시예 13

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-페닐-피페리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-페닐-피페리닌-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 200mg(0.25mmol)을 0℃에서 트리에틸실란 0.1ml(0.63mmol) 및 트리플루오로아세트산 1ml의 용액에 소량씩 가한다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음 디에틸 에테르 15ml에 붓는다. 분리된 고체 물질을 수집하고, 디에틸 에테르와 n-헥산으로 세척한 다음 건조시킨다. 이를 물 10ml/아세토니트릴 1ml에 현탁시키고 1N 수산화나트륨 용액을 가하여 pH 6.5로 조정한다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고 나머지를 용출제로서 물을 사용하는 역상 실리카 겔(opti up) 상에서 크로마토그래피시킨다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고 동결건조시킨다.

수율: 43mg(30%)

IR(KBr): 1762, 1670, 1630cm^-1

MS(ISP): 555.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(Z)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 1762, 1667cm^-1

MS(ISN): 503.2(M-Na)^-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2-시아노에틸)-2-옥소-피롤리딘-2-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 2246, 1763, 1667, 1618

MS(ISP): 518.3(M-Na+2H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-하이드록시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-피리딘-4-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 1763, 1675, 1624 cm^-1

MS(ISN): 557.2[(M-Na)^- + NH₃]

실시예 14

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르

디메틸포름아미드(2ml), p-디옥산(2ml) 및 중탄산나트륨 6mg(71mM)을 0℃에서 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-[[2-(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염 110mg(0.21mM)을 가한다. 여기에 피발로일옥시메틸 요오다이드 107mg(439mM)을 가한 다음, 반응 혼합물을 0℃에서 15시간 동안 교반한다. 에틸 아세테이트(50ml)를 가하고, 반응물을 10% 나트륨 티오설페이트 수용액 및 염수(각각 2×5ml)로 추출한 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨다. 건조제와 용매를 제거한 후 잔사를 실리카 겔 플레이트 상에서 건조시켜 표제 화합물(46%)을 수득한다.

NMR(400MHz, CDCl₃) δ 1.23(s, 9H), 2.90(m, 2H), 3.63(t, 2H), 3.65(s, 2H), 3.86(s, 3H), 4.08(s, 3H), 5.12(d, 1H), 5.14(s, 2H), 5.90(q, 2H), 6.03(q, 1H), 6.96(s, 1H), 7.14(d, 1H), 7.33(s, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.23(s, 9H), 2.88(s, 2H), 2.96(s, 3H), 3.43(t, 2H), 3.70(q, 2H), 4.07(s, 3H), 5.10(d, 1H), 5.93(m, 3H), 6.90(s, 1H), 7.32(s, 1H).

[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 0.93(s, 6H), 1.05(t, 3H), 1.95(m, 2H), 2.36(m, 2H), 2.95(s, 3H), 3.41(t, 2H), 3.63(s, 2H), 3.92(d, 2H), 4.06(s, 3H), 5.03(s, 2H), 5.10(d, 1H), 5.36(s, 2H), 5.96(q, 1H), 6.95(s, 1H), 7.07(t, 1H), 7.25(s, 1H), 7.46(d, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 1-[[(1-메틸에톡시)카보닐]옥시]에틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.20(d, 6H), 1.50(t, 3H), 2.50(m, 2H), 2.83(s, 3H), 3.0(m, 2H), 3.83(s, 3H), 3.92(m, 2H), 4.78(m, 1H), 5.20, 5.85(m, 2H), 6.71(s, 1H), 6.82(m, 1H), 7.20(s, 3H), 9.65(d, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 1-(아세틸옥시)에틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 1.52(d, 3H), 2.04(s, 3H), 2.90, 3.42(m, 4H), 2.95(s, 3H), 3.65(m, 2H), 4.06(s, 3H), 4.10(m, 1H), 5.08(d, 1H), 5.35(m, 2H), 6.03(q, 1H), 6.90(s, 1H) 7.00(m, 1H), 7.30(m, 1H), 7.50(m, 1H).

[6S-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 2.20(s, 3H), 2.88(m, 2H), 2.98(s, 3H), 3.45(m, 5H), 3.70(s, 2H), 4.06(s, 3H), 5.05(q, 2H), 5.10(d, 1H), 5.22(s, 2H), 6.03(q, 1H), 6.88(s, 1H), 7.33(m, 1H).

[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르

IR(KBr) cm^-1 2960, 1789, 1689, 690.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 1-[[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스테르

IR(KBr) cm^-1 2950, 1789, 1760, 1689, 692.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 1-(아세틸옥시)에틸 에스테르

NMR(200MHz, CDCl₃)δ1.56(d, 3H), 2.08(d, 3H), 2.95-3.10(m, 2H), 3.80(m, 2H), 3.90(m, 2H), 4.09(s, 3H), 5.13(m, 1H), 5.253(d, 2H), 6.05(m, 1H), 6.93(d, 1H), 7.0-7.15(m, 1H), 7.30(m, 3H), 7.52(s, 1H), 7.70(m, 2H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르

NMR(400MHz, CDCl₃)δ1.16(s, 9H), 3.04, 3.23(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.85(m, 2H), 3.98(q, 2H), 5.26(d, 1H), 5.87(m, 3H), 6.76(s, 1H), 6.97(d, 2H), 7.24(s, 2H), 7.30(s, 1H), 7.70(d, 2H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(메톡시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]-메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 2[(2-메틸프로폭시)-카보닐]-2-펜테닐 에스테르 하이드로클로라이드

NMR(400MHz, CDCl₃)δ0.86(d, 6H), 1.02(t, 3H), 1.90(m, 1H), 2.34(m, 2H), 3.00, 3.18(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.86(s, 9H), 5.00(q, 2H), 5.23(d, 1H), 5.35(q, 1H), 6.76(s, 1H), 7.0(d, 2H), 7.26(s, 3H), 7.70(d, 2H), 9.66(d, 1H).

실시예 15

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르

빙/수욕에서 냉각시킨 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 0.58g(0.69mM), 18-크라운-6 에테르 80mg(0.34mM) 및 디메틸포름아미드(3.5ml)에 중탄산나트륨 180mg(1.3mM)을 가한 다음 20분 동안 교반한다. 여기에 피발로일옥시메틸 요오다이드 0.5g(2.1mM)을 가한 다음, 약간의 중탄산나트륨과 함께 5분 동안 교반한다. 반응물을 1시간 동안 교반한 다음 물/에틸 아세테이트(200ml:100ml)에 가한다. 고체를 여과하고 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 98:2) 상에서 정제하여 표제 화합물 0.39g(64%)을 수득한다.

IR(KBr) cm^-1 3435, 1789, 1750, 1690, 698.

[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르

IR(KBr) cm^-1 3441, 1789, 1717, 1685, 701.

[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-8-옥소-3-[(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르

IR(KBr) cm^-1 3430, 1789, 1710, 1692, 700.

[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르

IR(KBr) cm^-1 3440, 1789, 1717, 1685, 700.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 1-[[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스테르

IR(KBr) cm^-1 3440, 1790, 1758, 1700, 700.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르

IR(KBr) cm^-1 3435, 1789, 1750, 1690, 698.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르

IR(KBr) cm^-1 3439, 1790, 1751, 1604, 700.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 1-[[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스테르

실시예 16

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-아미노-티아졸-4-일)-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-2-옥소-1-(2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-아미노-티아졸-4-일)-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-2-옥소-1-(2-트리플루오로-에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 1.893g(2.4mmol)을 DMF 25ml에 용해시키고 0 내지 5℃로 냉각시킨다. DMF 1ml 중의 1,1,3,3-테트라메틸구아니딘 263mg을 가한 다음, DMF 1ml 중의 피발로일옥시메틸 요오다이드 598mg(2.4mmol)을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반시킨 후, 에틸 아세테이트 150ml에 붓는다. 용액을 물 150ml, 5% 티오황산나트륨 용액 50ml 및 15% 염수 150ml로 추출한다. 유기 상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 진공하에 농축시켜 용적을 25ml로 만들고, n-헥산 250ml에 붓는다. 비결정질 물질을 여과에 의해 분리하고 건조시킨다. 이 물질을 에틸 아세테이트를 사용하는 실리카겔 상에서 크로마토그래피에 의해 정제한다.

수율: 1.81g(84%)

IK(KBr): 1790, 1754, 1691cm^-1

미량 분석: C₄₄H₄₁H₆O₈F₃S₂

계산치: C 58.53, H 4.58, N 9.31, S 7.10

실측치: C 58.34, H 4.45, N 9.17, S 7.02

다음 추가의 화합물을 동일한 방법으로 제조한다:

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-아미노-티아졸-4-일)-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2-트리플루오로-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르

IK(KBr): 1789, 1753, 1685cm^-1

미량 분석: C₄₄H₄₃H₆O₈FS₂

계산치: C 60.96, H 5.00, N 9.69

실측치: C 61.11, H 5.11, N 9.80

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-아미노-티아졸-4-일)-트리틸옥시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르

IR(KBr): 1789, 1753, 1684cm^-1

미량 분석: C₄₄H₄₄H₆O₈S₂

계산치: C 62.78, H 5.15, N 9.76, S 7.45

실측치: C 62.66, H 5.24, N 9.78, S 7.51

실시예 17

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)-메틸 에스테르 모노하이드로클로라이드 염

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디니디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르 330mg(0.39mM)을 실온에서 90% 포름산(4.0mL)과 혼합하고 2시간 동안 교반시킨다. 용매를 진공하에 제거하고 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 침전시킨다. 고체를 수집하여 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 빙욕 내에서 냉각시킨다. 여기에 1.1N 염산을 가하고, 30분 동안 교반시키고, 에틸 에테르 20mL를 가하여 고체를 침전시킨다. 고체를 수집하여 표제 화합물 0.19g(86.4%)을 수득한다.

IR(KBr) cm^-1 1785, 1752, 1680, 1630, 1375.

[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르 모노하이드로클로라이드 염

IR(KBr) cm^-1 3261, 1786, 1717, 1683, 1676.

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 1-[[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스테르 모노하이드로클로라이드 염

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 3,3-디메틸-2-옥소부틸 에스테르 모노하이드로클로라이드 염

NMR(200MHz, CDCl₃) δ 2.50(s, 9H), 2.81(s, 3H), 2.95(m, 2H), 3.35(m, 2H), 3.90(s, 2H), 5.25(d, 1H), 5.85(m, 3H), 6.79(s, 1H), 7.12(s, 1H), 8.35(bs, 2H), 9.70(d, 1H), 12.00(bs, 1H).

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 1-[[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시]에틸 에스테르 모노하이드로클로라이드 염

IR(KBr) cm^-1 2950, 1788, 1758, 1680, 1630.

[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시-2-옥소-3-피롤리디닐리덴)메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐에스테르 모노하이드로클로라이드 염

IK(KBr) cm^-1 3400, 2950, 1788, 1702, 1692.

[6R-[2(E),3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[(2-옥소-1-페닐-3-피롤리디니디닐리덴)메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 2-[(2-메틸프로폭시)카보닐]-2-펜테닐 에스테르 모노클로라이드 염

IR(KBr) cm^-1 3300, 3200, 1785, 1712, 1682, 690.

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-아미노-티아졸-4-일)-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(2-플루오로-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)

(6R,7R)-7-[(Z)-(2-아미노-티아졸-4-일)-하이드록시이미노-아세틸아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 (2,2-디메틸-1-옥소프로폭시)메틸 에스테르 하이드로클로라이드(1:1)

실시예 18

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-아미노-3-[[1-사이클로로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노-트리플루오로아세트산 염 0.9g(2.0mM)에 실온에서 무수 디메틸포름아미드(35mL)를 가하고 교반시킨다. 여기에 벤조트리아졸-1-일-(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세테이트 1.60g(2.92mM)을 가하고 15시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트(200mL)에 붓고, 혼합물을 염수로 2회(각각 50mL) 세척하고 염수로 1회(20mL) 세척한다. 에틸 아세테이트를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용적을 30mL로 감소시킨다. 무수 에틸 에테르(40mL)를 가하고, 고체를 여과하여 표제 화합물 1.10g(수율: 73.6%)을 수득한다.

미량 분석: C₃₉H₃₄N₆O₆S₂

계산치 C 62.72, H 4.59, N 11.25, S 8.59

실측치 C 62.40, H 4.62, N 11.32, S 8.38

실시예 19

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-아미노-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노-트리플루오로아세트산 염 4.50g(9.88mM)에 실온에서 무수 디메틸포름아미드(160mL)를 가하고 교반시킨다. 여기에 벤조트리아졸-1-일(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세테이트 8.00g(14.64mM)을 가하고 18시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트(1,200mL)에 붓고 혼합물을 염수로 2회(각각 200ml), 염수로 2회(각각 150mL) 및 염수로 1회(100mL) 세척한다. 에틸 아세테이트를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 고체가 플라스크 내에 나타나는 시점까지 농축시킨다. 여기에, 에틸 아세테이트(100mL) 및 무수 에틸 에테르(80mL)를 가하고 1시간 동안 냉각시킨다. 고체를 여과하고, 질소하에 에틸 아세테이트/에테르(4:1)로 세척한다. 다음, 고체를 에틸 아세테이트(150mL)와 함께 30분 동안 교반시키고, 여과하여 표제 화합물 6.40g(수율: 87.7%)을 수득한다.

NMR(200MHz, DMSO-d₆) δ 2.9(m, 2H), 3.10(m, 2H), 3.58(m, 2H), 3.95(s, 2H), 4.43(t, 1H), 4.70(t, 1H), 5.24(d, 1H), 6.0(q, 1H), 6.61(s, 1H), 7.2-7.35(m, 16H), 9.93(d, 1H), 13.30(bd, 1H).

실시예 20

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-아미노-3-[(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노-트리플루오로아세트산염 3.4g(6.9mM)에 실온에서 무수 디메틸포름아미드(150mL)를 가하고 교반시킨다. 여기에, 벤조트리아졸-1-일(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-트리틸옥시이미노아세테이트 5.60g(10.25mM)을 가하고 18시간 동안 교반시킨다. 반응물을 에틸 아세테이트(800mL)에 붓고 혼합물을 염수로 3회(각각 100mL) 세척하고 염수(80ml)로 2회 세척한다. 에틸 아세테이트를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 여과하고 용량을 50 내지 70mL로 감소시킨다. 무수 에틸 에테르(200 내지 300mL)를 오일상 침전물에 가한다. 에테르를 따라버리고 오일을 추가의 에틸 에테르로 재처리한다. 생성된 고체를 여과하여 4.6g을 수득한다. 모액을 농축시키고 에테르로 재처리하여 추가의 고체 0.77g을 수득한다. 합한 고체 5.37g(98.7% 수율)은 표제 화합물인 것으로 확인된다.

¹H-NMR(DMSO-d₆): δ [ppm] 3.10(br. m, 2H), 3.52(t, 2H), 3.93(s, 2H), 4.19(q, 2H), 5,19(d, 1H), 6.02(dd, 1H), 6.60(s, 1H), 7.30(m, 16H), 9.95(d, 1H), 13.9(br., 1H).

실시예 21

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[(1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 5.70g(7.63mM)을 실온에서 90% 포름산(70mL)으로 처리한다. 반응물을 1.5시간 동안 교반시키고 휘발성 물질을 물 흡입기 압력에서 회전 증발기 상에서 제거한다. 잔사를 에틸 아세테이트(60mL)로 처리하고, 여과하고 질소하에 에틸 아세테이트로 세척한다. 모액을 농축시키고 에틸 아세테이트로 처리하여 제2의 생성물을 수득한다. 고체를 합하면 3.91g이다.

메틸 알콜(80mL) 중의 상기 고체에 이소프로판올(14mL) 중의 1N HCl을 가하고 여과하고 60mL로 농축시킨다. 이 용액에 아세톤(80mL)을 가한 후, 무수 에틸에테르(40mL)를 가한다. 생성된 고체를 여과하여 2.94g을 수득한다. 모액을 농축시킨 다음, 에틸 에테르를 가하여 추가의 고체 0.53g을 수득한다. 합한 3.47g(85.95% 수율)은 표제 화합물인 것으로 확인된다.

NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 0.70(m, 4H), 2.80(m, 1H), 2.88, 3.05(m, 2H), 3.28(m, 2H), 3.87(s, 2H), 5.20(d, 1H), 5.84(q, 1H), 6.84(s, 1H), 7.21(t, 1H), 8.80(br.s, 2H), 9.74(d, 1H), 12.2(s, 1H).

실시예 22

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 6.30g(8.37mM)을 실온에서 90% 포름산(150mL)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반시킨 후 건고상태로 제거한다. 에틸 아세테이트를 가하고 생성된 고체를 여과하여 4.6g을 수득한다. 고체를 아세톤(100mL)에 현탁시키고 메탄올(60 내지 70mL)을 가한 다음, 이소프로판올(14mL) 중의 1N HCl을 가하여 용액을 수득한다. 용액을 여과하고 60mL로 농축시킨다. 에틸 아세테이트(100mL)를 가하여 침전물을 수득하고, 이를 여과하여 생성물 3.1g을 수득한다. 모액을 농축시키고, 추가의 에틸 아세테이트를 가하고, 현탁액을 여과하여 생성물 0.5g을 수득한다. 합한 물질 3.6g(78.6% 수율)은 표제 화합물인 것으로 확인된다.

NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 2.95, 3.13(m, 2H), 3.45(m, 2H), 3.57, 3.64(m, 2H), 3.91(s, 2H), 4.51(t, 1H), 4.65(t, 1H), 5.10(d, 1H), 5.84(q, 1H), 6.77(s, 1H), 7.24(s, 1H), 8.10(br.s, 2H), 9.63(d, 1H), 11.85(s, 1H).

실시예 23

6R-[3(E),6α,7δ(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 모노하이드로클로라이드 염

[6R-[3(E),6α,7δ(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)[(트리페닐메톡시)이미노]아세틸]아미노]-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 5.36g(6.80mM)을 실온에서 90% 포름산(60mL)으로 처리한다. 반응물을 1.5시간 동안 교반시키고 휘발성 물질을 물 흡인기 압력에서 회전 증발기 상에서 제거한다. 잔사에 에틸 아세테이트(50mL) 및 무수 에테르(200mL)를 가한다. 생성된 고체를 여과하고 아세톤(50mL), 메틸 알콜(5mL) 및 에틸 아세테이트(20mL)에 현탁시키고 이소프로판올(10mL) 중의 1N HCl을 가한다. 용액을 여과하고 40mL로 농축시키고 무수 에틸 에테르(100 내지 150mL)를 가한다. 고체를 여과하고 아세톤/에테르(1:2)로 세척하여 생성물 3.18g을 수득한다. 모액을 농축하여 추가의 생성물 0.17g을 수득한다. 합한 고체 3.35g(90.3% 수율)은 표제 화합물인 것으로 확인된다.

NMR(400MHz, DMSO-d₆) δ 3.11(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.92(s, 2H), 4.12(q, 2H), 5.28(d, 1H), 5.88(q, 1H), 6.85(s, 1H), 7.34(s, 1H), 8.10(br.s, 2H), 9.80(d, 1H), 12.3(s, 1H).

실시예 24

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-(4-메톡시-벤조일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

(E)-(6R,7R)-7-아미노-3-[1-(4-메톡시-벤조일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.2) 540mg(1.18mmol)을 10ml의 DMF에 용해시키고 (2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르 525mg(1.3mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시킨다. 이어서, 용액을 30℃에서 진공하에 농축시키고 잔사를 에틸 아세테이트로 처리한다. 형성된 고체 물질을 여과하고, 에틸 아세테이트 중에서 1시간 동안 다시 교반시키고 여과하고 건조시킨다.

수율: 509mg(65%) 담황색 분말

IR(KBr): 1784, 1727, 1672cm^-1

MS(ISP): 667.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-3-[(Z)-2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1765, 1723, 1675, 1527cm^-1

MS(ISP): 595.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-페닐-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1781, 1745, 1675cm^-1

MS(ISP): 595.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피리딘-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 3414, 1782, 1689, 1625, 1529, 1468, 1385cm^-1

MS(ISP): 610.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피리딘-3-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 3420, 1767, 1677, 1618, 1386cm^-1

(6R,7R)-4-[(E)-3-[7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-2-카복시-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-3-일메틸렌]-2-옥소-피롤리딘-1-일]-1-메틸-피리디늄 요오다이드

IR(KBr): 1775, 1705, 1638, 1562, 1519cm^-1

MS(ISP): 624.4(M)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1781, 1660, 1625cm^-1

MS(ISP): 627.4(M-H)^-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(Z)-1-사이클로프로필-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.31)

IR(KBr): 1780, 1690, 1676cm^-1

MS(ISP): 573.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-펜틸-피페리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.17)

IR(KBr): 1783, 1665cm^-1

MS(ISP): 523.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산(1:0.35)

IR(KBr): 1778, 1678, 1614cm^-1

MS(ISP): 587.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1757, 1675, 1531cm^-1

MS(ISP): 601.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-3-[(Z)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-아제티딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1765, 1738, 1676cm^-1

MS(ISP): 601.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-피라진-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1782, 1687, 1625, 1526cm^-1

MS(ISP): 611.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-(4-메틸-페닐설포닐)-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1784, 1718, 1669cm^-1

MS(ISP): 687.5(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.22)

IR(KBr): 1782, 1677, 1528cm^-1

MS(ISP): 573.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-시아노메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 1781, 1681, 1629cm^-1

MS(ISP): 572.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-사이클로프로필메틸-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:0.2)

IR(KBr): 1782, 1675, 1629cm^-1

MS(ISP): 587.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-프로프-2-이닐-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 2120, 1780, 1679, 1629cm^-1

MS(ISP): 571.4(M+H)⁺

실시예 25

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-3-[(E)-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 1766, 1681, 1529cm^-1

MS(ISP): 630.3[(m+MH₃)-Na]^-

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-[1-(2,2,2-트리플루오로-에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1) 600mg(1.53mmol)을 DMF 25ml에 용해시키고 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, (2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르 694mg(1.71mmol)을 가한다. 4시간 후, 반응 혼합물을 10ml로 농축시키고 아세톤 중의 2N 나트륨 2-에틸카프로네이트 용액(1.5ml)을 가한다. 용액을 디에틸 에테르 50ml에 붓고 분리된 고체 물질을 여과하여 건조시킨다. 용출제로서 물/아세토니트릴의 구배를 갖는 옵티-업(opti-up) 겔 상에서 역상 크로마토그래피하여 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고 동결 건조시킨다.

수율: 430mg(44%)

IR(KBr): 1766, 1681, 1529cm^-1

MS(ISN): 630.3[(M+NH₃)-Na]^-

[6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)-(사이클로펜틸옥시이미노)아세틸]아미노]-3-[(1-메톡시)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 일나트륨 염

이 화합물은 실시예 1a에 기술된 마지막 두 번째 화합물과 동일하다.

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-(5-메틸-이속사졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 3427, 1765, 1689, 1610, 1505cm^-1

MS(ISP): 629.5(M-Na+NH₃)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-티아졸-2-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

IR(KBr): 3420, 1767, 1681, 1620, 1504cm^-1

MS(ISP): 614.3(M-Na)^-, 631.1(M-Na+NH₃)^-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-카복시메틸-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:2)

IR(KBr): 1764, 1665, 1609cm^-1

MS(ISP): 591.4(M+H)⁺

(6R,7R)-3-[(E)-1-알릴-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 1764, 1673, 1620cm^-1

MS(ISP): 573.4(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-(1,1-디옥소-테트라하이드로-티오펜-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 1767, 1675, 1620, 1528cm^-1

MS(ISP): 649.4(M-Na)^-, 666(M-Na+NH₃)^-

원소분석: 계산치 C 46.42, H 4.34, N 12.49, S 14.30

실측치 C 46.11, H 5.00, N 12.39, S 14.05

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-피리딘-4-일-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-[2-옥소-옥사졸리딘-3-일)-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 1769, 1679, 1630, 1530, 1392cm^-1

MS(ISP): 550.3(M+H)⁺

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-(6-메톡시-피리딘-3-일)-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 1767, 1677, 1619, 1459cm^-1

MS(ISP): 655.2(M+NH₃); 638.3(M-Na)^-

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-사이클로펜틸옥시이미노-아세틸-아미노]-3-[(E)-1-(2-시아노에틸)-2-옥소-피페리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

IR(KBr): 2244, 1765, 1672, 1621cm^-1

MS(ISP): 586.4(M+H)⁺

실시예 26

a) (6R,7R)-7-[(R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-2-페닐-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-2-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피롤리딘-4-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

디옥산 20ml 중의 N-3급-부톡시카보닐-D-α-페닐글리신 1.88g(7.47mmol)을 10 내지 15℃로 냉각하고 트리에틸아민 1.2ml(8.3mmol) 및 에틸 클로로포르메이트 0.79ml(8.3mmol)로 처리한다. 5분 후, 생성된 용액을, 물 12ml 및 디옥산 3ml의 혼합물에 용해된 (E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1) 2.35g(6mmol)의 용액에 가하고, 이를 트리에틸아민의 첨가에 의해 pH 7로 조정한다. 실온에서 30분 후, 오렌지색 용액을 에틸 아세테이트 100ml 및 물 50ml에 붓고 황산마그네슘 상에서 건조시켜 30ml로 농축시킨다. n-헥산 200ml를 가하고 고체를 분리한 후, 이를 여과하여 n-헥산으로 세척한 다음 건조시킨다. 고체를 디에틸 에테르 35ml 중에서 30분 동안 교반시키고, 재여과하여 세척한다.

수율: 베이지색 분말 2.8g(77%)

IR(KBr): 1784, 1694, 1495cm^-1

MS(ISP): 611.2(M+H)⁺

b) 6R,7R)-7-[(R)-2-아미노-2-페닐-아세틸아미노]-8-옥소-3[(E)-5-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리딘-4-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세테이트

(6R,7R)-7-[(R)-2-3급-부톡시카보닐아미노-2-페닐-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-5-옥소-1-(2,2,2,-트리플루오로에틸)-피롤리딘-4-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 1.0g(1.64mmol)을 트리플루오로아세트산 5ml에 용해시키고 30분 동안 0 내지 5℃에서 교반한다. 다음, 용액을 디에틸 에테르 100ml에 붓고 분리된 물질을 여과한다. 다음, 이를 에틸 아세테이트 25ml 중에서 2시간 동안 교반한다. 분리된 결정을 여과하여 건조시킨다.

수율: 무색 분말 750mg(73%)

IR(KBr): 1779, 1690, 1521cm^-1

MS(ISN): 509.3(M-H)^-

실시예 27

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-2-메톡시이미노-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-5-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로메틸)-피롤리딘-4-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 Na 염(1:1)

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1) 393mg(1mmol)을 DMF 15ml에 현탁시켜 1시간 동안 교반한 다음, 2-(5-아미노-1,2,4-티아디아졸-3-일)-(Z)-2-메톡시이미노 아세트산-2-벤조티아졸릴티오에스테르 386mg(1.1mmol)을 가한다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 반응시키고 아세톤 중의 나트륨 2-에틸카프로네이트 1ml(2mmol)를 적가한다. 다음 혼합물을 디에틸 에테르 100mg에 붓고 고체 물질을 여과한 다음, 에테르로 세척하고 건조시킨다. 이를 용출제로서 물을 사용하는 옵티-업 겔 상에서 역상 크로마토그래피에 의해 정제한다. 생성물을 함유하는 분획을 합하여 동결 건조시킨다.

수율: 380mg(65%)

IR(KBr): 1766, 1678, 1523cm^-1

MS(ISN): 560.2(M-Na)^-

실시예 28

(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노-티아졸-4-일)-2-(1-카바모일-1-메틸-에톡시이미노)-아세틸아미노]-8-옥소-3-[(E)-옥소-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피롤리딘-3-일리덴메틸-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

(E)-(6R,7R)-7-아미노-8-옥소-3-[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 트리플루오로아세테이트(1:1) 600mg(1.53mmol)을 DMF 25ml에 현탁시켜 실온에서 1시간 동안 교반한다. 다음, 2-(2-아미노티아졸-4-일)-(Z)-2-(1-카바모일-1-메틸-에톡시이미노)-아세트산-2-벤조티아졸릴 티오에스테르 774mg(1.84mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 4.5시간 동안 교반한다. 용매를 증발시킨 다음, 오일을 에틸 아세테이트 100ml로 처리한다. 형성된 고체를 여과한 다음, 아세톤/에틸 아세테이트로부터 재결정화시킨다.

수율: 베이지색 분말 610mg(63%)

IR(KBr): 1781, 1679, 1531cm^-1

미량 분석: C₂₃H₂₄F₃M₇O₇S₂

계산치: C 43.74, H 3.38, N 15.52, S 10.15

실측치: C 43.83, H 3.81, N 15.35, S 10.20

(6R,7R)-7-[(Z)-2-아미노-티아졸-4-일)-2-(1-카바모일-1-메틸-에톡시이미노)-아세틸아미노]-3-[(E)-1-(5-메틸-이속사졸-3-일)-2-옥소-피롤리딘-3-일리덴메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산

MS(ISP): 631.3(M+H⁺)

IR(KBr): 3431, 1768, 1679, 1610, 1505cm^-1

실시예 29

상기 실시예 14 내지 17에서 기재된 방법에 따라, R³이 수소, 메틸, 저급 알킬 또는 카복시메틸이고, R^p가 용이하게 가수분해되는 에스테르 잔기인 다음 추가의 에스테르를 제조할 수 있다.

하기 실시예는 본 발명에 의해 제공되는 세팔로스포린 유도체를 함유하는 약제학적 제제를 예시한다.

실시예 A

근육내 투여용 무수 앰풀의 제조:

활성 성분 1g의 동결 건조물을 통상의 방식으로 제조하여 앰풀내로 충전시킨다. 멸균수 앰풀은 10% 프로필렌 글리콜을 함유한다. 투여 전, 동결 건조물을 2% 수성 리도카인 하이드로클로라이드 용액 2.5ml로 처리한다.

활성 성분으로서 상기 실시예에 따라 제조한 최종 생성물 중 하나를 사용할 수 있다.

Claims

하기 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체, 이의 용이하게 가수분해되는 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 일반식(I)의 화합물, 이의 에스테르 및 이의 염의 수화물.

상기식에서,

R¹은 카복실산으로부터 유도되는 아실 그룹이고;

R²는 수소, 하이드록시, 저급 알킬-Q_m, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 사이클로알케닐, 저급 알키닐, 아르알킬-Q_m, 아릴-Q_m, 아릴옥시, 아르알콕시 또는 헤테로사이클릭 환이고, 여기서, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 저급 알케닐, 사이클로알케닐, 저급 알키닐, 아르알킬, 아릴, 아릴옥시, 아르알콕시 및 헤테로사이클릭 환은 비치환되거나, 카복시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- 또는 R⁵COO- 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되며, 여기서, R⁴는 수소, 저급 알킬 또는 사이클로알킬이고, R⁵는 수소 또는 저급 알킬이며, R⁹는 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐 또는 카복실산 보호 그룹이고;

Q는 -CO- 또는 -SO₂-이고;

m은 0 또는 1이며;

n은 0,1 또는 2이다.
제1항에 있어서, 하기 일반식(Ia)의 E-형태의 3-치환체를 갖는 화합물, 이의 용이하게 가수분해되는 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 일반식(I)의 화합물, 이의 에스테르 및 이의 염의 수화물.

상기식에서,

R¹ 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고,

R²는 제1항에서 정의한 바와 같으나, 저급 알킬-Q, 아르알킬-Q 및 아릴-Q(여기서, Q는 -CO- 또는 -SO₂-이다)는 제외한다.
제1항에 있어서, 하기 일반식(Ib)의 Z-형태의 3-치환체를 갖는 화합물, 이의 용이하게 가수분해되는 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 일반식(I)의 화합물, 이의 에스테르 및 이의 염의 수화물.

상기식에서,

R¹, R² 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
제1항 내지 3항 중의 어느 한 항에 있어서, 하기 일반식(II)의 화합물, 이의 용이하게 가수분해되는 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 일반식(I)의 화합물, 이의 에스테르 및 이의 염의 수화물.

상기식에서,

Z는 -C(X)-CR^aR^b[IIA], -CH(X)NH₂[IIB] 또는 -C(X)=N-OR³[IIC]이고, 여기서, R^a는 수소, 저급 알킬 또는 CH₂CO₂R⁴이고, 여기서, 저급 알킬은 비치환되거나, 카복시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- 또는 R⁵COO-중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고; R^b는 수소 또는 저급 알킬이며; X는 비치환되거나, 카복시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 할로겐, -CONR⁴R⁵, -N(R⁵)COOR⁹, R⁵CO-, R⁵OCO- 또는 R⁵COO- 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환된, 아릴, 사이클로헥실, 1,4-사이클로헥사디에닐 또는 헤테로사이클릭 환이며; R³은 수소, 저급 알킬, 아르알킬, 사이클로알킬, R⁵CO- 또는 -C(R⁷R⁸)CO₂R⁹이고, 여기서, R⁷ 및 R⁸은 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이거나, R⁷ 및 R⁸은 함께 사이클로알킬 그룹을 형성하고; R², R⁴, R⁵, R⁹ 및 n은 제1항 또는 제2항에서 정의한 바와 같다.
제4항에 있어서, 하기 일반식(IIA)의 화합물, 이의 용이하게 가수분해되는 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 일반식(I)의 화합물, 이의 에스테르 및 이의 염의 수화물.

상기식에서,

R^a, R^b, R², X, m 및 n은 제4항에서 정의한 바와 같다.
제4항에 있어서, 하기 일반식(IIB)의 화합물, 이의 용이하게 가수분해되는 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 일반식(I)의 화합물, 이의 에스테르 및 이의 염의 수화물.

상기식에서,

X, R², m 및 n은 제4항에서 정의한 바와 같다.
제4항에 있어서, 하기 일반식(IIC)의 화합물, 이의 용이하게 가수분해되는 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 일반식(I)의 화합물, 이의 에스테르 및 이의 염의 수화물.

상기식에서,

X, R², R³, m 및 n은 제4항에서 정의한 바와 같다.
제7항에 있어서, R³이 수소인 화합물.
제7항에 있어서, X가 비치환되거나, 카복시, 아미노, 니트로, 시아노, 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시 및 할로겐 중에서 선택된 하나 이상의 그룹으로 치환되고, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 환인 화합물.
제9항에 있어서, 헤테로사이클릭 환이 아미노로 치환된 화합물.
제10항에 있어서, 하기 일반식(III)의 화합물, 이의 용이하게 가수분해되는 에스테르 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 일반식(I)의 화합물, 이의 에스테르 및 이의 염의 수화물.

상기식에서,

R², R³ 및 n은 제4항에서 정의한 바와 같다.
제11항에 있어서, n이 1인 화합물.
제11항에 있어서, R³이 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬 또는 C(R⁷R⁸)CO₂R⁹인 화합물.
제13항에 있어서, R³이 수소인 화합물.
제11항에 있어서, R²가 수소; 사이클로알킬; 비치환되거나 할로겐으로 치환된 저급 알킬; 저급 알콕시; 또는 저급 알콕시 또는 할로겐 중 하나 이상으로 치환된 페닐인 화합물.
제11항에 있어서, R²가 페닐, 4-메톡시페닐, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2-플루오로메틸, 사이클로프로필, 3-피리디닐, 알릴, 시아노메틸, 사이클로프로필메틸, 2-프로피닐 및 2-피라지닐인 화합물.
제4항에 있어서, E-형태의 3-치환체를 갖는 화합물.
제16항에 있어서, 하기 구조식의 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-사이클로프로필-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 이의 염의 수화물.
제16항에 있어서, 하기 구조식 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(2-플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 이의 염의 수화물.
제16항에 있어서, 하기 구조식의 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 이의 염의 수화물.
제16항에 있어서, 하기 구조식의 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸아미노]-3-[[2-옥소-1-페닐-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 이의 염의 수화물.
제16항에 있어서, 하기 구조식의 [6R-3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-(4-메톡시페닐)-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 이의 염의 수화물.
제16항에 있어서, 하기 구조식의 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(3-피리디닐)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 이의 염의 수화물.
제16항에 있어서, 하기 구조식의 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-3-[[1-알릴-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 이의 염의 수화물.
제16항에 있어서, 하기 구조식의 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-시아노메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 이의 염의 수화물.
제16항에 있어서, 하기 구조식의 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-3-[[1-사이클로프로필메틸-2-옥소-3-피롤리디닐리덴]메틸]-8-옥소-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 이의 염의 수화물.
제16항에 있어서, 하기 구조식의 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(2-프로피닐)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 이의 염의 수화물.
제16항에 있어서, 하기 구조식의 [6R-[3(E),6α,7β(Z)]]-7-[[(2-아미노-4-티아졸릴)(하이드록시이미노)아세틸]아미노]-8-옥소-3-[[2-옥소-1-(2-피라지닐)-3-피롤리디닐리덴]메틸]-5-티아-1-아자비사이클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카복실산 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 상기 화합물 및 이의 염의 수화물.
제1항에 있어서, n이 0인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 저급 알킬-Q, 아르알킬-Q 또는 아릴-Q이고, 여기서, Q가 -CO- 또는 -SO₂인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 2-프로피닐, 시아노메틸, 시아노에틸 또는 사이클로프로필메틸인 화합물.
제1항에 있어서, R²가 6-메톡시-피리딘-3-일, 5-메틸-이속사졸-3-일, 2-옥소-옥사졸리딘-3-일 또는 1,1-디옥소-테트라하이드로티엔-3-일인 화합물.