JPH01203395A - アシル誘導体 - Google Patents

アシル誘導体

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JPH01203395A
JPH01203395A JP63326393A JP32639388A JPH01203395A JP H01203395 A JPH01203395 A JP H01203395A JP 63326393 A JP63326393 A JP 63326393A JP 32639388 A JP32639388 A JP 32639388A JP H01203395 A JPH01203395 A JP H01203395A
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JP
Japan
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formula
hydrogen
group
lower alkyl
amino
Prior art date
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Pending
Application number
JP63326393A
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English (en)
Inventor
Ka-Kong Chan
カーコン・チヤン
Dennis Dalton Keith
デニス・ドルトン・キース
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/207-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/247-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04Antibacterial agents
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 式中、mはO,lまたは2であり、R1は水素またはア
シル基であり、 R1は水素、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオまたは低級アルカノイルアミノであり、R”
は水素、低級アルキル、低級アルケニル、C,−C,シ
クロアルキル、ハロー低級アルキル、フェニルまたはモ
ノ−、ジーもしくはトリーハローフェニルであり;Zは
R30−Cまたは窒素であり;R30は水素またはハロ
ゲンであるか、あるいはR30およびR31は、−緒に
なったとき、C,−C,アルキレン基、C1−C,アル
キレンモノ−オキシ基またはC,−C,アルキレンジオ
キシ基を表わし;R”は水素、ハロゲン、低級アルキル
または置換されていてもよい5員もしくは6員の複素環
式環であり、前記複素環式環は1,2または3個の酸素
、窒素および/またはイオウ原子を含有し;そしてR3
3は水素またはハロゲンであるか、あるいはR”および
R33は、−緒になったとき、Ct  C4アルキレン
ジオキシ基を表す、のアシル誘導体およびこれらの化合
物の加水分解容易なエステル類または塩類および式■の
化合物およびそれらのエステル類または塩類の水和物に
関する。
上の式Iにおいて、mは好ましくは0である。
この明細書において使用するとき、用語「低級アルキル
」または「アルキル」は、1〜8個、好ましくは1〜4
個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭イ
し水素基、例えば、メチル、エチル、n−プロピル、イ
ソプロピル、t−ブチルなどを意味する。
ここで使用するとき、用語「低級アルコキシ」または「
アルコキシ」は、「アルキル」部分が前に定義した低級
アルキル基である、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基
を意味する。例はメトキシ、エトキシ、n−プロポキシ
などである。
用語「ハロ」または「ハロゲン」は、ここで使用すると
き、特記しない限り、そのすべてての形態、すなわち、
クロロ、ブロモ、ヨウドまたはフルオロを表す。
用語「アリール」は、置換または非置換の芳香族部分、
例えば、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメ
ニル、ナフチルなどを意味し、ここで前記アリール基は
1〜3つの置換基、例えば、ハロ(例えば、フルオロ、
クロロ、ブロモ)、ヒドロキシなどを有することができ
る。
用語「低級アルカノイル」または「アルカノイル」は、
ここで使用するとき、式 %式% 式中R22は水素またはC,−C,アルキルである、 の部分を意図する。このような基の例はアセチル、ホル
ミル、プロピオニル、n−ブチリルなどである。
用語「置換フェニル」は、ハロ(例えば、クロロ、ブロ
モ、フルオロ)、低級アルキル、アミノ、ニトロまたは
トリフルオロメチルによって一置換または二置換された
フェニルを意味する。
用語「置換アルキル」は、例えば、ハロ(例工ば、クロ
ロ、フルオロ、ブロモ)、トリフルオロメチル、アミノ
、シアノなどによって置換された「低級アルキル」部分
を意味する。
用語「低級アルケニル」または「アルケニル」は、オレ
フィン系二重結合を含有し、2〜6個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基、すなわち、式C
nH2n (式中nは1〜6である)の化合物の残基、
例えば、アリル、ビニルなどを意味する。
用語「アラルキル」は、芳香族および脂肪族の両者の構
造を有する炭化水素基、すなわち、低級アルキルの水素
原子が1環のアリール基によって、例えば、フェニル、
トリルなどによって置換された炭化水素基を意味する。
表現「1〜4個の酸素、窒素および/またはイオウ原子
を含有する5員、6員または7員の複素環式環」は、例
えば、6員の窒素含有複素環、例えば、ピリジル、ピペ
リジル、ピペリジノ、N−オキシドピペリジル、ピリミ
ジル、ピペラジニル、ピリダジニル、N−オキシドピリ
ダジニルなど、または5員の窒素含有複素環、例えば、
ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル
、1.2.3−チアジアゾリル、l 、2.4−チアジ
アゾリル、1.3.4−チアジアゾリル、l 、2.3
−オキサジアゾリル、l 、2.4−オキサジアゾリル
、1.3.4−オキサジアゾリル、1.2.5−オキサ
ジアゾリル呟 1.2.3−トリアゾリル、1.2.4
−トリアゾリル、IH−テトラゾリル、2H−テトラゾ
リルなどを表すことを意図する。これらの複素環の各々
は、さらに置換されることができ、そして、置換基とし
て、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、
n−プロピルなど、低級アルコキシ、例えば、メトキシ
、エトキシなど、ハロゲン、例えば、塩素、臭素など、
ハロゲン置換低級アルキル、例えば、トリフルオロメチ
ノ呟トリクロロエチルなど、アミノ、メルカプト、ヒド
ロキシ、カルバモイルまたはカルボキシなどを述べるこ
とができる。
用語「シクロ−低級アルキル」または「シクロアルキル
」は、3〜7員の飽和炭素環式部分、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロヘキシルなどを意味する
R3Il b、 ヨびR”i;t、−緒になッテ、「c
3−C,アルキレン」、例えば、  (cHt)s−1
−(CHt)4−1− (cHt)s−または−CH(
CH3)   (CH2)z  ;またはまた[C3−
04アルキレンモノ−オキシ」、例えば、−(CHz)
z  0−1−(CHt)s  0−1− (CHl)
4−〇−または−CH(CHs)  CH!  O−;
または別にrc、−c、アルキレンジオキシ」、例えば
、−〇−CH,−0−1−〇  (CHl)z−〇−ま
たは−OCR(CHs)−0−を意味することができる
。好ましくは、5員または6員の縮合環が形成される。
HszおよびR33は、−緒になって、r Cl−C4
アルキレンジオキシ」、例えば、−〇−CH,−0−1
−0− (CH,)、−0−1−0−(cHz)i−o
−1−0−(CHz)a−〇−1−0  CH(CR3
)  O−または−〇−CH(CH,)−CH(CH,
)−0−などを意味することができる。好ましくは、5
員または6員の縮合環が形成される。
用語「アシル」は、ここにおいてR1と関連して使用す
るとき、有機酸(すなわち、カルボン酸)からヒドロキ
シ基を除去することによって誘導されるすべての有機残
基を意味しかつ包含する。
R′は多くのアシル残基のいずれであることもできるが
、ある種のアシル基は好ましい。
アシル基の例は、過去において、6−アミノペニシラン
酸および誘導体および7−アミノセフ0スポラン酸およ
び誘導体を包含するβ−ラクタム抗生物質をアシル化す
るためにしようされてきているアシル基である;参照、
例えば、セファロスポリン類およびペニシリン類(Ce
pha30sporinsand  Pen1cill
ins) 、7りン(F 1ynn) 、アカデミツク
・プレス(A cadmic  P ress)  (
1972)、ベルギー国特許第866.038号、19
78年10月17日発行、ベルギー国特許第867.9
94号、1978年12月11日発行、米国特許第4.
152.432号、1979年5月1日発行、米国特許
第3.971.778号、1976年7月27日発行、
および米国特許第4.173.199号、1979年1
0月23日発行。
種々のアシル基を記載するこれらの引用文献の部分をい
んようによってここに加える。次のアシル基の列挙は用
語「アシル基」をさらに例示する;それはその用語を限
定するものと見なすべきではない。アシル基の例は、つ
ぎのとおりである:(a)式 %式% 式中、R6は低級アルキル、C3−C,シクロアルキル
、低級アルコキシ、低級アルケニル、C,−C,シクロ
アルケニルまたはシクロへキサジェニルであり:あるい
は1または2個以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、メルカルプト、低級アルキルチオまたはシアノメチ
ルチオ基で置換されていてもよい低級アルキルまたは低
級アルケニルである、を有する脂肪族基。
(b) R■ SQ、−M” H 501−M” 式中、nは0.1,2または3であり;R1、R7およ
びR6の各々は、独立に、水素、ノ\ロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、1
〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭素原
子を有するアルコキシまたはアミノメチルから成る群よ
り選択され;そしてR111はアミノ、ヒドロキシ、カ
ルボキシ塩、保護されたカルボキシ、ホルミルオキシま
たはアジドから成る群より選択され、そしてMはカチオ
ンである、の1つを有するカルボキシル芳香族基。
好ましいカルボキシル芳香族基は、次のものを包含する
: R惨0 (R′。は好ましくはアミノ基、とドロキシ基、マたは
カルボキシ塩またはスルホ塩である)。
本発明の目的に適当な他のアシル基の例は、っぎのとお
りである: スルホフェニルアセチル、 ヒドロキシスルホニルオキシフェニルアセチル、スルフ
ァモイルフェニルアセチル、 (フェニルオキシカルボニル)フェニルアセチル、 (p−トリルオキシカルボニル チル、 ホルミルオキシフェニルアセチル、 カルボキシフェニルアセチル、 ホルミルアミノフェニルアセチル、 ベンジルオキシカルボニルフェニルアセチル、2−(N
,N−’;メチルスルファモイル)−2−7エニルアセ
チル、 2−ブロモ−2−チエニルアセチルなど。
(c)  R”’− (CH2 )n−CO−R”’ー
CHーCO− R” R”’ー0ーCH,ーCO− R”’  S  CHz  Co− R 30’− C O − C O −式中、nは0、
■または3であり:R90は上に定義したとおりであり
;そしてR′。′は置換または非置換の5員、6員また
は7員の112、3または4個(好ましくは1または2
個)の窒素、酸素および/またはイオウ原子を含有する
複素環式環である、 を有するヘテロ芳香族基。複素環式環の例は、チエニル
、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリ
ル、ピリミジニルおよびテトラゾリルである。置換基の
例は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ
、トリフルオロメチル、1〜4個の炭素原子を有するア
ルキルまたは1〜4個の炭素原子を有するアルコキシで
ある。
好ましいヘテロ芳香族アシル基は R l @ Iが2
−アミノ−4−チアゾリル、2−アミノ−5−ハロー4
−チアゾリル、4−アミノピリジン−2−イル、2−ア
ミノ−1 、3 、4−チアジアゾル−5−イル、2−
チエニル、2−7ラニル、4−ピリジニルまたは2.6
−ジクロロ−4−ピリジニルである上の式の基を包含す
る。
(d)式 式中、R目1は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
ルまたは芳香族基(炭素環式芳香族基を包含する)、例
えば、式 の芳香族基であり;ここでR@、R7およびR8は前に
定義したとおりであるか、あるいはR ”’について定
義したヘテロ芳香族基であり、そしてR120は低級ア
ルキルまたは置換低級アルキル(ここでアルキル基は1
または2以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノおよ
び/またはメルカルプト基で置換されている)、例えば
、4−低級アルキル(好ましくはエチルまたはメチル)
−2.3−ジオキン−l−ピペラジンカルボニル−D−
フェニルグリシルである、 の[[(4−置換−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニ
ル)カルボニル1アミノ1アリールアセチル基。
(e)式 %式% 式中 Rtillは上に定義したとおりであり、そして
R130は水素、低級アルキル、C1,−〇、シクロア
ルキル、カルボキシ−C1−07−シクロアルキルまた
は置換低級アルキル(ここで前記アルキル基は1または
2以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカル
グト、低級アルキルチオ、芳香族基(R111によって
定義されるような)、カルボキシ(その塩類を包含する
)、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニ
ル、フェニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシ
カルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシホスフィニル
、ジヒドロキシホスフィニ/呟 ヒドロキシ−(フェニ
ルメトキシ)−ホスフィニルまたはジ低級アルコキシホ
スフィニル置換基で置換されている)である、の(II
換ネオキシイミノアリールアセチル基。
R”’−0−N = C−G O− ■ RI0’ 基の例は、つぎのとおりである:2−[(2−クロロア
セトアミドチアゾルー4−イル)]−[(p−二トロペ
ンジルオキシ力ルボニル)メトキシイミノコアセチル、
2−(2−クロロアセトアミドチアゾルー4−イル)−
2−メトキシイミノアセチル、2−(2−アミノチアゾ
ルー4−イル)−2−イソプロポキシ−イミノアセチル
、2−(2−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキ
シイミノアセチル、2−(2−アミノチアゾルー4−イ
ル)−2−ヒドロキシイミノアセチル、2−チエニル−
2−メトキシイミノアセチル、2−フリル−2−メトキ
シイミノアセチル、2−(4一ヒドロ士〜ジフェニル)
−2−メトキシイミノアセチル、2−フェニル−2−メ
トキシ−イミノアセチル、2−フェニル−2−ヒドロキ
シイミノアセチル、2−チエニル−2−ヒドロキシイミ
ノアセチル、2−チエニル−2−(ジクロロアセチルオ
キシイミノ)アセチル、2− [4−(γ−D−グルタ
ミルオキシ)フェニル]−2−ヒドロキシイミノアセチ
ル、2−[4−(3−アミノ−3−カルボキシプロポキ
シ)フェニル]−2−ヒドロキシイミノアセチル、2−
 (5−クロロ−2−クロロアセトアミドチアゾルー4
−イル)−2−メトキシイミノアセチル、2−(5−ク
ロロ−2−アミノチアゾルー4−イル)−2−メトキシ
イミノアセチル、2−[2−(t−ブトキシカルボニル
)インプロポキシイミノ] −2−(2−スル7オアミ
ノーチアゾルー4−イル)アセチル、2−[2−(t−
ブトキシカルボニル)インプロポキシイミノ] −2−
(2−1−リフェニルメチルアミノーチアゾル−4−イ
ル)アセチル、2−(2−クロロアセトアミド−チアゾ
ルー4−イル)−2−イソプロポキシイミノアセチル、
2−メトキシイミノ−2−(2−スルフオアミノチアゾ
ルー4−イル)アセチル、2−(2−アミノチアゾルー
4−イル”) −2−(カルボキシメトキシイミノ)ア
セチル、2− (2−メシルアミノチアゾルー4−イル
)−2−イソプロポキシイミノアセチル、2−(2−イ
ミノ−3−メシル−4−チアゾリン−4−イル)−2−
イソプロポキシイミノアセチル、2−(2−アミノチア
ゾルー4−イル)−2−(カルポキシイソグロポキシイ
ミノ)アセチルなど。(f)式 %式% 式中 R1目は上に定義したとおりであり、そしてR”
’は (ここでR“、R7、Raおよびnは前に定義したとお
りである)、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、
アミノ、アルキルアミノ、(シアノアルキル)アミノ、
またはアシルアミノである、 の(アシルアミノ)アリールアセチル基。
上の式の好ましい(アシルアミノ)アリールアセチル基
は R140がアミノまたはアシルアミノである基を包
含する。また R111がフェニルまたは2−チエニル
である基は好ましい。
(g)式 式中、R11′は上に定義したとおりであり、そしてH
ISは水素、アルキルスルホニル、アリールメチレンア
ミノ(すなわち、−N−c HRl l 1、ここでR
Illは上に定義したとおりである’) 、R”GO−
(ここでR”は水素、アルキルまたはハロゲン置換アル
キルである)、芳香族基(上においてR1目によって定
義されるような)、低級アルキルまたは置換低級アルキ
ル(ここで低級アルキル基は1または2以上のハロゲン
、シアノ、ニトロ、アミノおよび/またはメルカルプト
基で置換されている) の[[[3−置換−2−オキソ−1−イミダゾリジニル
)カルボニル]アミノ]アリールアセチル基O 上の式の好ましい[[[3−置換−2−オキソ−1−イ
ミダゾリジニル)カルボニル アリールアセチル基は Rillがフェニルまたは2−
チエニルである基である。また、RIsが水素、メチル
スルホニル、フェニルメチレンアミノまたは2−フリル
メチレンアミノである基は好ましい。
3−位置のキノロニルまたはアザキノロニル置換基の好
ましい実施態様において、ZはR30Cであり、ここで
R”は水素、塩素またはフッ素、最も好ましくは水素ま
たはフッ素である。
R31は好ましくは低級アルキル、最も好ましくはエチ
ルまたはハロゲン−低級アルキル、最も好ましくはフル
オロエチル、またはC,−Cアーシクロアルキル、最も
好ましくはシクロプロピルである。
R11は好ましくは低級アルキル、最も好ましくは、メ
チル、または4−窒素上において低級アルキル基、最も
好ましくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル
である。
R23は好ましくは水素、塩素またはフッ素、より好ま
しくは水素またはフッ素、なおより好ましくはフッ素で
ある。
ここで使用するとき、3−位置のキノロニルまたはアザ
キノロニル置換基は、なかでも、次の式の基を包含する
: 化合物の好ましいクラスは、式 R31 b 式中 R1は上に定義したとおりであり、R20はアミ
ノ保護基、例えば、トリチルまI;はクロロアセチルま
たは、好ましくは、水素であり%R”は水素、低級アル
キルまたは式%式% (式中、RoおよびRoは水素および低級アルキルから
成る群より選択されるか、あるいはそれらが結合する炭
素原子と一緒になって3〜7員の炭素環式環、例えば、
シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを
形成する)の基である、 をもつ。R2°が水素であり、そしてR21がメチルま
たは式 %式% 式中 R22およびRffi3は水素またはメチルから
成る群より選択される、 である弐1bの化合物は、なおいっそう好ましい。
好ましくは、 N−0−R”。
−C−および N−0−R” C− 基はsyn型、すなわち、Z型であるか、あるいはsy
n型が主要比率を占める混合物として存在する。
式Iの化合物の加水分解容易なエステルとして、そのl
または2以上のカルボキシ基(すなわち、2−カルボキ
シ基および存在する場合能のカルボキシ基)が加水分解
容易なエステル基の形態で存在する式Iの化合物である
と理解すべきである。
このようなエステルは普通のタイプであることができ、
その例は次のとおりである:アルカノイルオキシエステ
ル(例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、l−アセトキシエチルおよび1−ピバロイルオキシ
エチルエステル)、低級アルコキシカルボニルオキシア
ルキルエステル(例えば、メトキシカルボニルオキシメ
チル、l−エトキシカルボニルオキシエチル ソプロボキシ力ルポニルオキシエチルエステル)、ラク
トニルエステル(例えば、7タリジルおよびチオフタリ
ジルエステル)、低級アルコキシメチルエステル(例え
ば、メトキシメチルエステル)および低級アルカノイル
アミノメチルエステル(例えば、アセドアミントメチル
エステル)。他のエステル(例えば、ベンジルおよびシ
アノメチルエステル)を、また、使用できる。
式■の化合物の塩類の例は、アルカリ金属塩、例えば、
ナトリウム塩およびカリウム塩、アンモニウム塩、アル
カリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、有機塩基との
塩、例えば、アミンとの塩(例えば、N−エチル−ピペ
リジン、プロ力イン、ジベンジルアミン、N、N’−ジ
ベンジルエチレンジアミン、アルキルアミンまたはジア
ルキルアミンとの塩)ならびにアミノ酸との塩、例えば
、アルギニンまたはリジンとの塩である。
式!の化合物は、それらが塩基性官能基、例えば、アミ
ンを含有するとき、また、有機または無機の酸と付加塩
を形成する。このような塩の例は、次のとおりである:
ハロゲン化水素化物(例えば、塩酸塩、臭化水素化物お
よびヨウ化水素化物)ならびに他の無機酸塩、例えば、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、低級アルキネートおよ
びモノアリ−/レスルホネート、例えハ、エタンスルホ
ネート、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート
など、およびまた、他の有機酸塩、例えば、酢酸塩、主
席酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸
塩など。
式Iの化合物ならびにそれらの塩類および加水分解容易
なエステルは、水和することができる。
水和は、製造過程において実施することができるか、あ
るいは最初に無水の生成物の吸湿性の結果、徐々に起こ
ることがある。
前述のアシル誘導体は、本発明に従い、(a)式Iのカ
ルボン酸の加水分解容易なエステルを製造するため、式 [0] 式中m%R1およびR2は上に定義したとおりであり、
Halはハロゲンであり、そしてR′は加水分解容易な
エステルの残基である、の化合物を、式 式中R″I%R”およびHssは上に定義したきおりで
ある、 のカルボチオン酸と反応させるか、あるいは(b)式I
のカルボン酸を製造するため、式[O)m m、R’ 1R” 、R33,R”おJ:(/R”は上
に定義したとおりであり、そしてRはエステル保護基で
ある、 のエステルを式lのカルボン酸に転化するか、あるいは (c)mが0である式■の化合物を製造するため、式 式中R1、R” 、R33,R”およびR33は上に定
義したとおりである、 の化合物を還元するか、あるいは (d)mが1または2である式■の化合物、またはその
エステルまたは塩を製造するため、弐式中R’ 、R1
、R31、R”#J:ヒR”glhに定義したとおりで
あり、そして点線はΔ2または△3の二重結合の存在を
示す、 の化合物またはそのエステルまたは塩を酸化するか、あ
るいは (e)R’がアミノ置換基を含有する式■の化合物、ま
たはそのエステルまたは塩を製造するため、式 [0] 式中m%R” 、R”%R”およびRs3は上に定義し
たとおりであり、そしてR”は保護されたアミノ基を含
有するアシル基である、の化合物またはそのエステルま
たは塩の置換基R”中のアミノ保護基を切り離すか、あ
るいはCf)式Iの化合物の加水分解容易なエステルを
製造するため、式Iのカルボン酸を対応するエステル化
に付すか、あるいは (g)式Iの化合物の塩類または水和物または前記塩類
の水和物を製造するため、式■の化合物を塩または水和
物に転化するか、あるいは前記塩の水和物に転化する、 ことからなる方法によって製造される。
実施態様(a)に従う式IIの化合物と式IIIの化合
物の塩との反応は、好ましくは、非ヒドロキシ溶媒、例
えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはN、
N’−ジメチルアセトアミド中で実施する。キノロン酸
の適当な塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、セシウ
ム、テトラブチルアンモニウムまたはテトラメチルアン
モニウムである。Hatはハロゲン、好ましくは臭素ま
たはヨウ素である。この反応は、好ましくは、約0℃〜
80℃において実施し、室温は好ましい。
実施態様(b)に従うエステルIVの脱保護は、使用す
るエステル保護基と適合性の物質を使用して実施する。
エステル保護基Rとして、温和な条件下に遊離カルボキ
シル基に容易に転化することのできるエステル形態を使
用することができ、エステル保護基は、例えば、t−ブ
チル、p−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、アリルな
どである。
また、最終生成物として前述した加水分解容易なエステ
ルの残基を使用できる。例えば、次の試薬およびそれら
の対応する適合性のエステルを使用できる:溶媒、例え
ば、ジメチルホルムアミド(水性)中で約0°Cまたは
それ以下〜室温において硫化ナトリウムの存在下に加水
分解によって除去できるp−ニトロベンジル;溶媒の不
存在下にまたは補助溶媒、例えば、塩化メチレンの存在
下に約り℃〜室温においてアニソールの存在下にトリフ
ルオロ酢酸との反応によって除去できる1 −ブチル:
または2−エチルヘキサン酸のナトリウム塩またはカリ
ウム塩の存在下にパラジウム(0)触媒アリル交換反応
によって除去できるアリル、参照、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー(J 、 Q「g、 Ch
ew、 )、1982.47.587゜ 実施態様(c)に従うスルホキシドの還元は、種々の反
応の1つ、例えば、ジメチルホルムアミド中の三塩化リ
ンによる処理、またはアセトン/塩化メチレン中のヨウ
化ナトリウムの存在下のトリフルオロ酢酸無水物による
処理を利用して実施する。上の反応の両者は、約O℃〜
−20℃、好ましくは約0℃において実施できる。
実施態様(d)に従う化合物v■の酸化は、Δ2異性体
をnが1または2である式Iの対応する△3異性体に異
性化する。酸化は有機または無機の酸化剤で処理するこ
とによって実施する。酸素を容易に生ずる種々の化合物
を酸化剤として使用することができ、その例は次のとお
りである:有機過酸化物、例えば、−置換有機過酸化物
(例えば、C,−C,アルキル−またはアルカノイルヒ
ドロペルオキシド、例えば、(−ブチルヒドロペルオキ
シド)、過ギ酸および過酢酸、ならびにこれらのヒドロ
ペルオキシドのフェニル置換誘導体、例えば、クメンヒ
ドロペルオキシドおよび退化安息香酸。フェニル置換基
は、必要に応じて、さらに次の基を有することができる
:低級の基(例えば、C,−C,アルキルまたはアルコ
キシ基)、ハロゲン原子またはカルボキシ基(例えば、
4−メチル過安息香酸、4−メトキシ−過安息香酸、3
−クロロ過安息香酸およびモノ過7タル酸)。
種々の無機酸化剤を、また、酸化剤として使用すること
ができ、その例は次のとおりである二過酸化水素、オゾ
ン、過マンガン酸塩、例えば、過マンガン酸カリウムま
たは過マンガン酸ナトリウム、次亜塩素酸塩、例えば、
次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウムまたは次亜
塩素酸アンモニウム、ペルオキシモノ硫酸およびベルオ
キシジ硫酸。
3−クロロ過安息香酸の使用は好ましい。酸化は、有利
には、不活性溶媒、例えば、非プロトン性不活性溶媒、
例えば、テトラヒドロフラン、クオキサン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、酢酸エチルまたはアセトン中におい
て、あるいはプロトン性溶媒、例えば、水、低級アルカ
ノール(例えば、塩化メチレンまたはエタノール)また
はハロゲン化されていてもよい低級アルカンカルボン酸
(例えば、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸)中にお
いて実施する。酸化は、一般に、−20℃〜+50℃の
範囲の温度において実施する。
酸化剤を出発物質に関して等モル量であるいはわずかに
過剰量で使用するとき、主として対応するスルホキシド
、すなわち、mが1である式■の化合物が得られる。酸
化剤の量を理論量の2倍以上に増加すると、対応するス
ルホン、すなわち、mが2である式■の化合物が得られ
る。また、対応するスルホキトから等モル以上の量の酸
化剤で処理することによってスルホンを得ることが可能
である。この方法の条件は、スルホキトの製造における
のと本質的に同一である。
実施態様(e)に従い化合物VIIの置換基R”中のア
ミノ保護基を切り離すと、遊離アミノ基を有する対応す
る式Iの化合物が得られる。可能なアミノ保護基は、ペ
プチド化学において使用するもの、例えば、アルコキシ
カルボニル基、例えば、t−ブトキシカルボニルなど、
置換アルコキシカルボニル基、例えば、トリクロロエト
キシカルボニルなど、置換アラルコキシカルボニル、例
えば、p−ニトロベンジルオキシカルボニル、アラルキ
ル基、例えば、トリチルまたはベンズヒドリルまたはハ
ロゲン−アルカノイル基、例えば、クロロアセチル、ブ
ロモアセチル、ヨウドアセチルまたはトリフルオロアセ
チルである。
好ましい保護基はt−ブトキシカルボニル(t−BOC
)およびトリチルである。
アミノ保護基は、酸性加水分解(例えば、1−ブトキシ
カルボニル基)によって、あるいは塩基性加水分解(例
えば、トリフルオロアセチル基)によって切り離すこと
ができる。クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨウ
ドアセチル基はチオ尿素の処理によって切り離しされる
酸性加水分解によって切り離されるアミノ保護基は、好
ましくは、ハロゲン化されていてもよい低級アルカンカ
ルボン酸の助けによって除去する。
とくに、ギ酸またはトリフルオロ酢酸を使用する。
酸性加水分解は、一般に、室温において実施するが、そ
れよりわずかに高いかあるいは低い温度(例えば、約0
6C〜+40℃の範囲の温度)において実施することが
できる。塩基性条件下に切り離し可能である保護基は、
一般に、0°C〜30℃において希薄な水性力性アルカ
リを使用して加水分解する。クロロアセチル、ブロモア
セチルおよびヨウドアセチル保護基は、酸性、中性また
はアルカリ性の媒質中において約0℃〜30℃において
チオ尿素を使用して切り離すことができる。
本発明によって提供される方法の実施態様Cf)に従い
式Iの化合物のカルボン酸の加水分解容易なエステルを
製造するために、式Iのカルボン酸を、好ましくは、所
望のエステル基を含有する対応するハライド、好ましく
はヨウ化物と反応させる。この反応は、塩基、例えば、
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩または有機
アミン、例えば、トリエチルアミンの助けによって促進
することができる。エステル化は、好ましくは1.不活
性有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシドまたは、
ことに、ジメチルホルムアミド中において実施する。こ
の反応は、好ましくは、約0°C〜40°Cの範囲の温
度において実施する。
本発明によって提供される実施態様(g)に従う式■の
化合物の塩および水和物または前記塩の水和物の製造は
、それ自体既知の方法において、例えば、式■のカルボ
ン酸を当量の所望の塩基と、便利には溶媒、例えば、水
または有機溶媒(例えば、エタノール、メタノール、ア
セトンなど)中において、反応させることによって実施
できる。
塩の形成を実施する温度は臨界的ではない。塩の形成は
、一般に、室温において実施するが、室温よりわずかに
高いかあるいは低い温度、例えば、0°C〜+50℃の
範囲において実施できる。
水和物の製造は、通常、製造法の途中で自動的に起こる
か、あるいは最初に無水の生成物の吸湿性の結果として
起こる。水和物の制御された製造のだ・め、式Iの完全
にまたは部分的に無水のカルボン酸またはその塩を、湿
気を含んだ雰囲気に(例えば、約+lO℃〜+40℃に
おいて)暴露することができる。
本発明に従い生成物を得る方法の例は、次の反応図■で
ある: R’ % R” % R33,Ro、R,Zおよび点線
の結合はすべて上に定義したとおりであり、そしてXは
カチオンである。
反応図■ 対応するキノロンのカルボン酸の形態を、2−フルオロ
−1−メチルピリジニウム塩の処理によって活性化した
。この活性化された酸をトリフェニルメチルメルカプタ
ンおよび4−ジメチルアミノピリジンに暴露すると、式 式中R33,R33,R33およびZは上に定義したと
おりであり、そしてphはフェニルである、 のチオエステルが得られた。
式XIの化合物を水性酸、好ましくは塩酸で処理し、次
いで塩基、好ましくは水酸化カリウムで中和して、式 式中R”% R33,R33およびZは上に定義したと
おりであり、そしてxlはカチオンである、 のチオン酸塩が得られた。
IIa→VIII 式IIaの化合物は、既知であるかあるいは類似の方法
によって製造され(参照、米国特許第4゜406.89
9号および米国特許第4.266.049号)、選択し
たキノロンの塩、すなわち、式Xの化合物と反応させる
。この反応は、別法(a)について前述したように実施
する。エステル選択した保護基および使用するノ)ロゲ
ンに依存して、式Vlllの反応生成物のセフェム環中
の二重結合は、異性化のためにイオウ原子に関して、△
3または△2であることができる。
VIII→IaおよびVla その後、式VIIIの化合物を、別法(b)について前
述したように脱保護して、式1aのカルボン酸またはそ
れと式ViaのΔ2異性体との混合物を得る。
Vla−=V 二重結合の異性化が起こると、その後代Vlaの化合物
を別法(d)について記載したように、例えば、過酸、
例えば、メタクロロ過安息香酸で、溶媒、例えば、塩化
メチレン中において、−20℃〜40℃、好ましくは約
θ℃の反応温度において酸化する。
V−+Ia 式Vの化合物はそれ自体式■に包含される最終生成物で
ある。しかしながら、それを別法(C)について前述し
たように最終生成物に還元することができる。
基      N −OR+30 −C−または N −0−R” C− (上を参照)を含有する式■の化合物は、好ましくは5
ynWとして存在する。このようなsynをは、5yn
ffiで予備形成したこの基を含有する出発物質を使用
することによって得ることができる。あるいは、得られ
るsyn/anti混合物は、通常の方法において、例
えば、再結晶化によって、あるいは適当な溶媒または溶
媒混合物を使用するクロマトグラフィーの方法によって
、対応するsyn型およびanti型に分割することが
できる。
式■の化合物、それらの塩および対応する水和物および
エステルは、哺乳動物の種、例えば、イヌ、ネコ、ウマ
など、およびヒトにおけるバクテリアの感染(尿道の感
染および呼吸器の感染を包含する)を防除する物質とし
て使用できる。これらの七ファロスポリンは抗バクテリ
ア活性であり、そして広い範囲のダラム陰性バクテリア
およびグラム陽性バクテリアの両者に対して活性を示す
種々のダラム陽性およびダラム陰性の有機体に対してブ
ロス希釈法を使用して最小阻害濃度(MIC)(マイク
ロダラム/ m + )によって測定した、本発明の化
合物の生体外活性は、次によって表すことができる: [6R−[6a、7β(Z)]] −7−[[(2−ア
ミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチルコ
アミノ] −3−[[[[6,8−ジフルオロ−1−(
2−フルオロエチル)−1゜4−ジヒドロ−7−(4−
メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリ
ニル1カルボニル]チオ]メチル]−8−オキソ−5−
チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エ
ン−カルボン酸−ナトリウム塩三水和物の生体外活性は
、次のとおりであった: MIC’        ED、、’ Escherchia  coli 2 5 7               0.062
5        <2D CO0,125 DC,≦0.0157 Pseudomonas aeruginoSa Staphy30coccus aureus Sm1th        2    
    43Streptococcus pneumoniae 6301         ≦0.0157a)ME 
C(pg/mI) b)ED、。(mg/kg) 哺乳動物におけるバクテリアの感染を防除するため、本
発明の化合物は、投与を必要とする哺乳動物に、約5m
g/kg/日〜約500 m g /kg/日、好まし
くは約10mg/kg/日〜約55mg/kg/日の量
で投与することができる。
過去においてペニシリンおよびセファロスポリンを感染
の部位に供給するために使用されて来ているすべての投
与のモードが、また、本発明の二重作用のセファロスポ
リンの新規な族とともに使用するこkが考えられる。こ
のような投与の方法は、静脈内、筋肉内および腸内の投
与を包含する。
本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
薬物として使用できる:例えば、それらを適合性の製薬
学的担体物質と関連して含有する製薬学的調製物の形態
。この担体物質は、腸内または非経口的投与に適する有
機または無機の不活性担体物質、例えば、水、ゼラチン
、アラビヤゴム、ラクトース、澱粉、ステアリ酸マグネ
シウム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコール
、石油ゼリーなどであることができる。製薬学的調製物
は、固体の形態(例えば、錠剤、糖剤、座薬またはカプ
セル剤)で、あるいは液体の形5(flIえば、溶液、
懸濁液または乳濁液)で調製することができる。製薬学
的調製物は、滅菌することができ、および/またはアジ
ュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化
剤、浸透圧調節塩、麻酔剤または緩衝剤を含有すること
ができる。
製薬学的調製物は、また、他の治療学的に価値ある物質
を含有することができる。式■のカルボン酸ならびにそ
れらの塩および水和物は、本質的に、非経口的投与に適
し、そして、この目的に対して、それらは、好ましくは
、慣用の物質、例えば、水または等張塩化ナトリウム溶
液、ならびに溶媒の仲介物質、例えば、プロピレングリ
コールで希釈するための、凍結乾燥物または乾燥粉末の
形態で調製する。式lの加水分解容易なエステルは、ま
た、腸内の投与に適する。
次の実施例によって本発明を説明するが、これらは本発
明を限定しない。
実施例1 乾燥ジクロロメタン注の2−フルオロ−1−メチルビリ
ジウムp−)ルエンスルホネート(21゜25g、0.
075モル)の懸濁液を、氷塩浴中で−15°C〜−1
O℃に冷却しかつアルゴン下に撹拌した。この混合物に
、6,8−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−
1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニ
ル)−4−オキソ−3−キノリンカルボン酸(22,1
6g。
0.06モル)および4−ジメチルアミノピリジン(7
,32g、0.06モル)を−1Q℃においてゆっくり
添加した。この黄色反応混合物を一10℃において30
分間撹拌し、次いでトリフェニルメチルメルカプタン(
16,6g、0.06モル)および4−ジメチルアミノ
ピリジン(7,32g、0.06モル)を−20℃にお
いて添加し、この混合物をゆっくり230Cに平衡化し
、そして撹拌を16時間続けた。それをCHzClz(
約1.0Q)で希釈した。減圧下に溶媒を濃縮すると、
45gの黄色油が得られ、これをシリカゲル(600g
)のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そ
れをCH,CI!中の20%のアセトンで溶離した。所
望の生成物を含有する分画を一緒にし、そして真空下に
濃縮すると、6,8−ジフルオロ−1−(2−フルオロ
エチル)−1゜4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1−
ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリンカルボチオ
ン酸S−トリフェニルメチルエステル半水和物が得られ
た。
実施例2 テトラヒドロフラン(30m l)中の6.8−ジフル
オロ−1−(2−フルオロエチル)−1゜4−ジヒドロ
−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ
−3−キノリンカルボチオン酸S−トリフェニルメチル
エステル半水和物(6,1g、9.6ミリモル)および
水性6N  HCl(6ml)の混合物を、23℃にお
いて16時間アルゴン下に撹拌した。それを30℃にお
いて濃縮し、次いで水(50ml)およびCHC1s 
(50m l )中に取った。この混合物を1、ON 
 KOH水溶液(約55m1)でpH約llに処理した
。それをCHCl s (2X 50 ml)で抽出し
I;。−緒にしたCHCl、抽出液を水(2X50ml
)で逆抽出しt;。有機抽出液を乾燥(M g s O
4) L、そして濃縮すると、2.57gの泡が得られ
、これは薄相クロマトグラフィーにより、はとんどが出
発チオエステルであることが示された。−緒にした水性
相をC1,逆相クロマトグラフィーのカラム(30ng
)に通過させ、そしてアセトニトリル−水の3%〜20
%の勾配で溶離した。所望の生成物を含有する分画を一
緒にし、そして真空下に濃縮してアセトニトリルを除去
した。水溶液を凍結乾燥すると、6゜8−ジフルオロ−
1−(2−yルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−
(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−
キノリンカルボチオン酸カリウム塩水和物が黄色固体と
して得られた。
実施例3 20m1のジメチルホルムアミド中の6.8−ジフルオ
ロ−1−(2−フルオロエチル)−1゜4−ジヒドロ−
7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−
3−キノリンカルボチオン酸カリウム塩水和物(1,8
mg)および2.0gのプロピレンオキシドの混合物を
、23℃においてアルゴン下に撹拌した。この混合物に
、乾燥CHCIs(25ml)中の[6R−[6σ、7
β(Z)]] −7−[[[[(メトキシイミノ)−2
−(トリフェニルメチル)アミノ]−4−チアゾリル1
アセチル1アミノ] −3−(ヨウトメチル)−8−オ
キソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オク
ト−2−エン−カルボン酸を一ブチルエステル(3,6
9g、4.5ミリモル)の溶液を添加し、そして撹拌を
アルゴン下に3Q分間続けた。この反応混合物を酢酸エ
チル(100ml)中に取り、そして水(IX30om
t)およびブライン(2X100m+)で洗浄した。水
性洗浄液を酢酸エチル(2X100ml)で逆抽出した
。有機抽出液を一緒にし、乾燥(MgS04)し、そし
てろ過した。溶媒を減圧下に濃縮すると、4.1gの粗
生成物が得られ、これをシリカゲル(125g)のフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけた。CHCl、中の2
%〜4%のCH30Hの勾配で溶離すると、所望の生成
物を含有する分画6〜13が得られた。減圧下に溶媒を
蒸発乾固すると、追う褐色固体かえられた:[6R−[
6σ、7β(Z)] ] −]]3− [[[6,8−
ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1゜4−ジ
ヒドロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−
オキソ−3−キノリニル]カルボニル]チオ]メチル]
 −7−[[[[(メトキシイミノ)−2−(トリフル
オロメチル)アミノ]−チアゾリル]アセチル]アミノ
】−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2
,0]オクト−2−エン−カルボン酸1.1−’;メチ
ルエチルエステル。
実施例4 20m1のCH,CI、中の[6R−[6σ、7βCZ
)] ] −]]3− [[[6,8−ジフルオロ−1
−(2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(
4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キ
ノリニル]カルボニル]チオ]メチル]−7−[[[[
(メトキシイミノ)−2−(トリフルオロメチル)アミ
ノ]−チアゾリル]アセチル]アミノ]−8−オキソ−
5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2
−エン−カルボン酸1.1−ジメチルエチルエステル(
1,9g、2.2ミリモル)、2mlのアニソール、お
よび0.1mlの1.2−エタンジチオールの溶液を0
℃に冷却し、そして20m1の冷トリフルオロ酢酸で処
理した。この反応混合物を一20℃に17時間保持し、
次いで回転蒸発器中で約4°Cにおいて減圧下に蒸発さ
せた。残留物をCHzCis (10n 1)中に取り
、そして工!チル(30om+)を急速に添加した。沈
澱を集め、そしてエーテルでよく洗浄して、2.03g
の固体を得た。この物質をl:lアセトニトリル−Hx
O(20ml)中に溶解し、そして5%の水性N a 
HCOs溶液で処理した。このプロセスの間、ジメチル
ホルムアミド(5ml)を添加してゴム状物質を溶解し
た。さらに重炭酸溶液を添加し、溶液のpHを9.0と
した。次いで、この水溶液を逆相クロマトグラフィー(
Cps吸収剤)のカラムのクロマトグラフィーにかけ、
そして水中の5%〜60%のアセトニトリルで溶離した
。分画II〜16(20%〜25%のCHs CN /
 HxOで溶離した)を−緒にし、真空下に濃縮し、次
いで凍結乾燥して白色粉末として生成物を得た:[6R
−[6σ、7βCZ’)] ] −7−[[(2−アミ
ノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル]ア
ミノ] −3−[[[[6,8−ジフルオロ−1−(2
−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メ
チル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリニ
ル1カルボニル]、チオコメチル1−8−オキソ−5−
チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エ
ン−カルボン酸−ナトリウム塩三水和物。
実施例に記載する手順に従い、次の化合物を調製する; [6R−[6α、7β(z)]] −]]3−[[[6
,8−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,
4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−4−オキソ−3−キノリニル】カルボニル]チオ〕メ
チル)−B−矛キソー7−[(フェノキシアセチル)ア
ミノコ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オ
クト−2−エン−カルボン酸、 [5R−[6a、7β(Z)] ]  −7−[[(2
−アミノ−4−チアゾリル)メトキシイミノ]アセチル
]アミノ]−3−[[[[1−シクロオブ口ピル−6−
フルオロー1.4−ジヒドロ−4−オキソ−7−(1−
ピペラジニル)−3−キノリニル1カルボニル1チ第1
メチル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[
4,2,0]オクト−2−エン−カルボン酸、 [6R,−[6g、7β(Z)] ] −7−[(シア
ノアセチル)アミノ] −3−[[[[6,8−ジフル
オロ−1−(2−フルオロエチル)−1゜4−ジヒドロ
−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ
−3−キノリニル]カルボニル]チオ]メチル1−8−
オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オ
クト−2−二〕/−カルボン酸、 [6R−[6g、7β (Z)11 −7−  [[[
[(4−エチル−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニル
)カルボニル]アミン]フェニルアセチル]アミン] 
−3−[[[[6,8−ジフルオロ−1−(2−フルオ
ロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1
−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリニル1カル
ボニル]チオ〕メチル]−8−オキソ−5−チア−1−
アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エン−カルボ
ン酸、[6R−[6σ、7β(Z) ] 1−8− [
[(2−アミノ−4−チアゾリル)−[[(1−カルボ
キシ−1−メチル)エトキシ1イミノ1アセチル]アミ
ノ] −3−[[[[6,8−ジフルオロ−1−(2−
フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリニル
1カルボニル]チオ〕メチル1−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エン−
カルボン酸、[6R−[6α、7β(Z)11−7− 
[[[(2−アミノ−4−チアゾリル)(カルボキシメ
トキシ)イミノ1アセチル1アミノ]−3−[[[[6
,8−ジフルオロ−1−(2−フルオロエチル)−1,
4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1−ピペラジニル)
−4−オキソ−3−キノリニル]カルボニル]チオ]メ
チル1−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4
,2,0]オクト−2−エン−カルボン酸、 [6R−[6a、7β(Z)11−7− [[[(2−
アミノ−4−チアゾリル)メトキシイミノJアセチル]
アミノ] −3−[[[[9−フルオロ−3,7−シヒ
ドロー3−メチル−10−(4−メチル−1−ピペラジ
ニル)−7−オキソ−2H−ピリドN、2.3−d e
l −1,4−ベンゾキサジン−6−イル]カルボニル
]チオ】メチル]−8−オキソー5−チア−′l−アザ
ビシクロ[4゜2.0] yFタクト−−工ン−カルボ
ン酸、[6R−C6g、7β)−、−[[[2−カルボ
キシ−3−[[[[6,8−ジフルオロ−1−(2−フ
ルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル
−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリニル]
カルボニル]チオ]メチル】−8−オキソ−5−チア−
1−アザビシクロ[4゜2.0]オクト−2−エン−7
−イル]アミノ]カルボニル]ベンゼン酢酸、 [6R−[6α、7β] ] −7−[[(2−アミノ
−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチル1アミ
ノ]−3−[[[[6−フルオロ−1−〔4−フルオロ
エチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチル−1−
ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリニル]カルボ
ニル〕チ第1メチル】−8−オキソ−5−チア−ニーア
ザビシクロ[4,2,0]オクト−2−エン−カルボン
酸。
実施例A 筋肉内投与のための乾燥アンプルの製造:Igの[6R
−C6a、7β(Z)] ] −7−[[(2−アミ/
−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチルコアミ
ノ] −3−[[[[6゜8−ジフルオロ−1−(2−
フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4−メチ
ル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノリニル
1カルボニル]チオ〕メチル]−8−オキソ−5−チア
−1−アザビシクロ[4,2,0] オクト−2−エン
−カルボン酸−ナトリウム塩三水和物の凍結乾燥物を、
通常の方法で調製し、そしてアンプル中に充填する。無
菌の水のアンプルは10%のグロビレングリコールを含
有する。投与の前に、凍結乾燥物を2.5mlの2%の
塩酸リドカイン溶液で処理する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 1、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、mは0、1または2であり;R^1は水素または
    アシル基であり;R^2は水素、低級アルコキシ、低級
    アルキルチオまたは低級アルカノイルアミノであり;R
    ^3^1は水素、低級アルキル、低級アルケニル、C_
    3−C_7シクロアルキル、ハロ−低級アルキル、フェ
    ニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ−フェニル
    であり;ZはR^3^0−Cまたは窒素であり;R^3
    ^0は水素またはハロゲンであるか、あるいはR^3^
    0およびR^3^1は、一緒になったとき、C_3−C
    _5アルキレン基、C_2−C_4アルキレンモノ−オ
    キシ基またはC_1−C_2アルキレンジオキシ基を表
    わし;R^3^2は水素、ハロゲン、低級アルキルまた
    は置換されていてもよい5員もしくは6員の複素環式環
    であり、前記複素環式環は1、2または3個の酸素、窒
    素および/またはイオウ原子を含有し;そしてR^3^
    3は水素またはハロゲンであるか、あるいはR^3^2
    およびR^3^3は、一緒になったとき、C_1−C_
    4アルキレンジオキシ基を表す、のアシル誘導体および
    これらの化合物の加水分解容易なエステル類、または塩
    類および式 I の化合物またはそれらのエステル類もし
    くは塩類の水和物。 2、mが0でありそしてR^2は水素である特許請求の
    範囲第1項記載の化合物。 3、ZがR^3^0−Cであり、ここでR^3^0は水
    素またはハロゲンであり、R^3^1は低級アルキル、
    ハロ−低級アルキルまたはC_3−C_7シクロアルキ
    ルであり、R^3^2が低級アルキル、ピペラジニルま
    たは低級アルキルピペラジニルであり、そしてR^3^
    3は水素またはハロゲンである特許請求の範囲第1また
    は2項記載の化合物。 4、R^3^0が水素またはフッ素であり、R^3^1
    がエチル、フルオロエチルまたはシクロプロピルであり
    、R^3^3がピペラジニルまたは4−メチルピペラジ
    ニルであり、そしてR^3^3が水素またはフッ素であ
    る特許請求の範囲第3項記載の化合物。 5、R^1が (a)式 R^5−CO− 式中、R^5は低級アルキル、C_3−C_7シクロア
    ルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、C_3−C
    _7シクロアルケニルまたはシクロヘキサジエニルであ
    り;あるいは1または2個以上のハロゲン、シアノ、ニ
    トロ、アミノ、メルカルプト、低級アルキルチオまたは
    シアノメチルチオ基で置換された低級アルキルまたは低
    級アルケニルである、 の脂肪族基; (b) ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、nは0、1、2または3であり;R^6、R^7
    およびR^8の各々は、独立に、水素、ハロゲン、ヒド
    ロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル
    、1〜4個の炭素原子を有するアルキル、1〜4個の炭
    素原子を有するアルコキシまたはアミノメチルから成る
    群より選択され;そしてR^9^0はアミノ、ヒドロキ
    シ、カルボキシ塩、保護されたカルボキシ、ホルミルオ
    キシまたはアジドから成る群より選択され、そしてMは
    カチオンである、から成る群より選択されるカルボキシ
    ル芳香族基; (c)R^1^0^1−(CH_2)_n−CO−▲数
    式、化学式、表等があります▼ R^1^0^1−O−CH_2−CO− R^1^0^1−S−CH_2−CO− R^1^0^1−CO−CO− 式中、nは0、1または3であり;R^9^0は上に定
    義したとおりであり;そしてR^1^0^1は置換また
    は非置換の5員、6員または7員の1、2、3または4
    個の窒素、酸素および/またはイオウ原子を含有する複
    素環式環である、から成る群より選択されるヘテロ芳香
    族基;(d)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1^1^1は低級アルキル、ヒドロキシ−低
    級アルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の芳香族基であり;ここでR^6、R^7およR^8は
    前に定義したとおりであるか、あるいはR^1^0^1
    について定義したヘテロ芳香族基であり、そしてR^1
    ^2^0は低級アルキルまたは置換低級アルキル(ここ
    でアルキル基は1または2個以上のハロゲン、シアノ、
    ニトロ、アミノおよび/またはメルカルプト基で置換さ
    れている)である、 の[[(4−置換−2,3−ジオキソ−1−ピペラジニ
    ル)カルボニル]アミノ]アリールアセチル基; (e)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1^0^1は上に定義したとおりであり、そ
    してR^1^3^0は水素、低級アルキル、C_3−C
    _7シクロアルキル、カルボキシ−C_3−C_7−シ
    クロアルキルまたは置換低級アルキル(ここで前記アル
    キル基は1または2個以上のハロゲン、シアノ、ニトロ
    、アミノ、メルカルプト、低級アルキルチオ、芳香族基 (R^1^1^1によって定義されるような)、カルボ
    キシ(その塩類を包含する)、低級アルカノイルアミノ
    、低級アルコキシカルボニル、フェニルメトキシカルボ
    ニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒドロキシアル
    コキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒド
    ロキシ−(フェニルメトキシ)−ホスフィニルまたはジ
    低級アルコキシホスフィニル置換基である、 の(置換オキシイミノ)アリールアセチル基;(f)式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1^1^1は上に定義したとおりであり、そ
    してR^1^4^0は ▲数式、化学式、表等があります▼ (ここでR^6、R^7、R^8およびnは前に定義し
    たとおりである)、水素、低級アルキル、置換低級アル
    キル、アミノ、アルキルアミノ、(シアノアルキル)ア
    ミノ、またはアシルアミノである、 の(アシルアミノ)アリールアセチル基;および(g)
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1^1^1は上に定義したとおりであり、そ
    してR^1^5は水素、アルキルスルホニル、−N=C
    H−R^1^1^1(ここでR^1^1^1は上に定義
    したとおりである)、R^1^6CO−(ここでR^1
    ^6は水素、アルキルまたはハロゲン置換アルキルであ
    る)、芳香族基(上においてR^1^1^1によって定
    義されるような)、低級アルキルまたは置換低級アルキ
    ル(ここで低級アルキル基は1または2個以上のハロゲ
    ン、シアノ、ニトロ、アミノおよび/またはメルカルプ
    ト基で置換されている) の[[[3−置換−2−オキソ−1−イミダゾリジニル
    )カルボニル]アミノ]アリールアセチル基; から成る群より選択されるアシル基である特許請求の範
    囲第1〜4項のいずれかに記載の化合物。 6、R^1が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^9^0はアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ
    、カルボキシ塩、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル
    オキシおよびアジドから成る群より選択され、そしてR
    ^6、R^7およびR^8は水素、ハロゲン、ヒドロキ
    シ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、C
    _1−C_4アルキル、C_1−C_4アルコキシおよ
    びアミノメチルから成る群より選択される、の炭素環式
    芳香族基からなるアシル基である特許請求の範囲第1〜
    4項のいずれかに記載の化合物。 7、R^6、R^7およびR^8が水素であり、そして
    R^9^0が水素またはヒドロキシである特許請求の範
    囲第7項記載の化合物。 8、R^1が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^1^0^1は1、2、3または4個の窒素、
    酸素および/またはイオウ原子を含有する非置換または
    置換の5員、6員または7員の複素環式環であり、ここ
    で前記複素環式環はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ア
    ミノ、シアノ、トリフルオロメチル、C_1−C_4ア
    ルキルまたはC_1−C_4アルコキシで置換されてい
    てもよく、そしてR^1^3^0は水素、低級アルキル
    、C_3−C_7シクロアルキル、カルボキシ−C_3
    −C_7−シクロアルキルまたは置換低級アルキルであ
    り、ここで前記低級アルキルは1または2個以上のハロ
    ゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、低級アル
    キルチオ、芳香族基(特許請求の範囲第5項においてR
    ^1^1^1によって定義されたような)、カルボキシ
    (その塩を包含する)、低級アルカノイルアミノ、低級
    アルコキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、
    ジフェニルメトキシカルボニル、ヒドロキシ−低級−ア
    ルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒ
    ドロキシ(フェニルメトキシ)ホスフィニルまたはジ低
    級アルコキシホスフィニルで置換されることができる、 の基からなるアシル基である特許請求の範囲第1〜4項
    のいずれかに記載の化合物。 9、R^1が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中がR^2^0は水素またはアミノ保護基であり、R
    ^2^1は水素、低級アルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、R^2^2およびR^2^3は水素および低級
    アルキルから成る群より選択されるか、あるいはそれら
    が結合する炭素原子と一緒になって3〜7員の炭素環式
    環を形成する)の基である、 のアシル基である特許請求の範囲第1〜4項のいずれか
    に記載の化合物。 10、R^2^0が水素であり、そしてR^2^1がメ
    チルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^2^2およびR^2^3は水素またはメチル
    から成る群より選択される、 である特許請求の範囲第9項記載の化合物。 11、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^2^1は特許請求の範囲第9項に記載した意
    味を有し、そしてZ、R^3^1、R^3^2およびR
    ^3^3は特許請求の範囲第1項に記載した意味を有す
    る、 の特許請求の範囲第1項記載の化合物。 12、R^2^1がメチルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^2^2およびR^2^3は水素またはメチル
    である、 の基であり、ZがR^3^0−Cであり、ここでR^3
    ^0は水素またはハロゲンであり、R^3^1が低級ア
    ルキル、ハロ−低級アルキルまたはC_3−C_7シク
    ロアルキルであり、R^3^2が低級アルキル、ピペラ
    ジニルまたは低級アルキルピペラジニルであり、そして
    R^3^3が水素またはハロゲンである特許請求の範囲
    第11項記載の化合物。 13、R^3^0が水素またはフッ素であり、R^3^
    1がエチル、フルオロエチルまたはピペラジニルであり
    、R^3^2がメチル、4−メチル−ピペラジニルまた
    はピペラジニルであり、そしてR^3^3が水素または
    フッ素である特許請求の範囲第12項記載の化合物。 14、[6R−[6α,7β(Z)]]−7−[[(2
    −アミノ−4−チアゾリル)(R^2^1−オキシイミ
    ノ)アセチル]アミノ]−3−[[[[6−R^3^3
    ,8−R^3^0−1−(1−R^3^1)−1,4−
    ジヒドロ−7−(4−R^3^4−1−ピペラジニル)
    −4−オキソ−3−キノリニル]カルボニル]チオ]メ
    チル]−8−オキソ−5−チア−1−アザビシクロ[4
    ,2,0]オクト−2−エン−カルボン酸およびその製
    薬学的に許容されうる塩類およびこれらの酸類および塩
    類の水和物であり、ここでR^3^3およびR^3^0
    は水素またはハロゲンであり、R^3^1は水素、低級
    アルキルまたはハロゲン−低級アルキルであり、R^3
    ^4は水素または低級アルキルであり、そしてR^2^
    1は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、R^2^2およびR^2^3は水素または低級ア
    ルキルから成る群より選択される、 である特許請求の範囲第1項記載の化合物。 15、R^2^2およびR^2^3が両者ともメチルで
    ある特許請求の範囲第14項記載の化合物。 16、R^3^3およびR^3^0が水素またはフッ素
    であり、R^3^1はエチルまたは2−フルオロエチル
    であり、そしてR^3^4はメチルである特許請求の範
    囲第15項記載の化合物。 17、R^3^3およびR^3^0がフッ素であり、そ
    してR^3^1が2−フルオロエチルである特許請求の
    範囲第15項記載の化合物。 18、R^3^3がフッ素であり、R^3^0はフッ素
    であり、R^3^1が2−フルオロエチルであり、そし
    てR^3^4はメチルである特許請求の範囲第14項記
    載の化合物。 19、R^3^3がフッ素であり、R^3^0が水素で
    あり、R^3^1がエチルであり、そしてR^3^4が
    メチルである特許請求の範囲第14項記載の化合物。 20、R^3^3がフッ素であり、R^3^1が2−フ
    ルオロエチルであり、R^3^0が水素であり、そして
    R^3^4がメチルである特許請求の範囲第14項記載
    の化合物。 21、▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ 基はsyn型、すなわち、Z型であるか、あるいはsy
    n型が主要比率を占める混合物として存在する特許請求
    の範囲第8〜20項のいずれかに記載の化合物。 22、[6R−[6α,7β(Z)]]−7−[[(2
    −アミノ−4−チアゾリル)(メトキシイミノ)アセチ
    ル]アミノ]−3−[[[[6,8−ジフルオロ−1−
    (2−フルオロエチル)−1,4−ジヒドロ−7−(4
    −メチル−1−ピペラジニル)−4−オキソ−3−キノ
    リニル]カルボニル]チオ]メチル]−8−オキソ−5
    −チア−1−アザビシクロ[4,2,0]オクト−2−
    エン−カルボン酸ならびにこの化合物の塩類およびこの
    化合物および塩類の水和物である特許請求の範囲第1項
    記載の化合物。 23、製薬学的に活性な物質としての特許請求の範囲第
    1〜22項のいずれかに記載の化合物。 24、伝染病の処置および予防のための製薬学的に活性
    な物質としての特許請求の範囲第1〜22項のいずれか
    に記載の化合物。 25、特許請求の範囲第1〜22項のいずれかに記載の
    アシル誘導体を含有する製薬学的調製物。 26、特許請求の範囲第1〜22項のいずれかに記載の
    アシル誘導体を含有する伝染病の処置および予防のため
    の製薬学的調製物。 27、特許請求の範囲第1〜22項のいずれかに記載の
    アシル誘導体を製造する方法であって、(a)式 I の
    カルボン酸の加水分解容易なエステルを製造するため、
    式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、m、R^1およびR^2は上に定義したとおりで
    あり、Halはハロゲンであり、そしてR′は加水分解
    容易なエステルの残基である、 の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、R^3^1、R^3^2およびR^3^3は上に
    定義したとおりである、 のカルボチオン酸と反応させるか、あるいは(b)式
    I のカルボン酸を製造するため、式▲数式、化学式、表
    等があります▼IV 式中、m、R^1、R^2、R^3^1、R^3^2お
    よびR^3^3は上に定義したとおりであり、そしてR
    はエステル保護基である、 のエステルを式 I のカルボン酸に転化するか、あるい
    は (c)mが0である式 I の化合物を製造するため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼V 式中、R^1、R^2、R^3^1、R^3^2および
    R^3^3は上に定義したとおりである、 の化合物を還元するか、あるいは (d)mが1または2である式 I の化合物、またはそ
    のエステルまたは塩を製造するため、式▲数式、化学式
    、表等があります▼VI 式中、R^1、R^2、R^3^1、R^3^2および
    R^3^3は上に定義したとおりであり、そして点線は
    Δ2またはΔ3の二重結合の存在を示す、 の化合物またはそのエステルまたは塩を酸化するか、あ
    るいは (e)R^1がアミノ置換基を含有する式 I の化合物
    、またはそのエステルまたは塩を製造するため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式中、m、R^2、R^3^1、R^3^2およびR^
    3^3は上に定義したとおりであり、そしてR^1^0
    は保護されたアミノ基を含有するアシル基である、の化
    合物またはそのエステルまたは塩の置換基R^1^0中
    のアミノ保護基を切り離すか、あるいは(f)式 I の
    化合物の加水分解容易なエステルを製造するため、式
    I のカルボン酸を対応するエステル化に付すか、あるい
    は (g)式 I の化合物の塩類または水和物または前記塩
    類の水和物を製造するため、式 I の化合物を塩または
    水和物に転化するか、あるいは前記塩の水和物に転化す
    る、 ことを特徴とする方法。 28、変法(a)、(b)、(c)および(d)の1つ
    を実施することを特徴とする特許請求の範囲第27項記
    載の方法。 29、病気の処置または予防における特許請求の範囲第
    1〜22項のいずれかに記載の化合物の使用。 30、伝染病の処置または予防における特許請求の範囲
    第1〜22項のいずれかに記載の化合物の使用。 31、伝染病の処置または予防のための薬物の製造にお
    ける特許請求の範囲第1〜22項のいずれかに記載の化
    合物の使用。 32、特許請求の範囲第27または28項記載の方法ま
    たはその明らかな化学的に同等な方法によって製造され
    た特許請求の範囲第1〜21項のいずれかに記載の化合
    物。
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