JPH01203395A

JPH01203395A - アシル誘導体

Info

Publication number: JPH01203395A
Application number: JP63326393A
Authority: JP
Inventors: Ka-Kong Chan; カーコン・チヤン; Dennis Dalton Keith; デニス・ドルトン・キース
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1987-12-28
Filing date: 1988-12-26
Publication date: 1989-08-16
Also published as: NZ227470A; FI885988A; MC2000A1; EP0322810A3; AU2755488A; HUT48896A; NO885780D0; EP0322810A2; IL88775A0; AU621328B2; HU205361B; YU219789A; DK722988D0; YU234688A; KR890009942A; NO885780L; PT89353A; DK722988A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、式式中、ｍはＯ，ｌまたは２であり、Ｒ１は水素またはア
シル基であり、　Ｒ１は水素、低級アルコキシ、低級ア
ルキルチオまたは低級アルカノイルアミノであり、Ｒ”
は水素、低級アルキル、低級アルケニル、Ｃ，−Ｃ，シ
クロアルキル、ハロー低級アルキル、フェニルまたはモ
ノ−、ジーもしくはトリーハローフェニルであり；Ｚは
Ｒ３０−Ｃまたは窒素であり；Ｒ３０は水素またはハロ
ゲンであるか、あるいはＲ３０およびＲ３１は、−緒に
なったとき、Ｃ，−Ｃ，アルキレン基、Ｃ１−Ｃ，アル
キレンモノ−オキシ基またはＣ，−Ｃ，アルキレンジオ
キシ基を表わし；Ｒ”は水素、ハロゲン、低級アルキル
または置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環
式環であり、前記複素環式環は１，２または３個の酸素
、窒素および／またはイオウ原子を含有し；そしてＲ３
３は水素またはハロゲンであるか、あるいはＲ”および
Ｒ３３は、−緒になったとき、Ｃｔ　　Ｃ４アルキレン
ジオキシ基を表す、のアシル誘導体およびこれらの化合
物の加水分解容易なエステル類または塩類および式■の
化合物およびそれらのエステル類または塩類の水和物に
関する。

上の式Ｉにおいて、ｍは好ましくは０である。

この明細書において使用するとき、用語「低級アルキル
」または「アルキル」は、１〜８個、好ましくは１〜４
個の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状の飽和炭イ
し水素基、例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イ
ソプロピル、ｔ−ブチルなどを意味する。

ここで使用するとき、用語「低級アルコキシ」または「
アルコキシ」は、「アルキル」部分が前に定義した低級
アルキル基である、直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基
を意味する。例はメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ
などである。

用語「ハロ」または「ハロゲン」は、ここで使用すると
き、特記しない限り、そのすべてての形態、すなわち、
クロロ、ブロモ、ヨウドまたはフルオロを表す。

用語「アリール」は、置換または非置換の芳香族部分、
例えば、フェニル、トリル、キシリル、メシチル、クメ
ニル、ナフチルなどを意味し、ここで前記アリール基は
１〜３つの置換基、例えば、ハロ（例えば、フルオロ、
クロロ、ブロモ）、ヒドロキシなどを有することができ
る。

用語「低級アルカノイル」または「アルカノイル」は、
ここで使用するとき、式％式％式中Ｒ２２は水素またはＣ，−Ｃ，アルキルである、の部分を意図する。このような基の例はアセチル、ホル
ミル、プロピオニル、ｎ−ブチリルなどである。

用語「置換フェニル」は、ハロ（例えば、クロロ、ブロ
モ、フルオロ）、低級アルキル、アミノ、ニトロまたは
トリフルオロメチルによって一置換または二置換された
フェニルを意味する。

用語「置換アルキル」は、例えば、ハロ（例工ば、クロ
ロ、フルオロ、ブロモ）、トリフルオロメチル、アミノ
、シアノなどによって置換された「低級アルキル」部分
を意味する。

用語「低級アルケニル」または「アルケニル」は、オレ
フィン系二重結合を含有し、２〜６個の炭素原子を有す
る直鎖状または分枝鎖状の炭化水素基、すなわち、式Ｃ
ｎＨ２ｎ　（式中ｎは１〜６である）の化合物の残基、
例えば、アリル、ビニルなどを意味する。

用語「アラルキル」は、芳香族および脂肪族の両者の構
造を有する炭化水素基、すなわち、低級アルキルの水素
原子が１環のアリール基によって、例えば、フェニル、
トリルなどによって置換された炭化水素基を意味する。

表現「１〜４個の酸素、窒素および／またはイオウ原子
を含有する５員、６員または７員の複素環式環」は、例
えば、６員の窒素含有複素環、例えば、ピリジル、ピペ
リジル、ピペリジノ、Ｎ−オキシドピペリジル、ピリミ
ジル、ピペラジニル、ピリダジニル、Ｎ−オキシドピリ
ダジニルなど、または５員の窒素含有複素環、例えば、
ピロリジニル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル
、１．２．３−チアジアゾリル、ｌ　、２．４−チアジ
アゾリル、１．３．４−チアジアゾリル、ｌ　、２．３
−オキサジアゾリル、ｌ　、２．４−オキサジアゾリル
、１．３．４−オキサジアゾリル、１．２．５−オキサ
ジアゾリル呟　１．２．３−トリアゾリル、１．２．４
−トリアゾリル、ＩＨ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾ
リルなどを表すことを意図する。これらの複素環の各々
は、さらに置換されることができ、そして、置換基とし
て、例えば、低級アルキル、例えば、メチル、エチル、
ｎ−プロピルなど、低級アルコキシ、例えば、メトキシ
、エトキシなど、ハロゲン、例えば、塩素、臭素など、
ハロゲン置換低級アルキル、例えば、トリフルオロメチ
ノ呟トリクロロエチルなど、アミノ、メルカプト、ヒド
ロキシ、カルバモイルまたはカルボキシなどを述べるこ
とができる。

用語「シクロ−低級アルキル」または「シクロアルキル
」は、３〜７員の飽和炭素環式部分、例えば、シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロヘキシルなどを意味する
。

Ｒ３Ｉｌ　ｂ、　ヨびＲ”ｉ；ｔ、−緒になッテ、「ｃ
３−Ｃ，アルキレン」、例えば、　　（ｃＨｔ）ｓ−１
−（ＣＨｔ）４−１−　（ｃＨｔ）ｓ−または−ＣＨ（
ＣＨ３）　　　（ＣＨ２）ｚ　　；またはまた［Ｃ３−
０４アルキレンモノ−オキシ」、例えば、−（ＣＨｚ）
ｚ　　０−１−（ＣＨｔ）ｓ　　０−１−　（ＣＨｌ）
４−〇−または−ＣＨ（ＣＨｓ）　　ＣＨ！　　Ｏ−；
または別にｒｃ、−ｃ、アルキレンジオキシ」、例えば
、−〇−ＣＨ，−０−１−〇　　（ＣＨｌ）ｚ−〇−ま
たは−ＯＣＲ（ＣＨｓ）−０−を意味することができる
。好ましくは、５員または６員の縮合環が形成される。

ＨｓｚおよびＲ３３は、−緒になって、ｒ　Ｃｌ−Ｃ４
アルキレンジオキシ」、例えば、−〇−ＣＨ，−０−１
−０−　（ＣＨ，）、−０−１−０−（ｃＨｚ）ｉ−ｏ
−１−０−（ＣＨｚ）ａ−〇−１−０　　ＣＨ（ＣＲ３
）　　Ｏ−または−〇−ＣＨ（ＣＨ，）−ＣＨ（ＣＨ，
）−０−などを意味することができる。好ましくは、５
員または６員の縮合環が形成される。

用語「アシル」は、ここにおいてＲ１と関連して使用す
るとき、有機酸（すなわち、カルボン酸）からヒドロキ
シ基を除去することによって誘導されるすべての有機残
基を意味しかつ包含する。

Ｒ′は多くのアシル残基のいずれであることもできるが
、ある種のアシル基は好ましい。

アシル基の例は、過去において、６−アミノペニシラン
酸および誘導体および７−アミノセフ０スポラン酸およ
び誘導体を包含するβ−ラクタム抗生物質をアシル化す
るためにしようされてきているアシル基である；参照、
例えば、セファロスポリン類およびペニシリン類（Ｃｅ
ｐｈａ３０ｓｐｏｒｉｎｓａｎｄ　　Ｐｅｎ１ｃｉｌｌ
ｉｎｓ）　、７りン（Ｆ　１ｙｎｎ）　、アカデミツク
・プレス（Ａ　ｃａｄｍｉｃ　　Ｐ　ｒｅｓｓ）　　（
１９７２）、ベルギー国特許第８６６．０３８号、１９
７８年１０月１７日発行、ベルギー国特許第８６７．９
９４号、１９７８年１２月１１日発行、米国特許第４．
１５２．４３２号、１９７９年５月１日発行、米国特許
第３．９７１．７７８号、１９７６年７月２７日発行、
および米国特許第４．１７３．１９９号、１９７９年１
０月２３日発行。

種々のアシル基を記載するこれらの引用文献の部分をい
んようによってここに加える。次のアシル基の列挙は用
語「アシル基」をさらに例示する；それはその用語を限
定するものと見なすべきではない。アシル基の例は、つ
ぎのとおりである：（ａ）式％式％式中、Ｒ６は低級アルキル、Ｃ３−Ｃ，シクロアルキル
、低級アルコキシ、低級アルケニル、Ｃ，−Ｃ，シクロ
アルケニルまたはシクロへキサジェニルであり：あるい
は１または２個以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミ
ノ、メルカルプト、低級アルキルチオまたはシアノメチ
ルチオ基で置換されていてもよい低級アルキルまたは低
級アルケニルである、を有する脂肪族基。

（ｂ）Ｒ■ ＳＱ、−Ｍ” Ｈ５０１−Ｍ” 式中、ｎは０．１，２または３であり；Ｒ１、Ｒ７およ
びＲ６の各々は、独立に、水素、ノ＼ロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、１
〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭素原
子を有するアルコキシまたはアミノメチルから成る群よ
り選択され；そしてＲ１１１はアミノ、ヒドロキシ、カ
ルボキシ塩、保護されたカルボキシ、ホルミルオキシま
たはアジドから成る群より選択され、そしてＭはカチオ
ンである、の１つを有するカルボキシル芳香族基。

好ましいカルボキシル芳香族基は、次のものを包含する
：Ｒ惨０（Ｒ′。は好ましくはアミノ基、とドロキシ基、マたは
カルボキシ塩またはスルホ塩である）。

本発明の目的に適当な他のアシル基の例は、っぎのとお
りである：スルホフェニルアセチル、ヒドロキシスルホニルオキシフェニルアセチル、スルフ
ァモイルフェニルアセチル、（フェニルオキシカルボニル）フェニルアセチル、（ｐ−トリルオキシカルボニルチル、ホルミルオキシフェニルアセチル、カルボキシフェニルアセチル、ホルミルアミノフェニルアセチル、ベンジルオキシカルボニルフェニルアセチル、２−（Ｎ
，Ｎ−’；メチルスルファモイル）−２−７エニルアセ
チル、２−ブロモ−２−チエニルアセチルなど。

（ｃ）　　Ｒ”’−　（ＣＨ２　）ｎ−ＣＯ−Ｒ”’ー
ＣＨーＣＯ− Ｒ” Ｒ”’ー０ーＣＨ，ーＣＯ− Ｒ”’　　Ｓ　　ＣＨｚ　　Ｃｏ− Ｒ　３０’−　Ｃ　Ｏ　−　Ｃ　Ｏ　−式中、ｎは０、
■または３であり：Ｒ９０は上に定義したとおりであり
；そしてＲ′。′は置換または非置換の５員、６員また
は７員の１１２、３または４個（好ましくは１または２
個）の窒素、酸素および／またはイオウ原子を含有する
複素環式環である、を有するヘテロ芳香族基。複素環式環の例は、チエニル
、フリル、ピロリル、ピリジル、ピラジニル、チアゾリ
ル、ピリミジニルおよびテトラゾリルである。置換基の
例は、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ
、トリフルオロメチル、１〜４個の炭素原子を有するア
ルキルまたは１〜４個の炭素原子を有するアルコキシで
ある。

好ましいヘテロ芳香族アシル基は　Ｒ　ｌ　＠　Ｉが２
−アミノ−４−チアゾリル、２−アミノ−５−ハロー４
−チアゾリル、４−アミノピリジン−２−イル、２−ア
ミノ−１　、３　、４−チアジアゾル−５−イル、２−
チエニル、２−７ラニル、４−ピリジニルまたは２．６
−ジクロロ−４−ピリジニルである上の式の基を包含す
る。

（ｄ）式式中、Ｒ目１は低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキ
ルまたは芳香族基（炭素環式芳香族基を包含する）、例
えば、式の芳香族基であり；ここでＲ＠、Ｒ７およびＲ８は前に
定義したとおりであるか、あるいはＲ　”’について定
義したヘテロ芳香族基であり、そしてＲ１２０は低級ア
ルキルまたは置換低級アルキル（ここでアルキル基は１
または２以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノおよ
び／またはメルカルプト基で置換されている）、例えば
、４−低級アルキル（好ましくはエチルまたはメチル）
−２．３−ジオキン−ｌ−ピペラジンカルボニル−Ｄ−
フェニルグリシルである、の［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル）カルボニル１アミノ１アリールアセチル基。

（ｅ）式％式％式中　Ｒｔｉｌｌは上に定義したとおりであり、そして
Ｒ１３０は水素、低級アルキル、Ｃ１，−〇、シクロア
ルキル、カルボキシ−Ｃ１−０７−シクロアルキルまた
は置換低級アルキル（ここで前記アルキル基は１または
２以上のハロゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカル
グト、低級アルキルチオ、芳香族基（Ｒ１１１によって
定義されるような）、カルボキシ（その塩類を包含する
）、低級アルカノイルアミノ、低級アルコキシカルボニ
ル、フェニルメトキシカルボニル、ジフェニルメトキシ
カルボニル、ヒドロキシ−低級アルコキシホスフィニル
、ジヒドロキシホスフィニ／呟　ヒドロキシ−（フェニ
ルメトキシ）−ホスフィニルまたはジ低級アルコキシホ
スフィニル置換基で置換されている）である、の（ＩＩ
換ネオキシイミノアリールアセチル基。

Ｒ”’−０−Ｎ　＝　Ｃ−Ｇ　Ｏ− ■ ＲＩ０’ 基の例は、つぎのとおりである：２−［（２−クロロア
セトアミドチアゾルー４−イル）］−［（ｐ−二トロペ
ンジルオキシ力ルボニル）メトキシイミノコアセチル、
２−（２−クロロアセトアミドチアゾルー４−イル）−
２−メトキシイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾ
ルー４−イル）−２−イソプロポキシ−イミノアセチル
、２−（２−アミノチアゾルー４−イル）−２−メトキ
シイミノアセチル、２−（２−アミノチアゾルー４−イ
ル）−２−ヒドロキシイミノアセチル、２−チエニル−
２−メトキシイミノアセチル、２−フリル−２−メトキ
シイミノアセチル、２−（４一ヒドロ士〜ジフェニル）
−２−メトキシイミノアセチル、２−フェニル−２−メ
トキシ−イミノアセチル、２−フェニル−２−ヒドロキ
シイミノアセチル、２−チエニル−２−ヒドロキシイミ
ノアセチル、２−チエニル−２−（ジクロロアセチルオ
キシイミノ）アセチル、２−　［４−（γ−Ｄ−グルタ
ミルオキシ）フェニル］−２−ヒドロキシイミノアセチ
ル、２−［４−（３−アミノ−３−カルボキシプロポキ
シ）フェニル］−２−ヒドロキシイミノアセチル、２−
　（５−クロロ−２−クロロアセトアミドチアゾルー４
−イル）−２−メトキシイミノアセチル、２−（５−ク
ロロ−２−アミノチアゾルー４−イル）−２−メトキシ
イミノアセチル、２−［２−（ｔ−ブトキシカルボニル
）インプロポキシイミノ］　−２−（２−スル７オアミ
ノーチアゾルー４−イル）アセチル、２−［２−（ｔ−
ブトキシカルボニル）インプロポキシイミノ］　−２−
（２−１−リフェニルメチルアミノーチアゾル−４−イ
ル）アセチル、２−（２−クロロアセトアミド−チアゾ
ルー４−イル）−２−イソプロポキシイミノアセチル、
２−メトキシイミノ−２−（２−スルフオアミノチアゾ
ルー４−イル）アセチル、２−（２−アミノチアゾルー
４−イル”）　−２−（カルボキシメトキシイミノ）ア
セチル、２−　（２−メシルアミノチアゾルー４−イル
）−２−イソプロポキシイミノアセチル、２−（２−イ
ミノ−３−メシル−４−チアゾリン−４−イル）−２−
イソプロポキシイミノアセチル、２−（２−アミノチア
ゾルー４−イル）−２−（カルポキシイソグロポキシイ
ミノ）アセチルなど。（ｆ）式％式％式中　Ｒ１目は上に定義したとおりであり、そしてＲ”
’は（ここでＲ“、Ｒ７、Ｒａおよびｎは前に定義したとお
りである）、水素、低級アルキル、置換低級アルキル、
アミノ、アルキルアミノ、（シアノアルキル）アミノ、
またはアシルアミノである、の（アシルアミノ）アリールアセチル基。

上の式の好ましい（アシルアミノ）アリールアセチル基
は　Ｒ１４０がアミノまたはアシルアミノである基を包
含する。また　Ｒ１１１がフェニルまたは２−チエニル
である基は好ましい。

（ｇ）式式中、Ｒ１１′は上に定義したとおりであり、そしてＨ
ＩＳは水素、アルキルスルホニル、アリールメチレンア
ミノ（すなわち、−Ｎ−ｃ　ＨＲｌ　ｌ　１、ここでＲ
Ｉｌｌは上に定義したとおりである’）　、Ｒ”ＧＯ−
（ここでＲ”は水素、アルキルまたはハロゲン置換アル
キルである）、芳香族基（上においてＲ１目によって定
義されるような）、低級アルキルまたは置換低級アルキ
ル（ここで低級アルキル基は１または２以上のハロゲン
、シアノ、ニトロ、アミノおよび／またはメルカルプト
基で置換されている）の［［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
）カルボニル］アミノ］アリールアセチル基Ｏ上の式の好ましい［［［３−置換−２−オキソ−１−イ
ミダゾリジニル）カルボニルアリールアセチル基は　Ｒｉｌｌがフェニルまたは２−
チエニルである基である。また、ＲＩｓが水素、メチル
スルホニル、フェニルメチレンアミノまたは２−フリル
メチレンアミノである基は好ましい。

３−位置のキノロニルまたはアザキノロニル置換基の好
ましい実施態様において、ＺはＲ３０Ｃであり、ここで
Ｒ”は水素、塩素またはフッ素、最も好ましくは水素ま
たはフッ素である。

Ｒ３１は好ましくは低級アルキル、最も好ましくはエチ
ルまたはハロゲン−低級アルキル、最も好ましくはフル
オロエチル、またはＣ，−Ｃアーシクロアルキル、最も
好ましくはシクロプロピルである。

Ｒ１１は好ましくは低級アルキル、最も好ましくは、メ
チル、または４−窒素上において低級アルキル基、最も
好ましくはメチルで置換されていてもよいピペラジニル
である。

Ｒ２３は好ましくは水素、塩素またはフッ素、より好ま
しくは水素またはフッ素、なおより好ましくはフッ素で
ある。

ここで使用するとき、３−位置のキノロニルまたはアザ
キノロニル置換基は、なかでも、次の式の基を包含する
：化合物の好ましいクラスは、式Ｒ３１ｂ式中　Ｒ１は上に定義したとおりであり、Ｒ２０はアミ
ノ保護基、例えば、トリチルまＩ；はクロロアセチルま
たは、好ましくは、水素であり％Ｒ”は水素、低級アル
キルまたは式％式％（式中、ＲｏおよびＲｏは水素および低級アルキルから
成る群より選択されるか、あるいはそれらが結合する炭
素原子と一緒になって３〜７員の炭素環式環、例えば、
シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチルを
形成する）の基である、をもつ。Ｒ２°が水素であり、そしてＲ２１がメチルま
たは式％式％式中　Ｒ２２およびＲｆｆｉ３は水素またはメチルから
成る群より選択される、である弐１ｂの化合物は、なおいっそう好ましい。

好ましくは、　Ｎ−０−Ｒ”。

−Ｃ−およびＮ−０−Ｒ” Ｃ− 基はｓｙｎ型、すなわち、Ｚ型であるか、あるいはｓｙ
ｎ型が主要比率を占める混合物として存在する。

式Ｉの化合物の加水分解容易なエステルとして、そのｌ
または２以上のカルボキシ基（すなわち、２−カルボキ
シ基および存在する場合能のカルボキシ基）が加水分解
容易なエステル基の形態で存在する式Ｉの化合物である
と理解すべきである。

このようなエステルは普通のタイプであることができ、
その例は次のとおりである：アルカノイルオキシエステ
ル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチ
ル、ｌ−アセトキシエチルおよび１−ピバロイルオキシ
エチルエステル）、低級アルコキシカルボニルオキシア
ルキルエステル（例えば、メトキシカルボニルオキシメ
チル、ｌ−エトキシカルボニルオキシエチルソプロボキシ力ルポニルオキシエチルエステル）、ラク
トニルエステル（例えば、７タリジルおよびチオフタリ
ジルエステル）、低級アルコキシメチルエステル（例え
ば、メトキシメチルエステル）および低級アルカノイル
アミノメチルエステル（例えば、アセドアミントメチル
エステル）。他のエステル（例えば、ベンジルおよびシ
アノメチルエステル）を、また、使用できる。

式■の化合物の塩類の例は、アルカリ金属塩、例えば、
ナトリウム塩およびカリウム塩、アンモニウム塩、アル
カリ土類金属塩、例えば、カルシウム塩、有機塩基との
塩、例えば、アミンとの塩（例えば、Ｎ−エチル−ピペ
リジン、プロ力イン、ジベンジルアミン、Ｎ、Ｎ’−ジ
ベンジルエチレンジアミン、アルキルアミンまたはジア
ルキルアミンとの塩）ならびにアミノ酸との塩、例えば
、アルギニンまたはリジンとの塩である。

式！の化合物は、それらが塩基性官能基、例えば、アミ
ンを含有するとき、また、有機または無機の酸と付加塩
を形成する。このような塩の例は、次のとおりである：
ハロゲン化水素化物（例えば、塩酸塩、臭化水素化物お
よびヨウ化水素化物）ならびに他の無機酸塩、例えば、
硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩など、低級アルキネートおよ
びモノアリ−／レスルホネート、例えハ、エタンスルホ
ネート、トルエンスルホネート、ベンゼンスルホネート
など、およびまた、他の有機酸塩、例えば、酢酸塩、主
席酸塩、マレイン酸塩、サリチル酸塩、アスコルビン酸
塩など。

式Ｉの化合物ならびにそれらの塩類および加水分解容易
なエステルは、水和することができる。

水和は、製造過程において実施することができるか、あ
るいは最初に無水の生成物の吸湿性の結果、徐々に起こ
ることがある。

前述のアシル誘導体は、本発明に従い、（ａ）式Ｉのカ
ルボン酸の加水分解容易なエステルを製造するため、式［０］式中ｍ％Ｒ１およびＲ２は上に定義したとおりであり、
Ｈａｌはハロゲンであり、そしてＲ′は加水分解容易な
エステルの残基である、の化合物を、式式中Ｒ″Ｉ％Ｒ”およびＨｓｓは上に定義したきおりで
ある、のカルボチオン酸と反応させるか、あるいは（ｂ）式Ｉ
のカルボン酸を製造するため、式［Ｏ）ｍｍ、Ｒ’　１Ｒ”　、Ｒ３３，Ｒ”おＪ：（／Ｒ”は上
に定義したとおりであり、そしてＲはエステル保護基で
ある、のエステルを式ｌのカルボン酸に転化するか、あるいは（ｃ）ｍが０である式■の化合物を製造するため、式式中Ｒ１、Ｒ”　、Ｒ３３，Ｒ”およびＲ３３は上に定
義したとおりである、の化合物を還元するか、あるいは（ｄ）ｍが１または２である式■の化合物、またはその
エステルまたは塩を製造するため、弐式中Ｒ’　、Ｒ１
、Ｒ３１、Ｒ”＃Ｊ：ヒＲ”ｇｌｈに定義したとおりで
あり、そして点線はΔ２または△３の二重結合の存在を
示す、の化合物またはそのエステルまたは塩を酸化するか、あ
るいは（ｅ）Ｒ’がアミノ置換基を含有する式■の化合物、ま
たはそのエステルまたは塩を製造するため、式［０］式中ｍ％Ｒ”　、Ｒ”％Ｒ”およびＲｓ３は上に定義し
たとおりであり、そしてＲ”は保護されたアミノ基を含
有するアシル基である、の化合物またはそのエステルま
たは塩の置換基Ｒ”中のアミノ保護基を切り離すか、あ
るいはＣｆ）式Ｉの化合物の加水分解容易なエステルを
製造するため、式Ｉのカルボン酸を対応するエステル化
に付すか、あるいは（ｇ）式Ｉの化合物の塩類または水和物または前記塩類
の水和物を製造するため、式■の化合物を塩または水和
物に転化するか、あるいは前記塩の水和物に転化する、ことからなる方法によって製造される。

実施態様（ａ）に従う式ＩＩの化合物と式ＩＩＩの化合
物の塩との反応は、好ましくは、非ヒドロキシ溶媒、例
えば、ジメチルホルムアミド、塩化メチレンまたはＮ、
Ｎ’−ジメチルアセトアミド中で実施する。キノロン酸
の適当な塩は、例えば、ナトリウム、カリウム、セシウ
ム、テトラブチルアンモニウムまたはテトラメチルアン
モニウムである。Ｈａｔはハロゲン、好ましくは臭素ま
たはヨウ素である。この反応は、好ましくは、約０℃〜
８０℃において実施し、室温は好ましい。

実施態様（ｂ）に従うエステルＩＶの脱保護は、使用す
るエステル保護基と適合性の物質を使用して実施する。

エステル保護基Ｒとして、温和な条件下に遊離カルボキ
シル基に容易に転化することのできるエステル形態を使
用することができ、エステル保護基は、例えば、ｔ−ブ
チル、ｐ−ニトロベンジル、ベンズヒドリル、アリルな
どである。

また、最終生成物として前述した加水分解容易なエステ
ルの残基を使用できる。例えば、次の試薬およびそれら
の対応する適合性のエステルを使用できる：溶媒、例え
ば、ジメチルホルムアミド（水性）中で約０°Ｃまたは
それ以下〜室温において硫化ナトリウムの存在下に加水
分解によって除去できるｐ−ニトロベンジル；溶媒の不
存在下にまたは補助溶媒、例えば、塩化メチレンの存在
下に約り℃〜室温においてアニソールの存在下にトリフ
ルオロ酢酸との反応によって除去できる１　−ブチル：
または２−エチルヘキサン酸のナトリウム塩またはカリ
ウム塩の存在下にパラジウム（０）触媒アリル交換反応
によって除去できるアリル、参照、ジャーナル・オブ・
オーガニック・ケミストリー（Ｊ　、　Ｑ「ｇ、　Ｃｈ
ｅｗ、　）、１９８２．４７．５８７゜実施態様（ｃ）に従うスルホキシドの還元は、種々の反
応の１つ、例えば、ジメチルホルムアミド中の三塩化リ
ンによる処理、またはアセトン／塩化メチレン中のヨウ
化ナトリウムの存在下のトリフルオロ酢酸無水物による
処理を利用して実施する。上の反応の両者は、約Ｏ℃〜
−２０℃、好ましくは約０℃において実施できる。

実施態様（ｄ）に従う化合物ｖ■の酸化は、Δ２異性体
をｎが１または２である式Ｉの対応する△３異性体に異
性化する。酸化は有機または無機の酸化剤で処理するこ
とによって実施する。酸素を容易に生ずる種々の化合物
を酸化剤として使用することができ、その例は次のとお
りである：有機過酸化物、例えば、−置換有機過酸化物
（例えば、Ｃ，−Ｃ，アルキル−またはアルカノイルヒ
ドロペルオキシド、例えば、（−ブチルヒドロペルオキ
シド）、過ギ酸および過酢酸、ならびにこれらのヒドロ
ペルオキシドのフェニル置換誘導体、例えば、クメンヒ
ドロペルオキシドおよび退化安息香酸。フェニル置換基
は、必要に応じて、さらに次の基を有することができる
：低級の基（例えば、Ｃ，−Ｃ，アルキルまたはアルコ
キシ基）、ハロゲン原子またはカルボキシ基（例えば、
４−メチル過安息香酸、４−メトキシ−過安息香酸、３
−クロロ過安息香酸およびモノ過７タル酸）。

種々の無機酸化剤を、また、酸化剤として使用すること
ができ、その例は次のとおりである二過酸化水素、オゾ
ン、過マンガン酸塩、例えば、過マンガン酸カリウムま
たは過マンガン酸ナトリウム、次亜塩素酸塩、例えば、
次亜塩素酸ナトリウム、次亜塩素酸カリウムまたは次亜
塩素酸アンモニウム、ペルオキシモノ硫酸およびベルオ
キシジ硫酸。

３−クロロ過安息香酸の使用は好ましい。酸化は、有利
には、不活性溶媒、例えば、非プロトン性不活性溶媒、
例えば、テトラヒドロフラン、クオキサン、塩化メチレ
ン、クロロホルム、酢酸エチルまたはアセトン中におい
て、あるいはプロトン性溶媒、例えば、水、低級アルカ
ノール（例えば、塩化メチレンまたはエタノール）また
はハロゲン化されていてもよい低級アルカンカルボン酸
（例えば、ギ酸、酢酸またはトリフルオロ酢酸）中にお
いて実施する。酸化は、一般に、−２０℃〜＋５０℃の
範囲の温度において実施する。

酸化剤を出発物質に関して等モル量であるいはわずかに
過剰量で使用するとき、主として対応するスルホキシド
、すなわち、ｍが１である式■の化合物が得られる。酸
化剤の量を理論量の２倍以上に増加すると、対応するス
ルホン、すなわち、ｍが２である式■の化合物が得られ
る。また、対応するスルホキトから等モル以上の量の酸
化剤で処理することによってスルホンを得ることが可能
である。この方法の条件は、スルホキトの製造における
のと本質的に同一である。

実施態様（ｅ）に従い化合物ＶＩＩの置換基Ｒ”中のア
ミノ保護基を切り離すと、遊離アミノ基を有する対応す
る式Ｉの化合物が得られる。可能なアミノ保護基は、ペ
プチド化学において使用するもの、例えば、アルコキシ
カルボニル基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニルなど、
置換アルコキシカルボニル基、例えば、トリクロロエト
キシカルボニルなど、置換アラルコキシカルボニル、例
えば、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、アラルキ
ル基、例えば、トリチルまたはベンズヒドリルまたはハ
ロゲン−アルカノイル基、例えば、クロロアセチル、ブ
ロモアセチル、ヨウドアセチルまたはトリフルオロアセ
チルである。

好ましい保護基はｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ＢＯＣ
）およびトリチルである。

アミノ保護基は、酸性加水分解（例えば、１−ブトキシ
カルボニル基）によって、あるいは塩基性加水分解（例
えば、トリフルオロアセチル基）によって切り離すこと
ができる。クロロアセチル、ブロモアセチルおよびヨウ
ドアセチル基はチオ尿素の処理によって切り離しされる
。

酸性加水分解によって切り離されるアミノ保護基は、好
ましくは、ハロゲン化されていてもよい低級アルカンカ
ルボン酸の助けによって除去する。

とくに、ギ酸またはトリフルオロ酢酸を使用する。

酸性加水分解は、一般に、室温において実施するが、そ
れよりわずかに高いかあるいは低い温度（例えば、約０
６Ｃ〜＋４０℃の範囲の温度）において実施することが
できる。塩基性条件下に切り離し可能である保護基は、
一般に、０°Ｃ〜３０℃において希薄な水性力性アルカ
リを使用して加水分解する。クロロアセチル、ブロモア
セチルおよびヨウドアセチル保護基は、酸性、中性また
はアルカリ性の媒質中において約０℃〜３０℃において
チオ尿素を使用して切り離すことができる。

本発明によって提供される方法の実施態様Ｃｆ）に従い
式Ｉの化合物のカルボン酸の加水分解容易なエステルを
製造するために、式Ｉのカルボン酸を、好ましくは、所
望のエステル基を含有する対応するハライド、好ましく
はヨウ化物と反応させる。この反応は、塩基、例えば、
アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩または有機
アミン、例えば、トリエチルアミンの助けによって促進
することができる。エステル化は、好ましくは１．不活
性有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、ヘキサメ
チルリン酸トリアミド、ジメチルスルホキシドまたは、
ことに、ジメチルホルムアミド中において実施する。こ
の反応は、好ましくは、約０°Ｃ〜４０°Ｃの範囲の温
度において実施する。

本発明によって提供される実施態様（ｇ）に従う式■の
化合物の塩および水和物または前記塩の水和物の製造は
、それ自体既知の方法において、例えば、式■のカルボ
ン酸を当量の所望の塩基と、便利には溶媒、例えば、水
または有機溶媒（例えば、エタノール、メタノール、ア
セトンなど）中において、反応させることによって実施
できる。

塩の形成を実施する温度は臨界的ではない。塩の形成は
、一般に、室温において実施するが、室温よりわずかに
高いかあるいは低い温度、例えば、０°Ｃ〜＋５０℃の
範囲において実施できる。

水和物の製造は、通常、製造法の途中で自動的に起こる
か、あるいは最初に無水の生成物の吸湿性の結果として
起こる。水和物の制御された製造のだ・め、式Ｉの完全
にまたは部分的に無水のカルボン酸またはその塩を、湿
気を含んだ雰囲気に（例えば、約＋ｌＯ℃〜＋４０℃に
おいて）暴露することができる。

本発明に従い生成物を得る方法の例は、次の反応図■で
ある：Ｒ’　％　Ｒ”　％　Ｒ３３，Ｒｏ、Ｒ，Ｚおよび点線
の結合はすべて上に定義したとおりであり、そしてＸは
カチオンである。

反応図■ 対応するキノロンのカルボン酸の形態を、２−フルオロ
−１−メチルピリジニウム塩の処理によって活性化した
。この活性化された酸をトリフェニルメチルメルカプタ
ンおよび４−ジメチルアミノピリジンに暴露すると、式式中Ｒ３３，Ｒ３３，Ｒ３３およびＺは上に定義したと
おりであり、そしてｐｈはフェニルである、のチオエステルが得られた。

式ＸＩの化合物を水性酸、好ましくは塩酸で処理し、次
いで塩基、好ましくは水酸化カリウムで中和して、式式中Ｒ”％　Ｒ３３，Ｒ３３およびＺは上に定義したと
おりであり、そしてｘｌはカチオンである、のチオン酸塩が得られた。

ＩＩａ→ＶＩＩＩ式ＩＩａの化合物は、既知であるかあるいは類似の方法
によって製造され（参照、米国特許第４゜４０６．８９
９号および米国特許第４．２６６．０４９号）、選択し
たキノロンの塩、すなわち、式Ｘの化合物と反応させる
。この反応は、別法（ａ）について前述したように実施
する。エステル選択した保護基および使用するノ）ロゲ
ンに依存して、式Ｖｌｌｌの反応生成物のセフェム環中
の二重結合は、異性化のためにイオウ原子に関して、△
３または△２であることができる。

ＶＩＩＩ→ＩａおよびＶｌａその後、式ＶＩＩＩの化合物を、別法（ｂ）について前
述したように脱保護して、式１ａのカルボン酸またはそ
れと式ＶｉａのΔ２異性体との混合物を得る。

Ｖｌａ−＝Ｖ二重結合の異性化が起こると、その後代Ｖｌａの化合物
を別法（ｄ）について記載したように、例えば、過酸、
例えば、メタクロロ過安息香酸で、溶媒、例えば、塩化
メチレン中において、−２０℃〜４０℃、好ましくは約
θ℃の反応温度において酸化する。

Ｖ−＋Ｉａ式Ｖの化合物はそれ自体式■に包含される最終生成物で
ある。しかしながら、それを別法（Ｃ）について前述し
たように最終生成物に還元することができる。

基　　　　　　Ｎ　−ＯＲ＋３０ −Ｃ−またはＮ　−０−Ｒ” Ｃ− （上を参照）を含有する式■の化合物は、好ましくは５
ｙｎＷとして存在する。このようなｓｙｎをは、５ｙｎ
ｆｆｉで予備形成したこの基を含有する出発物質を使用
することによって得ることができる。あるいは、得られ
るｓｙｎ／ａｎｔｉ混合物は、通常の方法において、例
えば、再結晶化によって、あるいは適当な溶媒または溶
媒混合物を使用するクロマトグラフィーの方法によって
、対応するｓｙｎ型およびａｎｔｉ型に分割することが
できる。

式■の化合物、それらの塩および対応する水和物および
エステルは、哺乳動物の種、例えば、イヌ、ネコ、ウマ
など、およびヒトにおけるバクテリアの感染（尿道の感
染および呼吸器の感染を包含する）を防除する物質とし
て使用できる。これらの七ファロスポリンは抗バクテリ
ア活性であり、そして広い範囲のダラム陰性バクテリア
およびグラム陽性バクテリアの両者に対して活性を示す
。

種々のダラム陽性およびダラム陰性の有機体に対してブ
ロス希釈法を使用して最小阻害濃度（ＭＩＣ）（マイク
ロダラム／　ｍ　＋　）によって測定した、本発明の化
合物の生体外活性は、次によって表すことができる：［６Ｒ−［６ａ、７β（Ｚ）］］　−７−［［（２−ア
ミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコ
アミノ］　−３−［［［［６，８−ジフルオロ−１−（
２−フルオロエチル）−１゜４−ジヒドロ−７−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリ
ニル１カルボニル］チオ］メチル］−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エ
ン−カルボン酸−ナトリウム塩三水和物の生体外活性は
、次のとおりであった：ＭＩＣ’　　　　　　　　ＥＤ、、’ Ｅｓｃｈｅｒｃｈｉａ　　ｃｏｌｉ２　５　７　　　　　　　　　　　　　　　０．０６２
５　　　　　　　　＜２Ｄ　ＣＯ０，１２５ＤＣ，≦０．０１５７ＰｓｅｕｄｏｍｏｎａｓａｅｒｕｇｉｎｏＳａＳｔａｐｈｙ３０ｃｏｃｃｕｓａｕｒｅｕｓ　Ｓｍ１ｔｈ　　　　　　　　２　　　　
　　　　４３Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ６３０１　　　　　　　　　≦０．０１５７ａ）ＭＥ　
Ｃ（ｐｇ／ｍＩ）ｂ）ＥＤ、。（ｍｇ／ｋｇ）哺乳動物におけるバクテリアの感染を防除するため、本
発明の化合物は、投与を必要とする哺乳動物に、約５ｍ
ｇ／ｋｇ／日〜約５００　ｍ　ｇ　／ｋｇ／日、好まし
くは約１０ｍｇ／ｋｇ／日〜約５５ｍｇ／ｋｇ／日の量
で投与することができる。

過去においてペニシリンおよびセファロスポリンを感染
の部位に供給するために使用されて来ているすべての投
与のモードが、また、本発明の二重作用のセファロスポ
リンの新規な族とともに使用するこｋが考えられる。こ
のような投与の方法は、静脈内、筋肉内および腸内の投
与を包含する。

本発明によって提供されるセファロスポリン誘導体は、
薬物として使用できる：例えば、それらを適合性の製薬
学的担体物質と関連して含有する製薬学的調製物の形態
。この担体物質は、腸内または非経口的投与に適する有
機または無機の不活性担体物質、例えば、水、ゼラチン
、アラビヤゴム、ラクトース、澱粉、ステアリ酸マグネ
シウム、タルク、植物性油、ポリアルキレングリコール
、石油ゼリーなどであることができる。製薬学的調製物
は、固体の形態（例えば、錠剤、糖剤、座薬またはカプ
セル剤）で、あるいは液体の形５（ｆｌＩえば、溶液、
懸濁液または乳濁液）で調製することができる。製薬学
的調製物は、滅菌することができ、および／またはアジ
ュバント、例えば、防腐剤、安定剤、湿潤剤または乳化
剤、浸透圧調節塩、麻酔剤または緩衝剤を含有すること
ができる。

製薬学的調製物は、また、他の治療学的に価値ある物質
を含有することができる。式■のカルボン酸ならびにそ
れらの塩および水和物は、本質的に、非経口的投与に適
し、そして、この目的に対して、それらは、好ましくは
、慣用の物質、例えば、水または等張塩化ナトリウム溶
液、ならびに溶媒の仲介物質、例えば、プロピレングリ
コールで希釈するための、凍結乾燥物または乾燥粉末の
形態で調製する。式ｌの加水分解容易なエステルは、ま
た、腸内の投与に適する。

次の実施例によって本発明を説明するが、これらは本発
明を限定しない。

実施例１乾燥ジクロロメタン注の２−フルオロ−１−メチルビリ
ジウムｐ−）ルエンスルホネート（２１゜２５ｇ、０．
０７５モル）の懸濁液を、氷塩浴中で−１５°Ｃ〜−１
Ｏ℃に冷却しかつアルゴン下に撹拌した。この混合物に
、６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−
１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−４−オキソ−３−キノリンカルボン酸（２２，１
６ｇ。

０．０６モル）および４−ジメチルアミノピリジン（７
，３２ｇ、０．０６モル）を−１Ｑ℃においてゆっくり
添加した。この黄色反応混合物を一１０℃において３０
分間撹拌し、次いでトリフェニルメチルメルカプタン（
１６，６ｇ、０．０６モル）および４−ジメチルアミノ
ピリジン（７，３２ｇ、０．０６モル）を−２０℃にお
いて添加し、この混合物をゆっくり２３０Ｃに平衡化し
、そして撹拌を１６時間続けた。それをＣＨｚＣｌｚ（
約１．０Ｑ）で希釈した。減圧下に溶媒を濃縮すると、
４５ｇの黄色油が得られ、これをシリカゲル（６００ｇ
）のフラッシュクロマトグラフィーによって精製し、そ
れをＣＨ，ＣＩ！中の２０％のアセトンで溶離した。所
望の生成物を含有する分画を一緒にし、そして真空下に
濃縮すると、６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロ
エチル）−１゜４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリンカルボチオ
ン酸Ｓ−トリフェニルメチルエステル半水和物が得られ
た。

実施例２テトラヒドロフラン（３０ｍ　ｌ）中の６．８−ジフル
オロ−１−（２−フルオロエチル）−１゜４−ジヒドロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−３−キノリンカルボチオン酸Ｓ−トリフェニルメチル
エステル半水和物（６，１ｇ、９．６ミリモル）および
水性６Ｎ　　ＨＣｌ（６ｍｌ）の混合物を、２３℃にお
いて１６時間アルゴン下に撹拌した。それを３０℃にお
いて濃縮し、次いで水（５０ｍｌ）およびＣＨＣ１ｓ　
（５０ｍ　ｌ　）中に取った。この混合物を１、ＯＮ　
　ＫＯＨ水溶液（約５５ｍ１）でｐＨ約ｌｌに処理した
。それをＣＨＣｌ　ｓ　（２Ｘ　５０　ｍｌ）で抽出し
Ｉ；。−緒にしたＣＨＣｌ、抽出液を水（２Ｘ５０ｍｌ
）で逆抽出しｔ；。有機抽出液を乾燥（Ｍ　ｇ　ｓ　Ｏ
４）　Ｌ、そして濃縮すると、２．５７ｇの泡が得られ
、これは薄相クロマトグラフィーにより、はとんどが出
発チオエステルであることが示された。−緒にした水性
相をＣ１，逆相クロマトグラフィーのカラム（３０ｎｇ
）に通過させ、そしてアセトニトリル−水の３％〜２０
％の勾配で溶離した。所望の生成物を含有する分画を一
緒にし、そして真空下に濃縮してアセトニトリルを除去
した。水溶液を凍結乾燥すると、６゜８−ジフルオロ−
１−（２−ｙルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−
（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−
キノリンカルボチオン酸カリウム塩水和物が黄色固体と
して得られた。

実施例３２０ｍ１のジメチルホルムアミド中の６．８−ジフルオ
ロ−１−（２−フルオロエチル）−１゜４−ジヒドロ−
７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−
３−キノリンカルボチオン酸カリウム塩水和物（１，８
ｍｇ）および２．０ｇのプロピレンオキシドの混合物を
、２３℃においてアルゴン下に撹拌した。この混合物に
、乾燥ＣＨＣＩｓ（２５ｍｌ）中の［６Ｒ−［６σ、７
β（Ｚ）］］　−７−［［［［（メトキシイミノ）−２
−（トリフェニルメチル）アミノ］−４−チアゾリル１
アセチル１アミノ］　−３−（ヨウトメチル）−８−オ
キソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オク
ト−２−エン−カルボン酸を一ブチルエステル（３，６
９ｇ、４．５ミリモル）の溶液を添加し、そして撹拌を
アルゴン下に３Ｑ分間続けた。この反応混合物を酢酸エ
チル（１００ｍｌ）中に取り、そして水（ＩＸ３０ｏｍ
ｔ）およびブライン（２Ｘ１００ｍ＋）で洗浄した。水
性洗浄液を酢酸エチル（２Ｘ１００ｍｌ）で逆抽出した
。有機抽出液を一緒にし、乾燥（ＭｇＳ０４）し、そし
てろ過した。溶媒を減圧下に濃縮すると、４．１ｇの粗
生成物が得られ、これをシリカゲル（１２５ｇ）のフラ
ッシュクロマトグラフィーにかけた。ＣＨＣｌ、中の２
％〜４％のＣＨ３０Ｈの勾配で溶離すると、所望の生成
物を含有する分画６〜１３が得られた。減圧下に溶媒を
蒸発乾固すると、追う褐色固体かえられた：［６Ｒ−［
６σ、７β（Ｚ）］　］　−］］３−　［［［６，８−
ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１゜４−ジ
ヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−
オキソ−３−キノリニル］カルボニル］チオ］メチル］
　−７−［［［［（メトキシイミノ）−２−（トリフル
オロメチル）アミノ］−チアゾリル］アセチル］アミノ
】−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２
，０］オクト−２−エン−カルボン酸１．１−’；メチ
ルエチルエステル。

実施例４２０ｍ１のＣＨ，ＣＩ、中の［６Ｒ−［６σ、７βＣＺ
）］　］　−］］３−　［［［６，８−ジフルオロ−１
−（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（
４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キ
ノリニル］カルボニル］チオ］メチル］−７−［［［［
（メトキシイミノ）−２−（トリフルオロメチル）アミ
ノ］−チアゾリル］アセチル］アミノ］−８−オキソ−
５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２
−エン−カルボン酸１．１−ジメチルエチルエステル（
１，９ｇ、２．２ミリモル）、２ｍｌのアニソール、お
よび０．１ｍｌの１．２−エタンジチオールの溶液を０
℃に冷却し、そして２０ｍ１の冷トリフルオロ酢酸で処
理した。この反応混合物を一２０℃に１７時間保持し、
次いで回転蒸発器中で約４°Ｃにおいて減圧下に蒸発さ
せた。残留物をＣＨｚＣｉｓ　（１０ｎ　１）中に取り
、そして工！チル（３０ｏｍ＋）を急速に添加した。沈
澱を集め、そしてエーテルでよく洗浄して、２．０３ｇ
の固体を得た。この物質をｌ：ｌアセトニトリル−Ｈｘ
Ｏ（２０ｍｌ）中に溶解し、そして５％の水性Ｎ　ａ　
ＨＣＯｓ溶液で処理した。このプロセスの間、ジメチル
ホルムアミド（５ｍｌ）を添加してゴム状物質を溶解し
た。さらに重炭酸溶液を添加し、溶液のｐＨを９．０と
した。次いで、この水溶液を逆相クロマトグラフィー（
Ｃｐｓ吸収剤）のカラムのクロマトグラフィーにかけ、
そして水中の５％〜６０％のアセトニトリルで溶離した
。分画ＩＩ〜１６（２０％〜２５％のＣＨｓ　ＣＮ　／
　ＨｘＯで溶離した）を−緒にし、真空下に濃縮し、次
いで凍結乾燥して白色粉末として生成物を得た：［６Ｒ
−［６σ、７βＣＺ’）］　］　−７−［［（２−アミ
ノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル］ア
ミノ］　−３−［［［［６，８−ジフルオロ−１−（２
−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メ
チル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニ
ル１カルボニル］、チオコメチル１−８−オキソ−５−
チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エ
ン−カルボン酸−ナトリウム塩三水和物。

実施例に記載する手順に従い、次の化合物を調製する；［６Ｒ−［６α、７β（ｚ）］］　−］］３−［［［６
，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，
４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリニル】カルボニル］チオ〕メ
チル）−Ｂ−矛キソー７−［（フェノキシアセチル）ア
ミノコ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−エン−カルボン酸、［５Ｒ−［６ａ、７β（Ｚ）］　］　　−７−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノ］アセチル
］アミノ］−３−［［［［１−シクロオブ口ピル−６−
フルオロー１．４−ジヒドロ−４−オキソ−７−（１−
ピペラジニル）−３−キノリニル１カルボニル１チ第１
メチル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［
４，２，０］オクト−２−エン−カルボン酸、［６Ｒ，−［６ｇ、７β（Ｚ）］　］　−７−［（シア
ノアセチル）アミノ］　−３−［［［［６，８−ジフル
オロ−１−（２−フルオロエチル）−１゜４−ジヒドロ
−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ
−３−キノリニル］カルボニル］チオ］メチル１−８−
オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オ
クト−２−二〕／−カルボン酸、［６Ｒ−［６ｇ、７β　（Ｚ）１１　−７−　　［［［
［（４−エチル−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニル
）カルボニル］アミン］フェニルアセチル］アミン］　
−３−［［［［６，８−ジフルオロ−１−（２−フルオ
ロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル１カル
ボニル］チオ〕メチル］−８−オキソ−５−チア−１−
アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−カルボ
ン酸、［６Ｒ−［６σ、７β（Ｚ）　］　１−８−　［
［（２−アミノ−４−チアゾリル）−［［（１−カルボ
キシ−１−メチル）エトキシ１イミノ１アセチル］アミ
ノ］　−３−［［［［６，８−ジフルオロ−１−（２−
フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル
１カルボニル］チオ〕メチル１−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−
カルボン酸、［６Ｒ−［６α、７β（Ｚ）１１−７−　
［［［（２−アミノ−４−チアゾリル）（カルボキシメ
トキシ）イミノ１アセチル１アミノ］−３−［［［［６
，８−ジフルオロ−１−（２−フルオロエチル）−１，
４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］チオ］メ
チル１−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−カルボン酸、［６Ｒ−［６ａ、７β（Ｚ）１１−７−　［［［（２−
アミノ−４−チアゾリル）メトキシイミノＪアセチル］
アミノ］　−３−［［［［９−フルオロ−３，７−シヒ
ドロー３−メチル−１０−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−７−オキソ−２Ｈ−ピリドＮ、２．３−ｄ　ｅ
ｌ　−１，４−ベンゾキサジン−６−イル］カルボニル
］チオ】メチル］−８−オキソー５−チア−′ｌ−アザ
ビシクロ［４゜２．０］　ｙＦタクト−−工ン−カルボ
ン酸、［６Ｒ−Ｃ６ｇ、７β）−、−［［［２−カルボ
キシ−３−［［［［６，８−ジフルオロ−１−（２−フ
ルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル
−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］
カルボニル］チオ］メチル】−８−オキソ−５−チア−
１−アザビシクロ［４゜２．０］オクト−２−エン−７
−イル］アミノ］カルボニル］ベンゼン酢酸、［６Ｒ−［６α、７β］　］　−７−［［（２−アミノ
−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチル１アミ
ノ］−３−［［［［６−フルオロ−１−〔４−フルオロ
エチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチル−１−
ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル］カルボ
ニル〕チ第１メチル】−８−オキソ−５−チア−ニーア
ザビシクロ［４，２，０］オクト−２−エン−カルボン
酸。

実施例Ａ筋肉内投与のための乾燥アンプルの製造：Ｉｇの［６Ｒ
−Ｃ６ａ、７β（Ｚ）］　］　−７−［［（２−アミ／
−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチルコアミ
ノ］　−３−［［［［６゜８−ジフルオロ−１−（２−
フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４−メチ
ル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノリニル
１カルボニル］チオ〕メチル］−８−オキソ−５−チア
−１−アザビシクロ［４，２，０］　オクト−２−エン
−カルボン酸−ナトリウム塩三水和物の凍結乾燥物を、
通常の方法で調製し、そしてアンプル中に充填する。無
菌の水のアンプルは１０％のグロビレングリコールを含
有する。投与の前に、凍結乾燥物を２．５ｍｌの２％の
塩酸リドカイン溶液で処理する。

Claims

【特許請求の範囲】１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I 式中、ｍは０、１または２であり；Ｒ＾１は水素または
アシル基であり；Ｒ＾２は水素、低級アルコキシ、低級
アルキルチオまたは低級アルカノイルアミノであり；Ｒ
＾３＾１は水素、低級アルキル、低級アルケニル、Ｃ＿
３−Ｃ＿７シクロアルキル、ハロ−低級アルキル、フェ
ニルまたはモノ−、ジ−もしくはトリ−ハロ−フェニル
であり；ＺはＲ＾３＾０−Ｃまたは窒素であり；Ｒ＾３
＾０は水素またはハロゲンであるか、あるいはＲ＾３＾
０およびＲ＾３＾１は、一緒になったとき、Ｃ＿３−Ｃ
＿５アルキレン基、Ｃ＿２−Ｃ＿４アルキレンモノ−オ
キシ基またはＣ＿１−Ｃ＿２アルキレンジオキシ基を表
わし；Ｒ＾３＾２は水素、ハロゲン、低級アルキルまた
は置換されていてもよい５員もしくは６員の複素環式環
であり、前記複素環式環は１、２または３個の酸素、窒
素および／またはイオウ原子を含有し；そしてＲ＾３＾
３は水素またはハロゲンであるか、あるいはＲ＾３＾２
およびＲ＾３＾３は、一緒になったとき、Ｃ＿１−Ｃ＿
４アルキレンジオキシ基を表す、のアシル誘導体および
これらの化合物の加水分解容易なエステル類、または塩
類および式 I の化合物またはそれらのエステル類もし
くは塩類の水和物。２、ｍが０でありそしてＲ＾２は水素である特許請求の
範囲第１項記載の化合物。３、ＺがＲ＾３＾０−Ｃであり、ここでＲ＾３＾０は水
素またはハロゲンであり、Ｒ＾３＾１は低級アルキル、
ハロ−低級アルキルまたはＣ＿３−Ｃ＿７シクロアルキ
ルであり、Ｒ＾３＾２が低級アルキル、ピペラジニルま
たは低級アルキルピペラジニルであり、そしてＲ＾３＾
３は水素またはハロゲンである特許請求の範囲第１また
は２項記載の化合物。４、Ｒ＾３＾０が水素またはフッ素であり、Ｒ＾３＾１
がエチル、フルオロエチルまたはシクロプロピルであり
、Ｒ＾３＾３がピペラジニルまたは４−メチルピペラジ
ニルであり、そしてＲ＾３＾３が水素またはフッ素であ
る特許請求の範囲第３項記載の化合物。５、Ｒ＾１が（ａ）式Ｒ＾５−ＣＯ− 式中、Ｒ＾５は低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロア
ルキル、低級アルコキシ、低級アルケニル、Ｃ＿３−Ｃ
＿７シクロアルケニルまたはシクロヘキサジエニルであ
り；あるいは１または２個以上のハロゲン、シアノ、ニ
トロ、アミノ、メルカルプト、低級アルキルチオまたは
シアノメチルチオ基で置換された低級アルキルまたは低
級アルケニルである、の脂肪族基；（ｂ） ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、ｎは０、１、２または３であり；Ｒ＾６、Ｒ＾７
およびＲ＾８の各々は、独立に、水素、ハロゲン、ヒド
ロキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル
、１〜４個の炭素原子を有するアルキル、１〜４個の炭
素原子を有するアルコキシまたはアミノメチルから成る
群より選択され；そしてＲ＾９＾０はアミノ、ヒドロキ
シ、カルボキシ塩、保護されたカルボキシ、ホルミルオ
キシまたはアジドから成る群より選択され、そしてＭは
カチオンである、から成る群より選択されるカルボキシ
ル芳香族基；（ｃ）Ｒ＾１＾０＾１−（ＣＨ＿２）＿ｎ−ＣＯ−▲数
式、化学式、表等があります▼ Ｒ＾１＾０＾１−Ｏ−ＣＨ＿２−ＣＯ− Ｒ＾１＾０＾１−Ｓ−ＣＨ＿２−ＣＯ− Ｒ＾１＾０＾１−ＣＯ−ＣＯ− 式中、ｎは０、１または３であり；Ｒ＾９＾０は上に定
義したとおりであり；そしてＲ＾１＾０＾１は置換また
は非置換の５員、６員または７員の１、２、３または４
個の窒素、酸素および／またはイオウ原子を含有する複
素環式環である、から成る群より選択されるヘテロ芳香
族基；（ｄ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１＾１＾１は低級アルキル、ヒドロキシ−低
級アルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ の芳香族基であり；ここでＲ＾６、Ｒ＾７およＲ＾８は
前に定義したとおりであるか、あるいはＲ＾１＾０＾１
について定義したヘテロ芳香族基であり、そしてＲ＾１
＾２＾０は低級アルキルまたは置換低級アルキル（ここ
でアルキル基は１または２個以上のハロゲン、シアノ、
ニトロ、アミノおよび／またはメルカルプト基で置換さ
れている）である、の［［（４−置換−２，３−ジオキソ−１−ピペラジニ
ル）カルボニル］アミノ］アリールアセチル基；（ｅ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１＾０＾１は上に定義したとおりであり、そ
してＲ＾１＾３＾０は水素、低級アルキル、Ｃ＿３−Ｃ
＿７シクロアルキル、カルボキシ−Ｃ＿３−Ｃ＿７−シ
クロアルキルまたは置換低級アルキル（ここで前記アル
キル基は１または２個以上のハロゲン、シアノ、ニトロ
、アミノ、メルカルプト、低級アルキルチオ、芳香族基（Ｒ＾１＾１＾１によって定義されるような）、カルボ
キシ（その塩類を包含する）、低級アルカノイルアミノ
、低級アルコキシカルボニル、フェニルメトキシカルボ
ニル、ジフェニルメトキシカルボニル、ヒドロキシアル
コキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒド
ロキシ−（フェニルメトキシ）−ホスフィニルまたはジ
低級アルコキシホスフィニル置換基である、の（置換オキシイミノ）アリールアセチル基；（ｆ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１＾１＾１は上に定義したとおりであり、そ
してＲ＾１＾４＾０は ▲数式、化学式、表等があります▼ （ここでＲ＾６、Ｒ＾７、Ｒ＾８およびｎは前に定義し
たとおりである）、水素、低級アルキル、置換低級アル
キル、アミノ、アルキルアミノ、（シアノアルキル）ア
ミノ、またはアシルアミノである、の（アシルアミノ）アリールアセチル基；および（ｇ）
式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１＾１＾１は上に定義したとおりであり、そ
してＲ＾１＾５は水素、アルキルスルホニル、−Ｎ＝Ｃ
Ｈ−Ｒ＾１＾１＾１（ここでＲ＾１＾１＾１は上に定義
したとおりである）、Ｒ＾１＾６ＣＯ−（ここでＲ＾１
＾６は水素、アルキルまたはハロゲン置換アルキルであ
る）、芳香族基（上においてＲ＾１＾１＾１によって定
義されるような）、低級アルキルまたは置換低級アルキ
ル（ここで低級アルキル基は１または２個以上のハロゲ
ン、シアノ、ニトロ、アミノおよび／またはメルカルプ
ト基で置換されている）の［［［３−置換−２−オキソ−１−イミダゾリジニル
）カルボニル］アミノ］アリールアセチル基；から成る群より選択されるアシル基である特許請求の範
囲第１〜４項のいずれかに記載の化合物。６、Ｒ＾１が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾９＾０はアミノ、アシルアミノ、ヒドロキシ
、カルボキシ塩、ベンジルオキシカルボニル、ホルミル
オキシおよびアジドから成る群より選択され、そしてＲ
＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８は水素、ハロゲン、ヒドロキ
シ、ニトロ、アミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ
＿１−Ｃ＿４アルキル、Ｃ＿１−Ｃ＿４アルコキシおよ
びアミノメチルから成る群より選択される、の炭素環式
芳香族基からなるアシル基である特許請求の範囲第１〜
４項のいずれかに記載の化合物。７、Ｒ＾６、Ｒ＾７およびＲ＾８が水素であり、そして
Ｒ＾９＾０が水素またはヒドロキシである特許請求の範
囲第７項記載の化合物。８、Ｒ＾１が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾１＾０＾１は１、２、３または４個の窒素、
酸素および／またはイオウ原子を含有する非置換または
置換の５員、６員または７員の複素環式環であり、ここ
で前記複素環式環はハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、ア
ミノ、シアノ、トリフルオロメチル、Ｃ＿１−Ｃ＿４ア
ルキルまたはＣ＿１−Ｃ＿４アルコキシで置換されてい
てもよく、そしてＲ＾１＾３＾０は水素、低級アルキル
、Ｃ＿３−Ｃ＿７シクロアルキル、カルボキシ−Ｃ＿３
−Ｃ＿７−シクロアルキルまたは置換低級アルキルであ
り、ここで前記低級アルキルは１または２個以上のハロ
ゲン、シアノ、ニトロ、アミノ、メルカプト、低級アル
キルチオ、芳香族基（特許請求の範囲第５項においてＲ
＾１＾１＾１によって定義されたような）、カルボキシ
（その塩を包含する）、低級アルカノイルアミノ、低級
アルコキシカルボニル、フェニルメトキシカルボニル、
ジフェニルメトキシカルボニル、ヒドロキシ−低級−ア
ルコキシホスフィニル、ジヒドロキシホスフィニル、ヒ
ドロキシ（フェニルメトキシ）ホスフィニルまたはジ低
級アルコキシホスフィニルで置換されることができる、の基からなるアシル基である特許請求の範囲第１〜４項
のいずれかに記載の化合物。９、Ｒ＾１が、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中がＲ＾２＾０は水素またはアミノ保護基であり、Ｒ
＾２＾１は水素、低級アルキルまたは式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２＾２およびＲ＾２＾３は水素および低級
アルキルから成る群より選択されるか、あるいはそれら
が結合する炭素原子と一緒になって３〜７員の炭素環式
環を形成する）の基である、のアシル基である特許請求の範囲第１〜４項のいずれか
に記載の化合物。１０、Ｒ＾２＾０が水素であり、そしてＲ＾２＾１がメ
チルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾２＾２およびＲ＾２＾３は水素またはメチル
から成る群より選択される、である特許請求の範囲第９項記載の化合物。１１、式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾２＾１は特許請求の範囲第９項に記載した意
味を有し、そしてＺ、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾３＾２およびＲ
＾３＾３は特許請求の範囲第１項に記載した意味を有す
る、の特許請求の範囲第１項記載の化合物。１２、Ｒ＾２＾１がメチルまたは ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾２＾２およびＲ＾２＾３は水素またはメチル
である、の基であり、ＺがＲ＾３＾０−Ｃであり、ここでＲ＾３
＾０は水素またはハロゲンであり、Ｒ＾３＾１が低級ア
ルキル、ハロ−低級アルキルまたはＣ＿３−Ｃ＿７シク
ロアルキルであり、Ｒ＾３＾２が低級アルキル、ピペラ
ジニルまたは低級アルキルピペラジニルであり、そして
Ｒ＾３＾３が水素またはハロゲンである特許請求の範囲
第１１項記載の化合物。１３、Ｒ＾３＾０が水素またはフッ素であり、Ｒ＾３＾
１がエチル、フルオロエチルまたはピペラジニルであり
、Ｒ＾３＾２がメチル、４−メチル−ピペラジニルまた
はピペラジニルであり、そしてＲ＾３＾３が水素または
フッ素である特許請求の範囲第１２項記載の化合物。１４、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）（Ｒ＾２＾１−オキシイミ
ノ）アセチル］アミノ］−３−［［［［６−Ｒ＾３＾３
，８−Ｒ＾３＾０−１−（１−Ｒ＾３＾１）−１，４−
ジヒドロ−７−（４−Ｒ＾３＾４−１−ピペラジニル）
−４−オキソ−３−キノリニル］カルボニル］チオ］メ
チル］−８−オキソ−５−チア−１−アザビシクロ［４
，２，０］オクト−２−エン−カルボン酸およびその製
薬学的に許容されうる塩類およびこれらの酸類および塩
類の水和物であり、ここでＲ＾３＾３およびＲ＾３＾０
は水素またはハロゲンであり、Ｒ＾３＾１は水素、低級
アルキルまたはハロゲン−低級アルキルであり、Ｒ＾３
＾４は水素または低級アルキルであり、そしてＲ＾２＾
１は基 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＾２＾２およびＲ＾２＾３は水素または低級ア
ルキルから成る群より選択される、である特許請求の範囲第１項記載の化合物。１５、Ｒ＾２＾２およびＲ＾２＾３が両者ともメチルで
ある特許請求の範囲第１４項記載の化合物。１６、Ｒ＾３＾３およびＲ＾３＾０が水素またはフッ素
であり、Ｒ＾３＾１はエチルまたは２−フルオロエチル
であり、そしてＲ＾３＾４はメチルである特許請求の範
囲第１５項記載の化合物。１７、Ｒ＾３＾３およびＲ＾３＾０がフッ素であり、そ
してＲ＾３＾１が２−フルオロエチルである特許請求の
範囲第１５項記載の化合物。１８、Ｒ＾３＾３がフッ素であり、Ｒ＾３＾０はフッ素
であり、Ｒ＾３＾１が２−フルオロエチルであり、そし
てＲ＾３＾４はメチルである特許請求の範囲第１４項記
載の化合物。１９、Ｒ＾３＾３がフッ素であり、Ｒ＾３＾０が水素で
あり、Ｒ＾３＾１がエチルであり、そしてＲ＾３＾４が
メチルである特許請求の範囲第１４項記載の化合物。２０、Ｒ＾３＾３がフッ素であり、Ｒ＾３＾１が２−フ
ルオロエチルであり、Ｒ＾３＾０が水素であり、そして
Ｒ＾３＾４がメチルである特許請求の範囲第１４項記載
の化合物。２１、▲数式、化学式、表等があります▼ および ▲数式、化学式、表等があります▼ 基はｓｙｎ型、すなわち、Ｚ型であるか、あるいはｓｙ
ｎ型が主要比率を占める混合物として存在する特許請求
の範囲第８〜２０項のいずれかに記載の化合物。２２、［６Ｒ−［６α，７β（Ｚ）］］−７−［［（２
−アミノ−４−チアゾリル）（メトキシイミノ）アセチ
ル］アミノ］−３−［［［［６，８−ジフルオロ−１−
（２−フルオロエチル）−１，４−ジヒドロ−７−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−４−オキソ−３−キノ
リニル］カルボニル］チオ］メチル］−８−オキソ−５
−チア−１−アザビシクロ［４，２，０］オクト−２−
エン−カルボン酸ならびにこの化合物の塩類およびこの
化合物および塩類の水和物である特許請求の範囲第１項
記載の化合物。２３、製薬学的に活性な物質としての特許請求の範囲第
１〜２２項のいずれかに記載の化合物。２４、伝染病の処置および予防のための製薬学的に活性
な物質としての特許請求の範囲第１〜２２項のいずれか
に記載の化合物。２５、特許請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載の
アシル誘導体を含有する製薬学的調製物。２６、特許請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載の
アシル誘導体を含有する伝染病の処置および予防のため
の製薬学的調製物。２７、特許請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載の
アシル誘導体を製造する方法であって、（ａ）式 I の
カルボン酸の加水分解容易なエステルを製造するため、
式 ▲数式、化学式、表等があります▼II 式中、ｍ、Ｒ＾１およびＲ＾２は上に定義したとおりで
あり、Ｈａｌはハロゲンであり、そしてＲ′は加水分解
容易なエステルの残基である、の化合物を、式 ▲数式、化学式、表等があります▼III 式中、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾３＾２およびＲ＾３＾３は上に
定義したとおりである、のカルボチオン酸と反応させるか、あるいは（ｂ）式
I のカルボン酸を製造するため、式▲数式、化学式、表
等があります▼IV 式中、ｍ、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾３＾２お
よびＲ＾３＾３は上に定義したとおりであり、そしてＲ
はエステル保護基である、のエステルを式 I のカルボン酸に転化するか、あるい
は（ｃ）ｍが０である式 I の化合物を製造するため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼Ｖ式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾３＾２および
Ｒ＾３＾３は上に定義したとおりである、の化合物を還元するか、あるいは（ｄ）ｍが１または２である式 I の化合物、またはそ
のエステルまたは塩を製造するため、式▲数式、化学式
、表等があります▼VI 式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾３＾２および
Ｒ＾３＾３は上に定義したとおりであり、そして点線は
Δ２またはΔ３の二重結合の存在を示す、の化合物またはそのエステルまたは塩を酸化するか、あ
るいは（ｅ）Ｒ＾１がアミノ置換基を含有する式 I の化合物
、またはそのエステルまたは塩を製造するため、式 ▲数式、化学式、表等があります▼VII 式中、ｍ、Ｒ＾２、Ｒ＾３＾１、Ｒ＾３＾２およびＲ＾
３＾３は上に定義したとおりであり、そしてＲ＾１＾０
は保護されたアミノ基を含有するアシル基である、の化
合物またはそのエステルまたは塩の置換基Ｒ＾１＾０中
のアミノ保護基を切り離すか、あるいは（ｆ）式 I の
化合物の加水分解容易なエステルを製造するため、式
I のカルボン酸を対応するエステル化に付すか、あるい
は（ｇ）式 I の化合物の塩類または水和物または前記塩
類の水和物を製造するため、式 I の化合物を塩または
水和物に転化するか、あるいは前記塩の水和物に転化す
る、ことを特徴とする方法。２８、変法（ａ）、（ｂ）、（ｃ）および（ｄ）の１つ
を実施することを特徴とする特許請求の範囲第２７項記
載の方法。２９、病気の処置または予防における特許請求の範囲第
１〜２２項のいずれかに記載の化合物の使用。３０、伝染病の処置または予防における特許請求の範囲
第１〜２２項のいずれかに記載の化合物の使用。３１、伝染病の処置または予防のための薬物の製造にお
ける特許請求の範囲第１〜２２項のいずれかに記載の化
合物の使用。３２、特許請求の範囲第２７または２８項記載の方法ま
たはその明らかな化学的に同等な方法によって製造され
た特許請求の範囲第１〜２１項のいずれかに記載の化合
物。