KR920004820B1 - 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법 - Google Patents

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코아키 카타노
타카시 요시다
신이치 콘도
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쓰네오 오코노기
야스시 무라이
순조 프카쓰
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메이지제과 주식회사
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Abstract

내용 없음.

Description

새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법
본 발명은 새로운 세팔로스포린 유도체 및 그람음성균만이 아니라 그람양성균에도 강한 항균활성을 가진 약리학적으로 허용되는 그 염의 제조방법에 관한 것이다.
종래에는 세팔로스포린계 항생물질이 대단히 많이 광범위하게 얻어졌다.
이들의 세팔로스포린계 항생물질의 항균활성은 그 세팸핵(Cephem, nucleus)의 7위의 아실기에 가하여져 3위 치환기의 종류에 따라 크게 좌우되었다.
그 3위에 치환 피리디늄 티오메틸기를 가진 소수의 세팸계 항생물질이 알려졌으나(일본국 공개특허 79-154787, 80-89289, 83-90590), 임상에 사용된 예는 아직까지 공지된 바 없다.
또, 최근에 이른바 제 3세대 세팔로스포린 항생물질의 사용량이 증가됨에 따라 포도상구균(staphylococci)을 포함하는 그람양성균의 분리빈도가 증가하는 경향에 있어 임상면에서 큰 문제를 초래하였다.
그 세팸핵의 3위 치환체로서 치환피리디늄 티오메틸기를 가진 세팔로스포린에 대한 집중적인 연구결과 다음 일반식의 새로운 세팔로스포린 화합물이 그람음성균만이 아니라 그람양성균에도 강한 항균활성을 갖고 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 위에서 설명한 제 3세대 세팸계 항생물질의 결점을 극복한 상기 화합물과 약리학적으로 허용할 수 있는 그염과 이들의 제조방법을 제공하는데 있다.
Figure kpo00001
본 발명은 다음 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체 및 약리적으로 허용할 수 있는 그 염을 제공하는데 있다.
Figure kpo00002
위식에서, Y는 직쇄 또는 분기 할킬기 또는 알케닐기, 탄소수 3-6의 시클로 알카노메틸기(이들기에는 할로겐 원자가 치환됨), 또는
Figure kpo00003
기 [n은 또는 1-3의 정수, A -COR3[R3는 히드록시기,
Figure kpo00004
기(R4, R5는 같거나 다른 수소원자 또는 탄소수 1-5의 알킬기)],
Figure kpo00005
기, 또는 질소 및/또는 유황을 함유한 5-6원 헤테로시클기, R1, R2는 같거나 다른 수소원자, 탄소수 1-5의 알킬기, 또는 R1, R2가 결합하여 형성하는 탄소수 3-5의 시클로 알킬리덴기를 나타냄]이고, Z는 다음식의 기를 나타낸다.
Figure kpo00006
위 식에서, m은 0 또는 3-5의 정수이고, R6은 수소원자 또는 탄소수 1-3의 알킬기, R7은 m이 3-5의 정수일때 탄소수 1-5의 알킬기, 알케닐기, 시클로 플로필기, -(CH2)PB기(P는 0 또는 1-3의 정수, B는 아미노기, 알킬-치환 아미노기, 히드록시기, 카르복시기, 카르바모일기, 트리플루오로메틸기, 술폰산기, 술폰산 아미드기, 알킬티오기 또는 시아노기)를 나타내며, m이 0일때 탄소수 1-5의 알킬기(할로겐원자가 치환됨), 알케닐기,
Figure kpo00007
기(R8은 수소원자, 탄소원자수 1-4의 알킬기, 또는 페닐기) 또는 시클로 프로필기이다.
본 발명의 일반식(I)의 화합물의 Y기 예에는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, 이소부틸등 직쇄 또는 분기 알킬기, 디플루오로메틸, 2-플루오로에틸, 2, 2, 2-트리플루오로에틸 등 이들의 기에 할로겐원자가 치환된 기, 알릴기 등의 알케닐기, 시클로 프로필메틸, 시클로헥실메틸기 등 시클로알카노메틸기, 카르복시메틸, 2-카르복시에틸, 2-카르복시프로필, 1-메틸-2-카르복시에틸, 1-메틸-1-카르복시에틸, 카르바모일메틸, N-메틸카르바모일메틸, N, N-디메틸카르바모일메틸, 2-아미노-2-카르복시에틸, 3-아미노-3-카르복시프로필, 1-메틸-2-아미노-2-카르복시에틸, 2-아미노-3-카르복시프로필, (피리딘-2-일)메틸, (이미다졸-4-일)메틸, (5-메틸이미다졸-4-일)메틸, (2-메틸이미다졸-4-일)메틸, (2-아미노-티아졸-4-일)메틸, (1, 2, 3-트라아졸-4-일)메틸, (1, 2, 4-트리아졸-3-일)메틸등이 있다.
일반식(I)의 3위 치환기의 구체적예로는 다음과 같은 기가 있다.
(5, 6-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (5, 6-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-3-일)티오메틸, (6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (5, 6-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-2-일)티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸, (5, 6-시클로펜테노-1-에틸피리디늄-2-일)티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-에틸피리디늄-4-일)티오메틸, (6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-에틸피리디늄-4-일)티오메틸, (6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸, (5-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (5-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸, (5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸, (2, 3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-3-일)티오메틸, (5, 6-시클로헥세노-1-알릴피리디늄-2-일)티오메틸, (2, 3-시클로헥세노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸, (2, 3-시클로헥세노-1-에틸피리디늄-4-일)티오메틸, (6-메틸-2, 3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸, [2, 3-시클로펜테노-1-(2-디메틸아미노에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, [2, 3-시클로펜테노-1-(2-히드록시에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-메톡시메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-2-카르복시에틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-카르복시에틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-시아노메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-술파모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸, [2, 3-시클로펜테노-1-(2-술포에틸)피리디늄-4-일]티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-메틸티오메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-아세트아미도술포닐메틸피리디늄-4-일)티오메틸, [2, 3-시클로펜테노-1-(메탄술포닐아미노카르보닐메틸)-피리디늄-4-일]티오메틸, (2, 3-시클로펜테노피리딘-N-옥시드-4-일)티오메틸, (2, 3-시클로헥사노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (2, 3-시클로헥세노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (3, 4-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-2-일)티오메틸, (3, 4-시클로펜테노-1-술포메틸피리디늄-2-일)티오메틸, (3, 4-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸, [2, 3-시클로펜테노-1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일)티오메틸, (2, 3-시클로펜테노-1-시클로프로필피리디늄-4-일)티오메틸, (1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸, [1-(1-카르복시에틸)피리디늄-4-일)티오메틸, (1-카르복시메틸피리디늄-2-일)티오메틸, [1-(1-카르복시에틸)피리디늄-2-일)티오메틸, [1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸, 피리디늄-4-일)티오메틸, (1-시클로프로필피리디늄-4-일)티오메틸, (1-시클로프로필피리디늄-2-일)티오메틸, (1-시클로프로필피리디늄-3-일)티오메틸, (1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸, (1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸, (1-메틸피리디늄-3-일)티오메틸, (1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸, (1-알릴피리디늄-2-일)티오메틸, (1-알릴피리디늄-3-일)티오메틸 등이다.
본 발명의 일반식(I) 화합물은 기회주의적인 감염균(opportunistic pathogens)을 포함하는 그람음성균만이 아니라, 그람양성균에 대하여 강한 항균활성을 나타내어 임상적인 면에서 유용하다.
일반식(I)화합물의 약리적으로 허용할 수 있는 염으로는 의학상 허용할 수 있는 염, 특히 일반적인 비독성염이 포함되며 이와 같은 염의 예로는 무기염기의 염, 예로서 소듐염, 포타슘염등의 알칼릴금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리토금속염, 암모늄염, 유기염기의 염, 예로서 트리에틸아민염, 피리딘염, 에타놀아민염, 트리에타놀아민염, 디시클로헥실아민염등 유기아민염 및 리진염(Lysine salts), 아르기닌 염등의 염기성 아미노산염이 있다.
일반식(I)의 화합물은 신-이성체(syn-isomers)이며, 7위 측쇄에 비대칭탄소(asymmetric carbon)가 존재할 경우에는 D-체와 L-체의 존재가 가능하나 본 발명은 이들 양자 및 DL-체를 포함한다.
본 발명 화합물의 구체적예는 다음과 같이 열거할 수 있다.
그러나, 본 발명은 다음 기재에 한정되어 있는 것은 아니다.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-아미노아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아이노티아졸-4-일)-2-카르복시-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3DL-3-아미노-3-카르복시)프로피옥시이미노 아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-2-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]3-(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3DL-3-아미노-3-카르복시)프로프옥시 이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시-메톡시 이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시)에톡시이미노아세테이트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-[(2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-2-아미노-2-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시)에톡시 이미노아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시)에톡시이미노 아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(5-메틸-2,3-시클로펜테노-1-메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(5-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시-메톡시이미노아세트 아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-알릴-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시)에톡시이미노아세트 아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로헥세노-1-메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시)에톡시이미노아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노 아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-3-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-카르복시-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-시클로프로필 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시-메톡시 아미노)아세트아미노]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-시클로프로필 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트 아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노 아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-카르복시에틸)-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-시아노메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술포모일메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-술포에틸)-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸티오메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-하이록시에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-디메틸아미노에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-아세트아미도술포닐-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메탄술포닐-아미노 카르보닐메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-카르복시에틸)-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술포메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술파모일메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-술포에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시-메틸 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-카르복시에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술포메탈-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술파모일-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트 아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-술포에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2, 2, 2-트리플루오로 에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2(2, 2, 2-트리플루오로에톡시이미노)아세트아미노]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2, 2, 2-트리플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시클로프로필메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시클로프로필메톡시이미노)아세트아미노-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시클로프로필 메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시클로프로필메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2 ,3-시클로펜테노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시클로프로필메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-술포에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시클로프로필메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술파모일 메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-술포에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르바모일-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르바모일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르바모일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르바모일 메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-술포에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르바모일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일 메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르바모일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술파모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-카르복시메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-카르복시메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(2)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-카르복시-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2,3-시클로헥세노-1-술포메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시클로프로필메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시클로프로필메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(3, 4-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(3, 4-시클로펜테노-1-카르복시메틸-피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(3, 4-시클로펜테노-1-술포메틸-피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(3, 4-시클로펜테노-1-카르복메틸-피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(3, 4-시클로펜테노-1-술포메틸-피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(피리딘-2-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(피리딘-2-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(이미다졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(5-메틸-이미다졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-메틸-이미다졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(이미다졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(이미다졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(1, 2, 3-트리아졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(1, 2, 3-트리아졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(1, 2, 4-트리아졸-3-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(1, 2, 4-트리아졸-3-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(1, 2, 4-트리아졸-3-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(이미다졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(N-메틸-카르바모일메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(N-메틸카르바모일 메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-알킬피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜타노-1-카르복시 메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3DL-3-아미노-3-카르복시프로필옥시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3DL-3-아미노-3-카르복시프로필옥시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3DL-3-아미노-3-카르복시프로필옥시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술포메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-술파모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시-이미노)아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시-이미노)아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴록시이미노)아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[[1-(1-카르복시)에틸피리디늄-4-일]티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-(α-카르복시)벤질피리디늄-4-일]티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-시클로프로필피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-시클로프로필피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시클로프로필메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(비닐옥시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(비닐옥시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(에톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트, (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-((2-플루오로에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트.
상기 일반식(I)의 화합물은 다음에 설명한 (A) 또는 (B)중 어느 한 방법에 의해 제조된다. (A) 다음 일반식(Ⅱ) 화합물 또는 그 염 또는 그 카르복시기 보호체에 다음 일반식(Ⅲ)화합물 또는 그 카르복시산의 반응성 유도체를 반응시킨다.
Figure kpo00008
위 식에서, R9는 아미노기의 보호기, R10은 수소 또는 카르복실기의 보호기, q는 0 또는 1, z는 앞서 설명한 바와 같으며, 2, 3, 4 위치를 가교하는 파선은 그 화합물이 세프-2-엠 또는 세프-3-엠 화합물 또는 그 염 또는 카르복시기가 보호된 그 생성체를 나타내고, Y'는 탄소수 1-5의 직쇄 또는 분기 알킬기 또는 알케닐기, 탄소수 3-6의 시클로알카노메틸기(이들기 각각에는 할로겐원자로 치환됨), 또는
Figure kpo00009
기 [n은 0또는 1-3의 정수, A는 -COR3'기(R3'는 OR11, OR11은 카르복시기의 보호기) 또는,
Figure kpo00010
기 (R4및 R5는 같거나 다른 수소원자 또는 탄소수 1-5의 알킬기, 단 R4및 R5가 모두 수소원자일 경우 이들중 어느 것이나 아미노기의 보호기를 나타냄),
Figure kpo00011
기(R11은 카르복시기의 보호기, R9는 위에서 설명한 바와 같음), 또는 질소 및/또는 유황을 함유한 5-6원 헤테로시클기(heterocyclic group), R1및 R2는 같거나 다른 수소원자, 탄소수 1-5의 알킬기, 또는 R1및 R2가 결합하여 형성하는 탄소수 3-5의 시클로 알킬리덴기를 나타냄이다.
(B) 다음 일반식(Ⅳ)화합물에 다음 일반식(Ⅴ)화합물을 반응시킨다.
Figure kpo00012
위 식에서, W는 구핵시약에 의해 치환될 수 있는 잔기(residue), Y"는 위에서 설명한 Y 또는 Y', R9, R10, q, z 및 파선은 위에서 설명한 바와 같다.
위 방법(A)및 (B)중 어느 방법이라도 필요한 경우 다음 조작을 밟는다. 즉,
(ⅰ) 카르복실기 또는 아미노기의 보호기의 제거
(ⅱ) △2이성체 또는 △3이성체로 변환
(ⅲ) 술폭시드화합물(q=1)의 술피드화합물(q=0)로의 변환(환원)
(ⅳ) 비독성염의 형성
의 조작은 적절하게 실시한다.
위 방법(A) 및 (B)에서 출발물질원료(Ⅱ)(Ⅳ)는 q가 0, 파선이 세프-3-엠 화합물을 나타낸 화합물이 적합하다.
본 발명 방법에 의해 얻어진 q=1의 △2세팔로스 포린에스테르유도체는 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기로 처리함으로써 필요로 하는 △2화합물로 변환될 수 있다.
또, q=1인 술폭시드 화합물이 얻어질 경우 그 필요로 하는 술피드화합물로 변환시키기 위해서는 소듐디티오니트(sodium dithionite)등의 환원제가 사용된다.
위 일반식에서 아미노기 및 카르복실기의 보호기 또는 β-락탐 및 팹티드합성분야에서 동일한 목적으로 사용되는 것이 알맞게 사용된다.
아미노기의 보호기의 예로는 프탈로일, 포르밀, 모노클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 트리클로로에톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐, n-니트로벤질옥시카르보닐, 디페닐메틸옥시카르보닐, 메톡시메틸옥시카르보닐, 트리틸(tritly), 트리메틸실릴(silyl)등을 들 수 있고, 한편 카르복실기의 보호기는 t-부틸, t-아밀, 벤질, p-니트로벤질, p-메톡시벤질, 벤즈히드릴, 페닐, p-니트로페닐, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 벤질옥시메틸, 아세톡시메틸, 메틸티오메틸, 트리닐, 트리클로로에틸, 트리메틸실릴, 디메틸실릴, 디메틸아미노에틸 등을 들 수 있다.
제조방법(A)의 아실화반응은 화합물(Ⅱ)의 1몰을 화합물(Ⅲ)의 카르복실산반응성 유도체 1-3몰과 반응시켜 실시한다.
그 반응성 유도체의 예로는 산할라이드(acid halides), 산무수물, 활성아미드, 활성에스테르 등을 들 수 있고, 바람직한 예로는 산클로리드, 산브로미드, 아세트산 피발린산(pivalic acid) 이소피발린산, 트리클로로아세트산 등의 혼합산 무수물, 피라졸, 이미다졸, 디메틸피라졸, 벤즈트리아졸 등의 활성아미드, p-니트로페닐 에스테르, 2, 4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 1-히드록시-1H-2-피리돈, N-히드록시 석시니미드, N-히드록시프탈리미드 등의 활성에스테르 등을 들 수 있다.
또, 이 반응에 있어서, 화합물(Ⅲ)을 유리산의 형태로 사용할 경우 축합제의 존재하에서 반응을 실시하는 것이 바람직하며, 그 축합제의 예로는 N, N-디시클로헥실카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-모르폴티노에틸 카르보디이미드, N-시클로헥실-N'-(4-디에틸아미노시클로헥실)카르보디이미드 등의 카르보디이미드 화합물을 들 수 있고, N-메틸포름아미드, N, N-디메틸포름아미드등의 아미드화합물을 티오닐클로리드, 포스포러스 옥시클로리드, 포스겐 등의 할리드(halide)와 반응시켜 형성된 시약[이른바 빌스마이어시약(Vilsmeier reagents)]등의 존재하에서 그 반응을 실시할 수 있다.
이 반응에서 반응성 유도체중 산할라이드 또는 산무수물을 사용하는 반응은 산축합제(acid scavenger), 예로서 트리에틸아민, 트리메틸아민, 에틸디이소프로필아민, N, N-디메틸아민, N-메틸모르폴린, 피리딘 등의 유기염기, 소듐, 포타슘 또는 칼슘의 히드록시드, 카보네이트, 비카보네이트 등의 알칼리 금속화합물 및 에틸렌옥시드, 프로필렌옥시드 등의 옥시란(oxiranes)등을 들 수 있는 바, 이와 같은 산축합제의 존재가 필수적이다.
이 반응은 일반적으로 반응에 악영향을 주지 않는 용매중에서 실시되며 그 용매로서 물, 아세톤, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로프란, 메틸렌클로리드, 클로로포름, 디클로로에탄, N, N-디메틸포름아미드, 또는 이들의 혼합용매가 사용된다.
그 반응온도는 특히 한정되어 있는 것은 아니나 일반적으로 -30∼-40℃에서 반응시키며 반응시간은 30분-10시간으로 하여 반응을 완료시킨다.
이와 같이 하여 얻어진 아실화 생성물이 보호기를 가질경우 그 보호기의 제거가 필요하다. 그 보호기를 제거하기 위한 방법으로는 그 보호기의 종류에 따라서 산을 사용하는 방법, 염기를 사용하는 방법, 히드라진을 사용하는 방법등이 사용된다.
이들의 방법은 β-락탐 및 펩티드 합성분해에서 사용되는 일반적인 방법을 알맞게 선택하여 실시할 수 있다.
제조방법(B)에서 사용된 일반식(Ⅳ)화합물의 구핵시약에 의해 치환될 수 있는 잔기(residue) W는 예로서 아세톡시기, 클로린, 브로민 및 요오드(iodine)등의 할로겐원자가 바람직하다.
W가 아세톡시기인 일반식(Ⅳ)화합물과 일반식(Ⅴ)화합물의 반응은 물, 인산완충액, 아세톤, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 테트라히드로프란, 디메틸술폭시드, 디옥산, 메타놀, 에타놀 등의 극성용매 또는 물과의 혼합용매중에서 반응시키는 것이 바람직하다.
그 반응은 중성부근에서 실시하는 것이 바람직하며 그 반응온도는 특히 한정되어 있는 것은 아니나 바람직한 온도는 실온-약 70℃이다. 이 반응에 필요한 시간은 그 반응조건에 따라 다르나 일반적으로 1-10시간이다.
또 이 반응은 요오드화소듐, 요오드화포타슘 등의 알칼리금속 할라이드를 첨가시켜 촉진시킬 수 있다.
또, W가 할로겐인 일반식(Ⅳ)화합물에서 목적으로 하는 화합물(I)을 생성할 경우 그 할로겐으로는 클로린, 브로민 및 요오드를 들 수 있다.
이들의 할라이드화합물은 공지의 방법(일본국 공개특허공보 131590/1981, 90590/1983 및 10593/1984)에 따라 용이하게 제조할 수 있다.
이 반응은 일반적으로 아세톤, 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸아세테이트, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드 등의 용매중에서 비수액성조건(non-aqueous condition) 하에 반응시키는 것이 바람직하다. 이 반응온도는 0-50℃가 바람직하며, 1-5시간에 반응은 완료된다.
이와 같이 하여 얻어진 반응물은 또 일반적인 방법으로 처리하여 그 보호기를 제거함으로써 일반식(I)화합물을 얻을 수 있다.
일반식(Ⅲ)화합물은 공지의 방법으로(일본국 공개특허공보 149289/1980) 얻을 수 있다.
즉, 다음 일반식(Ⅵ)화합물에 포타슘카보네이트, 소듐히드리드 등의 염기존재하에서 유기용매중에(N, N-디메틸포름아미드, 테트라히드로프란, 디옥산 등) 다음 일반식(Ⅶ)화합물을 반응시켜 생성한다.
Figure kpo00013
위 식에서, R9및 R11은 위에서 설명한 바와 같으며, U는 할로겐원자, 메탄술포닐옥시 또는 p-톨루엔 술포닐옥시기등의 이탈기이고, Y'는 위에서 설명한 바와 같다.
또, 일반식(Ⅲ)화합물은 또 다음 일반식(Ⅷ)화합물에 다음 일반식(Ⅸ)화합물을 반응시킴으로써 생성할 수 있다.
Figure kpo00014
위 식에서, R9및 Y'는 위에서 설명한 바와 같다.
이 반응은 일반적으로 N, N-디메틸포름아미드, N, N-디메틸아세트아미드, 아세토니트릴, 디옥산, 테트라히드로프란, 알코올 또는 반응에 악영향을 미치지 아니한 다른 용매, 또는 물과 이들의 혼합물 등의 용매에서 반응시킨다. 이 반응에 필요한 시간은 일반적으로 30분-10수시간이다.
이 반응온도는 특히 한정되어 있지 아니하나 실온 -60℃에서 일반적으로 반응시킨다.
일반식(Ⅸ)화합물은 공지의 방법(일본국 공개 특허공보 131758/1982, 149289/1980)에 의해 제조할 수 있다.
즉, N-히드록시프탈리미드를 염기의 존재하에서 그 대응하는 활성할라이드와 반응시킨 후 히드라진 분해에 의해 제조할 수 있다.
Figure kpo00015
또, 일반식(Ⅸ)화합물중에서 아미노기 또는 카르복실기를 가진 다음 일반식(Ⅹ)화합물은 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트를 사용하여 온화한 조건하에서 생성할 수 있다.
Figure kpo00016
위 식에서 R1, R2, R9, R11및 n은 위에서 설명한 바와 같다.
즉, 다음 일반식(XI)화합물을 트리페닐포스틴 및 디에틸아조디카르복실레이트의 존재하에 N-히드록시프탈리미드와 반응시켜 다음 일반식(XII)화합물을 얻어 이것을 히드라진 분해를 하여 화합물(X)을 얻을 수 있다.
Figure kpo00017
일반식(XII)화합물을 생성시키는 반응은 화합물(XI) 1몰에 대해 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트 1-2몰을 반응시켜 실시한다.
이 반응은 일반적으로 디옥산, 테트라히드로프란, 아세토니트릴, 메틸렌클로리드, 벤젠, 에테르 등 불활성 용매중에 바람직하게는 비수액성 상태에서 실시된다.
반응온도는 특히 한정되어 있는 것은 아니나 일반적으로 0-30℃에서 반응을 실시하며 반응시간은 1-10시간으로 반응이 완료된다.
이와 같이 해서 얻어진 화합물(XII)은 일반적 방법에 의해 히드라진 분해를 함으로써 목적으로 하는 화합물(X)을 얻을 수 있다.
또, 다음 화합물(Xa)은 C.H. stammer등의 방법(J.O.C. vol 27. 2957면, 1962)에 의해 시클로세린(cycloserine)을 가수분해반응시켜 카르복실기를 보호함으로써 용이하게 얻을 수 있다.
Figure kpo00018
본 발명 화합물의 3위치환기를 구성하는 일반식(V) 화합물은 다음 방법에 의해 합성할 수 있다.
즉, 1-치환 시클롤알카노[e]2-티오피리돈은 A.I. Meyers 등의 방법(J. org. chem, 1435면, 1964)에 의해 합성한 시클로알카노[e]2-피리돈을 N-알킬화한 후 포스포러스 펜타술피드로 처리하거나
Figure kpo00019
(위 식에서, R7및 m은 위에서 설명한 바와 같으며 V는 할로겐 원자임)할로겐치환후 N-치환시켜 KSH로 처리함으로써 합성된다.
Figure kpo00020
1-치환시클로알카노[b]4-티오피리딘은 S.Hunig등의 방법(Chem. Ber. 94, 486(1961))과 G. Jager등 방법[Ann, Chem, 1989(1976)]에 의해 합성된 시클로 알카노[b]4-피론을 R7NH2와 반응시킨다음 포스포러스 펜타술피드와 처리하여 합성된다.
Figure kpo00021
(위 식에서, R6, R7및 m은 위에서 설명한 바와 같음)
또, 위 화합물은 R. A. Abramovitch등의 방법[J. Am. Chem. Sol., 1525(1981)]에 의해, 또는 상기 시클로 알카노[b]4-피론을 암모니아로 처리한 후 할로겐으로 치환시켜 얻어진 4-할로-2,3-시클로알카노피리딘을 일반식 V-R7의 할라이드화합물과 반응시킨 다음 KSH로 처리시켜 합성된다.
Figure kpo00022
(위 식에서, V는 할로겐원자, R6및 m은 위에서 설명한 바와 같음)
Figure kpo00023
(위 식에서, V, R6, m 및 R7은 위에서 설명한 바와 같음)
1-치환시클로펜타노[c]2-티오피리돈은 다음 방법에 의해 얻어진다.
즉, S.yamamura등의 방법[Bull. chem. sol. Japan Vol. 42, 1766, 1969]에 얻어진 5-메톡시카르보닐-시클로펜타노 2-피론을 암모니아로 처리함으로써 탈탄산화반응(decarboxylation)이 일어나 시클로펜타노[c]2-피리돈이 얻어지나 이 화합물은 또 다음의 일연의 처리에 의해 요구되는 1-치환 시클로펜타노[c]2-티오피리돈으로 유도시킬 수 있다.
Figure kpo00024
(위 식에서, V 및 R7은 위에서와 같음)
또, 중간체 시클로펜타노[c]2-피리돈은 G. Simchen등의 방법(Chem. Ber. 103, 389. 1970)에 의해 얻어진 6-클로로시클로펜타노[c]2-피리돈의 환원처리(탈할로겐화)에 의해 용이하게 제조할 수 있다.
1-치환 알칼피리도티온은 예로서 화학회지(London)(3610,1958)에 기재된 방법에 의해 다음 반응식으로 표시된 바와 같이 1-(1-카르복시)알킬-4-피리도티온(XV)과 1-(1-카르복시)알킬-2-피리도티온(XVI)을 제조한다.
Figure kpo00025
이 반응은 4-피리돈(XVII)을 불활성 용매중에서 염기의 존재하에서 1-할로겐노 지방산 에스테르와 반응시켜 1-치환 4-피리돈(XIX)을 얻은다음 피리딘중의 포스포러스 펜타술피드(P2S5)와 가열시켜 1-(1-카르복시)알킬-4-피리도티온(XV)을 얻는다.
일반식(XV), (XVIII) 및 (XIX)의 R11은 p-니트로벤질, 디페닐메틸, t-부틸, 트리메틸실린등 보호기이다.
그러나, 본 발명 화합물(I)을 얻는 최종공정에서 세파로스포린의 4-위치의 카르복실산 보호기와 7위치의 측쇄보호기를 동시에 탈보호하기 위헤 디페닐메틸 및 t-부틸기가 바람직하다.
일반식(XVIII)의 V는 할로겐, 클로린, 브로겐 및 요오드가 적당하다.
그 1-치환4-피리돈(XIX)을 얻는 반응의 반응용매는 일반적인 불활성용매이며 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄, 디메틸포름아미드, 메틸렌 클로리드 등이 적당하다.
반응온도는 0-100℃, 바람직하게는 20-30℃이다. 이 반응에 사용된 염기는 NaOH, KOH, Na2CO3, K2CO3, t-BuO-K+등의 일반적인 염기이다.
일반식(XIX)에서 일반식(XV)으로의 반응은 피리딘중의 포스포러스 술피드로 처리하여 카르보닐기를 티오카르보닐기로 변환하는 반응으로, 포스포러스 술피드화합물로는 포스포러스 펜타술피드(P2S5) 또는 로손시약(Lawesson reagent)
Figure kpo00026
이 바람직하다.
그 반응온도는 30-150℃, 바람직하게는 80-120℃이다.
포스포러스 술피드와의 반응은 피리딘 중에서 또는 벤젠, 톨루엔 등의 불활성용매 중에서 실시되어 1시간내에 반응이 완료된다.
또, 1-(1-카르복시)알킬-2-피리도티온(XVI)의 제조는 위와 동일한 방법으로 실시할 수 있으나, 출발물질로서 2-피리돈
Figure kpo00027
을 사용하여 실시할 수 있다.
본 발명은 다음에 기재한 참고예와 실시예에 따라 구체적으로 설명한다.
실시예에서 NMR 데이터는 특별한 설명이 없는 한, 듀테륨 옥시드(중수)중에서 측정한 경우 물의 피크(δ치 4.80)을 기준으로 할때의 δ치를 나타내거나, 다른중 용매(deuterated solvent)에서 측정할 경우 TMS(테트라메틸실관)을 기준으로 할때의 δ치를 나타낸다.
[참고예 1]
1-메틸-시클로펜타노[e]2-티오피리돈
시클로펜타노[e]2-피리돈 700mg을 메타놀 5ml에 용해한 용액에 포타늄 히드록시 280mg을 가하여 용해시킨 후 농축건조하였다. 얻어진 포타슘염을 아세톤 10ml에 현탁하고 메틸요오드화물(methyl iodide)을 가한다음 50℃에서 3시간 교반하면서 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 농축건조하여 잔유물을 클로로포름 3ml에 용해하고 물 20ml로 세척한 다음 감압하에 농축시켜 1-메틸-시클로펜테노[e]2-피리돈 710mg을 얻었다. 그 다음, 그 얻어진 화합물의 505mg을 포스포러스 펜타술피드 743mg과 혼합하여 170℃에서 2시간 가열하면서 반응시켰다. 그 반응혼합물을 냉각시킨 다음 3N 소듐 히드록시수용액 5.29ml를 가하여 물로 희석시킨 다음 클로로포름 30ml로 추출하였다. 그 추출액을 농축시킨 다음 실라카겔컬럼(전개용매 ; 클로로포름-메타놀-5 : 1)상에 정제하여 목적으로 하는 화합물 380mg을 결정으로 얻었다.
이것을 아세토니트릴로 재결정시켜 엷은 황색의 침상결정을 얻었다.
융점: 168-169℃
NMR(CDCl3)δ: 2.21(m,2H), 2.85(t,2H), 3.05(t,2H), 3.99(s, 3H), 7.11(d, 1H), 7.60(d, 1H)
[참고예 2]
1-메틸-시클로헥사노[e]2-티오피리돈
시클로헥사노[e]2-피리돈 포타슘염 3.78g을 아세톤 30ml에 현탁시켜 메틸요오드화물 4g을 가하고 50℃에서 4시간 교반하면서 반응시켰다. 그 반응혼합액을 농축시키고 물 30ml를 가한다음 클로로포름 50ml에 추출하고 감압하에서 농축건조시켜 1-메틸-시클로헥사노[e]2-피리돈 3.7g을 얻었다.
이와같이 하여 얻어진 1-메틸-시클로헥사노[e]2-피리돈 900mg을 포스포러스 펜타술피드 1.21g과 충분히 혼합시켜 160℃에서 1.5시간 가열시켜 반응시하였다. 그 반응혼합액을 냉각시킨 다음 3N 소듐 히드록시수용액 8.6ml를 가한다음 물로 희석시키고 클로로포름 50ml로 추출시켰다. 그 추출액을 농축시킨 다음 실라카겔컬럼상에서(전개용액 : 클로로포름-메타놀-5 : 1)정제시켜 위 목적으로 하는 화합물을 결정으로 650mg을 얻었다.
이 결정을 아세토니트릴로 재결정시켜 엷은 황색의 침상결정을 얻었다.
융점 : 149.5-150.5℃
NMR(CDCl3)δ: 1.80(m, 2H), 1.85(m, 2H), 2.61(t, 2H), 2.77(t, 2H), 4.07(s, 3H), 6.93(d, 1H), 7.63(d, 1H)
[참고예 3]
1, 6-디메틸-시클로헥사노 b 4-티오피리돈
6-메틸-시클로헥사노[b]-4-피론 7.5g을 디옥산 10ml에 용해한 용액에 40% 메틸아민 수용액 30ml를 가하여 밀봉튜브에서 100℃에서 24시간 가열하였다.
얻어진 용액을 농축건조하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매: 클로로포름-메타놀 20 : 1)에 의해 정제시켜 1, 6-디메틸-시클로헥사노[b]-4-피리돈 1.0g을 얻었다. 그 다음 이 화합물중 618mg을 분말포스포러스펜타술피드 770mg와 충분히 혼합시켜 140℃에서 2시간 가열시켰다. 냉각한 다음 1N 소듐 히드록시드 수용액을 가하여 PH를 7.5로 조정하고 클로로포름 30ml로 추출하였다.
클로로포름을 증발시킨 다음 그 잔류물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(전개용매 : 클로로포름-메타놀 20 : 1)에 의해 정제시켜 위 목적으로 하는 화합물을 결정으로 400mg을 얻었다. 이것을 아세토니트릴로 재결정시켜 엷은 황색의 침상결정을 얻었다.
융점 : 206-207℃
NMR(CDCl3)δ : 1.6-2.0(m, 4H), 2.36(s, 3H), 2.70(t, 2H), 2.86(t, 2H), 3.61(s, 3H), 7.42(s, 1H)
[참고예 4]
1, 6-디메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
6-메틸-시클로펜타노[b]-4-피존 3.0g을 디옥산 5ml에 용해한 용액에 40% 메틸아민 수용액 15ml를 가하여 밀봉튜브내에서 100℃에서 24시간 가열하였다.
얻어진 용액을 농축 건조하고 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 : 클로로포름-메타놀 20 : 1)로 정제시켜 1, 6-디메틸-시클로펜타노[b]-4-피리돈 350mg을 얻었다. 그 다음, 이 화합물의 155mg을 분말포스포러스펜타술피드 210mg과 충분하게 혼합시켜 140℃에서 1시간 40분 가열하였다. 냉각후 1N 소듐 히드록시드 수용액을 가하여 PH를 7.5로 조절하여 이 혼합물을 클로로포름 30ml로 추출하였다.
클로로포름을 증발 제거하고 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 : 클로로포름-메타놀 30 : 1)로 정제하여 그 목적으로 하는 화합물 100mg을 결정으로 얻었다. 이것을 아세토니트릴로 재결정시켜 황색의 침상결정을 얻었다.
융점: 250℃
NMR(CDCl3)δ : 2.12(m, 2H), 2.34(s, 3H), 2.98(t, 2H), 3.06(s, 3H), 7.23(s, 1H)
[참고예 5]
1-메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈시클로펜타노[b]-4-피론 2.05g을 디옥산 20ml에 용해한 용액에 40% 메틸아민 수용액 20ml을 가하여 밀봉튜브내에서 100℃, 15시간 가열하였다.
얻어진 용액을 농축 건조시켜 에틸아세테이트 50ml를 가한다음 실온에서 1시간 교반시켰다. 분리시킨 불용성물질을 여과시켜 1-메틸-시클로펜타노[b]-4-피리돈 1.63g을 얻었다. 그 다음, 이 화합물 1.18g을 포스포러스 펜타술피드 1.78g과 충분히 혼합시켜 140℃에서 2시간 가열하였다.
냉각후 1N 소듐 히드록시드 수용액을 가하여 PH를 7.5로 조절하고 이 혼합물을 클로로포름으로 추출시켰다. 이 클로로포름을 증발 제거하고 잔유물을 에틸아세테이트로 세척시켜 목적 화합물 840mg을 결정으로 얻었다.
이것을 클로로포름으로 재결정시켜 황색의 침상 결정을 얻었다.
융점 : 213-213.5℃
NMR(CDCl3)δ : 2.16(m, 2H), 2.99(t, 2H), 3.03(t, 2H), 3.17(s, 3H), 7.07(d, 1H), 7.26(d, 1H).
[참고예 6]
1-알릴-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
시클로펜타노[b]-4-피론 5g과 농암모니아수 50ml의 현탁액을 밀봉튜브내에서 100℃에서 3시간 가열하였다. 냉각 후 이 튜브를 열고 분리한 결정을 여과시켜 건조하여 시클로펜타노[b]-4-피리돈 3.73g을 얻었다. 그 다음, 이 화합물 1g을 포스포러스 옥시클로리드 1.5ml와 교반시키면서 135℃에서 1시간 가열하였다.
이 혼합물을 에테르와 10%염산으로 진탕시켜 그 에테르층을 또 2회 10%염산으로 추출시켰다. 수액층을 20% 소듐 히드록시드 수용액에 의해 알칼리성으로 한 다음 3회 에테르로 추출시켰다.
이 에테르층을 물로 세척하고 마그네슘 술페이트로 탈수시켜 농축하고 4-클로로-2, 3-시클로 펜타노피리딘 1.2g을 기름성상의 물질로 얻었다. 그 다음, 이 물질 1.2g을 알릴브로미드 3ml와 교반하면서 50℃에서 하룻밤 가열하고 농축시킨 다음 아세톤을 가하여 분리된 결정을 여과하고 건조하여 1-알릴-4-클로로-2, 3-시클로펜타노 피리디늄 브로미드 1.73g을 얻었다. 그 다음, 이 화합물 1.64g을 포타슘 히드로겐술피드 수용액(포타슘 히드록시드 2.15g을 물 30ml에 용해시켜 페놀 프탈레인 색이 없어질때까지 히드로겐 술피드가스를 통과시켜 제조함)에 가하여 실온에서 20분간 교반하였다.
물 30ml를 가하여 생성한 결정을 여과하고 물로 세척하여 건조한 다음 목적으로 하는 화합물 839mg을 얻었다.
융점 : 158-159℃
NMR(CDCl3)δ : 1.9-2.15(m, 2H), 2.8-3.2(m, 4H), 4.4-4.6(m, 2H), 5.16(d, 1H), 5.58(d, 1H), 7.7-6.3(m, 1H), 7.10(d, 1H), 7.35(d, 1H).
[참고예 7]
1, 5-디메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
5-메틸-시클로펜타노[b]-4-피론 2.0g을 디옥산 15ml에 용해한 용액에 40% 메틸아민 수용액 25ml를 가하여 밀봉튜브내에서 100℃에서 15시간 가열하였다. 얻어진 용액을 농축 건조하고 1, 5-디메틸-시클로펜타노[b]-4-피리돈 2.1g을 얻었다. 그 다음 이 화합물 2.1g을 분말 포스포러스 펜타술피드 2.8g과 충분히 혼합시켜 120℃에서 2.5시간 가열하였다.
냉각후 1N 소듐 히드록시드 수용액을 가하여 PH를 7.5로 조정하여 이 혼합물을 클로로포름 10ml로 추출시켰다. 이 클로로포름을 증발 제거시킨 다음 아세톤 20ml를 가하여 교반한 다음 그 불용성물질을 여과시켜 목적으로 하는 화합물 1.5g을 얻었다.
NMR(DMSO-α6)δ : 2.07(m, 2H), 2.15(s, 3H), 2.81(t, 2H), 3.07(t, 2H), 3.69(s, 3H), 7.71(s, 1H).
[참고예 8]
1-디페닐메톡시카르보닐메틸-4-피리돈
4-히드록시피리딘 1.37g을 THF 16ml에 용해시킨 다음 포타슘 t-부톡시드 1.63g을 가하여 하루밤 반응하였다. 그 다음, 디페닐메틸 브로모아세테이트 3.12g을 가하여 6시간 반응시켰다. 반응 후, 용매를 제거하고 잔유물을 클로로포름에 용해시켜 물로 세척하였다. 이것은 마그네슘술페이트로 탈수시키고 용매를 제거하였다. 그 잔유물은 실리카겔 크로마토그라피(전개용매 : 클로로포름-메타놀 20 : 1)로 정제시켜 목적으로 하는 화합물 2.25g을 얻었다(55%).
IR(Nujol)νcm-1: 1740, 1640
NMR(CDCl3)δ : 4.40(2H S), 6.3(2H d J=6), 6.90(1H S), 7.00-7.50(12H m)
1-디페닐메톡시카르보닐메틸-4-티오피리돈
1-디페닐메톡시카르보닐-4-피리돈 210mg을 피리딘 2.1ml에 용해시켜 P2S5222mg을 가하고 100℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 후 용매를 제거하고 클로로포름을 가한다음 PH를 NaHCO3로 7.8로 조절하였다. 이 혼합물을 물로 세척시켜 마그네슘 술페이트로 탈수하였다.
이 용매를 제거하고 잔유물을 실리카겔 크로마토그라피(전개용매 : 클로로포름-메타놀 20 : 1)로 정제시켜 목적화합물 130mg을 얻었다(58%).
NMR(CDCl3)δ : 5.10(2H S), 6.85(1H S), 7.15(2H d J=6), 7.30(10H S), 7.55(2H d J=6)
[참고예 9]
1-디페닐메톡시 카르보닐메틸-2-피리돈
2-히드록시피리딘 4.00g, 디페닐메틸 브로모아세테이트 19.2g을 DMF 80ml에 용해시켜 K2CO38.70g을 가하고 60℃에서 4시간 반응시켰다. 이 반응혼합물을 여과시켜 여액을 감압하에 농축하고 잔유물을 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(전개용매 : 에틸아세테이트)로 정제시켜 목적화합물 9.66g(수율 72%)을 결정으로 얻었다.
IR(CHCl3)νcm-1: 1750, 1663
NMR(CDCl3)δ : 4.73(2H S 메틸렌), 6.91(H S-CHph2), 6.00-7.50(14H m 피리돈페닐×2)
1-디페닐메톡시카르보닐메틸-2-티오피리돈
1-디페닐메톡시카르보닐메틸-2-피리돈 640mg, 2, 4-비스-(4-메톡시페닐)-2, 4-디티옥소-1, 2, 3, 4-디티아디포스페탄 492mg을 톨루엔 6ml에 용해시켜 질소증기의 환류하에서 30분간 가열하고 농축시켰다.
그 잔유물을 실리카겔 컬럼클로마토그라피(전개용매 : PhMe-EtOAC 4 : 1)로 정제시켜 목적화합물 480mg(수율 72%)을 얻었다.
IR(CHCl3)νcm-1: 1750, 1140
NMR(CDCl3)δ: 5.23(2H S 메틸렌), 6.90(1H S-CHPh2), 6.40-7.80(14H m 피리도티온페닐×2)
[참고예 10]
1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-에틸)-4-티오피리돈
참고예 8에서와 같은 방법으로 합성한 4-피리돈 2.31g을 피리딘 23ml에 용해시켜 P2S51.55mg을 가하고 90℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 후 용매를 제거하고 클로로포름을 가한 다음 PH를 NaHCO3로 7.8로 조정하였다. 이 혼합물을 물로 세척시켜 마그네슘 술페이트로 탈수하였다.
이 용매를 제거하고 잔유물을 실리카겔컬럼 크로마토그라피(전개용매 : 클로로포름-메타놀 20 : 1)로 정제시켜 목적화합물 1.38g을 얻었다(57%).
IR(Nujol)νcm-1: 1754
NMR(DMSO-D6)δ : 1.70(3H d J=6), 4.65(1H q J=6), 6.85(1H S), 7.10(2H d J=6), 7.30(10H S), 7.55(2H d J=6)
[참고예 11]
1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-벤질)-4-티오피리돈
참고예 8에서와 동일한 방법으로 합성한 4-피리돈 1.48g을 피리딘 15ml에 용해시켜 P2S5832mg을 가한 다음 70℃에서 1시간 반응시켰다. 반응 후 용매를 제거하고 클로로포름을 가한 다음 PH를 NaHCO3로 7.8로 처리하여 조정하였다. 그 혼합물을 물로 세척시킨 다음 마그네슘 술페이트로 탈수시켰다. 그 용매를 제거한 다음 그 잔유물을 실리카겔컬럼 클로마토그라피(전개용매 : 클로로포름-에틸아세테이트 10 : 1)로 정제시켜 목적화합물 1.1g을 얻었다(70%).
IR(Nujol)νcm-1: 1740
NMR(CDCl3)δ : 5.80(1H S), 6.95(1H S), 7.00-7.40(19H m)
1-카르복시메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
(a) 시클로펜타노[b]-4-피론(5.5g)과 농암모니아(50ml)를 혼합시켜 밀봉튜브내에서 100℃에서 3시간 가열하였다. 냉각후 그 결정을 여과시켜 소량의 물로 세척하고 건조한 다음 시클로펜타노[b]-4-피리돈 5.23g(95%)을 얻었다. 그 다음, 포스포러스 옥시클로리드(7ml)을 이 시클로펜타노[b]-4-피리돈 (6.3mg)에 가하고 135℃에서 1시간 가열하였다. 냉각후 이 반응혼합물 10% 염산(60ml)에 용해하고 디에틸에테르(60ml)로 세척하였다. 에테르층을 10% 염산(30ml)으로 추출시켜 수액층을 합쳐 20% 소듐 히드록시로 알칼리성으로 하였다. 디에틸에테르(150ml×3)로 추출하고 마그네슘술페이트로 탈수하였다. 에테르를 증발 건조시켜 4-클로로-시클로펜타노[b]-피리딘 6.25g(90%)을 얻었다.
(b) 4-클로로-시클로펜타노[b]-피리딘(1.2g)과 에틸브로모아세테이트(1.2ml)을 혼합하여 60℃에서 1시간 교반하였다. 고화한 반응혼합액을 에테르로 슬러리(slurry)로 하고 결정을 여과시켜 1-에톡시카르보닐-4-클로로-시클로펜타노[b]-피리디늄 브로미드 2.27g(92%)을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 1.28(t, 3H), 2.15-2.62(m, 2H), 3.05-3.55(m, 4H), 4.32(q, 2H), 5.43(S, 2H), 7.90(d, 1H), 8.47(d, 1H)
이 1-에톡시카르보닐메틸-4-클로로-시클로펜타노[b]-피리디늄브로미드염(1.6g)을 KSH 용액(포타슘 히드록시 1.8g을 물 25ml에 용해한 용액에 히드로겐 술페이트가스를 페놀프탈레인의 적색이 없어질때까지 도입시켜 제조함)에 빙냉하에 가하였다. 실온에서 15분간 교반시킨다음 생성한 결정을 여과시켜 건조한 다음 1-에톡시카르보닐메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈 1.03g(87%)을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ : 1.26(t, 3H), 1.8-2.3(m, 2H), 2.8-3.3(m, 4H), 4.28(q, 2H), 7.05(d, 1H), 7.24(d, 1H)
(c) 1-에톡시카르보닐메틸-시클로펜타노
b-4-티오피리돈(712㎎)을 DMF 4㎖에 용해시켜 1N NaOH 4㎖를 가하고 실온에서 1시간 교반하였다. 물 10㎖를 가하여 얻어진 혼합물을 1NHCl로 처리하여 산성으로 한 다음 농축시켜 그 결정을 여과하였다. 또, 이 결정을 원액으로 여과시켜 건조한 다음 목적화합물 505㎎(80%)을 얻었다.
NMR(CD3OD)δ : 1.95-2.4(m, 2H), 2.8-3.3(m, 4H), 4.9(S, 2H), 7.30(d, 1H), 7.56(d, 1H)
[참고예 13]
1-카르바모일메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
1-에톡시카르보닐메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈 240mg을 농암모니아수 2ml에 현탁시킨 다음 빙냉하에서 1시간 반응시켰다. 반응후 이 반응혼합물을 감압하에서 농축 건조하여 목적화합물 200mg을 얻었다.
NMR(DMSO-D6)δ : 2.03(m, 2H), 2.76(t, 2H), 2.92(t, 2H), 4.68(S, 2H), 7.05(d, 1H), 7.26(d, 1H)
다음 참고예 14 및 15의 화합물은 참고예 12(b)에서 사용한 에틸브로모아세테이트를 각 참고예의 시약(A)로 대치시켜 참고예 12에서와 같은 방법으로 처리시켜 얻었다.
1-시아노에틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
시약(A) : 브로모아세토니트릴
NMR(CDCl3+CD3OD)δ : 2.22(m, 2H), 3.04(t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.85(S, 2H), 7.36(d, 1H), 7.40(d, 1H)
[참고예 15]
1-메틸티오메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
시약(A): 클로로메틸 메틸술피드
NMR(CDCl3)δ : 2.15(S, 3H), 2.17(m, 2H), 3.04(t, 2H), 3.09(t, 2H), 4.84(S, 2H), 7.14(d, 1H), 7.34(d, 1H)
[참고예 16]
1-(2-히드록시에틸)-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
(a) 4-클로로-시클로펜타노[b]-피리딘 927mg과 2-브로모에타놀 0.6ml를 혼합하여 50℃에서 30분간 교반시킨 다음 또 80℃에서 1시간 교반하였다.
감압하에서 농축시킨다음 그 잔유물을 물로 용해시킨 다음 에테르로 세척하였다. 그 에테르층을 합쳐 소량의 물로 추출하였다. 수액층을 합쳐 농축 건조하였다. 그 잔유물을 실리카겔(40g)의 크로마토그라피로 처리하여 클로로포름-메타놀(2 : 1)로 용출시켰다.
1-(2-히드록시에틸)-4-클로로-시클로펜타노[b]-4-피리디늄 브로이드를 함유한 분액(fraction)을 모아 용매를 증발 제거한 다음 그 잔유물을 아세톤으로 결정화하여 결정으로서 536mg(32%)을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 2.15-2.05(m, 2H), 3.1-3.7(m, 4H), 3.9-4.20(m, 2H), 4.5-4.8(m, 2H), 7.82(d, 1H), 8.46(d, 2H)
(b) 1-(2-히드록시에틸)-4-클로로-시클로펜타노[b]-피리디늄 브로미드 520mg을 KSH 용액(KOH 0.66g을 물 10ml에 용해한 용액에 H2S 가스를 페놀프탈레인 색이 없어질때까지 도입시켜 제조함)에 가하여 실온에서 2시간 교반하였다.
반응후 NaCl을 가하여 얻어진 혼합물을 10회 디클로로메탄으로 추출시켜 마그네슘 술페이트로 탈수하고 디클로로메탄을 증발제거하였다. 잔유물을 아세톤-에테르로 결정화하여 여과하고 건조한 다음 목적화합물 279mg(77%)을 얻었다.
NMR(D2O+CD3OD)δ : 1.88-2.35(m, 2H), 2.67-3.2(m, 4H), 3.83(t, 2H), 4.17(t, 2H), 7.28(d, 1H), 7.59(d, 1H)
[참고예 17]
1-(2-디메틸아미노에틸)-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
(a) 시클로펜타노[b]-4-티오피리돈 680mg과 N, N-디메틸에틸렌디아민 1ml를 혼합시켜 교반하면서 120℃에서 7시간 가열하였다. 그 다음 반응혼합물을 감압하에서 농축하고 그 잔유물을 실리카겔(40g)컬럼으로 처리하여 클로로포름-메타놀(3 : 1)로 용출시켰다. 따라서, 요구되는 목적화합물을 얻었다. 이 생성물을 실온에서 방치시켜 결정화하였다. 에틸에테르를 가하여 슬러리로 한다음 여과시켜 1-(2-디메틸 아미노에틸)-시클로펜타노[b]4-피리돈 654mg을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ : 2.20(S, 6H), 1.95-2.30(m, 2H), 2.54(t, 2H), 2.7-3.2(m, 4H), 3.81(t, 2H), 6.26(d, 1H), 7.24(d, 1H)
(b) 1-(2-디메틸아미노에틸)시클로펜타노
[b]-4-피리돈 515mg과 포스포러스 펜타술피드 555mg을 충분히 혼합시켜 640℃에서 20분간 가열하였다. 냉각후 물과 1N NaOH를 가하여 알칼리성으로 한다음 잘 분쇄시켜 4회 클로로포름으로 추출시켰다. 이 추출액을 식염수로 세척하고 마그네슘 술페이트로 탈수한 다음 클로로포름을 증발 제거하였다. 생성한 결정을 에틸아세테이트로 슬러리로 하여 여과하여 목적화합물 331mg(60%)을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ : 2.22(S, 6H), 1.95-2.3(m, 2H), 2.60(t, 2H), 2.85-2.25(m, 4H), 3.92(t, 2H), 7.14(d, 1H), 7.28(d, 1H)
[참고예 18]
1-히드록시-시클로펜타노[b]-티오피리돈
(a) 4-클로로-시클로펜타노[b]-피리딘 920mg을 아세트산 4ml을 용해시켜 90℃로 가열하였다. 여기에 30% H2O2를 가하여 4시간 교반하였다. 물 4ml를 가하여 희석하고 소듐 티오술페이트수용액을 포스슘요오드화물-전분지(paper)가 청색을 잃어버릴때까지 가하였다. 이 반응혼합물을 농축시킨 다음 소듐 비카르보네이트수용액과 식염수를 가한 다음 3회 클로로포름으로 추출시켰다. 마그네슘 술페이트로 탈수시키고 클로로포름을 증발제거하였다. 생성된 결정을 디에틸에테르로 처리하여 슬러리로 하여 여과시킨 다음 건조하여 4-클로로-시클로펜타노[b]-피리딘-N-옥시드 700mg(67%)을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ : 1.95-2.45(m, 2H), 2.90-3.45(m, 4H), 7.10(d, 1H), 8.10(d, 1H)
(b) 4-클로로-시클로펜타노[b]-피리딘-N-옥시드 340mg을 KSH 용액(KOH 717mg을 물 10ml에 용해시킨 용액에 H2S 가스를 페놀프탈레인의 적색이 없어질때까지 불어넣어 제조함)에 가하여 밀봉튜브내에서 하루밤 100℃로 가열하였다. 냉각후 그 반응혼합물을 감압하에 농축시켜 물 10ml를 가한다음 농염산으로 처리하여 산성으로 하였다. 생성된 침전을 여과제거하고 건조하여 그 목적화합물 229mg(32%)을 얻었다.
NMR(CDCl3+CD3OD)δ : 2.1-2.45(m, 2H), 2.9-3.4(m, 4H), 7.28(d, 1H), 7.73(d, 1H)
[참고예 19]
1-(2-술포에틸)-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
4-클로로-2, 3-시클로펜타노피리딘 765mg과 2-브로모에탄술폰산 470mg을 80℃에서 2시간 반응시켰다.
반응이 끝난다음 디클로로메탄과 물을 가하고 수액층의 PH를 포화 NaHCO3수용액으로 8로 조절하고 그 수액층을 분리, 디클로로메탄으로 세척시킨 다음 PH를 6.5로 조절하고 감압하에서 농축건조하였다. 그 다음 메타놀로 용해시켜 세파댁스 LH-20(pharmacia)의 컬럼 크로마토그라피(메타놀로 충전)로 정제하고 1-(2-술포에틸)-3-클로로-시클로펜테노피리디늄 110mg을 얻었다. 이것을 물 2ml로 용해시켜 PH를 1N NaOH 수용액으로 처리하여 7로 조절하고 빙냉하에서 20% 포타슘 히드로겐 술피드 수용액 1ml를 가하였다. 반응이 끝난 다음 반응혼합액의 PH를 5NHCl로 1.5로 조절하고 감압하에서 농축 건조하였다.
이것을 메타놀로 용해하고 불용성물질을 여과시켜 제거한 다음 세파댁스 LH-20의 컬럼크로마트그라피에 의해 정체시켜 그 목적화합물 65mg을 얻었다.
NMR(MeOH-d4)δ : 2.29(m, 2H), 3.08(t, 2H), 3.45(t, 2H), 3.54(t, 2H), 4.79(t, 2H), 7.77(d, 1H), 8.43(d, 1H)
[참고예 20]
1-메틸-시클로펜타노[c]2-티오피리돈
(a) 농암모니아수 20ml를 5-메톡시카르보닐-시클로펜타노[e]2-피론 2g에 가하여 밀봉튜브내에서 100℃로 10시간 가열하여 반응시켰다. 그 반응혼합물을 농축시킨 다음 실리카겔 크로마토그라피로 처리하여 클로로포름-메타놀(5 : 1)로 용출시켜 시클로펜타노[c]2-피리돈, 즉 탈탄산피리돈체 1.5g을 얻었다.
(b) 그 다음 시클로펜타노[c]2-피리돈 1g을 포스포러스 옥시클로리드 10ml에 100℃에서 1.5시간 처리시켜 농축 건조하였다. 그 잔유물을 에틸 아세테이트 50ml에 용해하고 10% NaHCO3수용액과 포화식염수로 세척시켜 감압하에서 농축하였다. 따라서, 2-클로로-3, 4-시클로펜테노피리딘 950mg을 얻었다.
(c) 이와같이 하여 얻어진 2-클로로-3, 4-클로로펜타노피리딘 750mg을 메틸요오드화물 8ml에 용해시켜 실온에서 10시간 방치하였다. 이에따라 침전물이 형성하였다. 상증액을 제거하고 잔유물을 20% 포타슘 히드로겐 술피드 수용액 5ml에 용해시켜 실온에서 1시간 반응시키고 물 10ml로 희석시켜 클로로포름 50ml로 추출하였다. 그리고 농축 건조하여 목적화합물 680mg을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ : 2.10(m, 2H), 2.96(t, 2H), 3.04(t, 2H), 4.03(s, 3H), 6.60(d, 1H), 7.65(d, 1H)
[참고예 21]
1-메틸-시클로펜타노[c]-2-티오피리돈
(a) 6-클로로-시클로펜타노[c]-2-피리돈 420mg을 벤젠 30ml에 용해시켜 10% pd/c 40mg을 가하고 실온에서 2기압하에 2시간 수소첨가 반응을 시켰다. 촉매를 여과시켜 제거하고 용매를 증발제거하여 시클로펜타노[c]-2-피리돈을 정량적으로 얻었다.
(b) 시클로펜타노[c]-2-피리돈 350mg을 디메틸포름아미드 5ml에 용해시켜 55% 소듐 히드리드 150mg을 가하고 실온에서 15분간 교반하였다. 그 다음, 메틸요오드화물, 1.2ml를 가하고 실온에서 2시간 반응시켰다. 이것을 농축시킨 다음 디클로로메탄을 가하여 용해시키고 소량의 물로 세척하였다. 디클로로메탄층을 마그네슘 술페이트로 탈수시켜 농축하여 1-메틸-시클로펜타노[c]2-피리돈 330mg을 얻었다.
(c) 1-메틸-시클로펜타노[c]2-피리돈 250mg과 포스포러스 펜타술피드 350mg을 충분히 혼합시켜 140℃에서 2시간 반응시켰다. 얻어진 흑색고체를 디클로로메탄과 1N NaOH 용액에 용해시켜 디클로로메탄으로 추출하였다. 디클로로메탄층을 마그네슘 슬페이트로 건조시킨다음 바로 컬럼크로마토그라피의 실리카겔 5g에 통과하여 디클로로메탄으로 세척하였다. 용매를 제거시켜 목적화합물 150mg 얻었다. 이 화합물의 스펙트러 데이터는 참고예 20과 일치하였다.
[참고예 22]
1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
시클로펜타노[b]-4-피론 1.3g과 2, 2, 2-트리플루오로에틸아민 히드로클로리드 3.9g을 N, N-디메틸포름아미드 30ml에 용해하고 밀봉튜브내에서 140℃에서 7시간 가열시켜 반응하였다. 이 반응혼합물을 농축시킨 다음 에틸아세테이트 300ml에 용해시켜 물 100ml로 2회 세척하였다.
에틸아세테이트층을 탈수한 다음 농축 건조하여 1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-시클로펜타노[b]-4-피리돈 1.5g을 얻었다. 그 다음, 이 화합물 1.11g을 피리딘 8ml에 용해시킨 다음 포스포러스 펜타술피드 1.134g을 가하여 110℃에서 2시간 교반하였다. 그 반응혼합물을 농축건조시켜 클로로포름 100ml와 물 50ml를 그 잔유물에 가하고 5N NaOH를 처리시켜 PH 9로 조절하였다.
클로로포름층을 탈수시킨 다음 농축건조하여 1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈 0.85g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ : 2.19(m, 2H), 3.0-3.1(m, 4H), 7.41(m, 2H), 7.14(d, 1H), 7.34(d, 1H)
[참고예 23]
1-시클로프로필-4-티오피리돈
4H-피란-4-온 990mg과 시클로프로필아민 1.5g을 N, N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시켜 밀봉튜브내에서 100℃에서 6시간 가열하여 반응시켰다. 반응혼합물을 농축건조시켜 클로로포름 80ml에 용해하고 물 40ml로 세척하였다.
클로로포름층을 농축하여 1-시클로프로필-4-피리돈 2.2g을 얻었다. 그 다음, 이 화합물 2.1g을 피리딘 15ml에 용해하고 포스포러스 펜타술피드 3.445g을 가하여 100℃에서 1.5시간 교반하였다. 그 반응혼합물을 농축건조하여 그 잔유물에 클로로포름 100ml와 물 50ml을 가한 다음 5N NaOH로 PH 9로 조절하였다.
클로로포름층을 탈수하고 농축건조하여 1-시클로프로필-4-티오피리돈 1.3g을 얻었다.
NMR(DMSO-d6)δ : 1.02(m, 2H), 1.06(m, 2H), 1.67(m, 1H), 7.12(d, 2H), 7.64(d, 2H)
[참고예 24]
1-시클로프로필-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
4H-피란-4-온을 시클로펜타노[b]-4-피론으로 대치시켜 참고예 23에서와 같은 방법으로 하여 목적화합물을 얻었다.
NMR(DMSO-d6)δ : 1.08(m, 4H), 2.04(m, 2H), 2.76(t, 2H), 3.17(t, 2H), 3.55(m, 1H), 7.01(d, 1H), 7.48(d, 1H)
[참고예 25]
1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-4-피리돈
4H-피란-4-온 1g(10.4mmol)을 피리딘 10ml에 용해시켜 2, 2, 2-트리플루오로에틸아민 히드로클로리드 3. 38g(25mmol)을 가하고 70℃에서 1시간 반응시켰다.
용매를 제거하고 잔유물을 클로로포름-메타늄 (10 : 1) 실리카겔 크로마토그라피로 정제시킨다음 목적화합물 1.7g을 얻었다.
NMR(DMSO-d6)δ : 5.50-5.70(2H, ABq, J=8Hz), 7.45(2H, d, J=8Hz), 8.73(2H, d, J=8Hz)
1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-4-피리도티온
1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-4-피리돈 1.7g(9.6mmol)을 피리딘 17ml에 용해시켜 P2S52.22g(10mmol)을 가하여 50℃에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 용매를 제거하고 잔유물을 클로로포름으로 용해하여 PH를 NaHCO3수용액으로 7.8로 조절하였다. 이 혼합물을 물로 세척하고 마그네슘 슬페이트로 탈수하였다.
용매를 제거하고 그 잔유물을 클로로포름-메타놀(20 : 1) 실리카겔 크로마토그라피로 정제시켜 목적화합물 890mg을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ : 4.36-4.55(2H, ABq,J=8Hz), 7.10(2H, d, J=8Hz), 7.33(2H, d, J=8Hz)
[참고예 26]
1-(2-플루오로에틸)-4-피리돈
4H-피란-4-온 500mg(5.2mmol)을 피리딘 5ml에 용해시켜 2-플루오로에틸아민 히드로클로리드 1.54g(15.5mmol)을 가하여 70℃에서 4시간 반응시켰다. 용매를 감압하에 증발 제거하고 잔유물을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름-메타놀 10 : 1)로 정제시켜 목적화합물 650mg을 얻었다.
NMR(90MHz, D2O)δ : 3.35(2H, t, J=5Hz), 3.65(2H, t, J=5Hz), 7.29(2H, d, J=8Hz), 8.42(2H, d, J=8Hz)
1-(2-플루오로에틸)-4-피리도티온
1-(2-플루오로에틸)-4-피리돈 350mg(2.5mmol)을 피리딘 3.5ml에 용해시키고 P2S5827mg(3.75mmol)을 가하여 55℃에서 3시간 반응시켰다. 반응을 끝마친다음 생성된 침전물을 제거하고 여액을 농축제거하였다. 이것을 실리카겔 크로마토그라피(클로로포름-메타놀 10 : 1)로 정제시켜 목적화합물 170mg을 얻었다.
NMR(90MHz, CDCl3)δ : 3.97(1H, dd, J=5Hz, 5Hz), 4.25(1H, dd, J=5Hz, 5Hz), 4.43(1H, dd, J=5Hz, 5Hz), 4.95(1H, dd, J=5Hz, 5Hz), 7.09(2H, d, J=8Hz), 7.38(2H, d, J=8Hz)
[실시예 1]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 240mg을 물 1ml와 아세토니트릴 1ml에 용해시킨다음 여기에 1-메틸-시클로펜타노[e]2-티오피리돈 210mg과 소듐요오드화물 750mg을 가하여 그 반응혼합액의 PH를 6.5-7.0으로 조절하면서 70℃에서 4시간 반응시켰다. 반응을 끝마친다음 반응혼합액을 감압하에 농축시켜 불용성물질을 제거한다음 아세톤을 가하여 생성된 침전물을 여과 제거하고 이것을 소량의 물로 용해하여 디아이온 HP-20(미쓰비시 화학)컬럼 크로마토그라피로 정제시켜 (10% 아세톤수로 용출) 목적생성물을 함유한 분액을 농축하고 농결건조하여 목적화합물 40mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 2.32(m, 2H), 3.16(t, 2H), 3.36(t, 2H), 3.67(ABq, 2H), 4.02(s, 3H), 4.22(s, 3H), 4.27(ABq, 2H), 5.18(d, 1H), 5.74(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.75(d, 1H), 8.07(d, 1H)
실시예 2-10의 화합물은 실시예 1의 1-메틸-시클로펜타노[e]2-티오피리돈을 각각 여러시약 (A)로 대치시켜 실시예 1에서와 동일한 방법으로 하여 얻었다.
[실시예 2]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1-메틸-시클로펜타노 [b]-4-티오피리돈
NMR(D2O)δ : 2.29(m, 2H), 2.96(m, 2H), 3.24(t, 2H), 3.62(ABq, 2H), 3.99(s, 3H), 4.04(s, 3H), 4.28(ABq, 2H), 5.18(d, 1H), 5.73(d,1H), 6.92(s, 1H), 7.64(d, 1H), 8.17(d, 1H)
[실시예 3]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1-메틸-시클로헥사노[e]-2-티오피리돈
NMR(D2O)δ : 1.80(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2. 90(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.65(ABq, 2H), 4.00(s, 3H), 4.14(s, 3H), 4.30(ABq, 2H), 5.18(d, 1H), 5.73(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.96(d, 1H)
[실시예 4]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1, 6-디메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
NMR(D2O)δ : 2.36(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.94(m, 2H), 3.25(t, 2H), 3.62(ABq, 2H), 4.00(s, 3H), 4.29(ABq, 2H), 5.18(d, 1H), 5.72(d, 1H), 6.90(s, 1H), 7.56(s, 1H)
[실시예 5]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1, 6-디메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
NMR(D2O)δ : 1.81(m, 2H), 1.91(m, 2H), 2.67(s, 3H), 2.67(t, 2H), 2.96(t, 2H), 3.62(ABq, 2H), 3.88(s, 3H), 4.00(s, 3H), 4.28(ABq, 2H), 5.18(d, 1H), 5.74(d, 1H), 6.92(s, 1H), 7.14(s, 1H)
[실시예 6]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-알릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1-알릴-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
NMR(D2O)δ : 2.28(m, 2H), 2.95(m, 2H), 3.26(t, 2H), 3.63(ABq, 2H), 3.99(s, 3H), 4.31(ABq, 2H), 4.95(d, 2H), 5.20(d, 1H), 5.22(d, 1H), 5.44(d, 1H), 5.74(d, 1H), 6.04(m, 1H), 6,90(s, 1H), 7.70(d, 1H), 8.24(d, 1H)
[실시예 7]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1-메틸-4-티오피리돈
NMR(D2O)δ : 3.62(ABq, 2H), 4.01(s, 3H), 4.21(s, 3H), 4.31(ABq, 2H), 5.20(d, 1H), 5.79(d, 1H), 7.01(s, 1H), 7.81(d, 2H), 8.40(d, 2H)
[실시예 8]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1-메틸-2-티오피리딘
NMR(D2O)δ : 3.65(ABq, 2H), 4.01(s, 3H), 4.31(s, 3H), 4.37(ABq, 2H), 5.23(d, 1H), 5.78(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.76(m, 1H), 8.05(d, 1H), 8.30(m, 1H), 8.78(d. 1H)
[실시예 9]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-알릴피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1-알릴-2-티오피리돈
NMR(D2O)δ : 3.63(ABq, 2H), 4.01(s, 3H), 4.33(ABq, 2H), 5.20(d, 1H), 5.25-5.75(m, 4H), 5.77(d, 1H), 6.09(m, 1H), 7.03(s, 1H), 7.89(m, 1H), 8.10(d, 1H), 8.47(m, 1H), 8.83(d, 1H)
[실시예 10]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(5-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트.
(A) 1, 5-디메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
NMR(D2O)δ : 3.32(m, 2H), 2.54(s, 3H), 3.23(m, 2H), 3.22(t, 2H), 3.70(ABq, 2H), 4.02(s, 2H), 4.13(s, 3H), 4.10(ABq, 2H), 5.16(d, 1H), 5.74(d, 1H), 7.02(s, 1H), 8.26(s, 1H)
[실시예 11]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3 DL-3-아미노-3-카르복시프로필옥시이미노)아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(a) DL-호모세린 11.9g을 물 200ml에 용해시켜 Na2CO310g과 디옥산 150ml를 가하였다. 여기에 디-t-부틸디카르보네이트 27.5g을 함유한 디옥산 용액 50ml를 1시간에 걸쳐 적가하였다. 그 다음, 실온에서 2시간 반응시켰다. 그 반응이 끝난다음, 그 디옥산을 감압하에서 제거하여 그 잔유물을 에틸아세테이트로 세척시켰다.
그 다음 PH를 빙냉하에서 5N HCl를 사용하여 2로 조정한다음 2회 에틸아세테이트 400ml로 추출시켰다. 그 에틸아세테이트층을 포화식염수로 세척시켜 마그네슘 술페이트로 탈수하고 농축 건조하여 N-t-부톡시카르보닐 DL-호모세린 18.5g을 얻었다.
그 얻어진 N-t-부톡시카르보닐 DL-호모세린 6 g을 메틸렌클로리드 100ml에 용해시키고 여기에 1시간에 걸쳐 디페닐 디아조메탄 6g을 함유한 메틸렌클로리드 용액 50ml를 적가하였다. 그 반응이 끝난다음, 그 반응혼합액을 소량으로 농축시켜 여기에 석유에테르를 가하였다. 생성된 결정을 여과시켜 N-t-부톡시카르보닐 DL-호모세린 벤즈히드릴 에스테르 8.6g을 얻었다.
(b) N-t-부톡시카르보닐 DL-호모세린 벤즈히드릴 에스테르 6.75g을 건조 테트라히드로푸란 150ml에 용해시킨다음 N-히드록시프탈이미드 2.85g과 트리페닐포스핀 4.6g을 가하고 또 여기에 디에틸 아조디카르복실레이트 2.75ml를 가해 아르곤분위기하에서 실온에서 3시간 반응시켰다.
반응이 끝난다음 그 반응혼합액을 감압하에서 농축시켜 에테르 30ml에 용해하였다. 생성된 결정을 여과시켜 N-t-부톡시카르보닐-O-프탈이미도-DL-호모세린 벤즈히드릴 에스테르 7g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ : 1.44(s, 9H), 2.33(m, 2H), 4.27(t, 2H), 4.68(m, 1H), 5.79(d, 1H), 6.93(s, 1H), 7.34(m, 10H), 7.81(m, 4H)
(c) N-t-부톡시카르보닐-O-프탈이미도-DL-호모세린 벤즈히드릴 에스테르 5.52g을 건조메틸렌 클로리드 100ml에 용해시켜 여기에 히드로우스 히드라진(hydrous hydrazine) 0.51ml를 가하고 빙냉하에서 1시간 반응시켰다. 또 히드라진 0.12ml를 가하여 동일온도에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 불용성물질을 여과시켜 제거하고 여액을 계속해서 물과 암모니아수로 세척하였다. 그리고 마그네슘 술페이트로 탈수하고 감압하에서 농축건조시켰다.
그 잔유물을 에테르 700ml에 용해시켜 생성된 결정을 여과시켜 제거하고 여액을 농축시켜 또 생성된 결정를 제거하였다. 그리고, 여액을 농축건조시켜 N-t-부톡시 카르보닐-O-아미노-DL-호모세린 벤즈히드릴 에스테르 3.88g을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ : 1.43(m, 9H), 2.08(m, 2H), 3.68(t, 2H), 4.53(m, 1H), 5.25(m, 2H), 6.93(s, 1H), 7.35(m, 10H)
(d) (2-클로로아세틸아미노-티아졸-4-일) 글리옥실산 1.71g을 테트라히드로푸란-물의 1 : 2 혼합액 30ml에 용해시켜 여기에 N-t-부톡시 카르보닐-O-아미노-DL-호모세린 벤즈히드릴에스테르 2.88g을 함유한 테트라히드로푸란용액 30ml를 가하고 PH를 1N NaOH를 사용하여 5.1로 조정한다음 실온에서 6시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 그 반응혼합액의 PH를 6.5로 조절하고 이것을 감압하에 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다.
물 100ml를 가하여 그 용액의 PH를 8로 조정한 다음 이것을 에테르 100ml로 세척하고 PH를 2N HCl 2로 조정시킨다음 에틸아세테이트 250ml로 추출하였다.
그 에틸아세테이트층을 물로 세척시켜 마그네슘 술페이트로 탈수하고 감압하에 농축하였다. 그 잔유물을 에테르 100ml에 용해시킨다음 그 불용성물질을 여과하여 제거하고 (Z)-2-(2-클로로아세틸 아미노-티아졸-4-일)-2-(3-DL-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-디페닐메톡시-카르보닐)프로필옥시이미노 아세트산 3.15g을 얻었다.
NMR(아세톤-d6)δ : 1.48(s, 9H), 2.28(m, 2H), 4.30(t, 2H), 4.571(m, 1H), 4.50(s, 2H), 6.88(s, 1H), 7.36(m, 10H), 7.56(s, 1H)
(e) (Z)-2-(2-클로로아세틸아미노-티아졸-4-일)-2-(3 DL-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-디페닐메톡시카르보닐)프로필 옥시이미노 아세트산 1.4g을 N, N-디메틸포름아미드 15ml에 용해시켜 여기에 N-히드록시벤즈트리아졸 300mg과 N-N-디시클로헥실카르보디이미드 465mg을 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다. 여기에 7-아미노-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산벤즈히드릴에스테르 985mg을 빙냉하에 가하여 동일온도에서 5시간 반응시켰다. 그 반응이 끝난다음, 그 불용성물질을 여과시켜 제거하고 메틸렌 클로리드 150ml를 가하여 그 얻어진 용액을 묽은 HCl과 물로 계속해서 세척시켜 마그네슘 술페이트로 탈수하고 감압하에서 농축 건조하였다.
이것을 실리카겔 크로마토그라피(전개용매 : 벤젠-에텔아세테이트 5 : 2)로 정제시켜 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-클로로아세틸 아미노티아졸-4-일)-2-(3 DL-3-t-부톡시카르보닐이미노-3-디페닐-메톡시카르보닐프로필 옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시-메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르 1.35g을 얻었다.
(f) 이것을 아니솔 12ml에 용해시켜 여기에 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 12ml를 가하고 동일 온도에서 1.5시간 반응시켰다. 그 반응이 끝난다음 트리플루오로 아세트산을 감압하에 제거하고 그 잔유물을 -20℃ ∼ -30℃로 냉각시킨 헥산 150ml에 넣어 여기에 에테르 70ml를 가하고 그 상증액을 제거하였다. 그 잔유물을 에테르로 세척하고 침전물은 여과시켜 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-클로로아세틸아미노-티아졸-4-일)-2-(3 DL-3-아미노-3-카르복시프로필이미노)아세트아미도]-3-아세톡시-메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 트리플루오로아세테이트 750g을 얻었다.
이것을 물 75ml에 현탁시켜 PH를 포화 NaHCO3를 사용하여 6.5로 조정하고 소듐 N-메틸-디티오카르바페이트 200mg을 가하여 실온에서 3시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 그 반응혼합액을 에틸아세테이트로 세척시켜 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피로 정제하고 요구되는 생성물을 포함하는 분액을 농축시켜 동결건조하여 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3 DL-3-아미노-3-카르복시프로필옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 490mg을 얻었다.
NMR(D2O) 외부표준 TMS에서의 δ : 2.06(s, 2H), 2.09(m, 2H), 3.51(ABq, 2H), 4.09(m, 1H), 4.58(m, 2H), 4.77(ABq, 2H), 5.20(d, 1H), 5.79(d, 1H), 7.06(s, 1H)
(g) (f)화합물 270mg을 물 1.6ml와 아세토니트릴 1.6ml에 용해시켜 소듐 요오드화물 750mg과 1-메틸-시클로헥사노 [e]-2-티오피리돈 224mg을 가하고 그 반응액의 PH를 6.5-7.0으로 조절하면서 65℃에서 4시간 반응시켰다. 그 반응이 끝난다음 그 반응혼합액을 감압하에 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고 아세톤 20ml를 가하여 생성된 침전물을 여과하고 아세톤으로 충분히 세척하여 소량의 물로 용해하였다.
그리고, 다이아이온 HP-20 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 요구되는 생성물을 포함하는 분액을 농축시키고 동결건조하여 목적화합물 65mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 1.80(m, 2H), 1.98(m, 2H), 2.92(t, 2H), 3.03(t, 2H), 2.25(m, 2H), 3.63(ABq, 2H), 4.05(m, 1H), 4.13(s, 2H), 4.35(ABq, 2H), 4.60(m, 2H), 5.17(d, 1H), 5.74(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.73(d, 1H), 7.96(d, 1H)
[실시예 12]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2 D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(a) D-시클로세린 2g을 50% 농염산 11ml에 용해시켜 60℃에서 3시간 산가수분해하였다. 그 반응이 끝난다음 그 반응 혼합액을 감압하에서 농축하고 에탄올로 수회 공비증발시킨다음 하루밤 감압하에 건조하고 β-아미녹시-D-알라닌 디히드로클로리드를 얻었다.
이것을 에타놀 100ml에 용해시키고 디페닐 디아조메탄 9.5g을 포함한 에탄올용액 80ml를 5-10℃에서 2.5시간에 걸쳐 적가하였다. 그 반응이 끝난다음 그 반응혼합액을 소량으로 농축시켜 여기에 에테르 60ml와 헥산 80ml를 가하였다. 그 상증액을 제거하고 그 잔유물을 에타놀-에테르로 결정화시켜 β-아미녹시-D-알라닌 벤즈히드릴 에스테르 디히드로클로리드 5.5g을 얻었다.
(b) (2-클로로아세틸아미노티아졸-4-일)-2-글리옥실산 1.86g을 테트라 히드로푸란과 물의 2 : 1 혼합액 75ml에 용해시켜 위(a)에서 얻은 β-아미녹시-D-알라닌벤즈히드릴 에스테르 디히드로클로리드 2.96g을 빙냉하에 가하고 그 혼합액의 PH를 포화 NaHCO3용액을 사용 5로 조정하여 실온에서 3시간 반응시켰다. 그 다음 그 반응혼합액의 PH를 8.5로 조정하여 생성된 결정을 용해하고 디-t-부틸 디 카르보네이트 2.15g을 포함한 테트라 히드로푸란 용액 20ml를 가하였다.
그리고 실온에서 4.5시간 반응시켰다. 그 반응이 끝난다음 테트라히드로푸란을 감압하에 제거하고 PH를 냉각하에서 5N HCl를 사용 PH 2로 조정하였다. 그 다음 이것을 에틸아세테이트 200ml로 2회 추출시켜 에틸아세테이트층을 포화식염수로 세척하고 마그네슘 술페이트 무수물로 탈수시켜 감압하에 농축 건조하였다.
이것을 에틸아세테이트-석유 에테르로 결정화시켜 (Z)-2-(2-클로로아세틸 아미노티아졸-(4-일)-2-(2D-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-디페닐메톡시카르보닐)-에톡시이미노아세트산 3.6g을 얻었다.
(c) (Z)-2-(2-클로로아세틸아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-t-부톡시카르보닐아미노-2-디페닐메톡시카르보닐)에톡시이미노아세트산 2.5g과 7-아미노-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산벤즈히드릴 에스테르 1.75g을 실시예 11(e) 및 (f)에서와 같은 방법으로 처리하여 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복실에톡시이미노)-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 970mg을 얻었다.
NMR(D2O) 외부표준 TMS의 δ : 2.06(s, 3H), 3.51(AB, 2H), 4.12(dd, 1H), 4.60(m, 2H), 4.77(ABq, 2H), 5.19(d, 1H), 5.79(d, 1H), 7.05(s, 1H)
(d) 이 화합물중 260mg을 물 1.5ml와 아세토니트릴 1.5ml에 용해시키고 여기에 소듐 요오드화물 750mg과 1, 6-디메틸-시클로헥사노 [b] 4-티오피리돈 230mg을 가하여 이 반응혼합액의 PH를 6.5-7.0으로 유지시키면서 65℃에서 4시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 이 반응혼합체를 실시예 11(g)과 같은 방법으로 처리하여 목적화합물 95mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 1.82(m, 2H), 1.72(m, 2H), 2.68(s, 3H), 2.68(t, 2H), 2,96(t, 3H), 3.63(ABq, 2H), 3.89(s, 3H), 4.02(m, 1H), 4.29(AB, 2H), 4.56(m, 2H), 5.19(d, 1H), 5.77(d, 1H), 7.00(s, 1H), 7.56(s, 1H)
실시예 13-16의 화합물은 1, 6-디메틸-시클로 헥사노 [b] 4-티오피리돈을 여라시약(A)으로 대치시켜 실시예 12(d)와 동일한 방법으로 처리하여 얻었다.
[실시예 13]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2 D-2-아미노-2-카르복시이미노)아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1-메틸-시클로헥사노[e]-2-티오피리돈
NMR(D2O)δ : 1.80(m, 2H), 1.98(m, 2H), 2.90(t, 2H), 3.05(t, 2H), 3.62(ABq, 2H), 4.08(m, 1H), 4.13(s, 3H), 4.31(ABq, 2H), 4.55(m, 2H), 5.20(d, 1H), 5.75(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.55(d, 1H), 7.97(d, 1H)
[실시예 14]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1, 6-디메틸-시클로펜타노 [b]-4-티오피리돈
NMR(D2O)δ : 2.33(m, 2H), 2.67(s, 2H), 2.97(t, 2H), 3.25(t, 2H), 3.63(ABq, 2H), 3.91(s, 3H), 4.05(m, 1H), 4.31(ABq, 2H), 4.55(m, 2H), 5.20(d, 1H), 5.75(d, 1H), 6.98(s, 1H), 7.58(s, 1H)
[실시예 15]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-알릴-피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1-알릴-2-티오피리돈
NMR(D2O) 외부표준 TMS에서의 δ : 3.58(ABq, 2H), 4.12(m, 1H), 4.36(ABq, 2H), 4.59(m, 2H), 5.0-5.6(m, 5H), 5.73(d, 1H), 6.00(m, 1H), 7.02(s, 1H), 7.72(m, 1H), 7.94(d, 1H), 8.30(m, 1H), 8.67(d, 1H)
[실시예 16]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1-메틸-4-티오피리돈
NMR(D2O) 외부표준 TMS에서의 δ : 3.56(ABq, 2H), 4.10(dd, 1H), 4.14(s, 3H), 4.21(ABq, 2H), 4.60(m, 2H), 5.12(d, 1H), 5.72(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.71(d, 2H), 8.31(d, 2H)
[실시예 17]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염[(Z)-2-(2-클로로아세틸아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-디페닐메톡시카르보닐)에톡시이미노아세트산과 7-아미노-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르를 실시예 11(e) 및 (f)에서와 같은 방법으로 제조함.
상기 소듐염 220mg을 물 1.6ml와 아세토니트릴 1.6ml에 용해시켜 소듐 요오드화물 600mg과 1-메틸-시클로펜타노 [e] -2티오피리돈 150mg을 가하고 그 반응혼합액의 PH를 6.5-7.0으로 유지시키면서 65℃에서 6시간 반응시켰다. 그 반응이 끝난다음 그 반응혼합액을 실시예 11(g)에서와 같은 방법으로 처리하여 목적화합물 65mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ : 1.53(s, 3H), 1.55(s, 3H), 2.33(m, 2H), 3.17(t, 2H), 3.38(t, 2H), 3.69(ABq, 2H), 4.24(s, 3H), 4.27(ABq, 2H), 5.20(d, 1H), 5.77(d, 1H), 6.99(s, 1H), 7.78(d, 1H), 8.10(d, 1H).
실시예 18-21의 화합물은 1-메틸-시클로펜타노 [e] 2-티오피리돈을 여러 시약(A)으로 대치시켜 실시예 17에서와 같은 방법으로 하여 얻었다.
[실시예 18]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1-메틸-시클로헥세노 [e] 2-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 1.49(s, 3H), 1.50(s, 3H), 1.78(m, 2H), 1.95(m, 2H), 2.90(t, 2H), 3.04(t, 2H), 3.64(ABq, 2H), 4.16(s, 3H), 4.28(ABq, 2H), 5.16(d, 1H), 5.75(d, 1H), 6.96(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.97(d, 1H).
[실시예 19]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1-메틸-시클로펜타노 [b] 4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 1.48(s, 3H), 1.50(s, 3H), 2.28(m, 2H), 2.97(m, 2H), 3.25(t, 2H), 3.61(ABq, 2H), 4.04(s, 3H), 4.30(ABq, 2H), 5.18(d, 1H), 5.76(d, 1H), 6.91(s, 1H), 7.64(d, 1H), 8.17(d, 1H).
[실시예 20]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1, 6-디메틸-시클로펜테노 [b] 4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 1.50(s, 3H), 1.51(s, 3H), 2.30(m, 2H), 2.66(m, 2H), 2.98(t, 2H), 3.28(t, 2H), 3.63(ABq, 2H), 3.93(s, 3H), 4.33(ABq, 2H), 5.20(d, 1H), 5.77(d, 1H), 6.94(s, 1H), 7.74(s, 1H).
[실시예 21]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(A) 1, 6-디메틸-시클로헥사노 [b] 4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 1.47(s, 2H), 1.48(s, 3H), 1.81(m, 2H), 1.90(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.68(t, 2H), 2.94(t, 2H), 3.59(AB, 2H), 3.86(s, 3H), 4.29(ABq, 2H), 5.17(d, 1H), 5.74(d, 1H), 6.90(s, 1H), 7.58(s, 1H).
[실시예 22]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(5,6-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R,7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 230mg을 무수디클로로메탄 2ml에 현탁시켜 아르곤분위기하에서 N, O-비스트리메틸실릴 트리플루오로아세트아미드 0.27ml을 가하고 실온에서 1.5시간 반응시켰다.
여기에 트리메틸실릴 요오드화물 0.22ml를 가하고 또 실온에서 45분간 반응시켰다. 그 다음, 반응혼합액을 감압하에 농축시켜 잔유물을 무수 아세토니트릴 1.6ml에 용해하고 무수테트라히드로푸란 0.1ml를 가하였다. 5분후에 무수디클로로메탄 0.5ml에 용해한 1-메틸-시클로펜타노 [e]-2티오피리딘 100mg을 가하여 실온에서 1.5시간 반응시켰다. 그 반응이 끝난다음 물 0.1ml를 냉각하에 가하여 생성된 침전물을 여과시켜 제거하고 아세토니트릴-에테르의 혼합액으로 충분히 세척시켜 건조한 다음 소량의 물로 현탁시켜 또 포화 NaHCO3용액을 사용 PH를 7.5로 용해하였다.
이것을 다이아이온 HP-20컬럼 크로마토그라피에 의해 정제시켜 요구하는 생성물을 포함하는 분액을 농축시키고 동결 건조하여 목적화합물 70mg을 얻었다. 이 화합물을 실시예 1에서 얻은 화합물과 동일한 스펙트럼 데이터가 일치되었다.
[실시예 23]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 (z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트산 400mg을 N, N-디메틸포름 아미드 4ml에 용해시켜 여기에 N-히드록시 벤즈티리아졸 270mg과 N, N1-디시클로헥실 카르보디이미드 415mg를 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다.
별도로, 7-아미노-3-(5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 790mg을 N, N-디페틸포름아미드 5ml에 현탁시켜 빙냉하에서 여기에 트리에틸아민 0.45ml를 가하고 그 다음에 상기 반응혼합액을 가하고 5℃에서 하루밤 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 불용성 물질을 여과시켜 제거하고 에테르를 가하여 생성된 침전물을 여과시켜 이들을 에틸 아세테이트로 충분히 세척시킨 다음 소량의 물로 용해하였다. 그리고 PH를 6.5로 조절한 다음 다이아이온 HP-20컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 요구되는 생성물을 포함한 분액을 농축, 동결 건조하여 목적화합물을 얻었다. 이 생성물의 스펙트럼 데이터는 실시예 3의 것과 일치되었다.
[실시예 24]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(6-메틸-2, 3-시클로펜테노-1-메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시페틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염[(z)-(2-클로아세틸아미노티아졸-4-일)-2-t-부톡시카르보닐 메톡시이미노 아세트산과 7-아미노-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 벤즈히드릴 에스테르를 실시예 11(e) 및 (f)에서와 동일한 방법으로 처리하여 제조함] 250mg을 물 1.5ml와 아세토니트릴 1.5ml에 용해시켜 여기에 소듐 요오드화물 750mg과 1, 6-디메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈 200mg을 가하고 70℃에서 3시간 반응시켰다. 반응시에 그 혼합액의 PH를 6.5-7.0으로 조절하였다.
반응이 끝난다음, 그 반응혼합액을 실시예 1에서와 같은 방법으로 처리시켜 목적화합물 80mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ : 2.35(m, 2H), 2.66(s, 3H), 2.95(m, 2H), 3.27(t, 2H), 3.63(ABq, 2H), 3.93(s, 3H), 4.74(s, 2H), 4.33(AB, 2H), 5.20(d, 1H), 5.75(d, 1H), 6.96(s, 1H), 6.59(s, 1H).
[실시예 25]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시 이미노)아세트아미도]-3-[(5, 6-시클로헥세노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
1, 6-디메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈을 1-메틸시클로헥사노[e]2-티오피리돈으로 대치시켜 실시예 24에서 동일한 방법으로 처리하여 목적화합물을 얻었다.
NMR(D2O) δ : 1.80(m, 2H), 1.97(m, 2H), 2.91(t, 2H), 3.05(t, 2H), 3.67(ABq, 2H), 4.16(s, 3H), 4.29(ABq, 2H), 4.73(s, 2H), 5.20(d, 1H), 5.75(d, 1H), 6.99(s, 1H), 7.74(t, 1H), 7.67(d, 1H).
[실시예 26]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노-아세토아미도]-3-[(5, 6-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오페틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노-아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염과 1-메틸시클로펜타노[e]2-티오피리돈을 실시예 1에서와 동일한 방법으로 처리시켜 목적화합물을 얻었다.
NMR(D2O) δ : 1.45(t, 3H), 2.33(m, 2H), 3.17(t, 2H), 3.36(t, 2H), 3.65(AB, 2H), 4.22(s, 3H), 4.27(ABq, 2H), 4.55(ABq, 2H), 5.18(d, 1H), 5.73(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.79(d, 1H), 8.09(d, 1H).
[실시예 27]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-카르복시에톡시피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산소듐염
디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-브로모메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 히드로클로리드 120mg(0.24m mol)과 (z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트산 120mg(0.27m mol)을 메틸렌 클로리드 2.4ml에 용해시켰다. 여기에 피리딘 98μl(1.2m mol)과 포스포터스 옥시클로리드 24μl(0.27m mol)을 빙냉하에 가하여 10분간 반응시켰다. 반응이 끝난후 클로로포름 12ml를 가하였다. 그반응혼합액을 물 6ml로 2회 세척하여 마그네슘 술페이트로 탈수하고 용매를 제거하였다. 그 잔유물을 실리카겔 크로마토그라피(벤젠-에틸아세테이트 20 : 1)에 의해 정제시켜 디페닐메틸(6R, 7R)-3-브로모메틸-7-[(z)-2-(2-트리틸 아미노 티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 190mg을 얻었다(수율 90%).
NMR(CDC13) δ : 3.55(2H, bs), 4.05(3H, S), 4.35(2H, bs), 5.05(1H, d, J=4), 5.90(1H, dd, J=4, J=3), 6.75(1H, S), 6.95(1H, S), 7.1-7.8(26H, m)
디페닐메틸(6R, 7R)-3-브로모메틸-7-[(z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 89mg(0.1m mol)을 DMF 0.89ml에 용해시켜 1-디페닐메톡시 카르보닐메틸-4-피리도티온 37mg(0.11m mol)을 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 에틸아세테이트 5ml를 가하였다. 그 반응혼합액을 0.1N HCl 3ml로 세척시킨 다음 물로 세척하고 마그네슘 술페이트로 탈수하고 용매를 제거시켜 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트 아미도]-3-[(1-디페닐케톡시카르보닐 메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 브로미드 120mg을 얻어 정제하지 않고 다음 반응에서 사용하였다.
디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(1-디페닐메톡시카르보닐 메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실 레이트 브로이드 120mg을 아니솔 360μl에 용해시켜 트리플루오로아세트산 1.2.ml를 빙냉하여 가하고 40분간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 생성시켰다. 건조후 분말 61mg을 얻었다. 여기에 물 1.8ml를 가한다음 NaHCO3로 PH를 7.8로 조정하여 다이아이온 HP-20수지(메타놀 : H2O=1 : 4)로 정제시켜 목적화합물 30mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ : 3.40, 3.75(2H, ABq, J=16), 3.95(3H, S), 4.15, 4.45(2H, ABq, J=12), 5.00(2H, s), 5.15(1H, d, J=4), 5.70(1H, d, J=4), 6.95(1H, S), 7.25(2H, d, J=8), 8.30(2H, d, J=8).
[실시예 28]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
실시예 27에서와 동일하게 처리하여 합성한 3-브로모틸제(form) 460mg(0.51m mol)을 DMF 4.6ml에 용해시켜 1-디페닐메톡시 카르보닐메틸-4-피리도디온 258mg (0.77 m mol)을 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 에틸아세테이드 25ml를 가하였다. 이 반응 혼합액을 0.1N HC115ml로 세척시킨 다음 물로 세척하고 마그네슘 술페이트로 탈수시키고 용매를 제거시켜 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[(1-디페닐메톡시 카르보닐 메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 브로미드 710mg을 얻어 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
디페닐메틸(6R, 7R)-[(z)-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노 아세트아미도]-3-[(1-디페닐메톡시카르보닐 메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실 레이트 브로미드 710mg를 아니솔 2.13ml에 용해시켜 트리플루오토아세트산 7.1ml를 빙냉하여 가하고 40분간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 생성하였다. 이것을 건조시켜 분말 440mg을 얻어 물 13ml를 가한다음 NaHCO3를 사용, PH 7.8로 조정하고 다이아이온 HP-20 수지(메타놀 : H2O-1 : 4)로 정제시켜 목적화합물 240mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ : 1.25(3H, t, J=6), 3.35, 3.70(2H, ABq, J=20), 4.20(2H, q, J=6), 4.10, 4.40(2H, ABq, J=12), 4.93(2H, S), 5.15(1H, d, J=4), 6.75(1H, d, J=4), 6.90(1H, S), 7.75(2H, d, J=8), 8.30(2H, d, J=8).
[실시예 29]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시 이미노)아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
실시예 27에서와 동일한 방법으로 합성한 3-브로모틸체 160mg(0.15m mol)을 DMF 1.6ml에 용해시켜 1-디페닐테톡시 카르보닐메틸-4-피리도티온 55mg(0.165 m mol)을 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 에틸아세테이드 8ml를 가하였다. 그 반응 혼합액을 0.1N HCl 0.5ml로 세척시킨 다음 물로 세척하고 마그네슘 술페이트로 건조하였다. 또 용매를 제거시켜 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디페닐메톡시 카르보닐메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실 레이트 브로이드 220mg을 얻었다. 이 화합물 70ml을 아니솔 0.21ml에 용해시켜 빙냉하에서 트리플루오토아세트산 0.7ml를 가하고 40분간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 생성하였다. 이것을 건조시켜 분말 40mg을 얻었다. 여기에 물 1.2ml를 가한다음 NaHCO3를 사용 PH 7.8로 조정하고 다이아이온 HP-20 수지(물)로 정제시켜 목적화합물 20mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ : 3.55, 3.85(2H, ABq, J=12), 4.15, 4.40(2H, ABq, J=8), 4.50(2H, S), 4.85(2H, S), 4.95(1H, d, J=4), 5.45(1H, d, J=4), 6.45(1H, S), 7.10(2H, d, J=8), 7.50(2H, d, J=8).
[실시예 30]
(6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시이미노)-아세트아미도]-3-[(1-카르복시메릴피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
실시예 27에서와 같은 방법으로 합성한 3-브로모틸체 110mg(0.12m mol)을 DMF 1.1ml에 용해시켜 1-디페닐메톡시카르보닐메틸-4-피리도디온 47mg(0.14 m mol)을 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 에틸아세테이드 6ml를 가하였다. 그 반응 혼합액을 0.1N HCl 3ml로 세척시킨 다음 물로 세척하고 마그네슘 술페이트로 탈수시키며 용매를 제거시켜 디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(2)-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(알릴옥시 이미노)아세트아미도]-3-[(1-디페닐메톡시카르보닐 메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 브로미드 150mg을 얻었다. 이 화합물 150mg을 아니솔 0.45ml에 용해시켜 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 1.5ml를 가하며 40분간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 생성하였다. 이것을 건조시켜 분말 80mg을 얻었다. 여기에 물 2.4ml를 가한다음 NaHCO3를 사용 PH 7.8로 조정하고 다이아이온 HP-20 수지(메타놀 : H2O=1 : 4)로 정제시켜 목적화합물 40mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ : 3.30, 3.65(2H, ABq, J=18), 4.05, 4.35(2H, ABq, J=14), 4.90-6.20(5H, m), 5.10(1H, d, J=4), 5.70(1H, d, J=4), 6.85(1H, 5), 7.70(2H, d, J=8), 8.25(2H, d, J=8).
[실시예 31]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노 아세트아미도]-3-[1-(1-카르복시-1-에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
실시예 28에서 사용한 3-브로모메틸체 95mg(0.105m mol)을 DMF 0.95ml에 용해시켜 1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-에틸)-4-피리도디온 42mg(0.12 m mol)을 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 에틸아세테이트 5ml를 가하였다. 이 반응 혼합액을 0.1N HCl 3ml로 세척시킨 다음 물로 세척하고 마그네슘 술페이트로 탈수시켰다. 용매를 제거하여 디페닐페틸(6R, 7R)-7-[(2)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노 아세트아미도]3-[1-(1-디페닐메톡시카르보닐-1-에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트브로미드 135mg을 얻어 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다. 이 화합물 135mg을 아니솔 0.40ml에 용해시켜 빙냉하에서 트리플루오로아세트산 1.35ml를 가하고 40분간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 이소프로필 에테르를 가해 침전물을 생성하였다. 이것을 건조시켜 분말 80mg을 얻었다. 여기에 물 2.4ml를 가한다음 NaHCO3를 사용 PH 7.8로 조정하고 다이아이온 HP-20 수지(메타놀 : H2O=1 : 4)로 정제시켜 목적화합물 55mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ : 1.20(3H, t, J=6), 1.75(2H, d, J=8), 3.30, 3.65(2H, ABq, J=18), 4.15(2H, q, J=8), 4.00, 4.30(2H, ABq, J=12), 5.05(1H, q, J=8), 5.10(1H, d, J=4), 5.65(1H, d, J=4), 6.85(1H, S), 7.65(2H, d, J=8), 8.30(2H, d, J=8).
[실시예 32]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트 아미도]-3-[(1-카르복시벤질피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
실시예 28에서 사용한 3-브로모틸체 90mg(0.1m mol)을 DMF 0.9ml에 용해시켜 1-디페닐메톡시카르보닐벤질-4-피리도티온 62mg(0.15 m mol)을 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 에틸아세테이트 5ml를 가하였다. 반응 혼합액을 0.1N HCl 3ml로 세척시킨 다음 물로 세척시켜 마그네슘 술페이트로 탈수하고 용매를 제거하여 디페닐페틸(6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노 아세트아미도]-3-[(1-디페닐메톡시 카르보벤질 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 브로미드 150mg을 얻었다. 이 화합물 150ml을 아니솔 0.45ml에 용해시켜 빙냉하에서 트리플루오르아세트산 1.5mg를 가하고 40분간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 생성하였다. 이것을 건조시켜 분말 80mg을 얻었다. 여기에 물 24ml를 가한다음 NaHCO3를 사용 PH 7.8로 조정하고 다이아이온 HP-20 수지(메타놀 : H2O=1 : 4)로 정제하여 목적화합물 30mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ : 1.25(3H, t, J=6), 3.35, 3.70(2H, ABq, J=18), 4.10(2H, q, J=6), 4.05, 4.30(2H, ABq, J=10), 5.05(1H, q, J=4), 5.65(1H, d, J=4), 6.85(1H, S), 7.40(5H, S), 7.60(2H, d, J=8), 8.25(2H, d, J=8)
[실시예 33]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시 이미노아세트아미도]-3-[(1-카르복시메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
실시예 28에서 사용한 3-브로모틸체 110mg(0.13m mol)을 DMF 1.1ml에 용해시켜 1-디페닐메톡시카르보메틸-2-피리도티온 47mg(0.14 m mol)과 NaI 42mg(0.28 m mol)을 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 에틸아세테이드 6ml를 가하였다. 이 반응혼합액을 0.1 N HCl 3ml로 세척시킨 다음 물로 세척시키 마그네슘 술페이트로 탈수시켰다. 그리고 용매를 제거시켜 디페닐페틸(6R, 7R)-7-[(z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노 아세트아미도]-3-[(1-디페닐메톡시카르보닐메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드(iodide) 155mg을 얻었다. 이 화합물 155mg을 아니솔 0.47ml에 용해시켜 빙냉하에서 트리플루오로 아세트산 1.55ml를 가하고 40분간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 이소프로필에테르를 가하여 침전물을 생성하였다. 이것을 건조시켜 분말 90mg을 얻었다. 여기에 물 2.7ml를 가하고 NeHCO3를 사용 PH 7.8로 조정하여 다이아이온 HP-20 수지(메타놀 : H2O=1 : 4)로 정제시켜 목적화합물 50mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ : 1.25(3H, t, J=6), 3.40, 3.75(2H, ABq, J=20), 4.20(2H, q, J=6), 4.15, 4.45(2H, ABq, J=12), 5.20(2H, S), 5.15(1H, d, J=4), 5.70(1H, d, J=4), 6.90(1H, S), 7.60-8.70(4H, m)
[실시예 34]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 720mg을 물 6ml와 아세토니트릴 6ml에 용해시켜 1-카르복시메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈 350mg과 소듐 아이오다이드 2.25g을 가한다음 반응혼합액의 PH를 포화 NaHCO3용액으로 PH 6.5-7.0으로 조정하였다. 그 다음 70℃에서 8시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 그 반응혼합액을 감압하에서 소량으로 농축시키고 여기에 아세톤 70ml를 빙냉하에서 적가시켜 생성한 침전물을 여과시켰다. 이것을 물에 용해시켜 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피(15% 아세톤-물로 용출)로 정제시켜 요구되는 생성물을 함유한 분액을 농축, 농결, 건조하여 목적화합물 56mg을 얻었다.
NMR(D2O) δ : 2.31(m,2 H), 3.00(t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.63(ABq, 2H), 4.01(s, 3H), 4.33(ABq, 2H), 4.96(s, 2H), 5.22(d, 1H), 5.78(d, 1H), 6.98(s, 1H), 7.67(d, 1H), 8.20(d, 1H).
실시예 35-45의 화합물은 1-카르복시메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈을 각각 여러시약(B)으로 대치시켜 실시예 34에서와 동일한 방법으로 처리하여 얻었다.
[실시예 35]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(B) 1-카르바모일메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
NMR(D2O) δ: 2.33(m, 2H), 3.03(t, 2H), 3.22(t, 2H), 3.60(ABq, 2H), 4.01(s, 3H), 4.34(ABq, 2H), 4.92(s, 2H), 5.19(d, 1H), 5.30(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.67(d, 1H), 8.23(d, 1H).
[실시예 36]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-시아노메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트(B) 1-시아노메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 2.35(m, 2H), 3.00(t, 2H), 3.38(t, 2H), 3.60(ABq, 2H), 3.97(s, 3H), 4.33(ABq, 2H), 4.77(s, 2H), 5.18(d, 1H), 5.76(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.73(d, 1H), 8.36(d, 1H).
[실시예 37]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-히드록시에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(B) 1-(2-히드록시에틸)-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
NMR(D2O+CD3OD) δ : 2.36(m, 2H), 3.06(t, 2H), 3.39(t, 2H), 3.64(ABq, 2H), 4.05(d, 3H), 4.44(ABq, 2H), 4.54(m, 2H), 5.21(d, 1H), 5.81(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.84(d, 1H), 8.27(d, 1H).
[실시예 38]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(2,3-시클로펜테노-1-(2-디메틸아미노에틸)-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트(B) 1-(2-디메틸아미노에틸)시클로펜타노[b]4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 2.41(m, 2H), 2.42(s, 6H), 2.90-3.10(m, 4H), 3.41(m, 2H), 3.71(ABq, 2H), 3.98(s, 3H), 4.45(ABq, 2H), 4.56(m, 2H), 5.29(d, 1H), 5.83(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.99(d, 1H), 8.36(d, 1H).
[실시예 39]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-술포에틸) 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
(B) 1-(2-술포에틸)-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 2.34(m, 2H), 3.00(t, 2H), 3.39(t, 2H), 3.51(t, 2H), 3.62(ABq, 2H), 4.01(s, 3H), 4.32(ABq, 2H), 4.76(t, 2H), 5.21(d, 1H), 5.80(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.66(d, 1H), 8.36(d, 1H).
[실시예 40]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸티오메틸피리듐-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트(B) 1-메틸티오메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 2.14(s, 3H), 2.31(m, 2H), 2.97(t, 2H), 3.34(t, 2H), 3.58(ABq, 2H), 3.96(s, 3H), 4.32(ABq, 2H), 5.15(s, 2H), 5.40(s, 2H), 5.72(d, 1H), 6.94(s, 1H), 7.68(d, 1H), 8.40(d, 1H).
[실시예 41]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노 아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-카르복시에틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
(B) 1-(2-카르복시에틸)-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 2.33(m, 2H), 3.01(t, 2H), 3.20(t, 2H), 3.39(t, 2H), 3.63(ABq, 2H), 4.00(s, 3H), 4.31(ABq, 2H), 4.83(t, 2H), 5.21(d, 1H), 5.79(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.09(d, 1H), 8.34(d, 1H).
[실시예 42]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로헥세노-1-카르복시메틸)피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실 소듐염
(B) 1-카르복시메틸-시클로펜타노[C]-2-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 2.23(m, 2H), 3.10-3.30(m, 4H), 3.70(ABq, 2H), 4.01(s, 3H), 4.21(ABq, 2H), 4.95(s, 2H), 5.21(d, 1H), 5.75(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.80(d, 1H), 8.65(d, 1H).
[실시예 44]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(3, 4-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(B) 1-메틸-시클로펜테노[c]-2-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 2.23(m, 2H), 3.23(m, 4H), 3.75(ABq, 2H), 4.02(s, 3H), 4.11(ABq, 2H), 4.42(s, 3H), 5.22(d, 1H), 5.83(d, 1H), 7.04(s, 1H), 7.78(d, 1H), 8.63(d, 1H).
[실시예 45]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노 피리딘-N-옥시드-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(B) 1-히드록시-시클로펜테노[b]4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 2.27(m, 2H), 3.01(m, 2H), 3.18(t, 2H), 3.66(ABq, 2H), 4.08(s, 3H), 4.47(ABq, 2H), 5.23(d, 1H), 5.82(d, 1H), 7.06(s, 1H), 7.38(d, 1H), 8.06(d, 1H).
실시예 46-48의 화합물은 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노 아세트아미도]-3-(아세톡시메틸)-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염과 각각의 여러시약(B)을 사용하여 실시예 34에서와 같은 방법에 의해 처리함으로써 얻었다.
[실시예 46]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복산 소듐염
(B) 1-카르복시메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 1.32(t, 3H), 2.31(m, 2H), 3.01(t, 2H), 3.19(t, 2H), 3.62(ABq, 2H), 4.28(q, 2H), 4.33(ABq, 2H), 4.95(s, 2H), 5.21(d, 1H), 5.80(d, 1H), 6.98(s, 1H), 7.64(d, 1H), 8.20(d, 1H).
[실시예 47]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일메틸 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(B) 1-카르바모일메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 1.32(t, 3H), 2.33(m, 2H), 3.04(t, 2H), 3.23(t, 2H), 3.60(ABq, 2H), 4.28(q, 2H), 4.34(ABq, 2H), 4.92(s, 2H), 5.19(d, 1H), 5.81(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.64(d, 1H), 8.23(d, 1H).
[실시예 48]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2-술포에틸) 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
(B) 1-(2-술포에틸)-시클로펜타노[b]4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 1.32(t, 3H), 2.34(m, 2H), 3.00(t, 2H), 3.39(t, 2H), 3.51(t, 2H), 3.62(ABq, 2H), 4.28(q, 2H), 4.32(ABq, 2H), 4.75(t, 2H), 5.20(d, 1H), 5.82(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.63(d, 1H), 8.36(d, 1H).
[실시예 49]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르바모일-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르바모일메톡시이미노)아세트 아미도]-3-(아세톡시메틸)-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 500mg을 물 2ml와 아세토니트릴 2ml에 용해시켜 여기에 소듐아이오다이드 1.5g과 1-메틸-시클로펜타노-[b]-4-티오피리돈 182mg을 가하여 그 반응 용액의 PH를 6.5-7.0으로 유지시키면서 65-70℃에서 5시간 반응시켰다. 그 반응이 끝난다음, 실시예 34에서와 처리를 하여 생성된 침전물을 소량의 50% 메타놀수용액에 용해시켜 세파덱스 LH-20 컬럼 크로마토그라피(50% 메타놀수용액으로 충전)로 정제시킨다음 요구되는 생성물을 함유한 분액을 농축하고 동결 건조시켜 목적화합물 240mg을 얻었다.
NMR(D2O-CD3OD)δ : 2.31(m, 2H), 2.98(t, 2H), 3.27(t, 2H), 3.58(ABq, 2H), 4.06(s, 3H), 4.33(ABq, 2H), 4.69(s, 1H), 5.16(d, 1H), 5.78(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.65(d, 1H), 8.24(d, 1H).
[실시예 50]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오로에톡시 이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2-플루오토에톡시이미노)아세트아미도]-3-(아세톡시메틸)-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 255mg과 1-카르복시-메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈 110mg을 실시예 34에서와 같은 방법으로 반응시켜 정제하여 목적화합물 150mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 2.33(m, 2H), 3.02(t, 2H), 3.19(t, 2H), 3.63(ABq, 2H), 4.33(ABq, 2H), 4.60-4.75(m, 2H), 4.85-5.05(m, 2H), 4.95(s, 2H), 5.21(d, 1H), 5.82(d, 1H), 7.05(s, 1H), 7.64(d, 1H), 8.20(d, 1H).
[실시예 51]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시 이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노) 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 615mg을 물 1.5ml와 아세토니트릴 3.0ml에 용해시켜 여기에 소듐아이오라이드 1.5g과 1-메틸-시클로펜타노-[b]-4-티오피리돈 182mg을 가하고 그 반응 혼합액의 PH를 6.5-7.0으로 유지시키면서 62℃에서 9시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 그 반응 혼합액을 감압하여 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고 아세톤 20ml을 가하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 아세톤으로 충분히 세척하고 소량의 물로 용해하여 다이아이온 HP-20 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 요구되는 생성물을 함유한 분액을 농축, 동결하고 건조하여 목적화합물 280mg을 얻었다.
NMR(D2O-CD3OD)δ : 2.31(m, 2H), 3.00(m, 2H), 3.26(t, 2H), 3.62(ABq, 2H), 4.05(s, 3H), 4.31(ABq, 2H), 4.57(s, 2H), 5.20(d, 1H), 5.76(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.69(d, 1H), 8.18(d, 1H).
실시예 52 및 53의 화합물은 1-메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈을 각각의 여러시약(B)으로 대치시켜 실시예 51에서와 같은 방법으로 처리하여 얻었다.
[실시예 52]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시 이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
(B) 1-카르복시메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 2.31(m, 2H), 3.00(t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.63(ABq, 2H), 4.33(ABq, 2H), 4.56(s, 2H), 4.96(s, 2H), 5.21(d, 1H), 5.77(d, 1H), 6.97(s, 1H), 7.67(d, 1H), 8.20(d, 1H).
[실시예 53]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노) 아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펨테노-1-(2-술포에틸) 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
(B) 1-(2-술포에틸)-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 2.34(m, 2H), 3.00(y, 2H), 3.39(t, 2H), 3.51(t, 2H), 3.62(ABq, 2H), 4.32(ABq, 2H), 4.57(s, 2H), 4.76(t, 2H), 5.21(d, 1H), 5.79(d, 1H), 7.01(s, 1H), 7.66(d, 1H), 8.32(d, 1H).
실시예 54-56의 화합물은 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[1-메틸-1-카르복시에톡시이미노) 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염과 각각의 에어시약(B)을 사용하여 실시예 51에서와 같이 처리하여 얻었다.
[실시예 54]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노) 아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-시클로프로필 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(B) 1-시클로프로필-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 1.26(m, 2H), 1.31(m, 2H), 2.31(m, 2H), 2.98(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.60(ABq, 2H), 3.89(m, PH), 4.31(ABq, 2H), 4.57(s, 2H), 5.19(d, 1H), 5.77(d, 1H), 7.01(s, 1H), 7.63(d, 1H), 8.28(d, 1H).
[실시예 55]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시에톡시이미노) 아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일 메틸 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
(B) 1-카르바모일메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 1.50(s, 3H), 1.51(s, 3H), 2.31(m, 2H), 3.04(t, 2H), 3.24(t, 2HO), 3.61(ABq, 2H), 4.34(ABq, 2H), 4.93(s, 2H), 5.20(d, 1H), 5.82(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.67(d, 1H), 8.23(d, 1H).
[실시예 56]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(1-메틸-1-카르복시에톡시이미노) 아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메톡시이미노)-아세트 아미도]-3-[(2,3-시클로펜테노-1-카르복시메틸 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
(B) 1-카르복시메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 1.51(s, 3H), 1.52(s, 3H), 2.31(m, 2H), 3.01(t, 2H), 3.19(t, 2H), 3.62(ABq, 2H), 4.33(ABq, 2H), 4.96(s, 2H), 5.21(d, 1H), 5.79(d, 1H), 7.00(s, 1H), 7.67(d, 1H), 8.20(d, 1H).
[실시예 57]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3DL-아미노-3-카르복시프로필옥시이미노) 아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
실시예 11(f)에 얻어진 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(3DL-3-아미노-3-카르복시프로필옥시 이미노) 아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 540mg을 물 5ml와 아세토니트릴 5ml에 용해시켜 여기에 소듐아이오다이드 1.5g과 1-카르복시메틸-시클로펜타노-[b]-4-티오피리돈 310mg을 가하고 그 반응혼합액의 PH를 6.5-7.0으로 조절하면서 65℃에서 40시간 반응시켰다.
반응이 끝난다음, 그 반응 혼합물을 감압하여 농축시켜 아세토니트릴을 제거하고 아세톤 50ml을 가하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 아세톤으로 충분히 세척시켜 소량의 물로 용해시켰다. 그리고 다이아이온 HP-20 크로마토그라피에 의해 정제시켰다. 요구되는 생성물을 포함한 분액을 농축시켜 동결, 건조하여 목적화합물 230mg을 얻었다.
RNMR(D2O)δ : 2.25(m, 2H), 2.31(m, 2H), 3.00(t, 2H), 3.18(t, 2H), 3.63(ABq, 2H), 4.05(S, 2H), 4.34(ABq, 2H), 4.60(m, 2H), 4.96(S, 2H), 5.18(d, 1H), 5.76(d, 1H), 7.02(d, 1H), 7.67(d, 1H), 8.20(D, 1H).
[실시예 58]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일 메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
실시예 12(C)에서 얻은 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 260mg을 물 1.5ml와 아세토니트릴 1.5ml에 용해시켜 여기에 소듐 아이오다이드 750mg과 1-카르바모일메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈 150mg을 가하고 그 반응혼합액의 PH를 6.5-7.0으로 유지시키면서 65℃에서 4시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 그 반응 혼합물을 실시예 57에서와 같은 방법으로 처리하여 목적화합물 95mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ: 2.33(m, 2H), 3.03(t ,2H), 3.23(t, 2H), 3.61(ABq, 2H), 4.02(m, 1H), 4.31(ABq, 2H), 4.57(m, 2H), 4.89(S, 2), 5.21(d, 1H), 5.78(d, 1H), 7.01(S, 1H), 7.66(d, 1H), 8.21(d, 1H).
실시예 59와 60의 화합물은 1-카르바모일메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈을 각각 시약(B)로 대치시켜 실시예 57에서와 같은 방법에 의해 처리하여 얻었다.
[실시예 59]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노) 아세트아미도]-3-[(3, 4-시클로펜테노-1-메톡시피리미늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(B) 1-메틸-시클로펜타노[c]-2-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 2.23(m, 2H), 3.25(m, 4H), 3.73(ABq, 2H), 4.05(m, 1H), 4.19(ABq, 1H), 4.41(s, 3H), 4.55(m, 2H), 5.22(d, 1H), 5.75(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.75(d, 1H), 8.62(d, 1H).
[실시예 60]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(2D-2-아미노-2-카르복시에톡시이미노) 아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로 펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(B) 1-메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈
NMR(D2O) δ : 2.32(m, 2H), 3.00(t, 2H), 3.25(t, 2H), 3.63(ABq, 2H), 4.01(s, 3H), 4.06(m, 1H), 4.33(ABq, 2H), 4.45(m, 2H), 5.20(d, 1H), 5.75(d, 1H), 6.99(s, 1H), 7.67(d, 1H), 8.21(d, 1H).
[실시예 61]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(3, 4-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-2-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-(아세톡시메틸)-세프-3-엠-4-카르복실산 546mg을 무수티클로로메탄 5.6ml에 현탁시켜 아르곤 분위기에서 N, O-비스트리메틸실릴트리 플루오르아세트아미도를 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 여기에 트리메틸 실릴 아이오다이드 0.51를 가하고 또 실온에서 다시 한시간 반응시켰다. 그다음 반응혼합액을 감압하여 농축시켜 그 잔유물을 무수 아세토니트릴 30ml에 용해하고, 또 무수테트라히드로푸란 0.2ml를 가하였다. 5분후에 무수디클로로메탄 1ml에 용해한 1-메틸-시클로펜타노[c]-2-티오피리돈 250ml을 가하고 실온에서 1.5시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 물 0.24ml를 빙냉하여 가하고 또 에테르 20ml를 가하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 아세토니트릴-물의 혼합용액으로 충분히 세척시킨다음 건조하고 소량의 물로 현탁시켜 포화 NaHCO3수용액으로 PH 7.2로 용해시켰다. 그리고, 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피로 정제시켰다. 요구되는 생성물을 포함하는 분액을 농축시켜 동결 건조하고 목적화합물 210mg을 얻었다. 이 화합물은 실시예 44에서 얻어진 화합물과 스팩트럼데이터가 일치되었다.
[실시예 62]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트산 400mg을 N, N-디메틸포름아미드 4ml에 용해시켜 여기에 N-히드록시벤즈트리아졸 270mg과 N, N-디시클로헥실카르밀디이미드 415mg을 가하고 실온에서 1시간 반응시켰다. 별도로, 7-아미노-3-(2, 3-시클로펜테노-1-카르바모일 메틸 피리디늄-4-일) 티오메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 820mg을 N, N-디메틸포름아미드 5ml에 현탁시켜 트리에틸아민 0.45ml를 빙냉하여 가하였다. 그 다음, 위 반응혼합액을 가하여 하루밤 5℃에서 반응시켰다. 반응이 끝난다음 불용성 물질을 여과시켜 제거하고, 에테르를 가하여 생성된 침전물을 여과시켜 에틸아세테이트로 세척시켰다. 침전물을 소량의 물로 용해시켜 PH를 6.5-7.0으로 조정하고 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하였다. 요구생성물을 포함하는 분액을 농축하고 동결 건조하여 목적화합물을 얻었다. 이 화합물을 스팩트럼 데이터는 실시예 35와 일치되었다.
[실시예 63]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-아미노티아졸-4-일) 메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리미늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(a) N-히드록시프랄아미드 8.15g을 N, N-디메틸포름아미드 300ml에 용해시켜 포타슘카보네이트 6.91g과 디시클로헥실-18-크라운(crown)-6-200mg을 가하고 실온에서 2시간 교반하였다. 그 다음, 4-클로로메틸-2-트리틸아미노 티아졸 9.82g을 여기에 가하고 실온에서 8시간 교반하면서 반응시켰다. 이 반응혼합액을 감압하여 농축시키고 에틸아세테이트 500ml을 가한다음 물 300ml로 4회 세척하였다. 그 에틸 아세테이트층을 무수마그네슘 술페이트로 탈수하고 농축, 건조하여 (2-트리틸아미노티아졸-4-일) 메톡시프탈아미드 12.5g을 얻었다. 디클로로메탄 400ml에 (2-트리틸 아미노티아졸-4-일) 메톡시프탈아미드 12.0g을 용해한 용액에 냉각하에서 히드라진 히드레이트 1.161g을 가하였다. 이 혼합액을 실온에서 5시간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과시켜 제거하고 디클로로메탄층을 10% 암모니아수 300ml로 3회 세척한다음 식염수 300ml로 2회 또 세척하고 무수 마그네슘 술페이트로 탈수시키며 농축건조하여 (2-트리틸아미노 티아졸-4-일) 메톡시아민 8.74g을 얻었다.
(b) 2-(2-트리틸아미노 티아졸-4-일) 글리옥살산 3.1g을 메타놀 170ml에 용해시켜 여기에서 (2-트리틸아미노 티아졸-4-일) 메톡시아민 2.9g을 가하고 실온에서 4시간 교반하였다. 생성된 침전물을 여과하고 메타놀 20ml로 세척시켜 [Z]-2-(2-트리틸아미노 티아졸-4-일)-2-[(2-트리틸아미노 티아졸-4-일)메톡시 이미노]-아세트산 5.1g을 얻었다.
(c) [Z]-2-(2-트리틸아미노 티아졸-4-일)-2-[(2-트리틸아미노 티아졸-4-일)메톡시 이미노]-아세트산 2.3g을 N, N-디메틸포름아미드 7ml와 디클로로메탄 70ml의 혼합액에 용해시켜 1-히드록시 벤즈트리아졸 440mg과 디시클로헥실카르밀디이미드 670mg을 가하고 실온에서 4시간 반응시켰다. 이 혼합액에 7-아미노세팔로스포란산 t-부틸에스테르 964mg을 가한다음 실온에서 2일간 교반하면서 반응시켰다. 클로로포름 200ml를 이 혼합액에 가한다음 묽은 염산(PH 1.5)으로 세척하고 식염수로 3회 또 세척시켜 클로로포름층을 감압하여 농축 건조하고 실리카겐 크로마토그라피(전개용매 : 클로로포름 : 에틸 아세테이트 20 : 1)로 정제시켜 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)-2-[(2-트리틸아미노 티아졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-(아세톡시 메틸)-세프-3-엠-4-카르복실산 t-부틸에스테르 2.7g을 얻었다.
(d) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)-2-[(2-트리틸아미노 티아졸-4-일)메톡시아미노]아세트아미도]-3-(아세톡시 메틸)-세프-3-엠-4-카르복실산 t-부틸에스테르 2.3g을 아니솔 2.1ml에 현탁시켜 트리플루오로 아세트산 21ml를 빙냉하여 가하고 동일온도에서 약 3시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 그 반응액을 빙냉하여서 이소프로필 에테르 200ml에 넣어 그 상승액을 제거하였다. 그 잔유물을 이소프로필 에테르로 충분히 세척하고 그 침전물을 여과시켜 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노 티아졸-4-일)-2-[(2-아미노티아졸-4-일)메톡시이미노]-아세트아미도]-3-(아세톡시메틸)-세프-3-엠-4-카르복실산 트리플루오로 아세테이트 1.4g을 얻었다. 이것을 메타놀 3ml와 물 6ml에 현탁시켜 포화 NaHCO3수용액으로 PH 7.5조 조절하고 그 불용성물질을 제거하였다. 메타놀을 감압하여 농축 제거하고 잔유물을 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토 그라피에 의해 정제하였다. 목적생성물을 함유한 분액을 농축, 동결, 건조시켜 (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(2-아미노티아졸-4-일)메톡시 이미노]-아세트아미도]-3-(아세톡시메틸)-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 800mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 2.10(s, 3H), 3.48(ABq, 2H), 4.80(ABq, 2H), 5.05(s, 2H), 5.15(d, 1H), 5.79(d, 1H), 6.71(s, 1H), 7.02(s, 1H).
(e) 위(d)에서 얻어진 화합물 575mg을 물 2ml와 아세토니트릴 2ml에 용해시켜 소듐아이오다이드 1.5g과 1-메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈 182mg을 가하고 이 혼합액을 PH 6.5-7.0으로 유지하면서 65-70℃에서 약 5시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 현탁된 반응혼합액에 아세톤을 빙냉하여 가하고 상승액을 제거하였다. 그 잔유물을 아세톤으로 충분히 세척하여 침전물을 여과시켜 물에 현탁한 다음 PH 1.5로 조절하여 용해하고 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토 그라피로 정제하였다. 요구 생성물을 함유한 분액을 농축하고 동결 건조하여 목적화합물 280mg을 얻었다.
NMR(d6-DMSO-D2O)δ : 2.41(m, 2H), 3.07(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.59(ABq, 2H), 4.31(s, 3H), 4.45(ABq, 2H), 5.09(s, 2H), 5.14(d, 1H), 5.77(d, 1H), 6.68(s, 1H), 6.73(s, 1H), 8.22(d, 1H), 8.47(d, 1H).
[실시예 64]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(아미노티아졸-4-일) 메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
위 목적화합물은 1-메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈을 1-카르복시메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈으로 대치시켜 실시예 63에서와 같이 처리하여 얻었다.
NMR(D2O)δ : 2.27(m, 2H), 2.95(t, 2H), 3.17(t, 2H), 3.56(ABq, 2H), 4.29(ABq, 2H), 4.92(s, 2H), 5.05(s, 2H), 5.16(d, 1H), 5.75(d, 1H), 6.76(s, 1H), 6.93(s, 1H), 7.63(d, 1H), 8.16(d, 1H).
[실시예 65]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(아미노티아졸-4-일) 메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
위 목적화합물은 1-메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈을 1-메틸-4-티오피리돈으로 대치시켜 실시예 63(e)에서와 같이 처리하여 얻었다.
NMR(D2O-d6-DMSO=1 : 2)δ : 3.62(ABq, 2H), 4.48(ABq, 2H), 4.62(s, 3H), 5.12(s, 2H), 5.16(d, 1H), 5.80(d, 1H), 6.75(s, 1H), 7.02(s, 1H), 8.01(d, 2H), 8.55(d, 2H).
[실시예 66]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(아미다졸-4-일)-메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(이미다졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 270mg을 물 2ml와 아세토니트릴 1ml의 혼합액에 용해시켜 여기에 소듐 아이오다이드 560mg과 1-메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈 100mg을 가하고 25% 인산용액을 사용하여 이 반응용액의 PH를 6.8로 조절시켜 65℃에서 5시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 이 반응 혼액을 아세톤 50ml에 가하여 생성된 침전물을 여과시켜 다이아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피(30% 아세톤-물로 용출)로 정제하였다. 요구생성물을 함유한 분액을 농축하고 동결 건조하여 목적화합물 60mg을 얻었다.
NMR(d6-DMSO+D2O)δ : 2.40(m, 2H), 3.05(t, 2H), 3.42(t, 2H), 3.60(ABq, 2H), 4.18(s, 3H), 4.63(ABq, 2H), 5.16(d, 1H), 5.20(s, 2H), 5.77(d, 1H), 7.02(s, 1H), 7.30(s, 1H), 7.85(s, 1H), 8.19(d, 1H), 8.58(d, 1H).
[실시예 67]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(이미다졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시-메틸피리미늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
위 목적화합물은 1-메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈을 1-카르복시메틸-시클로펜타노[b]4-티오피리돈으로 대치시켜 실시예 66에서와 동일한 방법으로 처리시켜 얻었다.
NMR(D2O)δ : 2.29(m, 2H), 3.00(t, 2H), 3.15(t, 2H), 3.57(ABq, 2H), 4.34(ABq, 2H), 4.95(s, 2H), 5.16(d, 1H), 5.20(s, 2H), 5.75(d, 1H), 6.96(s, 1H), 7.29(s, 1H), 7.66(d, 1H), 7.78(s, 1H), 8.17(d, 1H).
[실시예 68]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[이미다졸-4-일)-메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
위 목적화합물은 1-메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈을 1-메틸-4-티오피리돈으로 대치시켜 실시예 66에서와 동일한 방법으로 처리시켜 얻었다.
NMR(D2O-CD3OD=2:1)δ : 3.55(ABq, 2H), 4.13(s, 3H), 4.26(ABq, 2H), 5.08(d, 1H), 5.20(s, 2H), 5.72(d, 1H), 7.20(s, 1H), 7.46(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.78(d, 2H), 8.35(d, 2H).
[실시예 69]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(1, 2, 3-트리아졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(1, 2, 3-트리아졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 194mg을 물 2ml와 아세토니트릴 2ml에 용해시켜 소듐 아이오다이드 400mg과 1-메틸-4-티오피리돈 120mg을 가하고 반응용액의 PH를 6.8-7.0으로 조절시켜 65-70℃에서 3.5시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 이 반응 혼합액을 아세톤에 가하여 생성된 침전물을 여과시켜 다이아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피에 의해 정제하였다. 요구 생성물을 함유한 분액을 농축하고 동결 건조하여 목적화합물 72mg을 얻었다.
NMR(D2O-d6-DMSO=5 : 1)δ : 3.55(ABq, 2H), 4.21(s, 3H), 4.33(ABq, 2H), 5.11(d, 1H), 5.40(s, 2H), 5.74(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.84(d, 2H), 8.42(d, 2H).
[실시예 70]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(1, 2, 3-트리아졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(1, 2, 3-트리아졸-4-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산소듐염 196mg을 물 2ml와 아세토니트릴 2ml에 혼합용액에 용해시켜 소듐 아이오다이드 540mg과 1-메틸-시클로펜타노-[b]-4-티오피리딘 72mg을 가하여 75℃에서 7시간 반응시켰다. 반응이 반응이 끝난다음 그 반응혼액을 감압하여 농축시킨다음 아세톤에 넣어 생성된 침전물을 여과시켰다. 이것을 PH 2에서 물로 용해시켜 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피로 정제시켰다. 요구생성물을 포함한 분액을 농축시켜 포화 NaHCO3용액을 사용, PH 7-8로 조정하고 다시 다이아이온 HP-20 컬럼크로마토그라피로 정제시켰다. 요구생성물을 함유한 분액을 농축하고 동결 건조하여 목적화합물 102mg을 얻었다.
NMR(CD3OD-d6-DMSO)δ : 2.19(m, 2H), 2.86(m, 2H), 3.20(m, 2H), 3.36(ABq, 2H), 4.01(s, 3H), 4.47(ABq, 2H), 4.94(d, 1H), 5.15(s, 2H), 5.55(d, 1H), 7.19(s, 1H), 8.20(d, 1H), 8.42(s, 1H).
[실시예 71]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-[(1, 2, 3-트리아졸-3-일)메톡시이미노]아세트아미도]-3-[(1-메틸피리미늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
위 목적화합물은 1-메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈을 1-메틸-4-티오피리돈으로 대치시켜 실시예 70에서와 동일한 방법으로 처리시켜 얻었다.
NMR(D2O)δ : 3.64(ABq, 2H), 4.27(s, 3H), 4.28(ABq, 2H), 5.29(d, 1H), 5.48(s, 2H), 5.85(d, 1H), 7.19(s, 1H), 7.90(d, 2H), 8.41(d, 2H), 8.46(s, 1H).
[실시예 72]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(N-메틸카르바모일 메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(N-메틸 카르바모일 메톡시 아미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산소듐염을 아세토니트릴 2ml와 물 2ml에 용해시켜 소듐 아이오다이드 1.5g과 1-메틸-시클로펜타노-[b]-4-티오피리돈 180mg을 가하고 반응혼합용액의 PH를 6.5부근으로 유지하면서 65-70℃에서 7시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 이 반응용액을 실시예 34에서와 같은 방법으로 처리시켜 생성한 침전물을 소량의 물로 용해하고 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피로 정제하여(목적물 20% 아세톤수로 용출) 그 요구되는 목적생성물을 함유한 분액을 농축하고 동결 건조하여 목적화합물 360mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 2.32(m, 2H), 2.81(s, 3H), 3.00(t, 2H), 3.28(t, 2H), 3.64(ABq, 2H), 4.07(s, 3H), 4.31(ABq, 2H), 4.74(s, 2H), 5.22(d, 1H), 5.81(d, 1H), 7.09(s, 1H), 7.63(d, 1H), 8.23(d, 1H).
[실시예 73]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르바모일-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르바모일메톡시 이미노)아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 520mg을 물 2.4ml와 아세토니트릴 1.2ml에 용해시켜 소듐 아이오다이드 1.5g과 1-카르복시메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈 228mg을 가하고 반응혼합용액의 PH를 6.5-7.0으로 조절하면서 65-70℃에서 4시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 그 반응용액을 아세톤에 적가시켜 생성된 침전물을 소량의 물로 용해시켜 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피로 정제하였다. 요구생성물을 함유한 분액을 농축하고 동결 건조하여 목적화합물 250mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 2.34(m, 2H), 3.03(t, 2H), 3.20(t, 2H), 3.64(ABq, 2H), 4.34(ABq, 2H), 4.75(s, 2H), 4.96(s, 2H), 5.22(d, 1H), 5.85(d, 1H), 7.14(s, 1H), 7.64(d, 1H), 8.21(d, 1H).
[실시예 74]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-시클로프로필 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 240mg을 아세토니트릴 과 물의 1 : 1 혼합액 4ml에 용해시켜 1-시클로프로필-시클로펜타노-[b]-4-티오피리돈 120mg과 소듐아이오다이드 750mg을 가하고 PH를 포화 NaHCO3용액으로 사용하여 6.5-7.0으로 조정하여 65-70℃에서 9시간 반응시켰다. 이 반응용액을 아세톤 50ml에 적가하여 생성된 침전물을 여과시켜 이것을 소량의 물로 용해하고 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피로 용해시켜(20% 아세톤수로 용출) 동결 건조하여 목적화합물 155mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 1.26(m, 2H), 1.33(m, 3H), 2.31(m, 2H), 2.92(t, 2H), 3.40(t, 2H), 3.60(ABq, 2H), 3.89(m, 1H), 3.99(s, 3H), 4.29(ABq, 2H), 5.18(d, 1H), 5.75(d, 1H), 6.96(s, 1H), 7.59(d, 1H), 8.27(d, 1H).
[실시예 75]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(1-시클로프로필피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 1.49g을 아세토니트릴 5ml와 물 4.5g에 용해시켜 여기에 소듐아이타이드 4.5g과, 아세토니트릴 3ml에 용해한 1-시클로프로필-4-티오피리돈 540mg을 가하고, PH를 포화 NaHCO3용액을 사용, 6.5-7.0으로 조정시켜 65-70℃에서 10시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 반응혼액을 아세톤 200ml에 적가하여 침전된 침전물을 여과시켰다. 이것을 소량의 물에 용해시켜 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피(10% 아세톤-물로 용출) 및 세파댁스 LH-20(50% 메타놀수)로 정제하고 동결 건조하여 목적화합물 720mg을 얻었다.
NMR(D2O-CD3OD=1 : 1)δ : 1.31(m, 2H), 1.33(m, 3H), 3.57(ABq, 2H), 3.97(s, 3H), 4.12(m, 1H), 4.35(ABq, 2H), 5.17(s, 3H), 4.12(m, 1H), 4.35(ABq, 2H), 7.85(d, 2H), 8.57(d, 2H).
[실시예 76]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 810mg을 아세토니트릴 3ml와 물 3ml에 용해시켜 여기에 소듐아이오다이드 2.55g과 1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-시클로펜타노[b]4-티오피리돈 500mg을 가하고 반응혼합액의 PH를 6.5-7.0으로 조절하면서 70℃에서 10시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 반응혼합액을 아세톤 100ml에 넣어 생성된 침전물을 소량의 물에 용해시킨 다음 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피(20% 아세톤수로 용출)에 의해 정제하고, 또 세파댁스 LH-20(50% 메타놀수)에 의해 정제하고 동결 건조해서 목적화합물 800mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 2.34(m, 2H), 3.02(t, 2H), 3.37(t, 2H), 3.61(ABq, 2H), 3.99(s, 3H), 4.34(ABq, 2H), 5.20(d, 1H), 5.25(q, 2H), 5.79(d, 1H), 7.01(s, 1H), 7.73(d, 1H), 8.36(d, 1H).
[실시예 77]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(비닐옥시이미노)-아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복레이트 소듐염
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(비닐옥시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 195mg을 아세토니트릴 1.5ml와 H2O 1.5ml에 용해시켜 1-카르복시메틸-시클로펜타도[b]4-티오피리돈 110mg과 소듐아이다이드 600mg을 여기에 가하고 반응용액의 PH를 6.5-7.0으로 조정하여 70℃에서 5시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 그 반응용액을 아세톤 30ml에 적가하여 생성된 침전물을 여과하였다. 이것을 소량의 물에 용해시켜 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피(5-10% 아세톤수로 용출)에 의해 정제하고 동결 건조하여 목적화합물 55mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 2.29(m, 2H), 2.98(t, 2H), 3.17(t, 2H), 3.62(ABq, 2H), 4.31(ABq, 2H), 4.19(m, 1H), 4.81(m, 1H), 4.93(s, 2H), 5.23(d, 1H), 5.80(d, 1H), 7.01(q, 1H), 7.10(s, 1H), 7.62(d, 1H), 8.18(d, 1H).
[실시예 78]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시메틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(디플루오로메톡시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시에틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염(일본국 특허공개공보 53686/1981의 방법에 의해 합성) 128mg과 1-카르복시메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈 68mg을 물 2ml에 가하고 PH를 포화 수용액으로 조절하여 투명용액으로 하였다. 그 다음, 소듐아이오다이드 385mg을 가하여 60-70℃에서 6.5시간 교반하였다. 반응혼액을 물로 희석하고 포화 NaHCO3용액으로 PH 7.5로 조절시킨다음 다이아이온 HP-20 30ml에 흡착시켰다. 그 다음, 물 100ml와 5% 아세톤수 100ml로 세척시켜 요구되는 생성물을 10-15% 아세톤수로 용출하고 동결 건조하여 목적화합물 21mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 2.23-2.18(m, 2H), 2.93-3.03(m, 2H), 3.13-3.23(m, 2H), 3.50(d, 1H), 3.76(d, 1H), 4.21(d, 1H), 4.44(d, 1H, J=14Hz), 5.94(s, 2H), 5.23(d, 1H), 5.80(d, 1H), 6.91(t, 1H), 7.21(s, 1H), 7.59(d, 1H), 8.18(d, 1H).
[실시예 79]
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시클로프로필-메톡시이미노)아세트아미도]-3-[(2, 3-시클로펜테노-1-카르복시-메틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 소듐염
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(시클로프로필메톡시이미노)아세트아미도]-3-아세톡시메틸-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염 520mg을 아세토니트릴 1ml와 물 2ml에 용해시켜 여기에 소듐아이오다이드 1.5g과 1-카르복시메틸-시클로펜타노[b]-4-티오피리돈 250mg을 가하고 그 반응용액의 PH를 6.5-7.0으로 조절하여 65-70℃에서 4시간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 반응혼합액을 아세톤 60ml에 가하여 생성된 침전물을 여과하였다. 이것을 소량의 물에 용해시켜 다이아이온 HP-20 컬럼 크로마토그라피(10% 아세톤수로 용출)로 정제하고 동결 건조시켜 목적화합물 190mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 0.34(m, 2H), 0.60(m, 2H), 1.25(m, 1H), 2.33(m, 2H), 3.03(t, 2H), 3.20(t, 2H), 3.63(ABq, 2H), 4.06(d, 2H), 4.33(ABq, 2H), 4.95(s, 2H), 5.21(d, 1H), 5.83(d, 1H), 7.03(s, 1H), 7.64(d, 1H), 8.23(d, 1H).
[실시예 80]
(a) 디페닐메틸(6R, 7R)-3-브로모메틸-7-[(Z)-2-(2-트리필아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
디페닐메틸 7-아미노-3-브로모메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 히드로클로리드 120mg(0.24m mol)과 (Z)-2-(2-트리필아미노티아졸-4-일)2-메톡시이미노아세트산 120mg(0.27m mol)을 메틸렌 클로리드 2.4ml에 용해시켰다. 여기에, 피리딘 98μl(1.2m mol)와 포스포러스 옥시클로리드 24ml(0.27m mol)를 빙냉하여 가하고 10분간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 클로로포름 12ml을 가하였다. 반응혼합액을 물 6ml로 2회 세척하고 마그네슘 술레이트로 탈수하였다. 용매를 제거하고 이어서 벤젠-에틸아세테이트(20 : 1) 전개용매를 사용하여 실리카겔 크로마토그라피로 정제하여 목적화합물 190mg(90%)을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ : 3.55(bs, 2H), 4.05(s, 3H), 4.35(bs, 2H), 5.05(d, 1H, J=4), 5.90(dd, 1H, J=4, J=8), 6.75(s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.1-7.8(m, 26H)
(b) 디페닐 메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리필아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
디페닐메틸(6R, 7R)-3-브로모메틸-7-[(Z)-2-(2-트리필아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 266mg을 DMF 2.66ml에 용해시켜 1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-4-피리도티온 63mg(0.36m mol)과 소듐아이오다이드 90mg(0.6m mol)을 가하고 실온에서 15분간 작용시켰다. 반응이 끝난다음, 에틸아세테이트 15ml을 하였다. 이 반응혼액을 1NHCl로 세척한다음 물로 세척하고 마그네슘 술레이트로 탈수시켜 용매를 제거하여 목적화합물 320mg을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(c) (6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시-이미노아세트아미도]-3-[(1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 320mg을 아니솔 0.96ml에 용해시켜 트리플루오로아세트산 3.2ml를 빙냉하여 가하고 40분간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 이소프로필 에테르를 가하여 침전시켰다. 이 침전물을 건조시켜 분말 260mg을 얻었다. 여기에 물 2.6ml를 가한다음 NaHCO3로 PH 7.8로 조정하였다. 이것을 다이아이온 HP-20 수지(메타놀 : H2O=1 : 1)로 정제시켜 목적화합물 120mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 3.50, 3.83(ABq, 2H, J=18Hz), 4.03(s, 3H), 4.30, 4.53(ABq, 2H, J=14Hz), 5.25(d, 1H, J=6Hz), 5.30, 5.46(ABq, 2H, J=6Hz), 5.80(d, H, J=6Hz), 7.00(s, 1H), 7.97(d, 2H, J=6Hz), 8.60(d, 2H, J=6Hz).
[실시예 81]
디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸-피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
실시예 80에서와 같은 방법으로 합성한 3-브로모메틸체 135mg(0.15m mol)을 DMF 1.35ml에 용해시켜 1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-4-피리도티온 32mg(0.18m mol)과 소듐아이오다이드 30mg(0.2m mol)을 가하고, 실온에서 15분간 반응시켰다. 반응이 끝난다음, 이 반응혼합액에 에틸아세테이트 7.5ml를 가하고 이것을 물로 세척시킨 다음 1NHCl로 세척하고 마그네슘술페이트로 탈수하여 용매를 제거하고 목적화합물 170mg을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노-아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(-트리틸 아미노티아졸-4-일)-2-에톡시이미노아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 170mg를 아니솔 0.51ml에 용해시켜 트리플루오로 아세트산 1.7ml을 빙냉하여 가하여 40분간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 이소프로필에테르를 가하여 침전시켰다. 그 침전물을 건조시켜 분말 110mg을 얻었다. 여기에 물 1.1ml를 가한다음 NaHCO3를 사용 PH 7.8로 조정하고 이것을 다이아이온 HP-20 수지(메타놀 : H2O=1 : 1)로 정제하여 목적화합물 65mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 1.36(t, 3H, J=6Hz), 3.50, 3.25(ABq, 2H, J=18Hz), 4.20-4.55(4H), 5.20-5.60(3H), 5.85(d, 1H, J=6Hz), 7.00(s, 1H), 8.00(d, 2H, J=7Hz), 8.63(d, 2H, J=7Hz).
[실시예 82]
디페닐메틸9(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디페닐메톡시 카르보닐메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
실시예 80에서와 동일한 방법으로 합성한 3-브로모메틸체 180mg(0.164m mol)을 DMF 1.8ml에 용해시켜 1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-4-피리도티온 31mg(0.18m mol)과 소듐아이오다이드 30mg(0.2m mol)을 가하고, 실온에서 15분간 반응시켰다.
반응이 끝난다음 에틸아세테이트 8.2ml을 반응혼합액에 가하고 이것을 1NHCl로 세척한 다음 물로 세척하였다. 그리고 마그네슘 술페이트로 탈수하고 용매를 제거하여 목적화합물 200mg을 얻었다. 이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시메톡시이미노)아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)-2-디페닐메톡시 카르보닐메톡시 이미노아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 200mg을 아니솔 0.6ml에 용해시켜 여기에 트리플루오로아세트산 2.0ml을 빙냉하여 가하고 40분간 반응시켰다. 반응이 끝난다음 이소프로필 에테르를 가하여 침전시켰다. 이 침전물을 건조시켜 분말 120mg을 얻었다.
여기에, 물 1.2ml를 가한 다음 NaHCO3를 사용 PH 7.8로 조정하고 이것을 다이아이온 HP-20 수지(메타놀 : H2O=1:4)로 정제시켜 목적화합물 70mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 3.50, 3.83(ABq, 2H, J=18Hz), 4.40(s, 2H), 4.64(s, 2H), 5.26, 5.45(ABq, 2H, J=9Hz), 5.28(d, 1H, J=6Hz), 5.80(d, 1H, J=6Hz), 7.00(s, 1H), 8.00(d, 2H, J=7Hz), 8.56(d, 2H, J=7Hz).
[실시예 83]
디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-(디페닐메톡시 카르보닐프롬-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
실시예 80에서와 같은 방법으로 합성한 3-브로모메틸체 250mg(90.22m mol)을 DMF 2.5ml에 용해시켜 1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸)-4-피리도티온 44mg(0.25m mol)과 소듐아이오다이드 45mg(0.3m mol)을 가하고 실온에서 15분간 반응시켰다.
반응이 끝난다음 에틸아세테이트 6.6ml을 이 반응혼합액에 가하여 이것을 물로 세척하고 그 다음 1NHCl로 세척하여 마그네슘 술페이트로 탈수하고 용매를 제거시켜 목적화합물 300mg을 얻었다.
이것을 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(카르복시프롭-2-옥시이미노)아세트아미도]-3-[1-(2, 2, 2-트리플루오로에틸 피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실산 소듐염
디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-디페닐메톡시 카르보닐프롭-2-옥시이미노아세트아미도]-3-[1-(2 ,2, 2-트리플루오로에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드 300mg를 아니솔 0.9ml에 용해시켜 트리플루오로아세트산 3ml을 빙냉하여 가하고 40분간 반응시켰다.
반응이 끝난다음, 에테르를 가하여 침전시켰다. 이 침전물을 건조시켜 분말 170mg을 얻었다. 여기에, 물 1.7ml를 가한 다음 NaHCO3로 PH 7.8로 조정하고 이것을 다이아이온 HP-20 수지(메타놀: H2O=1:4)로 정제시켜 목적화합물 100mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 1.56(s, 6H), 3.53, 3.83(ABq, 2H, J=18Hz), 4.40(s, 2H), 5.26, 5.43(ABq, 2H, J=9Hz), 5.30(d, 1H, J=6Hz), 5.83(d, 1H, J=6Hz), 6.95(s, 1H), 8.00(d, 2H, J=7Hz), 8.60(d, 2H, J=7Hz).
[실시예 84]
디페닐메틸(6R, 7R)-3-브로모메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸 아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
디페닐메틸(6R, 7R)-7-아미노-3-브로모메틸-세프-3-엠-4-카르복실레이트 히드로클로리드 120mg(0.24m mol)과 (Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)2-메톡시이미노아세트산 420mg(0.27m mol)을 메틸렌 클로리드 2.4ml에 용해시켜 여기에 피리딘 98μl(1.2m mol)과 포스포러스 옥시클로리드 24μl(0.27m mol)을 빙냉하여 가하고 10분간 반응시켰다.
반응이 끝난 다음 클로로포름 12ml를 이 반응 혼합액에 가하여 이것을 물 6ml로 세척하고 마그네슘 술레이트로 탈수시키며 용매를 증발 제거하였다. 잔유물을 실리카겔 크로마토그라피[벤젠-에틸아세테이트(20 : 1)]로 정제시켜 목적화합물 190mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 3.55(bs, 2H), 4.05(s, 3H), 4.35(bs, 2H), 5.05(d, 1H, J=4), 5.90(dd, 1H, J=4,J=8), 6.75(s, 1H), 6.95(s, 1H), 7.1-7.8(m, 26H).
디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-(2-플루오로에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트 아이오다이드
디페닐메틸(6R, 7R)-3-브로모메틸-7-[(Z)-2-(2-트리틸아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]세프-3-엠-4-카르복실레이트130mg(0.15m mol)을 DMF 1.3ml에 용해시켜 1-9(2-플루오로에틸)-4-피리도티온 28mg(0.18m mol)과 소듐아이오다이드 44mg(0.3m mol)을 가하고, 실온에서 1시간 반응시켰다.
반응이 끝난다음 DMF를 감압하여 증발시키고 이소프로필 에테르를 가하여 침전시켰다. 이 침전물을 실리카겐 크로마토그라피[클로로포름-메타놀(10 : 1)]로 정제시켜 목적화합물 150mg을 얻었다.
NMR(CDCl3)δ : 3.40-6.00(m, 10H), 4.00(s, 3H), 6.70(s, 1H), 6.91(S, 1H), 7.16-7.50(m, 26H), 7.65(d, 2H, J=6Hz), 8.70(d, 2H, J=6Hz).
(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-(2-플루오로에틸피리디늄-4-일)티오메틸]-세프-3-엠-4-카르복실레이트
디페닐메틸(6R, 7R)-7-[(Z)-2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노아세트아미도]-3-[1-(2-플루오로에틸피리디늄-4-일) 150mg을 아니솔 0.45ml에 용해시켜 트리플루오로아세트산 1.5ml를 빙냉하여 가하고 1시간 반응시켰다.
반응이 끝난다음 이소프로필 에테르를 가하여 침전시켰다. 그 침전물을 건조시켜 분말 100mg을 얻었다. 여기에, 물 1ml를 가한 다음 NaHCO3로 PH 7.8로 조정하고 이것을 다이아이온 HP-20 수지(메타놀: H2O=1:1)로 정제시켜 목적화합물 50mg을 얻었다.
NMR(D2O)δ : 3.57, 3.88(ABq, 2H, J=18Hz), 4.10(s, 3H), 4.30, 4.57(ABq, 2H, J=13Hz), 4.77-5.67(m, 4H), 5.30(d, 1H, J=5Hz), 5.88(d, 1H, J=5Hz), 7.09(s, 1H), 7.96(d, 2H, J=8Hz), 8.63(d, 2H, J=8Hz).
본 발명의 목적화합물(I)과 그 염은 새로운 화합물로서 그람양성 및 음성균을 포함하는 광범위한 병원성 미생물의 발육을 저지하는 높은 항균활성을 나타낸다. 목적화합물(I)의 유용성을 나타내기 위하여 본 발명화합물(I)중 대표적 예에 대해서 항균활성을 다음표 1 및 2에 나타낸다.
Table 1 Minimum Growth Inhibitory Concentration(MIC) mcg/ml
[표 1]
Figure kpo00028
시험균(Test Bacterium)
스타필로콕커스 야우리우스
1. (Staphylococcus aureus) 209 PJC-1
바실러스 섭틸리스
2. (Bacillus subtilis)
에쉐리키아 콜리
3. (Escherichia coli) RGN823
클레브시엘라 뉴모니애
4. (Klebsiella pneumoniae) GN69
프로테우스 벌가리스
5. (Proteus vulgaris) OX-19
엔터로박터 클로아캐
6. (Encerobacter cloaae) G-0006
세라티아 마세스센스
7. (Serratia marcescens) N01
쥬도모나스 애루기노사
8. (Pseudomonas aeruginosa) MB3833
스트레토콕커스 패칼리스
9. (Streptococcus faecalis) ATCC8043
엔터로박터 클로아캐
10. (Proteus vulgaris) GN76
엔터로박터 클로아캐
11. (Enterobacter cloacae) G-0005
Table 2 Minimum Growth Inhibitory Concentration(MIC) mcg/ml
[표 2]
Figure kpo00029
시험균(Test Bacterium)
스타필로콕커스 야우리우스 스미드
1. (Staphylococcus aureus Smith)
스타필로콕커스 야우리우스
2. (Staphylococcus aureus) 209 PJC-1
에쉐리키아 콜리
3. (Escherichia coli) NIHJ JC-2
에쉐리키아 콜리
4. (Escherichia coli) GN 206
클레브시엘라 뉴모니애
5. (Klebsiella pneumoniae) PCI602
프로테우스 미라빌리스
6. (Proteus mirabilis) LT-2
살모낼라 티피무리움
7. (Salmonella typhimurium) LT-2
프로테우스 벌가리스
8. (Proteus vulgaris) GN-76
프로테우스 레트게리
9. (Proteus rettgeri) GN-624
세라티아 마르세스센스
10. (Serratia marcescens) NO. 2
세라티아 마르세스센스
11. (Serratia marcescens) NO. 1
본 발명에 의한 위 화합물을 동물체내에 투여하는 잇점은 다음 혈청중 농도감염 치료 시험 및 독성시험에서 명백하다. 실시예 27, 28, 34 및 51의 화합물은 다음 표 3에 표시된 혈청중 농도를 나타낸다.
실험은 각 그룹에서 3마리 마우스(평균체중 20g)를 사용하여 시료 25mg/kg을 피하 투여한 다음 적시 채혈하여 혈청을 분리하고 그중 시료농도를, 에쉐리키아콜리(Escherichia coli)균을 시험균으로 사용하여 항균력 시험에 의해 측정하였다.
[표 3]
Figure kpo00030
실시예 28, 34 및 51 화합물의 감염치료 실험결과를 표 4에 나타낸 바와 같다.
이 실험은 다음과 같이 실시하였다.
세팔로스포리나제 생산에 에쉐리키아콜리 GN206(균량 : 1.25×106CFU/마우스)을 각 그룹 8마리 마우스에 복강내 접종하여 감염 1시간후에 시료화합물을 피하투여하고 그 잔존수를 1주일 후 관찰하였다.
[표 4]
Figure kpo00031
예로서, 이 실험에서 사용한 실시예 28 화합물은 시험균 에쉐리키아콜리 GN206에 대하여 최초 발육저지 농도(MIC)가 0.39μg/ml 그 ED50치가 0.065mg/마우스이며 이 화합물의 감염치료 효과가 높다는 것을 명백하게 입증하고 있다.
또, 실시예 28 화합물은 각 그룹 3마리 마우스에 1g/kg의 비율로, 또 실시예 34와 51 화합물은 동일하게 각각 3의 비율로 정맥내 투여하여 잔존수를 일주일 후 관찰하였다. 그 결과전 마우스가 생존하여 이들 화합물의 LD50치는 각각 1g/kg 이상과 3g/kg 이상임을 나타내었다.
앞서 설명한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 항균력이 우수하고 혈중온도가 높으며 동물에 대한 감염치료 효과도 극히 높고 또 독성이 낮은 세팔로스포린 화합물이다. 따라서, 이 화합물을 유효성분으로 한 항균체를 사람과 동물의 질병치료로 사용할 수 있다. 항균제로서 사용할 때 본 발명의 화합물은 사람의 세균성 감염중에 대해서 성인에 대하여 1회 투여량으로 50-1500mg 바람직하게는 100-1000mg을 1일 4-6회 경구 또는 비경구 투여할 수 있다.
본 발명의 항균제는 본 발명의 화합물과 고체 또는 액체의 부형제로 구성된다.
체형의 예로는 정제, 캡슐제, 분제, 미리 만든 분제(reconstitutable powders)등 고형제제, 또는 주사액, 현탁액, 시럽 등 액체제제가 있다. 고체 또는 액체부형재로는 이 분야에서 공지된 것이 사용된다.

Claims (2)

  1. 다음 일반식(II) 화합물과 다음 일반식(III) 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00032
    위 식에서, Y는 탄소원자수 1-5의 알킬기, 탈소원자수 2-3의 알케닐기, 시클로프로필메틸기, 카르복시-(C1-C3)알킬기, 치환알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬기,
    Figure kpo00033
    2-플루오로에틸기, 디플루오로메틸기, 카르바모일메틸기, N-메틸카르바 모일메틸기, 이미다졸릴메틸기, 트리아졸릴메틸기이며, Z는
    Figure kpo00034
    의 기이며, 여기서 R6은 수소원자 또는 탄소원자수 1-3의 알킬기이고, R7은 메틸기, 에틸기, 에테닐기, 프로페닐기, N,N-디메틸아미노에틸기, 시클로프로필기, 카르복시-(C1-C2)알킬기, 카르바모일-(C1-C2)알킬기, 시아노-(C1-C2)알킬기, 히드록시-(C1-C2)알킬기, 설포-(C1-C2)알킬기, 트리플루오로-(C1-C2)알킬기, 메틸티오메틸기, α-카르복시벤질기, 옥사이드 및 약리적으로 허용할 수 있는 그 염이고, R9는 아미노기의 보호기이며, R10은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기 또는 그 염 또는 카르복실기를 보호하는 그 생성체(form)이고, Y'는 탄소원자수 1-5의 알킬기, 탄소원자수 2-3의 알케닐기, 시클로프로필메틸기, 카르복시-(C1-C3)알킬기, 치환알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬기,
    Figure kpo00035
    Figure kpo00036
    2-플루오로에틸기, 디플루오로메틸기, 이미다졸릴메틸기, 티아졸릴메틸기이며, R"는 수소원자, 카르복실기의 보호기 또는 카르복실산의 반응성 유도체이다.
  2. 다음 일반식(IV) 화합물과 다음 일반식(V) 화합물을 반응시킴을 특징으로 하는 다음 일반식(I)의 세팔로스포린 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00037
    위 식에서, Y는 탄소원자수 1-5의 알킬기, 탄소원자수 2-3의 알케닐기, 시클로프로필메틸기, 카르복시-(C1-C3)알킬기, 치환알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬기,
    Figure kpo00038
    2-플루오로에틸기, 디플루오로메틸기, 카르바모일메틸기, N-메틸카르바모일메틸기, 이미다졸릴메틸기, 트리아졸릴메틸기이며, Z는
    Figure kpo00039
    의 기이며, 여기서 R6은 수소원자 또는 탄소원자수 1-3의 알킬기이고, R7은 메틸기, 에틸기, 에테닐기, 프로페닐기, N,N-디메틸아미노에틸기, 시클로프로필기, 카르복시-(C1-C2)알킬기, 카르바포일-(C1-C2)알킬기, 시아노-(C1-C2)알킬기, 히드록시-(C1-C2)알킬기, 설포-(C1-C2)알킬기, 트리플루오로-(C1-C2)알킬기, 메틸티오메틸기, α-카르복시벤질기, 옥사이드 및 약리학적으로 허용할 수 있는 그 염이고, W는 구핵시약(nucleophilic reagent)에 의해 치환될 수 있는 잔기(residue)이며, R9는 아미노기의 보호기이며, R10은 수소원자 또는 카르복실기의 보호기 또는 그 염 또는 카르복실기를 보호하는 그 생성체(form)이고, Y11는 탄소원자수 1-5의 알킬기, 탄소원자수 2-3의 알케닐기, 시클로프로필메틸기, 카르복시-(C1-C3)알킬기, 치환알콕시카르보닐-(C1-C3)알킬기,
    Figure kpo00040
    Figure kpo00041
    2-플루오로에틸기, 디플루오로메틸기, 이미다졸릴메틸기, 티아졸릴메틸기이며, R"는 수소원자, 카르복실기의 보호기 또는 카르복실산의 반응성 유도체이다.
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