JPS61134390A - 新規セフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 - Google Patents
新規セフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤Info
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- JPS61134390A JPS61134390A JP59254517A JP25451784A JPS61134390A JP S61134390 A JPS61134390 A JP S61134390A JP 59254517 A JP59254517 A JP 59254517A JP 25451784 A JP25451784 A JP 25451784A JP S61134390 A JPS61134390 A JP S61134390A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なセファロスポリン化合物及びその無毒性
塩、無毒性エステル並びにそれらのセファロスポリン化
合物を含む抗菌剤に関するものである。
塩、無毒性エステル並びにそれらのセファロスポリン化
合物を含む抗菌剤に関するものである。
セファロスポリン化合物は従来きわめて多く知られてい
る。そしてセファロスポリン環の３１位にピリジン四級
塩をイオウを介して結合した化合物は特開昭５８−９０
５９０号公報及び特開昭５５−８９２８９号公報に開示
されている。
る。そしてセファロスポリン環の３１位にピリジン四級
塩をイオウを介して結合した化合物は特開昭５８−９０
５９０号公報及び特開昭５５−８９２８９号公報に開示
されている。
上記の開示されたセファロスポリン化合物は一般の化学
療法剤に用いられているセファロスポリン化合物に比べ
高い毒性を有し、又動物体内への吸収が悪く、ヒトを含
む動物の化学療法剤としては不適当であった。
療法剤に用いられているセファロスポリン化合物に比べ
高い毒性を有し、又動物体内への吸収が悪く、ヒトを含
む動物の化学療法剤としては不適当であった。
（問題点を解決するための手段〕
本発明者等はセファロスポリン環の３′位にピリジン四
級塩をイオウを介して結合した化合物の低毒性化と体内
勤向を改善する目的で鋭意、研究し、文献未載の化合物
であるＮ−フルオロエチルピリドチオン類を種々合成し
、これをセファロスポリン環の３１位に１−フルオロエ
チルピリジニウムイルチオ基として導入することにより
得られた新規化合物が、毒性がきわめて少なく、広範囲
な抗菌スペクトルを宵し、ヒトを含む動物に対し優れた
感染治療効果を持つことを見い出し目的を達成した。
級塩をイオウを介して結合した化合物の低毒性化と体内
勤向を改善する目的で鋭意、研究し、文献未載の化合物
であるＮ−フルオロエチルピリドチオン類を種々合成し
、これをセファロスポリン環の３１位に１−フルオロエ
チルピリジニウムイルチオ基として導入することにより
得られた新規化合物が、毒性がきわめて少なく、広範囲
な抗菌スペクトルを宵し、ヒトを含む動物に対し優れた
感染治療効果を持つことを見い出し目的を達成した。
本発明は一般式
式中 Ｒ’ はメチル基、エチル基、カルボキンメチル
基又はジメチルカルボキンメチル基を示し、Ｒ８は水素
原子又はメトキシ基を示し、ｎｌは１，２又は３．ｎｌ
は０． １又は２を示し、ｎｌが３の時はｎｔはＯ，、
ｎ’が２の時はＲ８はｌ、ｎＩが１の時はｎｔは２を示
す。
基又はジメチルカルボキンメチル基を示し、Ｒ８は水素
原子又はメトキシ基を示し、ｎｌは１，２又は３．ｎｌ
は０． １又は２を示し、ｎｌが３の時はｎｔはＯ，、
ｎ’が２の時はＲ８はｌ、ｎＩが１の時はｎｔは２を示
す。
ピリジン環に結合するイオウ側鎖の位置は２位又は４位
である。
である。
を有するセファロスポリン化合物、その無毒性塩、無毒
性エステル、並びにそれを有効成分として含む抗菌剤で
ある。
性エステル、並びにそれを有効成分として含む抗菌剤で
ある。
本発明の一般式（Ｈの化合物としては下記の化合物が例
示される。
示される。
１゜
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（１−（２，２，２，−トリフルオロエチ
ル）ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−セフー３−
エム−４−カルボキシレート。
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（１−（２，２，２，−トリフルオロエチ
ル）ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−セフー３−
エム−４−カルボキシレート。
２゜
しＵｔ
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（ｉアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（１−（２，２，２−）リフルオロエチル）
ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−セフー３−エム
−４−カルボキシレート。
ール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセトアミ
ド）−３−（１−（２，２，２−）リフルオロエチル）
ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−セフー３−エム
−４−カルボキシレート。
３゜
（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ） −２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−
セフー３−エム−４−カルボキシレートナトリウム塩。
アゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミ
ノ）アセトアミド〕−３−（１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−
セフー３−エム−４−カルボキシレートナトリウム塩。
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−（２，２
，２−）リフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチ
オメチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートナ
トリウム塩。
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロブ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−（２，２
，２−）リフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチ
オメチルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレートナ
トリウム塩。
５゜
（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピリ
ジニウム−４−イルチオメチルツーセフ−３−エム−４
−カルボキシレート。
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド）−３−（１−（２，２−ジフルオロエチル）ピリ
ジニウム−４−イルチオメチルツーセフ−３−エム−４
−カルボキシレート。
６゜
（６Ｒ，７Ｒ） −７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド）−３−（１−（２−モノフルオロエチル）ピリ
ジニウム−４−イルチオメチルツーセフ−３−エム−４
−カルボキシレート。
アゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセト
アミド）−３−（１−（２−モノフルオロエチル）ピリ
ジニウム−４−イルチオメチルツーセフ−３−エム−４
−カルボキシレート。
７゜
（６Ｒ，７Ｓ）−７−［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メ・トキシイミノ）アセト
アミド〕−７−メドキシー３− （１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチ
ルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート。
ゾール−４−イル）−２−（メ・トキシイミノ）アセト
アミド〕−７−メドキシー３− （１−（２，２，２−
トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチ
ルツーセフ−３−エム−４−カルボキシレート。
本発明は上記式（＋）を有する化合物の溶媒和物、特に
水和物も含まれる。さらに該化合物の無毒性塩及び無毒
性エステル特に代謝上不安定なエステルも含まれる。無
毒性とは医薬的に許容しうる意味である。
水和物も含まれる。さらに該化合物の無毒性塩及び無毒
性エステル特に代謝上不安定なエステルも含まれる。無
毒性とは医薬的に許容しうる意味である。
式（１）の化合物の無毒性塩としては該化合物に存在す
るカルボキシル基との反応によって生成される慣用的な
非毒性の塩、特に無機塩基との塩類、例えばナトリウム
塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩があり、
また、リジン。
るカルボキシル基との反応によって生成される慣用的な
非毒性の塩、特に無機塩基との塩類、例えばナトリウム
塩、カリウム塩のようなアルカリ金属塩、カルシウム塩
、マグネシウム塩のようなアルカリ土類金属塩があり、
また、リジン。
アルギニン、オルニチン、ヒスチジンのような塩基性ア
ミノ酸との付加塩があり、さらに有機アミン塩、その他
のセファロスポリンと通常塩を形成するような塩基性塩
との付加塩がある。
ミノ酸との付加塩があり、さらに有機アミン塩、その他
のセファロスポリンと通常塩を形成するような塩基性塩
との付加塩がある。
さらに、無毒性塩としては、該化合物のアミノ基又は他
の塩基性基における塩酸、臭化水素酸。
の塩基性基における塩酸、臭化水素酸。
硫酸、リン酸などの無機酸との付加塩、またトリフルオ
ル酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、マレ
イン酸、酒石酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸のような有機
カルボン酸又は有機スルホン酸との付加塩並びにアスパ
ラギン酸、グルタミン酸のような酸性アミノ酸との付加
塩類があり、さらに分子間又は分子内塩などがあげられ
る。
ル酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスルホン酸、マレ
イン酸、酒石酸、Ｐ−）ルエンスルホン酸のような有機
カルボン酸又は有機スルホン酸との付加塩並びにアスパ
ラギン酸、グルタミン酸のような酸性アミノ酸との付加
塩類があり、さらに分子間又は分子内塩などがあげられ
る。
無毒性エステルとしては、そのカルボキシル基における
薬学的に許容できるエステル形成基とのエステルがある
が、その中でも代謝上不安定なエステルが好ましい、後
者は生体内で加水分解して除去し得るエステル形成基を
存する化合物である。
薬学的に許容できるエステル形成基とのエステルがある
が、その中でも代謝上不安定なエステルが好ましい、後
者は生体内で加水分解して除去し得るエステル形成基を
存する化合物である。
このエステル形成基の例としてはアセトキシメチル基、
ピバロイルオキシメチル基、α−エトキノカルボニルオ
キシエチル基、フタリジル基、フェニル基などの芳香族
基をあげることができる。
ピバロイルオキシメチル基、α−エトキノカルボニルオ
キシエチル基、フタリジル基、フェニル基などの芳香族
基をあげることができる。
本発明の前記一般式（＋）を有するセファロスポリン化
合物は文献未載の新規化合物である。そして本発明の化
合物と構造が近縁な特開昭５５−８９２８９号公報及び
特開昭５８−９０５９０号公報に開示しである化合物は
、いづれもセファロスポリン環３′位に結合しているイ
オウ側鎖に結合しているピリジン環窒素に単純なアルキ
ル基を有し、本発明の同ピリジン環にフッ素を含存する
化合物とは全く化学的性質を異にするものである。更に
このように本発明の化合物はフッ素を含有することによ
り前記開示された近縁化合物の毒性を大巾に低減し、動
物体内での挙動を改善する特徴を有している。
合物は文献未載の新規化合物である。そして本発明の化
合物と構造が近縁な特開昭５５−８９２８９号公報及び
特開昭５８−９０５９０号公報に開示しである化合物は
、いづれもセファロスポリン環３′位に結合しているイ
オウ側鎖に結合しているピリジン環窒素に単純なアルキ
ル基を有し、本発明の同ピリジン環にフッ素を含存する
化合物とは全く化学的性質を異にするものである。更に
このように本発明の化合物はフッ素を含有することによ
り前記開示された近縁化合物の毒性を大巾に低減し、動
物体内での挙動を改善する特徴を有している。
次に本発明の化合物の製造について述べる。
１、 ピリドチオン類の製造
本発明の化合物（＋）のセファロスポリン環の３′位に
導入するピリドチオン類は文献未載の化合物であるが、
一般のＮ−アルキルピリドチオン類の合成法、例えばジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ”ティー（ロンド
ン） 、 ３６１Ｇ。
導入するピリドチオン類は文献未載の化合物であるが、
一般のＮ−アルキルピリドチオン類の合成法、例えばジ
ャーナル・オブ・ケミカル・ソサイエ”ティー（ロンド
ン） 、 ３６１Ｇ。
（１９５Ｂ）に記載の方法に準じて合成される。
例えば１− （２，２，２−）リフルオロ）エチル−４
−ピリドチオン（１１）は以下の様に製造される。
−ピリドチオン（１１）は以下の様に製造される。
ＯＯ＋ ＣｈＣＨｇＮＨｍ・ＨＣＩ → ０〈ニーＣ
１ｌ寞Ｃｈ（Ｉｆｆ） （ＩＶ）
（Ｖ）ＯｅＮ−ＣＨｔＣｈ ＋ Ｐ鵞５
． ４ ５ｒｌｌ−山Ｃｈ（Ｖ）
（ｎ）４Ｈ−ビラン−４−オン
（ＩＩＩ）を塩基性溶媒中、あるいは有機塩基の存在下
、不活性溶媒中トリフルオロエチルアミン塩酸塩（ｒｌ
／）と加熱反応せしめる事により１− （２，２，２−
トリフルオロエチル）−４−ピリドン（Ｖ）を得る０反
応に用いる塩基性溶媒としてはピリジン、コリジン、ル
チジンなどでよく、又不活性溶媒としてはクロロホルム
、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が
好適で、有機塩基としてはトリエチルアミンなどの通常
の存機アミンでよい０反応温度は２０℃〜１５０℃、好
ましくは５０℃〜１００℃で反応は進行する。
１ｌ寞Ｃｈ（Ｉｆｆ） （ＩＶ）
（Ｖ）ＯｅＮ−ＣＨｔＣｈ ＋ Ｐ鵞５
． ４ ５ｒｌｌ−山Ｃｈ（Ｖ）
（ｎ）４Ｈ−ビラン−４−オン
（ＩＩＩ）を塩基性溶媒中、あるいは有機塩基の存在下
、不活性溶媒中トリフルオロエチルアミン塩酸塩（ｒｌ
／）と加熱反応せしめる事により１− （２，２，２−
トリフルオロエチル）−４−ピリドン（Ｖ）を得る０反
応に用いる塩基性溶媒としてはピリジン、コリジン、ル
チジンなどでよく、又不活性溶媒としてはクロロホルム
、塩化メチレン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が
好適で、有機塩基としてはトリエチルアミンなどの通常
の存機アミンでよい０反応温度は２０℃〜１５０℃、好
ましくは５０℃〜１００℃で反応は進行する。
次いで（Ｖ）をを機塩基の存在下、硫化燐化合物と処理
することにより目的の１− （２，２゜２−トリフルオ
ロエチル）−４−ピリドチオン（ＩＮ）を得る。
することにより目的の１− （２，２゜２−トリフルオ
ロエチル）−４−ピリドチオン（ＩＮ）を得る。
この反応に用いる有機塩基としてはピリジン。
コリジン、ルチジン、等が好ましく、場合によって不活
性溶媒で稀釈してもよい、硫化燐化合物として好適な物
は五硫化＊ （Ｐｇ Ｓｓ ）又はローソン試薬（ＬＡ
ＩＩＥＳＳＯＮ試薬、であり、その反応温度は２０℃〜
１５０℃でよく、好適には２０℃〜１００℃である。
性溶媒で稀釈してもよい、硫化燐化合物として好適な物
は五硫化＊ （Ｐｇ Ｓｓ ）又はローソン試薬（ＬＡ
ＩＩＥＳＳＯＮ試薬、であり、その反応温度は２０℃〜
１５０℃でよく、好適には２０℃〜１００℃である。
２、 ピリドチオン類のセファロスポリン側鎖としての
導入工程 （ＩＩ）のピリドチオン類をセファロスポリン側鎖とし
て導入する反応は次の様に行われる。
導入工程 （ＩＩ）のピリドチオン類をセファロスポリン側鎖とし
て導入する反応は次の様に行われる。
（胃）
式中Ｒ１・は前記と同一、Ａは通常セファロスポリン化
合物に用いられるガルボン酸保ｌＩ基であり、ｐ−ニト
ロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチ
ル基、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、トリクロロ
エチル基等の保護基が好適である。
合物に用いられるガルボン酸保ｌＩ基であり、ｐ−ニト
ロベンジル基、ジフェニルメチル基、トリフェニルメチ
ル基、ｔ−ブチル基、トリメチルシリル基、トリクロロ
エチル基等の保護基が好適である。
Ｒ８はセフ１０スポリン３１位Ｗ１換反応に一般的に用
いられる脱離基で、好ましくはアセトキシ基（０ＣＯＣ
Ｒ３）−あるいはハロゲ７哩（（Ｊ。
いられる脱離基で、好ましくはアセトキシ基（０ＣＯＣ
Ｒ３）−あるいはハロゲ７哩（（Ｊ。
Ｂｒ、Ｉ）である、なお式中ｎ１は０又は１である。破
線は二重結合位置が２位又は３位である事を表す、この
（Ｖｌ）から（■）への置換反応は広（知られている反
応であり、成書あるいは特許公開公報に記載されている
０例えばセファロスポリン・アンド・ペニシリン、ニド
ウィン・Ｈ・フリン、アカデミツク・プレス、 １５
１〜１７１頁、１９７２年あるいは特開昭５８−９０５
９０号。
線は二重結合位置が２位又は３位である事を表す、この
（Ｖｌ）から（■）への置換反応は広（知られている反
応であり、成書あるいは特許公開公報に記載されている
０例えばセファロスポリン・アンド・ペニシリン、ニド
ウィン・Ｈ・フリン、アカデミツク・プレス、 １５
１〜１７１頁、１９７２年あるいは特開昭５８−９０５
９０号。
特開 昭５９−１０４１９３号公報に記載されている。
二重結合位置が２位で０３が０の場合は、酸化する事に
より、ｎ３が１の化合物を得、次いで還元することによ
り二重結合位置が３位であり。
より、ｎ３が１の化合物を得、次いで還元することによ
り二重結合位置が３位であり。
ＩＩ”が０の目的物を得る。この反応もそれ自体公知で
あり、前述の底置、特許公開公報に記載されている。又
式中Ｘ−はこの置換反応に於いてＲ％が脱離し生成する
陰イオンであり、Ｒｓがアセトキシ基の場合はＣ１，Ｃ
ＯＯ−であり、Ｒ１がＢｒ、 （Ｊあるいは■の場合は
各々Ｂｒ−、（Ｊ−。
あり、前述の底置、特許公開公報に記載されている。又
式中Ｘ−はこの置換反応に於いてＲ％が脱離し生成する
陰イオンであり、Ｒｓがアセトキシ基の場合はＣ１，Ｃ
ＯＯ−であり、Ｒ１がＢｒ、 （Ｊあるいは■の場合は
各々Ｂｒ−、（Ｊ−。
■−である。
３、本発明の化合物を得る最終工程
本発明の一般式（，１）を得る最終工程は、（■） （
但し、式中ｎ２が０であり、二重結合位置は３位）を脱
保護し、Ａを水素原子に変換する反応である。この反応
もそれ自体公知であり、用いた保護基に適切な反応によ
り行われる。多くの場合セファロスポリンそれ自体の分
解をおさえる為、温和な条件がよく、酸処理あるいは接
触還元で行われる。酸としては塩酸、臭化水素酸などの
鉱酸あるいはトリフルオロ酢酸などの有機酸、又は塩化
アルミ等のルイス酸が用いられる。
但し、式中ｎ２が０であり、二重結合位置は３位）を脱
保護し、Ａを水素原子に変換する反応である。この反応
もそれ自体公知であり、用いた保護基に適切な反応によ
り行われる。多くの場合セファロスポリンそれ自体の分
解をおさえる為、温和な条件がよく、酸処理あるいは接
触還元で行われる。酸としては塩酸、臭化水素酸などの
鉱酸あるいはトリフルオロ酢酸などの有機酸、又は塩化
アルミ等のルイス酸が用いられる。
なお、以上の製造の説明は１− （２，２，２−トリフ
ルオロ）エチル−４−ピリドチオンについて行ったが、
１−（２，２−ジフルオロ）エチル−ピリドチオン、１
−（２−フルオロ）エチルピリドチオンについてもトリ
フルオロエチルアミンに代えそれぞれジフルオロエチル
アミンルオロエチルアミンを用いて同様に製造すること
ができる。
ルオロ）エチル−４−ピリドチオンについて行ったが、
１−（２，２−ジフルオロ）エチル−ピリドチオン、１
−（２−フルオロ）エチルピリドチオンについてもトリ
フルオロエチルアミンに代えそれぞれジフルオロエチル
アミンルオロエチルアミンを用いて同様に製造すること
ができる。
以下本発明の化合物の製造例をあげろ。
製造例 １
ドアミド〕ーセフー３ーエムー４ーカルボキシと二重
（６Ｒ．７Ｒ ）ジフェニルメチル７−アミノ−３−ブ
ロモメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート塩
酸塩、１２０１１ｆ （０．２４ｍ ｓｏｌ ）と２−
（２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸のシン異性体、１２０■（０。
ロモメチル−セフ−３−エム−４−カルボキシレート塩
酸塩、１２０１１ｆ （０．２４ｍ ｓｏｌ ）と２−
（２−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノ酢酸のシン異性体、１２０■（０。
２７ｓ ｍｏｌ ）を塩化メチレン２．４ｍに溶解する
．この溶液に水冷下でピリジン９８μｍ （ １．２ｓ
ｓｏｌ ）、オキシ塩化！Ｊ ７２４ｔｔ １ （０
．２７ｓ ｍｏｌ ）を加え１０分間反応させる。
．この溶液に水冷下でピリジン９８μｍ （ １．２ｓ
ｓｏｌ ）、オキシ塩化！Ｊ ７２４ｔｔ １ （０
．２７ｓ ｍｏｌ ）を加え１０分間反応させる。
反応後クロロホルム１２−を加え、６−の水で２回水洗
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する．残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エ
チル（２０１））で精製すると標記化合物１９０■を得
た。
し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去する．残留
物をシリカゲルクロマトグラフィー（ベンゼン−酢酸エ
チル（２０１））で精製すると標記化合物１９０■を得
た。
ｎｍｒδ（ＣＤ（Ｊｓ）
３、５５ （２１１，ｂｓ ） ４．０５ （３Ｈ 、
Ｓ） ４．３５ （２１１，ｂｓ ）５、０５ （１
４１，ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ ） ５．９０ （ＩＨ，ｄｄ，
Ｊ −４Ｈｚ ＋’ ８Ｈｚ ）６、７５ （ＩＨ 、
Ｓ） ６．９５ （１１ 、Ｓ） ７．１〜７．８
（２６Ｈ 、 ｍ）（６Ｒ．７Ｒ ）ジフェニル／
ＪＬ／７ − （Ｚ） − ２ −（６Ｒ，７Ｒ
）ジフェニルメチル３−ブロモメチル−７− （ （Ｚ
）−２− （２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕ーセフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート２６６１１ （ ０．３ｇ
ｍｏｌ ）を０ＭＦ２．６６−に溶解し、１− （２，
２．２−トリフルオロエチル）−４−ピリドチオン６３
■（０．３６ｓ ｓｏｌ ）とヨウ化ナトリウム９（１
ｇ （ ０．６鵬−ｏｌ ）を加え室温で１５分反応す
る．反応後１５−の酢酸エチルを加え水洗、ｌＮ−塩酸
洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、
標記化合物３２０Ｗ＠を得た。
Ｓ） ４．３５ （２１１，ｂｓ ）５、０５ （１
４１，ｄ．Ｊ＝４Ｈｚ ） ５．９０ （ＩＨ，ｄｄ，
Ｊ −４Ｈｚ ＋’ ８Ｈｚ ）６、７５ （ＩＨ 、
Ｓ） ６．９５ （１１ 、Ｓ） ７．１〜７．８
（２６Ｈ 、 ｍ）（６Ｒ．７Ｒ ）ジフェニル／
ＪＬ／７ − （Ｚ） − ２ −（６Ｒ，７Ｒ
）ジフェニルメチル３−ブロモメチル−７− （ （Ｚ
）−２− （２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド〕ーセフ−３−エ
ム−４−カルボキシレート２６６１１ （ ０．３ｇ
ｍｏｌ ）を０ＭＦ２．６６−に溶解し、１− （２，
２．２−トリフルオロエチル）−４−ピリドチオン６３
■（０．３６ｓ ｓｏｌ ）とヨウ化ナトリウム９（１
ｇ （ ０．６鵬−ｏｌ ）を加え室温で１５分反応す
る．反応後１５−の酢酸エチルを加え水洗、ｌＮ−塩酸
洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除去し、
標記化合物３２０Ｗ＠を得た。
次の反応には精製せずに用いた。
５６１１、７Ｒ ） −７− ［２− （Ｚ） −２
−アミノチアゾール−４−イル〕〜２−メトキシイミノ
アセドアミドｌ −３−（１−（２，２，２−）リフル
（６Ｒ，７Ｒ”）−ジフェニルメチル？−（（Ｚ）−２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミドｌ−３−（１−（２，２，
２−トリフルオロエチルピリジニウム）−４−イルチオ
メチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシレートアイ
オダイド３２０■をアニソール０．９６−に溶解し、ト
リフルオロ酢酸３．２ｍを水冷下にて加え、４００分間
反応せる０反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。
−アミノチアゾール−４−イル〕〜２−メトキシイミノ
アセドアミドｌ −３−（１−（２，２，２−）リフル
（６Ｒ，７Ｒ”）−ジフェニルメチル？−（（Ｚ）−２
−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミドｌ−３−（１−（２，２，
２−トリフルオロエチルピリジニウム）−４−イルチオ
メチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシレートアイ
オダイド３２０■をアニソール０．９６−に溶解し、ト
リフルオロ酢酸３．２ｍを水冷下にて加え、４００分間
反応せる０反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。
乾燥後２６０■の粉末を得た。これに水２．６−を加え
、Ｎａ ＨＣＯｓテｐｌ＋を７．８とり、ＨＰ−２０レ
ジｙ （メ９ ／−ル：ＨｔＯ−１： １）で精製後標
記化合物１２０■を得た。
、Ｎａ ＨＣＯｓテｐｌ＋を７．８とり、ＨＰ−２０レ
ジｙ （メ９ ／−ル：ＨｔＯ−１： １）で精製後標
記化合物１２０■を得た。
ｎｍｒδ （Ｄ！Ｏ）
３．５０．３．８３ （２Ｈ、ＡＢｑ、Ｊ −１８１１
ｚ） ４．０３ （３Ｈ，Ｓ）４．３０．４．５３ （
２８、ＡＢＱ、 Ｊ ＝１４Ｈｚ） ５．２５ （１１
１，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ） ５．３０．５．４６ （２Ｈ、
ＡＢｑ、 Ｊ −６１１ｚ）５．８０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝ ６１（ｚ） ７．００ （ＩＨ、Ｓ）７．９７
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ６Ｈ２） ８．６０ （２Ｈ，ｄ
、Ｊ−６Ｈｚ）製造例 ２ 製造例１と同様にして製造した３−ブロモメチル体１３
５ｇ （０，１５ｍ ｓｏｌ ）をＤ Ｍ Ｆ １．３
５−に溶解し、１− （２，２，２−）リフルオロエチ
ル）−４−ピリドチオン３２■（０，１８ｍ−〇Ｉ）と
ヨウ化ナトリウム３０■（０，２ｍ ｍｏｌ ）を加え
室温で１５分間反応する０反応後７．５−の酢酸エチル
を加え水洗、ＩＮ−塩酸洗、水洗後硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を除去し、標記化合物１７０■を得た０次
の反応には精製せずに用いた。
ｚ） ４．０３ （３Ｈ，Ｓ）４．３０．４．５３ （
２８、ＡＢＱ、 Ｊ ＝１４Ｈｚ） ５．２５ （１１
１，ｄ、Ｊ−６Ｈｚ） ５．３０．５．４６ （２Ｈ、
ＡＢｑ、 Ｊ −６１１ｚ）５．８０ （ＩＨ，ｄ、Ｊ
＝ ６１（ｚ） ７．００ （ＩＨ、Ｓ）７．９７
（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ６Ｈ２） ８．６０ （２Ｈ，ｄ
、Ｊ−６Ｈｚ）製造例 ２ 製造例１と同様にして製造した３−ブロモメチル体１３
５ｇ （０，１５ｍ ｓｏｌ ）をＤ Ｍ Ｆ １．３
５−に溶解し、１− （２，２，２−）リフルオロエチ
ル）−４−ピリドチオン３２■（０，１８ｍ−〇Ｉ）と
ヨウ化ナトリウム３０■（０，２ｍ ｍｏｌ ）を加え
室温で１５分間反応する０反応後７．５−の酢酸エチル
を加え水洗、ＩＮ−塩酸洗、水洗後硫酸マグネシウムで
乾燥し、溶媒を除去し、標記化合物１７０■を得た０次
の反応には精製せずに用いた。
＜６Ｒ７Ｒ）−７−（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド −
３−（１−（２，２，２−）１フル（（ｉＲ，７Ｒ）−
ジフェニルメチル？−（（Ｚ）−２−（２−）ジチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド） −３−（１−（２，２，２−）リフルオロ
エチルピリジニウム）−４−イルチオメチル〕−セフー
３−エム−４−カルボキシレートアイオダイド１７０■
をアニソール０．５１−に溶解し、トリフルオロ酢酸１
．７−を氷冷下にて加え４００分間反応せる０反応後イ
ソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後１１０■の粉
末を得た。これに水１．１−を加え、ＮａＨＣＯｓでｐ
Ｈを７．８とし、ＩＩＰ−Ｌ／リジンメク／−７Ｌ’：
Ｈｇ０−１１）で精製後６５■の標記化合物を得た。
ル−４−イル）−２−エトキシイミノアセトアミド −
３−（１−（２，２，２−）１フル（（ｉＲ，７Ｒ）−
ジフェニルメチル？−（（Ｚ）−２−（２−）ジチルア
ミノチアゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド） −３−（１−（２，２，２−）リフルオロ
エチルピリジニウム）−４−イルチオメチル〕−セフー
３−エム−４−カルボキシレートアイオダイド１７０■
をアニソール０．５１−に溶解し、トリフルオロ酢酸１
．７−を氷冷下にて加え４００分間反応せる０反応後イ
ソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後１１０■の粉
末を得た。これに水１．１−を加え、ＮａＨＣＯｓでｐ
Ｈを７．８とし、ＩＩＰ−Ｌ／リジンメク／−７Ｌ’：
Ｈｇ０−１１）で精製後６５■の標記化合物を得た。
ｎｍｒδ（０２０）
１．３６ （３１１，ｔ 、 Ｊ ＝ ６Ｈ２） ３
．５０．３．２５ （２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）４
．２０〜４．５５ （４Ｈ） ５．２０〜５．６０ （
３Ｈ） ３．８５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−６１１ｚ）７．０
０ （ＩＨ，Ｓ） ８．００ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ Ｈｌ
ｚ） ８．６３ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ７Ｈｚ）製造例
３ 製造例１と同様にして製造した３−ブロモメチル体１８
０■（０，１６４ｍ ＋ｌ◇１）をＤＭＦｌ、８−に溶
解し、１− （２，２，２−）リフルオロエチル）−４
−ピリドチオン３１ｍ （０，１８−麟ｏ１ ）とヨウ
化ナトリウム３０■（０，２園−ｏｆ ）を加え室温で
Ｉ５分反応する０反応後８．２−の酢酸エチルを加え水
洗、１Ｎ−塩酸洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を除去し、標記化合物２００■を得た。
．５０．３．２５ （２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）４
．２０〜４．５５ （４Ｈ） ５．２０〜５．６０ （
３Ｈ） ３．８５ （ＩＨ，ｄ、Ｊ−６１１ｚ）７．０
０ （ＩＨ，Ｓ） ８．００ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ Ｈｌ
ｚ） ８．６３ （２Ｈ，ｄ、Ｊ＝ ７Ｈｚ）製造例
３ 製造例１と同様にして製造した３−ブロモメチル体１８
０■（０，１６４ｍ ＋ｌ◇１）をＤＭＦｌ、８−に溶
解し、１− （２，２，２−）リフルオロエチル）−４
−ピリドチオン３１ｍ （０，１８−麟ｏ１ ）とヨウ
化ナトリウム３０■（０，２園−ｏｆ ）を加え室温で
Ｉ５分反応する０反応後８．２−の酢酸エチルを加え水
洗、１Ｎ−塩酸洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、
溶媒を除去し、標記化合物２００■を得た。
次の反応には精製せずに用いた。
ミド）−３−（１−（２，２，２−）リフルオ口エチル
ビリジニウム）−４−イルチオメチル −セフー３−エ
ム−４（６Ｒ，７Ｒ）−ジフェニルメチ７１ｚ７− （
（Ｚ）−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イ
ル）−２−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド） −３−（１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチルピリジニウム）−４−イルチオメチルゴー
セフ−３−エム−４−カルボキシレートアイオダイド２
００■を７ニソール０．６−に溶解し、トリフルオロ酸
＃２．Ｏ−を氷冷下にて加え４０分反応する０反応後、
イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後１２０■の
粉末を得た。これに水１．２ ｄを加えＮ硅ＣＯ瓢でｐ
ｉｌを７．８としｔ＋ｐ−ｚｏレジン（メタノール：ｌ
ＩＩＯ２＝＋ｌＨ４）で精製後７０呵の標記化合物を得
た。
ビリジニウム）−４−イルチオメチル −セフー３−エ
ム−４（６Ｒ，７Ｒ）−ジフェニルメチ７１ｚ７− （
（Ｚ）−２−（２−）リチルアミノチアゾールー４−イ
ル）−２−ジフェニルメトキシカルボニルメトキシイミ
ノアセトアミド） −３−（１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチルピリジニウム）−４−イルチオメチルゴー
セフ−３−エム−４−カルボキシレートアイオダイド２
００■を７ニソール０．６−に溶解し、トリフルオロ酸
＃２．Ｏ−を氷冷下にて加え４０分反応する０反応後、
イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥後１２０■の
粉末を得た。これに水１．２ ｄを加えＮ硅ＣＯ瓢でｐ
ｉｌを７．８としｔ＋ｐ−ｚｏレジン（メタノール：ｌ
ＩＩＯ２＝＋ｌＨ４）で精製後７０呵の標記化合物を得
た。
ｎｍｒδ（Ｄ＊０）
３．５０．３．８３（２Ｈ，＾［１４，Ｊ＃１８Ｈ２）
４．４０（２Ｈ，Ｓ）、 ４．６３（２１１，Ｓ）５．
２６．５．４５（２１，ＡＢｑ、Ｊ−９Ｈｚ）５．２８
（ｌＬｄ、Ｊ−６１１ｚ）、 ５．８０（１１１，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ）７．００（ＩＩＩ、Ｓ）、８．００（２Ｈ
，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）８．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ−ＴＨｚ） 製造例４ 製造例１と同様にして製造した３−ブロモメチル体２５
０ ｇ（０，２２ｍ ｍｏｌ）を０ＭＦ２．５−に溶解
し、１−（２。
４．４０（２Ｈ，Ｓ）、 ４．６３（２１１，Ｓ）５．
２６．５．４５（２１，ＡＢｑ、Ｊ−９Ｈｚ）５．２８
（ｌＬｄ、Ｊ−６１１ｚ）、 ５．８０（１１１，ｄ、
Ｊ＝６Ｈｚ）７．００（ＩＩＩ、Ｓ）、８．００（２Ｈ
，ｄ、Ｊ−７Ｈｚ）８．５６（２Ｈ，ｄ、Ｊ−ＴＨｚ） 製造例４ 製造例１と同様にして製造した３−ブロモメチル体２５
０ ｇ（０，２２ｍ ｍｏｌ）を０ＭＦ２．５−に溶解
し、１−（２。
２．２−）リフルオロエチル）−４−ピリドチオン４４
■（０，２５＋＊ ＋＊ｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム４
５ｍ（０，３ｍ ｍｏｌ）を加え、室温で１５分反応す
る０反応後、６．６−の酢酸エチルを加え、水洗、ＩＮ
−塩酸洗、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
除去し、標記化合物３００■を得た０次の反応には精製
せずに用いた。
■（０，２５＋＊ ＋＊ｏｌ）と、ヨウ化ナトリウム４
５ｍ（０，３ｍ ｍｏｌ）を加え、室温で１５分反応す
る０反応後、６．６−の酢酸エチルを加え、水洗、ＩＮ
−塩酸洗、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を
除去し、標記化合物３００■を得た０次の反応には精製
せずに用いた。
アセトアミド） −３−（１−（２，２，２−）リフル
オロエチルピリジニウム）−４−イルチオメチル −セ
フ−３（６Ｒ，７Ｒ）−ジフェニルメチ）Ｌｔ ７−
（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（ジフェニルメトキシカルボ二ルプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド］ −３−（１−（
２，２，２−）リフルオロエチルピリジニウム）−４−
イルチオメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートアイオダイド３００■をアニソール０．９−に溶解
し、トリフルオロ酢酸３−を水冷下にて加え４０分反応
する０反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥
後１７０ ｗの粉末を得た。これに水１．７−を加え、
ＮａＨＣＯｔでｐｌｌを７．８とし、ＩＩＰ−２０レジ
ン（メタノール：Ｈ富０雲１ ：４ ）で精製後１００
Ｗの標記化合物を得た。
オロエチルピリジニウム）−４−イルチオメチル −セ
フ−３（６Ｒ，７Ｒ）−ジフェニルメチ）Ｌｔ ７−
（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（ジフェニルメトキシカルボ二ルプロプ
−２−オキシイミノ）アセトアミド］ −３−（１−（
２，２，２−）リフルオロエチルピリジニウム）−４−
イルチオメチル）−セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ートアイオダイド３００■をアニソール０．９−に溶解
し、トリフルオロ酢酸３−を水冷下にて加え４０分反応
する０反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥
後１７０ ｗの粉末を得た。これに水１．７−を加え、
ＮａＨＣＯｔでｐｌｌを７．８とし、ＩＩＰ−２０レジ
ン（メタノール：Ｈ富０雲１ ：４ ）で精製後１００
Ｗの標記化合物を得た。
ｎｓｒδ（Ｄ＊Ｏ）
１．５６（６１，Ｓ） ３．５３．３．８３（２Ｈ，
ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）４．４０（２Ｈ，Ｓ） ５．
２６．５．４３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝９Ｈｚ１５．３０
＜ＩＨ，ｄ、Ｊ”６Ｈｚ） ５．８３＜ＩＬｄ、Ｊ−
６１１２）６．９５（ＩＨ，５） ８．００（２Ｈ，
ｄ、Ｊ−７１１ｚ）８．６０（２Ｍ、ｄ、Ｊ＝７Ｈ２） 製造例５ を久エヱ 製造例１と同様にして製造した３−ブロモメチル体１３
０１ｆ（０，１５ｍ ｍｏｌ）をＤＩＩＰｌ、３−に溶
解し、１−（２−フルオロエチル）−４−ピリドチオン
２８■（０，１８＋＊５ｏｌ）とヨウ化ナトリウム４４
ｗ（０，３ｓ ５ｏｌ）を加え、室温で１時間反応させ
る０反応ｉ［１１１Ｆを減圧で留去し、イソプロピルエ
ーテルを加え沈澱とする。
ＡＢｑ、Ｊ＝１８Ｈｚ）４．４０（２Ｈ，Ｓ） ５．
２６．５．４３（２Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝９Ｈｚ１５．３０
＜ＩＨ，ｄ、Ｊ”６Ｈｚ） ５．８３＜ＩＬｄ、Ｊ−
６１１２）６．９５（ＩＨ，５） ８．００（２Ｈ，
ｄ、Ｊ−７１１ｚ）８．６０（２Ｍ、ｄ、Ｊ＝７Ｈ２） 製造例５ を久エヱ 製造例１と同様にして製造した３−ブロモメチル体１３
０１ｆ（０，１５ｍ ｍｏｌ）をＤＩＩＰｌ、３−に溶
解し、１−（２−フルオロエチル）−４−ピリドチオン
２８■（０，１８＋＊５ｏｌ）とヨウ化ナトリウム４４
ｗ（０，３ｓ ５ｏｌ）を加え、室温で１時間反応させ
る０反応ｉ［１１１Ｆを減圧で留去し、イソプロピルエ
ーテルを加え沈澱とする。
この沈澱をシリカゲルクワマドグラフィー〔クロロホル
ム−メタノール（１０：１））で精製すると１５０■の
標記化合物を得た。
ム−メタノール（１０：１））で精製すると１５０■の
標記化合物を得た。
ｎ＋ｗｒδ（ＣＤ（Ｊｓ）
３．４０−６．００（１０）１．閘） ４．００（
３８，Ｓ）６．７０（ＩＨ，Ｓ） ６．９１
（ＩＨ，Ｓ）、７．１６〜７．５０（２６Ｈ，ｓ）
７．６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）８．７０（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６ｔｌｚ） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−（６Ｒ，７Ｒ）ジフェニルメチル？−（（
Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド） −３−［１−
（２−フルオロエチルピリジニウム）−４−イルチオメ
チル］−セフー３−エム−４−カルボキシレートアイオ
ダイド１５０■をアニソール０．４５−に溶解し、トリ
フルオロ酢酸１．５ ｍヲ水冷下で加え、１時間反応さ
せる０反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥
後１００ ｑの粉末を得た。これに水１ｍを加え、Ｎａ
ＨＣＯｌでｐＨを７．８とし、ＨＰ−２０レジン（メタ
ノール＝Ｈ，０−１：１）で精製後５０■の標記化合物
を得た。
３８，Ｓ）６．７０（ＩＨ，Ｓ） ６．９１
（ＩＨ，Ｓ）、７．１６〜７．５０（２６Ｈ，ｓ）
７．６５（２Ｈ，ｄ、Ｊ＝６Ｈｚ）８．７０（２Ｈ，ｄ
、Ｊ＝６ｔｌｚ） （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−（６Ｒ，７Ｒ）ジフェニルメチル？−（（
Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル
）−２−メトキシイミノアセトアミド） −３−［１−
（２−フルオロエチルピリジニウム）−４−イルチオメ
チル］−セフー３−エム−４−カルボキシレートアイオ
ダイド１５０■をアニソール０．４５−に溶解し、トリ
フルオロ酢酸１．５ ｍヲ水冷下で加え、１時間反応さ
せる０反応後イソプロピルエーテルで沈澱とする。乾燥
後１００ ｑの粉末を得た。これに水１ｍを加え、Ｎａ
ＨＣＯｌでｐＨを７．８とし、ＨＰ−２０レジン（メタ
ノール＝Ｈ，０−１：１）で精製後５０■の標記化合物
を得た。
ｎ−ｒδ（ＤｔＧ）
：ｔ、５７．３．８８（２８，ＡＢｑ、Ｊ ＝１８Ｈｚ
） ４．１０（３Ｈ，Ｓ）４．３０．４．５７ （２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ）４．７７〜５．６７（４Ｈ
１ｌＩ） ５．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）５
．８８（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ ＝５Ｈｚ） ７．０９（Ｉ
Ｈ，Ｓ）７．９６（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ）
８．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）製造例６ ｌ−（２，２，２−） １フルオロエチル）−４−ピリ
ドン４トビラン−４−オンＩｇ （１Ｇ、４＋ｗ錨ｏ
１ ）をピリジンｌＯ艷に溶解し２．２．２− ）リフ
ルオロエチルアミン塩酸塩３．３８ｇ （２ｋ ｍｏ
ｌ ）を加え、７０℃で１時間反応する．溶媒を除去し
、クロロホルム−メタノール（１０ ：ｏ， シリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製後１．７ｇの標記化合物
を得た。
） ４．１０（３Ｈ，Ｓ）４．３０．４．５７ （２
Ｈ，ＡＢｑ、Ｊ＝１３Ｈｚ）４．７７〜５．６７（４Ｈ
１ｌＩ） ５．３０（ＩＨ，ｄ、Ｊ−５Ｈｚ）５
．８８（ＩＩＩ、ｄ、Ｊ ＝５Ｈｚ） ７．０９（Ｉ
Ｈ，Ｓ）７．９６（２Ｈ，ｄ、Ｊ ＝８Ｈｚ）
８．６３（２Ｈ，ｄ、Ｊ−８Ｈｚ）製造例６ ｌ−（２，２，２−） １フルオロエチル）−４−ピリ
ドン４トビラン−４−オンＩｇ （１Ｇ、４＋ｗ錨ｏ
１ ）をピリジンｌＯ艷に溶解し２．２．２− ）リフ
ルオロエチルアミン塩酸塩３．３８ｇ （２ｋ ｍｏ
ｌ ）を加え、７０℃で１時間反応する．溶媒を除去し
、クロロホルム−メタノール（１０ ：ｏ， シリカ
ゲルクロマトグラフィーで精製後１．７ｇの標記化合物
を得た。
ｎＩＩｒ δ（０８５０−ｄＪ
５、５０． ５．７０（２Ｎ，＾Ｂｑ，Ｊ禦９１１ｇ）
７、４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８１１ｚ） ８．７３（２
１１．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）１−（２−ト！フルオロエ ル
ーーピ１ トチオン１−（２，２．２−トリフルオロエ
チル）−４−ピリドン１．７ｇ （９．６ｍ ｍｏｌ
）をピリジン１７−に溶解しｐｘｓｓ２．２２ｇ （
ｌｏｇ ＋＊ｏｌ ）を加え、５０℃で１時間反応する
。
７、４５（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８１１ｚ） ８．７３（２
１１．ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）１−（２−ト！フルオロエ ル
ーーピ１ トチオン１−（２，２．２−トリフルオロエ
チル）−４−ピリドン１．７ｇ （９．６ｍ ｍｏｌ
）をピリジン１７−に溶解しｐｘｓｓ２．２２ｇ （
ｌｏｇ ＋＊ｏｌ ）を加え、５０℃で１時間反応する
。
反応後、溶媒を除去しクロロホルムに溶解し、ＮａＨＣ
Ｏｆｆ水溶液でｐＨを７．８とし、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した．溶媒を除去し、クロロホルム−メタ
ノール（２０：１）、シリカゲルクロマトグラフィーで
精製後、８９０曜の標記化合物を得た。
Ｏｆｆ水溶液でｐＨを７．８とし、水洗後、硫酸マグネ
シウムで乾燥した．溶媒を除去し、クロロホルム−メタ
ノール（２０：１）、シリカゲルクロマトグラフィーで
精製後、８９０曜の標記化合物を得た。
ｎｏｒ δ（ ＣＤＣ１５ ）
４、３６． ４．５５（２Ｈ．八ＢＱ，Ｊ”８１１ｇ）
７、０３（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） ７．３３（２Ｂ
，ｄ，Ｊ−８Ｈｚ）製造例７ １−（２−フルオロエチル）−４−ピリドン４■−ピラ
ン−４−オン５００ｍｇ （５．２ｍ ｍｏｌ〕をピ
リジン５−に溶解し、２−フルオロエチルアミン塩酸塩
１、５４ｇ （１５．５＊ ｍｏｌ ）を加え、７０
℃で４時間反応させる．溶媒を減圧で留去し、これをシ
リカゲルクロマトグラフィー〔クロロホルム−メタノー
ル−（１０ ： １））で精製後６５０ Ｎの標記化合
物を得た。
７、０３（２Ｈ．ｄ．Ｊ＝８Ｈｚ） ７．３３（２Ｂ
，ｄ，Ｊ−８Ｈｚ）製造例７ １−（２−フルオロエチル）−４−ピリドン４■−ピラ
ン−４−オン５００ｍｇ （５．２ｍ ｍｏｌ〕をピ
リジン５−に溶解し、２−フルオロエチルアミン塩酸塩
１、５４ｇ （１５．５＊ ｍｏｌ ）を加え、７０
℃で４時間反応させる．溶媒を減圧で留去し、これをシ
リカゲルクロマトグラフィー〔クロロホルム−メタノー
ル−（１０ ： １））で精製後６５０ Ｎの標記化合
物を得た。
ｎｓｒ δ（ＤｆＯ ）
３、３５ （２Ｈ，ｔ 、Ｊ ＝５Ｈｚ） ３．６５（
２Ｈ．ｔ． Ｊ −５Ｈｚ）７、２９ （２Ｈ，ｄ．Ｊ
＝８Ｈｚ） ８．４８（２８，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）１−
（２−フルオロエチル）−４−ピリドチオンｌ−（２−
フルオロエチル）−４−ピリドン３５０■（２．５ｍｍ
ｏｌ ）をピリジン３．５−に溶解し、ｐｔｓｓ８２７
ｑ （３、７５−鵡ｏ１ ）を加え、５５℃で３時間
反応させる。
２Ｈ．ｔ． Ｊ −５Ｈｚ）７、２９ （２Ｈ，ｄ．Ｊ
＝８Ｈｚ） ８．４８（２８，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ）１−
（２−フルオロエチル）−４−ピリドチオンｌ−（２−
フルオロエチル）−４−ピリドン３５０■（２．５ｍｍ
ｏｌ ）をピリジン３．５−に溶解し、ｐｔｓｓ８２７
ｑ （３、７５−鵡ｏ１ ）を加え、５５℃で３時間
反応させる。
反応後生酸した沈澱を除去し、ろ液を濃縮乾固させる．
これをシリカゲルクロマトグラフィー〔クロロホルム−
メタノール（ｔｏ ４１））で精製後１７０■の標記化
合物を得た。
これをシリカゲルクロマトグラフィー〔クロロホルム−
メタノール（ｔｏ ４１））で精製後１７０■の標記化
合物を得た。
ｎｍｒδ（ＣＤａ雪）
３、９７（ＩＬｄｄ 、Ｊ−５Ｈｚ，５１１ｚ）４、２
５（１Ｂ，ｄｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ．５Ｈｚ）４、４３（Ｉ
Ｎ．ｄｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ，５Ｈｚ）４、９５（１８，ｄ
ｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ．５Ｈｚ）７、０９（２Ｈ．ｄ 、Ｊ
＝８１１ｚ） ７．３８（２８，ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ
）本発明の化合物は耐性菌を含む各種細菌に実用上充分
な抗菌力を有している．例えば、（６Ｒ， ７Ｒ） −
７− （（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド） −３−
（１−（２．２．２− トリフルオロエチル）ピリ
ジニウム−４−イルチオメチルツーセフ−３〜エム−４
−カルボキンレート及び（６Ｒ，７Ｒ）−７− （（Ｚ
）−２−（２− ７ミノチアゾールー４−イル）−２−
（エトキシイミノ）アセトアミド〕−３− （１−（
２，２．２− ）リフルオロエチル）ピリジニウム−
４−イルチオメチル〕ーセフー３ーエム−４−カルｙｔ
Ｅ＊ シ１／ − ト， （６Ｒ，７Ｒ）−７− （（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（メ・トキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−（２
−モノフルオロエチル） ピリジニウム−４−イルチオ
メチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシレートは、
広範囲抗生物質でグラム陽性菌からグラム陰性菌まで巾
広く宵効であり、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−
（２−７ミノチアゾーＪＬＩ−４−４ル）−２−（カル
ボキシメトキシイミノ）アセトアミド） −３−（１−
（２，２，２−）リフルオロエチル）ピリジニウム−４
−イルチオメチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシ
レート、及び（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２
−アミツチアゾールー４−イル）−２−（カルボキシプ
ロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４
−イルチオメチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシ
レートは特にグラム陰性菌に強い抗菌力を育する。
５（１Ｂ，ｄｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ．５Ｈｚ）４、４３（Ｉ
Ｎ．ｄｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ，５Ｈｚ）４、９５（１８，ｄ
ｄ 、Ｊ＝５Ｈｚ．５Ｈｚ）７、０９（２Ｈ．ｄ 、Ｊ
＝８１１ｚ） ７．３８（２８，ｄ 、Ｊ＝８Ｈｚ
）本発明の化合物は耐性菌を含む各種細菌に実用上充分
な抗菌力を有している．例えば、（６Ｒ， ７Ｒ） −
７− （（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド） −３−
（１−（２．２．２− トリフルオロエチル）ピリ
ジニウム−４−イルチオメチルツーセフ−３〜エム−４
−カルボキンレート及び（６Ｒ，７Ｒ）−７− （（Ｚ
）−２−（２− ７ミノチアゾールー４−イル）−２−
（エトキシイミノ）アセトアミド〕−３− （１−（
２，２．２− ）リフルオロエチル）ピリジニウム−
４−イルチオメチル〕ーセフー３ーエム−４−カルｙｔ
Ｅ＊ シ１／ − ト， （６Ｒ，７Ｒ）−７− （（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（メ・トキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−（２
−モノフルオロエチル） ピリジニウム−４−イルチオ
メチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシレートは、
広範囲抗生物質でグラム陽性菌からグラム陰性菌まで巾
広く宵効であり、（６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−
（２−７ミノチアゾーＪＬＩ−４−４ル）−２−（カル
ボキシメトキシイミノ）アセトアミド） −３−（１−
（２，２，２−）リフルオロエチル）ピリジニウム−４
−イルチオメチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシ
レート、及び（６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２
−アミツチアゾールー４−イル）−２−（カルボキシプ
ロブ−２−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−
（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４
−イルチオメチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシ
レートは特にグラム陰性菌に強い抗菌力を育する。
これらの化合物の特徴は強い抗シェードモナス活性にあ
り、シェードモナスエルギノーサに対し、１．５６〜３
．１３ ｒ ／−の最低阻止濃度を示す。
り、シェードモナスエルギノーサに対し、１．５６〜３
．１３ ｒ ／−の最低阻止濃度を示す。
本発明の化合物の毒性は極めて低く、例えば上記各化合
物の毒性は各々１群３匹のマウスにＩｇ／にｇを静脈内
投与し、１週間観察した結果、全数のマウスが生存し、
そのＬＤｓｅ値はいずれもＩｇ／Ｋｇ以上であることを
示した。
物の毒性は各々１群３匹のマウスにＩｇ／にｇを静脈内
投与し、１週間観察した結果、全数のマウスが生存し、
そのＬＤｓｅ値はいずれもＩｇ／Ｋｇ以上であることを
示した。
以上の如く、本発明の化合物は抗菌剤として優れた性質
を有するため、ヒトを含む哺乳動物に経口又は非経口的
に投与しうるを用な抗生物質である。
を有するため、ヒトを含む哺乳動物に経口又は非経口的
に投与しうるを用な抗生物質である。
本発明を抗菌剤として用いる場合は、ヒトの細菌感染症
に対しては、成人に対し１回投与量として５０〜１５０
０ｗ、好ましくは１００〜１１００（１を１日２〜６回
、経口または非経口的に投与される。
に対しては、成人に対し１回投与量として５０〜１５０
０ｗ、好ましくは１００〜１１００（１を１日２〜６回
、経口または非経口的に投与される。
本発明の抗菌剤は通常、本発明の化合物と固体又は液体
の賦形剤とから構成される。列形としては、錠剤、カプ
セル、散剤のような固形製剤、または注射液、懸濁液、
シロップのような液体製剤の形に製造される。ここに使
用される固体又は液体の賦形剤としては、当該分野で使
用される公知のものが用いられる。
の賦形剤とから構成される。列形としては、錠剤、カプ
セル、散剤のような固形製剤、または注射液、懸濁液、
シロップのような液体製剤の形に製造される。ここに使
用される固体又は液体の賦形剤としては、当該分野で使
用される公知のものが用いられる。
試験管内における各種病原菌に対する抗菌スペクトルを
最低阻止濃度（ＭＩＣ）で示せば下表の通りである。
最低阻止濃度（ＭＩＣ）で示せば下表の通りである。
簿フ３書反希釈法による最傷唄し陣−ｆｉ寛（ＨＩＣ）
（ｒｅｄ） 化合物１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミ／ チ
アゾール−４−イル）−２−（メトキンイミノ）アセト
アミド〕−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ピリジニウム−４−イルチオメチルツーセフ−３−
エム−４−カルボキシレート 化合物２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−、（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ピリジニウム−４−イルチオメチルツーセフ−３−
エム−４−カルボキシレート 化合物３ （６９，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミ／チア
ゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（１−（２，２，２−トリフル
オロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチルツーセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート 化合物４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−（２，２
，２−トリフルオロエチル） ピリジニウム−４−イル
ーチオメチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシレー
ト化合物５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（１−（２−モノフルオロエチル）ピリジ
ニウム−４−イル−チオメチルゴーセフ−３−エム−４
−カルボキシレート
（ｒｅｄ） 化合物１ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミ／ チ
アゾール−４−イル）−２−（メトキンイミノ）アセト
アミド〕−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ピリジニウム−４−イルチオメチルツーセフ−３−
エム−４−カルボキシレート 化合物２ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−、（２−７ミノチ
アゾールー４−イル）−２−（エトキシイミノ）アセト
アミド〕−３−（１−（２，２，２−トリフルオロエチ
ル）ピリジニウム−４−イルチオメチルツーセフ−３−
エム−４−カルボキシレート 化合物３ （６９，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミ／チア
ゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキシイミノ
）アセトアミド）−３−（１−（２，２，２−トリフル
オロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチルツーセ
フ−３−エム−４−カルボキシレート 化合物４ （６Ｒ，７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（２−カルボキシプロプ−２
−オキシイミノ）アセトアミド）−３−（１−（２，２
，２−トリフルオロエチル） ピリジニウム−４−イル
ーチオメチル〕−セフー３−エム−４−カルボキシレー
ト化合物５ （６Ｒ，７Ｒ）−７−［（Ｚ）−２−（２−７ミノチア
ゾールー４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトア
ミド］−３−（１−（２−モノフルオロエチル）ピリジ
ニウム−４−イル−チオメチルゴーセフ−３−エム−４
−カルボキシレート
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中 Ｒ＾１はメチル基、エチル基、カルボキシメチル
基、又はジメチルカルボキシメチル基を示し、Ｒ＾２は
水素原子又はメトキシ基を示し、ｎ＾１は１、２又は３
、ｎ＾２は０、１又は２を示し、ｎ＾１が３の時はｎ＾
２は０、ｎ＾１が２の時はｎ＾２は１、ｎ＾１が１の時
はｎ＾２は２を示す。 ピリジン環に結合するイオウ側鎖の位置は ２位又は４位である。 を有する新規セファロスポリン化合物及びその無毒性塩
ならびに無毒性エステル。 ２、一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中Ｒ＾１はメチル基、エチル基、カルボキシメチル基
又はジメチルカルボキシメチル基を示し、Ｒ＾２は水素
原子又はメトキシ基を示し、ｎ＾１は１、２又は３、ｎ
＾２は０、１又は２を示し、ｎ＾１が３の時はｎ＾２は
０、ｎ＾１が２の時はｎ＾２は１、ｎ＾１が１の時はｎ
＾２は２を示す。 ピリジン環に結合するイオウ側鎖の位置は２位又は４位
である。 を有するセファロスポリン化合物及びその無毒性塩並び
に無毒性エステルを有効成分とすることを特徴とする抗
菌剤。
Priority Applications (10)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59254517A JPS61134390A (ja) | 1984-12-01 | 1984-12-01 | 新規セフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 |
| US06/704,077 US4785090A (en) | 1984-02-23 | 1985-02-21 | Cephalosporin derivatives |
| KR1019850001075A KR920004820B1 (ko) | 1984-02-23 | 1985-02-21 | 새로운 세팔로스포린 유도체의 제조방법 |
| AT85101934T ATE66233T1 (de) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Cephalosporinverbindungen. |
| EP85101934A EP0153709B1 (en) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Novel cephalosporin derivatives |
| DE8585101934T DE3583751D1 (de) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Cephalosporinverbindungen. |
| ES540664A ES8606360A1 (es) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Un derivado de cefalosporina. |
| CA000474936A CA1276013C (en) | 1984-02-23 | 1985-02-22 | Cephalosporin derivatives |
| CN85105120A CN1017902B (zh) | 1984-12-01 | 1985-07-05 | 新颖的头孢菌素衍生物类的制备方法 |
| ES549498A ES8606361A1 (es) | 1984-02-23 | 1985-12-02 | Un procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de cefalosporina. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP59254517A JPS61134390A (ja) | 1984-12-01 | 1984-12-01 | 新規セフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61134390A true JPS61134390A (ja) | 1986-06-21 |
| JPH0517915B2 JPH0517915B2 (ja) | 1993-03-10 |
Family
ID=17266140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59254517A Granted JPS61134390A (ja) | 1984-02-23 | 1984-12-01 | 新規セフアロスポリン化合物及びそれを含む抗菌剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS61134390A (ja) |
| CN (1) | CN1017902B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63154690A (ja) * | 1986-12-18 | 1988-06-27 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規なセフアロスポリン誘導体 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101230069B (zh) * | 2006-12-31 | 2010-12-08 | 山东轩竹医药科技有限公司 | 新的头孢菌素衍生物 |
-
1984
- 1984-12-01 JP JP59254517A patent/JPS61134390A/ja active Granted
-
1985
- 1985-07-05 CN CN85105120A patent/CN1017902B/zh not_active Expired
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS63154690A (ja) * | 1986-12-18 | 1988-06-27 | Meiji Seika Kaisha Ltd | 新規なセフアロスポリン誘導体 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN85105120A (zh) | 1986-12-31 |
| JPH0517915B2 (ja) | 1993-03-10 |
| CN1017902B (zh) | 1992-08-19 |
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