JPH0517915B2

JPH0517915B2 -

Info

Publication number: JPH0517915B2
Application number: JP59254517A
Authority: JP
Inventors: Masayuki Shibahara; Yasushi Murai; Takashi Yoshida; Tsuneo Okonogi; Shunzo Fukatsu; Shinichi Kondo
Original assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Current assignee: Meiji Seika Kaisha Ltd
Priority date: 1984-12-01
Filing date: 1984-12-01
Publication date: 1993-03-10
Also published as: CN1017902B; CN85105120A; JPS61134390A

Description

【発明の詳細な説明】

〔産業上の利用分野〕本発明は新規なセフアロスポリン化合物及びそ
の無毒性塩、無毒性エステル並びにそれらのセフ
アロスポリン化合物を含む抗菌剤に関するもので
ある。〔従来の技術〕セフアロスポリン化合物は従来きわめて多く知
られている。そしてセフアロスポリン環の3′位に
ピリジン四級塩をイオウを介して結合した化合物
は特開昭58−90590号公報及び特開昭55−89289号
公報に開示されている。〔発明が解決しようとする問題点〕上記の開示されたセフアロスポリン化合物は一
般の化学療法剤に用いられているセフアロスポリ
ン化合物に比べ高い毒性を有し、又動物体内への
吸収が悪く、ヒトを含む動物の化学療法剤として
は不適当であつた。〔問題点を解決するための手段〕本発明者等はセフアロスポリン環の3′位にピリ
ジン四級塩をイオウを介して結合した化合物の低
毒性化と体内動向を改善する目的で鋭意、研究
し、文献未載の化合物であるＮ−フルオロエチル
ピリドチオン類を種々合成し、これをセフアロス
ポリン環の3′位に１−フルオロエチルピリジニウ
ムイルチオ基として導入することにより得られた
新規化合物が、毒性がきわめて少なく、広範囲な
抗菌スペクトルを有し、ヒトを含む動物に対し優
れた感染治療効果を持つことを見い出し目的を達
成した。本発明は一般式式中R¹はメチル基、エチル基、カルボキシメ
チル基、又はジメチルカルボキシメチル基を不
し、R²は水素原子又はメトキシ基を示し、n¹は
１、２又は３、n²は０、１又は２を示し、n¹が３
の時はn²は０、、n¹が２の時はn²は１、n¹が１の
時はn²は２を示す。ピリジン環に結合するイオウ側鎖の位置は２位
又は４位である。を有するセフアロスポリン化合物、その無毒性
塩、無毒性エステル、並びにそれを有効成分とし
て含む抗菌剤である。本発明の一般式（）の化合物としては下記の
化合物が例示される。１（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−〔１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオ
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート。２（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（エトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−〔１−（２，２，２−トリ
フルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオ
メチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート。３（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（カルボキシメトキ
シイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）ピリジニウム−４−
イルチオメチル〕−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートナトリウム塩。４（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロ
プ−２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル）ピリ
ジニウム−４−イルチオメチル〕−セフ−３−
エム−４−カルボキシレートナトリウム塩。５（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−〔１−（２，２−ジフルオ
ロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート。６（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド〕−３−〔１−（２−モノフルオロ
エチル）ピリジニウム−４−イルチオメチル〕
−セフ−３−エム−４−カルボキシレート。７（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）
アセトアミド〕−ク−メトキシ−３−〔１−（２，
２，２−トリフルオロエチル）ピリジニウム−
４−イルチオメチル〕−セフ−３−エム−４−
カルボキシレート。本発明は上記式（）を有する化合物の溶媒和
物、特に水和物も含まれる。さらに該化合物の無
毒性塩及び無毒性エステル特に代謝上不安定なエ
ステルも含まれる。無毒性とは医薬的に許容しう
る意味である。式（）の化合物の無毒性塩としては該化合物
に存在するカルボキシル基との反応によつて生成
される慣用的な非毒性の塩、特に無機塩基との塩
類、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の
ようなアルカリ土類金属塩があり、また、リジ
ン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジンのよう
な塩基性アミノ酸との付加塩があり、さらに有機
アミン塩、その他のセフアロスポリンと通常塩を
形成するような塩基性塩との付加塩がある。さらに、無毒性塩としては、該化合物のアミノ
基又は他の塩基性基における塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸などの無機酸との付加塩、またトリ
フルオル酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、マレイン酸、酒石酸、Ｐ−トルエンスル
ホン酸のような有機カルボン酸又は有機スルホン
酸との付加塩並びにアスパラギン酸、グルタミン
酸のような酸性アミノ酸との付加塩類があり、さ
らに分子間又は分子内塩などがあげられる。無毒性エステルとしては、そのカルボキシル基
における薬学的に許容できるエステル形成基との
エステルがあるが、その中でも代謝上不安定なエ
ステルが好ましい。後者は生体内で加水分解して
除去し得るエステル形成基を有する化合物であ
る。このエステル形成基の例としてはアセトキシ
メチル基、ピバロイルオキシメチル基、α−エト
キシカルボニルオキシエチル基、フタリジル基、
フエニル基などの芳香族基をあげることができ
る。本発明の前記一般式（）を有するセフアロス
ポリン化合物は文献未載の新規化合物である。そ
して本発明の化合物と構造が近縁な特開昭55−
89289号公報及び特開昭58−90590号公報に開示し
てある化合物は、いづれもセフアロスポリン環
3′位に結合しているイオウ側鎖に結合しているピ
リジン環窒素に単純なアルキル基を有し、本発明
の同ピリジン環にフツ素を含有する化合物とは全
く化学的性質を異にするものである。更にこのよ
うに本発明の化合物はフツ素を含有することによ
り前記開示された近縁化合物の毒性を大巾に低減
し、動物体内での挙動を改善する特徴を有してい
る。次に本発明の化合物の製造について述べる。１ピリドチオン類の製造本発明の化合物（）のセフアロスポリン環
の3′位に導入するピリドチオン類は文献未載の
化合物であるが、一般のＮ−アルキルピリドチ
オン類の合成法、例えばジヤーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサイエテイー（ロンドン）、3610、
（1958）に記載の方法に準じて合成される。例えば１−（２，２，２−トリフルオロ）エ
チル−４−ピリドチオン（）は以下の様に製
造される。 4H−ピラン−４−オン（）を塩基性溶媒中、
あるいは有機塩基の存在下、不活性溶媒中トリ
フルオロエチルアミン塩酸塩（）と加熱反応
せしめる事により１−（２，２，２−トリフル
オロエチル）−４−ピリドン（）を得る。反
応に用いる塩基性溶媒としてはピリジン、コリ
ジン、ルチジンなどでよく、又不活性溶媒とし
てはクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等が好適で、有機塩基と
してはトリエチルアミンなどの通常の有機アミ
ンでよい。反応温度は20℃〜150℃、好ましく
は50℃〜100℃で反応は進行する。次いで（）を有機塩基の存在下、硫化燐化
合物と処理することにより目的の１−（２，２，
２−トリフルオロエチル）−４−ピリドチオン
（）を得る。この反応に用いる有機塩基としてはピリジ
ン、コリジン、ルチジン、等が好ましく、場合
によつて不活性溶媒で稀釈してもよい。硫化燐
化合物として好適な物は五硫化燐（P₂S₅）又
はローソン試薬（LAWESSON試薬、であり、その反応温度は20℃〜150℃でよく、
好適には20℃〜100℃である。２ピリドチオン類のセフアロスポリン側鎖とし
ての導入工程（）のピリドチオン類をセフアロスポリン
側鎖として導入する反応は次の様に行われる。式中R¹は前記と同一、Ａは通常セフアロスポ
リン化合物に用いられるカルボン酸保護基であ
り、ｐ−ニトロベンジル基、ジフエニルメチル
基、トリフエニルメチル基、ｔ−ブチル基、ト
リメチルシリル基、トリクロロエチル基等の保
護基が好適である。 R⁵はセフアロスポリン3′位置換反応に一般的
に用いられる脱離基で、好ましくはアセトキシ
基（OCOCH₃）、あるいはハロゲン類（Cl、
Br、Ｉ）である。なお式中n³は０又は１であ
る。破線は二重結合位置が２位又は３位である
事を表す。この（）から（）への置換反応
は広く知られている反応であり、成書あるいは
特許公開公報に記載されている。例えばセフア
ロスポリン・アンド・ペニシリン、エドウイ
ン・Ｈ・フリン、アカデミツク・プレス、151
〜171頁、1972年あるいは特開昭58−90590号、
特開昭59−10593号公報に記載されている。二
重結合位置が２位でn³が０の場合は、酸化する
事により、n³が１の化合物を得、次いで還元す
ることにより二重結合位置が３位であり、n³が
０の目的物を得る。この反応もそれ自体公知で
あり、前述の成書、特許公開公報に記載されて
いる。又式中X^-はこの置換反応に於いてR⁵が
脱離し生成する陰イオンであり、R⁵がアセト
キシ基の場合はCH₃COO^-であり、R⁵がBr、Cl
あるいはＩの場合は各々Br^-、Cl^-、I^-である。３本発明の化合物を得る最終工程本発明の一般式（）を得る最終工程は、
（）（但し、式中n³が０であり、二重結合位置
は３位）を脱保護し、Ａを水素原子に変換する
反応である。この反応もそれ自体公知であり、
用いた保護基に適切な反応により行われる。多
くの場合セフアロスポリンそれ自体の分解をお
さえる為、温和な条件がよく、酸処理あるいは
接触還元で行われる。酸としては塩酸、臭化水
素酸などの鉱酸あるいはトリフルオロ酢酸など
の有機酸、又は塩化アルミ等のルイス酸が用い
られる。なお、以上の製造の説明は１−（２，２，２
−トリフルオロ）エチル−４−ピリドチオンに
ついて行つたが、１−（２，２−ジフルオロ）
エチル−ピリドチオン、１−（２−フルオロ）
エチルピリドチオンについてもトリフルオロエ
チルアミンに代えそれぞれジフルオロエチルア
ミン、モノフルオロエチルアミンを用いて同様
に製造することができる。以下本発明の化合物の製造例をあげる。製造例１（6R，7R）ジフエニルメチル−３−ブロモメ
チル−７−〔(Z)２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセト
アミド〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレ
ート（6R，7R）ジフエニルメチル７−アミノ−３
−ブロモメチル−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレート塩酸塩、120mg（0.24ｍmol）と２−（２
−トリチルアミノ−チアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノ酢酸のシン異性体、120mg
（0.27ｍmol）を塩化メチレン2.4mlに溶解する。
この溶液に氷冷下でピリジン98μl（1.2ｍmol）、オ
キシ塩化リン24μｇ（0.27ｍmol）を加え10分間
反応させる。反応後クロロホルム12mlを加え、６mlの水で２
回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフイー
〔ベンゼン−酢酸エチル（20：１）〕で精製すると
標記化合物190mgを得た。 nmrδ（CDCl₃） 3.55（2H、bs）4.05（3H、Ｓ）4.35（2H、bs）
5.05（1H、ｄ、Ｊ＝４Hz）5.90（1H、dd、Ｊ＝
４Hz、８Hz）6.75（1H、Ｓ）6.95（1H、Ｓ）7.1
〜7.8（26H、ｍ）（6R，7R）ジフエニルメチル７−〔(Z)−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔１−
（２，２，２−トリフルオロエチルピリジニウ
ム）−４−イルチオメチル〕−セフ−３−エム−
４−カルボキシレートアイオダイド（6R，7R）−ジフエニルメチル３−ブロモメ
チル−７−〔(Z)−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−メトキシイミノアセトア
ミド〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート
266mg（0.3ｍ mol）をDMF2.66mlに溶解し、１
−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピリ
ドチオン63mg（0.36ｍ mol）とヨウ化ナトリウ
ム90mg（0.6ｍ mol）を加え室温で15分反応す
る。反応後15mlの酢酸エチルを加え水洗、1N−
塩酸洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除去し、標記化合物320mgを得た。次の反応には精製せずに用いた。（6R，7R）７｛２−〔(Z)２−（２−トリチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−メトキシイミノ
アセトアミド｝−３−〔１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチル）ピリジニウム−４−イルチオメチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート（6R，7R）ジフエニルメチル−７−〔(Z)２−（２
−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−
メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔１−（２，
２，２−トリフルオロエチル−ピリジニウム）−
４−イルチオメチル〕−セフ−３−エム−４−カ
ルボキシレートアイオダイド320mgをアニソール
0.96mlに溶解し、トリフルオロ酢酸3.2mlを氷冷
下にて加え、40分間反応させる。反応後イソプロ
ピルエーテルで沈澱とする。乾燥後260mgの粉末
を得た。これに水2.6mlを加え、NaHCO₃でPHを
7.8としHP−20レジン（メタノール：H₂O＝1.1）
で精製後標記化合物120mgを得た。 nmrδ（D₂O） 3.50、3.83（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）4.03（3H、Ｓ）
4.30、4.53（2H、ABq、Ｊ＝14Hz）5.25（1H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）5.30、5.46（2H、ABq、Ｊ＝６
Hz）5.80（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）7.00（1H、Ｓ）
7.97（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）8.60（2H、ｄ、Ｊ＝
６Hz）製造例２（6R，7R）−ジフエニルメチル７−〔(Z)−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔１−
（２，２，２−トリフルオロエチルピリジニウ
ム）−４−イルチオメチル〕−セフ−３−エム−
４−カルボキシレートアイオダイド製造例１と同様にして製造した３−ブロモメチ
ル体135mg（0.15ｍmol）をDMF1.35mlに溶解し、
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピ
リドチオン32mg（0.18ｍmol）とヨウ化ナトリウ
ム30mg（0.2ｍmol）を加え室温で15分間反応す
る。反応後7.5mlの酢酸エチルを加え水洗、1N−
塩酸洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除去し、標記化合物170mgを得た。次の反応に
は精製せずに用いた。（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−エトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔１−（２，２，２−トリフル
オロエチルピリジニウム）−４−イルチオメチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレート（6R，7R）−ジフエニルメチル７−〔(Z)−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−エトキシイミノアセトアミド〕−３−〔１−（２，
２，２−トリフルオロエチルピリジニウム）−４
−イルチオメチル〕−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートアイオダイド170mgをアニソール
0.51mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1.7mlを氷冷
下にて加え40分間反応させる。反応後イソプロピ
ルエーテルで沈澱とする。乾燥後110mgの粉末を
得た。これに水1.1mlを加え、NaHCO₃でPHを7.8
とし、HP−レジン（メタノール：H₂O＝１：
１）で精製後65mgの標記化合物を得た。 nmrδ（D₂O） 1.36（3H、ｔ、Ｊ＝６Hz）3.50、3.25（2H、
ABq、Ｊ＝18Hz）4.20〜4.55（4H）5.20〜5.60
（3H）3.85（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）7.00（1H、Ｓ）
8.00（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）8.63（2H、ｄ、Ｊ＝
７Hz）製造例３（6R，7R）−ジフエニルメチル７−〔(Z)−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−ジフエニルメトキシカルボニルメトキシイ
ミノアセトアミド〕−３−〔１−（２，２，２−
トリフルオロエチルピリジニウム）−４−イル
チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートアイオダイド製造例１と同様にして製造した３−ブロモメチ
ル体180mg（0.164ｍmol）をDMF1.8mlに溶解し、
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピ
リドチオン31mg（0.18ｍmol）とヨウ化ナトリウ
ム30mg（0.2ｍmol）を加え室温で15分反応する。
反応後8.2mlの酢酸エチルを加え水洗、1N−塩酸
洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除
去し、標記化合物200mgを得た。次の反応には精製せずに用いた。（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−カルボキシメトキシ
イミノアセトアミド〕−３−〔１−（２，２，２
−トリフルオロエチルピリジニウム）−４−イ
ルチオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボ
ン酸ナトリウム塩（6R，7R）−ジフエニルメチル７−〔(Z)−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−ジフエニルメトキシカルボニルメトキシイミノ
アセトアミド〕−３−〔１−（２，２，２−トリフ
ルオロエチルピリジニウム）−４−イルチオメチ
ル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシレートア
イオダイド200mgをアニソール0.6mlに溶解し、ト
リフルオロ酢酸2.0mlを氷冷下にて加えて40分反
応する。反応後、イソプロピルエーテルで沈澱と
する。乾燥後120mgの粉末を得た。これに水1.2ml
を加えNaHCO₃でPHを7.8としHP−20レジン（メ
タノール：H₂O＝１：４）で精製後70mgの標記
化合物を得た。 nmrδ（D₂O） 3.50、3.83（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）4.40（2H、
Ｓ）、4.63（2H、Ｓ）5.26、5.45（2H、ABq、Ｊ
＝９Hz5.28（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）、5.80（1H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）7.00（1H、Ｓ）、8.00（2H、ｄ、
Ｊ＝７Hz 8.56（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）製造例４（6R，7R）−ジフエニルメチル７−〔(Z)−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（ジフエニルメトキシカルボニルプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−
（２，２，２−トリフルオロエチルピリジニウ
ム）−４−イルチオメチル〕−セフ−３−エム−
４−カルボキシレートアイオダイド製造例１と同様にして製造した３−ブロモメチ
ル体250mg（0.22ｍmol）をDMF2.5mlに溶解し、
１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピ
リドチオン44mg（0.25ｍmol）と、ヨウ化ナトリ
ウム45mg（0.3ｍmol）を加え、室温で15分反応
する。反応後、6.6mlの酢酸エチルを加え、水洗、
1N−塩酸洗、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を除去し、標記化合物300mgを得た。次
の反応には精製せずに用いた。（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（カルボキシプロプ−
２−オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−
（２，２，２−トリフルオロエチルピリジニウ
ム）−４−イルチオメチル〕−セフ−３−エム−
４−カルボン酸ナトリウム塩（6R，7R）−ジフエニルメチル７〔(Z)−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−（ジフエニルメトキシカルボニルプロプ−２−
オキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（２，
２，２−トリフルオロエチルピリジニウム）−４
−イルチオエチル〕−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートアイオダイド300mgをアニソール0.9
mlに溶解し、トリフルオロ酢酸３mlを氷冷下にて
加え40分反応する。反応後イソプロピルエーテル
で沈澱とする。乾燥後170mgの粉末を得た。これ
に水1.7mlを加え、NaHCO₃でPHを7.8とし、HP
−20レジン（メタノル：H₂O＝１：４）で精製
後100mgの標記化合物を得た。 nmrδ（D₂O） 1.56（6H、Ｓ）3.53、3.83（2H、ABq、Ｊ＝18
Hz）4.40（2H，Ｓ）5.26、5.43（2H、ABq、Ｊ
＝９Hz）5.30（1H、ｄ、Ｊ＝６Hz）5.83（1H、
ｄ、Ｊ＝６Hz）6.95（1H、Ｓ）8.00（2H、ｄ、
Ｊ＝７Hz） 8.60（2H、ｄ、Ｊ＝７Hz）製造例５（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔１−（２−フルオロエチルピ
リジニウム）−４−イルチオメチル〕−セフ−３
−エム−４−カルボキシレートアイオダイド製造例１と同様にして製造した３−ブロモメチ
ル体130mg（0.15ｍmol）をDMF1.3mlに溶解し、
１−（２−フルオロエチル）−４−ピリドチオン28
mg（0.18ｍmol）とヨウ化ナトリウム44mg（0.3ｍ
mol）を加え、室温で１時間反応させる。反応後
DMFを減圧で留去し、イソプロピルエーテルを
加え沈澱とする。この沈澱をシリカゲルクロマト
グラフイー〔クロロホルム−メタノール（10：
１）〕で精製すると150mgの標記化合物を得た。 nmrδ（CDCl₃） 3.40−6.00（10H、ｍ）4.00（3H、Ｓ）6.70
（1H、Ｓ）6.91（1H、Ｓ） 7.16〜7.50（26H、ｍ）7.65（2H、ｄ、Ｊ＝６
Hz）8.70（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz）（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−メトキシイミノアセ
トアミド〕−３−〔１−（２−フルオロエチルピ
リジニウム）−４−イルチオメチル〕−セフ−３
−エム−４−カルボキシレート（6R，7R）ジフエニルメチル７−〔(Z)−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２
−メトキシイミノアセトアミド〕−３−〔１−（２，
２，２−フルオロエチルピリジニウム）−４−イ
ルチオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキ
シレートアイオダイド150mgをニソール0.45ml
に溶解し、トリフルオロ酢酸1.5mlを氷冷下で加
え、１時間反応させる。反応後イソプロピルエー
テルで沈澱とする。乾燥後100mgの粉末を得た。
これに水mlを加え、NaHCO₃でPHを7.8とし、HP
−20レジン（メタノール：H₂O＝１：１）で精
製後50mgの標記化合物を得た。 nmrδ（D₂O） 3.57、3.88（2H、ABq、Ｊ＝18Hz）4.10（3H、Ｓ）
4.30、4.57（2H、ABq、Ｊ＝13Hz 4.77〜5.67（4H、ｍ）5.30（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）
5.88（1H、ｄ、Ｊ＝５Hz）7.09（1H、Ｓ）7.96
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）8.63（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）製造例６１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−
ピリドン 4H−ピラン−４−オン１ｇ〔10.4ｍmol〕をピ
リジン10mlに溶解し２，２，２−トリフルオロエ
チルアミン塩酸塩3.38ｇ〔25ｍmol〕を加え、70
℃で１時間反応する。溶媒を除去し、クロロホル
ム−メタノール（10：１）、シリカゲルクロマト
グラフイーで精製後1.7ｇの標記化合物を得た。 nmrδ（DMSO−d₆） 5.50、5.70（2H、ABq、Ｊ＝９Hz）7.45（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）8.73（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピ
リドチオン１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−４−ピ
リドン1.7ｇ〔9.6ｍmol〕をピリジン17mlに溶解
しP₂S₅2.22ｇ〔10ｍmol〕を加え、50℃で１時間
反応する。反応後、溶媒を除去しクロロホルムに
溶解し、NaHCO₃水溶液でPHを7.8とし、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、ク
ロロホルム−メタノール（20：１）、シリカゲル
クロマトグラフイーで精製後、890mgの標記化合
物を得た。 nmrδ（CDCl₃） 4.36、4.55（2H、ABq、Ｊ＝８Hz）7.03（2H、
ｄ、Ｊ＝８Hz）7.33（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）製造例７１−（２−フルオロエチル）−４−ピリドン 4H−ピラン−４−オン500mg〔5.2ｍmol〕をピ
リジン５mlに溶解し、２−フルオロエチルアミン
塩酸塩1.54ｇ〔15.5ｍmol〕を加え、70℃で４時
間反応させる。溶媒を減圧で留去し、これをシリ
カゲルクロマトグラフイー〔クロロホルム−メタ
ノール−（10：１）〕で精製後650mgの標記化合物
を得た。 nmrδ（D₂O）3.35（2H、ｔ、Ｊ＝５Hz）3.65（2H、
ｔ、Ｊ＝５Hz）7.29（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）8.48
（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）１−（２−フルオロエチル）−４−ピリドチオン１−（２−フルオロエチル）−４−ピリドン350
mg〔2.5ｍmol〕をピリジン3.5mlに溶解し、
P₂S₅827mg〔3.75ｍmol〕を加え、55℃で３時間
反応させる。反応後生成した沈澱を除去し、ろ液
を濃縮乾固させる。これをシリカゲルクロマトグ
ラフイー〔クロロホルム−メタノール（10：１）〕
で精製後170mgの標記化合物を得た。 nmrδ（CDCl₃） 3.97（1H、dd、Ｊ＝５Hz、５Hz）4.25（1H、
dd、Ｊ＝５Hz、５Hz）4.43（1H、dd、Ｊ＝５
Hz、５Hz）4.95（1H、dd、Ｊ＝５Hz、５Hz）
7.09（2H、ｄ、Ｊ＝８Hz）7.38（2H、ｄ、Ｊ＝
８Hz）本発明の化合物は耐性菌を含む各種細菌に実用
上充分な抗菌力を有している。例えば、（6R，
7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（メトキシイミノ）アセトアミド〕
−３−〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル）
ピリジニウム−４−イルチオメチル〕−セフ−３
−エム−４−カルボキシレート及び（6R，7R）
−７−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−エトキシイミノ）アセトアミド〕−３−
〔１−（２，２，２−トリフルオロエチル（ピリジ
ニウム−４−イルチオメチル〕−セフ−３−エム
−４−カルボキシレート、（6R，7R）−７−〔(Z)
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−
（メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（２
−モノフルオロエチル）ピリジニウム−４−イル
チオメチル〕−セフ−３−エム−４−カルボキシ
レートは、広範囲抗生物質でグラム陽性菌からグ
ラム陰性菌まで巾広く有効であり、（6R，7R）−
７−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（カルボキシメトキシイミノ）アセトア
ミド〕−３−〔１−（２，２，２−トリフルオロエ
チル（ピリジニウム−４−イルチオエチル〕−セ
フ−３−エム−４−カルボキシレート、及び
（6R，7R）−７−〔(Z)−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−（カルボキシプロプ−２−オ
メトキシイミノ）アセトアミド〕−３−〔１−（２，
２，２−トリフルオロエチル（ピリジニウム−４
−イルチオメチル〕−セフ−３−エム−４−カル
ボキシレートは特にグラム陰性菌に強い抗菌力を
有する。これらの化合物の特徴は強い抗シユード
モナス活性にあり、シユードモナスエルギノーサ
に対し、1.56〜3.13r／mlの最低阻止濃度を示す。本発明の化合物の毒性は極めて低く、例えば上
記各化合物の毒性は各々１群３匹のマウスに１
ｇ／Kgを静脈内投与し、１週間観察した結果、全
数のマウスが存在し、そのLD₅₀値はいずれも１
ｇ／Kg以上であることを示した。以上の如く、本発明の化合物は抗菌剤として優
れた性質を有するため、ヒトを含む哺乳動物に経
口又は非経口的に投与しうる有用な抗生物質であ
る。本発明を抗菌剤として用いる場合は、ヒトの細
菌感染症に対しては、成人に対し１回投与量とし
て50〜1500mg、好ましくは100〜1000mgを１日２
〜６回、経口または非経口的に投与される。本発明の抗菌剤は通常、本発明の化合物と固体
又は液体の賦形剤とから構成される。剤形として
は、錠剤、カプセル、散剤のような固形製剤、ま
たは注射液、懸濁液、シロツプのような液体製剤
の形に製造される。ここに使用される固体又は液
体の賦形剤としては、当該分野で使用される公知
のものが用いられる。〔発明の効果〕試験管内における各種病原菌に対する抗菌スペ
クトル最低阻止濃度（MIC）で示せば下表の通
りである。

【表】

Claims

【特許請求の範囲】１一般式式中R¹はメチル基、エチル基、カルボキシメ
チル基、又はジメチルカルボキシメチル基を示
し、R²は水素原子又はメトキシ基を示し、n¹は
１、２又は３、n²は０、１又は２を示し、n¹が３
の時はn²は０、n¹が２の時はn²は１、n¹が１の時
はn²は２を示す。ピリジン環に結合するイオウ側鎖の位置は２位
又は４位である。を有する新規セフアロスポリン化合物及びその無
毒性塩ならびに無毒性エステル。２一般式式中R¹はメチル基、エチル基、カルボキシメ
チル基又はジメチルカルボキシメチル基を示し、
R²は水素原子又はメトキシ基を示し、n¹は１、
２又は３、n²は０、１又は２を示し、n¹が３の時
はn²は０、n¹が２の時はn²は１、n¹が１の時はn²
は２を示す。ピリジン環に結合するイオウ側鎖の位置は２位
又は４位である。を有するセフアロスポリン化合物及びその無毒性
塩並に無毒性エステルを有効成分とすることを特
徴とする抗菌剤。