JPH0517915B2 - - Google Patents
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- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なセフアロスポリン化合物及びそ
の無毒性塩、無毒性エステル並びにそれらのセフ
アロスポリン化合物を含む抗菌剤に関するもので
ある。 〔従来の技術〕 セフアロスポリン化合物は従来きわめて多く知
られている。そしてセフアロスポリン環の3′位に
ピリジン四級塩をイオウを介して結合した化合物
は特開昭58−90590号公報及び特開昭55−89289号
公報に開示されている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記の開示されたセフアロスポリン化合物は一
般の化学療法剤に用いられているセフアロスポリ
ン化合物に比べ高い毒性を有し、又動物体内への
吸収が悪く、ヒトを含む動物の化学療法剤として
は不適当であつた。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者等はセフアロスポリン環の3′位にピリ
ジン四級塩をイオウを介して結合した化合物の低
毒性化と体内動向を改善する目的で鋭意、研究
し、文献未載の化合物であるN−フルオロエチル
ピリドチオン類を種々合成し、これをセフアロス
ポリン環の3′位に1−フルオロエチルピリジニウ
ムイルチオ基として導入することにより得られた
新規化合物が、毒性がきわめて少なく、広範囲な
抗菌スペクトルを有し、ヒトを含む動物に対し優
れた感染治療効果を持つことを見い出し目的を達
成した。 本発明は一般式 式中R1はメチル基、エチル基、カルボキシメ
チル基、又はジメチルカルボキシメチル基を不
し、R2は水素原子又はメトキシ基を示し、n1は
1、2又は3、n2は0、1又は2を示し、n1が3
の時はn2は0、、n1が2の時はn2は1、n1が1の
時はn2は2を示す。 ピリジン環に結合するイオウ側鎖の位置は2位
又は4位である。 を有するセフアロスポリン化合物、その無毒性
塩、無毒性エステル、並びにそれを有効成分とし
て含む抗菌剤である。 本発明の一般式()の化合物としては下記の
化合物が例示される。 1 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)
アセトアミド〕−3−〔1−(2,2,2−トリ
フルオロエチル)ピリジニウム−4−イルチオ
メチル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレ
ート。 2 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(エトキシイミノ)
アセトアミド〕−3−〔1−(2,2,2−トリ
フルオロエチル)ピリジニウム−4−イルチオ
メチル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレ
ート。 3 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキ
シイミノ)アセトアミド〕−3−〔1−(2,2,
2−トリフルオロエチル)ピリジニウム−4−
イルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−カル
ボキシレートナトリウム塩。 4 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(2−カルボキシプロ
プ−2−オキシイミノ)アセトアミド〕−3−
〔1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリ
ジニウム−4−イルチオメチル〕−セフ−3−
エム−4−カルボキシレートナトリウム塩。 5 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)
アセトアミド〕−3−〔1−(2,2−ジフルオ
ロエチル)ピリジニウム−4−イルチオメチ
ル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレート。 6 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)
アセトアミド〕−3−〔1−(2−モノフルオロ
エチル)ピリジニウム−4−イルチオメチル〕
−セフ−3−エム−4−カルボキシレート。 7 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)
アセトアミド〕−ク−メトキシ−3−〔1−(2,
2,2−トリフルオロエチル)ピリジニウム−
4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−
カルボキシレート。 本発明は上記式()を有する化合物の溶媒和
物、特に水和物も含まれる。さらに該化合物の無
毒性塩及び無毒性エステル特に代謝上不安定なエ
ステルも含まれる。無毒性とは医薬的に許容しう
る意味である。 式()の化合物の無毒性塩としては該化合物
に存在するカルボキシル基との反応によつて生成
される慣用的な非毒性の塩、特に無機塩基との塩
類、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の
ようなアルカリ土類金属塩があり、また、リジ
ン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジンのよう
な塩基性アミノ酸との付加塩があり、さらに有機
アミン塩、その他のセフアロスポリンと通常塩を
形成するような塩基性塩との付加塩がある。 さらに、無毒性塩としては、該化合物のアミノ
基又は他の塩基性基における塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸などの無機酸との付加塩、またトリ
フルオル酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、マレイン酸、酒石酸、P−トルエンスル
ホン酸のような有機カルボン酸又は有機スルホン
酸との付加塩並びにアスパラギン酸、グルタミン
酸のような酸性アミノ酸との付加塩類があり、さ
らに分子間又は分子内塩などがあげられる。 無毒性エステルとしては、そのカルボキシル基
における薬学的に許容できるエステル形成基との
エステルがあるが、その中でも代謝上不安定なエ
ステルが好ましい。後者は生体内で加水分解して
除去し得るエステル形成基を有する化合物であ
る。このエステル形成基の例としてはアセトキシ
メチル基、ピバロイルオキシメチル基、α−エト
キシカルボニルオキシエチル基、フタリジル基、
フエニル基などの芳香族基をあげることができ
る。 本発明の前記一般式()を有するセフアロス
ポリン化合物は文献未載の新規化合物である。そ
して本発明の化合物と構造が近縁な特開昭55−
89289号公報及び特開昭58−90590号公報に開示し
てある化合物は、いづれもセフアロスポリン環
3′位に結合しているイオウ側鎖に結合しているピ
リジン環窒素に単純なアルキル基を有し、本発明
の同ピリジン環にフツ素を含有する化合物とは全
く化学的性質を異にするものである。更にこのよ
うに本発明の化合物はフツ素を含有することによ
り前記開示された近縁化合物の毒性を大巾に低減
し、動物体内での挙動を改善する特徴を有してい
る。 次に本発明の化合物の製造について述べる。 1 ピリドチオン類の製造 本発明の化合物()のセフアロスポリン環
の3′位に導入するピリドチオン類は文献未載の
化合物であるが、一般のN−アルキルピリドチ
オン類の合成法、例えばジヤーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサイエテイー(ロンドン)、3610、
(1958)に記載の方法に準じて合成される。 例えば1−(2,2,2−トリフルオロ)エ
チル−4−ピリドチオン()は以下の様に製
造される。 4H−ピラン−4−オン()を塩基性溶媒中、
あるいは有機塩基の存在下、不活性溶媒中トリ
フルオロエチルアミン塩酸塩()と加熱反応
せしめる事により1−(2,2,2−トリフル
オロエチル)−4−ピリドン()を得る。反
応に用いる塩基性溶媒としてはピリジン、コリ
ジン、ルチジンなどでよく、又不活性溶媒とし
てはクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等が好適で、有機塩基と
してはトリエチルアミンなどの通常の有機アミ
ンでよい。反応温度は20℃〜150℃、好ましく
は50℃〜100℃で反応は進行する。 次いで()を有機塩基の存在下、硫化燐化
合物と処理することにより目的の1−(2,2,
2−トリフルオロエチル)−4−ピリドチオン
()を得る。 この反応に用いる有機塩基としてはピリジ
ン、コリジン、ルチジン、等が好ましく、場合
によつて不活性溶媒で稀釈してもよい。硫化燐
化合物として好適な物は五硫化燐(P2S5)又
はローソン試薬(LAWESSON試薬、 であり、その反応温度は20℃〜150℃でよく、
好適には20℃〜100℃である。 2 ピリドチオン類のセフアロスポリン側鎖とし
ての導入工程 ()のピリドチオン類をセフアロスポリン
側鎖として導入する反応は次の様に行われる。 式中R1は前記と同一、Aは通常セフアロスポ
リン化合物に用いられるカルボン酸保護基であ
り、p−ニトロベンジル基、ジフエニルメチル
基、トリフエニルメチル基、t−ブチル基、ト
リメチルシリル基、トリクロロエチル基等の保
護基が好適である。 R5はセフアロスポリン3′位置換反応に一般的
に用いられる脱離基で、好ましくはアセトキシ
基(OCOCH3)、あるいはハロゲン類(Cl、
Br、I)である。なお式中n3は0又は1であ
る。破線は二重結合位置が2位又は3位である
事を表す。この()から()への置換反応
は広く知られている反応であり、成書あるいは
特許公開公報に記載されている。例えばセフア
ロスポリン・アンド・ペニシリン、エドウイ
ン・H・フリン、アカデミツク・プレス、151
〜171頁、1972年あるいは特開昭58−90590号、
特開昭59−10593号公報に記載されている。二
重結合位置が2位でn3が0の場合は、酸化する
事により、n3が1の化合物を得、次いで還元す
ることにより二重結合位置が3位であり、n3が
0の目的物を得る。この反応もそれ自体公知で
あり、前述の成書、特許公開公報に記載されて
いる。又式中X-はこの置換反応に於いてR5が
脱離し生成する陰イオンであり、R5がアセト
キシ基の場合はCH3COO-であり、R5がBr、Cl
あるいはIの場合は各々Br-、Cl-、I-である。 3 本発明の化合物を得る最終工程 本発明の一般式()を得る最終工程は、
()(但し、式中n3が0であり、二重結合位置
は3位)を脱保護し、Aを水素原子に変換する
反応である。この反応もそれ自体公知であり、
用いた保護基に適切な反応により行われる。多
くの場合セフアロスポリンそれ自体の分解をお
さえる為、温和な条件がよく、酸処理あるいは
接触還元で行われる。酸としては塩酸、臭化水
素酸などの鉱酸あるいはトリフルオロ酢酸など
の有機酸、又は塩化アルミ等のルイス酸が用い
られる。 なお、以上の製造の説明は1−(2,2,2
−トリフルオロ)エチル−4−ピリドチオンに
ついて行つたが、1−(2,2−ジフルオロ)
エチル−ピリドチオン、1−(2−フルオロ)
エチルピリドチオンについてもトリフルオロエ
チルアミンに代えそれぞれジフルオロエチルア
ミン、モノフルオロエチルアミンを用いて同様
に製造することができる。 以下本発明の化合物の製造例をあげる。 製造例 1 (6R,7R)ジフエニルメチル−3−ブロモメ
チル−7−〔(Z)2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレ
ート (6R,7R)ジフエニルメチル7−アミノ−3
−ブロモメチル−セフ−3−エム−4−カルボキ
シレート塩酸塩、120mg(0.24mmol)と2−(2
−トリチルアミノ−チアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノ酢酸のシン異性体、120mg
(0.27mmol)を塩化メチレン2.4mlに溶解する。
この溶液に氷冷下でピリジン98μl(1.2mmol)、オ
キシ塩化リン24μg(0.27mmol)を加え10分間
反応させる。 反応後クロロホルム12mlを加え、6mlの水で2
回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフイー
〔ベンゼン−酢酸エチル(20:1)〕で精製すると
標記化合物190mgを得た。 nmrδ(CDCl3) 3.55(2H、bs)4.05(3H、S)4.35(2H、bs)
5.05(1H、d、J=4Hz)5.90(1H、dd、J=
4Hz、8Hz)6.75(1H、S)6.95(1H、S)7.1
〜7.8(26H、m) (6R,7R)ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−〔1−
(2,2,2−トリフルオロエチルピリジニウ
ム)−4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−
4−カルボキシレートアイオダイド (6R,7R)−ジフエニルメチル3−ブロモメ
チル−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレート
266mg(0.3m mol)をDMF2.66mlに溶解し、1
−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピリ
ドチオン63mg(0.36m mol)とヨウ化ナトリウ
ム90mg(0.6m mol)を加え室温で15分反応す
る。反応後15mlの酢酸エチルを加え水洗、1N−
塩酸洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除去し、標記化合物320mgを得た。 次の反応には精製せずに用いた。 (6R,7R)7{2−〔(Z)2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド}−3−〔1−(2,2,2−トリフ
ルオロエチル)ピリジニウム−4−イルチオメチ
ル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレート (6R,7R)ジフエニルメチル−7−〔(Z)2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド〕−3−〔1−(2,
2,2−トリフルオロエチル−ピリジニウム)−
4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−カ
ルボキシレートアイオダイド320mgをアニソール
0.96mlに溶解し、トリフルオロ酢酸3.2mlを氷冷
下にて加え、40分間反応させる。反応後イソプロ
ピルエーテルで沈澱とする。乾燥後260mgの粉末
を得た。これに水2.6mlを加え、NaHCO3でPHを
7.8としHP−20レジン(メタノール:H2O=1.1)
で精製後標記化合物120mgを得た。 nmrδ(D2O) 3.50、3.83(2H、ABq、J=18Hz)4.03(3H、S)
4.30、4.53(2H、ABq、J=14Hz)5.25(1H、
d、J=6Hz)5.30、5.46(2H、ABq、J=6
Hz)5.80(1H、d、J=6Hz)7.00(1H、S)
7.97(2H、d、J=6Hz)8.60(2H、d、J=
6Hz) 製造例 2 (6R,7R)−ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−〔1−
(2,2,2−トリフルオロエチルピリジニウ
ム)−4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−
4−カルボキシレートアイオダイド 製造例1と同様にして製造した3−ブロモメチ
ル体135mg(0.15mmol)をDMF1.35mlに溶解し、
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピ
リドチオン32mg(0.18mmol)とヨウ化ナトリウ
ム30mg(0.2mmol)を加え室温で15分間反応す
る。反応後7.5mlの酢酸エチルを加え水洗、1N−
塩酸洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除去し、標記化合物170mgを得た。次の反応に
は精製せずに用いた。 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−エトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔1−(2,2,2−トリフル
オロエチルピリジニウム)−4−イルチオメチ
ル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレート (6R,7R)−ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−エトキシイミノアセトアミド〕−3−〔1−(2,
2,2−トリフルオロエチルピリジニウム)−4
−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−カル
ボキシレートアイオダイド170mgをアニソール
0.51mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1.7mlを氷冷
下にて加え40分間反応させる。反応後イソプロピ
ルエーテルで沈澱とする。乾燥後110mgの粉末を
得た。これに水1.1mlを加え、NaHCO3でPHを7.8
とし、HP−レジン(メタノール:H2O=1:
1)で精製後65mgの標記化合物を得た。 nmrδ(D2O) 1.36(3H、t、J=6Hz)3.50、3.25(2H、
ABq、J=18Hz)4.20〜4.55(4H)5.20〜5.60
(3H)3.85(1H、d、J=6Hz)7.00(1H、S)
8.00(2H、d、J=7Hz)8.63(2H、d、J=
7Hz) 製造例 3 (6R,7R)−ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−ジフエニルメトキシカルボニルメトキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔1−(2,2,2−
トリフルオロエチルピリジニウム)−4−イル
チオメチル〕−セフ−3−エム−4−カルボキ
シレートアイオダイド 製造例1と同様にして製造した3−ブロモメチ
ル体180mg(0.164mmol)をDMF1.8mlに溶解し、
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピ
リドチオン31mg(0.18mmol)とヨウ化ナトリウ
ム30mg(0.2mmol)を加え室温で15分反応する。
反応後8.2mlの酢酸エチルを加え水洗、1N−塩酸
洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除
去し、標記化合物200mgを得た。 次の反応には精製せずに用いた。 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−カルボキシメトキシ
イミノアセトアミド〕−3−〔1−(2,2,2
−トリフルオロエチルピリジニウム)−4−イ
ルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−カルボ
ン酸ナトリウム塩 (6R,7R)−ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ジフエニルメトキシカルボニルメトキシイミノ
アセトアミド〕−3−〔1−(2,2,2−トリフ
ルオロエチルピリジニウム)−4−イルチオメチ
ル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレートア
イオダイド200mgをアニソール0.6mlに溶解し、ト
リフルオロ酢酸2.0mlを氷冷下にて加えて40分反
応する。反応後、イソプロピルエーテルで沈澱と
する。乾燥後120mgの粉末を得た。これに水1.2ml
を加えNaHCO3でPHを7.8としHP−20レジン(メ
タノール:H2O=1:4)で精製後70mgの標記
化合物を得た。 nmrδ(D2O) 3.50、3.83(2H、ABq、J=18Hz)4.40(2H、
S)、4.63(2H、S)5.26、5.45(2H、ABq、J
=9Hz5.28(1H、d、J=6Hz)、5.80(1H、
d、J=6Hz)7.00(1H、S)、8.00(2H、d、
J=7Hz 8.56(2H、d、J=7Hz) 製造例 4 (6R,7R)−ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−(ジフエニルメトキシカルボニルプロプ−
2−オキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔1−
(2,2,2−トリフルオロエチルピリジニウ
ム)−4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−
4−カルボキシレートアイオダイド 製造例1と同様にして製造した3−ブロモメチ
ル体250mg(0.22mmol)をDMF2.5mlに溶解し、
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピ
リドチオン44mg(0.25mmol)と、ヨウ化ナトリ
ウム45mg(0.3mmol)を加え、室温で15分反応
する。反応後、6.6mlの酢酸エチルを加え、水洗、
1N−塩酸洗、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を除去し、標記化合物300mgを得た。次
の反応には精製せずに用いた。 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(カルボキシプロプ−
2−オキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔1−
(2,2,2−トリフルオロエチルピリジニウ
ム)−4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−
4−カルボン酸ナトリウム塩 (6R,7R)−ジフエニルメチル7〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(ジフエニルメトキシカルボニルプロプ−2−
オキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔1−(2,
2,2−トリフルオロエチルピリジニウム)−4
−イルチオエチル〕−セフ−3−エム−4−カル
ボキシレートアイオダイド300mgをアニソール0.9
mlに溶解し、トリフルオロ酢酸3mlを氷冷下にて
加え40分反応する。反応後イソプロピルエーテル
で沈澱とする。乾燥後170mgの粉末を得た。これ
に水1.7mlを加え、NaHCO3でPHを7.8とし、HP
−20レジン(メタノル:H2O=1:4)で精製
後100mgの標記化合物を得た。 nmrδ(D2O) 1.56(6H、S)3.53、3.83(2H、ABq、J=18
Hz)4.40(2H,S)5.26、5.43(2H、ABq、J
=9Hz)5.30(1H、d、J=6Hz)5.83(1H、
d、J=6Hz)6.95(1H、S)8.00(2H、d、
J=7Hz) 8.60(2H、d、J=7Hz) 製造例 5 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔1−(2−フルオロエチルピ
リジニウム)−4−イルチオメチル〕−セフ−3
−エム−4−カルボキシレートアイオダイド 製造例1と同様にして製造した3−ブロモメチ
ル体130mg(0.15mmol)をDMF1.3mlに溶解し、
1−(2−フルオロエチル)−4−ピリドチオン28
mg(0.18mmol)とヨウ化ナトリウム44mg(0.3m
mol)を加え、室温で1時間反応させる。反応後
DMFを減圧で留去し、イソプロピルエーテルを
加え沈澱とする。この沈澱をシリカゲルクロマト
グラフイー〔クロロホルム−メタノール(10:
1)〕で精製すると150mgの標記化合物を得た。 nmrδ(CDCl3) 3.40−6.00(10H、m)4.00(3H、S)6.70
(1H、S)6.91(1H、S) 7.16〜7.50(26H、m)7.65(2H、d、J=6
Hz)8.70(2H、d、J=6Hz) (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔1−(2−フルオロエチルピ
リジニウム)−4−イルチオメチル〕−セフ−3
−エム−4−カルボキシレート (6R,7R)ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセトアミド〕−3−〔1−(2,
2,2−フルオロエチルピリジニウム)−4−イ
ルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−カルボキ
シレートアイオダイド150mgを ニソール0.45ml
に溶解し、トリフルオロ酢酸1.5mlを氷冷下で加
え、1時間反応させる。反応後イソプロピルエー
テルで沈澱とする。乾燥後100mgの粉末を得た。
これに水mlを加え、NaHCO3でPHを7.8とし、HP
−20レジン(メタノール:H2O=1:1)で精
製後50mgの標記化合物を得た。 nmrδ(D2O) 3.57、3.88(2H、ABq、J=18Hz)4.10(3H、S)
4.30、4.57(2H、ABq、J=13Hz 4.77〜5.67(4H、m)5.30(1H、d、J=5Hz)
5.88(1H、d、J=5Hz)7.09(1H、S)7.96
(2H、d、J=8Hz)8.63(2H、d、J=8Hz) 製造例 6 1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−
ピリドン 4H−ピラン−4−オン1g〔10.4mmol〕をピ
リジン10mlに溶解し2,2,2−トリフルオロエ
チルアミン塩酸塩3.38g〔25mmol〕を加え、70
℃で1時間反応する。溶媒を除去し、クロロホル
ム−メタノール(10:1)、シリカゲルクロマト
グラフイーで精製後1.7gの標記化合物を得た。 nmrδ(DMSO−d6) 5.50、5.70(2H、ABq、J=9Hz)7.45(2H、
d、J=8Hz)8.73(2H、d、J=8Hz) 1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピ
リドチオン 1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピ
リドン1.7g〔9.6mmol〕をピリジン17mlに溶解
しP2S52.22g〔10mmol〕を加え、50℃で1時間
反応する。反応後、溶媒を除去しクロロホルムに
溶解し、NaHCO3水溶液でPHを7.8とし、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、ク
ロロホルム−メタノール(20:1)、シリカゲル
クロマトグラフイーで精製後、890mgの標記化合
物を得た。 nmrδ(CDCl3) 4.36、4.55(2H、ABq、J=8Hz)7.03(2H、
d、J=8Hz)7.33(2H、d、J=8Hz) 製造例 7 1−(2−フルオロエチル)−4−ピリドン 4H−ピラン−4−オン500mg〔5.2mmol〕をピ
リジン5mlに溶解し、2−フルオロエチルアミン
塩酸塩1.54g〔15.5mmol〕を加え、70℃で4時
間反応させる。溶媒を減圧で留去し、これをシリ
カゲルクロマトグラフイー〔クロロホルム−メタ
ノール−(10:1)〕で精製後650mgの標記化合物
を得た。 nmrδ(D2O)3.35(2H、t、J=5Hz)3.65(2H、
t、J=5Hz)7.29(2H、d、J=8Hz)8.48
(2H、d、J=8Hz) 1−(2−フルオロエチル)−4−ピリドチオン 1−(2−フルオロエチル)−4−ピリドン350
mg〔2.5mmol〕をピリジン3.5mlに溶解し、
P2S5827mg〔3.75mmol〕を加え、55℃で3時間
反応させる。反応後生成した沈澱を除去し、ろ液
を濃縮乾固させる。これをシリカゲルクロマトグ
ラフイー〔クロロホルム−メタノール(10:1)〕
で精製後170mgの標記化合物を得た。 nmrδ(CDCl3) 3.97(1H、dd、J=5Hz、5Hz)4.25(1H、
dd、J=5Hz、5Hz)4.43(1H、dd、J=5
Hz、5Hz)4.95(1H、dd、J=5Hz、5Hz)
7.09(2H、d、J=8Hz)7.38(2H、d、J=
8Hz) 本発明の化合物は耐性菌を含む各種細菌に実用
上充分な抗菌力を有している。例えば、(6R,
7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(メトキシイミノ)アセトアミド〕
−3−〔1−(2,2,2−トリフルオロエチル)
ピリジニウム−4−イルチオメチル〕−セフ−3
−エム−4−カルボキシレート及び(6R,7R)
−7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−エトキシイミノ)アセトアミド〕−3−
〔1−(2,2,2−トリフルオロエチル(ピリジ
ニウム−4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム
−4−カルボキシレート、(6R,7R)−7−〔(Z)
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(メトキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔1−(2
−モノフルオロエチル)ピリジニウム−4−イル
チオメチル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシ
レートは、広範囲抗生物質でグラム陽性菌からグ
ラム陰性菌まで巾広く有効であり、(6R,7R)−
7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトア
ミド〕−3−〔1−(2,2,2−トリフルオロエ
チル(ピリジニウム−4−イルチオエチル〕−セ
フ−3−エム−4−カルボキシレート、及び
(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−(カルボキシプロプ−2−オ
メトキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔1−(2,
2,2−トリフルオロエチル(ピリジニウム−4
−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−カル
ボキシレートは特にグラム陰性菌に強い抗菌力を
有する。これらの化合物の特徴は強い抗シユード
モナス活性にあり、シユードモナスエルギノーサ
に対し、1.56〜3.13r/mlの最低阻止濃度を示す。 本発明の化合物の毒性は極めて低く、例えば上
記各化合物の毒性は各々1群3匹のマウスに1
g/Kgを静脈内投与し、1週間観察した結果、全
数のマウスが存在し、そのLD50値はいずれも1
g/Kg以上であることを示した。 以上の如く、本発明の化合物は抗菌剤として優
れた性質を有するため、ヒトを含む哺乳動物に経
口又は非経口的に投与しうる有用な抗生物質であ
る。 本発明を抗菌剤として用いる場合は、ヒトの細
菌感染症に対しては、成人に対し1回投与量とし
て50〜1500mg、好ましくは100〜1000mgを1日2
〜6回、経口または非経口的に投与される。 本発明の抗菌剤は通常、本発明の化合物と固体
又は液体の賦形剤とから構成される。剤形として
は、錠剤、カプセル、散剤のような固形製剤、ま
たは注射液、懸濁液、シロツプのような液体製剤
の形に製造される。ここに使用される固体又は液
体の賦形剤としては、当該分野で使用される公知
のものが用いられる。 〔発明の効果〕 試験管内における各種病原菌に対する抗菌スペ
クトル最低阻止濃度(MIC)で示せば下表の通
りである。
の無毒性塩、無毒性エステル並びにそれらのセフ
アロスポリン化合物を含む抗菌剤に関するもので
ある。 〔従来の技術〕 セフアロスポリン化合物は従来きわめて多く知
られている。そしてセフアロスポリン環の3′位に
ピリジン四級塩をイオウを介して結合した化合物
は特開昭58−90590号公報及び特開昭55−89289号
公報に開示されている。 〔発明が解決しようとする問題点〕 上記の開示されたセフアロスポリン化合物は一
般の化学療法剤に用いられているセフアロスポリ
ン化合物に比べ高い毒性を有し、又動物体内への
吸収が悪く、ヒトを含む動物の化学療法剤として
は不適当であつた。 〔問題点を解決するための手段〕 本発明者等はセフアロスポリン環の3′位にピリ
ジン四級塩をイオウを介して結合した化合物の低
毒性化と体内動向を改善する目的で鋭意、研究
し、文献未載の化合物であるN−フルオロエチル
ピリドチオン類を種々合成し、これをセフアロス
ポリン環の3′位に1−フルオロエチルピリジニウ
ムイルチオ基として導入することにより得られた
新規化合物が、毒性がきわめて少なく、広範囲な
抗菌スペクトルを有し、ヒトを含む動物に対し優
れた感染治療効果を持つことを見い出し目的を達
成した。 本発明は一般式 式中R1はメチル基、エチル基、カルボキシメ
チル基、又はジメチルカルボキシメチル基を不
し、R2は水素原子又はメトキシ基を示し、n1は
1、2又は3、n2は0、1又は2を示し、n1が3
の時はn2は0、、n1が2の時はn2は1、n1が1の
時はn2は2を示す。 ピリジン環に結合するイオウ側鎖の位置は2位
又は4位である。 を有するセフアロスポリン化合物、その無毒性
塩、無毒性エステル、並びにそれを有効成分とし
て含む抗菌剤である。 本発明の一般式()の化合物としては下記の
化合物が例示される。 1 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)
アセトアミド〕−3−〔1−(2,2,2−トリ
フルオロエチル)ピリジニウム−4−イルチオ
メチル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレ
ート。 2 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(エトキシイミノ)
アセトアミド〕−3−〔1−(2,2,2−トリ
フルオロエチル)ピリジニウム−4−イルチオ
メチル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレ
ート。 3 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(カルボキシメトキ
シイミノ)アセトアミド〕−3−〔1−(2,2,
2−トリフルオロエチル)ピリジニウム−4−
イルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−カル
ボキシレートナトリウム塩。 4 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(2−カルボキシプロ
プ−2−オキシイミノ)アセトアミド〕−3−
〔1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピリ
ジニウム−4−イルチオメチル〕−セフ−3−
エム−4−カルボキシレートナトリウム塩。 5 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)
アセトアミド〕−3−〔1−(2,2−ジフルオ
ロエチル)ピリジニウム−4−イルチオメチ
ル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレート。 6 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)
アセトアミド〕−3−〔1−(2−モノフルオロ
エチル)ピリジニウム−4−イルチオメチル〕
−セフ−3−エム−4−カルボキシレート。 7 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチ
アゾール−4−イル)−2−(メトキシイミノ)
アセトアミド〕−ク−メトキシ−3−〔1−(2,
2,2−トリフルオロエチル)ピリジニウム−
4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−
カルボキシレート。 本発明は上記式()を有する化合物の溶媒和
物、特に水和物も含まれる。さらに該化合物の無
毒性塩及び無毒性エステル特に代謝上不安定なエ
ステルも含まれる。無毒性とは医薬的に許容しう
る意味である。 式()の化合物の無毒性塩としては該化合物
に存在するカルボキシル基との反応によつて生成
される慣用的な非毒性の塩、特に無機塩基との塩
類、例えばナトリウム塩、カリウム塩のようなア
ルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩の
ようなアルカリ土類金属塩があり、また、リジ
ン、アルギニン、オルニチン、ヒスチジンのよう
な塩基性アミノ酸との付加塩があり、さらに有機
アミン塩、その他のセフアロスポリンと通常塩を
形成するような塩基性塩との付加塩がある。 さらに、無毒性塩としては、該化合物のアミノ
基又は他の塩基性基における塩酸、臭化水素酸、
硫酸、リン酸などの無機酸との付加塩、またトリ
フルオル酢酸、ベンゼンスルホン酸、メタンスル
ホン酸、マレイン酸、酒石酸、P−トルエンスル
ホン酸のような有機カルボン酸又は有機スルホン
酸との付加塩並びにアスパラギン酸、グルタミン
酸のような酸性アミノ酸との付加塩類があり、さ
らに分子間又は分子内塩などがあげられる。 無毒性エステルとしては、そのカルボキシル基
における薬学的に許容できるエステル形成基との
エステルがあるが、その中でも代謝上不安定なエ
ステルが好ましい。後者は生体内で加水分解して
除去し得るエステル形成基を有する化合物であ
る。このエステル形成基の例としてはアセトキシ
メチル基、ピバロイルオキシメチル基、α−エト
キシカルボニルオキシエチル基、フタリジル基、
フエニル基などの芳香族基をあげることができ
る。 本発明の前記一般式()を有するセフアロス
ポリン化合物は文献未載の新規化合物である。そ
して本発明の化合物と構造が近縁な特開昭55−
89289号公報及び特開昭58−90590号公報に開示し
てある化合物は、いづれもセフアロスポリン環
3′位に結合しているイオウ側鎖に結合しているピ
リジン環窒素に単純なアルキル基を有し、本発明
の同ピリジン環にフツ素を含有する化合物とは全
く化学的性質を異にするものである。更にこのよ
うに本発明の化合物はフツ素を含有することによ
り前記開示された近縁化合物の毒性を大巾に低減
し、動物体内での挙動を改善する特徴を有してい
る。 次に本発明の化合物の製造について述べる。 1 ピリドチオン類の製造 本発明の化合物()のセフアロスポリン環
の3′位に導入するピリドチオン類は文献未載の
化合物であるが、一般のN−アルキルピリドチ
オン類の合成法、例えばジヤーナル・オブ・ケ
ミカル・ソサイエテイー(ロンドン)、3610、
(1958)に記載の方法に準じて合成される。 例えば1−(2,2,2−トリフルオロ)エ
チル−4−ピリドチオン()は以下の様に製
造される。 4H−ピラン−4−オン()を塩基性溶媒中、
あるいは有機塩基の存在下、不活性溶媒中トリ
フルオロエチルアミン塩酸塩()と加熱反応
せしめる事により1−(2,2,2−トリフル
オロエチル)−4−ピリドン()を得る。反
応に用いる塩基性溶媒としてはピリジン、コリ
ジン、ルチジンなどでよく、又不活性溶媒とし
てはクロロホルム、塩化メチレン、テトラヒド
ロフラン、ジオキサン等が好適で、有機塩基と
してはトリエチルアミンなどの通常の有機アミ
ンでよい。反応温度は20℃〜150℃、好ましく
は50℃〜100℃で反応は進行する。 次いで()を有機塩基の存在下、硫化燐化
合物と処理することにより目的の1−(2,2,
2−トリフルオロエチル)−4−ピリドチオン
()を得る。 この反応に用いる有機塩基としてはピリジ
ン、コリジン、ルチジン、等が好ましく、場合
によつて不活性溶媒で稀釈してもよい。硫化燐
化合物として好適な物は五硫化燐(P2S5)又
はローソン試薬(LAWESSON試薬、 であり、その反応温度は20℃〜150℃でよく、
好適には20℃〜100℃である。 2 ピリドチオン類のセフアロスポリン側鎖とし
ての導入工程 ()のピリドチオン類をセフアロスポリン
側鎖として導入する反応は次の様に行われる。 式中R1は前記と同一、Aは通常セフアロスポ
リン化合物に用いられるカルボン酸保護基であ
り、p−ニトロベンジル基、ジフエニルメチル
基、トリフエニルメチル基、t−ブチル基、ト
リメチルシリル基、トリクロロエチル基等の保
護基が好適である。 R5はセフアロスポリン3′位置換反応に一般的
に用いられる脱離基で、好ましくはアセトキシ
基(OCOCH3)、あるいはハロゲン類(Cl、
Br、I)である。なお式中n3は0又は1であ
る。破線は二重結合位置が2位又は3位である
事を表す。この()から()への置換反応
は広く知られている反応であり、成書あるいは
特許公開公報に記載されている。例えばセフア
ロスポリン・アンド・ペニシリン、エドウイ
ン・H・フリン、アカデミツク・プレス、151
〜171頁、1972年あるいは特開昭58−90590号、
特開昭59−10593号公報に記載されている。二
重結合位置が2位でn3が0の場合は、酸化する
事により、n3が1の化合物を得、次いで還元す
ることにより二重結合位置が3位であり、n3が
0の目的物を得る。この反応もそれ自体公知で
あり、前述の成書、特許公開公報に記載されて
いる。又式中X-はこの置換反応に於いてR5が
脱離し生成する陰イオンであり、R5がアセト
キシ基の場合はCH3COO-であり、R5がBr、Cl
あるいはIの場合は各々Br-、Cl-、I-である。 3 本発明の化合物を得る最終工程 本発明の一般式()を得る最終工程は、
()(但し、式中n3が0であり、二重結合位置
は3位)を脱保護し、Aを水素原子に変換する
反応である。この反応もそれ自体公知であり、
用いた保護基に適切な反応により行われる。多
くの場合セフアロスポリンそれ自体の分解をお
さえる為、温和な条件がよく、酸処理あるいは
接触還元で行われる。酸としては塩酸、臭化水
素酸などの鉱酸あるいはトリフルオロ酢酸など
の有機酸、又は塩化アルミ等のルイス酸が用い
られる。 なお、以上の製造の説明は1−(2,2,2
−トリフルオロ)エチル−4−ピリドチオンに
ついて行つたが、1−(2,2−ジフルオロ)
エチル−ピリドチオン、1−(2−フルオロ)
エチルピリドチオンについてもトリフルオロエ
チルアミンに代えそれぞれジフルオロエチルア
ミン、モノフルオロエチルアミンを用いて同様
に製造することができる。 以下本発明の化合物の製造例をあげる。 製造例 1 (6R,7R)ジフエニルメチル−3−ブロモメ
チル−7−〔(Z)2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキシイミノアセト
アミド〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレ
ート (6R,7R)ジフエニルメチル7−アミノ−3
−ブロモメチル−セフ−3−エム−4−カルボキ
シレート塩酸塩、120mg(0.24mmol)と2−(2
−トリチルアミノ−チアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノ酢酸のシン異性体、120mg
(0.27mmol)を塩化メチレン2.4mlに溶解する。
この溶液に氷冷下でピリジン98μl(1.2mmol)、オ
キシ塩化リン24μg(0.27mmol)を加え10分間
反応させる。 反応後クロロホルム12mlを加え、6mlの水で2
回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留
去する。残留物をシリカゲルクロマトグラフイー
〔ベンゼン−酢酸エチル(20:1)〕で精製すると
標記化合物190mgを得た。 nmrδ(CDCl3) 3.55(2H、bs)4.05(3H、S)4.35(2H、bs)
5.05(1H、d、J=4Hz)5.90(1H、dd、J=
4Hz、8Hz)6.75(1H、S)6.95(1H、S)7.1
〜7.8(26H、m) (6R,7R)ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−メトキシイミノアセトアミド〕−3−〔1−
(2,2,2−トリフルオロエチルピリジニウ
ム)−4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−
4−カルボキシレートアイオダイド (6R,7R)−ジフエニルメチル3−ブロモメ
チル−7−〔(Z)−2−(2−トリチルアミノチアゾ
ール−4−イル)−2−メトキシイミノアセトア
ミド〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレート
266mg(0.3m mol)をDMF2.66mlに溶解し、1
−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピリ
ドチオン63mg(0.36m mol)とヨウ化ナトリウ
ム90mg(0.6m mol)を加え室温で15分反応す
る。反応後15mlの酢酸エチルを加え水洗、1N−
塩酸洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除去し、標記化合物320mgを得た。 次の反応には精製せずに用いた。 (6R,7R)7{2−〔(Z)2−(2−トリチルアミ
ノチアゾール−4−イル)−2−メトキシイミノ
アセトアミド}−3−〔1−(2,2,2−トリフ
ルオロエチル)ピリジニウム−4−イルチオメチ
ル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレート (6R,7R)ジフエニルメチル−7−〔(Z)2−(2
−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2−
メトキシイミノアセトアミド〕−3−〔1−(2,
2,2−トリフルオロエチル−ピリジニウム)−
4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−カ
ルボキシレートアイオダイド320mgをアニソール
0.96mlに溶解し、トリフルオロ酢酸3.2mlを氷冷
下にて加え、40分間反応させる。反応後イソプロ
ピルエーテルで沈澱とする。乾燥後260mgの粉末
を得た。これに水2.6mlを加え、NaHCO3でPHを
7.8としHP−20レジン(メタノール:H2O=1.1)
で精製後標記化合物120mgを得た。 nmrδ(D2O) 3.50、3.83(2H、ABq、J=18Hz)4.03(3H、S)
4.30、4.53(2H、ABq、J=14Hz)5.25(1H、
d、J=6Hz)5.30、5.46(2H、ABq、J=6
Hz)5.80(1H、d、J=6Hz)7.00(1H、S)
7.97(2H、d、J=6Hz)8.60(2H、d、J=
6Hz) 製造例 2 (6R,7R)−ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−エトキシイミノアセトアミド〕−3−〔1−
(2,2,2−トリフルオロエチルピリジニウ
ム)−4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−
4−カルボキシレートアイオダイド 製造例1と同様にして製造した3−ブロモメチ
ル体135mg(0.15mmol)をDMF1.35mlに溶解し、
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピ
リドチオン32mg(0.18mmol)とヨウ化ナトリウ
ム30mg(0.2mmol)を加え室温で15分間反応す
る。反応後7.5mlの酢酸エチルを加え水洗、1N−
塩酸洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒
を除去し、標記化合物170mgを得た。次の反応に
は精製せずに用いた。 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−エトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔1−(2,2,2−トリフル
オロエチルピリジニウム)−4−イルチオメチ
ル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレート (6R,7R)−ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−エトキシイミノアセトアミド〕−3−〔1−(2,
2,2−トリフルオロエチルピリジニウム)−4
−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−カル
ボキシレートアイオダイド170mgをアニソール
0.51mlに溶解し、トリフルオロ酢酸1.7mlを氷冷
下にて加え40分間反応させる。反応後イソプロピ
ルエーテルで沈澱とする。乾燥後110mgの粉末を
得た。これに水1.1mlを加え、NaHCO3でPHを7.8
とし、HP−レジン(メタノール:H2O=1:
1)で精製後65mgの標記化合物を得た。 nmrδ(D2O) 1.36(3H、t、J=6Hz)3.50、3.25(2H、
ABq、J=18Hz)4.20〜4.55(4H)5.20〜5.60
(3H)3.85(1H、d、J=6Hz)7.00(1H、S)
8.00(2H、d、J=7Hz)8.63(2H、d、J=
7Hz) 製造例 3 (6R,7R)−ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−ジフエニルメトキシカルボニルメトキシイ
ミノアセトアミド〕−3−〔1−(2,2,2−
トリフルオロエチルピリジニウム)−4−イル
チオメチル〕−セフ−3−エム−4−カルボキ
シレートアイオダイド 製造例1と同様にして製造した3−ブロモメチ
ル体180mg(0.164mmol)をDMF1.8mlに溶解し、
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピ
リドチオン31mg(0.18mmol)とヨウ化ナトリウ
ム30mg(0.2mmol)を加え室温で15分反応する。
反応後8.2mlの酢酸エチルを加え水洗、1N−塩酸
洗、水洗後硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を除
去し、標記化合物200mgを得た。 次の反応には精製せずに用いた。 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−カルボキシメトキシ
イミノアセトアミド〕−3−〔1−(2,2,2
−トリフルオロエチルピリジニウム)−4−イ
ルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−カルボ
ン酸ナトリウム塩 (6R,7R)−ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−ジフエニルメトキシカルボニルメトキシイミノ
アセトアミド〕−3−〔1−(2,2,2−トリフ
ルオロエチルピリジニウム)−4−イルチオメチ
ル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシレートア
イオダイド200mgをアニソール0.6mlに溶解し、ト
リフルオロ酢酸2.0mlを氷冷下にて加えて40分反
応する。反応後、イソプロピルエーテルで沈澱と
する。乾燥後120mgの粉末を得た。これに水1.2ml
を加えNaHCO3でPHを7.8としHP−20レジン(メ
タノール:H2O=1:4)で精製後70mgの標記
化合物を得た。 nmrδ(D2O) 3.50、3.83(2H、ABq、J=18Hz)4.40(2H、
S)、4.63(2H、S)5.26、5.45(2H、ABq、J
=9Hz5.28(1H、d、J=6Hz)、5.80(1H、
d、J=6Hz)7.00(1H、S)、8.00(2H、d、
J=7Hz 8.56(2H、d、J=7Hz) 製造例 4 (6R,7R)−ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−
2−(ジフエニルメトキシカルボニルプロプ−
2−オキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔1−
(2,2,2−トリフルオロエチルピリジニウ
ム)−4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−
4−カルボキシレートアイオダイド 製造例1と同様にして製造した3−ブロモメチ
ル体250mg(0.22mmol)をDMF2.5mlに溶解し、
1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピ
リドチオン44mg(0.25mmol)と、ヨウ化ナトリ
ウム45mg(0.3mmol)を加え、室温で15分反応
する。反応後、6.6mlの酢酸エチルを加え、水洗、
1N−塩酸洗、水洗後、硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を除去し、標記化合物300mgを得た。次
の反応には精製せずに用いた。 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−(カルボキシプロプ−
2−オキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔1−
(2,2,2−トリフルオロエチルピリジニウ
ム)−4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−
4−カルボン酸ナトリウム塩 (6R,7R)−ジフエニルメチル7〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−(ジフエニルメトキシカルボニルプロプ−2−
オキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔1−(2,
2,2−トリフルオロエチルピリジニウム)−4
−イルチオエチル〕−セフ−3−エム−4−カル
ボキシレートアイオダイド300mgをアニソール0.9
mlに溶解し、トリフルオロ酢酸3mlを氷冷下にて
加え40分反応する。反応後イソプロピルエーテル
で沈澱とする。乾燥後170mgの粉末を得た。これ
に水1.7mlを加え、NaHCO3でPHを7.8とし、HP
−20レジン(メタノル:H2O=1:4)で精製
後100mgの標記化合物を得た。 nmrδ(D2O) 1.56(6H、S)3.53、3.83(2H、ABq、J=18
Hz)4.40(2H,S)5.26、5.43(2H、ABq、J
=9Hz)5.30(1H、d、J=6Hz)5.83(1H、
d、J=6Hz)6.95(1H、S)8.00(2H、d、
J=7Hz) 8.60(2H、d、J=7Hz) 製造例 5 (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔1−(2−フルオロエチルピ
リジニウム)−4−イルチオメチル〕−セフ−3
−エム−4−カルボキシレートアイオダイド 製造例1と同様にして製造した3−ブロモメチ
ル体130mg(0.15mmol)をDMF1.3mlに溶解し、
1−(2−フルオロエチル)−4−ピリドチオン28
mg(0.18mmol)とヨウ化ナトリウム44mg(0.3m
mol)を加え、室温で1時間反応させる。反応後
DMFを減圧で留去し、イソプロピルエーテルを
加え沈澱とする。この沈澱をシリカゲルクロマト
グラフイー〔クロロホルム−メタノール(10:
1)〕で精製すると150mgの標記化合物を得た。 nmrδ(CDCl3) 3.40−6.00(10H、m)4.00(3H、S)6.70
(1H、S)6.91(1H、S) 7.16〜7.50(26H、m)7.65(2H、d、J=6
Hz)8.70(2H、d、J=6Hz) (6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチア
ゾール−4−イル)−2−メトキシイミノアセ
トアミド〕−3−〔1−(2−フルオロエチルピ
リジニウム)−4−イルチオメチル〕−セフ−3
−エム−4−カルボキシレート (6R,7R)ジフエニルメチル7−〔(Z)−2−
(2−トリチルアミノチアゾール−4−イル)−2
−メトキシイミノアセトアミド〕−3−〔1−(2,
2,2−フルオロエチルピリジニウム)−4−イ
ルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−カルボキ
シレートアイオダイド150mgを ニソール0.45ml
に溶解し、トリフルオロ酢酸1.5mlを氷冷下で加
え、1時間反応させる。反応後イソプロピルエー
テルで沈澱とする。乾燥後100mgの粉末を得た。
これに水mlを加え、NaHCO3でPHを7.8とし、HP
−20レジン(メタノール:H2O=1:1)で精
製後50mgの標記化合物を得た。 nmrδ(D2O) 3.57、3.88(2H、ABq、J=18Hz)4.10(3H、S)
4.30、4.57(2H、ABq、J=13Hz 4.77〜5.67(4H、m)5.30(1H、d、J=5Hz)
5.88(1H、d、J=5Hz)7.09(1H、S)7.96
(2H、d、J=8Hz)8.63(2H、d、J=8Hz) 製造例 6 1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−
ピリドン 4H−ピラン−4−オン1g〔10.4mmol〕をピ
リジン10mlに溶解し2,2,2−トリフルオロエ
チルアミン塩酸塩3.38g〔25mmol〕を加え、70
℃で1時間反応する。溶媒を除去し、クロロホル
ム−メタノール(10:1)、シリカゲルクロマト
グラフイーで精製後1.7gの標記化合物を得た。 nmrδ(DMSO−d6) 5.50、5.70(2H、ABq、J=9Hz)7.45(2H、
d、J=8Hz)8.73(2H、d、J=8Hz) 1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピ
リドチオン 1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−4−ピ
リドン1.7g〔9.6mmol〕をピリジン17mlに溶解
しP2S52.22g〔10mmol〕を加え、50℃で1時間
反応する。反応後、溶媒を除去しクロロホルムに
溶解し、NaHCO3水溶液でPHを7.8とし、水洗後、
硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を除去し、ク
ロロホルム−メタノール(20:1)、シリカゲル
クロマトグラフイーで精製後、890mgの標記化合
物を得た。 nmrδ(CDCl3) 4.36、4.55(2H、ABq、J=8Hz)7.03(2H、
d、J=8Hz)7.33(2H、d、J=8Hz) 製造例 7 1−(2−フルオロエチル)−4−ピリドン 4H−ピラン−4−オン500mg〔5.2mmol〕をピ
リジン5mlに溶解し、2−フルオロエチルアミン
塩酸塩1.54g〔15.5mmol〕を加え、70℃で4時
間反応させる。溶媒を減圧で留去し、これをシリ
カゲルクロマトグラフイー〔クロロホルム−メタ
ノール−(10:1)〕で精製後650mgの標記化合物
を得た。 nmrδ(D2O)3.35(2H、t、J=5Hz)3.65(2H、
t、J=5Hz)7.29(2H、d、J=8Hz)8.48
(2H、d、J=8Hz) 1−(2−フルオロエチル)−4−ピリドチオン 1−(2−フルオロエチル)−4−ピリドン350
mg〔2.5mmol〕をピリジン3.5mlに溶解し、
P2S5827mg〔3.75mmol〕を加え、55℃で3時間
反応させる。反応後生成した沈澱を除去し、ろ液
を濃縮乾固させる。これをシリカゲルクロマトグ
ラフイー〔クロロホルム−メタノール(10:1)〕
で精製後170mgの標記化合物を得た。 nmrδ(CDCl3) 3.97(1H、dd、J=5Hz、5Hz)4.25(1H、
dd、J=5Hz、5Hz)4.43(1H、dd、J=5
Hz、5Hz)4.95(1H、dd、J=5Hz、5Hz)
7.09(2H、d、J=8Hz)7.38(2H、d、J=
8Hz) 本発明の化合物は耐性菌を含む各種細菌に実用
上充分な抗菌力を有している。例えば、(6R,
7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4
−イル)−2−(メトキシイミノ)アセトアミド〕
−3−〔1−(2,2,2−トリフルオロエチル)
ピリジニウム−4−イルチオメチル〕−セフ−3
−エム−4−カルボキシレート及び(6R,7R)
−7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−エトキシイミノ)アセトアミド〕−3−
〔1−(2,2,2−トリフルオロエチル(ピリジ
ニウム−4−イルチオメチル〕−セフ−3−エム
−4−カルボキシレート、(6R,7R)−7−〔(Z)
−2−(2−アミノチアゾール−4−イル)−2−
(メトキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔1−(2
−モノフルオロエチル)ピリジニウム−4−イル
チオメチル〕−セフ−3−エム−4−カルボキシ
レートは、広範囲抗生物質でグラム陽性菌からグ
ラム陰性菌まで巾広く有効であり、(6R,7R)−
7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾール−4−イ
ル)−2−(カルボキシメトキシイミノ)アセトア
ミド〕−3−〔1−(2,2,2−トリフルオロエ
チル(ピリジニウム−4−イルチオエチル〕−セ
フ−3−エム−4−カルボキシレート、及び
(6R,7R)−7−〔(Z)−2−(2−アミノチアゾー
ル−4−イル)−2−(カルボキシプロプ−2−オ
メトキシイミノ)アセトアミド〕−3−〔1−(2,
2,2−トリフルオロエチル(ピリジニウム−4
−イルチオメチル〕−セフ−3−エム−4−カル
ボキシレートは特にグラム陰性菌に強い抗菌力を
有する。これらの化合物の特徴は強い抗シユード
モナス活性にあり、シユードモナスエルギノーサ
に対し、1.56〜3.13r/mlの最低阻止濃度を示す。 本発明の化合物の毒性は極めて低く、例えば上
記各化合物の毒性は各々1群3匹のマウスに1
g/Kgを静脈内投与し、1週間観察した結果、全
数のマウスが存在し、そのLD50値はいずれも1
g/Kg以上であることを示した。 以上の如く、本発明の化合物は抗菌剤として優
れた性質を有するため、ヒトを含む哺乳動物に経
口又は非経口的に投与しうる有用な抗生物質であ
る。 本発明を抗菌剤として用いる場合は、ヒトの細
菌感染症に対しては、成人に対し1回投与量とし
て50〜1500mg、好ましくは100〜1000mgを1日2
〜6回、経口または非経口的に投与される。 本発明の抗菌剤は通常、本発明の化合物と固体
又は液体の賦形剤とから構成される。剤形として
は、錠剤、カプセル、散剤のような固形製剤、ま
たは注射液、懸濁液、シロツプのような液体製剤
の形に製造される。ここに使用される固体又は液
体の賦形剤としては、当該分野で使用される公知
のものが用いられる。 〔発明の効果〕 試験管内における各種病原菌に対する抗菌スペ
クトル最低阻止濃度(MIC)で示せば下表の通
りである。
【表】
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 式中R1はメチル基、エチル基、カルボキシメ
チル基、又はジメチルカルボキシメチル基を示
し、R2は水素原子又はメトキシ基を示し、n1は
1、2又は3、n2は0、1又は2を示し、n1が3
の時はn2は0、n1が2の時はn2は1、n1が1の時
はn2は2を示す。 ピリジン環に結合するイオウ側鎖の位置は2位
又は4位である。 を有する新規セフアロスポリン化合物及びその無
毒性塩ならびに無毒性エステル。 2 一般式 式中R1はメチル基、エチル基、カルボキシメ
チル基又はジメチルカルボキシメチル基を示し、
R2は水素原子又はメトキシ基を示し、n1は1、
2又は3、n2は0、1又は2を示し、n1が3の時
はn2は0、n1が2の時はn2は1、n1が1の時はn2
は2を示す。 ピリジン環に結合するイオウ側鎖の位置は2位
又は4位である。 を有するセフアロスポリン化合物及びその無毒性
塩並に無毒性エステルを有効成分とすることを特
徴とする抗菌剤。
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- 1984-12-01 JP JP59254517A patent/JPS61134390A/ja active Granted
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