CN85105120A - 新颖的头孢菌素衍生物类的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明是新的头孢菌素化合物和其盐类的制备方法。这些化合物及其盐类对革兰氏阳性细菌以及革兰氏阴性细菌有很强的抗菌活性。

Description

本发明是关于新颖的头孢菌素化合物和其药物学上可用的盐类的制备方法，这些化合物及其盐类对革兰氏阳性细菌以及革兰氏阴性细菌有强烈的抗菌活性。

到目前为止，已获得了品种非常广泛的头孢菌素型抗菌素。除了头孢烯核上第7位置上的酰基而外，根据第3位置上取代基的类型不同，这些头孢菌素型抗菌素类的抗菌活性有很大的变化。尽管有几种在第3位置上有被取代3的吡啶鎓硫甲基的头孢烯型抗菌素已为人们所熟知例如（日本专利申请公开号154787/1979，89289/1980和90590/1983），但这方面临床应用的实施例还未见报道。

而且，近年来，由包括葡萄球菌的革兰氏阳性病原引起的各种传染病已在明显地增加，伴随而来的是广泛应用所谓的第3代头孢菌素。而这给临床应用时带来了严重的问题。

由于我们对头孢烯核的第3位置上有被取代的吡啶鎓硫甲基作为取代的头孢菌素化合物的深入研究，现已发现，带有下列结构式所示基团的新的头孢菌素化合物

对革兰氏阳性细菌以及革兰氏阴性细菌有强烈的抗菌活性，因此，本发明的目的是提供克服了上述第三代头孢烯型抗菌素的缺点的有关的化合物和其药物学上可用的它们的盐类以及它们的制备方法。

本发明提供有下列结构式的头孢菌素衍生物的制备方法：

其中，

Y是直链或者支链烷基或者链烯基链，3～6个碳原子的环烷甲基，每个基团都可任意地被囟素所取代，或者是基团

中，n为0或者1～3的整数，A为基团-COR³，其中，R³为羟基，基团

其中，R⁴和R⁵为氢或者1～5个碳原子的烷基，R⁴和R⁵可相同，也可不同，基团-

或者含有氮和/或硫的5元或者6元杂环基，而R¹和R²为氢，1～5个碳原子的烷基，R¹和R²可相同，也可不同，或者R¹和R²合起来形成3～5个碳原子的环亚烷基，Z为下面结构式所示基团

其中，m为0或者3～5的整数，R⁶为氢或者1～3个碳原子的烷基，而当m为3～5的整数时，R⁷为1～5个碳原子的烷基，链烯基、环丙基、基团-（CH₂）pB，其中，p为0或者1～3的整数，B为氨基，烷基取代的氨基、羟基、羧基、氨基甲酰基、三氟甲基、磺酸、磺酰胺、烷硫基或者氰基，或者，当m为0时，为1～5个碳原子的烷基，烷基所任意地被囟素所取代，链烯基，基

，其中，R⁸为氢，1～4个碳原子的烷基或者苯基，或者环丙基，及其药物学上可用的盐。在本发明中，上述结构式（Ⅰ）所代表的化合物中基团Y的例子包括直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基等等，这些基团可进一步被一个或者多个囟素原子所取代，如二氟甲基、二氟乙基，2，2，2-三氟乙基等等，链烯基，如烯丙基，环烷甲基，如环丙基甲基，环己基甲基等等，羧基甲基，2-羧基乙基，2-羧基丙基，1-甲基-2-羧基乙基，1-甲基-1-羧基乙基，氨基甲酰基甲基，N-甲基氨基甲酰基甲基，N，N-二甲基氨基甲酰基甲基，2-氨基-2-羧基乙基，3-氨基-3-羧基丙基，1-甲基-2-氨基-2-羧基乙基，2-氨基-3-羧基丙基，（吡啶-2-基）甲基，（咪唑-4-基）甲基，（5-甲基咪唑-4-基）甲基，（2-甲基咪唑-4-基）甲基，（2-氨基-噻唑-4-基）甲基，（1，2，3-三唑-4-基）甲基，（1，2，4-三唑-3-基）甲基等。

在结构式（Ⅰ）中第3位置上取代的具体例子包括：

（5，6-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（5，6-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-3-基）硫甲基，

（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（5，6-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-2-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（5，6-环戊烯并-1-乙基吡啶鎓-2-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（5-甲基-2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（5-甲基-2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基，

（2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-3-基）硫甲基，

（5，6-环己烯并-1-烯丙基吡啶鎓-2-基）硫甲基，

（2，3-环己烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环己烯并-1-乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（6-甲基-2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-（2-二甲胺基乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-（2-羟基乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-甲氧基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-羧基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-2-羧基乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-羧基乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-氰甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-氨磺酰甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-（2-磺乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-甲基硫甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-乙酰氨基磺酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-（甲磺酰基氨基羧基甲基）吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并吡啶-N-氧化物-4-基）硫甲基，

（2，3-环己烯并-1-羧基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环己烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（3，4-环戊烯并-1-羧基甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基，

（3，4-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基，

（3，4-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-（2，2，2-三氟乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（2，3-环戊烯并-1-环丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基，

（1-羧基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基

[1-（1-羧基乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基

（1-羧基甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基

[1-（1-羧基乙基）吡啶鎓-2-基）硫甲基

[1-（2，2，2-三氟乙基）吡啶鎓-4-基]硫甲基

（1-环丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基

（1-环丙基吡啶鎓-2-基）硫甲基

（1-环丙基吡啶鎓-3-基）硫甲基

（1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基

（1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基

（1-甲基吡啶鎓-3-基）硫甲基

（1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基

（1-烯丙基吡啶鎓-2-基）硫甲基

（1-烯丙基吡啶鎓-3-基）硫甲基

在本发明中，结构式（Ⅰ）所代表的化合物对包括条件病原体在内的革兰氏阳性细菌以及革兰氏阴性细菌有强烈的抗菌活性，因此，可在临床上得到应用。

药物学上可用的结构式（Ⅰ）所代表的化合物的盐类包括医疗用盐类，特别是普通的无毒盐类，这些盐类例如包括无机碱式盐，例如碱金属盐如钠盐，钾盐等，碱土金属盐如钙盐，镁盐等，铵盐，有机碱式盐，例如有机胺盐如三乙基胺盐，吡啶盐，乙醇胺盐，三乙醇胺盐，二环己胺盐等，以及碱式氨基酸盐如赖氨酸盐，精氨酸盐等。

结构式（Ⅰ）所代表的化合物是顺式-异构体，在第7位置上出现不对称碳原子时，D式和L式两者都有可能存在，本发明包括了这两种形式，还包括DL式。

下面列出了本发明化合物的具体例子。但应当注意到本发明并不限于下面的叙述。

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[5，6-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐，

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[5，6-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[5，6-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[5，6-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3DL-3-氨基-3-羧基）丙氧亚氨乙酰氨基]-3-[5，6-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐，

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3DL-3-氨基-3-羧基）丙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐，

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[6-甲基-2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（5-甲基-2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（5-甲基-2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧基）乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-3-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（1-环丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-环丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-（2-羧乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-氰甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-氨磺酰甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-（2-磺乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基硫甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-（2-羟乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-（2-二甲基氨乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-乙酰氨磺酰基-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲磺酰基-氨基羰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-（2-羧乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙氧亚氨）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨基乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-（2-磺乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氟代乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氟代乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氟代乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐，

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氟代乙氧亚氨基）甲酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-（2-羧乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氟代乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐，

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氟代乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-氨磺酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐，

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氟代乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-（2-磺乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐，

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2，2，2-三氟乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐，

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2，2，2-三氟乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐，

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2，2，2-三氟乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，2-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（环丙基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，2-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（环丙基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（环丙基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（环丙基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-环丙基甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-（2-磺乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（环丙基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-氨磺酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-（2-磺乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（氨基甲酰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（氨基甲酰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（氨基甲酰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（氨基甲酰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-（2-磺乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（氨基甲酰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（氨基甲酰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-氨磺酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧乙基亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧乙基亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氟代乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氟代乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（环丙基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（环丙基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环己烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[3，4-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[3，4-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[3，4-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[3，4-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[3，4-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（吡啶-2-基）甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（吡啶-2-基）甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（咪唑-4-基）甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（5-甲基-咪唑-4-基）甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（2-甲基-咪唑-4-基）甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（咪唑-4-基）甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（咪唑-4-基）甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（2-氨基噻唑-4-基）甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（2-氨基噻唑-4-基）甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（1，2，3-三唑-4-基）甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（1，2，3-三唑-4-基）甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（1，2，3-三唑-4-基）甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（1，2，4-三唑-3-基）甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（1，2，4-三唑-3-基）甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（1，2，4-三唑-3-基）甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（咪唑-4-基）甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（2-氨基噻唑-4-基）甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（N-甲基-氨基甲酰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（N-甲基-氨基甲酰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[（1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（1-烯丙基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3DL-3-氨基-3-羧丙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3DL-3-氨基-3-羧丙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-磺甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-氨磺酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（烯丙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（1-羧基）乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（α-羧基）苄基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（1-羧甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-环丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（1-环丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-（2，2，2-三氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（环丙基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙烯氧基亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙烯氧其亚氨基）乙酰氨基]-3-[2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2-氟代乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

通式（Ⅰ）所表示的化合物既可通过下述的方法）A）制备，也可通过下述方法B）制备。A）将通式（Ⅱ）的化合物：

其中，（Z）的定义如上述，R¹⁰为氢或者羧基的保护基，q为0或者1，桥接2-，3-，4-位置的虚线表示该化合物为头孢-2-烯或者头孢-3-烯化合物，幕者其盐类或者其羧基被保护的形式，与通式（Ⅲ）的化合物反应：

其中，

R⁹为氨基保护基，而

Y′为直链或者支链烷基或者烯基链，3～6个碳原子的环烷甲基，每个基团都可任意地被囟素取代，或者基团

其中，n为0或者1～3的整数，A为基团-COR^3′，其中，R^3′为OR″，其中，R¹¹为羧基保护基或者基团

其中，R⁴和R⁵为氢或者1～5碳原子的烷基，两者可相同，也可不同，其条件是当R⁴和R⁵均为氢时，其中之一代表氨基保护基，基团

其中，R¹¹为羧基保护基并且R⁹的定义如上述，或者含有氮和（或者）硫的5元或者6元杂环基，而R¹和R²为氢，1～5个碳原子的烷基，R¹和R²可相同，也可不同，或者R¹和R²相互结合起来形成3～5个碳原子的环亚烷基，或者羧酸的活性衍生物。

B）将通式（Ⅳ）的化合物：

其中，W为能被亲核试剂所取代的基团，Y″与Y或者Y′相同，R⁹，R¹⁰，q和虚线的定义如上述，与通式（Ⅴ）的化合物反应：

H-Z    （Ⅴ）

其中，Z的定义如上述。

在完成了上述方法A）和B）的其中之一后，必要时再进行下列步骤中的一步或者多步。

ⅰ）去掉羧基或者氨基的任何保护基;

ⅱ）将△²异构体转变成△³异构体;

ⅲ）将亚砜化合物（q＝1）转变（还原）成硫化物（q＝0）;

ⅳ）形成无毒盐。

在方法A）和B）两者中，其中q为0且虚线代表头孢-3-烯化合物的那些化合物都适宜于作为原料。

用碱，如三乙基胺，吡啶等处理用本发明的方法所得到的q＝1时的△²头孢菌素酯衍生物，就可将其转化为所期望的△³化合物。

当q为1时的亚砜化合物已获得时，为了将其转化为所期望的硫化物，所使用如连二亚硫酸钠这样的还原剂。

在合成β内酰胺和肽时使用的那些保护基团同样也适宜于用来作为上述通式中氨基和羧基的保护基团。

氨基保护基团的例子包括邻笨二甲酰，甲酰，一氯乙酰、二氯乙酰、三氯乙酰、甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基、三氯乙氧羰基、苄氧羰基，对硝基苄氧羰基、二苯基甲氧羰基、甲氧甲基氧羰基、三苯甲基，三甲基甲硅烷基等，而羧基保护基的例子包括叔丁基、叔戊基、苄基、对硝基苄基、对甲氧苄基，二苯甲基，苯基，对硝基苯基、甲氧甲基、乙氧甲基、苄氧甲基、乙酸基甲基、甲基硫甲基、三苯甲基、三氯乙基、三甲基甲硅烷基、二甲基甲硅烷基、二甲基氨乙基等。

使1摩尔的化合物（Ⅱ）与1～3摩尔的化合物（Ⅲ）的羧酸活性衍生物发生反应就可进行方法A）中的酰化反应。

活性衍生物例子包括酰基囟，酸酐、活性酰胺、活性醋等。优选的例子包括酰基氯，酰基溴，如乙酸、新戊酸、异戊酸、三氯乙酸等等的混合酸酐，包括吡唑、咪唑、二甲基吡唑、苯并三唑等的活性酰胺，包括对硝基苯酯，2，4-二硝基苯酯，三氯苯酯，包括1-羟基-1H-2-吡啶酮，N-羟基琥珀酰亚胺，N-羟基邻苯二甲酰亚胺等的活性酯。

而且，在这一反应中，当使用化合物（Ⅲ）的游离酸的形式时，更好的作法是在缩合剂存在下进行此反应，缩合剂的例子包括碳化二亚胺化合物，如N，N-二环己基碳化二亚胺，N-环己基-N′-吗啉代乙基碳化二亚胺，N-环己基-N′-（4-二乙基氨基环己基）碳化二亚胺等，酰胺化合物，如N-甲基甲酰胺，N，N-二甲基甲酰胺等与囟化物，如亚硫酰（二）氯，磷酰氯、碳酰氯等反应所生成的试剂（所谓的Vilsmeier试剂）等等。

在该反应里的活性衍生物中，应用酰基囟或者酸酐时的反应要求有酸清除剂存在，酸清除剂的例子包括有机碱，如三乙基胺，三甲基胺，乙基二异丙基胺，N，N-二甲基胺，N-甲基吗啉、吡啶等，碱金属化合物，如钠，钾或者钙的氢氧化物，碳酸盐，重碳酸盐等，以及环氧乙烷类，如环氧乙烷，1，2环氧丙烷等等。

该反应通常是在对该反应不产生不利影响的溶剂中进行的，可用水，丙酮，乙腈，二噁烷，四氢呋喃，二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷，N，N-二甲基甲酰胺，或者这些溶剂的混合溶剂。

尽管反应温度没有特别的限定，但反应通常是在-30℃～40℃的温度范围内进行的，在30分钟到10小时内反应进行完毕。

当这样得到的酰化产品具有保护基时，就必须除掉保护基，为了除掉保护基，根据保护基种类的不同，可使用酸的方法，使用碱的方法，使用联氨的方法等。这种方法可适当地选自通常用于合成β-内酰胺和肽的常规方法。

在方法B）中的通式（Ⅳ）表示的化合物中能被亲核试剂所取代的基团W是用例如以乙酸基或者囟原子，如氯，溴，碘为好。

W为乙酸基时通式（Ⅳ）的化合物和Z的定义如上述时通式（Ⅴ）：

H-Z    （Ⅴ）

的化合物的反应通常最好是在极性溶剂中进行，极性溶剂如水，磷酸缓冲液，丙酮，乙腈，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，四氢呋喃，二甲基亚砜，二噁烷，甲醇，乙醇等或者与水的混合溶剂。该反应最好在接近中性的条件下进行，并且，尽管反应温度没有特别限定，优选的温度范围是从室温到大约70℃。

虽然该反应所需的时间随反应条件而变化，但通常为1～10小时。而且，加入碱金属囟化物，如碘化钠，碘化钾等可加快该反应的速度。

另一方面，当所期望的化合物（Ⅰ）是用W为囟素时的通式（Ⅳ）的化合物反应生成时，囟素的例子包括氯，溴和碘。这些囟化物可很容易按已知的方法（例如，日本专利申请公开号131590/1981，90590/1983，10593/1984）制备。

一般来说，该反应最好在无水条件下在溶剂中进行，溶剂如丙酮，二噁烷，四氢呋喃，乙酸乙酯，二氯甲烷，乙晴，N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺等。优选的反应温度为0～50℃，1～5小时后反应达到完全。这样得到的反应混合物进一步用常规方法处理以除掉保护基，从而可获得通式（Ⅰ）的化合物。

通式（Ⅲ）的化合物可按已知的方法（例如，日本专利申请公开号149289/1980）获得，也就是说，其制备方法可以是，将通式（Ⅵ）的化合物。

其中，R⁹和R¹¹的定义如上述，与通式（Ⅶ）的化合物反应

U-Y′    （Ⅶ）

其中，U为离去基团，如囟原子，甲磺酰氧基或者对甲苯磺酰氧基，Y′的定义如上述，反应是在碱，如碳酸钾;氢化钠等存在下在有机溶剂（例如N，N-二甲基甲酰胺，四氢呋喃，二噁烷等）中进行的。

并且，通式（Ⅲ）的化合物也可这样来制备，即使通式（Ⅷ）的化合物。

其中，R⁹的定义如上述;与通式（Ⅸ）的化合物反应：

H₂NOY′ （Ⅸ）

其中，Y′的定义如上述。

该反应通常是在溶剂中进行的，溶剂如有N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺，乙晴，二噁烷，四氢呋喃，乙醇或者其它的对该反应不会产生不利影响的溶剂，或者是这些溶剂与水的混合物。反应所需时间通常为30分钟至十几小时。尽管反应温度没有特别限定，但反应通常是在室温至60℃的温度范围内进行的。

通式（Ⅸ）的化合物可按已知的方法（例如日本专利申请公开号131758/1982和149289/1980）来制备，也就是说，将N-羟基邻苯二甲酰亚胺在碱的存在下与相应的活性囟化物反应，然后进行联氨分解反应。

在通式（Ⅸ）的化合物中，可在温和条件下，用三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯来制备通式（Ⅹ）中具有氨基和羧基的化合物：

式中，R¹，R²，R⁹，R¹¹和n的定义如上述。也就是说，在三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯的存在下，将通式（Ⅺ）的化合物：

其中，R¹，R²，R⁹，R¹¹和n的定义如上述，与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应，从而得到通式（Ⅻ）的化合物：

其中，R¹，R²，R⁹，R¹¹和n的定义如上述，再将此化合物进行联氨分解反应以得到化合物（Ⅹ）。

制备通式（Ⅻ）的化合物是将1摩尔的化合物（Ⅺ）与1～2摩尔的三苯基膦和二乙基偶氮二羧酸酯反应来进行的。一般来说，该反应最好在无水条件下，在惰性溶剂中进行，惰性溶剂例如有二噁烷，四氢呋喃，乙晴，二氯甲烷，苯，乙醚等。尽管该反应的温度没有特别限定，但一般是在0～30℃的温度范围能进行该反应的，1～10小时后反应达到完全。

将这样得到的化合物（Ⅻ）用常规方法进行联氨分解反应以得到所期望的化合物（Ⅹ）。

而且，化合物（Ⅹa）

可很容易地按C.H.Stammer等（J.O.C.，Vol.27，p.2957（1962））的方法将环丝氨酸进行水解来进行制备。

通式（Ⅴ）所示构成本发明化合物的第3位置取代基的化合物可按下述方法合成。

也就是说，1-取代的环烷并[e]2-硫代吡啶酮的制备即可将按A.I.Me    yers等的方法（J.Org.Chem.，1435（1964））合成的环烷基[e]2-吡啶酮进行N-烷基化，然后用五硫化二磷处理：

其中，R⁷和m的定义如上述，V为囟素，也可通过囟素取代，然后进行N-取代并用KSH处理：

1-取代的环烷并[b]4-硫代吡啶的合成可将按例如S.Huning等的方法[Chem.Ber.94，486（1961）]，及G.Jager的方法[Am.Chem.，1989（1976）]等合成的环烷并[b]4-吡喃酮与RNH反应，然后用五硫化二磷处理：

其中，R⁶，R⁷和m的定义如上述。

同样，上述合成过程也可这样进行，即用R.A.Abramovitch等的方法[J.Am.Chem.Soc.，1525（1981）]或者用氨处理上述环烷并[b]4-吡喃酮，然后用囟素取代所获得的4-囟-2，3-环烷并吡啶：

其中，V为囟素，R⁶和m的定义如上述，与下述通式的囟化物反应：

V-R⁷

其中，V和R⁷的定义如上述，然后用KSH处理：

其中，V，R⁶，R⁷和m的定义如上述。

1-取代的环戊并[c]2-硫代吡啶酮可用下述方法获得。也就是说，通过用氨处理5-甲氧羰基-环戊并[c]2-吡喃酮，脱去羧基后得到环戊并[c]2-吡啶酮，再将此化合物进一步连续地进行下列处理以获得所期望的1-取代的环戊并[c]2-硫代吡啶酮：

其中，V和R⁷的定义如上述。

将用G.Simchen等的方法[Chem.Ber.103，389（1970）]得到的6-氯代环戊并[c]2-吡啶酮进行还原处理（脱去囟素）也可制备中间产物环戊并[c]2-吡啶酮。

正如下列反应流程图所示，1-取代的烷基吡啶硫酮也可按照例如J.of    Chem.Soc.（London），3610（1958）里所述的方法来制备，从而生成1-（1-羧基）烷基-4-吡啶硫酮（ⅩⅤ）和1-（1-羧基）烷基-2-吡啶硫酮（ⅩⅥ）：

该反应包括在碱存在的条件下在惰性溶剂中将4-吡啶酮（ⅩⅦ）与1-囟代脂肪酸酯反应以得到1-取代4-吡啶酮（ⅩⅨ），然后在吡啶里用五硫化二磷加热以获得1-（1-羧基）烷基-4-吡啶硫酮（ⅩⅤ）。在结构式（ⅩⅤ），（ⅩⅧ）和（ⅩⅨ）里的R为保护基，例如对硝基苄基，二苯基甲基，叔丁基，三甲基甲硅烷基，烯丙基等。但是，为了在生产本发明的化合物（Ⅰ）的过程的最后一个步骤里，同时脱去头孢菌素的第4位置上的羧酸保护基和支链上第七位置上的保护基，优选的是二苯基甲基和叔丁基。结构式（ⅩⅧ）里的V为囟素，适宜的有氯，溴和碘。在制取1-取代4-吡啶酮（ⅩⅨ）的反应里所用的溶剂可以是一般的惰性溶剂，适宜的有二烷，四氢呋喃，二甲氧乙烷，二甲基甲酰胺，二氯甲烷等。反应温度为0～100℃，最好为20～30℃。此反应中所用的碱可为常用碱，例如NaOH，KOH，Na₂CO₃，K₂CO₃，t-BuO^-k⁺⁺等。

从（ⅩⅨ）至（ⅩⅤ）的反应也就是在吡啶里用硫化磷处理，使羰基转化成硫代羰基，优选的硫化磷化合物有五硫化二磷（P₂S₅）或者Lawesson试剂

反应温度为30～150℃，最好为80～120℃。用硫化磷进行的该反应可在吡啶里或者在惰性溶剂，如苯，甲苯等溶剂里进行，在1小时后反应完全。

1-（1-羧基）烷基-2-吡啶硫酮（ⅩⅥ）可按与上述相似的方法来制取，只是使用2-吡啶酮（

）作为原料。

本发明将下述的参考例和实施例来作更具体的描述。在各例里，除了另有说明而外，当在氧化氘里进行测定时，NMR数据是使用水的峰值（值为4.80）作为标准得到的值，或者在其它氘化溶剂里进行测定时，NMR数据是使用TMS（四甲基硅烷）作为标准得到的值。

参考例1

1-甲基-环戊烷并[e]2-硫代吡啶酮

将280毫克氢氧化钾加入到700毫克环戊烷并[e]2-吡啶酮溶于5毫升甲醇中所得到的溶液中，并浓缩至干。将这样得到的钾盐悬浮于10毫升丙酮里，加入2克甲基碘，搅拌下在50℃反应3小时。

将反应混合物浓缩至干，将残余物溶于3毫升氯仿里，用20毫升水洗涤，减压浓缩以得到710毫克1-甲基-环戊烷并[e]2-吡啶酮。然后，将505毫克这种物质与743毫克五硫化二磷混合，并在170℃加热反应2小时。

冷却后，将5.29毫升3N氢氧化钠水溶液加到反应混合物里，然后用水稀释并用30毫升氯仿萃取。将萃取液浓缩，然后在硅胶柱（展开溶剂：5∶1的氯仿-甲醇）上提纯，获得380毫克标题化合物的晶体。在将此化合物在乙晴里重结晶。再将此化合物在乙腈里重结晶从而得到淡黄色的针状晶体。

熔奌：168-169℃

NMR（CDCl₃）δ：

2.21（m，2H），2.85（t，2H），3.05（t，2H），

3.99（s，3H），7.11（d，1H），7.60（d，1H）.

参考例2

1-甲基-环己烷并[e]2-硫代吡啶酮

将3.78克环己烷并[e]2-吡啶酮钾盐悬浮于30毫升丙酮里，加入4克甲基碘，搅拌下在50℃反应4小时。将反应混合物浓缩，然后在加入30毫升随后，用50毫升氯仿萃取并减压浓缩至干以得到3.7克1-甲基-环己烷并[e]2-吡啶酮。

将900毫克这样得到的1-甲基-环己烷并[e]2-吡啶酮与1.21克五硫化二磷充分混合，在160℃下加热反应1.5小时。冷却后，将8.6毫升3N氢氧化钠水溶液加热到反应混合物里，然后用水将其稀释并用50毫升氯仿萃取。将萃取液浓缩，然后在硅胶柱（展开溶剂：5∶1氯仿-甲醇）上提纯，得到650毫克标题化合物的晶体。再将它在乙腈里重结晶而得到淡黄色针状晶体。

熔奌：149.5-150.5℃

NMR（CDCl₃）δ：

1.80（m，2H），1.85（m，2H），2.61（t，2H），

2.77（t，2H），4.07（s，3H），6.93（d，1H），

7.63（d，1H）.

参考例3

1，6-二甲基-环己烷并[b]4-硫代吡啶酮

将30毫升40%甲基胺水溶液加入7.5克6-甲基-环己烷并[b]-4-吡喃酮溶于10毫升二噁烷中所得到的溶液中，在密封管里于100℃下加热24小时。将这样得到的溶液浓缩至干，用硅胶柱色谱（展开溶剂：20∶1的氯仿-甲醇）提纯得到1.0克1，6-二甲基-环己烷并[b]-4-吡啶酮。然后，将618毫克这种物质与770毫克粉状五硫化二磷充分混合并在140℃加热2小时。冷却后，加入1N氢氧化钠水溶液使其PH值调整到7.5，反应混合物用30毫升氯仿萃取。将氯仿蒸馏掉、残余物用硅胶柱色谱（展开溶剂：20∶1氯仿-甲醇）提纯，得到400毫克标题化合物的晶体。然后用乙腈将这化合物重结晶而得到淡黄色针状晶体。

熔奌：206-207℃

NMR（CDCl₃）δ：

1.6-2.0（m，4H），2.36（s，3H），2.70（t，2H），

2.86（t，2H），3.61（s，3H），7.42（s，1H）

参考例4

1，6-二甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮

将15毫升40%甲基胺水溶液加入到3.0克6-甲基-环戊并[b]-4-吡喃酮溶于5毫升二噁烷中所得到的溶液里，在密封管里于100℃下加热24小时。将这样得到的溶液浓缩至干，用硅胶柱色谱（展开溶剂：20∶1氯仿-甲醇）提纯，得到350毫克1，6-二甲基-环戊烷并[b]-4-吡啶酮。

然后，将155毫克这种化合物与210毫克粉状五硫化二磷充分混合并在140℃下加热1小时40分钟。冷却后，加入1N氢氧化钠水溶液以将其PH值调整到7.5，反应混合物用30毫升氯方萃取。然后将氯仿蒸馏掉，残余物用硅胶柱色谱法（展开溶剂：30∶1氯仿-甲醇）提纯，得到100毫克标题化合物的晶体。再将其用乙腈重结晶从而得到黄色的针状晶体。

熔奌    250℃（分解）

NMR（CDCl₃）δ：

2.12（m，2H），2.34（s，3H），2.98（t，2H），

3.06（t，2H），3.62（s，3H），7.23（s，1H）.

参考例5

1-甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

将20毫升40%甲基胺水溶液加入到2.05克环戊烷并[b]-4-吡喃酮溶于20毫升二烷中所得到的溶液里，在密封管里于100℃下加热15小时。将这样得到的溶液浓缩至干，在加入50毫升乙酸乙酯后，在室温下搅拌1小时。将分离出的不溶性物质过滤掉，从而得到1.63克1-甲基-环戊烷并[b]-4-吡啶酮。

然后，将1.18克这种化合物与1.78克五硫化二磷充分混合并在140℃下加热2小时。冷却后，加入1N氢氧化钠水溶液以将其PH值调整到7.5，反应混合物用氯仿萃取。将氯方蒸馏掉，残余物用乙酸乙酯洗涤以得到840毫克本标题化合物的晶体。再将其用氯仿重结晶从而得到黄色针状晶体。

熔奌：213-213.5℃

NMR（CDCl₃）δ：

2.16（m，2H），2.99（t，2H），3.03（t，2H），

3.71（s，3H），7.07（d，1H），7.26（d，1H）

参考例6

1-烯丙基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

将5克环戊烷并[b]-4-吡喃酮和50毫升浓氨水在密封管里于100℃下加热3小时。冷却后，将管子打开，然后将离析出的晶体过滤掉并干燥，从而得到3.73克环戊烷并[b]-4-吡啶酮。

然后，将1克这种化合物与1.5毫升磷酰氯一起搅拌并同时在135℃加热1小时，反应混合物与醚和10%盐酸一起振荡，醚层进一步用10%盐酸萃取两次。水层用20%氢氧化钠水溶液使成碱性，并用醚萃取三次。该醚层用水洗涤;在硫酸镁上干燥，浓缩后得到1.2克油状的4-氯-2，3-环戊烷并吡啶。

然后，将1.2克这种化合物与3毫升烯丙基溴一起搅拌并同时在50℃加热过夜，浓缩，然后加入丙酮，将离析出的晶体过滤掉并干燥，从而得到1.73克1-烯丙基-4-氯-2，3-环戊烷并吡啶鎓溴化物。

随后，将1.64克这种化合物加入到氢硫化钾水溶液中（氢硫化钾的制备过程是，将2.15克氢氧化钾溶于30毫升水中，然后通过硫化氢气体直至酚酞的颜色消失），在室温下搅拌20分钟。再加入30毫升水，将形成的晶体过滤出，用水洗涤，干燥后得到839毫克标题化合物。

熔奌：158-159℃

NMR（CDCl₃）δ：

1.9-2.15（m，2H），2.8-3.2（m，4H），4.4-4.6（m，2H），

5.16（d，1H），5.58（d，1H），5.7-6.3（m，1H），

7.10（d，1H），7.35（d，1H）.

参考例7

1，5-二甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

将25毫升4%甲基胺水溶液加入到2.0克5-甲基-环戊烷并[b]-4-吡喃酮溶于15毫升二噁烷中所得到的溶液里，在密封管里于100℃下加热15小时。将这样得到的溶液浓缩至干，从而得到2.1克1，5-二甲基-环戊烷并[b]-4-吡啶酮。

然后，将2.1克这种化合物与2.8克粉状五硫化二磷充分混合并在120℃下加热2.5小时。冷却后，加入1N氢氧化钠水溶液，将其PH值调整到7.5，反应混合物用100毫升氯仿萃取。将氯仿蒸馏掉，然后加入20毫升丙酮并搅拌，将不溶性物质过滤出，从而得到1.5克标题化合物。

NMR（DMSO-d₆）δ：

2.07（m，2H），2.15（s，3H），2.81（t，2H），

3.07（t，2H），3.69（s，3H），7.71（s，1H）.

参考例8

1-二苯基甲氧羰甲基-4-吡啶酮

将1.37克4-羟基吡啶溶于16毫升四氢呋喃中，然后加入1.63克叔丁氧钾并让其反应过夜。然后加入3.12克溴乙酸二苯基甲酯，并反应6小时。反应后除去溶剂，将残余物溶于氯仿中并用水洗涤。将溶液置于硫酸镁上干燥，除掉溶剂后将残余物用氯仿-甲醇（20∶1）的硅胶色谱提纯，从而得到2.25克标题化合物（55%）。

IR（Nujol）νcm^-1：1740，1640.

NMR（CDCl₃）δ：

4.40（2H    S），6.3（2H    d    J＝6），6.90（1H    S），

7.00-7.50（12H    m）.

1-二苯基甲氧羰甲基-4-硫代吡啶酮

将210毫克1-二苯基甲氧羧甲基-4-吡啶酮溶于2.1毫升吡啶里，然后加入222毫克PS并在100℃下反应1小时。反应后除去溶剂，加入氯仿，然后用NaHCO将PH值调整到7.8，混合物用水洗涤后置于硫酸镁上干燥。除去溶剂后将残余物用氯仿-甲醇（20∶1）的硅胶色谱提纯，从而得到130毫克标题化合物（58%）。

NMR（CDCl₃）δ：

5.10（2H    s），6.85（1H    S），7.15（2H    d    J＝6），

7.30（10H    S），7.55（2H    d    J＝6）.

参考例9

1-二苯基甲氧羰甲基-2-吡啶酮

将4.00克2-羟基吡啶和19.2克溴乙酸二苯基甲酯溶于80毫升二甲基甲酰胺里，然后加入8.70克KCO，并让其在60℃下反应4小时。

将反应混合物过滤，滤液在减压下浓缩，残余物用硅胶柱色谱（展开溶剂：乙酸乙酯）提纯，从而得到9.66克（产率为72%）的标题化合物的晶体。

IR（CHCl₃）νcm^-1：1750，1663.

NMR（CDCl₃）δ：

4.73（2H S 亚甲基），6.91（1H S -CHPh₂），

6.00-7.50（14H    m    吡啶酮苯基    x2）.

1-二苯基甲氧羰甲基-2-硫代吡啶酮

将640毫克1-二苯基甲氧羰甲基-2-吡啶酮和492毫克2，4-双-（4-甲氧苯基）-2，4-二硫代-1，3，2，4-二噻二膦丁环溶于6毫升甲苯里，然后在氮气流里回流加热30分钟，再浓缩。

残余物用硅胶柱色谱提纯[展开溶剂：Ph    Me-Et    OAc（＝4∶1）]，从而得到480毫克（产率为72%）的标题化合物。

IR（CHCl₃）νcm^-1：1750，1140

NMR（CDCl₃）δ：

5.23（2H S 亚甲基），6.90（1H S -CHPh₂），

6.40-7.80（14H    m    吡啶硫酮苯基    x2）.

参考例10

1-（1-二苯基甲氧羰基-1-乙基）-4-硫代吡啶酮

将用参考例8相似的方法合成的2.31克4-吡啶酮溶于23毫克吡啶里，加入1.55克P₂S₅，并在90℃下反应1小时。

反应后除去溶剂，加入氯仿，用NaHCO₃将PH值调整到7.8，混合物用水洗涤，然后置于硫酸镁上干燥。将溶剂除去后，残余物在硅胶柱色谱上用氯仿-甲醇（20∶1）提纯，从而得到1.38克标题化合物（57%）。

IR（Nujor）νcm^-1：1754.

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.70（3H    d    J＝6），4.65（1H    q    J＝6），6.85（1H    S），

7.10（2H    d    J＝6），7.30（10H    S），7.55（2H    d    J＝6）.

参考例11

1-（1-二苯基甲氧羰基-1-苄基）-4-硫代吡啶酮

将用参考8相似的方法合成的1.48克4-吡啶酮溶于15毫升吡啶里，加入832毫克P₂S₅，在70℃下反应1小时。

反应后除去溶剂，加入氯仿，用NaHCO₃将PH值调整到7.8，该混合物用水洗涤，并置于硫酸镁上干燥。溶剂除去后，残余物在硅胶色谱上用氯仿-乙酸乙酯（10∶1）提纯，从而得到1∶1克标题化合物（70%）。

IR（Nujol）νcm^-1：1740.

NMR（CDCl₃）δ：

5.80（1H    S），6.95（1H    S），7.00-7.40（19H    m）.

参考例12

1-羧甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮

（a）将环戊烷并[b]-4-吡喃酮（5.5克）和浓氨水（50）混合，在密封管里于100℃下加热3小时。冷却后，将晶体过滤掉，用少量水洗涤，干燥后得到5.23克（95%）的环戊烷并[b]-4-吡啶酮。然后，将磷酰氯（7毫升）加入到这样的环戊烷并[b]-4-吡啶酮（6.3克）里，在135℃下加热1小时。冷却后，将该混合物溶于10%盐酸（60毫升）里并用乙醚（60毫升）洗涤。乙醚层用10%盐酸（30毫升）萃取，将水层合起来用20%氢氧化钠调成碱性。仍用乙醚（150毫升×3）进行萃取，置于硫酸镁上干燥，将乙醚蒸馏掉后得到6.25克（90%）的4-氯-环戊烷并[b]-4-吡啶。

（b）将4-氯-环戊烷并[b]-吡啶（1.2克）和溴乙酸乙酯（1.2毫升）混合并在60℃下搅拌1小时。

将固化的反应混合物在乙醚里制成浆，然后将晶体过滤出，从而得到2.27克（92%）1-乙氧羰甲基-4-氯-环戊烷并[b]-吡啶鎓溴化物。

NMR（D₂O）δ：

1.28（t，3H），2.15-2.62（m，2H），3.05-3.55（m，4H），

4.32（q，2H），5.43（s，2H），7.90（d，1H），

8.47（d，1H）.

在用冰冷却下，将这样的1-乙氧羰甲基-4-氯-环戊烷并[b]-＝吡啶鎓溴化物盐（1.6克）加入KSH溶液（KSH的制备过程是，将硫化氢气体通入溶有1.8克氢氧化钾的25毫升水中，直到酸酚酞的红色消失）。在室温下搅拌15分钟之后，将生成的晶体过滤掉，干燥后得到1.03克（87%）的1-乙氧羰甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮。

NMR（CDCl₃）δ：

1.26（t，3H），1.8-2.3（m，2H），2.8-3.3（m，4H），

4.28（q，2H），4.65（s，2H），7.05（d，1H），

7.24（d，1H）.

（c）将这样的1-乙氧羰甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮（712毫克）溶于4毫升二甲基甲酰胺里，加入4毫升1N氢仰化钠，然后在室温下搅拌1小时。加入10毫升水，用1N盐酸使该混合物呈酸性，浓缩后将晶体干燥后过滤出。还有些晶体会从母液中过滤出来，干燥后得到505毫克（80%）标题化合物。

NMR（CD₃OD）δ：

1.95-2.4（m，2H），2.8-3.3（m，4H），4.90（s，2H），

7.30（d，1H），7.56（d，1H）.

参考例13

1-氨基甲酰基甲基-环戊烷并[b]-4硫代吡啶酮

将240毫克1-乙氧羰甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮悬浮于2毫升浓氨水里，在用冰冷却下让其反应1小时。反应后，在减压下将反应混合物浓缩至干，从而得到200毫克标题化合物。

NMR（DMSO-d₆）δ：

2.03（m，2H），2.76（t，2H），2.92（t，2H），

4.68（s，2H），7.05（d，1H），7.26（d，1H）.

参考例14和15的化合物均是用与参考例12相似的方法进行处理之后得到的，只是分别各参考例所指明的试剂（A）代替参考例12（b）里所用的溴乙酸酯。

参考例14

1-氰甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

试剂（A）：溴乙腈

NMR（CDCl₃+CD₃OD）δ：

2.22（m，2H），3.04（t，2H），3.18（t，2H），

3.85（s，2H），7.36（d，1H），7.40（d，1H）.

参考例15

1-甲硫基甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

试剂（A）：氯甲基甲基硫眯

NMR（CDCl₃）δ：

2.15（s，3H），2.17（m，2H），3.04（t，2H），

3.09（t，2H），4.84（s，2H），7.14（d，1H），

7.34（d，1H）.

参考例16

1-（2-羟乙基）-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

（a）将927毫克4-氯-环戊烷并[b]吡啶和0.6毫升2-溴乙醇混合，在50℃下搅拌30分钟，在80℃下再搅拌1小时。在减压下浓缩之后，将残余物溶于水里并用乙醚洗涤。将乙醚层合起来并用少量水萃取。将各次水层合起来并浓缩至干。为了对残余物进行色谱分离将其置于硅胶柱（40克）上用氯仿-甲醇（2∶1）洗脱。收集含有1-（2-羟乙基）-4-氯-环戊烷并[b]-4-吡啶鎓溴化物的部分，将溶剂蒸馏掉，然后将残余物用丙酮进行结晶，从而得到536毫克（32%）的晶体。

NMR（D₂O）δ：

2.15-2.65（m，2H），3.1-3.7（m，4H），

3.9-4.21（m，2H），4.5-4.8（m，2H），7.82（d，1H），

8.46（d，2H）.

（b）将520毫克1-（2-羟乙基）-4-氯-环戊烷并[b]-4-吡啶鎓溴化物加入KSH溶液中（KSH溶液的制备过程为，将硫化氢气体通入溶有0.66克氢氧化钾的10毫升水中，直到酚酞的颜色消失），在室温下搅拌2小时。反应后，加入氯化钠，该混合物用二氯甲烷萃取10次，置于硫酸镁上干燥，然后将二氯甲烷蒸馏掉。残余物用丙酮-乙醚结晶，过滤出干燥之，从而得到279毫克（77%）标题化合物。

NMR（D₂O+CD₃OD）δ：

1.88-2.35（m，2H），2.67-3.2（m，4H），3.83（t，2H），

4.17（t，2H），7.28（d，1H），7.59（d，1H）.

参考例17

1-（2-二甲基氨乙基）-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮

（a）将680毫克环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮和1毫升N，N-二甲基乙二胺混合，在搅拌条件下于120℃加热7小时，然后在减压下将反应混合物浓缩，残余物在硅胶（40克）柱上进行色谱分析。这是用氯仿-甲醇（3∶1）洗脱的，从而得到所期望的化合物。将此产物置于室温下结晶。然后加入乙醚以将其制成浆料，过滤后得到654毫克1-（2-二甲基氨乙基）-环戊烷并[b]4-吡啶酮。

NMR（CDCl₃）δ：

2.20（s，6H），1.95-2.30（m，2H），2.54（t，2H），

2.7-3.2（m，4H），3.81（t，2H），6.26（d，1H），

7.24（d，1H）.

（b）将515毫克1-（2-二甲基氨乙基）环戊烷并[b]-4-吡啶酮和555毫克五硫化二磷充分混合，在40℃下加热20分钟。冷却后，加入水和1N氢氧化钠，使其成碱性，适当地压碎后用氯仿萃取4次。萃取物用盐水洗涤，置于硫酸镁上干燥，然后将氯仿蒸馏掉，将所生成的晶体用乙酸乙酯制成浆料，过滤得到331毫克（60%）标题化合物。

NMR（CDCl₃）δ：

2.22（s，6H），1.95-2.3（m，2H），2.60（t，2H），

2.85-2.25（m，4H），3.92（t，2H），7.14（d，1H），

7.28（d，1H）.

参考例18

1-羟基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

（a）将920毫克4-氯-环戊烷病[b]-吡啶溶于4毫升乙酸里并加热到90℃。加入30%过氧化氢，搅拌4小时。加入4毫升水将其稀释，然后加入硫代硫酸钠水溶液，直到碘化钾-淀粉试剂失去蓝色。将该反应混合物浓缩，然后加入碳酸氢钠水溶液和盐水，用氯仿萃取3次。将其用硫酸镁干燥，将氯仿蒸掉。将所生成的晶体用乙醚制成浆料，然后进行过滤和干燥，从而得到700毫克（67%）4-氯-环戊烷并[b]-吡啶-N-氧化物。

NMR（CDCl₃）δ：

1.95-2.45（m，2H），2.90-3.45（m，4H），7.10（d，1H），

8.10（d，1H）.

（b）将340毫克4-氯-环戊烷并[b]-吡啶-N-氧化物加入到KSH溶液中（KSH溶液的制备是将硫化氢气体吹入溶有717毫克氢氧化钾的10毫升水中，直到酚酞的红色消失），在密封管内于100℃下加热过夜。冷却后，在减压下浓缩反应混合物，在加入10毫升水后，用浓盐酸使其成酸性。将生成的沉淀滤出;干燥后得到229毫克（32%）标题化合物。

NMR（CDCl₃+CD₃OD）δ：

2.1-2.45（m，2H），2.9-3.4（m，4H），7.28（d，1H），

7.73（d，1H）.

参考例19

1-（2磺乙基）-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

使765毫克4-氯-2，3-环戊烷并吡啶和470毫克2-溴乙烷磺酸在80℃反应2小时。

反应后加入二氯甲烷和水，用饱和碳酸氢钠水溶液将水层的PH值调整到8，水层分离出来，用二氯甲烷洗涤，然后将其PH值调整到6.5并在减压下将其浓缩至干。然后将其溶于甲醇里，用柱色谱Sephadex    LH-20（Phar    macia）（用甲醇填充）上提纯，从而得到110毫克1-（2-磺乙基）-3-氯环戊烯吡啶。

将这种化合物溶于2毫升水里，用1N氢氧化钠水溶液将PH值调整到7，在冰冷却的条件下加入1毫升20%氢硫化钾水溶液。反应后，用5N盐酸将反应混合物的PH值调整到1.5，然后在减压下将其浓缩至干。将其溶于甲醇中过滤除去不溶性物质后，用Sephadex    LH-20作柱色谱提纯，从而得到65毫克标题化合物。

NMR（MeOH-d₄）δ：

2.39（m，2H），3.08（t，2H），3.45（t，2H），

3.54（t，2H），4.79（t，2H），7.77（d，1H），

8.43（d，1H）.

参考例20

1-甲基-环戊烷并[c]2-硫代吡啶酮[a]将20毫升浓氨水加入2克-甲氧羰基-环戊烷并[c]2-吡喃酮，在密封管里于100℃下加热反应10小时。将反应混合物浓缩，然后进行硅胶色谱分析，用氯仿-甲醇（5∶1）洗脱，从而得到1.5克环戊烷并[c]2-吡啶酮，即脱碳吡啶酮形式。

（b）然后，将1克环戊烷并[c]2-吡啶酮在10毫升磷酰氯里于100℃下处理1.5小时，然后浓缩至干。将残余物溶于50毫升乙酸乙酯中，N用10%碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，在减压下浓缩后得到950毫克2-氯-3，4-环戊烯并吡啶。

（c）将750毫克这样得到的2-氯-3，4-环戊烯并吡啶溶于8毫升甲基碘中，在室温下放置10小时，使其生成沉淀物。除去上层清液，残余物溶于5毫升20%氢硫化钾水溶液中，在室温下反应1小时，用10毫升水稀释，用50毫升氯仿萃取，浓缩至干后得到680毫克标题化合物。

NMR（CDCl₃）δ：

2.10（m，2H），2.96（t，2H），3.04（t，2H），

4.03（s，3H），6.60（d，1H），7.65（d，1H）.

参考例21

1-甲基-环戊烷并[c]2-硫代吡啶酮

（a）将420毫克6-氯-环戊烷并[c]-2-吡啶酮溶于30毫升苯里，加入40毫克10%Pd/C，在室温和2大气压下进行氢化反应2小时。过滤除去催化剂，将溶剂蒸馏掉后定量地得到环戊烷并[c]-2-吡啶酮。

（b）将350毫克环戊烷并[c]-2-吡啶酮溶于5毫升二甲基甲酰胺里，加入150毫克55%氢化钠，在室温下搅拌15分钟。然后，加入1.2毫升甲基碘，让其在室温下反应2小时。浓缩后再加入二氯甲烷使其溶解，然后用小量水洗涤。将二氯甲烷层用硫镁干燥，浓缩后得到330毫克1-甲基-环戊烷并[c]2-吡啶酮。

（c）将250毫克1-甲基-环戊烷并[c]2-吡啶酮和335毫克五硫化二磷充分混合，在140℃下反应2小时。将这样得到的黑色固体溶于1N氢氧化钠溶液和二氯甲烷，用二氯甲烷萃取。将二氯甲烷层用硫酸镁干燥，然后直接通过5克硅胶进行柱色色谱分析，再用二氯甲烷洗涤。将除去后得到150毫克标题化合物。该产品的光谱数据与参考例20的数据相当吻合。

参考例22

1-（2，2，2-三氟乙基）-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮

将1.3克环戊烷并[b]4-吡喃酮和3.9克2，2，2-三氟乙胺盐酸盐溶于30毫升N，N-二甲基甲酰胺里，在密封管里于140℃下加热反应7小时。反应混合物浓缩后溶于300毫升乙酸乙酯用100毫升水洗涤两次。将乙酸乙酯层干燥，浓缩至干后得到1.5克1-（2，2，2-三氟乙基）-环戊烷并[b]-4-吡啶酮。

然后，将1.11克这种化合物溶于8毫升吡啶里，加入1.134克五硫化二磷，在110℃下搅拌2小时。将反应混合物浓缩至干，向残余物中加入100毫升氯仿和50毫升水，用5N氢氧化钠将其PH值调整到9。将氯仿层干燥，然后浓缩至干，从而得到0.85克1-（2，2，2-三氟乙基）-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮。

NMR（CDCl₃）δ：

2.19（m，2H），3.0-3.1（m，4H），7.41（m，2H），

7.14（d，1H），7.34（d，1H）.

参考例23

1-环丙基-4-硫代吡啶酮

将990毫克4H-吡喃-4-酮和1.5克环丙基胺溶于15毫升N，N-二甲基甲酰胺中，在密封管里于100℃下加热反应6小时。将反应混合物浓缩至干，溶于80毫升氯仿里并用40毫升水洗涤。将氯仿层浓缩后得到2.2克1-环丙基-4-吡啶酮。

然后，将2.1克该化合物溶于15毫升吡啶里.加入3.445克五硫化二磷，在100℃下搅拌1.5小时。反应混合物浓缩至干将100毫升氯仿和50毫升水加入残余物，然后用5N氢氧化钠将其PH值调整到9。氯仿层干燥后再浓缩至干，得到1.3克1-环丙基-4-硫代吡啶酮。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.02（m，2H），1.06（m，2H），3.67（m，1H），

7.12（d，2H），7.64（d，2H）.

参考例24

1-环丙基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮

标题化合物是用与参考例23相似的方法得到的，只是用环戊烷并[b]4-吡喃酮代替4H-吡喃-4-酮。

NMR（DMSO-d₆）δ：

1.08（m，4H），2.04（m，2H），2.76（t，2H），

3.17（t，2H），3.55（m，1H），7.01（d，1H），

7.48（d，1H）.

参考例25

1-（2，2，2-三氟乙基）-4-吡啶酮

将1克（10.4毫摩尔）4H-吡喃-4-酮溶于10毫升吡啶里，加入3.38克（25毫摩尔）2，2，2-三氟乙胺盐酸盐，在70℃下反应1小时。除去溶剂后，残余物用氯仿-甲醇（10∶1）硅胶色谱提纯，从而得到1.7克标题化合物。

NMR（DMSO-d₆）δ：

5.50-5.70（2H    ABq    J＝9Hz），7.45（2H    d    J＝8Hz），

8.73（2H    d    J＝8Hz）.

1-（2，2，2-三氟乙基）-4-吡啶硫酮

将1.7克（9.6毫摩尔）1-（2，2，2-三氟乙基）-4-吡啶酮溶于17毫升吡啶里，加入2.22克（10毫摩尔）五硫化二磷，在50℃下反应1小时。反应后除去溶剂，将残余物溶于氯仿里，用NaHCO水溶液将其PH值调整到7.8，将混合物水洗并用硫酸镁干燥。溶剂除去后，残余物用氯仿-甲醇（20∶1）硅胶色谱提纯，从而得到890毫克标题化合物。

NMR（CDCl₃）δ：

4.36-4.55（2H    ABq    J＝8Hz），7.03（2H    d    J＝8Hz），

7.33（2H    d    J＝8Hz）.

参考例26

1-（2-氟代乙基）-4-吡啶酮

将500毫克（5.2毫摩尔）4H吡喃-4-酮溶于5毫升吡啶里，加入1.54克（15.5毫摩尔）2-氟乙胺盐酸盐，在70℃下反应4小时。在减压下将溶剂蒸馏掉，残余物用硅胶色谱[氯仿-甲醇（10∶1）]纯化，从而得到650毫克标题化合物。

NMR（90MHz，D₂O）δ：

3.35（2H，t，J＝5Hz），3.65（2H，t，J＝5Hz），

7.29（2H，d，J＝8Hz），8.48（2H，d，J＝8Hz）.

1-（2-氟乙基）-4-吡啶硫酮

将350毫克（2.5毫摩尔）1-（2-氟乙基）-4-吡啶酮溶于3.5毫升吡啶里，溶入827毫克（3.75毫摩尔）五硫代二磷，在55℃下反应3小时。反应后除去所生成的沉淀物，将滤液浓缩至干。然后再用硅胶色谱[氯仿-甲醇（10∶1）]将其提纯，从而得到170毫克标题化合物。

NMR（90MHz，CDCl₃）δ：

3.97（1H，dd，J＝5Hz，5Hz），

4.25（1H，dd，J＝5Hz，5Hz），

4.43（1H，dd，J＝5Hz，5Hz），

4.95（1H，dd，J＝5Hz，5Hz），

7.09（2H，d，J＝8Hz），7.38（2H，d，J＝8Hz）.

实施例1

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（5，6-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将240毫克（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐溶于1毫升水和1毫升乙腈里，然后加入210毫克1-甲基-环戊烷并[e]2-硫代吡啶酮和750毫克碘化钠，使其在70℃下反应4小时，在这过程中将反应混合物PH值调整到6.5～7.0。

待反应全后，在减压下将反应混合物浓缩，除去不溶性物质后加入丙酮，将生成的沉淀物过滤出来，将其溶于少量水里，然后用（Diaion）HP-20（三菱化工产品）柱色谱（用10%丙酮-水洗脱）提纯，将含有所期望产品的部分浓缩，冷却干燥后得到40毫克标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

2.32（m，2H），3.16（t，2H），3.36（t，2H），

3.67（ABq，2H），4.02（s，3H），4.22（s，3H），

4.27（ABq，2H），5.18（d，1H），5.74（d，1H），

7.03（s，1H），7.75（d，1H），8.07（d，1H）.

实施例2～10的化合物是用与实施例1相似的方法得到的，只是分别用不同的试剂（A）代替实施例1里的1-甲基-环戊烷并[e]2-硫代吡啶酮。

实施例2

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1-甲基-环戊烯并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.29（m，2H），2.96（m，2H），3.24（t，2H），

3.62（ABq，2H），3.99（s，3H），4.04（s，3H），

4.28（ABq，2H），5.18（d，1H），5.73（d，1H），

6.92（s，1H），7.64（d，1H），8.17（d，1H）.

实施例3

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（5，6-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1-甲基-环己烷并[e]2-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O）δ：

1.80（m，2H），1.97（m，2H），2.90（t，2H），

3.04（t，2H），3.65（ABq，2H），4.00（s，3H），

4.14（s，3H），4.30（ABq，2H），5.18（d，1H），

5.73（d，1H），6.97（s，1H），7.74（d，1H），

7.96（d，1H）.

实施例4

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1，6-二甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O）δ：

2.36（m，2H），2.64（s，3H），2.94（m，2H），

3.25（t，2H），3.62（ABq，2H），3.91（s，3H），

4.00（s，3H），4.29（ABq，2H），5.18（d，1H），

5.72（d，1H），6.90（s，1H），7.56（s，1H）.

实施例5

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1，6-二甲基-环己烯并[b]4-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O）δ：

1.81（m，2H），1.91（m，2H），2.67（s，3H），

2.67（t，2H），2.96（t，2H），3.62（ABq，2H），

3.88（s，3H），4.00（s，3H），4.28（ABq，2H），

5.18（d，1H），5.74（d，1H），6.92（s，1H），

7.41（s，1H）.

实施例6

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-烯丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1-烯丙基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O）δ：

2.28（m，2H），2.95（m，2H），3.26（t，2H），

3.63（ABq，2H），3.99（s，3H），4.31（ABq，2H），

4.95（d，2H），5.20（d，1H），5.22（d，1H），

5.44（d，1H），5.74（d，1H），6.04（m，1H），

6.90（s，1H），7.70（d，1H），8.24（d，1H）.

实施例7

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1-甲基-4-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O）δ：

3.62（ABq，2H），4.01（s，3H），4.21（s，3H），

4.31（ABq，2H），5.20（d，1H），5.79（d，1H），

7.01（s，1H），7.81（d，2H），8.40（d，2H）.

实施例8

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1-甲基-2-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O）δ：

3.65（ABq，2H），4.01（s，3H），4.31（s，3H），

4.37（ABq，2H），5.23（d，1H），5.78（d，1H），

7.03（s，1H），7.76（m，1H），8.05（d，1H），

8.30（m，1H），8.78（d，1H）.

实施例9

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（1-烯丙基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1-烯丙基-2-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O）δ：

3.63（ABq，2H），4.01（s，3H），4.33（ABq，2H），

5.20（d，1H），5.25-5.75（m，4H），5.77（d，1H），

6.09（m，1H），7.03（s，1H），7.89（m，1H），

8.10（d，1H），8.47（m，1H），8.83（d，1H）.

实施例10

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（5-甲基-2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1，5-二甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O）δ：

2.32（m，2H），2.54（s，3H），3.23（m，2H），

3.22（t，2H），3.70（Abq，2H），4.02（s，3H），

4.13（s，3H），4.10（ABq，2H），5.16（d，1H），

5.74（d，1H），7.02（s，1H），8.26（s，1H）.

实施例11

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3DL-3-氨基-3-羧丙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（a）将11.9克DL-高丝氨酸溶于200毫升水中，加入10克NaCO和150毫升二噁烷。在1小时内，滴入含有27.5克二叔丁基碳酸酯的50毫升二烷溶液。然后，使其在室温下反应2小时。待反应完全后，在减压下除去二噁烷，残余物用乙酸乙酯洗涤，在冰冷却下，用5N盐酸将其PH值调整到2，然后用400毫升乙酸乙酯萃取两次。乙酸乙酯层用饱和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，浓缩至干得到18.5克N-叔丁氧羰基DL-高丝氨酸。

将6克这样得到的N-叔丁氧羰基DL-高丝氨酸溶于100毫升二氯甲烷里，在1小时内，滴入含有6克二苯基重氮的二氯甲烷溶液50毫升。待反应完全后，将反应混合物浓缩到一小体积，再向其加入石油醚。过滤出所生成的晶体，从而得到8.6克N-叔-丁氧羰基DL-高丝氨酸二苯甲基酯。

（b）将6.75克N-叔-丁氧羰基DL-高丝氨酸二苯甲基酯溶于150毫升无水四氢呋喃里然后加入2.85克N-羟基苯邻二甲酰亚胺和4.6克三苯基膦，随后加入2.75毫升偶氮二羧酸二乙酯，在室温下氩气氛里反应3小时。

待反应完全后，在减压下将反应混合物浓缩，然后溶于30毫升乙醚里。

将生成的晶体滤出，得到7克N-叔丁氧羰基-O-苯邻二甲酰亚氨基-DL-高丝氨酸二苯甲基酯。

NMR（CDCl₃）δ：

1.44（s，9H），2.33（m，2H），4.27（t，2H），

4.68（m，1H），5.79（d，1H），6.93（s，1H），

7.34（m，10H），7.81（m，4H）.

（c）将5.52克N-叔丁氧羰基-O-苯邻二甲酰亚氨基-DL-高丝氨酸-二苯甲基酯溶于100毫升无水二氯甲烷中，向其中加入0.51毫升水合联氨，然后在冰冷却下反应1小时。然后再加入0.12毫升联氨，并在相同温度下反应1小时。待反应完全后，过滤除去不溶性物质，滤液用水和氨水连续洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩至干。

将残余物溶于700毫升乙醚里，过滤除去所生成的晶体，将过滤液浓缩，再用过滤法除去进一步生成的晶体，滤液浓缩至干后得到3.88克N-叔-丁氧羰基-O-氨基-DL-高丝氨酸二苯甲基酯。

NMR（CDCl₃）δ：

1.43（s，9H），2.08（m，2H），3.68（t，2H），

4.53（m，1H），5.27（m，2H），6.93（s，1H），

7.35（m，10H）.

（d）将1.71克（2-氯乙酰胺基-噻唑-4-基）二羟乙酸溶于30毫升混合比为1∶2的四氢呋喃-水的混合溶液中，向其中加入30毫升含有2.88克的N-叔丁氧羰基-O-氨基-DL-高丝氨酸二苯甲基酯的四氢呋喃溶液中，在用1N氢氧化钠将其PH值调整到5.1之后，使其在室温下反应6小时。待反应完全后，再将反应混合物的PH值调整到6.5，然后在减压下将其浓缩以除去四氢呋喃。加入100毫升水，将该溶液的PH值调整到8，然后用100毫升乙醚洗涤，在用2N盐酸将其PH值调整2之后，用250毫升乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯层用水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压条件下浓缩。将残余物溶于100毫升乙醚里，过滤除去不溶性物质后得到3.15克（Z）-2-（2-氯乙酰氨基-噻唑-4-基）-2-（3DL-3-叔丁氧羰基氨基-3-二苯基甲氧羰基）丙氧亚氨乙酸。

NMR（acetone-d₆）δ：

1.48（s，9H），2.28（m，2H），4.30（t，2H），

4.57（m，1H），4.50（s，2H），6.88（s，1H），

7.36（m，10H），7.56（s，1H）.

（e）将1.4克（Z）-2-（2-氯乙酰氨基-噻唑-4-基）-2-（3DL-3-叔丁氧羰基氨基-3-二苯基甲氧羰基）丙氧亚氨乙酸溶于15毫升N，N-二甲基甲酰胺，加入300毫克N-羟基苯并三唑和465毫克N，N-二环己基碳化二亚胺，使其在室温下反应1小时。在冰冷却下，向其中加入985毫克7-氨基-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯，并在相同温度下反应5小时。

待反应完全后，过滤除去不溶性物质，加入150毫升二氯甲烷，将该溶液连续用稀盐酸和水洗涤，用硫酸镁干燥，然后在减压下浓缩至干。

然后用硅胶色谱[展开溶剂：苯一乙酸乙酯（5∶2）将其提纯，从而得到1.35克（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氯乙酰氨基-噻唑-4-基）-2-（3DL-3-叔-丁氧羰基氨基-3-二苯基甲氧羰基丙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯。

（f）将此化合物溶于12毫升苯甲醚中，在冰冷却下，向其中加入12毫升三氟乙酸，让其在同一温度下反应1.5小时。待反应完全后，减压除去三氟乙酸，将残余物倒入150毫升冷却至-20℃至-30℃的己烷中，向其中加入70毫升乙醚，然后除去上层清液。残余物用乙醚洗涤，将沉淀过滤出来，从而得到750毫克（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氯乙酰氨基-噻唑-4-基）-2-（3DL-3-氨基-3-羧丙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸三氟乙酸盐。

将此化合物悬浮于75毫升水中，用饱和碳酸氢钠水溶液将其PH值调整到6.5，加入200毫克N-甲基-二硫代氨基甲酸钠，然后让其在室温下反应3小时。待反应完全后，将反应混合物用乙酸乙酯洗涤，然后用HP-20柱色谱提纯，将含有所期望的产品的部分浓缩，冷冻干燥后得到490毫克（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3DL-3-氨基-3-羧丙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸盐。

NMR（D₂O）δ 外标 TMS：

2.06（s，3H），2.09（m，2H），3.51（ABq，2H），

4.09（m，1H），4.58（m，2H），4.77（ABq，2H），

5.20（d，1H），5.79（d，1H），7.06（s，1H）.

（g）将270毫克从（f）得到的这种化合物溶于1.6毫升水和1.6毫升乙腈里，加入750毫克碘化钠和224毫克1-甲基-环己烷并[e]-2-硫代吡啶酮，让其在65℃下反应4小时，同时将反应混合物的PH值调整到6.5～7.0。

待反应完全后，反应混合物在减压下浓缩以除去乙腈，加入20毫升丙酮，将生成的沉淀物滤出，用丙酮彻底洗涤，然后溶于少量水里，并用Diaion    HP-20色谱法提纯。将含有所期望的产物的部分浓缩，冷冻干燥后得到65毫克本实施例题目所示化合物。

NMR（D₂O）δ：

1.80（m，2H），1.98（m，2H），2.92（t，2H），

3.03（t，2H），2.25（m，2H），3.63（ABq，2H），

4.05（m，1H），4.13（s，3H），4.35（ABq，2H），

4.60（m，2H），5.17（d，1H），5.74（d，1H），

实施例12

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚胺基）乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（a）2克D-环丝氨酸溶于11毫升50%的盐酸中，在60℃酸解3小时。反应完成将反应混合物在减压下浓缩，与乙醇共沸蒸馏数次，在减压下干燥过夜，得到β-氨氧基-D-丙氨酸二盐酸盐。将其溶于100毫升乙醇中，在5～10℃2.5小时左右将80毫升含有9.5克二苯基重氮甲烷的乙醇溶液滴加进该溶液。反应完成后将反应混合物浓缩至少量，向其内加入60毫升乙醚和80毫升己烷。除去上清液，用乙醇将残余物重结晶得到5.5克的β氨氧基-D-丙氨酸二苯甲基酯二盐酸盐。

（b）1.86克（2-氯乙酰氨基噻唑-4-基）-二羟乙酸溶于75毫升四氢呋喃和水为2∶1的混合液中，将2.96克从步骤（a）得到的β-氨氧基-D-丙氨酸二苯甲基酯盐酸盐加入该用冰冷却的溶液内，用饱和碳酸钠水溶液将反应混合物的PH值调至5，在室温下反应三小时。然后，将反应混合液的PH值调至8.5以溶解生成的结晶，加入20毫升含有2.15克二碳酸二-特丁酯的四氢呋喃溶液，在室温下反应4.5小时。

反应完成后，减压除去四氢呋喃，用5N的盐酸在冷却条件下将PH值调至2，然后用200毫升醋酸乙酯萃取两次，用饱和食盐水溶液洗涤醋酸乙酯层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩至干。在醋酸乙酯-石油醚中进行结晶，得到3.6克的（Z）-2-（2-氯乙酰氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-特-丁氧基羰基氨基-2-二苯甲氧基-羰基乙氧亚胺醋酸。

（c）用和实施例11（e）（f）相似的方法处理2.5克（Z）-2-（2氯乙酰氨基噻唑-4基）-2-（2D-2-特-丁氧基羰基氨基-2-二苯甲氧基羰基）乙氧亚胺醋酸和1.75克的7-氨基-3-乙氧甲基-头孢-3烯-4-羧酸二苯甲基酯，得到970毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧基乙氧亚胺基）-乙酰氨基-3-乙氧基甲基-头孢3-烯-4-羧酸盐。

NMR（D₂O，δ 外标准 TMS）：

2.06（s，3H），3.51（ABq，2H），4.12（dd，1H），

4.60（m，2H），4.77（ABq，2H），5.19（d，1H），

5.79（d.1H），7.05（s.1H）.

（d）将260毫克由步骤（c）得到产物溶于1.5毫升水和1.5毫升的乙腈的混合液中，加入750毫克的碘化钠和230毫克的1，6-二甲基-环己并[b]4-硫代吡啶酮，在65℃，反应混合物的PH值6.5～7.0条件下反应4小时。反应完成后，以和实施例11（g）相似的方法处理反应混合物，得到95毫克本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

1.82（m，2H），1.72（m，2H），2.68（s，3H），

2.68（t，2H），2.96（t，2H），3.63（ABq，2H），

3.89（s，3H），4.02（m，1H），4.29（ABq，2H），

4.56（m，2H），5.19（d，1H），5.77（d，1H），

7.00（s，1H），7.56（s，1H）.

实施例13～16的化合物可用与实施例12（d）相似的方法制得，不同之处仅在于用不同试剂来代替1，6-二甲基-环己并[b]4-硫代吡啶酮。

实施例13

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（5，6-环己烯6-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1-甲基-环己并[e]-2-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

1.80（m，2H），1.98（m，2H），2.90（t，2H），

3.05（t，2H），3.62（ABq，2H），4.08（m，1H），

4.13（s，3H），4.31（ABq，2H），4.55（m，2H），

5.20（d，1H），5.75（d，1H），7.03（s，1H），

7.75（d，1H），7.97（d，1H）.

实施例14

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1，6-二甲基-环戊并[b]-4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.33（m，2H），2.67（s，3H），2.97（t，2H），

3.25（t，2H），3.63（ABq，2H），3.91（s，3H），

4.05（m，1H），4.31（ABq，2H），4.55（m，2H），

5.20（d，1H），5.75（d，1H），6.98（s，1H），

7.58（s，1H）.

实施例15

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（1-烯丙基-吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1-烯丙基-2-硫代吡啶酮

NMR（D₂O，δ 外标准 TMS）：

3.58（ABq，2H），4.12（m，1H），4.36（ABq，2H），

4.59（m，2H），5.0-5.6（m，5H），5.73（d，1H），

6.00（m，1H），7.02（s，1H），7.72（m，1H），

7.94（d，1H），8.30（m，1H），8.67（d，1H）.

实施例16

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1-甲基-4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O，δ 外标准 TMS）：

3.56（ABq，2H），4.10（dd，1H），4.14（s，3H），

4.21（ABq，2H），4.60（m，2H），5.12（d，1H），

5.72（d，1H），6.97（s，1H），7.71（d，2H），

8.31（d，2H）.

实施例17

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（5，6-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸盐

[用和实施例11（e）和（f）相似的方法由（Z）-2-（2-氯乙酰氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-二苯甲氧羰基）乙氧亚胺醋酸和7-氨基-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯制备]

将220毫克的上述钠盐溶于1.6毫升水和1.6毫升乙腈的混合液中，加入600毫克碘化钠和150毫克的1-甲基-环戊烷并[e]2-硫代吡啶酮，将反应混合液的PH值维持在6.5～7.0，在65℃反应6小时。反应完成后，用和实施例11（g）相似的方法处理反应混合液，得到65毫克的本实施例标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

1.53（s，3H），1.55（s，3H），2.33（m，2H），

3.17（t，2H），3.38（t，2H），3.69（ABq，2H），

4.24（s，3H），4.27（ABq，2H），5.20（d，1H），

5.77（d，1H），6.99（s，1H），7.78（d，1H），

8.10（d，1H）.

实施例18～21的化合物可用与实施17相似的方法制得，不同之处在于用不同的试剂（A）代替1-甲基-环戊烷[e]2-硫代吡啶酮。

实施例18

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧乙氧亚胺基）乙酰氨基]-3-[（5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1-甲基-环己烷并[e]2-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

1.49（s，3H），1.50（s，3H），1.78（m，2H），

1.95（m，2H），2.90（t，2H），3.04（t，2H），

3.64（ABq，2H），4.16（s，3H），4.28（ABq，2H），

5.16（d，1H），5.75（d，1H），6.96（s，1H），

7.74（d，1H），7.97（d，1H）.

实施例19

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧乙氧亚胺基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1-甲基-环戊烷并[e]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

1.48（s，3H），1.50（s，3H），2.28（m，2H），

2.97（m，2H），3.25（t，2H），3.61（ABq，2H），

4.04（s，3H），4.30（ABq，2H），5.18（d，1H），

5.76（d，1H），6.91（s，1H），7.64（d，1H），

8.17（d，1H）.

实施例20

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧乙氧亚胺基）乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1，6-二甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

1.50（s，3H），1.51（s，3H），2.30（m，2H），

2.66（s，3H），2.98（t，2H），3.28（t，2H），

3.63（ABq，2H），3.93（s，3H），4.33（ABq，2H），

5.20（d，1H），5.77（d，1H），6.94（s，1H），

7.44（s，1H）.

实施例21

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧乙氧亚胺基）乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（A）1，6-二甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

1.47（s，3H），1.48（s，3H），1.81（m，2H），

1.90（m，2H），2.66（s，3H），2.68（t，2H），

2.94（t，2H），3.59（ABq，2H），3.86（s，3H），

4.29（ABq，2H），5.17（d，1H），5.74（d，1H），

6.90（s，1H），7.58（s，1H）.

实施例22

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺基乙酰氨基]-3-[（5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将230毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺基乙酰氨基]-3-[（5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸悬浮于2毫升无水二氯甲烷中，然后在氩气存在下加入0.27毫升N，O-双三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺，在室温条件下反应1.5小时。再向反应混合物中加入0.22毫升的三甲基硅烷基化碘，再在室温下反应45分钟。

将反应混合物在减压下浓缩，残余物溶于1.6毫升的无水乙腈中，加入0.1毫升的无水四氢呋喃。5分钟后，再加入0.5毫升溶有100毫克1-甲基-环戊烷并[e]2-硫代吡啶的无水二氯甲烷，在室温下反应1.5小时。

反应完成后，在冷却条件下加入0.1毫升的水，滤出所生成的沉淀，用乙腈乙醚的混合液洗涤，干燥，然后悬浮于少量的水中，通过用饱和碳酸氢钠水溶液将PH值调至7.5来使其进一步溶解。用Diaion    HP-20柱色谱提纯，将含有所需产品的部分浓缩，冷冻干燥得到70毫克的本实施例标题所述的化合物。该化合物的光谱数据与实施例1所制得的化合物相同。

实施例23

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺基-乙酰氨基]-3-[（5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将400毫克的（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺基乙酸溶于4毫升N，N-二甲基甲酰胺中，向其内加入270毫克N-羟基苯并三唑和415毫克的N，N′-二环己基碳化二亚胺，在室温下反应1小时。另外，将790毫克的7-氨基-3-（5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸盐悬浮在5毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，然后用冰冷却，加入0.45毫升的三乙胺再加上述反应混合物，在5℃反应过夜。

反应完成后，过滤除去不溶物，加入乙醚，滤出生成的沉淀。用醋酸乙酯洗涤沉淀，将沉淀溶于少量的水中，调PH值到6.5，用Diaion    HP-20柱色谱提纯。浓缩含有所需产品的部分，冷冻干燥得到本实施例标题所述的化合物。该产物的光谱数据与实施例3的化合物相同。

实施例24

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚胺基）乙酰氨基]-3-[（6-甲基-2，3-环己烯并-1-甲基-吡啶鎓-4-基）硫甲基]头孢-3-羧酸盐将

250毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧甲氧亚胺基）乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐[以相似于实施例11（e）（f）的方法，用（Z）-（2-氯乙酰氨基噻唑-4-基）-2-特-丁氧羰甲氧亚胺乙酸和7-氨基-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯制备而成]溶于1.5毫升和1.5毫升乙腈的混合液中，向其内加入750毫克的碘化钠和200毫克的1，6-二甲基-环己烷并[b]4-硫代吡啶酮，在70℃反应3小时。在反应期间将反应混合物的PH值调至6.5～7.0。

反应完成后，以相似于实施例1的方法处理反应混合物，得到80毫克的本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

2.35（m，2H），2.66（s，3H），2.95（m，2H），

3.27（t，2H），3.63（ABq，2H），3.93（s，3H），

4.74（s，2H），4.33（ABq，2H），5.20（d，1H），

5.76（d，1H），6.95（s，1H），7.59（s，1H）.

实施例25

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧甲氧亚胺基）乙酰氨基]-3-[（5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

除了用1-甲基-环己烷并[e]2-硫代吡啶酮来代替1，6-二甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮外，用与实施例24相似的方法来制备本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

1.80（m，2H），1.97（m，2H），2.91（t，2H），

3.05（t，2H），3.67（ABq，2H），4.16（s，3H），

4.29（ABq，2H），4.73（s，2H），5.20（d，1H），

5.75（d，1H），6.99（s，1H），7.74（d，1H），

7.97（d，1H）.

实施例26

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺基乙酰氨基]-3-[（5，6-环己烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

用与实施例1相似1的方法处理（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺基-乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐和1-甲基-环己烷并[e]2-硫代吡啶酮，得到本实施例标题所述化合物。

NMR（D₂O）δ：

1.45（t，3H），2.33（m，2H），3.17（t，2H），

3.36（t，2H），3.65（ABq，2H），4.22（s，3H），

4.27（ABq，2H），4.55（ABq，2H），5.18（d，1H），

5.73（d，1H），7.02（s，1H），7.79（d，1H），

8.09（d，1H）

实施例27

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺基乙酰氨基]-3-[（1-羧甲基吡啶鎓-4-基）-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将120毫克（0.24毫摩尔）二苯甲基（6R，7R）-7-氨基-3-溴甲基-头孢-3烯-4-羧酸酯盐酸化合和120毫克（0.27毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺基醋酸溶于2.4毫升的二氯甲烷中。在冰冷却条件下加入98微升（1.2毫摩尔）的吡啶和24微升（0.27毫摩尔）的三氯氧化膦，反应10分钟。

反应后，加入12毫升的氯仿，用6毫升的水洗涤反应混合物2次，用硫酸镁干燥，除去溶剂。使用苯-醋酸乙酯（20∶1）作硅胶色谱进行提纯，得到190毫克二苯甲基（6R，7R）-3-溴甲基-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯（产率90%）。

NMR（CDCl₃）δ：

3.55（2H，bs），4.05（3H，s），4.35（2H，bs），

5.05（1H，d，J＝4），5.90（1H，dd，J＝4，J＝8），

6.75（1H，s），6.95（1H，s），7.1-7.8（26H，m）.

将89毫克（0.1毫摩尔）的二苯甲基（6R，7R）-3-溴甲基-7-[（Z）-2-（2-三苯氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺基乙酰氨基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯溶于0.89毫升二甲基甲酰胺中，再加入37毫克（0.11毫摩尔）的1-二苯基甲氧羰甲基-4-吡啶硫酮，在室温下反应1小时。反应后加入5毫升的醋酸乙酯，用3毫升0.1N的盐酸洗涤，然后在用水洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂，得到120毫克的二苯甲基（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（1-二苯甲氧羰甲基吡啶鎓-4-基）-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯溴化物，不用提纯，直接将该化合物用于下述反应。

将120毫克的二苯甲基（6R，7R）-7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（1-二苯甲氧羰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯溶于360微升甲氧基苯中，在用冰冷却时加入1.2毫升的三氟醋酸，反应40分钟。反应后加入异丙醚生成沉淀。干燥沉淀，得到61毫克粉状物，然后加1.8毫升的水，用NaHCo将PH值调至7.8，用Diaion    HP-20树脂（甲醇∶水＝1∶4）提纯，得到30毫克本实施例标题所示的化合物。

NMR（D₂O）δ：

3.40，3.75（2H，ABq，J＝16），3.95（3H，s），

4.15，4.45（2H，ABq，J＝12），5.00（2H，s），

5.15（1H，d，J＝4），5.70（1H，d，J＝4），6.95（1H，s），

7.25（2H，d，J＝8），8.30（2H，d，J＝8）.

实施例28

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺乙酰氨基]-3-[（1-羧基甲基吡啶-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将用相似于实施例27的方法合成的460毫克（0.51毫摩尔）3-溴甲基型式的物质溶于4.6毫升的二甲基甲酰胺中，加入258毫克（0.77毫摩尔）的1-二苯甲氧羰基甲基-4-吡啶酮，在室温下反应1小时。反应后，加入25毫升的醋酸乙酯，用15毫升0.1N的HCI洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂，得到710毫克二苯甲基（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺乙酰氨基]-3-[（1-二苯甲氧羰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯溴化物，不用提纯，将其用于下步反应。

将710毫克的二苯甲基（6R，7R）[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺乙酰氨基]-3-[（1-二苯甲氧羰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯溴化物溶于2.13毫甲氧基苯，在用冰冷却条件下加入7.1毫升三氟醋酸，反应40分钟。反应后，加入异丙醚以生成沉淀。干燥沉淀，得到440毫克粉状物，加入13毫升水，用NaHCo₃将PH值调至7.8，用Diaion HP-20树脂（甲醇∶H₂O＝1∶4）提纯，得到240毫克本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

1.25（3H，t，J＝6），3.35，3.70（2H，ABq，J＝20），

4.20（2H，q，J＝6），4.10，4.40（2H，ABq，J＝12），

4.95（2H，s），5.15（1H，d，J＝4），5.75（1H，d，J＝4），

6.90（1H，s），7.75（2H，d，J＝8），8.30（2H，d，J＝8）.

实施例29

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧甲氧亚胺基）乙酰氨基]-3-[（1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将用相似于实施例27的方法合成的160毫克（0.15毫摩尔）的3-溴甲基型式的物质溶于1.6毫升的二甲基甲酰胺中，加入55毫克（0.165毫摩尔）的1-二苯甲氧羰基甲基-4-吡啶酮，在室温下反应1小时。反应后，加入8毫升的醋酸乙酯，用5毫升0.1N的HCI洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂得到220毫克的二苯甲基（6R，7R）-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二苯甲氧羰基甲氧亚氨）乙酰氨]-3-[（1-二苯甲氧羰甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐溴化物。

将70毫克的该化合物溶于0.21毫升的甲氧基苯，在用冰冷却下加入0.7毫升的三氟醋酸，反应40分钟。反应后，加入异丙醚以生成沉淀。将沉淀干燥，得到40毫克的粉状，加入1.2毫升水用NaHCo₃将PH值调至7.8，用Diaion HP-20树脂（水），提纯，得到20毫克本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

3.55，3.85（2H，ABq，J＝12），

4.15，4.40（2H，ABq，J＝8），4.50（2H，s），

4.85（2H，s），4.95（1H，d，J＝4），5.45（1H，d，J＝4），

6.45（1H，s），7.10（2H，d，J＝8），7.50（2H，d，J＝8）.

实施例30

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（烯丙基氧亚胺基）-乙酰氨基]-3-[（1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将用相似于实施例27的方法合成的110毫克（0.12毫摩尔）的3-溴甲基型式的物质溶于1.1毫升的二甲基甲酰胺中，加入47毫克（0.14毫摩尔）的1-二苯甲氧羰基甲基-4-吡啶硫酮，在室温下反应1小时。反应后加入6毫升醋酸乙酯，用3毫升0.1N的HCI洗涤，再用水洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂得到150毫克的二苯甲基（6R，7R）-7-[2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（烯丙基氧亚胺基）乙酰氨基]-3-[（1-二苯甲氧羰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸酯溴化物。

将150毫克该化合物溶于0.45毫升甲氧基苯中，在用冰冷却下加入1.5毫升三氟醋酸，反应40分钟。反应后，加入异丙醚以生成沉淀。将沉淀干燥得到80毫克粉状物，加入2.4毫升水用NaHCo₃调PH值至7.8，用Diaion HP-20树脂（甲醇∶水＝1∶4）提纯得到40毫克本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

3.30，3.65（2H，ABq，J＝18），

4.05，4.35（2H，ABq，J＝14），4.90-6.20（5H，m），

5.10（1H，d，J＝4），5.70（1H，d，J＝4），6.85（1H，s），

7.70（2H，d，J＝8），8.25（2H，d，J＝8）.

实施例31

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺乙酰氨基]-3-[1-（1-羧基-1-乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将实施例28中所用的95毫克（0.105毫摩尔）3-溴甲基型式的物质溶于0.95毫升的二甲基甲酰胺中，加入42毫克（0.12毫摩尔）1-（1-二苯甲氧羰基-1-乙基）-4-吡啶硫酮，在室温下反应1小时。反应后，加入5毫升醋酸乙酯，用3毫升0.1N的盐酸洗涤，然后再用水洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂得到135毫克的二苯甲基（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺乙酰氨基]-3-[1-（1-二苯甲氧羰基-1-乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯溴化物，不用提纯，将其用于下一步反应。

将135毫克该化合物溶于0.40毫升甲氧基苯，在用冰冷却下加入1.35毫升三氟醋酸，反应40分钟。反应后，加入异丙醚以生成沉淀。将沉淀干燥，得到80毫克粉状物，加入2.4毫升水，用NaHCo₃）将PH值调至7.8，用Diaion HP-20树脂（甲醇∶水＝1∶4）提纯，得到55毫克本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

1.20（3H，t，J＝6），1.75（2H，d，J＝8），

3.30，3.65（2H，ABq，J＝18），4.15（2H，q，J＝6），

4.00，4.30（2H，ABq，J＝12），5.05（1H，q，J＝8），

5.10（1H，d，J＝4），5.65（1H，d，J＝4），6.85（1H，s），

7.65（2H，d，J＝8），8.30（2H，d，J＝8）.

实施例32

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺乙酰氨基]-3-[（1-羧基苯甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将实施例28所用的90毫克（0.1毫摩尔）3-溴甲基型物质溶于0.9毫升二甲基甲酰胺中，加入62毫克（0.15毫摩尔）的1-二苯甲氧羰基苯甲基-4-吡啶硫酮，在室温下反应1小时。反应后，加入5毫升醋酸乙酯，用3毫升0.1N的HCI洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂得到150毫克，二苯甲基（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺乙酰氨基]-3-[（1-二苯甲氧羰基苯甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯溴化物。

将150毫克该化合物溶于0.45毫升甲氧基苯中，用冰冷却下加入1.5毫升三氟醋酸，反应40分钟。反应以后，加入异丙醚以生成沉淀。将沉淀干燥得到80毫克粉状物，加入2.4毫升水后用NaHCo₃将PH值调至7.8，用Diaion HP-20树脂（甲醇∶水＝1∶4）提纯，得到30毫克本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

1.25（3H，t，J＝6），3.35，3.70（2H，ABq，J＝18），

4.10（2H，q，J＝6），4.05，4.30（2H，ABq，J＝10），

5.05（1H，d，J＝4），5.65（1H，d，J＝4），6.85（1H，s），

7.40（5H，s），7.60（2H，d，J＝8），8.25（2H，d，J＝8）.

实施例33

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺乙酰氨基]-3-[（1-羧甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将110毫克（0.13毫摩尔）曾在实施例28中使用过的3-溴甲基型物质溶于1.1毫升的二甲基甲酰胺中，加入47毫克（0.14毫摩尔）1-二苯甲氧羰甲基-2-吡啶硫酮和42毫克（0.28毫摩尔）NaI，在室温反应1小时。反应后，加入6毫升醋酸乙酯，用3毫升0.1N    HCl洗涤反应混合物，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂得到155毫克二苯甲基（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）2-乙氧亚胺乙酰氨基]-3-[（1-二苯甲氧羰基甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐碘化物。

将155毫克的该化合物溶于0.47毫升甲氧基苯中，用冰冷却下加入1.55毫升三氟醋酸，反应40分钟。反应后，加入异丙醚以生成沉淀。将沉淀得到90毫克粉状物，加入2.7毫升水，用NaHCo₃将PH值调至7.8，用Diaion HP-20树脂（甲醇∶水＝1∶4）提纯，得到50毫克本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

1.25（3H，t，J＝6），3.40，3.75（2H，ABq，J＝20），

4.20（2H，q，J＝6），4.15，4.45（2H，ABq，J＝12），

5.20（2H，s），5.15（1H，d，J＝4），5.70（1H，d，J＝4），

6.90（1H，s），7.60-8.70（4H，m）.

实施例34

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将720毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐溶于6毫升水和6毫升乙腈中，加入350毫克1-羧甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮和2.25克碘化钠水溶液将反应混合物的PH值调至6.5～7.0，在70℃反应8小时。完成反应后，在减压条件下将反应混合物浓缩至少量，用冰冷却下滴入70毫升丙酮，滤出生成的沉淀。用水将沉淀溶解，用Diaion    HP-20柱色谱（用15%丙酮-水洗脱）提纯。将含有所需产物的部分浓缩，冷冻干燥得到560毫克本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

2.31（m，2H），3.00（t，2H），3.18（t，2H），

3.63（ABq，2H），4.01（s，3H），4.33（ABq，2H），

4.96（s，2H），5.22（d，1H），5.78（d，1H），

6.98（s，1H），7.67（d，1H），8.20（d，1H）.

以相似于实施例34的方法制备实施例35～45的化合物，其不同之处仅仅在于分别用不同的试剂（B）来代替1-羧甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮。

实施例35

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（B）1-氨基甲酰基甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.33（m，2H），3.03（t，2H），3.22（t，2H），

3.60（ABq，2H），4.01（s，3H），4.34（ABq，2H），

4.92（s，2H），5.19（d，1H），5.80（d，1H），

7.03（s，1H），7.67（d，1H），8.23（d，1H）.

实施例36

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-氰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（B）1-氰基甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.35（m，2H），3.00（t，2H），3.38（t，2H），

3.60（ABq，2H），3.97（s，3H），4.33（ABq，2H），

4.77（s，2H），5.18（d，1H），5.76（d，1H），

6.97（s，1H），7.73（d，1H），8.36（d，1H）.

实施例37

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-（2-羟乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（B）1-（2-羟乙基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O+CD₃OD）δ：

2.36（m，2H），3.06（t，2H），3.39（t，2H），

3.64（ABq，2H），4.05（d，3H），4.44（ABq，2H），

4.54（m，2H），5.21（d，1H），5.81（d，1H），

6.97（s，1H），7.84（d，1H），8.27（d，1H）.

实施例38

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-（2-二甲基氨乙基）-吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（B）1-（2-二甲基氨乙基）环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.41（m，2H），2.42（s，6H），2.90-3.10（m，4H），

3.41（m，2H），3.71（ABq，2H），3.98（s，3H），

4.45（ABq，2H），4.56（m，2H），5.29（d，1H），

5.83（d，1H），7.02（s，1H），7.99（d，1H），

8.36（d，1H）.

实施例39

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-（2-磺乙基）-吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

（B）1-（2-磺乙基）环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.34（m，2H），3.00（t，2H），3.39（t，2H），

3.51（t，2H），3.62（ABq，2H），4.01（s，3H），

4.32（ABq，2H），4.76（t，2H），5.21（d，1H），

5.80（d，1H），7.02（s，1H），7.66（d，1H），

8.36（d，1H）.

实施例40

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-甲基硫甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（B）1-甲基硫甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.14（s，3H），2.31（m，2H），2.97（t，2H），

3.34（t，2H），3.58（ABq，2H），3.96（s，3H），

4.32（ABq，2H），5.15（d，1H），5.40（s，2H），

5.72（d，1H），6.94（s，1H），7.68（d，1H），

8.40（d，1H）.

实施例41

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-（2-羧乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

（B）1-（2-羧乙基）-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.33（m，2H），3.01（t，2H），3.20（t，2H），

3.39（t，2H），3.63（ABq，2H），4.00（s，3H），

4.31（ABq，2H），4.83（t，2H），5.21（d，1H），

5.79（d，1H），7.04（s，1H），7.09（d，1H），

8.34（d，1H）.

实施例42

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环己烯并-1-羧甲基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

（B）1-羧甲基-环己烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

1.83（m，2H），1.90（m，2H），2.68（t，2H），

2.95（t，2H），3.61（ABq，2H），4.01（s，3H），

4.09（ABq，2H），4.92（s，2H），5.20（d，1H），

5.77（d，1H），6.99（s，1H），7.66（d，1H），

8.19（d，1H）.

实施例43

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（3，4-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

（B）1-羧甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.23（m，2H），3.10-3.30（m，4H），3.70（ABq，2H），

4.01（s，3H），4.21（ABq，2H），4.95（s，2H），

5.21（d，1H），5.75（d，1H），7.02（s，1H），

7.80（d，1H），8.65（d，1H）.

实施例44

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（3，4-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（B）1-甲基-环戊烷并[c]2-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.23（m，2H），3.23（m，4H），3.75（ABq，2H），

4.02（s，3H），4.11（ABq，2H），4.42（s，3H），

5.22（d，1H），5.83（d，1H），7.04（s，1H），

7.78（d，1H），8.63（d，1H）.

实施例45

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯吡啶-N-氧化-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（B）1-羟基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.27（m，2H），3.01（m，2H），3.18（t，2H），

3.66（ABq，2H），4.08（s，3H），4.47（ABq，2H），

5.23（d，1H），5.82（d，1H），7.06（s，1H），

7.38（d，1H），8.06（d，1H）.

分别使用（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺乙酰氨基]-3-（乙酸甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐和各种不同的试剂

（B）用相似于实施例34的方法制备实施例46～48的化合物。

实施例46

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

（B）1-羧甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

1.32（t，3H），2.31（m，2H），3.01（t，2H），

3.19（t，2H），3.62（ABq，2H），4.28（q，2H），

4.33（ABq，2H），4.95（s，2H），5.21（d，1H），

5.80（d，1H），6.98（s，1H），7.64（d，1H），

8.20（d，1H）.

实施例47

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（B）1-氨基甲酰基甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

1.32（t，3H），2.33（m，2H），3.04（t，2H），

3.23（t，2H），3.60（ABq，2H），4.28（q，2H），

4.34（ABq，2H），4.92（s，2H），5.19（d，1H），

5.81（d，1H），7.03（s，1H），7.64（d，1H），

8.23（d，1H）.

实施例48

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙氧亚胺乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-（2-磺乙基）吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4羧酸钠盐

（B）1-（2-磺乙基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

1.32（t，3H），2.34（m，2H），3.00（t，2H），

3.39（t，2H），3.51（t，2H），3.62（ABq，2H），

4.28（q，2H），4.32（ABq，2H），4.75（t，2H），

5.20（d，1H），5.82（d，1H），7.02（s，1H），

7.63（d，1H），8.36（d，1H）.

实施例49

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-氨基甲酰基甲氧亚氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4羧酸盐

将500毫克（6R，7R）-7[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（氨基甲酰基甲氧亚胺基）乙酰氨基]-3-（乙酸基甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐溶于2毫升水和2毫升乙腈中，向其内加入1.5克碘化钠和182毫克1-甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮，在65～70℃反应5小时，同时保持反应混合物的PH值为6.5～7.0。完成反应后，用相似于实施例34的方法处理，将形成的沉淀溶在少量的50%甲醇水溶液中，用Sephadex    LH-20柱色谱（装有50%甲醇水溶液）提纯，然后将含有所需产物的部分浓缩，冷冻干燥得到240毫克的本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O-CD₃OD）δ：

2.31（m，2H），2.98（t，2H），3.27（t，2H），

3.58（ABq，2H），4.06（s，3H），4.33（ABq，2H），

4.69（s，2H），5.16（d，1H），5.78（d，1H），

7.03（s，1H），7.65（d，1H），8.24（d，1H）.

实施例50

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氟乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4羧酸钠盐

用相似于实施例34的方法将255毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-氟乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-（乙酸甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐和110毫克的1-羧甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮反应，提纯后得到150毫克本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

2.33（m，2H），3.02（t，2H），3.19（t，2H），

3.63（ABq，2H），4.33（ABq，2H），4.60-4.75（m，2H），

4.85-5.05（m，2H），4.95（s，2H），5.21（d，1H），

5.82（d，1H），7.05（s，1H），7.64（d，1H），

8.20（d，1H）.

实施例51

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4羧酸钠盐

将615毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2-羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4羧酸钠盐溶于1.5毫升水和30毫升乙腈中，向其内加入1.5克碘化钠和182毫克1-甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮，在65℃反应9小时，同时保持反应混合液的PH值在6.5～7.0。反应完成后，在减压下浓缩反应混合液除去乙腈，加入20毫升丙酮。滤出生成的沉淀，用丙酮洗涤，溶于少量的水中，用Diaion    HP-20色谱提纯。将含有所需产物的部分浓缩，冷冻干燥得到280毫克的实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

2.31（m，2H），3.00（m，2H），3.26（t，2H），

3.62（ABq，2H），4.05（s，3H），4.31（ABq，2H），

4.57（s，2H），5.20（d，1H），5.76（d，1H），

6.97（s，1H），7.69（d，1H），8.18（d，1H）.

用相似于实施例51的方法制备实施例52和53的化合物，其不同之处仅在于分别用各种不同的试剂（B）代替1-甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮。

实施例52

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4羧酸钠盐

（B）1-羧甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.31（m，2H），3.00（t，2H），3.18（t，2H），

3.63（ABq，2H），4.33（ABq，2H），4.56（s，2H），

4.96（s，2H），5.21（d，1H），5.77（d，1H），

6.97（s，1H），7.67（d，1H），8.20（d，1H）.

实施例53

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-（2-磺乙基-吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4羧酸钠盐

（B）1-（2-磺乙基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.34（m，2H），3.00（t，2H），3.39（t，2H），

3.51（t，2H），3.62（ABq，2H），4.32（ABq，2H），

4.57（s，2H），4.76（t，2H），5.21（d，1H），

5.79（d，1H），7.01（s，1H），7.66（d，1H），

8.32（d，1H）.

使用（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐和各种不同的试剂（B）以相似于实施例51的方法合成实施例54～56的化合物。

实施例54

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-羧甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-环丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（B）1-环丙基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

1.26（m，2H），1.31（m，2H），2.31（m，2H），

2.98（t，2H），3.40（t，2H），3.60（ABq，2H），

3.89（m，1H），4.31（ABq，2H），4.57（s，2H），

5.19（d，1H），5.77（d，1H），7.01（s，1H），

7.63（d，1H），8.27（d，1H）.

实施例55

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

（B）1-氨基甲酰基甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

1.50（s，3H），1.51（s，3H），2.31（m，2H），

3.04（t，2H），3.24（t，2H），3.61（ABq，2H），

4.34（ABq，2H），4.93（s，2H），5.20（d，1H），

5.82（d，1H），7.02（s，1H），7.67（d，1H），

8.23（d，1H）.

实施例56

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（1-甲基-1-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

（B）1-羧甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

1.51（s，3H），1.52（s，3H），2.31（m，2H），

3.01（t，2H），3.19（t，2H），3.62（ABq，2H），

4.33（ABq，2H），4.96（s，2H），5.21（d，1H），

5.79（d，1H），7.00（s，1H），7.67（d，1H），

8.20（d，1H）.

实施例57

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3DL-氨基-3-羧丙氧亚胺基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将从实施例11（f）得到的540毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（3DL-3-氨基-3-羧基丙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸盐溶于5毫升水和5毫升乙腈中，向其内加入1.5克的碘化钠和310毫克的1-羧甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮，在65℃反应4小时，同时将反应液的PH值调至6.5～7.0。

反应完成后，在减压条件下将反应混合物浓缩以除去乙腈，加入50毫升丙酮，滤出生成的沉淀，用丙酮洗涤，溶于少量的水中用Diaion    HP-20色谱提纯。将含有所需产物的部分浓缩，冷冻干燥得到230毫克的本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

2.25（m，2H），2.31（m，2H），3.00（t，2H），

3.18（t，2H），3.63（ABq，2H），4.05（m，1H），

4.34（ABq，2H），4.60（m，2H），4.96（s，2H），

5.18（d，1H），5.76（d，1H），7.02（d，1H），

7.67（d，1H），8.20（d，1H）.

实施例58

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将从实施例12（c）得到的260毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸盐溶于1.5毫升水和1.5毫升乙腈中，加入750毫克碘化钠和150毫克1-氨基甲酰基甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮，在65℃反应4小时，同时保持反应混合液的PH值在6.5～7.0。反应完成后，以相似于实施例57的方法处理，得到95毫克本实施例标题所述的化合物。

NMR（D₂O）δ：

2.33（m，2H），3.03（t，2H），3.23（t，2H），

3.61（ABq，2H），4.02（m，1H），4.31（ABq，2H），

4.57（m，2H），4.89（s，2H），5.21（d，1H），

5.78（d，1H），7.01（s，1H），7.66（d，1H），

8.21（d，1H）.

用相似于实施例57的方法制备实施例59和60的化合物，其不同之处仅在于分别用各种不同的试剂（B）代替1-氨基甲酰基甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮。

实施例59

（6R，7R）-7-[（Z）-2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（3，4-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（B）1-甲基-环戊烷并[c]-2-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.23（m，2H），3.25（m，4H），3.73（ABq，2H），

4.05（m，1H），4.19（ABq，2H），4.41（s，3H），

4.55（m，2H），5.22（d，1H），5.75（d，1H），

7.03（s，1H），7.75（d，1H），8.62（d，1H）.

实施例60

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（2D-2-氨基-2-羧乙氧亚胺基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（B）1-甲基-环戊烯并[b]-4-硫代吡啶酮

NMR（D₂O）δ：

2.32（m，2H），3.00（t，2H），3.25（t，2H），

3.63（ABq，2H），4.01（s，3H），4.06（m，1H），

4.33（ABq，2H），4.45（m，2H），5.20（d，1H），

5.75（d，1H），6.99（s，1H），7.67（d，1H），

8.21（d，1H）.

实施例61

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基-乙酰氨基]-3-[（3，4-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-2-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将546毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-（乙酸基甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸悬浮在5.6毫升的无水二氯甲烷中，在氩气氛中，加入0.64毫升N，O-双三甲基甲硅烷基三氟乙酰胺，然后在室温条件下搅拌1小时。加入0.15毫升三甲基甲硅烷基碘，进一步在室温下反应1小时。然后，在减压下将反应混合物浓缩，剩余物溶于3.0毫升的无水乙腈中，再向其内加入0.2毫升的无水四氢呋喃。5分钟后，加入1毫升溶有240毫克1-甲基-环戊烷并[c]2-硫代吡啶酮的无水二氯甲烷溶液，在室温下反应1.5小时。反应完成后，在冰冷却下加入0.24毫升的水，再加入20毫升乙醚。

滤出生成的沉淀，用乙腈-乙醚混合液洗涤，干燥，然后悬浮于少量的水中，用饱和碳酸氢钠水溶液将PH值调至7.2以使其溶解，用Diaion    HP-20柱色谱提纯。浓缩含有所需产物的部分，冷冻干燥得到210毫克本实施例标题所述的化合物。该化合物的光谱数据与实施例44所制备出的化合物相同。

实施例62

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基）-3-[（2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将400毫克的（6R，7R）-（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2甲氧亚氨基乙酸溶于4毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，向其内加入270毫克的N-羟基苯并三唑和415毫克的N，N-二环己基碳二亚胺，在室温下反应1小时。

另外，将820毫克的7-氨基-3（2，3-环戊烯并-1-氨基甲酰基甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基-头孢-3-烯-4-羧酸盐悬浮在5毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，在冰冷却下向其内加入0.45毫升三乙胺。然后加入上述的反应混合物，在5℃反应过夜。

反应完成后，过滤除去不溶物，加入乙醚，滤出生成的沉淀，用醋酸乙酯洗涤。

用少量的水溶解沉淀，将PH值调至6.5～7.0，用HP-20柱色谱提纯。浓缩含有所需产物的部分，冷冻干燥，得到本实施例标题所述的化合物。该化合物的光谱数据与实施例35所制备的化合物的相同。

实施例63

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基-2-[（2-氨基噻唑-4-基）甲氧亚氨基]-乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

（a）将8.15克的N-羟基邻苯二甲酰亚胺溶于300毫升的N，N-二甲基甲酰胺中，加入6.91克碳酸钾和200毫克二环己基-18-冠（醚）-6，在室温条件下搅拌2小时。然后向其内加入9.82克4-氯甲基-2-三苯甲基氨基噻唑，在室温条件下搅拌反应8小时。在减压条件下浓缩反应混合物，加入500毫升醋酸乙酯，用300毫升水洗涤4次。用无水硫酸镁干燥醋酸乙酯层，浓缩至干得到12.5克的（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）甲氧邻苯二甲酰亚胺。

在冷却下将1.161克的水合肼加入到400毫升含有12.0克（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）甲氧苯邻二甲酰亚胺的二氯甲烷溶液中，在室温条件下将混合液搅拌5小时。过滤除去生成的沉淀，用300毫升10%的氨水洗涤二氯甲烷层3次，然后用300毫升饱和食盐水洗涤2次，用无水硫酸镁干燥，浓缩至干得到8.74克的（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）甲氧基胺。

（b）将3.1克的2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）乙醛酸溶于170毫升甲醇中，加入2.9克（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）甲氧基胺，在室温搅拌4小时。滤出生成的沉淀，用20毫升甲醇洗涤得到5.1克的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-[（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）甲氧亚氨基]-醋酸。

（c）将2.3克的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-[（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）甲氧亚氨基）醋酸溶于7毫升N，N-二甲基甲酰胺和70毫升二氯甲烷的混合液中，加入440毫克的1-羟基苯并三唑和670毫克的二环己基碳化二亚胺，在室温下反应4小时。

将964毫克的7-氨基头孢菌酸特-丁酯加入到反应混合物中，然后在室温下搅拌反应2天。加200毫升氯仿到反应混合物中，用稀盐酸（PH1.5）洗涤，然后再用饱和食盐水洗涤3次，在减压下将氯仿层浓缩至干，用硅胶色谱（展开剂为氯仿∶醋酸乙酯2∶1）提纯，得到2.7克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-[（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-乙酸基甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸特-丁酯。

（d）将2.3克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-[（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-（乙酸基甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸特-丁酯悬浮于2.1毫升的甲氧基苯中，用冰冷却下加入21毫升的三氟醋酸，在相同的室温下反应大约3小时。反应完成后，在冰冷却下将反应混合物倒入200毫升异丙醚中，除去上清液。用异丙醚洗涤残余物，滤出沉淀得到1.4克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（2-氨基噻唑-4-基）甲氧亚氨基]-乙酰氨基]-3-（乙酸基甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸三氟乙酸盐。

将该化合物悬浮于3毫升甲醇和6毫升水中，用饱和碳酸氢钠水溶液将该溶液的PH值调至7.5，除去不溶物。在减压条件下蒸发掉甲醇，用Diaion    HP-20柱色谱进行提纯。浓缩含有所需产物的部分，冷冻干燥得到800毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（2-氨基噻唑-4-基）甲氧亚氨基]-乙酰氨基]-3-（乙酸基甲基）-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐。

NMR（D₂O）δ：

2.10（s，3H），3.48（ABq，2H），4.80（ABq，2H），

5.05（s，2H），5.15（d，1H），5.79（d，1H），

6.71（s，1H），7.02（s，1H）.

（e）将575毫克从步骤（d）得到的化合物溶于2毫升水和2毫升乙腈中，加入1.5克的碘化钠和182毫克的1-甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮，在6.5～7.0℃反应大约5小时，同时保持溶液的PH值为6.5～7.0。反应完成后，在冰冷却下将丙酮加入悬浮的反应混合液，除去上清液，用丙酮洗涤剩余物，滤出沉淀，将其悬浮在水中然后调PH值至1.5使其溶解，用Diaion    HP-20柱色谱提纯。浓缩含有所需产物的部分，冷冻干燥得到280毫克本实施例标题所述的化合物。

NMR（d₆-DMSO-D₂O）δ：

2.41（m，2H），3.07（t，2H），3.40（t，2H），

3.59（ABq，2H），4.31（s，3H），4.45（ABq，2H），

5.09（s，2H），5.14（d，1H），5.77（d，1H），

6.68（s，1H），6.73（s，1H），8.02（d，1H），

8.47（d，1H）.

实施例64

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（氨基噻唑-4-基）甲氧亚氨基]甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

用相似于实施例63的方法制备本实施例标题所述的化合物，其中需用1-羧甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮代替1-甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O）δ：

2.27（m，2H），2.95（t，2H），3.17（t，2H），

3.56（ABq，2H），4.29（ABq，2H），4.92（s，2H），

5.05（s，2H），5.16（d，1H），5.75（d，1H），

6.76（s，1H），6.93（s，1H），7.63（d，1H），

8.16（d，1H）.

实施例65

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（2-氨基噻唑-4-基）甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（1-甲基吡啶鎓-4-基）-硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

用相似于实施例63（e）的方法制备本实施例标题所述的化合物，但需用1-甲基-4-硫代吡啶酮代替1-甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O-d₆-DMSO＝1∶2）δ：

3.62（ABq，2H），4.48（ABq，2H），4.62（s，3H），

5.12（s，2H），5.16（d，1H），5.80（d，1H），

6.75（s，1H），7.02（s，1H），8.01（d，2H），

8.55（d，2H）.

实施例66

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（咪唑-4-基）-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-甲基-吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将270毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（咪唑-4-基）-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐溶于2毫升水和1毫升乙腈的混合液中，加入560毫克的碘化钠和100毫克的1-甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮，用25%的磷酸水溶液将反应混合液的PH值调至6.8，在65℃反应5小时。反应完成后，将反应混合物加到50毫升丙酮内，滤出生成的沉淀，用Diaion    Hp-20柱色谱（用30%丙酮-水洗脱）提纯。浓缩含有所需产物的部分，冷冻干燥得到60毫克本实施例标题所述的化合物。

NMR（d₆-DMSO+D₂O）δ：

2.40（m，2H），3.05（t，2H），3.42（t，2H），

3.60（ABq，2H），4.18（s，3H），4.63（ABq，2H），

5.16（d，1H），5.20（s，2H），5.77（d，1H），

7.02（s，1H），7.30（s，1H），7.85（s，1H），

8.19（d，1H），8.58（d，1H）.

实施例67

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（咪唑-4-基）-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

用相似于实施例66的方法制备本标题化合物，但需用1-羧甲基环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮代替1-甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O）δ：

2.29（m，2H），3.00（t，2H），3.15（t，2H），

3.57（ABq，2H），4.34（ABq，2H），4.95（s，2H），

5.16（d，1H），5.20（s，2H），5.75（d，1H），

6.96（s，1H），7.27（s，1H），7.66（d，1H），

7.78（s，1H），8.17（d，1H）.

实施例68

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[（咪唑-4-基）-甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

用相似于实施例66的方法制备本标题化合物，但需用1-甲基-4-硫代吡啶酮代替1-甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O-CD₃OD＝2∶1）δ：

3.55（ABq，2H），4.13（s，3H），4.26（ABq，2H），

5.08（d，1H），5.20（s，2H），5.72（d，1H），

7.20（s，1H），7.46（s，1H），7.69（s，1H），

7.78（d，2H），8.35（d，2H）.

实施例69

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[1，2，3-三唑-4-基）甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将194毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[1，2，3-三唑-4-基）甲氧亚氨基]-乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐溶于2毫升水和2毫升乙腈中，加入400毫克碘化钠和120毫克1-甲基-4-硫吡啶酮，将反应混合物的PH值调至6.8～7.0，在65～70℃反应3.5小时。反应完成后，加入丙酮，滤出生成的沉淀，用Diaion    HP-20柱色谱提纯。浓缩含有所需产物的部分，冷冻干燥得到72毫克标题化合物。

NMR（D₂O-d₆-DMSO＝5∶1）δ：

3.55（ABq，2H），4.21（s，3H），4.33（ABq，2H），

5.11（d，1H），5.40（s，2H），5.74（d，1H），

7.03（s，1H），7.84（d，2H），8.42（d，2H）.

实施例70

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[1，2，3-三唑-4-基）甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烷并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将196毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[1，2，3-三唑-4-基）甲氧亚氨基]-乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐溶于2毫升水和2毫升乙腈的混合液中，加入540毫克碘化钠和72毫克1-甲基-环戊烷并-[b]-4-硫代吡啶，在75℃反应7小时。反应完成后，在减压下浓缩反应混合物，然后，将其倒入丙酮内，滤出生成的沉淀，在PH值等于2的条件下将其溶于水，用Diaion    HP-20柱色谱提纯。浓缩含有所需产物的部分，用饱和碳酸氢钠水溶液将PH值调至7～8，再次用Diaion    HP-20柱色谱提纯。浓缩含有所需产物的部分，冷冻干燥得到102毫克标题化合物。

NMR（CD₃OD-d₆-DMSO）δ：

2.19（m，2H），2.86（m，2H），3.20（m，2H），

3.36（ABq，2H），4.01（s，3H），4.47（ABq，2H），

4.94（d，1H），5.15（s，2H），5.55（d，1H），

7.19（s，1H），8.20（d，1H），8.42（s，1H）.

实施例71

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[1，2，4-三唑-3-基）甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

用相似于实施例70的方法制备本标题化合物，但需用1-甲基-4-硫代吡啶酮代替1-甲基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮。

NMR（D₂O）δ：

3.64（ABq，2H），4.27（s，3H），4.28（ABq，2H），

5.29（d，1H），5.48（s，2H），5.85（d，1H），

7.09（s，1H），7.90（d，2H），8.41（d，2H），

8.46（s，1H）.

实施例72

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[N-甲基氨基甲酰基甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烷并-1-甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将534毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[N-甲基氨基甲酰基甲氧亚氨基]-乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐溶解于2毫升乙腈和2毫升的水中，加入1.5克的碘化钠和180毫克1-甲基-环戊烷并-[b]-4-硫代吡啶酮，在65～75℃反应7小时，同时将反应混合物的PH值调至大约6.5。反应完成后，用相似于实施例34的方法处理反应混合物，将生成的沉淀溶于少量的水中，用Diaion    HP-20柱色谱（用20%丙酮-水洗脱所需产物）提纯。将含有所需产物的部分浓缩，冷冻干燥得到360毫克的本标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

2.32（m，2H），2.81（s，3H），3.00（t，2H），

3.28（t，2H），3.64（ABq，2H），4.07（s，3H），

4.31（ABq，2H），4.74（s，2H），5.22（d，1H），

5.81（d，1H），7.09（s，1H），7.63（d，1H），

8.23（d，1H）.

实施例73

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[氨基甲酰基甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烷并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将520毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-[氨基甲酰基甲氧亚氨基]-乙酰氨基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐溶解于2.4毫升的水和1.2毫升的乙腈中，加入1.5克的碘化钠和28毫克1-羧甲基-环戊烷并-[b]-4-硫代吡啶酮，在65～70℃反应4小时。同时将反应混合物的PH值调至6.5～7.0。反应完成后，将反应混合物滴加入丙酮，生成的沉淀溶于少量的水，用Diaion    HP-20柱色谱提纯。浓缩含有所需化合物的部分，冷冻干燥得到250毫克标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

2.34（m，2H），3.03（t，2H），3.20（t，2H），

3.64（ABq，2H），4.34（ABq，2H），4.75（s，2H），

4.96（s，2H），5.22（d，1H），5.85（d，1H），

7.14（s，1H），7.64（d，1H），8.21（d，1H）.

实施例74

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烷并-1-环丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将240毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-羧酸钠盐溶于4毫升乙腈和水1∶1的混合液中，加入120毫克的1-环丙基-环戊烷并[b]4-硫代吡啶酮和750毫克的碘化钠，用饱和碳酸氢钠水溶液将PH值调至6.5～7.0，在65～70℃反应9小时。将反应混合物滴加入50毫升丙酮中，滤出生成的沉淀，将其溶于少量的水中，用Diaion    HP-20柱色谱（用20%丙酮-水洗脱）提纯，冷冻干燥得到155毫克的标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

1.26（m，2H），1.33（m，2H），2.31（m，2H），

2.92（t，2H），3.40（t，2H），3.60（ABq，2H），

3.89（m，1H），3.99（s，3H），4.29（ABq，2H），

5.18（d，1H），5.75（d，1H），6.96（s，1H），

7.59（d，1H），8.27（d，1H）.

实施例75

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（1-环丙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将1.43毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-羧酸钠盐溶于5毫升乙腈和8毫升的水中，加入4.5克的碘化钠和3毫升溶有540毫克1-环丙基-4-硫吡啶酮的乙腈，用饱和碳酸氢钠水溶液将PH值调至6.5～7.0，在65～70℃反应10小时。反应完成后，将反应混合物滴加入200毫升丙酮内，滤出生成的沉淀，以少量的水将其溶解，用Diaion    HP-20柱色谱（用10%丙酮-水洗脱）和Sephadex    LH-20（用50%甲醇-水洗脱）柱色谱提纯，冷冻干燥得到720毫克的标题化合物。

NMR（D₂O-CD₃OD＝1∶1）δ：

1.31（m，2H），1.33（m，2H），3.57（ABq，2H），

3.97（s，3H），4.12（m，1H），4.35（ABq，2H），

5.14（d，1H），5.75（d，1H），6.90（s，1H），

7.85（d，2H），8.57（d，2H）.

实施例76

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-（2，2，2-三氟乙基）吡啶鎓-4-基]硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将810毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-羧酸钠盐溶于3毫升乙腈和3毫升的水中，加入2.55克的碘化钠和500毫克的1-（2，2，2-三氟乙基）-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮，在70℃反应10小时，同时调PH值至6.5～7.0。

反应完成后，将反应混合物倒入100毫升丙酮中，用少量的水溶解沉淀，用Diaion    HP-20柱色谱（用20%丙酮-水洗脱）提纯，然后再用Sephadex    LH-20（用50%甲醇-水洗脱）进一步提纯，冷冻干燥，得到80毫克标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

2.34（m，2H），3.02（t，2H），3.37（t，2H），

3.61（ABq，2H），3.99（s，3H），4.34（ABq，2H），

5.20（d，1H），5.25（q，2H），5.79（d，1H），

7.01（s，1H），7.73（d，1H），8.36（d，1H）.

实施例77

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（乙烯基氧亚氨基）-乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基]硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将195毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-乙烯基氧亚氨）乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-羧酸钠盐溶于1.5毫升乙腈和1.5毫升的水中，加入110毫克的1-羧甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮和600毫克的碘化钠，将反应混合液的PH值调到6.5至7.0，在70℃反应5小时。反应完成后，将反应混合物滴加到30毫升丙酮内，滤出生成的沉淀，将其容于少量的水中，用Diaion    HP-20柱色谱（用5～10%丙酮-水洗脱）提纯，冷冻干燥得到55毫克标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

2.29（m，2H），2.98（t，2H），3.17（t，2H），

3.62（ABq，2H），4.31（ABq，2H），4.39（m，1H），

4.81（m，1H），4.93（s，2H），5.23（d，1H），

5.80（d，1H），7.01（q，1H），7.10（s，1H），

7.62（d，1H），8.18（d，1H）.

实施例78

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（二氟甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基]硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将128毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-二氟甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-羧酸钠盐（以日本公开专利申请53686/1981所述的方法合成）和68毫克的1-羧甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶鎓加到2毫升水中，用饱和碳酸氢钠水溶液调节PH值以制得一透明溶液。然后加入385毫克碘化钠，在60～70℃搅拌6.5小时。用水稀释反应混合液，用饱和碳酸氢钠水溶液将PH值调至7.5，用30毫升Diaion    HP-20吸附，然后用100毫升水和100毫升5%的丙酮-水洗脱，用10～15%的丙酮-水洗脱，冷冻干燥得到21毫克标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

2.23-2.38（m，2H），2.93-3.03（m，2H），

3.13-3.23（m，2H），3.50（d，1H），3.76（d，1H），

4.21（d，1H），4.44（d，1H，J＝14Hz），5.94（s，2H），

5.23（d，1H），5.80（d，1H），6.93（t，1H），

7.21（s，1H），7.59（d，1H），8.18（d，1H）.

实施例79

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（环丙基甲氧亚氨基）-乙酰氨基]-3-[（2，3-环戊烯并-1-羧甲基吡啶鎓-4-基]硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸钠盐

将520毫克的（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（环丙甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-乙酸基甲基-头孢-3-烯-羧酸钠盐溶于1毫升乙腈和2毫升水中，加入1.5克碘化钠和250毫克1-羧甲基-环戊烷并[b]-4-硫代吡啶酮，把反应混合液的PH值调到6.5～7.0，在60～70℃反应4小时。反应完成后，将反应混合液倾入60毫升丙酮中，滤出生成的沉淀，用少量的水将其溶解，用Diaion    HP-20柱色谱（用10%丙酮-水洗脱）提纯，冷冻干燥，得到190毫克标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

0.34（m，2H），0.60（m，2H），1.25（m，1H），

2.33（m，2H），3.03（t，2H），3.20（t，2H），

3.63（ABq，2H），4.06（d，2H），4.33（ABq，2H），

4.95（s，2H），5.21（d，1H），5.83（d，1H），

7.03（s，1H），7.64（d，1H），8.21（d，1H）.

实施例80

（a）二苯基甲基（6R，7R）-3-溴甲基-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基乙酰氨基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯

将120毫克（0.24毫摩尔）二苯基甲基7-氨基-3-溴甲基-头孢-3-4-羧酸盐氯化物和120毫克（0.27毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酸溶于2.4毫升的二氯甲烷中。在冰冷却下加入98微升（1.2毫摩尔）吡啶和24微升（0.2）毫摩尔三氯氧化磷，反应10分钟。

反应后加入12毫升氯仿，用6毫升水将反应混合物洗涤2次，用硫酸镁干燥，除去溶剂，然后用硅胶柱色谱提纯（用苯-醋酸乙酯20∶1洗脱）得到190毫克（90%）标题化合物。

NMR（CDCl₃）δ：

3.55（bs，2H），4.05（s，3H），4.35（bs，2H），

5.05（d，1H，J＝4），5.90（dd，1H，J＝4    J＝8），

6.75（s，1H），6.95（s，1H），7.1-7.8（m，26H）.

（b）二苯基甲基（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（甲氧亚氨基乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯碘化物。

将266毫克（0.3毫摩尔）二苯基甲基（6R，7R）-3-溴甲基-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯溶于2.66毫升二甲基甲酰胺中，加入63毫克（0.36毫摩尔）的1-（2，2，2-三氟乙基）-4-吡啶硫酮和90毫克（0.6毫摩尔）碘化钠，在室温下反应15分钟。反应后加入15毫升乙酸乙酯，用1N的盐酸洗涤反应混合物，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂得到320毫克标题化合物。不用提纯，直接将其用于下步反应。

（c）（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将320毫克的二苯基甲基（6R，7R）-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯碘化物溶于0.96毫升加氧基苯中，在冰冷却下加入3.2毫升的三氟乙酸反应40分钟。反应后加入异丙醚使生成沉淀。干燥沉淀得到260毫克粉状物。加入2.6毫升水至粉状物中，用NaHCo将PH值调至7.8，用Diaion    HP-20树脂（甲醇∶Ho＝1∶1）提纯得到120毫克标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

3.50，3.83（ABq，2H，J＝18Hz），4.03（s，3H），

4.30，4.53（ABq，2H，J＝14Hz），5.25（d，1H，J＝6Hz），

5.30，5.46（ABq，2H，J＝6Hz），5.80（d，1H，J＝6Hz），

7.00（s，1H），7.97（d，2H，J＝6Hz），

8.60（d，2H，J＝6Hz）.

实施例81

二苯基甲基（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯碘化物

将用相似于实施例80的方法合成的135毫克（0.15毫摩尔）3-溴甲基型式物质溶于1.35毫升二甲基甲酰胺中，加入32毫克（0.18毫摩尔）的1-（2，2，2-三氟乙基）-4-吡啶硫酮和30毫克（0.2毫摩尔）碘化钠，在室温下反应15分钟。反应后加入7.5毫升醋酸乙酯，用水洗涤反应混合物，然后再用1N的盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂得到170毫克标题化合物。不用提纯，直接用于一步反应。

（6R，7R）-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-4-羧酸盐

将170毫克的二苯基甲基（6R，7R）-7[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2乙氧亚氨乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯碘化物溶于0.51毫升的甲氧基苯中，在冰冷却下加入1.7毫升的三氟乙酸，反应40分钟。反应后，加入异丙醚使生成沉淀。干燥沉淀，得到110毫克粉状物。加入1.1毫升水，用NaHCo将PH值调至7.8，用Diaion    HP-20树脂（甲醇∶Ho＝1∶1）提纯得到65毫克标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

1.36（t，3H，J＝6Hz），3.50，3.25（ABq，2H，J＝18Hz），

4.20-4.55（4H），5.20-5.60（3H），

5.85（d，1H，J＝6Hz），7.00（s，1H），

8.00（d，2H，J＝7Hz），8.63（d，2H，J＝7Hz）.

实施例82

二苯基甲基（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二苯甲氧羰基甲氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2，-三氟乙基吡啶-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯碘化物

将用相似于实施例80的方法合成的180毫克（0.164毫摩尔）的3-溴甲基型物质溶于1.8毫升二甲基甲酰胺中，加入31毫克（0.18毫摩尔）的1-（2，2，2-三氟乙基）-4-吡啶硫酮和30毫克（0.2毫摩尔）碘化钠，在室温下反应15分钟。反应后加入8.2毫升醋酸乙酯，用0.1N的盐酸洗涤，然后用水洗涤，用硫酸镁干燥，除去溶剂得到200毫克标题化合物。不用提纯，将其用于下述反应。

（6R，7R）-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧甲氧亚氨基]乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-4-羧酸钠盐

将200毫克的二苯甲基（6R，7R）-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-二苯基甲氧羰基甲氧亚氨甲氧氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸酯碘化物溶于0.6毫升的甲氧基苯中，在冰冷却下加入2.0毫升的三氟乙酸，反应40分钟。反应后，加入异丙醚使生成沉淀。干燥沉淀物得到120毫克粉状物。加入1.2毫升水，用NaHCo₃将PH值调至7.8，然后用Diaion HP-20树脂（甲醇∶H₂o＝1∶4）提纯，得到70毫克标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

3.50，3.83（ABq，2H，J＝18Hz），4.40（s，2H），

4.63（s，2H），5.26，5.45（ABq，2H，J＝9Hz），

5.28（d，1H，J＝6Hz），5.80（d，1H，J＝6Hz），

7.00（s，1H），8.00（d，2H，J＝7Hz），

8.56（d，2H，J＝7Hz）.

实施例83

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-（二苯基甲氧羰基-2-氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物

将用与实施例80相似的方法合成的3-溴乙基型化合物250毫克（0.22毫摩尔）溶于2.5毫升二甲基甲酰胺中，加入44毫克（0.25毫摩尔）的1-（2，2，2-三氟乙基）-4-吡啶硫酮和45毫克（0.3毫摩尔）碘化钠，让其在室温下反应15分钟。反应后，将6.6毫升乙酸乙酯加入反应混合物，然后先用水洗涤，再用1N盐酸洗涤，用硫酸镁干燥，将溶剂除去后得到300毫克标题化合物。这样得到的化合物无需提纯就可用于下一步反应。

（6R，7R）-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-（羧丙-2-氧亚氨基）乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-4-羧酸钠盐

将300毫克（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-二苯基甲氧羰丙-2-氧亚氨乙酰氨基]-3-[1-（2，2，2-三氟乙基吡啶-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯碘化物溶于0.9毫升的苯甲醚中，在冰冷却下加入3毫升的三氟乙酸，然后让其反应40分钟。反应后，加入异丙醚以引起沉淀。将沉淀物干燥得到170毫克粉状物。加入1.7毫升水并用NaHCo₃将PH值调整到7.8之后，再将其用Diaion HP-20树脂（甲醇∶H₂o＝1∶1）纯化，从而得到100毫克标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

1.56（s，6H），3.53，3.83（ABq，2H，J＝18Hz），

4.40（s，2H），5.26，5.43（ABq，2H，J＝9Hz），

5.30（d，1H，J＝6Hz），5.83（d，1H，J＝6Hz），

6.95（s，1H），8.00（d，2H，J＝7Hz），

8.60（d，2H，J＝7Hz）.

实施例84

（6R，7R）-3-溴甲基-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯

将120毫克（0.24毫摩尔）（6R，7R）-7-氨基-3-溴甲基-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯的盐酸盐和120毫克（0.27毫摩尔）的（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酸溶于2.4毫升二氯甲烷中，然后在冰冷却下向其中加入98微升（1.2毫摩尔）吡啶和24微升（0.27毫摩尔）磷酰氯，让其反应10分钟。反应后得12毫升氯仿加入反应混合物，用6毫升水洗涤两次后用硫酸鲜干燥，将溶剂蒸馏掉。残余物用硅胶色谱[苯-乙酸乙酯20∶1]提纯，从而得到190毫克标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

3.55（bs，2H），4.05（s，3H），4.35（bs，2H），

5.05（d，1H，J＝4Hz），5.90（dd，1H，J＝4Hz，8Hz），

6.75（s，1H），6.95（s，1H），7.1-7.8（m，26H）.

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[1-（2-氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物

将130毫克（0.15毫摩尔）（6R，7R）-3-溴甲基-7-[（Z）-2-（2-三苯甲基氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯溶于1.3毫升二甲基甲酰胺中，加入28毫克（0.18毫摩尔）1-（2-氟）-4-吡啶硫酮和44毫克（0.3毫摩尔）碘化钠）在室温下反应1小时。反应后在减压下将二甲基甲酰胺蒸馏出来，加入异丙醚以引起沉淀。将沉淀用硅胶色谱[氯仿-甲醇（10∶1）]提纯后得到150毫克标题化合物。

NMR（CDCl₃）δ：

3.40-6.00（m，10H），4.00（s，3H），6.70（s，1H），

6.91（s，1H），7.16-7.50（m，26H），

7.65（d，2H，J＝6Hz），8.70（d，2H，J＝6Hz）.

（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚胺乙酰氨基]-3-[1-（氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸盐

将150毫克（6R，7R）-7-[（Z）-2-（2-氨基噻唑-4-基）-2-甲氧亚氨乙酰氨基]-3-[1-（2-氟乙基吡啶鎓-4-基）硫甲基]-头孢-3-烯-4-羧酸二苯甲基酯的碘化物溶于0.45毫升苯甲醚中，在冰冷却下加入1.5毫升三氟乙酸，然后让其反应1小时。反应后加入异丙醚以引起沉淀。将沉淀干燥后得到100毫克粉末。在向其中加入1毫升水并用NaHCo₃将其PH执调整到7.8之后，用Diaion HP-20树脂（甲醇∶H₂o＝1∶1）将其提纯，从而得到50毫克标题化合物。

NMR（D₂O）δ：

3.57，3.88（ABq，2H，J＝18Hz），4.10（s，3H），

4.30，4.57（ABq，2H，J＝13Hz），4.77-5.67（m，4H），

5.30（d，1H，J＝5Hz），5.88（d，1H，J＝5Hz），

7.09（s，1H），7.96（d，2H，J＝8Hz），

8.63（d，2H，J＝8Hz）.

本发明所期望的化合物（Ⅰ）及其盐类是新颖的化合物并且表现出阻止包括革兰氏阳性和阴性细菌在内的广泛范围的病原微生物生长的高抗菌活性。为了表明所期望的化合物（Ⅰ）的效果，下面将用本发明的这些化合物中有代表性的实例测得的抗菌活性列于表1和表2中。

试验用的细菌

1.Staphylococcus    aureus    209PJC-1    金黄色酿浓葡萄球菌

2.Bacillus    subtilis    枯草杆菌

3.Escherichia    coli    RGN    823    大肠埃希氏杆菌

4.Klebsiella    pneumoniae    GN    69    肺炎杆菌

5.Proteus    vulgaris    OX-19    普通变形杆菌

6.Enterobacter    cloacae    G-0006    泄殖腔肠杆菌

7.Serratia    marcescens    N    01    粘质沙雷氏菌

8.Pseudomonas    aeruginosa    MB    3833    绿脓假单胞菌

9.Streptococcus    faecalis    ATCC    8043    糞链球菌

10.Proteus    vulgaris    GN    76    普通变形杆菌

11.Enterobacter    cloacae    G-0005    泄殖腔肠杆菌

试验用的细菌

5.Klebsiella    pneumoniae    PCI    602    肺炎杆菌

6.Proteus    mirabilis    GN    79    奇异变形杆菌

7.Salmonella    typhimurium    LT-2    鼠伤寒沙门氏菌

8.Proteus    vulgaris    GN    76    普通变形杆菌

9.Proteus    rettgeri    GN-624    雷特格氏变形杆菌

10.Serratia    marcescens    No.2    粘质沙雷氏菌

11.Serratia    marcescens    No.1    粘质沙雷氏菌

下述血清浓度，试验性传染和毒性治疗试验很清楚地表明了向动物投用本发明化合物的优点。

本发明的实施例27，28，34，51的化合物所表示出的血清浓度列在表3里。试验是用三只小鼠（平均体重为20克）一组进行的，按25毫克/公斤的浓度皮下投用试样，在预定的间隔时间内取出血液试样，分离出血清并用大肠杆菌（Escherichia    coli）作试验菌的抗菌活性试验测定该试样的浓度

表3    血清浓度（微克/毫升）

各实施例的化合物    1/12    1/4    1/2    1（hr.）

27    20    28    12.5    2.2

28    26    31    28.5    4

34    25    35    21    6.4

51    27    34    24    5.4

实施例28，34，51的化合物对试验性传染的治疗结果列于表4。试验是用头孢菌素酶产生的大肠杆菌（Escherichia    coli    GN206）对8只一组的小鼠进行腹膜内接种（接种数量为1.25×10    CFU/小鼠），感染后皮下投用试样化合物1小时，一星期后观察存活数量。

表4    感染治疗试验

[大肠杆菌（Escherichia    coli    GN206）]

各实施例化合物    ED（毫克/小鼠）

28    0.065

34    0.3

51    0.37

例如，用本实验中所用的实施例28的化合物，尽管其作用于试验菌大肠杆菌（Escherichia    coli    GN206）的最小抑制浓度为0.39微克/毫升，但其ED50值为0.065毫克/小鼠，这很清楚地表明了本发明的这种化合物有很高的感染治疗效果。

近而，以1克/公斤的剂量对3只小鼠在静豚内投用实施例28的化合，而且以3克/公斤的剂量分别同样投用实施例34和51的化合物，1周后检查存活数量。结果发现，所有的小鼠都活着，这表明这些化合物的LD值分别为1克/公斤左右和3/公斤左右。

如上所述，本发明的化合物为头孢菌素化合物，这些化合物具有极好的抗菌活性，也具有很好的血清试验效果，而且对抗试验性感染的效果显著且毒性低。因此，以这些化合物为主要活性成分的抗菌剂可用于治疗人体和动物的疾病。

关于作为抗菌剂的使用方式，在人体细菌感染的情况下，本发明化合物可口服或者在肠胃外投用，使用的日剂量为50～1500毫克，最好为100～1000毫克，对于成年人每天4～6次。本发明的抗菌剂可包含本发明的化合物以及固体或者液体赋形剂。药品形成的例子包括固体形式，如片剂，胶囊，粉剂，可用成型的粉剂等和液体形式，如注射液，悬浮液，糖浆等。本发明所用固体或液体赋形剂可以是这方面的已知的任意赋形剂。

Claims (2)

1、制备式Ⅰ所表示的头孢菌素衍生物的方法

其中，

Y为直链或者支链烷基或者链烯基链，3～6个碳原子的环烷甲基，每个基团都可任意地被囟素所取代，或者基团

其中，n为0或者1～3的正数，A为基团-COR³，其中，R³为羟基，基团

其中，R⁴和R⁵为氢或者1～5个碳原子的烷基，R⁴和R⁵可相同，也可不同，基团

或者含有氮和(或者)硫的5元或者6元杂环基，而R¹和R²为氢，1～5个碳原子的烷基，R¹和R²可相同，也可不同，或者R¹和R²相互结合来形成3～5个碳原子的环亚烷基，

Z为下述结构式所示基团：

其中，m为0或者3～5的正数，R⁶为氢或者1～3个碳原子的烷基，当m为3～5的正数时，R⁷为1～5个碳原子的烷基，链烯基、环丙基、基团-(CH₂)_pB，其中，p为0或者1～3的正数，B为氨基，烷基取代的氨基、羟基、酸基、氨基甲酰基、三氟甲基、磺酸、磺酰胺、烷硫基或者氰基，而当m为0时，R⁷为1～5个碳原子的烷基，烷基可任意地被囟素所取代，链烯基、基团R⁸

CH-COOH

其中，R⁸为氢，1～4个碳原子的烷基或者苯基，或者环丙基及其药物学上可用的盐，该方法包括将通式Ⅱ的化合物

其中，Z的定义如上述，R¹⁰为氢或者羧基的保护基，q为0或者1，桥接2-，3-，4-位置的虚线表示该化合物为头孢-2-烯或者头孢-3-烯化合物，或者是其盐或者是其羧基得到保护的形式，与通式(Ⅲ)的化合物反应：

其中，

R⁹为氨基保护基，而Y′为直链或者支链烷基或者链烯基链，3～6个碳原子的环烷甲基，每个基团都可任意地被囟素所取代，或者基团

其中，n为0或者1～3的正数，A为基团-COR³，其中，R³为OR¹¹，其中，R¹¹为羧基保护基或者

，其中，R⁴和R⁵为氢或者1～5个碳原子的的烷基，两者可相同，也可不同，其条件是当R⁴和R⁵均为氢时，其中之一代表氨基保护基，基团

，其中，R¹¹为羧基保护基并且R⁹的定义如上述，或者含有氮和(或者)硫的5元或者6元杂环基，而R¹和R²为氢，1～5个碳原子的烷基，R¹和R²可相同，也可不同，或者R¹和R²相互结合形成3～5个碳原子的环亚烷基，或者羧酸的活性衍生物。

2、制备式（Ⅰ）所表示的头孢菌素衍生物类的方法，

其中，

Y为直链或者支链烷基或者链烯基链，3～6个碳原子的环烷甲基，每个基团都可任意地被囟素所取代，或者基

其中，n为0或者1～3的正数，A为基团-COR³，其中，R³为羟基，基团

，其中，R⁴和R⁵为氢或者1～5个碳原子的烷基，R⁴和R⁵可相同，也可不同，基团-

-COOH或者含有氮和/或硫的5元或6元杂环基，而R¹和R²为氢，1～5个碳原子的烷基，R¹和R²可相同，也可不同，或者R¹和R²相互结合形成3～5个碳原子的环亚烷基，

Z为下述结构式所示基团：

其中，m为0或者3～5的正数，R⁶为氢或者1～3个碳原子的烷基，当m为3～5的整数时，R⁷为1～5个碳原子的烷基，链烯基、环丙基、基团-（CH₂）pB，其中，p为0或者1～3的整数，B为氨基、烷基取代的氨基、羟基、羧基、氨基、甲酰基、三氟甲基、磺酸、磺酰胺、烷硫基或者氰基或者，而当m为0时，R⁷为1～5个碳原子的烷基，烷基可任意地被囟素所取代，链烯基，基团

中，R⁸为氢，1～4个碳原子的烷基或者苯基，或者环丙基，以及药物学上可用的盐，该方法包括将通式Ⅳ的化合物：

其中，W为能被亲核试剂所取代的基团，Y″为直链或者支链烷基或者链烯基链，3～6个碳原子的环烷甲基，每个基团都可任意地被囟素所取代，或者基团

中，n为0或者1～3的整数，A为基团-COR³

其中R³为羟基，基团

其中R⁴和R⁵为氢或者1～5个碳原子的烷基，两者可相同，也可不同，基团

，R¹³为氢或者羧基保护基并且R¹²为氢或者氨基保护基或者含有氮和（或者）硫的5元或者6元杂环基，而R¹和R²为氢，1～5个碳原子的烷基，R¹和R²可相同，也可不同，或者R¹和R²相互结合形成3～5个碳原子的环亚烷基，R⁹为氨基保护基，R¹⁰为氢或者羧基保护基，q为0或者1，桥接2-，3-，4-位置的虚线表示该化合物为头孢-2-烯或者头孢-3-烯化合物或者其盐的或者其羧基得到保护的形式，与通式Ⅴ的化合物进行反应：

H-Z

其中，Z的定义如上述。