CN86101695A - 制备β-内酰胺类抗生素的方法及其在药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
其中R1表示有任意取代基的下列基团
有效的抗菌药和动物生长调节剂-新型β-内酰胺类化合物，如上式。
Description
本发明涉及β-内酰胺类抗生素，及其制造过程和作为口服有效的抗生素药物的应用。
已知有各种α-氨酰基-头孢菌素类和青霉素类抗生素，例如头孢力新（cefalexin）（英国专利说明书1，174，335），头孢克罗（cefaclor）〔DE-OS（德国公开说明书）2，408，698和2，728，578〕，氨苄青霉素（英国专利说明书938，321）和羟氨苄青霉素（英国专利说明书1，339，605）。
本发明涉及有通式Ⅰ的β-内酰胺化合物
其中
X代表下式基团
其中
R5代表氢、卤素、叠氮，
代表直链的、有支链的或环状的饱和或不饱和烷基，烷基最多达6个C原子，并可选择地被卤素、OCONH2，C1-C5烷氧基、C1-C5烷硫基、C2-C7酰氧基所取代，被有一个或n个取代基的吡啶嗡基所取代，或被下列基团所取代
或代表烷氧基或烷硫基（最多达5C），
R1代表有任意取代基的如下基团
其中
R6和R7可相同或不相同，它们代表氢、或代表有任意取代的C6-C10芳基、有任意取代的氨基，或代表羟基、或代表可达8个C原子的烷氧基、或代表酰基或酰氧基（各有达7个C原子），或代表有任意取代的可达12个C的烷基，R8和R9可相同或不相同，代表氢，或代表有任意取代的C6-C10芳基，或代表杂环基，或代表羟基，或代表有任意取代的氨基，或代表可达8个C原子的烷氧基，或代表可达7个C原子的酰基或酰氧基，或代表可达8C的烷氧羰基，或代表有任意取代的可达12C的烷基，
R8和R9一起代表
基团，
R10和R11可相同或不相同，代表氢，或代表有任意取代的可达12C烷基，或代表有任意取代的C6-C10芳基，或代表可达8C的烷氧羰基，
y代表氧或-N-R12，
Z代表氧、硫或-N-R13，
A代表基团
其中
R12和R13可相同或不相同，代表氢、或代表有任意取代的C6-C10芳基，或代表直链的，有支链的或环状的烷基（最多达8C），
R2代表氢或代表氨基保护基，
R3代表氢，或代表可达5C的烷氧基或烷硫基，或代表有任意取代的氨基，或代表NHCHO，
R4代表氢，或代表羧基保护基，或代表碱金属离子或铵离子，或代表如下式基团
-CH2-O-CO-C（CH3）3或-CH（CH3）-O-CO-O-C2H5，
如R1是被取代的，就在碳环和/或在杂环上取代。在这种情况下，R1可有一、二、三或四个取代基，最好是一个或两个，R1的取代基是卤素，最好是氟、氯或溴，或是烷基、烷氧基、烷硫基、卤代烷基、卤代烷氧基或卤代烷硫基（烷基可达8C，最好达6C），特别好的是达4C的烷基、烷硫基或烷氧基，三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基或苯基。
如R2代表氨基保护基团，就是β-内酰胺化学中常见的基团，例如叔丁氧羰基（Boc），苄氧羰基（Cbz），三苯甲基（Trt），苄基（Bzl），苄酯基（Z），甲酰基、氯乙酰基或2-甲氧羰基-1-甲基乙烯基。
如R4代表羧基保护基团，最好是容易脱掉的保护基，例如叔丁基、癸基、2，2，2-三氯乙基、苄基、4-甲氧苄基、4-硝基苄基、三苯甲基、二苯甲基、乙酰氧甲基、新戊酰氧甲基、烯丙基或三甲基甲硅烷基。
有任意取代的芳基一般指有一至四个取代基的苯基，最好是一到三个相同或不相同的取代基，像卤素（最好是氟、氯和溴），烷基、烷氧基或烷硫基（各有可达10个C原子，最好是6个C原子）、卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷硫基（各有可达7个C原子，最好是5个C原子），硝基、氰基、苄基、So3H、脒基、可达4C的So2-烷基，SO2NH2，和有任意取代的氨基。
有任意取代的烷基一般代表最多可达10个C原子的直链的、有支链的和环状的饱和或不饱和烷基，烷基的取代基可能是：卤素、烷氧基和烷硫基（各有可达8个C原子，最好是6个C原子）卤代烷硫基卤代烷氧基，（各有可达8个C原子，最好是6个C原子），硝基、氰基、有任意取代的氨基和芳基，So3H、So2NH2，So2烷基（可达6C，最好是4C），OH，SH，酰氧基和酰硫基（各有可达7C），OCONH2，羧基，烷氧羰基（可达8C，最好6C），苯氧基，苯硫基、苄氧基和苄硫基。
有任意取代的氨基代表下式基团
其中
R14和R15可相同或不相同，代表氢，或代表烷基（可达10C，较好是6C，最好是4C），或代表C6-C10芳基，最好是苯基，或代表C7-C14芳烷基，较好是C7-C10芳烷基，顶好是苄基，或代表酰基（可达10个C原子，较好是达8个C原子，最好是苯甲酰基或乙酰基）。
式Ⅰ中较好的化合物是那些X代表下式基团的化合物，
其中
R5代表氢，或代表氟、氯或溴，或代表直链的，有支链的或环状的饱和或不饱和烷基，其可达4个C原子并可选择地被一个或多个以下基团所取代：如氟、氯、溴、可达3C的烷氧基和烷硫基、OCONH2和可达4C的酰氧基，或被下列基团取代
或代表可达3C的烷氧基或烷硫基，
R1代表有任意取代的下列基团
其中
R6和R7可相同或不同，它们代表氢，或代表苯基，其可选择地被一个或两个相同或不同的取代基取代，像氟、氯、溴、烷基、烷氧基和烷硫基（各有可达4个C原子）和卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷硫基（各有可达3C并有一个或几个氟）或硝基、氰基、氨基或二甲氨基;或代表如前述有任意取代基的氨基;或代表羟基;或代表可达6C的烷氧基;或代表可达4C的苯甲酰氧基或烷酰氧基;或代表直链的、有支链的或环状的饱和或不饱和烷基，其可达8C并可选择地被一个或多个取代基取代，像氟、氯、溴、可达4c的烷氧基或烷硫基、卤代烷氧基或卤代烷硫基（各有可达4c和一个或多个氟）、硝基、氰基、有任意取代的氨基、苯基、SO3H、SO2NH2、SO2-烷基（可达2C）、OH、SH、苯甲酰氧基、烷酰氧基（可达4C）、OCONH2和烷氧羰基（可达4C），R8和R9可相同或不同，代表氢，或代表苯，其可有一个或两个相同或不同的取代基，像氟、氯、溴、烷基、可达4C的烷氧基或烷硫基，卤代烷基，卤代烷氧基和卤代烷硫基（各有达3C和一个或几个氟）、硝基、氰基、二甲氨基或氨基，或代表羟基、吡啶基、噻吩基、呋喃基或嘧啶基，或代表有任意取代的氨基，或代表可达6C的烷氧基，或代表可达4C的苯甲酰氧基或烷酰氧基，或代表苯甲酰基（有任意取代的苯基）或乙酰基，或代表可达6C的烷氧羰基，或代表直链的、有支链的或环状的饱和或不饱和的烷基，其可达8C并可选择地有一个或几个取代基，像氟、氯、溴、可达4C的烷氧基和烷硫基，可达4C和有一个或几个氟原子的卤代烷氧基和卤代烷硫基，硝基、氰基、有任意取代的氨基、苯基、SO3H，SO2NH2，SO2烷基（可达2C）、OH、SH、苯甲酰氧基、可达4C的烷酰氧基，OCONH2，可达4C的烷氧羰基，苯氧基、苯硫基、苄氧基和苄硫基，或
R8和R9一起代表
基，
R10和R11可相同或不同，代表氢，或代表直链的，有支链的或环状的饱和或不饱和烷基，其可达8个C原子并可选择地有一个或多个取代基，像氟、氯、溴，可达4C的硫氧基和烷硫基，卤代烷氧基和卤代烷硫基（各有4C并有一个或几个氟原子）、硝基、氰基，一有任意取代的氨基、苯基、SO3、SO2NH2、SO2烷基（可达2C），OH、SH、苯甲酰氧基、烷酰氧基（可达4C），OCONH2和烷氧羰基（可达4C），
或代表苯基，其可选择地被一个或两个相同或不同的取代基取代，像氟、氯、溴、烷基、烷氧基和烷硫基（各有4C），卤代烷基、卤代烷氧基和卤代烷硫基各有可达3C并有一个或多个氟原子、硝基、氰基、氨基和二甲氨基或代表烷氧羰基（可达6C），
y代表氧或-N-R12
Z代表氧、硫或-NR13和
其中
R12和R13可相同或不同，代表氢、苯基，或代表可达6C的环烷基，
R2代表氢或代表一氨基保护基，
R3代表氢，或代表可达3C的烷氧基或烷硫基，或代表有任意取代的氨基具有上面的意义，或代表NHCHO，和
R4代表氢，或代表羧基保护基，或代表钠、钾、锂或铵离子或代表下列的基团
CH2-O-CO-C（CH3）3或-CH（CH3）-O-CO-O-C2H5.
式Ⅰ中最好的化合物是那些X代表下式的化合物
其中
R5代表氢，或代表氯或氟，或代表甲基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基或甲氧甲基，或代表乙烯基，
-CH＝CH-CH3，-CH＝CH-C2H5，-CH＝CH-CH2Cl，
-CH＝CH-CH2OCH3，
-CH2OCONH2或-CH2OCOCH3，
R1代表有任意取代的下式基团
其中
R6和R7可相同或不同，代表氢，或代表苯，其可任意被一个氯、氟、可达4C的烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基所取代，或代表氨基、甲氨基、二甲氨基、苯氨基或乙酰氨基，或代表羟基，或代表可达4C的烷氧基，或代表苯甲酰氧基或乙酰氨基，或代表直链的、支链的或环状的饱和或不饱和的烷基，其可达6C并可选择地被一个或几个氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基和氰基所取代，
R8和R9可相同或不同，代表氢，或代表苯，其可选择地被氟、氯、可达4C的烷基、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基所取代，或代表吡啶基、噻吩基、呋喃基或嘧啶基，或代表羟基，或代表氨基、甲氨基、二甲氨基、苯氨基或乙酰氨基，或代表可达4C的烷氧羰基，或代表苯甲酰氧基或乙酰氧基，或代表苯甲酰基或乙酰基，或代表可达4C的烷氧羰基，或代表直链的、有支链的或环状的饱和或不饱和烷基，其可达6C并可选择地被一个或几个氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基、氰基、苯氧基和苄氧基所取代，
R10和R11可相同或不同，代表氢，或代表直链的、有支链的和环状的饱和或不饱和烷基，其可达6C并可选择地被一个或几个氟、氯、甲氧基、甲硫基、三氟甲氧基和氰基所取代，或代表苯基，其可选择地被氟、氯、烷基（可达4C）、甲氧基、甲硫基、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、硝基、氰基、氨基或二甲氨基所取代，
或代表可达4C的烷基羰基，
y代表氧或NR12，
Z代表氧、硫或-NR13
其中
R12和R13可相同或不相同，代表氢，或代表苯，或代表可达4C的直链的或有支链的烷基，
R2代表氢，或代表-氨基保护基，
R3代表氢，或代表甲氧基或甲硫基，或代表氨基、烷氨基或二烷氨基、可达3C的烷基、苯氨基、苄氨基或乙酰氨基，或代表NHCHO，和
R4代表氢、或代表-羧基保护基，或代表钠、钾、锂或铵的离子，或代表下式基团
-CH2-O-CO-C（CH3）3或-CH（CH3）-O-CO-O-C2H5。
氨基保护基和羧基保护基的含意已如前述。
式Ⅰ的化合物可以游离酸、酯、酸性羧基的内盐或无毒的药用盐的形式存在，这些盐像钠、钾、镁、钙、铝盐，或是与胺类生成的无毒性铵盐，所用胺类如二-和三-低级烷胺，普鲁卡因、二苄胺、N，N′-二苄基乙二胺、N-苄基-β-苯基乙胺，N-甲基-和N-乙基吗啉，1-ephenamine脱氢枞胺、N，N′-二脱氢枞酰乙二胺、N-低级哌啶和其它能与青霉素和头孢菌素成盐的胺类。
由于存在不对称碳原子（标以＊号），式Ⅰ的新β-内酰胺类抗生素包括D-、L-和D，L-型。本发明通式Ⅰ的D-型化合物是比较好的。
本发明的非对映体混合物，D-型和L-型化合物都可用于治疗细菌感染的疾病。
通式Ⅰ的化合物可以从通式Ⅱa化合物与通式Ⅲ化合物反应中得到。
其中
R1如上述基团，
R2代表氨基保护基，将Ⅱa用新戊酰氯或氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯变为混合酐，用甲磺酰氯变为甲磺酰酯，或用1-羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺使其变为活性酯等方法使羧基活化后与式Ⅲ化合物反应
其中
R3、R4和X的含意已如上述，
反应后将有关的保护基脱掉，就可得到所需盐类或从盐做成游离酸。
在头孢菌素和青霉素化学中有很多已知的方法可以用于式Ⅱ的氨基酸与式Ⅲ的β-内酰胺的偶联。
已证明将式Ⅱ的氨基酸活化后与通式Ⅲ（与胺生成可溶性盐）偶联的方法是有利的。用新戊酰氯（Ⅳb）或式（Ⅳa）的磺酸衍生物活化得到式Ⅴa和式Ⅴb的混合酐的方法特别有利。
其中
R1含意如上述，
R2代表氨基保护基，
T代表R16SO2O或卤素和
R16代表C1-C10烷基，其可选择地被氟、氯、氰基、苯基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基所取代，或代表苯基，其可选择地被氟、氯、溴、氰基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4烷硫基、C1-C4烷羰基、硝基、三氟甲基或苯基所取代。
如果R16是取代的，最好有1-3个上述的取代基，R16最好代表甲基或P-甲苯基。
将式Ⅱ的酸与1-1.4当量的胺溶于溶媒后与1-1.2当量的式Ⅳa的磺酸衍生物或与1-1.2当量的新戊酰氯反应，可以得到式Ⅴa或Ⅴb的混合酸酐。
在反应条件下稳定的溶媒都适用，像乙醚、四氢呋喃、乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺。
适用的胺类是叔胺，像三乙胺、乙基二异丙胺或三丁胺，也可用空间位阻的仲胺，像二异丙胺。
反应可在-80°到室温之间进行，最好在-60°到0℃之间进行。活化反应的有利条件是用Cl-So2-CH3在二甲基甲酰胺中进行，温度是-40℃到-60℃，时间是0.2-24小时，最好是0.5-5小时。
制造式Ⅴ化合物用的溶媒和碱均可用于式Ⅲ化合物。
用N-羟基琥珀酰亚胺和二环己基碳化二亚胺或1-羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺将通式Ⅱ的酸变为活性酯的活化法也特别有利。
用于制造式Ⅴ的酸酐的溶媒都适用。
反应在-30℃到+100℃间进行。有利的活化条件是用1-羟基苯并三唑和二环己基碳化二亚胺在二甲基甲酰胺中于室温进行2到6小时，将沉淀的二环己基脲减压过滤，产物与式Ⅲ化合物的胺盐溶液反应2到24小时。上述用于制造式Ⅴ化合物的溶媒和胺类均适用于式Ⅲ的溶解和使用。
氨基和羧基的保护和羧基活化的文献有：M.Bodanszky，肽的合成原理，Springer-Verlag，1984。E.Gross，J.Meienhofer，肽，Vol2，Academic Press，1980。
本发明式Ⅰ化合物的主体化学等量的D-和L-型物可分离非对映体混合物得到，如用HPLC柱（Merck，Dupont或Whatman）分离。
另一方面，可以在式Ⅱ的外消旋氨基酸阶段进行化学拆分，如用脱氢枞胺、苯基乙胺或樟脑磺酸拆分，或通过N-乙酰基-氨基酸衍生物用枯草溶菌素、青霉素酰基转移酶或猪肾酰基转移酶拆分，然后用式Ⅱ的主体化学的D-或L-型物继续反应也可得到纯的D-型或L-型（最好是D-型）产品。
只有一些通式Ⅱ的化合物是已知的，式Ⅱ的化合物可以用文献记载的方法合成，如反应式Ⅰ所示，式Ⅳ化合物是合成新的式Ⅱ氨基酸的关键化合物。
反应式1
R1如上述含意和
R17代表C1-C4烷基。
用氢化二异丁铝（DIBAL）和氢化二（2-甲氧基乙氧基）铝钠（Red-Al）将酯还原为醇（步骤1）的方法载于文献：E.Winterfeld，合成1975，617;和A.E.G.Miller等，J.Org.Chem.24，627（1959）。
用二氧化锰（Ⅳ）或氯铬酸吡啶嗡将伯醇氧化为醛（步骤2）的方法载于文献：Methodeu der Organischen Chemie（有机化学方法），Houben-Weyl，vol.4/16;和G.Piancatelli等，合成1982，245。
式Ⅱb的新氨基酸是用文献〔E.Ware，Chemical Review 46，403（1950）〕记载方法，用醛与氰化钠和碳酸铵反应制造的（步骤3），然后用10%浓度的氢氧化钠溶液、48%氢溴酸或氢氧化钡或氢氧化锂溶液水解（步骤4）。
下面举例说明一些新的氨基酸Ⅱ和它们前体的制造，R1-R17代表的基团如上述：
1）喹啉基-，异喹啉基-和喹喔啉基甘氨酸
取代的喹啉、异喹啉和喹喔啉羧酸衍生物是合成这些苯并环系的原料，取代的喹喔啉羧酸衍生物按下列的合成反应式制造：
反应式2
文献：G.W.H.Cheesman等，喹喔啉化学，Advances in Heterocyclic Chemistry，Vol，22，367，Academic Press（1978）。
2）1，4-苯并二噁烯基-甘氨酸
3，4-二羟基苯甲酸衍生物是合成取代的1，4-苯并二噁烯基甘氨酸的原料。新的1，4-苯并二噁烯-6-羧酸酯按下列合成反应式制造：
反应式3
文献：W.Adam等，合成，1982，322。
3）1，4-苯并噁嗪基-，1，4-苯并噻嗪基-和1，2，3，4-四氢喹喔啉基-甘氨酸
3-羟基-4-氨基苯甲酸、3-氨基-4-羟基苯甲酸，3-氨基-4-巯基苯甲酸和3，4-二氨基苯甲酸以酯作为合成这些多环的苯甘氨酸的原料。新的苯并羧酸酯按以下合成反应式制造：
反应式4
文献：H.Bartsch等，J.Heterocyclic Chem.20，45（1983）。
4）吩噁嗪基-和吩噻嗪基甘氨酸
吩噁嗪或吩噻嗪是合成吩噁嗪和吩噻嗪甘氨酸衍生物的原料
反应式5
文献：M.Ionesen等，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.8，83，Academic Press（1967）
5）二苯并吡咯-和二苯并呋喃-甘氨酸
二苯并呋喃和二苯并吡咯是合成新的多环苯甘氨酸的原料。按以下合成反应式制造：
反应式6
文献：M.L.Tedjamulia等，J.Heterocyclic Chem.20，861（1983）
6）苯并呋喃-和苯并异噁唑-甘氨酸
3-甲酰-4-羟基-苯甲酸酯是合成苯并呋喃-和苯并异噁唑-甘氨酸的原料。新的多环苯甲酸衍生物按以下合成反应式制造：
反应式7
文献：R.C.Elderfield等，苯并呋喃及其衍生物，Heterocyclic Compounds.Vol2，1（1951）J.Wiley & Sons;P.Cagniant等，Advances in Heterocyclic Chemistry，vol.18，Academic Press（1975）;和G.Stokker，J.Org.Chem.48，2613（1983）。
7）吲哚基-甘氨酸
3-甲基-4-硝基苯甲酸，2-甲基-3-硝基苯甲酸和3-硝基-4-肼基苯甲酸以酯作为合成取代的吲哚基甘氨酸的原料。取代的吲哚羧酸酯用Leimgruber-Batcho和Fischer吲哚合成法制造：反应式8
文献：R.K.Brown，吲哚环的合成.Heterocyclic Compounds，Pary Ⅰ，227，J.Wiley & Sons（1972）;B.Robinson，Chemical Reviews 63，373（1963）;和R.D.Clark等，Heterocycles 22，195（1984）。
下面的青霉素和头孢菌素母体用于制造本发明式Ⅰ化合物：
1）头孢菌素母体（Ⅲa）
这里用的典型的头孢菌素母体7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸（7-ADCA）和7-氨基酸-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸（7-ACCA）见于文献J.Med.Chem.12（310C.W.Ryan等，1969），美国专利3，925，372，德国公开说明书DE2，606，196和美国专利3，994，884，以下式表示：
R3R4R5
H H CH3
H 叔丁基 CH3
H H Cl
H
Cl
H H H
CH3O 三甲基甲硅烷基 Cl
H 烯丙基 OCH3
叔丁基 CH3
CH3S 叔丁基 CH3
H H（或二苯甲基） CH＝CH2
H H CH＝CH-CH3
2）青霉素母体（Ⅲb）
除6-氨基青霉素烷酸及其典型改变物外，6-氨基双降青霉素酸（英国专利1，546，622）和6α-甲酰胺基青霉素（P.H.Milner等，J.Chem.Soc.Commun.，1984，（1335））也用于制造式Ⅰ新化合物：
R3R4
H H
H -CH2-OCO-C（CH3）3
H
H
OCH3烯丙基
SCH3三甲基甲硅烷基
本发明式Ⅰ中最优的化合物列于下表。
R5R6R7
CH3H H
Cl NH2NH2
OCH3HO HO
CH＝CH2NH2NH2
R5R10R11
Cl H H
OCH3H H
Cl CH3CH3
CH3C6H5H
Z R5
O Cl
O CH3
NH OCH3
NH Cl
NH CH＝CH2
NH CH＝CH-CH3
Y R5R9
NH or O CH3CH3
NH or O Cl CH3
NH or O CH＝CH-CH3H
NH or O OCH3
NH or O Cl
NH or O CH3
NH or O Cl
NH or O OCH3
R10，R11＝H，CH3，苯基
Y＝O，NH
R9＝CH3，苯基 4-吡啶基
本发明式Ⅰ的化合物对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌有较广的抗菌谱，特别是对葡萄球菌、链球菌、肠道球菌和流感嗜血杆菌，本化合物毒性也低。
当肠胃外给药，特别是口服给药时，对抗微生物很有效，像对金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，化脓性链球菌和粪链球菌、大肠杆菌、克氏杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌和变形杆菌的奇异变形杆菌。
这些性质使它们能够作为有效的化学治疗剂用于医药和兽药。下表是例7和头孢克罗（Cefaclor）最小抑菌浓度（MIC值毫克/毫升）的比较。
MIC值是用琼脂稀释法在固体培养基中测定的，在37℃培养18-24小时可以得到结果。用Isosensitest琼脂作为培养基。
细菌 例7 头孢克罗
Staph.133 0.5 2
Staph.25022 0.5 2
Staph.25470 128 ＞128
Staph.E25185 0.125 0.5
Strept.faec.27101 64 ＞128
Strept.faec.113 32 ＞128
Enterococ.9790 16 64
Enterococ.27158 8 32
由以上病原体或混合病原体引起的局部和/或全身性疾病都可用本发明化合物治疗和/或予防。
可以予防，缓解和/或治疗的病有：呼吸道和咽部疾病，像耳炎、咽炎;肺炎;腹膜炎;肾盂肾炎;膀胱炎和心内膜炎，全身感染，支气管炎，关节炎和局部感染。
本发明还包括药物制剂，其除含有无毒性、无付作用的药用辅料外，还有一种或多种本发明的化合物，或仅由一或多种本发明的有效物组成药剂，还包括这些药剂的制造过程。
本发明还包括以剂量为单位的制剂。也就是单份剂量的制剂，例如在片剂、包衣片、胶囊、丸剂、栓剂和针剂中有效物的含量是单份剂量的分数或倍数。制剂的剂量单位可含有1，2，3或4个单份剂量或是1/2，1/3，1/4单份剂量。一个单份剂量最好含有一次给药量的有效物，通常是全日剂量、或是全日剂量的1/2、1/3或是1/4。
除了无毒性、无付作用的药用辅料外，还有各种固体的、半固体的或液体的稀释剂、填充剂和制剂辅助材料。
片剂、包衣片、胶囊、丸剂、颗粒剂、栓剂、溶液、悬浮液和乳剂、糊剂、软膏、凝胶、霜剂、洗剂、散剂和喷雾剂都是较好的药物剂型。
片剂、包衣片、胶囊、丸剂和颗粒剂可含有有效物或同时含有常用的辅料，例如（a）填充剂和增量剂，像淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅石，（b）粘合剂，像羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶和聚乙烯吡咯烷酮，（c）湿润剂，像甘油，（d）崩解剂，像琼脂、碳酸钙和碳酸钠，（e）溶解阻滞剂，像石蜡，和（f）吸收促进剂，像季铵化合物，（g）润湿剂，像十六烷醇和甘油-硬脂酸酯，（h）吸附剂，像陶土和皂土，（i）润滑剂，像滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇，或是（a）到（i）列举物质的混合物。
片剂、包衣片、胶囊、丸剂和颗粒剂可以用常用的包衣材料和外壳包衣，包衣材料中可含有不透性材料，也可含有只能释放有效物的组分，或更好地是能在肠道一定部位释放或缓释的材料，例如可以用聚合物或蜡作为包藏药物的成分。
有效化合物可以任选上述一种或数种辅料配合，其本身也可以微囊包封的形式配料。
栓剂中除有效化合物外，可含有常用的水溶性或非水溶性辅料，例如聚乙二醇，脂肪，像可可脂和高级酯（如C14醇同C16-脂肪酸）或是这些物质的混合物。
软膏、糊剂、霜剂和凝胶中除有效化合物外，可含有常用的辅料，例如动物脂肪和植物脂肪、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅氧烷、皂土、硅石、滑石和氧化锌，或这些物质的混合物。
散剂和喷雾剂中除有效化合物外，可含有常用的辅料，例如乳糖，滑石、硅石、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷雾剂还含有常用的推进剂，像含氯氟烃。
溶液剂和乳剂中除有效化合物外，可含有常用的辅料，像溶媒、增溶剂和乳化剂，如水、乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类，特别是棉子油、花生油、平方米胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油、甘油，甲醛缩甘油、四氢呋喃甲醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，或这些物质的混合物。
用于胃肠外给药的溶液和乳剂还需要无菌，并和血液等渗。
悬浮液中除有效化合物外，可含有常用的辅料，例如液体稀释剂，像水、乙醇和丙二醇、悬浮剂，像乙氧基异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇酯和山梨糖酐酯，微晶纤维素、偏氢氧化铝、皂土、琼脂和黄蓍胶，或这些物质的混合物。
上述制剂配方中还可含有颜料、防腐剂、改善气味和味道的添加剂，像薄荷油、桉树油。甜味剂，像糖精。
有效化合物在上述各种药剂中的浓度应为混合物总量的百分之0.1到99.5，最好是百分之0.5到95。
上述药物制剂中除本发明化合物外，还可含有其它有效药物。
上述药物制剂可用一般已知的方法制造，例如将有效物与一种或数种辅料混合。
有效化合物或其药物制剂可局部给药、口服给药、胃肠外给药、腹膜内给药和/或直肠给药，最好是口服或胃肠外给药，像静脉注射或肌肉注射。
已经证实，本发明的有效化合物以每公斤体重24小时给药5到1000毫克，最好是10到200毫克，对医用和兽用都是有效的。为了达到予期的效果，也可分次给药。一次剂量是每公斤体重1-250毫克，最好是3-60毫克。但有时需要改变剂量，特别是要根据给药对象的身体机能和体重，身体和疾病的严重程度，制剂的性质和给药的方式、给药的时间长短和间隔等加以改变。因此在某种情况下，少于上述剂量即可满足需要，而在另一种情况下就要超过上述剂量。最适合的剂量和给药方式对有专业基础知识，技术熟练的人员是不难确定的。
该新化合物作为饲料添加剂使用时，按常用的浓度和制剂，与饲料制品或饮用水一起给药。其可予防、缓解和/或治疗革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌感染，也可促进生长和提高饲料的利用。
该新化合物有突出的抗菌效果，这可从体外、体内试验和口服吸收率中测到。
为了扩大抗菌谱，增强疗效，特别是对β-内酰胺生成菌的疗效，本发明化合物可以与其它有效的抗菌药和内酰胺酶抑制剂合用，例如与抗青霉素酶的青霉素和克拉维酸，像苯唑青霉素钠或双氯苯唑青霉素钠合用。
为了扩大抗菌谱和增强疗效，本发明化合物还可以和氨基糖甙类抗生素合用，例如庆大霉素、西梭霉素、卡那霉素、丁胺卡那霉素或妥布霉素合用。
下面举例对本发明做进一步说明：
例1
DL-7-（喹啉基-6-甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a）6-羟甲基喹啉（1a）
将59.5克（0.296克分子）喹啉-6-羧酸乙酯在970毫升乙醚中于-70℃与750毫升（0.9克分子）氢化二异丁铝（DIBAL.20%甲苯溶液1.2克分子）搅拌过夜。然后令温度升至-35℃加入310毫升氯化钠溶液，温度慢慢升至20℃。混合物在20℃搅拌3小时，减压过滤氢氧化铝，并用乙醚/乙酸乙酯冲洗。有机层用100毫升氯化钠溶液洗涤，Na2So4干燥后蒸发。
粗品产量：40克
用硅胶（0.04-0.063毫米）和流动相∶石油醚/乙酸乙酯（3∶1，2升），石油醚/乙酸乙酯（1∶1，4升）和石油醚/乙酸乙酯（1∶3，7-8升）做色层分离可得纯品。
收率：33克（70%）
C10H9NO（159.2）
NMR（DMSO）：δ＝4.89（S，2H），5.17（S，1H），7.32（dd，1H），7.62（dd，1H），7.76（S，1H），7.98-8.05（m，2H）和8、7、5（dd，1H）ppm。
b）喹啉-6-醛（1b）
将32.6克（0.205克分子）1a在1220毫升二氯甲烷中与122克（1.4克分子）二氧化锰（Ⅳ）搅拌3天。减压滤掉氧化剂后，滤液浓缩至干。
收率：26克（81%）
C10H7NO（157.2）
NMR（DMSO）：σ＝7.74（dd，1H），8.2（s，2H），8.64（dd，1H），8.68（s，1H），9.12（d，1H）和10.25（s，1H）ppm。
c）5-（喹啉基-6-）2，4-咪唑烷二酮（1c）
将26克（0.165克分子）1b溶于165毫升乙醇中，滴加到12.2克（0.248克分子）氰化钠和63.5克（0.662克分子）碳酸铵在165毫升水的溶液中，混合物在60℃搅拌22小时。真空蒸去乙醇，于0℃用2N盐酸将残留液酸化至PH2，然后再用2N氢氧化钠溶液回调至PH4.5，将沉淀的乙内酰脲减压过滤。
收率：27克（76%）
C12H9N2O2（213.2）
NMR（DMSO）：σ＝5.44（s，1H），7.58（dd，1H），7.75（dd，1H），8.0（s，1H），8.1（d，1H），8.45（dd，1H），8.6（s，1H），8.95（d.1H）和10.85（宽s，1H）ppm。
d）DL-α-氨基-α-（喹啉基-6）乙酸（1d）
将27克（0.127克分子）1c和144.2克（0.457克分子）氢氧化钡在1200毫升水中，于100℃搅拌24小时。混悬液用500毫升水稀释，在100℃通CO22小时，减压过滤碳酸钡，用沸水冲洗。滤液浓缩至干。
产量：16.6克
将残渣加入沸水中再加入稀硫酸，滤去沉淀物，滤液冷冻干燥。收率：12.1克（38%）
C11H10N2O2·1/2H2SO4（251.2）
计算值：C52.58 H4.41 N11.4 S6.38
实际值：C51.1 H4.7 N10.9 S5.4
NMR（DCOOD）：σ＝5.88（s，1H），8.36（t，1H），8.48（d，1H）8.62（d，1H），8.74（s，1H）和9.4-9.48（m，2H）ppm。
e）DL-α-（叔丁氧羰基氨基-α-喹啉基-6）乙酸（1e）
将16.6克（0.066克分子）1d溶于166毫升2N氢氧化钠溶液，166毫升H2O和338毫升二噁烷中，在30分钟内滴入43.2克（0.198克分子）二碳酸二叔丁酯，混合物在室温搅拌30小时。蒸去二噁烷，残留液用乙酸乙酯/石油醚（1∶1）洗涤，水层在冰冷却下用2NHCl酸化至PH2。混合物用乙酸乙酯提取两次，有机层用氯化钠溶液洗涤，Na2SO4干燥，浓缩至干。
收率：10.2克（51%）
C16H18N2O4（302.3）
f）DL-7-（喹啉基-6-甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸（1f）
前体酸的活化：
将2.4克（7.93毫克分子）1e溶于30毫升二甲基甲酰胺中，加入1.11毫升（7.93毫克分子）三乙胺，在-40℃滴注0.977毫升（7.93毫克分子）新戊酰氯，混合物在-30℃到-15℃搅拌3小时。
胺成分的制造：
将1.87克（7.97毫克分子）7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸（7-ACCA）混悬于15毫升四氢呋喃和7毫升水中，加入10%三乙胺的四氢呋喃溶液中溶解（PH8.3）。再加2毫升二甲基甲酰胺得到均相液。
偶联和分离：
将7-ACCA于-40℃注入生成的酸酐中，混合物在不冷却下搅拌1小时。加入5-10毫升H2O，用10%的三乙胺四氢呋喃溶液调节PH至7.3。2小时后搅拌下加入约140毫升水，加入乙酸乙酯。混合物于0℃酸化至PH1.7。分离有机层，用氯化钠溶液洗涤，Na2SO4干燥，真空蒸去溶媒。
残渣溶于少量四氢呋喃，将该溶液搅拌加入石油醚中。
收率：2.6克（63%）
C23H23ClN4O6S（519.0）
将2.5克（4.82毫克分子）叔丁氧羰基保护的头孢菌素溶于25毫升二氯甲烷，0℃下加入0.5毫升苯甲醚和25毫升三氟乙酸（TFA），混合物在不冷却下搅拌15分钟。将溶液真空浓缩至干，残渣中加入乙醚。减压过滤三氟乙酸酯，用乙醚洗涤，真空干燥。除去三氟乙酸，将产物溶于200毫升水中，溶液通过阴离子交换树脂IRA-68（乙酸酯型）柱。用150毫升水洗脱，将全部洗脱液冻干。
收率：1.2克（57%）
C18H15ClN4O4S·H2O（436.9）
NMR（DCOOD）：σ＝3.45-4.0（mm，2H），5.28-5.38（dd，1H），5.84-5.89（dd，1H），5.98（d，1H），8.35（m，1H），8.46（m，1H），8.58（d，1H），8.76（s，1H）和9.38-9.48（m，2H）ppm。
例2
DL-7-（喹啉基-6-甘氨酰氨基）-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸
将3.02克（10毫克分子）1e和1.53克（10毫克分子）1-羟基苯并三唑溶于15毫升四氢呋喃（在氮气中操作）。于10℃加入2.06克（10毫克分子）N，N′-二环己基碳化二亚胺（DCC）溶于10毫升四氢呋喃的溶液。混合物室温搅拌2小时，再于0℃加入2.7克（10毫克分子）7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸叔丁酯溶于10毫升CH2Cl2的溶液，将混合物在不冷却下搅拌过夜。减压滤掉沉淀的脲，用四氢呋喃洗涤，滤液浓缩至干。残渣溶于乙酸乙酯，溶液用NaHCO3溶液和水洗涤，Na2So4干燥，真空浓缩至干。
收率：1.9克（34%）
C28H34N4O6S（554.7）
将1.7克（3.06毫克分子）叔丁氧羰基保护的头孢菌素溶于30毫升CH2Cl2，于0℃加入0.5毫升苯甲醚和30毫升TFA，混合物于室温搅拌1小时。真空蒸去溶媒，油状残留物加乙醚研磨。减压滤掉三氟乙酸酯，用乙醚洗涤、干燥。然后再溶于200毫升水中，溶液导入阴离子交换树脂IRA-68（乙酸酯型）柱上。用100毫升水洗脱，全部洗脱液冻干。
收率：0.8克（63%）
C19H18N4O4S·H2O（416.4）
NMR（DCOOD）：σ＝2.17（d，3H），3.18-3.6（m，2H），5.18-5.27（dd，1H），5.86-6.02（dd和s，2H），8.34（m，1H），8.47（d，1H），8.60（t，1H），8.77（s，1H）和9.38-9.48（m，2H）ppm。
例3
DL-7-（2，3-二甲基喹喔啉-6-甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a）2，3-二甲基喹喔啉-6-羧酸甲酯（3a）
将55.8克（0.354克分子）3，4-二氨基苯甲酸甲酯和30.5克（0.354克分子）联乙酰于500毫升甲苯中加热回流3小时，并用分水器脱水。真空蒸去甲苯，加热下将残渣溶于乙酸乙酯，加入活性炭，用Seitz过滤器过滤，滤液浓缩至干。
收率：72.6克（95%）
C12H12N2O2（216.2）
NMR（DMSO）：σ＝2.7（s，6H），3.96（s，3H），9.0（d，1H），9.13（d，1H）和9.42（s，1H）ppm。
b）2，3-二甲基-6-羟甲基喹喔啉（3b）
将72.6克（0.336克分子）3a于-70℃用672毫升DIBAL（25%甲苯溶液）在1100毫升四氢呋喃中还原，得到喹喔啉醇，如例1a。
收率：56.8克（90%）
C11H12N2O（188.2）
NMR（DMSO）：σ＝2.6（s，6H），4.67（d，2H），5.45（t，1H），7.62（dd，1H）和7.81-7.89（s和d，2H）ppm。
c）2，3-二甲基喹喔啉-6-醛（3c）
将56.8克（0.302克分子）3b与160克（1.84克分子）二氧化锰（Ⅳ）在1000毫升CH2Cl2中室温搅拌4天，如例1b。
粗品产量：54克
用硅胶和甲苯/乙酸乙酯（1∶1）为流动相进行色层分离，可得36克（64%）纯品。
C11H10N2O（186.2）
NMR（DMSO）：σ＝2.75（s，6H），8.13（d，1H），8.69（s，1H）和10.27（s，1H）ppm。
d）5-（2，3-二甲基喹喔啉基-6）-4-咪唑烷二酮（3d）
36克（0.193克分子）3c与77.9克（0.813克分子，4.2当量）碳酸铵和14.7克（0.230克分子，1.55当量）氰化钠在甲醇/乙醇/水中反应，如例1c。
收率：42.2克（85%）
C13H12N4O2（256.3）
NMR（DMSO）：σ＝2.66（s，6H），5.48（s，1H），7.72（dd，1H），7.9（s，1H），8.02（d，1H），8.66（s，1H）和10.98（宽s，1H）ppm。
e）DL-α-叔丁氧羰基氨基-α-（2，3-二甲基喹喔啉-6）乙酸（3e）
39.7克（0.155克分子）3d与37.1克（1.55克分子）氢氧化锂在1000毫升水中于100℃加热24小时。溶液趁热过滤，滤渣用热水在漏斗上冲洗，滤液在0℃用盐酸酸化至PH2，再用2N氢氧化钠溶液将PH回调至4.5，将溶液真空蒸干。将2.5克（10.8毫克分子）2，3-二甲基喹喔啉-6-甘氨酸与4.7克（21.6毫克分子）二碳酸二叔丁酯在10%NaHCO3溶液（50毫升）和50毫升二噁烷中反应，混合物处理如例1e。
收率：1.8克（50%，四氢呋喃/石油醚）
C17H21N3O4（331.4）
NMR（DMSO）：σ＝1.42（s，9H），2.7（s，6H），5.42（d，1H），7.8（d，1H），7.88（d，1H）和7.95-8.02（s和d，2H）ppm。
f）DL-7-（2，3-二甲基喹喔啉-6-甘氨酰氨基）-3-氯-△2/△3-头孢烯-4-羧酸（3f）
将1.05毫升（6.03毫克分子）乙基二异丙胺和0.467毫升（6.03毫克分子）甲磺酰氯相继缓慢注入2.0克（6.03毫克分子）3e在15毫升二甲基甲酰胺和15毫升四氢呋喃的溶液（冷至-50℃）中。混合物在-50℃搅拌45分钟，然后再滴加2.54克（6.33毫克分子）7-氨基-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸二苯甲酯和1.1毫升（6.33毫克分子）乙基二异丙胺在12毫升四氢呋喃和12毫升CH2Cl2的溶液（0℃）。混合物在-50℃搅拌15分钟，不冷却下再搅拌45-60分钟。然后真空蒸去溶媒，残渣溶于300毫升乙酸乙酯，溶液用0.1N盐酸、氯化钠溶液、NaHCO3溶液和水洗涤。干燥后蒸去乙酸乙酯，可得粗品3.5克（81%）。粗品溶于100毫升乙酸乙酯，加入硅胶，溶液真空浓缩。将得到的粉末加入硅胶柱（100克硅胶0.04-0.063毫米），相继用甲苯/乙酸乙酯（4∶1）和甲苯/乙酸乙酯（3∶1）洗脱。
收率：1.7克（40%）
1.6克叔丁氧羰基保护的头孢菌素去掉保护基，如例2。用阴离子交换树脂IRA-68（乙酸酯型）将三氟乙酸酯变为内铵盐。
收率：0.45克（42%）
C19H18ClN5O4S·2H2O（483.9）
用制备HPLC柱（Hibar250-25，RP-18，7微米）和0.1%三氟乙酸-甲醇（80∶20）为流动相分离头孢菌素的4个异构体。
D-型（峰Ⅲ）
NMR（DCOOD）：σ＝3.16（d，6H），3.52（d，1H），3.86（d，1H），5.31（d，1H），5.97（d，1H），6.02（s，1H），8.4（s，1H），8.56（d，1H）和8.71（s，1H）ppm。
例4
DL-7-（吲哚基-4-甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a）5-（吲哚基-4）-2，4-咪唑烷二酮（4a）
7.8克（53.7毫克分子）吲哚-4-醛与4.05克（82.7毫克分子）氰化钠和14.0克（146毫克分子）碳酸铵在乙醇和水中反应，如例1c。
收率：6.4克（55%）
C11H9N3O2（215.2）
计算值：C61.4 H4.2 N19.5
实际值：C60.4 H4.3 N19.7
b）DL-α-氨基-α-吲哚基-4-乙酸（4b）
68.0克（0.316克分子）4a与365.5克（1.152克分子）氢氧化钡在2200毫升H2O中，100℃搅拌24小时，如例1d。
收率：40克（56%）
C10H10N2O2·2H2O（226.2）
计算值：C53.10 H6.24 N12.39
实际值：C53.7 H5.7 N12.1
NMR（DMSO）：σ＝4.6（s，1H），6.64（s，1H），7.02（d，2H），7.32-7.38（dd，2H），7.7-8.1（宽s，1H）和11.33（s，1H）ppm。
c）DL-α-（叔丁氧羰基氨基-α-吲哚基-4）乙酸（4c）
6.0克（26.5毫克分子）4b与11.5克（53毫克分子）二碳酸二叔丁酯在二噁烷、水和2N氢氧化钠溶液中反应，如例1e。
收率：5.2克（68%）
C15H18N2O4（290.3）
NMR（DMSO）：σ＝1.37（s，9H），5.5（d，1H），6.54（s，1H），6.98-7.1（m，2H），7.37（m，2H）和11.18（s，1H）ppm。
d）DL-7-〔2-（叔丁氧羰基氨基）-吲哚基-4-甘氨酰氨基〕-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸（4d）
将3.4毫升（24.3毫克分子）三乙胺和2滴N-甲基吗啉加入7.05克（24.3毫克分子）4c在50毫升四氢呋喃和20毫升二甲基甲酰胺溶液中，在-30℃再加入3.15毫升（24.3毫克分子）氯甲酸异丁酯。于-30℃至-10℃保持60分钟，再加予先冷却好的6.55克（27.9毫克分子）7-ACCA的三乙胺溶液于四氢呋喃/水（3∶1）中。上述混合液在不冷却下搅拌90分钟，将PH调至7.2，加入乙酸乙酯/水，在0℃调节PH到2。分出乙酸乙酯层，洗涤，用Na2SO4干燥，浓缩至40毫升，浓缩液在石油醚中搅拌。将沉淀产物减压过滤并干燥。
收率：9.8克（80%）
C22H23ClN4O6S（506.9）
NMR（DMSO）：σ＝1.4（s，9H），3.6-4.04（mm，2H），5.18-5.26（dd，2H），5.72（d，1H），5.81-5.88（dd，1H），6.64（s，1H），7.04（m，2H），7.38（m，2H），9.22（t，1H）和11.18（d，1H）ppm。
e）DL-7-（吲哚基-4-甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸（4e）
10克（19.7毫克分子）4d与50毫升TFA在10℃搅拌15分钟，不加苯甲醚。三氟乙酸酯以内铵盐形式分离，如例1f。
收率：4.2克（48%）
C17H15ClN4O4S·2H2O（442.9）
NMR（DCOOD）：σ＝3.43-3.95（mm，2H），5.23-5.32（dd，1H），5.85-5.94（dd和d，2H），7.27（m，3H），7.5（s，1H）和7.68（m，1H）ppm。
例5
D-7-（吲哚基-4-甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸（5a）和L-型（5b）
将4e的非对映体混合物在制备Merck柱（Hibar250-25，RP-18，7微米，流动相：0.1%三氟乙酸-甲醇（85∶15），220毫微米）上拆分为D-和L-型。
a）D-型（峰Ⅱ）：
NMR（DCOOD）：σ＝3.5（d，J＝18HZ，1H），3.84（d，J＝18Hz，1H），5.25（d，J＝5Hz，1H），5.89（s，1H），5.93（d，J＝5Hz，1H），7.3（d，3H），7.52（s，1H）和7.68（t，1H）ppm。
b）L-型（峰Ⅰ）
NMR（DCOOD）：σ＝3.72（d，J＝18Hz，1H），3.95（d，J＝18Hz，1H），5.33（d，J＝5Hz，1H），5.88（d，J＝5Hz，1H），5.91（s，1H），7.3（m，3H），7.52（s，1H）和7.68（m，1H）ppm。
例6
DL-7-（吲哚基-5-甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a）反式-3-〔β-（二甲氨基）乙烯〕-4-硝基苯甲酸甲酯（6a）
将86.4克（0.443克分子）3-甲基-4-硝基苯甲酸甲酯和158.2克（1.329克分子）N，N-二甲基甲酰胺乙醛缩二甲醇在500毫升二甲基甲酰胺中的溶液130℃加热6小时。高真空蒸去二甲基甲酰胺，残渣在20℃真空干燥。
粗品收率：100.3克（91%）
C12H14N2O4（250.3）
NMR（DMSO）：σ＝2.96（s，6H），3.96（s，3H），5.8（d，J＝14Hz，1H），7.1（d，J＝14Hz，1H），7.57（dd，1H），7.85（d，J＝8.5Hz，1H），和8.15（s，1H）ppm。
b）吲哚-5-羧酸甲酯（6b）
将227克（1.106克分子）6a（粗品）与55克钯活性碳（10%钯）在2000毫升甲苯中，10巴压力下用氢气氢化4小时。除去触媒后将甲苯溶液浓缩，生成的吲哚衍生物用硅胶（2300克、0.04-0.063毫米）和洗脱剂石油醚/乙酸乙酯（4∶1）和石油醚/乙酸乙酯（3∶1）色层分离。
收率：58.9克（30%）
C10H9NO2（175.2）
NMR（CDCl3）：σ＝3.94（s，3H），6.62（s，1H），7.24（t，1H），7.38（d，1H），7.9（d，1H），8.41（s，1H）和8.68（宽s，1H）ppm。
c）吲哚-5-甲醇（6c）
96克（0.548克分子）6b在1800毫升乙醚和1391毫升（1.67克分子）DIBAL（1.2克分子浓度甲苯溶液）如例1a处理。用石油醚/乙酸乙酯（3∶1）和石油醚/乙酸乙酯（1∶1）在硅胶上梯度洗脱分离，可得39.3克（49%）纯品。
C9H9NO（147.2）
NMR（CDCl3）：σ＝3.91（宽s，1H），4.72（s，2H），6.45（m，1H），7.17（m，2H），7.37（d，1H），7.6（s，1H）和9.88（宽s，1H）ppm。
d）吲哚-5-醛（6d）
51.1克（0.347克分子）6c在1900毫升CH2Cl2和200毫升四氢呋喃中与190克（2.18克分子）二氧化锰（Ⅳ）于20℃搅拌过夜，如例1b。
收率：44.3克（85%）
C9H7NO（145.2）
NMR（CDCl3）：σ＝6.71（dd，1H），7.34（dd，1H），7.5（d，1H），7.79（dd，1H），8.2（d，1H），8.93（宽s，1H）和10.04（s，1H）ppm。
e）5-（吲哚基-5-）-2，4-咪唑烷二酮（6e）
14.5克（0.1克分子）6d在乙醇和水中与7.35克（0.15克分子）氰化钠和38.4克（0.4克分子）碳酸铵在60℃搅拌2天，如例1c。
收率：17.3克（81%）
C11H9N3O2（215.2）
f）DL-α-氨基-α-（吲哚基-5）乙酸（6f）
17.3克（0.08克分子）6e与92.12克（0.292克分子）氢氧化钡在560毫升水中，100℃搅拌24小时，如例1d。
收率：12.1克（67%）
C10H10N2O2·2H2O（226.2）
计算值：C53.10 H6.24 N12.39
实际值：C54.8 H5.0 N12.4
NMR（NaOD）：σ＝4.43（s，1H），6.57（d，1H），7.22（d，1H），7.39（d，1H），7.5（d，1H）和7.65（s，1H）ppm。
g）DL-α-（叔丁氧羰基氨基-α-吲哚基-5）乙酸（6g）
14.0克（0.0736克分子）6f与64.2克（0.294克分子）二碳酸二叔丁酯在二噁烷、水和2N氢氧化钠溶液中室温搅拌30小时，如例1e。
收率：13.1克（73%）
C15H18N2O4（290.3）
NMR（DMSO）：σ＝1.38（s，9H），5.1（d，1H），6.41（s，1H），7.1（dd，1H），7.34（dd，1H），7.4（d，1H），7.55（s，1H），11.1（s，1H）和12.52（宽s，1H）ppm。
h）DL-7-（吲哚基-5-甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸（6h）
3.5克（12.1毫克分子）6g与1.69毫升（12.1毫克分子）三乙胺，2滴N-甲基吗啉，1.57毫升（12.1毫克分子）氯甲酸异丁酯和2.84克（12.1毫克分子）7-ACCA在20毫升四氢呋喃和20毫升二甲基甲酰胺中反应，如例4d。
收率：4.6克（75%）
C22H23ClN4O6S（506.9）
4克（7.89克分子）叔丁氧羰基保护的头孢菌素在40毫升CH2Cl2、40毫升TFA和10毫升苯甲硫醚中，在0℃氩气下搅拌10分钟。除去三氟乙酸，生成内铵盐，如例1g。
收率：1克（29%）
C17H15ClN4O4S·2H2O（442.9）
NMR（DCOOD）：σ＝3.5-4.02（mm，2H），5.28-5.4（dd，1H），5.65-5.92（mm，2H），7.27（m，2H），7.37（m，2H）和7.68（m，1H）ppm。
例7
DL-7-（苯并呋喃基-5-甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸
a）5-羟甲基-苯并呋喃（7a）
5.8克（32.9毫克分子）苯并呋喃-5-羧酸甲酯与64.5毫升（98.6毫克分子）DIBAL（1.53克分子）在50毫升四氢呋喃中，于-70℃搅拌过夜，如例1g。
收率：3.9克（80%）
C9H8O2（148.2）
NMR（DMSO）：σ＝4.6（d，2H），5.24（t，1H），6.96（d，1H），7.3（dd，1H），7.58（d，1H），7.62（s，1H）和7.99（d，1H）ppm。
b）苯并呋喃-5-醛（7b）
5.3克（35.8毫克分子）7a与19.7克（227毫克分子）二氧化锰（Ⅳ）在360毫升二氯甲烷中室温搅拌2天，如例1b。
收率：4.6克（88%）
C9H6O2（146.1）
NMR（DMSO）：σ＝7.21（d，1H），7.84（d，1H），7.96（dd，1H），8.22（d，1H），8.32（s，1H）和10.12（s，1H）ppm。
c）DL-α-氨基-α-（苯并呋喃基-5）乙酸（7c）
19.0克（0.13克分子）7b与9.6克（0.195克分子）氰化钠和49.9克（0.52克分子）碳酸铵在乙醇和水中，60℃搅拌18小时，如例1c。
收率：21.3克（76%）
C11H8N2O3（216.2）
将乙内酰脲用10%氢氧化钠溶液处理，100℃30小时，混合物在冰冷却下用半浓的盐酸酸化至PH2，再用2N氢氧化钠溶液回调至PH4.5。
收率：11.3克（60%）
C10H9NO3（191.2）
NMR（DCOOD）：σ＝5.66（s，1H），7.0（d，1H），7.58（dd，1H），7.76（d，1H），7.91（d，1H）和7.96（d，1H）ppm。
d）DL-α-（叔丁氧羰基氨基-α-苯并呋喃基-5）乙酸（7d）
6.0克（0.031克分子）7c与27.4克（0.126克分子）二碳酸二叔丁酯在60毫升水、60毫升2N氢氧化钠溶液和120毫升二噁烷中搅拌过夜，如例1e。
收率：6.6克（73%）
C15H17NO5（291.3）
NMR（DMSO）：σ＝1.38（s，9H），5.22（d，1H），7.0（d，1H），7.38（dd，1H），7.59（d，1H）7.71（s，1H）和8.04（d，2H）ppm。
e）DL-7-（苯并呋喃基-5-甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸（7e）
2.0克（6.86毫克分子）7d在四氢呋喃和二甲基甲酰胺中与0.96毫升（6.86毫克分子）三乙胺，3滴N-甲基吗啉，0.89毫升（6.80毫克分子）氯甲酸异丁酯和1.77克（7.55毫克分子）7-ACCA反应，如例4d。
收率：1.6克（46%）
C22H22ClN3O7S（507.9）
1.6克（3.15毫克分子）叔丁氧羰基保护的头孢菌素用TFA（+3滴苯甲醚）脱保护基，如例1g，用阴离子交换树脂IRA-68（乙酸酯型）从TFA中分离出产品。
收率：0.9克（65%）
C17H14ClN3O5S·2H2O（443.9）
NMR（DCOOD）：σ＝3.55-4.06（mm，2H），5.33-5.4（dd，1H），5.75（s，1H），5.9-6.0（dd，1H），7.01（s，1H），7.61（m，1H），7.74-7.8（m，1H）和7.92-7.98（m，2H）ppm。
例8
D-7-（苯并呋喃基-5-甘氨酰氨基）-3-氯-3-头孢烯-4-羧酸（8a）和L-型（8b）
用制备HPLC拆分7e
柱：Zorbax Dupont250-21.2（ODS，220毫微米）
流动相：800毫升水-200毫升乙腈-1毫升TFA
供料量：0.7克·每次30-50毫克在2毫升样品层中
流速：12.5毫升/分钟。
b）L-型（峰Ⅰ）：
产量：186毫克
C17H14ClN3O5S·CF3COOH·H2O（539.9）
计算值：C42.27 H3.17 S5.94 F10.55
实际值：C42.8 H3.2 S6.2 F9.5
NMR（DCOOD）：σ＝3.73（d，J＝18H，1H），3.96（d，J＝18Hz，1H），5.32（d，J＝5Hz，1H），5.68（s，1H），5.84（d，J＝5Hz，1H）6.92（s，1H），7.52（d，J＝8.0Hz，1H），7.68（d，J＝8.0Hz，1H），7.84（s，1H）和7.9（s，1H）ppm。
a）D-型（峰Ⅱ）：
产量：165毫克
NMR（DCOOD）：σ＝3.5（d，J＝18Hz，1H），3.84（d，J＝18Hz，1H），5.25（d，J＝5Hz，1H），5.65（s，1H），5.9（d，J＝5Hz，1H），6.92（s，1H），7.5（d，J＝8Hz，1H），7.68（d，J＝8Hz，1H），7.84（s，1H）和7.99（s，1H）ppm。
例9
DL-7-（苯并呋喃基-5-甘氨酰氨基）-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸
1克（3.43毫克分子）7d在16毫升CH2Cl2与0.6毫升（3.43毫克分子）乙基二异丙胺，0.265毫升（3.43毫克分子）甲磺酰氯溶液中和0.927克（3.43毫克分子）7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸叔丁酯（与0.597毫升（3.43毫克分子）乙基二异丙胺溶于14毫升CH2Cl2中）反应，如例3f。
收率：1.1克（59%）
C27H33N3O7S（543.6）
1.1克（2毫克分子）叔丁氧羰基保护的头孢菌素脱去保护基后用阴离子交换树脂IRA-68柱（乙酸酯型）从TFA分离，如例3f。
C18H17N3O5S·2H2O（411.4）
NMR（DCOOD）：σ＝2.2（d，3H），3.22-3.64（mm，2H），5.18-5.24（dd，1H），5.70（d，1H），5.78-5.88（dd，1H），6.97（m，1H），7.56（d，1H），7.69-7.76（m，1H），7.88（m，1H）和7.94（s，1H）ppm。
例10
DL-7-（2，1-苯并异噻唑基-6-甘氨酰氨基）-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸
a）2，1-苯并异噻唑-6-羧酸甲酯（10a）
将51.6克（0.365克分子）N-亚磺酰甲磺酰胺（在50毫升苯中）在室温和氩气中加入60克（0.298克分子）3-亚磺酰氨基-4-甲基苯甲酸甲酯在200毫升苯的溶液中。然后将24.9克（0.315克分子）吡啶溶于75毫升苯中，在冰冷却下分次加入上述苯液中。混合物在0℃搅拌10分钟后加热回流45小时。冷后真空蒸馏除去苯和吡啶，将残留的油状物倒入150毫升水中，混合物用2NHCl酸化至PH4。油状物变为棕色固体，用氯仿提取。氯仿提取液经水洗，MgSO4干燥后，浓缩至干。残留油状物加入正-己烷后生成棕黄色结晶，减压过滤后用正己烷洗涤。收率：44.1克（80%）
C9H7NO2S（193.2）
计算值：C55.9 H3.7 N7.2 S16.6
实际值：C55.9 H3.7 N7.3 S16.7
用石油醚/乙酸乙酯（5∶1）为流动相在硅胶柱上进行色层分离，可得到32.9克（60%）纯品。
NMR（CDCl3）：σ＝3.98（s，3H），7.84（d，2H），8.6（s，1H）和9.28（s，1H）ppm。
b）6-羟甲基-2，1-苯并异噻唑（10b）
5.8克（0.03克分子）10a在80毫升四氢呋喃中与58.8毫升（0.09克分子）DIBAL（1.53克分子浓度甲苯溶液）在-60℃至-70℃搅拌过夜，如例1a。
收率：4.2克（85%）
C8H7NOS（165.2）
NMR（DMSO）：σ＝4.62（s，2H），5.44（宽s，1H），7.25（d，1H），7.72（s，1H），7.9（d，1H）和9.74（s，1H）ppm。
c）2，1-苯并异噻唑-6-醛（10c）
1.65克（10毫克分子）10b在100毫升CH2Cl2和30毫升四氢呋喃中与5.5克（63.4毫克分子）二氧化锰（Ⅳ）在室温搅拌过夜，如例1b。
收率：1.45克（89%）
C8H5NOS（163.2）
NMR（DMSO）：σ＝7.66（dd，1H），8.08（d，1H），8.5（s，1H），9.93（s，1H）和10.18（s，1H）ppm。
d）5-（2，1-苯并异噻唑基-6-）-2，4-咪唑烷二酮（10d）
18.6克（0.114克分子）10c在乙醇、甲醇和水中与8.4克（0.171克分子）氰化钠和43.8克（0.456克分子）碳酸铵在60℃搅拌16小时，如例1c。
收率：19.8克（75%）
C10H7N3O2S（233.2）
计算值：C51.49 H3.02 N18.01 S13.74
实际值：C50.6 H3.2 N18.0 S13.2
NMR（DMSO）：σ＝5.38（s，1H），7.25（dd，1H），7.80（s，1H），7.98（d，1H），8.57（s，1H），9.81（s，1H）和10.96（s，1H）ppm。
e）DL-α-氨基-α-（2，1-苯并异噻唑基-6）乙酸（10e）
16.5克（0.071克分子）10d与17.0克（0.71克分子）氢氧化锂在250毫升水中加热回流20小时，如例3e。
产量：12.1克
C9H8N2O2S（208.2，含12%LiCl，4.7%HCl和8.8%H2O）
计算值：C37.7 H2.8 N9.8
实际值：C37.7 H4.2 N10.4 Cl14.7 Li2.0
NMR（DMSO）：σ＝4.5（s，1H），7.42（dd，1H）7.86（s，1H），7.9（s，1H）和9.8（s，1H）ppm。
f）DL-α-叔丁氧羰基氨基-α-（2，1-苯并异噻唑基-6）乙酸（10f）
8.2克（39.4毫克分子）10e与17.2克（78.8毫克分子）二碳酸二叔丁酯和6.64克（79毫克分子）碳酸氢钠在140毫升水和140毫升二噁烷中室温搅拌过夜，如例3e。
收率：6.8克（56%;乙酸乙酯/石油醚）
C14H16N2O4S（308.4）
NMR（DMSO）：σ＝1.41（s，9H），5.32（d，1H），7.38（d，1H），7.78-7.85（s和d，2H），7.94（d，1H）和9.8（s，1H）ppm。
g）DL-7-（2，1-苯并异噻唑基-6-甘氨酰氨基）-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸（10g）
2克（6.5毫克分子）10f与1.13毫升（6.5毫克分子）乙基二异丙胺、0.503毫升（6.5毫克分子）甲磺酰氯和1.76克（6.5毫克分子）7-氨基-3-甲基-3-头孢烯-4-羧酸叔丁酯〔与1.13毫升（6.5毫克分子）溶于32毫升CH2Cl2中〕在32毫升CH2Cl2和2毫升四氢呋喃中反应。收率：3克（83%）
C26H32N4O6S2（560.7）
2.9克（5.17毫克分子）叔丁氧羰基保护的头孢菌素去掉保护基，用阴离子交换树脂IRA-68（乙酸酯型）将其变为内铵盐，如例3f。
收率：1.3克（57%）
C17H16N4O4S2·2H2O（440.5）
NMR（DCOOD）：σ＝2.17（d，3H），3.21-3.64（mm，2H），5.16-5.25（dd，1H），5.76-5.86（dd，1H），5.8（d，1H），7.59（d，1H），8.14-8.20（d，1H），8.26（s，1H）和9.88（s，1H）ppm。
例11
DL-6-（吲哚基-4-甘氨酰氨基）-青霉烷酸
a）DL-α-（苯甲氧羰基氨基-α-吲哚基-4）乙酸（11a）
将10克（44.2毫克分子）4b混悬于200毫升H2O中，用2N氢氧化钠溶液将PH调至9，将此澄清液冷至5℃，于30分钟内滴入9.8毫升（69毫克分子）氯甲酸苄酯，同时用2N氢氧化钠溶液维持PH在8-10。混合物于20℃搅拌2小时（PH9），用乙醚提取一次，水层用2NHCl将PH调至2，用乙酸乙酯提取。经氯化钠溶液洗涤，Na2SO4干燥后蒸去乙酸乙酯，残渣用乙醚/石油醚结晶。
产量：11.9克
C18H15N2O4（323.3）
NMR（DMSO）：σ＝5.07（s，2H），5.56（d，1H），6.55（s，1H），7.0-7.12（m，2H），7.34-7.42（m，7H），8.03（d，1H），和11.24（s，1H）ppm。
b）DL-6-〔2-（苯甲氧羰基氨基）-吲哚基-4-甘氨酰氨基〕-青霉烷酸（11b）
5克（15.5毫克分子）11a在50毫升四氢呋喃和25毫升二甲基甲酰胺中与2.17毫升（15.5毫克分子）三乙胺、3滴N-甲基吗啉、1.49毫升（15.5毫克分子）氯甲酸乙酯和3.7克（17.1毫克分子）6-氨基青霉烷酸（混悬于30毫升水和50毫升四氢呋喃，并加入0.5N氢氧化钠溶液使其溶解）反应，如例4d。
收率：5.9克（73%）
C26H26N4O6S（522.6）
计算值：C59.8 H5.0 N10.7 S6.1
实际值：C58.9 H5.4 N9.6 S5.3
c）DL-6-（吲哚基-4-甘氨酰氨基）青霉烷酸钠（11c）
将20克钯黑混悬于200毫升水中通氢气1小时，加入5.7克（10.9毫克分子）116（与0.1N氢氧化钠做成钠盐后溶于丙酮/水中）后，再通氢气3小时，分出触媒后用水洗涤，滤液浓缩至干。将残渣溶于水中，用2NHCl调PH到1.8，用乙酸乙酯提取。将水层冻干，冻干物混悬于300毫升CH2Cl2中，冷至-10℃加入2.9毫升三乙胺。溶液用Na2SO4干燥后，用12毫升1M的2-乙酸乙酯钠的/乙醚/甲醇溶液处理。加入乙醚后析出沉淀，减压过滤、真空干燥。
产量：0.4克
C18H19NNaO4S（410.4）
NMR（DMSO）：σ＝1.56（dd，6H），3.96（d，1H），4.81（d，1H），5.46（dd，2H），6.63（m，1H），6.97-7.08（m，2H），7.31-7.36（m，2H），8.77（宽s，1H）和11.24（宽s，1H）ppm。
Claims (6)
1、通式Ⅰβ-内酰胺化合物的制造过程
其中：
X代表下列基团
其中
R5代表氢，或代表卤素、叠氮或代表直链的、有支链的或环状的、饱和或不饱和烷基，烷基最多可达6C，并可选择地被卤素、OCONH2、C1-C5烷氧基、C2-C7酰氧基、C1-C5烷硫基所取代，也可被有一个或多个取代的吡啶嗡基所取代，或被以下基团取代
或代表烷氧基或烷硫基(最多可达5C)
R1代表有任意取代的下列基团
其中
R6和R7可相同或不同，代表氢，或代表有任意取代的C6-C10芳基，或代表一有任意取代的氨基，或代表羟基，或代表可达8C的烷氧基，或代表酰酯或酰氧基(各有可达7C)，或代表有任意取代的烷基(可达12C)，
R8和R9可相同或不同，代表氢，或代表有任意取代的C6-C10芳基，或代表杂环基，或代表羟基，或代表有任意取代的氨基，或代表烷氧基(可达8C)，或代表酰基(可达7C)，或代表酰氧基(可达7C)，或代表烷氧羰基(可达8C)，或代表有任意取代的烷基(可达12C)，
R8和R9共同代表
R10和R11可相同或不同，代表氢，或代表有任意取代的烷基(可达12C)，或代表有任意取代的C6-C10芳基，或代表烷氧羰基(可达8C)
y代表氧或-N-R12，
Z代表氧、硫或-N-R13，
A代表基团
其中
R12和R13可相同或不同，代表氢，或代表有任意取代的C6-C10芳基，或代表直链的、有支链的或环状的烷基(可达8C)，
R2代表氢或代表氨基保护基，
R3代表氢，或代表烷氧基或烷硫基(各有可达5C)，或代表有任意取代的氨基，或代表NHCHO，和
R4代表氢，或代表羧基保护基，或代表碱金属离子或铵离子，或代表以下基团
-CH2-D-CD-C(CH3)3或 -CH(CH3)-O-CO-O-C2H5
制造过程的特征是将通式Ⅱa的羧基活化变为混合酸酐、甲磺酸酯或活性酯，再与通式Ⅲ化合物反应，然后脱去有关的保护基，就得到所需的盐，或从盐制成游离酸。
其中
R1如上述，R2代表氨基保护基，
其中
R3·R4和X如上述。
2、根据权利要求1的制造过程，其特征是通式Ⅱ的氨基酸被活化后，与通式Ⅲ的β-内酰胺和胺生成的可溶性盐偶联。
3、根据权利要求2的制造过程，其特征是用新戊酰氯Ⅳb或磺酸衍生物Ⅳa进行活化反应，得到式Ⅴa和Ⅴb的酸酐，如以下反应式
其中
R1如权利要求1所述，
R2表示一氨基保护基，
T表示R16-SO2-O或卤素和
R16表示烷基（C1-C10），其可被氟、氯、氰基、苯基、
C1-C4烷基、C1-C4烷氧基或C1-C4烷硫基，或表示苯基，其可被氟、氯、溴、氰基、C1-C4烷羰基、硝基、三氟甲基或苯基所取代。
4、根据权利要求1到3的制造过程，其特征是在乙醚、四氢呋喃，乙腈、丙酮、二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺中进行反应。
5、根据权利要求1到4的制造过程，其特征是反应温度是-30℃到100℃。
6、式（Ⅰ）的β-内酰胺化合物在医用和兽用药物制剂中的应用，式（Ⅰ）化合物是根据权利要求1定义并根据权利要求1到5的方法制造的。
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