HU195663B - Process for producing beta-lactame compounds and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

Process for producing beta-lactame compounds and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU195663B
HU195663B HU861077A HU107786A HU195663B HU 195663 B HU195663 B HU 195663B HU 861077 A HU861077 A HU 861077A HU 107786 A HU107786 A HU 107786A HU 195663 B HU195663 B HU 195663B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
formula
compound
preparation
compounds
mmol
Prior art date
Application number
HU861077A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT41032A (en
Inventor
Gunter Schmidt
Karl G Metzger
Hans-Joachim Zeiler
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of HUT41032A publication Critical patent/HUT41032A/hu
Publication of HU195663B publication Critical patent/HU195663B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/24—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms or hetero rings, attached in position 3
    • C07D501/36—Methylene radicals, substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
    • C07D499/44—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6
    • C07D499/48—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical
    • C07D499/58—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical
    • C07D499/64—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms
    • C07D499/70—Compounds with an amino radical acylated by carboxylic acids, attached in position 6 with a carbon chain, substituted by hetero atoms or by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, attached to the carboxamido radical substituted in alpha-position to the carboxamido radical by nitrogen atoms with hetero rings as additional substituents on the carbon chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/20—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids
    • C07D501/22—7-Acylaminocephalosporanic or substituted 7-acylaminocephalosporanic acids in which the acyl radicals are derived from carboxylic acids with radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/14—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7
    • C07D501/16—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3
    • C07D501/59—Compounds having a nitrogen atom directly attached in position 7 with a double bond between positions 2 and 3 with hetero atoms directly attached in position 3

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

A találmány tárgya eljárás új 0-laktám-antibiotikumok, gyógyászatilag elfogadható sóik, valamint az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására.
Ismertek különböző á-amino-acil-cefalosporin-származékok, valamint penicillin-antibiotikumok, így például a cefalexin (1 174 335. számú nagy-británniai szabadalmi leírás), a cefaklór (2 408 698. számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási irat), az ampicillin (938 321. számú nagy-británniai szabadalmi leírás) és az amoxiciUin (1 339 605. számú nagy-británniai szabadalmi leírás).
A találmány szerinti β-laktám vegyületeket az (I) általános képlet jellemzi .Ebben X jelentése az (1), (2) vagy (3) képletű csoport - ahol Hal jelentése halogénatom —,
R* jelentése kinolil-, dimetil-kinoxaliníl-, indolil-, benzo( furil-vagy benzotiazolil-csoport.
A találmány szerint előállított vegyületek jelen le-j hctnek szabad savakként, észterekként, a savas karboxilcsoporton képzett belső sókként vagy nem-toxikus, gyógyászatilag elfogadható sókként, így nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumínium- és ammóniumsókként, valamint nem-toxikus, aminokkal, így például di- vagy tri(rövid szénláncú alkil)-aminokkal, prokainnal, dibenzil-aminnal, Ν,Ν’-dibenzil-etilén-diaminnal, N-benzil-β -fenil-etil-aminnal, N-metil- és N-etil-morfolinnal, 1-efenaminnal, dehidroabietil-aminnal, N,N'-bisz-dehidroabie til-etilén-diám innal, N-(rövid szénláncú alküj-piperidinnel és egyéb, a penicillin- és cefalosporin-sók előállításához alkalmazott aminokkal képzett ammóniumsókként. ______ __
Az (I) általános képletben *-gal jelzett aszimmetrikus szénatom jelenléte következtében az új 0-laktám-antibiotikumok D-, L- és D,L-alakokat foglalnak magukban. Előnyös a D-alak.
A találmány szerint előállított vegyiileteknek mind a diasztereomer-elegyei.mínd a D- és L- alakjai alkalmazhatók bakteriális fertőzések leküzdésére.
Az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (Ha) általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a már megadott- a karboxilcsoportnak például pivaloil-kloriddal, klór-hangyasav-etil- vagy -izobutilészterrel vegyes anhidriddé, vagy metán-szulfonsav•kloriddal a meziláttá való átalakításával,vagy például
-hidroxi-benztiazollal vagy diciklohexil - karbodíimid dél az aktivált észterré való átalakításával történő aktiválás után a (III) általános képletű vegyülettel — a képletben X jelentése a már megadott — reagáltatunk, majd adott esetben a védőcsoportot lehasítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítjuk.
A (II) általános képletű aminosavaknak - a képletben R1 jelentése az előzőekben megadott — a (III) általános képletű β-laktám-vegyületekkel - a képletben X jelentése a már megadott - végbemenő kapcsolását végrehajtjuk a cefalosporin- illetve penicillinkémiából ismert számos eljárás szerint.
Előnyös, ha a (II) általános képletű aminosavakat a képletben R1 és R2 jelentése a már megadott - aktiváljuk, majd az aminsókként oldatba vitt (III) általános képletű β-laktám-vegyületekkel - a képletben X jelentése a már megadott — kapcsoljuk. Az aktiválást különösen előnyösen a (IVb) képletű pivalinsav-kloriddal vagy a (IVa) általános képletű szulfonsavszármazékkal végezzük ’
és így az (Va) és (Vb) képletű vegyületeket kapjuk. A reakciót az a) reakcióvázlat mutatja. A képletben R1 jelentése a megadott,
R2 jelentése amino-védőcsoport,
T jelentés R16SO2O általános képletű csoport vág;/ halogénatom és
R16 jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciano-, fenil-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénato mos alkoxi- vagy 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporí tál, helyettesített 1-10 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal. ciano-, 1—4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos al koxi-, 1—4 szénatomos alkil-tio-, 1-4 szénatomos alkil-karbonil-, nitro-, trifluor-metil- vagy fenilcso porttal helyettesített fenilcsoport.
Amennyiben az R16 szubsztituens helyettesített, úgy előnyösen a felsorolt szubsztituensekből 1-3 szubsztituenst tartalmaz.
R16 jelentése előnyösen metil- vagy p-tolil-csoport.
Az (Va) és (Vb) képletű vegyes anhidrideket úgy ál lítjuk elő, hogy a (II) általános képletű savat és 1-1,4 ekvivalensnyi amint oldószerben oldunk, majd a vegyületeket 1-1,2 ekvivalensnyi (IVa) általános képletű szulfonsav-számiazékkal vagy 1-1,2 ekvivalensnyi (IVb) képletű pivalinsav-kloriddal reagáltatjuk.
Oldószerként minden, a reakciókörülmények között stabil oldószer alkalmazható. Ilyen például a dietil-éter, a tetrahidrofurán, az acetonitril, az aceton, a metilén-klorid, a kloroform és a dimetil-formamid.
Aminként megfelelőek a tercier aminok, így például a trietilamin, az etil-diizopropil-amin és a tríbutilamin, valamint a szterikusan gátolt aminok, így például a diizo propil-amin.
A reakciót lefolytathatjuk — 80°C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, előnyösen —60°C és 0°C közötti hőmérsékleten. A Cl—SO2 —CH3-mal dimetil-formamidban végzett aktiválást előnyösen —40°C és —60°C közötti hőmérsékleten 0,2 — 24 órán, előnyösen 0,5 — 5 órán át folytatjuk le.
A (III) általános képletű vegyületek - a képletben X jelentése a már megadott - feloldásához az (V) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt oldószerek, bázisként az ott említett aminok alkalmazhatók.
A (II) általános képletű aminok aktiválásakor külö nősen előnyösen az aktivált észtereket állítjuk elő, például N-hidroxi-szukcinimiddel és diciklohexü-karbodiimiddel vagy 1 -hidroxi-benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel.
Oldószerként minden olyan oldószert alkalmazhatunk, amelyeket az (V) általános képletű vegyületek előállításánál felsoroltunk.
A reakciókat lefolytathatjuk —30°C és »100°C közötti hőmérsékleten. Az aktiválást előnyösen 1-hidroxi;benztriazollal és diciklohexil-karbodiimiddel folytatjuk le dimetil-formamidban szobahőmérsékleten 2—6 órán át, majd a kiváló diciklohexíl-karbamidot leszívatjuk és 2—24 órán át reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyület aminsójának oldatában. A (III) általános képletű vegyületek feloldásához az (V) általános képletű vegyületek előállításánál felsorolt oldószerek és bázisként az ott felsorolt aminok alkalmazhatók.
Az amino- és karboxil-védőcsoportokra és a karboxilcsoport aktiválására a következő irodalmi helyek vonatkoznak: M. Bodanszky, Principles of Peptide Synt
195 663 thesis, Springer-Verlag, 1984. E. Gross, J. Meienhofer,
The Peptides Vol. 2, Academic Press, 1980.
Az (1) általános képletű vegyületek sztereokémiailag egységes D- illetve L- alakjait úgy állítjuk elő, hogy a diasztereomer-elegyet például Merck, DuPont vagy Whatmann nagynyomású folyadékkromatográfiás oszlopon elválasztjuk.
A tiszta D- illetve L-alakot (előnyösen a D-alakot) úgy is előállíthatjuk, hogy a (II) általános képletű rácéin aminosav előállításának 2. lépésében például dehidroabietil-aiminnal, fenil-etil-aminnal vagy kámforszulfonsawal kémiai racemátelválasztást vagy az N-acetil-aminosav-származékon, például szubtilizinnel, penicillin-acilázzal vagy sertésvese-acilázzal racemátelválasztást hajtunk végre, majd a kapott sztereokémiailag egységes D- illetve L· alakú (II) általános képletű vegyületet a megadott módon tovább alakítjuk.
A (II) általános képletű vegyületet — képletben R* és R2 jelentése a már megadott — csak részben ismertek.
A (II) általános képletű vegyületeket - a képletben R1 és R2 jelentése a már megadott - az irodalomból ismert eljárásokkal, így a b) reakcióvázlat szerint szintetizálhatjuk. A reakcióban a (II) általános képletű vegyületek előállításánál a legfontosabb kulcsvegyületek a (VI) általános képletű vegyületek. __
A képletekben R1 jelentése a már megadott és R17 jelentése 1-4 szénatomos alkilcsoport.
Az észtereknek diizobutil-alumínium—hidriddel (DIBAL) és nátrium-bisz(2-metoxi-etoxi)-aluinínium-hidriddel (Red-Al) az alkoholokká való redukciója (1. lépés) 30 az irodalomból ismert. E. Winterfeld, Synthesis 1975,
617; A.E.G. Miller és mtsai, J. Org. Chem. 24, 627 (1959).
A primer alkoholoknak mangán (IV)-oxiddal vagy piridinium-klór-kromáttal az aldehiddé (2. lépés) való oxi- 35 dációja szintén az irodalomból ismert: Methoden dér Organischen Chemie, Houben-Weyl, Bd. 4/1 b; G. Piancatel11 és mtsai, Synthesis 1982, 245.
Az új (Ilb) általános képletű aminosavakat — a képletben R1 jelentése a már megadott - úgy állítjuk elő; 40 hogy az aldehidet nátrium-cianiddal és ammónium-karbonáttal reagáltatjuk az irodalomból ismert éljárás (E. Ware, Chemical Reviews 46, 403 (1950) szerint (3. lépés), vagy 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal, 48%-os hidrogén-bromid-oldattal, bárium-hldroxid-oldattal vagy 45 lítium-hidroxid-oldattal hidrolizáljuk (4. lépés).
A következőkben példaként bemutatjuk néhány új (II) általános képletű aminosav illetve ezek előtermékeinek az előállítását. A képletekben R1 és Rl 7 jelentése a már megadott. 50
1) Kinolil, izokinolil- és kinoxalil-glicin-származékok előállítása I
Ezeknek a benzollal kondenzált gyűrűrendszereknek a szintéziséhez kinolin-, izokinolín- és kinoxalil-karbonsav-származékokat használunk. A helyettesített kinoxa-; 55 lin-karbonsav-származékokat például a c) reakcióvázlat szerint állítjuk elő (G.W.H. Checsman és mtsai, Quinoxáline Chemistiy, Advancesin Heterocyclic Chemistry, 22. kötet 367, Academic Press (1978)).
A képletben 60
R6 és R7 jelentése azonos vagy különböző és jelenté-J sük hidrogénatom, adott esetben helyettesi-! tett 6—10 szénatomos arilcsoport, adott, esetben helyettesített aminocsoport, hidro-! xilcsoport, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi- 65 '
csoport, legfeljebb 7 szénatomos acilcsoport, legfeljebb 7 szénatomos acü-oxl-csöjiört, vagy adott esetben helyettesített legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport és
R17 jelentése a megadott.
2) 1,4-Benzodioxinil-gllcin-szánnazékok előállítása
Á helyettesített 1,4-benzodioXinil-gÍícin-származékok szintéziséhez kiindulási vegyületként 3,4-dihidroxi-benzoesav-származékokat használunk. Az új 1,4-benzodioxin-6-karbonsav-észtereket például a d) reakcióvázlat szerint állítjuk elő (W. Adam és mtsai, Synthesis 1982, 322).
A képletben
R10 és R11 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, adott esetben helyettesített, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsöport, adott esetben helyettesített 6—1Ö szénatomos arilcsoport vagy legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport.
3) 1,4-benzoxazinil-, 1,4-benztiázinÍI- és 1,2,3,4-tétrahidrokinoxalil-glicin-származékok előállítása
Ezeknek az anellált fenil-glicin-származékoknak a szintéziséhez kiindulási vegyületként 3-hidroxi-4-amino-benzoesavat, 3-amino-4-hidroxi-benzoesavat, 3-aminö-4-merkapto-benzoesavat és 3,4-diamiho-benzoe'sávát alkalmazunk észtereik formájában. Áz új benzol gyűrűvel kondenzált karbonsav-észtereket például az e) reakcióvázlat szerint állítjuk elő (H. Bartsch és mtsai: J. Heterocyclic Cem. 20, 45 (1983). A képletekben Z jelentése oxigénatom, NR13 képletű csoport vagy kénatom.
R10 és R1 ‘jelentése a megadott,
R12 és R13 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport vagy egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos, legfeljebb 8 szénatomos alkilcsoport.
4) Fenoxazinil- és fenotiazinil-gHcin-származékok előállítása
A fenoxazin- és a fenotiazin-gHcin-számiazékok szintézisének a kiindulási vegyületei a fenoxazin vagy a fenotiazin. Az eljárást az f) reakcióvázlat szemlélteti (M. lonesen és mtsai: Advances in Heterocyclic Chemistry, 8, kötet, 83 Academic Press (1967)). A képletben Z, R12 és R*7 jelentése a megadott.
5) Dibenzopirrolil- és dibenzofuril-glicin-száramzékok előállítása
A dibenzofurán és a dibenzopírrol új anellált fenil-glicin-származékok kündulási vegyületei. A közbenső termékeket például a g) reakcióvázlat szerint állítjuk elő. ( M. L. Tedjamulia és mtsai: J. Heterocyclic Chem. 20. 861 (1983)). A képletben Y jelentése oxigénatom vagy NR12 képletű csoport, ahol R12 jelentése a megadott.
6) Benzofuril- és 1,2-benzizoxazolil-glicin-származékok előállítása
A benzofuril-.és benzizoxazolil-glicin-származékok kiindulási vegyületei 2-formil-4-hidroxi-benzoesav-észterek. Az új anellált benzoesav-származékokat például a h) reakcióvázlat szerint állítjuk elő (R. C. Elderfield és mtsai: Benzofuran and its Derlvatives, HeterocyclicCompounds, 2. kötet 1 (1951), J. Wiley and Sons; P. Cagniant és mtsai: Advances in Heterocyclic Chemistry, 18 kötet, Academic Press (1985) ; Stokkerl, J. Org. Chem. 48. 2613(1983)).
A képletben
R17 jelentése a megadott és
195 663
R8 és R9 jelentése azonos vagy különböző és jelentésük hidrogénatom, adott esetben helyettesített 6-10 szénatomos arilcsoport, heterociklusos csoport, hidroxilcsoport, adott esetben helyettesített aminocsoport, legfeljebb 8 szénatomos alkoxiesoport, legfeljebb 7 szénatomos acilcsoport, legfeljebb 7 szénatomos acil-oxi-csoport, legfeljebb 8 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, adott esetben helyettesített, legfeljebb 12 szénatomos alkilcsoport, vagy az R8 és R9 szubsztituensek együtt a (25) képletű csoportot alkotják.
7) Indolil-glicin-szánnazékok előállítása A helyettesített indolil-glicin-származékok szintéziséhez kiindulási vegyületként 3-metil-4-nitro-benzoesavat, 2-mctil-3-nitro-benzoesavat, 3-nitro-4-hidrazino-benzoesavat alkalmazunk észtereikként. A helyettesített indolil-karbonsav észtereket például a Leimgruber-Batchovagy a Fischer-indol-szintézis szerint állíthatjuk elő az i) vagy j) reakcióvázlat szerint (R.K. Brown: Synthesis of the Indol Nucleus, Heterocyclic Compounds, I. rész 227, I. Wiley & Sons (1972); B. Robinson, Chemical Reviews 63, 373 (1963); R. D. Clark és mtsai: Heterocycles 22, 195 (1984)). A képletben R8, R9, R12 és R17 jelentése a megadott.
A következőkben ismertetett penicillin- és cefalosporin-alapvázú vegyületeket az (I) általános képletű vegyületek előállításához alkalmazzuk.
1) (Ifi) általános képletű cefalosporin-vegyületek
Ide tartoznak a 7-amino-3-metil-3-cefém-4-karbonsav (7-ADCA) és a 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsav (7-ACCA), amelyeket a J. Med. Chem. 12. (310 C.W. Ryan és mtsai 1969) irodalmi helyen, a 3 925 372. és 3 994 884. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban, a 2 606 196. számú német szövetségi köztársaságbeli közre bocsátási iratban írnak le. A (Illa) általános képletű vegyületek közül felsoroljuk a következőket:
Rs
CH3 ch3
Cl
Cl
H
Cl
OC1I3
Cl ch3 ch3
CH-CHj
CHJCH-CH,
2) (HIb) általános képletű penicillin-vegyületek
Az (I) általános képletű vegyületek előállítására a 6-amino-penicillinsavak mellett az ezek átalakításával előállítható 6-amino-bisznorpenicillinsavakat ( l 546 622. sz. nagy-británniai szabadalmi leírás) és a 6 « fo.rroamido-penicillinekct (P.H. Milner és mtsai: J. Chem. Soc. Chem. Connnun. 1984.(1335)) is alkalmazhatjuk.
A találmány szerint előállított (I) általános képletű vegyületek - a képletben R1 és X jelentése a már megadott - alacsony toxieitás mellett széles antibakteriális spektrummal rendelkeznek Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokkal, különösen a Stapbylokokkuszokkal, Streptokokkuszokkal, Enterokokkuszokkal és a Haemophilus influenzae-vel szemben.
·
Nagyon jó hatásúak a találmány szerint előállított vegyületek parenterális vagy különösen orális adagolás esetén különböző mikroorganizmusokkal szemben, így a Staphylokokkuszokkal, például Staph. aurcus-szal, Staph. epidermidis-szal, a Streptokokkuszokkal, például Streptococcus pyogenes-szel, Streptococcus faecalis-szal, az Enterobakteriumokkal, például Escherichia coli-val, Klebsiella-val, Salmonella-val, Shigella-val, a Proteusfajtákkal, például Proteus mirabilis-szel szemben.
Fenti tulajdonságaik alapján a vegyületek alkalmazhatók kemoterápiás hatóanyagokként a humán- és állatgyógyászatban. A következő táblázatban megadjuk a 7. példa szerinti vegyület és a Cefaclor minimális gátló koncentráció értékeit (MHK-értékek, mg/ml).
Az MHK-értékeket az agar-hígításos módszer szerint szilárd közegben határozzuk meg 18-24 órás, 37°C hőmérsékleten folytatott tenyésztés után. Tenyésztési közegként Isosensitest-agar közeget használunk.
A baktérium 7. példa szerinti vegyület Cefaclor
Staph. 133 0,5 2
Staph. 25022 0,5 2
Staph. 25470 128 >128
Staph. E 25185 0,125 0,5
Strept. faec. 27101 64 > 128
Strept. faec. 113 32 > 128
Enterococ. 9790 16 64
Enterococ. 27158 8 32
A fenti kórokozók vagy ezek elegyei által okozott lokális és/vagy szisztemikus megbetegedések kezelhetők és/vagy megakadályozhatok a találmány szerint előállított vegyületek alkalmazásával.
A találmány szerint előállított vegyületekkel az alábbiakban felsorolt betegségek javíthatók és/vagy gyógyíthatók például: légzőszervi megbetegedések és a garat megbetegedései például Otitis, Pharyngitis, Pneumonie, Peritonitis, Pyelonephritis, Cystitis, Endocarditis, szisztemikus fertőzések, Bronchitis, Arthritis, lokális fertőzések.
A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények a nem-toxikus, inért gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagok mellett egy vagy több találmány szerint előállított vegyületet tartalmaznak.
A találmány szerinti készítmények jelen lehetnek adagolási egységekként. Ez azt jelenti, hogy a készítmények például tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák, kúpok vagy ampullák, amelyeknek a hatóanyagtartalma az egységnyi adag törtrészének vagy többszörösének felel meg. Az adagolási egységek például 1, 2, 3 vagy 4 egységnyi adagot vagy 1/2, 1/3 vagy 1/4 egységnyi adagot tartalmaznak. Az egységnyi adag előnyösen olyan mennyiségű hatóanyagot tartalmaz, amelyet egy alkalmazás során adagolunk be és amely általában a napi adag teljes mennyiségének, felének, harmadának vagy negyedének felel meg.
A nem-toxikus, inért gyógyászatilag megfelelő hordozóanyagok szilárd, félszilárd vagy folyékony hígítószerek. A töltőanyagok és a formulázási segédanyagok az ismertek.
Előnyös készítmények a tabletták, a drazsék, a kap-41
195 663 síNíák, a pirulák, a granulátumok, a kúpok, az oldatok, a szuszpenziók és az emulziók, a paszták, a kenőcsök, a zselék, a krémek, az oldatok, a porok és a spray-ek.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pirulák és granulátumok a hatóanyag(ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják. Ilyenek (a) a töltőanyagok, például a keményítő, a tejcukor, a nyers cukor, a glükóz, a mannit cs a kovasav, (b) a kötőanyagok, például a karboxi-metil-ccllulóz, az alginátok, a zselatin, a poli(vinilpirrolidon), (c) a nedvesség megtartását elősegítő anyagok, például a glicerin, (d) a szétesést elősegítő anyagok, például agar-agar, kalciumkarbonát és nátrium-karbonát, íe) az oldást gátló anyagok, például a paraffin, (f) a felszívódást elősegítő anyagok, például a kvaterner ammóuium-vcgyüle.tck, (g) a nedvesítő szerek, például acetil-alkohol, a glicerin-monosztearát, (h) az adszorpciós szerek, például a kaolin és bentonitos (i) a síkosílóanyagok, például a talkum, a kalcium- és magnézium-sztearát,és a szilárd polielilén-glikolok vagy az (a) (i) alatt felsorolt anyagok keverékei.
A tablettákat, drazsékét, kapszulákat, pirulákat és granulátumokat elláthatjuk a szokásos, adott esetben opakizáló szert tartalmazó bevonattal vagy burkolattal és úgy is előállithatók, hogy a hatóanyago(ka)t csak vagy előnyösen a gyomor-bél-traktus egy meghatározott részében, az adott esetben késleltetetten adják le, ilyen esetekben beágyazó anyagként például polimereket vagy viiszokat alkalmazunk.
A hatóanyagjuk) adott esetben egy vagy több megadott hordozóanyaggal mikrokapszulázott formává is :;!akítható(k).
A kúpok a hatóanyagjuk) mellett a szokásos vízoldható vagy vízben oldhatatlan hordozóanyagokat, például polietilén-glikolokat, zsírokat, így kakaóvajat és hosszú szénláncú észtereket (például 14 szénatomos alkoholnak 16 szénatomos zsírsavval képzett észterét) vagy ezek clegyét tartalmazhatják.
A kenőcsök, paszták, krémek cs zselék a hatóanyag (ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatlak. Ilyenek például az állati és növényi olajok, viaszok, paraffinok, a keményítő, a tragant, a cellulóz-származékok, a polictilén-glikolok, a szilikonok, a bentonit, a kovasav, a talkum és a cink-oxid vagy ezek keverékei.
A porok és a spray-ek a hatóanyag(ok) mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják. Ilyen például a tejcukor, a talkum, a kovasav, az alumínium-hidroxid, a kalcium-szilikát és a políamidporok és ezek keverékei. A spray-ck ezen kívül még hajtóanyagot, például klór-fiuor-szénhidrogeneket is tartalmazhatnak.
Az oldatok cs az emulziók a hatóanyagjuk) mellett a szokásos hordozóanyagokat tartalmazhatják. Ilyenek az oldószerek, az oldást gátló anyagok és az emulgeátorok. például a víz, az etil-alkohol, az. izopropil-alkohol, az eiil-karbonát, az etil-acetát, a hcnzil-alkohol, a benzil-benzoát, a propilén-glikol, az 1,3-butilén-glikol, a dinietil-lormamid, az olajok, különösen a gyapotmagolaj, a foldimogyoróolaj, a kukoricacsíiaolaj, az olívaolaj, a ricinusolaj cs a szezámolaj, a glicerin, a glicerin-formái, • tetraliidrofurfuril-alkohol, a polictilén-glikolok cs a szorbitán-zsírsav-észterek vagy ezek keverékei.
Parenterális alkalmazáshoz az oldatokat cs az cmulíkat steril vagy vériZotóniás formában is előállíthatjuk.
Λ szuszpenziók a hatóanyagjuk) mellett a szokásos hordozóanyagokat, így folyékony hígítószereket, például vizei, etil-alkoholt, propilén-glikolt, szuszpendáló sze2 · icKet, például etoxilczctt izosztearil-alkoholokat, polioxi ctilén-szorbit- és szorbitán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, agar-agart és tragantot vagy ezek keverékét tartalmazhatják._
Az előzőekben felsorolt készítményfonnák tartalmazhatnak színezéket, konzerválószert, valamint az ízt és az illatot javító anyagokat, például borsmentaolajat vagy eukaliptuszolajat, valamint édesítőszert, például szacharint.
A találmány szerint előállított készítmények a gyógyász.atilag hatásos vegyületet előnyösen 0,1 99,5, előnyösen 0,5 95 súly% mennyiségben tartalmazzák.
A találmány szerint előállított készítmények a találmány szerint előállított vegyületeken kívül további gyógyászati hatóanyagot is tartalmazhatnak.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket alkalmazhatjuk lokálisan, orálisan, parenterálisan, intrapcritoneálisan és/vagy rektálisan, előnyösén orálisan vagy parcnterálisan, így intravénásán vagy intramuszkulárisin.
Mind az állat- mind a humángyógyászatban előnyösnek bizonyult, ha a találmány szerint előállított vegyületeket összesen 5-1000, előnyösen 10 -200 mg/kg testsúly mennyiségben adagoljuk 24 óránként, adott esetben többszöri egységadagban. Az egységadag a hatóanyago(ka)· előnyösen 1 250, különösen 3 60 mg/kg testsúly mennyiségben tartalmazza. Bizonyos esetekben szükséges ieliet, hogy az említett adagolási mennyiségektől eltérjünk, mégpedig a betegtől, annak súlyától, a megbetegedés fajtájától cs súlyosságától, a készítmény és a gyógyszer adagolásának módjától, valamint az adagolás időtartamától illetve intervallumától függően. így egyes esetekben elég- lehet, ha a megadott mennyiségű hatóanyagnál kevesebbet alkalmazunk, míg más esetekben ennél a mennyiségnél többet kell alkalmazni. A mindenkori szükséges optimális adagolás és adagolási mód meghatározása a szakember feladata.
ila a találmány szerint előállított vegyületeket takarmányadalékként alkalmazzuk, akkor a hatóanyagot a szokásos koncentrációban és készítményben a takarmánnyal illetve a takamiánykészítinénnycl vagy az ivóvízzel együtt adagoljuk. így megakadályozható, javítható és'vagy gyógyítható a Gram-negatív vagy Gram-pozitív baktériumok által okozott fertőzés cs ugyanakkor javítható a növekedés és jobban értékesíthető a takarmány.
Λ találmány szerint előállított új vegyületek erős antibakteriális hatásúak, ezt a hatásukat mind in vivő és in vitro vizsgáltuk. A vegyületek ezenkívül orálisan jól felszívódnak.
Λ találmány szerint előállított vegyületeket abból a cclbói, hogy a hatás-spektrumot kiszélesítsük cs különösen a β- laktainázképző baktériumoknál hatásnövekedést érjünk el, kombinálhatjuk más antimikrobás hatóanyagokkal és laktamáz-inliibitorokkal, például különösen penicillináz-elleriálló penicillinekkel és klavulánsavval. I gy ilyen kombináció tartalmazhat például oxacillint vagy dicloxacillint.
A találmány szeriül előállított hatóanyagokat a hatás-spektrum kiszélesítése vagy a hatás növelése érdekében aininoglükozid-aiitibiotikuinokkal, például gentumicinncl, sziszomicinncl, kananiieinnel, amikaeinnel vagy tobramicinnel is kombinálhatjuk.
Találmányunkat a következő kiviteli példákkal mutatjuk be.
-5195 663
1. példa
DL-7-(Kinolil -6- glicil-amido) -3-klór-3-cefcm-4-karbonsav /(I— 1) képletű vegyület/ előállítása
a) 6-Hidroxi-metil-kinolin előállítása
59.5 g (0,296 mól) kinolin-karbonsav-6-etil-észtert 970 ml éterben -70°C hőmérsékleten 750 ml (0,9 mól) diizobutil-alumínium-hidriddcl (DIBAL, 20%-os toluolos . iPldat, 1,2 mólos) egy éjszakán át keverünk. A reakcióe• légy hőmérsékletét hagyjuk —35°C-ra emelkedni és hoz-, záadunk 310 ml konyhasó-oldatot, ennek során a reakcióelegy lassan 20°C-ra melegszik. A kapott reakcióelegyet 3 órán át 20°C- hőmérsékleten keverjük, az alumínium-hidroxidot leszívatjuk és éter/etil-acetát elcgyével mossuk. A szerves fázist 100 ml konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. Nyers kitermelés 40 g. Kovasavgél-oszlopon (0,04-0,063 mm) petroléter/etil-acetát (3:1, 2 liter), petroléter/etil-acetát (1:1, 4 liter) és petroléter/etil-acetát (13, 7-8 liter) elegyét futtatószerként alkalmazva történő kromatografálás után a tiszta tennéket kapjuk. Kitermelés: 33 g (70%).
CloH9NO (159,2)
NMR (DMSO) δ = 4,89 (s, 2H), 5,17 (s, IH), 7,32 (dd, J; IH), 7,62 (dd, IH), 7,76 (s, IH),
7,98-8,05 (m, 2H), 8,75 (dd, IH) ppm.
b) Kinolin-6-aldehid előállítása
32.6 g (0,205 mól) a) szerinti vegyületet 1220 ml metilén-kloridban 122 g (1,4 mól) mangán (IV)-oxiddal 3 napon át keverünk, az oxidálószert leszívatjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. Kitermelés: 26 g (81%). C]0H7NO (157,2)
NMR (DMSO) δ = 7,74 (dd, IH, 8,2 (s, 2H), 8,64 (dd, IH), 8,68 (s, IH), 9,12 (d, IH), 10,25 (s, IH) ppm.
' c) 5—(Kinolil-6-)-2,4-imidazolidindion előállítása g (0,145 mól) b) szerinti vegyületet 165 ml etanolban oldunk és a kapott oldatot hozzácsepegtetjük
12,2 g (0,248 mól) nátrium-cianidnak és 63,5 g (0,662 nról) ammónium-karbonátnak 165 ml vízben készített Oldatához és a kapott reakcióelegyet 22 órán át 60°C hőmérsékleten keverjük. Az etanolt vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó oldatot 0°C hőmérsékleten 2 n sósav-oldattal pH = 2 értékre megsavanyítjuk, majd a pH értéket 2 n nátrium-hidroxid-oldattal 4,5-re visszaállítjuk és a kiváló hldantoint leszlvaijuk, Kitermelési 27 g (76%).
C12H9N2O2 (213,2)
NMR (DMSO) δ = 5,44 (s, lH), 7,58 (dd, IH), 7,75 (dd, IH), 8,0 (s, IH), 8,1 (d, IH), 8,45 (dd, IH), 8,6 (s, IH), 8,95 (d, IH), 10.85 (széles s, 1H) ppm.
d) DL-«-Amino-«- kinolil-6-ecetsav előállítása g (0,127 mól) c) szerinti vegyületet és 144,2 g (457 mól) bárium-hidroxidot 1200 ml vízben 24 órán át 100 C hőmérsékleten keverünk. A kapott szuszpenziót 500 ml vízzel hígítjuk, 2 órán át 1004C hőmérsékleten széndioxidgázt vezetünk át rajta, a bárium-karbonátot leszívatjuk és forró vízzel mossuk. A szűrletet szárazra pároljuk. Kitermelés: 16,6 g.
A visszamaradó anyagot forró vízben erősen hígított kénsav-oldattal elegyítjük, a kiváló terméket leszűrjük és a szűrletet liofilizáljuk. Kitermelés: 12,1 g (38%).
Elemanalízis a C, iHloN2O2 1/2 H2SO4 (251,2) összegképlet alapján:
számított:C% 52,58:11% 4,41; N% 11,4; S%6,38; kapott: C% 51,1; H%4,7; N% 10,9; S% 5,4;
NMR (DCOOD): δ = 5,88 (s, IH), 8,36 (t, IH),8,48 (d,
111), 8,62 (d, IH), 8,74 (s, IH), 9,4 9,48 (ni, 2H) ppm.
e) DL- « -terc-(Butil-oxi)-karbonil-aniino-a- kinolil-6-ecetsav előállítása
16,6 g (0,066 mól) d) szerinti vegyületet 160 ml 2 n nátrium-hidroxid-oldat, 166 ml víz és 338 ml dioxán elegyében oldunk, 30 perc alatt cseppenként 43,2 g (0,198 mól) di-terc-butil-dikarbonáttal elegyítjük a kapott reakcióelegyet 30 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A dioxánt ledesztilláljuk, a visszamaradó oldatot etil-acetát/petroléter (1:1) elegyével mossuk és a vizes fázist jéghűtés közben 2 n sósav-oldattal pH = 2 értékre megsavanyítjuk. A kapott reakcióelegyet kétszer etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist konyhasó-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. Kitermelés: 10,2 g (51%).
Ci6H18N2O4 (302,3)
f) DL-7-(Kinolil-6-glicil-amido-3-klór-3-cefem-4-karbonsav előállítása
A prekurzor sav aktiválása
2.4 g (7,93 mól) e) szerinti vegyületet feloldunk 30 ml dimetil-formamidban, a kapott oldatot 1,11 ml (7,93 mmól) trietil-aminnal elegyítjük, a kapott reakcióelegyhez -40°C hőmérsékleten cseppenként hozzápermetezünk 0,977 ml (7,93 mmól) pivaloil-kloridot és az így kapott reakcióelegyet 3 órán át -30 °C és -15 °C közötti hőmérsékleten keverjük.
Az aminkomponens elkészítése
1,87 g (7,97 mmól) 7-amino-3-klór-3-cefem-4-karbonsavat- (7-ACCA) 15 ml tetrahidrofurán és 7 ml víz elegyében szuszpendálunk és a szuszpenziót 10%-os, tetrahidrofuránban készített trietilamin-oldattal oldattá alakítjuk (pH = 8,3). A kapott rcakcióclegyhcz hozzáadunk 2 ml dimetil-formamidot. Így egységes fázist kapunk.
Kapcsolás és izolálás
Az előzőek szerint kapott 7-ACCA-oldatot -40°C hőmérsékleten hozzápermetezzük a képződött anhidridhcz, majd hűtés nélkül keverjük. A kapott reakcióelegyhez egy óra elteltével hozzáadunk 5 -10 ml vizet és pHértékét 10%-os, tetrahidrofuránban készített trietil-aniin-oldattal 7,3-ra állítjuk be. További két óra elteltével a tcakeióelcgyhez mintegy 140 ml vizet adunk, követé* közben a kapott reakcióelegyet etihaeetáttal elegyítjük és 0öC hőmérsékleten 1,7 pH=értékre savanyítjuk meg, A szerves fázist elválasztjuk, konyhasó-oldattal messuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószert vákuumbán ledcsztilláljuk. A visszamaradó anyagot kevés tetrahidrofuránban oldjuk és bekeverjük petrolétcrbe. Kitermelés: 2,6 g (63%).
C23H23CIN4O6S (519,0)
2.5 g (4,82 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporint feloldunk 25 ml metilén-kloridban, 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml anizolt és 25 ml trifluor-ecetsavat (TEE) és a kapott reakcióelegyet hűtés nélkül 15 percig keverjük. A kapott oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a visszamaradó anyagot éterrel elegyítjük. A kapott trifluor-acetátot leszívatjuk, éterrel mossuk és vákuumban szárítjuk. A trifluor-ecetsav eltávolításához az anyagot 200 ml vízben oldjuk és Amberlite IRA-68 (acetátalapú) oszlopra visszük. Az oszlopot 150 ml vízzel
-6195 663 . 1 mossuk és az összegyűjtött eluátumot liofilizáljuk. Kitermelés: 1,2 g (5 7%).
C,8H15C1N4O4S. H2O (436,9)
NMR (DCOOD): δ = 3,454,0 (mm, 2H), 5,28-5,38 (dd,
IH), 5,84-5,89 (dd, IH), 5,98 (d, IH), 8,35 (m, IH), 8,46 (m, IH), 8,58(d,lH),8,76(s,lH),9,389,48 (m, 2H) ppm.
2. példa
DI^-ÍKinolil-ó-glicil-amidoj-S-metil-S-cefenM - karbonsav /(1-2) képletű vegyidet/ előállítása
3,02 g (10 mihól) e) szerinti vegyiüetet és 1,53 g (10 mmól) 1-hidroxi-benztriazolt nitrogén légkörben 15 ml tetrahidrofuránban oldunk. A kapott reakcióelegyhez 10°C hőmérsékleten hozzáadjuk 2,06 g (10 mmól) Ν,Ν’-diciklohexil-karbodiimidnek (DCC) 10 ml tetrahidrofuránban készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keveqük, az akti-1 vált észter feloldása céljából 0°C hőmérsékleten hozzáadjuk 2,7 g (10 mmól) 7-amino-3-metil-3-cefem4-karbonsav-terc-butil-észter. 10 ml metilén-kloridban készített oldatát és az így kapott reakcióelegyet hűtés nélkül egy éjszakán át keveqük. A kiváló karbamidot leszívatjuk, tetrahidrofuránnal mossuk és a szűrletet szárazra pároljuk. A visszamaradó anyagot etil-acetátban oldjuk, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. Kitermelés: 1,9 g (34%). C28H34N4O6S (554,7)
1,7 g (3,06 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporint feloldunk 30 ml metilén-kloridban, 0°C hőmérsékleten hozzáadunk 0,5 ml anizolt és 30 ml TFE-t és a kapott reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten keveqük. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a visszamaradó olajos anyagot éterrel eldörzsöljük. A kapott triflupr-acetátot leszívatjuk, éterrel mossuk, szárítjuk, majd feloldjuk 200 ml vízben és Amberlite-IRA-68 (acetát alapú) oszlopra visszük. Az oszlopot 100 ml vízzel mossuk és az összegyűjtött eluátumot liofilizáljuk. Kitermelés: 0,8 g (63%).
C19H18N4O4S . H2O (416,4)
NMR (DCOOD): δ = 2,17 (d, 3H), 3,18-3,6 (m, 2H), 5,18-5,27 (dd, IH), 5,86-6,02 (dd és s, 2H), 8,34 (m, IH), 8,47 (d, I H), 8,6o (t, IH), 8,77 (s, IH), 9,38-9,48 (m, 2H) ppm.
3. példa
DL-7-(2,3-Dimetil-kinoxalin-6-glicil-amido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav /(1—3) képletű vegyület/ előállítása
a) 2,3-Dimetil-kinoxalin-6-karbonsav - metil - észter /(3a) jelű vegyület/ előállítása
55,8 g (0,354 mól) 3,4-diamino-benzoesav-metiI-észtért és 30,5 g (0,354 mól) diacetilt 500 ml toluolban 3 órán át visszafolyatás közben vízelválasztón melegítünk. A toluolt vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot aktív szén hozzáadagolásával melegen etil-acetátban oldjuk, az aktív szenet Seitz-szűrön elválasztjuk és a szűrletet szárazra pároljuk. Kitermelés: 72,6 g (95%). Ci2H,2N2O2 (216,2)
NMR (DMSO): δ = 2,7 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 9,0 (d, IH), 9,13 (d, IH), 9,42 (s, lH)ppni.
·
b) 2,3-Dimetil-6-(hidroxi-metil)-kinoxalin /(3b) jelű vegyület / előállítása
72.6 g (0,336 mól) (3a) jelű vegyületet az la) példában leírtakkal analóg módon 1100 ml tetrahidrofuránban 672 ml DIBAL-lal (25%-os toluolos oldat) -70°C hőmérsékleten a kinoxalin-alkohollá redukálunk. Kitermelés: 56,8 g (90%).
CnH12N2O (188,2)
NMR (DMSO): δ = 2,6 (s, 6H). 4,67 (d, 2H), 5,45 (t, IH), 7,62 (dd, IH), 7,81-7,89 (s, és d, 2H), ppm.
c) 23-Dimetil-kinoxalin-6-karboxaldehid /(3c) jelű vegyület/ előállítása
56,8 g (0,302 mól) (3b) jelű vegyületet az Ib) példában leírtakkal analóg módon 1000 ml metilén-kloridban 160 g (1,84 mól) mangán(lV)-oxiddal 4 napon át szobahőmérsékleten keverünk. Nyers kitermelés: 54 g.
Kovasavgél-oszlopon futtatószerként toluol/etil-acetát (1:1) elegyével való kromatografálás után 36 g (64%) tiszta terméket kapunk.
CnH,0NjO (186,2)
NMR (DMSO): δ = 2,75 (s, 6H), 8,13 (d, IH), 8,69 (s, IH), 10,27 (s, IH) ppm.
d) 5-(2,3-Dimetil-kinoxalin-6-il)4-imidazolidindion /(3d) jelű vegyület/ előállítása g (0,193 mól) (3c) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon metanol/etanol/víz elegyében 77,9 g (0,813 mól, 4,2 ekvivalens) ammónium-karbonáttal és 14,7 g (0,230 mól, 1,55 ekvivalens) nátriumcianiddal reagáltatunk. Kitermelés: 42,2 g (85%). C13H12N4O2 (256,3)
NMR (DMSO): δ = 2,66 (s, 6H), 5,48 (s, IH), 7,72 (dd, IH), 7,9 (s, IH), 8,02 (d, IH), 8,66 (s, IH), 10,98 (széless, IH) ppm.
e) DL- α -(terc-Butil-oxi-karbonil-amino- «-(2,3-dimetil-kinoxalin-6-il)-ecetsav /(3e) jelű vegyület/ előállítása '
39.7 g (0,155 mól) (3d) jelű vegyület 37,1 g (1,55 mól) lítium-hidroxiddal 1000 ml vízben 24 órán át C hőmérsékleten melegítünk. A kapott oldatot forrón szűrjük, a szűrésnél visszamaradó anyagot forró vízzel mossuk és a szűrletet 0°C hőmérsékleten sósav-oldattal pH = 2 értékre megsavanyítjuk. A kapott oldat pH- értékét 2 nátrium-hidroxid-oldattal visszaállítjuk 4,5-re és vákuumban szárazra pároljuk. 2,5 g (10,8 mmól 2,3-dimetil-kinoxalin n-6-glicint 10%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldat (50 ml) és 50 ml dioxán elegyében 4,7 g (21,6 mmól) di-terc-butil-dikarbonáttal reagáltatunk és a reakcióelegyet az le) példában leírtak szerint feldolgozzuk. Kitermelés: 1,8 g (50%, tetrahidrofurán/petroléter).
C17H21N3O4 (331,4)
NMR (DMSO):δ = 1,42 (s, 9H), 2,7 (s, 6H), 5,42 (d,
IH), 7,8 (d, IH), 7,88 (d, 1H),7,958,02 (s, és d, 2H) ppm.
f) DL-7-(2,3-dimetil-kinpxalin-6-gliciI-amido)-3-klór- Δ2, A3-cefem-4-karbonsav /(3í) jelű vegyület/ előállítása
2,0 g (6,03 mmól) (3c) jelű vegyületnek 15 ml dimetil-formamid és 15 ml tetrahidrofurán elegyében készített -50°C hőmérsékletre hűtött oldatához egymás után lassan hozzápermetezünk 1,05 ml (6,03 mmól) etil-diizopropil-amint és 0,467 ml (6,03 mmól) metán-szulfonil-klcridot. A reakcióelegyet 45 percig —50°C hőmérsékleten keveqük, majd hozzácsepegtetjük 2,54 g (6,33
-7195 663 mmól) 7-amino-3-klór-3-cefem4-karbonsav-difenil-metü-észter és 1,1 ml (6,33 mmól) etil-diizopropil)-amin 12 ml tetrahidrofurán és 12 ml metilén-klorid elegyében készített oldatát. A kapott reakcióelegyet 15 percig —50°C hőmérsékleten, majd hűtés nélkül 45—60 percig keverjük. A kapott reakcióelegyből az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó anyagot 300 ml etil-acetátban oldjuk, 0,1 n sósav-oldattal, konyhasó-oldattal, nátrium-hídrogén-karbonát-oldattal és vízzel mossuk. Szárítás és etil-acetát ledesztillálása után 3,5 g (81%) nyers terméket kapunk, amelyet kovasavgél adagolása közben 100 ml etil-acetátban oldunk majd vákuumban bepárolunk. A kapott port kovasavgél-oszlopra (100 g, 0,04 0,063 mm) visszük és egymás után toluol/etil-acetát (4:1) és toluol/etil-acetát (3:1) elegyével eluáljuk. Kitermelés: 1,8 g (40%).
1,6 g Boc-csoporttal védett cefalosporint a 2. példában leírtakkal analóg módon megszabadítunk a védőcsoporttól. A trifluor-acetátot Amberlite IRA-68 (acetátalapú) oszlopon betainná alakítjuk. Kitermelés: 0,45 g (42%).
Ci9Hí8aN5O4S . 2H20 (483,9)
A 4-cefaIosporin-izomert preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiásán (Hibar 250-25, RP-18,7 μιη) választjuk el, futtatószerként 0,1%-os trifluor-ecetsav-oldat/mctanol (80:20) elegyét alkalmazva.
D-alak(III csúcs):
NMR DCOOD: δ = 3,16 (d, 6H), 3,52 (d, IH) 3,86 (d, IH), 5,31 (d, IH), 5,97 (d, IH, 6,02 (s, IH), 8,4 (s, IH), 8,56 (d, IH), 8,71 (s, IH) ppm.
4. példa
DL-7-(Indolil-4-glicil-amido)-3-klór-3- cefem4- karbonsav /(1-4) képletű vegyület/ előállítása
a) 5-(Indol-4-il)-2,4-imidazolidindion /(4a) jelű vegyület/ előállítása
7,8 g (53,7 mmól) indol-4-karboxaldehidet az le) példában leírtakkal analóg módon etanol és víz elegyében 4,05 g (82,7 mmól) nátrium-cianiddal és 14,0 g (146 mmól) ammónium-karbonáttal reagáltatunk. Kitermelés:
6,4 g (55%).
Elemanalízis a C11H9N3O2 (215,2) összegképlet alapján:
számított: C% 61,4; H% 4,2; N% 19,5;
kapott: C% 60,4; H% 4,3; N% 19,7.
b) DL- α Amino- « -indolil-4-ecetsav /(4b) jelű vegyület/ előállítása
68,0 g (0,316 mól) (4a) jelű vegyületet az ld) példában leírtakkal analóg módon 2200 ml vízben 365,5 g (1,152 mól) bárium-hidroxiddal keverünk 100°C hőmérsékleten 24 órán át. Kitermelés: 46 g (56%).
Elemanalízis a C,oHI0N2O2 . 2H2O (226,2) összegképlet alapján:
számított: C% 53,10; 11% 6,24; N% 12,39;
kapott: C% 53,7; 11% 5,7; N%12,1.
NMR(DMSO).Ő = 4,6 (s, IH), 6,64 (s, IH), 7,02 (d, 211), 7,32 - 7,38 (dd, 2H), 7,7 - 8,1 (széles s, IH), 11,33 (s, IH) ppm.
c) DL· α (terc-butil-oxi)-karbonil-amino - α - indolil-4-ecetsav /(4c) jelű vegyület/ előállítása
6,0 g (26,5 mmól) (4b) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módonl 1,5 g (53 mmól) di-terc-bu8 '
nl-dikarbonáttal reagáltatunk dioxánban, vízben és 2 n nátrium-hidroxid-oldatban. Kitermelés: 5,2 g (68%). C15H18N2O4 (290,3)
NMR(DMS0):ö = 1,37 (s, 9H), 5,5 (d, IH), 6,54 (s, IH). 6,98 - 7,1 (m, 2H), 7,37 (m, 2H), ll,18(s, IH), ppm.
d) DL-7-2-(/terc-butil-oxi/-karbonil-amino)-indolil-4-glicil-amido-3-klór-3-cefem-4-karbonsav /(4d) jelű vegyület/ előállítása
7,05 g (24,3 mmól) (4c) jelű vegyület 50 ml tetrahidrofurán és 20 ml dimetil-fonnamid elegyében 3,4 ml (24,3 mmól) trietil-aminnal és 2 csepp B-metil-morfolinnal elegyítünk, majd -30°C hőmérsékleten hozzáadunk 3,15 ml (24,3 mmól) klór-hangyasav-izobutil-észtert. 60 perc elteltével -30°C és —10°C közötti hőmérsékleten hozzáadjuk a kapott reakcióelegyhez 6,55 g (27,9 mmól) 7-ACCA trietil-aminban készített oldatát tetrahidrofurán/ víz (3:1) elegyében A reakcióelegyet hűtés nélkül 90 percig keveijük, majd pH-értékét 7,2-re állítjuk be. Az így kapott reakcióelegyet etil-észter/víz elegyével elegyítjük és 0°C hőmérsékleten pH = 2 értékre megsavanyítjuk. Az etil-acetátos fázist elválasztjuk, mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, 40 ml térfogatúra bepároljuk és petroléterben elkeverjük. A kiváló terméket leszivatjuk és szárítjuk. Kitermelés: 9,8 g (80%).
C22H23C1N4O6S (506,9)
NMR(DMS0):6= 1,4 (s, 9H), 3,6 - 4,04 (mm, 2H), 5,18 - 5,26 (dd, 2H), 5,72 (d, IH), 5,81 - 5,88 (dd, IH), 6,64 (s, IH), 7,04 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 9,22 ! (t, IH), 11,18 (d, IH) ppm.
e) DL-7-(Indolil-4-glicil-amido)-3-klór-3-cefem-4-karbonsav /(4e) jelű vegyület/ előállítása g (19,7 mmól) (4d) jelű vegyületet 15 percig anizol nélkül 50 ml TFE-vel keverünk 10°C hőmérsékleten A trifluor-acetátot az 10 példában leírtakkal analóg módon betainként izoláljuk. Kitermelés: 4,2 g (48%). C,7H1SC1N4O4S . 2H2O (442,9)
NMR (DCOOD): δ = 3,43-3,95 (mm, 2H), 5,23-5,32 (dd, IH), 5,85 - 5,94 (dd és d, 2H), 7,27 (m, 3H), 7,5 (s, IH), 7,68 (m, 1 H)ppm.
5. példa
D- 7-(In dolil-4 -gIicil-amido)-3 -klór-3 -cefem-4 -karbonsav /(5a) jelű vegyület/ és L-alakjának /(5b) jelű vegyület/ előállítása
A 4e) példa szerint kapott diasztereomer-elegyet preparatív Merck-oszlopon (Hibar 250 -25, RP - 18,7 pm, futtatószer: 0,1%-os trifluor-ecetsav-oldat/metanol /85:15/ elegye, 220 nm) a D- és az L-alakká választjuk szét.
a) D-alak (11 csúcs):
NMR (DCOOD): δ ~3?5 (d, J=18 Hz, 111)73,84 (d, hl 8 Hz, 110, 5,25 (d, J=5 Hz, IH), 5,89 (s, IH), 5,93 (d, h5 Hz, IH), 7,3 (d, 3H), 7,52 (s, IH), 7,68 (t, IH) ppm.
b) L -alak (I csúcs):
NMR(DC00D):6 = 3,72, (d, hl8 Hz, IH), 3,95 (d, J=18 Hz, IH), 5,33 (d, J=5 Hz, IH),
5,88 (d, J=5 Hz, IH), 5,91 (s, IH), 7,3 (m, 3H), 7,52 (s, IH), 7,68(m,
H), ppm.
-8195 663
6. példa
DL-7-(IndoliI-5-glicil-amidoj-3-klór-3-cefem -4- -karbonsav /(1-5) képletű vegyület/ előállítása
a) Transz-3-[/3-(Dimeti1-amino)-vinil]-4-nitro-benzoesav-metil-észter /(6a) jelű vegyület/ előállítása
86.4 g (0,443 mól) 3-mctil-4-nitro-benzoesav-mctil-észter és 158,2 g (1,329 mól) N,N-dimetil-formamid-diinetil-acetál 500 ml dimetil-formamidban készített oldatát 6 órán át 100°C hőmérsékleten melegítjük. A dimetil-formamidot erős vákuumban le desztilláljuk és a viszszamaradó anyagot 20°C hőmérsékleten vákuumban szárítjuk. Nyers kitermelés: 100,3 g (91%).
C12H14N2O4 (250,3)
NMR (DMSO):6 = 2,96 (s, 6H), 3,96 (s, 3H), 5,8 (d, J=14 Hz, IH), 7,1 (d, J=14 Hz, 1H), 7,57 (dd, 1H), 7,85 (d, J=8,5 Hz, 1H), 8,15 (s, 1H) ppm.
b) Indol-5-karbonsav-metil-észter /(6b) jelű vegyület/ előállítása
227 g (1,106 mól) (6a) jelű vegyületet (nyers termék) 2000 ml toluolban 4 órán át 55 g aktív szénre felvitt palládiummal (10% palládium) hidrogénezünk 10 bar nyomáson hidrogén jelenlétében. A katalizátor elválasztása és a toluolos oldat bepárlása után az indol-származékot kovasavgél-oszlopon (2300 g, 0,04-0,063 mm) petroléter/etil-acetát (4:1) és petroléter/etil-acetát (3:1) elegyét eluálószerként alkalmazva kromatografáljuk. Kitermelés: 58,9 g (30%).
C10H9NO2 (175,2)
NMR(CDC13):Ő = 3,94 (s, 3H), 6,62 (s, 1H), 7,24 (t, 1H), 7,38 (d, 1H), 7,9 (d, 1H), 8,41 (s,lH),8 ,68(széless, 1H) ppm.
c) Indol-5-metanol /(6c) jelű vegyület/ előállítása g (0,548 mól) (6b) jelű vegyületet az la) példában leírtak szerint 1800 ml éterben 1391 ml (1,67 mól) DIBAL-lal (1,2 mólos toluolos oldat) kezelünk. Kovasavgél-oszlopon petroléter/etil-acetát (3:1) és petrolétcr/etil-acetát (1 :l) elegyével végzett gradicns-eluálás után 39,3 g (49%) tiszta terméket kapunk.
C9H9NO (147,2)
NMR(CDC13):ő = 3,91 (széles s, IH), 4,72 (s, 211), 6,45 (m, 1H), 7,17 (m, 2H), 7,37 (d, 1H), 7,6 (s, 1H), 9,88 (széles s, 1H) ppm.
d) Indol-5-karboxaldehid /(6d) jelű vegyület/ előállítása
51,1 g (0,347 mól) (6c) jelű vegyületet az lb) példában leírtakkal analóg módon 1900 ml metilén-klorid és 200 ml tetrahidrofurán elegyében 190 g (218 mól) mangán (IV)-oxiddal keverünk 20°C hőmérsékleten 1 éjszakán át. Kitermelés: 44,3 g (85%).
C9H,NO (145,2)
NMR(CDC13):ő = 6,71 (dd, 1H), 7,34 (dd, IH), 7,5 (d, 1H), 7,79 (dd, 1H), 8,2 (d, 1H), 8,93 (széles s, IH), 10,04 (s, 1H) ppm.
c) 5-(lndol-5-il)-2,4-iinidazolidindion /(6e) jelű vegyület/ előállítása
14.5 g (0,1 mól) (6d) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon etanol és víz elegyében 7,35 g (0,15 mól) nátrium-cianiddal és 38,4 g (0,4 mól) ammónium-karbonáttal keverünk 2 napon át 60°C hőmérsékleten. Kitermelés: 17,3 g (81%).
C,,H9N3O2 (215,2) '
f) DL- « -Amino- cc - indolil-5-ccetsav /(6f) jelű vegyidet/ előállítása
17.3 g (0,08 mól) (6c) jelű vegyületet az ld) példában leírtakkal analóg módon 92,12 g (0,292 mól) bárium-hidroxiddal keverünk 560 ml vízben 100°C hőmérsékleten 24 órán át. Kitermelés: 12,1 g (67%). Elcmanalízis a Ct 0H| 0N2O2 . 2 H2O (226,2) összegképlet alapján:
számított: C% 53,10; H% 6,24; N% 12,39; kapott: C% 54,8; H% 5,0; N%12,4.
NMR (NaOD):ő = 4,43 (s, 1H), 6,57 (d, 1Η), 7,22 (d,
III), 7,39 (d, 1H),7,5 (d, 1H), 7,65 (s, 1H) ppm.
g) DL- a-(terc-butil-oxi)-karbonil-amino- « -indolil-5-ecetsav /(6g) jelű vegyület/ előállítása
14,0 g (0,0736 mól) (6f) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon 64,2 g (0,294 mól)di-terc-butil-dikarbonáttal keverünk dioxán, víz és 2 n nátrium-hidroxid-oldat elegyében 30 órán át szobahőmérsékleten. Kitermelés: 13,1 g (73%).
C15H,8N2O4 (290,3)
NMR(DMS0):Ő = 1,38 (s, 9H), 5,1 (d, 1H), 6,41 (s, 111), 7,1 (dd, 1Ή), 7,34 (dd, 1H),
7,4 (d, 1H), 7,55 (s, 1H), 11,1 (s, 1H), 12,52 (széles s, 1H) ppm.
h) DL-7-(Indolil-5-glicil-amido)-3-klór -3 - cefem-4-karbonsav előállítás
3,5 g (12,1 mól) (6g) jelű vegyület a 4d) példában leírtakkal analóg módon 20 ml tetrahidrofurán és 20 ml dimetil-formamid elegyében 1,69 ml (12,1 mmól) trietil-aminnal, 2 csepp N-metil-morfolinnal, 1,57 ml (12,1 mmól) klór-hangyasav-izobutil-észterrel és 2,84 g (12,1 mmól) 7-ACCA-val reagáltatunk. Kitermelés: 4,6 g (75%).
C22H23ClN4ObS (506,9).
g (7,89 mól) Boc-csoporttal védett ccfalosporint ml metilén-klorid, 40 ml TFE és 10 ml tio-anizol elegyében 10 percig argonlégkörben keverünk 0°C hőmérsékleten. A trifluor-ecctsav eltávolítását és a bétáin képzését az lg) példában leírtakkal analóg módon végezzük. Kitermelés: 1 g (29%).
C,7H1SC1N4O4S . 2H2O (442,9)
NMR (DCOOD):Ő = 3,5- 4,02 (mm, 211), 5,28-5,4 (dd, IH), 5,65-5,92 (mm, 2H), 7,27 (ni, 211), 7,37 (m, 2H), 7,68 (m, IH) ppm.
7. példa
DL -7-(lndolil-5- glicil-amido)-3-klór-3-cefem-4-kara) 5-(Hidroxi-metil)-benzofurán /(7a) jelű vegyület/ előáll ításn
5,8 g (32,9 mmól) benzofurán-5-karbonsav-metil-észtert az lg) példában leírtakkal analóg módon 50 ml tetrahidrofuránban 64,5 ml (98,6 mmól) DIBAL-lal (1,53 mólos) keverünk egy éjszakán át —70°C hőmérsékleten. Kitermelés: 3,9 g (80%).
C9H8O2 (148,2)
NMR (DMS0):5 = 4,6 (d, 2H), 5,24 (t, IH), 6,96 (d,
IH), 7,3 (dd, IH), 7,58 (d, 111), 7,62 (s, IH), 7,99(d, IH), ppm.
b) Benzofurán-5-karboxaldehid /(7b) jelű vegyület/ előállítása
5.3 g (35,8 mmól) (7a) jelű vegyületet az lb) példában leírtakkal analóg módon 364 ml metilén-kloridban
-919,7 g (227 nimól) mangán(lV)-dxiddal keverünk 2 napig szobahőmérsékleten:Kitermelés:4,6g (88%).
C,H6O2 (146,1)
NMR(DMSO):Ö = 7,21 (d, IH), 7,84 (d, IH), 7,96 (dd, IH), 8,22 (d, IH), 8,32 (s, IH), 10,12 (s, 1H) ppm.
c) DL· «-Amino- «-(benzofur-5-il)-ecetsav /(7c) jelű vegyület/előállítása
19,0 g (0,13 mól) (7b)jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon etanol és víz elegyében
9,6 g · (0,195 mól) nátrium-cianiddal és 49,9 g (0,52 1 mól) ammónium-karbonáttal keverünk 18 órán át 60 ÖC hőmérsékleten. Kitermelés: 21,3 g (76%).
C(,H8N2O3 (216,2).
A hidantoint 10%-os nátrium-hidroxid-oldattal 30 órán át 100°C hőmérsékleten kezeljük, majd félig tömény sósav-oldattal jéghűtés közben pH = 2 értékre megsavanyítjuk, ezután a reakcióelegy pH-értékét 2 n nátrium-hidroxid-oldattal visszaállítjuk 4,5-re. Kitermelés: Π.3 g (60%)
C10H9N03 (191,2) jU
NMR (DCOOD); δ 5,66 (s, IH), 7,0 (d, 1H), 7,58 (dd, IH), 7,76 (d, IH), 7,91 (d, IH), 7,96 (d, IH) ppm.
d) DL-Amino-(/terc-butU-oxi/-karbonil-amino- a 25 benzofur-5-il)-ecetsav /(7d) jelű vegyület/ előállítása
6,0 g (0,0314 mól) (7c) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon 27,4 g (0,126 mól) di-terc-butil-dikarbonáttal keverünk 60 nil víz, 60 mi 2 n nátrium-hidroxid-oldat cs 120 ml dioxán elegyében egy éjsza-j _ kán át. Kitermelés: 6,6 g (73%).
C15H17NOS (291,3)
NMR (DMSO):6 - 1,38 (s, 9H), 5,22 (d, 1H), 7,0 (d, IH), 7,38 (dd, 1H), 7,59 (d, IH),
7,71 (s, 111),8,04 (d, 2H) ppm.
e) DL-7-(Benzofuril-5-glicil-amido)-3-klór-3-cefem-4- karbonsav /(7c) jelű vegyidet/ előállítása
2,0 g (6,86 mmól) (7d) jelű vegyületet a 4b) példában leírtakkal analóg módon tetrahidrofurán és dimetíl-fonnamid elegyében 0,96 ml (6,86 mmól) trietil-aminnal, 3 csepp N-metil-ínorfolinnal, 0,89 ml (6,86 minői) klór-hangyasav-izobutil-észterrel és 1,77 g (7,55 mmól) 7-ACCA-val reagáltatunk. Kítennelés: 1,6 g (46%).
C2jH22C1N.,O7S (507,9) 45
1,6 g (3,1 5 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporint az. lg) példában leírtakkal analóg módon TFE-vel (+ 3 csepp anizollal) megszabadítunk a védőcsoporttól, majd a TFE-t Amberlite IRA-68 (acetát-alapú) oszlopon eltávolítjuk. Kitermelés:0,99 g(65%). 50
Ci7H|7ClN,O5S . 2H2O (443,9)
KW (DCOOD): S3,554,06 (mm, 211), 5,33-5,4 (dd, 111), 5,75,(s, IH), 5,9-6,0 (dd, IH), 7,01 (s, 111), 7,61 (m, IH), 7,747,8 (m, IH), 7,92-7,98 (m, 2H), ppm.
8. példa qq
D-7- (Benzofuril-5-glicil- amido)-3-kIór- 3-cefem-4-karbonsav /(8a) jelű vegyidet/ é$ L-alakjának /(8b) jelű vegyüld/ előállítása
A (7c) jelű vegyületek preparatív nagynyomású folyadékkromatográfiás elválasztása. 65
663 2 ·
Az oszlop: Zorbax DuPont 250-21,2 (ODS, 220 nm) A futtatószer: 800 ml víz/200ml acetonitrÚ/l ml trifluorecetsav.
A felvitel módja: 0,7 g 30-50 mg-os részletekben 2 ml-es mintában
Az átfolyási sebesség: 12,5 ml/perc. b) L-alak (I csúcs)
Kitermelés: 186 mg
Elemanalízis a Ci7H,4ClN3O5S . CF3COOH . H2O (539,9) összegképlet alapján: számított: C%42,27; H% 3,17; S% 5,94;F% 10,55; kapott: C%42,8; H%3,2; S%6,2;-F%9,5.
NMR (DCOOD): δ = 3,73 (d, J=18Hz, IH), 3,96 (d, J= 18 Hz, IH), 5,32 (d, J=5 Hz IH),
5.68 (s, IH), 5,84 (d, J=5 Hz IH), 6,92 (s, IH), 7,52 (d, J=8,0 Hz, IH),
7.68 (d, J=8,0 Hz IH), 7,84 (s, IH),
7,9 (s, IH) ppm.
a) D-alak (II csúcs)
Kitermelés: 165 mg
NMR(DC00D):5 = 3,5 (d, J=18 Hz IH), 3,84 (d, J= = 18 Hz, IH), 5,25 (d, J=5 Hz, 1H), 5,65 (s, IH), 5,9 (d, J=5 Hz, IH), 6,92 (s, IH), 7,5 (d, J=8 Hz, IH),
7,68 (d, J=8 Hz, IH), 7,84 (s, IH), 7,99 (s,lH) ppm.
.9. példa
DL-7-(Benzofuril-5-glicil-aniido)- 3 -metil-3-cefem-4-karbonsav/(1- 7) képletű vegyület/ előállítása g (3,43 mmól) (7d) jelű vegyületet a 3f) példában leírtakkal analóg módon ,6 ml metilén-kloridban 0,6 ml (3,43 mmól) ctil-diizopropil-aminnal, 0,265 ml(3,43 mmól) metán-szulfonil-kloriddal és 0,597 ml (3,43 mmól) etil-diizopropil-amin jelenlétében 14 ml metilénkloridban oldott 0,927 g (3,42 mmól) 7-amino-3-metil3-cefcm4-karbonsav-terc-butil-észterrel reagáltatunk. Kitermelés: 1,1 g (59%).
C27H33N3O7S (543,6)
1,1 g (2 mmól) Boc-csoporttal védett cefalosporint a példában leírtakkal analóg módon megszabadítunk a védőcsoporttól, majd Amberlite IRA-68 oszlopon (acerátalapú) a trifluor-ccetsavtól. Kitermelés: 350 mg (42%).
C18H17N,O5S . 2HjO (411,4)
NMR (DCOOD): δ = 2,2 (d, 3H), 3,22-3,64 (mm, 2H), 5,18-5,24 (dd, IH), 5,70 (d, IH), 5,78-5,88 (dd, IH), 6,97 (m, IH), 7,56 (d, IH), 7,69-7,76 (m, IH),
7,88 (m, lH),7,94 (s, lH) ppm.
10. példa
DL-7-(2,l-Benzizotiazol-6-glicil-ainindo)- 3 - metil-cefemA-karbonsav /(1—8) képletű vegyület/ előállítása
a) 2,l-BenzizotÍazol-karbonsav-6-mctil-észter /(10a) jelű vegyület/ előállítása g (0,298 mól) 3-(szulfinil-amino)-4-inetil-benzocsav-metil-észter 200 ml benzolban készített oldatához szobahőmérsékleten argonlégkörben hozzáadunk 551,6 g (0,365 mól) N-szulfinil-metán-szulfonamidot 50 ml benzolban. A reakcióelegyet jéghűtés közben részletekben 24,9 g (0,315 mól) piridinnel elegyítjük 75 ml ben10
-101
195 663
/.ólban. Λ kapott reakcióelegyet 10 percig 0nC hőmérsékleten keverjük, majd 45 órán át visszafolyatás közben forraljuk. Lehűlés után a benzolt cs a piridiní vákuumban ledesztilláljuk, a visszamaradó olajat 150 inl vízhez adjuk és pH értékét 2 n sósav-oklaltal 4-rc megsavanyítjuk. Ekkor az olajból barna szilárd anyag válik ki, amelyet klorofonnmal extrahálunk. Λ kloroformos extraktumot vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk és szárazra pároljuk. A visszamaradó olaj n-hexánnal való elegyítés során barnássárga anyaggá kristályosodik, amelyet leszívatunk és n-hexánnal mossuk. Kitermelés: 1 11,1 g (80%.).
Elcmanalízis a C9H7NO2S (193,2) összegképlet alapján: számított: C% 55,9; H% 3,7; N% 7,2; S% 16,6; kapott. C% 55,9; H% 3,7; N% 7,3; S% 16,7.
Kovasavgél-oszlopon futtatószerként pctroléter/clil-acctát (5:1) elegyét alkalmazva történő kromatografálás után 32,9 g (60%) tiszta terméket kapunk.
NMR (CDC13):Ő = 3,98 (s, 311), 7,84 (d, 211), 8,6 (s,
IH), 9,28 (s, 1H), ppm.
b) 6-(Hidroxi-nietil)-2,l-benzizotiazol /(10b) jelű vegyüld/ előállítása
5,8 g (0,03 mól) (10a) jelű vegyületet az la) példában leírtakkal analóg módon 80 ml tetrahidrofuránban 58,8 ml (0,09 mól) DIBAL-lal (1,53 mólos toluolos oldat) keverünk —60° és 70°C közötti hőmérsékleten. Kitermelés: 4,2 g (85%).
C„H7NOS (165,2)
NMR (DMSO): δ = 4,62 (s, 2H), 5,44 (széles s, 1H), 7,25 (d, Hl), 7,72 (s, 111), 7,9 (d, IH), 9,74 (s, 111) ppm.
c) 2,l-Bcnzizotiazol-6-karboxaldehid /(10c) jelű vegyüld/ előállítása
1,65 g (10 mmól) (10b) jelű vegyületet az 1 b) példában leírtakkal analóg módon 100 ml metilén-klorid és 30 ml tetrahidrofurán elegyében 5,5 g(63,4 mmól) mangán(lV)-oxiddal egy éjszakán át szobahőmérsékleten keverünk. Kitermelés: 1,45 g (89%)
C8HsNOS (163,2)
NMR (DMSO):δ = 7,66 (dd, 111), 8,08 (d, 111), 8,5 (s, IH), 9,93 (s, IH), 10,18 (s, 111), ppm.
d) 5-(2,1-Benzizotiazol-6-il) - 2,4 - imidazolidindicn í'(10d) jelű vegyüld/ előállítása
18,6 g (0,114 mól) (10c) jelű vegyületet az le) példában leírtakkal analóg módon etanol, metanol cs víz elegyében 8,4 g (0,171 mól) nátriuni-cianiddal és 43,8 g (0,456 mól) ammónium-karboiisavat 16 órán át 60°C hőmérsékleten keverünk. Kitennelés: 19,8 g(75%). Eleiiianalízis a CIÜH7N,O2S (233,2) összegképlet alapján :
számított: C% 51,49;3,02; N% 18,01; S%. 13,74; kapott: C% 50,6; H%3,2; N% i8,0; S% 13,2.
NMR(DMSO):ó =5,38(s, Hl), 7,25 (dd, IH), 7,80(s,
111), 7,98 (d, Hl). 8,57 (s, 111),9,81 (s, III), 10,96 (s, III) ppm.
ej DL -a- Amino-or- (2,l-benzizotiazol-6-il)-ccctsav J(10c) jelű vegyüld/ előállítása
16,5 g (0,071 mól) (lOd) jelű vegyiddel a 3e) pélrlában leírtakkal analóg módon 250 ml vízben 17,0 g {0,71 mól) lítiiun-liidroxiddal 20 órán át visszafolyatás közben forralunk. Kitermelés: 12,lg.
Eleiiianalízis a C9II„N2O2S (208,2; I 2%. I íl imn-kloridot, 4,7%. sósavat és 8,8%. vizet tartalmaz) összegképlet alapián;
számított: C%.37,7; H% 2,8; N%· 9,8;
kapót t: C% 3 7,7; 11% 4,2; N% 10,4; Cl% 14,7;
Li%. 2,0.
NMR (DMSO):δ = 4,5 (s, 1H), 7,42 (dd, III). 7,86 b III), 7,9 (s, III), 9,8(s, 111) ppm
f) DL -«-tere- (Butil-oxi)-karbonil-amino) a (2,;
-benzi/.otiazol-6-il-)-ccdsav /(10f) jelű vegyüld; -dóalE tL*sa8,2 g (39,4 mmól) (10e)jcIű vegyületet a 3e) péld.i bán leírtakkal analóg módon 140 ml víz cs 140 m! di oxán elegyében 17,2 g (78,8 mmól) di-tere-butil)-dikar bonáttal és 6,64 g ( 79 mmól) nátrium-bidrogén-karbo náttal keverünk egy éjszakán át szobahőmérsékleten. Kitermelés: 6,8 g (56%; etil-aeetát/petrolétcr). C14H16N2O4S (308,4)
NMR (DMSO):Ő = 1,41 (s, 9H), 5,32 (d, III), 7,38 ÍJ.
IH), 7,78-7,85 (s, és d, 211), 7,94 (d, 111), 9,8 (s, 1H) ppm.
g) DL-7-(2,l-Benzizotiazol- 6 -il-glicil-ainido)-3-‘n.e til-3-cefem-4-karbonsav /(lOg) jelű vegyüld/ előállítása g (6,5 mmól) (lOf) jelű vegyületet a 3f) példában leírtakkal analóg módon 32 ml metilén-klorid és 2 in: tetrahidrofurán elegyében 1,13 ml (6,5 mmól) etil-diizo propil-aminnal, 0,503 ml (6,5 nnnól) mctán-szulfonií kloridcal és 1,13 ml (6,5 mmól) ctil-diizopropil-ainin jelenlétében 32 ml metilén-kloridban oldott 1,76 g (6,5 mmól) 7-amino-3-nidÍl-3-ccfem4-karbonsav-lere-buíií· észterre l reagáltatunk. Kitermelési g (83% ). C26II.,2N4ObS2 (560,7)
2,9 g (5,17 mmól) Boe-csoporttal védett ccfalosporint a 3f) példában leírtakkal analóg módon megszabadítunk a védőcsoporttól és Ambcrlitc IRA-68 (aeetát alapú) oszlopon betainná alakítunk. Kitennelés: 1,3 g (57%.).
C17HI(,N4O4S2 . 2H2O (440,5)
NMR (DCOOD):Ó = 2,17 (d, 3H), 3,21-3,64 (mm, 211), 5,16-5,25 (dd, Ili), 5,76-5.86 ’
111), 5,8 (d, 111), 7,59 (d, Ilii e% -8,20 (q, 111), 8,26 (s, Hl), 9,88 1H) ppm.
11. példa
D l -6(Indolil-4-glicíl-aniido)-penieillánsav /(1-9) ka letű vegyüld/ előállítása
a) DL - a -(Benzil-oxi)-karbonil-ainino- or-indohi
-ecetsa\ /(1 la) jelű vegyüld/ előállítása g (44,2 mmól) (4b) jelű vegyületet 200 ml vizűéi szuszpendálunk cs a kapott szuszpenzió plí-é:tekét 2 >. nátriun.-bidroxid-oldattal 9-re állítjuk be. Λ kapott tisz ta oldatot lehűtjük 5 °C hőmérsékletre és 30 pere akut 2 n nátrium-hidroxid-oldat (pH = 8-10) egyidejű adagolásával becsepegtetünk 9,8 ml (69 mmól) klór liangyasav -benzil-észtcrt. A kapott reakcióelegyet 2 órán át keverjük 20°C hőmérsékleten (pH - 9,0), egyszer éterrel extra háljuk, a vizes fázist 2 n sósav-oldattal pH = 2 értékre megsavanyítjuk és dil 'ieetátlal exlraháljuk. Konyhasóoldattal való mosás, nátrium-szulfát felett történő szári tás és az dil-acetát ledesztillálása után a visszamaradó anyagot étcr/pdrolétcr elegyéből kristályosítjuk. Kitermelés:! lg
C|8H1íN2O4 (323,3)
NMR (DMSO): δ = 5,07 (s, 2H), 5,56 (d, ! H), 6,55 (s, 111), 7,0-7,12 (m, 2H). 7,34-7,42(m, 711), 8,03 (d, III), 11,24 (s, IH) ppm.
-111
195 663
b) DL-6-[ 2-(/Benzil-oxi/-karbonit-amino)-indolil-4-gIiciI-amido/]-penicilIánsav /(11b) jelű vegyület/ előállítása g (15,5 mmól) (1 la) jelű vegyületet a 4d) példában leírtakkal analóg módon 50 ml tetrahidrofurán és 25 ml dimetil-formamid elegyében 2,17 ml (15,5 mmól) trietil-aminnal, 3 csepp N-metil-morfolinnal, 1,49 ml (15,5 mmól) klór-hangyasav-etil-észtcrrel és 30 ml víz és 50 ml tetrahidrofurán elegyében szuszpcndált és 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal oldatba vitt 3,7 g (17,1 mmól) 6-amino-pcnicillánsawal reagáltatunk. Kitermelés: 5,9 g (73%).
Elemanalízis a C26H26N4O6S (522,6) összegképlet alapján:
számított: C% 59,8;H% 5,0; N% 10,7; S%6,1; kapott: C% 58,9; H% 5,4; N% 9,6; S%5,3.
c) Nátrium-DL-6-(indolil-4-glicil-amido)-penicillinát /(llc) jelű vegyület/ előállítása g lecsapott palládiumnak 200 ml vízben készített szuszpenzióján egy órán keresztül hidrogéngázt áramoltatunk át, majd hozzáadunk 5,7 g (10,9 mmól) (11b) jelű vegyületet, amelyet előzőleg aceton/víz elegyben 0,1 n nátrium-hidroxid-oldattal a nátriumsóvá alakítottunk. A szuszpenziót 3 órán át átöblítjük hidrogéngázzal, a katalizátort elválasztjuk, vízzel mossuk és a szűrletet szárazra 25 pároljuk. A visszamaradó anyagot vízben oldjuk, 2 n sósav-oldattal pH értékét 1,8-ra állítjuk be és etil-acetáttal extraháljuk. A vizes fázist liofilizáljuk, a liofilizált anyagot 300 ml metilén-kloridban szuszpendáljuk, lehűtjük —10°C hőmérsékletre és 2,9 ml trietil-aminnal elegyít- 3θ jük. A kapott oldatot nátrium-szulfáttal szárítjuk, a szűr- letet 12 ml éter/nietanol elegyben készített 1 m nátrium-2-etil-hexanoát-oldattal kezeljük. Éter adagolása után csapadék válik ki, amelyet leszívatunk és vákuumban szárítunk. Kitermelés: 0,4 g.
CJ8HJ9NNaO4S (410,4)
NMR(DMS0):S = 1,56 (dd, 6H), 3,96 (d, IH), 4,81 (d, III), 5,46 (dd, 2H),6,63 (m, IH), 6,97-7,08 (m, 2H), 7,31-7,36 (m, 2H), 8,77 (széles s, IH), 11,24 (széles s, 40 IH) ppm.

Claims (6)

  1. Szabadalmi igénypontok
    1. A találmány tárgya eljárás új (1) általános képletű β-laktámvegyületek - a képletben X jelentése az (1), (
  2. 2) vagy (3) képletű csoport — ahol
    Hal jelentése halogénatom
    R1 jelentése kinolil-, dimetil-kinoxalinil-, indolil-, benzofuril- vagy benzotiazolil-csoport-, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (ll) általános kcplctü vegyületet - a képletben R* jelentése a tárgyi körben megadott és R2 jelentése amino-védőcsoport, a karboxilcsoportnak vegyes anhidriddé, meziláttá vagy aktivált észterré való átalakításával történő aktiválása után egy (III) általános képletű vegyülettel - a képletben X jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítiuk J ' 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy egy (11) általános képletű aminosavat aktiválunk, majd valamilyen aminsó formájában oldatba vitt (III) általános kcplctü β- laktám-vcgyülcttcl kapcsolunk.
  3. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy az aktiválást az a) rcakcióvázlat szerint egy (IVb) kcplctü pivalinsav-kloriddal vagy egy (IVa) általános képletű szulfonsav-származékkal folytatjuk le (Va) és (Vb) általános képletű vegyületeken keresztül a képletben
    R1 jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott, R2 jelentése amino-védőcsoport T jelentése R16SO2-O-csoport vagy halogénatom, és R16 jelentése adott esetben fluor- vagy klóratommal, ciano-, fenil-, 1 4 szénatomos alkil-, 1—4 szénatomos alkoxi- vagy 1—4 szénatomos alkil-tio-csoporttal helyettesített 1—10 szénatomos alkilcsoport, vagy adott esetben fluor-, klór- vagy brómatommal, ciano-, 1—4 szénatomos alkil-karbonil-, nitro-, trifluor-metil- vagy rendcsoporttal helyettesített fenilcsoport.
  4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót dietil-éterben, tetrahidrofuránban, acetonitrilben, acetonban, metilén-kloridban, kloroformban vagy dimetil-formamidban folytatjuk le.
  5. 5. Az 14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a reakciót - 30°C és+ 100°C közötti hőmérsékleten folytatjuk le.
  6. 6. Eljárás antibiotikus hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamilyen 1. igénypont szerint előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben R1 és X jelentése az 1. igénypontban megadott — vagy gyógyászatilag elfogadható sóját a gyógyszergyártásban szokásos segédanyagokkal gyógyszerkészítményekké alakítunk.
HU861077A 1985-03-16 1986-03-14 Process for producing beta-lactame compounds and pharmaceutical compositions containing them HU195663B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19853509618 DE3509618A1 (de) 1985-03-16 1985-03-16 Ss-lactam-antibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HUT41032A HUT41032A (en) 1987-03-30
HU195663B true HU195663B (en) 1988-06-28

Family

ID=6265496

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU861077A HU195663B (en) 1985-03-16 1986-03-14 Process for producing beta-lactame compounds and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4734407A (hu)
EP (1) EP0197294B1 (hu)
JP (1) JPS61215395A (hu)
KR (1) KR860007268A (hu)
CN (1) CN1015262B (hu)
AT (1) ATE62245T1 (hu)
AU (1) AU589950B2 (hu)
CA (1) CA1280408C (hu)
DD (1) DD246993A5 (hu)
DE (2) DE3509618A1 (hu)
DK (1) DK118386A (hu)
ES (1) ES8705452A1 (hu)
FI (1) FI85025C (hu)
GR (1) GR860708B (hu)
HU (1) HU195663B (hu)
IL (1) IL78137A (hu)
NO (1) NO860726L (hu)
PT (1) PT82203B (hu)
ZA (1) ZA861915B (hu)

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3713872A1 (de) * 1987-04-25 1988-11-17 Hoechst Ag Substituierte chinoxalyl-imidazolidin-2,4-dione, verfahren zu ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel sowie pharmazeutische praeparate
US5171854A (en) * 1987-05-26 1992-12-15 Bayer Aktiengesellschaft Substituted vinylcephalosporins
DE3733626A1 (de) * 1987-10-05 1989-04-13 Bayer Ag Heteroanellierte phenylglycin-(beta)-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE3803169A1 (de) * 1988-02-03 1989-08-17 Bayer Ag Ss-lactam-antibiotika, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln
US5114929A (en) * 1989-03-21 1992-05-19 Beecham Group P.L.C. Pharmaceutical formulation
DE4411657A1 (de) * 1994-04-02 1995-10-05 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 6-Hydroxymethylchinolinen
DE4443892A1 (de) * 1994-12-09 1996-06-13 Bayer Ag 4-(Chinolin-2-yl-methoxy)-phenyl-essigsäurederivate
PE20090288A1 (es) * 2007-05-10 2009-04-03 Smithkline Beecham Corp Derivados de quinoxalina como inhibidores de la pi3 quinasa
EP2280601A4 (en) * 2008-02-21 2012-08-29 Sequoia Pharmaceuticals Inc AMINO ACID HEMMER OF CYTOCHROM P450

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3080356A (en) * 1960-06-15 1963-03-05 Beecham Res Lab Process for the production of synthetic penicillins
SE302125B (hu) 1961-03-23 1968-07-08 Bristol Myers Co
GB1174335A (en) 1967-03-07 1969-12-17 Lilly Co Eli 7-Alpha-Amino-3-Methyl Cephalosporin Analogues, Pharmaceutical Compositions comprising the same and processes for preparing the same
ES401263A1 (es) 1972-03-28 1975-02-16 Beecham Group Ltd Un procedimiento para la produccion de alfa - amino-(p-hi- droxibencil) penicilina.
YU36970B (en) 1973-02-23 1984-08-31 Lilly Co Eli Process for obtaining 7-(amino)-acylamido-3-halocephalosporins
US3925372A (en) 1973-02-23 1975-12-09 Lilly Co Eli Alpha-aminoacyl-3-halo cephalosporins
IL52144A (en) 1976-07-01 1979-10-31 Lilly Co Eli De-esterification process for -lactam antibiotic esters
GB1546622A (en) 1976-12-09 1979-05-23 Beecham Group Ltd Bisnor penicillanic acid derivatives methods for their preparation and compositions containing
DE2857696C2 (de) * 1977-07-23 1984-08-30 Toyama Chemical Co. Ltd., Tokio / Tokyo Cephalosporine
US4138397A (en) * 1978-02-27 1979-02-06 Richardson-Merrell Inc. 6-(2,3-Dihydro-5-benzofuranyl)acetamido penicillin derivatives
US4229575A (en) * 1978-02-27 1980-10-21 Richardson-Merrell Inc. 7-(2,3-Dihydrobenzo-5-furanyl)-acetamido cephalosporin derivatives
US4219648A (en) * 1978-03-06 1980-08-26 Richardson-Merrell Inc. 7-[[Amino(1,3-dihydrobenzo[c]thienyl)acetyl]amino]cephalosporin derivatives
US4461767A (en) * 1978-06-16 1984-07-24 E. R. Squibb & Sons, Inc. Iminothiazolyl ureido cephalosporins
US4317775A (en) * 1980-01-07 1982-03-02 Hoffmann-La Roche Inc. Amoxicillin derivatives
FR2511375A1 (fr) * 1981-08-17 1983-02-18 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la cephalosporine, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
NZ203734A (en) * 1982-03-31 1986-03-14 Beecham Group Plc Beta-lactam derivatives and pharmaceutical compositions
EP0121499A3 (de) * 1983-03-31 1985-09-25 Ciba-Geigy Ag 7Beta-Acylamido-3-cephem-4-carbonsäureverbindungen, Verfahren zu ihrer Herstellung, pharmazeutische Präparate, welche diese Verbindungen enthalten, und Verwendung von letzteren
US4501741A (en) * 1983-04-12 1985-02-26 Eli Lilly And Company Cephalosporin antibiotics
US4492694A (en) * 1983-04-12 1985-01-08 Eli Lilly And Company Indolylglycyl cephalosporin derivatives
DE3508258A1 (de) * 1985-03-08 1986-09-18 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Ss-lactamantibiotika, verfahren zur herstellung und ihre verwendung als und in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
AU5472286A (en) 1986-09-18
FI861045A0 (fi) 1986-03-13
DE3509618A1 (de) 1986-09-18
DD246993A5 (de) 1987-06-24
AU589950B2 (en) 1989-10-26
PT82203A (en) 1986-04-01
ATE62245T1 (de) 1991-04-15
EP0197294A3 (en) 1988-05-04
EP0197294B1 (de) 1991-04-03
NO860726L (no) 1986-09-17
FI85025C (fi) 1992-02-25
PT82203B (pt) 1988-07-29
HUT41032A (en) 1987-03-30
IL78137A0 (en) 1986-07-31
ES8705452A1 (es) 1987-05-01
DE3678478D1 (de) 1991-05-08
CN1015262B (zh) 1992-01-01
CN86101695A (zh) 1986-09-10
EP0197294A2 (de) 1986-10-15
ZA861915B (en) 1986-11-26
FI861045A (fi) 1986-09-17
ES553033A0 (es) 1987-05-01
US4734407A (en) 1988-03-29
IL78137A (en) 1991-03-10
JPS61215395A (ja) 1986-09-25
DK118386D0 (da) 1986-03-14
CA1280408C (en) 1991-02-19
DK118386A (da) 1986-09-17
GR860708B (en) 1986-07-15
FI85025B (fi) 1991-11-15
KR860007268A (ko) 1986-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI59602C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt vaerdefulla 0-substituerade 7beta-amino-3-cefem-3-ol-4-karbonsyrafoereningar
JPH0662631B2 (ja) β―ラクタム化合物、その製法および用途
US4748163A (en) Novel β-lactam antibiotics
HU195663B (en) Process for producing beta-lactame compounds and pharmaceutical compositions containing them
FI74972C (fi) Foerfarande foer framstaellning av farmaceutiskt vaerdefull 7 -/(z)-2-(2-aminotiazol/-4-yl)-2-oxi- imino-acetamido/-3-cefem-4-karboxylsyra.
FI74971C (fi) Foerfarande foer framstaellning av en terapeutiskt aktiv syn-isomer av en 7-(2-aminotiazolyl-2-hydroxi -iminoacetamido)-3-vinyl-3-cefemfoerening.
EP0248645A2 (en) Cephalosporin compounds
Kukolja et al. Orally absorbable cephalosporin antibiotics. 1. Structure-activity relationships of benzothienyl-and naphthylglycine derivatives of 7-aminodeacetoxycephalosporanic acid
JP2848538B2 (ja) ２環性アミノ基で置換されたピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩ならびにこれらの中間体たる２環性アミン
JPH02124879A (ja) チアゾリル酢酸誘導体
OHI et al. Semisynthetic β-lactam antibiotics. IV. Synthesis and antibacterial activity of new ureidocephalosporin and ureidocephamycin derivatives containing a catechol moiety or its acetate
US4501741A (en) Cephalosporin antibiotics
US4735938A (en) 2-aminothiazolyl-containing β-lactam antibiotics
EP0193858B1 (en) New 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
KAWABATA et al. STUDIES ON β-LACTAM ANTIBIOTICS XIII. SYNTHESIS AND STRUCTURE-ACTIVITY RELATIONSHIPS OF 7β-[(Z)-2-ARYL-2-CARBOXYMETHOXYIMINOACETAMIDO]-3-VINYLCEPHALOSPORINS
JPH0291073A (ja) 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物
EP0188781B1 (en) 1-oxa-1-dethia-cephalosporin compounds and antibacterial agent comprising the same
US4497811A (en) 1-Oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the _same
Takasugi et al. STUDIES ON β-LACTAM ANTIBIOTICS. VI EFFECT ON ANTIBACTERIAL ACTIVITY OF α-SUBSTITUENTS IN THE 2-(2-AMINO-4-THIAZOLYL) ACETYL SIDE CHAIN OF A CEPHALOSPORIN NUCLEUS
JPH0331285A (ja) ２―イソセフエムおよび２―オキサ―イソセフェム、それらの調製方法および薬物としておよび薬物におけるそれらの使用
JPH021488A (ja) β―ラクタム抗生物質、その製造方法およびその医薬における使用
JPH04273882A (ja) 新規３−置換セフアロスポリン、その製造法、及び薬剤としてのその利用
KR910008374B1 (ko) 신규 세팔로스포린계 항생제 및 이의 제조방법
Essery et al. 3-Acylthiomethyl cephalosporins
EP0098615B1 (en) 1-oxadethiacephalosporin compound and antibacterial agent containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee