JPH0662631B2 - β―ラクタム化合物、その製法および用途 - Google Patents

β―ラクタム化合物、その製法および用途

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JPH0662631B2
JPH0662631B2 JP1150323A JP15032389A JPH0662631B2 JP H0662631 B2 JPH0662631 B2 JP H0662631B2 JP 1150323 A JP1150323 A JP 1150323A JP 15032389 A JP15032389 A JP 15032389A JP H0662631 B2 JPH0662631 B2 JP H0662631B2
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acid
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バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト
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Description

【発明の詳細な説明】
本発明はある種のβ−ラクタム化合物、その製造法及び
薬剤、例えば殊に殺菌剤、また動物における成長促進剤
及び飼料利用改善剤、並びに酸化防止剤に関する。 置換されたアクリルアミノ側鎖を有するβ−ラクタム化
合物はすでに公知である。 かくて、例えば構成要素 式中、Ａｒは置換されたフェニル環または複素環式基で
あり、そしてＲ1及びＲ2は置換されたまたは未置換のア
ルキル基またはシクロアルキル基を表わす、 を含むペニシリン化合物はベルギー国特許第６３３，３
９７号及び米国特許第３，６２２，５６９号に記載され
ている。 更に、米国特許第４，０１４，８６９号には、Ｚ−配置
であり且つ中でも２−位置及び３−位置に芳香族または
複素環式基をもつアクリルアミドる側鎖を有するセファ
ロスポリン化合物が記載されている： 本発明に従えば、一般式 式中、Ａは水素原子；置換されていてもよいアルキル、
アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基；置
換もしくは未置換のフェニル環；多環式芳香族環または
１〜４個のヘテロ原子をもつ置換されていてもよい５も
しくは６員の複素環式環を表わし、 遊離酸形におけるＹは一般式 または の基を表わし、ここに Ｘは硫黄または酸素原子を表わし、 Ｔは水素原子又は有機性基であり、そして Ｚは水素原またはＣ1〜Ｃ6のアルコキシ基を表わす、 のβ−ラクタム化合物、そのエステルまたは内部塩を含
めた塩が提供される。 本発明における化合物は極めて良好な殺菌剤特性を有す
る。 Ａがアルキル、アルケニルまたはアルキニル基を表わす
場合、このものは好ましくは炭素原子１８個まで、殊に
好ましくは１２個まで、そして特に６個までの直鎖また
は分岐鎖状の置換されていてもよい基である。 アルキル、アルケニル、アルキニル及びシクロアルキル
基に対する置換基には、本発明に関しては二重結合した
酸素、窒素または硫黄が含まれる。 基Ａの定義における多環式芳香族環には、本発明に関し
てはヘテロ原子を含むかかる環が含まれる。 Ａは好ましくは一般式 式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は相互に独立して、水素
もしくはハロゲン原子；炭素原子６個までのアルキル、
アルケニル、アルキニルもしくはシクロアルキル基ここ
でこれらの基は置換されていてもよい；アリール基； −ＣＯＯＲ5基； またはヒドロキシル、トリフルオロメチル、ニトロ、シ
アノ、Ｃ1Ｃ6アルコキシ、Ｃ1〜Ｃ6アルキルチオ、ヒド
ロキシカルボニル、（Ｃ1〜Ｃ6アルコキシ）−カルボニ
ル、アミノカルボニルオキシ、スルホニルもしくはスル
ホ基を表わし、該アリール基は置換もしくは未置換の炭
素環式芳香族環または５もしくは６員の複素環式環を表
わし、 Ｒ5は炭素原子６個までの分枝鎖状または直鎖状のアル
キル、アルケニルもしくはアルキニル基を表わすか、こ
こでこれらの基は置換されていてもよいまたは置換され
ていてもよいシクロアルキル基を表わし、 Ｒ6及びＲ7は相互に独立して、水素原子であるか、或い
は一緒になるかまたは互いに独立して置換されていても
よいアルキル、アルケニル、アルキニルもしくはシクロ
アルキニル基またはＣ1〜Ｃ6アルカノイル基を表わす、 のフェニル基を表わす。 Ｙの定義に関して、好ましい化合物は、 Ｘが硫黄または酸素原子を表わし、そして Ｔが水素原子、Ｃ1〜Ｃ4アルキル基、ハロゲン原子また
はＣ1〜Ｃ4−アルコキシ、ヒドロキシメチル、ホルミル
オキシメチル、（Ｃ1〜Ｃ4アルキル）−カルボニルオキ
シメチル、アミノカルボニルオキシメチル、ピリジウム
メチル、４−カルバモイルピリジウムメチルまたはヘテ
ロサイクリルチオメチル基を表わし、ここに「ヘテロサ
イクリル」は好ましくは一般式 または の基を表わし、ここに Ｒ8は水素原子またはメチル、２−ジメチルアミノエチ
ル、カルボキシメチルもしくはスルホメチル基を表わ
し、そして Ｒ9は水素原子またはメチル基を表わす、 化合物である。 本発明の式(I)の化合物において、各構造式に対して
は、J.Amer.Chem.Soc.90,509（１９６８）に記載された
Ｅ／Ｚ名命法に従いＥ−配置による化合物及びＺ−配置
による化合物が存在する。本発明において好ましい化合
物はＺ−配置による化合物である。 本発明の化合物は遊離酸、エステル、内部塩を含めた塩
の形であることができる。本発明の新規なβ−ラクタム
塩の中で、酸カルボキシル基の無毒性の製剤上許容し得
る塩、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウム、カ
ルシウム、アルミニウム及びアンモニウム塩、並びにア
ミン例えばジ−及びトリ低級アルキルアミン、プロカイ
ン、ジベンジルアミン、N,N′−ジベンジルエチレンジ
アミン、Ｎ−ベンジル−β−フエニルエチルアミン、Ｎ
−メチル−及びＮ−エチル−モルホリン、１−エフエナ
ミン、デヒドロアビエチルアミン、N,N′−ビス−デヒ
ドロアビエチルエチレンジアミン、Ｎ−低級アルキル−
ピペリジン及びペニシリンまたはセフアロスポリンの塩
生成に使用し得る他のアミンによる無毒性の置換された
アンモニウム塩が殊に重要でありそして好ましい。 一般式(I)の新規な遊離β−ラクタム及びその塩は適当
な方法で相互転化することができる；かかる相互転化法
は当該分野においては公知である。 Ｚ−置換による本発明の好ましい化合物は、 Ｚが水素原子またはメトキシ基を表わし、 Ｘが硫黄原子を表わし、 Ｔが式 または-CH2OCONH2 の基を表わし、 Ａが式 または の基を表わし、ここに Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3及びＲ4は上記の意味を有する、の化合物
である。 一般に同一構造式の特定のＺ−及びＥ−形は異なる活性
を有する物質であり、このものは互に別個にまたは一緒
に製造することができる。 更に本発明に従えば、一般式 式中、Ａは上記の意味を有し、そして該アミノ基は保護
されたまたは未保護の形である、 の化合物を、カルボキシル基をその混成無水物に転化し
て活性化（例えばエチルまたはイソブチルクロロホルメ
ートを用いて）した後、またはその酸ハロゲン化物に転
化した後、またはその活性化されたエステルに転化（例
えばＮ−ヒドロキシコハク酸イミドまたはジシクロヘキ
シルカルボジイミドを用いて）した後、一般式 式中、Ｙ及びＺは上記の意味を有する、 の化合物またはそのモノシリルもしくはジシリル形或い
は離脱させ得るそのエステルと反応させ、そして適当な
らば保護基を除去することからなる本発明の化合物の製
造方法が提供される。 好ましくは、式(II)の化合物を、そのカルボキシル基を
オキシ塩化リンまたは五塩化リンで活性化した後、或い
は式 のアルコールによるエステルの形で、前もつてアミノ保
護基を導入せずに、式(III)の化合物と反応させる。 本発明における式(I)のある化合物は、Ｔが-CH2-OCO-低
級アルキル（特に-CH2-OCOCH3）を表わす式(I)の化合物
を求核的物質例えば または と反応させる方法によつて、本発明の他の化合物に転化
することができる。 本発明における式(I)の他の化合物は、Ｔが-CH2OH-を表
わす一般式(I)の化合物をＯ＝Ｃ＝NSO2C1またはＯ＝Ｃ
＝N-COCC13と反応させ、次いで、SO2C1基または-COCC13
基を離脱させる方法によつて、相互転化することができ
る。 更に、本発明における式(I)の化合物は、Ｚが水素原子
を表わし、そしてその遊離酸、その塩または離脱させ得
るそのエステル形である式(I)の化合物をアルコレート
（好ましくはメタノレート、例えばLiOCH3）の存在下に
おいて次亜塩素酸塩〔例えば(CH3)3COC1〕と反応させ、
そして適当ならば保護基を除去する方法によつて、相互
転化することができる。 本発明における化合物を製造する際に必要であり、且つ
文献に未だ記載されていない式(II)の化合物は多くの方
法によつて製造することができる。次の方法が最も適当
であることがわかつた。方法(1)に従えば、一般式 式中、Ａは上記の意味を有し、Ｒ10はＣ1〜Ｃ4アルキル
基、好ましくはエチル基を表わす、 の化合物は、第一段階において一般式 C1-CH2-CO-CH2-COOR10 (VI) 式中、Ｒ10は上記の意味を有する、 の化合物を一般式 式中、Ａは上記の意味を有する、 のカルボニル化合物と縮合させることによつて製造され
る。 上記の反応に対して多くの方法が文献に記載されている
が、しかし、１つの例のみで試験を行い、そしてピペリ
ジン／氷酢酸触媒系を用いたJ.Amer.Chem.Soc.66,1933
(1944)に記載された方法を(V)の数多くの化合物を合成
する際に使用し得ることがわかつた。この方法は種々な
条件下で種々な溶媒中で行うことができる（例えばベン
ゼン／水分離器／還流またはジメチルホルムアミド／乾
燥剤、例えばモレキユラ・シーブ／５０°）。有極性溶
媒（例えばアセトニトリル）、しかし好ましくはヒドロ
キシル基を含む溶媒（例えばメタノールまたはエタノー
ル）或いは溶媒混合物（例えばエタノール／水またはテ
トラヒドロフラン／水）中にて０°乃至１００℃間の温
度範囲（好ましくは２０°乃至５０℃間）で適当ならば
緩衝剤（例えば酢酸ナトリウム）の添加によつて、式
(V)の化合物とチオウレアとの反応により、遊離塩基形
において一般式 式中、Ａ及びＲ10は上記の意味を有する、 に対応する化合物が誘導される。 式(VIII)の化合物は上に示した如く式(VIII)に対応する
遊離塩基形で、或いはその塩酸塩の形で単離することが
できる。このものを０°乃至還流温度間で、例えば溶媒
としてメタノール、エタノールまたはジオキサン中の２
ＮNaOHによるアルカリ性エステル−加水分解によつて式
(II)のカルボン酸に転化することができる。 方法(2)によれば、式(VIII)の化合物は、原則として工
程順序のみの異なる方法(1)の径路によつて得られる。
式(IX)のエチルアセトアセテートと式(VII)のカルボニ
ル化合物との式(X)の縮合生成物は臭素と反応して、次
の反応式によつて示した如く式(XI)の1,4−ジブロマイ
ドを生成する： 式中、Ａは上記の意味を有する、 この反応は、非極性溶媒（例えば塩化メチレン、クロロ
ホルムまたはトルエン）中にて-10°乃至０℃間の温度
で行つた場合、最も有利に進行する。式(XI)の化合物を
すでに述べた条件下でチオウレアと反応させ、同時に環
式化及びHBrの除去に伴い、式(VIII)の化合物を生成さ
せることができる。 方法(3)によれば、保護された状態でアミノ基をもつ式
(II)の化合物は、一般式 式中、Ｒ10は上記の意味を有し、そしてＲ11はアミノ−
保護基（例えばホルミルまたはｔ−ブトキシカルボニル
基）を表わす、 の化合物を一般式 式中、Ａ及びＲ10は上記の意味を有する、 のホスホネートと反応させ、式(XIII)の化合物を有機溶
媒（例えばテトラヒドロフラン）中にて塩基（例えば水
素化ナトリウム、リチウムジイソプロピルアミド、水素
化リチウム、ブチルリチウムまたはカリウムｔ−ブタノ
レート）によつて脱プロトン化させて一般式 式中、Ｒ10及びＲ11は上記の意味を有する、 の化合物を生成させ、そしてこの式(XIV)の化合物をア
ルカリ性エステル−加水分解に付して一般式 式中、Ｒ11は上記の意味を有する、 のカルボン酸を生成させる方法によつて製造することが
できる〔式(XV)の化合物は保護されたアミノ基を有する
式(II)の化合物である〕。次に式(II)の化合物に対して
述べた如き式(XV)の化合物を活性化し、そして式(III)
の化合物と反応させることができ、保護基を離脱させた
後に式(I)の化合物が得られる。 更に、置換基Ａを上記の合成中間段階の一つで変えるこ
とができる。 本発明における化合物を単一のＥ−またはＺ−異性体と
して製造する場合、これらの異性体は、すでに述べた式
(V)、(VIII)または(II)の化合物に対応する合成中間段
階のいずれかで、普通の分離方法（例えば蒸留、結晶化
またはクロマトグラフイー）によつて、或いは次の合成
段階の生成物を生成させるために、１種の異性体のみの
選択的化学反応によつて分離することができる。 更に、多くの場合に異性化させることができる、即ち有
極性有機または水−有機或いは水性溶媒中の酸または塩
基（例えばエタノール中のHC1または希釈水酸化ナトリ
ウム溶液）で処理して、一方の異性体を他方の異性体に
転化することができる。 本発明における化合物はグラム陽性及びグラム陰性細
菌、殊に腸内菌科、なかでもβ−ラクタマーゼ生成菌に
対して広い殺菌剤スペクトルを示す。 更に本発明における化合物は動物における生長及び飼料
利用を改善し、そして酸化防止剤として使用することが
できる。 本発明における化合物は低毒性と兼備して、強い且つ広
い殺菌剤活性を示す。この特性は本化合物を医楽におけ
る化学治療活性化合物として且つ無機及び有機物質、特
に全ての種類の有機物質、例えば重合体、潤滑剤、塗
料、繊維、皮革、紙及び木材、並びに飼料及び水の保存
に対する物質として使用することができる。 本発明における活性化合物は極めて広範囲のスペクトル
の微生物に対して有効である。本化合物によつてグラム
陰性及びグラム陽性バクテリアそしてバクテリア様微生
物を撲滅すること、並びにこれらの病原体に起因する病
気を予防、回復及び／または治癒することができる。 本発明における化合物はバクテリア及びバクテリア様微
生物に対して殊に有効である。従つて本化合物は医楽及
び獣医薬としてこれらの病原体に起因する局部的及び全
身的感染の予防及び化学療法に対して殊に適する。 例えば下記の病原体または下記の病原体の複数種によつ
て引き起こされる局部的及び／または全身的病気を処理
及び／または予防することができる： 球菌科(Micrococcaceae)例えばブドウ球菌(Staphylococ
ci)例えば黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)、表
皮ブドウ球菌(Staph.epidermidis)、スタフイロコツカ
ス・アエロゲネス(Staph.aerogenes)及び四連球菌(Gaff
kya tetragena)(“Staph.”＝Staphylococcus)； 乳酸菌科(Lactobacteriaceae)例えば連鎖球菌属(Strept
ococci)例えば化膿連鎖球菌(Streptococcus pyogene
s)、α−及びβ−溶血性連鎖球菌(Streptococci)、非−
（γ）−溶血性連鎖球菌(non-(γ)-haemolytic Strepto
cocci)、緑色連鎖球菌(Str.viridans)、大便連鎖球菌(S
tr.faecalis)(Enterococci)、及び肺炎双球菌(Diplococ
cus pneumoniae)(Pneumococci)(“Str.”＝Streptococc
us)； 腸内菌科(Enterobacteriaccae)、例えばコリー(Coli)群
のエシエリヒア族バクテリア(Escherichiae bacteria)
例えば大腸菌(Escherichia coli)、エンテロバクテル・
バクテリア(Enterobacter bacteria)例えばエンテロバ
クテル・アエロゲネス(E.aerogenes)及びエンテロバク
テル・クロアカエ(E.cloacae)(E.＝Enterobacter)、ク
レブシエラ属(Klebsiella)バクテリア例えば肺炎桿菌
(K.pneumoniae)(K.＝Klebsiella)、セラシア属(Serrati
a)例えば霊菌(Serratia marcescens)、プロテウス群の
プロテウス族(Proteae)バクテリア；プロテウス属(Prot
eus)例えば尋常変形菌(Pr.vulgaris)、モンガン変形菌
(Pr.morganii)、レツトゲル変形菌(Pr.rettgeri)及び奇
怪変形菌(Pr.mirabilis)(Pr.＝Proteus)； プソイドモナス科(Pseudomonadaceae)、例えばプソイド
モナス(Pseudomonas)バクテリア例えば緑膿菌(Ps.aerug
inosa)(Ps.＝Pseudomonas)； バクテロイド科(Bacteroidaceae)、例えばバクテロイド
属(Bacteroides)バクテリア例えばバクテロイデス・フ
ラギリス(B.fragilis)(B.＝(Bacteroides)。 上記の病原体は単なる例であり、決してこれに拘束され
るものではない。 本発明における化合物によつて予防、軽減及び／または
治癒し得る病気の例として次のものをあげることができ
る：気道及び咽頭空洞の病気；耳炎；咽頭炎；肺炎；腹
膜炎；腎孟腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全身感染；気管支
炎；及び関節炎及び局部感染。 上記の如く、また本発明は本発明の化合物の医薬及び獣
医薬における用途に関する。 また本発明は本発明の活性化合物の製剤上許容し得る生
物学的前駆物質からなる。 本明細書の目的に対する本発明の活性化合物の「製剤上
許容し得る生物学的前駆物質」なる用語は本活性化合物
とは異なる構造式を有するが、しかしながら動物または
人間に投与した際に、患者の体内で活性化合物に転化さ
れる化合物を意味する。 本発明における化合物は活性成分として、固体または液
化した気体の希釈剤或いは表面活性剤が存在する場合を
除いて分子量２００よりも小さい（好ましくは３５０よ
りも小さい）溶媒以外の液体希釈剤との混合物として含
有させて薬剤調製物にすることができる。 更に本発明における化合物は活性成分として無菌性及び
／または生理学的等張性水溶液の形態で、含有させて薬
剤調製物にすることができる。 また本発明における化合物は本化合物を含有している投
薬単位形態における製剤にすることができる。 また本発明の化合物を単独でまたは希釈剤との混合物と
して含有させて錠剤（ロゼンジ(lozenge)及び顆粒も含
む）、糖衣丸、カプセル剤、丸剤、アンプル剤または坐
薬の形態における薬剤にすることができる。 本明細書に用いた「薬剤」とは医薬投与に適する物理的
に分離した一体の部分を意味する。本明細書に用いた
「投薬量単位形態における薬剤」とは、担体と配合及び
／またはエンベロプ(envelope)内に含ませた各々本発明
における化合物の１日当りの投薬量または倍数（４倍ま
で）もしくは約数（１／４０まで）を含む医薬投与に適
する物理的に分離した一体の部分を意味する。薬剤が１
日当りの投薬量を含むか或いは例えば１日当りの投薬量
の1/2、1/3もしくは1/4を含むかによつて、投与する薬
剤はそれぞれ１日に１回または例えば２、３もしくは４
回となろう。 薬剤調製物は例えば軟膏、ゲル、塗布剤、クリーム、ス
プレー（エーロゾルを含む）、ローシヨン、水性もしく
は非水性希釈剤中の活性成分の懸濁液、溶液及び乳液、
シロツプ、顆粒または粉末の形態をとることができる。 錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び丸剤に成形するために適
合した薬剤調製物（例えば粒剤）に用いる希釈剤として
は次のものが含まれる：(a)充填剤及び伸展剤、例えば
殿粉、砂糖、マンニトール及びケイ酸；(b)結合剤、例
えばカルボキシルメチルセルロース及び他のセルロース
誘導体、アルギン酸塩、ゼラチン及びポリビニルピロリ
ドン；(c)湿潤剤、例えばグリセリン；(d)崩壊剤例えば
寒天、炭酸カルシウム及び重炭酸ナトリウム；(e)溶解
遅効剤、例えばパラフイン；(f)再吸収促進剤、例えば
第四アンモニウム化合物；(g)表面活性剤、例えばセチ
ルアルコール、グリセリンモノステアレイト；(h)吸着
担体、例えばカオリン及びベントナイト；(i)潤滑剤、
例えばタルク、ステアリン酸カルシウム及びステアリン
酸マグネシウム並びに固体のポリエチレングリコール。 薬剤調製物からつくつた錠剤、糖衣丸、カプセル剤及び
丸剤には普通の被覆、エンベロプ(envelope)及び保護基
質を含ませることができ、これらは乳白剤を含むことが
できる。該製剤が活性成分のみを或いは好ましくは腸管
の特定の部分において可能ならば長時間放出するように
構成することができる。被覆、エンベロープ及び保護基
質は例えば重合体物質またはロウからつくることができ
る。 また活性成分を上記希釈剤の１種または数種共にマイク
ロカプセル状につくることができる。 坐薬に成形するために適する薬剤調製物に用いる希釈剤
は例えば普通の水溶性または非水溶性希釈剤、例えばポ
リエチレングリコール及び脂肪（例えばココア油及び高
級エステル〔例えばＣ16−脂肪酸によるＣ14−アルコー
ル〕）またはこれらの希釈剤の混合物であることができ
る。 軟膏、塗布剤、クリーム及びゲルである薬剤調製物には
例えば普通の希釈剤、例えば動物性及び植物性脂肪、ロ
ウ、パラフイン、殿粉、トラガカント、セルロース誘導
体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイ
ト、ケイ酸、タルク及び酸化亜鉛またはこれらの物質の
混合物を含ませることができる。 粉末及びスプレーである薬剤調製物には例えば普通の希
釈剤、例えばラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アル
ミニウム、ケイ酸カルシウム及びポリアミド粉末または
これらの物質の混合物を含ませることができる。エーロ
ゾルスプレーには例えば普通の噴射基剤例えばクロルフ
ルオル炭化水素を含ませることができる。 溶液及び乳液である薬剤調製物には例えば普通の希釈剤
（勿論、表面活性剤が存在する場合を除いて、分子量２
００以下をもつ上記の溶媒は除去する）、例えば溶媒、
溶解剤及び乳化剤を含ませることができる：かかる希釈
剤の特定の例は水、エチルアルコール、イソプロピルア
ルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコー
ル、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３
−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（例
えば落花生油）、グリセリン、テトラヒドロフルフリル
アルコール、ポリエチレングリコール及びソルビトール
の脂肪酸エステルまたはこれらの混合物である。 非経口投与に対しては溶液及び乳液は無菌性にそして適
当には血液等張性にすべきである。 懸濁液である薬剤調製物には普通の希釈剤、例えば、
水、エチルアルコール、プロピレングリコール、表面活
性剤（例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、
ポリオキシエチレンソルビツト及びソルビタンエステ
ル）の如き液体希釈剤、微結晶性セルロース、メタ水酸
化アルミニウム、ベントナイト、寒天及びトラガカント
またはこれらの混合物を含ませることができる。 また全ての薬剤調製物には着色剤及び保存剤並びに芳香
及び風味添加物（例えばはつか油及びユーカリ油）及び
甘味剤（例えばサツカリン）を含ませることができる。 薬剤調製物は全組成物の重量に対して活性成分を通常
０．１〜９９．５重量％、更に一般的には０．５〜９５
重量％含有する。 本発明における化合物に加えて、また上記薬剤調製物及
び薬剤には他の薬剤的に活性な化合物を含ませることが
できる。また該調製物は本発明における化合物の複数を
含むことができる。 薬剤における全ての希釈剤は薬剤調製物について上に述
べたいずれかの希釈剤であることができる。かかる薬剤
は単独の希釈剤として分子量２００よりも小さい溶媒を
含むことができる。 薬剤を構成する分離した一体部分は医薬投与に対する形
状または包装に適合し、例えば次のものであることがで
きる：錠剤（ロゼンジ及び顆粒を含む）、丸剤、糖衣
丸、カプセル剤、坐薬、及びアンプル剤。これらの形態
のあるものは活性成分を徐放剤にすることができる。カ
プセル剤の如きものは保護エンベロプを含み、これは薬
剤部分を物理的に分離し、そして一体にさせる。 薬剤の投与に対する好適な１日当りの投薬量は活性成分
０．５〜１０ｇである。 上記の薬剤調製物及び薬剤の製造は当分野おいては公知
の方法によつて、例えば活性成分（複数）と希釈剤（複
数）とを混合して薬剤調製物（例えば顆粒）をつくり、
次に該組成物を薬剤（例えば錠剤）にすることによつて
行なわれる。 更に本発明における化合物を単独で、または希釈剤との
混合物として、或いは上記薬剤の形態で人間及び人間以
外の動物に投与して該動物における上記の病気を防除
（予防、救済及び治療を含む）することができる。 本活性化合物は経口的、非経口的（例えば筋肉内、腹腔
内、皮下もしくは静脈内）、肛門部または局部的、好ま
しくは経口的または非経口的、特に静脈内または筋肉内
に投与することが考えられる。従つて好適な薬剤調製物
及び薬剤は経口的または非経口的投与に適合したもので
ある。本発明の方法における投与は好ましくは経口また
は非経口投与である。 一般に所定の成果を得るためには、本発明における活性
化合物を５mg〜１０００mg／kg体重、好ましくは１０mg
〜２００mg／kg体重／日の量を投与することが有利であ
ることがわかつた。しかしながら上記の投薬量からはず
れなければならないことがあり、特にそのことは処置を
受ける人間または動物の性質及び体重、処置に対する個
々の反応、活性成分を投与する調製物のタイプ及び投与
方法並びに病気の進行時点及び投与を行う間隔に依存す
る。かくして或る場合には、上記の最少投薬量よりも少
なく用いて十分であり、一方他の場合には、所望の成果
を得るためには上記の上限も超えなければならない場合
も起るであろう。多量を投与する場合には、１日に数回
に分けて投与することが有利である。個々の投与物は好
ましくは活性成分１mg〜２５０mg／kg体重、好ましくは
３mg〜６０mg／kg体重を含有するものである。 飼料添加物として使用する場合、本発明の化合物の飼料
もしくは飼料調剤または飲料水と共に普通の濃厚物及び
調製物として投与することができる。この方法でグラム
陰性またはグラム陽性バクテリアに起因する感染を防
止、軽減及び／または治療することができ、また生長促
進及び良好な飼料利用促進を達成することができる。 新規化合物は強い殺菌剤作用を有することに特色があ
り、この作用は生体内及び試験管内で及び経口投与した
際にその吸収の容易さによつて試験された。 本発明における化合物は、作用の範囲を広げるため或い
は作用を更に強めるため、特にβ−ラクタマーゼを生成
するバクテリアの場合、他の抗菌活性化合物、例えばペ
リシナーゼに対して殊に耐性であるペニシリン、と配合
することができる。かかる配合物は例えばオキサシリン
またはジクロキサシリンとの配合物である。 作用の範囲を広げるため或いは作用を更に強めるため
に、本発明における化合物をアミノグリコシド抗生物
質、例えばゲンタマイシン、シソマイシン、カナマイシ
ン、アミカシンまたはトブラマイシンと配合することが
できる。 本発明における化合物は、例えば敏感なペニシリンを通
常加水分解し、かくしてペニシリンを不活性にするβ−
ラクタマーゼによるペニシリンの劣化を防止する。大腸
菌Ａ２６１から得られたβ−ラクタマーゼの粗製の抽出
液にメズロシリン１００mg／mlを加えた場合、このペニ
シリンは６０分以内に完全に不活性される。しかしなが
ら、メズロシリン１００mg＋実施例２３による化合物１
００mgの配合物を加えた場合、メズロシリンは完全に殺
菌剤として活性である。 本発明におけるβ−ラクタム抗生物質の活性度を例とし
て次の試験管内実験によつて立証することができる。 試験管内実験 本発明における化合物の代表的な例とみなし得る実施例
１８及び２３の化合物の抗菌作用をドイツＤＩＮ標準条
件下で寒天希釈試験において試験した。濃度は１００μ
ｇ／ml寒天であつた。完全な増殖抑制が次のバクテリア
種について見出された： 大腸菌Ｔ７、クレブシエラ５７ ＵＳ、霊菌１６００
１、プロビデンシア１２０１２、モルガン変形菌９３
２、尋常変形菌１０１７、レツトゲル変形菌、エンテロ
バクテル・アエロゲネス５５ＵＳ、緑膿菌Ｗ、バクテロ
イデス・フラギリス０１２９９９、黄色ブドウ球菌１３
３及び腸内球菌(Enterococcus)ATCC９７９０。 以下の実施例１〜８５は本発明の化合物と類似の化合物
の製造方法及びこれらの化合物の抗菌活性を説明するた
めの参考例である。 実施例中、全ての温度はセツ氏度で表わした。 本発明による化合物における二重結合配置の測定は13C-
核磁気共鳴スペクトル法によつて行つた。式(XVI) 式中、Ｒ′及びＲ″は有機基を表わす、 のタイプの三置換されたオレフインにおいて、3I-HaCC-
ヘテロ−カツプリングは、Ha及びCCがトランス−位置
〔式(XVIb)〕にある場合、これが対応するシス−位置
〔式(XVIa)〕にある場合よりも常に実質的に大である。
このことを、本発明による化合物の式(V)、(VIII)また
は(II)の前駆物質の一つの配置を決定するために用い
た。 実施例１ ２−（２−ブロモ−２−フエニル−メチル）−３−オキ
ソ−４−ブロモ酪酸エチルエステル 臭素４３０ｇを塩化メチレン３中の２−ベンジリデン
アセト酢酸エチルエステル５９５ｇに−１０乃至−５°
で滴下した。次に混合物を室温で１時間攪拌し、溶媒を
室温でストリツピングし、残渣にリグロインを加え、そ
して残渣をデカンテーシヨンした。残渣に再びリグロイ
ンを加え、この混合物を一夜放置した。沈殿した生成物
を別し、リグロインから再結晶した。収率２３．５
％、融点９９〜１０１°。 IR（ヌジヨール）：1738,1712,1575,1460,1320,1290,12
70,1208,1181,1143,1092,1030,1005cm-1。 NMR(CDC13)：δ＝0.91〔３〕t,J＝7Hz,3.92〔２〕q,J＝
7Hz,4.25〔２〕s,4.83〔１〕d,j＝11Hz,5.54〔１〕d,j
＝11Hz,7.36〔５〕m ppm。 実施例２ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−プロペノ
ン酸エチルエステル（Ｅ−異性体） 実施例１に従つて製造した物質３２３．５ｇをエタノー
ル５に溶解した。この溶液にチオウレア６５ｇを５０
℃で一部づつ導入した。次に混合物を５０℃で２時間攪
拌し、溶媒をストリツピングし、油状の残渣を水に採り
入れた。この混合物を濃アンモニア溶液でpH値に調節し
た後、酢酸エチルで３回抽出した。精製した抽出液を硫
酸マグネシウム上で乾燥し、そして蒸発させた。残渣を
エタノール及びアセトンから再結晶した。収率４５％、
融点１６２°。 IR（ヌジヨール）：1680,1620,1520,1365,1260,1205cm
-1。 NMR(CDC13+DMSO)：δ＝7.75〔１〕s,7.22〔５〕s,6.25
〔１〕s,6.19〔２〕ｓ巾広い，4.21〔２〕q,J＝7Hz,1.2
5〔３〕t,J＝7Hz ppm。 計算値：C61.3 H5.1 N10. S11.7 実測値：C61.0 H5.3 N10.2 S11.2 実施例３ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−フエニル
プロペノン酸（Ｅ−異性体） 実施例２に従つて製造した化合物２０ｇをメタノール２
５０mlに溶解し、１Ｎ水酸化ナトリウム溶液２２２mlに
加えた。この混合物を室温で一夜攪拌した後、メタノー
ルをストリツピングした。残つた水相を２Ｎ塩酸でpH値
６．５に調節し、酢酸エチルで２回抽出し、次に抽出液
を徐々にpH値４に調節した。沈殿した生成物を別し、
エタノールから再結晶した。収率７５．２％、融点２０
６〜２０７°（分解）。 IR（ヌジヨール）：1660,1620,1589,1321,1226,1196cm
-1。 NMR(CDC13+DMSO)：δ＝7.67〔１〕s,7.23〔５〕s,6.90
〔２〕ｓ巾広い，6.25〔１〕ppm。 計算値：C58.5 H4.1 N11.4 S13.0 実測値：C58.0 H4.2 N11.2 S12.7 実施例４ ２−（2,6−ジクロロベンジリデン）−３−オキソ−４
−クロロ酪酸エチルエステル ４−クロロアセト酢酸エチルエステル１０ｇ、2,6−ジ
クロロベンズアルデヒド１０．５ｇ、氷酢酸０．７ml及
びピペリジン０．３５mlをベンゼン１５mlに溶解した。
この溶液を６時間、水分離器を用いて沸騰させ、次に放
冷し、エーテル１００mlを加え、この混合物を各々１回
づつ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、１Ｎクエン酸溶液
及び水で再び抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上で
乾燥し、そして濃縮した。残つた油を高真空下で初期蒸
留した。油状の残渣として生成物が得られ、このものは
ガスクロマトグラフ及びＮＭＲによれば、３：１混合物
として２種の異性体を含んでいた。収率６４．５％。 主成分として存在するＺ−異性体はイソプロパノールを
用いて純形としてこの混合物から再結晶することができ
た。収量５．５ｇ、融点７４〜７６°。もはや結晶せぬ
１：１Ｅ／Ｚ混合物が母液中に残つた。 a)Ｚ−異性体： IR(KBr)：1727,1708,1619,1557,1441,1430,1377,1232cm
-1： NMR(CDC13)：δ＝7.82〔１〕s,7.32〔３〕m,4.60〔２〕
s,4.12〔２〕q,J＝7Hz,0.98〔３〕t,J＝7Hz ppm。 計算値：C48.6 H3.4 Cl33.1 実測値：C48.4 H3.4 Cl33.1 b)Ｅ−異性体 NMR(CDC13)：δ＝7.80〔１〕s,7.32〔３〕m,4.43〔２〕
s,4.40〔２〕gJ＝7Hz,1.38〔３〕t,J＝7Hz ppm。 実施例５ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（2,6−
ジクロロフエニル）−プロペノン酸エチルエステル塩酸
塩（Ｚ−異性体） 実施例４に述べた如くして最終的に製造粗製のＥ／Ｚ混
合物５２．２ｇ及びチオウレア１２．３ｇをエタノール
５００mlに溶解した。５時間後、この溶液を５０℃に加
熱し、次に室温で１６時間放置した。生成物を別した
後、母液を濃縮することによつて、同様な純度の第二の
結晶性フラクシヨンを晶出させることができた。生成物
をエタノールから再結晶した。収率３６．５％、融点２
５０℃。 IR（ヌジヨール）：1710,1635,1588,1315,1240,1160,10
20cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝8.41〔３〕巾広い，7.62〔１〕s,7.50
〔３〕m,7.07〔１〕s,4.04〔２〕q,J＝7Hz,0.91〔３〕
t,J＝7Hz ppm。 計算値：C44.3 H3.4 N7.4 S8.4 Cl 28.1 実測値：C44.2 H3.6 N6.4 S8.0 Cl 27.8 実施例６ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（2,6−
ジクロロフエニル）−プロペノン酸（Ｚ−異性体） ジオキサン５０ml及び水２０mlの混合物中の実施例５に
従つて製造したエステル１０ｇの溶液に、４５％水酸化
ナトリウム溶液６．５ｇを加え、この混合物を還流下で
５６時間沸騰させた。水１００mlを加え、ジオキサンを
ストリツピングし、水相を２Ｎ塩酸でpH値７．５に調節
した。この混合物を酢酸エチルで２回抽出した後、抽出
液をpH値２に調節した、沈殿した生成物を別した。収
率８８．７％、融点１６３〜１６５°（分解）。 IR（ヌジヨール）：1642,1601（シヨルダー）、1580,14
05,1285,1198cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.45〔４〕m,7.16〔２〕s,巾広い，6.9
0〔１〕s ppm。 実施例７ ２−（４−クロロベンジリデン）３−オキソ−４−クロ
ロ酪酸エチルエステル ４−クロロアセト酢酸エチルエステル２５．７ｇ、４−
クロロベンズアルデヒド２３．９ｇ、ピペリジン０．７
ml及び氷酢酸１８mlをベンゼン１５mlに溶解した。この
溶液を、水分離器を用いて、５時間沸騰させ、放冷し、
エーテル３００mlを加えた。混合物を水で３回洗浄した
後、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。
残渣を高真空下で蒸留した。得られた生成物は３／１の
比におけるＺ／Ｅ混合物であつた。収率２３．４％、沸
点０．５：１６１〜１６５°。 IR（フイルム）：1720,1695（シヨルダー）、1622,159
2,1494,1395,1315,1290,1260,2000cm-1。 NMR(CDC13)： a)Ｚ−異性体 δ＝7.75〔１〕s,7.30〔４〕s,4.32
〔２〕s,4.30〔２〕q,J＝7Hz,1.31〔３〕t,J＝7Hz pp
m。 b)Ｅ−異性体 δ＝7.66〔１〕s,7.36〔４〕s,4.50
〔２〕s,4.30〔２〕q,J＝7Hz,1.25〔３〕t,J＝7Hz pp
m。 計算値：C54.4 H4.2 C1 24.7 実測値：C54.0 H4.2 C1 24.8 実施例８ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（４−ク
ロロフエニル）−プロペノン酸エチルエステル 実施例７に述べた如くして製造した最終物質１０．５ｇ
及びチオウレア２．８ｇをエタノール２７５mlに溶解
し、この溶液を２時間５０°に加温した。溶媒を蒸発さ
せた後、残つた油に酢酸エチル及び水を加え、この溶液
を塩酸でpH値１に調節した。酢酸エチル相を分離し、硫
酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発させた。残つた
粘性油は不純生成物からなつていた。酸水性相を濃アン
モニア溶液でpH値１１に調節し、次にクロロホルムで３
回抽出した。この混合物を硫酸マグネシウム上で乾燥
し、クロロホルムを蒸発させた後、生成物の純Ｅ−異性
体をエタノールによつて結晶させることができた。母液
を中間圧のクロマトブラフにかけ、各々の場合に純形
で、更にＥ−異性体及びまたＺ−異性体を単離すること
ができた。 a)Ｅ−異性体 融点１１９〜１２１°（分解） IR（ヌジヨール）：3350,3240,3080,1695,1630,1620,15
30,1490,1270,1205,1182,1098cm-1。 NMR(CDC13)：δ＝7.88〔１〕s,7.26〔３〕m,6.42〔４〕
s,5.50〔２〕ｓ巾広い，4.33〔２〕q,J＝7Hz,1.33
〔３〕t,J＝7Hz ppm。 計算値：C54.5 H4.2 N9.1 S10.4 Cl 11.5 実測値：C53.4 H4.5 N9.2 S10.8 Cl 11.4 b.)Ｚ−異性体 融点１１４〜１１６°（分解） IR（ヌジヨール）：3360,3250,3100,1698,1630,1535,12
22,1100,1030,1010cm-1。 NMR(CDC13)：δ＝7.45〔１〕s,7.26〔４〕m,6.55〔１〕
s,5.20〔２〕ｓ，巾広い，4.25〔２〕q,J＝7Hz,1.18
〔３〕t,J＝7Hz ppm。 計算値：C54.5 H4.2 N9.1 S10.4 Cl 11.5 実測値：C53.5 H4.3 N8.6 S 9.8 Cl 11.8 実施例９ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（４−ク
ロロフエニル）−プロペノン酸（Ｅ−異性体） 参考例８に述べた如くして製造した純Ｅ−異性体１０ｇ
をメタノール５０ml及び水２０mlの混合物に溶解した。
この溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２０mlを加え、こ
の混合物を室温で一夜攪拌した。メタノールをストリツ
ピングし、水相を２Ｎ塩酸でpH値３に調節し、沈殿した
生成物を別した。このものをエタノールから再結晶し
た。 収率６６．６％、融点２２５°（分解）。 IR（ヌジヨール）：1650,1620,1585,1338cm-1。 NMR(CMSO)：δ＝7.72〔１〕s,7.33〔４〕m,7.0-7.8
〔３〕巾広い，6.40〔１〕s ppm。 実施例１０ ２−（２−フリリデン）−３−オキソ−４−クロロ酪酸
エチルエステル ４−クロロアセト酢酸エチルエステル２００ｇ、新らた
に蒸留したフルフロール１２５．６ｇ、ピペリジン２．
６ml及び氷酢酸７mlをベンゼン１２０mlに溶解し、この
溶液を、水分離器を用いて、５時間沸騰させた。この冷
却した溶液にエーテル１を加え、この混合物を振盪し
ながら各々１回づつ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、２
Ｍクエン酸溶液及び再び水で抽出した。抽出液を硫酸マ
グネシウム上で乾燥しそして濃縮した後、油が得られ、
このものを高真空下で初期蒸留した。生成物が粘性油と
して残り、Ｅ／Ｚ異性体比は４：１であつた。収率８
６．８％。 IR（ヌジヨール）：1720,1678,1620,1450,1415,1355,13
03cm-1。 NMR(CDC13)：（異性体化合物による等価のプロトンのシ
グナルを11/11によつて分離した）： δ＝7.50〔２〕m,7.03/6.89〔１〕d,J＝7Hz,6.57〔１〕
m,4.48/4.50〔２〕s,4.43/4.32〔２〕q,J＝7Hz,1.40/1.
34〔３〕t,J＝7Hz ppm。 計算値：C54.4 H4.6 Cl 14.6 実測値：C54.3 H4.5 Cl 14.8 実施例１１ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２−フ
リル）−プロペノン酸エチルエステル 塩酸塩（Ｅ−異性体） 実施例１０に述べた如くして製造した異性体混合物３
２．２ｇ及びチオウレア１０ｇをエタノール８５０mlに
溶解した。この溶液を４時間５０°に加熱し、１６時間
室温で放置した。沈殿した生成物を別した。母液を濃
縮して、更に同一純度の生成物を得ることができた。生
成物をエタノールから再結晶した後、Ｚ−異性体約１０
％を含むＥ−異性体が得られた。収率６５．４％、融点
＞２５０°。エタノールからくり返して再結晶して、純
形でＥ−異性体を得ることができた。 IR（ヌジヨール）：1679,1620,1300,1270,1222,1156,10
80,1050,1025cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝6.6-8.2〔１〕巾広い，NH,7.86〔１〕
d,J＝2Hz,7.75〔１〕s,7.0〔１〕d,J＝4Hz,6.90〔１〕
s,6.66〔１〕dd,J＝2Hz,J＝4Hz,4.20〔２〕q,J＝7Hz,1.
25〔３〕t,J＝7Hz ppm。 計算値：C47.9 H4.4 N9.3 S10.7 Cl 11.8 実測値：C47.8 H4.5 N9.1 S10.2 Cl 11.7 実施例１２ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２−フ
リル）−プロペノン酸（Ｅ−異性体） 実施例１１に述べた如くして製造した生成物８．５ｇを
エタノール５０ml及び水５０mlの混合物に溶解した。こ
の溶液を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液でpH値１３にし、室
温で５時間攪拌した。メタノールをストリツピングし、
水溶液を２Ｎ塩酸でpH値７．５に調節し、酢酸エチルで
２回抽出した。抽出液をpH値３に調節し、生成物を別
し、エタノールから再結晶した後。収率６４．３％、融
点２０１°（分解）。 IR（ヌジヨール）：1630,1598,1570,1540,1330,1280cm
-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.84〔１〕d,J＝1.5Hz,7.64〔１〕a,7.
50〔３〕ｓ巾広い，6.65〔１〕s,6.61〔２〕ｓ，広がつ
た、ppm。 計算値：C50.8 H3.4 N11.9 S13.5 実測値：C50.4 H3.4 N11.6 S12.8 実施例１３ ２−（３−チエニリデン）−３−オキソ−４−クロロ酪
酸エチルエステル ４−クロロアセト酢酸エチル５５．３ｇ、チオフエン−
３−アルデヒド４１ｇ、氷酢酸３．８ml及びピペリジン
１．５mlをベンゼン３０mlに溶解した。この溶液を、水
分離器を用いて、７時間沸騰させ、溶液が冷却した後、
エーテル４００mlを加え、この混合物を水で３回抽出し
た。抽出液を硫酸ナトリウム上で乾燥しそして溶媒を蒸
発させた後、粗製の生成物を初期蒸留に付し、次に残渣
を短いシリカゲルカラム（７０〜２３０メツシユ）（移
動相：石油エーテル／エーテル8/2）で精製した。油と
してＥ／Ｚ混合物が得られた。収率６３％。 IR（フイルム）：1720,1690,1609,1265,1240cm-1。 NMR(CDC13)：δ＝7.54-7.83〔２〕m,6.95-7.50〔２〕4.
52/4.45〔２〕s,4.35/4.26〔２〕q,J＝7Hz,1.27/1.32
〔３〕t,J＝7Hz ppm（異性体化合物及び相互に対応する
ものから生じたシグナルを11/11によつて分離した）。 計算値：C51.1 H4.3 S12.4 Cl 13.7 実測値：C51.7 H4.5 S12.4 Cl 12.6 実施例１４ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（３−チ
エニル）−プロペノン酸エチルエステル塩酸塩（Ｅ−異
性体） 実施例１３に述べた如くして製造したE/Z混合物２２ｇ
及びチオウレア６．５ｇをエタノール１００mlに溶解
し、２．５時間５０°に加熱した。この溶液を蒸発さ
せ、残渣に少量の水及び酢酸エチルを加え、生成物を
別した。収率２２％、融点２１３〜２１５°（分解）。 IR（ヌジヨール）：1685,1620,1278,cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝8.18〔 〕s,7.87〔１〕dd,J＝2Hz,J
＝4Hz,7.53〔１〕dd,J＝4Hz,J＝6Hz,6.95〔１〕dd,J＝2
Hz,J＝6Hz,6.86〔１〕s,4.32〔２〕q,J＝7Hz,1.32
〔３〕t,J＝7Hz ppm。 計算値：C45.5 H4.1 N8.8 S20.2 Cl 11.2 実測値：C45.1 H4.4 N8.5 S19.5 Cl 10.9 実施例１５ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（３−チ
エニル）−プロペノン酸（Ｅ−異性体） メタノール１０mlに溶解した実施例１４に述べた如くし
て製造した生成物３．３ｇに２Ｎ水酸化ナトリウム溶液
８mlを加えた。この溶液を一夜室温で放置し、メタノー
ルをストリツピングし、残渣を水に溶解した。pH値を２
Ｎ塩酸で８に調節し、水溶液を酢酸で３回抽出した。pH
値を３に調節して生成物を沈殿させ、そして別した。
収率５０．５％、融点１７２〜１７５°（分解）。 IR(KBr)：1628,1367,1262,1028cm-1。 NMR(DMF：δ＝8.5,N-H,極めて巾広い，7.93〔１〕s,広
がつた，7.86〔１〕dd,J1＝1.5Hz,J2＝3Hz,7.54〔１〕d
d,J3＝1Hz,J4＝6Hz,6.91〔１〕dd,J4＝6Hz,J1＝1.5Hz,
6.70〔１〕s ppm。 計算値：C47.6 H3.2 N11.1 S25.4 実測値：C47.2 H3.1 N11.4 S25.3 実施例１６ ナトリウムＥ−７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−ベンジリデンアセタミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート 酢酸エチル２００ml中の 例３に述べた如くして製
造した生成物４．９ｇの懸濁液を０〜５°に冷却し、オ
キシ塩化リン３．８ｇを加えた。３０分後、酢酸エチル
５mlに溶解したトリメチルシリルアセタミド３．３ｇを
加え、次にオキシ塩化リン３．８ｇを更に加えた。この
混合物を続いて１５分間０°で攪拌した、次にジメチル
ホルムアミド１．８mlを加えた。更に４０分後、混合物
を−１０°に冷却し、水１００ml及びアセトン７５mlの
混合物中の７−アミノセフアロスポラン酸５．４４ｇ及
び重炭酸ナトリウム４ｇの−５°に冷却された溶液に滴
下した。次にこの混合物を２時間攪拌し、この間、pH値
を飽和重炭酸ナトリウム溶液によつて６に保持した。こ
の溶液を過し、水相を分離し、酢酸エチルで１回洗浄
し、酢酸エチルを加え、この混合物をpH値３．５に調節
した。酢酸エチルを分離し、水相を酢酸エチルで更に２
回抽出した。合液した酢酸エチル相に水を加え、この混
合物をpH値７にした。水相を分離し、凍結乾燥し、生成
物２．０ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：1750cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.78〔１〕s,7.29〔５〕s,6.32〔１〕
s,5.82〔１〕d,J＝5Hz,5.09〔１〕d,J＝5Hz,5.06〔１〕
d,J＝14Hz,4.83〔１〕d,J＝14Hz,3.60〔１〕d,J＝18Hz
3.29〔１〕d,J＝18Hz,2.03〔３〕s ppm。 実施例１７ ナトリウムＥ−６−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ベンジリデンアセタミド〕−ペナム−カ
ルボキシレート 実施例３に述べた如くして得られた生成物１．９ｇを、
実施例１６における方法に従い、７−アミノセフアロス
ポラン酸の代りに６−アミノ−ペニシラン酸と反応させ
た。凍結乾燥したナトリウム塩１．４ｇを得た。融点２
５０°。 IR(KBr)：1761,1607,1508cm-1。 NMR(CD3OD)：7.78〔１〕s,7.25〔５〕s,6.33〔１〕s,5.
62〔２〕s,4.25〔１〕s,1.58〔６〕sppm。 実施例１８ トリエチルアンモニウムＺ−７−〔２−アミノチアゾル
−４−イル）−２（２．６−ジクロロベンジリデン）−
アセタミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート 無水ジメチルホルムアミド１５ml中の実施例６による生
成物２．１ｇの溶液に、１−ヒドロキシベンゾトリアゾ
ール０．６８ｇ及びＮ，Ｎ′−ジシクロへキシルカルボ
ジイミド１．０３ｇを加え、この混合物を室温で５時間
撹拌した。混合物を過し、この母液に塩化メチレン２
５ml中の７−アミノセフアロスポラン酸１．３６ｇ及び
トリエチルアミン２．０mlの溶液を滴下した。この反応
溶液を室温で一夜撹拌し、次に蒸発乾固させた。残渣を
少量の水に溶解し、この溶液をpH値７で過し、次に酢
酸エチルで数回洗浄した。この水溶液を２Ｎ塩酸でpH値
４．５に調節し、沈殿した生成物を別し、水で洗浄
し、水酸化カリウム上で乾燥した。粗製の生成物を酢酸
エチルと共に１時間撹拌し、別し、残渣をメタノール
と共に１時間撹拌し、再び別し、液を冷却蒸発乾固
させた。残渣を水酸化カリウム上で乾燥した。所望の生
成物０．６ｇが得られた。 IR(KBr)：1775,1735,1675,1620cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.2-7.44〔４〕ｍ，6.78〔１〕ｓ， 5.71〔１〕ｄ，Ｊ＝６Hz,5.07〔１〕ｄ，Ｊ＝12Hz, 5.05〔１〕ｄ，Ｊ＝６Hz,4.82〔１〕ｄ，Ｊ＝12Hz, 3.60〔１〕ｄ，Ｊ＝18Hz,3.38〔１〕ｄ，Ｊ＝18Hz, 2.07〔３〕ｓ，3.23〔６〕ｑ，Ｊ＝７Hz,及び1.32
〔９〕ｔ，Ｊ＝７Hz,ppm。 実施例１９ Ｅ−７−〔２−アミノチアゾル−４−イル）−２−（２
−フリリデン）アセタミド〕−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボン酸 前もつて十分に加熱したフラスコ中の無水ジメチルホル
ムアミド３０ml中に窒素下にて、実施例１２に従つて製
造した生成物２．０ｇを溶解した。この溶液に１−ヒド
ロキシベンゾトリアゾール１．１２ｇ及びＮ，Ｎ′−ジ
シクロヘキシルカルボジイミド１．７ｇを加え、この混
合物を室温で６時間撹拌した。ジシクロヘキシルウレア
を別した後、この液に塩化メチレン２０ml中の７−
アミノセフアロスポラン酸２．２ｇ及びトリエチルアミ
ン３．４ｇの溶液を滴下した。この混合物を一夜撹拌
し、次に蒸発乾固させ、残渣をpH値７で溶解させた。水
溶液を酢酸エチルで数回抽出した後、２Ｎ塩酸でpH値
２．５に調節し、３０分間撹拌した。生成物を別し、
ＫＯＨ上で乾燥した。この粗製の生成物を酢酸エチルと
共に１時間撹拌し、別し、次に冷メタノールに溶解し
た。生成物を過及び溶液の蒸発によつて単離した。 IR(KBr)：1759,1612,1514,1397,1249cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.54〔１〕ｓ，7.52〔１〕ｓ， 6.60〔１〕ｓ，6.44〔２〕ｍ，5.76〔１〕ｄ，Ｊ＝５H
z, 5.04〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,4.98〔１〕ｄ，Ｊ＝11Hz, 4.80〔１〕ｄ，Ｊ＝11Hz,3.58〔１〕ｄ，Ｊ＝17Hz, 3.30〔１〕ｄ，Ｊ＝１７Hz,2.01〔３〕ｓ，ppm。 実施例２０ ナトリウムＥ−７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−（３−チエニリデン）−アセタミド〕−３
−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボキシレ
ート 実施例１５に従つて製造した生成物１．０ｇを実施例１
８に述べた如くして反応させた。pH値４．５で沈殿した
遊離酸を２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によつてpH値６．５
で水に溶解し、次に凍結乾燥した。所望の化合物０．７
ｇが得られた。 IR(ヌジヨ-ル)：1758,1605,1412,1220cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.76〔１〕ｓ，7.52〔１〕ｄ， Ｊ＝２Hz,7.29〔１〕ｄｄ，Ｊ＝２Hz,Ｊ＝６Hz,6.79
〔１〕ｄ，Ｊ＝６Hz,5.79〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,5.08
〔１〕ｄ， Ｊ＝５Hz,5.00〔１〕ｄ，Ｊ＝１１Hz,4.82〔１〕ｄ， Ｊ＝１１Hz,3.60〔１〕ｄ，Ｊ＝１８Hz,3.32〔１〕ｄ， Ｊ＝１８Hz,2.04〔３〕ｓ ppm。 実施例２１ ナトリウムＥ−７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−（４−クロロベンジリデン）−アセタミ
ド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボキシレート 実施例９に述べた如くして製造した化合物２．０ｇを実
施例１９に述べた如くして反応させた。pH値２．５で
別した粗製の生成物を冷メタノールに溶解し、この溶液
を過し、そして蒸発乾固させた。残渣をpH値６．８で
２Ｎ水酸化ナトリウム溶液によつて水に溶解させた。所
望の生成物０．９ｇを水溶液の凍結乾燥によつて単離し
た。 IR（ヌジヨール）：1579,1610,1515cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.67〔１〕ｓ，7.25〔４〕ｍ， 6.35〔１〕ｓ，5.82〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,5.10〔１〕
ｄ， Ｊ＝５Hz,5.02〔１〕ｄ，Ｊ＝１２Hz,4.85〔１〕ｄ， Ｊ＝１２Hz,3.61〔１〕ｄ，Ｊ＝１７Hz,3.33〔１〕ｄ， Ｊ＝１７Hz,2.06〔３〕ｓ ppm。 実施例２２ ナトリウムＥ−７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−（４−クロロベンジリデン）−アセタミ
ド〕−ペナム−３−カルボキシレート 実施例９による生成物２．３ｇを実施例１７に述べた如
くして反応させた。凍結乾燥したナトリウム塩１．０ｇ
が得られた。 IR（ヌジヨール）：1755、1600cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.71〔１〕ｓ，7.24〔４〕ｍ， 6.36〔１〕ｓ，5.59〔２〕ｓ，4.20〔１〕ｓ，1.55
〔３〕ｓ， 1.54〔３〕ｓ ppm。 実施例２３ Ｚ−６−〔２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２
−（２，６−ジクロロベンジリデン）−アセタミド〕−
ペナム−３−カルボン酸 実施例６による生成物０．９ｇを無水ジメチルホルムア
ミド１５mlに溶解した。ヒドロキシベンゾトリアゾール
０．３ｇ及びジシクロヘキシルカルボジイミド０．４４
ｇを加え、この混合物を室温で５時間撹拌した。混合物
を過し、母液を塩化メチレン２５ml中のアミノペニシ
ラン酸０．４ｇ及びトリエチルアミン０．９mlの溶液に
滴下した。この混合物を室温で一夜撹拌した後、蒸発さ
せ、残渣に水及び酢酸エチルを加え、この混合物をpH値
６．５に調節した。混合物を過し、有機相を分離し、
水相を酢酸エチルで１回洗浄した。次に生成物の相をpH
値２．８に調節し、そして過した。 かくして生成物０．５ｇが得られた。 IR(KBr)：1770（シヨルダー），1728,1637cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.1〔４〕ｍ，6.74〔１〕ｓ，5.52
〔１〕ｄ，Ｊ＝６Hz,5.45〔１〕ｄ，Ｊ＝6Hz,4.31
〔１〕ｓ，1.49〔３〕ｓ，1.47〔３〕ｓ，ppm。 実施例２４ ２−（２，４，６−トリメチルベンジリデン）−３−オ
キソ−４−クロロ酪酸エチルエステル ２，４，６−トリメチルベンズアルデヒド９０ｇ、４−
クロロアセト酢酸エチルエステル１５０ｇ、ピペリジン
２．６ml及び氷酢酸７mlをベンゼン６０mlに溶解し、こ
の溶液を水分離器を用いて６時間沸騰させた。冷却した
溶液に酢酸エチル２００mlを加え、この溶液を各々１回
ずつ飽和重炭酸ナトリウム溶液、水、１Ｍクエン酸溶液
で抽出し、抽出液を硫酸マグネシウム上で乾燥し、そし
て蒸発させた。粗製の生成物を高真空下で初期蒸留して
過剰量の４−クロロアセト酢酸エチルエステルを除去し
た。生成物をシリカゲル６０（Merck、７０〜２３０メ
ツシユ）上でクロマトグラムにかけた後、Ｅ−異性体
２．１ｇをイソプロパノールから結晶させることがで
き、３：１Ｚ／Ｅ混合物が油状物として母液に残つた。
合計収率３９％。Ｅ−異性体：融点８５°。 １２５０，１１７５，１１３５，１０９５，１０３０，
９７０cm-1。 NMR(CDCI3)：δ＝8.02〔１〕ｓ，6.90〔２〕ｓ，4.37
〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,4.04〔２〕ｓ，2.32〔３〕ｓ，2.2
0〔６〕ｓ，1.38〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 計算値：Ｃ65.2 Ｈ6.5 Cl 12.0 実測値：Ｃ65.1 Ｈ6.8 Cl 12.0 Ｚ−異性体： NMR(CDCI3)：δ＝7.98〔１〕ｓ，6.84〔２〕ｓ，4.56
〔２〕ｓ，4.06〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,2.32〔３〕ｓ，2.2
0〔６〕ｓ，0.91〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 実施例２５ ２−（アミノチアゾル−４−イル）−３−（２，４，６
−トリメチルフエニル）−プロペノン酸エチルエステル
（Ｚ−異性体） テトラヒドロフラン２１０ml及び水９０ml中の実施例２
４において製造したＺ／Ｅ混合物３２ｇ、酢酸ナトリウ
ム９ｇ及びチオウレア８．８ｇの溶液を室温で４８時間
撹拌した。テトラヒドロフランをストリツピングし、水
相をpH値８に調節し、酢酸エチルで３回抽出した。有機
相を水で洗浄し、乾燥しそして蒸発させた。ジオキサン
から結晶させ、融点１２２〜１２４°のジオキサン1/2
モルを含む純Ｚ−異性体８．５ｇを得た。クロマトグラ
フによつて母液から第二のフラクシヨンを得ることがで
きた。 IR（ヌジヨール）：3600,3210,1710,1640,1540,1465,12
85,1230,1210,1140,1110,1080,1040cm-1。 NMR(DMF)：δ＝7.56〔１〕ｓ，7.30〔２〕ｓ，6.91
〔２〕ｓ，6.30〔１〕ｓ，3.99〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,2.2
3〔３〕ｓ，2.16〔６〕ｓ，0.86〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz pp
m。 生成物１Ｍ＋ジオキサン1/2Ｍに対する 計算値：Ｃ63.2 Ｈ6.7 Ｎ7.8 Ｓ8.9 実測値：Ｃ63.0 Ｈ6.8 Ｎ7.7 Ｓ9.0 実施例２６ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２，
４，６−トリメチルフエニル）−プロペノン酸（Ｚ−異
性体） 実施例１７に対する生成物６．１ｇをジオキサン１５０
ml及び１．５Ｎ水酸化ナトリウム溶液４５mlの混合物に
溶解した。この溶液を一夜還流下で沸騰させ、次にジオ
キサンをストリツピングし、残渣を水５０mlで希釈し、
この混合物を過した。液を希塩酸でpH値５に調節
し、１０分後に再び過した。残渣をメタノールから再
結晶し、７２％の収率で所望の生成物を得た。融点＞２
００°。 IR(KBr)：1675,1565,1473,1393,1307,1242,1199,1171cm
-1。 NMR(DMF)：δ＝7.52〔１〕ｓ，7.20〔２〕ｓ，6.91
〔２〕ｓ，6.75〔１〕ｓ，2.23
〔９〕ｓ ppm。 計算値：Ｃ62.5 Ｈ5.6 Ｎ9.7 Ｓ11.1 実測値：Ｃ62.0 Ｈ6.0 Ｎ9.8 Ｓ11.2 実施例１９ ２−（２−ジクロロホスホリルアミノチアゾル−４−イ
ル）−３−（２，４，６−トリメチルフエニル）−プロ
ペノン酸クロライド（Ｚ−異性体） 実施例２６によるカルボン酸２ｇを窒素雰囲気下にて塩
化メチレン５０mlに懸濁させた。五塩化リン３ｇを０°
で加え、この混合物を室温で４時間撹拌した。過後、
液を蒸発させ、残つた油をエーテルによつて結晶させ
た。収量１ｇ。融点１６１〜１６２°（分解）。 IR（ヌジヨール）：1760,1570,1360,1310,1275,1235,11
75,1060,1010,910cm-1。 7.82〔１〕ｓ，6.95〔２〕ｓ，6.64〔１〕ｄ，Ｊ＝２H
z,2.35〔３〕ｓ，2.30〔６〕ｓ，ppm。 実施例２８ A)ナトリウムＺ−６−〔２−（２−アミノチアゾル−４
−イル）−２−（２，４，６−トリメチルベンジリデ
ン）−アセタミド〕−ペナム−３−カルボキシレート 実施例２６による生成物１ｇを実施例２３に述べた如く
して反応させた。pH値２．５で沈殿した酸を酢酸エチル
／水に縣濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液の添加によ
つてpH値７で溶解させた。酢酸エチルを分離した後、水
相を凍結乾燥した。ナトリウム塩０．８ｇが得られ、こ
のものは１−ヒドロキシベンゾトリアゾールの残渣を含
んでいた。 IR（ヌジヨール）：1750,1600cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.44〔１〕ｓ，6.82〔２〕ｓ，6.65
〔１〕ｓ，5.45〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,5.37〔１〕ｄ，Ｊ
＝５Hz,4.07〔１〕ｓ，2.22
〔９〕ｓ，1.49〔３〕ｓ，
1.43〔３〕ｓ。 B)６−アミノペニシラン酸０．４３ｇを８０％水性テト
ラヒドロフラン２０mlに、トリエチルアミンによりpH値
７〜８で溶解した。実施例２７による生成物を０°で導
入し、この間、トリエチルアミンの添加によつてpH値を
７．５に保持した。次いでこの混合物を室温で２時間撹
拌し、テトラヒドロフランをストリツピングし、水溶液
を酢酸エチルで２回抽出した。水相から残つている酢酸
エチルを除去し、次に２Ｎ塩酸によつてpH値２．０に調
節した。沈殿した生成物を別し、水１０mlに縣濁さ
せ、この縣濁液を５０°及びpH値３で３時間撹拌した。
このものを再び過し、残渣を上記の如く、凍結乾燥し
たナトリウム塩に転化した。収量０．７ｇ。 実施例２９ ナトリウムＺ−７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−（２，４、６−トリメチルベンジリデン）
−アセタミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート 実施例２６による生成物１ｇを実施例１９に述べた如く
して反応させた。pH値２．５で沈殿したカルボン酸を実
施例２８に述べた如くしてナトリウム塩に転化した。収
量１．２ｇ。 IR（ヌジヨール）：1750,1600,1520cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.35〔１〕ｓ，6.80〔２〕ｓ，6.60
〔１〕ｓ，5.59〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,4.99〔１〕ｄ，Ｊ
＝１２Hz,4.93〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,4.81〔１〕ｄ，Ｊ＝
１２Hz,3.50〔１〕ｄ，Ｊ＝１７Hz,3.21〔１〕ｄ，Ｊ＝
１７Hz,2.24〔６〕ｓ，2.22〔３〕ｓ，2.04〔３〕ｓpp
m。 実施例３０ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−フエニル
プロペノン酸エチルエステル（Ｚ−異性体） ２−ベンジリデン−３−オキソ−４−クロロ酪酸エチル
エステル〔J.Amer.Chem.Soc.66１９３３（１９４４）に
記載〕２０９．２ｇ、チオウレア６３．２ｇ及び酢酸ナ
トリウム１０４．６ｇをテトラヒドロフラン１４６０ml
及び水６３０mlの混合物に溶解した。この溶液を一夜室
温で撹拌し、次にテトラヒドロフランを蒸発させた。水
相をpH値８に調節し、酢酸エチルで３回抽出した。有機
相を乾燥し、蒸発させて粘性油が得られ、このものは主
として所望のＺ−異性体からなつていた。この生成物を
粗製の状態で更に処理した。収量２２２ｇ。 IR(CHCl3)：1710,1610,1525,1380cm-1。 NMR(CDCl3)：δ＝7.46〔１〕ｓ，7.24〔５〕ｓ，6.45
〔１〕ｓ，4.18〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,1.10〔３〕ｔ，Ｊ
＝７Hz ppm。 実施例３１ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−フエニル
プロペノン酸（Ｚ−異性体） 実施例３０による粗製の生成物２１６ｇをジオキサン
１．２及び１２％水酸化ナトリウム溶液８００mlの混
合物に溶解した。この溶液を還流下で１５時間沸騰さ
せ、次にジオキサンをストリツピングし、残渣を２Ｎ塩
酸によつてpH値８に調節した。この混合物を酢酸エチル
で３回抽出し、水性溶液をpH値３〜４に調節し、沈殿し
た生成物を別した。メタノールから再結晶して、融点
１３８°の所望の生成物２０ｇを直接得ることができ
た。母液はＥ／Ｚ混合物からなり、このものは結晶化に
よつて分離できなかつた。 IR(KBr)：1650,1599,1579,1564,1425,1344,1304cm-1。 NMR(CDCl3+DMSO)：δ＝7.54〔１〕ｓ，7.32〔５〕ｍ，
6.59〔１〕ｓ ppm。 実施例３２ ナトリウムＺ−６−〔２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−ベンジリデンアセタミド〕−ペナム−３
−カルボキシレート 実施例３１による生成物２ｇを実施例２８Ａに述べた如
くして反応させた。ナトリウム塩２．６ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：1750,1600cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.25〔１〕ｓ，7.20〔５〕ｍ，6.50
〔１〕ｓ，5.57〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,5.49〔１〕ｄ，Ｊ
＝５Hz,4.08〔１〕ｓ，1.47〔６〕ｓ ppm。 実施例３３ ナトリウムＺ−７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−ベンジリデンアセタミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例３１による生成物２ｇを実施例２９に述べた如く
して反応させた。ナトリウム塩２．８ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：1755,1600cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.26〔１〕ｓ，7.20〔５〕ｍ，6.48
〔１〕ｓ，5.76〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,5.05〔１〕ｄ，Ｊ
＝５Hz,4.93〔１〕ｄ，Ｊ＝12.5Hz,4.75〔１〕ｄ，Ｊ＝
12.5Hz,3.52〔１〕ｄ，Ｊ＝18Hz,3.24〔１〕ｄ，Ｊ＝18
Hz,1.98〔３〕ｓ ppm。 実施例３４ ナトリウムＥ−６−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−（２−フリリデン）−アセタミド〕−ペナ
ム−３−カルボキシレート 実施例１２に述べた如くして製造した生成物４ｇを実施
例２８Ａに述べた如くして反応させた。ナトリウム塩
３．５ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：1750,1595cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.62〔１〕ｓ，7.56〔１〕ｓ巾広い，
6.64〔１〕ｓ，6.48〔２〕ｍ，5.62〔２〕ｓ，4.22
〔１〕ｓ，1.55〔３〕ｓ，1.53〔３〕ｓ ppm。 実施例３５ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２−フ
リル）−プロペノン酸エチルエステル（Ｚ−異性体） 実施例１０に述べた如くして製造した異性体混合物２０
０ｇ、チオウレア６８ｇ及び酢酸ナトリウム６８ｇをテ
トラヒドロフラン１及び水２５０mlの混合物に溶解し
た。この溶液を室温で２４時間撹拌し、テトラヒドロフ
ランをストリツピングし、水相をpH値８に調節した。水
相を酢酸エチルで３回抽出し、合液した酢酸エチル相を
１回水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして
濃縮し、その際に少量のＥ−異性体（４．７ｇ）を結晶
させることができた。母液を完全に蒸発させ、残つた油
をエタノールによつて結晶させた。融点１０９〜１１０
°の純Ｚ−異性体１０６ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：1700,1635,1590,1520,1350,1230,11
90,1140,1020cm-1。 NMR(DMF)：δ＝7.65〔１〕ｍ，7.18〔３〕ｓ広がつた、
6.50〔３〕ｍ，4.35〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,1.30〔３〕
ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 計算値：Ｃ54.5 Ｈ4.6 Ｎ10.6 Ｓ12.1 実測値：Ｃ53.9 Ｈ4.6 Ｎ10.5 Ｓ11.2 実施例３６ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２−フ
リル）−プロペノン酸（Ｚ−異性体） ジオキサン１中の実施例３５によつて製造した生成物
６１ｇの溶液に、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液３００mlを
加え、この混合物を還流下で７時間沸騰させた。ジオキ
サンをストリツピングし、水溶液を２Ｎ塩酸でpH値９に
調節し、酢酸エチルで３回抽出した。次に生成物の相を
pH値２．０に調節し、そして過した。残渣をエタノー
ルから再結晶し、融点１４３°（分解）の生成物４１ｇ
を得た。 IR(KBr)：1660,1635,1612,1575,1468,1421,1308cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.62〔１〕ｄ，Ｊ＝２Hz,6.91〔１〕
ｓ，6.53〔２〕ｍ，6.42〔１〕ｓ ppm。 実施例３７ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２−フ
リル）−プロペノン酸クロライド塩酸塩（Ｚ−異性体） 実施例３６によつて製造した乾燥生成物１０ｇを窒素雰
囲気下にて無水塩化メチレン１２０mlに縣濁させた。五
塩化リン１７．５ｇを０°で加え、この混合物を室温に
し、次いで４．５時間撹拌した。生成物を別した。収
量６．３ｇ、融点１２３°（分解）。 IR（ヌジヨール）：1779,1622,1295cm-1。 NMR(DMF)：δ＝12.7〔３〕ｓ極めて巾広い，7.83〔１〕
ｄ，Ｊ＝２Hz,7.46〔１〕ｓ，6.96〔１〕ｓ，6.91
〔１〕ｄ，Ｊ＝４Hz,6.64〔１〕ｄｄ，Ｊ＝２Hz,Ｊ＝４
Hzppm。ＭＳ：192,150。 実施例３８ ナトリウムＺ−７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−（２−フリリジン）−アセタミド〕−３−
アセトキシメチル−３−セフエム−４−カルボキシレー
ト 実施例３７による生成物１ｇを無水塩化メチレン１００
ml中の７−アミノセフアロスポラン酸０．８ｇ及びトリ
エチルアミン１．３mlの溶液に０°で加えた。次にこの
混合物を０°で３０分間そして室温で４時間撹拌し、水
に注ぎ、pH値６．５に調節した。有機溶媒をストリツピ
ングした後、水相を酢酸エチルで３回抽出し、次にpH値
２．５に調節した。この混合物を過し、残渣を実施例
２８に述べた如くしてナトリウム塩に転化した。収量
１．１ｇ。 IR（ヌジヨール）：1750,1600,1520,1325,1232,1020cm
-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.60〔１〕ｄ，Ｊ＝１．５Hz,7.15
〔１〕ｓ，6.61〔１〕ｄ，Ｊ＝４Hz,6.56〔１〕ｓ，6.5
1〔１〕ｄｄ，Ｊ＝４Hz,Ｊ＝１．５Hz,5.98〔１〕ｄ，
Ｊ＝５Hz,5.21〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,5.05〔１〕ｄ，Ｊ＝
１３Hz,4.88〔１〕ｄ，Ｊ＝１３Hz,3.66〔１〕ｄ，Ｊ＝
１８Hz,3.38〔１〕ｄ，Ｊ＝１８Hz,2.07〔３〕ｓ pp
m。 実施例３９ ナトリウムＺ−６−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−（２−フリリデン）−アセタミド〕−ペナ
ム−４−カルボキシレート 実施例３７による酸塩化物２ｇを実施例３８と同様にし
て６−アミノペニシラン酸１．５ｇと反応させた。ナト
リウム塩２．４ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：3300,1750,1600,1510,1310cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.57〔１〕ｄ，Ｊ＝２Hz,7.13〔１〕
ｓ，6.56〔１〕ｓ，6.56〔１〕ｄ，Ｊ＝３Hz,6.49
〔１〕ｄｄ，Ｊ＝２Hz,Ｊ＝３Hz,5.79〔１〕ｄ，Ｊ＝５
Hz,5.69〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,4.24〔１〕ｓ，1.26〔３〕
ｓ，1.22〔３〕ｓ ppm。 実施例４０ ２−（２−ジクロロホスホリルアミノチアゾル−４−イ
ル）−３−（２，６−ジクロロフエニル）−プロペノン
酸クロライド（Ｚ−異性体） 無水塩化メチレン２００ml中の実施例６に述べた如くし
て製造した生成物２０ｇの縣濁液に、窒素雰囲気下にて
０°で、五塩化リン２６．２ｇを一部ずつ導入した。こ
の混合物を、透明な溶液が生じるまで、撹拌し、次に溶
液を蒸発させた。残渣をエーテルと共に撹拌し、生成物
を別し、エーテルで十分に洗浄し、アセトニトリルか
ら再結晶した。収量１０ｇ、融点１７４〜１７６°（分
解）。 IR（ヌジヨール）：1760,1570,1545,1235,1000cm-1。 NMR（アセトン−d6）：δ＝7.80〔１〕ｓ，7.58〔３〕
ｓ，7.43〔１〕ｄ，Ｊ＝２Hz ppm。 ＭＳ：４４８，４１３，３７７，１１７，８２，６６，
４７，３６。 計算値：Ｃ32.0 Ｈ1.3 Ｎ6.2 Ｓ7.1 Ｃｌ39.4 Ｐ
6.9 実測値：Ｃ32.1 Ｈ1.7 Ｎ5.8 Ｓ7.4 Ｃｌ39.2 Ｐ
7.2 実施例４１ Ｚ−６−〔２−（２−ジヒドロキシホスホリルアミノチ
アゾル−４−イル）−２−（２．６−ジクロロベンジリ
デン）−アセタミド〕−ペナム−３−カルボン酸 ６−アミノペニシラン酸３ｇを１当量のトリエチルアミ
ンと共に８０％水性テトラヒドロフラン１００mlに溶解
した。この溶液を０°に冷却し、実施例４０による生成
物５ｇを導入し、この間、溶液のpH値をトリエチルアミ
ンの添加によつて７．５に保持した。この混合物を３０
分間撹拌し、次にテトラヒドロフランをストリツピング
し、水溶液を２Ｎ塩酸によつてpH値１．８に調節した。
この溶液をこのpH値で１時間撹拌し、次に２Ｎ水酸化ナ
トリウム溶液でpH値６．５に調節し、酢酸エチルで３回
抽出した。水相を再びpH値１．８に調節し、生成物を
別し、水で洗浄し、そして乾燥した。このものはトリエ
チルアミン１Ｍを含んでいた。収量７．５ｇ。 IR（ヌジヨール）：1775,1740,1665,1570,1550,1495,12
90,1080cm-1。 NMR(CD3OD/DMF)：δ＝7.50〔４〕ｍ，7.25〔１〕ｓ，5.
71〔１〕ｄ，Ｊ＝４Hz,5.62〔１〕ｄ，Ｊ＝４Hz,4.45
〔１〕ｓ，1.65〔３〕ｓ，1.58〔３〕ｓ ppm。 実施例４２ ナトリウムＺ−６−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−（２，６−ジクロロベンジリデン）−アセ
トアミド〕−ペナム−３−カルボキシレート 水２０ml中の実施例４１による生成物４ｇの懸濁液を撹
拌しながらpH値３で３時間５０°に加温した。この混合
物を過し、残渣を水で洗浄し、実施例２８に述べた如
くしてナトリウム塩に転化した。収量２．４ｇ。 IR（ヌジヨール）：1755,1600,1500,1300,1090cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.45〔３〕ｍ，7.36〔１〕ｓ，6.85
〔１〕ｓ，5.55〔１〕ｄ，Ｊ＝４Hz,5.51〔１〕ｄ，Ｊ
＝４Hz,4.20〔１〕ｓ，1.40〔３〕ｓ，1.38〔３〕ｓ p
pm。 実施例４３ ２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−３−オ
キソ−４−クロロアセト酪酸エチルエステル ２−トリフルオロメチルベンズアルデヒド２２６．２
ｇ、４−クロロアセト酢酸エチルエステル２３５ｇ、氷
酢酸４．２ml及びピペリジン２．１mlをベンゼン５００
mlに溶解し、この溶液を水分離器を用いて８時間沸騰さ
せた。酢酸エチル１を加え、この混合物を重炭酸ナト
リウムで２回、クエン酸で１回、そして更に水で１回抽
出し、乾燥し、そして蒸発させた。粗製の生成物を高真
空下に１３０°まで初期蒸留し、生成物がクロマトグラ
フ的に純粋な２：１異性体混合物の状態で、生成物が残
渣として残つた。収量２３４ｇ。 IR（フイルム）：1720,1620,1575,1490,1450,1400,137
5,1320,1300,1260,1175,1130,1062,1040cm-1。 NMR(CDCl3)：δ＝8.20〔１〕ｍ，7.3-7.8〔４〕ｍ，4.5
9/4.40〔２〕ｓ，4.38/4.10〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,1.32/
1.00〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz, ppm。 計算値：Ｃ52.4 Ｈ3.8 Ｃｌ11.1 Ｆ17.8 実測値：Ｃ51.5 Ｈ3.7 Ｃｌ11.3 Ｆ17.3 実施例４４ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２−ト
リフルオロメチルフエニル）プロペノン酸エチルエステ
ル エタノール５００ml中の実施例４３による生成物２３４
ｇ及びチオウレア５５．５ｇの溶液を５０°で３時間撹
拌し、次に蒸発させた。残渣を水／酢酸エチルに採り入
れ、この混合物をpH値８に調節し、水相を酢酸エチルで
３回抽出した。合液した酢酸エチル抽出液を水で１回洗
浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、約３００mlに濃縮
した。濃縮物を一夜放置した後、このものを過し、残
渣をエーテルで洗浄した。かくしてＥ−異性体４４．８
ｇを得た。融点１４５〜１４７°。 蒸発させた母液から、この残渣をトルエンにより分別結
晶して純Ｚ−異性体６８ｇを得ることができた。融点９
７〜９８° Ｅ−異性体： IR（ヌジヨール）：3350,1690,1635,1625,1520,1310,12
60,1150,1120,1035cm-1。 NMR(CDCl3)：δ＝8.0〔１〕ｍ，7.0-7.8〔４〕ｍ，6.16
〔１〕ｓ，5.24〔２〕ｓ，巾広い，4.30〔２〕ｑ，Ｊ＝
７Hz,1.30〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 計算値：Ｃ52.6 Ｈ3.8 Ｎ8.2 Ｓ9.4 Ｆ16.6 実測値：Ｃ51.6 Ｈ3.9 Ｎ7.9 Ｓ9.3 Ｆ16.7 Ｚ−異性体： IR（ヌジヨール）：3350,3220,3100,1700,1623,1530,13
50,1310,1260,1230,1170,1110,1060,1025cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.3-7.9〔５〕ｍ，7.23〔２〕ｓ，巾広
い，6.65〔１〕ｓ，4.06〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,0.95
〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 計算値：Ｃ52.6 Ｈ3.8 Ｎ8.2 Ｓ9.4 Ｆ16.6 実測値：Ｃ52.1 Ｈ4.1 Ｎ7.9 Ｓ9.5 Ｆ17.2 実施例４５ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２−ト
リフルオロメチルフエニル）−プロペノン酸（Ｅ−異性
体） 実施例４４に述べた如くして製造したＥ−異性体４４ｇ
を実施例１５に述べた如くして反応させた。生成物をメ
タノールから再結晶した。収量３３．５ｇ、融点２２２
〜２２３°（分解）。 IR（ヌジヨール）：1650(シヨルダ-),1620,1590,1520,1315,
1180,1120,1095,1060,1030cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.1-8.0〔５〕ｍ，7.06〔２〕ｓ巾広
い，6.23〔１〕ｓppm。 計算値：Ｃ49.7 Ｈ2.9 Ｎ8.9 Ｓ10.2 Ｆ18.1 実測値：Ｃ49.1 Ｈ3.2 Ｎ8.9 Ｓ10.0 Ｆ18.3 実施例４６ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２−ト
リフルオロメチルフエニル）−プロペノン酸（Ｚ−異性
体） 実施例４４に述べた如くして製造したＺ−異性体６６．
５ｇを実施例３６に述べた如くして反応させた。メタノ
ールから再結晶して融点２０５〜２０７°（分解）の生
成物４３．４ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：1625,1400,1310,1260,1170,1108cm
-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.3-7.8〔４〕ｍ，7.53〔１〕ｓ，7.14
〔２〕ｓ巾広い，6.57〔１〕ｓppm。 計算値：Ｃ49.7 Ｈ2.9 Ｎ8.9 Ｓ10.2 Ｆ18.1 実測値：Ｃ49.5 Ｈ3.5 Ｎ8.6 Ｓ10.0 Ｆ18.2 実施例４７ Ｚ−６−〔２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２
−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）−アセタミ
ド〕−ペナム−３−カルボン酸 実施例４６に述べた如くして製造した生成物４．７ｇを
実施例２３に述べた如くして反応させ、生成物４．２ｇ
を得た。 IR（ヌジヨール）：1750,1715,1650,1600,1310cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.3-7.8〔５〕ｍ，6.67〔１〕ｓ，5.5
6〔１〕ｄ，Ｊ＝４Hz,5.48〔１〕ｄ，Ｊ＝４Hz,4.16
〔１〕ｓ，1.50〔３〕ｓ，1.47〔３〕ｓ ppm。 実施例４８ ナトリウムＺ−７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）
−アセタミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート 実施例４６による生成物４．７ｇを実施例２９に述べた
如くして反応させ、ナトリウム塩５．２ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：1750,1600,1520,1310cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.7〔３〕ｍ，7.53〔１〕ｔ，Ｊ＝６H
z,7.41〔１〕ｔ，Ｊ＝６Hz,6.65〔１〕ｓ，5.74〔１〕
ｄ，Ｊ＝４Hz,5.02〔１〕ｄ，Ｊ＝４Hz,4.99〔１〕ｄ，
Ｊ＝１２Hz,4.85〔１〕ｄ，Ｊ＝１２Hz,3.52〔１〕ｄ，
Ｊ＝１８Hz,3.26〔１〕ｄ，Ｊ＝１８Hz,2.00〔３〕ｓ
ppm。 実施例４９ ナトリウムＥ−７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−（２−トリフルオロメチルベンジリデン）
−アセタミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート 実施例４５に述べた如くして製造した生成物４．７ｇを
実施例２９に述べた如くして反応させ、ナトリウム塩
４．５ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：1750,1600,1310,1100cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.95〔１〕ｓ，7.68〔１〕ｍ，7.40
〔２〕ｍ，7.18〔１〕ｍ，5.91〔１〕ｓ，5.87〔１〕
ｄ，Ｊ＝４Hz,5.11〔１〕ｄ，Ｊ＝４Hz,5.03〔１〕ｄ，
Ｊ＝１２Hz,4.87〔１〕ｄ，Ｊ＝１２Hz,3.60〔１〕ｄ，
Ｊ＝１７Hz,3.35〔１〕ｄ，Ｊ＝１７Hz,2.02〔３〕ｓ
ppm。 実施例５０ ２−（２，３，６−トリクロロベンジリデン）−３−オ
キソ−４−クロロ酪酸エチルエステル 実施例４３に述べた如くして、２，３，６−トリクロロ
ベンズアルデヒド２１０ｇを４−クロロアセト酪酸エチ
ルエステルと反応させた。油状の粗製の生成物として、
３：１異性体混合物２１３ｇを得た。 NMR(DMSO)：δ＝7.5-8.0〔３〕ｍ，5.02/4.80〔２〕
ｓ，4.10/4.30〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,1.33/0.96〔３〕
ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 実施例５１ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２，
３，６−トリクロロフエニル）−プロペノン酸エチルエ
ステル塩酸塩 エタノール５００mlに溶解した実施例５０による生成物
２１３ｇ及びチオウレア３０ｇを１５°で１５時間撹拌
した。この混合物を蒸発させ、残渣をアセトンから結晶
させた。生成物をアセトンから再結晶した後、融点１７
８°のＺ−異性体３５ｇを得た。 母液を蒸発させて粘性油としてＥ／Ｚ混合物１６６ｇが
得られ、このものは遊離塩基に転化した後にクロマトグ
ラフ（移動相：塩化メチレン／メタノール＝９５／５）
によつて分離することができた。 Ｚ−異性体：（塩酸塩） IR（ヌジヨール）：1700,1620,1550,1295,1235,1175,11
40,1030cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝9.10〔３〕ｓ巾広い，7.71〔１〕ｓ，
7.76〔１〕ｄ，Ｊ＝９Hz,7.60〔１〕ｄ，Ｊ＝９Hz,7.20
〔１〕ｓ，4.05〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,0.90〔３〕ｔ，Ｊ
＝７Hz ppm。 計算値：Ｃ40.6 Ｈ2.9 Ｎ6.8 Ｓ7.7 Ｃｌ34.2 実測値：Ｃ40.7 Ｈ2.9 Ｎ6.6 Ｓ7.5 Ｃｌ33.0 Ｅ−異性体：（遊離塩基） 融点１７２°。 IR（ヌジヨール）：1690,1625,1525,1275,1245cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.62〔１〕ｄ，Ｊ＝９Hz,7.48〔１〕
ｄ，Ｊ＝９Hz,7.26〔１〕ｓ，6.72〔２〕ｓ巾広い，6.4
8〔１〕ｓ，4.28〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,1.30〔３〕ｔ，Ｊ
＝７Hz ppm。 実施例５２ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２，
３，６−トリクロロフエニル）プロペノン酸（Ｚ−異性
体） ジオキサン５００mlに溶解した実施例５１によるＺ−異
性体２５ｇ及び2N NaOH１００mlを還流下で５時間沸騰
させた。実施例３６に従つて処理し、融点＞２１０°の
生成物１８．５ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：1600,1565,1300,1225,1170,1090cm
-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.63〔１〕ｄ，Ｊ＝９Hz,7.50〔１〕
ｄ，Ｊ＝９Hz,7.46〔１〕ｓ，6.92〔１〕ｓ ppm。 実施例５３ ２−（２−ジクロロホスホリルアミノチアゾル−４−イ
ル）−３−（２，３，６−トリクロロフエニル）プロペ
ノン酸クロライド（Ｚ−異性体） 実施例５２による生成物３．５ｇを実施例４０に述べた
如くして反応させた。エーテルから融点２００°（分
解）の結晶性生成物２．８ｇを得た。 NMR(CDCl3)：δ＝7.70〔１〕ｓ，7.53〔１〕ｓ，7.48
〔１〕ｓ，7.36〔１〕ｓ，6.98〔１〕ｄ，Ｊ＝２Hz pp
m。 実施例５４ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２，６
−ジクロロフエニル）プロペノン酸クロライド塩酸塩
（Ｚ−異性体） 塩化メチレン３０ml中の実施例６による生成物１ｇの懸
濁液に水３０μｌを加え、次に０°で五塩化リン１．３
ｇを加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、生成物
を別し、塩化メチレンで洗浄し、そして乾燥した。収
量１．１ｇ、融点２３４°（分解）。 IR（ヌジヨール）：3210,1760,1630,1570,1550,1300,12
55,1195,1180,1090,1030cm-1。 NMR（THF-D8）：δ＝7.86〔１〕ｓ，7.36〔３〕ｍ，6.8
5〔１〕ｓ ppm。 計算値：Ｃ36.3 Ｈ2.2 Ｎ6.8 Ｓ7.7 Ｃｌ43.0 実測値：Ｃ35.9 Ｈ2.0 Ｎ6.7 Ｓ7.7 Ｃｌ41.1 実施例５５ ナトリウムＺ−７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−（２，３，６−トリクロロベンジリデン）
−アセタミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム
−４−カルボキシレート 実施例５２による生成物４ｇを実施例２９に述べた如く
して反応させ、ナトリウム塩６ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：1755,1650,1600,1510,1230cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.44［１］ｄ，Ｊ＝８Hz,7.36［１］
ｄ，Ｊ＝８Hz,7.24［１］ｓ，6.76［１］ｓ，5.65
［１］ｄ，Ｊ＝５Hz,4.98［１］ｄ，Ｊ＝１２Hz,4.96
［１］ｄ，Ｊ＝５Hz,4.80［１］ｄ，Ｊ＝１２Hz,3.53
［１］ｄ，Ｊ＝１８Hz,3.25［１］ｄ，Ｊ＝１８Hz,,2.0
2［３］ｓ ppm。 実施例５６ ナトリウムＺ−６−［２−（２−アミノチアゾル−４−
イル）−２−（２，３，６−トリクロロベンジリデン）
−アセタミド］ペナム−４−カルボキシレート 実施例５２による生成物４ｇを実施例２８に述べた如く
して反応させ、ナトリウム塩３．３ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：1750,1600,1190,1170,1095cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.45〔１〕ｄ，Ｊ＝８Hz,7.37〔１〕
ｄ，Ｊ＝８Hz,7.28〔１〕ｓ，6.79〔１〕ｓ，5.47
〔２〕ｍ，4.15〔１〕ｓ，1.55〔３〕ｓ，1.51〔３〕ｓ
ppm。 実施例５７ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４
−イル）−４−オキソ−２−ペンテノン酸エチルエステ
ル 十分に加熱されたフラスコ中の無水ジメトキシエタン
（ＤＭＥ）１００ml中に窒素下にて水素化ナトリウム
３．５ｇを懸濁させた。ＤＭＥ１００mlに溶解したジエ
チル−２−オキソ−プロピルホスホネート２０ｇを室温
で滴下した。次いでこの混合物を１時間撹拌し、次にＤ
ＭＥ１００ml中の２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルア
ミノチアゾル−４−イル）−グリオキシル酸エチルエス
テル３０ｇの溶液を滴下した。この混合物を一夜撹拌し
た後、氷及び１Ｎクエン酸溶液によつて加水分解を行
い、混合物をpH値６に調節した。ＤＭＥをストリツピン
グし、水相を酢酸エチルで３回抽出した。合液した酢酸
エチル相を乾燥し、そして濃縮した。残つた油をエーテ
ル／石油エーテルで結晶させ、この粗製の生成物（収率
６２％、融点１０７〜１０８°）をシクロヘキサンから
再結晶した。収率４４％、融点１０８〜１１０°。純異
性体が得られた。 IR(KBr)：3284（巾広い），3085,1717,1700(シヨルダ-),168
6,1591,1550,1246,1150cm-1。 NMR(CDCl3)：δ＝7.10〔１〕ｓ，6.96〔１〕ｓ，4.24
〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,2.28〔３〕ｓ，1.54
〔９〕ｓ，1.3
8〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 計算値：Ｃ52.9 Ｈ5.9 Ｎ8.2 Ｓ9.4 実測値：Ｃ52.1 Ｈ5.9 Ｎ7.4 Ｓ8.5 実施例５８ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４
−イル）−４−ヒドロキシ−４−メチルブテノリド メタノール１００ml及び水２０mlの混合物中の実施例５
７において製造した生成物１５ｇの懸濁液を２Ｎ水酸化
ナトリウム溶液によつてpH値１３に調節し、pH値が一定
に保持されるまで（２〜３時間）、室温で撹拌した。pH
値を７に調節し、メタノールをストリツピングし、この
混合物を過し、液を酢酸エチルで２回洗浄した。次
に水相をpH値１．８に調節し、酢酸エチルで３回抽出し
た。合液した酢酸エチル相を乾燥し、蒸発させ、黄色の
硬い泡状物として生成物が得られた。収率８８％。 IR(KBr)：3399,1769,1727,1543,1443,1371,1208,1154cm
-1。 NMR(CDCl3)：δ＝7.70〔１〕ｓ，7.35〔１〕ｓ，6.80
〔２〕ｓ極めて巾広い，1.76〔３〕ｓ，1.57
〔９〕ｓ
ppm。 MS：312,256,212,197,195,169,151,125,57。 計算値：Ｃ50.0 Ｈ5.2 Ｎ9.0 Ｓ10.3 実測値：Ｃ49.2 Ｈ5.3 Ｎ8.5 Ｓ9.9 実施例５９ トリエチルアンモニウム２−（２−ｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノチアゾル−４−イル）−３−オキソ−ペンテ
ノエート 実施例５８において製造した生成物を酢酸エチルに溶解
し、この溶液に水を加えた。pH値をトリエチルアミンで
７に調節し、酢酸エチルを分離し、水相を凍結乾燥し
た。 IR(KBr)：1608,1527,1370,1239（全て巾広い），1140cm
-1。 NMR(D2O)：δ＝7.34〔１〕ｓ，6.77〔１〕ｓ，3.21
〔６〕ｑ，Ｊ＝７Hz,2.33〔３〕ｓ，1.52
〔９〕ｓ，1.2
9
〔９〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 実施例６０ ２−（２−ｔ−ブトキシカルボニルアミノチアゾル−４
−イル）−４−メトキシイミノ−２−ペンテノン酸 エタノール１５０ml中の実施例５８による生成物１２．
７５ｇ、ヒドロキシルアミンメチルエーテル塩酸塩３．
６ｇ及びトリエチルアミン１２．５mlの溶液を室温で２
４時間撹拌した。エタノールをストリツピングし、残渣
を酢酸エチルに採り入れ、この混合物を２Ｎ塩酸で３回
及び水で１回抽出した。混合物を乾燥しそして蒸発させ
た後、残つた油をアセトニトリルまたは四塩化炭素から
結晶させた。収量７．７ｇ、融点１６５°（分解）。 IR（ヌジヨール）：3150,1700,1550,1300,1250,1180,11
55,1080,1055cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.08〔１〕ｓ，6.83〔１〕ｓ，3.87
〔３〕ｓ，1.98〔３〕ｓ，1.50
〔９〕ｓ ppm。 MS：341,295,285,241,222。 計算値(x1/3CCl4)：Ｃ43.8 Ｈ4.8 Ｎ10.7 Ｓ8.1 実測値：Ｃ44.3 Ｈ5.1 Ｎ10.4 Ｓ8.0 実施例６１ ｔ−ブチル−７−〔２−（２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノチアゾル−４−イル）−４−メトキシイミノ−ペ
ント−２−エノイル〕アミノ−３−アセトキシメチル−
３−セフエム−４−カルボキシレート １−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．４ｇ及びジシク
ロヘキシルカルボジイミド０．６ｇを無水テトラヒドロ
フラン３０ml中の実施例６０による生成物１ｇの溶液に
加えた。この混合物を室温で５時間撹拌し、次にテトラ
ヒドロフラン２０ml中の７−アミノセフアロスポラン酸
ｔ−ブチルエステル１ｇの溶液を加え、この混合物を一
夜室温で撹拌した。シクロヘキシルウレアを別し、
液を蒸発させ、残渣を酢酸エチルに溶解した。この溶液
を重炭酸ナトリウム溶液で３回そして水で１回抽出し、
乾燥しそして蒸発させた。残渣をエーテルと共に砕解
し、混合物を過し、液を蒸発させて、粗製の生成物
１．２ｇが得られ、このものをシリカゲル上でクロマト
グラフ（移動相：トルエン／酢酸エチル４：１）によつ
て精製した。収量３２０mg。 IR(KBr)：3284,2979,2932,1787,1725,1679,1551,1453,1
370,1245,1154,1105,1052cm-1。 NMR(CDCl3)：δ＝8.70〔１〕ｓ巾広い，7.46〔１〕ｄ，
Ｊ＝９Hz,7.20〔１〕ｓ，7.03〔１〕ｓ，5.89〔１〕ｄ
ｄ，Ｊ＝９Hz,Ｊ＝５Hz,5.10〔１〕ｄ，Ｊ＝１３Hz,5.0
1〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,4.79〔１〕ｄ，Ｊ＝１３Hz,3.88
〔３〕ｓ，3.55〔１〕ｄ，Ｊ＝１８Hz,3.36〔１〕ｄ，
Ｊ＝１８Hz,2.08〔３〕ｓ，2.07〔３〕ｓ，1.52〔１
８〕ｓ ppm。 実施例６２ ２−（２，４，５−トリメトキシベンジリデン）−３−
オキソ−４−クロロ酪酸エチルエステル ４−クロロアセト酢酸エチルエステル４２ｇ、２，４，
５−トリメトキシベンズアルデヒド５０ｇ、氷酢酸２．
５ml及びピペリジン１mlをベンゼン６０mlに溶解し、こ
の溶液を水分離器を用いて２時間沸騰させた。転化は未
だ完全ではないが、この混合物を処理した。このものを
酢酸エチル２００mlで希釈し、各々３回ずつ飽和重炭酸
ナトリウム溶液、水、１Ｍクエン酸溶液及び再び水で抽
出し、乾燥しそして蒸発させた。残渣をメタノールから
分別結晶した際、まずＥ／Ｚ混合物として純生成物２０
ｇ、次に未反応のアルデヒド１０．５ｇを結晶させるこ
とができた。多量の生成物に加えて、母液は未だ少量の
アルデヒドを含み、シリカゲル上でクロマトグラフによ
つて予備精製した後、同様に結晶させることができた。
更に生成物２５ｇが得られた。 IR（ヌジヨール）：1715,1680,1595,1505,1405,1370,13
40,1270,1210,1165,1120,1020cm-1。 NMR(CDCl3)：δ＝8.09〔１〕ｓ，7.00/6.80〔１〕ｓ，
6.71〔１〕ｓ，4.50/4.41〔２〕ｓ，4.33〔２〕ｑ，Ｊ
＝７Hz,3.98〔３〕ｓ，3.88〔３〕ｓ，3.83〔３〕ｓ，
1.36/1.32〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 実施例６３ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２，
４，５−トリメトキシフエニル）−プロペノン酸エチル
エステル（Ｚ−異性体） 実施例６２によるＥ／Ｚ混合物５４．８ｇを実施例２５
に従つて反応させた。テトラヒドロフランをストリツピ
ングし、水相をpH値８に調節した後、一部の純Ｚ−異性
体が晶出し、このものをアセトンから再結晶し、融点１
９４°の生成物１２．５ｇを得た。水相を酢酸エチルで
抽出し、乾燥し、有機相を蒸発させ、暗い色の油として
Ｅ／Ｚ混合物４４ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：3320,1700,1635,1600,1510,1395,13
20,1290,1270,1230,1200,1150,1110,1025cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.62〔１〕ｓ，7.22〔２〕ｓ広がつ
た，6.91〔１〕ｓ，6.82〔１〕ｓ，6.51〔１〕ｓ，4.33
〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,3.93〔６〕ｓ，3.78〔３〕ｓ，1.2
5〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 計算値：Ｃ55.9 Ｈ5.8 Ｎ7.7 Ｓ8.8 実測値：Ｃ55.7 Ｈ5.8 Ｎ7.5 Ｓ8.8 実施例６４ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２，
４，５−トリメトキシフエニル）−プロペノン酸エチル
エステル塩酸塩（Ｅ−異性体） 実施例６２によるＥ／Ｚ混合物５ｇ及びチオウレア１．
１ｇをエタノール１００ml中にて室温で一夜撹拌し、こ
の混合物を５０°に６時間加温した。混合物が冷却した
後、生成物を別し、母液を濃縮しそして再過して同
様な純度の第二のフラクシヨンを得ることができた。収
量４．４ｇ、融点２００°（分解）。 IR（ヌジヨール）：3220,1680,1625,1595,1575,1490,14
00,1340,1285,1255,1210,1120,1040cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝8.17〔１〕ｓ，6.75〔２〕ｓ，6.60
〔１〕ｓ，4.23〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,3.90〔６〕ｓ，3.5
3〔３〕ｓ，1.25〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 実施例６５ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（２，
４，５−トリメトキシフエニル）−プロペノン酸 実施例６３による生成物５．５ｇをジオキサン２００ml
に縣濁させ、２Ｎ水酸化ナトリウム溶液２４ml及び水１
０mlの添加後、この縣濁液を還流下で１２時間沸騰させ
た。ジオキサンをストリツピングし、水相を酢酸エチル
で２回抽出し、pH値２．５に調節した。生成物を別
し、そして乾燥した。収量：Ｅ／Ｚ混合物３．４ｇ。 IR（ヌジヨール）：1650,1600,1495,1330,1290,1260,12
06,1120,1020cm-1。 Ｅ−異性体 NMR(DMSO)：δ＝7.90〔１〕ｓ，6.86〔２〕ｓ広がつ
た，6.62〔１〕ｓ，6.58〔１〕ｓ，6.30〔１〕ｓ，3.82
〔３〕ｓ，3.80〔３〕ｓppm。 Ｚ−異性体 NMR(DMSO)：δ＝7.39〔１〕ｓ，6.98〔２〕ｓ広がつ
た，6.66〔１〕ｓ，6.55〔１〕ｓ，6.34〔１〕ｓ，3.80
〔６〕ｓ，3.63〔３〕ｓ ppm。 実施例６６ ２−（４−ヒドロキシベンジリデン）−３−オキソ−４
−クロロ酪酸エチルエステル 実施例２４に述べた如くして、４−ヒドロキシベンズア
ルデヒド１２２ｇを反応させ、そしてこの混合物を処理
した。未反応の４−クロロアセト酢酸エチルエステルを
留去した後、粗製の生成物を一夜放置して結晶させた。
このものをトルエン２００ml及びシクロヘキサン５０ml
の混合物と共に撹拌し、ｐ−ヒドロキシベンズアルデヒ
ド２１ｇを別した。母液を再び蒸発させ、残渣を数日
間放置して結晶させた。トルエンで処理した後、融点９
２〜９５°のＥ／Ｚ混合物８５ｇを得た。 IR（ヌジヨール）：3310,1700,1665,1600,1570,1505,14
00,1310,1285,1210,1160,1010cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝10.40〔１〕ｓ巾広い，7.76/7.72
〔１〕ｓ，7.45/7.33〔２〕ｄ，Ｊ＝７Hz,6.91/6.88
〔１〕ｄ，Ｊ＝７Hz,4.96/4.68〔２〕ｓ，4.32/4.23
〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,1.25〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 計算値：Ｃ58.1 Ｈ4.9 Ｃｌ13.2 Ｏ23.8 実測値：Ｃ58.2 Ｈ4.9 Ｃｌ13.1 Ｏ24.1 実施例６７ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（４−ヒ
ドロキシフエニル）−プロペノン酸エチルエステル塩酸
塩（Ｅ−異性体） 実施例６６による生成物８３．２ｇ及びチオウレア２
３．６ｇをエタノール５００mlに溶解し、還流下で５時
間沸騰させた。この混合物を蒸発させ、残渣を酢酸エチ
ル２００ml及び水３０mlの混合物と十分に混合し、この
混合物を過した。残渣をメタノールから再結晶し、塩
酸塩として純Ｅ−異性体３２ｇを得た。融点１９５〜１
９７°（分解）。この酢酸エチル／水中の溶液を２Ｎ水
酸化ナトリウム溶液によつてpH値８に調節し、酢酸エチ
ル相を分離し、水溶液を酢酸エチルで更に２回抽出し
た。有機相を乾燥しそして蒸発させて油が得られ、この
ものからエタノールによつて遊離塩基としてＥ−異性体
８．２ｇを結晶させることができた。油の状態で母液と
して不純なＥ／Ｚ混合物が残つた。 IR（ヌジヨール）：1695,1620,1590,1505,1310,1270,12
50,1200,1160,1130,1035cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.93〔１〕ｓ，7.27〔２〕ｄ，Ｊ＝８H
z,6.93〔２〕ｄ，Ｊ＝８Hz,6.86〔１〕ｓ，4.26〔２〕
ｑ，Ｊ＝７Hz,1.26〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 実施例６８ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（４−ヒ
ドロキシフエニル）−プロペノン酸（Ｚ−異性体） ジオキサン３００ml中の実施例６７による生成物２１ｇ
の溶液に２Ｎ水酸化ナトリウム溶液１２０mlを加え、こ
の混合物を５０〜６０°に５時間加温し、次に室温で３
日間放置した。実施例２６に述べた如くして処理し、生
成物１３ｇを得た。融点１７８°（分解）。 IR（ヌジヨール）：1630,1580,1510,1420,1335,1305,12
80,1240,1170cm-1。 NMR(DMF)：δ＝7.39〔２〕ｄ，Ｊ＝８Hz,7.07〔１〕
ｓ，6.78〔２〕ｄ，Ｊ＝８Hz,6.45〔１〕ｓ ppm。 実施例６９ ２−（５−メチルイソキサゾル−３−イリデン）−３−
オキソ−４−クロロ酪酸エチルエステル 実施例２４に述べた如くして、５−メチルイソキサゾル
−３−アルデヒド７９．５ｇを４−クロロアセト酢酸エ
チルエステルと反応させた。クロマトグラフ的に純粋で
ある粗製の生成物が得られた。 異性体比は２：１であつた。 IR（フイルム）：2950,1720,1590,1420,1255,1225,1020
cm-1。 MNR(CDCl3)：δ＝7.64/7.61〔１〕ｓ，6.21/6.08〔１〕
ｓ，4.47〔２〕ｓ，4.40/4.32〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,2.43
〔３〕ｓ，1.32〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 実施例７０ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（５−メ
チルイソキサゾル−３−イル）−プロペノン酸エチルエ
ステル 実施例６９による生成物７９．５ｇを実施例２５に述べ
た如くして反応させた。粗製の生成物をシリカゲル上で
クロマトグラフによつて精製した（移動相：塩化メチレ
ン／メタノール９５：５）。 異性体混合物７４．５ｇが得られた。 異性体Ａ IR（ヌジヨール）：3350,3250,3100,1700,1625,1590,15
40,1250,1210,1160,1040,1020cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.25〔２〕ｓ巾広い，7.20〔１〕ｓ，
6.70〔１〕ｓ，6.21〔１〕ｓ，4.38〔２〕ｑ，Ｊ＝７H
z,2.41〔３〕ｓ，1.25〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 実施例７１ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−（５−メ
チルイソキサゾル−３−イル）−プロペノン酸（Ｚ−異
性体） 実施例７０に従つて製造した異性体混合物５０ｇをエタ
ノール２００mlに溶解した。この溶液を２Ｎ水酸化ナト
リウムの添加によつてpH値１３．５に調節し、pH値１
３．５及び室温で２４時間放置した。次にエタノールを
ストリツピングし、水１００mlを加え、pH値を８に調節
し、この混合物を酢酸エチルで３回抽出した。有機相を
蒸発させて粗製の生成物２０ｇが得られ、このものをジ
オキサン７０ml及び２Ｎ水酸化ナトリウム溶液７０mlの
混合物に溶解した。この溶液を還流下で５時間沸騰さ
せ、次に実施例３１に従つて処理し、粗製の生成物をア
セトン／メタノール１：３から再結晶した。収量７ｇ、
融点１８０〜１８２°（分解）。 IR（ヌジヨール）：1600,1460,1400,1290,cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.02〔１〕ｓ，6.63〔１〕ｓ，6.26
〔１〕ｓ，2.41〔３〕ｓ ppm。 実施例７２ ２−ナフチリデン−３−オキソ−４−クロロ酪酸エチル
エステル 実施例２４に述べた如くして、１−ナフトアルデヒド
９．８５ｇを１０時間にわたり４−クロロアセト酢酸エ
チルエステル１５．２ｇと反応させた。高真空下で初期
蒸留を行つた後、未だ微量のアルデヒドを含む２：１異
性体混合物が残渣として得られた。 NMR(CDCl3)：δ＝8.12/8.06〔１〕ｓ，7.33-8.0〔７〕
ｍ，7.26/7.20〔１〕ｓ，4.55/4.05〔２〕ｓ，4.39/4.1
0〔２〕ｑ，Ｊ＝７Hz,1.33/0.90〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz pp
m。 実施例７３ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−ナフチル
プロペノン酸エチルエステル 実施例７２に述べた如くして製造した粗製の生成物１８
ｇをエタノール１００ml中にてチオウレア４．６ｇと共
に５０°で３時間撹拌した。実施例４４に述べた如くし
て処理し、粗製の生成物が得られ、このものから融点１
５５〜１５７°のＥ−異性体６．３ｇをエーテルによつ
て結晶させることができた。Ｅ／Ｚ混合物が母液に残つ
た。 Ｅ−異性体 NMR(DMSO)：δ＝8.18〔１〕ｓ，7.1-8.1〔７〕ｍ，6.85
〔２〕ｓ広がつた，6.20〔１〕ｓ，4.26〔２〕ｑ，Ｊ＝
７Hz,1.28〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 Ｚ−異性体 NMR(DMSO)：δ＝8.06〔１〕ｓ，7.1-8.1〔７〕ｍ，7.26
〔２〕ｓ広がつた，6.70〔１〕ｓ，4.08〔２〕ｑ，Ｊ＝
７Hz,0.9−〔３〕ｔ，Ｊ＝７Hz ppm。 実施例７４ ７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−
（２，３，６−トリクロロベンジリデン）アセタミド〕
−３−（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）
チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸（Ｚ−異性
体） ７−アミノ−３−（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾル−
５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸
０．７ｇをトリエチルアミンによりpH値７〜８で５０％
水性テトラヒドロフランに溶解し、実施例５３による生
成物１ｇを０°で導入し、この間、トリエチルアミンの
添加によつてpH値を７．５に保持した。次にこの混合物
を室温で３時間撹拌し、テトラヒドロフランをストリツ
ピングした。水性溶液をpH値３．０に調節し、生じた懸
濁液を５０°で３時間撹拌した。生じた油状残渣をデカ
ンテーシヨンした後、水性懸濁液をpH値２．８に調節
し、生成物を別し、そして乾燥した。収量０．４ｇ。 IR(KBr)：1785,1630,1517,1436,1385,1235,1178cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.52〔１〕ｄ，Ｊ＝８Hz,7.42〔１〕
ｄ，Ｊ＝８Hz,7.16〔１〕ｓ，7.10〔１〕ｓ，5.69
〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,5.03〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,4.31
〔２〕ｓ巾広い，4.01〔３〕ｓ，3.78〔１〕ｄ，Ｊ＝１
８Hz,3.65〔１〕ｄ，Ｊ＝１８Hz ppm。 実施例７５ ナトリウム７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−イ
ル）−２−（２，６−ジクロロベンジリデン）アセタミ
ド〕−３−（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート
（Ｚ−異性体） 実施例５４による生成物２ｇを実施例３８に述べた如く
して７−アミノ−３−（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾ
ル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボ
ン酸１．８ｇと反応させた。ナトリウム塩１．６が得ら
れた。 IR（ヌジヨール）：1750,1595cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.34〔１〕ｓ，7.27〔３〕ｍ，6.73
〔１〕ｓ，5.62〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,4.95〔１〕ｄ，Ｊ
＝５Hz,4.39〔１〕ｄ，Ｊ＝１３Hz,4.29〔１〕ｄ，Ｊ＝
１３Hz,3.97〔３〕ｓ，3.66〔１〕ｄ，Ｊ＝１８Hz,3.42
〔１〕ｄ，Ｊ＝１８Hz ppm。 実施例７６ ２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−ナフチル
プロペノン酸（Ｚ−異性体） 実施例７３に従つて製造した異性体混合物１０ｇをエタ
ノール５０mlに溶解した。この溶液を２Ｎ水酸化ナトリ
ウム溶液の添加によつてpH値１３．５に調節し、室温で
１０時間撹拌した。エタノールをストリツピングし、水
を加え、pH値を８．０に調節し、この混合物を酢酸エチ
ルで３回抽出した。合液した有機相を水で洗浄し、そし
て蒸発させた。残渣をジオキサン１００ml及び濃水酸化
ナトリウム溶液３０mlの混合物に溶解し、この溶液を還
流下で１５時間沸騰させた。実施例７１に従って処理
し、純Ｚ−異性体２．５ｇを得た；融点２２０°。 IR（ヌジョール）：1620,1595,1560,1420,1300,1208cm
-1。 NMR(DMSO)：δ＝7.40［８］ｍ，7.17［２］ｓ巾広い、
6.62［１］ｓ ppm 実施例７７ ナトリウム７−［２−（２−アミノチアゾル−４−イ
ル）−２−ナフチリデンアセタミド］ペナム−４−カル
ボキシレート（Ｚ−異性体） 無水塩化メチレン２０ml中の実施例７６による生成物
０．８ｇの懸濁液に水２４μ及び五塩化リン１．１ｇ
を加えた。個の混合物を室温で２1/2時間撹拌し、生成
物を別し、塩化メチレンで洗浄した。残渣を塩化メチ
レン６０ml中の６−アミノペニシラン酸３１０mg及びト
リエチルアミン６００μの溶液に０°で導入した。０
°で３０分間、次に室温で３1/2時間撹拌した後、この
混合物を実施例３８に述べた方法に従って処理した。収
量：ナトリウム塩０．８ｇ。 IR（ヌジョール）：1755、1600cm-1。 NMR(CD3OD)：δ8.04［１］ｍ，7.88［１］ｓ，7.68-7.8
0［２］ｍ，7.26-7.54［４］ｍ，6.53［１］ｓ，5.34
［１］ｄ，Ｊ＝５Hz,5.28［１］ｄ，Ｊ＝５Hz,3.91
［１］ｓ，1.32［３］ｓ，1.22［３］ｓ ppm。 実施例１５ ナトリウム７−［２−（２−アミノチアゾル−４−イ
ル）−２−ナフチリデンアセタミド］−３−アセトキシ
メチル−３−セフェム−４−カルボキシレート（Ｚ−異
性体） 実施例７６による生成物１ｇを実施例２９に述べた如く
して反応させた。ナトリウム塩２．６ｇが得られた。 IR（ヌジヨール）：1745,1600cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝8.20〔１〕ｍ，8.06〔１〕ｓ，7.38-
7.95〔６〕ｍ，6.66〔１〕ｓ，5.74〔１〕ｄ，Ｊ＝５H
z,4.99〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,4.97〔１〕ｄ，Ｊ＝１３Hz,
4.78〔１〕ｄ，Ｊ＝１３Hz,3.46〔１〕ｄ，Ｊ＝１７Hz,
3.11〔１〕ｄ，Ｊ＝１７Hz,2.01〔３〕ｓ ppm。 参考例４３ ナトリウム７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−イ
ル）−２−（５−メチルイソキサゾル−３−イリデン）
アセタミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−
４−カルボキシレート（Ｚ−異性体） 実施例７１による生成物１ｇを実施例２９に述べた如く
して反応させた。ナトリウム塩１．５ｇが得られた。 IR（ヌジヨール）：1755,1600,1520,1230cm-1。 NMR(CD3OD)：δ＝7.21〔１〕ｓ，6.70〔１〕ｓ，6.30
〔１〕ｓ，5.91〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,5.16〔１〕ｄ，Ｊ
＝５Hz,5.00〔１〕ｄ，Ｊ＝１２Hz,4.81〔１〕ｄ，Ｊ＝
１２Hz,3.61〔１〕ｄ，Ｊ＝１８Hz,3.34〔１〕ｄ，Ｊ＝
１８Hz,2.41〔３〕ｓ，2.03〔３〕ｓ ppm。 実施例８０ ７−〔２−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−
（４−ヒドロキシベンジリデン）アセタミド〕−３−ア
セトキシメチル−３−セフエム−４−カルボキシレート 実施例６８による生成物３ｇを実施例２９に述べた如く
して反応させ、Ｅ／Ｚ異性体混合物４．５ｇを得た。塩
化メチレン２５ml中の上記の混合物１ｇの懸濁液に、ト
リエチルアミン５００μを加え、この懸濁液を室温で
一夜撹拌した。生成物を別し、次に水２０mlに懸濁さ
せた。２Ｎ塩酸の添加によつてpH値３．０に調節しそし
て１５分間撹拌した後、生成物を再び別し、そして乾
燥した。収量０．６ｇ。 IR（ヌジヨール）：1765,1720,1650,1590,1500,1225,11
65cm-1。 NMR(DMSO)：δ＝8.56/8.15〔１〕ｄ，Ｊ＝８Hz,7.0-7.8
〔５〕ｍ，6.72〔１〕ｔ，Ｊ＝７Hz,6.40/6.29〔１〕
ｓ，5.84〔１〕ｍ，5.21/5.15〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,5.02
〔１〕ｄ，Ｊ＝１２Hz,4.68〔１〕ｄ，Ｊ＝１２Hz,3.66
〔１〕ｄ，Ｊ＝１７Hz,3.49〔１〕ｄ，Ｊ＝１７Hz,2.05
〔３〕ｓ ppm。 実施例８１ ２−エチリデン−３−オキソ−４−クロロ酪酸エチルエ
ステル ピペリジン１ｇを４−クロロアセト酢酸８２ｇ及びアセ
トアルデヒド２４ｇの混合物に−２０°で滴下した。こ
の混合物を−１０乃至−２０°で７時間撹拌した後、酢
酸エチル１００mlを加え、次にこの溶液を氷冷した１Ｎ
塩酸で３回及び水で抽出した。有機相を硫酸マグネシウ
ム上で乾燥し、そして濃縮した。残つた油を高真空下で
ケイソウ土−蒸留に付した。収量３７ｇ、沸点０．０
５：１１０°。得られた生成物はＺ／Ｅ混合物が得られ
た。 IR(CHCl3)：1700,1620,1445,1375,1260cm-1。 Ｊ＝７Hz,ppm。 実施例８２ １−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１−プロペン
カルボン酸エチルエステル テトラヒドロフラン４００ml中の実施例８１の生成物１
９０ｇの溶液にまず水１５０ml中の酢酸ナトリウム８２
ｇの溶液、次にチオウレア７６ｇを加えた。この溶液を
室温で２０時間撹拌し、次にＴＨＦを留去し、残渣に酢
酸エチルエステルを加えた。 水を分離した後、有機相を水で２回、１Ｍクエン酸溶液
で１回、そして水で１回洗浄し、乾燥し、溶媒を蒸留乾
固させた。生成物をシリカゲル上でクロマトグラフによ
つて精製した（溶離剤：塩化メチレン）。収量１０．３
ｇ。 実施例８３ １−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１−プロペン
カルボン酸 実施例８２の生成物をメタノール２０ml及び２ＮNaOH５
mlの混合物に溶解した。この溶液を６時間還流させ、実
施例１５に従つて処理した。収量２．２ｇ。 Ｅ−異性体： Ｚ−異性体： 実施例８４ ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１−プ
ロペンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸 Ｚ−異性体 実施例８３のＺ−異性体１ｇを実施例１９と同様にして
反応させた。生成物０．６ｇが得られた。 Ｅ−異性体 実施例８３のＥ−異性体１ｇを実施例１９と同様にして
反応させた。生成物０．６ｇが得られた。 NMR(DMSO)：δ＝9.20〔１〕ｄ，Ｊ＝９Hz,7.90〔２〕
ｓ，極めて巾広い，6.87〔１〕ｑ，Ｊ＝７Hz,6.64
〔１〕ｓ，5.81〔１〕ｄｄ，Ｊ＝９Hz，Ｊ＝５Hz,5.15
〔１〕ｄ，Ｊ＝５Hz,5.02〔１〕ｄ，Ｊ＝１３Hz,4.67
〔１〕ｄ，Ｊ＝１３Hz,3.65〔１〕ｄ，Ｊ＝１８Hz,3.50
〔１〕ｄ，Ｊ＝１８Hz,2.03〔３〕ｓ，1.90〔６〕ｄ，
Ｊ＝７Hz ppm。 実施例８４と同様にして次のものが得られた。 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１−ブ
テンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 Ｚ−異性体 Ｅ−異性体 上記同様にして次のものが得られた： ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１−ウ
ンデセンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３，３
−ジメチル−１−ブテンカルバミド〕−３−アセトキシ
メチル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−メ
チル−１−ブテンカルバミド〕−３−アセトキシメチル
−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−シ
クロヘキシル−１−エタンカルバミド〕−３−アセトキ
シメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−シ
クロペンチル−１−エチレンカルバミド〕−３−アセト
キシメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−２−シ
クロペンチル−１−カルバミド〕−３−アセトキシメチ
ル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−メ
トキシ−１−プロペンカルバミド〕−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−エ
トキシ−１−プロペンカルバミド〕−３−アセトキシメ
チル−３−セフエム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−４−ジ
メチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ブテンカルバミ
ド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カル
ボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−５−ジ
メチルアミノメチル−３−メチル−１−ヘキサンカルバ
ミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ６−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３，３
−ジメチル １−ブテンカルバミド〕−ペナム−カルボ
ン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３，３
−ジメチル−１−ブテンカルバミド〕−３−（１−メチ
ル−１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオメチル−３−
セフエム−４−カルボン酸 ６−〔１−（２−アミノチアゾル ４−イル）−１−プ
ロペンカルバミド〕−ペナム−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１−プ
ロペンカルバミド〕−３−（１−メチル−１−Ｈ−テト
ラゾル−５−イル）チオメチル−３−セフエム−４−カ
ルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−４−ジ
メチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ブテンカルバミ
ド〕−３−（１−メチル−１−Ｈ−テトラゾル−５−イ
ル）チオメチル−３−セフエム−４−カルボン酸 ６−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−４−ジ
メチルアミノ−３，３−ジメチル−１−ブテンカルバミ
ド〕−ペナム−カルボン酸 ６−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−メ
トキシ−１−プロペンカルバミド〕−ペナム−カルボン
酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−３−メ
トキシ−１−プロペンカルバミド〕−３−（１−メチル
−１−Ｈ−テトラゾル−５−イル）チオメチル−３−セ
フエム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１−ペ
ンテンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１−ヘ
キセンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１−ヘ
プテンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１−オ
クテンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフ
エム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１−ノ
ネンカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸 ７−〔１−（２−アミノチアゾル−４−イル）−１−デ
センカルバミド〕−３−アセトキシメチル−３−セフエ
ム−４−カルボン酸。 実施例８５ 本発明のβ−ラクタム化合物の幾つかについての種々の
微生物に対する抗菌活性を最小発育阻止濃度（ＭＩＣ、
μｇ／ml）で示すと、下記表に示すとおりである。 また、上記化合物は、Ｅ．コリＡ２６１、クレブシエラ
６３およびプロテウスバルガリス1017についても上記の
結果とほぼ同程度のＭＩＣを示した。 実施例８６ ３．６７mgの （１．０当量）と、１８．５μの無水トリエチルアミ
ン（１．０５当量）を、Ｎ２下に１mlのCH2Cl2に溶解す
る。−５０℃で１０μ（０．８当量）の塩化メタンス
ルホニルを加える。それを−５０℃で５時間撹拌し、１
mlのCH2Cl2中の７０mgの 及び１７μのトリエチルアミンの溶液を添加しそして
一夜室温に徐々に加温する。２０mlのH2Oを注ぎ、３×
２０mlのCH2Cl2で抽出し、有機相をそれぞれ２０mlの
水、２０mlの１NHCl及び２０mlの１０％NaCl溶液で洗浄
し、MgSO4上で乾燥しそして蒸発させる。残留物を、ト
ルエン／酢酸エステル１：４でシリカゲルでのクロマト
グラフィーにかける。収量４６mg。 保護基を除去するために、１．３mlトリフルオロ酢酸＋
２７５μアニソール＋５５０μ１CH2Cl2中に溶解し、
１．５時間室温で撹拌する。溶媒を真空中で除去する。
エーテルによる摩砕によって、トリフルオロアセテート
としての生成物を、固化させ、吸引ろ過し、エーテルで
洗浄し、乾燥する。この２つの工程にわたる収率４２
％。１Ｈ−ＮＭＲシグナル、δ＝１．７６（ｄ、Ｊ＝
７．５Hz；３Ｈ、Ｃ−ＣＨ３）；３．９５（ｂｓ；３
Ｈ、Ｎ−ＣＨ３）；４．３０及び４．２０（ＡＢ−シグ
ナル、ＪＡＢ＝１２．５Hz；２Ｈ、ＯＣＨ２）；４．６
（ｂｓ；２Ｈ、Ｓ−ＣＨ２）；５．１９（ｄ、Ｊ＝５H
z、１Ｈ、６−Ｈ）；５．６８（ｄｄ、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝
７．５Hz；１Ｈ、７−Ｈ）；６．２６（ｓ；１Ｈ、チア
ゾール−５−Ｈ）；６．３１（ｑ、Ｊ＝７．５Hz；Ｈ−
Ｃ＝Ｃ）；９．０（ｄ、Ｊ＝７．５Hz；１Ｈ、ＮＨ）
（２５０ＭHz、ＤＭＳＯ／ＣＤＣｌ３）． 実施例８７ ３０mgの と４８mgの から、実施例８６と同様にして、カップリング及び保護
基の除去により２６％の全収率で上記物質が得られる。１ Ｈ−ＮＭＲシグナル、δ＝１．７２（ｄ、Ｊ＝７．５
Hz；３Ｈ、ＣＨＣＨ ３）；１．９６（ｓ、１Ｈ、−Ｃ
（Ｏ）ＣＨ３）；４．４（ｂｓ；２Ｈ、ＣＨ ２−ＯＡ
ｃ）；４．７８及び４．９６（ＡＢ−シグナル、ＪＡＢ
＝１２．５Hz；２Ｈ、Ｏ−ＣＨ２−）；５．１５（ｄ、
Ｊ＝５Hz；１Ｈ、６−Ｈ）；５．５５（ｄｄ、Ｊ＝５H
z、Ｊ＝７．５Hz；１Ｈ、７−Ｈ）；６．２６（ｑ、Ｊ
＝７．５Hz；１Ｈ、Ｃ＝ＣＨ）；６．３８（ｓ；１Ｈ、
チアゾール−５−Ｈ）；９．０（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ；１
Ｈ、ＮＨ）（２５０ＭHz、ＤＭＳＯ） 実施例８８ １８４mg（１ｍＭ）の を、０．１９ml（１．１ｍＭ）のジイソプロピルアミン
と共に２mlのＤＭＦに溶解し、−５０℃で８５μ
（１．１ｍＭ）の塩化メタンスルホニルと混合し、この
温度で３０分間撹拌する（溶液１）。 その間に１mlの水に３１９mg（１．１６ｍＭ）の を溶解し、氷冷下に１当量のトリエチルアミン（１６０
μ）とpH＝７に至るまで混合する（溶液２）。ここで
溶液１をすばやく注ぎ、その際更に約１．５当量のＴＥ
Ａの添加によりpH＝８−９に保つ。室温で１０分間撹拌
し、次いで５０mlのアセトンを注ぎ、０℃で１０分間撹
拌し、吸引ろ過し、アセトン及びエーテルで洗浄し、乾
燥器で乾燥する。収率２８０mg＝６３％。１ Ｈ−ＮＭＲ（２５０ＭHz、ＤＭＳＯ）δ＝１．８８
（ｄ、Ｊ＝７．５Hz；３Ｈ、ＣＨ３）；４．１６及び
４．３５（ＡＢ−シグナル、ＪＡＢ＝１５Hz；２Ｈ、Ｏ
ＣＨ２）；５．０９（ｄ、Ｊ＝５Hz；１Ｈ、６−Ｈ）；
５．４５（ｄｄ、Ｊ＝５Hz、Ｊ＝７．５Hz；１Ｈ、７−
Ｈ）；５．１２及び５．９１（ＡＢ−シグナル、ＪＡＢ
＝１２．５Hz；２Ｈ、Ｎ−ＣＨ２）；６．７３（ｑ、Ｊ
＝７．５Hz；１Hz、ＣＨ＝Ｃ）；７．０７（ｓ；１Ｈ、
チアゾリル−５−Ｈ）；８．１７（ｍ；２Ｈ、ピリジル
３−及び５−Ｈ）；８．６０（ｍ；１Ｈ、ピリジル−４
−Ｈ）；８．８８（ｄ、Ｊ＝７．５Ｈ；１Ｈ、ＮＨ）；
９．５０（ｍ；２Ｈ、ピリジル２−及び６−Ｈ）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/545 ＡＥＲ

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】一般式 式中、 遊離酸形におけるＹは一般式 の基を表わし、ここに Ｘは酸素原子を表わし、 Ｔは または の基を表わし、そして Ｚは水素原子を表わす、 で表わされる化合物。
  2. 【請求項２】製剤上許容し得る塩形にある特許請求の範
    囲第１項記載の化合物。
  3. 【請求項３】Ｚ−配置にある特許請求の範囲第１項記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】式 の化合物を、カルボキシル基をその混成無水物に転化し
    て活性化した後、またはその酸ハロゲン化物に転化した
    後、またはその活性化されたエステルに転化した後、一
    般式 式中、Ｙは一般式 の基を表わし、ここに Ｘは酸素原子を表わし、 Ｔは または の基を表わし、そして Ｚは水素原子を表わす、 の化合物又はそのモノシリルもしくはジシリル形或いは
    離脱され得るそのエステルと反応させ、そして適当なら
    ば次いで保護基を除去することを特徴とする一般式 式中、遊離酸形におけるＹおよびＺの定義は上記に同じ
    である、 のβ−ラクタム化合物、そのエステルまたは内部塩を含
    めた塩の製造法。
  5. 【請求項５】式(II)の化合物のカルボキシル基が、式(I
    I)の化合物と式(III)の化合物との反応前に、エチルも
    しくはイソブチルクロロホルメートを用いてその混成無
    水物に転化することによって活性化されているか、或い
    はＮ−ヒドロキシコハク酸イミドまたはジクロロヘキシ
    ルカルボジイミドを用いてその活性化されたエステルに
    転化されている特許請求の範囲第４項記載の方法。
  6. 【請求項６】式(III)の化合物を該式によって示される
    形で、或いはそのモノシリル又はジシリル形のいずれか
    で用いる特許請求の範囲第４項又は第５項に記載の方
    法。
  7. 【請求項７】特許請求の範囲第５項に定義した式(II)の
    化合物を、そのカルボキシル基を五塩化リンもしくはオ
    キシ塩化リンで活性化した後或いは式 のアルコールによるエステルの形で、前もってアミノ保
    護基を導入せずに、特許請求の範囲第４項に定義した式
    (III)の化合物と反応させることからなる、特許請求の
    範囲第４項または第５項に記載の方法。
  8. 【請求項８】オキシ塩化リンを式(II)の化合物のカルボ
    キシル基の活性化に用いる、特許請求の範囲第６項記載
    の方法。
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