JP2002523496A - Ｔａｎ−１０５７誘導体 - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】
本発明は天然物質の新規誘導体、該誘導体の製造法、それらを含む医薬組成物およびヒトおよび動物の疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
Description
【０００１】 （技術分野） 本発明は、新規な天然産物誘導体、それらの製造法、それらを含んで成る医薬
組成物およびヒトおよび動物の疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
組成物およびヒトおよび動物の疾患の処置におけるそれらの使用に関する。
【０００２】 欧州特許出願公開第0339596号明細書は式
【０００３】
【化２６】
【０００４】 の抗生物質を開示し、これらはフレキシバクター（Flexibacter）属の微生物を
培養することにより得られる。
培養することにより得られる。
【０００５】 具体的にはこの明細書は以下の化合物
【０００６】
【化２７】
【０００７】 も開示し、式中、炭素原子ＡはＳ配置（TAN-1057A）またはＲ配置（TAN-1057B）
を有する。Y.Funabashi et al.;Tetrahedron 49,13,1993は、TAN-1057AおよびTA
N-1057Bの化学的および構造的特性を記載する。N.Katayama et al.;J.Antibioti
cs,46,606,1993は、TAN-1057を生産する微生物の分類学およびTAN-1057の生物学
的特性について報告している。TAN-1057化合物の全合成は、C.Yuan and R.M.Wil
liamsによりJ.Am.Chem.Soc,;119,11777,1997に、およびA.de Meijere et al.に
よりEur.J.Org.Chem.1998,777に報告された。TAN-1057化合物の最初の誘導体は
、R.M.WilliamsによりJ.Antibiotics;51,1998に記載された。しかしほとんどの
誘導体はこの分子の環式アミジノウレア部分に関していた。すなわち例えば
を有する。Y.Funabashi et al.;Tetrahedron 49,13,1993は、TAN-1057AおよびTA
N-1057Bの化学的および構造的特性を記載する。N.Katayama et al.;J.Antibioti
cs,46,606,1993は、TAN-1057を生産する微生物の分類学およびTAN-1057の生物学
的特性について報告している。TAN-1057化合物の全合成は、C.Yuan and R.M.Wil
liamsによりJ.Am.Chem.Soc,;119,11777,1997に、およびA.de Meijere et al.に
よりEur.J.Org.Chem.1998,777に報告された。TAN-1057化合物の最初の誘導体は
、R.M.WilliamsによりJ.Antibiotics;51,1998に記載された。しかしほとんどの
誘導体はこの分子の環式アミジノウレア部分に関していた。すなわち例えば
【０００８】
【化２８】
【０００９】 式中、ＲはAc、COPh、COOMe、SO2MeおよびCO2CH2Phを表す、 の種類の誘導体を記載している。
【００１０】 本出願の優先日後に公開された国際公開第99/07685号明細書は、分子の環式ア
ミジノウレア部分でアシル化され、そしてさらにリン酸化された一般式：
ミジノウレア部分でアシル化され、そしてさらにリン酸化された一般式：
【００１１】
【化２９】
【００１２】 式中、Ｒ2は
【００１３】
【化３０】
【００１４】 を表す、 の誘導体を記載する。
【００１５】 わずか２つの誘導化（J.Antibiotics;51,189,1998）が、(S)-β-ホモアルギニ
ン部分に関している：
ン部分に関している：
【００１６】
【化３１】
【００１７】 しかし、このような誘導化は生物学的活性に完全な損失をもたらす。
【００１８】 本発明の発明者の目的は、TAN-1057化合物のさらなる誘導体の生物学的および
／または薬理学的作用を調査するために、それらを合成することであった。困難
な合成の問題を克服した後に、発明者は新規な一般的に応用可能な方法を使用し
て、TAN-1057の(S)-β-ホモアルギニン部分で誘導化されるさらなる新規化合物
の合成に成功し、この化合物は驚くべきことには匹敵する活性を持ちながらも毒
性がかなり低い。
／または薬理学的作用を調査するために、それらを合成することであった。困難
な合成の問題を克服した後に、発明者は新規な一般的に応用可能な方法を使用し
て、TAN-1057の(S)-β-ホモアルギニン部分で誘導化されるさらなる新規化合物
の合成に成功し、この化合物は驚くべきことには匹敵する活性を持ちながらも毒
性がかなり低い。
【００１９】 したがって本発明は、一般式：
【００２０】
【化３２】
【００２１】 式中、 Ｒ1は、水素または(C1-C6)アルキルを表し、 Ｘは、式-(CH2)m-の基を表し、式中、ｍは０、１または２であり、 Ｄは、式Ｄ1ないしＤ3
【００２２】
【化３３】
【００２３】 式中、Ｒ2は、水素またはヒドロキシルを表し、 Ｒ3は、水素を表すか、あるいは Ｒ2およびＲ3は、一緒にオキソ基を形成する、 の基から選択され、 Ｙは、直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基を表し、基中、１個の炭素
原子は-O-または-NH-によって場合により置き換わってもよく、そしてヒドロキ
シルもしくはオキソによって場合により置換されてもよいか、あるいは以下の式
原子は-O-または-NH-によって場合により置き換わってもよく、そしてヒドロキ
シルもしくはオキソによって場合により置換されてもよいか、あるいは以下の式
【００２４】
【化３４】
【００２５】 式中、ｒおよびｓは同一もしくは異なり、そして０、１または２である、 の１つの基を表し、 Ｚは、式
【００２６】
【化３５】
【００２７】 式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、各々の場合で互いに独立して水素、(C1-C6)-
アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルおよびベンジルから成る群から選択され、 Ｑは、酸素または硫黄を表し、そして ｐは、１、２または３であり、そして Hetは、１〜４個の窒素原子を有する5-もしくは6-員のヘテロ芳香族基を表す
、 の基から選択される基を表すが、 Ｒ1がメチルを表し、ｍが１であり、ＤがＤ1を表し、Ｙが-(CH2)3-を表し、そ
してＺが式
アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルおよびベンジルから成る群から選択され、 Ｑは、酸素または硫黄を表し、そして ｐは、１、２または３であり、そして Hetは、１〜４個の窒素原子を有する5-もしくは6-員のヘテロ芳香族基を表す
、 の基から選択される基を表すが、 Ｒ1がメチルを表し、ｍが１であり、ＤがＤ1を表し、Ｙが-(CH2)3-を表し、そ
してＺが式
【００２８】
【化３６】
【００２９】 の基を表す化合物は除く、 の化合物および医薬的に許容できるそれらの塩を提供する。
【００３０】 ここでＲ1がメチルを表し、ｍが１であり、ＤがＤ1を表し、Ｙが-(CH2)3-を表
し、そしてＺが式
し、そしてＺが式
【００３１】
【化３７】
【００３２】 の基を表す、本発明に従い請求される化合物からは除外されるTAN1057A/Bに相当
する場合は、ＤがＤ2を表し、Ｒ2およびＲ3が水素を表し、Ｒ1がメチルを表し、
ｍが１であり、Ｙが-(CH2)2-を表し、そしてＺが式
する場合は、ＤがＤ2を表し、Ｒ2およびＲ3が水素を表し、Ｒ1がメチルを表し、
ｍが１であり、Ｙが-(CH2)2-を表し、そしてＺが式
【００３３】
【化３８】
【００３４】 の基を表す場合に相当し、これは結果として同様に本発明による化合物からは除
外される。
外される。
【００３５】 本発明は、好ましくは一般式：
【００３６】
【化３９】
【００３７】 式中、Ｒ1が、水素または(C1-C6)-アルキルを表し、 Ｘが、式-(CH2)m-の基を表し、式中、ｍは０、１または２であり、 Ｄが、式Ｄ1ないしＤ3
【００３８】
【化４０】
【００３９】 式中、Ｒ2が、水素またはヒドロキシルを表し、 Ｒ3が、水素を表すか、あるいは Ｒ2およびＲ3が、一緒にオキソ基を形成する、 の基から選択され、 Ｙが、直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基を表し、基中、１個の炭素
原子は-O-または-NH-によって場合により置き換わってもよく、そしてヒドロキ
シルもしくはオキソによって場合により置換されてもよいか、あるいは以下の式
原子は-O-または-NH-によって場合により置き換わってもよく、そしてヒドロキ
シルもしくはオキソによって場合により置換されてもよいか、あるいは以下の式
【００４０】
【化４１】
【００４１】 式中、ｒおよびｓが同一もしくは異なり、そして０、１または２である、 の１つの基を表し、 Ｚが、式
【００４２】
【化４２】
【００４３】 式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、各々の場合で互いに独立して水素、(C1-C6)-
アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルおよびベンジルから成る群から選択され、 Ｑが、酸素または硫黄を表し、そして ｐが、１、２または３であり、そして Hetが、１〜４個の窒素原子を有する5-もしくは6-員のヘテロ芳香族基を表す
、 の基から選択される基を表すが、 Ｒ1がメチルを表し、ｍが１であり、ＤがＤ1を表し、Ｙが-(CH2)3-を表し、そ
してＺが式
アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルおよびベンジルから成る群から選択され、 Ｑが、酸素または硫黄を表し、そして ｐが、１、２または３であり、そして Hetが、１〜４個の窒素原子を有する5-もしくは6-員のヘテロ芳香族基を表す
、 の基から選択される基を表すが、 Ｒ1がメチルを表し、ｍが１であり、ＤがＤ1を表し、Ｙが-(CH2)3-を表し、そ
してＺが式
【００４４】
【化４３】
【００４５】 の基を表す化合物は除く（ＤがＤ2を表し、Ｒ2およびＲ3が水素を表し、Ｒ1がメ
チルを表し、ｍが１であり、Ｙが-(CH2)2-を表し、そしてＺが式
チルを表し、ｍが１であり、Ｙが-(CH2)2-を表し、そしてＺが式
【００４６】
【化４４】
【００４７】 の基を表す場合に対応する） の化合物および医薬的に許容できるそれらの塩を提供する。
【００４８】 Ｘについて式-(CH2)m-の基のｍは、好ましくは１または２である。したがって
Ｘについて式-(CH2)m-の基は、好ましくはメチレンまたはエチレン（エタン-1,2
-ジイル）基を含む。Ｘは特に好ましくはメチレン基である。
Ｘについて式-(CH2)m-の基は、好ましくはメチレンまたはエチレン（エタン-1,2
-ジイル）基を含む。Ｘは特に好ましくはメチレン基である。
【００４９】 Ｙの定義において、１個の炭素原子が-O-または-NH-によって場合により置き
換わってもよく、そしてさらにヒドロキシルまたはオキソによって場合により置
換されてもよい直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基は、例えばメチレン
、エチレン、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン1,5-ジイ
ルのような直鎖(C1-C5)アルカンジイル基を含む。好適であるのは直鎖(C1-C4)ア
ルカンジイル基である。
換わってもよく、そしてさらにヒドロキシルまたはオキソによって場合により置
換されてもよい直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基は、例えばメチレン
、エチレン、プロパン-1,3-ジイル、ブタン-1,4-ジイルおよびペンタン1,5-ジイ
ルのような直鎖(C1-C5)アルカンジイル基を含む。好適であるのは直鎖(C1-C4)ア
ルカンジイル基である。
【００５０】 Ｙの定義において、１個の炭素原子が-O-または-NH-により置き換わっており
、そしてさらにヒドロキシルまたはオキソによって場合により置換されてもよい
直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基は、例えば式：
、そしてさらにヒドロキシルまたはオキソによって場合により置換されてもよい
直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基は、例えば式：
【００５１】
【化４５】
【００５２】 の基を含む。
【００５３】 ここで、いずれの側鎖もＺに結合することができる。
【００５４】 Ｙについて式
【００５５】
【化４６】
【００５６】 の基は、例えばｒおよびｓが同一である対称の基、または非対称の基を含み；ｒ
およびｓが０である対称の基、すなわち1,2-フェニレン、1,3-フェニレンおよび
1,4-フェニレンが好適である。特に好適であるのは、1,3-またはm-フェニレンで
ある。
およびｓが０である対称の基、すなわち1,2-フェニレン、1,3-フェニレンおよび
1,4-フェニレンが好適である。特に好適であるのは、1,3-またはm-フェニレンで
ある。
【００５７】 一般式（I）において、Ｚは式
【００５８】
【化４７】
【００５９】 式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、各々の場合で互いに独立して水素、(C1-C6)-
アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルおよびベンジルから成る群から選択され、 Ｑが、酸素または硫黄を表し、そして ｐが、１、２または３であり、そして Hetが、１〜４個の窒素原子を有する5-もしくは6-員のヘテロ芳香族基を表す
、 の基から選択される。
アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルおよびベンジルから成る群から選択され、 Ｑが、酸素または硫黄を表し、そして ｐが、１、２または３であり、そして Hetが、１〜４個の窒素原子を有する5-もしくは6-員のヘテロ芳香族基を表す
、 の基から選択される。
【００６０】 Ｚについてこのような基の中でも
【００６１】
【化４８】
【００６２】 式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ17は上記定義の通りである、 が好適である。
【００６３】 Ｚは式
【００６４】
【化４９】
【００６５】 式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7は上記定義の通りであり、好ましくは水素であ
る、 の基が特に好適である。
る、 の基が特に好適である。
【００６６】 Ｚに関して式
【００６７】
【化５０】
【００６８】 の基において、Hetは式：
【００６９】
【化５１】
【００７０】 の基から成る群から有利に選択される。
【００７１】 ここでアゾール、すなわち１〜４個の窒素原子を有する５員の不飽和複素環式
環系は、炭素または窒素原子のいずれかを介して結合することができる。
環系は、炭素または窒素原子のいずれかを介して結合することができる。
【００７２】 このような基の中で、１〜３個の窒素原子を有する６員のヘテロ芳香族が好適
である。
である。
【００７３】 特に好ましくは、Hetが2-ピリジル、3-ピリジルおよび4-ピリジルを含むピリ
ジルを表し、そして2-ピリジルが特に好適である。
ジルを表し、そして2-ピリジルが特に好適である。
【００７４】 特に大変好ましくは、Ｚは
【００７５】
【化５２】
【００７６】 を表す。
【００７７】 さらに好適な態様では、Ｚは式
【００７８】
【化５３】
【００７９】 式中、Ｒ18およびＲ19は上記定義の通りである、 の基を表す。
【００８０】 上記Ｒ1およびＲ4〜Ｒ19の定義において、(C1-C6)アルキルは、例えばメチル
、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、
イソ-ブチル、ペンチルおよびヘキシルのような１〜６個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキル基を表し、好適であるのは(C1-C4)アルキル基であり、
そして特に好適であるのはメチルである。
、エチル、n-プロピル、イソ-プロピル、n-ブチル、tert-ブチル、sec-ブチル、
イソ-ブチル、ペンチルおよびヘキシルのような１〜６個の炭素原子を有する直
鎖もしくは分枝アルキル基を表し、好適であるのは(C1-C4)アルキル基であり、
そして特に好適であるのはメチルである。
【００８１】 Ｒ4〜Ｒ19は好ましくは水素を表す。
【００８２】 Ｒ4〜Ｒ19の定義において、(C1-C4)-アルカノイルは例えばホルミル、アセチ
ル、プロピオニルおよびブタノイルを表し、好適であるのはホルミルおよびアセ
チルである。
ル、プロピオニルおよびブタノイルを表し、好適であるのはホルミルおよびアセ
チルである。
【００８３】 Ｑは好ましくは酸素を表す。
【００８４】 ｐは好ましくは１または２である。
【００８５】 本発明の好適な態様では、基Ｄは
【００８６】
【化５４】
【００８７】 を表す。
【００８８】 本発明のさらに好適な態様では、基Ｄは
【００８９】
【化５５】
【００９０】 式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りであり、そして好ましくは水素である、
を表す。
を表す。
【００９１】 本発明の好適な態様では、基Ｄは
【００９２】
【化５６】
【００９３】 を表す。
【００９４】 これらの中で、好適であるのは基Ｄ1およびＤ2であり、特に好適であるのはＤ 1 である。好適であるのはさらに、Ｄ2中の両Ｒ2およびＲ3が水素である場合であ
る。
る。
【００９５】 一般式（I）の化合物の適当な医薬的に許容できる塩は通例の非毒性の塩であ
ることができ、例えば鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩を含む。そのよ
うな酸付加塩は、有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩等）、および無機酸塩（例えば
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）を含
む。
ることができ、例えば鉱酸、カルボン酸またはスルホン酸との塩を含む。そのよ
うな酸付加塩は、有機酸塩（例えば酢酸塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、クエン酸
塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、フマル酸塩、
メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ギ酸塩、ト
ルエンスルホン酸塩、ナフタレンジスルホン酸塩等）、および無機酸塩（例えば
、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等）を含
む。
【００９６】 二重結合および非対称炭素原子の結果として、一般式（I）の化合物はシス／
トランス異性体のような立体異性体、および鏡像異性体またはジアステレオマー
のような立体配置異性体で存在することができ：このような異性体およびそれら
の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
トランス異性体のような立体異性体、および鏡像異性体またはジアステレオマー
のような立体配置異性体で存在することができ：このような異性体およびそれら
の混合物は、本発明の範囲に含まれる。
【００９７】 本発明の化合物は、式（II）
【００９８】
【化５７】
【００９９】 式中、Ｘ、ＹおよびＺは上記定義の通りであり、そしてＤ'は式Ｄ'1〜Ｄ'3
【０１００】
【化５８】
【０１０１】 式中、Ｒ2およびＲ3は上記定義の通りであり、そしてＡは通例に保護されたア
ミノ基である、 の基から選択される、 の化合物を、式（III）
ミノ基である、 の基から選択される、 の化合物を、式（III）
【０１０２】
【化５９】
【０１０３】 式中、Ｒ1は上記定義の通りである、 の化合物と、カップリング試薬の存在下で、所望するならば塩基の存在下で反応
させ、そして保護したアミノ基Ａ中の通例の保護基を、それ自体既知の方法によ
り除去する、 ことにより製造する。
させ、そして保護したアミノ基Ａ中の通例の保護基を、それ自体既知の方法によ
り除去する、 ことにより製造する。
【０１０４】 式（III）の化合物は、V.V.Sokolov,S.I.Kozhushkov,S.Nikoskaya,V.N.Belov,
M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org,Chem.1988,777の方法を使用して合成され
る。
M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org,Chem.1988,777の方法を使用して合成され
る。
【０１０５】 アミド形成に使用する式（II）の化合物は、例えばα-アミノ酸から鎖延長に
より得ることができる適切に保護されたアミノ酸である（H.M.M.Bastiaans,A.E.
Alewijnse,J.L.van der Baan,H.C.J.Ottenheijm,Tetrahedron Lett.1994,35,765
9に注意されたい）。
より得ることができる適切に保護されたアミノ酸である（H.M.M.Bastiaans,A.E.
Alewijnse,J.L.van der Baan,H.C.J.Ottenheijm,Tetrahedron Lett.1994,35,765
9に注意されたい）。
【０１０６】 Ｙに関する直鎖もしくは分枝（C1-C5)アルカンジイル基がヒドロキシル、ケト
、エステルまたはアミド官能基のような官能基を含む場合、それらの導入または
合成は、標準法により行う（例えばHouben-Weyl、有機化学の方法（Methods of
organic chemistry)、ＸV/1および2巻を参照にされたい）。
、エステルまたはアミド官能基のような官能基を含む場合、それらの導入または
合成は、標準法により行う（例えばHouben-Weyl、有機化学の方法（Methods of
organic chemistry)、ＸV/1および2巻を参照にされたい）。
【０１０７】 3-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-[3'-(N-ベンジルオキシカルボニルグ
アジニノ)フェニル]-プロピオン酸は、例えば以下のスキーム１に従い製造する
ことができる。
アジニノ)フェニル]-プロピオン酸は、例えば以下のスキーム１に従い製造する
ことができる。
【０１０８】
【化６０】
【０１０９】 ここで化合物Ｄ（E.Proft,F-J.Becker,J.prakt.Chemie 1965,30,18）は、例え
ば濃硫酸の存在下でメタノールを用いてエステル化する。２−相系では、例えば
飽和の重炭酸ナトリウム水溶液のようなジクロロメタン／塩基において、遊離ア
ミノ基はベンジルクロロホルメートを使用してベンジルカルバメートに転換する
。芳香族ニトロ基は塩化錫（II）を使用して還元される。続いて塩化水銀（II）
の存在下でビス(ベンジルオキシカルボニル)S-メチルチオウレア（W.Su.Synth.C
ommun.1996,26,407)を用いた反応およびメチルエステルの塩基性加水分解により
、カルボン酸Iを得る。
ば濃硫酸の存在下でメタノールを用いてエステル化する。２−相系では、例えば
飽和の重炭酸ナトリウム水溶液のようなジクロロメタン／塩基において、遊離ア
ミノ基はベンジルクロロホルメートを使用してベンジルカルバメートに転換する
。芳香族ニトロ基は塩化錫（II）を使用して還元される。続いて塩化水銀（II）
の存在下でビス(ベンジルオキシカルボニル)S-メチルチオウレア（W.Su.Synth.C
ommun.1996,26,407)を用いた反応およびメチルエステルの塩基性加水分解により
、カルボン酸Iを得る。
【０１１０】 上記式において、以下に掲げる一般的に使用できる溶媒、酸および塩基を、こ
こで述べたものの代わりに使用することも可能である。
こで述べたものの代わりに使用することも可能である。
【０１１１】 ＤがＤ3を表す式（II）の化合物は、例えば以下の例に具体的に説明するよう
に製造される：
に製造される：
【０１１２】
【化６１】
【０１１３】 ここで： Bnは：-CH2-Phを表し Cbzは：PhCH2-O-C(O)-を表し Mesは：CH3SO2-を表し Meは：メチルを表す。
【０１１４】 反応は好ましくは、実施例の章に記載する条件下で行う。
【０１１５】 式（II）の酸成分の基Ｚは、原理的にはS-メチルチオウレア誘導体を末端アミ
ノ基と反応させることにより合成される。この反応は、３級アミンまたは水酸化
ナトリウムのような塩基性試薬により、適当であるならば塩化水銀（II）の存在
下で媒介される。
ノ基と反応させることにより合成される。この反応は、３級アミンまたは水酸化
ナトリウムのような塩基性試薬により、適当であるならば塩化水銀（II）の存在
下で媒介される。
【０１１６】 Ｚがカルバメート基である場合、このカルバメート基は末端アミノ基を塩基（
例えば３級アミンまたは水酸化ナトリウム）の存在下でクロロギ酸エステルと反
応させることにより得られる。ここで酸官能基は遊離形で存在するか、または適
当な保護基（例えばアルキルエステル）により遮蔽される。
例えば３級アミンまたは水酸化ナトリウム）の存在下でクロロギ酸エステルと反
応させることにより得られる。ここで酸官能基は遊離形で存在するか、または適
当な保護基（例えばアルキルエステル）により遮蔽される。
【０１１７】
【化６２】
【０１１８】 ここで、置換基（substituents)または置換基（substituent groups）は上記
のように定義され、そしてHalはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロ
ゲンを表す。
のように定義され、そしてHalはフッ素、塩素、臭素およびヨウ素のようなハロ
ゲンを表す。
【０１１９】 上記方法において、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13 、Ｒ14、Ｒ15、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19が水素ではないが、(C1-C6)-アルキ
ル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
およびベンジルである場合、アミノ基は、例えばヨウ化メチルまたはジメチルサ
ルフェートのようなアルキルハライド、スルホン酸エステルまたは置換もしくは
非置換ジアルキル−またはジアリールスルホネートのようなアルキル化剤を使用
して通例の方法によりアルキル化され、そして通例のアミノ保護基である(C1-C4 )-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベン
ジルが常法により導入される（T.W.Greene,P.G.M.Wuts、有機合成における保護
基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第２版、ジョン ウィリー ア
ンド サンズ（John Wiley and Sons）、ニューヨーク、1991に注意されたい）。
ル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル
およびベンジルである場合、アミノ基は、例えばヨウ化メチルまたはジメチルサ
ルフェートのようなアルキルハライド、スルホン酸エステルまたは置換もしくは
非置換ジアルキル−またはジアリールスルホネートのようなアルキル化剤を使用
して通例の方法によりアルキル化され、そして通例のアミノ保護基である(C1-C4 )-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルおよびベン
ジルが常法により導入される（T.W.Greene,P.G.M.Wuts、有機合成における保護
基（Protective Groups in Organic Synthesis）、第２版、ジョン ウィリー ア
ンド サンズ（John Wiley and Sons）、ニューヨーク、1991に注意されたい）。
【０１２０】 通常、保護されるアミノ基Ａの通例のアミノ保護基は、以下に記載する方法を
使用して有利に除去される。
使用して有利に除去される。
【０１２１】 式（II）および（III）の化合物の反応にカップリング試薬として使用するた
めに適用であるのは、使用すると高い収量でスムースなカップリングが確実であ
ることから例えばO-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウ
ロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)またはブロモ-トリス-ピロリジノホ
スホニウム ヘキサ-フルオロホスフェート(PyBroP)のような既知の試薬である。
めに適用であるのは、使用すると高い収量でスムースなカップリングが確実であ
ることから例えばO-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウ
ロニウムヘキサフルオロホスフェート(HATU)またはブロモ-トリス-ピロリジノホ
スホニウム ヘキサ-フルオロホスフェート(PyBroP)のような既知の試薬である。
【０１２２】 通例に保護したアミノ基Ａ（すなわち、通常に保護した-NH2基）の通例のアミ
ノ保護基として使用に適するのは、ペプチド化学に使用する通例のアミノ保護基
である。これらには好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、フタロイル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、フルオレニル-9-メ
トキシカルボニル、ホルミル、アセチル、2-クロロアセチル、ベンゾイル、4-ク
ロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル、フタルイミド、イ
ソバレロイルまたはベンジルオキシメチレン、4-ニトロベンジル、2,4-ジニトロ
ベンジル、4-ニトロフェニル、4-メトキシフェニルまたはトリフェニルメチル、
特に好ましいのはベンジルオキシカルボニルである。
ノ保護基として使用に適するのは、ペプチド化学に使用する通例のアミノ保護基
である。これらには好ましくは：ベンジルオキシカルボニル、2,4-ジメトキシベ
ンジルオキシカルボニル、4-メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカル
ボニル、エトキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニル、アリルオキシカルボ
ニル、フタロイル、2,2,2-トリクロロエトキシカルボニル、フルオレニル-9-メ
トキシカルボニル、ホルミル、アセチル、2-クロロアセチル、ベンゾイル、4-ク
ロロベンゾイル、4-ブロモベンゾイル、4-ニトロベンゾイル、フタルイミド、イ
ソバレロイルまたはベンジルオキシメチレン、4-ニトロベンジル、2,4-ジニトロ
ベンジル、4-ニトロフェニル、4-メトキシフェニルまたはトリフェニルメチル、
特に好ましいのはベンジルオキシカルボニルである。
【０１２３】 通常に保護されたアミノ基Ａのアミノ保護基の除去は、常法により（T.W.Gree
ne,P.G.M.Wuts、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synt
hesis）、第２版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley and Sons）、
ニューヨーク、1991に注意されたい）、すなわち好ましくはtert-ブトキシカル
ボニルはジオキサン中で塩酸を使用して、フルオレニル-9-メトキシカルボニル
はピペリジンおよびベンジルオキシカルボニルを使用して、例えばラニーニッケ
ル、パラジウム、活性炭担持パラジウムまたは白金、好ましくは塩化パラジウム
（II）のような触媒の存在下で水素分解により行う。例えばベンジルオキシカル
ボニルのようなＺに存在する任意のアミノ保護基は、この反応で除去することも
できる。
ne,P.G.M.Wuts、有機合成における保護基（Protective Groups in Organic Synt
hesis）、第２版、ジョン ウィリー アンド サンズ（John Wiley and Sons）、
ニューヨーク、1991に注意されたい）、すなわち好ましくはtert-ブトキシカル
ボニルはジオキサン中で塩酸を使用して、フルオレニル-9-メトキシカルボニル
はピペリジンおよびベンジルオキシカルボニルを使用して、例えばラニーニッケ
ル、パラジウム、活性炭担持パラジウムまたは白金、好ましくは塩化パラジウム
（II）のような触媒の存在下で水素分解により行う。例えばベンジルオキシカル
ボニルのようなＺに存在する任意のアミノ保護基は、この反応で除去することも
できる。
【０１２４】 本発明において、反応は反応条件下で変化しない不活性な有機溶媒中で行う。
これらには、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンまたはテトラヒドロフランのよ
うなエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロ
エタン、トリクロロエタンまたはテトラクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油留
分のような炭化水素、メタノール、エタノールまたはイソ-プロパノールのよう
なアルコール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを含
む。溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好適であるのは、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールまたはジメチルホルムア
ミドである。
これらには、ジエチルエーテル、1,4-ジオキサンまたはテトラヒドロフランのよ
うなエーテル、ジクロロメタン、トリクロロメタン、四塩化炭素、1,2-ジクロロ
エタン、トリクロロエタンまたはテトラクロロエタンのようなハロゲン化炭化水
素、ベンゼン、トルエン、キシレン、ヘキサン、シクロヘキサンまたは鉱物油留
分のような炭化水素、メタノール、エタノールまたはイソ-プロパノールのよう
なアルコール、ニトロメタン、ジメチルホルムアミドまたはアセトニトリルを含
む。溶媒の混合物を使用することも可能である。特に好適であるのは、ジクロロ
メタン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、メタノールまたはジメチルホルムア
ミドである。
【０１２５】 反応は一般に０℃〜150℃、好ましくは０℃〜70℃の温度範囲で行う。反応は
大気圧下、加圧下または減圧下（例えば0.5〜５バール）で行うことができる。
一般に、反応は大気圧下で行う。
大気圧下、加圧下または減圧下（例えば0.5〜５バール）で行うことができる。
一般に、反応は大気圧下で行う。
【０１２６】 本発明の方法に適する塩基は、一般にナトリウムビストリメチルシリルアミド
またはリチウムビストリメチルシリルアミド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、重炭酸ナトリウム、水
素化ナトリウムまたはトリエチルアミンのような有機（トリアルキル（C1-C6)ア
ミン）、1.4-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、ピリジン、ジアミ
ノピリジン、メチルピペリジノまたはN-メチルモルホリンのような複素環化合物
である。好適であるのは水素化リチウム、重炭酸ナトリウム、ピリジン、ジイソ
プロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンである。
またはリチウムビストリメチルシリルアミド、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ムまたは水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、重炭酸ナトリウム、水
素化ナトリウムまたはトリエチルアミンのような有機（トリアルキル（C1-C6)ア
ミン）、1.4-ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデセ-7-エン(DBU)、ピリジン、ジアミ
ノピリジン、メチルピペリジノまたはN-メチルモルホリンのような複素環化合物
である。好適であるのは水素化リチウム、重炭酸ナトリウム、ピリジン、ジイソ
プロピルエチルアミンおよびトリエチルアミンである。
【０１２７】 適当な酸は有機酸（例えば、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリクロロ酢酸、ト
リフルオロ酢酸等）、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化
水素、弗化水素等）等を含む。
リフルオロ酢酸等）、無機酸（例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、塩化水素、臭化
水素、弗化水素等）等を含む。
【０１２８】 本発明の天然産物誘導体は、興味深い薬理作用を有する。特に本発明の化合物
は抗細菌作用を有し、したがってそれらはヒトおよび動物の細菌感染の防御に効
果的である。さらに既知の化合物であるTAN-1057ＡおよびＢは処理した細菌属が
このような化合物に対して急速に耐性となり得る問題を有し、本発明の化合物は
匹敵する抗細菌活性を有するが導き得る耐性の発生はそれほど早くないと考えら
れる。
は抗細菌作用を有し、したがってそれらはヒトおよび動物の細菌感染の防御に効
果的である。さらに既知の化合物であるTAN-1057ＡおよびＢは処理した細菌属が
このような化合物に対して急速に耐性となり得る問題を有し、本発明の化合物は
匹敵する抗細菌活性を有するが導き得る耐性の発生はそれほど早くないと考えら
れる。
【０１２９】 TAN-1057Ａ、Ｂは生物および細胞の免疫系に顕著な毒性を表し、これにより細
胞感染の治療のための物質の使用からはほぼ除外される。TAN-1057Ａ、Ｂに比べ
て、本発明のすべての化合物は毒性が低く、これにより治療的使用が可能となる
。最小阻止濃度（MIC）の測定 MICは液体希釈試験を使用して測定した。試験細菌（黄色ブドウ球菌（S.aureu
s）133）のイソセンシテスト（Isosensitest）ブイヨン中の一晩のカルチャーを
、ウシ胎児血清（FCS）またはイソセンシテスト ブイヨンで１：1000に希釈し、
そして試験物質の希釈物（１：２の連続希釈）とインキューベーションした。TAN-1057A,B−耐性細菌選択 細胞である黄色ブドウ球菌(S.aureus）133を、種々の濃度のTAN-1057A,Bと24
時間インキューベーションした。高いTAN-1057A,B濃度で目に見える成長を示す
細菌を、新しい培養ボトルに種々の濃度のTAN-1057A,Bと移し、そして再度イン
キューベーションした。この工程を数回繰り返し、TAN-1057A,Bに対する耐性が
高くなった細胞を段階的に選択した。高い耐性の黄色ブドウ球菌（S.aureus）13
3細胞のMICは＞100μg/mlであった（最初のMIC：＜0.1μg/ml）。＜0.1、0.8、2
5、100および＞100μg/mlのMICを有するこの連続選択からの細胞を試験に使用し
た。このようにTAN-1057A,B-耐性細胞に対して抗細胞活性を有するTAN-1057A,B
誘導体を同定することが可能である。毒物学実験 方法の説明 ： 例示化合物の適合試験は、真核細胞のカルチャーを使用して行った。肝細胞（
HepG2）およびマウス マクロファージ細胞（J774.A1）は、臓器-特異的毒性の指
標として使用した。使用したマウスマクロファージ細胞系は、毒性効果の特に感
度が高い指標である。試験したすべての誘導体は、TAN-1057A,Bよりも低い特性
を表した。
胞感染の治療のための物質の使用からはほぼ除外される。TAN-1057Ａ、Ｂに比べ
て、本発明のすべての化合物は毒性が低く、これにより治療的使用が可能となる
。最小阻止濃度（MIC）の測定 MICは液体希釈試験を使用して測定した。試験細菌（黄色ブドウ球菌（S.aureu
s）133）のイソセンシテスト（Isosensitest）ブイヨン中の一晩のカルチャーを
、ウシ胎児血清（FCS）またはイソセンシテスト ブイヨンで１：1000に希釈し、
そして試験物質の希釈物（１：２の連続希釈）とインキューベーションした。TAN-1057A,B−耐性細菌選択 細胞である黄色ブドウ球菌(S.aureus）133を、種々の濃度のTAN-1057A,Bと24
時間インキューベーションした。高いTAN-1057A,B濃度で目に見える成長を示す
細菌を、新しい培養ボトルに種々の濃度のTAN-1057A,Bと移し、そして再度イン
キューベーションした。この工程を数回繰り返し、TAN-1057A,Bに対する耐性が
高くなった細胞を段階的に選択した。高い耐性の黄色ブドウ球菌（S.aureus）13
3細胞のMICは＞100μg/mlであった（最初のMIC：＜0.1μg/ml）。＜0.1、0.8、2
5、100および＞100μg/mlのMICを有するこの連続選択からの細胞を試験に使用し
た。このようにTAN-1057A,B-耐性細胞に対して抗細胞活性を有するTAN-1057A,B
誘導体を同定することが可能である。毒物学実験 方法の説明 ： 例示化合物の適合試験は、真核細胞のカルチャーを使用して行った。肝細胞（
HepG2）およびマウス マクロファージ細胞（J774.A1）は、臓器-特異的毒性の指
標として使用した。使用したマウスマクロファージ細胞系は、毒性効果の特に感
度が高い指標である。試験したすべての誘導体は、TAN-1057A,Bよりも低い特性
を表した。
【０１３０】 HepG2細胞を用いた試験： ヒトのHepG2肝細胞の活力度および機能性は、例示化合物で処理した後に調査
した。各々の場合で、２×104〜１×105細胞を10％熱不活化ウシ胎児血清（ギブ
コ:Gibco）を含むRPMI1640（ウィタッカー：Whittacker）に37℃で40〜48時間接
種した。200μlのインキューベーション容量は、10、２および0.4μl/ml濃度の
試験物質を含有した。
した。各々の場合で、２×104〜１×105細胞を10％熱不活化ウシ胎児血清（ギブ
コ:Gibco）を含むRPMI1640（ウィタッカー：Whittacker）に37℃で40〜48時間接
種した。200μlのインキューベーション容量は、10、２および0.4μl/ml濃度の
試験物質を含有した。
【０１３１】 活力度は、20μlのアラマーブルー（Alamar Blue）（バイオソース（Biosourc
e)、製品番号DAL 1100）を加えた後に蛍光（励起：544nm、発光:590nm）を測定
することにより調査した。
e)、製品番号DAL 1100）を加えた後に蛍光（励起：544nm、発光:590nm）を測定
することにより調査した。
【０１３２】 HepG2細胞の機能性は、処理後のアポＢ100およびα2-マクログロブリンの分泌
を測定することにより調査した。このために培養上清のタンパク質含量は、40〜
48時間のインキューベーション後にELISAにより測定した。アポＢ100はウサギah
LDL（１mg/mｌ）を使用して結合させ、そしてペルオキシダーゼ−結合モノクロ
ーナル抗体（ahLDL POD）を使用して基質TMB/H2O2を加えて定量した。光学密度
は450nmで測定した。
を測定することにより調査した。このために培養上清のタンパク質含量は、40〜
48時間のインキューベーション後にELISAにより測定した。アポＢ100はウサギah
LDL（１mg/mｌ）を使用して結合させ、そしてペルオキシダーゼ−結合モノクロ
ーナル抗体（ahLDL POD）を使用して基質TMB/H2O2を加えて定量した。光学密度
は450nmで測定した。
【０１３３】 α2-マクログロブリンを測定するために、バイオデザイン（Biodesign）から
のELISAシステム（製品番号H45205M）を使用した。定量は基質TMB/H2O2を使用し
て同様に行い、そして450nmでの光学密度を測定した。 J774.A1細胞を用いた試験 各々の場合で、1.2×104細胞を37℃で24時間インキューベーションした。試験
物質は種々の濃度で加え、そして細胞はさらに72時間インキューベーションした
。次に細胞を50μlの中性レッド溶液（シグマ(Sigma)、No.N 2889）で２時間処
理し、PBS媒質で洗浄し、そしてエタノール／氷酢酸混合物で変性させた。
のELISAシステム（製品番号H45205M）を使用した。定量は基質TMB/H2O2を使用し
て同様に行い、そして450nmでの光学密度を測定した。 J774.A1細胞を用いた試験 各々の場合で、1.2×104細胞を37℃で24時間インキューベーションした。試験
物質は種々の濃度で加え、そして細胞はさらに72時間インキューベーションした
。次に細胞を50μlの中性レッド溶液（シグマ(Sigma)、No.N 2889）で２時間処
理し、PBS媒質で洗浄し、そしてエタノール／氷酢酸混合物で変性させた。
【０１３４】 カルチャーはElisaリーダー中で540nmおよび630nmで測定した。IC50値を外挿
し、そしてどの濃度で中性レッドの取り込みにより測定した細胞の活力度が未処
理対照細胞に比べて50％減少するかを示す。結果： 培養は37℃で18〜24時間インキューベーションした。各々の場合で、目で見え
る細菌の成長が起こる基質最低濃度をMICと定めた。
し、そしてどの濃度で中性レッドの取り込みにより測定した細胞の活力度が未処
理対照細胞に比べて50％減少するかを示す。結果： 培養は37℃で18〜24時間インキューベーションした。各々の場合で、目で見え
る細菌の成長が起こる基質最低濃度をMICと定めた。
【０１３５】
【表１】
【０１３６】 培地を含み、そしてTAN-1057A,Bに対して高度な耐性を有する黄色ブドウ球菌
（S.aureus）133単離物を、本発明の誘導体と比較して試験した。TAN-1057A,Bに
対して中程度の耐性を示した単離物（TAN1057A,Bに対するMIC＝0.8μg/ml）を用
いたMIC試験では、実施例４がより良い抗細菌活性を示した（実施例４に対するM
IC＝0.2μg/ml）。インビボの抗細菌活性試験 マウスは黄色ブドウ球菌（S.aureus）133の１×106細菌で５％ムチン中で感染
させ(i.p.)、そして感染から30分後に試験物質の静脈内投与により処置した。処
置なしでは、感染したすべての動物が死亡した。すべての感染した動物が生き残
るTAN-1057A,Bおよび実施例４の化合物に関する治療用量(＝ED100)は、両物質に
ついて１mg/kgであった。
（S.aureus）133単離物を、本発明の誘導体と比較して試験した。TAN-1057A,Bに
対して中程度の耐性を示した単離物（TAN1057A,Bに対するMIC＝0.8μg/ml）を用
いたMIC試験では、実施例４がより良い抗細菌活性を示した（実施例４に対するM
IC＝0.2μg/ml）。インビボの抗細菌活性試験 マウスは黄色ブドウ球菌（S.aureus）133の１×106細菌で５％ムチン中で感染
させ(i.p.)、そして感染から30分後に試験物質の静脈内投与により処置した。処
置なしでは、感染したすべての動物が死亡した。すべての感染した動物が生き残
るTAN-1057A,Bおよび実施例４の化合物に関する治療用量(＝ED100)は、両物質に
ついて１mg/kgであった。
【０１３７】 最高の試験濃度まで、実施例１および２の化合物は活力度および機能試験にお
いて阻止を示さなかった（IC50＞10μg/ml）。α2-マクログロブリンアッセイで
は、TAN-1057A,Bについて阻止が見られた（IC50７μg/ml）。
いて阻止を示さなかった（IC50＞10μg/ml）。α2-マクログロブリンアッセイで
は、TAN-1057A,Bについて阻止が見られた（IC50７μg/ml）。
【０１３８】 J774.A1細胞を使用した中性レッド活力度試験では、0.25μg/mlのIC50値をTAN
-1057A,Bについて測定した。試験した本発明のTAN-1057のすべての誘導体はより
高いIC50値を表し、幾つかの場合ではかなり良好な化合物の適合性を示す。IC50 値を以下の表に掲げる：
-1057A,Bについて測定した。試験した本発明のTAN-1057のすべての誘導体はより
高いIC50値を表し、幾つかの場合ではかなり良好な化合物の適合性を示す。IC50 値を以下の表に掲げる：
【０１３９】
【表２】
【０１４０】TAN-1057A,Bおよび実施例４の化合物の急性毒性 物質の急性毒性は、50％の処置したマウスが生き残る用量（＝LD50）で決定し
た。試験物質の腹腔投与後、TAN-1057A,Bに関するLD50は100mg/kgであった。実
施例４の化合物のLD50は＞400mg/kgであった。
た。試験物質の腹腔投与後、TAN-1057A,Bに関するLD50は100mg/kgであった。実
施例４の化合物のLD50は＞400mg/kgであった。
【０１４１】 この結果は本発明の化合物のかなり低い毒性を反映している。しかし上記のよ
うに、TAN-1057A,Bおよび実施例４の化合物のインビボの治療活性は同等である
。
うに、TAN-1057A,Bおよび実施例４の化合物のインビボの治療活性は同等である
。
【０１４２】 本発明の一般式（I）の化合物は、特にグラム陽性および幾つかのグラム陰性
細菌に対して、ならびにコリネバクテリア（corynebacteria）に対しても広い抗
菌スペクトルを有する。このような特性から、それらはヒトおよび家畜の薬剤に
おいて化学療法的に活性化合物として使用することができる。
細菌に対して、ならびにコリネバクテリア（corynebacteria）に対しても広い抗
菌スペクトルを有する。このような特性から、それらはヒトおよび家畜の薬剤に
おいて化学療法的に活性化合物として使用することができる。
【０１４３】 それらの援助により、グラム陽性細菌（メチシリン-耐性の黄色ブドウ球菌（S
taph.Aureus）を含むブドウ球菌に対して特に良好な作用)、グラム陰性細菌（例
えばモラクセーラ カタリス（Moraxella catarrahis）およびまたコリネバクテ
リア（Corynebacteria）を防除し、このような病原菌により引き起こされる疾患
を予防、改善および／または治癒することが可能である。
taph.Aureus）を含むブドウ球菌に対して特に良好な作用)、グラム陰性細菌（例
えばモラクセーラ カタリス（Moraxella catarrahis）およびまたコリネバクテ
リア（Corynebacteria）を防除し、このような病原菌により引き起こされる疾患
を予防、改善および／または治癒することが可能である。
【０１４４】 それらはヒトのまたは家畜の薬剤においてそのような病原菌により引き起こさ
れる局所的および全身性の感染の予防および化学療法に高度に適する。
れる局所的および全身性の感染の予防および化学療法に高度に適する。
【０１４５】 本発明は医薬組成物を含み、これは非毒性の不活性な医薬的に適するキャリア
ーまたは賦形剤に加えて、本発明の１以上の化合物を含んで成るか、あるいは本
発明の１以上の化合物から成り、ならびにまたこのような組成物の調製法を含む
。
ーまたは賦形剤に加えて、本発明の１以上の化合物を含んで成るか、あるいは本
発明の１以上の化合物から成り、ならびにまたこのような組成物の調製法を含む
。
【０１４６】 活性化合物（１つまたは複数）は、１以上の上記キャリアー中で適当ならばマ
イクロカプセル化された形態で存在することもできる。
イクロカプセル化された形態で存在することもできる。
【０１４７】 上記の医薬調製物において、治療的に活性な化合物は全混合物の約0.1〜99.5
、好ましくは約0.5〜95重量％の濃度で好ましく存在するべきである。
、好ましくは約0.5〜95重量％の濃度で好ましく存在するべきである。
【０１４８】 上記の医薬調製物は、本発明の化合物に加えて、他の医薬的に活性な化合物を
含んで成ることもできる。
含んで成ることもできる。
【０１４９】 一般にヒトまたは家畜の薬剤の両方において、本発明の活性化合物（１つまた
は複数）を24時間あたり約0.5〜約500、好ましくは５〜100mg/kg体重の全量で、
適当ならば複数の個別投与の状態で投与し、所望の効果を得ることが有利である
と分かった。個々の投与は好ましくは本発明の活性化合物（１つまたは複数）を
約１〜約80、特に３〜30mg/kg体重の量で含む。
は複数）を24時間あたり約0.5〜約500、好ましくは５〜100mg/kg体重の全量で、
適当ならば複数の個別投与の状態で投与し、所望の効果を得ることが有利である
と分かった。個々の投与は好ましくは本発明の活性化合物（１つまたは複数）を
約１〜約80、特に３〜30mg/kg体重の量で含む。
【０１５０】 活性スペクトルを広げ、そして活性の上昇を達成するために、本発明の化合物
を他の抗生物質と組み合わせることも可能である。
を他の抗生物質と組み合わせることも可能である。
【０１５１】
略号： DMF N,N-ジメチルホルムアミド HATU O-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウ
ムヘキサフルオロホスフェート PE 石油エーテル（スペシャル ベンゼン、融点40〜80℃） THF テトラヒドロフラン実施例１
ムヘキサフルオロホスフェート PE 石油エーテル（スペシャル ベンゼン、融点40〜80℃） THF テトラヒドロフラン実施例１
【０１５２】
【化６３】
【０１５３】 （3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3'-アミノ-7'-グアニジノヘプタノイル)アミノ]-5
,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 40mg(0.216ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オン、131mg((0.216ミリモル)の(3S)-3-ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-7-[ビス-(N-ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]ヘプタン酸、
80mg(0.432ミリモル）のO-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメ
チルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)および53mg(0.423ミリモル)
のジイソプロピルアミンの溶液（5mlのDMF中）を、23℃で16時間撹拌する。次に
溶媒を減圧下で除去する。残渣を２Ｍ 塩酸と撹拌する。水性相を残渣から捨て
る。残渣をジクロロメタンに溶解する。有機相を２Ｍ 塩酸で２回抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。これにより155mg（93％）の
カップリング生成物が白色固体として得られる［MS(ESI):772(M+H)+]。固体を30
mlのメタノールに溶解する。この溶液を65mg（0.369ミリモル)の塩化パラジウム
(II)と混合し、そして水素の雰囲気下（大気圧）で４時間撹拌する。この溶液を
濾過し、そして減圧下で濃縮する。生成する残渣をジエチルエーテルと撹拌し、
そして濾過する。これにより表題化合物をベージュ色の固体として得る（80mg、
93％）。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.54(m,2H),1.66(m,2H),1.75(m,2H),2.76(dd,1H
),2.98(td,1H),3.17+3,36(s,3H),3.21(dd,2H),3.59(m,1H),3.89(m,1H),4.03(m,1
H),5.16(m,1H).MS(ESI)370(M+H)+.実施例２
,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 40mg(0.216ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オン、131mg((0.216ミリモル)の(3S)-3-ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-7-[ビス-(N-ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]ヘプタン酸、
80mg(0.432ミリモル）のO-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメ
チルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート(HATU)および53mg(0.423ミリモル)
のジイソプロピルアミンの溶液（5mlのDMF中）を、23℃で16時間撹拌する。次に
溶媒を減圧下で除去する。残渣を２Ｍ 塩酸と撹拌する。水性相を残渣から捨て
る。残渣をジクロロメタンに溶解する。有機相を２Ｍ 塩酸で２回抽出し、硫酸
ナトリウムで乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。これにより155mg（93％）の
カップリング生成物が白色固体として得られる［MS(ESI):772(M+H)+]。固体を30
mlのメタノールに溶解する。この溶液を65mg（0.369ミリモル)の塩化パラジウム
(II)と混合し、そして水素の雰囲気下（大気圧）で４時間撹拌する。この溶液を
濾過し、そして減圧下で濃縮する。生成する残渣をジエチルエーテルと撹拌し、
そして濾過する。これにより表題化合物をベージュ色の固体として得る（80mg、
93％）。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.54(m,2H),1.66(m,2H),1.75(m,2H),2.76(dd,1H
),2.98(td,1H),3.17+3,36(s,3H),3.21(dd,2H),3.59(m,1H),3.89(m,1H),4.03(m,1
H),5.16(m,1H).MS(ESI)370(M+H)+.実施例２
【０１５４】
【化６４】
【０１５５】 （3'RS,5RS)-5-{N-メチル-N-[3'-アミノ-3'-(3-グアニジルフェニル)プロピオニ
ル]アミノ}-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド （スキーム１の化合物Ｄ〜Ｉ） 79.5g(0.378モル)Ｄ、3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロピオン酸の溶液(２
リットルのメタノール中)を、200mlの硫酸(濃)と混合する。溶液を沸点で１時間
加熱する。ほとんどのメタノールが減圧下で除去され、そして残渣を氷−水に注
ぐ。炭酸ナトリウムを使用して、pHを８に調整する。水性相をジクロロメタンで
抽出する。有機相を乾燥させ、そして減圧下での溶媒の除去でエステルＥ、メチ
ル3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロピオネート、（52.8g、62％)を白色固体
として得る。10g(44.6ミリモル)のＥを20mlのDMFに溶解する。溶液を12.3g(88.2
ミリモル)の炭酸カリウムと混合し、そして15.2(88.2ミリモル)のベンジルクロ
ロホルメートを滴下する。混合物を23℃で２時間撹拌する。混合物を200mlのト
ルエンで希釈し、そして水で３回洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、そして減圧下で濃縮してメチル 3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3
-ニトロフェニル)プロピオネートの無色の油(12.6g、79％）を得る。MS(DCI/NH3 ):376(M+NH4)+. 23℃で、４g(11.1ミリモル)の化合物Ｆ、メチル 3-ベンジルオキシカルボニル
アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロピオネートの溶液（20mlのエタノール中）を
、12.6g(55.8ミリモル)の塩化錫(II)２水和物の溶液に滴下する。混合物を80℃
の浴温度で30分間撹拌し、そしてほとんどのエタノールを減圧下で除去する。残
渣を水と酢酸エチルの間に分配する。水性相のpHを重炭酸ナトリウムを加えるこ
とにより８に調整する。混合物を５-cmのCeliteの層を通して濾過し、これを酢
酸エチルで洗浄する。相が分離し、そして次に水性相を３回、酢酸エチルで抽出
する。有機相を乾燥させる（硫酸ナトリウム）。溶媒を減圧下で除去して3.8gの
無色の油Ｇ、メチル 3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3-アミノフェニル)
プロピオネート(これは未だ錫塩を含有する)を得る。1H-NMR(200MHz,CDCl3):2.8
7(dd,2H),3.61(s,3H),5.08(m,1H),5.11(s,2H),6.60(m,3H),7.11(t,1H),7.35(m,5
H).MS(DCI/NH3):346(M+NH4)+. 0.92g(2.8ミリモル)のＧ、メチル 3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3-
アミノフェニル)プロピオネートおよび1.0g(2.8ミリモル)のビス(ベンジルオキ
シカルボニル) S-メチルチオウレアの溶液（10mlのDMF中)を、1.56ml（11.2ミリ
モル)のトリエチルアミンおよび0.83g(3.1ミリモル)の塩化水銀(II)と混合した
。混合物を23℃で１時間撹拌し、100mlの酢酸エチルで希釈し、そして５-cmのCe
liteの層を通して濾過する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥させ（硫酸ナトリウム）、そして揮発成分を減圧下で除去する。残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）。
これにより1.5g(84％）のＨ、メチル 3-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-3-[3
-(N,N'-ビスベンジルオキシカルボニルグアニジノ)フェニル]プロピオネートを
白色固体として得る。1H-NMR(200MHz,CDCl3):2.86(m,2H),3.60(s,3H),5.17(m,7H
),7.09(d,1H),7.35(m,17H),7.65(d,2H),10.26(s,br,1H),11.90(s,br,1H).MS(ESI
):639(M+H)+. 500mg(0.78ミリモル)の化合物Ｈ、メチル ベンジルオキシカルボニルアミノ-3
-[3-(N,N'-ビスベンジルオキシカルボニルグアニジノ)フェニル]プロピオネート
溶液（７mlのTHFおよび3.5mlの水中）を、66mg（1.56ミリモル）の水酸化リチウ
ム１水和物と混合する。混合物を沸点で16時間加熱し、そして溶媒を減圧下で除
去する。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配する。相が分離し、そして水性相を
濃塩酸を使用してpH１に調整する。この水性相を酢酸エチルで２回抽出し、そし
て有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）。これにより3-
(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-[3-(N-ベンジルオキシカルボニルグアニ
ジノ)フェニル]プロピオン酸（I）（270mg、70％)を無色の油として得る。1H-NM
R(400MHz,CD3OD):2.78(m,2H),5.05(s,2H),5.11(m,1H),5.31(s,2H),7.37(m,14H).
MS(ESI):491(M+H)+. 23℃で、20mg(0.108ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミ
ノ-2-ウレイドピリミジン-4-オン、53mg(0.108ミリモル)の酸I、40mg(0.216ミリ
モル）のO-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート(HATU)および26mg(0.216ミリモル)のジイソプロピ
ルエチルアミンの溶液（５mlのDMF中）を、16時間撹拌する。次に溶媒を減圧下
で除去する。残渣を２Ｍ 塩酸と撹拌する。水性相を残渣から捨てる。残渣をジ
クロロメタンに溶解する。有機相を２Ｍ 塩酸で２回抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。これにより70mg（98％）のカップリング生
成物が白色の固体として得られる［MS(ESI):658(M+H)+]。これを10mlのメタノー
ルに溶解する。この溶液を38mg（0.213ミリモル)の塩化パラジウム(II)と混合し
、そして水素の雰囲気下（大気圧）で４時間撹拌する。この溶液を濾過し、そし
て減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートする。エーテル
を捨て、そして残渣を減圧下で乾燥させ、表題化合物を無色の油として得る（28
mg、57％）。1H-NMR(400MHz,CD3OD):2.81-3.34(m,7H),3.86+3.99(m,1H),4.77+5.
16(m,1H),7.35-7.62(m,4H).MS(ESI)390(M+H)+.実施例３
ル]アミノ}-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド （スキーム１の化合物Ｄ〜Ｉ） 79.5g(0.378モル)Ｄ、3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロピオン酸の溶液(２
リットルのメタノール中)を、200mlの硫酸(濃)と混合する。溶液を沸点で１時間
加熱する。ほとんどのメタノールが減圧下で除去され、そして残渣を氷−水に注
ぐ。炭酸ナトリウムを使用して、pHを８に調整する。水性相をジクロロメタンで
抽出する。有機相を乾燥させ、そして減圧下での溶媒の除去でエステルＥ、メチ
ル3-アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロピオネート、（52.8g、62％)を白色固体
として得る。10g(44.6ミリモル)のＥを20mlのDMFに溶解する。溶液を12.3g(88.2
ミリモル)の炭酸カリウムと混合し、そして15.2(88.2ミリモル)のベンジルクロ
ロホルメートを滴下する。混合物を23℃で２時間撹拌する。混合物を200mlのト
ルエンで希釈し、そして水で３回洗浄し、そして有機相を硫酸ナトリウムで乾燥
させ、そして減圧下で濃縮してメチル 3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3
-ニトロフェニル)プロピオネートの無色の油(12.6g、79％）を得る。MS(DCI/NH3 ):376(M+NH4)+. 23℃で、４g(11.1ミリモル)の化合物Ｆ、メチル 3-ベンジルオキシカルボニル
アミノ-3-(3-ニトロフェニル)プロピオネートの溶液（20mlのエタノール中）を
、12.6g(55.8ミリモル)の塩化錫(II)２水和物の溶液に滴下する。混合物を80℃
の浴温度で30分間撹拌し、そしてほとんどのエタノールを減圧下で除去する。残
渣を水と酢酸エチルの間に分配する。水性相のpHを重炭酸ナトリウムを加えるこ
とにより８に調整する。混合物を５-cmのCeliteの層を通して濾過し、これを酢
酸エチルで洗浄する。相が分離し、そして次に水性相を３回、酢酸エチルで抽出
する。有機相を乾燥させる（硫酸ナトリウム）。溶媒を減圧下で除去して3.8gの
無色の油Ｇ、メチル 3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3-アミノフェニル)
プロピオネート(これは未だ錫塩を含有する)を得る。1H-NMR(200MHz,CDCl3):2.8
7(dd,2H),3.61(s,3H),5.08(m,1H),5.11(s,2H),6.60(m,3H),7.11(t,1H),7.35(m,5
H).MS(DCI/NH3):346(M+NH4)+. 0.92g(2.8ミリモル)のＧ、メチル 3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-3-(3-
アミノフェニル)プロピオネートおよび1.0g(2.8ミリモル)のビス(ベンジルオキ
シカルボニル) S-メチルチオウレアの溶液（10mlのDMF中)を、1.56ml（11.2ミリ
モル)のトリエチルアミンおよび0.83g(3.1ミリモル)の塩化水銀(II)と混合した
。混合物を23℃で１時間撹拌し、100mlの酢酸エチルで希釈し、そして５-cmのCe
liteの層を通して濾過する。有機相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾
燥させ（硫酸ナトリウム）、そして揮発成分を減圧下で除去する。残渣をシリカ
ゲルのクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン：酢酸エチル＝１：１）。
これにより1.5g(84％）のＨ、メチル 3-ベンジルオキシカルボニル-アミノ-3-[3
-(N,N'-ビスベンジルオキシカルボニルグアニジノ)フェニル]プロピオネートを
白色固体として得る。1H-NMR(200MHz,CDCl3):2.86(m,2H),3.60(s,3H),5.17(m,7H
),7.09(d,1H),7.35(m,17H),7.65(d,2H),10.26(s,br,1H),11.90(s,br,1H).MS(ESI
):639(M+H)+. 500mg(0.78ミリモル)の化合物Ｈ、メチル ベンジルオキシカルボニルアミノ-3
-[3-(N,N'-ビスベンジルオキシカルボニルグアニジノ)フェニル]プロピオネート
溶液（７mlのTHFおよび3.5mlの水中）を、66mg（1.56ミリモル）の水酸化リチウ
ム１水和物と混合する。混合物を沸点で16時間加熱し、そして溶媒を減圧下で除
去する。残渣を水と酢酸エチルとの間で分配する。相が分離し、そして水性相を
濃塩酸を使用してpH１に調整する。この水性相を酢酸エチルで２回抽出し、そし
て有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして濃縮する。残渣をシリカゲルのク
ロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／酢酸エチル勾配）。これにより3-
(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-3-[3-(N-ベンジルオキシカルボニルグアニ
ジノ)フェニル]プロピオン酸（I）（270mg、70％)を無色の油として得る。1H-NM
R(400MHz,CD3OD):2.78(m,2H),5.05(s,2H),5.11(m,1H),5.31(s,2H),7.37(m,14H).
MS(ESI):491(M+H)+. 23℃で、20mg(0.108ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミ
ノ-2-ウレイドピリミジン-4-オン、53mg(0.108ミリモル)の酸I、40mg(0.216ミリ
モル）のO-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム
ヘキサフルオロホスフェート(HATU)および26mg(0.216ミリモル)のジイソプロピ
ルエチルアミンの溶液（５mlのDMF中）を、16時間撹拌する。次に溶媒を減圧下
で除去する。残渣を２Ｍ 塩酸と撹拌する。水性相を残渣から捨てる。残渣をジ
クロロメタンに溶解する。有機相を２Ｍ 塩酸で２回抽出し、硫酸ナトリウムで
乾燥させ、そして減圧下で濃縮する。これにより70mg（98％）のカップリング生
成物が白色の固体として得られる［MS(ESI):658(M+H)+]。これを10mlのメタノー
ルに溶解する。この溶液を38mg（0.213ミリモル)の塩化パラジウム(II)と混合し
、そして水素の雰囲気下（大気圧）で４時間撹拌する。この溶液を濾過し、そし
て減圧下で濃縮する。残渣をジエチルエーテルでトリチュレートする。エーテル
を捨て、そして残渣を減圧下で乾燥させ、表題化合物を無色の油として得る（28
mg、57％）。1H-NMR(400MHz,CD3OD):2.81-3.34(m,7H),3.86+3.99(m,1H),4.77+5.
16(m,1H),7.35-7.62(m,4H).MS(ESI)390(M+H)+.実施例３
【０１５６】
【化６５】
【０１５７】 5-{N-メチル-N-2'-[1-アミノ-2-(2-グアニジノエチル)シクロプロピル]アセトア
ミノ}-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 反応は上記スキーム２に従い行い、そしてスキーム２に従い化合物Ｊ〜Ｓと呼
ぶ。
ミノ}-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 反応は上記スキーム２に従い行い、そしてスキーム２に従い化合物Ｊ〜Ｓと呼
ぶ。
【０１５８】 ０℃で、62.9(185ミリモル)のＪ、2-(2-ベンジルオキシエチル)-1-クロロ-1-(
1,2,2-トリクロロビニル)シクロプロパンの溶液（50mlの無水メタノール中）に
、撹拌しながら新しく調製した34.0gのナトリウム(1.48ミリモル、８当量）溶液
（250mlのメタノール中）をゆっくりと滴下する。次にこの混合物を２日間、加
熱還流する。室温に冷却した後、混合物を700mlの水と混合し、そしてジエチル
エーテルで抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、そして残渣を300mlの
メタノールに溶解する。25mlの10パーセント塩酸を加え、そして反応混合物を45
分間撹拌する。次に混合物を300mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、そし
てジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を塩化カルシウム上で乾燥させ
る。溶媒を減圧下で除去して暗茶色の油を得る。300gのシリカゲルを通す濾過に
より（PE:ジエチルエーテル、10:1）24.4g（47％）のＫ メチル-[2-(2-ベンジル
オキシエチル)シクロ-プロピリデン]クロロアセテートを、1:1.6の比率の２つの
ジアステレオマー混合物として淡黄色の液体状態で得る。13C-NMR(62.9 MHz,CDC
l3、さらにDEPT）、異性体Ａ：δ＝11.6(-),20.3(+),31.6(-),52.8(+),68.8(-),
72.9(-),115.3(Ｃ四重項),127.49((+),127.53(+),128.3(+),138.3(Ｃ四重項),14
3.8(Ｃ四重項),162.4(Ｃ四重項).−異性体Ｂ：δ＝15.6(-),16.1(+),31.5(-),52
.8(+),69.3(-),73.0(-),114.6(Ｃ四重項),127.49((+),127.53(+),128.3(+),143.
3(Ｃ四重項),162.7(Ｃ四重項).MS(70eV),m/z(％):280（＜１）[M+],245(I)[M+-C
l],189(2)[M+-CH2Ph],91(100)[CH2Ph+].−C15H17ClO3(280.8):理論値 C64.17,H6
.10;測定値 C63.24,H5.97. 11.98g(42.7ミリモル)のＫ、メチル-[2-(2-ベンジルオキシエチル)シクロプロ
ピリデン]クロロアセテートの溶液（100mlの無水メタノール中）を、8.42g(42.7
ミリモル)の無水N,N-ジベンジルアミンとゆっくり混合する。この溶液を室温で1
6時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮させる。300gのシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー（PE:ジエチルエーテル 9:1）により、15.71g(77％)のＬ、メ
チル(E)-2-[2-(ベンジルオキシエチル)-1-(N,N-ジベンジル-アミノ)シクロプロ
ピル]-2-クロロアセテート(淡黄色の油)を、1:1.6の比率の２つのジアステレオ
マー混合物として得る。−13C-NMR(62.9 MHz,CDCl3、さらにDEPT）、異性体Ａ：
δ＝23.6(-),29.2(+),29.4(-),51.1(Ｃ四重項),52.8(+),56.6(-),62.1(+),69.8(
-),72.8(-),126.5(+),126.6(+),127.6(+),128.3(+),128.7(+),128.8(+),138.4(
Ｃ四重項),139.7(Ｃ四重項),169.1(Ｃ四重項).−異性体Ｂ：δ＝23.2(-),26.0(+
),29.5(-),50.4(Ｃ四重項),52.9((+),56.6(-),64.3(+),69.8(-),72.9(-),126.5(
+),126.6(+),127.6(+),128.3(+),128.7(+),128.8(+),138.4(Ｃ四重項),139.0(Ｃ
四重項),169.5(Ｃ四重項).MS(70eV),m/z(％):442（＜１）[M+-Cl],386（＜１）[
M+-CH2Ph],91(100)[CH2Ph+].−C29H32ClNO3(478.0):理論値 C72.87,H6.75;測定
値 C72.53,H6.84. オートクレーブに100mlのメタノールおよび約2.00gの活性炭担持パラジウム(1
0％濃度、50％水）を入れ、水素を繰り返し流し、そして4.5バールで30分間撹拌
する。8.86g(18.5ミリモル)のＬ、メチル(E)-2-[2-(ベンジルオキシエチル)-1-(
N,N-ジベンジルアミノ)シクロプロピル]-2-クロロアセテートの溶液（100mlのメ
タノール中)を活性化触媒に加え、そして混合物を室温にて4.5バールで７日間撹
拌する。次に触媒はCeliteを通して濾過により分離し、そして濾液を減圧下で濃
縮する。残渣を110mlの飽和炭酸ナトリウム溶液中に激しく撹拌しながら、そし
て氷浴中で懸濁し、4.51g(1.43当量)のベンジルクロロホルメートと混合し、そ
して同温度で５時間撹拌する。酢酸エチルで抽出し、そして硫酸マグネシウム上
で乾燥させた後、生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製する
（ジエチルエーテル）。これにより3.73g(66％)のＮ、メチル(E)-2-[1-アミノ-2
-(ヒドロキシエチル)シクロ-プロピル]アセテートヒドロクロライドを得る。−1 H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.39(mc,1H),1.00-1.30(m,3H),1.90-2.00(m,1H),2.18
(d,J 2=17.3Hz,1H),3.02(d,J 2=17.3Hz,1H),3.66(s,3H),3.74(mc,2H),5.05(mc,2H)
,5.92(s,1H),7.31(mc,5H).−13C-NMR(62.9MHz,CDCl3、さらにDEPT):δ＝18.0(-)
,24.4(+),32.1(-),33.6(Ｃ四重項),37.4(-),51.5(+),61.9(-),66.9(-),128.0((+
),128.1(+),128.4(+),136.0(Ｃ四重項),1571.1(Ｃ四重項),172.6(Ｃ四重項).−M
S(70eV),m/z(％):307（＜１）[M+],276（＜１）[M+-OCH3],172(8)[M+-OCOCCH2Ph
],91(100)[CH2Ph+]. 1.600g(5.209ミリモル)のＮ、メチル(E)-2-[1-アミノ-2-(ヒドロキシエチル)
シクロプロピル]アセテートヒドロクロライドの溶液（40mlの乾燥ジクロロメタ
ン中)を０℃に冷却し、1.02g(2.0当量)のトリエチルアミンおよび1.19g(2.0当量
)の塩化メタンスルホネートと混合し、そして同温度で２時間撹拌する。溶媒を
減圧下で除去し、そして残渣を50mlの酢酸エチルに溶解し、そして40mlのNaHCO3 溶液で洗浄する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、そして溶媒は減圧下で除去し、2.010g(定量的)のＯ、メチル(E)-2-
[1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(ヒドロキシエチル)シクロプロピル]ア
セテートをわずかに黄色がかった固体として得る。−1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ
＝0.48(mc,1H),1.05-1.20(m,2H),1.65-1.90(m,2H),2.52(d,1H),2.60(d,1H),2.99
(s,3H),3.65(s,3H),4.35(mc,2H),5.02(s,2H),5.68(s,1H),7.30(mc,5H).-C17H23N
O7S(385.4):理論値 C52.98,H6.01;測定値 C53.08,H6.00. 2.010g(5.209ミリモル)のＯ、メチル(E)-2-[1-ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ-2-(ヒドロキシエチル)シクロプロピル]アセテートを10mlの乾燥DMFに溶解し
、1.69g(5.0当量）のアジ化ナトリウムと混合し、そして室温で４日間撹拌する
。溶媒を減圧下で除去し、そして次に残渣を100mlの水と混合し、そして酢酸エ
チルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下
で除去する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（PE:ジエチルエーテル1
:1→DE）により1.540g(89％)のＰ、メチル(E)-2-[2-(アジドエチル)-1-(ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]アセテートを無色の油状で得る。− 1 H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.48(mc,1H),1.05-1.26(m,2H),1.49(mc,1H),1.75(mc ,1H),2.54(d,J 2=17Hz,1H),2.69(d,J 2=17Hz,1H),3.42(mc,2H),3.68(s,3H),5.05(s
,2H),5.60(br,s,1H),7.33(mc,5H).−13C-NMR(62.9MHz,CDCl3、さらにDEPT):δ＝
19.3(-),23.2(+),29.2(-),33.5(Ｃ),36.6(-),50.8(-),51.8(+),66.5(-),128.0(+
),128.5(+),136.2(Ｃ四重項),155.8(Ｃ四重項),172.3(Ｃ四重項).−MS(DCI,NH3)
,m/z(％):350（100）[M++NH4],333（10）[M++H].-C16H20N4O4(332.4):理論値 C5
7.82,H6.07;測定値 C57.54,H5.87. 室温で1.51g(4.54ミリモル)のＰ、メチル(E)-2-[2-(アジドエチル)-1-(ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)-シクロプロピル]アセテートの溶液（５mlのTHF中）
を、1.19g（1.0当量）のトリフェニルホスフィンおよび82μl(4.54ミリモル)の
水と混合し、そして24時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。10mlのPE:ジエ
チルエーテル＝1:1の混合物を残渣に加え、そして混合物を超音波浴でトリフェ
ニルホスフィンオキシドの沈殿物が出るまで処理する。後者を濾過し、そして全
部で100mlの溶媒混合物で繰り返し洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、そして次
に残渣を15mlのDMFに溶解し、そして1.63g(1.0当量)のN,N'-ビス(ベンジルオキ
シカルボニル） S-メチル イソチオウレア、1,23g(1.0当量)の塩化水銀（II）お
よび0.92g(2.0当量)のトリエチルアミンと混合する。２時間撹拌した後、混合物
はCeliteを通して濾過し、次にこれを150mlのジエチルエーテルで洗浄する。溶
媒を減圧下で除去し、そして残渣を200mlのジクロロメタンに溶解し、そして100
mlの水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、生成物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより精製する（ジエチルエーテル）。これにより
1.82g(65％）のＲ、メチル(E)-2-{2-[N,N'-(ビスベンジルオキシカルボニル)グ
アニジノ]エチル-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]アセテ
ートをガラス様の油状で得る。−1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.48(mc,1H),1.11(
mc,2H),1.63(mc,2H),2.52(d,J 2=17.3Hz,1H),2.74(d,J 2=17.3Hz,1H),3.40-3.80(m
,2H),3.66(s,3H),5.05-5.20(m,6H),5.69(s,1H),7.2-7.4(m,15H),8.61(br,s,1H),
11.75(br,s,1H).−13C-NMR(62.9MHz,CDCl3):δ＝19.2,23.6,28.8,33.2,36.7,40.
5,51.6,66.4,67.0,67.9,127.7-128.6(9×C),134.5,136.2,136.7,153.5,155.8,16
3.6,172.4.-C33H36N4O8(616.7):理論値 C64.27,H5.88;測定値 C64.57,H6.07. 室温で300mg(0.486ミリモル)のＲ、メチル(E)-2-{2-[N,N'-(ビスベンジルオキ
シカルボニル)-グアニジノ]エチル-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロ
プロピル]アセテートの溶液（６mlのジオキサン中）を、５mlの２N 塩化ナトリ
ウム水溶液と混合する。１時間後、混合物を50mlの水で希釈し、そして50mlの酢
酸エチルで抽出する。１M 塩酸を加え、そしてpHメーター(ガラス電極)を使用す
ることにより混合物をpH5.4に酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出する。両
有機抽出物は、別々にそれぞれの場合で30mlの飽和炭酸アンモニウム溶液で洗浄
し、そして次に合わせ、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下
で除去して S (E)-2-{2-[N,N'-(ビスベンジルオキシカルボニル)-グアニジノ]エ
チル-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]酢酸を油として得る
。−1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.46(mc,1H),1.09(mc,2H),1.61(mc,2H),2.53(d, J 2 =17Hz,1H),2.75(d,J 2=17Hz,1H),3.4-3.8(m,2H),5.05-5.20(m,6H),5.83(s,1H),
7.2-7.5(m,15H),8.60(s,1H),8.97(s,1H),11-12(br,S,1H),-FAB-MS(グリセロール
マトリックス),m/z（％）:625(20)[M++Na],603(45)[M++H]. (5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オン
および酸 S (E)-2-{2-[N,N'-(ビスベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]エチ
ル-1-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-シクロプロピル]酢酸のカップリング
および引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載の
ように行う。表題化合物は無定形の固体（ジアステレオマーの混合物）として得
られる。−1H-NMR(250MHz,D2O):0.88(m,1H),0.93(m,1H),1.05(m,1H),1.12(m,2H)
,2.81-3.02(m,5H),3.07(m,2H),3.92(m,2H),4.95(m,1H). Ｊ 2-(2-ベンジルオキシエチル)-1-クロロ-1-(1,2,2-トリクロロビニル)シク
ロプロパンは、M.Es-Sayed,PhD-thesis、ハンブルグ大学1992.−M.Kordes,Diplo
ma thesis,ゲッチンゲン大学1996に従い製造した。実施例４
1,2,2-トリクロロビニル)シクロプロパンの溶液（50mlの無水メタノール中）に
、撹拌しながら新しく調製した34.0gのナトリウム(1.48ミリモル、８当量）溶液
（250mlのメタノール中）をゆっくりと滴下する。次にこの混合物を２日間、加
熱還流する。室温に冷却した後、混合物を700mlの水と混合し、そしてジエチル
エーテルで抽出する。合わせた有機相を減圧下で濃縮し、そして残渣を300mlの
メタノールに溶解する。25mlの10パーセント塩酸を加え、そして反応混合物を45
分間撹拌する。次に混合物を300mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、そし
てジエチルエーテルで抽出する。エーテル抽出物を塩化カルシウム上で乾燥させ
る。溶媒を減圧下で除去して暗茶色の油を得る。300gのシリカゲルを通す濾過に
より（PE:ジエチルエーテル、10:1）24.4g（47％）のＫ メチル-[2-(2-ベンジル
オキシエチル)シクロ-プロピリデン]クロロアセテートを、1:1.6の比率の２つの
ジアステレオマー混合物として淡黄色の液体状態で得る。13C-NMR(62.9 MHz,CDC
l3、さらにDEPT）、異性体Ａ：δ＝11.6(-),20.3(+),31.6(-),52.8(+),68.8(-),
72.9(-),115.3(Ｃ四重項),127.49((+),127.53(+),128.3(+),138.3(Ｃ四重項),14
3.8(Ｃ四重項),162.4(Ｃ四重項).−異性体Ｂ：δ＝15.6(-),16.1(+),31.5(-),52
.8(+),69.3(-),73.0(-),114.6(Ｃ四重項),127.49((+),127.53(+),128.3(+),143.
3(Ｃ四重項),162.7(Ｃ四重項).MS(70eV),m/z(％):280（＜１）[M+],245(I)[M+-C
l],189(2)[M+-CH2Ph],91(100)[CH2Ph+].−C15H17ClO3(280.8):理論値 C64.17,H6
.10;測定値 C63.24,H5.97. 11.98g(42.7ミリモル)のＫ、メチル-[2-(2-ベンジルオキシエチル)シクロプロ
ピリデン]クロロアセテートの溶液（100mlの無水メタノール中）を、8.42g(42.7
ミリモル)の無水N,N-ジベンジルアミンとゆっくり混合する。この溶液を室温で1
6時間撹拌し、そして次に減圧下で濃縮させる。300gのシリカゲルでのカラムク
ロマトグラフィー（PE:ジエチルエーテル 9:1）により、15.71g(77％)のＬ、メ
チル(E)-2-[2-(ベンジルオキシエチル)-1-(N,N-ジベンジル-アミノ)シクロプロ
ピル]-2-クロロアセテート(淡黄色の油)を、1:1.6の比率の２つのジアステレオ
マー混合物として得る。−13C-NMR(62.9 MHz,CDCl3、さらにDEPT）、異性体Ａ：
δ＝23.6(-),29.2(+),29.4(-),51.1(Ｃ四重項),52.8(+),56.6(-),62.1(+),69.8(
-),72.8(-),126.5(+),126.6(+),127.6(+),128.3(+),128.7(+),128.8(+),138.4(
Ｃ四重項),139.7(Ｃ四重項),169.1(Ｃ四重項).−異性体Ｂ：δ＝23.2(-),26.0(+
),29.5(-),50.4(Ｃ四重項),52.9((+),56.6(-),64.3(+),69.8(-),72.9(-),126.5(
+),126.6(+),127.6(+),128.3(+),128.7(+),128.8(+),138.4(Ｃ四重項),139.0(Ｃ
四重項),169.5(Ｃ四重項).MS(70eV),m/z(％):442（＜１）[M+-Cl],386（＜１）[
M+-CH2Ph],91(100)[CH2Ph+].−C29H32ClNO3(478.0):理論値 C72.87,H6.75;測定
値 C72.53,H6.84. オートクレーブに100mlのメタノールおよび約2.00gの活性炭担持パラジウム(1
0％濃度、50％水）を入れ、水素を繰り返し流し、そして4.5バールで30分間撹拌
する。8.86g(18.5ミリモル)のＬ、メチル(E)-2-[2-(ベンジルオキシエチル)-1-(
N,N-ジベンジルアミノ)シクロプロピル]-2-クロロアセテートの溶液（100mlのメ
タノール中)を活性化触媒に加え、そして混合物を室温にて4.5バールで７日間撹
拌する。次に触媒はCeliteを通して濾過により分離し、そして濾液を減圧下で濃
縮する。残渣を110mlの飽和炭酸ナトリウム溶液中に激しく撹拌しながら、そし
て氷浴中で懸濁し、4.51g(1.43当量)のベンジルクロロホルメートと混合し、そ
して同温度で５時間撹拌する。酢酸エチルで抽出し、そして硫酸マグネシウム上
で乾燥させた後、生成物をシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーで精製する
（ジエチルエーテル）。これにより3.73g(66％)のＮ、メチル(E)-2-[1-アミノ-2
-(ヒドロキシエチル)シクロ-プロピル]アセテートヒドロクロライドを得る。−1 H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.39(mc,1H),1.00-1.30(m,3H),1.90-2.00(m,1H),2.18
(d,J 2=17.3Hz,1H),3.02(d,J 2=17.3Hz,1H),3.66(s,3H),3.74(mc,2H),5.05(mc,2H)
,5.92(s,1H),7.31(mc,5H).−13C-NMR(62.9MHz,CDCl3、さらにDEPT):δ＝18.0(-)
,24.4(+),32.1(-),33.6(Ｃ四重項),37.4(-),51.5(+),61.9(-),66.9(-),128.0((+
),128.1(+),128.4(+),136.0(Ｃ四重項),1571.1(Ｃ四重項),172.6(Ｃ四重項).−M
S(70eV),m/z(％):307（＜１）[M+],276（＜１）[M+-OCH3],172(8)[M+-OCOCCH2Ph
],91(100)[CH2Ph+]. 1.600g(5.209ミリモル)のＮ、メチル(E)-2-[1-アミノ-2-(ヒドロキシエチル)
シクロプロピル]アセテートヒドロクロライドの溶液（40mlの乾燥ジクロロメタ
ン中)を０℃に冷却し、1.02g(2.0当量)のトリエチルアミンおよび1.19g(2.0当量
)の塩化メタンスルホネートと混合し、そして同温度で２時間撹拌する。溶媒を
減圧下で除去し、そして残渣を50mlの酢酸エチルに溶解し、そして40mlのNaHCO3 溶液で洗浄する。水性相を酢酸エチルで抽出する。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、そして溶媒は減圧下で除去し、2.010g(定量的)のＯ、メチル(E)-2-
[1-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-(ヒドロキシエチル)シクロプロピル]ア
セテートをわずかに黄色がかった固体として得る。−1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ
＝0.48(mc,1H),1.05-1.20(m,2H),1.65-1.90(m,2H),2.52(d,1H),2.60(d,1H),2.99
(s,3H),3.65(s,3H),4.35(mc,2H),5.02(s,2H),5.68(s,1H),7.30(mc,5H).-C17H23N
O7S(385.4):理論値 C52.98,H6.01;測定値 C53.08,H6.00. 2.010g(5.209ミリモル)のＯ、メチル(E)-2-[1-ベンジルオキシカルボニルアミ
ノ-2-(ヒドロキシエチル)シクロプロピル]アセテートを10mlの乾燥DMFに溶解し
、1.69g(5.0当量）のアジ化ナトリウムと混合し、そして室温で４日間撹拌する
。溶媒を減圧下で除去し、そして次に残渣を100mlの水と混合し、そして酢酸エ
チルで２回抽出し、抽出物を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下
で除去する。シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー（PE:ジエチルエーテル1
:1→DE）により1.540g(89％)のＰ、メチル(E)-2-[2-(アジドエチル)-1-(ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]アセテートを無色の油状で得る。− 1 H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.48(mc,1H),1.05-1.26(m,2H),1.49(mc,1H),1.75(mc ,1H),2.54(d,J 2=17Hz,1H),2.69(d,J 2=17Hz,1H),3.42(mc,2H),3.68(s,3H),5.05(s
,2H),5.60(br,s,1H),7.33(mc,5H).−13C-NMR(62.9MHz,CDCl3、さらにDEPT):δ＝
19.3(-),23.2(+),29.2(-),33.5(Ｃ),36.6(-),50.8(-),51.8(+),66.5(-),128.0(+
),128.5(+),136.2(Ｃ四重項),155.8(Ｃ四重項),172.3(Ｃ四重項).−MS(DCI,NH3)
,m/z(％):350（100）[M++NH4],333（10）[M++H].-C16H20N4O4(332.4):理論値 C5
7.82,H6.07;測定値 C57.54,H5.87. 室温で1.51g(4.54ミリモル)のＰ、メチル(E)-2-[2-(アジドエチル)-1-(ベンジ
ルオキシカルボニルアミノ)-シクロプロピル]アセテートの溶液（５mlのTHF中）
を、1.19g（1.0当量）のトリフェニルホスフィンおよび82μl(4.54ミリモル)の
水と混合し、そして24時間撹拌する。溶媒を減圧下で除去する。10mlのPE:ジエ
チルエーテル＝1:1の混合物を残渣に加え、そして混合物を超音波浴でトリフェ
ニルホスフィンオキシドの沈殿物が出るまで処理する。後者を濾過し、そして全
部で100mlの溶媒混合物で繰り返し洗浄する。濾液を減圧下で濃縮し、そして次
に残渣を15mlのDMFに溶解し、そして1.63g(1.0当量)のN,N'-ビス(ベンジルオキ
シカルボニル） S-メチル イソチオウレア、1,23g(1.0当量)の塩化水銀（II）お
よび0.92g(2.0当量)のトリエチルアミンと混合する。２時間撹拌した後、混合物
はCeliteを通して濾過し、次にこれを150mlのジエチルエーテルで洗浄する。溶
媒を減圧下で除去し、そして残渣を200mlのジクロロメタンに溶解し、そして100
mlの水で洗浄する。硫酸マグネシウム上で乾燥させた後、生成物をシリカゲル上
のカラムクロマトグラフィーにより精製する（ジエチルエーテル）。これにより
1.82g(65％）のＲ、メチル(E)-2-{2-[N,N'-(ビスベンジルオキシカルボニル)グ
アニジノ]エチル-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]アセテ
ートをガラス様の油状で得る。−1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.48(mc,1H),1.11(
mc,2H),1.63(mc,2H),2.52(d,J 2=17.3Hz,1H),2.74(d,J 2=17.3Hz,1H),3.40-3.80(m
,2H),3.66(s,3H),5.05-5.20(m,6H),5.69(s,1H),7.2-7.4(m,15H),8.61(br,s,1H),
11.75(br,s,1H).−13C-NMR(62.9MHz,CDCl3):δ＝19.2,23.6,28.8,33.2,36.7,40.
5,51.6,66.4,67.0,67.9,127.7-128.6(9×C),134.5,136.2,136.7,153.5,155.8,16
3.6,172.4.-C33H36N4O8(616.7):理論値 C64.27,H5.88;測定値 C64.57,H6.07. 室温で300mg(0.486ミリモル)のＲ、メチル(E)-2-{2-[N,N'-(ビスベンジルオキ
シカルボニル)-グアニジノ]エチル-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロ
プロピル]アセテートの溶液（６mlのジオキサン中）を、５mlの２N 塩化ナトリ
ウム水溶液と混合する。１時間後、混合物を50mlの水で希釈し、そして50mlの酢
酸エチルで抽出する。１M 塩酸を加え、そしてpHメーター(ガラス電極)を使用す
ることにより混合物をpH5.4に酸性化し、そしてジクロロメタンで抽出する。両
有機抽出物は、別々にそれぞれの場合で30mlの飽和炭酸アンモニウム溶液で洗浄
し、そして次に合わせ、そして硫酸マグネシウム上で乾燥させる。溶媒を減圧下
で除去して S (E)-2-{2-[N,N'-(ビスベンジルオキシカルボニル)-グアニジノ]エ
チル-1-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)シクロプロピル]酢酸を油として得る
。−1H-NMR(250MHz,CDCl3):δ＝0.46(mc,1H),1.09(mc,2H),1.61(mc,2H),2.53(d, J 2 =17Hz,1H),2.75(d,J 2=17Hz,1H),3.4-3.8(m,2H),5.05-5.20(m,6H),5.83(s,1H),
7.2-7.5(m,15H),8.60(s,1H),8.97(s,1H),11-12(br,S,1H),-FAB-MS(グリセロール
マトリックス),m/z（％）:625(20)[M++Na],603(45)[M++H]. (5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オン
および酸 S (E)-2-{2-[N,N'-(ビスベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]エチ
ル-1-(ベンジルオキシカルボニル-アミノ)-シクロプロピル]酢酸のカップリング
および引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載の
ように行う。表題化合物は無定形の固体（ジアステレオマーの混合物）として得
られる。−1H-NMR(250MHz,D2O):0.88(m,1H),0.93(m,1H),1.05(m,1H),1.12(m,2H)
,2.81-3.02(m,5H),3.07(m,2H),3.92(m,2H),4.95(m,1H). Ｊ 2-(2-ベンジルオキシエチル)-1-クロロ-1-(1,2,2-トリクロロビニル)シク
ロプロパンは、M.Es-Sayed,PhD-thesis、ハンブルグ大学1992.−M.Kordes,Diplo
ma thesis,ゲッチンゲン大学1996に従い製造した。実施例４
【０１５９】
【化６６】
【０１６０】 (3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3',6'-ジアミノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒド
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 1.0g(2.6ミリモル)の(3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-tert-ブチル
オキシ-カルボニルアミノヘキサン酸および５mlの４M 塩化水素溶液（ジオキサ
ン中）を、23℃で30分間撹拌する。揮発成分を減圧下で除去する。これによりさ
らに精製することなく反応させ油状残渣を得る。
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 1.0g(2.6ミリモル)の(3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-tert-ブチル
オキシ-カルボニルアミノヘキサン酸および５mlの４M 塩化水素溶液（ジオキサ
ン中）を、23℃で30分間撹拌する。揮発成分を減圧下で除去する。これによりさ
らに精製することなく反応させ油状残渣を得る。
【０１６１】 100mgの残渣を３mlのジクロロメタンに溶解する。34mg（0.316ミリモル）のク
ロロトリメチルシランを加える。生成した溶液を40℃で１時間加熱し、そして次
に０℃に冷却し、そして連続的に45mg(0.474ミリモル)のベンジルクロロホルメ
ートおよび80mg(0.789ミリモル)のトリエチルアミンと混合する。混合物を40℃
で１時間加熱する。次いで0.7mlのメタノールを加える。混合物を23℃で10分間
撹拌し、そして揮発成分を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタンに溶解する
。有機相を２M 塩酸で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒
を除去することにより、残渣をジエチルエーテルで消化する。濾過し、そして減
圧下で乾燥させて100mgの(3S)-3,6-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘ
キサン酸を白色固体として得る。−1H-NMR(200MHz,DMSO):1.41(m,4H),2.33(d,2H
),2.95(m,2H),3.78(m,1H),5.02(s,2H),7.22(m,2H),7.33(m,5H).MS(DCI/NH3):432
(M+NH4)+. (5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オン
および(3S)-3,6-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸のカップリ
ングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記
載のように行う。表題化合物は無定形の固体として得られる。1H-NMR(400MHz,D2 O):0.88(m,1H),0.93(m,1H),1.05(m,1H),1.12(m,2H),2.81-3.02(m,5H),3.07(m,2H
),3.92(m,2H),4.95(m,1H).実施例５
ロロトリメチルシランを加える。生成した溶液を40℃で１時間加熱し、そして次
に０℃に冷却し、そして連続的に45mg(0.474ミリモル)のベンジルクロロホルメ
ートおよび80mg(0.789ミリモル)のトリエチルアミンと混合する。混合物を40℃
で１時間加熱する。次いで0.7mlのメタノールを加える。混合物を23℃で10分間
撹拌し、そして揮発成分を減圧下で除去する。残渣をジクロロメタンに溶解する
。有機相を２M 塩酸で洗浄し、有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、そして溶媒
を除去することにより、残渣をジエチルエーテルで消化する。濾過し、そして減
圧下で乾燥させて100mgの(3S)-3,6-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘ
キサン酸を白色固体として得る。−1H-NMR(200MHz,DMSO):1.41(m,4H),2.33(d,2H
),2.95(m,2H),3.78(m,1H),5.02(s,2H),7.22(m,2H),7.33(m,5H).MS(DCI/NH3):432
(M+NH4)+. (5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オン
および(3S)-3,6-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸のカップリ
ングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記
載のように行う。表題化合物は無定形の固体として得られる。1H-NMR(400MHz,D2 O):0.88(m,1H),0.93(m,1H),1.05(m,1H),1.12(m,2H),2.81-3.02(m,5H),3.07(m,2H
),3.92(m,2H),4.95(m,1H).実施例５
【０１６２】
【化６７】
【０１６３】 (3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3',7'-ジアミノヘプタノイル)アミノ]-5,6-ジヒド
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 86mg(0.47ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンおよび200mg(0.47ミリモル)の(3S)-3,7-ビス(ベンジルオ
キシカルボニルアミノ)ヘプタン酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオ
キシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は白
色の固体(57mg、30％)として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.55(m,2H),1.74
(m,4H),2.75(m,1H),2.96(m,3H),3.14(m,3H),3.58(m,1H),3.89(m,1H),4.01(m,1H)
,5.14(m,1H).実施例６
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 86mg(0.47ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンおよび200mg(0.47ミリモル)の(3S)-3,7-ビス(ベンジルオ
キシカルボニルアミノ)ヘプタン酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオ
キシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は白
色の固体(57mg、30％)として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.55(m,2H),1.74
(m,4H),2.75(m,1H),2.96(m,3H),3.14(m,3H),3.58(m,1H),3.89(m,1H),4.01(m,1H)
,5.14(m,1H).実施例６
【０１６４】
【化６８】
【０１６５】 (3'S,5R,S)-5-{N-メチル-N-[3'-アミノ-6'-(N'-メチルグアジニノ)ヘキサノイル
]アミノ}-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 室温で450mg(1.1ミリモル)の2'-トリメチルシリルエチル(3S)-6-アミノ-3-ベ
ンジルオキシカルボニルヘキサノエートおよび400mg(1.1ミリモル)のN,N'-ジベ
ンジルオキシカルボニル-N-メチル S-メチルイソチオウレアの溶液（10mlのDMF
中）を、0.75ml(5.37ミリモル)トリエチルアミンおよび320mg(1.2ミリモル)の塩
化水銀（II）と混合する。混合物を室温で17時間撹拌し、沈殿した白色固体を濾
過し、そして揮発性成分を減圧下で除去する。残渣をシリカゲル上でのクロマト
グラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル 10:1〜3:1）にかける。これにより47
0mg(62％)の2'-トリメチルシリルエチル(3S)-3-ベンジルオキシカルボニル-6-[N
,N'-ビス-(ベンジルオキシカルボニル)-N-メチルグアジニノ]ヘキサネートを無
色の油として得る。MS(ESI):705(M+H)+.この生成物を10mlのTHFに溶解し、そし
て室温で421mg(1.3ミリモル)の弗化テトラブチルアンモニウム３水和物の溶液(2
0mlのTHF中)と混合する。混合物を室温で２時間撹拌し、そして50mlのジエチル
エーテルおよび20mlの２M 塩酸を加える。相が分離し、そして水性相をジエチル
エーテルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除
去して 250mg(62％)の(3S)-3-ベンジルオキシカルボニル-6-[N,N'-ビス(ベンジ
ルオキシカルボニル)-N-メチルグアニジノ]ヘキサン酸を無色の油として得る。M
S(ESI):605(M+H)+. 76.5mg(0.41ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウ
レイドピリミジン-4-オンと記載した酸のカップリングおよび引き続いてベンジ
ルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物
はベージュ色の固体（180mg,99％）として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.7
0(m,4H),2.72-2.94(m,2H),2.84(s,3H),3.14(s,3H),3.23(m,2H),3.61(m,1H),3.90
(m,1H),4.02(dt,1H),5.15(m,1H).実施例７
]アミノ}-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 室温で450mg(1.1ミリモル)の2'-トリメチルシリルエチル(3S)-6-アミノ-3-ベ
ンジルオキシカルボニルヘキサノエートおよび400mg(1.1ミリモル)のN,N'-ジベ
ンジルオキシカルボニル-N-メチル S-メチルイソチオウレアの溶液（10mlのDMF
中）を、0.75ml(5.37ミリモル)トリエチルアミンおよび320mg(1.2ミリモル)の塩
化水銀（II）と混合する。混合物を室温で17時間撹拌し、沈殿した白色固体を濾
過し、そして揮発性成分を減圧下で除去する。残渣をシリカゲル上でのクロマト
グラフィー（ジクロロメタン：酢酸エチル 10:1〜3:1）にかける。これにより47
0mg(62％)の2'-トリメチルシリルエチル(3S)-3-ベンジルオキシカルボニル-6-[N
,N'-ビス-(ベンジルオキシカルボニル)-N-メチルグアジニノ]ヘキサネートを無
色の油として得る。MS(ESI):705(M+H)+.この生成物を10mlのTHFに溶解し、そし
て室温で421mg(1.3ミリモル)の弗化テトラブチルアンモニウム３水和物の溶液(2
0mlのTHF中)と混合する。混合物を室温で２時間撹拌し、そして50mlのジエチル
エーテルおよび20mlの２M 塩酸を加える。相が分離し、そして水性相をジエチル
エーテルで抽出する。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥させる。溶媒を減圧下で除
去して 250mg(62％)の(3S)-3-ベンジルオキシカルボニル-6-[N,N'-ビス(ベンジ
ルオキシカルボニル)-N-メチルグアニジノ]ヘキサン酸を無色の油として得る。M
S(ESI):605(M+H)+. 76.5mg(0.41ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウ
レイドピリミジン-4-オンと記載した酸のカップリングおよび引き続いてベンジ
ルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物
はベージュ色の固体（180mg,99％）として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.7
0(m,4H),2.72-2.94(m,2H),2.84(s,3H),3.14(s,3H),3.23(m,2H),3.61(m,1H),3.90
(m,1H),4.02(dt,1H),5.15(m,1H).実施例７
【０１６６】
【化６９】
【０１６７】 (3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3'-アミノ-6'-エチルアミノヘキサノイル)アミノ]-
5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 1000mg(3.0ミリモル)のメチル(3S)-6-アミノ-3-ベンジルオキシカルボニルア
ミノヘキサノエートを最初に５mlの1,2-ジクロロエタンに入れ、そして室温で25
0μl(4.5ミリモル)のアセトアルデヒドおよび190μlの酢酸と混合する。この混
合物を室温で30分間撹拌し、そして０℃に冷却し、そして1601mg(7.6ミリモル)
のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを加える。混合物を室温で20時間撹拌し、
30mlのジクロロメタンで希釈し、そして１M 塩酸で抽出する。水性相は重炭酸ナ
トリウム溶液を使用してpH９に調整し、そして各々の場合で30mlの酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた有機相はNa2SO4を使用して乾燥させ、そして溶媒を減圧
下で除去する。これにより640mg(66％)のメチル(3S)-3-ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ-6-エチルアミノヘキサノエートを無色の油として得る。1H-NMR(200MHz
,DMSO):0.97(t,3H),1.37(m,4H),2.42(m,6H),3.56(s,3H),3.78(m,1H),5.02(s,2H)
,7.35(m,6H),MS(DCI/NH3):323(M+H)+. 記載した生成物（630mg、1.95ミリモル）を10mlのジクロロメタンに溶解し、
そして０℃で300μl（2.15ミリモル）のトリエチルアミンおよび310μl（2.15ミ
リモル）のベンジルクロロホルメートと混合する。混合物を室温で16時間撹拌し
、有機相を水で２回洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除
去する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサ
ン 1:1）にかける。これにより515mg(58％)のメチル(3S)-3-ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-6-[(ベンジルオキシカルボニル)エチルアミノ]ヘキサノエートを
無色の固体として得る。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.02(t,3H),1.40(m,4H),2.42(m,2
H),3.18(m,4H),3.56(s,3H),3.82(m,1H),5.01(s,2H),5.06(s,2H),7.25(m,1H),7.3
5(m,10H).MS(ESI):457(M+H)+. 記載した生成物（510mg、1.12ミリモル）を４mlのジクロロメタンに溶解し、
そして室温で158mg（1.30ミリモル）のカリウムトリエチルシラノレートと混合
する。混合物を室温で16時間撹拌し、20mlのジクロロメタンで希釈し、そして１
M 塩酸で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして揮発性成分を減圧下で除去
する。これにより463mg(94％)の(3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-[(
ベンジルオキシカルボニル)-エチル]アミノヘキサン酸を白色の固体として得る
。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.02(t,3H),1.40(m,4H),2.35(m,2H),3.20(m,4H),3.81(m
,1H),5.00(s,2H),5.05(s,2H),7.25(m,1H),7.33(m,10H).MS(ESI):443(M+H)+. 42mg(0.27ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンおよび100mg(0.27ミリモル)の記載した酸のカップリング
、および引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載
のように行う。表題化合物は白色固体（60mg、64％）として得られる。1H-NMR(4
00MHz,CD3OD):1.32(t,3H),1.83(m,4H),2.80(dd,1H),2.95-3.18(m,5H),3.19(s,3H
),3.61(m,1H),3.90(ddd,1H),4.03(dt,1H),5.18(m,1H).MS(ESI):342(M+H)+.実施例８
5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 1000mg(3.0ミリモル)のメチル(3S)-6-アミノ-3-ベンジルオキシカルボニルア
ミノヘキサノエートを最初に５mlの1,2-ジクロロエタンに入れ、そして室温で25
0μl(4.5ミリモル)のアセトアルデヒドおよび190μlの酢酸と混合する。この混
合物を室温で30分間撹拌し、そして０℃に冷却し、そして1601mg(7.6ミリモル)
のトリアセトキシ硼水素化ナトリウムを加える。混合物を室温で20時間撹拌し、
30mlのジクロロメタンで希釈し、そして１M 塩酸で抽出する。水性相は重炭酸ナ
トリウム溶液を使用してpH９に調整し、そして各々の場合で30mlの酢酸エチルで
３回抽出する。合わせた有機相はNa2SO4を使用して乾燥させ、そして溶媒を減圧
下で除去する。これにより640mg(66％)のメチル(3S)-3-ベンジルオキシカルボニ
ルアミノ-6-エチルアミノヘキサノエートを無色の油として得る。1H-NMR(200MHz
,DMSO):0.97(t,3H),1.37(m,4H),2.42(m,6H),3.56(s,3H),3.78(m,1H),5.02(s,2H)
,7.35(m,6H),MS(DCI/NH3):323(M+H)+. 記載した生成物（630mg、1.95ミリモル）を10mlのジクロロメタンに溶解し、
そして０℃で300μl（2.15ミリモル）のトリエチルアミンおよび310μl（2.15ミ
リモル）のベンジルクロロホルメートと混合する。混合物を室温で16時間撹拌し
、有機相を水で２回洗浄し、そしてNa2SO4で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で除
去する。残渣をシリカゲル上のクロマトグラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサ
ン 1:1）にかける。これにより515mg(58％)のメチル(3S)-3-ベンジルオキシカル
ボニルアミノ-6-[(ベンジルオキシカルボニル)エチルアミノ]ヘキサノエートを
無色の固体として得る。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.02(t,3H),1.40(m,4H),2.42(m,2
H),3.18(m,4H),3.56(s,3H),3.82(m,1H),5.01(s,2H),5.06(s,2H),7.25(m,1H),7.3
5(m,10H).MS(ESI):457(M+H)+. 記載した生成物（510mg、1.12ミリモル）を４mlのジクロロメタンに溶解し、
そして室温で158mg（1.30ミリモル）のカリウムトリエチルシラノレートと混合
する。混合物を室温で16時間撹拌し、20mlのジクロロメタンで希釈し、そして１
M 塩酸で洗浄し、有機相をNa2SO4で乾燥させ、そして揮発性成分を減圧下で除去
する。これにより463mg(94％)の(3S)-3-ベンジルオキシカルボニルアミノ-6-[(
ベンジルオキシカルボニル)-エチル]アミノヘキサン酸を白色の固体として得る
。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.02(t,3H),1.40(m,4H),2.35(m,2H),3.20(m,4H),3.81(m
,1H),5.00(s,2H),5.05(s,2H),7.25(m,1H),7.33(m,10H).MS(ESI):443(M+H)+. 42mg(0.27ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンおよび100mg(0.27ミリモル)の記載した酸のカップリング
、および引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載
のように行う。表題化合物は白色固体（60mg、64％）として得られる。1H-NMR(4
00MHz,CD3OD):1.32(t,3H),1.83(m,4H),2.80(dd,1H),2.95-3.18(m,5H),3.19(s,3H
),3.61(m,1H),3.90(ddd,1H),4.03(dt,1H),5.18(m,1H).MS(ESI):342(M+H)+.実施例８
【０１６８】
【化７０】
【０１６９】 (3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3',5'-ジアミノペンタノイル)アミノ]-5,6-ジヒド
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 46mg(0.25ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンおよび100mg(0.25ミリモル)の(3S)-3,5-ビス-(ベンジル
オキシカルボニルアミノ)ペンタン酸のカップリングおよび引き続いてベンジル
オキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は
白色固体（25mg、27％）として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):2.10(m,2H),2.
86(dd,1H),3.04(m,1H),3.10(dd,2H),3.18(s,3H),3.72(m,1H),3.89(ddd,1H),4.02
(dt,1H),5.19(m,1H).実施例９
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 46mg(0.25ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンおよび100mg(0.25ミリモル)の(3S)-3,5-ビス-(ベンジル
オキシカルボニルアミノ)ペンタン酸のカップリングおよび引き続いてベンジル
オキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は
白色固体（25mg、27％）として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):2.10(m,2H),2.
86(dd,1H),3.04(m,1H),3.10(dd,2H),3.18(s,3H),3.72(m,1H),3.89(ddd,1H),4.02
(dt,1H),5.19(m,1H).実施例９
【０１７０】
【化７１】
【０１７１】 (3'S,5R,S)-5-[N-(3'-アミノ-6'-グアニジノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒド
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 表題化合物および必要な成分（5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-アミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンの製造は公開された合成により行った(V.V.Sokolov,S.I.
Kozhushkov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem
.1998,777に注意されたい)。1H-NMR(200MHz,D2O):1.45-1.65(m,4H),2.55-2.70(m
,2H),3.05-3.13(m,2H),3.55(m,1H),3.62(dd,1H),3.71(dd,1H),4.87(dd,1H).実施例１０
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 表題化合物および必要な成分（5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-アミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンの製造は公開された合成により行った(V.V.Sokolov,S.I.
Kozhushkov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem
.1998,777に注意されたい)。1H-NMR(200MHz,D2O):1.45-1.65(m,4H),2.55-2.70(m
,2H),3.05-3.13(m,2H),3.55(m,1H),3.62(dd,1H),3.71(dd,1H),4.87(dd,1H).実施例１０
【０１７２】
【化７２】
【０１７３】 (3'S,5R,S)-5-[N-エチル-N-(3',6'-ジアミノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒド
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 120mg(0.60ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-エチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オン（メチル化合物に準じて合成：V.V.Sokolov,S.I.Kozhush
kov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem.1998,7
77に注意されたい)および250mg(0.60ミリモル)の(3S)-3,6-ビス-(ベンジルオキ
シカルボニルアミノ)ヘキサン酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキ
シカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は無定
形の固体（115mg、48％）として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.26(t,3H),1
.78(m,4H),2.62-2.90(m,2H),2.98(m,2H),3.49(m,1H),3.63(m,2H),3.89(m,1H),4.
08(m,1H),4.62(m,1H).MS(ESI):328((M+H)+.実施例１１
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 120mg(0.60ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-エチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オン（メチル化合物に準じて合成：V.V.Sokolov,S.I.Kozhush
kov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-Sayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem.1998,7
77に注意されたい)および250mg(0.60ミリモル)の(3S)-3,6-ビス-(ベンジルオキ
シカルボニルアミノ)ヘキサン酸のカップリングおよび引き続いてベンジルオキ
シカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は無定
形の固体（115mg、48％）として得られる。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.26(t,3H),1
.78(m,4H),2.62-2.90(m,2H),2.98(m,2H),3.49(m,1H),3.63(m,2H),3.89(m,1H),4.
08(m,1H),4.62(m,1H).MS(ESI):328((M+H)+.実施例１１
【０１７４】
【化７３】
【０１７５】 (4'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(4',7'-ジアミノヘプタノイル)アミノ]-5,6-ジヒド
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド (4S)-4,7-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘプタン酸は、文献の例（
H.M.M.Bastiaans,A.E.Alewijnse,J.L.van der Bann,H.C.J.Ottenheijm,Tetrahed
ron Lett.1994,35,7659)に準じて(3S)-3,6-ビス-(ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)ヘキサン酸（実施例４に注意されたい）から合成した。22mg(0.12ミリモル
)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オ
ンおよび50mg(0.12ミリモル)の対応する酸のカップリングおよび引き続いてベン
ジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合
物を白色の固体（25mg、52％）として得る。MS(ESI):328(M+H)+.実施例１２
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド (4S)-4,7-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)ヘプタン酸は、文献の例（
H.M.M.Bastiaans,A.E.Alewijnse,J.L.van der Bann,H.C.J.Ottenheijm,Tetrahed
ron Lett.1994,35,7659)に準じて(3S)-3,6-ビス-(ベンジルオキシカルボニルア
ミノ)ヘキサン酸（実施例４に注意されたい）から合成した。22mg(0.12ミリモル
)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オ
ンおよび50mg(0.12ミリモル)の対応する酸のカップリングおよび引き続いてベン
ジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合
物を白色の固体（25mg、52％）として得る。MS(ESI):328(M+H)+.実施例１２
【０１７６】
【化７４】
【０１７７】 (3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3',6'-ジアミノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒド
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 112mg(0.60ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンおよび250mg(0.60ミリモル)の(3R)-3,6-ビス-(ベンジル
オキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸のカップリングおよび引き続いてベンジル
オキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物を
ベージュ色の固体（204mg、88％）として得る。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.78(m,4
H),2.80(m,2H),2.96(m,2H),3.17(s,3H),3.62(m,1H),3.92(m,1H),4.03(m,1H),5.1
8(m,1H).実施例１３
ロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 112mg(0.60ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンおよび250mg(0.60ミリモル)の(3R)-3,6-ビス-(ベンジル
オキシカルボニルアミノ)ヘキサン酸のカップリングおよび引き続いてベンジル
オキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物を
ベージュ色の固体（204mg、88％）として得る。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.78(m,4
H),2.80(m,2H),2.96(m,2H),3.17(s,3H),3.62(m,1H),3.92(m,1H),4.03(m,1H),5.1
8(m,1H).実施例１３
【０１７８】
【化７５】
【０１７９】 (3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3'-アミノ-5'-カルバモイル-ペンタノイル)アミノ]
-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 157mg(0.85ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンおよび250mg(0.85ミリモル)の(3R)-3-(ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)-5-カルバモイルペンタン酸のカップリングおよび引き続いてベ
ンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化
合物をベージュ色の固体（81mg、26％）として得る。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.9
4(m,2H),2.45(m,2H),2.72(m,1H),2.91(m,1H),3.09(s,3H),3.61(m,1H),3.78(ddd,
1H),3.94(m,1H),5.15(m,1H).実施例１４
-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 157mg(0.85ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンおよび250mg(0.85ミリモル)の(3R)-3-(ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ)-5-カルバモイルペンタン酸のカップリングおよび引き続いてベ
ンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化
合物をベージュ色の固体（81mg、26％）として得る。1H-NMR(400MHz,CD3OD):1.9
4(m,2H),2.45(m,2H),2.72(m,1H),2.91(m,1H),3.09(s,3H),3.61(m,1H),3.78(ddd,
1H),3.94(m,1H),5.15(m,1H).実施例１４
【０１８０】
【化７６】
【０１８１】 (3'R,5R,S)-5-[N-(3',6'-ジアミノヘキサノイル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレ
イド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 62mg(0.36ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-アミノ-2-ウレイドピ
リミジン-4-オン（実施例１０に注意されたい）および150mg(0.36ミリモル)の(3
S)-3,6-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-ヘキサン酸のカップリングお
よび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のよ
うに行う。表題化合物を白色固体（110mg、82％）として得る。1H-NMR(400MHz,C
D3OD):1.82(m,4H),2.75(dd,1H),2.80(dd,1H),2.99(m,2H),3.62(m,1H),3.78(m,1H
),3.94(m,1H),5.02(m,1H).実施例１５
イド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 62mg(0.36ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-アミノ-2-ウレイドピ
リミジン-4-オン（実施例１０に注意されたい）および150mg(0.36ミリモル)の(3
S)-3,6-ビス-(ベンジルオキシカルボニルアミノ)-ヘキサン酸のカップリングお
よび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のよ
うに行う。表題化合物を白色固体（110mg、82％）として得る。1H-NMR(400MHz,C
D3OD):1.82(m,4H),2.75(dd,1H),2.80(dd,1H),2.99(m,2H),3.62(m,1H),3.78(m,1H
),3.94(m,1H),5.02(m,1H).実施例１５
【０１８２】
【化７７】
【０１８３】 (3'S,5R,S)-5-[N-エチル-N-(3'-アミノ-6'-グアジニノヘキサノイル)アミノ]-5,
6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド (5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-エチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オン
の合成およびその構成単位と(3S)-1-ジアゾ-3-ベンジルオキシカルボニル-6-[N,
N'-ビス-(ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]ヘキサン-2-オンとの反応は、
公開された手順（V.V.Sokolov,S.I.Kozhushkov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-S
ayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem.1998,777に注意されたい)に従い行う。使用
する出発材料は、N-エチル-DL-アスパラギンである（Y.Liwschitz,Y.Edlitz-Pfe
ffermann,Y.Lapidoth,J.Am.Chem,Soc,1956,78,3069)。引き続きベンジルオキシ
カルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は白色固
体として得る：融点170〜172℃。1H-NMR(250MHz,D2O):1.03(t,3H),1.35-1.55(m,
4H),2.25-2.45(m,2H),2.95-3.05(m,2H),3.30-3.77(m,5H),4.42(m,1H).MS(FAB):3
70(M+H)+.実施例１６
6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド (5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-エチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オン
の合成およびその構成単位と(3S)-1-ジアゾ-3-ベンジルオキシカルボニル-6-[N,
N'-ビス-(ベンジルオキシカルボニル)グアニジノ]ヘキサン-2-オンとの反応は、
公開された手順（V.V.Sokolov,S.I.Kozhushkov,S.Nikolskaya,V.N.Belov,M.Es-S
ayed,A.de Meijere,Eur.J.Org.Chem.1998,777に注意されたい)に従い行う。使用
する出発材料は、N-エチル-DL-アスパラギンである（Y.Liwschitz,Y.Edlitz-Pfe
ffermann,Y.Lapidoth,J.Am.Chem,Soc,1956,78,3069)。引き続きベンジルオキシ
カルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように行う。表題化合物は白色固
体として得る：融点170〜172℃。1H-NMR(250MHz,D2O):1.03(t,3H),1.35-1.55(m,
4H),2.25-2.45(m,2H),2.95-3.05(m,2H),3.30-3.77(m,5H),4.42(m,1H).MS(FAB):3
70(M+H)+.実施例１６
【０１８４】
【化７８】
【０１８５】 (3'S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3'-アミノ-6'-メトキシカルボニルアミノヘキサノ
イル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 104mg(0.56ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンおよび190mg(0.56ミリモル)の(3S)-3-ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-6-メトキシカルボニルアミノヘキサン酸のカップリングおよび
引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように
行う。表題化合物を白色固体（30mg、13％）として得る。1H-NMR(400MHz,CD3OD)
:1.58(m,2H),1.69(m,2H),2.65-3.07(m,4H),3.14(m,3H),3.57(m,1H),3.63(s,3H),
3.88(m,1H),4.03(m,1H),5.18(m,1H).MS(ESI):372(M+H)+.実施例１７
イル)アミノ]-5,6-ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 104mg(0.56ミリモル)の(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレ
イドピリミジン-4-オンおよび190mg(0.56ミリモル)の(3S)-3-ベンジルオキシカ
ルボニルアミノ-6-メトキシカルボニルアミノヘキサン酸のカップリングおよび
引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１に記載のように
行う。表題化合物を白色固体（30mg、13％）として得る。1H-NMR(400MHz,CD3OD)
:1.58(m,2H),1.69(m,2H),2.65-3.07(m,4H),3.14(m,3H),3.57(m,1H),3.63(s,3H),
3.88(m,1H),4.03(m,1H),5.18(m,1H).MS(ESI):372(M+H)+.実施例１７
【０１８６】
【化７９】
【０１８７】 (3'R,S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3',8'-ジアミノオクタノイル)アミノ]-5,6-ジヒ
ドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 3.70g(14.7ミリモル)の6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-ヘキサノール(S
.Fernandez,E.Menendez,V.Gotar,Synthesis 1991 713-716)および14.9(147ミリ
モル)のトリエチルアミンを、50mlのジクロロメタンに溶解する。この溶液を０
℃に冷却し、そして7.03g(44.2ミリモル)の三酸化硫黄／ピリジン錯体(44mlのジ
メチルスルフォキシド中)と混合する。次のこの混合物を室温に暖め、そして25
分間撹拌する。この溶液を400mlの氷-水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで繰り
返し抽出する。合わせた有機相を１M 塩酸で３回および水および飽和NaCl水溶液
でそれぞれ１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除去する。生
成した無色の油(3.50g)を20mlのTHFに溶解する（溶液Ａ）。別に3.54g(16.9ミリ
モル)のメチルジエチルホスホノアセテート(40mlのTHF中)を０℃で、17mlのナト
リウム(ビストリメチルシリル)アミドの１M THF溶液と混合する。この混合物を4
5分間撹拌し、そして溶液Ａを０℃で加える。生成した溶液を室温に暖め、２時
間撹拌し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかける（酢酸エチル／シクロヘキサン 1:4〜1:2）。これにより1.73g(34％)
のメチル(Z)-8-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オクテンカルボキシレート
を無色の油として得る。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.17-1.49(m,6H),2.18(q,2H),2.9
5(q,2H),3.66(s,3H),5.00(s,2H),5.87(d,1H),6.89(td,1H),7.25(m,1H),7.34(m,5
H).MS(DCI/NH3):323(M+NH4)+. 0.88g(2.9ミリモル)のエステルをアンモニアで飽和した９mlのエタノール溶液
に加える。閉鎖容器中で、この混合物を100℃に６時間加熱する（浴温度）。室
温に冷却した後、揮発性成分を減圧下で除去する。残渣を15mlのジクロロメタン
に溶解する。生成した溶液を０℃に冷却し、そして連続的に0.58ml(4.2ミリモル
)のトリエチルアミン、そして0.51ml(3.6ミリモル)ベンジルクロロホルメートと
混合する。この混合物を室温に暖め、そしてさらに15時間撹拌する。混合物を50
mのジクロロメタンで希釈し、そして１M 塩酸で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾
燥させ、そして揮発成分を減圧下で除去する。残渣のシリカゲル上でのクロマト
グラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン 1:3〜1:2）により194mg(14％)のエチ
ル(3R,S)-3,8-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)オクタノエート[MS(ESI):
471(M+H)+]および248mg(19％)のメチル(3R,S)-3,8-ビス(ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)オクタノエート[MS(ESI):457(M+H)+]を無色の油状で得る。両生成物
を合わせ、10mlのジクロロメタンに溶解し、そして280mg(1.9ミリモル)のカリウ
ムトリメチルシラノレートと混合する。混合物をRTで１時間撹拌し、さらに100m
gのカリウムトリメチルシラノレートを加え、そして撹拌をさらに１時間続ける
。混合物を20mlのジクロロメタンで希釈し、有機相を２M 塩酸で洗浄し、そして
Na2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。これにより393mg(93％
)の(3R,S)-3,8-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)オクタン酸を白色固体と
して得る。1H-NMR(300MHz,DMSO):1.21(m,4H),1.38(m,4H),2.36(m,2H),2.95(q,2H
),3.77(m,1H),5.01(s,4H),7.14(m,1H),7.35(m,10H),12.08(s,1H). このように製造した200mg(0.45ミリモル)の酸と、84mg(0.45ミリモル)の(5R,S
)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンのカッ
プリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１
に記載のように行う。表題化合物を白色固体（175mg、94％）として得る。1H-NM
R(400MHz,CD3OD):1.47(m,4H),1.72(m,4H),2.75(m,1H),2.94(m,3H),3.15(m,3H),3
.58(m,3H),3.90(m,1H),4.03(m,1H),5.18(m,1H).MS(ESI):342(M+H)+.実施例１８
ドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ジヒドロクロライド 3.70g(14.7ミリモル)の6-ベンジルオキシカルボニルアミノ-1-ヘキサノール(S
.Fernandez,E.Menendez,V.Gotar,Synthesis 1991 713-716)および14.9(147ミリ
モル)のトリエチルアミンを、50mlのジクロロメタンに溶解する。この溶液を０
℃に冷却し、そして7.03g(44.2ミリモル)の三酸化硫黄／ピリジン錯体(44mlのジ
メチルスルフォキシド中)と混合する。次のこの混合物を室温に暖め、そして25
分間撹拌する。この溶液を400mlの氷-水に注ぎ、そしてジエチルエーテルで繰り
返し抽出する。合わせた有機相を１M 塩酸で３回および水および飽和NaCl水溶液
でそれぞれ１回洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、そして減圧下で溶媒を除去する。生
成した無色の油(3.50g)を20mlのTHFに溶解する（溶液Ａ）。別に3.54g(16.9ミリ
モル)のメチルジエチルホスホノアセテート(40mlのTHF中)を０℃で、17mlのナト
リウム(ビストリメチルシリル)アミドの１M THF溶液と混合する。この混合物を4
5分間撹拌し、そして溶液Ａを０℃で加える。生成した溶液を室温に暖め、２時
間撹拌し、そして減圧下で濃縮する。残渣をシリカゲル上でクロマトグラフィー
にかける（酢酸エチル／シクロヘキサン 1:4〜1:2）。これにより1.73g(34％)
のメチル(Z)-8-ベンジルオキシカルボニルアミノ-2-オクテンカルボキシレート
を無色の油として得る。1H-NMR(200MHz,DMSO):1.17-1.49(m,6H),2.18(q,2H),2.9
5(q,2H),3.66(s,3H),5.00(s,2H),5.87(d,1H),6.89(td,1H),7.25(m,1H),7.34(m,5
H).MS(DCI/NH3):323(M+NH4)+. 0.88g(2.9ミリモル)のエステルをアンモニアで飽和した９mlのエタノール溶液
に加える。閉鎖容器中で、この混合物を100℃に６時間加熱する（浴温度）。室
温に冷却した後、揮発性成分を減圧下で除去する。残渣を15mlのジクロロメタン
に溶解する。生成した溶液を０℃に冷却し、そして連続的に0.58ml(4.2ミリモル
)のトリエチルアミン、そして0.51ml(3.6ミリモル)ベンジルクロロホルメートと
混合する。この混合物を室温に暖め、そしてさらに15時間撹拌する。混合物を50
mのジクロロメタンで希釈し、そして１M 塩酸で洗浄し、有機相をNa2SO4上で乾
燥させ、そして揮発成分を減圧下で除去する。残渣のシリカゲル上でのクロマト
グラフィー（酢酸エチル／シクロヘキサン 1:3〜1:2）により194mg(14％)のエチ
ル(3R,S)-3,8-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)オクタノエート[MS(ESI):
471(M+H)+]および248mg(19％)のメチル(3R,S)-3,8-ビス(ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ)オクタノエート[MS(ESI):457(M+H)+]を無色の油状で得る。両生成物
を合わせ、10mlのジクロロメタンに溶解し、そして280mg(1.9ミリモル)のカリウ
ムトリメチルシラノレートと混合する。混合物をRTで１時間撹拌し、さらに100m
gのカリウムトリメチルシラノレートを加え、そして撹拌をさらに１時間続ける
。混合物を20mlのジクロロメタンで希釈し、有機相を２M 塩酸で洗浄し、そして
Na2SO4上で乾燥させ、そして溶媒を減圧下で蒸発させる。これにより393mg(93％
)の(3R,S)-3,8-ビス(ベンジルオキシカルボニルアミノ)オクタン酸を白色固体と
して得る。1H-NMR(300MHz,DMSO):1.21(m,4H),1.38(m,4H),2.36(m,2H),2.95(q,2H
),3.77(m,1H),5.01(s,4H),7.14(m,1H),7.35(m,10H),12.08(s,1H). このように製造した200mg(0.45ミリモル)の酸と、84mg(0.45ミリモル)の(5R,S
)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-4-オンのカッ
プリングおよび引き続いてベンジルオキシカルボニル保護基の除去は、実施例１
に記載のように行う。表題化合物を白色固体（175mg、94％）として得る。1H-NM
R(400MHz,CD3OD):1.47(m,4H),1.72(m,4H),2.75(m,1H),2.94(m,3H),3.15(m,3H),3
.58(m,3H),3.90(m,1H),4.03(m,1H),5.18(m,1H).MS(ESI):342(M+H)+.実施例１８
【０１８８】
【化８０】
【０１８９】 (3'R,S,5R,S)-5-[N-メチル-N-(3'-アミノ-5'-シアノペンタノイル)アミノ]-5,6-
ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ヒドロクロライド 1.00g(10.1ミリモル)の3-シアノプロパン酸のナトリウム塩の溶液(50mlのジク
ロロメタン中)を、30mlの１-モル塩酸で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、そして溶媒はロータリーエバポレーターを使用して留去した。粗3-
シアノプロパン酸は高真空下で溶媒残渣から除かれた。
ジヒドロ-2-ウレイド-4(1H)-ピリミドン ヒドロクロライド 1.00g(10.1ミリモル)の3-シアノプロパン酸のナトリウム塩の溶液(50mlのジク
ロロメタン中)を、30mlの１-モル塩酸で抽出した。有機相を硫酸マグネシウム上
で乾燥させ、そして溶媒はロータリーエバポレーターを使用して留去した。粗3-
シアノプロパン酸は高真空下で溶媒残渣から除かれた。
【０１９０】 残渣を15mlのTHFに溶解し、０℃で少量づつ1.96g(12.1ミリモル)のN,N-カルボ
ニルジイミダゾールと混合した。混合物を室温で１時間撹拌した（溶液Ａ）。
ニルジイミダゾールと混合した。混合物を室温で１時間撹拌した（溶液Ａ）。
【０１９１】 第２フラスコ中で、960mg(10.1ミリモル)の塩化マグネシウムおよび2.75g(15.
1ミリモル)のエチルマロン酸のカリウム塩溶液(25mlのTHF中)を50℃で４時間加
熱した。混合物を室温に冷却し、そして次に予め調製した溶液Ａを滴下した。混
合物を室温で一晩撹拌した。
1ミリモル)のエチルマロン酸のカリウム塩溶液(25mlのTHF中)を50℃で４時間加
熱した。混合物を室温に冷却し、そして次に予め調製した溶液Ａを滴下した。混
合物を室温で一晩撹拌した。
【０１９２】 溶媒はロータリーエバポレーターを使用して留去し、そして残渣を20mlの水お
よび50mlのジクロロメタンに溶解した。有機相は珪藻土を通して濾過し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、移動相シクロ
ヘキサン／酢酸エチル 10:1、極性を1:1に上げながら）により精製した。これに
より617mg(36％)のエチル 5-シアノ-3-オキソペンタノエートを得た。1H-NMR(30
0MHz,DMSO):1.19(t,3H),2.60(t,2H),2.95(t,2H),3.62(s,2H),4.10(q,2H).MS(EI)
:169(M)+. 3.80g(22.4ミリモル)のエチル 5-シアノ-3-オキソペンタノエートを、５mlの
飽和エタノール性アンモニア溶液に溶解し、そして室温で24時間撹拌した。揮発
性成分はロータリーエバポレーターを使用して留去し、3.60g(95％)のエチル 3-
アミノ-5-シアノ-2-ペンタノエートを得た。1H-NMR(300MHz,DMSO):1.16(t,3H),2
.37(t,2H),2.75(t,2H),3.99(q,2H),4.41(s,1H).6.96(s,広い,1H),7.69(s,広い,1
H),MS(DCI/NH3):169(M+H)+,186(M+NH4)+,337(2M+H)+. ０℃で、50.00mg(297マイクロモル)のエチル 3-アミノ-5-シアノ-2-ペンタノ
エート（１mlのメタノール中）を、56.0mg(892マイクロモル)のシアノ硼水素化
ナトリウム溶液(１mlのabs中）に滴下した。混合物を６滴の氷酢酸と混合し、冷
却浴を取り外し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。
よび50mlのジクロロメタンに溶解した。有機相は珪藻土を通して濾過し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させた。残渣をフラッシュカラム（シリカゲル、移動相シクロ
ヘキサン／酢酸エチル 10:1、極性を1:1に上げながら）により精製した。これに
より617mg(36％)のエチル 5-シアノ-3-オキソペンタノエートを得た。1H-NMR(30
0MHz,DMSO):1.19(t,3H),2.60(t,2H),2.95(t,2H),3.62(s,2H),4.10(q,2H).MS(EI)
:169(M)+. 3.80g(22.4ミリモル)のエチル 5-シアノ-3-オキソペンタノエートを、５mlの
飽和エタノール性アンモニア溶液に溶解し、そして室温で24時間撹拌した。揮発
性成分はロータリーエバポレーターを使用して留去し、3.60g(95％)のエチル 3-
アミノ-5-シアノ-2-ペンタノエートを得た。1H-NMR(300MHz,DMSO):1.16(t,3H),2
.37(t,2H),2.75(t,2H),3.99(q,2H),4.41(s,1H).6.96(s,広い,1H),7.69(s,広い,1
H),MS(DCI/NH3):169(M+H)+,186(M+NH4)+,337(2M+H)+. ０℃で、50.00mg(297マイクロモル)のエチル 3-アミノ-5-シアノ-2-ペンタノ
エート（１mlのメタノール中）を、56.0mg(892マイクロモル)のシアノ硼水素化
ナトリウム溶液(１mlのabs中）に滴下した。混合物を６滴の氷酢酸と混合し、冷
却浴を取り外し、そして混合物を室温で２時間撹拌した。
【０１９３】 混合物を１mlの飽和重炭酸ナトリウム溶液と混合し、そしてロータリーエバポ
レーターを使用して濃縮した。水性相を２回、それぞれの場合で５mlのジクロロ
メタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒をロータ
リーエバポレーターを使用して留去した。39.9mg(79％）の所望するエチル 3-ア
ミノ-5-シアノペンタノエートが残った。1H-NMR(300MHz,DMSO):1.19(t,3H),1.49
(m,1H),1.68(m,1H),2.27(dd,1H),2.40(dd,1H),2.55(t,2H),3.00(m,1H),4.08(q,2
H),4.08(q,2H).MS(DCI/NH3):171 (M+H)+. 室温で723mg(3.31ミリモル)の無水BOC溶液（0.5mlのジオキサン中）を、470mg
(2.76ミリモル)のエチル 3-アミノ-5-シアノペンタノエートおよび458mg(3.31ミ
リモル)の炭酸カリウム溶液(10mlのジオキサン／水(1:1)中）に滴下した。揮発
性成分はロータリーエバポレーターを使用して留去し、そして残渣を２回、それ
ぞれの場合で５mlのジクロロメタンジで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、そして溶媒をロータリーエバポレーターを使用して留去した。粗生成
物をフラッシュカラム（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル 20:
1、極性を1:1に上げながら）により精製した。これにより505mg(68％)のエチル
3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-シアノペンタノエートを得た。1H-NMR
(300MHz,DMSO):1.19(t,3H),1.35(s,9H),1.70(m,2H),2.48(m,4H),3.81(m,1H),4.0
2(q,2H),6.80(m,1H).MS(DCI/NH3):288(M+NH4)+. 213mg(1.66ミリモル)のカリウムトリメチルシラノエートを、300mg(1.11ミリ
モル)のエチル 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-シアノペンタノエート
溶液(１mlのジクロロメタン中)に加え、そして混合物を室温で撹拌した。２時間
後、さらに213mgのカリウムトリメチルシラノエートを加え、そして混合物を30分
間撹拌した。
レーターを使用して濃縮した。水性相を２回、それぞれの場合で５mlのジクロロ
メタンで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、そして溶媒をロータ
リーエバポレーターを使用して留去した。39.9mg(79％）の所望するエチル 3-ア
ミノ-5-シアノペンタノエートが残った。1H-NMR(300MHz,DMSO):1.19(t,3H),1.49
(m,1H),1.68(m,1H),2.27(dd,1H),2.40(dd,1H),2.55(t,2H),3.00(m,1H),4.08(q,2
H),4.08(q,2H).MS(DCI/NH3):171 (M+H)+. 室温で723mg(3.31ミリモル)の無水BOC溶液（0.5mlのジオキサン中）を、470mg
(2.76ミリモル)のエチル 3-アミノ-5-シアノペンタノエートおよび458mg(3.31ミ
リモル)の炭酸カリウム溶液(10mlのジオキサン／水(1:1)中）に滴下した。揮発
性成分はロータリーエバポレーターを使用して留去し、そして残渣を２回、それ
ぞれの場合で５mlのジクロロメタンジで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で
乾燥させ、そして溶媒をロータリーエバポレーターを使用して留去した。粗生成
物をフラッシュカラム（シリカゲル、移動相：シクロヘキサン／酢酸エチル 20:
1、極性を1:1に上げながら）により精製した。これにより505mg(68％)のエチル
3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-シアノペンタノエートを得た。1H-NMR
(300MHz,DMSO):1.19(t,3H),1.35(s,9H),1.70(m,2H),2.48(m,4H),3.81(m,1H),4.0
2(q,2H),6.80(m,1H).MS(DCI/NH3):288(M+NH4)+. 213mg(1.66ミリモル)のカリウムトリメチルシラノエートを、300mg(1.11ミリ
モル)のエチル 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-シアノペンタノエート
溶液(１mlのジクロロメタン中)に加え、そして混合物を室温で撹拌した。２時間
後、さらに213mgのカリウムトリメチルシラノエートを加え、そして混合物を30分
間撹拌した。
【０１９４】 混合物を１mlの飽和塩化アンモニウム溶液と混合し、そして２mlのジクロロメ
タンで抽出した。水性相を１-モルの塩酸を使用してpH１に調整し、そして２回
、それぞれの場合で３mlのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、そして溶媒をロータリーエバポレーターを使用して除い
た。これにより177mg(66％)の所望する 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-
5-シアノペンタン酸を得た。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):1.38(s,9H),1.65(m,1H),1
.75(m,1H),2.38(m,2H),2.45(m,2H),3.79(m,1H),6.80(d,1H),12.20(s,広い,1H).M
S(DCI/NH3):260(M+NH4)+. 15mg(82マイクロモル)の3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-シアノペン
タン酸と(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-
4-オンのカップリングは実施例１に記載のように行う。収量は32％であった。BO
C基を除去するために、粗生成物を１mlの４モルHCl（ジオキサン中）に溶解し、
そして室温で30分間撹拌した。すべての揮発性成分はロータリーエバポレーター
を使用して留去した。残渣をメタノールに溶解し、そして沈殿が形成するまでア
セトンを滴下した。上清を捨て、そして残った白色固体からオイルポンプの真空
下で溶媒残渣を除いた。これにより2.1mg(28％)の。表題化合物を得た。MS(DCI)
:311(M+H)+.
タンで抽出した。水性相を１-モルの塩酸を使用してpH１に調整し、そして２回
、それぞれの場合で３mlのジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、そして溶媒をロータリーエバポレーターを使用して除い
た。これにより177mg(66％)の所望する 3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-
5-シアノペンタン酸を得た。1H-NMR(300MHz,d6-DMSO):1.38(s,9H),1.65(m,1H),1
.75(m,1H),2.38(m,2H),2.45(m,2H),3.79(m,1H),6.80(d,1H),12.20(s,広い,1H).M
S(DCI/NH3):260(M+NH4)+. 15mg(82マイクロモル)の3-[(tert-ブトキシカルボニル)アミノ]-5-シアノペン
タン酸と(5R,S)-3,4,5,6-テトラヒドロ-5-メチルアミノ-2-ウレイドピリミジン-
4-オンのカップリングは実施例１に記載のように行う。収量は32％であった。BO
C基を除去するために、粗生成物を１mlの４モルHCl（ジオキサン中）に溶解し、
そして室温で30分間撹拌した。すべての揮発性成分はロータリーエバポレーター
を使用して留去した。残渣をメタノールに溶解し、そして沈殿が形成するまでア
セトンを滴下した。上清を捨て、そして残った白色固体からオイルポンプの真空
下で溶媒残渣を除いた。これにより2.1mg(28％)の。表題化合物を得た。MS(DCI)
:311(M+H)+.
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ， ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，Ｇ Ｂ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ， ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，Ｍ Ｇ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ， ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，Ｖ Ｎ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (71)出願人 Ｂａｙｅｒｗｒｋ，Ｌｅｖｅｒｋｕｓｅ ｎ，ＢＲＤ (72)発明者 ラダツ，ジークフリート ドイツ・デー−51065ケルン・ヤコブ−ベ ーメ−シユトラーセ21 (72)発明者 クリユガー，ヨアヒム ドイツ・デー−42113ブツペルタール・ア ムエクブツシユ53 (72)発明者 エンデルマン，ライナー ドイツ・デー−42113ブツペルタール・イ ンデンビルケン152アー (72)発明者 ガールマン，ラインホルト ドイツ・デー−42327ブツペルタール・ア ンデアビユク39 (72)発明者 クロル，ハイン−ペーター ドイツ・デー−42115ブツペルタール・パ ールケシユトラーセ96 (72)発明者 ゲシユケ，フランク−ウルリヒ ドイツ・デー−42115ブツペルタール・ラ ベンベーク46 (72)発明者 デ・メイジエレ，アルミン ドイツ・デー−37077ゲテインゲン・ブロ ムベーアベーク13 (72)発明者 ベロフ，ウラデイミル・エヌ ロシア・サンペテルブルク196211・コスモ ナウトフ27−２−90 (72)発明者 ソコロフ，ビクトル ロシア・サンペテルブルク195298・ナスタ ルニコフ26−１−251 (72)発明者 コズフシユコフ，セルゲイ ドイツ・デー−37075ヘルベルハウゼン・ ホーエリンデ４ (72)発明者 コルデス，マルクス ドイツ・デー−37075ゲテインゲン・スタ ウフエンベルクリング８ Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA03 BC42 GA07 MA04 ZB35
Claims (24)
- 【請求項１】 一般式： 【化１】 式中、 Ｒ1は、水素または(C1-C6)アルキルを表し、 Ｘは、式-(CH2)m-の基を表し、式中、ｍは０、１または２であり、 Ｄは、式Ｄ1ないしＤ3 【化２】 式中、 Ｒ2は、水素またはヒドロキシルを表し、 Ｒ3は、水素を表すか、あるいは Ｒ2およびＲ3は、一緒にオキソ基を形成する、 の基から選択され、 Ｙは、直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基を表し、基中、１個の炭素
原子は-O-または-NH-によって場合により置き換わってもよく、そしてヒドロキ
シルもしくはオキソによって場合により置換されてもよいか、あるいは以下の式 【化３】 式中、ｒおよびｓは同一もしくは異なり、そして０、１または２である、 の１つの基を表し、 Ｚは、式 【化４】 式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、各々の場合で互いに独立して水素、(C1-C6)-
アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルおよびベンジルから成る群から選択され、 Ｑは、酸素または硫黄を表し、そして ｐは、１、２または３であり、そして Hetは、１〜４個の窒素原子を有する5-もしくは6-員のヘテロ芳香族基を表す
、 の基から選択される基を表すが、 Ｒ1がメチルを表し、ｍが１であり、ＤがＤ1を表し、Ｙが-(CH2)3-を表し、そ
してＺが式 【化５】 の基を表す化合物は除く、 の化合物および医薬的に許容できるそれらの塩。 - 【請求項２】 Ｒ1が、水素または(C1-C6)-アルキルを表し、 Ｘが、式-(CH2)m-の基を表し、式中、ｍは０、１または２であり、 Ｄが、式Ｄ1ないしＤ3 【化６】 式中、 Ｒ2が、水素またはヒドロキシルを表し、 Ｒ3が、水素を表すか、あるいは Ｒ2およびＲ3が、一緒にオキソ基を形成する、 の基から選択され、 Ｙが、直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基を表し、基中、１個の炭素
原子は-O-または-NH-によって場合により置き換わってもよく、そしてヒドロキ
シルもしくはオキソによって場合により置換されてもよいか、あるいは以下の式 【化７】 式中、ｒおよびｓが同一もしくは異なり、そして０、１または２である、 の１つの基を表し、 Ｚが、式 【化８】 式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7、Ｒ8、Ｒ9、Ｒ10、Ｒ11、Ｒ12、Ｒ13、Ｒ14、Ｒ15 、Ｒ16、Ｒ17、Ｒ18およびＲ19は、各々の場合で互いに独立して水素、(C1-C6)-
アルキル、(C1-C4)-アルカノイル、t-ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカル
ボニルおよびベンジルから成る群から選択され、 Ｑが、酸素または硫黄を表し、そして ｐが、１、２または３であり、そして Hetが、１〜４個の窒素原子を有する5-もしくは6-員のヘテロ芳香族基を表す
、 の基から選択される基を表すが、 Ｒ1がメチルを表し、ｍが１であり、ＤがＤ1を表し、Ｙが-(CH2)3-を表し、そ
してＺが式 【化９】 の基を表す化合物は除く、 一般式（I）の請求項１に記載の化合物および医薬的に許容できるそれらの塩。 - 【請求項３】 ｍが１または２である、請求項１または２に記載の化合物。
- 【請求項４】 Ｙが直鎖もしくは分枝(C1-C5)アルカンジイル基を表す、請
求項１、２または３に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｙが式 【化１０】 式中、ｒおよびｓは、上記定義の通りである、 の基を表す、請求項１、２、３または４に記載の化合物。
- 【請求項６】 Ｙがｍ-フェニレンを表す、請求項１ないし５のいずれかに
記載の化合物。 - 【請求項７】 ｒおよびｓが０である、請求項１ないし５のいずれかに記載
の化合物。 - 【請求項８】 Ｚが式 【化１１】 式中、Ｒ18およびＲ19が請求項１に定義した通りである、 の基を表す、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項９】 Ｚが式 【化１２】 式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ17が請求項１に定義した通りである、 の基を表す、請求項１ないし７のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項１０】 Ｚが式 【化１３】 式中、Ｒ4、Ｒ5、Ｒ6およびＲ7が請求項１に定義した通りである、 の基を表す、請求項１ないし７および９のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項１１】 Ｚが式 【化１４】 式中、Hetが式： 【化１５】 の基から成る群から選択され、そして Ｒ17が請求項１に定義した通りである、 の基を表す、請求項１ないし７および９のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項１２】 Ｚが式 【化１６】 式中、Hetが2-ピリジル、3-ピリジルまたは4-ピリジルを表し、そしてＲ17が
請求項１に定義した通りである、 の基を表す、請求項１ないし７、９および１１のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１３】 Ｚが式 【化１７】 式中、Hetが2-ピリジルを表し、そしてＲ17が水素を表す、 の基を表す、請求項１ないし７、９、１１および１２のいずれかに記載の化合物
。 - 【請求項１４】 Ｄが式 【化１８】 の基を表す、請求項１ないし１３のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項１５】 Ｄが式 【化１９】 の基を表す、請求項１ないし１３のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項１６】 Ｄが式 【化２０】 の基を表す、請求項１ないし１３のいずれかに記載の化合物。
- 【請求項１７】 式 【化２１】 の請求項１または２に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
- 【請求項１８】 式 【化２２】 の請求項１または２に記載の化合物およびそれらの医薬的に許容できる塩。
- 【請求項１９】 式（II） 【化２３】 式中、Ｘ、ＹおよびＺは請求項１に定義した通りであり、そしてＤ'は式Ｄ'1
ないしＤ'3 【化２４】 式中、Ｒ2およびＲ3は請求項１に定義した通りであり、そしてＡは都合良く保
護されたアミノ基である、 の群から選択される、 の化合物を、式（III） 【化２５】 式中、Ｒ1は請求項１に定義した通りである、 の化合物と、カップリング試薬の存在下で、場合によっては塩基の存在下で反応
させ、そして保護されたアミノ基Ａ中の通例の保護基をそれ自体は既知の方法に
より除去することを特徴とする、請求項１に記載の化合物の製造法。 - 【請求項２０】 カップリング試薬が、O-(7-アザベンゾトリアゾリ-1-イル
)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（HATU）また
はブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウム ヘキサフルオロホスフェート（PyBr
oP）から選択される、請求項１９に記載の方法。 - 【請求項２１】 薬剤として使用するための請求項１または２に記載の化合
物。 - 【請求項２２】 請求項１または２に記載の化合物を医薬的に許容できるキ
ャリアーまたは賦形剤と一緒に含んで成る医薬組成物。 - 【請求項２３】 薬剤を調製するための請求項１または２に記載の化合物の
使用。 - 【請求項２４】 ヒトまたは動物の細菌感染を処置または予防するための薬
剤を調製するための請求項１または２に記載の化合物の使用。
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