CN104011019B - 吡咯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明尤其提供了式(I)的化合物其中R1、R2、R3、R4a和R4b如说明书中所定义，以及它们在疗法、尤其是在治疗细菌(例如肺炎球菌)感染中的用途。

Description

吡咯衍生物
发明领域
本发明涉及为溶细胞素抑制剂的化合物以及它们在疗法中、包括在药物组合中、尤其是在治疗细菌感染例如肺炎球菌感染中的用途。
发明背景
肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)(肺炎球菌)是最强的人病原体之一，其在全世界侵袭所有年龄组超过1000万人，特别是年幼的儿童、老年人和免疫受损的人。它是与严重的、常常是致命性的疾病例如肺炎、菌血症和脑膜炎的主要致病物。它还导致其它严重程度较低、但使人虚弱的疾病，例如中耳炎和角膜炎。
甚至在使用抗生素和作为抗生素佐剂的类固醇数十年之后，肺炎球菌性疾病的死亡率和发病率在发达国家仍然极高并且在发展中国家令人担忧地高。尽管抗生素杀灭肺炎球菌，但是接近20％的住院患者仍然会死亡，而许多肺炎球菌性脑膜炎的许多幸存者发生严重的神经病学残障，包括认知功能损害(cognitive impairment)、视力和听力损失，因此其对患者及其家庭造成了巨大的困扰，并且造成了卫生保健体系极为庞大的成本支出。目前，肺炎球菌感染仍然是被该领域的领军人物以及包括WHO在内的卫生保健组织广泛关注的主要的全球公共卫生问题。
这种现有标准疗法无法解决的持续的高死亡率和发病率的主要原因之一是由毒性肺炎球菌产物释放导致的毒血症，在所述毒性肺炎球菌产物中最重要的是肺炎球菌毒素肺炎球菌溶血素。这种毒素是肺炎球菌毒力中主要起作用的物质，并且是毒血症的主要的直接和间接原因。
肺炎球菌溶血素属于胆固醇依赖性溶细胞素(CDC)家族，其与含胆固醇的膜结合，并且造成对受侵袭的细胞具有致死性作用和低于致死性的作用的大孔。在细菌中，肺炎球菌溶血素这种毒素存在于胞质中，主要在肺炎球菌裂解后从肺炎球菌中被释放。因此，在溶胞抗生素作用下，大量毒素被释放，从而促成毒血症。因此，即使用抗生素进行的治疗成功地清除了患者的细菌，随后释放的毒素是有害的，并且可能是致命性的或导致长期残障。
这种毒血症构成了国际上公认的基本未被满足的医疗需求。目前，皮质类固醇、主要是地塞米松被用作肺炎球菌性脑膜炎的抗生素疗法的佐剂。然而，甚至当使用地塞米松时，仍然观察到显著的死亡率和发病率，并且地塞米松的广泛应用因其非特异性作用、有限的临床影响和在一些情况中在增加脑膜炎的神经元细胞凋亡方面的有害作用而仍然存在争议[Lancet(2002)360 211-218]。因此，本领域目前的状况不足以有效地治疗侵入性肺炎球菌性疾病。
有大量证据证明肺炎球菌溶血素作为治疗靶标的有效性。在本申请的发明人的实验室中，已经证实，使用小鼠肺炎模型，不产生肺炎球菌溶血素的肺炎链球菌突变株(PLN-A)不再是致死性的，导致大大减少的菌血症，显示在肺部炎症的严重性方面显著减轻。在大鼠脑膜炎模型中得到的其它证据已经证实，肺炎球菌溶血素阴性突变体感染的严重性明显低于野生型肺炎球菌感染，未观察到对脑纤毛上皮的损害且未观察到上皮周围细胞的细胞凋亡[J.Infect,(2007)55 394-399]。在豚鼠的肺炎球菌性脑膜炎中，野生型肺炎球菌诱发严重的耳蜗损害和听力损失，而PLN-A感染使Corti器保持完好[Infect.Immun.(1997)654411-4418]。使用培养的脑纤毛上皮细胞的离体模型能够再现体内情况，其中脑室内层的细胞接触肺炎链球菌。完好的和抗生素处理的野生型肺炎球菌均诱发培养物中上皮细胞的损害并且显著地损伤纤毛搏动；使用PLN-A未观察到影响[Infect.Immun.(2000)68 1557-1562]。这种抗生素理解的肺炎球菌对培养的室管膜细胞的损害作用显然是由从抗生素裂解的细菌中释放的毒素肺炎球菌溶血素导致的，因为这种损害在抗肺炎球菌溶血素抗体的存在下被消除[Infect.Immun.(2004)72 6694-6698]。这一发现支持了如下策略：通过与抗肺炎球菌溶血素物质联用来预防抗生素诱导的毒血症。
在肺炎球菌感染中明显涉及肺炎球菌溶血素以及在不存在肺炎球菌溶血素的情况下疾病预后明显改善的证据已经得出了如下结论：肺炎球菌溶血素构成了研发新的肺炎球菌性疾病治疗方法的潜在治疗靶标。之前的研究已经证实了胆固醇抑制肺炎球菌溶血素的能力[Biochem.J.(1974)14095-98]，然而，这种抑制作用仅归因于如下事实：胆固醇是靶细胞膜中孔形成所需的肺炎球菌溶血素的天然细胞受体。在兔角膜上局部应用胆固醇证明了在肺炎球菌性角膜炎中的积极治疗效果[Invest.Ophtalmol.Vis.Sci.(2007)48 2661-2666]。这表明了肺炎球菌性角膜炎中牵涉肺炎球菌溶血素并且在其抑制后得到了治疗益处。然而，胆固醇不被视为治疗肺炎球菌性疾病的治疗剂，并且在临床上未应用于患者。之前已经发现另一种肺炎球菌溶血素抑制剂—蒜素(其是蒜提取物的组分)—在体外抑制肺炎球菌溶血素的溶血活性[Toxicon(2011)57 540-545]。该化合物是半胱氨酸抑制剂，其不可逆地与毒素的反应性硫羟基结合。表现出这类性质的化合物作为药物候选物是不利的，因为它们潜在地非特异性结合体内其它含半胱氨酸的蛋白质。
仍然需要提供适合用于治疗细菌感染的溶细胞素例如肺炎球菌溶血素的抑制剂。
本发明提供了特异性抑制肺炎球菌溶血素和在其各自的宿主的毒力方面至关重要的其它胆固醇依赖性溶细胞素的直接毒性作用的化合物。本发明的化合物与大蒜素结构不类似，并且不与毒素的反应性硫羟基共价结合。
某些N-苯基取代的吡咯化合物是已知的，然而它们作为药物的应用、特别是在治疗细菌感染中的应用没有启示。化合物3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(CAS 654052-34-3)和3,4-二羟基-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(CAS55932-13-3)是可商购获得的。化合物3,4-二羟基-1-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯(CAS 1087699-40-8)、3,4-二羟基-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯(CAS1082655-47-7)、3,4-二羟基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二叔丁酯(CAS110332-46-2)和3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯(CAS101090-98-6)在Justus Liebigs Annalen der Chemie(1961),639,102-24中有描述。化合物3,4-二羟基-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯(CAS 7803-73-8)和3,4-双(乙酰基氧基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯(CAS 7342-22-5)在Hoppe-Seyler’sZeitschrift fuer Physiologische Chemie(1956),306,49-55中有描述。化合物3,4-双(乙酰基氧基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(CAS 55932-14-4)公开在ChemischeBerichte(1975),108(2),569-75中。
本发明的化合物还预防由肺炎球菌溶血素和其它胆固醇依赖性溶细胞素诱导的对宿主衍生的毒素效应的刺激。因此，这些化合物可以作为单一活性剂或作为抗生素的佐剂使用，用于预防或减轻肺炎球菌溶血素诱导的毒性及其在例如由肺炎链球菌导致的感染过程中观察到的抗宿主作用。
发明概述
根据本发明，提供了式(I)的化合物或其药学上可接受的前药衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1和R2独立地选自-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、CN、-C(O)R7、-C(O)NHC(O)R7、-NO2、-SO3R7、-SO2R7、-SOR7、-SO2NR5R6、-SO2NH-C(O)OR8、-POR21R22和任选被取代的苯基或杂芳基；
R3是任选被取代的苯基；
R4a和R4b独立地选自氢；C1-C6烷基，该烷基可以任选被羟基、COOR12或CONR13R14取代；芳基和-C1-C3烷基芳基，其中所述芳基可以任选被取代；
R5和R6独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、杂环基、-C1-C3烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3烷基-C5-C10环烯基或-C1-C3烷基杂环基，或者R5和R6与它们所连接的N一起可以形成任选含有另外的选自O、S和NR9的杂原子的5-或6-元杂环，其中上述R5和R6基团中的任意一个可以任选被选自氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和-C(O)NRaRb的基团取代，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基，且上述R5和R6基团中的任意一个可以任选被一个或多个卤素原子取代；和
(c)芳基、杂芳基、C1-C3烷基芳基和-C1-C3烷基杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被取代；
R7选自：
(a)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、杂环基、-C1-C3烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3烷基-C5-C10环烯基或-C1-C3烷基杂环基，其中上述R7基团中的任意一个可以任选被选自氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和-C(O)NRaRb的基团取代，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基，且上述R7基团中的任意一个可以任选被一个或多个卤素原子取代；和
(b)芳基、杂芳基、C1-C3烷基芳基和-C1-C3烷基杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被取代；
R8是C1-C6烷基；
R9是氢、C1-C6烷基；-C(O)R10或-C(O)OR11；
R10是C1-C6烷基；
R11是C1-C6烷基；
R12是C1-C6烷基；
R13是氢或C1-C6烷基；
R14是氢或C1-C6烷基；且
R21和R22独立地选自C1-C6烷基和C1-C6羟基烷基；
条件是所述化合物不是：
a)3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
b)3,4-二羟基-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
c)3,4-二羟基-1-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯；
d)3,4-二羟基-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯；
e)3,4-二羟基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二叔丁酯；
f)3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯；
g)3,4-二羟基-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯；
h)3,4-双(乙酰基氧基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；或
i)3,4-双(乙酰基氧基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯。
包括作为限制条件a)-i)的主题的化合物在内的式(I)化合物具有治疗活性。在另一个方面，本发明提供了用作药剂的不具有限制条件a)-i)的式(I)化合物。
附图简要说明
图1显示了使用A549人肺上皮细胞进行的化合物UL1-012对肺炎球菌溶血素诱导的LDH释放的体外抑制作用。
图2A显示了化合物UL1-012在离体脑膜炎效力测定中抑制肺炎球菌溶血素损害室管膜细胞的纤毛功能的作用。
图2B显示了化合物UL1-012在离体脑膜炎效力测定中抑制细菌裂解物损害室管膜细胞的纤毛功能的作用。
图3显示了化合物UL2-001在离体脑膜炎效力测定中抑制肺炎球菌溶血素损害室管膜细胞的纤毛功能的作用。
图4显示了使用化合物UL1-012进行的体内小鼠肺炎模型效力测定的实验设计。
图5显示了在体内小鼠肺炎模型效力测定中感染的对照小鼠和施用4mg/kg化合物UL1-012的治疗组的存活率。
图6显示了在体内小鼠肺炎模型效力测定中感染的对照小鼠和施用16mg/kg化合物UL1-012的治疗组的存活率。
图7显示了在体内小鼠肺炎模型效力测定中感染的/未治疗的对照组和接受16mg/kg化合物UL1-012的感染的/治疗的组之间的疾病病征对比。
图8显示了使用化合物UL2-001进行的体内小鼠肺炎模型效力测定的实验设计。
图9显示了在体内小鼠肺炎模型效力测定中感染的对照小鼠和施用8mg/kg化合物UL2-001的治疗组的存活率。
发明详述
R1和R2可以独立地选自-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、CN、-C(O)R7、-C(O)NHC(O)R7、-NO2、-SO3R7、-SO2R7、-SOR7、-SO2NR5R6、-SO2NH-C(O)OR8和任选被取代的苯基或杂芳基；例如，R1和R2可以独立地选自-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、CN、-C(O)R7、-C(O)NHC(O)R7、-SO3R7、-SO2R7、-SOR7、-SO2NR5R6、-SO2NH-C(O)OR8和任选被取代的苯基或杂芳基。R1和R2优选独立地选自-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、CN、-C(O)R7、-C(O)NHC(O)R7和-SO2NH-C(O)OR8；更优选地，R1和R2独立地选自-C(O)NR5R6、-C(O)OR7和CN；甚至更优选地，R1和R2独立地选自-C(O)NR5R6和-C(O)OR7。
R1优选是-C(O)NR5R6。
在一个实施方案中，R2是-C(O)NR5R6。在另一个实施方案中，R2是-C(O)OR7。因此，在一个实施方案中，R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)NR5R6，在另一个实施方案中，R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)OR7。
当R1和R2均是-C(O)NR5R6时，它们可以相同或不同，优选它们是相同的。
在一个供替代选择的实施方案中，R1和R2均是-C(O)OR7，并且它们可以相同或不同，优选它们是相同的。
R3优选是被取代的苯基。
R3的适合的任选的取代基包括1个或多个、例如1、2或3个取代基(例如1个取代基)，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基；-O-R15，其中R15是-(CH2)x-P(O)(OR23)2(其中x是0、1、2、3或4，R23独立地选自氢和C1-C3烷基)、-(CH2)y-S(O)2Me(其中y是1、2、3或4)、-C1-C6烷基杂环基，所述杂环基可以任选被例如C1-C3烷基取代、-C1-C6烷基苯基，所述苯基可以任选被例如C1-C3烷氧基取代、或者苯基或5-或6-元杂芳基，所述苯基或杂芳基可以任选被例如选自C1-C4烷基和卤素的基团取代；或-(O(CH2)z)pOR24，其中每个z可以相同或不同，表示2或3，p表示1、2、3、4或5，且R24是氢或C1-C3烷基；或者R3内的两个相邻的碳原子可以通过-O-CH2-O-连接。
当R15是-C1-C6烷基杂环基时，可以举出的具体的杂环基包括含有至多2个选自N、O和S的杂原子的5-或6-元的单环的非芳族环系。这类环适合地通过N原子与-C1-C6烷基连接。杂环的实例包括吗啉、哌嗪等，其可以任选被取代，例如任选被C1-C3烷基、例如甲基取代。杂环的另外的实例包括哌啶和吡咯烷。
可以举出的R3的一组适合的任选的取代基包括1、2或3个取代基，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基。此外，当R3是被取代的苯基时，所述苯基可以具有单个取代基-O-R15，其中R15选自苯基和5-或6-元杂芳基，所述苯基或杂芳基可以任选被选自C1-C4烷基和卤素的基团取代。
R3的优选的任选的取代基包括1个或多个、例如1、2或3个取代基(例如1个取代基)，所述取代基独立地选自C1-C6烷氧基；-O-R15，其中R15是-(CH2)x-P(O)(OR23)2，其中x是0、1、2、3或4，且R23独立地选自氢和C1-C3烷基，或者R15是-(CH2)y-S(O)2Me，其中y是1、2、3或4；和-(O(CH2)z)pOR24，其中每个z可以相同或不同，表示2或3，p表示1、2、3、4或5，且R24是氢或C1-C3烷基。
R3的适合的任选的取代基在下文中进一步详细描述。
当R3是被取代的苯基时，它优选在吡咯环的间位或对位上具有取代基，更优选它在吡咯环的对位上具有取代基。或者，当R3是被取代的苯基时，它可以在吡咯环的邻位上具有取代基。在一个实施方案中，R3是被单个取代基取代的苯基。在另一个实施方案中，R3是被2个取代基取代的苯基。当R3是具有2个取代基的被取代的苯基时，这些取代基可以例如位于吡咯环的间位和对位上。在另一个实施方案中，R3是被3个取代基取代的苯基。当R3是具有3个取代基的被取代的苯基时，这些取代基可以例如位于吡咯环的3、4和5位上。
例如，R3可以表示带有选自以下的对位取代基的苯基：F、Cl、I、氰基、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CF3、OCF3、CON(CH3)2、O-苯基、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、-OP(O)(OH)2、-(O(CH2)2)pOMe(其中p是1、2、3或4)、3-吗啉代丙氧基、3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基、3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基、-(O(CH2)3)-P(O)(OH)2、3-(甲基磺酰基)丙氧基和4-甲氧基苄基氧基。在另一组可以举出的化合物中，R3可以表示带有选自以下的对位取代基的苯基：F、Cl、I、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CF3、OCF3、CON(CH3)2、O-苯基、甲基、乙基、异丙基和叔丁基。可以举出的具体的R3基团是具有对位OCH3取代基的苯基。
例如，R3可以表示具有邻位取代基的苯基，所述邻位取代基是OCH3。
例如，R3可以表示具有间位取代基的苯基，所述间位取代基是O-苯基或OCH3。
例如，R3可以表示在间位上被I取代并且在对位上被OCH3取代的苯基，或者在间位上被OCH3取代并且在对位上被OCH3取代的苯基，或者在间位和对位上与-O-CH2-O-连接的苯基。
例如，R3可以表示在邻位上被OCH3取代并且在对位上被OCH3取代的苯基。
例如，R3可以表示在3、4和5位上被OCH3取代的苯基，或者在3和5位上被F取代并且在对位上被OCH2CH3取代的苯基。
因此，对于R3的苯基而言，特别适合的取代基是OCH3，尤其是在对位上。R3的另外的特别适合的取代基包括其中R15如上文所定义的-O-R15和其中z、p和R24如上文所定义的-(O(CH2)z)pOR24，尤其是在对位上。
当烷基或R4a和/或R4b被羟基、COOR12或CONR13R14取代时，R4a和/或R4b基团的实例包括-CH2COO叔丁基、CH2CONH2和CH2CH2OH。
R4a和R4b可以独立地选自氢；C1-C6烷基，所述烷基可以任选被羟基、COOR12或CONR13R14取代；和-C1-C3烷基芳基，其中所述芳基可以任选被取代。R4a和R4b优选独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基和-C1-C3烷基芳基，其中所述芳基可以任选被取代。例如，R4a和R4b优选独立地选自氢、C1-C6烷基和-C1-C3烷基芳基，其中所述芳基可以任选被取代。R4a和R4b更优选是氢或-C1-C3烷基芳基，例如苄基。最优选R4a和R4b是氢。
R5和R6优选独立地选自氢、C1-C6烷(基例如甲基、乙基或丙基)、芳基(例如苯基)或C1-C3烷基芳基(例如苄基)，其中所述芳基可以任选被取代，或者R5和R6与它们所连接的N一起可以形成任选含有另外的选自O、S和NR9的杂原子的5-或6-元杂环，例如吗啉、哌啶或哌嗪(任选N被R9基团取代)。
在本发明的一个实施方案中，R5和R6之一是氢。优选地R5和R6中至少一个不是氢，更优选R5和R6均不是氢。
所关注的具体的-NR5R6基团包括NMe2、NH乙基、-N-吗啉基和N-哌啶基，尤其是NMe2。
R7优选是C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基或丁基，例如异丙基或叔丁基。
R8优选是甲基。
R9优选是氢、甲基、COCH3或-CO-叔丁基。
R10优选是甲基。
R11优选是甲基。
R12优选是甲基。
R13优选是H或甲基。
R14优选是H或甲基。
在一个实施方案中，R15是-(CH2)x-P(O)(OR23)2或-(CH2)y-S(O)2Me。
在一个实施方案中，R15基团是任选被取代的苯基，例如未取代的苯基。
在一个实施方案中，R15是-C1-C6烷基杂环基，所述杂环基可以任选被取代，例如任选被C1-C3烷基取代。
R21和R22优选独立地选自C1-C6烷基，例如甲基。
R23优选是氢、甲基或乙基。
R24优选是C1-C3烷基，例如甲基。
x优选是0、1、2、3或4。
y优选是1、2或3。
z优选是2。
p优选是2、3、4或5。
本发明的化合物的前药衍生物在施用于个体后将分解，从而在体内形成式(I)的活性化合物。本发明的化合物的前药衍生物可以具有一些内在的生物学活性(例如用作肺炎球菌溶血素抑制剂)，然而典型地它们几乎没有或没有这类内在活性。
式(I)的化合物的前药衍生物包括酯前药衍生物。酯前药衍生物包括甲酸酯、氨基磺酸酯、磷酸酯和氨基甲酸酯衍生物，优选羧酸酯、氨基磺酸酯或磷酸酯衍生物，更优选羧酸酯或磷酸酯衍生物，甚至更优选羧酸酯衍生物。酯前药衍生物的实例因此包括式(I)的化合物，其中R4a和R4b之一或二者独立地选自-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、-CHR26-OPO(OR19)(OR20)(其中R26是氢或C1-C6烷基)和-C(O)NR17R18，其中R16、R17、R18、R19和R20独立地选自：
(a)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、杂环基、-C1-C3烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3烷基-C5-C10环烯基或-C1-C3烷基杂环基，或者R17和R18与它们所连接的N一起可以形成任选含有另外的选自O、S和NR25aR25b的杂原子的5-或6-元杂环，其中R25a是氢、C1-C6烷基、-CH2-OPO(OR19)(OR20)或5-或6-元杂环，且R25b不存在或是C1-C6烷基；并且其中上述R16、R17或R18基团中的任意一个可以任选被一个或多个基团、例如一个基团取代，所述基团选自氰基、-OPO(OR19)(OR20)、-(O(CH2)z)rOR24(其中每个z可以相同或不同，表示2或3，r表示选自1-20、例如7-12的整数，且R24是氢、C1-C3烷基或-PO(OR19)(OR20))、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基，且上述R16、R17或R18基团中的任意一个可以任选被一个或多个卤素原子取代；和
(b)芳基、杂芳基、C1-C3烷基芳基和-C1-C3烷基杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被取代；或者R18、R19和R20可以独立地表示氢。
R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7、R16、R17、R18、R19和R20定义内的苯基、芳基和杂芳基的任选的取代基适合地选自：羟基；卤素；氰基；-(CHR26)q-OPO(OR19)(OR20)，其中q表示0或1(所述基团不被另一个含R19或R20的基团取代)；C1-C6烷氧基或C1-C6氟烷氧基，例如C1-C3烷氧基或C1-C3氟烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，例如C1-C3烷基或C1-C3氟烷基，例如甲基或三氟甲基；和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基，例如C1-C3烷基，例如甲基；另外，当存在两个相邻的羟基取代基时，它们可以任选通过亚甲基连接以形成缩醛。另一种可能的任选的取代基是-SF5。如果被取代，所述芳基和杂芳基可以被1、2或3个、优选1或2个、更优选1个取代基取代。
R5、R6、R7、R16、R17、R18、R19和R20的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、杂环基、-C1-C3烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3烷基-C5-C10环烯基、-C1-C3烷基杂环基或杂环基的任选的取代基包括选自以下的取代基：氰基；-OPO(OR19)(OR20)(所述基团不被另一个含R19或R20的基团取代)；C1-C6烷氧基或C1-C6氟烷氧基，例如C1-C3烷氧基或C1-C3氟烷氧基，例如甲氧基、乙氧基或三氟甲氧基；C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，例如C1-C3烷基或C1-C3氟烷基，例如甲基或三氟甲基；和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基，例如C1-C3烷基，例如甲基。R5、R6和R7的任选的取代基还包括一个或多个(例如1、2或3个)卤素原子，例如F或Cl原子(尤其是F原子)。
R16优选表示C1-C6烷基或C3-C10环烷基，其中上述基团中任意一个可以任选被选自-OPO(OR19)(OR20)和-(O(CH2)z)rOR24的基团取代(且优选被选自-OPO(OR19)(OR20)和-(O(CH2)z)rOR24的基团取代)，其中每个z可以相同或不同，表示2或3，r表示选自1-20、例如7-12的整数，且R24是氢、C1-C3烷基或-PO(OR19)(OR20)。
或者，R16优选表示任选被-(CHR26)q-OPO(OR19)(OR20)取代的苯基(且优选是被-(CHR26)q-OPO(OR19)(OR20)取代的苯基)，其中q表示0或1。
R17优选表示C1-C6烷基，例如甲基。R18优选表示C1-C6烷基，例如甲基。或者，R17和R18与它们所连接的N一起可以形成任选含有另外的选自O、S和NR25a的杂原子的5-或6-元杂环，其中R25a是氢、C1-C6烷基、-CH2-OPO(OR19)(OR20)或者5-或6-元杂环。
R19优选是氢、甲基或乙基，尤其是氢。
R20优选是氢、甲基或乙基，尤其是氢。
R25a优选是氢或甲基。
R25b优选不存在。
R26优选是氢或甲基，更优选是甲基。
在一个实施方案中，q表示0。在另一个实施方案中，q表示1。
在一个实施方案中，R4a和R4b之一表示上文所定义的前药衍生物基团。在另一个实施方案中，R4a和R4b均表示上文所定义的前药基团。当R4a和R4b中仅有一个表示上文所定义的前药衍生物基团时，R4a和R4b中的另一个优选是氢。
在一个实施方案中，R4a和R4b均独立地选自-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、-CHR26-OPO(OR19)(OR20)(其中R26是氢或C1-C6烷基)和-C(O)NR17R18。在另一个实施方案中，R4a和R4b中的一个选自-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、-CHR26-OPO(OR19)(OR20)(其中R26是氢或C1-C6烷基)和-C(O)NR17R18；且R4a和R4b中的另一个是氢。
R4a和R4b之一或二者均优选独立地选自-C(O)R16。
当前药是羧酸酯前药(例如其中R4a和R4b之一或二者是-C(O)R16)时，与C(O)基团相邻的碳原子优选是叔或季碳原子。
前药衍生物的具体实例包括式(I)的化合物，其中R4a和R4b之一或二者独立地选自-SO2NH2、-PO(OH)2、-CH2-PO(OH)2、-PO(OEt)2、-CON-(4-N-哌啶基-哌啶)、-CO叔丁基、-CO异丙基、-CON-(N-甲基)哌嗪、-CON-哌嗪、-CON(CH3)2、COCH3、-CO-(CH2)2-OMe、-CO(CH2)2-(O(CH2)2)pOMe(其中p是1-12)、-CO-CMe2-CH2-(O(CH2)3)pOMe(其中p是1-12)、-CO-CMe2-CH2-(O(CH2)2)pO-PO(OH)2(其中p是1-12)、-CO-CMe2-CH2-(O(CH2)2)pO-PO(OH)2(其中p是1-12)、-CO-(4-膦酰基氧基甲基苯)和-CO-(4-膦酰基氧基甲基环己烷)；其中当R4a和R4b中仅有一个表示上文所定义的前药衍生物基团时，R4a和R4b中的另一个是氢。前药衍生物的一组具体的实例包括式(I)的化合物，其中R4a和R4b独立地选自-SO2NH2、-PO(OH)2、-CON-(4-N-哌啶基-哌啶)、-CO叔丁基、-CO异丙基、-CON-(N-甲基)哌嗪、-CON(CH3)2和COCH3。
尽管在上文中已经分别对每个变量列出了每个变量的优选基团，但是本发明的优选化合物包括其中式(I)中的几个或每个变量选自对每个变量优选的、更优选的或具体列出的基团的那些化合物。因此，本发明包括优选的、更优选的和具体列出的基团的所有组合。
本发明的化合物的分子量优选小于2000，更优选小于1000，甚至更优选小于800，例如小于600。
本发明的具体化合物包括以下化合物：
N2,N2,N5,N5-四乙基-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-乙氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四乙基-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
N2,N2,N5,N5-四乙基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N5-二甲基-N2,N5-二苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
4,4'-(1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-1-甲酸)二叔丁酯；
1,1'-(4,4'-(1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
(1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二基)双(哌啶-1-基甲酮)；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N5-二异丙基-N2,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
N2,N5-二苄基-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
4,4'-(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-1-甲酸)二叔丁酯；
(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(哌嗪-1-基甲酮)；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四异丙基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(哌啶-1-基甲酮)；
3,4-二羟基-1-(2-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-二羟基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
(3,4-二羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
N2-乙基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N5,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯；
5-氰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
1,1'-(4,4'-(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲腈；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸异丙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二丁基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-氰基-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二乙基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-碘苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-乙氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四乙基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-N2,N2,N5,N5-四乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
4,4'-(3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-1-甲酸)二叔丁酯；
(3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(哌啶-1-基甲酮)；
3,4-双(苄基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-双(苄基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-乙氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-双(苄基氧基)-1-(4-乙氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
3,4-双(苄基氧基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-N2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N5,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
1,1'-(4,4'-(3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
3,4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-碘苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-N2,N5-二乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-乙氧基苯基)-N2,N5-二乙基-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-5-氨基甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-氨基甲酰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-5-(2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(4-乙基噻唑-2-基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-5-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(该化合物本身不是新的)；
3,4-二羟基-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(该化合物本身不是新的)；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-乙基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(对-甲苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-氯苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(2,4-二甲氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-乙氧基-3,5-二氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(3-苯氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二异丙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸2-乙酯5-异丙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二叔丁酯；
3,4-二羟基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-氰基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(苄基氧基)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-(叔丁基)苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；和
3,4-二羟基-1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
或其任意一个的药学上可接受的前药衍生物，或其任意一个的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一些具体化合物包括以下化合物：
5-乙酰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3-((二乙氧基磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
1-(4-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基)苯基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(膦酰基氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
1-(4-(3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基)苯基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
(3-(4-(2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丙基)膦酸；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸新戊基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸2,6-二甲基环己基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸环戊基酯；
5-(二甲基磷酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基)苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；和
3,4-二羟基-1-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
或其任意一个的药学上可接受的前药衍生物，或其任意一个的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的具体前药衍生物包括以下化合物：
二乙酸2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-双((二甲基氨基甲酰基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
双(4-甲基哌嗪-1-甲酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双([1,4'-联哌啶]-1'-甲酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-4-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
双(2-甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(氨磺酰基氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(膦酰基氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；和
[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基酯；
或其任意一个的药学上可接受的盐或溶剂合物。
本发明的另一些具体前药衍生物包括以下化合物：
3,4-双((二乙氧基磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3-((二乙氧基磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
4-((二乙氧基磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
双(2-甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(3-甲氧基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-((膦酰基氧基)甲氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
双(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(2-甲基丙酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-((膦酰基氧基)甲氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
双(2,2-二甲基-3-(2-(2-(膦酰基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(2,2-二甲基-3-(3-(膦酰基氧基)丙氧基)丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(2,2-二甲基-3-(2-(2-(膦酰基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(2,2-二甲基-3-(2-(2-(膦酰基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(异丙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(哌啶-4-甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(4-((膦酰基氧基)甲基)苯甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；和
(1R,1'R,4R,4'R)-双(4-((膦酰基氧基)甲基)环己烷甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
或其任意一个的药学上可接受的盐或溶剂合物。
可以举出的本发明的具体化合物和前药包括在下面的表1中命名为化合物UL1-004、UL1-005、UL1-012、UL1-024、UL1-028、UL1-035、UL1-049、UL1-070、UL1-089、UL1-098、UL1-106、UL1-109、UL1-111、UL1-114、UL1-115、UL1-116、UL1-117、UL1-118、UL1-120、UL1-121、UL1-122、UL1-124、UL1-126和UL2-001的化合物。
本文所用的烷基是指直链或支链的烷基，例如、但不限于甲基、乙基、丙基、异-丙基、丁基和叔丁基。在一个实施方案中，烷基是指直链烷基，在另一个实施方案中，烷基是指支链烷基。链烯基和炔基应作相应解释。
氟烷基是如上文所述的烷基，但是一个或多个氢原子可以被氟替代。氟烷基的实例包括-CH2F、-CHF2和-CF3。
本文所用的环烷基是指含有3-10个碳原子的、任选具有支链的环状烷基，例如环丁基、环戊基、环己基或环庚基。具有支链的环烷基的实例有2-甲基环戊基。环烯基是指环状烯基，其典型地含有5-10个碳原子，例如环戊基、环己烯基或环庚烯基。环烷基和环烯基可以是例如单环的或二环的(包括螺环)，但适合地是单环的。
本文所用的烷氧基是指直链或支链的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基。本文所用的烷氧基还扩展至其中氧原子位于烷基链内的实施方案，例如-CH2OCH3。在一个实施方案中，烷氧基通过氧与分子的其余部分连接。在一个实施方案中，本说明书涉及直链烷氧基。
卤素包括氟、氯、溴或碘，特别是氟、氯或溴，尤其是氟或氯。
本文所用的杂环基包括4-10元的单环或二环的非芳族环系，例如4-7元的单环饱和环，其含有至多3个选自N、O和S的杂原子。杂环的实例包括氧杂环丁烷、四氢呋喃、四氢吡喃、氧杂环庚烷、氧杂环辛烷、硫杂环丁烷、四氢噻吩、四氢噻喃、硫杂环庚烷、硫杂环辛烷、氮杂环丁烷、吡咯烷、哌啶、氮杂环庚烷、氮杂环辛烷、[1,4]二烷、唑烷、哌嗪等，另一个实例是吗啉。杂环的另一些实例包括含硫环的氧化形式。因此，四氢噻吩-1-氧化物、四氢噻吩-1,1-二氧化物、四氢噻喃-1-氧化物和四氢噻喃-1,1-二氧化物也被视为杂环。
本文所用的芳基包括具有1或2个环的C6-C14单环或二环基团，其中至少一个环是芳族的，包括苯基、萘基、5,6,7,8-四氢萘基等，例如苯基和萘基，特别是苯基。
本文所用的杂芳基包括包含一个或多个(例如，1、2、3或4个)独立地选自O、N和S的杂原子的5-10元芳族单环或二环环系。杂芳基的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、唑、噻唑、异噻唑、二唑、四唑、咪唑、吡唑、异唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、苯并噻吩、苯并呋喃、1,2,3-三唑和1,2,4-三唑。在二环环系中，如果至少一个环含有杂原子且至少一个环是芳族的，则满足杂芳基的定义。杂芳基可以通过碳环或含杂原子的环与分子的其余部分连接。
式(I)的化合物的盐的实例包括由药学上可接受的无毒的碱或酸制备的所有药学上可接受的盐。衍生自碱的盐包括例如钾盐和钠盐等。衍生自酸的盐包括衍生自无机酸和有机酸例如盐酸、甲磺酸、硫酸和对甲苯磺酸等的那些盐。
溶剂合物的实例包括水合物。
本文所述的化合物可以包括一个或多个手性中心，本申请包括由其产生的外消旋物、对映体和立体异构体。在一个实施方案中，一种对映体形式以基本上纯的形式存在，其基本上不含相应的对映体形式。
本发明还包括式(I)化合物的所有多晶型物。
本发明还包括其中一个或多个原子被具有与自然界中最常见的原子质量或质量数不同的原子质量或质量数的原子替代的同位素标记的式(I)化合物。可以掺入本发明的化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氟的同位素，例如2H、3H、11C、14C。可以通过实施下文所述的合成方法并且用同位素标记的试剂或中间体替换非同位素标记的试剂或中间体来制备同位素标记的式(I)化合物。
本发明还包括本文所给出的化合物的所有互变异构形式(特别是烯醇-酮互变异构体)。例如，虽然式(I)在一些实施方案中给出了(例如当R4a和/或R4b表示H时)烯醇形式，但是也包括相应的酮形式作为本发明的组成部分。这同样适用于给出了化合物的烯醇或酮形式的本文的其它结构。类似地，放弃的化合物的所有互变异构形式均被放弃。
本发明的化合物可以通过下列方法或通过与其类似的方法或通过使用本领域技术人员已知的常规方法制备：
制备其中R4a和R4b表示氢的式(I)化合物的通用方法如下面方案A中所示：
在方案A中所示的第三个步骤中，Rx典型地表示C1-C6烷基，例如甲基或乙基。
制备某些其中R1是-C(O)NR5R6、R2是-C(O)OR7且R4a和R4b表示氢的式(I)化合物的方法如下面方案B中所示：
在方案B中所示的第二个步骤中，Rx典型地表示C1-C6烷基，例如甲基或乙基。
制备某些其中R1是-C(O)NR5R6、R2是-C(O)OR7且R4a和R4b表示氢的式(I)化合物的一种供替代选择的方法如下面方案C中所示：
制备某些其中R1是-C(O)NHR6、R2是C(O)NR5R6且R4a和R4b表示氢的式(I)化合物的方法如下面方案D中所示：
制备某些其中R1是-C(O)NR5R6、R2是C(O)NR5R6且R4a和R4b表示氢的式(I)化合物的方法如下面方案E中所示：
制备某些其中R1是-CN、R2是C(O)NR5R6且R4a和R4b表示氢的式(I)化合物的方法如下面方案F中所示：
制备某些其中R1是-C(O)OR7、R2是CN且R4a和R4b表示氢的式(I)化合物的方法如下面方案G中所示：
制备某些其中R1是-SO2NH-C(O)OR8、R2是C(O)NR5R6且R4a和R4b表示氢的式(I)化合物的方法如下面方案H中所示：
制备某些其中R1是-CN、R2是-CN且R4a和R4b表示氢的式(I)化合物的方法如下面方案I中所示：
制备某些其中R4a和R4b表示非氢基团的式(I)化合物的方法如下面方案J中所示：
方案J可以被调整以便将一个或两个羟基转化成OR4a和/或OR4b，视所用的试剂的摩尔过量而定。当R4a和R4b不同时，可能必须使用保护策略以便合并入一个基团、然后合并入另一个基团。该方法也适合用于制备式(I)化合物的前药衍生物。
制备某些其中R2是-C(O)R7且R4a和R4b表示H的式(I)化合物的方法如下面方案K中所示：
制备某些其中R2是芳基/杂芳基的式(I)化合物的方法如下面方案L中所示：
其中R2是-POR21R22的化合物可以通过使上文所示的式(XVII)的化合物与式POR21R22Cl的化合物反应、然后脱保护来制备。
制备某些其中R1是-C(O)OR7且R2是包含噻唑的基团且R4a和R4b表示H的式(I)化合物的方法如下面方案M中所示：
制备某些其中R1是-C(O)OR7、R2是四唑且R4a和R4b表示H的式(I)化合物的方法如下面方案N中所示：
制备某些其中R1是-C(O)OR7、R2是包含二唑的基团且R4a和R4b表示H的式(I)化合物的方法如下面方案O中所示：
在上面的方案A-O中，进行所给出的反应的一般条件是本领域技术人员公知的。
式(I)的化合物可以通过上面的方法和/或通过常规方法被转化成不同的式(I)化合物。
例如，本领域技术人员熟悉将羧酸转化成酯、酰胺、氨基甲酸酯和脲以及将胺转化成酰胺和磺酰胺的标准方法。
可以通过使其中R1和/或R2表示-C(O)NH2的式(I)化合物与其中L表示离去基团例如卤素的式R7C(O)L的化合物反应来制备其中R1和/或R2表示-C(O)NHC(O)R7的式(I)化合物。
在上述一个或多个反应过程中可能需要保护基以保护化学上敏感的基团，从而确保方法是有效的。因此，如果需要或必要，可以通过使用常规保护基团来保护中间体化合物。保护基团及其除去方法在Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts的“ProtectiveGroups in Organic Synthesis”，John Wiley&Sons Inc出版；第4版修订版,2006,ISBN-10:0471697540中有描述。
任意新的中间体例如上文所定义的那些中间体可用于合成式(I)的化合物，因此也包括在本发明的范围内。
因此，根据本发明的另一个方面，提供了式(II)的化合物或其盐或被保护的衍生物：
其中R1和R2如上文针对式(I)化合物所定义，R3是被1个或多个、例如1、2或3个取代基(例如1个取代基)取代的苯基，所述取代基独立地选自卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-C(O)NRaRb(其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基)；-O-R15，其中R15是-(CH2)x-P(O)(OR23)2(其中x是0、1、2、3或4，且R23独立地选自氢和C1-C3烷基)、-(CH2)y-S(O)2Me(其中y是1、2、3或4)、-C1-C6烷基杂环基(所述杂环基可以任选被C1-C3烷基取代)、-C1-C6烷基苯基(所述苯基可以任选被C1-C3烷氧基取代)、或者苯基或5-或6-元杂芳基(所述苯基或杂芳基可以任选被选自C1-C4烷基和卤素的基团取代)；或-(O(CH2)z)pOR24，其中每个z可以相同或不同，表示2或3，p表示1、2、3、4或5，且R24是氢或C1-C3烷基；或者R3内的两个相邻的碳原子可以通过-O-CH2-O-连接；
条件是当R5或R6是任选被取代的芳基时，所述芳基任选被1、2或3个基团取代，所述基团选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基；或者当存在两个相邻的羟基取代基时，它们可以任选通过亚甲基连接以形成缩醛；
并且条件是所述化合物不是：
a)2-((2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)(苯基)氨基)乙酸甲酯；
b)2-((4-甲氧基苯基)(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)氨基)乙酸甲酯；
c)2-(苯基(甲苯磺酰基甲基)氨基)乙酸乙酯；
d)2-((氰基甲基)(3,4-二氯苯基)氨基)乙酸乙酯；
e)2-((氰基甲基)(对-甲苯基)氨基)乙酸甲酯；
f)2-(基(2-氧代丙基)氨基)乙酸乙酯；
g)2,2’-((3-溴苯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯；或
h)2,2’-((4-碘苯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯。
从以上式(II)的定义中放弃的具体化合物可以在CAS中找到，其如下：2-((2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)(苯基)氨基)乙酸甲酯(CAS 862699-62-5)、2-((4-甲氧基苯基)(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)氨基)乙酸甲酯(CAS 862699-57-8)、2-(苯基(甲苯磺酰基甲基)氨基)乙酸乙酯(CAS 1129284-66-7)、2-((氰基甲基)(3,4-二氯苯基)氨基)乙酸乙酯(CAS1003878-20-3)、2-((氰基甲基)(对-甲苯基)氨基)乙酸甲酯(CAS 100134-88-1)和2-(基(2-氧代丙基)氨基)乙酸乙酯(CAS 935758-17-1)；或另外如下：2,2’-((3-溴苯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯和2,2’-((4-碘苯基)氮烷二基)二乙酸二甲酯(国际专利申请WO2006/020004)。
可特别举出的式(II)的化合物是其中R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)NR5R6或者其中R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)OR7的那些。
根据本发明的另一个方面，提供了式(II)的化合物或者其盐或被保护的衍生物：
其中R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)NR5R6，或者其中R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)OR7，并且R3、R5和R6如上文针对式(I)的化合物所定义；
条件是当R5或R6是任选被取代的芳基时，所述芳基任选被1、2或3个基团取代，所述基团选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基，和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基；或者当存在两个相邻的羟基取代基时，它们可以任选通过亚甲基连接以形成缩醛；
并且条件是所述化合物不是：
a)2-((2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)(苯基)氨基)乙酸甲酯；或
b)2-((4-甲氧基苯基)(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)氨基)乙酸甲酯。
上文针对式(I)化合物所述的R1、R2、R3、R5、R6、Ra和Rb的具体基团的任何优选或实例也适用于式(II)化合物中的R1、R2、R3、R5、R6、Ra和Rb的定义。
式(II)的具体化合物包括实施例中所举出的那些。
还提供了制备其中R4a和R4b表示H的式(I)化合物的方法，其包括使式(II)的化合物与式RxOCOCOORx的化合物反应，其中Rx表示C1-C6烷基。该方法典型地在极性质子溶剂例如乙醇中在存在强碱例如乙醇钠的情况下进行。
不具有限制条件a)-i)的式(I)化合物在下文中称作“本发明的化合物”。
如上所述，本发明的化合物可用于治疗由产生形成孔的毒素例如胆固醇依赖性溶细胞素的细菌导致的细菌感染。
特别地，本发明的化合物可用于治疗与细菌感染相关的毒血症。
就这种用途而言，本发明的化合物通常以药物组合物的形式施用。
此外，本发明还提供了药物组合物，其包含不具有限制条件a)-i)的式(I)化合物，并且任选包含一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
稀释剂和载体可以包括适合用于肠胃外、口服、局部、粘膜和直肠施用的那些。
如上所述，这类组合物可以制备例如：用于肠胃外、皮下、肌内、静脉内、关节内或关节周施用，特别是液体溶液或混悬剂的形式；用于口服施用，特别是片剂或胶囊剂的形式；用于局部施用，例如玻璃体内、肺或鼻内施用，特别是滴眼液、散剂、滴鼻剂或气雾剂的形式，和透皮施用；用于粘膜施用，例如施用于口腔、舌下或阴道粘膜，和用于直肠施用，例如是栓剂的形式。
所述组合物可以方便地以单位剂型施用，并且可以通过制药领域中公知的任意方法制备，例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,Mack PublishingCompany,Easton,PA.,(1985)中所述的方法。用于肠胃外施用的制剂可以含有无菌水或盐水、烷撑二醇例如丙二醇、聚亚烷基二醇例如聚乙二醇、植物来源的油、氢化萘类等作为赋形剂。用于鼻施用的制剂可以是固体，可以含有赋形剂，例如乳糖或葡聚糖，或者可以是以滴鼻剂或可计量的喷雾剂的形式使用的水溶液或油溶液。对于口含施用，典型的赋形剂包括糖、硬脂酸钙、硬脂酸镁、预胶化淀粉等。
适合用于口服施用的组合物可以包含一种或多种生理学上相容的载体和/或赋形剂，可以是固体或液体形式。片剂和胶囊剂可以使用以下赋形剂来制备：粘合剂，例如糖浆、阿拉伯胶、明胶、山梨醇、西黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、蔗糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；润滑剂，例如硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；和表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠。液体组合物可以含有常用添加剂，例如助悬剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、蔗糖糖浆(sugar syrup)、明胶、羧甲基纤维素或食用脂肪；乳化剂，例如卵磷脂或阿拉伯胶；植物油，例如杏仁油、椰子油、鳕鱼肝油或花生油；防腐剂，例如丁基化羟基苯甲醚(BHA)和丁化羟基甲苯(BHT)。例如，可以将液体组合物包囊在例如明胶中，从而得到单位剂型。
固体口服剂型包括片剂、分体式硬壳胶囊(two-piece hard shell capsule)和软弹性明胶(SEG)胶囊。
干壳制剂(dry shell formulation)典型地包含约40％-60％浓度的明胶、约20％-30％浓度的增塑剂(例如甘油、山梨醇或丙二醇)和约30％-40％浓度的水。也可以存在另外的材料例如防腐剂、染料、遮光剂和矫味剂。液体填充材料包含已经溶解、增溶或分散(使用助悬剂，例如蜂蜡、氢化蓖麻油或聚乙二醇4000)的固体药物或在介质或介质组合中的液体药物，所述介质例如矿物油、植物油、甘油三酯、二醇、多元醇和表面活性剂。
本发明的药物组合物可以任选包含一种或多种抗氧化剂(例如抗坏血酸或偏亚硫酸盐(metabisulfate)及其盐)。
本发明的化合物是细菌肺炎链球菌产生的胆固醇依赖性溶细胞素肺炎球菌溶血素的抑制剂。它们还抑制A组链球菌所产生的链球菌溶血素O(SLO)和产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens)所产生的产气夹膜梭菌细胞溶素O(PFO)。预计它们还抑制密切相关的胆固醇依赖性溶细胞素的其它成员，其实例包括、但不限于单核细胞增多性利斯特菌(Listeria monocytogenes)所产生的利斯特菌溶胞素O(Listeriolysin O)(LLO)、炭疽杆菌(Bacillus anthracis)所产生的炭疽杆菌溶血素O(Anthrolysin O)(ALO)和猪链球菌(Streptococcus suis)所产生的Suilysin(SLY)。
本发明的化合物可用于治疗细菌感染，例如肺炎球菌感染，包括相关毒血症，其中已经证明肺炎球菌溶血素毒素在产生的疾病中起关键作用的。这类疾病包括、但不限于肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性脑膜炎、肺炎球菌性败血病/菌血症、肺炎球菌性角膜炎和肺炎球菌性中耳炎。本发明的化合物还可用于治疗与其它病症相关的肺炎球菌感染。这类病症包括(但不限于)囊性纤维化和慢性阻塞性肺疾病(COPD)。例如，已经从患有COPD的患者中分离出了肺炎链球菌，且认为其是该疾病的恶化因素。
本发明的化合物可用于治疗A组链球菌(GAS)导致的感染，包括、但不限于侵入性A组链球菌性疾病，其中已经证实毒素链球菌溶血素O(SLO)在全身性GAS疾病的发病机制中起决定性作用。
本发明的化合物可用于治疗由产气荚膜梭菌导致的感染，包括、但不限于以肌坏死为特征的气性坏疽、败血症性休克和死亡，其中已经证实毒素产气荚膜梭菌细胞溶素是该疾病的发病机制中的主要致病因子。
本发明的化合物可用于治疗由炭疽杆菌导致的感染，其中胆固醇依赖性溶细胞素炭疽杆菌溶血素O(ALO)在胃肠道(GI)炭疽中起主要作用，并且促成吸入性炭疽的发病机制。
本发明的化合物可用于治疗由产生胆固醇依赖性溶细胞素的革兰氏阳性细菌导致的其它疾病，其实例包括、但不限于：
由产生参与猪链球菌导致的疾病的发病机制的胆固醇依赖性溶细胞素Suilysin的猪链球菌导致的猪脑膜炎、败血病/菌血症和败血症性休克。
由单核细胞增多性利斯特菌导致的脑炎、小肠炎、脑膜炎、败血病/菌血症和肺炎，其中胆固醇依赖性溶细胞素利斯特菌溶胞素O(LLO)在上述疾病的发病机制中起重要作用。
本发明的化合物还可良好用于抑制其它细菌的形成孔的毒素，例如RTX家族毒素，其对于它们的宿主毒力而言是必不可少的。实例包括、但不限于由产生形成孔的毒素葡萄球菌α-溶血素的金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)所导致的肺炎和败血病/菌血症以及由产生形成孔的毒素α-溶血素的致病性大肠埃希氏菌(Escherichia coli)所导致的腹膜炎。
因此，本发明提供了：
-用于治疗由产生形成孔的毒素的细菌导致的细菌感染的本发明的化合物，其中所述细菌感染是由链球菌属(Streptococcus)菌种(例如肺炎链球菌、A组链球菌或猪链球菌)、梭菌属(Clostridium)菌种(例如产气荚膜梭菌)、利斯特氏菌属(Listeria)菌种(例如单核细胞增多性利斯特菌)或芽孢杆菌属(Bacillus)菌种(例如炭疽杆菌)导致的；
-用于治疗由肺炎链球菌导致的细菌感染的本发明的化合物；
-用于治疗肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性脑膜炎、肺炎球菌性败血病/菌血症、肺炎球菌性角膜炎或肺炎球菌性中耳炎的本发明的化合物；和
-用于治疗选自气性坏疽、胃肠道炭疽、吸入性炭疽、猪脑膜炎、脑炎、败血病/菌血症和由不是肺炎球菌的细菌导致的肺炎的病症的本发明的化合物。
本发明的化合物可用于治疗人或动物，例如家养动物或家畜，例如猪、牛、绵羊、马等，对药物组合物的提及应当被解释为涵盖适合于人或动物使用的组合物。
因此，在另一个方面，本发明提供了不具有限定条件a)-i)的式(I)化合物，其用于治疗上述病症。
在另一个方面，本发明提供了不具有限定条件a)-i)的式(I)化合物，其用于制备用于治疗上述病症的药剂。
在另一个方面，本发明提供了上述病症的治疗方法，其包含给需要其的个体施用有效量的不具有限定条件a)-i)的式(I)化合物或其药物组合物。
措词“治疗”包括预防性和治疗性的处置。
本发明的化合物可以单独使用或者与另外的治疗活性成分组合使用。因此，本发明的化合物可以与另外的治疗活性成分一起在同一制剂中或在分开的制剂中、通过相同的施用途径或通过不同的施用途径同时、相继或分别组合使用。因此本发明的化合物可以与一种或多种另外的适合用于治疗上述病症的活性成分组合施用。例如，用于治疗的可能的组合包括与抗微生物药、例如抗生素(包括天然的、合成的和半合成的抗微生物药)的组合。抗生素的实例包括：β-内酰胺类，包括、但不限于青霉素、苄基青霉素(benzylpenicillin)、阿莫西林及其所有后面的代；β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂(包括、但不限于克拉维酸和舒巴坦)的组合；头孢菌素类，包括、但不限于头孢呋辛、头孢噻肟和头孢曲松；氟喹诺酮类，包括、但不限于左氧氟沙星和莫西沙星；四环素类，包括、但不限于多西环素；大环内酯类，包括、但不限于红霉素和克拉霉素；脂肽抗生素，包括、但不限于达托霉素；氨基糖苷类，包括、但不限于卡那霉素和庆大霉素；糖肽抗生素，包括、但不限于万古霉素；林可酰胺类抗生素，包括、但不限于克林霉素和林可霉素；利福霉素类包括、但不限于利福平；和氯霉素。
另外的组合包括与免疫调节剂、例如抗炎药的组合。
免疫调节剂可以包括例如通过刺激或抑制免疫系统中细胞例如T-细胞、B-细胞、巨噬细胞或抗原呈递细胞的细胞活性或通过对免疫系统外部的组分(其进而刺激、抑制或调节免疫系统)例如激素、受体激动剂或拮抗剂和神经递质起作用而直接或间接作用于免疫系统的活性剂，另外的免疫调节剂可以包括免疫抑制剂或免疫刺激剂。抗炎药包括例如治疗炎症应答、组织对损伤的反应的活性剂；治疗免疫、血管或淋巴系统或其组合的活性剂。抗炎药和免疫调节剂的实例包括、但不限于：干扰素衍生物例如betaseron、β-干扰素、前列烷(prostane)衍生物例如伊洛前列素和西卡前列素、皮质类固醇例如泼尼松龙、甲泼尼龙、地塞米松和氟替卡松、COX2抑制剂、免疫抑制剂例如环胞菌素A、FK-506、甲氧沙林、沙立度胺、柳氮磺吡啶、硫唑嘌呤和甲氨蝶呤、脂氧化酶抑制剂、白三烯拮抗剂、肽衍生物例如ACTH和类似物、可溶性TNF(肿瘤坏死因子)–受体、TNF-抗体、白介素、其它细胞因子和T-细胞-蛋白的可溶性受体、针对白介素、其它细胞因子和T-细胞-蛋白受体的抗体。另外的抗炎药包括非甾体抗炎药(NSAID)。NSAID的实例包括色甘酸钠、奈多罗米钠、磷酸二酯酶(PDE)抑制剂例如茶碱、PDE4抑制剂或混合的PDE3/PDE4抑制剂、白三烯拮抗剂、白三烯合成抑制剂例如孟鲁司特、iNOS抑制剂、类胰蛋白酶和弹性蛋白酶抑制剂、β-2整联蛋白拮抗剂和腺苷受体激动剂或拮抗剂例如腺苷2a激动剂、细胞因子拮抗剂例如趋化因子拮抗剂如CCR3拮抗剂、或细胞因子合成抑制剂、和5-脂氧化酶抑制剂。
因此，本发明的另一个方面提供了与一种或多种另外的活性成分、例如一种或多种上述活性成分组合的不具有限制条件a)-i)的式(I)化合物。
本发明的另一个方面提供了药物组合物，其包含不具有限制条件a)-i)的式(I)化合物，任选包含一种或多种药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体，并且包含一种或多种另外的治疗活性成分。
类似地，本发明的另一个方面提供了一种组合产品，其包含：
(A)不具有限制条件a)-i)的式(I)化合物；和
(B)另外的治疗剂，
其中组分(A)和(B)各自与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合以进行配制。
在本发明的该方面中，所述组合产品可以是单个(组合)药物制剂或套药盒(kit-of-parts)。
因此，本发明的该方面包括药物制剂，其包含本发明的化合物和另外的活性剂以及与其混合的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体(该制剂在下文中被称为“组合制剂”)。
还包括套药盒，其包含以下组分：
(i)药物制剂，其包含不具有限制条件a)-i)的式(I)化合物以及与其混合的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体；和
(ii)药物制剂，其包括另外的治疗剂以及与其混合的药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体；
所述组分(i)和(ii)各自以适合用于彼此联合施用的形式被提供。
因此，套药盒的组分(i)是与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的上述组分(A)。类似地，组分(ii)是与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合的上述成分(B)。
另外的治疗剂(即，上述组分(B))可以是例如任意活性剂，例如上述的抗微生物药或免疫调节剂。
本发明的该方面的组合产品(组合制剂或套药盒)可用于治疗或预防上述病症中的任意一种。
还可以提供不具有限制条件a)-i)的式(I)化合物以及使用说明书用于例如与一种或多种另外的活性成分组合使用。
因此，本发明的另一个方面提供了不具有限制条件a)-i)的式(I)化合物，其用于与一种或多种另外的活性成分、例如上述一种或多种活性成分组合使用。
用于本发明该方面的不具有限制条件a)-i)的式(I)化合物可用于治疗或预防上述病症中的任意一种。
现在通过参照下面的实施例对本发明进行举例说明，这些实施例用于示例目的，不应理解为对本发明范围的限制。
实施例
缩写
AcOH 冰乙酸
aq 含水的,水性的
Bn 苄基
br 宽峰
Boc 叔丁氧基羰基
COPD 慢性阻塞性肺疾病
d 双重峰
DCM 二氯甲烷
DIPEA N,N-二异丙基乙胺
DMAP 4-二甲基氨基吡啶
DMF N,N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
h 小时
HATU N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)脲PF6
HPLC 高效液相色谱法
m 多重峰
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
min 分钟
NMR 核磁共振
quin. 五重峰
RT 室温
s 单峰
sat. 饱和的
SAX 固体支持的强阳离子交换树脂
sept. 七重峰
sext. 六重峰
t 三重峰
TFAA 三氟乙酸酐
THF 四氢呋喃
通用操作
所有原料和溶剂均是从商业来源获得的或根据文献条件制备的。
用Thales H-cube流动反应器或使用催化剂混悬液在氢气囊下进行氢化。
用预填充的硅胶(230-400目,40-63μM)柱进行柱色谱法。
分析方法
反相高效液相色谱法：
Agilent Zorbax Extend RRHT柱1.8μm(4.6×30mm)，流速2.5mL/min，用含有0.1％v/v甲酸的H2O-MeCN梯度洗脱，在215和254nm使用UV检测。
1H NMR光谱法：
使用Bruker Avance III 400MHz仪器、应用残留非氘代溶剂或四甲基硅烷作为参比物记录NMR光谱。
化学合成：
使用下面的通用方法制备了式(I)的化合物：
实施例A：N2,N2,N5,N5-四乙基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-003)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸(2)
将3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(1)(2.8g,5.29mmol)、2M NaOH(水溶液)(26.4mL,52.9mmol)在乙醇(12mL)和THF(20mL)中的混合物在60℃搅拌72h。冷却至室温后，用6M HCl(水溶液)酸化该混合物，通过过滤收集得到的沉淀，用水(5mL)和Et2O(5mL)洗涤，得到4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸(2)(1.94g,67％)，为灰白色固体：m/z 474(M+H)+(ES+)；472(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.61(s,2H),7.46-7.40(m,4H),7.39-7.29(m,6H),7.16-7.07(m,2H),6.92-6.84(m,2H),5.07(s,4H),3.78(s,3H)。
步骤(ii)：3,4-双(苄基氧基)-N2,N2,N5,N5-四乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL-046)
向4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸(2)(400mg,0.85mmol)和DIPEA(386μL,2.11mmol)在DMF(4mL)中的溶液中加入HATU(803mg,2.11mmol，然后加入二乙胺(219μL,2.11mmol)。将反应混合物于室温搅拌1h，然后在Et2O(50mL)与饱和NaOAc(水溶液)(30mL)之间分配。依次用饱和NaOAc(水溶液)(20mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)和盐水(2×20mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱法(12g,30％EtOAc/异己烷)纯化残余物，得到3,4-双(苄基氧基)-N2,N2,N5,N5-四乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-046)(201mg,41％)，为黄色固体：m/z 584(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.47-7.22(m,10H),7.09-6.99(m,2H),6.94-6.76(m,2H),4.97(s,4H),3.74(s,3H),3.29-3.03(m,8H),0.98-0.71(m,12H)。
步骤(iii)：N2,N2,N5,N5-四乙基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-003)
使3,4-双(苄基氧基)-N2,N2,N5,N5-四乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺UL1-046(50mg,0.086mmol)在甲醇/DCM(4mL/4mL)中的溶液以1mL/min的流速在25℃、H2气氛(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到N2,N2,N5,N5-四乙基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-003)(32mg,93％)，为淡黄色固体：m/z 404(M+H)+(ES+)；402(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.26(s,2H),6.96-6.88(m,2H),6.87-6.81(m,2H),3.72(s,3H),3.27(q,J＝7.1Hz,8H),0.96(t,J＝7.0Hz,12H)。
实施例B：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)
步骤(i)：2,2'-((4-甲氧基苯基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(4)
将2-溴乙酸乙酯(146mL,1.3mol)滴加到搅拌着的4-甲氧基苯胺(3)(75g,0.61mol)和DIPEA(265mL,1.5mol)在MeCN(300mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃搅拌16h，然后在2M HCl(水溶液)(500mL)与EtOAc(300mL)之间分配，用EtOAc(300mL)萃取水相，依次用2M HCl(水溶液)(2×300mL)、水(500mL)和盐水(500mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到2,2'-((4-甲氧基苯基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(4)(180g,100％)，为紫色油状物：m/z 296(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.82-6.78(m,2H),6.64-6.59(m,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,4H),4.10(s,4H),3.74(s,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤(ii)：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-001)
将草酸二乙酯(83ml,0.61mol)滴加到搅拌着的2,2'-((4-甲氧基苯基)氮烷二基)二乙酸二乙酯(4)(180g,0.61mol)在NaOEt(21％重量的EtOH溶液)(506ml,1.3mol)中的溶液中，将该混合物在100℃搅拌1h。用乙酸(210ml,3.7mol)淬灭反应，将得到的混悬液倾入冰水(1L)中，通过真空过滤采集得到的灰白色固体。使粗产物从热EtOH(3.5L)中重结晶，得到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-001)(152g,71％)，为白色固体：m/z 350(M+H)+(ES+)；348(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(s,2H),7.13-7.01(m,2H),6.92-6.81(m,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,4H),3.78(s,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,6H).
步骤(iii)：3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(1)
将苄基溴(42.6ml,358mmol)滴加到搅拌着的3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸酯(UL2-001)(50g,143mmol)和K2CO3(49.5g,358mmol)在DMF(1L)中的混悬液中，将反应混合物在60℃搅拌4h。冷却至室温后，将反应混合物倾入乙醚(500mL)中，用盐水(3×250mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到亮黄色固体。将粗产物与异己烷一起研磨，得到3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(1)(64.8g,85％)，为白色固体：m/z 530(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.48-7.29(m,10H),7.17-7.09(m,2H),6.95-6.87(m,2H),5.09(s,4H),3.99(q,J＝7.1Hz,4H),3.80(s,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤(iv)：3,4-双(苄基氧基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸三乙基铵(5)
向3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(1)(39.6g,74.8mmol)在THF/EtOH(300/50mL)中的溶液中加入在水(20mL)中的溶液形式的NaOH(3.07g,77mmol)。将反应在50℃搅拌16h。加入三乙胺(30mL,215mmol)，真空除去挥发性物质。通过硅胶色谱法(50％异己烷：DCM(+2％Et3N)，然后20％MeOH/EtOAc(+2％Et3N))纯化残余物，得到3,4-双(苄基氧基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸三乙基铵(5)(39.3g,83％)，为黄色油状物：m/z 502(M+H)+(ES+)；500(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.51-7.26(m,10H),7.11-7.05(m,2H),6.92-6.83(m,2H),5.09(s,2H),5.06(s,2H),3.95(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),2.85-2.62(m,6H),1.08-0.92(m,12H)。
步骤(v)：3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6)
在0℃，向3,4-双(苄基氧基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸三乙基铵(5)(10.84g,17.99mmol)在DMF(150mL)中的溶液中加入HATU(10.26g,27.0mmol)、二甲胺盐酸盐(2.93g,36.0mmol)和DIPEA(18.8ml,108mmol)。将反应混合物于室温搅拌16h，在EtOAc(500mL)与1M HCl(水溶液)(250mL)之间分配。依次用1M HCl(水溶液)(250mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(2×250mL)和盐水(2×250mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6)(7.62g,79％)，为淡黄色油状物，其经静置固化：m/z 529(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.51-7.21(m,10H),7.14-7.03(m,2H),6.94-6.84(m,2H),5.12(s,2H),4.96(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),2.70(s,6H),1.00(t,J＝7.1Hz,6H)。
步骤(vi)：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)
将3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6)(1.03g,1.94mmol)溶于EtOH，然后用10％Pd/C(37mg)处理。用N2将反应混合物净化5min，然后于室温在搅拌下使氢气通过该混合物鼓泡1.5h。通过Celite过滤该混合物，真空浓缩。将残余的黄色固体与Et2O一起研磨，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(602mg,89％)，为白色固体：m/z349(M+H)+(ES+),347(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.60(s,1H),8.46(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.90-6.82(m,2H),4.00(q,J＝7.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.83(br s,6H),0.99(t,J＝7.1Hz,6H)。
实施例C：N2-乙基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N5,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-024)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-N2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N5,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-055)
向搅拌着的3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6)(200mg,0.38mmol)和乙胺盐酸盐(61.7mg,0.75mmol)在THF(2mL)中的混悬液中加入氯化异丙基镁(2M的THF溶液)(757μL,1.51mmol)，将反应于室温搅拌2h，再加入另外份额的乙胺盐酸盐(120mg,1.5mmol)和氯化异丙基镁(2M在THF中的溶液)(1.5mL,3.0mmol)，将反应于室温搅拌16h。使反应混合物在饱和NH4Cl溶液(水溶液)(5mL)与EtOAc(20mL)之间分配，再用1M HCl(5mL)酸化水层。分离有机层，用盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤。真空浓缩，得到粗产物。通过硅胶色谱法(25g,30-80％EtOAc的异己烷溶液)纯化残余物，得到3,4-双(苄基氧基)-N2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N5,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-055)(192mg,95％)，为黄色油状物：m/z 528(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：7.44-7.30(m,10H),7.20-7.09(m,2H),7.06-6.97(m,1H),6.89-6.80(m,2H),5.20(s,2H),5.07(s,2H),3.79(s,3H),3.25-3.14(m,2H),2.79(s,3H),2.72(s,3H),0.97(t,J＝7.3Hz,3H)。
步骤(ii) N2-乙基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N5,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-024)
使3,4-双(苄基氧基)-N2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N5,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-055)(118mg,0.22mmol)在甲醇(4.5mL)中的溶液以1mL/min的流速在30℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到N2-乙基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N5,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-024)(66mg,82％)，为棕色固体：m/z348(M+H)+(ES+)；346(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.44(s,1H),8.42(s,1H),7.10-7.03(m,1H),7.02-6.97(m,2H),6.86-6.77(m,2H),3.75(s,3H),3.14-3.06(m,2H),2.81(br s,6H),0.97(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例D：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸异丙酯(UL1-035)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸异丙酯(8)
向搅拌着的3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸三乙基铵(7)[如实施例B-步骤(iv)所述使用3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6)作为原料制备](360mg,0.60mmol)和Cs2CO3(429mg,1.32mmol)在DMF(3mL)中的溶液中加入2-溴丙烷(197μL,2.10mmol)，将反应在40℃搅拌2h，然后在EtOAc(50mL)与水(20mL)之间分配。分离有机层，用水(2×50mL)、盐水(2×50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(40g,20-60％EtOAc的异己烷溶液)纯化残余物，得到3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸异丙酯(8)(108mg,33％)，为黄色油状物：1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.51-7.43(m,2H),7.43-7.28(m,8H),7.19-7.05(m,2H),6.96-6.84(m,2H),5.13(s,2H),4.96(s,2H),4.85(sept.,J＝6.2Hz,1H),3.78(s,3H),2.72(s,3H),2.71(s,3H),1.10(d,J＝6.2Hz,6H)。
步骤(ii)：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸异丙酯(UL1-035)
使3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸异丙酯(8)(130mg,0.240mmol)在甲醇(5mL)中的溶液以1mL/min的流速在30℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸异丙酯(UL1-035)(69mg,79％)，为白色固体：m/z 363(M+H)+(ES+)；361(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.60(s,1H),8.42(s,1H),7.10-6.99(m,2H),6.91-6.82(m,2H),4.83(七重峰,J＝6.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.83(br s,6H),0.96(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例E：(5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(UL1-030)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(9)
将3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸三乙基铵(7)(3.5g,6.70mmol)在乙酸(100mL)中的溶液于室温搅拌4h，然后在110℃搅拌1h。真空除去挥发性物质，使粗物质在EtOAc(100mL)与1M NaOH(水溶液)(20mL)/盐水(50mL)之间分配，然后干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(9)(3.05g,100％)，为黄色油状物：m/z 457(M+H)+(ES+)。
步骤(ii)：(3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(10)
历经5min向在-5℃下的氯磺酰异氰酸酯(70.9μL,0.82mmol)在无水DCM(4mL)中的溶液中滴加叔丁醇(在0.5mL无水DCM中的溶液)(81μL,0.85mmol)，将反应在-5℃搅拌15min。此后，滴加DIPEA(296μL,1.70mmol)。15min后，加入3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(9)(310mg,0.68mmol)在DCM(1mL)中的溶液，将反应温热至室温，搅拌16h。将反应在水(10mL)与DCM(20mL)之间分配，用1M HCl(水溶液)(2×20mL)和盐水(10mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到粗产物。通过硅胶色谱法(40g,0-4％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到(3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(10)(166mg,35％)，为无色油状物：m/z 636(M+H)+(ES+)；634(M-H)-(ES-)。
步骤(iii)：(5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(UL1-030)
使(3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(10)(166mg,0.26mmol)在甲醇(2.5mL)中的溶液以1mL/min的流速在30℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到(5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯(UL1-030)(65mg,52％)，为黄色固体：m/z 456(M+H)+(ES+)；454(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：11.04(s,1H),8.75(s,1H),8.35(s,1H),7.07-7.00(m,2H),6.92-6.86(m,2H),3.77(s,3H),2.80(br s,6H),1.35(s,9H)。
实施例F：5-氰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-031)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(11)
使用与实施例B步骤(iv)相同的操作制备了3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(11)，不同之处在于使用3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸三乙基铵(7)(570mg,0.76mmol)和氯化铵(405mg,7.58mmol)，得到3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(11)，为黄色油状物：m/z 500(M+H)+(ES+)。
步骤(ii)：3,4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(12)
在0℃下将三氟乙酸酐(27.0μL,0.19mmol)滴加到搅拌着的3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(11)(88mg,0.18mmol)和三乙胺(74.3μL,0.53mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌1h，然后加入三氟乙酸酐(27.0μL,0.19mmol)，将该混合物温热至室温。使反应在饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)与DCM(5mL)之间分配，分离有机层，真空除去挥发性物质，得到4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(12)(85mg,100％)，为黄色油状物：m/z 482(M+H)+(ES+)。
步骤(iii)：5-氰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-031)
使4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(12)(85mg,0.17mmol)在甲醇(2mL)中的溶液以1.5mL/min的流速在25℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到5-氰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-031)(11mg,21％)，为黄色固体：m/z 302(M+H)+(ES+)；300(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.80(s,1H),8.80(s,1H),7.21-7.11(m,2H),7.03-6.93(m,2H),3.79(s,3H),2.88(br s,6H)。
实施例G：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲腈(UL1-034)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲腈(14)
向在0℃下搅拌着的3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(13)[使用与实施例A步骤(ii)相同的操作使用氯化铵制备](267mg,0.57mmol)和三乙胺(710μL,5.10mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(240μL,1.70mmol)，将反应历经30min温热至室温。使反应混合物在DCM(50mL)与1M HCl(水溶液)(30mL)之间分配，用1MHCl(水溶液)(20mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(30mL)和盐水(20mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去挥发性物质，得到黄色固体。通过硅胶色谱法(40g,0-50％EtOAc的异己烷溶液)纯化粗品残余物，得到3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲腈(14)(240mg,97％)，为浅黄色固体：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.47-7.27(m,10H),7.30-7.20(m,2H),7.05-6.91(m,2H),5.26(s,4H),3.79(s,3H)。
步骤(ii)：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲腈(UL1-034)
使3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲腈(14)(70mg,0.16mmol)在THF(5mL)中的溶液以1.5mL/min的流速在25℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到粗产物。通过制备型HPLC(C-18柱,21.2mm i.d.×100mm,5微米粒度,梯度5-95％MeCN在0.1％甲酸水溶液中的溶液，16min)纯化化合物，得到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲腈(UL1-034)(6mg,14％)，为黄色粉末：m/z 254(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.44-7.36(m,2H),7.14-7.05(m,2H)。
实施例H：5-氰基-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-039)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-060)
向在0℃下搅拌着的3,4-双(苄基氧基)-5-氨基甲酰基-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(15)(1.1g,2.25mmol)[使用与实施例B步骤(v)相同的操作使用3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸三乙基铵和氯化铵制备]和三乙胺(1.26mL,9.0mmol)在DCM(60mL)中的溶液中加入三氟乙酸酐(0.48mL 3.38mmol)。将反应混合物温热至室温，在1M HCl(水溶液)(25mL)与DCM(50mL)之间分配，用1M HCl(水溶液)和饱和NaHCO3(水溶液)(25mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去挥发性物质，得到粗产物。通过硅胶色谱法(40g,0-20％EtOAc的异己烷溶液)纯化粗品残余物，得到3,4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-060)(1.01g,94％)，为黄色固体：m/z 471(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.57-7.27(m,14H),5.27(s,2H),5.11(s,2H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤(ii)：5-氰基-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-039)
使3,4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-060)(102mg,0.22mmol)在THF(5mL)中的溶液以1.5mL/min的流速在20℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到粗产物。通过硅胶色谱法(4g,0-35％EtOAc的异己烷溶液)纯化粗品残余物，得到5-氰基-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-039)(18mg,29％收率)，为白色固体：m/z 291(M+H)+(ES+)；289(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.14(s,1H),8.99(s,1H),7.44-7.36(m,2H),7.35-7.26(m,2H),4.05(q,J＝7.1Hz,2H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例I：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯(UL1-036)
向2-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苯基)氨基)乙酸叔丁酯(16)(1.98g,6.14mmol)和草酸二叔丁酯(1.37g,6.76mmol)在无水叔丁醇(6mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(20重量％的THF溶液)(10.77ml,15.35mmol)，将反应在100℃搅拌1.5h，加入草酸二叔丁酯(300mg,1.5mmol)、叔丁醇钾(20重量％的THF溶液)(4mL,5.71mmol)、THF(10mL)和叔丁醇(4mL)，将混合物再搅拌1h。将混合物冷却至室温，加入乙酸(4ml,69.9mmol)，将混合物倾入冰冷水(50mL)，通过真空过滤收集得到的沉淀，从热乙醇中重结晶，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯(UL1-036)(890mg,37％)，为白色粉末：m/z 377(M+H)+(ES+)；375(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.62(s,1H),8.45(s,1H),7.12-6.99(m,2H),6.94-6.81(m,2H),3.76(s,3H),2.83(brs,6H),1.17(s,9H)。
实施例J：二乙酸2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-044)
向5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(120mg,0.35mmol)在乙酸酐(1mL,10.6mmol)中的混悬液中加入NaOAc(90mg,1.06mmol)，将该混悬液在100℃搅拌2h。使反应混合物在DCM(25mL)与冰水(25mL)之间分配，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去挥发性物质，得到无色油状物。从Et2O中研磨该无色油状物，得到二乙酸2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-044)(80mg,52％)，为白色固体：m/z 433(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.27-7.11(2H,m),7.00-6.88(2H,m),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),2.79(s,3H),2.71(s,3H),2.26(s,6H)1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例K：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)
步骤(i)：2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙酸乙酯(17)
向碘化钠(122g,0.81mol)和乙酸钠三水合物(221g,1.62mol)在水(200mL)中的溶液中加入4-甲氧基苯胺(3)(100g,0.81mol)，然后加入2-溴乙酸乙酯(90mL,812mmol)。将反应在90℃搅拌3h。将反应混合物冷却至室温，用EtOAc(1L)分配，分离有机相，用水(400mL)、1M HCl(水溶液)(3×500mL)洗涤，弃去有机相。将合并的酸性提取物冷却至0℃，加入固体NaOH至pH 14，用EtOAc(3×400mL)萃取水相。用盐水(250mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙酸乙酯(17)(128g,75％)，为紫色油状物，其经静置结晶：m/z 210(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：6.75-6.69(m,2H),6.55-6.46(m,2H),3.99(t,J＝6.5Hz,1H),4.10(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(d,J＝6.5Hz,2H),3.63(s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤(ii)：2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙酸(18)
将2M NaOH(水溶液)(149mL,0.30mol)滴加到搅拌着的2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙酸乙酯(17)(59.2g,0.28mol)在EtOH/THF(300mL/80mL)中的溶液中。将反应在40℃搅拌3h。用水(100mL)稀释该混合物，加入磷酸(85％重量的水溶液)(35.9g,0.31mol)至pH 3。通过过滤收集得到的棕色沉淀，用水(100mL)洗涤，真空干燥，得到2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙酸(18)(45.5g,84％)，为棕色固体：m/z 182(M+H)+(ES+)；180(M-H)-(ES-)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：6.78-6.64(m,2H),6.55-6.44(m,2H),3.74(s,2H),3.64(s,3H)。
步骤(iii)：2-((4-甲氧基苯基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(19)
向在0℃下搅拌着的2-((4-甲氧基苯基)氨基)乙酸(18)(45g,0.25mol)和二甲胺盐酸盐(40.5g,0.5mol)在乙腈(1L)中的混悬液中加入DIPEA(174ml,0.99mol)，然后加入HATU(99g,0.26mol)。将反应混合物于室温搅拌1h，然后在EtOAc(1L)与5％NaH2PO4(水溶液)(250mL)之间分配，用饱和NaHCO3(水溶液)(3×300mL)和3M HCl(水溶液)(4×250mL)洗涤有机层。将合并的酸性提取物冷却至0℃，加入固体NaOH至pH 14，用EtOAc(3×400mL)萃取水相，用盐水(500mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到2-((4-甲氧基苯基)氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(19)(37.1g,71％)，为棕色固体：m/z 209(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：6.74-6.70(m,2H),6.65-6.59(m,2H),5.10(br s,1H),3.81(s,2H),3.64(s,3H),3.01(s,3H),2.87(s,3H)。
步骤(iv)：2-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苯基)氨基)乙酸乙酯(20)
向搅拌着的2-(4-甲氧基苯基氨基)-N,N-二甲基乙酰胺(19)(10.7g,51.2mmol)在MeCN(80mL)和DIPEA(13.4ml,77mmol)中的溶液中加入溴乙酸乙酯(6.84ml,61.4mmol)。将反应在60℃搅拌16h。真空除去挥发性物质，将粗品混合物溶于EtOAc(150mL)，用1M HCl(水溶液)(150mL)、盐水(150mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到紫色油状物。通过硅胶色谱法(120g,60-100％EtOAc的异己烷溶液)纯化残余物，得到2-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苯基)氨基)乙酸乙酯(X)(12.9g,85％)，为紫色油状物：m/z295.4(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：6.81-6.71(m,2H),6.60-6.47(m,2H),4.24-3.96(m,6H),3.66(s,3H),2.99(br s,3H),2.83(br s,3H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤(v)：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)
将草酸二乙酯(2.54ml,18.6mmol)滴加到搅拌着的2-((2-(二甲基氨基)-2-氧代乙基)(4-甲氧基苯基)氨基)乙酸乙酯(20)(5.21g,17.7mmol)在NaOEt(21％重量的EtOH溶液)(27.8ml,74.3mol)中的溶液中，将该混合物在85℃搅拌1.5h。用乙酸(10.1ml,177mmol)淬灭反应，将得到的混悬液倾入冰水(200mL)中，用EtOAc(3×100mL)萃取，用盐水(200mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到棕色油状物。通过硅胶色谱法(80g,0-10％MeOH(+1％NH3)在DCM中的溶液)纯化残余物，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(3.64g,53％)，为白色固体：m/z 349(M+H)+(ES+),347(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.60(s,1H),8.46(s,1H),7.08-7.01(m,2H),6.90-6.82(m,2H),4.00(q,J＝7.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.83(br s,6H),0.99(t,J＝7.1Hz,6H)。
实施例L：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二异丙酯(UL2-020)和3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸2-乙酯5-异丙酯(UL2-021)
将异丙醇锂(2M的THF溶液)(10.4mL,20.8mmol)加入到2,2'-((4-甲氧基苯基)氮烷二基)二乙酸二异丙酯(21)(2.69g,8.32mmol)[使用与实施例B，步骤(i)相同的操作用2-溴乙酸异丙酯制备]和草酸二乙酯(1.13mL,8.32mmol)的混合物中，将该混合物在65℃搅拌16h。加入另外一份异丙醇锂(2M的THF溶液)(5.2ml,10.4mmol)，将反应在65℃搅拌3h。用乙酸(5mL)淬灭反应，真空除去挥发性物质，将粗产物用EtOAc(100mL)吸收，用水(100mL)分配，用EtOAc(2×100mL)洗涤水相，用盐水(150mL)洗涤有机相，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到棕色油状物。使粗产物从热i-PrOH(50mL)中重结晶，得到白色固体。通过硅胶色谱法(12g,0-50％EtOAc的异己烷溶液)纯化固体，得到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二异丙酯(UL2-020)(21mg,1％)，为白色固体：m/z 378(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.62(s,2H),7.12-7.01(m,2H),6.93-6.84(m,2H),4.80(sept.,J＝6.3Hz,2H),3.78(s,3H),0.95(d,J＝6.2Hz,12H)。
合并不纯的级分，通过制备型HPLC(C-18,5μm,21.2×50mm柱,5-95％MeCN的水溶液0.1％甲酸)纯化，得到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸2-乙酯5-异丙酯(UL2-021)(22mg,1％)，为白色固体：m/z 364(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.66(s,1H),8.62(s,1H),7.09-7.03(m,2H),6.90-6.85(m,2H),4.80(sept.,J＝6.2Hz,1H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H),0.93(d,J＝6.2Hz,6H)。
实施例M：3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-025)
步骤(i) 3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-2，5-二甲酸二乙酯(22)
在0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(317μL,1.63mmol)加入到1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-003)(500mg,1.48mmol)、2-(苄基氧基)乙醇(232μL,1.63mmol)和三苯膦(428mg,1.63mmol)在DCM(5ml)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌1h。用水(5mL)洗涤反应，使用相分离柱分离各相，真空浓缩有机相，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(80g,0-25％EtOAc的异己烷溶液)纯化残余物，得到3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(22)(122mg,17％)，为黄色油状物：m/z 472(M+H)+(ES+)；470(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.70(s,1H),7.38-7.26(m,5H),7.24-7.12(m,4H),4.54(s,2H),4.27-4.16(m,2H),4.09-3.89(m,4H),3.78-3.71(m,2H),1.01-0.94(m,6H)。
步骤(ii) 1-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-025)
使3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(22)(122mg,0.26mmol)在MeOH(120ml)中的溶液以1mL/min的流速在30℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到3-(2-(苄基氧基)乙氧基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-025)(122mg,85％)，为浅黄色油状物：m/z 382(M+H)+(ES+),380(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.94(br s,1H),7.29-7.22(m,2H),7.21-7.14(m,2H),5.01(br s,1H),4.08-3.97(m,6H),3.73-3.65(m,2H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例N：3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-031)
步骤(i)：3-(苄基氧基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(23)
将苄基溴(2.13ml,17.9mmol)滴加到DIPEA(3.12mL,17.9mmol)和3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-001)(5g,14.3mmol)在EtOH(200mL)中的混悬液中。将反应混合物在50℃搅拌18h。加入另外的苄基溴(0.85mL,7.20mmol)和DIPEA(1.25mL,7.20mmol)，将反应在60℃搅拌24h，此后加入另外的的苄基溴(0.85ml,7.20mmol)和DIPEA(1.25mL,7.20mmol)，将反应混合物在60℃搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，在EtOAc(200mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(200mL)之间分配，分离有机层，用饱和NaHCO3(水溶液)(2×200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到橙色油状物。通过硅胶色谱法(80g,0-100％EtOAc的异己烷溶液)纯化残余物，得到黄色固体。使产物从EtOH(100mL)中重结晶，得到3-(苄基氧基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(23)(2.89g,37％)，为浅黄色固体：m/z 440(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.82(s,1H),7.52-7.30(m,5H),7.16-7.03(m,2H),6.94-6.83(m,2H),5.09(s,2H),4.10-3.91(m,4H),3.79(s,3H),1.02-0.92(m,6H)。
步骤(ii)：3-(苄基氧基)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-028)
2-溴乙酸叔丁酯(0.55ml,3.41mmol)滴加到搅拌3-(苄基氧基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(23)(1.0g,2.28mmol)和K2CO3(0.63g,4.55mmol)在DMF(20mL)中的溶液中。将反应混合物于室温搅拌18h，在EtOAc(200mL)与饱和NaHCO3(水溶液)(200mL)之间分配，分离有机层，用饱和NaHCO3(水溶液)(2×200mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(120g,0-20％EtOAc的异己烷溶液)纯化残余物，得到3-(苄基氧基)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-028)(912mg,72％)，为浅黄色油状物：m/z 554(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.49-7.44(m,2H),7.43-7.31(m,3H),7.15-7.08(m,2H),6.94-6.88(m,2H),5.12(s,2H),4.59(s,2H),4.02-3.94(m,4H),3.79(s,3H),1.40(s,9H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤(iii)：2-((4-(苄基氧基)-2,5-双(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)氧基)乙酸(24)
将3-(苄基氧基)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-028)(250mg,0.45mmol)溶于4M HCl的二烷溶液(2.5mL,10.0mmol)，将反应混合物于室温搅拌2h，真空除去挥发性物质，使产物与甲苯(2×5mL)一起共沸，得到2-((4-(苄基氧基)-2,5-双(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)氧基)乙酸(24)(216mg,87％)，为黄色油状物：m/z 498(M+H)+(ES+)；496(M-H)-(ES-)。
步骤(iv)：3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(25)
在0℃下将HATU(153mg,0.40mmol)加入到搅拌着的2-((4-(苄基氧基)-2,5-双(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基)氧基)乙酸(24)(100mg,0.20mmol)、DIPEA(176μL,1.00mmol)和NH4Cl(53.8mg,1.00mmol)在THF(2mL)中的溶液中。将反应混合物在0℃搅拌20min，然后于室温搅拌2h，真空除去挥发性物质，溶于EtOAc(30mL)，用1M HCl(3×30mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(3×30mL)和盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(12g,0-100％EtOAc的异己烷溶液)纯化产物，得到3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(25)(66mg,66％)，为白色固体：m/z497(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.58(brs,1H),7.51(brs,1H),7.49-7.44(m,2H),7.43-7.33(m,3H),7.17-7.09(m,2H),6.95-6.86(m,2H),5.10(s,2H),4.46(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),0.97(t,J＝7.1Hz,3H),0.96(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤(v)：3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-031)
使3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(25)(66mg,0.133mmol)在MeOH(66mL)中的溶液以1mL/min的流速在20℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到黄色油状物。通过硅胶色谱法(4g,0-100％EtOAc的异己烷溶液)纯化残余物，得到3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯(UL2-031)(25mg,46％)，为白色固体：m/z 407(M+H)+(ES+)；405(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.61(s,1H),7.82-7.63(m,2H),7.10-7.06(m,2H),6.93-6.84(m,2H),4.49(s,2H),4.03-3.93(m,4H),3.79(s,3H),1.05-0.94(m,6H)。
实施例O：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-双((二甲基氨基甲酰基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-063)
将二甲基氨基甲酰氯(160μL,1.74mmol)滴加到搅拌着的5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(202mg,0.58mmol)和K2CO3(240mg,1.74mmol)在MeCN(4mL)中的混悬液中。将得到的混合物在80℃搅拌16h，然后在饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)与Et2O(10mL)之间分配，用Et2O(2×10mL)萃取水层，用10％NaOH(水溶液)(2×10mL)、水(2×10mL)和盐水(2×10mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到橙色油状物。将该油状物与异己烷一起研磨，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-双((二甲基氨基甲酰基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-063)(40mg,14％)，为奶油状固体：m/z 491(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.21-7.11(m,2H),6.98-6.88(m,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.01(s,3H),2.96(s,3H),2.90(s,3H),2.88(s,3H),2.80(s,3H),2.70(s,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例P：5-(二甲基氨基甲酰基)-4-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-066)
将二甲基氨基甲酰氯(163μL,1.77mmol)滴加到搅拌着的5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(494mg,1.42mmol)和K2CO3(255mg,1.85mmol)在MeCN(8mL)中的混悬液中。将得到的混合物于室温搅拌24h，然后在水(30mL)与DCM(20mL)之间分配，用DCM(2×20mL)萃取水层，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到橙色油状物。通过硅胶色谱法(12g,0-10％MeOH(+1％NH3)在DCM中的溶液)纯化残余物，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-4-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-066)(35mg,6％)，为白色固体：m/z 420(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.85(s,1H),7.16-7.06(m,2H),6.95-6.86(m,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),2.98(s,3H),2.88(s,3H),2.78(s,3H),2.69(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例Q：5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(氨磺酰基氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-068)
在0℃、搅拌下，将甲酸(165μL,4.31mmol)滴加到纯净的氯磺酰异氰酰酯(sulfurisocyanatidic chloride)(374μL,4.31mmol)中。将反应混合物温热至室温，搅拌2h，此后滴加5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(0.5g,1.44mmol)在NMP(3mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30min，温热至室温，再搅拌2h。使反应混合物在盐水(30mL)与EtOAc(25mL)之间分配，用EtOAc(2×25mL)萃取水层，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到黄色油状物。通过制备型HPLC(C-18柱,21.2mm i.d.×100mm,5微米粒度,梯度5-95％MeCN在0.1％甲酸水溶液中的溶液，16min)纯化化合物，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(氨磺酰基氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-068)(76mg,12％)，为白色固体：m/z 428(M+H)+(ES+)；426(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.87(s,1H),7.92(s,2H),7.16-7.08(m,2H),6.96-6.88(m,2H),4.03(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),2.75(s,3H),2.67(s,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例R：5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(膦酰基氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-070)
步骤(i)：4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(26)
在-10℃下，将全溴甲烷(286mg,0.86mmol)和N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(376μL,2.15mmol)依次加入到N,N-二甲基吡啶-4-胺(8.8mg,0.07mmol)和5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(250mg,0.72mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌30min，加入双(苯氧基甲基)膦氧化物(166μL,0.75mmol)，将反应缓慢温热至0℃，搅拌1h。用5％NaH2PO4(水溶液)(20mL)淬灭反应，用EtOAc(3×25mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法(40g,0-4％MeOH的DCM溶液)纯化粗品残余物，得到橙色油状物。通过制备型HPLC(C-18柱,21.2mm i.d.×100mm,5微米粒度,梯度5-95％MeCN在0.1％甲酸水溶液中的溶液，16min)纯化化合物，得到4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(26)(228mg,51％)，为浅黄色固体：m/z 609(M+H)+(ES+)；607(M-H)-(ES-)。
步骤(ii)：5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(膦酰基氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-070)
使4-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(26)(225mg,0.37mmol)在MeOH(10mL)中的溶液以1mL/min的流速在30℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(膦酰基氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-070)(151mg,94％)，为浅黄色固体：m/z 429(M+H)+(ES+)；427(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.11-7.03(m,2H),6.93-6.85(m,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),2.82(s,3H),2.71(s,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例S：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-083)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-5-碘-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(28)
将N-碘琥珀酰亚胺(1.77g,7.57mmol)加入到3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(27)[使用与实施例E步骤(i)相同的操作用(5)作为原料制备](3.0g,6.56mmol)在DMF(60mL)中的溶液中，在0℃搅拌10min。使该混合物在饱和Na2S2O3(水溶液)(100mL)与Et2O(250mL)之间分配，分离有机层，用饱和Na2S2O3(水溶液)(100mL)、盐水(100mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法(120g,0-40％Et2O的异己烷溶液)纯化粗品残余物，得到3,4-双(苄基氧基)-5-碘-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(28)(2.92g,76％)，为白色固体：m/z 584(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.51-7.29(m,10H),7.14-7.05(m,2H),7.03-6.92(m,2H),5.12(s,2H),5.00(s,2H),3.97(q,J＝7.1Hz,2H)3.82(s,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤(ii)：3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-082)
向3,4-双(苄基氧基)-5-碘-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(28)(300mg,0.51mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入2-(三丁基锡烷基)吡啶(280μL,0.87mmol)、碘化亚铜(I)(19.6mg,0.10mmol)和二氯双(三苯膦)钯(II)(36.1mg,0.05mmol)。将该混合物在微波中在140℃加热30min，加入AcOH(2mL)，将粗产物荷载到SCX柱(5g)上。用MeOH洗涤柱，然后用1％NH3的MeOH溶液洗脱产物。真空浓缩得到的混合物，通过硅胶色谱法(12g,20-100％EtOAc的异己烷溶液)纯化残余物，得到3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-082)(231mg,83％)，为浅黄色油状物：m/z 535(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.47-8.40(m,1H),7.71-7.63(m,1H),7.54-7.47(m,2H),7.45-7.16(m,10H),7.12-7.03(m,2H),6.83-6.76(m,2H),5.18(s,2H),4.96(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.72(s,3H),1.03(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤(iii)：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-083)
使3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-082)(146mg,0.273mmol)在MeOH/THF(9：1；20mL)中的溶液以1mL/min的流速在30℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，通过硅胶色谱法(12g,0-2％MeOH的DCM溶液)纯化得到的油状物，得到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-083)(86mg,89％)，为浅橙色固体：m/z 355(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.84(s,1H),8.62(s,1H),8.56-8.47(m,1H),7.67-7.55(m,1H),7.26-7.12(m,3H),7.01-6.89(m,2H),6.62-6.49(m,1H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.80(s,3H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例T：5-(4-乙基噻唑-2-基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-086)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-5-(4-乙基噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(30)
将1-溴丁-2-酮(24μL,0.21mmol)和乙基3,4-双(苄基氧基)-5-氨基甲硫酰基(carbamothioyl)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(29)[在标准条件下由UL1-079和Lawesson试剂制备](100mg,0.19mmol)在EtOH(4mL)中的溶液在80℃加热45min。真空除去挥发性物质，通过硅胶色谱法(12g柱,0-25％EtOAc的异己烷溶液)纯化产物，得到3,4-双(苄基氧基)-5-(4-乙基噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(30)(82mg,75％)，为黄色油状物：m/z 569(M+H)+(ES+)。
步骤(ii)5-(4-乙基噻唑-2-基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-086)
使3,4-双(苄基氧基)-5-(4-乙基噻唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(30)(70mg,0.12mmol)在MeOH/THF(3：1；5mL)中的溶液以1mL/min的流速在40℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10Pd/C)。真空浓缩流出物，通过硅胶色谱法(12g,0-20％EtOAc的异己烷溶液)纯化得到油状物，得到5-(4-乙基噻唑-2-基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-086)(30mg,63％)，为灰白色固体：m/z 389(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.82(s,1H),8.68(s,1H),7.28-7.19(m,2H),7.06-7.03(m,1H),7.03-6.97(m,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.82(s,3H),2.67(q,J＝7.5Hz,2H),1.16(t,J＝7.5Hz,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例U：3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-087)
步骤(i)：5-(2-乙酰基肼羰基)-3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(31)
在0℃下将HATU(739mg,1.94mmol)加入到3,4-双(苄基氧基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸三乙基铵(5)(325mg,0.65mmol)、DIPEA(566μL,3.24mmol)和乙酰肼(53mg,0.71mmol)在DMF(5mL)中的溶液中。将该混合物搅拌30min，温热至室温。使反应在水(10mL)与Et2O(30mL)之间分配，加入NH4OAc(水溶液)(20mL)，分离有机层，用饱和NaHCO3(水溶液)(20mL)、盐水(20mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法(40g,0-80％EtOAc的异己烷溶液)纯化产物，得到5-(2-乙酰基肼羰基)-3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(31)(196mg,100％)，为无色油状物：m/z 558(M+H)+(ES+)。
步骤(ii)：3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-087)
将3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2-乙酰基肼羰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(31)(155mg,0.56mmol)和Burgess试剂(132mg,0.56mmol)的溶液溶于THF(2mL)。将该混合物在微波中在100℃加热30min，真空除去挥发性物质。通过硅胶色谱法(12g,0-30％EtOAc的异己烷溶液)纯化粗产物，得到3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-087)(115mg,77％)，为无色油状物：m/z540(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.51-7.46(m,2H),7.43-7.31(m,8H),7.18-7.12(m,2H),6.93-6.87(m,2H),5.17(s,2H),5.07(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),2.35(s,3H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例V：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-089)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-090)
将3,4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(32)[使用与实施例H步骤(i)相同的操作使用UL1-079作为原料制备](400mg,0.83mmol)、NH4Cl(222mg,4.14mmol)和叠氮化钠(269mg,4.14mmol)的溶液溶于DMF(4mL)。将反应混合物在微波中在120℃加热2h，在EtOAc(15mL)与水(15mL)之间分配。分离有机层，用水(3×15mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶色谱法(40g,0-40％MeOH的DCM溶液/2.5％Et3N)纯化产物，得到(UL1-090的)三乙基铵盐。将该盐溶于DCM(10mL)，用1M HCl(水溶液)(10mL)、盐水(10mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)、盐水(10mL)洗涤有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-090)(150mg,34％)，为白色固体：m/z 526(M+H)+(ES+)；524(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.51-7.45(m,2H),7.42-7.25(m,8H),7.10-7.03(m,2H),6.83-6.76(m,2H),5.15(s,2H),4.95(s,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.74(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤(ii)：3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-089)
使3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-090)(85mg,0.16mmol)在MeOH(6mL)中的溶液以1mL/min的流速在40℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物。将粗物质溶于DCM(5mL)，用1MHCl(水溶液)、盐水(5mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(5mL)洗涤，用1M HCl(水溶液)(5mL)酸化碱性水层，用DCM(2×5mL)洗涤，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，真空除去溶剂，得到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-089)(45mg,79％)，为白色固体：m/z 346(M+H)+(ES+)；344(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.30(br s,1H),8.67(s,1H),7.10-7.05(m,2H),6.87-6.81(m,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,3H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例W：5-乙酰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-091)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-N2-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N5,N5-三甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(33)
在0℃下，将(COCl)2(560μL,6.39mmol)滴加到搅拌着的3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸(7)(1.6g,3.20mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，然后加入2滴DMF。将反应混合物于室温搅拌5h，真空浓缩，将得到的残余物溶于DCM(15mL)。加入N,O-二甲基羟胺(215mg,3.52mmol)，然后加入吡啶(620μL,7.67mmol)，将反应于室温搅拌18h。用DCM(25mL)和水(50mL)稀释该混合物，分离有机层，用水(2×25mL)、盐水(25mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(40g,0-80％EtOAc的异己烷溶液)纯化产物，得到3,4-双(苄基氧基)-N2-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N5,N5-三甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(33)(505mg,22％)，为无色油状物。m/z 544(M+H)+(ES+)。
步骤(ii)：5-乙酰基-3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(34)
在0℃下将溴化甲基镁(3M的Et2O溶液)(294μL,0.88mmol)滴加到搅拌着的3,4-双(苄基氧基)-N2-甲氧基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N5,N5-三甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(33)(320mg,0.59mmol)在THF(1mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌20h。将反应混合物冷却至-10℃，加入1M HCl(水溶液)(10mL)。用DCM(3×10mL)萃取水层。用水(20mL)、盐水(20mL)洗涤合并的有机相，干燥(MgSO4)，过滤。真空浓缩，得到黄色油状物。
通过硅胶色谱法(40g,0-100％EtOAc的异己烷溶液)纯化产物，得到5-乙酰基-3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(34)(110mg,38％)，为黄色油状物：m/z 499(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.46-7.33(m,10H),7.05-7.03(m,2H),6.88-6.86(m,2H),5.25(s,2H),5.01(s,2H),3.77(s,3H),2.71(s,6H),2.26(s,3H)。
步骤(iii)：5-乙酰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-091)
使5-乙酰基-3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(34)(100mg,0.20mmol)在MeOH(5mL)中的溶液以1mL/min的流速在20℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物。通过制备型HPLC(C-18柱,21.2mmi.d.×100mm,5微米粒度,梯度5-95％MeCN在0.1％甲酸水溶液中的溶液，16min)纯化粗品化合物，得到5-乙酰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-091)(45mg,70％)，为浅黄色固体：m/z 319(M+H)+(ES+),317(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.77(s,1H),8.57(s,1H),7.09-7.07(m,2H),6.88-6.86(m,2H),3.77(s,3H),2.81(br s,6H),2.05(s,3H)。
实施例X：3,4-双((二乙氧基磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-092)
在-10℃下将全溴甲烷(207mg,0.62mmol)和DIPEA(131μL,0.75mmol)依次加入到DMAP(3.05mg,0.03mmol)和5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(87mg,0.25mmol)在MeCN(3mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌30min，加入亚磷酸二乙酯(166μL,0.75mmol)，将反应缓慢地温热至室温，搅拌3h。用5％NaH2PO4(水溶液)(20mL)淬灭反应，用EtOAc(3×25mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(40g,0-4％MeOH的DCM溶液)纯化粗品残余物，得到橙色油状物。通过制备型HPLC(C-18柱,21.2mm i.d.×100mm,5微米粒度,梯度5-95％MeCN在0.1％甲酸水溶液中的溶液，16min)进一步纯化化合物，得到3,4-双((二乙氧基磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-092)(35mg,22％)，为黄色油状物：m/z 621(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.18-7.15(m,2H),6.97-6.94(m,2H),4.22-4.02(m,10H),3.79(s,3H),2.75(s,3H),2.71(s,3H),1.31-1.24(m,12H),1.07(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例Y：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-100)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(36)
将3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(35)[使用与实施例B相同的操作制备，不同之处在于步骤(i)中使用4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯胺](46mg,0.07mmol)在AcOH(5mL)中的溶液在105℃搅拌18h。真空除去挥发性物质，通过硅胶色谱法(4g,0-10％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(36)(35mg,91％)，为黄色固体：m/z 515(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.63(1H,s),7.47-7.42(m,2H),7.41-7.29(m,8H),6.99-6.91(m,2H),6.73-6.66(m,2H),5.10(s,2H),4.95(s,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),2.69(s,3H),2.67(s,3H),1.00(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤(ii)：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-100)
使3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(36)(30mg,0.06mmol)在MeOH(2mL)中的溶液以1mL/min的流速在25℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，与异己烷一起研磨后通过过滤收集固体，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-100)(11mg,56％)，为黄色固体：m/z 335(M+H)+(ES+),333(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.50(s,1H),8.54(s,1H),8.42(s,1H),6.94-6.86(m,2H),6.69-6.62(m,2H),3.99(q,J＝7.0Hz,2H),2.81(br s,6H),0.98(t J＝7.0Hz,3H)。
实施例Z：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-102)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(37)
将3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(36)(45mg,0.09mmol)、4-(3-氯丙基)吗啉盐酸盐(19mg,0.10mmol)和K2CO3(25mg,0.18mmol)在DMF(1mL)中的溶液在60℃搅拌18h。使反应混合物在EtOAc(10mL)与水(5mL)之间分配，分离有机层，用盐水(5mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将残余物溶于MeOH(2mL)，荷载到SCX柱(5g)上。用MeOH洗涤柱，然后用1％NH3的MeOH溶液洗脱产物，真空除去溶剂，得到3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(37)(32mg,57％)，为黄色油状物：m/z 642(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.47-7.42(m,2H),7.41-7.30(m,8H),7.10-7.05(m,2H),6.99-6.91(m,2H),5.11(s,2H),4.96(s,2H),4.04-3.95(m,4H),3.59-3.52(m,5H),2.72-2.67(m,6H),2.44-2.38(m,3H),2.37-2.32(m,5H),1.92-1.81(m,2H),1.00(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤(ii)：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-102)
使3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(37)(105mg,0.16mmol)在MeOH(4mL)中的溶液以1mL/min的流速在25℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，在与异己烷一起研磨后，通过过滤收集固体，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-102)(20mg,25％)，为黄色固体：m/z 462(M+H)+(ES+),460(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.58(s,1H),8.44(s,1H),7.05-6.99(m,2H),6.86-6.82(m,2H),4.03-3.95(m,4H),3.61-3.53(m,4H),2.82(br s,6H),2.45-2.34(m,6H),1.93-1.81(m,2H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例A1：双(3-甲氧基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-104)
在-15℃下将氯甲酸异丁酯(410μL,3.16mmol)滴加到搅拌着的3-甲氧基丙酸(297μL,3.16mmol)和4-甲基吗啉(790μL,7.18mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌20min。加入5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(0.5g,1.44mmol)在DCM(20mL)中的溶液，将反应温热至室温，搅拌18h。真空除去溶剂，使该混合物在DCM(30mL)与1M HCl(水溶液)(10mL)之间分配，分离有机层，用饱和NaHCO3(水溶液)(10mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(40g,50-70％EtOAc的异己烷溶液)纯化粗残余物，得到双(3-甲氧基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-104)(300mg,39％)，为黄色油状物：m/z521(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.24-7.15(m,2H),6.98-6.89(m,2H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.65-3.59(m,4H),3.27(s,3H),3.25(s,3H),2.82(s,3H),2.78(t,J＝6.0Hz,4H),2.71(s,3H),1.05(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例B1：双(3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-108)
步骤(i)：3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(39)
在0℃下将氢化钠(60％重量,在油中)(3.14g,78mmol)加入到搅拌着的3-羟基-2,2-二甲基丙酸甲酯(5mL,39.2mmol)在DMF(5.6mL)中的溶液中，5min后，滴加1-溴-2-甲氧基乙烷(7.4mL,78mmol)，将反应混合物搅拌3h。用饱和NH4Cl(水溶液)(30mL)淬灭反应，用DCM(2×50mL)萃取水层，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将粗品油状物溶于EtOAc(125mL)，用水(3×40mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过真空蒸馏(68-69℃,4.4mbar)纯化该物质，得到3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(39)(1.83g,25％)，为无色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.68(s,3H),3.60-3.58(m,2H),3.52-3.50(m,2H),3.49(s,2H),3.37(s,3H),1.19(s,6H)。
步骤(ii)：3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸(40)
将3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸甲酯(39)(1.83g,9.62mmol)和KOH(2.16g,38.5mmol)在水(20mL)中的混悬液于室温搅拌3天。用DCM(3×20mL)洗涤水层，用6MHCl(水溶液)酸化至pH 1-2，用DCM(3×20mL)萃取。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤。真空浓缩，得到3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸(40)(1.62g,96％)，为无色油状物：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ：3.67-3.65(m,2H),3.56-3.54(m,2H),3.51(s,2H),3.38(s,3H),1.23(s,6H)。
步骤(iii)：双(3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-108)
将DMF(2.2μL,0.03mmol)加入到搅拌着的3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸(40)(500mg,2.84mmol)的溶液中，然后加入(COCl)2(0.25mL,2.85mmol)在DCM(11.4mL)中的溶液，将反应混合物搅拌1h。向该混合物中加入5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(450mg,1.29mmol)，然后加入Et3N(900μL,6.45mmol)，将反应搅拌45min。然后过滤反应，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法(40g,0-3％MeOH的DCM溶液)纯化粗残余物，得到双(3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-108)(447mg,52％)，为淡黄色油状物：m/z665(M+H)+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.23-7.15(m,2H),6.98-6.89(m,2H),4.02(q,J＝7.2Hz,2H),3.79(s,3H),3.58-3.39(m,12H),3.24(s,3H),3.23(s,3H),2.81(s,3H),2.70(s,3H),1.25(s,6H),1.19(s,6H),1.05(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例C1：5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-((膦酰基氧基)甲氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-109)
步骤(i)：3-(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(41)
将苄基溴(3.94mL,33.2mmol)加入到搅拌着的5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(10.5g,30.1mmol)、碘化钾(5.50g,33.2mmol)和K2CO3(4.58g,33.2mmol)在DMF(100mL)中的混悬液中。将反应在80℃搅拌24h。将反应混合物倾入水(200mL)中，用Et2O(2×200mL)洗涤，用1M HCl(水溶液)(400mL)、盐水(2×400mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(330g,0-50％EtOAc的甲苯溶液)纯化粗产物，得到3-(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(41)(4.36g,33％)，为浅黄色固体：m/z 439(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.82(s,1H),7.53-7.47(m,2H),7.42-7.29(m,3H),7.08-7.01(m,2H),6.90-6.84(m,2H),5.09(s,2H),3.96(q,J＝7.0Hz,2H),3.76(s,3H),2.82(br s,6H),0.97(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤(ii)：3-(苄基氧基)-4-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(42)
在0℃下将磷酸二苄基酯(氯甲基)酯(0.23g,0.70mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加到搅拌着的3-(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(41)(0.26g,0.58mmol)和K2CO3(80mg,0.58mmol)在DMF(4mL)中的混悬液中，将反应搅拌1h，然后历经16h温热至室温。加入磷酸二苄基酯(氯甲基)酯(0.23g,0.70mmol)在DMF(1mL)中的溶液和K2CO3(80mg,0.58mmol)，将反应再搅拌24h。加入另外的磷酸二苄基酯(氯甲基)酯(0.11g,0.35mmol)在DMF(1mL)和K2CO3(40mg,0.29mmol)中的溶液，将反应再搅拌4h。将反应混合物倾入水(20mL)中，用Et2O(2×20mL)萃取。用盐水(3×100mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(12g,0-50％EtOAc的甲苯溶液)纯化粗产物，得到3-(苄基氧基)-4-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(42)(0.10g,23％)，为无色树胶状物：m/z 729(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.36-7.30(m,13H),7.09-7.05(m,2H),6.88-6.92(m,2H),5.49(d,J＝11.1Hz,2H),5.11(s,2H),5.06-4.96(m,2H),4.96-5.05(m,4H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),2.72(s,3H),2.65(s,3H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤(iii)：5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-((膦酰基氧基)甲氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-109)
使3-(苄基氧基)-4-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(42)(2.17g,2.99mmol)在MeOH(20mL)中的溶液以1mL/min的流速在40℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，将残余物用水(50mL)吸收，用EtOAc(50mL)洗涤，用水(2×50mL)洗涤有机层，冷冻干燥合并的有机层，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-((膦酰基氧基)甲氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-109)(720mg,52％)，为白色固体：m/z 459(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.14-7.05(m,2H),6.93-6.85(m,2H),5.35-5.23(br m,2H),3.99(q,J＝7.2Hz,2H),3.77(s,3H),2.73(s,3H),2.70(s,3H),1.02(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例D1：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-110)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-(3-(甲硫基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(43)
向在0℃下搅拌着的3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-羟基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(36)(350mg,0.68mmol)在THF(2mL)中的溶液中加入3-(甲硫基)丙-1-醇(84μL,0.82mmol)、三苯膦(214mg,0.82mmol)和DIAD(159μL,0.82mmol)。2h后，加入另外的3-(甲硫基)丙-1-醇(84μL,0.82mmol)、三苯膦(214mg,0.82mmol)和DIAD(159μL,0.82mmol)，将反应混合物于室温搅拌4天。用水(10mL)淬灭反应混合物，用EtOAc(2×20mL)萃取，用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(12g,0-100％EtOAc的异己烷溶液)纯化粗产物，得到3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-(3-(甲硫基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(43)(389mg,85％)，为澄清黄色油状物：m/z 603(M+H)+(ES+)。
步骤(ii)：3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(44)
向在0℃下搅拌着的3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-(3-(甲硫基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(43)(389mg,0.65mmol)在DCM(8mL)中的溶液中加入m-CPBA(445mg,2.58mmol)，将该混合物温热至室温，搅拌1h，用饱和Na2CO3(水溶液)(20mL)淬灭反应，用DCM(3×10mL)萃取，用盐水(40mL)洗涤合并的有机层，使其通过相分离器，真空除去挥发性物质。通过硅胶色谱法(12g,0-2％MeOH(1％NH3)在DCM中的溶液)纯化粗产物，得到3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(44)(96mg,23％)，为棕色油状物：m/z 635(M+H)+(ES+)。
步骤(iii)：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-110)
使3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(44)(95mg,0.15mmol)在MeOH(4mL)中的溶液以1mL/min的流速在40℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，通过制备型HPLC(C-18柱,21.2mm i.d.×100mm,5微米粒度,梯度15-40％MeCN的0.1％加速水溶液的溶液，16min)纯化化合物，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-110)(40mg,58％)，为黄色固体：m/z 455(M+H)+(ES+)；453(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.58(s,1H),8.45(s,1H),7.07-7.02(m,2H),6.89-6.84(m,2H),4.08(t,J＝7.2Hz,2H),3.99(q,J＝7.1Hz,2H),3.29-3.25(m,2H),3.02(s,3H),2.92-2.71(br s,6H),2.21-2.07(m,2H),0.99(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例E1：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸2,6-二甲基环己基酯(UL1-113)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸2,6-二甲基环己基酯(45)
将氢化钠(60重量％,在油中)(78mg,1.95mmol)加入到搅拌着的2,6-二甲基环己醇(250mg,1.95mmol)在DMF(1.95mL)中的溶液中。将该混合物在60℃加热10min，然后一次性加入3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6)(206mg,0.39mmol)。将反应在70℃搅拌16h。通过Celite过滤冷却的反应混合物，用EtOAc(20mL)稀释滤液，用水(3×10mL)洗涤，干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(12g,0.5％MeOH(1％NH3)在DCM中的溶液)纯化粗产物，得到3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸2,6-二甲基环己基酯(45)(73mg,20％)，为棕色油状物。m/z 611(M+H)+(ES+)
步骤(ii)：5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸2,6-二甲基环己基酯(UL1-113)
使3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸2,6-二甲基环己基酯(45)(73mg,0.12mmol)在MeOH(6mL)中的溶液以1mL/min的流速在26℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，通过制备型HPLC(Waters,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19×50mm柱,5-95％MeCN的水溶液)纯化粗产物，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸2,6-二甲基环己基酯(UL1-113)(15mg,29％)，为黄色固体：m/z 431(M+H)+(ES+)；429(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.67-8.40(m,2H),7.15-7.05(m,2H),6.91-6.85(m,2H),5.05(br s,1H),3.76-3.75(m,3H),2.82(br s,6H),1.64-0.94(m,6H),0.74-0.57(m,6H),0.57-0.40(m,2H)。
实施例F1：双(3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-117)
步骤(i)：甲磺酸2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙基酯(47)
在0℃下将MsCl(15.8mL.204mmol)加入到2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙醇(46)(25g,127mmol)和Et3N(36mL,255mmol)在DCM(180mL)中的溶液中，将反应混合物温热至室温，搅拌16h。用DCM(50mL)稀释反应混合物，用水(2×50mL)、1M HCl(水溶液)(2×50mL)洗涤，干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到甲磺酸2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙基酯(47)(35g,100％)，为橙色油状物：m/z 275(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.37-7.27(m,5H),4.55(s,2H),4.40-4.37(m,2H),3.78-3.76(m,2H),3.71-3.68(m,2H),3.64-3.62(m,2H),3.02(s,3H)。
步骤(ii)：3-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(48)
向在0℃下的3-羟基-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(353mg,2.03mmol)和甲磺酸2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙基酯(47)(500mg,1.82mmol)在DMF(6mL)中的溶液中加入NaH(60重量％,在油中)(109mg,2.73mmol)，将反应混合物于室温搅拌30min。用饱和NH4Cl(水溶液)(1mL)淬灭反应混合物，用水(20mL)稀释，用EtOAc(4×20mL)洗涤。干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(12g,0-40％Et2O的异己烷溶液)纯化粗产物，得到3-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(48)(619mg,96％)，为无色油状物：m/z 375(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.32-7.25(m,5H),4.54(s,2H),3.66-3.56(m,8H),3.41(s,2H),1.40(s,8H),1.10(s,6H)。
步骤(iii)：3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(49)
将3-(2-(2-(苄基氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(48)(13g,37mmol)和10％Pd/C(1.3g)在EtOH(92mL)中的混悬液置于5巴的H2压力下(分开的系统)，搅拌16h。通过Celite过滤该混合物，真空浓缩滤液，得到3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(49)(8.2g,85％)，为无色油状物：m/z 285(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.73-3.69(m,2H),3.66-3.58(m,6H),3.44(s,2H),2.37(t,J＝6.2Hz,1H),1.43(s,9H),1.14(s,6H)。
步骤(iv)：3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(50)
将3-(2-(2-羟基乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(49)(6.87g,26.2mmol)、5-甲基-1H-四唑(4.40g,52.4mmol)和二乙基氨基磷酸二苄基酯(dibenzyldiethylphosphoramidite)(12.47g,39.3mmol)在THF(66mL)中的混合物于室温搅拌1.5h。将该溶液冷却至0℃，缓慢地加入m-CPBA(10.85g,47.1mmol)，将该混合物于室温搅拌16h。用DCM(200mL)稀释反应，用饱和NaHCO3(水溶液)(4×100mL)洗涤，干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(220g,0-40％EtOAc的异己烷溶液)纯化粗产物，得到3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(50)(12.2g,89％)，为无色油状物：m/z 545(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.35-7.31(m,10H),5.09-5.00(m,4H),4.13-4.09(m,2H),3.65-3.63(m,2H),3.59-3.52(m,4H),3.39(s,2H),1.41(s,9H),1.11(s,6H)。
步骤(v)：3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸(51)
将TFA(6.63mL,86mmol)滴加到搅拌着的3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(50)(4.5g,8.61mmol)在DCM(43mL)中的溶液中，将反应混合物于室温搅拌16h，然后真空浓缩。将粗产物溶于EtOAc(150mL)，用1M HCl(水溶液)(50mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸(51)(3.98g,99％)，为无色油状物：m/z 467(M+H)+(ES+)；465(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.36-7.31(m,10H),5.12-5.03(m,4H),4.14-4.09(m,2H),3.69-3.64(m,2H),3.60(s,4H),3.47(s,2H),1.20(s,6H)。
步骤(vi)：双(3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(52)
将DMF(0.2μL,2.14μmol)加入到搅拌着的3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸(51)(100mg,0.21mmol)溶液中，然后加入(COCl)2(19μL,0.22mmol)在DCM(860μL)中的溶液，将反应混合物搅拌45min。向该混合物中加入5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(30mg,0.09mmol)，将反应混合物冷却至0℃，加入Et3N(60μL,0.43mmol)，将得到的混合物搅拌45min。真空浓缩挥发性物质，将粗产物混悬于Et2O(5mL)中，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(4g,0-2％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到黄色油状物。通过制备型HPLC(C-18柱,19mmi.d.×50mm,5微米粒度,梯度5-95％MeCN在0.1％甲酸水溶液中的溶液，16min)进一步纯化化合物，得到双(3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(52)(11mg,10％)，为无色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.30(m,20H),7.25-710(m,2H),3.87-6.85(m,2H),5.09-4.99(m,8H),4.14-4.05(m,6H),3.81(s,3H),3.65-3.48(m,16H),2.80(s,3H),2.75(s,3H),1.32(s,6H),1.23(s,6H)。1.06(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤(vii)：双(3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-117)
使甲基双(3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(52)(10mg,8.03μmol)在MeOH(4mL)中的溶液以1mL/min的流速在25℃、H2(10巴)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到双(3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-117)(5mg,70％)，为白色固体：m/z 885(M+H)+(ES+)；883(M-H)-(ES-)。1H NMR(CDCl3)δ：7.25-7.15(m,2H),6.91-6.86(m,2H),4.20-4.02(m,6H),3.82(s,3H),3.75-3.50(m,16H),2.83(s,3H),2.77(s,3H),2.69(br s,4H),1.35(s,6H),1.28(s,6H),1.08(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例G1：双(2,2-二甲基-3-(3-(膦酰基氧基)丙氧基)丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-118)
步骤(i)：3-(3-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(54)
在0℃下将DIAD(1.36mL,6.97mmol)滴加到搅拌着的PPh3(76mg,0.30mmol)、亚磷酸二苄基酯(1.94g,6.97mmol)和3-(3-羟基丙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(53)(1.08g,4.65mmol)[使用与实施例F1步骤(ii)-(iii)相同的操作制备，在步骤(ii)中使用4-甲基苯磺酸3-(苄基氧基)丙基酯]在THF(100mL)中的溶液中。将反应温热至室温，搅拌16h，真空除去挥发性物质。通过硅胶色谱法(120g,0-60％EtOAc的异己烷溶液)纯化粗产物，得到3-(3-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(54)(1.76g,54％)，为澄清无色油状物：m/z 515(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.40-7.35(m,10H),5.07-4.96(m,4H),4.04-3.92(m,2H),3.39(t,J＝6.2Hz,2H),3.28(s,2H),1.77(quin,J＝6.2Hz,2H),1.35(s,9H),1.02(s,6H)。
步骤(ii)：3-(3-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙酸(55)
向搅拌着的3-(3-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(54)(1.76g,3.57mmol)在DCM(30mL)中的溶液中加入TFA(1.38mL,17.9mmol)，将反应于室温搅拌4h。真空除去挥发性物质，通过硅胶色谱法(40g,0-30％EtOAc的异己烷溶液(+1％AcOH))纯化粗产物，得到3-(3-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙酸(55)(1.03g,58％)，为无色油状物：m/z 437(M+H)+(ES+)；435(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.49-7.26(m,10H),5.08-4.95(m,4H),4.03-3.96(m,2H),3.42-3.35(m,2H),3.31(s,2H),1.77(quin,J＝6.2Hz,2H),1.05(s,6H)。
步骤(iii)：双(3-(3-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(56)
在0℃下将(COCl)2(28μL,0.32mmol)滴加到搅拌着的3-(3-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙酸(55)(0.14g,0.32mmol)中的溶液中，然后加入DMF(0.25μL,3.2μmol)在DCM(0.1mL)中的溶液，将反应温热至室温，搅拌2.5h。将反应冷却至0℃，加入另外的(COCl)2(28μL,0.32mmol)和DMF(0.25μL,3.2μmol)在DCM(0.1mL)中的溶液，将反应历经4h温热至室温。将反应冷却至0℃，加入5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(55mg,0.16mmol)，然后加入Et3N(133μL,0.96mmol)。将反应温热至室温，搅拌16h。真空浓缩挥发性物质，将粗产物混悬于EtOAc(5mL)中，过滤，真空浓缩，通过制备型HPLC(C-18柱,19mm i.d.×50mm,5微米粒度,梯度60-90％MeCN的水溶液+0.1％甲酸水溶液，16min)纯化粗产物，得到双(3-(3-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(56)(42mg,11％)，为浅黄色树胶状物：m/z：未观察到电离。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.37-7.32(m,2H),7.18-7.11(m,2H),6.95-6.89(m,2H),5.06-4.95(m,8H),4.05-3.95(m,6H)3.78(s,3H),3.45-3.36(m,8H),2.76(s,3H),2.66(s,3H),1.80-1.75(m,4H),1.23(s,6H),1.13(s,6H),0.98(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤(iv)：双(2,2-二甲基-3-(3-(膦酰基氧基)丙氧基)丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-118)
使双(3-(3-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)丙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(56)(37mg,0.03mmol)在MeOH(4mL)中的溶液以1mL/min的流速在40℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到双(2,2-二甲基-3-(3-(膦酰基氧基)丙氧基)丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-118)(25mg,95％)，为白色树胶状物：m/z 825(M+H)+(ES+)；823(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.24-7.16(m,2H),6.98-6.91(m,2H),4.01(q,J＝7.1Hz,2H),3.90-3.81(m,4H),3.79(s,3H),3.51-3.43(m,8H),2.82(s,3H),2.70(s,3H),1.86-1.73(m,4H),1.25(s,6H),1.19(s,6H),1.01(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例H1：双(25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-119)
步骤(i)：25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸叔丁酯(58)
在0℃下将氢化钠(60％重量,在油中)(400mg,10mmol)加入到搅拌着的3-羟基-2,2-二甲基丙酸叔丁酯(57)(1.74g,10mmol)在DMF(20mL)中的溶液中，30min后滴加甲磺酸2,5,8,11,14,17,20-七氧杂二十二烷-22-基酯(2.79g,6.67mmol)在DMF(10mL)中的溶液，将反应混合物温热至室温，搅拌16h。用水(100mL)淬灭反应，用DCM(2×100mL)萃取水层，用盐水(3×100mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(120g,0-10％MeOH的EtOAc溶液)纯化粗产物，得到25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸叔丁酯(58)(1.59g,48％)，为无色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.65-3.51(m,32H),3.40(s,2H),3.36(s,3H),1.41(s,9H),1.11(s,6H)。
步骤(ii)：25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸(59)
将TFA(1.5mL,19.3mmol)滴加到搅拌着的25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸叔丁酯(58)(0.48g,0.97mmol)在DCM(5mL)中的溶液中，将反应于室温搅拌4h。真空除去挥发性物质，得到25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸(59)(0.49g,95％)，为无色油状物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：3.68-3.60(m,26H),3.55-3.52(m,2H),3.47(s,2H),3.36(s,3H),1.18(s,6H)。
步骤(iii)：双(25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-119)
将亚硫酰氯(43mg,0.36mmol)加入到搅拌着的25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸(59)(140mg,0.32mmol)在DCM(2mL)中的溶液中，将反应于室温搅拌2h。真空除去挥发性物质，将残余物溶于DCM(2mL)，在0℃加入到搅拌着的5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-012)(50mg,0.14mmol)和DIPEA(46mg,0.36mmol)在DCM(3mL)中的溶液中。将反应混合物温热至室温，搅拌16h。真空浓缩挥发性物质，将得到的残余物混悬于EtOAc(10mL)，过滤，真空浓缩滤液。通过硅胶色谱法(12g,0-3％MeOH的DCM溶液)纯化粗品残余物，得到粗品油状物。通过制备型HPLC(Waters,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,25-70％MeCN水溶液)进一步纯化产物，得到双(25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-119)(52mg,30％)，为无色油状物：m/z 1193(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.21-7.16(m,2H),6.96-6.92(m,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.58-3.46(m,56H),3.43-3.40(m,4H),3.23(s,6H),2.82(s,3H),2.70(s,3H),1.25(s,6H),1.19(s,6H),1.02(t,J＝7.1Hz,3H)。
实施例I1：5-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-((膦酰基氧基)甲氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-115)
步骤(i)：4-(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(60)
将HBr(33％的AcOH溶液,970μL,5.34mmol)加入搅拌着的3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(6)(2.82g,5.34mmol)在AcOH(40mL)中的溶液中，将反应于室温搅拌16h。用DCM(100mL)稀释反应混合物，用水(100mL)、盐水(2×100mL)洗涤，干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。将残余物重新溶于AcOH(40mL)中，滴加HBr(33％的AcOH溶液,970μL,5.34mmol)，将反应于室温搅拌40h。用DCM(100mL)稀释反应混合物，用水(100mL)和盐水(2×100mL)洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(40g,0-30％EtOAc的甲苯溶液)纯化粗产物，得到4-(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(60)(1.48g,57％)，为无色油状物：m/z 439(M+H)+(ES+)；437(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.75(s,1H),7.42-7.28(m,5H),7.12-7.05(m,2H),6.91-6.84(m,2H),5.01(s,2H),4.02(q,J＝7.1Hz,2H),3.76(s,3H),2.68(s,3H),2.66(s,3H),1.0(t,J＝7.1Hz,3H)。
步骤(ii)：4-(苄基氧基)-3-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(61)
在0℃下将磷酸二苄基酯(氯甲基)酯(227mg,0.70mmol)在DMF(1mL)中的溶液滴加到搅拌着的4-(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(60)(203mg,0.46mmol)和K2CO3(128mg,0.93mmol)在DMF(4mL)中的混悬液中，将反应搅拌1h，然后历经16h温热至室温。将反应混合物倾入水(50mL)中，用Et2O(2×50mL)萃取。用盐水(3×100mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(40g,0-30％EtOAc的甲苯溶液)纯化粗产物，得到4-(苄基氧基)-3-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(61)(178mg,51％)，为澄清的无色油状物：m/z 729(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.38-7.27(m,15H),7.10-7.03(m,2H),6.92-6.86(m,2H),5.49(d,J＝11.1Hz,2H),5.11(s,2H),5.07-4.95(m,6H),4.00(q,J＝7.1Hz,2H),3.78(s,3H),2.69(s,3H),2.68(s,3H),0.99(t,J＝7.0Hz,3H)。
步骤(iii)：5-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-((膦酰基氧基)甲氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-115)
使4-(苄基氧基)-3-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(61)(102mg,0.14mmol)在MeOH(5mL)中的溶液以1mL/min的流速在45℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到5-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-((膦酰基氧基)甲氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯(UL1-115)(61mg,93％)，为白色固体：m/z 459(M+H)+(ES+)；457(M-H)-(ES-),1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.11-7.05(m,2H),6.91-6.84(m,2H),5.45(d,J＝16Hz,2H),3.98(q,J＝7.1Hz,2H),3.77(s,3H),2.98(br s,3H)2.74(br s,3H),1.01(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例J1：双(2,2-二甲基-3-(2-(2-(膦酰基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-121)
步骤(i)：双(3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(62)
将DIC(160mg,1.27mmol)加入到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-005)(200mg,0.58mmol)、3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸(51)(591mg,1.27mmol)和DMAP(28mg,0.23mmol)在EtOAc(4mL)中的溶液中，将反应混合物于室温搅拌96h。用EtOAc(150mL)稀释该混合物，用1M HCl(水溶液)(50mL)、水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过制备型HPLC(Waters,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,50-95％MeCN水溶液)纯化粗品残余物，得到双(3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(62)(228mg,32％)，为黄色固体：m/z未观察。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.40-7.31(m,20H),7.09-7.07(m,2H),6.95-6.93(m,2H),5.02(d,J＝7.6Hz,8H),4.08-4.04(m,4H),3.77(s,3H),3.58-3.56(m,4H),3.56-3.47(m,8H),3.44(s,4H),2.72(s,6H),1.13(s,12H)。
步骤(ii)双(2,2-二甲基-3-(2-(2-(膦酰基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-121)
使双(3-(2-(2-((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(62)(278mg,0.22mmol)在MeOH(112mL)中的溶液以1mL/min的流速在45℃、H2(10巴)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到双(2,2-二甲基-3-(2-(2-(膦酰基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-121)(175mg,88％)，为淡黄色油状物：m/z 884(M+H)+(ES+)；882(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.11-7.09(m,2H),6.97-6.95(m,2H),3.91-3.87(m,4H),3.78(s,3H),3.58-3.50(m,16H),2.89(s,6H),2.76(s,6H),1.19(s,12H)。
实施例K1：双(哌啶-4-甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-123)
步骤(i)：双(哌啶-1,4-二甲酸)O'4,O4-(2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)酯1-二叔丁基酯(63)
将DIC(633μL,4.10mmol)加入到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-005)(284mg,0.82mmol)、1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-甲酸(525mg,2.29mmol)和DMAP(40mg,0.33mmol)在EtOAc(5mL)中的溶液中，将反应混合物于室温搅拌2h。用1M HCl(水溶液)(20mL)洗涤反应混合物，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(40g,0-3％MeOH的DCM溶液)纯化粗残余物，得到双(哌啶-1,4-二甲酸)O'4,O4-(2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)酯1-二叔丁基酯(63)(565mg,76％)，为无色油状物：792(M+Na)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.12-7.08(m,2H),6.98-6.93(m,2H),3.88-3.81(br m,4H),3.77(s,3H),2.96-2.73(m,18H),1.89-1.81(br m,4H),1.50-1.37(m,22H)。
步骤(ii)：2,2,2-三氟乙酸4,4'-(((2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)双(氧基))双(羰基))双(哌啶-1-)(UL1-123)
将TFA(1.12mL,14.7mmol)滴加到双(哌啶-1,4-二甲酸)(O'4,O4-(2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)酯1-二叔丁基酯565mg,0.73mmol)在DCM(20mL)中的溶液中，将该混合物于室温搅拌2h。真空浓缩反应，得到2,2,2-三氟乙酸4,4'-(((2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基)双(氧基))双(羰基))双(哌啶-1-)(UL1-123)(360mg,58％)，为白色固体：m/z 570(M+H)+(ES+)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.71-8.61(br m,2H),8.49-8.36(br m,2H),7.13-7.08(m,2H),7.00-6.95(m,2H),3.78(s,3H),3.33-3.25(br m,4H),3.05-2.92(m,6H),2.79(br s,6H),2.75(br s,6H),2.08-2.00(br m,4H),1.82-1.69(m,4H)。
实施例L1：双(4-((膦酰基氧基)甲基)苯甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-124)
步骤(i)：双(4-(((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(64)
将DIC(633μl,4.10mmol)加入到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-005)(252mg,0.73mmol)、4-(((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸(500mg,1.45mmol)和DMAP(71.0mg,0.58mmol)在EtOAc(8mL)中的溶液中，将反应混合物于室温搅拌16h。用水(20mL)淬灭混合物，用EtOAc(3×20mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(12g,0-5％MeOH的EtOAc溶液)纯化粗残余物，得到双(4-(((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(64)(91mg,6％)，为黄色固体：m/z 1001(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.01-7.99(m,4H),7.55-7.52(m,4H),7.21-7.18(m,2H),7.01-6.99(m,2H),5.00(s,4H),3.80(s,3H),2.89(s,6H),2.74(s,6H),1.38(s,36H)。
步骤(ii)双(4-((膦酰基氧基)甲基)苯甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-124)
将TFA(16mL,208mmol)滴加到双(4-(((二-叔丁氧基磷酰基)氧基)甲基)苯甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(64)(88mg,0.09mmol)在DCM(64mL)中的溶液中，将该混合物保持静置72h，然后真空浓缩，得到双(4-((膦酰基氧基)甲基)苯甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-124)，为黄色油状物：m/z 776(M+H)+(ES+)；774(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.00-7.98(m,4H),7.54-7.52(m,4H),7.20-7.18(m,2H),7.00-6.98(m,2H),4.98-4.96(d,4H),3.79(s,3H),2.89(s,6H),2.74(s,6H)。
实施例M1：5-(二甲基磷酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-125)
步骤(i)：3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基磷酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(66)
在0℃下将氯化异丙基镁.氯化锂复合物(1.3M的THF溶液,315μL,0.410mmol)滴加到搅拌着的3,4-双(苄基氧基)-5-碘-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(65)[使用与实施例S步骤(i)相同的操作用(9)作为原料制备](211mg,0.36mmol)在THF(1.2mL)中的溶液中，将反应混合物搅拌15min，加入氯化异丙基镁.氯化锂复合物(1.3M的THF溶液,100μL,0.13mmol)，将反应混合物再搅拌15min。加入二甲基次膦酰氯(61mg,0.54mmol)在THF(0.6mL)中的溶液，将反应温热至室温，再搅拌16h。用5％AcOH的MeOH溶液(5mL)淬灭反应混合物，真空除去挥发性物质。通过硅胶色谱法(12g,0-5％MeOH的DCM溶液)纯化残余物，得到粗品残余物。通过制备型HPLC(Waters,酸性(0.1％甲酸),Waters X-Select Prep-C18,5μm,19x50mm柱,30-60％MeCN水溶液)进一步纯化粗品残余物，得到3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基磷酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(66)(29mg,15％)，为无色树胶状物：m/z 533(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.44-7.28(m,12H),6.92-6.87(m,2H),5.22(s,2H),5.05(s,2H),3.82(s,3H),2.76(s,3H),2.63(s,3H),1.41(br d,J＝13Hz,6H)。
步骤(ii)：5-(二甲基磷酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-125)
使3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基磷酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(66)(29mg,0.054mmol)在MeOH(5mL)中的溶液以1mL/min的流速在25℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，得到5-(二甲基磷酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺(UL1-125)(13mg,67％)，为浅黄色固体：m/z 353(M+H)+(ES+),351(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.35(s,1H),8.55(s,1H),7.23-7.14(m,2H),6.96-6.88(m,2H),3.77(s,3H),2.86(br s,6H),1.33(s,3H),1.30(s,3H)。
实施例N1：双(4-((膦酰基氧基)甲基)环己烷甲酸)(1R,1'R,4R,4'R)-2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-126)
步骤(i)：(1R,4R)-4-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯(67)
将5-甲基-1H-四唑(4.4g,52.3mmol)加入到搅拌着的(1R,4R)-4-(羟基甲基)环己烷甲酸甲酯(4.5g,26.1mmol)和二乙基氨基磷酸二苄基酯(11.73mL,39.2mmol)在THF(60mL)中的溶液中，2h后将反应混合物冷却至0℃，滴加m-CPBA(10.5g,47mmol)在THF(30mL)中的溶液，将反应温热至室温，搅拌16h。真空除去挥发性物质，用Et2O(200mL)稀释反应，用饱和NaHCO3(水溶液)(5×50mL)、盐水(30mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(80g,0-50％Et2O的异己烷溶液)纯化粗品残余物，得到(1R,4R)-4-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯(67)(6.35g,53％)，为无色油状物：m/z 433(M+H)+(ES+)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.42-7.32(m,10H),5.02(dd,J＝1.0,5.4Hz,4H),3.74(t,J＝6.5Hz,2H),3.58(s,3H),2.20(tt,J＝12.2,3.5Hz,1H),1.90-1.83(m,2H),1.70-1.62(m,2H),1.26(ddd,J＝3.4,13.1,16.6Hz,2H),0.93(ddd,J＝3.4,13.1,16.6Hz,2H)。
步骤(ii)：(1R,4R)-4-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸(68)
将NaOH(290mg,7.17mmol)加入到搅拌着的(1R,4R)-4-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸甲酯(67)(3.1g,7.17mmol)在MeOH(50mL)和水(50mL)中的溶液中，将反应搅拌24h。真空除去挥发性物质，用1M HCl(水溶液)(20mL)稀释，用DCM(2×100mL)萃取，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到(1R,4R)-4-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸(68)(2.74g,88％)，为白色固体：m/z 419(M+H)+(ES+)；417(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：12.03(s,1H),7.42-7.30(m,10H),5.02(dd,J＝8.4,1.0Hz,4H),3.74(t,J＝6.5Hz,2H),2.12-2.03(tt,J＝12.3,3.5Hz,1H),1.91-1.81(m,2H),1.71-1.61(m,2H),1.54-1.41(m,1H),1.24(ddd,J＝3.3,13.1,16.3Hz,2H),0.92(ddd,J＝3.3,13.1,16.3Hz,2H)。
步骤(iii)：(1R,1'R,4R,4'R)-双(4-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(69)
将PS-DCC(2.3mmol/g,1.25g,17.6mmol)加入到3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺(UL1-005)(200mg,0.58mmol)、DMAP(0.028g,0.230mmol)和(1R,4R)-4-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸(68)(578mg,1.38mmol)在THF(20mL)中的溶液中，将反应混合物于室温振摇96h。
用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，用1M HCl(水溶液)(50mL)、饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)、盐水(50mL)洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。通过硅胶色谱法(12g,0-3％MeOH的DCM溶液)纯化产物，得到(1R,1'R,4R,4'R)-双(4-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(69)(325mg,49％)，为黄色油状物：m/z未观察。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：7.41-7.32(m,20H),7.11-7.07(m,2H),6.97-6.92(m,2H),5.07-4.98(m,8H),3.77(s,3H),3.75(d,J＝6.2Hz,4H),2.83(br s,6H),2.75(br s,6H),2.44(tt,J＝3.5,12.2Hz,2H),1.96-1.87(m,4H),1.75-1.65(m,4H),1.59-1.46(m,2H),1.33(ddd,J＝3.4,13.1,16.2Hz,4H),1.01(ddd,J＝3.4,13.1,16.2Hz,4H)。
步骤(iv)：(1R,1'R,4R,4'R)-双(4-((膦酰基氧基)甲基)环己烷甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-126)
使(1R,1'R,4R,4'R)-双(4-(((双(苄基氧基)磷酰基)氧基)甲基)环己烷甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(69)(323mg,0.28mmol)在MeOH(8mL)中的溶液以1mL/min的流速在50℃、H2(全H2模式)下通过Thales‘H-cube’柱(10％Pd/C)。真空浓缩流出物，在与EtOAc(5mL)一起研磨后通过过滤收集固体，得到(1R,1'R,4R,4'R)-双(4-((膦酰基氧基)甲基)环己烷甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯(UL1-126)(121mg,43％)，为浅黄色固体：m/z788(M+H)+(ES+)；786(M-H)-(ES-)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：10.90(br s,2H),7.12-7.06(m,2H),6.97-6.92(m,2H),3.77(s,3H),3.63(t,J＝6.4Hz,4H),2.83(br s,6H),2.75(br s,6H),2.50-2.45(m,2H),2.00-1.93(m,4H),1.84-1.76(m,4H),1.63-1.51(m,2H),1.38(ddd,3.1,12.7,16.0Hz,4H),1.05(ddd,3.1,12.7,16.0Hz,4H)。
下面表1中的实例是用上面给出的通用方法制备的：
表1
生物学测试
下面提供了使用本发明的所有化合物进行的初步体外测定，并且使用化合物UL1-012和UL2-001作为代表进一步测定了本发明的化合物的生物活性。
A.初步体外测定：肺炎球菌溶血素的溶血活性的抑制
原理
本测定法的基础在于，当将肺炎球菌溶血素加入到红细胞中时，它诱导这些红细胞裂解并且导致血红蛋白释放。在存在抑制性化合物的情况下，肺炎球菌溶血素-诱导的裂解被消除，在微量滴定板孔的底部有红细胞沉淀，上清液澄清。然而，如果化合物不是抑制性的，则红细胞被裂解，血红蛋白释放入上清液中。
实验操作
用100％DMSO按照1：1稀释测试化合物溶液(典型地在DMSO中5mM)。然后用100％DMSO将化合物以2-倍系列稀释跨越96-孔圆底微量滴定板的11个孔。然后将PBS加入到所有孔中以得到用PBS 1:10(v/v)稀释的化合物。然后以等于其LD100的浓度加入肺炎球菌溶血素。然后将板在37℃温育30-40min。在温育期后，将等体积的4％(v/v)绵羊红细胞混悬液加入到各孔中，将板在37℃在此温育至少30min。按照相同操作制备了仅具有在PBS中的红细胞的对照(非裂解的对照)或红细胞+肺炎球菌溶血素(裂解的对照)。在与红细胞一起温育后，测定每个孔在595nm的吸光度，使用数据测定每种测试化合物的IC50。使用非线性回归曲线拟合测定IC50值。为此，将测试化合物的浓度的Log对根据A595值估计的抑制百分比绘图，然后对数据拟合希尔斜率(Hill Slope)。
结果
在本测定法中所产生的本发明的化合物的IC50值如在表1中如下给出：+++＝IC50<10μM；++＝IC5010至<20μM；+＝IC5020至<60μM。
本发明的代表性化合物的具体IC50值为：
UL1-004：IC50 0.17μM；UL1-012：IC50 0.15μM；UL1-024：IC50 0.182μM；UL1-028：IC50 0.068μM；UL1-049：IC50 0.479μM；UL2-001：IC50 0.3μM；UL1-005：IC500.15μM；UL1-035：IC50 0.15μM；UL1-089：IC50 0.4μM；UL1-106：IC50 0.17μM；UL1-116：IC50 0.18μM.
B.初步体外测定：其它胆固醇依赖性溶细胞素的溶血活性的抑制
使用上面A部分中概述的测定方案测试了化合物UL1-012和UL2-001抑制链球菌溶血素O(SLO)、产气荚膜梭菌细胞溶素O(PFO)、利斯特菌溶胞素O(LLO)、炭疽杆菌溶血素O(ALO)和Suilysin(SLY)的溶血活性的能力。用下表中所给出的IC50得到了这些毒素的溶血的抑制作用(表2)。
表2
毒素 UL1-012的IC50 UL2-001的IC50
SLO +++ +
PFO +++ +++
LLO +++ +++
ALO +++ +++
SLY +++ +++
+++＝IC50<10μM；++＝IC50 10至<20μM；+＝IC50 20至<60μM
B.次要体外测定：肺炎球菌溶血素-诱导的乳酸脱氢酶释放的抑制
原理
肺炎球菌溶血素诱导乳酸脱氢酶(LDH)从人单核细胞和肺上皮细胞中释放：一种表示质膜受损或破裂的现象[Infect.Immun.(2002)701017-1022]。应用LDH测定以证明所公开的化合物抑制肺炎球菌溶血素对培养物中人肺上皮细胞的细胞毒性作用的能力。使用该测定法可以提供两种有关如下情况的主要类型信息：(1)活性，以证明在存在抑制性化合物的情况下对LDH从暴露于肺炎球菌溶血素的细胞中释放的抑制作用与LDH从暴露于单独的肺炎球菌溶血素的细胞中的释放的比较；(2)化合物毒性，设计这种测定方式是为了能够在对照孔中测试LDH从仅暴露于化合物的细胞中的释放。
实验操作
将人肺上皮细胞(A549)接种在平底96-孔组织培养板上并且使其在补充了谷氨酰胺的RPMI 1640培养基中在37℃、5％CO2下生长24h。在使用前，用PBS洗涤细胞。将测试化合物稀释液与肺炎球菌溶血素一起如A部分中所述的那样温育，然后转入含有人肺上皮细胞的孔，将板在37℃、5％CO2下温育30min。板上包括如下对照：(1)阴性对照，称作低对照(仅PBS)以测定LDH从培养物中的细胞中的自然释放；(2)阳性对照(1％(v/v)Triton-X的PBS溶液)以测定LDH从细胞中的最大释放；(3)仅肺炎球菌溶血素溶液以测定肺炎球菌溶血素-诱导的LDH释放；(4)测试化合物溶液以评价单独的化合物的毒性。在温育后，将上清液转入圆底96-孔微量滴定板的包含根据制造商的说明制备的双倍体积的乳酸脱氢酶测定混合物(TOX7,Sigma)的孔中。在避光室中于室温温育5-10min，然后向所有孔中加入1NHCl。然后测定在490nm和655nm的吸光度。将在存在和不存在测试化合物的情况下由肺炎球菌溶血素诱导的LDH释放的百分比对化合物浓度的Log绘图，如上面的A部分在溶血测定法的抑制中所述的那样测定IC50。
结果
在62.5μM-0.49μM的浓度范围中，在LDH试验中一式三份地测试了UL1-012。得到的结果如图1中所示。
在图1中：(1)在100％的水平虚线PLY对照(о)表示在肺炎球菌溶血素的作用下LDH从细胞中的最大释放，与此相反，在0％的水平实线(低对照)对应于暴露于单独的测定缓冲液的细胞上清液，其表示在测定条件下LDH的自然释放。(2)灰色实线显示，当与PLY对照相比时，LDH从暴露于肺炎球菌溶血素的细胞中的释放在存在UL1-012的情况下以剂量响应方式显著降低。这证明UL1-012防止了肺炎球菌溶血素损害培养物中的人肺上皮细胞，IC50<0.4μM。(3)虚黑线(×)显示，UL1-012在所测试的浓度(高达治疗性IC50值的约150倍)下没有表现出细胞毒性。
结论
UL1-012抑制肺炎球菌溶血素对培养物中人肺上皮细胞的损害活性。在治疗性IC50值150倍的情况下UL1-012未表现出对人肺上皮细胞的细胞毒性作用。
C.离体测定：肺炎球菌溶血素对培养的室管膜细胞的纤毛功能的作用的抑制
原理
室管膜纤毛细胞位于脑室和脊髓中央管内层，被负责中枢神经系统周围脑脊髓液(CSF)循环的纤毛覆盖。该层用作进出脑脊髓液的选择性脑屏障，在控制CSF体积方面发挥作用。发明人在实验室中对该领域的长期研究导致了大鼠脑膜炎离体模型的开发，经证实其可预测脑膜炎期间的体内情况。这种模型基于培养和分化来自新生大鼠脑的纤毛室管膜细胞，其再现体内情况，其中位于脑室内层的细胞暴露于肺炎链球菌及其毒性产物。
脑膜炎离体模型的使用构成了预测化合物预防肺炎球菌溶血素导致体内损害的能力的强有力的方法。
实验操作
通过之前描述的方法[Microb.Pathog.(1999)27 303-309]制备了室管膜细胞培养物。用牛纤连蛋白包被组织培养托盘并且在37℃下在5％(v/v)CO2中温育2h，然后使用。生长培养基是加入了青霉素(100IU/ml)、链霉素(100μg/ml)、fungizone(2.5μg/ml)、BSA(5μg/ml)、胰岛素(5μg/ml)、转铁蛋白(10μg/ml)和硒(5μg/ml)的最低基础培养基(MEM)。通过脱颈椎处死新生(0-1日龄)大鼠并取出其脑。沿左和右皮质半球和额皮质的边缘区域取出小脑。将其余的脑区域在4ml生长培养基中机械离解。将来自一个或两个脑的离解的组织加入到组织培养托盘的各自含有2.5ml生长培养基的各孔中(500μl/孔)。然后将细胞在37℃下在5％(v/v)CO2中温育。3天后替换培养基，此后每2天用2ml补充了凝血酶的新鲜生长培养基喂养室管膜细胞。
在约2周后，细胞完全具有纤毛并且准备好了用于实验。为了进行实验，用含有25mM HEPES,pH 7.4的1ml培养基MEM替换生长培养基。将组织培养托盘放入恒温控制的温育室内，周围有倒置光学显微镜平台。使细胞培养物平衡至测定培养基温度为37℃。此时，将与或不与测试化合物一起于37℃在1ml培养基MEM中温育40min的重组纯化的肺炎球菌溶血素或含有天然肺炎球菌溶血素的肺炎链球菌细胞裂解物—在抗生素青霉素裂解作用后得到的—加入到含有纤毛细胞的孔中。向对照细胞中加入1ml MEM培养基。在暴露30min之前和之后使用数字高速摄像机以500帧/s的速率记录摆动的纤毛。以降低的帧速率回放记录的影像序列，通过下面的方程确定和纤毛摆动频率(CBF)：
结果
测定的参数是纤毛摆动频率(CBF)。加入到培养物中的纤毛细胞中的肺炎球菌溶血素或细菌裂解物诱导严重的或完全的纤毛摆动损失。UL1-012和UL2-001抑制这种由肺炎球菌溶血素诱导的对培养物中室管膜细胞的纤毛功能的损害作用(分别为图2.A和图3)。此外，使用相同的离体模型还证实UL1-012抑制细菌裂解物导致的有害作用(图2.B)。
在图2.A中：每个时间点表示在3次独立的实验中来自每个孔的4个个体纤毛的纤毛摆动频率(CBF)测量值的归一化的平均值±SD。(1)对照1，仅测定培养基：符号(-|-)表示用作正常纤毛摆动参比的测定培养基中CBF的测量值。在整个记录过程中未观察到对CBF的有害作用。(2)对照2，仅使用肺炎球菌溶血素：符号表示其中加入肺炎球菌溶血素的孔中的CBF测量值。观察到CBF进展性地下降至初始频率的27％。(3)用UL1-012处理：符号表示在存在肺炎球菌溶血素和UL1-012(1.56μM-25μM)的情况下CBF的测量值。未观察到CBF的显著损失，这表明UL1-012抑制肺炎球菌溶血素-诱导的对脑室管膜细胞的纤毛摆动频率的损害。在对照1(仅培养基)的CBF与在存在处理的情况下的CBF之间无统计学差异，这表明UL1-012对肺炎球菌溶血素的损害作用的抑制达到了与单独的培养基对照相差无几的程度。
在图2.B中：每个时间点表示在3次独立的实验中来自每个孔的4个个体纤毛的纤毛摆动频率(CBF)测量值的归一化的平均值±SD。(1)对照1，仅测定培养基：符号(-|-)表示用作正常纤毛摆动参比的测定培养基中CBF的测量值。在整个记录过程中未观察到对CBF的有害作用。(2)对照2，细菌裂解物：符号表示孔中CBF的测量值，在所述孔中获自青霉素裂解的肺炎链球菌的细菌裂解物在记录的前5分钟内诱导了CBF的显著降低，降低至初始频率的16％。(3)用UL1-012处理：符号表示在存在处理UL1-012和获自青霉素裂解的肺炎链球菌的情况下CBF的测量值。UL1-012显著防止了CBF的下降，这表明UL1-012将从青霉素裂解的细菌中释放的肺炎球菌溶血素抑制到了与在存在测定培养基的情况下健康纤毛的对照1类似的程度。
在图3中：每个时间点表示在3次独立的实验中来自每个孔的4个个体纤毛的纤毛摆动频率(CBF)测量值的归一化的平均值±SD。(1)对照1，仅测定培养基：符号(-|-)表示用作正常纤毛摆动参比的测定培养基中CBF的测量值。在整个记录过程中未观察到对CBF的有害作用。(2)对照2，仅肺炎球菌溶血素：符号表示其中加入肺炎球菌溶血素的孔中的CBF测量值。观察到CBF的快速下降，在加入肺炎球菌溶血素后1分钟观察到完全抑制。(3)用UL2-001处理：符号表示在存在肺炎球菌溶血素和UL2-001(2.00μM)的情况下CBF的测量值。未观察到CBF的显著损失，这表明UL2-001抑制肺炎球菌溶血素-诱导的对脑室管膜细胞的纤毛摆动频率的损害。在对照1(仅培养基)的CBF与存在处理的情况下的CBF之间无统计学差异，这表明UL2-001对肺炎球菌溶血素的损害作用的抑制达到了与单独的对照培养基相差无几的程度。
结论
UL1-012和UL2-001抑制肺炎球菌溶血素诱导的对培养物中脑室管膜纤毛细胞的有害作用，这预示了其预防肺炎球菌溶血素在体内导致损害的能力。此外，UL1-012还显示了还抑制抗生素介导的裂解后肺炎球菌释放的天然肺炎球菌溶血素的能力。明显的是，在所有其它肺炎链球菌细菌裂解物中存在的细菌产物中，仅肺炎球菌溶血素的抑制足以消除整个细菌裂解物的有害作用，这再次突出显示了肺炎球菌溶血素大量参与抗生素裂解的细菌的有害作用。
这些发现支持了这种新方法作为患者中的辅助疗法(adjunctive therapy)的应用。
D.使用小鼠肺炎模型的体内效力测定
原理
已经在发明人的实验室中长期研发并且充分建立了该模型，并且该模型已经被本领域中正在工作的其它研究组所调整采用。使用该模型，证实了肺炎球菌溶血素是肺炎链球菌的发病机制及其在体内存活所必需的。使用这种疾病模型，被肺炎球菌溶血素缺陷的肺炎链球菌突变体菌株(PLN-A)感染的小鼠表现出：(1)存活率显著增加；(2)疾病病征显著延迟并衰减；和(3)肺部炎症大大减少并且菌血症(从肺到循环的细菌浸润)减少。因此，这种体内疾病模型构成了研究被野生型肺炎链球菌感染的并且用肺炎球菌溶血素抑制剂治疗的小鼠的疾病进展的强有力工具。为了评价疾病的严重性，跟踪的参数是存活率和疾病评分。
实验操作：感染、治疗和疾病病征评分
使用8周龄或超过8周龄的且体重为25-30g的远系杂交的MF1雌性小鼠。将动物维持在温度、湿度和日长的受控条件下。它们可以自由地饮用自来水和取颗粒食物。该体内实验是用两个对照组进行的：对照1(感染的且未治疗的)；对照2(未感染的且治疗的)；和1个治疗组(感染的且治疗的)。使对照组1和治疗组中的小鼠鼻内感染肺炎链球菌菌株D39(下面所述的操作)。在完成感染后，测定给定剂量的活菌计数(如下所述)。随后每6小时，治疗组和对照组2中的动物静脉内或鼻内接受测试化合物，同时给对照组1施用单独的赋形剂。基于Morton和Griffiths的方案[Veterinary Record.(1985)111,431-436]每6h评价一次疾病征候的进展。
如果它们变成2+昏睡，则处死动物，并且记录时间。在约72h后，实验结束。使用log-rank检验比较了对照和测试组的存活率，同时使用Mann-Whitney检验比较了疾病病征。
表3 疾病病征的评分方案
N/A–不适用
对上述操作中提到的施用肺炎链球菌/治疗和测定活菌计数详细说明如下：
-鼻内施用
用2.5％(v/v)异氟烷以1.6-1.8L O2/min轻度麻醉小鼠。通过观察无缩腿运动(pedal reflex)来确认麻醉有效。使小鼠颈背呈垂直姿势，其鼻向上。然后施用在无菌PBS中的剂量，以逐滴的方式给药入鼻孔，从而使得动物在滴与滴之间吸入药物。一旦给予剂量，将小鼠放回到其笼中，使其仰卧以便从麻醉作用中恢复。
-静脉内施用
在37℃下将小鼠放入处于温育箱内的笼中达20min以扩张其静脉。在温育后，将笼取出来，将小鼠在红外(IR)灯下保持温热。然后将小鼠放入制动器内，保持动物的尾部暴露。用10％(v/v)Microsol的水溶液对尾部消毒。然后使用小心地插入尾侧静脉之一的0.5mL胰岛素注射器静脉内温和施用剂量。
-活菌计数测定
通过Miles和Misra的方法[J.Hyg.(1938)38 732-749]进行活菌计数。在圆底96-孔微量滴定板中用180μl PBS系列稀释20μl样品，直至达到106的稀释度。将血液琼脂板分成6个扇区，将60μl每种稀释液在各扇区上铺板。将板在CO2气体瓶中在37℃温育过夜。第二天，对扇区内的菌落进行计数，其中30-300个菌落是活的。使用下面的方程测定了每毫升菌落形成单位的浓度(CFU)：
使用实施例UL1-012获得的体内效力测定的结果
-实验设计
实验设计如图4中所示。每6h静脉内施用UL1-012治疗。基于在初步测定中观察到的IC100浓度，计算在最严重的感染阶段期间中和体内释放的肺炎球菌溶血素所需的化合物的量。给予在2％(v/v)DMSO的PBS溶液中制备的4mg/kg剂量。这证实是有效的。在随后的PD实验中，也使用了在4％(v/v)DMSO的PBS溶液中制备的16mg/kg剂量。这些剂量是新鲜制备的且静脉内施用于动物。
-存活结果
将4mg/kg体重的UL1-012每6h静脉内施用于用肺炎链球菌感染的小鼠，将结果与不接受化合物(仅赋形剂)的感染小鼠的对照组比较。通过log-rank(Mantel-Cox)检验(n＝10只/组)计算p-值。使用本实验获得的对照组(实线)和治疗组(虚线)的存活率曲线如图5所示。在感染后至多约40h，与对照组相比治疗组的存活率有显著性改善(p<0.05)。4mg/kgUL1-012产生了良好的结果，在关键时间点的存活率显著增加，在所述时间点我们通常观察到未治疗动物的疾病快速进展(p<0.05)。
使用16mg/kg体重的UL1-012。用野生型肺炎链球菌感染后6小时，动物静脉内接受UL1-012(16mg/kg)，此后每6h接受一次。通过log-rank(Mantel-Cox)检验(n＝10只/组)计算p-值。进行该检验以测试保护是否可以被增强，而且测试是否耐受更高剂量。如图6中所示，观察到存活率显著增加，在感染后72h时实验终点时50％小鼠存活(p<0.05)。
-疾病评分结果
在本实验过程中，至少每6h评价一次疾病病征并且对每只小鼠记录疾病评分。在实验的各时间点，感染的/未治疗的小鼠表现出明显的疾病病征，反映为它们的脊柱弯成弓形、皮毛有立毛和活动减少。另一方面，接受UL1-012治疗的感染小鼠有明显更高的数量具有健康外观(脊柱不弯成弓形，皮毛不竖起)，并且活动非常积极(探查笼环境)。
在治疗过程中多个时间点记录的使用16mg/kg UL1-012的疾病评分如图7中所示。每个符号(■；●)分别表示对照组和治疗组中的各个小鼠；水平线表示中值；使用Mann-Whitney检验计算p-值。用UL1-012治疗的组的疾病病征的发作被延迟。在感染后30h、36h、60h和66h两个组之间的疾病评分的差异具有统计学显著性(p<0.05)。结果表明疾病发作延迟且疾病病征显著减弱。
-结论
(1)在所测试的两种给药方案下用UL1-012均获得了体内保护作用。(2)较高剂量的UL1-012提供了增强的保护作用，这表明存在剂量依赖性响应。(3)甚至在不存在抗生素的情况下也观察到了保护作用，这是值得注意的结果，其表明单独中和肺炎球菌溶血素而不杀灭细菌对动物提供了保护作用。这与用肺炎球菌溶血素缺陷的肺炎链球菌(PLN-A)获得的疾病特性是一致的。(4)甚至在最高浓度的UL1-012下，在接受单独的化合物的对照组小鼠中也未观察到可见的不良作用。
使用实施例UL2-001获得的体内效力测定的结果
-实验建立
使用肺炎模型测试了实施例UL2-001的体内效力。实验设计如图8中所示。每6h鼻内施用UL2-001治疗。基于在初步测定中观察到的IC100浓度，计算在最严重的感染阶段期间中和体内释放的肺炎球菌溶血素所需的化合物的量。给予在2％(v/v)DMSO的PBS溶液中制备的0.8mg/kg剂量。这证实是有效的。这些剂量是新鲜制备的且鼻内施用于动物。
-存活结果
将0.8mg/kg体重的UL2-001每6h鼻内施用于用肺炎链球菌鼻内感染的小鼠，将结果与不接受化合物(仅赋形剂)的感染小鼠的对照组比较。通过log-rank(Mantel-Cox)检验(n＝5只/组)计算p-值。使用本实验获得的对照组(实线)和治疗组(虚线)的存活率曲线如图9所示。在感染后36小时，对照组的所有小鼠均已死亡。在该时间点，治疗组的存活率百分比已经下降到60％，然后保持恒定，直至感染后60小时时的实验终点。该实验结果已经证明与对照组相比，治疗组的存活率显著改善(p<0.05)。
-结论
(1)鼻内施用后用UL2-001获得了体内保护作用。(2)甚至在不存在抗生素的情况下也观察到了保护作用，这表明单独中和肺炎球菌溶血素而不杀灭细菌对动物提供了保护作用。这与用肺炎球菌溶血素缺陷的肺炎链球菌(PLN-A)获得的疾病特性是一致的。
F.在小鼠和人血浆中前药衍生物向活性抑制剂的转化
原理
为了证实前药衍生物在存在血浆酶的情况下被转化成活性成分，将前药衍生物与小鼠和人血浆一起于37℃在2h期间的5个时间点温育。然后通过LC-MS/MS分析样品，以获得随时间推移出现的活性化合物的量和剩余的前药衍生物的量。小鼠血浆测定系统被认为是人表现的良好模型。然而在一些情况中获得了在人血浆测定系统中获得的数据。
实验操作
在10μM浓度下在小鼠和人血浆稳定性测定中评价了前药衍生物。用DMSO将测试化合物稀释至10mM的最终储备液浓度。为了实现本测定的目的，用DMSO将所制备的储备液进一步稀释至400μM的浓度，并且将5份稀释液加入到195μl小鼠或人血浆(pH 7.4)中，然后在37℃温育。板中的最终DMSO浓度为2.5％(v/v)。在温育后0、15、30、60和120min通过添加含有0.55μM美托洛尔和1％(v/v)甲酸的400μl乙腈终止反应。然后将板在4℃下以3000rpm离心45min。将80μl上清液转入锥形底96孔玻璃包被的板。加入40μl水，然后通过LC-MS/MS分析前药衍生物和活性成分。根据Leicester的发明人的要求，本测定由一个合同研究组织Cyprotex Discovery Limited,UK进行。
结果
剩余的母体化合物(前药衍生物)和出现的活性成分的定量如下进行：
(1)使用在失活的小鼠和人血浆中制备的6点校准曲线对活性化合物进行定量。(2)由LC-MS/MS峰面积比(化合物峰面积/内标峰面积)计算相对于0min样品每个时间点剩余的母体化合物的百分比。然后以时间0min时的启示浓度(10μM)为参比用该百分比确定每个时间点的母体化合物浓度。
前药衍生物向活性抑制剂的转化的概述如表4中所示。
结论
表4中给出的结果清楚地表明了本发明的前药的治疗益处，这通过它们在血浆中转化成药理学活性成分而得以证实。前药衍生物向活性成分的转化的比例在前药衍生物中是可变的。这提供了从立即释放到缓慢释放的不同治疗策略，从而实现所需的治疗益处。
表4
*如果在表中未指定种类，则它是指小鼠。
定义本发明的某些方面的一组条目如下：
1.式(I)的化合物或其药学上可接受的前药衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物：
其中：
R1和R2独立地选自-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、CN、-C(O)R7、-C(O)NHC(O)R7、-NO2、-SO3R7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-SOR7、-SO2NH-C(O)OR8和任选被取代的苯基或杂芳基；
R3是任选被取代的苯基；
R4a和R4b独立地选自氢；C1-C6烷基，该烷基可以任选被羟基、COOR12或CONR13R14取代；芳基和-C1-C3烷基芳基，其中所述芳基可以任选被取代；
R5和R6独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、杂环基、-C1-C3烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3烷基-C5-C10环烯基或-C1-C3烷基杂环基，或者R5和R6与它们所连接的N一起可以形成任选含有另外的选自O、S和NR9的杂原子的5-或6-元杂环，其中上述R5和R6基团中的任意一个可以任选被选自氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和-C(O)NRaRb的基团取代，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基，且上述R5和R6基团中的任意一个可以任选被一个或多个卤素原子取代；和
(c)芳基、杂芳基、C1-C3烷基芳基和-C1-C3烷基杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被取代；
R7选自：
(a)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、杂环基、-C1-C3烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3烷基-C5-C10环烯基或-C1-C3烷基杂环基，其中上述R7基团中的任意一个可以任选被选自氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和-C(O)NRaRb的基团取代，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基，且上述R7基团中的任意一个可以任选被一个或多个卤素原子取代；和
(b)芳基、杂芳基、C1-C3烷基芳基和-C1-C3烷基杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被取代；
R8是C1-C6烷基；
R9是氢、C1-C6烷基；-C(O)R10或-C(O)OR11；
R10是C1-C6烷基；
R11是C1-C6烷基；
R12是C1-C6烷基；
R13是氢或C1-C6烷基；且
R14是氢或C1-C6烷基；
条件是所述化合物不是：
a)3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
b)3,4-二羟基-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
c)3,4-二羟基-1-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯；
d)3,4-二羟基-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯；
e)3,4-二羟基-1-(4-硝基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二叔丁酯；
f)3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯；
g)3,4-二羟基-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯；
h)3,4-双(乙酰基氧基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；或
i)3,4-双(乙酰基氧基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯。
2.条目1的化合物，其中R1和R2独立地选自-C(O)NR5R6、-C(O)OR7和CN。
3.条目1的化合物，其中(i)R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)NR5R6，或者(ii)R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)OR7。
4.条目1的化合物，其中R1是-C(O)OR7且R2是-C(O)OR7。
5.以上条目中任意一项的化合物，其中R3是被取代的苯基。
6.条目5的化合物，其中R3是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基。
7.条目5或6的化合物，其中R3是在吡咯环的间位或对位上具有取代基的苯基。
8.以上条目中任意一项的化合物，其中R4a和R4b是氢或-C1-C3烷基芳基。
9.条目8的化合物，其中R4a和R4b是氢。
10.以上条目中任意一项的化合物，其中R5和R6独立地选自氢、C1-C6烷基、芳基或C1-C3烷基芳基，其中所述芳基可以任选被取代；或者R5和R6与它们所连接的N一起形成任选含有另外的选自O、S和NR9的杂原子的5-或6-元杂环。
11.条目10的化合物，其中R5和R6不都是氢。
12.以上条目中任意一项的化合物，其中R7是C1-C6烷基。
13.条目1的化合物，其选自：
N2,N2,N5,N5-四乙基-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-乙氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四乙基-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
N2,N2,N5,N5-四乙基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N5-二甲基-N2,N5-二苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
4,4'-(1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-1-甲酸)二叔丁酯；
1,1'-(4,4'-(1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
(1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二基)双(哌啶-1-基甲酮)；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N5-二异丙基-N2,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
N2,N5-二苄基-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
4,4'-(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-1-甲酸)二叔丁酯；
(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(哌嗪-1-基甲酮)；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四异丙基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(哌啶-1-基甲酮)；
3,4-二羟基-1-(2-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-二羟基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
(3,4-二羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
N2-乙基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N5,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯；
5-氰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
1,1'-(4,4'-(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲腈；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸异丙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二丁基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-氰基-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二乙基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-碘苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-乙氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四乙基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-N2,N2,N5,N5-四乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
4,4'-(3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-1-甲酸)二叔丁酯；
(3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(哌啶-1-基甲酮)；
3,4-双(苄基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-双(苄基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-乙氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-双(苄基氧基)-1-(4-乙氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
3,4-双(苄基氧基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-N2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N5,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
1,1'-(4,4'-(3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
3,4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-碘苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-N2,N5-二乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-乙氧基苯基)-N2,N5-二乙基-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-5-氨基甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-氨基甲酰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-5-(2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(4-乙基噻唑-2-基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-5-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-乙基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(对-甲苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-氯苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(2,4-二甲氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-乙氧基-3,5-二氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(3-苯氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二异丙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸2-乙酯5-异丙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二叔丁酯；
3,4-二羟基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-氰基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(苄基氧基)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-(叔丁基)苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；和
3,4-二羟基-1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
或其任意一个的药学上可接受的前药衍生物，或其任意一个的药学上可接受的盐或溶剂合物。
14.条目1-13中任意一项的化合物，其是前药衍生物的形式。
15.条目14的化合物，其中所述前药衍生物选自羧酸酯、氨基磺酸酯、磷酸酯和氨基甲酸酯衍生物。
16.条目14的化合物，其中R4a和R4b之一或二者独立地选自-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)和-C(O)NR17R18，其中R16、R17、R18、R19和R20独立地选自：
(a)C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C10环烷基、C5-C10环烯基、杂环基、-C1-C3烷基-C3-C10环烷基、-C1-C3烷基-C5-C10环烯基或-C1-C3烷基杂环基，其中上述R16、R17或R18基团中的任意一个可以任选被一个或多个基团取代，所述基团选自氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基，且上述R16、R17或R18基团中的任意一个可以任选被一个或多个卤素原子取代；和
(b)芳基、杂芳基、C1-C3烷基芳基和-C1-C3烷基杂芳基，所述芳基和杂芳基任选被取代；
或者R18、R19和R20可以独立地表示氢。
17.条目14的化合物，其选自：
二乙酸2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-双((二甲基氨基甲酰基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
双(4-甲基哌嗪-1-甲酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双([1,4'-联哌啶]-1'-甲酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-4-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
双(2-甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(氨磺酰基氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(膦酰基氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；和
[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基酯；
或其任意一个的药学上可接受的盐或溶剂合物。
18.条目1的化合物，其是5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，或其药学上可接受的前药衍生物，或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
19.药物组合物，其包含不具有限制条件a)-i)的条目1-18中任意一项的化合物，任选包含一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
20.条目19的药物组合物，其包含一种或多种另外的治疗活性成分。
21.用作药剂的条目1-18中任意一项的不具有限制条件a)-i)的化合物。
22.条目21的用作药剂的化合物，其是3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯或其药学上可接受的前药衍生物、或其药学上可接受的盐或溶剂合物。
23.条目1-18、21和22中任意一项的不具有限制条件a)-i)的化合物，其用于治疗由产生形成孔的毒素、例如胆固醇依赖性溶细胞素的细菌导致的细菌感染。
24.条目23的具有所述用途的化合物，其中所述细菌感染是由链球菌属菌种(例如肺炎链球菌、A组链球菌或猪链球菌)、梭菌属菌种(例如产气荚膜梭菌)、利斯特氏菌属菌种(例如单核细胞增多性利斯特菌)或芽孢杆菌属菌种(例如炭疽杆菌)导致的。
25.条目24的具有所述用途的化合物，其用于治疗由肺炎链球菌导致的细菌感染。
26.条目25的具有所述用途的化合物，其用于治疗肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性脑膜炎、肺炎球菌性败血病/菌血症、肺炎球菌性角膜炎或肺炎球菌性中耳炎。
27.条目24的具有所述用途的化合物，其用于治疗选自气性坏疽、胃肠道炭疽、吸入性炭疽、猪脑膜炎、脑炎、败血病/菌血症和由不是肺炎球菌的细菌导致的肺炎的病症。
28.条目21-27中任意一项的具有所述用途的化合物，其中所述化合物与一种或多种另外的治疗活性成分(例如一种或多种抗生素)组合施用。
29.治疗由产生形成孔的毒素、例如胆固醇依赖性溶细胞素的细菌导致的细菌感染的方法，其包括给需要其的个体施用有效量的条目1-18、21和22中任意一项的不具有限制条件a)-i)的化合物。
30.式(II)的化合物或者其盐或被保护的衍生物：
其中R1、R2和R3如条目1中针对式(I)化合物所定义；
条件是当R5或R6是任选被取代的芳基时，其任选被1、2或3个基团取代，所述基团选自羟基、卤素、氰基、C1-C6烷氧基或C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基或C1-C6氟烷基、和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基；或者当存在两个相邻的羟基取代基时，它们可以任选通过亚甲基连接以形成缩醛；
并且条件是所述化合物不是：
a)2-((2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)(苯基)氨基)乙酸甲酯；
b)2-((4-甲氧基苯基)(2-氧代-2-(苯基氨基)乙基)氨基)乙酸甲酯；
c)2-(苯基(甲苯磺酰基甲基)氨基)乙酸乙酯；
d)2-((氰基甲基)(3,4-二氯苯基)氨基)乙酸乙酯；
e)2-((氰基甲基)(对-甲苯基)氨基)乙酸甲酯；或
f)2-(基(2-氧代丙基)氨基)乙酸乙酯。
31.条目30的式(II)的化合物，其中R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)NR5R6，或者其中R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)OR7。
32.制备条目1-18中任意一项中所定义的其中R4a和R4b表示H的式(I)化合物的方法，其包括使条目30中所定义的式(II)化合物与其中Rx表示C1-C6烷基的式RxOCOCOORx的化合物反应。
在本说明书和后面的权利要求书中，除非上下文中另有要求，否则措词‘包含’和其变化形式例如‘含有’和‘包括’应理解为意指包括所给出的整数、步骤、整数组或步骤组，但不排除任意其它的整数、步骤、整数组或步骤组。
将本文提及的所有专利和专利申请完整地引入本文作为参考。
本说明书和权利要求书所构成的本申请可以用作任何在后申请的优先权基础。这类在后申请的权利要求书可以涉及本文所述的任意特征或特征的组合。它们可以采取产品、组合物、方法或用途权利要求的形式，并且可以包括例如、但不限于权利要求书。

Claims (51)

1.式(I)的化合物：
或其药学上可接受的前药衍生物、或其药学上可接受的盐；
其中：
R1和R2独立地选自-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、-CN、-C(O)R7、-SO2NH-C(O)OR8、-POR21R22和被取代的苯基或任选被取代的杂芳基，其中所述杂芳基选自噻唑、二唑、四唑和吡啶；其中所述的被取代的苯基或任选被取代的杂芳基上的取代基选自C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；
R3是苯基或被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自：
卤素、氰基、羟基、C1-C6烷氧基、C1-C6羟基烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基，
-O-R15，其中R15是
(i)-(CH2)x-P(O)(OR23)2，其中x是0、1、2、3或4且R23独立地选自氢和C1-C3烷基，
(ii)-(CH2)y-S(O)2Me，其中y是2、3或4，或
(iii)-C1-C6烷基杂环基，其中所述杂环基是包含至多2个独立地选自N、O和S的杂原子的5或6元的单环非芳族环系，所述杂环基可以任选被C1-C3烷基取代，
(iv)-C1-C6烷基苯基，所述苯基可以任选被C1-C3烷氧基取代，或
(v)苯基；
或者R3上的任选的取代基可以是-(O(CH2)z)pOR24，其中每个z可以相同或不同，表示2或3，p表示1、2、3、4或5，且R24是C1-C3烷基；
或者R3内的两个相邻的碳原子可以通过-O-CH2-O-连接；
R4a和R4b独立地选自氢；C1-C6烷基，该烷基可以任选被羟基、COOR12或CONR13R14取代；苯基和苄基；
R5和R6独立地选自：
(a)氢；
(b)C1-C6烷基，或者R5和R6与它们所连接的N一起可以形成任选含有另外的选自O、S和NR9的杂原子的5-或6-元杂环，和
(c)苯基或苄基；
R7选自：
C1-C6烷基、C3-C10环烷基，其中上述R7基团中的任意一个可以任选被选自C1-C6烷基的基团取代；
R8是C1-C6烷基；
R9是氢、C1-C6烷基；-C(O)R10或-C(O)OR11；
R10是C1-C6烷基；
R11是C1-C6烷基；
R12是C1-C6烷基；
R13是氢或C1-C6烷基；
R14是氢或C1-C6烷基；且
R21和R22独立地选自C1-C6烷基；
其中，当式(I)的化合物是前药衍生物的形式时，R4a和R4b之一或二者独立地选自-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、-CHR26-OPO(OR19)(OR20)、-C(O)NR17R18、-CO-(4-膦酰基氧基甲基环己烷)和-CON-(4-N-哌啶基-哌啶)，
其中R16选自：
(a)C1-C6烷基或哌啶基；
并且其中上述R16基团可以任选被一个或多个基团取代，所述基团选自：
(i)-(O(CH2)z)rOR24，其中每个z可以相同或不同，表示2或3，r表示选自1-7的整数，且R24是C1-C3烷基或-PO(OR19)(OR20)，
(ii)-OPO(OR19)(OR20)，或
(iii)C1-C6烷氧基；
(b)任选被-(CHR26)q-OPO(OR19)(OR20)取代的苯基，其中q表示0或1；
R17、R18独立地选自C1-C6烷基；
或者R17和R18与它们所连接的N一起可以形成任选含有另外的选自O、S和NR25aR25b的杂原子的5-或6-元杂环，其中R25a是氢或C1-C6烷基，且R25b不存在；且
R19和R20表示氢或C1-C6烷基；
R26是氢；
条件是所述化合物不是：
a)3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
b)3,4-二羟基-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
c)3,4-二羟基-1-(4-溴苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯；
d)3,4-二羟基-1-(4-氯苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯；
f)3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯；
g)3,4-二羟基-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯；
h)3,4-双(乙酰基氧基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；或
i)3,4-双(乙酰基氧基)-1-苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二甲酯。
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自-C(O)NR5R6、-C(O)OR7和CN。
3.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自-C(O)NR5R6和-C(O)OR7。
4.权利要求1的化合物，其中(i)R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)NR5R6，或者(ii)R1是-C(O)NR5R6且R2是-C(O)OR7。
5.权利要求1的化合物，其中R1是-C(O)OR7且R2是-C(O)OR7。
6.权利要求1的化合物，其中R1和R2独立地选自-C(O)NR5R6。
7.权利要求1的化合物，其中R3是被取代的苯基，其中R3上的取代基如权利要求1中所定义。
8.权利要求7的化合物，其中R3是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地选自C1-C6烷氧基；-O-R15，其中R15是-(CH2)x-P(O)(OR23)2，其中x是0、1、2、3或4，且R23独立地选自氢和C1-C3烷基，或者R15是-(CH2)y-S(O)2Me，其中y是2、3或4；和-(O(CH2)z)pOR24，其中每个z可以相同或不同，表示2或3，p表示1、2、3、4或5，且R24是C1-C3烷基。
9.权利要求7的化合物，其中R3是被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤素、氰基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基和-C(O)NRaRb，其中Ra和Rb独立地选自氢和C1-C6烷基。
10.权利要求7的化合物，其中R3是在吡咯环的间位或对位上具有取代基的苯基。
11.权利要求7的化合物，其中R3是4-甲氧基苯基。
12.权利要求1的化合物，其中R4a和R4b是氢或苄基。
13.权利要求1的化合物，其中R4a和R4b是氢。
14.权利要求1的化合物，其中R5和R6不都是氢。
15.权利要求1的化合物，其中R5和R6与它们所连接的N一起形成吗啉、哌啶、哌嗪或N被R9基团取代的哌嗪。
16.权利要求1的化合物，其中基团-NR5R6是-NMe2。
17.权利要求1的化合物，其中R7是C1-C6烷基。
18.化合物，其选自：
N2,N2,N5,N5-四乙基-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-乙氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四乙基-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
N2,N2,N5,N5-四乙基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N5-二甲基-N2,N5-二苯基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
4,4'-(1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-1-甲酸)二叔丁酯；
1,1'-(4,4'-(1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
(1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二基)双(哌啶-1-基甲酮)；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N5-二异丙基-N2,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
N2,N5-二苄基-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
4,4'-(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-1-甲酸)二叔丁酯；
(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(哌嗪-1-基甲酮)；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四异丙基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(哌啶-1-基甲酮)；
3,4-二羟基-1-(2-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-二羟基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
(3,4-二羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
N2-乙基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N5,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-(二甲基氨基甲酰基)苯基)-3,4-二羟基-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-基)磺酰基氨基甲酸叔丁酯；
5-氰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
1,1'-(4,4'-(3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲腈；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸异丙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸叔丁酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二丁基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-氰基-1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二乙基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-碘苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-乙氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四乙基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-N2,N2,N5,N5-四乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
4,4'-(3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-1-甲酸)二叔丁酯；
(3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(哌啶-1-基甲酮)；
3,4-双(苄基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-双(苄基氧基)-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-乙氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
(3,4-双(苄基氧基)-1-(4-乙氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二基)双(吗啉代甲酮)；
3,4-双(苄基氧基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-N2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)-N5,N5-二甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(哌啶-1-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-5-(吗啉-4-羰基)-1H-吡咯-2-甲酰胺；
1,1'-(4,4'-(3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二羰基)双(哌嗪-4,1-二基))二乙酮；
3,4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-5-氰基-1-(4-氟苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-碘苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-N2,N5-二乙基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-氟苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
1-(4-乙氧基苯基)-N2,N5-二乙基-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺；
3,4-双(苄基氧基)-5-氨基甲酰基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-氨基甲酰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-5-(2-甲氧基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-4-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(吡啶-3-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(4-乙基噻唑-2-基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(5-甲基-1,3,4-二唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-5-(5-乙基-1,3,4-二唑-2-基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-双(苄基氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-5-(2H-四唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
1-(4-氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(3-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-异丙基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-苯氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-乙氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-乙基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(对-甲苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-氯苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-(三氟甲基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(3,4,5-三甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(2,4-二甲氧基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-丙氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-乙氧基-3,5-二氟苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(3-苯氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二异丙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸2-乙酯5-异丙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二叔丁酯；
3,4-二羟基-1-(2-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-氰基苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-氟苯基)-3-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-羟基-4-(2-羟基乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(苄基氧基)-4-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-1-(4-氟苯基)-4-羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(2-(叔丁氧基)-2-氧代乙氧基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3-(2-氨基-2-氧代乙氧基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-(叔丁基)苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(3-碘-4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
5-乙酰基-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3-((二乙氧基磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
1-(4-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基)苯基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-5-(甲基氨基甲酰基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-羟基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(膦酰基氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
1-(4-(3-(二乙氧基磷酰基)丙氧基)苯基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
(3-(4-(2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-1-基)苯氧基)丙基)膦酸；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-(3-(甲基磺酰基)丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸新戊基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸2,6-二甲基环己基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸环戊基酯；
5-(二甲基磷酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N,N-二甲基-1H-吡咯-2-甲酰胺；
3,4-二羟基-1-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
1-(4-(2,5,8,11-四氧杂十三烷-13-基氧基)苯基)-3,4-二羟基-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
3,4-二羟基-1-(4-(3-吗啉代丙氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；和
3,4-二羟基-1-(4-((4-甲氧基苄基)氧基)苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯；
或其任意一个的药学上可接受的前药衍生物，或其任意一个的药学上可接受的盐，其中所述的前药衍生物如权利要求1中所定义。
19.权利要求1的化合物，其是3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-N2,N2,N5,N5-四甲基-1H-吡咯-2,5-二甲酰胺或其药学上可接受的前药衍生物，或其任意一个的药学上可接受的盐，其中所述的前药衍生物如权利要求1中所定义。
20.权利要求1的化合物，其是5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯，或其药学上可接受的前药衍生物，或其任意一个的药学上可接受的盐，其中所述的前药衍生物如权利要求1中所定义。
21.权利要求1-20中任意一项的化合物，其是前药衍生物的形式，其中所述的前药衍生物如权利要求1中所定义。
22.权利要求21的化合物，其中R4a和R4b之一或二者独立地选自-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)和-C(O)NR17R18，其中R16选自：
(a)C1-C6烷基或哌啶基，和
(b)被-CH2OPO(OH)2取代的苯基；
R17、R18独立地选自C1-C6烷基；且
R19和R20表示氢。
23.权利要求21的化合物，其中R4a和R4b二者独立地选自-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、其中R26是氢的-CHR26-OPO(OR19)(OR20)、和-C(O)NR17R18。
24.权利要求21的化合物，其中R4a和R4b中的一个选自-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、其中R26是氢的-CHR26-OPO(OR19)(OR20)、和-C(O)NR17R18；且R4a和R4b中的另一个是氢。
25.权利要求21的化合物，其中R4a和R4b之一或二者独立地选自-C(O)R16。
26.权利要求25的化合物，其中R16是C1-C6烷基，其任选被选自-OPO(OR19)(OR20)和-(O(CH2)z)rOR24的基团取代，其中每个z可以相同或不同，表示2或3，r表示选自1-7的整数，且R24是氢、C1-C3烷基或-PO(OR19)(OR20)，或者R16是任选被-(CHR26)q-OPO(OR19)(OR20)取代的苯基，其中q表示0或1。
27.式(I)的化合物，
其中R4a和R4b之一或二者是独立地选自以下的前药衍生物基团：-SO2NH2、-PO(OH)2、-CH2-PO(OH)2、-PO(OEt)2、-CON-(4-N-哌啶基-哌啶)、-CO叔丁基、-CO异丙基、-CON-(N-甲基)哌嗪、-CON-哌嗪、-CON(CH3)2、-COCH3、-CO-(CH2)2-OMe、其中p是1-12的-CO(CH2)2-(O(CH2)2)pOMe、其中p是1-12的-CO-CMe2-CH2-(O(CH2)3)pOMe、其中p是1-12的-CO-CMe2-CH2-(O(CH2)2)pO-PO(OH)2、-CO-(4-膦酰基氧基甲基苯)和-CO-(4-膦酰基氧基甲基环己烷)；其中当R4a和R4b中仅有一个表示前药衍生物基团时，R4a和R4b中的另一个是氢，且
R1、R2、R3如权利要求1中所定义。
28.化合物，其选自：
二乙酸2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3,4-双((二甲基氨基甲酰基)氧基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
双(4-甲基哌嗪-1-甲酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双([1,4'-联哌啶]-1'-甲酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-4-((二甲基氨基甲酰基)氧基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
双(2-甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(氨磺酰基氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-(膦酰基氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
[1,4'-联哌啶]-1'-甲酸2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3-基酯；
3,4-双((二乙氧基磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
3-((二乙氧基磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
4-((二乙氧基磷酰基)氧基)-5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
双(2-甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-(2-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)乙氧基)苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(3-甲氧基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(3-(2-甲氧基乙氧基)丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(3-(2-甲氧基乙氧基)-2,2-二甲基丙酸酯)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-3-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-4-((膦酰基氧基)甲氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
双(3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-2,2-二甲基丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(2-甲基丙酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
5-(二甲基氨基甲酰基)-4-羟基-1-(4-甲氧基苯基)-3-((膦酰基氧基)甲氧基)-1H-吡咯-2-甲酸乙酯；
双(2,2-二甲基-3-(2-(2-(膦酰基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(2,2-二甲基-3-(3-(膦酰基氧基)丙氧基)丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(乙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(25,25-二甲基-2,5,8,11,14,17,20,23-八氧杂二十六烷-26-酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(2,2-二甲基-3-(2-(2-(膦酰基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(2,2-二甲基-3-(2-(2-(膦酰基氧基)乙氧基)乙氧基)丙酸)2-(二甲基氨基甲酰基)-5-(异丙氧基羰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(哌啶-4-甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
双(4-((膦酰基氧基)甲基)苯甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；和
(1R,1'R,4R,4'R)-双(4-((膦酰基氧基)甲基)环己烷甲酸)2,5-双(二甲基氨基甲酰基)-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-3,4-二基酯；
或其任意一个的药学上可接受的盐。
29.权利要求1的化合物，其是
或其药学上可接受的盐。
30.药物组合物，其包含不具有限制条件a)-i)的权利要求1-29中任意一项的化合物，任选包含一种或多种药学上可接受的稀释剂或载体。
31.权利要求30的药物组合物，其包含一种或多种另外的治疗活性成分。
32.权利要求1-29中任意一项的不具有限制条件a)-i)的化合物在制备用于治疗细菌感染的药剂中的用途。
33.权利要求1-29中任意一项的不具有限制条件a)-i)的化合物与一种或多种另外的治疗活性成分组合在制备用于治疗细菌感染的药剂中的用途。
34.权利要求32的用途，其是所述化合物是3,4-二羟基-1-(4-甲氧基苯基)-1H-吡咯-2,5-二甲酸二乙酯或其药学上可接受的前药衍生物、或其药学上可接受的盐，其中所述的前药衍生物如权利要求1中所定义。
35.权利要求1-29中任意一项的不具有限制条件a)-i)的化合物在制备药剂中的用途，所述药剂用于治疗由产生形成孔的毒素的细菌导致的细菌感染。
36.权利要求35的用途，其中所述药剂用于治疗由产生胆固醇依赖性溶细胞素的细菌导致的细菌感染。
37.权利要求35的用途，其中所述细菌感染是由链球菌属菌种、梭菌属菌种、利斯特氏菌属菌种或芽孢杆菌属菌种导致的。
38.权利要求37的用途，其中所述细菌感染是由肺炎链球菌、A组链球菌或猪链球菌、产气荚膜梭菌、单核细胞增多性利斯特菌或炭疽杆菌导致的。
39.权利要求35的用途，其中所述药剂用于治疗由肺炎链球菌导致的细菌感染。
40.权利要求39的用途，其中所述药剂用于治疗肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性脑膜炎、肺炎球菌性败血病/菌血症、肺炎球菌性角膜炎或肺炎球菌性中耳炎。
41.权利要求35的用途，其中所述感染选自肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性脑膜炎、肺炎球菌性败血病/菌血症、肺炎球菌性角膜炎或肺炎球菌性中耳炎。
42.权利要求35的用途，其中所述药剂用于治疗选自气性坏疽、胃肠道炭疽、吸入性炭疽、猪脑膜炎、脑炎、败血病/菌血症和由不是肺炎球菌的细菌导致的肺炎的病症。
43.权利要求35的用途，其中所述化合物与一种或多种另外的治疗活性成分组合施用。
44.权利要求43的用途，其中所述化合物与一种或多种抗微生物药或免疫调节剂组合施用。
45.权利要求43的用途，其中所述化合物与一种或多种选自以下的抗生素药组合施用：β-内酰胺类；β-内酰胺类与β-内酰胺酶抑制剂的组合；头孢菌素类；氟喹诺酮类；四环素类；大环内酯类抗生素；脂肽抗生素；氨基糖苷类抗生素；糖肽抗生素；林可酰胺类抗生素；和利福霉素类。
46.权利要求44的用途，其中所述化合物与所述一种或多种另外的治疗活性成分在分开的制剂中施用。
47.权利要求35的用途，其中所述制剂用于治疗人。
48.权利要求35的用途，其中所述制剂用于治疗动物。
49.制备权利要求1-17中任意一项中所定义的其中R4a和R4b表示H的式(I)化合物的方法，其包括使式(II)的化合物
其中R1、R2和R3如权利要求1中针对式(I)化合物所定义，
与其中Rx表示C1-C6烷基的式RxOCOCOORx的化合物反应，
该方法在极性质子溶剂中在存在强碱的情况下进行。
50.权利要求49的方法，其中所述的极性质子溶剂是乙醇。
51.权利要求49或50的方法，其中所述的强碱是乙醇钠。
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