JP2015500824A - 新規ピロール誘導体 - Google Patents

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Abstract

式(I)の化合物【化1】(式中、R1、R2、R3、R4a、及びR4bは、本明細書で定義されている通りである)、並びに特に、細菌(例えば、肺炎球菌)感染症の治療における療法でのその使用が特に提供される。【選択図】なし

Description

(発明の分野)
本発明は、サイトリジン阻害剤である化合物、及び特に、細菌、例えば、肺炎球菌の感染症の治療における、医薬の組合せを含む、療法でのその使用に関する。
(発明の背景)
肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)(肺炎球菌)は、最も強力なヒト病原体のうちの1つであり、全世界のあらゆる年齢層の1000万人を超える人々、特に、幼児、高齢者、及び免疫不全者に影響を及ぼしている。それは、重篤な、多くの場合、致命的な疾患、例えば、肺炎、菌血症、及び髄膜炎の主要な原因因子である。それは、それほど重篤ではないが、それでも身体を衰弱させる他の疾患、例えば、中耳炎及び角膜炎の原因でもある。
抗生物質及び抗生物質の補助物質としてのステロイドを数十年にわたって使用した後でも、肺炎球菌性疾患による死亡率及び罹患率は、依然として、先進国世界で極めて高く、また、発展途上世界では憂慮すべきほど高い。抗生物質で肺炎球菌を殺菌しているにもかかわらず、入院患者の約20％が今なお死亡し、一方、肺炎球菌性髄膜炎の多くの生存者は、認知機能障害、視力低下及び聴力低下を含む、重度の神経学的障害に悩まされ、したがって、患者及びその家族に対する大きな苦痛並びに医療制度に対する非常に重大な費用を課している。今日、肺炎球菌の感染は、当該分野の指導者によって及びWHOを含む保健機関によって広く認識されている主要な世界的公衆衛生問題であり続けている。
現在の標準療法では対処されないこの一貫して高い死亡率及び罹患率の主な要因の1つは、毒性のある肺炎球菌産物の放出によって引き起こされる毒血症であり、該肺炎球菌産物のうちの最も重要なものは、肺炎球菌毒素ニューモリシンである。この毒素は、肺炎球菌の病原性に大きな役割を果たしており、毒血症の主な直接及び間接原因である。
ニューモリシンは、コレステロール含有膜に結合し、罹患した細胞に対して致死的及び亜致死的作用を有する大きな孔を生成させる、コレステロール依存性サイトリジン(CDC)のファミリーに属する。該細菌において、毒素ニューモリシンは細胞質性であり、主に、その溶解後に肺炎球菌から放出される。結果として、溶解性抗生物質の作用の下で、大量の毒素が一気に放出され、毒血症を悪化させる。したがって、抗生物質による処置によって、細菌を患者から排除するのに成功したとしても、その後の毒素の放出は有害であり、致命的となるか、又は長期にわたる障害を引き起こすことがある。
この毒血症は、国際的に認識されている未だに満たされていない大きな医学的必要性となっている。現在、コルチコステロイド、主に、デキサメタゾンが、肺炎球菌性髄膜炎に対する抗生物質療法の補助療法として使用されている。しかしながら、デキサメタゾンを使用した場合でも、かなりの死亡率及び罹患率が見られ、デキサメタゾン(dexamathasone)の広範な使用は、その非特異的作用、限られた臨床的影響、及び場合によっては、髄膜炎でニューロンのアポトーシスを増大させる際のその有害作用のために、今なお議論されている[Lancet(2002) 360 211-218]。したがって、現在の技術水準は、侵襲性肺炎球菌性疾患の効果的な治療に十分ではない。
ニューモリシンの治療標的としての妥当性を立証するかなりの証拠がある。本発明者らの実験室において、マウス肺炎モデルを用いて、ニューモリシンを産生しない肺炎連鎖球菌の突然変異株(PLN-A)がもはや致命的なものでなく、大幅により少ない菌血症を引き起こし、肺炎症の重症度の顕著な低下を示すことが証明されている。ラット髄膜炎モデルで得られた他の証拠により、ニューモリシン陰性突然変異体の感染が、野生型肺炎球菌の感染よりも顕著に重症度が低く、脳の線毛上皮の損傷が認められず、該上皮を取り囲む細胞のアポトーシスがないことが示されている[J. Infect,(2007) 55 394-399]。モルモットの肺炎球菌性髄膜炎では、野生型肺炎球菌によって重度の蝸牛管障害及び聴力低下が誘導されたが、PLN-Aの感染では、コルチ器官が無傷のままであった[Infect. Immun.(1997) 65 4411-4418]。培養線毛脳上皮細胞を用いるエクスビボモデルにより、脳室の内側を覆っている細胞が肺炎連鎖球菌に暴露されるインビボ状況の再現が可能になった。無傷の野生型肺炎球菌と抗生物質で殺菌された野生型肺炎球菌は両方とも、培養下の上皮細胞の損傷を誘導し、線毛の脈動を顕著に低下させ;PLN-Aでは効果が見られなかった[Infect. Immun.(2000) 68 1557-1562]。抗生物質で溶解した肺炎球菌の培養上衣細胞に対するこの損傷作用は、抗生物質で溶解した細菌から放出された毒素ニューモリシンによって引き起こされることが明らかである。なぜなら、この損傷は、抗ニューモリシン抗体の存在下では消失したからである[Infect. Immun.(2004) 72 6694-6698]。この知見は、抗生物質誘導性毒血症を抗ニューモリシン剤との組合せによって予防するという戦略を支持するものである。
ニューモリシンの肺炎球菌感染症への顕著な関与及びニューモリシン(pneumolsyin)の非存在下での疾患予後の大幅な改善に関する証拠から、ニューモリシンが、肺炎球菌性疾患に対する新しい治療を開発するための潜在的治療標的になるという結論が導かれた。以前の研究により、ニューモリシンを阻害するコレステロールの能力が示されているが[Biochem. J.(1974) 140 95-98]、この阻害は、コレステロールが、標的細胞膜における孔形成に必要とされるニューモリシンの天然の細胞受容体であるという事実によるものであるに過ぎない。ウサギの角膜に対するコレステロールの局所適用によって、肺炎球菌性角膜炎におけるプラスの治療効果が示された[Invest. Ophtalmol. Vis. Sci.(2007) 48 2661-2666]。これにより、ニューモリシンの肺炎球菌性角膜炎への関与及びその阻害後に得られる治療的利益が示されている。しかしながら、コレステロールは、肺炎球菌性疾患の治療のための治療剤とはみなされず、患者に臨床的に使用されていない。別のニューモリシン阻害剤であるアリジンは、ニンニク抽出物中の成分であるが、これは、ニューモリシンの溶血活性をインビトロで阻害することが以前に示されている[Toxicon(2011) 57 540-545]。この化合物は、毒素の反応性チオール基に不可逆的に結合するシステイン阻害剤である。そのような特性を示す化合物は、体内の他のシステイン含有タンパク質に対するその潜在的な非特異的結合が理由で、薬物候補として好ましくない。
細菌感染症の治療で使用するのに好適である、ニューモリシンなどのサイトリジンの阻害剤を提供する必要性が依然として存在する。
本発明は、そのそれぞれの宿主の病原性に極めて重要であるニューモリシン及び他のコレステロール依存性サイトリジンの直接的毒作用を特異的に阻害する化合物を提供する。本発明の化合物は、アリジンとの構造的類似性を有するものではなく、また、該毒素の反応性チオール基に共有結合するものではない。
特定のN-フェニル置換ピロールが知られているが、特に、細菌感染症の治療のための薬剤としてのその使用は提案されたことがなかった。化合物ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(CAS 654052-34-3)及びジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(CAS 55932-13-3)は市販されている。化合物ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(CAS 1087699-40-8)、ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(CAS 1082655-47-7)、ジ-tert-ブチル 3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(CAS 110332-46-2)、及びジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(CAS 101090-98-6)は、Justus Liebigs Annalen der Chemie(1961), 639, 102-24に記載されている。化合物ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(CAS 7803-73-8)及びジメチル3,4-ビス(アセチルオキシ)-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(CAS 7342-22-5)は、Hoppe-Seyler's Zeitschrift fuer Physiologische Chemie(1956), 306, 49-55に記載されている。化合物ジエチル3,4-ビス(アセチルオキシ)-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(CAS 55932-14-4)は、Chemische Berichte(1975), 108(2), 569-75に開示されている。
本発明の化合物はまた、ニューモリシン及び他のコレステロール依存性サイトリジンによって誘導される宿主由来毒作用の刺激を予防する。したがって、これらの化合物を単剤として又は抗生物質の補助物質として用いて、例えば、肺炎連鎖球菌によって引き起こされる感染の間に見られるニューモリシン誘導性毒性及びその抗宿主作用を予防し又は減弱させることができる。
(発明の概要)
本発明によれば、式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得るプロドラッグ誘導体、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が提供される:
Figure 2015500824
 (式中:
R1及びR2は、独立に、-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、CN、-C(O)R7、-C(O)NHC(O)R7、-NO2、-SO3R7、-SO2R7、-SOR7、-SO2NR5R6、-SO2NH-C(O)OR8、-POR21R22、及び任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールから選択され;
R3は、任意に置換されたフェニルであり;
R4a及びR4bは、独立に、水素;C1-C6アルキル(該アルキル基は、ヒドロキシル、COOR12、又はCONR13R14で任意に置換されていてもよい);アリール及び-C1-C3アルキルアリール(ここで、該アリール基は任意に置換されていてもよい)から選択され;
R5及びR6は、独立に:
(a)水素、
(b)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、ヘテロシクリル、-C1-C3アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C3アルキル-C5-C10シクロアルケニル、もしくは-C1-C3アルキルヘテロシクリル、又はR5及びR6は、それらが結合しているNと一緒に、O、S、及びNR9から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む5もしくは6員複素環式環を形成していてもよく、ここで、前述のR5及びR6基はいずれも、シアノ、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される基により任意に置換されていてもよく、かつ前述のR5及びR6基はいずれも、1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよく、並びに
(c)アリール、ヘテロアリール、C1-C3アルキルアリール、及び-C1-C3アルキルヘテロアリール(該アリール及びヘテロアリール基は任意に置換されている)
から選択され;
R7は:
(a)C1-C6アルキル、C2C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、ヘテロシクリル、-C1-C3アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C3アルキル-C5-C10シクロアルケニル、又は-C1-C3アルキルヘテロシクリル(ここで、前述のR7基はいずれも、シアノ、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される基により任意に置換されていてもよく、かつ前述のR7基はいずれも、1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい)、並びに
(b)アリール、ヘテロアリール、C1-C3アルキルアリール、及び-C1-C3アルキルヘテロアリール(該アリール及びヘテロアリール基は任意に置換されている)
から選択され;
R8はC1-C6アルキルであり;
R9は、水素、C1-C6アルキル;-C(O)R10、又は-C(O)OR11であり;
R10はC1-C6アルキルであり;
R11はC1-C6アルキルであり;
R12はC1-C6アルキルであり;
R13は、水素又はC1-C6アルキルであり;
R14は、水素又はC1-C6アルキルであり;かつ
R21及びR22は、独立に、C1-C6アルキル及びC1-C6ヒドロキシアルキルから選択され;
但し、該化合物は:
a)ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
b)ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
c)ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
d)ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
e)ジ-tert-ブチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
f)ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
g)ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
h)ジエチル3,4-ビス(アセチルオキシ)-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;又は
i)ジメチル3,4-ビス(アセチルオキシ)-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート
ではないことを条件とする)。
a)〜i)の条件の対象となる化合物を含む式(I)の化合物は、治療活性を有する。さらなる態様において、本発明は、薬剤として使用するための、a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物を提供する。
(図面の簡単な説明)
図1は、A549ヒト肺上皮細胞を用いた化合物UL1-012によるニューモリシン誘導性LDH放出のインビトロ阻害を示す。 図2Aは、エクスビボ髄膜炎効力アッセイにおいて、ニューモリシンが上衣細胞の線毛機能を損傷するのを阻害する際の化合物UL1-012の効果を示す。 図2Bは、エクスビボ髄膜炎効力アッセイにおいて、細菌溶解物が上衣細胞の線毛機能を損傷するのを阻害する際の化合物UL1-012の効果を示す。 図3は、エクスビボ髄膜炎効力アッセイにおいて、ニューモリシンが上衣細胞の線毛機能を損傷するのを阻害する際の化合物UL2-001の効果を示す。 図4は、化合物UL1-012を用いたインビボマウス肺炎モデル効力アッセイの実験設計を示す。 図5は、インビボマウス肺炎モデル効力アッセイにおける感染対照マウス及び4mg/kgの化合物UL1-012を投与した処置群の生存を示す。 図6は、インビボマウス肺炎モデル効力アッセイにおける感染対照マウス及び16mg/kgの化合物UL1-012を投与した処置群の生存を示す。 図7は、インビボマウス肺炎モデル効力アッセイにおける感染/未処置群と16mg/kgの化合物UL1-012を受容した感染/処置群の間の疾患兆候の比較を示す。 図8は、化合物UL2-001を用いたインビボマウス肺炎モデル効力アッセイの実験設計を示す。 図9は、インビボマウス肺炎モデル効力アッセイにおける感染対照マウス及び8mg/kgの化合物UL2-001を投与した処置群の生存を示す。
(発明の詳細な説明)
R1及びR2は、独立に、-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、CN、-C(O)R7、-C(O)NHC(O)R7、-NO2、-SO3R7、-SO2R7、-SOR7、-SO2NR5R6、-SO2NH-C(O)OR8、及び任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールから選択されてもよく;例えば、R1及びR2は、独立に、-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、CN、-C(O)R7、-C(O)NHC(O)R7、-SO3R7、-SO2R7、-SOR7、-SO2NR5R6、-SO2NH-C(O)OR8、及び任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールから選択されてもよい。R1及びR2は、好ましくは独立に、-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、CN、-C(O)R7、-C(O)NHC(O)R7、及び-SO2NH-C(O)OR8から選択され;より好ましくは、R1及びR2は、独立に、-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、及びCNから選択され;さらにより好ましくは、R1及びR2は、独立に、-C(O)NR5R6及び-C(O)OR7から選択される。
R1は、好ましくは、-C(O)NR5R6である。
一実施態様において、R2は-C(O)NR5R6である。別の実施態様において、R2は-C(O)OR7である。したがって、一実施態様において、R1は-C(O)NR5R6であり、かつR2は-C(O)NR5R6であり、及び別の実施態様において、R1は-C(O)NR5R6であり、かつR2は-C(O)OR7である。
R1及びR2が両方とも-C(O)NR5R6であるとき、それらは、同じもの又は異なるものであり得、好ましくは、それらは同じものである。
代替の実施態様において、R1及びR2は両方とも-C(O)OR7であり、かつそれらは、同じもの又は異なるものであり得、好ましくは、それらは同じものである。
R3は、好ましくは、置換フェニルである。
R3のための好適な任意の置換基は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される);-O-R15(ここで、R15は、-(CH2)x-P(O)(OR23)2(ここで、xは、0、1、2、3、又は4であり、かつR23は、独立に、水素及びC1-C3アルキルから選択される)、-(CH2)y-S(O)2Me(ここで、yは、1、2、3、又は4である)、-C1-C6アルキルヘテロシクリル(該ヘテロシクリル基は、例えば、C1-C3アルキルにより任意に置換されていてもよい)、-C1-C6アルキルフェニル(該フェニル基は、例えば、C1-C3アルコキシにより任意に置換されていてもよい)、或いはフェニル又は5もしくは6員ヘテロアリール(該フェニル又はヘテロアリール基は、例えば、C1-C4アルキル及びハロから選択される基により任意に置換されていてもよい)である);或いは-(O(CH2)z)pOR24(ここで、各々のzは、同じもの又は異なるものであり得、これは、2又は3を表し、pは、1、2、3、4、又は5を表し、かつR24は、水素又はC1-C3アルキルである)から独立に選択される1個以上の、例えば、1、2、又は3個の置換基(例えば、1個の置換基)を含むか;或いはR3内の2つの隣接する炭素原子は、-O-CH2-O-により連結されていてもよい。
R15が-C1-C6アルキルヘテロシクリルであるとき、記載し得る特定のヘテロシクリル基としては、N、O、及びSから選択される最大2個のヘテロ原子を含む5又は6員単環式非芳香族環系が挙げられる。そのような環は、N原子を介して-C1-C6アルキルに好適に連結されている。複素環式環の例としては、モルホリン、ピペラジンなどが挙げられ、これらは、例えば、C1-C3アルキル、例えば、メチルにより任意に置換されていてもよい。複素環式環のさらなる例としては、ピペリジン及びピロリジンが挙げられる。
記載し得るR3のための好適な任意の置換基群としては、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される1、2、又は3個の置換基が挙げられる。さらに、R3が置換フェニルであるとき、該フェニルは、単一の置換基-O-R15(ここで、R15は、フェニル及び5又は6員ヘテロアリール(該フェニル又はヘテロアリール基は、C1-C4アルキル及びハロから選択される基により任意に置換されていてもよい)から選択される)を備えている。
R3のための好ましい任意の置換基としては、C1-C6アルコキシ;-O-R15(ここで、R15は、-(CH2)x-P(O)(OR23)2(ここで、xは、0、1、2、3、又は4であり、かつR23は、独立に、水素及びC1-C3アルキルから選択される)であるか、又はR15は、-(CH2)y-S(O)2Me(ここで、yは、1、2、3、又は4である)である);並びに-(O(CH2)z)pOR24(ここで、各々のzは、同じもの又は異なるものであり得、これは、2又は3を表し、pは、1、2、3、4、又は5を表し、かつR24は、水素又はC1-C3アルキルである)から独立に選択される1個以上の、例えば、1、2、又は3個の置換基(例えば、1個の置換基)が挙げられる。
R3のための好適な任意の置換基は、以下でさらに詳細に記載されている。
R3が置換フェニルであるとき、それは、好ましくは、ピロール環に対してメタ位又はパラ位に置換基を有し、より好ましくは、それは、ピロール環に対してパラ位に置換基を有する。或いは、R3が置換フェニルであるとき、それは、ピロール環に対してオルト位に置換基を有していてもよい。一実施態様において、R3は、単一の置換基により置換されたフェニルである。別の実施態様において、R3は、2つの置換基により置換されたフェニルである。R3が2つの置換基を有する置換フェニルであるとき、これらは、例えば、ピロール環に対してメタ位及びパラ位にあってもよい。別の実施態様において、R3は、3つの置換基により置換されたフェニルである。R3が3つの置換基を有する置換フェニルであるとき、これらは、例えば、ピロール環に対して3位、4位、及び5位にあってもよい。
例えば、R3は、F、Cl、I、シアノ、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CF3、OCF3、CON(CH3)2、O-フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、t-ブチル、ヒドロキシル、-OP(O)(OH)2、-(O(CH2)2)pOMe(ここで、pは、1、2、3、又は4である)、3-モルホリノプロポキシ、3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ、3-(ジエトキシホスホリル)プロポキシ、-(O(CH2)3)-P(O)(OH)2、3-(メチルスルホニル)プロポキシ、及び4-メトキシベンジルオキシから選択されるパラ置換基を有するフェニルを表していてもよい。記載し得るさらなる化合物群において、R3は、F、Cl、I、OCH3、OCH2CH3、OCH2CH2CH3、CF3、OCF3、CON(CH3)2、O-フェニル、メチル、エチル、イソプロピル、及びt-ブチルから選択されるパラ置換基を有するフェニルを表していてもよい。記載し得る特定のR3基は、パラOCH3置換基を有するフェニルである。
例えば、R3は、OCH3であるオルト置換基を有するフェニルを表していてもよい。
例えば、R3は、O-フェニル又はOCH3であるメタ置換基を有するフェニルを表していてもよい。
例えば、R3は、メタ位でIにより及びパラ位でOCH3により置換されたフェニル、又はメタ位でOCH3により及びパラ位でOCH3により置換されたフェニル、又はメタ位及びパラ位で-O-CH2-O-により連結されたフェニルを表していてもよい。
例えば、R3は、オルト位でOCH3により及びパラ位でOCH3により置換されたフェニルを表していてもよい。
例えば、R3は、3位、4位、及び5位でOCH3により置換されたフェニル、又は3位及び5位でFにより並びにパラ位でOCH2CH3により置換されたフェニルを表していてもよい。
したがって、R3のフェニルのための特に好適な置換基は、特にパラ位の、OCH3である。R3のためのさらなる特に好適な置換基としては、特にパラ位の、-O-R15(ここで、R15は、上で定義されている通りである)並びに-(O(CH2)z)pOR24(ここで、z、p、及びR24は、上で定義されている通りである)が挙げられる。
アルキル基又はR4a及び/もしくはR4bが、ヒドロキシル、COOR12、又はCONR13R14により置換されるとき、R4a及び/又はR4b基の例としては、-CH2COOt-ブチル、CH2CONH2、及びCH2CH2OHが挙げられる。
R4a及びR4bは、独立に、水素;C1-C6アルキル(該アルキル基は、ヒドロキシル、COOR12、又はCONR13R14により任意に置換されていてもよい);及び-C1-C3アルキルアリール(ここで、該アリール基は任意に置換されていてもよい)から選択されてもよい。R4a及びR4bは、好ましくは独立に、水素、C1-C6アルキル、アリール、及び-C1-C3アルキルアリール(ここで、アリールは任意に置換されていてもよい)から選択される。例えば、R4a及びR4bは、好ましくは独立に、水素、C1-C6アルキル、及び-C1-C3アルキルアリール(ここで、アリールは任意に置換されていてもよい)から選択される。R4a及びR4bは、より好ましくは、水素又は-C1-C3アルキルアリール、例えば、ベンジルである。最も好ましくは、R4a及びR4bは水素である。
R5及びR6は、好ましくは独立に、水素、C1-C6アルキル、例えば、メチル、エチル、もしくはプロピル、アリール、例えば、フェニル、又はC1-C3アルキルアリール、例えば、ベンジル(ここで、該アリールは任意に置換されていてもよい)から選択されるか、或いはR5及びR6は、それらが結合しているNと一緒に、O、S、及びNR9から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員複素環式環、例えば、モルホリン、ピペリジン、又はピペラジン(任意にR9基でN置換されたもの)を形成していてもよい。
本発明の一実施態様において、R5及びR6の一方は水素である。好ましくは、R5及びR6の少なくとも一方が水素ではなく、より好ましくは、R5及びR6の両方が水素ではない。
関心対象の具体的なNR5R6基としては、NMe2、NHエチル、-N-モルホリニル、及びN-ピペリジニル、特に、NMe2が挙げられる。
R7は、好ましくは、C1-C6アルキル、例えば、メチル、エチル、プロピル、又はブチル、例えば、イソ-プロピル又はtert-ブチルである。
R8は、好ましくは、メチルである。
R9は、好ましくは、水素、メチル、COCH3、又は-CO-t-ブチルである。
R10は、好ましくは、メチルである。
R11は、好ましくは、メチルである。
R12は、好ましくは、メチルである。
R13は、好ましくは、H又はメチルである。
R14は、好ましくは、H又はメチルである。
一実施態様において、R15は、-(CH2)x-P(O)(OR23)2又は-(CH2)y-S(O)2Meである。
一実施態様において、R15基は、任意に置換されたフェニル、例えば、非置換フェニルである。
一実施態様において、R15は、-C1-C6アルキルヘテロシクリルであり、該ヘテロシクリル基は、例えば、C1-C3アルキルにより任意に置換されていてもよい。
R21及びR22は、好ましくは独立に、C1-C6アルキル、例えば、メチルから選択される。
R23は、好ましくは、水素、メチル、又はエチルである。
R24は、好ましくは、C1-C3アルキル、例えば、メチルである。
xは、好ましくは、0、1、2、3、又は4である。
yは、好ましくは、1、2、又は3である。
zは、好ましくは、2である。
pは、好ましくは、2、3、4、又は5である。
本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、対象に投与した後に分解されて、インビボで式(I)の活性化合物を形成する。本発明の化合物のプロドラッグ誘導体は、(例えば、ニューモリシン阻害剤としての)いくらかの固有の生体活性を有し得るが、通常、それらは、そのような固有の活性をほとんど又は全く有さない。
式(I)の化合物のプロドラッグ誘導体としては、エステルプロドラッグ誘導体が挙げられる。エステルプロドラッグ誘導体としては、カルボキシレートエステル誘導体、スルファメートエステル誘導体、ホスフェートエステル誘導体、及びカルバメートエステル誘導体、好ましくは、カルボキシレートエステル誘導体、スルファメートエステル誘導体、又はホスフェートエステル誘導体、より好ましくは、カルボキシレートエステル誘導体又はホスフェートエステル誘導体、さらにより好ましくは、カルボキシレートエステル誘導体が挙げられる。したがって、エステルプロドラッグ誘導体の例としては、R4a及びR4bの一方又は両方が、独立に、-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、-CHR26-OPO(OR19)(OR20)(ここで、R26は、水素又はC1-C6アルキルである)、及び-C(O)NR17R18から独立に選択される、式(I)の化合物が挙げられ、ここで、R16、R17、R18、R19、及びR20は、独立に:
(a)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、ヘテロシクリル、-C1-C3アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C3アルキル-C5-C10シクロアルケニル、又は-C1-C3アルキルヘテロシクリル、或いはR17及びR18は、それらが結合しているNと一緒に、O、S、及びNR25aR25b(ここで、R25aは、水素、C1-C6アルキル、-CH2-OPO(OR19)(OR20)、又は5もしくは6員複素環式環であり、かつR25bは、非存在又はC1-C6アルキルである)から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員複素環式環を形成していてもよく;かつここで、前述のR16、R17、又はR18基はいずれも、シアノ、-OPO(OR19)(OR20)、-(O(CH2)z)rOR24(ここで、各々のzは、同じもの又は異なるものであり得、これは、2又は3を表し、rは、1〜20、例えば、7〜12から選択される整数を表し、かつR24は、水素、C1-C3アルキル、又は-PO(OR19)(OR20)である)、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される1個以上の基、例えば、1個の基により任意に置換されていてもよく、かつ前述のR16、R17、又はR18基はいずれも、1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよく;並びに
(b)アリール、ヘテロアリール、C1-C3アルキルアリール、及び-C1-C3アルキルヘテロアリール(該アリール及びヘテロアリール基は任意に置換されている)
から選択されるか;或いは
R18、R19、及びR20は、独立に、水素を表していてもよい。
R1、R2、R3、R4a、R4b、R5、R6、R7、R16、R17、R18、R19、及びR20の定義の範囲内のフェニル、アリール、及びヘテロアリール基のための任意の置換基は、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、-(CHR26)q-OPO(OR19)(OR20)(ここで、qは、0又は1を表す)(該基は、別のR19又はR20含有基により置換されていない)、C1-C6アルコキシ又はC1-C6フルオロアルコキシ、例えば、C1-C3アルコキシ又はC1-C3フルオロアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル又はC1-C6フルオロアルキル、例えば、C1-C3アルキル又はC1-C3フルオロアルキル、例えば、メチル又はトリフルオロメチル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキル、例えば、C1-C3アルキル、例えば、メチルから選択される)から好適に選択され;また、2つの隣接するヒドロキシル置換基が存在するとき、それらは、メチレン基により任意に接続されて、アセタールを形成していてもよい。別のあり得る任意の置換基は-SF5である。該アリール及びヘテロアリール基は、置換されている場合、1、2、又は3個、好ましくは1又は2個、より好ましくは、1個の置換基により置換されていてもよい。
R5、R6、R7、R16、R17、R18、R19、及びR20のC1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、ヘテロシクリル、-C1-C3アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C3アルキル-C5-C10シクロアルケニル、-C1-C3アルキルヘテロシクリル、又は複素環式環基のための任意の置換基としては、シアノ、-OPO(OR19)(OR20)(該基は、別のR19又はR20含有基により置換されていない)、C1-C6アルコキシ又はC1-C6フルオロアルコキシ、例えば、C1-C3アルコキシ又はC1-C3フルオロアルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、又はトリフルオロメトキシ、C1-C6アルキル又はC1-C6フルオロアルキル、例えば、C1-C3アルキル又はC1-C3フルオロアルキル、例えば、メチル又はトリフルオロメチル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキル、例えば、C1-C3アルキル、例えば、メチルから選択される)から選択される置換基が挙げられる。基R5、R6、及びR7のための任意の置換基としては、1個以上の(例えば、1、2、又は3個の)ハロゲン原子、例えば、F又はCl原子(特に、F原子)も挙げられる。
R16は、好ましくは、C1-C6アルキル又はC3-C10シクロアルキルを表し、ここで、前述の基のどちらかは、-OPO(OR19)(OR20)及び-(O(CH2)z)rOR24(ここで、各々のzは、同じもの又は異なるものであり得、これは、2又は3を表し、rは、1〜20、例えば、7〜12から選択される整数を表し、かつR24は、水素、C1-C3アルキル、又は-PO(OR19)(OR20)である)から選択される基により任意に置換されていてもよい(及び好ましくは、該基により置換されている)。
或いは、R16は、好ましくは、-(CHR26)q-OPO(OR19)(OR20)(ここで、qは、0又は1を表す)により任意に置換された(及び好ましくは、それにより置換されている)フェニルを表す。
R17は、好ましくは、C1-C6アルキル、例えば、メチルを表す。R18は、好ましくは、C1-C6アルキル、例えば、メチルを表す。或いは、R17及びR18は、それらが結合しているNと一緒に、O、S、及びNR25a(ここで、R25aは、水素、C1-C6アルキル、-CH2-OPO(OR19)(OR20)、又は5もしくは6員複素環式環である)から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員複素環式環を形成していてもよい。
R19は、好ましくは、水素、メチル、又はエチル、特に、水素である。
R20は、好ましくは、水素、メチル、又はエチル、特に、水素である。
R25aは、好ましくは、水素又はメチルである。
R25bは、好ましくは、存在しない。
R26は、好ましくは、水素又はメチル、より好ましくは、メチルである。
一実施態様において、qは0を表す。別の実施態様において、qは1を表す。
一実施態様において、R4a及びR4bの一方は、上で定義されているようなプロドラッグ誘導体基を表す。別の実施態様において、R4a及びR4bの両方は、上で定義されているようなプロドラッグ基を表す。R4a及びR4bの一方のみが上で定義されているようなプロドラッグ誘導体基を表すとき、R4a及びR4bのもう一方は、好ましくは、水素である。
一実施態様において、R4a及びR4bの両方は、独立に、-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、-CHR26-OPO(OR19)(OR20)(ここで、R26は、水素又はC1-C6アルキルである)、及び-C(O)NR17R18から選択される。さらなる実施態様において、R4a及びR4bの一方は、-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、-CHR26-OPO(OR19)(OR20)(ここで、R26は、水素又はC1-C6アルキルである)、及び-C(O)NR17R18から選択され;かつR4a及びR4bのもう一方は水素である。
R4a及びR4bの一方又は両方は、好ましくは独立に、-C(O)R16から選択される。
プロドラッグが、例えば、R4a及びR4bの一方又は両方が-C(O)R16であるカルボキシレートエステルプロドラッグであるとき、C(O)部分に隣接する炭素原子は、好ましくは、3級又は4級炭素原子である。
プロドラッグ誘導体の具体例としては、R4a及びR4bの一方又は両方が、独立に、-SO2NH2、-PO(OH)2、-CH2-PO(OH)2、-PO(OEt)2、-CON-(4-N-ピペリジニル-ピペリジン)、-COt-ブチル、-COイソプロピル、-CON-(N-メチル)ピペラジン、-CON-ピペラジン、-CON(CH3)2、COCH3、-CO-(CH2)2-OMe、-CO(CH2)2-(O(CH2)2)pOMe(ここで、pは1〜12である)、-CO-CMe2-CH2-(O(CH2)3)pOMe(ここで、pは1〜12である)、-CO-CMe2-CH2-(O(CH2)2)pO-PO(OH)2(ここで、pは1〜12である)、-CO-CMe2-CH2-(O(CH2)2)pO-PO(OH)2(ここで、pは1〜12である)、-CO-(4-ホスホンオキシメチルベンゼン(4-phosphonoxymethylbenzene))、及び-CO-(4-ホスホノオキシメチルシクロヘキサン)から選択され;ここで、R4a及びR4bの一方のみが上で定義されているようなプロドラッグ誘導体基を表すとき、R4a及びR4bのもう一方が水素である、式(I)の化合物が挙げられる。プロドラッグ誘導体の具体例の群としては、R4a及びR4bが、独立に、-SO2NH2、-PO(OH)2、-CON-(4-N-ピペリジニル-ピペリジン)、-COt-ブチル、-COイソプロピル、-CON-(N-メチル)ピペラジン、-CON(CH3)2、及びCOCH3から選択される、式(I)の化合物が挙げられる。
各々の変数のための好ましい基は、通常、各々の変数について上で個別に記載されているが、本発明の好ましい化合物は、式(I)中のいくつかの又は各々の変数が、各々の変数のための好ましい、より好ましい、又は特に列挙された基から選択されるものを含む。したがって、本発明は、好ましい、より好ましい、又は特に列挙された基の全ての組合せを含むことが意図される。
本発明の化合物の分子量は、好ましくは、2000未満、より好ましくは、1000未満、さらにより好ましくは、800未満、例えば、600未満である。
本発明の特定の化合物としては、以下のもの、或いはそのいずれか1つの医薬として許容し得るプロドラッグ誘導体、又はそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が挙げられる:
N2,N2,N5,N5-テトラエチル-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
1-(4-エトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラエチル-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
N2,N2,N5,N5-テトラエチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N5-ジメチル-N2,N5-ジフェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
ジ-tert-ブチル4,4'-(1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-1-カルボキシレート);
1,1'-(4,4'-(1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-4,1-ジイル))ジエタノン;
(1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(ピペリジン-1-イルメタノン);
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N5-ジイソプロピル-N2,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
N2,N5-ジベンジル-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
ジ-tert-ブチル4,4'-(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-1-カルボキシレート);
(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(ピペラジン-1-イルメタノン);
1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトライソプロピル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(ピペリジン-1-イルメタノン);
3,4-ジヒドロキシ-1-(2-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(3,4-ジヒドロキシ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
1-(4-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(1-(4-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
N2-エチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N5,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
1-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
tert-ブチル(5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)スルホニルカルバメート;
5-シアノ-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
1,1'-(4,4'-(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-4,1-ジイル))ジエタノン;
3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニトリル;
イソプロピル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
tert-ブチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジブチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ヨードフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(3-ヨード-4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-エトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラエチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2,N2,N5,N5-テトラエチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
ジ-tert-ブチル4,4'-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-1-カルボキシレート);
(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(ピペリジン-1-イルメタノン);
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(2-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-エトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-エトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2-エチル-1-(4-メトキシフェニル)-N5,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
1,1'-(4,4'-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-4,1-ジイル))ジエタノン;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-ヨードフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2,N5-ジエチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
1-(4-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
1-(4-エトキシフェニル)-N2,N5-ジエチル-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-カルバモイル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-カルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(2-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(4-エチルチアゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(この化合物は、それ自体が新規なものではない);
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(この化合物は、それ自体が新規なものではない);
ジエチル1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-イソプロピルフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-エチルフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(p-トリル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(2,4-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-プロポキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-エトキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(3-フェノキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジイソプロピル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
2-エチル5-イソプロピル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジ-tert-ブチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3-(ベンジルオキシ)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-(tert-ブチル)フェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;及び
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(3-ヨード-4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート。
本発明のさらなる特定の化合物としては、以下のもの、或いはそのいずれか1つの医薬として許容し得るプロドラッグ誘導体、又はそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が挙げられる:
5-アセチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3-((ジエトキシホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル1-(4-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルオキシ)フェニル)-5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(メチルカルバモイル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(ホスホノオキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル1-(4-(3-(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)フェニル)-5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
(3-(4-(2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)プロピル)ホスホン酸;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
ネオペンチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
2,6-ジメチルシクロヘキシル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
シクロペンチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
5-(ジメチルホスホリル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルオキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;及び
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート。
本発明の化合物の特定のプロドラッグ誘導体としては、以下のもの、又はそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が挙げられる:
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルジアセテート;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ビス((ジメチルカルバモイル)オキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート);
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス([1,4'-ビピペリジン]-1'-カルボキシレート);
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-4-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート);
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチルプロパノエート);
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-(スルファモイルオキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-(ホスホノオキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;及び
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル[1,4'-ビピペリジン]-1'-カルボキシレート。
本発明の化合物のさらなる特定のプロドラッグ誘導体としては、以下のもの、又はそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物が挙げられる:
エチル3,4-ビス((ジエトキシホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3-((ジエトキシホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル4-((ジエトキシホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート);
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-メトキシプロパノエート);
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-メトキシエトキシ)プロパノエート);
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート);
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-((ホスホノオキシ)メトキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート);
2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート);
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-3-((ホスホノオキシ)メトキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(2-(2-(ホスホノオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート);
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(3-(ホスホノオキシ)プロポキシ)プロパノエート);
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オエート);
2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オエート);
2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(2-(2-(ホスホノオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート);
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(イソプロポキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(2-(2-(ホスホノオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート);
2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(ピペリジン-4-カルボキシレート);
2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート);及び
(1R,1'R,4R,4'R)-2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-((ホスホノオキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート)。
記載し得る本発明の特定の化合物及びプロドラッグとしては、下の表1で、化合物UL1-004、UL1-005、UL1-012、UL1-024、UL1-028、UL1-035、UL1-049、UL1-070、UL1-089、UL1-098、UL1-106、UL1-109、UL1-111、UL1-114、UL1-115、UL1-116、UL1-117、UL1-118、UL1-120、UL1-121、UL1-122、UL1-124、UL1-126、及びUL2-001と表記されているものが挙げられる。
本明細書で使用されるアルキルは、直鎖又は分岐鎖アルキル、例えば、限定するものではないが、メチル、エチル、プロピル、イソ-プロピル、ブチル、及びtert-ブチルを指す。一実施態様において、アルキルは、直鎖アルキルを指し、別の実施態様において、アルキルは、分岐鎖アルキルを指す。アルケニル及びアルキニルは、相応に解釈されるべきである。
フルオロアルキル基は、アルキルについて上で記載されている通りのものであるが、フルオロにより置換された1以上の水素原子を有していてもよい。フルオロアルキル基の例としては、-CH2F、-CHF2、及び-CF3が挙げられる。
本明細書で使用されるシクロアルキルは、任意に分岐した、3〜10個の炭素原子を含む環状アルキル基、例えば、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、又はシクロヘプチルを指す。分岐した例は、2-メチルシクロペンチルである。シクロアルケニルは、通常5〜10個の炭素原子を含む環状アルケニル基、例えば、シクロペンチル、シクロヘキセニル、又はシクロヘプテニルを指す。シクロアルキル及びシクロアルケニル基は、例えば、単環式又は二環式(スピロ環式を含む)であってもよいが、好適には単環式である。
本明細書で使用されるアルコキシは、直鎖又は分岐鎖アルコキシ、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシを指す。本明細書で使用されるアルコキシは、酸素原子がアルキル鎖内に位置する実施態様、例えば、-CH2OCH3にまでも及ぶ。一実施態様において、該アルコキシは、酸素を介して分子の残部に連結されている。一実施態様において、本開示は、直鎖アルコキシに関するものである。
ハロとしては、フルオロ、クロロ、ブロモ、又はヨード、特に、フルオロ、クロロ、又はブロモ、とりわけ、フルオロ又はクロロが挙げられる。
本明細書で使用されるヘテロシクリルとしては、N、O、及びSから選択される最大3個のヘテロ原子を含む、4〜10員単環式又は二環式非芳香族環系、例えば、4〜7員単環式飽和環が挙げられる。複素環式環の例としては、オキセタン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、オキセパン、オキソカン、チエタン、テトラヒドロチオフェン、テトラヒドロチオピラン、チエパン、チオカン、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼパン、アゾカン、[1,4]ジオキサン、オキサゾリジン、ピペラジンなどが挙げられ、さらなる例は、モルホリンである。複素環式環の他の例としては、硫黄含有環の酸化形態が挙げられる。したがって、テトラヒドロチオフェン-1-オキシド、テトラヒドロチオフェン-1,1-ジオキシド、テトラヒドロチオピラン-1-オキシド、及びテトラヒドロチオピラン-1,1-ジオキシドもまた、複素環式環であるとみなされる。
本明細書で使用されるアリールとしては、少なくとも1つの環が芳香族である、1又は2個の環を有するC6-C14単環式又は二環式基が挙げられ、これには、フェニル、ナフチル、5,6,7,8-テトラヒドロナフチルなど、例えば、フェニル及びナフチル、特に、フェニルが含まれる。
本明細書で使用されるヘテロアリールとしては、O、N、及びSから独立に選択される1個以上の(例えば、1、2、3、又は4個の)ヘテロ原子を含む5〜10員芳香族単環式又は二環式環系が挙げられる。ヘテロアリール基の例としては、ピロール、フラン、チオフェン、オキサゾール、チアゾール、イソチアゾール、オキサジアゾール、テトラゾール、イミダゾール、ピラゾール、イソオキサゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、1,2,3-トリアゾール、及び1,2,4-トリアゾールが挙げられる。二環式環系において、ヘテロアリールの定義は、少なくとも1つの環がヘテロ原子を含み、かつ少なくとも1つの環が芳香族である場合に満たされる。ヘテロアリールは、炭素環式環又はヘテロ原子を含む環を介して分子の残部に連結されていてもよい。
式(I)の化合物の塩の例としては、医薬として許容し得る無毒な塩基又は酸から調製される全ての医薬として許容し得る塩が挙げられる。塩基から誘導される塩としては、例えば、カリウム塩及びナトリウム塩などが挙げられる。酸から誘導される塩としては、無機酸及び有機酸、例えば、塩酸、メタンスルホン酸、硫酸、及びp-トルエンスルホン酸などが挙げられる。
溶媒和物の例としては、水和物が挙げられる。
本明細書に記載の化合物は、1以上のキラル中心を含むことができ、本開示は、それから得られるラセミ体、エナンチオマー、及び立体異性体を含むように拡大される。一実施態様において、あるエナンチオマー形態は、対応するエナンチオマー形態を実質的に含まない実質的に純粋な形態で存在する。
本発明は、式(I)の化合物の全ての多型形態にまでも及ぶ。
本発明は、1以上の原子が、天然に最もよく見出される原子質量又は原子番号とは異なる原子質量又は原子番号を有する原子に置換されている同位体標識された式(I)の化合物にまでも及ぶ。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、フッ素の同位体、例えば、2H、3H、11C、14C、及び18Fが挙げられる。同位体標識された式(I)の化合物は、下記の合成方法を実行すること、及び同位体標識された試薬又は中間体を同位体標識されていない試薬又は中間体の代わりに用いることによって調製することができる。
本発明は、本明細書に例示されている化合物の全ての互変異性形態(特に、エノール-ケト互変異性体)にまで及ぶ。例えば、式(I)は、いくつかの実施態様において(例えば、R4a及び/又はR4bがHを表すとき)、エノール形態を例示するが、対応するケト形態も本発明の一部として包含される。同じことが、化合物のエノール又はケト形態を例示する本明細書中の他の構造にも当てはまる。同様に、放棄された化合物は、全てのその互変異性形態で放棄される。
本発明の化合物は、以下の方法によるか、又はそれと類似した方法によるか、又は当業者に公知の従来の方法を用いることによって調製することができる:
R4a及びR4bが水素を表す式(I)の化合物を調製する一般的な方法を下のスキームAに示す:
Figure 2015500824
スキームAに示した第3の工程において、Rxは、通常、C1-C6アルキル、例えば、メチル又はエチルを表す。
R1が-C(O)NR5R6であり、R2が-C(O)OR7であり、かつR4a及びR4bが水素を表す、式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームBに示す:
Figure 2015500824
スキームBに示した第2の工程において、Rxは、通常、C1-C6アルキル、例えば、メチル又はエチルを表す。
R1が-C(O)NR5R6であり、R2が-C(O)OR7であり、かつR4a及びR4bが水素を表す式(I)の特定の化合物を調製する代替的な方法をスキームCに示す:
Figure 2015500824
R1が-C(O)NHR6であり、R2がC(O)NR5R6であり、かつR4a及びR4bが水素を表す式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームDに示す:
Figure 2015500824
R1が-C(O)NR5R6であり、R2がC(O)NR5R6であり、かつR4a及びR4bが水素を表す式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームEに示す:
Figure 2015500824
R1が-CNであり、R2がC(O)NR5R6であり、かつR4a及びR4bが水素を表す式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームFに示す:
Figure 2015500824
R1が-C(O)OR7であり、R2がCNであり、かつR4a及びR4bが水素を表す式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームGに示す:
Figure 2015500824
R1が-SO2NH-C(O)OR8であり、R2がC(O)NR5R6であり、かつR4a及びR4bが水素を表す式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームHに示す:
Figure 2015500824
R1が-CNであり、R2が-CNであり、かつR4a及びR4bが水素を表す式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームIに示す:
Figure 2015500824
R4a及びR4bが、水素以外の基を表す式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームJに示す:
Figure 2015500824
スキームJを適用して、利用されるモル濃度過剰の試薬(複数可)に応じて、一方又は両方のヒドロキシル基をOR4a及び/又はOR4bに変換することができる。R4a及びR4bが異なるとき、一方の基を組み込み、その後、もう一方の基を組み込む保護戦略を利用する必要がある場合がある。このプロセスは、式(I)の化合物のプロドラッグ誘導体を調製するのにも好適である。
R2が-C(O)R7であり、かつR4a及びR4bがHを表す式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームKに示す:
Figure 2015500824
R2がアリール/ヘテロアリールである式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームLに示す:
Figure 2015500824
R2が-POR21R22である化合物を、上に示した式(XVII)の化合物と式POR21R22Clの化合物との反応と、それに続く脱保護によって調製することができる。
R1が-C(O)OR7であり、かつR2がチアゾール含有基であり、かつR4a及びR4bがHを表す式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームMに示す:
Figure 2015500824
R1が-C(O)OR7であり、R2がテトラゾールであり、かつR4a及びR4bがHを表す式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームNに示す:
Figure 2015500824
R1が-C(O)OR7であり、R2がオキサジアゾール含有基であり、かつR4a及びR4bがHを表す式(I)の特定の化合物を調製する方法を下のスキームOに示す:
Figure 2015500824
上記のスキームA〜Oにおいて、指定された反応を実施するための一般的条件は、当業者に周知である。
式(I)の化合物を上記の方法によって及び/又は従来法によって式(I)の異なる化合物に変換することができる。
例えば、当業者は、カルボン酸をエステル、アミド、カルバメート、及び尿素に変換するための、並びにアミンをアミド及びスルホンアミドに変換するための標準的な手順に精通しているであろう。
したがって、R1及び/又はR2が-C(O)NHC(O)R7を表す式(I)の化合物を、R1及び/又はR2が-C(O)NH2を表す式(I)の化合物と、Lがハロゲンなどの脱離基を表す式R7C(O)Lの化合物との反応によって調製することができる。
プロセスが確実に効率的になるよう、1以上の上記の反応の間に化学的感受性基を保護するために、保護基が必要となる場合がある。したがって、望ましい場合又は必要な場合、中間体化合物を従来の保護基の使用によって保護することができる。保護基及びその除去手段は、「有機合成における保護基」(“Protective Groups in Organic Synthesis”), Theodora W. Greene及びPeter G.M. Wuts著, John Wiley & Sons社刊;第4改訂版, 2006, ISBN-10: 0471697540に記載されている。
任意の新規の中間体、例えば、上で定義されているものは、式(I)の化合物の合成において有用であり得、したがって、これらもまた、本発明の範囲内に含まれる。
したがって、本発明のさらなる態様によれば、式(II)の化合物、又はその塩もしくは保護誘導体が提供される:
Figure 2015500824
 (式中、R1及びR2は、式(I)の化合物について上で定義されている通りであり、かつR3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される);-O-R15(ここで、R15は、-(CH2)x-P(O)(OR23)2(ここで、xは、0、1、2、3、又は4であり、かつR23は、独立に、水素及びC1-C3アルキルから選択される)、-(CH2)y-S(O)2Me(ここで、yは、1、2、3、又は4である)、-C1-C6アルキルヘテロシクリル(該ヘテロシクリル基は、C1-C3アルキルにより任意に置換されていてもよい)、-C1-C6アルキルフェニル(該フェニル基は、C1-C3アルコキシにより任意に置換されていてもよい)、或いはフェニル又は5もしくは6員ヘテロアリール(該フェニル又はヘテロアリール基は、C1-C4アルキル及びハロから選択される基により任意に置換されていてもよい)である);或いは-(O(CH2)z)pOR24(ここで、各々のzは、同じもの又は異なるものであり得、これは、2又は3を表し、pは、1、2、3、4、又は5を表し、かつR24は、水素又はC1-C3アルキルである)から独立に選択される1個以上の、例えば、1、2、又は3個の置換基(例えば、1個の置換基)により置換されたフェニルであるか;或いはR3内の2つの隣接する炭素原子は、-O-CH2-O-により連結されていてもよく;
但し、R5又はR6が、任意に置換されたアリールであるとき、該アリールは、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシもしくはC1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキルもしくはC1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される1、2、もしくは3個の基により任意に置換されているか;又は2つの隣接するヒドロキシル置換基が存在するとき、それらは、メチレン基により任意に接続されて、アセタールを形成していてもよく;かつ
但し、該化合物は:
a)メチル2-((2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)(フェニル)アミノ)アセテート;
b)メチル2-((4-メトキシフェニル)(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)アミノ)アセテート;
c)エチル2-(フェニル(トシルメチル)アミノ)アセテート;
d)エチル2-((シアノメチル)(3,4-ジクロロフェニル)アミノ)アセテート;
e)メチル2-((シアノメチル)(p-トリル)アミノ)アセテート;
f)エチル2-(メシチル(2-オキソプロピル)アミノ)アセテート;
g)ジメチル2,2'-((3-ブロモフェニル)アザンジイル)ジアセテート;又は
h)ジメチル2,2'-((4-ヨードフェニル)アザンジイル)ジアセテート
ではないことを条件とする)。
上の式(II)の定義から放棄される具体的な化合物は、次の通り、CASに見出され:メチル2-((2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)(フェニル)アミノ)アセテート(CAS 862699-62-5)、メチル2-((4-メトキシフェニル)(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)アミノ)アセテート(CAS 862699-57-8)、エチル2-(フェニル(トシルメチル)アミノ)アセテート(CAS 1129284-66-7)、エチル2-((シアノメチル)(3,4-ジクロロフェニル)アミノ)アセテート(CAS 1003878-20-3)、メチル2-((シアノメチル)(p-トリル)アミノ)アセテート(CAS 100134-88-1)、及びエチル2-(メシチル(2-オキソプロピル)アミノ)アセテート(CAS 935758-17-1);又は次の通り、それ以外に見出される:ジメチル2,2'-((3-ブロモフェニル)アザンジイル)ジアセテート及びジメチル2,2'-((4-ヨードフェニル)アザンジイル)ジアセテート(国際特許出願WO2006/020004号)。
特に記載し得る式(II)の化合物は、R1が-C(O)NR5R6であり、かつR2が-C(O)NR5R6であるか、又はR1が-C(O)NR5R6であり、かつR2が-C(O)OR7である化合物である。
本発明のさらなる態様によれば、式(II)の化合物、又はその塩もしくは保護誘導体が提供される:
Figure 2015500824
 (式中、R1は-C(O)NR5R6であり、かつR2は-C(O)NR5R6であるか、又はR1は-C(O)NR5R6であり、かつR2は-C(O)OR7であり、及びR3、R5、及びR6は、式(I)の化合物について上で定義されている通りであり;
但し、R5又はR6が任意に置換されたアリールであるとき、該アリールは、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシもしくはC1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキルもしくはC1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される1、2、もしくは3個の基により任意に置換されているか;又は2つの隣接するヒドロキシル置換基が存在するとき、それらは、メチレン基により任意に接続されて、アセタールを形成していてもよく;かつ
但し、該化合物は:
a)メチル2-((2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)(フェニル)アミノ)アセテート;又は
b)メチル2-((4-メトキシフェニル)(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)アミノ)アセテート
ではないことを条件とする)。
式(I)の化合物について上で記載されているR1、R2、R3、R5、R6、Ra、及びRbのための特定の基の選好又は例はいずれも、式(II)の化合物中のR1、R2、R3、R5、R6、Ra、及びRbの定義にも当てはまる。
式(II)の特定の化合物としては、実施例に記載されているものが挙げられる。
R4a及びR4bがHを表す式(I)の化合物を調製する方法であって、式(II)の化合物を、RxがC1-C6アルキルを表す式RxOCOCOORxの化合物と反応させることを含む、方法も提供される。この方法は、通常、エタノールなどの極性プロトン性溶媒中、ナトリウムエトキシドなどの強塩基の存在下で実施される。
a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物を、以下、「本発明の化合物」と称する。
上で示されているように、本発明の化合物は、孔形成毒素、例えば、コレステロール依存性サイトリジンを産生する細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療に有用である。
特に、本発明の化合物は、細菌感染症と関連する毒血症の治療に有用である。
そのような使用のために、本発明の化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。
さらに、本発明は、1以上の医薬として許容し得る希釈剤又は担体と任意に組み合わせた、a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物を含む医薬組成物を提供する。
希釈剤及び担体としては、非経口、経口、局所、粘膜、及び直腸投与に好適なものを挙げることができる。
上記のように、そのような組成物は、例えば、特に、液体の液剤又は懸濁剤の形態で、非経口、皮下、筋肉内、静脈内、関節内、又は関節周囲投与用に;特に、錠剤又はカプセル剤の形態で、経口投与用に;特に、点眼薬、散剤、点鼻薬、又はエアゾール剤の形態で、局所、例えば、硝子体内、肺、又は鼻腔内投与、及び経皮投与用に;例えば、口腔粘膜、舌下粘膜、又は膣粘膜への粘膜投与用に、及び例えば、坐剤の形態で、直腸投与用に調製することができる。
組成物は、単位剤形で好都合に投与することができ、及び例えば、レミントンの医薬科学(Remington's Pharmaceutical Sciences), 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA.,(1985)に記載されているような、医薬の分野で周知の方法のいずれかによって調製することができる。非経口投与用の製剤は、賦形剤として、滅菌水又は生理食塩水、アルキレングリコール、例えば、プロピレングリコール、ポリアルキレングリコール、例えば、ポリエチレングリコール、植物起源の油、水素化ナフタレンなどを含有することができる。経鼻投与用の製剤は固体であることができ、かつ賦形剤、例えば、ラクトースもしくはデキストランを含有することができるか、又は点鼻薬もしくは定量スプレーの形態で使用するための水性もしくは油性液剤であることができる。口腔投与用に、典型的な賦形剤としては、糖、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、アルファ化デンプンなどが挙げられる。
経口投与に好適な組成物は、1以上の生理的に適合性のある担体及び/又は賦形剤を含むことができ、かつ固体又は液体形態であることができる。錠剤及びカプセル剤は、結合剤、例えば、シロップ、アカシア、ゼラチン、ソルビトール、トラガカント、又はポリビニルピロリドン;増量剤、例えば、ラクトース、スクロース、トウモロコシデンプン、リン酸カルシウム、ソルビトール、又はグリシン;滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、又はシリカ;及び界面活性剤、例えば、ラウリル硫酸ナトリウムとともに調製することができる。液体組成物は、従来の添加剤、例えば、懸濁化剤、例えば、ソルビトールシロップ、メチルセルロース、糖シロップ、ゼラチン、カルボキシメチル-セルロース、又は食用脂;乳化剤、例えば、レシチン、又はアカシア;植物油、例えば、アーモンド油、ココナッツ油、タラ肝油、又はピーナッツ油;防腐剤、例えば、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)及びブチル化ヒドロキシトルエン(BHT)を含有することができる。液体組成物を、例えば、ゼラチンに封入して、単位剤形を提供することができる。
固体経口剤形としては、錠剤、ツーピースのハードシェルカプセル剤、及び軟弾性ゼラチン(SEG)カプセル剤が挙げられる。
ドライシェル製剤は、通常、約40％〜60％濃度のゼラチン、約20％〜30％濃度の可塑剤(例えば、グリセリン、ソルビトール、又はプロピレングリコール)、及び約30％〜40％濃度の水を含む。防腐剤、色素、乳白剤、及び香料などの他の材料も存在し得る。液体増量材は、(蜜ろう、水素化ヒマシ油、もしくはポリエチレングリコール4000などの懸濁化剤で)溶解、可溶化、もしくは分散させられている固体薬物、又は鉱油、植物油、トリグリセリド、グリコール、ポリオール、及び界面活性剤などのビヒクルもしくはビヒクルの組合せ中の液体薬物を含む。
本発明の医薬組成物は、1以上の抗酸化剤(例えば、アスコルビン酸又はメタビスルフェート及びその塩)を任意に含むことができる。
本発明の化合物は、肺炎連鎖球菌という細菌によって産生されるコレステロール依存性サイトリジンであるニューモリシンの阻害剤である。該化合物は、A群連鎖球菌(Group A Streptococci)によって産生されるストレプトリジンO(SLO)及びクロストリジウム・パーフリンゲンス(Clostridium perfringens)によって産生されるパーフリンゴリジンO(PFO)も阻害する。該化合物は、密接に関連するコレステロール依存性サイトリジンの他のメンバーを阻害するとも考えられ、その例としては、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes)によって産生されるリステリオリジンO(LLO)、炭疽菌(Bacillus anthracis)によって産生されるアントロリジンO(ALO)、及び豚連鎖球菌(Streptococcus suis)よって産生されるスイリジン(SLY)が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、ニューモリシン毒素が、引き起こされる疾患において中心的な役割を果たすことが示されている関連毒血症を含む、細菌感染症、例えば、肺炎球菌感染症の治療に有用である。そのような疾患としては、肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性髄膜炎、肺炎球菌性敗血症/菌血症、肺炎球菌性角膜炎、及び肺炎球菌性中耳炎が挙げられるが、これらに限定されない。本発明の化合物は、他の疾病と関連する肺炎球菌感染症の治療にも有用である。そのような疾病としては(限定するものではないが)嚢疱性線維症及び慢性閉塞性肺疾患(COPD)が挙げられる。例えば、肺炎連鎖球菌は、COPD患者から単離されており、この疾患の増悪因子であると考えられている。
本発明の化合物は、限定されないが、毒素ストレプトリジンO(SLO)が全身性GAS疾患の発症において極めて重要な役割を果たすことが示されている、侵襲性A群連鎖球菌疾患を含む、A群連鎖球菌(GAS)によって引き起こされる感染症の治療に有用である。
本発明の化合物は、限定されないが、毒素パーフリンゴリジンOがこの疾患の発症における主要な病原性因子であることが示されている、筋壊死、敗血症性ショック、及び死を特徴とする、ガス壊疽を含む、クロストリジウム・パーフリンゲンスによって引き起こされる感染症の治療に有用である。
本発明の化合物は、コレステロール依存性サイトリジンのアントロリジンO(ALO)が胃腸(GI)炭疽において必須の役割を果たし、また、吸入炭疽の発症の一因となっている、炭疽菌によって引き起こされる感染症の治療に有用である。
本発明の化合物は、コレステロール依存性サイトリジンを産生するグラム陽性細菌によって引き起こされる他の疾患の治療に有用であり、該疾患の例としては:
豚連鎖球菌による疾患の発症に関与するコレステロール依存性サイトリジンのスイリジンを産生する豚連鎖球菌によって引き起こされる、豚髄膜炎、敗血症/菌血症、及び敗血症性ショック
コレステロール依存性サイトリジンのリステリオロジンO(listeriolosin O)(LLO)が上記の疾患の発症において重要な役割を果たしている、リステリア・モノサイトゲネスによって引き起こされる脳炎、腸炎、髄膜炎、敗血症/菌血症、及び肺炎
が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物は、同じく、その宿主の病原性において必須である、他の細菌孔形成毒素、例えば、RTXファミリーの毒素の阻害にも有用であり得る。例としては、孔形成毒素のブドウ球菌α-ヘモリシス(α-hemolysis)を産生する黄色ブドウ球菌(Staphylococcus aureus)によって引き起こされる肺炎及び敗血症/菌血症、並びに孔形成毒素α-ヘモリジンを産生する病原性大腸菌(Escherichia coli)によって引き起こされる腹膜炎が挙げられるが、これらに限定されない。
したがって、本発明は、以下のものを提供する:
-孔形成毒素を産生する細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療で使用するための本発明の化合物(ここで、該細菌感染症は、連鎖球菌種(Streptococcus spp.)(例えば、肺炎連鎖球菌、A群連鎖球菌、又は豚連鎖球菌)、クロストリジウム属種(Clostridium spp.)(例えば、クロストリジウム・パーフリンゲンス)、リステリア属種(Listeria spp.)(例えば、リステリア・モノサイトゲネス)、又はバチルス属種(Bacillus spp.)(例えば、炭疽菌)によって引き起こされる);
-肺炎連鎖球菌によって引き起こされる細菌感染症の治療のための本発明の化合物;
-肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性髄膜炎、肺炎球菌性敗血症/菌血症、肺炎球菌性角膜炎、又は肺炎球菌性中耳炎の治療で使用するための本発明の化合物;並びに
-肺炎球菌以外の細菌によって引き起こされるガス壊疽、胃腸炭疽、吸入炭疽、豚髄膜炎、脳炎、敗血症/菌血症、及び肺炎から選択される疾病の治療のための本発明の化合物。
本発明の化合物は、ヒト又は動物、例えば、家畜(domestic animals)もしくは家畜(livestock)、例えば、ブタ、ウシ、ヒツジ、ウマなどを治療するために使用することができ、医薬組成物に対する言及は、ヒト又は動物への使用に好適な組成物に及ぶものと解釈されるべきである。
したがって、さらなる態様において、本発明は、上記の疾病の治療で使用するための、a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、上記の疾病の治療用の薬剤の製造のための、a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物を提供する。
さらなる態様において、本発明は、上記の疾病の治療方法であって、それを必要としている対象に、a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物又はその医薬組成物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
「治療」という単語は、予防及び治療的治療を包含することが意図される。
本発明の化合物は、単独で又はさらなる治療活性成分と組み合わせて使用することができる。したがって、本発明の化合物は、さらなる治療活性成分と同時に、順次、又は別々に、同じ製剤中で一緒に又は別の製剤中で、及び同じ経路又は異なる投与経路で投与することができる。したがって、本発明の化合物は、上記の疾病を治療するのに好適な1以上の他の活性成分と組み合わせて投与することができる。例えば、治療のためのあり得る組合せとしては、天然、合成、及び半合成抗微生物剤を含む、抗微生物剤、例えば、抗生物質剤との組合せが挙げられる。抗生物質剤の例としては、限定されないが、ペニシリン、ベンジルペニシリン、アモキシシリン、及びこれらの全世代を含む、β-ラクタム;限定されないが、クラブラン酸及びスルバクタムを含む、β-ラクタマーゼ阻害剤と組み合わせたβ-ラクタム;限定されないが、セフロキシム、セフォタキシム、及びセフトリアキソンを含む、セファロスポリン;限定されないが、レボフロキサシン及びモキシフロキサシンを含む、フルオロキノロン;限定されないが、ドキシサイクリンを含む、テトラサイクリン;限定されないが、エリスロマイシン及びクラリスロマイシンを含む、マクロライド;限定されないが、ダプトマイシンを含む、リポペプチド抗生物質;限定されないが、カナマイシン及びゲンタマイシンを含む、アミノグリコシド;限定されないが、バンコマイシンを含む、糖ペプチド抗生物質;限定されないが、クリンダマイシン及びリンコマイシンを含む、リンコサミド;限定されないが、リファンピシンを含む、リファマイシン;並びにクロラムフェニコールが挙げられる。
さらなる組合せとしては、免疫調整剤、例えば、抗炎症剤との組合せが挙げられる。
免疫調整剤としては、例えば、免疫系の細胞、例えば、T細胞、B細胞、マクロファージ、もしくは抗原提示細胞の細胞活性を刺激もしくは抑制することによって、又は免疫系の外側の成分に作用し、それがさらに、免疫系を刺激、抑制、もしくは調節することによって、直接的又は間接的に、免疫系に作用する薬剤、例えば、ホルモン剤、受容体作動薬又は拮抗薬、及び神経伝達物質を挙げることができ、他の免疫調整剤としては、免疫抑制剤又は免疫賦活剤を挙げることができる。抗炎症剤としては、例えば、炎症応答、損傷に対する組織反応を治療する薬剤、免疫系、血管系、もしくはリンパ系を治療する薬剤、又はこれらの組合せが挙げられる。抗炎症剤及び免疫調整剤の例としては、インターフェロン誘導体、例えば、ベータセロン、β-インターフェロン、プロスタン誘導体、例えば、イロプロスト及びシカプロスト、コルチコステロイド、例えば、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン、及びフルチカゾン、COX2阻害剤、免疫抑制剤、例えば、シクロスポリンA、FK-506、メトキサレン(methoxsalene)、サリドマイド、スルファサラジン、アザチオプリン、及びメトトレキセート、リポキシゲナーゼ阻害剤、ロイコトリエン拮抗薬、ペプチド誘導体、例えば、ACTH及び類似体、可溶性TNF(腫瘍壊死因子)受容体、TNF抗体、インターロイキン、他のサイトカイン、及びT細胞タンパク質の可溶性受容体、インターロイキン、他のサイトカイン、及びT細胞タンパク質の受容体に対する抗体が挙げられるが、これらに限定されない。さらなる抗炎症剤としては、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)が挙げられる。NSAIDの例としては、ナトリウムクロモグリケート、ナトリウムネドクロミル、ホスホジエステラーゼ(PDE)阻害剤、例えば、テオフィリン、PDE4阻害剤、又は混合型PDE3/PDE4阻害剤、ロイコトリエン拮抗薬、ロイコトリエン合成の阻害剤、例えば、モンテルカスト、iNOS阻害剤、トリプターゼ及びエラスターゼ阻害剤、β-2インテグリン拮抗薬、及びアデノシン受容体作動薬又は拮抗薬、例えば、アデノシン2a作動薬、サイトカイン拮抗薬、例えば、ケモカイン拮抗薬、例えば、CCR3拮抗薬、又はサイトカイン合成の阻害剤、並びに5-リポキシゲナーゼ阻害剤が挙げられる。
したがって、本発明の一態様は、1以上のさらなる活性成分、例えば、1以上の上記の活性成分と組み合わせた、a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物を提供する。
本発明の別の態様は、1以上の医薬として許容し得る補助剤、希釈剤、又は担体と任意に組み合わせた、a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物を含み、かつ1以上の他の治療活性成分を含む、医薬組成物を提供する。
同様に、本発明の別の態様は:
(A)a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物;及び
(B)別の治療剤
を含む組合せ製品であって、
成分(A)及び(B)の各々が、医薬として許容し得る補助剤、希釈剤、又は担体と混合して製剤化される、組合せ製品を提供する。
本発明のこの態様において、組合せ製品は、単一の(組合せ)医薬製剤又はキット・オブ・パーツ(kit-of-parts)のどちらかであることができる。
したがって、本発明のこの態様は、医薬として許容し得る補助剤、希釈剤、又は担体と混合した、本発明の化合物及び別の治療剤を含む、医薬製剤を包含する(該製剤を、以後、「組合せ型調製物」と称する)。
本発明のこの態様は、以下の成分:
(i)医薬として許容し得る補助剤、希釈剤、又は担体と混合した、a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物を含む医薬製剤;及び
(ii)医薬として許容し得る補助剤、希釈剤、又は担体と組み合わせた、別の治療剤を含む医薬製剤;
を含むキット・オブ・パーツであって、成分(i)及び(ii)が、各々、もう一方との併用投与に好適である形態で提供される、キット・オブ・パーツも包含する。
したがって、キット・オブ・パーツの成分(i)は、医薬として許容し得る補助剤、希釈剤、又は担体と混合した上記の成分(A)である。同様に、成分(ii)は、医薬として許容し得る補助剤、希釈剤、又は担体と混合した上記の成分(B)である。
もう一方の治療剤(すなわち、上記の成分(B))は、例えば、薬剤、例えば、上記の抗微生物剤又は免疫調整剤のいずれかであることができる。
本発明のこの態様の組合せ製品(組合せ型調製物又はキット・オブ・パーツのどちらか)を、上記の疾病のいずれかの治療又は予防において使用することができる。
a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物を、例えば、使用説明書とともに、1以上のさらなる活性成分と組み合わせて使用するために提供することもできる。
したがって、本発明のさらなる態様は、1以上のさらなる活性成分、例えば、1以上の上記の活性成分と組み合わせて使用するための、a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物を提供する。
本発明のこの態様で使用するための、a)〜i)の条件付きでない式(I)の化合物を、上記の疾病のいずれかの治療又は予防において使用することができる。
次に、本発明を以下の実施例を参照することにより説明する。これらの実施例は、例示目的のためのものであって、本発明の範囲の限定とみなされるべきではない。
(実施例)
(略語)
AcOH 氷酢酸
aq. 水性
Bn ベンジル
Br ブロード
Boc tert-ブトキシカルボニル
COPD 慢性閉塞性肺疾患
D 2重線
DCM ジクロロメタン
DIPEA N,N-ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4-ジメチルアミノピリジン
DMF N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EtOAc 酢酸エチル
H 時間
HATU N,N,N',N'-テトラメチル-O-(7-アザベンゾチアゾール-1-イル)ウロニウムPF6
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
M 多重線
MeCN アセトニトリル
MeOH メタノール
Min 分
NMR 核磁気共鳴
quin. 5重線
RT 室温
s 1重線
sat. 飽和
SAX 固体担持強陽イオン交換樹脂
sept. 7重線
sext. 6重線
t 重線
TFAA 無水トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
(一般的手順)
出発材料及び溶媒は全て、市販供給源から入手されたか、又は文献条件に従って調製された。
水素化は、Thales製のH-cubeフロー反応器で、又は触媒の懸濁液を水素のバルーン下で用いて実施された。
カラムクロマトグラフィーは、予め充填されたシリカ(230〜400メッシュ、40〜63μM)カートリッジ上で実施された。
(分析法)
(逆相高速液体クロマトグラフィー:)
215及び254nmでのUV検出を利用する、0.1％v/vギ酸を含むH2O-MeCN勾配で溶出させる、流速2.5mL/分、1.8μm(4.6×30mm)のAgilent Zorbax Extend RRHTカラム。
(1H NMR分光法:)
NMRスペクトルは、残留非重水素化溶媒又はテトラ-メチルシランのいずれかを参照として用いる、Bruker Avance III 400 MHz装置を用いて記録された。
(化学合成:)
式(I)の化合物を以下の一般的方法を用いて調製した。
実施例A: N2,N2,N5,N5-テトラエチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-003)
Figure 2015500824
 工程(i): 3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボン酸(2)
ジエチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(1)(2.8g、5.29mmol)、2M NaOH(水性)(26.4mL、52.9mmol)のエタノール(12mL)及びTHF(20mL)中の混合物を60℃で72時間撹拌した。RTに冷却した後、混合物を6M HCl(水性)で酸性化し、得られた沈殿物を濾過により回収し、水(5mL)、及びEt2O(5mL)で洗浄すると、4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボン酸(2)(1.94g、67％)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii): 3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2,N2,N5,N5-テトラエチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL-046)
4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボン酸(2)(400mg、0.85mmol)及びDIPEA(386μL、2.11mmol)のDMF(4mL)溶液に、HATU(803mg、2.11mmol)、次いで、ジエチルアミン(219μL、2.11mmol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、その後、Et2O(50mL)と飽和NaOAc(水性)(30mL)に分配した。有機相を、飽和NaOAc(水性)(20mL)、飽和NaHCO3(水性)(20mL)、及びブライン(2×20mL)で順次洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、30％EtOAc/イソヘキサン)により精製すると、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2,N2,N5,N5-テトラエチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-046)(201mg、41％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii): N2,N2,N5,N5-テトラエチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-003)
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2,N2,N5,N5-テトラエチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミドUL1-046(50mg、0.086mmol)のメタノール/DCM(4mL/4mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、25℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、N2,N2,N5,N5-テトラエチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-003)(32mg、93％)が薄黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例B:エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)
Figure 2015500824
 工程(i):ジエチル2,2'-((4-メトキシフェニル)アザンジイル)ジアセテート(4)
エチル2-ブロモアセテート(146mL、1.3mol)を、4-メトキシアニリン(3)(75g、0.61mol)及びDIPEA(265mL、1.5mol)のMeCN(300mL)中の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を60℃で16時間撹拌し、その後、2M HCl(水性)(500mL)とEtOAc(300mL)に分配し、水相をEtOAc(300mL)で抽出し、合わせた有機物を、2M HCl(水性)(2×300mL)、水(500mL)、及びブライン(500mL)で順次洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、ジエチル2,2'-((4-メトキシフェニル)アザンジイル)ジアセテート(4)(180g、100％)が紫色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii):ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-001)
シュウ酸ジエチル(83ml、0.61mol)を、ジエチル2,2'-((4-メトキシフェニル)アザンジイル)ジアセテート(4)(180g、0.61mol)のNaOEt(EtOH中、21重量％)(506ml、1.3mol)中の撹拌溶液に滴加し、混合物を100℃で1時間撹拌した。反応液を酢酸(210ml、3.7mol)でクエンチし、得られた懸濁液を氷水(1L)に注ぎ、得られたオフホワイト色の固体を真空濾過により回収した。粗生成物を熱いEtOH(3.5L)から再結晶化させると、ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-001)(152g、71％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii):ジエチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(1)
臭化ベンジル(42.6ml、358mmol)を、3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-001)(50g、143mmol)及びK2CO3(49.5g、358mmol)のDMF(1L)中の撹拌懸濁液に滴加し、反応混合物を60℃で4時間撹拌した。RTに冷却した後、反応混合物をエーテル(500mL)に注ぎ、ブライン(3×250mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、鮮黄色の固体が得られた。粗生成物をイソヘキサンで粉砕化すると、ジエチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(1)(64.8g、85％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(iv):トリエチルアンモニウム3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(5)
ジエチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(1)(39.6g、74.8mmol)のTHF/EtOH(300/50mL)溶液に、NaOH(3.07g、77mmol)を水(20mL)溶液として添加した。反応液を50℃で16時間撹拌した。トリエチルアミンを添加し(30mL、215mmol)、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(50％イソヘキサン:DCM(＋2％Et3N)、次に、20％MeOH/EtOAc(＋2％Et3N))により精製すると、トリエチルアンモニウム3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(5)(39.3g、83％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(v):エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(6)
トリエチルアンモニウム3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(5)(10.84g、17.99mmol)の0℃のDMF(150mL)溶液に、HATU(10.26g、27.0mmol)、塩酸ジメチルアミン(2.93g、36.0mmol)、及びDIPEA(18.8ml、108mmol)を添加した。反応混合物をRTで16時間撹拌し、EtOAc(500mL)と1M HCl(水性)(250mL)に分配した。有機相を、1M HCl(水性)(250mL)、飽和NaHCO3(水性)(2×250mL)、及びブライン(2×250mL)で順次洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(6)(7.62g、79％)が薄黄色の油状物として得られ、これを静置すると、固化した: m/z 529(M+H)+(ES+)。
Figure 2015500824
工程(vi):エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(6)(1.03g、1.94mmol)をEtOHに溶解させ、その後、10％Pd/C(37mg)で処理した。反応混合物をN2で5分間パージし、その後、RTで1.5時間撹拌しながら、水素ガスを該混合物に通してバブリングさせた。該混合物をセライトに通して濾過し、真空中で濃縮した。残留する黄色の固体をEt2Oで粉砕化すると、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(602mg、89％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例C: N2-エチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N5,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-024)
Figure 2015500824
 工程(i): 3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2-エチル-1-(4-メトキシフェニル)-N5,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-055)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(6)(200mg、0.38mmol)及び塩酸エチルアミン(61.7mg、0.75mmol)のTHF(2mL)中の撹拌懸濁液に、塩化イソプロピルマグネシウム(THF中、2M)(757μL、1.51mmol)を添加し、反応液をRTで2時間撹拌し、さらなる分量の塩酸エチルアミン(120mg、1.5mmol)及び塩化イソプロピルマグネシウム(THF中、2M)(1.5mL、3.0mmol)を添加し、反応液をRTで16時間撹拌した。反応混合物を飽和NH4Cl溶液(水性)(5mL)とEtOAc(20mL)に分配し、水性物を1M HCl(5mL)でさらに酸性化した。有機層を分離し、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(25g、イソヘキサン中の30〜80％EtOAc)により精製すると、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2-エチル-1-(4-メトキシフェニル)-N5,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-055)(192mg、95％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii) N2-エチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N5,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-024)
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2-エチル-1-(4-メトキシフェニル)-N5,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-055)(118mg、0.22mmol)のメタノール(4.5mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、30℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、N2-エチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N5,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-024)(66mg、82％)が褐色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例D:イソプロピル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-035)
Figure 2015500824
 工程(i):イソプロピル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(8)
トリエチルアンモニウム3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(7)[エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(6)を出発材料として用いて、実施例B-工程(iv)の通りに調製したもの](360mg、0.60mmol)及びCs2CO3(429mg、1.32mmol)のDMF(3mL)中の撹拌懸濁液に、2-ブロモプロパン(197μL、2.10mmol)を添加し、反応液を40℃で2時間撹拌し、その後、EtOAc(50mL)と水(20mL)に分配した。有機物を分離し、水(2×50mL)、ブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色の油状物が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、イソヘキサン中の20〜60％EtOAc)により精製すると、イソプロピル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(8)(108mg、33％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii):イソプロピル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-035)
イソプロピル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(8)(130mg、0.240mmol)のメタノール(5mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、30℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、イソプロピル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-035)(69mg、79％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例E: tert-ブチル(5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)スルホニルカルバメート(UL1-030)
Figure 2015500824
 工程(i): 3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(9)
トリエチルアンモニウム3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(7)(3.5g、6.70mmol)の酢酸(100mL)溶液をRTで4時間、その後、110℃で1時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗材料をEtOAc(100mL)と1M NaOH(水性)(20mL)/ブライン(50mL)に分配し、その後、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(9)(3.05g、100％)が黄色の油状物として得られた: m/z 457(M+H)+(ES+)。
工程(ii): tert-ブチル(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)スルホニルカルバメート(10)
クロロスルホニルイソシアネート(70.9μL、0.82mmol)の-5℃の無水DCM(4mL)溶液に、tert-ブタノール(0.5mL無水DCM溶液)(81μL、0.85mmol)を5分間かけて滴加し、反応液を-5℃で15分間撹拌した。その後、DIPEA(296μL、1.70mmol)を滴加した。15分後、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(9)(310mg、0.68mmol)のDCM(1mL)溶液を添加し、反応液をRTに温めておき、16時間撹拌した。反応液を水(10mL)とDCM(20mL)に分配し、有機物を1M HCl(水性)(2×20mL)、及びブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、粗生成物が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、DCM中の0〜4％MeOH)により精製すると、tert-ブチル(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)スルホニルカルバメート(10)(166mg、35％)が無色の油状物として得られた: m/z 636(M+H)+(ES+); 634(M-H)-(ES-)。
工程(iii): tert-ブチル(5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)スルホニルカルバメート(UL1-030)
メタノール(2.5mL)中のtert-ブチル(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)スルホニルカルバメート(10)(166mg、0.26mmol)を、H2(フルH2モード)下、30℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、tert-ブチル(5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)スルホニルカルバメート(UL1-030)(65mg、52％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例F: 5-シアノ-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(UL1-031)
Figure 2015500824
 工程(i): 3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(11)
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(11)を、トリエチルアンモニウム3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(7)(570mg、0.76mmol)及び塩化アンモニウム(405mg、7.58mmol)を使用することを除いて、実施例Bの工程(iv)と同じ手順を用いて調製すると、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(11)が黄色の油状物として得られた: m/z 500(M+H)+(ES+)。
工程(ii): 3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(12)
無水トリフルオロ酢酸(27.0μL、0.19mmol)を3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(11)(88mg、0.18mmol)及びトリエチルアミン(74.3μL、0.53mmol)のDCM(4mL)中の0℃の撹拌溶液に滴加した。反応混合物を1時間撹拌した後、無水トリフルオロ酢酸(27.0μL、0.19mmol)を添加し、混合物をRTに温めておいた。反応液を飽和NaHCO3(水性)(5mL)とDCM(5mL)に分配し、有機層を分離し、揮発性物質を真空中で除去すると、4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(12)(85mg、100％)が黄色の油状物として得られた: m/z 482(M+H)+(ES+)。
工程(iii): 5-シアノ-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(UL1-031)
メタノール(2mL)中の4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(12)(85mg、0.17mmol)を、H2(フルH2モード)下、25℃で、1.5mL/分の流速でThales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、5-シアノ-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(UL1-031)(11mg、21％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例G: 3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニトリル(UL1-034)
Figure 2015500824
 工程(i): 3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニトリル(14)。
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(13)[塩化アンモニウムを用いて、実施例Aの工程(ii)と同じ手順を用いて調製したもの](267mg、0.57mmol)及びトリエチルアミン(710μL、5.10mmol)のDCM(8mL)中の0℃の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(240μL、1.70mmol)を添加し、反応液を30分間かけてRTに温めておいた。反応混合物をDCM(50mL)と1M HCl(水性)(30mL)に分配し、有機物を、1M HCl(水性)(20mL)、飽和NaHCO3(水性)(30mL)、及びブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発性物質を真空中で除去すると、黄色の固体が得られた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、イソヘキサン中の0〜50％EtOAc)により精製すると、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニトリル(14)(240mg、97％)が淡黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii): 3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニトリル(UL1-034)
THF(5mL)中の3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニトリル(14)(70mg、0.16mmol)を、H2(フルH2モード)下、25℃で、1.5mL/分の流速でThales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。化合物を分取HPLC(C-18カラム、21.2mm内径×100mm、5ミクロンの粒径、16分間かけて0.1％含水ギ酸中5〜95％MeCNの勾配)により精製すると、3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニトリル(UL1-034)(6mg、14％)が黄色の粉末として得られた: m/z 254(M-H)-(ES-)。
Figure 2015500824
実施例H:エチル5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-039)
Figure 2015500824
 工程(i):エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-060)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-カルバモイル-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(15)(1.1g、2.25mmol)[トリエチルアンモニウム3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート及び塩化アンモニウムを用いて、実施例Bの工程(v)と同じ手順を用いて調製したもの]並びにトリエチルアミン(1.26mL、9.0mmol)のDCM(60mL)中の0℃の撹拌溶液に、無水トリフルオロ酢酸(0.48mL 3.38mmol)を添加した。反応混合物をRTに温めておき、1M HCl(水性)(25mL)とDCM(50mL)に分配し、有機層を、1M HCl(水性)、及び飽和NaHCO3(水性)(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発性物質を真空中で除去すると、粗生成物が得られた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、イソヘキサン中の0〜20％EtOAc)により精製すると、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-060)(1.01g、94％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii):エチル5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-039)
THF(5mL)中のエチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-060)(102mg、0.22mmol)を、H2(フルH2モード)下で、20℃で、1.5mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、粗生成物が得られた。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4g、イソヘキサン中の0〜35％EtOAc)により精製すると、エチル5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-039)(18mg、29％収率)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例I: tert-ブチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-036)
Figure 2015500824
 tert-ブチル2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-メトキシフェニル)アミノ)アセテート(16)(1.98g、6.14mmol)及びジ-tert-ブチルオキサレート(1.37g、6.76mmol)の無水tert-ブタノール(6mL)溶液に、カリウムtert-ブトキシド(THF中、20重量％)(10.77ml、15.35mmol)を添加し、反応液を100℃で1.5時間撹拌し、ジ-tert-ブチルオキサレート(300mg、1.5mmol)、カリウムtert-ブトキシド(THF中、20重量％)(4mL、5.71mmol)、THF(10mL)、及びtert-ブタノール(4mL)を添加し、混合物をさらに1時間撹拌した。該混合物をRTに冷却しておき、酢酸(4ml、69.9mmol)を添加し、混合物を氷冷水(50mL)に注ぎ、得られた沈殿物を真空濾過により回収し、熱いエタノールから再結晶化させると、tert-ブチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-036)(890mg、37％)が白色の粉末として得られた。
Figure 2015500824
実施例J: 2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルジアセテート(UL1-044)
Figure 2015500824
 エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(120mg、0.35mmol)の無水酢酸(1mL、10.6mmol)懸濁液に、NaOAc(90mg、1.06mmol)を添加し、懸濁液を100℃で2時間撹拌した。反応混合物をDCM(25mL)と氷水(25mL)に分配し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、揮発性物質を真空中で除去すると、無色の油状物が得られた。該無色の油状物のEt2Oからの粉砕化により、2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルジアセテート(UL1-044)(80mg、52％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例K:エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)
Figure 2015500824
 工程(i):エチル2-((4-メトキシフェニル)アミノ)アセテート(17)
ヨウ化ナトリウム(122g、0.81mol)及び酢酸ナトリウム三水和物(221g、1.62mol)の水(200mL)溶液に、4-メトキシアニリン(3)(100g、0.81mol)、次いで、エチル2-ブロモアセテート(90mL、812mmol)を添加し、反応液を90℃で3時間撹拌した。反応混合物をRTに冷却し、EtOAc(1L)で分配し、有機相を分離し、水(400mL)、1M HCl(水性)(3×500mL)で洗浄し、有機相を廃棄した。合わせた酸性抽出物を0℃に冷却し、固体NaOHをpH 14になるまで添加し、水相をEtOAc(3×400mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(250mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、エチル2-((4-メトキシフェニル)アミノ)アセテート(17)(128g、75％)が紫色の油状物として得られ、これを静置すると、結晶化した。
Figure 2015500824
工程(ii): 2-((4-メトキシフェニル)アミノ)酢酸(18)
2M NaOH(水性)(149mL、0.30mol)を、エチル2-((4-メトキシフェニル)アミノ)アセテート(17)(59.2g、0.28mol)のEtOH/THF(300mL/80mL)中の撹拌溶液に滴加した。反応液を40℃で3時間撹拌した。混合物を水(100mL)で希釈し、リン酸(水中、85重量％)(35.9g、0.31mol)をpH 3になるまで添加した。得られた褐色の沈殿物を濾過により回収し、水(100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させると、2-((4-メトキシフェニル)アミノ)酢酸(18)(45.5g、84％)が褐色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii): 2-((4-メトキシフェニル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(19)
2-((4-メトキシフェニル)アミノ)酢酸(18)(45g、0.25mol)及び塩酸ジメチルアミン(40.5g、0.5mol)のアセトニトリル(1L)中の0℃の撹拌懸濁液に、DIPEA(174ml、0.99mol)、次いで、HATU(99g、0.26mol)を添加した。反応混合物をRTで1時間撹拌し、その後、EtOAc(1L)と5％NaH2PO4(水性)(250mL)に分配し、有機層を、飽和NaHCO3(水性)(3×300mL)、及び3M HCl(水性)(4×250mL)で洗浄した。合わせた酸性抽出物を0℃に冷却し、固体NaOHをpH 14になるまで添加し、水相をEtOAc(3×400mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(500mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、2-((4-メトキシフェニル)アミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(19)(37.1g、71％)が褐色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(iv):エチル2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-メトキシフェニル)アミノ)アセテート(20)
2-(4-メトキシフェニルアミノ)-N,N-ジメチルアセトアミド(19)(10.7g、51.2mmol)のMeCN(80mL)及びDIPEA(13.4ml、77mmol)中の撹拌溶液に、エチルブロモアセテート(6.84ml、61.4mmol)を添加し、反応液を60℃で16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、粗混合物をEtOAc(150mL)に溶解させ、1M HCl(水性)(150mL)、ブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、紫色の油状物が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、イソヘキサン中の60〜100％EtOAc)により精製すると、エチル2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-メトキシフェニル)アミノ)アセテート(X)(12.9g、85％)が紫色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(v):エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)
シュウ酸ジエチル(2.54ml、18.6mmol)を、エチル2-((2-(ジメチルアミノ)-2-オキソエチル)(4-メトキシフェニル)アミノ)アセテート(20)(5.21g、17.7mmol)のNaOEt(EtOH中、21重量％)(27.8ml、74.3mol)中の撹拌溶液に滴加し、混合物を85℃で1.5時間撹拌した。反応液を酢酸(10.1ml、177mmol)でクエンチし、得られた懸濁液を氷水(200mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、褐色の油状物が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80g、DCM中の0〜10％MeOH(＋1％NH3))により精製すると、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(3.64g、53％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例L:ジイソプロピル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-020)及び2-エチル5-イソプロピル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-021)
Figure 2015500824
 リチウムイソプロポキシド(THF中、2M)(10.4mL、20.8mmol)を、ジイソプロピル2,2'-((4-メトキシフェニル)アザンジイル)ジアセテート(21)(2.69g、8.32mmol)[イソプロピル2-ブロモアセテートを用いて、実施例Bの工程(i)と同じ手順を用いて調製したもの]及びシュウ酸ジエチル(1.13mL、8.32mmol)の混合物に添加し、混合物を65℃で16時間撹拌した。さらなる分量のリチウムイソプロポキシド(THF中、2M)(5.2ml、10.4mmol)を添加し、反応液を65℃で3時間撹拌した。反応液を酢酸(5mL)でクエンチし、揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物をEtOAc(100mL)中に取り、水(100mL)で分配し、水性物をEtOAc(2×100mL)で洗浄し、合わせた有機物をブライン(150mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、褐色の油状物が得られた。粗生成物を熱いi-PrOH(50mL)から再結晶化させると、白色の固体が得られた。該固体をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、イソヘキサン中の0〜50％EtOAc)により精製すると、ジイソプロピル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-020)(21mg、1％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
不純な画分を合わせ、分取HPLC(C-18、5μm、21.2×50mmのカラム、水中5〜95％MeCN 0.1％ギ酸)により精製すると、2-エチル5-イソプロピル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-021)(22mg、1％)が白色の固体として得られた: m/z 364(M+H)+(ES+)。
Figure 2015500824
実施例M:ジエチル3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-025)
Figure 2015500824
 工程(i) ジエチル3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(22)
ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(317μL、1.63mmol)を、ジエチル1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-003)(500mg、1.48mmol)、2-(ベンジルオキシ)エタノール(232μL、1.63mmol)、及びトリフェニルホスフィン(428mg、1.63mmol)の0℃のDCM(5mL)溶液に添加した。反応混合物をRTに温めておき、1時間撹拌した。反応液を水(5mL)で洗浄し、相分離カートリッジを用いて相を分離し、有機物を真空中で濃縮すると、黄色の油状物が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80g、イソヘキサン中の0〜25％EtOAc)により精製すると、ジエチル3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(22)(122mg、17％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii)ジエチル1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-025)
ジエチル3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(22)(122mg、0.26mmol)のMeOH(120mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、30℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、ジエチル3-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-025)(122mg、85％)が淡黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
実施例N:ジエチル3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-031)
Figure 2015500824
 工程(i):ジエチル3-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(23)
臭化ベンジル(2.13ml、17.9mmol)を、DIPEA(3.12mL、17.9mmol)及びジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-001)(5g、14.3mmol)のEtOH(200mL)懸濁液に滴加した。反応混合物を50℃で18時間撹拌した。追加の臭化ベンジル(0.85mL、7.20mmol)及びDIPEA(1.25mL、7.20mmol)を添加し、反応液を60℃で24時間撹拌し、その後、さらなる分量の臭化ベンジル(0.85ml、7.20mmol)及びDIPEA(1.25mL、7.20mmol)を添加し、反応混合物を60℃で24時間撹拌した。該反応混合物をRTに冷却しておき、EtOAc(200mL)と飽和NaHCO3(水性)(200mL)に分配し、有機層を分離し、飽和NaHCO3(水性)(2×200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、オレンジ色の油状物が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80g、イソヘキサン中の0〜100％EtOAc)により精製すると、黄色の固体が得られた。生成物をEtOH(100mL)から再結晶化させると、ジエチル3-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(23)(2.89g、37％)が淡黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii):ジエチル3-(ベンジルオキシ)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-028)
tert-ブチル2-ブロモアセテート(0.55ml、3.41mmol)を、ジエチル3-(ベンジルオキシ)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(23)(1.0g、2.28mmol)及びK2CO3(0.63g、4.55mmol)のDMF(20mL)中の撹拌溶液に滴加した。反応混合物をRTで18時間撹拌し、EtOAc(200mL)と飽和NaHCO3(水性)(200mL)に分配し、有機層を分離し、飽和NaHCO3(水性)(2×200mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、黄色の油状物が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、イソヘキサン中の0〜20％EtOAc)により精製すると、ジエチル3-(ベンジルオキシ)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-028)(912mg、72％)が淡黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii): 2-((4-(ベンジルオキシ)-2,5-ビス(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル)オキシ)酢酸(24)
ジエチル3-(ベンジルオキシ)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-028)(250mg、0.45mmol)をジオキサン(2.5mL、10.0mmol)中の4M HClに溶解させ、反応混合物をRTで2時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去し、生成物をトルエン(2×5mL)とともに共沸させると、2-((4-(ベンジルオキシ)-2,5-ビス(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル)オキシ)酢酸(24)(216mg、87％)が黄色の油状物として得られた: m/z 498(M+H)+(ES+); 496(M-H)-(ES-)。
工程(iv):ジエチル3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(25)
HATU(153mg、0.40mmol)を、2-((4-(ベンジルオキシ)-2,5-ビス(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル)オキシ)酢酸(24)(100mg、0.20mmol)、DIPEA(176μL、1.00mmol)、及びNH4Cl(53.8mg、1.00mmol)のTHF(2mL)中の0℃の撹拌溶液に添加した。反応混合物を0℃で20分間、その後、RTで2時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去し、EtOAc(30mL)に溶解させ、1M HCl(3×30mL)、飽和NaHCO3(水性)(3×30mL)、及びブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、黄色の油状物が得られた。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、イソヘキサン中の0〜100％EtOAc)により精製すると、ジエチル3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(25)(66mg、66％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(v):ジエチル3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-031)。
MeOH(66mL)中のジエチル3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(25)(66mg、0.133mmol)を、H2(フルH2モード)下で、20℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、黄色の油状物が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4g、イソヘキサン中の0〜100％EtOAc)により精製すると、ジエチル3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート(UL2-031)(25mg、46％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例O:エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ビス((ジメチルカルバモイル)オキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-063)
Figure 2015500824
 ジメチルカルバミン酸クロリド(160μL、1.74mmol)を、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(202mg、0.58mmol)及びK2CO3(240mg、1.74mmol)のMeCN(4mL)中の撹拌懸濁液に滴加した。得られた混合物を80℃で16時間撹拌し、その後、飽和NaHCO3(水性)(10mL)とEt2O(10mL)に分配し、水層をEt2O(2×10mL)で抽出し、合わせた有機物を、10％NaOH(水性)(2×10mL)、水(2×10mL)、及びブライン(2×10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、オレンジ色の油状物が得られた。該油状物のイソヘキサンによる粉砕化により、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ビス((ジメチルカルバモイル)オキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-063)(40mg、14％)がクリーム色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例P:エチル5-(ジメチルカルバモイル)-4-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-066)
Figure 2015500824
 ジメチルカルバミン酸クロリド(163μL、1.77mmol)を、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(494mg、1.42mmol)及びK2CO3(255mg、1.85mmol)のMeCN(8mL)中の撹拌懸濁液に滴加した。得られた混合物をRTで24時間撹拌し、その後、水(30mL)とDCM(20mL)に分配し、水層をDCM(2×20mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、オレンジ色の油状物が得られた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、DCM中の0〜10％MeOH(＋1％NH3))により精製すると、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-4-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-066)(35mg、6％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例Q:エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-(スルファモイルオキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-068)
Figure 2015500824
 ギ酸(165μL、4.31mmol)を、0℃のニートのスルファイソシアナチジン酸クロリド(sulfurisocyanatidic chloride)(374μL、4.31mmol)に、撹拌しながら滴加した。反応混合物をRTに温めておき、2時間撹拌し、その後、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(0.5g、1.44mmol)のNMP(3mL)溶液を滴加した。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、RTに温めておき、さらに2時間撹拌した。反応混合物をブライン(30mL)及びEtOAc(25mL)で分配し、水層をEtOAc(2×25mL)で抽出し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、黄色の油状物が得られた。化合物を分取HPLC(C-18カラム、21.2mm内径×100mm、5ミクロンの粒径、16分間かけて0.1％含水ギ酸中5〜95％MeCNの勾配)により精製すると、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-(スルファモイルオキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-068)(76mg、12％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例R:エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-(ホスホノオキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-070)
Figure 2015500824
 工程(i):エチル4-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(26)
ペルブロモメタン(286mg、0.86mmol)及びN-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(376μL、2.15mmol)を、N,N-ジメチルピリジン-4-アミン(8.8mg、0.07mmol)及びエチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(250mg、0.72mmol)の-10℃のMeCN(3mL)溶液に順次添加した。反応混合物を30分間撹拌しておき、ビス(フェノキシメチル)ホスフィンオキシド(166μL、0.75mmol)を添加し、反応液をゆっくりと0℃に温めておき、1時間撹拌した。反応液を5％NaH2PO4(水性)(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、DCM中の0〜4％MeOH)により精製すると、オレンジ色の油状物が得られた。化合物を分取HPLC(C-18カラム、21.2mm内径×100mm、5ミクロンの粒径、16分間かけて0.1％含水ギ酸中5〜95％MeCNの勾配)により精製すると、エチル4-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(26)(228mg、51％)が淡黄色の固体として得られた: m/z 609(M+H)+(ES+); 607(M-H)-(ES-)。
工程(ii):エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-(ホスホノオキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-070)
エチル4-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(26)(225mg、0.37mmol)のMeOH(10mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、30℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-(ホスホノオキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-070)(151mg、94％)が淡黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例S:エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-083)
Figure 2015500824
 工程(i):エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-ヨード-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(28)
N-ヨードスクシンイミド(1.77g、7.57mmol)を、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(27)[(5)を出発材料として用いて、実施例Eの工程(i)と同じ手順を用いて調製したもの](3.0g、6.56mmol)のDMF(60mL)溶液に添加し、0℃で10分間撹拌した。混合物を飽和Na2S2O3(水性)(100mL)とEt2O(250mL)に分配し、有機層を分離し、飽和Na2S2O3(水性)(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、イソヘキサン中の0〜40％Et2O)により精製すると、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-ヨード-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(28)(2.92g、76％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii):エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-082)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-ヨード-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(28)(300mg、0.51mmol)のDMF(5mL)溶液に、2-(トリブチルスタンニル)ピリジン(280μL、0.87mmol)、ヨウ化銅(I)(19.6mg、0.10mmol)、及びジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)(36.1mg、0.05mmol)を添加した。混合物を、マイクロ波中、140℃で30分間加熱し、AcOH(2mL)を添加し、粗生成物をSCX(5g)のカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄し、その後、生成物をMeOH中の1％NH3で溶出させた。得られた混合物を真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、イソヘキサン中の20〜100％EtOAc)により精製すると、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-082)(231mg、83％)が淡黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii):エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-083)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-082)(146mg、0.273mmol)のMeOH/THF(9:1; 20mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、30℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、DCM中の0〜2％MeOH)により精製すると、エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-083)(86mg、89％)が淡いオレンジ色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例T:エチル5-(4-エチルチアゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-086)
Figure 2015500824
 工程(i):エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(4-エチルチアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(30)
1-ブロモブタン-2-オン(24μL、0.21mmol)及びエチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-カルバモチオイル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(29)[標準条件下、UL1-079及びローソン試薬から調製したもの](100mg、0.19mmol)のEtOH(4mL)溶液を80℃で45分間加熱した。揮発性物質を真空中で除去し、生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12gのカートリッジ、イソヘキサン中の0〜25％EtOAc)により精製すると、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(4-エチルチアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(30)(82mg、75％)が黄色の油状物として得られた: m/z 569(M+H)+(ES+)。
工程(ii)エチル5-(4-エチルチアゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-086)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(4-エチルチアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(30)(70mg、0.12mmol)のMeOH/THF(3:1; 5mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、40℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10 Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮し、得られた油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、イソヘキサン中の0〜20％EtOAc)により精製すると、エチル5-(4-エチルチアゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-086)(30mg、63％)がオフホワイト色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例U:エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-087)
Figure 2015500824
 工程(i):エチル5-(2-アセチルヒドラジンカルボニル)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(31)
HATU(739mg、1.94mmol)を、トリエチルアンモニウム3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(5)(325mg、0.65mmol)、DIPEA(566μL、3.24mmol)、及びアセトヒドラジド(53mg、0.71mmol)の0℃のDMF(5mL)溶液に添加した。混合物を30分間撹拌し、RTに温めておいた。反応液を水(10mL)とEt2O(30mL)に分配し、NH4OAc(水性)(20mL)を添加し、有機層を分離し、飽和NaHCO3(水性)(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、イソヘキサン中の0〜80％EtOAc)により精製すると、エチル5-(2-アセチルヒドラジンカルボニル)-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(31)(196mg、100％)が無色の油状物として得られた: m/z 558(M+H)+(ES+)。
工程(ii):エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-087)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2-アセチルヒドラジンカルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(31)(155mg、0.56mmol)及びバージェス試薬(132mg、0.56mmol)の溶液をTHF(2mL)に溶解させた。混合物を、マイクロ波中、100℃で30分間加熱し、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、イソヘキサン中の0〜30％EtOAc)により精製すると、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-087)(115mg、77％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
実施例V:エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-089)
Figure 2015500824
 工程(i):エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-090)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(32)[UL1-079を出発材料として用いて、実施例Hの工程(i)と同じ手順を用いて調製したもの](400mg、0.83mmol)、NH4Cl(222mg、4.14mmol)、及びアジ化ナトリウム(269mg、4.14mmol)の溶液をDMF(4mL)に溶解させた。反応混合物を、マイクロ波中、120℃で2時間加熱し、EtOAc(15mL)と水(15mL)に分配した。有機層を分離し、水(3×15mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、DCM/2.5％Et3N中の0〜40％MeOH)により精製すると、(UL1-090)のトリエチルアンモニウム塩が得られた。該塩をDCM(10mL)に溶解させ、有機層を1M HCl(水性)(10mL)、ブライン(10mL)、飽和NaHCO3(水性)(10mL)、ブライン(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-090)(150mg、34％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii):エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-089)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-090)(85mg、0.16mmol)のMeOH(6mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、40℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮した。粗材料をDCM(5mL)に溶解させ、1M HCl(水性)、ブライン(5mL)、飽和NaHCO3(水性)(5mL)で洗浄し、塩基性の水層を1M HCl(水性)(5mL)で酸性化し、DCM(2×5mL)で洗浄し、合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、溶媒を真空中で除去すると、エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-089)(45mg、79％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例W: 5-アセチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(UL1-091)
Figure 2015500824
 工程(i): 3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N5,N5-トリメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(33)
(COCl)2(560μL、6.39mmol)を、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボン酸(7)(1.6g、3.20mmol)のDCM(20mL)中の0℃の撹拌溶液に滴加し、次いで、2滴のDMFを添加した。反応混合物をRTで5時間撹拌し、真空中で濃縮し、得られた残渣をDCM(15mL)に溶解させた。N,O-ジメチルヒドロキシルアミン(215mg、3.52mmol)、次いで、ピリジン(620μL、7.67mmol)を添加し、反応液をRTで18時間撹拌しておいた。混合物をDCM(25mL)及び水(50mL)で希釈し、有機層を分離し、水(2×25mL)、ブライン(25mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、イソヘキサン中の0〜80％EtOAc)により精製すると、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N5,N5-トリメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(33)(505mg、22％)が無色の油状物として得られた。m/z 544(M+H)+(ES+)。
工程(ii): 5-アセチル-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(34)
臭化メチルマグネシウム(Et2O中、3M)(294μL、0.88mmol)を、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2-メトキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N5,N5-トリメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(33)(320mg、0.59mmol)のTHF(1mL)中の0℃の撹拌溶液に滴加した。反応混合物をRTに温めておき、20時間撹拌した。該反応混合物を-10℃に冷却し、1M HCl(水性)(10mL)を添加した。水層をDCM(3×10mL)で抽出した。合わせた有機相を、水(20mL)、ブライン(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、黄色の油状物が得られた。
生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、イソヘキサン中の0〜100％EtOAc)により精製すると、5-アセチル-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(34)(110mg、38％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii): 5-アセチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(UL1-091)
5-アセチル-3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(34)(100mg、0.20mmol)のMeOH(5mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、20℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮した。粗化合物を分取HPLC(C-18カラム、21.2mm内径×100mm、5ミクロンの粒径、16分間かけて0.1％含水ギ酸中5〜95％MeCNの勾配)により精製すると、5-アセチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(UL1-091)(45mg、70％)が淡黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例X:エチル3,4-ビス((ジエトキシホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-092)
Figure 2015500824
 ペルブロモメタン(207mg、0.62mmol)及びDIPEA(131μL、0.75mmol)を、DMAP(3.05mg、0.03mmol)及びエチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(87mg、0.25mmol)の-10℃のMeCN(3mL)溶液に順次添加した。反応混合物を30分間撹拌しておき、亜リン酸ジエチル(166μL、0.75mmol)を添加し、反応液をゆっくりとRTに温めておき、3時間撹拌した。反応液を5％NaH2PO4(水性)(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×25mL)で抽出した。合わせた有機物をブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、DCM中の0〜4％MeOH)により精製すると、オレンジ色の油状物が得られた。化合物を分取HPLC(C-18カラム、21.2mm内径×100mm、5ミクロンの粒径、16分間かけて0.1％含水ギ酸中5〜95％MeCNの勾配)によりさらに精製すると、エチル3,4-ビス((ジエトキシホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-092)(35mg、22％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
実施例Y:エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-100)
Figure 2015500824
 工程(i):エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(36)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(35)[4-((4-メトキシベンジル)オキシ)アニリンを工程(i)で使用したことを除いて、実施例Bと同じ手順を用いて調製したもの](46mg、0.07mmol)のAcOH(5mL)溶液を105℃で18時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4g、DCM中の0〜10％MeOH)により精製すると、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(36)(35mg、91％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii):エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-100)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(36)(30mg、0.06mmol)のMeOH(2mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、25℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮し、固体を、イソヘキサンによる粉砕化の後、濾過により回収すると、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-100)(11mg、56％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例Z:エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-102)
Figure 2015500824
 工程(i):エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(37)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(36)(45mg、0.09mmol)、4-(3-クロロプロピル)モルホリン塩酸塩(19mg、0.10mmol)、及びK2CO3(25mg、0.18mmol)のDMF(1mL)溶液を60℃で18時間撹拌した。反応混合物をEtOAc(10mL)と水(5mL)に分配し、有機層を分離し、ブライン(5mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をMeOH(2mL)に溶解させ、SCX(5g)のカラムに充填した。該カラムをMeOHで洗浄し、その後、生成物をMeOH中の1％NH3で溶出させ、溶媒を真空中で除去すると、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(37)(32mg、57％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii):エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-102)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(37)(105mg、0.16mmol)のMeOH(4mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、25℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮し、固体を、イソヘキサンによる粉砕化の後、濾過により回収すると、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-102)(20mg、25％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例A1: 2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-メトキシプロパノエート)(UL1-104)
Figure 2015500824
 クロロギ酸イソブチル(410μL、3.16mmol)を、3-メトキシプロパン酸(297μL、3.16mmol)及び4-メチルモルホリン(790μL、7.18mmol)のDCM(20mL)中の-15℃の撹拌溶液に滴加し、反応混合物を20分間撹拌しておいた。エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(0.5g、1.44mmol)のDCM(20mL)溶液を添加し、反応液をRTに温めておき、18時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、混合物をDCM(30mL)と1M HCl(水性)(10mL)に分配し、有機層を分離し、飽和NaHCO3(水性)(10mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、イソヘキサン中の50〜70％EtOAc)により精製すると、2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-メトキシプロパノエート)(UL1-104)(300mg、39％)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
実施例B1: 2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(UL1-108)
Figure 2015500824
 工程(i):メチル3-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(39)
水素化ナトリウム(油中、60重量％)(3.14g、78mmol)を、メチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(5mL、39.2mmol)のDMF(5.6mL)中の0℃の撹拌溶液に添加し、5分後、1-ブロモ-2-メトキシエタン(7.4mL、78mmol)を滴加し、反応混合物を3時間撹拌しておいた。反応液を飽和NH4Cl(水性)(30mL)でクエンチし、水層をDCM(2×50mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗油状物をEtOAc(125mL)に溶解させ、水(3×40mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。材料を真空蒸留(68〜69℃、4.4mbar)により精製すると、メチル3-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(39)(1.83g、25％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii): 3-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸(40)
メチル3-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(39)(1.83g、9.62mmol)及びKOH(2.16g、38.5mmol)の水(20mL)懸濁液をRTで3日間撹拌した。水層をDCM(3×20mL)で洗浄し、pH 1〜2になるまで6M HCl(水性)で酸性化し、DCM(3×20mL)で抽出した。合わせた有機物を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、3-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸(40)(1.62g、96％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii): 2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(UL1-108)
DMF(2.2μL、0.03mmol)を、3-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸(40)(500mg、2.84mmol)の撹拌溶液、次いで、(COCl)2(0.25mL、2.85mmol)のDCM(11.4mL)溶液に添加し、反応混合物を1時間撹拌しておいた。この混合物に、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(450mg、1.29mmol)、次いで、Et3N(900μL、6.45mmol)を添加し、反応液を45分間撹拌しておいた。その後、反応液を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、DCM中の0〜3％MeOH)により精製すると、2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(UL1-108)(447mg、52％)が薄黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
実施例C1:エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-((ホスホノオキシ)メトキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-109)
Figure 2015500824
 工程(i):エチル3-(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(41)
臭化ベンジル(3.94mL、33.2mmol)を、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(10.5g、30.1mmol)、ヨウ化カリウム(5.50g、33.2mmol)、及びK2CO3(4.58g、33.2mmol)のDMF(100mL)中の撹拌懸濁液に添加した。反応液を80℃で24時間撹拌しておいた。反応混合物を水(200mL)に注ぎ、Et2O(2×200mL)で洗浄し、合わせた有機層を、1M HCl(水性)(400mL)、ブライン(2×400mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(330g、トルエン中の0〜50％EtOAc)により精製すると、エチル3-(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(41)(4.36g、33％)が淡黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii):エチル3-(ベンジルオキシ)-4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メトキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(42)
ジベンジル(クロロメチル)ホスフェート(0.23g、0.70mmol)のDMF(1mL)溶液を、エチル3-(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(41)(0.26g、0.58mmol)及びK2CO3(80mg、0.58mmol)のDMF(4mL)中の0℃の撹拌懸濁液に滴加し、反応液を1時間撹拌し、その後、16時間かけてRTに温めておいた。ジベンジル(クロロメチル)ホスフェート(0.23g、0.70mmol)のDMF(1mL)及びK2CO3(80mg、0.58mmol)中の溶液を添加し、反応液をさらに24時間撹拌した。ジベンジル(クロロメチル)ホスフェート(0.11g、0.35mmol)のDMF(1mL)及びK2CO3(40mg、0.29mmol)中のさらなる溶液を添加し、反応液をさらに4時間撹拌した。反応混合物を水(20mL)に注ぎ、Et2O(2×20mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、トルエン中の0〜50％EtOAc)により精製すると、エチル3-(ベンジルオキシ)-4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メトキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(42)(0.10g、23％)が無色の粘性物質として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii):エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-((ホスホノオキシ)メトキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-109)
エチル3-(ベンジルオキシ)-4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メトキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(42)(2.17g、2.99mmol)のMeOH(20mL)溶液を、H2(フルH2モード)下で、40℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮し、残渣を水(50mL)中に取り、EtOAc(50mL)で洗浄し、有機層を水(2×50mL)で洗浄し、合わせた水層を凍結乾燥させると、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-((ホスホノオキシ)メトキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-109)(720mg、52％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例D1:エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-110)
Figure 2015500824
 工程(i):エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-(3-(メチルチオ)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(43)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(36)(350mg、0.68mmol)のTHF(2mL)中の0℃の撹拌溶液に、3-(メチルチオ)プロパン-1-オール(84μL、0.82mmol)、トリフェニルホスフィン(214mg、0.82mmol)、及びDIAD(159μL、0.82mmol)を添加した。2時間後、さらなる分量の3-(メチルチオ)プロパン-1-オール(84μL、0.82mmol)、トリフェニルホスフィン(214mg、0.82mmol)、及びDIAD(159μL、0.82mmol)を添加し、反応混合物をRTで4日間撹拌しておいた。反応混合物を水(10mL)でクエンチし、EtOAc(2×20mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、イソヘキサン中の0〜100％EtOAc)により精製すると、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-(3-(メチルチオ)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(43)(389mg、85％)が透明な黄色の油状物として得られた: m/z 603(M+H)+(ES+)。
工程(ii):エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(44)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-(3-(メチルチオ)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(43)(389mg、0.65mmol)のDCM(8mL)中の0℃の撹拌溶液に、m-CPBA(445mg、2.58mmol)を添加し、混合物をRTにまで温めておき、1時間撹拌し、反応液を飽和Na2CO3(水性)(20mL)でクエンチし、DCM(3×10mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(40mL)で洗浄し、相分離器に通し、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、DCM中の0〜2％MeOH(1％NH3))により精製すると、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(44)(96mg、23％)が褐色の油状物として得られた: m/z 635(M+H)+(ES+)。
工程(iii):エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-110)
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(44)(95mg、0.15mmol)のMeOH(4mL)溶液を、H2(フルH2モード)下で、40℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮し、化合物を分取HPLC(C-18カラム、21.2mm内径×100mm、5ミクロンの粒径、16分間かけて0.1％含水ギ酸中15〜40％MeCNの勾配)により精製すると、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-110)(40mg、58％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例E1: 2,6-ジメチルシクロヘキシル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-113)
Figure 2015500824
 工程(i): 2,6-ジメチルシクロヘキシル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(45)
水素化ナトリウム(油中、60重量％)(78mg、1.95mmol)を2,6-ジメチルシクロヘキサノール(250mg、1.95mmol)のDMF(1.95mL)中の撹拌溶液に添加した。混合物を60℃で10分間加熱し、その後、エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(6)(206mg、0.39mmol)を一度に添加した。反応液を70℃で16時間撹拌しておいた。冷却した反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液をEtOAc(20mL)で希釈し、水(3×10mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、DCM中の0.5％MeOH(1％NH3))により精製すると、2,6-ジメチルシクロヘキシル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(45)(73mg、20％)が褐色の油状物として得られた。m/z 611(M+H)+(ES+)。
工程(ii): 2,6-ジメチルシクロヘキシル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-113)
2,6-ジメチルシクロヘキシル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(45)(73mg、0.12mmol)のMeOH(6mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、26℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮し、粗生成物を分取HPLC(Waters、酸性(0.1％ギ酸)、Waters X-Select Prep-C18、5μm、19×50mmカラム、水中5〜95％MeCN)により精製すると、2,6-ジメチルシクロヘキシル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-113)(15mg、29％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例F1: 2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(UL1-117)
Figure 2015500824
 工程(i): 2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エチルメタンスルホネート(47)
MsCl(15.8mL、204mmol)を2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エタノール(46)(25g、127mmol)及びEt3N(36mL、255mmol)の0℃のDCM(180mL)溶液に添加し、反応混合物をRTにまで温めておき、16時間撹拌した。該反応混合物をDCM(50mL)で希釈し、水(2×50mL)、1M HCl(水性)(2×50mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エチルメタンスルホネート(47)(35g、100％)がオレンジ色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii): tert-ブチル3-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(48)
tert-ブチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(353mg、2.03mmol)及び2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エチルメタンスルホネート(47)(500mg、1.82mmol)の0℃のDMF(6mL)溶液に、NaH(油中、60重量％)(109mg、2.73mmol)を添加し、反応混合物をRTで30分間撹拌しておいた。該反応混合物を飽和NH4Cl(水性)(1mL)でクエンチし、水(20mL)で希釈し、EtOAc(4×20mL)で洗浄した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、イソヘキサン中の0〜40％Et2O)により精製すると、tert-ブチル3-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(48)(619mg、96％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii): tert-ブチル3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(49)
tert-ブチル3-(2-(2-(ベンジルオキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(48)(13g、37mmol)及び10％Pd/C(1.3g)のEtOH(92mL)懸濁液を5バールのH2圧(孤立系)下に置き、16時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を真空中で濃縮すると、tert-ブチル3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(49)(8.2g、85％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(iv): tert-ブチル3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(50)
tert-ブチル3-(2-(2-ヒドロキシエトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(49)(6.87g、26.2mmol)、5-メチル-1H-テトラゾール(4.40g、52.4mmol)、及びジベンジルジエチルホスホロアミダイト(12.47g、39.3mmol)のTHF(66mL)中の混合物をRTで1.5時間撹拌しておいた。溶液を0℃に冷却し、m-CPBA(10.85g、47.1mmol)をゆっくりと添加し、混合物をRTで16時間撹拌しておいた。反応液をDCM(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水性)(4×100mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(220g、イソヘキサン中の0〜40％EtOAc)により精製すると、tert-ブチル3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(50)(12.2g、89％)が無色の油状物として得られた: m/z 545(M+Na)+(ES+)。
Figure 2015500824
工程(v): 3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸(51)
TFA(6.63mL、86mmol)を、tert-ブチル3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(50)(4.5g、8.61mmol)のDCM(43mL)中の撹拌溶液に滴加し、反応混合物をRTで16時間撹拌しておき、その後、真空中で濃縮した。粗生成物をEtOAc(150mL)に溶解させ、1M HCl(水性)(50mL)、水(2×50mL)、及びブライン(50mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸(51)(3.98g、99％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(vi): 2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(52)
DMF(0.2μL、2.14μmol)を、3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸(51)(100mg、0.21mmol)の撹拌溶液、次いで、(COCl)2(19μL、0.22mmol)のDCM(860μL)溶液に添加し、反応混合物を45分間撹拌しておいた。この混合物に、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(30mg、0.09mmol)を添加し、反応混合物を0℃に冷却し、Et3N(60μL、0.43mmol)を添加し、得られた混合物を45分間撹拌しておいた。揮発性物質を真空中で濃縮し、粗製物をEt2O(5mL)に懸濁させ、濾過し、真空中で濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(4g、DCM中の0〜2％MeOH)により精製すると、黄色の油状物が得られた。化合物を分取HPLC(C-18カラム、19mm内径×50mm、5ミクロンの粒径、16分間かけて0.1％含水ギ酸中5〜95％MeCNの勾配)によりさらに精製すると、2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(52)(11mg、10％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(vii): 2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(UL1-117)
メチル2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(52)(10mg、8.03μmol)のMeOH(4mL)溶液を、H2(10バール)下、25℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(UL1-117)(5mg、70％)が白色の固体として得られた: m/z 885(M+H)+(ES+); 883(M-H)-(ES-)。
Figure 2015500824
実施例G1: 2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(3-(ホスホノオキシ)プロポキシ)プロパノエート)(UL1-118)
Figure 2015500824
 工程(i): tert-ブチル3-(3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)プロポキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(54)
DIAD(1.36mL、6.97mmol)を、PPh3(76mg、0.30mmol)、ジベンジルホスファイト(1.94g、6.97mmol)、及びtert-ブチル3-(3-ヒドロキシプロポキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(53)(1.08g、4.65mmol)[3-(ベンジルオキシ)プロピル4-メチルベンゼンスルホネートを工程(ii)で用いて、実施例F1の工程(ii)〜(iii)と同じ手順を用いて調製したもの]のTHF(100mL)中の0℃の撹拌溶液に滴加した。反応液をRTに温めておき、16時間撹拌し、揮発性物質を真空中で除去した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、イソヘキサン中の0〜60％EtOAc)により精製すると、tert-ブチル3-(3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)プロポキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(54)(1.76g、54％)が透明な無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii): 3-(3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)プロポキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸(55)
tert-ブチル3-(3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)プロポキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート(54)(1.76g、3.57mmol)のDCM(30mL)中の撹拌溶液に、TFA(1.38mL、17.9mmol)を添加し、反応液をRTで4時間撹拌しておいた。揮発性物質を真空中で除去し、粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、イソヘキサン(＋1％AcOH)中の0〜30％EtOAc)により精製すると、3-(3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)プロポキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸(55)(1.03g、58％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii): 2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)プロポキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(56)
(COCl)2(28μL、0.32mmol)を、3-(3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)プロポキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸(55)(0.14g、0.32mmol)の0℃の撹拌溶液、次いで、DMF(0.25μL、3.2μmol)のDCM(0.1mL)溶液に滴加し、反応液をRTに温めておき、2.5時間撹拌しておいた。反応液を0℃に冷却し、さらなる分量の(COCl)2(28μL、0.32mmol)、及びDMF(0.25μL、3.2μmol)のDCM(0.1mL)溶液を添加し、反応液を4時間かけてRTに温めておいた。反応液を0℃に冷却し、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(55mg、0.16mmol)、次いで、Et3N(133μL、0.96mmol)を添加した。反応液をRTに温めておき、16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で濃縮し、粗製物をEtOAc(5mL)に懸濁させ、濾過し、真空中で濃縮し、粗生成物を分取HPLC(C-18カラム、19mm内径×50mm、5ミクロンの粒径、16分間かけて水中60〜90％MeCN＋0.1％含水ギ酸の勾配)により精製すると、2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)プロポキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(56)(42mg、11％)が淡黄色の粘性物質として得られた: m/z:イオン化は観察されなかった。
Figure 2015500824
工程(iv): 2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(3-(ホスホノオキシ)プロポキシ)プロパノエート)(UL1-118)
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(3-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)プロポキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(56)(37mg、0.03mmol)のMeOH(4mL)溶液を、H2(フルH2モード)下で、40℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(3-(ホスホノオキシ)プロポキシ)プロパノエート)(UL1-118)(25mg、95％)が白色の粘性物質として得られた。
Figure 2015500824
実施例H1: 2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オエート)(UL1-119)
Figure 2015500824
 工程(i): tert-ブチル25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オエート(58)
水素化ナトリウム(油中、60重量％)(400mg、10mmol)をtert-ブチル3-ヒドロキシ-2,2-ジメチルプロパノエート(57)(1.74g、10mmol)のDMF(20mL)中の0℃の撹拌溶液に添加し、30分後、2,5,8,11,14,17,20-ヘプタオキサドコサン-22-イルメタンスルホネート(2.79g、6.67mmol)のDMF(10mL)溶液を滴加し、反応混合物をRTに温めておき、16時間撹拌した。反応液を水(100mL)でクエンチし、水層をDCM(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(120g、EtOAc中の0〜10％MeOH)により精製すると、tert-ブチル25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オエート(58)(1.59g、48％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii): 25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オイック酸(59)
TFA(1.5mL、19.3mmol)をtert-ブチル25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オエート(58)(0.48g、0.97mmol)のDCM(5mL)中の撹拌溶液に滴加し、反応液をRTで4時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去すると、25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オイック酸(59)(0.49g、95％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii): 2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オエート)(UL1-119)
塩化チオニル(43mg、0.36mmol)を25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オイック酸(59)(140mg、0.32mmol)のDCM(2mL)中の撹拌溶液に添加し、反応液をRTで2時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、残渣をDCM(2mL)に溶解させ、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-012)(50mg、0.14mmol)及びDIPEA(46mg、0.36mmol)のDCM(3mL)中の0℃の撹拌溶液に添加した。反応混合物をRTに温めておき、16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で濃縮し、得られた残渣をEtOAc(10mL)に懸濁させ、濾過し、濾液を真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、DCM中の0〜3％MeOH)により精製すると、粗油状物が得られた。生成物を分取HPLC(Waters、酸性(0.1％ギ酸)、Waters X-Select Prep-C18、5μm、19×50mmカラム、水中25〜70％MeCN)によりさらに精製すると、2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オエート)(UL1-119)(52mg、30％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
実施例I1:エチル5-(ジメチルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-3-((ホスホノオキシ)メトキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-115)
Figure 2015500824
 工程(i):エチル4-(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(60)
HBr(AcOH中、33％、970μL、5.34mmol)をエチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(6)(2.82g、5.34mmol)のAcOH(40mL)中の撹拌溶液に添加し、反応液をRTで16時間撹拌しておいた。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(100mL)、ブライン(2×100mL)で洗浄し、有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。残渣をAcOH(40mL)に再溶解させ、HBr(AcOH中、33％、970μL、5.34mmol)を滴加し、反応液をRTで40時間撹拌しておいた。反応混合物をDCM(100mL)で希釈し、水(100mL)及びブライン(2×100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、トルエン中の0〜30％EtOAc)により精製すると、エチル4-(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(60)(1.48g、57％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii):エチル4-(ベンジルオキシ)-3-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メトキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(61)
ジベンジル(クロロメチル)ホスフェート(227mg、0.70mmol)のDMF(1mL)溶液を、エチル4-(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(60)(203mg、0.46mmol)及びK2CO3(128mg、0.93mmol)のDMF(4mL)中の0℃の撹拌懸濁液に滴加し、反応液を1時間撹拌し、その後、16時間かけてRTに温めておいた。反応混合物を水(50mL)に注ぎ、Et2O(2×50mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(3×100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、トルエン中の0〜30％EtOAc)により精製すると、エチル4-(ベンジルオキシ)-3-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メトキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(61)(178mg、51％)が透明の無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii):エチル5-(ジメチルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-3-((ホスホノオキシ)メトキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-115)
エチル4-(ベンジルオキシ)-3-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メトキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(61)(102mg、0.14mmol)のMeOH(5mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、45℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、エチル5-(ジメチルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-3-((ホスホノオキシ)メトキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート(UL1-115)(61mg、93％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例J1: 2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(2-(2-(ホスホノオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート)(UL1-121)
Figure 2015500824
 工程(i): 2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(62)
DIC(160mg、1.27mmol)を、3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-005)(200mg、0.58mmol)、3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパン酸(51)(591mg、1.27mmol)、及びDMAP(28mg、0.23mmol)のEtOAc(4mL)溶液に添加し、反応混合物をRTで96時間撹拌しておいた。該混合物をEtOAc(150mL)で希釈し、1M HCl(水性)(50mL)、水(2×50mL)、及びブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣を分取HPLC(Waters、酸性(0.1％ギ酸)、Waters X-Select Prep-C18、5μm、19×50mmカラム、水中50〜95％MeCN)により精製すると、2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(62)(228mg、32％)が黄色の固体として得られた: m/zは観察されなかった。
Figure 2015500824
工程(ii)2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(2-(2-(ホスホノオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート)(UL1-121)
2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-(2-((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)エトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート)(62)(278mg、0.22mmol)のMeOH(112mL)溶液を、H2(10バール)下、45℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(2-(2-(ホスホノオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート)(UL1-121)(175mg、88％)が薄黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
実施例K1: 2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(ピペリジン-4-カルボキシレート)(UL1-123)
Figure 2015500824
 工程(i): O'4,O4-(2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイル)1-ジ-tert-ブチルビス(ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート)(63)
DIC(633μL、4.10mmol)を、3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-005)(284mg、0.82mmol)、1-(tert-ブトキシカルボニル)ピペリジン-4-カルボン酸(525mg、2.29mmol)、及びDMAP(40mg、0.33mmol)のEtOAc(5mL)溶液に添加し、反応混合物をRTで2時間撹拌しておいた。該反応混合物を1M HCl(水性)(20mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(40g、DCM中の0〜3％MeOH)により精製すると、O'4,O4-(2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイル)1-ジ-tert-ブチルビス(ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート)(63)(565mg、76％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii): 4,4'-(((2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(ピペリジン-1-イウム)2,2,2-トリフルオロアセテート(UL1-123)
TFA(1.12mL、14.7mmol)をO'4,O4-(2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイル)1-ジ-tert-ブチルビス(ピペリジン-1,4-ジカルボキシレート)(565mg、0.73mmol)のDCM(20mL)溶液に滴加し、混合物をRTで2時間撹拌しておいた。反応液を真空中で濃縮すると、4,4'-(((2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイル)ビス(オキシ))ビス(カルボニル))ビス(ピペリジン-1-イウム)2,2,2-トリフルオロアセテート(UL1-123)(360mg、58％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例L1: 2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート)(UL1-124)
Figure 2015500824
 工程(i): 2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート)(64)
DIC(633μl、4.10mmol)を、3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-005)(252mg、0.73mmol)、4-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)安息香酸(500mg、1.45mmol)、及びDMAP(71.0mg、0.58mmol)のEtOAc(8mL)溶液に添加し、反応混合物をRTで16時間撹拌しておいた。該混合物を水(20mL)でクエンチし、EtOAc(3×20mL)で抽出し、合わせた有機物をブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、EtOAc中の0〜5％MeOH)により精製すると、2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート)(64)(91mg、6％)が黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii)2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート)(UL1-124)
TFA(16mL、208mmol)を2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-(((ジ-tert-ブトキシホスホリル)オキシ)メチル)ベンゾエート)(64)(88mg、0.09mmol)のDCM(64mL)溶液に滴加し、混合物を72時間静置しておき、その後、真空中で濃縮すると、2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート)(UL1-124)が黄色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
実施例M1: 5-(ジメチルホスホリル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(UL1-125)
Figure 2015500824
 工程(i): 3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルホスホリル)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(66)
塩化イソプロピルマグネシウム.塩化リチウム錯体(THF中、1.3M、315μL、0.410mmol)を、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-ヨード-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(65)[(9)を出発材料として用いて、実施例Sの工程(i)と同じ手順を用いて調製したもの](211mg、0.36mmol)のTHF(1.2mL)中の0℃の撹拌溶液に滴加し、反応混合物を15分間撹拌しておき、塩化イソプロピルマグネシウム.塩化リチウム錯体(THF中、1.3M、100μL、0.13mmol)を添加し、反応混合物をさらに15分間撹拌しておいた。ジメチルホスフィン酸クロリド(61mg、0.54mmol)のTHF(0.6mL)溶液を添加し、反応液をRTに温めておき、さらに16時間撹拌した。反応混合物をMeOH(5mL)中の5％AcOHでクエンチし、揮発性物質を真空中で除去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、DCM中の0〜5％MeOH)により精製すると、粗残渣が得られた。該粗残渣を分取HPLC(Waters、酸性(0.1％ギ酸)、Waters X-Select Prep-C18、5μm、19×50mmカラム、水中30〜60％MeCN)によりさらに精製すると、3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルホスホリル)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(66)(29mg、15％)が無色の粘性物質として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii): 5-(ジメチルホスホリル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(UL1-125)
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルホスホリル)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(66)(29mg、0.054mmol)のMeOH(5mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、25℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮すると、5-(ジメチルホスホリル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド(UL1-125)(13mg、67％)が淡黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
実施例N1:(1R,1'R,4R,4'R)-2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-((ホスホノオキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート)(UL1-126)
Figure 2015500824
 工程(i):(1R,4R)-メチル4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(67)
5-メチル-1H-テトラゾール(4.4g、52.3mmol)を、(1R,4R)-メチル4-(ヒドロキシメチル)シクロヘキサンカルボキシレート(4.5g、26.1mmol)及びジベンジルジエチルホスホロアミダイト(11.73mL、39.2mmol)のTHF(60mL)中の撹拌溶液に添加し、2時間後、反応混合物を0℃に冷却し、m-CPBA(10.5g、47mmol)のTHF(30mL)溶液を滴加した。反応液をRTに温めておき、16時間撹拌した。揮発性物質を真空中で除去し、反応液をEt2O(200mL)で希釈し、飽和NaHCO3(水性)(5×50mL)、ブライン(30mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。粗残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(80g、イソヘキサン中の0〜50％Et2O)により精製すると、(1R,4R)-メチル4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(67)(6.35g、53％)が無色の油状物として得られた。
Figure 2015500824
工程(ii):(1R,4R)-4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸(68)
NaOH(290mg、7.17mmol)を、(1R,4R)-メチル4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート(67)(3.1g、7.17mmol)のMeOH(50mL)及び水(50mL)中の撹拌溶液に添加し、反応液を24時間撹拌しておいた。揮発性物質を真空中で除去し、1M HCl(水性)(20mL)で希釈し、DCM(2×100mL)で抽出し、合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮すると、(1R,4R)-4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸(68)(2.74g、88％)が白色の固体として得られた。
Figure 2015500824
工程(iii):(1R,1'R,4R,4'R)-2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート)(69)
PS-DCC(2.3mmol/g、1.25g、17.6mmol)を、3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド(UL1-005)(200mg、0.58mmol)、DMAP(0.028g、0.230mmol)、及び(1R,4R)-4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボン酸(68)(578mg、1.38mmol)のTHF(20mL)溶液に添加し、反応混合物をRTで96時間振盪させた。
該反応混合物をEtOAc(50mL)で希釈し、1M HCl(水性)(50mL)、飽和NaHCO3(水性)(50mL)、ブライン(50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空中で濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィー(12g、DCM中の0〜3％MeOH)により精製すると、(1R,1'R,4R,4'R)-2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート)(69)(325mg、49％)が黄色の油状物として得られた: m/zは観察されなかった。
Figure 2015500824
工程(iv):(1R,1'R,4R,4'R)-2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-((ホスホノオキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート)(UL1-126)
(1R,1'R,4R,4'R)-2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-(((ビス(ベンジルオキシ)ホスホリル)オキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート)(69)(323mg、0.28mmol)のMeOH(8mL)溶液を、H2(フルH2モード)下、50℃で、1mL/分の流速で、Thales製の「H-cube」カートリッジ(10％Pd/C)に通した。産出物を真空中で濃縮し、EtOAc(5mL)による粉砕化の後、固体を濾過により回収すると、(1R,1'R,4R,4'R)-2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-((ホスホノオキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート)(UL1-126)(121mg、43％)が淡黄色の固体として得られた。
Figure 2015500824
以下の表1の実施例は、上で概説されている一般的な方法を用いて調製された:
表１
Figure 2015500824
Figure 2015500824
Figure 2015500824
Figure 2015500824
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(生物学的試験)
全ての本発明の化合物を用いて実施される一次インビトロアッセイ、並びに化合物UL1-012及びUL2-001を本発明の化合物の生物学的活性の典型として用いて実施されるさらなるアッセイを以下に提供する。
(A.一次インビトロアッセイ:ニューモリシンの溶血活性の阻害)
(論理的根拠)
このアッセイの根拠は、ニューモリシンを赤血球に添加したとき、それがその溶解を誘導し、ヘモグロビンの放出をもたらすということである。阻害化合物の存在下では、ニューモリシン誘導性溶解は消失し、赤血球はマイクロタイタープレートウェルの底にペレット化し、上清は透明である。しかしながら、化合物が阻害性でない場合、赤血球は溶解し、ヘモグロビンは上清中に放出される。
(実験手順)
試験化合物溶液(通常、DMSO中、5mM)を100％DMSOに1:1希釈した。その後、該化合物を、96ウェル丸底マイクロタイタープレートの11のウェルにわたって100％DMSOに2倍連続希釈した。その後、PBSを全てのウェルに添加して、該化合物のPBSへの1:10(v/v)希釈を達成した。その後、ニューモリシンをそのLD100と等しい濃度で添加した。その後、プレートを37℃で30〜40分間インキュベートした。インキュベーション期間の後、等容量の4％(v/v)ヒツジ赤血球懸濁液を各ウェルに添加し、プレートを再び、37℃で、少なくとも30分間インキュベートした。PBS中に赤血球のみを含む対照(溶解なしの対照)又は赤血球＋ニューモリシンを含む対照(溶解の対照)を同じ手順に従って調製した。赤血球とのインキュベーションの後、各ウェルの595nmでの吸光度を測定し、このデータを用いて、各試験化合物のIC50を決定した。IC50値は、非線形回帰曲線フィッティングを用いて決定した。そのために、試験化合物の濃度の対数を阻害率に対してプロットし、A595値から推定し、その後、ヒル勾配をデータに当てはめた。
(結果)
このアッセイで得られた本発明の化合物のIC50値を、以下の通り、表1に示す: +++＝IC50＜10μM; ++＝IC50 10〜＜20μM; +＝IC50 20〜＜60μM。
本発明の代表的な化合物の具体的なIC50値は、以下の通りである:
UL1-004: IC50 0.17μM; UL1-012: IC50 0.15μM; UL1-024: IC50 0.182μM; UL1-028: IC50 0.068μM; UL1-049: IC50 0.479μM; UL2-001: IC50 0.3μM; UL1-005: IC50 0.15μM; UL1-035: IC50 0.15μM; UL1-089: IC50 0.4μM; UL1-106: IC50 0.17μM; UL1-116: IC50 0.18μM。
(B.一次インビトロアッセイ:他のコレステロール依存性サイトリジンの溶血活性の阻害)
化合物UL1-012及びUL2-001を、上のセクションAに概説されているアッセイプロトコルを用いて、ストレプトリジンO(SLO)、パーフリンゴリジンO(PFO)、リステリオリジンO(LLO)、アントロリジンO(ALO)、及びスイリジン(SLY)の溶血活性を阻害するその能力について試験した。これらの毒素の溶血の阻害は、下の表に示すようなIC50を伴って得られた(表2)。
表2
Figure 2015500824
(C.二次インビトロアッセイ:ニューモリシン誘導性乳酸脱水素酵素放出の阻害)
(論理的根拠)
ニューモリシンは、ヒト単球及び肺上皮細胞からの乳酸脱水素酵素(LDH)の放出を誘導する:これは、形質膜の損傷又は破裂を示す現象である[Infect. Immun.(2002) 70 1017-1022]。培養下のヒト肺上皮細胞に対するニューモリシンの細胞損傷作用を阻害する開示された化合物の能力を示すために、LDHアッセイを適用した。このアッセイの使用は、(1)阻害化合物の存在下でニューモリシンに暴露された細胞からのLDH放出の阻害をニューモリシンのみに暴露された細胞からのLDH放出と対比して示すための、活性、(2)化合物毒性に関する2つの主な情報を提供することができ、アッセイ形式は、対照ウェルで、化合物のみに暴露された細胞からのLDH放出の試験が可能になるように設計された。
(実験手順)
ヒト肺上皮細胞(A549)を平底96ウェル組織培養プレートに播種し、グルタミンを補充したRPMI 1640培地中、37℃、5％CO2で24時間成長させた。使用前に、細胞をPBSで洗浄した。試験化合物希釈液を、セクションAに記載の通りに、ニューモリシンとともにインキュベートし、その後、ヒト肺上皮細胞を含むウェルに移し、プレートを37℃、5％CO2で30分間インキュベートした。以下の対照(1)培養下の細胞からのLDHの自然放出を測定するための、低対照(PBSのみ)と呼ばれる陰性対照、(2)該細胞からのLDHの最大放出を測定するための陽性対照(PBS中の1％(v/v)Triton-X)、(3)ニューモリシン誘導性LDH放出を測定するためだけのニューモリシン溶液、(4)化合物のみの毒性を評価するための試験化合物溶液をプレート上に含めた。インキュベーション後、上清を、製造業者の指示に従って調製された2倍容量の乳酸脱水素酵素アッセイ混合物(TOX7, Sigma)を含む丸底96ウェルマイクロタイタープレートのウェルに移した。遮光チャンバー中、RTで5〜10分間のインキュベーションの後、1N HClを全てのウェルに添加した。その後、490nm及び655nmでの吸光度を測定した。試験化合物の存在下又は非存在下でニューモリシンによって誘導されるLDH放出のパーセンテージを該化合物の濃度の対数に対してプロットし、上のセクションAの溶血阻害アッセイに記載の通りに、IC50を決定した。
(結果)
UL1-012を、LDHアッセイにおいて、3回反復で、62.5μM〜0.49μMの濃度の範囲にわたって試験した。得られた結果を図1に示す。
図1において:(1)100％の所にある水平の点線、PLY対照（○）は、アッセイ条件下での自然LDH放出を示すアッセイバッファーのみに暴露された細胞の上清に対応する、0％の所にある水平の実線(低対照)と対照的な、ニューモリシンの作用下の細胞からのLDHの最大放出を示す。(2)灰色の実線
Figure 2015500824
 は、PLY対照と比較したとき、ニューモリシンに暴露された細胞からのLDH放出が、UL1-012の存在下、用量応答様式で有意に低下したことを示す。これは、UL1-012が、ニューモリシンによる培養下のヒト肺上皮細胞の損傷を＜0.4μMのIC50で妨げることを示す。(3)黒の点線（×）は、UL1-012が、治療的IC50値の最大約150倍の試験濃度で細胞傷害性を示さないことを示す。
(結論)
UL1-012は、培養下のヒト肺上皮細胞に対するニューモリシンの損傷活性を阻害する。UL1-012は、治療的IC50値の150倍でヒト肺上皮細胞に対する細胞損傷作用を示さなかった。
(D.エクスビボアッセイ:培養上衣細胞の線毛機能に対するニューモリシンの作用の阻害)
(論理的根拠)
上衣線毛細胞は、脳の脳室及び脊髄の中心管の内側を裏打ちし、中枢神経系周辺での脳脊髄液(CSF)の循環に関与する線毛で覆われている。この層は、脳脊髄液の出入りに対する選択的な脳関門として働き、CSF容量を制御する上で役割を果たしている。本発明者らの実験室におけるこの分野での長年にわたる研究により、髄膜炎期のインビボ状況を予測することが証明された髄膜炎のラットエクスビボモデルが開発された。このモデルは、脳室の内側を裏打ちする細胞が肺炎連鎖球菌及びその毒性産物に暴露されるインビボ状況を再現する、新生児ラット脳由来の線毛上衣細胞の培養及び分化に基づいている。
髄膜炎のエクスビボモデルの使用は、ニューモリシンがインビボで損傷を引き起こすのを防ぐ化合物の能力を予測するための強力な手段となっている。
(実験手順)
上衣細胞培養物を以前に記載された方法によって調製した[Microb. Pathog.(1999) 27 303-309]。使用前に、組織培養トレイをウシフィブロネクチンでコーティングし、5％(v/v) CO2中、37℃で2時間インキュベートした。成長培地は、ペニシリン(100IU/ml)、ストレプトマイシン(100μg/ml)、ファンギゾン(2.5μg/ml)、BSA(5μg/ml)、インスリン(5μg/ml)、トランスフェリン(10μg/ml)、及びセレン(5μg/ml)を添加した最小必須培地(MEM)であった。新生児(0〜1日齢)ラットを頸椎脱臼により屠殺し、その脳を摘出した。小脳を左右の半球皮質及び前頭皮質の境界領域と一緒に摘出した。残りの脳部位を4mlの成長培地中で機械的に解離させた。1つ又は2つの脳からの解離された組織を、各々2.5mlの成長培地を含む組織培養トレイのウェルに添加した(500μl/ウェル)。その後、細胞を、5％(v/v) CO2中、37℃でインキュベートした。培地を3日後に交換し、その後、上衣細胞に、トロンビンを補充した2mlの新鮮な成長培地を2日おきに供給した。
約2週間後、細胞は十分に線毛化し、実験準備が整った。実験のために、成長培地を、25mM HEPES、pH 7.4を含む1mlの培地MEMと交換した。組織培養トレイを、倒立顕微鏡のステージを取り囲むサーモスタット制御インキュベーションチャンバー内に入れた。アッセイ培地の温度が37℃になるまで、細胞培養物を平衡化させておいた。この時点で、試験化合物とともに及び試験化合物なしで、1mlの培地MEM中、37℃で40分間プレインキュベートした、組換え精製ニューモリシン、又は天然のニューモリシンを含む肺炎連鎖球菌細胞溶解物-抗生物質ペニシリンの溶解作用後に得られたもの-のいずれかを、線毛細胞を含むウェルに添加した。対照細胞に、1mlのMEM培地を添加した。脈動する線毛を、30分間にわたる暴露の前後に、デジタル式高速ビデオカメラを用いて、500フレーム/sの速度で記録した。記録されたビデオシーケンスを減速したフレーム速度で再生し、線毛脈動頻度(CBF)を以下の方程式により決定した。
Figure 2015500824
(結果)
測定されたパラメータは、線毛脈動頻度(CBF)であった。培養下の線毛細胞に添加されたニューモリシン又は細菌溶解物は、線毛の脈動の重度の又は完全な損失を誘導する。UL1-012及びUL2-001は、培養下の上衣細胞の線毛機能に対するニューモリシンによって誘導されるこの損傷作用を阻害した(それぞれ、図2.A及び図3)。さらに、同じエクスビボモデルを用いて、UL1-012が、細菌溶解物によって引き起こされる有害作用を阻害することも示された(図2.B)。
図2.Aにおいて:各時点は、3回の独立の実験における、各ウェルの4つの個々の線毛の線毛脈動頻度(CBF)測定の正規化された平均±SDを表す。(1)対照1、アッセイ培地のみ:記号
Figure 2015500824
 は、通常の線毛脈動の基準として使用されたアッセイ培地中でのCBFの測定を表す。記録全体を通して、CBFに対する損傷作用は見られなかった。(2)対照2、ニューモリシンのみ:記号
Figure 2015500824
 は、ニューモリシンが添加されたウェルでのCBFの測定を表す。もとの頻度の27％までのCBFの漸進的な下落が観察された。(3)UL1-012による処理:記号
Figure 2015500824
 は、ニューモリシン及びUL1-012(1.56μM〜25μM)の存在下でのCBFの測定を表す。CBFの有意な損失は見られず、UL1-012が、脳上衣細胞の線毛脈動頻度に対するニューモリシン誘導性損傷を阻害することを示している。対照1(培地のみ)のCBFと処理の存在下でのCBF
Figure 2015500824
 の間に統計的な差はなく、UL1-012によるニューモリシンの損傷作用の阻害が、培地のみの対照に匹敵する程度にまで達成されたことを示している。
図2.Bにおいて:各時点は、3回の独立の実験における、各ウェルの4つの個々の線毛の線毛脈動頻度(CBF)測定の正規化された平均±SDを表す。(1)対照1、アッセイ培地のみ:記号
Figure 2015500824
 は、通常の線毛脈動の基準として使用されたアッセイ培地中でのCBFの測定を表す。記録全体を通して、CBFに対する損傷作用は見られなかった。(2)対照2、細菌溶解物:記号
Figure 2015500824
 は、ペニシリンで溶解した肺炎連鎖球菌から得られた細菌溶解物が、記録の最初の5分以内に、もとの頻度の16％までのCBFの有意な低下を誘導したウェルでのCBFの測定を表す。(3)UL1-012による処理:記号
Figure 2015500824
 は、UL1-012とペニシリンで溶解した肺炎連鎖球菌から得られた細菌溶解物とによる処理の存在下でのCBFの測定を表す。UL1-012は、CBFの下落を有意に妨げ、UL1-012が、ペニシリンで溶解した細菌から放出されるニューモリシンを、対照1
Figure 2015500824
 ;アッセイ培地の存在下の健常な線毛と同様の程度まで阻害することを示している。
図3において:各時点は、3回の独立の実験における、各ウェルの4つの個々の線毛の線毛脈動頻度(CBF)測定の正規化された平均±SDを表す。(1)対照1、アッセイ培地のみ:記号
Figure 2015500824
 は、通常の線毛脈動の基準として使用されたアッセイ培地中でのCBFの測定を表す。記録全体を通して、CBFに対する損傷作用は見られなかった。(2)対照2、ニューモリシンのみ:記号
Figure 2015500824
 は、ニューモリシンが添加されたウェルでのCBFの測定を表す。CBFの急速な下落が、ニューモリシンを添加してから1分後までの完全阻害を伴って観察された。(3)UL2-001による処理:記号
Figure 2015500824
 は、ニューモリシン及びUL1-012(2.00μM)の存在下でのCBFの測定を表す。CBFの有意な損失は見られず、UL1-012が、脳上衣細胞の線毛脈動頻度に対するニューモリシン誘導性損傷を阻害することを示している。対照1(培地のみ)のCBFと処理の存在下でのCBFの間に統計的な差はなく、UL1-012によるニューモリシンの損傷作用の阻害が、培地のみの対照に匹敵する程度にまで達成されたことを示している。
(結論)
UL1-012及びUL2-001は、ニューモリシンが誘導する培養下の脳上衣線毛細胞に対する損傷作用を阻害し、これにより、ニューモリシンがインビボで損傷を引き起こすのを防ぐその能力が予測される。さらに、UL1-012は、抗生物質媒介性溶解の後に肺炎球菌によって放出される天然のニューモリシンをも阻害する能力を示した。肺炎連鎖球菌細菌溶解物中に存在する他の全ての細菌産物の中で、ニューモリシンの阻害だけが、全細菌溶解物の損傷作用を消失させるのに十分であったことは注目に値することであり、これもやはり、抗生物質で溶解した細菌の損傷作用へのニューモリシンの実質的関与を強調するものである。
これらの知見は、患者における補助療法としてのこの新規のアプローチの使用を支持するものである。
(E.マウス肺炎モデルを用いたインビボ効力アッセイ)
(論理的根拠)
このモデルは、本発明者らの実験室で長い時間をかけて開発され、十分に確立され、この分野で研究する他の研究グループによって適合されるようになった。このモデルを用いて、ニューモリシンは、肺炎連鎖球菌の発症にとって及びインビボでのその生存にとって必須であることが示された。この疾患モデルを用いると、ニューモリシンに欠損のある肺炎連鎖球菌突然変異体の株(PLN-A)に感染させたマウスは、(1)生存の有意な延長、(2)疾患の兆候の有意な遅延及び低減、並びに(3)肺炎症の実質的な減少及びより少ない菌血症(肺から循環への細菌の浸潤)を示した。したがって、このインビボ疾患モデルは、野生型肺炎連鎖球菌に感染させ、かつニューモリシン阻害剤で処置したマウスの疾患進行を研究するための強力なツールとなっている。疾患の重症度を評価するために、追跡されるパラメータは、生存及び疾患スコアである。
(実験手順:感染、処置、及び疾患兆候スコアリング)
8週齢以上かつ25〜30gの重量の非近交系MF1雌マウスを使用した。動物を、制御された温度、湿度、及び日長条件下で維持した。動物に、水道水及びペレット食を自由に与えた。インビボ実験を2つの対照群:対照1(感染させて、処置しない)、対照2(感染させないで、処置する)、及び1つの処置群(感染させて、処置する)を用いて実施した。対照群1及び処置群のマウスに肺炎連鎖球菌株D39を鼻腔内感染させた(手順は下記)。感染が終了した後、所定の用量の生菌数を(下記の通りに)決定した。その後、6時間毎に、処置群及び対照群2の動物は、試験化合物を、適宜、静脈内又は鼻腔内に受容し、一方、対照群1には賦形剤のみを投与した。疾患の兆候の進行(表3)をMorton及びGriffithsのスキームに基づいて6時間毎に評価した[Veterinary Record.(1985) 111, 431-436]。
動物が2+の昏睡状態になった場合、それらを屠殺し、その時間を記録した。約72時間後、実験を終了した。対照及び試験群の生存率をログ-ランク検定で比較し、一方、疾患の兆候をマン-ホイットニー検定で比較した。
表3 疾患兆候のスコアリング体系
Figure 2015500824
上の手順に記載された肺炎連鎖球菌の投与/処置及び生菌数の決定を次の通りに詳述する。
(-鼻腔内投与)
マウスを1.6〜1.8L O2/分かけて2.5％(v/v)イソフルレンで軽く麻酔した。足反射が観察されないことにより、効果的な麻酔の確認がなされた。マウスの襟首を、その鼻を上に向けた垂直位置で保持した。その後、用量を、滅菌PBS中で、一滴ずつ鼻孔に与えて投与し、点鼻の合間に動物にそれを吸入させた。用量を与えた後すぐに、マウスをそのケージに戻し、仰向けに置いて、麻酔の作用から回復させた。
(-静脈内投与)
その静脈を拡張させるために、マウスを37℃のインキュベーター内のケージに20分間入れた。インキュベーション後、ケージを外に出し、マウスを赤外線(IR)ランプの下で温めておいた。その後、マウスを抑制帯の中に入れ、動物の尾部を露出させた。該尾部を水中の10％(v/v) Microsolで消毒した。その後、側尾静脈の1つに注意深く挿入される0.5mLインスリン注射器を用いて、用量を穏やかに静脈内投与した。
(-生菌数の決定)
生菌計数をMiles及びMisraの方法により実施した[J. Hyg.(1938) 38 732-749)。20μlの試料を、丸底96ウェルマイクロタイタープレート中の180μlのPBSに、106の希釈になるまで連続希釈した。血液寒天プレートを6つの区域に分割し、60μlの各希釈液を個々の区域にプレーティングした。プレートを、CO2ガス瓶中、37℃で一晩インキュベートした。翌日、コロニーを30〜300個のコロニーが見える区域中で計数した。1ミリリットル当たりのコロニー形成単位(CFU)の濃度を、以下の方程式を用いることにより決定した:
Figure 2015500824
(実施例UL1-012で得られたインビボ効力アッセイの結果)
(-実験設計)
実験設計を図4に示す。UL1-012による処置を6時間毎に静脈内投与した。一次アッセイで見られたIC100濃度に基づいて、感染最重症期にインビボで放出されるニューモリシンを中和するのに必要とされる化合物の量を計算した。2％(v/v) DMSOを含むPBS中で調製される4mg/kgの用量を投与した。これは、効果的であることが分かった。その後のPD実験において、4％(v/v) DMSOを含むPBS中で調製される16mg/kgも使用した。該用量を新たに調製し、動物に静脈内投与した。
(生存結果)
4mg/kg体重のUL1-012を、肺炎連鎖球菌に感染させたマウスに、6時間毎に静脈内投与し、転帰を、化合物を受容しなかった(賦形剤のみ)感染マウスの対照群と比較した。p-値をログ-ランク(マンテル-コックス)検定により計算した(n＝10匹/群)。この実験で得られた対照群(実線)及び処置群(点線)の生存曲線を図5に示す。感染の最大約40時間後、対照群と比べた処置群の生存の有意な改善が見られた(p＜0.05)。4mg/kgのUL1-012により、本発明者らが、通常、未処置動物の急速な疾患進行を認める臨界時点での生存の有意な延長を伴う良好な転帰がもたらされた(p＜0.05)。
16mg/kg体重のUL1-012を使用した。野生型肺炎連鎖球菌の感染の6時間後、及びその後6時間毎に、動物はUL1-012(16mg/kg)を静脈内に受容した。p-値をログ-ランク(マンテル-コックス)検定により計算した(n＝10匹/群)。これは、防御が増強され得るかどうかを検討するためだけではなく、より多くの用量が忍容されるかどうかを検討するためにも実施された。図6に示すように、生存の有意な延長が、感染72時間後の実験の終点で生存しているマウスの50％で見られた(p＜0.05)。
(-疾患スコアの結果)
実験期間中、疾患の兆候を少なくとも6時毎に評価し、疾患スコアを各マウスについて記録した。実験の様々な時点で、感染/未処置マウスは、その丸まった背骨、立毛、及びその活動の低下によって示される、際立った疾患の兆候を示した。他方、UL1-012による処置を受けた有意により多くの数の感染マウスは、健康な外見(背骨が丸まらず、毛が立たない)を有し、非常に活動的であり、ケージの周囲を探索した。
実験期間中の複数の時点で記録された16mg/kgのUL1-012の場合の疾患スコアリングを図7に示す。各々の記号（■；●）は、それぞれ、対照群及び処置群の個々のマウスを表し;横線は、中央値を表し; p-値は、マン-ホイットニー検定を用いることにより計算された。UL1-012で処置された群についての疾患の兆候の発症の遅延が得られた。これら2つの群間の疾患スコアリングの差は、感染後30時間、36時間、60時間、及び66時間で、統計的に有意であった(p＜0.05)。これらの結果により、疾患の発症の遅延及び疾患の兆候の有意な低減が示される。
(-結論)
(1)インビボ防御は、試験した両方の投与レジメンで、UL1-012で得られた。(2)より高用量のUL1-012は、用量依存的応答があることを示す防御の増強をもたらした。(3)防御は、抗生物質の非存在下でも見られるが、これは注目に値する結果であり、殺菌することなく、ニューモリシンの中和のみによって、動物に防御が与えられていることを示唆する。これは、ニューモリシンに欠損のある肺炎連鎖球菌(PLN-A)で得られた疾患プロファイルと一致する。(4)最高濃度のUL1-012でさえも、化合物のみを受容しているマウスの対照群で明白な有害作用は見られなかった。
(実施例UL2-001で得られたインビボ効力アッセイの結果)
(-実験設定)
実施例UL2-001のインビボ効力を、肺炎モデルを用いて試験した。実験設計を図8に示す。UL2-001による処置を6時間毎に鼻腔内に投与した。一次アッセイで見られたIC100濃度に基づいて、感染最重症期にインビボで放出されるニューモリシンを中和するのに必要とされる化合物の量を計算した。2％(v/v) DMSOを含むPBS中で調製される0.8mg/kgの用量を投与した。これは、効果的であることが分かった。該用量を新たに調製し、動物に鼻腔内投与した。
(-生存結果)
0.8mg/kg体重のUL1-012を、肺炎連鎖球菌に鼻腔内感染させたマウスに、6時間毎に鼻腔内投与し、転帰を、化合物を受容しなかった(賦形剤のみ)感染マウスの対照群と比較した。p-値をログ-ランク(マンテル-コックス)検定により計算した(n＝5匹/群)。この実験で得られた対照群(実線)及び処置群(点線)の生存曲線を図9に示す。感染の36時間後、対照群のマウスは全て死んでいた。この時点で、処置群の生存率は60％に下落していたが、その後、感染60時間後の実験の終点まで一定であり続けた。この実験結果は、対照群と比べた処置群の生存の有意な改善を示している(p＜0.05)。
(-結論)
(1)インビボ防御は、鼻腔内投与後に、UL2-001で得られた。(2)防御は、抗生物質の非存在下でも見られ、殺菌することなく、ニューモリシンの中和のみによって、動物に防御が与えられていることを示唆する。これは、ニューモリシンに欠損のある肺炎連鎖球菌(PLN-A)で得られた疾患プロファイルと一致する。
(F.マウス及びヒト血漿中でのプロドラッグ誘導体から活性阻害剤への変換)
(論理的根拠)
プロドラッグ誘導体が血漿酵素の存在下で活性成分に変換されることを証明するために、プロドラッグ誘導体を、マウス及びヒト血漿とともに、37℃で、5つの時点で、2時間かけてインキュベートした。その後、出現する活性化合物及び長時間残存するプロドラッグ誘導体の量を得るために、試料をLC-MS/MSで分析した。マウス血漿アッセイ系は、ヒトでの挙動についての優れたモデルであると考えられる。それでも、場合によっては、ヒト血漿アッセイ系で得られるデータを入手した。
(実験手順)
プロドラッグ誘導体を、マウス及びヒト血漿安定性アッセイにおいて、10μMの濃度で評価した。試験化合物を10mMの最終ストック濃度になるまでDMSOに希釈した。アッセイのために、調製されたストックをさらに400μMの濃度になるまでDMSOに希釈し、5つを195μlのマウス又はヒト血漿(pH 7.4)に添加し、その後、37℃でインキュベートした。プレート中のDMSOの最終濃度は、2.5％(v/v)であった。反応を、0.55μMメトプロロール及び1％(v/v)ギ酸を含む400μlのアセトニトリルを添加することにより、インキュベーション後0、15、30、60、及び120分で終了させた。その後、プレートを、3000rpmで45分間、4℃で遠心分離した。80μlの上清を円錐底の96ウェルガラスコートプレートに移した。40μlの水を添加した後、プロドラッグ誘導体及び活性種についてLC-MS/MSで分析した。このアッセイは、レスター大学(Leicester)の本発明者らの依頼で、開発業務受託機関のCyprotex Discovery Limited, UKにより実施された。
(結果)
残存する親化合物(プロドラッグ誘導体)及び出現する活性成分の定量を次の通りに実施した:
(1)活性化合物を、不活化したマウス及びヒト血漿で作成される6点校正曲線を用いて定量した。(2)0分の試料と比べた各時点で残存する親化合物のパーセンテージをLC-MS/MSピーク面積比(化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積)から計算した。その後、このパーセンテージを用いて、時間0分での出発濃度(10μM)を参照して、各時点での親化合物の濃度を決定した。
プロドラッグ誘導体から活性阻害剤への変換のまとめを表4に示す。
(結論)
表4に示す結果は、本発明のプロドラッグの治療効果を明白に示しており、これは、血漿中での薬理学的活性成分へのその変換によって立証されている。プロドラッグ誘導体から活性成分への変換率は、プロドラッグ誘導体間でばらつきがある。これにより、所望の治療効果を達成するために、即時放出から低速放出までに及ぶ様々な異なる治療戦略が提供される。
表4
Figure 2015500824
Figure 2015500824
Figure 2015500824
本発明の特定の態様を規定する一連の条項は、次の通りである:
1.式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得るプロドラッグ誘導体、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物:
Figure 2015500824
 (式中:
R1及びR2は、独立に、-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、CN、-C(O)R7、-C(O)NHC(O)R7、-NO2、-SO3R7、-SO2R7、-SO2NR5R6、-SOR7、-SO2NH-C(O)OR8、及び任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールから選択され;
R3は、任意に置換されたフェニルであり;
R4a及びR4bは、独立に、水素;C1-C6アルキル(該アルキル基は、ヒドロキシル、COOR12、又はCONR13R14で任意に置換されていてもよい)、アリール及び-C1-C3アルキルアリール(ここで、該アリール基は、任意に置換されていてもよい)から選択され;
R5及びR6は、独立に:
(a)水素、
(b)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、ヘテロシクリル、-C1-C3アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C3アルキル-C5-C10シクロアルケニル、もしくは-C1-C3アルキルヘテロシクリル、又はR5及びR6は、それらが結合しているNと一緒に、O、S、及びNR9から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む5もしくは6員複素環式環を形成していてもよく、ここで、前述のR5及びR6基はいずれも、シアノ、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される基により任意に置換されていてもよく、かつ前述のR5及びR6基はいずれも、1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよく、並びに
(c)アリール、ヘテロアリール、C1-C3アルキルアリール、及び-C1-C3アルキルヘテロアリール(該アリール及びヘテロアリール基は任意に置換されている)
から選択され;
R7は:
(a)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、ヘテロシクリル、-C1-C3アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C3アルキル-C5-C10シクロアルケニル、又は-C1-C3アルキルヘテロシクリル(ここで、前述のR7基はいずれも、シアノ、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される基により任意に置換されていてもよく、かつ前述のR7基はいずれも、1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい)、並びに
(b)アリール、ヘテロアリール、C1-C3アルキルアリール、及び-C1-C3アルキルヘテロアリール(該アリール及びヘテロアリール基は任意に置換されている)
から選択され;
R8はC1-C6アルキルであり;
R9は、水素、C1-C6アルキル;-C(O)R10、又は-C(O)OR11であり;
R10はC1-C6アルキルであり;
R11はC1-C6アルキルであり;
R12はC1-C6アルキルであり;
R13は、水素又はC1-C6アルキルであり;かつ
R14は、水素又はC1-C6アルキルであり;
但し、該化合物は:
a)ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
b)ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
c)ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
d)ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
e)ジ-tert-ブチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
f)ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
g)ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
h)ジエチル3,4-ビス(アセチルオキシ)-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;又は
i)ジメチル3,4-ビス(アセチルオキシ)-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート
ではないことを条件とする)。
2.R1及びR2が、独立に、-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、及びCNから選択される、条項1記載の化合物。
3.(i)R1が-C(O)NR5R6であり、かつR2が-C(O)NR5R6であるか、又は(ii)R1が-C(O)NR5R6であり、かつR2が-C(O)OR7である、条項1記載の化合物。
4.R1が-C(O)OR7であり、かつR2が-C(O)OR7である、条項1記載の化合物。
5.R3が置換フェニルである、条項1〜4のいずれか一項記載の化合物。
6.R3が、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される1、2、又は3個の置換基により置換されたフェニルである、条項5記載の化合物。
7.R3が、ピロール環に対してメタ位又はパラ位に置換基を有するフェニルである、条項5又は6記載の化合物。
8.R4a及びR4bが、水素又は-C1-C3アルキルアリールである、条項1〜7のいずれか一項記載の化合物。
9.R4a及びR4bが水素である、条項8記載の化合物。
10.R5及びR6が、独立に、水素、C1-C6アルキル、アリール、もしくはC1-C3アルキルアリール(ここで、該アリールは任意に置換されていてもよい)から選択されるか、又はR5及びR6が、それらが結合しているNとともに、O、S、及びNR9から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む5もしくは6員複素環式環を形成する、条項1〜9のいずれか一項記載の化合物。
11.R5及びR6の両方が水素ではない、条項10記載の化合物。
12.R7がC1-C6アルキルである、条項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
13.以下のもの:
N2,N2,N5,N5-テトラエチル-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
1-(4-エトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラエチル-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
N2,N2,N5,N5-テトラエチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N5-ジメチル-N2,N5-ジフェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
ジ-tert-ブチル4,4'-(1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-1-カルボキシレート);
1,1'-(4,4'-(1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-4,1-ジイル))ジエタノン;
(1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(ピペリジン-1-イルメタノン);
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N5-ジイソプロピル-N2,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
N2,N5-ジベンジル-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
ジ-tert-ブチル4,4'-(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-1-カルボキシレート);
(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(ピペラジン-1-イルメタノン);
1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトライソプロピル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(ピペリジン-1-イルメタノン);
3,4-ジヒドロキシ-1-(2-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(3,4-ジヒドロキシ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
1-(4-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(1-(4-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
N2-エチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N5,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
1-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
tert-ブチル(5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)スルホニルカルバメート;
5-シアノ-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
1,1'-(4,4'-(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-4,1-ジイル))ジエタノン;
3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニトリル;
イソプロピル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
tert-ブチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジブチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ヨードフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(3-ヨード-4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-エトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラエチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2,N2,N5,N5-テトラエチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
ジ-tert-ブチル4,4'-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-1-カルボキシレート);
(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(ピペリジン-1-イルメタノン);
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(2-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-エトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-エトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2-エチル-1-(4-メトキシフェニル)-N5,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
1,1'-(4,4'-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-4,1-ジイル))ジエタノン;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-ヨードフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2,N5-ジエチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
1-(4-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
1-(4-エトキシフェニル)-N2,N5-ジエチル-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-カルバモイル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-カルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(2-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(4-エチルチアゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
ジエチル1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-イソプロピルフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-エチルフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(p-トリル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(2,4-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-プロポキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-エトキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(3-フェノキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジイソプロピル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
2-エチル5-イソプロピル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジ-tert-ブチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3-(ベンジルオキシ)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
ジエチル1-(4-(tert-ブチル)フェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;及び
ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(3-ヨード-4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
から選択される、条項1記載の化合物、或いはそのいずれか1つの医薬として許容し得るプロドラッグ誘導体、又はそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
14.プロドラッグ誘導体の形態の条項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
15.前記プロドラッグ誘導体が、カルボキシレートエステル、スルファメートエステル、ホスフェートエステル、及びカルバメートエステル誘導体から選択される、条項14記載の化合物。
16.R4a及びR4bの一方又は両方が、独立に、-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、及び-C(O)NR17R18から選択され、ここで、R16、R17、R18、R19、及びR20は、独立に、
(a)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、ヘテロシクリル、-C1-C3アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C3アルキル-C5-C10シクロアルケニル、又は-C1-C3アルキルヘテロシクリル(ここで、前述のR16、R17、又はR18基はいずれも、シアノ、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される基により任意に置換されていてもよく、かつ前述のR16、R17、又はR18基はいずれも、1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい)、並びに
(b)アリール、ヘテロアリール、C1-C3アルキルアリール、及び-C1-C3アルキルヘテロアリール(該アリール及びヘテロアリール基は任意に置換されている);
から選択されるか、或いは
R18、R19、及びR20は、独立に、水素を表していてもよい、条項14記載の化合物。
17.以下のもの:
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルジアセテート;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ビス((ジメチルカルバモイル)オキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート);
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス([1,4'-ビピペリジン]-1'-カルボキシレート);
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-4-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート);
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチルプロパノエート);
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-(スルファモイルオキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-(ホスホノオキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;及び
2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル[1,4'-ビピペリジン]-1'-カルボキシレート;
から選択される、条項14記載の化合物、又はそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
18.エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレートである条項1記載の化合物、或いは医薬として許容し得るプロドラッグ誘導体、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
19.任意に1以上の医薬として許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせた、a)〜i)の条件付きでない、条項1〜18のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
20.1以上の他の治療活性成分を含む、条項19記載の医薬組成物。
21.薬剤として使用するための、a)〜i)の条件付きでない、条項1〜18のいずれか一項記載の化合物。
22.ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレートである、薬剤として使用するための、条項21記載の化合物、或いはその医薬として許容し得るプロドラッグ誘導体、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
23.孔形成毒素、例えば、コレステロール依存性サイトリジンを産生する細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療で使用するための、a)〜i)の条件付きでない、条項1〜18、21、及び22のいずれか一項記載の化合物。
24.前記細菌感染症が、連鎖球菌種(Streptococcus spp.)(例えば、肺炎連鎖球菌(Streptococcus pneumoniae)、A群連鎖球菌(Group A Streptococci)、もしくは豚連鎖球菌(Streptococcus suis))、クロストリジウム属種(Clostridium spp.)(例えば、クロストリジウム・パーフリンゲンス(Clostridium perfringens))、リステリア属種(Listeria spp.)(例えば、リステリア・モノサイトゲネス(Listeria monocytogenes))、又はバチルス属種(Bacillus spp.)(例えば、炭疽菌(Bacillus anthracis))によって引き起こされる、条項23記載の使用のための化合物。
25.肺炎連鎖球菌によって引き起こされる細菌感染症の治療のための、条項24記載の使用のための化合物。
26.肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性髄膜炎、肺炎球菌性敗血症/菌血症、肺炎球菌性角膜炎、又は肺炎球菌性中耳炎の治療のための、条項25記載の使用のための化合物。
27.肺炎球菌以外の細菌によって引き起こされるガス壊疽、胃腸炭疽、吸入炭疽、豚髄膜炎、脳炎、敗血症/菌血症、及び肺炎から選択される疾病の治療のための、条項24記載の使用のための化合物。
28.1以上の他の治療活性成分(例えば、1以上の抗微生物剤又は免疫調節剤)と組み合わせて投与される、条項21〜27のいずれか一項記載の使用のための化合物。
29.孔形成毒素、例えば、コレステロール依存性サイトリジンを産生する細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療方法であって、それを必要としている対象に、a)〜i)の条件付きでない、条項1〜18、21、及び22のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
30.式(II)の化合物:
Figure 2015500824
 (式中、R1、R2、及びR3は、式(I)の化合物について条項1に定義されている通りである)、又はその塩もしくは保護誘導体であって;
但し、R5又はR6が、任意に置換されたアリールであるとき、それは、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシもしくはC1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキルもしくはC1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される1、2、もしくは3個の基により任意に置換されているか;又は2つの隣接するヒドロキシル置換基が存在するとき、それらは、メチレン基により任意に接続されて、アセタールを形成していてもよく;かつ
但し、該化合物は:
a)メチル2-((2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)(フェニル)アミノ)アセテート;
b)メチル2-((4-メトキシフェニル)(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)アミノ)アセテート;
c)エチル2-(フェニル(トシルメチル)アミノ)アセテート;
d)エチル2-((シアノメチル)(3,4-ジクロロフェニル)アミノ)アセテート;
e)メチル2-((シアノメチル)(p-トリル)アミノ)アセテート;又は
f)エチル2-(メシチル(2-オキソプロピル)アミノ)アセテート;
ではないことを条件とする、前記化合物。
31.R1が-C(O)NR5R6であり、かつR2が-C(O)NR5R6であるか、又はR1が-C(O)NR5R6であり、かつR2が-C(O)OR7である、条項30記載の式(II)の化合物。
32.R4a及びR4bがHを表す、条項1〜18のいずれか一項記載の式(I)の化合物を製造する方法であって、条項30に定義されているような式(II)の化合物を、式RxOCOCOORxの化合物(ここで、RxはC1-C6アルキルを表す)と反応させることを含む、前記方法。
本明細書及びそれに続く特許請求の範囲の全体を通して、文脈上他の意味に解すべき場合を除き、「含む(comprise)」という単語、並びに「含む(comprises)」及び「含む(comprising)」などの変化形は、記述された整数、工程、整数の群、又は工程の群の包含を意味するのであって、任意の他の整数、工程、整数の群、又は工程の群の除外を意味するのではないことが理解される。
本明細書で言及された特許及び特許出願は、その全体が引用により組み込まれる。
この説明及び特許請求の範囲が一部を形成する出願は、任意の後続出願に関する優先権の基礎として使用することができる。そのような後続出願の特許請求の範囲は、本明細書に記載の任意の特徴又は特徴の組合せに対するものであり得る。それらは、生成物クレーム、組成物クレーム、方法クレーム、又は使用クレームの形態をとることができ、一例として、限定するものではないが、本クレームを挙げることができる。

Claims (44)

  1. 式(I)の化合物、或いはその医薬として許容し得るプロドラッグ誘導体、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物:
    Figure 2015500824
     (式中:
    R1及びR2は、独立に、-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、CN、-C(O)R7、-C(O)NHC(O)R7、-NO2、-SO3R7、-SO2R7、-SOR7、-SO2NR5R6、-SO2NH-C(O)OR8、-POR21R22、及び任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールから選択され;
    R3は、任意に置換されたフェニルであり;
    R4a及びR4bは、独立に、水素;C1-C6アルキル(該アルキル基は、ヒドロキシル、COOR12、又はCONR13R14で任意に置換されていてもよい);アリール及び-C1-C3アルキルアリール(ここで、該アリール基は任意に置換されていてもよい)から選択され;
    R5及びR6は、独立に:
    (a)水素、
    (b)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、ヘテロシクリル、-C1-C3アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C3アルキル-C5-C10シクロアルケニル、もしくは-C1-C3アルキルヘテロシクリル、又はR5及びR6は、それらが結合しているNと一緒に、O、S、及びNR9から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む5もしくは6員複素環式環を形成していてもよく、ここで、前述のR5及びR6基はいずれも、シアノ、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される基により任意に置換されていてもよく、かつ前述のR5及びR6基はいずれも、1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよく、並びに
    (c)アリール、ヘテロアリール、C1-C3アルキルアリール、及び-C1-C3アルキルヘテロアリール(該アリール及びヘテロアリール基は任意に置換されている)
    から選択され;
    R7は:
    (a)C1-C6アルキル、C2C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、ヘテロシクリル、-C1-C3アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C3アルキル-C5-C10シクロアルケニル、又は-C1-C3アルキルヘテロシクリル(ここで、前述のR7基はいずれも、シアノ、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される基により任意に置換されていてもよく、かつ前述のR7基はいずれも、1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい)、並びに
    (b)アリール、ヘテロアリール、C1-C3アルキルアリール、及び-C1-C3アルキルヘテロアリール(該アリール及びヘテロアリール基は任意に置換されている)
    から選択され;
    R8はC1-C6アルキルであり;
    R9は、水素、C1-C6アルキル;-C(O)R10、又は-C(O)OR11であり;
    R10はC1-C6アルキルであり;
    R11はC1-C6アルキルであり;
    R12はC1-C6アルキルであり;
    R13は、水素又はC1-C6アルキルであり;
    R14は、水素又はC1-C6アルキルであり;かつ
    R21及びR22は、独立に、C1-C6アルキル及びC1-C6ヒドロキシアルキルから選択され;
    但し、該化合物は:
    a)ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    b)ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    c)ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ブロモフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    d)ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-クロロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    e)ジ-tert-ブチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ニトロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    f)ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    g)ジメチル3,4-ジヒドロキシ-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    h)ジエチル3,4-ビス(アセチルオキシ)-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;又は
    i)ジメチル3,4-ビス(アセチルオキシ)-1-フェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート
    ではないことを条件とする。)。
  2. R1及びR2が、独立に、-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、CN、-C(O)R7、-C(O)NHC(O)R7、-NO2、-SO3R7、-SO2R7、-SOR7、-SO2NR5R6、-SO2NH-C(O)OR8、及び任意に置換されたフェニル又はヘテロアリールから選択される、請求項1記載の化合物。
  3. R1及びR2が、独立に、-C(O)NR5R6、-C(O)OR7、及びCNから選択される、請求項2記載の化合物。
  4. R1及びR2が、独立に、-C(O)NR5R6及び-C(O)OR7から選択される、請求項3記載の化合物。
  5. (i)R1が-C(O)NR5R6であり、かつR2が-C(O)NR5R6であるか、又は(ii)R1が-C(O)NR5R6であり、かつR2が-C(O)OR7である、請求項4記載の化合物。
  6. R1が-C(O)OR7であり、かつR2が-C(O)OR7である、請求項4記載の化合物。
  7. R3が置換フェニルである、請求項1〜6のいずれか一項記載の化合物。
  8. R3が、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される);-O-R15(ここで、R15は、-(CH2)x-P(O)(OR23)2(ここで、xは、0、1、2、3、又は4であり、かつR23は、独立に、水素及びC1-C3アルキルから選択される)、-(CH2)y-S(O)2Me(ここで、yは、1、2、3、又は4である)、-C1-C6アルキルヘテロシクリル(該ヘテロシクリル基は、C1-C3アルキルにより任意に置換されていてもよい)、-C1-C6アルキルフェニル(該フェニル基は、C1-C3アルコキシにより任意に置換されていてもよい)、或いはフェニル又は5もしくは6員ヘテロアリール(該フェニル又はヘテロアリール基は、C1-C4アルキル及びハロから選択される基により任意に置換されていてもよい)である);或いは-(O(CH2)z)pOR24(ここで、各々のzは、同じもの又は異なるものであり得、これは、2又は3を表し、pは、1、2、3、4、又は5を表し、かつR24は、水素又はC1-C3アルキルである)から独立に選択される1以上の置換基により置換されたフェニルであるか;或いはR3内の2つの隣接する炭素原子が、-O-CH2-O-により連結されていてもよい、請求項7記載の化合物。
  9. R3が、C1-C6アルコキシ;-O-R15(ここで、R15は、-(CH2)x-P(O)(OR23)2(ここで、xは、0、1、2、3、もしくは4であり、かつR23は、独立に、水素及びC1-C3アルキルから選択される)であるか、又はR15は、-(CH2)y-S(O)2Me(ここで、yは、1、2、3、もしくは4である)である);並びに-(O(CH2)z)pOR24(ここで、各々のzは、同じもの又は異なるものであり得、これは、2又は3を表し、pは、1、2、3、4、又は5を表し、かつR24は、水素又はC1-C3アルキルである)から独立に選択される1、2、又は3個の置換基により置換されたフェニルである、請求項8記載の化合物。
  10. R3が、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、並びに-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される1、2、又は3個の置換基により置換されたフェニルである、請求項8記載の化合物。
  11. R3が、ピロール環に対してメタ位又はパラ位に置換基を有するフェニルであり、例えば、R3が4-メトキシフェニルである、請求項7〜10のいずれか一項記載の化合物。
  12. R4a及びR4bが、水素又は-C1-C3アルキルアリールである、請求項1〜11のいずれか一項記載の化合物。
  13. R4a及びR4bが水素である、請求項12記載の化合物。
  14. R5及びR6が、独立に、水素、C1-C6アルキル、アリール、もしくはC1-C3アルキルアリール(ここで、該アリールは任意に置換されていてもよい)から選択されるか、又はR5及びR6が、それらが結合しているNとともに、O、S、及びNR9から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む5もしくは6員複素環式環を形成する、請求項1〜13のいずれか一項記載の化合物。
  15. R5及びR6の両方が水素ではない、請求項14記載の化合物。
  16. R7がC1-C6アルキルである、請求項1〜15のいずれか一項記載の化合物。
  17. 以下のものから選択される、請求項1記載の化合物、或いはそのいずれか1つの医薬として許容し得るプロドラッグ誘導体、又はそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物:
    N2,N2,N5,N5-テトラエチル-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    1-(4-エトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラエチル-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    N2,N2,N5,N5-テトラエチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    (3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
    3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    (1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
    1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N5-ジメチル-N2,N5-ジフェニル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    ジ-tert-ブチル4,4'-(1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-1-カルボキシレート);
    1,1'-(4,4'-(1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-4,1-ジイル))ジエタノン;
    (1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(ピペリジン-1-イルメタノン);
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N5-ジイソプロピル-N2,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    N2,N5-ジベンジル-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    ジ-tert-ブチル4,4'-(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-1-カルボキシレート);
    (3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(ピペラジン-1-イルメタノン);
    1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトライソプロピル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    (3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(ピペリジン-1-イルメタノン);
    3,4-ジヒドロキシ-1-(2-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    (3,4-ジヒドロキシ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
    1-(4-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    (1-(4-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
    (3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
    N2-エチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N5,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    1-(4-(ジメチルカルバモイル)フェニル)-3,4-ジヒドロキシ-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    tert-ブチル(5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-イル)スルホニルカルバメート;
    5-シアノ-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    1,1'-(4,4'-(3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-4,1-ジイル))ジエタノン;
    3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニトリル;
    イソプロピル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    tert-ブチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル5-(ジブチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル5-(ジエチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ヨードフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(3-ヨード-4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-エトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラエチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2,N2,N5,N5-テトラエチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    ジ-tert-ブチル4,4'-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-1-カルボキシレート);
    (3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(ピペリジン-1-イルメタノン);
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(2-メトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    (3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-エトキシフェニル)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    (3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-エトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジイル)ビス(モルホリノメタノン);
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2,N2,N5,N5-テトラメチル-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2-エチル-1-(4-メトキシフェニル)-N5,N5-ジメチル-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(4-メチルピペラジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(ピペリジン-1-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-5-(モルホリン-4-カルボニル)-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    1,1'-(4,4'-(3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボニル)ビス(ピペラジン-4,1-ジイル))ジエタノン;
    エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-シアノ-1-(4-フルオロフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-ヨードフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-N2,N5-ジエチル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    1-(4-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    1-(4-エトキシフェニル)-N2,N5-ジエチル-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキサミド;
    エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-カルバモイル-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル5-カルバモイル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(2-メトキシフェニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-4-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(ピリジン-3-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル5-(4-エチルチアゾール-2-イル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(5-メチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-5-(5-エチル-1,3,4-オキサジアゾール-2-イル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3,4-ビス(ベンジルオキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-5-(2H-テトラゾール-5-イル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    ジエチル1-(4-フルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(3-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-イソプロピルフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-フェノキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル1-(4-エトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル1-(4-エチルフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(p-トリル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル1-(3,4-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル1-(4-クロロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(トリフルオロメチル)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(3,4,5-トリメトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル1-(2,4-ジメトキシフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-プロポキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル1-(4-エトキシ-3,5-ジフルオロフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(3-フェノキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジイソプロピル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    2-エチル5-イソプロピル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジ-tert-ブチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(2-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル1-(4-シアノフェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル1-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3-ヒドロキシ-4-(2-ヒドロキシエトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3-(ベンジルオキシ)-4-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-1-(4-フルオロフェニル)-4-ヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3-(2-(tert-ブトキシ)-2-オキソエトキシ)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3-(2-アミノ-2-オキソエトキシ)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル1-(4-(tert-ブチル)フェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(3-ヨード-4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    5-アセチル-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3-((ジエトキシホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル1-(4-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルオキシ)フェニル)-5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-5-(メチルカルバモイル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-ヒドロキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(ホスホノオキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-(4-メチルピペラジン-1-イル)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル1-(4-(3-(ジエトキシホスホリル)プロポキシ)フェニル)-5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    (3-(4-(2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-1-イル)フェノキシ)プロピル)ホスホン酸;
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-(メチルスルホニル)プロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    ネオペンチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    2,6-ジメチルシクロヘキシル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    シクロペンチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    5-(ジメチルホスホリル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-N,N-ジメチル-1H-ピロール-2-カルボキサミド;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(2-メトキシエトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル1-(4-(2,5,8,11-テトラオキサトリデカン-13-イルオキシ)フェニル)-3,4-ジヒドロキシ-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-(3-モルホリノプロポキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート;及び
    ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-((4-メトキシベンジル)オキシ)フェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレート。
  18. プロドラッグ誘導体の形態の請求項1〜17のいずれか一項記載の化合物。
  19. 前記プロドラッグ誘導体が、カルボキシレートエステル誘導体、スルファメートエステル誘導体、ホスフェートエステル誘導体、及びカルバメートエステル誘導体から選択される、請求項18記載の化合物。
  20. 前記プロドラッグ誘導体がカルボキシレートエステル誘導体である、請求項19記載の化合物。
  21. R4a及びR4bの一方又は両方が、独立に、-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、-CHR26-OPO(OR19)(OR20)(ここで、R26は、水素又はC1-C6アルキルである)、及び-C(O)NR17R18から選択され、ここで、R16、R17、R18、R19、及びR20は、独立に:
    (a)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、ヘテロシクリル、-C1-C3アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C3アルキル-C5-C10シクロアルケニル、又は-C1-C3アルキルヘテロシクリル、或いはR17及びR18は、それらが結合しているNと一緒に、O、S、及びNR25aR25b(ここで、R25aは、水素、C1-C6アルキル、-CH2-OPO(OR19)(OR20)、又は5もしくは6員複素環式環であり、かつR25bは、非存在又はC1-C6アルキルである)から選択されるさらなるヘテロ原子を任意に含む5又は6員複素環式環を形成していてもよく;かつここで、前述のR16、R17、又はR18基はいずれも、シアノ、-OPO(OR19)(OR20)、-(O(CH2)z)rOR24(ここで、各々のzは、同じもの又は異なるものであり得、これは、2又は3を表し、rは、1〜20から選択される整数を表し、かつR24は、水素、C1-C3アルキル、又は-PO(OR19)(OR20)である)、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される1以上の基により任意に置換されていてもよく、かつ前述のR16、R17、又はR18基はいずれも、1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよく;並びに
    (b)アリール、ヘテロアリール、C1-C3アルキルアリール、及び-C1-C3アルキルヘテロアリール(該アリール及びヘテロアリール基は任意に置換されている);
    から選択されるか、或いは
    R18、R19、及びR20は、独立に、水素を表していてもよい、請求項19又は20記載の化合物。
  22. R4a及びR4bの一方又は両方が、独立に、-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、及び-C(O)NR17R18から選択され、ここで、R16、R17、R18、R19、及びR20は、独立に、
    (a)C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C2-C6アルキニル、C3-C10シクロアルキル、C5-C10シクロアルケニル、ヘテロシクリル、-C1-C3アルキル-C3-C10シクロアルキル、-C1-C3アルキル-C5-C10シクロアルケニル、又は-C1-C3アルキルヘテロシクリル(ここで、前述のR16、R17、又はR18基はいずれも、シアノ、C1-C6アルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される基により任意に置換されていてもよく、かつ前述のR16、R17、又はR18基はいずれも、1以上のハロゲン原子により任意に置換されていてもよい)、並びに
    (b)アリール、ヘテロアリール、C1-C3アルキルアリール、及び-C1-C3アルキルヘテロアリール(該アリール及びヘテロアリール基は任意に置換されている);
    から選択されるか、或いは
    R18、R19、及びR20は、独立に、水素を表していてもよい、請求項19又は20記載の化合物。
  23. R4a及びR4bの両方が、独立に、-C(O)R16、-SO2NH2 、-PO(OR19)(OR20)、-CHR26-OPO(OR19)(OR20)(ここで、R26は、水素又はC1-C6アルキルである)、及び-C(O)NR17R18から選択される、請求項19〜22のいずれか一項記載の化合物。
  24. R4a及びR4bの一方が、-C(O)R16、-SO2NH2、-PO(OR19)(OR20)、-CHR26-OPO(OR19)(OR20)(ここで、R26は、水素又はC1-C6アルキルである)、及び-C(O)NR17R18から選択され;かつR4a及びR4bのもう一方が水素である、請求項19〜22のいずれか一項記載の化合物。
  25. R4a及びR4bの一方又は両方が、独立に、-C(O)R16から選択される、請求項19〜24のいずれか一項記載の化合物。
  26. R16が、C1-C6アルキルもしくはC3-C10シクロアルキル(ここで、前述の基のどちらかは、-OPO(OR19)(OR20)及び-(O(CH2)z)rOR24(ここで、各々のzは、同じものもしくは異なるものであり得、これは、2もしくは3を表し、rは、1〜20から選択される整数を表し、かつR24は、水素、C1-C3アルキル、もしくは-PO(OR19)(OR20)である)から選択される基により任意に置換されていてもよい)であるか、又はR16が、-(CHR26)q-OPO(OR19)(OR20)(ここで、qは、0又は1を表す)により任意に置換されたフェニルである、請求項25記載の化合物。
  27. 以下のものから選択される、請求項18記載の化合物、又はそのいずれか1つの医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物:
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルジアセテート;
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ビス((ジメチルカルバモイル)オキシ)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-メチルピペラジン-1-カルボキシレート);
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス([1,4'-ビピペリジン]-1'-カルボキシレート);
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-4-((ジメチルカルバモイル)オキシ)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート);
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチルプロパノエート);
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-(スルファモイルオキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-(ホスホノオキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3-イル[1,4'-ビピペリジン]-1'-カルボキシレート;
    エチル3,4-ビス((ジエトキシホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル3-((ジエトキシホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    エチル4-((ジエトキシホスホリル)オキシ)-5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-(2-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)エトキシ)フェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート);
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-メトキシプロパノエート);
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-メトキシエトキシ)プロパノエート);
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-メトキシエトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート);
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-4-((ホスホノオキシ)メトキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(3-(2-(2-メトキシエトキシ)エトキシ)-2,2-ジメチルプロパノエート);
    2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2-メチルプロパノエート);
    エチル5-(ジメチルカルバモイル)-4-ヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-3-((ホスホノオキシ)メトキシ)-1H-ピロール-2-カルボキシレート;
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(2-(2-(ホスホノオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート);
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(3-(ホスホノオキシ)プロポキシ)プロパノエート);
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(エトキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オエート);
    2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(25,25-ジメチル-2,5,8,11,14,17,20,23-オクタオキサヘキサコサン-26-オエート);
    2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(2-(2-(ホスホノオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート);
    2-(ジメチルカルバモイル)-5-(イソプロポキシカルボニル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(2,2-ジメチル-3-(2-(2-(ホスホノオキシ)エトキシ)エトキシ)プロパノエート);
    2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(ピペリジン-4-カルボキシレート);
    2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-((ホスホノオキシ)メチル)ベンゾエート);及び
    (1R,1'R,4R,4'R)-2,5-ビス(ジメチルカルバモイル)-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-3,4-ジイルビス(4-((ホスホノオキシ)メチル)シクロヘキサンカルボキシレート)。
  28. エチル5-(ジメチルカルバモイル)-3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2-カルボキシレートである請求項1記載の化合物、或いは医薬として許容し得るプロドラッグ誘導体、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  29. 任意に1以上の医薬として許容し得る希釈剤又は担体と組み合わせた、a)〜i)の条件付きでない、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物を含む医薬組成物。
  30. 1以上の他の治療活性成分を含む、請求項29記載の医薬組成物。
  31. 薬剤として使用するための、a)〜i)の条件付きでない、請求項1〜28のいずれか一項記載の化合物。
  32. 1以上の他の治療活性成分と組み合わせて使用するための、a)〜i)の条件付きでない、請求項1〜28又は31のいずれか一項記載の化合物。
  33. ジエチル3,4-ジヒドロキシ-1-(4-メトキシフェニル)-1H-ピロール-2,5-ジカルボキシレートである、薬剤として使用するための、請求項31又は32記載の化合物、或いはその医薬として許容し得るプロドラッグ誘導体、又はその医薬として許容し得る塩もしくは溶媒和物。
  34. 孔形成毒素、例えば、コレステロール依存性サイトリジンを産生する細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療で使用するための、a)〜i)の条件付きでない、請求項1〜28又は31〜33のいずれか一項記載の化合物。
  35. 前記細菌感染症が、連鎖球菌種(例えば、肺炎連鎖球菌、A群連鎖球菌、もしくは豚連鎖球菌)、クロストリジウム属種(例えば、クロストリジウム・パーフリンゲンス)、リステリア属種(例えば、リステリア・モノサイトゲネス)、又はバチルス属種(例えば、炭疽菌)によって引き起こされる、請求項34記載の使用のための化合物。
  36. 肺炎連鎖球菌によって引き起こされる細菌感染症の治療のための、請求項35記載の使用のための化合物。
  37. 肺炎球菌性肺炎、肺炎球菌性髄膜炎、肺炎球菌性敗血症/菌血症、肺炎球菌性角膜炎、又は肺炎球菌性中耳炎の治療のための、請求項36記載の使用のための化合物。
  38. 肺炎球菌以外の細菌によって引き起こされるガス壊疽、胃腸炭疽、吸入炭疽、豚髄膜炎、脳炎、敗血症/菌血症、及び肺炎から選択される疾病の治療のための、請求項35記載の使用のための化合物。
  39. 1以上の他の治療活性成分(例えば、1以上の抗微生物剤又は免疫調節剤)と組み合わせて投与される、請求項31〜38のいずれか一項記載の使用のための化合物。
  40. 孔形成毒素、例えば、コレステロール依存性サイトリジンを産生する細菌によって引き起こされる細菌感染症の治療方法であって、それを必要としている対象に、a)〜i)の条件付きでない、請求項1〜28又は31〜33のいずれか一項記載の化合物の有効量を投与することを含む、前記方法。
  41. 式(II)の化合物、又はその塩もしくは保護誘導体:
    Figure 2015500824
     (式中、R1及びR2は、式(I)の化合物について請求項1に定義されている通りであり、かつR3は、ハロ、シアノ、ヒドロキシル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ヒドロキシアルコキシ、C1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキル、C1-C6フルオロアルキル、-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される);-O-R15(ここで、R15は、-(CH2)x-P(O)(OR23)2(ここで、xは、0、1、2、3、又は4であり、かつR23は、独立に、水素及びC1-C3アルキルから選択される)、-(CH2)y-S(O)2Me(ここで、yは、1、2、3、又は4である)、-C1-C6アルキルヘテロシクリル(該ヘテロシクリル基は、C1-C3アルキルにより任意に置換されていてもよい)、-C1-C6アルキルフェニル(該フェニル基は、C1-C3アルコキシにより任意に置換されていてもよい)、或いはフェニル又は5もしくは6員ヘテロアリール(該フェニル又はヘテロアリール基は、C1-C4アルキル及びハロから選択される基により任意に置換されていてもよい)である);或いは-(O(CH2)z)pOR24(ここで、各々のzは、同じもの又は異なるものであり得、これは、2又は3を表し、pは、1、2、3、4、又は5を表し、かつR24は、水素又はC1-C3アルキルである)から独立に選択される1以上の置換基により置換されたフェニルであるか;或いはR3内の2つの隣接する炭素原子は、-O-CH2-O-により連結されていてもよく
    但し、R5又はR6が、任意に置換されたアリールであるとき、該アリールは、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシもしくはC1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキルもしくはC1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される1、2、もしくは3個の基により任意に置換されているか;又は2つの隣接するヒドロキシル置換基が存在するとき、それらは、メチレン基により任意に接続されて、アセタールを形成していてもよく;かつ
    但し、該化合物は:
    a)メチル2-((2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)(フェニル)アミノ)アセテート;
    b)メチル2-((4-メトキシフェニル)(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)アミノ)アセテート;
    c)エチル2-(フェニル(トシルメチル)アミノ)アセテート;
    d)エチル2-((シアノメチル)(3,4-ジクロロフェニル)アミノ)アセテート;
    e)メチル2-((シアノメチル)(p-トリル)アミノ)アセテート;
    f)エチル2-(メシチル(2-オキソプロピル)アミノ)アセテート;
    g)ジメチル2,2'-((3-ブロモフェニル)アザンジイル)ジアセテート;又は
    h)ジメチル2,2'-((4-ヨードフェニル)アザンジイル)ジアセテート
    ではないことを条件とする)。
  42. R1が-C(O)NR5R6であり、かつR2が-C(O)NR5R6であるか、又はR1が-C(O)NR5R6であり、かつR2が-C(O)OR7である、請求項41記載の式(II)の化合物。
  43. 式(II)の化合物、又はその塩もしくは保護誘導体:
    Figure 2015500824
     (式中、R1は-C(O)NR5R6であり、かつR2は-C(O)NR5R6であるか、又はR1は-C(O)NR5R6であり、かつR2は-C(O)OR7であり、及びR3、R5、及びR6は、式(I)の化合物について請求項1に定義されている通りであり;
    但し、R5又はR6が、任意に置換されたアリールであるとき、該アリールは、ヒドロキシル、ハロ、シアノ、C1-C6アルコキシもしくはC1-C6フルオロアルコキシ、C1-C6アルキルもしくはC1-C6フルオロアルキル、及び-C(O)NRaRb(ここで、Ra及びRbは、独立に、水素及びC1-C6アルキルから選択される)から選択される1、2、もしくは3個の基により任意に置換されているか;又は2つの隣接するヒドロキシル置換基が存在するとき、それらは、メチレン基によって任意に接続されて、アセタールを形成していてもよく;かつ
    但し、該化合物は:
    a)メチル2-((2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)(フェニル)アミノ)アセテート;又は
    b)メチル2-((4-メトキシフェニル)(2-オキソ-2-(フェニルアミノ)エチル)アミノ)アセテート
    ではないことを条件とする)。
  44. R4a及びR4bがHを表す、請求項1〜28のいずれか一項記載の式(I)の化合物を調製する方法であって、式(II)の化合物:
    Figure 2015500824
     (式中、R1、R2、及びR3は、式(I)の化合物について請求項1に定義されている通りである)を、式RxOCOCOORxの化合物(ここで、RxはC1-C6アルキルを表す)と反応させることを含む、前記方法。
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