KR20220127256A - 모노싸이클릭 β-락탐 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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시아오 리우
시 첸
용한 후
웬구이 왕
지페이 중
신 리
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Abstract

일반식 (I)로 표시되는 모노시클릭
Figure pct00573
-락탐 화합물, 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공된다. 또한, 일반식 (I)로 표시되는 모노시클릭
Figure pct00574
-락탐 화합물, 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 함유하는 약제학적 조성물, 및 세균 치료용 약물을 제조함을 있어서의 이의 용도가 제공된다.

Description

모노박탐 화합물 및 이의 용도
본 발명은 약제학적 화학 분야에 속하며, 세균 감염을 치료하기 위한 신규한 모노박탐 화합물 및 이의 용도에 관한 것이다.
1943년 페니실린이 세균 감염 치료에 널리 사용된 이후 70년 넘은 시간의 발전을 거쳐
Figure pct00001
-락탐 항생제의 완전한 생산 시스템이 이미 형성되었다. 현재 이는 세계 제약산업의 중요한 부분이 되었으며 420억 달러 규모의 세계 항생제 시장에서 가장 큰 점유율을 차지하고 있다. 그러나 새로운 종류의 항생제가 지속적으로 시장에 출시되면서 남용 현상이 점차 보편화되고 있다. 세균 내성은 일종의 자연진화이며, 남용 현상은 강한 선택성을 박테리아 저항성에 적용하는 것과 같으며, 그 결과 내약성 있는 균주(drug-resistant strains)의 생성은 가속화되며, 일부 박테리아는 광범위한 항생제에 내성을 갖는 극도로 내성이 강한 슈퍼박테리아로 돌연변이 된다. 현재 임상적으로 분리된 균주의 70%는 그람 음성균이며 그 중 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 엔테로박터 속(Enterobacter spp.) 및 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae)와 같은 내약성 있는 균주는 인간에게 가장 큰 위협이 된다. 따라서, 내약성 있는 균주에 대한 항균활성이 우수한 약제를 개발하는 것이 시급한 과제이다.
Figure pct00002
-락타마제는 그람 음성균이 락탐계 항생제에 내성을 갖는 주요 메커니즘으로, 균이 생산하는 불활성화 효소 또는 변형된 효소(
Figure pct00003
-락탐 가수분해효소)이다. 기공 단백질을 통해 그람 음성균의 외막을 통과한 항생제는 약물 내성이 있는 세균이 분비하는
Figure pct00004
-락타마제에 의해 가수분해되어 불활성화되어 표적 페니실린 결합 단백질(PBP)과 상호작용할 수 없다. 세균에 의해 생성된
Figure pct00005
-락타마제는 크게 두 가지 범주로 나뉘는데, 즉 활성 부위에 세린 잔기가 있는 효소와 활성 부위에 금속 이온이 있는 효소로, 메탈로-
Figure pct00006
-락타마제(MBL) 또는 줄여서 메탈로효소라고 한다.
이 효소군은 주로 카르바페넴 및 기타 항생제를 가수분해할 수 있는 것을 특징으로 하지만 아즈트레오남과 같은 모노박탐에는 거의 영향을 미치지 않는다. 효소의 활성 중심은 촉매 활성을 발휘하기 위해 금속 아연 이온의 참여를 필요로 하므로 이러한 효소를 메탈로-
Figure pct00007
-락타마제라고 한다. 기질은 카르바페넴을 포함한 광범위한
Figure pct00008
-락탐 항생제이며, 그 활성은 클라불란산과 같은 일반적인
Figure pct00009
-락타마제 억제제에 의해 억제되지 않는다. 메탈로-
Figure pct00010
-락타마제는 염색체와 플라스미드에 의해 매개될 수 있으며, 녹농균, 스테노트로호모나스 말토필리아, 세라티아 마르세센스, 엔테로박터 속, 클렙시엘라 뉴모니아, 아에로모나스 하이드로필라, 아시네토박터 속, 박테로이데스 프라질리스 및 아시네토박터 바우마니와 같은 세균에서 검출될 수 있고, 속과 지역이 광범위하게 분포되어 있으며 임상적으로 주목받고 있는 핫스팟이다. 지금까지 세균성 획득 메탈로-
Figure pct00011
-락타마제에 대한 5가지 유전자형이 확인되었고: IMP, VIM, SPM 및 GIM, SIM, 그 중 가장 중요한 것인 IMP와 VIM은 유전자와 전사된 아미노산 서열의 차이에 따라 많은 아형으로 분류되어 현재는 IMP-22와 VIM-12로 진화하고 있다. 메탈로-
Figure pct00012
-락타마제는 내약성 있는 균주에서 점점 더 많이 발현되고 있으며, 현재 시판되고 있는 메탈로-
Figure pct00013
-락타마제 억제제는 없거나 임상 연구의 중후반 단계에 있다.
모노박탐은 그람 음성균의 세포막에 있는 페니실린 결합단백질(penicillin-binding proteins, PBPs)에 높은 친화력으로 세균의 세포벽 합성을 억제함으로써 살균제로서 작용하는 모노사이클릭
Figure pct00014
-락탐계 항생제이다. 모노박탐은
Figure pct00015
-락타마제 중 메탈로락타마제(B급 효소)에 대해 안정하나, 아즈트레오남이라는 약물은 다양한 약물 내성이 있는 세균에 대해 유의미한 억제 효과가 없는 것으로 알려져 있다. 따라서, 신규한 항균 약물, 특히 내약성 있는 그람 음성 박테리아를 효과적으로 퇴치할 수 있는 항균 화합물에 대한 요구가 있으며, 본 발명은 이러한 화합물을 제공한다.
한 측면에서, 본 발명의 실시양태에서, 하기 일반식 (I)의 모노박탐 화합물:
Figure pct00016
(I)
또는 이의 에스테르, 입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염이 제공되며, 여기서 변수 R1, R2, R3, L1, L2, L3, X, Y, A 및 Z는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시양태에서, 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
본 발명의 또 다른 실시양태에서, 치료 유효량의 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 또는 식 (I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 세균 감염을 치료하기 위한 방법.
정의
본 발명의 명세서에서 사용되는 바와 같이, 하기 단어 및 구문은 그 단어 또는 구문이 사용되는 문맥에서 지시되지 않는 한 일반적으로 하기에 기재된 의미를 갖는 것으로 간주된다.
본 명세서에 사용된 용어 "알킬"은 표시된 수의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 포화 탄화수소를 지칭한다. 예를 들어, C1-6 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실 및 네오헥실을 포함하지만 이에 제한되지 않는 알킬 기를 지칭한다. 알킬 기는 비치환되고 또는 선택적으로 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "알킬렌"은 2가 분지형 또는 비분지형 알칸 사슬을 지칭한다. 예를 들어, -C1-4 알킬렌-은 예를 들어 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌 이성질체(예를 들어, -CH2CH2CH2- 및 -CH(CH3)CH2-), 부틸렌(예를 들어, -CH2CH2CH2CH2-, -CH2CH(CH3)CH2-, -CH(CH3)CH2CH2- 및 -C(CH3)2CH2-)을 포함하는 알킬렌 기를 지칭한다. 알킬렌 기는 비치환되고 또는 선택적으로 본 명세서에 기재된 하나 이상의 치환기에 의해 치환될 수 있다.
용어 "히드록시"는 -OH 기를 지칭한다.
용어 "알콕시"는 R-O- 기를 지칭하며, 여기서 R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬이다. 일부 실시양태에서, 알콕시 기는 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, tert-부톡시, sec-부톡시, n-펜톡시, n-헥속시, 1,2-디메틸부톡시 등을 포함한다.
용어 "시클로알킬"은 단환식 고리 또는 다환식 축합 고리를 갖는 3~20개, 바람직하게는 3~12개, 보다 바람직하게는 4~8개, 가장 바람직하게는 3~6개의 탄소 원자로 이루어지는 시클로알킬 기를 지칭한다. 부착 지점이 시클로알킬 기를 통한 경우라면, 이와 같은 시클로알킬 기에는 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로옥틸과 같은 모노사이클릭 구조, 또는 아다만틸 및 바이시클로[2.2.1]헵탄과 같은 폴리시클릭 구조, 또는 인단과 같은 아릴 기에 축합된 시클로알킬 기가 포함된다.
용어 "아릴"은 각 고리 원자가 탄소인 치환 또는 비치환 방향족 기를 포함한다. 바람직하게는, 고리는 6-14원 고리이고, 보다 바람직하게는 6원 고리이다. 아릴 기는 페닐을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 용어 "아릴"은 또한 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리를 공유한(예를 들어, 고리는 "축합"됨) 2개 이상의 고리를 갖는 "폴리시클릴" 및 "폴리시클릭" 시스템을 포함하고, 여기서 고리 중 적어도 하나는 방향족이고, 예를 들어 다른 고리는 시클로알킬 기, 시클로알케닐 기, 시클로알키닐 기 또는 방향족 고리일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 다환식 고리는 2~3개의 고리를 갖는다. 특정 바람직한 실시양태에서, 다환식 고리 시스템은 2개의 고리를 가지며, 여기서 두 고리는 모두 방향족이다. 다환 고리의 각 고리는 치환 또는 비치환될 수 있다. 특정 실시양태에서, 다환식 고리의 각 고리는 고리에 3~10개의 탄소 원자, 바람직하게는 5~7개의 탄소 원자를 함유한다. 예를 들어, 아릴 기는 페닐(벤젠), 톨릴, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 및 나프틸 뿐만 아니라 5,6,7,8-테트라히드로나프틸과 같은 벤조-축합된 탄소환식 모이어티도 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 단환식 방향족 기이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 이환식 방향족 기이다. 일부 실시양태에서, 아릴 기는 삼환식 방향족 기이다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로시클로알킬"은 3-18원, 바람직하게는 3-10원, 보다 바람직하게는 3-6원 치환 또는 비치환 포화 또는 부분 포화 비방향족 고리 구조를 지칭하며, 이는 적어도 하나의 헤테로원자, 바람직하게는 1개 내지 3개의 헤테로원자, 보다 바람직하게는 1개 또는 2개의 헤테로원자를 포함한다. 특정 실시양태에서, 고리 구조는 2개의 고리를 가질 수 있다. 일부 실시양태에서, 2개의 고리는 공통으로 2개 이상의 원자를 가질 수 있으며, 예를 들어 고리는 "축합"된다. 헤테로시클로알킬 기는 예를 들어 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 락톤, 락탐 등을 포함한다. 헤테로시클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocycle Chemistry"(W. A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1장, 3장, 4장, 6장, 7장, 9장]; 문헌["The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs"(John Wiley & Sons, New York, 1950), 특히 13권, 14권, 16권, 19권, 28권]; 및 문헌[J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기재되어 있다. 헤테로시클로알킬 기의 예시로는 테트라히드로푸란, 디히드로푸란, 테트라히드로티엔, 테트라히드로피란, 디히드로피란, 테트라히드로티오피란, 티오모르폴린, 티아옥산, 호모피페라진, 아제티딘, 옥세탄, 티에탄, 호모피페리딘, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 모르폴린, 산화 헥사메틸렌, 티에펜, 아제핀, 디아제핀, 티아제핀, 2-피롤린, 3-피롤린, 인돌린, 2H-피란, 4H-피란, 디옥산, 1,3-디옥솔란, 피라졸린, 디티안, 디티올란, 디히드로피란, 디히드로티엔, 디히드로푸란, 피라졸리디닐, 이미다졸린, 이미다졸리딘, 3-아자비시클로[3.1.0]헥산, 3-아자비시클로[4.1.0]헵탄, 및 아자비시클로[2.2.2]헥산을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 스피로 모이어티는 또한 본 명세서의 정의 범위 내에 포함된다. 고리 원자가 부분적으로 옥소(=O)에 의해 치환된 헤테로사이클릭 기의 예시는 피리미디논 및 1,1-디옥소-티오모르폴린이다.
본 명세서에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N 또는 S), 바람직하게는 1 내지 3개, 보다 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자, 바람직하게는 5-7원 고리, 보다 바람직하게는 5-6원 고리를 포함하는 치환 또는 비치환된 방향족 단환 구조를 지칭한다. 2개 이상의 헤테로원자가 헤테로방향족 고리에 존재하는 경우, 이들은 동일하거나 상이할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 또한 2개 이상의 원자가 2개의 인접한 고리를 공유한(예를 들어, 고리가 "융합"됨) 2개 이상의 고리를 갖는 "폴리시클릴" 및 "폴리시클릭" 시스템을 포함하며, 여기서 고리 중 적어도 하나는 헤테로방향족이고, 예를 들어 다른 고리는 시클로알킬 기, 시클로알케닐 기, 시클로알키닐 기, 아릴 기, 헤테로방향족 고리 및/또는 방향족 고리일 수 있다. 일부 바람직한 실시양태에서, 폴리시클릭 헤테로아릴 기는 2~3개의 고리를 갖는다. 특정 실시양태에서, 바람직하게는 다환식 헤테로아릴 기는 2개의 고리를 가지며, 여기서 두 고리는 모두 방향족이다. 특정 실시양태에서, 폴리사이클릭 고리의 각 고리는 고리에 3~10개의 원자, 바람직하게는 고리에 5~6개의 원자를 함유한다. 예를 들어, 헤테로아릴 기는 피롤, 퓨란, 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피라졸, 피리딘, 피라진, 피리다진, 퀴놀린, 피리미딘, 인돌리진, 인돌, 인다졸, 벤즈이미다졸, 벤조티아졸, 벤조푸란, 벤조티오펜, 신놀린, 프탈라진, 키나졸린, 카르바졸, 페녹사진, 퀴놀린, 퓨린 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 단환식 방향족기이다. 일부 실시양태에서, 헤테로아릴기는 이환식 방향족기이다.
용어 "아미노"는 -NH2 기를 지칭한다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 본 발명의 화합물의 약학적으로 허용 가능한 유기 또는 무기 염을 지칭한다. 염의 예시로는, 황산염, 시트르산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산성인산염, 이소니코틴산염, 젖산염, 살리실산염, 산성 시트르산염, 주석산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 중주석산염, 아스코르빈산염, 석신산염, 말레산염, 겐티스산염, 푸마르산염, 아르기닌, 글루콘산, 글루쿠론산염, 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄술폰산염(메실레이트), 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염 및 파모인산염; 또는 암모늄염(예를 들어, 1급 아민염, 2급 아민염, 3급 아민염, 4급 암모늄염) 및 금속염(예를 들어, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 망간염, 철염, 아연염, 구리염, 리튬염, 알루미늄염)을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 물질 또는 조성물이 제제를 포함하는 다른 성분 및/또는 이것으로 치료되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 양립가능해야 함을 의미한다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료하는"은 바람직하지 않은 병리학적 변화 또는 질병을 예방 또는 지연(경감)시키는 것을 목적으로 하는 치료적 처치 및 예방 또는 방지 또는 보호적 조치를 지칭한다. 본 발명의 목적에 있어서, 유리하거나 바람직한 임상 결과는 검출 가능성을 불문하고 증상의 완화, 질환의 중증도 감소, 질환 진행의 지연 또는 둔화, 질환 상태의 개선 또는 완화, 관해(부분 또는 완전)를 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "치료학적 유효량"은 (i) 본 명세서에 기재된 질환 또는 질병을 치료 또는 예방하고, (ii) 본 명세서에 기재된 하나 이상의 질환 또는 질병을 완화 또는 제거하고, 또는 (iii) 본 명세서에 기재된 질환 또는 질병의 하나 이상의 증상의 발병을 예방 또는 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 하기 식 (I)의 화합물을 제공하며,
식 (I)의 화합물:
Figure pct00017
(I)
여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고; 상기 C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬은 선택적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환되며;
R3은 H, C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환되고;
L1은 존재하지 않거나 -O-T-, -O-C(=O)-T-, -O-S(=O)r-T-, -S(=O)r-T-, -S-CH2-C(O)-T-, -NH-C(=O)-T-, -NH-S(O)r-T-, -NH-C(=N-CN)-T, -NH-C(=NH)-T-, -NH-T-, -(CH2)p-S(O)r-T-, -(CH2)p-C(O)-T-, -(CH2)p-S-T- 및 -(CH2)p-C(=NH)-T-로부터 선택되고, 상기 T는 존재하지 않거나 -(CH2)p-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q- 및 -(CH2)p-C(=O)-(CH2)q-로부터 선택되고;
상기 r은 1 또는 2이고; 상기 p와 q는 0, 1 또는 2이고;
X는 5-6원 헤테로아릴, 6-10원 아릴, 4-8원 시클로알킬 및 4-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 5-6원 헤테로아릴 또는 4-8원 헤테로시클로알킬은 고리 원자 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 5-6원 헤테로아릴, 6-10원 아릴, 4-8원 시클로알킬 또는 4-8원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 P에 의해 치환되고, 상기 P는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, NR4R4' 및 히드록시로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 추가로 치환되고;
Y는 존재하지 않거나 5-6원 헤테로아릴, 6-10원 아릴, 4-8원 시클로알킬 및 4-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 5-6원 헤테로아릴 또는 4-8원 헤테로시클로알킬은 고리 원자 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 5-6원 헤테로아릴, 6-10원 아릴, 4-8원 시클로알킬 또는 4-8원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 Q에 의해 치환되고, 상기 Q는 할로겐, C1-4 알킬, NR4R4', 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -C1-4 알킬렌-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-C(=NR5)-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-CR5(=NR5), -C1-4 알킬렌(C1-4 알킬렌-N(R5))2, 및 -C1-4 알킬렌-N+(R7)3으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환되고, 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 NR4R4', 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R5는 선택적으로 -OR6 또는 -NR6R6'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 동일한 N에 있는 2개의 R5는 고리화되어 선택적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, 아미노 또는 옥소에 의해 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R6 및 R6'는 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 H, C1-4 알킬 및 -CH(-C1-4 알킬렌-N(R5)2)2로부터 선택되고;
L2는 존재하지 않거나 -(NR4)m-C1-4 알킬렌-(NR4)n-, -(NR4)m-C1-4 알킬렌-NR4-C(=NR4)-NR4-, 및 -C1-4 알킬렌-NR4-C1-4 알킬렌-으로부터 선택되고; 여기서 m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 C1-4 알킬, NH2 또는 -C1-4 알킬렌-NH2에 의해 치환되고;
A는 H, M 및 -(CO)-M으로부터 선택되고, 상기 M은
Figure pct00018
및
Figure pct00019
로부터 선택되고; 여기서 R8은 H, C1-C6 알킬, 히드록시, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고; R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN 및 OR12로부터 선택되고, 여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 또는 -C(O)-NH2이고; R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로겐, 시아노 및 OR16으로부터 선택되고, 여기서 R16은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
L3은 존재하지 않거나 -O-이고;
Z는 N 및 CR13으로부터 선택되고, 여기서 R13은 H 및 할로겐으로부터 선택되고;
또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
한 특정 실시양태에서, 본 발명은 하기로 표시된 화합물을 제공하며,
Figure pct00020
(Ia) ,
Figure pct00021
(Ib)
Figure pct00022
(Ic),
Figure pct00023
(Id),
또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 제공한다.
한 바람직한 실시양태에서, R3은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 할로겐에 의해 치환되고;
X는 5-6원 헤테로아릴, 6-10원 아릴, 4-8원 시클로알킬 및 4-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 5-6원 헤테로아릴 또는 4-8원 헤테로시클로알킬은 N원자로부터 선택된 헤테로원자 중 적어도 1개를 갖고, 상기 5-6원 헤테로아릴, 6-10원 아릴, 4-8원 시클로알킬 또는 4-8원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 P에 의해 치환되고, 상기 P는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, NR4R4' 및 히드록시로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 추가로 치환되고, R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, R3은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 할로겐에 의해 치환되고;
X는 5원 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고; 상기 5원 헤테로아릴은 N 원자로부터 선택된 헤테로원자 중 적어도 1개를 갖고, 상기 5원 헤테로아릴 또는 페닐은 선택적으로 P에 의해 치환되고. 상기 P는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, NR4R4' 및 히드록시로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 추가로 치환되고, R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, R3은 H, 메틸 및 할로메틸로부터 선택되고;
X는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 페닐로부터 선택되고; 상기 기는 선택적으로 P에 의해 치환되고, 상기 P는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, NR4R4' 및 히드록시로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 추가로 치환되고, R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H　및 C1-4 알킬로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 메틸 및 할로메틸로부터 선택되거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄을 형성하고; 상기 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄은 선택적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환되는, 화합물 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
한 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 메틸이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄을 형성하고; 상기 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄은 선택적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환되고;
R3은 H, 메틸 및 CH2F로부터 선택되고;
X는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴 및 페닐로부터 선택되고, 상기 기는 선택적으로 P에 의해 치환되고, 상기 P는 C1-4 알킬 및 NR4R4'로 선택되고, 여기서 R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
Y는 존재하지 않거나 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 4-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 5-6원 헤테로아릴 또는 4-6원 헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 고리 원자 N 원자를 함유하고, 상기 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 4-6원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 Q에 의해 치환되고, 상기 Q는 할로겐, C1-4 알킬, NR4R4', 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -C1-4 알킬렌-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-C(=NR5)-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-CR5(=NR5), -C1-4 알킬렌(C1-4 알킬렌-N(R5))2, 및 -C1-4 알킬렌-N+(R7)3으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환되고, 상기 C1-4 알킬렌은 선태적으로 NR4R4', 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R5는 선택적으로 -OR6 또는 -NR6R6'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 동일한 N에 있는 2개의 R5는 고리화되어 선택적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, 아미노 또는 옥소에 의해 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R6 및 R6'는 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 H, C1-4 알킬 및 -CH(-C1-4 알킬렌-N(R5)2)2로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, X는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴 및 페닐로부터 선택되고, 상기 기는 선택적으로 P에 의해 치환되고, 상기 P는 메틸이고;
Y는 존재하지 않거나 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 아제티디닐, 피리미디닐 및 페닐로부터 선택되고, 상기 기는 선택적으로 Q에 의해 치환되고, 상기 Q는 할로겐, C1-4알킬, NR4R4', 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -C1-4 알킬렌-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-C(=NR5)-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-CR5(=NR5), -C1-4 알킬렌(C1-4 알킬렌-N(R5))2, 및 -C1-4 알킬렌N+(R7)3으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환되고, 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 NR4R4', 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R5는 선택적으로 -OR6 또는 -NR6R6'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 동일한 N에 있는 2개의 R5는 고리화되어 선택적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, 아미노 또는 옥소에 의해 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R6 및 R6'는 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 H, C1-4 알킬 및 -CH(-C1-4 알킬렌-N(R5)2)2로부터 선택되고;
A는 H, M 및 -(CO)-M으로부터 선택되고, 상기 M은
Figure pct00024
및
Figure pct00025
로부터 선택되고; 여기서 R8은 히드록시이고; R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고; R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬, 할로겐, 시아노 및 OR16으로부터 선택되고, 여기서 R16은 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택된다.
한 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 메틸이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄을 형성하고;
R3은 H, 메틸 및 CH2F로부터 선택되고;
L1은 -NH-C(O)-이고;
Y는 존재하지 않거나
Figure pct00026
,
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
및 페닐로부터 선택되고;
L2는 존재하지 않거나 -(NR4)m-C1-4 알킬렌-(NR4)n-, -(NR4)m-C1-4 알킬렌-NR4-C(=NR4)-NR4-, 및 -C1-4 알킬렌-NR4-C1-4 알킬렌-으로부터 선택되고; 여기서 m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 C1-4 알킬, NH2 또는 -C1-4 알킬렌-NH2에 의해 치환되고;
A는 H, M 및 -(CO)-M으로부터 선택되고, 상기 M은
Figure pct00033
및
Figure pct00034
로부터 선택되고; 여기서 R8은 히드록시이고; R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고; R14 및 R15는 각각 독립적으로 H 및 C1-3 알킬로부터 선택되고;
L3은 존재하지 않고;
Z는 CH, N 또는 CCl이다.
한 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 메틸이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄을 형성하고;
R3은 H, 메틸 및 CH2F로부터 선택되고;
L1은 -NH-C(O)-이고;
X는
Figure pct00035
,
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
로부터 선택되고;
Y는 존재하지 않거나 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 아제티디닐, 피리미디닐 및 페닐로부터 선택되고, 상기 기는 선택적으로 Q에 의해 치환되고, 상기 Q는 할로겐, C1-4알킬, NR4R4', 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -C1-4 알킬렌-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-C(=NR5)-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-CR5(=NR5), -C1-4 알킬렌(C1-4 알킬렌-N(R5))2, 및 -C1-4 알킬렌N+(R7)3으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환되고, 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 NR4R4', 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환되고;
R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
R5는 선택적으로 -OR6 또는 -NR6R6'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 동일한 N에 있는 2개의 R5는 고리화되어 선택적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, 아미노 또는 옥소에 의해 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
R6 및 R6'는 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
R7은 H, C1-4 알킬 및 -CH(-C1-4 알킬렌-N(R5)2)2로부터 선택되고;
L2는 존재하지 않거나 -(NH)m-C1-4 알킬렌-(NH)n-, -(NH)m-C1-4 알킬렌-NH-C(=NH)-NH-, 및 -C1-4 알킬렌-NH-C1-4 알킬렌-으로부터 선택되고; 여기서 m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 C1-4 알킬, NH2, 또는 -C1-4 알킬렌-NH2에 의해 치환되고;
A는 H, M 및 -(CO)-M으로부터 선택되고, 여기서 M은
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
,
Figure pct00042
,
Figure pct00043
및
Figure pct00044
로부터 선택되고;
L3은 존재하지 않고;
Z는 CH, N 또는 CCl이다.
한 바람직한 실시양태에서, R1 및 R2는 각각 메틸이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄을 형성하고;
R3은 H, 메틸 및 CH2F로부터 선택되고;
L1은 -NH-C(O)-이고;
X는
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
및
Figure pct00048
로 부터 선택되고;
Y는 존재하지 않거나 하기 기로부터 선택되고:
Figure pct00049
,
Figure pct00050
,
Figure pct00051
,
Figure pct00052
,
Figure pct00053
,
Figure pct00054
,
Figure pct00055
및 페닐;
L2는 존재하지 않거나 -C1-4 알킬렌-NH-, -C1-4 알킬렌-(NH)2-, -NH-C1-4 알킬렌-NH-, -C1-4 알킬렌-NH-C(=NH)-NH-, 및 -C1-4 알킬렌-NH-C1-4 알킬렌-으로부터 선택되고; 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 NH2 또는 -CH2-NH2에 의해 치환되고;
A는 H, M 및 -(CO)-M으로부터 선택되고, 여기서 M은
Figure pct00056
,
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
및
Figure pct00061
로부터 선택되고;
L3은 존재하지 않고;
Z는 CH, N 또는 CCl이다.
한 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 화합물, 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기로부터 선택된다.
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
,
Figure pct00068
,
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
,
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
,
Figure pct00086
,
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
,
Figure pct00093
,
Figure pct00094
,
Figure pct00095
,
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
,
Figure pct00100
,
Figure pct00101
,
Figure pct00102
,
Figure pct00103
,
Figure pct00104
,
Figure pct00105
,
Figure pct00106
,
Figure pct00107
,
Figure pct00108
,
Figure pct00109
,
Figure pct00110
,및
Figure pct00111
또 다른 측면에서, 본 발명은 본 발명에 따른 식 (I)의 화합물 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체는 고체일도 수 있고 또는 액체일 수도 있다. 고체 담체는 부형제, 희석제, 감미제, 가용화제, 윤활제, 결합제, 정제 붕해제, 안정제, 보존제 또는 캡슐화 물질로 사용되는 하나 이상의 물질일 수 있다. 액체 담체는 용매일 수도 있고 또는 액체분산매질일 수도 있다. 적합한 고체 담체는, 예를 들어 셀룰로오스, 포도당, 락토오스, 만니톨, 스테아린산 마그네슘, 탄산마그네슘, 탄산나트륨, 사카린나트륨, 수크로오스, 덱스트린, 활석, 전분, 펙틴, 젤라틴, 트라가칸트, 아카시아, 알긴산나트륨, 메틸파라벤, 메틸 셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 저융점 왁스, 코코아 버터 등을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 적합한 액체 담체는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 기름(예를 들어, 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참기름, 올리브유, 옥수수유 및 대두유), 글리세리드, 한천, 발열물질 미포함 물, 등장 식염수, 링거액 및 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지는 않는다.
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의
Figure pct00112
-락탐 항생물질 및
Figure pct00113
-락타마제 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 본 명세서에 기재된
Figure pct00114
-락탐 항생물질은 페니실린, 세팔로스포린, 모노박탐, 카르바페넴 및 페네마아제 억제제를 포함할 수 있다. 구체적으로는,
Figure pct00115
-락탐 항생물질은, 페니실린, 옥사실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 암피실린, 피밤피실린, 아목시실린, 카르베니실린, 푸르베니실린, 술베니실린, 티카르실린, 피페라실린, 메실리남, 세팔로틴, 세팔로리딘, 세파졸린, 세프라딘, 세푸록심, 세파클로르, 세폭타심, 세프트리악손, 세프타지딤, 세포페라존, 세폭시틴, 이미페넴, 아즈트레오남 등을 포함할 수 있다.
Figure pct00116
-락타마제 억제제는 클라불란산, 타조박탐, 아비박탐, 디아자스피로비시클로[3.2.1]옥탄 화합물과 같은 임상적으로 보고되거나 사용된 다양한
Figure pct00117
-락타마제 억제제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물을 임의의 적합한 투여경로에 의해 치료가 필요한 환자 또는 피험자에게 투여할 수 있으며, 상기 투여경로는 경구투여, 비경구투여(피하, 근육 내, 정맥 내, 피내 투여를 포함), 비강 스프레이 투여, 국소투여, 직장투여, 경비투여, 구강투여, 경질 투여 또는 이식형 용기를 통한 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제공된 약제학적 조성물은 정맥 내 및/또는 복강 내로 투여한다.
다른 측면에서, 본 발명은 세균 감염을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서, 본 발명의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 및 약제학적으로 허용 가능한 염의 용도를 제공한다.
또한, 본 발명은 또한 세균을 억제하거나 세균 감염에 의해 유발되는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법을 제공하며, 이는 치료 및/또는 예방 유효량의 본 발명의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염을 환자 또는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시양태에서, 세균은 대장균, 아시네토박터 바우마니, 클렙시엘라 뉴모니아, 녹농균, 엔테로박터 클로아카, 시트로박터 속, 시트로박터 프룬디, 프로테우스 불가리스(프로테우스 미라빌리스 포함), 시겔라 속, 세라티아 마르세센스, 모락셀라 카타랄리스, 임균, 수막구균, 캄필로박터 속, 헬리코박터 파일로리, 콜레라균, 인플루엔자균, 마이코박테리움 속, 박테로이데스 프라질리스, 바실러스 세레우스 및 스테노트로호모나스 말토필리아 중 하나 이상이다.
한 실시양태에서, 세균에 의해 유발된 질환은 호흡기 감염(인두염 등의 상기도 감염, 기관염을 포함한 하기도 감염, 기관지염, 지역사회획득폐렴, 인공호흡기획득폐렴, 병원획득폐렴, 기관지확장증 등 엔테로박터 속 및 세라티아 마르세센스에 의한 폐렴), 폐결핵 및 폐 섬유증에 의한 폐 감염, 요로 감염(복잡하지 않고 복잡한 신우신염, 재발성 방광염, 복합 요로 감염 및 단순 요로 감염 포함), 중추신경계 감염(뇌염, 수막염, 뇌척수증), 귀 감염(외이염 및 중이염), 복막염을 포함한 복강내 감염, 심혈관 감염(패혈증이나 균혈증과 같은 혈액 감염, 심내막염, 심근염, 심낭염), 피부 또는 연조직 감염, 뼈와 관절 감염(관절염 및 골수염), 생식기 감염(생식기 궤양, 질염 및 자궁경부염), 안구 감염(결막염, 각막염, 안내염), 구강 감염(치은염, 치주염, 치수염 포함) 등으로부터 선택된다. 본 발명의 식 (I)의 화합물, 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염은 특히 아즈트레오남 내성 박테리아에 의해 유발된 감염을 치료하는 데 사용될 수 있다.
필요할 경우, 본 발명의 화합물 또는 약제학적 조성물을 하나 이상의 단위 투여 제형을 함유하는 패키지 또는 분배 디바이스로써 제공할 수 있다. 예를 들어, 패키지는 금속 또는 플라스틱 호일, 또는 유리 및 고무 마개(예: 바이알에서)를 포함할 수 있다. 패키지 또는 분배 디비이스에는 약물 사용설명서가 동봉될 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 체중, 증상 및 투여경로를 비롯한 다양한 요인에 좌우된다. 정확한 투여량은 주치의의 재량에 달려 있다. 특정 환자, 조성물 및 투여경로에 대해 환자에게 독성을 유발하지 않고 원하는 치료반응을 달성할 수 있는 활성 성분의 양을 얻기 위해, 본 발명에서 약제학적 조성물 중 활성 성분의 실제 투여량 및 기간을 변화시킬 수 있다. 전형적으로, 본 발명의 약제 또는 약제학적 조성물은 세균 감염과 관련된 증상을 감소 또는 제거하기에 충분한 용량으로 투여된다.
본 발명을 하기의 특정 실시예를 통해 더욱 상세하게 예시하되, 해당 특정 실시예는 본 발명을 한정하려는 것이 아니다. 당업자는 본 발명의 취지 및 범위에서 일탈하지 않는 범주 내에서 교시를 참조하여 본 발명을 다양하게 수정 및 변경할 수 있다.
제조예
실시예 1. 화합물 I-1의 합성
Figure pct00118
화합물 3의 합성
Figure pct00119
160mL의 N,N-디메틸포름아미드에 1H-피라졸-4-카르브알데히드(20g, 208.3mmol), N-Boc-3-아미노프로필 브로마이드(49.56g, 208.16mmol) 및 탄산세슘(68g, 208.16mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 800mL로 희석하고, 염화나트륨 500mL로 2회 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 무색 오일(50g)을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 254.
화합물 4의 합성
Figure pct00120
400mL의 에탄올에 화합물 3(조제품, 50g, 208mmol), 히드록실아민 히드로클로라이드(20.84g, 300mmol) 및 피리딘(47.44g, 600mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-50%)로 직접 정제하여 백색 고체(40g, 71.6%)인 화합물 4를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 269.
화합물 6의 합성
Figure pct00121
160mL의 tert-부탄올 및 80mL의 물에 화합물 4(20g, 74.62mmol) 및 tert-부틸 프로피올레이트(25.2g, 200mmol)를 첨가한 다음, (비스(트리플루오로아세톡시)요오도)벤젠(56g, 133.32mmol)을 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 에틸 아세테이트 800mL를 첨가하고, 얻어진 혼합물을 물 800mL로 세척하였다. 유기상을 염화나트륨의 포화 수용액 600mL로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-50%)로 정제하여 담색 오일(3g, 10.3%)인 화합물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 393.
화합물 7의 합성
Figure pct00122
N,N-디메틸포름아미드 12mL 및 요오도메탄 6mL에 화합물 6을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 5시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 고체가 석출되었다. 고체를 여과를 통헤 수집하여 황색 화합물 7(2.5g, 80.6%)을 얻었다. m/z (ES+), [M+H-56]+ = 351.
화합물 8의 합성
Figure pct00123
디클로로메탄(6mL)에서 화합물 7(2.5g, 6.1mmol)에 트리플루오로아세트산(3mL)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하고, 고체를 침전시켰다. 혼합물을 여과하여 황색 고체를 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H-56]+ = 251.
화합물 9의 합성
Figure pct00124
물(40mL)과 테트라히드로푸란(20mL)의 혼합물에 화합물 8(약 6.1mmol)을 첨가한 후, 중탄산나트륨으로 해당 혼합물의 pH를 약 8로 조정한 후, Boc 무수물(2.5g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 얻어진 고체를 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 화합물 9를 얻었다. (1g, 2단계에 대해 46.5%). m/z (ES+), [M+H]+ = 352.
화합물 11의 합성
Figure pct00125
테트라하이드로퓨란(6mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 화합물 10(315mg, 0.6mmol) 및 화합물 9(252mg, 0.72mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물에 DMTMM(200mg, 0.96mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(196mg, 38%)인 화합물 11을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 860; 산, HPLC tR = 0.935min.
화합물 12의 합성
Figure pct00126
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 11(196mg, 0.228mmol, 1.00eq)의 용액에 삼산화황 피리딘 착물(200mg, 1.14mmol, 5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(66mg, 30.8%)인 화합물 12를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 939; 산, HPLC tR = 2.170min.
화합물 I-1의 합성
Figure pct00127
디클로로메탄(4mL)에서 화합물 12(60mg, 0.06mmol, 1.00eq)에 트리플루오로아세트산(1mL)을 0℃에서 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고, 질소로 취입 건조(blow-dried)하고, 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 4회 세척하였다. 얻어진 고체를 분취 크로마토그래피(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150mm 5μm, n; 이동상 A:; 이동상 B: ACN; 유속: 60mL/분; 구배: 7분에 1B부터 15B까지; 254/220nm;)로 정제하여 황백색 고체(26.9mg, 61.6%)를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 683; 산, HPLC tR = 0.833min. 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ (ppm) 1.39 (s, 6H), 2.31 (p, J = 7.7 Hz, 2H), 2.96-3.17 (m, 2H), 3.77 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 3H), 4.53-4.60 (m, 3H), 5.31 (t, 1H), 7.06 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.80 (s, 1H).
실시예 2. 화합물 I-2의 합성
Figure pct00128
화합물 2의 합성
Figure pct00129
디옥산(50mL) 및 물(2.5mL)에 메틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트(8g, 36mmol, 1eq), 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르(8.389g, 43mmol, 1.2eq), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0.416g, 0.36mmol, 0.01eq) 및 탄산칼륨(9.9g, 72mmol, 2eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(3g, 조제품)를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 210; 산, HPLC tR = 0.871min.
화합물 3의 합성
Figure pct00130
N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 화합물 2(3g, 조제품), N-Boc-3-아미노프로필 브로마이드(3.4g, 0.014mmol, 1eq) 및 탄산세슘(4.66g, 0.014mmol, 1eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 석유 에테르/에틸 아세테이트를 사용한 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(1.5g, 2단계에 대해 11%)을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 366.9; 염기, HPLC tR = 0.227min.
화합물 4의 합성
Figure pct00131
요오도메탄(1mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2.5mL)에 화합물 3(0.5g, 1.36mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 마이크로웨이브로 처리하고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 조생성물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(0.2g, 38.6%)를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 381; 산, HPLC tR = 0.737min.
화합물 5의 합성
Figure pct00132
메탄올(1mL)에서 화합물 4(0.2g, 1.36mmol)의 용액에 수성 수산화나트륨 용액(0.7mL, 2M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 시트르산으로 pH를 7로 조정하여 고체가 석출되었다. 고체를 역상 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(0.15g, 81%)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 367; 산, HPLC tR = 0.967min.
화합물 6의 합성
Figure pct00133
테트라히드로푸란(8mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(5mL)에 아민(400mg, 0.76mmol) 및 화합물 5(545mg, 1.48mmol)를 첨가하고, DMTMM(545mg, 1.97mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(20mg, 3%)인 화합물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 876; 산, HPLC tR = 1.383min.
화합물 7의 합성
Figure pct00134
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 6(20mg, 0.022mmol, 1.00equiv)에 삼산화황 피리딘 착물(72mg, 0.45mmol, 20equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(10mg, 50%)인 화합물 7을 얻었다.
m/z (ES+), [M]+ = 956; 산, HPLC tR = 2.487min.
화합물 I-2의 합성
Figure pct00135
질소 하에 0℃에서 디클로로메탄(2mL)에서 화합물 7(10mg, 0.047mmol)에 트리플루오로아세트산(2mL)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하고 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼: Sun Fire C18 OBD 분취 컬럼, 100*?*, 5μm, 19mm×250mm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN, 유속: 60mL/분, 구배: 7분에 1B부터 26B까지; 254/220nm; RT1: 2.42, 6.30; RT2:)로 정제하여 백색 화합물(1.4mg, 19.1%)을 얻었다. 1H NMR (D2O, 400　MHz): δ (ppm) 1.43 (d, J = 2.6　Hz, 6H), 1.51 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 2.40 (p, J = 7.4 Hz, 2H), 3.11-3.24 (m, 2H), 3.64-3.86 (m, 1H), 4.23 (s, 2H), 4.57 (q,J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.87 (d, J = 29.0 Hz, 2H).
실시예 3. 화합물 I-3의 합성
Figure pct00136
화합물 2의 합성
Figure pct00137
에탄올(70mL)에서 4-피리딘카르복스알데히드(10.7g, 0.1mol) 및 히드록실아민 염산염(10.3g, 0.15mol)의 용액에 피리딘(23.7g, 0.3mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 여과하였다. 고체를 에틸 아세테이트로 세척하였다. 백색 고체를 건조하여 화합물 2(12g, 98.0mmol)를 얻었고, 이는 정제되지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 123; 산, HPLC tR = 0.182min.
화합물 4의 합성
Figure pct00138
테트라히드로푸란(80mL) 및 물(40mL)의 혼합물에 화합물 2(4.8g, 39.3mmol) 및 tert-부틸 프로피올레이트(7.56g, 60mmol)를 첨가하고, 혼합물에 NaOCl(61mL) 수용액을 드롭방식으로 첨가하였다(1시간 이상). 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 물(60mL)을 혼합물에 첨가한 다음, 이를 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수(100mL×3)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(EA/PE=1/4 내지 1/1)로 정제하여 백색 고체(2g, 21%)인 화합물 4를 얻었다. (ES+), [M+H]+ = 247; 산, HPLC tR = 0.804min.
화합물 6의 합성
Figure pct00139
N,N-디메틸포름아미드(6mL)(질소 하)에서 화합물 4(1.8g, 7.3mmol)에 2-브로모에틸아민 하이드로브로마이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 22시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 디클로로메탄(20mL) 및 메틸 tert-부틸 에테르(30mL)를 첨가하고, 고체가 석출되었다. 고체를 여과를 통헤 수집하고 메틸 tert-부틸 에테르(40mL)로 세척하여 담갈색 조생성물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 290; 산, HPLC tR = 1.326min.
화합물 7의 합성
Figure pct00140
디클로로메탄(15mL)에서 화합물 6(조제품, 3.8g, 7.3mmol)에 트리플루오로아세트산(6mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 반응하도록 한다. 메틸 tert-부틸 에테르(70mL)를 반응 혼합물에 첨가하고, 고체가 석출되었다. 고체를 여과를 통헤 수집하여 갈색 화합물 7(3.0g)을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 234; 산, HPLC tR = 0.366min.
화합물 8의 합성
Figure pct00141
화합물 7(조제품, 1.5g, 3.65mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(36mL)에 용해시키고, 트리에틸아민(5.06g, 50mmol) 및 N,N-di-Boc-1H-1-구아닐피라졸(2.03g, 6.57mmol)을 질소 하에 0℃에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 40시간 동안 반응하도록 하였다. NaH2PO4/NaCl(1:1, 50mL)의 차가운 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 고체가 석출되었다. 고체를 여과를 통헤 수집하고 MTBE/PE(1:1, 100mL)로 세척하여 황색 화합물 8(1.39g, 80%)을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 476; 산, HPLC tR = 0.827min. 1H NMR (methanol-d 4, 300 MHz): δ (ppm) 1.28 (s, 9H), 1.54　(s, 9H), 3.36 (s, 2H), 4.03 (t, J = 5.3 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 8.57 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 9.13 (d, J = 6.5 Hz, 2H).
화합물 9의 합성
Figure pct00142
테트라하이드로퓨란(5mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 아민(315mg, 0.6mmol) 및 화합물 8(342mg, 0.72mmol)을 첨가하고, DMTMM(166mg, 0.6mmol)을 질소 하 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 얼음 NaH2PO4(20mL)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 에틸 아세테이트(20mL×2)로 추출하였다. 유기상을 물(40mL)로 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트(20mL)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 합하고, 포화 염수(40mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(177mg, 30%)인 화합물 9를 얻었다. m/z (ES-), [M-H] = 984; 산, HPLC tR = 1.191min.
화합물 10의 합성
Figure pct00143
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 9(177mg, 0.18mmol, 1.00eq)에 삼산화황 피리딘 착물(200mg, 1.14mmol, 6.3eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(60mg, 31.4%)인 화합물 10을 얻었다. m/z (ES-), [M-H] = 1064; 산, HPLC tR = 1.383min.
화합물 I-3의 합성
Figure pct00144
질소 하에 0℃에서 디클로로메탄(4mL)에서 화합물 10(60mg, 0.056mmol, 1.00eq)에 트리플루오로아세트산(1mL)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조하여 용매를 제거하였다. 혼합물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르(10mL)로 4회 세척하였다. 얻어진 고체를 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150mm 5μm, n; 이동상 A:; 이동상 B: ACN; 유속: 60mL/분; 구배: 7분에 1B부터 15B까지; 254/220nm; RT1: 6.63; RT2:; 주입 부피:mL; 수행 횟수:;)로 정제하여 백색 고체(14.3mg)인 화합물을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 708; 산, HPLC tR = 0.952min. 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ (ppm) 1.40 (s, 6H), 3.72-3.91 (m, 4H), 4.56 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.79 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 5.31 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 8.51 (d, J = 6.5　Hz, 2H), 8.96 (d, J = 6.6 Hz, 2H).
실시예 4. 화합물 I-4의 합성
Figure pct00145
화합물 2의 합성
Figure pct00146
에탄올(70mL)에서 화합물 1(10.7g, 0.10mol) 및 히드록실아민 염산염(10.3g, 0.15mol)에 피리딘(23.7g, 0.30mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 얻어진 고체를 여과하여 수집하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 건조하여 백색 고체(10g, 82% 수율)인 화합물 2를 얻고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 123; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ　12.82 (s, 1H), 8.94-8.86 (m, 2H), 8.43 (s, 1H), 8.20-8.09 (m, 2H).
화합물 3의 합성
Figure pct00147
메탄올(60mL) 및 물(30mL)에서 화합물 2(5g, 41.0mmol) 및 tert-부틸 프로피올레이트(13g, 102.5mmol)에 (비스(트리플루오로아세톡시)요오도)벤젠(26.4g, 82.0mmol)을 0℃에서 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하여 회전 증발을 통해 메탄올을 제거하였다. 물(30mL)을 용액에 첨가한 다음, 이를 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수(100mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/4 내지 1/1)로 정제하여 백색 고체(2.3g, 23%)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 247.
화합물 4의 합성
Figure pct00148
질소 하에 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에서 화합물 3(1.0g, 4.1mmol)에 2-브로모에틸아민 하이드로브로마이드(4.2g, 20.5mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 32시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시켰다. 혼합물에 디클로로메탄(15mL)/메틸 tert-부틸 에테르(20mL)를 첨가하고, 고체가 석출되었다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르(40mL)로 세척하여 담갈색 고체인 화합물 4를 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
화합물 5의 합성
Figure pct00149
디클로로메탄(10mL)에서 화합물 4(1g, 3.45mmol)에 트리플루오로아세트산(5mL)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안(질소 하) 교반하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올에 의해 결정화시켜 고체(660mg, 2단계에 대해 69.4% 수율)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 234.
화합물 6의 합성
Figure pct00150
0℃에서 테트라히드로푸란/물(1:2, 15mL)에서 화합물 5(610mg, 2.61mmol)의 혼합물에 중탄산나트륨(438mg, 5.21mmol) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(2.27g, 10.43mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(530mg, 61%)인 화합물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 334.
화합물 7의 합성
Figure pct00151
테트라히드로푸란(2.5mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL)에서 화합물 6(56mg, 168μmol) 및 아민(88.2mg, 168μmol)에 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 히드로클로라이드(DMTMM)(74.3mg, 252μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 인산이수소나트륨(10mL)의 차가운 수용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하였다. 유기상을 물(20mL)로 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트(10mL)로 역추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(135mg, 95%)인 화합물 7을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 842.
화합물 8의 합성
Figure pct00152
N,N-디메틸포름아미드에서 화합물 7(135mg, 0.16mmol)에 삼산화황 피리딘 착물(255mg, 1.6mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 45℃에서 2시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(88mg, 95%)인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 924.
화합물 I-4의 합성
Figure pct00153
질소 하에 0℃에서 디클로로메탄(2mL)에서 화합물 8(50mg, 0.054mmol)에 트리플루오로아세트산(2mL)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조시켰다. 고체를 동결건조시키고 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(13.9mg, 38.5%)인 생성물을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 667; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 9.02 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.52 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 7.59 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 5.30 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 4.56 (d, J = 5.9　Hz, 1H), 3.78 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 3.66 (q, J = 7.5, 6.9 Hz, 2H), 1.39 (s, 6H).
실시예 5. 화합물 I-5의 합성
Figure pct00154
화합물 2의 합성
Figure pct00155
N2하에 0℃에서 DMSO(40mL) 및 DCM(20mL)에서 tert-부틸(R)-3-(히드록시메틸)피롤리딘-1-카르복실레이트(10g, 49.7)의 혼합물에 SO3·Py(24g, 149.1mmol, 3eq) 및 Et3N(34mL, 302.5mmol, 6.5eq)을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, NaHCO3(포화 수용액, 200mL)으로 희석하고, 디에틸 에테르(400mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고 HCl(1mol/L), NaHCO3(포화 수용액) 및 NaCl(포화 수용액)로 순차적으로 세척하였다. 그 다음, 유기 용매를 감압 하에 회전 증발을 통해 제거하여 조생성물(9.37g, 조제품)인 화합물 2를 얻었다.
화합물 3의 합성
Figure pct00156
에탄올(100mL)에 화합물 2(9.37g, 0.045mol, 1eq), 히드록실아민 히드로클로라이드(4.68g, 0.0678mol, 1.5eq) 및 피리딘(10.7g, 0.135mol, 3eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여액을 회전 증발을 통해 농축하여 조생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 및 에틸 아세테이트)로 추가 정제하여 황색 오일(8.5g, 85%)인 화합물 3을 얻었다.
m/z (ES -), [M-H] = 213; 염기, HPLC tR = 1.069min.
화합물 4의 합성
Figure pct00157
에탄올(100mL)에 화합물 3(9g, 42mmol, 1eq), 메틸 프로피올레이트(8.8g, 105mmol, 2.5eq) 및 피리딘(10.7g, 0.135mol, 3eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여액을 회전 증발을 통해 농축하여 조생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르 및 에틸 아세테이트)로 추가 정제하여 갈색 오일(7g, 67.5%)인 화합물 4를 얻었다.
m/z (ES+), [M+MeCN+Na]+ = 360; 산, HPLC tR = 0.988min.
화합물 A-11의 합성
Figure pct00158
물(8mL)에서 NaOH(0.81g, 0.02mol, 2eq)의 용액을 MeOH(20mL)에서 화합물 4(3g, 0.01mol)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 HCl로 산성화하였다. 용매를 제거하고, 조생성물을 아세토니트릴 및 정제수로 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(1.36g, 45.9%)인 화합물 A-11을 얻었다.
m/z (ES-), [M-H]- = 281; 산, HPLC tR = 0.967min.
화합물 6의 합성
Figure pct00159
DMF 및 THF(3:5)에서 tert-부틸 ((((Z)-2-(((2R,3S)-2-(아미노메틸)-4-옥소아제티딘-3-일)아미노)-1-(2-((tert-부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소에틸)아미노)-2-메틸프로피오네이트(0.25g, 4.75mmol, 1eq)의 혼합물에 A-11(0.174g, 6.178mmol, 1.3eq) 및 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 염산염(0.210g, 7.129mol, 1.5eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축하고, NaH2PO4의 차가운 반포화 용액에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 회전 증발을 통해 농축하였다. 혼합물을 실리카겔 크로마토그래피로 추가 정제하여 황색 오일(0.3g, 79%)인 화합물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M+H] + = 791; 산, HPLC tR = 1.130min.
화합물 7의 합성
Figure pct00160
질소 하에 DMF(0.210g, 7.129mol, 1.5eq)에서 화합물 6(0.2g, 0.25mmol, 1eq)의 용액에 SO3·Py(0.25g, 1.5mmol, 6eq)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, H2O 및 MeCN을 사용한 분취용 HPLC로 정제하였다. 생성물 분획을 직접 동결건조시켜 백색 고체(0.1g, 40%)인 표제 화합물 7을 얻었다. m/z (ES-), [M-H]- = 869; 염기, HPLC tR = 1.269min.
화합물 I-5의 합성
Figure pct00161
0℃에서 DCM(1mL)에서 화합물 7(0.05g, 40%)의 용액에 TFA(0.5mL)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조시켜 용매를 제거하여 조생성물을 얻은 다음 물(0.1% FA 함유)과 MeCN의 혼합물을 용리제로 사용하여 분취용 HPLC(Xselect CSH OBD 컬럼, 30×150mm)로 정제하였다. 원하는 화합물을 함유하는 분획을 동결건조시켜 황백색 고체(4.8mg)인 화합물 I-5를 얻었다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 615; 산, HPLC tR = 0.593min. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.99 (d, J = 15.2 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.63 (d, 1H), 3.81-3.66 (m,4H), 3.50-3.37 (m, 3H), 2.47 (dt, J = 13.7, 7.0 Hz, 1H), 2.18 (dd, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 1.42 (s, 6H).
실시예 6. 화합물 I-6의 합성
Figure pct00162
화합물 2의 합성
Figure pct00163
0℃에서 테트라히드로푸란(40mL)에서 N-Boc-3-카르복실산 아제티딘(10g, 0.0497mol)의 용액에 수소화붕소나트륨(5.67g, 0.149mol)을 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 삼불화붕소 에테레이트(24mL) 용액을 첨가하였다(1시간에 걸쳐 드롭방식으로 첨가). 반응 혼합물을 질소 하에 16시간 동안 교반하고, 얼음물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(50mL×3)로 추출하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/3 내지 1/1)로 정제하여 담황색 오일(2.5g, 27%)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 187.
화합물 3의 합성
Figure pct00164
질소 하에 0℃에서 디클로로메탄/디메틸 설폭사이드(5:1, 60mL)에서 화합물 2(2.5g, 0.0134mol)에 삼산화황 피리딘 착물(6.4g, 0.04mol) 및 트리에틸아민(8.1g, 0.08mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 중탄산나트륨의 얼음 수용액에 첨가하고, 디에틸 에테르(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 염산 1mol, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일(1.5g, 61%)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M]- = 184.
화합물 4의 합성
Figure pct00165
0℃에서 에탄올(20mL)에서 화합물 3(2.1g, 0.011mol) 및 히드록실아민 염산염(1.17g, 0.017mol)의 용액에 피리딘(2.61g, 0.033mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(1.0g, 45.5%)인 화합물 4를 얻었다. m/z (ES+), [M]- = 199.30.
화합물 5의 합성
Figure pct00166
0℃에서 메탄올(10mL) 및 물(5mL)에서 화합물 4(1g, 5mmol) 및 메틸 프로피올레이트(1.05g, 12.5mmol)의 용액에 (비스(트리플루오로아세톡시)요오도)벤젠(3.22g, 10mmol)을 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 유기상을 농축시켰다. 물(20mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수(50mL×2)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(에틸 아세테이트/석유 에테르=1/4 내지 1/1)로 정제하여 담황색 고체(800mg, 57%)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 283.
화합물 6의 합성
Figure pct00167
0℃에서 테트라히드로푸란/메탄올(9mL, 2:1)에서 화합물 5(750mg, 2.66mmol)에 2mol의 수산화나트륨 수용액(213mg, 5.32mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가열하고, 1시간 동안 반응하도록 하고, 회전 증발을 통해 농축시켜 용매를 제거하였다. 물을 첨가하고, 1mol의 염산으로 pH를 5로 조정하였다. 얻어진 고체를 여과를 통헤 수집하여 황색 고체(690mg, 96%)인 화합물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 269.
화합물 7의 합성
Figure pct00168
테트라히드로푸란(5mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 6(200mg, 0.746mmol) 및 아민(357mg, 0.678mmol)에 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 히드로클로라이드(300mg, 1.017mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 2시간 동안 교반하고, 인산이수소나트륨의 얼음 수용액(10mL)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(10mL×2)로 추출하였다. 유기상을 물(20mL)로 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트(10mL)로 역추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(205mg, 38.9%)인 화합물 7을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 777.
화합물 8의 합성
Figure pct00169
N,N디메틸포름아미드(2mL)에서 화합물 7(155mg, 0.2mmol)에 삼산화황 피리딘 착물(318mg, 2.0mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 45℃에서 2시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(88mg, 95%)인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 857.
화합물 I-6의 합성:
Figure pct00170
질소 하에 0℃에서 디클로로메탄(2mL)에서 화합물 8(50mg, 0.058mmol)에 트리플루오로아세트산(2mL)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고 취입 건조시켰다. 고체를 동결건조시키고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(10.4mg, 29.8%)인 화합물을 얻었다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 601. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 5.32 (d, J　= 5.7 Hz, 1H), 4.42 (s, 1H), 4.29-4.40 (m, 5H), 3.84-3.73 (m, 2H), 1.40 (s, 6H).
실시예 7. 화합물 I-7의 합성
Figure pct00171
화합물 2의 합성
Figure pct00172
N,N-디메틸포름아미드(20mL)에서 3-벤질옥시-4-피리돈-6-카르복실산(1.5g, 6.1mmol) 및 탄산칼륨(2.07g, 15mmol)에 염화벤질(1.93g, 15.3mmol)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 반응시키고 실온으로 냉각시켰다. 얼음물을 첨가하고, 고체가 석출되었다. 고체를 여과를 통헤 수집하고 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(4g, 조제품)인 화합물 2를 얻었다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 426; 산, HPLC tR = 1.371min.
화합물 3의 합성
Figure pct00173
테트라히드로푸란(50mL)에서 화합물 2(3.7g, 8.7mmol)에 1mol/L 수산화칼륨 수용액(11mL, 11mmol)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응하도록 하였다. 반응 혼합물에 물(100mL)을 첨가하고 1N 염산으로 pH를 2~3으로 조정하였다. 고체가 석출되어, 여과를 통헤 수집되었고, 물(3×25mL)로 세척되고, 건조되어 백색 고체인 화합물 3을 얻었다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 336.4; 산, HPLC tR = 0.773min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.32 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 7.47-7.29 (m, 7H), 7.46 (dd, J = 6.6, 1.7 Hz, 3H), 7.74 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 12.88 (s, 1H).
화합물 4의 합성
Figure pct00174
N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 화합물 3 (800mg, 2.4mmol), 아민(1.4g, 7.14mmol), HATU(1.1g, 2.89mmol) 및 DIEA(1.44g, 10.89mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 한 후, 에틸 아세테이트(20mL)/물(20mL)을 첨가하였다. 유기상을 포화 염수(20mL)로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE:EA=0-50%)로 정제하여 백색 고체(910mg, 79%)인 화합물 4를 얻었다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 514; 산, HPLC tR = 1.476min. 1H NMR (methanol-d 4, 300 MHz): δ (ppm) 2.47-2.70 (m, 1H), 2.80 (dt, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.02-4.33 (m, 3H), 4.35 (dd, J　= 3.5, 1.3 Hz, 3H), 4.38-4.52 (m, 3H), 5.45-5.86 (m,4H), 7.61 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 7.72-8.03 (m, 10H), 8.67 (s, 1H).
화합물 5의 합성
Figure pct00175
m-CPBA(350mg, 2mmol)를 0℃에서 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(5mL)에서 화합물 4(510mg, 1mmol)에 얻어진 용액을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. 반응 혼합물에 디클로로메탄(20mL) 및 포화 중탄산나트륨(20mL)을 첨가하였다. 유기상을 염화나트륨(20mL)으로 세척하고 농축하였다. 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피(DCM:MeOH=10:1)로 정제하여 백색 고체(320mg, 61%)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 530; 산, HPLC tR = 1.245min.
화합물 6의 합성
Figure pct00176
메탄올(6mL)에서 화합물 5(310mg, 0.58mmol)에 수산화나트륨 수용액(4mL, 2M)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 반응하도록 하고 회전 증발을 통해 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 수상을 시트르산으로 pH를 2.5로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켜 백색 고체(280mg)인 화합물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 516; 산, HPLC tR = 1.061min.
화합물 7의 합성
Figure pct00177
테트라하이드로퓨란(1.6mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 화합물 6(110mg, 0.21mmol) 및 아민(100mg, 0.19mmol)을 첨가하고, 질소 하 혼합물에 DMTMM(100mg, 0.34mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(130mg, 54.6%)인 화합물 7을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1024; 산, HPLC tR = 1.679min.
화합물 8의 합성
Figure pct00178
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 7(108mg, 0.1mmol)에 삼산화황 피리딘 착물(200mg, 1.14mmol, 11equiv)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 담황색 화합물 8(56mg, 50%)을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1104; 산, HPLC tR = 1.579min.
화합물 I-7의 합성
Figure pct00179
질소 하에 0℃에서 디클로로메탄(7mL)에서 화합물 8(92mg, 0.083mmol)에 삼염화붕소(1mL, 디클로로메탄 중 1mol/L)를 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조하여 용매를 제거하였다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 고체가 석출되었다. 고체를 디에틸 에테르로 원심분리하고 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(12.7mg, 19.85%)를 얻었다.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.43 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 2.16 (dq, J = 20.4, 6.8, 5.7 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 25.8, 12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.35-3.54 (m, 2H), 3.54-3.88 (m, 5H), 4.53-4.60 (m, 1H), 5.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.90-7.09 (m, 3H), 7.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 768; [M-H]- = 766; 산, HPLC tR = 1.391min.
실시예 8. 화합물 I-8의 합성
Figure pct00180
화합물 1의 합성
Figure pct00181
TFA(10mL)에서 가열되는 헥사메틸렌테트라민(2.2g, 16mmol) 용액에 TFA(10mL)에서 1-플루오로-2,3-디메톡시벤젠(1.20g, 7.8mmol)의 용액을 80℃에서 드롭방식으로 첨가하였다. 혼합물을 또 다른 1시간 동안 더 가열한 다음, 진공에서 농축시켰다. 혼합물이 흐려질 때까지 얼음/물(30mL)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반한 다음, 고체 탄산나트륨으로 염기화하고, 20분 동안 교반한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공에서 증발시켰다. 에틸 아세테이트(0-50%)와 석유 에테르의 혼합물을 용리제로 사용하여 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(1.1g)인 화합물 1을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 185; 산, HPLC tR = 1.040min. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 10.19 (s, 1H), 7.59 (dd, J = 8.8, 7.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J = 8.8, 1.6 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 1.4 Hz, 6H).
화합물 2의 합성
Figure pct00182
0℃에서 1,4-디옥산(15mL)에서 2-플루오로-3,4-디메톡시벤즈알데히드(1.6g, 8.69mmol)의 용액에 물(7mL)에서 설팜산(1.8g, 19.1mmol)의 용액 및 물(7mL)에서 NaClO2(1.72g, 19.1mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반한 다음, 중아황산나트륨 수용액(20mL)으로 ??칭하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 합하고, 물 및 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 황백색 고체(1.9g, 조제품)인 2-플루오로-3,4-디메톡시벤조산을 얻었다. m/z (ES+), [M-H]+ = 199; 산, HPLC tR = 0.917min.
화합물 3의 합성
Figure pct00183
0℃에서 디클로로메탄(20mL)에서 2-플루오로-3,4-디메톡시벤조산(1.9g, 9.5mmol)의 용액에 BBr3(5.9g, 23.7mmol)를 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, MeOH(270mL)에 천천히 부었다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반한 후 얼음물을 첨가하고, 그 다음 진공에서 회전 증발을 통해 메탄올을 제거하였다. 얻어진 고체 석출물을 여과를 통헤 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-플루오로-3,4-디히드록시벤조에이트(1.3g, 80%)를 얻었다. [M-H]+ = 185; 산, HPLC tR = 0.832min.
화합물 4의 합성
Figure pct00184
DMF(5mL)에서 메틸 2-플루오로-3,4-디하이드록시벤조에이트(1g, 5.3mmol)의 용액에 K2CO3(1.85g, 13mmol), NaI(0.8g, 5.3mmol) 및 PMBCl(1.9g, 12mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 교반한 후, 얼음물을 첨가하였다. 수층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 조생성물을 얻었고, 에틸 아세테이트(0-50%)와 석유 에테르의 혼합물을 용리제로 사용하여 해당 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 추가 정제하여 백색 고체(1.6g, 70%)인 화합물 4를 얻었다. [M+Na]+ = 449; 산, HPLC tR = 1.422min.
화합물 5의 합성
Figure pct00185
THF(5mL), MeOH(5mL) 및 H2O(5mL)에서 화합물 4(1g, 2.3mmol)의 혼합물에 NaOH(0.187g)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켜 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시키고, HCl(2mol/L)을 pH가 3~4가 될 때까지 첨가하였다. 고체 석출물을 여과를 통헤 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 2-플루오로-3,4-비스((4-메톡시벤질)옥시)벤조산(0.7g, 73%)을 얻었다.
m/z (ES+), [M+Na]+ = 435; 산, HPLC tR = 0.825min.
화합물 6의 합성
Figure pct00186
THF(3mL)에서 2-플루오로-3,4-비스((4-메톡시벤질)옥시)벤조산 (0.2g, 0.485mmol) 및 메틸 (R)-3-(피롤리딘-3-일)이속사졸-5-카르복실레이트 염산염(0.095g, 2.33mmol)의 용액에 HOBt(0.13g, 0.97mmol), TEA(0.196g, 1.94mmol) 및 EDC·HCl(0.186g, 0.97mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 MgSO4로 건조하고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(180mg, 73%)인 메틸 (R)-3-(1-(2-플루오로-3,4-비스((4-메톡시벤질)옥시)벤조일)피롤리딘-3-일)이속사졸-5-카복실레이트를 얻었다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 591; 산, HPLC tR = 1.751min
화합물 7의 합성
Figure pct00187
MeOH, THF 및 H2O(0.5mL:0.5mL:0.5mL)에서 메틸 (R)-3-(1-(2-플루오로-3,4-비스(4-메톡시벤질옥시)벤조일)피롤리딘-3-일)이속사졸-5-카르복실레이트(200mg, 0.338mmol)의 용액에 LiOH(0.024g)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. MeOH 및 THF를 제거하고, 혼합물을 HCl(1mol/L)로 pH 2.5로 산성화하였다. 고체 석출물을 여과를 통헤 수집하고, 물로 세척하고, 진공에서 건조시켜 백색 고체(152mg, 77.9%)인 (R)-3-(1-(2-플루오로-3,4-비스((4-메톡시벤질)옥시)벤조일)피롤리딘-3-일)이속사졸-5-카르복실산을 얻었다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 577; 염기, HPLC tR = 0.979min.
화합물 8의 합성
Figure pct00188
환저 플라스크 10mL에 THF(0.8mL) 및 DMF(0.5mL)에서 (R)-3-(1-(2-플루오로-3,4-비스((4-메톡시벤질)옥시)벤조일)피롤리딘-3-일이속사졸-5-카르복실산 (109mg, 0.019mmol) 및 2-((((Z)-2-((((2S,3R)-2-(아미노메틸)-4-옥소아제티딘-3-일)아미노)-1-(2-(((tert-부톡시카르보닐)아미노 )티아졸-4-일)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸프로피오네이트(100mg, 0.019mmol)의 용액을 첨가하였다. DMTMM(84mg, 0.0285mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 플래시(MeCN 및 H2O)로 정제하여 흰색 고체(43mg, 20.8%)인 2-((((Z)-1-)-(2-((tert-부톡시카르보닐카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-((((2S),3R)-2-(((3-((R)-1-(2-플루오로-3,4-비스((4-메톡시벤질)옥시)벤조일)피롤리디닐-3-일)이속사졸-5-카르복스아미도)메틸)-4-옥소아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸프로피오네이트를 얻었다.
m/z (ES+), [M]+ = 1085; 산; HPLC tR = 0.977min.
화합물 9의 합성
Figure pct00189
DMF(1mL)에서 화합물 8(43mg, 0.0396mmol)의 용액에 삼산화황 피리딘(62.6mg, 0.396mmol, 10eq)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 질소 하에 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 잔류물을 플래시(MeCN 및 H2O)에 의해 정제하여 백색 고체(35mg)인 화합물 9를 얻었다.
m/z (ES+), [M]+ = 1165; 산, HPLC tR = 1.518min.
화합물 I-8의 합성
Figure pct00190
0℃에서 디클로로메탄(2mL)에서 화합물 9(35mg)에 BrCl3(0.4mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조시켰다. 고체를 디에틸 에테르로 세척하였다(3회). 조생성물을 분취용 HPLC(다음 조건에서: 컬럼: Xbridge shied RP18 OBD 컬럼, 19×250mm, 10μm, 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN, 유속: 25mL/분; 구배: 8분에 20B부터 35B까지; 254/220nm; RT1: 7.70; RT2:)로 추가로 정제하여 황백색 고체(10.8mg)인 2-(((((Z)-1-(2-아미노티아졸-4-일)-2-(((((2S,3R)-2-((3-((R)-1-(2-플루오로-3,4-디히드록시벤조일)피롤리딘-3-일)이속사졸-5-카르복스아미도)메틸)-4-옥소-1-술포아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소에틸리덴)아미노)옥시)-2-메틸프로피온 산을 얻었다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 769; 산, HPLC tR = 0.997min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ　6.94 (d, J = 28.0 Hz, 1H), 6.85-6.54 (m, 3H), 5.18 (dd, J = 5.7, 4.6 Hz, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.83 (s, 1H),3.70 (s, 1H), 3.61 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.58-3.40 (m, 4H), 3.36 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 2.39-2.21 (m, 1H), 2.13-1.93 (m, 1H), 1.46-1.35 (m, 6H).
실시예 9. 화합물 I-9의 합성
Figure pct00191
화합물 A-2의 합성
Figure pct00192
디옥산(150mL)/H2O(150mL)의 용매 혼합물에 화합물 A-1(10g, 56.5mmol), Boc2O(30.5g, 143.5mmol) 및 Na2CO3(17.97g, 169.5mmol)를 첨가하였다. 반응계를 실온에서 10시간 동안 교반하고, 농축하고, 2N 염산 수용액으로 pH를 3으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화식염수로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 다음 여과시켰다. 여과물을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 조생성물을 얻었고, 이는 추가 정제되지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. [M+H]+ = 305; 산, HPLC tR = 1.315min.
화합물 A-3의 합성
Figure pct00193
화합물 A-2(단계 1의 조생성물)를 테트라히드로푸란 150mL에 용해시키고, BH3·THF(100mL, 100mmol)를 0℃에서 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반한 다음, 하룻밤 동안 반응되도록 하고, H2O(50mL)로 ??칭하고, 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물로부터 유기상을 분리하고, 건조하고, 농축하여 오일 형태의 조생성물을 얻었고, 이를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일 형태의 A-3(4g, 2단계에 대해 14.3% 수율)을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 291; 산, HPLC RT = 0.754min. 1H NMR (300 MHz, chloroform-d) δ　1.45　(d, J = 2.7 Hz, 18H), 3.09-3.43 (m, 2H), 3.54 (t, J = 12.6 Hz, 2H), 3.69 (dd, J = 2.9, 11.6　Hz, 1H), 5.02 (d, J = 42.8 Hz, 2H).
화합물 A-4의 합성
Figure pct00194
화합물 A-3(4g, 19.1mmol, 1eq)을 디클로로메탄(100mL)에 용해시키고, MsCl(2.8g, 24.82mmol)을 0℃에서 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 트리에틸아민(5.4mL, 38.2mmol)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하고, TLC에 지시된 대로 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고 포화 염수로 세척하였다. 유기상을 건조하고 농축하여 조생성물을 얻었고, 이를 추가 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
화합물 2의 합성
Figure pct00195
화합물 1(2g, 9.6mmol, 1eq)을 DMF(100mL)에 용해시키고, Cs2CO3(6.24g, 19mmol, 2eq) 및 2,3-비스((tert-부톡시카르보닐)아미노)프로필 메탄술포네이트(7g, 19mmol, 2eq)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100mL로 3회 추출하였다. 유기상을 감압하에 증류하고 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(2.1g, 45.6%)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M+1]+ = 482.2; 산, HPLC tR = 1.343min.
화합물 3의 합성
Figure pct00196
화합물 2(2.1g, 4.37mmol, 1eq)를 DMF(10mL)에 용해시키고 MeI(6.2g, 43.7mmol, 10eq)를 첨가하였다. 그런 다음 반응 혼합물을 80℃에서 1.5시간 동안 마이크로웨이브 튜브에서 교반하고, 마지막으로 C-18 컬럼(0-50%, 0.5‰ 포름산 수용액 및 아세토니트릴)을 사용한 HPLC로 정제하여 황색 고체(900mg, 41.6%)인 화합물 3a 및 3b의 혼합물을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 496.2; 산, HPLC tR = 1.089min. Isomer 2: m/z (ES+), [M]+ = 496.2; 산, HPLC tR = 1.089min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.14 (s, 9H), 1.40 (s, 9H), 3.19 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 4.04 (q, J = 7.6 Hz, 1H), 4.25 (s, 3H), 4.40 (t, J = 13.0 Hz, 1H), 4.76 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.34 (s, 1H), 9.38 (s, 1H).
화합물 4의 합성
Figure pct00197
화합물 3(3a 및 3b, 900mg, 1.81mmol, 1.00eq)를 테트라히드로푸라닐과 물(10mL:5mL)에 용해시키고 LiOH(435mg, 18.1mmol, 10eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 감압 하에 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 황색 고체(4a 및 4b, 1.2g, 조제품)인 혼합물 4를 얻었고, 이를 추가 정제하지 않고 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M]+ = 482.1; 산, HPLC tR = 1.058min.
화합물 5의 합성
Figure pct00198
혼합물 4(4a 및 4b, 454mg, 0.860mmol, 1eq), 반응물 H(500mg, 1.04mmol, 1.2eq) 및 DMTMM(406mg, 1.38mmol, 1.6eq)을 DMF/THF(8:5, 10mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 생성물을 C-18 컬럼(0-60%, 0.5‰ 포름산 수용액 및 아세토니트릴)을 사용한 HPLC로 정제하여 황색 고체인 화합물 5(300mg, 32%)를 얻었다. m/z (ES+), [M-H]+ = 990.4; 염기, HPLC tR = 0.953min.
화합물 6의 합성
Figure pct00199
혼합물 5(5a 및 5b, 200mg, 0.202mmol, 1eq) 및 SO3.Py(192mg, 1.212mmol, 6eq)를 DMF(4mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 36℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 HCl(2M)로 3으로 조정하고 생성물을 HPLC(0-100%, 0.5‰ 포름산 수용액 및 아세토니트릴)로 정제하여 백색 고체인 혼합물 6(6a 및 6b, 80mg, 37%)을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1071.6; 염기, HPLC tR = 1.210min.
화합물 I-9 및 화합물 I-13의 합성
Figure pct00200
0℃에서 DCM(4mL)에서 혼합물 6(6a 및 6b, 80mg, 0.035mmol)의 용액에 TFA(2mL)를 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 질소 기류 하에서 건조시키고, 잔류물을 ??칭하고 디에틸 에테르에서 원심분리시켰다. 이전 단계를 3회 반복하였다. 잔류물을 동결건조시키고 HPLC로 정제하여 화합물 I-9 및 I-13을 얻었다.
화합물 I-9: m/z (ES+), [M]+ = 715; 산, HPLC RT = 3.301min. 1H NMR (300 MHz, D2O) δ 1.43 (s, 6H), 3.02 (dd, J = 10.0, 13.1 Hz, 1H), 3.30 (dd, J = 3.8, 13.1 Hz, 1H), 3.60 (s, 1H), 3.78 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.23 (s, 3H), 4.48-4.63 (m, 2H), 5.34 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.86 (s, 1H), 8.92 (s, 1H).
실시예 10. 화합물 I-10의 합성
Figure pct00201
화합물 2의 합성:
Figure pct00202
N,N-디메틸포름아미드(30mL)에서 화합물 1(2g, 9.56mmol)의 용액에 탄산세슘(6g, 19.12mmol) 및 2-브로모에탄-1-올(3.58g, 28.7mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열하고 하룻밤 동안 반응하도록 한 후 실온으로 냉각시키고 얼음물로 희석한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조한 다음 여과하였다. 여과물을 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(1.1g)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 254.
화합물 3의 합성:
Figure pct00203
질소 하에 0℃에서 테트라히드로푸란(15mL)에 화합물 2(2g, 7.9mmol), 디-tert-부틸 1,2-디히드로아조디카르복실레이트(2.75g, 11.8mmol) 및 트리페닐포스판(4.13g, 15.8mmol)을 첨가하였고, 디이소프로필 아조디카르복실레이트(3.19g, 15.8mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 오일(0.7g, 20.9%)인 화합물 3을 얻었다. m/z　(ES+), [M+H]+ = 468.
화합물 4의 합성:
Figure pct00204
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 3(0.6g, 1.49mmol)의 용액에 요오도메탄(1.8g, 12.6mmol) 및 탄산칼륨(0.88g, 7.23mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 마이크로웨이브로 처리하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 얻어진 조생성물을 디클로로메탄으로 세척하여 황색 고체(50mg)인 화합물 4를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 482.
화합물 5의 합성:
Figure pct00205
테트라히드로푸란(0.5mL)/메탄올(1mL)에서 화합물 4(50mg, 1.03mmol)의 용액에 수산화리튬 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응계을 농축하여 조생성물(90mg)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 468.
화합물 6의 합성:
Figure pct00206
N,N-디메틸포름아미드/테트라히드로푸란(0.5mL:0.7mL)에서 화합물 5(50mg, 0.106mmol)의 용액에 화합물 H(112mg, 0.213mmol) 및 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 염산염(DMTMM)(62.8mg, 0.213mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(40mg)인 화학물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 976.
화합물 7의 합성:
Figure pct00207
N,N-디메틸포름아미드(1mL)에서 화합물 6(40mg)의 용액에 삼산화황 피리딘 착물(60mg)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 7(15mg)을 얻었다.
화합물 I-10의 합성:
Figure pct00208
디클로로메탄(1mL)에서 화합물 7(40mg, 0.106mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.3mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 I-10(0.5mg)을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 701.
실시예 11. 화합물 I-11의 합성
Figure pct00209
화합물 2의 합성
Figure pct00210
화합물 1(1g, 2.62mmol)을 디클로로메탄(10mL)에 용해시키고 트리플루오로아세트산(5mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 농축하여 황색 오일 형태의 조생성물(1.51g)인 화합물 2를 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. 화합물 1은 두 가지 구성을 포함하며 그 중 하나는 3단계의 가수분해 과정에서 없어졌다. 이 두 구성의 존재는 2단계의 분석에서 모두 검출될 수 있다. m/z (ES+), [M]+ = 281; 산, HPLC RT = 0.174min.
화합물 3의 합성
Figure pct00211
화합물 2(1.51g, 2.69mmol)를 아세토니트릴에 용해시키고 트리에틸아민(1.09g, 10.76mmol)을 드롭방식으로 첨가한 후 출발 물질 A(874mg, 2.82mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 2시간 동안 교반하고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 황색 오일 상태의 조생성물(3g)인 화합물 3을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 사용하였다. m/z (ES+), [M]+ = 523; 산, HPLC RT = 1.104min. 1H NMR (400 MHz, methanol-d 4) δ 1.52 (d, J = 1.6 Hz, 18H), 2.26 (dt, J = 33.5, 6.7, 6.7 Hz, 2H), 3.34-3.61 (m, 5H), 4.00 (s, 2H), 4.26 (s, 3H), 7.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27-8.31 (m, 1H), 8.32 (d, J = 0.8 Hz, 1H).
화합물 4의 합성
Figure pct00212
화합물 3(3g, 5.74mmol)을 메탄올에 용해시키고, 상기 메탄올 용액에 물(5mL)에서 수산화리튬(413mg, 17.21mmol)의 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축한 후 소량의 물을 첨가하였다. 혼합물을 염산(1M)으로 pH를 3~4로 조정하고 동결건조시켜 황색 고체(2g)인 조제품 화합물 4를 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. 가수분해 반응의 후처리 기간 동안, 하나의 Boc 보호기가 이미 제거된 것으로 밝혀졌다. m/z (ES+), [M]+=409; 산, HPLC RT=0.763min. 1H NMR (400 MHz, methanol-d 4) δ 1.55 (s, 9H), 2.36 (d, J = 29.7 Hz, 2H), 3.47-3.77 (m, 4H), 4.32 (s, 3H), 7.90 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.23 (d, J = 1.3　Hz, 1H).
화합물 5의 합성
Figure pct00213
화합물 4(1g, 1.14mmol)를 N,N-디메틸포름아미드/테트라히드로푸란(6mL/9mL)에 용해시키고, 출발 물질 B(500mg, 0.95mmol) 및 DMTMM(560mg, 1.9mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반하고 C18 컬럼을 통해 직접 정제하여 황색 고체(200mg, 40.6% 수율)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M]+=917; 염기, HPLC RT=2.055min. 1H NMR (400 MHz, methanol-d 4) δ 1.49-1.57 (m, 33H), 2.32 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 3.49 (t, J = 6.7, 6.7 Hz, 2H), 3.59 (dd, J = 14.0, 6.1 Hz, 1H), 3.78 (dd, J = 14.0, 6.9 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 6.4, 6.3, 6.3 Hz, 1H), 4.27 (s, 3H), 4.65 (t, J = 7.4, 7.4 Hz, 2H), 5.23 (dd, J = 5.8, 2.9 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.29 (s, 1H), 9.01 (s, 1H), 9.07 (d, J = 14.1 Hz, 1H).
화합물 6의 합성
Figure pct00214
화합물 5(200mg, 0.218mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(345mg, 2.18mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 40℃에서 하룻밤 동안 교반하고 C18 컬럼을 통해 직접 정제하여 황색 고체(35mg, 20.5% 수율)인 화합물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ =998; 염기 HPLC RT = 2.015min.
화합물 I-11의 합성
Figure pct00215
화합물 8(35mg, 0.035mmol)을 디클로로메탄(4mL)에 용해시키고, 이 계를 질소로 3회 퍼징하였다. 트리플루오로아세트산(2mL)을 질소 하에 0℃에서 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 질소로 취입 건조시켰다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 조생성물을 동결건조시키고 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(7.7mg, 29.6% 수율)인 화합물 I-11을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 741; 산, HPLC RT = 5.916min. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.41 (s, 6H), 2.22-2.32 (m, 2H), 3.33 (t, J = 6.7 Hz, 2H), 3.80 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.19 (s, 3H), 4.60 (t, J = 6.5 Hz, 3H), 5.36 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.82 (d, J = 17.2 Hz, 2H).
실시예 12. 화합물 I-12의 합성
Figure pct00216
화합물 2의 합성
Figure pct00217
화합물 1(3.13g, 15mmol, 1.00eq)을 N,N-디메틸포름아미드(30mL)에 용해시키고, 반응 혼합물에 N -Boc-3-아미노프로필 브로마이드(3.6g, 15mmol, 1.00eq) 및 탄산칼륨(6g, 15mmol, 1eq)를 첨가한 다음, 이를 실온에서 3시간 동안 반응하도록 한다.고체를 여과해냈다. 100mL의 물을 유기상에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2×200mL)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켜 담색 오일(5g, 91.2% 수율)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 367; 산, HPLC tR = 0.986min. 1H NMR (methanol-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 1.47 (s, 9H), 2.08 (dd, J = 13.9, 7.1 Hz, 2H), 3.11 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.94 (s, 3H), 4.28 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 5.5 Hz, 2H).
화합물 3의 합성
Figure pct00218
디클로로메탄(20mL)에서 화합물 2(2.4g, 6.55mmol, 1.00eq)에 트리플루오로아세트산(10mL)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하고 농축시켜 황색 오일(4g, 조제품물질)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 267; 산, HPLC tR = 0.833min.
화합물 4의 합성
Figure pct00219
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 화합물 3(4g, 조제품, 6.55mmol, 1.00eq), HATU(3.7g, 13.11mmol, 2eq), 산(2.2g, 6.55mmol, 1.eq) 및 DIEA(5.1g, 40mmol, 6eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. 50mL의 물을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(PE/EA=1/1 내지 0/1)로 정제하여 백색 화합물 4(2.5g, 2단계에 대해 65.4%)를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 584; 산, HPLC tR = 1.069min. 1H NMR (methanol-d 4, 300 MHz): δ (ppm) 2.34 (p, J = 6.5 Hz, 2H), 3.60 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.97 (s, 3H), 4.42 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 5.35 (d, J = 5.1 Hz, 4H), 7.37-7.67 (m, 10H), 7.84 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 8.05 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.32-8.43 (m, 1H).
화합물 5의 합성
Figure pct00220
0℃에서 디클로로메탄(5mL)에서 화합물 4(500mg, 0.86mmol)에 디클로로메탄(20mL)에서 m-CPBA(1g, 5.8mmol, 6eq)의 용액을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 반응하도록 한 다음, 45℃에서 또 따로 2시간 동안 반응하도록 하였다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 분취용 박층 크로마토그래피로 정제하여 백색 화합물 5(160mg, 31.2%)를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 600; 산, HPLC tR = 1.918min.
화합물 6의 합성
Figure pct00221
N,N-디메틸포름아미드(6mL) 및 요오도메탄(3mL)의 혼합물에 화합물 5(450mg, 0.75mmol, 1.00eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 마이크로웨이브로 처리하고 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 백색 화합물 6(130mg, 28.2%)을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 614; 산, HPLC tR = 1.142min.
화합물 7의 합성
Figure pct00222
메탄올(5mL)에서 화합물 6(130mg, 0.21mmol)에 물(2mL)에서 수산화리튬(50mg, 1.78mmol, 9eq)의 용액을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하고, 회전 증발을 통해 농축하여 메탄올을 제거하고 1N 염산으로 pH를 2.5로 조정한 후 여과하여 고체를 얻은 다음, 이를 건조시켜 백색 화합물 7(200mg, 조제품)을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 600; 산, HPLC tR = 1.490min.
화합물 8의 합성
Figure pct00223
테트라하이드로퓨란(1.6mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 화합물 7(200mg, 조제품, 0.21mmol) 및 아민(110mg, 0.21mmol)을 첨가하고, 질소 하 혼합물에 DMTMM(100mg, 0.34mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(110mg, 47.5%)인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES-), [M-H] = 1108; 산, HPLC tR = 2.375min, 1H NMR (methanol-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 1.47 (s, 9H), 1.52 (d, J = 6.9 Hz, 16H), 2.36 (s, 2H), 3.51-3.69 (m, 3H), 3.74 (dd, J = 14.0, 7.0 Hz, 1H), 3.95-4.12 (m, 1H), 4.26 (s, 3H), 4.67 (s, 2H), 5.19 (d, J　= 4.5 Hz, 1H), 5.25 (d, J = 10.9 Hz, 3H), 7.32-7.55 (m, 10H), 7.78 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.29 (s, 2H), 8.89 (s, 1H), 9.07 (s, 1H).
화합물 9의 합성
Figure pct00224
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 8(110mg, 0.1mmol, 1.00eq)에 삼산화황 피리딘 착물(200mg, 1.14mmol, 11eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(30mg, 25.4%)인 화합물 9를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1189; 산, HPLC tR = 1.137min.
화합물 I-12의 합성
Figure pct00225
질소 하에 0℃에서 디클로로메탄(2mL)에서 화합물 9(30mg, 0.025mmol, 1.00equiv)에 삼염화붕소(0.25mL, 10.00eq)를 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조시켰다. 디에틸 에테르를 첨가하고, 고체가 석출되었다. 고체를 원심분리에 의해 수집하고, 디에틸 에테르로 여러 번 세척하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피(: Atlantis 분취용 T3 OBD 컬럼,, 19×250mm 10u; 이동상 A: 물(0.1% FA); 이동상 B: ACN; 유속: 25mL/분; 구배: 12분에 5B부터 33B까지; 254/220nm)로 정제하여 백색 고체(7.6mg, 35.3%)인 화합물 I-12를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 852; 산, HPLC tR = 0.557min. 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ (ppm) 1.53 (d, J = 3.8 Hz, 6H), 2.43 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.21 (s, 3H), 4.30 (d, J = 3.7 Hz, 3H), 5.45 (t, J = 4.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.9　Hz, 1H),7.40 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.22 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 8.83 (d, J　= 37.6 Hz, 2H).
실시예 13. 화합물 I-13의 합성
Figure pct00226
합성 방법에 대해서는 실시예 9를 참조하였다.
화합물 I-13: m/z (ES+), [M]+ = 715; 산, HPLC RT = 5.196min. 1H NMR (400　MHz, D2O) δ 1.51 (s, 6H), 3.24-3.50 (m, 2H), 3.77 (d, J = 9.4 Hz, 2H), 4.17-4.18 (m, 4H), 4.60-4.68 (m, 2H), 4.70-4.77 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 3.0, 6.1 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 8.28 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H).
실시예 14. 화합물 I-14의 합성
Figure pct00227
화합물 2의 합성:
Figure pct00228
화합물 1(100mg, 0.149mmol) 및 화합물 A(115mg, 0.224mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL)에 용해시켰고, 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 염산염(88mg, 0.298mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 인산수소칼륨 용액(10mL)으로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(10mL×3)로 추출하였다. 유기상을 포화식염수(20mL)로 세척하고, 무수황산나트륨으로 건조한 다음 농축하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 백색 고체(78mg, 44.8%)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1167.
화합물 3의 합성:
Figure pct00229
화합물 2(78mg, 0.0668mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(106mg, 0.668mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 45℃에서 2시간 동안 교반하고, 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 동결건조시켜 백색 고체(70mg, 84%)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1247.
화합물 I-14의 합성:
Figure pct00230
화합물 3(70mg, 0.056mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 빙수욕에서 질소 하 디클로로메탄(1M, 66mg, 0.561mmol)에서 삼염화붕소 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 4시간 동안 교반하고 반응이 완료된 후 질소로 취입 건조시켰다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 얻어진 조생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 백색 고체(5.2mg, 12.1%)인 화합물 I-14를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 769. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.85 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.94 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 5.32 (s, 1H), 4.53 (s, 1H), 3.97-3.89 (m, 1H), 3.58-3.70 (m, 6H), 3.41 (s, 1H), 2.41 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.48 (d, J = 3.6 Hz, 6H).
실시예 15. 화합물 I-15의 합성
Figure pct00231
화합물 2의 합성:
Figure pct00232
화합물 1(150mg, 0.224mmol)을 테트라히드로푸란(2.5mL)에 용해시키고, 그런 다음 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드(1.5mL) 및 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 염산염(132mg, 0.448mmol)에서의 화합물 A(162mg, 0.336mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 인산이수소나트륨 포화용액(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL×2)로 2회 추출하였다. 유기상을 물(20mL)로 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트(10mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 조생성물을 얻은 다음, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(50mg, 19.7%)인 화합물 2를 얻었다.
화합물 3의 합성:
Figure pct00233
화합물 2(50mg, 0.0441mmol)를 건전한 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(70mg, 0.441mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 백색 고체(40mg, 74.8%)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 1214.
화합물 I-15의 합성:
Figure pct00234
화합물 3(40mg, 0.033mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 질소 하에 0℃에서 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하고, 동결건조시켜 조생성물을 얻은 다음, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(3.8mg, 16.1%)인 생성물 I-15를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 716; 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.86 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 5.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.52-4.41 (m, 3H), 4.18 (s, 3H), 3.83 (dd, J = 14.3, 6.5 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 3.50 (s, 1H), 3.29-3.20 (m, 1H), 2.99-2.89 (m, 1H), 1.41 (s, 6H).
실시예 16. 화합물 I-16의 합성
Figure pct00235
화합물 2의 합성:
Figure pct00236
화합물 1(210mg, 0.314mmol)을 테트라히드로푸란(5.0mL)에 용해시키고, 질소 하에 N,N-디메틸포름아미드(3.0mL) 및 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 염산염(185mg, 0.628mmol)에서의 화합물 A(173mg, 0.471mmol)의 용액을 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 종료된 후, 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하고, 인산이수소나트륨 포화용액(10mL)을 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10mL×2)로 2회 추출하였다. 유기상(20mL)을 물로 세척하고, 수상을 에틸 아세테이트(10mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수(20mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 진공에서 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 조생성물을 얻은 다음, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(53mg, 16.6%)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M-H]+ = 1018.
화합물 3의 합성:
Figure pct00237
화합물 2(50mg, 0.0441mmol)를 건전한 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(78mg, 0.49mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 45℃에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(25mg, 46.5%)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M-H]+ = 1098.
화합물 I-16의 합성:
Figure pct00238
화합물 3(25mg, 0.023mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 트리플루오로아세트산(2mL)을 질소 하에 0℃에서 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고, 회전 증발을 통해 농축하여 동결건조시켜 조생성물을 얻었고, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(2.0mg, 12.6%)인 생성물 I-16을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 701. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.83 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 5.28 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 4.50 (s, 1H),4.15 (s, 3H), 3.82 (dd, J = 14.3, 6.6 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 14.3, 6.9 Hz, 1H), 3.14-3.06 (m, 2H), 2.33 (p, J = 7.6 Hz, 2H), 1.40 (s, 6H).
실시예 17. 화합물 I-17의 합성
Figure pct00239
화합물 1의 합성:
Figure pct00240
질소 하에 10mL의 환저 플라스크에 있는 테트라히드로푸란(3.2mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에서 (R)-4,5-비스(벤질옥시)-2-(3-(5-카르복시이속사졸-3-일)피롤리딘-1-카르보닐)피리딘 1-옥사이드(324mg, 0.63mmol) 및 화합물 A(1400mg, 0.63mmol)의 용액에 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 염산염(278mg, 0.945mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(500mg, 57%)인 화합물 1을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 1132.
화합물 2의 합성:
Figure pct00241
10mL의 환저 플라스크에 있는 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 1(500mg, 0.442mmol)의 용액에 삼산화황 피리딘(600mg, 3.8mmol)을 첨가하였다. 얻어진 용액을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(350mg, 65.4%)인 화합물 2를 얻었다.
m/z (ES+), [M+H]+ = 1212.
화합물 I-17의 합성:
Figure pct00242
0℃에서 디클로로메탄(10mL)에서 화합물 2(340mg, 0.28mmol)의 용액에 삼염화붕소(5mL, 5mmol)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 질소 하에 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 용액을 질소로 취입 건조시켰다. 고체를 디에틸 에테르로 3회 세척하고 원심분리하여 조생성물을 얻은 다음, 이를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체(61.8mg)인 화합물 I-17을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 766. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ (ppm) 1.42 (t, J = 10.1　Hz, 4H), 2.20 (ddd, J = 21.0, 13.5, 7.1 Hz, 1H), 2.35-2.64 (m, 1H), 3.33-4.15 (m, 7H), 4.55-4.68 (m, 1H), 5.41 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 6.86-7.13 (m, 2H), 7.16 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 5.3 Hz, 1H).
실시예 18. 화합물 I-18의 합성
Figure pct00243
화합물 2의 합성
Figure pct00244
2-클로로-3,4-디메톡시벤즈알데히드(20.06g, 100mmol)를 디옥산(300mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응 혼합물에 물(200mL)에서 설팜산(21.36g, 220mmol) 용액과 물(100mL)에서 NaClO2(19.9g, 220mmol) 용액을 순차적으로 드롭방식으로 첨가하였고, 그런 다음 해당 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 반응하도록 하였다. 반응 혼합물을 물(200mL)에서 중아황산나트륨(45.8g, 440mmol)의 용액으로 ??칭하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염수로 순차적으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 화합물 2(21.7g, 100%)를 얻었다. m/z (ES+), [M-H]+ = 215; 산, HPLC tR = 0.673min. 1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 13.04 (br s, 1H), 7.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9　Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.74(s, 3H).
화합물 3의 합성
Figure pct00245
0℃에서 디클로로메탄(180mL)에서 화합물 2(21.7g, 100mmol)에 삼브롬화붕소(24mL, 253mmol)를 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. 반응혼합물에 메탄올(270mL)을 천천히 첨가하여 2일 동안 더 반응시킨 후 얼음물을 첨가하였다. 메탄올을 회전 증발을 통해 제거하고, 고체가 석출되었다. 고체를 여과를 통헤 수집하고 건조하여 화합물 3(18.9g, 93%)을 얻었다. [M+H]+ = 203; 산, HPLC tR = 0.987min. 1H-NMR (DMSO-d 6) δ: 10.50 (br s, 1H), 9.39 (br s, 1H), 7.22 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H).
화합물 5의 합성
Figure pct00246
N,N-디메틸포름아미드(140mL)에서 화합물 3(18.9g, 93.5mmol)에 탄산칼륨(32.4g, 23.4mmol), 요오드화나트륨(14g, 93.5mmol) 및 4-메톡시벤질 클로라이드(33.5g, 215mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3.5시간 동안 반응하도록 하였다. 반응 혼합물에 물(500mL) 및 IPE(200mL)를 첨가하고, 고체가 석출되었다. 고체를 여과를 통헤 수집하고 테트라히드로푸란(230mL) 및 메탄올(180mL)에 용해시킨 다음, 반응 혼합물에 2mol/L 수산화나트륨(125mL, 250mmol)을 첨가한 다음, 1.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하였다. 혼합물에 IPE 및 2mol/L 염산(135mL, 270mmol)을 첨가하고, 고체가 석출되었다. 고체를 여과를 통헤 수집하고 건조하여 화합물 5(19.6g, 48.5%)를 얻었다. m/z (ES+), [M+Na]+ = 451; 산, HPLC tR = 1.393min.
화합물 6의 합성
Figure pct00247
테트라히드로푸란 50mL에 화합물 5(1g, 2.33mmol), 아민(541mg, 2.33mmol), HOBt(630mg, 4.66mmol), 트리에틸아민(940mg, 9.32mmol) 및 EDC·HCl(895mg, 4.66mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응하도록 한 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일인 화합물 6을 얻었다(720mg, 52%). m/z (ES+), [M]+ = 607; 산, HPLC tR = 1.308min.
화합물 7의 합성
Figure pct00248
메탄올(6mL)에서 화합물 6(440mg, 0.73mmol)에 수산화리튬 수용액(4mL, 2mol/L)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하고 회전 증발을 통해 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 수상을 염산(1mol/L)으로 pH를 2.5로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 농축하여 백색 화합물 7(650mg, 92.4%)을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 593; 산, HPLC tR = 1.654min.
화합물 8의 합성
Figure pct00249
테트라하이드로퓨란(1.6mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 화합물 7(323mg, 0.54mmol) 및 화합물 H-1(286mg, 0.54mmol)을 첨가하고, 질소 하 혼합물에 DMTMM(240mg, 0.81mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(350mg, 53.8%)인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1101; 산, HPLC tR = 1.996min.
화합물 9의 합성
Figure pct00250
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 8(350mg, 0.318mmol, 1.00eq)에 삼산화황 피리딘 착물(350mg, 2.21mmol, 7eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 45℃에서 3시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(270mg, 72%)인 화합물 9를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1181; 산, HPLC tR = 1.200min.
화합물 I-18의 합성
Figure pct00251
질소 하에 0℃에서 디클로로메탄(2mL)에서 화합물 9(50mg, 0.042mmol, 1.00eq)에 삼염화붕소(0.63mL, 0.63mmol)를 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 고체를 분취용 고압 액체 크로마토그래피(XSelect CSH 분취용 C18 OBD 컬럼, 19×250mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1% FA); 이동상 B: ACN; 유속: 25mL/분; 구배: 10분에 5B부터 30B까지; 254/220nm;)로 정제하여 백색 고체(7.0mg)인 화합물 I-18을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 785; 산, HPLC tR = 0.673min. 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ (ppm) 1.11-1.62 (m, 6H), 2.00-2.48 (m, 2H), 3.25-3.39 (m, 2H), 3.54-3.95 (m, 5H), 4.45-4.60 (m, 1H), 5.33 (t, J=5.9　Hz, 1H), 6.67-6.95 (m, 3H), 6.98-7.08 (m, 1H).
실시예 19. 화합물 I-19의 합성
Figure pct00252
화합물 2의 합성
Figure pct00253
아세트산(20mL) 에서 3,4-디하이드록시벤조산(5g, 32.46mmol)의 용액에 설포닐 클로라이드(10.51g, 77.8mmol)를 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트/n-헥산으로부터 결정화하여 화합물 2(2g, 27%)를 얻었다. [M]+ = 223; 산, HPLC tR = 0.659min.
화합물 3의 합성
Figure pct00254
N,N-디메틸포름아미드(50mL)에서 화합물 2(2g, 9mmol), 탄산칼륨(6.5g, 47mmol) 및 요오드화나트륨(1.35g, 9mmol)에 4-메톡시벤질 클로라이드(5.6g, 36mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 물(50mL)을 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 에틸 아세테이트(100mL)로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(4.88g, 93%)을 얻었다. [M+Na+ACN]+ = 646; 산, HPLC tR = 2.274min.
화합물 4의 합성
Figure pct00255
테트라하이드로푸란(8mL) 및 메탄올(6mL)에서 화합물 3(2.4g, 4.12mmol)의 용액에 수산화나트륨(2mol/L, 16mmol) 8mL를 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 회전 증발을 통해 제거하였다. 혼합물에 IPE 및 2mol/L 염산(8.5mL, 17mmol)을 첨가하고, 고체를 여과를 통헤 수집하고 건조하여 화합물 4(1.57g, 82.6%)를 얻었다. m/z (ES+), [M+Na]+ = 486; 산, HPLC tR = 1.505min.
화합물 5의 합성
Figure pct00256
테트라히드로푸란(5mL)에 화합물 4(462mg, 1mmol), 아민(232mg, 1mmol), HOBt(275mg, 2mmol), 트리에틸아민(412mg, 4mmol) 및 EDC·HCl(384mg, 2mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시켰다. 혼합물에 물을 첨가한 후 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일인 화합물 6을 얻었다(318mg, 50%). m/z (ES+), [M+H]+ = 641; 산, HPLC tR = 1.955min.
화합물 6의 합성
Figure pct00257
메탄올(3mL)에서 화합물 6(318mg, 0.5mmol)에 수산화리튬 수용액(1mL, 2mol/L)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하고 회전 증발을 통해 농축시켜 메탄올을 제거하였다. 수상을 염산(1mol/L)으로 pH를 2.5로 조정하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켜 백색 고체(276mg, 88.7%)인 화합물 7을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 627; 산, HPLC tR = 1.793min.
화합물 7의 합성
Figure pct00258
테트라하이드로퓨란(1.6mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 화합물 6(276mg, 0.44mmol) 및 아민(232mg, 0.44mmol)을 첨가하고, 질소 하 혼합물에 DMTMM(200mg, 0.66mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 화합물 7(270mg, 55%)을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1136; 산, HPLC tR = 2.094min.
화합물 8의 합성
Figure pct00259
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 7(270mg, 0.238mmol, 1.00eq)에 삼산화황 피리딘 착물(300mg, 1.89mmol, 8eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 45℃에서 3시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(200mg, 69%)인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1216; 산, HPLC tR = 1.199min.
화합물 I-19의 합성
Figure pct00260
질소 하에 0℃에서 디클로로메탄(2mL)에서 화합물 8(50mg, 0.042mmol, 1.00eq)에 삼염화붕소(0.63mL, 0.63mmol)를 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 고체를 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼: XSelect CSH 분취용 C18 OBD 컬럼, 19×250mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1% FA); 이동상 B: ACN; 유속: 25mL/분; 구배: 10분에 5B부터 30B까지; 254/220nm;)로 정제하여 백색 고체(1.9mg)인 화합물 I-19를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 819; 산, HPLC tR = 0.740min. 1H NMR (D2O, 400　MHz): δ (ppm) 1.31-1.62 (m, 6H), 2.00-2.48 (m, 2H), 3.25 -3.95 (m, 7H), 4.45-4.60 (m, 1H), 5.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 6.71-6.95 (m, 2H), 6.98-7.08 (m, 1H).
실시예 20. 화합물 I-20의 합성
Figure pct00261
화합물 2의 합성
Figure pct00262
아세토니트릴(20mL)에 화합물 1(2.1g, 9mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(3.48g, 27mmol) 및 N-Boc-브로모에틸아민(2.02g, 9mmol)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(1.26g, 41.2% 수율)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M+1] = 340; 산, HPLC RT = 1.137min. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 1.43 (s, 9H), 1.90-2.08 (m, 1H), 2.33 (ddt, J = 6.7, 9.8, 13.2 Hz, 1H), 2.55-2.85 (m, 5H), 3.04 (dd, J = 8.0, 9.6 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.47-3.66 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 7.09 (s, 1H).
화합물 3의 합성
Figure pct00263
화합물 2(1.26g, 3.71mmol)를 메탄올(10mL)에 용해시키고, 메탄올(4M, 20mL)에서 염화수소 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 갈색 오일 상태의 조생성물(1.19g)인 화합물 3을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 240; 산, HPLC RT = 0.523min.
화합물 4의 합성
Figure pct00264
출발 물질 A(1.85g, 4.31mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고 HATU(3.28g, 8.62mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(2.22g, 17.24mmol) 및 화합물 3(1.19g, 4.31mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 3회 세척하고, 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(1.75g, 62.9% 수율)인 화합물 4를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 650; 산, HPLC RT = 1.775min.
화합물 5의 합성
Figure pct00265
화합물 4(1.5g, 2.3mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시킨 후, 요오도메탄(327mg, 2.3mmol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, C18 컬럼을 통해 직접 정제하고, 동결건조시켜 황색 오일(860mg, 56.2% 수율)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 665; 산, HPLC RT = 1.557min.
화합물 6의 합성
Figure pct00266
화합물 5(860mg, 1.29mmol)를 메탄올/테트라하이드로퓨란(5mL/5mL)에 용해시킨 후, 1M 수산화나트륨 수용액(2.5mL, 2.58mmol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 1M 염산으로 pH를 3~4로 조정하고 동결건조시켜 황색 고체 조생성물(850mg)인 화합물 6을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M]+ = 651; 산, HPLC RT = 1.474min.
화합물 7의 합성
Figure pct00267
화합물 6(850mg, 1.31mmol) 및 화합물 H-1(690mg, 1.31mmol)을 N,N-디메틸포름아미드/테트라히드로푸란(6mL/9mL)에 용해시키고, DMTMM(773mg, 2.62mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, C18 컬럼을 통해 직접 정제하고, 동결건조시켜 황색 고체(388mg, 25.5% 수율)인 화합물 7을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1159; 산, HPLC RT = 2.217min.
화합물 8의 합성
Figure pct00268
화합물 7(150mg, 0.13mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(205mg, 1.3mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 6시간 동안 교반하고, C18 컬럼을 통해 직접 정제하고, 동결건조시켜 황색 고체(60mg, 37.5% 수율)인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1239; 산, HPLC RT = 2.250min.
화합물 I-20의 합성
Figure pct00269
화합물 8(60mg, 0.048mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 이 계를 질소로 3회 퍼징하였다. 질소 하에 빙수욕에서 디클로로메탄(1 M, 2mL)에서 삼염화붕소 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 질소로 취입 건조시켰다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 조생성물을 동결건조시키고 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체인 화합물 I-20(2mg, 4.9% 수율)을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 843; 산, HPLC RT = 0.981min. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 1.47 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 2.44-2.62 (m, 1H), 2.82 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 13.3 Hz, 3H), 3.72-4.00 (m, 9H), 4.08-4.25 (m, 2H), 4.52-4.67 (m, 1H), 5.41 (dd, J = 2.5, 5.7 Hz, 1H), 6.85-7.00 (m, 2H), 7.00-7.08 (m, 2H).
실시예 21. 화합물 I-21의 합성
Figure pct00270
화합물 3의 합성:
Figure pct00271
질소 하에 THF(1.6mL)/DMF(1mL)의 용매 혼합물에서 화합물 1(110mg, 0.21mmol) 및 화합물 H-1(100mg, 0.19mmol)에 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 히드로클로라이드(100mg, 0.34mmol)를 첨가하였다. 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 백색 고체(130mg, 54.6%)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1024.
화합물 4의 합성:
Figure pct00272
0℃에서 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 2(108mg, 0.1mmol)에 SO3.Py(200mg, 1.14mmol)를 첨가하였다. 반응계를 실온에서 20시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 담황색 고체(56mg, 50%)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1104.
화합물 I-21의 합성:
Figure pct00273
질소 하에 0℃에서 디클로로메탄(7mL)에서 화합물 4(92mg, 0.083mmol)의 용액에 삼염화붕소(디클로로메탄에서 1mol/L)를 첨가하였다. 반응계를 0℃에서 1시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조하여 용매를 제거한 후 디에틸 에테르를 첨가하였다. 혼합물을 원심분리하고 상창액을 제거하였다. 고체를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고, 생성물을 직접 동결건조시켜 백색 고체(12.7mg, 19.85%)인 최종 생성물 I-21을 얻었다. 1H NMR (400　MHz, D2O) δ 1.32-1.55 (m, 6H), 2.16 (dq, J = 20.4, 6.8, 5.7 Hz, 1H), 2.42 (ddd, J = 25.8, 12.6, 6.2 Hz, 1H), 3.35-3.54 (m, 2H), 3.54-3.88 (m, 5H), 4.53-4.60 (m, 1H), 5.37 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 6.90-7.09 (m, 2H), 7.01-7.04 (m, 1H), 7.87 (d, J = 4.6 Hz, 1H). m/z (ES+), [M+H]+ = 768; [M-H]- = 766.
실시예 22. 화합물 I-22의 합성
Figure pct00274
화합물 1의 합성
Figure pct00275
테트라하이드로퓨란(3.2mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 출발 물질 1(140mg, 0.27mmol) 및 아민(170mg, 0.27mmol)을 첨가하고, 질소 하 혼합물에 DMTMM(120mg, 0.4mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 화합물 1(150mg, 49%)을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1132; 산, HPLC tR = 1.91min.
화합물 2의 합성
Figure pct00276
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 1(150mg, 0.132mmol, 1.00eq)에 삼산화황 피리딘 착물(200mg, 1.266mmol, 9.7eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 담황색 화합물 2(120mg, 78%)을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1212; 산, HPLC tR = 1.843min.
화합물 I-22의 합성
Figure pct00277
삼염화붕소(1mL, 1mmol)를 질소 하에 0℃에서 디클로로메탄(2mL) 중 화합물 2(70mg, 0.058mmol, 1.00eq)에 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 4시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조하여 용매를 제거하였다. 고체를 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하고 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼: Atlantis 분취용 T3 OBD 컬럼, 19×250mm 10u; 이동상 A: 물(0.1% FA); 이동상 B: ACN; 유속: 25mL/분; 구배: 10분에 10B부터 25B까지; 254/220nm)로 정제하여 백색 화합물 I-22(11.2mg)를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 766; 산, HPLC tR = 0.869min. 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 1.18-1.42 (m, 4H), 2.06 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 2.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.44-3.46 (m, 3H), 3.55-3.60 (m, 3H), 3.85-3.90(m, 1H), 4.03-4.27 (m, 1H), 5.19-5.25(m, 1H), 6.71-7.15 (m, 3H), 7.95(s, 1H).
실시예 23. 화합물 I-23의 합성
Figure pct00278
화합물 2의 합성
Figure pct00279
화합물 1(428mg, 1mmol) 및 출발 물질 1(232mg, 1mmol)을 테트라히드로푸란(5mL)에 용해시키고, HOBt(275mg, 2mmol), 트리에틸아민(412mg, 4mmol) 및 EDC·HCl(384mg, 2mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 순차적으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 최종적으로 건조될 때까지 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(606mg, 50%)인 최종 생성물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 607; 산, HPLC tR = 1.180min.
화합물 3의 합성
Figure pct00280
화합물 2(303mg, 0.5mmol)를 메탄올(3.0mL) 및 테트라하이드로퓨란(3.0mL)에 용해시킨 후 수산화리튬(1mL, 2mol/L) 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 회전 증발을 통해 메탄올과 테트라히드로푸란을 제거하고, 염산(1mol/L)으로 pH를 2.5로 조정한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켜 백색 고체(262mg, 88.7%)인 최종 생성물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 593; 산, HPLC tR = 1.104min.
화합물 4의 합성
Figure pct00281
화합물 3(261mg, 0.44mmol) 및 화합물 A(279mg, 0.44mmol)를 테트라히드로푸란(1.6mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시키고, DMTMM(200mg, 0.66mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 조생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(293mg, 55%)인 최종 생성물 4를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 1210; 산, HPLC tR = 2.528min.
화합물 5의 합성
Figure pct00282
화합물 4(288mg, 0.238mmol, 1.0eq)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(300mg, 1.89mmol, 8.0eq)을 천천히 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 조생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체(211mg, 69%)인 최종 생성물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 1290; 산, HPLC tR = 1.275min.
화합물 I-23의 합성
Figure pct00283
화합물 5(50mg, 0.042mmol, 1.00eq)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 반응 플라스크를 질소로 3회 퍼징하였다. 질소 하에 빙수욕에서 디클로로메탄(0.63mL, 0.63mmol)에서 삼염화붕소 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 4시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조시켰다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 얻어진 조생성물을 동결건조시키고 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 밝은 회색 고체(4.1mg)인 화합물 I-23을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 783; 산, HPLC tR = 1.054min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (s, 1H), 7.07-6.69 (m, 3H), 6.64 (dd, J = 8.2, 5.0 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.25-4.10 (m, 1H), 3.50 (s, 5H), 3.32-3.19 (m, 1H), 2.40-2.24 (m, 1H), 2.04 (ddd, J = 19.8, 12.4, 7.3 Hz, 1H), 1.52-1.04 (m, 4H).
실시예 24. 화합물 I-24의 합성
Figure pct00284
화합물 2의 합성
Figure pct00285
아세토니트릴(10mL)에 화합물 1(1.9g, 8.2mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(3.17g, 24.6mmol) 및 N-Boc-브로모에틸아민(1.84g, 8.2mmol)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(800mg, 28.7% 수율)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M+1]=340, 산, HPLC RT = 0.803min. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ 1.43 (s, 9H), 1.98 (ddd, J = 7.2, 13.2, 14.4 Hz, 1H), 2.33 (ddt, J = 6.7, 9.8, 13.2 Hz, 1H), 2.54-2.81 (m, 5H), 3.03 (dd, J = 8.0, 9.6 Hz, 1H), 3.21 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.55 (ddt, J = 6.7, 7.9, 9.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 7.09 (s, 1H).
화합물 3의 합성
Figure pct00286
화합물 2(800mg, 2.36mmol)를 메탄올(5mL)에 용해시키고, 메탄올(4M, 10mL)에서 염화수소 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반하고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 갈색 반고체 조생성물(750mg)인 화합물 3을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 240, 산, HPLC RT = 0.506min. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ 2.35 (s, 1H), 2.65 (s, 1H), 3.46 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 3.68 (t, J = 7.0　Hz, 3H), 3.95 (s, 6H), 7.25 (s, 1H).
화합물 4의 합성
Figure pct00287
출발 물질 A(750mg, 2.72mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고 HATU(2.07g, 5.44mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.40g, 10.88mmol) 및 화합물 3(1.17g, 2.72mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 3회 세척하고, 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(680mg, 44.4% 수율, 96.94% ee 값)인 화합물 4를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 650, 산, HPLC RT = 1.400min. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ 1.90-2.09 (m, 1H), 2.22-2.44 (m, 1H), 2.69-2.96 (m, 5H), 2.97-3.09 (m, 1H), 3.54 (dt, J = 7.5, 13.4 Hz, 3H), 3.77 (s, 3H), 3.81 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 4.92 (s, 2H), 5.11 (s, 2H), 6.77-6.85 (m, 2H), 6.92-6.98 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.9 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.25-7.32 (m, 2H), 7.36-7.44 (m, 2H).
화합물 5의 합성
Figure pct00288
화합물 4(680mg, 1.05mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시킨 후, 아이오도메탄(746mg, 5.25mmol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하고, C18 컬럼을 통해 직접 정제하고, 동결건조시켜 황색 오일(570mg, 82% 수율)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 665, 산, HPLC RT = 1.681min. 1H NMR (300 MHz, methanol-d 4) δ 2.51 (dt, J = 7.7, 14.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 7.7, 14.7 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 3.67-4.03 (m, 16H), 4.08-4.29 (m, 2H), 4.94 (d, J = 2.5 Hz, 2H), 5.12 (s, 2H), 6.77-6.85 (m, 2H), 6.91-6.99 (m, 2H), 7.14 (dd, J = 2.6, 8.6 Hz, 1H), 7.18-7.32 (m, 4H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H).
화합물 6의 합성
Figure pct00289
화합물 5(300mg, 0.45mmol)를 메탄올/테트라하이드로퓨란(2.5mL/2.5mL)에 용해시킨 후, 1M 수산화나트륨 수용액(1mL, 0.92mmol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 수용액을 1M 염산으로 pH를 3~4로 조정하고 동결건조시켜 황색 고체 조생성물(350mg)인 화합물 6을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M]+ = 651, 산, HPLC RT = 1.100min.
화합물 7의 합성
Figure pct00290
화합물 6(350mg, 0.54mmol) 및 출발물질 B(343mg, 0.54mmol)를 N,N-디메틸포름아미드/테트라히드로푸란(2mL/3mL)에 용해시키고, DMTMM(319mg, 1.08mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, C18 컬럼을 통해 정제하고, 동결건조시켜 황색 고체(150mg, 22% 수율)인 화합물 7을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1267, 산, HPLC RT = 1.275min. 1H NMR (400 MHz, methanol-d 4) δ 1.40-1.64 (m, 13H), 2.39 (td, J = 7.1, 14.0, 14.5 Hz, 1H), 2.61-2.84 (m, 1H), 3.25 (s, 1H), 3.42-3.54 (m, 1H), 3.60-4.18 (m, 17H), 4.93 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.11 (d, J = 6.6　Hz, 2H), 5.26 (dd, J = 4.8, 8.3 Hz, 1H), 6.74-6.83 (m, 2H), 6.87 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.94 (dq, J　= 2.6, 3.1, 9.7 Hz, 3H), 7.13 (dd, J = 6.5, 8.6 Hz, 1H), 7.17-7.48 (m, 16H), 8.27 (s, 2H).
화합물 8의 합성
Figure pct00291
화합물 7(150mg, 0.12mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(380mg, 2.4mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 6시간 동안 교반하고 C18 컬럼을 통해 정제하여 황색 고체(60mg, 37.7% 수율)인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1347, 산, HPLC RT = 2.236min.
화합물 I-24의 합성
Figure pct00292
화합물 8(40mg, 0.03mmol)을 디클로로메탄(3mL)에 용해시키고, 이 계를 질소로 3회 퍼징하였다. 0℃에서 질소 하에 디클로로메탄(1M, 0.6mL)에서 삼염화붕소 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응물을 질소로 취입 건조시켰다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 조생성물을 동결건조시키고 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 황백색 고체(4.2mg, 16.8% 수율)인 I-24를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 841, 산, HPLC RT = 1.118min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.26 (d, J = 27.5 Hz, 4H), 2.23-2.36 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 3.20 (d, J = 2.0 Hz, 3H), 3.37-3.44 (m, 1H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.62-3.69 (m, 3H), 3.69-3.84 (m, 4H), 4.11 (ddd, J = 6.1, 10.9, 22.6 Hz, 3H), 5.22 (dd, J = 1.4, 5.7 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 7.21 (d, J = 17.6 Hz, 1H).
실시예 25. 화합물 I-25의 합성
Figure pct00293
화합물 1의 합성:
Figure pct00294
화합물 2(200mg, 0.388mmol) 및 화합물 A(246mg, 0.388mmol)를 N,N-디메틸포름아미드/테트라히드로푸란(2mL/3.2mL)에 용해시키고, 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 히드로클로라이드(170mg, 0.58mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체(300mg, 68.3%)인 화합물 1을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 1133.
화합물 2의 합성:
Figure pct00295
화합물 1(150mg, 0.132mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(200mg, 1.266mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(128mg, 78%)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1212.60.
화합물 I-25의 합성:
Figure pct00296
화합물 2(70mg, 0.058mmol)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 빙수욕에서 질소 하 디클로로메탄(1M, 1mL)에서 삼염화붕소 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 4시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 얻어진 조생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체(2.8mg, 6.3%)인 화합물 I-25를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 766.25. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) 1.18-1.42 (m, 4H), 2.06 (d, J = 7.8　Hz, 1H), 2.37 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.44-3.46 (m, 3H), 3.55-3.60 (m, 3H), 3.85-3.90 (m, 1H), 4.03-4.27 (m, 1H), 5.19-5.25 (m, 1H), 6.85 (d, J = 3.0 Hz, 1H), 7.08-6.92 (m, 2H), 7.95(s, 1H).
실시예 26. 화합물 I-26의 합성
Figure pct00297
화합물 1의 합성
Figure pct00298
N,N-디메틸포름아미드(200mL)에서 2-(2-(( tert -부톡시카르보닐)아미노)티아졸-4-일)-2-옥소아세트산(22g, 81mmol)에 N -클로로숙신이미드(12.98g, 97.24mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 동안 반응시키고 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(16.1g, 65%)인 화합물 1을 얻었다. m/z (ES+), [M+Na]+ = 329; 산, HPLC tR = 1.11min.
화합물 2의 합성
Figure pct00299
에틸 아세테이트(20mL)에서 아민(1g)에 화합물 1(1.93g, 6.29mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(2.77g, 조제품)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 464; 산, HPLC tR = 1.442min.
화합물 4의 합성
Figure pct00300
화합물 2(2g, 조제품, 3mmol)를 디클로로메탄(18mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(9mL)의 용매 혼합물에 용해시키고, HOBt(434mg, 3.2mmol) 및 DCC(661mg, 3.2mmol)를 0℃(N2)에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 0℃에서 반응 혼합물에 디클로로메탄(14mL) 및 트리에틸아민(1.072g, 10mmol)을 첨가하였다. 아민(330mg, 2.84mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시키고, 0℃에서 반응 혼합물에 얻어진 용액을 드롭방식으로 첨가한 다음, 하룻밤 동안 반응하도록 하였다(0℃부터 실온까지). NaH2PO4(100mL)를 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(1.63g, 76%)인 화합물 4를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 562; 산, HPLC tR = 1.712min.
화합물 5의 합성
Figure pct00301
0℃(N2)에서 디클로로메탄(15mL)에서 화합물 4(1.12g, 2mmol)에 트리에틸아민(0.6g, 6mmol)을 드롭방식으로 첨가하고, 0℃에서 반응 혼합물에 MSCl(343mg, 3mmol)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 반응하도록 하였다. 빙수(15mL)를 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 갈색 고체인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 640; 산, HPLC tR = 1.843min.
화합물 6의 합성
Figure pct00302
N,N-디메틸포름아미드(15mL)에서 화합물 5(1.3g, 2mmol)에 TBAA(1.7g, 6mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 N2하에 62℃에서 하룻밤 동안 교반하고 NaHCO3(200mL)의 차가운 4% 용액으로 ??칭하였다. 수상을 에틸 아세테이트(150mL×2)로 추출하고, 유기상을 NaCl로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담갈색 고체(561mg, 48%)인 화합물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 587; 산, HPLC tR = 1.895min.
화합물 7의 합성
Figure pct00303
테트라하이드로푸란(20mL)에서 화합물 6(561mg, 0.96mmol)에 Pd/C(60mg, 0.566mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 H2하에 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하였다. Pd/C를 여과해 내고, 여액을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 백색 고체(480mg, 89.6%)인 화합물 7을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 561; 산, HPLC tR = 1.514min.
화합물 8의 합성
Figure pct00304
테트라하이드로퓨란(1.6mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 화합물 7(400mg, 0.776mmol) 및 아민(430mg, 0.767mmol)을 첨가하고, 반응계에 DMTMM(340mg, 1.15mmol)을 첨가한 다음, 이를 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(368mg, 45.3%)인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M+Na+H]+ = 1058; 산, HPLC tR = 1.974min.
화합물 9의 합성
Figure pct00305
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 7(368mg, 0.348mmol, 1.00equiv)의 용액에 삼산화황 피리딘 착물(500mg, 3.16mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 45℃에서 4시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1138; 산, HPLC tR　= 1.900min.
화합물 I-26의 합성
Figure pct00306
0℃에서 질소 하에 디클로로메탄(2.5mL)에서 화합물 9(50mg, 0.044mmol)에 디클로로메탄에서 삼염화붕소(0.5mL)의 1mol/L 용액을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 반응시키고 취입 건조하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 세척하고, 얻어진 고체를 분취용 크로마토그래피(C18 컬럼: Atlantis 분취용 T3 OBD 컬럼, 19×250mm 10u; 이동상 A: 물(0.1% 포름산); 이동상 B: ACN; 유속: 25mL/분; 구배: 7분에 25B부터 35B까지; 254/220nm)로 정제하여 백색 고체(3.8mg)인 생성물 I-26을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 802; 산, HPLC tR = 0.676min. 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ　(ppm) 1.50 (s, 6H), 2.11 (ddd, J = 20.9, 13.0, 7.3 Hz, 1H), 2.39 (ddd, J = 25.0, 12.1, 5.8 Hz, 1H), 3.43 (dq, J = 18.5, 6.1 Hz, 2H), 3.55-3.80 (m, 4H), 3.80-4.08 (m, 1H), 4.52 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.29 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 6.80-7.06 (m, 2H), 7.87 (d, J = 2.1 Hz, 1H).
실시예 27. 화합물 I-27의 합성
Figure pct00307
화합물 1의 합성:
Figure pct00308
테트라히드로푸란(50mL)에서 2-클로로-3,4-비스((4-메톡시벤질)옥시)벤조산(1g, 2.33mmol) 및 메틸 (R)-3-(피롤리딘-3-일)이속사졸-5-카르복실레이트 염산염의 용액(541mg, 2.33mmol)에 1-히드록시벤조트리아졸(630mg, 4.66mmol), 트리에틸아민(940mg, 9.32mmol) 및 1-에틸-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(895mg, 4.66mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응계를 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(720mg, 52%)인 화합물 1을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 607.
화합물 2의 합성:
Figure pct00309
메탄올(6mL)에서 화합물 1(440mg, 0.73mmol)의 용액에 수산화리튬(4mL, 2mol/L)의 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 농축하여 메탄올을 제거하고, 염산(1mol/L) 용액으로 pH를 2.5로 산성화하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고 농축하여 백색 고체(650mg, 92.4%)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 593.
화합물 3의 합성:
Figure pct00310
10mL 환저 플라스크에 테트라히드로푸란/N,N-디메틸포름아미드(1.6mL/1mL)에서 화합물 2(323mg, 0.54mmol) 및 화합물 H(286mg, 0.54mmol)의 용액을 첨가하였다. 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 히드로클로라이드(240mg, 0.81mmol)를 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(350mg, 53.8%)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1101.
화합물 4의 합성:
Figure pct00311
N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 3(350mg, 0.318mmol)의 용액에 삼산화황 피리딘 착물(350mg, 2.21mmol)을 첨가하였다. 반응계를 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(270mg, 72%)를 얻었다.
m/z (ES+), [M]+ = 1181.
화합물 I-27의 합성:
Figure pct00312
디클로로메탄에서 화합물 4(780mg, 0.66mmol)의 용액에 삼염화붕소(0.7mL)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 0℃에서 4시간 동안 교반하고, 질소로 취입 건조시켜 용매를 제거하였다. 고체 잔류물을 디에틸 에테르로 3회 세척하고 원심분리하였다. 조생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체(149mg)인 화합물 I-27을 얻었다. m/z (ES+), [M-H]+ = 783.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 6.92 (d, J = 31.5 Hz, 1H), 6.84-6.71 (m, 2H), 6.61 (dd, J　= 8.2, 6.0 Hz, 1H), 5.17 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.20-4.10 (m, 1H), 3.84-3.39 (m, 5H), 3.34-3.10 (m, 2H), 2.01 (d, J = 16.8 Hz, 1H), 1.39 (dd, J = 6.5, 4.9 Hz, 6H), 1.12-1.02 (m, 1H).
실시예 28. 화합물 I-28의 합성
Figure pct00313
화합물 1의 합성:
Figure pct00314
화합물 H(1g, 3.56mmol)를 테트라히드로푸란(30mL)에 용해시키고, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염(1.367g, 7.11mmol), 1-히드록시벤조트리아졸(0.961g, 7.11mmol) 및 트리에틸아민(1.438g, 14.23mmol)을 첨가한 후, 2-클로로-3,4-비스(4-메톡시벤질)벤조산(1.523g, 3.56mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(600mg, 24.4%)인 화합물 1을 얻었다. [M-H]+ = 691.
화합물 2의 합성:
Figure pct00315
화합물 1(200mg, 0.289mmol)을 테트라하이드로퓨란(10mL) 수용액에 용해시키고, 0℃에서 수산화리튬(13.9mg, 0.579mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고 회전 증발을 통해 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 동결건조시켜 백색 고체(160mg, 조제품)인 화합물 2를 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M-H]+ = 677.
화합물 3의 합성:
Figure pct00316
실온에서 테트라히드로푸란/N,N-디메틸포름아미드 용액(3.2mL:2mL)에 화합물 2(160mg, 0.263mmol), 반응물 A(180mg, 0.284mmol) 및 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 염산염(139mg, 0.473mmol)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(40mg, 13.1%)인 화합물 3을얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 1294.
화합물 4의 합성:
Figure pct00317
건조한 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 3(50mg, 0.039mmol)의 용액에 삼산화황 피리딘 착물(71mg, 0.39mmol)을 첨가하였다. 반응계를 실온에서 20시간 동안 교반하고, 조생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 담황색 고체(30mg, 56.5%)인 화합물 4를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1374.
화합물 I-28의 합성:
Figure pct00318
화합물 4(30mg, 0.022mmol)를 10mL 환저 플라스크에서 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 0℃에서 삼염화붕소(0.22mL) 용액을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응계를 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 질소로 취입 건조하여 용매를 제거하였다. 잔류물에 디에틸 에테르를 첨가하고 원심분리하여 고체 조생성물을 얻은 다음 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(3.8mg, 20.1%)인 화합물 I-28을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 869. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.21 (d, J = 26.6 Hz, 2H), 8.23 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.80-6.73 (m, 2H), 5.21 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.54 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 4.17 (s, 4H), 3.30 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.16 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 2.16 (t, J　= 6.8 Hz, 2H), 1.32 (d, J = 11.5 Hz, 4H).
실시예 29. 화합물 I-29의 합성
Figure pct00319
화합물 1의 합성
Figure pct00320
출발물질 A(20g, 0.06mol)를 테트라히드로푸란(50mL)에 용해시키고 보란-테트라히드로푸란(300mL) 용액을 빙수욕 하에 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 4시간 동안 교반하고 ??칭을 위해 얼음물에 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 수집하고, 포화 염수로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황백색 고체(9.4g, 49% 수율)인 화합물 1을 얻었다. m/z (ES+), [M+Na]+ = 347, 산, HPLC RT = 1.156　min. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.44 (s, 9H), 3.14-3.41 (m, 2H), 3.41-3.79 (m, 4H), 4.94 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 5.37 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.28-7.39 (m, 5H).
화합물 2의 합성
Figure pct00321
화합물 1(2g, 6.2mmol)과 트리에틸아민(1.25g, 12.4mmol)을 디클로로메탄(20mL)에 용해시킨 후, 메탄설포닐 클로라이드(1.07g, 9.3mmol)를 빙수욕에서 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 1시간 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 유기상을 수집하고, 포화 염수로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 황색 고체 조생성물(2.33g)인 화합물 2를 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M+Na]+ = 425, 산, HPLC RT　= 1.242min.
화합물 3의 합성
Figure pct00322
출발 물질 B(500mg, 2.15mmol) 및 트리에틸아민(1.3g, 12.9mmol)을 아세토니트릴(10mL)에 용해시켰다. 용액을 20분 동안 교반한 후, 화합물 2(1.73g, 4.3mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(360mg, 33.3% 수율)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 503, 산, HPLC RT　= 1.522min.
화합물 4의 합성
Figure pct00323
화합물 3(360mg, 0.72mmol)을 에틸 아세테이트(3mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(4M, 20mL)에서 염화수소 용액을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하고, 잔류물을 동결건조시켜 황색 고체 조생성물(400mg)인 화합물 4를 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H]+ = 403, 산, HPLC RT = 0.875min.
화합물 5의 합성
Figure pct00324
출발 물질 C(373mg, 0.87mmol), HATU(661mg, 1.74mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(449mg, 3.48mmol)을 DMF(5mL)에 용해시킨 다음, 화합물 4(380mg, 0.87mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 수집하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 C18 컬럼을 통해 정제하고 동결건조시켜 담황색 고체(320mg, 45.3% 수율, 100% ee 값)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M]+=813, 산, HPLC RT = 2.011min. 1H NMR (400 MHz, chloroform-d) δ 1.25 (s, 1H), 1.93 (s, 1H), 2.31 (s, 1H), 2.71 (s, 4H), 3.00 (s, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.80 (s, 4H), 3.83 (s, 3H), 3.94 (s, 4H), 4.94 (s, 2H), 5.04-5.17 (m, 4H), 6.79-6.87 (m, 3H), 6.92 (dd, J = 2.0, 8.7 Hz, 3H), 7.28-7.41 (m, 10H).
화합물 6의 합성
Figure pct00325
화합물 5(300mg, 0.37mmol)를 메탄올/테트라하이드로퓨란(5mL/5mL)에 용해시킨 후, 0.5M 수산화리튬 수용액(3mL, 1.48mmol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 농축하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 용액을 1M 염산으로 pH를 3~4로 조정하고 동결건조시켜 백색 고체 조생성물(270mg)인 화합물 6을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M]+ = 799, 산, HPLC RT = 1.753min.
화합물 7의 합성
Figure pct00326
화합물 6(250mg, 0.31mmol)을 N,N-디메틸포름아미드/테트라히드로푸란(2mL/3mL)에 용해시키고, DMTMM(274mg, 0.93mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, C18 컬럼을 통해 정제하고, 동결건조시켜 백색 고체(190mg, 46.4% 수율)인 화합물 7을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1307, 산, HPLC RT = 1.946min.
화합물 8의 합성
Figure pct00327
화합물 7(180mg, 0.14mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(442mg, 2.8mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 3시간 동안 교반하고, C18 컬럼을 통해 정제하고, 동결건조시켜 황색 고체(145mg, 75.9% 수율)인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1387, 산, HPLC RT = 3.419min.
화합물 I-29의 합성
Figure pct00328
화합물 8(65mg, 0.047mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 반응 플라스크를 질소로 3회 퍼징하였다. 질소 하에 빙수욕에서 디클로로메탄(1M, 0.5mL)에서 삼염화붕소 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 2시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조시켰다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 얻어진 조생성물을 동결건조시키고 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 밝은 회색 고체(3.1mg, 7.7% 수율)인 화합물 I-29를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 857, 산, HPLC RT = 0.928min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.37 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.74 (s, 1H), 2.16-2.30 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.73 (t, J = 11.4 Hz, 1H), 2.86 (d, J = 27.6 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 25.0 Hz, 5H), 3.61 (s, 2H), 4.15 (s, 1H), 5.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.71-6.81 (m, 2H), 6.85 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H).
실시예 30. 화합물 I-30의 합성
Figure pct00329
화합물 1의 합성
Figure pct00330
출발물질 A(5g, 23.23mmol)를 테트라하이드로퓨란(100mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(4.69g, 46.46mmol) 및 클로로포름산이소부틸(3.8g, 27.87mmol)을 빙수욕에서 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 20분 동안 교반하였다. 그런 다음 암모니아 용액을 첨가하고 마지막으로 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석한 다음, 구연산 포화 용액(2×20mL)으로 2회 세척한 다음, 탄산나트륨 포화 용액(2×20mL)으로 2회 세척하였다. 마지막으로, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켜 황색 오일(2.39g, 49%)인 조생성물을 얻었다. MS (ESI): m/z = 214.
화합물 2의 합성
Figure pct00331
화합물 1(0.76g, 3.55mmol)을 건조 톨루엔(20mL)에 용해시키고, 실온에서 라웨슨 시약(0.71g, 1.77mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 질소 하에 하룻밤 동안 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석한 다음, 탄산나트륨 포화 용액(2×20mL)으로 2회, 포화 식염수(2×20mL)로 2회 세척하였다. 마지막으로, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 6:1)로 정제하여 갈색 오일(230mg, 28%)인 최종 생성물을 얻었다. MS (ESI): m/z = 231.
화합물 3의 합성
Figure pct00332
화합물 2(360mg, 0.1mmol) 및 출발 물질 B(150mg, 0.1mmol)를 톨루엔(10mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 희석한 다음, 물(2×20mL)로 2회, 포화 염수(2×20mL)로 2회 세척하였다. 마지막으로, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 조생성물을 순상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일(100mg, 20%)인 최종 생성물을 얻었다. MS (ESI): m/z = 326.
화합물 4의 합성
Figure pct00333
화합물 3(326mg, 1.0mmol)을 에틸 아세테이트(10.0mL)에 용해시킨 후, 빙수욕에서 염화수소(2.0mL, 4.0M/L)를 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 유기상을 농축하여 조생성물 4(200mg, 88%)를 얻었다. MS (ESI): m/z = 227.
화합물 5의 합성
Figure pct00334
화합물 C(428mg, 1mmol) 및 화합물 4(226mg,1mmol)를 DMF(5mL) 및 HOBt(275mg, 2mmol)에 용해시키고, DIEA(516mg, 4mmol) 및 EDC·HCl(384mg, 2mmol)를 순차적으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응하도록 하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 순차적으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 최종적으로 건조될 때까지 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(426mg, 67%)인 최종 생성물을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 637.
화합물 6의 합성
Figure pct00335
화합물 5(318mg, 0.5mmol)를 메탄올(5.0mL) 및 테트라하이드로퓨란(5.0mL)에 용해시킨 후 수산화리튬 수용액(10mL, 2mol/L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 회전 증발을 통해 메탄올과 테트라히드로푸란을 제거하고, 염산(1mol/L)으로 pH를 2.5로 조정한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켜 백색 고체(295mg, 97%)인 최종 생성물 화합물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 609.
화합물 7의 합성
Figure pct00336
화합물 6(267mg, 0.44mmol) 및 화합물 H(231mg, 0.44mmol)를 테트라히드로푸란(1.6mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시키고, DMTMM(200mg, 0.66mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 조생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(270mg, 55%)인 최종 생성물 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1117.
화합물 8의 합성
Figure pct00337
화합물 7(265mg, 0.238mmol, 1.0eq)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(300mg, 1.89mmol, 8.0eq)을 천천히 첨가하였다. 그 다음, 반응 혼합물을 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 조생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(185mg, 69%)인 최종 생성물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1197.
화합물 I-30의 합성
Figure pct00338
화합물 8(20mg, 0.017mmol, 1.00eq)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 반응 플라스크를 질소로 3회 퍼징하였다. 질소 하에 빙수욕에서 디클로로메탄(0.63mL, 0.63mmol)에서 삼염화붕소 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 2시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조시켰다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 얻어진 조생성물을 동결건조시키고 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 밝은 회색 고체(4.1mg)인 화합물 I-30을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 801. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.05 (d, J = 21.2 Hz, 1H), 6.95-6.72 (m, 2H), 6.63 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 5.19 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 4.25-4.11 (m, 1H), 385-3.90(m, 1H), 3.63 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.58-3.44 (m, 2H), 3.36 (dd, J = 10.6, 6.4 Hz, 1H), 3.25 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 2.40 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 2.24-2.04 (m, 1H), 1.42 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 6H).
실시예 31. 화합물 I-31의 합성
Figure pct00339
화합물 1의 합성:
Figure pct00340
디클로로메탄(100mL)에서 tert-부틸(3-아미노-2-히드록시프로필)카바메이트(5g, 26.3mmol, 1 eq)의 용액에 트리에틸아민(5.3g, 52.6mmol, 2 eq) 및 Cbz-Cl(5.36g, 31.5mmol, 1.2eq)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 얻어진 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 희석하였다. 유기층을 분리하고 추출물을 합하여 염수로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하였다. 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 무색 오일(6.2g, 72.9%)인 화합물 1을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 325; 산, HPLC tR = 0.87min.
화합물 2의 합성:
Figure pct00341
DCM(100mL)에서 화합물 1(6.2g, 19mmol, 1eq)의 용액에 TEA(2.99g, 29.6mol, 1.5eq) 및 메탄설포닐 클로라이드(3.39g, 29.6mol, 1.5eq)를 0℃에서 드롭방식으로 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 염산 용액(1M) 및 중탄산나트륨(수성, 5%)으로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 무색 오일(6.2g, 81%)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M+Na]+ = 425; 산, HPLC tR = 1.229min.
화합물 3의 합성:
Figure pct00342
DMF(50mL)에서 화합물 2(6.2g, 16mmol, 1eq)의 용액에 아지드화나트륨(2.1g, 30mmol, 2eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물에 얼음물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하여 무색 오일(6.1g, 조제품)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M+Na]+ = 372; 산, HPLC tR = 1.301min.
화합물 4의 합성:
Figure pct00343
MeOH(50mL)에서 화합물 3(6.1g, 17.4mmol, 1eq)의 용액에 트리페닐포스판(6.86g, 26.2mol, 1.5eq) 및 H2O(15mL)를 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 70℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 증발시키고, 얻어진 혼합물을 석유 에테르로 3회 세척하여 화합물 4(7g, 조제품)를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 324; 산, HPLC tR = 1.599min.
화합물 5의 합성:
Figure pct00344
DMF(50mL)에서 화합물 4(7g, 조제품)의 용액에 TEA(5.78g, 57.3mmol, 3eq) 및 5-브로모-2-클로로피리미딘(7.3g, 38.2mmol, 2eq)을 첨가하였다. 얻어진 혼합물을 45 ℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물에 얼음물을 첨가한 다음, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 얻어진 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 갈색 오일(3g, 3단계에 대해 37.7%의 전체 수율)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 481; 산, HPLC tR = 0.968min.
화합물 6의 합성:
Figure pct00345
1,4-디옥산(50mL)에서 화합물 5(3g, 6.26mmol)의 용액에 비스(피나콜라토)디붕소(3.18g, 12.5mmol, 2eq), 칼륨 아세테이트(1.22g, 12.5mmol, 2eq) 및 Pd(dppf)Cl2(0.458g, 6.26mmol, 0.1eq)를 첨가하였다. 반응계를 질소로 퍼징하고 질소 하에 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(1.2g, 36.37% 수율)인 화합물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 528; 염기, HPLC tR = 1.055min.
화합물 7의 합성:
Figure pct00346
1,4-디옥산 및 물(5mL: 0.5mL)에서 화합물 6(0.4g, 0.759mmol)의 용액에 메틸 2-브로모티아졸-5-카르복실레이트(0.218g, 0.986mmol, 1.3eq), 인산칼륨(0.48g, 2.27mmol, 3eq) 및 Pd(dppf)Cl2(0.111g, 0.152mmol, 0.2eq)를 첨가하였다. 반응계를 질소로 퍼지하고 질소 하에 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(0.11g, 26.8%)인 화합물 7을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 543; 산, HPLC tR = 1.316min.
화합물 8의 합성:
Figure pct00347
DMF(1mL)에서 화합물 7(0.3g, 0.55mmol, 1eq)의 용액에 요오도메탄(0.39g, 2.76mmol, 5eq)을 첨가하였다. 반응계를 45℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하였다. 얻어진 조생성물을 C18 컬럼을 사용한 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(260mg, 81%)인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 557; 산, HPLC tR = 0.774min.
화합물 9의 합성:
Figure pct00348
0℃에서 에틸 아세테이트(3mL)에서 화합물 8(0.26g)의 용액에 HCl/EA(4M)(3mL)의 용액을 첨가하였다. 반응계를 0℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 계를 석유 에테르로 희석하여 석출물이 생성되었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 건조하여 황색 고체(180mg, 84.5%)인 화합물 9를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 457; 산, HPLC tR = 0.902min.
화합물 10의 합성:
Figure pct00349
DMF(2mL)에서 2-클로로-3,4-비스((4-메톡시벤질)옥시)벤조산(0.185g, 0.433mmol, 1.1eq)의 용액에 HATU(0.449g, 1.18mmol, 3eq), DIEA(0.152g, 1.18mmol, 3eq) 및 화합물 9(0.18g, 0.393mmol, 1eq)를 첨가하였다. 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 반응이 완료된 후, 혼합물을 얼음물에 붓고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고 농축하고, 얻어진 조생성물을 에틸 아세테이트/석유 에테르를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(300mg, 88%)인 화합물 10을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 868; 산, HPLC tR = 0.748min.
화합물 11의 합성:
Figure pct00350
메탄올(3mL)에서 화합물 10(300mg, 0.346mmol, 1eq)의 용액에 물(0.6mL)에서 수산화리튬 고체(0.039g, 1.38mmol, 4eq)의 용액을 첨가하였다. 반응계를 실온에서 2시간 동안 교반하고 회전 증발을 통해 농축하여 메탄올을 제거하였다. 잔류물을 염산(1mol/L) 용액으로 pH를 3으로 산성화하였다. 계를 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 농축하여 황색 고체(200mg, 67.7%)인 화합물 11을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 854; 산, HPLC tR　= 1.204min.
화합물 12의 합성:
Figure pct00351
THF(1.6mL) 및 DMF(1mL)에서 화합물 11(220mg, 0.257mmol)의 용액에 중간체 H(149mg, 0.283mmol, 1.1eq) 및 DMTMM(114mg, 0.386mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 분취용 HPLC로 정제하여 백색 고체(20mg, 53.8%)인 화합물 12를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1362; 산, HPLC tR = 1.330min.
화합물 13의 합성:
Figure pct00352
10mL 환저 플라스크에서 삼산화황 피리딘 착물(20mg)을 DMF(1mL)에서 화합물 12(20mg)의 용액에 첨가하였다. 반응계를 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 혼합물을 분취용 HPLC로 직접 정제하여 백색 고체(12mg, 56%)인 화합물 13을 얻었다.
m/z (ES+), [M]+ = 1443; 산, HPLC tR = 1.415min.
화합물 I-31의 합성:
Figure pct00353
디클로로메탄(1mL)에서 화합물 13(12mg)의 용액에 삼염화붕소(0.2mL)의 용액을 0℃에서 첨가하였다. 반응계를 질소 하에 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 잔류 삼염화붕소를 질소 기류 하에 제거하였다. 조생성물을 분취용 HPLC(컬럼: XSelect CSH 분취용 C18 OBD 컬럼, 19×250mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1% FA); 이동상 B: CAN; 유속: 25mL/분; 구배: 7분에 5B부터 30B까지; 254/220nm)로 정제하여 백색 고체(2mg, 26.4%)인 화합물 I-31을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 912; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 1.36 (t, J = 6.9 Hz, 6H), 3.23 (d, J = 35.4 Hz, 3H), 3.41-3.55 (m, 2H), 3.61 (s, 3H), 4.17-4.32 (m, 2H), 5.16 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 6.66-6.81 (m, 3H), 7.97 (s, 1H), 8.19 (s, 1H), 8.27 (s, 3H).
실시예 32. 화합물 I-32의 합성
Figure pct00354
화합물은 실시예 24와 같은 방식으로 합성되었다.
Figure pct00355
m/z (ES+), [M]+ = 843; 산, HPLC tR = 0.801min. 1H NMR (D2O, 400 MHz): δ (ppm) 1.42 (d, J = 5.6 Hz, 6H), 2.49 (tt, J = 13.5, 7.6 Hz, 1H), 2.70-2.89 (m, 1H), 3.25 (d, J = 12.6 Hz, 3H), 3.66-3.96 (m, 9H), 3.99-4.24 (m, 2H), 4.57 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 5.7, 3.4 Hz, 1H), 6.76-6.97 (m, 2H), 6.94-7.04 (m, 2H).
실시예 33. 화합물 I-33의 합성
Figure pct00356
화합물 1의 합성
Figure pct00357
50mL 일구 플라스크에서. SM1(1.2g, 4.27mmol, 1.00equiv) 및 SM2(1.83g, 4.27mmol, 1equiv)를 테트라히드로푸란(10mL)에서 DIPEA(1.65g, 12.81mmol, 3.00equiv) 및 HATU(2.6g, 6.83mmol, 1.6equiv)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 회전 증발을 통해 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 조생성물(700mg)인 화합물 1을 얻었다. m/z (ES+), [M-H]+ = 691; 산, HPLC tR = 0.801min.
화합물 2의 합성
Figure pct00358
THF(3mL)에서 중간체 1(300mg, 0.43mmol)에 LiOH(2mL, 2mol/L)의 수용액을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응하도록 하고 회전 증발을 통해 농축시켜 테트라히드로푸란을 제거하였다. 용액의 pH를 HCl(1mol/L)로 약 2.5로 조정하고, 수상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켜 백색 고체(60mg, 20%)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 677; 산, HPLC tR = 2.545min.
화합물 3의 합성
Figure pct00359
10mL 환저 플라스크에서, 화합물 2(60mg, 0.088mmol) 및 중간체 H(47mg, 0.088mmol)를 THF(1.6mL) 및 DMF(1mL)의 용매 혼합물에 용해시키고, DMTMM(39mg, 0.132mmol)을 질소 하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응계를 역상 크로마토그래피로 직접 정제하여 백색 고체(45mg, 42.8%)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 1186; 산, HPLC tR = 1.287min.
화합물 4의 합성:
Figure pct00360
10mL 환저 플라스크에서 화합물 3(40mg, 0.034mmol, 1.00eq)을 DMF(2mL)에 용해시키고 SO3.Py(120mg, 0.76mmol, 22eq)를 첨가하였다. 반응계를 45℃에서 3시간 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 직접 정제하여 담황색 고체(25mg, 62%)인 화합물 4를 얻었다. m/z (ES+), [M-H]+ = 1265; 산, HPLC tR = 1.201min.
화합물 I-33의 합성:
Figure pct00361
25mL 환저 플라스크에서 화합물 4(25mg, 0.02mmol, 1.00eq)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고 BCl3(0.5mL, 0.5mmol)를 질소 하에 0℃에서 첨가하였다. 반응계를 0℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 질소로 취입 건조하여 디클로로메탄을 제거하고, 고체를 디에틸 에테르로 세척하고 분취용 고압 액체 크로마토그래피(다음 조건에 준수: 컬럼: Sunfire 분취용 C18 OBD 컬럼, 10μm, 19×250mm; 이동상 A: 물(0.1% FA); 이동상 B: CAN; 유속: 20mL/분; 구배: 0.5분에 5B부터 10B까지; 254/220nm)로 정제하여 황백색 고체(2.1mg)인 최종 생성물 I-33을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 869; 산, HPLC tR = 0.87min. 1H NMR(D2O, 400 MHz): δ (ppm) 1.68 (d, J = 4.5　Hz, 6H), 2.48 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 3.96 (s, 2H), 4.40 (s, 3H), 4.65 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 5.50　(d, J = 5.5 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.05-7.17 (m, 2H), 8.47 (s, 1H), 9.08 (s, 1H), 9.18 (s, 1H).
실시예 34. 화합물 I-34의 합성
Figure pct00362
화합물 2의 합성:
Figure pct00363
화합물 1(452mg, 2.0mmol)을 건조한 N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 용해시킨 후, 트리에틸아민(606mg, 6.0mmol) 및 화합물 N-Boc-브로모에틸아민(535.2mg, 2.4mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 마지막으로, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 탄산나트륨 포화 용액(2×20mL)으로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(400mg, 49%)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 370.
화합물 3의 합성:
Figure pct00364
화합물 2(380mg, 1.02mmol)를 무수 에틸 아세테이트(10mL)에 용해시키고, 실온에서 5.0mL의 HCl(EA 중 4.0M)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 회전 증발을 통해 직접 건조될 때까지 농축하여 갈색 고체(300mg, 95.5%)인 화합물 3을 얻었고, 이를 추가 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M]+ = 269.
화합물 4의 합성:
Figure pct00365
화합물 SM2(428mg, 1mmol) 및 화합물 3(269mg, 1mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(5mL), 및 HOBt(275mg, 2mmol)에 용해시키고, DIEA(516mg, 4mmol) 및 EDC·HCl(384mg, 2mmol)을 실온에서 순차적으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 물과 에틸 아세테이트로 순차적으로 희석하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 최종적으로 건조될 때까지 농축시켰다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 고체(360mg, 48%)의 최종 생성물인 화합물 4를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 680.
화합물 5의 합성:
Figure pct00366
화합물 4(340mg, 0.5mmol)를 무수 아세토니트릴(10mL)에 용해시키고, 실온에서 요오도메탄(355mg, 2.5mmol)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 직접 농축하여 조생성물(300mg, 95.5%)인 화합물 5를 얻었다.
m/z (ES+), [M]+ = 694.
화합물 6의 합성:
Figure pct00367
화합물 5(347mg, 0.5mmol)를 메탄올(5.0mL) 및 테트라하이드로퓨란(5.0mL)에 용해시킨 후 수산화리튬 수용액(10mL, 1.5mol/L)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 회전 증발을 통해 메탄올과 테트라히드로푸란을 제거하고, 염산(1mol/L)으로 pH를 2.5로 조정한 후 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켜 백색 고체(200mg, 97%)인 최종 생성물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 668.
화합물 7의 합성:
Figure pct00368
화합물 6(200mg, 0.30mmol) 및 중간체 H(158mg, 0.30mmol)를 테트라하이드로퓨란(1.6mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(1mL)에 용해시키고, DMTMM(132mg, 0.45mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 조생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(200mg, 57%)인 화합물 7을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1174.
화합물 8의 합성:
Figure pct00369
화합물 7(200mg, 0.17mmol, 1.0eq)을 무수 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(537mg, 3.4mmol, 20.0eq)을 실온에서 첨가하였다. 반응계를 45℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응계를 역상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(165mg, 69%)인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1255.
화합물 I-34의 합성:
Figure pct00370
화합물 8(100mg, 0.0797mmol, 1.00eq)을 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 반응계를 질소로 3회 퍼징하였다. 질소 하에 빙수욕에서 디클로로메탄(0.63mL, 0.63mmol)에서 삼염화붕소 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 2시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조시켰다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 얻어진 조생성물을 동결건조시키고 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(22.7mg, 33%)인 화합물 I-34를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 859; 산, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.13 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 6.79 (pd, J = 8.2, 3.9 Hz, 3H), 6.03 (d, J = 4.7　Hz, 1H), 5.66 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.19 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.70-3.49 (m, 4H), 3.33 (d, J = 29.1 Hz, 4H), 3.15-2.56 (m, 6H), 1.40 (d, J = 7.4 Hz, 6H).
실시예 35. 화합물 I-35의 합성
Figure pct00371
화합물 2의 합성:
Figure pct00372
아세토니트릴(80mL)에 화합물 1(4.5g, 19.3mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(10g, 77.2mmol) 및 N-Boc-브로모에틸아민(4.3g, 19.3mmol)을 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 얻어진 용액을 포화 식염수로 3회 세척하고 건조하고 농축하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(4.1g, 62.4% 수율)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M+H] = 340; 산, HPLC RT = 1.354min.
화합물 3의 합성:
Figure pct00373
화합물 2(4.1g, 12.1mmol)를 에틸 아세테이트(20mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(4M, 50mL)에서 염화수소 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 갈색 오일(3.9g, 조제품)인 화합물 3을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다. m/z (ES+), [M+H] = 240; 산, HPLC RT = 0.708min.
화합물 4의 합성:
Figure pct00374
화합물 B(5.92g, 13.8mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시키고, HATU(10.5g, 27.6mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(7.12g, 55.2mmol) 및 화합물 3(3.8g, 13.8mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 3회 세척하고, 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 갈색 고체(6.1g, 68.5% 수율)인 화합물 4를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 650; 산, HPLC RT = 1.471min.
화합물 5의 합성:
Figure pct00375
화합물 4(2g, 3mmol)를 테트라하이드로퓨란(50mL)에 용해시킨 후, 수산화나트륨 수용액(6mL, 1M, 6mmol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하였다. 잔류물을 물에 용해시키고 1M 염산으로 pH를 3~4로 조정하고 동결건조시켜 황색 고체(1.9g, 조제품)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 636; 산, HPLC RT = 1.709min.
화합물 6의 합성:
Figure pct00376
화합물 5(1.6g, 2.5mmol) 및 중간체 H(1.32g, 2.5mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, DMTMM(1.48g, 5mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 후처리 없이 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, 동결건조시켜 담황색 고체(1.67g, 57.5% 수율)인 화합물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1144; 산, HPLC RT = 2.367min.
화합물 7의 합성:
Figure pct00377
화합물 6(1.67g, 1.46mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(20mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(4.64g, 29.2mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, 후처리 없이 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, 동결건조시켜 황백색 고체(1.45g, 81.4% 수율)인 화합물 7을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 1225; 산, HPLC RT = 2.484min.
화합물 I-35의 합성:
Figure pct00378
화합물 7(300mg, 0.25mmol)를 디클로로메탄(5mL)에 용해시키고, 반응 플라스크를 질소로 3회 퍼징하였다. 질소 하에 빙수욕에서 디클로로메탄(1.75mL, 1.75mmol)에서 삼염화붕소 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 2시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조시켰다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 얻어진 조생성물을 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 백색 고체(59.9mg, 29.6% 수율)인 화합물 I-35를 얻었다. m/z (ES-), [M+H]+ = 829; 산, HPLC RT = 0.796min. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.40 (s, 6H), 2.28 (s, 1H), 2.62 (d, J = 23.6 Hz, 1H), 3.52 (t, J = 6.1 Hz, 3H), 3.69-3.78 (m, 4H), 3.83 (dd, J = 7.4, 14.5 Hz, 2H), 3.90 (s, 2H), 4.57 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.92-6.99 (m, 3H).
실시예 36. 화합물 I-36의 합성
Figure pct00379
화합물 1의 합성
Figure pct00380
2-클로로-3,4-비스((4-메톡시벤질)옥소))벤조산(10g, 23.3mmol), 트리에틸아민(2.8g, 28mmol), 디페닐포스포릴아지드(8g, 28mmol), 9-플루오레닐메탄올 (6.8g, 35mmol) 및 피페리딘(10g, 116.5mmol)을 톨루엔(100mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하고 농축하였다. 물을 첨가한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 2M 염산, 중탄산나트륨의 포화 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하여 황백색 고체인 화합물 1을 얻었다(6g, 64%). m/z (ES+), [M+H]+ = 400, 산.
화합물 2의 합성
Figure pct00381
화합물 1(8g, 20mmol), 2-브로모아세트알데히드(4.89g, 40mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(766mg, 5.94mmol)을 메탄올(20mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 해당 반응 혼합물에 소듐 시아노보로하이드라이드(3.789g, 60mmol) 및 아세트산(0.5mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한 다음, 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(2×100mL)로 추출하였다. 유기상을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 2(3g, 29.5%)를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 507, 산.
화합물 3의 합성
Figure pct00382
화합물 2(1g, 1.98mmol), 아민 염산염(459mg, 1.98mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(766mg, 5.94mmol)을 아세토니트릴(20mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 60℃에서 5시간 동안 교반하고 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 3(500mg, 40.5%)을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 623, 산.
화합물 4의 합성
Figure pct00383
메탄올(5mL)/테트라하이드로푸란(5mL)/물(5mL)의 용매 혼합물에서 화합물 4(1.6g, 2.57mmol)에 수산화리튬(288mg, 10.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시킨 후, 반응계를 역상 크로마토그래피로 정제하여 화합물 4(1.4g, 22.3%)를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 608, 산.
화합물 5의 합성
Figure pct00384
테트라히드로푸란(12mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(8mL)의 용매 혼합물에 화합물 4(1.4g, 2.3mmol) 및 중간체 H(1.21g, 2.3mmol)를 용해시켰다. 용액을 10분 동안 교반한 후, 해당 용액에 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 염산염(718mg, 3.45mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 반응계를 농축시켰다. 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(900mg, 35%)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 1117.
화합물 6의 합성
Figure pct00385
화합물 5(900mg, 0.8mmol, 1.00eq)를 N,N-디메틸포름아미드(15mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(2.0g, 11.4mmol)을 질소 하에 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(420mg, 94%)인 화합물 6을 얻었다. (ES+), [M+H]+ = 1197.
화합물 I-36의 합성
Figure pct00386
0℃에서 질소 하에 디클로로메탄(10mL)에서 화합물 6(400mg, 0.334mmol, 1.00eq)에 삼염화붕소(5mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 4회 세척하고, 얻어진 고체를 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼: Xselect CSH OBD 컬럼 30×150mm 5μm, n; 이동상 A: 물(0.1% FA); 이동상 B: CAN; 유속: 60mL/분; 구배: 5% B부터 30% B까지, 7분에 30% B; 파장: 254/220nm)로 정제하여 황백색 고체(72.3mg, 27%)인 화합물 I-36을 얻었다. (ES+), [M+H]+ = 800. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 1.41 (d, J = 6.2 Hz, 6H), 2.14 (s, 1H), 3.04-3.21 (m, 4H), 3.41 (d, J = 37.7 Hz, 8H), 3.85 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 5.20 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.10 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (s, 1H), 7.07 (s, 1H).
실시예 37. 화합물 I-37의 합성
Figure pct00387
화합물 1의 합성:
Figure pct00388
화합물 SM(550mg, 1.33mmol), 트리에틸아민(336mg, 3.36mmol) 및 알데히드(550mg, 1.33mmol)를 질소 하에 메탄올(10mL)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 수소화붕소나트륨(152mg, 4mmol)을 0℃에서 배치로 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 반응시키고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(260mg, 10.3%)인 화합물 1을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 636, 산.
화합물 2의 합성:
Figure pct00389
실온에서 메탄올(2mL)/테트라하이드로푸란(2mL)/물(4mL)의 용매 혼합물에서 화합물 1(260mg, 0.41mmol)에 수산화리튬(30mg, 1.25mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(200mg, 78%)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 622, 산.
화합물 3의 합성
Figure pct00390
화합물 2(340mg, 0.55mmol) 및 중간체 H(287mg, 0.55mmol)를 테트라히드로푸란(6mL) 및 N,N-디메틸포름아미드(4mL)에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하고, 4-(4,6-디메톡시트리아진-2-일)-4-메틸모르폴리늄 히드로클로라이드(200mg, 0.96mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하고 농축하여, 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(110mg, 17.7%)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1130, 산.
화합물 4의 합성
Figure pct00391
화합물 3(110mg, 0.53mmol), 디-tert-부틸 디카보네이트(346mg, 1.59mmol) 및 트리에틸아민(267mg, 2.65mmol)을 디클로로메탄(5mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고 농축하여 용매를 제거하고, 잔류물을 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(100mg, 15.3%)인 화합물 4를 얻었다. (ES+), [M]+ = 1230, 산.
화합물 5의 합성:
Figure pct00392
질소 하에 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에서 화합물 4(100mg, 0.081mmol, 1.00eq)에 삼산화황 피리딘 착물(200mg, 1.14mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 역상 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(100mg, 93.8%)인 화합물 5를 얻었다. (ES+), [M+H]+ = 1311.
화합물 I-37의 합성:
Figure pct00393
질소 하에 0~5℃에서 디클로로메탄(4mL)에서 화합물 5(100mg, 0.076mmol, 1.00eq)의 용액에 삼염화붕소(2mL)를 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 6시간 동안 교반하고 질소로 취입 건조하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 4회 세척하여 고체를 얻은 다음, 이를 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼: XSelect CSH 분취용 C18 OBD 컬럼, 19×250mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1% FA), 이동상 B: ACN; 유속: 25mL/분; 254/220nm)로 정제하여 황백색 고체(4.5mg, 7.2%)인 화합물 I-37을 얻었다. (ES+), [M+H]+ = 814. 1H NMR(DMSO-d 6, 400 MHz): δ (ppm) 1.42 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.80-2.00 (m, 1H), 2.18-2.38 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 2.65-2.89 (m, 4H), 3.00 (t, J = 10.1 Hz, 3H), 3.78 (dd, J = 14.3, 4.3 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 5.22 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 6.62-6.84 (m, 2H), 6.89 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H).
실시예 38. 화합물 I-38의 합성
Figure pct00394
화합물 2의 합성:
Figure pct00395
N,N-디메틸포름아미드(10mL)에 화합물 1(500mg, 1.9mmol)을 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(1.47g, 11.4mmol) 및 화합물 A(1.47g, 3.8mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 하룻밤 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 3회 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하여 황색 오일(250mg, 24% 수율)인 화합물 2를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 533; 산, HPLC RT = 1.181min.
화합물 3의 합성:
Figure pct00396
화합물 2(250mg, 0.47mmol)를 소량의 에틸 아세테이트(3mL)에 용해시키고, 에틸 아세테이트(4M, 10mL)에서 염화수소 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고 농축하여 황색 고체(210mg, 조제품)인 화합물 3을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 433; 산, HPLC RT = 0.964min.
화합물 4의 합성:
Figure pct00397
화합물 B(193mg, 0.45mmol)를 DMF(3mL)에 용해시키고, HATU(342mg, 0.9mmol) 및 DIEA(232mg, 1.8mmol)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 화합물 3(210mg, 0.45mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 ??칭하고, 에틸 아세테이트(3×20mL)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 박층 크로마토그래피로 정제하고 동결건조시켜 담황색 고체(150mg, 39% 수율)인 화합물 4를 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 845, 산, HPLC RT = 2.284min.
화합물 5의 합성:
Figure pct00398
화합물 4(150mg, 0.18mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(3mL)에 용해시킨 후, 아이오도메탄(126mg, 0.9mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하고, 후처리 없이 역상 크로마토그래피로 직접 정제하고, 동결건조시켜 황색 고체(100mg, 65% 수율)인 화합물 5를 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 857; 산, HPLC RT = 1.640min.
화합물 6의 합성:
Figure pct00399
화합물 5(100mg, 0.117mmol)를 테트라하이드로퓨란(3mL)에 용해시킨 후, 수산화리튬 수용액(1.2mL, 0.5M, 0.585mmol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응액을 농축하고 잔류물을 물에 용해시켰다. 수상을 1M HCl로 pH를 3~4로 조정하고 동결건조시켜 담황색 고체(110mg, 조제품)인 화합물 6을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 829, 산, HPLC RT = 1.690min.
화합물 7의 합성:
Figure pct00400
화합물 6(90mg, 0.11mmol) 및 중간체 H(58mg, 0.11mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, DMTMM(65mg, 0.22mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 직접 정제하고, 동결건조시켜 백색 고체(23mg, 15.8% 수율)인 화합물 7을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 1337, 산, HPLC RT = 2.723min.
화합물 8의 합성:
Figure pct00401
화합물 7(20mg, 0.015mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(48mg, 0.3mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반하고, 후처리 없이 C18 컬럼을 통해 직접 정제하고, 동결건조시켜 백색 고체(18mg, 85.7% 수율)인 화합물 8을 얻었다. m/z (ES+), [M+H]+ = 1420; 산, HPLC RT = 2.726min.
화합물 I-38의 합성:
Figure pct00402
화합물 8(18mg, 0.013mmol)을 디클로로메탄(1mL)에 용해시키고, 반응계를 질소로 3회 퍼징하였다. 질소 하에 빙수욕에서 디클로로메탄(1M, 0.5mL)에서 삼염화붕소 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 질소로 취입 건조시켰다. 잔류물을 원심분리에 의해 디에틸 에테르로 3회 세척하였다. 얻어진 조생성물을 분취용 고압 액체 크로마토그래피(컬럼: X Select CSH 분취용 C18 OBD 컬럼, 19×250mm, 5μm; 이동상 A: 물(0.1% FA); 이동상 B: ACN; 유속: 25mL/분, 구배: 7분에 10% B부터 30% B까지; 254/220nm)로 정제하여 백색 고체(2mg, 18.1% 수율)인 화합물을 얻었다. m/z (ES+), [M]+ = 887; 산, HPLC RT = 0.772min.
실시예 39. 화합물 I-39의 합성
Figure pct00403
화합물 1의 합성:
Figure pct00404
50mL 단일구 플라스크에서 SM1(1.2g, 4.26mmol, 1.43당량)을 DMF(12mL)에 자기 교반하여 용해시키고, SM2(1.0g, 2.98mmol, 1.0eq), HATU(2.1g, 5.54mmol, 1.86eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.7g, 12.78mmol, 4.29eq)을 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 계에 빙수(120mL)를 드롭방식으로 첨가하여 고체가 석출되었다. 혼합물을 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 물(20mL×2)로 세척하고 건조하여 황백색 고체(조제품, 2.2g, 88% 순도)인 화합물 1을 얻었다. MS = 557.2 (M+H)+.
화합물 2의 합성:
Figure pct00405
50mL 단일구 플라스크에서, 자기 교반함으로써 화합물 1(2.0g, 3.6mmol, 1.0eq)을 메탄올(12mL) 및 테트라히드로푸란(12mL)의 혼합물에 용해시키고, 수산화리튬(4mL)의 2M 수용액을 드롭방식으로 첨가하였다. 첨가 후, 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응계를 농축하고, 물(10mL)을 첨가하였다. 2N 염산 용액으로 pH를 약 2로 조정하고 고체가 석출되었다. 혼합물을 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 물(20mL×2)로 세척하고 건조하여 황백색 고체 조생성물(1.85g, 91% 순도, 94.9% 수율)인 화합물 2를 얻었다. MS = 543.2 (M+H)+.
화합물 3의 합성:
Figure pct00406
50mL 4구 플라스크에서, N2 하에 자기 교반함으로써 화합물 2(1.3g, 2.40mmol, 1.0eq)를 DMF(5mL) 및 테트라히드로푸란(9.8mL)의 혼합물에 용해시키고, 중간체 H(1.51g, 2.88mmol, 1.2eq)를 첨가한 다음, DMTMM(1.10g, 3.60mmol, 1.5eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 계에 물(100mL)을 첨가하고 혼합물을 디클로로메탄(100mL×3)으로 추출하였다. 유기상을 포화 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 = 20:1)로 정제하여 담황색 고체(1.02g, 93% 순도, 40.8% 수율)인 화합물 3을 얻었다. MS = 1051.4 (M+H)+.
화합물 4의 합성:
Figure pct00407
화합물 3(500.0mg, 0.48mmol, 1.0eq)을 질소 하에 DMF(5mL)에 용해시키고 SO3.DMF(364.3mg, 2.38mmol, 5.0eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후 얼음물 50mL에 계를 드롭방식으로 첨가하여 고체가 석출되었다. 혼합물을 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 동결건조시켜 백색 고체(501.0mg, 91% 순도, 93% 수율)인 화합물 4를 얻었다. MS = 1131.4 (M+H)+.
화합물 I-39의 합성:
Figure pct00408
화합물 4(200.0mg, 0.194mmol, 1.0eq)를 질소 하에 디클로로메탄(4mL)에 용해시켰다. 용액을 -15℃로 냉각시키고, 디클로로메탄에서 삼염화붕소 용액을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 -15℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 중탄산칼륨을 -15℃에서 배치로 첨가한 다음, 물 0.2mL 및 메틸 tert-부틸 에테르 12mL를 첨가하였다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, 진공 및 질소 하에 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르로 헹구고 질소로 취입 건조하고 1.2mL의 메틸 tert-부틸 에테르 및 1.2mL의 에탄올로 1시간 동안 슬러리화하였다. 슬러리를 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 질소로 취입 건조시키고 분취용 HPLC로 정제하여 황백색 고체(42mg, 98% 순도, 29.9% 수율)인 화합물 I-39를 얻었다.
MS = 795.1 (M+H)+, 1HNMR (400 MHz, DMSO-d 6 ): δ (ppm) 10.61 (brs, 1H), 9.90 (brs, 1H), 9.34 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.75-8.66 (m, 2H), 7.98 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.26 (s, 2H), 7.09 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.23-5.19 (m, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.82-3.33 (m, 4H), 2.10-2.07 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.41 (s, 3H).
실시예 40. 화합물 I-40의 합성
Figure pct00409
화합물 1의 합성:
Figure pct00410
SM1(500mg, 1.42mmol), DMTMM(592mg, 2.13mmol) 및 DIPEA(733mg, 5.68mmol)를 DMF(50mL)에 용해시키고, 계를 질소로 퍼지한 다음 50℃로 가열하였다. DMF(5mL)에서 SM2(628mg, 2.13mmol)의 용액을 배치로 드롭방식으로 첨가하였다. 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반한 후 점차 투명해졌다. HATU(500mg, 1.31mmol)를 첨가하고 가열을 멈췄다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고 감압 하에 농축하여 DMF를 제거하였다. 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 유기상을 분리하고, 감압 하에 건조될 때까지 농축하여 조생성물을 얻은 다음, 이를 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH)로 정제하여 정제된 화합물 1(710mg, 93% 순도, 87% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 573.
화합물 2의 합성:
Figure pct00411
화합물 1(710mg, 1.24mmol)을 THF/MeOH(7mL/7mL)에 용해시키고, 수산화리튬(2mL)의 1M 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후 중간 제어 하에 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 2M 염산으로 pH를 2로 조정한 후, 대량의 불용물이 석출되었다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 유기상을 감압 하에 건조될 때까지 농축하여 조생성물(480mg, 93% 순도, 69% 수율)인 화합물 2를 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 559.
화합물 3의 합성:
Figure pct00412
화합물 2(350mg, 0.627mmol) 및 중간체 H(264mg, 0.502mmol)를 DMF/THF의 용매 혼합물에 용해시키고, DMTMM(203mg, 0.690mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 중간 제어 하에 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 테트라히드로푸란을 제거하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 분리하고 감압 하에 농축하였다. 잔류물을 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 시스템)로 정제하여 정제된 화합물 3(330mg, 95% 순도, 49% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 1067.
화합물 4의 합성:
Figure pct00413
화합물 3(120mg, 0.113mmol)을 무수 DMF(3mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(286mg, 1.180mmol)을 첨가하였다. 질소 하에, 혼합물을 45℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반하고, 반응을 중간 제어 하에 완료하였다. 계에 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 합하고 감압 하에 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 시스템)로 정제하여 고체(77mg, 96% 순도, 60% 수율)인 화합물 4를 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 1146.
화합물 I-40의 합성:
Figure pct00414
화합물 4(77mg, 0.067mmol)를 디클로로메탄(2mL)에 용해시키고, 반응 플라스크를 질소로 3회 퍼징하였다. 계를 -20℃ 미만으로 냉각하였다. 내부 온도 -20℃ 이하인 상태에서 BCl3.DCM(0.92mL) 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 중간 제어 하에 반응을 완료하였다. -20℃에서 계에 고체 NaHCO3(492mg)을 배치로 첨가한 다음, 물(77mg)을 첨가하고, 그 다음 메틸 tert-부틸 에테르 TBME(4.5mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 또 다른 30분 동안 교반하고 질소 하에 여과하고, 필터 케이크를 소량의 TBME로 헹군 다음 질소로 취입 건조시켰다. 고체를 실온에서 TBME(1.2mL)/EtOH(1.2mL)로 1시간 동안 슬러리화하고, 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 질소로 취입 건조하여 고체 조생성물(400mg)을 얻은 다음, 이를 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 I-40(24.2mg, 98.8% 순도, 45% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 811.
1H NMR (CD3OD-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 1.61 (s, 6H), 2.25-2.34 (m, 1H), 2.51-2.62 (m, 1H), 3.57-3.59 (m, 2H), 3.67-3.81 (m, 2H), 3.81-3.98 (m, 7H), 4.47 (dd, J = 12.0, 8.0 Hz, 1H), 5.39-5.40 (m, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 7.93 (s, 1H).
실시예 41. 화합물 I-41의 합성
Figure pct00415
화합물 1의 합성:
Figure pct00416
아세토니트릴(60mL)에 SM1(6.0g, 26.4mmol, 1.0eq), N-Boc-3-아미노에틸 브로마이드(6.5g, 29.1mmol, 1.1eq) 및 트리에틸아민(5.4g, 52.8mmol, 2.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃로 가열한 다음 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 용액을 물로 헹구고 농축하여 용매를 제거하였다. 얻어진 조생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 화합물 1(2.2g, 93% 순도, 23% 수율)을 얻었다.
화합물 2의 합성:
Figure pct00417
화합물 1(2.2g, 5.9mmol, 1.0eq)을 1,4-디옥산(10mL)에 용해시키고, 염화수소/디옥산(10mL)의 용액을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하 건조될 때까지 농축하여 화합물 2(3.0g, 93% 순도)를 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
화합물 3의 합성:
Figure pct00418
화합물 2(1.6g, 5.9mmol, 1.0eq), SM2(2.1g, 4.7mmol, 0.8eq), EDCI(2.3g, 11.8mmol, 2.0eq), HOBT(1.6g, 11.8mmol, 2.0eq) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(3.1g, 23.7mmol, 4.0eq)을 DMF(20mL)에 용해시켰다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 에틸 아세테이트 및 물을 계에 첨가하였다. 유기상을 분리하고, 물로 역세척하고, 감압 하에 건조될 때까지 농축하여 조생성물(3.4g, 85% 순도, 85% 수율)인 화합물 3을 얻었고, 이를 정제하지 않고 다음 단계에 바로 사용하였다.
화합물 4의 합성:
Figure pct00419
화합물 3(3.4g, 5.0mmol, 1.0eq)을 테트라하이드로퓨란/메탄올(30mL/30mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 수산화리튬의 2M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 6M 염산으로 pH를 3~4로 조정하고 디클로로메탄(10% 메탄올 함유)으로 추출하고 물로 역세정하였다. 유기상을 감압 하에 건조될 때까지 농축하여 오일인 화합물 4(2.8g, 85% 순도, 99% 수율)를 얻었다.
화합물 5의 합성:
Figure pct00420
화합물 4(2.8g, 4.3mmol, 1.0eq) 및 중간체 H(1.8g, 3.4mmol, 0.8eq)를 DMF/테트라하이드로푸란(12mL/18mL)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물과 에틸 아세테이트를 계에 첨가하였다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 역추출하고 유기상을 합하고 물로 세척하고 감압 하에 건조될 때까지 농축시켰다. 조생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물 시스템)로 정제하여 백색 고체인 화합물 5(1.0g, 95% 순도, 20% 수율)를 얻었다.
화합물 6의 합성:
Figure pct00421
화합물 5(1.0g, 0.86mmol, 1.0eq)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(2.2g, 13.8mmol, 16.0eq)을 첨가하였다. 질소 하에, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물과 에틸 아세테이트를 계에 첨가하였다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 역추출하고 유기상을 합하고 물로 역세척하고 감압 하에 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 백색 고체(0.7g, 98% 순도, 65% 수율)인 화합물 6을 얻었다.
화합물 I-41의 합성:
Figure pct00422
화합물 6(0.7g, 0.56mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄(16mL)에 용해시키고, 반응계를 질소로 3회 퍼징하고 -20℃ 미만으로 냉각시켰다. 내부 온도가 -20℃ 이하인 상태에서 BCl3.DCM 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, -20℃에서 계에 고체 중탄산나트륨(4.5g)을 배치로 첨가한 다음, 물(0.7g)을 첨가하였다. ??칭 후, 메틸 tert-부틸 에테르(42mL)를 계에 천천히 첨가한 다음, -5℃에서 또 다른 30분 동안 더 교반하고 질소 하에 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 메틸 tert-부틸 에테르로 헹구고 질소로 취입 건조시켰다. 조생성물을 실온에서 1시간 동안 메틸 tert-부틸 에테르(6mL)/메탄올(3mL)로 슬러리화하고, 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 질소로 취입 건조하고, 얻어진 생성물을 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 정제된 화합물 I-41(253mg, 97% 순도, 53% 수율)을 얻었다. (ES+), [M+H]+ = 845; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 10.07 (s, 1H), 9.37 (d, J = 8.4　Hz, 1H), 9.29 (s, 1H), 8.49 (dd, J = 7.2, 3.6 Hz, 1H), 8.38 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.15 (s, 1H), 7.27 (s, 2H), 6.86 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.83-6.64 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 9.7, 5.0 Hz, 2H), 3.84-3.69 (m, 2H), 3.57 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.45 (d, J = 9.0 Hz, 6H).
실시예 42. 화합물 I-42의 합성
Figure pct00423
화합물 1의 합성:
Figure pct00424
SM1(3.7g, 14.0mmol, 1.0eq), SM2(6.0g, 14.0mmol, 1.0eq) 및 HATU(5.9g, 15.4mmol, 1.1eq)를 DMF(40mL)에 용해시키고 N,N-디이소프로필에틸아민(5.4g, 42.0mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, LCMS에 지시된 대로 반응을 완료하였다. 계에 물과 에틸 아세테이트를 첨가하고 수상을 분리하고 한번 역추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 역세척하고, 감압 하에 농축하여 고체의 화합물 1(13.3g, 80% 순도)을 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
화합물 2의 합성:
Figure pct00425
화합물 1(13.3g, 197mmol, 1.0eq)을 테트라하이드로퓨란/메탄올(100mL/100mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 수산화리튬(200mL)의 2M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 유기용매를 제거하고 6M 염산으로 pH를 3~4로 조정하였다. 고체 석출물을 진공 하에 여과하여 수집하고, 필터 케이크를 물로 헹구고 건조하여 황백색 고체(13.7g, 80% 순도, 99% 수율)인 화합물 2를 얻었다.
화합물 3의 합성:
Figure pct00426
화합물 2(6.8g, 10.27mmol, 1.0eq) 및 중간체 H(4.1g, 7.7mmol, 0.75eq)를 DMF/테트라히드로푸란(27mL/40mL)의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물과 에틸 아세테이트를 계에 첨가하였다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 역추출하고 유기상을 합하고 물로 역세척하고 감압 하에 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 백색 고체(6.5g, 97% 순도, 54% 수율)인 화합물 3을 얻었다.
화합물 4의 합성:
Figure pct00427
화합물 3(1.0g, 0.85mmol, 1.0eq)를 DMF(10mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(1.4 g, 8.5mmol, 10eq.)을 첨가하였다. 질소 하에, 반응 혼합물을 45℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물과 에틸 아세테이트를 계에 첨가하였다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 역추출하고 유기상을 합하고 물로 역세척하고 감압 하에 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 백색 고체(0.8g, 97% 순도, 72% 수율)인 화합물 4를 얻었다.
화합물 I-42의 합성:
Figure pct00428
화합물 4(1.0g, 0.81mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(24mL)에 용해시키고, 반응계을 질소로 3회 퍼징한 다음 -20℃ 미만으로 냉각시켰다. 내부 온도가 -20℃ 이하인 상태에서 BCl3.DCM 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, -20℃에서 계에 고체 중탄산나트륨(6.4g)을 배치로 첨가하고, 그 다음 물(1g)을 첨가한 다음, 메틸 tert-부틸 에테르(60mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 또 다른 30분 동안 교반하고 질소 하에 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 메틸 tert-부틸 에테르로 헹구고 질소로 취입 건조시켰다. 고체를 실온에서 메틸 tert-부틸 에테르(8mL)/메탄올(4mL)로 1시간 동안 슬러리화하고, 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 질소로 취입 건조하고, 얻어진 생성물을 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 I-42(288mg, 95% 순도, 41% 수율)를 얻었다. (ES+), [M+H]+ = 856; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 9.46 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.43 (dd, J　= 7.0, 3.4 Hz, 1H), 8.25 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 5.28 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 4.26 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 4.23-4.09 (m, 1H), 3.76 (dt, J = 12.9, 6.5 Hz, 1H), 3.52 (ddd, J　= 13.9, 8.3, 3.3 Hz, 1H), 3.22 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.06 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 10.4　Hz, 6H).
실시예 43. 화합물 I-43의 합성
Figure pct00429
화합물 1의 합성:
Figure pct00430
3L 4구 플라스크에 NaOH(96.8g, 2.32mol)를 첨가하고 자기 교반함으로써 물(2200mL)에 완전히 용해시키고, SM1(300g, 2.11mol)을 실온에서 첨가하고 교반을 통해 완전히 용해시켰다. 혼합물을 빙수욕에서 교반하고, 황색 불용물이 석출되었다. 37% HCHO(197g, 2.43mol)를 25분 동안 드롭방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 자연적으로 실온으로 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 출발 물질 SM1은 TLC(DCM/MeOH = 10/1, UV 254nm)에 지시된 대로 완전히 소모되었다. 반응 혼합물을 -5℃의 저온 수조에서 냉각시키고 기계적으로 교반하였다. 농축된 염산(219mL, 2.628mol)을 드롭방식으로 첨가하여 pH를 약 1로 조정하였다. 첨가 완료 후, 저온에서 교반을 계속하여 불용물이 석출되었다. 혼합물을 -5℃에서 또 다른 1.5시간 동안 더 교반하고 진공 하에 여과하였다. 여액을 별도로 수집하였다. 필터 케이크를 석유 에테르(250mL×2)로 세척하고 진공 하에 하룻밤 동안 건조시켜 담노란색 고체(268g)를 얻었다. 수성 여액을 농축하여 불용성 물질을 석출시켰다. 혼합물을 빙수조에서 1시간 동안 교반하고 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 석유 에테르(250mL×2)로 세척하고, 수집하고, 회전 증발을 통해 탈수하여 황색 고체(81.7g, 96% 수율)인 화합물 1을 얻었다. MS = 172.81(M+H)+.
화합물 2의 합성:
Figure pct00431
3L 4구 플라스크에서, 화합물 1(349.7g, 2.03mol)을 첨가하고 완전히 용해되지 않으면서 물(1170mL)에서 기계적으로 교반하였다. 실온에서 아연 분말(266g, 4.06mol)을 첨가하고, 내부 온도를 점차 올리면서 농축된 HCl(609mL, 7.31mol)을 드롭방식으로 첨가하였다. 혼합물을 드롭방식으로 첨가하는 동안 내부 온도가 40~60℃인 상태에서 40℃의 수조에서 가열하였다. 농축된 염산을 드롭방식으로 첨가하는 것은 약 1.5시간 내에 완료되었다. 즉각적인 LC-MS 모니터링은 화합물 1이 소모되었음을 나타내었다. 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 여과지를 통해 진공 하에 여과하고, 필터 케이크를 물(50mL)로 세척하였다. 여액을 3L 4구 플라스크로 옮기고, -5℃의 냉각 수조에서 교반하였다. 40분 후, 불용성 물질이 석출되었다. 냉각 하에 총 3시간 동안 교반한 다음, 혼합물을 진공 하에 하룻밤 동안 여과하였다. 필터 케이크를 수집하고 회전 증발을 통해 탈수하여 황색 고체(144g, 45% 수율)인 화합물 2를 얻었다. MS = 156.81 (M+H)+.
화합물 3의 합성:
Figure pct00432
3L 4구 플라스크에 탄산칼륨(178g, 1.287mol)을 첨가하고 기계적 교반함으로써 물(804mL)에 완전히 용해시켰다. 화합물 2(134g, 0.858mol) 및 메탄올(1876mL)을 실온에서 첨가하고, 내부 온도가 크게 증가하지 않는 상태에서 BnCl(119.5g, 0.944mol)을 실온에서 10분 동안 드롭방식으로 첨가하였다. 혼합물을 실온(25℃)에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1구 플라스크로 옮기고 농축하여 메탄올을 제거하였다. 총 부피가 약 3500mL에 도달할 때까지 얼음물을 잔류물에 첨가하였다. 석출물은 오일이었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(800mL×3)로 추출하고, 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여액을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켜 갈색 오일(192g, 91% 수율)인 화합물 3을 얻었다. MS = 246.92 (M+H)+.
화합물 4의 합성:
Figure pct00433
500mL 4구 플라스크 A에 삼산화크롬(13.76g, 0.138mol)을 첨가하고 교반하여 물(19mL)에 완전히 용해시키고, 혼합물을 -10℃로 냉각시켰다. 농축된 황산(12.1mL)을 드롭방식으로 첨가하고, 불용물이 석출되었다. 혼합물을 물(8.5mL)로 희석하고, -10℃에서 계속 교반하였다.
또 다른 500mL 4구 플라스크 B에서, 화합물 3(22.6g, 0.092mol)을 첨가하고 아세톤(465mL)에 완전히 용해시켰다. 내부 온도가 <10℃인 것을 유지하는 상태에서 -5℃에서 20분 동안 얼음-염욕에서 플라스크 A의 혼합물을 플라스크 B에 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 자연적으로 실온으로 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 1구 플라스크로 옮기고 회전 증발을 통해 농축하여 아세톤을 제거하였다. 물(1000mL)을 잔류물에 첨가하고, 황색 점성 오일을 석출시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 하룻밤 동안 건조시키고 여과하고, 여액을 회전 증발을 통해 농축시켜 황색 고체(20.7g)를 얻었다. 고체를 교반하고 6시간 동안 n-펜탄/디클로로메탄(3/1, 150mL)으로 슬러리화하고, 슬러리를 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 n-펜탄/디클로로메탄(3/1, 20mL×2)으로 세척하고, 수집하고, 회전 증발을 통해 건조시켜 황색 고체(11.5g, 48% 수율)인 화합물 4를 얻었다. MS = 261.01 (M+H)+.
화합물 5의 합성:
Figure pct00434
200mL 유리 튜브에 화합물 4(11.5g) 및 25% 암모니아 용액(92mL)을 첨가하였다. 튜브를 밀봉한 후, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 80℃로 가열하고, 10시간 동안 교반하고, 실온으로 자연적으로 냉각시켰다. 불용성 응집 물질이 존재하는 상태에서 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(80mL×3)로 3회 세척하고 유기상을 폐기하였다. 디클로로메탄(80mL×1)을 수상에 첨가하고 혼합물을 교반한 다음 진공 하에 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 수상을 분리하고, 디클로로메탄(80mL×2)으로 세척하고, 교반 하에 농축된 염산을 첨가하여 pH를 약 4로 조정하고, 실온으로 냉각하고, 하룻밤 동안 진공 하에 여과하여 밝은 회색 고체인 화합물 5(필터 케이크, 11.9g, 85.8% 수율)를 얻었다. MS = 259.90 (M+H)+.
화합물 6의 합성:
Figure pct00435
N,N-디메틸포름아미드(80mL)에서 화합물 5(5g, 19mmol) 및 탄산칼륨(6.66g, 48mmol)에 염화벤질(6.1g, 48mmol)를 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 반응시키고 실온으로 냉각시켰다. 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 순상 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색 고체(6g, 97% 수율)인 화합물 6을 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 440.01.
화합물 7의 합성:
Figure pct00436
테트라히드로푸란(100mL)에서 화합물 6(6g, 13.6mmol)에 수산화나트륨 수용액(20mL, 1mol/L)을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시킨 후 물(200mL)을 첨가하였다. 1N 염산으로 pH를 2~3으로 조정하고, 고체가 석출되었다. 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 물(3×25mL)로 헹구고 건조하여 백색 고체(5g, 100% 수율)인 화합물 7을 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 350.16.
화합물 8의 합성:
Figure pct00437
N,N-디메틸포름아미드(250mL)에 화합물 7(2.5g, 7.1mmol), SM2(1.7g, 7.1mmol), HATU(3.5g, 9.23mmol) 및 DIEA(2.8g, 22mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 계에 물(200mL)을 첨가하고, 대량의 점성 물질이 석출되었다. 상청액을 제거하고, 점성 물질을 진공하에 건조하여 조생성물(5g, 92% 순도, 100% 수율)인 화합물 8을 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 528.07.
화합물 9의 합성:
Figure pct00438
m-CPBA(7g, 33mmol)를 디클로로메탄(60mL)에 용해시키고, 빙수욕에서 디클로로메탄(60mL)에서 화합물 8(6g, 11mmol)의 용액에 용액을 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 디클로로메탄(200mL) 및 포화 중탄산나트륨(200mL)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 유기상을 염화나트륨(20mL)으로 세척하고 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 10:1)로 정제하여 백색 고체(4g, 95% 순도, 85.7% 수율)인 화합물 9를 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 544.12.
화합물 10의 합성:
Figure pct00439
화합물 9(4g, 7.3mmol)를 메탄올(40mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 수산화리튬(20mL)의 2M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 중간 조정 하에 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 유기 용매를 제거하고 물 20mL를 첨가하였다. 2M 염산으로 pH를 2로 조정하고, 대량의 고체가 석출되었다. 고체를 여과를 통헤 수집하고 건조하여 조생성물(3.6g, 92% 순도, 92% 수율)인 화합물 10을 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 530.05.
화합물 11의 합성:
Figure pct00440
화합물 10(3.6g, 6.8mmol) 및 중간체 H(3.6g, 6.8mmol)를 DMF/THF(20mL/20mL)의 용매 혼합물에 용해시키고 DMTMM(2.7g, 8.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 2시간 동안 교반하고, 중간 제어 하에 반응을 완료하였다. 계에 물(400mL)을 첨가하고, 대량의 점성 물질을 석출시켰다. 상청액을 제거하고 점성 물질을 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기상을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 순상 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 담황색 고체인 화합물 11(5g, 95% 순도, 70% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 1038.33.
화합물 12의 합성:
Figure pct00441
화합물 11(2.5g, 2.4mmol)을 DMF(50mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(5.7g, 36mmol)을 첨가하였다. 질소 하에, 혼합물을 45℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반하고, 반응을 중간 제어 하에 완료하였다. 계에 물(200mL)을 첨가하고, 대량의 고체가 석출되었다. 고체를 여과를 통헤 수집하고 건조하여 조생성물을 얻은 다음, 이를 순상 컬럼 크로마토그래피(DCM/MeOH 시스템)로 정제하여 담황색 고체(2.3g, 95% 순도, 85% 수율)인 화합물 12를 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 1118.30.
화합물 I-43의 합성:
Figure pct00442
화합물 12(2.2g, 1.9mmol)를 디클로로메탄(45mL)에 용해시키고, 반응 플라스크를 질소로 3회 퍼징하였다. 계를 -20℃ 미만으로 냉각하였다. 내부 온도 -20℃ 이하인 상태에서 BCl3.DCM(20mL) 용액을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, 중간 제어 하에 반응을 완료하였다. -20℃에서 계에 고체 중탄산나트륨(6.4g)을 배치로 첨가하고, 그 다음 물(2g)을 첨가한 다음, 메틸 tert-부틸 에테르(120mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -5℃ 이하의 온도에서 또 다른 30분 동안 더 교반하고 질소 하에 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 메틸 tert-부틸 에테르로 헹군 다음, 질소로 취입 건조하였다. 고체를 실온에서 메틸 tert-부틸 에테르(20mL)/메탄올(20mL)로 1시간 동안 슬러리화하고, 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 질소로 취입 건조하여 고체 조생성물(11g)을 얻었고, 이 중 3.5g을 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 정제된 화합물 I-43(270mg, 98.1% 순도, 50% 수율)을 얻었다. LCMS: [M+H]+ = 782.19. 1H NMR (CD3OD-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 1.43-1.45 (m, 6H), 2.08-2.13 (m, 1H), 2.34-2.37 (m, 1H), 2.42 (s, 3H), 3.40-3.52 (m, 3H), 3.54-3.70 (m, 4H), 4.17-4.22 (m, 1H), 5.22-5.24 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 7.06 (s, 1H).
실시예 44. 화합물 I-44의 합성
Figure pct00443
화합물 1의 합성:
Figure pct00444
화합물 SM1(10g, 40.61mmol), 25% 암모니아 용액(60mL, 6V)을 유리 튜브에 첨가하고 밀봉하였다. 혼합물을 유욕(oil bath)에서 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. LC-MS에 지시된 대로 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 플라스크로 옮기고 탈수를 위해 감압 하에 농축시켰다. 고체 잔류물을 교반하고 30분 동안 아세토니트릴(40mL)로 슬러리화하고, 슬러리를 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴(15mL×2)로 세척하고, 수집하고, 건조시켜 황토색 고체(7.6g, 76% 수율)인 화합물 1을 얻었다. MS = 246.1 (M+H)+.
화합물 2의 합성:
Figure pct00445
화합물 1(7.1g, 28.95mmol)을 아세토니트릴(75mL)에 현탁하고, NIS(7.16g, 31.84mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 17시간 동안 교반하고 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 아세토니트릴(10mL×3)로 세척하고 수집하여 황색 고체(9.6g, 89% 수율)인 화합물 2를 얻었다. MS = 371.8 (M+H)+.
화합물 3의 합성:
Figure pct00446
화합물 2(6.6g, 17.78mmol), 탄산세슘(17.4g, 53.34mmol), Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(1.3g, 1.78mmol), DMF(130mL) 및 트리메틸보록신(3.5M, 15mL)을 반응 플라스크에 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 100℃의 유욕에서 하룻밤 16시간 동안 교반하고, 오일 펌프를 사용하여 감압 하에 농축하여 DMF를 제거하고, 회전 증발을 통해 실리카겔 40g으로 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 220g, 0-25%(디클로로메탄/메탄올 = 2/1)/DCM)로 정제하여 갈색 고체인 화합물 3(2.4g, 52% 수율)을 얻었다. MS = 260.14(M+H)+.
화합물 4의 합성:
Figure pct00447
반응 플라스크 A에서, 삼산화크롬(1.94g, 19.44mmol)을 첨가하고 물(2.7mL)에 완전히 용해시키고, 용액을 드라이아이스-에탄올욕(dry ice-ethanol bath)(외부온도 -30℃)에서 교반하였다. 농축된 황산(1.7mL, 31.92mmol)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였고, 불용물이 석출되었다. 물(1.2mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하여 나중에 사용하기 위해 혼합물을 희석하였다.
반응 플라스크 B에서, 화합물 3(2.8g, 10.80mmol) 및 아세톤(150mL)을 첨가하고 혼합물을 드라이아이스-에탄올욕(외부 온도 -10℃)에서 교반하였다. 플라스크 A에 있는 산화제를 플라스크 B에 천천히 첨가하였다. 첨가 완료 후, 혼합물을 실온으로 자연적으로 가열하고 1시간 동안 교반한 후 감압 하 농축하여 용매를 제거하고, 오일 펌프를 사용하여 감압 하 농축하여 남아 있는 소량의 물을 제거하여 조생성물(2.95g)인 화합물 4를 얻었고, 이를 다음 단계에 바로 사용하였다.
화합물 5의 합성:
Figure pct00448
화합물 4(2.95g, 10.80mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(50mL)에 용해시키고, 실온에서 탄산칼륨(9.0g, 64.80mmol)과 염화벤질(4.1g, 32.40mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 80℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 메틸 tert-부틸 에테르(100mL)를 실온에서 반응 혼합물에 첨가한 다음, 이를 15분 동안 교반하고 진공 하에 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 물(250mL)을 여액에 첨가하고, 수상을 분리하고 메틸 tert-부틸 에테르(100mL×2)로 추출하였다. 수상에 여전히 생성물이 남아 있었다. 포화 염수(100mL)를 수상에 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(100mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여과액에 실리카겔 9g을 첨가하고 감압 하 건조될 때까지 농축하였다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 0-20% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 담황색 오일(2.8g, 2단계에 대해 수율 57%)인 화합물 5를 얻었다. MS = 454.3 (M+H)+.
화합물 6의 합성:
Figure pct00449
화합물 5(2.8g, 6.17mmol)를 테트라하이드로퓨란(40mL)에 용해시키고, 실온에서 1.0M 수산화나트륨 용액[(321mg, 8.03mmol) + 물(8mL)]을 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 1M 염산으로 약 5~6으로 조정하였고, 고체가 석출되지는 않았다. 물(50mL)을 첨가하고, 혼합물을 디클로로메탄(50mL×4)으로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여액을 감압 하 건조될 때까지 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 20g, 0-25%(디클로로메탄/메탄올 = 2/1))로 정제하여 담황색 오일인(2.04g, 91% 수율) 화합물 6을 얻었고, 이는 하룻밤 동안 진공 하에 건조된 후 왁스 같은 고체가 되었다. MS = 364.2 (M+H)+.
화합물 7의 합성:
Figure pct00450
반응 용기에 화합물 6(1.136g, 3.13mmol), SM2(700mg, 3.01mmol), N,N-디메틸포름아미드(20mL) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(1.41g, 10.91mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 빙수욕에서 교반하고, HATU(1.25g, 3.29mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 자연적으로 가열하고 1.5시간 동안 교반한 후, LC-MS에 지시된 대로 반응을 완료하였다. 또 다른 시도된 반응(142mg, 1310A3)을 이 반응과 조합하였다. 물(200mL)을 첨가하고, 혼합물을 MTBE(50mL×2)로 추출하였다. 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과하였다. 여액을 감압 하에 건조될 때까지 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 20g, 0-100% 에틸 아세테이트/석유 에테르)로 정제하여 담갈색 오일(1.4g, 83% 수율)인 화합물 7을 얻었다. MS = 542.2 (M+H)+.
화합물 8의 합성:
Figure pct00451
반응 플라스크에 화합물 7(1.4g, 2.585mmol)을 첨가한 후 디클로로메탄(24mL)을 첨가하였다. 디클로로메탄(24mL)에서 m-CPBA(900mg, 4.433mmol)의 용액을 빙수욕에서 5분 동안 교반하면서 드롭방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 자연적으로 실온으로 가열하고 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 계를 감압 하 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 0-25% (에틸 아세테이트/메탄올 = 2/1))로 정제하여 무색 오일(1.2g, 82% 수율)인 화합물 8을 얻었다. MS = 558.1 (M+H)+.
화합물 9의 합성:
Figure pct00452
반응 플라스크에 화합물 8(1.2g, 2.15mmol)을 첨가하고 메탄올(30mL)을 첨가하였다. 실온에서 교반하면서 2M 수산화나트륨(5mL, 10mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 메탄올을 제거하였다. 물(40mL)을 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(50mL)로 세척하였다. 포화 염수(10mL)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 방치해 두었다. 수상을 분리하고 감압 하에 농축하여 메틸 tert-부틸 에테르를 제거하였다. 남아 있는 수상의 pH는 구연산 수용액(구연산 3g + 물 15mL)으로 약 4로 조정되었고, 불용물이 덩어리로 석출되었다. 플라스크가 열려 공기에 노출된 상태에서, 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하여 석출물을 분산시키고 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 세척수가 중성에 가까워질 때까지 물로 세척하고, 그 다음 석유 에테르(70mL)로 세척하고, 진공 하에 건조하고, 수집하고, 오일 펌프를 사용하여 감압 하에 탈수하여 담황색 고체(1.02g, 87% 수율)인 화합물 9를 얻었다. MS = 544.0 (M+H)+.
화합물 10의 합성:
Figure pct00453
반응 플라스크에 중간체 H(910mg, 1.729mmol) 및 화합물 9(920mg, 1.692mmol)를 첨가하였다. 질소 하에 테트라히드로푸란/DMF(16mL/10mL)를 첨가하고, DMTMM(544mg, 1.846mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 반응 종료 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 THF 및 DMF를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10/1)에 용해시키고, 실리카겔을 첨가하였다. 혼합물을 회전 증발을 통해 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 40g, 0-27%(디클로로메탄/메탄올 = 2/1))로 정제하여 황색 고체(2.0g)인 화합물 10을 얻었다. MS = 1052.3 (M+H)+.
화합물 11의 합성:
Figure pct00454
반응 플라스크에 화합물 10(1.19g, 1.13mmol)을 첨가하고, DMF(24mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 빙수욕에서 교반하였다. 삼산화황-피리딘 착물(2.88g, 18.10mmol)을 한 배치로 첨가하였다. 반응 혼합물을 빙수욕에서 10분 동안 교반한 다음, 45℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 물(250mL)을 첨가하고, 에틸 아세테이트(60mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고 물(50mL) 및 포화 염수(10mL)로 세척하였다. 층으로의 분리는 느렸다. 수상의 일부를 분리한 다음 물(50mL) 및 포화 염수(30mL)로 세척하였다. 층으로의 분리는 느렸다. 수상의 일부를 분리한 다음 포화 염수(50mL×2)로 세척하였다. 유기상을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여액을 감압 하에 건조될 때까지 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 20g, 0-27%(디클로로메탄/메탄올 = 2/1))로 정제하여 황색 고체(642mg)인 화합물 10을 얻었다. 또 다른 컬럼 크로마토그래피 정제(실리카겔 40g, 0-27%(디클로로메탄/메탄올 = 2/1))를 수행하여 황색 고체(409mg, 32% 수율)인 화합물 11을 얻었다. MS = 1132.3 (M+H)+.
화합물 I-44의 합성:
Figure pct00455
내부에 온도계가 구비된 50mL 3구 플라스크에 화합물 11(409mg, 1.236mmol)을 첨가하고, 완전 용해를 위해 질소 하에 디클로로메탄(9mL)을 첨가하였다. -30℃의 내부 온도 상태에서 용액을 냉각 드라이아이스-에탄올욕에서 교반하였다. 내부 온도가 -25℃ 이하로 제어된 상태에서 디클로로메탄(3.6mL, 3.6mmol)에서 삼염화붕소의 1.0M 용액을 10분 동안 드롭방식으로 첨가하고 담갈색 불용물이 석출되었다. 혼합물을 저온에서 또 다른 30분 동안 더 교반하였다. 반응이 완료된 후, 내부 온도를 -35℃로 유지하면서, 고체 중탄산나트륨(2.45g)을 반응 플라스크에 한 배치로 첨가하였다. 내부 온도를 -30℃로 올리고 물(400mL)을 드롭방식으로 첨가하였다. 혼합물을 점차적으로 -5℃~0℃로 가열시키고 30분 동안 교반하였다. 온도를 -20℃로 낮추고, 메틸 tert-부틸 에테르(25mL)를 드롭방식으로 첨가하였다. 내부 온도를 0℃ 미만으로 제어하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고 진공 및 질소 하에서 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르(20mL)로 헹구고, 진공 하에 건조시키고, 수집하고, 질소 하에 메틸 tert-부틸 에테르/에탄올(1/1, 5mL)로 30분 동안 슬러리화하였다. 슬러리를 진공 및 질소 하에 여과하고, 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르로 헹구고, 진공 하에 건조시키고, 수집하여 염-함유 조생성물(2.55g)을 얻었고, 이를 분취용 고압 HPLC를 통해 정제하였다. 용출액을 수집하고 하룻밤 동안 직접 동결건조시켜 황백색 고체(151mg)인 화합물 I-44를 얻었다. MS = 796.10 (M+H)+, HPLC: 97.1%, 1HNMR (DMSO-d 6, 400MHz): δ (ppm) 9.39 (dd, 1H), 8.72-8.64 (m, 1H), 7.17-7.03 (m, 1H), 6.80 (dd, 1H), 5.28-5.23 (m, 1H), 4.19-4.12 (m, 1H), 4.02-3.20 (m, 7H), 2.48-2.28 (m, 4H), 2.24-2.00 (m, 4H), 1.51-1.35 (m, 6H).
실시예 45. 화합물 I-45의 합성
Figure pct00456
화합물 1의 합성:
Figure pct00457
반응 플라스크에 화합물 SM1(2.2g, 4.85mmol)을 첨가하고, 디클로로메탄(45mL)을 첨가하였다. m-CPBA(1.97g, 9.70mmol)를 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반하고, 불용물이 석출되었다. 반응이 완료된 후 실리카겔 6g을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 디클로로메탄/메탄올 = 10/1)로 정제하여 담황색 오일(2.29g, 100% 수율)인 화합물 1을 얻었다. MS = 470.2 (M+H)+.
화합물 2의 합성:
Figure pct00458
화합물 1(2.29g, 4.88mmol)을 테트라히드로푸란(35mL) 및 메탄올(35mL)에 용해시키고, 실온에서 수산화나트륨(22mL)의 2M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 20℃에서 2일 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 테트라히드로푸란 및 메탄올을 제거하였다. 물(20mL)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 냉수욕에서 교반하였다. 1M 염산으로 pH를 1~2로 조정하고 불용물이 석출되었다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 진공 하에 여과하였다. 필터 케이크를 세척수가 중성에 가까워질 때까지 물로 세척하고, 그 다음 수집하고 오일 펌프를 사용하여 감압하에 탈수하여 황백색 고체(1.7g, 92% 수율)인 화합물 2를 얻었다. MS = 380.2 (M+H)+.
화합물 3의 합성:
Figure pct00459
반응 플라스크에 화합물 2(1.7g, 4.48mmol)를 첨가하고 DMF(30mL)에 완전히 용해시킨 후 빙수욕에서 교반하였다. N,N-디이소프로필에틸아민(1.5g, 11.61mmol) 및 HATU(2.05g, 5.38mmol)를 첨가하고, 혼합물을 빙수욕에서 30분 동안 교반하였다. SM2(1.36g, 4.93mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(1.5g, 11.61mmol) 및 DMF(20mL)의 혼합물을 질소 하에 실온에서 2.5시간 동안 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온에서 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 DMF를 제거하여 갈색 오일을 얻었다. 물(100mL) 및 중탄산나트륨의 포화 수용액(100mL)을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(100mL×3)로 추출하였다. 유기상을 합하고, 염화나트륨 포화 용액(100mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여액을 감압 하 건조될 때까지 농축하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 0-50%(디클로로메탄/메탄올 = 10/1))로 정제하여 담갈색 오일(1.76g, 65% 수율)인 화합물 3을 얻었다. MS = 601.3 (M+H)+.
화합물 4의 합성:
Figure pct00460
반응 플라스크에 화합물 3(1.76g, 2.93mmol)을 첨가하고 테트라하이드로퓨란(30mL)과 메탄올(30mL)을 첨가하였다. 실온에서 교반하면서 수산화나트륨(6mL, 12mmol)의 2M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고 감압 하 농축하여 테트라하이드로퓨란과 메탄올을 제거하였다. 물(100mL) 및 염화나트륨의 포화 수용액(50mL)을 첨가하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(100mL)로 세척하고, 액체 분리를 2회 수행하였다. 수상을 합하여 1M 염산용액으로 pH를 6.2~6.4로 조정하고 디클로로메탄/메탄올(10/1, 200mL)로 추출하여 장시간 방치한 후 액체분리를 수행하였다. 수상을 에틸 아세테이트(200mL×3)로 추출하고, 유기상을 합하고 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 여액을 감압 하에 농축하여 담갈색 오일(1.4g, 81% 수율)인 화합물 4를 얻었다. MS = 587.2 (M+H)+.
화합물 5의 합성:
Figure pct00461
반응 플라스크에 화합물 4(1.53g, 2.61mmol)를 첨가하고, 테트라히드로푸란/DMF(24mL/15mL)를 첨가하였다. 중간체 H(1.14g, 2.169mmol) 및 DMTMM(767mg, 2.603mmol)을 실온에서 교반하면서 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 테트라히드로푸란 및 DMF를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(10/1)에 용해시키고, 실리카겔 6g을 첨가하였다. 혼합물을 감압 하에 건조될 때까지 농축하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 80g, 메탄올/에틸 아세테이트)로 정제하여 담갈색 거품(1.15g, 49% 수율)인 화합물 5를 얻었다. MS = 1095.32 (M+H)+.
화합물 6의 합성:
Figure pct00462
반응 플라스크에 화합물 5(700mg, 0.639mmol)을 첨가하고, DMF(14mL)를 첨가하였다. 혼합물을 질소 하에 빙수욕에서 교반하였다. 삼산화황-피리딘 착물(1.63g, 10.226mmol)을 한 배치로 첨가하였다. 질소 하에, 반응 혼합물을 빙수욕에서 10분 동안 교반한 다음, 45℃에서 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물에 얼음물(50mL)을 첨가하여 불용물이 석출되었다. 혼합물을 5분 동안 교반하고 진공 하에 여과하고, 여과 케이크를 여과액이 중성이 될 때까지 얼음물(10mL×5)로 헹군 다음 수집하고 탈수용 오일 펌프를 사용하여 감압 하에 농축하여 조생성물을 수득하고, 그 다음 이를 컬럼 크로마토그래피(실리카겔 20g, 디클로로메탄/메탄올 = 2/1)로 정제하여 담갈색 거품(370mg, 49% 수율)인 화합물 6을 얻었다. MS = 1175.6 (M+H)+.
화합물 I-45의 합성:
Figure pct00463
내부에 온도계가 구비된 50mL 3구 플라스크에 화합물 6(365mg, 0.311mmol)을 첨가하고, 완전 용해를 위해 질소 하에 디클로로메탄(8mL)을 첨가하였다. -30℃의 내부 온도 상태에서 용액을 냉각 드라이아이스-에탄올욕에서 교반하였다. 내부 온도가 -25℃ 이하로 제어된 상태에서 디클로로메탄(3.1mL, 3.1mmol)에서 삼염화붕소의 1.0M 용액을 10분 동안 드롭방식으로 첨가하고 담갈색 불용물이 석출되었다. 혼합물을 저온에서 또 다른 20분 동안 더 교반하였다. 반응이 완료된 후, 내부 온도를 -35℃로 유지하면서, 고체 중탄산나트륨(2.34g)을 반응 플라스크에 한 배치로 첨가하였다. 내부 온도를 -30℃로 올리고 물(365mg)을 드롭방식으로 첨가하였다. 혼합물을 점차적으로 -5℃~0℃로 가열시키고 30분 동안 교반하였다. 온도를 -30℃로 낮추고, 메틸 tert-부틸 에테르(22mL)를 드롭방식으로 첨가하였다. 내부 온도를 0℃ 미만으로 제어하고, 혼합물을 10분 동안 교반하고 진공 및 질소 하에서 여과하였다. 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르(18mL)로 세척하고, 진공 하에 건조시키고, 수집하고, 질소 하에 메틸 tert-부틸 에테르/에탄올(1/1, 4.5mL)로 30분 동안 슬러리화하고, 메틸 tert-부틸 에테르(20mL)를 첨가하였다. 혼합물을 진공 및 질소 하에 여과하고, 필터 케이크를 메틸 tert-부틸 에테르 (15mL×3)로 헹구고, 진공 하에 건조시키고, 수집하여 염-함유 조생성물(2.4g)을 얻었고, 그 다음 이를 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하였다. 용출액을 수집하고 약 48시간 동안 직접 동결건조시켜 백색 고체(128mg)인 화합물 I-45를 얻었다. MS = 839.33 (M+H)+, HPLC: 96.7%, 1H NMR (400 MHz, CD3OD): δ (ppm) 7.08 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 5.38 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.45 (dt, J = 8.0, 5.5 Hz, 1H), 4.03-3.53 (m, 11H), 2.72-2.62 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 2.45-2.30 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 1.60 (s, 6H).
실시예 46. 화합물 I-46의 합성
Figure pct00464
화합물 1의 합성:
Figure pct00465
SM1(2.0g, 6.7mmol, 1.0eq), SM2(1.6g, 4.7mmol, 0.7eq) 및 HATU(2.8g, 7.4mmol, 1.1eq)를 DMF(20mL)에 용해시키고, N,N-디이소프로필에틸아민(2.6g, 20.1mmol, 3.0eq)을 첨가하였다. 반응계을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후 계에 물과 에틸아세테이트를 첨가하고 수상을 분리하여 역추출하였다. 유기상을 합하고, 물로 역세척하고, 감압 하에 농축하여 고체(6.4g, 90% 순도)인 화합물 1을 얻었다.
화합물 2의 합성:
Figure pct00466
화합물 1(5.9g, 9.88mmol, 1.0eq)을 디클로로메탄(60mL)에 용해시키고, 디클로로메탄(60mL) 중 m-CPBA(6.8g, 39.53mmol, 4.0eq)의 용액을 빙수욕에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 반응시켰다. 반응이 완료된 후, 중탄산나트륨 포화 용액(60mL)을 계에 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 식염수로 1회 세척한 후 감압 하 농축하고, 얻어진 조생성물을 역상 컬럼 크로마토그래피(아세토니트릴/물계)로 정제하고 동결건조시켜 화합물 2(2.6g, 95% 순도, 42% 수율)를 얻었다.
화합물 3의 합성:
Figure pct00467
화합물 2(2.0g, 3.26mmol, 1.0eq)을 테트라하이드로퓨란/메탄올(20mL/20mL) 용액에 용해시키고, 실온에서 수산화리튬(40mL)의 2M 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 반응 혼합물을 감압 하 농축하여 유기 용매를 제거하였다. 6M 염산으로 pH를 3~4로 조정하고 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 물로 세척하고, 감압 하에 건조될 때까지 농축하여 황색 고체(1.0g, 96% 순도, 51% 수율)인 화합물 3을 얻었다.
화합물 4의 합성:
Figure pct00468
화합물 3(800mg, 1.34mmol, 1.0eq.) 및 중간체 H(772mg, 1.47mmol, 1.1eq.)를 DMF/테트라히드로푸란(32mL/48mL)의 혼합물에 용해시키고, DMTMM(434mg, 1.47mmol, 1.1eq.)을 첨가하였다. 반응계를 질소 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물과 에틸 아세테이트를 계에 첨가하였다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 역추출하고 유기상을 합하고 물로 역세척하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 백색 고체(1.0g, 96% 순도, 66% 수율)인 화합물 4를 얻었다.
화합물 5의 합성:
Figure pct00469
화합물 4(1.2g, 1.08mmol, 1.0eq)를 DMF(12mL)에 용해시키고, 삼산화황 피리딘 착물(2.8g, 17.33mmol, 16eq.)을 첨가하였다. 질소 하에, 반응계를 45℃로 가열하고 하룻밤 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, 물과 에틸 아세테이트를 계에 첨가하였다. 수상을 분리하고 에틸 아세테이트로 역추출하고 유기상을 합하고 물로 역세척하고 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올 시스템)로 정제하여 백색 고체(1.1g, 95% 순도, 86% 수율)인 화합물 5를 얻었다.
화합물 I-46의 합성:
Figure pct00470
화합물 5(1.1g, 0.92mmol, 1.0 eq)를 디클로로메탄(26mL)에 용해시키고, 반응계를 질소로 3회 퍼징하고 -20℃ 미만으로 냉각시켰다. 내부 온도가 -20℃ 이하인 상태에서 BCl3.DCM 용액(1 M, 13.2mL)을 천천히 드롭방식으로 첨가하였다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응이 완료된 후, -20℃에서 계에 고체 중탄산나트륨(6.4g)을 배치로 첨가하고, 그 다음 물(1g)을 첨가한 다음, 메틸 tert-부틸 에테르(60mL)를 천천히 첨가하였다. 혼합물을 -5℃에서 또 다른 30분 동안 교반하고 질소 하에 여과하였다. 필터 케이크를 소량의 메틸 tert-부틸 에테르로 헹구고 질소로 취입 건조시켰다. 고체를 실온에서 메틸 tert-부틸 에테르(8mL)/메탄올(4mL)로 1시간 동안 슬러리화하고, 슬러리를 여과하였다. 필터 케이크를 질소로 취입 건조하고, 얻어진 생성물을 분취용 고압 액체 크로마토그래피로 정제하여 화합물 I-46(347mg, 95.7% 순도, 41% 수율)을 얻었다. (ES+), [M+H]+ = 852; 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ (ppm) 11.39 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 9.44 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 8.61-8.29 (m, 2H), 8.10 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.92 (s, 1H), 5.25 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 4.20 (dt, J = 24.1, 6.1 Hz, 3H), 3.88-3.61 (m, 1H), 3.49 (ddd, J = 14.0, 8.5, 3.3 Hz, 1H), 3.33 (q, J = 6.5 Hz, 2H), 2.35 (s, 3H), 2.23-1.90 (m, 2H), 1.49 (d, J = 10.4 Hz, 6H).
생물학적 평가
1. 물질
표 1. 스크리닝 조합
Figure pct00471
주: 위의 모든 균주는 에이치디 바이오사이언스 유한회사(HD Biosciences (Shanghai) Co., Ltd.)로부터 유래되었다.
2. 배지
트립티카아제 대두 한천(트립티카아제 대두 한천, TSA)(BD BBL 236950)
카티온 조정형 Mueller Hinton 브로스(CAMHB)(BD BBL 212322)
맨칸키 한천(MA)(Hope Bio HB6238)
3. 시약 및 소모품
아즈트레오남(MCE HY-B0129)
일회용 쉐이크 플라스크, 250mL(Corning 430183)
일회용 플레이트, 90mm(Nest 752001)
96웰 마이크로타이터 플레이트(Greiner 650162)
4. 방법
세균 균주의 해동
최소 억제 농도 시험에 사용된 103개의 세균 균주는 사용 2일 전에 -80℃ ULT 냉동고에서 냉동하고 해동하였다. 소량의 동결된 미생물균을 멸균된 접종 루프를 사용하여 긁어내고 적당한 고체 배양접시에 접종용으로 도말한 후 일반 인큐베이터에서 35±2℃, 약 20시간 동안 배양하였다.
· 프로테우스 미라빌리스 HDBPM 40: MA, 정상 대기 환경
· 나머지 102종의 세균: TSA, 정상 대기 환경
유사한 형태의 콜로니 5~10개를 멸균 접종 루프를 사용하여 배양 접시에서 뽑은 다음 해당하는 고체 배양 접시에 다시 획선도말로 도말하였다. 그런 다음 접시를 35±2℃의 일반 인큐베이터에서 약 20시간 동안 인큐베이션하였다.
접종균의 준비
1.02xCAMHB를 4℃ 냉동고에서 꺼내 실온에서 가온하였다.
5~10개의 단일 미생물 콜로니를 고체 배양 접시에서 선택하고 500μL의 멸균 생리 식염수(0.9% NaCl)에 재현탁하고 분광 광도계를 사용하여 약 0.15의 OD600으로 조정하였다.
그런 다음 세균을 1.02×CAMHB로 2×105CFU/mL의 접종 농도로 300배 희석하였다.
주의:
· 제조된 미생물 접종물을 15분 이내에 96-웰 분석 플레이트에 접종할 것이었다.
· 접종된 미생물의 수는 플레이트 콜로니 카운팅으로 얻을 수 있다.
분석 플레이트의 준비
분석 플레이트 패턴
· 총 3개의 분석 플레이트 패턴이 있었고 그 중 하나는 각 분석에 사용되었다.
· 분석 플레이트의 8행(A-H행)은 각각 8개의 테스트 화합물을 대상으로 하였다. 화합물의 최고 시험 농도는 16, 32 또는 64μg/mL이었고 각 화합물은 2배 희석되었다.
· 성장 제어(GC): 미생물 접종물(1.02xCAMHB) 및 디메틸설폭사이드(DMSO)를 함유하지만 화합물은 함유하지 않는 배지.
화합물의 희석:
시험 및 참조 화합물을 DMSO 또는 H2O에 용해시켜 6.4mg/mL 스톡 용액을 제조하였다. 원액을 희석하여 특정 농도의 대기 용액을 제조하고 실험 설계에 따라 대기 용액의 부피를 결정하였다. 대기 용액의 해당 부피는 희석 플레이트(A1-H1)의 시작 웰로 옮기고 DMSO의 시작 웰 부피의 절반은 다른 웰로 옮겼다. 각 화합물을 컬럼 1부터 컬럼 11까지 순차적으로 2배 희석하였다(예를 들어, 먼저 30μL의 DMSO를 컬럼 2~12로 옮긴 다음 컬럼 1에서 컬럼 2로 화합물 30μL를 피펫팅하고 잘 혼합한 다음 컬럼 2에서 컬럼 3까지의 화합물 30μL를 피펫팅하고 잘 혼합한 다음 컬럼 3에서 컬럼 4까지 30μL의 화합물을 피펫팅하여 잘 혼합하는 식으로 컬럼 11까지 계속 진행됨).
1 또는 2 μL의 화합물 및 DMSO를 화합물 플레이트에서 분석 플레이트의 해당 웰로 옮겼다.
98μL의 상응하는 세균 접종원을 분석 플레이트에 첨가하였다.
첨가 완료 후, 분석 플레이트를 멸균 커버로 덮었다. 분석 플레이트의 혼합물을 원심분리기에서 800rpm으로 30초 동안 원심분리하고 마이크로플레이트 진탕기에서 400rpm으로 1분 동안 잘 혼합한 다음 35℃±2℃의 일반 인큐베이터에서 20~24시간 동안 안큐베이션하였다.
주의: 미생물 접종물을 첨가한 후 원래의 튜브와 분석 플레이트에서 화합물의 용해를 주의 깊게 검사했으며 석출물의 발생은 잘못된 판단으로 이어질 수 있다. 화합물은 각 농도에서 용매에 완전히 용해되는 것이 가장 바람직하였다.
콜로니 계수
접종 세균(4~6개 균주 선정)을 액체배지로 10-1 내지 10-3까지 희석하였다(예컨대: 세균접종원 100μL+1.02×CAMHB 900μL).
위에 기술한 세균 희석액 100μL를 TSA 플레이트에 균일하게 바르고, 희석마다 2회씩 반복하였다. 10분간 TSA에 배양배지를 흡수시킨 후, 플레이트를 거꾸로 뒤집어서 인큐베이터에 재치하고 35±2℃에서 24시간 동안 배양하였다.
최소억제농도 기록 및 콜로니 계수
화합물 관리시스템으로 각 분석 플레이트의 바코드와 화합물 할당이 정확한지의 여부를 확인하였다.
검정 플레이트를 플레이트 리딩 디바이스에 재치하고 검경을 조정하여 각 웰 내의 세균 증식상태를 관찰 및 기록하였다. 아울러 각 검정 플레이트를 QCount 시스템으로 촬영하였다.
각 화합물의 최소억제농도를 임상검사표준협회(Clinical and Laboratory Standards Institute)의 가이드라인에 따라 기록하였다.
서로 다른 세균접종원을 TSA 플레이트에 접종하여 형성한 콜로니를 계수하고 세균 부하를 산출하였다.
결과
실험 균주에 대한 화합물의 최소 억제 농도는 임상검사표준협회(Clinical 및 Laboratory St 및 ards Institute)에서 지시한 중간 미세희석 방법을 참조하여 이 연구에서 테스트되었다. 화합물을 최고 검출 농도 16μg/mL, 32μg/mL 또는 64μg/mL에서 2배 희석하여 96웰 플레이트에 투입하였다. 분석 플레이트 내의 세균접종원은 해당 배지 플레이트로부터 해동되어 1.02×CAMHB로 희석되었으며, 분석 플레이트에는 성장 제어(GC 웰)가 설정되었다. 분석 플레이트를 35℃±2℃에서 약 20시간 동안 일반 인큐베이터에서 인큐베이션한 후 서로 다른 세균에 대한 각 화합물의 최소 억제 농도를 관찰하고 기록하였다. 서로 다른 화합물에 대한 최소 억제 농도 값은 아래 목록에 나열되어 있다.
표 2. 세균주 대비 본 발명의 화합물의 MIC 값(μg/mL)
Figure pct00472
Figure pct00473
표 3. 메탈로-
Figure pct00474
-락타마제 발현 아시네토박터 바우마니 균주에 대한 본 발명의 화합물의 MIC 값(μg/mL)
Figure pct00475
표 2 및 표 3에서: A: MIC ≤4; B: 4 <MIC ≤8; C: 8 <MIC ≤16; D: MIC >16; NA = 데이터 없음.
생쥐의 화합물 약동학적 평가
투여 및 샘플링
수컷 CD-1(ICR) 마우스를 구입하고 그 다음 최소 3일 동안 실험실에서 적응시켰다. 투여는 꼬리 정맥 주사(단식하지 않고, 물에 자유롭게 접근할 수 있게 함)를 통해 3마리의 생쥐에게 10mg/kg의 용량으로 수행되었다. 꼬리 정맥 주사 투여 후 0.0833h, 0.25h, 0.5h, 1h, 2h, 4h, 8h, 24h에 복재 정맥에서 혈액 샘플을 채취하였다. 각 채혈 시점에서의 채혈 부피는 약 30μL였다. 혈액 샘플은 항응고제 EDTA-K2가 들어 있는 원심분리 튜브에 넣고 4℃에서 3,200g에서 10분 동안 원심분리한 다음, 상부 혈장 샘플을 수집하여 추후 시험을 위해 -70℃±10℃의 냉동고에 보관하였다. 실험 설계는 아래 표에 요약되어 있다.
표 4. CD-1(ICR)의 화합물에 대한 약물동태학적 연구
Figure pct00476
생물학적 샘플 처리
1. 단백질 석출:
1) 1.5mL 원심분리기 튜브에 미지 샘플의 6μL 분취량, 표준 곡선, 정도 관리, 희석 정도 관리, 단일 블랭크 및 이중 블랭크 샘플을 첨가하였다.
2) 각 샘플(이중 블랭크 샘플 제외)을 120μL의 IS1 함유 석출제로 처리하고(이중 블랭크 샘플은 석출을 위해 120μL의 순수 MeOH로 처리), 혼합물을 볼텍서를 사용하여 잘 혼합하고(최소 15초 동안) 15분 동안 4℃에서 12,000g에서 원심분리한다.
3) 60μL의 상청액을 96-웰 플레이트에 옮기고 4℃에서 3220g으로 5분간 원심분리한 후 LC-MS/MS 정량화 분석을 위해 6μL의 상청액을 주입하였다.
2. 희석 과정:
1) 3마리 마우스의 1h-혈장 샘플을 10배 희석하였다. 샘플 2μL를 18μL의 블랭크 매트릭스에 첨가하였다.
2) 3마리 마우스의 0.0833h~0.5h 혈장 샘플을 100배 희석하였다. 18μL의 블랭크 매트릭스에 샘플 2μL를 첨가하여 10배 희석된 샘플을 얻었다. 10배 희석된 샘플 2μL를 18μL의 블랭크 매트릭스에 첨가하여 100배 희석된 분석 샘플을 얻었다.
LC-MS/MS 분석 조건: 크로마토그래피 컬럼: ACQUITY UPLC HSS T3(2.1×50mm, 1.8μm); 컬럼 온도: 50℃; 이동상 A: 0.1% 포름산 수용액; 이동상 B: 아세토니트릴 중 포름산의 0.1% 용액; 유속: 0.65mL/분. 내부 표준: 베라파밀(100ng/mL)
3. 데이터 분석:
혈장 내 화합물의 농도는 LC-MS/MS(LC-MS/MS-AK_Q-Trap 6500)로 측정하였다. 약동학 소프트웨어 WinNonlin[버전: Phoenix™ WinNonlin® 6.3, 제조사: Pharsight Corporation]을 사용하여 약동학적 매개변수(V-Noncompartmental 모델 201)를 계산하였다.
결과는 다음과 같다.
Figure pct00477

Claims (30)

  1. 식 (I)의 화합물
    Figure pct00478
    (I)
    여기서 R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, C1-C6 알킬 및 C1-C6 할로알킬로부터 선택되고; 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 시클로알킬을 형성하거나, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 C3-C6 헤테로시클로알킬을 형성하고; 상기 C3-C6 시클로알킬 및 C3-C6 헤테로시클로알킬은 선택적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환되며;
    R3은 H, C1-C6 알킬 및 할로겐으로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환되고;
    L1은 존재하지 않거나 -O-T-, -O-C(=O)-T-, -O-S(=O)r-T-, -S(=O)r-T-, -S-CH2-C(O)-T-, -NH-C(=O)-T-, -NH-S(O)r-T-, -NH-C(=N-CN)-T, -NH-C(=NH)-T-, -NH-T-, -(CH2)p-S(O)r-T-, -(CH2)p-C(O)-T-, -(CH2)p-S-T- 및 -(CH2)p-C(=NH)-T-로부터 선택되고, 상기 T는 존재하지 않거나 -(CH2)p-, -(CH2)p-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-O-(CH2)q-, -(CH2)p-C(=O)-NH-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-(CH2)q-, -(CH2)p-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q-, -CH(CH3)-NH-C(=O)-NH-(CH2)q- 및 -(CH2)p-C(=O)-(CH2)q-로부터 선택되고;
    상기 r은1 또는 2이고; 상기 p와 q는 0, 1 또는 2이고;
    X는 5-6원 헤테로아릴, 6-10원 아릴, 4-8원 시클로알킬 및 4-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 5-6원 헤테로아릴 또는 4-8원 헤테로시클로알킬은 고리 원자 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 5-6원 헤테로아릴, 6-10원 아릴, 4-8원 시클로알킬 또는 4-8원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 P에 의해 치환되고, 상기 P는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, NR4R4' 및 히드록시로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 추가로 치환되고;
    Y는 존재하지 않거나 5-6원 헤테로아릴, 6-10원 아릴, 4-8원 시클로알킬 및 4-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 5-6원 헤테로아릴 또는 4-8원 헤테로시클로알킬은 고리 원자 N, O 및 S로부터 선택된 1, 2 또는 3개의 헤테로원자를 함유하고, 상기 5-6원 헤테로아릴, 6-10원 아릴, 4-8원 시클로알킬 또는 4-8원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 Q에 의해 치환되고, 상기 Q는 할로겐, C1-4 알킬, NR4R4', 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -C1-4 알킬렌-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-C(=NR5)-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-CR5(=NR5), -C1-4 알킬렌(C1-4 알킬렌-N(R5))2, 및 -C1-4 알킬렌-N+(R7)3으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환되고, 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 NR4R4', 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환되고;
    R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R5는 선택적으로 -OR6 또는 -NR6R6'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 동일한 N에 있는 2개의 R5는 고리화되어 선택적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, 아미노 또는 옥소에 의해 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R6 및 R6'는 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, C1-4 알킬 및 -CH(-C1-4 알킬렌-N(R5)2)2로부터 선택되고;
    L2는 존재하지 않거나 -(NR4)m-C1-4 알킬렌-(NR4)n-, -(NR4)m-C1-4 알킬렌-NR4-C(=NR4)-NR4-, 및 -C1-4 알킬렌-NR4-C1-4 알킬렌-으로부터 선택되고; 여기서 m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 C1-4 알킬, NH2 또는 -C1-4 알킬렌-NH2에 의해 치환되고;
    A는 H, M 및 -(CO)-M으로부터 선택되고, 상기 M은
    Figure pct00479
    및
    Figure pct00480
    로부터 선택되고; 여기서 R8은 H, C1-C6 알킬, 히드록시, 및 C1-4 알콕시로부터 선택되고; R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H, 할로겐, CN 및 OR12로부터 선택되고, 여기서 R12는 H, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C1-C6 알킬카르보닐, 또는 -C(O)-NH2이고; R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-6 알킬, 할로겐, 시아노 및 OR16으로부터 선택되고, 여기서 R16은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고;
    L3은 존재하지 않거나 -O-이고;
    Z는 N 및 CR13으로부터 선택되고, 여기서 R13은 H 및 할로겐으로부터 선택되는; 화합물
    또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  2. 제1항에 있어서,
    Figure pct00481
    (Ia),
    Figure pct00482
    (Ib)
    Figure pct00483
    (Ic),
    Figure pct00484

    (Id)로부터 선택되는, 화합물
    또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    여기서:
    R3은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 할로겐에 의해 치환되고;
    X는 5-6원 헤테로아릴, 6-10원 아릴, 4-8원 시클로알킬 및 4-8원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 5-6원 헤테로아릴 또는 4-8원 헤테로시클로알킬은 N원자로부터 선택된 헤테로원자 중 적어도 1개를 갖고, 상기 5-6원 헤테로아릴, 6-10원 아릴, 4-8원 시클로알킬 또는 4-8원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 P에 의해 치환되고, 상기 P는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, NR4R4' 및 히드록시로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 추가로 치환되고, R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제3항에 있어서,
    여기서:
    R3은 H 및 C1-C6 알킬로부터 선택되고, 상기 C1-C6 알킬은 선택적으로 할로겐에 의해 치환되고;
    X는 5원 헤테로아릴 및 페닐로부터 선택되고; 상기 5원 헤테로아릴은 N 원자로부터 선택된 헤테로원자 중 적어도 1개를 갖고, 상기 5원 헤테로아릴 또는 페닐은 선택적으로 P에 의해 치환되고, 상기 P는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, NR4R4' 및 히드록시로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 추가로 치환되고, R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제4항에 있어서,
    여기서:
    R3은 H, 메틸 및 할로메틸로부터 선택되고;
    X는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴 및 페닐로부터 선택되고; 상기 기는 선택적으로 P에 의해 치환되고, 상기 P는 C1-4 알킬, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, 할로겐, NR4R4' 및 히드록시로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 추가로 치환되고, R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    여기서:
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 H, 메틸 및 할로메틸로부터 선택되거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄을 형성하고; 상기 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄은 선택적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환되는, 화합물 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제6항에 있어서,
    여기서:
    R1 및 R2는 각각 메틸이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄을 형성하고; 상기 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄은 선택적으로 C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 할로겐 또는 히드록시에 의해 치환되고;
    R3은 H, 메틸 및 CH2F로부터 선택되고;
    X는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴 및 페닐로부터 선택되고, 상기 기는 선택적으로 P에 의해 치환되고, 상기 P는 C1-4 알킬 및 NR4R4'로 선택되고, 여기서 R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    Y는 존재하지 않거나 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 4-6원 헤테로시클로알킬로부터 선택되고; 상기 5-6원 헤테로아릴 또는 4-6원 헤테로시클로알킬은 1 또는 2개의 고리 원자 N 원자를 함유하고, 상기 5-6원 헤테로아릴, 페닐 및 4-6원 헤테로시클로알킬은 선택적으로 Q에 의해 치환되고, 상기 Q는 할로겐, C1-4 알킬, NR4R4', 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -C1-4 알킬렌-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-C(=NR5)-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-CR5(=NR5), -C1-4 알킬렌(C1-4 알킬렌-N(R5))2, 및 -C1-4 알킬렌-N+(R7)3으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환되고, 상기 C1-4 알킬렌은 선태적으로 NR4R4', 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환되고;
    R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R5는 선택적으로 -OR6 또는 -NR6R6'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 동일한 N에 있는 2개의 R5는 고리화되어 선택적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, 아미노 또는 옥소에 의해 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R6 및 R6'는 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, C1-4 알킬 및 -CH(-C1-4 알킬렌-N(R5)2)2로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제7항에 있어서,
    여기서:
    X는 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴 및 페닐로부터 선택되고, 상기 기는 선택적으로 P에 의해 치환되고, 상기 P는 메틸이고;
    Y는 존재하지 않거나 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 아제티디닐, 피리미디닐 및 페닐로부터 선택되고, 상기 기는 선택적으로 Q에 의해 치환되고, 상기 Q는 할로겐, C1-4알킬, NR4R4', 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -C1-4 알킬렌-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-C(=NR5)-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-CR5(=NR5), -C1-4 알킬렌(C1-4 알킬렌-N(R5))2, 및 -C1-4 알킬렌N+(R7)3으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환되고, 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 NR4R4', 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환되고;
    R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R5는 선택적으로 -OR6 또는 -NR6R6'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 동일한 N에 있는 2개의 R5는 고리화되어 선택적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, 아미노 또는 옥소에 의해 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R6 및 R6'는 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, C1-4 알킬 및 -CH(-C1-4 알킬렌-N(R5)2)2로부터 선택되고;
    A는 H, M 및 -(CO)-M으로부터 선택되고, 상기 M은
    Figure pct00485
    및
    Figure pct00486
    로부터 선택되고; 여기서 R8은 히드록시이고; R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고; R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-3 알킬, 할로겐, 시아노 및 OR16으로부터 선택되고, 여기서 R16은 H 및 C1-C3 알킬로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제7항 또는 제8항에 있어서,
    여기서:
    R1 및 R2는 각각 메틸이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄을 형성하고;
    R3은 H, 메틸 및 CH2F로부터 선택되고;
    L1은 -NH-C(O)-이고;
    Y는 존재하지 않거나
    Figure pct00487
    ,
    Figure pct00488
    ,
    Figure pct00489
    ,
    Figure pct00490
    ,
    Figure pct00491
    ,
    Figure pct00492
    ,
    Figure pct00493
    및 페닐로부터 선택되고;
    L2는 존재하지 않거나 -(NR4)m-C1-4 알킬렌-(NR4)n-, -(NR4)m-C1-4 알킬렌-NR4-C(=NR4)-NR4-, 및 -C1-4 알킬렌-NR4-C1-4 알킬렌-으로부터 선택되고; 여기서 m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 C1-4 알킬, NH2 또는 -C1-4 알킬렌-NH2에 의해 치환되고;
    A는 H, M 및 -(CO)-M으로부터 선택되고, 상기 M은
    Figure pct00494
    및
    Figure pct00495
    로부터 선택되고; 여기서 R8은 히드록시이고; R9, R10 및 R11은 각각 독립적으로 H 및 할로겐으로부터 선택되고; R14 및 R15는 각각 독립적으로 H 및 메틸로부터 선택되고;
    L3은 존재하지 않고;
    Z는 CH, N 또는 CCl인, 화합물 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    여기서:
    R1 및 R2는 각각 메틸이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄을 형성하고;
    R3은 H, 메틸 및 CH2F로부터 선택되고;
    L1은 -NH-C(O)-이고;
    X는
    Figure pct00496
    ,
    Figure pct00497
    ,
    Figure pct00498
    및
    Figure pct00499
    로부터 선택되고;
    Y는 존재하지 않거나 피라졸릴, 피리디닐, 피롤릴, 아제티디닐, 피리미디닐 및 페닐로부터 선택되고, 상기 기는 선택적으로 Q에 의해 치환되고, 상기 Q는 할로겐, C1-4 알킬, NR4R4', 히드록시, C1-4 할로알킬, C1-4 알콕시, -C1-4 알킬렌-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-C(=NR5)-N(R5)2, -C1-4 알킬렌-NR5-CR5(=NR5), -C1-4 알킬렌(C1-4 알킬렌-N(R5))2, 및 -C1-4 알킬렌N+(R7)3으로부터 선택되고, 상기 C1-4 알킬은 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환되고, 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 NR4R4', 히드록시 또는 할로겐에 의해 치환되고;
    R4 및 R4'는 각각 독립적으로 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고;
    R5는 선택적으로 -OR6 또는 -NR6R6'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 선택되고; 또는 동일한 N에 있는 2개의 R5는 고리화되어 선택적으로 C1-4 알킬, C1-4 알콕시, 히드록시, 아미노 또는 옥소에 의해 치환된 4-6원 헤테로시클로알킬을 형성할 수 있고;
    R6 및 R6'는 선택적으로 히드록시, C1-4 알콕시 또는 NR4R4'에 의해 치환된 H 및 C1-4 알킬로부터 각각 독립적으로 선택되고;
    R7은 H, C1-4 알킬 및 -CH(-C1-4 알킬렌-N(R5)2)2로부터 선택되고;
    L2는 존재하지 않거나 -(NH)m-C1-4 알킬렌-(NH)n-, -(NH)m-C1-4 알킬렌-NH-C(=NH)-NH-, 및 -C1-4 알킬렌-NH-C1-4 알킬렌-으로부터 선택되고; 여기서 m은 0 또는 1이고, n은 1 또는 2이고, 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 C1-4 알킬, NH2, 또는 -C1-4 알킬렌-NH2에 의해 치환되고;
    A는 H, M 및 -(CO)-M으로부터 선택되고, 여기서 M은
    Figure pct00500
    ,
    Figure pct00501
    ,
    Figure pct00502
    ,
    Figure pct00503
    ,
    Figure pct00504
    및
    Figure pct00505
    로부터 선택되고;
    L3은 존재하지 않고;
    Z는 CH, N 또는 CCl인, 화합물 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    여기서: R1 및 R2는 각각 메틸이거나, R1 및 R2는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로프로판, 시클로부탄 또는 시클로펜탄을 형성하고;
    R3은 H, 메틸 및 CH2F로부터 선택되고;
    L1은 -NH-C(O)-이고;
    X는
    Figure pct00506
    ,
    Figure pct00507
    ,
    Figure pct00508
    및
    Figure pct00509
    로부터 선택되고;
    Y는 존재하지 않거나 하기 기로부터 선택되고:
    Figure pct00510
    ,
    Figure pct00511
    ,
    Figure pct00512
    ,
    Figure pct00513
    ,
    Figure pct00514
    ,
    Figure pct00515
    ,
    Figure pct00516
    및 페닐;
    L2는 존재하지 않거나 -C1-4 알킬렌-NH-, -C1-4 알킬렌-(NH)2-, -NH-C1-4 알킬렌-NH-, -C1-4 알킬렌-NH-C(=NH)-NH-, 및 -C1-4 알킬렌-NH-C1-4 알킬렌-으로부터 선택되고; 상기 C1-4 알킬렌은 선택적으로 NH2 또는 -CH2-NH2에 의해 치환되고;
    A는 H, M 및 -(CO)-M으로부터 선택되고, 여기서 M은
    Figure pct00517
    ,
    Figure pct00518
    ,
    Figure pct00519
    ,
    Figure pct00520
    ,
    Figure pct00521
    및
    Figure pct00522
    로부터 선택되고;
    L3은 존재하지 않고;
    Z는 CH, N 또는 CCl인, 화합물 또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    Figure pct00523
    ,
    Figure pct00524
    ,
    Figure pct00525
    ,
    Figure pct00526
    ,
    Figure pct00527
    ,
    Figure pct00528
    ,
    Figure pct00529
    ,
    Figure pct00530
    ,
    Figure pct00531
    ,
    Figure pct00532
    ,
    Figure pct00533
    ,
    Figure pct00534
    ,
    Figure pct00535
    ,
    Figure pct00536
    ,
    Figure pct00537
    ,
    Figure pct00538
    ,
    Figure pct00539
    ,
    Figure pct00540
    ,
    Figure pct00541
    ,
    Figure pct00542
    ,
    Figure pct00543
    ,
    Figure pct00544
    ,
    Figure pct00545
    ,
    Figure pct00546
    ,
    Figure pct00547
    ,
    Figure pct00548
    ,
    Figure pct00549
    ,
    Figure pct00550
    ,
    Figure pct00551
    ,
    Figure pct00552
    ,
    Figure pct00553
    ,
    Figure pct00554
    ,
    Figure pct00555
    ,
    Figure pct00556
    ,
    Figure pct00557
    ,
    Figure pct00558
    ,
    Figure pct00559
    ,
    Figure pct00560
    ,
    Figure pct00561
    ,
    Figure pct00562
    ,
    Figure pct00563
    ,
    Figure pct00564
    ,
    Figure pct00565
    ,
    Figure pct00566
    ,
    Figure pct00567
    ,
    Figure pct00568
    ,
    Figure pct00569
    ,
    Figure pct00570
    Figure pct00571
    및
    Figure pct00572

    로부터 선택되는; 화합물
    또는 이의 에스테르, 입체이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. 세균 감염에 의해 유발되는 질환을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 세균은 그람 양성균 또는 그람 음성균인, 용도.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 세균은 그람 음성균인, 용도.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 세균은 대장균(Escherichia coli), 아시네토박터 바우마니(Acinetobacter baumannii), 클렙시엘라 뉴모니아(Klebsiella pneumoniae), 녹농균(Pseudomonas aeruginosa), 엔테로박터 클로아카(Enterobacter cloacae), 시트로박터 속(Citrobacter spp.), 시트로박터 프룬디(Citrobacter freundii), 프로테우스 불가리스(Proteus vulgaris)(프로테우스 미라빌리스(Proteus mirabilis) 포함), 시겔라 속(Shigella spp.), 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens), 모락셀라 카타랄리스(Moraxella catarrhalis), 임균(Neisseria gonorrhoeae), 수막구균(Neisseria meningitidis),캄필로박터 속(Campylobacter spp.), 헬리코박터 파일로리(Helicobacter pylori), 콜레라균(Vibrio cholerae), 인플루엔자균(Haemophilus influenzae), 마이코박테리움 속(Mycobacterium spp.), 박테로이데스 프라질리스(Bacteroides fragilis), 바실러스 세레우스(Bacillus cereus) 및 스테노트로호모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)로부터 선택되는, 용도.
  18. 제14항에 있어서,
    상기 질환은 호흡기 감염, 요로 감염, 중추신경계 감염, 귀 감염, 복강내 감염, 심혈관 감염, 피부 또는 연조직 감염, 뼈와 관절 감염, 생식기 감염, 안구 감염 및 구강 감염으로부터 선택되는, 용도.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 호흡기 감염에는 상기도 감염, 하기도 감염, 결핵 및 폐섬유증으로 인한 폐감염이 포함되는, 용도.
  20. 제19항에 있어서,
    상기 상기도 감염에는 인두염이 포함되고, 상기 하기도 감염에는 기관염, 기관지염 및 엔테로박터 속(Enterobacter spp.)과 세라티아 마르세센스(Serratia marcescens)로 인한 폐렴이 포함되는, 용도.
  21. 제18항에 있어서,
    상기 요로 감염에는 단순 및 복합 신우신염, 재발성 방광염, 복합 요로 감염 및 단순 요로 감염이 포함되는, 용도.
  22. 제19항에 있어서,
    상기 중추신경계 감염에는 뇌염, 수막염 및 뇌척수염이 포함되는, 용도.
  23. 제19항에 있어서,
    상기 귀 감염에는 외이도염과 중이염이 포함되는, 용도.
  24. 제19항에 있어서,
    상기 복강내 감염에는 복막염이 포함되는, 용도.
  25. 제19항에 있어서,
    상기 심혈관 감염에는 혈액 감염, 심내막염, 심근염 및 심낭염이 포함되는, 용도.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 혈액 감염에는 패혈증과 균혈증이 포함되는, 용도
  27. 제19항에 있어서,
    상기 뼈와 관절 감염에는 관절염과 골수염이 포함되는, 용도.
  28. 제19항에 있어서,
    상기 생식기 감염에는 생식기 궤양, 질염 및 자궁경부염이 포함되는, 용도.
  29. 제19항에 있어서,
    상기 안구 감염에는 결막염, 각막염 및 안내염이 포함되는, 용도.
  30. 제19항에 있어서,
    상기 구강 감염에는 치은염, 치주염 및 치수염이 포함되는, 용도.
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