CN111303144A - 一种治疗细菌感染的化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了通式(I)所示的化合物或其药学上可接受的盐及其用于治疗细菌感染的用途。

Description

一种治疗细菌感染的化合物
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种治疗细菌感染的化合物。
背景技术
自1943年青霉素被广泛应用于治疗细菌感染，β-内酰胺类抗生素经过70余年的发展已经形成了一个完备的生产体系，成为世界医药行业的重要组成部分，并占据了全球420亿美金的抗生素市场中最大的份额。但随着抗生素新品种不断上市，滥用现象日趋严重，而细菌的耐药性是一种自然进化，滥用现象相当于对细菌耐药施加强大的选择性，加速耐药菌株的产生，并使部分细菌变异产生了耐药性极强的超级细菌，这种细菌对多种抗生素均具有耐药作用。目前，临床分离的菌株有70％是革兰阴性菌，在这类细菌中，鲍曼不动杆菌、肠杆菌、肺炎克雷伯菌等耐药菌株对人类的威胁最大，研发针对这类耐药菌有良好抗菌活性的药物是亟待解决的问题。
β-内酰胺酶是革兰阴性菌对内酰胺类抗生素耐药的主要机制，是细菌产生灭活酶或钝化酶(β-内酰胺水解酶)，抗生素通过孔蛋白穿过革兰阴性菌的外膜后，被耐药细菌分泌的β-内酰胺酶水解失活，而无法与靶点青霉素结合蛋白PBP作用。细菌产生的β-内酰胺酶分为两大类，一类是活性部位带丝氨酸残基的酶类，另一类是活性部位为金属离子的酶类，称为金属β-内酰胺酶(metallo-β-lactamase,MBL)，简称为金属酶。
该群酶最大特点是可以水解碳青霉烯类等抗生素，而对单环β-内酰胺类抗生素(monobactam)如氨曲南影响较小。酶活性中心需金属锌离子的参与而发挥催化活性，故称为金属β-内酰胺酶。底物为包括碳青霉烯类在内的一大类β-内酰胺抗生素，其活性不被常见的β-内酰胺酶抑制剂如克拉维酸等所抑制。金属β-内酰胺酶可由染色体和质粒介导，可在铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、粘质沙雷菌、肠杆菌属菌、肺炎克雷伯菌、嗜水气单胞菌和不动杆菌、脆弱类杆菌属、鲍曼不动杆菌等细菌中检出此类酶，分布的菌属和地域广泛，是临床关注的热点。迄今为止发现的细菌的获得性金属酶有5类基因型：IMP、VIM、SPM和GIM、SIM，其中最主要的IMP和VIM，根据基因和翻译的氨基酸序列不同分为很多亚型，现已发展到IMP-22和VIM-12。金属β-内酰胺酶越来越多的在耐药菌株中表达，目前尚无金属酶抑制剂上市或处于临床中后期研究。
Monobactam(单巴坦)是单环β-内酰胺类抗生素，通过与革兰阴性菌细胞膜上青霉素结合蛋白(PBPs)高度亲和而抑制细菌细胞壁的合成而起杀菌作用。monobactam对β-内酰胺酶中的金属内酰胺酶(B类酶)是稳定的，但已知药物氨曲南对多种耐药细菌已无显著的抑制作用，因此，需要新的抗菌药，特别是能有效对抗革兰阴性耐药细菌的抗菌化合物，本发明提供了这样的化合物。
发明内容
一方面，在本发明的一个实施方案中，提供了通式(I)所示的单环-β内酰胺化合物：
Figure BDA0002438957180000031
或其药学上可接受的盐，其中，变量L1、L2、X、Y如下：
L1选自-(CH2O)q-；其中q为0或1；
L2选自-(NR4)m-C1-4亚烷基-NR4R4’、-(NR4)m-C1-4亚烷基-NR4-C(＝NR4)-NR4R4’；其中m为0或1、n为2；C1-4亚烷基任选地被C1-4烷基、NH2、-C1-4亚烷基-NH2取代；
X选自6-10元芳基或6-10元杂芳基；
Y选自选自5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基任选地被C1-C6烷基取代。
在一个优选的实施方案中，L1为-(CH2O)-；
在一个优选的实施方案中，X为苯基；
在一个优选的实施方案中，Y为6元杂芳基；所述6元杂芳基任选地被C1-C3烷基取代。
在一个优选的实施方案中，Y为吡啶基，所述吡啶基任选地被甲基取代。
在一个优选的实施方案中，本发明提供的化合物为：
Figure BDA0002438957180000041
在本发明的进一步的实施方案中，提供了一种药物组合物，其包含通式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
此外，本发明还提供了一种抑制细菌或治疗和/或预防细菌感染导致的疾病的方法，包括向有需要的患者或受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明的式(I)或式(II)所示的化合物或其酯、立体异构体或其药学上可接受的盐。
在一个优选的实施方案中，所述细菌为革兰氏阴性菌，所述革兰氏阴性菌选自：大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、变形杆菌(包括奇异变形杆菌)、志贺氏杆菌、粘质沙雷氏菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、弯曲杆菌、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、流感嗜血杆菌、分支杆菌、脆弱拟杆菌、蜡样芽胞杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌中的一种或多种。
在一个实施方案中，所述细菌导致的疾病选自：呼吸道感染(上呼吸道感染比如咽炎、下呼吸道感染包含气管炎、支气管炎、肠杆菌属和黏质沙雷菌所致的肺炎如社区获得性肺炎、呼吸机获得性肺炎、医院获得性肺炎、支气管扩张)、肺结核以及肺纤维化并发的肺部感染、尿道感染(包括单纯性和复杂性肾盂肾炎、反复发作性膀胱炎、复杂性尿道感染、单纯性尿道感染)、中枢神经系统感染(脑炎、脑膜炎、脑脓肿)、耳部感染(外耳炎、中耳炎)、腹腔感染包括腹膜炎、心血管感染(血液感染例如败血症或菌血症、心内膜炎、心肌炎、心包炎)、皮肤或软组织感染、骨与关节感染(关节炎、骨髓炎)、生殖器感染(生殖器溃疡、阴道炎、子宫颈炎)、眼部感染(结膜炎、角膜炎、眼内炎)、口腔感染(包括牙龈炎、牙周炎、牙髓炎)等。尤其可用于对氨曲南耐药菌的感染治疗。
定义
如本发明的说明书中所用的，以下的词语和短语通常被认为具有如下阐明的含义，除非在使用这些词语或短语的上下文中另有指明。
如本文中使用的术语“烷基”是指具有所示数目的碳原子的直链或支链饱和烃。例如，C1-6烷基表示包括，但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲-丁基、叔-丁基、戊基、异戊基、新戊基、己基、异己基和新己基。烷基基团可以是未取代的或可选被一个或多个本文中所述的取代基取代。
术语“亚烷基”是指二价的支链或无支链的烷烃链。例如-C1-4亚烷基-表示包括例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基异构体(例如，-CH2CH2CH2-和-CH(CH3)CH2-)、亚丁基(例如，-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、-CH(CH3)CH2CH2-和-C(CH3)2CH2-)。亚烷基基团可以是未取代的或可选被一个或多个本文中所述的取代基取代。
术语“芳基”包括取代或未取代的芳族基团，其中每个环原子为碳。优选的是，所述环为6至14元环，更优选地为6元环。芳基包括但不限于苯基。术语“芳基”还包括具有其中两个或更多个原子为两个邻接环(例如，所述环为“稠环”)所共有的两个或更多个环的“多环基”和“多环”系统，其中所述环中的至少一者为芳族，例如，其他环可为环烷基、环烯基、环炔基或芳族环。在一些优选实施方案中，多环具有2-3个环。在某些优选实施方案中，多环系统具有其中两个环为芳族的两个环。所述多环中的每个环可为取代或未取代的。在某些实施方案中，所述多环中的每个环在环中含有3至10个碳原子，优选地5至7个碳原子。例如，芳基包括但不限于苯基(苯)、甲苯基、蒽基、芴基、茚基、薁基和萘基、以及苯并稠合碳环部分诸如5,6,7,8-四氢萘基等等。在一些实施方案中，芳基为单环芳族基团。在一些实施方案中，芳基为二环芳族基团。在一些实施方案中，芳基为三环芳族基团。
如本文所用的术语“杂芳基”是指环结构包括至少一个杂原子(例如，O、N或S)、优选一个至三个、更优选一个或两个杂原子的取代或未取代的芳族单环结构，优选地为5至7元环、更优选地为5至6元环。当两个或更多个杂原子存在于杂芳环中时，其可相同或不同。术语“杂芳基”还包括具有其中两个或更多个环原子为两个邻接环(例如，所述环为“稠环”)所共有的两个或更多个环的“多环基”和“多环”系统，其中所述环中的至少一者为杂芳族，例如，其他环可为环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳族和/或杂环。在一些优选实施方案中，多环杂芳基具有2-3个环。在某些实施方案中，优选多环杂芳基具有其中两个环为芳族的两个环。在某些实施方案中，所述多环中的每个环在环中含有3至10个原子，优选地在环中具有5至6个原子。例如，杂芳基包括但不限于吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、喹啉、嘧啶、吲哚嗪、吲哚、吲唑、苯并咪唑、苯并噻唑、苯并呋喃、苯并噻吩、噌啉、酞嗪、喹唑啉、咔唑、吩噁嗪、喹啉、嘌呤等等。在一些实施方案中，杂芳基为单环芳族基团。在一些实施方案中，杂芳基为二环芳族基团。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指本发明的化合物的药学上可接受的有机或无机盐。
如本文所用，术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物与包含制剂和/或用其处理的哺乳动物的其他成分必须化学和/或毒理学上兼容。
如本文所用，术语“治疗”是指治疗性治疗和预防性或防范性或阻止性措施，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的病理变化或病症。对于本发明的目的，有益或期望的临床结果包括但不限于：症状的减轻，疾病程度的降低，延缓或减慢疾病进展，改善或缓和疾病状态，以及缓解(无论是部分还是全部)，无论是可检测的还是不可检测的。
如本文所用，术语“治疗有效量”是指本发明的化合物的量可以：(i)治疗或预防本文描述的疾病或病症，(ii)改善或消除本文描述的一种或多种疾病或病症，或者(iii)预防或延迟本文描述的疾病或病症的一种或多种症状的发作。
以下通过具体实施例的方式对本发明做进一步的说明，但这并非是对本发明的限制。本领域技术人员根据本发明的教导可以做出各种修改或调整，其并不背离本发明的精神和范围。
具体实施方式
实施例1
Figure BDA0002438957180000081
向全氟叔丁醇(1.96g，8.28mmol)的DCM(97mL)溶液中添加(R，R)-(-)-氮，氮-双(3,5-二叔丁基水杨烯基)-1,2-环己烷二氨基钴(II)(5g，8.28mmol)。然后将溶液在空气中于30℃搅拌45分钟。然后将反应浓缩，高真空干燥，得到目标化合物。
Figure BDA0002438957180000091
在N2氛围下向4-溴苯酚(5g，29mmol)，分子筛
Figure BDA0002438957180000093
(4g)和环氧乙烷-2-羧酸乙酯(6.7g，58mmol)的混合物中加入叔丁基甲基醚(80mL)和(R，R)的Co催化剂(4.8g，2.9mmol)。将所得的悬浮液在N2氛围下室温搅拌过周末。通过过滤混合物，并将残余物用EtOAc洗涤。浓缩滤液，残余物在硅胶柱(EA/PE)纯化，得到化合物H-1，为棕色油状物(9g，粗品)。
m/z(ES+)；酸,HPLC tR＝0.939min.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ1.15–1.20(m,3H),2.85(dd,J＝6.4,2.4Hz,3H),2.96(dd,J＝6.4,4.4Hz,3H),4.41(dt,J＝6.1,4.5Hz,1H),6.87–6.97(m,2H),7.36–7.52(m,2H).
Figure BDA0002438957180000092
向化合物H-1(9g)溶解于MeOH(60mL)溶液中，向其中加入NaOH(5g)的H2O(30mL)溶液。将该溶液在室温搅拌4小时。反应混合物用HCl(1N)溶液酸化至pH＝5，并浓缩。残余物在硅胶柱上纯化，得到化合物H-2，为灰白色固体(3g，39.8％，两步收率)。
1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ7.46–7.28(m,2H),6.90(d,J＝8.8Hz,2H),4.27(s,2H),4.13(d,J＝8.1Hz,1H).
Figure BDA0002438957180000101
向(重氮亚甲基)二苯(2eq)的DCM溶液中，加入化合物H-2(2.5g)的MeOH(20mL)溶液。将该溶液在室温搅拌过夜。将残余物在硅胶柱上纯化，得到标题化合物H-3，为黄色固体(3g，72.9％)。
m/z(ES+),[M+Na]+＝449；酸,HPLC tR＝1.681min.
Figure BDA0002438957180000102
向化合物H-3(3g，7mmol)的1,4-二恶烷(30mL)溶液中，加入联硼酸频那醇酯(2.1g，8.4mmol，1.2eq)，Pd(dppf)Cl2(0.5g，0.7mmol)和乙酸钾(1.37g，14mmol)。将混合物脱气，再充入氮气，并在70℃下加热过夜。将混合物过滤并在真空下浓缩至干。将残余物通过硅胶柱色谱纯化，并用EA/PE洗脱，得到标题化合物H(2.9g，90％)，为棕色油。
m/z(ES+),[M+Na]+＝497；酸HPLC tR＝1.131min.
Figure BDA0002438957180000111
将化合物1(2.5g，13mmol)，MeI(6mL)添加至DMF(12mL)。将所得混合物在80℃下搅拌5h。过滤反应混合物以提供固体，将其通过EA洗涤并在真空中干燥以提供呈黄色固体的化合物2(3.1g，69.7％)。
m/z(ES+)；base,HPLC tR＝0.262min.
Figure BDA0002438957180000112
将化合物2(1g，4.85mmol，1eq)，N-Boc乙二胺(0.85g，5.3mmol，1.1eq)和TEA(0.73g，7.27mmol，1.5eq)溶于NMP(在0℃下15mL)，然后将混合物在室温搅拌3h。残余物通过C18-Flash柱(MeCN和H2O)纯化，得到化合物3(0.8g，50％)。m/z(ES+),[M]+＝330&332；base,HPLC tR＝0.786min.
Figure BDA0002438957180000121
将化合物3(4g，12mmol，1eq)，化合物H(8.6g，18mmol，1.5eq)和Pd(dtbpf)Cl2(0.78g，1.2mmol，0.1eq)，K3PO4(5.08g，24mmol，将2eq)加入到THF(50mL)：H2O(2.5mL)的溶液中。将反应混合物在N2氛围下在40℃搅拌4h。然后将混合物用NH4Cl(饱和水溶液)稀释，并用EA萃取。减压(≤30℃)旋除有机相，得到粗产物，通过柱色谱法进一步纯化，得到化合物4(4.1g，56％)。
m/z(ES+),[M]+＝598；酸,HPLC tR＝1.110min.
Figure BDA0002438957180000122
在氮气下，将化合物4(0.2g，0.33mmol，1eq)，2-羟基异吲哚啉-1,3-二酮(0.065g，0.4mmol，1.2eq)，三苯膦(0.173g，0.66mmol，2eq)加入THF(1mL)中，然后在0℃下添加DIAD(0.13g，0.66mmol，2eq)。将反应混合物在氮气下于室温搅拌2h。残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化(DCM∶MeOH＝7∶1)，得到标题化合物5(0.12g，48.5％)，为棕色固体。该化合物在二氧化硅或LCMS中不稳定。
Figure BDA0002438957180000131
在0℃下将肼/MeCN(1mL，0.01g/mL)加入到化合物5(0.12g，0.16mmol，1eq)的MeCN(1mL)溶液中。将反应混合物在N2下，0℃搅拌2h。旋蒸溶剂，得到粗化合物6(0.15g)，其无需进一步纯化即可用于下一步。该化合物不稳定。
Figure BDA0002438957180000132
向化合物6(100mg，0.163mmol，1eq)的EtOH(1mL)溶液中加入2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧乙酸(48.8mg，0.179mmol，1.1eq)。将混合物在室温搅拌2h。通过制备型HPLC纯化混合物，得到化合物7(27mg)。
m/z(ES+),[M]+＝867；base,HPLC tR＝1.054min.
Figure BDA0002438957180000133
向化合物7(0.12g，0.138mmol，1eq)的DMF(1mL)溶液中加入HOBT(0.037g，0.276mmol，2eq)和DCC(0.114g，0.55mmol，4eq)。将反应混合物在室温在N2下搅拌30分钟，然后加入TEA(0.123g，0.828mmol，6eq)和3-((((R)，3S)-3-氨基-4-氧杂氮杂环丁烷-2-基)甲基)。加入恶唑烷丁-2-酮(25.5mg，0.138mmol，1eq)，并将反应混合物在氮气下于室温搅拌2h。通过制备型HPLC纯化混合物，得到化合物8(15mg)，为黄色固体。
m/z(ES+),[M]+＝867；base,HPLC tR＝1.198min.
Figure BDA0002438957180000141
向化合物8(20mg，0.019mmol，1eq)的DMF(1mL)中的溶液中加入SO3·Py(72mg，0.096mmol，5eq)。将所得溶液在氮气下于室温搅拌2h。残余物通过C18-柱纯化，得到化合物9(10mg)。
m/z(ES+),[M]+＝1115；base,HPLC tR＝1.669min.
Figure BDA0002438957180000142
在0℃和N2气氛下，向化合物9(10mg，0.047mmol)的DCM(1mL)溶液中加入TFA(0.3mL)。将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将混合物通过制备型HPLC在以下条件下纯化：柱：SunFire C18 OBD制备柱，
Figure BDA0002438957180000151
5μm，19mm X 250mm；流动相A：水(0.1％FA)，流动相B：CAN)得到2-((2-氨基乙基)氨基)-5-(4-((S)-2-(((((Z]-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代-2-((((3S，4R)-2-氧代-4-((2-氧代恶唑烷丁-3-基)甲基)-1-硫杂丁-3-酰基)氨基)亚乙基)氨基)氧基)-2-羧基乙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-鎓(2mg)。
m/z(ES+),[M/2]+＝374；酸,HPLC tR＝1.002min,1.145min.
生物学评价
1.材料
表1.筛选组合
细菌种属 菌株编号<sub>[注]</sub>
大肠杆菌 HDBEC 30008
大肠杆菌 HDBEC 30048
阴沟肠杆菌 HDBECL 30030
肺炎克雷伯菌 HDBKP 9153
肺炎克雷伯菌 HDBKP 9249
肺炎克雷伯菌 HDBKP 30006
奇异变形杆菌 HDBPM 40
注：以上各菌株来源于辉源生物科技(上海)有限公司。
2.培养基
胰酶大豆琼脂(Trypticase soy agar，TSA)(BD BBL 236950)
离子校正的马-欣二氏肉汤(Cation-adjusted Mueller Hinton broth，CAMHB)(BD BBL 212322)
麦康凯琼脂(Maconkey agar,MA)(海博生物HB6238)
3.试剂与耗材
氨曲南Aztreonam(MCE HY-B0129)
一次性摇瓶，250ml(Corning 430183)
一次性平皿，90mm(Nest 752001)
96孔微量滴定板(Greiner 650162)
4.方法
细菌菌株复苏
用于最小抑菌浓度测试的103株细菌菌株冻存于-80℃低温冰箱，使用需要提前2天复苏。用无菌接种环刮取少许冻存的微生物菌在合适的固体培养基平皿上划线接种，放入普通培养箱中35±2℃培养20小时左右。
·奇异变形杆菌HDBPM 40：MA，普通大气环境
·其余细菌：TSA，普通大气环境
用无菌接种环从上述培养皿中挑取5-10个形态相似的菌落，再次划线接种于相应固体培养基平皿上。随后放入普通培养箱中35±2℃培养20小时左右。
接种细菌准备
将1.02x CAMHB从4℃冰箱取出放置室温加热。
从上述固体培养皿中挑取5-10个微生物单菌落重悬于500μl的无菌生理盐水(0.9％NaCl)中，再用分光光度计调节OD600至～0.15。
随后再用1.02x CAMHB将细菌稀释300倍达到接种浓度～2x105CFU/ml。
注意:
·准备好的微生物接种物要在15分钟内接种于96孔试验板中。
·接种的微生物数量可以通过平皿菌落计数获得。
试验板准备
试验板图谱
·总共有3种试验板图谱，每次试验采用其中的一种试验板图谱。
·试验板的8行(A-H行)：依次为8个测试化合物。化合物最高测试浓度为16、32或64μg/ml，均进行2倍倍比稀释。
·生长对照(Growth control，GC)：含有微生物接种物的培养基(1.02x CAMHB)和二甲亚砜(DMSO)，无化合物。
化合物稀释：
待测及对照化合物用DMSO或H2O溶解成6.4mg/ml母液。母液稀释成一定浓度的备用液，根据试验设计确定备用液体积。转移相应体积的备用液到稀释板的起始孔中(A1-H1)，再转一半于起始孔体积的DMSO至其他孔中。依次从第1列到第11列对每个化合物进行2倍倍比稀释(比如先转30μl DMSO至2-12列，然后从第1列吸取30μl化合物至第2列并混匀，再从第2列吸取30μl化合物到第3列并混匀，再从第3列吸取30μl化合物到第4列并混匀，以此类推稀释至第11列)。
从化合物板中转移1或2μl的化合物及DMSO到试验板的相应孔中。
加入98μl相应的细菌接种物至试验板中。
体系加完后用无菌盖盖住试验板，放入离心机800rpm离心30秒，再在振板机上400rpm振1分钟混匀后放入普通培养箱中35±2℃培养20-24小时。
注意:仔细检查原始管和加入微生物接种物后的试验板中的化合物的溶解状态，出现沉淀可能引起误判。最理想状态是化合物能在各个浓度下完全溶解于溶剂中。
菌落计数
将接种细菌(挑选取4-6株)用液体培养基从10-1稀释至10-3(比如100μl的细菌接种物+900μl的1.02x CAMHB)。
将100μl上述细菌稀释液均匀涂布于TSA平皿中，每个稀释度2个重复。待培养基被TSA吸收10分钟后，反转平皿在培养箱中35±2℃培养24小时。
最小抑菌浓度记录及菌落数统计
打开化合物管理系统检查每块试验板的条形码和化合物排布是否正确。
将试验板置于读板设备上，调节反射镜观察记录每个孔中细菌生长情况。同时用QCount系统对每块试验板拍照。
参照临床和实验室标准研究所指南记录每个化合物的最小抑菌浓度。统计不同稀释度细菌接种物在TSA平皿的菌落数并计算细菌接种量。
结果
本研究参照临床和实验室标准研究所指南的微量培养基稀释法检测了化合物对实验菌株的最小抑菌浓度。化合物在96孔板中从最高检测浓度16、32或64μg/ml进行两倍倍比稀释。试验板中的细菌接种物从相应培养基平板复苏并稀释于1.02x CAMHB中，同时在试验板中设置了生长对照(GC孔)。试验板在普通培养箱中35±2℃培养20小时左右后观察并记录每个化合物对不同细菌的最小抑菌浓度。下面表格列出了不同化合物的最小抑菌浓度值。
表2.本发明的化合物对细菌菌株的MIC值(μg/ml)
Figure BDA0002438957180000191
表2中：A：MIC≤4B:4<MIC≤8C:8<MIC≤16D:MIC>16

Claims (10)

1.式(I)所示化合物或其药学上可接受的盐：
Figure FDA0002438957170000011
其中，变量L1、L2、X、Y如下：
L1选自-(CH2O)q-；其中q为0或1；
L2选自-(NR4)m-C1-4亚烷基-NR4R4’、-(NR4)m-C1-4亚烷基-NR4-C(＝NR4)-NR4R4’；其中m为0或1、n为2；C1-4亚烷基任选地被C1-4烷基、NH2、-C1-4亚烷基-NH2取代；
X选自6-10元芳基或6-10元杂芳基；
Y选自选自5-6元杂芳基；所述5-6元杂芳基任选地被C1-C6烷基取代。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，L1为-(CH2O)-。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，X为苯基。
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，Y为6元杂芳基；所述6元杂芳基任选地被C1-C3烷基取代。
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，Y为吡啶基，所述吡啶基任选地被甲基取代。
6.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其为：
Figure FDA0002438957170000021
7.如权利要求1-6中任一项所述化合物在制备用于治疗和预防由细菌感染导致的疾病的药物中的用途。
8.如权利要求7所述化合物在制备用于治疗和预防由革兰氏阴性菌感染导致的疾病的药物中的用途。
9.如权利要求8所述的用途，其中所述细菌选自：大肠杆菌、鲍曼不动杆菌、肺炎克雷伯菌、绿脓杆菌、阴沟肠杆菌、枸橼酸杆菌、弗氏柠檬酸杆菌、变形杆菌、志贺氏杆菌、粘质沙雷氏菌、黏膜炎莫拉菌、淋病奈瑟球菌、脑膜炎奈瑟球菌、弯曲杆菌、幽门螺杆菌、霍乱弧菌、流感嗜血杆菌、分支杆菌、脆弱拟杆菌、蜡样芽胞杆菌和嗜麦芽窄食单胞菌。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述疾病选自呼吸道感染、尿道感染、中枢神经系统感染、耳部感染、腹腔感染、心血管感染、皮肤或软组织感染、骨与关节感染、生殖器感染、眼部感染、口腔感染的疾病。
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