CN104203237A - 脒取代的β-内酰胺化合物、其制备和作为抗菌剂的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的新型β-内酰胺化合物、其制备和用途。特别地，本发明涉及可用作抗微生物剂的是脒取代的单环β-内酰胺衍生物的新型β-内酰胺化合物和其制备。

Description

脒取代的β-内酰胺化合物、其制备和作为抗菌剂的用途
技术领域
本发明涉及新型β-内酰胺化合物、其制备和用途。特别地，本发明涉及可用作抗微生物剂的是脒取代的单环β-内酰胺(monobactam)衍生物的新型β-内酰胺化合物和其制备。
背景技术
公共卫生专家和官员认为，抗生素耐药性细菌的出现和传播是21世纪重大的公共卫生问题之一。虽然本身不是一种新的现象，但抗生素耐药性细菌的传播已经达到了前所未有的范围。尽管最耐药株(resistant isolate)在医院环境中不断出现，但医师和流行病学家在先前无医疗保健接触的社区人群中遭遇到数目增加的耐药性细菌。死于无法治疗的医院内感染的患者数目持续增长。对于由于包括肠杆菌科(Enterobacteriaceae)和非发酵菌(non-fermenter)的多重耐药性革兰氏阴性病原体造成的感染，治疗选择尤其有限，医药行业的渠道包含很少具有有前途的耐药性阻断性能的化合物的事实使这种情况更加恶化(H.W.Boucher等人，Bad bugs,no drugs:No ESKAPE！An update fromthe Infectious Diseases Society of America(有害病菌，没有药物：抗生素失效！来自美国传染病协会的最新情报)Clin Inf Dis 2009，48，1-12)。
非常成功和充分耐受种类的β-内酰胺抗生素历来是用于治疗由革兰氏阴性病原体造成的感染的一种主要药物。其中，尤其是第3代头孢菌素类(cephalosporin)、碳青霉烯类(carbapenem)和单环β-内酰胺(monobactam)被广泛用于治疗革兰氏阴性细菌感染。然而，范围很广的超过1000种的β-内酰胺酶β-内酰胺酶的不断更新的列表可见于http://www.lahey.org/Studies/)和其它耐药机制严重危及这些子类中的现有化合物的中期可用性。尤其是广谱β-内酰胺酶(ESBL)和碳青霉烯酶是耐药性的重要驱动力。迫切需要具有耐药阻断特性的新型β-内酰胺来填补空白。
氨曲南(aztreonam)作为世界范围内使用的唯一被FDA批准的单环β-内酰胺和仅在日本销售的第二种类似物(替吉莫南(tigemonam))，单环β-内酰胺是β-内酰胺中明显未被充分探索的子类。关于氨曲南的综述可获自：W.C.Hellinger，N.S.Brewer；Carbapenems andMonobactams-Imipenem,Meropenem and Aztreonam(碳青霉烯类和单环β-内酰胺–亚胺培南、美罗培南和氨曲南)；Mayo Clin.Proc.1999，74，420-434，R.B.Sykes，D.P.Bonner；Discovery and Development of theMonobactams(单环β-内酰胺的发现和开发)；Rev.Infect.Dis.1985，7(增刊4)，579-593。
通过在微生物中使用铁-嗜铁素(iron-siderophore)摄取系统来尝试增强β-内酰胺的细胞摄取是一种概念，在单环β-内酰胺领域中已经由Basilea(巴塞利亚)(WO 2007065288)、Naeja Pharmaceuticals(内杰制药)(WO 2002022613)以及Squibb&Sons(美施贵宝之子)(US5290929、EP 531976、EP 484881)进行了探索。还可以将模拟嗜铁素的杂芳基单元连接至作为酰肼的侧链，如由Squibb&Sons(US5318963、US 5112968)所示的。近来，Pfizer(辉瑞)重新研究了单卡波姆(monocarbam)，其为在N1位置带有磺酰基氨基羰基活化基团的单环的β-内酰胺(WO 2010070523)。另外，在WO 2008116813中，Basilea描述了使用单环β-内酰胺与碳青霉烯类的组合的组合治疗方法。
鉴于病原细菌针对已知抗菌剂的耐药性发展的增强，所述耐药性包括多重耐药性，不断需要发现新型的抗细菌物质，特别是具有不同的结构主题(structural motive)的化合物。
发明内容
本发明涉及式(I)化合物，和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物
其中
R1和R2彼此独立地表示氢、氨基羰基或(C1-C4)烷基，或
R1和R2与其所键合的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，
R3表示-(CH2)m-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH，
其中m和o彼此独立地表示整数0、1、2或3，和
其中R3表示的残基中所含的任何CH2基团可被一个或两个(C1-C4)烷基残基取代，
X表示CR4或N，
R4表示氢或卤素，
Z表示键或具有一个、两个、三个或四个碳原子的烷基链，
其中所述烷基链可被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自羧基、氨基羰基和(C1-C4)烷基的取代基取代，
其中烷基又可被选自羟基、羧基和氨基羰基的取代基取代，
Y表示键、O、NH或S，
A表示(C6-C10)芳基或5至10元杂芳基，
其中芳基和杂芳基被下式的取代基取代：
或
其中
R1b、R2b和R3b彼此独立地表示氢，氨基，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C3-C6)环烷基，4元、5元、6元或7元杂环基或者5元或6元杂芳基，
其中氨基和羟基可被一个或两个彼此独立地选自羰基、(C1-C4)烷基羰基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基和(C1-C4)烷基的取代基取代，
其中烷氧基、杂环基和杂芳基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-C(＝NH)CH3和(C1-C4)烷基的取代基取代，和
其中烷基和环烷基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、羰氧基、氨基羰基、羰基氨基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3、(C6-C10)芳基、5元或6元杂芳基和5元或6元杂环基的取代基取代，
其中杂芳基和杂环基又可被(C1-C4)烷基取代，
其中氨基又可被5元或6元杂芳基取代，或
R2b和R3b与其所键合的氮原子一起形成包括一个、两个或三个选自系列N、O和S的其它杂原子的5至7元杂环，和R1b如上文所限定的，
R4b表示氢、氨基、羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中氨基和羟基可被一个或两个彼此独立地选自(C1-C4)烷基羰基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基和(C1-C4)烷基的取代基取代，
其中烷氧基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3和(C1-C4)烷基的取代基取代，和
其中烷基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、氨基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基和5元或6元杂芳基的取代基取代，
R5b表示氢或(C1-C4)烷基，
Q表示键、CH2或NH，
k表示整数1或2，和
*为与由A表示的残基的连接位点，和
其中芳基和杂芳基还可被一个或两个彼此独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、氨基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基或羧基的取代基取代，
其中烷基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、羟基烷基和羧基又可被选自卤素、(C1-C4)烷基和羰基的取代基取代，和
l表示整数0、1、2或3。
本发明的化合物为式(I)化合物和其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物，以及由式(I)涵盖和在下文作为一个或多个示例性实施方式提及的化合物，以及在由式(I)涵盖和在下文提及的化合物已经不再是盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物的情况下，其盐、溶剂化物和所述盐的溶剂化物。
取决于其结构，本发明的化合物可以以立体异构形式(对映异构体、非对映异构体)存在。本发明因此还包括对映异构体或非对映异构体和其各自的混合物。可以用已知方式从对映异构体和/或非对映异构体的此类混合物中分离出立体异构均一的成分。
如果本发明的化合物可以以互变异构形式存在，则本发明涵盖所有的互变异构形式。
为了本发明的目的优选的盐是本发明化合物的生理学上可接受的盐。但还涵盖自身不适于药物应用但可以例如用于分离或纯化本发明化合物的盐。
式(I)化合物的药学上可接受的盐的实例包括无机碱的盐，例如铵盐，碱金属盐，特别是钠盐或钾盐，碱土金属盐，特别是镁盐或钙盐；有机碱的盐，特别是衍生自作为有机碱的环己胺、苄胺、辛胺、乙醇胺、二乙醇胺、二乙胺、三乙胺、乙二胺、普鲁卡因(procaine)、吗啉、吡咯啉、哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基吗啉、哌嗪的盐；或与碱性氨基酸、特别是赖氨酸、精氨酸、鸟氨酸和组氨酸形成的盐。
式(I)化合物的药学上可接受的盐的实例还包括无机酸的盐，例如氢氯化物、氢溴化物、硫酸盐、磷酸盐或膦酸盐；有机酸的盐，特别是乙酸盐、甲酸盐、丙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、甲苯磺酸盐或苯磺酸盐；或与酸性氨基酸形成的盐，特别是天冬氨酸盐或谷氨酸盐。
为了本发明目的的溶剂化物是指通过与溶剂分子配位形成络合物的呈固体或液体状态的本发明化合物的那些形式。水合物是其中与水发生配位的溶剂化物的特定形式。
在本发明的上下文中，除非另外规定，否则取代基具有以下定义。
术语烷基是指支链或直链(C1-C6)烷基，优选为(C1-C4)烷基，例如特别是甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、异丁基和叔丁基。术语烷基氨基是指通过氨基基团连接的烷基取代基。术语烷基羰基是指通过羰基基团连接的烷基取代基。术语烷基氨基羰基是指通过羰基基团连接的烷基氨基取代基。
术语环烷基是指脂族C3-C8、优选C3-C6环，例如特别是环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
术语烷氧基是指支链或直链(C1-C6)烷氧基、优选(C1-C4)烷氧基，例如特别是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、异丙氧基、异丁氧基和叔丁氧基。术语烷氧基羰基是指通过羰基基团连接的烷氧基取代基。
术语杂芳基是指具有5-10个环原子、优选具有5-6个环原子并且具有至多4个、优选具有至多2个杂原子的环状杂芳族基团，其中所述杂原子选自N、O、S，其中N还可以形成N-氧化物。优选为具有5-6个环原子的单环杂芳基基团，所述环原子包括至多2个选自N、O和S的杂原子，例如特别是噻吩、苯并噻吩、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噻二唑、唑、异唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吲哚、异吲哚、嘌呤、喹啉或异喹啉。对于本发明的目的许多其它合适的杂芳基基团为本领域普通技术人员已知或者可以容易地见于文献中。
术语杂环基是指具有4-10个环原子、优选具有5-6个环原子并且具有至多3个、优选具有至多2个杂原子的饱和或部分不饱和的杂环基团，所述杂原子选自N、O、S、SO和SO2，其中N还可以形成N-氧化物。优选为具有5-6个环原子的饱和单环杂环基基团，所述环原子包括至多2个选自N、O和S的杂原子，例如特别是吡咯烷、吡咯啉、四氢呋喃、四氢噻吩、噻唑烷、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、吡喃、四氢吡喃、噻喃、四氢噻喃、吗啉、硫代吗啉、哌嗪、六氢哒嗪。对于本发明的目的许多其它合适的杂环基为本领域普通技术人员已知或者可以容易地见于文献中。
术语卤素是指氟、氯、溴或碘；优选为氟或氯。
术语氨基羰基是指通过羰基基团连接的氨基基团。
术语羰基氨基是指通过氨基基团连接的羰基基团。
术语羧基是指羧酸基团，即-COOH基团。
术语羰氧基是指通过氧连接的羰基基团。
本发明还涉及如下的式(I)化合物，和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1和R2彼此独立地表示氢或(C1-C4)烷基，或
R1和R2与其所键合的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，
R3表示-(CH2)m-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH，
其中m和o彼此独立地表示整数0或1，和
其中R3表示的残基中所含的任何CH2基团可被一个或两个(C1-C4)烷基残基取代，
X表示CR4或N，
R4表示氢或卤素，
Z表示键或具有一个、两个或三个碳原子的烷基链，
其中所述烷基链可被一个、两个或三个彼此独立地选自羧基、氨基羰基和(C1-C4)烷基的取代基取代，
其中烷基又可被选自羟基和羧基的取代基取代，
Y表示键、O、NH或S，
A表示(C6-C10)芳基或5至10元杂芳基，
其中芳基和杂芳基被下式的取代基取代：
或
其中
R1b、R2b和R3b彼此独立地表示氢，氨基，羟基，(C1-C4)烷基，4元、5元、6元或7元杂环基或者5元或6元杂芳基，
其中杂环基和杂芳基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-C(＝NH)CH3和(C1-C4)烷基的取代基取代，和
其中烷基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、羰氧基、氨基羰基、羰基氨基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3、(C6-C10)芳基、5元或6元杂芳基和5元或6元杂环基的取代基取代，
其中杂芳基和杂环基又可被(C1-C4)烷基取代，或
R2b和R3b与其所键合的氮原子一起形成包括一个、两个或三个选自系列N、O和S的其它杂原子的5至7元杂环，和R1b如上文所限定的，
R4b表示氢、氨基、羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中氨基和羟基可被一个或两个彼此独立地选自(C1-C4)烷基羰基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基和(C1-C4)烷基的取代基取代，和
其中烷基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、氨基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基和5元或6元杂芳基的取代基取代，
R5b表示氢或(C1-C4)烷基，
Q表示键、CH2或NH，
k表示整数1或2，和
*为与由A表示的残基的连接位点，和
其中芳基和杂芳基还可被一个或两个彼此独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、氨基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基或羧基的取代基取代，
其中烷基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、羟基烷基和羧基又可被选自卤素、(C1-C4)烷基和羰基的取代基取代，和
l表示整数0或1。
本发明还涉及如下的式(I)化合物，和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1和R2彼此独立地表示氢或(C1-C4)烷基，或
R1和R2与其所键合的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，
R3表示-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH，
其中o为整数0或1，和
其中R3表示的残基中所含的任何CH2基团可被一个或两个(C1-C4)烷基残基取代，
X表示CH，
Z表示具有两个或三个碳原子的烷基链，
其中所述烷基链可被一个或两个彼此独立地选自羧基、氨基羰基、甲基、羟基甲基、羟基乙基的取代基取代，
Y表示O，
A表示苯基或5元或6元杂芳基，
其中苯基和杂芳基被下式的取代基取代：
或
其中
R1b、R2b和R3b彼此独立地表示氢，氨基，羟基，(C1-C4)烷基或4元、5元、6元或7元杂环基，
其中杂环基可被一个或两个彼此独立地选自氨基、羧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)烷基的取代基取代，和
其中烷基可被一个或两个彼此独立地选自羟基、氨基、羧基、羰氧基、氨基羰基、羰基氨基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、苯基、6元杂芳基和5元或6元杂环基的取代基取代，或
R2b和R3b与其所键合的氮原子一起形成包括一个或两个氮原子的6元杂环，和R1b为氢，
R4b表示氢或氨基，
其中氨基可被一个或两个(C1-C4)烷基取代基取代，
R5b表示氢，
Q表示键，
k表示整数1或2，和
*为与由A表示的残基的连接位点，和
其中苯基和杂芳基还可被一个或两个彼此独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基的取代基取代，
其中羟基烷基又可被羰基取代基取代，和
l表示0。
本发明还涉及如下的式(I)化合物，和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1和R2彼此独立地表示氢或甲基，
R3表示-(SO2)OH或-O-(SO2)OH，
X表示CH，
Z表示具有两个或三个碳原子的烷基链，
其中所述烷基链可被一个或两个彼此独立地选自羧基和甲基的取代基取代，
Y表示O，
A表示苯基或6元杂芳基，
其中苯基和杂芳基被下式的取代基取代：
其中
R1b和R2b表示氢，
R3b表示氢，氨基，羟基，(C1-C4)烷基或4元、5元或6元含氮杂环基，
其中烷基可被选自羟基、氨基、羧基、羰氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、5元或6元含氮杂芳基和5元或6元含氮杂环基的取代基取代，
Q表示键，
*为与由A表示的残基的连接位点，和
其中芳基和杂芳基还可被一个选自卤素、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基的取代基取代，
l表示0。
本发明还涉及如下的式(I)化合物，和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1和R2表示甲基，
R3表示-O-(SO2)OH，
X表示CH，
Z表示具有两个碳原子的烷基链，
其中所述烷基链可被羧基取代基取代，
Y表示O，
A表示被下式的取代基取代的苯基
其中
R1b和R2b表示氢，
R3b表示氨基乙基、吖丁啶、吡咯烷或哌啶，
Q表示键，
*为与由A表示的残基的连接位点，和
l表示0。
本发明还涉及如下的式(I)化合物，和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
R1和R2表示甲基，
R3表示-O-(SO2)OH，
X表示CH，
Z表示被羧基取代基取代的具有两个碳的烷基链，
Y表示O，
A表示被下式的取代基取代的苯基
其中
R1b和R2b表示氢，
R3b表示氨基乙基、吖丁啶、吡咯烷或哌啶，
Q表示键，
*为与由A表示的残基的连接位点，和
l表示0。
特别地，本发明涉及如下的式(I)化合物，和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其中
A表示选自下式的基团：
本发明还涉及用于制备式(I)化合物的方法。本发明化合物可通过在酸性条件下从下式化合物除去保护基团来制备：
其中Pg表示保护基团，和R1-R3、A、l、X、Y和Z如上文所限定的。
酸性条件可包括在0℃至100℃范围内的温度下用甲酸、乙酸、三氟乙酸或氢氯酸将式(II)化合物处理10分钟至16小时范围内的时间，优选在30-60℃的温度下用90％甲酸处理30-60分钟。
式(II)化合物可以通过使下式化合物
其中Pg表示保护基团，和A、l、X、Y和Z如上文所限定的，
与下式化合物反应来合成
其中R1、R2和R3如上文所限定的。
所述反应一般在惰性溶剂中在偶联剂的存在下和在适用时添加碱的情况下在-20℃至80℃范围内的温度下进行1-24小时，优选在20-30℃的温度下过夜。惰性溶剂例如为二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、苯、甲苯、四氢呋喃(THF)、1,4-二烷、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷-2-酮(NMP)和乙腈以及前述溶剂的混合物。优选的溶剂是N,N-二甲基甲酰胺。
合适的偶联剂例如是碳化二亚胺，例如N,N'-二乙基-碳化二亚胺、N,N,'-二丙基-碳化二亚胺、N,N'-二异丙基-碳化二亚胺、N,N'-二环己基碳化二亚胺、N-(3-二甲基氨基异丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC)、N-环己基碳化二亚胺-N'-丙基氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳化二亚胺)，或羰基化合物，例如羰基二咪唑(CDI)，或1,2-唑(oxazolium)化合物，例如2-乙基-5-苯基-1,2-唑-3-硫酸盐或2-叔丁基-5-甲基-异唑-高氯酸盐，或酰基氨基化合物，例如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氢喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸异丁酯，或双(2-氧-3-唑烷基)-磷酰氯，或六氟磷酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(HBTU)、四氟硼酸2-(2-氧-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲(TPTU)或六氟磷酸O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲(HATU)，或1-羟基苯并三唑(HOBt)，或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(二甲基氨基)-(BOP)，或六氟磷酸苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)-(PyBOP)，或N-羟基琥珀酰亚胺，以及前述偶联剂的混合物，其中添加或不添加碱。在后一种情况下，可使用无机碱和有机碱。合适的碱例如为碳酸盐和碳酸氢盐、三乙胺、二异丙基乙胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶或4-二甲基氨基吡啶。优选地，在碳化二亚胺与1-羟基苯并三唑的混合物的情况下进行反应，其中添加或不添加作为碱的碳酸氢钠。
式(III)化合物可以用优选Z定向的肟选择性制备，其通过使下式化合物
其中Pg表示保护基团，
并且X如上文所限定的，
与下式化合物反应，
其中A、l、Y和Z如上文所限定的。
所述反应通常在质子性溶剂中或在包含至少一种质子性溶剂的溶剂混合物中在0℃至100℃范围内的温度下进行1-24小时。合适的质子性溶剂例如为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水或乙酸。适于形成混合物的溶剂例如为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。优选在20-30℃下在无水乙醇与氯仿的混合物中进行该反应过夜。
式(IV)化合物可以根据以下参考文献来合成：J.Org.Chem.(有机化学期刊)1982,47(26),5160-5167；WO 2007/65288；J.Antibiotics(抗生学期刊)1985,38(11),1536-1549；WO 2008/116813；Org.Proc.Res.Dev.(有机过程研究和进展)2002,6(6),863-868；EP 336667；DE3336262；BE 904699，或者通过以本领域普通技术人员已知的方式改适所提及的步骤来合成。
式(V)化合物可以根据以下参考文献来合成：Chem.&Pharm.Bull.(化学和药物公报),1990,38(12),3476-3479；Bioorg.Med.Chem.(生物有机药物化学),2007,38(21),6716-6732；Chem.&Pharm.Bull.(化学和药物公报),1990,38(12),3476-3479或Bioorg.Med.Chem.(生物有机药物化学),2007,38(21),6716-6732。
式(VI)化合物可以通过使下式化合物脱保护来制备：
其中A、l、Y和Z如上文所限定的。
所述脱保护反应通常在0℃至100℃范围内的温度下在质子性溶剂中或在包含至少一种质子性溶剂的溶剂混合物中利用肼、氨或甲胺或其盐或溶剂化物进行1-24小时。质子性溶剂例如为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、水或乙酸。适于形成混合物的溶剂例如为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、1,4-二烷、乙腈和N,N-二甲基甲酰胺。优选地，所述反应在20-30℃下利用单水合肼在无水乙醇中进行2-6小时。
式(VII)化合物可以通过使下式化合物
其中Lg表示离去基团，和A、l、Y和Z如上文所限定的，
与N-羟基-邻苯二甲酰亚胺反应来制备。
所述反应可以以烷基化类型(Lg＝卤离子、甲磺酸酯基(mesylate)、甲苯磺酸酯基(tosylate)、三氟甲磺酸酯基(triflate)或类似物)或Mitsunobu(光延)类型(Lg＝OH)反应进行。烷基化类型反应一般在0℃至100℃范围内的温度下在非质子性溶剂中在无机或有机碱的存在下进行1-24小时。
Mitsunobu型反应一般在0℃至100℃范围内的温度下在非质子性溶剂中在三苯基膦和偶氮二羧酸烷基酯的存在下进行1-24小时。合适的非质子性溶剂例如为乙腈、四氢呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺和N-甲基-吡咯烷-2-酮。所述反应优选在0℃至30℃下在无水四氢呋喃中在三苯基膦和偶氮二羧酸二异丙酯的存在下在Mitsunobu条件(Lg＝OH)下进行2-6小时。
在一种可选的优选方法中，所述反应在20℃至80℃下在乙腈或N,N-二甲基甲酰胺中在碳酸钾或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)的存在下在烷基化条件下进行2-16小时。优选的式(VIII)化合物的实例为下式化合物
其中Pg表示烷基酯或芳基烷基酯保护基团，和A如上文所限定的。
式(VIIIa)和(VIIIb)的化合物可以通过将下式化合物中的氰基基团转化为所需的被取代或未被取代的脒(amidine)官能团来合成
其中Pg表示烷基酯或芳基烷基酯保护基团。
可以在多种不同的酸性和碱性条件下实现氰基(杂)芳基向相应的脒的转化。
一种可行性是在0℃至30℃下在质子性溶剂例如甲醇或乙醇中用盐酸气体处理氰基(杂)芳基2-24小时。然后在20℃至50℃下在相同的溶剂中用氨溶液或胺处理所形成的O-烷基酰胺化物中间体1-16小时。盐酸气体还可从乙酰氯或亚硫酰氯原位形成；在碱例如三乙胺或二异丙基乙胺存在下还可使用氯化铵来代替氨溶液。
另一种可行性是在20℃至120℃下在非质子性溶剂例如甲苯或二氯苯中在三甲基铝存在下使氰基(杂)芳基与胺、氯化铵或胺盐反应1-16小时。
另一种选择是在20℃至80℃下在极性溶剂例如乙醇、水或二甲亚砜或前述溶剂的混合物中用羟基胺处理氰基(杂)芳基1-16小时。然后在20℃至50℃下在乙酸中在碳上的钯上使用氢气将所形成的脒肟(amidoxime)中间体脱氧4-24小时。可使用在三乙胺或二异丙基乙胺存在下的羟基胺盐酸盐来代替羟基胺；还可使用共溶剂例如甲醇、乙醇或1,4--二烷或用另外的乙酸酐来进行脱氧。
另一种选择是在20℃至50℃下用相应醇中的烷醇钠、优选甲醇中的甲醇钠处理氰基(杂)芳基2-20小时。然后用如上文所述的氨溶液或胺处理所形成的O-烷基酰胺化物中间体。
另一种选择是在0℃至20℃下在惰性溶剂例如四氢呋喃中用六甲基二硅基氨基锂处理氰基(杂)芳基2-20小时。然后通过在0℃至20℃下用含酸的极性溶剂、优选用含盐酸的乙醇处理1-16小时使所形成的甲硅烷基保护的脒中间体脱保护。从而可例如从正丁基锂和六甲基二硅氮烷原位形成六甲基二硅基氨基锂。
式(IXa)和(IXb)的化合物可以从下式化合物合成，
其通过改适文献例如J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)2009,131(10),3762-3771和WO 2008096189中所报道的烷基化步骤，或通过改适文献例如ChemMedChem.(化学药物化学)2007,2(5),641-654；Heterocycles(杂环化合物)2005,65(11),2667-2674和Tetrahedron Lett.(四面体快报)2001,42(50),8743-8745中所报道的环氧化物开环步骤来实现。
在进行烷基化或环氧化物开环之前，还可首先使用上文详述的方法将式(X)化合物转化为相应的脒。
本发明化合物显示不能预期的多种有价值的药理学作用。
它们因此适用作用于治疗和/或预防人类和动物中的疾病的药物。
本发明化合物的突出之处特别是在于多种有利的抗细菌作用。
本发明因此还涉及本发明化合物用于治疗和/或预防由细菌、尤其是革兰氏阴性细菌造成的疾病的用途。
本发明还涉及本发明化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是下文所述疾病的用途。
本发明还涉及本发明化合物用于制造治疗和/或预防疾病、尤其是细菌感染和特别是下文所述疾病的药物的用途。
本发明还涉及使用治疗有效量的本发明化合物用于治疗和/或预防疾病、尤其是细菌感染和特别是下文所述疾病的方法。
本发明化合物表现出针对革兰氏阴性细菌和所选革兰氏阳性细菌的抗菌谱和低毒性。本发明化合物特别可用于人类和兽医学中预防和治疗局部和全身性感染，所述感染是例如由以下病原体或以下病原体的混合物造成：
需氧革兰氏阳性细菌：包括但不限于葡萄球菌属(Staphylococcusspp.)(金黄色葡萄球菌(S.aureus))、链球菌属(Streptococcus spp.)(肺炎链球菌(S.pneumoniae)、化脓性链球菌(S.pyogenes)、无乳链球菌(S.agalactiae)、C组和G组链球菌)以及芽孢杆菌属(Bacillus spp.)和单核细胞增生李斯特菌(Listeria monocytogenes)。
需氧革兰氏阴性细菌：肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，包括但不限于埃希氏菌属(Escherichia spp.)(大肠杆菌(E.coli))、枸橼酸杆菌属(Citrobacter spp.)(弗氏枸橼酸杆菌(C.freundii)、差异枸橼酸杆菌(C.diversus))、克雷伯菌属(Klebsiella spp.)(肺炎克雷伯菌(K.pneumoniae)、产酸克雷伯菌(K.oxytoca))、肠杆菌属(Enterobacter spp.)(阴沟肠杆菌(E.cloacae)、产气肠杆菌(E.aerogenes))、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、蜂房哈夫尼菌(Hafnia alvei)、沙雷菌属(Serratia spp.)(粘质沙雷菌(S.marcescens))、变形杆菌属(Proteusspp.)(奇异变形杆菌(P.mirabilis)、普通变形杆菌(P.vulgaris)、潘氏变形杆菌(P.penneri))、普罗威登斯菌属(Providencia spp.)(斯氏普罗威登斯菌(P.stuartii)、雷氏普罗威登斯菌(P.rettgeri))、耶尔森菌属(Yersinia spp.)(小肠结肠炎耶尔森菌(Y.enterocolitica)、假结核耶尔森菌(Y.pseudotuberculosis))、沙门菌属(Salmonella spp.)、志贺菌属(Shigella spp.)，以及非发酵菌(non-fermenter)，包括但不限于假单孢菌属(Pseudomonas spp.)(铜绿假单胞菌(P.aeruginosa))、伯克霍尔德菌属(Burkholderia spp.)(洋葱伯克霍尔德菌(B.cepacia))、嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)、和不动杆菌属(Acinetobacter spp.)(鲍曼不动杆菌(A.baumannii)、不动杆菌基因种13TU、不动杆菌基因种3)以及博德特菌属(Bordetella spp.)(支气管炎博德特菌(B.bronchiseptica))、卡他莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)和嗜肺军团菌(Legionella pneumophila)；此外，气单胞菌属(Aeromonas spp.)、嗜血杆菌属(Haemophilus spp.)(流感嗜血杆菌(H.influenzae))、奈瑟菌属(Neisseria spp.)(淋病奈瑟菌(N.gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟菌(N.meningitidis))以及产碱菌属(Alcaligenes spp.)(包括木糖氧化产碱菌(A.xylosoxidans))、巴斯德菌属(Pasteurella spp.)(多杀性巴斯德菌(P.multocida))、弧菌属(Vibrospp.)(霍乱弧菌(V.cholerae))、空肠弯曲杆菌(Campylobacter jejuni)和幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)。
此外，所述抗菌谱还涵盖严格厌氧菌，包括但不限于拟杆菌属(Bacteroides spp.)(脆弱拟杆菌(B.fragilis))、消化链球菌属(Peptostreptococcus spp.)(厌氧消化链球菌(P.anaerobius))、普雷沃菌属(Prevotella spp.)、布鲁氏菌属(Brucella spp.)(流产布鲁氏菌(B.abortus))、卟啉单胞菌属(Porphyromonas spp.)和梭菌属(Clostridiumspp.)(产气荚膜梭菌(Clostridium perfringens))。
上述病原体列表仅为示例性的并且不以任何方式理解为限制性的。可由所述病原体造成并且可通过根据本发明的化合物预防、改善或治愈的疾病的实例例如为：
呼吸道感染，例如下呼吸道感染，囊性纤维化患者中的肺部感染，慢性支气管炎的急性发作，社区获得性肺炎(CAP)，医院获得性肺炎(包括呼吸机相关性肺炎(VAP))，上呼吸道疾病，弥漫性泛细支气管炎，扁桃体炎，咽炎，急性鼻窦炎和耳炎，包括乳突炎；泌尿道和生殖道感染，例如膀胱炎，尿道炎，肾盂肾炎，子宫内膜炎，前列腺炎，输卵管炎和附睾炎；眼部感染，例如结膜炎，角膜溃疡，虹膜睫状体炎和放射状角膜切开术患者中的手术后感染；血液感染，例如败血症；皮肤和软组织感染，例如感染性皮炎，伤口感染，烧伤感染，蜂窝组织炎，毛囊炎和脓疱疮；骨骼和关节感染，例如骨髓炎和化脓性关节炎；胃肠感染，例如痢疾，肠炎，结肠炎，坏死性小肠结肠炎和肛门直肠感染；腹腔内感染，例如伤寒，感染性腹泻，腹膜炎伴阑尾炎，盆腔腹膜炎和腹腔内脓肿；口腔区域感染，例如牙科手术后感染；其它感染，例如类鼻疽，感染性心内膜炎，肝脓肿，胆囊炎，胆管炎，乳腺炎以及脑膜炎和神经系统感染。
除人类之外，还可以在动物中治疗细菌感染，例如灵长类动物、猪、反刍动物(牛、绵羊、山羊)、马、猫、狗、家禽(例如母鸡、火鸡、鹌鹑、鸽子、观赏性鸟类)以及生产性和观赏性鱼、爬行动物和两栖动物。
本发明化合物可全身性和/或局部性起作用。它们可出于这种目的以合适的方式给药，例如，经胃肠外、经肺、经鼻、经舌下、经舌、经颊、经直肠、经皮、透皮、经结膜、经目(otically)或以植入物或支架的形式。
对于这些给药途径，本发明化合物可以合适的给药形式给药。
可以通过避免吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心脏内、脊柱内或腰椎内)或通过包括吸收步骤(例如肌肉内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)来实施胃肠外给药。适于胃肠外给药的给药形式尤其为用于以溶液、混悬剂、乳液、冻干物或无菌粉末形式注射和输注的制剂。
适于其它给药途径的形式例如为供吸入(尤其是粉末吸入器、喷雾器)的药物形式，滴鼻剂，溶液剂，喷雾剂；用于经舌、舌下或经颊给药的片剂，膜片(film)/圆片(wafer)或胶囊，栓剂，耳朵或眼睛用制剂，阴道胶囊，水性混悬剂(洗剂、震荡合剂)，亲脂混悬剂，软膏剂，乳膏剂，透皮治疗系统(例如贴片)，乳剂(milk)，糊剂，泡沫剂，扑粉(dusting powder)，植入物或支架。
可以将本发明化合物转化成所述给药形式。这可以本身已知的方式通过与惰性无毒的药学上可接受的赋形剂混合来实现。这些赋形剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露糖醇)、溶剂(例如液体聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧山梨糖醇油酸酯(polyoxysorbitan oleate))、粘结剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)、合成和天然聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)、着色剂(例如无机色素，例如氧化铁)以及味觉和/或气味矫正剂。
本发明还涉及如下的药物，其包含至少一种本发明化合物，通常还包含一种或多种惰性无毒的药学上可接受的赋形剂，以及其用于前述目的的用途。
本发明还涉及包含至少一种本发明化合物与至少一种其它活性化合物的药物，以及其用于前述目的的用途。
所述其它活性化合物的实例包括β-内酰胺酶抑制剂。
待与本发明化合物组合使用的合适的β-内酰胺酶抑制剂的实例包括克拉维酸(clavulanic acid)、他唑巴坦(tazobactam)、舒巴坦(sulbactam)、阿维巴坦(avibactam)(NXL-104)和MK-7655。
待给药的本发明化合物的最小量为治疗有效量。术语“治疗有效量”是指在人类或动物中预防细菌感染的发作、减轻细菌感染的症状、终止细菌感染的进展和/或消除细菌感染的化合物量。
通常，用于成人的本发明化合物的有效给药方案为单次剂量约50mg至约3000mg的式(I)化合物；在另一个实施方式中，有效的单次剂量为约100mg至约2000mg。在另一个实施方式中，有效的单次剂量为约500mg至约1200mg。通常以每天1至4次提供所述剂量。在一个实施方式中，每天3次提供所述剂量。在一些情况下，可能需要使用超出这些范围的剂量。
然而可能需要在适当情况下偏离所述量，特别是随体重、给药途径、对活性成分的个体反应、制剂类型以及进行给药的时间或间隔而变化。因此，在一些情况下，小于前述最小量的情况下就可能足以实现所述效果，而在其它情况下必需超过所述上限。在较大量给药的情况下，可建议将这些量分配成一天中的多个单剂量。
除非另外说明，否则以下试验和实施例中的百分比数据是重量百分比；份数是重量份。溶剂比率、稀释率和液体/液体溶液的浓度数据在每种情况下都是以体积计。表述“w/v”意指“重量/体积”。因此，例如，“10％ w/v”是指：100 ml溶液或悬浮液含有10 g物质。
具体实施方式
实施例
缩写
δ：      化学位移，ppm
br s：    NMR中宽的单峰
CDCl3：   氘代氯仿
d：       NMR中的双重峰
dd：      NMR中的双二重峰
DCM：     二氯甲烷
DMF：     N,N-二甲基甲酰胺
DMSO：    二甲亚砜
EtOAc：   乙酸乙酯
ES-：     电喷雾电离质谱中的负离子模式
ES+：     电喷雾电离质谱中的正离子模式
g：       克
h：       小时
HPLC：    高效液相色谱
Hz：      赫兹
J：       NMR中的耦合常数
L：       升
M：       摩尔浓度
m：       NMR中的多重峰
mg：      毫克
MHz：     兆赫兹
min：     分钟
mL：      毫升
mmol：    毫摩尔
mol：     摩尔
MS：      质谱
N：       当量浓度
NMR：     核磁共振
q：       NMR中的四重峰
s：       NMR中的单峰
t：       NMR中的三重峰
t-BuOH：  叔丁醇
TFA：     三氟乙酸
THF：     四氢呋喃
TLC：     薄层色谱
TMS：     四甲基硅烷
分析方法
所有的1H和19F NMR谱都记录于Varian Oxford AS 400NMR上，其对于1H在400MHz下操作，对于19F在376MHz下操作。以相对于作为内标的四甲基硅烷(TMS)的化学位移记录NMR数据。NMR谱是在含0.05％TMS的CDCl3、含0.05％TMS的CD3OD或含0.03％TMS的DMSO-d6中操作的。
在22℃下和1mL/分钟的流速下，在具有乙腈/0.1％H3PO4水溶液梯度的Atlantis T3-C18-3μm-4.6×150mm柱上，使用Waters 2695分离模块和Waters 2996光电二极管阵列检测器系统或者包括Waters 717plus自动取样器的Waters 600控制器和Waters 2996光电二极管阵列检测器系统，进行HPLC分析。
在22℃下，在使用乙腈/0.1％三氟乙酸水溶液梯度或乙腈/0.1％甲酸水溶液梯度的Gem-C-18-10μm-50×100mm(流速为70mL/分钟)、X-Bridge-C-18-5μm-30×100mm(流速为42mL/分钟)、Ace-C-18-5μm-30×250mm(流速为40mL/分钟)或GemNX-C-18-10μm-50×250mm(流速为80mL/分钟)柱上，使用利用Waters Prep HPLC控制器和Waters 2487双波吸收检测器的WatersPrep LC 2767系统，进行制备型HPLC。
质谱是在使用ES-或ES+电离模式的Waters 2795分离模块上记录的。
使用Desican公司的硅胶:CC级(230-400目)实施柱色谱。
商业溶剂和试剂一般不经进一步纯化而使用。所有产物都在表征之前干燥并用于后续合成步骤中。
一般合成方法
1.β-内酰胺结构单元的合成
1.1 (3S,4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧吖丁啶-1-磺酸
化合物1_1_1是根据David M.Floyd,Alan W.Fritz,Josip Pluscec,Eugene R.Weaver,Christopher M.Cimarusti J.Org.Chem.(有机化学期刊),1982,47(26),5160-5167合成的。
1.2 (3S,4S)-3-氨基-4-甲基-1-(磺氧基)吖丁啶-2-酮
化合物1_2_1是根据WO 2007/65288合成的。
1.3 (3S,4R)-3-氨基-4-甲基-2-氧吖丁啶-1-磺酸
化合物1_3_1是根据David M.Floyd,Alan W.Fritz,Josip Pluscec,Eugene R.Weaver,Christopher M.Cimarusti J.Org.Chem.(有机化学期刊),1982,47(26),5160-5167合成的。
1.4 (3S,4R)-3-氨基-4-甲基-1-(磺氧基)吖丁啶-2-酮
在室温下向氢氧化钾溶液(2.53g，45.1mmol，于28mL水中)中添加L-别苏氨酸(3.0g，25.1mmol)，并且使用冰浴将混合物冷却至24℃。然后在无冷却情况下经20分钟向该无色反应混合物中逐滴添加二碳酸二叔丁酯溶液(Boc2O，6.02g，于15mL t-BuOH中)，形成白色浑浊溶液。然后在室温下搅拌反应混合物5小时，直至TLC(乙腈/丙酮/乙酸，15:15:1)指示不存在任何原料。然后经7分钟分份添加O-苄氧基羟基胺盐酸盐(6.0g，37.6mmol)，然后分份添加6.0N HCl(4mL)从而维持pH 4(白烟)，然后在冷却下分份向反应混合物中添加1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐(4.81g，25.1mmol)。在室温下搅拌反应混合物过夜，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯(2×200mL)萃取。将有机萃取物合并，经MgSO4干燥，过滤，蒸发至干燥并在真空下干燥，得到呈粘性油状的1_4_2(6.5g，79.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.02(d,J＝5.8Hz,3H),1.36(s,9H),3.49-3.83(m,1H),3.56-3.70(m,1H),4.70-4.81(m,2H),4.86(d,J＝4.6Hz,1H),6.73(d,J＝8.5Hz,1H),7.29-7.42(m,5H),11.09(s,1H)。
在室温下经5分钟将偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.51mL，3.08mmol)逐滴添加至化合物1_4_2(1.0g，3.08mmol)和三苯基膦(0.81g，3.08mmol)于THF(40mL)中的溶液中。将该反应混合物在50℃下加热6小时并浓缩，得到粘性油状物，通过用乙酸乙酯/己烷(40:60)洗脱的柱色谱法纯化，得到化合物1_4_3(0.30g，31.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.01(d,J＝5.8Hz,3H),1.38(s,9H),3.87-4.11(m,1H),4.62(dd,J＝9.3和5.1Hz,1H),4.78-5.02(m,2H),7.21-7.51(m,5H),7.64(d,J＝9.3Hz,1H)。
将10％Pd/C(100mg，湿的)添加至化合物1_4_3(1.0g，3.26mmol)于乙醇(100mL)中的溶液中，并且将混合物在30psi下氢化3小时。TLC(1:1，乙酸乙酯于己烷中)显示反应完全。通过经由硅藻土床过滤来除去催化剂并用甲醇(2×50mL)洗涤。在真空下浓缩滤液，产生呈固体状的化合物1_4_4(0.7g，99％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.05(d,J＝6.2Hz,3H),1.37(s,9H),3.69-4.09(m,1H),4.60(dd,J＝8.9和5.1Hz,1H),7.62(d,J＝9.3Hz,1H),9.92-10.40(m,1H)。
将三氧化硫-吡啶复合物(1.76g，11.09mmol)添加至化合物1_4_4(2.0g，9.24mmol)于无水吡啶(20mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物2小时。在真空下浓缩混合物，产生泡沫，用二氯甲烷(10mL)和己烷(30mL)将其磨碎(triturate)，得到呈白色固体状的化合物1_4_5(3.46g)，其直接用于下一步骤。
将化合物1_4_5(3.46g，9.21mmol)溶解在0.5M磷酸二氢钾溶液(100mL)中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取，并且弃去乙酸乙酯萃取物。以整份添加四正丁基硫酸铵(3.13g，9.21mmol)至水层。在室温下搅拌混合物1小时并用二氯甲烷(2×50mL)萃取。将合并的有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，产生呈泡沫状的化合物1_4_6(4.0g)，其直接用于下一步骤。
将化合物1_4_6(4.00g，7.41mmol)溶解在98％甲酸(16mL)中并且在室温下搅拌混合物3小时。在几分钟后开始形成白色沉淀物。向反应混合物中添加二氯甲烷(30mL)并且将混合物冷却至0-5℃，并在冰箱中保持过夜。通过过滤分离所形成的白色沉淀物并在真空下干燥，得到化合物1_4_7(1.00g，75.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.32(d,J＝6.2Hz,3H),4.30-4.42(m,1H),4.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.31-9.20(m,3H)。
1.5(3S)-3-氨基-4,4-二甲基-1-(磺氧基)吖丁啶-2-酮
在0℃下经15分钟将乙酰氯(AcCl，96.0mL，1.35mol)逐滴添加至预冷却的甲醇(650mL)中。将溶液再搅拌5分钟，然后分份添加固体D-丝氨酸(51.0g，0.49mol)。将所得混合物回流加热2小时，然后冷却至室温并且减压除去溶剂。以3:1己烷/醚(300mL)磨碎所得固体，得到呈灰白色固体状的化合物1_5_2，其在烘箱中在真空下充分干燥过夜，得到呈白色固体状的化合物1_5_2(87.0g，99％)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝3.72(s,3H),3.81(br.s,2H),4.07(s,1H),5.6(br.s,1H),8.78(br.s,2H)。
在0℃下将三乙胺(TEA，183mL，1.3mol)逐滴添加至化合物1_5_2(94.0g，0.605mol)于THF(3L)中的溶液中。在相同温度下经1.5小时的时段向所得浓白色悬浮液中逐滴添加二碳酸二叔丁酯(135.0g，0.65mol)于THF(500mL)中的溶液。在室温下搅拌反应混合物16小时。减压除去溶剂并且使残余物分配在乙醚(3L)与饱和碳酸氢钠水溶液(3L)之间。用乙醚(3×2L)萃取水层，将有机萃取物合并并经硫酸钠干燥，过滤并且减压浓缩滤液，得到呈粘性油状的化合物1_5_3(134.0g，75％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.42(s,9H),3.80(s,3H),3.90(m,2H),4.38(br.s,1H),5.44(br.s,1H)。
在-78℃下将MeMgBr于乙醚(450mL，1.35mol)中的3.0M溶液逐滴添加至化合物1_5_3(50.0g，0.23mol)于乙醚(2L)中的冷却溶液中。使反应混合物达到室温，在室温下搅拌1小时，然后倒入饱和氯化铵水溶液(2.5L)中。分离有机层并用乙酸乙酯(3×2L)萃取水层。将合并的有机层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩。以乙醚/己烷(1:2，500mL)磨碎残余物并在冰浴中冷却。通过过滤分离沉淀的固体，得到呈无色固体状的化合物1_5_4(33.0g，66％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.25(s,3H),1.35(s,3H),1.43-1.48(m,9H),2.49(br.s,1H),2.62(br.s,1H),3.47(d,J＝8.9Hz,1H),3.76-3.86(m,1H),3.98-4.09(m,1H),5.37(br.s,1H)。
将2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO，2.3g，15mmol)添加至化合物1_5_4(33.0g，150mmol)于乙腈(750mL)和磷酸钠缓冲液(600mL，0.7M溶液，pH 6-7)中的混合物中，并且将所得混合物加热至35℃。然后通过同时添加亚氯酸钠溶液(34.2g，于150mL水中)和60滴非常稀的次氯酸钠溶液(3mL的商业溶液，于100mL水中)来处理混合物。在35℃下搅拌混合物过夜，冷却至室温，用柠檬酸(约15g，pH 3)处理，用氯化钠饱和并用乙酸乙酯(3×2L)萃取。将有机萃取物合并并减压浓缩。将残余物溶解在1.5L的2M碳酸钠溶液中并用乙酸乙酯(2×2L)洗涤。将水层冷却至0℃，使用2M H3PO4溶液将pH调节至3.0并且用氯化钠使溶液饱和。用乙酸乙酯(3×2L)萃取所得混合物，将有机相合并，干燥，过滤并减压浓缩，得到呈无色固体状的化合物1_5_5(28.4g，81％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.15(s,3H),1.17(s,3H),1.39(s,9H),3.86(d,J＝8.6Hz,1H)6.52(d,J＝8.9Hz,1H)。
在室温下将二环己基碳化二亚胺(DCC，19.5g，94.3mmol)添加至化合物1_5_5(20.0g，85.7mmol)于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中，接着添加1-羟基苯并三唑(HOBt，12.7g，94.3mmol)。在室温下搅拌所得混合物30分钟，并且依次添加O-苄基羟基胺盐酸盐(15.1g，94.3mmol)和碳酸氢钠(18.0g，214.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌24小时并经由硅藻土床过滤，用乙酸乙酯(2×50mL)洗涤，并减压浓缩。通过以30-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到呈无色固体状的化合物1_5_6(24.5g，84.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.05(s,3H),1.08(s,3H),1.26(s,9H),3.74(d,J＝9.3Hz,1H),4.62(br.s,1H),4.72(s,2H),6.42(d,J＝8.9Hz,1H),7.26-7.47(m,5H),11.03(br.s,1H)。
在0℃下将三氧化硫-吡啶复合物(58.7g，0.368mol)分份添加至化合物1_5_6(96.0g，0.283mol)于吡啶(1L)中的溶液中，并且将混合物搅拌2小时。在真空下除去吡啶并且用乙醚/己烷(1:10，1L)磨碎残余物以除去大部分的吡啶。将碳酸钾溶液(240g，于1.2L水中)和500mL乙酸乙酯添加至固体中间体中。将所得混合物回流加热2小时，冷却至室温并且分离乙酸乙酯层。用乙酸乙酯(2×200mL)萃取水层并且将合并的乙酸乙酯层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过以30-40％乙酸乙酯的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化残余物。将所期望的级分合并并浓缩。用10％醚的己烷溶液(约400mL)磨碎残余物，得到呈无色固体状的化合物1_5_7(58.1g，64％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.08(s,3H),1.32(s,3H),1.43(s,9H),4.30(d,J＝6.8Hz,1H),4.96(s,2H),7.40(m,5H)。
将5％Pd/C(6.0g，湿，约50％水)添加至化合物1_5_7(30.0g，93.6mmol)于甲醇(600mL)中的溶液中并且将混合物在50psi下氢化1小时。TLC(1:1，乙酸乙酯于己烷中)显示反应完全。通过经由硅藻土床过滤来除去催化剂并用甲醇(2×100mL)洗涤。在真空下浓缩滤液并且以10％醚的己烷溶液(100mL)磨碎所得固体，过滤并在真空中干燥，得到呈无色固体状的化合物1_5_8(21.9g，定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.17(s,3H),1.31(s,3H),1.41(s,9H),4.21(d,J＝6.8Hz,1H),7.71(d,J＝6.8Hz,1H),10.01(br.s,1H)。
在0℃下将三氧化硫-吡啶复合物(39.7g，0.249mol)添加至化合物1_5_8(50.0g，0.217mol)于吡啶(500mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物1.5小时并在真空下浓缩，得到呈泡沫状的化合物1_5_9(106.0g)，将其溶解在4L的0.5M KH2PO4溶液中并用二氯甲烷(2×400mL)萃取。将水层冷却至0℃并且添加四正丁基硫酸铵(84.8g，0.249mol)。所得混合物在0-5℃下搅拌1小时并用二氯甲烷(5×500mL)萃取。将合并的二氯甲烷层以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并在真空下浓缩，得到呈泡沫状的中间体1_5_10(115.0g)，将其溶解在96％甲酸(500mL)中并且在室温下搅拌所得混合物4小时。在几分钟后开始形成白色沉淀物。将二氯甲烷(500mL)添加至反应混合物并且将混合物冷却至0-5℃，并在冰箱中保持过周末。通过过滤分离白色沉淀物并在真空下干燥，得到呈无色固体状的化合物1_5_11(24.5g，53％，经3个步骤)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,3H),1.43(s,3H),4.15(s,1H),8.80(br.s,2H)。
1.6{[(3S,4S)-3-氨基-4-甲基-2-氧吖丁啶-1-基]氧基}甲磺酸
在0℃下将二碳酸二叔丁酯(56.7g，59.7mL，0.23mol，Aldrich)逐滴添加至L-苏氨酸1_6_1(23.8g，0.2mol)于THF(200mL)中的溶液和2N氢氧化钠水溶液(120mL)中。所得混合物在0℃至室温下搅拌过夜并减压浓缩以除去溶剂。将残余物以固体氯化铵饱和，冷却至0℃，用1N盐酸酸化至pH 3，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的有机层以水(200mL)和盐水(200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。用己烷(300mL)处理残余物并过滤，得到呈无色固体状的1_6_2(39.7g，91％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.06(d,J＝6.2Hz,3H),1.37(s,9H),3.86(dd,J＝9.1和3.3Hz,1H),3.98-4.08(m,1H),6.29(d,J＝9.3Hz,1H)。
在0℃下将(氨基氧基)甲磺酸化合物1_6_3(5.9g，46.4mmol)添加至化合物1_6_2(9.4g，42.9mmol)于THF(50mL)和水(100mL)中的溶液中，使用1N氢氧化钾水溶液将混合物的pH调节至4.5，并且经20分钟缓慢添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDCI，9.3g，47.1mmol)于水(30mL)中的溶液。在室温下搅拌所得混合物3小时，同时用1N硫酸调节至pH 4.0-4.5。添加四丁基硫酸氢铵(14.5g，42.9mmol，Aldrich)，使用1N硫酸将pH调节至3并且用氯仿(5×100mL)萃取混合物。将合并的氯仿层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗化合物1_6_4(17.5g)，将其溶解在水(20mL)中并且在用水洗脱的Dowex 50WX4 Na型离子交换树脂(200mL)柱上纯化。收集最初的400mL水级分并冻干，得到呈黄色固体状的1_6_5(6.93g，46％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.01(d,J＝6.2Hz,3H),1.38(s,9H),3.72-3.91(m,2H),4.24(s,2H),4.85(br.s,1H),6.37(d,J＝8.6Hz,1H),7.40(s,1H),11.25(br.s,1H)。
在0℃下通过注射器逐滴添加甲磺酰氯(MsCl，0.72g，6.3mmol)至1_6_5(2.0g，5.71mmol)于吡啶(60mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。将残余物溶解在水(10mL)中，添加四丁基硫酸氢铵(1.87g，5.5mmol)，用1N硫酸调节pH至3，并且用氯仿(5×30mL)萃取混合物。所合并的氯仿层经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到浅棕色固体。MS表明所得产物为化合物1_6_6、化合物1_6_5的N,N,N-三丁基丁-1-铵盐与二甲磺酸盐(di-Ms)副产物的混合物。所述混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
在回流下将1_6_6(3.1g，4.8mmol)于丙酮(10mL)中的溶液逐滴添加至碳酸钾(3.0g，21.7mmol)于丙酮(90mL)中的悬浮液中。所得混合物保持回流4小时。在冷却至室温后，过滤反应混合物。减压浓缩滤液，得到粗中间体1_6_7，将其溶解在0.5M KH2PO4水溶液(15mL)中，使用1N硫酸调节pH至3，并且用二氯甲烷(6×50mL)萃取混合物。所合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥并减压浓缩。将残余物溶解在水(10mL)中并且在用水洗脱的Dowex 50WX4 Na型离子交换树脂(200mL)柱上纯化。收集最初的500mL水级分并冻干，得到1.3g呈黄色固体状的粗产物。MS表明所得产物为化合物1_6_8和化合物1_6_5的混合物。此混合物不经进一步纯化即用于下一步骤中。
在0℃下将三氟乙酸(TFA，10mL)添加至呈混合物形式的来自先前步骤的化合物1_6_8(1.2g，3.6mmol)于二氯甲烷(5mL)和苯甲醚(5mL)中的悬浮液。所得混合物在0℃下搅拌1小时并减压浓缩。将残余物与苯(10mL)一起搅拌并蒸发两次，用二氯甲烷洗涤，并在真空中干燥，得到粗化合物1_6_9(1.6g，定量，具有少量的残余三氟乙酸)。此物质不经进一步纯化即以47％纯度用于下一步骤中。
1H NMR是复杂的，因为所得产物为化合物1_6_9和化合物1_6_5的混合物。
MS(ES-)m/z:C5H9N2O5S的[M-Na]-计算值：209.02。实验值：209.11。
1.7 {[(3S)-3-氨基-4,4-二甲基-2-氧吖丁啶-1-基]氧基}甲磺酸
在室温下将氯甲基甲硫醚(1.15mL，13.8mmol)逐滴添加至碘化钾(2.29g，13.8mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌0.5小时，并且依次添加{(3S)-4,4-二甲基-1-羟基-2-氧吖丁啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯1_7_1(1.60g，6.94mmol)和碳酸钾(1.90g，13.8mmol)。所得混合物在室温下搅拌过夜。将混合物倒入冰水(200mL)中并用乙酸乙酯(3×30mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层以水和盐水洗涤，干燥(硫酸钠)并减压浓缩。通过用6:1～3:1己烷-乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的化合物1_7_2(1.73g，86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.33(s,3H),1.45(s,9H),1.54(s,3H),2.28(s,3H),4.39(d,J＝6.6Hz,1H,4.96(s,2H),5.10(d,J＝6.6Hz,1H)。
在-78℃下将二氯亚砜(0.71mL，8.78mmol)逐滴添加至化合物1_7_2(1.70g，5.85mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中。所得混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌15分钟。将反应混合物冷却至-78℃并且依次逐滴添加N-乙基二异丙胺(DIPEA，10.1mL，58.5mmol)和硫代乙酸(AcSH，2.1mL，29.3mmol)。所得混合物在-78℃下搅拌15分钟，然后在-78℃至室温下搅拌1小时。将反应混合物倒入饱和碳酸氢钠水溶液(200mL)中并用二氯甲烷(3×50mL)萃取。所合并的二氯甲烷层经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过用6:1～3:1己烷-乙酸乙酯洗脱的硅胶柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物1_7_4(1.25g，67％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.32(s,3H),1.45(s,9H),1.52(s,3H),2.42(s,3H),4.36(d,J＝6.6Hz,2H),5.03(d,J＝6.6Hz,1H),5.36(s,2H)。
将化合物1_7_4(1.10g，3.45mmol)添加至3-氯过氧苯甲酸(mCPBA，4.0g，13.8mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中。所得混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。用甲酸(96％，20mL)处理残余物并在室温下搅拌4小时。过滤出固体并减压浓缩滤液。用二氯甲烷(50mL)处理残余物，在室温下搅拌0.5小时并过滤。减压浓缩滤液，得到呈浅黄色固体状的粗化合物1_7_5(0.9g，100％，0.77g预期值)，其原样用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.46(s,3H),1.48(s,3H),4.14(s,1H),4.42(AB,J＝8.0和32.0Hz,2H),8.72(br s,1H)。
1.8 3-氨基-1-(磺氧基)-1-氮杂螺[3.4]辛-2-酮
N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸1_8_1(10g，57.14mmol)、苄基氯(BnCl，7.30mL，62.85mmol)、四正丁基溴化铵(TBAB，0.19g，0.57mmol)和碳酸氢钾(6.87g，68.57mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的混合物在室温下搅拌72小时并过滤。在真空下浓缩滤液。用水处理残余物并且收集固体并干燥，得到化合物1_8_2(10g，67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.40(s,9H),3.75(d,J＝6.8Hz,2H),5.10(s,2H),7.20(t,J＝6.8Hz,1H),7.33(m,5H)。
将正丁基锂(35.85mL，1.6M于己烷中)添加至二异丙胺(7.23mL，51.23mmol)于THF(40mL)中的冷却(-40℃)溶液中。-40℃下搅拌混合物30分钟以形成二异丙基氨基锂(LDA)。在-78℃下添加化合物1_8_2(5.43g，20.49mmol)于THF(20mL)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物30分钟并且添加环戊酮(经分子筛干燥，2.07mL，24.59mmol)。所得混合物在-78℃下搅拌20分钟，经30分钟逐渐升温至-20℃，然后经20分钟逐渐升温至0℃，用乙酸(2.70mL，47.13mmol)于THF(10mL)中的溶液淬灭，倒入水(50mL)中，用乙酸乙酯(200mL)萃取，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物1_8_3(5.65g，79％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.40(s,9H),1.50-1.90(m,8H),2.20(s,1H),4.25(d,J＝7.7Hz,1H),5.20(m,2H),5.50(d,J＝7.7Hz,1H),7.40(m,5H)。
将10％Pd/C(0.52g)添加至化合物1_8_3(5.65g，16.19mmol)于甲醇(100mL)中的脱气溶液中。在氢气球下搅拌混合物3小时并经由硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到化合物1_8_4(4.1g)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.40(s,9H),1.50-2.00(m,8H),4.20(br.s,1H),5.95(br.s,1H)。
将1-羟基苯并三唑(HOBT，2.19g，16.19mmol)和二环己基碳化二亚胺(DCC，3.34g，16.19mmol)添加至化合物1_8_4(4.1g)于THF(20mL)中的冷却(0℃)溶液中。在0℃下搅拌混合物2小时。添加O-苄基羟基胺(由7.76g的其相应的盐酸盐和氢氧化钠水溶液制得，47.89mmol)于THF(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌混合物5小时并过滤。浓缩滤液并且通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物1_8_5(4.7g，80％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.40(s,9H),1.50-2.00(m,8H),3.60(d,J＝7.8Hz,1H),3.90(s,1H),4.90(s,2H),5.62(d,J＝7.8Hz,1H),7.40(m,5H),9.02(s,1H)。
将化合物1_8_5(4.66g，12.80mmol)和三氧化硫-吡啶复合物(3.71g，23.25mmol)于吡啶(50mL)中的混合物在50-55℃下加热2小时并浓缩。用乙腈(20mL)稀释残余物并浓缩。将残余物在高真空下干燥2小时，用乙酸乙酯(150mL)稀释并用碳酸钾(19.67g，143mmol)于水(54mL)中的溶液处理。将所得混合物回流2小时，冷却至室温并且进行相分离。将有机相以5％硫酸氢钠水溶液(20mL)洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色固体状的化合物1_8_6(2.5g，56％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.42(s,9H),1.43-2.00(m,8H),4.43(d,J＝8.0Hz,1H),4.90-5.00(m,3H),7.40(m,5H)。
将10％Pd-C(100mg)添加至化合物1_8_6(1.0g，2.89mmol)于甲醇(20mL)中的脱气溶液中。在氢气球下搅拌混合物1小时并经由硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到化合物1_8_7(0.70g，100％)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.39(s,9H),1.50-2.00(m,8H),4.28(d,J＝7.9Hz,1H),7.72(d,J＝7.9Hz,1H)。
将化合物1_8_7(0.74g，2.89mmol)和三氧化硫-吡啶复合物(1.43g，8.96mmol)于吡啶(20mL)中的混合物在室温下搅拌2小时，并浓缩。用10％磷酸二氢钾水溶液(10mL)处理残余物，并且在0℃下将混合物与四正丁基硫酸氢铵(1.08g，3.18mmol)一起搅拌30分钟。用二氯甲烷(3×50mL)萃取反应混合物并且浓缩合并的有机相。将残余物溶解在98％甲酸(10mL)中并在室温下搅拌4小时，用二氯甲烷(30mL)稀释并在冰箱中放置16小时。收集固体并干燥，得到化合物1_8_8(380mg，56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.40-2.00(m,6H),2.20(m,2H),4.37(s,1H)。
1.9 (3S,4S)-3-氨基-4-(氨基羰基)-2-氧-1-吖丁啶磺酸
化合物1_9_1是根据M.Sendai,S.Hashiguchi,M.Tomimoto,S.Kishimoto,T.Matsuo,M.Ochiai；Chemical&Pharmaceutical Bulletin(化学和药物公报)1985,33(9),3798-3810和EP 73061合成的。
2.氨基-噻唑和氨基-噻二唑结构单元的合成
2.1 氧[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]乙酸
化合物2_1_1是根据Sakagami,Kenji；Iwamatsu,Katsuyoshi；Atsumi,Kunio；Hatanaka,Minoru；Chemical&Pharmaceutical Bulletin(化学和药物公报),1990,38(12),3476-3479合成的。
2.2 {5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-1,2,4-噻二唑-3-基}(氧)乙酸
化合物2_2_1是根据Yamawaki,Kenji；Nomura,Takashi；Yasukata,Tatsuro；Uotani,Koichi；Miwa,Hideaki；Takeda,Kei；Nishitani,Yasuhiro；Bioorganic&Medicinal Chemistry(生物有机和药物化学),2007,38(21),6716-6732合成的。
2.3 [5-氯-2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基](氧)乙酸
化合物2_3_1是根据以下合成的：
a)Sakagami,Kenji；Iwamatsu,Katsuyoshi；Atsumi,Kunio；Hatanaka,Minoru；Chemical&Pharmaceutical Bulletin(化学和药物公报),1990,38(12),3476-3479。
b)Yamawaki,Kenji；Nomura,Takashi；Yasukata,Tatsuro；Uotani,Koichi；Miwa,Hideaki；Takeda,Kei；Nishitani,Yasuhiro；Bioorganic&Medicinal Chemistry(生物有机和药物化学),2007,38(21),6716-6732。
3.芳基和杂芳基脒侧链的合成
3.1 4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯甲脒
步骤1：4-(2-溴乙氧基)苯甲腈(3_1_2)
将1,2-二溴乙烷(471g，2.52mol)和碳酸钾(232g，1.68mol)添加至4-羟基苯甲腈3_1_1(100g，0.84mol)于乙腈(4L)中的溶液中。将混合物回流18小时，通过过滤除去固体并浓缩滤液，得到残余物，通过色谱法(3:1己烷/乙酸乙酯)将其纯化，得到呈固体状的化合物3_1_2(74.4g，40％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.66(t,J＝6.0Hz,2H),4.34(t,J＝6.2Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),7.61(d,J＝8.9Hz,2H)。
步骤2：4-{2-[(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]乙氧基}苯甲腈(3_1_3)
经20分钟将1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(49.4mL，0.33mmol)缓慢添加至化合物3_1_2(74.3g，0.33mol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(Phth-OH，53.6g，0.33mol)于N,N-二甲基甲酰胺(470mL)中的溶液中，并且将混合物在46℃下加热6小时。在除去溶剂后，用1N HCl(1L)处理残余物，其产生沉淀物。通过过滤收集沉淀物，用水洗涤并干燥，得到呈白色固体状的化合物3_1_3(98.0g，96％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.31-4.43(m,2H),4.51-4.63(m,2H),6.91(m,J＝8.5Hz,2H),7.57(m,J＝8.5Hz,2H),7.75-7.87(m,4H)。
步骤3：4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯甲腈(3_1_4)
将水合肼(11.5mL，0.236mol)添加至化合物3_1_3(72.7g，0.236mol)于乙醇(800mL)中的悬浮液中，并且在45℃下搅拌混合物14小时。通过过滤除去固体并浓缩滤液。用乙酸乙酯(300mL)稀释残余物，通过过滤除去固体并浓缩滤液，得到呈白色固体状的化合物3_1_4(40.0g，96％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝4.03(t,J＝4.8Hz,2H),4.21(t,J＝4.8Hz,2H),5.58(s,2H),6.98(d,J＝6.0Hz,2H),7.59(d,J＝6.0Hz,2H)。
步骤4：4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯甲亚胺酸甲酯(3_1_5)
在0℃下使氯化氢气体鼓泡通过化合物3_1_4(15.0g，84.7mmol)于干燥甲醇(330mL)中的溶液持续1小时，并且在室温下搅拌混合物14小时(NMR显示50％转化率)。在0℃下使氯化氢气体再次鼓泡通过所述溶液持续40分钟，并且将反应混合物搅拌24小时，得到悬浮液。通过过滤收集呈白色固体状的化合物3_1_5(23.0g，96％产率，盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.95-4.08(m,2H),4.13-4.25(m,2H),5.55(br s,2H),6.99(m,J＝8.5Hz,2H),7.26(s,1H),7.59(m,J＝8.5Hz,2H)。
步骤5：4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯甲脒(3_1_6)
将氨(在甲醇中，7N，53.3mL)添加至化合物3_1_5(11.5g，37.3mmol)于干燥甲醇(150mL)中的溶液中。将混合物在50℃下搅拌2小时并在室温下搅拌14小时。在除去溶剂后，通过色谱法纯化残余物，得到呈固体状的化合物3_1_6(6.2g，85％产率)。
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝3.97-4.05(m,2H),4.24-4.37(m,2H),7.16(d,J＝8.9Hz,2H),7.79(d,J＝8.9Hz,2H)。
使用上文在3.1下所述的条件，制备下列脒侧链：
3.8{({4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}氨基)[(叔丁氧基羰基)氨基]亚甲基}氨基甲酸叔丁酯
步骤1：[4-(2-溴乙氧基)苯基]氨基甲酸叔丁酯(3_8_2)
将(4-羟基苯基)氨基甲酸叔丁酯3_8_1(25g，119.6mmol)、1,2-二溴乙烷(41mL，478.5mmol)和碳酸钾(33g，239.2mmol)于乙腈(500mL)中的混合物回流24小时(TLC显示50％转化率)。添加另外的1,2-二溴乙烷(20mL，239mmol)和碳酸钾(16g，120mmol)并且将混合物再回流23小时。添加另外的碳酸钾(16g，120mmol)并且将混合物再回流5小时。通过过滤除去固体并浓缩滤液，得到残余物。通过色谱法纯化残余物，得到呈固体状的化合物3_8_2(15.6g，41％产率)。
1H NMR(CDCl3):δ＝1.51(s,9H),3.61(t,J＝6.0Hz,2H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),6.34(s,1H),6.85(d,J＝8.8Hz,2H),7.27(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤2：(4-{2-[(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]乙氧基}苯基)氨基甲酸叔丁酯(3_8_3)
在室温下将1,8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(9mL，59.3mmol)添加至化合物3_8_2(15.6g，49.4mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(Phth-OH，12.1g，74mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(80mL)中的溶液中。将混合物在45℃下搅拌15小时，浓缩，用乙酸乙酯萃取，用饱和碳酸氢钠溶液、1N盐酸和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。用己烷磨碎残余物并且收集固体，得到呈白色固体状的化合物3_8_3(17.1g，86％产率)。
1H NMR(CDCl3):δ＝1.50(s,9H),4.32(t,J＝6.4Hz,2H),4.56(t,J＝6.4Hz,2H),6.33(s,1H),6.75(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(d,J＝8.8H,2H),7.83(m,2H),7.52(m,2H)。
步骤3：2-[2-(4-氨基苯氧基)乙氧基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(3_8_4)
将三氟乙酸(TFA，14.3mL)添加至化合物3_8_3(7.4g，18.6mmol)于二氯甲烷(150mL)中的溶液中。将混合物在室温下搅拌2.5小时，并浓缩。然后用乙醚磨碎残余物并且收集固体，得到呈粉红色固体状的所期望化合物3_8_4(7.5g，97％产率，三氟乙酸盐)。
1H NMR(MeOH-d4):δ＝4.36(m,2H),4.55(m,2H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(d,J＝8.8Hz,2H),7.83(s,4H)。
步骤4：{(E)-[(叔丁氧基羰基)氨基][(4-{2-[(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]乙氧基}苯基)氨基]亚甲基}氨基甲酸叔丁酯(3_8_5)
将三氟乙酸(6mL，43.2mmol)添加至化合物3_8_4(7.4g，14.1mmol)于乙腈(200mL)中的悬浮液中，并且在室温下搅拌混合物30分钟。添加[(Z)-1H-吡唑-1-基亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯(3.2g，10.8mmol)并且在室温下搅拌混合物15小时，浓缩并且将残余物用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，过滤并浓缩，得到残余物。通过色谱法纯化残余物，得到呈固体状的化合物3_8_5(3.82g，50％产率)。
1H NMR(CDCl3):δ＝1.49(s,9H),1.53(s,9H),4.32(t,J＝4.4Hz,2H),4.57(t,J＝4.4Hz,2H),6.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(m,2H),7.75(m,2H),10.18(s,1H),11.63(s,1H)。
步骤5：{({4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}氨基)[(叔丁氧基羰基)氨基]亚甲基}氨基甲酸叔丁酯(3_8_6)
将水合肼(0.35mL，7.1mmol)添加至化合物3_8_5(3.82g，7.1mmol)于乙醇(200mL)中的悬浮液中并且在35℃下搅拌混合物18小时。通过过滤除去固体并浓缩滤液，得到残余物。通过色谱法(1:1乙酸乙酯/己烷)纯化残余物，得到粗产物(3.1g)，用二氯甲烷洗涤并过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体状的纯产物3_8_6(2.7g，97％产率)。
1H NMR(CDCl3):δ＝1.49(s,9H),1.53(s,9H),4.01(t,J＝4.4Hz,2H),4.14(t,J＝4.4Hz,2H),5.54(s,2H),6.89(d,J＝9.2Hz,2H),7.49(d,J＝9.2Hz,2H),10.19(s,1H),11.64(s,1H)。
3.9 {({4-[2-(氨基氧基)丙氧基]苯基}氨基)[(叔丁氧基羰基)氨基]亚甲基}氨基甲酸叔丁酯
化合物3_9_6是使用上文关于化合物3_8_6所述的步骤在步骤1中使用1,3-二溴丙烷代替1,2-二溴乙烷来制备的。
3.10 4-{[2-(氨基氧基)乙基]硫基}苯甲脒
步骤1：4-[(2-羟基乙基)硫基]苯甲腈(3_10_2)
将2-巯基乙醇(4.10g，0.0525mmol)和碳酸钾(7.25g，0.0525mol)添加至4-氟苯甲腈3_10_1(4.22g，0.035mol)于乙腈(50mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物18小时。通过过滤除去固体并浓缩滤液，得到残余物，通过柱色谱法将其纯化，得到呈油状的化合物3_10_2(4.0g，64％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.92(t,J＝6.1Hz,1H),3.22(t,J＝5.9Hz,2H),3.86(q,J＝6.0Hz,2H),7.38(m,J＝8.6Hz,2H),7.55(m,J＝8.2Hz,2H)。
步骤2：4-{[2-(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)乙基]硫基}苯甲腈(3_10_3)
将三苯基膦(5.85g，0.0223mol)添加至化合物3_10_2(4.00g，0.0223mol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(Phth.OH，3.64g，0.223mol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中，接着经20分钟缓慢添加偶氮二甲酸二乙酯(3.66mL，0.0223mol)。在室温下搅拌混合物24小时，然后浓缩，得到残余物。通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物3_10_3(4.6g，62％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.42(s,2H),4.38(s,2H,),7.41(m,J＝8.2Hz,2H),7.56(m,J＝8.2Hz,2H),7.79(d,J＝3.1Hz,2H),7.85(br s,2H)。
步骤3：4-{[2-(氨基氧基)乙基]硫基}苯甲腈(3_10_4)
将肼(0.804mL，0.0256mol)添加至化合物3_10_3(4.6g，0.0256mol)于乙醇(100mL)中的悬浮液中，并且在45℃下搅拌混合物14小时。通过过滤除去固体并浓缩滤液。用二氯甲烷(20mL)稀释残余物并且通过过滤除去固体。浓缩滤液，得到呈油状的化合物3_10_4(3.5g，70％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝3.25(t,J＝6.6Hz,2H),3.88(t,J＝6.6Hz,2H),5.49(br s.,2H),7.37(m,J＝8.2Hz,2H),7.54(m,J＝8.6Hz,2H)。
步骤4：4-{[2-(氨基氧基)乙基]硫基}苯甲亚胺酸酯(3_10_5)
在0℃下使氯化氢气体鼓泡通过化合物3_10_4(3.5g，0.0180mol)于干燥甲醇(100mL)中的溶液持续10分钟。在室温下搅拌混合物14小时，得到悬浮液。通过过滤收集白色固体(3.0g，74％产率，盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ＝3.47(s,2H),4.27-4.40(m,5H),7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.98(d,J＝8.6Hz,2H)。
步骤5：4-{[2-(氨基氧基)乙基]硫基}苯甲脒(3_10_6)
将氨(在甲醇中，7N，10mL)添加至化合物3_10_5(3.0g，73.7mol)于干燥甲醇(20mL)中的溶液中，并且将混合物在50℃下加热2小时。在除去溶剂后，通过色谱法纯化残余物，得到呈固体状的化合物3_10_6(1.5g，54％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ＝3.32(br s,2H),3.86(s,2H),7.53(m,J＝8.6Hz,2H)7.71(m,J＝8.60Hz,2H)。
3.11 4-[2-(氨基氧基)乙氧基]-N-(丙-2-基)苯甲脒
在0℃下将异丙胺(2mL)逐滴添加至密封管中化合物3_1_5(1g，3.57mmol)于甲醇(10mL)中的悬浮液中，并且将混合物在50℃下加热16小时。减压除去溶剂并且使残余物分配于水(50mL)与乙酸乙酯(50mL)之间。将水层冻干，得到呈黄色泡沫状的化合物3_11_6(1.0g，75％产率)。
3.12 4-[2-(氨基氧基)乙氧基]-N-甲基苯甲脒
化合物3_12_6是使用上文关于化合物3_11_6所述的步骤使用甲胺代替异丙胺来制备的。
3.13 4-[2-(氨基氧基)乙氧基]-N-(2-羟基乙基)苯甲脒
化合物3_13_6是使用上文关于化合物3_11_6所述的步骤使用2-氨基乙醇代替异丙胺来制备的。
3.14 甲酸2-{[{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)甲基]氨基}乙酯
化合物3_14_7是使用标准文献报道的甲酰化方法使用甲酸从化合物3_13_6制备的，例如参见Chem.Commun.(化学通讯)2007,(28),2977-2979。
3.15 N-(2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基)-4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯甲脒
化合物3_15_6是使用上文关于化合物3_11_6所述的步骤使用2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯代替异丙胺来制备的。
3.16 4-[2-(氨基氧基)乙氧基]-N-(3-(叔丁氧基羰基氨基)丙基)苯甲脒
化合物3_16_6是使用上文关于化合物3_11_6所述的步骤使用2-氨基丙基氨基甲酸叔丁酯代替异丙胺来制备的。
3.17 4-[2-(氨基氧基)乙氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲脒
化合物3_17_6是使用上文关于化合物3_11_6所述的步骤使用2-氨基甲基吡啶代替异丙胺来制备的。
3.18 1-{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}-1-[4-(叔丁氧基羰基哌嗪-1-基)]甲亚胺
化合物3_18_6是使用上文关于化合物3_11_6所述的步骤使用N-Boc保护的哌嗪代替异丙胺来制备的。
3.19 4-[2-(氨基氧基)乙氧基]-N-[2-(二甲基氨基)乙基]苯甲脒
化合物3_19_6是使用上文关于化合物3_11_6所述的步骤使用2-(N,N-二甲基氨基)乙胺代替异丙胺来制备的。
3.20 N-[{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)甲基]甘氨酸
化合物3_20_6是使用上文关于化合物3_11_6所述的步骤使用氨基乙酸代替异丙胺来制备的。
3.21 4-[2-(氨基氧基)乙氧基]-N-(1,3-二(叔丁氧基羰基氨基)丙-2-基)苯甲脒
化合物3_21_6是使用上文关于化合物3_11_6所述的步骤使用(2-氨基丙烷-1,3-二基)双氨基甲酸二叔丁酯代替异丙胺来制备的。
3.22 N-(1-(叔丁氧基羰基氨基)-3-羟基丙-2-基)-4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯甲脒
化合物3_22_6是使用上文关于化合物3_11_6所述的步骤使用(2-氨基-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙基)氨基甲酸叔丁酯代替异丙胺来制备的。
3.23 4-(2-氨基氧基-乙氧基)-N-羟基-苯甲脒
将羟基胺盐酸盐(1.36g，19.6mmol)添加至化合物3_1_4(1g，5.61mmol)和碳酸钠(1.07g，10.1mmol)于乙醇/水(3mL:23mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌72小时，用盐水(40mL)稀释，萃取至乙酸乙酯(3×100mL)中并且将合并的有机萃取物以水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。将残余物用二氯甲烷磨碎，过滤，用二氯甲烷冲洗并在真空中干燥，得到呈白色粉末状的化合物3_23_5(0.3g，25％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.82(br s,2H),4.11(br s,2H),5.69(s,2H),6.08(s,2H),6.91(d,J＝8.99Hz,2H),7.57(d,J＝8.99Hz,2H),9.42(s,1H)。
MS:m/z(ES+,％)212(M+H,100),179(5),153(10),124(15),103(25)。
3.24 4-[(氨基氧基)甲基]苯甲脒
步骤1：4-{[(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]甲基}苯甲腈(3_24_2)
将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(PhthOH，7.12g，55mmol)、三苯基膦(14.41g，55mmol)和偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，9mL，55mmol)缓慢添加至4-羟基甲基苯甲腈3_24_1(8.15g，50mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物15小时。通过过滤收集固体，用四氢呋喃洗涤并干燥，得到呈固体状的化合物3_24_2(10g，72％产率)。
步骤2：4-[(氨基氧基)甲基]苯甲腈(3_24_3)
将水合肼(0.336g，6.2mmol)添加至化合物3_24_2(1.55g，5.6mmol)于乙醇(20mL)中的悬浮液中并且在室温下搅拌混合物15小时。通过过滤除去固体并浓缩滤液。用二氯甲烷(30mL)稀释残余物，通过过滤除去固体并浓缩滤液，得到呈固体状的化合物3_24_3(0.88g，100％产率)。
步骤3：4-[(氨基氧基)甲基]苯甲亚胺酸甲酯(3_24_4)
在0℃下使氯化氢气体鼓泡通过化合物3_24_3(0.88g，5.6mmol)于甲醇(30mL)中的溶液持续5分钟，并且在室温下搅拌混合物20小时。通过过滤收集固体，用甲醇洗涤并干燥，得到呈白色固体状的化合物3_24_4(0.54g，38％产率)。
步骤4：4-[(氨基氧基)甲基]苯甲脒(3_24_5)
将含化合物3_24_4(0.54g，2.13mmol)的甲醇(5mL)缓慢添加至氨(在甲醇中，7N，7mL，21mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物18小时。在除去溶剂后，用二氯甲烷(30mL)稀释残余物，并且通过过滤收集固体，得到呈白色固体状的化合物3_24_5(0.42g，83％产率)。
3.25 4-{[2-(氨基氧基)乙基]氨基}苯甲脒
步骤1：4-[(2-羟基乙基)氨基]苯甲腈(3_25_2)
将2-氨基乙醇(3.0mL，49.48mmol)和碳酸钾(6.84g，49.48mmol)添加至4-氟苯甲腈3_25_1(5.0g，41.24mmol)于二甲亚砜(30mL)中的溶液中。将混合物在100℃下搅拌18小时，倒在冰-水(100mL)上并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的萃取物用盐水(50mL)洗涤，经硫酸镁干燥，并浓缩，得到残余物，通过柱色谱法将其纯化，得到呈油状的化合物3_25_2(3.0g，45％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.80(t,J＝5.3Hz,1H),3.34(q,J＝5.5Hz,2H),3.87(q,J＝5.2Hz,2H),4.61(br s.,1H),6.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,2H)。
步骤2：4-({2-[(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]乙基}氨基)苯甲腈(3_25_3)
将三苯基膦(1.61g，6.16mmol)添加至化合物3_25_2(1.00g，6.16mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(Phth-OH，1.05g，6.16mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中，接着经20分钟缓慢添加偶氮二甲酸二乙酯(1.02mL，6.16mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时并浓缩，得到残余物，通过柱色谱法将其纯化，得到化合物3_25_3(1.1g，58％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.50(d,J＝5.5Hz,2H),4.29(t,J＝5.47Hz,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,2H),6.79(s,1H),7.47(d,J＝8.6Hz,2H),7.86(s,4H)。
步骤3：4-{[2-(氨基氧基)乙基]氨基}苯甲腈(3_25_4)
将水合肼(0.255mL，10.90mmol)添加至化合物3_25_3(3.35g，10.90mmol)于乙醇(80mL)中的悬浮液中并且在45℃下搅拌混合物14小时。通过过滤除去固体并浓缩滤液。用二氯甲烷(20mL)稀释残余物。通过过滤除去固体并浓缩滤液，得到呈油状的化合物3_25_4(1.9g，97％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.27(d,J＝5.7Hz,2H),3.58-3.71(m,2H),6.04(s,2H),6.66(d,J＝8.Hz,3H),7.43(d,J＝8.9Hz,2H)。
步骤4：4-{[2-(氨基氧基)乙基]氨基}苯甲亚胺酸酯(3_25_5)
在0℃下使氯化氢气体鼓泡通过化合物3_25_4(1.9g，10.72mmol)于干燥甲醇(50mL)中的溶液持续10分钟。在室温下搅拌混合物14小时，得到呈白色固体状的化合物3_25_5(1.0g，45％产率，盐酸盐)，通过过滤将其收集。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ＝3.60(s,2H),4.18-4.30(m,5H),6.79(d,J＝8.9Hz,2H),7.86(d,J＝8.9Hz,2H)。
步骤5：4-{[2-(氨基氧基)乙基]氨基}苯甲脒(3_25_6)
将氨(在甲醇中，7N，5mL)添加至化合物3_25_5(1.0g，4.78mmol)于干燥甲醇(10mL)中的溶液中，并且将混合物在50℃下加热2小时。在除去溶剂后，所得产物(930mg，100％产率)不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ＝δ3.40(t,J＝5.5Hz,2H),3.82(t,J＝5.5Hz,2H),6.74(d,J＝9.0Hz,2H),7.61(d,J＝8.6Hz,2H)。
3.26 5-{[2-(氨基氧基)乙氧基]甲基}噻吩-3-甲脒
步骤1：(4-溴噻吩-2-基)甲醇(3_26_2)：
在室温下将硼氢化钠(5.20g，0.137mol)添加至4-溴-噻吩-2-甲醛3_26_1(25.0g，0.131mol)于无水四氢呋喃(400mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌所得混合物1.5小时。通过在室温下小心地添加饱和氯化铵溶液(100mL)来淬灭反应。将混合物萃取至乙酸乙酯中并且将萃取物以盐水洗涤，经硫酸钠干燥，并浓缩，得到产物(25.02g，99％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.93(br.s.,1H),4.79(s,2H),6.93(s,1H),7.18(d,J＝1.5Hz,1H)。
步骤2：5-(羟基甲基)噻吩-3-甲腈(3_26_3)
将氰化锌(15.2g，0.129mmol)添加至(4-溴-噻吩-2-基)-甲醇3_26_2(25.0g，0.129mol)于N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中。在脱气10分钟后，添加四(三苯基膦)钯(0)(7.48g，6.47mmol)，并且在80℃下搅拌反应混合物4小时。在冷却至室温后，过滤混合物并浓缩滤液至干燥。通过柱色谱法纯化残余物，得到所期望的产物(13.67g，76％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.98(t,1H),4.86(d,J＝6.1Hz,2H),7.17(d,J＝1.2Hz,1H),7.88(d,J＝1.2Hz,1H)。
步骤3：5-(溴甲基)噻吩-3-甲腈(3_26_4)
在室温下将三苯基膦(9.9g，37.7mmol)和四溴化碳(12.59g，37.7mmol)添加至5-羟基甲基-噻吩-3-甲腈3_26_3(5.0g，35.9mmol)于四氢呋喃(150mL)中的溶液中。搅拌4小时后，将混合物浓缩至干燥。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的所期望的产物(4.85g，67％产率)。
步骤4：5-[(2-羟基乙氧基)甲基]噻吩-3-甲腈(3_26_5)
在室温下将钠(0.824g，35.8mmol)添加至乙二醇(14.8g，0.239mol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中。在所有钠被消耗后，在-10℃下添加含5-溴甲基-噻吩-3-甲腈3_26_4(4.83g，23.9mmol)的四氢呋喃(20mL)，并且在室温下搅拌反应混合物9.5小时。在0℃下使用稀盐酸将反应混合物中和至pH 7，并且用乙酸乙酯萃取混合物，并且将萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干燥，得到呈无色油状的产物(4.12g，9％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.90(t,1H),3.58-3.65(m,2H),3.73-3.88(m,2H),4.62-4.81(m,2H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),7.90(d,J＝1.5Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C8H10NO2S的[M+H]+计算值：184.23。实验值：184.93。
遵循如3_24下所述的步骤并使用5-(2-羟基-乙氧基甲基)-噻吩-3-甲腈(3_26_5)代替4-羟基甲基苯甲腈(3_24_1)，制备化合物3_26_6。
3.27 5-[(氨基氧基)甲基]噻吩-3-甲脒
遵循如3_24下所述的步骤并使用5-(羟基甲基)-噻吩-3-甲腈(3_26_3)代替4-羟基甲基苯甲腈(3_24_1)，制备化合物3_27_6。
3.28 3-氨基-4-(2-氨基氧基-乙氧基)-苯甲脒
步骤1：4-(2-羟基-乙氧基)-3-硝基-苯甲腈(3_28_2)
在室温下将钠(1.038g，45.2mmol)添加至乙二醇(28.03g，0.451mol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中。在所有的钠被消耗后，在-10℃下添加含4-氟-3-硝基-苯甲腈3_28_1(5.0g，30.1mmol)的四氢呋喃(10mL)，并且在室温下搅拌反应混合物3小时。在0℃下通过添加冰-水淬灭反应混合物并使用稀盐酸中和至pH 7。用乙酸乙酯萃取混合物并且将萃取物以盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过从乙酸乙酯/己烷中结晶来纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的所期望的产物(4.45g，71％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.60-3.79(m,2H),4.17-4.37(m,2H),4.94(t,J＝5.3Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.09(dd,J＝8.9,2.2Hz,1H),8.45(d,J＝2.0Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C9H7N2O4的[M-H]-计算值：207.18。实验值：206.90。
步骤2：3-氨基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲腈(3_28_3)
将木炭上的钯(10％，0.4g)添加至4-(2-羟基-乙氧基)-3-硝基-苯甲腈3_28_2(2.7g，12.97mmol)于乙醇(40mL)和四氢呋喃(40mL)中的溶液中。在室温下在Parr摇动器装置上将混合物氢化3小时。过滤后，浓缩滤液并通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的所期望的产物(1.50g，65％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.71(m,2H),3.98(t,J＝4.7Hz,2H),4.93(t,J＝6.3Hz,1H),5.30(s,2H),6.77-6.98(m,3H)。
MS(ES+)m/z:C9H11N2O2的[M+H]+计算值：179.19。实验值：178.99。
步骤3：3-氨基-4-[2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲腈(3_28_4)
在室温下将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(Phth-OH，1.44g，8.83mmol)和三苯基膦(2.53g，9.63mmol)添加至3-氨基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲腈3_28_3(1.43g，8.02mmol)于无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中。在20℃下将偶氮二甲酸二乙酯(1.68g，9.63mmol)逐滴添加至所得溶液中，并且在室温下搅拌所得混合物过夜。在蒸发四氢呋喃后，将残余物溶解在丙酮(25mL)中并用己烷(33mL)稀释。收集白色沉淀物并用最少量丙酮洗涤，得到呈白色固体状的所期望的产物(1.91g，74％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.34(m,2H),4.54(ddd,J＝3.9,2.2,2.0Hz,2H),5.21(s,2H),6.83-7.03(m,3H),7.86(s,4H)。
步骤4：3-氨基-4-(2-氨基氧基-乙氧基)-苯甲腈(3_28_5)
在0℃下将单水合肼(0.338g，6.76mmol)添加至3-氨基-4-[2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙氧基]-苯甲腈3_28_4(1.90g，5.88mmol)于无水乙醇(15mL)和四氢呋喃(30mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌所得混合物6.5小时。浓缩后，将残余物与醚(40mL)一起搅拌1小时并过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体状的粗化合物3_28_5(1.31g，粗物质)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.77-3.91(m,2H),4.12-4.22(m,2H),5.13(s,2H),6.09(br s.,2H),6.82-7.00(m,3H)。
步骤5：3-氨基-4-(2-氨基氧基-乙氧基)-苯甲亚胺酸甲酯二盐酸盐(3_28_6)
在0℃下将氯化氢气体引入3-氨基-4-(2-氨基氧基-乙氧基)-苯甲腈3_28_5(1.30g，6.73mmol)于无水甲醇(200mL)中的溶液持续15分钟，并且在室温下搅拌所得混合物过夜。浓缩后，将残余物与醚(60mL)一起搅拌0.5小时并且收集沉淀物并干燥，得到呈白色固体状的所期望的产物(1.33g，66％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.23(s,3H),4.34-4.51(m,8H),7.12(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(br s.,1H),8.05(brs.,1H)。
步骤6：3-氨基-4-(2-氨基氧基-乙氧基)-苯甲脒(3_28_7)
在0℃下将氨(在甲醇中，7N，9.6mL，66.9mol)添加至3-氨基-4-(2-氨基氧基-乙氧基)-苯甲亚胺酸甲酯二盐酸盐3_28_6(1.33g，4.46mmol)于无水甲醇(35mL)中的悬浮液中，并且在50℃下搅拌所得混合物3小时。浓缩后，将残余物与乙醇一起搅拌1小时。过滤后，浓缩滤液至干燥，得到呈白色固体状的所期望的产物(1.2g，>100％产率)，其不经进一步纯化即使用。
3.29 4-[2-(氨基氧基)乙氧基]-3-(羟基甲基)苯甲脒
步骤1：3-甲酰基-4-羟基苯甲腈(3_29_2)
将六亚甲基四胺(HMTA，117.6g，840mmol)添加至4-氰基苯酚3_29_1(50g，420mmol)于三氟乙酸(TFA，340mL)中的冷却(0℃)溶液中。添加后，将混合物在100℃下加热16小时，冷却至室温，用50％硫酸(210mL)和水(1260mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取，干燥并浓缩。通过色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的化合物3_29_2(12g，19％产率)。
步骤2：4-(2-溴乙氧基)-3-甲酰基苯甲腈(3_29_3)
将化合物3_29_2(0.5g，3.4mmol)、1,2-二溴乙烷(0.85mL，10.20mmol)和K2CO3(2.35g，17mmol)于乙腈中的混合物回流2小时，冷却至室温，过滤并浓缩。通过色谱法纯化残余物，得到呈无色油状的化合物3_29_3(650mg，76％产率)。
步骤3：4-(2-溴乙氧基)-3-(羟基甲基)苯甲腈(3_29_4)
将硼氢化钠(67mg，1.77mmol)分份添加至化合物3_29_3(224mg，0.89mmol)于甲醇(5mL)中的冷却(0℃)溶液中。添加后，将混合物在0℃下搅拌40分钟，用饱和氯化铵溶液淬灭，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到呈胶状(gum)的化合物3_29_4(170mg，75％产率)。
遵循如3_1下所述的步骤并使用4-(2-溴乙氧基)-3-(羟基甲基)苯甲腈(3_29_4)代替4-(2-溴乙氧基)苯甲腈(3_1_2)，制备化合物3_29_5。
3.30 [{6-[2-(氨基氧基)乙氧基]哒嗪-3-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：6-(2-羟基乙氧基)哒嗪-3-甲亚胺酸2-羟基-乙酯(3_30_2)
在0℃下将钠(0.593g，0.0258mmol)添加至含有乙二醇(13.34g，0.215mol)的烧瓶中。在所有的钠被消耗后，在0℃下添加含6-氟-哒嗪-3-甲腈3_30_1(3.0g，0.0215mmol)的四氢呋喃(10mL)并且在室温下搅拌反应混合物过夜。过滤反应混合物并且用冷四氢呋喃洗涤滤饼并干燥，得到呈白色固体状的所期望的产物3_30_2(4.32g，88％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.65-3.86(m,4H),4.23-4.34(m,2H),4.47-4.57(m,2H),4.82-5.03(m,2H),7.37(d,J＝9.0Hz,1H),8.04(d,J＝9.0Hz,1H),9.23(s,1H)。
MS(ES+)m/z:C9H14N3O4的[M+H]+计算值：228.22。实验值：228.07。
步骤2：6-(2-羟基乙氧基)哒嗪-3-甲脒(3_30_3)
将氯化铵(0.899g，16.8mmol)添加至6-(2-羟基-乙氧基)-哒嗪-3-甲亚胺酸2-羟基-乙酯3_30_2(3.185g，14.0mmol)于甲醇(120mL)中的混合物中。将混合物回流过夜，然后浓缩至干燥。将残余物溶解在水中，使用饱和碳酸氢钠溶液中和至pH 9并冻干，得到粗产物。通过快速柱色谱法纯化所述物质，得到呈白色固体状的所期望的产物(2.1g，82％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.78(m,2H),4.41-4.57(m,2H),4.88-4.99(m,1H),6.87(br.s.,3H),7.29(d,J＝9.1Hz,1H),8.24(d,J＝9.4Hz,1H)。
步骤3：{[6-(2-羟基乙氧基)哒嗪-3-基](亚氨基)甲基}氨基甲酸叔丁酯(3_30_4)
在室温下将饱和碳酸氢钠溶液(8mL)和二碳酸二叔丁酯(BOC2O，2.753g，12.6mmol)于1,4-二烷(10mL)中的溶液添加至6-(2-羟基-乙氧基)-哒嗪-3-甲脒3_30_3(1.915g，10.5mmol)于水(10mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，再添加二碳酸二叔丁酯(1.0g)并且再搅拌混合物16小时。浓缩所得混合物并且收集白色固体，用水洗涤并干燥，得到呈灰白色固体状的所期望的产物(1.29g，44％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.45(s,9H),3.68-3.89(m,2H),4.41-4.61(m,2H),4.95(t,J＝5.4Hz,1H),7.32(d,J＝9.4Hz,1H),8.22(d,J＝9.1Hz,1H),9.03(br s.,2H)。
MS(ES+)m/z:C12H19N4O4的[M+H]+计算值：283.30。实验值：283.25。
步骤4：[(6-{2-[(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]乙氧基}哒嗪-3-基)(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3_30_5)
在室温下将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(Phth-OH，0.814g，4.99mmol)和三苯基膦(1.427g，5.44mmol)添加至{[6-(2-羟基-乙氧基)-哒嗪-3-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯3_30_4(1.28g，4.53mmol)于无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中，并且在20℃下将偶氮二甲酸二乙酯(0.948g，5.44mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液逐滴添加至所得溶液中。在室温下搅拌所得混合物2小时。蒸发出一半的四氢呋喃后，收集白色沉淀物，用少量的冷四氢呋喃洗涤并干燥，得到呈白色固体状的产物3_30_5(1.412g，73％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.53(s,9H),4.50-4.66(m,2H),4.73-4.89(m,2H),7.29(d,J＝9.1Hz,1H),7.86(s,4H),8.23(d,J＝9.1Hz,1H),9.03(br s.,2H)。
MS(ES+)m/z:C20H22N5O6的[M+H]+计算值：428.42。实验值：428.22。
步骤5：[{6-[2-(氨基氧基)乙氧基]哒嗪-3-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3_30_6)
在0℃下将单水合肼(0.178g，3.55mmol)添加至({6-[2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙氧基]-哒嗪-3-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯3_30_5(1.381g，3.23mmol)于无水乙醇(20mL)和四氢呋喃(20mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌所得混合物2.5小时。浓缩后，通过快速柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物3_30_6(0.960g，100％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.44(s,9H),3.80-3.96(m,2H),4.58-4.70(m,2H),6.12(s,2H),7.31(d,J＝9.4Hz,1H),8.19(d,J＝9.1Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C12H20N5O4的[M+H]+计算值：298.32。实验值：298.27。
3.31 [{5-[2-(氨基氧基)乙氧基]吡嗪-2-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
使用如3.30下所述的步骤但使用5-氯-吡嗪-2-甲腈(3_31_1)代替6-氟-哒嗪-3-甲腈(3_30_1)，制备化合物3_31_6。
3.32 5-[2-(氨基氧基)乙氧基]吡啶-2-甲脒
步骤1：5-[2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-甲腈(3_32_2)
将三苯基膦(4.36g，16.65mmol)添加至N-(2-羟基乙氧基)邻苯二甲酰亚胺(3.45g，16.65mmol)和2-氰基-5-羟基吡啶3_32_1(2.0g，16.65mmol)于四氢呋喃(200mL)中的溶液中，接着经20分钟缓慢添加偶氮二甲酸二乙酯(2.73mL，16.65mmol)，并且在室温下搅拌混合物24小时。在除去溶剂后，通过从四氢呋喃中结晶来纯化残余物，得到化合物3_32_2(3.0g，58％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.51(dd,J＝17.5,5.7Hz,4H),7.60(dd,J＝8.9,2.9Hz,1H),7.87(s,4H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),8.39(d,J＝2.9Hz,1H)。
步骤2：5-(2-氨基氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(3_32_3)
将水合肼(0.310mL，9.69mmol)添加至化合物3_32_2(3.0g，9.69mmol)于乙醇(100mL)中的悬浮液中，并且在45℃下搅拌混合物14小时。通过过滤除去固体并浓缩滤液。用二氯甲烷(20mL)稀释残余物，通过过滤除去固体并浓缩滤液，得到呈油状的化合物3_32_3(1.3g，75％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.80-3.90(m,2H),4.24-4.34(m,2H),6.13(s,2H),7.61(dd,J＝8.7,3.0Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),8.45(d,J＝2.5Hz,1H)。
步骤3：5-(2-氨基氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲亚胺酸甲酯(3_32_4)
将甲醇钠(23mg，0.418mmol)添加至化合物3_32_3(150mg，0.837mmol)于5mL干燥MeOH中的溶液中。在室温下搅拌混合物16小时，并且蒸发溶剂，得到呈白色固体状的化合物3_32_4(0.176mg，100％产率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4):δ＝3.94(s,3H),3.93-4.03(m,2H),4.19-4.38(m,2H),7.45(dd,J＝8.6,2.74Hz,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,1H),8.35(d,J＝2.7Hz,1H)。
步骤4：5-(2-氨基氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲脒(3_32_5)
将氯化铵(31mg，0.568mmol)添加至3_32_4(100mg，0.437mmol)于甲醇(5mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物6小时。除去溶剂后，将残余物以叔丁基甲醚(10mL)洗涤，并与氨(甲醇中，6N，1mL)一起搅拌1小时。然后蒸发溶剂，得到呈固体状的化合物3_32_5(0.10g，粗物质)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.31(b.s.,2H),4.35-4.43(m,H),6.01(br.s.,2H),7.42-7.51(m,1H),7.74-7.82(m,1H),8.30(br s.,1H)。
3.33 (2-{[{5-[2-(氨基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}(亚氨基)甲基]氨基}乙基)氨基甲酸叔丁酯
遵循在3.32下所述的步骤但使用N-Boc-二乙胺代替氯化铵，制备化合物3_33_5。
3.34 6-[2-(氨基氧基)乙氧基]吡啶-3-甲脒
遵循在3.32下所述的步骤但使用5-氰基-2-羟基吡啶代替2-氰基-5-羟基吡啶(3_32_1)，制备化合物3_34_5。
3.35 2-[{5-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)甲基]肼甲酸叔丁酯
步骤1：4-羟基苯甲亚胺酸酯(3_35_2)
将4-氰基苯酚3_35_1(20.0g，167.9mmol)于甲醇(300mL)中的悬浮液冷却至0℃，并且使氯化氢气体流通过直至溶液变得饱和。在室温下搅拌反应混合物过夜并且通过过滤收集固体，获得呈白色固体状的化合物3_35_2(28.6g，90％产率，盐酸盐)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.22(s,3H),6.99(d,J＝8.6Hz,2H),8.02(d,J＝9.0Hz,2H),11.18(br s,1H),11.68(br s,1H)。
MS(ES+)m/z:C8H10NO2的[M+H]+计算值：152.07；实验值：152.13。
步骤2：2-[(5-羟基苯基)(亚氨基)甲基]肼甲酸叔丁酯(3_35_3)
将三乙胺(5.42g，53.3mmol)添加至化合物3_35_2(10.0g，53.3mmol)于甲醇(200mL)中的悬浮液中，接着添加肼甲酸叔丁酯(Boc-肼，14.1g，106.6mmol)。将所得澄清溶液在40℃下加热2小时，然后蒸发并通过柱色谱法纯化，获得呈白色固体状的化合物3_35_3(9.2g，69％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),6.08(br s,2H),6.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,2H),8.80(br s,1H),9.60(s,1H)。
MS(ES+)m/z:C12H18N3O3的[M+H]+计算值：252.13；实验值：252.17。
步骤3：2-[(5-{2-[(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]乙氧基}苯基)(亚氨基)甲基]肼甲酸叔丁酯(3_35_4)
在超声浴中进行超声处理的情况下，向化合物3_35_3(3.2g，12.8mmol)、三苯基膦(3.7g，14.1mmol)和N-(2-羟基乙氧基)邻苯二甲酰亚胺(2.9g，14.1mmol)于四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中逐滴添加偶氮二甲酸二异丙酯(2.8g，14.1mmol)。再对混合物超声处理15分钟，在室温下搅拌过夜，蒸发并通过柱色谱法纯化，获得呈白色固体状的化合物3_35_4(4.4g，79％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.43(s,9H),4.18-4.37(m,2H),4.37-4.57(m,2H),6.15(s,2H),6.81(d,J＝8.6Hz,2H),7.62(d,J＝9.0Hz,2H),7.85(s,4H),8.86(br s,1H)。
MS(ES+)m/z:C22H25N4O6的[M+H]+计算值：441.18；实验值：441.20。
步骤4：2-[{5-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)甲基]肼甲酸叔丁酯(3_35_5)
将水合肼(0.68g，20.2mmol)添加至化合物3_35_4(4.5g，10.1mmol)于乙醇中的悬浮液中，并且在剧烈搅拌下将所得混合物缓慢加热至45℃直至形成沉淀物。使浆液冷却至室温并搅拌4小时。在通过过滤除去固体后，蒸发滤液并通过柱色谱法纯化，获得化合物3_35_5(2.7g，87％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),3.82(d,J＝4.44Hz,2H),4.11(d,J＝4.8Hz,2H),6.08(s,2H),6.15(br s,2H),6.90(d,J＝8.9Hz,2H),7.64(d,J＝8.9Hz,2H),8.86(br s,1H)。
3.36 4-(2-氨基氧基-2-甲基-丙氧基)-苯甲脒
步骤1：2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(3_36_2)
将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(8.36g，51.27mmol)逐滴添加至化合物3_36_1(10.0g，51.26mmol)于干燥N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液中，接着在20分钟内添加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(7.7mL，51.27mmol)。将混合物在35℃下搅拌3天，在真空下浓缩并且将残余物悬浮在乙酸乙酯(200mL)中，并相继用冷的0.5M盐酸、水和盐水洗涤。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到标题化合物3_36_2(14.0g，98％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(t,J＝7.0Hz,3H),1.50(s,6H),4.12(d,J＝7.0Hz,2H),7.86(s,4H)。
MS:m/z(ES+％)278(M+H,35)204(100),186(20),164(35),115(45)。
步骤2：2-氨基氧基-2-甲基-丙酸乙酯(3_36_3)
将水合肼(1.01mL，18.7mmol)添加至化合物3_36_2(4.95g，17.8mmol)于无水乙醇(50mL)中的悬浮液中，并且在40℃下搅拌混合物2小时。将悬浮液冷却至20℃，过滤，用乙醇洗涤并且蒸发滤液。将所得残余物用乙酸乙酯(50mL)磨碎并过滤。浓缩滤液，获得呈白色固体状的化合物3_36_3(1.9g，73％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.18(t,J＝7.1Hz,3H),1.25(s,6H),4.06(q,J＝70Hz,2H),5.81(br s,2H)。
MS:m/z(ES+,％)148(M+H,100)。
步骤3：N-Boc-2-氨基氧基-2-甲基-丙酸乙酯(3_36_4)
将二碳酸二叔丁酯(BOC2O，2.82g，12.92mmol)添加至化合物3_36_3(1.9g，12.92mmol)于干燥四氢呋喃(25mL)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌16小时并在真空下蒸发。通过色谱法纯化所得残余物，获得呈透明浓稠油状的化合物3_36_4(2.3g，72％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.10-1.29(m,3H),1.32(s,3H),1.39(s,3H),1.47(s,9H),3.96-4.19(m,2H),9.55(s,1H)。
MS:m/z(ES-,％)248(M+H,60),192(100),175(8),115(18)。
步骤4：N-Boc-2-氨基氧基-2-甲基-丙-1-醇(3_36_5)
经15分钟将氢化锂铝(LAH，四氢呋喃中，1M，13.45mL，11.33mmol)逐滴添加至化合物3_36_4(1.9g，7.68mmol)于干燥乙醚(35mL)中的冷(0℃)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌5小时并通过倒入冷(0℃)饱和氯化铵溶液中来淬灭。用乙酸乙酯(2×75mL)萃取水相并且将合并的有机萃取物经由硅藻土过滤，用水、盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发，得到呈固体状的化合物3_36_5(1.1g，70％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.05(s,6H),1.40(s,9H),3.21(d,J＝6.6Hz,2H),4.43(t,J＝6.6Hz,2H),9.58(d,J＝3.9Hz,1H)。
步骤5：N-Boc-4-(2-氨基氧基-2-甲基-丙氧基)-苯甲腈(3_36_6)
在氮气气氛下将氢化钠(60％，矿物油中，0.41g，10.24mmol)分份添加至化合物3_36_5(0.7g，3.41mmol)于干燥四氢呋喃(9mL)中的冷(10℃)溶液中。搅拌15分钟后，逐滴添加4-氟苯甲腈(0.496g，4.09mmol)并且将混合物回流3小时，在50℃下搅拌16小时，冷却至室温，倒入冷水中，用乙酸(1.5mL)酸化并萃取至乙酸乙酯(3×75mL)中。将合并的有机萃取物经由硅藻土过滤，以水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，蒸发，并且通过柱色谱法纯化残余物，获得呈灰白色固体状的化合物3_36_6(0.75g，72％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(s,6H),1.37(s,9H),3.94(s,2H),7.09(m,J＝8.9Hz,2H),7.76(m,J＝8.9Hz,2H),9.55(s,1H)。
MS:m/z(ES-,％)305(M+H,98),218(100),204(8)。
步骤6：4-(2-氨基氧基-2-甲基-丙氧基)-苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(3_36_7)
在-10℃下使压力反应容器(100mL)中的化合物3_36_6(0.75g，2.45mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液以干燥的氢气饱和，并且将密封容器在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩至一半体积，用乙醚(75mL)稀释，搅拌，过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥，获得呈白色粉末状的化合物3_36_7(0.7g，70％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.44(s,6H),4.14(br s,3H),4.22-4.38(m,2H),7.24(m,J＝8.9Hz,2H),8.16(m,J＝8.9Hz,2H),11.08(br s,3H)。
MS:m/z(ES+％)239(M+H,45),206(100),174(15),152(90),104(30)。
步骤7：4-(2-氨基氧基-2-甲基-丙氧基)-苯甲脒(3_36_8)
在20℃下将氨(7N，甲醇中，3.0mL)添加至化合物3_36_7(0.70g，2.55mmol)于无水甲醇(10mL)中的悬浮液中，并且在室温下搅拌混合物1小时。浓缩反应混合物并且将残余物以己烷/醚(1:1，50mL)磨碎，过滤，用己烷/醚(1:1)洗涤并在真空下干燥，获得呈白色粉末状的标题化合物3_36_8(0.55g，定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.17(s,6H),3.99(s,2H),7.15(d,J＝9.0Hz,2H),7.82(d,J＝9.0Hz,2H),8.96(br s,2H),9.19(br s,1H)。
MS:m/z(ES+％)224(M+H,100),199(74),191(82),137(7)。
3.37 4-(2-氨基氧基-1,1-二甲基-乙氧基)-苯甲脒
步骤1：2-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(3_37_2)
在室温下将碳酸钾(14.16g，102.5mmol)添加至化合物3_37_1(10.0g，51.27mmol)于干燥N,N-二甲基甲酰胺(70mL)中的溶液中，接着添加4-氰基苯酚(6.7g，61.52mmol)，并且将反应混合物在60℃下加热16小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，用N,N-二甲基甲酰胺洗涤并且在真空下浓缩滤液。将残余物溶解在乙酸乙酯(300mL)中，用冷的0.5M氢氧化钠水溶液(3×30mL)、水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。通过柱色谱法纯化粗产物，得到呈透明液体状的化合物3_37_2(3.1g，26％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.12(t,J＝7.03Hz,3H),1.58(s,6H),4.15(d,J＝7.0Hz,2H),6.89(d,J＝9.0Hz,2H),7.73(d,J＝9.0Hz,2H)。
步骤2：4-(2-羟基-1,1-二甲基-乙氧基)-苯甲腈(3_37_3)
经10分钟将硼氢化钠(2.3g，60.76mmol)分份添加至化合物3_37_2(4.7g，20.17mmol)于无水甲醇(50mL)中的冷(5℃)溶液中。在室温下搅拌混合物16小时并且浓缩悬浮液以除去大部分甲醇。使残余物分配于冷的饱和氯化铵溶液与乙酸乙酯(各150mL)之间。分离有机层并且用乙酸乙酯(50mL)萃取水层。将合并的有机萃取物以水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并蒸发。通过柱色谱法纯化所得粗产物，得到呈无色液体状的化合物3_37_3(3.2g，79％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.26(s,6H),3.41(d,J＝5.86Hz,2H),5.00(t,1H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H)。
步骤3：4-[2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-1,1-二甲基-乙氧基]-苯甲腈(3_37_4)
将三苯基膦(2.31g，8.79mmol)添加至化合物3_37_3(1.6g，8.37mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.43g，8.79mmol)于四氢呋喃(20mL)中的混合物中，并且将混合物超声处理20分钟，并用偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，1.73mL，8.79mmol)处理。将反应混合物在室温下搅拌20小时，浓缩并且通过柱色谱法纯化残余物，得到呈灰白色固体状的化合物3_37_4(1.6g，57％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
步骤4：4-(2-氨基氧基-1,1-二甲基-乙氧基)-苯甲腈(3_37_5)
将水合肼(0.24mL，4.99mmol)添加至化合物3_37_4(1.6g，4.75mmol)于无水乙醇(30mL)中的溶液中，并且在35℃下搅拌混合物2小时。将所得悬浮液冷却至20℃，过滤，用乙醇洗涤并蒸发。将残余物在乙酸乙酯(50mL)中磨碎，过滤并且蒸发滤液，获得化合物3_37_5(1.0g，100％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.29(s,6H),3.61(s,2H),6.17(s,2H),7.16(d,J＝8.6Hz,2H),7.72(d,J＝8.6Hz,2H)。
步骤5：4-(2-氨基氧基-1,1-二甲基-乙氧基)-苯甲亚胺酸甲酯(3_37_6)
在-10℃下将化合物3_37_5(1.6g，4.85mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液以干燥的氯化氢气体饱和，并且将密封容器在室温下搅拌18小时。将反应混合物浓缩至一半体积，用乙醚(75mL)稀释，搅拌，过滤，用乙醚洗涤并在真空下干燥，获得呈白色粉末状的化合物3_37_6(1.6g，>100％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.37(s,6H),4.13(s,2H),4.24(s,3H),7.27(d,J＝8.9Hz,2H),8.07(d,J＝8.9Hz,2H)。
步骤6：4-(2-氨基氧基-1,1-二甲基-乙氧基)-苯甲脒(3_37_7)
在20℃下将氨(7N，甲醇中，7.5mL，52.5mmol)添加至化合物3_37_6(1.6g，4.85mmol)于无水甲醇(150mL)中的悬浮液中，并且将混合物在35℃下搅拌1.5小时并浓缩。将残余物在己烷/醚的混合物(50mL，1:1)中磨碎，过滤，用己烷/醚(1:1)洗涤并在真空下干燥，得到呈白色粉末状的化合物3_37_7(1.0g，93％产率)。
3.38 [{2-[2-(氨基氧基)乙氧基]-1,3-噻唑-4-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲酸乙酯(3_38_2)
将氢化钠(油中60％的分散体，1.69g，42.4mmol)添加至2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙醇(6.19g，42.4mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。在0℃下搅拌1小时后，在0℃下添加含2-溴-噻唑-4-甲酸乙酯3_38_1(10.0g，42.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，并且在0℃下搅拌所得混合物2.5小时。在0℃下使用乙酸将反应混合物中和至pH 7，用乙酸乙酯(150mL)稀释并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的所期望的产物(99.4g，73％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.28(t,J＝7.2Hz,3H),1.37-1.53(m,4H),1.56-1.78(m,2H),3.38-3.48(m,1H),3.66-3.80(m,2H),3.85-3.98(m,1H),4.26(q,J＝7.0Hz,2H),4.37-4.46(m,1H),4.52-4.59(m,1H),4.64(br s,1H),7.93(s,1H)。
步骤2：2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲酸(3_38_3)
将氢氧化锂(1.26g，52.6mmol)于水(35mL)中的溶液添加至2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲酸乙酯3_38_2(3.17g，10.5mmol)于四氢呋喃(45mL)中的溶液中。在室温下搅拌2小时后，在0℃下使用稀盐酸将反应混合物中和至pH 7，用乙酸乙酯(150mL)稀释并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的所期望的产物(2.9g，100％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35-1.54(m,4H),1.57-1.76(m,2H),3.39-3.47(m,1H),3.67-3.81(m,2H),3.90-3.98(m,1H),4.50-4.58(m,2H),4.64(br s,1H),7.85(s,1H)。
步骤3：2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲酸酰胺(3_38_4)
在-10℃下将三乙胺(TEA，1.22g，12.07mmol)添加至2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲酸3_38_3(3.0g，11.0mmol)于四氢呋喃(60mL)中的溶液中，接着缓慢添加氯甲酸乙酯(1.31g，12.07mmol)。在室温下搅拌1.5小时后，在0℃下向反应混合物中缓慢添加浓氢氧化铵(0.80g，13.17mmol)，并且在室温下搅拌所得混合物1小时。将反应混合物浓缩，用乙酸乙酯(150mL)稀释并用盐水洗涤。有机层经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的所期望的产物(1.76g，59％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.33-1.53(m,4H),1.55-1.79(m,2H),3.38-3.51(m,1H),3.66-3.82(m,2H),3.87-4.00(m,1H),4.43-4.74(m,3H),7.44-7.57(m,2H),7.62(s,1H)。
MS(ES+)m/z:C11H17N2O4S的[M+H]+计算值：273.33。实验值：273.24。
步骤4：2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲腈(3_38_5)
在0℃下将三乙胺(TEA，7.625g，75.3mmol)添加至2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲酸酰胺3_38_4(1.71g，6.28mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液中。在0℃下向反应混合物中缓慢添加磷酰氯(2.407g，15.70mmol)，并且在室温下搅拌所得混合物1小时。将反应用冰-水(20mL)淬灭，用乙酸乙酯萃取并且将萃取物用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到呈白色固体状的所期望的产物(1.42g，88.9％)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.38-1.55(m,4H),1.57-1.79(m,2H),3.38-3.51(m,1H),3.67-3.79(m,2H),3.87-4.00(m,1H),4.49-4.71(m,3H),8.25(s,1H)。
MS(ES+)m/z:C11H15N2O3S的[M+H]+计算值：255.31。实验值：255.20。
步骤5：2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲亚胺酸2-羟基-乙酯(3_38_6)
在室温下将钠(0.036g，1.56mmol)添加至含有乙二醇(1.33g，5.23mmol)的烧瓶中。在所有的钠被消耗后，在0℃下添加含2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲腈3_38_5(1.33g，5.23mmol)的四氢呋喃(10mL)，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。使用乙酸将反应混合物中和至pH 7并用乙酸乙酯稀释。将混合物以盐水洗涤，干燥并浓缩，得到呈白色固体状的所期望的产物(1.52g，92％产率)，其不经纯化即使用。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35-1.53(m,4H),1.58-1.76(m,2H),3.41-3.48(m,1H),3.66-3.79(m,4H),3.89-3.98(m,1H),4.19(t,J＝5.0Hz,2H),4.54-4.61(m,3H),4.64(d,J＝2.9Hz,2H),7.48(s,1H),8.31(br s,1H)。
MS(ES+)m/z:C13H21N2O5S的[M+H]+计算值：317.38。实验值：317.27。
步骤6：2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲脒(3_38_7)
将氯化铵(0.302g，5.65mmol)添加至2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲亚胺酸2-羟基-乙酯3_38_6(1.49g，4.71mmol)于甲醇(40mL)中的混合物中，并且将混合物回流6.5小时并浓缩至干燥，得到粗产物，通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体状的所期望的产物(1.35g，100％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.44(m,4H),1.54-1.79(m,2H),3.38-3.48(m,H),3.66-3.80(m,H),3.85-4.00(m,1H),4.54-4.73(m,3H),8.39(s,1H),9.20(br s,4H)。
MS(ES+)m/z:C11H18N3O3S的[M+H]+计算值：272.34。实验值：272.23。
步骤7：2-(2-羟基-乙氧基)-噻唑-4-甲脒盐酸(3_38_8)
将浓盐酸(0.1mL)添加至2-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲脒3_38_7(1.25g，4.61mmol)于甲醇(10mL)中的混合物中，并且将混合物在室温下搅拌1小时并浓缩至干燥，得到呈白色固体状的作为粗产物的化合物3_38_8(0.92g，91％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.67-3.77(m,2H),4.43-4.53(m,2H),8.40(s,1H),9.14(s,H),9.24(s,2H)。
MS(ES+)m/z:C6H10N3O2S的[M+H]+计算值：188.22。实验值：188.20。
步骤8：{[2-(2-羟基-乙氧基)-噻唑-4-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(3_38_9)
在室温下将饱和碳酸氢钠溶液(15mL)和二碳酸二叔丁酯(BOC2O，1.346g，6.17mmol)于1,4-二烷(10mL)中的溶液添加至2-(2-羟基-乙氧基)-噻唑-4-甲脒盐酸3_38_8(0.92g，4.11mmol)于水(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，浓缩所得混合物并且用乙酸乙酯萃取残余物。将萃取物以盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干燥。通过柱色谱法纯化粗产物，得到呈白色固体状的所期望的产物(0.68g，58％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),3.65-3.78(m,2H),4.47(t,J＝4.7Hz,2H),4.96(t,J＝5.4Hz,1H),7.79(s,1H),8.32(br s,1H),9.09(br s,1H)。
MS(ES+)m/z:C11H18N3O4S的[M+H]+计算值：288.34。实验值：288.20。
步骤9：({2-[2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3_38_10)
在室温下将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.393g，2.41mmol)和三苯基膦(0.690g，2.63mmol)添加至{[2-(2-羟基-乙氧基)-噻唑-4-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯3_38_9(0.63g，2.19mmol)于无水四氢呋喃(40mL)中的溶液中。在20℃下向所得溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(DEAD，0.458g，2.63mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液，并且在室温下搅拌所得混合物过夜。在蒸发四氢呋喃后，通过柱色谱法纯化粗产物，得到呈白色固体状的所期望的产物(1.02g，100％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.41(s,9H),4.53-4.65(m,2H),4.70-4.83(m,2H),7.81(s,1H),7.85(s,4H)。
MS(ES+)m/z:C19H21N4O6S的[M+H]+计算值：433.46。实验值：433.34。
步骤10：3.38.[{2-[2-(氨基氧基)乙氧基]-1,3-噻唑-4-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3_38_11)
在0℃下将单水合肼(0.127g，2.54mmol)添加至({2-[2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙氧基]-噻唑-4-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯3_38_10(1.0g，2.31mmol)于无水乙醇(15mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌所得混合物2.5小时。浓缩后，将残余物与乙酸乙酯/己烷(2:1，20mL)一起搅拌并过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体状的所期望的产物(0.6g，86％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),3.78-3.89(m,2H),4.57-4.64(m,2H),6.12(s,2H),7.79(s,1H),8.36(br s,1H),9.09(br s,1H)。
3.39 [{5-[2-(氨基氧基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：5-溴-[1,3,4]噻二唑-2-甲酸乙酯(3_39_2)
将CuBr2(18.06g，80.1mmol)添加至5-氨基-[1,3,4]噻二唑-2-甲酸乙酯3_39_1(7g，40.5mmol)于150mL乙腈中的悬浮液中，搅拌混合物15分钟，经20分钟添加t-BuONO(9.6mL，80.1mmol)，并且将混合物在60℃下加热0.5小时。添加水和乙酸乙酯，搅拌混合物直至深色消失并经由硅藻土过滤，并且将有机层以盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈黄色固体状的化合物3_39_2(7.56g，79％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.32(t,J＝7.14Hz,3H),4.41(q,J＝7.30Hz,2H)；
步骤2：5-溴-[1,3,4]噻二唑-2-甲酸酰胺(3_39_3)
将NH4OH(50％水溶液，6.45mL)添加至化合物3_39_2(7.56g，31.8mol)于70mL四氢呋喃中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物16小时并浓缩，得到固体，将其以醚磨碎，过滤并干燥，得到呈黄色固体状的化合物3_39_3(6.5g，98％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝8.26(br.s.,1H),8.64(br.s.,1H)。
步骤3：5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-[1,3,4]噻二唑-2-甲酸酰胺(3_39_4)
将NaH(1.6g，40.2mmol)添加至化合物3_39_3(4.16g，20.1mmol)于20mL N,N-二甲基甲酰胺中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物20分钟。添加2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙醇(3.81mL，26.1mmol)，并且将混合物在50-60℃下加热3小时，浓缩，以乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物，通过柱色谱法纯化，得到呈胶状的化合物3_39_4(2.15g，40％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.45-1.70(m,4H),1.69-1.92(m,2H),3.54(m,1H),3.79-3.94(m,2H),4.05-4.15(m,1H),4.68(t,J＝3.49Hz,1H),4.77(dt,J＝6.03,3.01Hz,2H),5.90(br.s.,1H),7.08(br.s.,1H)。
步骤4：5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-[1,3,4]噻二唑-2-甲腈(3_39_5)
在0℃下将三氟乙酸酐(TFAA，1.13mL，8.46mmol)添加至化合物3_39_4(2.1g，7.69mmol)和三乙胺(TEA，1.13mL，8.64mmol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液中，并且将混合物升温至室温，并搅拌1小时。添加另外的0.4mL三氟乙酸酐和3mL三乙胺并且将混合物在室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到残余物。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的化合物3_39_5(1.3g，68％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.48-1.66(m,4H),1.68-1.88(m,2H),3.55(t,J＝5.39Hz,1H),3.81-3.91(m,2H),4.06-4.17(m,1H),4.67(t,J＝2.86Hz,1H),4.78-4.93(m,2H)。
步骤5：5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-[1,3,4]噻二唑-2-甲脒(3_39_6)
将NaOMe(0.08g，1.5mmol)添加至化合物3_39_5(0.77g，3.02mmol)于15mL干燥MeOH中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物0.5小时。添加NH4Cl(7.6g，30.1mmol)，并且将反应混合物回流20小时，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到呈棕色胶状的化合物3_39_6(0.41g，50％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，含一滴三氟乙酸):δ＝1.32-1.52(m,4H),1.53-1.72(m,2H),3.42(m,1H),3.67-3.87(m,2H),3.93-4.04(m,1H),4.59-4.69(m,1H),4.75(m,2H),9.66(br.s.,2H),9.87(br.s.,2H)。
步骤6：5-(2-羟基-乙氧基)-[1,3,4]噻二唑-2-甲脒(3_39_7)
在0℃下将3mL的1N HCl添加至化合物3_39_6(0.41g，1.5mmol)于15mL MeOH中的溶液中，并且将混合物在20℃下搅拌2小时，浓缩并冻干，得到呈固体状的粗化合物3_39_7(0.51g，>100％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6，含一滴三氟乙酸):δ＝3.77(d,J＝4.12Hz,2H),4.59(t,J＝4.44Hz,2H),9.64(br.s.,2H),9.88(br.s.,2H)。
步骤7：{[5-(2-羟基-乙氧基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(3_39_8)
将二碳酸二叔丁酯(Boc2O，0.5g，2.25mmol)添加至化合物3_39_7(0.5g如上文所获得的粗物质)于3mL饱和碳酸氢钠溶液、5mL二烷和2.5mL水中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌16小时，浓缩，用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到呈棕色油状的化合物3_39_8(0.3g，69％产率，经两个步骤)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),3.75(d,J＝4.12Hz,2H),4.52(d,J＝4.12Hz,2H),5.06(s,1H)。
步骤8：({5-[2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙氧基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3_39_9)
在0℃下将三苯基膦(0.37g，1.5mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(0.3mL，1.5mmol)添加至化合物3_39_8(0.3g，1mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.17g，1mmol)于10mL四氢呋喃中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌1.5小时，用乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到残余物。通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物3_39_9(0.4g，92％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.55(s,9H),4.55-4.67(m,2H),4.88-5.00(m,2H),7.70-7.91(m,4H)。
步骤9：[{5-[2-(氨基氧基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3_39_10)
将水合肼(0.1mL，2mmol)添加至化合物3_39_9(1.5g，2mmol)于6mL EtOH中的悬浮液中，并且在室温下搅拌混合物4小时。通过过滤除去固体，并浓缩滤液，得到残余物。将残余物溶解在二氯甲烷中，过滤以除去固体，并浓缩滤液，得到呈油状的化合物3_39_10(0.43g，71％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.54(s,9H),4.04(d,J＝4.44Hz,2H),4.79(d,J＝4.12Hz,2H),6.34(br.s.,2H)。
3.40 [{3-[2-(氨基氧基)乙氧基]-1,2-唑-5-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
遵循如上文在3.38下所述的步骤但使用3-溴-异唑-5-甲酸乙酯代替2-溴-噻唑-4-甲酸乙酯3_38_1，制备化合物3_40_10。
3.41 [{3-[2-(氨基氧基)乙氧基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：3-羟基-1-甲基-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(3_41_2)
在室温下将三乙胺(66mL，474.4mmol)添加至甲基肼硫酸盐(30.4g，211mmol)于水(150mL)和甲醇(300mL)中的溶液中。在室温下搅拌混合物0.5小时，添加丁-2-炔二酸二甲酯(30g，211mmol)并且在70℃下搅拌混合物18小时。将反应混合物在室温下保持两天并通过过滤收集固体并干燥，得到12g所期望的化合物。浓缩滤液，用冰处理并且通过过滤收集固体并干燥，得到另外5g呈黄色固体状的所期望的化合物3_41_2(17g，52％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.79(s,3H),3.88(s,3H),6.01(s,1H),10.05(s,1H)。
步骤2：2-甲基-5-[2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙氧基]-2H-吡唑-3-甲酸乙酯(3_41_3)
在0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，41.6mL，205.8mmol)添加至3_41_2(10.7g，68.6mmol)、2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙醇(17mL，102.9mmol)和三苯基膦(53.9g，205.8mmol)的溶液中，并且在室温下搅拌混合物16小时。将反应混合物在80℃下加热16小时，再添加2-(四氢-吡喃-2-基氧基)-乙醇(3.75mL)、三苯基膦(5.3g)和偶氮二甲酸二异丙酯(3mL)，并且将反应混合物回流16小时，浓缩并用乙醚和己烷(2:3，500mL)处理，得到沉淀物，通过过滤将其除去。浓缩滤液并且通过柱色谱法纯化所得残余物，得到呈黄色油状的化合物3_41_3(26.6g，>100％产率，被偶氮二甲酸二异丙酯污染)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.45-1.90(m,6H),3.52(d,J＝11.4Hz,1H),3.79-3.92(m,5H),3.95-4.10(m,5H),4.31(t,J＝4.9Hz,2H),4.69(t,J＝3.5Hz,1H),6.21(s,1H)。
遵循如上文在3.38下所述的步骤，将中间体3_41_3转化为化合物3_41_10。
3.42 [{5-[2-(氨基氧基)乙氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
使用5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯3_42_1(EP 1990336,2008)作为原料并且遵循在3.41和3.38下所述的条件，制备化合物3_42_10。
3.43 4-[2-(氨基氧基)乙氧基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲脒
步骤1：5-羟基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(3_43_2)
在0℃下将吡啶(2mL)缓慢添加至2-巯基丙酸(10g，94mmol)和次氮基乙酸乙酯3_43_1(8.77g，94mmol)的混合物中，并且将混合物搅拌1小时，然后在100℃下加热2小时。冷却后，添加乙醇(100mL)并且在室温下搅拌反应混合物1小时，得到悬浮液，通过过滤将其收集，用乙醚洗涤并干燥，得到呈白色固体状的化合物3_43_2(104g，60％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.27(td,J＝7.2,1.9Hz,3H),2.23(d,J＝1.9Hz,3H),4.29(dd,J＝7.0,1.9Hz,2H)。
遵循如3.41和3.38下所述的条件，将中间体3_43_2转化为化合物3_43_10。
3.44 4-[2-(氨基氧基)乙氧基]-2-羟基苯甲脒
步骤1：2-氟-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲腈(3_44_2)
将无水碳酸钾(10.0g，72.4mmol)添加至2-氟-4-羟基-苯甲腈3_44_1(5.0g，36.5mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物10分钟，并且经15分钟逐滴添加2-溴乙醇(13.5g，7.7mL，108.0mmol)。在室温下搅拌所得混合物3天。TLC显示反应未完全。添加另外的2-溴乙醇(3mL)并且将反应混合物再搅拌一天，倒入水(300mL)中并用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层以饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物3_44_2(5.0g，76％产率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝3.99-4.01(m,2H),4.02-4.14(m,2H),6.73-6.81(m,2H),7.51-7.55(m,12H)。
步骤2和3：2-(3-氨基-苯并[d]异唑-6-基氧基)-乙醇(3_44_4)
将叔丁醇钾(6.5g，58.0mmol)分份添加至丙酮丙酮肟(acetoneacetone oxime)(4.2g，58.05mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物1小时，并且逐滴添加化合物3_44_2(5.0g，27.6mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物3小时。将反应混合物倒入饱和氯化铵溶液(600mL)中并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层以水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩，得到粗中间体3_44_3(5.3g，黄色油状物)。将中间体3_44_3溶解在乙醇(100mL)和2N盐酸溶液(100mL)中并回流加热2小时。减压浓缩反应混合物并且将残余物溶解在乙酸乙酯(200mL)中，并用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3_44_4(1.9g，35％产率)。
1H NMR(MeOH-d4,400MHz):δ＝3.90(t,J＝4.8Hz,2H),4.11(t,J＝4.8Hz,2H),6.87-6.93(m,2H),7.45(d,J＝8.4Hz,1H)。
步骤4：2-羟基-4-(2-羟基-乙氧基)-苯甲脒(3_44_5)
将木炭上的钯(5％，湿，1.5g，约50％水)添加至化合物3_44_4(1.9g，7.7mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中并且利用气球在1大气压下将混合物氢化31小时。TLC显示反应完全。通过经由硅藻土床过滤来除去催化剂并用甲醇(2×10mL)洗涤。减压浓缩滤液，得到呈灰白色固体状的化合物3_44_5(1.4g，73％产率)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(MeOH-d4,400MHz):δ＝3.84(t,J＝4.8Hz,2H),4.03(t,J＝4.8Hz 2H),6.14-6.19(m,2H),7.45(d,J＝8.8Hz,1H)。
MS:m/z(ES+,％)197(M++H,100)。
遵循先前实施例中所述的条件，通过与N-羟基邻苯二甲酰亚胺进行Mitsunobu反应和连续的邻苯二甲酰亚胺脱保护将中间体3_44_5转化为化合物3_44_6。
3.45 2-(氨基氧基)-3-{4-[N-(叔丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}丙酸二苯基甲酯
步骤1：3-(4-氰基-苯氧基)-2-羟基-丙酸乙酯(3_45_2)
将碳酸钾(10.705g，77.5mmol)、高氯酸锂(5.497g，51.7mmol)和2,3-环氧基丙酸乙酯(3.0g，25.8mmol)添加至4-羟基苯甲腈3_45_1(12.31g，0.103mmol)于乙腈(100mL)中的溶液中。回流4小时后，将所得混合物冷却并过滤。将滤液以冰-水稀释并使用稀盐酸中和至pH 7并用乙酸乙酯萃取。将萃取物以盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈浓稠无色油状的所期望的化合物3_45_2(2.92g，48％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.18(t,J＝1.7Hz,3H),4.03-4.19(m,2H),4.25(d,J＝4.4Hz,2H),4.38-4.51(m,1H),5.89(d,J＝5.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H)。
MS(ES+)m/z:C12H14NO4的[M+H]+计算值：236.24。实验值：236.16。
步骤2：2-羟基-3-(4-甲氧基亚胺羰基-苯氧基)-丙酸甲酯盐酸盐(3_45_3)
在0℃下将氯化氢气体引入3-(4-氰基-苯氧基)-2-羟基-丙酸乙酯3_45_2(2.10g，8.93mmol)于无水甲醇(70mL)中的溶液中持续10分钟，并且在室温下搅拌所得混合物过夜。浓缩后，将残余物与乙醚(20mL)一起搅拌0.5小时并且收集沉淀物并干燥，得到呈白色固体状的所期望的产物(2.43g，94％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.66(s,3H),4.24(s,3H),4.27-4.30(m,2H),4.48(t,J＝4.4Hz,1H),7.16(d,J＝9.1Hz,2H),8.09(d,J＝9.1Hz,2H)。
步骤3：3-(4-甲脒基-苯氧基)-2-羟基-丙酸甲酯(3_45_4)
在0℃下将氨(7N，甲醇中，3.0mL，20.97mmol)添加至2-羟基-3-(4-甲氧基亚胺羰基-苯氧基)-丙酸甲酯盐酸盐3_45_3(2.43g，8.39mmol)于无水甲醇(30mL)中的混合物中，并且在40℃下搅拌所得混合物5小时。将反应混合物浓缩至干燥，得到呈白色固体状的粗产物化合物3_45_4(2.39g，>100％产率)，其不经纯化即使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.65(s,3H),4.22-4.31(m,2H),4.47(q,J＝4.7Hz,1H),5.99(d,J＝5.9Hz,1H),7.13(d,J＝8.9Hz,2H),7.85(d,J＝8.9Hz,2H),9.16(br.s.,3H)。
MS(ES+)m/z:C11H15N2O4的[M+H]+计算值：239.25。实验值：239.23。
步骤4：3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氧基]-2-羟基-丙酸甲酯(3_45_5)
在室温下将饱和碳酸钠溶液(10mL)和二碳酸二叔丁酯(BOC2O，2.197g，10.07mmol)添加至3-(4-甲脒基-苯氧基)-2-羟基-丙酸甲酯3_45_4(2.35g，来自先前步骤的粗物质，8.39mmol)于四氢呋喃(30mL)中的溶液中。在室温下搅拌3.5小时后，用乙酸乙酯萃取所得混合物。将萃取物以盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的所期望的产物(2.0g，66％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),3.66(s,3H),4.14-4.25(m,2H),4.45(t,J＝4.4Hz,1H),5.88(s,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤5：3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氧基]-2-羟基-丙酸(3_45_6)
在0℃下将氢氧化钠(0.189g，4.73mmol)于水(4mL)中的溶液添加至3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氧基]-2-羟基-丙酸甲酯3_45_5(0.8g，2.36mmol)于四氢呋喃(10mL)中的溶液中。在此温度下搅拌15分钟后，使用乙酸将反应混合物中和至pH 7并浓缩至干燥，得到呈白色固体状的粗制所期望产物(1.12g)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.77-3.79(m,2H),3.84-3.95(m,1H),4.13-4.29(m,1H),6.94(d,J＝7.9Hz,2H),7.90(d,J＝8.2Hz,2H)。
MS(ES+)m/z:C15H21N2O6的[M+H]+计算值：325.34。实验值：325.22。
步骤6：3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氧基]-2-羟基-丙酸二苯甲酯(3_45_7)
将重氮(二苯基)甲烷(0.459g，2.36mmol)的溶液缓慢添加至3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氧基]-2-羟基-丙酸3_45_6(1.12g，粗物质，2.36mmol)于甲醇(10mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜并浓缩至干燥。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的所期望的产物(0.571g，49％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),4.20-4.30(m,1H),4.30-4.43(m,1H),4.61(d,J＝4.4Hz,1H),6.00(d,J＝4.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.95(d,J＝9.1Hz,2H),7.20-7.45(m,10H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H)。
MS(ES+)m/z:C28H31N2O6的[M+H]+计算值：491.56。实验值：491.23。
步骤7：3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氧基]-2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-丙酸二苯甲酯(3_45_8)
在室温下将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.205g，1.26mmol)和三苯基膦(0.359g，1.37mmol)添加至3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氧基]-2-羟基-丙酸二苯甲酯3_45_7(0.56g，1.14mmol)于无水四氢呋喃(10mL)中的溶液中。在20℃下向所得溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(0.238g，1.37mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液，并且在室温下搅拌所得混合物过夜。在蒸发四氢呋喃后，通过柱色谱法纯化粗产物，得到呈白色固体状的所期望的产物(0.79g，88％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.43(s,9H),4.51-4.66(m,2H),5.43(t,J＝3.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.95(d,J＝2.6Hz,2H),7.19-7.46(m,10H),7.85(s,4H),7.94(d,J＝8.8Hz,2H),8.98(br s,2H)。
MS(ES+)m/z:C36H34N3O8的[M+H]+计算值：366.68。实验值：366.34。
步骤8：2-(氨基氧基)-3-{4-[N-(叔丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}丙酸二苯基甲酯(3_45_9)
在0℃下将单水合肼(0.067g，1.35mmol)添加至3-[4-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-苯氧基]-2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-丙酸二苯甲酯3_45_8(0.78g，1.23mmol)于无水乙醇(15mL)和四氢呋喃(10mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌所得混合物2小时。浓缩后，将残余物与二氯甲烷(10mL)一起搅拌并过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体状的所期望的产物(0.76g，>100％产率)，其不经纯化即使用。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),4.28-4.46(m,2H),4.60(t,J＝4.1Hz,1H),6.43(s,2H),6.89(s,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,2H),7.19-7.47(m,10H),7.92(d,J＝8.8Hz,2H),8.98(br s,2H)。
3.46 4-[2-(氨基氧基)乙氧基]-2-甲基苯甲脒
步骤1：4-(2-羟基乙氧基)-2-甲基苯甲腈(3_46_2)
将氢化钠(60％，0.62g，40.8mmol)缓慢添加至乙二醇(40mL)中，并且在室温下搅拌所得混合物0.5小时。然后添加4-溴-2-甲基苯甲腈3_46_1(2.0g，10.2mmol)，接着添加溴化铜(I)(0.44g，3.06mmol)并且将反应混合物在120℃下加热2小时，冷却至室温，倒入水(300mL)中，并用乙酸乙酯(3×100mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层以水(2×200mL)和盐水(1×200mL)洗涤，经硫酸钠干燥并减压浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈浅黄色固体状的化合物3_46_2(1.6g，88％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.51(s,3H),3.94-4.04(m,2H),4.07-4.15(m,2H),6.74-6.87(m,2H),7.53(d,J＝8.6Hz,1H)。
使用中间体3_46_2并遵循如先前实施例中所述的条件，制备化合物3_46_3。
3.47 [{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：4-(2-羟基乙氧基)-吡啶-2-甲腈(3_47_2)
将2-(四氢吡喃-2-基氧基)乙醇(3.50g，22mmol)逐滴添加至氢化钠(530mg，60％，于矿物油中，21mmol)于N,N-二甲基甲酰胺中的冷却(0℃)悬浮液中。添加结束后，在室温下搅拌混合物10分钟。将反应混合物冷却至0℃并且以整份添加4-氯-吡啶-2-甲腈3_47_1(2.77g，20mmol)。在室温下搅拌所得混合物2小时，并且将混合物以饱和氯化铵水溶液淬灭，用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并浓缩。在0℃下将残余物溶解在甲醇(30mL)中并用1N盐酸溶液(10mL)处理。将混合物在室温下搅拌2小时，用乙酸乙酯(150mL)萃取，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的3_47_2(2.04g，62％产率)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝8.60(d,1H),7.25(s,1H),7.03(d,1H),4.27(m,2H),4.00(m,2H),2.00(t,1H)。
步骤2：{[4-(2-羟基乙氧基)-吡啶-2-基]-亚氨基甲基}氨基甲酸叔丁酯(3_47_3)
在0℃下将化合物3_47_2(1.0g，6.10mmol)于甲醇(10mL)中的溶液添加至新鲜制备的甲醇钠溶液(0.28g钠于甲醇(10mL)中)，并且在室温下搅拌反应混合物90分钟。添加氯化铵(1.30g，24.4mmol)并且将反应混合物回流加热16小时。将饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O，4.17g，18.3mmol)添加至冷却(0℃)混合物中。将所得混合物在室温下搅拌16小时，用乙酸乙酯(150mL)萃取，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈粘性油状的化合物3_47_3(1.53g，90％产率)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝9.40(br s,1H),8.44(d,2H),8.00(s,1H),7.00(d,1H),4.30(d,2H),4.00(m,2H),2.00(br s,1H),1.60(s,9H)。
步骤3：({4-[2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基}-亚氨基-甲基)氨基甲酸叔丁酯(3_47_4)
将偶氮二甲酸二异丙酯(1.28mL，6.53mmol)逐滴添加至化合物3_47_3(1.53g，5.44mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.98g，5.98mmol)和三苯基膦(1.71g，6.53mmol)于四氢呋喃中的冷却混合物中。在添加后，将混合物在室温下搅拌16小时并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物3_47_4(1.66g，72％产率)。
1HNMR(CDCl3,400MHz):δ＝9.40(br s,1H),8.37(d,2H),7.91(s,1H),7.85(m,2H),7.78(m,2H),6.91(d,1H),4.90(m,2H),4.49(m,2H)。
步骤4：[{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]吡啶-2-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3_47_5)
将氨(2.5mL，2N，甲醇中)添加至化合物3_47_4(210mg，0.5mmol)于甲醇(1mL)中的溶液中。将混合物搅拌16小时，过滤并浓缩滤液。将残余物以二氯甲烷稀释并过滤。浓缩滤液，得到化合物3_47_5(160mg，>100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(CDCl3,400MHz):δ＝9.30(br s,1H),8.40(m,2H),8.00(s,1H),7.00(d,1H),5.60(s,2H),4.40(m,H),4.10(m,2H),1.60(s,9H)。
3.48 [{2-[2-(氨基氧基)乙氧基]吡啶-4-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
遵循如3.47下所述的步骤但使用2-氯-4-氰基-吡啶3_48_1代替4-氯-2-氰基-吡啶3_47_1作为原料，制备化合物3_48_5。
3.49 [{5-[2-(氨基氧基)乙氧基]-3-羟基吡啶-2-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：3,5-双亚异丙基氨基氧基-吡啶-2-甲腈(3_49_2)
在0℃下将氢化钠(0.875g，21.89mmol，60％，矿物油中)添加至丙酮丙酮肟(1.60g，9.95mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌所得混合物1小时。在0℃下添加5-溴-3-氟-吡啶-2-甲腈3_49_1(2.0g，9.95mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液，并且在室温下搅拌反应混合物过夜。在除去大部分N,N-二甲基甲酰胺后，将混合物冷却至0℃并添加水(40mL)，并且搅拌混合物0.5小时。收集白色沉淀物，用冷水洗涤并干燥，得到呈白色固体状的所期望的产物(2.55g，100％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.05(s,3H),2.06(s,3H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),7.69(d,J＝2.3Hz,1H),8.21(d,J＝2.3Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C12H15N4O2的[M+H]+计算值：247.27。实验值：247.12。
步骤2：丙-2-酮O-(3-氨基-异唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-肟(3_49_3)
将浓盐酸(1:1，32mL)添加至3,5-双亚异丙基氨基氧基-吡啶-2-甲腈3_49_2(4.8g，19.49mmol)于甲醇(80mL)中的混合物中，并且在60℃下搅拌所得混合物4小时。在冷却至室温后，收集白色沉淀物，用水洗涤并干燥，得到呈白色固体状的所期望的产物(3.50g，87％产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝2.01-2.04(m,3H),2.06-2.09(m,3H),6.42(s,2H),7.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.40(d,J＝2.0Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C9H11N4O2的[M+H]+计算值：207.21。实验值：207.11。
步骤3：3,5-二羟基-吡啶-2-甲脒(3_49_4)
将碳上的钯(2.0g，10重量％，湿)添加至丙-2-酮O-(3-氨基-异唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-肟3_49_3(3.67g，17.80mmol)于无水四氢呋喃(30mL)、甲醇(30mL)和N,N-二甲基甲酰胺(150mL)中的溶液中，并且在室温下在1大气压下将所得混合物氢化3小时。过滤反应混合物并浓缩滤液至干燥，得到呈白色固体状的粗化合物3_49_4(4.08g，>100％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝δ6.08(d,J＝2.3Hz,1H),7.23(d,J＝2.3Hz,1H),7.53(br s,2H)。
MS(ES+)m/z:C6H8N3O2的[M+H]+计算值：154.14。实验值：154.15。
步骤4：[(3,5-二羟基-吡啶-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3_49_5)
在室温下将二碳酸二叔丁酯(Boc2O，5.826g，26.70mmol)添加至3,5-二羟基-吡啶-2-甲脒3_49_4(4.08g，粗物质，17.8mmol)于甲醇(40mL)和四氢呋喃(60mL)中的悬浮液中，接着添加含碳酸钠(3.77g，35.61mmol)的水(20mL)。在室温下搅拌过夜后，过滤所得混合物并浓缩滤液，用乙酸乙酯稀释，用饱和氯化铵水溶液和盐水洗涤，干燥并浓缩，得到呈白色固体状的所期望的产物(2.90g，64％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.48(s,9H),6.55(d,J＝2.3Hz,1H),7.40(d,J＝2.3Hz,1H),7.85(br s,2H)。
MS(ES+)m/z:C11H14N3O4的[M+H]+计算值：252.26。实验值：252.19。
步骤5：({5-[2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙氧基]-3-羟基-吡啶-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3_49_6)
在0℃下将三乙胺(1.465g，14.47mmol)添加至N-(2-羟基乙氧基)邻苯二甲酰亚胺(2.0g，9.65mmol)于二氯甲烷(20mL)中的溶液中。在0℃下将甲磺酰氯(1.657g，14.47mmol)缓慢添加至反应混合物中。在室温下搅拌3小时后，将反应混合物以盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干燥，得到呈白色固体状的甲磺酸2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙酯(2.46g，89％产率)。
将碳酸钾(0.994g，7.19mmol)添加至[(3,5-二羟基-吡啶-2-基)-亚氨基-甲基]-氨基甲酸叔丁酯3_49_5(0.911g，3.60mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中。在60℃下搅拌15分钟后，在60℃下缓慢添加甲磺酸2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙酯(1.026g，3.60mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液，并且在60℃下搅拌混合物4小时，随后使用稀盐酸将其中和至pH 7并用冷水稀释。收集沉淀物并通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体状的所期望的产物(0.243g，15％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.49(s,9H),4.39(br s,2H),4.44-4.57(m,2H),6.76(br s,1H),7.67(br s,1H),7.87(s,4H),9.03(br s,2H)。
MS(ES+)m/z:C21H23N4O7的[M+H]+计算值：443.43。实验值：443.11。
步骤6：[{5-[2-(氨基氧基)乙氧基]-3-羟基吡啶-2-基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3_49_7)
将单水合肼(0.0445g，0.890mmol)缓慢添加至({5-[2-(1,3-二氧-1,3-二氢-异吲哚-2-基氧基)-乙氧基]-3-羟基-吡啶-2-基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯3_49_6(0.358g，0.809mmol)于四氢呋喃(3mL)和乙醇(5mL)中的溶液中。在室温下搅拌所得混合物1小时并浓缩。将所得固体与二氯甲烷(25mL)一起搅拌15分钟并过滤。浓缩滤液，得到呈白色固体状的所期望的产物(0.320g，>100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.49(s,9H),3.77-3.91(m,2H),4.10-4.26(m,2H),6.12(s,2H),6.79(br s,1H),7.80(br s,1H)。
MS(ES+)m/z:C13H21N4O5的[M+H]+计算值：313.33。实验值：313.13。
3.50 2-{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}-4,5-二氢-1H-咪唑
步骤1：[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]氨基甲酸叔丁酯(3_50_2)
将4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯甲腈3_50_1(5.0g，28.0mmol)、二碳酸二叔丁酯(Boc2O，6.1g，28.0mmol)和三乙胺(2.8g，28.0mmol)于二氯甲烷(300mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。蒸发混合物并且将残余物悬浮在醚(200mL)中。收集所得白色沉淀物，获得化合物3_50_2(7.1g，91％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(s,9H),4.02(dd,J＝5.2,3.0Hz,2H),4.21(dd,J＝5.2,3.3Hz,2H),7.10(d,J＝8.9Hz,2H),7.75(d,J＝8.9Hz,2H),10.08(br s,1H)。
MS(ES+)m/z:C14H19N2O4的[M+H]+计算值：279.13；实验值：279.12。
步骤2：{2-[4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯氧基]乙氧基}氨基甲酸叔丁酯(3_50_3)
将硫氢化钠(0.16g，2.16mmol)添加至[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]氨基甲酸叔丁酯3_50_2(6.0g，21.6mmol)和乙二胺(20mL)的悬浮液中。将所得混合物在120℃下加热2小时，冷却至室温并倒入碎冰中以形成白色固体。收集固体并在真空下干燥，获得呈白色固体状的化合物3_50_3(3.8g，55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.14-1.67(m,9H),3.55(s,4H),3.91-4.10(m,2H),4.08-4.29(m,2H),6.79-7.09(m,3H),7.54-7.87(m,3H)。
MS(ES+)m/z:C16H24N3O4的[M+H]+计算值：322.18；实验值：322.15。
步骤3：2-{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}-4,5-二氢-1H-咪唑(3_50_4)
用三氟乙酸(TFA，3.8mL)处理{2-[4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯氧基]乙氧基}氨基甲酸叔丁酯3_50_3(3.8g，12.0mmol)于二氯甲烷(50mL)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌过夜，蒸发以除去过量的三氟乙酸并用二氯甲烷(200mL)稀释。将溶液以碳酸氢钠水溶液(10ml)洗涤，干燥并蒸发，获得呈胶状的化合物3_50_4(2.17g，81％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.69(s,4H),3.77-3.94(m,2H),4.10-4.30(m,2H),6.11(br s,2H),6.90-7.17(m,2H),7.59-7.96(m,3H)。
MS(ES+)m/z:C11H16N3O2的[M+H]+计算值：222.12；实验值：222.14。
3.51 4-{[{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)甲基](叔丁氧基羰基)氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：4-{[(4-羟基苯基)(亚氨基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(3_51_2)
在0℃下用三乙胺(1.20mL，0.86mmol)处理化合物3_51_1(1.0g，4.46mmol)于甲醇(10.0mL)中的悬浮液，得到澄清的黄色溶液。用含4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.90g，4.46mmol)的甲醇(2.0mL)处理所述溶液并在室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物，得到黄色泡沫状物。通过柱色谱法纯化所述泡沫状物，得到呈灰白色固体状的化合物3_51_2(1.20g，85％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.22(t,J＝7.03Hz,2H),1.42(s,9H),1.46-1.55(m,2H),1.88-1.93(m,2H),3.05-3.10(m,1H),3.80-4.11(m,2H),6.95(d,J＝8.99Hz,2H),7.61(d,J＝8.99Hz,2H),9.02(br s,1H),10.53(br s,1H)。
MS(ES+)m/z:C17H26N3O3的[M+H]+计算值：320.20。实验值：320.21。
步骤2：4-{(叔丁氧基羰基)[{4-[(叔丁氧基羰基)氧基]苯基}(亚氨基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(3_51_3)
在0℃下依次用饱和碳酸钠溶液(100mL)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O，8.20g，37.57mmol)处理化合物3_51_2(2.40g，7.51mmol)于1,4-二烷(100mL)中的溶液。将混合物在室温下搅拌过夜，然后用乙酸乙酯萃取。经由短硅胶塞(plug)过滤有机萃取物并且用乙酸乙酯冲洗垫。浓缩滤液，得到呈白色固体状的化合物3_51_3(2.40g，62％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.18(s,9H),1.24-1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.49(s,9H),1.84-1.89(m,2H),2.67-2.90(m,2H),3.81-3.90(m,3H),7.26(d,J＝8.60Hz,2H),7.38(d,J＝8.60Hz,2H),7.75(d,J＝6.25Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C27H42N3O7的[M+H]+计算值：520.30。实验值：520.30。
步骤3：4-{(叔丁氧基羰基)[(4-羟基苯基)(亚氨基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯(3_51_4)
在0℃下用含单水合氢氧化锂(0.58g，13.86mmol)的水(5.0mL)处理化合物3_51_3(2.40g，4.62mmol)于四氢呋喃(50mL)和甲醇(50mL)中的无色溶液。将混合物在室温下搅拌2小时并在真空中浓缩以除去有机溶剂。将残余物以水稀释并用乙酸乙酯萃取。将萃取物经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到白色固体，通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体状的化合物3_51_4(1.70g，88％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.19(s,9H),1.21-1.31(m,2H),1.38(s,9H),1.78-1.84(m,2H),2.70-2.80(m,2H),3.80-3.95(m,3H),6.74(d,J＝8.60Hz,2H),7.17(d,J＝8.60Hz,2H),7.40-7.50(m,1H)。
MS(ES+)m/z:C22H34N3O5的[M+H]+计算值：420.25。实验值：420.25。
使用中间体3_51_4，使用如在先前引用的实施例中所述的条件来制备化合物3_51_5。
3.52 4-{[{4-[(3S)-3-(氨基氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)甲基](叔丁氧基羰基)氨基}吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
使用如3.51下所述的条件但使用(3S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备化合物3_52_5。
3.53 (2S,4S)-4-{[{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)甲基](叔丁氧基羰基)氨基}-N,N-二甲基-脯氨酰胺-1-甲酸叔丁酯
使用如3.51下所述的条件但使用(2S,4S)-4-氨基-2-(二甲基氨基甲酰基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯代替4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备化合物3_53_5。
3.54 三氟乙酸1-(2-{[{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)甲基]氨基}乙基)-1-甲基吡咯烷
步骤1：(2-吡咯烷-1-基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3_54_2)
在0℃下将二碳酸二叔丁酯(Boc2O，10.512g，48.2mol)于四氢呋喃(20mL)中的溶液添加至2-吡咯烷-1-基-乙胺3_54_1(5.0g，43.8mol)于四氢呋喃(40mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，浓缩所得混合物，得到呈无色油状的所期望的产物(9.45g，100％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.45(s,9H),1.74-78(m,4H),2.48-2.58(m,6H),3.22-3.26(3,2H),5.08(br s,1H)。
步骤2：1-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-1-甲基-吡咯烷碘化物(3_54_3)
在-10℃下将碘甲烷(20mL)添加至化合物3_54_2(9.45g，粗物质，43.8mmol)于二氯甲烷(30mL)中的溶液中。将所得溶液密封，在60℃下搅拌过夜并浓缩，得到呈浅黄色粘性固体状的所期望的产物(16.79g，>100％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.38(s,9H),2.06(br s,4H),2.98(s,3H),3.34-3.37(m,4H),3.42-3.46(m,2H),3.47-3.54(m,2H),7.18(br s,1H)。
步骤3：1-(2-氨基-乙基)-1-甲基-吡咯烷氯化物盐酸盐(3_54_4)
在0℃下将氯化氢气体引入化合物3_54_3(16.79g，粗物质，47.1mmol)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中持续10分钟。在室温下搅拌1小时后，过滤出所得固体，用二氯甲烷洗涤，然后溶解在甲醇(10mL)中。将醚(30mL)添加至所述溶液中并且收集沉淀物并干燥，得到呈灰白色固体状的所期望的产物(10.1g，100％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝2.06-2.11(m,4H),3.05(s,3H),3.27-3.33(m,2H),3.48-3.56(m,2H),3.57-3.65(m,4H),8.60(br s,2H)。
使用中间体3_54_4并遵循如3.11下所述的步骤，制备化合物3_54_5。
3.55 2-{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}-1-叔丁氧基羰基-1,4,5,6-四氢嘧啶-5-氨基甲酸叔丁酯
步骤1：{2-[4-(苄氧基)苯基]-1,4,5,6-四氢嘧啶-5-基}氨基甲酸叔丁酯(3_55_2)
用含(1,3-二氨基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯(0.94g，4.97mmol)的二氯甲烷(47.0mL)处理4-(苄基氧基)苯甲醛3_55_1(1.00g，4.71mmol)。将混合物在室温下搅拌7小时，冷却至0℃，并用N-溴代琥珀酰亚胺(0.88g，4.94mmol)处理。将悬浮液在0℃至室温下搅拌过夜，并用饱和焦亚硫酸钠溶液和1N氢氧化钠溶液淬灭。有机层经硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩，得到黄色油状物。通过柱色谱法纯化所述油状物，得到呈浅黄色固体状的化合物3_55_2(1.05g，59％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝1.45(s,9H),3.42(dd,J＝13.3,5.1Hz,2H),3.65(dd,J＝12.9,3.9Hz,2H),4.05-4.09(m,1H),5.18(s,2H),7.15(d,J＝8.6Hz,2H),7.30-7.75(m,5H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H)。
步骤2：2-[4-(苄氧基)苯基]-5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-5,6-二氢嘧啶-1(4H)-甲酸叔丁酯(3_55_3)
将化合物3_55_2(1.05g，2.75mmol)于二烷/甲醇/四氢呋喃混合物(1.0mL/2.0mL/53.0mL)和饱和碳酸钠溶液(50.0mL)的混合物中的溶液冷却至0℃，并用二碳酸二叔丁酯(Boc2O，2.86g，13.1mmol)分份处理。将悬浮液在室温下搅拌过夜，在真空中浓缩以除去有机溶剂，并用乙酸乙酯稀释。萃取物经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色油状物。通过柱色谱法纯化所述油状物，得到呈黄色固体状的化合物3_55_3(1.10g，87％产率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD):δ＝1.08(s,9H),1.43(s,9H),3.37(dd,J＝16.0,5.9Hz,1H),3.68-3.81(m,3H),3.84-3.37(m,1H),5.15(s,2H),7.00(d,J＝9.0Hz,2H),7.25-7.45(m,7H)。
步骤3：5-[(叔丁氧基羰基)氨基]-2-(4-羟基苯基)-5,6-二氢嘧啶-1(4H)-甲酸叔丁酯(3_55_4)
用碳上的钯(10％，湿，0.25g)处理化合物3_55_3(2.50g，5.19mmol)于甲醇中的溶液，并且在15psi氢气下氢化3小时。经由硅藻土垫过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到黄色油状物。通过柱色谱法纯化所述油状物，得到呈白色固体状的化合物3_55_4(1.50g，74％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.09(s,9H),1.39(s,9H),3.25-3.39(m,2H),3.64-3.73(m,3H),6.73(d,J＝9.0Hz,2H),7.00-7.04(m,1H),7.27(d,J＝9.0Hz,2H),9.67(br s,1H)。
通过遵循如前所述的条件，使用上述中间体3_55_4来制备化合物3_55_5。
3.56 1-(2-{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}-1-叔丁氧基羰基-4,5-二氢-1H-咪唑-5-基)甲烷氨基甲酸叔丁酯
使用如3.55下所述的条件但使用(2,3-二氨基丙-1-基)氨基甲酸叔丁酯代替(1,3-二氨基丙-2-基)氨基甲酸叔丁酯，制备化合物3_56_5。
3.57 4-{[{4-[2-(氨基氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)甲基]氨基}吡唑烷-1,2-二甲酸二叔丁酯
步骤1：叔丁基[(1,3-二溴丙-2-基)氧基]二甲基硅烷(3_57_2)
将咪唑(19.69g，289mmol)分份添加至1,3-二溴丙-2-醇3_57_1(25.2g，115mmol)和叔丁基二甲基硅烷基氯化物(TBDMSCl，20.92g，138mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(116mL)中的冰冷溶液中，并且在室温下搅拌所得溶液18小时。将混合物以乙酸乙酯稀释，并用水和盐水洗涤。将有机相干燥并减压浓缩。真空蒸馏，得到化合物3_57_2(27.6g，72％产率)。
步骤2：4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}吡唑烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(3_57_3)
用氢化钠(60％，于矿物油中，0.262g，6.446mmol)处理肼-1,2-二甲酸二叔丁酯(BocNH-NHBoc，1.51g，6.492mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(32mL)中的溶液，得到黄色浆液。将混合物搅拌1.75小时，用化合物3_57_2(2.135g，6.428mmol)处理并再搅拌1.75小时。添加另一份氢化钠(60％，矿物油中，0.270g，8.484mmol)，并且将混合物在90℃下加热2小时。将混合物冷却至室温，添加另一份氢化钠(60％，于矿物油中，0.103g，2.57mmol)，并且将混合物在90℃下加热1小时。减压除去溶剂，并且将混合物以甲醇淬灭并用乙酸乙酯萃取。将有机萃取物以水和盐水洗涤，干燥并在真空下浓缩，得到呈油状的粗化合物3_57_3(2.1g，80％产率)。
步骤3：4-羟基吡唑烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(3_57_4)
将化合物3_57_3(9.05g，22.48mmol)于四氢呋喃(225mL)中的溶液冷却至0℃，然后用冰乙酸(3.87mL，67.46mmol)处理，接着添加四正丁基氟化铵(TBAF，1N，四氢呋喃中，47.6mL，47.6mmol)。将混合物在50℃下加热4.5小时，冷却至室温并用乙酸乙酯萃取。将萃取物以饱和碳酸氢钠溶液洗涤，干燥并在真空中浓缩，得到粗化合物3_57_4(6.48g，100％产率)，其不经纯化即使用。
步骤4：4-[(甲基磺酰基)氧基]吡唑烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(3_57_5)
在0℃下依次用三乙胺(TEA，6.27mL，44.96mmol)和甲烷磺酰氯(MsCl，2.62mL，11.24mmol)处理化合物3_57_4(6.48g，22.48mmol)于二氯甲烷(112mL)中的溶液。将所得混合物搅拌1.5小时，用饱和碳酸氢钠溶液、水和盐水洗涤。将萃取物干燥并在真空中浓缩，得到粗化合物3_57_5(8.24g，100％产率)。
步骤5：4-叠氮基吡唑烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(3_57_6)
用叠氮化钠(4.38g，67.44mmol)处理化合物3_57_5(8.24g，22.48mmol)于N,N-二甲基甲酰胺中的溶液。将所得混合物在50℃下加热20小时，然后用乙酸乙酯(225mL)萃取并用水和盐水洗涤。将萃取物干燥并在真空中浓缩，得到粗化合物3_57_6(7.02g，100％产率)。
步骤6：4-氨基吡唑烷-1,2-二甲酸二叔丁酯(3_57_7)
将化合物3_57_6(0.125g，0.40mmol)和木炭上的钯(5％，0.10g)于甲醇(6mL)中的溶液在42psi氢气下氢化4.5小时。经由硅藻土床过滤混合物并且在真空中浓缩滤液，得到粗化合物3_57_7(0.103g，90％产率)。
如3.1下所述的，用上述化合物3_57_7代替氨来处理中间体3_1_5，得到所期望的化合物3_57_8。
3.58 [(4-{[2-(氨基氧基)-4-羟基丁-1-基]氧基}苯基)(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：乙酸3,4-二羟基丁酯(3_58_2)
将化合物3_58_1(WO 2005/70874，30g，159.6mmol)于乙酸(150mL)和水(100mL)中的混合物在60℃下加热2.5小时并浓缩至干燥，得到呈油状的粗化合物3_58_2(25g，>100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.78(m,2H),1.97-2.18(m,5H),3.45(m,1H),3.67(dd,J＝11.3,3.1Hz,1H),3.80(tt,J＝8.0,3.7Hz,1H),4.03-4.25(m,1H),4.38(m,1H)。
步骤2：乙酸4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-羟基丁酯(3_58_3)
将叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl，24g，152.0mmol)逐份添加至化合物3_58_2(粗物质，25g)、三乙胺(32.7g，235.2mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.2g，9.8mmol)于二氯甲烷(250mL)中的溶液中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤并浓缩滤液。将残余物溶解在乙酸乙酯中，再次过滤以除去固体并浓缩滤液，得到残余物，通过柱色谱法纯化，得到呈油状的化合物3_58_3(13g，30％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.01(s,6H),0.82(s,9H),1.70(m,2H),1.98(s,3H),2.41(d,J＝3.6Hz,1H),3.38(m,1H),3.54(m,1H),3.63(m,1H),4.16(m,1H)。
步骤3：乙酸4-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-3-[(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]丁酯(3_58_4)
在0℃下将三苯基膦(16.4g，62.8mmol)添加至化合物3_58_3(13g，48.3mmol)和N-羟基邻苯二甲酰亚胺(11g，67.6mmol)于四氢呋喃(200mL)和偶氮二甲酸二异丙酯(14.6mL，72.5mmol)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物3小时并浓缩，得到残余物，通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体状的化合物3_58_4(20g，99％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.02(s,6H),0.80(s,9H),2.10(m,5H),3.81(m,1H),3.96(m,1H),4.42(m,3H),7.78(m,2H),7.82(m,2H)。
步骤4：乙酸3-[(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]-4-羟基丁酯(3_58_5)
在冷却下将氟化氢-吡啶复合物(HF-吡啶，5ml)添加至化合物3_58_4(10g，24.1mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌16小时并浓缩，得到残余物，通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体状的化合物3_58_5(6.4g，91％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.96(m,1H),2.04(s,3H),2.30(m,1H),3.51(m,1H),3.60(m,1H),3.80(m,1H),4.31(m,2H),4.45(m,1H),7.79(m,2H),7.86(m,2H)。
步骤5：乙酸4-{4-[N-(叔丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}-3-[(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]丁酯(3_58_6)
在0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(5.93mL，29.4mmol)添加至化合物3_58_5(5.74g，19.58mmol)、N-[(4-羟基苯基)亚氨基甲基]-氨基甲酸叔丁酯(4.64g，19.58mmol)和三苯基膦(6.1g，23.49mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌16小时并浓缩，得到残余物，通过柱色谱法纯化，得到呈胶状的化合物3_58_6(8.76g，78％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.54(s,9H),2.211(s,3H),2.27(m,2H),4.25(m,1H),4.38(m,2H),4.52(m,1H),4.70(m,1H),6.78(d,J＝6.4Hz,2H),7.81(m,6H)。
步骤6：乙酸3-(氨基氧基)-4-{4-[N-(叔丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}丁酯(3_58_7)
在冷却下将单水合肼(0.13g，2.6mmol)添加至化合物3_58_6(1.4g，2.73mmol)于无水乙醇(15mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌16小时，过滤并浓缩滤液，得到呈白色固体状的粗化合物3_58_7(1g，96％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.54(s,9H),1.98(m,2H),2.28(s,3H),4.00(m,1H),4.15(m,2H),4.23(m,2H),5.42(br s,2H),6.85(d,J＝6.4Hz,2H),7.81(d,J＝6.4Hz,2H)。
步骤7：[{4-[2-(氨基氧基)-4-羟基丁氧基]苯基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3_58_8)
在冷却下将碳酸钾(0.13g，2.6mmol)添加至化合物3_58_7(1g，2.62mmol)于无水甲醇(30mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物1小时。将所得混合物浓缩，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈胶状的化合物3_58_8(0.18g，20％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),1.43(m,1H),1.78(m,1H),3.50(m,1H),3.80(m,1H),4.16(m,2H),4.42(m,1H),5.95(s,2H),7.22(d,J＝6.4Hz,2H),7.96(d,J＝6.4Hz,2H)。
3.59 2-(氨基氧基)-3-{4-[N-(叔丁氧基羰基)-N-{2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙基}甲脒基]苯氧基}丙酸二苯基甲酯
步骤1：3-{4-[N-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-甲脒基]-苯氧基}-2-羟基-丙酸甲酯(3_59_1)
在0℃下将三乙胺(1.295g，12.8mmol)和(2-氨基-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(1.76g，11.0mmol)添加至化合物3_45_3(3.09g，10.7mmol)于无水甲醇(50mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌所得混合物过夜。将反应混合物浓缩至干燥并且通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的所期望的产物(3.09g，76％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(s,9H),3.18-3.27(m,2H),3.38-3.47(m,2H),3.65(s,3H),4.23-4.28(m,2H),4.44-4.50(m,1H),5.95(d,J＝6.2Hz,1H),7.12(d,J＝9.1Hz,2H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),8.96(br.s.,1H),9.36(br s,1H),9.55(br s,1H)。
步骤2：3-(4-{[叔丁氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-氨基]-亚氨基-甲基}-苯氧基)-2-羟基-丙酸甲酯(3_59_2)
在0℃下将碳酸钠的饱和溶液(20mL)和1,4-二烷(25mL)中的二碳酸二叔丁酯(Boc2O，3.519g，16.1mmol)添加至化合物3_59_1(2.05g，5.37mmol)于水(30mL)中的溶液中。在室温下搅拌4.5小时后，用乙酸乙酯萃取所得混合物并且将萃取物以盐水洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的所期望的产物(0.66g，26％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(s,9H),1.37(s,9H),3.05-3.14(m,2H),3.17-3.25(m,2H),3.64(s,3H),4.13-4.19(m,2H),4.44(m,1H),5.87(s,1H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.8Hz,2H)。
使用化合物3_59_1并遵循如3.45下所述的步骤，制备化合物3_59_3。
3.60 2-(氨基氧基)-3-[(6-{叔丁氧基羰基-甲脒基}吡啶-3-基)氧基]丙酸二苯基甲酯
步骤1：5-苄基氧基-吡啶-2-甲腈(3_60_2)
将5-羟基-吡啶-2-甲腈3_60_1(14g，116mmol)和碳酸钾(32.2g，233mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(140mL)中的混合物在60℃下加热0.5小时。添加苄基溴(13.9g，116mmol)并且将混合物在66℃下搅拌1小时，过滤并且浓缩滤液，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩。用乙醚和己烷磨碎残余物，得到沉淀物，将其收集，得到呈固体状的化合物3_60_2(21g，85％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.27(s,2H),7.33-7.50(m,5H),7.65(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),8.00(d,J＝8.6Hz,1H),8.50(d,J＝3.2Hz,1H)。
步骤2：5-苄基氧基-吡啶-2-甲脒(3_60_3)
在0℃下将丁基锂(1.6N，己烷中，168mL，269mmol)添加至六甲基二硅氮烷(56.5mL，269mmol)于四氢呋喃(250mL)中的溶液中，并且在0℃下搅拌1小时以形成六甲基二硅基氨基锂(LHMDS)。在0℃下缓慢添加化合物3_60_2(22.6g，107.6mmol)于四氢呋喃(250mL)中的溶液，并且使混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌16小时。将1N盐酸溶液(300mL)添加至反应混合物中，得到沉淀物，将其收集，得到纯化合物3_60_3(17g，70％产率)。从母液获得另外量的呈胶状的粗化合物3_60_3(10g)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝5.32(s,2H),7.32-7.52(m,5H),7.78(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.54(d,J＝2.7Hz,1H),9.18(s,2H),9.32(s,2H)。
步骤3：氨基-(5-苄氧基-吡啶-2-基)-亚甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3_60_4)
在室温下将碳酸氢钠(7.78g，92.5mmol)添加至化合物3_60_3(14g，61.67mmol)于二烷(200mL)与水(200mL)的混合物中的悬浮液中，并且在室温下搅拌混合物20分钟。添加二碳酸二叔丁酯(Boc2O，13.4g，61.44mmol)，并且在室温下搅拌混合物16小时，得到沉淀物。收集所述沉淀物，溶解在乙酸乙酯中并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到纯化合物3_60_4(5g，25％产率)。浓缩滤液以除去二烷，用乙酸乙酯萃取，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到固体，用乙醚磨碎，得到另外的呈黄色固体状的化合物3_60_4(6.2g，31％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.56(d,J＝5.1Hz,9H),7.31(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),8.32(d,J＝2.7Hz,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),9.33(br s,1H)。
步骤4：氨基-(5-羟基-吡啶-2-基)-亚甲基]-氨基甲酸叔丁酯(3_60_5)
将化合物3_60_4(5g，15.3mmol)和木炭上的钯(10％，湿，1g)于甲醇(80mL)与乙酸乙酯(10mL)的混合物中的混合物在室温下在35psi下氢化3小时。将反应混合物过滤并浓缩，得到呈棕色固体状的化合物3_60_5(3.4g，97％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.57(s,9H),5.15(s,2H),7.51(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),8.27(d,J＝2.7Hz,1H),8.73(d,J＝9.0Hz,1H)。
步骤5：3-[6-(叔丁氧基羰基氨基-亚氨基-甲基)-吡啶-3-基氧基]-2-羟基-丙酸乙酯(3_60_6)
将碳酸钾(5.46g，39.6mmol)添加至化合物3_60_5(3g，13.2mmol)于乙腈(50mL)中的溶液中，并且将混合物在93℃下加热0.5小时。将2,3-环氧基丙酸乙酯(4.6g，39.6mmol)添加至反应混合物中。回流48小时后，冷却所得混合物并过滤并且浓缩滤液，得到残余物，通过柱色谱法纯化，得到呈棕色固体状的化合物3_60_6(2g，21％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.18(t,J＝7.0Hz,3H),1.45(m,9H),4.15(dd,J＝7.0,1.5Hz,2H),4.29-4.37(m,2H),4.48(q,J＝4.7Hz,1H),5.92(d,J＝5.9Hz,1H),7.55(dd,J＝8.8,2.9Hz,1H),8.19(d,J＝9.0Hz,1H),8.35(d,J＝2.7Hz,1H),8.75(br.s.,1H),9.02(br.s,1H)。
使用上述醇3_60_6并遵循如3.45下所述的步骤，制备化合物3_60_7。
3.61 (1-{4-[2-(氨基氧基)-3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-丙氧基]-苯基}-亚氨基甲基)-氨基甲酸叔丁酯
步骤1：4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧杂环戊-4-基甲氧基)-苯甲腈(3_61_2)
在室温下将2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇(3.66g，27.7mmol)和三苯基膦(7.93g，30.2mmol)添加至4-羟基苯甲腈3_61_1(3.0g，25.2mmmol)于无水四氢呋喃(80mL)中的溶液中。在20℃下向所得溶液中逐滴添加偶氮二甲酸二乙酯(5.26g，30.2mmol)，并且在室温下搅拌所得混合物过夜。在蒸发四氢呋喃后，通过柱色谱法纯化粗产物，得到呈白色固体状的所期望的产物(5.65g，96％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.28(s,3H),1.33(s,3H),3.69-3.79(m,1H),3.99-4.18(m,3H),4.33-4.47(m,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤2：4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯甲亚胺酸甲酯盐酸盐(3_61_3)
在0℃下将氯化氢气体引入化合物3_61_2(3.02g，12.9mmol)于无水甲醇(80mL)中的溶液中持续10分钟，并且在室温下搅拌所得混合物过夜。在浓缩后，将残余物与乙醚(60mL)一起搅拌0.5小时，收集沉淀物并干燥，得到呈白色固体状的所期望的产物(3.26g，97％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.37-3.48(m,2H),3.75-3.84(m,H),4.00(dd,J＝10.1,6.3Hz,1H),4.13(dd,J＝10.3,3.8Hz,1H),4.23(s,3H),7.14-7.19(m,2H),8.06(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤3：4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯甲脒(3_61_4)
在0℃下将氨(27mL，7N，甲醇中，0.187mol)添加至化合物3_61_3(3.26g，12.5mmol)于无水甲醇(20mL)中的溶液中，并且在40℃下搅拌所得混合物3小时。将反应混合物浓缩至干燥，得到呈白色固体状的粗制所期望产物(2.92g，>100％产率)，其不经纯化即使用。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.45(br s,2H),3.81(br.s,1H),3.99(dd,J＝10.3,6.2Hz,1H),4.12(dd,J＝10.1,4.0Hz,1H),4.74(br.s,1H),5.04(d,J＝4.7Hz,1H),7.12-7.19(m,2H),7.79-7.86(m,2H),8.90(s,2H),9.19(s,2H)。
步骤4：{[4-(2,3-二羟基-丙氧基)-苯基]-亚氨基-甲基}-氨基甲酸叔丁酯(3_61_5)
在0℃下将饱和碳酸钠溶液(8mL)和二碳酸二叔丁酯(Boc2O，6.52g，30mmol)添加至化合物3_61_4(3.70g，粗物质，12.5mmol)于甲醇(30mL)和四氢呋喃(20mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，用乙酸乙酯萃取所得混合物并且将萃取物以盐水洗涤，干燥并浓缩。用少量的冷乙酸乙酯洗涤残余物，得到呈白色固体状的所期望的产物(3.10g，80％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.44(s,9H),3.41-3.48(m,2H),3.80(d,J＝5.0Hz,1H),3.93(dd,J＝9.8,6.3Hz,1H),3.99-4.11(m,1H),4.70(t,J＝5.7Hz,1H),4.99(d,J＝5.0Hz,1H),7.00(d,J＝9.1Hz,2H),7.94(d,J＝9.1Hz,2H)。
步骤5：({4-[3-(叔丁基-二甲基-硅烷基氧基)-2-羟基-丙氧基]-苯基}-亚氨基-甲基)-氨基甲酸叔丁酯(3_61_6)
在0℃下将咪唑(1.44g，21.1mmol)和叔丁基二甲基硅烷基氯化物(TBDMS-Cl，1.592g，10.6mmol)添加至化合物3_61_5(2.98g，9.60mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中。在室温下搅拌过夜后，通过添加冰-水(30mL)淬灭反应混合物并用乙酸乙酯萃取。将萃取物以盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩至干燥，得到呈灰白色粘性固体状的粗制所期望产物(4.81g，>100％产率)，其不经纯化即使用。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝0.05-0.14(m,6H),0.87-0.92(m,9H),1.48(s,9H),3.68(d,J＝5.9Hz,2H),3.82-3.91(m,1H),3.95-4.04(m,1H),4.05-4.14(m,1H),5.11(d,J＝5.0Hz,1H),6.99-7.07(m,2H),7.94-8.01(m,2H)。
使用上述醇3_61_6并遵循如3.45下所述的步骤，制备化合物3_61_7。
3.62 4-{[(4-{[(2S)-2-(氨基氧基)-3-(二苯基甲氧基)-3-氧丙基]氧基}苯基)(亚氨基)甲基]氨基}哌啶-1-甲酸叔丁酯
步骤1：(R)-3-(4-氰基-苯氧基)-2-羟基-丙酸乙酯(3_62_2)
在氮气流下用4-羟基苯甲腈3_62_1(1.0g，8.4mmol)和环氧乙烷-2-甲酸乙酯(2.0g，17mmol)，然后用叔丁基甲醚(3.0mL)处理Co(III)催化剂(0.26g，0.31mmol，参考文献：J.Am.Chem.Soc.(美国化学会志)1999,121,6086-6087)与分子筛(2g)的混合物。将悬浮液在室温下搅拌过夜并经由硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到深棕色液体。通过柱色谱法纯化该液体，得到呈棕色油状的化合物3_62_2(1.9g，96％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.18(t,J＝1.7Hz,3H),4.03-4.19(m,2H),4.25(d,J＝4.4Hz,2H),4.38-4.51(m,1H),5.89(d,J＝5.9Hz,1H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤2：(R)-2-羟基-3-(4-甲氧基亚胺羰基-苯氧基)-丙酸甲酯盐酸盐(3_62_3)
在密封容器中将化合物3_62_2(1.1g，4.7mmol)于甲醇(50mL)中的混合物冷却至0℃。使无水氯化氢气体鼓泡通过溶液直至混合物饱和。将烧瓶密封并在0℃至室温下搅拌过夜。在真空中浓缩混合物并用乙醚稀释，得到悬浮液。将悬浮液搅拌15分钟并且在高真空下干燥后收集呈白色固体状的化合物3_62_3(1.1g，81％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.66(s,3H),4.24(s,3H),4.27-4.30(m,2H),4.48(t,J＝4.4Hz,1H),7.16(d,J＝9.1Hz,2H),8.09(d,J＝9.1Hz,2H)。
步骤3：(R)-4-(4-(2-羟基-3-甲氧基-3-氧丙氧基)苯甲脒基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3_62_4)
在0℃下将三乙胺(1.537g，15.2mmol)和4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.765g，13.8mmol)添加至化合物3_62_3(4.0g，13.8mmol)于无水甲醇(50mL)中的混合物中，并且在室温下搅拌所得混合物过夜。将反应混合物浓缩至干燥，得到呈白色泡沫状的粗制所期望产物(7.81g，>100％产率)，其不经纯化即使用。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.38(s,9H),1.54-1.43(m,2H),1.82-1.93(m,2H),2.60-2.90(m,2H),3.64(s,3H),3.90-4.00(m,3H),4.12-4.28(m,2H),4.44-4.50(m,1H),5.98(s,1H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H)。
步骤4：(R)-3-(4-(N-(1-(叔丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲脒基)苯氧基)-2-羟基丙酸(3_62_5)
在0℃下将氢氧化钠(0.552g，13.8mmol)于水(20mL)中的溶液添加至化合物3_62_4(3.905g，粗物质，6.90mmol)于四氢呋喃(50mL)中的溶液中。在此温度下搅拌90分钟后，使用含4N氯化氢的二烷将反应混合物中和至pH 7。浓缩混合物并干燥，得到呈白色固体状的粗制所期望产物(5.20g，>100％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。
步骤5：(R)-4-(4-(3-(二苯甲基氧基)-2-羟基-3-氧丙氧基)苯甲脒基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3_62_6)
将重氮(二苯基)甲烷(Ph2CN2，2.00g，10.35mmol)于甲醇(15mL)中的溶液缓慢添加至化合物3_62_5(5.20g，粗物质，6.90mmol)于甲醇(100mL)中的溶液中。将所得混合物在室温下搅拌过夜并浓缩至干燥。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的所期望的产物(1.8g，46％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.39(s,9H),1.42-1.52(m,2H),1.87-1.92(m,2H),2.82(br.s,2H),3.90-4.00(m,3H),4.30-4.42(m,2H),4.62-4.65(m,1H),6.48(d,J＝7.6Hz,1H),6.84(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.22-7.41(m,10H),7.69(d,J＝8.8Hz,2H),9.10(br.s,1H),9.38(br.s,1H)。
MS:574.14(M+1)。
步骤6：(S)-4-(4-(3-(二苯甲基氧基)-2-((1,3-二氧代二氢异吲哚-2-基)氧基)-3-氧丙氧基)苯甲脒基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(3_62_7)
在室温下将N-羟基邻苯二甲酰亚胺(0.573g，3.51mmol)和三苯基膦(1.005g，3.83mmol)添加至化合物3_62_6(1.831g，3.19mmol)于无水四氢呋喃(60mL)中的溶液中。在20℃下将偶氮二甲酸二乙酯(0.667g，3.83mmol)于四氢呋喃(5mL)中的溶液逐滴添加至所得溶液中。在室温下搅拌所得混合物2.5小时。在蒸发四氢呋喃后，通过柱色谱法纯化粗产物，得到呈白色固体状的所期望的产物(1.5g，65％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),1.44-1.53(m,2H),1.92-1.96(m,2H),2.82(br.s,2H),3.92-4.16(m,3H),4.68(br.s,2H),5.48(br m.,1H),6.98(s,1H),7.11(d,J＝8.6Hz,2H),7.26-7.48(m,10H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.86(s,4H),9.24(br.s,1H),9.40(b.s,1H)。
MS:719.18(M+1)。
步骤7：2-氨基氧基-3-(4-{[叔丁氧基羰基-(2-叔丁氧基羰基氨基-乙基)-氨基]-亚氨基-甲基}-苯氧基)-丙酸二苯甲酯(3_62_8)
在0℃下将单水合肼(0.114g，2.28mmol)添加至化合物3_62_7(1.49g，2.07mmol)于无水乙醇(35mL)和四氢呋喃(20mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌所得混合物2小时。将混合物浓缩至干燥并且在室温下将残余物与二氯甲烷(10mL)一起搅拌15分钟并过滤。浓缩滤液，得到呈灰白色泡沫状的粗制所期望产物(1.4g，>100％产率)，其不经纯化即用于下一步骤中。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),1.44-1.53(m,2H),1.89-1.94(m,2H),2.85(br.s,2H),3.92-4.02(m,3H),4.36-4.47(m,2H),4.62-4.66(m,1H),6.45(s,2H),6.91(s,1H),7.09(d,J＝8.8Hz,2H),7.26-7.45(m,10H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),9.25(br.s,2H)。
遵循上文在3.62下详述的步骤但在合成步骤3中使用下表中所示的胺R-NH2代替4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备化合物3_63_8至3_79_8。
遵循上文在3.62下详述的步骤但在合成步骤3中使用3_62_3的对映异构体和下表中所示的胺R-NH2代替4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯，制备化合物3_80_8至3_82_8。
3.83 [{4-[3-氨基-2-(氨基氧基)-3-氧丙氧基]苯基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：3-{4-[N-(叔丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}-2-[(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]丙酸甲酯(3_83_1)
将偶氮二甲酸二异丙酯(0.39g，2.41mmol)逐滴添加至3-{4-[N-(叔丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}-2-羟基丙酸甲酯3_45_5(0.68g，2.01mmol)、N-羟基-邻苯二甲酰亚胺(PhthN-OH，0.68g，2.01mmol)和三苯基膦(0.63g，2.41mmol)于四氢呋喃中的混合物中。完成添加后，在室温下搅拌混合物16小时并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色泡沫状的化合物3_83_1(1.0g，100％产率)。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),3.77(s,3H),4.45(m,1H),4.58(m,1H),5.22(m,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.859s,4H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H)。
MS(m/z,ES+):484.17。
步骤2：[{4-[3-氨基-2-(氨基氧基)-3-氧丙氧基]苯基}(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3_83_2)
将化合物3_83_1(1.0g，4.29mmol)溶解在7N氨的甲醇溶液(10mL)中，在室温下搅拌24小时并过滤。浓缩滤液，得到化合物3_83_2(0.7g，100％产率)，其不经进一步纯化即用于下一步骤中。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),4.20-4.50(m,3H),6.40(br.s,2H),6.97(d,J＝8.2Hz,2H),7.85(s,4H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H)。
MS(m/z,ES+):339.11。
3.84 [(4-{[1-(氨基氧基)-3-羟基丙-2-基]氧基}苯基)(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
步骤1：乙酸3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-2-羟基丙酯(3_84_2)
将叔丁基二甲基氯硅烷(TBSCl，28.2g，180.1mmol)逐份添加至化合物3_84_1(27g，189.6mmol；参考文献：J.Med.Chem.(药物化学期刊)1989,2104-2110)、三乙胺(36.9mL，265.4mmol)和4-二甲基氨基吡啶(1.38g，11.4mmol)于二氯甲烷(250mL)中的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜，过滤并且浓缩滤液。将残余物溶解在EtOAc中，再次过滤以除去任何固体，并且浓缩滤液，得到残余物，通过用30％EtOAc的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到呈油状的化合物3_84_2(22g，46％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.07(s,6H),0.89(s,9H),2.08(s,3H),2.49(d,J＝5.5Hz,1H),3.57-3.65(m,1H),3.65-3.73(m,1H),3.82-3.93(m,1H),4.04-4.21(m,2H)。
步骤2：乙酸2-{4-[N-(叔丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}-3-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}丙酯(3_84_3)
在0℃下将三苯基膦(4.33g，16.53mmol)添加至化合物3_84_2(3.5g，14.11mmol)和[(4-羟基苯基)(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3.26g，13.78mmol)于四氢呋喃(100mL)和偶氮二甲酸二异丙酯(4.17mL，20.67mmol)中的混合物中，并且在室温下搅拌混合物16小时。浓缩混合物，得到残余物，通过用30％EtOAc的己烷溶液洗脱的柱色谱法纯化，得到呈黄色固体状的化合物3_84_3(6.5g，99％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝0.09(m,6H),0.87(s,9H),1.55(s,9H),2.04(s,3H),3.75-3.86(m,2H),4.25-4.41(m,2H),4.51-4.64(m,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.83(d,J＝9.0Hz,2H)。
步骤3：乙酸2-{4-[N-(叔丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}-3-羟基丙酯(3_84_4)
在冷却下将四正丁基氟化铵(TBAF，1N，四氢呋喃中，39.9mL，39.9mmol)添加至化合物3_84_3(9.3g，19.9mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌2小时并浓缩，得到残余物，通过柱色谱法纯化，得到呈胶状的化合物3_84_4(3.6g，51％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.55(s,9H),2.06(s,3H),3.85(dd,J＝5.1,2.3Hz,2H),4.24-4.32(m,1H),4.35-4.45(m,1H),4.62(t,J＝5.1Hz,1H),7.01(d,J＝9.0Hz,2H),7.84(d,J＝9.0Hz,2H)。
步骤4：乙酸2-{4-[N-(叔丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}-3-[(1,3-二氧-1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)氧基]丙酯(3_84_5)
在0℃下将偶氮二甲酸二异丙酯(3.11mL，15.42mmol)添加至化合物3_84_4(3.62g，10.28mmol)、N-羟基邻苯二甲酰亚胺(PhthN-OH，2.34g，14.39mmol)和三苯基膦(3.50g，13.36mmol)于四氢呋喃(100mL)中的溶液中，并且在室温下搅拌混合物4小时。将混合物浓缩，用EtOAc萃取，用饱和碳酸氢钠溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥并浓缩，得到残余物，通过柱色谱法纯化，得到呈白色固体状的化合物3_84_5(3.4g，66％产率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.54(s,9H),2.08(s,3H),4.41-4.50(m,4H),4.91-5.00(m,1H),6.98(d,J＝9.0Hz,2H),7.70-7.86(m,6H)。
步骤5：乙酸3-(氨基氧基)-2-{4-[N-(叔丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}丙酯(3_84_6)
在冷却下将单水合肼(0.34g，6.84mmol)添加至3_84_5(3.4g，6.84mmol)于无水乙醇(40mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌5小时，过滤并且浓缩滤液，得到呈固体状的粗化合物3_84_6(2.4g，96％产率)，其不经纯化即使用。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.55(s,9H),2.05(s,3H),3.81-3.94(m,2H),4.26-4.37(m,2H),4.82-4.87(m,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),7.83(d,J＝9.0Hz,2H)。
步骤6：[(4-{[1-(氨基氧基)-3-羟基丙-2-基]氧基}苯基)(亚氨基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(3_84_7)
在冷却下将碳酸钾(0.9g，6.53mmol)添加至化合物3_84_6(2.4g，6.53mmol)于无水甲醇(40mL)中的溶液中，并且将所得混合物搅拌1小时，浓缩，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并过滤，并且浓缩滤液，得到呈胶状的化合物3_84_7(1.57g，74％产率)，其不经进一步纯化即使用。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.42(s,9H),3.56(m,2H),3.72(m,2H),4.62(t,J＝5.2Hz,1H),4.90(s,1H),6.10(s,2H),7.02(d,J＝8.4Hz,2H),7.90(d,J＝8.4Hz,2H)。
3.85 2-(氨基氧基)-3-{3-羟基-4-[N-(叔丁氧基羰基)甲脒基]-苯氧基}-丙酸二苯基甲酯
步骤1：2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲腈(3_85_2)
将3,4-二氢-2H-吡喃(DHP，7.20mL，79.12mmol)添加至2-氟-4-羟基-苯甲腈(5.42g，39.56mmol)和对甲苯磺酸吡啶(PPTS，170mg，0.68mmol)于干燥二氯甲烷(100mL)中的混合物中，并且将混合物在室温下搅拌16小时并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈透明油状的化合物3_85_2(8.9g，100％产率)。
步骤2：6-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并[d]异唑-3-基胺(3_85_3)
将叔丁醇钾(8.96g，80mmol)分份添加至N-羟基乙酰胺(6.00g，80mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)中的溶液中。添加完成后，在室温下搅拌所得混合物1小时。添加2-氟-4-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)苯甲腈3_85_2(8.90g，40mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液，并且将所得混合物在室温下搅拌24小时并浓缩。将残余物以乙酸乙酯(200mL)稀释，用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，干燥并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到化合物3_85_3(6.5g，69％产率)。
步骤3：3-氨基-1,2-苯并唑-6-醇(3_85_4)
将1N盐酸溶液(10mL)添加至6-(四氢-吡喃-2-基氧基)-苯并[d]异唑-3-基胺3_85_3(6.5g，27.77mmol)于甲醇(30mL)中的溶液中，并且将混合物在室温下搅拌1小时并浓缩。通过柱色谱法纯化残余物，得到呈白色固体状的化合物3_85_4(4.10g，100％产率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝6.20(br.s,2H),6.70(m,2H),7.59(d,J＝9.4Hz,1H),10.05(br.s,1H)。
步骤4：3-[(3-氨基-1,2-苯并唑-6-基)氧基]-2-羟基丙酸酯(3_85_5)
将3_85_4(7.31g，63mmol)和碳酸钾(11.60g，84mmol)于干燥乙腈(40mL)中的混合物回流5小时并过滤。浓缩滤液并通过柱色谱法纯化，得到呈粘性胶状的化合物3_85_5(1.43g，26％产率)。
1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝1.27(t,J＝9.5Hz,3H),3.20(d,J＝2Hz,1H),4.20-4.40(m,4H,4.59(m,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H)。
步骤5：3-(4-甲脒基-3-羟基苯氧基)-2-羟基丙酸酯(3_85_6)
将5％木炭上的钯(140mg)添加至3_85_5(330mg，1.24mmol)于甲醇(30mL)中的脱气溶液中。利用气球在氢气下搅拌混合物2小时并经由硅藻土垫过滤。浓缩滤液，得到化合物3_85_6(310mg，93％产率)。
1HNMR(400MHz,CD3OD):δ＝1.23(t,J＝8.8Hz,3H),4.20-4.30(m,4H),4.50(m,1H),6.15(d,J＝9.2Hz,1H),6.20(s,1H),7.43(d,J＝9.2Hz,1H)。
MS(ES+):269.10(计算值：268.11)。
遵循如上文在3.45下所述相同的步骤但使用中间体3_85_6代替3_45_4，获得化合物3_85_7。
4.肟的形成、偶联反应和脱保护
将酮酸(Ketoacid)2_x(1.7mmol)添加至化合物3_x(1.7mmol)于无水乙醇(30mL)和氯仿(10mL)中的溶液中，并且将所得混合物在室温下搅拌过夜并减压浓缩。使残余物从乙醇中重结晶或通过柱色谱法纯化，得到呈黄色固体状的化合物4_3(24％-91％产率)。
在室温下将二环己基碳化二亚胺(DCC，0.29g，1.41mmol)和1-羟基苯并三唑(HOBT，0.14g，1.41mmol)添加至化合物4_3(0.706mmol)于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中的溶液中。在室温下搅拌30分钟后，依次添加3-氨基-吖丁啶-2-酮1_x(1.06mmol)和碳酸氢钠(0.23g，2.8mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜并在40℃下减压浓缩。通过以5-10％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱的柱色谱法纯化残余物，得到呈黄色固体状的化合物4_5(8％-90％产率)。
将化合物4_5(0.42mmol)于90％甲酸(15mL)或三氟乙酸/二氯甲烷(1:1，10mL)中的溶液在40℃下搅拌40分钟。减压浓缩至干燥后，将残余物与水(20mL)一起搅拌20分钟。过滤后，冻干滤液，得到粗产物，通过制备型HPLC纯化，得到呈无色固体状的甲酸盐或TFA盐形式的化合物4_6(5％-78％产率)。
根据上文详述的步骤制备实施例1-111的化合物4_6。通过在碳酸钾存在下用甲亚胺异丙酯盐酸盐处理实施例24的化合物来制备实施例38的化合物(条件参见例如US 2009/0012054)。通过在碳酸钾存在下用乙亚氨酸酯盐酸盐处理实施例39的化合物来制备实施例43的化合物(条件参见例如US 2009/0012054)。通过用琼斯(Jones)试剂氧化实施例81的化合物来制备实施例46的化合物(条件参见例如KennethBowden,I.M.Heilbron,E.R.H.Jones和B.C.L.Weedon,J.Chem.Soc.(化学会期刊),1946,39-45)。通过用琼斯试剂氧化实施例112的化合物(条件参见例如Kenneth Bowden,I.M.Heilbron,E.R.H.Jones和B.C.L.Weedon,J.Chem.Soc.(化学会期刊),1946,39-45)，接着进行标准脱保护和HPLC分离来制备实施例87的化合物。
通过在室温下用二异丙基乙胺，然后用[(Z)-1H-吡唑-1-基-亚甲基]双氨基甲酸二叔丁酯处理实施例24的化合物持续15小时来制备实施例78的化合物(条件参见例如WO 2009/49028A1)。通过用甲酸作为甲酰化剂处理实施例59的化合物来制备实施例60的化合物。通过用甲酸作为甲酰化剂处理实施例64的化合物来制备实施例63的化合物。
为方便读者，在表3中提供最终化合物以及所用的结构单元(1_x、2_x和3_x)的结构，其后是所有实施例的分析数据。
表3.最终化合物和所用的结构单元的结构
实施例1-112(上文所示结构)的分析数据：
实施例1
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-羟基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(s,3H),1.40(s,3H),4.19(m,2H),4.38(m,2H),4.59(d,J＝8.0Hz,1H),6.49(s,1H),6.57(d,J＝8.8Hz,1H,),6.76(s,1H),7.21(br s,2H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),9.49(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C19H24N7O9S2的[M+H]+计算值：558.11。实验值：558.14。
HPLC:98.63％
实施例2
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-羟基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.33(d,J＝6.2Hz,3H),3.67(m.,1H),4.22(m,2H),4.35(m,2H),4.41(m,1H),6.45(br.s,1H,),6.52(m,1H),6.79(s,1H),7.22(m,2H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),9.32(m,1H)。
MS(ES-)m/z:C18H20N7O8S2的[M-H]-计算值：526.08。实验值：526.13。
HPLC:91.43％
实施例3
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(d,J＝6.2Hz,3H),3.66(dd,J＝6.0和2.5Hz,1H),4.26-4.57(m,5H),6.78(s,1H),7.76(dd,J＝8.9和2.7Hz,1H),8.26(d,J＝8.9Hz,1H),8.52(d,J＝2.3Hz,1H),8.95(s,2H),9.21-9.49(m,3H)。
MS(ES-)m/z:C17H20N8O7S2的[M-H]-计算值：512.09。实验值：512.53。
HPLC:96.60％
实施例4
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(s,3H),1.40(s,3H),3.77(d,J＝3.9Hz,1H),4.42(d,J＝4.6Hz,3H),4.59(d,J＝7.8Hz,1H),7.21(s,2H),7.74(dd,J＝8.7和2.9Hz,1H),8.12-8.40(m,2H),8.49(d,J＝2.7Hz,1H),9.44(d,J＝8.2Hz,3H)。
MS(ES-)m/z:C18H21N8O7S2的[M-H]-计算值：541.09。实验值：541.23。
HPLC:88.45％
实施例5
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.33(d,J＝6.2Hz,3H),3.61(dd,J＝6.0和2.5Hz,1H),4.35-4.49(m,3H),4.49-4.71(m,2H),6.79(s,1H),7.12(d,J＝8.9Hz,1H),8.10(dd,J＝8.7和2.5Hz,1H),8.64(d,J＝1.9Hz,1H),8.86(s,4H),9.12-9.43(m,2H)。
MS(ES-)m/z:C17H19N8O7S2的[M-H]-计算值：511.08。实验值：511.13。
HPLC:96.6％
实施例6
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基苯基)硫基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.40(d,J＝5.8Hz,3H),3.28-3.40(m,2H),3.73(dd,J＝6.0和2.5Hz,1H),4.25(t,J＝6.2Hz,2H),4.44(dd,J＝7.8和2.3Hz,1H),6.78和8.16(2s,1H),7.22(br.s,2H),7.57(m,2H),7.76(m,2H),8.85(br.s,2H),9.26(s,2H),9.21(s,1H)。
MS(ES+)m/z:C18H22N7O6S3的[M+H]+计算值：528.08。实验值：527.97。
HPLC:98.3％
实施例7
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基苯基)硫基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.29(s,3H),1.43(s,3H),3.38(t,J＝6.6Hz,2H),4.25(t,J＝6.6Hz,2H),4.61(d,J＝7.8Hz,1H),6.82(s,1H),7.5(br.s,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.75(d,J＝8.6Hz,2H),8.82(s,2H),9.23(s,2H),9.46(d,J＝7.8Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C19H24N7O7S3的[M+H]+计算值：558.09。实验值：558.09。
HPLC:92.85％
实施例8
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基苯基)氨基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(d,J＝6.2Hz,3H),3.45(t,J＝4.8Hz,2H),3.66(dd,J＝6.2和2.3Hz,1H),4.20(t,J＝5.0Hz,2H),4.45(dd,J＝8.0和2.5Hz,1H),6.66-6.86(m,3H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),8.28(br.s,2H),8.77(s,2H),9.27(d,J＝7.8Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C18H23N8O6S2的[M+H]+计算值：511.12。实验值：510.96。
HPLC:95.40％
实施例9
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.33(d,J＝6.3Hz,3H),3.64(dd,J＝6.1和2.7Hz,2H),4.34(d,J＝5.3Hz,2H),4.36-4.49(m,3H),6.78(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),8.67(s,2H),9.13(s,2H),9.31(d,J＝9.2Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C18H21N7O7S2的[M+H]+计算值：512.09。实验值：512.13。
HPLC:99.00％
实施例10
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(2R,3S)-2-甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.11(d,J＝6.2Hz,3H),4.20-4.44(m,5H),4.85-5.04(m,1H),6.79(s,1H),7.18(d,J＝8.2Hz,3H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),8.67(s,2H),9.15(s,2H),9.34(d,J＝8.6Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C18H22N7O8S2的[M+H]+计算值：528.10。实验值：527.90。
HPLC:92.10％
实施例11
(2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.33(d,J＝6.2Hz,3H),3.64(dd,J＝6.0和2.1Hz,1H),4.33(br.s,2H),4.35-4.47(m,3H),6.76(s,1H),7.15-7.27(m,4H),7.80(d,J＝8.5Hz,2H),8.65(br.s,2H),9.12(br.s,2H),9.29(d,J＝8.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C18H20N7O7S2的[M-H]-计算值：510.09。实验值：510.02。
HPLC:95.60％
实施例12
{[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-基]氧基}甲磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.30(d,J＝7.8,1H),3.96(dd,J＝6.2和1.9Hz,1H),4.25-4.35(m,2H),4.35-4.47(m,4H),6.76(s,1H),7.11-7.29(m,4H),7.82(d,J＝8.9Hz,2H),9.03(br.s,4H),9.25(d,J＝7.8Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C19H22N7O8S2的[M-H]-计算值：540.10。实验值：540.10。
HPLC:98.51％
实施例13
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-甲基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(s,3H),1.41(s,3H),2.37(s,3H),4.20-4.31(m,2H),4.40(t,J＝4.3Hz,2H),4.59(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(s,1H),6.89-7.06(m,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),8.85(s,2H),9.11(s,2H),9.48(d,J＝7.8Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C20H24N7O8S2的[M-H]-计算值：554.11。实验值：554.14。
HPLC:97.18％
实施例14
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-甲基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.34(d,J＝6.2Hz,3H),2.36(s,3H,)3.60(dd,J＝6.0和2.5Hz,1H),4.24-4.31(m,2H),4.35-4.40(m,2H),4.43(dd,J＝8.2和2.7Hz,1H),6.75(s,1H),6.92-7.05(m,2H),7.21(s,2H),7.39(d,J＝8.6Hz,1H),8.90(br.s,2H),9.09(br.s,2H),9.27(d,J＝8.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C19H22N7O7S2的[M-H]-计算值：524.10。实验值：524.06。
HPLC:96.56％
实施例15
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(2-甲脒基吡啶-4-基)氧基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.22(s,3H),1.40(s,3H),4.36-4.44(m,4H),4.57(d,J＝2.3Hz,1H),6.76(s,1H),7.19(s,2H),7.36(m,1H),7.86(s,1H),8.61(m,1H),9.20-9.40(br.s,2H),9.45(m,J＝8.2Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C18H23N8O8S2的[M+H]+计算值：543.11。实验值：543.08。
HPLC:98.52％
实施例16
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[2-氧-1-(磺氧基)-1-氮杂螺[3.4]辛-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.20-1.60(m,4H),1.70-1.90(m,3H),2.10-2.20(m,1H),4.30(br.s,2H),4.40(br.s,2H),4.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.96(s,1H),7.20(m,4H),7.80(d,J＝9.2Hz,2H),8.80(br.s,2H),9.10(br.s,2H),9.48(d,J＝8.3Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C21H26N7O8S2的[M+H]+计算值：568.13。实验值：568.17。
HPLC:97.04％
实施例17
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)-2-甲基丙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.24-1.47(d,3H),3.71(br.s,1H),4.15(s,2H),4.44(br.s,1H),6.74(s,1H),7.25(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(br.s,2H),7.77(d,J＝8.5Hz,2H,)8.96(br.s,1H),9.36(br.s,1H)。
MS(ES+)m/z:C20H26N7O7S2的[M+H]+计算值：540.13。实验值：540.17。
HPLC:92.38％
实施例18
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({[1-(4-甲脒基苯氧基)-2-甲基丙-2-基]氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.28-1.46(m,9H),3.66(dd,J＝6.1和2.3Hz,1H),4.10(d,J＝1.9Hz,2H),4.44(dd,J＝7.9和2.5Hz,1H),6.72(s,1H),7.09-7.31(m,4H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),8.65(br.s,2H),8.98-9.20(m,3H)。
MS(ES+)m/z:C20H26N7O7S2的[M+H]+计算值：540.13。实验值：540.08。
HPLC:97.8％
实施例19
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-2-氟苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.34(d,J＝6.0Hz,3H),4.27-4.52(m,4H),6.77(s,1H),7.40-7.54(m,1H),7.78(d,J＝2.5Hz,1H),7.75(s,1H),8.80(br.s,2H),9.19(br.s,2H),9.31(s,1H)。
MS(ES-)m/z:C18H19N7O7S2的[M-H]-计算值：528.08。实验值：528.06。
HPLC:97.7％
实施例20
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-2-氯苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(d,J＝5.8Hz,3H),3.66(dd,J＝6.0和2.5Hz,1H),4.44(s,4H),6.76(s,1H),7.22(s,2H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),7.69-7.89(m,1H),7.96(d,J＝1.9Hz,1H),9.28(d,J＝7.4Hz,4H)。
MS(ES+)m/z:C18H21ClN7O7S2的[M+H]+计算值：546.06。实验值：546.15。
HPLC:99.0％
实施例21
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-(N-羟基甲脒基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.33(d,J＝6.0Hz,3H),3.64(m,1H),4.25(m,2H),4.40-4.42(m,3H),6.78(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(br.s,2H),7.68(d,J＝9.2Hz,2H),8.85(br.s,1H),9.20(br.s,1H)9.31(d,J＝7.6Hz,2H),10.97(s,1H)。
MS(ES+)m/z:C18H22N7O8S2的[M+H]+计算值：528.10。实验值：528.15。
HPLC:95.6％
实施例22
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(s,3H),1.40(s,3H),4.38-4.41(m,2H),4.50-4.54(m,2H),4.58(d,J＝7.8Hz,1H),6.75(s,1H),7.20(s,2H),7.22(s,1H),7.32(d,J＝5.0Hz,1H),8.40(d,J＝5.4Hz,1H),9.30(br.s,1H),9.45(d,J＝8.2Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C18H23N8O8S2的[M+H]+计算值：543.11。实验值：542.98。
HPLC:91.72％
实施例23
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]-2-[(2-{4-[N-(哌啶-4-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(s,3H),1.39(s,3H),1.51-1.57(m,2H),1.82-1.90(m,2H),2.52-2.68(m,2H),3.04-3.13(m,2H),3.66-3.79(m,1H),4.26-4.32(m,2H),4.40-4.43(m,2H),4.58(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(s,1H),7.16(d,J＝8.9Hz,2H),7.21(s,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),9.44(d,J＝8.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C24H31N8O8S2的[M-H]-计算值：623.17。实验值：622.94。
HPLC:96.71％
实施例24
(2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-氨基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA):δ＝1.18(s,3H),1.38(s,3H),2.48(t,J＝1.7Hz,2H),3.95(s,4H),4.29-4.45(m,2H),4.44-4.58(m,2H),4.59(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(s,1H),7.08(s,1H),7.14-7.27(m,4H),7.89(d,J＝8.9Hz,2H),9.68(d,J＝7.8Hz,1H),10.27(s,1H)。
MS(ES-)m/z:C21H27N8O8S2的[M-H]-计算值：583.14。实验值：583.14。
HPLC:98.64％
实施例25
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA):δ＝1.19(s,3H),1.38(s,3H),3.94(s,4H),4.33-4.43(m,2H),4.47-4.56(m,2H),4.60(d,J＝7.8Hz,1H),6.98(s,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),7.89(d,J＝8.6Hz,2H),9.69(d,J＝7.4Hz,1H),10.26(s,1H),12.05-12.49(m,3H)。
MS(ES-)m/z:C21H24N7O8S2的[M-H]-计算值：566.11；实验值：566.16。
HPLC:98.64％
实施例26
(2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2S,3S)-2-甲基-4-氧-1-磺基吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)丙酸
差向异构体A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.29(d,J＝6.2Hz,3H),3.61(dd,J＝5.7和2.8Hz,1H),4.31-4.55(m,3H),4.82(br.s.,1H),6.53(s,1H),6.79(s,1H),7.11-7.30(m,4H),7.78(d,J＝9.1Hz,2H),8.85(br.s.,2H),9.08(br.s.,2H)。
MS(ES-)m/z:C19H20N7O9S2的[M-H]-计算值：554.08。实验值：554.20。
HPLC:99.59％(RT：11.050分钟)。
差向异构体B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.33(d,J＝6.2Hz,3H),3.75(br.s.,1H),4.33-4.58(m,3H),4.85(br.s.,1H),6.51(s,1H),6.82(s,1H),7.15-7.29(m,4H),7.78(d,J＝9.1Hz,2H),8.75-8.91(m,2H),9.09(s,2H)。
MS(ES-)m/z:C19H20N7O9S2的[M-H]-计算值：554.08。实验值：554.20。
HPLC:98.82％(RT：11.168分钟)。
实施例27
(2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-甲脒基苯氧基)丙酸
差向异构体A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.10(s,3H)1.40(s,3H),4.40(m,2H),4.60(d,J＝6.6Hz,1H),5.0(m,1H),6.80(s,1H),7.17(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(br.s,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),8.60(s,2H),9.27(s,2H),9.40(d,J＝6.6Hz,1H)。19F NMR:-74。
MS(ES-)m/z:C20H22N7O10S2的[M-H]-计算值：584.09。实验值：584.08。
HPLC:97.15％。
差向异构体B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.24(s,3H)1.420(s,3H),4.45(m,2H),4.60(d,J＝6.6Hz,1H),5.0(m,1H),6.80(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(br.s,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),8.64(s,2H),9.18(s,2H),9.40(d,J＝6.6Hz,1H)。19F NMR:-74。
MS(ES-)m/z:C20H22N7O10S2的[M-H]-计算值：584.09。实验值：584.08。
HPLC:97.08％。
实施例28
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基哒嗪-3-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(d,J＝6.2Hz,3H),3.62(dd,J＝6.3和2.8Hz,1H),4.42(dd,J＝7.9和2.6Hz,1H),4.48(t,J＝4.4Hz,2H),4.69-4.85(m,2H),6.76(s,1H),7.22(s,2H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),8.31(d,J＝9.4Hz,1H),9.26(d,J＝7.9Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C16H18N9O7S2的[M-H]-计算值：512.51。实验值：512.08。
HPLC:92.31％。
实施例29
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基哒嗪-3-基)氧基]-乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.24(s,3H),1.40(s,3H),4.45-4.52(m,2H),4.56(d,J＝7.6Hz,1H),4.68-4.84(m,2H),6.79(s,1H),7.62(d,J＝9.4Hz,1H),8.31(d,J＝9.4Hz,1H),9.23(br.s.,2H),9.46(br.s,1H),9.69(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z:C17H20N9O8S2的[M-H]-计算值：542.54。实验值：542.13。
HPLC:91.40％。
实施例30
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基吡嗪-2-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(d,J＝6.2Hz,3H),3.64(dd,J＝6.3和2.5Hz,1H),4.32-4.54(m,3H),4.60-4.77(m,2H),6.80(s,1H),8.58(d,J＝1.2Hz,1H),9.01(d,J＝1.2Hz,1H),9.11(s,2H),9.31(d,J＝7.9Hz,1H),9.47(s,2H)。
MS(ES-)m/z:C16H18N9O7S2的[M-H]-计算值：512.51。实验值：512.20。
HPLC:95.45％。
实施例31
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基-1,3-噻唑-2-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.37(d,J＝6.2Hz,3H),3.58-3.72(m,1H),4.36-4.55(m,3H),4.64-4.76(m,2H),6.79(s,1H),8.26(s,1H),8.91(s,2H),9.14(s,2H),9.33(d,J＝7.9Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C15H17N8O7S3的[M-H]-计算值：517.55。实验值：517.23。
HPLC:98.78％。
实施例32
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(2-[(4-甲脒基噻吩-2-基)甲氧基]亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.38(d,J＝6.2Hz,3H),3.68(dd,J＝6.2和2.6Hz,1H),4.42(dd,J＝7.9和2.6Hz,1H),5.29(s,2H),6.79(s,1H),7.23(s,2H),7.61(s,1H),8.49(d,J＝1.5Hz,1H),8.66(s,2H),9.17(s,2H),9.34(d,J＝7.6Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C15H18N7O6S3的[M+H]+计算值：488.54。实验值：488.00。
HPLC:95.07％。
实施例33
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基-5-羟基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(s,3H),1.40(s,3H),4.34(t,J＝4.4Hz,2H),4.44(t,J＝4.1Hz,2H),4.60(d,J＝8.2Hz,1H),6.79(s,1H),6.97(d,J＝2.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.3Hz,1H),8.61(s,2H),8.84(s,2H),9.45(d,J＝7.9Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C18H21N8O9S2的[M-H]-计算值：557.55。实验值：557.08。
HPLC:94.21％。
实施例34
(2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-甲脒基-3-羟基苯氧基)丙酸
差向异构体A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.19(s,3H),1.41(s,3H),4.30-4.40(m,2H),4.60(d,J＝8.4Hz,1H),4.95(m,1H),6.51(s,1H),6.60(m,1H),6.80(s,1H),7.25(br s,2H),7.57(d,J＝9.2Hz,1H),8.48(s,2H),8.82(s,2H),9.40(d,J＝8.4Hz,1H),11.29(s,1H)。19F NMR:-74ppm。
MS(ES-)m/z:C20H22N7O11S2的[M-H]-计算值：600.08。实验值：600.06。
HPLC:91.6％。
差向异构体B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.24(s,3H)1.420(s,3H),4.45(m,2H),4.60(d,J＝6.6Hz,1H),5.0(m,1H),6.80(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.24(br s,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),8.64(s,2H),9.18(s,2H),9.40(d,J＝6.6Hz,1H)。19F NMR:-74ppm。
MS(ES-)m/z:C20H22N7O11S2的[M-H]-计算值：600.08。实验值：600.06。
HPLC:95.4％。
实施例35
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-{[2-(2-氨基-4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.32(d,J＝6.4Hz,3H),3.52-3.69(m,1H),4.25-4.35(m,2H),4.37-4.50(m,3H),6.79(s,1H),6.92-7.12(m,3H),8.56(s,2H),8.99(s,2H),9.32(d,J＝7.3Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C18H21N8O7S2的[M-H]-计算值：525.55。实验值：525.16。
HPLC:98.17％。
实施例36
(2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]丙酸
差向异构体A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(s,3H),1.42(s,3H),4.56(m,2H),4.66(d,J＝8.6Hz,1H),4.76-4.98(br,1H),6.54(s,1H)s,6.81(s,1H),7.19(s,1H),7.78(dd,J＝8.8和2.9Hz,2H),8.25(d,J＝8.6Hz,1H),8.53(s,J＝2.3Hz,1H),9.09(br.s,2H),9.34(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z:C19H22N8O10S2的[M-H]-计算值：585.10。实验值：585.15。
HPLC:92.9％。
差向异构体B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.28(s,3H),1.42(s,3H),4.35-4.49(m,1H),4.59(d,J＝8.2Hz,2H),4.72-4.91(m,1H),6.54(s,1H),6.84(s,1H),7.19(s,2H),7.80(d,J＝2.7Hz,1H),8.25(d,J＝9.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.3Hz,1H),9.13(br.s,2H),9.33(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z:C19H22N8O10S2的[M-H]-计算值：585.10，实验值：585.15。
HPLC:91.5％。
实施例37
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[{3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.27(d,J＝8.20Hz,3H),2.01-2.11(m,2H),3.58-3.68(m,1H),4.10-4.17(m,2H),4.22(t,J＝5.66Hz,2H),4.43(dd,J＝8.20,2.73Hz,1H),6.75(s,1H),7.14(d,J＝8.98Hz,2H),7.78(d,J＝8.59Hz,2H),8.66(br.s.,2H),9.07(br.s.,2H),9.33(d,J＝8.20Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C19H23N7O7S2的[M+H]+计算值：525.57。实验值：526.27。
HPLC:98.74％
实施例38
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-1-羟基-2,2-二甲基-4-氧吖丁啶-3-基]-2-({2-[4-(N-{2-[(亚氨基甲基)氨基]乙基}甲脒基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA):δ＝1.18(s,3H),1.38(s,3H),3.56(br s,4H),4.340-4.37(m,2H),4.50-4.52(m,2H),4.60(d,J＝7.6Hz,1H),6.98(s,1H),7.15-7.18(m,2H),7.71-7.73(m,2H),7.96-7.98(m,1H),8.11(s,1H),9.00-9.10(m,2H),9.32-9.53(m,2H),9.61-9.69(m,2H)。
MS(ES+)m/z:C22H30N9O8S2的[M+H]+计算值：612.17。实验值：612.01。
HPLC:90.08％
实施例39
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]-2-{[2-(4-{N-[(3S)-吡咯烷-3-基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(s,3H),1.39(s,3H),1.79-1.97(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.80-2.97(m,1H),3.00-3.15(m,3H),4.14-4.20(m,1H),4.26-4.30(m,2H),4.38-4.42(m,2H),4.58(d,J＝7.82Hz,1H),6.77(s,1H),7.14(d,J＝9.0Hz,2H),7.21(s,1H),7.71(d,J＝9.0Hz,2H),9.44(d,J＝7.8Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C23H29N8O8S2的[M-H]-计算值：609.16。实验值：609.00。
HPLC:91.82％
实施例40
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-{N-[2-(二甲基氨基)乙基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.19(s,3H),1.39(s,3H),2.50(s,6H),3.34-3.53(m,2H),3.68-3.84(m,2H),4.21-4.37(m,2H),4.37-4.50(m,2H),4.59(d,J＝7.8Hz,1H),6.81(s,1H),7.19(d,J＝8.99Hz,2H),7.53(br.s,1H),7.79(d,J＝8.9Hz,2H),9.10(s,1H),9.48(d,J＝7.8Hz,1H),9.57(br.s,2H),9.84(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C23H31N8O8S2的[M-H]-计算值：611.17。实验值：611.01。
HPLC:97.87％
实施例41
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(s,3H)1.39(s,3H)4.19-4.50(m,4H)4.59(d,J＝7.8Hz,1H)6.79(s,1H)7.06-7.31(m,2H)7.81(d,J＝8.9Hz,2H)8.67(s,2H)9.14(s,2H)9.47(d,J＝7.8Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C19H23N7O8S2的[M+H]+计算值：542.10。实验值：542.01。
HPLC:92.4％。
实施例42
(4S)-4-{[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)甲基]氨基}-N,N-二甲基-L-脯氨酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.19(s,3H),1.38(s,3H),2.03-2.10(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.80-3.10(m,2H),2.94(s,3H),3.00(s,3H),4.27-4.32(m,2H),4.40-4.43(m,2H),4.44-4.53(m,1H),4.57(d,J＝8.2Hz,1H),4.65-4.75(m,1H),6.78(s,1H),7.20(d,J＝8.2Hz,2H),7.20-7.39(m,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,2H),8.71-8.85(m,1H),9.18(br.s,1H),9.35-9.47(m,2H),9.59(br.s,1H),9.89-10.01(m,1H)。
MS(ES-)m/z:C26H34N9O9S2的[M-H]-计算值：680.19。实验值：680.05。
HPLC:91.92％
实施例43
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]-2-{[2-(4-{N-[(3S)-1-乙烷亚氨基吡咯烷-3-基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.19(s,3H),1.39(s,3H),2.25(d,J＝5.4Hz,3H),3.49-3.65(m,2H),3.69-3.83(m,3H),3.85-3.98(m,1H),4.28-1.30(m,2H),4.40-4.42(m,2H),4.47-4.49(m,1H),4.57(d,J＝8.2Hz,1H),6.78(s,1H),7.18(d,J＝9.0Hz,2H),7.24-7.40(m,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,2H),8.45(s,1H),9.15-9.35(m,2H),9.44(d,J＝7.4Hz,1H),9.45-9.55(m,1H),9.61-9.70(m,1H)。
MS(ES+)m/z:C25H34N9O8S2的[M+H]+计算值：652.20。实验值：651.92。
HPLC:86.7％
实施例44
(2R和2S)-3-{4-[N-(2-氨基乙基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)丙酸
差向异构体A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.26(s,3H),1.35(s,3H),3.14-3.21(m,2H),3.57-3.62(m,2H),4.37-4.46(m,2H),4.57(d,J＝8.0Hz,1H),4.95-4.96(m,1H),6.51(br.s,1H),6.78(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.23(br.s,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.87(br.s,3H),8.98(br.s,1H),9.38(d,J＝7.3Hz,1H),9.48(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z:C22H27N8O10S2的[M-H]-计算值：627.13。实验值：626.99。
HPLC:97.08％(RT：8.435分钟)。
差向异构体B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.22(s,3H),1.37(s,3H),3.15-3.22(m,2H),3.57-3.62(m,2H),4.42-4.44(m,2H),4.56(d,J＝7.6Hz,1H),4.95-4.99(m,1H),6.50(br.s,1H),6.80(s,1H),7.18-7.22(m,4H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),7.84(br.s,3H),8.98(br.s,1H),9.35(d,J＝7.3Hz,1H),9.43-9.47(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z:C22H27N8O10S2的[M-H]-计算值：627.13。实验值：626.99。
HPLC:97.02％(RT：8.793分钟)。
实施例45
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({[(2R和2S)-1-(4-甲脒基苯氧基)-3-羟基丙-2-基]氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
差向异构体A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.20(s,3H),1.40(s,3H),3.59-3.77(m,2H),4.21-4.29(m,2H),4.38-4.44(m,1H),4.56(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(d,J＝9.1Hz,2H),8.66(s,2H),9.14(s,2H),9.37(d,J＝7.6Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C20H24N7O9S2的[M-H]-计算值：570.11。实验值：570.08。
HPLC:87.39％(RT：2.210分钟)。
差向异构体B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.21(s,3H),1.36(s,3H),3.65-3.72(m,2H),4.15-4.22(m,1H),4.24-4.30(m,1H),4.38-4.44(m,1H),4.56(d,J＝7.6Hz,1H),6.78(s,1H),7.16(d,J＝9.1Hz,2H),7.79(d,J＝9.1Hz,2H),8.64(s,2H),9.12(s,2H),9.34(d,J＝7.6Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C20H24N7O9S2的[M-H]-计算值：570.11。实验值：570.08。
HPLC:92.48％(RT：2.317分钟)。
实施例46
3-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-4-(4-甲脒基苯氧基)丁酸
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.24(d,3H),1.40(s,3H),2.65-2.76(m,2H),4.26(d,J＝5.5Hz,2H),4.57(dd,J＝7.6和3.7Hz,1H,)4.77(br.s,1H),6.79(s,1H),7.18(dd,J＝9.0和3.1Hz,2H),7.23-7.32(br.s,2H),7.81(d,J＝7.4Hz,2H),8.70(br.s,2H),9.13(s,2H),9.36(m,1H)。
MS(ES+)m/z:C21H25N7O10S2的[M+H]+计算值：600.11。实验值：599.98。
HPLC:95.2％。
实施例47
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(2S,3S)-2-甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.32(d,J＝6.2Hz,3H),3.90(m,1H),4.28-4.48(m,2H),4.40-4.48(m,3H),6.78(s,1H),7.28-7.32(m,3H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),8.67(s,2H),9.15(s,2H),9.44(d,J＝8.6Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C18H22N7O8S2的[M+H]+计算值：528.10。实验值：528.10。
HPLC:92.75％。
实施例48
(2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.30(d,J＝6.2Hz,3H),2.08(m,2H),3.17-4.25(m,5H),4.44(dd,J＝2.4和7.8Hz,1H),6.77(s,1H),7.11(d,J＝9.0Hz,2H),7.80(d,J＝9.0Hz,2H),8.68(s,2H),9.09(s,2H),9.35(d,J＝8.2Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C19H24N7O7S2的[M+H]+计算值：526.12。实验值：526.08。
HPLC:94.79％。
实施例49
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(2-溴-4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(d,J＝6.2Hz,3H),3.67(dd,J＝2.7和5.8Hz,1H),4.36-4.52(m,5H),6.79(s,1H),7.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.86(d,J＝1.9Hz,1H),8.10(d,J＝2.3Hz,1H),8.80(br.s.,2H),9.20(br.s,2H),9.30(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C18H20BrN7O7S2的[M-H]-计算值：590.00；实验值：589.88。
HPLC:93.93％。
实施例50
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基氨基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(d,J＝6.4Hz,2H),3.64(m,1H),4.24(m,2H),4.42(m,2H),4.44(m,1H),6.80(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.17(s,6H),9.34(s,1H),9.36(s,1H)。
MS(ES+)m/z:C18H22N8O7S2的[M+H]+计算值：527.10。实验值：527.02。
HPLC:93.93％。
实施例51
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[3-(4-甲脒基氨基苯氧基)丙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(d,J＝6.0Hz,2H,),2.07(m,2H),3.65(m,1H),4.06(t,J＝6.0Hz,2H),4.23(t,J＝6.0Hz,2H),4.50(m,1H),6.78(s,1H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),7.16(br.s,6H),9.33(s,1H),9.36(d,J＝8.8Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C19H24N8O7S2的[M+H]+计算值：541.12。实验值：541.01。
HPLC:95.00％。
实施例52
(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]-亚氨基}-N-[(2S,3S)-1-羟基-2-甲基-4-氧吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.32(d,J＝6.0Hz,3H),3.57(m,2H),4.34(m,2H),4.40(dd,J＝2.4和7.6Hz,2H),4.49(m,2H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.80(d,J＝8.8Hz,2H),8.16(s,2H),8.67(s,2H),9.13(s,2H),9.33(s,2H)。
MS(ES+)m/z:C17H20N8O7S2的[M+H]+计算值：512.09。实验值：512.85。
HPLC:91.20％。
实施例53
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(3-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.33(d,J＝6.0Hz,3H),3.66(qd,J＝2.5和6.0Hz,1H),4.26-4.36(m,2H),4.36-4.51(m,3H),6.82(s,1H),7.30-7.41(m,3H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),8.94(br.s,2H),9.25(br.s,2H),9.37(d,J＝7.9Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C18H21N7O7S2的[M-H]-计算值：512.09。实验值：511.97。
HPLC:90.81％。
实施例54
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(丙-2-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(d,J＝6.4Hz,6H),1.31(d,J＝6.4Hz,3H),3.6(m,1H),3.9(m,1H),4.29(d,J＝4.0Hz,2H),4.39(m,3H),6.73(s,1H),7.17(m,4H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),8.68(s,2H),9.06(br.s,1H),9.26(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C21H26N7O7S2的[M-H]-计算值：552.13。实验值：551.90。
HPLC:94.27％。
实施例55
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(4-甲脒基苄基)氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.38(d,J＝6.4Hz,3H),3.65(dd,J＝2.5和6.0Hz,1H),4.45(dd,J＝2.9和7.9Hz,1H),5.26(s,1H),6.78(s,1H),7.28(br.s,2H),7.59(d,J＝8.5Hz,2H),7.79(d,J＝8.5Hz,2H),8.86(s,2H),9.24(s,1H),9.44(d,J＝7.9Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C17H20N7O6S2的[M+H]+计算值：482.09。实验值：481.93。
HPLC:96.47％。
实施例56
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基噻吩-2-基)甲氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.36(d,3H),3.61-3.80(m,3H),4.16-4.28(m,2H),4.41(dd,J＝7.9,2.6Hz,1H),4.71(s,2H),6.72(s,1H),7.20(s,2H),7.55(s,1H),8.45(d,J＝1.5Hz,1H),8.70(br.s,2H),9.10(br.s,2H),9.28(d,J＝7.6Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C17H20N7O7S3的[M-H]-计算值：530.59。实验值：530.07。
HPLC:97.62％。
实施例57
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(4-甲脒基苄基)氧基]亚氨基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.22(s,3H),1.43(s,3H),4.60-4.66(m,1H),5.25(s,2H),6.75(s,1H),7.20(s,2H),7.59(d,J＝8.6Hz,2H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),8.22(s,1H),9.07-9.17(m,2H),9.19-9.27(m,1H),9.59(d,J＝7.9Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C18H20N7O7S2的[M-H]-计算值：510.08。实验值：510.16。
HPLC:99.75％。
实施例58
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基]亚氨基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(s,3H),1.39(s,3H),2.03-2.13(m,2H),4.17(t,J＝8.0Hz,2H),4.23(t,J＝8.0Hz,2H),4.60(d,J＝7.9Hz,1H),6.76(s,1H),7.16(d,J＝9.2Hz,2H),7.81(d,J＝8.9Hz,2H),8.67(s,2H),9.12(s,2H),9.49(d,J＝7.9Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C20H25N7O8S2的[M+H]+计算值：556.12。实验值：556.14。
HPLC:98.10％。
实施例59
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-甲脒基-2-(羟基甲基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ＝1.45(d,J＝8.0Hz,2H),3.82(dd,J＝2.7和6.1Hz,1H),4.39-4.49(m,1H),4.50-4.62(m,2H),4.66-4.81(m,2H),6.85(s,1H),7.19(d,J＝8.5Hz,1H),7.74(dd,J＝2.3和8.7Hz,1H),7.85(d,J＝1.9Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C19H23N7O8S2的[M-H]-计算值：540.1。实验值：540.1。
HPLC:86.90％。
实施例60
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-甲脒基-2-[(甲酰基氧基)甲基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.33(d,J＝6.2Hz,3H),3.62(dd,J＝2.5和6.0Hz,1H),4.27-4.50(m,3H),5.23(s,2H),6.75(s,2H),7.21(s,0H),7.31(d,J＝8.9Hz,1H),7.65-7.93(m,3H),8.27-8.43(m,2H),9.11(br.s,1H),9.28(d,2H)。
MS(ES-)m/z:C20H22N7O9S2的[M-H]-计算值：568.09。实验值：568.09。
HPLC:86.60％。
实施例61
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.31(d,J＝6.3Hz,3H),3.60(m,1H),4.38(m,2H),4.40(m,1H),4.42(m,2H),7.21(d,J＝8.9Hz,2H),7.80(d,J＝9.2Hz,2H),8.66(s,2H),9.12(s,2H),9.30(d,J＝8.4Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C18H20ClN7O7S2的[M-H]-计算值：544.05。实验值：544.14。
HPLC:97.10％。
实施例62
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-({2-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23-1.46(m,3H),2.49(br.s.,1H),,3.56-3.75(m,2H),4.09-4.27(m,2H),4.27-4.52(m,2H),6.56-6.83(m,1H),6.86-7.04(m,2H),7.17-7.43(m,3H),8.32-8.53(m,2H),8.82-9.10(m,2H),9.26(s,1H)。
MS(ES+)m/z:C19H24N7O7S2的[M+H]+计算值：526.12。实验值：526.13。
HPLC:95.50％。
实施例63
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[(2-甲酰基肼基)(亚氨基)甲基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.34(d,J＝6.2Hz,3H),3.44(br.s.,2H),3.61-3.73(m,1H),4.30-4.38(m,2H),4.38-4.48(m,3H),6.78(s,1H),7.25(d,J＝8.9Hz,2H),7.78(d,J＝8.9Hz,2H),8.23(s,1H),9.32(d,J＝7.8Hz,1H),9.41(br.s,1H),9.80(br.s,1H),10.73(s,1H)。
MS(ES+)m/z:C19H23N8O8S2的[M+H]+计算值：555.56。实验值：555.23。
HPLC:92.05％。
实施例64
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[肼基(亚氨基)甲基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.40(d,J＝6.2Hz,3H),3.58-3.71(m,1H),4.26-4.36(m,2H),4.35-4.51(m,3H),5.13-5.31(m,1H),6.73(s,1H),7.28(br.s,2H),7.69(d,2H),7.78(d,J＝8.9Hz,2H),8.72(br.s,1H),9.26(br.s,2H),10.75(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C18H21N8O7S2的[M-H]-计算值：525.54。实验值：525.31。
HPLC:96.80％。
实施例65
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.39(d,J＝6.25Hz,3H),3.64(dd,J＝6.1和2.5Hz,1H),4.38-4.52(m,3H),4.81(d,J＝4.7Hz,2H),6.78(s,1H),9.29(d,J＝8.2Hz,1H),9.42(s,2H),9.78(s,2H)。
MS(ES-)m/z:C14H17N9O7S3的[M+H]-计算值：518.04。实验值：518.17。
HPLC:94.0％。
实施例66
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-氨基甲酰基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝4.35(m,4H),5.26-5.43(m,1H),6.97(s,1H),7.19-7.24(m,2H),7.85(m,2H),8.55-8.82(m,2H),9.05-9.33(m,2H)。
MS(ES+)m/z:C18H21N8O8S2的[M+H]+计算值：541.09。实验值：541.23。
HPLC:91.2％。
实施例67
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(3-甲脒基-1,2-唑-5-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.38(d,J＝6.2Hz,3H),3.67(d,J＝2.3Hz,1H),4.32-4.51(m,5H),6.76(s,1H),6.87(s,1H),7.23(s,3H),8.32(s,2H),9.31(d,J＝8.2Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C15H18N8O8S2的[M+H]+计算值：503.06。实验值：503.20。
HPLC:91.9％。
实施例68
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-(N-甲基甲脒基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.33(d,J＝6.2Hz,3H),2.97(s,3H),3.61-3.67(m,1H),4.29-4.35(m,2H),4.38-4.42(m,2H),4.43(d,J＝2.7Hz,1H),6.75(s,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H),7.21(s,2H),7.72(d,J＝8.9Hz,2H),8.41-8.47(m,1H),9.28(d,J＝8.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C19H22N7O7S2的[M-H]-计算值：524.55。实验值：524.25。
HPLC:97.51％。
实施例69
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(2-羟基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.32(d,J＝6.2Hz,3H),3.42-3.48(m,2H),3.56-3.71(m,2H),4.22-4.36(m,3H),4.36-4.51(m,4H),6.74(s,1H),7.11-7.26(m,4H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),8.30(s,1H),9.27(d,J＝7.8Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C20H24N7O8S2的[M-H]-计算值：554.58。实验值：554.26。
HPLC:97.00％。
实施例70
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-{N-[2-(甲酰基氧基)乙基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.31(d,J＝6.2Hz,3H),3.40-3.42(m,2H),3.58-3.71(m,2H),4.26-4.36(m,4H),4.36-4.44(m,3H),6.74(s,1H),7.15-7.24(m,4H),7.68(d,J＝8.9Hz,2H),8.26(s,1H),8.31(s,1H),9.27(d,J＝7.8Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C21H24N7O9S2的[M-H]-计算值：582.59。实验值：582.27。
HPLC:91.79％。
实施例71
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(3-甲脒基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.37(d,J＝5.8Hz,3H),3.65-3.68(m,1H),3.71(s,3H),4.30-4.37(m,2H),4.41(m,3H),6.50(s,1H),6.76(s,1H),7.21(s,1H),8.36(br.s.,1H),9.34(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C16H21N9O76S2的[M+H]+计算值：516.10。实验值：516.10。
HPLC:96.30％。
实施例72
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.35(d,J＝6.2Hz,3H),3.53-3.72(m,1H),3.80(s,3H),4.34(d,J＝5.5Hz,4H),4.38-4.51(m,1H),6.32(s,1H),6.75(s,1H),7.21(br.s.,2H),8.17(s,1H),9.27(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C16H21N9O7S2的[M-H]-计算值：514.10，实验值：514.16。
HPLC:97.70％。
实施例73
N-[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)甲基]甘氨酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.22(s,3H),1.38(s,3H),2.31(dt,J＝1.9和3.6Hz,1H),2.61-2.68(m,2H),4.24-4.31(m,2H),4.35-4.41(m,2H),6.58(s,2H),6.75(s,1H),7.14(d,J＝8.9Hz,2H),7.19(s,2H),7.71(d,J＝8.9Hz,2H),8.42(br.s.,1H),9.43(d,J＝8.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C21H24N7O10S2的[M-H]-计算值：598.59，实验值：598.12。
HPLC:84.19％。
实施例74
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(2-甲脒基-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)氧基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.22(s,3H),1.40(s,3H),2.34(s,3H),4.38(d,J＝4.7Hz,2H),4.54(q,J＝4.4Hz,2H),4.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.74(s,1H),7.19(s,2H),8.17(s,1H),9.45(d,J＝7.8Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C17H22N8O8S3的[M+H]+计算值：563.07。实验值：563.09。
HPLC:98.60％。
实施例75
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-甲脒基苯氧基)丙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.15(s,3H),1.34(s,3H),4.33-4.47(m,1H),4.56-4.66(m,2H),4.80-4.91(m,1H),6.82(s,1H),7.12-7.23(m,2H),7.74-7.90(m,2H),8.74(s,1H),9.20(s,1H),9.70(s,1H)。
MS(ES-)m/z:C20H23N8O9S2的[M-H]-计算值：583.10。实验值：582.90。
HPLC:75.70％。
实施例76
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]-2-[(2-{4-[N-(吡啶-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.22(s,3H),1.40(s,3H),4.29(br.s.,2H),4.41(d,J＝4.6Hz,2H),4.59(d,J＝8.2Hz,1H),4.74(s,2H),6.77(s,1H),7.11-7.25(m,4H),7.36(d,J＝4.6Hz,1H),7.47(d,J＝7.8Hz,1H),7.71-7.92(m,3H),8.38(s,1H),8.58(d,J＝3.9Hz,1H),9.45(d,J＝7.8Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C25H27N8O8S2的[M-H]-计算值：631.66。实验值：631.06。
HPLC:95.66％。
实施例77
{[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-氨基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-基]氧基}甲磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.37(d,J＝5.8Hz,3H),3.17-3.31(m,2H),3.64-3.76(m,2H),3.96-4.06(m,1H),4.33-4.53(m,6H),4.60(d,J＝4.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.17(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,2H),7.82-7.92(m,2H),8.00(br.s,2H),9.08(br.s,1H),9.46-9.64(m,3H)。
MS(ES-)m/z:C21H27N8O8S2的[M-H]-计算值：583.14。实验值：582.75。
HPLC:87.53％。
实施例78
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(2-甲脒基氨基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.19(s,3H),1.39(s,3H),3.35-3.41(m,2H),3.47-3.53(m,4H),4.25-4.35(m,2H),4.36-4.46(m,2H),4.58(d,J＝7.8Hz,1H),6.78(s,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.25(br.s,2H),7.71-7.77(m,3H),8.96(s,1H),9.41(br.s,1H),9.44(d,J＝7.8Hz,1H),9.57(t,J＝5.0Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C22H31N10O8S2的[M+H]+计算值：627.18。实验值：626.92。
HPLC:91.16％。
实施例79
1-(2-{[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)-甲基]氨基}乙基)-1-甲基吡咯烷氯化物
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.17(s,3H),1.38(s,3H),2.13(br.s,4H),3.49-3.56(m,2H),3.59-3.63(m,2H),3.67-3.71(m,2H),3.87-3.89(m,2H),4.31-4.33(m,2H),4.41-4.43(m,2H),4.57(d,J＝8.0Hz,1H),6.78(s,1H),7.21(d,J＝8.8Hz,2H),7.26(br.s,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,2H),9.14(br.s,1H),9.43(d,J＝7.6Hz,1H),9.60-9.63(m,2H)。
MS(ES+)m/z:C26H37N8O8S2的M+计算值：653.22。实验值：653.05。
HPLC:96.65％。
实施例80
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]-2-[(2-{4-[亚氨基(哌嗪-1-基)甲基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(s,3H),1.38(s,3H),3.26(br.s.,2H),3.59(br.s.,2H),3.88(br.s.,2H),4.30(br.s.,2H),4.42(d,J＝4.6Hz,2H),4.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.77(s,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.24(s,1H),7.26-7.33(m,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),9.09(br.s.,2H),9.32(br.s.,1H),9.44(d,J＝7.8Hz,1H),9.64(s,1H)。
MS(ES-)m/z:C23H29N8O8S2的[M-H]-计算值：609.15。实验值：609.13。
HPLC:89.11％。
实施例81
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({[1-(4-甲脒基苯氧基)-4-羟基丁-2-基]氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
差向异构体A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.27(s,3H),1.41(s,3H),1.84(m,1H),1.91(m,1H),3.54(m,2H),4.21(m,2H),4.55(m,1H),4.58(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(s,1H),7.14(,J＝8.8Hz,2H),7.21(s,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),8.46(br.s,4H),9.42(d,J＝7.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C21H27N7O9S2的[M-H]-计算值：584.13。实验值：584.01。
HPLC:95.20％。
差向异构体B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(s,3H),1.42(s,3H),1.86(m,1H),2.51(m,1H),3.54(m,2H),4.22(m,2H),4.55(m,1H),4.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.74(s,1H),7.14(,J＝8.8Hz,2H),7.221(s,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),8.49(br.s,4H),9.38(d,J＝7.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C21H27N7O9S2的[M-H]-计算值：584.13。实验值：584.01。
HPLC:92.70％。
实施例82
(2Z)-2-{[2-({6-[N-(2-氨基乙基)甲脒基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]亚氨基}-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝3.15(dd,J＝4.1和10.4Hz,2H),3.69(dd,J＝5.9和12.1Hz,2H),4.41-4.45(m,4H),4.58(d,J＝7.8Hz,1H),6.78(s,1H),7.20-7.26(m,2H),7.76-7.86(m,4H),8.25(d,J＝9.0Hz,1H),8.51(d,J＝2.7Hz,1H),9.25(br.s,1H),9.43(d,J＝7.8Hz,1H),9.72(br.s,1H),9.80(s,1H)。
MS(ES+)m/z:C20H28N9O8S2的[M+H]+计算值：586.15。实验值：586.14。
HPLC:94.78％。
实施例83
(2Z)-2-[(2-{4-[N-(3-氨基丙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.20(s,3H),1.39(s,3H),1.81-1.98(m,2H),2.80-3.00(m,2H),3.41-3.48(m,2H),4.24-4.36(m,2H),4.37-4.47(m,2H),4.58(d,J＝7.8Hz,1H),6.78(s,1H),7.02(s,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.27(s,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,2H),7.76-7.89(m,2H),8.92(br.s.,1H),9.37(br.s.,1H),9.46(d,J＝7.8Hz,1H),9.59(br.s.,1H)。
MS(ES+)m/z:C22H31N8O8S2的[M+H]+计算值：599.17。实验值：599.23。
HPLC:90.78％。
实施例84
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(1,3-二氨基丙-2-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.17(s,3H),1.39(s,3H),3.10-3.32(m,4H),3.57-3.64(m,4H),4.25-4.37(m,2H),4.37-4.47(m,2H),4.58(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(s,1H),7.22(d,J＝8.9Hz,2H),7.23-7.33(m,1H),7.89(d,J＝8.9Hz,2H),8.09(br.s,2H),9.03(br.s,1H),9.32(d,J＝7.0Hz,1H),9.44(d,J＝7.8Hz,1H),9.76(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C22H30N9O8S2的[M-H]-计算值：612.17。实验值：612.20。
HPLC:90.51％。
实施例85
(2Z)-2-{[2-(4-{N-[(2R)-1-氨基-3-羟基丙-2-基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亚氨基}-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.22(s,3H),1.42(s,3H),3.20(m,2H),4.10(m,1H),4.30(m,2H),4.40(m,2H),4.60(d,J＝8.8Hz,1H),6.80(s,1H),7.20(d,J＝8.8Hz,2H),7.22(s,2H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),8.00(br.s.,3H),9.00(s,1H),9.38(d,J＝7.2Hz,1H),9.50(m,2H)。
MS(ES-)m/z:C22H29N8O9S2的[M-H]-计算值：613.15。实验值：613.10。
HPLC:92.70％。
实施例86
(2Z)-2-({2-[4-(5-氨基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(s,3H),1.38(s,3H),3.50-3.57(m,2H),3.72-3.79(m,2H),3.98-4.04(m,1H),4.28-4.32(m,2H),4.41-4.45(m,2H),4.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.79(s,1H),7.22(d,J＝8.6Hz,2H),7.22-7.44(m,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),8.22-8.42(br.m,3H),9.44(d,J＝7.8Hz,1H),10.00(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z:C22H27N8O8S2的[M-H]-计算值：595.14。实验值：595.09。
HPLC:93.67％。
实施例87
3-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-2-(4-甲脒基苯氧基)丙酸
差向异构体A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.20(s,3H),1.37(s,3H),4.4-4.5(m,2H),4.57(d,J＝8.0Hz,1H),5.02(m,1H),6.76(s,1H),7.05(d,J＝9.0Hz,2H),7.2(s,2H),7.8(d,J＝9.0Hz,2H),8.9(s,2H),9.1(s,2H),9.43(d,J＝8.0Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C20H23N7O10S2的[M+H]+计算值：584.09。实验值：584.13。
HPLC:87.90％。
差向异构体B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.20(s,3H),1.39(s,3H),4.37-4.52(m,2H),4.56(d,J＝8.2Hz,1H),4.90-5.09(m,1H),6.76(s,1H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.75(d,J＝9.0Hz,2H),8.87(s,2H),9.08(s,2H),9.47(d,J＝7.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C20H23N7O10S2的[M-H]-计算值：584.09。实验值：584.13。
HPLC:91.10％。
实施例88
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[(3R)-哌啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.24(s,3H),1.44(s,3H),1.64-1.76(m,2H),1.90-2.04(m,2H),2.84-2.98(m,2H),3.06-3.16(m,1H),3.86(br.s,1H),4.19(d,J＝10.55Hz,1H),4.35-4.46(m,1H),4.69-4.77(m,2H),6.84(s,1H),7.08(d,J＝8.99Hz,2H),7.19(br.s,2H),7.61(d,J＝8.60Hz,2H),8.17(s,2H),8.97(br.s,1H),9.24-9.82(m,3H),10.59(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C25H32N8O10S2的[M-H]-计算值：668.17。实验值：667.05。
HPLC:98.6％
实施例89
(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[(3R)-哌啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.22(s,3H),1.40(s,3H),1.52(s,3H),1.69(br.s,2H),1.71-1.83(m,2H),1.83-2.00(m,2H),2.74-2.88(m,2H),2.87-3.03(m,2H),3.81-3.95(m,2H),3.95-4.08(m,1H)4.18-4.36(m,1H),4.67(d,J＝8.59Hz,2H),6.82(s,1H),7.09(d,J＝8.98Hz,2H),7.16(br.s,1H),7.71(d,J＝8.98Hz,2H),8.14(s,1H)。
MS(ES-)m/z:C25H32N8O10S2的[M-H]-计算值：668.17。实验值：667.05。
HPLC:98.0％
实施例90
{[(3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(4-甲脒基苄基)氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧吖丁啶-1-基]氧基}甲磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(s,3H),1.41(s,3H),4.22-4.32(m,3H),4.37-4.43(m,3H),4.54(d,J＝7.6Hz,1H),6.79(s,1H),7.15(d,J＝8.0Hz,2H),7.80(d,J＝8.0Hz,2H),8.66(br.s,2H),9.13(br.s,2H),9.39(d,J＝7.6Hz,1H)。
MS(ES+)m/z:C20H26N7O8S2的[M+H]+计算值：556.13。实验值：556.06。
HPLC:98.76％。
实施例91
(2Z)-2-[(2-{4-[5-(氨基甲基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(s,3H),1.37(s,3H),3.16(t,J＝5.0Hz,2H),3.44(br.s,2H),3.87(dd,J＝7.2和11.5Hz,1H),4.13(t,J＝11.7Hz,1H),4.29-4.36(m,2H),4.39-4.45(m,2H),4.57(d,J＝7.8Hz,1H),6.78(s,1H),7.26(d,J＝8.9Hz,2H),7.91(d,J＝9.3Hz,2H),8.03(br.s,2H),9.43(d,J＝8.2Hz,1H),10.37(br.s,1H),10.55(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C22H27N8O8S2的[M-H]-计算值：595.14。实验值：595.22。
HPLC:93.28％。
实施例92
(3S)-3-({(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(吡唑烷-4-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.17(s,3H),1.36(s,3H),3.00-3.80(4H,被H2O遮蔽),4.26-4.48(m,5H),4.56(d,J＝7.4Hz,1H),6.77(s,1H),7.12(d,J＝8.0Hz,2H),7.64(d,J＝8.0Hz,2H),9.03(d,J＝2.3Hz,1H),9.34-9.45(m,3H)。
MS(ES-)m/z:C22H29N9O8S2的[M-H]-计算值：610.16。实验值：610.19。
HPLC:90.14％。
实施例93
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-磺基吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[(3S)-吡咯烷-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.08(s,3H),1.37(s,3H),2.08-2.36(m,2H),3.17-3.62(m,4H),4.35-4.48(m,3H),4.60(d,J＝7.8Hz,1H),4.88-5.04(m,1H),6.81(s,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H),7.35(br.s,1H),7.76(d,J＝8.9Hz,2H),8.82-9.10(m,1H),9.15(br.s,1H),9.45(d,J＝8.2Hz,1H),9.57(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z:C24H30N8O10S2的[M-H]-计算值：653.15。实验值：652.99。
HPLC:94.26％。
实施例94
(2S)-3-{4-[N-(2-氨基-2-甲基丙基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.09(s,3H),1.33(s,6H),1.37(s,3H),3.58(d,J＝6.3Hz,2H),4.37-4.42(m,1H),4.44-4.50(m,1H),4.60(d,J＝7.8Hz,1H),4.95-5.01(m,1H),6.82(s,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,2H),7.39(br.s,1H),7.85(d,J＝9.0Hz,2H),8.00(br.s,2H),9.09(br.s,1H),9.46(d,J＝7.8Hz,1H),9.55(br.s,1H),9.61(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C24H31N8O10S2的[M-H]-计算值：655.16。实验值：654.93。
HPLC:94.85％。
实施例95
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[2-(甲基氨基)乙基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.20(s,3H),1.40(s,3H),2.35(s,1H),3.65-3.75(m,3H),3.60-3.80(m,2H),4.30-4.50(m,2H),4.60(d,J＝7.8Hz,1H),4.95-5.00(m,1H),6.80(s,1H),7.18(d,J＝8.9Hz,2H),7.27(br.s,2H),7.80(d,J＝8.9Hz,2H),8.45(br.s,2H),9.05(br.s,1H),9.40-9.60(m,3H)。
MS(ES+)m/z:C23H31N8O10S2的[M+H]+计算值：643.16。实验值：643.02。
HPLC:95.18％。
实施例96
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-磺基吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.24(s,3H),1.43(s,3H),2.17(m,1H),2.23-2.34(m,1H),3.19-3.27(m,2H),3.54(d,J＝1.6Hz,2H),4.05(d,J＝11.6Hz,1H),4.20-4.29(m,1H),4.48(br.s,1H),4.66(d,J＝7.8Hz,1H),4.71(dd,J＝2.0和8.6Hz,1H),6.84(s,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(br.s,2H),7.76(d,J＝9.0Hz,2H),10.51(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C24H30N8O10S2的[M-H]-计算值：653.15。实验值：653.02。
HPLC:97.20％。
实施例97
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(哌啶-3-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.08(s,3H),1.36(s,3H),1.53-2.11(m,4H),2.77-3.54(m,4H),3.94(br.s,1H),4.41-4.57(m,2H),4.62(dd,J＝1.5和7.8Hz,1H),5.08(d,J＝1.9Hz,1H),6.93-7.26(m,3H),7.71(br.s,2H),8.02(d,J＝16.7Hz,1H),8.56(br.s,1H),8.84(br.s,1H),9.13(br.s,1H),9.33-9.57(m,2H),9.57-9.76(m,1H)。
MS(ES-)m/z:C25H31N8O10S2的[M-H]-计算值：667.16。实验值：667.02。
HPLC:96.60％。
实施例98
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(吡咯烷-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.24(d,3H),1.43(s,3H),1.52-1.67(m,1H),1.77-1.98(m,2H),2.05-2.17(m,1H),3.08-3.25(m,2H),3.46-3.76(m,2H),3.77-3.90(m,1H),4.17(m,1H),4.26-4.39(m,1H),4.64-4.75(m,2H),6.82-6.87(m,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),7.20(br.s,2H),7.26-7.26(m,1H),7.72-7.80(m,2H)。
MS(ES-)m/z:C25H31N8O10S2的[M-H]-计算值：667.16。实验值：667.02。
HPLC:89.04％。
实施例99
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(哌啶-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.08(s,3H),1.37(s,3H),1.36-1.62(m,3H),1.62-1.81(m,2H),1.90-2.00(m,1H),2.85-3.00(m,1H),3.30-3.42(m,2H),3.42-3.61(m,2H),4.38-4.49(m,2H),4.60(d,J＝7.8Hz,1H),4.96-5.00(m,1H),6.81(s,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,2H),7.21-7.40(br.s,2H),7.83(d,J＝9.0Hz,2H),8.40-8.60(br.s,2H),9.05(br.s,1H),9.41(d,J＝7.8Hz,1H),9.56(br.s,2H)。
MS(ES+)m/z:C26H33N8O10S2的[M+H]+计算值：681.18。实验值：681.05。
HPLC:96.45％。
实施例100
(2S)-3-{4-[N-(反式-2-氨基环丙基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)丙酸
反式差向异构体A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.07(s,3H),1.37(s,3H),1.37-1.42(m,2H),2.90-3.07(m,1H),3.08-3.17(m,1H),4.35-4.42(m,1H),4.42-4.49(m,1H),4.59(d,J＝7.8Hz,1H),4.96-5.00(m,1H),6.83(s,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.73(d,J＝9.0Hz,2H),8.29(br.s,3H),9.04(br.s,1H),9.45(d,J＝7.8Hz,1H),9.67(br.s,1H),9.78(br.s,1H)。
MS(ES+)m/z:C23H27N8O10S2的[M+H]+计算值：639.13。实验值：639.08。
HPLC:96.02％。
反式差向异构体B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(s,3H),1.39(s,3H),1.37-1.43(m,2H),2.90-3.07(m,1H),3.08-3.17(m,1H),4.43-4.48(m,2H),4.58(d,J＝7.4Hz,1H),4.97-5.02(m,1H),6.84(s,1H),7.19(d,J＝8.9Hz,2H),7.73(d,J＝9.0Hz,2H),8.31(br.s,3H),9.05(br.s,1H),9.43(d,J＝7.8Hz,1H),9.68(br.s,1H),9.79(br.s,1H)。
MS(ES+)m/z:C23H27N8O10S2的[M+H]+计算值：639.13。实验值：639.01。
HPLC:93.77％。
实施例101
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-磺基吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.07(s,3H),1.36(s,3H),2.16-2.33(m,1H),2.65(br.s,1H),2.90(br.s,3H),3.39(br.s,6H),3.75(br.s,1H),4.30-4.54(m,3H),4.58(d,J＝7.8Hz,1H),4.96(t,J＝3.7Hz,1H),6.78(s,1H),7.18(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(br.s,2H),7.75(d,J＝7.8Hz,2H),9.12(br.s,1H),9.38(d,J＝7.4Hz,1H),9.55(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C25H32N8O10S2的[M-H]-计算值：667.17。实验值：666.99。
HPLC:97.10％。
实施例102
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(1,3-二氨基丙-2-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.04(s,3H),1.37(s,3H),2.29-2.36(m,1H),2.64-2.71(m,1H),3.08-3.29(m,4H),4.22-4.35(m,1H),4.35-4.54(m,2H),4.60(d,J＝7.8Hz,1H),4.93-5.02(m,1H),6.55(s,1H),6.81(s,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,2H),7.28(br.s,1H),7.90(d,J＝8.9Hz,2H),8.01(br.s,2H),8.86-9.10(m,1H),9.32(d,J＝9.7Hz,1H),9.42(d,J＝7.4Hz,1H),9.71-9.82(m,1H)。
MS(ES+)m/z:C23H32N9O10S2的[M+H]+计算值：658.17。实验值：657.94。
HPLC:81.08％。
实施例103
(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(1,3-二氨基丙-2-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.23(s,3H),1.39(s,3H),2.25-2.39(m,3H),2.64-2.73(m,2H),3.56-3.79(m,2H),4.47(br.s,3H),4.59(d,J＝7.4Hz,1H),4.98(br.s,1H),6.58(br.s,2H),6.82(s,1H),7.24(d,J＝8.5Hz,1H),7.28(br.s,1H),7.80(d,J＝8.5Hz,1H),7.97(br.s,2H),8.20(br.s,1H),8.93-9.18(m,1H),9.42(br.s,1H),9.69(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C23H30N9O10S2的[M-H]-计算值：656.16。实验值：656.06。
HPLC:83.70％。
实施例104
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(1H-咪唑-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.28(s,3H),1.38(s,3H),4.39-4.42(m,2H),4.49-4.55(m,4H),6.58(s,1H),6.81(s,1H),7.05(s,2H),7.18(s,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),8.18(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C24H26N9O10S2的[M-H]-计算值：664.12。实验值：663.95。
HPLC:92.00％。
实施例105
(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(1H-咪唑-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.25(s,3H),1.36(s,3H),4.18(m,1H),4.45-4.65(m,5H),6.62(br.s,1H),6.85(s,1H),7.05(br.s,2H),7.18(s,2H),7.22(d,J＝8.8Hz,2H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),8.18(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C24H26N9O10S2的[M-H]-计算值：664.12。实验值：664.01。
HPLC:80.60％。
实施例106
(2S)-3-{4-[N-(4-氨基吡咯烷-3-基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.03(s,3H),1.38(s,3H),3.00(m,2H),3.65-3.83(m,1H),4.08-4.22(m,1H),4.38-4.68(m,4H),5.01(m,1H),6.78(s,1H),7.19-7.38(m,3H),7.80(m,2H),8.40(m,1H),9.38-9.48(m,1H),9.60(m,1H),9.70(m,1H)。
MS(ES_)m/z:C24H30N9O10S2的[M-H]_计算值：668.16。实验值：668.05。
HPLC:92.04％。
实施例107
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(吖丁啶-3-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.06(s,3H),1.35(s,3H),4.14-4.33(m,4H),4.35-4.51(m,2H),4.57(d,J＝7.8Hz,1H),4.63-4.80(m,1H),4.97(m,1H),6.79(s,1H),7.20(d,J＝8.9Hz,2H),7.25(br.s,2H),7.76(d,J＝8.9Hz,2H),8.85-9.03(br.s,2H),9.02(s,1H),9.39(d,J＝7.8Hz,1H),9.61(br.s,1H),10.11(d,J＝7.8Hz,1H)。
MS(ES-)m/z:C23H27N8O10S2的[M-H]-计算值：639.13。实验值：638.92。
HPLC:95.07％。
实施例108
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(哌啶-4-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.27(s,3H),1.44(s,3H),1.71(br.s,2H),1.98(br.s,2H),2.78(br.s,2H),3.23(br.s,2H),3.83(br.s,1H),4.43(m,2H),4.65-4.75(m,2H),6.84(s,1H),7.15(br.s,2H),7.20(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(d,J＝8.7Hz,2H)。
MS(ES-)m/z:C25H31N8O10S2的[M-H]-计算值：667.16。实验值：666.93。
HPLC:95.80％。
实施例109
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(吖丁啶-3-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.04(s,3H),1.36(s,4H),2.68(t,J＝4.6Hz,4H),3.27(d,J＝11.7Hz,4H),3.77-4.00(m,3H),4.15(t,J＝11.7Hz,3H),4.31-4.81(m,8H),4.99(br.s,2H),6.80(s,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,5H),7.92(d,J＝8.9Hz,3H),8.63(br.s,2H),9.38(d,J＝7.8Hz,1H),10.37(br.s,1H),10.62(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C24H30N8O10S2的[M-H]-计算值：653.15。实验值：652.96。
HPLC:91.44％。
实施例110
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[2-(嘧啶-2-基氨基)乙基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.09(s,3H),1.36(s,3H),3.30-3.60(m,4H),4.59-4.35(m,2H),4.95(d,J＝11.2Hz,1H),4.96(br.s,1H),6.61(t,J＝4.8Hz,1H),6.79(s,1H),7.25(d,J＝9.2Hz,2H),),7.36(br.s,2H),7.68(d,J＝9.2Hz,2H),8.28(d,J＝4.8Hz,2H),8.91(br.s,2H),9.32(br.s,1H),9.42(d,J＝11.2Hz,1H),9.60(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C26H30N10O10S2的[M-H]-计算值：706.72。实验值：705.14。
HPLC:96.03％
实施例111
(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[2-(嘧啶-2-基氨基)乙基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.39(s,3H),2.50(s,3H),3.57-3.51(m,4H),4.45-4.43(m,2H),4.60(d,J＝7.6Hz,1H),5.00-4.97(m,1H),6.64(t,J＝4.4Hz,1H),6.82(s,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(br.s,2H),7.70(d,J＝8.8Hz,2H),8.30(d,J＝4.4Hz,2H),8.95(br.s,2H),9.35(br.s,1H),9.43(d,J＝7.6Hz,1H),9.62(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z:C26H30N10O10S2的[M-H]-计算值：706.72。实验值：705.14。
HPLC:79.11％
实施例112
{[4-({1-[({(1Z)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧-1-[2-(三苯甲基氨基)-1,3-噻唑-4-基]亚乙基}氨基)氧基]-3-羟基丙-2-基}氧基)苯基](亚氨基)甲基}氨基甲酸叔丁酯
1H(400MHz,DMSO-d6):δ＝1.16(s,1.5H),1.17(s,1.5H),1.27(s,3H),1.5(s,9H),3.6-3.7(m,2H),4.2-4.3(m,2H),4.5(t,J＝7.6Hz,1H),4.7(br.s.,1H),5.0(br.s.,1H),6.7(s,1H),7.1(d,J＝9.0Hz,2H),7.2-7.4(m,16H),7.8(d,J＝9.0Hz,2H),9.35(d,J＝7.6,0.5H),9.38(d,J＝7.6,0.5H)。
MS(ES-)m/z:C38H43N7O11S2的[M-H]-计算值：837.93。实验值：836.44。
HPLC:90.05％
药理学方法
缩写
MIC：    最小抑菌浓度
CFU：    菌落形成单位
ED100：  100％保护剂量
可通过如下的多种测定法来评价本发明化合物针对所选择的不同细菌的抗微生物活性，包括最小抑菌浓度(MIC)的体外测定或小鼠感染模型中体内功效的测定。
最小抑菌浓度(MIC)测定
根据临床实验室标准化研究所(the Clinical Laboratories andStandards Institute)的指导原则(“Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”(对有氧生长的细菌的稀释抗微生物敏感性测试方法)，认可标准，第7版，临床实验室标准化研究所(CLSI)文档M7-A8，Wayne，Pa.，美国，2009.)，通过使用微量肉汤稀释法(broth microdilution method)测定最小抑菌浓度(MIC，μg/mL)，来测试本发明化合物的抗微生物活性。将测试化合物溶解在DMSO中。然后以连续的两倍稀释将所述化合物稀释在微生物生长培养基(Mueller Hinton Broth II，阳离子调节)中，产生0.063-32μg/mL的最终浓度范围。在所有情况下，最终DMSO浓度都小于0.5％。将细菌添加至含有所述化合物的连续两倍稀释液的96孔微量滴定板；最终细胞密度为约5×105个菌落形成单位/mL(CFU/mL)。将板在37℃下温育18-24小时并目测读取。记录抑制细菌的可见生长的测试化合物的MIC，即，最低浓度。当对本发明化合物与β-内酰胺酶抑制剂的组合进行测试时，使用相同的测定条件。虽然本发明化合物被如上文所述连续稀释，但使用4μg/mL的恒定浓度的β-内酰胺酶抑制剂。
使用MIC测定的用于评价抗微生物活性的菌株包括但不限于大肠杆菌ATCC25922(E.coli ATCC25922)、肺炎克雷伯菌60(K.pneumoniae60)、阴沟肠杆菌34654(E.cloacae 34654)、弗氏枸橼酸杆菌K21/3034(C.freundii K21/3034)、摩氏摩根菌I26/3048(M.morganii I26/3048)、铜绿假单胞菌PAO1(P.aeruginosa PAO1)、铜绿假单胞菌2297(AmpCwt)(P.aeruginosa 2297(AmpC wt))、铜绿假单胞菌2297-con(AmpC去阻遏)(P.aeruginosa 2297-con(AmpC derepressed))、鲍曼不动杆菌ATCC15308(A.baumannii ATCC15308)、嗜麦芽寡养单胞菌ICB7569(S.maltophilia ICB7569)、金黄色葡萄球菌133(S.aureus 133)、卡他莫拉菌ICB489(M.catarrhalis ICB489)、流感嗜血杆菌ATCC49247(H.influenzae ATCC 49247)、肺炎链球菌113(S.pneumoniae113)、脆弱拟杆菌6688(B.fragilis 6688)、产气荚膜梭菌DSM756(C.perfringens DSM756)、大肠杆菌J62(E.coli J62)和大肠杆菌J62-TEM-3(E.coli J62-TEM-3)。
表4.生物学数据
菌株
小鼠感染模型中体内活性的测定
制剂
用Aquadest将商业10％甘露糖醇水溶液稀释至3％甘露糖醇水溶液。在20-45℃下溶解本发明化合物以形成浓度范围为0.02mg/mL至3mg/mL的澄清的施用溶液(application solution)。
用Aquadest将商业10％甘露糖醇水溶液稀释至3％甘露糖醇水溶液。添加固体乙酸钠以获得于3％甘露糖醇水溶液中的2-20mM乙酸钠溶液。在20-45℃下溶解本发明化合物以形成浓度范围为0.02mg/mL至3mg/mL的澄清的施用溶液。
在20-25℃下将本发明化合物溶解在DMSO中以形成浓度范围为60mg/mL的澄清的储备溶液(stock solution)。在20-25℃下用3％甘露糖醇水溶液稀释所述储备溶液以形成浓度范围为2.1mg/mL的澄清的施用溶液。
在20-45℃下将本发明化合物溶解在商业乳酸化林格氏(Ringer)溶液中以形成浓度范围为0.02mg/mL至3mg/mL的澄清的施用溶液。
在20-45℃下将本发明化合物溶解在不含钙和镁的商业杜氏磷酸盐缓冲盐水(Dulbecco's Phosphate Buffered Saline，DPBS)中以形成浓度范围为0.02mg/mL至3mg/mL的澄清的施用溶液。
将D(+)-单水合葡萄糖溶解在Aquadest中以得到5％葡萄糖水溶液。在20-45℃下溶解本发明化合物以形成浓度范围为0.02mg/mL至3mg/mL的澄清的施用溶液。
在20-45℃下将本发明化合物溶解在商业0.9％盐水中以形成浓度范围为0.02mg/mL至3mg/mL的澄清的施用溶液。
腹膜炎模型
使雌性CD-1小鼠经腹膜内感染5％粘蛋白中的细菌接种物，这导致未治疗组(n＝5)在实验的前24小时内死亡(每只小鼠约1×104CFU至约5×107CFU，取决于所用菌株的毒性)。所使用的菌株包括但不限于野生型大肠杆菌Neumann、野生型铜绿假单胞菌Walther、野生型鲍曼不动杆菌ATCC15308和耐药性肺炎克雷伯菌CL5761(KPC-3生产商)。通过在感染后30、60和120分钟静脉内注射本发明化合物(单独地或与β-内酰胺酶抑制剂组合)以及静脉内注射包括但不限于美罗培南(meropenem)的对照物抗生素，来处理小鼠。追踪5天内的致死率并测定100％保护剂量(ED100)。
肺部感染模型
用异氟烷麻醉雌性BALB/c小鼠并使其经鼻内感染32μL的细菌接种物(例如对于铜绿假单胞菌PAO1为每只小鼠约3.5×107CFU)。通过在感染后30、60和120分钟静脉内注射本发明化合物以及静脉内注射包括但不限于美罗培南的对照物抗生素，来处理小鼠。在24小时后处死包括未处理对照组在内的动物。在无菌条件下移出肺，均质化，连续稀释并涂在绵羊血琼脂板上以测定CFU计数。
泌尿道感染模型
从实验之前16小时至结束，向雌性CD-1小鼠给与5％葡萄糖溶液作为饮用水的唯一来源。利用25μL体积的0.25％琼脂在0.9％NaCl中通过尿道使被麻醉的小鼠感染尿路致病性大肠杆菌菌株(例如大肠杆菌70430001)(每只小鼠约5×106CFU)。通过在感染后1、5、23和30小时静脉内注射本发明化合物以及静脉内注射包括但不限于美罗培南的对照物抗生素，来处理小鼠。在感染后48小时处死包括未处理对照组在内的小鼠。在无菌条件下移出膀胱，均质化，连续稀释并涂在Mueller Hinton琼脂板上以测定CFU计数。

Claims (19)

1.一种下式的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物
其中
R1和R2彼此独立地表示氢、氨基羰基或(C1-C4)烷基，或
R1和R2与其所键合的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，
R3表示-(CH2)m-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH，
其中m和o彼此独立地表示整数0、1、2或3，和
其中R3表示的残基中所含的任何CH2基团可被一个或两个(C1-C4)烷基残基取代，
X表示CR4或N，
R4表示氢或卤素，
Z表示键或具有一个、两个、三个或四个碳原子的烷基链，
其中所述烷基链可被一个、两个、三个或四个彼此独立地选自羧基、氨基羰基和(C1-C4)烷基的取代基取代，
其中烷基又可被选自羟基、羧基和氨基羰基的取代基取代，
Y表示键、O、NH或S，
A表示(C6-C10)芳基或5至10元杂芳基，
其中芳基和杂芳基被下式的取代基取代：
或
其中
R1b、R2b和R3b彼此独立地表示氢，氨基，羟基，(C1-C4)烷基，(C1-C4)烷氧基，(C3-C6)环烷基，4元、5元、6元或7元杂环基或者5元或6元杂芳基，
其中氨基和羟基可被一个或两个彼此独立地选自羰基、(C1-C4)烷基羰基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基和(C1-C4)烷基的取代基取代，
其中烷氧基、杂环基和杂芳基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-C(＝NH)CH3和(C1-C4)烷基的取代基取代，和
其中烷基和环烷基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、羰氧基、氨基羰基、羰基氨基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3、(C6-C10)芳基、5元或6元杂芳基和5元或6元杂环基的取代基取代，
其中杂芳基和杂环基又可被(C1-C4)烷基取代，和
其中氨基又可被5元或6元杂芳基取代，或
R2b和R3b与其所键合的氮原子一起形成包括一个、两个或三个选自系列N、O和S的其它杂原子的5至7元杂环，和R1b如上文所限定的，
R4b表示氢、氨基、羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中氨基和羟基可被一个或两个彼此独立地选自(C1-C4)烷基羰基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基和(C1-C4)烷基的取代基取代，
其中烷氧基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3和(C1-C4)烷基的取代基取代，和
其中烷基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、氨基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基和5元或6元杂芳基的取代基取代，
R5b表示氢或(C1-C4)烷基，
Q表示键、CH2或NH，
k表示整数1或2，和
*为与由A表示的残基的连接位点，和
其中芳基和杂芳基还可被一个或两个彼此独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、氨基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基或羧基的取代基取代，
其中烷基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、羟基烷基和羧基又可被选自卤素、(C1-C4)烷基和羰基的取代基取代，和
l表示整数0、1、2或3。
2.根据权利要求1所述的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其特征在于
R1和R2彼此独立地表示氢或(C1-C4)烷基，或
R1和R2与其所键合的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，
R3表示-(CH2)m-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH，
其中m和o彼此独立地表示整数0或1，和
其中R3表示的残基中所含的任何CH2基团可被一个或两个(C1-C4)烷基残基取代，
X表示CR4或N，
R4表示氢或卤素，
Z表示键或具有一个、两个或三个碳原子的烷基链，
其中所述烷基链可被一个、两个或三个彼此独立地选自羧基、氨基羰基和(C1-C4)烷基的取代基取代，
其中烷基又可被选自羟基和羧基的取代基取代，
Y表示键、O、NH或S，
A表示(C6-C10)芳基或5至10元杂芳基，
其中芳基和杂芳基被下式的取代基取代：
或
其中
R1b、R2b和R3b彼此独立地表示氢，氨基，羟基，(C1-C4)烷基，4元、5元、6元或7元杂环基或者5元或6元杂芳基，
其中杂环基和杂芳基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-C(＝NH)CH3和(C1-C4)烷基的取代基取代，和
其中烷基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、羰氧基、氨基羰基、羰基氨基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3、(C6-C10)芳基、5元或6元杂芳基和5元或6元杂环基的取代基取代，
其中杂芳基和杂环基又可被(C1-C4)烷基取代，或
R2b和R3b与其所键合的氮原子一起形成包括一个、两个或三个选自系列N、O和S的其它杂原子的5至7元杂环，和R1b如上文所限定，
R4b表示氢、氨基、羟基、(C1-C4)烷基或(C1-C4)烷氧基，
其中氨基和羟基可被一个或两个彼此独立地选自(C1-C4)烷基羰基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基和(C1-C4)烷基的取代基取代，和
其中烷基可被一个、两个或三个彼此独立地选自卤素、羟基、氨基、羰基、羧基、氨基羰基、(C1-C4)烷基羰基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、-CH(＝NH)CH3、(C1-C4)烷基、(C6-C10)芳基和5元或6元杂芳基的取代基取代，
R5b表示氢或(C1-C4)烷基，
Q表示键、CH2或NH，
k表示整数1或2，和
*为与由A表示的残基的连接位点，和
其中芳基和杂芳基还可被一个或两个彼此独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、氨基-(C1-C4)烷基、羟基-(C1-C4)烷基或羧基的取代基取代，
其中烷基、烷氧基、烷基氨基、氨基烷基、羟基烷基和羧基又可被选自卤素、(C1-C4)烷基和羰基的取代基取代，和
l表示整数0或1。
3.根据权利要求1或2所述的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其特征在于
R1和R2彼此独立地表示氢或(C1-C4)烷基，或
R1和R2与其所键合的碳原子一起形成(C3-C8)环烷基，
R3表示-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH，
其中o为整数0或1，和
其中R3表示的残基中所含的任何CH2基团可被一个或两个(C1-C4)烷基残基取代，
X表示CH，
Z表示具有两个或三个碳原子的烷基链，
其中所述烷基链可被一个或两个彼此独立地选自羧基、氨基羰基、甲基、羟基甲基、羟基乙基的取代基取代，
Y表示O，
A表示苯基或者5元或6元杂芳基，
其中苯基和杂芳基被下式的取代基取代：
或
其中
R1b、R2b和R3b彼此独立地表示氢，氨基，羟基，(C1-C4)烷基或4元、5元、6元或7元杂环基，
其中杂环基可被一个或两个彼此独立地选自氨基、羧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基和(C1-C4)烷基的取代基取代，和
其中烷基可被一个或两个彼此独立地选自羟基、氨基、羧基、羰氧基、氨基羰基、羰基氨基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、单(C1-C4)烷基氨基羰基或二(C1-C4)烷基氨基羰基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、苯基、6元杂芳基和5元或6元杂环基的取代基取代，或
R2b和R3b与其所键合的氮原子一起形成包括一个或两个氮原子的6元杂环和R1b为氢，
R4b表示氢或氨基，
其中氨基可被一个或两个(C1-C4)烷基取代基取代，
R5b表示氢，
Q表示键，
k表示整数1或2，和
*为与由A表示的残基的连接位点，和
其中苯基和杂芳基还可被一个或两个彼此独立地选自卤素、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基的取代基取代，
其中羟基烷基又可被羰基取代基取代，和
l表示0。
4.根据权利要求1至3中的任一项所述的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其特征在于
R1和R2彼此独立地表示氢或甲基，
R3表示-(SO2)OH或-O-(SO2)OH，
X表示CH，
Z表示具有两个或三个碳原子的烷基链，
其中所述烷基链可被一个或两个彼此独立地选自羧基和甲基的取代基取代，
Y表示O，
A表示苯基或6元杂芳基，
其中苯基和杂芳基被下式的取代基取代：
其中
R1b和R2b表示氢，
R3b表示氢，氨基，羟基，(C1-C4)烷基或4元、5元或6元含氮杂环基，
其中烷基可被选自羟基、氨基、羧基、羰氧基、单(C1-C4)烷基氨基或二(C1-C4)烷基氨基、-NH-CH(＝NH)、-NH-C(＝NH)(NH2)、5元或6元含氮杂芳基和5元或6元含氮杂环基的取代基取代，
Q表示键，
*为与由A表示的残基的连接位点，和
其中芳基和杂芳基还可被一个选自卤素、氰基、氨基、羟基、(C1-C4)烷基或羟基-(C1-C4)烷基的取代基取代，和
l表示0。
5.根据权利要求1至4中的任一项所述的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其特征在于
R1和R2表示甲基，
R3表示-O-(SO2)OH，
X表示CH，
Z表示具有两个碳原子的烷基链，
其中所述烷基链可被羧基取代基取代，
Y表示O，
A表示被下式的取代基取代的苯基：
其中
R1b和R2b表示氢，
R3b表示氨基乙基、吖丁啶、吡咯烷或哌啶，
Q表示键，
*为与由A表示的残基的连接位点，和
l表示0。
6.根据权利要求1至5中的任一项所述的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其特征在于
R1和R2表示甲基，
R3表示-O-(SO2)OH，
X表示CH，
Z表示被羧基取代基取代的具有两个碳的烷基链，
Y表示O，
A表示被下式的取代基取代的苯基：
其中
R1b和R2b表示氢，
R3b表示氨基乙基、吖丁啶、吡咯烷或哌啶，
Q表示键，
*为与由A表示的残基的连接位点，和
l表示0。
7.根据权利要求1所述的化合物和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，其特征在于
A表示选自下式的基团：
8.一种化合物，和其盐、其溶剂化物和其盐的溶剂化物，所述化合物是
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-羟基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-羟基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基苯基)硫基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基苯基)硫基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基苯基)氨基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(2R,3S)-2-甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
{[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-基]氧基}甲磺酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-甲基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-甲基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(2-甲脒基吡啶-4-基)氧基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[2-氧-1-(磺氧基)-1-氮杂螺[3.4]辛-3-基]乙酰胺
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)-2-甲基丙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({[1-(4-甲脒基苯氧基)-2-甲基丙-2-基]氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-2-氟苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-2-氯苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-(N-羟基甲脒基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]-2-[(2-{4-[N-(哌啶-4-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰胺
(2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-氨基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-(4,5-二氢-1H-咪唑-2-基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2S,3S)-2-甲基-4-氧-1-磺基吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)丙酸
(2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-甲脒基苯氧基)丙酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基哒嗪-3-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基哒嗪-3-基)氧基]-乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基吡嗪-2-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基-1,3-噻唑-2-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-(2-[(4-甲脒基噻吩-2-基)甲氧基]亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基-5-羟基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-甲脒基-3-羟基苯氧基)丙酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-{[2-(2-氨基-4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)-吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]丙酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[{3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基]亚氨基}-乙酰基]-氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-1-羟基-2,2-二甲基-4-氧吖丁啶-3-基]-2-({2-[4-(N-{2-[(亚氨基甲基)氨基]乙基}甲脒基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰胺
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]-2-{[2-(4-{N-[(3S)-吡咯烷-3-基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰胺
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-{N-[2-(二甲基氨基)乙基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(4S)-4-{[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)-吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧-亚乙基]-氨基}-氧基)-乙氧基]-苯基}(亚氨基)甲基]氨基}-N,N-二甲基-L-脯氨酰胺
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]-2-{[2-(4-{N-[(3S)-1-乙烷亚氨基吡咯烷-3-基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰胺
(2R和2S)-3-{4-[N-(2-氨基乙基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}-氧基)-丙酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({[(2R和2S)-1-(4-甲脒基苯氧基)-3-羟基丙-2-基]氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
3-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-4-(4-甲脒基苯氧基)丁酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(2S,3S)-2-甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(2-溴-4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基氨基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[3-(4-甲脒基氨基苯氧基)丙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2Z)-2-(5-氨基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}-N-[(2S,3S)-1-羟基-2-甲基-4-氧吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(3-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(丙-2-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(4-甲脒基苄基)氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基噻吩-2-基)甲氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(4-甲脒基苄基)氧基]亚氨基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基]亚氨基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-甲脒基-2-(羟基甲基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-甲脒基-2-[(甲酰基氧基)甲基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-({2-[4-(2-氨基-2-亚氨基乙基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[(2-甲酰基肼基)(亚氨基)甲基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[肼基(亚氨基)甲基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-氨基甲酰基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(3-甲脒基-1,2-唑-5-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-(N-甲基甲脒基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(2-羟基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-{N-[2-(甲酰基氧基)乙基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(3-甲脒基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}亚氨基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
N-[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)甲基]甘氨酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(2-甲脒基-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)氧基]乙氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-甲脒基苯氧基)丙酰胺
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]-2-[(2-{4-[N-(吡啶-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰胺
{[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-氨基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)乙酰基]氨基}-2-甲基-4-氧吖丁啶-1-基]氧基}甲磺酸
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(2-甲脒基氨基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
1-(2-{[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)乙氧基]苯基}(亚氨基)-甲基]氨基}乙基)-1-甲基吡咯烷氯化物
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]-2-[(2-{4-[亚氨基(哌嗪-1-基)甲基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰胺
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-({[1-(4-甲脒基苯氧基)-(2R和2S)-4-羟基丁-2-基]氧基}亚氨基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2Z)-2-{[2-({6-[N-(2-氨基乙基)甲脒基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]亚氨基}-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2Z)-2-[(2-{4-[N-(3-氨基丙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(1,3-二氨基丙-2-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2Z)-2-{[2-(4-{N-[(2R)-1-氨基-3-羟基丙-2-基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亚氨基}-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2Z)-2-({2-[4-(5-氨基-1,4,5,6-四氢嘧啶-2-基)苯氧基]乙氧基}亚氨基)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(2R和2S)-3-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-2-(4-甲脒基苯氧基)丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[(3R)-哌啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[(3R)-哌啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
{[(3S)-3-{[(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(4-甲脒基苄基)氧基]亚氨基}乙酰基]氨基}-2,2-二甲基-4-氧吖丁啶-1-基]氧基}甲磺酸
(2Z)-2-[(2-{4-[5-(氨基甲基)-4,5-二氢-1H-咪唑-2-基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]乙酰胺
(3S)-3-({(2Z)-2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(吡唑烷-4-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亚氨基]乙酰基}氨基)-2,2-二甲基-4-氧吖丁啶-1-磺酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-磺基吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[(3S)-吡咯烷-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
(2S)-3-{4-[N-(2-氨基-2-甲基丙基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[2-(甲基氨基)乙基]甲脒基}苯氧基)丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-磺基吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[(3R)-吡咯烷-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(哌啶-3-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(吡咯烷-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(哌啶-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸
(2S)-3-{4-[N-(反式-(R,R和S,S)-2-氨基环丙基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-磺基吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[(3S)-1-甲基吡咯烷-3-基]甲脒基}-苯氧基)-丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(1,3-二氨基丙-2-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(1,3-二氨基丙-2-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(1H-咪唑-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸
(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(1H-咪唑-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸
(2S)-3-{4-[N-(4-氨基吡咯烷-3-基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(吖丁啶-3-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(哌啶-4-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-{4-[N-(吖丁啶-3-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[2-(嘧啶-2-基氨基)乙基]甲脒基}苯氧基)丙酸
(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-氧-1-(磺氧基)吖丁啶-3-基]氨基}-2-氧亚乙基]氨基}氧基)-3-(4-{N-[2-(嘧啶-2-基氨基)乙基]甲脒基}苯氧基)丙酸。
9.根据权利要求1至8中的任一项所述的化合物，其用于治疗和/或预防疾病、特别是细菌感染、尤其是革兰氏阴性细菌感染的方法中。
10.一种用于制备根据权利要求1所述的式(I)化合物的方法，其包括从下式化合物除去保护基团
其中Pg表示保护基团，和R1-R3、A、l、X、Y和Z如权利要求1中所限定的。
11.根据权利要求10所述的方法，其特征在于化合物(II)是通过使下式化合物
其中Pg表示保护基团，和A、l、X、Y和Z如权利要求1中所限定的，
与下式化合物反应来制备的
其中R1、R2和R3如权利要求1中所限定的。
12.一种根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物的用途，其用于治疗和/或预防疾病。
13.一种根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物的用途，其用于制造治疗和/或预防疾病的药物。
14.一种根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物的用途，其用于制造治疗和/或预防细菌感染的药物。
15.一种药物，其包含至少一种根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物与至少一种其它活性化合物的组合。
16.根据权利要求15所述的药物，其特征在于所述其它活性化合物为β-内酰胺酶抑制剂。
17.一种药物，其包含至少一种根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物与至少一种惰性无毒的药学上可接受的赋形剂的组合。
18.根据权利要求15至17中的任一项所述的药物，其用于治疗和/或预防细菌感染的方法中。
19.一种用于控制人类和动物中的细菌感染的方法，其通过给药抗细菌有效量的至少一种根据权利要求1至9中的任一项所述的化合物或根据权利要求15至18中的任一项所述的药物来实现。
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