TW201343643A - 經脒取代之β－內醯胺化合物，其製備及用途 - Google Patents

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Abstract

本發明關於新穎β-內醯胺化合物，其製備及用途。本發明特別關於用作為抗微生物劑的經脒取代之單環內醯胺(monobactam)衍生物的新穎β-內醯胺化合物，及其製備。

Description

經脒取代之 β -內醯胺化合物，其製備及用途
本發明關於新穎β-內醯胺化合物，其製備及用途。本發明特別關於用作為抗微生物劑的經脒取代之單環內醯胺衍生物的新穎β-內醯胺化合物，及其製備。
公共健康專家及官員認為抗生素抗藥性細菌的出現及傳播成為21世紀的主要公共健康問題之一。雖然本身不是新的現象，但是抗生素抗藥性細菌的傳播到達了前所未見的規模。雖然最抗藥性分離株(isolate)持續出現在醫院環境中，但是醫師及流行病學家在社區中沒有事先醫療保健接觸的人之中遇到越來越多的抗藥性細菌。死於無法治療的院內感染之病患數量持續成長。尤其由於多重抗藥性革蘭陰性(Gram-negative)病原體而使感染的治療選擇受到限制，包括腸桿菌科及非發酵菌，製藥工業的供應線控制少數有希望破壞耐藥性輪廓之化合物的事實而使情況變得更糟(H.W.Boucher et al.；Bad bugs,no drugs：No ESKAPE！An update from the Infectious Diseases Society of America；Clin Inf Dis 2009,48,1-12)。
非常成功且良好的耐受性類別之β-內醯胺抗生素為有史以來用於治療由革蘭陰性病原體所引起之感染的一個主力。在該等抗生素之中，尤其為第三代頭孢菌素、碳青黴烯(carbapenem)和單環內醯胺被廣泛地用於治療革蘭陰性菌的感染。然而，超過1000種大量的β-內醯胺酶(β-內醯胺酶的定期更新名單可得自於http：//www.lahey.org/Studies/)及更多的抗藥性機制嚴重地危及在該等子類別中的現行化合物之中期可用性。尤其超廣效之β-內醯胺酶(ESBLs)和碳青黴烯酶為抗藥性的重要起子。迫切需要具有破 壞耐藥性質之新穎β-內醯胺來填補空隙。
以作為全世界所使用之唯一FDA批准的單環內醯胺之阿玆崔奧南(aztreonam)及只在日本銷售之第二類似物(提格莫南(tigemonam))的單環內醯胺為β-內醯胺之中明確研究的子類別。對阿玆崔奧南的評論可取自：W.C.Hellinger,N.S.Brewer；Carbapenems and Monobactams-Imipenem,Meropenem and Aztreonam；Mayo Clin.Proc.1999,74,420-434.R.B.Sykes,D.P.Bonner；Discovery and Development of the monobactams；Rev.Infect.Dis.1985,7(Suppl.4),579-593。
藉由使用鐵-螯鐵蛋白(siderophore)吸取系統增強微生物中的β-內醯胺之細胞吸取的嘗試為單環內醯胺領域中由Basilea(WO 2007065288)、Naeja Pharmaceuticals(WO 2002022613)和Squibb & Sons(US 5290929、EP 531976、EP 484881)研究的一個概念。亦可將模仿螯鐵蛋白之雜芳基單元連接至側鏈，如由Squibb & Sons所論證之醯肼(US 5318963、US 5112968)。最近，Pfizer再研究單環卡汴(monocarbams)，在N1-位置上攜帶磺醯基胺基羰基活化基團之單環β-內醯胺(WO 2010070523)。另外，在WO 2008116813中，Basilea說明使用單環內醯胺與碳青黴烯組合之組合療法。
有鑑於對抗已知的抗菌劑之病原菌越來越強的抗藥性發展(包括多重抗藥性)，對尋找新穎抗菌物質有不斷的需求，特別為具有不同的結構圖案之化合物。
本發明關於式(I)化合物 其中R1及R2 彼此獨立代表氫、胺基羰基或(C1-C4)-烷基，或R1及R2 與彼等鍵結之碳原子一起形成(C3-C8)-環烷基，R3 代表-(CH2)m-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH，其中m及o彼此獨立代表0、1、2或3之整數，及其中在以R3代表之殘基中所含有之任何CH2-基團可經1或2個(C1-C4)-烷基殘基取代，X 代表CR4或N，R4 代表氫或鹵素，Z 代表鍵或具有1、2、3或4個碳原子之烷基鏈，從而使烷基鏈可經1、2、3或4個彼此獨立選自由羧基、胺基羰基及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，從而使烷基可依次經選自由羥基、羧基及胺基羰基所組成之群組的取代基取代，Y 代表鍵、O、NH或S，A 代表(C6-C10)-芳基或5-至10-員雜芳基，從而使芳基及雜芳基經下式之取代基取代：
其中R1b、R2b及R3b彼此獨立代表氫、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、4-、5-、6-或7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，從而使胺基及羥基可經1或2個彼此獨立選自由羰基、(C1-C4)-烷基羰基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，從而使烷氧基、雜環基及雜芳基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、(C1-C4)- 烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-C(=NH)CH3及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，及從而使烷基及環烷基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、羰氧基、胺基羰基、羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-CH(=NH)CH3、(C6-C10)-芳基、5-或6-員雜芳基及5-或6-員雜環基所組成之群組的取代基取代，從而使雜芳基及雜環基可依次經(C1-C4)-烷基取代，從而使胺基可依次經5-或6-員雜芳基取代，或R2b及R3b與彼等鍵結的氮原子一起形成包括1、2或3個另外選自N、O和S系列之雜原子的5-至7-員雜環，及R1b係如上文所定義，R4b 代表氫、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，從而使胺基及羥基可經1或2個彼此獨立選自由(C1-C4)-烷基羰基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，從而使烷氧基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-CH(=NH)CH3及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，及從而使烷基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、胺基羰基、(C1-C4)- 烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-CH(=NH)CH3、(C1-C4)-烷基、(C6-C10)-芳基及5-或6-員雜芳基所組成之群組的取代基取代，R5b 代表氫或(C1-C4)-烷基，Q 代表鍵、CH2或NH，k 代表1或2之整數，及* 為與A代表的殘基之鍵聯位置，及從而使芳基及雜芳基可另外經1或2個彼此獨立選自由鹵素、氰基、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、胺基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或羧基所組成之群組的取代基取代，從而使烷基、烷氧基、烷基胺基、胺基烷基、羥基烷基及羧基可依次經選自由鹵素、(C1-C4)-烷基及羰基所組成之群組的取代基取代，及l 代表0、1、2或3之整數，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
本發明化合物為式(I)化合物及其鹽、溶劑化物和鹽之溶劑化物，以及由式(I)所涵蓋且在下文以示例性具體例所述之化合物及其鹽、溶劑化物和鹽之溶劑化物，由式(I)所涵蓋且在下文所述之化合物係在尚不是鹽、溶劑化物和鹽之溶劑化物的範圍內。
本發明化合物可取決於其結構而以立體異構物形式(鏡像異構物、非鏡像異構物)存在。本發明因此亦涵蓋鏡像異構物或非鏡像異構物及其個別的混合物。立體異構性相同的成分可以已知的方式自鏡像異構物及/或非鏡像異構物之此等混合物分離。
若本發明化合物可以互變異構物形式出現，則本發明涵蓋所有的互變異構物形式。
出於本發明的目的而較佳的鹽為本發明化合物的生理上可接受之鹽。然而，亦涵蓋本身不適合於醫藥應用，但可用於例如分離或純 化本發明化合物之鹽。
式(I)化合物的醫藥上可接受之鹽的實例包括無機鹼之鹽，如銨鹽、鹼金屬鹽(特別為鈉或鉀鹽)、鹼土金屬鹽(特別為鎂或鈣鹽)；有機鹼之鹽，特別為自作為有機鹼之環己基胺、苯甲基胺、辛基胺、乙醇胺、二乙醇胺、二乙基胺、三乙基胺、乙二胺、普魯卡因、嗎啉、吡咯啉、哌啶、N-乙基哌啶、N-甲基嗎啉、哌所衍生之鹽；或鹼性胺基酸之鹽，特別為離胺酸、精胺酸、鳥胺酸和組胺酸。
式(I)化合物的醫藥上可羧受之鹽的實例亦包括無機酸之鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽或膦酸鹽；有機酸之鹽，特別為乙酸鹽、甲酸鹽、丙酸鹽、乳酸鹽、檸檬酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯甲酸鹽、酒石酸鹽、蘋果酸鹽、甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽或苯磺酸鹽；酸性胺基酸之鹽，特別為天冬胺酸或麩胺酸。
出於本發明的目的之溶劑化物係指呈固態或液態之本發明化合物藉由與溶劑分子配位而形成的那些形式。水合物為其中與水發生配位之溶劑化物的特定形式。
在本發明的上下文中，取代基具有下列定義，除非另有其他明確說明。
術語烷基係指支鏈或直鏈(C1-C6)-烷基，較佳為(C1-C4)-烷基，諸如特別為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基和第三丁基。術語烷基胺基係指經由胺基鍵聯之烷基取代基。術語烷基羰基係指經由羰基鍵聯之烷基取代基。術語烷基胺基羰基係指經由羰基鍵聯之烷基胺基取代基。
術語環烷基係指脂族C3-C8環，較佳為C3-C6環，諸如特別為環丙基、環丁基、環戊基和環己基。
術語烷氧基係指支鏈或直鏈(C1-C6)-烷氧基，較佳為(C1-C4)-烷氧基，諸如特別為甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、異丙氧基、異丁氧基和第三丁氧基。術語烷氧基羰基係指經由羰基鍵聯之烷氧基取代基。
術語雜芳基係指具有5-10個環原子(較佳為5-6個環原子)及至多4個(較佳為至多2個)選自由N、O、S所組成之群組的雜原子之環狀雜芳族基團，其中N亦可形成N-氧化物。較佳為具有5-6個環原子(包括 至多2個選自由N、O和S所組成之群組的雜原子)之單環狀雜芳基，諸如特別為噻吩、苯并噻吩、呋喃、苯并呋喃、吡咯、吡唑、咪唑、噻唑、噻二唑、唑、異唑、吡啶、吡、嘧啶、嗒、吲哚、異吲哚、嘌呤、喹啉或異喹啉。出於本發明的目的而許多其他適合的雜芳基為熟諳本技藝者所知或可輕易於文獻中發現。
術語雜環基係指具有4-10個環原子(較佳為5-6個環原子)及至多3個(較佳為至多2個)選自由N、O、S、SO和SO2所組成之群組的雜原子之飽和或部分不飽和雜環基團，其中N亦可形成N-氧化物。較佳為具有5-6個環原子(包括至多2個選自由N、O和S所組成之群組的雜原子)之飽和單環狀雜環基，諸如特別為吡咯啶、吡咯啉、四氫呋喃、四氫噻吩、噻唑啶、咪唑啶、咪唑啉、哌啶、吡喃、四氫吡喃、硫代吡喃、四氫硫代吡喃、嗎啉、硫代嗎啉、哌、六氫嗒。出於本發明的目的而許多其他適合的雜環基為熟諳本技藝者所知或可輕易於文獻中發現。
術語鹵素係指氟、氯、溴或碘；較佳為氟或氯。
術語胺基羰基係指經由羰基鍵聯之胺基。
術語羰基胺基係指經由胺基鍵聯之羰基。
術語羧基係指羧酸基團，亦即-COOH基團。
術語羰氧基係指經由氧鍵聯之羰基。
本發明亦關於式(I)化合物，其中R1及R2 彼此獨立代表氫或(C1-C4)-烷基，或R1及R2 與彼等鍵結之碳原子一起形成(C3-C8)-環烷基，R3 代表-(CH2)m-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH，其中m及o彼此獨立代表0或1之整數，及其中在以R3代表的殘基中所含有之任何CH2-基團可經1或2個(C1-C4)-烷基殘基取代，X 代表CR4或N，R4 代表氫或鹵素，Z 代表鍵或具有1、2或3個碳原子之烷基鏈，從而使烷基鏈可經1、2或3個彼此獨立選自由羧基、胺基羰基及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代， 從而使烷基可依次經選自由羥基及羧基所組成之群組的取代基取代，Y 代表鍵、O、NH或S，A 代表(C6-C10)-芳基或5-至10-員雜芳基，從而使芳基及雜芳基經下式之取代基取代：
其中R1b、R2b及R3b彼此獨立代表氫、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基、4-、5-、6-或7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，從而使雜環基及雜芳基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-C(=NH)CH3及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，及從而使烷基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、羰氧基、胺基羰基、羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-CH(=NH)CH3、(C6-C10)-芳基、5-或6-員雜芳基及5-或6-員雜環基所組成之群組的取代基取代，從而使雜芳基及雜環基可依次經(C1-C4)-烷基取代，或R2b及R3b與彼等鍵結的氮原子一起形成包括1、2或3個另外選自N、O和S系列之雜原子的5-至7-員雜環，及R1b係如上文所定義， R4b代表氫、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，從而使胺基及羥基可經1或2個彼此獨立選自由(C1-C4)-烷基羰基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，及從而使烷基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-CH(=NH)CH3、(C1-C4)-烷基、(C6-C10)-芳基及5-或6-員雜芳基所組成之群組的取代基取代，R5b 代表氫或(C1-C4)-烷基，Q 代表鍵、CH2或NH，k 代表1或2之整數，及* 為與A代表的殘基之鍵聯位置，及從而使芳基及雜芳基可另外經1或2個彼此獨立選自由鹵素、氰基、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、胺基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或羧基所組成之群組的取代基取代，從而使烷基、烷氧基、烷基胺基、胺基烷基、羥基烷基及羧基可依次經選自由鹵素、(C1-C4)-烷基及羰基所組成之群組的取代基取代，及l 代表0或1之整數，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
本發明亦關於式(I)化合物，其中R1及R2 彼此獨立代表氫或(C1-C4)-烷基，或R1及R2 與彼等鍵結之碳原子一起形成(C3-C8)-環烷基，R3 代表-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH， 其中o為0或1之整數，及其中在以R3代表的殘基中所含有之任何CH2-基團可經1或2個(C1-C4)-烷基殘基取代，X 代表CH，Z 代表具有2或3個碳原子之烷基鏈，從而使烷基鏈可經1或2個彼此獨立選自由羧基、胺基羰基、甲基、羥甲基、羥乙基所組成之群組的取代基取代，Y 代表O，A 代表苯基或5-或6-員雜芳基，從而使苯基及雜芳基經下式之取代基取代：
其中R1b、R2b及R3b 彼此獨立代表氫、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基或4-、5-、6-或7-員雜環基，從而使雜環基可經1或2個彼此獨立選自由胺基、羧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，及從而使烷基可經1或2個彼此獨立選自由羥基、胺基、羧基、羰氧基、胺基羰基、羰基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、苯基、6-員雜芳基及5-或6-員雜環基所組成之群組的取代基取代，或R2b及R3b與彼等鍵結的氮原子一起形成包括1或2個氮原子之6-員雜環，及R1b為氫，R4b 代表氫或胺基，從而使胺基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代， R5b 代表氫，Q 代表鍵，k 代表1或2之整數，及* 為與A代表的殘基之鍵聯位置，及從而使苯基及雜芳基可另外經1或2個彼此獨立選自由鹵素、氰基、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基或羥基-(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，從而使羥基烷基可依次經羰基取代基取代，及l 代表0，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
本發明亦關於式(I)化合物，其中R1及R2 彼此獨立代表氫或甲基，R3 代表-(SO2)OH或-O-(SO2)OH，X 代表CH，Z 代表具有2或3個碳原子之烷基鏈，從而使烷基鏈可經1或2彼此獨立選自由羧基及甲基所組成之群組的取代基取代，Y 代表O，A 代表苯基或6-員雜芳基，從而使苯基及雜芳基經下式之取代基取代：
其中R1b及R2b 代表氫，R3b 代表氫、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基或4-、5-或6-員含氮雜環基，從而使烷基可經由選自由羥基、胺基、羧基、羰氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、-NH-CH(=NH)、 -NH-C(=NH)(NH2)、5-或6-員含氮雜芳基及5-或6-員含氮雜環基所組成之群組的取代基取代，Q 代表鍵，* 為與A代表的殘基之鍵聯位置，及從而使芳基及雜芳基另外可經1個選自由鹵素、氰基、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基或羥基-(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，l 代表0，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
本發明亦關於式(I)化合物，其中R1及R2 代表甲基，R3 代表-O-(SO2)OH，X 代表CH，Z 代表具有2個碳原子之烷基鏈，從而使烷基鏈可經羧基取代基取代，Y 代表O，A 代表經下式之取代基取代之苯基：
其中R1b及R2b 代表氫，R3b 代表胺基乙基、四氫吖唉、吡咯啶或哌啶，Q代表鍵，* 為與A代表的殘基之鍵聯位置，及l 代表0，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
本發明亦關於式(I)化合物，其中R1及R2 代表甲基， R3 代表-O-(SO2)OH，X 代表CH，Z 代表經羧基取代基取代之2個碳烷基鏈，Y 代表O，A 代表經下式之取代基取代之苯基：
其中R1b及R2b 代表氫，R3b 代表胺基乙基、四氫吖唉、吡咯啶或哌啶，Q 代表鍵，*為與A代表的殘基之鍵聯位置，及l 代表0，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
本發明特別關於式(I)化合物，其中A 代表選自下式之基團： 及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
本發明亦關於製備式(I)化合物之方法。本發明化合物可藉由在酸性條件下移除下式化合物之保護基而製備： 其中Pg代表保護基及R1-R3、A、l、X、Y和Z係如上文所定義。
酸性條件可包含將式(II)化合物在從0℃至100℃之溫度範圍下以甲酸、乙酸、三氟乙酸或氫氯酸處理從10分鐘至16小時之時間範圍，較佳地在30-60℃之溫度下以90%甲酸處理30-60分鐘。
式(II)化合物可藉由將下式化合物： 其中Pg代表保護基及A、l、X、Y和Z係如上文所定義，與下式化合物反應而合成： 其中R1、R2及R3係如上文所定義。
反應通常係在惰性溶劑中，在偶合試劑的存在下及適用時添加鹼，在從-20℃至80℃之溫度範圍下進行1-24小時，較佳地在20-30℃之 溫度下隔夜。惰性溶劑為例如二氯甲烷(DCM)、三氯甲烷、苯、甲苯、四氫呋喃(THF)、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺(DMF)、N,N-二甲基乙醯胺(DMA)、N-甲基吡咯啶-2-酮(NMP)和乙腈，以及前述溶劑之混合物。較佳的溶劑為N,N-二甲基甲醯胺。
適合的偶合試劑為例如碳二醯亞胺，諸如N,N'-二乙基-、N,N,'-二丙基-、N,N'-二異丙基-、N,N'-二環己基碳二醯亞胺、N-(3-二甲基胺基異丙基)-N'-乙基碳二醯亞胺-鹽酸鹽(EDC)、N-環己基碳二醯亞胺-N‘-丙氧基甲基-聚苯乙烯(PS-碳二醯亞胺)，或羰基化合物，諸如羰基二咪唑(CDI)，或1,2-唑錠化合物，諸如2-乙基-5-苯基-1,2-唑錠-3-硫酸鹽或2-第三丁基-5-甲基-異唑錠-過氯酸鹽，或醯基胺基化合物，諸如2-乙氧基-1-乙氧基羰基-1,2-二氫喹啉，或丙烷膦酸酐，或氯甲酸異丁酯，或雙-(2-酮基-3-唑啶基)-磷醯氯，或O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HBTU)、2-(2-酮基-1-(2H)-吡啶基)-1,1,3,3-四甲基脲鎓四氟硼酸鹽(TPTU)或O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽(HATU)，或1-羥基苯并三唑(HOBt)，或苯并三唑-1-氧基參(二甲基胺基)-鏻六氟磷酸鹽(BOP)，或苯并三唑-1-氧基參(吡咯啶基)-鏻六氟磷酸鹽(PyBOP)，或N-羥基琥珀醯亞胺，以及前述偶合試劑與或不與添加之鹼的混合物。在後者例子中，可使用無機和有機鹼二者。適合的鹼為例如碳酸鹽和碳酸氫鹽、三乙基胺、二異丙基乙基胺、N-甲基嗎啉、N-甲基哌啶或4-二甲基胺基吡啶。反應較佳地以碳二醯亞胺及1-羥基苯并三唑與或不與作為鹼添加之碳酸氫鈉的混合物進行。
式(III)化合物可以肟之較佳的Z-定向而選擇性地製備，該製備係藉由下式化合物： 其中Pg代表保護基，及X係如上文所定義，與下式化合物反應： 其中A、l、Y和Z係如上文所定義。
反應通常在質子性溶劑中或在含有至少一種質子性溶劑之溶劑混合物中，在從0℃至100℃之溫度範圍下進行1-24小時。適合的質子性溶劑為例如甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、水或乙酸。適合於形成混合物的溶劑為例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈和N,N-二甲基甲醯胺。反應較佳地在無水乙醇與氯仿的混合物中在20-30℃下進行隔夜。
式(IV)化合物可根據以下的參考文獻：J.Org.Chem.1982,47(26),5160-5167；WO 2007/65288；J.Antibiotics 1985,38(11),1536-1549；WO 2008/116813；Org.Proc.Res.Dev.2002,6(6),863-868；EP 336667；DE 3336262；BE 904699，或以熟諳本技藝者已知的方式改編參考之步驟而合成。
式(V)化合物可根據以下的參考文獻而合成：Chem.& Pharm.Bull.,1990,38(12),3476-3479；Bioorg.Med.Chem.,2007,38(21),6716-6732；Chem.& Pharm.Bull.,1990,38(12),3476-3479；或Bioorg.Med.Chem.,2007,38(21),6716-6732。
式(VI)化合物可藉由將下式化合物去保護而製備： 其中A、l、Y和Z係如上文所定義。
去保護反應通常係以肼、氨或甲基胺或其鹽或溶劑化物，在質子性溶劑中或在含有至少一種質子性溶劑之溶劑混合物中，在從0℃至 100℃之溫度範圍下進行1-24小時。質子性溶劑為例如甲醇、乙醇、異丙醇、第三丁醇、水或乙酸。適合於形成混合物的溶劑為例如二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、1,4-二烷、乙腈和N,N-二甲基甲醯胺。反應較佳地在20-30℃下以單水合肼在無水乙醇中進行2-6小時。
式(VII)化合物可藉由下式化合物： 其中Lg代表脫離基及A、l、Y和Z係如上文所定義。與N-羥基-酞醯亞胺反應而製備。
反應可按烷基化類型(Lg=鹵化物、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或類似者)或Mitsunobu類型(Lg=OH)反應來進行。烷基化類型反應通常係在無機或有機鹼的存在下，在非質子性溶劑中，在0℃至100℃之溫度範圍下進行1-24小時。
Mitsunobu類型反應通常係在三苯基膦和偶氮二羧酸烷基酯的存在下，在非質子性溶劑，在從0℃至100℃之溫度範圍下進行1-24小時。適合的非質子性溶劑為例如乙腈、四氫呋喃、二氯甲烷、三氯甲烷、1,4-二烷、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺和N-甲基-吡咯啶-2-酮。反應較佳地在三苯基膦和偶氮二羧酸二異丙酯的存在下，在無水四氫呋喃中，在0℃至30℃下之Mitsunobu條件(Lg=OH)下進行2-6小時。
在可替代的較佳方法中，反應係在碳酸鉀或1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)的存在下，在乙腈或N,N-二甲基甲醯胺中，在20℃至80℃下之烷基化反應條件下進行2-16小時。較佳的式(VIII)化合物之實例為下式化合物： 其中Pg代表烷基-或芳基烷基酯保護基及A係如上文所定義。
式(VIIIa)及(VIIIb)化合物可藉由將下式化合物中的氰基轉化成必要的經取代或未經取代之脒官能性而合成： 其中Pg代表烷基-或芳基烷基酯保護基。
將氰基(雜)芳基轉化成對應之脒可在不同的酸性及鹼性條件範圍下達成。
一種可能性是將氰基(雜)芳基在0℃至30℃下以質子性溶劑中(如甲醇或乙醇)的氫氯酸氣體處理2-24小時。接著將所形成之醯胺酸O-烷基酯中間物在相同的溶劑中，在20℃至50℃下以氨溶液或胺處理1-16小時。氫氯酸氣體亦可自乙醯氯或亞硫醯氯當場形成；亦可使用在鹼(如三乙基胺或二異丙基乙基胺)存在下的氯化銨代替氨溶液。
另一種可能性是將氰基(雜)芳基與胺、氯化銨或胺鹽在三甲基銨的存在下，在非質子性溶劑中(如甲苯或二氯苯)，在20℃至120℃下反應1-16小時。
另一種選擇是將氰基(雜)芳基在20℃至80℃下以極性溶劑中(如乙醇、水或二甲亞碸或前述溶劑之混合物)的羥胺處理1-16小時。接著將所形成之醯胺肟中間物使用氫在鈀/碳上，在乙酸中，在20℃至50℃下經4-24小時脫氧。可使用在三乙基胺或二異丙基乙基胺存在下的羥胺鹽酸鹽代替羥胺；脫氧亦可使用共溶劑(如甲醇、乙醇或1,4-二烷)或以額外的乙酸酐進行。
另一種選擇是將氰基(雜)芳基在20℃至50℃下以對應之醇中的烷醇化鈉(較佳為甲醇中的甲醇鈉)處理2-20小時。接著將所形成之醯胺酸O-烷基酯中間物以氨溶液或胺處理，如上文所述。
另一種選擇是將氰基(雜)芳基在0℃至20℃下，在惰性溶劑(如四氫呋喃)中以六甲基二矽氮化鋰處理2-20小時。接著將所形成的經矽基保護之脒中間物藉由在0℃至20℃下以在極性溶劑中的酸(較佳為乙醇中 的氫氯酸)處理1-16小時而去保護。六甲基二矽氮化鋰可從例如正丁基鋰及六甲基二矽氮烷而藉此當場形成。
式(IXa)及(IXb)化合物可從下式化合物合成： 該合成係藉由改編文獻中所報導之烷基化步驟，例如在J.Am.Chem.Soc.2009,131(10),3762-3771和WO 2008096189中，或藉由改編文獻中所報導之環氧化物開環步驟，例如在ChemMedChem.2007,2(5),641-654；Heterocycles 2005,65(11),2667-2674和Tetrahedron Lett.2001,42(50),8743-8745中。
在進行烷基化反應或環氧化物開環之前，亦可將式(X)化合物先使用上文詳述之方法轉化成對應之脒。
本發明化合物顯示不可能預測的有價值之藥理效果範圍。
該等化合物因此適合用作為治療及/或預防人類和動物中的疾病之藥劑。
本發明化合物特別以有利的抗菌效果程度顯出特色。
本發明因此進一步關於本發明化合物用於治療及/或預防由細菌(尤其為革蘭陰性菌)所引起的疾病之用途。
本發明進一步關於本發明化合物用於治療及/或預防疾病(尤其為上述疾病)之用途。
本發明進一步關於本發明化合物用於製造供治療及/或預防疾病(尤其為細菌感染和特別為下述疾病)的藥劑之用途。
本發明進一步關於使用治療有效量之本發明化合物治療及/或預防疾病(尤其為細菌感染和特別為下述疾病)之方法。
本發明化合物展現對抗革蘭陰性菌及與低毒性組合的經選擇之革蘭陽性菌的抗菌廣效性。本發明化合物特別有用於預防及治療由例如下列病原體或下列病原體之混合物所引起的局部和全身感染之人類及獸醫用藥劑：革蘭陽性需氧菌：包括但不限於葡萄球菌屬(Staphylococcus spp.)(金黃色葡萄球菌(S.aureus))、鏈球菌屬(Streptococcus spp.)(肺炎鏈球菌(S.pneumoniae)、化膿性鏈球菌(S.pyogenes)、無乳鏈球菌(S.agalactiae)、鏈球菌組C和G)，以及枯草桿菌屬(Bacillus spp.)和單核球增多性李斯特菌(Listeria monocytogene)。
革蘭陰性需氧菌：腸桿菌科，包括但不限於大腸桿菌屬(Escherichia spp.)(大腸桿菌)、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter spp.)(佛氏檸檬酸桿菌(C.freundii)、克氏檸檬酸桿菌(C.diversus))、克雷伯氏菌屬(Klebsiella spp.)(克雷白氏肺炎菌(K.pneumoniae)、產酸克雷伯氏菌(K.oxytoca))、腸桿菌屬(Enterobacter spp.)(陰溝腸桿菌(E.cloacae)、產氣腸桿菌(E.aerogenes))、摩氏摩根菌(Morganella morganii)、蜂房哈夫尼菌(Hafnia alvei)、沙雷氏菌屬(Serratia spp.)(黏質沙雷氏菌(S.marcescens))、變形桿菌屬(Proteus spp.)(奇異變形桿菌(P.mirabilis)、普通變形桿菌(P.vulgaris)、彭氏變形桿菌(P.penneri))、普羅威登斯菌屬(Providencia spp.)(斯氏普羅威登斯菌(P.Stuartii)、雷氏普羅威登斯菌(P.rettgeri))、耶爾森氏菌屬(Yersinia spp.)(小腸結腸炎耶爾森氏菌(Y.enterocolitica)、假結核病耶爾森氏菌(Y.pseudotuberculosis))、沙氏桿菌屬(Salmonella spp.)、志賀桿菌屬(Shigella spp.)，及亦為非發酵菌，包括但不限於假單胞菌屬(Pseudomonas spp.)(綠膿桿菌(P.aeruginosa))、伯克霍爾德菌屬(Burkholderia spp.)(洋蔥伯克霍爾德菌(B.Cepacia))、嗜麥芽窄食單胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)和不動桿菌屬(Acinetobacter spp.)(鮑氏不動桿菌(A.baumannii)、不動桿菌gen.sp.13TU、不動桿菌gen.sp.3)，以及博德氏球桿菌屬(Bordetella spp.)(支氣管炎博德氏桿菌(B.bronchiseptica))、卡他莫拉菌(Moraxella catarrhalis)和嗜肺性退伍軍人桿菌(Legionella pneumophila)；另外為產氣單孢桿菌屬(Aeromonas spp.)、嗜血桿菌屬(Haemophilus spp.)(流感嗜血桿菌(H.influenzae))、雙球菌屬(Neisseria spp.)(淋病雙球菌(N.gonorrhoeae)、腦膜炎雙球菌(N.meningitidis))，以及產鹼桿菌屬(Alcaligenes spp.)(包括木糖氧化產鹼菌(A.xylosoxidans))、巴斯德菌屬(Pasteurella spp.)(兔巴斯德菌(P.multocida))、弧菌屬(Vibrio spp.)(霍亂弧菌(V.cholerae))、空腸曲桿菌(Campylobacter jejuni)和幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori)。
而且，抗菌廣效性亦嚴格地涵蓋厭氧菌，包括但不限於擬桿菌屬(Bacteroides spp.)(脆弱擬桿菌(B.fragilis))、消化鏈球菌屬(Peptostreptococcus spp.)(厭氧消化鏈球菌(P.anaerobius))、普雷沃氏菌屬(Prevotella spp.)、布氏桿菌屬(Brucella spp.)(牛布氏桿菌(B.abortus))、卟啉單胞菌屬(Porphyromonas spp.)和梭菌屬(Clostridium spp.)(產氣莢膜梭菌(Clostridium perfringens))。
上述名單之病原體僅為示例而已且不視為以任何方式限制。可由該等病原體引起且可以根據本發明的化合物預防、改進或治癒之疾病的實例為例如：呼吸道感染，諸如下呼吸道感染、囊性纖維化病患中的肺感染、慢性支氣管炎急性發作，社區感染型肺炎(CAP)、院內型肺炎(包括呼吸器相關型肺炎(VAP))、上呼吸道疾病、瀰漫性泛細支氣管炎、扁桃體炎、咽炎、急性鼻竇炎和中耳炎，包括乳突炎；尿道和生殖道感染，例如膀胱炎、尿道炎、腎盂腎炎、子宮內膜炎、前列腺炎、輸卵管炎和附睾炎；眼部感染，諸如結膜炎、角膜潰瘍、虹膜睫狀體炎和放射狀角膜切開術的病患手術後感染；血液感染，例如敗血症；皮膚和軟組織感染，例如感染性皮炎、傷口感染、燒傷感染、蜂窩性組織炎、毛囊炎和膿皰病；骨和關節感染，諸如骨髓炎和化膿性關節炎；胃腸道感染，例如痢疾、腸炎、結腸炎、壞死性腸炎和肛門直腸感染；腹腔內感染，諸如傷寒、感染性腹瀉病、患有闌尾炎的腹膜炎、骨盆腔腹膜炎和腹腔膿腫；口腔區感染，例如牙科手術後感染；其他感染，例如類鼻疽、感染性心內膜炎、肝膿腫、膽囊炎、膽管炎、乳腺炎，以及腦膜炎和神經系統感染。
除了人類以外，亦可治療在動物中的細菌感染，諸如靈長類動物、豬、反芻動物(牛、綿羊、山羊)、馬、貓、狗、家禽(諸如母雞、火雞、鵪鶉、鴿子、觀賞鳥類)，以及生產及觀賞魚類、爬行類和兩棲類動物。
本發明化合物可以全身性及/或局部性起作用。可將該等化合物出於此目的而以適合的方式投予，諸如非經腸、肺內、鼻內、舌下、舌部、頰內、直腸、皮膚、穿透皮膚、結膜、耳或作為植體或支架。
本發明化合物可就該等投予途徑而以適合的投予形式投予。
非經腸投予可以避開吸收步驟(例如，靜脈內、動脈內、心 臟內、脊椎內或腰椎內)或包含吸收步驟(例如，肌肉內、皮下、皮內、經皮(percutaneous)或腹腔內)來進行。適合於非經腸投予之投予形式尤其為溶液、懸浮液、乳液、凍乾物或無菌粉劑形式之注射和輸注用製劑。
適合於其他投予途徑之形式為例如吸入用醫藥形式(尤其為粉劑吸入器、氣霧器)、鼻內滴劑、溶液、噴霧；用於舌部、舌下或頰內投予之錠劑、薄膜/糯米紙囊劑或膠囊；栓劑、耳部或眼部用製劑、陰部膠囊、水性懸浮液(洗液、震盪混合物)、親脂性懸浮液、軟膏、乳膏、穿透皮膚治療系統(諸如貼布)、乳製品、糊劑、泡沫、粉塵、植體或支架。
可將本發明化合物轉化成所述之投予形式。這可藉由與惰性、無毒性的醫藥上可接受之賦形劑混合的本身已知方式進行。該等賦形劑尤其包括載劑(例如，微結晶纖維素、乳糖、甘露醇)、溶劑(例如，液體聚乙二醇)、乳化劑和分散劑或濕潤劑(例如，十二烷基硫酸鈉、聚氧山梨糖醇油酸酯)、結合劑(例如，聚乙烯基吡咯啶酮)、合成和天然聚合物(例如，白蛋白)、穩定劑(例如，抗氧化劑，諸如抗壞血酸)、著色劑(例如，無機顏料，諸如氧化鐵)和味道及/或氣味矯正劑。
本發明進一步關於包含通常與一或更多種惰性、無毒性的醫藥上可接受之賦形劑一起的至少一種本發明化合物之藥劑，以及彼等出於前述目的之用途。
本發明進一步關於包含至少一種本發明化合物與至少一種另外的活性化合物組合之藥劑，以及彼等出於前述目的之用途。
另外的活性化合物之實例包括β-內醯胺酶抑制劑。
欲與本發明化合物組合使用之適合的β-內醯胺酶抑制劑之實例包括克拉維酸(clavulanic acid)、塔唑巴坦(tazobactam)、舒巴坦(sulbactam)、阿維巴坦(avibactam)(NXL-104)和MK-7655。
欲投予之本發明化合物的最少量為治療有效量。術語〝治療有效量〞意指在人類或動物中避免細菌感染之攻擊、減輕該細菌感染之症狀、停止該細菌感染之進展及/或消除該細菌感染的化合物量。
用於成人之本發明化合物的有效給藥方案典型為約50毫克至約3000毫克式(I)化合物之單一劑量；在另一具體例中，有效的單一劑量為約100毫克至約2000毫克。在另一具體例中，有效的單一劑量為約500 毫克至約1200毫克。典型地以每天提供1至4次劑量。在一個具體例中，以每天提供3次劑量。在一些例子中，可能有必要使用超出這些限制的劑量。
不過，在適當的情況下可能有必要偏離所指定之量，特別以體重、投予途徑、對活性成份的個體反應、製劑類型及進行投予的時間或間隔為函數。因此，在一些例子中，可能低於前述的最小量就足夠了，但是在其他的例子中，必須超過所述的上限。在投予更大量的例子中，可能建議將該等量分配在一天內的多個單一劑量中。
在下列試驗和實例中的百分比數據為重量百分比，份為重量份，除非另有其他指定。溶劑比、稀釋比和液體/液體溶液之濃度數據在各例子中以體積為基準。所述之〝w/v〞意指〝重量/體積〞。因此，例如〝10% w/v〞意指100毫升溶液或懸浮液含有10公克物質。
實例 縮寫
δ：以ppm計之化學位移
br s：在NMR中的寬單峰
CDCl3：氘化氯仿
d：在NMR中的二重峰
dd：在NMR中的雙二重峰
DCM：二氯甲烷
DMF：N,N-二甲基甲醯胺
DMSO：二甲亞碸
EtOAc：乙酸乙酯
ES-：在電噴霧電離質譜法中的陰離子模式
ES+：在電噴霧電離質譜法中的陽離子模式
g：公克
h：小時
HPLC：高性能液相層析術
Hz：赫茲
J：在NMR中的偶合常數
L：公升
M：莫耳濃度
m：在NMR中的多重峰
mg：毫克
MHz：百萬赫茲
min：分鐘
mL：毫升
mmol：毫莫耳
mol：莫耳
MS：質譜法
N：當量濃度
NMR：核磁共振
q：在NMR中的四重峰
s：在NMR中的單峰
t：在NMR中的三重峰
t-BuOH：第三丁醇
TFA：三氟乙酸
THF：四氫呋喃
TLC：薄層層析術
TMS：四甲基矽烷
分析方法
所有的1H及19F NMR光譜係記錄在分別以400MHz用於1H及376MHz用於19F操作之Varian Oxford AS 400 NMR上。NMR數據係以相對於作為內標準的四甲基矽烷(TMS)之化學位移記錄。NMR光譜係在含有0.05%之TMS的CDCl3中，含有0.05%之TMS的CD3OD中，或含有0.03%之TMS的DMSO-d6中運行。
HPLC分析係使用Waters 2695分離機型及Waters 2996光二極體陣列檢測器系統，或包括Waters 717plus自動取樣器的Waters 600控制器及Waters 2996光二極體陣列檢測器系統在Atlantis T3-C18-3μm-4.6x150mm管柱上以乙腈/水性0.1% H3PO4梯度，在22℃下及以1毫升/分鐘之流速進行。
製備性HPLC係在利用Waters Prep HPLC控制器及Waters 2487雙波吸收檢測器的Waters Prep LC 2767系統上的Gem-C-18-10μm-50x100mm(70毫升/分鐘之流速)、X-Bridge-C-18-5μm-30x100mm(42毫升/分鐘之流速)、Ace-C-18-5μm-30x250mm(40毫升/分鐘之流速)或GemNX-C-18-10μm-50x250mm(80毫升/分鐘之流速)管柱上使用乙腈/水性0.1%三氟乙酸梯度或乙腈/水性0.1%甲酸梯度，在22℃下進行。
質譜係記錄在使用ES-或ES+電離模式之Waters 2795分離機型上。
管柱層析術係使用Desican Inc.Silica Gel：CC Grade(230-400網目)進行。
通常使用未進一步純化之市售溶劑和試劑。將所有的產物在特性化及後續的合成步驟中使用之前乾燥。
通用合成方法 1. β-內醯胺建構單元之合成 1.1 (3S,4S)-3-胺基-4-甲基-2-酮基四氫吖唉-1-磺酸
化合物1_1_1係根據David M.Floyd,Alan W.Fritz,Josip Pluscec,Eugene R.Weaver,Christopher M.Cimarusti J.Org.Chem.,1982,47(26),5160-5167而合成。
1.2 (3S,4S)-3-胺基-4-甲基-1-(磺氧基)四氫吖唉-2-酮
化合物1_2_1係根據WO 2007/65288而合成。
1.3 (3S,4R)-3-胺基-4-甲基-2-酮基四氫吖唉-1-磺酸
化合物1_3_1係根據David M.Floyd,Alan W.Fritz,Josip Pluscec,Eugene R.Weaver,Christopher M.Cimarusti J.Org.Chem.,1982,47(26),5160-5167而合成。
1.4 (3S,4R)-3-胺基-4-甲基-1-(磺氧基)四氫吖唉-2-酮
將L-別蘇胺酸(allothreonine)(3.0公克，25.1毫莫耳)添加至室溫下的氫氧化鉀溶液(2.53公克，45.1毫莫耳，在28毫升水中)中且將混合物使用冰浴冷卻至24℃。接著將二碳酸二-第三丁酯溶液(Boc2O，6.02公克，在15毫升t-BuOH中)經20分鐘分批添加至未冷卻之無色反應混合物中，以形成白色混濁溶液。接著將反應混合物在室溫下攪拌5小時，直到TLC(15：15：1之乙腈/丙酮/乙酸)顯示沒有任何起始材料存在為止。接著經7分鐘分批添加O-苯甲氧基羥胺鹽酸鹽(6.0公克，37.6毫莫耳)，接著分批添加6.0N HCl(4毫升)，維持pH 4(白煙)，接著將1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(4.81公克，25.1毫莫耳)分批添加至反應混合物中，同時冷卻。將反應混合物留置在室溫下攪拌隔夜，以氯化鈉飽和且以 乙酸乙酯(2 x 200毫升)萃取。將有機萃取物合併，經乾燥MgSO4，過濾，蒸發至乾燥且在真空下乾燥，以供給成為黏性油的1_4_2(6.5公克，79.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.02(d,J=5.8Hz,3 H),1.36(s,9 H),3.49-3.83(m,1 H),3.56-3.70(m,1 H),4.70-4.81(m,2 H),4.86(d,J=4.6Hz,1 H),6.73(d,J=8.5Hz,1 H),7.29-7.42(m,5 H),11.09(s,1 H)。
將二偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，0.51毫升，3.08毫莫耳)經5分鐘逐滴添加至室溫下在THF(40毫升)中的化合物1_4_2(1.0公克，3.08毫莫耳)及三苯基膦(0.81公克，3.08毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在50℃下加熱6小時且濃縮，得到黏性油，將其以乙酸乙酯/己烷(40：60)溶析之管柱層析術純化，得到化合物1_4_3(0.30公克，31.7%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.01(d,J=5.8Hz,3 H),1.38(s,9 H),3.87-4.11(m,1 H),4.62(dd,J=9.3及5.1Hz,1 H),4.78-5.02(m,2 H),7.21-7.51(m,5 H),7.64(d,J=9.3Hz,1 H)。
將10% Pd/C(100毫克，濕式)添加至乙醇(100毫升)中的化合物1_4_3(1.0公克，3.26毫莫耳)之溶液中且將混合物在30psi下經3小時氫化。TLC(1：1之己烷中的乙酸乙酯)顯示反應完成。將觸媒經由矽藻土床過濾而移除且以甲醇(2 x 50毫升)清洗。將過濾物在減壓下濃縮，得到成為固體的化合物1_4_4(0.7公克，99%)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.05(d,J=6.2Hz,3 H),1.37(s,9 H),3.69-4.09(m,1 H),4.60(dd,J=8.9及5.1Hz,1 H),7.62(d,J=9.3Hz,1 H),9.92-10.40(m,1 H)。
將三氧化硫-吡啶複合物(1.76公克，11.09毫莫耳)添加至無水吡啶(20毫升)中的化合物1_4_4(2.0公克，9.24毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物在真空下濃縮，得到泡沫，將其以二氯甲烷(10毫升)及己烷(30毫升)濕磨，得到成為白色固體的化合物1_4_5(3.46公克)，將其直接用於下一步驟中。
將化合物1_4_5(3.46公克，9.21毫莫耳)溶解在0.5M磷酸二氫鈉溶液(100毫升)中，以乙酸乙酯(2 x 100毫升)萃取且將乙酸乙酯萃取 物棄置。將硫酸四正丁基銨(3.13公克，9.21毫莫耳)一份添加至水層中。將混合物在室溫下攪拌1小時且以二氯甲烷(2 x 50毫升)萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到成為泡沫的化合物1_4_6(4.0公克)，將其直接用於下一步驟中。
將化合物1_4_6(4.00公克，7.41毫莫耳)溶解在98%甲酸(16毫升)中且將混合物在室溫下攪拌3小時。在數分鐘後開始形成白色沉澱物。將二氯甲烷(30毫升)添加至反應混合物中，將混合物冷卻至0-5℃且保存在冰箱中隔夜。將所形成的白色沉澱物以過濾分離且在真空下乾燥，得到化合物1_4_7(1.00公克，75.8%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.32(d,J=6.2Hz,3 H),4.30-4.42(m,1 H),4.50(d,J=5.0Hz,1 H),8.31-9.20(m,3 H)。
1.5 (3S)-3-胺基-4,4-二甲基-1-(磺氧基)四氫吖唉-2-酮
乙醯氯(AcCl，96.0毫升，1.35莫耳)經15分鐘逐滴添加至0℃下預冷卻之甲醇(650毫升)中。將溶液額外攪拌5分鐘且接著分批添加固體D-絲胺酸(51.0公克，0.49莫耳)。將所得混合物在回流下加熱2小時，接著冷卻至室溫且在減壓下移除溶劑。將所獲得的固體以3：1之己烷/醚(300 毫升)濕磨，得到成為灰白色固體的化合物1_5_2，將其在真空下的烘箱中經隔夜徹底乾燥，得到成為白色固體的化合物1_5_2(87.0公克，99%)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ=3.72(s,3H),3.81(br.s,2H),4.07(s,1H),5.6(br.s,1H),8.78(br.s,2H)。
將三乙基胺(TEA，183毫升，1.3莫耳)逐滴添加至0℃下在THF(3公升)中的化合物1_5_2(94.0公克，0.605莫耳)之溶液中。將THF(500毫升)中的二碳酸二-第三丁酯(135.0公克，0.65莫耳)之溶液在相同的溫度下經1.5小時期間逐滴添加至所得濃稠的白色懸浮液中。將反應混合物在室溫下攪拌16小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物分溶在二乙基醚(3公升)與碳酸氫鈉飽和水溶液(3公升)之間。將水層以二乙基醚(3 x 2公升)萃取，將有機萃取物合併且經硫酸鈉乾燥，過濾且將過濾物在減壓下濃縮，得到成為黏性油的化合物1_5_3(134.0公克，75%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.42(s,9H),3.80(s,3H),3.90(m,2H),4.38(br.s,1H),5.44(br.s,1H)。
將在二乙基醚中的3.0M MeMgBr溶液(450毫升，1.35莫耳)逐滴添加至-78℃下在二乙基醚(2公升)中的化合物1_5_3(50.0公克，0.23莫耳)之冷卻溶液中。容許反應混合物到達室溫，在室溫下攪拌1小時且接著倒入氯化銨飽和水溶液(2.5公升)中。將有機層分離且將水層以乙酸乙酯(3 x 2公升)萃取。將合併的有機層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在減壓下濃縮。將殘餘物以二乙基醚/己烷(1：2，500毫升)濕磨且在冰浴中冷卻。將沉澱的固體以過濾分離，得到成為無色固體的化合物1_5_4(33.0公克，66%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.25(s,3 H),1.35(s,3 H),1.43-1.48(m,9 H),2.49(br.s,1 H),2.62(br.s,1 H),3.47(d,J=8.9Hz,1 H),3.76-3.86(m,1 H),3.98-4.09(m,1 H),5.37(br.s,1 H)。
將2,2,6,6-四甲基哌啶1-氧基(TEMPO，2.3公克，15毫莫耳)添加至乙腈(750毫升)中的化合物1_5_4(33.0公克，150毫莫耳)與磷酸鈉緩衝液(600毫升，0.7M溶液，pH 6-7)之混合物中且將所得混合物加熱至35℃。接著將混合物以同時添加的次氯酸鈉溶液(34.2公克，在150毫升水中)及60滴非常稀釋的次氯酸鈉溶液(在100毫升水中的3毫升市售溶液) 處理。將混合物在35℃下攪拌隔夜，冷卻至室溫，以檸檬酸(~15公克，pH 3)處理，以氯化鈉飽和且以乙酸乙酯(3 x 2公升)萃取。將有機萃取物合併且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在1.5公升2M碳酸鈉溶液中且以乙酸乙酯(2 x 2公升)清洗。將水層冷卻至0℃，將pH使用2M H3PO4溶液調整至3.0且將溶液以氯化鈉飽和。將所得混合物以乙酸乙酯(3 x 2公升)萃取，將有機相合併，乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到成為無色固體的化合物1_5_5(28.4公克，81%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.15(s,3 H),1.17(s,3 H),1.39(s,9 H),3.86(d,J=8.6Hz,1 H)6.52(d,J=8.9Hz,1 H)。
將二環己基碳二醯亞胺(DCC，19.5公克，94.3毫莫耳)添加至室溫下在N,N-二甲基甲醯胺中的化合物1_5_5(20.0公克，85.7毫莫耳)之溶液中，接著添加1-羥基苯并三唑(HOBt，12.7公克，94.3毫莫耳)。將所得混合物在室溫下攪拌30分鐘且添加O-苯甲基羥胺鹽酸鹽(15.1公克，94.3毫莫耳)，接著添加碳酸氫鈉(18.0公克，214.3毫莫耳)。將反應混合物在室溫下攪拌24小時且經由矽藻土床過濾，以乙酸乙酯(2 x 50毫升)清洗且在減壓下濃縮。將殘餘物以己烷中的30-40%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化，得到成為無色固體的化合物1_5_6(24.5公克，84.5%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.05(s,3 H),1.08(s,3 H),1.26(s,9 H),3.74(d,J=9.3Hz,1 H),4.62(br.s,1 H),4.72(s,2 H),6.42(d,J=8.9Hz,1 H),7.26-7.47(m,5 H),11.03(br.s,1 H)。
將三氧化硫-吡啶複合物(58.7公克，0.368莫耳)分批添加至0℃下在吡啶(1公升)中的化合物1_5_6(96.0公克，0.283莫耳)之溶液中且將混合物攪拌2小時。在真空下移除吡啶且將殘餘物以二乙基醚/己烷(1：10，1公升)濕磨，以移除大部分的吡啶。將碳酸鉀溶液(240公克，在1.2公升水)及500毫升乙酸乙酯添加至固體中間物中。將所得混合物在回流下加熱2小時，冷卻至室溫且將乙酸乙酯層分離。將水層以乙酸乙酯(2 x 200毫升)萃取且將合併的乙酸乙酯層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以己烷中的30-40%乙酸乙酯溶析之管柱層析術純化。將所欲餾份合併且濃縮。將殘餘物以己烷中的10%醚(~400毫升)濕磨，得到成為無色固體的化合物1_5_7(58.1公克，64%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.08(s,3H),1.32(s,3H),1.43(s,9H),4.30(d,J=6.8Hz,1H),4.96(s,2H),7.40(m,5H)。
將5% Pd/C(6.0公克，濕式，~50%水)添加至甲醇(600毫升)中的化合物1_5_7(30.0公克，93.6毫莫耳)之溶液中且將混合物在50psi下經1小時氫化。TLC(1：1之己烷中的乙酸乙酯)顯示反應完成。將觸媒經由矽藻土床過濾而移除且以甲醇(2 x 100毫升)清洗。將過濾物在真空下濃縮且將所得固體以己烷中的10%醚(100毫升)濕磨，過濾且在真空中乾燥，得到成為無色固體的化合物1_5_8(21.9公克，定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.17(s,3H),1.31(s,3H),1.41(s,9H),4.21(d,J=6.8Hz,1H),7.71(d,J=6.8Hz,1H),10.01(br.s,1H)。
將三氧化硫-吡啶複合物(39.7公克，0.249莫耳)添加至0℃下在吡啶(500毫升)中的化合物1_5_8(50.0公克，0.217莫耳)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時且在真空下濃縮，得到成為泡沫的化合物1_5_9(106.0公克)，將其溶解在4公升0.5M KH2PO4溶液中且以二氯甲烷(2 x 400毫升)萃取。將水層冷卻至0℃且添加硫酸四正丁基銨(84.8公克，0.249莫耳)。將所得混合物在0-5℃下攪拌1小時且以二氯甲烷(5 x 500毫升)萃取。將合併的二氯甲烷層以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空下濃縮，得到成為泡沫的中間物1_5_10(115.0公克)，將其溶解在96%甲酸(500毫升)中且將所得混合物在室溫下攪拌4小時。在數分鐘後開始形成白色沉澱物。將二氯甲烷(500毫升)添加至反應混合物中，將混合物冷卻至0-5℃且保存在冰箱中經整個週末。將白色沉澱物以過濾分離且在真空下乾燥，以供給成為無色固體的化合物1_5_11(24.5公克，經3個步驟的53%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,3H),1.43(s,3H),4.15(s,1H),8.80(br.s,2H)。
1.6 {[(3S,4S)-3-胺基-4-甲基-2-酮基四氫吖唉-1-基]氧基}甲烷磺酸
將二碳酸二-第三丁酯(56.7公克，59.7毫升，0.23莫耳，Aldrich)逐滴添加至0℃下在THF(200毫升)中的L-蘇胺酸1_6_1(23.8公克，0.2莫耳)之溶液及2N氫氧化鈉水溶液(120毫升)中。將所得混合物在0℃下攪拌至室溫隔夜且在減壓下濃縮，以移除溶劑。將殘餘物以固體氯化銨飽和，冷卻至0℃，以1N氫氯酸酸化至pH 3且以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。將合併的有機層以水(200毫升)及食鹽水(200毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物以己烷(300毫升)處理且過濾，得到成為無色固體的1_6_2(39.7公克，91%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.06(d,J=6.2Hz,3 H),1.37(s,9 H),3.86(dd,J=9.1及3.3Hz,1 H),3.98-4.08(m,1 H),6.29(d,J=9.3Hz,1 H)。
將(胺氧基)甲烷磺酸化合物1_6_3(5.9公克，46.4毫莫耳)添加至0℃下在THF(50毫升)及水(100毫升)中的化合物1_6_2(9.4公克，42.9毫莫耳)之溶液中，將混合物的pH使用1N氫氧化鉀水溶液調整至4.5且經20分鐘緩慢添加在水(30毫升)中的N-(3-二甲基胺基丙基)-N-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽(EDCI，9.3公克，47.1毫莫耳)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時，同時以1N硫酸調整至pH 4.0-4.5。添加硫酸氫化四丁基銨(14.5公克，42.9毫莫耳，Aldrich)，將pH使用1N硫酸調整至3且將混合物以氯仿(5 x 100毫升)萃取。將合併的氯仿層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製化合物1_6_4(17.5公克)，將其溶解在水(20毫升)中且在以水溶析之Dowex 50WX4 Na形式離子交換樹脂(200毫升)管柱上純化。收集第 一份400毫升水餾份且凍乾，得到成為黃色固體的1_6_5(6.93公克，46%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.01(d,J=6.2Hz,3 H),1.38(s,9 H),3.72-3.91(m,2 H),4.24(s,2 H),4.85(br.s,1 H),6.37(d,J=8.6Hz,1 H),7.40(s,1 H),11.25(br.s,1 H)。
將甲烷磺醯氯(MsCl，0.72公克，6.3毫莫耳)經由注射器逐滴添加至0℃下在吡啶(60毫升)中的1_6_5(2.0公克，5.71毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在水(10毫升)中，添加硫酸氫化四丁基銨(1.87公克，5.5毫莫耳)，將pH以1N硫酸調整至3且將混合物以氯仿(5 x 30毫升)萃取。將合併的氯仿層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到淺棕色固體。MS顯示所獲得的產物為化合物1_6_6、化合物1_6_5之N,N,N-三丁基丁烷-1-銨鹽與二-Ms副產物之混合物。以未進一步純化之混合物用於下一步驟中。
將丙酮(10毫升)中的1_6_6(3.1公克，4.8毫莫耳)之溶液逐滴添加至回流下在丙酮(90毫升)中的碳酸鉀(3.0公克，21.7毫莫耳)之懸浮液中。將所得混合物保持在回流下4小時。在冷卻至室溫之後，將反應混合物過濾。將過濾物在減壓下濃縮，得到粗中間物1_6_7，將其溶解在0.5M KH2PO4水溶液(15毫升)中，將pH使用1N硫酸調整至3且將混合物以二氯甲烷(6 x 50毫升)萃取。將合併的二氯甲烷層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解在水(10毫升)中且在以水溶析之Dowex 50WX4 Na形式離子交換樹脂(200毫升)管柱上純化。收集第一份500毫升水餾份且凍乾，得到成為黃色固體的1.3公克粗製產物。MS顯示所獲得的產物為化合物1_6_8與化合物1_6_5之混合物。以未進一步純化之此混合物用於下一步驟中。
將三氟乙酸(TFA，10毫升)添加至0℃下在二氯甲烷(5毫升)及苯甲醚(5毫升)中的來自先前步驟之混合物的化合物1_6_8(1.2公克，3.6毫莫耳)之懸浮液中。將所得混合物在0℃下攪拌1小時且在減壓下濃縮。將殘餘物與苯(10毫升)攪拌且蒸發兩次，以二氯甲烷清洗且在真空中乾燥，得到粗製化合物1_6_9(1.6公克，定量，具有少量殘餘的三氟乙酸)。以未進一步純化的此47%純度之材料用於下一步驟中。
1H NMR是複雜的，因為所獲得的產物為化合物1_6_9與化合物1_6_5之混合物。
MS(ES-)m/z：[M-Na]-以C5H9N2O5S之計算值：209.02。實測值：209.11。
1.7 {[(3S)-3-胺基-4,4-二甲基-2-酮基四氫吖唉-1-基]氧基}甲烷磺酸
將氯甲基甲基硫(1.15毫升，13.8毫莫耳)逐滴添加至室溫下在N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)中的碘化鉀(2.29公克，13.8毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時且添加{(3S)-4,4-二甲基-1-羥基-2-酮基四氫吖唉-3-基}胺基甲酸第三丁酯1_7_1(1.60公克，6.94毫莫耳)，接著添加碳酸鉀(1.90公克，13.8毫莫耳)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物倒入冰水(200毫升)中且以乙酸乙酯(3 x 30毫升)萃取。將合併的乙酸乙酯層以水及食鹽水清洗，乾燥(硫酸鈉)且在減壓下濃縮。將殘餘物以6：1~3：1之己烷-乙酸乙酯溶析之矽膠管柱層析術純化，得到成為黃色油的化合物1_7_2(1.73公克，86%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.33(s,3 H),1.45(s,9 H),1.54(s,3 H),2.28(s,3 H),4.39(d,J=6.6Hz,1小時，4.96(s,2 H),5.10(d,J=6.6Hz,1 H)。
將二氯化硫(0.71毫升，8.78毫莫耳)逐滴添加至-78℃下在二氯甲烷(50毫升)中的化合物1_7_2(1.70公克，5.85毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在-78℃下攪拌15分鐘且接著在室溫下15分鐘。將反應混合物冷卻至-78℃且逐滴添加N-乙基二異丙基胺(DIPEA，10.1毫升，58.5毫莫耳)， 接著添加硫代乙酸(AcSH，2.1毫升，29.3毫莫耳)。將所得混合物在-78℃下攪拌15分鐘且接著在-78℃至室溫下攪拌1小時。將反應混合物倒入碳酸氫鈉飽和水溶液(200毫升)中且以二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取。將合併的二氯甲烷層經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物以6：1~3：1之烷-乙酸乙酯溶析之矽膠管柱層析術純化，得到成為黃色固體的化合物1_7_4(1.25公克，67%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.32(s,3 H),1.45(s,9 H),1.52(s,3 H),2.42(s,3 H),4.36(d,J=6.6Hz,2 H),5.03(d,J=6.6Hz,1 H),5.36(s,2H)。
將化合物1_7_4(1.10公克，3.45毫莫耳)添加至二氯甲烷(50毫升)中的3-氯過氧苯甲酸(mCPBA，4.0公克，13.8毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物以甲酸(96%，20毫升)處理且在室溫下攪拌4小時。將固體過濾且將過濾物在減壓下濃縮。將殘餘物以二氯甲烷(50毫升)處理，在室溫下攪拌0.5小時且過濾。將過濾物在減壓下濃縮，得到成為淡黃色固體的粗製化合物1_7_5(0.9公克，100%，預期為0.77公克)，以其原樣子用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.46(s,3 H),1.48(s,3 H),4.14(s,1 H),4.42(AB,J=8.0及32.0Hz,2 H),8.72(br s,1 H)。
1.8 3-胺基-1-(磺氧基)-1-氮雜螺[3.4]辛-2-酮
將N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)中的N-(第三丁氧基羰基)甘胺酸1_8_1(10公克，57.14毫莫耳)、苯甲基氯(BnCl，7.30毫升，62.85毫莫耳)、溴化四正丁基銨(TBAB，0.19公克，0.57毫莫耳)與碳酸氫鉀(6.87公克，68.57毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌72小時且過濾。將過濾物在真空下濃縮。將殘餘物以水處理，收集固體且乾燥，得到化合物1_8_2(10公克，67%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.40(s,9H),3.75(d,J=6.8Hz,2H),5.10(s,2H),7.20(t,J=6.8Hz,1H),7.33(m,5H)。
將正丁基鋰(35.85毫升，在己烷中的1.6M)添加至THF(40毫升)中的二異丙基胺(7.23毫升，51.23毫莫耳)之冷卻(-40℃)溶液中。將混合物在-40℃下攪拌30分鐘，以形成二異丙基醯胺鋰(LDA)。在-78℃下添加在THF(20毫升)中的化合物1_8_2(5.43公克，20.49毫莫耳)之溶液。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘且添加環戊酮(經分子篩乾燥，2.07毫升，24.59毫莫耳)。將所得混合物在-78℃下攪拌20分鐘，經30分鐘逐漸溫熱至-20℃及接著經20分鐘至0℃，以THF(10毫升)中的乙酸(2.70毫升，47.13毫莫耳)之溶液中止，倒入水(50毫升)中，以乙酸乙酯(200毫升)萃取，乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到化合物1_8_3(5.65公克，79%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.40(s,9H),1.50-1.90(m,8H),2.20(s,1H),4.25(d,J=7.7Hz,1H),5.20(m,2H),5.50(d,J=7.7Hz,1H),7.40(m,5H)。
將10% Pd/C(0.52公克)添加至甲醇(100毫升)中的化合物1_8_3(5.65公克，16.19毫莫耳)之脫氣溶液中。將混合物在氫氣球下攪拌3小時且經由矽藻土墊過濾。將過濾物濃縮，得到化合物1_8_4(4.1公克)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.40(s,9H),1.50-2.00(m,8H),4.20(br.s,1H),5.95(br.s,1H)。
將1-羥基苯并三唑(HOBT，2.19公克，16.19毫莫耳)及二環己基碳二醯亞胺(DCC，3.34公克，16.19毫莫耳)添加至THF(20毫升)中的化合物1_8_4(4.1公克)之冷卻(0℃)溶液中。將混合物在0℃下攪拌2小時。添加在THF(10毫升)中的O-苯甲基羥胺(自7.76公克其對應之氯化氫鹽及 氫氧化鈉水溶液而製得，47.89毫莫耳)之溶液，將混合物在室溫下攪拌5小時且過濾。將過濾物濃縮且將殘餘物以管柱層析術純化，得到化合物1_8_5(4.7公克，80%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.40(s,9H),1.50-2.00(m,8H),3.60(d,J=7.8Hz,1H),3.90(s,1H),4.90(s,2H),5.62(d,J=7.8Hz,1H),7.40(m,5H),9.02(s,1H)。
將吡啶(50毫升)中的化合物1_8_5(4.66公克，12.80毫莫耳)與三氧化硫-吡啶複合物(3.71公克，23.25毫莫耳)之混合物在50-55℃下加熱2小時且濃縮。將殘餘物以乙腈(20毫升)稀釋且濃縮。將殘餘物在高真空下經2小時乾燥，以乙酸乙酯(150毫升)稀釋且以水(54毫升)中的碳酸鉀(19.67公克，143毫莫耳)之溶液處理。將所得混合物回流2小時，冷卻至室溫且將相分離。將有機相以5%硫酸氫鈉水溶液(20毫升)清洗，乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為無色固體的化合物1_8_6(2.5公克，56%)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.42(s,9H),1.43-2.00(m,8H),4.43(d,J=8.0Hz,1H),4.90-5.00(m,3H),7.40(m,5H)。
將10% Pd-C(100毫克)添加至甲醇(20毫升)中的化合物1_8_6(1.0公克，2.89毫莫耳)之脫氣溶液中。將混合物在氫氣球下攪拌1小時且經由矽藻土墊過濾。將過濾物濃縮，得到化合物1_8_7(0.70公克，100%)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.39(s,9H),1.50-2.00(m,8H),4.28(d,J=7.9Hz,1H),7.72(d,J=7.9Hz,1H)。
將吡啶(20毫升)中的化合物1_8_7(0.74公克，2.89毫莫耳)與三氧化硫-吡啶複合物(1.43公克，8.96毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌2小時且濃縮。將殘餘物以10%磷酸二氫鉀水溶液(10毫升)處理且將混合物在0℃下與硫酸氫化四正丁基銨(1.08公克，3.18毫莫耳)攪拌30分鐘。將反應混合物以二氯甲烷(3 x 50毫升)萃取且將合併的有機相濃縮。將殘餘物溶解在98%甲酸(10毫升)中，在室溫下攪拌4小時，以二氯甲烷(30毫升)稀釋且留置在冰箱中16小時。收集固體且乾燥，得到化合物1_8_8(380毫克，56%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.40-2.00(m,6H),2.20(m,2H),4.37(s,1H)。
1.9 (3S,4S)-3-胺基-4-(胺基羰基)-2-酮基-1-四氫吖唉磺酸
化合物1_9_1係根據M.Sendai,S.Hashiguchi,M.Tomimoto,S.Kishimoto,T.Matsuo,M.Ochiai；Chemical & Pharmaceutical Bulletin 1985,33(9),3798-3810及EP 73061而合成。
2. 胺基-噻唑及胺基-噻二唑建構單元之合成 2.1 酮基[2-(三甲苯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]乙酸
化合物2_1_1係根據Sakagami,Kenji；Iwamatsu,Katsuyoshi；Atsumi,Kunio；Hatanaka,Minoru；Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1990,38(12),3476-3479而合成。
2.2 {5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-1,2,4-噻二唑-3-基}(酮基)乙酸
化合物2_2_1係根據Yamawaki,Kenji；Nomura,Takashi；Yasukata,Tatsuro；Uotani,Koichi；Miwa,Hideaki；Takeda,Kei；Nishitani,Yasuhiro；Bioorganic & Medicinal Chemistry,2007,38(21),6716-6732而合成。
2.3 [5-氯-2-(三甲苯基胺基)-1,3-噻唑-4-基](酮基)乙酸
化合物2_3_1係根據下列者而合成：
a)Sakagami,Kenji；Iwamatsu,Katsuyoshi；Atsumi,Kunio；Hatanaka,Minoru；Chemical & Pharmaceutical Bulletin,1990,38(12),3476-3479。
b)Yamawaki,Kenji；Nomura,Takashi；Yasukata,Tatsuro；Uotani,Koichi；Miwa,Hideaki；Takeda,Kei；Nishitani,Yasuhiro；Bioorganic & Medicinal Chemistry,2007,38(21),6716-6732。
3. 芳基和雜芳基脒側鏈之合成 3.1 4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯甲脒(carboximidamide)
步驟1：4-(2-溴乙氧基)苯甲腈(3_1_2)
將1,2-二溴乙烷(471公克，2.52莫耳)及碳酸鉀(232公克，1.68莫耳)添加至乙腈(4公升)中的4-羥基苯甲腈3_1_1(100公克，0.84莫耳)之溶液中。將混合物回流18小時，以過濾移除固體且將過濾物濃縮，得到殘餘物，將其以層析術純化(3：1之己烷/乙酸乙酯)，得到成為固體的化合物3_1_2(74.4公克，40%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=3.66(t,J=6.0Hz,2H),4.34(t,J=6.2Hz,2H),6.97(d,J=8.9Hz,2H),7.61(d,J=8.9Hz,2H)。
步驟2：4-{2-[(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]乙氧基}苯甲腈(3_1_3)
將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(49.4毫升，0.33毫莫耳)經20分鐘緩慢添加至N,N-二甲基甲醯胺(470毫升)中的化合物3_1_2(74.3公克，0.33莫耳)及N-羥基酞醯亞胺(Phth-OH，53.6公克，0.33莫耳)之溶液中且將混合物在46℃下加熱6小時。在移除溶劑之後，將殘餘物以1N HCl(1公升)處理，得到沉澱物。以過濾收集沉澱物，以水清洗且乾燥，得到成為白色固體的化合物3_1_3(98.0公克，96%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=4.31-4.43(m,2H),4.51-4.63(m,2H),6.91(m,J=8.5Hz,2H),7.57(m,J=8.5Hz,2H),7.75-7.87(m,4H)。
步驟3：4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯甲腈(3_1_4)
將水合肼(11.5毫升，0.236莫耳)添加至乙醇(800毫升)中的化合物3_1_3(72.7公克，0.236莫耳)之懸浮液中且將混合物在45℃下攪拌14小時。以過濾移除固體且將過濾物濃縮。將殘餘物以乙酸乙酯(300毫升)稀釋，以過濾移除固體且將過濾物濃縮，得到成為白色固體的化合物3_1_4(40.0公克，96%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=4.03(t,J=4.8Hz,2H),4.21(t,J=4.8Hz,2H),5.58(s,2H),6.98(d,J=6.0Hz,2H),7.59(d,J=6.0Hz,2H)。
步驟4：4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯甲醯亞胺酸甲酯(3_1_5)
將氯化氫氣體起泡流經0℃下在無水甲醇(330毫升)中的化合物3_1_4(15.0公克，84.7毫莫耳)之溶液1小時且將混合物在室溫下攪拌14小時(NMR顯示50%之轉化率)。將氯化氫氣體起泡流經0℃下的溶液又40分鐘且將反應混合物攪拌24小時，得到懸浮液。以過濾收集成為白色固體的化合物3_1_5(23.0公克，96%產率，鹽酸鹽)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=3.95-4.08(m,2H),4.13-4.25(m,2H),5.55(br s,2H),6.99(m,J=8.5Hz,2H),7.26(s,1H),7.59(m,J=8.5Hz,2H)。
步驟5：4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯甲脒(3_1_6)
將氨(在甲醇中的7N，53.3毫升)添加至無水甲醇(150毫升)中的化合物3_1_5(11.5公克，37.3毫莫耳)之溶液中。將混合物在50℃下攪拌2小時及在室溫下14小時。在移除溶劑之後，將殘餘物以層析術純化，得到成為固體的化合物3_1_6(6.2公克，85%產率)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ=3.97-4.05(m,2H),4.24-4.37(m,2H),7.16(d,J=8.9Hz,2H),7.79(d,J=8.9Hz,2H)。
下列的脒側鏈係使用上文以3.1所述之條件製備：
3.8 {({4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}胺基)[(第三丁氧基羰基)胺基]亞甲基}胺基甲酸第三丁酯
步驟1：[4-(2-溴乙氧基)苯基]胺基甲酸第三丁酯(3_8_2)
將乙腈(500毫升)中的(4-羥苯基)胺基甲酸第三丁酯3_8_1(25公克，119.6毫莫耳)、1,2-二溴乙烷(41毫升，478.5毫莫耳)與碳酸鉀(33公克，239.2毫莫耳)之混合物回流24小時(TLC顯示50%之轉化率)。添加額外的1,2-二溴乙烷(20毫升，239毫莫耳)及碳酸鉀(16公克，120毫莫耳)且將混合物再回流23小時。再添加碳酸鉀(16公克，120毫莫耳)且將混合物再回流5小時。以過濾移除固體且將過濾物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物以層析術純化，得到成為固體的化合物3_8_2(15.6公克，41%產率)。
1H NMR(CDCl3)：δ=1.51(s,9H),3.61(t,J=6.0Hz,2H),4.26(t,J=6.0Hz,2H),4.26(t,J=6.0Hz,2H),6.34(s,1H),6.85(d,J=8.8Hz,2H),7.27(d,J=8.8Hz,2H)。
步驟2：(4-{2-[(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]乙氧基}苯基)胺基甲酸第三丁酯(3_8_3)
將1,8-二氮雜雙環[5.4.0]-十一-7-烯(9毫升，59.3毫莫耳)添加至室溫下在N,N-二甲基甲醯胺(80毫升)中的化合物3_8_2(15.6公克，49.4毫莫耳)及N-羥基酞醯亞胺(Phth-OH，12.1公克，74毫莫耳)之溶液中。將混合物在45℃下攪拌15小時，濃縮，以乙酸乙酯萃取，以碳酸氫鈉飽和溶液、1N氫氯酸及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以己烷濕磨且收集固體，得到成為白色固體的化合物3_8_3(17.1公克，86%產率)。
1H NMR(CDCl3)：δ=1.50(s,9H),4.32(t,J=6.4Hz,2H),4.56(t,J=6.4Hz,2H),6.33(s,1H),6.75(d,J=8.8Hz,2H),7.22(d,J=8.8小時，2H),7.83(m,2H),7.52(m,2H)。
步驟3：2-[2-(4-胺基苯氧基)乙氧基]-1H-異吲哚-1,3(2H)-二酮(3_8_4)
將三氟乙酸(TFA，14.3毫升)添加至二氯甲烷(150毫升)中的化合物3_8_3(7.4公克，18.6毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌2.5小時且濃縮。接著將殘餘物以二乙基醚濕磨且收集固體，得到成為粉紅色固體的所欲化合物3_8_4(7.5公克，97%產率，三氟乙酸鹽)。
1H NMR(MeOH-d4)：δ=4.36(m,2H),4.55(m,2H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),7.26(d,J=8.8Hz,2H),7.83(s,4H)。
步驟4：{(E)-[(第三丁氧基羰基)胺基][(4-{2-[(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]乙氧基}苯基)胺基]亞甲基}胺基甲酸第三丁酯(3_8_5)
將三氟乙酸(6毫升，43.2毫莫耳)添加至乙腈(200毫升)中的化合物3_8_4(7.4公克，14.1毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在室溫下攪拌30分鐘。添加[(Z)-1H-吡唑-1-基亞甲基]雙胺基甲酸二-第三丁酯(3.2公克，10.8毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌15小時，濃縮且將殘餘物以乙酸乙酯萃取，以食鹽水清洗，過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物以層析術純化，得到成為固體的化合物3_8_5(3.82公克，50%產率)。
1H NMR(CDCl3)：δ=1.49(s,9H),1.53(s,9H),4.32(t,J=4.4Hz,2H),4.57(t,J=4.4Hz,2H),6.78(d,J=8.8Hz,2H),7.45(d,J=8.8Hz,2H),7.84(m,2H),7.75(m,2H),10.18(s,1H),11.63(s,1H)。
步驟5：{({4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}胺基)[(第三丁氧基羰基)胺基]亞甲基}胺基甲酸第三丁酯(3_8_6)
水合肼(0.35毫升，7.1毫莫耳)添加至乙醇(200毫升)中的化合物3_8_5(3.82公克，7.1毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在35℃下攪拌18小時。以過濾移除固體且將過濾物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物以層析術純化(1：1之乙酸乙酯/己烷)，得到粗製產物(3.1公克)，將其以二氯甲烷清洗且過濾。將過濾物濃縮，得到成為白色固體純產物3_8_6(2.7公克，97%產率)。
1H NMR(CDCl3)：δ=1.49(s,9H),1.53(s,9H),4.01(t,J=4.4Hz,2H),4.14(t,J=4.4Hz,2H),5.54(s,2H),6.89(d,J=9.2Hz,2H),7.49(d,J=9.2Hz,2H),10.19(s,1H),11.64(s,1H)。
3.9 {({4-[2-(胺氧基)丙氧基]苯基}胺基)[(第三丁氧基羰基)胺基]亞甲基}胺基甲酸第三丁酯
化合物3_9_6係使用上述用於化合物3_8_6之步驟而製備，該製備係使用1,3-二溴丙烷代替步驟1中的1,2-二溴乙烷。
3.10 4-{[2-(胺氧基)乙基]硫基}苯甲脒
步驟1：4-[(2-羥乙基)硫基]苯甲腈(3_10_2)
將2-巰乙醇(4.10公克，0.0525毫莫耳)及碳酸鉀(7.25公克，0.0525莫耳)添加至乙腈(50毫升)中的4-氟苯甲腈3_10_1(4.22公克，0.035莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌18小時。以過濾移除固體且將過濾物濃縮，得到殘餘物，將其以管柱層析術純化，得到成為油的化合物3_10_2(4.0公克，64%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.92(t,J=6.1Hz,1H),3.22(t,J=5.9Hz,2H),3.86(q,J=6.0Hz,2H),7.38(m,J=8.6Hz,2H),7.55(m,J=8.2Hz,2H)。
步驟2：4-{[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)乙基]硫基}苯甲腈(3_10_3)
將三苯基膦(5.85公克，0.0223莫耳)添加至四氫呋喃(100毫升)中的化合物3_10_2(4.00公克，0.0223莫耳)及N-羥基酞醯亞胺(Phth.OH，3.64公克，0.223莫耳)之溶液中，接著經20分鐘緩慢添加二偶氮二羧酸二乙酯(3.66毫升，0.0223莫耳)。將混合物在室溫下攪拌24小時，接著濃縮，得到殘餘物。將殘餘物以管柱層析術純化，以供給化合物3_10_3(4.6公克，62%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=3.42(s,2H),4.38(s,2H,),7.41(m,J=8.2Hz,2H),7.56(m,J=8.2Hz,2H),7.79(d,J=3.1Hz,2H),7.85(br s,2H)。
步驟3：4-{[2-(胺氧基)乙基]硫基}苯甲腈(3_10_4)
將肼(0.804毫升，0.0256莫耳)添加至乙醇(100毫升)中的化合物3_10_3(4.6公克，0.0256莫耳)之懸浮液中且將混合物在45℃下攪拌14小時。以過濾移除固體且將過濾物濃縮。將殘餘物以二氯甲烷(20毫升)稀釋且以過濾移除固體。將過濾物濃縮，得到成為油的化合物3_10_4(3.5公克，70%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=3.25(t,J=6.6Hz,2H),3.88(t,J=6.6Hz,2H),5.49(br s.,2H),7.37(m,J=8.2Hz,2H),7.54(m,J=8.6Hz,2H)。
步驟4：4-{[2-(胺氧基)乙基]硫基}苯甲醯亞胺酸酯(3_10_5)
將氯化氫氣體起泡流經0℃下在無水甲醇(100毫升)中的化合物3_10_4(3.5公克，0.0180莫耳)之溶液10分鐘。將混合物在室溫下攪拌14小時，得到懸浮液。以過濾收集白色固體(3.0公克，74%產率，鹽酸鹽)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ=3.47(s,2H),4.27-4.40(m,5H),7.57(d,J=9.0Hz,2H),7.98(d,J=8.6Hz,2H)。
步驟5：4-{[2-(胺氧基)乙基]硫基}苯甲脒(3_10_6)
將氨(在甲醇中的7N，10毫升)添加至無水甲醇(20毫升)中的化合物3_10_5(3.0公克，73.7莫耳)之溶液中且將混合物在50℃下加熱2 小時。在移除溶劑之後，將殘餘物以層析術純化，得到成為固體的化合物3_10_6(1.5公克，54%產率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ=3.32(br s,2H),3.86(s,2H),7.53(m,J=8.6Hz,2H)7.71(m,J=8.60Hz,2H)。
3.11 4-[2-(胺氧基)乙氧基]-N-(丙-2-基)苯甲脒
將異丙基胺(2毫升)在0℃下逐滴添加至密封試管中於甲醇(10毫升)中的化合物3_1_5(1公克，3.57毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在50℃下加熱16小時。在減壓下移除溶劑且將殘餘物分溶在水(50毫升)與乙酸乙酯(50毫升)之間。將水層凍乾，得到成為黃色泡沫的化合物3_11_6(1.0公克，75%產率)。
3.12 4-[2-(胺氧基)乙氧基]-N-甲基苯甲脒
化合物3_12_6係使用上述用於化合物3_11_6之步驟而製備，該製備係使用甲基胺代替異丙基胺。
3.13 4-[2-(胺氧基)乙氧基]-N-(2-羥乙基)苯甲脒
化合物3_13_6係使用上述用於化合物3_11_6之步驟而製備，該製備係使用2-胺基乙醇代替異丙基胺。
3.14 甲酸2-{[{4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)甲基]胺基}乙酯
化合物3_14_7係使用標準文獻所報導之使用甲酸的甲醯化方法而自化合物3_13_6製備，參閱例如Chem.Commun.2007,(28),2977-2979。
3.15 N-(2-(第三丁氧基羰基胺基)乙基)-4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯甲脒
化合物3_15_6係使用上述用於化合物3_11_6之步驟而製備，該製備係使用2-胺基乙基胺基甲酸第三丁酯代替異丙基胺。
3.16 4-[2-(胺氧基)乙氧基]-N-(3-(第三丁氧基羰基胺基)丙基)苯甲脒
化合物3_16_6係使用上述用於化合物3_11_6之步驟而製備，該製備係使用2-胺基丙基胺基甲酸第三丁酯代替異丙基胺。
3.17 4-[2-(胺氧基)乙氧基]-N-(吡啶-2-基甲基)苯甲脒
化合物3_17_6係使用上述用於化合物3_11_6之步驟而製備，該製備係使用2-胺基甲基吡啶代替異丙基胺。
3.18 1-{4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}-1-[4-(第三丁氧基羰基哌-1-基)]甲烷亞胺
化合物3_18_6係使用上述用於化合物3_11_6之步驟而製備，該製備係使用經N-Boc保護之哌代替異丙基胺。
3.19 4-[2-(胺氧基)乙氧基]-N-[2-(二甲基胺基)乙基]苯甲脒
化合物3_19_6係使用上述用於化合物3_11_6之步驟而製備，該製備係使用2-(N,N-二甲基胺基)乙基胺代替異丙基胺。
3.20 N-[{4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)甲基]甘胺酸
化合物3_20_6係使用上述用於化合物3_11_6之步驟而製備，該製備係使用胺基乙酸代替異丙基胺。
3.21 4-[2-(胺氧基)乙氧基]-N-(1,3-二(第三丁氧基羰基胺基)丙-2-基)苯甲脒
化合物3_21_6係使用上述用於化合物3_11_6之步驟而製備，該製備係使用(2-胺基丙-1,3-二基)雙胺基甲酸二-第三丁酯代替異丙基胺。
3.22 N-(1-(第三丁氧基羰基胺基)-3-羥基丙-2-基)-4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯-甲脒
化合物3_22_6係使用上述用於化合物3_11_6之步驟而製備，該製備係使用(2-胺基-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丙基)胺基甲酸第三丁酯代替異丙基胺。
3.23 4-(2-胺氧基-乙氧基)-N-羥基-苯甲脒
將羥胺氯化氫(1.36公克，19.6毫莫耳)添加至乙醇/水(3毫升：23毫升)中的化合物3_1_4(1公克，5.61毫莫耳)與碳酸鈉(1.07公克，10.1毫莫耳)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌72小時，以食鹽水(40毫升)稀釋，萃取至乙酸乙酯(3×100毫升)中且將合併的有機萃取物以水清洗，經無水硫酸鈉鹽乾燥且蒸發。將殘餘物以二氯甲烷濕磨，過濾，以二 氯甲烷沖洗且在真空中乾燥，得到成為白色粉末的化合物3_23_5(0.3公克，25%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.82(br s,2H),4.11(br s,2H),5.69(s,2H),6.08(s,2H),6.91(d,J=8.99Hz,2H),7.57(d,J=8.99Hz,2H),9.42(s,1H)。
MS：m/z(ES+,%)212(M+H,100),179(5),153(10),124(15),103(25)。
3.24 4-[(胺氧基)甲基]苯甲脒
步驟1：4-{[(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]甲基}苯甲腈(3_24_2)
將N-羥基酞醯亞胺(PhthOH，7.12公克，55毫莫耳)、三苯基膦(14.41公克，55毫莫耳)及二偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，9毫升，55毫莫耳)緩慢添加至四氫呋喃(100毫升)中的4-羥甲基苯甲腈3_24_1(8.15公克，50毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌15小時。以過濾收集固體，以四氫呋喃清洗且乾燥，得到成為固體的化合物3_24_2(10公克，72%產率)。
步驟2：4-[(胺氧基)甲基]苯甲腈(3_24_3)
將水合肼(0.336公克，6.2毫莫耳)添加至乙醇(20毫升)中的化合物3_24_2(1.55公克，5.6毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在室溫下攪拌15小時。以過濾移除固體且將過濾物濃縮。將殘餘物以二氯甲烷(30毫升)稀釋，以過濾移除固體且將過濾物濃縮，得到成為固體的化合物3_24_3 (0.88公克，100%產率)。
步驟3：4-[(胺氧基)甲基]苯甲醯亞胺酸甲酯(3_24_4)
將氯化氫氣體起泡流經0℃下在甲醇(30毫升)中的化合物3_24_3(0.88公克，5.6毫莫耳)之溶液5分鐘且將混合物在室溫下攪拌20小時。以過濾收集固體，以甲醇清洗且乾燥，得到成為白色固體的化合物3_24_4(0.54公克，38%產率)。
步驟4：4-[(胺氧基)甲基]苯甲脒(3_24_5)
將甲醇(5毫升)中的化合物3_24_4(0.54公克，2.13毫莫耳)緩慢添加至甲醇(10毫升)中的氨(在甲醇中的7N，7毫升，21毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌18小時。在移除溶劑之後，將殘餘物以二氯甲烷(30毫升)稀釋且以過濾收集固體，得到成為白色固體的化合物3_24_5(0.42公克，83%產率)。
3.25 4-{[2-(胺氧基)乙基]胺基}苯甲脒
步驟1：4-[(2-羥乙基)胺基]苯甲腈(3_25_2)
將2-胺基乙醇(3.0毫升，49.48毫莫耳)及碳酸鉀(6.84公克，49.48毫莫耳)添加至二甲亞碸(30毫升)中的4-氟苯甲腈3_25_1(5.0公克，41.24毫莫耳)之溶液中。將混合物在100℃下攪拌18小時，倒在冰-水(100毫升)上且以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。將合併的萃取物以食鹽水(50毫升)清洗，經硫酸鎂乾燥且濃縮，得到殘餘物，將其管柱層析術純化，得到成為油的化合物3_25_2(3.0公克，45%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.80(t,J=5.3Hz,1H),3.34(q,J=5.5Hz,2H),3.87(q,J=5.2Hz,2H),4.61(br s.,1H),6.60(d,J=8.6Hz, 2H),7.42(d,J=8.6Hz,2H)。
步驟2：4-({2-[(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]乙基}胺基)苯甲腈(3_25_3)
將三苯基膦(1.61公克，6.16毫莫耳)添加至四氫呋喃(100毫升)中的化合物3_25_2(1.00公克，6.16毫莫耳)及N-羥基酞醯亞胺(Phth-OH，1.05公克，6.16毫莫耳)之溶液中，接著經20分鐘緩慢添加二偶氮二羧酸二乙酯(1.02毫升，6.16毫莫耳)。將混合物在室溫下攪拌24小時且濃縮，得到殘餘物，將其管柱層析術純化，以供給化合物3_25_3(1.1公克，58%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.50(d,J=5.5Hz,2H),4.29(t,J=5.47Hz,2H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),6.79(s,1H),7.47(d,J=8.6Hz,2H),7.86(s,4H)。
步驟3：4-{[2-(胺氧基)乙基]胺基}苯甲腈(3_25_4)
將水合肼(0.255毫升，10.90毫莫耳)添加至乙醇(80毫升)中的化合物3_25_3(3.35公克，10.90毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在45℃下攪拌14小時。以過濾移除固體且將過濾物濃縮。將殘餘物以二氯甲烷(20毫升)稀釋。以過濾移除固體且將過濾物濃縮，得到成為油的化合物3_25_4(1.9公克，97%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.27(d,J=5.7Hz,2H),3.58-3.71(m,2H),6.04(s,2H),6.66(d,J=8.Hz,3H),7.43(d,J=8.9Hz,2H)。
步驟4：4-{[2-(胺氧基)乙基]胺基}苯甲醯亞胺酸酯(3_25_5)
將氯化氫氣體起泡流經0℃下在無水甲醇(50毫升)中的化合物3_25_4(1.9公克，10.72毫莫耳)之溶液10分鐘。將混合物在室溫下攪拌14小時，得到成為白色固體的化合物3_25_5(1.0公克，45%產率，鹽酸鹽)，將其以過濾收集。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ=3.60(s,2H),4.18-4.30(m,5H),6.79(d,J=8.9Hz,2H),7.86(d,J=8.9Hz,2H)。
步驟5：4-{[2-(胺氧基)乙基]胺基}苯甲脒(3_25_6)
將氨(在甲醇中的7N，5毫升)添加至無水甲醇(10毫升)中的化合物3_25_5(1.0公克，4.78毫莫耳)之溶液中且將混合物在50℃下加熱2小時。在移除溶劑之後，使用未進一步純化的所得產物(930毫克，100%產率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ=δ 3.40(t,J=5.5Hz,2H),3.82(t,J=5.5Hz,2H),6.74(d,J=9.0Hz,2H),7.61(d,J=8.6Hz,2H)。
3.26 5-{[2-(胺氧基)乙氧基]甲基}噻吩-3-甲脒
步驟1：(4-溴噻吩-2-基)甲醇(3_26_2)：
將硼氫化鈉(5.20公克，0.137莫耳)添加至室溫下在無水四氫呋喃(400毫升)中的4-溴-噻吩-2-甲醛3_26_1(25.0公克，0.131莫耳)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時。反應係藉由在室溫下小心添加氯化銨飽和溶液(100毫升)而中止。將混合物萃取至乙酸乙酯中且將萃取物以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到產物(25.02公克，99%產率)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.93(br.s.,1H),4.79(s,2H),6.93(s,1H),7.18(d,J=1.5Hz,1H)。
步驟2：5-(羥甲基)噻吩-3-甲腈(3_26_3)
將氰化鋅(15.2公克，0.129毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(150毫升)中的(4-溴-噻吩-2-基)-甲醇3_26_2(25.0公克，0.129莫耳)之溶液中。在脫氣10分鐘之後，添加肆(三苯基膦)鈀(0)(7.48公克，6.47毫莫耳)且將反應混合物在80℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，將混合物過濾且將過濾物濃縮至乾燥。將殘餘物以管柱層析術純化，得到所欲產物(13.67 公克，76%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.98(t,1H),4.86(d,J=6.1Hz,2H),7.17(d,J=1.2Hz,1H),7.88(d,J=1.2Hz,1H)。
步驟3：5-(溴甲基)噻吩-3-甲腈(3_26_4)
將三苯基膦(9.9公克，37.7毫莫耳)及四溴化碳(12.59公克，37.7毫莫耳)添加至室溫下在四氫呋喃(150毫升)中的5-羥甲基-噻吩-3-甲腈3_26_3(5.0公克，35.9毫莫耳)之溶液中。在攪拌4小時之後，將混合物濃縮至乾燥。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為無色油的所欲產物(4.85公克，67%產率)。
步驟4：5-[(2-羥基乙氧基)甲基]噻吩-3-甲腈(3_26_5)
將鈉(0.824公克，35.8毫莫耳)添加至室溫下在四氫呋喃(20毫升)中的乙二醇(14.8公克，0.239莫耳)之溶液中。在所有的鈉消耗之後，在-10℃下添加在四氫呋喃(20毫升)中的5-溴甲基-噻吩-3-甲腈3_26_4(4.83公克，23.9毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌9.5小時。將反應混合物在0℃下使用稀釋的氫氯酸中和至pH 7，將混合物以乙酸乙酯萃取，將萃取物以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥，得到成為無色油的產物(4.12公克，9%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.90(t,1H),3.58-3.65(m,2H),3.73-3.88(m,2H),4.62-4.81(m,2H),7.18(d,J=1.2Hz,1H),7.90(d,J=1.5Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C8H10NO2S之計算值：184.23。實測值：184.93。
化合物3_26_6係依照3_24所述之步驟及使用5-(2-羥基-乙氧基甲基)-噻吩-3-甲腈(3_26_5)代替4-羥甲基苯甲腈(3_24_1)而製備。
3.27 5-[(胺氧基)甲基]噻吩-3-甲脒
化合物3_27_6係依照3_24所述之步驟及使用5-(羥甲基)-噻吩-3-甲腈(3_26_3)代替4-羥甲基苯甲腈(3_24_1)而製備。
3.28 3-胺基-4-(2-胺氧基-乙氧基)-苯甲脒
步驟1：4-(2-羥基-乙氧基)-3-硝基-苯甲腈(3_28_2)
將鈉(1.038公克，45.2毫莫耳)添加至室溫下在四氫呋喃(20毫升)中的乙二醇(28.03公克，0.451莫耳)之混合物中。在所有的鈉消耗之後，在-10℃下添加在四氫呋喃(10毫升)中的4-氟-3-硝基-苯甲腈3_28_1(5.0公克，30.1毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌3小時。反應混合物係藉由添加冰水而中止且在0℃下使用使用稀釋的氫氯酸中和至pH 7。將混合物以乙酸乙酯萃取且將萃取物以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。殘餘物係自乙酸乙酯/己烷結晶而純化，得到成為淺黃色固體的所欲產物(4.45公克，71%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.60-3.79(m,2H),4.17-4.37(m,2H),4.94(t,J=5.3Hz,1H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),8.09(dd,J=8.9,2.2Hz,1H),8.45(d,J=2.0Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C9H7N2O4之計算值：207.18，實測值：206.90。
步驟2：3-胺基-4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲腈(3_28_3)
將鈀/木炭(10%，0.4公克)添加至乙醇(40毫升)及四氫呋喃(40毫升)中的4-(2-羥基-乙氧基)-3-硝基-苯甲腈3_28_2(2.7公克，12.97毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下於帕爾(Parr)搖動器裝置上經3小時氫化。在過濾之後，將過濾物濃縮且將殘餘物以快速管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(1.50公克，65%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.71(m,2H),3.98(t,J=4.7Hz,2H),4.93(t,J=6.3Hz,1H),5.30(s,2H),6.77-6.98(m,3H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C9H11N2O2之計算值：179.19，實測值：178.99。
步驟3：3-胺基-4-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-乙氧基]-苯甲腈(3_28_4)
將N-羥基酞醯亞胺(Phth-OH，1.44公克，8.83毫莫耳)及三苯基膦(2.53公克，9.63毫莫耳)添加至室溫下在無水四氫呋喃(40毫升)中的3-胺基-4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲腈3_28_3(1.43公克，8.02毫莫耳)之溶液中。將二偶氮二羧酸二乙酯(1.68公克，9.63毫莫耳)在20℃下逐滴添加至所得溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在將四氫呋喃蒸發之後，將殘餘物溶解在丙酮(25毫升)中且以己烷(33毫升)稀釋。收集白色沉澱物且以少量丙酮清洗，得到成為白色固體的所欲產物(1.91公克，74%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.34(m,2H),4.54(ddd,J=3.9,2.2,2.0Hz,2H),5.21(s,2H),6.83-7.03(m,3H),7.86(s,4H)。
步驟4：3-胺基-4-(2-胺氧基-乙氧基)-苯甲腈(3_28_5)
將單水合肼(0.338公克，6.76毫莫耳)添加至0℃下在無水乙醇(15毫升)及四氫呋喃(30毫升)中的3-胺基-4-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-乙氧基]-苯甲腈3_28_4(1.90公克，5.88毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌6.5小時。在濃縮之後，將殘餘物與醚(40毫升)攪拌1小時且過濾。將過濾物濃縮，得到成為白色固體的粗製化合物3_28_5(1.31公克，粗製)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.77-3.91(m,2H),4.12-4.22(m,2H),5.13(s,2H),6.09(br s.,2H),6.82-7.00(m,3H)。
步驟5：3-胺基-4-(2-胺氧基-乙氧基)-苯甲醯胺酸苯甲醯胺酸甲酯二鹽酸鹽 (3_28_6)
將氯化氫氣體經15分鐘引入0℃下在無水甲醇(200毫升)中的3-胺基-4-(2-胺氧基-乙氧基)-苯甲腈3_28_5(1.30公克，6.73毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物與醚(60毫升)攪拌0.5小時，收集沉澱物且乾燥，得到成為白色固體的所欲產物(1.33公克，66%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.23(s,3H),4.34-4.51(m,8H),7.12(d,J=8.8Hz,1H),7.43(d,J=1.5Hz,1H),7.61(br s.,1H),8.05(br s.,1H)。
步驟6：3-胺基-4-(2-胺氧基-乙氧基)-苯甲脒(3_28_7)
將氨(在甲醇中的7N，9.6毫升，66.9莫耳)添加至0℃下在無水甲醇(35毫升)中的3-胺基-4-(2-胺氧基-乙氧基)-苯甲醯胺酸甲酯二鹽酸鹽3_28_6(1.33公克，4.46毫莫耳)之懸浮液中且將所得混合物在50℃下攪拌3小時。在濃縮之後，將殘餘物與乙醇攪拌1小時。在過濾之後，將過濾物濃縮至乾燥，以供給成為白色固體的所欲產物(1.2公克，>100%產率)，使用未進一步純化之該產物。
3.29 4-[2-(胺氧基)乙氧基]-3-(羥甲基)苯甲脒
步驟1：3-甲醯基-4-羥基苯甲腈(3_29_2)
將六亞甲基四胺(HMTA，117.6公克，840毫莫耳)添加至三氟乙酸(TFA，340毫升)中的4-氰酚3_29_1(50公克，420毫莫耳)之冷卻(0℃)溶液中。在添加之後，將混合物在100℃下加熱16小時，冷卻至室溫， 以50%硫酸(210毫升)及水(1260毫升)中止，以乙酸乙酯萃取，乾燥且濃縮。將殘餘物以層析術純化，得到成為灰白色固體的化合物3_29_2(12公克，19%產率)。
步驟2：4-(2-溴乙氧基)-3-甲醯基苯甲腈(3_29_3)
將乙腈中的化合物3_29_2(0.5公克，3.4毫莫耳)、1,2-二溴乙烷(0.85毫升，10.20毫莫耳)與K2CO3(2.35公克，17毫莫耳)之混合物回流2小時，冷卻至RT，過濾且濃縮。將殘餘物以層析術純化，得到成為無色油的化合物3_29_3(650毫克，76%產率)。
步驟3：4-(2-溴乙氧基)-3-(羥甲基)苯甲腈(3_29_4)
將硼氫化鈉(67毫克，1.77毫莫耳)分批添加至甲醇(5毫升)中的化合物3_29_3(224毫克，0.89毫莫耳)之冷卻(0℃)溶液中。在添加之後，將混合物在0℃下攪拌40分鐘，以氯化銨飽和溶液中止，以乙酸乙酯(30毫升)稀釋，以水(5毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到成為膠的化合物3_29_4(170毫克，75%產率)。
化合物3_29_5係依照3_1所述之步驟及使用4-(2-溴乙氧基)-3-(羥甲基)苯甲腈(3_29_4)代替4-(2-溴乙氧基)苯甲腈(3_1_2)而製備。
3.30 [{6-[2-(胺氧基)乙氧基]嗒-3-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
步驟1：6-(2-羥基乙氧基)嗒-3-甲醯亞胺酸2-羥基-乙酯(3_30_2)
將鈉(0.593公克，0.0258毫莫耳)添加至0℃下含有乙二醇(13.34公克，0.215莫耳)之燒瓶中。在所有的鈉消耗之後，在0℃下添加在四氫呋喃(10毫升)中的6-氟-嗒-3-甲腈3_30_1(3.0公克，0.0215毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物過濾且將濾餅以冷的四氫呋喃清洗且乾燥，以供給成為白色固體的所欲產物3_30_2(4.32公克，88%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.65-3.86(m,4H),4.23-4.34(m,2H),4.47-4.57(m,2H),4.82-5.03(m,2H),7.37(d,J=9.0Hz,1H),8.04(d,J=9.0Hz,1H),9.23(s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C9H14N3O4之計算值：228.22，實測值：228.07。
步驟2：6-(2-羥基乙氧基)嗒-3-甲脒(3_30_3)
將氯化銨(0.899公克，16.8毫莫耳)添加至甲醇(120毫升)中的6-(2-羥基-乙氧基)-嗒-3-甲醯亞胺酸2-羥基-乙酯3_30_2(3.185公克，14.0毫莫耳)之混合物中。將混合物回流隔夜且接著濃縮至乾燥。將殘餘物溶解在水中，使用碳酸氫鈉飽和溶液中和至pH 9且凍乾，得到粗製產物。將材料以快速管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(2.1公克，82%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.78(m,2H),4.41-4.57(m,2H),4.88-4.99(m,1H),6.87(br.s.,3H),7.29(d,J=9.1Hz,1H),8.24(d,J=9.4Hz,1H)。
步驟3：{[6-(2-羥基乙氧基)嗒-3-基](亞胺基)甲基}胺基甲酸第三丁酯(3_30_4)
將碳酸氫鈉飽和溶液(8毫升)及1,4-二烷(10毫升)中的二碳酸二-第三丁酯(BOC2O，2.753公克，12.6毫莫耳)之溶液添加至室溫下在水(10毫升)中的6-(2-羥基-乙氧基)-嗒-3-甲脒3_30_3(1.915公克，10.5毫莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，添加更多二碳酸二-第三丁酯(1.0公克)且將混合物再攪拌16小時。將所得混合物濃縮且收集白色固體，以水清洗且乾燥，得到成為灰白色固體的所欲產物(1.29公克，44%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.45(s,9H),3.68-3.89(m,2H),4.41-4.61(m,2H),4.95(t,J=5.4Hz,1H),7.32(d,J=9.4Hz,1H),8.22(d,J=9.1Hz,1H),9.03(br s.,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C12H19N4O4之計算值：283.30。實測質：283.25。
步驟4：[(6-{2-[(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]乙氧基}嗒-3-基)(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(3_30_5)
將N-羥基酞醯亞胺(Phth-OH，0.814公克，4.99毫莫耳)及三苯基膦(1.427公克，5.44毫莫耳)添加至室溫下在無水四氫呋喃(40毫升)中的{[6-(2-羥基-乙氧基)-嗒-3-基]-亞胺基-甲基}-胺基甲酸第三丁酯3_30_4(1.28公克，4.53毫莫耳)之溶液中，且將四氫呋喃(20毫升)中的二偶氮二羧酸二乙酯(0.948公克，5.44毫莫耳)在20℃下逐滴添加至所得溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在將一半的四氫呋喃蒸發之後，收集白色沉澱物，以少量冷的四氫呋喃清洗且乾燥，以供給成為白色固體的產物3_30_5(1.412公克，73%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.53(s,9H),4.50-4.66(m,2H),4.73-4.89(m,2H),7.29(d,J=9.1Hz,1H),7.86(s,4H),8.23(d,J=9.1Hz,1H),9.03(br s.,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C20H22N5O6之計算值：428.42，實測值：428.22。
步驟5：[{6-[2-(胺氧基)乙氧基]嗒-3-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(3_30_6)
將單水合肼(0.178公克，3.55毫莫耳)添加至0℃下在無水乙醇(20毫升)及四氫呋喃(20毫升)中的({6-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-乙氧基]-嗒-3-基}-亞胺基-甲基)-胺基甲酸第三丁酯3_30_5(1.381公克，3.23毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時。在濃縮之後，將殘餘物以快速管柱層析術純化，得到成為白色固體的化合物3_30_6(0.960公克，100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.44(s,9H),3.80-3.96(m,2H),4.58-4.70(m,2H),6.12(s,2H),7.31(d,J=9.4Hz,1H),8.19(d,J=9.1Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C12H20N5O4之計算值：298.32，實測值：298.27。
3.31 [{5-[2-(胺氧基)乙氧基]吡-2-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
化合物3_31_6係使用以3.30所述之步驟，但是使用5-氯-吡-2-甲腈(3_31_1)代替6-氟-嗒-3-甲腈(3_30_1)而製備。
3.32 5-[2-(胺氧基)乙氧基]吡啶-2-甲脒
步驟1：5-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-乙氧基]-吡啶-2-甲腈(3_32_2)
將三苯基膦(4.36公克，16.65毫莫耳)添加至四氫呋喃(200毫升)中的N-(2-羥基乙氧基)酞醯亞胺(3.45公克，16.65毫莫耳)及2-氰基-5-羥基吡啶3_32_1(2.0公克，16.65毫莫耳)之溶液中，接著經20分鐘緩慢添加二偶氮二羧酸二乙酯(2.73毫升，16.65毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌24小時。在移除溶劑之後，將殘餘物自四氫呋喃結晶而純化，以供給化合物3_32_2(3.0公克，58%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.51(dd,J=17.5,5.7Hz,4H),7.60(dd,J=8.9,2.9Hz,1H),7.87(s,4H),8.02(d,J=8.9Hz,1H),8.39(d,J=2.9Hz,1H)。
步驟2：5-(2-胺氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲腈(3_32_3)
將水合肼(0.310毫升，9.69毫莫耳)添加至乙醇(100毫升)中的化合物3_32_2(3.0公克，9.69毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在45℃下攪拌14小時。以過濾移除固體且將過濾物濃縮。將殘餘物以二氯甲烷(20毫升)稀釋，以過濾移除固體且將過濾物濃縮，得到成為油的化合物3_32_3(1.3公克，75%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.80-3.90(m,2H),4.24-4.34(m,2H),6.13(s,2H),7.61(dd,J=8.7,3.0Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),8.45(d,J=2.5Hz,1H)。
步驟3：5-(2-胺氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲脒酸甲酯(3_32_4)
將甲醇鈉(23毫克，0.418毫莫耳)添加至5毫升無水MeOH中的化合物3_32_3(150毫克，0.837毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌16小時且將溶劑蒸發，得到成為白色固體的化合物3_32_4(0.176毫克，100%產率)。
1H NMR(400MHz,MeOH-d4)：δ=3.94(s,3H),3.93-4.03(m,2H),4.19-4.38(m,2H),7.45(dd,J=8.6,2.74Hz,1H),7.84(d,J=8.6Hz,1H),8.35(d,J=2.7Hz,1H)。
步驟4：5-(2-胺氧基-乙氧基)-吡啶-2-甲脒(3_32_5)
將氯化銨(31毫克，0.568毫莫耳)添加至甲醇(5毫升)中的3_32_4(100毫克，0.437毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌6小時。在移除溶劑之後，將殘餘物以第三丁基甲醚(10毫升)清洗且與氨(在甲醇中的6N，1毫升)攪拌1小時。接著將溶劑蒸發，得到成為固體的化合物3_32_5(0.10公克，粗製)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.31(b.s.,2H),4.35-4.43(m,H),6.01(br.s.,2H),7.42-7.51(m,1H),7.74-7.82(m,1H),8.30(br s.,1H)。
3.33 (2-{[{5-[2-(胺氧基)乙氧基]吡啶-2-基}(亞胺基)甲基]胺基}乙基)胺基 甲酸第三丁酯
化合物3_33_5係依照以3.32所述之步驟，但是使用N-Boc-二乙基胺代替氯化銨而製備。
3.34 6-[2-(胺氧基)乙氧基]吡啶-3-甲脒
化合物3_34_5係依照以3.32所述之步驟，但是使用5-氰基-2-羥基吡啶代替2-氰基-5-羥基吡啶(3_32_1)而製備。
3.35 2-[{5-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)甲基]肼羧酸第三丁酯
步驟1：苯甲醯亞胺酸4-羥酯(3_35_2)
將甲醇(300毫升)中的4-氰酚3_35_1(20.0公克，167.9毫莫耳)之懸浮液冷卻至0℃且以氯化氫氣體流通過，直到溶液變飽和為止。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜且以過濾收集固體，獲得成為白色固體的化 合物3_35_2(28.6公克，90%產率，鹽酸鹽)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.22(s,3H),6.99(d,J=8.6Hz,2H),8.02(d,J=9.0Hz,2H),11.18(br s,1H),11.68(br s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C8H10NO2之計算值：152.07；實測值：152.13。
步驟2：2-[(5-羥苯基)(亞胺基)甲基]肼羧酸第三丁酯(3_35_3)
將三乙基胺(5.42公克，53.3毫莫耳)添加至甲醇(200毫升)中的化合物3_35_2(10.0公克，53.3毫莫耳)之懸浮液中，接著添加肼羧酸第三丁酯(Boc-肼，14.1公克，106.6毫莫耳)。將所得澄清溶液在40℃下加熱2小時，接著將其蒸發且以管柱層析術純化，獲得成為白色固體的化合物3_35_3(9.2公克，69%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),6.08(br s,2H),6.71(d,J=8.6Hz,2H),7.53(d,J=8.6Hz,2H),8.80(br s,1H),9.60(s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C12H18N3O3之計算值：252.13；實測值：252.17。
步驟3：2-[(5-{2-[(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]乙氧基}苯基)(亞胺基)甲基]肼羧酸第三丁酯(3_35_4)
將偶氮二羧酸二異丙酯(2.8公克，14.1毫莫耳)逐滴添加至超聲波浴中聲波化之四氫呋喃(20毫升)中的化合物3_35_3(3.2公克，12.8毫莫耳)、三苯基膦(3.7公克，14.1毫莫耳)及N-(2-羥基乙氧基)酞醯亞胺(2.9公克，14.1毫莫耳)之懸浮液中。將混合物再經聲波化15分鐘，在室溫下攪拌隔夜，蒸發且以管柱層析術純化，獲得成為白色固體的化合物3_35_4(4.4公克，79%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.43(s,9H),4.18-4.37(m,2H),4.37-4.57(m,2H),6.15(s,2H),6.81(d,J=8.6Hz,2H),7.62(d,J=9.0Hz,2H),7.85(s,4H),8.86(br s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C22H25N4O6之計算值：441.18；實測值：441.20。
步驟4：2-[{5-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)甲基]肼羧酸第三丁酯(3_35_5)
將水合肼(0.68公克，20.2毫莫耳)添加至乙醇中的化合物3_35_4(4.5公克，10.1毫莫耳)之懸浮液中且將所得混合物以劇烈攪拌緩慢加熱至45℃，直到形成沉澱物為止。允許漿液冷卻至室溫且攪拌4小時。在以過濾移除固體之後，將過濾物蒸發且以管柱層析術純化，獲得化合物3_35_5(2.7公克，87%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),3.82(d,J=4.44Hz,2H),4.11(d,J=4.8Hz,2H),6.08(s,2H),6.15(br s,2H),6.90(d,J=8.9Hz,2H),7.64(d,J=8.9Hz,2H),8.86(br s,1H)。
3.36 4-(2-胺氧基-2-甲基-丙氧基)-苯甲脒
步驟1：2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(3_36_2)
將N-羥基酞醯亞胺(8.36公克，51.27毫莫耳)逐滴添加至無水N,N-二甲基甲醯胺(70毫升)中的化合物3_36_1(10.0公克，51.26毫莫耳)之溶液中，接著在20分鐘期間內添加1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(7.7毫升，51.27毫莫耳)。將混合物在35℃下攪拌3天，在真空下濃縮，將殘餘物懸浮在乙酸乙酯(200毫升)中且以冷的0.5M氫氯酸、水及食鹽水連續清洗。將有機萃取物經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，以供給標題化合物3_36_2(14.0公克，98%產率)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(t,J=7.0Hz,3H),1.50(s,6H),4.12(d,J=7.0Hz,2H),7.86(s,4H)。
MS：m/z(ES+%)278(M+H,35)204(100),186(20),164(35),115(45)。
步驟2：2-胺氧基-2-甲基-丙酸乙酯(3_36_3)
將水合肼(1.01毫升，18.7毫莫耳)添加至絕對乙醇(50毫升)中的化合物3_36_2(4.95公克，17.8毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在40℃下攪拌2小時。將懸浮液冷卻至20℃，過濾，以乙醇清洗且將過濾物蒸發。將所獲得的殘餘物以乙酸乙酯(50毫升)濕磨且過濾。將過濾物濃縮，獲得成為白色固體的化合物3_36_3(1.9公克，73%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.18(t,J=7.1Hz,3H),1.25(s,6H),4.06(q,J=70Hz,2H),5.81(br s,2H)。
MS：m/z(ES+,%)148(M+H,100)。
步驟3：N-Boc-2-胺氧基-2-甲基-丙酸乙酯(3_36_4)
將二碳酸二-第三丁酯(BOC2O，2.82公克，12.92毫莫耳)添加至無水四氫呋喃(25毫升)中的化合物3_36_3(1.9公克，12.92毫莫耳)之溶液中，將混合物在室溫下攪拌16小時且在真空下蒸發。將所獲得的殘餘物以層析術純化，獲得成為濃稠澄清油的化合物3_36_4(2.3公克，72%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.10-1.29(m,3H),1.32(s,3H),1.39(s,3H),1.47(s,9H),3.96-4.19(m,2H),9.55(s,1H)。
MS：m/z(ES-,%)248(M+H,60),192(100),175(8),115(18)。
步驟4：N-Boc-2-胺氧基-2-甲基-丙-1-醇(3_36_5)
將氫化鋰鋁(LAH，在四氫呋喃中的1M，13.45毫升，11.33毫莫耳)經15分鐘逐滴添加至無水二乙基醚(35毫升)中的化合物3_36_4(1.9公克，7.68毫莫耳)之冷卻(0℃)溶液中。將反應混合物在0℃下攪拌5小時且藉由倒入冷的(0℃)氯化銨飽和溶液中而中止。將水相以乙酸乙酯(2×75毫升)萃取且將合併的有機萃取物經由矽藻土過濾，以水、食鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發，得到成為固體的化合物3_36_5(1.1公克，70%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.05(s,6H),1.40(s,9H),3.21(d,J=6.6Hz,2H),4.43(t,J=6.6Hz,2H),9.58(d,J=3.9Hz,1H)。
步驟5：N-Boc-4-(2-胺氧基-2-甲基-丙氧基)-苯甲腈(3_36_6)
將氫化鈉(在礦油中的60%，0.41公克，10.24毫莫耳)在氮氣下分批添加至無水四氫呋喃(9毫升)中的化合物3_36_5(0.7公克，3.41毫莫耳)之冷溶液(10℃)中。在攪拌15分鐘之後，逐滴添加4-氟苯甲腈(0.496公克，4.09毫莫耳)且將混合物回流3小時，在50℃下攪拌16小時，冷卻至室溫，倒入冷水，以乙酸(1.5毫升)酸化且萃取至乙酸乙酯(3×75毫升)中。將合併的有機萃取物經由矽藻土過濾，以水及食鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，蒸發且將殘餘物以管柱層析術純化，獲得成為灰白色固體的化合物3_36_6(0.75公克，72%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(s,6H),1.37(s,9H),3.94(s,2H),7.09(m,J=8.9Hz,2H),7.76(m,J=8.9Hz,2H),9.55(s,1H)。
MS：m/z(ES-,%)305(M+H,98),218(100),204(8)。
步驟6：4-(2-胺氧基-2-甲基-丙氧基)-苯甲醯胺酸甲酯鹽酸鹽(3_36_7)
將在壓力反應容器(100毫升)中之無水甲醇(20毫升)中的化合物3_36_6(0.75公克，2.45毫莫耳)之溶液在-10℃下以無水氫氣飽和且將密封的容器在室溫下攪拌18小時。將反應混合物濃縮至一半體積，以二乙基醚(75毫升)稀釋，攪拌，過濾，以二乙基醚清洗且在真空下乾燥，獲得成為白色粉末的化合物3_36_7(0.7公克，70%產率)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.44(s,6H),4.14(br s,3H),4.22-4.38(m,2H),7.24(m,J=8.9Hz,2H),8.16(m,J=8.9Hz,2H),11.08(br s,3H)。
MS：m/z(ES+%)239(M+H,45),206(100),174(15),152(90),104(30)。
步驟7：4-(2-胺氧基-2-甲基-丙氧基)-苯甲脒(3_36_8)
將氨(在甲醇中的7N，3.0毫升)添加至20℃下在無水甲醇(10毫升)中的化合物3_36_7(0.70公克，2.55毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮且將殘餘物以己烷/醚(1：1，50毫升)濕磨，過濾，以己烷/醚(1：1)清洗且在真空下乾燥，獲得成為白色粉末的標題化合物3_36_8(0.55公克，定量)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.17(s,6H),3.99(s,2H),7.15(d,J=9.0Hz,2H),7.82(d,J=9.0Hz,2H),8.96(br s,2H),9.19(br s,1H)。
MS：m/z(ES+%)224(M+H,100),199(74),191(82),137(7)。
3.37 4-(2-胺氧基-1,1-二甲基-乙氧基)-苯甲脒
步驟1：2-(4-氰基-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯(3_37_2)
將碳酸鉀(14.16公克，102.5毫莫耳)添加至室溫下在無水N,N-二甲基甲醯胺(70毫升)中的化合物3_37_1(10.0公克，51.27毫莫耳)之溶液中，接著添加4-氰酚(6.7公克，61.52毫莫耳)且將反應混合物在60℃下加熱16小時。將反應混合物冷卻至室溫，過濾，以N,N-二甲基甲醯胺清洗且將過濾物在真空中濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯(300毫升)中，以冷的0.5M氫氧化鈉水溶液(3×30毫升)、水及食鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發。將粗製產物以管柱層析術純化，以供給成為澄清液體的化合物3_37_2(3.1公克，26%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.12(t,J=7.03Hz,3H),1.58(s,6H),4.15(d,J=7.0Hz,2H),6.89(d,J=9.0Hz,2H),7.73(d,J=9.0Hz,2H)。
步驟2：4-(2-羥基-1,1-二甲基-乙氧基)-苯甲腈(3_37_3)
將硼氫化鈉(2.3公克，60.76毫莫耳)經10分鐘分批添加至無水甲醇(50毫升)中的化合物3_37_2(4.7公克，20.17毫莫耳)之冷溶液(5℃) 中。將混合物在室溫下攪拌16小時且將懸浮液濃縮，以移除大部分的甲醇。將殘餘物分溶在冷的氯化銨飽和溶液與乙酸乙酯(各150毫升)之間。將有機層分離且將水層以乙酸乙酯(50毫升)萃取。將合併的有機萃取物以水及食鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥且蒸發。將所獲得的粗製產物以管柱層析術純化，得到成為無色液體的化合物3_37_3(3.2公克，79%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.26(s,6H),3.41(d,J=5.86Hz,2H),5.00(t,1H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),7.72(d,J=8.6Hz,2H)。
步驟3：4-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-1,1-二甲基-乙氧基]-苯甲腈(3_37_4)
將三苯基膦(2.31公克，8.79毫莫耳)添加至四氫呋喃(20毫升)中的化合物3_37_3(1.6公克，8.37毫莫耳)與N-羥基酞醯亞胺(1.43公克，8.79毫莫耳)之混合物中，將混合物聲波化20分鐘且以偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD，1.73毫升，8.79毫莫耳)處理。將反應混合物在室溫下攪拌20小時，濃縮且將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為灰白色固體的化合物3_37_4(1.6公克，57%產率)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
步驟4：4-(2-胺氧基-1,1-二甲基-乙氧基)-苯甲腈(3_37_5)
將水合肼(0.24毫升，4.99毫莫耳)添加至絕對乙醇(30毫升)中的化合物3_37_4(1.6公克，4.75毫莫耳)之溶液中且將混合物在35℃下攪拌2小時。將所得懸浮液冷卻至20℃，過濾，以乙醇清洗且蒸發。將殘餘物在乙酸乙酯(50毫升)中濕磨，過濾且將過濾物蒸發，獲得化合物3_37_5(1.0公克，100%產率)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.29(s,6H),3.61(s,2H),6.17(s,2H),7.16(d,J=8.6Hz,2H),7.72(d,J=8.6Hz,2H)。
步驟5：4-(2-胺氧基-1,1-二甲基-乙氧基)-苯甲醯胺酸甲酯(3_37_6)
將無水甲醇(20毫升)中的化合物3_37_5(1.6公克，4.85毫莫耳)之溶液在-10℃下以無水氯化氫氣體飽和且將密封的容器在室溫下攪拌18小時。將反應混合物濃縮至一半體積，以二乙基醚(75毫升)稀釋，攪拌，過濾，以二乙基醚清洗且在真空下乾燥，獲得成為白色粉末的化合物3_37_6(1.6公克，>100%產率)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.37(s,6H),4.13(s,2H),4.24(s,3H),7.27(d,J=8.9Hz,2H),8.07(d,J=8.9Hz,2H)。
步驟6：4-(2-胺氧基-1,1-二甲基-乙氧基)-苯甲脒(3_37_7)
將氨(在甲醇中的7N，7.5毫升，52.5毫莫耳)添加至20℃下在無水甲醇(150毫升)中的化合物3_37_6(1.6公克，4.85毫莫耳)之懸浮液中，將混合物在35℃下攪拌1.5小時且濃縮。將殘餘物在己烷/醚(50毫升，1：1)之混合物中濕磨，過濾，以己烷/醚(1：1)清洗且在真空下乾燥，以供給成為白色粉末的化合物3_37_7(1.0公克，93%產率)。
3.38 [{2-[2-(胺氧基)乙氧基]-1,3-噻唑-4-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
步驟1：2-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-羧酸乙酯(3_38_2)
將氫化鈉(在油中的60%分散液，1.69公克，42.4毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中的2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙醇(6.19公克，42.4毫莫耳)之溶液中。在0℃下攪拌1小時之後，在0℃下添加在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中的2-溴-噻唑-4-羧酸乙酯3_38_1(10.0公克，42.4毫莫耳)且將所得混合物在0℃下攪拌2.5小時。將反應混合物在0℃下使用乙酸中和至pH 7，以乙酸乙酯(150毫升)稀釋且以食鹽水清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(99.4公克，73%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.28(t,J=7.2Hz,3H),1.37-1.53(m,4H),1.56-1.78(m,2 H),3.38-3.48(m,1H),3.66-3.80(m,2H),3.85-3.98(m,1H),4.26(q,J=7.0Hz,2H),4.37-4.46(m,1H),4.52-4.59(m,1H),4.64(br s,1H),7.93(s,1H)。
步驟2：2-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-羧酸(3_38_3)
將水(35毫升)中的氫氧化鋰(1.26公克，52.6毫莫耳)之溶液添加至四氫呋喃(45毫升)中的2-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-羧酸乙酯3_38_2(3.17公克，10.5毫莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌2小時之後，將反應混合物在0℃下使用稀釋的氫氯酸中和至pH 7，以乙酸乙酯(150毫升)稀釋且以食鹽水清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(2.9公克，100%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.35-1.54(m,4H),1.57-1.76(m,2H),3.39-3.47(m,1H),3.67-3.81(m,2H),3.90-3.98(m,1H),4.50-4.58(m,2H),4.64(br s,1H),7.85(s,1H)。
步驟3：2-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-羧酸醯胺(3_38_4)
將三乙基胺(TEA，1.22公克，12.07毫莫耳)在-10℃下緩慢添加至四氫呋喃(60毫升)中的2-[2-(四氫-吡喃-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-羧酸3_38_3(3.0公克，11.0毫莫耳)之溶液中，接著添加氯甲酸乙酯(1.31公克，12.07毫莫耳)。在室溫下攪拌1.5小時之後，將濃縮氫氧化銨(0.80公克，13.17毫莫耳)在0℃下緩慢添加至反應混合物中且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應混合物濃縮，以乙酸乙酯(150毫升)稀釋且以食鹽水清洗。將有機層經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(1.76公克，59%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.33-1.53(m,4H),1.55-1.79(m,2H),3.38-3.51(m,1H),3.66-3.82(m,2H),3.87-4.00(m,1H),4.43-4.74(m,3H),7.44-7.57(m,2H),7.62(s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C11H17N2O4S之計算值：273.33，實測值：273.24。
步驟4：2-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲腈(3_38_5)
將三乙基胺(TEA，7.625公克，75.3毫莫耳)添加至0℃下在二氯甲烷(50毫升)中的2-[2-(四氫-吡喃-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-羧酸醯胺3_38_4(1.71公克，6.28毫莫耳)之溶液中。將磷醯氯(2.407公克，15.70毫莫耳)在0℃下緩慢添加至反應混合物中且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。將反應以冰水(20毫升)中止，以乙酸乙酯萃取且將萃取物以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以矽膠管柱純化，得到成為白色固體的所欲產物(1.42公克，88.9%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.38-1.55(m,4H),1.57-1.79(m,2H),3.38-3.51(m,1H),3.67-3.79(m,2H),3.87-4.00(m,1H),4.49-4.71(m,3H),8.25(s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C11H15N2O3S之計算值：255.31，實測值：255.20。
步驟5：2-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲脒酸2-羥基乙酯(3_38_6)
將鈉(0.036公克，1.56毫莫耳)添加至室溫下含有乙二醇(1.33公克，5.23毫莫耳)之燒瓶中。在所有的鈉消耗之後，在0℃下添加在四氫呋喃(10毫升)中的2-[2-(四氫-吡喃-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲腈3_38_5(1.33公克，5.23毫莫耳)且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物使用乙酸中和至pH 7且以乙酸乙酯稀釋。將混合物以食鹽水清洗，乾燥且濃縮，以供給成為白色固體的所欲產物(1.52公克，92%產率)，使用未進一步純化之該產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.35-1.53(m,4H),1.58-1.76(m,2H),3.41-3.48(m,1H),3.66-3.79(m,4H),3.89-3.98(m,1H),4.19(t,J=5.0Hz,2H),4.54-4.61(m,3H),4.64(d,J=2.9Hz,2H),7.48(s,1H),8.31(br s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C13H21N2O5S之計算值：317.38，實測值：317.27。
步驟6：2-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲脒(3_38_7)
將氯化銨(0.302公克，5.65毫莫耳)添加至甲醇(40毫升)中的2-[2-(四氫-吡喃-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲脒酸2-羥基-乙酯3_38_6(1.49公克，4.71毫莫耳)之混合物中，將混合物回流6.5小時且濃縮至乾燥，以 供給粗製產物，將其以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(1.35公克，100%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.44(m,4H),1.54-1.79(m,2H),3.38-3.48(m,H),3.66-3.80(m,H),3.85-4.00(m,1H),4.54-4.73(m,3H),8.39(s,1H),9.20(br s,4H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C11H18N3O3S之計算值：272.34，實測值：272.23。
步驟7：2-(2-羥基-乙氧基)-噻唑-4-甲脒氫氯酸(3_38_8)
將濃縮氫氯酸(0.1毫升)添加至甲醇(10毫升)中的2-[2-(四氫-吡喃-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-甲脒3_38_7(1.25公克，4.61毫莫耳)之混合物中，將混合物在室溫下攪拌1小時且濃縮至乾燥，以供給成為白色固體的化合物3_38_8之粗製產物(0.92公克，91%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.67-3.77(m,2H),4.43-4.53(m,2H),8.40(s,1H),9.14(s,H),9.24(s,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C6H10N3O2S之計算值：188.22，實測值：188.20。
步驟8：{[2-(2-羥基-乙氧基)-噻唑-4-基]-亞胺基-甲基}-胺基甲酸第三丁酯(3_38_9)
將碳酸氫鈉飽和溶液(15毫升)及在1,4-二烷(10毫升)中的二碳酸二-第三丁酯(BOC2O，1.346公克，6.17毫莫耳)之溶液添加至室溫下在水(5毫升)中的2-(2-羥基-乙氧基)-噻唑-4-甲脒氫氯酸3_38_8(0.92公克，4.11毫莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，將所得混合物濃縮且將殘餘物以乙酸乙酯萃取。將萃取物以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥。將粗製產物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(0.68公克，58%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),3.65-3.78(m,2H),4.47(t,J=4.7Hz,2H),4.96(t,J=5.4Hz,1H),7.79(s,1H),8.32(br s,1H),9.09(br s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C11H18N3O4S之計算值：288.34，實測值：288.20。
步驟9：({2-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-基}-亞胺基-甲基)-胺基甲酸第三丁酯(3_38_10)
將N-羥基酞醯亞胺(0.393公克，2.41毫莫耳)及三苯基膦(0.690公克，2.63毫莫耳)添加至室溫下在無水四氫呋喃(40毫升)中的{[2-(2-羥基-乙氧基)-噻唑-4-基]-亞胺基-甲基}-胺基甲酸第三丁酯3_38_9(0.63公克，2.19毫莫耳)之溶液中。將四氫呋喃(20毫升)中的二偶氮二羧酸二乙酯(DEAD，0.458公克，2.63毫莫耳)之溶液在20℃下逐滴添加至所得溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在將四氫呋喃蒸發之後，將粗製產物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(1.02公克，100%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.41(s,9H),4.53-4.65(m,2 H),4.70-4.83(m,2 H),7.81(s,1 H),7.85(s,4 H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C19H21N4O6S之計算值：433.46，實測值：433.34。
步驟10：3.38. [{2-[2-(胺氧基)乙氧基]-1,3-噻唑-4-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(3_38_11)
將單水合肼(0.127公克，2.54毫莫耳)添加至0℃下在無水乙醇(15毫升)及四氫呋喃(10毫升)中的({2-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-乙氧基]-噻唑-4-基}-亞胺基-甲基)-胺基甲酸第三丁酯3_38_10(1.0公克，2.31毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時。在濃縮之後，將殘餘物與乙酸乙酯/己烷(2：1，20毫升)攪拌且過濾。將過濾物濃縮，以供給成為白色固體的所欲產物(0.6公克，86%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),3.78-3.89(m,2H),4.57-4.64(m,2H),6.12(s,2H),7.79(s,1H),8.36(br s,1H),9.09(br s,1H)。
3.39 [{5-[2-(胺氧基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁基酯
步驟1：5-溴-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯(3_39_2)
將CuBr2(18.06公克，80.1毫莫耳)添加至150毫升乙腈中的5-胺基-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸乙酯3_39_1(7公克，40.5毫莫耳)之懸浮液中，將混合物攪拌15分鐘，經20分鐘添加t-BuONO(9.6毫升，80.1毫莫耳)且將混合物在60℃下加熱0.5小時。添加水及乙酸乙酯，將混合物攪拌，直到深色消失為止，經由矽藻土過濾，且將有機層以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到成為黃色固體的化合物3_39_2(7.56公克，79%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.32(t,J=7.14Hz,3 H),4.41(q,J=7.30Hz,2 H)。
步驟2：5-溴-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸醯胺(3_39_3)
將NH4OH(50%水溶液，6.45毫升)添加至70毫升四氫呋喃中的化合物3_39_2(7.56公克，31.8莫耳)之溶液中，將混合物在室溫下攪拌16小時且濃縮，得到固體，將其以醚濕磨，過濾且乾燥，得到成為黃色固體的化合物3_39_3(6.5公克，98%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=8.26(br.s.,1 H),8.64(br.s.,1 H)。
步驟3：5-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]-[1,3,4]噻二唑-2-羧酸醯胺(3_39_4)
將NaH(1.6公克，40.2毫莫耳)添加至20毫升N,N-二甲基甲醯胺中的化合物3_39_3(4.16公克，20.1毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙醇(3.81毫升，26.1毫莫耳)且將混合物在50-60℃下加熱3小時，濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物，將其以管柱層析術純 化，得到成為膠的化合物3_39_4(2.15公克，40%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.45-1.70(m,4 H),1.69-1.92(m,2 H),3.54(m,1 H),3.79-3.94(m,2 H),4.05-4.15(m,1 H),4.68(t,J=3.49Hz,1 H),4.77(dt,J=6.03,3.01Hz,2 H),5.90(br.s.,1 H),7.08(br.s.,1 H)。
步驟4：5-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]-[1,3,4]噻二唑-2-甲腈(3_39_5)
將三氟乙酸酐(TFAA，1.13毫升，8.46毫莫耳)添加至0℃下在四氫呋喃(20毫升)中的化合物3_39_4(2.1公克，7.69毫莫耳)及三乙基胺(TEA，1.13毫升，8.64毫莫耳)之溶液中，將混合物溫熱至室溫且攪拌1小時。添加額外的0.4毫升三氟乙酸酐及3毫升三乙基胺且將混合物在室溫下攪拌16小時，以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉飽和溶液及食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為黃色油的化合物3_39_5(1.3公克，68%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.48-1.66(m,4 H),1.68-1.88(m,2 H),3.55(t,J=5.39Hz,1 H),3.81-3.91(m,2H),4.06-4.17(m,1 H),4.67(t,J=2.86Hz,1 H),4.78-4.93(m,2 H)。
步驟5：5-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]-[1,3,4]噻二唑-2-甲脒(3_39_6)
將NaOMe(0.08公克，1.5毫莫耳)添加至15毫升無水MeOH中的化合物3_39_5(0.77公克，3.02毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌0.5小時。添加NH4Cl(7.6公克，30.1毫莫耳)且將反應混合物回流20小時，濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉飽和溶液及食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到成為棕色膠的化合物3_39_6(0.41公克，50%產率)。
1H NMR(400MHz，具有1滴三氟乙酸之DMSO-d6)：δ=1.32-1.52(m,4 H),1.53-1.72(m,2 H),3.42(m,1 H),3.67-3.87(m,2 H),3.93-4.04(m,1 H),4.59-4.69(m,1 H),4.75(m,2 H),9.66(br.s.,2 H),9.87(br.s.,2 H)。
步驟6：5-(2-羥基-乙氧基)-[1,3,4]噻二唑-2-甲脒(3_39_7)
將3毫升1N HCl添加至0℃下在15毫升MeOH中的化合物3_39_6(0.41公克，1.5毫莫耳)之溶液中，將混合物在20℃下攪拌2小時，濃縮且凍乾，得到成為固體的粗製化合物3_39_7(0.51公克，>100%產 率)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz，具有1滴三氟乙酸之DMSO-d6)：δ=3.77(d,J=4.12Hz,2 H),4.59(t,J=4.44Hz,2 H),9.64(br.s.,2 H),9.88(br.s.,2 H)。
步驟7：{[5-(2-羥基-乙氧基)-[1,3,4]噻二唑-2-基]-亞胺基-甲基}-胺基甲酸第三丁酯(3_39_8)
將二碳酸二-第三丁酯(Boc2O，0.5公克，2.25毫莫耳)添加至3毫升碳酸氫鈉飽和溶液、5毫升二烷及2.5毫升水中的化合物3_39_7(0.5公克以上所所獲得的粗製化合物)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌16小時，濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到成為棕色油的化合物3_39_8(0.3公克，經兩個步驟的69%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9 H),3.75(d,J=4.12Hz,2 H),4.52(d,J=4.12Hz,2 H),5.06(s,1 H)。
步驟8：({5-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-乙氧基]-[1,3,4]噻二唑-2-基}-亞胺基-甲基)-胺基甲酸第三丁酯(3_39_9)
將三苯基膦(0.37公克，1.5毫莫耳)及偶氮二羧酸二異丙酯(0.3毫升，1.5毫莫耳)添加至0℃下在10毫升四氫呋喃中的化合物3_39_8(0.3公克，1毫莫耳)及N-羥基酞醯亞胺(0.17公克，1毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌1.5小時，以乙酸乙酯稀釋，以碳酸氫鈉飽和溶液及食鹽水清洗，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到殘餘物。將殘餘物以管柱層析術純化，得到化合物3_39_9(0.4公克，92%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.55(s,9 H),4.55-4.67(m,2 H),4.88-5.00(m,2 H),7.70-7.91(m,4 H)。
步驟9：[{5-[2-(胺氧基)乙氧基]-1,3,4-噻二唑-2-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(3_39_10)
將水合肼(0.1毫升，2毫莫耳)添加至6毫升EtOH中的化合物3_39_9(1.5公克，2毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在室溫下攪拌4小時。以過濾移除固體且將過濾物濃縮，得到殘餘物。將殘餘物溶解在二氯甲烷中，過濾，以移除固體，且將過濾物濃縮，得到成為油的化合物3_39_10(0.43公克，71%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.54(s,9 H),4.04(d,J=4.44Hz,2 H),4.79(d,J=4.12Hz,2 H),6.34(br.s.,2 H)。
3.40 [{3-[2-(胺氧基)乙氧基]-1,2-唑-5-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
化合物3_40_10係依照如上文以3.38所述之步驟，但是使用3-溴-異唑-5-羧酸乙酯代替2-溴-噻唑-4-羧酸乙酯3_38_1而製備。
3.41 [{3-[2-(胺氧基)乙氧基]-1-甲基-1H-吡唑-5-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
步驟1：3-羥基-1-甲基-1H-吡唑-5-羧酸甲酯(3_41_2)
將三乙基胺(66毫升，474.4毫莫耳)添加至室溫下在水(150毫升)及甲醇(300毫升)中的甲基肼硫酸鹽(30.4公克，211毫莫耳)之溶液中。將混合物在室溫下攪拌0.5小時，添加丁-2-炔二酸二甲酯(30公克，211毫莫耳)且將混合物在70℃下攪拌18小時。將反應混合物在室溫下保持2天，以過濾收集固體且乾燥，得到12公克所欲化合物。將過濾物濃縮，以冰處理，以過濾收集固體且乾燥，得到成為黃色固體的額外5公克所欲化合物3_41_2(17公克，52%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.79(s,3H),3.88(s,3H),6.01(s,1H),10.05(s,1H)。
步驟2：2-甲基-5-[2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙氧基]-2H-吡唑-3-羧酸乙酯(3_41_3)
將偶氮二羧酸二異丙酯(DIAD，41.6毫升，205.8毫莫耳)添加至0℃下的3_41_2(10.7公克，68.6毫莫耳)、2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙醇(17毫升，102.9毫莫耳)及三苯基膦(53.9公克，205.8毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌16小時。將反應混合物在80℃下加熱16小時，添加更多2-(四氫吡喃-2-氧基)-乙醇(3.75毫升)、三苯基膦(5.3公克)及偶氮二羧酸二異丙酯(3毫升)且將反應混合物回流16小時，濃縮且以二乙基醚及己烷(2：3，500毫升)處理，得到沉澱物，將其以過濾移除。將過濾物濃縮且將所獲得的殘餘物以管柱層析術純化，得到成為黃色油的化合物3_41_3(26.6公克，>100%產率，受到偶氮二羧酸二異丙酯的污染)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.45-1.90(m,6H),3.52(d,J=11.4Hz,1H),3.79-3.92(m,5H),3.95-4.10(m,5H),4.31(t,J=4.9Hz,2H),4.69(t,J=3.5Hz,1H),6.21(s,1H)。
將中間物3_41_3依照如上文以3.38所述之步驟轉化成化合物3_41_10。
3.42 [{5-[2-(胺氧基)乙氧基]-1-甲基-1H-吡唑-3-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
化合物3_42_10係使用5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯3_42_1(EP 1990336,2008)作為起始材料且依照以3.41及3.38所述之條件而製備。
3.43 4-[2-(胺氧基)乙氧基]-5-甲基-1,3-噻唑-2-甲脒
步驟1：5-羥基-1-甲基-1H-吡唑-3-羧酸乙酯(3_43_2)
將吡啶(2毫升)緩慢添加至0℃下的2-巰基丙酸(10公克，94毫莫耳)與氮基乙酸乙酯3_43_1(8.77公克，94毫莫耳)之混合物中，將混合物攪拌1小時且接著在100℃下加熱2小時。在冷卻之後，添加乙醇(100毫升)且將反應混合物在室溫下攪拌1小時，得到懸浮液，將其以過濾收集，以二乙基醚清洗且乾燥，得到成為白色固體的化合物3_43_2(104公克，60%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.27(td,J=7.2,1.9Hz,3H),2.23(d,J=1.9Hz,3H),4.29(dd,J=7.0,1.9Hz,2H)。
將中間物3_43_2依照如上文以3.41及3.38所述之條件轉化成化合物3_43_10。
3.44 4-[2-(胺氧基)乙氧基]-2-羥基苯甲脒
步驟1：2-氟-4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲腈(3_44_2)
將無水碳酸鉀(10.0公克，72.4毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(50毫升)中的2-氟-4-羥基-苯甲腈3_44_1(5.0公克，36.5毫莫耳)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌10分鐘且經15分鐘逐滴添加2-溴乙醇(13.5公克，7.7毫升，108.0毫莫耳)。將所得混合物在室溫下攪拌3天。TLC顯示反應未完成。添加額外的2-溴乙醇(3毫升)且將反應混合物再攪拌1天，倒入水(300毫升)中且以乙酸乙酯(3 x 50毫升)萃取。將合併的乙酸乙酯層以碳酸氫鈉飽和溶液、水及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的化合物3_44_2(5.0公克，76%產率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=13.99-4.01(m,2H),4.02-4.14(m,2H),6.73-6.81(m,2H),7.51-7.55(m,12H)。
步驟2及3：2-(3-胺基-苯并[d]異唑-6-氧基)-乙醇(3_44_4)
將第三丁醇鉀(6.5公克，58.0毫莫耳)分批添加至N,N-二甲基甲醯胺(100毫升)中的丙酮肟(4.2公克，58.05毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時且逐滴添加在N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中的化合物3_44_2(5.0公克，27.6毫莫耳)之溶液。將所得混合物在室溫下攪拌3小時。將反應混合物倒入氯化銨飽和溶液(600毫升)中且以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。將合併的乙酸乙酯層以水及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮，得到粗製中間物3_44_3(5.3公克，黃色油)。將中間物3_44_3溶解在乙醇(100毫升)及2N氫氯酸溶液(100毫升)中且在回流下加熱2小時。將反應混合物在減壓下濃縮且將殘餘物溶解在乙酸乙酯(200毫升)中，以碳酸氫鈉飽和溶液、水及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的3_44_4(1.9公克，35%產率)。
1H NMR(MeOH-d4,400MHz)：δ=13.90(t,J=4.8Hz,2H),4.11(t,J=4.8Hz,2H),6.87-6.93(m,2H),7.45(d,J=8.4Hz,1H)。
步驟4：2-羥基-4-(2-羥基-乙氧基)-苯甲脒(3_44_5)
將鈀/木炭(5%濕式，1.5公克，~50%水)添加至甲醇(100毫升)中的化合物3_44_4(1.9公克，7.7毫莫耳)之溶液中且將反應混合物在1大氣壓下以氣球經31小時氫化。TLC顯示反應完成。將觸媒經由矽藻土床過濾而移除且以甲醇(2 x 10毫升)清洗。將過濾物在減壓下濃縮，得到成為灰白色固體的化合物3_44_5(1.4公克，73%產率)，使用未進一步純化之該化合物。
1H NMR(MeOH-d4,400MHz)：δ=13.84(t,J=4.8Hz,2H),4.03(t,J=4.8Hz 2H),6.14-6.19(m,2H),7.45(d,J=8.8Hz,1H)。
MS：m/z(ES+,%)197(M++H,100)。
依照先前實例中所述之條件，將中間物3_44_5經由與N-羥基酞醯亞胺的Mitsunobu反應及接續的酞醯亞胺去保護作用而轉化成化合物3_44_6。
3.45 2-(胺氧基)-3-{4-[N-(第三丁氧基羰基)甲脒基(carbamimidoyl)]苯氧基}丙酸二苯基甲酯
步驟1：3-(4-氰基-苯氧基)-2-羥基-丙酸乙酯(3_45_2)
將碳酸鉀(10.705公克，77.5毫莫耳)、過氯酸鋰(5.497公克，51.7毫莫耳)及2,3-環氧丙酸乙酯(3.0公克，25.8毫莫耳)添加至乙腈(100毫升)中的4-羥基苯甲腈3_45_1(12.31公克，0.103毫莫耳)之溶液中。在回流4小時之後，將所得混合物冷卻且過濾。將過濾物以冰水稀釋，使用稀釋的氫氯酸中和至pH 7且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為無色濃稠油的所欲化合物3_45_2(2.92公克，48%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.18(t,J=1.7Hz,3H),4.03-4.19(m,2H),4.25(d,J=4.4Hz,2H),4.38-4.51(m,1H),5.89(d,J=5.9Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),7.77(d,J=8.8Hz,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C12H14NO4之計算值：236.24，實測值：236.16。
步驟2：2-羥基-3-(4-甲氧基甲脒基-苯氧基)-丙酸甲酯氫氯酸鹽(3_45_3)
將氯化氫氣體引入0℃下在無水甲醇(70毫升)中的3-(4-氰基-苯氧基)-2-羥基-丙酸乙酯3_45_2(2.10公克，8.93毫莫耳)之溶液中10分鐘且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物與二乙基醚(20毫升)攪拌0.5小時，收集沉澱物且乾燥，得到成為白色固體的所欲產物(2.43公克，94%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.66(s,3H),4.24(s,3H),4.27-4.30(m,2H),4.48(t,J=4.4Hz,1H),7.16(d,J=9.1Hz,2H),8.09(d,J=9.1Hz,2H)。
步驟3：3-(4-甲脒基-苯氧基)-2-羥基-丙酸甲酯(3_45_4)
將氨(在甲醇中的7N，3.0毫升，20.97毫莫耳)添加至0℃下在無水甲醇(30毫升)中的2-羥基-3-(4-甲氧基甲脒基-苯氧基)-丙酸甲酯氫氯酸鹽3_45_3(2.43公克，8.39毫莫耳)之混合物中且將所得混合物在40℃下攪拌5小時。將反應混合物濃縮至乾燥，得到成為白色固體的化合物3_45_4之粗製產物(2.39公克，>100%產率)，使用未進一步純化之該化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.65(s,3H),4.22-4.31(m,2H),4.47(q,J=4.7Hz,1H),5.99(d,J=5.9Hz,1H),7.13(d,J=8.9Hz,2H),7.85(d,J=8.9Hz,2H),9.16(br.s.,3H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C11H15N2O4之計算值：239.25，實測值：239.23。
步驟4：3-[4-(第三丁氧基羰基胺基-亞胺基-甲基)-苯氧基]-2-羥基-丙酸甲酯(3_45_5)
將飽和碳酸鈉溶液(10毫升)及二碳酸二-第三丁酯(BOC2O，2.197公克，10.07毫莫耳)添加至室溫下在四氫呋喃(30毫升)中的3-(4-甲脒基-苯氧基)-2-羥基-丙酸甲酯3_45_4(2.35公克，來自先前步驟之粗製材料，8.39毫莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌3.5小時之後，將所得混合物以乙酸乙酯萃取。將萃取物以食鹽水清洗，乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(2.0公克，66%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),3.66(s,3H),4.14-4.25(m,2H),4.45(t,J=4.4Hz,1H),5.88(s,1H),6.98(d,J=8.8Hz,2H),7.92(d,J=8.8Hz,2H)。
步驟5：3-[4-(第三丁氧基羰基胺基-亞胺基-甲基)-苯氧基]-2-羥基-丙酸(3_45_6)
將水(4毫升)中的氫氧化鈉(0.189公克，4.73毫莫耳)之溶液添加至0℃下在四氫呋喃(10毫升)中的3-[4-(第三丁氧基羰基胺基-亞胺基-甲基)-苯氧基]-2-羥基-丙酸甲酯3_45_5(0.8公克，2.36毫莫耳)之溶液中。 在此溫度下攪拌15分鐘之後，將反應混合物使用乙酸中和至pH 7且濃縮至乾燥，以供給成為白色固體的粗製所欲產物(1.12公克)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.77-3.79(m,2H),3.84-3.95(m,1H),4.13-4.29(m,1H),6.94(d,J=7.9Hz,2H),7.90(d,J=8.2Hz,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C15H21N2O6之計算值：325.34，實測值：325.22。
步驟6：3-[4-(第三丁氧基羰基胺基-亞胺基-甲基)-苯氧基]-2-羥基-丙酸二苯甲酯(3_45_7)
將二偶氮(二苯基)甲烷(0.459公克，2.36毫莫耳)之溶液緩慢添加至甲醇(10毫升)中的3-[4-(第三丁氧基羰基胺基-亞胺基-甲基)-苯氧基]-2-羥基-丙酸3_45_6(1.12公克，粗製，2.36毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮至乾燥。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(0.571公克，49%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),4.20-4.30(m,1H),4.30-4.43(m,1H),4.61(d,J=4.4Hz,1H),6.00(d,J=4.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.95(d,J=9.1Hz,2H),7.20-7.45(m,10H),7.93(d,J=8.8Hz,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C28H31N2O6之計算值：491.56，實測值：491.23。
步驟7：3-[4-(第三丁氧基羰基胺基-亞胺基-甲基)-苯氧基]-2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-丙酸二苯甲酯(3_45_8)
將N-羥基酞醯亞胺(0.205公克，1.26毫莫耳)及三苯基膦(0.359公克，1.37毫莫耳)添加至室溫下在無水四氫呋喃(10毫升)中的3-[4-(第三丁氧基羰基胺基-亞胺基-甲基)-苯氧基]-2-羥基-丙酸二苯甲酯3_45_7(0.56公克，1.14毫莫耳)之溶液中。將四氫呋喃(5毫升)中的二偶氮二羧酸二乙酯(0.238公克，1.37毫莫耳)之溶液逐滴添加至20℃下的所得溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在將四氫呋喃蒸發之後，將粗製產物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(0.79公克，88%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.43(s,9H),4.51-4.66(m,2H),5.43(t,J=3.2Hz,1H),6.92(s,1H),6.95(d,J=2.6Hz,2H),7.19-7.46(m,10H),7.85(s,4H),7.94(d,J=8.8Hz,2H),8.98(br s,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C36H34N3O8之計算值：366.68，實測值：366.34。
步驟8：2-(胺氧基)-3-{4-[N-(第三丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}丙酸二苯基甲酯(3_45_9)
將單水合肼(0.067公克，1.35毫莫耳)添加至0℃下在無水乙醇(15毫升)及四氫呋喃(10毫升)中的3-[4-(第三丁氧基羰基胺基-亞胺基-甲基)-苯氧基]-2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-丙酸二苯甲酯3_45_8(0.78公克，1.23毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。在濃縮之後，將殘餘物與二氯甲烷(10毫升)攪拌且過濾。將過濾物濃縮，以供給成為白色固體的所欲產物(0.76公克，>100%產率)，使用未進一步純化之該化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),4.28-4.46(m,2H),4.60(t,J=4.1Hz,1H),6.43(s,2H),6.89(s,1H),6.94(d,J=8.5Hz,2H),7.19-7.47(m,10H),7.92(d,J=8.8Hz,2H),8.98(br s,2H)。
3.46 4-[2-(胺氧基)乙氧基]-2-甲基苯甲脒
步驟1：4-(2-羥基乙氧基)-2-甲基苯甲腈(3_46_2)
將氫化鈉(60%，0.62公克，40.8毫莫耳)緩慢添加至乙二醇(40毫升)中且將所得混合物在室溫下攪拌0.5小時。接著添加4-溴-2-甲基苯甲腈3_46_1(2.0公克，10.2毫莫耳)，接著添加溴化銅(I)(0.44公克，3.06毫莫耳)且將反應混合物在120℃下加熱2小時，冷卻至室溫，倒入水(300毫升)中且以乙酸乙酯(3 x 100毫升)萃取。將合併的乙酸乙酯層以水(2 x 200毫升)及食鹽水(1 x 200毫升)清洗，經硫酸鈉乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為淡黃色固體的化合物3_46_2(1.6公克，88% 產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=2.51(s,3H),3.94-4.04(m,2H),4.07-4.15(m,2H),6.74-6.87(m,2H),7.53(d,J=8.6Hz,1H)。
化合物3_46_3係使用中間物3_46_2且依照如先前實例中所述之條件而製備。
3.47 [{4-[2-(胺氧基)乙氧基]吡啶-2-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
步驟1：4-(2-羥基乙氧基)-吡啶-2-甲腈(3_47_2)
將2-(四氫吡喃-2-氧基)乙醇(3.50公克，22毫莫耳)逐滴添加至N,N-二甲基甲醯胺中的氫化鈉(530毫克，在礦油中的60%，21毫莫耳)之冷卻(0℃)懸浮液中。在添加結束之後，將混合物在室溫下攪拌10分鐘。將反應混合物冷卻至0℃且添加一份4-氯-吡啶-2-甲腈3_47_1(2.77公克，20毫莫耳)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時且將混合物以氯化銨飽和水溶液中止，以乙酸乙酯萃取，以水清洗，乾燥且濃縮。將殘餘物溶解在甲醇(30毫升)中且在0℃下以1N氫氯酸溶液(10毫升)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時，以乙酸乙酯(150毫升)萃取，乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的3_47_2(2.04公克，62%產率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=8.60(d,1H),7.25(s,1H),7.03(d,1H),4.27(m,2H),4.00(m,2H),2.00(t,1H)。
步驟2：{[4-(2-羥基乙氧基)-吡啶-2-基]-亞胺基甲基}胺基甲酸第三丁酯(3_47_3)
將甲醇(10毫升)中的化合物3_47_2(1.0公克，6.10毫莫耳)之溶液添加至0℃下在甲醇(10毫升)中的甲醇鈉(0.28公克鈉)之新鮮製備溶 液中且將反應混合物在室溫下攪拌90分鐘。添加氯化銨(1.30公克，24.4毫莫耳)且將反應混合物在回流下加熱16小時。將碳酸氫鈉飽和水溶液(20毫升)及二碳酸二-第三丁酯(Boc2O，4.17公克，18.3毫莫耳)添加至冷卻(0℃)混合物中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，以乙酸乙酯(150毫升)萃取，乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為黏性油的化合物3_47_3(1.53公克，90%產率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=9.40(br s,1H),8.44(d,2H),8.00(s,1H),7.00(d,1H),4.30(d,2H),4.00(m,2H),2.00(br s,1H),1.60(s,9H).
步驟3：({4-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-乙氧基]-吡啶-2-基}-亞胺基-甲基)胺基甲酸第三丁酯(3_47_4)
將偶氮二羧酸二異丙酯(1.28毫升，6.53毫莫耳)逐滴添加至四氫呋喃中的化合物3_47_3(1.53公克，5.44毫莫耳)、N-羥基酞醯亞胺(0.98公克，5.98毫莫耳)及三苯基膦(1.71公克，6.53毫莫耳)之冷卻混合物中。在添加之後，將混合物在室溫下攪拌16小時且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的化合物3_47_4(1.66公克，72%產率)。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=9.40(br s,1H),8.37(d,2H),7.91(s,1H),7.85(m,2H),7.78(m,2H),6.91(d,1H),4.90(m,2H),4.49(m,2H)。
步驟4：[{4-[2-(胺氧基)乙氧基]吡啶-2-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(3_47_5)
將氨(2.5毫升，在甲醇中的2N)添加至甲醇(1毫升)中的化合物3_47_4(210毫克，0.5毫莫耳)之溶液中。將混合物攪拌16小時，過濾且將過濾物濃縮。將殘餘物以二氯甲烷稀釋且過濾。將過濾物濃縮，得到化合物3_47_5(160毫克，>100%產率)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(CDCl3,400MHz)：δ=9.30(br s,1H),8.40(m,2H),8.00(s,1H),7.00(d,1H),5.60(s,2H),4.40(m,H),4.10(m,2H),1.60(s,9H)。
3.48 [{2-[2-(胺氧基)乙氧基]吡啶-4-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
化合物3_48_5係依照以3.47所述之步驟，但是使用2-氯-4-氰基-吡啶3_48_1作為起始材料代替4-氯-2-氰基-吡啶3_47_1而製備。
3.49 [{5-[2-(胺氧基)乙氧基]-3-羥基吡啶-2-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
步驟1：3,5-雙-亞異丙基胺氧基-吡啶-2-甲腈(3_49_2)
將氫化鈉(0.875公克，21.89毫莫耳，在礦油中的60%)添加至0℃下在N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)中的丙酮肟(1.60公克，9.95毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌1小時。在0℃下添加在N,N-二甲基甲醯胺(10毫升)中的5-溴-3-氟-吡啶-2-甲腈3_49_1(2.0公克，9.95毫莫耳)之溶液且將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在移除大部分的N,N-二甲基甲醯胺之後，將混合物冷卻至0℃，添加水(40毫升)且將混合物攪拌0.5小時。收集白色固體，以冷水清洗且乾燥，得到成為白色固體的所欲產物(2.55公克，100%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.05(s,3H),2.06(s,3H),2.09(s,3H),2.13(s,3H),7.69(d,J=2.3Hz,1H),8.21(d,J=2.3Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C12H15N4O2之計算值：247.27，實測值：247.12。
步驟2：丙-2-酮O-(3-胺基-異唑[4,5-b]吡啶-6-基)-肟(3_49_3)
將濃縮氫氯酸(1：1，32毫升)添加至甲醇(80毫升)中的3,5-雙-亞異丙基胺氧基-吡啶-2-甲腈3_49_2(4.8公克，19.49毫莫耳)之混合物中且將所得混合物在60℃下攪拌4小時。在冷卻至室溫之後，收集白色固體，以水清洗且乾燥，得到成為白色固體的所欲產物(3.50公克，87%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=2.01-2.04(m,3H),2.06-2.09(m,3H),6.42(s,2H),7.63(d,J=2.0Hz,1H),8.40(d,J=2.0Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C9H11N4O2之計算值：207.21，實測值：207.11。
步驟3：3,5-二羥基-吡啶-2-甲脒(3_49_4)
將鈀/碳(2.0公克，10重量%，濕式)添加至無水四氫呋喃(30毫升)、甲醇(30毫升)及N,N-二甲基甲醯胺(150毫升)中的丙-2-酮O-(3-胺基-異唑[4,5-b]吡啶-6-基)-肟3_49_3(3.67公克，17.80毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在1大氣壓下於室溫下經3小時氫化。將反應混合物過濾且將過濾物濃縮至乾燥，以供給成為白色固體的粗製化合物3_49_4(4.08公克，>100%產率)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=δ6.08(d,J=2.3Hz,1H),7.23(d,J=2.3Hz,1H),7.53(br s,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C6H8N3O2之計算值：154.14，實測值：154.15。
步驟4：[(3,5-二羥基-吡啶-2-基)-亞胺基-甲基]-胺基甲酸第三丁酯(3_49_5)
將二碳酸二-第三丁酯(Boc2O，5.826公克，26.70毫莫耳)添加至室溫下在甲醇(40毫升)及四氫呋喃(60毫升)中的3,5-二羥基-吡啶-2-甲脒3_49_4(4.08公克，粗製，17.8毫莫耳)之懸浮液中，接著添加在水(20毫升)中的碳酸鈉(3.77公克，35.61毫莫耳)。在室溫下攪拌隔夜之後，將所得混合物過濾且將過濾物濃縮，以乙酸乙酯稀釋，以氯化銨飽和水溶液及食鹽水清洗，乾燥且濃縮，得到成為白色固體的所欲產物(2.90公克，64%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.48(s,9H),6.55(d,J=2.3Hz,1H),7.40(d,J=2.3Hz,1H),7.85(br s,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C11H14N3O4之計算值：252.26，實測值：252.19。
步驟5：({5-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-乙氧基]-3-羥基-吡啶-2-基}-亞胺基-甲基)-胺基甲酸第三丁酯(3_49_6)
將三乙基胺(1.465公克，14.47毫莫耳)添加至0℃下在二氯甲烷(20毫升)中的N-(2-羥基乙氧基)酞醯亞胺(2.0公克，9.65毫莫耳)之溶液中。將甲烷磺醯氯(1.657公克，14.47毫莫耳)緩慢添加至0℃下的反應混合物中。在室溫下攪拌3小時之後，將反應混合物以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥，得到成為白色固體的甲烷磺酸2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-乙酯(2.46公克，89%產率)。
將碳酸鉀(0.994公克，7.19毫莫耳)添加至N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中的[(3,5-二羥基-吡啶-2-基)-亞胺基-甲基]-胺基甲酸第三丁酯3_49_5(0.911公克，3.60毫莫耳)之溶液中。在60℃下攪拌15分鐘之後，在60℃下緩慢添加在N,N-二甲基甲醯胺(30毫升)中的甲烷磺酸2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-乙酯(1.026公克，3.60毫莫耳)之溶液，將混合物在60℃下攪拌4小時，然後使用稀釋的氫氯酸中和至pH 7且以冰水稀釋。收集沉澱物且以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(0.243公克，15%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=11.49(s,9H),4.39(br s,2H),4.44-4.57(m,2H),6.76(br s,1H),7.67(br s,1H),7.87(s,4H),9.03(br s,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C21H23N4O7之計算值：443.43，實測值：443.11。
步驟6：[{5-[2-(胺氧基)乙氧基]-3-羥基吡啶-2-基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁基酯(3_49_7)
將單水合肼(0.0445公克，0.890毫莫耳)緩慢添加至四氫呋喃(3毫升)及乙醇(5毫升)中的({5-[2-(1,3-二酮基-1,3-二氫-異吲哚-2-氧基)-乙氧基]-3-羥基-吡啶-2-基}-亞胺基-甲基)-胺基甲酸第三丁酯3_49_6(0.358公克，0.809毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌1小時且濃縮。將所得固體與二氯甲烷(25毫升)攪拌15分鐘且過濾。將過濾物濃縮，得到 成為白色固體的所欲產物(0.320公克，>100%產率)，以未進一步純化之該產物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.49(s,9H),3.77-3.91(m,2H),4.10-4.26(m,2H),6.12(s,2H),6.79(br s,1H),7.80(br s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C13H21N4O5之計算值：313.33，實測值：313.13。
3.50 2-{4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}-4,5-二氫-1H-咪唑
步驟1：[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]胺基甲酸第三丁酯(3_50_2)
將二氯甲烷(300毫升)中的4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯甲腈3_50_1(5.0公克，28.0毫莫耳)、二碳酸二-第三丁酯(Boc2O，6.1公克，28.0毫莫耳)與三乙基胺(2.8公克，28.0毫莫耳)之混合物在室溫下攪拌隔夜。將混合物蒸發且將殘餘物懸浮在醚(200毫升)中。收集所得白色沉澱物，獲得化合物3_50_2(7.1公克，91%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.36(s,9H),4.02(dd,J=5.2,3.0Hz,2H),4.21(dd,J=5.2,3.3Hz,2H),7.10(d,J=8.9Hz,2H),7.75(d,J=8.9Hz,2H),10.08(br s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C14H19N2O4之計算值：279.13；實測值：279.12。
步驟2：{2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基]乙氧基}胺基甲酸第三丁基酯(3_50_3)
將硫化氫鈉(0.16公克，2.16毫莫耳)添加至[2-(4-氰基苯氧基)乙氧基]胺基甲酸第三丁酯3_50_2(6.0公克，21.6毫莫耳)及乙二胺(20毫升)之懸浮液中。將所得混合物在120℃下加熱2小時，冷卻至室溫且倒入碎冰 中，以形成白色固體。收集固體且在真空下乾燥，獲得成為白色固體的化合物3_50_3(3.8公克，55%)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.14-1.67(m,9H),3.55(s,4H),3.91-4.10(m,2H),4.08-4.29(m,2H),6.79-7.09(m,3H),7.54-7.87(m,3H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C16H24N3O4之計算值：322.18；實測值：322.15。
步驟3：2-{4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}-4,5-二氫-1H-咪唑(3_50_4)
將二氯甲烷(50毫升)中的{2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基]乙氧基}胺基甲酸第三丁酯3_50_3(3.8公克，12.0毫莫耳)之溶液以三氟乙酸(TFA，3.8毫升)處理。將所得溶液在室溫下攪拌隔夜，蒸發，以移除過量三氟乙酸，且以二氯甲烷(200毫升)稀釋。將溶液以碳酸氫鈉水溶液(10毫升)清洗，乾燥且蒸發，獲得成為膠的化合物3_50_4(2.17公克，81%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.69(s,4H),3.77-3.94(m,2H),4.10-4.30(m,2H),6.11(br s,2H),6.90-7.17(m,2H),7.59-7.96(m,3H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C11H16N3O2之計算值：222.12；實測值：222.14。
3.51 4-{[{4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)甲基](第三丁氧基羰基)胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
步驟1：4-{[(4-羥苯基)(亞胺基)甲基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(3_51_2)
將甲醇(10.0毫升)中的化合物3_51_1(1.0公克，4.46毫莫耳)之懸浮液在0℃下以三乙基胺(1.20毫升，0.86毫莫耳)處理，得到黃色澄清 溶液。將溶液以甲醇(2.0毫升)中的4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(0.90公克，4.46毫莫耳)處理且在室溫下攪拌隔夜。將混合物在真空中濃縮成黃色泡沫。將泡沫以管柱層析術純化，以供給成為灰白色固體的化合物3_51_2(1.20公克，85%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.22(t,J=7.03Hz,2H),1.42(s,9H),1.46-1.55(m,2H),1.88-1.93(m,2H),3.05-3.10(m,1H),3.80-4.11(m,2H),6.95(d,J=8.99Hz,2H),7.61(d,J=8.99Hz,2H),9.02(br s,1H),10.53(br s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C17H26N3O3之計算值：320.20，實測值：320.21。
步驟2：4-{(第三丁氧基羰基)[{4-[(第三丁氧基羰基)氧基]苯基}(亞胺基)甲基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(3_51_3)
將1,4-二烷(100毫升)中的化合物3_51_2(2.40公克，7.51毫莫耳)之溶液在0℃下以碳酸鈉飽和溶液(100毫升)處理，接著以二碳酸二-第三丁酯(Boc2O，8.20公克，37.57毫莫耳)處理。將混合物在室溫下攪拌隔夜且接著以乙酸乙酯萃取。將有機萃取物經由短的矽膠塞過濾且將填塞物以乙酸乙酯沖洗。將過濾物濃縮，以供給成為白色固體的化合物3_51_3(2.40公克，62%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.18(s,9H),1.24-1.40(m,2H),1.40(s,9H),1.49(s,9H),1.84-1.89(m,2H),2.67-2.90(m,2H),3.81-3.90(m,3H),7.26(d,J=8.60Hz,2H),7.38(d,J=8.60Hz,2H),7.75(d,J=6.25Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C27H42N3O7之計算值：520.30，實測值：520.30。
步驟3：4-{(第三丁氧基羰基)[(4-羥苯基)(亞胺基)甲基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯(3_51_4)
將四氫呋喃(50毫升)及甲醇(50毫升)中的化合物3_51_3(2.40公克，4.62毫莫耳)之無色溶液在0℃下以水(5.0毫升)中的氫氧化鋰單水合物(0.58公克，13.86毫莫耳)處理。將混合物在室溫下攪拌2小時且在真空中濃縮，以移除有機溶劑。將殘餘物以水稀釋且以乙酸乙酯萃取。將 萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，以提供白色固體，將其以管柱層析術純化，得到成為白色固體的化合物3_51_4(1.70公克，88%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=11.19(s,9H),1.21-1.31(m,2H),1.38(s,9H),1.78-1.84(m,2H),2.70-2.80(m,2H),3.80-3.95(m,3H),6.74(d,J=8.60Hz,2H),7.17(d,J=8.60Hz,2H),7.40-7.50(m,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C22H34N3O5之計算值：420.25，實測值：420.25。
化合物3_51_5係使用如先前引用之實例所述之條件，但是使用中間物3_51_4而製備。
3.52 4-{[{4-[(3S)-3-(胺氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)甲基](第三丁氧基羰基)胺基}吡咯啶-1-羧酸第三丁酯
化合物3_52_5係使用以3.51所述之條件，但是使用(3S)-3-胺基吡咯啶-1-羧酸第三丁酯代替4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯而製備。
3.53 (2S,4S)-4-{[{4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)甲基](第三丁氧基羰基)胺基}-N,N-二甲基-脯胺酸醯胺-1-羧酸第三丁酯
化合物3_53_5係使用以3.51所述之條件，但是使用(2S,4S)-4-胺基-2-(二甲基胺甲醯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯代替4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯而製備。
3.54 三氟乙酸1-(2-{[{4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)甲基]胺基}乙基)-1-甲基吡咯錠
步驟1：(2-吡咯啶-1-基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(3_54_2)
將四氫呋喃(20毫升)中的二碳酸二-第三丁酯(Boc2O，10.512公克，48.2莫耳)之溶液添加至0℃下在四氫呋喃(40毫升)中的2-吡咯啶-1-基-乙基胺3_54_1(5.0公克，43.8莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，將所得混合物濃縮，得到成為無色油的所欲產物(9.45公克，100%產率)，以未進一步純化之該產物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.45(s,9H),1.74-78(m,4H),2.48-2.58(m,6H),3.22-3.26(3,2H),5.08(br s,1H)。
步驟2：碘化1-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-1-甲基-吡咯錠(3_54_3)
將碘甲烷(20毫升)添加至-10℃下在二氯甲烷(30毫升)中的化合物3_54_2(9.45公克，粗製，43.8毫莫耳)之溶液中。將所得溶液密封，在60℃下攪拌隔夜且濃縮，得到成為淺黃色黏性固體的所欲產物(16.79公克，>100%產率)，以未進一步純化之該產物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.38(s,9H),2.06(br s,4H),2.98(s,3H),3.34-3.37(m,4H),3.42-3.46(m,2H),3.47-3.54(m,2H),7.18(br s,1H)。
步驟3：氯化1-(2-胺基-乙基)-1-甲基-吡咯錠鹽酸鹽(3_54_4)
將氯化氫氣體引入0℃下在二氯甲烷(100毫升)中的化合物3_54_3(16.79公克，粗製，47.1毫莫耳)之溶液中10分鐘。在室溫下攪拌1小時之後，將所得固體過濾，以二氯甲烷清洗且接著溶解在甲醇(10毫升)中。將醚(30毫升)添加至溶液中，收集沉澱物且乾燥，得到成為灰白色固體的所欲產物(10.1公克，100%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=2.06-2.11(m,4H),3.05(s,3H),3.27-3.33(m,2H),3.48-3.56(m,2H),3.57-3.65(m,4H),8.60(br s,2H)。
化合物3_54_5係使用中間物3_54_4且依照以3.11所述之步驟而製備。
3.55 2-{4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}-1-第三丁氧基羰基-1,4,5,6-四氫嘧啶-5-胺基甲酸第三丁酯
步驟1：{2-[4-(苯甲氧基)苯基]-1,4,5,6-四氫嘧啶-5-基}胺基甲酸第三丁酯(3_55_2)
將4-(苯甲氧基)苯甲醛3_55_1(1.00公克，4.71毫莫耳)以二氯甲烷(47.0毫升)中的(1,3-二胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯(0.94公克，4.97毫莫耳)處理。將混合物在室溫下攪拌7小時，冷卻至0℃且以N-溴琥珀醯亞胺(0.88公克，4.94毫莫耳)處理。將懸浮液在0℃下攪拌至室溫隔夜且以偏亞硫酸氫鈉飽和溶液及1N氫氧化鈉溶液中止。將有層經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到黃色油。將該油以管柱層析術純化，以供給成為淺黃色固體的化合物3_55_2(1.05公克，59%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ=1 1.45(s,9H),3.42(dd,J=13.3,5.1Hz,2H),3.65(dd,J=12.9,3.9Hz,2H),4.05-4.09(m,1H),5.18(s,2H),7.15(d,J=8.6Hz,2H),7.30-7.75(m,5H),7.66(d,J=9.0Hz,2H)。
步驟2：2-[4-(苯甲氧基)苯基]-5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-5,6-二氫嘧啶-1(4H)-羧酸第三丁酯(3_55_3)
將二烷/甲醇/四氫呋喃(1.0毫升/2.0毫升/53.0毫升)之混合物及碳酸鈉飽和溶液(50.0毫升)中的化合物3_55_2(1.05公克，2.75毫莫耳)之溶液冷卻至0℃且以二碳酸二-第三丁酯(Boc2O，2.86公克，13.1毫莫 耳)分批處理。將懸浮液在室溫下攪拌隔夜，在真空中濃縮，以移除有機溶劑，且以乙酸乙酯稀釋。將萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮，得到黃色油。將該油以管柱層析術純化，以供給成為黃色固體的化合物3_55_3(1.10公克，87%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ=11.08(s,9H),1.43(s,9H),3.37(dd,J=16.0,5.9Hz,1H),3.68-3.81(m,3H),3.84-3.37(m,1H),5.15(s,2H),7.00(d,J=9.0Hz,2H),7.25-7.45(m,7H).
步驟3：5-[(第三丁氧基羰基)胺基]-2-(4-羥苯基)-5,6-二氫嘧啶-1(4H)-羧酸第三丁酯(3_55_4)
將甲醇中的化合物3_55_3(2.50公克，5.19毫莫耳)之溶液以鈀/碳(10%濕式，0.25公克)處理且在15psi之氫氣下經3小時氫化。將混合物經由矽藻土墊過濾且將過濾物在真空中濃縮，得到黃色油。將該油以管柱層析術純化，以供給成為白色固體的化合物3_55_4(1.50公克，74%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.09(s,9H),1.39(s,9H),3.25-3.39(m,2H),3.64-3.73(m,3H),6.73(d,J=9.0Hz,2H),7.00-7.04(m,1H),7.27(d,J=9.0Hz,2H),9.67(br s,1H)。
依照如前述之條件使用上述中間物3_55_4製備化合物3_55_5。
3.56 1-(2-{4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}-1-第三丁氧基羰基-4,5-二氫-1H-咪唑-5-基)甲烷胺基甲酸第三丁酯
化合物3_56_5係使用以3.55所述之條件，但是使用(2,3-二胺基丙-1-基)胺基甲酸第三丁酯代替(1,3-二胺基丙-2-基)胺基甲酸第三丁酯而製備。
3.57 4-{[{4-[2-(胺氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)甲基]胺基}吡唑啶-1,2-二羧 酸二-第三丁酯
步驟1：第三丁基[(1,3-二溴丙-2-基)氧基]二甲基矽烷(3_57_2)
將咪唑(19.69公克，289毫莫耳)分批添加至N,N-二甲基甲醯胺(116毫升)中的1,3-二溴丙-2-醇3_57_1(25.2公克，115毫莫耳)及第三丁基二甲基矽基氯(TBDMSCl，20.92公克，138毫莫耳)之冰冷溶液中且將所得溶液在室溫下攪拌18小時。將混合物以乙酸乙酯稀釋且以水及食鹽水清洗。將有機相乾燥且在減壓下濃縮。以真空蒸餾供給化合物3_57_2(27.6公克，72%產率)。
步驟2：4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}吡唑啶-1,2-二羧酸二-第三丁酯(3_57_3)
將N,N-二甲基甲醯胺(32毫升)中的肼-1,2-二羧酸二-第三丁酯(BocNH-NHBoc，1.51公克，6.492毫莫耳)之溶液以氫化鈉(在礦油中的60%，0.262公克，6.446毫莫耳)處理，得到黃色漿液。將混合物攪拌1.75小時，以化合物3_57_2(2.135公克，6.428毫莫耳)處理且再攪拌1.75小時。添加另一份氫化鈉(在礦油中的60%，0.270公克，8.484毫莫耳)且將混合物在90℃下加熱2小時。將混合物冷卻至室溫，添加另一份氫化鈉(在礦油中的60%，0.103公克，2.57毫莫耳)且將混合物在90℃下加熱1小時。在減壓下移除溶劑，將混合物以甲醇中止且以乙酸乙酯萃取。將有機萃取物以水及食鹽水清洗，乾燥且在真空下濃縮，以供給成為油的粗製化合物3_57_3(2.1公克，80%產率)。
步驟3：4-羥基吡唑啶-1,2-二羧酸二-第三丁酯(3_57_4)
將四氫呋喃(225毫升)中的化合物3_57_3(9.05公克，22.48毫莫耳)之溶液冷卻至0℃，接著以冰醋酸(3.87毫升，67.46毫莫耳)處理， 接著添加氟化四-正丁基銨(TBAF，在四氫呋喃中的1N，47.6毫升，47.6毫莫耳)。將混合物在50℃下加熱4.5小時，冷卻至室溫且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以碳酸氫鈉飽和溶液清洗，乾燥且在真空中濃縮，以供給粗製化合物3_57_4(6.48公克，100%產率)，使用未進一步純化之該化合物。
步驟4：4-[(甲基磺醯基)氧基]吡唑啶-1,2-二羧酸二-第三丁基酯(3_57_5)
將二氯甲烷(112毫升)中的化合物3_57_4(6.48公克，22.48毫莫耳)之溶液在0℃下以三乙基胺(TEA，6.27毫升，44.96毫莫耳)處理，接著以甲烷磺醯氯(MsCl，2.62毫升，11.24毫莫耳)處理。將所得混合物攪拌1.5小時，以碳酸氫鈉飽和溶液、水及食鹽水清洗。將萃取物乾燥且在真空中濃縮，以供給粗製化合物3_57_5(8.24公克，100%產率)。
步驟5：4-疊氮基吡唑啶-1,2-二羧酸二-第三丁酯(3_57_6)
將N,N-二甲基甲醯胺中的化合物3_57_5(8.24公克，22.48毫莫耳)之溶液以疊氮鈉(4.38公克，67.44毫莫耳)處理。將所得混合物在50℃下加熱20小時，接著以乙酸乙酯(225毫升)萃取且以水及食鹽水清洗。將萃取物乾燥且在真空中濃縮，以供給粗製化合物3_57_6(7.02公克，100%產率)。
步驟6：4-胺基吡唑啶-1,2-二羧酸二-第三丁酯(3_57_7)
將甲醇(6毫升)中的化合物3_57_6(0.125公克，0.40毫莫耳)及鈀/木炭(5%，0.10公克)之溶液在42psi之氣氣下經4.5小時氫化。將混合物經由矽藻土墊過濾且將過濾物在真空中濃縮，以供給粗製化合物3_57_7(0.103公克，90%產率)。
如3.1所述，以上述化合物3_57_7代替氨來處理中間物3_1_5得到所欲化合物3_57_8。
3.58 [(4-{[2-(胺氧基)-4-羥基丁-1-基]氧基}苯基)(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
步驟1：乙酸3,4-二羥基丁酯(3_58_2)
將乙酸(150毫升)及水(100毫升)中的化合物3_58_1(WO2005/70874，30公克，159.6毫莫耳)之混合物在60℃下加熱2.5小時且濃縮至乾燥，得到成為油的粗製化合物3_58_2(25公克，>100%產率)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.78(m,2H),1.97-2.18(m,5H),3.45(m,1H),3.67(dd,J=11.3,3.1Hz,1H),3.80(tt,J=8.0,3.7Hz,1H),4.03-4.25(m,1H),4.38(m,1H)。
步驟2：乙酸4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-羥基丁酯(3_58_3)
將第三丁基二甲基氯矽烷(TBSCl，24公克，152.0毫莫耳)分批添加至二氯甲烷(250毫升)中的化合物3_58_2(粗製物25公克)、三乙基胺(32.7公克，235.2毫莫耳)及4-二甲基胺基吡啶(1.2公克，9.8毫莫耳)之溶液中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，過濾且將過濾物濃縮。將殘餘物溶解在乙酸乙酯中，再過濾，以移除固體，且將過濾物濃縮，得到殘餘物，將其以管柱層析術純化，得到成為油的化合物3_58_3(13公克，30%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.01(s,6H),0.82(s,9H),1.70(m,2H),1.98(s,3H),2.41(d,J=3.6Hz,1H),3.38(m,1H),3.54(m,1H),3.63(m,1H),4.16(m,1H)。1
步驟3：乙酸4-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-3-[(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H- 異吲哚-2-基)氧基]丁酯(3_58_4)
將三苯基膦(16.4公克，62.8毫莫耳)添加至0℃下在四氫呋喃(200毫升)中的化合物3_58_3(13公克，48.3毫莫耳)及N-羥基酞醯亞胺(11公克，67.6毫莫耳)之溶液中且添加偶氮二羧酸二異丙酯(14.6毫升，72.5毫莫耳)，將混合物在室溫下攪拌3小時且濃縮，得到殘餘物，將其以管柱層析術純化，得到成為黃色固體的化合物3_58_4(20公克，99%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.02(s,6H),0.80(s,9H),2.10(m,5H),3.81(m,1H),3.96(m,1H),4.42(m,3H),7.78(m,2H),7.82(m,2H)。
步驟4：乙酸3-[(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]-4-羥基丁酯(3_58_5)
將氟化氫-吡啶複合物(HF-吡啶，5毫升)添加至冷卻下在四氫呋喃(100毫升)中的化合物3_58_4(10公克，24.1毫莫耳)之溶液中，將混合物在室溫下攪拌16小時且濃縮，得到殘餘物，將其以管柱層析術純化，得到成為黃色固體的化合物3_58_5(6.4公克，91%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.96(m,1H),2.04(s,3H),2.30(m,1H),3.51(m,1H),3.60(m,1H),3.80(m,1H),4.31(m,2H),4.45(m,1H),7.79(m,2H),7.86(m,2H)。
步驟5：乙酸4-{4-[N-(第三丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}-3-[(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]丁酯(3_58_6)
將偶氮二羧酸二異丙酯(5.93毫升，29.4毫莫耳)添加至0℃下在四氫呋喃(100毫升)中的化合物3_58_5(5.74公克，19.58毫莫耳)、N-[(4-羥苯基)亞胺基甲基]-胺基甲酸第三丁基酯(4.64公克，19.58毫莫耳)及三苯基膦(6.1公克，23.49毫莫耳)之溶液中，將混合物在室溫下攪拌16小時且濃縮，得到殘餘物，將其以管柱層析術純化，得到成為膠的化合物3_58_6(8.76公克，78%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.54(s,9H),2.2118(s,3H),2.27(m,2H),4.25(m,1H),4.38(m,2H),4.52(m,1H),4.70(m,1H),6.78(d,J=6.4Hz,2H),7.81(m,6H)。
步驟6：乙酸3-(胺氧基)-4-{4-[N-(第三丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}丁酯(3_58_7)
將單水合肼(0.13公克，2.6毫莫耳)添加至冷卻下在無水乙醇(15毫升)中的化合物3_58_6(1.4公克，2.73毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌16小時，過濾且將過濾物濃縮，以供給成為白色固體的粗製化合物3_58_7(1公克，96%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.54(s,9H),1.98(m,2H),2.28(s,3H),4.00(m,1H),4.15(m,2H),4.23(m,2H),5.42(br s,2H),6.85(d,J=6.4Hz,2H),7.81(d,J=6.4Hz,2H)。
步驟7：[{4-[2-(胺氧基)-4-羥基丁氧基]苯基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(3_58_8)
將碳酸鉀(0.13公克，2.6毫莫耳)添加至冷卻下在無水甲醇(30毫升)中的化合物3_58_7(1公克，2.62毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌1小時。將所得混合物濃縮，以乙酸乙酯萃取，以食鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為膠的化合物3_58_8(0.18公克，20%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),1.43(m,1H),1.78(m,1H),3.50(m,1H),3.80(m,1H),4.16(m,2H),4.42(m,1H),5.95(s,2H),7.22(d,J=6.4Hz,2H),7.96(d,J=6.4Hz,2H)。
3.59 2-(胺氧基)-3-{4-[N-(第三丁氧基羰基)-N-{2-[(第三丁氧基羰基)胺基]乙基}甲脒基]苯氧基}丙酸二苯基甲酯
步驟1：3-{4-[N-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-甲脒基]-苯氧基}-2-羥基-丙酸甲酯(3_59_1)
將三乙基胺(1.295公克，12.8毫莫耳)及(2-胺基-乙基)-胺基甲酸第三丁酯(1.76公克，11.0毫莫耳)添加至0℃下在無水甲醇(50毫升)中 的化合物3_45_3(3.09公克，10.7毫莫耳)之混合物中且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥且將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(3.09公克，76%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.35(s,9H),3.18-3.27(m,2H),3.38-3.47(m,2H),3.65(s,3H),4.23-4.28(m,2H),4.44-4.50(m,1H),5.95(d,J=6.2Hz,1H),7.12(d,J=9.1Hz,2H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),8.96(br.s.,1H),9.36(br s,1H),9.55(br s,1H)。
步驟2：3-(4-{[第三丁氧基羰基-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-胺基]-亞胺基-甲基}-苯氧基)-2-羥基-丙酸甲酯(3_59_2)
將1,4-二烷(25毫升)中的碳酸鈉(20毫升)及二碳酸二-第三丁酯(Boc2O，3.519公克，16.1毫莫耳)之飽和溶液添加至0℃下在水(30毫升)中的化合物3_59_1(2.05公克，5.37毫莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌4.5小時之後，將所得混合物以乙酸乙酯萃取，將萃取物以食鹽水清洗，乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(0.66公克，26%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(s,9H),1.37(s,9H),3.05-3.14(m,2H),3.17-3.25(m,2H),3.64(s,3H),4.13-4.19(m,2H),4.44(m,1H),5.87(s,1H),6.95(d,J=8.8Hz,2H),7.31(d,J=8.8Hz,2H)。
化合物3_59_3係使用化合物3_59_1且依照以3.45所述之步驟而製備。
3.60 2-(胺氧基)-3-[(6-{第三丁氧基羰基-甲脒基}吡啶-3-基)氧基]丙酸二苯基甲酯
步驟1：5-苯甲氧基-吡啶-2-甲腈(3_60_2)
將N,N-二甲基甲醯胺(140毫升)中的5-羥基-吡啶-2-甲腈3_60_1(14公克，116毫莫耳)及碳酸鉀(32.2公克，233毫莫耳)之混合物在60℃下加熱0.5小時。添加苯甲基溴(13.9公克，116毫莫耳)，將混合物在66℃下攪拌1小時，過濾且將過濾物濃縮，以乙酸乙酯萃取，以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮。將殘餘物以二乙基醚及己烷濕磨，收集得到的沉澱物，得到成為固體的化合物3_60_2(21公克，85%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=5.27(s,2H),7.33-7.50(m,5H),7.65(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),8.00(d,J=8.6Hz,1H),8.50(d,J=3.2Hz,1H)。
步驟2：5-苯甲氧基-吡啶-2-甲脒(3_60_3)
將丁基鋰(在己烷中的1.6N，168毫升，269毫莫耳)添加至0℃下在四氫呋喃(250毫升)中的六甲基二矽氮烷(56.5毫升，269毫莫耳)之溶液中且在0℃下攪拌1小時，以形成六甲基二矽氮化鋰(LHMDS)。在0℃下逐滴添加在四氫呋喃(250毫升)中的化合物3_60_2(22.6公克，107.6毫莫耳)之溶液，將混合物緩慢溫熱至室溫且在室溫下攪拌16小時。將1N氫氯酸溶液(300毫升)添加至反應混合物中，收集得到的沉澱物，得到純化合物3_60_3(17公克，70%產率)。從母液獲得成為膠的額外量之粗製化合物3_60_3(10公克)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=5.32(s,2H),7.32-7.52(m,5H),7.78(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),8.25(d,J=8.6Hz,1H),8.54(d,J=2.7Hz,1H),9.18(s,2H),9.32(s,2H)。
步驟3：胺基-(5-苯甲氧基-吡啶-2-基)-亞甲基]-胺基甲酸第三丁酯(3_60_4)
將碳酸氫鈉(7.78公克，92.5毫莫耳)添加至室溫下在二烷(200毫升)與水(200毫升)之混合物中的化合物3_60_3(14公克，61.67毫莫耳)之懸浮液中且將混合物在室溫下攪拌20分鐘。添加二碳酸二-第三丁酯(Boc2O，13.4公克，61.44毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌16小時，得到沉澱物。收集沉澱物，溶解在乙酸乙酯中且以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到純化合物3_60_4(5公克，25%產率)。將過濾物濃縮，以移除二烷，以乙酸乙酯萃取，以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到固 體，將其以二乙基醚濕磨，得到成為黃色固體的更多化合物3_60_4(6.2公克，31%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.56(d,J=5.1Hz,9H),7.31(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),7.34-7.46(m,5H),8.32(d,J=2.7Hz,1H),8.40(d,J=9.0Hz,1H),9.33(br s,1H)。
步驟4：胺基-(5-羥基-吡啶-2-基)-亞甲基]-胺基甲酸第三丁酯(3_60_5)
將甲醇(80毫升)及乙酸乙酯(10毫升)中的化合物3_60_4(5公克，15.3毫莫耳)與鈀/木炭(10%，濕式，1公克)之混合物在室溫下於35psi下經3小時氫化。將反應混合物過濾且濃縮，得到成為棕色固體的化合物3_60_5(3.4公克，97%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.57(s,9H),5.15(s,2H),7.51(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),8.27(d,J=2.7Hz,1H),8.73(d,J=9.0Hz,1H)。
步驟5：3-[6-(第三丁氧基羰基胺基-亞胺基-甲基)-吡啶-3-氧基]-2-羥基-丙酸乙酯(3_60_6)
將碳酸鉀(5.46公克，39.6毫莫耳)添加至乙腈(50毫升)中的化合物3_60_5(3公克，13.2毫莫耳)之溶液中且將混合物在93℃下加熱0.5小時。將2,3-環氧丙酸乙酯(4.6公克，39.6毫莫耳)添加至反應混合物中。在回流48小時之後，將所得混合物冷卻，過濾且將過濾物濃縮，得到殘餘物，將其以管柱層析術純化，得到成為棕色固體的化合物3_60_6(2公克，21%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.18(t,J=7.0Hz,3H),1.45(m,9H),4.15(dd,J=7.0,1.5Hz,2H),4.29-4.37(m,2H),4.48(q,J=4.7Hz,1H),5.92(d,J=5.9Hz,1H),7.55(dd,J=8.8,2.9Hz,1H),8.19(d,J=9.0Hz,1H),8.35(d,J=2.7Hz,1H),8.75(br.s.,1H),9.02(br.s,1H)。
化合物3_60_7係使用上述醇3_60_6且依照以3.45所述之步驟而製備。
3.61 (1-{4-[2-(胺氧基)-3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-丙氧基]-苯基}-亞胺基甲基)-胺基甲酸第三丁酯
步驟1：4-(2,2-二甲基-[1,3]二氧雜環戊烷-4-基甲氧基)-苯甲腈(3_61_2)
將2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-甲醇(3.66公克，27.7毫莫耳)及三苯基膦(7.93公克，30.2毫莫耳)添加至室溫下在無水四氫呋喃(80毫升)中的4-羥基苯甲腈3_61_1(3.0公克，25.2毫莫耳)之溶液中。將二偶氮二羧酸二乙酯(5.26公克，30.2毫莫耳)逐滴添加至20℃下的所得溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在將四氫呋喃蒸發之後，將粗製產物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(5.65公克，96%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1 1.28(s,3H),1.33(s,3H),3.69-3.79(m,1H),3.99-4.18(m,3H),4.33-4.47(m,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),7.75(d,J=8.8Hz,2H)。
步驟2：4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯甲醯亞胺酸甲酯氫氯酸鹽(3_61_3)
將氯化氫氣體引入0℃下在無水甲醇(80毫升)中的化合物3_61_2(3.02公克，12.9毫莫耳)之溶液中10分鐘且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。在濃縮之後，將殘餘物與二乙基醚(60毫升)攪拌0.5小時，收集沉澱物且乾燥，得到成為白色固體的所欲產物(3.26公克，97%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1 3.37-3.48(m,2H),3.75-3.84(m,H),4.00(dd,J=10.1,6.3Hz,1H),4.13(dd,J=10.3,3.8Hz,1H),4.23(s,3H),7.14-7.19(m,2H),8.06(d,J=8.8Hz,2H)。
步驟3：4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯甲脒(3_61_4)
將氨(27毫升，在甲醇中的7N，0.187莫耳)添加至0℃下在無水甲醇(20毫升)中的化合物3_61_3(3.26公克，12.5毫莫耳)之溶液中且 將所得混合物在40℃下攪拌3小時。將反應混合物濃縮至乾燥，得到成為白色固體的粗製所欲產物(2.92公克，>100%產率)，使用未進一步純化之該產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1 3.45(br s,2H),3.81(br.s,1H),3.99(dd,J=10.3,6.2Hz,1H),4.12(dd,J=10.1,4.0Hz,1H),4.74(br.s,1H),5.04(d,J=4.7Hz,1H),7.12-7.19(m,2H),7.79-7.86(m,2H),8.90(s,2H),9.19(s,2H)。
步驟4：{[4-(2,3-二羥基-丙氧基)-苯基]-亞胺基-甲基}-胺基甲酸第三丁酯(3_61_5)
將飽和碳酸鈉溶液(8毫升)及二碳酸二-第三丁酯(Boc2O，6.52公克，30毫莫耳)添加至0℃下在甲醇(30毫升)及四氫呋喃(20毫升)中的化合物3_61_4(3.70公克，粗製，12.5毫莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，將所得混合物以乙酸乙酯萃取，將萃取物以食鹽水清洗，乾燥且濃縮。將殘餘物以少量冷的乙酸乙酯清洗，得到成為白色固體的所欲產物(3.10公克，80%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1 1.44(s,9H),3.41-3.48(m,2H),3.80(d,J=5.0Hz,1H),3.93(dd,J=9.8,6.3Hz,1H),3.99-4.11(m,1H),4.70(t,J=5.7Hz,1H),4.99(d,J=5.0Hz,1H),7.00(d,J=9.1Hz,2H),7.94(d,J=9.1Hz,2H)。
步驟5：({4-[3-(第三丁基-二甲基-矽烷氧基)-2-羥基-丙氧基]-苯基}-亞胺基-甲基)-胺基甲酸第三丁酯(3_61_6)
將咪唑(1.44公克，21.1毫莫耳)及第三丁基二甲基矽基氯(TBDMS-Cl，1.592公克，10.6毫莫耳)添加至0℃下在N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)中的化合物3_61_5(2.98公克，9.60毫莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌隔夜之後，將反應混合物藉由添加冰水(30毫升)而中止且以乙酸乙酯萃取。將萃取物以食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮至乾燥，以供給成為灰白色黏性固體的粗製所欲產物(4.81公克，>100%產率)，使用未進一步純化之該產物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1 0.05-0.14(m,6H),0.87-0.92(m,9H),1.48(s,9H),3.68(d,J=5.9Hz,2H),3.82-3.91(m,1H), 3.95-4.04(m,1H),4.05-4.14(m,1H),5.11(d,J=5.0Hz,1H),6.99-7.07(m,2H),7.94-8.01(m,2H)。
化合物3_61_7係使用上述醇3_61_6且依照以3.45所述之步驟而製備。
3.62 4-{[(4-{[(2S)-2-(胺氧基)-3-(二苯基甲氧基)-3-酮基丙基]氧基}苯基)-(亞胺基)甲基]胺基}哌啶-1-羧酸第三丁酯
步驟1：(R)-3-(4-氰基-苯氧基)-2-羥基-丙酸乙酯(3_62_2)
將Co(III)-觸媒(0.26公克，0.31毫莫耳，參考：J.Am.Chem.Soc.1999,121,6086-6087)與4Å分子篩(2公克)之混合物在氮氣流下以4-羥基苯甲腈3_62_1(1.0公克，8.4毫莫耳)及環氧乙烷-2-羧酸乙酯(2.0公克，17毫莫耳)處理，接著以第三丁基甲醚(3.0毫升)處理。將懸浮液在室溫下攪隔夜且經由矽藻土墊過濾。將過濾物濃縮，得到深棕色液體。將該液體以管柱層析術純化，以供給成為棕色油的化合物3_62_2(1.9公克，96%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.18(t,J=1.7Hz,3H),4.03-4.19(m,2H),4.25(d,J=4.4Hz,2H),4.38-4.51(m,1H),5.89(d,J=5.9Hz,1H),7.11(d,J=8.8Hz,2H),7.77(d,J=8.8Hz,2H)。
步驟2：(R)-2-羥基-3-(4-甲氧基甲脒基-苯氧基)-丙酸甲酯氫氯酸鹽(3_62_3)
將甲醇(50毫升)中的化合物3_62_2(1.1公克，4.7毫莫耳)之混合物在密封的容器中冷卻至0℃。將無水氯化氫氣體起泡流經溶液，直到混合物飽和為止。將燒瓶密封且在0℃下攪拌至室溫隔夜。將混合物在真 空中濃縮且以二乙基醚稀釋，得到懸浮液。將懸浮液攪拌15分鐘，且在高真空下乾燥之後收集成為白色固體的化合物3_62_3(1.1公克，81%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.66(s,3H),4.24(s,3H),4.27-4.30(m,2H),4.48(t,J=4.4Hz,1H),7.16(d,J=9.1Hz,2H),8.09(d,J=9.1Hz,2H)。
步驟3：(R)-4-(4-(2-羥基-3-甲氧基-3-酮基丙氧基)苯并脒基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3_62_4)
將三乙基胺(1.537公克，15.2毫莫耳)及4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯(2.765公克，13.8毫莫耳)添加至0℃下在無水甲醇(50毫升)中的化合物3_62_3(4.0公克，13.8毫莫耳)之混合物中且將所得混合物在室溫下攪拌隔夜。將反應混合物濃縮至乾燥，得到成為白色泡沫的粗製所欲產物(7.81公克，>100%產率)，使用未進一步純化之該化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.38(s,9H),1.54-1.43(m,2H),1.82-1.93(m,2H),2.60-2.90(m,2H),3.64(s,3H),3.90-4.00(m,3H),4.12-4.28(m,2H),4.44-4.50(m,1H),5.98(s,1H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.69(d,J=8.8Hz,2H)。
步驟4：(R)-3-(4-(N-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基)甲脒基)苯氧基)-2-羥基丙酸(3_62_5)
將水(20毫升)中的氫氧化鈉(0.552公克，13.8毫莫耳)之溶液添加至0℃下在四氫呋喃(50毫升)中的化合物3_62_4(3.905公克，粗製，6.90毫莫耳)之溶液中。在該溫度下攪拌90分鐘之後，將反應混合物使用在二烷中的4N氯化氫中和至pH 7。將混合物濃縮且乾燥，以供給成為白色固體的粗製所欲產物(5.20公克，>100%產率)，以未進一步純化之該產物用於下一步驟中。
步驟5：(R)-4-(4-(3-(二苯甲基氧基)-2-羥基-3-酮基丙氧基)苯并脒基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3_62_6)
將甲醇(15毫升)中的二偶氮(二苯基)甲烷(Ph2CN2，2.00公克，10.35毫莫耳)之溶液緩慢添加至甲醇(100毫升)中的化合物3_62_5(5.20公克，粗製，6.90毫莫耳)之溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且濃縮至乾燥。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(1.8 公克，46%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.39(s,9H),1.42-1.52(m,2H),1.87-1.92(m,2H),2.82(br.s,2H),3.90-4.00(m,3H),4.30-4.42(m,2H),4.62-4.65(m,1H),6.48(d,J=7.6Hz,1H),6.84(s,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),7.22-7.41(m,10H),7.69(d,J=8.8Hz,2H),9.10(br.s,1H),9.38(br.s,1H)。
MS：574.14(M+1)。
步驟6：(S)-4-(4-(3-(二苯甲基氧基)-2-((1,3-二酮基異吲哚啉-2-基)氧基)-3-酮基丙氧基)苯并脒基)哌啶-1-羧酸第三丁酯(3_62_7)
將N-羥基酞醯亞胺(0.573公克，3.51毫莫耳)及三苯基膦(1.005公克，3.83毫莫耳)添加至室溫下在無水四氫呋喃(60毫升)中的化合物3_62_6(1.831公克，3.19毫莫耳)之溶液中。將四氫呋喃(5毫升)中的二偶氮二羧酸二乙酯(0.667公克，3.83毫莫耳)之溶液逐滴添加至20℃下的所得溶液中。將所得混合物在室溫下攪拌2.5小時。在將四氫呋喃蒸發之後，將粗製產物以管柱層析術純化，得到成為白色固體的所欲產物(1.5公克，65%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),1.44-1.53(m,2H),1.92-1.96(m,2H),2.82(br.s,2H),3.92-4.16(m,3H),4.68(br.s,2H),5.48(br m.,1H),6.98(s,1H),7.11(d,J=8.6Hz,2H),7.26-7.48(m,10H),7.75(d,J=8.6Hz,2H),7.86(s,4H),9.24(br.s,1H),9.40(b.s,1H)。
MS：719.18(M+1)。
步驟7：2-胺氧基-3-(4-{[第三丁氧基羰基-(2-第三丁氧基羰基胺基-乙基)-胺基]-亞胺基-甲基}-苯氧基)-丙酸二苯甲酯(3_62_8)
將單水合肼(0.114公克，2.28毫莫耳)添加至0℃下在無水乙醇(35毫升)及四氫呋喃(20毫升)中的化合物3_62_7(1.49公克，2.07毫莫耳)之溶液中且將所得混合物在室溫下攪拌2小時。將混合物濃縮至乾燥，將殘餘物在室溫下與二氯甲烷(10毫升)攪拌15分鐘且過濾。將過濾物濃縮，以供給成為灰白色泡沫的粗製所欲產物(1.4公克，>100%產率)，以未進一步純化之該產物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),1.44-1.53(m, 2H),1.89-1.94(m,2H),2.85(br.s,2H),3.92-4.02(m,3H),4.36-4.47(m,2H),4.62-4.66(m,1H),6.45(s,2H),6.91(s,1H),7.09(d,J=8.8Hz,2H),7.26-7.45(m,10H),7.72(d,J=8.8Hz,2H),9.25(br.s,2H)。
化合物3_63_8至3_79_8係依照上文以3.62詳述之步驟，但是使用下表中所示之胺R-NH2代替在合成步驟3中的4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯而製備。
化合物3_80_8至3_82_8係依照上文以3.62詳述之步驟，但是使用3_62_3之鏡像異構物及下表中所示之胺R-NH2代替在合成步驟3中的4-胺基哌啶-1-羧酸第三丁酯而製備。
3.83 [{4-[3-胺基-2-(胺氧基)-3-酮基丙氧基]苯基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
步驟1：3-{4-[N-(第三丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}-2-[(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]丙酸甲酯(3_83_1)
將偶氮二羧酸二異丙酯(0.39公克，2.41毫莫耳)逐滴添加至四氫呋喃中的3-{4-[N-(第三丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}-2-羥基丙酸甲酯3_45_5(0.68公克，2.01毫莫耳)、N-羥基-酞醯亞胺(PhthN-OH，0.68公克，2.01毫莫耳)與三苯基膦(0.63公克，2.41毫莫耳)之混合物中。在添加完成之後，將混合物在室溫下攪拌16小時且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化， 得到成為黃色泡沫的化合物3_83_1(1.0公克，100%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),3.77(s,3H),4.45(m,1H),4.58(m,1H),5.22(m,1H),6.97(d,J=8.2Hz,2H),7.85 9s,4H),7.92(d,J=8.2Hz,2H)。
MS(m/z,ES+)：484.17。
步驟2：[{4-[3-胺基-2-(胺氧基)-3-酮基丙氧基]苯基}(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(3_83_2)
將化合物3_83_1(1.0公克，4.29毫莫耳)溶解在7N氨之甲醇溶液(10毫升)中，在室溫下攪拌24小時且過濾。將過濾物濃縮，得到化合物3_83_2(0.7公克，100%產率)，以未進一步純化之該化合物用於下一步驟中。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.42(s,9H),4.20-4.50(m,3H),6.40(br.s,2H),6.97(d,J=8.2Hz,2H),7.85(s,4H),7.92(d,J=8.2Hz,2H)。
MS(m/z,ES+)：339.11。
3.84 [(4-{[1-(胺氧基)-3-羥基丙-2-基]氧基}苯基)(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯
步驟1：乙酸3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}-2-羥基丙酯(3_84_2)
將第三丁基二甲基氯矽烷(TBSCl，28.2公克，180.1毫莫耳)分批添加至二氯甲烷(250毫升)中的化合物3_84_1(27公克，189.6毫莫耳；參考：J.Med.Chem.1989,2104-2110)、三乙基胺(36.9毫升，265.4毫莫耳)與4-二甲基胺基吡啶(1.38公克，11.4毫莫耳)之混合物中。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜，過濾且將過濾物濃縮。將殘餘物溶解在EtOAc中，再過 濾，以移除任何固體，且將過濾物濃縮，得到殘餘物，將其以乙烷中的30%EtOAc溶析之管柱層析術純化，得到成為油的化合物3_84_2(22公克，46%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.07(s,6 H),0.89(s,9 H),2.08(s,3 H),2.49(d,J=5.5Hz,1 H),3.57-3.65(m,1 H),3.65-3.73(m,1 H),3.82-3.93(m,1 H),4.04-4.21(m,2 H)。
步驟2：乙酸2-{4-[N-(第三丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}-3-{[第三丁基(二甲基)矽基]氧基}丙酯(3_84_3)
將三苯基膦(4.33公克，16.53毫莫耳)添加至0℃下在四氫呋喃(100毫升)中的化合物3_84_2(3.5公克，14.11毫莫耳)與[(4-羥苯基)(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(3.26公克，13.78毫莫耳)之混合物中，添加偶氮二羧酸二異丙酯(4.17毫升，20.67毫莫耳)且將混合物在室溫下攪拌16小時。將混合物濃縮，得到殘餘物，將其以乙烷中的30%EtOAc溶析之管柱層析術純化，得到成為黃色固體的化合物3_84_3(6.5公克，99%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=0.09(m,6 H),0.87(s,9 H),1.55(s,9 H),2.04(s,3 H),3.75-3.86(m,2 H),4.25-4.41(m,2 H),4.51-4.64(m,1 H),6.98(d,J=9.0Hz,2 H),7.83(d,J=9.0Hz,2 H)。
步驟3：乙酸2-{4-[N-(第三丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}-3-羥基丙酯(3_84_4)
將氟化四-正丁基銨(TBAF，在四氫呋喃中的1N，39.9毫升，39.9毫莫耳)添加至冷卻下在四氫呋喃(100毫升)中的化合物3_84_3(9.3公克，19.9毫莫耳)之溶液中，將混合物在室溫下攪拌2小時且濃縮，得到殘餘物，將其以管柱層析術純化，得到成為膠的化合物3_84_4(3.6公克，51%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.55(s,9 H),2.06(s,3 H),3.85(dd,J=5.1,2.3Hz,2 H),4.24-4.32(m,1 H),4.35-4.45(m,1 H),4.62(t,J=5.1Hz,1 H),7.01(d,J=9.0Hz,2 H),7.84(d,J=9.0Hz,2 H)。
步驟4：乙酸2-{4-[N-(第三丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}-3-[(1,3-二酮基-1,3-二氫-2H-異吲哚-2-基)氧基]丙酯(3_84_5)
將偶氮二羧酸二異丙酯(3.11毫升，15.42毫莫耳)添加至0℃下在四氫呋喃(100毫升)中的化合物3_84_4(3.62公克，10.28毫莫耳)、 N-羥基酞醯亞胺(PhthN-OH,2.34公克，14.39毫莫耳)及三苯基膦(3.50公克，13.36毫莫耳)之溶液中且將混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物濃縮，以EtOAc萃取，以碳酸氫鈉飽和溶液及食鹽水清洗，經硫酸鈉乾燥且濃縮，得到殘餘物，將其以管柱層析術純化，得到成為白色固體的化合物3_84_5(3.4公克，66%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.54(s,9 H),2.08(s,3 H),4.41-4.50(m,4 H),4.91-5.00(m,1 H),6.98(d,J=9.0Hz,2 H),7.70-7.86(m,6 H)。
步驟5：乙酸3-(胺氧基)-2-{4-[N-(第三丁氧基羰基)甲脒基]苯氧基}丙酯(3_84_6)
將單水合肼(0.34公克，6.84毫莫耳)添加至冷卻下在無水乙醇(40毫升)中的3_84_5(3.4公克，6.84毫莫耳)之溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌5小時，過濾且將過濾物濃縮，以供給成為固體的粗製化合物3_84_6(2.4公克，96%產率)，使用未進一步純化之該化合物。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.55(s,9 H),2.05(s,3 H),3.81-3.94(m,2 H),4.26-4.37(m,2 H),4.82-4.87(m,1 H),7.04(d,J=9.0Hz,2 H),7.83(d,J=9.0Hz,2 H)。
步驟6：[(4-{[1-(胺氧基)-3-羥基丙-2-基]氧基}苯基)(亞胺基)甲基]胺基甲酸第三丁酯(3_84_7)
將碳酸鉀(0.9公克，6.53毫莫耳)添加至冷卻下在無水甲醇(40毫升)中的化合物3_84_6(2.4公克，6.53毫莫耳)之溶液中且將所得混合物攪拌1小時，濃縮，以EtOAc萃取，以食鹽水清洗，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且將過濾物濃縮，得到成為膠的化合物3_84_7(1.57公克，74%產率)，使用未進一步純化之該化合物。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1 1.42(s,9 H),3.56(m,2 H),3.72(m,2 H),4.62(t,J=5.2Hz,1 H),4.90(s,1 H),6.10(s,2 H),7.02(d,J=8.4Hz,2 H),7.90(d,J=8.4Hz,2 H)。
3.85 2-(胺氧基)-3-{3-羥基-4-[N-(第三丁氧基羰基)甲脒基]-苯氧基}-丙酸二苯基甲酯
步驟1：2-氟-4-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)苯甲腈(3_85_2)
將3,4-二氫-2H-吡喃(DHP，7.20毫升，79.12毫莫耳)添加至無水二氯甲烷(100毫升)中的2-氟-4-羥基-苯甲腈(5.42公克，39.56毫莫耳)與對-甲苯磺酸吡錠(PPTS，170毫克，0.68毫莫耳)之混合物中，將混合物在室溫下攪拌16小時且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到成為澄清油的化合物3_85_2(8.9公克，100%產率)。
步驟2：6-(四氫吡喃-2-氧基)-苯並[d]異唑-3-基胺(3_85_3)
將第三丁醇鉀(8.96公克，80毫莫耳)分批添加至N,N-二甲基甲醯胺(40毫升)中的N-羥基乙醯胺(6.00公克，80毫莫耳)之溶液中。在添加完成之後，將所得混合物在室溫下攪拌1小時。添加在N,N-二甲基甲醯胺(20毫升)中的2-氟-4-(四氫-2H-吡喃-2-氧基)苯甲腈3_85_2(8.90公克，40毫莫耳)之溶液，將所得混合物在室溫下攪拌24小時且濃縮。將殘餘物以乙酸乙酯(200毫升)稀釋，以水(20毫升)及食鹽水(20毫升)清洗，乾燥且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化，得到化合物3_85_3(6.5公克，69%產率)。
步驟3：3-胺基-1,2-苯並唑-6-醇(3_85_4)
將1N氫氯酸溶液(10毫升)添加至甲醇(30毫升)中的6-(四氫吡喃-2-氧基)-苯并[d]異唑-3-基胺3_85_3(6.5公克，27.77毫莫耳)之溶液中，將混合物在室溫下攪拌1小時且濃縮。將殘餘物以管柱層析術純化， 得到成為白色固體的化合物3_85_4(4.10公克，100%產率)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=6.20(br.s,2H),6.70(m,2H),7.59(d,J=9.4Hz,1H),10.05(br.s,1H)。
步驟4：丙酸3-[(3-胺基-1,2-苯並唑-6-基)氧基]-2-羥酯(3_85_5)
將無水乙腈(40毫升)中的3_85_4(7.31公克，63毫莫耳)及碳酸鉀(11.60公克，84毫莫耳)之混合物回流5小時且過濾。將過濾物濃縮且以管柱層析術純化，得到成為黏膠的化合物3_85_5(1.43公克，26%產率)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)：δ=1.27(t,J=9.5Hz,3H),3.20(d,J=2Hz,1H),4.20-4.40(m,4H,4.59(m,1H),6.83(d,J=8.6Hz,1H),7.28(s,1H),7.40(d,J=8.6Hz,1H)。
步驟5：丙酸3-(4-甲脒基-3-羥基苯氧基)-2-羥酯(3_85_6)
將5%鈀/木炭(140毫克)添加至甲醇(30毫升)中的3_85_5(330毫克，1.24毫莫耳)之脫氣溶液中。將混合物在以氣球的氫氣下攪拌2小時且經由矽藻土墊過濾。將過濾物濃縮，得到化合物3_85_6(310毫克，93%產率)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)：δ=1.23(t,J=8.8Hz,3H),4.20-4.30(m,4H),4.50(m,1H),6.15(d,J=9.2Hz,1H),6.20(s,1H),7.43(d,J=9.2Hz,1H)。
MS(ES+)：269.10(計算值：268.11)。
化合物3_85_7係依照與上文以3.45所述相同的步驟，但是使用中間物3_85_6代替3_45_4而獲得。
4.肟形成作用，偶合反應及去保護作用
將酮酸2_x(1.7毫莫耳)添加至無水乙醇(30毫升)及氯仿(10毫升)中的化合物3_x(1.7毫莫耳)之溶液中，將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。將殘餘物自乙醇再結晶或以管柱層析術純化，以供給成為黃色固體的化合物4_3(24%-91%產率)。
將二環己基碳二醯亞胺(DCC，0.29公克，1.41毫莫耳)及1-羥基苯并三唑(HOBT，0.14公克，1.41毫莫耳)添加至室溫下在N,N-二甲基甲醯胺(15毫升)中的化合物4_3(0.706毫莫耳)之溶液中。在室溫下攪拌30分鐘之後，添加3-胺基-四氫吖唉-2-酮1_x(1.06毫莫耳)，接著添加碳酸氫鈉(0.23公克，2.8毫莫耳)。將所得混合物在室溫下攪拌隔夜且在40℃之減壓下濃縮。將殘餘物以二氯甲烷中的5-10%甲醇溶析之管柱層析術純化，得到成為黃色固體的化合物4_5(8%-90%產率)。
將90%甲酸(15毫升)或三氟乙酸/二氯甲烷(1：1，10毫升)中的化合物4_5(0.42毫莫耳)在40℃下攪拌40分鐘。在減壓下濃縮至乾燥之後，將殘餘物與水(20毫升)攪拌20分鐘。在過濾之後，將過濾物凍乾；得到粗製產物，將其以製備性-HPLC純化，以供給成為無色固體的化合物4_6(5%-78%產率)之甲酸鹽或TFA鹽。
實例1-111之化合物4_6係根據上文詳述之步驟而製備。實例38之化合物係藉由在碳酸鉀的存在下以甲醯亞胺酸異丙酯鹽酸鹽處理實例24之化合物而製備(條件係參閱例如US 2009/0012054)。實例43之化合物係藉由在碳酸鉀的存在下以乙醯亞胺酸酯鹽酸鹽處理實例39之化合物而製備(條件係參閱例如US 2009/0012054)。實例46之化合物係藉由以瓊斯(Jones)試劑氧化實例81之化合物而製備(條件係參閱例如Kenneth Bowden,I.M.Heilbron,E.R.H.Jones and B.C.L.Weedon,J.Chem.Soc.,1946,39-45)。實例87之化合物係藉由以瓊斯試劑氧化實例112之化合物(條件係參閱例如Kenneth Bowden,I.M.Heilbron,E.R.H.Jones and B.C.L.Weedon,J.Chem.Soc.,1946,39-45)，接著以標準的去保護及HPLC分離而製備。
實例78之化合物係藉由在室溫下以二異丙基乙基胺及接著以[(Z)-1H-吡唑-1-基-亞甲基]雙胺基甲酸二-第三丁酯處理實例24之化合物15小時而製備(條件係參閱例如WO 2009/49028 A1)。實例60之化合物係藉由以作為甲醯化劑之甲酸處理實例59之化合物而製備。實例63之化合物 63係藉由以作為甲醯化劑之甲酸處理實例64之化合物而製備。
為了方便閱讀者，將最終化合物之結構以及所使用之建構單元(1_x,2_x及3_x)提供於表3中，隨後為所有實例的分析數據。
實例1-112(結構顯示於上)之分析數據：
實例1 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-羥基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(s,3 H),1.40(s,3 H), 4.19(m,2H),4.38(m,2H),4.59(d,J=8.0Hz,1H),6.49(s,1 H),6.57(d,J=8.8Hz,1H,),6.76(s,1 H),7.21(br s,2 H),7.57(d,J=8.8Hz,1H),9.49(d,J=8.0Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C19H24N7O9S2之計算值：558.11，實測值：558.14。
HPLC：98.63%
實例2 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-羥基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.33(d,J=6.2Hz,3 H),3.67(m.,1 H),4.22(m,2H),4.35(m,2H),4.41(m,1H),6.45(br.s,1H,),6.52(m,1H),6.79(s,1 H),7.22(m,2H),7.56(d,J=8.8Hz,1H),9.32(m,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C18H20N7O8S2之計算值：526.08，實測值：526.13。
HPLC：91.43%
實例3 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.35(d,J=6.2Hz,3 H),3.66(dd,J=6.0及2.5Hz,1 H),4.26-4.57(m,5 H),6.78(s,1 H),7.76(dd,J=8.9及2.7Hz,1 H),8.26(d,J=8.9Hz,1 H),8.52(d,J=2.3Hz,1 H),8.95(s,2 H),9.21-9.49(m,3 H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C17H20N8O7S2之計算值：512.09，實測值：512.53。
HPLC：96.60%
實例4 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(s,3 H),1.40(s,3 H),3.77(d,J=3.9Hz,1 H),4.42(d,J=4.6Hz,3 H),4.59(d,J=7.8Hz,1 H), 7.21(s,2 H),7.74(dd,J=8.7及2.9Hz,1 H),8.12-8.40(m,2 H),8.49(d,J=2.7Hz,1 H),9.44(d,J=8.2Hz,3 H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C18H21N8O7S2之計算值：541.09，實測值：541.23。
HPLC：88.45%
實例5 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基吡啶-2-基)氧基]-乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.33(d,J=6.2Hz,3 H),3.61(dd,J=6.0及2.5Hz,1 H),4.35-4.49(m,3 H),4.49-4.71(m,2 H),6.79(s,1 H),7.12(d,J=8.9Hz,1 H),8.10(dd,J=8.7及2.5Hz,1 H),8.64(d,J=1.9Hz,1 H),8.86(s,4 H),9.12-9.43(m,2 H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C17H19N8O7S2之計算值：511.08，實測值：511.13。
HPLC：96.6%
實例6 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基苯基)硫基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.40(d,J=5.8Hz,3 H),3.28-3.40(m,2 H),3.73(dd,J=6.0及2.5Hz,1 H),4.25(t,J=6.2Hz,2 H),4.44(dd,J=7.8及2.3Hz,1 H),6.78及8.16(2s,1 H),7.22(br.s,2 H),7.57(m,2 H),7.76(m,2 H),8.85(br.s,2 H),9.26(s,2 H),9.21(s,1 H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C18H22N7O6S3之計算值：528.08，實測值：527.97。
HPLC：98.3%
實例7 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基苯基)硫基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.29(s,3 H),1.43(s,3 H),3.38(t,J=6.6Hz,2 H),4.25(t,J=6.6Hz,2 H),4.61(d,J=7.8Hz,1 H),6.82 (s,1 H),7.5(br.s,2H),7.55(d,J=8.6Hz,2 H),7.75(d,J=8.6Hz,2 H),8.82(s,2 H),9.23(s,2 H),9.46(d,J=7.8Hz,1 H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C19H24N7O7S3之計算值：558.09，實測值：558.09。
HPLC：92.85%
實例8 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基苯基)胺基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.36(d,J=6.2Hz,3 H),3.45(t,J=4.8Hz,2 H),3.66(dd,J=6.2及2.3Hz,1 H),4.20(t,J=5.0Hz,2 H),4.45(dd,J=8.0及2.5Hz,1 H),6.66-6.86(m,3 H),7.65(d,J=8.9Hz,2 H),8.28(br.s,2 H),8.77(s,2 H),9.27(d,J=7.8Hz,1 H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C18H23N8O6S2之計算值：511.12，實測值：510.96。
HPLC：95.40%
實例9 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.33(d,J=6.3Hz,3 H),3.64(dd,J=6.1及2.7Hz,2 H),4.34(d,J=5.3Hz,2 H),4.36-4.49(m,3 H),6.78(s,1 H),7.21(d,J=8.8Hz,2 H),7.80(d,J=8.8Hz,2 H),8.67(s,2 H),9.13(s,2 H),9.31(d,J=9.2Hz,1 H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C18H21N7O7S2之計算值：512.09，實測值：512.13。
HPLC：99.00%
實例10 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(2R,3S)-2-甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.11(d,J=6.2Hz,3 H),4.20-4.44(m,5 H),4.85-5.04(m,1 H),6.79(s,1 H),7.18(d,J=8.2Hz,3 H), 7.80(d,J=8.9Hz,2 H),8.67(s,2 H),9.15(s,2 H),9.34(d,J=8.6Hz,1 H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C18H22N7O8S2之計算值：528.10，實測值：527.90。
HPLC：92.10%
實例11 (2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.33(d,J=6.2Hz,3 H),3.64(dd,J=6.0及2.1Hz,1 H),4.33(br.s,2 H),4.35-4.47(m,3 H),6.76(s,1 H),7.15-7.27(m,4 H),7.80(d,J=8.5Hz,2 H),8.65(br.s,2 H),9.12(br.s,2 H),9.29(d,J=8.2Hz,1 H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C18H20N7O7S2之計算值：510.09，實測值：510.02。
HPLC：95.60%
實例12 {[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-基]氧基}甲烷磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.30(d,J=7.8,1 H),3.96(dd,J=6.2及1.9Hz,1 H),4.25-4.35(m,2 H),4.35-4.47(m,4 H),6.76(s,1 H),7.11-7.29(m,4 H),7.82(d,J=8.9Hz,2 H),9.03(br.s,4 H),9.25(d,J=7.8Hz,1 H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C19H22N7O8S2之計算值：540.10，實測值：540.10。
HPLC：98.51%
實例13 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-甲基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(s,3 H),1.41(s,3 H),2.37(s,3 H),4.20-4.31(m,2 H),4.40(t,J=4.3Hz,2 H),4.59(d,J=7.8Hz,1 H),6.79(s,1 H),6.89-7.06(m,1 H),7.40(d,J=8.6Hz,1 H),8.85(s,2 H), 9.11(s,2 H),9.48(d,J=7.8Hz,1 H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C20H24N7O8S2之計算值：554.11，實測值：554.14。
HPLC：97.18%
實例14 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-甲基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.34(d,J=6.2Hz,3 H),2.36(s,3 H,)3.60(dd,J=6.0及2.5Hz,1 H),4.24-4.31(m,2 H),4.35-4.40(m,2 H),4.43(dd,J=8.2及2.7Hz,1 H),6.75(s,1 H),6.92-7.05(m,2 H),7.21(s,2 H),7.39(d,J=8.6Hz,1 H),8.90(br.s,2 H),9.09(br.s,2 H),9.27(d,J=8.2Hz,1 H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C19H22N7O7S2之計算值：524.10，實測值：524.06。
HPLC：96.56%
實例15 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(2-甲脒基吡啶-4-基)氧基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.22(s,3H),1.40(s,3H),4.36-4.44(m,4H),4.57(d,J=2.3Hz,1H),6.76(s,1H),7.19(s,2H),7.36(m,1H),7.86(s,1H),8.61(m,1H),9.20-9.40(br.s,2H),9.45(m,J=8.2Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C18H23N8O8S2之計算值：543.11，實測值：543.08。
HPLC：98.52%
實例16 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[2-酮基-1-(磺氧基)-1-氮雜螺[3.4]辛-3-基1乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.20-1.60(m,4H),1.70-1.90(m,3H),2.10-2.20(m,1H),4.30(br.s,2H),4.40(br.s,2H),4.65(d,J= 8.3Hz,1H),6.96(s,1H),7.20(m,4H),7.80(d,J=9.2Hz,2H),8.80(br.s,2H),9.10(br.s,2H),9.48(d,J=8.3Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C21H26N7O8S2之計算值：568.13，實測值：568.17。
HPLC：97.04%
實例17 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)-2-甲基丙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.24-1.47(d,3H),3.71(br.s,1H),4.15(s,2H),4.44(br.s,1H),6.74(s,1H),7.25(d,J=8.5Hz,2H),7.22(br.s,2H),7.77(d,J=8.5Hz,2H,)8.96(br.s,1H),9.36(br.s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C20H26N7O7S2之計算值：540.13，實測值：540.17。
HPLC：92.38%
實例18 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({[1-(4-甲脒基苯氧基)-2-甲基丙-2-基]氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.28-1.46(m,9H),3.66(dd,J=6.1及2.3Hz,1H),4.10(d,J=1.9Hz,2H),4.44(dd,J=7.9及2.5Hz,1H),6.72(s,1H),7.09-7.31(m,4H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),8.65(br.s,2H),8.98-9.20(m,3H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C20H26N7O7S2之計算值：540.13，實測值：540.08。
HPLC：97.8%
實例19 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-2-氟苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.34(d,J=6.0Hz,3H),4.27-4.52(m,4H),6.77(s,1H),7.40-7.54(m,1H),7.78(d,J=2.5Hz,1H),7.75(s,1 H),8.80(br.s,2H),9.19(br.s,2H),9.31(s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C18H19N7O7S2之計算值：528.08，實測值：528.06。
HPLC：97.7%
實例20 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-2-氯苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.35(d,J=5.8Hz,3H),3.66(dd,J=6.0及2.5Hz,1H),4.44(s,4H),6.76(s,1H),7.22(s,2H),7.41(d,J=8.6Hz,1H),7.69-7.89(m,1H),7.96(d,J=1.9Hz,1H),9.28(d,J=7.4Hz,4H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C18H21ClN7O7S2之計算值：546.06，實測值：546.15。
HPLC：99.0%
實例21 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-(N-羥基甲脒基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.33(d,J=6.0Hz,3H),3.64(m,1H),4.25(m,2H),4.40-4.42(m,3H),6.78(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.40(br.s,2H),7.68(d,J=9.2Hz,2H),8.85(br.s,1H),9.20(br.s,1H)9.31(d,J=7.6Hz,2H),10.97(s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C18H22N7O8S2之計算值：528.10，實測值：528.15。
HPLC：95.6%
實例22 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(s,3H),1.40(s,3H),4.38-4.41(m,2H),4.50-4.54(m,2H),4.58(d,J=7.8Hz,1H),6.75(s,1H),7.20(s,2H),7.22(s,1H),7.32(d,J=5.0Hz,1H),8.40(d,J=5.4Hz,1H),9.30(br.s,1H),9.45(d,J=8.2Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C18H23N8O8S2之計算值：543.11，實測值：542.98。
HPLC：91.72%
實例23 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]-2-[(2-{4-[N-(哌啶-4-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(s,3H),1.39(s,3H),1.51-1.57(m,2H),1.82-1.90(m,2H),2.52-2.68(m,2H),3.04-3.13(m,2H),3.66-3.79(m,1H),4.26-4.32(m,2H),4.40-4.43(m,2H),4.58(d,J=7.8Hz,1H),6.77(s,1H),7.16(d,J=8.9Hz,2H),7.21(s,2H),7.70(d,J=8.6Hz,2H),9.44(d,J=8.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C24H31N8O8S2之計算值：623.17，實測值：622.94。
HPLC：96.71%
實例24 (2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-胺基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA)：δ=1.18(s,3H),1.38(s,3H),2.48(t,J=1.7Hz,2H),3.95(s,4H),4.29-4.45(m,2H),4.44-4.58(m,2H),4.59(d,J=7.8Hz,1H),6.96(s,1H),6.97(s,1H),7.08(s,1H),7.14-7.27(m,4H),7.89(d,J=8.9Hz,2H),9.68(d,J=7.8Hz,1H),10.27(s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C21H27N8O8S2之計算值：583.14，實測值：583.14。
HPLC：98.64%
實例25 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA)：δ=1.19(s,3H),1.38(s,3H),3.94(s,4H),4.33-4.43(m,2H),4.47-4.56(m,2H),4.60(d,J=7.8Hz,1H),6.98(s,1H),7.18(d,J=8.6Hz,2H),7.89(d,J=8.6Hz,2H),9.69(d,J= 7.4Hz,1H),10.26(s,1H),12.05-12.49(m,3H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C21H24N7O8S2之計算值：566.11，實測值：566.16。
HPLC：98.64%
實例26 (2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2S,3S)-2-甲基-4-酮基-1-磺基四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)丙酸 差向異構物A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.29(d,J=6.2Hz,3H),3.61(dd,J=5.7及2.8Hz,1H),4.31-4.55(m,3H),4.82(br.s.,1H),6.53(s,1H),6.79(s,1H),7.11-7.30(m,4H),7.78(d,J=9.1Hz,2H),8.85(br.s.,2H),9.08(br.s.,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C19H20N7O9S2之計算值：554.08，實測值：554.20。
HPLC：99.59%(RT：11.050分鐘).
差向異構物B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.33(d,J=6.2Hz,3H),3.75(br.s.,1H),4.33-4.58(m,3H),4.85(br.s.,1H),6.51(s,1H),6.82(s,1H),7.15-7.29(m,4H),7.78(d,J=9.1Hz,2H),8.75-8.91(m,2H),9.09(s,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C19H20N7O9S2之計算值：554.08，實測值：554.20。
HPLC：98.82%(RT：11.168分鐘).
實例27 (2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-甲脒基苯氧基)丙酸 差向異構物A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.10(s,3H)1.40(s,3H),4.40(m,2H),4.60(d,J=6.6Hz,1H),5.0(m,1H),6.80(s,1H),7.17(d,J=8.8 Hz,2H),7.24(br.s,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),8.60(s,2H),9.27(s,2H),9.40(d,J=6.6Hz,1H)。19F NMR：-74。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C20H22N7O10S2之計算值：584.09，實測值：584.08。
HPLC：97.15%
差向異構物B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.24(s,3H)1.420(s,3H),4.45(m,2H),4.60(d,J=6.6Hz,1H),5.0(m,1H),6.80(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.24(br.s,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),8.64(s,2H),9.18(s,2H),9.40(d,J=6.6Hz,1H)。19F NMR：-74。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C20H22N7O10S2之計算值：584.09，實測值：584.08。
HPLC：97.08%
實例28 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基嗒-3-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.35(d,J=6.2Hz,3H),3.62(dd,J=6.3及2.8Hz,1H),4.42(dd,J=7.9及2.6Hz,1H),4.48(t,J=4.4Hz,2H),4.69-4.85(m,2H),6.76(s,1H),7.22(s,2H),7.64(d,J=9.4Hz,1H),8.31(d,J=9.4Hz,1H),9.26(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C16H18N9O7S2之計算值：512.51，實測值：512.08。
HPLC：92.31%
實例29 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基嗒-3-基)氧基]-乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.24(s,3H),1.40(s,3H),4.45-4.52(m,2H),4.56(d,J=7.6Hz,1H),4.68-4.84(m,2H),6.79(s,1H),7.62(d,J=9.4Hz,1H),8.31(d,J=9.4Hz,1H),9.23(br.s.,2H),9.46(br.s,1H),9.69(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C17H20N9O8S2之計算值：542.54，實測值：542.13。
HPLC：91.40%
實例30 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基吡-2-基)氧基]-乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.36(d,J=6.2Hz,3H),3.64(dd,J=6.3及2.5Hz,1H),4.32-4.54(m,3H),4.60-4.77(m,2H),6.80(s,1H),8.58(d,J=1.2Hz,1H),9.01(d,J=1.2Hz,1H),9.11(s,2H),9.31(d,J=7.9Hz,1H),9.47(s,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C16H18N9O7S2之計算值：512.51，實測值：512.20。
HPLC：95.45%
實例31 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基-1,3-噻唑-2-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.37(d,J=6.2Hz,3H),3.58-3.72(m,1H),4.36-4.55(m,3H),4.64-4.76(m,2H),6.79(s,1 H),8.26(s,1H),8.91(s,2H),9.14(s,2H),9.33(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C15H17N8O7S3之計算值：517.55，實測值：517.23。
HPLC：98.78%
實例32 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(2-[(4-甲脒基噻吩-2-基)甲氧基]亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.38(d,J=6.2Hz,3 H),3.68(dd,J=6.2及2.6Hz,1H),4.42(dd,J=7.9及2.6Hz,1H),5.29(s,2H),6.79(s,1H),7.23(s,2H),7.61(s,1H),8.49(d,J=1.5Hz,1H),8.66(s,2H),9.17(s,2H),9.34(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C15H18N7O6S3之計算值：488.54， 實測值：488.00。
HPLC：95.07%.
實例33 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基-5-羥基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(s,3H),1.40(s,3H),4.34(t,J=4.4Hz,2H),4.44(t,J=4.1Hz,2H),4.60(d,J=8.2Hz,1H),6.79(s,1 H),6.97(d,J=2.6Hz,1H),8.04(d,J=2.3Hz,1H),8.61(s,2H),8.84(s,2H),9.45(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C18H21N8O9S2之計算值：557.55，實測值：557.08。
HPLC：94.21%.
實例34 (2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-甲脒基-3-羥基苯氧基)丙酸 差向異構物A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.19(s,3H),1.41(s,3H),4.30-4.40(m,2H),4.60(d,J=8.4Hz,1H),4.95(m,1H),6.51(s,1H),6.60(m,1H),6.80(s,1H),7.25(br s,2H),7.57(d,J=9.2Hz,1H),8.48(s,2H),8.82(s,2H),9.40(d,J=8.4Hz,1H),11.29(s,1H)。19F NMR：-74ppm。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C20H22N7O11S2之計算值：600.08，實測值：600.06。
HPLC：91.6%
差向異構物B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.24(s,3H)1.420(s,3H),4.45(m,2H),4.60(d,J=6.6Hz,1H),5.0(m,1H),6.80(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.24(br s,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),8.64(s,2H),9.18(s,2H),9.40(d,J=6.6Hz,1H)。19F NMR：-74ppm。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C20H22N7O11S2之計算值：600.08， 實測值：600.06。
HPLC：95.4%.
實例35 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-{[2-(2-胺基-4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.32(d,J=6.4Hz,3H),3.52-3.69(m,1H),4.25-4.35(m,2H),4.37-4.50(m,3H),6.79(s,1H),6.92-7.12(m,3H),8.56(s,2H),8.99(s,2H),9.32(d,J=7.3Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C18H21N8O7S2之計算值：525.55，實測值：525.16。
HPLC：98.17%.
實例36 (2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]丙酸 差向異構物A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(s,3H),1.42(s,3H),4.56(m,2H),4.66(d,J=8.6Hz,1H),4.76-4.98(br,1H),6.54(s,1H)s,6.81(s,1H),7.19(s,1H),7.78(dd,J=8.8及2.9Hz,2H),8.25(d,J=8.6Hz,1H),8.53(s,J=2.3Hz,1H),9.09(br.s,2H),9.34(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C19H22N8O10S2之計算值：585.10，實測值：585.15。
HPLC：92.9%
差向異構物B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.28(s,3H),1.42(s,3H),4.35-4.49(m,1H),4.59(d,J=8.2Hz,2H),4.72-4.91(m,1H),6.54(s,1H),6.84(s,1H),7.19(s,2H),7.80(d,J=2.7Hz,1H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.51(d,J=2.3Hz,1H),9.13(br.s,2H),9.33(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C19H22N8O10S2之計算值：585.10，實測值：585.15。
HPLC：91.5%.
實例37 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[{3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.27(d,J=8.20Hz,3H),2.01-2.11(m,2H),3.58-3.68(m,1H),4.10-4.17(m,2H),4.22(t,J=5.66Hz,2H),4.43(dd,J=8.20,2.73Hz,1H),6.75(s,1H),7.14(d,J=8.98Hz,2H),7.78(d,J=8.59Hz,2H),8.66(br.s.,2H),9.07(br.s.,2H),9.33(d,J=8.20Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C19H23N7O7S2之計算值：525.57，實測值：526.27。
HPLC：98.74%
實例38 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-1-羥基-2,2-二甲基-4-酮基四氫吖唉-3-基]-2-({2-[4-(N-{2-[(亞胺基甲基)胺基]乙基}甲脒基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6+TFA)：δ=1.18(s,3H),1.38(s,3H),3.56(br s,4H),4.340-4.37(m,2H),4.50-4.52(m,2H),4.60(d,J=7.6Hz,1H),6.98(s,1H),7.15-7.18(m,2H),7.71-7.73(m,2H),7.96-7.98(m,1H),8.11(s,1H),9.00-9.10(m,2H),9.32-9.53(m,2H),9.61-9.69(m,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C22H30N9O8S2之計算值：612.17，實測值：612.01。
HPLC：90.08%
實例39 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]-2-{[2-(4-{N-[(3S)-吡咯啶-3-基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(s,3H),1.39(s,3H),1.79-1.97(m,1H),2.12-2.20(m,1H),2.80-2.97(m,1H),3.00-3.15(m,3H),4.14-4.20(m,1H),4.26-4.30(m,2H),4.38-4.42(m,2H),4.58(d,J= 7.82Hz,1H),6.77(s,1H),7.14(d,J=9.0Hz,2H),7.21(s,1H),7.71(d,J=9.0Hz,2H),9.44(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M-H]-以C23H29N8O8S2之計算值：609.16，實測值：609.00。
HPLC：91.82%
實例40 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-{N-[2-(二甲基胺基)乙基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.19(s,3H),1.39(s,3H),2.50(s,6H),3.34-3.53(m,2H),3.68-3.84(m,2H),4.21-4.37(m,2H),4.37-4.50(m,2H),4.59(d,J=7.8Hz,1H),6.81(s,1H),7.19(d,J=8.99Hz,2H),7.53(br.s,1H),7.79(d,J=8.9Hz,2H),9.10(s,1H),9.48(d,J=7.8Hz,1H),9.57(br.s,2H),9.84(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C23H31N8O8S2之計算值：611.17，實測值：611.01。
HPLC：97.87%
實例41 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(s,3H)1.39(s,3H)4.19-4.50(m,4H)4.59(d,J=7.8Hz,1H)6.79(s,1H)7.06-7.31(m,2H)7.81(d,J=8.9Hz,2H)8.67(s,2H)9.14(s,2H)9.47(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C19H23N7O8S2之計算值：542.10，實測值：542.01。
HPLC：92.4%.
實例42 (4S)-4-{[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)甲基]胺基}-N,N-二甲基-L-脯胺酸醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.19(s,3H),1.38(s,3H),2.03-2.10(m,1H),2.40-2.50(m,1H),2.80-3.10(m,2H),2.94(s,3H),3.00(s,3H),4.27-4.32(m,2H),4.40-4.43(m,2H),4.44-4.53(m,1H),4.57(d,J=8.2Hz,1H),4.65-4.75(m,1H),6.78(s,1H),7.20(d,J=8.2Hz,2H),7.20-7.39(m,1H),7.73(d,J=8.2Hz,2H),8.71-8.85(m,1H),9.18(br.s,1H),9.35-9.47(m,2H),9.59(br.s,1H),9.89-10.01(m,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C26H34N9O9S2之計算值：680.19，實測值：680.05。
HPLC：91.92%
實例43 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]-2-{[2-(4-{N-[(3S)-1-乙脒基吡咯啶-3-基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.19(s,3H),1.39(s,3H),2.25(d,J=5.4Hz,3H),3.49-3.65(m,2H),3.69-3.83(m,3H),3.85-3.98(m,1H),4.28-1.30(m,2H),4.40-4.42(m,2H),4.47-4.49(m,1H),4.57(d,J=8.2Hz,1H),6.78(s,1H),7.18(d,J=9.0Hz,2H),7.24-7.40(m,1H),7.72(d,J=8.2Hz,2H),8.45(s,1H),9.15-9.35(m,2H),9.44(d,J=7.4Hz,1H),9.45-9.55(m,1H),9.61-9.70(m,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C25H34N9O8S2之計算值：652.20，實測值：651.92。
HPLC：86.7%
實例44 (2R和2S)-3-{4-[N-(2-胺基乙基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)丙酸 差向異構物A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.26(s,3H),1.35(s,3H),3.14-3.21(m,2H),3.57-3.62(m,2H),4.37-4.46(m,2H),4.57(d,J=8.0Hz,1H),4.95-4.96(m,1H),6.51(br.s,1H),6.78(s,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H), 7.23(br.s,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.87(br.s,3H),8.98(br.s,1H),9.38(d,J=7.3Hz,1H),9.48(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C22H27N8O10S2之計算值：627.13，實測值：626.99。
HPLC：97.08%(RT：8.435分鐘).
差向異構物B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.22(s,3H),1.37(s,3H),3.15-3.22(m,2H),3.57-3.62(m,2H),4.42-4.44(m,2H),4.56(d,J=7.6Hz,1H),4.95-4.99(m,1H),6.50(br.s,1H),6.80(s,1H),7.18-7.22(m,4H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),7.84(br.s,3H),8.98(br.s,1H),9.35(d,J=7.3Hz,1H),9.43-9.47(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C22H27N8O10S2之計算值：627.13，實測值：626.99。
HPLC：97.02%(RT：8.793分鐘).
實例45 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({[(2R和2S)-1-(4-甲脒基苯氧基)-3-羥基丙-2-基]氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺 差向異構物A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.20(s,3H),1.40(s,3H),3.59-3.77(m,2H),4.21-4.29(m,2H),4.38-4.44(m,1H),4.56(d,J=7.6Hz,1H),6.78(s,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.81(d,J=9.1Hz,2H),8.66(s,2H),9.14(s,2H),9.37(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C20H24N7O9S2之計算值：570.11，實測值：570.08。
HPLC：87.39%(RT：2.210分鐘).
差向異構物B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.21(s,3H),1.36(s,3H),3.65-3.72(m,2H),4.15-4.22(m,1H),4.24-4.30(m,1H),4.38-4.44(m,1H),4.56(d,J=7.6Hz,1H),6.78(s,1H),7.16(d,J=9.1Hz,2H),7.79(d,J= 9.1Hz,2H),8.64(s,2H),9.12(s,2H),9.34(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C20H24N7O9S2之計算值：570.11，實測值：570.08。
HPLC：92.48%(RT：2.317分鐘)。
實例46 3-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-4-(4-甲脒基苯氧基)丁酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.24(d,3H),1.40(s,3H),2.65-2.76(m,2H),4.26(d,J=5.5Hz,2H),4.57(dd,J=7.6及3.7Hz,1H,)4.77(br.s,1H),6.79(s,1H),7.18(dd,J=9.0及3.1Hz,2H),7.23-7.32(br.s,2H),7.81(d,J=7.4Hz,2H),8.70(br.s,2H),9.13(s,2H),9.36(m,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C21H25N7O10S2之計算值：600.11，實測值：599.98。
HPLC：95.2%.
實例47 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(2S,3S)-2-甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.32(d,J=6.2Hz,3H),3.90(m,1H),4.28-4.48(m,2H),4.40-4.48(m,3H),6.78(s,1H),7.28-7.32(m,3H),7.80(d,J=8.9Hz,2H),8.67(s,2H),9.15(s,2H),9.44(d,J=8.6Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C18H22N7O8S2之計算值：528.10，實測值：528.10。
HPLC：92.75%.
實例48 (2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.30(d,J=6.2Hz,3H),2.08(m,2H),3.17-4.25(m,5H),4.44(dd,J=2.4及7.8Hz,1H),6.77(s,1H),7.11(d,J=9.0Hz,2H),7.80(d,J=9.0Hz,2H),8.68(s,2H),9.09(s,2H),9.35 (d,J=8.2Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C19H24N7O7S2之計算值：526.12，實測值：526.08。
HPLC：94.79%
實例49 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(2-溴-4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.36(d,J=6.2Hz,3H),3.67(dd,J=2.7及5.8Hz,1H),4.36-4.52(m,5H),6.79(s,1H),7.37(d,J=8.9Hz,1H),7.86(d,J=1.9Hz,1H),8.10(d,J=2.3Hz,1H),8.80(br.s.,2H),9.20(br.s,2H),9.30(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C18H20BrN7O7S2之計算值：590.00；實測值：589.88。
HPLC：93.93%.
實例50 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒醯胺基(carbamimidamido)苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.35(d,J=6.4Hz,2H),3.64(m,1H),4.24(m,2H),4.42(m,2H),4.44(m,1H),6.80(s,1H),7.03(d,J=8.4Hz,2H),7.17(s,6H),9.34(s,1H),9.36(s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C18H22N8O7S2之計算值：527.10，實測值：527.02。
HPLC：93.93%.
實例51 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[3-(4-甲脒醯胺基苯氧基)丙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.35(d,J=6.0Hz,2H,),2.07(m,2H),3.65(m,1H),4.06(t,J=6.0Hz,2H),4.23(t,J=6.0Hz,2H),4.50(m,1H),6.78(s,1H),7.01(d,J=8.8Hz,2H),7.16(br.s,6H),9.33(s,1H), 9.36(d,J=8.8Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C19H24N8O7S2之計算值：541.12，實測值：541.01。
HPLC：95.00%
實例52 (2Z)-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]-亞胺基}-N-[(2S,3S)-1-羥基-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.32(d,J=6.0Hz,3H),3.57(m,2H),4.34(m,2H),4.40(dd,J=2.4及7.6Hz,2H),4.49(m,2H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.80(d,J=8.8Hz,2H),8.16(s,2H),8.67(s,2H),9.13(s,2H),9.33(s,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C17H20N8O7S2之計算值：512.09，實測值：512.85。
HPLC：91.20%
實例53 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(3-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.33(d,J=6.0Hz,3H),3.66(qd,J=2.5及6.0Hz,1H),4.26-4.36(m,2H),4.36-4.51(m,3H),6.82(s,1H),7.30-7.41(m,3H),7.51(t,J=8.0Hz,1H),8.94(br.s,2H),9.25(br.s,2H),9.37(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C18H21N7O7S2之計算值：512.09，實測值：511.97。
HPLC：90.81%.
實例54 (2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(丙-2-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯基}胺基)-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(d,J=6.4Hz,6H),1.31(d,J=6.4Hz,3H),3.6(m,1H),3.9(m,1H),4.29(d,J=4.0Hz,2H),4.39(m,3H),6.73(s,1H),7.17(m,4H),7.65(d,J=8.8Hz,2H),8.68(s,2H),9.06 (br.s,1H),9.26(d,J=8.0Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C21H26N7O7S2之計算值：552.13，實測值：551.90。
HPLC：94.27%.
實例55 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(4-甲脒基苯甲基)氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.38(d,J=6.4Hz,3H),3.65(dd,J=2.5及6.0Hz,1H),4.45(dd,J=2.9及7.9Hz,1H),5.26(s,1H),6.78(s,1H),7.28(br.s,2H),7.59(d,J=8.5Hz,2H),7.79(d,J=8.5Hz,2H),8.86(s,2H),9.24(s,1H),9.44(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C17H20N7O6S2之計算值：482.09，實測值：481.93。
HPLC：96.47%.
實例56 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基噻吩-2-基)甲氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.36(d,3H),3.61-3.80(m,3H),4.16-4.28(m,2H),4.41(dd,J=7.9,2.6Hz,1H),4.71(s,2H),6.72(s,1 H),7.20(s,2H),7.55(s,1H),8.45(d,J=1.5Hz,1H),8.70(br.s,2H),9.10(br.s,2H),9.28(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C17H20N7O7S3之計算值：530.59，實測值：530.07。
HPLC：97.62%.
實例57 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(4-甲脒基苯甲基)氧基]亞胺基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.22(s,3H),1.43(s,3H),4.60-4.66(m,1H),5.25(s,2H),6.75(s,1H),7.20(s,2H),7.59(d,J=8.6Hz,2H),7.78(d,J=8.6Hz,2H),8.22(s,1H),9.07-9.17(m,2H),9.19-9.27(m, 1H),9.59(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C18H20N7O7S2之計算值：510.08，實測值：510.16。
HPLC：99.75%.
實例58 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基]亞胺基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(s,3H),1.39(s,3H),2.03-2.13(m,2H),4.17(t,J=8.0Hz,2H),4.23(t,J=8.0Hz,2H),4.60(d,J=7.9Hz,1H),6.76(s,1H),7.16(d,J=9.2Hz,2H),7.81(d,J=8.9Hz,2H),8.67(s,2 H),9.12(s,2H),9.49(d,J=7.9Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C20H25N7O8S2之計算值：556.12，實測值：556.14。
HPLC：98.10%
實例59 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-甲脒基-2-(羥甲基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)：δ=1.45(d,J=8.0Hz,2H),3.82(dd,J=2.7及6.1Hz,1H),4.39-4.49(m,1H),4.50-4.62(m,2H),4.66-4.81(m,2H),6.85(s,1H),7.19(d,J=8.5Hz,1H),7.74(dd,J=2.3及8.7Hz,1H),7.85(d,J=1.9Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C19H23N7O8S2之計算值：540.1，實測值：540.1。
HPLC：86.90%
實例60 (2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-甲脒基-2-[(甲醯氧基)甲基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯基}胺基)-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.33(d,J=6.2Hz,3H),3.62(dd,J=2.5及6.0Hz,1H),4.27-4.50(m,3H),5.23(s,2H),6.75(s,2H),7.21(s,0H),7.31(d,J=8.9Hz,1H),7.65-7.93(m,3H),8.27-8.43(m,2H), 9.11(br.s,1H),9.28(d,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C20H22N7O9S2之計算值：568.09，實測值：568.09。
HPLC：86.60%
實例61 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.31(d,J=6.3Hz,3H),3.60(m,1H),4.38(m,2H),4.40(m,1H),4.42(m,2H),7.21(d,J=8.9Hz,2 H),7.80(d,J=9.2Hz,2H),8.66(s,2H),9.12(s,2H),9.30(d,J=8.4Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C18H20ClN7O7S2：544.05，實測值：544.14。
HPLC：97.10%
實例62 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-({2-[4-(2-胺基-2-亞胺基乙基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23-1.46(m,3H),2.49(br.s.,1H),,3.56-3.75(m,2H),4.09-4.27(m,2H),4.27-4.52(m,2H),6.56-6.83(m,1H),6.86-7.04(m,2H),7.17-7.43(m,3H),8.32-8.53(m,2H),8.82-9.10(m,2H),9.26(s,1 H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C19H24N7O7S2之計算值：526.12，實測值：526.13。
HPLC：95.50%
實例63 (2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[(2-甲醯基肼基)(亞胺基)-甲基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯基}胺基)-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.34(d,J=6.2Hz,3H),3.44(br.s.,2H),3.61-3.73(m,1H),4.30-4.38(m,2H),4.38-4.48(m,3H),6.78(s,1H),7.25(d,J=8.9Hz,2H),7.78(d,J=8.9Hz,2H),8.23(s,1H),9.32(d,J=7.8Hz,1H),9.41(br.s,1H),9.80(br.s,1H),10.73(s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C19H23N8O8S2之計算值：555.56，實測值：555.23。
HPLC：92.05%
實例64 (2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[肼基(亞胺基)甲基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯基}胺基)-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.40(d,J=6.2Hz,3H),3.58-3.71(m,1H),4.26-4.36(m,2H),4.35-4.51(m,3H),5.13-5.31(m,1H),6.73(s,1H),7.28(br.s,2H),7.69(d,2H),7.78(d,J=8.9Hz,2H),8.72(br.s,1H),9.26(br.s,2H),10.75(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C18H21N8O7S2之計算值：525.54，實測值：525.31。
HPLC：96.80%
實例65 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.39(d,J=6.25Hz,3H),3.64(dd,J=6.1及2.5Hz,1H),4.38-4.52(m,3H),4.81(d,J=4.7Hz,2H),6.78(s,1H),9.29(d,J=8.2Hz,1H),9.42(s,2H),9.78(s,2H)。
MS(ES-)m/z：[M+H]-以C14H17N9O7S3之計算值：518.04，實測值：518.17。
HPLC：94.0%
實例66 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-胺甲醯基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=4.35(m,4H),5.26-5.43(m,1H),6.97(s,1H),7.19-7.24(m,2H),7.85(m,2H),8.55-8.82(m,2H),9.05-9.33(m,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C18H21N8O8S2之計算值：541.09，實測值：541.23。
HPLC：91.2%
實例67 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(3-甲脒基-1,2-唑-5-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.38(d,J=6.2Hz,3H),3.67(d,J=2.3Hz,1H),4.32-4.51(m,5H),6.76(s,1H),6.87(s,1H),7.23(s,3H),8.32(s,2H),9.31(d,J=8.2Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C15H18N8O8S2之計算值：503.06，實測值：503.20。
HPLC：91.9%
實例68 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-(N-甲基甲脒基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.33(d,J=6.2Hz,3H),2.97(s,3H),3.61-3.67(m,1H),4.29-4.35(m,2H),4.38-4.42(m,2H),4.43(d,J=2.7Hz,1H),6.75(s,1H),7.20(d,J=8.9Hz,2H),7.21(s,2H),7.72(d,J=8.9Hz,2H),8.41-8.47(m,1H),9.28(d,J=8.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C19H22N7O7S2之計算值：524.55，實測值：524.25。
HPLC：97.51%
實例69 (2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(2-羥乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯基}胺基)-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.32(d,J=6.2Hz,3H),3.42-3.48(m,2H),3.56-3.71(m,2H),4.22-4.36(m,3H),4.36-4.51(m,4H),6.74(s,1H),7.11-7.26(m,4H),7.71(d,J=8.6Hz,2H),8.30(s,1H),9.27(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C20H24N7O8S2之計算值：554.58，實測值：554.26。
HPLC：97.00%
實例70 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-{N-[2-(甲醯氧基)乙基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.31(d,J=6.2Hz,3H),3.40-3.42(m,2H),3.58-3.71(m,2H),4.26-4.36(m,4H),4.36-4.44(m,3H),6.74(s,1H),7.15-7.24(m,4H),7.68(d,J=8.9Hz,2H),8.26(s,1H),8.31(s,1H),9.27(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C21H24N7O9S2之計算值：582.59，實測值：582.27。
HPLC：91.79%
實例71 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(3-甲脒基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.37(d,J=5.8Hz,3H),3.65-3.68(m,1H),3.71(s,3H),4.30-4.37(m,2H),4.41(m,3H),6.50(s,1H),6.76(s,1H),7.21(s,1H),8.36(br.s.,1H),9.34(d,J=8.0Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C16H21N9O76S2之計算值：516.10，實測值：516.10。
HPLC：96.30%
實例72 (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.35(d,J=6.2Hz,3H),3.53-3.72(m,1H),3.80(s,3H),4.34(d,J=5.5Hz,4H),4.38-4.51(m,1H),6.32(s,1H),6.75(s,1H),7.21(br.s.,2H),8.17(s,1H),9.27(d,J=8.0Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C16H21N9O7S2之計算值：514.10，實測值：514.16。
HPLC：97.70%
實例73 N-[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)甲基]甘胺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.22(s,3H),1.38(s,3H),2.31(dt,J=1.9及3.6Hz,1H),2.61-2.68(m,2H),4.24-4.31(m,2H),4.35-4.41(m,2H),6.58(s,2H),6.75(s,1H),7.14(d,J=8.9Hz,2H),7.19(s,2H),7.71(d,J=8.9Hz,2H),8.42(br.s.,1H),9.43(d,J=8.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C21H24N7O10S2之計算值：598.59，實測值：598.12。
HPLC：84.19%
實例74 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(2-甲脒基-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)氧基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.22(s,3H),1.40(s,3H),2.34(s,3H),4.38(d,J=4.7Hz,2H),4.54(q,J=4.4Hz,2H),4.57(d,J=7.8Hz,1H),6.74(s,1H),7.19(s,2H),8.17(s,1H),9.45(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C17H22N8O8S3之計算值：563.07，實測值：563.09。
HPLC：98.60%
實例75 2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-甲脒基苯氧基)丙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.15(s,3H),1.34(s,3H),4.33-4.47(m,1H),4.56-4.66(m,2H),4.80-4.91(m,1H),6.82(s,1H),7.12-7.23(m,2H),7.74-7.90(m,2H),8.74(s,1H),9.20(s,1H),9.70(s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C20H23N8O9S2之計算值：583.10，實測值：582.90。
HPLC：75.70%
實例76 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]-2-[(2-{4-[N-(吡啶-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.22(s,3H),1.40(s,3H),4.29(br.s.,2H),4.41(d,J=4.6Hz,2H),4.59(d,J=8.2Hz,1H),4.74(s,2H),6.77(s,1H),7.11-7.25(m,4H),7.36(d,J=4.6Hz,1H),7.47(d,J=7.8Hz,1H),7.71-7.92(m,3H),8.38(s,1H),8.58(d,J=3.9Hz,1H),9.45(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C25H27N8O8S2之計算值：631.66，實測值：631.06。
HPLC：95.66%
實例77 {[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-胺基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-基]氧基}甲烷磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.37(d,J=5.8Hz,3H),3.17-3.31(m,2H),3.64-3.76(m,2H),3.96-4.06(m,1H),4.33-4.53(m,6 H),4.60(d,J=4.6Hz,1H),7.10(s,1H),7.17(s,1H),7.26(d,J=8.6Hz,2H),7.82-7.92(m,2H),8.00(br.s,2H),9.08(br.s,1H),9.46-9.64(m,3H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C21H27N8O8S2之計算值：583.14，實測值：582.75。
HPLC：87.53%
實例78 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(2-甲脒醯胺基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.19(s,3H),1.39(s,3H),3.35-3.41(m,2H),3.47-3.53(m,4H),4.25-4.35(m,2H),4.36-4.46(m,2H),4.58(d,J=7.8Hz,1H),6.78(s,1H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),7.25(br.s,2H),7.71-7.77(m,3H),8.96(s,1H),9.41(br.s,1H),9.44(d,J=7.8Hz,1H),9.57(t,J=5.0Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C22H31N10O8S2之計算值：627.18，實測值：626.92。
HPLC：91.16%
實例79 氯化1-(2-{[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)-甲基]胺基}乙基)-1-甲基吡咯錠
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.17(s,3H),1.38(s,3H),2.13(br.s,4H),3.49-3.56(m,2H),3.59-3.63(m,2H),3.67-3.71(m,2H),3.87-3.89(m,2H),4.31-4.33(m,2H),4.41-4.43(m,2H),4.57(d,J=8.0Hz,1H),6.78(s,1H),7.21(d,J=8.8Hz,2H),7.26(br.s,2H),7.73(d,J=8.8Hz,2H),9.14(br.s,1H),9.43(d,J=7.6Hz,1H),9.60-9.63(m,2H)。
MS(ES+)m/z：M+以C26H37N8O8S2之計算值：653.22，實測值：653.05。
HPLC：96.65%
實例80 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]-2-[(2-{4-[亞胺基(哌-1-基)甲基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.16(s,3H),1.38(s,3H),3.26(br.s.,2H),3.59(br.s.,2H),3.88(br.s.,2H),4.30(br.s.,2H),4.42(d,J=4.6Hz,2H),4.57(d,J=7.8Hz,1H),6.77(s,1H),7.19(d,J=8.9Hz,2H),7.24(s,1H),7.26-7.33(m,1H),7.60(d,J=8.5Hz,2H),9.09(br.s.,2H),9.32(br.s.,1H),9.44(d,J=7.8Hz,1H),9.64(s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C23H29N8O8S2之計算值：609.15，實測值：609.13。
HPLC：89.11%.
實例81 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({[1-(4-甲脒基苯氧基)-4-羥基丁-2-基]氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺 差向異構物A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.27(s,3H),1.41(s,3H),1.84(m,1H),1.91(m,1H),3.54(m,2H),4.21(m,2H),4.55(m,1H),4.58(d,J=8.0Hz,1H),6.74(s,1H),7.14(,J=8.8Hz,2H),7.21(s,2H),7.79(d,J=8.8Hz,2H),8.46(br.s,4H),9.42(d,J=7.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C21H27N7O9S2之計算值：584.13，實測值：584.01。
HPLC：95.20%
差向異構物B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(s,3H),1.42(s,3H),1.86(m,1H),2.51(m,1H),3.54(m,2H),4.22(m,2H),4.55(m,1H),4.60(d,J=8.8Hz,1H),6.74(s,1H),7.14(,J=8.8Hz,2H),7.221(s,2H),7.79(d,J=8.8Hz,2H),8.49(br.s,4H),9.38(d,J=7.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C21H27N7O9S2之計算值：584.13，實測值：584.01。
HPLC：92.70%
實例82 (2Z)-2-{[2-({6-[N-(2-胺基乙基)甲脒基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]亞胺基}-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=3.15(dd,J=4.1及10.4Hz,2H),3.69(dd,J=5.9及12.1Hz,2H),4.41-4.45(m,4H),4.58(d,J=7.8Hz,1H),6.78(s,1H),7.20-7.26(m,2H),7.76-7.86(m,4H),8.25(d,J=9.0Hz,1H),8.51(d,J=2.7Hz,1H),9.25(br.s,1H),9.43(d,J=7.8Hz,1H),9.72(br.s,1 H),9.80(s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C20H28N9O8S2之計算值：586.15，實測值：586.14。
HPLC：94.78%
實例83 (2Z)-2-[(2-{4-[N-(3-胺基丙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.20(s,3H),1.39(s,3H),1.81-1.98(m,2H),2.80-3.00(m,2H),3.41-3.48(m,2H),4.24-4.36(m,2H),4.37-4.47(m,2H),4.58(d,J=7.8Hz,1H),6.78(s,1H),7.02(s,1H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),7.27(s,1H),7.73(d,J=8.9Hz,2H),7.76-7.89(m,2H),8.92(br.s.,1H),9.37(br.s.,1H),9.46(d,J=7.8Hz,1H),9.59(br.s.,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C22H31N8O8S2之計算值：599.17，實測值：599.23。
HPLC：90.78%
實例84 (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(1,3-二胺基丙-2-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.17(s,3H),1.39(s,3H),3.10-3.32(m,4H),3.57-3.64(m,4H),4.25-4.37(m,2H),4.37-4.47(m,2H),4.58(d,J=7.8Hz,1H),6.79(s,1H),7.22(d,J=8.9Hz,2H),7.23-7.33(m,1H),7.89(d,J=8.9Hz,2H),8.09(br.s,2H),9.03(br.s,1H),9.32(d,J=7.0Hz,1H),9.44(d,J=7.8Hz,1H),9.76(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C22H30N9O8S2之計算值：612.17，實測值：612.20。
HPLC：90.51%
實例85 (2Z)-2-{[2-(4-{N-[(2R)-1-胺基-3-羥基丙-2-基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亞胺基}-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.22(s,3H),1.42(s,3H),3.20(m,2H),4.10(m,1H),4.30(m,2H),4.40(m,2H),4.60(d,J=8.8Hz,1H),6.80(s,1H),7.20(d,J=8.8Hz,2H),7.22(s,2H),7.79(d,J=8.8Hz,2H),8.00(br.s.,3H),9.00(s,1H),9.38(d,J=7.2Hz,1H),9.50(m,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C22H29N8O9S2之計算值：613.15， 實測值：613.10。
HPLC：92.70%
實例86 (2Z)-2-({2-[4-(5-胺基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.16(s,3H),1.38(s,3H),3.50-3.57(m,2H),3.72-3.79(m,2H),3.98-4.04(m,1H),4.28-4.32(m,2H),4.41-4.45(m,2H),4.57(d,J=7.8Hz,1H),6.79(s,1H),7.22(d,J=8.6Hz,2H),7.22-7.44(m,1H),7.70(d,J=8.6Hz,2H),8.22-8.42(br.m,3H),9.44(d,J=7.8Hz,1H),10.00(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C22H27N8O8S2之計算值：595.14，實測值：595.09。
HPLC：93.67%.
實例87 3-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-2-(4-甲脒基苯氧基)丙酸 差向異構物A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=18.20(s,3H),1.37(s,3H),4.4-4.5(m,2H),4.57(d,J=8.0Hz,1H),5.02(m,1H),6.76(s,1H),7.05(d,J=9.0Hz,2H),7.2(s,2H),7.8(d,J=9.0Hz,2H),8.9(s,2H),9.1(s,2H),9.43(d,J=8.0Hz,1H)。1
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C20H23N7O10S2之計算值：584.09，實測值：584.13。
HPLC：87.90%
差向異構物B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.20(s,3H),1.39(s,3H),4.37-4.52(m,2H),4.56(d,J=8.2Hz,1H),4.90-5.09(m,1H),6.76(s,1H),7.06(d,J=9.0Hz,2H),7.22(s,2H),7.75(d,J=9.0Hz,2H),8.87(s,2H),9.08(s,2H),9.47(d,J=7.2Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C20H23N7O10S2之計算值：584.09，實測值：584.13。
HPLC：91.10%
實例88 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[(3R)-哌啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.24(s,3H),1.44(s,3H),1.64-1.76(m,2H),1.90-2.04(m,2H),2.84-2.98(m,2H),3.06-3.16(m,1H),3.86(br.s,1H),4.19(d,J=10.55Hz,1H),4.35-4.46(m,1H),4.69-4.77(m,2H),6.84(s,1H),7.08(d,J=8.99Hz,2H),7.19(br.s,2H),7.61(d,J=8.60Hz,2H),8.17(s,2H),8.97(br.s,1H),9.24-9.82(m,3H),10.59(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C25H32N8O10S2之計算值：668.17，實測值：667.05。
HPLC：98.6%
實例89 (2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[(3R)-哌啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.22(s,3H),1.40(s,3H),1.52(s,3H),1.69(br.s,2H),1.71-1.83(m,2H),1.83-2.00(m,2H),2.74-2.88(m,2H),2.87-3.03(m,2H),3.81-3.95(m,2H),3.95-4.08(m,1H)4.18-4.36(m,1H),4.67(d,J=8.59Hz,2H),6.82(s,1H),7.09(d,J=8.98Hz,2H),7.16(br.s,1H),7.71(d,J=8.98Hz,2H),8.14(s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C25H32N8O10S2之計算值：668.17，實測值：667.05。
HPLC：98.0%
實例90 {[(3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(4-甲脒基苯甲基)氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2,2-二甲基-4-酮基四氫吖唉-1-基]氧基}甲烷磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.16(s,3H),1.41(s,3H),4.22-4.32(m,3H),4.37-4.43(m,3H),4.54(d,J=7.6Hz,1H),6.79(s,1H),7.15(d,J=8.0Hz,2H),7.80(d,J=8.0Hz,2H),8.66(br.s,2H),9.13(br.s,2H),9.39(d,J=7.6Hz,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C20H26N7O8S2之計算值：556.13，實測值：556.06。
HPLC：98.76%
實例91 (2Z)-2-[(2-{4-[5-(胺基甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.16(s,3H),1.37(s,3H),3.16(t,J=5.0Hz,2H),3.44(br.s,2H),3.87(dd,J=7.2及11.5Hz,1H),4.13(t,J=11.7Hz,1H),4.29-4.36(m,2H),4.39-4.45(m,2H),4.57(d,J=7.8Hz,1H),6.78(s,1H),7.26(d,J=8.9Hz,2H),7.91(d,J=9.3Hz,2H),8.03(br.s,2H),9.43(d,J=8.2Hz,1H),10.37(br.s,1H),10.55(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C22H27N8O8S2之計算值：595.14，實測值：595.22。
HPLC：93.28%.
實例92 (3S)-3-({(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(吡唑啶-4-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯基}胺基)-2,2-二甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.17(s,3H),1.36(s,3H),3.00-3.80(4H，以H2O遮蔽)，4.26-4.48(m,5H),4.56(d,J=7.4Hz,1H),6.77(s,1H),7.12(d,J=8.0Hz,2H),7.64(d,J=8.0Hz,2H),9.03(d,J=2.3Hz,1H),9.34-9.45(m,3H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C22H29N9O8S2之計算值：610.16，實測值：610.19。
HPLC：90.14%.
實例93 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-磺基四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[(3S)-吡咯啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(s,3H),1.37(s,3H),2.08-2.36(m,2H),3.17-3.62(m,4H),4.35-4.48(m,3H),4.60(d,J=7.8Hz,1H),4.88-5.04(m,1H),6.81(s,1H),7.20(d,J=8.9Hz,2H),7.35(br.s,1H),7.76(d,J=8.9Hz,2H),8.82-9.10(m,1H),9.15(br.s,1H),9.45(d,J=8.2Hz,1H),9.57(br.s,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C24H30N8O10S2之計算值：653.15，實測值：652.99。
HPLC：94.26%
實例94 (2S)-3-{4-[N-(2-胺基-2-甲基丙基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.09(s,3H),1.33(s,6H),1.37(s,3H),3.58(d,J=6.3Hz,2H),4.37-4.42(m,1H),4.44-4.50(m,1H),4.60(d,J=7.8Hz,1H),4.95-5.01(m,1H),6.82(s,1H),7.21(d,J=9.0Hz,2H),7.39(br.s,1H),7.85(d,J=9.0Hz,2H),8.00(br.s,2H),9.09(br.s,1H),9.46(d,J=7.8Hz,1H),9.55(br.s,1H),9.61(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C24H31N8O10S2之計算值：655.16，實測值：654.93。
HPLC：94.85%
實例95 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[2-(甲基胺基)乙基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.20(s,3H),1.40(s,3H),2.35(s,1H),3.65-3.75(m,3H),3.60-3.80(m,2H),4.30-4.50(m,2H),4.60(d,J=7.8Hz,1H),4.95-5.00(m,1H),6.80(s,1H),7.18(d,J=8.9Hz,2H),7.27 (br.s,2H),7.80(d,J=8.9Hz,2H),8.45(br.s,2H),9.05(br.s,1H),9.40-9.60(m,3H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C23H31N8O10S2之計算值：643.16，實測值：643.02。
HPLC：95.18%
實例96 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-磺基四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[(3R)-吡咯啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.24(s,3H),1.43(s,3H),2.17(m,1H),2.23-2.34(m,1H),3.19-3.27(m,2H),3.54(d,J=1.6Hz,2H),4.05(d,J=11.6Hz,1H),4.20-4.29(m,1H),4.48(br.s,1H),4.66(d,J=7.8Hz,1H),4.71(dd,J=2.0及8.6Hz,1H),6.84(s,1H),7.07(d,J=8.6Hz,2H),7.19(br.s,2H),7.76(d,J=9.0Hz,2H),10.51(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C24H30N8O10S2之計算值：653.15，實測值：653.02。
HPLC：97.20%
實例97 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(哌啶-3-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(s,3H),1.36(s,3H),1.53-2.11(m,4H),2.77-3.54(m,4H),3.94(br.s,1H),4.41-4.57(m,2H),4.62(dd,J=1.5及7.8Hz,1H),5.08(d,J=1.9Hz,1H),6.93-7.26(m,3H),7.71(br.s,2H),8.02(d,J=16.7Hz,1H),8.56(br.s,1H),8.84(br.s,1H),9.13(br.s,1 H),9.33-9.57(m,2H),9.57-9.76(m,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C25H31N8O10S2之計算值：667.16，實測值：667.02。
HPLC：96.60%
實例98 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(吡咯啶-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.24(d,3H),1.43(s,3H),1.52-1.67(m,1H),1.77-1.98(m,2H),2.05-2.17(m,1H),3.08-3.25(m,2H),3.46-3.76(m,2H),3.77-3.90(m,1H),4.17(m,1H),4.26-4.39(m,1H),4.64-4.75(m,2H),6.82-6.87(m,1H),7.05(d,J=8.7Hz,1H),7.11(d,J=8.4Hz,1H),7.20(br.s,2H),7.26-7.26(m,1H),7.72-7.80(m,2H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C25H31N8O10S2之計算值：667.16，實測值：667.02。
HPLC：89.04%
實例99 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(哌啶-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.08(s,3H),1.37(s,3H),1.36-1.62(m,3H),1.62-1.81(m,2H),1.90-2.00(m,1H),2.85-3.00(m,1H),3.30-3.42(m,2H),3.42-3.61(m,2H),4.38-4.49(m,2H),4.60(d,J=7.8Hz,1H),4.96-5.00(m,1H),6.81(s,1H),7.21(d,J=8.6Hz,2H),7.21-7.40(br.s,2H),7.83(d,J=9.0Hz,2H),8.40-8.60(br.s,2H),9.05(br.s,1H),9.41(d,J=7.8Hz,1H),9.56(br.s,2H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C26H33N8O10S2之計算值：681.18，實測值：681.05。
HPLC：96.45%
實例100 (2S)-3-{4-[N-(反式-2-胺基環丙基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)丙酸 反差向異構物A
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.07(s,3H),1.37(s,3H), 1.37-1.42(m,2H),2.90-3.07(m,1H),3.08-3.17(m,1H),4.35-4.42(m,1H),4.42-4.49(m,1H),4.59(d,J=7.8Hz,1H),4.96-5.00(m,1H),6.83(s,1H),7.19(d,J=8.9Hz,2H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),8.29(br.s,3H),9.04(br.s,1H),9.45(d,J=7.8Hz,1H),9.67(br.s,1H),9.78(br.s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C23H27N8O10S2之計算值：639.13，實測值：639.08。
HPLC：96.02%
反差向異構物B
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(s,3H),1.39(s,3H),1.37-1.43(m,2H),2.90-3.07(m,1H),3.08-3.17(m,1H),4.43-4.48(m,2H),4.58(d,J=7.4Hz,1H),4.97-5.02(m,1H),6.84(s,1H),7.19(d,J=8.9Hz,2H),7.73(d,J=9.0Hz,2H),8.31(br.s,3H),9.05(br.s,1H),9.43(d,J=7.8Hz,1H),9.68(br.s,1H),9.79(br.s,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C23H27N8O10S2之計算值：639.13，實測值：639.01。
HPLC：93.77%
實例101 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-磺基四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.07(s,3H),1.36(s,3H),2.16-2.33(m,1H),2.65(br.s,1H),2.90(br.s,3H),3.39(br.s,6H),3.75(br.s,1H),4.30-4.54(m,3H),4.58(d,J=7.8Hz,1H),4.96(t,J=3.7Hz,1H),6.78(s,1H),7.18(d,J=8.6Hz,2H),7.23(br.s,2H),7.75(d,J=7.8Hz,2H),9.12(br.s,1H),9.38(d,J=7.4Hz,1H),9.55(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C25H32N8O10S2之計算值：667.17，實測值：666.99。
HPLC：97.10%
實例102 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧 基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(1,3-二胺基丙-2-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.04(s,3H),1.37(s,3H),2.29-2.36(m,1H),2.64-2.71(m,1H),3.08-3.29(m,4H),4.22-4.35(m,1H),4.35-4.54(m,2H),4.60(d,J=7.8Hz,1H),4.93-5.02(m,1H),6.55(s,1H),6.81(s,1H),7.24(d,J=7.8Hz,2H),7.28(br.s,1H),7.90(d,J=8.9Hz,2H),8.01(br.s,2H),8.86-9.10(m,1H),9.32(d,J=9.7Hz,1H),9.42(d,J=7.4Hz,1H),9.71-9.82(m,1H)。
MS(ES+)m/z：[M+H]+以C23H32N9O10S2之計算值：658.17，實測值：657.94。
HPLC：81.08%
實例103 (2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(1,3-二胺基丙-2-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.23(s,3H),1.39(s,3 H),2.25-2.39(m,3H),2.64-2.73(m,2H),3.56-3.79(m,2H),4.47(br.s,3H),4.59(d,J=7.4Hz,1H),4.98(br.s,1H),6.58(br.s,2H),6.82(s,1H),7.24(d,J=8.5Hz,1H),7.28(br.s,1H),7.80(d,J=8.5Hz,1H),7.97(br.s,2H),8.20(br.s,1H),8.93-9.18(m,1H),9.42(br.s,1H),9.69(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C23H30N9O10S2之計算值：656.16，實測值：656.06。
HPLC：83.70%
實例104 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(1H-咪唑-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.28(s,3H),1.38(s,3H),4.39-4.42(m,2H),4.49-4.55(m,4H),6.58(s,1H),6.81(s,1H),7.05(s,2H),7.18(s,2H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.76(d,J=8.8Hz,2H),8.18(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C24H26N9O10S2之計算值：664.12，實測值：663.95。
HPLC：92.00%
實例105 (2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(1H-咪唑-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.25(s,3H),1.36(s,3H),4.18(m,1H),4.45-4.65(m,5H),6.62(br.s,1H),6.85(s,1H),7.05(br.s,2H),7.18(s,2H),7.22(d,J=8.8Hz,2H),7.78(d,J=8.8Hz,2H),8.18(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C24H26N9O10S2之計算值：664.12，實測值：664.01。
HPLC：80.60%
實例106 (2S)-3-{4-[N-(4-胺基吡咯啶-3-基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.03(s,3H),1.38(s,3H),3.00(m,2H),3.65-3.83(m,1H),4.08-4.22(m,1H),4.38-4.68(m,4H),5.01(m,1H),6.78(s,1H),7.19-7.38(m,3H),7.80(m,2H),8.40(m,1H),9.38-9.48(m,1H),9.60(m,1H),9.70(m,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C24H30N9O10S2之計算值：668.16，實測值：668.05。
HPLC：92.04%.
實例107 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(四氫吖唉-3-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.06(s,3H),1.35(s,3H),4.14-4.33(m,4H),4.35-4.51(m,2H),4.57(d,J=7.8Hz,1H),4.63-4.80(m, 1H),4.97(m,1H),6.79(s,1H),7.20(d,J=8.9Hz,2H),7.25(br.s,2H),7.76(d,J=8.9Hz,2H),8.85-9.03(br.s,2H),9.02(s,1H),9.39(d,J=7.8Hz,1H),9.61(br.s,1H),10.11(d,J=7.8Hz,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C23H27N8O10S2之計算值：639.13，實測值：638.92。
HPLC：95.07%.
實例108 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(哌啶-4-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1 1.27(s,3H),1.44(s,3H),1.71(br.s,2H),1.98(br.s,2H),2.78(br.s,2H),3.23(br.s,2H),3.83(br.s,1H),4.43(m,2H),4.65-4.75(m,2H),6.84(s,1H),7.15(br.s,2H),7.20(d,J=8.7Hz,2H),7.70(d,J=8.7Hz,2H).
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C25H31N8O10S2之計算值：667.16，實測值：666.93。
HPLC：95.80%
實例109 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(四氫吖唉-3-基)甲脒基]苯氧基}丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.04(s,3H),1.36(s,4H),2.68(t,J=4.6Hz,4H),3.27(d,J=11.7Hz,4H),3.77-4.00(m,3H),4.15(t,J=11.7Hz,3H),4.31-4.81(m,8H),4.99(br.s,2H),6.80(s,1H),7.27(d,J=8.6Hz,5H),7.92(d,J=8.9Hz,3H),8.63(br.s,2H),9.38(d,J=7.8Hz,1H),10.37(br.s,1H),10.62(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C24H30N8O10S2之計算值：653.15，實測值：652.96。
HPLC：91.44%.
實例110 (2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[2-(嘧啶-2-基胺基)乙基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.09(s,3H),1.36(s,3H),3.30-3.60(m,4H),4.59-4.35(m,2H),4.95(d,J=11.2Hz,1H),4.96(br.s,1H),6.61(t,J=4.8Hz,1H),6.79(s,1H),7.25(d,J=9.2Hz,2H),),7.36(br.s,2H),7.68(d,J=9.2Hz,2H),8.28(d,J=4.8Hz,2H),8.91(br.s,2H),9.32(br.s,1H),9.42(d,J=11.2Hz,1H),9.60(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C26H30N10O10S2之計算值：706.72，實測值：705.14。
HPLC：96.03%
實例111 (2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[2-(嘧啶-2-基胺基)乙基]甲脒基}苯氧基)丙酸
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.39(s,3H),2.50(s,3H),3.57-3.51(m,4H),4.45-4.43(m,2H),4.60(d,J=7.6Hz,1H),5.00-4.97(m,1H),6.64(t,J=4.4Hz,1H),6.82(s,1H),7.18(d,J=8.8Hz,2H),7.40(br.s,2H),7.70(d,J=8.8Hz,2H),8.30(d,J=4.4Hz,2H),8.95(br.s,2H),9.35(br.s,1H),9.43(d,J=7.6Hz,1H),9.62(br.s,1H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C26H30N10O10S2之計算值：706.72，實測值：705.14。
HPLC：79.11%
實例112 {[4-({1-[({(1Z)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基-1-[2-(三甲苯基胺基)-1,3-噻唑-4-基]亞乙基}胺基)氧基]-3-羥基丙-2-基}氧基)苯基](亞胺基)甲基}胺基甲酸第三丁酯
1H(400MHz,DMSO-d6)：δ=1.16(s,1.5H),1.17(s,1.5H),1.27(s,3H),1.5(s,9H),3.6-3.7(m,2H),4.2-4.3(m,2H),4.5(t,J=7.6Hz,1H),4.7(br.s.,1H),5.0(br.s.,1H),6.7(s,1H),7.1(d,J=9.0Hz,2H),7.2-7.4 (m,16H),7.8(d,J=9.0Hz,2H),9.35(d,J=7.6,0.5H),9.38(d,J=7.6,0.5H)。
MS(ES-)m/z：[M-H]-以C38H43N7O11S2之計算值：837.93，實測值：836.44。
HPLC：90.05%
藥理方法： 縮寫
MIC：最低抑制濃度
CFU：菌落形成單位
ED100：100%之防護劑量
本發明化合物對抗不同的細菌選擇之抗微生物活性可以許多檢定法評估，包括最低抑制濃度(MIC)之活體外測定或在小鼠感染模式中的活體內效力測定。
最低抑制濃度(MIC)測定
本發明化合物的抗微生物活性係藉由測定最低抑制濃度(MIC，以微克/毫升計)來測試，該測定係使用根據臨床實驗室及標準學會(the Clinical Laboratories and Standards Institute)之指導的肉湯微稀釋方法(“Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically”,Approved standard,7th ed.,Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)Document M7-A8,Wayne,Pa.,USA,2009)。將試驗化合物溶解在DMSO。接著將化合物在微生物生長培養液(Mueller Hinton肉湯II，經調整之陽離子)中稀釋，得到連續兩倍稀釋的0.063-32微克/毫升之最終濃度範圍。在所有例子中，最終DMSO濃度少於0.5%。將細菌添加至含有連續兩倍稀釋的化合物之96-槽微孔盤中；最終細胞密度為約5×105菌落形成單位/毫升(CFU/毫升)。將盤在37℃下培育18-24小時且經視覺判讀。記錄MIC，亦即抑制視覺上細菌生長之試驗化合物的最低濃度。當測試與β-內醯胺酶抑制劑組合的本發明化合物時，使用相同的檢定條件。雖然本發明化合物經如上文所述之連續稀釋，但是使用固定的4微克/毫升之β-內醯胺酶抑制劑濃度。
用於評估使用MIC測定之抗微生物活性的細菌菌株包括但不限於大腸桿菌ATCC25922、克雷白氏肺炎菌60、陰溝腸桿菌34654、佛 氏檸檬酸桿菌K21/3034、摩氏摩根菌I26/3048、綠膿桿菌PAO1、綠膿桿菌2297(AmpC wt)、綠膿桿菌2297-con(AmpC derepressed)、鮑氏不動桿菌ATCC15308、嗜麥芽窄食單胞菌ICB7569、金黃色葡萄球菌133、卡他莫拉菌ICB489、流感嗜血桿菌ATCC 49247、肺炎鏈球菌113、脆弱擬桿菌6688、產氣莢膜梭菌DSM756、大腸桿菌J62和大腸桿菌J62-TEM-3。
菌株1 大腸桿菌ATCC25922
菌株2 克雷白氏肺炎菌60
菌株3 陰溝腸桿菌34654
菌株4 佛氏檸檬酸桿菌K21/3034
菌株5 摩氏摩根菌I26/3048
菌株6 綠膿桿菌PAO1
菌株7 綠膿桿菌2297(AmpC wt)
菌株8 綠膿桿菌2297-con(AmpC derepressed)
菌株9 鮑氏不動桿菌ATCC15308
菌株10 嗜麥芽窄食單胞菌ICB7569
菌株11 卡他莫拉菌ICB489
菌株12 流感嗜血桿菌ATCC 49247
菌株13 肺炎鏈球菌113
菌株14 金黃色葡萄球菌133
菌株15 脆弱擬桿菌6688
菌株16 產氣莢膜梭菌DSM756
菌株17 大腸桿菌J62
菌株18 大腸桿菌J62-TEM-3
菌株19 大腸桿菌J62-TEM-3+4微克/毫升克拉維酸
菌株20 大腸桿菌J62-TEM-3+4微克/毫升舒巴坦
菌株21 大腸桿菌J62-TEM-3+4微克/毫升塔唑巴坦
在小鼠感染模式中的活體內效力測定 調配物
將市售10%甘露醇水溶液以Aquadest稀釋成3%甘露醇水溶液。在20-45℃下溶解本發明化合物，以形成濃度範圍從0.02毫克/毫升至3毫克/毫升之澄清的應用溶液。
將市售10%甘露醇水溶液以Aquadest稀釋成3%甘露醇水溶液。添加固體乙酸鈉，獲得在3%甘露醇水溶液中的2-20mM乙酸鈉溶液。在20-45℃下溶解本發明化合物，以形成濃度範圍從0.02毫克/毫升至3毫 克/毫升之澄清的應用溶液。
將本發明化合物在20-25℃下溶解在DMSO中，以形成濃度範圍60毫克/毫升之澄清的儲備溶液。將儲備溶液在20-25℃下以3%甘露醇水溶液稀釋，以形成濃度範圍2.1毫克/毫升之澄清的應用溶液。
將本發明化合物在20-45℃下溶解在市售乳酸化林格爾氏(Ringer’s)溶液中，以形成濃度範圍從0.02毫克/毫升至3毫克/毫升之澄清的應用溶液。
將本發明化合物在20-45℃下溶解在市售不含鈣和鎂之杜貝可氏(Dulbecco's)磷酸鹽緩衝食鹽水(DPBS)中，以形成濃度範圍從0.02毫克/毫升至3毫克/毫升之澄清的應用溶液。
將D(+)-葡萄糖單水合物溶解在Aquadest中成為5%葡萄糖水溶液。在20-45℃下溶解本發明化合物，以形成濃度範圍從0.02毫克/毫升至3毫克/毫升之澄清的應用溶液。
將本發明化合物在20-45℃下溶解在市售0.9%食鹽水中，以形成濃度範圍從0.02毫克/毫升至3毫克/毫升之澄清的應用溶液。
腹膜炎模式
將雌性CD-1小鼠以在5%黏液素中的細菌接種物經腹膜內感染，其導致未處理之群組(n=5)在實驗的最初24小時之內死亡(每隻小鼠以~1 x 104CFU-~5 x 107CFU，取決於所使用之菌株的毒性)。所使用之菌株包括但不限於野生型大腸桿菌Neumann、野生型綠膿桿菌Walther、野生型鮑氏不動桿菌ATCC15308和抗性克雷白氏肺炎菌CL5761(KPC-3 producer)。將小鼠在感染後30、60和120分鐘以本發明化合物(單獨或與β-內醯胺酶抑制劑組合)及對照用抗生素(包括但不限於美羅培南(meropenem))經由靜脈內注射來治療。經過5天追蹤致死率且測定100%之防護劑量(ED100)。
肺感染模式
將雌性BALB/c小鼠以異氟烷(isoflurane)麻醉且以32微升細菌接種物(例如，每隻小鼠以~3.5 x 107CFU之綠膿桿菌PAO1)經鼻內感染。將小鼠在感染後30、60和120分鐘以本發明化合物及對照用抗生素(包括但不限於美羅培南)經由靜脈內注射來治療。在24小時之後犧牲動物，包 括未經處理之對照組。將肺以無菌方式取出、均質化、連續稀釋且塗佈在羊血瓊脂盤上，以測定CFU總數。
尿道感染模式
提供雌性CD-1小鼠5%葡萄糖溶液，作為從實驗結束前16小時的唯一飲用水。將麻醉的小鼠以在具有0.25%瓊脂之0.9% NaCl中的尿道病原體大腸桿菌菌株(例如，大腸桿菌70430001)的25微升體積(每隻小鼠以~5 x 106CFU)經尿道感染。將小鼠在感染後1、5、23和30小時以本發明化合物及對照用抗生素(包括但不限於美羅培南)經由靜脈內注射來治療。在感染後48小時之後犧牲小鼠，包括未經處理之對照組。將膀胱以無菌方式取出、均質化、連續稀釋且塗佈在Mueller Hinton瓊脂盤上，以測定CFU總數。

Claims (19)

  1. 一種下式化合物， 其中R1及R2 彼此獨立代表氫、胺基羰基或(C1-C4)-烷基，或R1及R2 與彼等鍵結之碳原子一起形成(C3-C8)-環烷基，R3 代表-(CH2)m-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH，其中m及o彼此獨立代表0、1、2或3之整數，及其中在以R3代表之殘基中所含有之任何CH2-基團可經1或2個(C1-C4)-烷基殘基取代，X 代表CR4或N，R4 代表氫或鹵素，Z 代表鍵或具有1、2、3或4個碳原子之烷基鏈，從而使烷基鏈可經1、2、3或4個彼此獨立選自由羧基、胺基羰基及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，從而使烷基可依次經選自由羥基、羧基及胺基羰基所組成之群組的取代基取代，Y 代表鍵、O、NH或S，A 代表(C6-C10)-芳基或5-至10-員雜芳基，從而使芳基及雜芳基可經下式之取代基取代： 其中R1b、R2b及R3b彼此獨立代表氫、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、(C3-C6)-環烷基、4-、5-、6-或7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，從而使胺基及羥基可經1或2個彼此獨立選自由羰基、(C1-C4)-烷基羰基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，從而使烷氧基、雜環基及雜芳基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-C(=NH)CH3及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，及從而使烷基及環烷基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、羰氧基、胺基羰基、羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-CH(=NH)CH3、(C6-C10)-芳基、5-或6-員雜芳基及5-或6-員雜環基所組成之群組的取代基取代，從而使雜芳基及雜環基可依次經(C1-C4)-烷基取代，從而使胺基可依次經5-或6-員雜芳基取代，或R2b及R3b與彼等鍵結的氮原子一起形成包括1、2或3個另外選自N、O和S系列之雜原子的5-至7-員雜環，及R1b係如上文所定義，R4b 代表氫、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，從而使胺基及羥基可經1或2個彼此獨立選自由(C1-C4)-烷基羰基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基 及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，從而使烷氧基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-CH(=NH)CH3及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，及從而使烷基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-CH(=NH)CH3、(C1-C4)-烷基、(C6-C10)-芳基及5-或6-員雜芳基所組成之群組的取代基取代，R5b 代表氫或(C1-C4)-烷基，Q 代表鍵、CH2或NH，k 代表1或2之整數，及* 為與A代表的殘基之鍵聯位置，及從而使芳基及雜芳基可另外經1或2個彼此獨立選自由鹵素、氰基、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、胺基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或羧基所組成之群組的取代基取代，從而使烷基、烷氧基、烷基胺基、胺基烷基、羥基烷基及羧基可依次經選自由鹵素、(C1-C4)-烷基及羰基所組成之群組的取代基取代，及l 代表0、1、2或3之整數，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
  2. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中R1及R2 彼此獨立代表氫或(C1-C4)-烷基，或R1及R2 與彼等鍵結之碳原子一起形成(C3-C8)-環烷基， R3 代表-(CH2)m-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH，其中m及o彼此獨立代表0或1之整數，及其中在以R3代表的殘基中所含有之任何CH2-基團可經1或2個(C1-C4)-烷基殘基取代，X 代表CR4或N，R4 代表氫或鹵素，Z 代表鍵或具有1、2或3個碳原子之烷基鏈，從而使烷基鏈可經1、2或3個彼此獨立選自由羧基、胺基羰基及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，從而使烷基可依次經選自由羥基及羧基所組成之群組的取代基取代，Y 代表鍵、O、NH或S，A 代表(C6-C10)-芳基或5-至10-員雜芳基，從而使芳基及雜芳基經下式之取代基取代： 其中R1b、R2b及R3b彼此獨立代表氫、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基、4-、5-、6-或7-員雜環基或5-或6-員雜芳基，從而使雜環基及雜芳基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-C(=NH)CH3及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，及從而使烷基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、羰氧基、胺基羰基、羰基胺基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)- 烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-CH(=NH)CH3、(C6-C10)-芳基、5-或6-員雜芳基及5-或6-員雜環基所組成之群組的取代基取代，從而使雜芳基及雜環基可依次經(C1-C4)-烷基取代，或R2b及R3b與彼等鍵結的氮原子一起形成包括1、2或3個另外選自N、O和S系列之雜原子的5-至7-員雜環，及R1b係如上文所定義，R4b代表氫、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷氧基，從而使胺基及羥基可經1或2個彼此獨立選自由(C1-C4)-烷基羰基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，及從而使烷基可經1、2或3個彼此獨立選自由鹵素、羥基、胺基、羰基、羧基、胺基羰基、(C1-C4)-烷基羰基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、-CH(=NH)CH3、(C1-C4)-烷基、(C6-C10)-芳基及5-或6-員雜芳基所組成之群組的取代基取代，R5b 代表氫或(C1-C4)-烷基，Q 代表鍵、CH2或NH，k 代表1或2之整數，及* 為與A代表的殘基之鍵聯位置，及從而使芳基及雜芳基可另外經1或2個彼此獨立選自由鹵素、氰基、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、胺基-(C1-C4)-烷基、羥基-(C1-C4)-烷基或羧基所組成之群組的取代基取代， 從而使烷基、烷氧基、烷基胺基、胺基烷基、羥基烷基及羧基可依次經選自由鹵素、(C1-C4)-烷基及羰基所組成之群組的取代基取代，及l代表0或1之整數，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
  3. 根據申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R1及R2 彼此獨立代表氫或(C1-C4)-烷基，或R1及R2 與彼等鍵結之碳原子一起形成(C3-C8)-環烷基，R3 代表-(SO2)OH或-O-(CH2)o-(SO2)OH，其中o為0或1之整數，及其中在以R3代表的殘基中所含有之任何CH2-基團可經1或2個(C1-C4)-烷基殘基取代，X 代表CH，Z 代表具有2或3個碳原子之烷基鏈，從而使烷基鏈可經1或2個彼此獨立選自由羧基、胺基羰基、甲基、羥甲基、羥乙基所組成之群組的取代基取代，Y 代表O，A 代表苯基或5-或6-員雜芳基，從而使苯基及雜芳基經下式之取代基取代： 其中R1b、R2b及R3b彼此獨立代表氫、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基或4-、5-、6-或7-員雜環基，從而使雜環基可經1或2個彼此獨立選自由胺基、羧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基及(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，及 從而使烷基可經1或2個彼此獨立選自由羥基、胺基、羧基、羰氧基、胺基羰基、羰基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基羰基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、苯基、6-員雜芳基及5-或6-員雜環基所組成之群組的取代基取代，或R2b及R3b與彼等鍵結的氮原子一起形成包括1或2個氮原子之6-員雜環，及R1b為氫，R4b 代表氫或胺基，從而使胺基可經1或2個(C1-C4)-烷基取代基取代，R5b 代表氫，Q 代表鍵，k 代表1或2之整數，及* 為與A代表的殘基之鍵聯位置，及從而使苯基及雜芳基可另外經1或2個彼此獨立選自由鹵素、氰基、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基或羥基-(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，從而使羥基烷基可依次經羰基取代基取代，及l 代表0，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
  4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物，其中R1及R2彼此獨立代表氫或甲基，R3 代表-(SO2)OH或-O-(SO2)OH，X 代表CH，Z 代表具有2或3個碳原子之烷基鏈，從而使烷基鏈可經1或2彼此獨立選自由羧基及甲基所組成之群組的取代基取代，Y 代表O，A 代表苯基或6-員雜芳基，從而使苯基及雜芳基經下式之取代基取代： 其中R1b及R2b 代表氫，R3b 代表氫、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基或4-、5-或6-員含氮雜環基，從而使烷基可經由選自由羥基、胺基、羧基、羰氧基、單-或二-(C1-C4)-烷基胺基、-NH-CH(=NH)、-NH-C(=NH)(NH2)、5-或6-員含氮雜芳基及5-或6-員含氮雜環基所組成之群組的取代基取代，Q 代表鍵，* 為與A代表的殘基之鍵聯位置，及從而使芳基及雜芳基另外可經1個選自由鹵素、氰基、胺基、羥基、(C1-C4)-烷基或羥基-(C1-C4)-烷基所組成之群組的取代基取代，l 代表0，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
  5. 根據申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中R1及R2代表甲基，R3 代表-O-(SO2)OH，X 代表CH，Z 代表具有2個碳原子之烷基鏈，從而使烷基鏈可經羧基取代基取代，Y 代表O，A 代表經下式之取代基取代之苯基： 其中R1b及R2b 代表氫，R3b 代表胺基乙基、四氫吖唉、吡咯啶或哌啶，Q 代表鍵，* 為與A代表的殘基之鍵聯位置，及l 代表0，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
  6. 根據申請專利範圍第1至5項中任一項之化合物，其中R1及R2代表甲基，R3 代表-O-(SO2)OH，X 代表CH，Z 代表經羧基取代基取代之2個碳烷基鏈，Y 代表O，A 代表經下式之取代基取代之苯基： 其中R1b及R2b 代表氫，R3b 代表胺基乙基、四氫吖唉、吡咯啶或哌啶，Q 代表鍵，*為與A代表的殘基之鍵聯位置，及l 代表0，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
  7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中A 代表選自下式之基團： 及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
  8. 一種化合物，其為：(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-羥基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-羥基苯氧基)-乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基苯基)巰基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基苯基)巰基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基苯基)胺基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(2R,3S)-2-甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，{[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-基]氧基}甲烷磺酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-甲基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-3-甲基苯氧基)- 乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(2-甲脒基吡啶-4-基)氧基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[2-酮基-1-(磺氧基)-1-氮雜螺[3.4]辛-3-基]乙醯胺，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)-2-甲基-丙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({[1-(4-甲脒基苯氧基)-2-甲基丙-2-基]氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-2-氟苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基-2-氯苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-(N-羥基甲脒基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基吡啶-2-基)氧基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]-2-[(2-{4-[N-(哌啶-4-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯胺，(2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-胺基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-(4,5-二氫-1H-咪唑-2-基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2S及2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(2S,3S)-2-甲基-4-酮基-1-磺基四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)丙酸， (2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-甲脒基-苯氧基)丙酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基嗒-3-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基嗒-3-基)氧基]-乙氧基}-亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基吡-2-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基-1,3-噻唑-2-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-(2-[(4-甲脒基噻吩-2-基)甲氧基]亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(6-甲脒基-5-羥基吡啶-3-基)氧基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2S和2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-甲脒基-3-羥基苯氧基)丙酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-{[2-(2-胺基-4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S及2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)-四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-[(6-甲脒基吡啶-3-基)氧基]丙酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[{3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基]亞胺基}-乙醯基]-胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-1-羥基-2,2-二甲基-4-酮基四氫吖唉-3-基]-2-({2-[4-(N-{2-[(亞胺基甲基)胺基]乙基}甲脒基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯胺， (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]-2-{[2-(4-{N-[(3S)-吡咯啶-3-基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯胺，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-{N-[2-(二甲基胺基)乙基]甲脒基}-苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(4S)-4-{[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)-四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基-亞乙基]-胺基}-氧基)-乙氧基]-苯基}(亞胺基)甲基]胺基}-N,N-二甲基-L-脯胺酸醯胺，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]-2-{[2-(4-{N-[(3S)-1-乙脒基吡咯啶-3-基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯胺，(2R和2S)-3-{4-[N-(2-胺基乙基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}-氧基)-丙酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({[(2R及2S)-1-(4-甲脒基苯氧基)-3-羥基-丙-2-基]氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，3-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-4-(4-甲脒基苯氧基)丁酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(2S,3S)-2-甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2R,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(2-溴-4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸， (2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒醯胺基(carbamimidamido)苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[3-(4-甲脒醯胺基苯氧基)丙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2Z)-2-(5-胺基-1,2,4-噻二唑-3-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}-N-[(2S,3S)-1-羥基-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(3-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(丙-2-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯基}胺基)-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(4-甲脒基苯甲基)氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(4-甲脒基噻吩-2-基)甲氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(4-甲脒基苯甲基)氧基]亞胺基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[3-(4-甲脒基苯氧基)丙氧基]亞胺基}-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-甲脒基-2-(羥基甲基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-甲脒基-2-[(甲醯氧基)-甲基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯基}胺基)-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-5-氯-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-({2-[4-(2-胺基-2-亞胺基乙基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸， (2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[(2-甲醯基肼基)(亞胺基)甲基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯基}胺基)-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[肼基(亞胺基)甲基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯基}胺基)-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基-1,3,4-噻二唑-2-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-甲脒基苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-胺甲醯基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(3-甲脒基-1,2-唑-5-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[4-(N-甲基甲脒基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-({(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(2-羥基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯基}胺基)-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[2-(4-{N-[2-(甲醯氧基)乙基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(3-甲脒基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(5-甲脒基-1-甲基-1H-吡唑-3-基)氧基]乙氧基}亞胺基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，N-[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)甲基]甘胺酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({2-[(2-甲脒基-5-甲基-1,3-噻唑-4-基)氧 基]乙氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-甲脒基苯氧基)丙醯胺，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]-2-[(2-{4-[N-(吡啶-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯胺，{[(2S,3S)-3-{[(2Z)-2-[(2-{4-[N-(2-胺基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)乙醯基]胺基}-2-甲基-4-酮基四氫吖唉-1-基]氧基}甲烷磺酸，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(2-甲脒醯胺基乙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，氯化1-(2-{[{4-[2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)乙氧基]苯基}(亞胺基)-甲基]胺基}乙基)-1-甲基吡咯錠，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]-2-[(2-{4-[亞胺基(哌-1-基)甲基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯胺，(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-({[1-(4-甲脒基苯氧基)-(2R及2S)-4-羥基丁-2-基]氧基}亞胺基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2Z)-2-{[2-({6-[N-(2-胺基乙基)甲脒基]吡啶-3-基}氧基)乙氧基]亞胺基}-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2Z)-2-[(2-{4-[N-(3-胺基丙基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺， (2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(1,3-二胺基丙-2-基)甲脒基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2Z)-2-{[2-(4-{N-[(2R)-1-胺基-3-羥基丙-2-基]甲脒基}苯氧基)乙氧基]亞胺基}-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2Z)-2-({2-[4-(5-胺基-1,4,5,6-四氫嘧啶-2-基)苯氧基]乙氧基}亞胺基)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(2R和2S)3-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-2-(4-甲脒基-苯氧基)丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[(3R)-哌啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸，(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[(3R)-哌啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸，{[(3S)-3-{[(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(4-甲脒基苯甲基)氧基]亞胺基}乙醯基]胺基}-2,2-二甲基-4-酮基四氫吖唉-1-基]氧基}甲烷磺酸，(2Z)-2-[(2-{4-[5-(胺基甲基)-4,5-二氫-1H-咪唑-2-基]苯氧基}乙氧基)亞胺基]-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-N-[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]乙醯胺，(3S)-3-({(2Z)-2-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-[(2-{4-[N-(吡唑啶-4-基)甲脒基]-苯氧基}乙氧基)亞胺基]乙醯基}胺基)-2,2-二甲基-4-酮基四氫吖唉-1-磺酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-磺基四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[(3S)-吡咯啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸， (2S)-3-{4-[N-(2-胺基-2-甲基丙基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[2-(甲基胺基)乙基]甲脒基}苯氧基)丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-磺基四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[(3R)-吡咯啶-3-基]甲脒基}苯氧基)丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(哌啶-3-基)甲脒基]苯氧基}丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(吡咯啶-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(哌啶-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸，(2S)-3-{4-[N-(反式-(R,R和S,S)-2-胺基環丙基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-磺基四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]甲脒基}-苯氧基)-丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(1,3-二胺基丙-2-基)甲脒基]苯氧基}丙酸，(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(1,3-二胺 基丙-2-基)甲脒基]苯氧基}丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(1H-咪唑-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸，(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(1H-咪唑-2-基甲基)甲脒基]苯氧基}丙酸，(2S)-3-{4-[N-(4-胺基吡咯啶-3-基)甲脒基]苯氧基}-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(四氫吖唉-3-基)甲脒基]苯氧基}丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(哌啶-4-基)甲脒基]苯氧基}丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-{4-[N-(四氫吖唉-3-基)甲脒基]苯氧基}丙酸，(2S)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[2-(嘧啶-2-基胺基)乙基]甲脒基}苯氧基)丙酸，(2R)-2-({[(1Z)-1-(2-胺基-1,3-噻唑-4-基)-2-{[(3S)-2,2-二甲基-4-酮基-1-(磺氧基)四氫吖唉-3-基]胺基}-2-酮基亞乙基]胺基}氧基)-3-(4-{N-[2-(嘧啶-2-基胺基)乙基]甲脒基}苯氧基)丙酸，及其鹽，其溶劑化物和其鹽之溶劑化物。
  9. 根據申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物，其係用於治療及/或預防疾病之方法中，特別為細菌感染，尤其以革蘭陰性(Gram-negative)細菌感染。
  10. 一種用於製備根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物之方法，其包含自下式化合物移除保護基： 其中Pg代表保護基及R1-R3、A、l、X、Y和Z係如申請專利範圍第1項所定義。
  11. 根據申請專利範圍第10項之方法，其中該化合物(II)係藉由將下式化合物： 其中Pg代表保護基及A、l、X、Y和Z係如申請專利範圍第1項所定義，與下式化合物反應而合成： 其中R1、R2及R3係如申請專利範圍第1項所定義。
  12. 一種根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物之用途，其係用於治療及/或預防疾病。
  13. 一種根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物用於製造供治療及/或預防疾病之藥劑之用途。
  14. 一種根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物用於製造供治療及/或預防細菌感染之藥劑之用途。
  15. 一種藥劑，其包含根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物與至少一種另外的活性化合物之組合。
  16. 根據申請專利範圍第15項之藥劑，其中該另外的活性化合物為β-內醯胺酶抑制劑。
  17. 一種藥劑，其包含根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物與至少一種惰性、無毒性的醫藥上可接受之賦形劑的組合。
  18. 根據申請專利範圍第15至17項中任一項之藥劑，其係用於治療及/或預防細菌感染之方法中。
  19. 一種用於控制人類或動物中的細菌感染之方法，其係投予抗菌有效量之根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或根據申請專利範圍第15至18項中任一項之藥劑。
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Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20160326157A1 (en) * 2014-01-06 2016-11-10 President And Fellows Of Harvard College Monobactams and methods of their synthesis and use
PL3122745T3 (pl) 2014-03-24 2019-08-30 Novartis Ag Monobaktamowe związki organiczne do leczenia zakażeń bakteryjnych
CN105175335B (zh) * 2015-08-13 2017-11-03 南阳师范学院 一种3‑(3,3‑二氯烯丙氧基)‑1‑甲基吡唑‑5‑甲酰胺衍生物及其制备方法
DK3353175T3 (da) * 2015-09-23 2020-09-14 Novartis Ag Salte og faste former af et monobactam-antibiotikum
JP7184646B2 (ja) 2015-12-15 2022-12-06 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー ビアリールモノバクタム化合物および細菌感染治療のためのそれの使用方法
AU2017228870B2 (en) * 2016-03-07 2021-02-18 Merck Sharp & Dohme Llc Bicyclic aryl monobactam compounds and methods of use thereof for the treatment of bacterial infections
CN107641119B (zh) 2016-07-21 2019-11-08 中国科学院上海药物研究所 单环β-内酰胺-铁载体轭合物及其制备方法和用途
CA3032519A1 (en) * 2016-08-26 2018-03-01 Codexis, Inc. Engineered imine reductases and methods for the reductive amination of ketone and amine compounds
TW201828924A (zh) 2016-11-18 2018-08-16 德商艾庫里斯抗感染治療有限公司 用於治療細菌感染之經脒取代之β-內醯胺化合物的脂質體調配物
JP2019535722A (ja) 2016-11-18 2019-12-12 アイキュリス アンチ−インフェクティブ キュアズ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 修飾シクロデキストリン及び酸性化剤に基づくアミジン置換ベータ−ラクタム化合物の新規製剤、それらの製造及び抗菌医薬組成物としての使用
EA201991523A1 (ru) 2016-12-21 2019-11-29 Комбинированная терапия амидин-замещенными бета-лактамными соединениями и ингибиторами бета-лактамазы при инфекциях, вызванных бактериальными штаммами, резистентными к антибиотикам
US20200181117A1 (en) 2017-07-18 2020-06-11 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituted 3-heteroaryloxy-1h-pyrazoles and salts thereof and their use as herbicidal active substances
WO2019020810A1 (en) 2017-07-28 2019-01-31 Aicuris Anti-Infective Cures Gmbh CRYSTALLINE FORM OF (2S) -2 - [[(Z) - [- 1- (2-AMINO-4-THIAZOLYL) -2 - [[(3S) -2,2-DIMETHYL-4-OXO] -Acid 1- (SULFOOXY) -3-AZETIDINYL] AMINO] -2-OXOETHYLIDENE] AMINO] OXY] -3- [4- [IMINO [(3R) -3-PIPERIDINYLAMINO] METHYL] PHENOXY] -PROPANOIC
WO2019026004A2 (en) 2017-08-02 2019-02-07 Novartis Ag CHEMICAL PROCESS FOR THE PREPARATION OF ANTIBIOTIC MONOBACTAM AND ITS INTERMEDIATES
CA3077474A1 (en) * 2017-10-02 2019-04-11 Arixa Pharmaceuticals, Inc. Aztreonam derivatives and uses thereof
BR112020006381A8 (pt) 2017-10-02 2023-04-11 Merck Sharp & Dohme Composto, composição farmacêutica, e, uso de um composto ou de uma composição farmacêutica
JP7280273B2 (ja) * 2018-01-29 2023-05-23 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 細菌感染を治療するための単環β－ラクタム化合物
CN112771040B (zh) * 2018-11-13 2022-10-18 南京圣和药业股份有限公司 单环内酰胺化合物及其应用
JP7179185B2 (ja) 2018-12-18 2022-11-28 メッドシャイン ディスカバリー インコーポレイテッド 医薬の製造おける単環式β－ラクタム化合物の使用
CN111303144B (zh) * 2019-12-13 2020-11-27 苏州信诺维医药科技有限公司 一种治疗细菌感染的化合物
WO2021121387A1 (zh) 2019-12-19 2021-06-24 南京明德新药研发有限公司 化合物在制药中的应用
CN111253405B (zh) * 2020-03-20 2022-12-16 南京安伦化工科技有限公司 一种比阿培南中间体的制备方法
CN111675641B (zh) * 2020-06-04 2023-09-08 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 单环β-内酰胺类化合物、单环内酰胺类化合物盐及其制备方法
CN111592536B (zh) * 2020-06-04 2023-11-03 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 单环β-内酰胺化合物及其制备方法和应用
WO2022011626A1 (en) * 2020-07-16 2022-01-20 Ningxia Academy Of Agriculture And Forestry Sciences Novel monobactam compounds, their preparation and use as antibacterial agents
EP4007759A4 (en) * 2020-08-06 2024-04-10 Ningxia Academy of Agriculture and Forestry Sciences BETA-LACTAM COMPOUNDS, THEIR PREPARATION AND THEIR USE AS ANTIBACTERIAL AGENTS
CN112079791A (zh) * 2020-08-21 2020-12-15 宁夏农林科学院农业资源与环境研究所（宁夏土壤与植物营养重点实验室） 单环β-内酰胺类抗生素侧链酸及其酯、其制备方法和应用
CN111909067B (zh) * 2020-08-28 2022-03-15 浙江凯普化工有限公司 一种d-青霉胺的有机全合成方法
JP2024537930A (ja) * 2021-11-09 2024-10-16 インスティテュート オブ メディシナル バイオテクノロジー、チャイニーズ アカデミー オブ メディカル サイエンシーズ β－ラクタム化合物を含む医薬組成物及びその使用
EP4433476A1 (en) 2021-11-18 2024-09-25 Merck Sharp & Dohme LLC Chromane amidine monobactam antibiotics

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE794886A (fr) * 1972-02-22 1973-08-02 Pfizer Acides 6-(alpha-(omega-guanidinoalcanoylamino)acylamino)-penicillaniques
DE2458973A1 (de) * 1974-12-13 1976-06-16 Hoechst Ag Acylaminopenicillansaeuren und verfahren zu ihrer herstellung
DE2749265A1 (de) 1977-11-03 1979-05-10 Linde Ag Verfahren zur biologischen reinigung von abwasser
ZA806977B (en) * 1979-11-19 1981-10-28 Fujisawa Pharmaceutical Co 7-acylamino-3-vinylcephalosporanic acid derivatives and processes for the preparation thereof
JPS58210061A (ja) * 1982-05-31 1983-12-07 Takeda Chem Ind Ltd １−スルホ−２−オキソアゼチジン誘導体、その製造法および用途
CA1262128A (en) 1981-08-27 1989-10-03 Christian N. Hubschwerlen .beta.-lactams
NZ205642A (en) 1982-10-06 1986-08-08 Squibb & Sons Inc Beta-lactams and pharmaceutical compositions
US4638060A (en) 1985-04-29 1987-01-20 E. R. Squibb & Sons, Inc. O-sulfated spiro β-lactam hydroxamic acids
JPH01290674A (ja) 1988-04-04 1989-11-22 E R Squibb & Sons Inc アゼチジニル誘導体
US5112968A (en) 1989-07-28 1992-05-12 E. R. Squibb & Sons, Inc. Monobactam hydrazide derivatives
CA2024282A1 (en) 1989-09-21 1991-03-22 Peter H. Ermann Heterocyclic hydrazide derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
ZA918014B (en) 1990-11-05 1992-07-29 Squibb & Sons Inc Heteroaroyl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5250691A (en) 1991-09-09 1993-10-05 E. R. Squibb & Sons, Inc. Heteroaryl derivatives of monocyclic beta-lactam antibiotics
US5994340A (en) 1997-08-29 1999-11-30 Synphar Laboratories, Inc. Azetidinone derivatives as β-lactamase inhibitors
CN1189469C (zh) 2000-09-14 2005-02-16 潘斯瑞克有限公司 作为抗菌剂的3－(杂芳基乙酰氨基)－2－氧化－氮杂环丁烷－1－磺酸衍生物
JP2007520484A (ja) 2004-01-27 2007-07-26 メルク フロスト カンパニー シクロオキシゲナーゼ−２インヒビターとしてのジアリール−２−（５ｈ）−フラノンの一酸化窒素放出プロドラッグ
WO2008096189A2 (en) 2005-09-23 2008-08-14 M's Science Corporation Piperidine and piperazine derivatives
CA2783572C (en) 2005-12-07 2016-08-09 Basilea Pharmaceutica Ag Useful combinations of monobactam antibiotics with beta-lactamase inhibitors
AU2007216034B2 (en) 2006-02-14 2011-08-04 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. Process for production of 5-alkoxy-4-hydroxymethylpyrazole compound
JP2009530228A (ja) 2006-03-16 2009-08-27 アステラス製薬株式会社 セフェム化合物および抗菌薬としての利用
MX2009009918A (es) * 2007-03-23 2009-10-19 Basilea Pharmaceutica Ag Medicamentos combinados para el tratamiento de infecciones bacterianas.
WO2009049028A1 (en) 2007-10-09 2009-04-16 Targegen Inc. Pyrrolopyrimidine compounds and their use as janus kinase modulators
CN102325769A (zh) 2008-12-19 2012-01-18 美国辉瑞有限公司 单卡波姆

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