CN112771040B - 单环内酰胺化合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

涉及一类单环内酰胺化合物及其应用，具体地，提供了式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗细菌感染的用途。该化合物具有优异抑菌活性，非常有希望成为细菌感染的治疗剂。

Description

单环内酰胺化合物及其应用
技术领域
本发明属于医药化学领域，具体涉及一类单环内酰胺化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，它们的制备方法以及含有这些化合物的药物组合物和这些化合物或组合物用于治疗细菌感染的用途。
背景技术
抗生素的发现及使用作为20世纪最伟大的医学成就之一，挽救了无数人的生命。但在过去几十年内，耐药菌的出现，正严重威胁这人们的生命安全。
β-内酰胺类抗生素是最常用的抗生素之一，它的耐药性也逐步出现。对大多数革兰氏阴性菌而言，β-内酰胺类抗生素的耐药性主要由β-内酰胺酶驱动，后者能水解β-内酰胺而导致抗生素失活。有4种β-内酰胺酶(MBLs)，分别为A、B、C和D型，这些β-内酰胺酶的表达正成为对抗细菌耐药的严重威胁。
目前，上市的单环类抗生素主要有氨曲南、卡芦莫兰。它们虽然不易被MBLs水解，但由于它们对假单胞菌和不动杆菌的活性较弱，因此也限制了其在临床的使用。因此寻找活性更强的单环类抗生素成为急需的临床需求。
发明内容
本发明的一个目的是提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
Figure GPA0000302344040000031
本发明的另一个目的是提供制备本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的方法。
本发明的再一个目的是提供包含本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体的组合物，以及包含本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和另一种或多种药物的组合物。
本发明的还一个目的是提供本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药治疗细菌感染的方法，以及本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药在制备用于治疗细菌感染的药物中的应用。
针对上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
第一方面，本发明提供通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
Figure GPA0000302344040000041
其中，
Q1选自芳基、芳基并杂环基、杂芳基并杂环基、
Figure GPA0000302344040000042
和5元杂芳基，其任选被一个或多个R1取代；
Q2为不存在或选自4-6元杂环基、芳基并杂环基、杂芳基并环烷基、芳基并杂芳基、杂芳基并杂环基、5元杂芳基和
Figure GPA0000302344040000043
其任选被一个或多个R2取代，R3不存在或为R2，R4选自氨基烷基酰基氨基和羟基氨基烷基酰基氨基；
R1选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团；
R2选自卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、氨基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单烷基氨基、烷基酰基氨基、氨基烷基酰基氨基、羟基氨基烷基酰基氨基、烷基酰基、氨基酰基、烷基氨基酰基、双烷基氨基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、杂环基烷基、氨基杂环基、氨基烷基杂环基、羟基烷基杂环基、芳基、杂芳基和氧代基团，其任选被氨基、氨基烷基、烷基氨基、卤素、羟基、烷基、卤代烷基、羟基烷基、烷氧基、卤代烷氧基、羟基烷氧基、氨基烷氧基、硝基、羧基、氰基取代；
L为不存在或选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2、-(CH2)n-和-C(O)-；
m为1、2、3或4；
n为1、2、3或4；且
当Q1为芳基时，则Q2选自芳基并杂环基、杂芳基并环烷基、芳基并杂芳基和杂芳基并杂环基；或者
当Q1为芳基时，则Q2为
Figure GPA0000302344040000051
其中R3不存在或为R2，R4选自氨基烷基酰基氨基和羟基氨基烷基酰基氨基；或者
当Q1为芳基时，则Q2为5元杂芳基，且L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-、-(CH2)n-和-C(O)-；或者
当Q1为芳基时，则Q2为5元杂芳基，L为不存在，且m为2、3或4；或者
当Q1选自芳基并杂环基和杂芳基并杂环基时，则Q2为5元杂芳基，且L为不存在；或者
当Q1为
Figure GPA0000302344040000052
时，则L为不存在，且Q2为被R2取代的4-6元杂环基；或者
当Q1为5元杂芳基时，则Q2为不存在，且L为不存在。
在一些实施方案中，
根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Q1选自6-18元芳基、9-20元芳基并杂环基、9-20元杂芳基并杂环基、
Figure GPA0000302344040000053
和5元杂芳基，其任选被一个或多个R1取代；
进一步优选地，Q1选自6-12元芳基、9-12元芳基并杂环基、9-12元杂芳基并杂环基、
Figure GPA0000302344040000054
和5元杂芳基，其任选被一个或多个R1取代；
更进一步优选地，Q1选自苯基、吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢噻吩基、苯并噁唑啉酮基、苯并二氢吡唑基、苯并二氢咪唑基、苯并二氢吡唑基、苯并二氢噁唑基、苯并二氢噻唑基、苯并二氢异噁唑基、苯并二氢异噻唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹唑啉基、二氢噌啉基、四氢噌啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并二氢噁嗪基、苯并二氢噻嗪基、苯并二噁烯基、苯并吗啉基、苯并氧硫杂环己基、
Figure GPA0000302344040000055
咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和三唑基，其任选被一个或多个R1取代。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Q2为不存在或选自4-6元杂环基、9-20元芳基并环烷基、9-20元芳基并杂环基、9-20元杂芳基并杂环基、5元杂芳基和
Figure GPA0000302344040000061
其任选被一个或多个R2取代，R3不存在或为R2，R4选自氨基C1-12烷基酰基氨基和羟基氨基C1-12烷基酰基氨基；
进一步优选地，Q2为不存在或选自4-6元杂环基、9-12元芳基并环烷基、9-12元芳基并杂环基、9-12元杂芳基并杂环基、5元杂芳基和
Figure GPA0000302344040000062
其任选被一个或多个R2取代，R3不存在或为R2，R4选自氨基C1-6烷基酰基氨基和羟基氨基C1-6烷基酰基氨基；
更进一步优选地，Q2为不存在或选自氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基、二氢苯并吡唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并吡唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噁唑基、二氢苯并异噻唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹唑啉基、二氢噌啉基、四氢噌啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并噻嗪基、苯并二噁烯基、苯并吗啉基、苯并氧硫杂环己基、四氢吡咯并吡唑基、四氢哌啶并吡唑基、二氢哌啶并吡唑基、吡唑并二氢吡唑基、咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基和
Figure GPA0000302344040000063
其任选被一个或多个R2取代，R3不存在或为R2，R4选自
Figure GPA0000302344040000064
Figure GPA0000302344040000065
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R1选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团；
进一步优选地，R1选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和氧代基团；
更进一步优选地，R1选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、三氟乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-羟基丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲基酰基氨基、乙基酰基氨基、乙烯基酰基氨基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、乙烯基、乙炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R2选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、氨基C1-12烷基酰基氨基、羟基氨基C1-12烷基酰基氨基、氨基3-6元杂环基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-10烯基、C2-10炔基、C3-12环烷基、3-12元杂环基、3-12元杂环基C1-6烷基、氨基C1-6烷基3-12元杂环基、羟基C1-6烷基3-12元杂环基、6-12元芳基、5-12元杂芳基和氧代基团，其任选被氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基取代；
进一步优选地，R2选自卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、氨基C1-6烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、氨基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-3烷基氨基、C1-3烷基酰基氨基、氨基C1-6烷基酰基氨基、羟基氨基C1-6烷基酰基氨基、C1-3烷基酰基、氨基酰基、C1-3烷基氨基酰基、双C1-3烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-3烷基、氨基3-6元杂环基、氨基C1-3烷基3-8元杂环基、羟基C1-3烷基3-8元杂环基、6-10元芳基、5-10元杂芳基和氧代基团，其任选被氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基取代；
更进一步优选地，R2选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、三氟乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-羟基丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲基酰基氨基、乙基酰基氨基、乙烯基酰基氨基、氨基C1-6烷基酰基氨基、羟基氨基C1-6烷基酰基氨基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、乙烯基、乙炔基、C3-6环烷基、3-6元杂环基、3-6元杂环基C1-3烷基、氨基3-6元杂环基、氨基C1-3烷基3-6元杂环基、羟基C1-3烷基3-6元杂环基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团，其任选被氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基取代；
在一些具体的实施方案中，R2选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、三氟甲基、三氟乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、2-羟基丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、氨丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、羟基甲氧基、羟基乙氧基、羟基丙氧基、氨基甲氧基、氨基乙氧基、氨基丙氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、甲基乙基氨基、甲基酰基氨基、乙基酰基氨基、乙烯基酰基氨基、氨基C1-6烷基酰基氨基、羟基氨基C1-6烷基酰基氨基、甲基酰基、乙基酰基、乙烯基酰基、氨基酰基、甲基氨基酰基、乙基氨基酰基、乙烯基、乙炔基、C3-6环烷基、3-6元氮杂环烷基、3-6元氮杂环烷基C1-3烷基、氨基3-6元氮杂环烷基、氨基C1-3烷基3-6元氮杂环烷基、羟基C1-3烷基3-6元氮杂环烷基、6-8元芳基、5-8元杂芳基和氧代基团，其任选被氨基、氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、氨基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基取代。
在一些实施方案中，R2选自甲基、乙基、丙基、异丙基、氮杂环丁基、氮杂环丁基甲基、氮杂环丁基乙基、氮杂环丁基丙基、氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基甲基氧基、氨基乙基氧基、氨基丙基氧基、氨基甲基酰胺基、氨基乙基酰胺基、氨基丙基酰胺基、氨基丁基酰胺基、氨基戊基酰胺基、羟基甲基酰胺基、羟基乙基酰胺基、羟基丙基酰胺基、氨基氮杂环丙基、氨基氮杂环丁基、氨基氮杂环戊基，其任选被氨基、氨基C1-3烷基、C1-3烷基氨基、卤素、羟基、C1-3烷基、卤代C1-3烷基、羟基C1-3烷基、C1-3烷氧基、卤代C1-3烷氧基、羟基C1-3烷氧基、氨基C1-3烷氧基、硝基、羧基、氰基取代。在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Q1为6-18元芳基，其任选被一个或多个R1取代；Q2选自9-20元芳基并杂环基、9-20元杂芳基并环烷基、9-20元芳基并杂芳基、9-20元杂芳基并杂环基，其任选被一个或多个R2取代；
进一步优选地，Q1为6-12元芳基，其任选被一个或多个R1取代；Q2选自9-12元芳基并杂环基、9-12元杂芳基并环烷基、9-12元芳基并杂芳基、9-12元杂芳基并杂环基，其任选被一个或多个R2取代；
更进一步优选地，Q1为苯基，其任选被一个或多个R1取代；Q2选自二氢苯并呋喃基、二氢苯并吡喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基、二氢苯并吡唑基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并吡唑基、二氢苯并噁唑基、二氢苯并噻唑基、二氢苯并异噁唑基、二氢苯并异噻唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹唑啉基、二氢噌啉基、四氢噌啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、二氢苯并噁嗪基、二氢苯并噻嗪基、苯并二噁烯基、苯并吗啉基、苯并氧硫杂环己基、四氢吡咯并吡唑基、四氢哌啶并吡唑基、二氢哌啶并吡唑基、吡唑并二氢吡唑基、吲哚基、异吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基，其任选被一个或多个R2取代。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(Ia)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
Figure GPA0000302344040000091
其中，R3不存在或为R2，其中R2具有以上通式(I)中所述的定义；和
R4选自氨基烷基酰基氨基和羟基氨基烷基酰基氨基。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)或(Ia)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
R4选自氨基C1-12烷基酰基氨基和羟基氨基C1-12烷基酰基氨基；
进一步优选地，R4选自氨基C1-6烷基酰基氨基和羟基氨基C1-6烷基酰基氨基；
更进一步优选地，R4选自
Figure GPA0000302344040000092
Figure GPA0000302344040000093
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Q1为6-18元芳基，其任选被一个或多个R1取代；Q2为5元杂芳基，其任选被一个或多个R2取代；L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-、-(CH2)n-和-C(O)-；
进一步优选地，Q1为6-12元芳基，其任选被一个或多个R1取代；Q2为5元杂芳基，其任选被一个或多个R2取代；L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-、-(CH2)n-和-C(O)-；
更进一步优选地，Q1为苯基，其任选被一个或多个R1取代；Q2选自咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和三唑基，其任选被一个或多个R2取代；L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2-、-(CH2)n-和-C(O)-。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物为通式(Ib)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，
Figure GPA0000302344040000101
其中：L选自-C(O)NH-、-NHC(O)-、-SO2NH-、-NHSO2、-(CH2)n-和-C(O)-，R5、R6各自独立地具有以上通式(I)中R2所述的定义。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(Ib)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中，R5选自甲基、乙基、丙基、环丙基、
Figure GPA0000302344040000102
Figure GPA0000302344040000103
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(Ib)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中，R6选自
Figure GPA0000302344040000104
Figure GPA0000302344040000105
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Q1为6-18元芳基，其任选被一个或多个R1取代；Q2为5元杂芳基，其任选被一个或多个R2取代；L为不存在，m为2、3或4；
进一步优选地，Q1为6-12元芳基，其任选被一个或多个R1取代；Q2为5元杂芳基，其任选被一个或多个R2取代；L为不存在，m为2、3或4；
更进一步优选地，Q1为苯基，其任选被一个或多个R1取代；Q2选自咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和三唑基，其任选被一个或多个R2取代；L为不存在，m为2、3或4。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Q1为9-20元芳基并杂环基、9-20元杂芳基并杂环基，其任选被一个或多个R1取代；Q2为5元杂芳基，其任选被一个或多个R2取代；L为不存在；
进一步优选地，Q1选自9-12元芳基并杂环基和9-12元杂芳基并杂环基，其任选被一个或多个R1取代；Q2为5元杂芳基，其任选被一个或多个R2取代；L为不存在；
更进一步优选地，Q1选自吲哚啉基、异吲哚啉基、苯并二氢呋喃基、苯并二氢吡喃基、苯并二氢噻吩基、苯并噁唑啉酮基、苯并二氢吡唑基、苯并二氢咪唑基、苯并二氢吡唑基、苯并二氢噁唑基、苯并二氢噻唑基、苯并二氢异噁唑基、苯并二氢异噻唑基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、四氢喹唑啉基、二氢喹唑啉基、二氢噌啉基、四氢噌啉基、二氢喹喔啉基、四氢喹喔啉基、苯并二氢噁嗪基、苯并二氢噻嗪基、苯并二噁烯基、苯并吗啉基和苯并氧硫杂环己基，Q2选自咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和三唑基，其任选被一个或多个R2取代；L为不存在。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Q1为
Figure GPA0000302344040000111
其任选被一个或多个R1取代；L为不存在，Q2选自氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、哌啶基和哌嗪基，其中所述基团被一个或多个R2取代；L为不存在。
在一些优选的实施方案中，根据本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，其中：
Q1选自咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和三唑基，其任选被一个或多个R1取代；
Q2为不存在；
L为不存在。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的通式(I)的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药为通式(I)化合物的无机盐或有机盐，优选地，所述的可药用盐为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、三氟乙酸盐、琥珀酸盐、乙醇酸盐、硬脂酸盐、抗坏血酸盐、双羟萘酸盐、羟基马来酸盐、谷氨酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、2-乙酰氧基苯甲酸盐、反丁烯二酸盐、乙烷二磺酸盐、草酸盐、羟乙磺酸盐、柠檬酸盐、D-葡萄糖酸盐、乳酸盐、L-苹果酸盐、琥珀酸盐、L-酒石酸盐、富马酸盐、α-酮戊二酸盐、马尿酸盐、马来酸盐、D-酒石酸盐，优选为盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、氨基磺酸盐、硝酸盐、对甲基苯磺酸盐、苯磺酸盐、对氨基苯磺酸盐、甲磺酸盐、硫酸盐、乙酸盐、乙二酸盐、苯乙酸盐、丙酸盐、丙二酸盐、D-酒石酸盐或三氟乙酸盐等，进一步优选地，所述的可药用盐为三氟乙酸盐。在一些具体的实施方案中，本发明提供本发明的化合物的三氟乙酸盐。
本发明提供以下具体化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药：
Figure GPA0000302344040000121
Figure GPA0000302344040000131
Figure GPA0000302344040000141
另一方面，本发明提供本发明的通式化合物的制备方法，例如本发明的式(I)的化合物的制备方法包括但不限于如下步骤：
Figure GPA0000302344040000142
1)式1的化合物和式2的化合物反应生成式3的化合物；
2)式3的化合物经反应制得式4的化合物；
3)式4的化合物和式5的化合物反应制得式6的化合物；
4)式6的化合物和式7的化合物反应制得式8的化合物；
5)式8的化合物脱除氨基保护基制得式(I)的化合物。
其中，Q1、Q3、L、m具有通式(I)所述的定义，式1、式2、式5和式7的化合物为市售化合物或可采用本领域技术人员惯用的其它技术手段进行合成。
第三方面，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，还包含属于但不限于单环内酰胺类抗生素，诸如单环内酰胺类抗生素选自β-内酰胺抗生素和附加的抗生素和/或附加的β-内酰胺酶抑制剂、对丝氨酸β-内酰胺酶敏感的任何其它化合物结合施用。在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，与以下的一种或多种结合：青霉素、甲氧西林、苯唑西林、萘夫西林、氯唑西林、双氯西林、氟氯西林、替莫西林、阿莫西林、氨苄青霉素、阿莫克拉、阿洛西林、羧苄西林、替卡西林、美洛西林、哌拉西林、头孢氨苄、头孢噻吩、CXA-101、头孢唑啉、头孢克洛、头孢呋辛、头孢孟多、头孢替坦、头孢西丁、头孢曲松、头孢噻肟、头孢泊肟、头孢克肟、头孢他啶、头孢比罗酯、头孢吡肟、头孢匹罗、ceftaroline、亚胺培南、美罗培南、厄他培南、法罗培南、硫培南、多利培南、PZ-601(Protez Pharmaceuticals)、ME1036(Forest Labs)、BAL30072、MC-1、托莫培南(tomopenem)、替比培南、氨曲南、替吉莫南、诺卡杀菌素A、烟草素(tabtoxinine)、舒巴坦、三唑巴坦、阿维巴坦(avibactam)、阿莫克拉、LK-157、LK-176、SA-1-204、SA-2-13、BLI-489(Pfizer/Wyeth)、BAL0029880或MK7655、氨基糖苷类、大观霉素类、大环内酯类、酮内酯类、链阳性菌素类、噁唑烷酮类(oxazolidinones)、四环素类、氟喹诺酮类、香豆素抗菌素类、糖肽类、脂糖肽类、硝咪唑类、安沙霉素类、苯丙醇类、莫匹罗星(mupirocyn)、磷霉素、妥布霉素、利奈唑胺、达托霉素、万古霉素的类别或ANTIMICROBIAL AGENTS。在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药与美罗培南，氨曲南或头孢他啶结合。在一些实施方案中，本发明提供的药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药与阿维巴坦、三唑巴坦、舒巴坦和克拉维酸结合。
在一些实施方案中，本发明提供本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药及包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药的药物组合物，所述化合物或药物组合物用于治疗细菌感染。
在一些实施方案中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药和可药用载体。
可以将本发明的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药与可药用载体、稀释剂或赋形剂混合制备成药物制剂，以适合于经口或胃肠外给药。给药方法包括，但不限于皮内、肌内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内和经口途径。所述制剂可以通过任何途径施用，例如通过输注或推注，通过经上皮或皮肤粘膜(例如口腔粘膜或直肠等)吸收的途径施用。给药可以是全身的或局部的。经口施用制剂的实例包括固体或液体剂型，具体而言，包括片剂、丸剂、粒剂、粉剂、胶囊剂、糖浆、乳剂、混悬剂等。所述制剂可通过本领域已知的方法制备，且包含药物制剂领域常规使用的载体、稀释剂或赋形剂。
第四方面，本发明提供本发明通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗细菌感染的方法以及在制备治疗细菌感染的药物中的用途。
在一些优选的实施方案中，本发明的细菌感染为革兰氏阴性菌造成的感染，也称为“革兰氏阴性感染”，其中，所述的革兰氏阴性菌可以是选自以下的属：枸橼酸杆菌属、肠杆菌属、埃希氏菌属(Escherichia)、克雷伯氏菌属(Kle bsiella)、摩根氏菌属(Morganella)、变形菌属(Proteus)、沙门氏菌属(Salmonella)、沙雷氏菌属、假单胞菌属、不动杆菌属、拟杆菌属(Bacteroides)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、弯曲杆菌属(Campylobacter)、奈瑟氏球菌属(Neisseria)和寡氧单胞菌属。特别是可治疗由枸橼酸杆菌属、肠杆菌属、埃希氏菌属、克雷伯氏菌属、摩根氏菌属、变形菌属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、假单胞菌属或不动杆菌属的种类导致的细菌感染。对于所述治疗而言，特定的细菌种类包括弗罗因德氏枸橼酸杆菌、柯氏枸橼酸杆菌(Citrobacter koseri)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、粪肠杆菌(Enterobacter faecalis)、屎肠杆菌(Enterobacterfaecium)、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、产酸克雷伯氏菌(Klebsiella oxytoca)、摩氏摩根氏菌(Morganella morganii)、奇异变形菌(Proteusmirabilis)、沙门氏菌属种类、粘质沙雷氏菌(Serratiamarcescens)、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌(Acinetobacterbaumanii)，以及双路拟杆菌(Bacteroides bivius)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、洋葱伯克霍尔德菌(Burkholderia cepacia)、空肠弯曲杆菌(Campylobacterjejuni)、淋病奈瑟氏球菌(Neisseria gonorrhoeae)和嗜麦芽寡养单胞菌(Stenotrophomonas maltophilia)。在另一些优选的实施方案中，本发明的细菌感染为抗药性微生物(包括多重抗药性微生物)造成的感染。在另一些优选的实施方案中，本发明的细菌感染为多重抗药性微生物造成的感染。在另一些优选的实施方案中，本发明的革兰氏阴性感染为耐受一种或多种抗菌素的感染。在另一些优选的实施方案中，本发明的革兰氏阴性感染为耐受多种药物的感染。
在一些优选的实施方案中，本发明的化合物可用于治疗由以下细菌导致的感染：肠杆菌科(Enterobacteriaceae)，包括沙门氏菌属(Salmonella)、大肠埃希氏菌、肺炎克雷伯氏菌、变形菌属(Proteus)、肠杆菌属(Enterobacter)、沙雷氏菌属(Serratia)、枸橼酸杆菌属(Citrobacter)，包括病原体，例如对以前的单环内酰胺类抗生素例如氨曲南不太敏感的产KPC的肺炎克雷伯氏菌，以及非发酵菌，包括铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、不动杆菌属(Acinetobacter)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、莫拉氏菌属(Moraxella)和寡氧单胞菌属。
在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗细菌感染的方法以及在制备治疗细菌感染的药物中的用途，其中所述的细菌感染包括但不限于：妇科感染、呼吸道感染(RTI)、尿路感染(UTI)、复杂性尿路感染(含肾盂肾炎)、性传播疾病、慢性支气管炎的急性发作(ACEB)、急性中耳炎、急性窦炎、耐药性细菌造成的感染、与导管相关的败血病、软下疳、衣原体、肺炎、前列腺炎、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤和皮肤结构感染、非复杂性皮肤和皮肤结构感染、皮肤与软组织感染、心内膜炎、发热性嗜中性球减少症、淋球菌脑膜炎、淋球菌性尿道炎、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、骨髓炎、原发性或继发性血液感染(败血症)、梅毒、腹内感染、复杂性腹腔内感染、术后相关感染等。在一些优选的实施方案中，本发明提供本发明通式(I)所示的化合物或其异构体、药学上可接受的盐、溶剂化物、结晶或前药，或包含其的药物组合物用于治疗细菌感染的方法以及在制备治疗细菌感染的药物中的用途，其中所述的细菌感染包括但不限于：社区获得性肺炎(CAP)、医院获得性肺炎(HAP)、呼吸机相关性肺炎(VAP)、原发性或继发性血液感染(败血症)、复杂性尿路感染(含肾盂肾炎)、复杂性腹腔内感染、术后相关感染等。
在一个实施方案中，本发明提供用于治疗一种或多种上面列举的感染的方法，包括向受困于细菌感染的对象施用与附加抗生素组合的有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐。在该实施方案的一个方面，该附加抗生素是β-内酰胺抗生素。在该实施方案的一个方面，该附加抗生素是青霉素结合蛋白抑制剂。
术语定义
除非有相反陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本发明化合物中的“氢”、“碳”、“氧”包括其所有同位素。同位素应理解为包括具有相同原子数但具有不同质量数的那些原子。举例来说，氢的同位素包括氕、氚和氘，碳的同位素包括12C、13C和14C，氧的同位素包括16O和18O等。
本发明的“卤素”是指氟、氯、溴、碘。本发明的“卤代”是指被氟、氯、溴或碘取代。
本发明的“烷基”指直链或支链的饱和脂肪烃基团，优选含1至6个碳原子的直链或支链基团，进一步优选含有1至3个碳原子的直链或支链基团，非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“羰基”、“酰基”均指-C(O)-。
本发明的“卤代烷基”是指至少被一个卤素取代的烷基。
本发明的“羟基烷基”是指至少被一个羟基取代的烷基。
本发明的“烷氧基”是指-O-烷基。烷氧基的非限制性实例包括：甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丙氧基、异丙氧基、异丁氧基、仲丁氧基等。烷氧基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“环烷基”是指环状的饱和烃基。合适的环烷基可以为取代或未取代的具有3-12个碳原子的单环、二环或三环饱和烃基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基。
本发明的“杂环基”是指具有1至4个环杂原子(其中每个杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷以及硅)的3-至20-元非芳香族环系统的基团(“3-20元杂环基”)。在包含一个或多个氮原子的杂环基基团中，连接点可以是碳或氮原子，只要化合价许可。杂环基基团可以是饱和的或可以是部分不饱和的。杂环基的每个实例可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“芳基”是指可以包含单环或稠合多环的芳香体系，优选包含单环或稠合双环的芳香体系，其含有6个至18个碳原子，优选含有约6至约12个碳原子。合适的芳基包括但不限于苯基、萘基、蒽基、四氢萘基、芴基、茚满基。芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“杂芳基”是指至少有一个碳原子被杂原子替代的芳基，由5-20个原子构成(5-20元杂芳基)，进一步优选由5-12个原子组成(5-12元杂芳基)，所述的杂原子为O、S、N。本发明的“5元杂芳基”是指由5个原子构成的单环的芳香体系，包括但不限于咪唑基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基和三唑基。本发明的“芳基并杂芳基”、“杂芳基并杂芳基”包括但不限于吲哚基、异吲哚基、苯并吡唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并异噁唑基、苯并异噻唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、二氢喹唑啉基、噌啉基、喹喔啉基、苯并噁嗪基、苯并噻嗪基、咪唑并吡啶基、嘧啶并吡唑基、嘧啶并咪唑基等。杂芳基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上。
本发明的“异构体”是具有相同分子式的但在性质上或在其原子的键序列上或在其原子的空间排列上不同的化合物。立体异构体是其原子在空间排列上不同的异构体。彼此不成镜像的立体异构体是非对映体并且互相是非重叠的镜像的立体异构体是对映体。当化合物具有不对称中心时，例如，它被键合到四个不同的基团，一对对映体是可能的。对映体以其不对称中心的绝对构型为特征并且通过Cahn和Prelog的R-和S-测序规则，或通过分子旋转偏振光的平面的方法被描述并指定作为右旋的或左旋的(即分别作为(+)或(-)-异构体)。手性化合物可以作为单一的对映体或其混合物存在。包含对映体的相等比例的混合物称作“外消旋混合物”。
本发明的“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
本发明的“溶剂化物”在常规意义上是指溶质(如活性化合物、活性化合物的盐)和溶剂(如水)组合形成的复合物。溶剂是指本领域的技术人员所知的或容易确定的溶剂。如果是水，则溶剂化物通常被称作水合物，例如半水合物、一水合物、二水合物、三水合物或其替代量等。
具有化学式(I)的化合物的体内作用可以部分地由在给予具有化学式(I)的化合物之后在人体或动物体内形成的一种或多种代谢物来发挥。如上所述，具有化学式(I)的化合物的体内作用也可以经由前体化合物(“前药”)代谢来发挥。本发明的“前药”是指在生物体中的生理条件下，由于与酶、胃酸等反应而转化成式(I)的化合物的化合物，即通过酶的氧化、还原、水解等转化成式(I)的化合物的化合物和/或通过胃酸等的水解反应等转化成式(I)的化合物的化合物等。
本发明的“结晶”是指其内部结构是在三维上规律地重复构成原子(或其集团)而形成的固体，有别于不具有这种规律的内部结构的无定形固体。
本发明的“药物组合物”是指包含任何一种本发明所述的化合物，包括对应的异构体、前药、溶剂化物、药学上可接受的盐或其化学的保护形式，和一种或多种可药用载体和/或另一种或多种药物的混合物。药用组合物的目的是促进化合物对生物体的给药。所述组合物通常用于制备治疗和/或预防由一种或多种激酶介导的疾病的药物。
本发明的“可药用载体”是指对有机体不引起明显刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的载体，包含所有的溶剂、稀释剂或其它赋形剂、分散剂、表面活性剂等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。除非任何常规载体介质与本发明化合物不相容。可以作为药学上可接受的载体的一些实例包括，但不限于糖类，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、以及纤维素和乙酸纤维素；麦芽、明胶等。
本发明的“赋形剂”指加入到药用组合物中以进一步促进给予化合物的惰性物质。赋形剂可以包括碳酸钙、磷酸钙、多种糖类和多种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油、聚乙二醇。
本发明的“感染”可以由多种细菌造成，所述多种细菌可能用所要求保护的药物结合青霉素结合蛋白抑制剂或通过其自身来治疗。
本文所用的术语“受困于细菌感染的对象”是指动物。在某些方面，所述动物是哺乳动物。个体还指例如灵长类动物(例如人)、牛、绵羊、山羊、马、犬、猫、兔、大鼠、小鼠、鱼、鸟等。在某些实施方案中，所述个体是人。
本文所用的术语“治疗”，在一个实施方案中是指改善所述疾病或障碍(即，减慢或阻止或减少所述疾病或其至少一种临床症状的发展)；在另一个实施方案中，“治疗”是指减轻或改善至少一种机体参数，包括可能无法被患者辨别的那些机体参数；在再一个实施方案中，“治疗”是指在身体上(例如，稳定可辨别的症状)、生理学上(例如，稳定身体参数)或这两方面调节所述疾病或障碍。在再一个实施方案中，“治疗”是指预防或延迟所述疾病或障碍的发作或发生或进展。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细阐述，但本发明不限于这些实施例。以下实施例中使用的材料如无特殊说明均为商购获得。
实施例1：(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-((1-(3-氨基丙基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-2-鎓-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
Figure GPA0000302344040000201
步骤1：(R)-(1，3-二羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GPA0000302344040000202
氮气保护下，将(叔丁氧羰基)-D-丝氨酸甲酯(70g，0.32mol)溶于四氢呋喃(2L)，零下78℃，加入甲基溴化镁(500mL，0.166mol，3.0M)，加完后升至室温，室温反应2小时，薄层色谱监测反应完毕后，加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应。加入乙酸乙酯萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得标题产物，ESI-MS m/z：220.2[M+H]+。
步骤2：(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基-3-甲基丁酸的制备
Figure GPA0000302344040000203
将(R)-(1，3-二羟基-3-甲基丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁基酯(45g，0.20mol)溶于乙腈(800mL)和磷酸缓冲液(800mL，0.67M，pH6.8)，加入2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(3.1g，0.02mol)，升温至35℃，加入亚氯酸钠(46.6g溶于200mL水)，之后加入稀释的次氯酸钠溶液(3mL购得次氯酸钠溶液溶于100mL水)。35℃反应过夜，薄层色谱监测反应完毕后，柠檬酸调节pH至3，加入饱和氯化钠水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相合并浓缩，加入碳酸钠水溶液和乙酸乙酯萃取，水相降温至0℃，2.0M的硝酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥并浓缩得标题产物，ESI-MS m/z：232.2[M-H]-。
步骤3：(S)-(1-((苄氧基)氨基)-3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000211
将(S)-2-((叔丁氧羰基)氨基)-3-羟基-3-甲基丁酸(22g，94mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(250mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(19.89g，103mmol)和1-羟基苯并三唑(14g，103mmol)，室温搅拌30分钟，加入O-苯基羟胺盐酸盐(16.5g，103mmol))和碳酸钠(30g，283mmol))，室温24小时。反应结束后加入水和乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥并浓缩，硅胶柱层析纯化得标题产物，ESI-MS m/z：339.2[M+H]+。
步骤4：(S)-(N-苄氧基-4，4-二甲基氮杂环丁烷-2-酮-3-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GPA0000302344040000212
(S)-(1-((苄氧基)氨基)-3-羟基-3-甲基-1-氧代丁烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(22g，65mmol)溶于吡啶(200mL)，0℃分批加入吡啶三氧化硫(13.4g，84mmol)，加完后升温至55℃反应2小时。减压蒸馏除去溶剂，加入碳酸钾溶液(54g碳酸钾溶于300mL水)和乙酸乙酯(100mL)，回流2小时。反应结束后，降至室温，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相合并干燥并浓缩，硅胶柱层析纯化得白色固体产物，ESI-MS m/z：321.2[M+H]+。
步骤5：(S)-(1-羟基-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯的制备
Figure GPA0000302344040000213
将(S)-(N-苄氧基-4，4-二甲基氮杂环丁烷-2-酮-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(8.5g，26mmol)溶于甲醇(90mL)，加入5％钯碳(0.85g，含50％水)，氢气置换，室温反应1小时。反应完毕后，过滤钯碳，减压蒸馏除去溶剂，得标题产物，ESI-MS m/z：231.1[M+H]+。
步骤6：(S)-3-氨基-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢盐的制备
Figure GPA0000302344040000214
将(S)-(1-羟基-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-3-基)氨基甲酸叔丁基酯(5g，21mmol)溶于吡啶(50mL)，0℃分批加入吡啶三氧化硫(3.9g，24mmol)，加完后升温至55℃反应2小时。减压蒸馏除去溶剂。将该固体溶于饱和的磷酸二氢钾水溶液(400mL)，加入二氯甲烷萃取，水相降至0℃，加入四正丁基硫酸氢铵(8.5g，214mmol)，0-5℃反应1小时，加入二氯甲烷萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩。所得固体加入甲酸(50mL)，室温反应4小时，析出固体。加入二氯甲烷，降温至0-4℃，固体过滤，真空抽干得白色固体产物，ESI-MS m/z：211.2[M+H]+。
步骤7：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯的制备
Figure GPA0000302344040000221
将2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(10g，50mmol)溶于乙腈(250mL)，加入二碳酸二叔丁酯(23.2mL，100mmol)四甲基乙二胺(9.8mL，65mmol)，室温反应3小时，减压蒸馏除去溶剂，加入1N盐酸和乙酸乙酯萃取，有机相用饱和碳酸氢钠、饱和食盐水洗涤，硫酸钠干燥，浓缩后柱层析纯化得白色标题产物，ESI-MS m/z：301.2[M+H]+。
步骤8：2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸的制备
Figure GPA0000302344040000222
将2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸乙酯(10g，50mmol)溶于四氢呋喃(150mL)/甲醇(50mL)，加入氢氧化钠水溶液(68mL，1M，68mmol)，室温反应4小时。反应完毕后加入水和乙酸乙酯萃取，水相合并，用1N盐酸调节pH至3，加入水和乙酸乙酯萃取，有机相合并干燥并浓缩，得白色标题产物，ESI-MS m/z：271.2[M-H]-。
步骤9：叔丁氧羰基-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-丙胺的制备
Figure GPA0000302344040000223
在500mL单口瓶中，将4-硝基吡唑(10g，88.5mmol)和叔丁氧羰基-3-溴代丙胺(20.6g，86.6mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(150mL)，加入碳酸钾(30.5g，0.221mol)，在90℃下加热搅拌过夜。反应结束后，加入水和乙酸乙酯萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋干得白色晶体产物。ESI-MS m/z：271.2[M+H]+。
步骤10：叔丁氧羰基-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1-丙胺的制备
Figure GPA0000302344040000224
在100mL单口瓶中，将叔丁氧羰基-3-(4-硝基-1H-吡唑-1-基)-1-丙胺(1.5g，5.6mmol)溶于甲醇(20mL)，加入湿10％钯碳(100mg)，连接氢气球，置换3次，室温搅拌反应过夜。反应结束后，抽滤，滤液旋干制砂，硅胶柱层析得红色粘稠物产物。ESI-MS m/z：241.2[M+H]+。
步骤11：叔丁氧羰基-3-三氟甲磺酰氧甲基氮杂环丁烷的制备
Figure GPA0000302344040000225
在100mL三口瓶中，将3-羟基氮杂环丁烷(1.5g，8mmol)溶于无水二氯甲烷(25mL)，氩气置换3次，冷却至-78℃，先后注入2，6-二甲基吡啶(1.4mL，12mmol)和三氟甲磺酸酐(1.62mL，9.6mmol)。维持-65℃以下温度反应1h，TLC监测反应。反应结束后，加入饱和柠檬酸水溶液淬灭反应，再加入饱和食盐水，分液，水相再用二氯甲烷萃取一遍，合并有机相用无水硫酸钠干燥，旋干立即用于下一步反应。
步骤12：(S)-3-(4-溴苯氧基)-1，2-丙二醇的制备
Figure GPA0000302344040000231
在1000mL单口瓶中，将对溴苯酚(133.6g，0.772mol)和(S)-缩水甘油(60g，0.811mol)溶解于无水乙醇(250mL)中，加入三乙胺(5.4mL，39mmol)催化，85℃回流反应7h，反应完全后，浓缩，加入300mL二氯甲烷打浆，抽滤，滤饼烘干得白色粉末标题产物。ESI-MSm/z：247.2[M+H]+。
步骤13：(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-羟基丙酸的制备
Figure GPA0000302344040000232
在2000mL单口瓶中，加入(S)-3-(4-溴苯氧基)-1，2-丙二醇(20g，81mmol)，2，2，6，6-四甲基哌啶氧化物(947mg，6.07mmol)，乙腈(300mL)，磷酸缓冲液(pH6.8，0.67M，210mL)和亚氯酸钠水溶液(2.5M，97mL)，35℃搅拌下缓缓滴入次氯酸钠溶液(0.5mL市售35％有效氯溶液用15mL水稀释)。维持35℃反应10h，TLC监测反应，反应完全后，加入柠檬酸和乙酸乙酯淬灭反应，水相pH＝3。分液，水相用乙酸乙酯萃取两遍，合并有机相，无水硫酸钠干燥，旋干后溶于饱和碳酸钠溶液，用适量乙酸乙酯萃取，水相用磷酸调节pH至3，乙酸乙酯萃取3次，干燥，旋干得到浅棕色固体标题产物。ESI-MS m/z：259.0[M-H]-。
步骤14：(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000233
在1000mL单口瓶中，将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-羟基丙酸(20g，77mmol)和叔丁基三氯乙酰亚胺酯(67g，307mmol)溶解于四氢呋喃(300mL)中，45℃搅拌反应2天。反应完全后旋干反应液制砂，硅胶柱层析得白色固体产物。ESI-MS m/z：315.0[M-H]-.1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.43-7.35(m，2H)，6.86-6.77(m，2H)，4.39(dt，J＝6.2，3.1Hz，1H)，4.22(qd，J＝9.7，3.1Hz，2H)，3.24(d，J＝6.2Hz，1H)，1.50(s，9H).
步骤15：(S)-3-(4-溴苯氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000241
在100mL单口瓶中，将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(1g，3.8mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.25g，7.67mmol)，三苯基膦(2g，7.63mmol)溶解于无水四氢呋喃(25mL)中，氩气置换3次，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.5mL，7.65mmol)室温搅拌反应过夜。反应完全后，滤液浓缩纯化得浅黄色粘稠物产物。ESI-MS m/z：462.3[M+H]+。
步骤16：(S)-4-(3-(叔丁氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲酸的制备
Figure GPA0000302344040000242
在100mL单口瓶中，将(S)-3-(4-溴苯氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯(2.2g，4.76mmol)，醋酸钯(50mg，0.22mmol)，4，5-双二苯基膦-9，9-二甲基氧杂蒽(0.27g，0.47mmol)，甲酸(0.36mL，9.5mmol)，三乙胺(1.3mL，9.5mmol)，乙酸酐(0.88mL，9.5mmol)和叔丁醇(0.88mL，9.5mmol)溶解于甲苯(30mL)中，氩气置换3次，加热至90℃搅拌反应过夜。反应完全后，旋去甲苯，加入乙酸乙酯和水，滤除不溶物，乙酸乙酯萃取，有机相合并，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析得黄色固体产物。ESI-MSm/z：426.2[M-H]-。
步骤17：(S)-3-(4-((1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000243
在100mL单口瓶中，将上步得到的(S)-4-(3-(叔丁氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲酸(1.8g，4.2mmol)，叔丁氧羰基-3-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)-1-丙胺(1g，4.2mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(1.93g，5.08mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.35mL，8.4mmol)溶于无水二氯甲烷(30mL)，室温反应5h。反应完全后，旋干有机相，乙酸乙酯萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析得黄色粘稠产物。ESI-MS m/z：650.3[M+H]+。
步骤18：(S)-4-(4-(3-(叔丁氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲酰胺基)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-2-鎓三氟甲磺酸盐的制备
Figure GPA0000302344040000251
在100mL单口瓶中，将(S)-3-(4-((1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯(1.05g，1.54mmol，粗品)，和碳酸氢钠(1.36g，15.4mmol)与乙腈(50mL)混合，加热至60℃，在1h内分批加入新制得的叔丁氧羰基-3-三氟甲磺酰氧甲基氮杂环丁烷(2.7g，8.46mmol)，反应3h。反应完全后，抽滤，滤液旋干制砂，柱层析得到浅黄色粘稠产物。ESI-MS m/z：819.9[M+H]+。
步骤19：(S)-4-(4-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲酰胺基)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-2-鎓三氟甲磺酸盐的制备
Figure GPA0000302344040000252
在50mL单口瓶中，将(S)-4-(4-(3-叔丁氧基-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲酰胺基)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-2-鎓三氟甲磺酸盐(1.04g，1.07mmol)溶于甲醇(10mL)，加入7N氨-甲醇溶液(1.2mL，9.6mmol)，室温反应2天。反应完全后，旋干制砂，柱层析，得浅黄色粘稠固体产物。ESI-MS m/z：689.8[M+H]+。
步骤20：(S，Z)-4-(4-(3-(叔丁氧基)-2-((((2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲酰胺基)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-2-鎓三氟甲磺酸盐的制备
Figure GPA0000302344040000253
在50mL单口瓶中，将(S)-4-(4-(2-(氨基氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲酰胺基)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-2-鎓三氟甲磺酸盐(375mg，0.45mmol)和先前制得的2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(128mg，0.47mmol)溶于二氯甲烷(6mL)和甲醇(14mL)，室温搅拌反应2h。反应完全后，直接旋干得浅黄色固体产物。ESI-MS m/z：943.5[M+H]+。
步骤21：(S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(叔丁氧基)-3-(4-((1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-2-鎓-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐的制备
Figure GPA0000302344040000261
在100mL单口瓶中，将(S，Z)-4-(4-(3-(叔丁氧基)-2-((((2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲酰胺基)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-2-鎓三氟甲磺酸盐(456mg，0.42mmol)，三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(252mg，0.54mmol)和(S)-3-氨基-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢盐(92mg，0.44mmol)溶于乙腈(15mL)，滴加N，N-二异丙基乙胺的乙酸乙酯(140μL，0.8mmol)，室温搅拌反应过夜。反应完全后，浓缩，柱层析得标题产物，ESI-MS m/z：1135.6[M+H]+。
步骤22：(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-((1-(3-氨基丙基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-2-鎓-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐的制备
Figure GPA0000302344040000262
在25mL单口瓶中，将(S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(叔丁氧基)-3-(4-((1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-2-鎓-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-氧代丙烷-2-基)氧基)亚氨基)-2-(2-((叔丁氧羰基)氨基)噻唑-4-基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐(90mg，79μmol)溶于二氯甲烷(3mL)，冰浴下滴加三氟乙酸(3mL)，冰浴反应2h。反应完成后室温下浓缩，制备、冻干得标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.54-8.49(m，1H)，8.43(t，J＝3.2Hz，1H)，7.78-7.69(m，2H)，6.97(dd，J＝15.6，8.5Hz，3H)，5.04(dd，J＝5.3，2.2Hz，1H)，4.73(d，J＝7.6Hz，2H)，4.55-4.41(m，5H)，4.21-4.12(m，2H)，4.01(dd，J＝11.7，7.5Hz，2H)，3.52(s，1H)，3.05-2.97(m，2H)，2.27-2.17(m，2H)，1.30(s，3H)，0.91(s，3H).ESI-MS m/z：779.9[M+H]+。
实施例2：(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-氨基丙基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-2-鎓-4-甲酰胺基)苯氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
Figure GPA0000302344040000271
步骤1：(R)-3-(4-硝基苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000272
制备方法同实施例1步骤12-14的制备方法，不同的是将对溴苯酚替换为对硝基苯酚，制得标题化合物。
步骤2：(R)-3-(4-氨基苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000273
在100mL单口瓶中，将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(3.1g，11mmol)溶于甲醇(85mL)，加入湿10％钯碳(320mg)，氢气置换3次，室温搅拌反应6h。反应结束后，抽滤，滤液旋干制砂，硅胶柱层析得灰白色标题产物。ESI-MS m/z：254.2[M+H]+。
步骤3：(R)-3-(4-(1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000274
在100mL单口瓶中，将上步得到的(R)-3-(4-氨基苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(207mg，0.82mmol)，1-(3-叔丁氧羰基-氨基丙基)-1H-吡唑-4-羧酸(220mg，0.82mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N，N，N’，N’-四甲基脲六氟磷酸酯(373mg，0.98mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.27mL，1.6mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(6mL)，室温反应2.5h。反应完全后，加入乙酸乙酯和水萃取，有机相合并，用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得黄色粘稠标题产物。ESI-MS m/z：505.3[M+H]+。
步骤4：(S)-3-(4-(1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000281
在100mL单口瓶中，将上步制得的(R)-3-(4-(1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.25g，7.67mmol)，三苯基膦(2g，7.63mmol)溶解于无水四氢呋喃(25mL)中，氩气置换3次，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(1.5mL，7.65mmol)，室温搅拌反应过夜。反应完全后，滤液浓缩得浅黄色粘稠物标题产物。ESI-MS m/z：650.3[M+H]+。
步骤5：(S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-氨基丙基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-2-鎓-4-甲酰胺基)苯氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
Figure GPA0000302344040000282
制备方法同实施例1步骤18-22，不同的是将原料(S)-3-(4-((1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡唑-4-基)氨基甲酰基)苯氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯替换为(S)-3-(4-(1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-1H-吡唑-4-甲酰胺基)苯氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.40-8.50(m，2H)，8.43(t，J＝3.2Hz，1H)，7.18(m，2H)，6.88(m，3H)，5.04(dd，J＝5.3，2.2Hz，1H)，4.68(d，J＝7.6Hz，2H)，4.59-4.46(m，5H)，4.23-4.16(m，2H)，4.08(dd，J＝11.8，7.5Hz，2H)，3.56(s，1H)，3.04-2.80(m，2H)，2.33-1.55(m，2H)，1.61-1.20(s，2H)，0.91(s，3H).ESI-MS m/z：779.9[M+H]+。
实施例3：(3S)-3-((Z)-2-(((1S)-2-(4-(2-(3-氨基丙氧基)-2，3-二氢-1H-吡唑并[1，2-a]吡唑-4-鎓-6-基)苯氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
Figure GPA0000302344040000291
步骤1：6-溴-2-羟基-2，3-二氢-1H-吡唑并[1，2-a]吡唑-4-溴鎓的制备
Figure GPA0000302344040000292
在100mL单口瓶中，将4-溴吡唑(2.94g，20mmol)和环氧溴丙烷(2.74g，20mmol)溶于DMF(30mL)，在100℃下加热搅拌过夜。反应结束后，旋除大部分N，N-二甲基甲酰胺，加入甲基叔丁基醚，有黄白色固体析出；抽滤干燥得标题产物。ESI-MS m/z：204.1[M]+。
步骤2：6-溴-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-2，3-二氢-1H-吡唑并[1，2-a]吡唑-4-鎓的制备
Figure GPA0000302344040000293
在100mL三口瓶中，将6-溴-2-羟基-2，3-二氢-1H-吡唑并[1，2-a]吡唑-4-溴鎓(100mg，0.4mmol)溶于无水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，冰水浴冷却至0～5℃，加入钠氢(17mg，0.41mmol)搅拌30分钟，加入N-叔丁氧羰基-3-氨基丙基溴(88mg，0.37mmol)。冰水浴中继续反应3h，TLC监测反应。反应结束后，旋干溶剂硅胶制砂，硅胶柱层析得标题产物。ESI-MS m/z：361.08[M-H]-。
步骤3：6-(4-((R)-3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)苯基)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-2，3-二氢-1H-吡唑并[1，2-a]吡唑-4-鎓的制备
Figure GPA0000302344040000294
在250mL单口瓶中，将6-溴-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-2，3-二氢-1H-吡唑并[1，2-a]吡唑-4-鎓(3.4g，9.48mmol)，(R)-2-羟基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼烷-2-基)苯氧基)丙酸叔丁酯(4.09g，7.9mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(0.58g，0.79mmol)，磷酸钾(5g，23.7mmol)溶于二氧六环(60ml)和水(15ml)的混合溶剂中。氩气保护下，100℃下加热搅拌过夜。TLC监测反应，反应结束后，乙酸乙酯萃取，旋干制砂，硅胶柱层析得灰黑色固体产物，ESI-MS m/z：518.6[M+H]+。
步骤4：6-(4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-2，3-二氢-1H-吡唑并[1，2-a]吡唑-4-鎓的制备
Figure GPA0000302344040000301
在100mL三口瓶中，将6-(4-((R)-3-(叔丁氧基)-2-羟基-3-氧代丙氧基)苯基)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-2，3-二氢-1H-吡唑并[1，2-a]吡唑-4-鎓(1.87g，3.61mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1.17g，7.21mmol)，三苯基膦(1.89g，7.21mmol)溶于无水四氢呋喃(30ml)中，氩气保护下，加入偶氮二甲酸二异丙酯(1.45g，7.21mmol)，室温过夜反应。TLC监测反应，反应结束后，乙酸乙酯萃取，旋干制砂，硅胶柱层析得类白色固体产物，ESI-MS m/z：663.8[M+H]+。
步骤5：(3S)-3-((Z)-2-(((1S)-2-(4-(2-(3-氨基丙氧基)-2，3-二氢-1H-吡唑并[1，2-a]吡唑-4-鎓-6-基)苯氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐的制备
Figure GPA0000302344040000302
制备方法同实施例1步骤19-22的制备方法，不同的是将原料(S)-4-(4-(3-叔丁氧基-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯甲酰胺基)-1-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙基)-2-((1-(叔丁氧羰基)氮杂环丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-2-鎓三氟甲磺酸盐替换为6-(4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((1，3-二氧代异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-2-(3-((叔丁氧羰基)氨基)丙氧基)-2，3-二氢-1H-吡唑并[1，2-a]吡唑-4-鎓，制得标题化合物。1H NMR(400MHz，D2O)δ8.73(s，2H)，7.63(d，J＝8.2Hz，2H)，7.01-7.03(d，J＝8.3Hz，2H)，6.83(s，1H)，4.99(d，J＝4.5Hz，2H)，4.74-4.60(m，6H)，4.42-4.35(m，2H)，3.61(t，J＝6.2Hz，1H)，2.83(t，J＝8.2，2H)，1.82-1.77(m，2H)，1.32(s，3H)，1.04(s，3H).ESI-MS m/z：722.6[M+H]+。
实施例4 (S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-羧基-2-(4-(6-((S)-2，6-二氨基己酰胺基)-1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)苯氧基)乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
Figure GPA0000302344040000311
步骤1 二(叔丁基)(6-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-6-氧代己烷-1，5-二基)(S)-二氨基甲酸酯的制备
Figure GPA0000302344040000312
将(S)-2，6-二叔丁氧羰基氨基己酸(4g，11.56mmol)，二氯甲烷(60ml)，N，N-二异丙基乙胺(3g，23.12mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(5.27g，13.87mmol)，2-氨基-5-溴吡啶(2g，11.56mmol)依次加入，回流反应过夜，反应结束后，浓缩干，乙酸乙酯溶解，依次用10％柠檬酸溶液，饱和碳酸氢钠溶液，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩，硅胶柱层析，得无色油状物4.20g。ESI-MS m/z：501.1[M+H]+。
步骤2 二叔丁基(6-氧代-6-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)己烷-1，5-二基)(S)-二氨基甲酸酯的制备
Figure GPA0000302344040000313
将二(叔丁基)(6-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-6-氧代己烷-1，5-二基)(S)-二氨基甲酸酯(2g，3.99mmol)，联硼酸频那醇酯(1.52g，5.98mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(290mg，0.40mmol)，醋酸钾(1.17g，11.97mmol)，1，4-二氧六环(30ml)依次加入100ml单口瓶，氮气置换3次后，氮气保护下，90℃反应过夜。反应结束后，加30ml乙酸乙酯打浆5分钟，硅藻土过滤，浓缩，柱层析，得标题化合物1.80g。ESI-MS m/z：549.3[M+H]+。
步骤3 (R)-3-(4-(6-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)吡啶-3-基)苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000314
将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(1g，3.15mmol)，二叔丁基(6-氧代-6-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)己烷-1，5-二基)(S)-二氨基甲酸酯(2.25g，4.10mmol)，[1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(230mg，0.32mmol)，碳酸铯(2.05g，6.31mmol)，1，4-二氧六环(20ml)，水(4ml)依次加入100ml单口瓶，氮气置换3次后，氮气保护下，90℃反应过夜。反应结束后，加入乙酸乙酯和水，硅藻土过滤，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，饱和食盐水洗2次，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得棕色油状物1.70g。ESI-MS m/z：659.3[M+H]+。
步骤4 (S)-3-(4-(6-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)吡啶-3-基)苯氧基)-2-((1，3-二氧异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000321
将(R)-3-(4-(6-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)吡啶-3-基)苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯(1.7g，2.58mmol)，N-羟基邻苯二甲酰亚胺(547mg，3.35mmol)，三苯基膦(1.02mg，3.87mmol)，无水四氢呋喃(30ml)加入100ml三颈瓶中，降温至0℃，滴加偶氮二甲酸二异丙酯(0.783mg，3.87mmol)，加毕，自然升至室温过夜反应。监测原料消失，反应结束后，直接浓缩制砂柱层析，得标题化合物1.67g。ESI-MS m/z：804.3[M+H]+。
步骤5 2-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)-5-(4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((1，3-二氧异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-碘盐的制备
Figure GPA0000302344040000322
将(S)-3-(4-(6-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)吡啶-3-基)苯氧基)-2-((1，3-二氧异吲哚啉-2-基)氧基)丙酸叔丁酯(1.17g，1.46mmol)，乙腈(12ml)，碘甲烷(2.07g，14.55mmol)加入到50ml单口瓶，回流反应1天。反应结束后，浓缩制砂，柱层析，得标题化合物860mg。ESI-MS m/z：818.3[M-I-]+。
步骤6 5-(4-((S)-2-(氨氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-2-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)-1-甲基吡啶-1-碘盐的制备
Figure GPA0000302344040000331
将2-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)-5-(4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((1，3-二氧异吲哚啉-2-基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-碘盐(860mg)溶于乙醇(10ml)，加入水合肼(1ml)，室温反应2h。反应结束后，浓缩除去乙醇和水合肼，得棕色油状物，加二氯甲烷打浆10分钟，有白色固体析出，过滤，滤液浓缩，柱层析(二氯甲烷∶乙酸乙酯＝3∶1，含1％甲醇)，得淡黄色油状物620mg。ESI-MS m/z：688.3[M-I-]+。
步骤7 2-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)-5-(4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((((Z)-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-碘盐的制备
Figure GPA0000302344040000332
将5-(4-((S)-2-(氨氧基)-3-(叔丁氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-2-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)-1-甲基吡啶-1-碘盐(240mg，0.35mmol)溶于乙醇(4ml)和1，2-二氯乙烷的混合溶液，加入2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-氧代乙酸(114mg，0.42mmol)，室温反应2h。原料消失，反应结束后，浓缩制砂柱层析，得标题化合物166mg。ESI-MS m/z：942.4[M-I-]+。
步骤8 2-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)-5-(4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((((Z)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((S)-2，2-二甲基-4-氧代-1-(磺酰氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-碘盐的制备
Figure GPA0000302344040000333
将2-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)-5-(4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((((Z)-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)(羧基)亚甲基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-碘盐(166mg，0.18mmol)溶于N，N-二甲基甲酰胺(3ml)，加入(S)-3-氨基-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸氢盐(48mg，0.23mmol)，N，N-二异丙基乙胺(46mg，0.35mmol)，2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(100mg，0.26mmol)，室温反应2h，原料消失，反应结束后，反应液直接反相柱层析，冻干得标题化合物150mg。ESI-MS m/z：1134.4[M-I-]+。
步骤9 (S)-3-((Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-1-羧基-2-(4-(6-((S)-2，6-二氨基己酰胺基)-1-甲基吡啶-1-鎓-3-基)苯氧基)乙氧基)亚氨基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐的制备
Figure GPA0000302344040000341
将2-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)-5-(4-((S)-3-(叔丁氧基)-2-((((Z)-1-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)噻唑-4-基)-2-(((S)-2，2-二甲基-4-氧代-1-(磺酰氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-3-氧代丙氧基)苯基)-1-甲基吡啶-1-碘盐(150mg，0.13mmol)溶于二氯甲烷(5ml)，依次加入催化量的三乙基硅烷和三氟乙酸(2ml)，室温反应2h。反应完毕后，浓缩，用乙腈和水的混合溶剂(体积比1∶1)溶解上样，反相柱层析，冻干，得标题化合物25mg。ESI-MS m/z：778.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.44(s，1H)，8.28-8.19(m，1H)，8.13-8.03(m，1H)，7.61-7.43(m，2H)，7.11-6.93(m，2H)，6.84(s，1H)，4.81-4.73(m，1H)，4.71(s，1H)，4.44-4.21(m，2H)，3.81(s，3H)，3.71-3.65(m，1H)，2.92-2.70(m，2H)，1.96-1.72(m，2H)，1.65-1.54(m，2H)，1.53-1.44(m，2H)，1.43(s，3H)，1.25(s，3H).
实施例5 (S)-2-((((Z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-2，2-二甲基-4-氧代-1-(磺酰氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)-3-(4-(6-((S)-2，6-二氨基己酰胺基)吡啶-3-基)苯氧基)丙酸的制备
Figure GPA0000302344040000342
实施例5的合成与实施例4相似，不同的是省去步骤5，制得标题化合物。ESI-MS m/z：764.2[M+H]+.1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.59-8.50(m，1H)，8.18-8.01(m，2H)，7.64-7.53(m，2H)，7.06-6.91(m，2H)，6.87(s，1H)，4.89-4.79(m，1H)，4.73(s，1H)，4.47-4.34(m，1H)，4.32-4.23(m，1H)，4.11-4.03(m，1H)，2.91-2.72(m，2H)，1.92-1.74(m，2H)，1.69-1.53(m，2H)，1.46(s，3H)，1.44-1.38(m，2H)，1.29-1.25(m，3H).
实施例6、7、8、9的合成方法参见实施例4。
Figure GPA0000302344040000351
实施例10 (S)-3-((Z)-2-(((S)-4-(4-(1-(3-氨基丙基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-2-鎓-4-基)苯氧基)-1-羧基丁氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
Figure GPA0000302344040000361
步骤1 (S)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-甲醛的制备
Figure GPA0000302344040000362
将干燥的4A分子筛(76g)，氯铬酸吡啶盐(49g，0.23mol)，无水二氯甲烷(400ml)依次加入到反应瓶中，冰浴控温下，加入(R)-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)甲醇(20g，0.15mol)。加毕，自然升至室温，过夜反应。原料消失，反应完毕。后处理：垫硅藻土过滤，20℃减压浓缩滤液，得棕色半固体，，未称量，全部投入下一步。
步骤2 (R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙烯酸乙酯的制备
Figure GPA0000302344040000363
将上步产物粗品(理论19.7g，0.15mol，按100％转化计算)，2-(二乙氧基磷酰基)乙酸乙酯(34g，0.15mol)，碳酸钾(20.9g，0.15mol)，水(300ml)，四氢呋喃(100ml)依次加入，室温过夜反应。反应完毕。后处理：二氯甲烷萃取两次，合并二氯甲烷层，饱和氯化钠洗1次，无水硫酸钠干燥，浓缩制砂，柱层析，得无色油状物7.2g。
步骤3 (R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯的制备
Figure GPA0000302344040000364
将(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙烯酸乙酯(7.2g)，钯碳(720mg)，甲醇(50ml)依次加入，氢气置换3次后，室温过夜反应。反应完毕。后处理：过滤，甲醇洗钯碳，浓缩滤液，得无色油状物5.15g。全部投入下一步。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ4.17-4.09(m，3H)，4.05(dd，1H)，3.55(dd，1H)，2.52-2.33(m，2H)，1.96-1.79(m，2H)，1.41(s，3H)，1.34(s，3H)，1.26(t，3H).
步骤4 (R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙-1-醇的制备
Figure GPA0000302344040000371
将(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙酸乙酯(5.15g，25.5mmol)的无水四氢呋喃(25ml)溶液缓慢滴入-10℃的四氢锂铝(1.26g，33.1mmol)悬浮液中，控制温度低于-5℃。滴加完毕，自然升至室温反应4h，原料消失，反应完毕。后处理：降温至-10℃，滴入水(2.4ml)淬灭反应，淬灭完，升至室温，加入二氯甲烷(150ml)，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得标题化合物4.4g。1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ4.18-4.09(m，1H)，4.08-4.04(m，1H)，3.66-3.10(m，2H)，3.55-3.52(m，1H)，1.74-1.60(m，4H)，1.43(d，J＝4.7Hz，3H)，1.37(s，3H).
步骤5 (R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯的制备
Figure GPA0000302344040000372
将(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙-1-醇(4.4g，27.5mmol)溶于对甲苯磺酰氯(5.76g，30.3mmol)和三乙胺(4.17g，41.3mmol)的二氯甲烷(80ml)溶液中，室温反应过夜。原料消失，反应完毕。后处理：加入饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析，得标题化合物7.87g。
步骤6 (R)-4-(3-(4-溴苯氧基)丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环的制备
Figure GPA0000302344040000373
将(R)-3-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4-基)丙基-4-甲基苯磺酸酯(7.87g，25.1mmol)，对溴苯酚(4.34g，25.1mmol)，碳酸钾(5.21g，37.6mmol)，N，N-二甲基甲酰胺(80ml)依次加入。100℃反应2h。原料消失，反应完毕。后处理：加水淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，得标题化合物7.60g。ESI-MS m/z：315.0[M+H]+。
步骤7 (R)-5-(4-溴苯氧基)戊烷-1，2-二醇的制备
Figure GPA0000302344040000374
将(R)-4-(3-(4-溴苯氧基)丙基)-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环(7.60g，24.20mmol)溶于1mol/L盐酸溶液(1mol/L，40ml)和四氢呋喃(40ml)的混合溶液，室温搅拌1.5小时，反应完毕。后处理：冰浴降温，饱和碳酸氢钠溶液调节PH～7，乙酸乙酯萃取2次后，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，得无色油状物5.66g。ESI-MS m/z：275.0[M+H]+。
步骤8 (R)-5-(4-溴代苯氧基)-2-羟基戊酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000381
制备方法类似于实施例1步骤13、14的制备方法，不同的是将原料(S)-3-(4-溴苯氧基)-1，2-丙二醇替换为(R)-5-(4-溴苯氧基)戊烷-1，2-二醇，制得标题化合物。
步骤9 (3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000382
将(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.42g，18.55mmol)加入到4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(3g，15.46mmol)和碳酸铯(7.58g，23.19mmol)的混合液中，室温过夜反应，原料消失后，加水淬灭反应，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗，饱和硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析，得标题化合物。
步骤10 (S)-3-((Z)-2-(((S)-4-(4-(1-(3-氨基丙基)-2-(氮杂环丁烷-3-基甲基)-1H-吡唑-2-鎓-4-基)苯氧基)-1-羧基丁氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐的制备
Figure GPA0000302344040000383
制备方法类似于实施例4步骤3-9的制备方法，不同的是将(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯替换为(R)-5-(4-溴代苯氧基)-2-羟基戊酸叔丁酯，将二叔丁基(6-氧代-6-((5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)己烷-1，5-二基)(S)-二氨基甲酸酯替换为(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，且将碘甲烷替换为3-((((三氟甲基)磺酰基)氧基)甲基)氮杂环丁烷-1-羧酸叔丁酯，制得标题化合物。ESI-MS m/z：764.3[M+H]+，1H NMR(400MHz，D2O)δ8.61(s，1H)，8.50(s，1H)，7.50(d，J＝8.5Hz，2H)，6.96(d，J＝8.5Hz，2H)，6.73(s，1H)，4.78-4.75(m，2H)，4.54-4.48(m，2H)，4.48-4.44(m，1H)，4.31-4.19(m，2H)，4.10-3.99(m，5H)，3.68-3.50(m，1H)，3.11-3.03(m，2H)，2.37-2.21(m，2H)，1.88-1.78(m，2H)，1.78-1.63(m，2H)，1.23(s，3H)，1.05(s，3H).
实施例11 (S)-3-(4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2-((((Z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-2，2-二甲基-4-氧代-1-(磺酰氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)丙酸
Figure GPA0000302344040000391
步骤1 (2-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000392
将4-溴邻苯二胺(5.61g，30mmol)，叔丁氧羰基甘氨酸(5.25g，30mmol)溶于二氯甲烷(50ml)中，分别加入2-(7-氧化苯并三氮唑)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸盐(13.6g，36mmol)及N，N-二异丙基乙胺(90mmol)，室温反应过夜，原料完全消失。后处理加水萃取，二氯甲烷萃取水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去二氯甲烷，柱层析分离纯化，得白色固体8g。ESI-MS m/z：344.0[M+H]+。
步骤2 ((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000393
将(2-((2-氨基-4-溴苯基)氨基)-2-氧代乙基)氨基甲酸叔丁酯(8g，23.3mmol)溶于乙酸(50ml)，升温至65摄氏度反应5h，原料完全消失。后处理，旋干乙酸，直接柱层析分离纯化得黄色固体3.2g。ESI-MS m/z：326.0[M+H]+。
步骤3 (R)-2-羟基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000394
制备方法类似于实施例4的步骤2，不同的是，将二(叔丁基)(6-((5-溴吡啶-2-基)氨基)-6-氧代己烷-1，5-二基)(S)-二氨基甲酸酯替换为(R)-3-(4-溴苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯，制得标题化合物。
步骤4 (R)-3-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000401
将((5-溴-1H-苯并[d]咪唑-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1g，3.08mmol)，(R)-2-羟基-3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)苯氧基)丙酸叔丁酯(1.12g，3.08mmol)溶于二氧六环(10ml)和水(3ml)的混合溶剂，加入催化剂(200mg，0.30mmol)和碳酸钠(980mg，9.23mmol)，氩气置换并保护，升温至100℃反应2h，原料消失，完全反应，冷却至室温，加水，乙酸乙酯萃取，合并有机相，柱层析分离纯化得520mg产品。ESI-MS m/z：484.2[M+H]+。
步骤5 (S)-3-(4-(2-(氨基甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2-((((Z)-1-(2-氨基噻唑-4-基)-2-(((S)-2，2-二甲基-4-氧代-1-(磺酰氧基)氮杂环丁烷-3-基)氨基)-2-氧代亚乙基)氨基)氧基)丙酸的制备
Figure GPA0000302344040000402
制备方法类似于实施例4步骤4、6-9的制备方法，不同的是将原料(R)-3-(4-(6-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)吡啶-3-基)苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯替换为(R)-3-(4-(2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)-1H-苯并[d]咪唑-5-基)苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯，制得标题化合物。ESI-MS m/z：689.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D2O)δ8.62(d，1H)，8.19-8.08(m，2H)，7.64(t，2H)，7.18-7.02(m，2H)，6.82(d，1H)，4.78(d，1H)，4.69(d，1H)，4.36(d，2H)，3.80(s，2H)，1.43(s，3H)，1.25(s，3H).
实施例12 3-(2-(((S)-2-((1-(3-氨基丙基)-2-甲基-1H-吡唑-2-鎓-4-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐
Figure GPA0000302344040000403
步骤1 (3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000404
将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4g，20.6mmol)，(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.9g，20.6mmol)，碳酸铯(10.08g，30.9mmol)溶于二甲基甲酰胺(100ml)中，室温反应过夜，原料消失，反应完毕。后处理加水萃取，乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，柱层析分离纯化，出产物，白色色固体7g。ESI-MS m/z：352.2[M+H]+。
步骤2 (3-(4-羟基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的制备
Figure GPA0000302344040000411
将(3-(4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(7g，19.9mmol)，氢氧化钠(2mol/L，20ml)，双氧水(30％，20ml)溶于四氢呋喃(50ml)，室温反应1h，原料消失，反应完全。后处理加水萃取，乙酸乙酯萃取水相两次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压除去乙酸乙酯，柱层析分离纯化，出产物，淡黄色固体3.922g。ESI-MS m/z：242.2[M+H]+。
步骤3 3-(2-(((S)-2-((1-(3-氨基丙基)-2-甲基-1H-吡唑-2-鎓-4-基)氧基)-1-羧基乙氧基)亚氨基)-2-(2-氨基噻唑-4-基)乙酰胺基)-2，2-二甲基-4-氧代氮杂环丁烷-1-基硫酸盐的制备
Figure GPA0000302344040000412
制备方法类似于实施例4步骤4、6-9的制备方法，不同的是将原料(R)-3-(4-(6-((S)-2，6-双((叔丁氧基羰基)氨基)己酰胺基)吡啶-3-基)苯氧基)-2-羟基丙酸叔丁酯替换为(3-(4-羟基-1H-吡唑-1-基)丙基)氨基甲酸叔丁酯，制得标题化合物。ESI-MS m/z：605.3[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+D20)δ8.39(d，J＝5.5Hz，2H)，6.82(s，1H)，4.52-4.43(m，2H)，4.41-4.29(m，2H)，4.05(s，3H)，2.92-2.79(m，2H)，2.18-2.05(m，2H)，1.42(s，3H)，1.25-1.21(m，5H)。
按照本发明实施例1的合成方法，利用不同市售原料合成实施例13-20的化合物，这些化合物的表征参数如表1所示：
表1：
Figure GPA0000302344040000413
Figure GPA0000302344040000421
Figure GPA0000302344040000431
Figure GPA0000302344040000441
比较例1
根据WO2017/106064(PCT/US2016/066064)中实施例76公开的方法制备下式代表的化合物(化合物A)，并通过氢谱和质谱鉴定，
Figure GPA0000302344040000451
使用以下实验例1的方法测试了化合物A的体外抑菌活性，实验结果显示WO2017/106064中对鲍曼不动杆菌抑制最好的化合物A的体外抑菌活性明显弱于本发明的一些化合物。
比较例2
根据WO2015/148379(PCT/US2015/022011)中实施例22公开的方法制备下式代表的化合物(化合物B)，并通过氢谱和质谱鉴定，
Figure GPA0000302344040000452
使用以下实验例1的方法测试了化合物B的体外抑菌活性，实验结果显示，化合物B的体外抑菌活性明显弱于本发明的一些化合物。
比较例3
根据WO2017/106064(PCT/US2016/066064)中实施例97公开的方法制备下式代表的化合物(化合物C)，并通过氢谱和质谱鉴定，
Figure GPA0000302344040000453
使用以下实验例1和2的方法测试了化合物C的体外抑菌活性和药代动力学特征，实验结果显示，化合物C的的体外抑菌活性和生物利用度(F)弱于本发明的一些化合物。
实验例1 化合物体外抑菌活性评价
1.实验材料
化合物：以上实施例和比较例制备的化合物。所有测试化合物均用DMSO溶解和稀释，实验时终浓度配制为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625μg/mL。
细菌菌株：6株鲍曼不动杆菌(代号为HDBAB-YK4、HDBAB-YK7、HDBAB-YK12、HDBAB-YK16、HDBAB_OXA_7、ATCC 19606)，2株铜绿假单胞菌(代号为HDBPA-YK9、HDBPA-YK15)，1株大肠杆菌(代号为CLB30048)均由辉源生物科技(上海)有限公司提供。
培养基：胰酶大豆琼脂(Trypticase soy agar，TSA)(BD BBL 211043)，离子校正的马-欣二氏肉汤(Cation-adjusted Mueller Hinton broth，CAMHB)(BD BBL212322)。
2.实验方法
2.1.细菌复苏
用于最小抑菌浓度(MIC)测试的细菌冻存于负80℃，使用需要提前2天复苏。用无菌接种环刮取少许冻存的细菌在TSA固体培养基平皿上划线接种，放入普通培养箱中35±2℃培养20-24小时。用无菌接种环从上述培养皿中挑取5-10个形态相似的菌落，再次划线接种于TSA固体培养基平皿上。随后放入普通培养箱中35±2℃培养20-24小时。
2.2.接种细菌准备
将1.02X CAMHB液体培养基从4℃冰箱取出放置室温预热。从上述2.1节固体培养皿中挑取5-10个细菌单菌落重悬于500μL的0.9％NaCl中，再用分光光度计调节OD600至0.1～0.15。随后用1.02X CAMHB将细菌稀释400倍(两步稀释法：先稀释10倍，再稀释40倍)。
接种的细菌数量可以通过平皿菌落计数获得(参照2.4节)。
2.3.试验板准备
2.3.1试验板安排
96孔试验板的每行安排1个化合物：各化合物最高测试浓度为64μg/mL，进行2倍倍比稀释。
生长对照(Growth control，GC)：含有细菌接种物的1.02X CAMHB和二甲亚砜(DMSO)，无化合物。
无菌对照(Sterile control，SC)：含有1.02X CAMHB和DMSO，无化合物。
2.3.2化合物稀释
所有测试化合物均用DMSO溶解和稀释。转移50μL 3.2mg/mL各测试化合物到稀释板的起始孔中(A1-H1)，再转25μL的DMSO至其他孔中。依次从第1列到第11列对测试化合物进行2倍倍比稀释(即从第1列吸取25μL测试化合物至第2列并混匀，再从第2列吸取25μL测试化合物到第3列并混匀，再从第3列吸取25μL测试化合物到第4列并混匀，以此类推稀释至第11列)。
从化合物板中转移2μL的化合物到试验板的相应孔中，同时转移2μL的100％DMSO到无化合物孔中(GC和SC孔)。
加入98μL相应的细菌接种物至试验板中(SC孔除外)。
加入98μL的1.02X CAMHB培养基至试验板的SC孔中。
体系加完后用无菌盖盖住试验板，放入离心机800rpm离心30秒，再在振板机上400rpm振1分钟混匀后放入培养箱中35±2℃培养20小时。
2.4.菌落计数
将接种细菌用液体培养基进行10倍梯度稀释，从10-1稀释至10-3。将100μL上述细菌稀释液均匀涂布于TSA平皿中，每个稀释度2个重复。待培养基被TSA吸收10分钟后，反转平皿在培养箱中35±2℃培养24小时。
2.5.最小抑菌浓度(MIC)记录及菌落数统计
打开化合物管理系统检查每块试验板的条形码和化合物排布是否正确。
将试验板置于读板设备上，调节反射镜观察记录每个孔中细菌生长情况。同时用QCount系统对每块试验板拍照。
参照临床和实验室标准研究所指南记录每个化合物的最小抑菌浓度(MIC)。
统计不同稀释度细菌接种物在TSA平皿的菌落数并计算细菌接种量。
3.实验结果
部分化合物的最小抑菌浓度(MIC)结果见表2。
表2
Figure GPA0000302344040000471
Figure GPA0000302344040000481
NA：未检测
从以上实验结果可以看出，本发明的一些化合物对鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、大肠杆菌的最小抑菌浓度(MIC)可低至2μg/mL或以下，例如实施例1、实施例2、实施例3、实施例9的化合物，表现出了优异的抑菌活性。
实验例2 化合物小鼠药代动力学评价
1.实验材料
动物：雄性BALB/c小鼠，SPF级，购自常州卡文斯实验动物有限公司；16-24g，许可证号：SCXK(苏)2016-0010；实验前给予2～3天适应期。
仪器：API 4500型三重四级杆液质联用仪、Analyst QS A01.01色谱工作站均购自美国AB SCIEX公司；Milli-Q超纯水器购自Millipore公司；CF16R XII台式高速冷冻离心机购自Hitachi公司；Qilinbeier Vortex-5振荡器购自德国IKA公司；电热恒温水浴锅购自常州国华电器有限公司；电动移液器购自美国Thermo公司；微量分析天平购自上海梅特勒有限公司。
2.实验方法
2.1供试药物配制
称取供试化合物2mg，加入生理盐水中，涡旋2min，超声3min，配制浓度为0.2mg/mL的供试品溶液，用于静脉给药。
2.2样品采集
单次尾静脉给予BALB/c小鼠供试化合物2mg/kg，给药体积为0.1mL/10g，给药后5min，15min，30min，1h，2h，4h自眼眶静脉丛采血于肝素化EP管(0.6mL)中，暂置于碎冰上。
2.3样品处理和分析
8000rpm离心5min，转移上层血浆15μL至96孔板中。在15μL血浆中加入150μL甲醇∶乙腈(v/v＝1∶1)(含20ng/mL甲苯磺丁脲)，振荡3min，4500rpm，离心5min，取100μL上清至2mL深孔板。加入100μL稀释剂(纯水)，振荡3min，4500rpm离心5min。转移上清180μL至进样板中。用LC-MS/MS分析上清样品中化合物的含量。并使用WinNonlin软件计算各项药代动力学参数。
3.实验结果
部分化合物的药代动力学参数见表3。
表3
Figure GPA0000302344040000491
从以上实验可以看出，本发明实施例1的化合物在2mg/kg的静脉给药剂量下，化合物的血药浓度可达11.548μg/mL(C0)，远高于该化合物的MIC，表明以2mg/kg的给药剂量就足以达到优异的抑菌效果。
实验例3：临床来源细菌菌株的MIC实验
化合物：实施例1的化合物和比较例3的化合物C。所有测试化合物均用DMSO溶解和稀释，实验时终浓度配制为64、32、16、8、4、2、1、0.5、0.25、0.125、0.0625μg/mL。
细菌菌株：临床分离的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和大肠杆菌，均由辉源生物科技(上海)有限公司提供。
培养基：胰酶大豆琼脂(Trypticase soy agar，TSA)(BD BBL 211043)，离子校正的马-欣二氏肉汤(Cation-adjusted Mueller Hinton broth，CAMHB)(BD BBL212322)。
实验方法同上述实验例1。实验结果见表4。
表4
Figure GPA0000302344040000492
Figure GPA0000302344040000501
从以上实验可以看出，实施例1的化合物对临床分离的鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌株、大肠杆菌表现出了优异的抑菌活性，且在多个菌株上效果明显优于化合物C，例如实施例1的化合物对A0244122、A0255830、A0273826、A0285299、A0285909、Kp309的MIC值仅为化合物C的1/4。同时，实施例1的化合物对11株菌的MIC≤0.063μg/mL(最低检测浓度)，而化合物C仅对2株菌的MIC≤0.063μg/mL，明显优于化合物C。此外，实验测得，本发明实施例1的化合物对临床分离的鲍曼不动杆菌的MIC90为4μg/mL，化合物C对临床分离的鲍曼不动杆菌的MIC90为16μg/mL，实施例1化合物的MIC90仅是化合物C的四分之一，明显优于化合物C。
另外，本发明的发明人还测试了实施例1化合物和化合物C分别联合Relebactam对耐药鲍曼不动杆菌的抑制活性(实验方法同实验例1)。实验结果显示，对耐药鲍曼不动杆菌HDBAB-YK12、HDBAB-YK16、HDBAB_OXA_7，联合4μg/mL Relebactam，实施例1化合物的MIC值分别为2μg/mL、4μg/mL、2μg/mL，而化合物C的MIC值分别为8μg/mL、16μg/mL、16μg/mL，可见实施例1化合物的抑菌活性明显优于化合物C。
尽管以上已经对本发明作了详细描述，但是本领域技术人员理解，在不偏离本发明的精神和范围的前提下可以对本发明进行各种修改和改变。本发明的权利范围并不限于上文所作的详细描述，而应归属于权利要求书。

Claims (6)

1.一种通式(Ib)所示的化合物或其药学上可接受的盐，
Figure FDA0003750041770000011
其中：
L选自-C(O)NH-和-NHC(O)-；和
R5和R6各自独立地选自卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基、氨基、单C1-6烷基氨基、C1-6烷基酰基氨基、氨基C1-6烷基酰基氨基、羟基氨基C1-6烷基酰基氨基、C1-6烷基酰基、氨基酰基、C1-6烷基氨基酰基、双C1-6烷基氨基、C2-6烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、3-8元杂环基、3-8元杂环基C1-6烷基、氨基3-8元杂环基、氨基C1-6烷基3-8元杂环基、羟基C1-6烷基3-8元杂环基、芳基、3-8元杂芳基和氧代基团，其任选被氨基、氨基C1-6烷基、C1-6烷基氨基、卤素、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、羟基C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、羟基C1-6烷氧基、氨基C1-6烷氧基、硝基、羧基、氰基取代。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R6选自
Figure FDA0003750041770000012
Figure FDA0003750041770000013
3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5选自甲基、乙基、丙基、环丙基、
Figure FDA0003750041770000014
Figure FDA0003750041770000015
4.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物为选自以下的化合物：
Figure FDA0003750041770000021
5.一种药物组合物，其包含权利要求1-4之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和可药用载体。
6.权利要求1-4之任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐或权利要求5所述的药物组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的应用。
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