KR20210083285A - 모노박탐 화합물 및 그의 사용 - Google Patents

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야조우 왕
수 콴
시아오웨이 왕
시아오핑 장
쿤지 엘브이
제퀴 린
지안 장
타오 수
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Abstract

본 발명은 모노박탐 화합물 및 사용에 관한 것으로, 구체적으로 식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물, 이들의 제조 방법 및 이들 화합물을 포함하는 의약 조성물, 세균 감염을 치료하기 위한 이들의 화합물 또는 조성물의 사용에 관한 것이다. 이들 화합물은 우수한 항균 활성을 갖고, 세균 감염의 치료제로 매우 유망하다.

Description

모노박탐 화합물 및 그의 사용
본 발명은 의약 화학 분야에 속하는 것으로, 구체적으로, 모노박탐 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물, 이들의 제조 방법 및 이들의 화합물을 포함하는 의약 조성물 및 세균 감염을 치료하기 위한 이들의 화합물 또는 조성물의 사용에 관한 것이다.
항생물질의 발견과 사용은 20세기의 가장 위대한 의학적 성과 중의 하나로서 수많은 사람들의 목숨을 구해왔다. 그러나 지난 수십 년 사이에 약제내성균의 출현은 사람들의 생명 안전을 심각하게 위협하고 있다.
β-락탐계 항생물질는 가장 일반적으로 사용되는 항생물질의 하나로서, 그 약제내성도 서서히 나타냈다. 대부분의 그람음성균인 경우, β-락탐계 항생물질의 약제내성은 주로 β-락타마제에 의해 구동되며, 후자는 β-락탐을 가수분해하여 항생물질를 실활시킬 수 있다. 4 종의 β-락타마제 (MBLs)가 각각 A 형, B 형, C 형, D 형이며, 이러한 β-락타마제의 발현은 세균의 약제 내성과의 싸움에서 심각한 위협이 되고 있다.
현재 시판되고 있는 단환계 항생물질로 주로 아즈트레오남, 카루모남이 있다. 그들은 MBLs에 의해 쉽게 가수분해되지 않지만, 슈도모나스 및 아시네토박터에 대한 활성이 약하기 때문에, 임상에서의 사용도 제한되어 있다. 따라서 활성 더 강한 단환계 항생물질의 탐색은 임박한 임상 요구가 되고 있다.
본 발명의 하나의 목적은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물을 제공하는 것이다.
Figure pct00001
본 발명의 또 하나의 목적은 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물의 제조 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 더 하나의 목적은 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 조성물, 그리고, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물 및 다른 일종 또는 복수종의 약물을 포함하는 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 하나의 목적은 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물의 세균 감염을 치료하는 방법 및 세균 감염을 치료하는 약물의 제조를 위한, 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물의 사용을 제공하는 것이다.
상기 발명의 목적에 대해, 본 발명은 다음과 같은 발명을 제공한다.
제 1 형태에 따르면, 본 발명은 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물을 제공한다.
Figure pct00002
여기서,
Q1은 아릴기, 아릴 헤테로고리, 헤테로아릴 헤테로고리,
Figure pct00003
및 5원 헤테로아릴기로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고,
Q2는 존재하지 않거나 4~6원 헤테로고리, 아릴 헤테로고리, 헤테로아릴 사이클로알킬기, 아릴 헤테로아릴기, 헤테로아릴 헤테로고리, 5원 헤테로아릴기 및
Figure pct00004
로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, R3은 존재하지 않거나 R2이고, R4는 아미노 알킬 아실 아미노기 및 하이드록시 아미노 알킬 아실 아미노기로부터 선택되고,
R1은 할로젠, 하이드록시기, 알킬기, 할로젠화 알킬기, 하이드록시 알킬기, 알콕시기, 할로젠화 알콕시기, 하이드록시 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 모노알킬 아미노기, 알킬 아실 아미노기, 알킬 아실기, 아미노 아실기, 알킬 아미노 아실기, 비스알킬 아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 헤테로고리, 아릴기, 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되고,
R2는 할로젠, 하이드록시기, 알킬기, 할로젠화 알킬기, 하이드록시 알킬기, 아미노 알킬기, 알콕시기, 할로젠화 알콕시기, 하이드록시 알콕시기, 아미노 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 모노알킬 아미노기, 알킬 아실 아미노기, 아미노 알킬 아실 아미노기, 하이드록시 아미노 알킬 아실 아미노기, 알킬 아실기, 아미노 아실기, 알킬 아미노 아실기, 비스알킬 아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 헤테로고리, 헤테로고리 알킬기, 아미노 헤테로고리, 아미노 알킬 헤테로고리, 하이드록시 알킬 헤테로고리, 아릴기, 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되며, 아미노기, 아미노 알킬기, 알킬 아미노기, 할로젠, 하이드록시기, 알킬기, 할로젠화 알킬기, 하이드록시 알킬기, 알콕시기, 할로젠화 알콕시기, 하이드록시 알콕시기, 아미노 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기로 임의로 치환되어도 좋고,
L은 존재하지 않거나 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2-, (CH2)n- 및 -C(O)-로부터 선택되고,
m은 1, 2, 3 또는 4이고,
n은 1, 2, 3 또는 4이고, 또한,
Q1이 아릴기인 경우, Q2는 아릴 헤테로고리, 헤테로아릴 사이클로알킬기, 아릴 헤테로아릴기 및 헤테로아릴 헤테로고리로부터 선택되고, 또는,
Q1이 아릴기인 경우, Q2는
Figure pct00005
이고, 여기서, R3는 존재하지 않거나 R2이고, R4는 아미노 알킬 아실 아미노기 및 하이드록시 아미노 알킬 아실 아미노기로부터 선택되고, 또는,
Q1이 아릴기인 경우, Q2는 5원 헤테로아릴기이고, 또한, L은 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2-, -(CH2)n- 및 -C(O)-로부터 선택되고, 또는,
Q1이 아릴기인 경우, Q2는 5원 헤테로아릴기이고, L은 존재하지 않고, 또한, m은 2, 3 또는 4이고, 또는,
Q1이 아릴 헤테로고리 및 헤테로아릴 헤테로고리로부터 선택되는 경우, Q2는 5원 헤테로아릴기이고, 또한, L은 존재하지 않고, 또는,
Q1이
Figure pct00006
인 경우, L은 존재하지 않고, 또한, Q2는 R2로 치환되는 4~6원 헤테로고리이고, 또는,
Q1이 5원 헤테로아릴기인 경우, Q2는 존재하지 않고, 또한, L은 존재하지 않는다.
몇 가지 실시형태에 있어서,
본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물에 있어서, 여기서,
Q1은 6~18원 아릴기, 9~20원 아릴 헤테로고리, 9~20원 헤테로아릴 헤테로고리,
Figure pct00007
및 5원 헤테로아릴기로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고,
더욱 바람직하게는, Q1은 6~12원 아릴기, 9~12원 아릴 헤테로고리, 9~12원 헤테로아릴 헤테로고리,
Figure pct00008
및 5원 헤테로아릴기로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고,
보다 더욱 바람직하게는, Q1은 페닐기, 인도리닐기, 아이소인도리닐기, 벤조 다이하이드로 퓨릴기, 벤조 다이하이드로 피라닐기, 벤조 다이하이드로 싸이에닐기, 벤조 옥사졸리디논기, 벤조 다이하이드로 피라졸기, 벤조 다이하이드로 이미다졸기, 벤조 다이하이드로 피라졸기, 벤조 다이하이드로 옥사졸기, 벤조 다이하이드로 싸이아졸기, 벤조 다이하이드로 아이소옥사졸기, 벤조 다이하이드로 아이소싸이아졸기, 테트라하이드로 퀴놀릴기, 테트라하이드로 아이소퀴놀릴기, 다이하이드로 퀴놀릴기, 다이하이드로 아이소퀴놀릴기, 테트라하이드로 퀴나졸리닐기, 다이하이드로 퀴나졸리닐기, 다이하이드로 신놀린기, 테트라하이드로 신놀린기, 다이하이드로 퀴녹살리닐기, 테트라하이드로 퀴녹살리닐기, 벤조 다이하이드로 옥사지닐기, 벤조 다이하이드로 싸이아지닐기, 벤조 디옥세닐기 (benzodioxenyl), 벤조 몰포리닐기, 벤조 옥사싸이아닐기 (benzooxathianyl),
Figure pct00009
, 이미다졸기, 피롤릴기, 퓨릴기, 싸이에닐기, 피라졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기, 아이소옥사졸기, 아이소싸이아졸기, 옥사다이아졸기 및 트리아졸기로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서, 여기서,
Q2는 존재하지 않거나 4~6원 헤테로고리, 9~20원 아릴 사이클로알킬기, 9~20원 아릴 헤테로고리, 9~20원 헤테로아릴 헤테로고리, 5원 헤테로아릴기 및
Figure pct00010
로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, R3는 존재하지 않거나 R2이고, R4는 아미노 C1~12 알킬 아실 아미노기 및 하이드록시 아미노 C1~12 알킬 아실 아미노기로부터 선택되고,
더욱 바람직하게는, Q2는 존재하지 않거나 4~6원 헤테로고리, 9~12원 아릴 사이클로알킬기, 9~12원 아릴 헤테로고리, 9~12원 헤테로아릴 헤테로고리, 5원 헤테로아릴기 및
Figure pct00011
로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, R3는 존재하지 않거나 R2이고, R4는 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기 및 하이드록시 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기로부터 선택되고,
보다 더욱 바람직하게는, Q2는 존재하지 않거나 아제티닐기 (azetidinyl), 테트라하이드로 피롤릴기, 피페리딜기, 피페라지닐기, 다이하이드로 벤조 퓨릴기, 다이하이드로 벤조 피라닐기, 다이하이드로 벤조 싸이에닐기, 벤조 옥사졸리디논기, 다이하이드로 벤조 피라졸기, 다이하이드로 벤조 이미다졸기, 다이하이드로 벤조 피라졸기, 다이하이드로 벤조 옥사졸기, 다이하이드로 벤조 싸이아졸기, 다이하이드로 벤조 아이소옥사졸기, 다이하이드로 벤조 아이소싸이아졸기, 테트라하이드로 퀴놀릴기, 테트라하이드로 아이소퀴놀릴기, 다이하이드로 퀴놀릴기, 다이하이드로 아이소퀴놀릴기, 테트라하이드로 퀴나졸리닐기, 다이하이드로 퀴나졸리닐기, 다이하이드로 신놀린기, 테트라하이드로 신놀린기, 다이하이드로 퀴녹살리닐기, 테트라하이드로 퀴녹살리닐기, 다이하이드로 벤조 옥사지닐기, 다이하이드로 벤조 싸이아지닐기, 벤조 디옥세닐기, 벤조 몰포리닐기, 벤조 옥사싸이아닐기, 테트라하이드로 피로로피라졸기, 테트라하이드로 피페리디노피라졸기, 다이하이드로 피페리디노피라졸기, 파라졸로 다이하이드로 피라졸기, 이미다졸기, 피롤릴기, 퓨릴기, 싸이에닐기, 피라졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기, 아이소옥사졸기, 아이소싸이아졸기, 옥사다이아졸기, 트리아졸릴기, 인돌릴기, 아이소인돌릴기, 벤조 피라졸기, 벤조 이미다졸기, 벤조 퓨릴기, 벤조 피라닐기, 벤조 싸이에닐기, 벤조 옥사졸기, 벤조 싸이아졸기, 벤조 아이소옥사졸기, 벤조 아이소싸이아졸기, 퀴놀릴기, 아이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 다이하이드로 퀴나졸리닐기, 신놀린기, 퀴녹살리닐기, 벤조 옥사지닐기, 벤조 싸이아지닐기 및
Figure pct00012
로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, R3는 존재하지 않거나 R2이고, R4는
Figure pct00013
Figure pct00014
, 및
Figure pct00015
로부터 선택된다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서, 여기서,
R1은 할로젠, 하이드록시기, C1~6 알킬기, 할로젠화 C1~6 알킬기, 하이드록시 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, 할로젠화 C1~6 알콕시기, 하이드록시 C1~6 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 모노 C1~6 알킬 아미노기, C1~6 알킬 아실 아미노기, C1~6 알킬 아실기, 아미노 아실기, C1~6 알킬 아미노 아실기, 비스 C1~6 알킬 아미노기, C2~10 알케닐기, C2~10 알키닐기, C3~12 사이클로알킬기, 3~12원 헤테로고리, 6~12원 아릴기, 5~12원 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되고,
더욱 바람직하게는, R1은 할로젠, 하이드록시기, C1~3 알킬기, 할로젠화 C1~3 알킬기, 하이드록시 C1~3 알킬기, C1~3 알콕시기, 할로젠화 C1~3 알콕시기, 하이드록시 C1~3 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 모노 C1~3 알킬 아미노기, C1~3 알킬 아실 아미노기, C1~3 알킬 아실기, 아미노 아실기, C1~3 알킬 아미노 아실기, 비스 C1~3 알킬 아미노기, C2~6 알케닐기, C2~6 알키닐기, C3~8 사이클로알킬기, 3~8원 헤테로고리, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되고,
보다 더욱 바람직하게는, R1은 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로뷰틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 트리플루오로 메틸기, 트리플루오로 에틸기, 하이드록시 메틸기, 하이드록시 에틸기, 하이드록시 프로필기, 2-하이드록시 프로필기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 아이소프로폭시기, 트리플루오로 메톡시기, 하이드록시 메톡시기, 하이드록시 에톡시기, 하이드록시 프로폭시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 메틸 아미노기, 디메틸 아미노기, 에틸 아미노기, 디에틸 아미노기, 메틸 에틸 아미노기, 메틸 아실 아미노기, 에틸 아실 아미노기, 바이닐 아실 아미노기, 메틸 아실기, 에틸 아실기, 바이닐 아실기, 아미노 아실기, 메틸 아미노 아실기, 에틸 아미노 아실기, 바이닐기, 에티닐기, C3~6 사이클로알킬기, 3~6원 헤테로고리, 6~8원 아릴기, 5~8원 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택된다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서, 여기서,
R2는 할로젠, 하이드록시기, C1~6 알킬기, 할로젠화 C1~6 알킬기, 하이드록시 C1~6 알킬기, 아미노 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, 할로젠화 C1~6 알콕시기, 하이드록시 C1~6 알콕시기, 아미노 C1~6 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 모노 C1~6 알킬 아미노기, C1~6 알킬 아실 아미노기, 아미노 C1~12 알킬 아실 아미노기, 하이드록시 아미노 C1~12 알킬 아실 아미노기, 아미노 3~6원 헤테로고리, C1~6 알킬 아실기, 아미노 아실기, C1~6 알킬 아미노 아실기, 비스 C1~6 알킬 아미노기, C2~10 알케닐기, C2~10 알키닐기, C3~12 사이클로알킬기, 3~12원 헤테로고리, 3~12원 헤테로고리 C1~6 알킬기, 아미노 C1~6 알킬 3~12원 헤테로고리, 하이드록시 C1~6 알킬 3~12원 헤테로고리, 6~12원 아릴기, 5~12원 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되며, 아미노기, 아미노 C1~6 알킬기, C1~6 알킬 아미노기, 할로젠, 하이드록시기, C1~6 알킬기, 할로젠화 C1~6 알킬기, 하이드록시 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, 할로젠화 C1~6 알콕시기, 하이드록시 C1~6 알콕시기, 아미노 C1~6 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기로 임의로 치환되어도 좋고,
더욱 바람직하게는, R2는 할로젠, 하이드록시기, C1~3 알킬기, 할로젠화 C1~3 알킬기, 하이드록시 C1~3 알킬, 아미노 C1~6 알킬기, C1~3 알콕시기, 할로젠화 C1~3 알콕시기, 하이드록시 C1~3 알콕시기, 아미노 C1~3 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 모노 C1~3 알킬 아미노기, C1~3 알킬 아실 아미노기, 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기, 하이드록시 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기, C1~3 알킬 아실기, 아미노 아실기, C1~3 알킬 아미노 아실기, 비스 C1~3 알킬 아미노기, C2~6 알케닐기, C2~6 알키닐기, C3~8 사이클로알킬기, 3~8원 헤테로고리, 3~8원 헤테로고리 C1~3 알킬, 아미노 3~6원 헤테로고리, 아미노 C1~3 알킬 3~8원 헤테로고리, 하이드록시 C1~3 알킬 3~8원 헤테로고리, 6~10원 아릴기, 5~10원 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되며, 아미노기, 아미노 C1~6 알킬기, C1~6 알킬 아미노기, 할로젠, 하이드록시기, C1~6 알킬기, 할로젠화 C1~6 알킬기, 하이드록시 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, 할로젠화 C1~6 알콕시기, 하이드록시 C1~6 알콕시기, 아미노 C1~6 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기로 임의로 치환되어도 좋고,
보다 더욱 바람직하게는, R2는 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로뷰틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 트리플루오로 메틸기, 트리플루오로 에틸기, 하이드록시 메틸기, 하이드록시 에틸기, 하이드록시 프로필기, 2-하이드록시 프로필기, 아미노 메틸기, 아미노 에틸기, 아미노 프로필기, 아미노 뷰틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 아이소프로폭시기, 트리플루오로 메톡시기, 하이드록시 메톡시기, 하이드록시 에톡시기, 하이드록시 프로폭시기, 아미노 메톡시기, 아미노 에톡시기, 아미노 프로폭시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 메틸 아미노기, 디메틸 아미노기, 에틸 아미노기, 디에틸 아미노기, 메틸 에틸 아미노기, 메틸 아실 아미노기, 에틸 아실 아미노기, 바이닐 아실 아미노기, 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기, 하이드록시 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기, 메틸 아실기, 에틸 아실기, 바이닐 아실기, 아미노 아실기, 메틸 아미노 아실기, 에틸 아미노 아실기, 바이닐기, 에티닐기, C3~6 사이클로알킬기, 3~6원 헤테로고리, 3~6원 헤테로고리 C1~3 알킬기, 아미노 3~6원 헤테로고리, 아미노 C1~3 알킬 3~6원 헤테로고리, 하이드록시 C1~3 알킬 3~6원 헤테로고리, 6~8원 아릴기, 5~8원 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되며, 아미노기, 아미노 C1~6 알킬기, C1~6 알킬 아미노기, 할로젠, 하이드록시기, C1~6 알킬기, 할로젠화 C1~6 알킬기, 하이드록시 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, 할로젠화 C1~6 알콕시기, 하이드록시 C1~6 알콕시기, 아미노 C1~6 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기로 임의로 치환되어도 좋다.
몇가지 구체적인 실시형태에 있어서, R2는 수소, 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘, 하이드록시기, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 사이클로프로필기, 사이클로뷰틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기, 트리플루오로 메틸기, 트리플루오로 에틸기, 하이드록시 메틸기, 하이드록시 에틸기, 하이드록시 프로필기, 2-하이드록시 프로필기, 아미노 메틸기, 아미노 에틸기, 아미노 프로필기, 아미노 뷰틸기, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 아이소프로폭시기, 트리플루오로 메톡시기, 하이드록시 메톡시기, 하이드록시 에톡시기, 하이드록시 프로폭시기, 아미노 메톡시기, 아미노 에톡시기, 아미노 프로폭시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 메틸 아미노기, 디메틸 아미노기, 에틸 아미노기, 디에틸 아미노기, 메틸 에틸 아미노기, 메틸 아실 아미노기, 에틸 아실 아미노기, 바이닐 아실 아미노기, 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기, 하이드록시 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기, 메틸 아실기, 에틸 아실기, 바이닐 아실기, 아미노 아실기, 메틸 아미노 아실기, 에틸 아미노 아실기, 바이닐기, 에티닐기, C3~6 사이클로알킬기, 3~6원 아자사이클로알킬기, 3~6원 아자사이클로알킬 C1~3 알킬기, 아미노 3~6원 아자사이클로알킬기, 아미노 C1~3 알킬 3~6원 아자사이클로알킬기, 하이드록시 C1~3 알킬 3~6원 아자사이클로알킬기, 6~8원 아릴기, 5~8원 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되며, 아미노기, 아미노 C1~3 알킬기, C1~3 알킬 아미노기, 할로젠, 하이드록시기, C1~3 알킬기, 할로젠화 C1~3 알킬기, 하이드록시 C1~3 알킬기, C1~3 알콕시기, 할로젠화 C1~3 알콕시기, 하이드록시 C1~3 알콕시기, 아미노 C1~3 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기로 임의로 치환되어도 좋다.
몇 가지 실시형태에 있어서, R2는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 아이소프로필기, 아제티닐기, 아제티닐 메틸기, 아제티닐 에틸기, 아제티닐 프로필기, 아미노 메틸기, 아미노 에틸기, 아미노 프로필기, 아미노 메틸 옥시기, 아미노 에틸 옥시기, 아미노 프로필 옥시기, 아미노 메틸 아마이드기, 아미노 에틸 아마이드기, 아미노 프로필 아마이드기, 아미노 뷰틸 아마이드기, 아미노 펜틸 아마이드기, 하이드록시 메틸 아마이드기, 하이드록시 에틸 아마이드기, 하이드록시 프로필 아마이드기, 아미노 아지리디닐기, 아미노 아제티닐기, 아미노 아자사이클로펜틸기로부터 선택되며, 아미노기, 아미노 C1~3 알킬기, C1~3 알킬 아미노기, 할로젠, 하이드록시기, C1~3 알킬기, 할로젠화 C1~3 알킬기, 하이드록시 C1~3 알킬기, C1~3 알콕시기, 할로젠화 C1~3 알콕시기, 하이드록시 C1~3 알콕시기, 아미노 C1~3 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기로 임의로 치환되어도 좋다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서, 여기서,
Q1은 6~18원 아릴기이며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고, Q2는 9~20원 아릴 헤테로고리, 9~20원 헤테로아릴 사이클로알킬기, 9~20원 아릴 헤테로아릴기, 9~20원 헤테로아릴 헤테로고리로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고,
더욱 바람직하게는, Q1은 6~12원 아릴기이며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고, Q2는 9~12원 아릴 헤테로고리, 9~12원 헤테로아릴 사이클로알킬기, 9~12원 아릴 헤테로아릴기, 9~12원 헤테로아릴 헤테로고리로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고,
보다 더욱 바람직하게는, Q1은 페닐기이며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고, Q2는 다이하이드로 벤조 퓨릴기, 다이하이드로 벤조 피라닐기, 다이하이드로 벤조 싸이에닐기, 벤조 옥사졸리디논기, 다이하이드로 벤조 피라졸기, 다이하이드로 벤조 이미다졸기, 다이하이드로 벤조 피라졸기, 다이하이드로 벤조 옥사졸기, 다이하이드로 벤조 싸이아졸기, 다이하이드로 벤조 아이소옥사졸기, 다이하이드로 벤조 아이소싸이아졸기, 테트라하이드로 퀴놀릴기, 테트라하이드로 아이소퀴놀릴기, 다이하이드로 퀴놀릴기, 다이하이드로 아이소퀴놀릴기, 테트라하이드로 퀴나졸리닐기, 다이하이드로 퀴나졸리닐기, 다이하이드로 신놀린기, 테트라하이드로 신놀린기, 다이하이드로 퀴녹살리닐기, 테트라하이드로 퀴녹살리닐기, 다이하이드로 벤조 옥사지닐기, 다이하이드로 벤조 싸이아지닐기, 벤조 디옥세닐기, 벤조 몰포리닐기, 벤조 옥사싸이아닐기, 테트라하이드로 피로로피라졸기, 테트라하이드로 피페리디노피라졸기, 다이하이드로 피페리디노피라졸기, 파라졸로다이하이드로 피라졸기, 인돌릴기, 아이소인돌릴기, 벤조 피라졸기, 벤조 이미다졸기, 벤조 퓨릴기, 벤조 피라닐기, 벤조 싸이에닐기, 벤조 옥사졸기, 벤조 싸이아졸기, 벤조 아이소옥사졸기, 벤조 아이소싸이아졸기, 퀴놀릴기, 아이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 다이하이드로 퀴나졸리닐기, 신놀린기, 퀴녹살리닐기, 벤조 옥사지닐기, 벤조 싸이아지닐기로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 일반식 (Ia)의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서,
Figure pct00016
여기서, R3는 존재하지 않거나 R2이고, R2는 상기 일반식 (I)에 기재된 정의를 갖고, 또한,
R4는 아미노 알킬 아실 아미노기 및 하이드록시 아미노 알킬 아실 아미노기로부터 선택된다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 일반식 (I) 또는 (Ia)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서, 여기서,
R4는 아미노 C1~12 알킬 아실 아미노기 및 하이드록시 아미노 C1~12 알킬 아실 아미노기로부터 선택되고,
더욱 바람직하게는, R4는 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기 및 하이드록시 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기로부터 선택되고,
보다 더욱 바람직하게는, R4는
Figure pct00017
Figure pct00018
, 및
Figure pct00019
로부터 선택된다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서, 여기서,
Q1은 6~18원 아릴기이며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고, Q2는 5원 헤테로아릴기이며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, L은 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2-, -(CH2)n- 및 -C(O)-로부터 선택되고,
더욱 바람직하게는, Q1은 6~12원 아릴기이며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고, Q2는 5원 헤테로아릴기이고, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, L은 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2-, -(CH2)n- 및 -C(O)-로부터 선택되고,
보다 더욱 바람직하게는, Q1은 페닐기이며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고, Q2는 이미다졸기, 피롤릴기, 퓨릴기, 싸이에닐기, 피라졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기, 아이소옥사졸기, 아이소싸이아졸기, 옥사다이아졸기 및 트리아졸기로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, L은 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH- -NHSO2-, -(CH2)n- 및 -C(O)-로부터 선택된다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 일반식 (Ib)의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서,
Figure pct00020
여기서, L은 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2-, (CH2)n- 및 -C(O)-로부터 선택되고, R5, R6은 각각 독립적으로 상기 일반식 (I)의 R2에 기재된 정의를 가진다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 일반식 (Ib)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서, 여기서, R5 는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 사이클로프로필기,
Figure pct00021
Figure pct00022
및
Figure pct00023
로부터 선택된다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 일반식 (Ib)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서, 여기서, R6 는
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
및
Figure pct00027
로부터 선택된다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서, 여기서,
Q1은 6~18원 아릴기이며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고, Q2는 5원 헤테로아릴기이며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, L은 존재하지 않고, m은 2, 3 또는 4이고,
더욱 바람직하게는, Q1은 6~12원 아릴기이며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고, Q2는 5원 헤테로아릴기이며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, L은 존재하지 않고, m은 2, 3 또는 4이고,
보다 더욱 바람직하게는, Q1은 페닐기이며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고, Q2는 이미다졸기, 피롤릴기, 퓨릴기, 싸이에닐기, 피라졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기, 아이소옥사졸기, 아이소싸이아졸기, 옥사다이아졸기 및 트리아졸기로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, L은 존재하지 않고, m은 2, 3 또는 4 이다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서, 여기서,
Q1은 9~20원 아릴 헤테로고리, 9~20원 헤테로아릴 헤테로고리이며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고, Q2는 5원 헤테로아릴기이며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, L은 존재하지 않고,
더욱 바람직하게는, Q1은 9~12원 아릴 헤테로고리 및 9~12원 헤테로아릴 헤테로고리로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고, Q2는 5원 헤테로아릴기이며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, L은 존재하지 않고,
보다 더욱 바람직하게는, Q1은 인도리닐기, 아이소인도리닐기, 벤조 다이하이드로 퓨릴기, 벤조 다이하이드로 피라닐기, 벤조 다이하이드로 싸이에닐기, 벤조 옥사졸리디논기, 벤조 다이하이드로 피라졸기, 벤조 다이하이드로 이미다졸기, 벤조 다이하이드로 피라졸기, 벤조 다이하이드로 옥사졸기, 벤조 다이하이드로 싸이아졸기, 벤조 다이하이드로 아이소옥사졸기, 벤조 다이하이드로 아이소싸이아졸기, 테트라하이드로 퀴놀릴기, 테트라하이드로 아이소퀴놀릴기, 다이하이드로 퀴놀릴기, 다이하이드로 아이소퀴놀릴기, 테트라하이드로 퀴나졸리닐기, 다이하이드로 퀴나졸리닐기, 다이하이드로 신놀린기, 테트라하이드로 신놀린기, 다이하이드로 퀴녹살리닐기, 테트라하이드로 퀴녹살리닐기, 벤조 다이하이드로 옥사지닐기, 벤조 다이하이드로 싸이아지닐기, 벤조 디옥세닐기, 벤조 몰포리닐기 및 벤조 옥사싸이아닐기로부터 선택되고, Q2는 이미다졸기, 피롤릴기, 퓨릴기, 싸이에닐기, 피라졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기, 아이소옥사졸기, 아이소싸이아졸기, 옥사다이아졸기 및 트리아졸기로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, L은 존재하지 않는다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서, 여기서,
Q1은
Figure pct00028
이고, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고, L은 존재하지 않고, Q2는 아제티닐기, 테트라하이드로 피롤릴기, 피페리딜기 및 피페라지닐로부터 선택되고, 여기서, 상기 그룹은 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, L은 존재하지 않는다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명에 따른 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물로서, 여기서,
Q1은 이미다졸기, 피롤릴기, 퓨릴기, 싸이에닐기, 피라졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기, 아이소옥사졸기, 아이소싸이아졸기, 옥사다이아졸기 및 트리아졸기로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고,
Q2는 존재하지 않고,
L은 존재하지 않는다.
몇 가지 실시형태에 있어서, 본 발명에 제공되는 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물은 일반식 (I)로 표시되는 화합물의 무기염 또는 유기염이고, 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용되는 염은 염산 염, 브롬화수소산 염, 인산 염, 아미노설폰산 염, 질산 염, p-톨루엔 설폰산 염, 벤젠 설폰산 염, p-아미노벤젠설폰산 염, 메실산 염, 황산 염, 아세트산 염, 옥살산 염, 페닐아세트산 염, 프로피온산 염, 말론산 염, 트리플루오로아세트산 염, 호박산 염, 글리콜산 염, 스테아린산 염, 아스코르브 산, 팜산 염, 하이드록시 말레산 염, 글루탐산 염, 벤조산 염, 살리실산 염, 2-아세톡시 벤조산 염, 푸마르산 염, 에탄 디설폰산 염, 옥살산 염, 하이드록시 에틸 설폰산 염, 구연산 염, D-글루콘산 염, 락트산 염, L-말릭산 염, 호박산 염, L-타르타르산 염, 푸마르산 염, α-케토글루타르산 염, 히프르산 염, 말레산 염, D-타르타르산 염이고, 바람직하게는, 염산 염, 브롬화수소산 염, 인산 염, 아미노설폰산 염, 질산 염, p-톨루엔 설폰산 염, 벤젠 설폰산 염, p-아미노벤젠설폰산 염, 메실산 염, 황산 염, 아세트산 염, 옥살산 염, 페닐아세트산 염, 프로피온산 염, 말론산 염, D-타르타르산 염 또는 트리플루오로아세트산 염 등이고, 더욱 바람직하게는, 상기 약학적으로 허용되는 염은 트리플루오로아세트산 염이다. 몇가지 구체적인 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 트리플루오로아세트산 염을 제공한다.
본 발명은 하기의 구체적인 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물을 제공한다.
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
Figure pct00032
및
Figure pct00033
.
한편, 본 발명은 본 발명의 일반식의 화합물의 제조 방법을 제공하고, 예를 들어, 본 발명의 일반식 (I)의 화합물의 제조 방법은 다음의 단계를 포함하되, 이에 국한되지 않는다.
Figure pct00034
단계 1) 식 1의 화합물과 식 2의 화합물을 반응시켜 식 3의 화합물을 생성한다.
단계 2) 식 3의 화합물을 반응시켜 식 4의 화합물을 얻는다.
단계 3) 식 4의 화합물과 식 5의 화합물을 반응시켜 식 6의 화합물을 얻는다.
단계 4) 식 6의 화합물과 식 7의 화합물을 반응시켜 식 8의 화합물을 얻는다.
단계 5) 식 8의 화합물로부터 아미노기의 보호기를 탈리하여 식 (I)의 화합물을 얻는다.
여기서, Q1, Q3, L, m은 일반식 (I)에 기재된 정의를 갖고, 식 1, 식 2, 식 5 및 식 7의 화합물은 시판되는 화합물이거나 당업자에게 관용되고 있는 다른 기술적 수단에 의해 합성되어도 좋다.
제 3 형태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물을 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
몇 가지 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물을 포함하는 의약 조성물을 제공하고, 상기 의약 조성물은 모노박탐계 항생물질를 더 포함하되 이에 국한되지 않고, 예를 들면, β-락탐 항생물질로부터 선택되는 모노박탐계 항생물질, 추가의 항생물질 및/또는 추가의 β-락타마제 억제제 및 세린 β-락타마제에 민감한 임의의 다른 화합물을 조합하여 병용한다. 몇 가지 실시형태에 있어서, 본 발명에 제공되는 의약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물을 포함하고, 페니실린, 메티실린, 옥사실린, 나프실린, 클록사실린, 디클록사실린, 플루클록사실린, 테모실린, 아목시실린, 암피실린, 아목시실린 클라불란산 칼륨, 아즐로실린, 카르베니실린, 티카르실린, 메즈록실린, 피페라실린, 세파렉신, 세팔로틴, CXA-101, 세파졸린, 세파클로, 세프록심, 세파만돌, 세포테탄, 세폭시틴, 세프트리악손, 세포탁심, 세프포독심, 세픽심, 세프타지딤, 세프토비프롤 메도카릴, 세페핌, 세프피롬, ceftaroline, 이미페넴, 메로페넴, 에르타페넴, 파로페넴, 설로페넴, 도리페넴, PZ-601 (Protez Pharmaceuticals), ME1036 (Forest Labs), BAL30072, MC-1, 토모페넴 (tomopenem), 테비페넴, 아즈트레오남, 티게모남, 노카디신 A, 타브톡시닌 (tabtoxinine), 설박탐, 타조박탐, 아비박탐 (avibactam), 아목시실린 클라불란산 칼륨, LK-157, LK-176, SA-1-204, SA-2-13, BLI-489 (Pfizer/Wyeth), BAL0029880 또는 MK7655, 아미노클리코사이드계, 스펙티노마이신계, 마크로라이드계, 케토리드계, 스트렙토그라민계, 옥사졸리디논계 (oxazolidinones), 테트라사이클린계, 플루오로퀴놀론계, 쿠마린 항생물질계, 글리코펩티드계, 리포글리코펩티드계, 니트로이미다졸계, 안사마이신계, 페닐프로페인올계, 무피로신 (mupirocyn), 포스포마이신, 토브라마이신, 리네졸리드, 댑토마이신, 반코마이신계 또는 항균제 (ANTIMICROBIAL AGENTS) 중의 1 종 또는 여러 종과 조합한다. 몇 가지 실시형태에 있어서, 본 발명에 제공되는 의약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물을 포함하고, 메로페넴, 아즈트레오남 또는 세프타지딤과 조합한다. 몇 가지 실시형태에 있어서, 본 발명에 제공되는 의약 조성물은 본 발명의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물을 포함하고, 아비박탐, 타조박탐, 설박탐 및 클라불란산과 조합한다.
몇 가지 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물 및 본 발명의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물을 포함하는 의약 조성물을 제공하고, 상기 화합물 또는 의약 조성물은 세균 감염을 치료하는 데 사용된다.
몇 가지 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물 및 약학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 경구 투여 또는 비 경구 투여에 적합한 의약품 제제를 제조할 수 있다. 투여 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강 및 구강 경로를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 상기 제제는 임의의 경로, 예를 들어, 주입 또는 보라스 주사로 상피 또는 피부 점막 (예를 들어, 구강 점막 또는 직장 등)의 흡수 경로에 의해 투여되어도 좋다. 전신적 또는 국소적으로 투여되어도 좋다. 경구 투여 제제의 예로서 고체 제형 또는 액체 제형을 포함하고, 구체적으로, 정제, 환제, 과립제, 분제, 캡슐제, 시럽제, 유제, 현탁제 등을 포함한다. 상기 제제는 해당 기술분야에서 알려진 방법에 의해 제조되어도 좋고, 또한, 의약품 제제 분야에서 일반적으로 사용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함한다.
제 4 형태에 따르면, 본 발명은 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물 또는 이들을 포함하는 의약 조성물의 세균 감염을 치료하기 위한 방법 및 세균 감염을 치료하기 위한 약물의 제조에서의 사용을 제공한다.
몇가지 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 세균 감염 (세균 감염증)은 그람음성균에 의한 감염이고, "그람음성 감염"이라고도 하고, 여기서, 상기 그람음성균은 시트로박터속, 엔테로박터속, 에스케리키아속 (Escherichia), 클레브시엘라속 (Kle bsiella), 모르가넬라속 (Morganella), 프로테우스속 (Proteus), 살모넬라속 (Salmonella), 세라티아속, 슈도모나스속, 아시네토박터속, 박테로이데스속 (Bacteroides), 부르크홀데리아속 (Burkholderia), 캄필로박터속 (Campylobacter), 네이세리아속 (Neisseria) 및 스테노트로포모나스속으로부터 선택된 것일 수 있다. 특히, 시트로박터속, 엔테로박터속, 에스케리키아속, 클레브시엘라속, 모르가넬라속, 프로테우스속, 살모넬라속, 세라티아속, 슈도모나스속 또는 아시네토박터속의 종류에 의한 세균 감염을 치료할 수 있다. 상기 치료에 대해서, 특정 세균 종류은 시트로박터 프레운디이, 시트로박터 코세리 (Citrobacter koseri), 엔테로박터 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 엔테로박터 파에칼리스 (Enterobacter faecalis), 엔테로박터 파에시움 (Enterobacter faecium), 대장균 (Escherichia coli), 폐렴간균 (Klebsiella pneumoniae), 클레브시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca), 모루가넬라 모루가니이 (Morganella morganii), 프로테우스 미라빌리스 (Proteusmirabilis), 살모넬라 종, 세라티 아마르세센스 (Serrati amarcescens), 녹농균, 아시네토박터 바우만니이 (Acinetobacter baumanii), 박테로이데스 비비우스 (Bacteroides bivius), 박테로이데스 프라길리스 (Bacteroides fragilis), 부르크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia), 캄필로박터 제주니 (Campylobacter jejuni), 네이세리아 고노레아에 (Neisseria gonorrhoeae) 및 스테노트로포모나스 말토필리아(Stenotrophomonas maltophilia)를 포함한다. 다른 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 세균 감염은 약제내성 미생물 (다중약제내성 미생물을 포함함)에 의한 감염이다. 다른 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 세균 감염은 다중약제내성 미생물에 의한 감염이다. 다른 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 그람음성 감염은 1종 또는 복수종의 항생물질에 내성이 있는 감염이다. 다른 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 그람음성 감염은 다종의 약물에 내성이 있는 감염이다.
일부 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명의 화합물은 살모넬라속 (Salmonella), 대장균, 폐렴간균, 프로테우스속 (Proteus), 엔테로박터속 (Enterobacter), 세라티아속 (Serratia), 시트로박터속 (Citrobacter)을 포함한 장내 세균과 (Enterobacteriaceae), 기존의 모노박탐계 항생물질, 예를 들어 아즈트레오남에 그다지 민감하지 KPC생산 폐렴간균 등과 같은 병원체 및 녹농균 (Pseudomonas aeruginosa), 아시네토박터속 (Acinetobacter), 부르크홀데리아속 (Burkholderia), 모락셀라속 (Moraxella) 및 스테노트로포모나스속를 포함한 비 발효균 등의 세균에 의한 감염을 치료하기 위해 사용된다.
일부 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물 및 이들을 포함하는 의약 조성물의 세균 감염을 치료하기 위한 방법 및 세균 감염을 치료하는 약물을 제조하는 것을 위한 사용을 제공하고, 여기서, 상기 세균 감염은 부인과 감염, 호흡기 감염 (RTI), 요로 감염 (UTI), 복잡성 요로 감염 (신우 신염 포함), 성병, 만성 기관지염의 급성 발작 (ACEB), 급성 중이염, 급성 부비동염, 약제내성 세균에 의한 감염, 카테터 관련 패혈증, 연성 하감, 클라미디아, 폐렴, 전립선 염, 시중 폐렴 (CAP), 복잡성 피부 및 피부 조직 감염, 비 복잡성 피부 및 피부 조직 감염, 피부 및 연조직 감염, 심내막염, 발열성 호중구 감소증, 임균 수막염, 임균성 요도염, 원내 폐렴 (HAP), 인공 호흡기 관련 폐렴 (VAP), 골수염, 원발성 또는 속발성 혈액 감염 (패혈증), 매독, 복강내 감염, 복잡성 복강내 감염, 수술 관련 감염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 일부 바람직한 실시형태에 있어서, 본 발명은 본 발명의 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물, 이들을 포함하는 의약 조성물의 세균 감염을 치료하기 위한 방법 및 세균 감염을 치료하는 약물에서의 사용을 제공한다. 여기서, 상기 세균 감염은 시중 폐렴 (CAP), 원내 폐렴 (HAP), 인공 호흡기 관련 폐렴 (VAP), 원발성 또는 속발성 혈액 감염 (패혈증), 복잡성 요로 감염 (신우 신염을 포함), 복잡성 복강내 감염, 수술 관련 감염 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
일 실시형태에 있어서, 본 발명은 세균 감염의 대상에 추가의 항생물질과 조합한 유효량의 일반식 (I)의 화합물 또는 그약학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는 상기의 1종 또는 여러 종류의 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 이 실시형태의 일 형태에 따르면, 해당 추가의 항생물질는 β-락탐 항생물질이다. 이 실시형태의 일 형태에 따르면, 해당 추가의 항생물질는 페니실린 결합 단백질 억제제이다.
용어의 정의
반대의 기술이 없는 한, 명세서 및 특허청구범위에서 사용되는 용어는 이하의 의미를 갖는다.
본 발명의 화합물의 "수소", "탄소", "산소"는 모든 동위원소를 포함한다. 동위원소는 원자수가 같지만 질량수가 다른 원자를 포함한다고 이해해야 한다. 예를 들어, 수소의 동위원소는 프로튬, 삼중수소 및 이중수소를 포함하고, 탄소의 동위원소는 12C, 13C 및 14C를 포함하고, 산소의 동위원소는 16O 및 18O 등을 포함한다.
본 발명의 "할로젠"은 플루오린, 염소, 브로민, 아이오딘를 가리킨다. 본 발명의 "할로젠화"은 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘로 치환되는 것을 가리킨다.
본 발명에서 "알킬기"는 직쇄 또는 분지쇄의 포화지방 탄화수소 원자단를 가리키고, 바람직하게는, 1~6 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 원자단이고, 더욱 바람직하게는, 1~3 개의 탄소원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 원자단이고, 비제한적인 예로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 아이소프로필기, n-뷰틸기, 아이소뷰틸기, tert-뷰틸기, sec-뷰틸기, n-펜틸기, 1,1-디메틸 프로필기, 1,2-디메틸 프로필기, 2,2-디메틸 프로필기, 1-에틸 프로필기, 2-메틸 뷰틸기, 3-메틸 뷰틸기, n-헥실기 등을 포함한다. 알킬기는 치환되거나 치환되지 않아도 좋고, 치환되는 경우, 치환기는 이용 가능한 임의의 결합점에 위치할 수 있다.
본 발명의 "카보닐기", "아실기"는 모두 -C(O)-를 가리킨다.
본 발명의 "할로젠화 알킬기"은 적어도 하나의 할로젠으로 치환된 알킬기를 가리킨다.
본 발명의 "하이드록시 알킬기"은 적어도 하나의 하이드록시기로 치환된 알킬기를 가리킨다.
본 발명의 "알콕시기"는 -O-알킬기를 가리킨다. 알콕시기의 비제한적인 예로서, 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, n-프로폭시기, 아이소프로폭시기, 이소뷰톡시기, sec-뷰톡시기 등을 포함한다. 알콕시기는 임의로 치환되거나 치환되지 않아도 좋고, 치환되는 경우, 치환기는 이용 가능한 임의의 결합점에 위치할 수 있다.
본 발명의 "사이클로알킬기"는 고리형태의 포화탄화수소 원자단를 가리킨다. 적당한 사이클로알킬기는, 예를 들면 사이클로프로필기, 사이클로뷰틸기, 사이클로펜틸기, 사이클로헥실기 등의 치환 또는 무치환의 3~12 개의 탄소원자를 갖는 단환, 이환 또는 삼환 포화탄화수소 원자단일 수 있다.
본 발명의 "헤테로고리"는 1~4 개의 헤테로 원자 (여기서, 각각 독립적으로 질소, 산소, 황, 붕소, 인 및 규소로부터 선택된다)을 갖는 3~20원 비방향족 고리계의 원자단 ("3~20원 헤테로고리")를 가리킨다. 하나 또는 복수의 질소 원자를 포함하는 헤테로고리 원자단에서, 원자가가 허용되는 한, 결합점은 탄소 또는 질소 원자이어도 좋다. 헤테로고리 원자단은 포화 또는 부분적으로 불포화이어도 좋다. 헤테로고리의 각 예는 임의로 치환되거나 치환되지 않아도 좋고, 치환되는 경우, 치환기는 이용 가능한 임의의 결합점에 위치할 수 있다.
본 발명의 "아릴기"은 단일 고리 또는 축합 다환을 포함할 수 있는 방향족계, 바람직하게는 단일 고리 또는 축합 이환을 포함하는 방향족계를 가리키고, 6~18 개의 탄소원자를 포함하고, 바람직하게는 약 6~12 개의 탄소원자를 포함한다. 적절한 아릴기는 페닐기, 나프탈렌기, 안트라센기, 테트라하이드로 나프탈렌기, 플루오렌기, 인단기를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 아릴기는 임의로 치환되거나 치환되지 않아도 좋고, 치환되는 경우치환기는 이용 가능한 임의의 결합점에 위치할 수 있다.
본 발명의 "헤테로아릴기"은 적어도 하나의 탄소원자가 헤테로 원자로 치환된 아릴기를 가리키고, 5~20 개의 원자로 구성되고 (5~20원 헤테로아릴기), 더욱 바람직하게는, 5~12 개의 원자로 구성되고 (5~12원 헤테로아릴기), 상기 헤테로 원자는 O, S, N이다. 본 발명의 "5원 헤테로아릴기"는 5 개의 원자로 구성된 단환 방향족계를 가리키고, 이미다졸기, 피롤릴기, 퓨릴기, 싸이에닐기, 피라졸기, 옥사졸기, 싸이아졸기 아이소옥사졸기, 아이소싸이아졸기, 옥사다이아졸기 및 트리아졸기를 포함하나 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 "아릴 헤테로아릴기", "헤테로아릴 헤테로아릴기"는 인돌릴기, 아이소인돌릴기, 벤조 피라졸기, 벤조 이미다졸기, 벤조 퓨릴기, 벤조 피라닐기, 벤조 싸이에닐기, 벤조 옥사졸기, 벤조 싸이아졸기, 벤조 아이소옥사졸기, 벤조 아이소싸이아졸기, 퀴놀릴기, 아이소퀴놀릴기, 퀴나졸리닐기, 다이하이드로 퀴나졸리닐기, 신놀린기, 퀴녹살리닐기, 벤조 옥사지닐기, 벤조 싸이아지닐기, 이미다졸 피리딜기, 피리미도 피라졸기, 피리미도 이미다졸기 등을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 헤테로아릴기는 임의로 치환되거나 치환되지 않아도 좋고, 치환되는 경우, 치환기는 이용 가능한 임의의 결합점에 위치할 수 있다.
본 발명의 "이성질체"는 동일한 분자식을 갖지만 성질 상 또는 그 원자의 결합 배열에 또는 그 원자의 공간 배열에서 다른 화합물이다. 입체 이성질체는 그 원자의 공간 배열에서 다른 이성질체이다. 서로 거울상 관계없는 입체 이성질체는 부분 입체 이성질체이고, 서로 대칭을 거듭할 수 없는 입체 이성질체는 거울상 이성질체이다. 화합물이 비대칭 중심을 갖는 경우, 예를 들어, 4 개의 기본으로 결합되는 경우, 한 쌍의 거울상 이성질체의 존재가 가능하다. 거울상 이성질체는 그 비대칭 중심의 절대 위치를 특징으로 하고, 또한, Cahn 및 Prelog의 R- 및 S- 순위 규칙 또는 분자의 편광면을 을 회전시키는 방법에 의해 기술되고, 우회전성 또는 좌회전성 (각각 (+) 또는 (-) - 이성질체)인 것으로 지정된다. 카이랄성 화합물은 단일 거울상 이성질체 또는 그 혼합물로서 존재할 수 있다. 동량의 거울상 이성질체를 포함하는 혼합물은 "라셈 혼합물"로 불린다.
본 발명의 "약학적으로 허용되는 염"은 포유 동물의 체내에 사용되는 경우에 안전성 및 유효성이 있고, 또한 본래의 생물학적 활성을 갖는 본 발명의 화합물의 염을 가리킨다.
본 발명의 "용매화물"은 일반적인 의미에서 용질 (예를 들어, 활성 화합물, 활성 화합물의 염) 및 용매 (예를 들면, 물)를 조합에 의해 형성되는 보합체를 가리킨다. 용매는 당업자에게 알려져 있거나 결정하기 쉬운 용매를 가리킨다. 물의 경우 용매화물은 일반적으로 수화물, 예를 들어 반수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물 또는 그 대체물 등으로 불린다.
화학식 (I)을 갖는 화합물의 체내 작용은 화학식 (I)을 갖는 화합물을 투여 한 후 인간이나 동물의 체내에서 형성되는 1종 또는 복수종의 대사물에 의해 부분적으로 발휘되어도 좋다. 위와 같이, 화학식 (I)을 갖는 화합물의 체내 작용은 전구체 화합물 ("전구약물")의 대사에 의해 발휘되어도 좋다. 본 발명의 "전구약물"는 생체중의 생리적 조건에서 효소나 위산 등과의 반응을 통해 일반식 (I)의 화합물로 변환되는 화합물, 즉 효소의 산화, 환원, 가수분해 등 에 의해 식 (I)의 화합물로 변환되는 화합물 및/또는 위산 등의 가수분해 반응 등에 의해 식 (I)의 화합물로 변환되는 화합물 등을 가리킨다.
본 발명의 "결정"은 그 내부 구조가 삼차원적으로 구성 원자 (또는 집단)의 규칙적인 반복으로 형성된 고체를 가리키고, 이러한 규칙적인 내부 구조를 갖지 않는 비정질 고체와는 다르다.
본 발명의 "의약 조성물"은 본 발명에 기재되는 화합물 중 하나를 포함하고, 대응되는 이성질체, 전구약물, 용매화물, 약학적으로 허용되는 염 또는 그 화학적 보호 형태, 및 일종 이상의 종의 약제 학적으로 허용되는 담체 및/또는 다른 일종 또는 복수종의 약물을 포함하는 혼합물을 가리킨다. 의약 조성물의 목적은 화합물의 생체에 투여를 촉진하는 것이다. 상기 조성물은 일반적으로 일종 또는 복수종의 키나제 개재성 질환을 치료 및/또는 예방하기 위한 약물의 제조에 사용된다.
본 발명의 "약학적으로 허용되는 담체"는 유기체에 대해 현저한 자극성을 일으키지 않고 투여되는 화합물의 생물학적 활성 및 특성을 방해하지 않는 담체를 가르키며, 임의의 일반적인 담체가 본 발명의 화합물과 상용하는 한, 모든 용매, 희석제 또는 기타 부형제, 분산제, 계면 활성제, 등장화제, 증점제 또는 유화제, 방부제, 고체 바인더, 윤활제 등을 포함한다. 약학적으로 허용되는 담체의 예로서 유당, 포도당, 자당 등의 당류, 옥수수 녹말 및 감자 녹말 등의 녹말, 카복실 메틸 셀룰로오스 소듐, 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트 등의 셀룰로오스와 그 유도체, 맥아, 젤라틴을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 "부형제"는 의약 조성물에 첨가되어 화합물의 투여를 더욱 촉진하는 불활성 물질을 가리킨다. 부형제는 탄산 칼슘, 인산 칼슘, 각종 당류, 각종 녹말, 셀룰로오스 유도체, 젤라틴, 식물성 기름, 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다.
본 발명의 "감염"은 보호되는 약물과 페니실린 결합 단백질의 억제제와의 결합 또는 그 자체에 의해 치료될 수 있는 여러가지 세균에 의해 발생될 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "세균 감염의 대상"이라 함은 동물을 가리킨다. 일부 형태에서, 상기 동물은 포유 동물이다. 개체는 예를 들어, 영장류 동물 (예를 들어 인간), 소, 양, 염소, 말, 개, 고양이, 토끼, 쥐, 쥐, 물고기, 새 등을 가리킨다. 일 실시형태에 있어서, 상기 개체는 인간이다.
일 실시형태에 있어서, 본 명세서에서 사용되는 용어 "치료"는 상기 질환 또는 장애를 개선하는 것 (즉, 상기 질환 또는 그 적어도 하나의 임상 증상의 진행을 둔화 또는 억제 또는 감소)을 가리킨다. 다른 일 실시형태에 있어서, "치료"는 환자에게 인식되지 않을 수 있는 생체 파라미터를 포함하는 적어도 하나의 생체 파라미터를 경감 또는 개선하는 것을 가리킨다. 다른 일 실시형태에 있어서, "치료"는 신체적으로 (예를 들어, 인식 가능한 증상을 안정화), 생리 학적으로 (예를 들면, 신체 파라미터를 안정화) 또는 그 모두에 있어서, 상기 질환 또는 장애를 조정하는 것을 가리킨다. 추가의 실시예에서, "치료"는 상기 질환 또는 장애의 발작 또는 발생 또는 진행을 예방 또는 지연시키는 것을 가리킨다.
이하, 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이러한 실시예에 한정되는 것은 아니다. 이하의 실시예에 사용되는 재료는 특별히 설명되어 있지 않는 한, 모두 시판되는 것이다.
실시예 1 : (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-((1-(3-아미노 프로필)-2-(아제티딘-3-일 메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)카르바모일)페녹시)-1-카복실 에톡시)이미노)-2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 염
Figure pct00035
단계 1 : (R)-(1,3-디하이드록시-3-메틸 뷰테인-2-일)카르밤산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00036
질소가스 분위기에서, (tert-뷰톡시 카보닐)-D-세린 메틸 에스터 (70g, 0.32mol)을 테트라하이드로퓨란 (2L)에 용해하고, -78℃에서 메틸 브로민화 마그네슘 (500mL, 0.166mol, 3.0M)를 첨가한 후, 실온까지 승온하여 실온에서 2 시간 동안 반응시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 반응 종료를 모니터링한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하고, 유기상을 합쳐 포화 식염수로 세척하고, 무수 황산 소듐으로 건조시킨 후 여과하고, 여액을 농축하여 목표 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 220.2 [M+H]+.
단계 2 : (S)-2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)-3-하이드록시-3-메틸 뷰탄산의 제조
Figure pct00037
(R)-(1,3-디하이드록시-3-메틸 뷰테인-2-일)카르밤산 tert-뷰틸 에스터 (45g, 0.20mol)을 아세토니트릴 (800mL) 및 인산 완충 용액 (800mL, 0.67M, pH6. 8)에 용해하고, 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘 산화물 (3.1g, 0.02mol)을 첨가하고, 35℃로 승온하고, 아염소산 소듐 (46.6g, 물 200mL에 용해함)을 첨가한 후, 희석된 하이포아염소산 소듐 용액 (구매한 하이포아염소산 소듐 용액 3mL을 물 100mL에 용해함)를 첨가했다. 35℃에서 하룻밤 반응시키고, 박층 크로마토그래피에 의해 반응 종료를 모니터링한 후, 구연산으로 pH를 3으로 조정하고, 포화 염화 소듐 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 합쳐 농축하고, 탐산 소듐 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하고, 수상을 0℃까지 강온시키고, 2.0M의 질산으로 pH를 3으로 조정하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 유기상을 합쳐 건조하고, 농축하여 목표 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 232.2 [M-H]-.
단계 3 : (S)-(1-((벤질옥시)아미노)-3-하이드록시-3-메틸-1-옥소 뷰테인-2-일)카르밤산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00038
(S)-2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)-3-하이드록시-3-메틸 뷰탄산 (22g, 94mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드 (250mL)에 용해하고, 1-(3-디메틸 아미노 프로필)-3-에틸 카르보 디이미드 염산 염 (19.89g, 103mmol) 및 1-하이드록시 벤조 트리아졸 (14g, 103mmol)을 첨가하고, 실온에서 30 분간 교반하고, O-페닐 하이드록시 아민 염산 염 (16.5g, 103mmol)) 및 탄산 소듐 (30g, 283mmol))를 첨가하여 실온에서 24 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하고, 유기상을 합쳐 건조, 농축하고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 목적 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 339.2 [M+H]+.
단계 4 : (S)-(N-벤질옥시-4,4-디메틸 아제티딘-2-온-3-일)카르밤산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00039
(S)-(1-((벤질옥시)아미노)-3-하이드록시-3-메틸-1-옥소 뷰테인-2-일)카르밤산tert-뷰틸 (22g, 65mmol)을 피리딘 (200mL)에 용해하고, 0℃에서 피리딘 삼산화 황 (13.4g, 84mmol)을 배치로 첨가하여 첨가한 후 55℃로 승온하여 2 시간 반응시켰다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고, 용액 (탄산 포타슘 54g을 300mL 물에 용해한 것) 및 아세트산 에틸 (100mL)를 첨가하고 2 시간 동안 환류시켰다. 반응 종료 후 실온까지 강온시키고 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 추출하고 유기상을 합쳐 건조, 농축하고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 고체 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 321.2 [M+H]+.
단계 5 : (S)-(1-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-3-일)카르밤산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00040
(S)-(N-벤질옥시-4,4-디메틸 아제티딘-2-온-3-일) 카르밤산 tert-뷰틸 (8.5g, 26mmol)을 메탄올 (90mL)에 용해하고, 5 % 팔라듐 탄소 (0.85g, 50 %의 물을 함유하는 것)을 첨가하고 수소 가스로 치환하여 실온에서 1 시간 반응시켰다. 반응 종료 후, 팔라듐 탄소를 여과하고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하여 목표 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 231.1 [M+H]+.
단계 6 : (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 수소 염의 제조
Figure pct00041
(S)-(1-하이드록시-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-3-일)카르밤산 tert-뷰틸 (5g, 21mmol)을 피리딘 (50mL)에 용해하고, 0℃에서 피리딘 삼산화 황 (3.9g, 24mmol)을 배치로 첨가하고 첨가한 후 55℃로 승온하여 2 시간 반응시켰다. 감압하에서 증류하여 용매를 제거했다. 해당 고체를 포화 인산 이수소 포타슘 수용액 (400mL)에 용해하고, 염화 메틸렌을 첨가하여 추출하고 수상을 0℃까지 강온시키고, 황산 수소 테트라-n-뷰틸 암모늄 (8.5g, 214mmol)을 첨가하여 0~5℃에서 1 시간 반응시켜, 염화 메틸렌을 첨가하여 추출하고 유기상을 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 소듐으로 건조 및 농축 하였다. 얻어진 고체에 폼산 (50mL)을 첨가하여 실온에서 4 시간 반응시켜 고체를 석출시켰다. 염화 메틸렌에 녹여 0~4℃까지 강온시키고 고체를 여과하고 진공 건조하여 흰색의 고체 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 211.2 [M+H]+.
단계 7 : 2-(2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)싸이아졸-4-일)-2-옥소 아세트산 에틸의 제조
Figure pct00042
2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)-2-옥소 아세트산 에틸 (10g, 50mmol)을 아세토니트릴 (250mL)에 용해하고 디탄산 디tert-뷰틸 (23.2mL, 100mmol), 테트라메틸 에틸렌 디아민 (9.8mL, 65mmol)을 첨가하여 실온에서 3 시간 동안 반응시키고, 감압하에서 증류하여 용매를 제거하고 1N 염산 및 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하고 유기상을 포화 탄산 수소 소듐, 포화 식염수로 세척하고 황산 소듐으로 건조하고 농축한 후 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 백색의 목적 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 301.2 [M+H]+.
단계 8 : 2-(2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)싸이아졸-4-일)-2-옥소 아세트산의 제조
Figure pct00043
2-(2-((tert-뷰톡시 카보닐) 아미노)싸이아졸-4-일)-2-옥소 아세트산 에틸 (10g, 50mmol)을 테트라하이드로퓨란 (150mL)/메탄올 (50mL)에 용해하고, 수산화 소듐 수용액 (68mL, 1M, 68mmol)을 첨가하여 실온에서 4 시간 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하고 수상을 합쳐 1N 염산으로 pH를 3으로 조정하고 물과 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하고 유기상을 합쳐 건조, 농축하여, 백색의 목적 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 271.2 [M-H]-.
단계 9 : tert-뷰톡시 카보닐-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-프로필 아민의 제조
Figure pct00044
500mL의 단구 플라스크에 4-니트로 피라졸 (10g, 88.5mmol) 및 tert-뷰톡시 카보닐-3-브로모 프로필 아민 (20.6g, 86.6mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드 (150mL)에 용해하고, 탄산 포타슘 (30.5g, 0.221mol)을 첨가하고 90℃에서 하룻밤 가열 교반하였다. 반응 종료 후, 물과 아세트산 에틸을 첨가하여 추출하고 유기상을 합쳐 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 소듐으로 건조, 회전 건조시켜 백색 결정 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 271.2 [M+H]+.
단계 10 : tert-뷰톡시 카보닐-3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1-프로필 아민의 제조
Figure pct00045
100mL의 단구 플라스크에 tert-뷰톡시 카보닐-3-(4-니트로-1H-피라졸-1-일)-1-프로필 아민 (1.5g, 5.6mmol)을 메탄올 (20mL)에 용해하고 젖은 10% 팔라듐 탄소 (100mg)을 가하고 수소 풍선과 연결하여 3 회 교체하고 실온에서 교반하여 하룻밤 반응시켰다. 반응 종료 후 흡인 여과하고 여액을 회전 건조시켜 실리카에 부착된 모래를 만들고, 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 붉은 점조물인 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 241.2 [M+H]+.
단계 11 : tert-뷰톡시 카보닐-3-트리플루오로 메탄설포닐 옥시 메틸 아제티딘의 제조
Figure pct00046
100mL의 삼구 플라스크에 3-하이드록시 아제티딘 (1.5g, 8mmol)을 무수 염화 메틸렌 (25mL)에 용해하고, 아르곤 기체로 3 회 교체하여 -78℃까지 냉각하고, 2,6- 디메틸 피리딘 (1.4mL, 12mmol) 및 트리플루오로 메탄설폰산 무수물 (1.62mL, 9.6mmol)을 순차적으로 주입하였다. -65℃ 이하의 온도로 유지하면서 1h 반응시켜 TLC로 반응을 모니터링했다. 반응 종료 후, 포화 구연산 수용액을 첨가하여 반응을 정지시키고, 포화 식염수를 넣고 분액하고, 수상을 염화 메틸렌으로 1 회 추출하고 유기상을 합쳐 무수 황산 소듐으로 건조하고 회전 건조시켜 즉시 다음 반응에 사용하였다.
단계 12 : (S)-3-(4- 브로모 페녹시)-1,2-프로필렌 글리콜의 제조
Figure pct00047
1000mL의 단구 플라스크에, p-브로모 페놀 (133.6g, 0.772mol) 및 (S)-글리시돌 (60g, 0.811mol)를 무수 에탄올 (250mL)에 용해하고, 트리에틸 아민 (5.4mL, 39mmol)를 첨가하여 촉매하고 85℃에서 7h 환류 반응시켜 반응 종료 후 농축하여 300mL의 염화 메틸렌을 첨가하여 분산하고 흡인 여과하고 여과 케이크를 건조하여 백색 분말의 목적 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 247.2 [M+H]+.
단계 13 : (R)-3-(4- 브로모페녹시)-2-하이드록시 프로피온산의 제조
Figure pct00048
2000mL의 단구 플라스크에 (S)-3-(4-브로모페녹시)-1,2-프로필렌 글리콜 (20g, 81mmol), 2,2,6,6-테트라메틸 피페리딘 산화물 (947mg 6 .07mmol), 아세토니트릴 (300mL), 인산 완충 용액 (pH6.8,0.67M, 210mL) 및 아염소산 소듐 수용액 (2.5M, 97mL)을 첨가하고 35℃에서 교반하면서 하이포아염소산 소듐 용액 (시판 35 % 유효 염소 용액 0.5mL를 15mL의 물에 희석)을 서서히 적하했다. 35℃로 유지하면서 10h 반응시켜 TLC로 반응을 모니터링하고 반응 종료 후 구연산과 아세트산 에틸을 첨가하여 반응을 중지하고 수상을 pH 3에 조정했다. 분액하고 수상을 아세트산 에틸로 2 회 추출하고 유기상을 합쳐 무수 황산 소듐으로 건조하고 회전 건조시킨 후, 포화 탄산 소듐 용액에 용해하고 적당량의 아세트산 에틸로 추출하고, 인산으로 수상을 pH3로 조정하고 아세트산 에틸로 3 회 추출하고, 건조하고 회전 건조시켜 밝은 갈색 고체의 목적 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 259.0 [M-H]-.
단계 14 : (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00049
1000mL의 단구 플라스크에 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 (20g, 77mmol) 및 트리클로로 아세틸이미드산 tert-뷰틸 에스터 (67g, 307mmol)을 테트라하이드로퓨란 (300mL)에 용해하고, 45℃에서 2 일간 교반하면서 반응시켰다. 반응 종료 후 반응액을 회전 건조시켜 실리카에 부착된 모래를 만들고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 백색 고체 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 315.0 [M-H]-. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 - 7.35 (m, 2H), 6.86 - 6.77 (m, 2H), 4.39 (dt, J = 6.2, 3.1 Hz, 1H), 4.22 (qd, J = 9.7, 3.1 Hz, 2H), 3.24 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 1.50 (s, 9H).
단계 15 : (S)-3-(4-브로모페녹시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)프로피온산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00050
100mL의 단구 플라스크에 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸 (1g, 3.8mmol), N-하이드록시 프탈이미드 (1.25g, 7.67mmol), 트리페닐 포스핀 (2g, 7.63mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (25mL)에 용해하고, 아르곤 기체로 3 회 교체하고 아조디카복실산 디아이소플로필 에스터 (1.5mL, 7.65mmol)을 적하하여 실온에서 교반하여 밤새 반응시켰다. 반응 종료 후 여액을 농축하고 정제하여 옅은 노란색의 점조물인 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 462.3 [M+H]+.
단계 16 : (S)-4-(3-(tert-뷰톡시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소 프로폭시)벤조산의 제조
Figure pct00051
100mL의 단구 플라스크에 (S)-3-(4-브로모페녹시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)프로피온산 tert-뷰틸 (2.2g, 4.76mmol), 아세트산 팔라듐 (50mg, 0.22mmol), 4,5-비스 디페닐 포스피노-9,9-디메틸 잔텐 (0.27g, 0.47mmol), 폼산 (0.36mL, 9.5mmol) 트리에틸 아민 (1.3mL, 9.5mmol), 아세트산 무수물 (0.88mL, 9.5mmol) 및 tert-뷰탄올 (0.88mL, 9.5mmol)을 톨루엔 (30mL)에 용해하고, 아르곤 기체로 3 회 치환하고, 90℃로 가열 교반하면서 밤새 반응시켰다. 반응 종료 후, 회전 건조하여 톨루엔을 제거하고 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여, 불용 물을 걸러내고 아세트산 에틸로 추출하고 유기상을 합쳐 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 소듐으로 건조, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 황색 고체 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 426.2 [M-H]-.
단계 17 : (S)-3-(4-((1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)카르바모일)페녹시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)프로피온산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00052
100mL의 단구 플라스크에 이전 단계에서 얻어진 (S)-4-(3-(tert-뷰톡시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소 프로폭시) 벤조산 (1.8g, 4.2mmol), tert-뷰톡시 카보닐-3-(4-아미노-1H-피라졸-1-일)-1-프로필 아민 (1g, 4.2mmol), 2-(4-아조 벤조 트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸 우레아 헥사플루오로 포스페이트 (1.93g, 5.08mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸 아민 (1.35mL, 8.4mmol)을 무수 염화 메틸렌 (30mL)에 용해하여 실온에서 5h 반응시켰다. 반응 종료 후, 유기상을 회전 건조시켜 아세트산 에틸로 추출하고 유기상을 합쳐 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 소듐으로 건조, 농축하고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 노란색 점성 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 650.3 [M+H]+.
단계 18 : (S)-4-(4-(3-(tert-뷰톡시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소 프로폭시)벤즈아미드)-1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-뷰톡시 카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로 메탄 술폰산 염의 제조
Figure pct00053
100mL의 단구 플라스크에 (S)-3-(4-((1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)카르바모일)페녹시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)프로피온산 tert-뷰틸 (1.05g, 1.54mmol, 조제품)과 탄산 수소 소듐 (1.36g, 15.4mmol)과 아세토니트릴 (50mL)를 혼합하여 60℃로 가열하고 1h에 새로 제조한 tert-뷰톡시 카보닐-3-트리플루오로 메탄설포닐 옥시 메틸 아제티딘 (2.7g, 8.46mmol)을 배치로 첨가하여 3h 반응시켰다. 반응 종료 후 흡인 여과하고 여액을 회전 건조시켜 실리카에 부착된 모래를 만들고 컬럼 크로마토그래피로 옅은 노란색의 점성 조 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 819.9 [M+H]+.
단계 19 : (S)-4-(4-(2-(아미노 옥시)-3-(tert-뷰톡시)-3-옥소 프로폭시) 벤즈아미드)-1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-뷰톡시 카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로 메탄 술폰산 염의 제조
Figure pct00054
50mL의 단구 플라스크에 (S)-4-(4-(3-tert-뷰톡시-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소 프로폭시)벤즈아미드)-1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-뷰톡시 카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로 메탄 술폰산 염 (1.04g, 1.07mmol)을 메탄올 (10mL)에 용해하고 7N 암모니아-메탄올 용액 (1.2mL, 9.6mmol)를 첨가하여 실온에서 2 일 동안 반응시켰다. 반응 종료 후, 회전 건조시켜 실리카에 부착된 모래를 만들고 컬럼 크로마토그래피로 옅은 노란색의 점성 고체 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 689.8 [M+H]+.
단계 20 : (S,Z)-4-(4-(3-(tert-뷰톡시)-2-((((2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)싸이아졸-4-일)(카복실)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소 프로폭시)벤즈아미드)-1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-뷰톡시 카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로 메탄 술폰산 염의 제조
Figure pct00055
50mL의 단구 플라스크에 (S)-4-(4-(2-(아미노 옥시)-3-(tert-뷰톡시)-3-옥소 프로폭시) 벤즈아미드)-1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-뷰톡시 카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로 메탄 술폰산 염 (375mg, 0.45mmol) 및 먼저 제조한 2-(2- ((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)싸이아졸-4-일)-2-옥소 아세트산염 (128mg, 0.47mmol)을 염화 메틸렌 (6mL) 및 메탄올 (14mL)에 용해하고, 실온에서 교반하면서 2h 반응시켰다. 반응 종료 후 그대로 회전 건조시켜 옅은 노란색의 고체 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 943.5 [M+H]+.
단계 21 : (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-뷰톡시)-3-(4-((1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-뷰톡시 카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)카르바모일)페녹시)-1-옥소 프로페인-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)싸이아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1-일 황산 염의 제조
Figure pct00056
100mL의 단구 플라스크에 (S,Z)-4-(4-(3-(tert-뷰톡시)-2-((((2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)싸이아졸-4-일)(카복실)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소 프로폭시)벤즈아미드)-1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-뷰톡시 카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로 메탄 술폰산 염 (456mg, 0.42mmol), 트리피롤리디노 브로민화 포스포늄 헥사플루오로 인산 염 (252mg, 0.54mmol) 및 (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 수소 염 (92mg, 0.44mmol)을 아세토니트릴 (15mL)에 용해하고, N,N-디아이소프로필 에틸 아민의 아세트산 에틸 (140μL 0. 8mmol)을 적하하여 실온에서 교반하여 하룻밤 반응시켰다. 반응 종료 후 농축하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 목적 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 1135.6 [M+H]+.
단계 22 : (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-((1-(3-아미노 프로필)-2-(아제티딘-3-일 메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)카르바모일)페녹시)-1-카복실 에톡시)이미노)-2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 염의 제조
Figure pct00057
25mL의 단구 플라스크에 (S)-3-((Z)-2-((((S)-1-(tert-뷰톡시)-3-(4-((1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-뷰톡시 카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)카르바모일)페녹시)-1-옥소 프로페인-2-일)옥시)이미노)-2-(2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)싸이아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 염 (90mg, 79μmol)을 염화 메틸렌 (3mL)에 용해하고 빙수조에서 트리플루오로아세트산 (3mL)을 적하하여 빙수조에서 2h 반응시켰다. 반응 종료 후 실온에서 농축하여 제조하고, 동결 건조하여 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.54 - 8.49 (m, 1H), 8.43 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 6.97 (dd, J = 15.6, 8.5 Hz, 3H), 5.04 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 4.73 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.55 - 4.41 (m, 5H), 4.21 - 4.12 (m, 2H), 4.01 (dd, J = 11.7, 7.5 Hz, 2H), 3.52 (s, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 2H), 2.27 - 2.17 (m, 2H), 1.30 (s, 3H), 0.91 (s, 3H). ESI-MS m/z: 779.9 [M+H]+.
실시예 2 : (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노 프로필)-2-(아제티딘-3-일 메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-포름아미도)페녹시)-1-카복실 에톡시)이미노)-2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 염
Figure pct00058
단계 1 : (R)-3-(4-니트로페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00059
p-브로모 페놀을 p-니트로페놀로 대체한 것 이외에는 실시예 1의 단계 12~14 제조 방법과 마찬가지로 목적 화합물을 얻었다.
단계 2: (R)-3-(4-아미노페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00060
100mL의 단구 플라스크에 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸 (3.1g, 11mmol)을 메탄올 (85mL)에 용해하고 젖은 10 % 팔라듐 탄소 (320mg)을 첨가하고 수소 가스로 3 회 치환하고 실온에서 교반하면서 6h 반응시켰다. 반응 종료 후 흡인 여과하고 여액을 회전 건조시켜 실리카에 부착된 모래를 만들고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 회백색의 목적 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 254.2 [M+H]+.
단계 3 : (R)-3-(4-(1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-포름아미도)페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00061
100mL의 단구 플라스크에 이전 단계에서 얻어진 (R)-3-(4-아미노페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸 (207mg, 0.82mmol), 1-(3-t-뷰톡시 카보닐-아미노 프로필)-1H-피라졸-4-카복실산 (220mg, 0.82mmol), 2-(4-아조 벤조 트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸 우레아 헥사플루오로 포스페이트 (373mg, 0.98mmol) 및 N,N-디아이소프로필 에틸 아민 (0.27mL, 1.6mmol)을 무수 N,N-디메틸 포름아미드 (6mL)에 용해하여 실온에서 2.5h 반응시켰다. 반응 종료 후 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 추출하고 유기상을 합쳐 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 소듐으로 건조하고 농축하여 황색의 점성 목적 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 505.3 [M+H]+.
단계 4 : (S)-3-(4-(1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-포름아미도)페녹시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)프로피온산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00062
100mL의 단구 플라스크에 이전 단계에서 얻어진 (R)-3-(4-(1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-포름아미도)페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸, N-하이드록시 프탈이미드 (1.25g, 7.67mmol), 트리페닐 포스핀 (2g, 7.63mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (25mL)에 용해하고, 아르곤 기체로 3 회 치환하고 아조디카복실산 디아이소플로필 에스터 (1.5mL, 7.65mmol)를 적하하여 실온에서 교반하여 하룻밤 반응시켰다. 반응 종료 후 여액을 농축하여 연한 노란색의 점조물인 목적 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 650.3 [M+H]+.
단계 5 : (S)-3-((Z)-2-(((S)-2-(4-(1-(3-아미노 프로필)-2-(아제티딘-3-일 메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-포름아미도)페녹시)-1-카복실 에톡시)이미노)-2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 염
Figure pct00063
원료인 (S)-3-(4-((1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-일)카르바모일)페녹시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)프로피온산 tert-뷰틸을 (S)-3-(4-(1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-1H-피라졸-4-포름아미도)페녹시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)프로피온산 tert-뷰틸로 대체한 것 이외에는 실시예 1의 단계 18~22 제조 방법과 마찬가지로, 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.40 - 8.50 (m, 2H), 8.43 (t, J = 3.2 Hz, 1H), 7.18 (m, 2H), 6.88 (m, 3H), 5.04 (dd, J = 5.3, 2.2 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 4.59 - 4.46 (m, 5H), 4.23 - 4.16 (m, 2H), 4.08 (dd, J = 11.8, 7.5 Hz, 2H), 3.56 (s, 1H), 3.04 - 2.80 (m, 2H), 2.33 - 1.55 (m, 2H), 1.61-1.20 (s, 2H), 0.91 (s, 3H). ESI-MS m/z: 779.9 [M+H]+.
실시예 3 : (3S)-3-((Z)-2-(((1S)-2-(4-(2-(3-아미노 프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-피라졸로[1,2-a]피라졸-4-윰-6-일)페녹시)-1-카복실 에톡시)이미노)-2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 염
Figure pct00064
단계 1 : 6-브로모-2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-피라졸로[1,2-a]피라졸-4-브로모늄의 제조
Figure pct00065
100mL의 단구 플라스크에 4-브로모피라졸 (2.94g, 20mmol) 및 에폭시 브로모 프로페인 (2.74g, 20mmol)을 DMF (30mL)에 용해하고 100℃에서 하룻밤 가열 교반 하였다. 반응 종료 후, 회전 건조하여 N,N-디메틸 포름아미드의 대부분을 제거하고, 메틸-tert-뷰틸 에터를 첨가하고 황백색의 고체를 석출시켜 흡인 여과, 건조하여 목표 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 204.1 [M]+
단계 2: 6-브로모-2-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-피라졸로[1,2-a]피라졸-4-윰의 제조
Figure pct00066
100mL의 삼구 플라스크에 6-브로모-2-하이드록시-2,3-다이하이드로-1H-피라졸로[1,2-a]피라졸-4-브로모늄 (100mg, 0.4mmol)을 무수 N,N-디메틸 포름아미드 (5mL)에 용해하고, 빙수조를 0~5℃까지 냉각하고, 수소화 나트륨 (17mg, 0.41mmol)을 첨가하고 30 분 동안 교반하여 N-tert-뷰톡시 카보닐-3-아미노 프로필 브로마이드 (88mg, 0.37mmol)을 더했다. 빙수조에 3h 반응을 계속하여 TLC에 의해 반응을 모니터링했다. 반응 종료 후, 용매를 회전 건조시켜 실리카젤에 부착된 모래를 만들고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 목적 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 361.08 [M-H]-.
단계 3 : 6-(4-((R)-3-(tert-뷰톡시)-2-하이드록시-3-옥소 프로폭시)페닐)-2-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-피라졸로[1,2-a]피라졸-4-윰의 제조
Figure pct00067
250mL의 단구 플라스크에 6-브로모-2-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-피라졸로[1,2-a]피라졸-4-윰 (3.4g, 9.48mmol), (R)-2-하이드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사 보리난-2-일)페녹시) 프로피온산 tert-뷰틸 (4.09g, 7.9mmol), 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센] 이염화 팔라듐 (0.58g, 0.79mmol), 인산 포타슘 (5g, 23.7mmol )을 다이옥세인 (60mL)와 물 (15mL)의 혼합 용매에 용해시켰다. 아르곤 분위기에서 100℃에서 하룻밤 가열 교반하였다. TLC에 의해 반응을 모니터링하고 반응 종료 후 아세트산 에틸로 추출하고, 회전 건조시켜 실리카에 부착된 모래를 만들고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 짙은 회색의 고체 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 518.6 [M+H]+.
단계 4 : 6-(4-((S)-3-(tert-뷰톡시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소 프로폭시)페닐)-2-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-피라졸로[1,2-a]피라졸-4-윰의 제조
Figure pct00068
100mL의 삼구 플라스크에 6-(4-((R)-3-(tert-뷰톡시)-2-하이드록시-3-옥소 프로폭시)페닐)-2-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-피라졸로[1,2-a]피라졸-4-윰 (1.87g, 3.61mmol), N-하이드록시 프탈이미드 (1.17g, 7.21mmol), 트리페닐 포스핀 (1.89g, 7.21mmol)을 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL)에 용해하고, 아르곤 분위기에서 아조디카복실산 디아이소플로필 에스터 (1.45g, 7.21mmol)을 첨가하여 실온에서 밤새 반응시켰다. TLC에 의해 반응을 모니터링하고 반응 종료 후 아세트산 에틸로 추출하고, 회전 건조시켜 실리카에 부착된 모래를 만들고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피에 의해 유백색의 고체 생성물을 얻었다. ESI-MS m/z : 663.8 [M+H]+.
단계 5 : (3S)-3-((Z)-2-(((1S)-2-(4-(2-(3-아미노 프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-피라졸로[1,2-a]피라졸-4-윰-6-일)페녹시)-1-카복실 에톡시)이미노)-2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소아제티딘-1 -일 황산 염의 제조
Figure pct00069
원료인 (S)-4-(4-(3-tert-뷰톡시-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소 프로폭시)벤즈아미드)-1-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로필)-2-((1-(tert-뷰톡시 카보닐)아제티딘-3-일)메틸)-1H-피라졸-2-윰 트리플루오로 메탄 술폰산 염을 6-(4-((S)-3-(tert-뷰톡시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소 프로폭시)페닐)-2-(3-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)프로폭시)-2,3-다이하이드로-1H-피라졸로[1,2-a]피라졸-4-윰으로 대체하는 것 이외에는 실시예 1의 단계 19~22의 제조 방법과 마찬가지로 목적 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.73 (s, 2H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.01-7.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.83 (s, 1H), 4.99 (d, J = 4.5 Hz, 2H), 4.74-4.60 (m , 6H), 4.42-4.35 (m, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 8.2, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.32 (s, 3H), 1.04 (s, 3H). ESI-MS m/z: 722.6[M+H]+.
실시예 4 : (S)-3-((Z)-2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)-2-(((S)-1-카복실-2-(4-(6-((S)-2,6-디아미노 헥세인 아미드)-1-메틸 피리딘-1-윰-3-일)페녹시)에톡시기)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 염
Figure pct00070
단계 1 : 디(tert-뷰틸)(6-((5-브로모 피리딘-2-일)아미노)-6-옥소 헥세인-1,5-디일)(S)-디카바메이트의 제조
Figure pct00071
(S)-2,6-디-tert-뷰톡시 카보닐 아미노 헥세인산 (4g, 11.56mmol), 염화 메틸렌 (60mL), N,N-디이소프로필 에틸 아민 (3g, 23.12mmol), 2-(7-옥소 벤조 트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸 우레아 헥사플루오로 포스페이트 (5.27g, 13.87mmol), 2-아미노-5-브로모 피리딘 (2g, 11.56mmol)을 순차적으로 추가의 밤새 환류 반응시켜 반응 종료 후, 농축 건조하여 아세트산 에틸로 용해하여 순차적으로 10% 구연산 용액, 포화 탄산 수소 소듐 용액, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 소듐으로 건조하고 농축하고 실리카젤 컬럼 크로마토그래피로 무색의 유상물 4.20g을 얻었다. ESI-MS m/z : 501.1 [M+H]+.
단계 2: 디tert-뷰틸(6-옥소-6-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사 보리난-2-일)피리딘-2-일)아미노)헥세인-1,5-디일)(S)-디카바메이트의 제조
Figure pct00072
100mL의 단구 플라스크에 디(tert-뷰틸)(6-((5-브로모 피리딘-2-일)아미노)-6-옥소 헥세인-1,5-디일)(S)-디카바메이트 (2g, 3.99mmol), 비스(피나콜레이토)다이보론 (1.52g, 5.98mmol), 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센]이염화 팔라듐 (290mg, 0.40mmol), 아세트산 칼륨 (1.17g, 11.97mmol), 1,4- 다이옥세인 (30mL)을 순차적으로 추가의 질소로 3 회 치환한 후, 질소가스 분위기에서 90℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 종료 후 30mL의 아세트산 에틸을 넣고 5 분간 분산 규조토에 의해 여과하고 농축하고 컬럼 크로마토그래피하여 목적 화합물 1.80g을 얻었다. ESI-MS m/z : 549.3 [M+H]+.
단계 3 : (R)-3-(4-(6-((S)-2,6-비스((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)피리딘-3-일)페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00073
100mL의 단구 플라스크에 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸 (1g, 3.15mmol), 디-tert-뷰틸(6-옥소-6-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사 보리난-2-일)피리딘-2-일)아미노)헥세인-1,5-디일)(S)-디카바메이트 (2.25g, 4.10mmol), 1,1'-비스(디페닐 포스피노)페로센]이염화 팔라듐 (230mg, 0.32mmol), 탄산 세슘 (2.05g, 6.31mmol), 1,4-다이옥세인 (20mL), 물 (4mL)을 순차적으로 추가의 질소로 3 회 치환한 후, 질소가스 분위기에서 90℃에서 밤새 반응시켰다. 반응 종료 후 아세트산 에틸 및 물을 첨가하여 규조토에 의해 여과하고 아세트산 에틸로 3 회 추출하고 유기상을 합쳐 포화 식염수로 2 회 세척하고 무수 황산 소듐으로 건조하고 농축하여 컬럼 크로마토그래피에 의해 갈색의 유상물 1.70g을 얻었다. ESI-MS m/z : 659.3 [M+H]+.
단계 4 : (S)-3-(4-(6-((S)-2,6-비스((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)피리딘-3-일)페녹시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)프로피온산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00074
100mL의 삼구 플라스크에 (R)-3-(4-(6-((S)-2,6-비스((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)피리딘-3-일)페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸 (1.7g, 2.58mmol), N-하이드록시 프탈이미드 (547mg, 3.35mmol), 트리페닐 포스핀 (1.02mg, 3.87mmol), 무수 테트라하이드로퓨란 (30mL)을 추가의 0℃까지 강온시키고 아조디카복실산 디아이소플로필 에스터 (0.783mg, 3.87mmol)을 적하하고 적하 종료 후, 자연스럽게 실온까지 상승하고 밤새 반응시켰다. 원료의 손실을 모니터링하고 반응 종료 후 그대로 농축하여 실라카에 부착된 모래를 만들고 컬럼 크로마토그래피로 목적 화합물 1.67g을 얻었다. ESI-MS m/z : 804.3 [M+H]+.
단계 5 : 2-((S)-2,6-비스((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)-5-(4-((S)-3-(tert-뷰톡시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소 프로폭시)페닐)-1-메틸 피리딘-1-아이오딘 염의 제조
Figure pct00075
50mL의 단구 플라스크에 (S)-3-(4-(6-((S)-2,6-비스((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)피리딘-3-일)페녹시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)프로피온산 tert-뷰틸 (1.17g, 1.46mmol), 아세토니트릴 (12mL), 아이오딘화 메틸 (2.07g, 14. 55mmol)을 첨가하고 1 일 환류 반응시켰다. 반응 종료 후 농축하여 실리카에 부착된 모래를 만들고 컬럼 크로마토그래피로 목적 화합물 860mg을 얻었다. ESI-MS m/z : 818.3 [M-I-]+.
단계 6 : 5-(4-((S)-2-(아미노 옥시)-3-(tert-뷰톡시)-3-옥소 프로폭시)페닐)-2-((S)-2,6-비스((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)-1-메틸 피리딘-1-아이오딘 염의 제조
Figure pct00076
2-((S)-2,6-비스((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)-5-(4-((S)-3-(tert-뷰톡시)-2-((1,3-다이옥소 아이소인돌린-2-일)옥시)-3-옥소 프로폭시)페닐)-1-메틸 피리딘-1-아이오딘 염 (860mg)을 에탄올 (10mL)에 용해하고, 히드라진 수화물 (1mL)을 추가의 실온에서 2h 반응시켰다. 반응 종료 후 농축하여 에탄올 및 히드라진 수화물을 제거하고 갈색 유상물을 얻고, 염화 메틸렌을 첨가하여 10 분간 분산하여 백색 고체를 석출시켜 여과하고 여액을 농축하고 컬럼 크로마토그래피 (염화 메틸렌 : 아세트산 에틸 = 3 : 1; 1 % 메탄올을 포함)에 의해 담황색의 유상물 620mg을 얻었다. ESI-MS m/z : 688.3 [M-I-]+.
단계 7 : 2-((S)-2,6-비스((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)-5-(4-((S)-3-(tert-뷰톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)싸이아졸-4-일)(카복실)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소 프로폭시)페닐)-1-메틸 피리딘-1-아이오딘 염의 제조
Figure pct00077
5-(4-((S)-2-(아미노 옥시)-3-(tert-뷰톡시)-3-옥소 프로폭시)페닐)-2-((S)-2,6-비스((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)-1-메틸 피리딘-1-아이오딘 염 (240mg, 0.35mmol)을 에탄올 (4mL)과 1,2-디클로로 에탄의 혼합 용액에 용해하고, 2-(2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)싸이아졸-4-일)-2-옥소 아세트산염 (114mg, 0.42mmol)을 첨가하여 실온에서 2h 반응시켰다. 원료를 소실시키고, 반응 종료 후 농축하여 실리카에 부착된 모래를 만들고 컬럼 크로마토그래피로 목적 화합물 166mg을 얻었다. ESI-MS m/z : 942.4 [M-I-]+.
단계 8 : 2-((S)-2,6-비스((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)-5-(4-((S)-3-(tert-뷰톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)싸이아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(설포닐 옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소 에틸렌)아미노)옥시)-3-옥소 프로폭시)페닐)-1-메틸 피리딘-1-아이오딘 염의 제조
Figure pct00078
2-((S)-2,6-비스((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)-5-(4-((S)-3-(tert-뷰톡시)-2-((((Z)-(2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)싸이아졸-4-일)(카복실)메틸렌)아미노)옥시)-3-옥소 프로폭시)페닐)-1-메틸 피리딘-1-아이오딘 염 (166mg 0 .18mmol)을 N,N-디메틸 포름아미드 (3mL)에 용해하고, (S)-3-아미노-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 수소 염 (48mg, 0.23mmol) N, N- 디이소프로필 에틸 아민 (46mg, 0.35mmol), 2-(4-옥소 벤조 트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸 우레아 헥사플루오로 포스페이트 (100mg, 0.26mmol)를 첨가하여 실온에서 2h 반응시켜 원료를 소실시키고, 반응 종료 후 그대로 반응액을 역상 컬럼 크로마토그래피에 걸쳐 동결 건조하여 목적 화합물 150mg을 얻었다. ESI-MS m/z : 1134.4 [M-I-]+.
단계 9 : (S)-3-((Z)-2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)-2-(((S)-1-카복실-2-(4-(6-((S)-2,6-디아미노 헥세인 아미드)-1-메틸 피리딘-1-윰-3-일)페녹시)에톡시기)이미노)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 염의 제조
Figure pct00079
2-((S)-2,6-비스((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)-5-(4-((S)-3-(tert-뷰톡시)-2-((((Z)-1-(2-((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)싸이아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(설포닐 옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소 에틸렌)아미노)옥시)-3-옥소 프로폭시)페닐)-1-메틸 피리딘-1-아이오딘 염 (150mg, 0.13mmol)을 염화 메틸렌 (5mL)에 용해하고, 촉매량의 트리에틸 실란 및 트리플루오로아세트산 (2mL)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 2h 반응시켰다. 반응 종료 후 농축하여 아세토니트릴과 물의 혼합 용매 (부피비 1 : 1)에 용해하여 샘플을 로드하고 역상 컬럼 크로마토그래피에 걸쳐 동결 건조하여 목적 화합물 25mg을 얻었다. ESI-MS m/z:778.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.44 (s, 1H), 8.28 - 8.19 (m, 1H), 8.13 - 8.03 (m, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.11 - 6.93 (m, 2H), 6.84 (s, 1H), 4.81 - 4.73 (m, 1H), 4.71 (s, 1H), 4.44 - 4.21 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 2.92 - 2.70 (m, 2H), 1.96 - 1.72 (m, 2H), 1.65 - 1.54 (m, 2H), 1.53 - 1.44 (m, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 5 : (S)-2-((((Z)-1-(2-아미노 싸이아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(설포닐 옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소 에틸렌)아미노)옥시)-3-(4-(6-((S)-2,6-디아미노 헥세인 아미드)피리딘-3-일)페녹시)프로피온산의 제조
Figure pct00080
실시예 5의 합성은 실시예 4와 유사하지만, 단계 5를 생략하여 목적 화합물을 얻었다. ESI-MS m/z:764.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.59 - 8.50 (m, 1H), 8.18 - 8.01 (m, 2H), 7.64 - 7.53 (m, 2H), 7.06 - 6.91 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 4.89 - 4.79 (m, 1H), 4.73 (s, 1H), 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 1H), 4.11 - 4.03 (m, 1H), 2.91 - 2.72 (m, 2H), 1.92 - 1.74 (m, 2H), 1.69 - 1.53 (m, 2H), 1.46 (s, 3H), 1.44 - 1.38 (m, 2H), 1.29 - 1.25 (m, 3H).
실시예 6, 7, 8, 9의 합성 방법은 실시예 4를 참조하기 바란다.
Figure pct00081
Figure pct00082
실시예 10 : (S)-3-((Z)-2-(((S)-4-(4-(1-(3-아미노 프로필)-2-(아제티딘-3-일 메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카복실 뷰톡시)이미노)-2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 염
Figure pct00083
단계 1 : (S)-2,2-디메틸-1,3-다이옥솔레인-4-카복시 알데히드의 제조
Figure pct00084
반응 용기에 건조된 4A 분자체 (76g), 클로로 크롬산 피리딘 염 (49g, 0.23mol), 무수 염화 메틸렌 (400mL)을 순차적으로 첨가하고 빙수조에서 온도를 제어하여 (R)-(2,2-디메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)메탄올 (20g, 0.15mol)을 첨가하였다. 적하 종료 후, 자연스럽게 실온까지 상승하고 밤새 반응시켰다. 원료를 소실시켜 반응을 종료시켰다. 후 처리 : 규조토를 깔고 여과하고 20℃에서 여액을 감압하에서 농축하여, 갈색 반고체가 얻어지고, 무게측정없이 모두 다음 단계에 투입했다.
단계 2: (R)-3-(2,2-디메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)아크릴산 에틸의 제조
Figure pct00085
이전 단계의 생성물인 조제품 (이론적으로 19.7g, 0.15mol, 100% 변환으로 계산함), 2-(디에톡시기 포스포릴)아세트산 에틸 (34g, 0.15mol), 탄산 포타슘 (20.9g, 0.15mol), 물 (300mL), 테트라하이드로퓨란 (100mL)을 순차적으로 첨가하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응을 종료시켰다. 후 처리 : 염화 메틸렌으로 2 회 추출하고 염화 메틸렌 층을 합쳐 포화 염화 소듐으로 1 회 세척하고 무수 황산 소듐으로 건조하고 농축하여 실리카에 부착된 모래를 만들고 컬럼 크로마토그래피로 무색의 유상물 7.2g을 얻었다.
단계 3 : (R)-3-(2,2-디메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)프로피온산 에틸의 제조
Figure pct00086
(R)-3-(2,2-디메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)아크릴산 에틸 (7.2g), 팔라듐 탄소 (720mg), 메탄올 (50mL)을 순차적으로 첨가하고 수소 가스로 3 회 치환한 후, 실온에서 밤새 반응시켰다. 반응을 종료시켰다. 후 처리 : 여과하고 메탄올로 팔라듐 탄소를 세척하고 여액을 농축하고, 무색의 유상물 5.15g을 얻었다. 모두 다음 단계에 투입했다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.17 - 4.09 (m, 3H), 4.05 (dd, 1H), 3.55 (dd, 1H), 2.52 - 2.33 (m, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 2H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.26 (t, 3H).
단계 4 : (R)-3-(2,2-디메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)프로페인-1-올의 제조
Figure pct00087
-10℃의 테트라하이드로 리튬 알루미늄 (1.26g, 33.1mmol)의 현탁액에 (R)-3-(2,2-디메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)프로피온산 에틸 (5.15g, 25.5mmol)의 무수 테트라하이드로퓨란 (25mL) 용액을 서서히 적하하고, 온도를 -5℃미만으로 제어했다. 적하 종료 후, 자연스럽게 실온까지 상승하고 4h 반응시켜 원료를 소실시켜 반응을 종료시켰다. 후 처리 : -10℃까지 강온시키고 물 (2.4mL)을 적하하여 반응을 중지한 후 실온까지 승온하여 염화 메틸렌에 녹여 (150mL), 무수 황산 소듐으로 건조하고 여과하고 농축하여 목적 화합물 4.4g을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, Chloroform-d) δ 4.18 - 4.09 (m, 1H), 4.08 - 4.04 (m, 1H), 3.66 - 3.10 (m, 2H), 3.55 - 3.52 (m, 1H), 1.74 - 1.60 (m, 4H), 1.43 (d, J = 4.7 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H).
단계 5 : (R)-3-(2,2-디메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)프로필-4-메틸 벤젠 설폰네이트의 제조
Figure pct00088
(R)-3-(2,2-디메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)프로페인-1-올 (4.4g, 27.5mmol)을 p-톨루엔 설포닐 클로라이드 (5.76g, 30. 3mmol)과 트리에틸 아민 (4.17g, 41.3mmol)의 염화 메틸렌 (80mL) 용액에 용해하여 실온에서 밤새 반응시켰다. 원료를 소실시켜 반응을 종료시켰다. 후 처리 : 포화 염화 암모늄을 첨가하여 반응을 중지하고 염화 메틸렌으로 추출하고 무수 황산 소듐으로 건조, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 목적 화합물 7.87g을 얻었다.
단계 6 : (R)-4-(3-(4-브로모페녹시)프로필)-2,2-디메틸-1,3-다이옥솔레인의 제조
Figure pct00089
(R)-3-(2,2-디메틸-1,3-다이옥솔레인-4-일)프로필-4-메틸 벤젠 설폰네이트 (7.87g, 25.1mmol), p-브로모 페놀 (4.34g, 25.1mmol), 탄산 포타슘 (5.21g, 37.6mmol), N,N-디메틸 포름아미드 (80mL)을 순차적으로 첨가하였다. 100℃에서 2h 반응시켰다. 원료를 소실시켜 반응을 종료시켰다. 후 처리 : 물을 첨가하여 정지시키고 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고 무수 황산 소듐으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 목적 화합물 7.60g을 얻었다. ESI-MS m/z : 315.0 [M+H]+.
단계 7 : (R)-5-(4-브로모페녹시)펜탄-1,2-디올의 제조
Figure pct00090
(R)-4-(3-(4-브로모페녹시)프로필)-2,2-디메틸-1,3-다이옥솔레인 (7.60g, 24.20mmol)를 1mol/L 염산 용액 (1mol/L, 40mL) 및 테트라하이드로퓨란 (40mL)의 혼합 용액에 용해하여 실온에서 1.5 시간 동안 교반하여 반응을 종료시켰다. 후 처리 : 빙수조에서 강온시키고 포화 탄산 수소 소듐 용액으로 pH7로 조정하고 아세트산 에틸로 2 회 추출한 후, 아세트산 에틸 층을 합쳐 무수 황산 소듐으로 건조, 여과, 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 무색의 유상물 5.66g을 얻었다. ESI-MS m/z : 275.0 [M+H]+.
단계 8 : (R)-5-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시 펜탄산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00091
제조 방법은 원료인 (S)-3-(4-브로모페녹시)-1,2-프로필렌 글리콜을 (R)-5-(4-브로모페녹시)펜탄-1,2-디올로 대체한 것 이외에는 실시예 1의 단계 13, 14의 제조 방법과 유사하게 목적 화합물을 얻었다.
단계 9 : (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사 보리난-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르밤산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00092
(3-브로모 프로필)카르밤산 tert-뷰틸 (4.42g, 18.55mmol)를 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사 보리난-2-일)-1H-피라졸 (3g, 15.46mmol) 및 탄산 세슘 (7.58g, 23.19mmol)의 혼합액에 첨가하여 실온에서 하룻밤 반응시켜 원료를 소실시킨 후, 물을 첨가하여 반응을 정지시키고 아세트산 에틸로 추출하고, 포화 식염수로 세척하고, 포화 황산 소듐으로 건조하고 여과하여 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 목적 화합물을 얻었다.
단계 10 : (S)-3-((Z)-2-(((S)-4-(4-(1-(3-아미노 프로필)-2-(아제티딘-3-일메틸)-1H-피라졸-2-윰-4-일)페녹시)-1-카복실 뷰톡시)이미노)-2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 염의 제조
Figure pct00093
제조 방법은 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸을 (R)-5-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시 펜탄산 tert-뷰틸로, 디-tert-뷰틸(6-옥소-6-((5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사 보리난-2-일)피리딘-2-일)아미노)헥세인-1,5-디일)(S)-디카바메이트를 (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사 보리난-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르밤산 tert-뷰틸로, 아이오딘화 메틸을 3-((((트리플루오로 메틸)설포닐)옥시)메틸)아제티딘-1-카복실산 tert-뷰틸로 대체한 것이외에는 실시예 4의 단계 3-9의 제조 방법과 유사하게 목적 화합물을 얻었다. ESI-MS m/z:764.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 8.61 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.73 (s, 1H), 4.78 - 4.75 (m, 2H), 4.54 - 4.48 (m, 2H), 4.48 - 4.44 (m, 1H), 4.31 - 4.19 (m, 2H), 4.10 - 3.99 (m, 5H), 3.68 - 3.50 (m, 1H), 3.11 - 3.03 (m, 2H), 2.37 - 2.21 (m, 2H), 1.88 - 1.78 (m, 2H), 1.78 - 1.63 (m, 2H), 1.23 (s, 3H), 1.05 (s, 3H).
실시예 11 : (S)-3-(4-(2-(아미노 메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노 싸이아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(설포닐 옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소 에틸렌)아미노)옥시)프로피온산
Figure pct00094
단계 1 : (2-((2-아미노-4-브로모 페닐)아미노)-2-옥소에틸)카르밤산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00095
4-브로모-o-벤젠 디아민 (5.61g, 30mmol), tert-뷰톡시 카보닐 글리신 (5.25g, 30mmol)을 염화 메틸렌 (50mL)에 용해하고 각각 2-(4-옥소 벤조 트리아졸)-N,N,N',N'-테트라메틸 우레아 헥사플루오로 포스페이트 (13.6g, 36mmol) 및 N,N-디이소프로필 에틸 아민 (90mmol)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 반응시켜 원료를 완전히 소실시켰다. 후 처리 : 물을 첨가하여 추출하고 염화 메틸렌으로 수상을 2 회 추출하고 유기상을 합쳐 무수 황산 소듐으로 건조하고 염화 메틸렌을 감압 제거하고 컬럼 크로마토그래피에 의해 분리 정제하여 흰색의 고체 8g 을 얻었다. ESI-MS m/z : 344.0 [M+H]+.
단계 2: ((5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르밤산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00096
(2-((2-아미노-4-브로모 페닐)아미노)-2-옥소 에틸)카르밤산 tert-뷰틸 (8g, 23.3mmol)을 아세트산 (50mL)에 용해하고, 65℃까지 승온하고 5h 반응시켜 원료를 완전히 소실시켰다. 후 처리 : 초산을 회전 건조시켜 그대로 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 노란색 고체 3.2g을 얻었다. ESI-MS m/z : 326.0 [M+H]+.
단계 3 : (R)-2-하이드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사 보리난-2-일)페녹시)프로피온산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00097
제조 방법은 디(tert-뷰틸)(6-((5-브로모 피리딘-2-일)아미노)-6-옥소 헥세인-1,5-디일)(S)-디카바메이트를 (R)-3-(4-브로모페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸로 대체한 것 이외에는 실시예 4의 단계 2와 유사하게 목적 화합물을 얻었다.
단계 4 : (R)-3-(4-(2-(((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00098
((5-브로모-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)메틸)카르밤산 tert-뷰틸 (1g, 3.08mmol), (R)-2-하이드록시-3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사 보리난-2-일)페녹시)프로피온산 tert-뷰틸(1.12g, 3.08mmol)을 다이옥세인 (10mL)와 물 (3mL)의 혼합 용매에 용해하고, 촉매 (200mg, 0.30mmol) 및 탄산 소듐 (980mg, 9.23mmol)을 첨가하고 아르곤 기체로 치환하고 보호하고, 100℃까지 승온하고 2h 반응시켜 원료를 소실시키고, 완전히 반응시키고 실온까지 냉각하고 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하고 유기상을 합쳐 컬럼 크로마토그래피로 분리 정제하여 520mg의 제품을 얻었다. ESI-MS m/z : 484.2 [M+H]+.
단계 5 : (S)-3-(4-(2-(아미노 메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페녹시)-2-((((Z)-1-(2-아미노 싸이아졸-4-일)-2-(((S)-2,2-디메틸-4-옥소-1-(설포닐 옥시)아제티딘-3-일)아미노)-2-옥소 에틸렌)아미노)옥시)프로피온산의 제조
Figure pct00099
제조 방법은 원료인 (R)-3-(4-(6-((S)-2,6-비스((t-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)피리딘-3-일)페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸을 (R)-3-(4-(2-(((tert-뷰톡시 카보닐)아미노)메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸로 대체한 것 이외에는 실시예 4의 단계 4, 6~9의 제조 방법과 유사하게 목적 화합물을 얻었다. ESI-MS m/z:689.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.62 (d, 1H), 8.19 - 8.08 (m, 2H), 7.64 (t, 2H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 6.82 (d, 1H), 4.78 (d, 1H), 4.69 (d, 1H), 4.36 (d, 2H), 3.80 (s, 2H), 1.43 (s, 3H), 1.25 (s, 3H).
실시예 12 : 3-(2-(((S)-2-((1-(3-아미노 프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)옥시)-1-카복실 에톡시기)이미노)-2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 염
Figure pct00100
단계 1 : (3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소 보리난-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르밤산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00101
4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소 보리난-2-일)-1H-피라졸 (4g, 20.6mmol), (3-브로모 프로필)카르밤산 tert-뷰틸 (4.9g, 20.6mmol), 탄산 세슘 (10.08g, 30.9mmol)을 디메틸 포름아마이드 (100mL)에 용해하여 실온에서 하룻밤 반응시켜 원료를 소실시켜 반응을 종료시켰다. 후 처리 : 물을 첨가하여 추출하고 아세트산 에틸로 수상을 2 회 추출하고 유기상을 합쳐 무수 황산 소듐으로 건조시키고 아세트산 에틸을 감압 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 분리 정제하여 백색의 고체 7g을 얻었다. ESI-MS m/z : 352.2 [M+H]+.
단계 2: (3-(4-하이드록시-1H-피라졸-1-일)프로필)카르밤산 tert-뷰틸의 제조
Figure pct00102
(3-(4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥소 보리난-2-일)-1H-피라졸-1-일)프로필)카르밤산 tert-뷰틸 (7g, 19.9mmol), 수산화 소듐 (2mol/L, 20mL), 과산화수소 (30%, 20mL)을 테트라하이드로퓨란 (50mL)에 용해하여 실온에서 1h 반응시켜 원료를 소실시켜 반응을 종료시켰다. 후 처리 : 물을 첨가하여 추출하고 아세트산 에틸로 수상을 2 회 추출하고 유기상을 합쳐 무수 황산 소듐으로 건조시키고 아세트산 에틸을 감압 제거하고 컬럼 크로마토그래피로 생성물을 분리 정제하여 옅은 노란색의 고체 3.922g을 얻었다. ESI-MS m/z : 242.2 [M+H]+.
단계 3 : 3-(2-(((S)-2-((1-(3-아미노 프로필)-2-메틸-1H-피라졸-2-윰-4-일)옥시)-1-카복실 에톡시)이미노)-2-(2-아미노 싸이아졸-4-일)아세트아미도)-2,2-디메틸-4-옥소 아제티딘-1-일 황산 염의 제조
Figure pct00103
제조 방법은 원료인 (R)-3-(4-(6-((S)-2,6-비스((t-뷰톡시 카보닐)아미노)헥세인 아마이드)피리딘-3-일)페녹시)-2-하이드록시 프로피온산 tert-뷰틸을 (3-(4-하이드록시-1H-피라졸-1-일)프로필)카르밤산 tert-뷰틸로 대체한 것 이외에는 실시예 4의 단계 4, 6~9의 제조 방법과 유사하게 목적 화합물을 얻었다. ESI-MS m/z: 605.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6+D2O) δ 8.39 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 4.52-4.43 (m, 2H), 4.41-4.29 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.92-2.79 (m, 2H), 2.18-2.05 (m, 2H), 1.42 (s, 3H), 1.25-1.21 (m, 5H).
본 발명의 실시예 1의 합성 방법에 따라 시판되는 다른 원료로 실시예 13~20의 화합물을 합성하여 이들 화합물의 특성화 파라미터파라미터를 표 1에 나타냈다.
[표 1]
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
Figure pct00108
Figure pct00109
Figure pct00110
비교예 1
WO2017/106064 (PCT/US2016/066064)의 실시예 76에 개시된 방법에 따라 하기 식으로 표시되는 화합물 (화합물 A)를 제조하고 또한 수소 스펙트럼 및 질량 스펙트럼에 의해 동정했다.
Figure pct00111
이하의 실험예 1의 방법으로 화합물 A의 인비트로에서의 항균 활성을 측정하고, 실험 결과로부터 WO2017/106064에서 아시네토박터 바우만니이에 저해에 가장 뛰어난 화합물 A의 인비트로에서의 항균 활성이 본 발명의 일부 화합물보다도 현저하게 약함을 알 수 있다.
비교예 2
WO2015/148379 (PCT/US2015/022011)의 실시예 22에 개시된 방법에 따라 하기 식으로 표시되는 화합물 (화합물 B)를 제조하고 또한 수소 스펙트럼 및 질량 스펙트럼에 의해 동정했다.
Figure pct00112
이하의 실험예 1의 방법으로 화합물 B의 인비트로에서의 항균 활성을 측정하고, 실험 결과로부터 화합물 B의 인비트로에서의 항균 활성이 본 발명의 일부 화합물보다 현저하게 약함을 보여주었다.
비교예 3
WO2017/106064 (PCT/US2016/066064)의 실시예 97에 개시된 방법에 따라 하기 식으로 표시되는 화합물 (화합물 C)를 제조하고, 또한, 수소 스펙트럼 및 질량 스펙트럼에 의해 동정했다.
Figure pct00113
이하의 실험예 1 및 2의 방법으로 화합물 C의 인비트로에서의 항균 활성 및 약물 동태학적 특성을 측정하고, 실험 결과로부터 화합물 C의 인비트로에서의 항균 활성 및 생체 이용률 (F)가 본 발명의 일부 화합물보다 약함을 보여주었다.
실험예 1 화합물의 인비트로에서의 항균 활성 평가
1. 실험 재료
화합물 : 이상의 실시예 및 비교예에서 제조된 화합물. 모든 시험 화합물은 DMSO로 용해 및 희석하고, 실험시의 최종 농도는 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.0625μg/mL로 했다.
세균주 : 6 주의 아시네토박터 바우만니이 (코드명 : HDBAB-YK4, HDBAB-YK7, HDBAB-YK12, HDBAB-YK16, HDBAB_OXA_7, ATCC 19606), 2 주의 녹농균 (코드명 : HDBPA-YK9, HDBPA -YK15), 1주의 대장균 (코드명 : CLB30048)은 모두 HD Biosciences (Shanghai) 사에 의해 제공되었다.
배지 : 트리프티케이스 소이 한천 배지 (Trypticase soy agar, TSA) (BD BBL211043), 이온 조정 뮬러 힌튼 브로스 (Cation-adjusted Mueller Hinton broth, CAMHB) (BD BBL212322).
2. 실험 방법
2.1. 세균의 소생
최소 발육 저지 농도 (MIC) 측정용 세균을 -80℃에 냉동 보관하고, 사용하려면 이틀 정에 소생시켜야 한다. 무균 접종용 루프로 동결 보존 한 세균을 조금 긁어내 TSA 고체 배지 평접시에 획선 접종한 뒤 일반 인큐베이터에 넣어 35 ± 2℃에서 20~24 시간 배양하였다. 무균 접종용 루프로 배양 접시에서 형태적으로 유사한 콜로니를 5~10 개 픽업하고, TSA 고체 배지 평접시에 획선 접종했다. 그 후, 통상의 인큐베이터에 넣어 35 ± 2℃에서 20~24 시간 배양하였다.
2.2. 세균 접종의 준비
1.02X CAMHB 액체 배지를 4℃ 냉장고에서 꺼내 실온에서 예열했다. 상기 2.1 항의 고체 배양 접시에서 5~10 개의 세균의 단일 콜로니를 픽업하여 500μL의 0.9% NaCl에 다시 현탁하고, 분광 광도계에 의해 OD600를 0.1~0.15로 조정했다. 그 후, 1.02X CAMHB 세균을 400배 희석하였다 (2 단계 희석법 : 먼저 10 배 희석하고, 40 배 더 희석함).
평접시에 상기 콜로니 수를 카운트하여 접종한 세균의 수를 얻을 수 있다 (2.4 항 참조).
2.3. 시험 플레이트의 제조
2.3.1 시험 플레이트의 배치
96 웰 시험 플레이트의 각 행에 하나의 화합물을 배치하고, 각 화합물의 가장 높은 측정 농도를 64μg/mL로 하여 2 배 희석을 실시했다.
성장 대조 (Growth control, GC) : 세균 접종물을 함유하는 1.02X CAMHB 및 디메틸 설폭사이드 (DMSO); 화합물 없음.
무균 대조 (Sterile control, SC) : 1.02X CAMHB 및 DMSO를 포함; 화합물 없음.
2.3.2 화합물의 희석
모든 시험 화합물은 DMSO로 용해 및 희석했다. 3.2mg/mL의 각 시험 화합물 50μL를 희석 플레이트의 초기 웰 (A1-H1)로 옮겨 다시 25μL의 DMSO를 다른 웰에 옮겼다. 순차적으로 1열부터 11열까지 시험 화합물을 2 배 희석했다 (즉, 첫 번째 열부터 25μL의 시험 화합물을 2 번째 열로 흡수하여 균일하게 혼합하고, 두 번째 열부터 25μL의 시험 화합물을 세 번째 열로 흡수하여 균일하게 혼합하고, 3 번째 열부터 25μL의 시험 화합물을 4 번째 열로 흡수하여 균일하게 혼합하고 이렇게 계속 11 번째 열까지 희석).
화합물 플레이트에서 2μL의 화합물을 시험 접시의 해당 웰에 옮겨 동시에 2μL의 100 % DMSO를 화합물이 없이 웰 (GC 및 SC 웰)로 옮겼다.
해당 세균 접종 물 98μL를 시험 플레이트에 첨가함 (SC 웰 제외).
98μL의 1.02X CAMHB 배지를 시험 플레이트의 SC 웰에 옮겼다.
체계에 첨가한 후, 무균 커버 시험 플레이트를 덮고 원심 분리기에 넣고 800rpm으로 30 초간 원심하고, 플레이트 쉐이커에 의해 400rpm에서 1 분간 잘 흔들어 섞은 후 인큐베이터에 넣어 35 ± 2 ℃에서 20 시간 배양하였다.
2.4. 콜로니 카운트
세균 접종용 액체 배지를 10 배 단계 희석하여 10-1에서 10-3으로 희석 하였다. 위의 세균 희석액 100μL를 TSA 플레이트에 균일하게 도포하고 각 희석도마다 2 회 반복했다. 배지가 TSA에 의해 10 분간 흡수된 후 플레이트를 반전시켜 인큐베이터에서 35 ± 2℃에서 24 시간 배양하였다.
2.5. 최소 발육 저지 농도 (MIC)의 기록 및 콜로니 수의 통계
화합물 관리 시스템을 열어 각 시험 플레이트의 바코드 및 화합물의 배치가 정확한지 여부를 검출했다.
시험 플레이트를 리더 장치에 두고, 반사경을 조정하여 각 웰에서 세균의 성장 상태를 관찰 및 기록했다. 동시에 QCount 시스템은 각 시험 접시를 촬영했다.
임상 및 실험실 표준 연구소의 지침을 참조하여 각 화합물의 최소 발육 저지 농도 (MIC)를 기록했다.
다른 희석 정도의 세균 접종 물의 TSA 플레이트에서의 콜로니 수를 통계하고 세균 접종 량을 산출했다.
3. 실험 결과
일부 화합물의 최소 발육 저지 농도 (MIC)의 결과를 표 2에 나타냈다.
[표 2]
Figure pct00114
NA : 미검출
이상의 실험 결과에서 알 수 있듯이, 본 발명의 일부 화합물은 아시네토박터 바우만니이, 녹농균, 대장균에 대한 최소 발육 저지 농도 (MIC)가 2μg/mL 또는 이하로 저하되고, 예를 들어, 실시예 1, 실시예 2, 실시예 3, 실시예 9의 화합물은 우수한 항균 활성을 나타내었다.
실험예 2 화합물의 마우스 약물 동태학 평가
1. 실험 재료
동물 : 수컷 BALB/c 마우스, SPF 급, CAVENS LAB ANIMAL 사로부터 구입했다. 16~24g 라이센스 번호 : SCXK (SU) 2016-0010; 실험 전에 2~3 일간의 적응 기간을 주었다.
장비 : API 4500형 트리플 사중극 질량 분석기, Analyst QS A01.01 크로마토그래피 워크 스테이션은 모두 미국 AB SCIEX 사에서 구입하고, Milli-Q 초순수 장치는 Millipore 사에서 구매하고, CF16R XII 데스크톱 고속 냉동 원심 분리기는 Hitachi 사에서 구매하고, Qilinbeier Vortex-5 세이카는 독일 IKA 사에서 구입하고, 전열 항온 수조는 Changzhou Guohua Electric Appliance 사로부터 구입하고, 전동 피펫은 미국 Thermo 회사에서 구입하고, 미량 분석 저울은 METTLER TOLEDO INSTRUMENTS (SHANGHAI) 사로부터 구입했다.
2. 실험 방법
2.1 시험 약물의 제조
시험 화합물 2mg을 측정하고, 식염수에 첨가하고, 2min 볼텍스에 가하고, 3min 초음파를 가하여 농도가 0.2mg/mL의 시료 용액을 조제하고, 정맥내 투여에 사용하였다.
2.2 샘플 수집
BALB/c 마우스의 꼬리 정맥에 시험 화합물 2mg/kg을 단회 투여하고, 투여 부피를 0.1mL/10g로 하여 투여에서 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h 후 안와 정맥 층에서 헤파린화 EP 관 (0.6mL)에 채혈하여 얼음 조각 위에 일시적으로 두었다.
2.3 샘플 처리 및 분석
8000rpm에서 5min 원심 분리하여 상층의 혈장 15μL에서 96 웰 플레이트로 옮겼다. 15μL의 혈장에 메탄올 : 아세토니트릴 (v/v = 1 : 1) (20ng/mL의 톨뷰타미드를 포함)을 150μL 첨가하고, 3min 진탕하고 4500rpm에서 5min 원심하여 100μL의 상청액을 2mL의 딥 웰 플레이트에 옮겼다. 희석제 (순수) 100μL를 넣고 3min 진탕하고 4500rpm에서 5min 원심했다. 상청액 180μL를 샘플 플레이트로 옮겼다. LC-MS/MS에 의해 상청액 샘플에서 화합물의 함량을 분석했다. 또한 WinNonlin 소프트웨어는 각 약물 동태 파라미터를 계산했다.
3. 실험 결과
일부 화합물의 약물 동태학 파라미터를 표 3에 나타냈다.
[표 3]
Figure pct00115
이상의 실험에서 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예 1의 화합물은 2mg/kg 정맥 투여 용량의 경우 화합물의 혈중 농도는 11.548μg/mL (C0)에 도달할 수 있으며, 해당 화합물의 MIC보다 훨씬 높기 때문에, 2mg/kg의 투여 용량은 뛰어난 항균 효과를 달성하기에 충분한 것으로 나타났다.
실험예 3 : 임상 유래 세균주의 MIC 실험
화합물 : 실시예 1의 화합물 및 비교예 3의 화합물 C. 모든 시험 화합물은 DMSO에 용해 및 희석되어 실험시의 최종 농도를 64, 32, 16, 8, 4, 2, 1, 0.5, 0.25, 0.125, 0.0625μg/mL로 했다.
세균주 : 임상적으로 분리된 아시네토박터 바우만니이, 녹농균, 폐렴간규 및 대장균은 모두 HD Biosciences (Shanghai) 사에 의해 제공되었다.
배지 : 트리프티케이스 소이 한천 배지 (Trypticase soy agar, TSA) (BD BBL211043), 이온 조정 뮬러 힌튼 브로스 (Cation-adjusted Mueller Hinton broth, CAMHB) (BD BBL212322).
실험 방법은 상기 실험예 1과 동일하다. 실험 결과를 표 4에 나타냈다.
[표 4]
Figure pct00116
Figure pct00117
이상의 실험에서 알 수 있듯이, 실시예 1의 화합물은 임상적으로 분리된 아시네토박터 바우만니이, 녹농균, 폐렴간규, 대장균에 우수한 항균 활성을 나타내고, 또한 여러 균주에 대한 효과가 화합물 C보다 현저히 우수하며, 예를 들어, 실시예 1의 화합물의 A0244122, A0255830, A0273826, A0285299, A0285909, Kp309에 대한 MIC 값은 화합물 C의 1/4에 불과했다. 또한, 실시예 1의 화합물은 11 주 균에 대한 MIC ≤ 0.063μg/mL (최소 검출 농도)이였지만, 화합물 C는 2 주 균에 대해서만 MIC ≤ 0.063μg/mL이고 화합물 C보다 현저히 우수했다. 또한 실험에서 알 수 있듯이, 본 발명의 실시예 1의 화합물은 임상적으로 분리된 아시네토박터 바우만니이에 대한 MIC90이 4μg/mL이고, 화합물 C는 임상적으로 분리된 아시네토박터 바우만니이에 대한 MIC90이 16μg/mL이고, 실시예 1의 화합물의 MIC90은 화합물 C의 1/4에 불과해 화합물 C보다 현저히 우수했다.
또한, 본 발명의 발명자들은 실시예 1의 화합물 및 화합물 C를 레레박탐 (Relebactam)과 각각 병용한 경우의 약제내성 아시네토박터 바우만니이에 저해 활성도 측정하였다 (실험 방법은 실험예 1과 같다). 실험 결과에서 약제내성 아시네토박터 바우만니이 HDBAB-YK12, HDBAB-YK16, HDBAB_OXA_7을 4μg/mL의 레레박탐과 병용한 경우, 실시예 1의 화합물의 MIC 값은 각각 2μg/mL, 4μg/mL, 2μg/mL 이었지만, 화합물 C의 MIC 값은 각각 8μg/mL, 16μg/mL, 16μg/mL이고, 실시예 1의 화합물의 항균 활성 화합물 C보다 훨씬 뛰어난 것으로 나타 있다.
이상, 본 발명을 상세하게 설명했지만, 당업자는 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 한 본 발명에 대해 다양한 수정 및 변경을 할 수 있는 것으로 이해할 수 있다. 본 발명의 범위는 상기에서 설명한 상세한 설명에 한정되는 것이 아니라 특허청구범위에 속해야 한다.

Claims (10)

  1. 일반식 (I)로 표시되는 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물.
    Figure pct00118

    여기서,
    Q1은 아릴기, 아릴 헤테로고리, 헤테로아릴 헤테로고리,
    Figure pct00119
    , 및 5원 헤테로아릴기로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고,
    Q2는 존재하지 않거나 4~6원 헤테로고리, 아릴 헤테로고리, 헤테로아릴 사이클로알킬기, 아릴 헤테로아릴기, 헤테로아릴 헤테로고리, 5원 헤테로아릴기 및
    Figure pct00120
    로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, R3는 존재하지 않거나 R2이고, R4는 아미노 알킬 아실 아미노기 및 하이드록시 아미노 알킬 아실 아미노기로부터 선택되고,
    R1은 할로젠, 하이드록시기, 알킬기, 할로젠화 알킬기, 하이드록시 알킬기, 알콕시기, 할로젠화 알콕시기, 하이드록시 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 모노알킬 아미노기, 알킬 아실 아미노기, 알킬 아실기, 아미노 아실기, 알킬 아미노 아실기, 비스알킬 아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 헤테로고리, 아릴기, 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되고,
    R2는 할로젠, 하이드록시기, 알킬기, 할로젠화 알킬기, 하이드록시 알킬기, 아미노 알킬기, 알콕시기, 할로젠화 알콕시기, 하이드록시 알콕시기, 아미노 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 모노알킬 아미노기, 알킬 아실 아미노기, 아미노 알킬 아실 아미노기, 하이드록시 아미노 알킬 아실 아미노기, 알킬 아실기, 아미노 아실기, 알킬 아미노 아실기, 비스알킬 아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 헤테로고리, 헤테로고리 알킬기, 아미노 헤테로고리, 아미노 알킬 헤테로고리, 하이드록시 알킬 헤테로고리, 아릴기, 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되며, 아미노기, 아미노 알킬기, 알킬 아미노기, 할로젠, 하이드록시기, 알킬기, 할로젠화 알킬기, 하이드록시 알킬기, 알콕시기, 할로젠화 알콕시기, 하이드록시 알콕시기, 아미노 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기로 임의로 치환되어도 좋고,
    L은 존재하지 않거나 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2-, (CH2)n- 및 -C(O)-로부터 선택되고,
    m은 1, 2, 3 또는 4이고,
    n은 1, 2, 3 또는 4이고, 또한,
    Q1이 아릴기인 경우, Q2는 아릴 헤테로고리, 헤테로아릴 사이클로알킬기, 아릴 헤테로아릴기 및 헤테로아릴 헤테로고리로부터 선택되고, 또는,
    Q1이 아릴기인 경우, Q2는
    Figure pct00121
    이고, 여기서, R3는 존재하지 않거나 R2이고, R4는 아미노 알킬 아실 아미노기 및 하이드록시 아미노 알킬 아실 아미노기로부터 선택되고, 또는,
    Q1이 아릴기인 경우, Q2는 5원 헤테로아릴기이고, 또한, L은 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2-, -(CH2)n- 및 -C(O)-로부터 선택되고, 또는,
    Q1이 아릴기인 경우, Q2는 5원 헤테로아릴기이고, L은 존재하지 않고, 또한, m은 2, 3 또는 4이고, 또는,
    Q1이 아릴 헤테로고리 및 헤테로아릴 헤테로고리로부터 선택되는 경우, Q2는 5원 헤테로아릴기이고, 또한, L은 존재하지 않고, 또는,
    Q1이
    Figure pct00122
    인 경우, L은 존재하지 않고, 또한, Q2는 R2로 치환되는 4~6원 헤테로고리이고, 또는,
    Q1이 5원 헤테로아릴기인 경우, Q2는 존재하지 않고, 또한, L은 존재하지 않는다.
  2. 제1항에 있어서,
    Q1은 6~18원 아릴기, 9~20원 아릴 헤테로고리, 9~20원 헤테로아릴 헤테로고리,
    Figure pct00123
    , 및 5원 헤테로아릴기로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R1로 임의로 치환되어도 좋고,
    Q2는 존재하지 않거나 4~6원 헤테로고리, 9~20원 아릴 헤테로고리, 9~20원 헤테로아릴 사이클로알킬기, 9~20원 아릴 헤테로아릴기, 9~20원 헤테로아릴 헤테로고리, 5원 헤테로아릴기 및
    Figure pct00124
    로부터 선택되며, 하나 또는 복수의 R2로 임의로 치환되어도 좋고, R3는 존재하지 않거나 R2이고, R4는 아미노 C1~12 알킬 아실 아미노기 및 하이드록시 아미노 C1~12 알킬 아실 아미노기로부터 선택되고,
    R1은 할로젠, 하이드록시기, C1~6 알킬기, 할로젠화 C1~6 알킬기, 하이드록시 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, 할로젠화 C1~6 알콕시기, 하이드록시 C1~6 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 모노 C1~6 알킬 아미노기, C1~6 알킬 아실 아미노기, C1~6 알킬 아실기, 아미노 아실기, C1~6 알킬 아미노 아실기, 비스 C1~6 알킬 아미노기, C2~10 알케닐기, C2~10 알키닐기, C3~12 사이클로알킬기, 3~12원 헤테로고리, 6~12원 아릴기, 5~12원 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되고, 또한,
    R2는 할로젠, 하이드록시기, C1~6 알킬기, 할로젠화 C1~6 알킬기, 하이드록시 C1~6 알킬기, 아미노 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, 할로젠화 C1~6 알콕시기, 하이드록시 C1~6 알콕시기, 아미노 C1~6 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 모노 C1~6 알킬 아미노기, C1~6 알킬 아실 아미노기, 아미노 C1~12 알킬 아실 아미노기, 하이드록시 아미노 C1~12 알킬 아실 아미노기, C1~6 알킬 아실기, 아미노 아실기, C1~6 알킬 아미노 아실기, 비스 C1~6 알킬 아미노기, C2~10 알케닐기, C2~10 알키닐기, C3~12 사이클로알킬기, 3~12원 헤테로고리, 3~12원 헤테로고리 C1~6 알킬기, 아미노 3~12원 헤테로고리, 아미노 C1~6 알킬 3~12원 헤테로고리, 하이드록시 C1~6 알킬 3~12원 헤테로고리, 6~12원 아릴기, 5~12원 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되며, 아미노기, 아미노 C1~6 알킬기, C1~6 알킬 아미노기, 할로젠, 하이드록시기, C1~6 알킬기, 할로젠화 C1~6 알킬기, 하이드록시 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, 할로젠화 C1~6 알콕시기, 하이드록시 C1~6 알콕시기, 아미노 C1~6 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기로 임의로 치환되어도 좋은, 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    일반식 (I)은 하기 일반식 (Ib)의 구조를 갖는, 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물.
    Figure pct00125

    여기서,
    L은 -C(O)NH-, -NHC(O)-, -SO2NH-, -NHSO2-, (CH2)n- 및 -C(O)-로부터 선택되고, 또한,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시기, 알킬기, 할로젠화 알킬기, 하이드록시 알킬기, 아미노 알킬기, 알콕시기, 할로젠화 알콕시기, 하이드록시 알콕시기, 아미노 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 모노알킬 아미노기, 알킬 아실 아미노기, 아미노 알킬 아실 아미노기, 하이드록시 아미노 알킬 아실 아미노기, 알킬 아실기, 아미노 아실기, 알킬 아미노 아실기, 비스알킬 아미노기, 알케닐기, 알키닐기, 사이클로알킬기, 헤테로고리, 헤테로고리 알킬기, 아미노 헤테로고리, 아미노 알킬 헤테로고리, 하이드록시 알킬 헤테로고리, 아릴기, 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되며, 아미노기, 아미노 알킬기, 알킬 아미노기, 할로젠, 하이드록시기, 알킬기, 할로젠화 알킬기, 하이드록시 알킬기, 알콕시기, 할로젠화 알콕시기, 하이드록시 알콕시기, 아미노 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기로부터 임의로 치환되어도 좋은, 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물.
  4. 제3항에 있어서,
    L은 -C(O)NH- 및 -NHC(O)-로부터 선택되고, 또한,
    R5 및 R6는 각각 독립적으로 할로젠, 하이드록시기, C1~6 알킬기, 할로젠화 C1~6 알킬기, 하이드록시 C1~6 알킬기, 아미노 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, 할로젠화 C1~6 알콕시기, 하이드록시 C1~6 알콕시기, 아미노 C1~6 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기, 아미노기, 모노 C1~6 알킬 아미노기, C1~6 알킬 아실 아미노기, 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기, 하이드록시 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기, C1~6 알킬 아실기, 아미노 아실기, C1~6 알킬 아미노 아실기, 비스 C1~6 알킬 아미노기, C2~6 알케닐기, C2~6 알키닐기, C3~8 사이클로알킬기, 3~8원 헤테로고리, 3~8원 헤테로고리 C1~6 알킬기, 아미노 3-8원 헤테로고리, 아미노 C1~6 알킬 3~8원 헤테로고리, 하이드록시 C1~6 알킬 3~8원 헤테로고리, 아릴기, 3~8원 헤테로아릴기 및 옥소기로부터 선택되며, 아미노기, 아미노 C1~6 알킬기, C1~6 알킬 아미노기, 할로젠, 하이드록시기, C1~6 알킬기, 할로젠화 C1~6 알킬기, 하이드록시 C1~6 알킬기, C1~6 알콕시기, 할로젠화 C1~6 알콕시기, 하이드록시 C1~6 알콕시기, 아미노 C1~6 알콕시기, 니트로기, 카복실기, 시아노기로 임의로 치환되어도 좋은, 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물.
  5. 제3항 또는 제4항에 있어서,
    R6는
    Figure pct00126

    Figure pct00127
    및
    Figure pct00128
    로부터 선택되는, 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물.
  6. 제3항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서,
    R5는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 사이클로프로필기,
    Figure pct00129

    Figure pct00130
    , 및
    Figure pct00131
    로부터 선택되는, 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    일반식 (I)은 하기 일반식 (Ia)의 구조를 갖는, 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물.
    Figure pct00132

    여기서,
    R3는 존재하지 않거나 R2이고, 또한,
    R4는 아미노 알킬 아실 아미노기 및 하이드록시 아미노 알킬 아실 아미노기로부터 선택되고, 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기 및 하이드록시 아미노 C1~6 알킬 아실 아미노기로부터 더 선택되고,
    Figure pct00133

    Figure pct00134
    , 및
    Figure pct00135

    로부터 보다 더 선택된다.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 화합물은,
    Figure pct00136

    Figure pct00137

    Figure pct00138

    Figure pct00139
    및
    Figure pct00140
    로부터 선택되는, 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물.
  9. 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 의약 조성물.
  10. 세균 감염을 치료하기 위한 약물의 제조에 있어서, 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 이성질체, 약학적으로 허용되는 염, 용매화물, 결정 또는 전구약물 또는 제9항에 기재된 의약 조성물의 사용.
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