BRPI0809147A2

BRPI0809147A2 - Medicamentos combinados para tratamento de infecções bacterianas

Info

Publication number: BRPI0809147A2
Application number: BRPI0809147-1A
Authority: BR
Inventors: Eric Desarbre; Malclm G P Page
Original assignee: Basilea Pharmaceutica Ag
Priority date: 2007-03-23
Filing date: 2008-03-19
Publication date: 2014-08-26
Also published as: WO2008116813A2; CA2680018C; KR20090122357A; WO2008116813A3; US20130274238A1; AU2008231854A1; EP2124942B1; US8809315B2; HK1138184A1; US8486929B2; EP2124942A2; JP5779209B2; JP2010521517A; US20100144699A1; CN101641095A; RU2488394C2; CN101641095B; AU2008231854B2; CA2680018A1; KR101320718B1

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "MEDICAMENTOS COMBINADOS PARA TRATAMENTO DE INFECÇÕES BACTERIANAS”.

A presente invenção refere-se ao uso de antibióticos de mono5 bactame de fórmula (I), conforme descrito aqui abaixo e novos produtos farmacêuticos compreendendo uma combinação compreendendo o referido composto e um antibiótico de carbapenemo.

Antibióticos de β-lactame têm sido amplamente usados para o tratamento de infecções bacterianas em hospitais e no público em geral. Existem várias classes de antibióticos de β-lactame que têm encontrado aplicação clínica; essas incluem as penicilinas, cefalosporinas, cefamicinas, carbacefemos, oxacefemos, carbapenemos e monobactames.

A eficiência de todas essas classes para curar infecções bacterianas tem sido prejudicada pelo aparecimento de bactérias que são resisten15 tes aos antibióticos. A causa prevalente dessa resistência em bactérias Gram-negativas é a expressão, pelas bactérias, de enzimas conhecidas como β-lactamases que são capazes de hidrolisar os antibióticos de β-lactame, tornando os mesmos inativos. Bactérias são capazes de produzir uma variedade de β-lactamases, incluindo penicilinases, cefalosporinases, cefamicina20 ses, carbapenemases, monobactamases, β-lactamases de amplo espectro e β-lactamases com espectro prolongado.

Antibióticos de monobactame (por exemplo, aztreoname) têm sido considerados estáveis com relação a muitas β-lactamases. Todavia, existem muitas cepas de bactérias Gram-negativas que exibem agora resistência ao aztreoname mediada por β-lactamase.

Combinações entre aztreoname, isto é, ácido (Z)-2-[[[(2-amino-4- tiazolil)[[(2S,3S)-2-metil-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinil]-carbamoil]metileno]amino]óxi]-2-metilpropiônico e carbapenemos (Imipenemo ou Meropenemo) têm sido investigadas como uma possível forma de superar a resistência bacteri30 ana. Embora alguma sinergia entre o aztreoname e um carbapenemo tenha sido observada contra bactérias pertencendo às Enterobacteriaceae [Sader HS, Huynh HK, Jones RN; Contemporary in vitro synergy rates for aztreonam combined with newer fluoroquinolones and (3-lactams tested against Gram-negative bacilli; Diagn. Micro-biol. Infect. Dis. 47 (2003) 547-550], a atividade das combinações contra Pseudomonas aeruginosa foi desprovida de sinergia ou, ainda, mostrou antagonismo [Sader HS, Huynh HK, Jones 5 RN; Contemporary in vitro synergy rates for aztreonam combined with newer fluoroquinolones and (3-lactams tested against Gram-negative bacilli; Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 47 (2003) 547-550; Yamaki K, Tanaka T, Takagi K, Ohta M; Effects of aztreonam in combination with antipseudomonal antibiotics against Pseudomonas aeruginosa isolated from patients with chronic or re10 current Iower respiratory tract infection. J. Infect.Chemother. 4 (1998) 50-55].

O WO 98/47895 é dirigido a derivados de ácido 2-oxo-1-

azetidina sulfônico da fórmula geral:

r;

í

O

pRef.

N

H

Ή. Me

O S-OM

W Il

O

«2ω.Ον

N=CRI^

em que o fragmento de óxi-imino tem uma orientação 'an

ti', conforme mostrado na fórmula acima. 'Anti' é um termo antigo usado para designar o trans-isômero de um composto de oxima (o prefixo 'sin' foi, consequentemente, usado para designar o cis- de uma oxima); cf. IUPAC Gold Book; IUPAC Compendium of Chemical Terminology, versão Eletrônica, http://goldbook.iupac.org/E0204.html e PAC, 1996, 68, 2193 Basic terminology of stereochemistry (IUPAC Recommendations 1996) na página 2207. Os derivados de ácido 2-oxo-1-azetidina sulfônico divulgados podem ser usados em combinação com antibióticos de carbapenemo, incluindo Imipenemo, Meropenemo ou Biapenemo1 para o tratamento de infecções bacterianas. R1ref é, de preferência, um grupo 2-tienila e é usado em todos os compostos da invenção exemplificados da referida referência. R2ref pode ser, dentre outros grupos, por exemplo, um grupo da fórmula: A orientação 'anti' (trans) do fragmento de óxi-imino é descrito como proporcionando excelente sinergia com a ceftazidima. O Exemplo 1 da referência, por exemplo, se refere ao ácido (3S)-trans-3-[(E)-2-(2-tienil)-2- {(1,5-di-hidróxi-4-piridon-2-ilmetóxi)imino}-acetamido]-4-metil-2-oxazetidina5 1-sulfônico e é mostrado como tendo, junto com a ceftazidima, atividade anti-bacteriana contra numerosas cepas de bactérias patogênicas.

Contudo, há uma formação crescente de resistência aos antibióticos de monobactame convencionais tal como, por exemplo, aztreoname. Particularmente, em vista dessa resistência crescente, há uma necessidade contínua por novas alternativas aos antibióticos conhecidos, bem como descoberta de novas combinações de antibiótico.

A presente invenção é baseada na descoberta recente de novos antibióticos de monobactame e, mais particularmente, sobre a nova descoberta de que uma modalidade específica desses monobactames, o antibiótico monobactâmico de fórmula (I) conforme descrito aqui abaixo, quando usado em combinação com outros antibióticos, em particular antibióticos de carbapenemo, mostra eficácia aprimorada contra uma ampla faixa de bactérias, incluindo bactérias Gram-positivas e especialmente Gram-negativas, incluindo Enterobacteriaceae e Pseudomonas aeruginosa. Em particular, a eficácia das novas combinações do antibiótico monobactâmico de fórmula (I) com antibióticos de carbapenemo é, para muitas cepas de bactérias patogênicas importantes, significativamente aprimorada com relação às combinações de aztreoname com os respectivos antibióticos de carbapenemo, por exemplo, as combinações de Aztreoname com Meropenemo ou Imipenemo. Além disso, as combinações da presente invenção frequente

mente exibem uma eficácia significativamente aprimorada contra bactérias quando comparado com a melhor eficácia dos parceiros de combinação sozinhos e, frequentemente, exibe um efeito sinergístico, isto é, um efeito o qual é mais potente do que aquele que seria esperado de um efeito puramente aditivo.

Assim, a presente invenção se refere ao uso do antibiótico monobactâmico de fórmula (I):

em que o grupo óxi-imino, isto é, >C=N-0-, está na orientação Z (correspon

dendo à orientação cis ou orientação sin no sentido indicado acima com relação ao WO 98/47895) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em combinação com um ou mais de um antibiótico de carbapenemo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

Em outro aspecto, a invenção se refere a produtos farmacêuti

cos compreendendo um antibiótico monobactâmico de fórmula (I) conforme descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais de um antibiótico de carbapenemo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Esses produtos farmacêuticos representam medicamentos apri

morados para o tratamento de infecções causadas por bactérias patogênicas, incluindo bactérias Gram-positivas e, particularmente, Gram-negativas.

Particularmente preferido de acordo com a invenção é o uso do antibiótico monobactâmico de fórmula (I) ou um sal do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em combinação com um único antibiótico de carbapenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

O antibiótico monobactâmico de fórmula (I) pode, por exemplo, ser preparado de acordo com o Esquema geral I a seguir:

Esquema I em que ΉΟΒΤ" significa "hidroxibenzotriazola", "DCC" significa "diciclohexilcarbodi-imida" e "TFA" significa "ácido trifluoroacético". A reação do composto de fórmula geral 1a e do composto 2 de acordo com o referido esquema é descrita em Org. Process Res. & Dev. 2002. 863. Alternativa5 mente, a reação de acoplamento do composto de fórmula geral 1a com o composto 2 pode, por exemplo, ser realizada com o cloreto de acila correspondente (Chem. Pharm. Buli. 1983. 2200) ou com um éster ativado do composto 1, tal como o N-hidróxi-succinimidil éster (vide Org. Process Res.

& Dev. 2002. 863) ou o benzotiazolil tio-éster (vide J. Antibiotics 2000.1071). 10 Alternativamente, outros reagentes de acoplamento, tais como hidróxiazabenzotriazola (HOAT), metanamínio de hexafluorofosfato de 2-(1H-7- azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametil urônio (HATU), hexafluorofosfato de 0-benzotriazola-N,N,N',N'-tetrametil-urônio (HBTU), usado para reações de acoplamento de aminoácido, podem substituir a hidróxi-benzotriazol (HOBT) 15 ou hexafluorofosfato de benzotriazolilóxitris (dimetil-amino)fosfônio (PyBOP) (para maiores detalhes sobre reagentes de acoplamento vide N. Sewald, H.D. Ja-kubke, Peptides: Chemistry and Biology, Wiley-VCH, 2002).

O preparo do composto de fórmula geral 1a pode ser realizado de uma forma comum através de reação do ceto ácido 1-A3 apropriado com a hidroxilamina 1-A4 apropriadamente eterificada, conforme mostrado no Esquema 2 abaixo: Esquema 2

N OR [Ο]

S O

1-AO

RfcN

H 5R

s-: o 1-A2

NaOH / HiO

O

N Λ. OH S ο

1-A3

..ORb

10

15

1*A4

i N'

Q ORe

NH,

.OR

N

ORc

íf'H

U O

S...... o

N OH

1-A3 i

No Esquema 2 acima, o preparo do composto 1-A4 a partir de ácido kójico e sua reação com o composto 1-A3 são descritos em detalhes, por exemplo, no EP-A-O 251 299. O composto 1-A3 pode ser obtido começando a partir do composto 1-AO, conforme mostrado na parte superior do Esquema 2 acima. Os compostos 1-AO podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos e estão comercialmente disponíveis parcialmente, por exemplo, acetato de etila 2-(2-amino-1,3-tiazol-4-il) (R na fórmula 1-AO = etila) da CHEMOS GmbH, 93128 Regenstauf, Alemanha). A oxidação de 1- AO para 1-A2, por exemplo, com dióxido de selênio, pode ser realizada em analogia à oxidação descrita na segunda etapa do exemplo 1 do GB-A-1 575 804.

O composto 2 do Esquema 1 pode ser fabricado, por exemplo, de acordo com a via no Esquema 3:

Esquema 3

MN

O

HaZPd

o KN

DMFSO,

Y

Ψ

-O

H,N TFA * >

N

O O

2-A3

OH

O

SOJH

O

SO1H

2-A4

2-A5

em que nDMF S03" significa o complexo de dimetilformamida-trióxido de enxofre e "TFA" significa ácido trifluoroacético. No Esquema 3 acima, o material de iniciação 2-A3 pode ser preparado conforme descrito na página 2790 de Tetrahedron Lett. 1986. páginas 2789-2792 (uma síntese direta para a (S)-N-Boc-3-hidróxivalina opticamente ativa, por sua vez, requerida como o material de iniciação, pode ser encontrada no último exemplo de J. Org. Chem. 2003. 68, páginas 177-179). As conversões de 2-A3 em 2-A4, de 2-A5 e 2 são descritas em maiores detalhes, por exemplo, nos exemplos 5 de J. Antibiotics, 1985. páginas 1536-1549 (vide Esquema 1 da referida referência).

No Esquema 1 acima:

Ra representa um grupo de proteção de amina, tal como formila, trifluoroacetila, O-nitrofenoxiacetila, cloroacetila, tricloroacetila, γ-clorobutirila, 10 benziloxicarbonila, p-clorobenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, pbromobenziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, difenil-metoxicarbonila, terc-butiloxicarbonila, isopropiloxicarbonila, difenilmetila, trifenilmetila, benziIa1 p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila; e

Rb e Rc representam, independentemente um do outro, um gru15 po de proteção de álcool, tal como benziloxicarbonila, pclorobenziloxicarbonila, p-nitrobenziloxicarbonila, p-bromobenziloxicarbonila, p-metoxibenziloxicarbonila, difenil-metoxicarbonila, terc-butiloxicarbonila, isopropiloxicarbonila, difenilmetila, trifenilmetila, benzila, p-metoxibenzila, 3,4-dimetoxibenzila, trialquil-silano, tal como trimetil-silano, trietil-silano ou 20 terc-butildimetil-silano.

Os referidos grupos de proteção de amina e álcool podem ser facilmente removidos, por exemplo, através de hidrólise ácida ou outras técnicas bem conhecidas [para maiores detalhes vide, por exemplo, T. W. Greene e colaboradores, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley Inters25 cience, 1999]. Os grupos de proteção em compostos da fórmula geral 1a podem ser facilmente introduzidos através de métodos sintéticos bem conhecidos [para maiores detalhes vide, por exemplo, T. W. Greene e colaboradores, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley Interscience, 1999].

A desproteção de grupos funcionais pode ser realizada através de hidrogenação ou hidrólise com ácidos apropriados, tais como ácido clorídrico, ácido fórmico, ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido fosfórico, NaHfePO/t, Na2HP04, ácido p-toluenossulfônico ou ácido metanossulfônico, em solventes tais como metanol, etanol, propanol, acetato de etila, acetonitrila, cloreto de metileno ou cloreto de etileno. A hidrogenação é usualmente realizada na presença de um catalisador de metal, tal como Pd, Pt ou Rh sob pressão normal a alta. A desproteção dos diferentes grupos funcionais pode ser realizada simultânea ou seqüencialmente.

Os solventes de escolha para a reação são selecionados baseado nos reagentes usados e a partir de solventes tais como benzeno, tolueno, acetonitrila, tetrahidrofurano, etanol, metanol, clorofórmio, acetato de etila, cloreto de metileno, dimetilformamida, sulfóxido de dimetila, triamida hexa10 metil fosfórica ou semelhante. Misturas de solventes podem também ser usadas.

As temperaturas de reação geralmente oscilarão entre -70 0C a 150 °C. A proporção molar preferida dos reagentes é 1:1 a 1:5. O tempo de reação oscila de 0,5 a 72 horas, dependendo dos reagentes.

Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis do composto de

fórmula (I) incluem, por exemplo, sais de base inorgânica, tais como sais de amônio, sais de metal alcalino, em particular sais de sódio e potássio, sais de metal alcalino-terroso, em particular sais de magnésio ou cálcio; sais de bases orgânicas, em particular sais derivados de ciclo-hexilamina, benzila20 mina, octilamina, etanolamina, dietanolamina, dietilamina, trietilamina, etilendiamina, procaína, morfolina, pirrolina, piperidina, N-etilpiperidina, Nmetilmorfolina, piperazina como a base orgânica; ou sais com aminoácidos básicos, por exemplo, lisina, arginina, ornitina, histidina e semelhantes.

Tais sais podem ser fabricados de uma forma conhecida per se, por exemplo, através de reação do composto de fórmula (I) com uma base apropriada, de preferência em temperatura ambiente ou abaixo, por exemplo, de cerca de 2 0C ou cerca de 25 0C e isolamento do sal formado, por exemplo, através de liofilização.

Os compostos de fórmula (I) são opcionalmente usados na forma substancialmente cristalina. Um composto substancialmente cristalino de fórmula (I) ainda não foi descrito antes. Ele pode ser obtido através de métodos de cristalização, por exemplo, conforme descrito nos Exemplos do presente pedido. Para fins do presente pedido, o termo "substancialmente cristalino" significa que um diagrama de Difração de Pó por Raios X (XRPD) de uma substância correspondente mostra um ou mais picos distintos os quais têm uma altura máxima correspondendo a pelo menos cinco vezes sua Iar5 gura à meia-altura. Geralmente, o grau de cristalinidade de uma substância aumenta com aumento do valor médio para a proporção da altura de um determinado pico para sua largura à meia-altura. Além disso, o diagrama de XRPD deverá mostrar uma linha de base substancialmente constante (linha de base = uma linha que conecta o mínimo da curva do diagrama de XRPD) 10 sobre toda a faixa de varredura 2-teta, indicando a ausência substancial de material amorfo na amostra registrada. "Linha de base substancialmente constante" significa, para fins do presente pedido, que a linha de base, de preferência, não se eleva em mais do que a altura do menor pico do referido diagrama.

Um outro objetivo da presente invenção é, portanto, o composto

de fórmula (I) estando na forma substancialmente cristalina.

O referido composto substancialmente cristalino de fórmula (I) mostra picos, no Difractograma de Pó por Raios X (XRPD) tendo uma intensidade relativa de mais de 50%, registrada com Radiação Cu K-alfa e forne20 cida em [° 2-teta] em torno de 6,8 ± 0,1, 15,1 ± 0,1, 15,6 ± 0,1 e 25,4 ± 0,1 e exibe um padrão de Difração de Pó por Raios X, registrado com radiação Cu K-alfa, essencialmente como segue:

2Θ [° ± 0,1o] Int Rel 6,86 m 13,32 W 13,72 W 15,11 St 15,57 VSt 22,84 W 25,37 m 26,32 W 27,08 W 28,38 W 28,74 W em que:

vst significa uma intensidade relativa de 100% a 90%; st significa uma intensidade relativa de menos de 90% a 65%; m significa uma intensidade relativa de menos de 65% a 50%; e

w significa uma intensidade relativa de menos de 50% a 30%,

mais especificamente o seguinte padrão de Difração de Pó por Raios X registrado com radiação Cu K-alfa e indicando os picos de difração com uma intensidade relativa de 20% ou mais:

2Θ [° ±0,1°] Int Rel** 6,86 64 ±13 13,32 27 ±6 13,72 28 ±6 15,11 69 ±14 15,57 100 ±20 17,41 29 ±6 17,88 20 ±4 22,84 31 ±6 2Θ [° ±0,1°] Int Rel** 24,49 22 ±4 25,37 52 ± 10 26,32 36 ±7 27,08 34 ±7 28,38 33 ±7 28,74 32 ±6 31,00 23 ±5 ** com variação típica dos valores indicados para a intensidade relativa Sabe-se que os valores para a intensidade relativa dos picos são

mais fortemente dependentes de determinadas propriedades da amostra medida do que da posição da linha, por exemplo, a partir do tamanho dos cristais e/ou sua orientação na amostra. Variações de cerca de ± 20% das intensidades de pico mostradas são, portanto, prováveis de ocorrer.

A Figura 1 mostra o diagrama de XRPD do material cristalino

típico do composto de fórmula (I) registrado com radiação Cu K-alfa.

O composto de fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente compatíveis são usados, de acordo com a invenção, em combinação com outros antibióticos tais como, em particular, antibióticos de carbapenemo ou sais 20 farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos como medicamentos antibioticamente eficazes no controle ou prevenção de doenças infecciosas em mamíferos, seres humanos e não-humanos, em particular infecções bacterianas, mais particularmente infecções nas quais bactérias Gram-positivas e, mais preferivelmente, nas quais bactérias Gram-negativas estão envolvidas tais como, por exemplo, pneumonia nosocomial, pneumonia adquirida na comunidade, infecção do trato urinário, infecção intra-abdominal complicada, infecção da pele/estrutura da pele complicada, exacerbações infecciosas de fibrose cística, sepsia, melioidose.

Nesse sentido, o composto de fórmula (I) e seus sais farmaceu

ticamente aceitáveis são usados de acordo com a invenção em combinação com um antibiótico de carbapenemo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para tal tratamento. Embora não preferido, existem determinadas situações em que o uso de composto (I) ou um sal do mesmo com dois ou 10 mais diferentes antibióticos de carbapenemo pode ser de vantagem e indicado.

Para fins do presente pedido, o termo "antibiótico de carbapenemo" refere-se a compostos antibioticamente eficazes compreendendo o elemento estrutural:

O

Numerosos antibióticos de carbapenemo são conhecidos na

técnica e podem, em geral, ser usados para fins da presente invenção. Exemplos adequados são descritos, por exemplo, em A. BRYSKIER "Carbapenems", ANTIMICROBIAL AGENTS: ANTIBACTERIALS AND ANTIFUNGALS, páginas 270 - 321, Publisher: American Society for Microbiology, 20 Washington D.C., 2005 e referências citadas no mesmo. O termo "antibiótico de carbapenemo" inclui sais internos, por exemplo, tal como ME 1036 ou Biapenemo.

Além dos sais internos mencionados, outros sais farmaceuticamente aceitáveis de antibióticos de carbapenemo também podem ser usados para fins da presente invenção, por exemplo, sais de adição de ácido derivados de ácidos orgânicos e/ou inorgânicos farmaceuticamente aceitáveis.

De preferência, os antibióticos de carbapenemo usados de acordo com a presente invenção são compostos de fórmula (II) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos: em que:

R1 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila;

R2 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila;

R3 representa hidrogênio, CrC6 alquila, CrC6 alcóxi; -(CinH2n) -R5 ou -O-(CinH2n)-R5; em que:

R5 representa halogênio, ciano, C1-C6 alcóxi, amino, (C1-C6 alquila) amino, di (C1-C6 alquil) amino ou um grupo de fórmula -CO-R6, -NHCO-R6 -CO-NH2, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 ou -NH-(C=NH)-NH2, grupos nos quais um ou mais dos átomos de hidrogênio também podem ser substi10 tuídos por R6 ou o resíduo -NH2 do grupo pode ser substituído por um anel heterocíclico de 5-6 elementos ligado ao grupo via um átomo de nitrogênio presente no anel, anel heterocíclico o qual pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S2, em que cada S2 tem, independentemente de outros substituinte S2, um dos significados definidos abaixo; 15 e

R6 representa C1-C6 alquila, fenila ou um anel heterocíclico de 5-

6 elementos e pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S1, em que cada S1 tem, independentemente de outros substituintes S1, um dos significados definidos abaixo; e >0 n é um número inteiro de 1 a 6;

R4 representa um grupo de fórmula -(S)m-R7, em que m é 0 ou 1;

e

R7 representa hidrogênio; CrC6 alquila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S1; fenila não-substituída ou subs!5 tituída por um ou mais de um substituinte S1; ou um grupo heterociclila de 3-

6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, grupo heterociclila o qual pode, além disso, ser opcionalmente fundido a um anel de fenila ou anel heterocíclico de 5-6 elementos e grupo o qual é não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S1; em que, cada:

S1 é, independentemente de outros substituintes S1, selecionado de C1-C6 alquila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S2; fenila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S2; ou um grupo heterociclila de 3-6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, grupo heterociclila o qual pode, além disso, ser opcionalmente fundido a um anel de fenila ou anel heterocíclico de 5-6 elementos e grupo todo o qual é nãosubstituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S2; CrC6 alcóxi, hidroxila, carbóxi, amino, C1-C6 alquil amino, di (C1-C6 alquil) amino, ciano, halogênio ou um grupo de fórmula -CO-R8, -NH-CO-NH2, -CO-NH2, -NHCH=NH, -(C=NH)-C1-C6 alquila, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 ou -NH(C=NH)-NH2, grupos nos quais um ou mais dos átomos de hidrogênio também podem ser substituídos por R8 ou o resíduo -NH2 do grupo pode ser substituído por um anel heterocíclico de 5-6 elementos ligado ao grupo via um átomo de nitrogênio presente no anel, anel heterocíclico o qual pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S2, em que cada S2 tem, independentemente de outros substituintes S2, um dos significados definidos abaixo; e

R8 representa CrC6 alquila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S2; fenila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S2; ou um grupo heterociclila de 3-6 elemen25 tos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, grupo heterociclila o qual pode ser, além disso, opcionalmente fundido a um anel de fenila ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos e grupo todo o qual é não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S2, em que cada:

S2, independentemente de outros substituintes S2, é selecionado

de C1-C6 alquila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S3; fenila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S3; ou um grupo heterociclila de 3-6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, grupo heterociclila o qual pode, além disso, ser opcionalmente fundido a um anel de fenila ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos e grupo todo o qual é nãosubstituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S3; CrC6 alcóxi, hidroxila, carbóxi, amino, C1-C6 alquil amino, di(Ci-C6 alquil) amino, ciano, halogênio ou um grupo de fórmula -CO-R9, -NH-CO-R9; -CO-NH2, -NHCH=NH, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 ou -NH-(C=NH)-NH2, grupos nos quais um ou mais de um dos átomos de hidrogênio também pode ser substituído por R9 ou o resíduo -NH2 do grupo pode ser substituído por um anel heterocíclico de 5-6 elementos ligado ao grupo via um átomo de nitrogênio presente no anel, anel heterocíclico o qual pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S3, em que cada S3 tem, independentemente de outros substituintes S3, um dos significados definidos abaixo; e R9 representa CrC6 alquila não-substituída ou substituída por

um ou mais de um substituinte S3; fenila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S3; ou um grupo heterociclila de 3-6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, grupo heterociclila o qual pode, além disso, ser opcional20 mente fundido a um anel de fenila ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos e grupo todo o qual é não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S3, em que cada:

S3, independentemente de outros substituintes S3, representa Ci-Ce alquila não-substituída, fenila não-substituída ou um anel heterocíclico 15 de 5-6 elementos não-substituído; CrC6 alcóxi, hidroxila, carbóxi, amino, Cr C6 alquil amino, di(CrC6 alquil) amino, ciano, halogênio ou um grupo de fórmula -NH-CO-NH2, -CO-NH2, -NH-CH=NH, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 ou NH-(C=NH)-NH2;

ou R3 e R4 juntos formam um grupo C3-C7 polimetileno, o qual é 50 não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S3, em que cada S3 tem, independentemente de outros substituintes S3, um dos significados definidos acima. Os termos "C1-C6 alquila" e "-(CinH2n)-", conforme usado no presente pedido, se referem a CrC6 alquila ou -(CinH2n)- de cadeia reta ou ramificada, em que n é um número inteiro de 1 a 6, de preferência de 1 a 4 tal como, em particular, metila, etila, propila, butila, pentila, hexila, isopropila, 5 isobutila, terc-butila ou neopentila. Preferidos são grupos C1-C4 alquila.

O termo "CrC6 alcóxi" significa um grupo alcóxi baseado em uma Ci-Ce alquila de acordo com a definição acima.

O termo "grupo C3-C7 polimetileno" se refere a um grupo de fórmula -(CH2)3-T-, 0 qual pode compreender uma ou duas ligações duplas e pode ser não-substituído ou substituído, conforme especificado.

Os termos "grupo heterociclila" e "anel heterocíclico" se referem a grupos correspondentes os quais são saturados ou insaturados.

O termo "um grupo heterociclila de 3-6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, 15 grupo heterociclila o qual pode, além disso, ser opcionalmente fundido a um anel de fenila ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos" se refere, por exemplo, a azetidina, tiofeno, benzotiofeno, furano, pirano, benzofurano, isobenzofurano, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indazolina, indol, isoindol, indazol, purina, oxazol, isooxazol, furazano, pirro20 lidina, pirrolina, imidazolidina, piperidina, piperazina, tiazol, isotiazol, tiazepina ou hidrotiazepina. Muitos outros grupos heterocíclicos adequados para fins da invenção são conhecidos por aqueles versados na técnica e/ou podem ser prontamente encontrados na literatura. Preferidos são grupos heterocíclicos de 5-6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo sele25 cionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, em particular nitrogênio e enxofre, grupo heterociclila o qual pode, além disso, ser opcionalmente fundido a um anel de fenila ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, em particular nitrogênio e enxofre.

"Substituído por um ou mais de um" significa, de preferência,

"substituído por um ou dois", por exemplo, "substituído por um".

Mais preferivelmente, R5 representa halogênio, ciano, Ci-C6 alcóxi, amino, (CrC6 alquil) amino, di (CrC6 alquil) amino ou um grupo de fórmula -CO-R6, -NH-CO-R6 -CO-NH2, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 ou -NH(C=NH)-NH2, em que R6 representa CrC6 alquila, fenila ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos e pode ser não-substituído ou substituído por um ou 5 mais de um substituinte selecionado de um dos substituintes S3, conforme definido acima.

O termo halogênio se refere a flúor, cloro, bromo e iodo, de preferência flúor e cloro.

Outro grupo de compostos particularmente preferidos de fórmula 10 (II) são os compostos em que R4 representa um grupo de fórmula -(S)m-R7, m é 0 ou 1 e R7 representa um grupo heterocíclico de 3-6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, grupo heterociclila o qual pode ser, além disso, opcionalmente fundido a um anel de fenila ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos e grupo todo 15 o qual é não-substituído ou substituído conforme definido em detalhes abaixo. Ainda mais preferidos são compostos de fórmula (II) quando m é 1.

Também preferidos são os compostos de fórmula (II), em que:

R1 representa hidrogênio ou CrC6 alquila;

R2 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila; e R3 representa Ci-C6 alquila;

em particular quando um de R1 e R2 representa hidrogênio e o outro -CH3 e R3 é -CH3.

Os compostos de fórmula (III):

em que:

Y representa nitrogênio ou >CH-;

S4 representa hidrogênio ou tem o significado de S1 conforme definido acima; e

R representa hidrogênio; C1-C4 alquila, em particular metila ou

(N=H)-C1-C4 alquila, em particular -(N=H)-CH3 ou S4 e R, junto com o átomo de nitrogênio ou grupo Y ao qual ele está ligado, forma um anel heterocíclico 5 de 5-6 elementos; R sendo, mais preferivelmente hidrogênio ou metila ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, formam outro grupo de modalidades de um carbapenemo o qual é particularmente preferido para fins da presente invenção.

ceuticamente aceitáveis são exemplos especificamente preferidos úteis na presente invenção:

Os seguintes antibióticos de carbapenemo ou seus sais farma

Ertapenemo

Meropenemo

OH

HO

R04908463

Doripenemo

ME1036

Biapenemo com Betamipron, um inibidor renal o qual exibe captação renal de Panipenemo, conforme conhecido na técnica.

antibiótico monobactâmico de fórmula (I) conforme descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em combinação com 10 Imipenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Na prática medicinal, o Imipenemo é geralmente usado junto com Cilastina, um inibidor da dipeptidase renal no túbulo proximal do rim, o qual é usado de forma a estabilizar o Imipenemo contra inativação, similar ao Betamipron em combinação com Panipenemo, conforme mencionado acima.

Outro objetivo preferido da presente invenção é o uso do antibió

tico monobactâmico de fórmula (I) conforme descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em combinação com Meropenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. O Meropenemo é, 20 algumas vezes, também usado junto com Cilastina, similar ao Imipenemo (Antimicrob. Agents Chemother. 2000, 44, 885-890).

Antibióticos de carbapenemo particularmente preferidos para uso na presente invenção são selecionados dos seguintes compostos:

Panipenemo

Outro objetivo preferido da presente invenção é o uso do antibiótico monobactâmico de fórmula (I) conforme descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em combinação com Ertapenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5 Ainda outro objetivo preferido da presente invenção é o uso do

antibiótico monobactâmico de fórmula (I) conforme descrito acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em combinação com Doripenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

O composto de fórmula (I) ou os sais farmaceuticamente aceitá

veis do mesmo podem ser administrados, de acordo com a invenção, antes, simultaneamente com ou após a administração do antibiótico de carbapenemo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Administração substancialmente simultânea ou exatamente simultânea dos parceiros de combinação é geralmente preferida.

Os compostos de fórmula (I) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e os antibióticos de carbapenemo ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados através de qualquer via de administração, de preferência na forma de uma composição farma20 cêutica adaptada a tal via. A dosagem e via de administração serão determinadas pela suscetibilidade dos organismos causadores, gravidade e local de infecção e a condição específica do paciente e serão selecionadas consequentemente. Tipos preferidos de composições farmacêuticas são, por exemplo, administradas oralmente, através de inalação ou, mais preferivel25 mente, parenteralmente, por exemplo, intravenosa ou intramuscularmente.

Formulações para administração parenteral incluem, mas não estão limitadas a, a forma de injeções estéreis isotônicas aquosas, soluções, concentrados ou soluções para outras diluições (por exemplo, para infusões) ou suspensões, incluindo nanossuspensões e nanocristais. Essas soluções 30 ou suspensões podem ser preparadas a partir de pós estéreis, grânulos ou liofilizatos. Os compostos podem ser dissolvidos em água estéril ou em vários tampões estéreis que podem conter, mas não estão limitados a, cloreto de sódio, polietileno glicol, propileno glicol, etanol, sacarose, glicose, arginina, lisina, ácido cítrico, ácido láctico, ácido fosfórico e sais correspondentes. A formulação pode conter de 0,1% a 99% em peso, de preferência 10% a 90% em peso de cada um dos ingredientes ativos. Se as composições con5 têm unidades de dosagem, cada unidade contém, de preferência, de 50 mg a 4 g de cada substância ativa.

Um outro objetivo da invenção é, consequentemente, um produto farmacêutico compreendendo o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antibiótico de carbapenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Um produto farmacêutico de acordo com a invenção, por exemplo, pode compreender uma ou mais de uma unidade de dosagem de um composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma ou mais de uma de outra unidade de dosagem contendo um antibiótico 15 de carbapenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e sendo isenta de composto de fórmula (I). À guisa de exemplo, um produto farmacêutico da invenção pode compreender duas embalagens distintas, cada uma delas compreendendo uma formulação farmacêutica compreendendo apenas um dos parceiros de combinação em uma forma de dosagem apro20 priada.

Outra modalidade do produto farmacêutico de acordo com a invenção compreende uma ou mais de uma unidade de dosagem e cada unidade de dosagem compreende o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antibiótico de carbapenemo ou um 25 sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Tal combinação de dose fixa geralmente compreende o composto de fórmula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antibiótico de carbapenemo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, bem como um veículo farmaceuticamente aceitável e, opcionalmente, outros excipientes apropriados, conforme típico 30 para a respectiva forma de dosagem.

Os produtos farmacêuticos de acordo com a presente invenção compreendem o composto de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antibiótico de carbapenemo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma proporção em peso apropriada, por exemplo, em uma proporção em peso de 10:1 a 1:10, de preferência de 5:1 a 1:5, mais preferivelmente de 3:1 a 1:3 tal como, por exemplo, de 2:1 a 1:2 ou cerca de 1:1.

Os produtos farmacêuticos de acordo com a presente invenção são ativos contra uma variedade de organismos bacterianos, em particular contra bactérias Gram-positivas incluindo, por exemplo, Staphylococcus aureus, Staphylococccus epidermidis, Enteroeoecus faeealis, Streptoeoceus 10 pneumonia e bactérias Gram-negativas, incluindo Enterobacteriaceae, por exemplo, Eseheriehia eoli, Enterobaeter eloaeae, Enterobaeter aerogenes, Citrobaeter freundii, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoea, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri; Pseudomonas, por exemplo, P. aeruginosa; Actinobacter, por exemplo, A. baumannii; Burkhoideria, por exemplo, B. cepace15 a; B. mallei; B. pseudomallei; Streptophomonas, por exemplo, S. maltophilla; Haemophilus Influenzae.

Os produtos podem, assim, ser usados para o tratamento de doenças infecciosas incluindo, por exemplo, pneumonia nosocomial, pneumonia adquirida na comunidade, infecção do trato urinário, infecção intraabdominal complicada, infecção da pele/estrutura da pele complicada, fibrose cística, sepsia.

A dosagem do composto de fórmula I e dos sais farmaceuticamente compatíveis do mesmo e dos antibióticos de carbapenemo ou sais dos mesmos para o referido tratamento pode variar dentro de amplos limites 25 e serão adaptadas, em cada caso particular, aos requisitos individuais do paciente a ser tratado e aos patógenos a serem controlados. Em geral, uma dosagem de cerca de 0,1 a cerca de 4 g, por exemplo, cerca de 0,5 a cerca de 2 g de antibiótico total administrada uma a quatro vezes durante um período de 24 horas será apropriada.

A presente invenção é ainda ilustrada por meio dos exemplos

não Iimitativos a seguir. Exemplo 1

Preparo de hidroxissulfonato de (3S)-3-((2Z)-2-(2-amino(1.3-tiazol-4-il))-3- í(1.5-di-hidróxi-4-oxo(2-hidropiridil))metóxi1-3-azaprop-2-enoilamino)-4.4- dimetil-2-oxoazetidinila (composto de fórmula (D)

O antibiótico monobactâmico I é preparado de acordo com a síntese esboçada no Esquema 4 e de acordo com os procedimentos descritos abaixo.

Esquema 4

D

® .-A. .,Oh

Ϋ jZhPh. I;]

.Ix QOHPíi ' .í1 ;.i

V f ' HOBT1DCC M TFAouacido f n

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D OCHPKii .....................................* 1S η * ................................* N. ,>■·. .,W

0H NaMOTsOMF ^jchh n Nx......·:- I j-;r

Preparo de hidroxissulfonato de (3S) -3-((2Z)-3-(n.5-bis(difenilmetóxi)-4- oxo(2-hidropiridil)1metóxi)-2-(2-f(trifenilmetil)aminoK1.3-tiazol-4-il))-3- azaprop-2-enoilaminoM.4-dimetil-2-oxoazetidinila (3)

Usando HOBt como reaqente de acoplamento

Ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetóxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]-metóxi}2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoico 1 (0,89 g, 0,95 mmols, J. Antibiotics 1990, 1450 e W0-A-02/22613), hidróxibenzotriazol (HOBT) (0,14 g, 1,03 mmols) e diciclo-hexilcarbodiimida (0,26 g, 1,41 mmols) são dissolvidos em DMF (25 mL) em temperatura ambiente. Primeiro, hidroxissulfonato de (3S)-3-amino-4,4-dimetil-2-oxoazetidinila 2 (0,20 g, 0,95 mmols, J. Org. Chem. 2003. 177 e Tetrahedron Lett. 1986. 2786) e, então, 30 minutos depois, NaHC03 (0,09 g, 1,05 mmols) são adicionados à solução anterior. A mistura resultante é agitada durante 18 h. O precipitado formado é filtrado e acetato de etila é adicionado ao filtrado. A fase orgânica é lavada duas vezes com uma solução aquosa saturada com NaCI, seca sobre Na2SO4 e os solventes são evaporados in vacuo. O resíduo é triturado em acetato de etila (30 mL) para proporcionar 0,5 g do composto desejado 3 como um sólido branco após filtração.

Pureza por HPLC: 98%. Usando HATU como reaaente de acoplamento

Uma solução de DMSO (10 mL) contendo HATU (1,38 g, 3,64 mmols) é adicionada em temperatura ambiente a uma suspensão de ácido (2Z)-3-{[1,5-bis(difenílmetóxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metóxi}-2-{2- 5 [(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoico 1 (3,0 g, 3,16 mmols, J. Antibiotics 1990, 1450 e W0-A-02/22613) e hidroxissulfonato de (3S)-3- mino-4,4-dimetil-2-oxoazetidinila 2 (1,18 g, 5,06 mmols, J. Org. Chem. 2003, 177 e Tetrahedron Lett. 1986. 2786) em DMSO (20 mL). Então, NaHC03 (0,81 g, 9,65 mmols) é adicionado como um sólido. A mistura resultante, a 10 qual se torna uma solução após 1 h, é agitada durante 24h em temperatura ambiente. Acetato de etila (50 mL) é, então, adicionado e a solução resultante é lavada 6 vezes com salmoura (6 X 30 mL). A fase orgânica é seca sobre Na2SO4 e a mistura é concentrada através de evaporação do solvente in vácuo até cerca de 25 mL de solução restarem no frasco. Em temperatura am15 biente, ciclo-hexano (40 mL) é adicionado gota a gota à solução amarela. O precipitado resultante é coletado através de filtração e o bolo é, então, lavado com ciclo-hexano (2x5 mL) para proporcionar 3,3 g do composto desejado 3.

Pureza por HPLC: 95%.

Ambos os métodos proporcionam um produto com os mesmos

espectros de RMN e MS.

1H-RMN (DMSO-de): δ 1,05 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 4,49 (d, 1H, 20 J = 7,8 Hz), 4,62 (m, 2H), 6,12 (s, 1H), 6,33 (s, 1H) , 6,39 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 35H), 7,72 (s, 1H), 8,83 (1, 1H), 9,52 (d, 1H, J = 7,8 Hz), 25 Preparo de hidroxissulfonato de (3S)-3-f(2Z)-2-(2-amino(1.3-tiazol-4-il))-3- rM.5-di-hidróxi-4-oxo(2-hidropiridil))metóxi1-3-azaprop-2-enoilamino)-4.4- dimetil-2-oxoazetidinila (!)

(a) Usando ácido trifluoroacético

Hidroxissulfonato de (3S)-3-{(2Z)-3-{[1,5-bis(difenilmetóxi)-4- oxo(2-hidropiridil)]metóxi}-2-{2-[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-

azaprop-2-enoilamino}-4,4-dimetil-2-oxoazetidinila 3 (0,25 g, 0,23 mmols) e trietil-silano (0,08 g, 0,69 mmols) são dissolvidos em diclorometano (15 mL) e esfriados a -10°C. Então, ácido trifluoroacético (1,04 g, 9,2 mmols) é lentamente adicionado à mistura fria. A temperatura é lentamente elevada para 25°C e a reação é agitada durante mais 4 h. O solvente é removido in vacuo e o resíduo foi triturado com uma mistura de solvente contendo hexano e 5 acetato de etila (1:4) a fim de proporcionar 0,11 g do composto desejado 1 como um sólido.

Pureza por HPLC: 94%.

(b) Usando ácido fórmico

Em ácido fórmico (3 mL) a 5°C, hidroxissulfonato de (3S)-3- {(2Z)-3-{[1,5-Bis(difenilmetóxi)-4-oxo(2-hidropiridil)]metóxi}-2-{2-

[(trifenilmetil)amino](1,3-tiazol-4-il)}-3-azaprop-2-enoilamino}-4,4-dimetil-2- oxoazetidinila 3 (0,40 g, 0,31 mmols) é adicionado e a solução clara é agitada durante 5h a 5-10°C. Então, acetato de etila (40 mL) é adicionado e o precipitado resultante é filtrado. O precipitado branco é lavado com mais a15 cetato de etila (2x5 mL) e proporciona, após secagem sob vácuo, 0,09 g do composto desejado 1.

Pureza por HPLC: 92%.

Ambos os métodos proporcionam um produto com os mesmos espectros de RMN e MS.

1H-RMN (DMSO-de): δ 1,22 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 4,63 (d, 1H, J =

7,7 Hz), 5,28 (s, 2H), 6,81 (s, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,27 (br s, 2H), 8,19 (s, 1H), 9,59 (d, 1H, J = 7,7 Hz).

Espectro por ESI-MS: m/z: 517 [M-H]+.

De acordo com os métodos descritos acima, o composto de fórmula (I) é geralmente obtido em uma forma amorfa. Embora ele possa ser usado na referida forma, ele pode ser opcionalmente convertido ao material cristalino, por exemplo, conforme descrito aqui abaixo.

Procedimento de cristalização para o composto de fórmula I

O material bruto do composto de fórmula I previamente preparado (1,31 g) é suspenso em acetonitrila (15 mL) em temperatura ambiente. Então, água (3,30 mL) é adicionada à suspensão anterior. A solução clara (se a solução não está clara, a suspensão deverá ser ligeiramente aquecida) é agitada em temperatura ambiente durante uns poucos minutos até que cristalização comece. A suspensão é agitada durante 1 h em temperatura ambiente e mais uma hora a 0 °C. Após filtração, 1,05 g de composto de fórmula I são obtidos como um material cristalino branco, o qual tem os 5 mesmos espectros de RMN e MS conforme reportado anteriormente para o material amorfo.

O material cristalino é caracterizado através de um espectro de infravermelho, conforme listado na Tabela a seguir (FTIR registrado com energia em uma resolução de 2 cm-1, coletando 16 picos ("scens”) de 4000 a 500 cm-1, espectrômetro Bruker Vector 22 com ATR Golden Gate).

Espectro por FTIR do material cristalino do composto de fórmula

M_

Número de onda (cm'1) Número de onda (cm"1) 3102,51 1010,65 2739,68 941,13 1766,15 907,87 1634,10 861,18 1587,99 823,99 1527,49 802,53 1449,58 712,18 1357,88 678,48 1335,03 628,91 1286,46 583,63 1239,18 569,68 1204,65 550,26 1165,49 536,37 1129,59 525,52 1044,69 515,44 1021,99 O material cristalino exibe um padrão de Difração de Pó por Raios x ("XRPD") obtido usando radiação CuKD, conforme mostrado na Tabela a seguir e na Figura 1.

Diaarama de XRPD Ângulo 2Θ Int. Relativa η % 6,86 64 7,19 3 10,73 7 10,97 5 13,32 27 13,72 28 15,11 69 15,57 100 17,41 29 17,68 13 17,88 20 18,78 15 18,95 14 19,34 16 19,76 4 20,38 8 20,66 16 20,86 15 21,55 3 22,27 10 22,84 31 23,45 18 23,62 19 23,97 16 24,49 22 24,87 16 25,37 52 26,32 36 27,08 34 27,74 12 28,38 33 28,74 32 29,17 11 Ângulo 2Θ Int. Relativa (°) % 29,97 10 30,53 12 31,00 23 32,47 2 33,27 17 34,47 5 36,12 3 37,04 9 37,44 6 37,98 12 38,19 12 38,68 9 39,30 5 39,75 7 10

Os ângulos 2Θ têm um erro de cerca de ± 0,1°. Sabe-se que os valores para a intensidade relativa dos picos são mais fortemente dependentes de determinadas propriedades da amostra medida do que da posição da linha, por exemplo, a partir do tamanho dos cristais e sua orientação na amostra. Variações de ± 20% das intensidades de pico mostradas são, portanto, prováveis de ocorrer.

O material cristalino é, além disso, caracterizado através de dados de Análise Gravimétrica Térmica ("TGA"), conforme indicado na Tabela abaixo e obtido usando uma taxa de pico de 10 graus/min (Perkin-Elmer TGS2). A perda de peso do material é cerca de 7% quando a temperatura do material é elevada da temperatura ambiente para 100°C. Uma outra perda de peso é observada a 192-193°C, correspondendo à temperatura de fu

Temperatura [0C] Perda de peso [%] 25 1,12 50 4,46 75 5,70 100 8,05 Temperatura [°C] Perda de peso [%] 125 8,09 150 8,14 175 8,29 200 55,60 225 56,10 250 56,31 275 56,52 300 56,75 325 57,06 350 57,55 375 58,35 400 29,54 425 60,99 450 62,51 475 63,95 500 65,30 Exemplo 2

(a) Preparo do sal de sódio do composto de fórmula I

Hidrogeno carbonato de sódio (0,0077 g, 0,095 mmols) é adicionado aos poucos a uma solução aquosa (20 mL) esfriada a 5°C contendo composto de fórmula I (0,05 g, 0,1 mmol) (pH de 2-3). A solução clara é agitada durante 15 minutos a 5°C (pH de 5-6). A solução é congelada e Iiofilizada durante a noite para proporcionar 0,052 g de um sólido branco.

1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,24 (s, 3H), 1,45 (s, 3H), 4,65 (d, 1H, J =

7,7 Hz), 5,20 (s, 2H), 6,82 (s, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,26 (br s, 2H), 7,95 (s, 1H), 9,60 (d, 1H1J = 7,7 Hz).

(b) Preparo do sal de L-arqinina de composto de fórmula I

Composto de fórmula I (0,20 g, 0,39 mmols) e L-arginina (0,0672 g, 0,39 mmols) são vigorosamente misturados como um sólido juntos em temperatura ambiente. O pó resultante é dissolvido em água (40 mL) e agitado durante 2-3 min em temperatura ambiente. A solução é congelada e Iiofilizada durante a noite para proporcionar 0,260 g de um sólido branco.

1H-RMN (DMSO-de): δ 1,24 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,50 - 1,80 (m, 4Η), 3,11 (brm, 2Η), 3,53 (brm, 1 Η), 4,65 (d, 1 Η, J = 7,7 Hz), 5,10 (s, 2Η), 6,72 (s, 1H), 6,80 (s, 1H), 7,22 (br s, 2H), 7,72 (s, 1H), 8,13 (br s, 1H), 9,60 (d, 1H, J =7,7 Hz).

(c) Preparo do sal de L-Iisina do composto de fórmula I 5 Composto de fórmula I (0,20 g, 0,39 mmols) e L-Iisina (0,0564 g,

0,39 mmols) são vigorosamente misturados como um sólido juntos em temperatura ambiente. O pó resultante é dissolvido em água (45 mL) e agitado durante 2-3 min em temperatura ambiente. A solução é congelada e Iiofilizada durante a noite para proporcionar 0,250 g de um sólido branco.

1H-RMN (DMSO-d6): δ 1,24 (s, 3H), 1,30 -1,80 (m, 9H), 2,77 (br

m, 2H), 3,50 (br m, 1H), 4,66 (d, 1H, J = 7,7 Hz), 5,11 (s, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,22 (br s, 2H), 7,73 (s, 1H), 9,61 (d, 1H,J = 7,7 Hz).

Exemplo 3

A atividade antimicrobiana dos compostos e suas combinações é determinada contra uma seleção de organismos de acordo com procedimentos padrões descritos pelo National Committee for Clinicai Laboratory Standards (NCCLS documento M7-A6). Os compostos são dissolvidos em DMSO a 100% ou caldo estéril de acordo com sua solubilidade aquosa e são diluídos para a concentração de reação final (0,06 - 32 ^g/mL) em meio de crescimento microbiano (Caldo IsoSensiTest + 16 μg/mL de 2,2'bipiridila). Em todos os casos, a concentração final de DMSO incubado com as bactérias é menos do que ou igual a 1%. Para estimativa das concentrações inibitórias mínimas (MIC), diluições de 2 vezes dos compostos são adicionadas às cavidades de uma lâmina de microtitulação contendo 106 bactérias/mL. As lâminas são incubadas durante a noite em uma temperatura apropriada (30 0C ou 37 °C) e as densidades ópticas avaliadas a olho nu. O valor de MIC é definido com a menor concentração de composto que inibe completamente o crescimento visível do organismo de teste. Testes de sinergismo são realizados sob as mesmas condições conforme descrito acima, mas com dois agentes antimicrobianos distribuídos no formato de verificação [lsenberg HD (1992) Synergism testing: Broth microdilution checkerboard and broth macrodilution methods. Em: Clinicai Microbiology Procedures Manual vol. 1. Washington, DC: American Society for Microbiology. Seções 5.18.1 a 5.18.28]. As cepas usadas são: Pseudomonas aeruginosa 6067 (número de acesso ao DSMZ-Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen GmbH, Inhoffenstr. 7 B1 D-38124 Braunschweig: DSM 5 18987), Pseudomonas aeruginosa (67/2B)2R.A. (DSM 18988), Achromobaeter (formalmente Alcaligenes) xylosoxidans QK3/96 (DSM 18991), Enterobacter aerogenes Zayakosky 5 (DSM 18992).

quais descrito no WO 98/47895, os quais são estruturalmente similares ao composto de fórmula I, são usados como comparadores.

co monobactâmico de fórmula (I) de acordo com a presente invenção e carbapenemos de fórmula Il diminui a MIC do carbapenemo contra cepas resistentes ao carbapenemo em uma quantidade que é mais do que esperado a 15 partir da combinação de dois compostos ativos. A MIC das combinações de acordo com a invenção é também menor do que a MIC de uma combinação equigravimétrica similar de Aztreoname e os carbapenemos correspondentes. Finalmente, é mostrado que as combinações da presente invenção exibem menores valores de MIC do que as combinações de acordo com o WO 20 98/47895, por exemplo, WO 98/47895, Exemplo I, o qual corresponde ao Composto A mencionado na Tabela 1.

Aztreoname, bem como composto A e composto B1 o último dos

o

^ UH o

Aztreoname Composto A

Composto B

A Tabela 1 mostra que combinação de pesos iguais do antibiótiTabela 1: Concentrações inibitórias mínimas (mg/L) de combinações repre

sentativas entre antibióticos de monobactame e carbapenemos

Substância / combinação Concentração inibitória mínima (mg/L) P. aeruginosa 6067 ....... ■ ■ E. aerogenes Zayakosky 5 P. aeruginosa (67/2B)2R.A. [DSM 18987] A.xylosoxidans QK3/96 [DSM 18992] [DSM 18988] [DSM 18991] Composto de fórmula Γ 16 16 16 32 Aztreoname 16 >64 64 4 Composto A >64 >64 >64 >64 Composto B >64 >64 >64 >64 Meropenemo 16 16 16 4 Meropenemo + Composto de fórmula 4 8 8 2 I* Meropenemo + Aztreoname 16 16 16 8 Meropenemo + Composto A 16 16 16 8 Meropenemo + Composto B 16 16 16 8 Imipenemo 4 4 32 16 Imipenemo + Composto de fórmula Γ 2 4 16 8 Imipenemo + Aztreoname 4 32 32 16 Imipenemo + Composto A 4 32 32 16 Imipenemo + Composto B 4 32 32 16 Ertapenemo >32 >32 >32 >32 Ertapenemo + Composto de fórmula 16 8 16 8 I* Doripenemo 16 16 8 4 Doripenemo + Composto de fórmula 8 8 4 4 I* * do presente pedido

As concentrações inibitórias fracionais (FIC) são determinadas de acordo com a fórmula:

FlC = MIC de um fármaco A em combinação + MIC de um fármaco B em combinação MIC do fármaco A apenas MIC do fármaco B apenas

[lsenberg HD (1992); Eliopoulos, G. M. & Moellering, R. C. (1996) em Antibiotics in Laboratory Medicine, 4a ed., (Lorian, V., Ed.), páginas 330-96. Williams and Wilkins, Baltimore, MD.].

A Tabela 2 mostra a interação entre o composto de fórmula I ou

os compostos de referência Aztreoname, composto A e composto B e carbapenemos usando o método de titulação de verificação. Interações aditivas ou sinergísticas são observadas apenas entre o composto de fórmula I e antibióticos de carbapenemo. Sob as mesmas condições, combinações com 10 Aztreoname, composto A ou composto B mostram indiferença ou mesmo antagonismo.

A interpretação dos valores de FIC é de acordo com as definições fornecidas por Sader HS, Huynh HK, Jones RN; Contemporary in vitro synergy rates for Aztreoname combined with newer fluoroquinolones and βIactams tested against Gram-negative bacilli; Diagn. Microbiol. Infect. Dis. 47 (2003) 547-550, isto é, como segue:

S = FIC < 0,5: Sinergismo

s = 0,5 < FIC < 1: Sinergismo parcial

D = FIC = 1: Efeito aditivo

I = 1 < FIC < 4: Indiferente

N = 4 < FIC: Antagonismo Tabela 2: Concentrações inibitórias fracionais (FIC) observadas para combinações representativas entre antibióticos de monobactame e carbapenemos

Substância / combinação Concentrações inibitórias fracionais A.xylosoxidans E. aerogenes Za- I ..... P. aeruginosa QK3/96 yakosky 5 P. aeruginosa 6067 I (67/2B)2R.A. Meropenemo + Composto de fórmula 0,51 (S) 0,48 (S) 0,62 (S) 0,72 (S) I Meropenemo + Aztreoname 1,8(1) 1,3(1) 1,1 (I) 1,1 (I) Meropenemo + Composto A 2,1 (I) 1,8 (I) 3,3 (I) 2,2 (I) Meropenemo + Composto B 2,0(1) 1.7(1) 3,3 (I) 3,3(1) Imipenemo + Composto de fórmula I 0,78 (S) 0,69 (S) 1,0 (D) 0,62 (S) Imipenemo + Aztreoname 9,0 (N) 2,1 (I) 1,8(1) 2,2 (I) Imipenemo + Composto A 5,8 (N) 2,4(1) 2,8 (I) 14 (N) Imipenemo + Composto B 9,9 (N) 2,6 (I) 2,7(1) 13 (N) Ertapenemo + Composto de fórmula 0,7 (S) 0,85 (S) 0,65 (S) 2,0(1) I Doripenemo + Composto de fórmula 0,37 (S) 0,43 (S) 1,2 (I) 1,0 (D) I Doripenemo + Composto A 3,1 (I) 3,1 (I) 7,3 (N) 2,4(1) Doripenemo + Composto B 2,3(1) 1,9 (I) 4, 6 (N) 2,4(1)

Claims

1. Uso de antibiótico monobactâmico de fórmula (I): <formula>formula see original document page 35</formula> em que o grupo óxi-imino, isto é, >C=N-0-, está na orientação Z ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para a fabricação de um medicamento para o tratamento de uma infecção bacteriana em combinação com um ou mais de um antibiótico de carbapenemo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o medicamento é para o tratamento de uma infecção com bactérias Gram-positivas e/ou Gram-negativas, especialmente com bactérias Gram-negativas.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1 ou 2, para o tratamento de uma infecção bacteriana em combinação com um antibiótico de carbapenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o antibiótico de carbapenemo é um composto de fórmula (II): <formula>formula see original document page 35</formula> em que: R1 representa hidrogênio ou CrC6 alquila; R2 representa hidrogênio ou Ci-C6 alquila; R3 representa hidrogênio, C1-C6 alquila, C1-C6 alcóxi; - (CmH2n) -R5 ou -O-(C1nH2n)-R5; em que: R5 representa halogênio, ciano, C1-C6 alcóxi, amino, (C1-C6 alquila) amino, di (C1-C6 alquil) amino ou um grupo de fórmula -CO-R6, -NHCO-R6 -CO-NH2, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 ou -NH-(C=NH)-NH2, grupos nos quais um ou mais dos átomos de hidrogênio também podem ser substituídos por R6 ou 0 resíduo -NH2 do grupo pode ser substituído por um anel heterocíclico de 5-6 elementos ligado ao grupo via um átomo de nitrogênio presente no anel, anel heterocíclico o qual pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S2, em que cada S2 tem, independentemente de outros substituinte S2, um dos significados definidos abaixo; e R6 representa C1-C6 alquila, fenila ou um anel heterocíclico de5-6 elementos e pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S1, em que cada S1 tem, independentemente de outros substituintes S1, um dos significados definidos abaixo; e n é um número inteiro de 1 a 6; R4 representa um grupo de fórmula -(S)m-R7, em que m é O ou 1; e R7 representa hidrogênio; C1-C6 alquila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S1; fenila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S1; ou um grupo heterociclila de3-6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio o qual pode, além disso, ser opcionalmente fundido a um anel de fenila ou um anel heteroátomo de 5-6 elementos e grupo todo o qual é não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S1; em que: cada S1 é, independentemente de outros substituintes S1, selecionado de C1-C6 alquila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S2; fenila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S2; ou um grupo heterociclila de 3-6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, grupo heterociclila o qual pode, além disso, ser opcionalmente fundido a um anel de fenila ou anel heterocíclico de 5-6 elementos e grupo todo o qual é não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S2; Ci-C6 alcóxi, hidroxila, carbóxi, amino, (CrC6 alquil) amino, di (CrC6 alquil) amino, ciano, halogênio ou um grupo de fórmula -CO-R8, -NH-CO-NH2, -CO-NH2, (C=NH)- CrC6 alquila, -NH-CH=NH, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 ou -NH(C=NH)-NH2, grupos nos quais um ou mais dos átomos de hidrogênio também podem ser substituídos por R8 ou o resíduo -NH2 do grupo pode ser substituído por um anel heterocíclico de 5-6 elementos ligado ao grupo via um átomo de nitrogênio presente no anel, anel heterocíclico o qual pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S2, em que cada S2 tem, independentemente de outros substituintes S2, um dos significados definidos abaixo; e R8 representa CrC6 alquila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S2; fenila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S2; ou um grupo heterociclila de 3-6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, grupo heterociclila 0 qual pode ser, além disso, opcionalmente fundido a um anel de fenila ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos e grupo todo o qual é não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S2, em que: cada S2, independentemente de outros substituintes S2, é selecionado de CrC6 alquila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S3; fenila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S3; ou um grupo heterociclila de 3-6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, grupo heterociclila o qual pode, além disso, ser opcionalmente fundido a um anel de fenila ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos e grupo todo o qual é não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S3; CrC6 alcóxi, hidroxila, carbóxi, amino, (CrC6 alquil) amino, di(CrC6 alquil) amino, ciano, halogênio ou um grupo de fórmula -CO-R9, -NH-CO-R9; -CO-NH2, NH-CH=NH, -NH-CO-NH2, -NH-SO2-NH2 ou -NH-(C=NH)-NH2, grupos nos quais um ou mais de um dos átomos de hidrogênio também pode ser substituído por R9 ou o resíduo -NH2 do grupo pode ser substituído por um anel heterocíclico de 5-6 elementos ligado ao grupo via um átomo de nitrogênio presente no anel, anel heterocíclico o qual pode ser não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S31 em que cada S3 tem, independentemente de outros substituintes S3, um dos significados definidos abaixo; e R9 representa C1-C6 alquila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S3; fenila não-substituída ou substituída por um ou mais de um substituinte S3; ou um grupo heterociclila de 3-6 elementos contendo um ou mais de um heteroátomo selecionado de nitrogênio, enxofre e oxigênio, grupo heterociclila o qual pode, além disso, ser opcionalmente fundido a um anel de fenila ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos e grupo todo o qual é não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S31 em que: cada S3, independentemente de outros substituintes S3, representa Ci-C6 alquila não-substituída, fenila não-substituída ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos não-substituído; Ci-C6 alcóxi, hidroxila, carbóxi, amino, (CrC6 alquil) amino, di(C-i-C6 alquil) amino, ciano, halogênio ou um grupo de fórmula -NH-CO-NH2, -CO-NH2, -NH-CH=NH, -NH-CO-NH2, -NHSO2-NH2 ou -NH-(C=NH)-NH2; ou R3 e R4 juntos formam um grupo C3-C7 polimetileno, o qual é não-substituído ou substituído por um ou mais de um substituinte S3, em que cada S3 tem, independentemente de outros substituintes S3, um dos significados definidos acima ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

5. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, em que: R4 representa um grupo de fórmula -(S)m-R71 em que: m é 0 ou 1 e R7 representa um grupo heterociclila de 3-6 elementos contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, enxofre e oxigênio, grupo heterociclila o qual pode, além disso, ser opcionalmente fundido a um anel de fenila ou um anel heterocíclico de 5-6 elementos e grupo todo o qual é não-substituído ou substituído como definido na reivindicação 4; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que: m é 1; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que: R1 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila; R2 representa hidrogênio ou C1-C6 alquila; e R3 representa C1-C6 alquila; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que: um de R1 e R2 representa hidrogênio e o outro -CH3; e R3 representa -CH3; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, em que o antibiótico de carbapenemo é selecionado dos compostos de fórmula (III): <formula>formula see original document page 39</formula> em que: Y representa nitrogênio ou >CH-; S4 representa hidrogênio ou tem o significado de S1 como definido na reivindicação 4; e R representa hidrogênio; C1-C4 alquila, em particular metila ou (N=H)-CrC4 alquila, em particular -(N=H)-CH3 ou S4 e R, junto com o átomo de nitrogênio ou grupo Y ao qual ele está ligado, forma um anel heterocíclico de 5-6 elementos; R sendo, mais preferivelmente hidrogênio ou metila ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

10. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o antibiótico de carbapenemo é selecionado dos seguintes compostos: <formula>formula see original document page 40</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, contanto que o Panipenemo seja usado ainda em combinação com Betamipron.

11. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o antibiótico de carbapenemo é: <formula>formula see original document page 40</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo o qual é usado ainda em combinação com Cilastina.

12. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 9, em que o antibiótico de carbapenemo é: <formula>formula see original document page 40</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, além disso, opcionalmente em combinagao com Cilastina.

13. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 9, em que o antibiotico de carbapenemo e: <formula>formula see original document page 41</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.

14. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicagoes 1 a 9, em que o antibiotico de carbapenemo e: <formula>formula see original document page 41</formula> ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo.

15. Produto farmaceutico compreendendo um antibiotico mono-bactamico de formula (I): <formula>formula see original document page 41</formula> em que o grupo oxi-imino, isto e, >C=N-0-，tern orientagao Z ou um sal far-maceuticamente aceitavel do mesmo e um ou mais de um, de preferencia um antibiotico de carbapenemo ou sais farmaceuticamente aceitaveis do mesmo.

16. Produto farmaceutico de acordo com a reivindicagao 15, 15 compreendendo uma ou mais de uma unidade de dosagem compreendendo o composto de formula (I) ou um sal farmaceuticamente aceitavel do mesmo e uma ou mais de uma unidade de dosagem compreendendo um antibiótico de carbapenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

17. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 15, compreendendo uma ou mais de uma unidade de dosagem, cada uma das referidas unidades de dosagem compreendendo um antibiótico fluorobactâmico de fórmula (I): <formula>formula see original document page 42</formula> em que o grupo óxi-imino, isto é, >C=N-0-, tem orientação Z ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um antibiótico de carbapenemo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo.

18. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 16 ou17, em que o antibiótico de carbapenemo é selecionado dos seguintes compostos: <formula>formula see original document page 42</formula> Panipenemo é usado em combinação com Betamipron e Biapenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.

19. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 16 ou17, em que o antibiótico de carbapenemo é Imipenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com Cilastina.

20. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 16 ou17, em que o antibiótico de carbapenemo é Meropenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, opcionalmente em combinação com Cilastina.

21. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 16 ou17, em que o antibiótico de carbapenemo é Ertapenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

22. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 16 ou 17, em que o antibiótico de carbapenemo é Doripenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

23. Produto farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 22, compreendendo um antibiótico monobactâmico de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antibiótico de carbapenemo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma proporção em peso de 10:1 a 1:10, de preferência 5:1 a 1:5.

24. Produto farmacêutico de acordo com a reivindicação 23, em que a proporção em peso do antibiótico monobactâmico de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e o antibiótico de carbapenemo ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é de 3:1 a 1:3, de preferência de 2:1 a 1:2, por exemplo, cerca de 1:1.

25. Produto farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 24, o qual é uma composição compreendendo o antibiótico monobactâmico de fórmula (I) ou o sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um antibiótico de carbapeneno ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veículo farmaceuticamente aceitável.

26. Produto farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 25, o qual exibe eficácia sinergística contra bactérias, em particular bactérias Gram-negativas, quando comparado com a eficácia do composto de fórmula (I) e o antibiótico de carbapenemo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo compreendido no produto quando usados sozinhos.

27. Produto farmacêutico de acordo com qualquer uma das reivindicações 15 a 26, para o tratamento de pneumonia nosocomial, pneumonia adquirida na comunidade, infecção do trato urinário, infecção intraabdominal complicada, infecção da pele/estrutura da pele complicada, exacerbações infecciosas de fibrose cística, sepsia, melioidose.

28. Método para tratamento de uma infecção bacteriana em um mamífero, em particular um ser humano, que precisa de tal tratamento compreendendo administração, ao referido mamífero e, particularmente, ao referido ser humano, de um antibiótico monobactâmico de fórmula (I): <formula>formula see original document page 44</formula> em que o grupo óxi-imino, isto é, >C=N-0-, tem orientação Z ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em combinação com um ou mais de um antibiótico de carbapenemo ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em uma dose eficaz para tratamento da referida infecção.

29. Método de acordo com a reivindicação 28, em que o antibiótico de carbapenemo é um composto como definido em qualquer uma das reivindicações 4 a 14, em particular em qualquer uma das reivindicações 10 a 14.

30. Método de acordo com a reivindicação 28 ou 29, em que uma combinação sinergística do antibiótico monobactâmico de fórmula (I) ou sal do mesmo e um antibiótico de carbapenemo ou sal do mesmo é administrada ao referido mamífero ou, de preferência, referido ser humano.

31. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, para o tratamento de pneumonia nosocomial, pneumonia adquirida na comunidade, infecção do trato urinário, infecção intra-abdominal complicada, infecção da pele/estrutura da pele complicada, exacerbações infecciosas de fibrose cística, sepsia, melioidose.

32. Composto de fórmula (I) como definida na reivindicação 1, estando na forma substancialmente cristalina.