JP2001519328A - Ｈｃｍｖ感染症治療のためのアゼチジノン誘導体 - Google Patents

Ｈｃｍｖ感染症治療のためのアゼチジノン誘導体

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Abstract

(57)【要約】 式１の化合物：（式中、Yは、S又はOであり；R1はC1-6アルキル；（C0-6アルキル）アリール；（C0-6 アルキル）Hetであるか；もしくはR1 は、式(I)のアミノ酸アナログまたはジペプチドアナログである：（式中、R2は、H、C1-10アルキル;又はアミドもしくはエステル基であり；Aは、C6-10アリール、Het又はCH-R3 （式中、R3はC1- 6アルキル又は(C0-4アルキル)アリールである。）;及びZは、H、C1-6アルキル、又はアシルである。）；R4は、水素、低級アルキル、メトキシ、エトキシ、又はベンジルオキシであり；及びR5は、アルキル、シクロアルキル、カルボキシル基；アリール；Het又はHet(低級アルキル)；又はR4及びR5 は、それに結合された窒素と共に、任意にフェニル又はC(O)OCH2-フェニルで置換されていてもよい窒素を含む環を形成し、該フェニル環は任意に他のC(O)OR7 により（式中R7 は低級アルキル又はフェニル(低級アルキル)である。）、一置換又は二置換されていてもよい。）；又は治療上許容できる酸付加塩。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の技術分野） 本発明は、ヘルペス感染症に対し活性を有するアゼチジノン誘導体に関する。
更に詳細に述べると、本発明は、抗ヘルペス活性を発揮するアゼチジン-2-オン 誘導体、この誘導体を含有する医薬組成物、及びこの誘導体を用いてヘルペスウ
イルスの複製を阻害し、かつヘルペス感染症を治療する方法に関する。
【０００２】 （発明の背景） ヘルペスウイルスは、ヒト及び動物への広く分布している疾患として悩ませてい
る。例えば、単純ヘルペスウイルスの1型及び2型（HSV-1及びHSV-2）は、それぞ
れ、口唇ヘルペス及び生殖器病巣に寄与し；水痘−帯状疱疹ウイルス(VZV)は、 水痘及び帯状疱疹を惹起し；かつ、ヒトサイトメガロウイルス(HCMV)は、免疫抑
制されたヒトにおける日和見感染の主因である。 過去20年間、ヘルペスウイルス感染症の治療のための新規治療薬の研究において
、プリン及びピリミジンヌクレオシドアナログとして公知の化合物種に、最も研
究者の注目が集まっていた。その結果、いくつかのヌクレオシドアナログが、抗
ウイルス薬として開発された。今日までに最も成功したものはアシクロビルであ
り、これは生殖器のHSV感染症治療の薬剤としての選択肢である。別のヌクレオ シドアナログであるガンシクロビルは、HCMV感染症の治療において若干の成果と
共に使用されている。 しかし、いくつかの顕著な進歩にもかかわらず、ヘルペスウイルス感染症の治療
のための有効かつ安全な治療薬の必要性が現存している。この分野の最新の治療
薬の検証については、R.E. Boehemeらの「医化学年間報告(Annual Reports in M
edicinal Chemistry)」1995年、30, 139を参照のこと。
【０００３】 本願明細書は、特にサイトメガロウイルスに対して活性がある、アゼチジン-2- オン誘導体の群を明らかにしている。広い安全性限界を伴うこの活性は、これら
の誘導体をヘルペス感染症の撲滅にとって望ましいものにしている。 アゼチジン-2-オン誘導体は、様々な活性を有することが、文献において報告さ れている；主に、抗菌活性、抗炎症活性、抗変性活性など。しかし、アゼチジン
-2-オン誘導体は、ヘルペスウイルスに対する抗ウイルス薬であることは報告さ れていない。
【０００４】 下記の参考文献は、生体活性を有するアゼチジン-2-オンを明らかにしている： S.K. Shahら、欧州特許出願第0,199,630号、1986年10月29日、 S.K. Shahら、欧州特許出願第0,377,549号、1989年10月18日 P.L. Durette及びM. Maccoss、米国特許第5,100,880号、1992年3月31日 P.L. Durette及びM. Maccoss、米国特許第5,104,862号、1992年4月14日 W.K. Hagmannら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、2:681(1992)、 W.K. Hagmannら、J. Med. Chem.、36:7711993）、 J.B. Dohertyら、米国特許第5,229,381号、1993年7月20日発行 S.K. Shahら、Bioorg. Med. Chem. Lett.、3:2295(1993)、 Crawley、PCT国際公開公報第95/02579号、1995年1月26日公開、 P.E. Finkeら、J. Med.Chem.、38:2449(1995)、及び K. Kobayashiら、日本国特許出願第07242624号、1995年9月19日公開；Chem. Abs
tr.、124:29520(1996)。 本発明のアゼチジン-2-オン誘導体は、これらが異なる化学構造及び生体活性を 有する点で、先行技術の化合物とは区別される。
【０００５】 （発明の概要） アゼチジン-2-オン誘導体は式1で表される：
【０００６】
【化８】
【０００７】 （式中、Yは、 S又はOであり； R1は、任意にNHC(O)-R8又はC(O)-R8で置換されていてもよいC1-6アルキル（式中
、R8 はC1-6アルキル、O-C1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、(C0-4アルキル)アリ
ール又は(C0-4アルキル)Hetであり、ここでHetは、N、O又はSからなる群より選 択されたヘテロ原子を含む、5-又は6-員の一価のヘテロ環である。）； (C0-6アルキル)アリール、ここで該芳香環は、任意にハロゲン、C1-6アルキル、
O-C1-6アルキル又はNH-R9 により置換されていてもよい（式中、R9 は、C1-6ア ルキル、C6-10アリール、Het、又は式C(O)-R10 のアシル（式中R10は、C1-6アル
キル、O-C1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、(C0-4アルキル)アリール又は(C0-4ア
ルキル)Hetである。）である。）； (C0-6アルキル)Het、ここで該Hetの炭素原子は、任意に、ハロゲン、C1-6アルキ
ル、O-R9又はNH-R9により置換されていてもよい（式中、R9 は先に定義されたも
のである。）か； もしくは、該Hetの窒素原子は、任意にR9によって置換されていてもよいもので ある（式中、R9は先に定義されたものである。）； 又は R1は、下記式のアミノ酸アナログもしくはジペプチドアナログである：
【０００８】
【化９】
【０００９】 （式中、R2は、H、任意に(C1-6アルキル)チオ、(C1-6アルキル)スルホニル、も しくはC6-10アリールで一置換されていてもよいC1-10アルキルであるか、 又はC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されたアミド又はエステル基であり； Aは、C6-10アリール、Het、又はCH-R3である（式中、R3はC1-6アルキル又は(C0- 4 アルキル)アリールである。）;及び Zは、H、C1-6アルキル、又は式C(O)-R8 のアシル（式中、R8は先に定義されたも
のである。）である。）； R4は、水素、低級アルキル、メトキシ、エトキシ、又はベンジルオキシであり；
及び R5は低級アルキル、低級シクロアルキル、(CH2)m-C(O)OR6であり（式中、mは1又
は2の整数であり、かつR6は低級アルキル又はフェニル(低級アルキル)である。 ）、 フェニル、下記からなる群より独立して選択された置換基により一置換、二置換
又は三置換されたフェニル：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
、ハロゲン、ヒドロキシ及びアミノ；
【００１０】 フェニル(低級アルキル)、下記からなる群より独立して選択された置換基により
それらのフェニル部分が一置換又は二置換されたフェニル(低級アルキル)：低級
アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ
、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アシルアミノ、
ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、(トリフル オロメチル)チオ、(トリフルオロメチル)スルフィニル、(トリフルオロメチル) スルホニル、及びC(O)OR7（式中、R7は低級アルキル又はフェニル(低級アルキル
)である。）; Het又はHet(低級アルキル)（式中、Hetは、未置換、一置換又は二置換された、N
、O又はSから選択されたヘテロ原子を1又は2個含む、5又は6員の一価のヘテロ環
を意味し、ここで各置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン及びヒ
ドロキシからなる群より独立して選択される。）；
【００１１】 5-(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)メチル、(1(R)-1-ナフタレニル)エチル、2-ベンゾ
チアゾリル、もしくは2-チアゾロ[4,5-b]ピリジニル;又は R4及びR5は、それらに結合した窒素原子と共に、ピペリジノ、モノホリノ、チオ
モルホリノ、ピペラジノ、N-メチルピペラジノ、1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノ リニル)、もしくは2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)、又は任意にフェニル 又はC(O)OCH2-フェニルにより置換されていてもよいピロリジノ環であり、該フ ェニル環は任意に低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン
、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ
、低級アシルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、シアノ、トリフルオ
ロメチル、(トリフルオロメチル)チオ、(トリフルオロメチル)スルフィニル、( トリフルオロメチル)スルホニル、及びC(O)OR7（式中、R7は低級アルキル又はフ
ェニル(低級アルキル)である。）からなる群より独立して選択された置換基によ
り一置換又は二置換されている。）。）： 又はそれらの医薬として許容できる酸付加塩である。
【００１２】 本発明の好ましい化合物は、式1の化合物を含む： （式中、YはS又はOであり; R1は、任意にC(O)-R8又はNHC(O)-R8 で置換されていてもよいC1-6アルキル（式 中、R8は C1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、又はフェニルである。）; (C0-4アルキル)フェニルであり、ここで該フェニル環は任意に、ハロゲン、C1-6 アルキル、又はNH-R9により置換されていてもよい（式中、R9は、C1-4アルキル 、フェニル、又は式C(O)-R10のアシル（式中、R10はC1-6アルキル、NH-C1-6アル
キル又はフェニルである。）; (C0-3アルキル)Hetであり、該Hetの炭素原子は、任意に、ハロゲン、C1-6アルキ
ル、又はNH-R9により置換されていてもよいか； もしくは、該Hetの該窒素原子は、R9で置換されている（式中、R9は、C1-4アル キル、フェニル、もしくは式C(O)-R10のアシル（式中R10はC1-6アルキル、NH-C1 -6 アルキル、又はフェニルである。）。）; 又は R1は、下記式のアミノ酸アナログもしくはジペプチドアナログである：
【００１３】
【化１０】
【００１４】 （式中、R2はH、任意にN-アルキル化されていてもよいアスパラギン側鎖、もし くは 任意に(C1-6アルキル)スルホニル又はフェニルで一置換されていてもよいC1-6ア
ルキルであり； Aは、フェニル又はCH-R3である（式中、R3はC1-6アルキル又は(C0-4アルキル)フ
ェニルである。）;及び Zは、C(O)-R8 （式中、R8はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はフェニルである 。）である。）； R4は、水素又はC1-3アルキルであり；及び R5は、任意に低級アルキル、低級アルコキシからなる群より独立して選択された
置換基により置換されていてもよいフェニル； 低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、及びC(O)OR7（式中、R7は低級アルキル又は(低級アルキル)フェニルである 。）からなる群より独立して選択された置換基によりそれらのフェニル部分が任
意に一置換又は二置換されていてもよいフェニル(低級アルキル)； Het(低級アルキル)（式中、Hetは、N、O又はSから選択されたヘテロ原子を1又は
2個含む、5又は6員の一価のヘテロ環を意味し、該環が任意に、低級アルキル又 は低級アルコキシにより置換されていてもよい。）；又は R4及びR5は、それらが結合した窒素原子と共に、任意にC(O)O-ベンジル又はフェ
ニルで置換されていてもよいピロリジノを形成し、該フェニル環は任意にハロゲ
ン、ニトロ、シアノもしくはトリフルオロメチルにより一−又は二−置換されて
いてもよい。）。）： 又はそれらの医薬として許容できる酸付加塩である。
【００１５】 より好ましい本発明の化合物は、式1の化合物を含む： （式中、YはS又はOであり; R1は、任意にC(O)-OMe又はNHC(O)-Phで置換されていてもよいC1- 3アルキル; フェニル、ベンジル又はフェニルエチルであり、ここで該フェニル環は、任意に
クロロ又はメトキシで置換されていてもよい； Het、Het-メチル又はHet-エチル（式中Hetは、任意に窒素の位置で、メチル又は
C(O)-R10で（式中R10はCH2-t-Bu又はフェニルである。）置換されていてもよい2
-、3-又は4-ピリジニルである。）；又は R1は、下記式のアミノ酸アナログもしくはジペプチドアナログである：
【００１６】
【化１１】
【００１７】 （式中、R2はH、CH2-C(O)N(Me)2、CH2-CH(Me)2、又は任意にメチルスルホニルで
一置換されていてもよいメチルであり; Aは、フェニル又はCH-t-Buであり;及び Zは、C(O)-R8（式中、R8はCH2-t-Bu又はO-t-Buである。）であり; R4は、水素又は低級アルキルであり;及び R5は、任意に低級アルキル、低級アルコキシからなる群より独立して選択された
置換基により置換されていてもよいフェニル； 低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
ル、及びC(O)OR7（式中、R7は低級アルキル又は(低級アルキル)フェニルである 。）からなる群より独立して選択された置換基によりそれらのフェニル部分が任
意に一置換又は二置換されていてもよい(C1-2アルキル)フェニルである。）。）
； 又はそれらの医薬として許容できる酸付加塩である。 最も好ましい化合物の群は式1'で示される：
【００１８】
【化１２】
【００１９】 （式中、Yは、O又はSであり; R1は、フェニル、4-クロロ-フェニル、ベンジル、フェニルエチル、2-ピリジニ ルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、 CH2-(S)CH(CH2CH2SO2Me)-NH-Tbg-Boc、 CH2-(S)CH(CH2CHMe2)-NH-Tbg-C(O)CH2-t-Bu; R4は、H又はMeであり; R12は、フェニル、ベンジルオキシエチル、又はHetであり；並びに R13は、水素、メチル、エチル、プロピル、又はヒドロキシメチルである。
【００２０】 本発明の範囲に含まれるのは、式1の化合物又はその治療的に許容できる塩、及 び医薬として許容できる担体を含む、ヒトにおけるサイトメガロウイルスウイル
ス感染症を治療するための医薬組成物である。 更に本発明の範囲は、ヒトにおけるサイトメガロウイルス感染症を治療するため
に、式1の化合物又はその治療上許容できる塩を有効量ヒトに投与することを含 む方法も含む。 更にも、サイトメガロウイルス病原に対しヒト細胞を保護するために、式1の 化合物又はその治療上許容できる塩の抗サイトメガロウイルス有効量で感染細胞
を処理することを含む方法もその範囲内である。
【００２１】 本発明の式1の化合物は、他の常用の抗−ヘルペス化合物、例えばガンシクロ ビル、フォスカルネット、アシクロビル、バラシクロビル、ファムシクロビル、
シドフォビル、ペンシクロビル、ロブカビルであるが、これらに限定されないも
のとの併用治療において使用することができる。 本発明の式1の化合物は、更に、抗−レトロウイルス化合物、たとえば逆転写酵 素阻害剤（すなわち、AZT、3TC）又はプロテアーゼ阻害剤との併用治療において
使用することもできる。
【００２２】 式1の化合物の製造法について以下に詳細に記す。
【００２３】 （発明の詳細な説明）総説 本願明細書においては、特に記さない限り、下記の定義を用いる： 参考例として、(R)又は(S)は、ラジカルの立体配置を示すために使用され、例え
ば式1の化合物のR5は、この化合物に関連して定義され、ラジカルのみに関して 定義されるものではない。 アミノ酸又はアミノ酸誘導体に関する用語“残基”は、カルボキシル基のヒドロ
キシル及び-アミノ基の１個の水素の除去により、対応するα−アミノ酸から派 生したラジカルを意味する。例えば、用語Gln、Ala、Gly、Ile、Arg、Asp、Phe 、Ser、Leu、Cys、Asn、Sar及びTyrは、それぞれ、L-グルタミン、L-アラニン、
グリシン、L-イソロイシン、L-アルギニン、L-アスパラギン酸、L-フェニルアラ
ニン、L-セリン、L-ロイシン、L-システイン、L-アスパラギン、サルコシン及び
L-チロシンの“残基”を意味している。
【００２４】 アミノ酸又はアミノ酸誘導体に関して用語“側鎖”は、-アミノ酸の-炭素原子に
結合した残基を意味する。例えば、グリシンのR-基側鎖は水素であり、アラニン
についてはこれはメチルであり、バリンについてはイソプロピルである。-アミ ノ酸の具体的なR-基又は側鎖については、A.L. Lehningerの著書「生化学(Bioch
emistry)」を参照のこと(第４章参照)。 本願明細書において使用される用語“ハロゲン”は、ブロモ、クロロ、フルオ
ロ又はヨードから選択されたハロゲンラジカルを意味する。 本願明細書において使用される用語“低級アルキル"(又はC1-6アルキル)は、単 独もしくは他のラジカルと組合せて、炭素原子を6個まで有する直鎖又は分枝鎖 のアルキルラジカルを意味し、これはメチル、エチル、プロピル、ブチル、ヘキ
シル、1-メチルエチル、1-メチルプロピル、2-メチルプロピル及び1,1-ジメチル
エチルを含む。ラジカルに先行する用語"C0-6アルキル"は、このラジカルが、任
意にC1-6アルキルラジカルを介して結合することができるか、もしくは、アルキ
ルが存在しないか(C0)であることを意味する。
【００２５】 本願明細書において使用される用語"低級アルコキシ"は、1〜4個の炭素原子を有
する直鎖アルコキシラジカル、及び3〜4個の炭素原子を含む分枝鎖アルコキシラ
ジカルを意味し、かつメトキシ、エトキシ、プロポキシ、1-メチルエトキシ、ブ
トキシ、及び1,1-ジメチルエトキシを含む。後者のラジカルは、tert-ブトキシ として公知である。 本願明細書において使用される用語“低級シクロアルキル”は、単独又は他のラ
ジカルとの組合せのいずれかにおいて、3〜7個の炭素原子を有する飽和した環式
炭化水素ラジカルを意味し、これはシクロプロピル、シクロブチル、シクロペン
チル、シクロヘキシル及びシクロヘプチルを含む。 本願明細書において使用される用語“アミノ”は、式-NH2のアミノラジカルを意
味する。本願明細書において使用される用語“低級アルキルアミノ”は、1〜6個
の炭素原子を有するアルキルアミノラジカルを意味し、かつメチルアミノ、プロ
ピルアミノ、(1-メチルエチル)アミノ及び(2-メチルブチル)アミノを含む。用語
“ジ(低級アルキル)アミノ”は、各々1〜6個の炭素原子を有する2個の低級アル キル置換基を有するアミノラジカルを意味し、かつジメチルアミノ、ジエチルア
ミノ、エチルメチルアミノなどを含む。
【００２６】 本願明細書において使用される用語“Het”は、窒素、酸素及びイオウから選択 されるヘテロ原子1〜4個を含む5-又は6-員の飽和又は不飽和のヘテロ環から水素
を除去することによって得られる一価のラジカルを意味する。任意に、ヘテロ環
は、1又は2個の置換基を生じることができ；例えば、N-オキシド、低級アルキル
、(C1-3)アルキル-フェニル、低級アルコキシ、ハロゲン、アミノ又は低級アル キルアミノである。更に任意に、この5-又は6-員のヘテロ環は、フェニルに融合
することができる。適当なヘテロ環及び任意に置換されたヘテロ環の例は、ピロ
リジン、テトラヒドロフラン、チアゾリジン、ピロール、1H-イミダゾール、1- メチル-1H-イミダゾール、ピラゾール、フラン、チオフェン、オキサゾール、イ
ソオキサゾール、チアゾール、2-メチルチアゾール、2-アミノチアゾール、2-( メチルアミノ)-チアゾール、ピペリジン、1-メチルピペリジン、1-メチルピペラ
ジン、1,4-ジオキサン、モルホリン、ピリジン、ピリジンN-オキシド、ピリミジ
ン、2,4-ジヒドロキシピリミジン、2,4-ジメチルピリミジン、2,6-ジメチルピリ
ジン、1-メチル-1H-テトラゾール、2-メチル-2H-テトラゾール、ベンゾチアゾー
ル、ベンゾオキサゾール及びチアゾロ[4,5-b]-ピリジンを含む。
【００２７】 本願明細書において使用される用語“医薬として許容できる担体”とは、無毒で
あり、一般に有効成分に悪影響を及ぼさないような、有効成分に対し不活性の溶
媒を意味する。 用語“有効量”は、抗ウイルス薬の予め決定された抗ウイルス量、すなわち、in
vivoにおいてウイルスに対して効果を発揮するのに十分な薬物の量を意味する 。 式1のアゼチジン-2-オン誘導体は、治療上許容できる酸付加塩の形状で得ること
ができる。特定の誘導体が塩基として機能する残基を有する場合は、このような
塩の例は、有機酸、例えば酢酸、乳酸、コハク酸、安息香酸、サリチル酸、メタ
ンスルホン酸又はp-トルエンスルホン酸であり、更には高分子の酸(polymeric a
cid)、例えばタンニン酸又はカルボキシメチルサルロースであり、並びに塩酸の
ようなハロゲン化水素酸、又は硫酸、又はリン酸などの無機酸との塩がある。
【００２８】方法 式1の化合物は、以下に例示したように、市販の、適当に保護されたアミノ酸か ら合成することができる。（一般的な合成法については、「β−ラクタムの有機
化学(The Organic Chemistry of beta-Lactams)」、Gunda I. Georg編集；VCH P
ublishers Inc.、ニューヨーク、NY、USA、1992年、1〜48ページ及び257〜293ペ
ージを参照のこと）。 A)式1の化合物（式中、Y、R1、R2、R3及びR5は先に定義したものであり、並びに
R4は水素である。）は、以下の方法により調製することができる： 反応式A
【００２９】
【化１３】
【００３０】 (a)式IIの重要な中間体を、プロトン受容体の存在下で、式R5NCO（式中R5はここ
で定義したものである。）のイソシアナートと反応するか；又は (b)式IIの重要な中間体を、プロトン受容体の存在下で、式R5NHC(O)O-Phのフェ ノキシカルバメートと反応するかし、 対応する式1の化合物（R4は水素である。）を得る。 B) 式1の化合物（式中、Y、R1、R2、R3及びR5は先に定義したものであり、並び にR4は水素でない。）は、以下の方法により調製することができる： 反応式B
【００３１】
【化１４】
【００３２】 式IIの重要な中間体を、プロトン受容体の存在下で、式R4R5NC(O)Cl（式中、R4 は低級アルキル、及びR5は先に定義したもの、又はR4及びR5は、それに結合した
窒素原子と共に、ピロリジノ、ピペリジノ又はモルホリノを形成する。）のカル
バモイルクロリド誘導体と反応し、対応する式1の化合物（式中、R1及びR5は先 に定義したものであり、かつR4は低級アルキルであるか、もしくは、R4及びR5は
それに結合した窒素原子と一緒に、ここに定義したものを形成する。）を得る。
前述の式IIの重要な中間体（Yは酸素である）は、下記反応式Cに示された方法に
よって調製することができる： 反応式C
【００３３】
【化１５】
【００３４】 これは実施例４工程Aに示されている。 前述の式IIの重要な中間体（Yはイオウである）は、下記反応式Dに示された方法
によって調製することができる： 反応式C
【００３５】
【化１６】
【００３６】 これは実施例１工程Cに示されている。抗ヘルペス活性 前述の式1のアゼチジノン誘導体（HCMVプロテアーゼ阻害剤）の抗ヘルペス活性 は、生化学的、細菌学的及び生物学的方法により明らかにすることができる。 式1のアゼチジノン誘導体の抗サイトメガロウイルス活性を明らかにする生化学 的方法は、下記実施例に説明している。この具体的なアッセイ法は、被験化合物
がHCMVプロテアーゼ活性(IC50)を阻害する能力を決定する。より詳細に述べると
、ここに記したアッセイにおいて、被験化合物の阻害活性は、次に該酵素の成熟
(maturation)切断部位のベースとなる蛍光発生的ペプチド基質のHCMV No プロテ
アーゼ切断を妨害する能力を基に評価される。 細胞培養法に関係するCMV複製に対する式1のアゼチジノン誘導体の阻害作用(EC5 0 )を示す方法は、本願明細書の実施例に説明する。
【００３７】 HCMVプロテアーゼ阻害剤を抗ウイルス薬として用いる場合は、これは、1種以 上の医薬として許容できる担体を含む溶媒中で経口又は全身投与でヒトに投与さ
れ、担体の割合は、該化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路、並
びに標準の生物学的実践によって決まる。経口投与については、該化合物又はそ
の治療上許容できる塩を、各々あらかじめ決められた量、約50〜500mgの範囲の 有効成分を医薬として許容できる担体中に含有するカプセル剤又は錠剤のような
単位剤形において製剤することができる。 非経口投与については、HCMVプロテアーゼ阻害剤は、医薬として許容できる溶媒
又は担体と共に含む組成物中で、静脈内、皮下又は筋肉内注射のいずれかにより
投与される。注射によって投与される場合は、緩衝剤又は保存剤のような他の溶
質も、更に十分量の医薬として許容できる塩又は溶液を等張にするためのグルコ
ースをも含むことができる滅菌水性溶媒中において、溶液中の化合物を使用する
ことが好ましい。
【００３８】 前述の製剤に適した溶媒又は担体は、標準の薬学書、例えば「レミントン薬科学
及び実践(Remington's The Science and Practice of Pharmacy)」（19版、Mac
k Publishing Company、イーストン、PA、1995年）、又は「薬物の剤形及び送達
システム(Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems)」（6版、
H.C. Anselら編集、Williams & Wilkins、ボルチモア、MD、1995年）に記載され
たものである。 HCMVプロテアーゼ阻害剤の用量は、投与の形及び選択された具体的な有効成分に
よって変動するであろう。更に、治療を受ける具体的な宿主に応じて変わるであ
ろう。一般に治療は、状況下での最適な効果が得られるまで、漸増しながら開始
される。概してこの阻害剤化合物は、一般に危険又は有害な副作用を引き起こす
ことなく、抗ウイルス作用の結果をもたらすであろう濃度レベルで投与されるこ
とが最も望ましい。 経口投与については、HCMVプロテアーゼ阻害剤は、20〜200mg／kg体重／日の範 囲で、好ましくは25〜100mg／kgの範囲で投与される。
【００３９】 眼内投与については、HCMVプロテアーゼ阻害剤は、適当な調製物において局所投
与又は眼内投与（注射又はインプラント）のいずれかにより投与される。例えば
、適当な製剤中に本化合物を含有するインプラントを、小切開を通じて眼後部区
域に手術により移植することができる。 全身投与に関しては、HCMVプロテアーゼ阻害剤は、用量10mg〜150mg／kg体重／ 日で投与されるが、前述の変更を行うことができる。しかし、約10mg〜100mg／k
g体重／日の範囲が、有効な結果を得るには最も望ましい用量である。
【００４０】 （実施例） 更に下記実施例で本発明を例証する。反応は全て、窒素又はアルゴン大気中で行
った。温度は摂氏で示した。溶液の百分率又は比は、特に記さない限りは、容量
対容量で示した。核磁気共鳴スペクトルは、Bruker 400MHz分光計において記録 した；化学シフト()は、ppmで示した。ここで使用した略号及び記号は以下のも のである：DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート；DIEA：ジイソプロピルエチ
ルアミン；DMAP：4-(ジメチルアミノ)ピリジン；DMF：ジメチルホルムアミド；E
t：エチル；EtOAc：酢酸エチル；Et2O：ジエチルエーテル；Me：メチル；MeOH：
メタノール；MeCN：アセトニトリル；Ph：フェニル；TBTU：2-(1H-ベンゾトリア
ゾール-1-イル)-N,N,N,N-テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート；THF
：テトラヒドロフラン；MS(FAB)又はFAB/MS：高速原子衝撃質量分析法；HRMS： 高分解能質量分析法；PFU：プラーク形成単位。
【００４１】実施例１ (2-オキソ-4(S)-(ピリジン-2-イル-メチルチオ)アゼチジン-1-カルボン酸(1(R)-
フェニルプロピル)アミド塩酸塩(7)の生成(表1、登録番号114)工程A 2-ピコリルチオ酢酸(2)
【００４２】
【化１７】
【００４３】 DMF(35 mL)中で、チオ酢酸カリウム(8.4 g, 73 mmol)、2-塩化ピコリル塩酸塩(1
)(6.0 g, 37 mmol)及び炭酸カリウム(5.0 g, 37 mmol)を、室温(20-22ー)で18時 間攪拌した。反応混合物を、水(200 mL)に注いだ。得られた混合物をEt2O (2 x
50mL)で抽出した。一緒にした有機相を、水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO 4 )、ろ過・濃縮して、薄茶色の液体として2-ピコリルチオ酢酸を得た(5.65 g)。
この生成物を精製せずに用いた。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.51 (d, 1H), 7.62 (t, 1H), 7.32 (d, 1H), 7.15
(d, 1H), 4.25 (s, 2H), 2.37 (s, 3H)工程B 1(R)-フェニルプロピルイソシアナート(4)
【００４４】
【化１８】
【００４５】 Et2O(102 mL)を溶媒とする(1(R)-フェニルプロピル)アミン(3) (14.3 g, 106 mm
ol)溶液に、1.0 M HCl /Et2O (212 mL, 212 mmol)溶液を添加し、30分間攪拌し 、その後粗溶液を回転蒸発装置上で蒸発乾固した。得られた白色の塩酸塩を、ト
ルエン(200mL)中で懸濁し、トリホスゲン(11.7g, 39.3mmol)を添加し、得られた
懸濁液を、還流しながら3時間攪拌し、その後室温で18時間攪拌した。この反応 混合物を濃縮し、最終容量をトルエン中200mLに調節し、最終濃度0.53Mとした。
得られたイソシアナート液(4)をそのまま使用した。アリコート(170 L)を濃縮し
、無色油状物として1(R)-フェニルプロピルイソシアナートを得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36-7.22 (m, 5H), 4.50 (t, J = 6.7 Hz, 1H), 1.
82 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 0.94 (t, J = 7.3 Hz, 2H)。
【００４６】工程C 4-{(2-ピリジニルメチル)チオ}アゼチジン-2-オン(6)
【００４７】
【化１９】
【００４８】 MeOH (8 mL)を溶媒とする2-ピコリルチオ酢酸(2)(工程A)(673 mg, 4.00 mmol)溶
液に、水を溶媒とする水酸化ナトリウムの5M溶液(890 オL, 4.40 mmol)を添加し た。室温で15分間攪拌した後、MeOH (1.5 mL)を溶媒とする4-アセトオキサゼチ ジン-2-オン5 (520 mg, 4.00 mmol)の溶液を添加した。この反応混合物を室温で
2時間攪拌し、その後加圧濃縮した。残渣を水(30 mL)に注ぎ、EtOAc (3 x 15 mL
)で抽出し、乾燥し(MgSO4)、ろ過・濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフ
ィー(SiO2, EtOAc)により精製し、黄色油状物として、4-{(2-ピリジニルメチル)
チオ}アゼチジン-2-オン(6) (750 mg, 収率96%)を得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.50 (d, 1H), 7.68 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 7.20
(t, 1H), 6.42 (br s, 1H), 4.88 (dd, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.35 (dd, 1H), 2.
85 (dd, 1H)。工程D 4(S)-{(2-ピリジニルメチル)チオ}アゼチジン-2-オン-1-カルボン酸(1(R
)-フェニルプロピル)アミド塩酸塩 (7)
【００４９】
【化２０】
【００５０】 CH2Cl2 (5 mL)を溶媒とする工程Cのアゼチジノン(6) (188 mg, 0.970 mmol)、Et 3 N (150 オL, 1.07 mmol)、DMAP (10 mg)溶液に、CH2Cl2 (2 mL)を溶媒とする1(R )-フェニルプロピルイソシアナート(4) (172 mg, 1.07 mmol)を添加した。この 反応混合物を22時間攪拌した。CH2Cl2 (2 mL) を溶媒とするEt3N (150 オL, 1.07 mmol)、DMAP (10 mg)及び化合物(4) (172 mg, 1.07 mmol)の第二の部分を添加 し、かつこの混合物を更に22時間攪拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、残渣
をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 40% EtOAc-ヘキサン)で精製し、4S異性
体(7) (極性の少ない異性体)とした。Et2O (2 mL, 1M) を溶媒とするHClで処理 し、白色固形物として化合物(7) (74 mg, 収率19%)を得た。出発材料を回収した
(90 mg, 48%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-D6) 8.67 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.13 (t, J= 7.0 Hz,
1H), 7.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.60 (t, J= 7.7 Hz, 1H), 7.36-7.23 (m, 5H)
, 7.14 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.28-5.26 (m, 1H), 4.65 (q, J= 7.3 Hz, 1H), 4
.48 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 14.3 Hz, 1H), 3.52 (dd, J= 6.0, 16.
2 Hz, 1H), 3.02 (dd, J= 3.0, 16.2 Hz, 1H), 1.87-1.71 (m, 2H), 0.83 (t, J
= 7.0 Hz, 3H); IR (KBr) 1768, 1689 cm-1; FAB MS m/z 356 (MH+); HRMS C19 H22N3O2S1：計算値 356.1433 (MH+)；実測値：356.1421。
【００５１】実施例２ 4(S)-{{2(S)-{(N-t-ブチルオキシカルボニル-L-t-ブチルグリシル)アミノ}-4-メ
チルペンチル}チオ} アゼチジン-2-オン-1-カルボン酸ベンジルアミド(13) (表1
、登録番号101)工程A N-t-ブチルオキシカルボニル-L-t-ブチルグリシル-L-ロイシノール(10)
【００５２】
【化２１】
【００５３】 アセトニトリル(30 mL)を溶媒とするN-t-ブチルオキシカルボニル-L-t-ブチルグ
リシン(8)(2.43 g, 10.5 mmol)、L-ロイシノール(9) (1.23 g, 10.5 mmol)及びT
BTU (3.44 g, 11.5 mmol)の懸濁液に、0 o (氷浴)で、N-メチルモルホリン(1.3
mL, 11.5 mmol)を添加した。得られた混合物を19時間攪拌し(氷浴を室温まで温 めた)、かつろ過により白色固形物を収集した(486 mg, 収率14%)。母液を、フラ
ッシュクロマトグラフィー(SiO2, 25-35% EtOAc-ヘキサン)により精製し、白色 固形物のN-t-ブチルオキシカルボニル-L-t-ブチルグリシル-L-ロイシノール(10)
(2.79 g, 収率80%)を得た（ろ過された固形物を含む）。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.82 (d, 1H), 5.19 (d, 1H), 4.09-4.00 (m, 1H),
3.76 (d, 1H), 3.69 (dd, 1H), 3.54 (dd, 1H), 1.69-1.59 (m, 1H), 1.44 (s,
9H), 1.43-1.28 (m, 2H), 1.02 (s, 9H), 0.93 (d, 3H), 0.91 (d, 3H)。 工程B (N-t-ブチルオキシカルボニル-L-t-ブチルグリシル-S-アセチル-L-ロイ シンチオール(11)
【００５４】
【化２２】
【００５５】 THF (6 mL)を溶媒とするトリフェニルホスフィン(373 mg, 1.42 mmol)及びジエ チルアゾジカルボキシレート(225 オL, 1.42 mmol)溶液に、0ーで、THF (4 mL)を 溶媒とするN-t-ブチルオキシカルボニル-L-t-ブチルグリシル-L-ロイシノール(1
0)(313 mg, 0.950 mmol)及びチオ酢酸(100 オL, 1.42 mmol)の溶液を添加した。 この混合物を0ーで2時間攪拌し、溶媒を減圧除去した。残渣を、フラッシュクロ マトグラフィー(SiO2, 10-30% EtOAc-ヘキサン)により精製し、対応する表題化 合物(11)を収率63%(232 mg)で得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 5.60 (d, 1H), 5.16 (d, 1H), 4.21-4.11 (m, 1H),
3.69 (d, 1H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.35 (s, 3H), 1.66-1.58 (m, 1H), 1.44 (
s, 9H), 1.43-1.28 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.92 (d, 3H), 0.90 (d, 3H)。工程C 4-{{2(S)-{(N-t-ブチルオキシカルボニル-L-t-ブチルグリシル)アミノ}-
4-メチルペンチル}チオ}アゼチジン-2-オン(12)
【００５６】
【化２３】
【００５７】 出発材料として工程Bの化合物(11)を、及び試薬として化合物(5)を使用する以外
は、実施例１、工程Cと同じ手順に従い、薄黄色油状物として化合物(12)を得た 。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.18 (d, 1H), 5.77 (d, 0.5H), 5.59 (d, 0.5H), 5
.18-5.03 (m, 1H), 4.83 (dd, 0.5H), 4.70 (dd, 0.5H), 4.09-4.00 (m, 1H), 3
.73 (d, 1H), 3.40 (dd, 0.5H), 3.34 (dd, 0.5H), 2.91-2.83 (m, 1H), 2.75 (
dd, 0.5H), 2.68-2.61 (m, 1H), 2.56 (dd, 0.5H), 1.70-1.59 (m, 1H), 1.45 (
s, 9H), 1.42-1.28 (m, 2H), 1.03 (s, 4.5H), 1.01 (s, 4.5H), 0.94-0.87 (d
on d, 6H)。 工程D 本実施例の表題化合物(13)
【００５８】
【化２４】
【００５９】 出発材料として工程Cの化合物(12)を、及び試薬としてベンジルイソシアナート を使用する以外は、実施例１工程Dと同じ手順に従い、白色の固形物として化合 物(13)を得た(より極性のあるジアステレオ異性体)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36-7.28 (m, 5H), 6.90 (br s, 1H), 6.29 (d, J
= 8.6 Hz, 1H), 5.23 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.18 (dd, J = 2.9, 5.7 Hz, 1H)
, 4.53 (dd, J = 6.2, 14.9 Hz, 1H), 4.44 (dd, J = 6.2, 14.9 Hz, 1H), 4.35
-4.25 (m, 1H), 3.81 (d, J= 9.5 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 5.7, 16.2 Hz, 1H)
, 3.17 (dd, J = 5.1, 13.7 Hz, 1H), 3.15-3.05 (m, 1H), 2.91 (dd, J= 2.9,
16.2 Hz, 1H), 1.63-1.35 (m, 3H), 1.54 (s, 9H), 1.41 (s, 9H), 0.99 (s, 9H
), 0.91 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 0.89 (d, J= 4.8 Hz, 3H); IR (KCl) 1774, 17
03 cm-1; FAB MS m/z 549 (MH+); HRMS C28H45N4O5S1：計算値：549.3111 (MH+)
；実測値：543.3100。
【００６０】実施例３ 3(R)-メチル-4(S)-(ピリジン-2-イルメチルチオ)アゼチジン-2-オン-1-カルボン
酸(1(R)-フェニルプロピル)アミド塩酸塩(16)の生成 （この化合物は、実施例１及び２の化合物の立体化学を示す目的で単独で調製さ
れた。3及び4位がメチル化されたラクタム環の立体化学を確立することで、実施
例１及び２の化合物の4位のNMR試験による適切な立体化学(S)の働きを確認した 。）工程A 3(R)-メチル-4(S)-(ピリジン-2-イルメチルチオ)アゼチジン-2-オン塩酸
塩(15)
【００６１】
【化２５】
【００６２】 出発材料として3(R)-メチル-4(S)-アセトキシアゼチジン-2-オン(P.E. Finkeら 、J. Med. Chem.、38:2449(1995))を、及び試薬として実施例１工程Aの2-ピコリ
ル-2-トリアセテート(2)を使用する以外は、実施例１工程Cと同じ手順に従い、 白色の固形物として化合物(15)を得た。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 8.53 (d, 1H), 7.68 (d, 1H), 7.33 (d, 1H), 7.21
(t, 1H), 6.60 (br s, 1H), 4.51 (d, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.06 (q, 1H), 1.3
3 (d, 3H)。 工程B 3(R)-メチル-4(S)-(ピリジン-2-イルメチルチオ)アゼチジン-2-オン-1- カルボン酸(1(R)-フェニルプロピル)アミド塩酸塩(16)
【００６３】
【化２６】
【００６４】 出発材料としてアゼチジノンを、及び試薬として(1R)-フェニルプロピルイソシ アナート(4)を使用する以外は、実施例１工程Dと同じ手順に従い、Et2Oを溶媒と
するHClで処理した後、白色固形物として化合物(16)を得た。1 H NMR (400MHz, DMSO-D6) 8.63 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.06 (t, J= 7.6 Hz, 1H
), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 6.0 Hz, 1H), 7.36-7.31 (m, 4H),
7.27-7.23 (m, 1H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 5.02 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 4.6
6 (q, J= 7.6 Hz, 1H), 4.42 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 4.26 (d, J= 14.0 Hz, 1H)
, 3.29 (ddd, J= 3.2, 7.2, 7.2 Hz, 1H), 1.87-1.73 (m, 2H), 1.21 (d, J= 7.
3 Hz, 3H), 0.83 (t, J= 7.3 Hz, 3H); IR (KBr) 3359, 1769, 1698 cm-1; FAB
MS m/z 370 (MH+); HRMS C20H24N3O2S1 ：計算値 370.1589 (MH+)；実測値：3
70.1602。
【００６５】実施例４ 4-[N-t-ブチルオキシカルボニル-L-ロイシンオキシ]-アゼチジン-2-オン-1-カル
ボン酸ベンジルアミド(19) (表2、登録番号201)の生成
【００６６】
【化２７】
【００６７】工程A 4-[N-t-ブチルオキシカルボニル-L-ロイシンオキシ]-アゼチジン-2-オン
(18) トルエン(15 mL) を溶媒とするL-BOC-ロイシノール(17)(1.0 g, 4.6 mmol)及びP
d(OAc)2 (155 mg, 0.69 mmol)溶液に、トルエン(8 mL)を溶媒とする4-アセトキ シアゼチジノン(5) (654 mg, 5.06 mmol)及びトリエチルアミン(700 L, 5.06 mm
ol)の溶液を滴下した。得られた混合物を室温で20時間攪拌し、新しいトルエン(
5 mL)を溶媒とする4-アセトキシアゼチジノン(5) (218 mg, 1.70 mmol)及びトリ
エチルアミン(230 L, 1.70 mmol)を徐々に添加した。2日間攪拌した後、混合物 をセライトパッド上でろ過し、その後水(20 mL)に注ぎ、EtOAcで抽出した(2 X 2
0 mL)。一緒にした有機相を水(20 mL)で洗浄し、MgSO4 で乾燥し、減圧下で蒸発
した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 30-40% EtOAc-ヘキサン) で精製し、薄黄色油状物の化合物(18) (622 mg, 47%)を得た。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.75 (br s, 1H), 5.06 (ddd, J= 1.3, 2.5, 10.0 H
z, 1H), 4.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.80 (br s, 1H), 3.53-3.43 (m, 2H), 3.1
3-3.07 (m, 1H), 2.86 (d, J= 15.9 Hz, 1H), 1.70-1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H
), 1.41-1.24 (m, 2H), 0.93 (d, J= 7.3 Hz, 6H)。
【００６８】工程B 4-[N-t-ブチルオキシカルボニル-L-ロオイシンオキシ]-アゼチジン-2-オ
ン-1-カルボン酸ベンジルアミド(19) 出発材料として工程Aの化合物(18)を、及び試薬としてベンジルイソシアナート を使用する以外は、実施例１工程Dと同じ手順に従い、白色固形物として4-[N-t-
ブチルオキシカルボニル-L-ロイシンオキシ]-アゼチジン-2-オン-1-カルボン酸 ベンジルアミド(19)を得た(ジアステレオ異性体との1:1混合物として)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36-7.25 (m, 5H), 6.94-6.89 (m, 1H), 5.42-5.4
0 (m, 1H), 4.65-4.51 (m, 1H), 4.48-4.45 (m, 2H), 4.00-3.66 (m, 3H), 3.27
-3.20 (m, 1H), 2.93 (dd, J= 1.9, 16.2 Hz, 1H), 1.71-1.61 (m, 1H), 1.44 (
s, 9H), 1.37-1.23 (m, 2H), 0.92 (d, J = 6.4 Hz, 6H); IR (NaCl) 3356, 29
57, 1773, 1699, 1653 cm-1; FAB MS m/z 420 (MH+); HRMS C28H45N4O6：計算 値 533.3339 (MH+)；実測値：533.3347。
【００６９】実施例５ 4-[N-t-ブチルオキシカルボニル-L-t-ブチルグリシン-L-ロイシンオキシ]-アゼ チジン-2-オン-1-カルボン酸ベンジルアミド(19) (表2、登録番号202)の生成
【００７０】
【化２８】
【００７１】工程A 4-[N-t-ブチルオキシカルボニル-L-t-ブチルグリシン-L-ロイシンオキシ
]-アゼチジン-2-オン(21) トルエン(10 mL)を溶媒とした実施例2工程Aのアルコール(20) (1.02 g, 3.09 mm
ol)及びPd(OAc)2 (139 mg, 0.62 mmol)に、トルエン(5 mL)を溶媒とする4-アセ トキシアゼチジノン(5) (439 mg, 3.40 mmol)及びトリエチルアミン(475 L, 3.4
0 mmol)溶液を滴下した。得られた混合物を室温で20時間攪拌し、新たなトルエ ン(2 mL)を溶媒とする4-アセトキシアゼチジノン(5) (218 mg, 1.70 mmol)及び トリエチルアミン(230 L, 1.70 mmol)溶液を徐々に添加した。2日間攪拌した後 、混合物をセライトパッド上でろ過し、その後水(20 mL)に注ぎ、かつEtOAcで抽
出した(2 X 20 mL)。一緒にした有機相を、水(20 mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し 、減圧下蒸発した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2, 55% EtOAc- ヘキサン)により精製し、薄黄色油状物として化合物(21)(565 mg, 46%)を得た(C
4のジアステレオ異性体の混合物)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3) 6.95 (s, 0.5H), 6.88 (s, 0.5H), 5.91 (d, J=7.9
Hz, 1H), 5.30-5.15 (m, 1H), 5.05 (ddd, J=1.2, 5.1, 10.5 Hz, 1H), 4.25-4.
13 (m, 1H), 3.75-3.04 (n, 1H), 2.85 (d, J= 15.0 Hz, 1H), 1.66-1.55 (m, 1
H), 1.43 (s, 9H), 1.41-1.26 (m, 2H), 0.99 (s, 9H), 0.91 (d, J=6.4 Hz, 3H
), 0.90 (d, J=6.4 Hz, 3H)。
【００７２】工程B 4-[N-t-ブチルオキシカルボニル-L-t-ブチルグリシン-L-ロイシンオキシ
]-アゼチジン-2-オン-1-カルボン酸ベンジルアミド(22) 出発材料として工程Aの化合物(21)を、及び試薬としてベンジルイソシアナー トを使用する以外は、実施例１工程Dと同じ手順に従い、白色固形物として4-[N-
t-ブチルオキシカルボニル-L-t-ブチルグリシン-L-ロイシンオキシ]-アゼチジン
-2-オン-1-カルボン酸ベンジルアミド(22)を得た(ジアステレオ異性体との1:1混
合物として)。 1H NMR (400 MHz, CDCl3) 7.36-7.26 (m, 5H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.03 (d,
J=8.6 Hz, 0.4H), 5.64 (d, J=8.6 Hz, 0.6H), 5.43-5.37 (m, 1H), 5.30-5.24
(m, 1H), 4.50-4.46 (m, 1H), 4.30-4.17 (m, 1H), 4.06-3.97 (m, 1H), 3.88-
3.69 (m, 2H), 3.25 (ddd, J=1.3, 4.5, 16.2 Hz, 1H), 2.93 (ddd, J= 1.9, 6.
4, 16.2 Hz, 1H), 1.65-1.57 (m, 1H), 1.43 (s, 5.4H), 1.42 (s, 3.6H), 1.41
-1.26 (m, 2H), 0.98 (s,9H); 0.91 (d, J=6.4 Hz, 6H); IR (NaCl) 3356, 295
7, 1773, 1699, 1653 cm-1; FAB MS m/z 420 (MH+); HRMS C28H45N4O6：計算値 533.3339 (MH+)；実測値： 533.3347。
【００７３】実施例６ 抗ヘルペス活性 下記の２種のアッセイ(A及びB)を用いて、抗HCMV活性を評価した。 1.HCMV NO プロテアーゼアッセイ 材料及び方法：プレートリーダー付属装置が装着されたPerkin-Elmer LS-50B 分
光蛍光計を用いて、蛍光測定値を記録した。Molecular Devices Corporation（ メンローパーク、CA、米国）のThermomax（登録商標）マイクロプレートを用い てUV測定値を記録した。 HCMV NO プロテアーゼを、成熟切断部位を基にした内部消光した蛍光発生的な
基質(Abz-VVNASSRLY(3-NO2)R-OH, Kcat/KM = 260 M-1s-1)を使ってアッセイした
。Ala-Serアミド結合切断時の蛍光の増加を、励起光 = 312 nm (スリット2.5nm)
及び発光 = 415 nm (スリット nm)を用いてモニタリングした。阻害剤のIC50を 決定するために、96-ウェルプレートフォーマットに利用できるプロトコールを 定めた。
【００７４】 簡単に述べると、段階希釈した濃度範囲（各化合物の効力に応じて300〜0.06 M ）の阻害剤と共に、HCMV NO を、30ーで2.5時間インキュベーションした。 この 期間の後、阻害剤が存在しない場合の蛍光発生的基質の酵素による加水分解は、
約30％の転換をもたらした。プレートリーダー付属装置によりスキャンニングす
る総時間は、反応総時間と比べて短かったので、蛍光測定前に消光する必要はな
かった。水性インキュベーションバッファーは、50 mM トリス(ヒドロキシメチ ル)アミノメタン.HCl pH8、0.5M Na2SO4、50 mM NaCl、0.1 mM EDTA、1 mM トリ
ス(2-カルボキシエチル)ホスフィン・HCl、3容量％ DMSO、及び0.05重量％カゼ インを含有していた。HCMV NO プロテアーゼ (総モノマー濃度として示す)及び 基質の最終濃度は、各々、100 nM及び5 Mであった。SAS NLIN法を用いて競合的 阻害モデルに阻害曲線を合致させ、IC50値を得た。この阻害モデルは、前述のバ
ッファー中の様々な濃度の基質について初速度(キュベット内)を測定し決定した
。下記表に記したIC50値は、このアッセイから得た。
【００７５】 B. プラーク減少アッセイ(PRA): Hs-68細胞(ATCC寄託番号CRL 1635)を、10％ウシ胎仔血清(FBS, Gibco Canada
Inc.)を補充したDMEM培地(Gibco Canada Inc.)1mLが入った、12-ウェルプレート
に、83,000細胞／ウェルで播種した。プレートを、37ーで3日間培養し、アッセイ
前に細胞の集密度を80〜90％とした。 細胞から、培地を吸引することによって除去した。その後細胞を、5％の不活性 化したFBSを補充したDMEM培地(アッセイ培地)中で、およそ50 PFUのHCMV (AD169
株, ATCC寄託番号VR-538)に感染させた。(DMEM培地は市販されており、かつR. D
ulbeccoらの論文（Virology、8:396(1959)）に記載されている。)。ウイルスを 細胞に37ーで2時間吸着させた。ウイルスの吸着後、培地をウェルから、吸引する
ことによって除去した。その後細胞を、適当な濃度の被験物質1 mLを含有又は非
含有の中アッセイ培地中でインキュベーションした。場合によっては、被験化合
物を感染の24時間後に添加した。37ーで4日間インキュベーションした後、培地を
、被験化合物を含有する新鮮な培地と交換し、4日後に細胞を、1％ホルムアルデ
ヒドで固定し、かつ水を溶媒とする20％エタノール溶液中の2％バイオレット溶 液で染色した。立体顕微鏡によりプラーク数を算出し、様々な薬物濃度の存在下
でのプラーク数を、薬物が存在しない場合に認められた数と比較し、減少の割合
を算出した。全ての実験において、陽性対照としてガンシクロビルを用いた。 このアッセイで得られた特定の本発明のアゼチジン誘導体に関するEC50値は、下
記表のEC50の項に一覧とした。
【００７６】実施例７ 適当な出発材料及び中間体を組合せ、実施例１及び２の方法を用いて、式1の 他の化合物を生成した。こうして生成した化合物の例は、下記表1に、化合物の 質量分析データ、及び実施例６のアッセイA及びBの結果と共に示している。 下記表の細胞毒性作用(TC50 )は、テトラゾリウム塩(MTT)代謝アッセイ（F. Den
izot及びF. Lang、J. Immun. Meth.、89:271(1986)）に従って測定した。
【００７７】 下記表において使用した記号は次のようなものである：Ph：フェニル；Bn：ベン
ジル；Boc：t-ブチルオキシカルボニル；Me：メチル、及びTbg：t-ブチルグリシ
ン。
【００７８】
【化２９】
【００７９】
【表３】 表―１ ND：決定されず *：ラクタム環の4位での立体配置
【００８０】
【化３０】
【００８１】
【表４】 表―２
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｓ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 オギルヴィー ウィリアム ダブリュー カナダ ジェイ７エイ ２エム３ ケベッ ク ローズメア リュー エッジウッド 335 (72)発明者 オメーラ ジェフリー カナダ エイチ７エヌ ５ワイ６ ケベッ ク ラヴァル ド ラピッド リュー ジ ョリヴェート 590−＃４ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB08 CC12 DD02 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC03 BC17 GA07 GA08 GA16 MA01 MA02 MA03 MA04 MA05 NA14 ZB33 ZC20 ZC75

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式1の化合物又はそれらの医薬として許容できる酸付加塩。 【化１】 （式中、Yは、 S又はOであり； R1は、任意にNHC(O)-R8又はC(O)-R8で置換されていてもよいC1-6アルキル（式中
    、R8 はC1-6アルキル、O-C1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、(C0-4アルキル)アリ
    ール又は(C0-4アルキル)Hetであり、ここでHetは、N、O又はSからなる群より選 択されたヘテロ原子を含む、5-又は6-員の一価のヘテロ環である。）； (C0-6アルキル)アリール、ここで該芳香環は、任意にハロゲン、C1-6アルキル、
    O-C1-6アルキル又はNH-R9 により置換されていてもよい（式中、R9 は、C1-6ア ルキル、C6-10アリール、Het、又は式C(O)-R10のアシル（式中R10 は、C1-6アル
    キル、O-C1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、(C0-4アルキル)アリール又は(C0-4ア
    ルキル)Hetである。）である。）； (C0-6アルキル)Het、ここで該Hetの炭素原子は、任意に、ハロゲン、C1-6アルキ
    ル、O-R9又はNH-R9により置換されてもよい（式中、R9 は先に定義されたもので
    ある。）； もしくは、該Hetの窒素原子は、任意にR9によって置換されてもよいものである （式中、R9は先に定義されたものである。）； 又は R1は、下記式のアミノ酸アナログもしくはジペプチドアナログである： 【化２】 （式中、R2は、H、任意に(C1-6アルキル)チオ、(C1-6アルキル)スルホニル、も しくはC6-10アリールで一置換されていてもよいC1-10アルキルであるか、 又はC1-6アルキルで一置換もしくは二置換されたアミド又はエステル基であり； Aは、C6-10アリール、Het、又はCH-R3である（式中、R3はC1-6アルキル又は(C0- 4 アルキル)アリールである。）;及び Zは、H、C1-6アルキル、又は式C(O)-R8 のアシル（式中、R8は先に定義されたも
    のである。）である。）； R4は、水素、低級アルキル、メトキシ、エトキシ、又はベンジルオキシであり；
    及び R5は低級アルキル、低級シクロアルキル、(CH2)m-C(O)OR6であり（式中、mは1又
    は2の整数であり、かつR6は低級アルキル又はフェニル(低級アルキル)である。 ）、 フェニル、下記からなる群より独立して選択された置換基により一置換、二置換
    又は三置換されたフェニル：低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ
    、ハロゲン、ヒドロキシ及びアミノ； フェニル(低級アルキル)、下記からなる群より独立して選択された置換基により
    それらのフェニル部分が一置換又は二置換されたフェニル(低級アルキル)：低級
    アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ
    、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ、低級アシルアミノ、
    ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、シアノ、トリフルオロメチル、(トリフル オロメチル)チオ、(トリフルオロメチル)スルフィニル、(トリフルオロメチル) スルホニル、及びC(O)OR7（式中、R7は、低級アルキル又はフェニル(低級アルキ
    ル)である。）; Het又はHet(低級アルキル)（式中、Hetは、未置換、一置換又は二置換された、N
    、O又はSからなる群より選択されたヘテロ原子を1又は2個含む、5又は6員の一価
    のヘテロ環を意味し、ここで各置換基は、低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ
    ゲン及びヒドロキシからなる群より独立して選択される。）； 5-(ベンゾ[1,3]ジオキソリル)メチル、(1(R)-1-ナフタレニル)エチル、2-ベンゾ
    チアゾリル、もしくは2-チアゾロ[4,5-b]ピリジニル;又は R4及びR5は、それらが結合した窒素原子と共に、ピペリジノ、モノホリノ、チオ
    モルホリノ、ピペラジノ、N-メチルピペラジノ、1-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノ リニル)、もしくは2-(3,4-ジヒドロ-1H-イソキノリニル)、又は任意にフェニル 又はC(O)OCH2-フェニルにより置換されていてもよいピロリジノ環であり、該フ ェニル環は任意に低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、ハロゲン
    、ヒドロキシ、ニトロ、アミノ、低級アルキルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノ
    、低級アシルアミノ、ジ(低級アルキル)アミノカルボニル、シアノ、トリフルオ
    ロメチル、(トリフルオロメチル)チオ、(トリフルオロメチル)スルフィニル、( トリフルオロメチル)スルホニル、及びC(O)OR7（式中、R7は低級アルキル又はフ
    ェニル(低級アルキル)である。）からなる群より独立して選択された置換基によ
    り一置換又は二置換されていてもよい。）。）
  2. 【請求項２】 式中、YはS又はOであり; R1は、任意にC(O)-R8又はNHC(O)-R8 で置換されていてもよいC1-6アルキル（式 中、R8は C1-6アルキル、NH-C1-6アルキル、又はフェニルである。）; (C0-4アルキル)フェニルであり、ここで該フェニル環は任意に、ハロゲン、C1-6 アルキル、又はNH-R9により置換されていてもよい（式中、R9は、C1-4アルキル 、フェニル、又は式C(O)-R10のアシル（式中、R10はC1-6アルキル、NH-C1-6アル
    キル又はフェニルである。）; (C0-3アルキル)Hetであり、ここで該Hetの炭素原子は、任意に、ハロゲン、C1-6 アルキル、又はNH-R9により置換されていてもよく； もしくは、Hetの該窒素原子は、R9で置換されている（式中、R9は、C1-4アルキ ル、フェニル、もしくは式C(O)-R10のアシル（式中R10は、C1-6アルキル、NH-C1 -6 アルキル、又はフェニルである。）。）; 又は R1は、下記式のアミノ酸アナログもしくはジペプチドアナログである： 【化３】 （式中、R2はH、任意にN-アルキル化されていてもよいアスパラギン側鎖、もし くは 任意に(C1-6アルキル)スルホニル又はフェニルで一置換されていてもよいC1-6ア
    ルキルであり； Aは、フェニル又はCH-R3である（式中、R3はC1-6アルキル又は(C0-4アルキル)フ
    ェニルである。）;及び Zは、C(O)-R8 （式中、R8はC1-6アルキル、C1-6アルコキシ又はフェニルである 。）である。）； R4は、水素又はC1-3アルキルであり；及び R5は、任意に低級アルキル、低級アルコキシからなる群より独立して選択された
    置換基により置換されていてもよいフェニル； 低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、及びC(O)OR7（式中、R7は低級アルキル又は(低級アルキル)フェニルである 。）からなる群より独立して選択された置換基によりそれらのフェニル部分が任
    意に一置換又は二置換されていてもよいフェニル(低級アルキル)； Het(低級アルキル)（式中、Hetは、N、O又はSから選択されたヘテロ原子を1又は
    2個含む、5又は6員の一価のヘテロ環を意味し、該環が任意に、低級アルキル又 は低級アルコキシにより置換されていてもよい。）；又は R4及びR5は、それらが結合した窒素原子と共に、任意にC(O)O-ベンジル又はフェ
    ニルで置換されたピロリジノを形成し、該フェニル環は任意にハロゲン、ニトロ
    、シアノもしくはトリフルオロメチルにより一置換又は二置換されていてもよい
    、請求項１記載の式1の化合物又はそれらの医薬として許容できる酸付加塩。
  3. 【請求項３】 式中、YはS又はOであり; R1は、任意にC(O)-OMe又はNHC(O)-Phで置換されていてもよいC1- 3アルキル; フェニル、ベンジル又はフェニルエチルであり、ここで該フェニル環は、任意に
    クロロ又はメトキシで置換されていてもよい； Het、Het-メチル又はHet-エチル（式中Hetは、任意に窒素の位置で、メチル又は
    C(O)-R10で（式中R10はCH2-t-Bu又はフェニルである。）置換されていてもよい2
    -、3-又は4-ピリジニルである。）；又は R1は、下記式のアミノ酸アナログもしくはジペプチドアナログである： 【化４】 （式中、R2はH、CH2-C(O)N(Me)2、CH2-CH(Me)2、又は任意にメチルスルホニルで
    一置換されていてもよいメチルであり; Aは、フェニル又はCH-t-Buであり;及び Zは、C(O)-R8（式中、R8はCH2-t-Bu又はO-t-Buである。）であり; R4は、水素又は低級アルキルであり;及び R5は、任意に低級アルキル、低級アルコキシからなる群より独立して選択された
    置換基により置換されていてもよいフェニル； 低級アルキル、低級アルコキシ、ニトロ、ハロゲン、シアノ、トリフルオロメチ
    ル、及びC(O)OR7（式中、R7は低級アルキル又は(低級アルキル)フェニルである 。）からなる群より独立して選択された置換基によりそれらのフェニル部分が任
    意に一置換又は二置換されていてもよい(C1-2アルキル)フェニルである、請求項
    ２記載の式1の化合物はそれらの医薬として許容できる酸付加塩。
  4. 【請求項４】 式1'の化合物： 【化５】 （式中、Yは、O又はSであり; R1は、フェニル、4-クロロ-フェニル、ベンジル、フェニルエチル、2-ピリジニ ルメチル、3-ピリジニルメチル、4-ピリジニルメチル、 CH2-(S)CH(CH2CH2SO2Me)-NH-Tbg-Boc、 CH2-(S)CH(CH2CHMe2)-NH-Tbg-C(O)CH2-t-Bu; R4は、H又はMeであり; R12は、フェニル、ベンジルオキシエチル、又はHetであり;並びに R13は、水素、メチル、エチル、プロピル、又はヒドロキシメチルである。）。
  5. 【請求項５】 下記からなる群より選択された式1の化合物： 【化６】 式中、R1、Y、R12、R13は下記のものである： 【表１】
  6. 【請求項６】 登録番号101、102、103、105、106、108、109、110、111、1
    12、114、115及び116からなる群より選択される、請求項５記載の式1の化合物。
  7. 【請求項７】 登録番号101、102、103、105、106、112、及び115からなる 群より選択される、請求項６記載の式1の化合物。
  8. 【請求項８】 下記からなる群より選択された式1の化合物： 【化７】 式中、R1及びR13は下記のものである： 【表２】
  9. 【請求項９】 登録番号202、203、204、205、206、207及び210からなる群 より選択される、請求項８記載の式1の化合物。
  10. 【請求項１０】 登録番号202、203、204、及び207からなる群より選択され
    る、請求項９記載の式1の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１記載の式1の化合物、又はそれらの治療上許容で きる塩を、医薬として許容できる担体と混合して含有する、ヒトを含む哺乳類の
    サイトメガロウイルス感染症を治療するための医薬組成物。
  12. 【請求項１２】 請求項１記載の式1の化合物、又はそれらの治療上許容で きる塩を有効量投与することを含む、ヒトを含む哺乳類のサイトメガロウイルス
    感染症を治療する方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１記載の式1の化合物、又はそれらの治療上許容で きる塩の抗サイトメガロウイルス有効量で、これに感染した細胞を処置すること
    を含む、サイトメガロウイルス病原菌に感染したヒト細胞を保護する方法。
  14. 【請求項１４】 ガンシクロビル、フォスカルネット、アシクロビル、バラ
    シクロビル、ファムシクロビル、シドフォビル、ペンシクロビル、及びロブカビ
    ルからなる群より選択される、他の常用の抗−ヘルペス化合物と併用される、請
    求項１記載の式1の化合物。
  15. 【請求項１５】 逆転写酵素阻害剤及びプロテアーゼ阻害剤からなる群より
    選択される、抗−レトロウイルス化合物と併用される、請求項１記載の式1の化 合物。
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