JP4801049B2 - 2−アリールメチルアゼチジン・カルバペネム誘導体及びその製造方法 - Google Patents
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Description
R1は水素又はC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、ヒドロキシル、アミン、アルキルアミン、アルキルチオール、トリフルオロメチル及びハロゲンからなる群から選ばれた1つ以上の置換体であり、
R2は水素又はC1−3アルキルである。
カリウム(1R,5S,6S)−2−(1−ベンジル−アゼチジン−3−イル−チオ)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(3−メトキシベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(2−メトキシベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(3,4−ジメトキシベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(4−クロロベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[(1−(4−フルオロベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(3−トリフルオロメチルベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−{1−[(1R)−1−フェニルエチル]−アゼチジン−3−イル−チオ}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−{1−[(1S)−1−フェニルエチル]−アゼチジン−3−イル−チオ}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(4−メチルベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;及び
カリウム(1R,5S,6S)−2−{1−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−アゼチジン−3−イル−チオ}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート。
(a)下記化学式(II)の化合物及び化学式(III)の化合物を縮合反応させて化学式(IV)のカルバペネムエステル誘導体を製造する段階;及び
(b)化学式(IV)の化合物からカルボキシル保護基及び任意のヒドロキシル保護基を除去する段階。
R1及びR2は前記で定義した通りであり、
R3は水素又はヒドロキシル保護基であり、
R4はカルボキシル保護基である。
R1及びR2は前記で定義した通りである。
エピクロロヒドリン(39Ml,0.5mol)とベンジルアミン(54.6Ml,0.5mol)を石油エーテル(500ml)に溶かし、常温で48時間攪拌した後濾過した。生成した固体をトルエン(50ml)に溶解させ、ノルマルヘキサン(500ml)を加えて結晶型の目的物を43%収率で得た。
収率53.4%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.79(m,2H)、3.55(d,J=5.4Hz,2H)、3.76(s,2H)、3.80(s,3H)、3.91(m,1H)、6.86(d,J=8.4Hz,2H)、7.24(d,J=8.4Hz,2H)。
収率48.7%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.78(m,2H)、3.56(d,J=5.5Hz,2H)、3.79(s,2H)、3.81(s,3H)、3.86(m,1H)、6.82(m,3H)、7.21(m,1H)。
収率50.8%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.71(m,2H)、3.51(d,J=5.9Hz,2H)、3.79(s,2H)、3.84(s,3H)、3.86(m,1H)、6.90(m,2H)、7.21(m,2H)。
収率38.6%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.71(m,2H)、3.49(d,J=5.5Hz,2H)、3.92(m,9H)、6.80(m,3H)。
収率45.3%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.78(m,2H)、3.58(d,J=5.3Hz,2H)、3.78(s,2H)、3.88(m,1H)、7.28(m,4H)。
収率34.4%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.78(m,2H)、3.57(d,J=5.3Hz,2H)、3.79(s,2H)、3.90(m,1H)、7.01(m,2H)、7.29(m,2H)。
収率50.8%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.79(m,2H)、3.60(d,J=5.3Hz,2H)、3.87(m,3H)、7.50(m,4H)。
収率76.2%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ1.39(d,J=6.5Hz,3H)、2.60(m,2H)、3.51(m,2H)、3.79(m,2H)、7.31(m,5H)。
収率76.2%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ1.39(d,J=6.5Hz,3H)、2.61(m,2H)、3.51(m,2H)、3.80(m,2H)、7.32(m,5H)。
収率48%;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.24(bs,2H)、2.34(s,3H)2.67〜2.86(m,2H)、3.55(d,J=5.4Hz,2H)、3.77(d,J=1.8Hz,2H)、3.88(m,1H)、7.13(d,J=8.1Hz,2H)、7.18(d,J=8.1Hz,2H)。
収率75%;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.34(d,J=6.6Hz,3H)2.58(m,2H)3.52(m,2H)、3.73(m,J=5.1Hz,1H)、4.12(dd,1H)、7.15(m,2H)、7.41(m,2H)。
製造例1で得た1−ベンジルアミノ−3−クロロプロパン−2−オール(42.2g,0.21mol)を石油エーテル(700ml)に溶かし、N−(トリメチルシリル)アセトアミド(30.5g,0.23mol)を加えて3時間環流攪拌した。生成した固体を濾過して除き、濾液を減圧下で濃縮して目的物54g(収率:95%)を得た。
収率97%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.15(s,9H)、2.71(m,2H)、3.56(m,2H)、3.74(s,2H)、3.80(s,3H)、3.96m、1H)、6.85(d,J=8.6Hz,2H)、7.23(d,J=8.4Hz,2H)。
収率97.3%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.15(s,9H)、2.75(m,2H)、3.52(m,2H)、3.77(s,2H)、3.81(s,3H)、3.95(m,1H)、6.80(m,1H)、6.88(m,2H)、7.26(m,1H)。
収率86.7%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.14(s,9H)、2.69(m,2H)、3.52(m,2H)、3.79(s,2H)、3.83(s,3H)、3.98(m,1H)、6.89(m,2H)、7.21(m,2H)。
収率93.2%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.15(s,9H)、2.71(m,2H)、3.55(m,2H)、3.75(s,2H)、3.87(s,3H)、3.88(s,3H)、3.97(m,1H)、6.83(s,2H)、6.89(s,1H)。
収率90.7%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.14(s,9H)、2.72(m,2H)、3.56(m,2H)、3.77(s,2H)、3.94(m,3H)、7.27(m,4H)。
収率90.7%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.14(s,9H)、2.71(m,2H)、3.53(m,2H)、3.76(s,2H)、3.95(m,1H)、7.04(m,2H)、7.28(m,2H)。
収率98%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.15(s,9H)、2.78(m,2H)、3.58B(m,2H)、3.87(s,2H)、3.95(m,1H)、7.50(m,3H)、7.60(s,1H)。
収率97%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.14(s,9H)、1.35(d,J=6.5Hz,3H)、2.58(m,2H)、3.52(m,2H)、3.75(m,1H)、3.91(m,1H)、7.29(m,5H)。
収率97%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.14(s,9H)、1.35(d,J=6.5Hz,3H)、2.58(m,2H)、3.55(m,2H)、3.71(m,1H)、3.88(m,1H)、7.30(m,5H)。
収率94%;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.14(s,9H)、2.32(s,3H)2.65〜2.79(m,2H)、3.44〜3.59(m,2H)、3.74(s,2H)、3.94(m,1H)、7.10(d,J=7.8Hz,2H)、7.18(d,J=7.8Hz,2H)。
収率95%(段階2);
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.15(s,9H)、1.31(d,J=6.6Hz,3H)2.45〜2.67(m,2H)、3.39〜3.52(m,2H)、3.70(m,J=5.1Hz,1H)、3.88(m,1H)、7.19(d,J=6.3Hz,2H)、7.42(d,J=6.9Hz,2H)。
製造例13で合成した1−ベンジル−(3−クロロ−2−トリメチルシリルオキシ−プロピル)アミン(2.15g,7.91mmol)をアセトニトリル(10ml)に溶解し、トリエチルアミン(1.54Ml,11.07mmol)を添加してから3日間環流攪拌した後、常温に冷却した。生成した固体を濾過して除去し、濾液を減圧下で濃縮して目的物1.8g(収率:96%)を得た。
収率98.4%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.08(s,9H)、2.86(m,2H)、3.56(s,2H)、3.61(m,2H)、3.78(s,3H)、4.41(m,1H)、6.84(d,J=8.8Hz,2H)7.17(d,J=8.8Hz,2H)。
収率88%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.08(s,9H)、2.98(m,2H)、3.61(s,2H)、3.65(m,2H)、3.80(s,3H)、4.41(m,1H)、6.82(m,3H)7.23(m,1H)。
収率89%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.09(s,9H)、2.93(m,2H)、3.62(s,3H)、3.81(m,4H)、3.78(s,3H)、4.41(m,1H)、6.83(m,2H)7.21(d,J=7.3Hz,2H)。
収率85.1%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.09(s,9H)、2.88(m,2H)、3.58(s,2H)、3.60(m,2H)、3.86(s,3H)、3.87(s,3H)、4.20(m,1H)、6.79(s,2H)6.82(s,1H)。
収率95%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.08(s,9H)、2.82(m,2H)、3.57(s,2H)、3.80(m,2H)、4.40(m,1H)、7.21(m,4H)。
収率90%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.08(s,9H)、2.82(m,2H)、3.56(s,2H)、3.59(m,2H)、4.40(m,1H)、6.97(m,2H)、7.23(m,2H)。
収率91%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.09(s,9H)、2.90(m,2H)、3.61(m,4H)、4.42(m,1H)、7.43(m,4H)。
収率31%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.08(s,9H)、1.24(d,J=6.5Hz,3H)、2.70(t,J=6.9Hz,1H)、2.88(t,J=6.9Hz,1H)、3.29(m,2H)、3.78(m,1H)、4.39(m,1H)、7.31(m,5H)。
収率41%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ0.08(s,9H)、1.24(d,J=6.5Hz,3H)、2.70(t,J=6.9Hz,1H)、2.88(t,J=6.9Hz,1H)、3.31(m,2H)、3.78(m,1H)、4.38(m,1H)、7.28(m,5H)。
収率75%;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.10(s,9H)、2.32(s,3H)2.94(m,2H)、3.62(s,2H)、3.69(m,2H)、4.43(m,1H)、7.10(d,2H)、7.18(d,2H)。
収率78%;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ0.10(s,9H)、1.19(d,J=6.6Hz,3H)、2.77(m,1H)、2.86(m,1H)、3.25(dd,J=6.6Hz,J=12.9Hz,1H)、3.41(m,1H)、3.66(m,1H)、4.41(m,J=5.7Hz,1H)、7.18(d,J=13.2Hz,2H)、7.44(d,J=13.2Hz,2H)。
製造例25で合成した1−ベンジル−3−トリメチルシリルオキシ−アゼチジン(1.8g,7.65mmol)をメタノール(9ml)に溶かし、ナトリウムメトキシド(826mg,15.29mmol)を添加してから常温で30分間攪拌した。減圧下で溶媒を蒸発させ除去し、残留物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で洗浄し、無水マグネシウム硫酸塩で乾燥した後、減圧下で濃縮して目的物0.964g(収率:77%)を得た。
収率100%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.91(m,2H)、3.53(s,2H)、3.57(m,2H)、3.78(s,3H)、4.41(m,1H)、6.83(d,J=9.0Hz,2H)、7.15(d,J=8.4Hz,2H)。
収率42%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.99(m,2H)、3.60(s,2H)、3.63(m,2H)、3.80(s,3H)、4.41(m,1H)、6.83(m,3H)、7.21(m,1H)。
収率53%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.99(m,2H)、3.63(s,2H)、3.63(m,2H)、3.80(s,3H)、4.39(m,1H)、6.87(m,2H)、7.26(d,J=7.3Hz,2H)。
収率40%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.91(m,2H)、3.54(s,2H)、3.58(m,2H)、3.85(s,3H)、3.86(s,3H)、4.41(m,1H)、6.78(s,2H)、6.81(s,1H)。
収率66%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.91(m,2H)、3.57(s,2H)、3.60(m,2H)、4.41(m,1H)、7.22(m,2H)。
収率61%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.91(m,2H)、3.57(s,2H)、3.58(m,2H)、4.43(m,1H),7.03(m,2H)、7.23(m,2H)。
収率64%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):δ2.98(m,2H)、3.69(m,4H)、4.49(m,1H)、7.44(m,4H)。
収率59%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.25(d,J=6.5Hz,3H)、2.90(m,2H)、3.38(m,2H)、3.70(m,1H)、4.40(m,1H)、4.78(bs,1H)、7.27(m,5H)。
収率63%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.25(d,J=6.5Hz,3H)、2.90(m,2H)、3.38(m,2H)、3.71(m,1H)、4.40(m,1H)、4.50(bs,1H)、7.27(m,5H)。
収率65%;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ2.32(s,3H)2.92(m,2H)、3.53(m,4H)、4.38(m,1H)、7.09(s,4H)。
収率61%;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.19(d,J=6.6Hz,3H)、2.76(m,1H)、2.88(m,1H)、3.24(dd,J=6.6Hz,J=12.9Hz,1H)、3.37(m,1H)、3.69(m,1H)、4.40(m,J=5.7Hz,1H)7.15(d,J=13.2Hz,2H)7.41(d,J=13.2Hz,2H)。
トリフェニルホスフィン(3.08g,11.76mmol)を無水テトラヒドロフラン(30ml)に溶かし、窒素ガスを通過させて溶液内の酸素を完全に除いてから、0℃に冷却した。これにジイソプロピルエチルアミンアゾジカルボキシラート(2.3Ml,11.76mmol)を加えた後、0℃で1時間攪拌した。この混合物にチオ酢酸(840μl、11.76mmol)及びテトラヒドロフラン(20ml)に溶かした製造例37で合成した1−ベンジル−アゼチジン−3−オール(960mg,5.88mmol)をゆっくり加えた。この溶液を常温で2時間攪拌し、減圧濃縮して溶媒を除去した。得られた濃縮物を酢酸エチルに溶かしてから水で洗浄し、無水マグネシウム硫酸塩で乾燥し、減圧下で濃縮した。残余物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/ノルマルヘキサン=1/1)で精製して目的物1.1g(収率:83%)を得た。
収率83%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):2.27(s,3H)、3.05(m,2H)、3.53(s,2H)、3.66(m,2H)、3.77(s,3H)、4.12(m,1H)、6.81(d,J=8.8Hz,2H)、7.17(d,J=8.8Hz,2H)。
収率100%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):2.29(s,3H)、3.08(m,2H)、3.59(s,2H)、3.71(m,2H)、3.80(s,3H)、4.15(m,1H)、6.81(m,3H)、7.21(m,1H)。
収率33%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):2.29(s,3H)、3.12(m,2H)、3.64(s,2H)、3.76(m,2H)、3.81(s,3H)、4.18(m,1H)、6.89(m,2H)、7.26(d,J=7.5Hz,2H)。
収率59%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):2.29(s,3H)、3.07(m,2H)、3.55(s,2H)、3.69(m,2H)、3.85(s,3H)、3.88(s,3H)、4.18(m,1H)、6.78(s,2H)、6.81(s,1H)。
収率88%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):2.29(s,3H)、3.08(m,2H)、3.57(s,2H)、3.68(m,2H)、4.13(m,1H)、7.21(m,4H)。
収率30.7%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):2.30(s,3H)、3.11(m,2H)、3.60(s,2H)、3.71(m,2H)、4.14(m,1H)、7.03(m,2H)、7.22(m,2H)。
収率20%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):2.30(s,3H)、3.11(m,2H)、3.67(s,2H)、3.72(m,2H)、4.18(m,1H)、7.49(m,4H)。
収率20%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.21(d,J=6.5Hz,3H)、2.28(s,3H)、2.99(t,J=7.3Hz,2H)、3.29(q,J=6.5Hz,1H)、3.52(t,J=7.3Hz,1H)、3.72(t,J=7.3Hz,1H)、4.09(qint、J=6.5Hz,1H)、7.25(m,5H)。
収率20%;
1H NMR(200MHz,CDCl3):1.20(d,J=6.5Hz,3H)、2.28(s,3H)、2.99(t,J=7.3Hz,2H)、3.29(q,J=6.5Hz,1H)、3.52(t,J=7.3Hz,1H)、3.72(t,J=7.3Hz,1H)、4.09(qint、J=6.9Hz,1H)、7.27(m,5H)。
収率54%;
1H NMR(300MHz,CDCl3)δ2.32(s,3H)2.59(s,3H)、3.08(m,2H)、3.58(s,2H)、3.69(m,2H)、4.12(m,1H)、7.10(d,4H)。
収率69%;
1H NMR(300MHz,CDCl3):δ1.18(d,J=6.6Hz,3H)、2.28(s,3H)、2.98(br、2H)、3.26(dd,J=6.6Hz,J=12.9Hz,1H)、3.50(t,1H)、3.68(t,1H)、4.08(m,J=5.7Hz,1H)、7.15(d,J=13.2Hz,2H)、7.39(d,J=13.2Hz,2H)。
製造例49で合成した1−ベンジル−3−アセチルチオ−アゼチジン(1g,4.518mmol)をメタノール(20ml)に溶かし、窒素ガスを通して溶液内の酸素を完全に除去した。この溶液を0℃に冷却し、2N水酸化ナトリウム(2.27Ml,4.518mmol)をゆっくり加えてから、0℃で30分間攪拌し、2N塩酸を加えて中和(pH=7)した。この溶液を減圧下で濃縮し、濃縮物を酢酸エチルに溶かしてから飽和塩水で洗浄した。有機層をマグネシウム硫酸塩で乾燥し、減圧下で濃縮して目的物620mg(収率:77%)を得た。この物質は精製せずにそのまま次の反応に使用した。
収率93%
製造例63:1−(3−メトキシベンジル)−アゼチジン−3−チオール
収率100%
製造例64:1−(2−メトキシベンジル)−アゼチジン−3−チオール
収率83%
製造例65:1−(3,4−ジメトキシベンジル)−アゼチジン−3−チオール
収率100%
製造例66:1−(4−クロロベンジル)−アゼチジン−3−チオール
収率80%
製造例67:1−(4−フルオロベンジル)−アゼチジン−3−チオール
収率98%
製造例68:1−(3−トリフルオロメチルベンジル)−アゼチジン−3−チオール
収率90%
製造例69:1−[(1R)−1−フェニルエチル]−アゼチジン−3−チオール
収率99%
製造例70:1−[(1S)−1−フェニルエチル]−アゼチジン−3−チオール
収率67%
製造例71:1−(4−メチルベンジル)−アゼチジン−3−チオール
収率80%
製造例72:1−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−アゼチジン−3−チオール
収率88%。
製造例61で製造した1−ベンジル−アゼチジン−3−チオール(620mg,3.46mmol)をアセトニトリル(20ml)に溶かし、−20℃〜−10℃に冷却した。窒素気流下でジイソプロピルエチルアミン(733μl、4.21mmol)と4−ニトロベンジル(1R,5S,6S)−2−(ジフェニルホソホリルオキシ)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−エステルカルボキシラート(2.09g,3.51mmol)を前記混合物に加え、−20℃〜−10℃で2時間攪拌した。反応液を酢酸エチルで抽出し抽出物を水で洗浄してから飽和塩水で洗浄した後、無水マグネシウム硫酸塩で乾燥し、減圧下で濃縮した。濃縮物をカラムクロマトグラフィー(溶離液:酢酸エチル/メタノール=10/1)で精製し目的物720mg(収率:40%)を得た。
収率32%;
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.20(d,J=7.3Hz,3H)、1.34(d,J=6.1Hz,3H)、3.10(m,2H)、3.24(m,2H)、3.55(s,2H)、3.69(m,2H)、3.78(s,3H)、3.92(m,1H)、4.19(m,2H)、5.36(q,J=13.8Hz,53.3Hz,2H)、6.84(d,J=8.5Hz,2H)、7.16(d,J=8.5Hz,2H)、7.65(d,J=8.7Hz,2H)、8.22(d,J=8.7Hz,2H)。
収率34%;
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.20(d,J=6.9Hz,3H)、1.37(d,J=6.1Hz,3H)、3.14(m,2H)、3.22(m,2H)、3.60(s,2H)、3.75(m,2H)、3.80(s,3H)、3.97(m,1H)、4.21(m,2H)、5.38(q,J=13.8Hz,52.9Hz,2H)、6.80(m,3H)、7.21(m,1H)、7.67(d,J=8.5Hz,2H)、8.24(d,J=8.5Hz,2H)。
収率42%;
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=7.3Hz,3H)、1.36(d,J=6.1Hz,3H)、3.21(m,4H)、3.65(s,2H)、3.81(m,6H)、4.01(m,1H)、6.88(m,2H)、7.21(m,2H)、7.67(d,J=8.3Hz,2H)、8.23(d,J=8.1Hz,2H)。
収率27%;
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=7.3Hz,3H)、1.35(d,J=6.3Hz,3H)、3.08(m,2H)、3.22(m,2H)、3.56(s,2H)、3.74(m,2H)、3.85(s,3H)、3.87(s,3H)、3.99(m,1H)、4.20(m,2H)、5.38(q,J=13.8Hz,53.5Hz,2H)、6.78(s,3H)、7.66(d,J=9.0Hz,2H)、8.22(d,J=8.8Hz,2H)。
収率12%;
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.22(d,J=7.5Hz,3H)、1.36(d,J=6.3Hz,3H)、3.11(m,2H)、3.25(m,2H)、3.58(s,2H)、3.72(m,2H)、3.95(m,1H)、4.20(m,2H)、5.35(q,J=13.6HZ,54.1Hz,2H)、7.21(m,4H)、7.64(m,2H)、8.21(d,J=8.7Hz,2H)。
収率56%;
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.19(d,J=7.1Hz,3H)、1.34(d,J=6.1Hz,3H)、3.07(m,2H)、3.21(m,2H)、3.57(s,2H)、3.73(m,2H)、3.95(m,1H)、4.21(m,2H)、5.38(q,J=13.8HZ,53.7Hz,2H)、6.98(m,2H)、7.19(m,2H)、7.65(d,J=9.0Hz,2H)、8.22(d,J=9.0Hz,2H)。
収率36%;
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.23(d,J=7.3Hz,3H)、1.37(d,J=6.5Hz,3H)、3.17(m,2H)、3.22(m,2H)、3.68(s,2H)、3.74(m,2H)、4.00(m,1H)、4.21(m,2H)、5.49(q,J=13.8HZ,53.7Hz,2H)、7.51(m,4H)、7.67(d,J=8.9Hz,2H)、8.25(d,J=9.0Hz,2H)。
収率36%;
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.20(d,J=7.3Hz,3H)、1.22(J=6.1Hz,3H)、1.35(d,J=6.5Hz,3H)、2.96(t,J=7.1Hz,1H)、3.09(t,6.7Hz,1H)、3.22(m,2H)、3.31(m,1H)、3.47(m,1H)、3.88(m,2H)、4.09(m,3H)、5.38(q,J=13.8HZ,54.3Hz,2H)、7.25(m,5H)、7.66(d,J=9.0Hz,2H)、8.23(d,J=9.0Hz,2H)。
収率25%;
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.20(d,J=7.3Hz,3H)、1.22(J=6.2Hz,3H)、1.35(d,J=6.5Hz,3H)、3.01(m,2H)、3.31(m,3H)、3.50(m,1H)、3.82(m,2H)、4.21(m,2H)、4.21(m,3H)、5.38(q,J=13.8HZ,78.0Hz,2H)、7.67(d,J=8.7Hz,2H)、8.23(d,J=8.7Hz,2H)。
収率35%;
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.21(d,J=7.3Hz,3H)、1.35(d,J=6.5Hz,3H)、2.32(s,3H)、3.11(q,J=7.3Hz,2H)、3.22(m,2H)、3.58(s,2H)、3.78(m,2H)、3.98(m,1H)、4.18(m,2H)、5.39(q,J=13.8HZ,52.9Hz,2H)、7.12(s,4H)、7.66(d,J=8.5Hz,2H)、8.23(d,J=9.0Hz,2H)。
収率43%;
1H NMR(200MHz,CDCl3)δ1.21(m,6H)、1.36(d,J=6.5Hz,3H)、2.98(m,3H)、3.11(q,J=7.3Hz,2H)、3.22(m,2H)、3.58(s,2H)、3.78(m,2H)、3.98(m,1H)、3.05(m,1H)、3.23(m,3H)、3.44(m,1H)、3.81(m,2H)、4.20(m,2H)、5.37(q,J=13.4HZ,53.3Hz,2H)、7.16(d,J=8.1Hz,2H)、7.44(d,J=8.5Hz,2H)、7.66(d,J=9.0Hz,2H)、8.23(d,J=8.5Hz,2H)。
実施例1で製造した4−ニトロベンジル(1R,5S,6S)−2−(1−ベンジル−アゼチジン−3−イル−チオ)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボン酸エステル(70mg,0.133mmol)をテトラヒドロフラン(2ml)に溶かし、リン酸カリウム(potassium phosphate)緩衝溶液(pH=7、2ml)及び触媒として10%パラジウム/炭素(20mg)を添加した。水素気流下(水素風船使用)常温で3時間攪拌後、触媒を濾過して除去し、減圧下で濾液を濃縮した。残余物に水を少量加えてから酢酸エチルで洗浄して不純物を除去し、水層をC18逆相カラムMPLC(溶離液:水及び10%アセトニトリル水溶液)で精製した後、生成物を含む溶離液分を集め冷凍乾燥して目的物14mg(収率:27%)を得た。
収率24%;
1H NMR(300MHz,D2O)δ1.07(d,J=7.2Hz,3H)、1.21(d,J=6.3Hz,3H)、3.08(m,1H)、3.35(m,1H)、3.77(s,2H)、3.86(m,3H)、4.07(m,2H)、4.18(s,3H)、4.33(m,2H)、7.33(d,J=8.6Hz,2H)。
収率15%;
1H NMR(300MHz,D2O)δ0.99(d,J=6.9Hz,3H)、1.13(d,J=6.5Hz,3H)、3.00(m,1H)、3.23(m,1H)、3.69(s,3H)、3.81(m,2H)、4.08(m,3H)、4.16(s,2H)、4.29(m,2H)、6.89(m,3H),7.26(m,1H)。
収率32%;
1H NMR(300MHz,D2O)δ0.84(d,J=7.1Hz,3H)、0.99(d,J=6.3Hz,3H)、2.90(m,1H)、3.10(m,1H)、3.19(m,2H)、3.56(s,3H)、3.62(s,2H)、3.72(m,3H)、3.86(d,J=7.4Hz,1H)、3.92(t,J=6.2Hz,1H)、6.76(m,2H),7.00(d,J=7.4Hz,1H)、7.11(t,J=8.3Hz,1H)。
収率24%;
1H NMR(300MHz,D2O)δ0.99(d,J=7.3Hz,3H)、1.13(d,J=6.1Hz,3H)、3.63(m,2H)、3.71(s,6H)、3.98(s,2H)、4.04(m,5H)、6.87(bs,3H)。
収率11%;
1H NMR(300MHz,D2O)δ0.99(d,J=6.9Hz,3H)、1.15(d,J=6.5Hz,3H)、3.08(m,3H)、3.21(m,1H)、3.53(s,2H)、3.58(m,2H)、3.80(m,1H)、4.01(m,1H)、7.14(d,J=8.1Hz,2H)、7.27(d,J=8.1Hz,2H)。
収率36%;
1H NMR(300MHz,D2O)δ1.17(d,J=7.3Hz,3H)、1.31(d,J=6.1Hz,3H)、3.20(m,1H)、3.41(m,1H)、3.69(m,2H)、4.07(s,2H)、4.18(m,5H)、7.20(m,2H)、7.40(m,2H)。
収率58%:
1H NMR(300MHz,D2O)δ0.99(d,J=6.9Hz,3H)、1.14(d,J=6.5Hz,3H)、3.16(m,2H)、3.21(m,2H)、3.65(m,4H)、3.82(m,1H)、4.00(m,1H)、4.08(m,1H)、7.40(m,2H)、7.53(m,2H)。
収率58%:
1H NMR(300MHz,D2O)δ0.83(d,J=7.2Hz,3H)、0.98(d,J=6.3Hz,3H)、1.12(d,J=6.5Hz,3H)、2.87(t,J=7.4Hz,1H)、3.11(m,1H)、3.32(m,2H)、3.85(m,6H)、7.15(m,5H)。
収率49%:
1H NMR(300MHz,D2O)δ0.83(d,J=7.2Hz,3H)、0.98(d,J=6.3Hz,3H)、1.12(d,J=6.5Hz,3H)、2.87(t,J=7.4Hz,1H)、3.11(m,1H)、3.32(m,2H)、3.85(m,6H)、7.15(m,5H)。
収率29%:
1H NMR(300MHz,D2O)δ0.99(d,J=6.9Hz,3H)、1.13(d,J=6.1Hz,3H)、2.18(s,3H)、3.04(t,J=7.2Hz,1H)、3.23(m,1H)、3.61(m,2H)、4.01(m,7H)、7.13(m,4H)。
収率43%;
1H NMR(300MHz,D2O)δ0.84(d,J=7.2Hz,3H)、1.16(d,J=6.3Hz,3H)、1.18(d,J=6.5Hz,3H)、2.98(m,2H)、3.17(m,1H)、3.43(m,2H)、3.72(m,2H)、3.91(m,2H)、4.08(m,1H)、7.04(d,J=8.1Hz,2H)、7.28(d,J=8.1Hz,2H)。
前記実施例で製造した本発明の化合物のグラム陽性菌、グラム陰性菌、MRSA及びQRSに対する抗菌活性を次のようにテストした。
本発明のカルバペネム誘導体の薬物動力学をマウスを使って測定した。実施例13及び14で製造した化合物とメロペネム(陽性対照群)を蒸留水に溶解してから40mg/kg体重の用量でマウス(I.C.R.系マウス、体重22〜25g,4匹/グループ)に皮下注射又は経口投与した後10分、20分、30分、45分、1時間、2時間、3時間、4時間が経過してからヘパリン処理された毛細管を使ってマウスの尻尾からそれぞれ採血した。
菌株の致死用量(LD100)を決定するために、群溶血性レンサ球菌77Aとエシェリキア・コリ078をそれぞれ102〜109倍希釈した。各菌液のコロニー形成単位(CFU)を計算しこれをマウスの腹腔に投与してから、7日後マウスの死亡率を調査した。3〜4週齢のSPFICR雄マウスを一つの群に8〜10匹ずつ割り当てて4群に分け、実験前24時間絶食させた。群溶血性レンサ球菌77Aとエシェリキア・コリ078の菌液をLD100の2〜10倍に濃縮させ、濃縮された群溶血性レンサ球菌77Aは10%の馬血清と混合し、エシェリキア・コリ078は5%の豚胃ムチン(hoggastricmucin)と混合してから、各群のマウス腹腔内に注射して全身感染を誘導した。
豚の腎臓から抽出したDHP−1酵素による本発明の化合物の分解速度を次のように測定した。
実施例14の化合物に対する急性毒性をそれぞれ10匹のI.C.R.系マウスを用いて観察した。500mg/kg,1,000mg/kg及び2,000mg/kgの量の薬物を各群のマウス腹腔内に注入投与後、7日間にわたって体温変化・体重変化・死亡等を観察した。テスト結果、死亡・体温変化及び体重減少は全く観察されなかった。従って、LD50は2,000mg/kg以上であるので、実施例14の化合物は毒性が無い物質であることを確認した。
Claims (10)
- 下記化合物からなる群から選ばれることを特徴とする請求項1に記載の2−アリールメチルアゼチジン・カルバペネム誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩:
カリウム(1R,5S,6S)−2−(1−ベンジル−アゼチジン−3−イル−チオ)−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(4−メトキシベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(3−メトキシベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(2−メトキシベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(3,4−ジメトキシベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(4−クロロベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[(1−(4−フルオロベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(3−トリフルオロメチルベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−{1−[(1R)−1−フェニルエチル]−アゼチジン−3−イル−チオ}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−{1−[(1S)−1−フェニルエチル]−アゼチジン−3−イル−チオ}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;
カリウム(1R,5S,6S)−2−[1−(4−メチルベンジル)−アゼチジン−3−イル−チオ]−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート;及び
カリウム(1R,5S,6S)−2−{1−[1−(4−ブロモフェニル)エチル]−アゼチジン−3−イル−チオ}−6−[(1R)−1−ヒドロキシエチル]−1−メチルカルバペン−2−エム−3−カルボキシラート。 - (1)下記化学式(II)の化合物と下記化学式(III)の化合物を縮合反応させて下記化学式(IV)のカルバペネムエステル誘導体を製造する段階、及び
(2)下記化学式(IV)の化合物でカルボキシル保護基及び任意のヒドロキシル保護基を除去する段階を含む、
下記化学式(I)の2−アリールメチルアゼチジン・カルバペネム誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩の製造方法:
R1は水素又はC1−3アルキル、C1−3アルコキシ、トリフルオロメチル及びハロゲンからなる群から選ばれた1つ以上の置換体であり、
R2は水素又はC1−3アルキルであり、
R3は水素又はヒドロキシル保護基であり、
R4はカルボキシル保護基である。 - 前記段階1の縮合反応を化学式(II)の化合物と化学式(III)の化合物を有機溶媒中でジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンの存在下で−20℃〜0℃で2〜4時間反応させることを特徴とする請求項3に記載の方法。
- 前記有機溶媒がアセトニトリル、メチレンクロライド、テトラヒドロフラン及びアセトンからなる群から選ばれることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 化学式(III)の化合物を下記段階を含む方法により製造することを特徴とする請求項3に記載の方法:
1)下記化学式(V)の化合物とエピクロロヒドリンを有機溶媒中で室温で24〜48時間攪拌して下記化学式(VI)の化合物を製造する段階;
2)前記化学式(VI)の化合物とN−トリメチルシリルアセトアミドを有機溶媒中で3〜5時間加熱して下記化学式(VII)の化合物を製造する段階;
3)前記化学式(VII)の化合物を有機溶媒中で有機塩基存在下で3〜5日間加熱環流して下記化学式(VIII)の化合物を製造する段階;
4)前記化学式(VIII)の化合物をアルコールに溶解し、アルカリ塩基を加えて常温で30分〜1時間攪拌して下記化学式(IX)の化合物を製造する段階;
5)前記化学式(IX)の化合物をミツノブ反応させて下記化学式(X)の化合物を製造する段階;及び
6)前記化学式(X)の化合物をアルコール中で水酸化ナトリウム水溶液を加えて加水分解させて化学式(III)の化合物を製造する段階
R1及びR2は請求項3に定義した通りである。 - 前記段階1)及び2)で用いられる有機溶媒が石油エーテル、エチルエーテル又はリグロインであることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記段階3)で用いられる有機溶媒がアセトニトリル、テトラヒドロフラン又はメチレンクロライドであり、有機塩基がトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 前記段階4)で用いられるアルコールがメタノール又はエタノールであり、アルカリ塩基がナトリウムメトキシド、水酸化リチウム又はカリウムtert−ブトキシドであることを特徴とする請求項6に記載の方法。
- 有効成分として請求項1の化学式(I)のカルバペネム誘導体又はその薬剤学的に許容可能な塩を薬剤学的に許容可能な担体と共に含有する抗生剤組成物。
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