KR100446432B1 - 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 - Google Patents

2-벤조티아졸 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA)를 비롯한 내성균 감염에 대한 항생효과를 갖는 하기 화학식 1의 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체, 이의 제조방법 및 상기 카바페넴 유도체를 함유하는 항생제 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 화학식 1의 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체는 항균효과가 매우 우수하여 MRSA 및 오플록사신 내성균주(QRSA) 감염을 비롯한 난치성 내성균 감염에 대한 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.
상기식에서,
M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온을 의미하며,

Description

2-벤조티아졸 카바페넴 유도체 및 그의 제조방법{2-BENZOTHIAZOLE CARBAPENEM DERIVATIVES AND THE PREPARATION THEREOF}
본 발명은 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA)를 비롯한 내성균 감염에 대한 항생효과를 갖는 하기 화학식 1의 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체, 이의 제조방법 및 상기 카바페넴 유도체를 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.
화학식 1
상기식에서,
M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온을 의미하며,
은 S 또는 R 이성질체를 나타낸다.
1940 년대 현대적인 개념의 항생제로서 처음으로 임상에서 사용된 페네실린은 감염질환을 가진 수많은 환자의 생명을 구함으로써 기적의 약으로 알려져 왔으며, 이는 1940-50 년대는 페니실린이 연쇄상 포도상 구균 감염증의 특효약으로 사용되었다. 그러나 페니실린이 사용된 지 얼마되지 않아, 이에 대해 내성을 가지는 포도상 구균이 등장하였다. 1960년대에 들어서는 반합성 페니실린인 메티실린이 개발되어 페니실린 내성 포도상 구균 감염증 치료에 사용되기 시작하였으며, 1973년에는 세팔로스포린계인 세파졸린이 개발된 바 있다. 그러나 이후 메티실린이나 세파졸린에 내성을 가지는 메티실린 내성 포도상 구균(MRSA)이 발생하기 시작하여 또 다른 문제를 야기하게 되었다. 이어 1980년대에는 각종 세팔로스포린 제제와 퀴놀론, 카바페넴, 모노박탐, 글리코사이드 등 수많은 항생제가 개발되어 실제 임상에서 사용되었다. 그러나 이 시기에는 페니실린 내성 폐렴구균, MRSA 등이 세계 각지에서 문제가 되기 시작하였고, 1990년대에는 반코마이신 내성 장구균(VRE)이 출현하면서 항생제 내성균 문제가 세계 의약계의 관심사로 대두되었다.
1996년 일본에서 처음으로 반코마이신 내성 포도상 구균(VRSA)이 출현하여 마지막 보루라고 여겨지던 글리코사이드 제제의 효용성이 심각하게 흔들리기 시작하였으며, 광범위한 베타락타마제(ESBL)를 생성하는 그람음성균의 빈도도 증가하기 시작하였다.
최근에는 카바페넴계 항생제인 머크(MERCK)사의 2-아릴카바페넴화합물(L-695256 과 L-742728)들이 MRSA와 VRSA에 좋은 활성을 나타내는 것으로 보고되었으며((Hugh rosen et al.,Sciences, 703(1999)), 국제공개번호 제 WO 99 62906 호에는 2-벤조티아졸에테닐 카바페넴이 MRSA에 좋은 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다. 이 외에도 MRSA에 좋은 효과를 보이는 카바페넴계 항생제가 다수 보고되어 있으며, 이중 이미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem)이 약한 내성을 갖는 MRSA의 치료에 이용되고 있다.
이러한 항생제 내성의 문제는 필연적으로 환자의 치료의 실패라는 결과를 초래하게 되어, 이를 극복하는 새로운 항생제의 개발이 강력히 요구되고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 MRSA 감염을 비롯한 내성균 감염에 대한 치료효과를 갖는 항생제를 개발하기 위해 계속 연구를 진행한 결과, 새로운 벤조티아졸 카바페넴 유도체를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 MRSA 감염에 대한 항생효과를 갖는 벤조티아졸 카바페넴 유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 벤조티아졸 카바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 2-벤조티아졸카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공한다:
화학식 1
상기식에서,
M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온을 의미하며,
은 S 또는 R 이성질체를 나타낸다.
또한, 본 발명에서는 하기 화학식 2의 2-디페닐포스포릭-6-하이드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트를 화학식 3의 2(S,R),4S-2-(벤조티아졸-2-일)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-4-머캅토피롤리딘과 반응시켜 화학식 4의 4-니트로벤질(4R,6S)-3-[((3S,5(S,R))-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-{[4-니트로벤질)옥시]카보닐}피롤리딘일)설폰일}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실레이트를 제조한 다음, 상기 화학식 4의 화합물에서 카복시 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 화합물 1의 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체의 제조방법을 제공한다.
상기식에서,
R1은 수소, tert-부틸 실릴기 또는 트리에틸실릴기와 같은 하이드록시 보호기이며,
R2는 p-니트로벤질, 알릴 또는 p-메톡시벤질기와 같은 카복시기 보호기이며,
R3는 알릴옥시 카보닐 또는 p-니트로벤질옥시 카보닐기와 같은 아민기 보호기이며, 및
은 S 또는 R 이성질체를 나타낸다.
상기 다른 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 유효량의 화학식 1의 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물을 제공하다.
이하 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.
본 발명의 화학식 1의 벤조티아졸 카바페넴 유도체는 특히 (4R,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)피롤리딘일]설파닐}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실산 또는 (4R,6S)-3-[[(3S,5R)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)피롤리딘일]설파닐}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실산이 바람직하다.
본 발명에서 화학식 1의 벤조티아졸 카바페넴 유도체는 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조한 다음, 화학식 4의 화합물에서 카복시 보호기를 제거함으로써 제조될 수 있는데, 화학식 2의 2-디페닐포스포릭-6-하이드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트와 화학식 3의 2(S,R),4S-2-(벤조티아졸-2-일)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-4-머캅토피롤리딘의 축합반응은 당분야에 공지된 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들어, 화학식 3의 화합물을 건조된 유기용매, 예를 들어 아세토나이트릴, 디메틸포름아마이드 또는 아세톤, 바람직하게는 디메틸포름아마이드에 용해시키고, -30℃로 냉각시킨 다음, 디이소프로필아민을 천천히 가한다. 여기에 화학식 2의 화합물을 가하고 0℃에서 2 내지 4시간 동안 교반하여 반응이 종결되는 것을 확인한 후 통상적인 방법에 따라 분리시켜 화학식 4의 화합물을 수득할 수 있다.
이렇게 얻어진 화학식 4의 화합물에서의 카복시 보호기(R2)의 제거는 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, p-니트로벤질기는 수소화 촉매반응으로 환원하여 제거할 수 있으며, 알릴기는 유기산 또는 그의 염(예를 들어, 아세트산, 2-에틸헥사논산, 또는 이들의 나트륨 및 칼륨염) 존재하에서 트리페닐포스핀-팔라듐착제 또는 테트라키스 트리페닐포스핀팔라듐과 반응시켜 제거시킬 수 있다. 상기 카복시 보호기의 제거반응시에는 아민 보호기(R3)가 동시에 제거될 수 있는데, 예를 들어, p-니트로벤질기의 제거시에는 p-니트로벤질옥시 카보닐기가 제거될 수 있고, 알릴기의 제거시에는 알릴옥시카보닐기가 제거될 수 있다.
상기 보호기의 제거반응 후 수득된 반응물을 역상 실리카겔 크로마토그래피방법으로 정제한 다음 동결건조하여 비결정성 고체상태의 최종생성물인 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에서 사용된 화학식 3의 화합물은 하기 반응식 1에 제시된 방법에 따라 제조될 수 있다. 즉, 4-하이드록시-L-프롤린으로부터 유도된 화학식 5의 화합물을 2-아미노티오페놀과 트리메틸알루미늄 존재하 톨루엔 용매 중에서 4-6 시간 동안 가열 환류하여 화학식 6의 화합물을 제조하고, 이 화합물의 아민기를 보호하기 위하여, 디이소프로필아민 존재하 p-니트로벤질옥시카보닐클로라이드 또는 알릴옥시카보닐클로라이드와 디메틸포름아마이드 용매 중에서 실온에서 3-4시간 교반하여 화학식 7의 화합물을 수득할 수 있다.
이어서 화학식 7의 화합물에서 4위치의 하이드록시 보호기를 제거하기 위하여 유기용매(예:테트라하이드로퓨란, 메틸렌클로라이드, 초산에틸) 중에서 테트라부틸암모늄플루오라이드와 통상적인 방법으로 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조한다. 이렇게 얻어진 화학식 8의 4-하이드록시 화합물을 메탄설폰일클로라이드와 트리에틸아민 염기 존재하 메틸렌클로라이드 용매 중에서 반응시켜 4-메실 피롤리딘 유도체인 화학식 9의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 수득된 화학식 9의 화합물들을 각각 아세토나이트릴 용매 중에서 포타슘티오아세테이트와 4시간 동안 가열환류하여 4-위치에 반대 입체배향을 갖는 4-티오아세테이트 피롤리딘 유도체들을 얻고, 이들을 각각 알코올(예: 메탄올, 에탄올) 용매하에서 2N-수산화나트륨 수용액과 0℃에서 15분간 반응시켜 싸이올화합물인 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 메티실린 내성균(MRSA), 엔테로코쿠스(Enterococcus) 페네실린 내성균 및 뉴모코쿠스(pneumococcus)와 같은 그람양성 미생물에 대해 우수한 항박테리아 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명에서는 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용되는 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 향생용 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에는 활성 성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75 중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%의 양으로함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비경구 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경질 연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼슘염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 전분 페이스트, 젤라틴, 트라가칸스, 메틸셀룰로즈, 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및/또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 수용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 ㎎/㎏(체중), 바람직하게는 5 내지 60 ㎎/㎏(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1: (2S,4R)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-tert-부틸디메틸실릴옥시 피롤리딘(화학식 6)의 제조
무수 톨루엔 23ml에 트리메틸알루미늄(17.2ml, 25.8 밀리몰)을 용해시키고, 0℃로 온도를 낮춘 후 2-아미노싸이오페놀(0.85ml, 7.73 밀리몰)을 천천히 가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 다음, 상온으로 온도를 올린 후 메틸 (2S,4R)-1-tert-부틸옥시카보닐-4-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-피롤리딘카복실레이트(화학식 5)를 톨루엔(7ml)에 녹여서 적가하였다. 이어서, 50분간 교반한 다음, 가열하여 4 시간 동안 환류시켰다. 반응액을 얼음물에 붓고 생성된 고체를 셀라이트를 통하여 여과시킨 다음 메탄올로 세척하였다. 여액을 감압하에서 농축시키고 잔여물을 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척한 다음, 무수 황산마그네슘으로 감압농축하여 용매를 제거한 후 잔여물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(1.02g, 59.5%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 0.08(s, 6H), 0.89(s, 9H), 2.05-2.14(m, 2H), 2.34-2.48(m, 1H), 2.75-2.99(bs, 1H), 3.05-3.15(m, 2H), 4.45(bs, 1H), 4.91(t, J=7.8Hz, 1H), 7.28-7.47(m, 2H), 7.83-7.85(m, 2H): MS(m/z) 334(M+), 319, 227, 176.
제조예 2: (2R,4R)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-tert-부틸디메틸실릴옥시 피롤리딘(화학식 6)의 제조
메틸(2R,4R)-1-tert-부틸옥시카보닐-4-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-피롤리딘카복실레이트(1.11g, 14.3 밀리몰)(화학식 5)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 1과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(0.375g, 40%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 0.07(s, 6H), 0.89(s, 9H), 2.03-2.16(m, 1H), 2.35-2.47(m, 1H), 2.78(m, 1H), 2.97-3.14(m, 2H), 4.46(bs, 1H), 4.91(t, J=7.8Hz, 1H), 7.29-7.47(m, 2H), 7.83-7.94(m, 2H): MS(m/z) 334(M+), 227, 202, 175.
제조예 3: (2S,4R)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-tert-부틸디메틸실릴옥시 피롤리딘(화학식 7)의 제조
상기 제조예 1에서 얻은 화학식 6의 (2S,4R)-2-(1,3-벤조티아졸-2일)-4-tert-부틸디메틸실릴옥시 피롤리딘(1.01g, 3.02 밀리몰)을 무수 디메틸폼아마이드(15ml)에 용해시키고, 얼음물로 냉각시킨 후 4-니트로벤질옥시카보닐클로라이드(0.78g, 3.62 밀리몰)를 가하였다. 이어서, 디이소프로필에틸아민(0.63 ml, 3.62 밀리몰)을 천천히 가한 후 실온으로 온도를 올려서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물에 적량의 물을 가하여 반응을 중지시키고, 초산에틸로 2회 추출하였다. 이어서 유기층을 모아서 소금물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 감압농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 순수한 표제 화합물(1.55g, 100%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 0.08(s, 6H), 0.87(s, 9H), 2.23-2.27(m, 1H), 2.29-2.45(m, 1H), 3.06-3.83(m, 2H), 4.54(bs, 1H), 5.07(AB-q, J=65Hz, 2H), 5.42(t, J=7.4Hz, 1H), 7.04(d, J=8.6Hz, 1H), 7.27-8.23(m, 7H): MS(m/z) 513(M+), 456, 412.
제조예 4: (2R,4R)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-tert-부틸디메틸실릴옥시 피롤리딘(화학식 7)의 제조
상기 제조예 2에서 수득한 화학식 6의 (2R,4R)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-tert-부틸디메틸실릴옥시 피롤리딘(0.375g, 1.12 밀리몰)을 사용하는 것을 제외하고는 상기 제조예 3과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(0.439g, 76.3%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3,200MHz) δ 0.09(s, 6H), 0.88(s, 9H), 2.04-2.30(m, 1H), 2.45(m, 1H), 3.67-3.83(m, 2H), 4.54(bs, 1H), 5.07(AB-q, J=65Hz, 2H), 5.42(t, J=7.4Hz, 1H), 7.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.27-8.24(m, 7H): MS(m/z) 513(M+), 457, 413.
제조예 5: (2S,4R)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-하이드록시피롤리딘(화학식 8)의 제조
상기 제조예 3에서 수득한 화학식 7의 (2S,4R)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-tert-부틸디메틸실릴옥시 피롤리딘(0.565g, 1.1 밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란(10ml)에 용해시킨 후 얼음물로 냉각하고초산(0.63ml, 11.0 밀리몰)과 1몰의 테트라부틸암모늄플루오라이드가 용해된 테트라하이드로퓨란 용액(4.4ml, 4.4 밀리몰)을 순차적으로 가하였다. 반응온도를 실온으로 올린 후 2시간 동안 교반하였다. 반응용액에 포화 중조용액을 가하여 반응을 종결시키고 초산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 무수 황산마그네슘으로 감압농축하여 용매를 제거한 후 잔여물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(410mg, 93.4%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2.21-2.38(m, 1H), 2.60(m, 1H), 3.84-3.88(m, 2H), 4.66(bs, 1H), 5.07(AB-q, J=65Hz, 2H), 5.42(t, J=7.4Hz, 1H), 7.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.27-8.24(m, 7H): MS(m/z) 399(M+), 381, 162.
제조예 6: (2R,4R)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-하이드록시피롤리딘(화학식 8)의 제조
상기 제조예 4에서 수득한 화학식 7의 (2R,4R)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-tert-부틸디메틸실릴옥시피롤리딘(0.43g, 0.84 밀리몰)을 사용하여 상기 제조예 5와 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(330mg, 98.2%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2.22-2.39(m, 1H), 2.58(m, 1H), 3.84-3.92(m, 2H), 4.65(bs, 1H), 5.06(AB-q, J=65Hz, 2H), 5.44(t, J=7.4Hz, 1H), 7.04(d, J=8.0Hz, 1H), 7.27-8.24(m, 7H): MS(m/z) 399(M+), 381, 186.
제조예 7: (2S,4R)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메탄설폰일피롤리딘(화학식 9)의 제조
상기 제조예 5에서 수득한 화학식 8의 (2S,4R)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-하이드록시피롤리딘(410mg, 1.03 밀리몰)을 무수 다이클로로메탄(10ml)에 용해시키고, 얼음물로 냉각시킨 후 트리에틸아민(0.22ml, 1.55 밀리몰)을 가하고 이어서 메탄설폰일클로라이드(0.21ml, 1.55 밀리몰)을 천천히 가하였다. 반응액의 온도를 실온으로 올려서 3시간 동안 교반한 후 물을 가하여 반응을 종결시겼다. 초산에틸로 2회 추출하여 유기층을 합하여 소금물로 세척한 후 무수 황산마그네슘으로 감압농축하여 용매를 제거하였다. 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제화합물(408mg, 82.9%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz)δ 2.43-2.62(m, 1H), 2.72-2.91(m, 1H), 3.08(s, 3H), 3.92-4.17(m, 2H), 5.06(AB-q, J=65Hz, 2H), 5.45(m, 1H), 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 7.42-8.18(m, 7H): MS(m/z) 477(M+), 382, 201.
제조예 8: (2R,4R)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메탄설폰일피롤리딘(화학식 9)의 제조
상기 제조예 6에서 수득한 화학식 8의 (2R,4R)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-하이드록시피롤리딘(330mg, 0.83 밀리몰)을 사용하여 상기 제조예 7과 동일한 방법을 수행하여 표제 화합물(396mg, 99.9%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 2.43-2.62(m, 1H), 2.72-2.91(m, 1H), 3.08(s, 3H), 3.94-4.18(m, 2H), 5.06(AB-q, J=65Hz, 2H), 5.45(m, 1H), 7.04(d, J=8.4Hz, 1H), 7.42-8.18(m, 7H): MS(m/z) 477(M+), 382, 201.
제조예 9: (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-머캅토피롤리딘(화학식 3)의 제조
상기 제조예 7에서 수득한 화학식 9의 (2S,4R)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메탄설폰일피롤리딘(387mg, 0.81 밀리몰)을 아세토나이트릴(15ml)에 용해시킨 후 포타슘싸이오아세테이트(278mg, 2.43 밀리몰)를 가하여 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하고 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-아세틸싸이오피롤리딘(264mg, 71.2%)을 얻었다. 얻어진 이 화합물(238mg, 0.52 밀리몰)을 메탄올 (5ml)에 용해시키고, 얼음물로 냉각시킨 후 2N-수산화나트륨 수용액(0.29ml, 0.57 밀리몰)을 천천히 가하였다. 동 온도에서 15분 동안 반응시킨 후 초산(0.03ml, 0.57 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 감압 농축하여 메탄올을 제거하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 감압농축하여 용매를 제거하고 액상의 표제 화합물(246mg, 100%)를 수득하였다. 이 화합물은 오래 보관할 경우 변질우려가 있으므로 다음 반응에 즉시 사용해야 한다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.88(bs, 1H), 2.05-2.42(m, 1H), 2.95-3.08(m, 1H), 3.39-3.56(m, 2H), 4.18-4.51(m, 1H), 5.06(AB-q, J=65Hz, 2H), 5.29(bs, 1H), 7.02(d, J=8.4Hz, 1H), 7.24-8.23(m, 7H): MS(m/z) 415(M+), 382, 248.
제조예 10: (2R,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-머캅토피롤리딘(화학식 3)의 제조
상기 제조예 8에서 수득한 화학식 9의 (2R,4R)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메탄설폰일피롤리딘(396mg, 0.83 밀리몰)을 아세토나이트릴(10ml)에 용해시킨 후 포타슘싸이오아세테이트(284mg, 2.49 밀리몰)을 가하여 4시간 동안 가열 환류시켰다. 반응액을 셀라이트를 사용하여 여과하고 여액을 감압하에서 농축하였다. 잔여물을 칼럼크로마토그래피로 정제하여 (2R,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-아세틸싸이오피롤리딘(263mg, 69.42%)을 얻었다. 얻어진 이 화합물(260mg, 0.57 밀리몰)을 메탄올 (5ml)에 용해시키고, 얼음물로 냉각시킨 후 2N-수산화나트륨 수용액(0.32ml, 0.63 밀리몰)을 천천히 가하였다. 동 온도에서 15분 동안 반응시킨 후 초산(0.04ml, 0.63 밀리몰)을 가하였다. 반응물을 감압 농축하여 메탄올을 제거하고 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 소금물로 세척하여 무수 황산마그네슘으로 건조하고 감압하에서 농축하여 액상의 표제화합물(238mg, 100%)을 수득하였다. 이 화합물도 오래 보관하면 변질될 우려가 있으므로 다음 반응에 즉시 사용해야 한다.
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.84(bs, 1H), 2.05-2.42(m, 1H), 2.95-3.09(m, 1H), 3.39-3.48(m, 2H), 4.26(m, 1H), 5.06(AB-q, J=65Hz, 2H), 5.29(bs, 1H), 7.02(d, J=8.4Hz, 1H), 7.35-8.22(m, 7H): MS(m/z) 415(M+), 382, 248.
실시예 1: 4-니트로벤질(4R,6S)-3-[((3S,5S)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-{[4-니트로벤질)옥시]카보닐}피롤리딘일)설폰일}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실레이트(화학식 4)의 제조
상기 제조예 9에서 수득한 화학식 3의 (2S,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-머캅토피롤리딘(216mg, 0.52 밀리몰)을 무수 디메틸폼아마이드(5ml)에 용해시키고 -30℃로 냉각시킨 후 4-니트로벤질 (4R,6S)-3-[(다이펜옥시포스포릴)옥시]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실레이트(309mg, 0.52 밀리몰)(화학식 2)을 가한 다음 디이소프로필에틸아민(0.12ml, 0.58 밀리몰)을 천천히 가하였다. 5분간 동 온도에서 교반하고 2 시간 동안 0℃에서 반응시켰다. 포스페이트 완충용액(pH 7)을 가하여 반응을 종료시키고, 초산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 소금물로 세척하고 무수 황산마그네슘으로 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(211mg, 53.4%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.26(d, J=7.4Hz, 3H), 1.34(d, J=6.4Hz, 3H), 2.14-2.36(m, 2H), 2.92-3.07(m, 1H), 3.30-3.43(m, 1H), 3.52-3.65(m, 1H), 3.61-3.90(m, 1H), 4.15-4.30(m, 3H), 5.06(AB-q, J=65Hz, 2H), 5.17-5.45(m, 3H), 7.02(d, J=8.4Hz, 1H), 7.33-8.19(m, 11H): MS(FAB ,m/z) 760(M+), 674, 607.
실시예 2: 4-니트로벤질 (4R,6S)-3-[((3S,5R)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-{[4-니트로벤질)옥시]카보닐}피롤리딘일)설폰일}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실레이트(화학식 4)의 제조
상기 제조예 10에서 수득한 화학식 3의 (2R,4S)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-2-(1,3-벤조티아졸-2-일)-4-머캅토피롤리딘(225mg, 0.54 밀리몰)을 무수 디메틸폼아마이드(5ml)에 용해시키고 -30℃로 냉각시킨 후 4-니트로벤질 (4R,6S)-3-[(다이펜옥시포스포릴)옥시]-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실레이트(321mg, 0.54 밀리몰)를 가한 다음 디이소프로필에틸아민(0.13ml, 0.59 밀리몰)을 천천히 가하였다. 5분간 동 온도에서 교반하고 2 시간 동안 0℃에서 반응시켰다. 포스페이트 완충용액(pH 7)을 가하여 반응을 종료시키고, 초산에틸로 3회 추출하였다. 유기층을 모아서 소금물로 세척한 다음 무수 황산마그네슘으로 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물(245mg, 59.8%)을 수득하였다:
1H-NMR(CDCl3, 200MHz) δ 1.23(d, J=7.4Hz, 3H), 1.31(d, J=6.4Hz, 3H), 2.05-2.35(m, 2H), 2.92-3.00(m, 1H), 3.29-3.39(m, 1H), 3.49-3.59(m, 1H), 3.61-3.80(m, 1H), 4.15-4.30(m, 3H), 5.06(AB-q, J=65Hz, 2H), 5.11-5.40(m, 3H),7.02(d, J=8.4Hz, 1H), 7.33-8.19(m, 11H): MS(FAB , m/z) 760(M+), 674, 607.
실시예 3: (4R,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)피롤리딘일]설폰일}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실산(화학식 1)의 제조
상기 실시예 1에서 제조된 화학식 4의 4-니트로벤질 (4R,6S)-3-[((3S,5S)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-{[4-니트로벤질)옥시]카보닐}피롤리딘일)설파닐}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실레이트(91mg, 0.12 밀리몰)을 무수 테트라하이드로퓨란(2ml)과 에탄올(3ml)에 녹인 후 10% 팔라듐카본(140mg)과 0.1몰 MOPS 완충용액(5ml)을 가한 다음 수소풍선을 달아서 10 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 이용하여 여과하고 메탄올로 충분히 세척하였다. 여과액 중의 유기용매를 감압하 증류하여 제거한 다음, 남은 수용액을 MPLC(C18-역상칼럼, 물/아세토나이트릴, 9/1)을 통과시켜 정제하고 동결건조하여 흰색 고체상의 표제 화합물(47mg, 84%)을 수득하였다:
1H-NMR(D2O, 200MHz) δ 1.23(d, J=7.3Hz, 3H), 1.31(d, J=6.4Hz, 3H), 2.05-2.39(m, 2H), 3.05-3.19(m, 1H), 3.36-3.45(m, 2H), 3.71-3.85(m, 1H), 4.12(m, 1H), 4.18-4.35(m, 2H), 5.15(t, J=17Hz, 1H), 7.46-7.72(m, 2H), 8.05(t, J= 6Hz, 2H).
실시예 4: (4R,6S)-3-[[(3S,5R)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)피롤리딘일]설파닐}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실산(화학식 1)의 제조
상기 실시예 2에서 제조된 화학식 4의 4-니트로벤질 (4R,6S)-3-[((3S,5R)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-{[4-니트로벤질)옥시]카보닐}피롤리딘일)설파닐}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실레이트(54mg, 0.071 밀리몰)를 무수 테트라하이드로퓨란(2ml)과 에탄올(3ml)에 녹인 후 10% 팔라듐카본(90mg)과 0.1몰 MOPS 완충용액(2ml)을 가한 다음 수소풍선을 달아서 10 시간 동안 상온에서 교반하였다. 반응물을 셀라이트를 이용하여 여과하고 메탄올로 충분히 세척하였다. 여과액 중의 유기용매를 감압증류하여 제거하고 남은 수용액을 MPLC(C18-역상칼럼, 물/아세토니트릴, 9/1)로 통과시켜 정제하고 동결건조하여 흰색 고체상의 표제 화합물(11mg, 33%)을 수득하였다:
1H-NMR(D2O, 200MHz) δ 1.23(d, J=7.3Hz, 3H), 1.31(d, J=6.4Hz, 3H), 2.05-2.39(m, 2H), 3.05-3.19(m, 1H), 3.36-3.45(m, 2H), 3.71-3.85(m, 1H), 4.12(m, 1H), 4.18-4.35(m, 2H), 5.15(t, J=17Hz, 1H), 7.46-7.72(m, 2H), 8.05(t, J=6Hz, 2H).
시험예 1
본 발명의 화학식 1의 화합물의 그람 양성균인 메티실린 내성균주(MRSA) 및 오플록사신 내성균주(QRSA)에 대한 항균작용을 다음과 같이 조사하였다. 뮬러-힌톤(Muller-Hinton) 한천을 사용하여 2배수 아가(agar)희석법에 의한 한천배지 희석법에 따라 최소성장 억제농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 측정함으로써, 실시예 3 및 4에서 제조된 본 발명의 벤조티아졸 카바페넴 유도체의 항균작용을 평가하여 그 결과를 표 1에 나타내었다. 대조군으로는 MRSA 감염질환에 유용하게 사용되고 있는 메로페넴(입수처: 유한양행 수입품)과 반코마이신(입수처: 제일제당 수입품)을 사용하였다.
균 주 최소발육억제농도 ( MIC,μg/ml)
메티실린 내성균주(MRSA) 실시예 3 실시예 4 메로페넴 반코마이신
스타필로코쿠스 아우레우스 88E 0.098 0.781 1.563 0.781
스타필로코쿠스 아우레우스 121E 0.098 0.781 0.195 0.781
스타필로코쿠스 아우레우스 208E 0.098 0.781 0.098 0.781
스타필로코쿠스 아우레우스 693E 0.098 0.781 0.781 0.781
스타필로코쿠스 아우레우스s 694E 0.098 0.781 0.195 0.781
스타필로코쿠스 아우레우스 004 0.781 1.563 12.5 0.781
스타필로코쿠스 아우레우스 009 0.049 0.098 0.391 0.781
오플록사신 내성균주(QRSA) 실시예 3 실시예 4 메로페넴 반코마이신
스타필로코쿠스 아우레우스 17613 0.195 0.098 1.563 0.781
스타필로코쿠스 아우레우스 17740 0.195 0.098 3.125 0.781
스타필로코쿠스 에피더미디스 178 3.125 0.781 3.125 1.563
상기 표 1로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화학식 1의 벤조티아졸 카바페넴 유도체는 대조물질에 비하여 MRSA 균에 대한 우수한 항균력을 보여주고 있으며, QRSA에 대해서도 강한 항균력을 나타내었다. 특히 실시예 3에서 제조된 화합물이 실시예 4에서 제조된 화합물에 비해 우수한 항균력을 나타내었다.
또한 본 발명의 본 발명의 벤조티아졸 카바페넴 유도체의 생체내 항균활성 및 약동력학적(Pharmacokinetics) 활성도를 측정하기 위하여, 실시예 3에서 제조된 화합물을 증류수에 용해시키고 기본 균주로서 스트렙토코커스 피오게네스 77 A(streptococcus pyogenes 77A)를 사용하여 시험하였다. 시험 동물로는 4 내지 5주된 무게 22 내지 25g의 마우스 I.C.R.을 사용하였고, 시험약품의 양은 40 mg/kg(마우스)로 하여 피하주사로 투입한 다음, Cmax, Tmax, t1/2 및 AUC(area under the concentration-time curve, 혈중(약물)농도 곡선하면적)을 측정하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다(drug metabolism Reviews,17, 331-348(1986)). 대조군으로는 메로페넴을 사용하였다.
실시예 3 메로페넴
Cmax(μg/ml) 23.80 12.06
Tmax(h) 0.25 0.25
t1/2 0.34 0.29
AUC(μg.h/ml) 13.94 6.15
상기 표 2에서 보듯이, 본 발명의 벤조티아졸 카바페넴 유도체는 대조군인 메로페넴에 비하여 약 2배의 생체내 이용율을 나타내고 있어 매우 우수한 약리작용을 가짐을 알 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 벤조티아졸 카바페넴 유도체는 메티실린 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(MRSA) 및 오플록사신 내성 스타필로코쿠스 아우레우스(QRSA)에 대한 항균효과가 매우 우수하여 MRSA 및 QRSA 감염증을 비롯한 난치성 내성균 감염에 대한 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (5)

  1. 하기 화학식 1의 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기식에서,
    M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온을 나타내며,
    은 S 또는 R 이성질체를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    (4R,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)피롤리딘일]설파닐}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실산 또는 (4R,6S)-3-[[(3S,5R)-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)피롤리딘일]설파닐}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실산인 유도체 또는 이의 약리학적 허용가능한 염.
  3. 하기 화학식 2의 2-디페닐포스포릭-6-하이드록시에틸-1-메틸-2-카바페넴-3-카복실레이트를 화학식 3의 2(S,R),4S-2-(벤조티아졸-2-일)-1-(4-니트로벤질옥시카보닐)-4-머캅토피롤리딘과 반응시켜 화학식 4의 4-니트로벤질(4R,6S)-3-[((3S,5(S,R))-5-(1,3-벤조티아졸-2-일)-1-{[4-니트로벤질)옥시]카보닐}피롤리딘일)설폰일}-6-[(1R)-1-하이드록시에틸]-4-메틸-7-옥소-1-아자바이사이클로[3.2.0]헵타-2-엔-2-카복실레이트를 제조한 다음, 상기 화학식 4의 화합물에서 카복시 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 하기 화학식 1의 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체의 제조방법:
    화학식 1
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    상기식에서,
    M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온을 나타내며,
    R1은 수소, tert-부틸 실릴기 또는 트리에틸실릴기와 같은 하이드록시 보호기이며,
    R2는 p-니트로벤질, 알릴 또는 p-메톡시벤질기와 같은 카복시기 보호기이며,
    R3는 알릴옥시 카보닐 또는 p-니트로벤질옥시 카보닐기와 같은 아민기 보호기이며,
    은 R 또는 S 이성질체를 나타낸다.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 화학식 3의 화합물이,
    하기 화학식 5의 화합물을 2-아미노싸이오페놀과 트리메틸알루미늄 존재하 톨루엔 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 6의 화합물을 수득하는 단계;
    상기 수득된 화학식 6의 화합물을 디이소프로필아민 존재하 p-니트로벤질옥시카보닐클로라이드 또는 알릴옥시카보닐클로라이드와 디메틸폼아마이드 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 7의 화합물을 수득하는 단계;
    상기 수득된 화학식 7의 화합물을 유기용매 중에서 테트라부틸암모늄플루오라이드와 반응시켜 하기 화학식 8의 화합물을 수득하는 단계;
    상기 수득된 화학식 8의 화합물을 메탄설폰일클로라이드와 트리에틸아민 염기 존재하 메틸렌클로라이드 용매 중에서 반응시켜 하기 화학식 9의 화합물을 수득하는 단계; 및
    상기 수득된 화학식 9의 화합물을 아세토나이트릴 용매 중에서 포타슘싸이오아세테이트와 가열환류한 다음 이를 알코올 용매하에서 2N-수산화나트륨 수용액를 가하여반응시키는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된 것임을 특징으로 하는 방법.
    상기식에서,
    R3는 알릴옥시 카보닐 또는 p-니트로벤질옥시 카보닐기와 같은 아민기 보호기이며,
    은 R 또는 S 이성질체를 나타낸다.
  5. 유효량의 화학식 1의 2-벤조티아졸 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물:
    화학식 1
    상기식에서,
    M은 수소 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온을 의미하며,
    은 S 또는 R 이성질체를 나타낸다.
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