KR100499809B1 - 내성균에 항생작용을 갖는 아릴카보닐아제티딘이 치환된카바페넴 유도체 및 이의 제조방법 - Google Patents

내성균에 항생작용을 갖는 아릴카보닐아제티딘이 치환된카바페넴 유도체 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 메티실린 내성 포도상 구균(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA)을 비롯한 내성균에 대해 항생작용을 갖는 하기 화학식 1의 카바페넴 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항생제 조성물에 관한 것으로, 본 발명의 카바페넴 유도체는 항균효과가 매우 우수하여 MRSA 및 오플록사신 내성균주(QRSA)를 비롯한 난치성 내성균의 감염에 대한 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.
상기 식에서,
n은 0 또는 1 을 나타내고;
Ar은 비치환되거나, 할로겐, 히드록시 또는 저급알킬옥시기로 치환된, 방향족 또는 고리 중에 N 원자를 함유하는 방향족을 나타내며;
M은 수소 원자 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온을 나타낸다.

Description

내성균에 항생작용을 갖는 아릴카보닐아제티딘이 치환된 카바페넴 유도체 및 이의 제조방법{ARYLCARBONYLAZETIDINE-SUBSTITUTED CARBAPENEM DERIVATIVES WITH AN ANTIBACTERIAL ACTIVITY AGAINST RESISTANT STRAINS AND PREPARATION THEREOF}
본 발명은 메티실린 내성 포도상 구균(Methicillin Resistant Staphylococcus Aureus, MRSA)을 비롯한 내성균에 대해 항생작용을 갖는 카바페넴유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 항생제 조성물에 관한 것이다.
1940년대에 현대적인 개념의 항생제로서 처음으로 임상에서 사용된 페니실린은 감염질환을 가진 수많은 환자의 생명을 구함으로써 기적의 약으로 알려져 왔다. 그러나, 페니실린이 사용된 지 얼마 되지 않아, 이에 대해 내성을 가지는 포도상 구균이 등장하였다. 1960년대에 들어서는 반합성 페니실린인 메티실린이 개발되어 페니실린 내성 포도상 구균 감염증 치료에 사용되기 시작하였으며, 1983년에는 세팔로스포린계 세파졸린이 개발된 바 있다. 그러나, 이후 메티실린이나 세파졸린에 내성을 가지는 메티실린 내성 포도상 구균(MRSA)이 발생하기 시작하여 또 다른 문제를 야기하게 되었다. 이어, 1980년대에는 각종 세팔로스포린 제제와 퀴놀론, 카바페넴, 모노박탐, 글리코사이드 등 수많은 항생제가 개발되어 실제 임상에서 사용되었다. 그러나, 이 시기에는 페니실린 내성 폐렴구균, MRSA 등이 세계 각지에서 문제가 되기 시작하였고, 1990년대에는 반코마이신 내성 구균(VRE)이 출현하면서 항생제 내성균의 문제가 세계 의약계의 관심사로 대두되었다.
1996년, 일본에서 처음으로 반코마이신 내성 포도상 구균(VRSA)이 출현하여 마지막 보루라고 여겨지던 글리코사이드 제제의 효용성이 심각하게 흔들리기 시작하였으며, 광범위한 베타락타마제(ESBL)를 생성하는 그람음성균의 빈도도 증가하기 시작하였다.
최근에는, 카바페넴계 항생제인 머크(MERCK)사의 2-아릴카바페넴 화합물(L-695256 및 L-742728)들이 MRSA와 VRSA에 좋은 활성을 나타내는 것으로 보고되었으며(문헌[Hugh rosen et al., Sciences, 703(1999)]), 국제공개번호 WO 99/62906호에는 2-벤조티아졸에테닐 카바페넴이 MRSA에 좋은 효과를 나타낸다고 보고된 바 있다. 이 외에도, MRSA에 좋은 효과를 보이는 카바페넴계 항생제가 다수 보고되어 있으며, 이중 이미페넴(imipenem)과 메로페넴(meropenem)이 약한 내성을 갖는 MRSA의 치료에 이용되고 있다.
이러한 항생제 내성의 문제는 필연적으로 환자 치료의 실패라는 결과를 초래하게 되어, 이를 극복하는 새로운 항생제의 개발이 강력히 요구되고 있는 실정이다.
이에 본 발명자들은 MRSA를 비롯한 내성균의 감염에 대한 치료효과를 갖는 항생제를 개발하기 위해 계속 연구를 진행한 결과, 새로운 카바페넴 유도체를 개발함으로써 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 목적은 내성균에 대해 항생작용을 갖는, 2-위치에 아릴카보닐아제티딘 유도체가 치환된 카바페넴유도체 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 카바페넴 유도체를 유효성분으로 함유하는 항생제 조성물을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 하기 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
화학식 1
상기 식에서,
n은 0 또는 1 을 나타내고;
Ar은 비치환되거나, 할로겐, 히드록시 또는 저급알킬옥시기로 치환된, 방향족 또는 고리 중에 N 원자를 함유하는 방향족을 나타내며;
M은 수소 원자 또는 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온을 나타낸다.
또한, 본 발명에서는 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 카바페넴 에스테르 유도체를 제조한 다음, 화학식 4의 화합물에서 카복시 보호기 및 임의적으로 히드록시 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 화학식 1의 카바페넴 유도체의 제조방법을 제공한다:
상기식에서, R1은 수소원자, 또는 tert-부틸디메틸실릴기 또는 트리에틸실릴기와 같은 히드록시 보호기이고;
R2는 p-니트로벤질기, 알릴기 또는 p-메톡시벤질기와 같은 카복시 보호기이며;
n 및 Ar은 상기 정의한 바와 같다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명에서는 유효량의 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물을 제공한다.
이하 본 발명을 좀더 상세하게 설명한다.
본 발명의 화학식 1의 카바페넴 유도체 중 바람직한 화합물은 n이 0 또는 1이고; Ar이 비치환되거나, 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4 알킬옥시기로 치환된 페닐기, 나프틸기, 피리딘기 또는 벤조티아졸기이고; M이 약리학적으로 허용가능한 염을 형성하는 짝이온인 화합물들이다.
본 발명의 화학식 1의 카바페넴 유도체는 특히,
나트륨 (1R,5S,6S)-2-[(1-벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염,
나트륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(3,5-디메톡시벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염,
나트륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-브로모벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염,
나트륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(1-나프틸카보닐)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염,
나트륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염,
나트륨 (1R,5S,6S)-2-{[1-(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염,
나트륨 (1R,5S,6S)-2-{[1-(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염, 및
나트륨 (1R,5S,6S)-2-{[1-(1,3-벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염이 가장 바람직하다.
본 발명에서, 화학식 1의 카바페넴 유도체는 화학식 2의 화합물과 화학식 3의 화합물을 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조한 다음, R1이 수소원자인 경우에는 화학식 4의 화합물에서 카복시 보호기인 R2를 제거함으로써 제조할 수 있다.
구체적으로는, 화학식 3의 화합물을 건조된 유기용매(예: 아세토니트릴, 디메틸포름아마이드 또는 아세톤, 바람직하게는 아세토니트릴)에 용해시키고, -30 내지 -20oC로 냉각시킨 다음, 유기염기(예: N,N-디이소프로필에틸아민)를 천천히 가한다. 이어, 여기에 화학식 2의 화합물을 가하고, -5 내지 25oC에서 2 내지 4시간 동안 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다.
이렇게 얻어진 화학식 4의 화합물에서 카복시 보호기(R2)의 제거는 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면 R2가 p-니트로벤질기 또는 p-메톡시벤질기인 경우에는 유기산 또는 그의 염(예: 아세트산, 2-에틸헥사논산, 또는 이들의 나트륨염 또는 칼륨염)의 존재 하에서, 수소화 촉매반응으로 환원하여 제거할 수 있고, R2가 알릴기인 경우에는, 유기산 또는 그의 염(예: 아세트산, 2-에틸헥사논산, 또는 이들의 나트륨염 또는 칼륨염)의 존재 하에서, 트리페닐포스핀 또는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 반응시켜 제거할 수 있다.
R1이 히드록시 보호기인 경우, 화학식 4의 화합물에서의 히드록시 보호기의 제거 또한 통상의 방법에 따라 수행될 수 있다. 예를 들면, R1이 tert-부틸디메틸실릴기인 경우에는, N-메틸피롤리디논 용매 중에서 화학식 4의 화합물을 상온에서 약 3일 동안 암모늄바이플루오라이드와 반응시켜 제거할 수 있고, R1이 트리에틸실릴기인 경우에는, 테트라하이드로푸란 용매 중에서 화학식 4의 화합물을 상온에서 약 5시간 동안 테트라부틸암모늄플루오라이드와 반응시켜 제거할 수 있다.
상기 보호기의 제거반응 후 수득된 반응물을 역상 C18-실리카겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 비결정성 고체상태의 최종 생성물인 화학식 1의 화합물을 수득할 수 있다.
본 발명에 따르면, 화학식 1의 화합물의 제조에 사용되는 화학식 2의 화합물은 통상적인 방법으로 용이하게 제조할 수 있으며, 화학식 3(n=0)의 화합물은 하기 반응식 1에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서, Ar은 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따른 화학식 3(n=0)의 화합물의 제조방법을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다; i) 화학식 5로 표시되는 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘과 화학식 6으로 표시되는 아릴카보닐클로라이드를 유기염기(예: 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필아민, 바람직하게는 트리에틸아민)의 존재 하에서 유기용매(예: 벤젠, 톨루엔, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란 바람직하게는 톨루엔)중에서 가열하여 화학식 7의 아실화 화합물을 제조하고, ii) 이를 메틸알콜 용매 중에서 4 노르말(N) 농도의 염산을 가하고 0 내지 5oC에서 1 내지 3시간 동안 교반하여 tert-부틸실릴기가 제거된 화학식 8의 화합물을 제조한다. iii)이렇게 제조한 화학식 8의 화합물을 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실산 (또는 디이소프로필아조카복실산)과 -5 내지 5oC에서 30분 내지 2시간 동안 반응시킨 후, 티오아세트산을 가하여 상온에서 1 내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하고, vi) 화학식 9의 화합물을 염기(예: 수산화나트륨)와 반응시켜 가수분해하여 화학식 3(n=0)의 화합물을 제조할 수 있다.
또한 화학식 3(n=1)의 화합물은 하기 반응식 2에 제시된 방법에 따라 제조할 수 있다.
상기 식에서, Ar은 상기 정의한 바와 같다.
상기 반응식 1에 따른 화학식 3(n=1)의 화합물의 제조방법을 구체적으로 살펴보면 다음과 같다; i) 화학식 5로 표시되는 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘(유럽특허 제 0632039호의 방법으로 제조)과 화학식 10으로 표시되는 클로로아세틸클로라이드를 유기염기(예: 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필아민, 바람직하게는 디이소프로필아민)의 존재 하에서 유기용매(예: 벤젠, 톨루엔, 메틸렌클로라이드, 테트라하이드로푸란, 바람직하게는 톨루엔)중에서 0oC 내지 상온에서 2내지 5시간동안 반응시켜 화학식 11의 아실화 화합물을 제조하고, ii) 이를 유기용매(예: 디옥산, 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아마이드, 초산에틸, 바람직하게는 디옥산)중에서 염기(예: 탄산칼슘, 탄산나트륨, 트리에틸아민, 디이소프로필아민, 바람직하게는 탄산칼슘)의 존재 하에서 화학식 12의 아릴티올화합물과 2 내지 5시간 동안 가열환류시켜 화학식 13의 화합물을 제조하고, iii) 이를 메틸알콜 용매중에서 4 노르말(N) 농도의 염산을 가하고 0 내지 5oC에서 1 내지 3시간 동안 교반하여 tert-부틸실릴기가 제거된 화학식 14의 화합물을 제조한다. vi)이렇게 제조한 화학식 14의 화합물을 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실산 (또는 디이소프로필아조카복실산)과 -5 내지 5oC에서 30분 내지 2시간 동안 반응시킨 후, 티오아세트산을 가하여 상온에서 1내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하고, v) 화학식 15의 화합물을 염기(예: 수산화나트륨)와 반응시켜 가수분해하여 화학식 3(n=1)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명의 화학식 1의 화합물은 메티실린 내성균주(MRSA), 오플록사신 내성균주(QRSA), 페니실린 내성균주(PRSA), 엔테로코쿠스(Enterococcus) 및 뉴모코쿠스(Pneumococcus)와 같은 그람양성 미생물에 대해 우수한 항 박테리아 활성을 갖는다.
따라서, 본 발명에서는 유효량의 화학식 1의 화합물 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물을 제공한다. 본 발명의 약학 조성물에는 활성 성분인 화학식 1의 화합물이 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 0.1 내지 75중량%, 바람직하게는 1 내지 50중량%의 양으로 함유될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 다양한 경구 또는 비 경구 투여 형태로 제형화 할 수 있다. 경구 투여용 제형으로는 예를 들면 정제, 환제, 경·연질 캅셀제, 액제, 현탁제, 유화제, 시럽제, 과립제 등이 있는데, 이들 제형은 유효성분 이외에 희석제(예: 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 만니톨, 솔비톨, 셀룰로즈 및/ 또는 글리신), 활택제(예: 실리카, 탈크, 스테아르산 및 그의 마그네슘 또는 칼륨염 및/ 또는 폴리에틸렌 글리콜)를 함유하고 있다. 정제는 또한 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 및/ 또는 폴리비닐피롤리딘과 같은 결합제를 함유할 수 있으며, 경우에 따라 전분, 한천, 알긴산 또는 그의 나트륨 염과 같은 붕해제 또는 비등 혼합물 및/ 또는 흡수제, 착색제, 향미제, 및 감미제를 함유할 수 있다. 상기 제형은 통상적인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 의해 제조될 수 있다. 또한 비 경구 투여용 제형의 대표적인 것은 주사용 제형으로 등장성 용액 또는 현탁액이 바람직하다.
상기 조성물은 멸균되고/ 되거나 방부제, 안정화제, 수화제 또는 유화 촉진제, 삼투압 조절을 위한 염 및/ 또는 완충제 등의 보조제 및 기타 치료적으로 유용한 물질을 함유할 수 있으며, 통상적인 방법인 혼합, 과립화 또는 코팅 방법에 따라 제제화할 수 있다.
유효 성분으로서 화학식 1의 화합물은 사람을 포함하는 포유동물에 대해 하루에 2.5 내지 100 mg/kg(체중), 바람직하게는 5 내지 60 mg/kg(체중)의 양으로 1일 1회 또는 분할하여 경구 또는 비 경구적 경로를 통해 투여할 수 있다.
이하, 하기 제조예 및 실시예에 의하여 본 발명을 좀더 상세하게 설명하고자 한다. 단, 하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐 본 발명의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
제조예 1 : [3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일]페닐메탄온(화학식 7의 화합물, Ar=페닐)
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘(2g, 10.67밀리몰)을 톨루엔(35ml)에 용해시키고 트리에틸아민(2.2ml, 16.0밀리몰)을 5분간에 걸쳐서 가하고 이어서 벤조일클로라이드(2g, 10밀리몰)을 가한 후 18시간동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각시킨 후 반응액에 적량의 초산에틸과 물을 가해 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 정량적인 수율로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 0.05(s, 6H), 0.83(s, 9H), 3.8-4.15(m, 2H), 4.22-4.41(m, 2H), 4.55-4.63(m, 1H), 7.25-7.62(m, 5H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 291(M+).
제조예 2 : [3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일]-(3,5-디메톡시페닐)메탄온(화학식 7의 화합물, Ar=3,5-디메톡시페닐)
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘(1.9g, 10밀리몰)을 건조된 디클로로메탄(33ml)에 용해시키고 디메틸클로로포스페이트(1.3ml, 11밀리몰)과 트리에틸아민(2.8ml, 20밀리몰)을 적가하고 이어서 3,5-디메톡시벤조산(1.8g, 10밀리몰)을 가한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액에 적량의 초산에틸과 물을 가해 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: 노르말헥산/초산에틸=1:6)으로 정제하여 순수한 목적 화합물 1.57g(45%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 0.05(s, 6H), 0.88(s, 9H), 3.80(s, 6H), 3.92-4.18(m, 2H), 4.35-4.44(m, 2H), 4.48-4.72(m, 1H), 6.52(m, 1H), 6.74(m, 2H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 352(M+).
제조예 3 : 4-브로모페닐-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일]메탄온(화학식 7의 화합물, Ar=4-브로모페닐)
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘(1.9g, 10밀리몰)을 건조된 디클로로메탄(33ml)에 용해시키고 디메틸클로로포스페이트(1.3ml, 11밀리몰)과 트리에틸아민(2.8ml, 20밀리몰)을 적가하고 이어서 4-브로모벤조산(2.0g, 10밀리몰)을 가한 후 실온에서 2시간동안 교반하였다. 반응이 종결되면 반응액에 적량의 초산에틸과 물을 가해 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: 노르말헥산/초산에틸=1:9)으로 정제하여 순수한 목적 화합물을 1.57g(45%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 0.03(s, 6H), 0.88(s, 9H), 3.80(s, 6H), 3.92-4.18(m, 2H), 4.35-4.44(m, 2H), 4.48-4.72(m, 1H), 6.52(m, 1H), 7.46-7.52(m, 4H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 370(M+).
제조예 4 : [3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일]나프틸메탄온(화학식 7의 화합물, Ar=나프틸)
3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘(1g, 5.25밀리몰)을 톨루엔(15ml)에 용해시키고 트리에틸아민(2.8ml, 20밀리몰)을 5분간에 걸쳐서 가하고 이어서 1-나프틸카보닐클로라이드(0.79ml, 5.25밀리몰)을 가한 후 18시간동안 가열 환류시켰다. 반응이 종결되면 실온으로 냉각시킨 후 반응액에 적량의 초산에틸과 물을 가해 추출하였다. 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 감압 농축하여 정량적인 수율로 목적 화합물을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 0.05(s, 6H), 0.83(s, 9H), 3.64-3.72(m, 1H), 3.82-3.93(m, 1H), 3.95-4,11(m, 1H), 4.38-4.50(m, 1H), 4.55-4.62(m, 1H), 7.01-7.18(m, 1H), 7.32-7.48(m, 4H), 7.67-7.80(m, 1H), 7.92-8.01(m, 1H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 341(M+).
제조예 5 : (3-히드록시아제티딘-1-일)페닐메탄온(화학식 8의 화합물, Ar=페닐)
[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일]페닐메탄온(제조예 1의 화합물)(3.1g, 10.67밀리몰)을 메탄올(34ml)에 녹이고 0oC로 냉각 시켰다. 여기에 4N-염산(12.9ml, 51.47밀리몰)을 천천히 적가하여 1시간동안 교반하여 주었다. 반응이 완결된 후 포화 중조수용액으로 중화시키고(pH=7.0) 용매를 감압하에서 농축하고 잔여물에 적량의 물과 초산에틸을 가하여 추출하고 얻은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고 농축하여 목적 화합물을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, MeOD) 3.90-4.00(m, 1H), 4.05-4.17(m, 1H), 4.30-4.88(m, 2H), 7.20-7.68(m, 5H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 177(M+), 135, 105, 77.
제조예 6 : (3,5-디메톡시페닐)-3-(히드록시아제티딘-1-일)-메탄온(화학식 8의 화합물, Ar=3,5-디메톡시페닐)
[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일]-(3,5-디메톡시페닐)메탄온(제조예 2의 화합물)(400mg, 1.138밀리몰)을 사용하고 제조예 5와 같은 방법으로 반응하여 목적 화합물을 정량적인 수율로 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, MeOD) 3.25(s, 1H), 3.79(s, 3H), 3.85-3.93(m, 1H), 4.03-4.18(m, 1H), 4.32-4.62(m, 2H), 6.60(m, 1H), 6.70(m, 2H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 237(M+), 196, 165, 151.
제조예 7 : (4-브로모페닐)-(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온(화학식 8의 화합물, Ar=4-브로모페닐)
4-브로모페닐-[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일]메탄온(제조예 3의 화합물)(400mg, 1.08밀리몰)을 제조예 5와 같이 반응하여 목적 화합물을 260mg(94%)의 수율로 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, MeOD) 3.25(s, 1H), 3.90-4.00(m, 1H), 4.05-4.18(m, 1H), 4.32-4.68(m, 2H), 7.48-7.77(m, 4H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 255(M+), 229, 215, 183.
제조예 8 : (3-히드록시아제티딘-1-일)나프틸메탄온(화학식 8의 화합물, Ar=나프틸)
[3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘-1-일]나프틸메탄온(제조예 4의 화합물)(1.8g, 1.08밀리몰)을 제조예 5와 같이 반응하여 목적 화합물을 1.38g(100%)의 수율로 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, MeOD) 3.25(s, 1H), 3.62-3.70(m, 1H), 3.91-4.03(m, 2H), 4.38-4.62(m, 2H), 7.42-7.60(m, 4H), 7.82-8.00(m, 3H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 227(M+), 184, 155, 127.
제조예 9 : (3-아세틸티오아제티딘-1-일)페닐메탄온(화학식 9의 화합물, Ar=페닐)
건조된 테트라하이드로푸란(35ml)에 트리페닐포스핀(5.6g, 21.34 밀리몰)을 용해시키고 0oC로 냉각시킨 후 디이소프로필 아조디카복실레이트(4.2ml, 21.34ml)을 적가하여 1시간 동안 교반시켰다. 이어서 동 온도에서 티오아세트산(1.5ml, 21.34ml)와 (3-히드록시아제티딘-1-일)페닐메탄온(제조예 5의 화합물)(1.9g, 10.67밀리몰)을 천천히 가하고 상온으로 온도를 올려 2시간 동안 교반하였다. 반응이 완결된 후 감압하에서 용매를 농축하고 잔여물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: 노르말헥산/초산에틸=1:4)로 정제하여 순수한 목적 화합물 1.708g(68%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 2.28(s, 3H), 4.00-4.18(m, 2H), 4.18-4.31(m, 1H), 4.47-4.76(m, 2H), 7.28-7.45(m, 3H), 7.45-7.51(m, 2H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 235 (M+), 183, 160, 105.
제조예 10 : (3,5-디메톡시페닐)-3-(아세틸티오아제티딘-1-일)-메탄온(화학식 9의 화합물, Ar=3,5-디메톡시페닐)
(3,5-디메톡시페닐)-3-(히드록시아제티딘-1-일)메탄온(제조예 6의 화합물)(248mg, 1.04밀리몰)을 제조예 9와 같이 반응시켜 목적 화합물 220mg(71%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 2.32(s, 3H), 3.79(s, 6H), 4.01-4.18(m, 2H), 4.20-4.33(m, 1H), 4.51-4.77(m, 2H), 6.52(m, 1H), 6.70-6.72(m, 2H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 295(M+), 219, 193, 165.
제조예 11 : (4-브로모페닐)-(3-아세틸티오아제티딘-1-일)메탄온(화학식 9의 화합물, Ar=4-브로모페닐)
(4-브로모페닐)-(3-히드록시아제티딘-1-일)메탄온(제조예 7의 화합물) (214 mg, 0.836밀리몰)을 제조예 9와 같이 반응시켜 목적 화합물 172mg(65%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 2.32(s, 3H), 4.01-4.18(m, 2H), 4.20-4.33(m, 1H), 4.51-4.77(m, 2H), 7.23-7.39(m, 4H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 314(M+), 220, 183, 145.
제조예 12 : (3-아세틸티오아제티딘-1-일)나프틸메탄온(화학식 9의 화합물, Ar=나프틸)
(3-히드록시아제티딘-1-일)나프틸메탄온(제조예 8의 화합물)(1.2g, 5.246밀리몰)을 제조예 9와 같이 반응시켜 목적 화합물 995mg(66%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 2.26(s, 3H), 3.66-3.78(m, 1H), 4.05-4.33(m, 3H), 4.60-4.75(m, 1H), 7.40-7.60(m, 4H), 7.78-7.90(m, 2H), 8.06(d, 1H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 285(M+), 262, 243, 210.
제조예 13 : (3-머르캅토아제티딘-1-일)페닐메탄온(화학식 3의 화합물, Ar=페닐, n=0)
(3-아세틸티오아제티딘-1-일)페닐메탄온(제조예 9의 화합물)(1.708g, 7.259mmol)을 메탄올(24ml)에 용해시키고, 0oC로 냉각한 후 2N-수산화나트륨(4ml, 7.985밀리몰)을 천천히 적가하였다. 반응액을 동 온도에서 1시간동안 교반하여 반응을 완결시킨 후 1N-염산으로 pH 4로 조절하여 준 다음 용매를 감압 하에서 농축하였다. 잔여물에 소량의 물을 가하여 초산에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 중조용액과 소금물로 각각 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축시켜 목적 화합물을 수득하였다. 이 화합물은 상온에서 불안정하므로 곧바로 다음 반응에 사용하였다.
제조예 14 : (3,5-디메톡시페닐)-3-(머르캅토아제티딘-1-일)메탄온(화학식 3의 화합물, Ar=3,5-디메톡시페닐, n=0)
(3,5-디메톡시페닐)-3-(아세틸티오아제티딘-1-일)메탄온)(제조예 10의 화합물)(218mg, 0.738mmol)을 실시예 13과 같이 처리하여 목적 화합물을 얻어서 다음 반응에 곧바로 사용하였다.
제조예 15 : (4-브로모페닐)-(3-머르캅토아제티딘-1-일)메탄온(화학식 3의 화합물, Ar=4-브로모페닐)
(4-브로모페닐)-(3-아세틸티오아제티딘-1-일)메탄온(제조예 11의 화합물)(200mg, 0.637밀리몰)을 실시예 13과 같이 처리하여 목적 화합물을 얻어서 다음 반응에 곧바로 사용하였다.
제조예 16 : (3-머르캅토아제티딘-1-일)나프틸메탄온(화학식 3의 화합물, Ar=나프틸, n=0)
(3-아세틸티오아제티딘-1-일)나프틸메탄온(제조예 12의 화합물)(975mg, 3.416밀리몰)을 실시예 13과 같이 처리하여 목적 화합물을 얻어서 다음 반응에 곧바로 사용하였다.
제조예 17 : 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-클로로아세틸아제티딘(화학식 11의 화합물)
3-tert-부틸디메틸실릴옥시아제티딘(500mg, 2.72밀리몰)을 톨루엔(10ml)에 용해시키고, 디이소프로필에틸아민(0.71ml, 4.08)을 가한 후 클로로아세틸클로라이드(0.24ml, 2.993밀리몰)을 천천히 적가하여 상온에서 2시간동안 교반하여 주었다. 반응완결 후 물과 초산에틸을 가하여 추출하여 유기층을 취한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피로(용리제: 노르말헥산/초산에틸=4:1)로 정제하여 순수한 목적 화합물 709mg(99%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 0.05(s, 6H), 0.85(s, 9H), 4.84(s, 2H), 4.85-4.90(m, 1H), 4.01-4.15(m, 1H), 4.18-4.34(m, 1H), 4.36-4.49(m, 1H), 4.58-4.70(m, 1H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 264(M+), 206, 150, 101, 75.
제조예 18 : 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘(화학식 13의 화합물, Ar=페닐)
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-클로로아세틸아제티딘(화학식 11의 화합물)(573mg, 2.172밀리몰)을 디옥산(10ml)에 용해시키고, 티오페놀(0.45ml, 4.344밀리몰)과 탄산칼슘(0.6g, 4.344밀리몰)을 적가하여 2시간동안 가열 환류시켰다. 반응이 완결된 후 반응액을 상온으로 냉각시키고, 물과 초산에틸을 가하여 추출하여 유기층을 취한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조하여 용매를 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: 노르말헥산/초산에틸=4:1)로 정제하여 순수한 목적 화합물 639mg(87%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 0.05(s, 6H), 0.85(s, 9H), 3.48(s, 2H), 3.75-3.93(m, 2H), 4.08-4.15(m, 2H), 4.46-4.50(m, 1H), 7.10-7.38(m, 3H), 7.40-7.51(m, 2H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 338(M+)
제조예 19 : 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-[(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘(화학식 13의 화합물, Ar=피리딘-4-일)
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-클로로아세틸아제티딘(화학식 11의 화합물)(675mg, 2.55밀리몰)을 디옥산(10ml)에 용해시키고, 4-머르캅토피리딘(449mg, 3.837밀리몰)을 사용하여 제조예 18과 동일한 방법으로 반응하여 목적 화합물 799mg(92%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 0.05(s, 6H), 0.85(s, 9H), 3.58(s, 2H), 3.78-3.92(m, 1H), 4.01-4.09(m, 1H), 4.17-4.25(m, 1H), 4.36-4.44(m, 1H), 4.54-4.68m, 1H), 7.08-7.16(m, 2H), 8.35-8.42(m, 2H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 338(M+), 323, 281. 225.
제조예 20 : 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-[(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘(화학식 13의 화합물, Ar=2,5-디클로로페닐)
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-클로로아세틸아제티딘(화학식 11의 화합물)(700mg, 2.65밀리몰)을 디옥산(14ml)에 용해시키고, 2,5-디클로로벤젠티올(0.46ml, 2.653밀리몰)을 사용하여 제조예 18과 동일한 방법으로 반응하여 목적 화합물 845mg(78%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 0.05(s, 6H), 0.85(s, 9H), 3.02(s, 2H), 3.58-3.90(m, 2H), 4.10-4.23(m, 2H), 4.46-4.53(m, 1H), 6.95(m, 1H), 7.05-7.24(m, 2H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 406(M+), 323, 281.
제조예 21 : 3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-[(1,3-벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘(화학식 13의 화합물, Ar=벤조티아졸-2-일)
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-클로로아세틸아제티딘(화학식 11의 화합물)(709mg, 2.68밀리몰)을 디옥산(10ml)에 용해시키고, 2-머르캅토벤조티아졸(899mg, 5.37밀리몰)을 사용하여 제조예 18과 동일한 방법으로 반응하여 목적 화합물 749mg(71%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 0.05(s, 6H), 0.85(s, 9H), 3.81-3.90(m, 1H), 3.98(s, 2H), 4.10-4.29(m, 2H), 4.48-4.70(m, 2H), 6.95(m, 1H), 7.20-7.40(m, 2H), 7.65-7.84(m, 2H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 394(M+), 337, 293, 208.
제조예 22 : 3-히드록시-1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘(화학식 14의 화합물, Ar=페닐)
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘(제조예 18의 화합물)(639mg, 1.839밀리몰)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 0oC로 냉각시킨 후 4N-염산(1,9ml, 7,572밀리몰)을 천천히 적가하여 2시간 동안 교반하였다. 반응물에 포화 중조수용액을 가하여 pH를 7.0으로 조절한 후 감압 하에서 용매를 농축하였다. 잔여물에 소량의 물과 초산에틸을 가하여 추출하여 유기층을 취한 후 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 하에서 농축하여 흰색 고체의 목적 화합물 400mg(95%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 3.32(bs, 1H), 3.46(s, 2H), 3.80-3.94(m, 2H), 4.12-4.30(m, 2H), 4.46-4.52(m, 1H), 7.10-7.38(m, 3H), 7.40-7.51(m, 2H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 223(M+), 180, 152, 123.
제조예 23 : 3-히드록시-1-[(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘(화학식 14의 화합물, Ar=피리딘-4-일)
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-[(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘(제조예 19의 화합물)(799mg, 2.360밀리몰)을 메탄올(10ml)에 용해시켜 4N-염산(2.36ml, 9.44밀리몰)을 사용하여 제조예 22와 같이 반응하여 목적 화합물을 흰색고체로 292mg(55%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 2.80(bs, 1H), 3.58(s, 2H), 3.85-3.92(m, 1H), 4.05-4.18(m, 1H), 4.13-4.21(m, 1H), 4.40-4.52(m, 1H), 4.63-4.72(m, 1H), 7.08-7.16(m, 2H), 8.35-8.42(m, 2H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 224(M+), 181, 152. 125.
제조예 24 : 3-히드록시-1-[(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘(화학식 14의 화합물, Ar=2,5-디클로로페닐)
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-[(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘(제조예 20의 화합물)(845mg, 2.360밀리몰)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 4N-염산(2ml, 8.316밀리몰)을 사용하여 제조예 22와 같이 반응하여 목적 화합물을 흰색고체로 539mg(89%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 3.38(s, 2H), 3.70-3.85(m, 2H), 4.08-4.21(m, 2H), 4.41-4.53(m, 1H), 6.90(d, J=7.6Hz, 1H), 7.03(d, J=7.6Hz, 1H), 7.22(s, 1H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 291(M+), 219, 191.
제조예 25 : 3-히드록시-1-[(1.3-벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘(화학식 14의 화합물, Ar=벤조티아졸-2-일)
3-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-[(1,3-벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘(제조예 21의 화합물)(749mg, 1.898밀리몰)을 메탄올(10ml)에 용해시키고 4N-염산(1.9ml, 1.196밀리몰)을 사용하여 제조예 22와 같이 반응하여 목적 화합물을 흰색 고체로 340mg(64%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 2.52(bs, 1H), 3.81-3.90(m, 1H), 3.98(s, 2H), 4.10-4.29(m, 2H), 4.60-4.80(m, 2H), 7.23-7.45(m, 2H), 7.74(d, J=8Hz, 1H), 7.85(d, J=8Hz, 1H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 280(M+), 262, 208, 180.
제조예 26 : 3-아세틸티오-1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘(화학식 15의 화합물, Ar=페닐)
질소분위기에서 트리페닐포스핀(400mg, 1.791밀리몰)을 건조된 테트라하이드로푸란(8ml)에 용해시키고, 0oC로 냉각시킨 후 디이소프로필아조디카복실레이트(0.7ml, 3.583밀리몰)을 적가하여 1시간 동안 교반하였다. 동 온도에서 티오아세트산(0.26ml, 3.583밀리몰)와 3-히드록시-1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘(제조예 22의 화합물)(400mg, 1.791밀리몰)을 천천히 가하였다. 반응액을 상온으로 올려서 2시간 동안 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응 완결 후 감압 하에서 용매를 농축하여 실리카겔 칼럼크로마토그래피(용리제: 노르말헥산/초산에틸=2:1)로 정제하여 순수한 목적 화합물 422mg(83%)를 노란색 액상으로 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 2.34(s, 3H), 3.42(s, 2H), 3.80-3.94(m, 2H), 4.12-4.30(m, 1H), 4.38-4.60(m, 2H), 7.10-7.38(m, 3H), 7.40-7.51(m, 2H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 281(M+), 206, 179, 123.
제조예 27 : 3-아세틸티오-1-[(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘(화학식 15의 화합물, Ar=피리딘-4-일)
3-히드록시-1-[(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘(제조예 23의 화합물)(292mg, 1.302밀리몰)을 사용하고 다른 시약은 제조예 26과 동일한 몰비와 방법으로 반응하여 목적 화합물 298mg(81%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 2.35(s, 3H), 3.58(s, 2H), 3.85-3.92(m, 1H), 4.05-4.18(m, 1H), 4.13-4.21(m, 1H), 4.40-4.52(m, 1H), 4.63-4.72(m, 1H), 7.08-7.16(m, 2H), 8.35-8.42(m, 2H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 282(M+), 239, 207. 181.
제조예 28 : 3-아세틸티오-1-[(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘(화학식 15의 화합물, Ar=2,5-디클로로페닐)
3-히드록시-1-[(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘(제조예 24의 화합물)(539mg, 1.845밀리몰)을 사용하고 다른 시약은 제조예 26과 동일한 몰비와 방법으로 반응하여 목적 화합물 615mg(95%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 2.31(s, 3H), 3.40(s, 2H), 3.80-3.91(m, 2H), 4.05-4.21(m, 1H), 4.38-4.58(m, 2H), 6.94(d, J=7.6Hz, 1H), 7.05(d, J=7.6Hz, 1H), 7.22(s, 1H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 350(M+), 219, 191.
제조예 29 : 3-아세틸티오-1-[(1,3-벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘(화학식 15의 화합물, Ar=벤조티아졸-2-일)
3-히드록시-1-[(1.3-벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘(제조예 25의 화합물)(234mg, 1.238밀리몰)을 사용하고 다른 시약은 제조예 26과 동일한 몰비와 방법으로 반응하여 목적 화합물 331mg(81%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 2.35(s, 3H), 3.81-3.90(m, 1H), 3.98(s, 2H), 4.10-4.29(m, 2H), 4.40-4.54(m, 1H), 4.90-5.05(m, 1H), 7.23-7.45(m, 2H), 7.74(d, J=8Hz, 1H), 7.85(d, J=8Hz, 1H) ; MS (EI, 70 eV) m/z 338(M+), 263, 208, 180.
제조예 30 : 3-머르캅토-1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘(화학식 3의 화합물, Ar=페닐, n=1)
3-아세틸티오-1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘(제조예 26의 화합물)(165mg, 0.586밀리몰)을 메탄올(4ml)에 용해시키고, 0oC로 냉각시킨 후 2N-수산화나트륨(0.29ml, 0.586밀리몰)을 천천히 적가하고 2시간 동안 교반하였다. 반응 완결 후 반응물에 2N-염산을 가하여 pH를 4로 조절하여 준 후 용매를 감압 하에서 농축하였다. 잔여물을 소량의 물과 초산에틸을 가하여 추출하여 유기층을 분리하였다. 이를 포화 중조수용액과 소금물로 세척하고 무수 황산 마그네슘으로 건조 후 용매를 감압 하에서 농축하여 얻어진 목적 화합물을 곧바로 다음 반응에 사용하였다.
제조예 31 : 3-머르캅토-1-[(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘(화학식 3의 화합물, Ar=피리딘-4-일, n=1)
3-아세틸티오-1-[(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘(제조예 27의 화합물)(165mg, 0.580밀리몰)을 사용하고 제조예 30과 동 몰비의 염산을 사용하여 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하고 곧바로 다음 반응에 사용하였다.
제조예 32 : 3-머르캅토-1-[(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘(화학식 3의 화합물, Ar=2,5-디클로로페닐, n=1)
3-아세틸티오-1-[(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘(제조예 28의 화합물)(300mg, 0.856밀리몰)을 사용하고 제조예 30과 동 몰비의 수산화나트륨을 사용하여 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하고 곧바로 다음 반응에 사용하였다.
제조예 33 : 3-머르캅토-1-[(1,3-벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘(화학식 3의 화합물, Ar=벤조티아졸-2-일, n=1)
3-아세틸티오-1-[(벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘(제조예 29의 화합물)(100mg, 0.295밀리몰)을 사용하고 제조예 30과 동 몰비의 수산화나트륨을 사용하여 같은 방법으로 반응시켜 목적 화합물을 수득하고 곧바로 다음 반응에 사용하였다.
실시예 1 : 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[(1-벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 4의 화합물, R1=H, R2=p-니트로벤질, Ar=페닐)
4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 2의 화합물)(3.95g, 0.319밀리몰)을 아세토니트릴 22mL에 녹이고 -20oC에서 디이소프로필에틸아민(1.3ml, 7.308밀리몰)을 가한 후 이어서 (3-머르캅토아제티딘-1-일)페닐메탄온(제조예 13의 화합물)을 아세토니트릴(15ml)에 녹인 용액을 적가한 다음 동 온도에서 20분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 반응액에 적량의 초산에틸과 물을 가해 추출하고, 유기층을 소금물로 세척하여 무수 황산 마그네슘으로 건조하여, 여과한 후 감압 농축하였다. 잔여물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피법(용리제: 초산에틸)으로 정제하여 목적 화합물 3.244g(91%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.25(d, J=7.2Hz, 3H), 1.33(d, J=6.2Hz, 3H), 3.17(m, 1H), 3.27(m, 1H), 4.05-4.35(m, 5H), 4.55-4.70(m, 2H), 5.40(ABq, J=13.6, 67Hz, 2H), 7.40-7.71(m, 5H), 7.55(m, 2H), 8.20(d, J=8.4Hz, 2H) ; MS(FAB), 537(M+), 528, 512.
실시예 2 : 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(3,5-디메톡시벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 4의 화합물, R1=H, R2=p-니트로벤질, Ar=3,5-디메톡시페닐)
4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 2의 화합물)(250mg, 0.42밀리몰)을 아세토니트릴 2.5mL에 녹이고 -20oC에서 디이소프로필에틸아민(0.11ml, 0.66밀리몰)을 가한 후 이어서 [(3,5-디메톡시페닐)-3-머르캅토아제티딘-1-일]-메탄온(제조예 14의 화합물)을 아세토니트릴(15m)에 녹인 용액을 적가한 다음 동 온도에서 20분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 이하 실시예 1과 같이 처리하여 목적 화합물 344mg(99%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.23(d, J=7.2Hz, 3H), 1.32(d, J=6.2Hz, 3H), 3.17(m, 1H), 3.27(m, 1H), 3.80(s, 6H), 4.02-4.38(m, 5H), 4.55-4.70(m, 2H), 5.40(ABq, J=13.6, 67Hz, 2H), 6.55(m, 1H), 6.69(m, 2H), 7.65(d, J=8.4Hz, 2H), 8.20(d, J=8.4Hz, 2H) ; MS(FAB), 598(M+), 527, 521.
실시예 3 : 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-브로모벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 4의 화합물, R1=H, R2=p-니트로벤질, Ar=4-브로모페닐)
4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 2의 화합물)(189mg, 0.319밀리몰)을 아세토니트릴 2(ml)에 녹이고 -20oC에서 디이소프로필에틸아민(0.122ml, 0.70밀리몰)을 가한 후 이어서 (4-브로모페닐)-(3-머르캅토아제티딘-1-일)메탄온(제조예 15의 화합물)을 아세토니트릴(1.5ml)에 녹인 용액을 적가한 다음 동 온도에서 20분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 이하 실시예 1과 같이 처리하여 목적 화합물 241mg(61%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.24(d, J=7.2Hz, 3H), 1.34(d, J=6.2Hz, 3H), 3.17(m, 1H), 3.27(m, 1H), 4.05-4.35(m, 5H), 4.55-4.70(m, 2H), 5.40(ABq, J=13.6, 67Hz, 2H), 7.40-7.71(m, 6H), 8.20(d, J=8.4Hz, 2H) ; MS(FAB), 616(M+), 598, 512.
실시예 4 : 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(1-나프틸카보닐)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 4의 화합물, R1=H, R2=p-니트로벤질, Ar=나프틸)
4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 2의 화합물)(2.03mg, 3.41밀리몰)을 아세토니트릴 (11ml)에 녹이고 -20oC에서 디이소프로필에틸아민(0.65ml, 3.75밀리몰)을 가한 후 이어서 (3-머르캅토아제티딘-1-일)나프틸메탄온(제조예 16의 화합물)을 아세토니트릴 5mL에 녹인 용액을 적가한 다음 동 온도에서 20분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 이하 실시예 1과 같이 처리하여 목적 화합물 1.866g(93%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.25(d, J=7.2Hz, 3H), 1.36(d, J=6.2Hz, 3H), 3.18(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.48(s, 1H), 3.91-4.36(m, 5H), 4.35-4.55(m, 2H), 5.40(ABq, J=13.6, 67Hz, 2H), 7.23-7.31(m, 6H), 7.40(m, 3H), 8.20(d, J=8.4Hz, 2H) ; MS(FAB), 587(M+).
실시예 5 : 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘-3-일-티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 4의 화합물, R1=H, R2=p-니트로벤질, n=1, Ar=페닐)
4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 2의 화합물)(333mg, 0.559밀리몰)을 아세토니트릴 2(ml)에 녹이고 -20oC에서 디이소프로필에틸아민(0.2ml, 1.18밀리몰)을 가한 후 이어서 3-머르캅토-1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘(제조예 30의 화합물)을 아세토니트릴(1.5ml)에 녹인 용액을 적가한 다음 동 온도에서 20분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 이하 실시예 1과 같이 처리하여 목적 화합물 280mg(80%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.25(d, J=7.2Hz, 3H), 1.36(d, J=6.2Hz, 3H), 3.18(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.48(s, 1H), 3.91-4.36(m, 5H), 4.35-4.55(m, 2H), 5.40(ABq, J=13.6, 67Hz, 2H), 7.23-7.31(m, 3H), 7.40(m, 2H), 7.64(d, J=6.8Hz, 2H), 8.20(d, J=8.4Hz, 2H) ; MS(FAB), 583(M+).
실시예 6 : 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{[1-(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 4의 화합물, R1=H, R2=p-니트로벤질, n=1, Ar=피리딘-4-일)
4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 2의 화합물)(160mg, 0.26밀리몰)을 아세토니트릴 2(ml)에 녹이고 -20oC에서 디이소프로필에틸아민(0.094ml, 0.53밀리몰)을 가한 후 이어서 3-머르캅토-1-[(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘(제조예 31의 화합물)을 아세토니트릴(1.5m)에 녹인 용액을 적가한 다음 동 온도에서 20분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 이하 실시예 1과 같이 처리하여 목적 화합물 106mg(61%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.25(d, J=7.2Hz, 3H), 1.36(d, J=6.2Hz, 3H), 3.18(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.59(s, 2H), 3.91-4.36(m, 5H), 4.35-4.55(m, 2H), 5.40(ABq, J=13.6, 67Hz, 2H), 7.23-7.31(m, 2H), 7.62(d, J=8,4Hz, 2H), 8.20(d, J=8.4Hz, 2H), 8.41(d, J=6.5Hz, 2H) ; MS(FAB), 584(M+).
실시예 7 : 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{[1-(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 4의 화합물, R1=H, R2=p-니트로벤질, n=1, Ar=2,5-디클로로페닐)
4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 2의 화합물)(509mg, 0.856밀리몰)을 아세토니트릴 3(ml)에 녹이고 -20oC에서 디이소프로필에틸아민(0.3ml, 1.712밀리몰)을 가한 후 이어서 3-머르캅토-1-[(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘(제조예 32의 화합물)을 아세토니트릴 (1.5ml)에 녹인 용액을 적가한 다음 동 온도에서 20분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 이하 실시예 1과 같이 처리하여 목적 화합물 545mg(96%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.25(d, J=7.2Hz, 3H), 1.36(d, J=6.2Hz, 3H), 3.18(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.40(s, 2H), 3.68-3.78(m, 2H), 3.91-4.00(m, 2H), 4.20-4.55(m, 2H), 5.40(ABq, J=13.6, 67Hz, 2H), 6.92-7.05(m, 3H), 7.63(d, J=8,4Hz, 2H), 8.20(d, J=8.4Hz, 2H) ; MS(FAB), 664(M+), 498.
실시예 8 : 4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{[1-(1,3-벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 4의 화합물, R1=H, R2=p-니트로벤질, n=1, Ar=1,3-벤조티아졸-2-일)
4-니트로벤질 (1R,5R,6S)-2-(디페닐포스포릴옥시)-6-[(1R)-1-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(화학식 2의 화합물)(160mg, 0.26밀리몰)을 아세토니트릴 (2ml)에 녹이고 -20oC에서 디이소프로필에틸아민(0.094ml, 0.53밀리몰)을 가한 후 이어서 3-머르캅토-1-[(1,3-벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘(제조예 33의 화합물)을 아세토니트릴(0.5ml)에 녹인 용액을 적가한 다음 동 온도에서 20분 동안 교반한 후 실온에서 2시간 교반하여 반응을 완결시켰다. 이하 실시예 1과 같이 처리하여 목적 화합물 106mg(61%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.25(d, J=7.2Hz, 3H), 1.36(d, J=6.2Hz, 3H), 3.18(m, 1H), 3.25(m, 1H), 3.96(s, 2H), 4.05-4.18(m, 2H), 4.20-4.30(m, 2H), 4.20-4.55(m, 2H), 4.83(m, 1H), 5.40(ABq, J=13.6, 67Hz, 2H), 7.20-7.40(m, 2H), 7.40-7.90(m, 4H), 8.20(d, J=8.4Hz, 2H) ; MS(FAB), 641(M+), 580, 497.
실시예 9 : 나트륨 (1R,5S,6S)-2-[(1-벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염(화학식 1의 화합물, M=Na, n=0, Ar=페닐)
4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[(1-벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(실시예 1의 화합물)(3.09g, 5.74밀리몰)을 테트라하이드로푸란(16ml)와 에탄올(24ml)에 용해시키고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트(955mg, 5.74밀리몰)과 10% 팔라듐카본(800mg)을 가한 후 수소분위기 하에서 8시간동안 상온으로 교반하였다. 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하고 용매를 감압하에서 농축하였다. 잔여물에 소량의 물을 가한 후 초산에틸로 분순물을 세척하고, 물층을 C18 역상 MPLC(용리제: 10% 아세토니트릴 수용액)을 통과시켜 정제하고 얻어진 수용액을 동결건조하여 흰색 고체의 목적 화합물 621mg(25%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, CDCl3) 1.00(d, J=7.2Hz, 3H), 1.12(d, J=6.2Hz, 3H), 2.98(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.90-4.05(m, 5H), 4.40-4.48(m, 1H), 4.50-4.55(m, 1H), 7.24-7.41(m, 3H), 7.55(m, 2H).
실시예 10 : 나트륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(3,5-디메톡시벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염(화학식 1의 화합물, M=Na, n=0, Ar=3,5-디메톡시페닐)
4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(3,5-디메톡시벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(실시예 2의 화합물)(307mg, 0.514밀리몰)을 테트라하이드로푸란(3ml)와 에탄올(4.5ml)에 용해시키고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트(85mg, 0.514밀리몰)과 10% 팔라듐카본(80mg)을 가한 후 수소분위기 하에서 8시간동안 상온으로 교반하였다. 이하 실시예 9와 같이 처리하여 목적 화합물 93mg(37%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, D2O) 1.00(d, J=7.2Hz, 3H), 1.12(d, J=6.2Hz, 3H), 2.98(m, 1H), 3.20(m, 1H), 3.82(m, 1H), 3.90-4.05(m, 5H), 4.40-4.48(m, 1H), 4.50-4.55(m, 1H), 5.27(s, 1H), 6.54(m, 2H).
실시예 11 : 나트륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-브로모벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염(화학식 1의 화합물, M=Na, n=0, Ar=4-브로모페닐)
4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-브로모벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(실시예 3의 화합물)(192mg, 0.317밀리몰)을 테트라하이드로푸란(4ml)와 에탄올(6ml)에 용해시키고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트(53mg, 0.317밀리몰)과 10% 팔라듐카본(80mg)을 가한 후 수소분위기 하에서 8시간동안 상온으로 교반하였다. 이하 실시예 9와 같이 처리하여 목적 화합물 62mg(39%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, D2O) 0.97(d, J=7.2Hz, 3H), 1.20(d, J=6.2Hz, 3H), 3.15-3.20(m, 1H), 3.43(m, 1H), 4.05-4.20(m, 2H), 4.20-4.32(m, 3H), 4.60-4.65(m, 1H), 4.81-4.90(m, 1H), 7.48(m, 2H), 7.68(m, 2H).
실시예 12 : 나트륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(1-나프틸카보닐)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염(화학식 1의 화합물, M=Na, n=0, Ar=나프틸)
4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(1-나프틸카보닐)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(실시예 4의 화합물)(1.707g, 2.905밀리몰)을 테트라하이드로푸란(6ml)와 에탄올(12ml)에 용해시키고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트(483mg, 2.905밀리몰)과 10% 팔라듐카본(400mg)을 가한 후 수소분위기 하에서 8시간동안 상온으로 교반하였다. 이하 실시예 9와 같이 처리하여 목적 화합물 306mg(38%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, D2O) 0.97(d, J=7.2Hz, 3H), 1.20(d, J=6.2Hz, 3H), 3.15-3.20(m, 1H), 3.43(m, 1H), 4.05-4.20(m, 2H), 4.20-4.32(m, 3H) 4.60-4.65(m, 1H), 4.81-4.90(m, 1H), 7.23-7.31(m, 4H), 7.40(m, 3H).
실시예 13 : 나트륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염(화학식 1의 화합물, M=Na, n=1, Ar=페닐)
4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-[1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(실시예 5의 화합물)(280mg, 0.468밀리몰)을 테트라하이드로푸란(8ml)와 에탄올(12ml)에 용해시키고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트(78mg, 0.468밀리몰)과 10% 팔라듐카본(80mg)을 가한 후 수소분위기 하에서 8시간동안 상온으로 교반하였다. 이하 실시예 9와 같이 처리하여 목적 화합물 56mg(25%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, D2O) 1.12(d, J=7.2Hz, 3H), 1.31(d, J=6.2Hz, 3H), 3.15-3.20(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.56(s, 2H), 3.71-3.84(m, 2H), 3.90-4.01(m, 1H), 4.05-4.10(m, 1H), 4.42-4.47(m, 3H), 7.54-7.60(m, 2H).
실시예 14 : 나트륨 (1R,5S,6S)-2-{[1-(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염(화학식 1의 화합물, M=Na, n=1, Ar=피리딘-4-일)
4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{[1-(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(실시예 6의 화합물)(200mg, 0.334밀리몰)을 테트라하이드로푸란(6ml)와 에탄올(9ml)에 용해시키고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트(55mg, 0.334밀리몰)과 10% 팔라듐카본(80mg)을 가한 후 수소분위기 하에서 8시간동안 상온으로 교반하였다. 이하 실시예 9와 같이 처리하여 목적 화합물 21mg(13%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, D2O) 1.18(d, J=7.2Hz, 3H), 1.30(d, J=6.2Hz, 3H), 3.22(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.86-3.95(m, 3H), 4.18-4.30(m, 4H), 4.47-4.51(m, 1H), 7.32(m, 2H), 8.35(m, 2H).
실시예 15 : 나트륨 (1R,5S,6S)-2-{[1-(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염(화학식 1의 화합물, M=Na, n=1, Ar=2,5-디클로로페닐)
4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{[1-(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(실시예 7의 화합물)(545mg, 0.818밀리몰)을 테트라하이드로푸란(8ml)와 에탄올(12ml)에 용해시키고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트(136mg, 0.818밀리몰)과 10% 팔라듐카본(100mg)을 가한 후 수소분위기 하에서 8시간동안 상온으로 교반하였다. 이하 실시예 9와 같이 처리하여 목적 화합물 230mg(50%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, D2O) 0.88(d, J=7.2Hz, 3H), 1.00(d, J=6.2Hz, 3H), 3.22(m, 1H), 3.43(m, 1H), 3.86-3.95(m, 3H), 4.18-4.30(m, 4H), 4.47-4.51(m, 1H), 6.93(s, 1H), 7.25(m, 2H).
실시예 16 : 나트륨 (1R,5S,6S)-2-{[1-(1,3-벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염(화학식 1의 화합물, M=Na, n=1, Ar=1,3-벤조티아졸-2-일)
4-니트로벤질 (1R,5S,6S)-2-{[1-(1,3-벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 에스테르(실시예 8의 화합물)(106mg, 0.165밀리몰)을 테트라하이드로푸란(4ml)와 에탄올(6ml)에 용해시키고, 나트륨 2-에틸헥사노에이트(28mg, 0.165밀리몰)과 10% 팔라듐카본(20mg)을 가한 후 수소분위기 하에서 8시간동안 상온으로 교반하였다. 이하 실시예 9와 같이 처리하여 목적 화합물 40mg(44%)을 수득하였다.
1H NMR (200 MHz, D2O) 0.75(d, J=7.2Hz, 3H), 1.25(d, J=6.2Hz, 3H), 2.88(m, 1H), 3.20(bs, 1H), 3.70(m, 1H), 3.97-4.30(m, 4H), 4.03-4.21(m, 2H), 4.24(m, 1H), 4.60(m, 1H), 7.20-7.34(m, 2H), 7.63-7.70(m, 2H).
시험예 1
본 발명에 따라 제조한 화학식 1로 표시된 화합물의 그람 양성균인 메티실린 내성균주(MRSA) 및 오플록사신 내성균주(QRSA)에 대한 항균작용을 다음과 같이 시험하였다.
뮬러-힌톤(Muller-Hinton) 한천을 사용하여 2배수 아가(agar)희석법에 의한 한천배지 희석법에 따라 최소성장 억제농도(Minimum Inhibitory Concentration, MIC)를 측정함으로써, 실시예 9, 11, 13 및 16에서 제조된 본 발명의 카바페넴 유도체의 항균작용을 평가하여 그 결과를 하기 표 1에 나타내었다. 대조군으로는 MRSA 감염질환에 유용하게 사용되고 있는 메로페넴((주)유한양행 수입품)과 반코마이신((주)제일제당 수입품)을 사용하였다.
상기 표 1로부터 알 수 있듯이, 본 발명의 화학식 1의 카바페넴 유도체는 대조물질에 비해 MRSA 및 QRSA에 대한 우수한 항균력을 나타내었다.
시험예 2
본 발명의 화학식 1의 카바페넴 유도체의 생체내 항균활성 및 약물학적 활성도를 측정하기 위하여, 기본 균주로 스트렙토코쿠스 피오게네스 77A(Streptococcus Pyogenes 77A)를 사용하고, 시험동물로서 4 내지 5주령의 무게 22 내지 25g인 ICR계 마우스를 사용하였다. 실시예 9와 16에서 제조한 화합물을 증류수에 용해시켜 시험화합물의 양이 40mg/kg(마우스)이 되도록 S.C.로 마우스에 투여하였다. 대조군으로는 시판중인 카바페넴 항생제인 메로페넴((주)유한양행 수입품)을 사용하였다. 투여 전 및 투여 후 1, 2 ,4 ,6, 8 및 24시간이 경과된 때에 각각 마우스의 심장에서 직접 채혈하였다.
혈액을 12,000rpm에서 원심분리하여 혈장을 얻고, 혈장 200㎕에 400㎕의 아세토니트릴 내부표준액을 가하고 진탕 추출하였다. 이 추출물을 1,000rpm에서 원심분리한 후, 상등액 50ml를 취하여 마이크로 고압액체크로마토그라피(HPLC)로 측정하였다. 마우스 혈중의 투여된 약물 농도의 시간에 따른 변화(Cmax, T1/2, 및 AUC)을 측정하여 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
실시예의 화합물에 대한 약동력학적 시험
구분 AUC*1(㎍·h/ml) Tmax *2(hr) Cmax *3(㎍/ml) T1/2 *4(hr)
실시예 9 55.77 0.17 0.55 45.76
실시예 16 33.67 0.17 0.53 22.90
메로페넴 14.07 0.25 0.28 7.82
*1: 투여 후 24시간까지의 혈중 농도 곡선 하 면적*2: 최대 혈중 농도에서의 시간*3: 최대 혈중 농도*4: 1/2 혈중 농도에서의 시간
시험예 3
돼지 신장에서 추출한 DHP-1(디히드로펩티다제-1) 효소(입수처 :한국화학연구원 스크리닝센터)에 의한 본원 화합물의 분해 속도를 측정하였다. 실시예 9, 11, 13 및 16의 화합물과 비교물질로서 메로페넴 및 이미페넴(입수처 :미국 MERCK사)을 각각 0.3mg씩 500㎍/ml의 농도가 되게 MOPS 완충용액(50 m㏖, pH=7.0)에 녹인 후, 이 용액 1㎖에 부분 분리된 효소를 섞어 30℃로 고정된 온도에서 흡광광도계(299nm 파장)를 사용하여 약물의 농도를 측정하였다. 시간별로 0, 0.5, 1, 2, 4시간 단위로 측정하였으며, 약물의 농도가 절반으로 되는 시간을 T1/2로 정하였다.
DHP-1에 대한 실시예 화합물의 안정성
구분 T1/2(hr) T1/2의 비교농도
실시예 9 8.34 0.81
실시예 16 44.10 2.57
실시예 11 8.38 0.77
실시예 13 8.38 0.77
메로페넴 12.02 1.00
이미페넴 2.24 0.19
상기 표 2에서는 본 발명의 실시예 9와 16의 화합물이 시판중인 메로페넴에 비해 월등한 생체이용율을 나타내고 있어서 약물로 사용이 용이하며, 상기 표 3에서는 실시예 16의 화합물이 대조 물질인 메로페넴에 비해 DHP-1에 의한 분해가 2.57배 서서히 일어나므로 카바페넴 항생제의 단점인 DHP-1 효소에 의한 분해의 문제점을 극복한 유용한 약물이다.
본 발명의 카바페넴 유도체는 메티실린 내성균주(MRSA) 및 오플록사신 내성균주(QRSA)에 대한 항균효과가 매우 우수하여, MRSA 및 QRSA를 비롯한 난치성 내성균 감염에 대한 항생제로서 유용하게 사용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    n은 0 또는 1 이고;
    Ar은 비치환되거나 할로겐, 히드록시 또는 C1-C4 알킬옥시기로 치환된 페닐기, 나프틸기, 피리딘기 또는 벤조티아졸기이고;
    M은 수소, 나트륨 또는 칼륨이다.
  2. 제 1항에 있어서,
    나트륨 (1R,5S,6S)-2-[(1-벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염,
    나트륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(3,5-디메톡시벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염,
    나트륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(4-브로모벤조일)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염,
    나트륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(1-나프틸카보닐)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염,
    나트륨 (1R,5S,6S)-2-[1-(페닐티오메틸카보닐)아제티딘-3-일티오]-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염,
    나트륨 (1R,5S,6S)-2-{[1-(피리딘-4-일)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염,
    나트륨 (1R,5S,6S)-2-{[1-(2,5-디클로로페닐)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염, 또는
    나트륨 (1R,5S,6S)-2-{[1-(1,3-벤조티아졸-2-일)티오메틸카보닐]아제티딘-3-일티오}-6-[(1R)-히드록시에틸]-1-메틸카바펜-2-엠-3-카복실산 염, 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염.
  3. 하기 화학식 2의 화합물을 하기 화학식 3의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 4의 카바페넴 에스테르 유도체를 제조한 다음, 화학식 4의 화합물에서 카복시 보호기를 제거하는 것을 포함하는, 제 1항의 카바페넴 유도체의 제조방법:
    화학식 2
    화학식 3
    화학식 4
    상기 식에서,
    R1은 수소원자이거나, tert-부틸디메틸실릴기 및 트리에틸실릴기 중에서 선택된 히드록시 보호기이고;
    R2는 p-니트로벤질기, 알릴기 및 p-메톡시벤질기 중에서 선택된 카복시 보호기이며;
    n과 Ar은 제 1항에서 정의한 바와 같다.
  4. 제 3항에 있어서,
    화학식 3(n=0)의 화합물이,
    i) 화학식 5로 표시되는 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘과 화학식 6으로 표시되는 아릴카보닐클로라이드를 유기염기의 존재 하에서 유기용매 중에서 가열하여 화학식 7의 아실화 화합물을 제조하는 단계;
    ii) 이를 메틸알콜 용매 중에서 4-노르말(N) 농도의 염산을 가하고 0 내지 5oC에서 1시간 내지 3시간동안 교반하여 tert-부틸실릴기가 제거된 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계;
    iii) 이렇게 제조한 화학식 8의 화합물을 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실산 또는 디이소프로필아조카복실산과 -5 내지 5oC에서 30분 내지 2시간 동안 반응시킨 후, 티오아세트산을 가하여 상온에서 1 내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계; 및
    vi) 화학식 9의 화합물을 염기와 반응시켜 가수분해하여 화학식 3(n=0)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 3
    상기 식에서,
    n=0이며, Ar은 제 3항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제 3항에 있어서,
    화학식 3(n=1)의 화합물이,
    i) 화학식 5로 표시되는 3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)아제티딘과 화학식 10으로 표시되는 클로로아세틸클로라이드를 유기염기의 존재 하에서 유기용매 중에서 0oC 내지 상온에서 2 내지 5시간동안 반응시켜 화학식 11의 아실화화합물을 제조하는 단계;
    ii) 이를 유기용매 중에서 염기존재 하에서 화학식 12의 아릴티올화합물과 2 내지 5시간동안 가열환류시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계;
    iii) 이를 메틸알콜 용매 중에서 4-노르말농도의 염산을 가하고 0 내지 5oC에서 1 내지 3시간동안 교반하여 tert-부틸실릴기가 제거된 화학식 14의 화합물을 제조하는 단계;
    vi) 이렇게 제조한 화학식 14의 화합물을 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카복실산 또는 디이소프로필아조카복실산과 -5 내지 5oC에서 30분 내지 2시간 동안 반응시킨 후, 티오아세트산을 가하여 상온에서 1내지 3시간 동안 반응시켜 화학식 15의 화합물을 제조하는 단계; 및
    v) 화학식 15의 화합물을 염기와 반응시켜 가수분해하여 화학식 3(n=1)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것을 특징으로 하는 방법:
    화학식 3
    화학식 5
    상기 식에서,
    n=1이며, Ar은 제 3항에서 정의한 바와 같다.
  6. 유효량의 제 1항의 화학식 1의 카바페넴 유도체 또는 이의 약리학적으로 허용가능한 염 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 항생제 조성물.
  7. 제 3항에 있어서,
    R1이 히드록시 보호기인 경우, 히드록시 보호기를 제거하는 단계를 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR10-2003-0020049A 2003-03-31 2003-03-31 내성균에 항생작용을 갖는 아릴카보닐아제티딘이 치환된카바페넴 유도체 및 이의 제조방법 KR100499809B1 (ko)

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