TW201815390A - 包含抗生素化合物及雜環化合物之組合物及其於預防或治療細菌感染之用途 - Google Patents

包含抗生素化合物及雜環化合物之組合物及其於預防或治療細菌感染之用途 Download PDF

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戴米恩 伯納
路斯克 鄂溫 勒
芳思娃 摩路
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法商木塔比利斯公司
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Abstract

本發明係關於一種組合物，其包含： -至少一種選自以下之抗生素：阿莫西林(Amoxicillin)、阿米卡星(Amikacin)、安曲南(Aztreonam)、賽普沙辛(Ciprofloxacin)、克林達黴素(Clindamycin)、氯黴素(Chloramphenicol)、可利斯汀(Colistin)、頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、達托黴素(Daptomycin)、紅黴素(Erythromycin)、頭孢吡肟(Cefepime)、希復欣敏(Cefixime)、磷黴素(Fosfomycin)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、亞胺培南(Imipenem)、利奈唑胺(Linezolid)、美羅培南(Meropenem)、哌拉西林(Piperacillin)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、利福平(Rifampicine)、辛內吉(Synercid)、老虎黴素(Tigecycline)、萬古黴素(Vancomycin)、舒巴坦(Sulbactam)、頭孢洛林(Ceftaroline)、頭孢地爾(Cefiderocol) (S-649266)或BAL30072；及 -至少一種式(I)化合物：

Description

包含抗生素化合物及雜環化合物之組合物及其於預防或治療細菌感染之用途
本發明係關於一種包含至少一種抗生素化合物及至少一種雜環化合物之組合物、其製備過程及其預防或治療細菌感染之用途。本發明亦關於此等化合物作為β-內醯胺酶抑制劑及/或抗菌劑之用途。
已描述存在抗菌抗性之連續進化，該連續進化可導致已知抗菌化合物對細菌菌株係低效的。 因此需要提供可克服細菌抗生素抗性之新穎組合物且提供增進之治療。
本發明之目標為提供可用作抗菌劑及/或β-內醯胺酶抑制劑之組合物。 本發明之目標亦為提供可用於預防或治療細菌感染之組合物。 本發明之另一目標為提供可克服細菌抗生素抗性之此類組合物。 其他目標將呈現在整個本發明之以下說明書中。 本發明係關於一種組合物，其包含： -至少一種選自以下之抗生素：阿莫西林(Amoxicillin)、阿米卡星(Amikacin)、安曲南(Aztreonam)、賽普沙辛(Ciprofloxacin)、克林達黴素(Clindamycin)、氯黴素(Chloramphenicol)、可利斯汀(Colistin)、頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、達托黴素(Daptomycin)、紅黴素(Erythromycin)、頭孢吡肟(Cefepime)、希復欣敏(Cefixime)、磷黴素(Fosfomycin)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、亞胺培南(Imipenem)、利奈唑胺(Linezolid)、美羅培南(Meropenem)、哌拉西林(Piperacillin)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、利福平(Rifampicine)、辛內吉(Synercid)、老虎黴素(Tigecycline)、萬古黴素(Vancomycin)、舒巴坦(Sulbactam)、頭孢洛林(Ceftaroline)、頭孢地爾(Cefiderocol) (S-649266)或BAL30072；及 -至少一種式(I)化合物：其中 -R係選自-SO3 H或CF2 CO2 H； -R1 係選自H、CH2 -NH2 、CONH2 或包含至少兩個氮之5員雜芳基； -A-B係或A係CH2 且B係C=NOR4 ； R2 係氫原子或包含至少一個氮原子的未經取代或經一或多個T1 取代，較佳未經取代之飽和、部分或完全不飽和或芳族4員至10員雜環； R3 係H或噁唑基；或 R2 及R3 與其所連接之碳原子共同形成選自以下的環：或，其中Y係S或O，較佳S；且R5 係(C2 -C3 )烷基-NH2 ； R4 係-(CH2 )2 NH2 或-CH2 CONH2 ； 相同或不同的T1 獨立地表示氟原子；-(CH2 )m OQ1 ；-(CH2 )m -CN；-(CH2 )m -OC(O)Q1 ；-(CH2 )m -C(O)OQ1 ；-(CH2 )m -OC(O)OQ1 ；-(CH2 )m -OC(O)NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -C(O)NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -C(O)ONQ1 Q2 ；-(CH2 )m -C(O)NQ1 OQ2 ；-(CH2 )m -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 C(O)Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 S(O)2 NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 S(O)2 Q2 ；-(CH2 )m -S(O)2 NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 C(O)OQ2 ；-(CH2 )m -NQ1 C(O)NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ；-(CH2 )m -NH-CH=NQ3 ；-(CH2 )m -C(NHQ3 )=NQ4 ；-(X)-(CH2 )p OQ1 ；-(X)-(CH2 )n -CN；-(X)-(CH2 )p -OC(O)Q1 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)OQ1 ；-(X)-(CH2 )p -OC(O)OQ1 ；-(X)-(CH2 )p -OC(O)NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)ONQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)NQ1 OQ2 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 C(O)Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 S(O)2 NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 S(O)2 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -S(O)2 NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 C(O)OQ2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 C(O)NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ；-(X)-(CH2 )p -NH-CH=NQ3 ；-(X)-(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ；-C(O)-(CH2 )n OQ1 ；-C(O)-(CH2 )n -CN；-C(O)-(CH2 )n -OC(O)Q1 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)OQ1 ；-C(O)-(CH2 )n -OC(O)OQ1 ；-C(O)-(CH2 )n -OC(O)NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)ONQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)NQ1 OQ2 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 C(O)Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 S(O)2 NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 S(O)2 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -S(O)2 NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 C(O)OQ2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ；-C(O)-(CH2 )n -NH-CH=NQ3 ；-C(O)-(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ；或相同或不同的T1 獨立地表示未經取代或經一或多個T2 取代之-(CH2 )m -(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)；-(X)-(CH2 )m -(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)；(C1 -C3 )烷基；(C1 -C3 )氟烷基；-(X)-(C1 -C3 )烷基；-(X)-(C1 -C3 )氟烷基；-(CH2 )m -(C3 -C6 )環烷基；-(X)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環烷基；-(CH2 )m -(C3 -C6 )環氟烷基；-(X)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環氟烷基；-C(O)-(CH2 )m -(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)；-C(O)-(C1 -C3 )烷基；-C(O)-(C1 -C3 )氟烷基；-C(O)O-(C1 -C3 )氟烷基；-C(O)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環烷基；-C(O)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環烷基；-C(O)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環氟烷基；-C(O)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環氟烷基； 相同或不同的Q1 及Q2 獨立地表示氫原子；-(CH2 )r -NHQ3 ；-(CH2 )r -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ；-(CH2 )r -NH-CH=NQ3 ；(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ；-(CH2 )r -OQ3 ；-(CH2 )n -CONHQ3 ；或未經取代或經一或多個T2 取代之(C1 -C3 )烷基；(C1 -C3 )氟烷基；飽和、部分或完全不飽和或芳族-(CH2 )m -(包含至少一個氮原子之4員、5員或6員雜環)；或Q1 、Q2 與其所結合之氮原子一起形成未經取代或經一或多個T2 取代之包含1、2或3個雜原子的飽和或部分不飽和4員、5員或6員雜環； 相同或不同的Q3 及Q4 獨立地表示氫原子或(C1 -C3 )烷基； 相同或不同的T2 獨立地表示-OH、-NH2 、-CONH2 ； 相同或不同的m獨立地表示0、1、2或3； 相同或不同的n獨立地表示1、2或3； 相同或不同的p獨立地表示2或3； 當(CH2 )r 直接與一個碳原子或2個或3個連接時，r為1、2或3，較佳地r為2或3； 相同或不同的X獨立地表示O；S；S(O)；S(O)2 或N(Q3 )； -R2 及R3 中之至少一者不同於H且R2 及R3 不同時為H且R1 、R2 、R3 中之至少一者不同於H； 及式(I)化合物之外消旋體、對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或醫藥學上可接受之鹽。 詳言之，表述「R2 及R3 中之至少一者不同於H且R2 及R3 不同時為H且R1 、R2 、R3 中之至少一者不同於H」在本發明之情形下可與表述「R2 及R3 中之至少一者不同於H」互換。 式(I)化合物可根據以下申請案中所描述之方法製備：EP15305479.6；EP15305473.9；EP15305701.3；EP15305508.2；EP15307125.3；EP16305073.5；EP16305144.4；EP16305059.4；PCT/EP2016/056845；PCT/EP2016/056847；PCT/EP2016/060142及PCT/EP2016/057274，該等申請案以引用之方式併入。 在本發明之組合物中，式(I)化合物可特定為式(I*)化合物：其中R1 、A、B及R如針對式(I)所定義。 應瞭解，當A-B係時，A係CR2 且B係CR3 。 組合物較佳為醫藥組合物且較佳包含至少一種醫藥賦形劑。 較佳地，在根據本發明之式(I)或(I*)化合物中，R2 選自H、或包含至少一個氮原子之5至6員雜環，較佳為單環、飽和、部分或完全不飽和或芳族，較佳係芳族。 較佳地，在根據本發明之式(I)或(I*)化合物中，R2 選自H或雜環，該雜環選自噁唑基、吡唑基、吡啶基或三唑基。 較佳地，式(I)或(I*)化合物選自：；； 其中R及R1 如上所定義，較佳地R1 係H或包含至少兩個氮之5員雜芳基且W表示選自以下之環：或其中Y係S或O，較佳S；且R5 係(C2 -C3 )烷基-NH2 ；或，其中R、R1 及R4 如上所定義，較佳R1 係CH2 NH2 或CONH2 ；或；，其中R、R1 及R2 如上所定義，較佳地R1 係CH2 NH2 或H；且較佳地R2 係包含至少一個氮原子之5至6員雜環，較佳係單環飽和、部分或完全不飽和或芳族，較佳係芳族，較佳地R2 係選自噁唑基、吡唑基、吡啶基或三唑基之雜環；或；，其中R、R1 及R3 如上所定義，較佳地R1 係CH2 NH2 。 較佳地，式(I)或(I*)化合物選自： 2,2,2-三氟乙酸[反-2-(銨基甲基)-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 2,2,2-三氟乙酸[(2S , 5S )-4-(2-銨乙氧基亞胺基)-2-胺甲醯基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸鈉 2,2,2-三氟乙酸[5-(2-銨乙基)-4,9-二側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-10-基]硫酸鈉 2,2,2-三氟乙酸[(2S ,5S )-4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)亞胺基-2-(銨基甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸鈉 2,2,2-三氟乙酸[(2S ,5R )-2-(銨基甲基)-7-側氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 2,2,2-三氟乙酸[反 -7-(1H -咪唑-3-鎓--2-基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-10-基]硫酸鈉 二氟-(3-噁唑-3-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基]-乙酸鋰 [3-(3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 [(5R )-3-(噁唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 [5-(3-胺丙基)-4,9-二側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-10-基]硫酸氫鹽 (7-側氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸鈉 [7-側氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 二氟-(7-側氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基)-乙酸鋰 [7-側氧基-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 [(5R )-7-側氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 [(5R )-7-側氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉。 較佳地，在本發明之組合物中，抗生素選自阿莫西林、阿米卡星、安曲南、賽普沙辛、克林達黴素、氯黴素、可利斯汀、頭孢匹羅、頭孢曲松、頭孢噻肟、達托黴素、紅黴素、頭孢吡肟、希復欣敏、磷黴素、頭孢呋辛、亞胺培南、利奈唑胺、美羅培南、哌拉西林、頭孢泊肟、利福平、辛內吉、老虎黴素、萬古黴素、舒巴坦、頭孢洛林。 較佳地，在本發明之組合物中，抗生素選自阿莫西林、安曲南、頭孢匹羅、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟、希復欣敏、磷黴素、頭孢呋辛、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林、頭孢泊肟、舒巴坦。 較佳地，在本發明之組合物中，抗生素選自美羅培南、安曲南、哌拉西林、磷黴素、頭孢吡肟、希復欣敏或舒巴坦。 較佳地，在本發明之組合物中： R2 選自H或包含至少一個氮原子之5至6員雜環；且 抗生素選自阿莫西林、阿米卡星、安曲南、賽普沙辛、克林達黴素、氯黴素、可利斯汀、頭孢匹羅、頭孢曲松、頭孢噻肟、達托黴素、紅黴素、頭孢吡肟、希復欣敏、磷黴素、頭孢呋辛、亞胺培南、利奈唑胺、美羅培南、哌拉西林、頭孢泊肟、利福平、辛內吉、老虎黴素、萬古黴素、舒巴坦、頭孢洛林；或 抗生素選自阿莫西林、安曲南、頭孢匹羅、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟、希復欣敏、磷黴素、頭孢呋辛、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林、頭孢泊肟、舒巴坦；或 抗生素選自美羅培南、安曲南、哌拉西林、磷黴素、頭孢吡肟、希復欣敏或舒巴坦。 較佳地，在本發明之組合物中： R2 選自H或雜環，該雜環選自噁唑基、吡唑基、吡啶基或三唑基；且 抗生素選自阿莫西林、阿米卡星、安曲南、賽普沙辛、克林達黴素、氯黴素、可利斯汀、頭孢匹羅、頭孢曲松、頭孢噻肟、達托黴素、紅黴素、頭孢吡肟、希復欣敏、磷黴素、頭孢呋辛、亞胺培南、利奈唑胺、美羅培南、哌拉西林、頭孢泊肟、利福平、辛內吉、老虎黴素、萬古黴素、舒巴坦、頭孢洛林；或 抗生素選自阿莫西林、安曲南、頭孢匹羅、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟、希復欣敏、磷黴素、頭孢呋辛、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林、頭孢泊肟、舒巴坦；或 抗生素選自美羅培南、安曲南、哌拉西林、磷黴素、頭孢吡肟、希復欣敏或舒巴坦。 可組合式(I)或(I*)化合物及抗生素之所有優選以描述本發明之較佳組合物。 除非另外規定，否則如本文所用之術語「烷基」係指可為直鏈或分支鏈、在鏈中具有1至3個碳原子之脂族烴基。較佳烷基在鏈中具有1或2個碳原子。烷基之特定實例包括但不限於甲基、乙基、正丙基、異丙基。較佳地，烷基為甲基或乙基。 如本文所用之術語「氟烷基」係指經至少一個氟原子取代之烷基。術語「烷基」如上文所定義。氟烷基之特定實例包括但不限於三氟甲基、二氟甲基、氟甲基。 術語「環烷基」係指3至6個碳原子、較佳3至4個碳原子之飽和單環或雙環非芳族烴環，其可包含一或多個不飽和基團。單環環烷基之特定實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基。較佳地，環烷基為環丙基或環丁基。 術語「環氟烷基」係指經至少一個氟原子取代之環烷基。術語「環烷基」如上所定義。環氟烷基之特定實例包括氟環丙基、二氟環丙基、氟環丁基、二氟環丁基。 如本文所用且無特定提及之相反定義，術語「雜環」單獨或與另一基團組合係指包含至少一個雜原子，諸如N、O、S、S(O)或S(O)2 之單環或雙環飽和、部分或完全不飽和或芳族烴基團，較佳4至10員。較佳地，雜環係包含至少一個氮原子且可包含至少一個另一雜原子，諸如N、O、S、S(O)或S(O)2 之單環飽和、部分或完全不飽和或芳族烴基團，較佳4、5或6員，雜環之碳原子亦可氧化為C(O)。較佳地，環中雜原子之數目包含於1與4之間，較佳2與3之間。合適雜環亦揭示於Handbook of Chemistry and Physics, 第76版, CRC Press, Inc., 1995-1996, 第2 25至2-26頁中。例示性雜環基團包括但不限於氮雜環丁基、氧雜環丁基、噁唑基、噁唑啶基、噁二唑基、吡咯基、吡咯啶基、吡啶基、四氫吡啶基、哌啶基、嗎啉基、吡唑基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、呋喃基、噻二唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、吡唑基、異噁唑基、2-吡咯啶酮基、咪唑-2,4二酮、1,2,4-噁二唑基-5-酮、1,5-二氫吡咯基-2-酮、吡嗪酮、噠嗪酮、吡啶酮、嘧啶酮、二氧雜環己烷基、吡咯啶基、咪唑烷基、哌喃基、四氫呋喃基、二氧戊環基、四氫哌喃基。 術語雜芳基係關於芳族雜環。 術語雜原子係關於選自O、N或S之原子。 此外，根據本發明之一些化合物可含有鹼性胺基且因此可與酸基(R)-OSO3 H或-OCF2 CO2 H形成內部兩性離子鹽(或兩性離子)且此類內部兩性離子鹽亦包括於本發明中。 術語「視情況經取代」意謂「非經取代或經取代」。 術語「外消旋體」在本文中用於指等量的兩種特定對映異構體。 術語「對映異構體」在本文中用於指兩種特定立體異構體中之一者，其彼此為不可重疊之鏡像，但彼此有對映之相關性。 本發明之化合物可具有一或多個不對稱碳原子且因此能夠呈光學異構體形式及呈其外消旋或非外消旋混合物形式存在。本發明之化合物在本發明中可呈單一異構體或立體化學異構形式之混合物使用。非對映異構體，亦即非可重疊立體化學異構體可藉由習知方法分離，諸如層析法、蒸餾、結晶或昇華。光學異構體(對映異構體)可藉由使用光學活性起始物質，藉由根據習知方法解析外消旋混合物來獲得，例如藉由用光學活性酸或鹼處理而形成非對映異構鹽或藉由使用對掌性層析管柱。 表述「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫藥判斷之範疇內適用於與人類及動物組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，且符合合理效益/風險比的彼等化合物、物質、組合物及/或劑型。 如本文所用，表述「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物之衍生物，其中母體化合物係藉由製造其酸或鹼鹽而改質。醫藥學上可接受之鹽之實例包括但不限於鹼性殘基(諸如胺)之礦物酸鹽或有機酸鹽；酸性殘基(諸如羧酸或胺羥基-O -磺酸)之鹼金屬鹽或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法，由包含鹼性或酸性部分之母化合物合成。此外，表述「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物之相當無毒之無機及有機酸或鹼加成鹽。可在化合物之最終分離及純化期間原位製備此等鹽。詳言之，酸加成鹽可藉由分別使呈純化形式之純化化合物與有機或無機酸反應，及單離因此形成之鹽來製備。酸加成鹽之實例為氫溴酸鹽、鹽酸鹽、氫碘酸鹽、胺基磺酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、草酸鹽、戊酸鹽、油酸鹽、棕櫚酸鹽、硬脂酸鹽、月桂酸鹽、硼酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、順丁烯二酸鹽、反丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、萘二甲酸鹽、甲磺酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、麩胺酸鹽、乳糖酸鹽、丙二酸酯、水楊酸酯、亞甲基雙-b-羥基萘甲酸鹽、龍膽酸、羥乙磺酸鹽、二-對甲苯醯酒石酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、環己基胺基磺酸鹽、奎尼酸月桂基磺酸鹽及其類似物。鹼加成鹽之實例包括銨鹽，諸如緩血酸胺、葡甲胺、尹波胺(epolamine)等；金屬鹽，諸如與有機鹼形成之鈉、鋰、鉀、鈣、鋅或鎂鹽，諸如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺。合適鹽之清單可發現於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, PA, 1985, 第1418頁、P.H. Stahl, C.G. Wermuth, Handbook of Pharmaceutical salts - Properties, Selection and Use, Wiley-VCH, 2002及S.M. Berge等人 "Pharmaceutical Salts" J. Pharm. Sci, 66：第1-19頁 (1977)。 根據本發明之化合物亦包括經同位素標記之化合物，其中一或多個原子經具有相同原子數，但原子質量或質量數不同於通常於自然界中發現之原子質量或質量數之原子置換。適合於包括於上文所述之化合物中之同位素之實例且不限於2 H、3 H、11 C、13 C、14 C、19 F、18 F、15 N、13 N、33 S、34 S、35 S、36 S、17 O或18 O。在一個實施例中，經同位素標記之化合物適用於藥物及/或基質組織分佈研究中。在另一實施例中，經諸如氘(2 H)之較重同位素取代提供較大代謝穩定性(例如，增加之活體內半衰期或減少之劑量需求)。藉由任何合適之方法或藉由使用適當經同位素標記之試劑替代另外採用之未經標記之試劑之製程製備經同位素標記之化合物。 術語「醫藥學上可接受之載劑」或「醫藥學上可接受之賦形劑」用於在人類或動物中不產生二次反應(例如過敏性反應)的任何賦形劑、溶劑、分散介質、吸收阻滯劑、稀釋劑或佐劑等，諸如保藏劑或抗氧化劑、填充劑、黏合劑、崩解劑、濕潤劑、乳化劑、懸浮劑、溶劑、分散介質、包衣、抗菌劑、等張劑及吸收延遲劑及其類似物。賦形劑之典型非限制性實例包括甘露糖醇、乳糖、硬脂酸鎂、鈉醣、滑石、纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、葡萄糖、明膠、澱粉、乳糖、磷酸二鈣、蔗糖、高嶺土、碳酸鎂、濕潤劑、乳化劑、增溶劑、無菌水、生理鹽水、pH緩衝液、非離子界面活性劑、潤滑劑、穩定劑、黏合劑及可食用油，諸如花生油、芝麻油及其類似物。另外，可包括通常用於此項技術中之各種賦形劑。醫藥學上可接受之載劑或賦形劑已為熟習此項技術者所熟知，且包括Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Company, Easton, USA, 1985)，Merck Index (Merck & Company, Rahway, N.J.), Gilman等人(編 The pharmacological basis of therapeutics, 第8版, pergamon press., 1990)中所述之彼等物。除非任何習知介質或佐劑與根據本發明之活性成分不相容，否則涵蓋其在治療組合物中之用途。 本發明亦關於一種套組，其包含： -至少一種如上所定義之抗生素；及 -至少一種如上所定義之式(I)或式(I*)化合物， 以用於藉由其向有需要之患者同時、分別或依序投藥治療或預防細菌感染。 本發明亦關於一種套組，其包含： -至少一種醫藥組合物，其包含至少一種如上所定義之抗生素及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑；及 -至少一種醫藥組合物，其包含至少一種如上所定義之式(I)或式(I*)化合物及視情況選用之醫藥學上可接受之賦形劑； 以用於藉由其向有需要之患者同時、分別或依序投藥治療或預防細菌感染。 兩種組合物可各自使用一種特定醫藥學上可接受之載劑分開製備，且可尤其臨時混合。 本發明亦關於其用作藥物之根據本發明之組合物。 本發明亦關於根據本發明之組合物或根據本發明之套組用於製備藥物之用途。 本發明亦關於其用作抗菌劑及/或β-內醯胺酶抑制劑之根據本發明之組合物。 本發明亦關於根據本發明之組合物或根據本發明之套組用於製備抗菌劑藥物之用途。 本發明亦關於根據本發明之組合物或套組用於製備β-內醯胺酶藥物之抑制劑的用途。 本發明亦關於根據本發明之組合物或套組用於製備β-內醯胺酶藥物之抗菌劑及抑制劑的用途。 術語「β-內醯胺(beta-lactam或β-lactam)」係指包含β-內醯胺單元，亦即基團之抗菌化合物。 本發明亦關於根據本發明之組合物或根據本發明之套組，其用於治療或預防細菌感染，較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染、較佳由革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染、較佳由革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染。 在本發明中，「用於治療Y之組合物X」等效於「用於治療Y之方法中之組合物X」或「用於Y療法之組合物X」。 本發明亦關於根據本發明之組合物或根據本發明之套組用於製備供治療或預防細菌感染、較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染、較佳由革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染、較佳由革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染用之藥物的用途。 如本文所用之術語「預防(prevention、prevent及preventing)」欲意謂投與根據本發明之化合物或組合物以預防由細菌引起之感染或預防相關感染及/或疾病之出現。術語「預防(prevention、prevent及preventing)」亦涵蓋投與根據本發明之化合物或組合物以藉由向易罹患感染，或另外處於受此細菌感染之風險下之患者投藥預防至少一種細菌感染。 如本文所用之術語「治療(treatment/treat/treating)」欲尤其意謂向已罹患感染之患者投與包含根據本發明之化合物或組合物之治療。如本文所用之術語「治療(treatment/treat/treating)」亦係指視情況與一或多種抗菌劑一起投與根據本發明之化合物或組合物以： -減少或消除細菌感染或一或多種與細菌感染相關之症狀，或 -延緩細菌感染或一或多種與細菌感染相關之症狀之進展，或 -降低細菌感染或一或多種與細菌感染相關之症狀之嚴重程度，或 -抑制細菌感染之臨床表現，或 -抑制細菌感染之不良症狀之表現。 如本文所用之表述「感染」或「細菌感染」包括在個體之中或之上存在細菌，若細菌生長受抑制，則將引起對個體之益處。因此，術語「感染」或「細菌感染」除了指存在細菌以外，亦指並非所需的正常菌群。術語「感染」包括由細菌引起之感染。此類細菌感染之實例為泌尿道感染(UTI)、腎感染(腎盂腎炎)、婦科及產科感染、呼吸道感染(RTI)、慢性支氣管炎急性加重(AECB)、社區獲得性肺炎(CAP)、醫院獲得性肺炎(HAP)、呼吸器相關肺炎(VAP)、腹內肺炎(IAI)、急性中耳炎、急性鼻竇炎、敗血症、導管相關敗血症、軟下疳、衣原體、皮膚感染、菌血症。 如本文所用之術語「生長」係指一或多種微生物之生長且包括微生物，諸如細菌之繁殖或群體增殖。該術語亦包括維持正在進行的微生物代謝過程，包括保持微生物存活之過程。 細菌在革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，較佳革蘭氏陰性細菌之中選擇。 細菌亦可選自產生「β-內醯胺酶(beta-lactamase)或(β-lactamase)」之細菌。此等細菌為熟練人員所熟知。 如本文所用之術語「β-內醯胺酶(beta-lactamase)或(β-lactamase)」係指能夠分解β-內醯胺環之任何酶或蛋白質或任何其他物質。術語「β-內醯胺酶(beta-lactamase)或(β-lactamase)」包括由細菌產生且具有使存在於諸如抗菌劑之化合物中之β-內醯胺環部分或完全水解之能力的酶。 在革蘭氏陽性細菌中，根據本發明之細菌較佳選自葡萄球菌(Staphylococcus )、鏈球菌(Streptococcus )、葡萄球菌屬物種(包括金黃色葡萄球菌(Staphylococcus aureus )、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis ))、鏈球菌屬物種(包括肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumonia )、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae ))、腸球菌屬物種(包括糞腸球菌(Enterococcus faecalis )及屎腸球菌(Enterococcus faecium ))。 在革蘭氏陰性細菌中，根據本發明之細菌較佳選自不動桿菌屬物種(包括鮑氏不動桿菌(Acinetobacter baumannii )、檸檬酸桿菌屬(Citrobacter )物種、埃希氏菌屬(Escherichia )物種(包括大腸桿菌(Escherichia coli ))、流感嗜血桿菌(Haemophilus influenza )、摩氏摩根菌(Morganella morganii )、克雷伯氏菌(Klebsiella )物種(包括肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella pneumonia ))、腸桿菌屬(Enterobacter)物種(包括陰溝腸桿菌(Enterobacter cloacae ))、淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae )、伯克霍爾德氏菌屬(Burkholderia )物種(包括洋蔥伯克霍爾德氏菌(Burkholderia cepacia ))、(變形桿菌(Proteus )物種(包括奇異變形桿菌(Proteus mirabilis ))、沙雷菌屬(Serratia )物種(包括黏質沙雷氏菌(Serratia marcescens ))、綠膿桿菌(Pseudomonas aeruginosa )。 本發明亦涉及向有需要之患者同時、分別或依序投藥以用於治療或預防較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染之如上文所定義的套組。較佳地，細菌在革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，較佳革蘭氏陰性細菌之中選擇。 本發明亦關於一種用於治療或預防較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染的方法，其包含向有需要之患者投與治療有效量之根據本發明之組合物或根據本發明之套組。較佳地，細菌在革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌，較佳革蘭氏陰性細菌之中選擇。 術語「患者」意謂處於受細菌感染風險下之個人或動物，或受細菌，較佳革蘭氏陽性及/或革蘭氏陰性細菌感染之個人或動物。如本文所用，術語「患者」係指罹患或可能罹患一或多種本文所述之感染及病狀之溫血動物，諸如哺乳動物，較佳人類或人類兒童。需要本文所述之疾病及病狀之治療的彼等個體之識別完全在熟習此項技術者之能力及知識內。在此項技術中熟練的獸醫或醫師可藉由使用臨床測試、物理檢驗、醫藥/家族病史或生物及診斷測試易於識別需要此類治療之彼等個體。 如本文所用之表述「治療有效量」或「醫藥學上有效量」係指當向有需要之患者投與時足以實現化合物具有效用之病況、病狀或病症之治療的根據本發明之化合物之量。此類量將足以引發研究人員或臨床醫師所尋求之組織系統或患者之生物學或醫學反應。構成「治療有效量」之根據本發明之化合物的量將變化，尤其視以下各者而定：化合物自身及其生物活性、用於投與之組合物、投藥時間、投藥途徑、化合物之分泌速率、治療持續時間、治療之病況或病症之類型及其嚴重程度、與本發明之化合物組合或同時使用之藥物及患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食。此類「治療有效量」可藉由一般熟習此項技術者考慮自身知識及本發明來確定。較佳地，根據本發明之化合物以包含於0.1至30 g/天的量投與。 根據本發明之組合物或套組可提供於含水生理緩衝溶液中以非經腸投與。 根據本發明之組合物或套組亦能夠以單位劑型投與，其中表述「單位劑量」意謂能夠向患者投與，且可易於處理及包裝，保持為包含活性化合物自身之物理及化學穩定單位劑量，或醫藥學上可接受之組合物之單一劑量，如下文所述。本文提供之化合物可藉由與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑摻合而調配為醫藥組合物。此類單位劑量組合物可經製備以藉由經口投與，尤其呈錠劑、簡單膠囊或軟凝膠膠囊形式；或經鼻內投與，尤其呈散劑、滴鼻劑或氣溶膠形式；或經真皮投與，例如以軟膏、乳膏、洗劑、凝膠或噴霧劑局部投與，或經由透皮貼片使用。 組合物或套組可以單位劑型便利地投與且可藉由醫藥領域中熟知的任一方法製備，例如如Remington ： The Science and Practice of Pharmacy , 第20版；Gennaro, A. R.編；Lippincott Williams & Wilkins：Philadelphia, PA, 2000中所述。 較佳調配物包括其中本發明之化合物經調配用於經口或非經腸投與之醫藥組合物。 對於經口投藥而言，錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖衣錠及其類似物可含有任何以下成分中之一或多者，或具有類似性質之化合物：黏合劑，諸如微晶纖維素或黃蓍膠；稀釋劑，諸如澱粉或乳糖；崩解劑，諸如澱粉及纖維素衍生物；潤滑劑，諸如硬脂酸鎂；滑動劑，諸如膠態二氧化矽；甜味劑，諸如蔗糖或糖精；或調味劑，諸如薄荷或水楊酸甲酯。膠囊可呈通常由視情況與塑化劑摻合之明膠摻合物製成之硬膠囊或軟膠囊，以及澱粉膠囊形式。另外，單位劑型可含有修飾劑量單位之物理形式之各種其他物質，例如糖包衣、蟲膠或腸溶劑。其他經口劑型糖漿或酏劑可含有甜味劑、防腐劑、染料、著色劑及調味劑。另外，活性化合物可併入快速溶解型、調節釋放型或持續釋放型製劑及調配物中，且其中此類持續釋放型調配物較佳為雙峰型。較佳錠劑含有呈任何組合之乳糖、玉米澱粉、矽酸鎂、交聯羧甲纖維素鈉、聚維酮、硬脂酸鎂或滑石。 用於非經腸投藥之液體製劑包括無菌水性或非水性溶液、懸浮液及乳液。液體組合物亦可包括黏合劑、緩衝劑、防腐劑、螯合劑、甜味劑、調味劑及著色劑及其類似物。非水性溶劑包括醇類、丙二醇、聚乙二醇、植物油(諸如橄欖油)及有機酯(諸如油酸乙酯)。水性載劑包括醇類與水之混合物、緩衝介質、及生理鹽水。詳言之，生物相容性、可生物降解丙交酯聚合物、丙交酯/乙交酯共聚物、或聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物適用為控制活性化合物釋放的賦形劑。靜脈內媒劑可包括流體及營養補充劑、電解質補充劑(諸如彼等基於林格氏右旋糖者)及其類似物。其他可能適用於此等活性化合物之非經腸遞送系統包括乙烯-乙酸乙烯酯共聚物粒子、滲透泵、可植入灌注系統及脂質體。 替代性投藥模式包括用於吸入之調配物，其包括諸如乾粉、氣溶膠或滴劑之方法。其可為呈滴鼻劑形式投與之含有例如聚氧化乙烯-9-十二烷基醚、甘膽酸鹽及去氧膽酸鹽之水溶液或油性溶液，或呈鼻內施用之凝膠形式。頰內投藥之調配物包括例如口含錠或片劑，且亦可包括調味基質，諸如蔗糖或阿拉伯膠，及其他賦形劑，諸如甘膽酸鹽。適合於經直腸投藥之調配物較佳呈現為單位劑量栓劑，其具有基於固體之載劑，且可包括水楊酸酯。局部施用於皮膚之調配物較佳呈軟膏、乳膏、洗劑、膏劑、凝膠、噴霧劑、氣溶膠或油之形式。可使用之載劑包括凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、醇類或其組合。適合於經皮投藥之調配物可呈獨立分開貼片，且可為溶解及/或分散於聚合物或黏著劑中之親脂性乳液或緩衝水溶液。 圖1至3表示實例1與FOS、AN、CIP的組合針對3株綠膿桿菌(P.aeruginosa )分離株之時間-殺滅動力學。實例 出於說明本發明之目的提供以下實例且決不應解釋為限制本發明之範疇。 第一部分表示化合物(中間產物及最終化合物)之製備，而第二部分描述根據本發明之化合物之抗菌活性的評估。化合物製備及生物活性 ： 本文所使用之縮寫或符號包括： AcCl： 乙醯氯 ACN： 乙腈 ACHN： 1,1'-偶氮二(環己烷甲腈) AcOH： 乙酸 Bn： 苯甲基 Boc： 第三丁氧基羰基 Boc2 O： 第三丁氧基羰基酸酐 Boc-ON： 2-(第三丁氧基羰基-氧亞胺)-2-苯乙腈 bs： 寬單峰 Cbz： 羧基苯甲基 CbzCl： 氯甲酸苯甲酯 CFU： 菌落形成單位 CLSI： 臨床實驗室標準協會 Comins'試劑：N -(5-氯-2-吡啶基)雙(三氟甲烷磺醯亞胺) d： 雙重峰 DBU： 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯 DCM： 二氯甲烷 DCE： 1,2-二氯乙烷 dd： 雙重峰之雙重峰 ddd ： 雙重峰之雙重峰之雙重峰 ddt ： 三重峰之雙重峰之雙重峰 dq： 四重峰之雙重峰 dt ： 三重峰之雙重峰 DIAD： 偶氮二羧酸二-異 丙酯 DIPEA：N,N -二異丙基乙胺 DMF：N,N -二甲基甲醯胺 DMSO： 二甲亞碸 DTA： 偶氮二甲酸二-第三丁酯 EtOAc： 乙酸乙酯 Et2 O： 乙醚 h： 小時i PrOH： 異丙醇 m ： 多重峰 min： 分鐘 MeOH： 甲醇 MeONa： 甲醇鈉 MIC： 最低抑制濃度 MS： 質譜 MsCl： 甲磺醯氯 NBS：N -溴代丁二醯亞胺 NCS：N -氯丁二醯亞胺 NMR： 核磁共振光譜 Nos： 硝基苯磺醯基(nosyl，nitrobenzenesulfonyl) Pd(Ph3 )4 ： 四(三苯膦)鈀(0) Pd(dppf)Cl2 ： [1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) PG： 保護基 PhSH： 硫酚 PMe3 ： 三甲膦 PPh3 ： 三苯膦 Ppm： 百萬分率 q： 四重峰 rt： 室溫 s： 單重峰 t： 三重峰 td： 雙重峰之三重峰 TBDMSCl： 第三丁基二甲基氯矽烷 TBDMSOTf： 三氟甲磺酸第三丁基二甲基矽烷基酯t BuOK： 第三丁醇鉀 TEA： 三乙胺 Tf： 三氟甲烷磺酸酯 TFA： 三氟乙酸 THF： 四氫呋喃 TLC： 薄層層析法 TMSI： 碘基三甲基矽烷 Tr： 三苯甲基(三苯甲基)實例 1 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [ 反 -2-( 銨基甲基 )-4- 噁唑 -5- 基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉之合成 步驟 1 ： 中間產物反 -3-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]-6-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-4- 碘 -3,6- 二氫 -2H - 吡啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 (1b) 之製備 在室溫下向順 -6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-3-羥基-4-碘-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1a，根據WO 2013/150296製備) (12.05 g，25.67 mmol)於甲苯(170 mL)中之溶液中添加三苯膦(8.08 g，30.80 mmol)、N -(烯丙氧基)-2-硝基苯磺醯胺(6.63 g，25.67 mmol)及DIAD (6.06 mL，30.80 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0至85/15)純化粗產物，得到反 -3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1b) (17.0 g，23.95 mmol，93%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.03 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.35 (s, 9H), 3.16-3.75 (m, 3H), 3.93-4.78 (m, 5H), 5.12-5.38 (m, 2H), 5.68-5.89 (m, 1H), 6.73 (d,J = 4.1 Hz, 1H), 7.54-7.66 (m, 1H), 7.69-7.84 (m, 2H), 8.06-8.19 (m, 1H)。步驟 2 ： 中間產物反 -N - 烯丙氧基 -6-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-4- 碘 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -3- 胺 (1c) 之製備 向反 -3-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(1b) (17.0 g，23.95 mmol)於DCM (177 mL)中之溶液中添加ZnBr2 (16.2 g，71.86 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物隔夜，隨後用DCM稀釋且用飽和飽和碳酸氫鈉及鹽水連續洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。用ACN (177 mL)稀釋粗產物。添加K2 CO3 (16.6 g，119.77 mmol)，接著添加硫酚(12.3 mL，119.77 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1 h且在真空中濃縮。添加DCM且藉由過濾移除所得固體。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH 100/0至90/10)純化粗產物，得到反 -N-烯丙氧基-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-1,2,3,6-四氫吡啶-3-胺(1c) (7.99 g，18.83 mmol，78%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 425。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ：d (ppm) 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.82 (bs, 1H), 3.14 (dd,J = 12.6, 5.1 Hz, 1H), 3.21 (dd,J = 12.6, 3.9 Hz, 1H), 3.37-3.45 (m, 2H), 3.53-3.60 (m, 2H), 4.22 (dq,J = 6.0, 1.2 Hz, 2H), 5.18-5.25 (m, 1H), 5.25-5.35 (m, 1H), 5.88-5.35 (m, 2H), 6.53-6.56 (m, 1H)。步驟 3 ： 中間產物反 -6- 烯丙氧基 -2-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-4- 碘 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (1d) 之製備 在0℃下在惰性氛圍下向反 -N-烯丙氧基-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-1,2,3,6-四氫吡啶-3-胺(1c) (7.99 g，18.83 mmol)於無水ACN (980 mL)中之溶液中添加TEA (10.56 mL，75.31 mmol)。經5 h逐滴添加雙光氣(1.14mL，9.41mmol)於無水ACN (20 mL)之溶液。一旦添加結束，使反應混合物達至室溫且攪拌3天。添加H2 O且用EtOAc萃取混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0至80/20)純化粗產物，得到反 -6-烯丙氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1d) (7.25 g，16.10 mmol，85%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 451。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ：d (ppm) 0.06 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 3.19 (dd,J = 11.1, 3.0 Hz, 1H), 3.57 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.80-3.90 (m, 3H), 4.05-4.08 (m, 1H), 4.35-4.53 (m, 2H), 5.28-5.34 (m, 1H), 5.34-5.43 (m, 1H), 5.97-6.12 (m, 1H), 6.37-6.41 (m, 1H)。步驟 4 ： 中間產物反 -6- 烯丙氧基 -2-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-4- 噁唑 -5- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (1e) 之製備 在密封燒瓶中，在氬氣下使反 -6-烯丙氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1d) (5.20 g，11.55 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,2,3-二氧雜硼戊環-2-基)噁唑(2.70 g，13.86 mmol)及Cs2 CO3 (7.52 g，23.09 mmol)於無水THF (100 mL)中之混合物脫氣5 min且添加Pd(PPh3 )4 (400 mg，0.35 mmol)。混合物在60℃下加熱隔夜。添加H2 O且用EtOAc萃取混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0至70/30)純化粗產物，得到反 -6-烯丙氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1e) (3.64 g，9.30 mmol，80%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 392。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ：d (ppm) 0.07 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 3.37 (dd,J = 11.0, 3.0 Hz, 1H), 3.54 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.87-4.06 (m, 3H), 4.11-4.14 (m, 1H), 4.33-4.50 (m, 2H), 5.27-5.40 (m, 2H), 5.92-6.08 (m, 1H), 6.15 (d,J = 3.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.83 (s, 1H)。步驟 5 ： 中間產物反 -6- 烯丙氧基 -2-( 羥甲基 )-4- 噁唑 -5- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (1f) 在0℃下向反 -6-烯丙氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1e) (3.64 g，9.30 mmol)於THF(45 mL)中之溶液中添加氟化四丁銨(於THF中之1 M) (13.9 mL，13.94 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 h且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(EtOAc 100%)純化粗產物，得到反 -6-烯丙氧基-2-(羥甲基)-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1f) (1.53 g，5.52 mmol，57%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 278。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ：d (ppm) 3.32 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.40 (dd,J = 11.2, 2.9 Hz, 1H), 3.69-3.87 (m, 2H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.36-4.50 (m, 2H), 5.28-5.39 (m, 3H), 5.94-6.06 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 7.83 (s, 1H)。步驟 6 ： 中間產物 N -[[ 反 -6- 烯丙氧基 -4- 噁唑 -5- 基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (1g) 將反 -6-烯丙氧基-2-(羥甲基)-4-噁唑-5-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(1f) (1.53 g，5.52 mmol)於吡啶(17 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加甲磺醯氯(0.67 mL，8.61 mmol)且在相同溫度下攪拌反應混合物2 h。在真空中濃縮之後，將粗產物溶解於DCM中且用1 N HCl之溶液及鹽水連續洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。粗產物溶解於DMF (29 mL)中且添加NaN3 (1.79 g，27.59 mmol)。在65℃下加熱反應混合物隔夜且在真空中濃縮。將H2 O添加到粗產物，用EtOAc對其進行萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物溶解於THF與甲苯(16.7 mL/16.7 mL)之混合物中且在0℃下添加三甲基膦(於THF中之1 M) (8.28 mL，8.28 mmol)。在室溫下攪拌1 h之後，將混合物冷卻至0℃且逐滴添加Boc-ON (2.04 g，8.28 mmol)於THF (11 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1 h且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 95/5至0/100)純化粗產物，得到N -[[反 -6-烯丙氧基-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(1g) (440 mg，1.17 mmol，21%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ：d (ppm) 1.45 (s, 9H), 3.11-3.30 (m, 1H), 3.37 (dd,J = 11.3, 2.9 Hz, 1H), 3.53-3.67 (m, 1H), 3.98-4.07 (m, 1H), 4.15 (d,J = 2.9 Hz, 1H), 4.33-4.50 (m, 2H), 4.99-5.12 (m, 1H), 5.28-5.41 (m, 2H), 5.92-6.07 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 7.83 (s, 1H)。 MSm/z ([M+H]+ ) 377。步驟 7 ： 中間產物 [ 反 -2-[( 第三 丁氧羰基胺基 ) 甲基 ]-4- 噁唑 -5- 基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸三苯基 -[(E) - 丙 -1- 烯基 ] 鏻 (1h) 之製備 向N -[[反 -6-烯丙氧基-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(1g) (440 mg，1.17 mmol)及冰乙酸(134 µL，2.34 mmol)於無水DCM (13 mL)中之溶液中一次性添加Pd(PPh3 )4 (675 mg，0.58 mmol)。在攪拌2 h之後，添加三氧化硫吡啶錯合物(753 mg，4.73 mmol)於無水吡啶(15 mL)中之溶液且將所得混合物攪拌隔夜。在真空中濃縮反應混合物，用DCM稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮97/3至20/80)純化粗產物，得到[反 -2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸三苯基-[(E) -丙-1-烯基]鏻(1h) (560 mg，0.78 mmol，67%)。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 ) ：d (ppm) 1.45 (s, 9H), 2.23-2.28 (m, 3H), 3.07-3.31 (m, 2H), 3.46-3.67 (m, 2H), 3.91-4.01 (m, 1H), 4.77 (bs, 1H), 5.10-5.27 (m, 1H), 5.85 (bs, 1H), 6.52-6.70 (m, 1H), 7.11-7.24 (m, 1H), 7.60-7.82 (m, 1H)。步驟 8 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [ 反 -2-( 銨基甲基 )-4- 噁唑 -5- 基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉之製備 ( 實例 1) 將[反 -2-[(第三丁氧基羰基胺基)甲基]-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸三苯基-[(E) -丙-1-烯基]鏻(1h) (560 mg，0.78 mmol)溶解於H2 O/THF 7/3混合物(1 mL)中之溶液塗覆於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2 N NaOH水溶液儲存且用H2 O洗滌直至中性pH)。含有所需化合物之溶離份經組合且在真空中濃縮。產物溶解於ACN中且濾出剩餘的沈澱。在真空中濃縮濾液。粗產物溶解於DCM (28 mL)中，冷卻至0℃且逐滴添加三氟乙酸(18.5 mL)。在相同溫度下攪拌1 h之後，在真空中濃縮反應混合物，溶解於最少H2 O中，冷凍且凍乾，獲得2,2,2-三氟乙酸[反-2-(銨基甲基)-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例1) (350 mg，0.77 mmol，99%)。1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6 ) ：d (ppm) 3.10-3.26 (m, 1H), 3.29 (dd,J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.46 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 4.02-4.11 (m, 1H), 4.59 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 6.00 (d,J = 3.3 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 8.09 (bs, 3H), 8.42 (s, 1H)。實例 2 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [(2S,5S)-4-(2- 銨乙氧基亞胺基 )-2- 胺甲醯基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -6- 基 ] 硫酸鈉之合成 步驟 1 ： 中間產物 (1R ,4S ,6S )-7- 氧雜 -3- 氮雜 - 雙環 [4.1.0] 庚烷 -3,4- 二甲酸 4- 第三丁酯 3- 甲酯 (2a) 之製備 向惰性氛圍下之(2S ,4S ,5S )-4-羥基-5-碘-哌啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(根據J.Org.Chem. , 2008,73 , 8661-8664中所述之程序製備) (8.82 g，22.90 mmol)於無水DCM (100 mL)中之溶液中添加MeOH為0.5 M之MeONa溶液(45.81 mL，22.90 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物20 h，隨後用1 N NaOH洗滌溶液。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中蒸發。將粗殘餘物溶解於EtOAc/環己烷(50/50)之混合物中且在矽膠餅上過濾以獲得呈黃色油狀之(1R ,4S ,6S )-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3,4-二甲酸4-第三丁酯3-甲酯(2a) (5.33 g，20.71 mmol，90%)。 MSm/z ([M+Na]+ ) 280。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.42 及 1.47 (2s, 9H), 2.18-2.26 (m, 1H), 2.85 (ddt,J = 13.4/11.0/2.4 Hz, 1H), 3.31-3.17 (m, 2H), 3.68-3.81 (m, 4H), 3.88-3.94 (m, 1H), 4.53 及 4.73 (2dd,J = 6.3/2.0 Hz, 1H)。步驟 2 ： 中間產物 (2S ,4S ,5S )-5- 烯丙氧基胺基 -4- 羥基 - 哌啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁酯 2- 甲酯 (2b) 之製備 向惰性氛圍下之(1R ,4S ,6S )-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3,4-二甲酸4-第三丁酯3-甲酯(2a) (3.88 g，15.09 mmol)於無水MeOH (30 mL)中之溶液中添加O -烯丙基羥胺(5.51 g，75.45 mmol)。反應器經密封且在80℃下攪拌反應物3天。蒸發MeOH且藉由矽膠急驟層析法(庚烷/EtOAc 80/20至0/100)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2S ,4S ,5S )-5-烯丙氧基胺基-4-羥基-哌啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(2b) (3.12 g，9.44 mmol，62%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 331。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.45 (s, 9H), 1.94-1.98 (m, 1H), 2.21-2.28 (m, 2H), 3.10 (bs, 1H), 3.47 (d,J = 14.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.90 (dd,J = 14.2/2.6 Hz, 1H), 3.98-4.02 (m, 1H), 4.18 (dq,J = 5.9/1.3 Hz, 2H), 4.72 (bs, 1H), 5.12-5.35 (m, 2H), 5.53 (s, 1H), 5.91 (ddt,J = 17.3/10.3/5.9 Hz, 1H)。步驟 3 ： 中間產物 (2S ,4S ,5S )-5- 烯丙氧基胺基 -4-( 第三丁基 - 二甲基 - 矽烷基氧基 )- 哌啶 -1,2- 二甲酸 1- 第三丁酯 2- 甲酯 (2c) 之製備 在惰性氛圍下在0℃下向(2S ,4S ,5S )-5-烯丙氧基胺基-4-羥基-哌啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(2b) (3.95 g，11.97 mmol)於無水DCM (50 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(1.67 mL，14.36 mmol)，接著添加TBDMSOTf (2.88 mL，12.58 mmol)。在20℃下攪拌混合物3 h且隨後用DCM萃取溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。產物藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 90/10)純化，得到呈無色油狀之(2S ,4S ,5S )-5-烯丙氧基胺基-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-哌啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(2c) (4.55 g，10.23 mmol，85%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 445。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.04 (2s, 6H), 0.86 (s, 9H), 1.46 (bs, 9H), 2.00-2.24 (m, 2H), 2.90-3.20 (m, 1H), 3.36-3.55 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.83-4.05 (m, 2H), 4.09-4.26 (m, 2H), 4.54-4.73 (2bs, 1H), 5.04-5.42 (m, 2H), 5.50 (bs, 1H), 5.91 (ddt,J = 17.3/10.4/5.9 Hz, 1H)。步驟 4 ： 中間產物 (2S ,4S ,5S )-5-( 烯丙氧基胺基 )-4-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 - 哌啶 -2- 甲酸甲酯 (2d) 之製備 在惰性氛圍下在室溫下向(2S ,4S ,5S )-5-烯丙氧基胺基-4-(第三丁基-二甲基-矽烷基氧基)-哌啶-1,2-二甲酸1-第三丁酯2-甲酯(2c) (0.368 g，0.83 mmol)於無水DCM (16 mL)中之溶液中緩慢添加TMSI (177 µL，1.24 mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌30 min。隨後在0℃下藉由MeOH(1 mL)淬滅混合物。在真空下蒸發混合物且藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH 97/3)純化所得殘餘物，得到呈黃色固體狀之(2S ,4S ,5S )-5-(烯丙氧基胺基)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-哌啶-2-甲酸甲酯(2d) (0.325 g，0.829 mmol，定量產率)。 MSm/z ([M+H]+ ) 345。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.09 (2s, 6H) , 0.88 (s, 9H), 2.15 (dt,J = 15.0/8.1 Hz, 1H), 2.46 (dt,J = 14.2/4.3 Hz, 1H), 3.20-3.32 (m, 2H), 3.79 (dd,J = 12.3, 3.0 Hz, 1H), 3.84 (s, 4H), 3.95-4.03 (m, 1H), 4.10-4.26 (m, 3H), 5.18-5.36 (m, 2H), 5.91 (ddt,J = 16.6/10.4/ 6.0 Hz, 1H)。步驟 5 ： 中間產物 (2S,4S,5S)-6- 烯丙氧基 -4-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 甲酸甲酯 (2e) 之製備 在0℃下向(2S ,4S ,5S )-5-(烯丙氧基胺基)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-哌啶-2-甲酸酯(2d) (0.325 g，0.829 mmol)及4-甲吡啶(322 µL，3.31 mmol)於無水DCM(16 mL)中之溶液中添加呈DCM(4 mL，流速=0.25 mL/min)中之溶液形式的雙光氣(55 µL，0.45 mmol)。一旦添加完成，在室溫下攪拌攪拌反應隔夜。用飽和碳酸氫鈉水溶液，隨後用水洗滌混合物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 90/10)純化粗殘餘物，得到中間產物(2S,4S,5S)-6-烯丙氧基-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯(2e) (0.176 g，0.47 mmol，57%，經2個步驟)。 MSm/z ([M+H]+ ) 371。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.05 (2s, 6H), 0.86 (s, 9H), 2.21 (d,J = 15.8 Hz, 1H), 2.37 (ddd,J = 15.7/8.7/4.5 Hz, 1H), 2.99-3.08 (m, 1H), 3.52 (t,J = 3.7 Hz, 1H), 3.70 (d,J = 12.1 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.05 (d,J = 8.5 Hz, 1H), 4.23-4.27 (m, 1H), 4.38-4.54 (m, 2H), 5.27-5.43 (m, 2H), 6.02 (ddt,J = 16.9/10.3/6.4 Hz, 1H)。步驟 6 ： 中間產物 (2S ,4S ,5S )-6- 烯丙氧基 -4- 羥基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 甲酸甲酯 (2f) 之製備 在惰性氛圍下向(2S,4S,5S)-6-烯丙氧基-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯(2e) (0.722 g，1.95 mmol)於無水ACN(20 mL)中之溶液中逐滴添加TEA.3HF(320 µL，1.95 mmol)。在60℃下攪拌反應混合物18 h。混合物用EtOAc稀釋，用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 50/50至0/100)純化粗產物，得到呈白色固體狀之(2S ,4S ,5S )-6-烯丙氧基-4-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯(2f) (0.361 g，1.40 mmol，72%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 257。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 2.13 (dd,J = 16.3/2.0 Hz, 1H), 2.33 (ddd,J = 16.2/8.0/5.1 Hz, 1H), 2.95-3.04 (m, 1H), 3.36-3.45 (m, 2H), 3.67-3.76 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 4.08 (d,J = 7.9 Hz, 1H), 4.29 (q,J = 4.7 Hz, 1H), 4.31-4.51 (m, 2H), 5.23-5.39 (m, 2H), 5.98 (ddt,J = 16.9/10.3/6.4 Hz, 1H)。步驟 7 ： 中間產物 (2S ,5S )-6- 烯丙氧基 -4,7- 二側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 甲酸甲酯 (2g) 之製備 在惰性氛圍下在0℃下向(2S ,4S ,5S )-6-烯丙氧基-4-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯(2f) (0.361 g，1.41 mmol)於無水DCM(30 mL)中之溶液中添加試劑Dess-Martin高碘烷(0.847 g，1.41 mmol)。在室溫下攪拌反應物18 h，隨後用飽和碳酸氫鈉水溶液、15%硫代硫酸鈉溶液、水洗滌混合物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 80/20至0/100)純化殘餘物，獲得呈無色油狀之中間產物(2S ,5S )-6-烯丙氧基-4,7-二側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯(2g) (0.333 g，1.31 mmol，92%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 255。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 2.91-3.05 (m, 2H), 3.31 (d,J = 12.9 Hz, 1H), 3.56-3.66 (m, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.99 (d,J = 3.8 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 2H), 4.53 (ddd,J = 6.3/4.8/1.5 Hz, 1H), 5.28-5.41 (m, 2H), 5.89-6.04 (m, 1H)。步驟 8 ： 中間產物 (2S ,5S )-6- 烯丙氧基 -4-[2-( 第三第三丁氧羰基胺基 ) 乙氧基亞胺基 ]-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 甲酸甲酯 (2h) 之製備 在惰性氛圍下向(2S ,5S )-6-烯丙氧基-4,7-二側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯(2g) (0.862 g，3.39 mmol)於無水MeOH(30 mL)中之溶液中連續添加吡啶(592 µL，7.15 mmol)及N -(2-胺氧基乙基)胺基甲酸第三丁酯(0.568 g，3.22 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物27 h。反應混合物在真空下濃縮且殘餘物藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc：80/20至0/100)純化，獲得中間產物呈無色油狀之(2S , 5S )-6-烯丙氧基-4-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙氧基亞胺基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸甲酯(2h) (0.370 g，0.897 mmol，Z/E 比50/50，26%)。 MSm/z ([M+H-Boc]+ )/([M+H]+ ) 313/413。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.44 (2s, 9H), 2.73-3.03 (m, 1H), 3.16 (t,J = 12.7 Hz, 1H), 3.29-3.56 (m, 3H), 3.80 (d,J = 0.7 Hz, 3H), 4.05-4.19 (m, 3.5H), 4.31-4.54 (m, 3H), 4.83 (d,J = 28.1 Hz, 1H), 5.08 (d,J = 3.6 Hz, 0.5H), 5.27-5.45 (m, 2H), 5.91-6.11 (m, 1H)。步驟 9 ： 中間產物 (2S , 5S )-6- 烯丙氧基 -4-[2-( 第三丁氧羰基胺基 ) 乙氧基亞胺基 ]-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛烷 -2- 甲酸 (2i) 之製備 在-10℃下向中間產物(甲基(2S , 5S )-6-烯丙氧基-4-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙氧基亞胺基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸酯(2h) (0.590 g，1.43 mmol)於丙酮與水之混合物(1.44 mL/0.45 mL)中之溶液中緩慢添加LiOH 1N (1.43 mL，1.43 mmol)。在-10℃下將反應物攪拌5 min且混合物用HCl 1 N中和至pH=7。用DCM洗滌溶液。在藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙-2-醇：80/20至0/100)純化之後，水層經冷凍及凍乾以提供393 mg (2S, 5S)-6-烯丙氧基-4-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙氧基亞胺基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(2i)與(2S , 5S )-5-[烯丙氧基(甲氧羰基)胺基]-4-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙氧基亞胺基]哌啶-2-甲酸之混合物。混合物未經進一步純化即使用。 MSm/z ([M+H-Boc]+ )/([M+H]+ ) 299/399。步驟 10 ： 中間產物 N -[2-[(2S ,5S )-6- 烯丙氧基 -2- 胺甲醯基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -4- 亞基 ] 胺基 ] 氧基乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (2j) 之製備 在惰性氛圍下在0℃下向化合物(2S , 5S )-6-烯丙氧基-4-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙氧基亞胺基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛烷-2-甲酸(2i) (0.300 g, 0.753 mmol)於無水DCM(7 mL)中之溶液中添加TEA(85 µL，0.918 mmol)，接著添加三甲基乙醯氯(97 µL，0.790 mmol)。在0℃下攪拌混合物30 min，隨後在-20℃下冷卻。添加30%氨水溶液(127 µL，3.03 mmol)且在-20℃下攪拌反應物1 h。蒸發DCM且殘餘物藉由矽膠急驟層析(DCM/丙-2-醇：100/0至0/100)純化，獲得呈Z/E 50/50混合物形式之N -[2-[[(2S ,5S )-6-烯丙氧基-2-胺甲醯基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-4-亞基]胺基]氧基乙基]胺基甲酸酯(2j) (0.202 g，0.505 mmol，35%歷經2個步驟)。 MSm/z ([M+H-Boc]+ )/([M+H]+ ) 298/398。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.41 (2s, 9H), 2.60-2.80 (m, 0.5H), 2.93 (t,J = 12.0 Hz, 0.5H), 3.17-3.51 (m, 3H), 3.71 (d,J = 19.0 Hz, 0.5H), 4.05 - 4.22 (m, 3H), 4.39 - 4.53 (m, 1.5H), 4.74 - 5.01 (m, 1H), 5.08 (d,J = 3.6 Hz, 0.5H), 5.27 - 5.44 (m, 2H), 5.64 (bs, 3H), 5.86-6.08 (m, 1.5H), 6.70 (d,J = 20.8 Hz, 1H)步驟 11 ： [(2S ,5S )-4-[2-( 第三丁氧羰基胺基 ) 乙氧基亞胺基 ]-2- 胺甲醯基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -6- 基 ] 硫酸鈉 (2k) 之製備 向(N -[2-[[(2S ,5S )-6-烯丙氧基-2-胺甲醯基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-4-亞基]胺基]氧基乙基]胺基甲酸酯(2j) (0.237 g，0.596 mmol)及冰AcOH (0.134 mL，1.71 mmol)於無水DMF(9 mL)中之溶液中添加Pd(PPh3 )4 (0.687 g，0.594 mmol)。在室溫下攪拌48 h之後，將無水吡啶(5.94 mL)及三氧化硫吡啶錯合物(0.473 g，2.97 mmol)添加至混合物且所得溶液經避光且在室溫下攪拌16 h，隨後在40℃下攪拌26 h，直至硫酸酯化完成。在氮氣流下濃縮反應混合物，用DCM稀釋且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮/丙-2-醇：梯度100/0/0至0/100/0至0/0/100)純化，得到135 mg [(2S , 5S )-4-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙氧基亞胺基]-2-胺甲醯基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸三苯基-(丙烯基)-鏻。將此油溶解於最小體積之水中且塗覆於Dowex鈉型管柱(Dowex®50WX8氫型，用2 N NaOH水溶液儲存且用水洗滌直至中性pH)上。含有所需化合物之溶離份經組合、冷凍及凍乾，得到呈白色固體狀之[(2S ,5S )-4-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙氧基亞胺基]-2-胺甲醯基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸鈉(2k) (75 mg，0.163 mmol，Z/E 比：40/60，27%)。 MSm/z ([M-H]- ) 436。1 H NMR (400 MHz, D2 O)：d (ppm) ：1.42 (s, 9H), 2.81-2.97 (m, 1H), 3.08 (dd,J = 17.3, 5.0 Hz, 0.5H), 3.27 (d,J = 12.6 Hz, 1H), 3.30-3.47 (m, 2.5H), 3.69 (ddd,J = 37.9/12.7/3.6 Hz, 1H), 4.07-4.20 (m, 2H), 4.29-4.36 (m, 1H), 4.57 (d,J = 3.4 Hz, 0.6H), 5.42 (d,J = 3.3 Hz, 0.4H)步驟 12 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [(2S ,5S )-4-(2- 銨乙氧基亞胺基 )-2- 胺甲醯基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -6- 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 2) 之製備 在0℃下向TFA (2mL，26.13 mmol)於無水DCM (2mL)之溶液中添加[(2S , 5S )-4-[2-(第三丁氧羰基胺基)乙氧基亞胺基]-2-胺甲醯基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸鈉(2k) (75 mg，0.163 mmol)於無水DCM (1mL)中之懸浮液中。在0℃下將混合物攪拌20 min且濃縮。將殘餘油狀物稀釋於水(3 mL)中，冷凍及凍乾，得到呈黃色固體狀之2,2,2-三氟乙酸[(2S ,5S )-4-(2-銨-乙氧基亞胺基)-2-胺甲醯基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸鈉(實例2) (56.3 mg，0.118 mmol，Z/E 比：40/60, 72%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 338。 MSm/z ([M-H]- ) 336。1 H NMR (300 MHz, D2 O)：d (ppm) 2.80-3.01 (m, 1H), 3.03-3.56 (m, 4H), 3.59-3.91 (m, 1H), 4.23-4.45 (m, 3H), 4.59 (d,J = 3.4 Hz, 0.6H), 5.45 (d,J = 3.2 Hz, 0.4H)實例 3 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [5-(2- 銨乙基 )-4,9- 二側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6)- 烯 -10- 基 ] 硫酸鈉之合成 步驟 1 ： 中間產物 4- 溴 -3,5- 二側氧基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (3a) 之製備 在惰性氛圍下在0℃下向3,5-二側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(3 g，14.07 mmol)於無水DCM(60 mL)中之溶液中連續添加NBS(2.5 g，14.07 mmol)及ACHN(0.223 g，0.91 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物2 h。用水，隨後用NaCl水溶液洗滌溶液。經Na2 SO4 乾燥有機層且在真空中蒸發，得到呈灰白色固體之4-溴-3,5-二側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(3a) (4.11 g，14.07 mmol，定量產率)。 MSm/z ([M+H-第三丁基]+ ) 236/238。 MSm/z ([M-H]- ) 290/292。 1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.48 (s, 9H), 4.35 (bs, 4H)。步驟 2 ： 中間產物 2- 胺基 -7- 側氧基 -6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (3b) 之製備 在惰性氛圍下向4-溴-3,5-二側氧基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(3a) (0.500 g，1.71 mmol)於無水MeOH(8 mL)中之溶液中添加硫脲(0.226 g，3.42 mmol)。在室溫下攪拌30 min之後，添加TEA (0.477 mL，3.42 mmol)且將混合物回流5 h。蒸發MeOH且用EtOAc溶解殘餘物。用水、10% Na2 CO3 水溶液及鹽水溶液洗滌溶液。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。用環己烷濕磨固體且過濾，得到呈灰白色固體狀之2-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3b) (0.350 g，1.30 mmol，76%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 270。 MSm/z ([M-H]- ) 268。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.48 (s, 9H), 4.23 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.77 (bs, 2H)。步驟 3 ： 中間產物 2- 氯 -7- 側氧基 -4,6- 二氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (3c) 之製備 在惰性氛圍下在-20℃下向2-胺基-7-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3b) (0.473 g，1.76 mmol)於無水ACN(33 mL)中之溶液中添加亞硝酸異戊酯(0.710 mL，5.27 mmol)。在-20℃下10 min之後，添加氯化銅(II) (0.473 g，3.52 mmol)。在-20℃攪拌混合物1 h，隨後在室溫下攪拌4 h。用DCM萃取溶液，用10% Na2 CO3 水溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(DCM/EtOAc 98/2)純化產物，得到呈灰白色固體之2-氯-7-側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3c) (0.458 g，1.59 mmol，90%)。 MSm/z ([M+H-丁基]+ ) 233/235。 MSm/z ([M-H]- ) 287/289。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.48 (s, 9H), 4.31 (s, 2H), 4.83 (s, 2H)。步驟 4 ： 中間產物 2- 甲氧基 -7- 側氧基 -6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (3d) 之製備 在惰性氛圍下在-78℃下向2-氯-7-側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3c) (3.75 g，12.98 mmol)於無水MeOH(97 mL)中之溶液中逐滴添加於MeOH中之0.5 M MeONa溶液(28.6 mL，14.30 mmol)。在-78℃下攪拌反應混合物15 min，隨後在室溫下攪拌30 min。在真空下移除MeOH且用DCM稀釋所得殘餘物且在矽膠與矽藻土® 之混合物上過濾。用DCM/EtOAc 8/2溶離產物，在真空中濃縮且藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 90/10至80/20)純化，得到呈黃色固體狀之2-甲氧基-7-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3d) (2.23 g，7.84 mmol，60%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 285。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.49 (s, 9H), 4.17 (s, 3H), 4.26 (s, 2H), 4.70 (s, 2H)。步驟 5 ： 中間產物 2,7- 二側氧基 -4,6- 二氫 -3H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (3e) 之製備 向2-甲氧基-7-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3d) (7.19 g，25.31 mmol)於無水二噁烷(193 mL)中之溶液中逐滴添加HCl 12 N(2.50 mL)。在70℃下攪拌反應混合物4 h，隨後在真空下濃縮。用EtOAc稀釋殘餘物且用水洗滌。經Na2 SO4 乾燥有機層，過濾且在真空中濃縮，得到呈橙色固體狀之2,7-二側氧基-4,6-二氫-3H-噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3e) (3.43 g，12.70 mmol，50%)。 MSm/z ([M-tBu+H]+ ) 215。 MSm/z ([M-H]- ) 269。步驟 6 ： 中間產物 3-(2- 羥乙基 )-2,7- 二側氧基 -4,6- 二氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (3f) 之製備 在惰性氛圍下向2,7-二側氧基-4,6-二氫-3H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3e) (11 g，40.70 mmol)於無水ACN(90 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (7.3 g，52.90 mmol)及碘乙醇(12.7 mL，162 mmol)且將混合物在70℃下攪拌7 h且在真空中濃縮。殘餘物用EtOAc及水稀釋。水層用1 N HCl水溶液酸化(pH 2)且用EtOAc萃取兩次。有機層經合併，用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之3-(2-羥乙基)-2,7-二側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3f) (18 g)。粗產物未經進一步純化即用於下一步驟中。 MSm/z ([M+H]+ ) 315。 MSm/z ([M-H]- ) 313。1 H NMR (400 MHz, DMSO)：d (ppm) 1.42 (s, 9H), 3.60 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 3.81 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.77 (bs, 2H)。步驟 7 ： 中間產物 3-[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基乙基 ]-2,7- 二側氧基 -4,6- 二氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (3b) 之製備 在惰性氛圍下向粗化合物3-(2-羥乙基)-2,7-二側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3f) (2.70 g，8.64 mmol)於無水DMF中之溶液中添加TBDMSCl (1.43 g，9.50 mmol)及咪唑(1.17 g，17.18 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後添加冰及EtOAc。有機層經分離，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到呈棕色油狀之3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2,7-二側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3g) (2.46 g，5.74 mmol，66%歷經2個步驟)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 MSm/z ([M+H]+ ) 429。 MSm/z ([M-H]- ) 427。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.00 (s, 6H), 0.83 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 3.87 (s, 4H), 4.23 (s, 2H), 4.68 (bs, 2H)。步驟 8 ： 中間產物第三丁基 3-[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基乙基 ]-7- 羥基 -2- 側氧基 -6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (3h) 之製備 在0℃下在惰性氛圍下向3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2,7-二側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3g) (15.09 g，35.20 mmol)於無水MeOH (525 mL)中之溶液中逐份添加硼氫化鈉(2 g，52.94 mmol)。攪拌反應混合物1 h，且隨後在真空下濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH 100/0至98/2)純化，得到呈黃色油狀之3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-7-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3h) (6.76 g，15.6 mmol，44%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 431。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.00 (bs, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.50 (s, 9H), 3.48 (dd,J = 3.4/13.7 Hz, 1H), 3.66-3.84 (m, 4H), 4.00-4.10 (m, 2H), 4.50-4.73 (m, 2H)。步驟 9 ： 中間產物 7-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]-3-[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基乙基 ]-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (3i) 之製備 在惰性氛圍下向3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-7-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3h) (6.70 g，15.56 mmol)於無水甲苯(170 mL)中之溶液中添加N -烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺(4.82 g，18.67 mmol)及PPh3 (4.08 g，18.67 mmol)。逐份添加DTA (4.30 g，18.6 mmol)且在室溫下攪拌混合物。在反應1 h之後，添加氯化鎂(3.60 g，37.30 mmol)且在60℃下攪拌反應混合物2 h，隨後在室溫下隔夜。過濾溶液且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(甲苯/丙酮100/0至90/10)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物(3i) (5.54 g，8.20 mmol，53%)。步驟 10 ： 中間產物 7-( 烯丙氧基胺基 )-3-[2-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基乙基 ]-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (3j) 之製備 在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3i) (5.2 g，7.76 mmol)於無水ACN (49 mL)中之溶液中連續添加PhSH (3.97 mL，38.76 mmol)及K2 CO3 (8.04 g，58.09 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物16 h。在真空下濃縮反應混合物，用DCM稀釋且過濾以消除鹽。殘餘物藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 80/20至60/40)純化，得到7-(烯丙氧基胺基)-3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3j) (2.53 g，5.21 mmol，67%)。步驟 11 ： 中間產物 10- 烯丙氧基 -5-(2- 羥基 - 乙基 )-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6)- 烯 -4,9- 二酮 (3k) 向7-(烯丙氧基胺基)-3-[2-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基乙基]-2-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3j) (4.29 g，8.83 mmol)於DCM(88.3 mL)中之溶液中添加TEA(2.46 mL，17.7 mmol)及雙光氣(1.58 mL，11.48 mmol)。在5 min之後，用鹽水洗滌所得溶液。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。在1 h期間使用二噁烷中之4M HCl溶液(88.3 mL)攪拌所獲得之黃色油狀物。混合物在真空中濃縮且向DCM (88.4 mL)中之粗產物中逐滴添加TEA (2.25 mL，17.67 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30 min，隨後用DCM稀釋且用水洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH 100/0至90/10)純化粗產物，獲得10-烯丙氧基-5-(2-羥基-乙基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-4,9-二酮(3k) (1.72 g，5.78 mmol，66%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 298。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.27 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.52-3.78 (m, 7H), 4.18 (s, 1H), 4.33-4.47 (m, 2H), 5.28-5.38 (m, 2H), 5.90-6.04 (m, 1H)。步驟 12 ： 中間產物 10- 烯丙氧基 -5-(2- 甲基磺醯氧基乙基 )-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6)- 烯 -4,9- 二酮 (3l) 之製備 在0℃下向10-烯丙氧基-5-(2-羥基-乙基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-4,9-二酮(3k) (316 mg，1.06 mmol)於無水吡啶(5.3 mL)中之溶液中添加MsCl(132 µL，1.70 mmol)。在0℃下攪拌混合物2 h，隨後在真空中濃縮。殘餘物用DCM稀釋且用2 N HCl溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮，得到10-烯丙氧基-5-(2-甲基磺醯氧基乙基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-4,9-二酮(3l)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。 MSm/z ([M+H]+ ) 376。步驟 13 ： 中間產物 10- 烯丙氧基 -5-(2-( 第三丁氧羰基胺基 ) 乙基 )-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6)- 烯 -4,9- 二酮 (3m) 之製備 在密封燒瓶中，向10-烯丙氧基-5-(2-甲基磺醯氧基乙基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-4,9-二酮(3l) (1.06 mmol)於無水DMF(5.30 mL)中之溶液中添加NaN3 (345 mg，5.31 mmol)。反應混合物在65℃下攪拌18 h，隨後在真空中濃縮。殘餘物溶解於EtOAc中且用NaCl水溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。將黃色油狀物溶解於無水THF (3.2 mL)及甲苯(3.2 mL)中且添加PMe3 1M於THF (1.6 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物1 h，隨後冷卻至0℃且緩慢添加Boc-ON (392 mg，1.6 mmol)於無水THF (2.2 mL)中之溶液。在室溫下1 h之後，反應混合物在真空中濃縮且藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0至0/100)純化，獲得呈灰白色油狀之10-烯丙氧基-5-(2-(第三丁氧羰基胺基)乙基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-4,9-二酮(3m) (190 mg，0.50 mmol，45%，歷經2個步驟)。 MSm/z ([M+H]+ ) 397。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.41-1.42 (m, 9H), 3.27-3.36 (m, 2H), 3.47-3.55 (m, 1H), 3.65 (dd,J = 2.8/10.9 Hz, 1H), 3.72-3.81 (m, 1H), 4.15 (dd,J = 1.9/4.8 Hz, 2H), 4.34-4.48 (m, 2H), 4.37-4.90 (m, 1H), 5.28-5.38 (m, 2H), 5.91-6.05 (m, 1H), 7-13-7.24 (m, 1H)。步驟 14 ： [5-(2-( 第三丁氧羰基胺基 ) 乙基 )-4,9- 二側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6)- 烯 -10- 基 ] 硫酸鈉 (3n) 之製備 向10-烯丙氧基-5-(2-(第三丁氧羰基胺基)乙基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-4,9-二酮(3m) (190 mg，0.48 mmol)及冰AcOH (26 µL，0.85 mmol)於無水DCM (1.7 mL)中之溶液中一次性添加Pd(Ph3 )4 (133 mg，0.124 mmol)。在室溫下攪拌30 min之後，將無水吡啶(1.37 mL)及三氧化硫吡啶錯合物(182 mg，0.65 mmol)添加至混合物且所得溶液經避光且在室溫下攪拌隔夜，直至硫酸酯化完成。在真空中濃縮反應混合物，用DCM稀釋且過濾。濃縮濾液且在矽膠(DCM/丙酮 100/0至60/40)上純化，得到油狀物。將此油狀物溶解於最小體積之水及ACN中且塗覆於Dowex鈉型管柱(Dowex®50WX8氫型，用2 N NaOH水溶液儲存且經用水洗滌直至中性pH)上。含有所需化合物之溶離份經組合、冷凍及凍乾，獲得呈白色固體狀之[5-(2-(第三丁氧羰基胺基)乙基)-4,9-二側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-10-基]硫酸鈉 (3n) (62.4 mg，0.14 mmol，29%)。 MSm/z ([M-H]- ) 435。 1H NMR (400 MHz, D2 O)：d (ppm) 1.36-1.38 (s, 9H), 3.24-3.40 (m, 2H), 3.44-3.53 (m, 1H), 3.62-3.67 (m, 2H), 3.82 (dd,J = 2.99/11.6 Hz, 1H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.76 (m, 在D2 O峰中, 1H)。步驟 15 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [5-(2- 銨乙基 )-4,9- 二側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6)- 烯 -10- 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 3) 之製備 在0℃下，製備TFA(155 µL)於DCM(105 µL)中之溶液且在0℃下添加至[5-(2-(第三丁氧羰基胺基)乙基)-4,9-二側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-10-基]硫酸鈉(3n) (5.7 mg，0.013 mmol)於DCM(155 µL)中之溶液中。在此溫度下攪拌反應混合物30 min，隨後在氮氣通量下濃縮。固體溶解於水(1 mL)中，過濾，冷凍且凍乾，獲得呈白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸[5-(2-銨乙基)-4,9-二側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-10-基]硫酸鈉(實例3) (3.2 mg，0.007 mmol，54%)。 MSm/z ([M-H]- ) 335。 1H NMR (300 MHz, D2 O)：d (ppm) 3.26 (t,J = 6.0 Hz, 2H), 3.54 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.81 (dd,J = 3.0/11.5 Hz, 1H), 3.92-3.98 (m, 2H), 4.25 (d,J = 16.8 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 16.9 Hz, 1H), 4.70-4.86 (m, 在D2 O峰中, 1H)。實例 4 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [(2S ,5S )-4-(2- 胺基 -2- 側氧基 - 乙氧基 ) 亞胺基 -2-( 銨基甲基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -6- 基 ] 硫酸鈉之合成 步驟 1 ： 中間產物 (1S ,3S ,6R )-3-( 羥甲基 )-7- 氧雜 -4- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -4- 甲酸第三丁酯 (4a) 之製備 在惰性氛圍下在-78℃下向(1R ,4S ,6S )-7-氧雜-3-氮雜-雙環[4.1.0]庚烷-3,4-二甲酸4-第三丁酯3-甲酯(2a) (5.40 g，21.01 mmol)於無水THF(105 mL)中之溶液中添加LiAlH4 2 M於THF中之溶液(10.5 mL，21.01 mmol)。在-78℃與-20℃之間攪拌反應物3 h。藉由添加Na2 SO4 .10H2 O淬滅反應物。混合物升溫至20℃，攪拌30 min，隨後經矽藻土® 過濾。於真空中濃縮濾液且得到呈無色油狀之(1S ,3S ,6R )-3-(羥甲基)-7-氧雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲酸第三丁酯(4a) (3.76 g，16.39 mmol，78%)，其不經進一步純化即用於下一步驟。 MSm/z ([M+H-Boc]+ ) 130。步驟 2 ： 中間產物 (1S ,3S ,6R )-3-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-7- 氧雜 -4- 氮雜雙環 [4.1.0] 庚烷 -4- 甲酸第三丁酯 (4b) 在惰性氛圍下在室溫下向(1S ,3S ,6R )-3-(羥甲基)-7-氧雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲酸第三丁酯(4a) (3.90 g，17.03 mmol)於無水DCM(170 mL)中之溶液中添加咪唑(2.90 g，42.57 mmol)，接著添加TBDMSCl(3.85 g，25.55 mmol)。在20℃下攪拌混合物2 h且隨後用飽和NaHCO3 水溶液淬滅溶液且用DCM萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：自90/10至50/50)純化產物，獲得呈無色油狀之(1S ,3S ,6R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-7-氧雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲酸第三丁酯(4b) (3.79 g，11.03 mmol，64%)。 MSm/z ([M+H-Boc]+ ) 244。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm)：0.04 及 0.05 (s, 6H), 0.88 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.01 (ddd,J = 15.5/7.1/1.7 Hz, 1H), 2.25 (d,J = 15.4 Hz, 1H), 3.22-3.31 (m, 2H), 3.40-3.58 (m, 1H), 3.61 (dd,J = 9.7/7.7 Hz, 1H), 3.71 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 3.95-4.30 (m, 2H)步驟 3 ： 中間產物 (2S ,4S ,5S )-5-( 烯丙氧基胺基 )-2-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-4- 羥基 - 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (4c) 之製備 在惰性氛圍下向(1S ,3S ,6R )-3-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-7-氧雜-4-氮雜雙環[4.1.0]庚烷-4-甲酸第三丁酯(4b) (4.35 g，12.69 mmol)於無水MeOH(25.4 mL)中之溶液中添加O- 烯丙基羥胺(5.45 g，63.45 mmol)。反應器經密封且在80℃下攪拌反應物3天。MeOH經蒸發且藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：自90/10至0/100)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2S ,4S ,5S )-5-(烯丙氧基胺基)-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(4c) (3.47 g，8.32 mmol，65%)及起始物質(4b) (1.05 g，3.06 mmol)。 MSm/z ([M+H]+ ) 417。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.09 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 1.46 (s, 9H), 1.76 (dt,J = 14.6/4.1 Hz, 1H), 2.17 (ddd,J = 14.6/8.0/4.0 Hz, 1H), 3.11 (s, 1H), 3.36 (dd,J = 14.3/3.4 Hz, 1H), 3.60 (dd,J = 10.5/2.6 Hz, 1H), 3.70-3.83 (m, 1H), 3.90-4.06 (m, 2H), 4.06-4.21 (m, 3H), 4.31 (s, 1H), 5.12-5.30 (m, 2H), 5.50 (s, 1H), 5.82-6.02 (m, 1H)步驟 4 ： 中間產物 (2S ,4S ,5S )-5-( 烯丙氧基胺基 )-4-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -2-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ] 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 (4d) 之製備 在惰性氛圍下在0℃下向(2S ,4S ,5S )-5-(烯丙氧基胺基)-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-4-羥基-哌啶-1-甲酸第三丁酯(4c) (2.63 g，6.32 mmol)於無水DCM(25 mL)中之溶液中添加2,6-二甲基吡啶(0.883 mL，7.58 mmol)，接著添加TBDMSOTf(1.52 mL，6.64 mmol)。在20℃下攪拌混合物2 h且隨後用DCM萃取溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：梯度99/1至90/10)純化產物，獲得呈無色油狀之(2S ,4S ,5S )-5-(烯丙氧基胺基)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基] 哌啶-1-甲酸第三丁酯(4d) (2.92 g，5.50 mmol，87%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 531。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.01 及 0.02 (s, 6H), 0.06 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 0.89 (s, 9H), 1.43 (s, 9H), 1.59-1.71 (m, 1H), 1.78-1.89 (ddd,J = 14.3/6.7/3.4 Hz 1H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.24 (dd,J = 14.2/3.1 Hz, 1H), 3.69 (dd,J = 10.2/6.4 Hz, 1H), 3.83-4.04 (m, 3H), 4.07-4.24 (m, 2H), 5.13-5.20 (m, 1H), 5.21-5.30 (m, 1H), 5.52 (d,J = 6.9 Hz, 1H), 5.91 (ddt,J = 17.3/10.3/5.9 Hz, 1H)。步驟 5 ： 中間產物 (3S ,4S ,6S )-N - 烯丙氧基 -4-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -6-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ] 哌啶 -3- 胺 (4e) 之製備 在惰性氛圍下在室溫下向(2S ,4S ,5S )-5-(烯丙氧基胺基)-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]哌啶-1-甲酸第三丁酯(4d) (2.92 g，5.51 mmol)於無水DCM (110 mL)中之溶液中緩慢添加TMSI(1.24 mL，8.26 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物2 h 30。隨後在0℃下使用MeOH(10 mL)淬滅混合物。用15% Na2 S2 O3 (200 mL)淬滅混合物且用DCM (3×50 mL)萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且蒸發且所得殘餘物藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：90/10至0/100)純化，得到呈黃色固體狀之(3S ,4S ,6S )-N -烯丙氧基-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]哌啶-3-胺(4e) (1.88 g，4.36 mmol，79%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 431。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.08 及 0.11 (s, 6H), 0.15 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 0.92 (s, 9H), 1.84 (q,J = 12.1 Hz, 1H), 1.98-2.08 (m, 1H), 3.00 (t,J = 11.9 Hz, 1H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.28-3.40 (m, 1H), 3.77 (dd,J = 12.5/4.1 Hz, 1H), 3.84-4.05 (m, 3H), 4.09-4.17 (m, 2H), 5.16-5.23 (m, 1H), 5.23-5.32 (m, 1H), 5.87 (ddt,J = 17.3/10.3/5.9 Hz, 1H), 6.11 (bs, 1H)步驟 6 ： 中間產物 (2S ,4S ,5S )-6- 烯丙氧基 -4-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -2-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -7- 酮 (4f) 之製備 在0℃下向(3S ,4S ,6S )-N- 烯丙氧基-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]哌啶-3-胺(4e) (1.88 g，4.37 mmol)及TEA(2.43 mL，17.48 mmol)於無水ACN(360 mL)中之溶液中添加呈ACN中之溶液(6 mL，流速=0.15 ml/min)形式之雙光氣(0.290 mL，2.40 mmol)。一旦添加完成，即在室溫下攪拌反應物1 h。用水(500 mL)洗滌混合物，用EtOAc(3×200 mL)萃取，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：梯度100/0至0/100)純化粗殘餘物，得到呈棕色油狀之中間產物(2S ,4S ,5S )-6-烯丙氧基-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(4f) (1.22 g，2.67 mmol，61%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 457。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.02-0.12 (m, 12H), 0.88 及 0.89 (s, 18H), 1.73 (dt,J = 15.4/3.7 Hz, 1H), 2.06 (ddd,J = 15.4/7.6/5.4 Hz, 1H), 2.91 (dd,J = 11.6/3.3 Hz, 1H), 3.30-3.52 (m, 3H), 3.83 (dd,J = 6.5/1.9 Hz, 2H), 4.19-4.28 (m, 1H), 4.35-4.53 (m, 2H), 5.27-5.41 (m, 2H), 5.94-6.09 (m, 1H)。步驟 7 ： 中間產物 (2S ,4S ,5S )-6- 烯丙氧基 -4- 羥基 -2-( 羥甲基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -7- 酮 (4g) 之製備 在惰性氛圍下向(2S ,4S ,5S )-6-烯丙氧基-4-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(4f) (1.22 g，2.67 mmol)於無水ACN(27 mL)中之溶液中逐滴添加TEA.3HF(0.436 mL，2.67 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物6 h。在真空下濃縮混合物。藉由矽膠急驟層析(DCM/丙-2-醇：梯度100/0至0/100)純化粗產物，得到呈無色油狀之(2S ,4S ,5S )-6-烯丙氧基-4-羥基-2-(羥甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(4g) (0.505 g，2.21 mmol，82%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 229。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.60 (dt,J = 15.9/2.3 Hz, 1H), 2.27 (ddd,J = 15.8/8.3/2.3 Hz, 1H), 2.89 (dd,J = 12.3/3.7 Hz, 1H), 3.39-3.50 (m, 1H), 3.62-3.70 (m, 2H), 3.76-3.92 (m, 3H), 4.16-4.26 (m, 2H), 4.35-4.50 (m, 2H), 5.27-5.41 (m, 2H), 5.92-6.07 (m, 1H)步驟 8 ： 中間產物 [(2S ,4S ,5S )-6- 烯丙氧基 -4- 羥基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 基 ] 甲烷磺酸甲酯 (4h) 之製備 將(2S ,4S ,5S )-6-烯丙氧基-4-羥基-2-(羥甲基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-7-酮(4g) (0.505 g，2.21 mmol)於DCM (22 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加吡啶(0.21 mL，2.65 mmol)及MsCl (0.28 mL，2.32 mmol)且在相同溫度下攪拌反應混合物18 h。在真空中濃縮之後，藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH：100/0至90/10)純化粗產物，以獲得呈黃色油狀之中間產物[(2S ,4S ,5S )-6-烯丙氧基-4-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基]甲烷磺酸甲酯(4h) (0.72 g，2.21 mmol定量產率)。 MSm/z ([M+H]+ ) 307。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.62 (dt,J = 16/2.9 Hz, 1H), 2.25 (ddd,J = 15.9/8.0/5.2 Hz, 1H), 2.97 (dd,J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 3.11 (s, 3H), 3.50 (d,J = 12.3 Hz, 1H), 3.61-3.74 (m, 2H), 4.30-4.52 (m, 5H), 4.59 (dd,J = 11.1/8.3 Hz, 1H), 5.28-5.43 (m, 2H), 5.93-6.08 (m, 1H)。步驟 9 ： 中間產物 N -[[(2S ,4S ,5S )-6- 烯丙氧基 -4- 羥基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (4i) 之製備 中間產物[(2S ,4S ,5S )-6-烯丙氧基-4-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基]甲烷磺酸甲酯(4h) (0.596 g，1.95 mmol)溶解於DMF(7.8 mL)中且添加NaN3 (0.63 g，9.74 mmol)。在75℃下加熱反應混合物隔夜且隨後在真空中濃縮。反應混合物用水淬滅且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物溶解於THF與甲苯(5 mL/5 mL)之混合物中且在0℃下添加PMe3 (於THF中之1M) (2.92 mL，2.92 mmol)。在室溫下攪拌30 min之後，混合物冷卻至0℃且逐滴添加Boc-ON (0.72 g，2.92 mmol)於THF (5 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物1 h 30且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：100/0至0/100)純化粗產物，得到呈無色油狀之N - [[(2S ,4S ,5S )-6-烯丙氧基-4-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(4i) (324 mg，0.99 mmol，50%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 328。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) ：d (ppm) 1.43 (s, 9H), 1.57 (d,J = 16.2 Hz, 1H), 2.13-2.25 (m, 1H), 2.87 (dd,J = 12.1/3.6 Hz, 1H), 3.27-3.44 (m, 2H), 3.53-3.69 (m, 2H), 3.72 (t,J = 3.6 Hz, 1H), 4.32 (bs, 1H), 4.36-4.53 (m, 2H), 5.10 (bs, 1H), 5.27-5.42 (m, 2H), 5.94-6.09 (m, 1H)。步驟 10 ： 中間產物 N -[[(2S ,5S )-6- 烯丙氧基 -4,7- 二側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (4j) 之製備 在惰性氛圍下在0℃下向中間產物N- [[(2S ,4S ,5S )-6-烯丙氧基-4-羥基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(4i) (0.350 g，1.07 mmol)於無水DCM(21 mL)中之溶液中添加Dess-Martin高碘烷試劑(0.680 g，1.60 mmol)。反應物在室溫下攪拌2 h 30，隨後用飽和NaHCO3 水溶液、15% Na2 S2 O3 溶液、水洗滌混合物，經Na2 SO4 乾燥，過濾且於真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：100/0至0/100)純化殘餘物，獲得呈無色油狀之中間產物N- [[(2S ,5S )-6-烯丙氧基-4,7-二側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(4j) (0.300 g，0.92 mmol，74%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 326。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.41 (s, 9H), 2.26-2.37 (m, 1H), 2.90 (dd,J = 17.9/9.4 Hz, 1H), 3.19-3.41 (m, 3H), 3.41-3.51 (m, 1H), 3.84-3.99 (m, 2H), 4.34-4.49 (m, 2H), 4.89-4.97 (m, 1H), 5.26-5.40 (m, 2H), 5.97 (ddt,J = 16.9/10.3/6.5 Hz, 1H)。步驟 11 ： 中間產物 N -[[(2S ,5S )-6- 烯丙氧基 -4-(2- 胺基 -2- 側氧基 - 乙氧基 ) 亞胺基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (4k) 之製備 在惰性氛圍下向N- [[(2S ,5S )-6-烯丙氧基-4,7-二側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(4j) (0.107 g，0.33 mmol)於無水MeOH(3.3 mL)中之溶液中連續添加吡啶(56 µL，0.69 mmol)及2-(胺氧基)乙醯胺.HCl (0.041 g，0.33 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物30 min，隨後在真空下濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM/MeOH：100/0至95/5)純化殘餘物，得到中間產物N- [[(2S ,5S )-6-烯丙氧基-4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)亞胺基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(4k) (0.101 g，0.25 mmol，Z/E 比：60/40，82%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 398。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.39 (bs, 9H), 2.24-2.35 (m, 0.6H), 2.54-2.66 (m, 0.4H), 2.69-2.88 (m, 1H), 3.06-3.21 (m, 2H), 3.22-3.51 (m, 2H), 3.54-3.73 (m, 1H), 4.10-4.16 (m, 0.4H), 4.33 - 4.59 (m, 4H), 4.96-5.20 (m, 1.6H), 5.25-5.41 (m, 2H), 5.88-6.11 (m, 2H), 6.43 (s, 0.6H), 6.68 (s, 0.4H)步驟 12 ： 中間產物 [(2S ,5S )-4-(2- 胺基 -2- 側氧基 - 乙氧基 ) 亞胺基 -2-[( 第三丁氧羰基胺基 ) 甲基 ]-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -6- 基 ] 硫酸鈉 (4l) 之製備 向中間產物N -[[(2S ,5S )-6-烯丙氧基-4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)亞胺基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(4k) (0.101 g，0.254 mmol)及冰AcOH(29 µL，0.509 mmol)於無水DCM(2.5 mL)中之溶液中一次性添加Pd(Ph3 )4 (0.147 g，0.127 mmol)。在室溫下攪拌1 h之後，將無水吡啶(2.5 mL)及三氧化硫吡啶錯合物(0.202 g，1.27 mmol)添加至混合物且所得溶液經避光且在室溫下攪拌隔夜直至完成硫酸酯化。在真空下濃縮反應混合物，用DCM稀釋且過濾。濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至0/100)純化，得到25 mg[(2S ,5S )-4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)亞胺基-2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸三苯基-(丙烯基)-鏻之無色油狀物。 此油狀物溶解於最小體積之水及丙酮之混合物中且塗覆於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2 N NaOH水溶液儲存且用水洗滌直至中性pH)上。含有所需化合物之溶離份經組合、冷凍且凍乾，獲得呈白色固體狀之化合物[(2S ,5S )-4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)亞胺基-2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸鈉(4l) (0.016 g，0.036 mmol，Z/E 比：60/40，14%，歷經2個步驟)。 MSm/z ([M-H]- ) 436。1 H NMR (400 MHz, D2 O)：d (ppm) 1.43 (s, 9H), 2.49 (dd,J = 17.3/5.5 Hz, 0.6H), 2.70-3.01 (m, 1H), 3.13- 3.59 (m, 4.4H), 3.68-3.75 (m, 1H), 4.49-4.65 (m, 2.4H), 5.46 (d,J = 2.9 Hz, 0.6H)步驟 13 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [(2S ,5S )-4-(2- 胺基 -2- 側氧基 - 乙氧基 ) 亞胺基 -2-( 銨基甲基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -6- 基 ] 硫酸 鈉 ( 實例 4) 之製備 在0℃下向[(2S ,5S )-4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)亞胺基-2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸鈉(4l) (0.0167 g，0.036 mmol)於無水DCM (1 mL)中之懸浮液中添加TFA (0.4 mL)於無水DCM(0.5 mL)中之溶液。將混合物攪拌30 min至0℃且濃縮。所獲得之油稀釋於水(3 mL)中，冷凍且凍乾，獲得呈黃色固體狀之2,2,2-三氟乙酸鹽及[(2S ,5S )-4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)亞胺基-2-(銨基甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸鈉(實例4) (0.0164 g，0.034 mmol，Z/E 比：40/60，95%)。 MSm/z ([M-H]- ) 336。1 H NMR (400 MHz, D2 O)：d (ppm) 2.56 (dd,J = 17.4/7.5 Hz, 0.6H), 2.67 (dd,J = 19.7/4.2 Hz, 0.4H), 2.89 (dd,J = 17.4/8.0 Hz, 0.6H), 3.15-3.39 (m, 2.4H), 3.46 (dd,J = 12.8/2.7 Hz, 1H), 3.58 (dd,J = 12.9/3.1 Hz, 0.6H), 3.65 (dd,J = 12.7/3.5 Hz, 0.4H), 3.86-3.97 (m, 1H), 4.56-4.64 (m, 2.4H), 5.44 (d,J = 2.9 Hz, 0.6H)實例 5 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [(2S ,5R )-2-( 銨基甲基 )-7- 側氧基 -3- 噁唑 -2- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉之合成 步驟 1 ： 中間產物 N -[(1R )-1-( 羥甲基 )-2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (5a) 之製備 在-15℃下向Boc-D-Ser-OH (5 g，24.37 mmol)於無水DCM (100 mL)中之溶液中添加N ,O- 二甲基羥胺鹽酸鹽(2.54 g，26.07 mmol)及N- 甲基嗎啉(2.87 mL，26.07 mmol)。隨後經20 min逐份(5份)添加N- (3-二甲基胺基丙基)-N ' -乙基碳化二亞胺鹽酸鹽(5.00 g，26.07 mmol)。在-15℃下攪拌混合物40 min。添加1 M HCl溶液(50 mL)。用DCM (2×25 mL)萃取混合物。用NaHCO3 飽和溶液(50 mL)、H2 O(50 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之N -[(1R )-1-(羥甲基)-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(5a) (5.42 g，21.83 mmol，89%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )d 1.44 (s, 9H), 2.65 (s, 1H), 3.23 (s, 3H), 3.62-3.97 (m, 5H), 4.79 (s, 1H), 5.60 (d,J = 8.4 Hz, 1H)。步驟 2 ： 中間產物 N -[(1R )-1-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (5b) 之製備 在室溫下向N -[(1R )-1-(羥甲基)-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(5a) (5.42 g，21.8 mmol)、咪唑(4.46 g，65.5 mmol)及DMAP (133 mg，1.1 mmol)於無水DMF (17 mL)中之溶液中逐份添加第三丁基二甲基氯矽烷(3.95 g，26.2 mmol)。攪拌混合物2 h，隨後傾入H2 O (50 mL)中。用EtOAc (2×40 mL)萃取水層。用1 M HCl (50 mL)、鹽水(40 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 100/0至50/50)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N -[(1R )-1-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(5b) (7.09 g，19.5 mmol，89%)。 MSm/z ([M+Na]+ ) 385, ([M+H]+ ) 363。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )d 0.03 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.44 (s, 9H), 3.21 (s, 3H), 3.64-3.94 (m, 5H), 4.75 (s, 1H), 5.35 (d,J = 9.0 Hz, 1H)。步驟 3 ： 中間產物 (2R )-2- 胺基 -3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基 -N - 甲氧基 -N - 甲基 - 丙醯胺 (5c) 之製備 在室溫下攪拌化合物(5b) (4.60 g，12.69 mmol)及ZnBr2 (5.71 g，25.38 mmol)於DCM (37 mL)中之溶液2h30。添加2M NaOH溶液(25 mL)，接著添加H2 O (25 mL)。過濾懸浮液。用H2 O及DCM洗滌固體。用DCM萃取濾液。用鹽水洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈無色油狀之(2R )-2-胺基-3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基-N -甲氧基-N -甲基-丙醯胺(5c) (3.17 g，12.08 mmol，96%)。 MSm/z ([2M+H]+ ) 525, ([M+H]+ ) 263。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )d 0.07 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.71 (bs, 2H), 3.23 (s, 3H), 3.63 (dd,J = 9.6, 6.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.81 (dd,J = 9.6, 5.4 Hz, 1H), 3.87-3.96 (m, 1H)。步驟 4 ： 中間產物 N - 烯丙基 -N -[(1R )-1-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-2-[ 甲氧基 ( 甲基 ) 胺基 ]-2- 側氧基 - 乙基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (5d) 之製備 在0℃下向化合物(5c) (3.17 g，12.08 mmol)於無水DMF(24 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (3.34 g，24.16 mmol)。在此溫度下攪拌混合物20 min，隨後添加烯丙基溴(1.15 mL，13.29 mmol)。在0℃攪拌混合物1 h，隨後在室溫下攪拌2 h。添加Boc2 O (3.95 g，18.12 mmol)且在室溫下維持混合物隔夜。添加H2 O (50 mL)。用EtOAc (2 × 30 mL)萃取混合物。用鹽水(40 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：90/10)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N- 烯丙基-N -[(1R )-1-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-[甲氧基(甲基)胺基]-2-側氧基-乙基]胺基甲酸第三丁酯(5d) (2.06 g，5.11 mmol，42%)。 MSm/z ([M+Na]+ ) 425, ([M+H]+ ) 403。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )d 0.05 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.38-1.60 (m, 9H), 3.16 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.78-4.07 (m, 4H), 4.87-5.40 (m, 3H), 5.68-5.96 (m, 1H)。步驟 5 ： 中間產物 N - 烯丙基 -N -[(1R )-1-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-2- 側氧基 - 戊 -3- 烯基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (5e) 之製備 在0℃下在氮氣氛圍下將化合物(5d) (1.84 g，4.57 mmol)於無水THF(5 mL)中之溶液逐滴添加至THF (18.3 mL，9.14 mmol)中之0.5 M丙烯-1-基溴化鎂溶液。在0℃下攪拌混合物20 min。添加H2 O (15 mL)及NH4 Cl飽和溶液(15 mL)。用第三丁基甲基醚(2×20 mL)萃取混合物。有機層用1 M HCl (20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到N- 烯丙基-N -[(1R )-1-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-2-側氧基-戊-3-烯基]胺基甲酸第三丁酯(5e) (1.70 g，4.43 mmol，97%)，其不經進一步純化即使用。 MSm/z ([M+Na]+ ) 406。步驟 6 ： 中間產物 (2R )-2-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-3- 側氧基 -2,6- 二氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 (5f) 之製備 使化合物(5e) (2.48 g，6.47 mmol)及(1,3-雙-(2,4,6-三甲基苯基)-2-咪唑啶亞基)二氯(o-異丙氧基苯基亞甲基)釕(203 mg，0.32 mmol)於DCM中之溶液中回流1 h。在真空中濃縮混合物。藉由矽膠急驟層析(DCM/EtOAc：100/0到95/5)純化殘餘物，得到呈淺綠色固體狀之(2R )-2-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-3-側氧基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(5f) (2.07 g，6.06 mmol，93%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )d -0.04 (s, 3H), -0.01 (s, 3H), 0.82 (s, 9H), 1.47 (s, 6H), 1.50 (s, 3H), 3.70-4.19 (m, 3H), 4.38-4.75 (m, 2H), 6.18 (d,J = 10.3, 1H), 6.82-7.08 (m, 1H)。步驟 7 ： 中間產物 (2R )-2-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-3- 羥基 -3- 噁唑 -2- 基 -2,6- 二氫吡啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 (5g) 之 製備 在氮氣氛圍下在室溫下向THF中之硼烷四氫呋喃錯合物溶液1.0 M溶液(19 mL，19 mmol)中逐滴添加噁唑(1.24 mL，18.89 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後冷卻至-78℃。逐滴添加正丁基鋰於己烷中之1.6 M溶液(12.2 ml，19.5 mmol)且將混合物在此溫度下維持30 min。逐滴添加化合物(5f) (4.30 g，12.6 mmol)於無水THF (9 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物90 min。添加含5% AcOH之乙醇(30 mL)且在室溫下攪拌混合物18 h。添加水(50 mL)。用EtOAc (2×50 ml)萃取水層。用NaHCO3 飽和溶液(50 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：80/20至40/60)純化殘餘物，得到順 / 反 混合物形式之化合物(5g) (1.12 g，2.72 mmol，21%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 411。 1H NMR (400 MHz, CDCl3 )d 0.10 及 0.11 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.33 及 1.37 (s, 9H), 3.40-3.78 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 1H), 4.26 及 4.38 (d,J = 19.4 Hz, 1H), 4.68 及 4.99 (bs, 1H), 4.88 及 4.74 (t,J = 7.2 Hz, 1H), 5.86-6.04 (m, 2H), 7.01 及 7.07 (s, 1H), 7.61 (d,J = 0.8 Hz, 1H)。步驟 8 ： 中間產物 (6S )-3- 溴 -6-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-5- 噁唑 -2- 基 -3,6- 二氫 -2H- 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 (5h) 之製備 在0℃下將亞硫醯溴(0.24 mL，3.0 mmol)逐滴添加至TEA (0.42 mL，3.0 mmol)及化合物(5g) (1.12 g，2.73 mmol)於無水DCM (12 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物20 min，隨後傾入冰與H2 O之混合物(50 mL)中。分離各層。用DCM (2×15 mL)萃取水層。用鹽水(15 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈順 / 反 混合物形式之(6S )-3-溴-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-噻唑-2-基-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5h) (1.25 g，2.64 mmol，96%)，其不經進一步純化即使用。步驟 9 ： 中間產物 (6S )-3-( 烯丙氧基胺基 )-6-[[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 氧基甲基 ]-5- 噁唑 -2- 基 -3,6- 二氫 -2H - 吡啶 -1- 甲酸 第三丁 酯 (5i) 之製備 在氮氣氛圍下，在0℃下，向含60% NaH之油狀物(132 mg，3.31 mmol)於無水DMF (4 mL)中之懸浮液中逐份添加N -烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺(856 mg，3.31 mmol)。在0℃下攪拌混合物15 min，隨後逐滴添加化合物(5h) (1.25 g，2.64 mmol)於無水DMF (4 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物90 min，隨後添加H2 O (15 mL)。用EtOAc (2 × 15 mL)萃取混合物。用鹽水(15 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM)純化殘餘物。含有硝基苯磺醯基化中間產物之溶離份經合併且在真空中濃縮。殘餘物溶解於ACN (20 mL)中且添加K2 CO3 (1.91 g，13.81 mmol)及硫酚(1.42 mL，13.81 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後在真空中濃縮。殘餘物溶解於EtOAc (15 mL)中，用2.0 M NaOH溶液(15 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(DCM/EtOAc：100/0至70/30)純化，得到呈反 / 順 混合物形式之(6S )-3-(烯丙氧基胺基)-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5i) (38/62) (750 mg，1.61 mmol，61%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 466。步驟 10 ： 中間產物 (2S ,5R )-6- 烯丙氧基 -2-( 羥甲基 )-3- 噁唑 -2- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (5j) 及 (2S ,5S )-6- 烯丙氧基 -2-( 羥甲基 )-3- 噁唑 -2- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (5k) 之製備 在0℃下在氮氣下向(6S )-3-(烯丙氧基胺基)-6-[[第三丁基(二甲基)矽烷基]氧基甲基]-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(5i，反 / 順 混合物38/62) (750 mg，1.61 mmol)於無水DCM (8 mL)中之溶液中添加TEA (0.45 mL，2.88 mmol)及雙光氣(0.253 mL，2.09 mmol)。在0℃下攪拌混合物30 min，用DCM (9 mL)稀釋且用鹽水(10 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水且在真空中濃縮。殘餘物溶解於無水二噁烷(2 mL)中且逐滴添加至4 M HCl於二噁烷中之溶液(9 mL)。在室溫下攪拌混合物1 h且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於在0℃下冷卻之無水DCM (16 mL)中且添加TEA (0.89 mL，6.45 mmol)。在室溫下攪拌混合物15 min，隨後用鹽水(9 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水且在真空中濃縮。殘餘物藉由製備型TLC矽膠(EtOAc)純化，得到(2S ,5R )-6-烯丙氧基-2-(羥甲基)-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(5j) (88 mg，0.31 mmol，20%)及(2S ,5S )-6-烯丙氧基-2-(羥甲基)-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(5k) (201 mg，0.72 mmol，45%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 278。5j ： 1H NMR (400 MHz, CDCl3 )d 3.33 (s, 2H), 3.51 (bs, 1H), 3.93 (dd,J = 11.4, 7.5 Hz, 1H), 4.03-4.08 (m, 1H), 4.22 (dd,J = 11.6, 4.7 Hz, 1H), 4.33-4.52 (m, 3H), 5.24-5.40 (m, 2H), 5.92-6.07 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.19 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H)。5k ：1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )d 3.19 (dd,J = 14.1, 3.3 Hz, 1H), 3.90 (bs, 1H), 4.21 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.32-4.47 (m, 3H), 4.86-4.98 (m, 1H), 5.04 (t,J = 9.0 Hz, 1H), 5.30 (dd,J = 10.4, 1.0 Hz, 1H), 5.35-5.45 (m, 1H), 5.55 (s, 1H), 5.99-6.09 (m, 1H), 6.86 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.26 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 0.8 Hz, 1H)。步驟 11 ： 中間產物 [(2S ,5R )-6- 烯丙氧基 -7- 側氧基 -3- 噁唑 -2- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 基 ] 甲烷磺酸甲酯 (5l) 之製備 在0℃下在氮氣氛圍下向化合物(5j) (119 mg，0.43 mmol)於無水DCM(2 mL)中之溶液中連續添加TEA (86 µL，0.61 mmol)及MsCl(41 µL，0.507 mmol)。在0℃下攪拌混合物。添加H2 O (3 mL)。分離各層。用DCM (2×3 mL)萃取水層。用飽和NaHCO3 溶液(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈黃色油狀之[(2S ,5R )-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噻唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲烷磺酸甲酯(5l) (153 mg，0.43 mmol，100%)，其不經進一步純化即使用。 MSm/z ([M+H]+ ) 356。 1H NMR (400 MHz, CDCl3 )d 3.05 (s, 3H), 3.40 (ddd,J = 11.5, 2.7, 1.3 Hz, 1H), 3.48 (dd,J = 11.5, 0.8 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 5.2, 1.9 Hz, 1H), 4.35 - 4.50 (m, 2H), 4.66 (ddd,J = 6.4, 3.9, 1.8 Hz, 1H), 4.85-4.89 (m, 2H), 5.29-5.41 (m, 2H), 5.95-6.07 (m, 1H), 7.14 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 7.27 (dt,J = 5.2, 1.4 Hz, 1H), 7.59 (d,J = 0.8 Hz, 1H)。步驟 12 ： 中間產物 N -[[(2S ,5R )-6- 烯丙氧基 -7- 側氧基 -3- 噁唑 -2- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -2- 基 ] 甲基 ] 胺基甲酸第三丁酯 (5m) 在65℃下攪拌化合物(5l) (153 mg，0.43 mmol)及NaN3 (137 mg，2.13 mmol)於無水DMF (1.6 mL)中之混合物20 h。將混合物傾入H2 O (6 mL)且用乙酸乙酯(2 × 6 mL)萃取。用鹽水(6 mL)洗滌有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物溶解於無水THF (2 mL)及無水甲苯(2 mL)中且在0℃下在氮氣氛圍下冷卻。逐滴添加於THF中之1 M三甲基膦溶液(640 µL，0.640 mmol)且在室溫下攪拌混合物1 h。在0℃下冷卻混合物且添加Boc-ON (157 mg，0.640 mmol)於無水THF(1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌混合物3 h。添加H2 O (5 mL)且分離各層。用EtOAc (2×5 mL)萃取水層。用鹽水(5 mL)洗滌合併之有機層，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：70/30至0/100)純化，隨後藉由製備型TLC (環己烷/丙酮 60/40)純化，得到第三丁基N -[[(2S ,5R )-6-烯丙氧基-7-側氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-2-基]甲基]胺基甲酸第三丁酯(5m) (57 mg，0.15 mmol，35%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 377。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )d 1.43 (s, 9H), 3.19-3.37 (m, 3H), 3.97-4.10 (m, 2H), 4.32-4.49 (m, 3H), 5.15 (bs, 1H), 5.24-5.40 (m, 2H), 5.89-6.07 (m, 1H), 7.11 (s, 1H), 7.16 (d,J = 4.9, 1H), 7.56 (s, 1H)。步驟 13 ： 中間產物 [(2S ,5R )-2-[( 第三丁氧羰基胺基 ) 甲基 ]-7- 側氧基 -3- 噁唑 -2- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉 (5n) 之製備 在氮氣氛圍下向化合物(5m) (57 mg，0.15 mmol)於無水DCM (1 mL)中之溶液中連續添加AcOH (17 µL，0.299 mmol)及Pd(PPh3 )4 (86.2 mg，0.074 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後在真空中濃縮。藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮：100/0至0/100)純化殘餘物，得到預期中間產物與三苯基氧化膦之混合物。混合物溶解於吡啶(1 mL)中且添加三氧化硫三甲胺錯合物(213 mg，1.53 mmol)。在室溫下攪拌混合物隔夜，隨後在真空中濃縮。將DCM(3 mL)添加至殘餘物且過濾沈澱。濃縮濾液且藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮：60/40至0/100)純化殘餘物。將含有預期中間產物之溶離份合併且在真空中濃縮。殘餘物溶解於H2 O (1 mL)中且在離子交換(Dowex鈉型管柱，Dowex® 50WX8氫型，用2N NaOH之水溶液儲存，且用H2 O洗滌直至中性pH)之後轉化為呈白色固體狀之[(2S ,5R )-2-[(第三丁氧羰基胺基)甲基]-7-側氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(5n) (28 mg，0.064 mmol，42%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 417。 MSm/z ([M-H]- ) 415。1 H NMR (400 MHz, D2 O)d 1.43 (s, 9H), 3.41-3.58 (m, 2H), 3.64 (d,J = 11.9 Hz, 1H), 3.74 (dd,J = 14.8, 3.2 Hz, 1H), 4.40 (dd,J = 9.9, 3.7 Hz, 1H), 4.53 (dd,J = 5.3, 2.5 Hz, 1H), 7.22 (s, 1H), 7.27 (d,J = 5.2 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H)。步驟 14 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [(2S ,5R )-2-( 銨基甲基 )-7- 側氧基 -3- 噁唑 -2- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 5) 之製備 在0℃下將化合物(5n) (28 mg，0.064 mmol)於無水DCM(0.67 mL)中之溶液添加至DCM (0.77 mL)與TFA(0.77 mL)之混合物。在0℃下攪拌混合物30 min，隨後在真空中濃縮。殘餘物使用DCM (3 mL)共蒸發三次。殘餘物溶解於H2 O (2 mL)中且凍乾，得到呈灰白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸[(2S ,5R )-2-(銨基甲基)-7-側氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例2) (22.8 mg，0.050 mmol，78%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 317。 MSm/z ([M-H]- ) 315。1 H NMR (300 MHz, D2 O)d 3.41 (dd,J = 13.5, 11.9 Hz, 1H), 3.57 (d,J = 1.6 Hz, 2H), 3.79 (dd,J = 13.8, 3.9 Hz, 1H), 4.54-4.66 (m, 2H), 7.24 (d,J = 0.9 Hz, 1H), 7.37 (dd,J = 5.3, 1.6 Hz, 1H), 7.86 (d,J = 0.9 Hz, 1H)。實例 6 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [ 反 -7-(1H - 咪唑 -3- 鎓 --2- 基 )-9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -10- 基 ] 硫酸鈉之合成 步驟 1 ： 中間產物 7- 側氧基 -4,6- 二氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (6a) 之製備 在惰性氛圍下向2-胺基-7-側氧基-4,6-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3b) (15.87 g，58.9 mmol)於無水THF (500 mL)中之溶液中添加在4天下之亞硝酸異戊酯(40 mL，294 mmol)。在真空中蒸發溶劑。使殘餘物溶解於DCM中且用水隨後鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中蒸發。藉由矽膠急驟層析(DCM)純化紅色固體以得到呈灰白色固體狀之7-側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(6a) (10.83 g，42.58 mmol，72%)。 MSm/z ([M+H]) 255。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.49 (s, 9H), 4.35 (s, 2H), 4.95 (s, 2H), 9.08 (s, 1H)。步驟 2 ： 中間產物 7- 羥基 -6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (6b) 之製備 在0℃下在惰性氛圍下向7-側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(6a) (27.2 g，107 mmol)於MeOH (1550 mL)中之溶液中逐份添加NaBH4 (4.53 g，120 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1 h，隨後使用水水解且在真空中濃縮。使用DCM溶解殘餘物，用水及鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，在真空中蒸發以獲得呈黃色固體狀之7-羥基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(6b) (27.4 g，106.9 mmol，定量產率)。 MSm/z ([M+H]) 257。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.49 (s, 9H), 3.68 (d,J = 12.4 Hz, 1H), 3.97 (dd,J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 4.50 (d,J = 17.2 Hz, 1H), 4.86 (d,J = 14.0 Hz, 1H), 4.97 (bs, 1H), 8.75 (s, 1H)。步驟 3 ： 中間產物 7-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]-6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (6c) 之製備 在惰性氛圍下向7-羥基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(6b) (49.4 g，193 mmol)於甲苯(2140 mL)中之溶液中逐份添加N- 烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺(49.84 g，193 mmol)、PPh3 (50.62 g，193 mmol)及DTA (50.15 g，218 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物24 h。過濾沈澱且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析法(石油醚/丙酮100/0至60/40)純化殘餘物以得到呈黃色油狀之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(6c) (80 g，161.1 mmol，83%)。 MSm/z ([M+H]) 497。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.44 及 1.45 (s, 9H), 3.50 (bs, 1H), 4.00-4.50 (m, 4H), 4.75-5.05 (m, 3H), 5.25-5.60 (m, 2H), 7.66 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 7.75 (td,J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.84 (td,J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 8.13 (d,J = 8.0 Hz, 1H), 8.74 (s, 1H)。步驟 4 ： 中間產物 N - 烯丙氧基 -2- 硝基 -N -(4,5,6,7- 四氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 基 ) 苯磺醯胺 (6d) 在惰性氛圍下在0℃下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-5-甲酸第三丁酯(6c) (20 g，40.28 mmol)於無水DCM (37 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (37 mL，483 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，在0℃下冷卻反應混合物且用28%氫氧化銨溶液中和直至pH 8。混合物用水稀釋且用DCM萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮以獲得呈黃色固體狀之N -烯丙氧基-2-硝基-N -(4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯磺醯胺(6d) (14.68 g，37.02 mmol，92%)。 MSm/z ([M+H]) 397。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.73 (bs, 1H), 3.03 (dd,J = 4.9/14.7 Hz, 1H), 3.19 (bs, 1H), 3.88 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 4.02 (bs, 1H), 4.10 (d,J = 17.1 Hz, 1H), 4.37 (dd,J = 11.4/6.2 Hz, 1H), 5.02-5.13 (m, 2H), 5.14-5.20 (m, 1H), 5.47-5.59 (m, 1H), 7.65 (dd,J = 7.9/1.3 Hz, 1H), 7.75 (td,J = 7.7/1.4 Hz, 1H), 7.84 (td,J = 7.7/1.5 Hz, 1H), 8.14 (dd,J = 7.7/1.5 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H)。步驟 5 ： 中間產物 N - 烯丙氧基 -N -(6,7- 二氫噻唑并 [4,5- 吡啶 -7- 基 )-2- 硝基 - 苯磺醯胺 (6e) 之製備 在惰性氛圍下在0℃下向N -烯丙氧基-2-硝基-N -(4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基)苯磺醯胺(6d) (14.68 g，37.03 mmol)於無水DCM (225 mL)中之溶液中逐滴添加N -氯丁二醯亞胺(6.43 g，48.14 mmol)於DCM (225 mL)中之溶液。在0℃下攪拌4 h之後，添加DIPEA (24 mL，137.82 mmol)且在室溫下攪拌反應混合物18 h。反應混合物在0℃下經冷卻，經酒石酸溶液(2eq/DIPEA)洗滌且用DCM萃取。有機層經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮以獲得呈赭色固體之N -烯丙氧基-N -(6,7-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-2-硝基-苯磺醯胺(6e) (14.60 g，37.03 mmol，定量產率)。 MSm/z ([M+H]) 395。步驟 6 ： 中間產物 N - 烯丙氧基 -N -(4- 氰基 -4,5,6,7- 四氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -7- 基 )-2- 硝基 - 苯磺醯胺 (6f) 之製備 在0℃下在惰性氛圍下向N- 烯丙氧基-N -(6,7-二氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-2-硝基-苯磺醯胺(6e) (14.60 g，37.01 mmol )於無水DCM (260 mL)中之溶液中添加TMSCN (47 mL，377 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物9天。蒸發溶劑且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮9/1)純化以得到呈米色固體狀之N- 烯丙氧基-N -(4-氰基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-2-硝基-苯磺醯胺(6f) (12.67 g，30.06 mmol，81%)。 MSm/z ([M+H]) 422。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 2.33 (bs, 1H), 3.38 (bs, 2H), 4.04 (bs, 1H), 4.37 (dd,J = 6.2/11.4 Hz, 1H), 4.97-5.24 (m, 4H), 5.43-5.55 (m, 1H), 7.68 (dd,J = 8.0/0.8 Hz, 1H), 7.76 (td,J = 7.8/1.3 Hz, 1H), 7.86 (td,J = 7.8/1.3 Hz, 1H), 8.12 (dd,J = 8.0/0.8 Hz, 1H), 8.83 (s, 1H)。步驟 7 ： 中間產物 7-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]-4,5,6,7- 四氫噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -4- 甲酸甲酯 (6g) 之製備 在0℃下在惰性氛圍下在MeOH (72 mL)中添加AcCl (30 mL，422 mmol)。在0℃下攪拌2 h，隨後在室溫下攪拌30 min之後，添加N -烯丙氧基-N -(4-氰基-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-7-基)-2-硝基-苯磺醯胺(6f)於MeOH (36 mL)中之溶液。在50℃下加熱混合物18 h。蒸發溶劑。殘餘物用DCM萃取且用NaHCO3 飽和溶液洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水且在真空中濃縮。棕色油狀物藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮100/0至80/20)純化以得到呈黃色固體狀之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸甲酯(6g) (10.77 g，23.70 mmol，78%)。 MSm/z ([M+H]) 455。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.20-3.57 (m, 2H), 3.48 3.54 3.79 及 3.88 (s, 3H), 4.05-4.16 (m, 1H), 4.34 及 4.43 (dd,J = 11.1/6.6 Hz, 1H), 4.90 及 5.00 (s, 1H), 5.02-5.21 (m, 2H), 5.27-5.41 (m, 1H), 5.47-5.69 (m, 1H), 7.67 (t,J = 7.7 Hz, 1H), 7.74-7.81 (m, 1H), 7.82-7.89 (m, 1H), 8.13-8.19 (m, 1H), 8.83 及 8.84 (s, 1H)。步驟 8 ： 中間產物 7-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 碸基 - 胺基 ]-6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -4,5- 二甲酸 O 5- 苯甲酯 O 4- 甲酯 (6h) 之製備 在-78℃下在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-4,5,6,7-四氫噻唑并[4,5-c]吡啶-4-甲酸甲酯(6g) (10.77 g，23.70 mmol)於無水DCM (230 mL)中之溶液中連續添加DIPEA (8.3 mL，47.4 mmol)及氯甲酸苯甲酯(4.06 mL，28.44 mmol)。在室溫下攪拌混合物2 h 30。添加水。用DCM萃取水層。有機層經合併，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至90/10)純化以得到呈黃色固體之7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲基O 4-甲酯(6h) (13.08 g，22.22 mmol，93%)。 MSm/z ([M+H]) 589。步驟 9 ： 中間產物 7-( 烯丙氧基胺基 )-6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -4,5- 二甲酸 O 5- 苯甲酯 O 4- 甲酯 (6i) 之製備 在0℃下在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲酯O 4-甲酯(6h) (13.08 g，22.22 mmol)於ACN (145 mL)中之溶液中連續添加PhSH (11.4 mL，111 mmol)及碳酸鉀(23 g，167 mmol)。在室溫下攪拌混合物18 h，隨後在矽藻土®上過濾且用DCM沖洗。在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(庚烷/EtOAc100/0至20/80)純化以得到呈赭色油狀之7-(烯丙氧基胺基)-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲酯O 4-甲酯(6i) (7.87 g，19.51 mmol，87%)。 MSm/z ([M+H]) 404。步驟 10 ： 中間產物 7-[ 烯丙氧基 ( 氯甲醯基 ) 胺基 ]-6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c] 吡啶 -4,5- 二甲酸 O 5- 苯甲酯 O 4- 甲酯 (6j) 之製備 在-10℃下在惰性氛圍下向7-(烯丙氧基胺基)-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲酯O 4-甲酯(6i) (7.87 g，19.51 mmol)於ACN (365 mL)中之溶液中添加TEA (8.16 mL，58.53 mmol)。逐滴添加雙光氣(3.06 mL，25.3 mmol)於ACN (45 mL)中之溶液。在0℃下攪拌10 min之後，蒸發溶劑且殘餘物藉由矽膠急驟層析(庚烷/EtOAc 100/0至50/50)純化以獲得呈黃色油狀之7-[烯丙氧基(氯甲醯基)胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲酯O 4-甲酯(6j) (8.44 g，18.11 mmol，93%)。 MSm/z ([M+H]) 466/468。步驟 11 ： 中間產物反 - 10- 烯丙氧基 -9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -7- 甲酸甲酯 (6k) 之製備 在0℃下在惰性氛圍下向7-[烯丙氧基(氯甲醯基)胺基]-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c]吡啶-4,5-二甲酸O 5-苯甲酯O 4-甲酯(6j) (7.4 g，15.88 mmol)於無水DCM (100 mL)中之溶液中逐滴添加甲磺酸(25.8 mL，397 mmol)。在室溫下攪拌2 h之後，在-78℃下將反應混合物傾入TEA (110 mL，794 mmol)於DCM (74 mL)中之溶液中且攪拌30 min。混合物用水洗滌且用DCM萃取。有機層經Na2 SO4 脫水且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/EtOAc 100/0至85/15)純化以得到呈灰白色固體之反 -10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-7-甲酸甲酯(6k) (4.50 g，15.24 mmol，96%)。 MSm/z ([M+H]) 296。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.65 (dd,J = 11.6/2.8 Hz, 1H), 3.76 (dd,J = 11.6/0.8 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 4.36-4.51 (m, 2H), 4.67 (dd,J = 2.8/0.8 Hz, 1H), 5.28-5.41 (m, 3H), 5.92-6.07 (m, 1H), 8.72 (s, 1H)。步驟 12 ： 中間產物反 -10- 烯丙氧基 -9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -7- 甲酸 (6l) 之製備 在0℃下反 -10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-7-甲酸甲酯(6k) (1.6 g，5.42 mmol)於THF (30 mL)與水(19 mL)之混合物的溶液中逐滴添加氫氧化鋰1 N (5.4 mL，5.42 mmol)之溶液。在0℃下攪拌24 h之後，混合物經DCM稀釋且用2N HCl溶液(6 mL)酸化。用DCM萃取產物且有機層經Na2 SO4 乾燥，之後在真空中濃縮。用Et2 O濕磨粗產物以獲得呈白色固體狀之反 -10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-7-甲酸(6l) (1.52 g，5.42 mmol，定量產率)。 MSm/z ([M+H]) 282。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.59 (d,J = 11.7 Hz, 1H), 3.72 (dd,J = 11.7/2.8 Hz, 1H), 4.18 (bs, 1H), 4.38-4.50 (m, 2H), 4.67 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 5.30-5.40 (m, 2H), 5.41 (s, 1H), 5.94-6.05 (m, 1H), 8.89 (s,1H)。步驟 13 ： 中間產物 反 -10- 烯丙氧基 -N -(2- 溴乙基 )-9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -7- 甲醯胺 (6m) 之製備 在-50℃下在惰性氛圍下向反 -10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-7-甲酸(6l) (1.4 g，4.98 mmol)於無水THF (50 mL)中之溶液中添加4-甲基嗎啉(3.28 mL，29.86 mmol)。在攪拌15 min之後添加三甲基乙醯氯(0.920 mL，7.47 mmol)且在-50℃下維持混合物1 h。逐份添加氫溴酸2-溴乙胺(3.06 g，14.94 mmol)且將溫度升高至-30℃維持2 h。過濾沈澱且用EtOAc洗滌。濃縮濾液以獲得呈黃色油狀之反 -10-烯丙氧基-N -(2-溴乙基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-7-甲醯胺(6m) (1.93 g, 4.98 mmol，定量產率)，其不經進一步純化即使用。 MSm/z ([M+H]) 387/389。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.39 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.43- 3.54 (m, 2H), 3.61- 3.73 (m, 2H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.38-4.49 (m, 2H), 4.66 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.29-5.40 (m, 2H), 5.94-6.05 (m, 1H), 7.43 (t,J = 6.0 Hz, 1H), 8.75 (s, 1H)。步驟 14 ： 中間產物 反 -10- 烯丙氧基 -N -(2- 疊氮基乙基 )-9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -7- 甲醯胺 (6n) 在惰性氛圍下向反 -10-烯丙氧基-N -(2-溴乙基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-7-甲醯胺(6m) (1.93 g，4.98 mmol)於無水DMF (50 mL)中之溶液中連續添加碘化鈉(1.49 g，9.96 mmol)及疊氮化鈉(0.65 g，9.96 mmol)。在40℃下攪拌反應混合物1 h，隨後在室溫下隔夜。蒸發溶劑。將DCM添加至殘餘物中。濾出固體且用DCM沖洗。在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮100/0至80/20)純化，隨後在Et2 O中濕磨以得到呈白色固體狀之反 -10-烯丙氧基-N -(2-疊氮基乙基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-7-甲醯胺(6n) (1.15 g，3.29 mmol，66%)。 MSm/z ([M+H]) 350。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.39 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.42-3.54 (m, 4H), 3.69 (dd,J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 4.37-4.48 (m, 2H), 4.65 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 5.24 (s, 1H), 5.29-5.38 (m, 2H), 5.93-6.03 (m, 1H), 7.36 (bs, 1H), 8.74 (s, 1H)。步驟 15 ： 中間產物 N -(2- 疊氮基乙基 )-N -[ 反 -10- 烯丙氧基 -9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -7- 羰基 )] 胺基甲酸第三丁酯 (6o) 之製備 在室溫下在惰性氛圍下向反 -10-烯丙氧基-N -(2-疊氮基乙基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-7-甲醯胺(6n) (1.15 g，3.29 mmol)於無水ACN (33 mL)中之溶液中連續添加Boc2 O(1.08 g，4.94 mmol)及4-二甲胺基吡啶(0.04 mg，0.33 mmol)。攪拌混合物3天。在真空中蒸發溶劑且殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/Et2 O100/0至90/10)純化以得到呈黃色固體狀之N-( 2-疊氮基乙基)-N- [反 -10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-7-羰基)]胺基甲酸第三丁酯(6o) (1.10 g，2.45 mmol，74%)。 MSm/z ([M+H]) 4501 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.62 (s, 9H), 3.47 (t,J = 6.1 Hz, 2H), 3.52 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.59 (dd,J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.89 (dt,J = 13.8, 5.8 Hz, 1H), 4.00 (dt,J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 4.37-4.50 (m, 2H), 4.64 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 5.28-5.40 (m, 2H), 5.94-6.06 (m, 1H), 6.44 (s, 1H), 8.70 (s, 1H)。步驟 16 ： 中間產物 2-( 反 -10- 烯丙氧基 -9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -7- 基 )-4,5- 二氫咪唑 -1- 甲酸第三丁酯 (6p) 之製備 在惰性氛圍下向N-( 2-疊氮基乙基)-N- [反 -10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-7-羰基)]胺基甲酸第三丁酯(6o) (1.10 g，2.45 mmol)於無水甲苯(41 mL)中之溶液中添加PPh3 (0.64 g，2.45 mmol)。混合物在室溫下攪拌16 h，沈積在二氧化矽上且藉由矽膠急驟層析(庚烷/丙酮100/0至0/100)純化以獲得呈白色固體狀之2-(反 -10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-7-基)-4,5-二氫咪唑-1-甲酸第三丁酯(6p) (0.91 g，2.24 mmol，91%)。 MSm/z ([M+H]) 406。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.59 (s, 9H), 3.45 (dd,J = 11.2/2.9 Hz, 1H), 3.72-3.93 (m, 5H), 4.37-4.49 (m, 2H), 4.62 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.28-5.38 (m, 2H), 5.94-6.06 (m, 1H), 6.34 (s, 1H), 8.70 (s, 1H)。步驟 17 ： 中間產物反 -10- 烯丙氧基 -7-(4,5- 二氫 -1H - 咪唑 -3- 鎓 -2- 基 )-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -9- 酮三氟乙酸酯 (6q) 之製備 在惰性氛圍下在0℃下向2-(反 -10-烯丙氧基-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-7-基)-4,5-二氫咪唑-1-甲酸第三丁酯(6p) (0.24 g，0.59 mmol)於無水DCM(4.3 mL)中之溶液中逐滴添加TFA (4.3 mL，56.15 mmol)。在室溫下攪拌混合物16 h，隨後在真空中濃縮。使殘餘物與甲苯一起共蒸發以獲得反 -10-烯丙氧基-7-(4,5-二氫-1H -咪唑-3-鎓-2-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-9-酮三氟乙酸酯(6q) (0.247 g，0.59 mmol，定量產率)。 MSm/z ([M+H]) 306。步驟 18 ： 反 -10- 烯丙氧基 -7-(1H - 咪唑 -2- 基 )-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -9- 酮 (6r) 之製備 在-65℃下在惰性氛圍下向乙二醯氯(0.1 mL，1.18 mmol)於DCM (9 mL)中之溶液中逐滴添加二甲亞碸(0.168 mL，2.36 mmol)。攪拌混合物30 min，隨後逐滴添加反 -10-烯丙氧基-7-(4,5-二氫-1H -咪唑-3-鎓-2-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-9-酮三氟乙酸酯(6q) (0.247 g，0.59 mmol)於無水DCM (9 mL)中之溶液。在-65℃下5 min之後，添加TEA (0.821 mL，5.89 mmol)且使溫度升高至-15℃歷經3 h。用水淬滅混合物且用DCM萃取產物。棕色油狀物藉由矽膠急驟層析()純化以獲得呈灰白色固體之反 -10-烯丙氧基-7-(1H -咪唑-2-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-9-酮(6r) (0.059 g，0.19 mmol，32%)。 MSm/z ([M+H]) 304。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.49 (dd,J = 11.4/2.9 Hz, 1H), 3.76 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 4.43 (ddt,J = 12.3/6.6/1.1 Hz, 1H), 4.49 (ddt,J = 12.4/6.0/1.2 Hz, 1H), 4.69 (d,J = 2.5 Hz, 1H), 5.30-5.41 (m, 2H), 5.86 (s, 1H), 5.95-6.07 (m, 1H), 7.04 (s, 2H), 8.74 (s, 1H), 10.47 (bs, 1H)。步驟 19 ： 反 -10- 烯丙氧基 -7-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )-1H - 咪唑 -2- 基 ]-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -9- 酮 (6s) 之製備 在惰性氛圍下向反 -10-烯丙氧基-7-(1H -咪唑-2-基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-9-酮(6r) (0.059 g，0.194 mmol)於無水DMF(2 mL)中之溶液中連續添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(0.103 mL，0.583 mmol)及TEA (0.081 mL，0.58 mmol)。在室溫下攪拌16 h之後，在真空中濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮80/20至0/100)純化以獲得呈黃色油狀之反 -10-烯丙氧基-7-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H -咪唑-2-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-9-酮(6s) (0.043 g, 0.1 mmol, 51%)。 MSm/z ([M+H]) 434。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.00 (s, 9H), 0.87-1.08 (m, 2H), 3.35 (dd,J = 11.3/2.9 Hz, 1H), 3.60-3.68 (m, 2H), 3.78 (d,J = 11.6 Hz, 1H), 4.36-4.52 (m, 2H), 4.68 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 5.27-5.43 (m, 3H), 5.66 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.96-6.11 (m, 1H), 6.99 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.73 (s, 1H)。步驟 20 ： 中間產物 反 -10- 羥基 -7-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )-1H - 咪唑 -2- 基 ]-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -9- 酮 (6t) 之製備 在惰性氛圍下向反 -10-烯丙氧基-7-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H-咪唑-2-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-9-酮(6s) (0.043 g，0.1 mmol)於無水DCM (2 mL)中之溶液中連續添加AcOH (0.011 mL，0.20 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.057 g，0.05mmol)。在室溫下攪拌20 min之後，在真空中濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮80/20至0/100)純化以獲得反 -10-羥基-7-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H -咪唑-2-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-9-酮(6t) (0.018 g，0.046 mmol，46%)。 MSm/z ([M+H]) 394。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.00 (s, 9H), 0.89-1.07 (m, 2H), 3.30 (dd,J = 11.3/2.9 Hz, 1H), 3.60-3.71 (m, 3H), 4.52 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 5.40 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 5.68 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 5.93 (s, 1H), 6.96 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)。步驟 21 ： { 反 -9- 側氧基 -7-[1-(2- 三甲基矽烷基乙氧基甲基 )-1H- 咪唑 -2- 基 ]-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -10- 基 } 硫酸鈉 ( 6u) 之製備 在惰性氛圍下向反 -10-羥基-7-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H -咪唑-2-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-9-酮(6t) (0.018 g，0.0046 mmol)於無水吡啶(0.5 mL)中之溶液中添加三氧化硫吡啶錯合物(0.03 g，0.185 mmol)。攪拌16 h之後，在真空中濃縮異質混合物。將DCM添加至殘餘物中且過濾固體。將粗殘餘物施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2 N NaOH水溶液儲存且用水洗滌直至中性pH)。含有所需化合物之溶離份經組合、冷凍且凍乾。用DCM濕磨鹽且在PTFE過濾器上過濾。除去濾過物且用水MilliQ®溶解固體。含水層經冷凍且凍乾以得到呈白色粉末狀之{反 -9-側氧基-7-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H -咪唑-2-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-10-基}硫酸鈉(6u) (0.01 g，0.020 mmol，43%)。 MSm/z ([M+H]) 474。1 H NMR (400 MHz, D2 O)：d (ppm) -0.01 (s, 9H), 0.90-1.08 (m, 2H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.71-3.81 (m, 2H), 5.28 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 5.59 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 5.73 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 6.07 (s, 1H), 6.97 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 7.41 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 9.00 (s, 1H)。步驟 22 ： 2,2,2- 三氟乙酸 [ 反 -7-(1H- 咪唑 -3- 鎓 -2- 基 )-9- 側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6),4- 二烯 -10- 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 6) 之製備 在惰性氛圍下在0℃下將{反 -9-側氧基-7-[1-(2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)-1H -咪唑-2-基]-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-10-基}硫酸鈉(6u) (0.01 g，0.020 mmol)溶解於TFA (0.5 mL, 6.53 mmol)中。在室溫下攪拌2 h之後，在真空中濃縮混合物。將殘餘物在Et2 O中濕磨若干次且在PTFE過濾器上過濾濾液。用水MilliQ®溶解固體。水層經冷凍且凍乾以獲得呈白色固體狀之2,2,2-三氟乙酸[反 -7-(1H -咪唑-3-鎓--2-基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-10-基]硫酸鈉(實例6) (0.06 g，0.012 mmol，62%)。 MSm/z ([M+H]) 344。1 H NMR (400 MHz, D2 O)：d (ppm) 3.41 (d,J = 12.2 Hz, 1H), 3.82 (dd,J = 12.2/2.9 Hz, 1H), 5.32 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 6.25 (s, 1H), 7.50 (s, 2H), 9.11 (s, 1H)。實例 7 ： 二氟 -(3- 噁唑 -3- 基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基氧基 ]- 乙酸鋰之合成 步驟 1 ： 中間產物 3- 羥基 -3- 噁唑 -2- 基 -2,6- 二氫吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 (7a) 之製備 在室溫下，在氬氣氛圍下，向1.0 M硼烷四氫呋喃錯合物溶液於THF (2 mL，2.0 mmol)中之溶液中逐滴添加噁唑(0.133 mL，2.0 mmol)。在室溫下攪拌混合物1 h，隨後冷卻至-78℃。逐滴添加正丁基鋰於己烷中之1.6 M溶液(1.33 ml，2.13 mmol)且混合物在此溫度下維持30 min。逐滴添加1-甲基-2,6-二氫吡啶-3-酮(200 mg，1.01 mmol)於無水THF (0.7 mL)中之溶液。混合物在-78℃攪拌2 h。添加含有5% AcOH之EtOH (2.6 mL)且混合物在室溫下攪拌5 h。添加水。用EtOAc萃取水層。合併之有機層用NaHCO3 飽和溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(石油醚/丙酮：100/0至80/20)純化，得到3-羥基-3-噁唑-2-基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(7a) (68 mg，0.26 mmol，25%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 267。 1H NMR (400 MHz, CDCl3 )d (ppm) 1.41-1.44 (m, 9H), 3.70-4.11 (m, 5H), 6.03 (s, 2H), 7.10 (s, 1H), 7.65 (s, 1H)。步驟 2 ： 中間產物 3- 溴 -5- 噁唑 -2- 基 -3,6- 二氫 -2H - 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 (7b) 之製備 在0℃下，將亞硫醯溴(32 µL，0.41 mmol)逐滴添加至TEA (58 µL，0.41 mmol)及3-羥基-3-噁唑-2-基-2,6-二氫吡啶-1-甲酸第三丁酯(7a) (100 mg，0.38 mmol)於無水DCM (1.38 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物50 min，隨後傾注於冰與H2 O之混合物中。分離各層。用DCM萃取水層。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮，得到呈褐色油狀之3-溴-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7b) (124 mg，0.38 mmol，99%)，其不經進一步純化即使用。 1H NMR (400 MHz, CDCl3 )d (ppm) 1.51 (s, 9H), 3.78-3.89 (m, 2H), 3.98-4.06 (m, 1H), 4.20-4.36 (m, 1H), 4.80-4.83 (m, 1H), 6.90-6.91 (m, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.63 (s, 1H)。步驟 3 ： 中間產物 3-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]-5- 噁唑 -2- 基 -3,6- 二氫 -2H - 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 (7c) 之製備 在氮氣氛圍下，在0℃下，向含60% NaH之油狀物(97 mg，2.42 mmol)於無水DMF (4 mL)中之懸浮液中逐份添加N -烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺(624 mg，2.42 mmol)。混合物在0℃下攪拌15 min，隨後逐滴添加3-溴-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7b) (692 mg，2.10 mmol)於無水DMF (2 mL)中之溶液。在0℃攪拌混合物90 min，隨後添加H2 O。用EtOAc萃取混合物兩次。將有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 脫水且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(石油醚/丙酮：100/0至80/20)純化，得到呈固體狀之3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7c) (513 mg，1.01 mmol，48%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 507。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )d (ppm) 1.46 (s, 9H), 3.68-3.80 (m, 2H), 4.25-4.50 (m, 4H), 4.68-4.75 (m, 1H), 5.16-5.27 (m, 2H), 5.71-5.83 (m, 1H), 6.48 (bs, 1H), 7.13 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.64 (dd,J = 7.9/ 1.3 Hz, 1H), 7.75 (td,J = 7.7/ 1.4 Hz, 1H), 7.82 (td,J = 7.7/ 1.5 Hz, 1H), 8.16 (dd,J = 7.9/ 1.4 Hz, 1H)。步驟 4 ： 中間產物 3-( 烯丙氧基胺基 )-5- 噁唑 -2- 基 -3,6- 二氫 -2H - 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯 (7d) 之製備 將3-[烯丙氧基-(2-硝基苯基)磺醯基-胺基]-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7c) (512 mg，1.01 mmol)溶解於ACN (6.3 mL)中且添加K2 CO3 (978 mg，7.08 mmol)及硫酚(415 µL，4.04 mmol)。在室溫下攪拌混合物5 h且混合物用DCM稀釋且在矽石墊上過濾以消除過量PhSH。隨後用(9/1) DCM/MeOH洗滌墊且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮：100/0至90/10)純化，得到3-(烯丙氧基胺基)-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7d) (263 mg，0.82 mmol，81%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 322。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )d (ppm) 1.50 (s, 9H), 3.35-3.95 (m, 3H), 4.17-4.27 (m, 3H), 4.35-4.60 (m, 1H), 5.17-5.23 (m, 1H), 5.25-5.33 (m, 1H), 5.44 (bs, 1H), 5.89-6.00 (m, 1H), 6.72 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.60 (s, 1H)。步驟 5 ： 中間產物 6- 烯丙氧基 -3- 噁唑 -2- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (7e) 之製備 在0℃下，在氬氣下，向化合物3-(烯丙氧基胺基)-5-噁唑-2-基-3,6-二氫-2H -吡啶-1-甲酸第三丁酯(7d) (257 mg，0.80 mmol)於無水DCM (4 mL)中之溶液中添加TEA (223 µL，1.60 mmol)及雙光氣(125.5 µL，1.04 mmol)。混合物在0℃攪拌1 h，用DCM稀釋且用鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於無水二噁烷(1 mL)中且逐滴添加至4 M HCl於二噁烷中之溶液(8 mL)中。在室溫下攪拌混合物1 h且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於在0℃下冷卻之無水DCM (8 mL)中且添加TEA (446 µL，3.20 mmol)。混合物在室溫下攪拌1 h，隨後用鹽水洗滌。有機層經Na2 SO4 脫水且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析法(DCM/丙酮：100/0至80/20)純化，得到6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(7e) (155 mg，0.63 mmol，78%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 248。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.14 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.54-3.59 (m, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 4.36 (dd,J = 18.2/ 1.1 Hz, 1H), 4.37-4.49 (m, 2H), 5.28-5.40 (m, 2H), 5.96-6.07 (m, 1H), 7.11-7.15 (m, 2H), 7.58 (s, 1H)。步驟 6 ： 中間產物 3- 噁唑 -2- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 ( 7f) 之製備 在室溫下向6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(7e) (160 mg，0.65 mmol)及冰AcOH (59.5 µL，1.04 mmol)於無水DCM (6.5 mL)中之溶液中一次性添加Pd(PPh3 )4 (374 mg，0.32 mmol)。攪拌30 min之後，在氮氣流動下濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析(DCM/丙酮：100/0至50/50)純化，得到3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(7f) (122 mg，0.59 mmol，91%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 208。步驟 7 ： 中間產物 2,2- 二氟 -2-[(3- 噁唑 -2- 基 -7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 氧基 ]- 乙酸乙酯 (7g) 之製備 在-20℃下將3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(7f) (122 mg，0.59 mmol)與DBU (97 µL，0.65 mmol)及2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(340 µL，2.65 mmol)溶解於DMF (6.5 mL)中。在-20℃下攪拌反應1h15。添加H2 O且用EtOAc萃取兩次混合物。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析法(石油醚/丙酮100/0至70/30)純化，得到2,2-二氟-2-[(3-噁唑-2-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基]-乙酸乙酯(7g) (121 mg，0.37 mmol，63.5%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 330。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.37 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.23 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.67-3.70 (m, 1H), 4.17 (dd,J = 18.0/ 2.1 Hz, 1H), 4.28 (dd,J = 5.3/ 2.5 Hz, 1H), 4.33-4.41 (m, 2H), 4.45 (dd,J = 18.0/ 1.4 Hz, 1H), 7.08-7.11 (m, 1H), 7.15 (s, 1H), 7.62 (s, 1H)。步驟 8 ： 2 , 2- 二氟 -2-[(3- 噁唑 -2- 基 -7- 側氧基 -1 , 6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基氧基 ] 乙酸鋰 ( 實例 7) 之 製備 在0℃下，將2,2-二氟-2-[(3-噁唑-2-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)氧基]-乙酸乙酯(7g) (10 mg，0.03 mmol)溶解於THF (0.25 mL)及H2 O (2 µL)中。隨後逐滴添加0.1 N LiOH溶液(320 µL，0.73 mmol)。在0℃下攪拌混合物2 h。添加H2 O (0.5 mL)且用EtOAc洗滌水層。將所得水層冷凍且凍乾，得到呈白色固體狀之2,2-二氟-2-[(3-噁唑-2-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基]乙酸鋰(實例7) (8 mg，0.03 mmol，86%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 302。 MSm/z ([M-H]- ) 300。1 H NMR (400 MHz, D2 O)：d (ppm) 3.44 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.67-3.71 (m, 1H), 4.21 (dd,J = 17.8/ 1.5 Hz, 2H), 4.28 (dd,J = 17.8/ 2.1 Hz, 1H), 4.48 (dd,J = 5.4/ 2.7 Hz, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.83 (s, 1H)。實例 8 ： [3-(3- 吡啶基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉之合成 步驟 1 ： 中間產物 (1- 苯甲基 -5- 側氧基 -2 , 6- 二氫吡啶 -3- 基 ) 三氟甲烷磺酸鹽 ( 8a ) 之製備 在500 mL圓底燒瓶中，在氮氣氛圍下，將t BuOK (2.7 g，24.07 mmol)溶解於無水THF (180 mL)中且所得溶液在0℃冷卻。歷經5 min，使用滴液漏斗添加溶解於無水THF (60 mL)中之化合物N- 苯甲基-N -丙酮基丙胺酸鹽(根據文獻(J.Org.Chem. 2006 ,71 (21), 8256,J.Med.Chem. 2012 , 55(11), 5403；WO2013/181741)中所述之程序合成) (6 g，24.07 mmol)。在0℃下攪拌所得黏稠溶液30 min (LC/MS展示對應二酮m/z ([M+H]+ 204、[M+H2 O+H]+ 222、[M-H]- 202之形成)。 在0℃下，添加溶解於THF (20 mL)中之Comins'試劑(9.7 g，24.07 mmol)且攪拌反應另外30 min。反應混合物用Et2 O稀釋且溶液用H2 O洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析(甲苯/丙酮100/0至95/5或環己烷/EtOAc 100/0至50/50)純化，得到(1-苯甲基-5-側氧基-2,6-二氫吡啶-3-基)三氟甲烷磺酸鹽(8a)，將其在石油醚/乙醚(9/1)之混合物中在-78℃濕磨。在過濾之後，獲得呈白色結晶固體之化合物(8a) (5.80 g，17.29 mmol，71%)且存儲於冰箱中。 MSm/z ([M+H]+ ) 336。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.27 (s, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 6.17 (t,J = 1.3 Hz, 1H)。步驟 2 ： 中間產物 1- 苯甲基 -5- 碘 -2,6- 二氫吡啶 -3- 酮 (8b) 之製備 在氮氣氛圍下，在1 L圓底燒瓶中，用丙酮(480 mL)稀釋三氟甲磺酸乙烯酯(8a) (16.1 g，48.02 mmol)。添加無水LiI (12.9 g，96.03 mmol)且所得淡黃色溶液在45℃下攪拌3.5 h。將其在減壓下蒸發至乾。用DCM (350 mL)稀釋殘餘物，產生鹽沈澱物，其經矽藻土墊®過濾。濾液用H2 O (2 × 100 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥。濃縮之後，一經濕磨即獲得呈淡黃色固體狀之1-苯甲基-5-碘-2,6-二氫吡啶-3-酮(8b) (15.3 g，預期15.0 g)。 MSm/z ([M+H]+ ) 314。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.29 (bs, 2H), 3.66 (bs, 2H), 3.73 (bs, 2H), 6.89 (t,J = 1.7 Hz, 1H), 7.29-7.37 (m, 5H)。步驟 3 ： 中間產物 1- 苯甲基 -5- 碘 -3,6- 二氫 -2H - 吡啶 -3- 醇 (8c) 之 製備 在氮氣氛圍下，在1 L三頸圓底燒瓶中，將1-苯甲基-5-碘-2,6-二氫吡啶-3-酮(8b) (15.3 g，理論值48.02 mmol)溶解於5/1 MeOH/THF混合物(0.16 M)中且冷卻至0℃。在15 min之後，歷經10 min小份添加NaBH4 (2.1 g，55.2 mmol)。在10 min內完成反應。在室溫下在減壓下移除溶劑至約60 mL之體積。混合物隨後用DCM (500 mL)稀釋且用碎冰/水(100 mL)洗滌。水層用DCM (2×30 mL)吸收。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，蒸發至乾且獲得呈蒼白固體狀之粗1-苯甲基-5-碘-3,6-二氫-2H -吡啶-3-醇(8c) (15.4 g，預期15.1)且不經進一步純化即用於下一步驟中。 MSm/z ([M+H]+ ) 316。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 2.36 (bs, 1H), 2.57 (dd,J = 12.0/2.4 Hz, 1H), 2.86 (dd,J = 12.0/2.4 Hz, 1H), 3.04 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 3.43 (d,J = 16.3 Hz, 1H), 3.61 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.66 (d,J = 11.5 Hz, 1H), 3.99-4.06 (m, 1H), 6.52-6.57 (m, 1H), 7.28-7.38 (m, 5H)。步驟 4 ： 中間產物 N - 烯丙氧基 -N -(1- 苯甲基 -5- 碘 -3,6- 二氫 -2H - 吡啶 -3- 基 )-2- 硝基 - 苯磺醯胺 (8d) 之製備 使用實例1(步驟1)中所述之程序，在藉由矽膠急驟層析(石油醚/Et2 O 100/0至40/60)純化之後，將中間產物1-苯甲基-5-碘-3,6-二氫-2H -吡啶-3-醇(8c) (15.4 g，理論48.02 mmol)轉化成N- 烯丙氧基-N -(1-苯甲基-5-碘-3,6-二氫-2H -吡啶-3-基)-2-硝基-苯磺醯胺(8d) (39.0 g，預期26.7 g)，其被過量的未反應N- 烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺及經還原之DIAD污染。油性殘餘物以冷二異丙基醚覆蓋，部分地產生經還原之DIAD沈澱物。在過濾白色固體之後，回收34 g且原樣用於下一步驟。 MSm/z ([M+H]+ ) 556。步驟 5 ： 中間產物 N - 烯丙氧基 -1- 苯甲基 -5- 碘 -3,6- 二氫 -2H - 吡啶 -3- 胺 (8e) 之製備 在氮氣氛圍下，在PhSH (25.0 mL，240.1 mmol)存在下，將K2 CO3 (50.0 g，360.1 mmol)添加至N- 烯丙氧基-N -(1-苯甲基-5-碘-3,6-二氫-2H -吡啶-3-基)-2-硝基-苯磺醯胺(8d) (理論48.02 mmol)於ACN (400 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌3 h之後，反應混合物在矽藻土®上過濾且用DCM (3×150 mL)洗滌濾餅。濃縮濾液且將黃色粗漿液(60 g)傾入庚烷(500 mL)中，產生經還原之DIAD沈澱物。過濾且蒸發之後，獲得黃色透明油狀物(51 g)。藉由矽膠急驟層析(石油醚/Et2 O 100/0至40/60)進行第一次純化，接著進行第二次純化(100% DCM，隨後DCM/EtOAc 15/85)，濕磨之後，得到呈淡黃色固體狀之所需N- 烯丙氧基-1-苯甲基-5-碘-3,6-二氫-2H -吡啶-3-胺(8e) (12.2 g，68%，歷經4個步驟)。 MSm/z ([M+H]+ ) 371。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 2.48 (dd,J = 11.7/3.4 Hz, 1H), 2.96-3.08 (m, 2H), 3.34 (d,J = 16.5Hz, 1H), 3.57 (bs, 1H), 3.60 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 3.65 (d,J = 13.5 Hz, 1H), 4.09-4.22 (m, 2H), 5.15-5.30 (m, 2H), 5.73 (bs, 1H), 5.84-5.96 (m, 1H), 6.37-6.43 (m, 1H), 7.25-7.38 (m, 5H)。步驟 6 ： 中間產物 6- 烯丙氧基 -3- 碘 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (8f) 之製備 在惰性氛圍下，在配有加料漏斗及水冷凝器之2 L三頸圓底燒瓶中，將N- 烯丙氧基-1-苯甲基-5-碘-3,6-二氫-2H -吡啶-3-胺(8e) (12.2 g，32.96 mmol)稀釋於無水DCE (350 mL)中。在室溫下歷經5 min添加三光氣(12.7 g，42.84 mmol)於DCE (150 mL)中之溶液且攪拌溶液直至淡黃色溶液變為白色懸浮液。隨後在55℃下加熱反應混合物20 min。 隨後逐滴添加無水NaI (49.2 g，329.6 mmol)於無水丙酮(170 mL)中之溶液且黃色懸浮液變為棕色漿液，在65℃下將其加熱25 min。歷經10 min小心地逐滴添加吡啶(66 mL，823.9 mmol)。將反應物在65℃下攪拌30 min。將反應物冷卻至0℃，用DCM (600 mL)稀釋，在矽藻土®上過濾且在減壓下濃縮至乾。棕色殘餘物用DCM (600 mL)稀釋，在矽藻土®上再次過濾且用0.2 M NaH2 PO4 水溶液(2×200 mL)及1 M Na2 S2 O3 水溶液(2×200 mL)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，在減壓下濃縮。粗化合物(14.5 g)藉由矽膠急驟層析法(石油醚/乙醚100/0至40/60)純化，得到呈橙色油狀之6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8f) (7.1 g，23.2 mmol，70%)。亦回收400 mg起始物質(8e)。 MSm/z ([M+H]+ ) 307。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.21 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.83-3.86 (m, 1H), 3.90 (dd,J = 18.0/2.2 Hz, 1H), 4.07 (dd,J = 18.0/1.4 Hz, 1H), 4.36-4.53 (m, 2H), 5.28-5.46 (m, 2H), 5.95-6.13 (m, 1H), 6.87-6.97 (m, 1H)。步驟 7 ： 中間產物 6- 烯丙氧基 -3-(3- 吡啶基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (8g) 之製備 在Wheaton小瓶中，將6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8f) (200 mg，0.653 mmol)、吡啶-3-酸四甲基乙二醇酯(161 mg，0.784 mmol)、無水Cs2 CO3 (426 mg，1.31 mmol)溶解於無水THF (6.5 mL)中。使溶液在氬氣下脫氣5 min且添加[1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (107 mg，0.131 mmol)。在60℃攪拌反應物隔夜。反應混合物在isolute Si-TMT樹脂上過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物，藉由C-18逆相急驟層析(H2 O/ACN 90/10至0/100)純化，得到呈透明黃色膠狀之6-烯丙氧基-3-(3-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8g) (85 mg，0.329 mmol，50%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 258。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.15 (d,J = 10.1 Hz, 1H), 3.55 (ddd,J = 10.7/ 2.9/ 1.2 Hz, 1H), 4.04 (ddd,J = 11.2/ 6.0/ 2.1 Hz, 2H), 4.24 (dd,J = 17.6/ 1.2 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 2H), 5.26-5.32 (m, 1H), 5.36 (dq,J = 17.6/ 1.5 Hz, 1H), 5.94-6.10 (m, 1H), 6.64-6.70 (m, 1H), 7.25 (ddd,J = 8.0/ 4.8/ 0.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd,J = 8.0/ 2.4/ 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 4.8/ 1.6 Hz, 1H), 8.56 (dd,J = 2.4/ 0.8 Hz, 1H)。步驟 8 ： 三苯基 -( 丙烯基 )- 鏻 [3-(3- 吡啶基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鹽 (8h) 之製備 向中間產物6-烯丙氧基-3-(3-吡啶基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8g)(85 mg，0.329 mmol)於無水DCM (4 mL)中之溶液中添加冰AcOH (38 µL，0.655 mmol)及Pd(PPh3 )4 (189 mg，0.164 mmol)。在室溫下攪拌45 min之後，向反應混合物中添加吡啶(4 mL)及三氧化硫吡啶錯合物(260 mg，1.64 mmol)。所得白色懸浮液避光及攪拌隔夜直至完成反應。過濾懸浮液，用DCM (3 × 10 mL)洗滌固體，在真空下濃縮濾液且隨後藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮：100/0至0/100)純化，得到[3-(3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸三苯基-(丙烯基)-鏻(8h)。 MSm/z ([M-H]- ) 296。 MSm/z ([M+H]+ ) 303 (三苯基-丙烯基-鏻)。步驟 9 ： [3-(3- 吡啶基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 8) 之 製備 將溶解於H2 O (200 µL)中之[3-(3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸三苯基-(丙烯基)-鏻(8h)施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，用2 N NaOH水溶液儲存且用H2 O洗滌直至中性pH)上。含有所需化合物之溶離份經合併、冷凍及凍乾，在凍乾之後得到呈白色固體狀之[3-(3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例8) (19.8 mg、0.062 mmol、19% 歷經3個步驟)。 MSm/z ([M-H]- ) 296。1 H NMR (300 MHz, D2 O)：d (ppm) 3.43 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 4.12 (d,J = 17.8 Hz, 1H), 4.28 (dd,J = 17.8/ 2.1 Hz, 1H), 4.50 (dd,J = 5.4/ 2.7 Hz, 1H), 6.72 (d,J = 5.3 Hz, 1H), 7.38 (dd,J = 8.2/ 4.9 Hz, 1H), 7.74 (dt,J = 8.2/ 2.0 Hz, 1H), 8.37-8.44 (m, 2H)。實例 9 ： [(5R )-3-( 噁唑 -2- 基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉之合成 步驟 1 ： 中間產物 (5R )-6- 烯丙氧基 -3- 噁唑 -2- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (9a) 及 (5S )-6- 烯丙氧基 -3- 噁唑 -2- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (9b) 之 製備 使用製備型對掌性層析(CHIRALPAK® ID 5 µm，250*30 mm，庚烷/DCM 30/70，42.5 mL/min)分離6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(7e) (3.94 g，15.9 mmol)之兩種對映異構體，得到(5R )-6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(9a) (1.70 g，6.88 mmol，43%，98.7 ee)及(5S )-6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(9b) (1.55 g，6.27 mmol，39%，99.4 ee)。 MSm/z ([M+H]+ ) 248。 (9a) (9b)1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.17 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 3.56-3.54 (m, 1H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4.34-4.51 (m, 3H), 5.31-5.45 (m, 2H), 5.97-6.14 (m, 1H), 7.16 (d,J = 0.7 Hz, 1H), 7.17-7.19 (m, 1H), 7.62 (d,J = 0.7 Hz, 1H)。步驟 2 ： [(5R )-3-( 噁唑 -2- 基 )-7- 側氧基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 9) 之製備 向(5R )-6-烯丙氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(9a) (1.60 g，6.47 mmol)與冰AcOH (741µL，12.9 mmol)於無水DCM (64 mL)中之溶液中一次性添加Pd(PPh3 )4 (3.74 g，3.23 mmol)。在室溫下在惰性氛圍下攪拌30 min之後，完成反應。向此溶液中添加無水吡啶(64 mL)，接著添加三氧化硫吡啶錯合物(5.15 g，32.36 mmol)且所得懸浮液避光及攪拌隔夜直至硫酸化完成。過濾反應混合物且在真空下濃縮，用DCM稀釋且過濾。將殘餘物溶解於混合物H2 O/ACN (20/80，6 mL)中且施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，其用2 N NaOH水溶液儲存且用H2 O洗滌直至中性pH)。含有所需化合物之溶離份經合併、冷凍及凍乾，得到呈米色固體狀之[(5R )-3-(噁唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例9) (0.82 g，2.65 mmol，41%)。 MSm/z ([M-H]- ) 286。1 H NMR (400 MHz, D2 O)：d (ppm) 3.23 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.45-3.53 (m, 1H), 3.96 (dd,J = 17.8/1.5 Hz, 1H), 4.05 (dd,J = 17.8/2.0 Hz, 1H), 4.34 (dd,J = 5.2/2.5 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 0.8 Hz, 1H), 6.99-7.04 (m, 1H), 7.62 (d,J = 0.8 Hz, 1H)。實例 10 ： [5-(3- 胺丙基 )-4,9- 二側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 -2(6)- 烯 -10- 基 ] 硫酸氫鹽之合成 步驟 1 ： 中間產物 3-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 丙氧基 ]-2,7- 二側氧基 -4,6- 二氫噻唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (10a) 之製備 在惰性氛圍下向2,7-二側氧基-4,6-二氫-3H -噻唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(3e) (1.50 g，5.55 mmol)於無水DMF (55 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (0.81 g，5.83 mmol)及(3-溴丙氧基)-第三丁基二甲基矽烷(1.35 mL，5.83 mmol)。在70℃下攪拌混合物隔夜。添加水且用EtOAc萃取混合物兩次。合併有機層，經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析法(石油醚/丙酮100/0至80/20，隨後庚烷/丙酮100/0至60/40)純化兩次，得到3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]丙氧基]-2,7-二側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(10a) (1.53 g，3.46 mmol，62%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 443。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.06 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.86-1.98 (m, 2H), 3.68 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.65 (s, 2H)。步驟 2 ： 中間產物 3-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 丙氧基 ]-7- 羥基 -2- 側氧基 -6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (10b) 之製備 使用實例3(步驟8)中所述之程序，在藉由矽膠急驟層析法(DCM/EtOAc 100/0至90/10)純化之後，3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]丙氧基]-2,7-二側氧基-4,6-二氫噻唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(10a) (1.58 g，3.57 mmol)轉化成3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]丙氧基]-7-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(10b) (1.13 g，2.54 mmol，71%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 445。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.05 (s, 3H), 0.06 (s, 3H), 0.89 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.82-1.92 (m, 2H), 3.53 (dd,J = 13.7, 3.5 Hz, 1H), 3.61-3.78 (m, 4H), 3.98-4.10 (m, 2H), 4.52 (bs, 2H)。步驟 3 ： 中間產物 7-[ 烯丙氧基 -(2- 硝苯基 ) 磺醯基 - 胺基 ]-3-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 丙氧基 ]-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (10c) 之製備 使用實例3(步驟9)中所述之程序，使用N -烯丙氧基-2-硝基-苯磺醯胺(656 mg，2.54 mmol)、PPh3 (666 mg，2.54 mmol)及DTA (661 mg，2.54 mmol)且在藉由矽膠急驟層析法(DCM/EtOAc 100/0至90/10)純化之後，3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]丙氧基]-7-羥基-2-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(10b) (1.13 g，2.54 mmol)轉化成7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]丙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(10c) (587 mg，0.86 mmol，34%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 685。步驟 4 ： 中間產物 7-( 烯丙氧基胺基 )-3-[3-[ 第三丁基 ( 二甲基 ) 矽烷基 ] 丙氧基 ]-2- 側氧基 -6,7- 二氫 -4H - 噻唑并 [4,5-c ] 吡啶 -5- 甲酸第三丁酯 (10d) 之製備 使用實例3(步驟10)中所述之程序，在矽膠(DCM/EtOAc 100/0至80/20)上純化之後，7-[烯丙氧基-(2-硝苯基)磺醯基-胺基]-3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]丙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(10c) (587 mg，0.86 mmol)轉化成7-(烯丙氧基胺基)-3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]丙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(10d) (334 mg，0.669 mmol，78%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 500。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 0.05 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.49 (s, 9H), 1.82-1.89 (m, 2H), 3.37 (m, 1H), 3.60-3.76 (m, 4H), 3.91 (s, 1H), 4.04-4.26 (m, 4H), 4.40-4.70 (m, 1H), 5.18-5.22 (m, 1H), 5.26-5.31 (m, 1H), 5.87-5.97 (m, 1H)。步驟 5 ： 中間產物 10- 烯丙氧基 -5-(3- 羥基 - 丙基 )-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 -2(6)- 烯 -4,9- 二酮 (10e) 之製備 使用實例3(步驟11)中所述之程序，在矽膠(DCM/丙酮100/0至60/40)上純化之後，7-(烯丙氧基胺基)-3-[3-[第三丁基(二甲基)矽烷基]丙氧基]-2-側氧基-6,7-二氫-4H -噻唑并[4,5-c ]吡啶-5-甲酸第三丁酯(10d) (512 mg，1.02 mmol)轉化成10-烯丙氧基-5-(3-羥基-丙基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一碳-2(6)-烯-4,9-二酮(10e) (219 mg，0.70 mmol，69%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 312。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.77-1.85 (m, 2H), 3.26 (dd,J = 11.0, 0.7 Hz, 1H), 3.51-3.64 (m, 2H), 3.65-3.77(m, 3H), 4.06 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 4.19 (d,J = 2.6 Hz, 1H), 4.32 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 5.29-5.39 (m, 2H), 5.94-6.05 (m, 1H)。步驟 6 ： 中間產物 10- 烯丙氧基 -5-(3- 甲基磺醯基氧基乙基 )-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一碳 -2(6)- 烯 -4,9- 二酮 (10f) 之製備 使用實例3(步驟12)中所述之程序，10-烯丙氧基-5-(3-羥基-丙基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-4,9-二酮(10e) (218 mg，0.70 mmol)未經進一步純化即轉化成10-烯丙氧基-5-(3-甲基磺醯基氧基乙基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-4,9-二酮(10f) (272 mg，0.70 mmol，100%) 。 MSm/z ([M+H]+ ) 390。步驟 7 ： 中間產物 10- 烯丙氧基 -5-(3-( 第三丁氧羰基胺基 ) 丙基 )-3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6)- 烯 -4,9- 二酮 (10g) 之製備 使用實例3(步驟13)中所述之程序，在矽膠(DCM/丙酮100/0至90/10)純化之後，10-烯丙氧基-5-(3-甲基磺醯基氧基乙基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-4,9-二酮(10f) (272 mg，0.70 mmol)轉化成10-烯丙氧基-5-(3-(第三丁氧羰基胺基)丙基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-4,9-二酮(10g) (189 mg，0.46 mmol，66%)。 MSm/z ([M+H-Boc]+ ) 311。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 1.44 (s, 9H), 1.64-1.74 (m, 1H), 1.78-1.87 (m, 1H), 3.00-3.09 (m, 1H), 3.11-3.18 (m, 1H), 3.28 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.51-3.59 (m, 1H), 3.61-3.70 (m, 2H), 4.05 (d,J = 16.6 Hz, 1H), 4.17-4.22 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 1H), 4.43-4.49 (m, 1H), 5.03 (bs, 1H), 5.29-5.39 (m, 2H), 5.94-6.05 (m, 1H)。步驟 8 ： [5-(3-( 第三丁氧羰基胺基 ) 丙基 )-4,9- 二側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6)- 烯 -10- 基 ] 硫酸鈉 (10h) 之製備 使用實例3(步驟14)中所述之程序，10-烯丙氧基-5-(3-(第三丁氧羰基胺基)丙基)-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-4,9-二酮(10g) (186 mg，0.453 mmol)轉化成[5-(3-(第三丁氧羰基胺基)丙基)-4,9-二側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-10-基]硫酸鈉(10h) (105 mg，0.222 mmol，49%)。 MSm/z ([M-H]- ) 449。步驟 9 ： [5-(3- 胺丙基 )-4,9- 二側氧基 -3- 硫雜 -5,8,10- 三氮雜 - 三環 [6.2.1.02,6 ] 十一 -2(6)- 烯 -10- 基 ] 硫酸氫鹽 ( 實例 10) 之製備 在0℃下將TFA (510 µL)逐滴添加於[5-(3-(第三丁氧羰基胺基)丙基)-4,9-二側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-10-基]硫酸鈉(10h) (105 mg，0.222 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液。在此溫度下攪拌混合物15 min，隨後在氮氣通量下濃縮。將ACN添加至化合物中，且在音波處理之後，過濾沈澱物，且用ACN洗滌兩次，得到呈米色固體狀之[5-(3-胺丙基)-4,9-二側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-10-基]硫酸氫鹽(實例10) (56 mg，0.159 mmol，72%)。 MSm/z ([M-H]- ) 349。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 )：d (ppm) 1.74-1.85 (m, 2H), 2.73-2.87 (m, 2H), 3.39 (d,J = 11.2 Hz, 1H), 3.49-3.59 (m, 2H), 3.61-3.73 (m, 1H), 4.07 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 4.22 (d,J = 16.7 Hz, 1H), 4.56 (d,J = 2.7 Hz, 1H), 7.68 (bs, 3H)。實例 11 ： (7- 側氧基 -3- 吡唑 -1- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 硫酸鈉之合成 步驟 1 ： 中間產物 6- 烯丙氧基 -3- 吡唑 -1- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (11a) 之製備 在wheaton小瓶中在氬氣氛圍下，將6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8f)(200 mg，0.65 mmol)、吡唑(53 mg，0.78 mmol)、無水CuI (12 mg，0.065 mmol)、K2 CO3 (181 mg，1.307 mmol)及二特戊醯基甲烷(27 µL，0.131 mmol)溶解於DMSO (4 mL)中。反應物在120℃下攪拌歷經6 h，過濾，用DCM洗滌且在真空中濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc 50/50)純化，得到呈黃色油狀之6-烯丙氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(11a) (95 mg，0.36 mmol，59 %)。 MS m/z ([M+H]+ ) 247。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.15 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.53 (dd,J = 10.8/ 2.2 Hz, 1H), 4.10 (dd,J = 5.6/ 2.7 Hz, 1H), 4.22 (dd,J = 17.6/ 1.9 Hz, 1H), 4.37-4.50 (m, 3H), 5.28-5.31 (m, 1H), 5.34-5.41 (m, 1H), 5.97-6.08 (m, 1H), 6.35 (dd,J = 2.4/ 1.9 Hz, 1H), 6.46 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.61 (d,J = 2.5 Hz, 1H)。步驟 2 ： (7- 側氧基 -3- 吡唑 -1- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ) 硫酸鈉 ( 實例 11) 之製備 使用實例9(步驟2)中所述之程序，在凍乾之後中間產物6-烯丙氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(11a) (105 mg，0.427 mmol)轉化為呈淡黃色固體狀之(7-側氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸鈉(實例11) (69 mg，0.224 mmol，52%)。 MSm/z ([M-H]- ) 285。 1H NMR (400 MHz, D2 O)：d (ppm) 3.48 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 11.3/2.8 Hz, 1H), 4.34-4.46 (m, 2H), 4.60 (dd,J = 5.6/2.7 Hz, 1H), 6.52 (t,J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 2.7 Hz, 1H)。實例 12 ： [7- 側氧基 -3-( 三唑 -1- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉之合成 步驟 1a ： 中間產物 6- 烯丙氧基 -3-( 三唑 -1- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (12a) 及 6- 烯丙氧基 -3-( 三唑 -2- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (12b) 之製備 在20 mL密封管中在惰性氛圍下，用無水DMSO (20 mL)稀釋6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8f)(629 mg，2.05 mmol)。連續添加1H -1,2,3-三唑(237 µL，4.10 mmol)、二特戊醯基甲烷(86 µL，0.41 mmol)、無水K2 CO3 (567 mg，4.40 mmol)及CuI (37 mg，0.20 mmol)。在75℃下加熱藍色懸浮液且快速變為棕色。在30 h之後，在氮氣通量下將混合物濃縮至乾。粗化合物藉由矽膠急驟層析(DCM/EtOAc：100/0至0/100)純化以獲得呈黃色油狀之6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(12a) (243 mg，0.982 mmol，48%)及呈黃色油狀之6-烯丙氧基-3-(三唑-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(12b) (131 mg，0.530 mmol，26%)。 6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(12a) MSm/z ([M+H]+ ) 248, ([2M+H]+ ) 495。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.20 (dd,J = 11.0/0.7 Hz, 1H), 3.58 (ddd,J = 11.0/ 2.9/ 1.1 Hz, 1H), 4.16 (dd,J = 5.4/2.8 Hz, 1H), 4.30-4.55 (m, 4H), 5.30-5.41 (m, 2H), 5.95-6.08 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 7.72 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 1.2 Hz, 1H)。13 C-NMR (75 MHz, CDCl3 )：δ (ppm) 134.10, 133.70, 132.47, 120.62, 120.35, 116.35, 77.31, 75.50, 56.69, 53.13, 49.79。 6-烯丙氧基-3-(三唑-2-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(12b) MSm/z ([M+H]+ ) 248。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.17 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 3.52-3.60 (m, 1H), 4.16 (dd,J = 5.6/2.7 Hz, 1H), 4.26 (dd,J = 17.9/2.0 Hz, 1H), 4.44 (qd,J = 12.3/6.3 Hz, 2H), 4.63 (d,J = 17.8 Hz, 1H), 5.27-5.43 (m, 2H), 6.03 (ddt,J = 16.9/10.3/6.4 Hz, 1H), 6.99 (d,J = 5.5 Hz, 1H), 7.69 (s, 2H)。13 C NMR (75 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 170.14, 135.62, 135.30, 132.76, 120.26, 114.21,76.72, 60.44, 56.76, 52.72, 50.08。步驟 1b ： 中間產物 6- 烯丙氧基 -3-( 三唑 -1- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (12a) 之製備 在100 mL密封氣球在惰性氛圍下，用無水DMSO (40 mL)稀釋6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8f)(4g，13.07 mmol)。連續添加CuI (249 mg，1.31 mmol)、疊氮化鈉(1.27 g，19.60 mmol)、抗壞血酸鈉 (259 mg，1.31 mmol)及反 -N,N ' -二甲基環己烷-1,2-二胺(309 µL，1.96 mmol)。綠色溶液快速變為棕色。將混合物攪拌至室溫維持30 min，直至起始物質完全轉化。隨後將乙炔基三甲基矽烷(2.21mL，15.68 mmol)添加至混合物中，將該混合物攪拌至室溫維持30 min，直至中間產物疊氮化合物完全轉化。用H2 O (400 mL)稀釋混合物且用EtOAc (3 × 200 mL)萃取。合併之有機層經乾燥(Na2 SO4 )且在真空中濃縮，得到4.50 g棕色油狀物。 將此油狀物溶解於無水THF (87 mL)中且將3HF.TEA (2.13 mL，13.07 mmol)添加至溶液中，該溶液在50℃下攪拌1 h。混合物在真空中濃縮且粗產物(6.35 g)藉由矽膠急驟層析(環己烷/EtOAc：100/0至0/100)純化以獲得呈黃色油狀之6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(12a) (1.30 g，5.25 mmol，40%)，其結晶為黃色固體。 MSm/z ([M+H]+ ) 248, ([2M+H]+ ) 495。1 H-NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.20 (dd,J = 11.0/0.7 Hz, 1H), 3.58 (ddd,J = 11.0/ 2.9/ 1.1 Hz, 1H), 4.16 (dd,J = 5.4/2.8 Hz, 1H), 4.30-4.55 (m, 4H), 5.30-5.41 (m, 2H), 5.95-6.08 (m, 1H), 6.64-6.68 (m, 1H), 7.72 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 1.2 Hz, 1H)。步驟 2 ： [7- 側氧基 -3-( 三唑 -1- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 12) 之製備 向6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(12a) (150 mg，0.607 mmol)於無水DCM (6.1 mL)中之溶液中添加冰AcOH (69 µL，1.21 mmol)及Pd(PPh3 )4 (351 mg，0.303 mmol)。在室溫下攪拌45 min之後，將吡啶(6.1 mL)及三氧化硫吡啶錯合物(483 mg，3.03 mmol)添加至反應混合物中。所得懸浮液避光及攪拌隔夜直至完成反應。濃縮反應混合物，隨後用DCM稀釋且過濾。在真空下濃縮濾液且隨後藉由矽膠急驟層析((DCM/丙酮：100/0至0/100))純化，得到呈淡黃色泡沫狀之7-側氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸三苯基-(丙烯基)-鏻(215.7 mg)。將此泡沫溶解於最少混合物H2 O/ACN 20/80中且施加於Dowex鈉型管柱(Dowex® 50WX8氫型，其用2 N NaOH水溶液儲存且用H2 O洗滌直至中性pH)。合併且濃縮含有所需化合物之溶離份(浴溫＜ 30℃)。化合物稀釋於H2 O中，在Millipore 0.22 µM上過濾，冷凍及凍乾，得到呈米色非晶形固體狀之[7-側氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例12) (96 mg，0.310 mmol，51% 歷經3個步驟，純度95%)。 MSm/z ([M-H]- ) 286。1 H-NMR (300 MHz, D2 O)：d (ppm) 3.52 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.73 (dd,J = 11.5/ 2.8 Hz, 1H), 4.42-4.56 (m, 2H), 4.65 (dd,J = 5.6/2.9 Hz, 1H), 6.91-6.93 (m, 1H), 7.85 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.26 (d,J = 1.3 Hz, 1H)。實例 13 ： 二氟 -(7- 側氧基 -3- 吡唑 -1- 基 -1,6- 二氮雜 - 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基氧基 )- 乙酸鋰之合成 步驟 1 ： 中間產物 6- 羥基 -3- 吡唑 -1- 基 -1,6- 二氮雜 - 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (13a) 之製備。 在氬氣氛圍下將6-烯丙氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(11a) (0.100 g，0.41 mmol)於無水DCM (4 mL)中之溶液脫氣10 min。連續添加AcOH (0.047 mL，0.81 mmol)及Pd(PPh3 )4 (0.237 g，0.205 mmol)。在室溫下攪拌30 min之後，沈澱物經過濾且用DCM洗滌，得到0.05 mg白色固體。藉由製備型TLC在矽膠(DCM/丙酮60/40)上純化濾液以獲得另外0.013 g。合併固體，得到6-羥基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(13a) (0.063 g，0.31 mmol，75%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 207。1 H NMR (400 MHz, DMSO)：d (ppm)：3.22 (d,J = 10.7 Hz, 1H), 3.36 (dd,J = 2/10.8 Hz, 1H), 4.02 (dd,J = 2.5/5.6 Hz, 1H), 4.18 (d,J = 1.1 Hz, 2H), 6.43-6.47 (m, 1H), 6.65 (d,J = 5.0 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 9.65 (s, 1H)。步驟 2 ： 中間產物二氟 -(7- 側氧基 -3- 吡唑 -1- 基 -1,6- 二氮雜 - 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基氧基 )- 乙酸乙酯 (13b) 之製備。 將6-羥基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(13a) (0.154 g，0.75 mmol)與DBU (0.123 mL，0.825 mmol)及溴-二氟-乙酸乙酯(0.250 mL，1.94 mmol)一起溶解於DMSO (7.5 mL)且攪拌30 min。混合物用NaH2 PO4 2M洗滌且產物用乙酸乙酯萃取。有機層在矽石墊上過濾，隨後在真空中濃縮。在Et2 O濕磨殘餘物且在PTFE膜上過濾，得到二氟-(7-側氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基)-乙酸乙酯(13b) (0.155 g，0.47 mmol，63%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 329。1 H NMR (300 MHz, CDCl3 )：d (ppm)：1.38 (t,J = 7.2 Hz, 3H), 3.25 (d,J = 11.1 Hz, 1H), 3.66 (dd,J = 1.7/11.1 Hz, 1H), 4.24-4.44 (m, 4H), 4.59 (dd,J = 0.9/17.7 Hz, 1H), 6.39 (dd,J = 1.8/2.5 Hz, 1H), 6.40-6.45 (m, 1H), 7.60 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.64 (d,J = 2.6 Hz, 1H)。步驟 3 ： 二氟 -(7- 側氧基 -3- 吡唑 -1- 基 -1,6- 二氮雜 - 雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基氧基 )- 乙酸鋰 ( 實例 13) 之製備。 在0℃下向二氟-(7-側氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基)-乙酸乙酯(13b) (0.143 g，0.435 mmol)於THF (4 mL)及H2 O (0.4 mL)中之溶液中逐滴添加0.1 N LiOH溶液(4.8 mL，0.48 mmol)。當監測指示反應完成時，在0℃用HCl (0.1 N) (0.7 mL)中和混合物。在真空中冷凍溶液以蒸發THF且凍乾水溶液。在Et2 O中濕磨殘餘物且在PTFE膜上過濾。隨後在矽膠(i PrOH)上純化固體。在真空中濃縮含有所需產物之溶離份。在Et2 O中濕磨固體且所得固體溶解於H2 O中凍乾且得到二氟-(7-側氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基)-乙酸鋰(實例13) (0.88 g，0.286 mmol，66%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 301。1 H NMR (300 MHz, D2 O) d (ppm) ：3.44 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.66 (ddd,J = 0.9/2.7/11.3 Hz, 1H), 4.38 (d,J = 1.4 Hz, 2H), 4.49 (dd,J = 2.5/5.6 Hz, 1H), 6.48 (dd,J = 2.0/2.6 Hz, 1H), 6.56-6.61 (m, 1H), 7.69 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.92 (d,J = 2.6 Hz, 1H)。實例 14 ： [7- 側氧基 -3-(1,2,4- 三唑 -1- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉之合成 步驟 1 ： 中間產物 6- 烯丙氧基 -3-(1,2,4- 三唑 -1- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (14a) 之製備 在20 mL密封管中在惰性氛圍下，用無水DMSO (4 mL)稀釋6-烯丙氧基-3-碘-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(8f)(200 mg，0.65 mmol)。連續添加1,2,4-三唑(54 mg，0.78 mmol)、二特戊醯基甲烷(41 µL，0.196 mmol)、無水K2 CO3 (181 mg，1.31 mmol)及CuI (12 mg，0.065 mmol)。在100℃下加熱藍色懸浮液。在3 h之後，將混合物稀釋於H2 O (10 mL)中且添加DCM (10 mL)。用DCM (5 ml)萃取水層兩次且合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且在真空中濃縮。粗化合物藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮：100/0至50/50)純化以獲得呈橙色油狀之6-烯丙氧基-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(14a) (110 mg，0.44 mmol，48%)。 MSm/z ([M+H]+ ) 248。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.17 (d,J = 10.9 Hz, 1H), 3.57 (dd,J = 10.9/2.0 Hz, 1H), 4.14 (dd,J = 5.5/2.6 Hz, 1H), 4.18 (dd,J = 17.6/2.6 Hz, 1H), 4.35-4.50 (m, 3H), 5.30-5.34 (m, 1H), 5.37 (dq,J = 17.2/1.4 Hz, 1H), 5.96-6.07 (m, 1H), 6.68 (d,J = 5.4 Hz, 1H), 7.97 (s, 1H), 8.26 (s, 1H)。步驟 2 ： 中間產物 6- 羥基 -3-(1,2,4- 三唑 -1- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (14b) 之製備 在惰性氛圍下，將苯基矽烷(32 µL，0.308 mmol)及Pd(PPh3 )4 (7 mg，0.006 mmol)添加至6-烯丙氧基-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(14a) (51 mg，0.154 mmol)於無水DCM (2 mL)中之溶液中。在室溫下攪拌反應混合物1 h，且過濾。用DCM (2 mL)洗滌沈澱物以獲得6-羥基-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(14b) (26 mg，0.125 mmol，81%)，其不經進一步純化即使用。 MSm/z ([M+H]+ ) 208步驟 3 ： [7- 側氧基 -3-(1,2,4- 三唑 -1- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 14) 之製備 將6-羥基-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(14b) (13 mg，0.063 mmol)溶解於t -BuOH (0.3 mL)與H2 O (0.3 mL)之混合物中。添加TEA (2.2 µL，0.016 mmol)與三氧化硫三甲胺錯合物(10 mg，0.075 mmol)。混合物在室溫下攪拌2 h，隨後在真空中濃縮。過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液。藉由矽膠急驟層析(DCM/丙酮：100/0至0/100)純化殘餘物。將含有預期中間產物之溶離份合併且在真空中濃縮。將殘餘物溶解於H2 O中且在離子交換(Dowex鈉型管柱)之後轉化為[7-側氧基-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例14) (5 mg，0.016 mmol，26%)。 MSm/z ([M-H]- ) 286。1 H NMR (400 MHz, D2 O)：d (ppm)：3.47 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 11.4/2.8 Hz, 1H), 4.33 (d,J = 17.5 Hz, 1H), 4.41 (dd,J = 17.5/1.9 Hz, 1H), 4.61 (dd,J = 5.6/2.8 Hz, 1H), 6.85 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.71 (s, 1H)。實例 15 ： [(5R )-7- 側氧基 -3- 吡唑 -1- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉之合成 步驟 1 ： 中間產物 (5R )-6- 烯丙氧基 -3- 吡唑 -1- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (15a) 及 (5S )-6- 烯丙氧基 -3- 吡唑 -1- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (15b) 之製備 使用製備型對掌性層析(CHIRALPAK® ID 5 µm，250×30 mm，庚烷/DCM 50/50，42.5 mL/min)分離6-烯丙氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(11a) (4 g，16.2 mmol)之兩種對映異構體，得到(5R )-6-烯丙氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(15a) (1.79 g，7.27 mmol，44%，96.8% ee，滯留時間23.5 min)及(5S )-6-烯丙氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(15b) (1.48 g，6.01 mmol，37%，98.1% ee，滯留時間14.6 min)。 MSm/z ([M+H]+ ) 247。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 )：d (ppm) 3.15 (d,J = 10.8 Hz, 1H), 3.53 (dd,J = 10.8/ 2.2 Hz, 1H), 4.10 (dd,J = 5.6/2.7 Hz, 1H), 4.22 (dd,J = 17.6/1.9 Hz, 1H), 4.37-4.50 (m, 3H), 5.28-5.31 (m, 1H), 5.34-5.41 (m, 1H), 5.97-6.08 (m, 1H), 6.35 (dd,J = 2.4/1.9 Hz, 1H)製備方法 管柱：CHIRALPAK®ID 5 μm - 250 × 30 mm 移動相：庚烷/DCM 50/50 流動速率：42.5ml/min 偵測：UV 230 nm 溫度：25℃分析方法： 管柱：CHIRALPAK® ID 5 μm - 250 × 4.6 mm 移動相：庚烷/DCM 50/50 流動速率：1 ml/min 偵測：DAD 275 nm 溫度：25℃步驟 2 ： [(5R )-7- 側氧基 -3- 吡唑 -1- 基 -1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 15) 之製備 使用實例11(步驟2)中所述之程序，在凍乾之後，中間產物(5R )-6-烯丙氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(15a) (1.026 g，4.17 mmol)轉化為[(5R )-7-側氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例15) (0.877 g，2.84 mmol，68%)。 MSm/z ([M-H]- ) 285。 1H NMR (400 MHz, D2 O)：d (ppm) 3.48 (d,J = 11.3 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 11.3/2.8 Hz, 1H), 4.34-4.46 (m, 2H), 4.60 (dd,J = 5.6/2.7 Hz, 1H), 6.52 (t,J = 2.3 Hz, 1H), 6.63 (d,J = 5.6 Hz, 1H), 7.73 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (d,J = 2.7 Hz, 1H)。實例 16 ： [(5R )-7- 側氧基 -3-( 三唑 -1- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉之合成 步驟 1 ： 中間產物 (5R )-6- 烯丙氧基 -3-( 三唑 -1- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (16a) 及 (5S )-6- 烯丙氧基 -3-( 三唑 -1- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -7- 酮 (16b) 之製備 使用超臨界流體層析(LUX C4 5 µm，250×21.2 mm，iPrOH/CO2 35/65，50 mL/min)分離6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(12a) (1021 mg，4.13 mmol)之兩種對映異構體，得到(5R )-6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(16a) (455 mg，1.84 mmol，44%，98.9% ee，滯留時間2.23 min)及(5S )-6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(16b) (482 mg，1.95 mmol，47%，97.6%ee，滯留時間2.48 min)。 MSm/z ([M+H]+ ) 248。1 H NMR (400 MHz, CDCl3)：d (ppm) 3.20 (d,J = 11.0 Hz, 1H), 3.54-3.63 (m, 1H), 4.16 (dd,J = 5.5/2.7 Hz, 1H), 4.34 (dd,J = 17.9/2.0 Hz, 1H), 4.38-4.57 (m, 3H), 5.30-5.35 (m, 1H), 5.38 (dq,J = 17.2/1.4 Hz, 1H), 5.95-6.10 (m, 1H), 6.62-6.70 (m, 1H), 7.73 (d,J = 1.2 Hz, 1H), 7.76 (d,J = 1.2 Hz, 1H)。1 H NMR (300 MHz, D2O)：d (ppm) 3.49 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 17.7, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd,J = 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 1.3 Hz, 1H)。製備方法 管柱：Lux C4 (21.2mm × 250mm，5µm) 等度條件35:65 IPA:CO2 流動速率：50ml/min 偵測：UV 242 nm BPR 125 BarG分析方法 ： 管柱：Lux C4 (4.6mm × 250mm，5µm) 等度條件35:65 IPA:CO2 流動速率：4 ml/min 偵測：210-400 nm BPR 125 BarG 管柱溫度 40℃步驟 2 ： [(5R )-7- 側氧基 -3-( 三唑 -1- 基 )-1,6- 二氮雜雙環 [3.2.1] 辛 -3- 烯 -6- 基 ] 硫酸鈉 ( 實例 16) 之製備 使用實例12(步驟2)中所述之程序，在凍乾之後，中間產物(5R )-6-烯丙氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-7-酮(16a) (422 mg，1.70 mmol)轉化為[(5R )-7-側氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉(實例16) (0.243 g，0.785 mmol，46%)。 MSm/z ([M-H]- ) 286。1 H NMR (300 MHz, D2 O)：d (ppm) 3.49 (d,J = 11.4 Hz, 1H), 3.71 (dd,J = 11.4, 2.8 Hz, 1H), 4.42 (dd,J = 17.7, 1.3 Hz, 1H), 4.51 (dd,J = 17.7, 1.9 Hz, 1H), 4.63 (dd,J = 5.6, 2.7 Hz, 1H), 6.90 (d,J = 5.7 Hz, 1H), 7.82 (d,J = 1.3 Hz, 1H), 8.24 (d,J = 1.3 Hz, 1H)。方法 1 ： 單獨的及與抗菌劑 ( 表 1) 組合的化合物針對細菌分離株 ( 表 2 及 3) 之 MIC 針對基因分型之細菌菌株評估單獨的或與抗菌劑組合的本發明之化合物。在分析中，該等化合物或抗生素與固定濃度之該等化合物(4或8 µg/mL)之組合的MIC根據臨床實驗室標準協會(CLSI-M7-A7)藉由微量培養液稀釋法測定。簡言之，在DMSO中製備單獨的根據本發明之化合物且在無菌聚苯乙烯盤(Corning，3788)上點樣(各2 µL)。化合物與抗生素稀釋液之組合在DMSO中製備且在無菌聚苯乙烯盤(Corning，3788)上點樣(各1 µL)。在陽離子調節之Mueller-Hinton培養液(ca-MHB；Becton-Dickinson and Company)中將對數相細菌懸浮液調節至5.105 CFU/mL之最終密度且添加至各孔(98 µL)中。包括磷黴素(Fosfomycin)之分析補充有25 µg/ml葡萄糖-6-磷酸。微量培養盤在35℃下在環境空氣中培育16-20 h。化合物之MIC係定義為如藉由目視檢查所讀取的預防細菌生長之該等化合物之最低濃度。各化合物濃度下ATB之MIC係定義為如藉由目視檢查所讀取的預防細菌生長之ATB之最低濃度。結果提供於表4至11中。 表 1 ：組合研究中所用之抗菌劑 表 2 ： MIC 測定中所用之細菌物種 表 3 ：細菌分離株之清單及其抗性基因型 表 4 ： 本發明之化合物針對一組革蘭氏陽性及革蘭氏陰性分離株之 MIC 。 表 5 ：抗生素針對一組革蘭氏陰性分離株之 MIC 表 6 ： 本發明之化合物針對一組鮑氏不動桿菌菌株之 MIC 表 7 ： 抗生素及實例 1 針對一組綠膿桿菌菌株之 MIC 。 表 8 ： 單獨的或與 4 或 8 µg/mL 的 本發明之化合物組合的一系列抗生素針對一組細菌分離株之 MIC 。 表 9 ： 單獨的或與 4 或 8 µg/mL 的 本發明之化合物組合的一系列抗生素針對一組細菌分離株之 MIC 。 表 10 ： 單獨的或與 4 或 8 µg/mL 的 本發明之化合物組合的一系列抗生素針對一組革蘭氏陰性細菌分離株之 MIC 。 表 11 ： 單獨的或與 4 或 8 µg/mL 的 本發明之化合物組合的舒巴坦、美羅培南、頭孢吡肟針對一組鮑氏不動桿菌分離株之 MIC 方法 2 ： 分率抑菌濃度指數之測定 藉由棋盤圖分析評估本發明之化合物與MEM、ATM、PIP、FOS及FEP (表1)之組合之抗菌作用。在ca-MHB中製備所測試之各抗生素之連續2倍稀釋液且在96孔微量滴定盤之各孔中混合，使得各列(及各行)均含有固定量之一種試劑及提高量之第二試劑。棋盤圖分析中所用之藥物濃度範圍使得稀釋範圍涵蓋分析中所用之各藥物之MIC。用各菌株(表3)接種培養液微量稀釋盤以獲得100 µL最終體積中之5.105 CFU/mL且在環境空氣中在35℃下培育18 h。包括磷黴素之分析補充有25 µg/ml葡萄糖-6-磷酸。在隔夜培育之後測定MIC，且計算各孔之分級抑制濃度(FIC)指數。根據等式FICI = FICa + FICb = (組合中之藥物A之MIC/單獨藥物A之MIC) + (組合中之藥物B之MIC/單獨藥物B之MIC)計算各組合之FIC指數(FICI)。FICI解釋如下：協同作用，FICI ≤0.5；無差異，0.5 ＜ FIC ≤ 4；及拮抗作用，FICI ＞ 4。一式兩份地進行棋盤圖分析。結果呈現於表12中： 表 12 ： 本發明之化合物與抗生素的組合針對革蘭氏陰性分離株之 FIC 指數 方法 3 ： 單獨的及與抗生素組合的化合物之殺菌活性之測定。 使用由CLSI指南標準化之時間-殺滅方法測定時間依賴殺菌活性。在規定濃度之本發明化合物或規定濃度之本發明化合物與抗生素(表1)的組合存在下，在ca-MHB中生長細菌(表3，接種液=5×105 CFU/mL) 24 h。包括磷黴素之分析補充有25 µg/ml葡萄糖-6-磷酸。在添加本發明之化合物之後的0 h、2 h、4 h、6 h及24 h之時間點，自培養基收集樣品，連續稀釋，塗佈於胰蛋白酶大豆瓊脂盤(TSA；Becton-Dickinson and Company)上，且在環境空氣中在35℃下培養。在16-20 h之後計數盤上生長之菌落數目。殺菌作用係定義為相對於使用在0 h獲得之對照樣品所見到之含量，降低≥ 3 log10 CFU/mL。結果呈現於圖1至圖3中。方法 4 ：單獨的及與抗生素組合的化合物之自發突變頻率之測定。 在環境空氣中在35℃下在TSA盤(Becton-Dickinson and Company)上隔夜生長細菌分離株(表3)。在培育24 h之後，將分離之細菌菌落添加至陽離子調節之Mueller-Hinton培養液(ca-MHB；Becton-Dickinson and Company)中且在35℃下培養約6 h。一旦就200 µL而言細菌達到0.5之OD600 nm，即停止預培養。在4000 rpm下離心細菌懸浮液20 min。隨後捨棄上清液且將細菌離心塊溶解於ca-MHB中以獲得109 至1010 CFU/mL。包括磷黴素之分析補充有25 µg/ml葡萄糖-6-磷酸。將100 µL經調節之細菌懸浮液塗佈於含有不同濃度之單獨的本發明化合物或本發明化合物與抗菌(表1)之組合的瓊脂盤上。在環境空氣中在35℃下培育盤24-48 h。在含有化合物之各瓊脂盤上計數CFU。所獲得之抗性菌落之數目除以起始接種液以獲得給定培育時間(24及48 h)之自發抗性頻率。結果呈現於表13中。 表 13 ： 單獨的及組合的實例 1 及 FOS 、 AN 、 CIP 針對綠膿桿菌分離株之自發抗性頻率。 表 14 ： 單獨的或與 4 或 8 µg/mL 的 本發明之化合物組合的一系列抗生素針對一組細菌分離株之 MIC 表 15 ： 單獨的或與 4 或 8 µg/mL 的 本發明之化合物組合的一系列抗生素針對一組細菌分離株之 MIC 。

Claims (15)

  1. 一種組合物，其包含： 至少一種選自以下之抗生素：阿莫西林(Amoxicillin)、阿米卡星(Amikacin)、安曲南(Aztreonam)、賽普沙辛(Ciprofloxacin)、克林達黴素(Clindamycin)、氯黴素(Chloramphenicol)、可利斯汀(Colistin)、頭孢匹羅(Cefpirome)、頭孢曲松(Ceftriaxone)、頭孢噻肟(Cefotaxime)、達托黴素(Daptomycin)、紅黴素(Erythromycin)、頭孢吡肟(Cefepime)、希復欣敏(Cefixime)、磷黴素(Fosfomycin)、頭孢呋辛(Cefuroxime)、亞胺培南(Imipenem)、利奈唑胺(Linezolid)、美羅培南(Meropenem)、哌拉西林(Piperacillin)、頭孢泊肟(Cefpodoxime)、利福平(Rifampicine)、辛內吉(Synercid)、老虎黴素(Tigecycline)、萬古黴素(Vancomycin)、舒巴坦(Sulbactam)、頭孢洛林(Ceftaroline)、頭孢地爾(Cefiderocol) (S-649266)或BAL30072；及 至少一種式(I)化合物：其中 R係選自-SO3 H或CF2 CO2 H； R1 選自H、CH2 -NH2 、CONH2 或包含至少兩個氮之5員雜芳基； A-B係或A係CH2 且B係C=NOR4 ； R2 係氫原子或包含至少一個氮原子的未經取代或經一或多個T1 取代，較佳未經取代之飽和、部分或完全不飽和或芳族4員至10員雜環； R3 係H或噁唑基；或 R2 及R3 與其所連接之碳原子共同形成選自以下的環：或，其中Y係S或O，較佳S；且R5 係(C2 -C3 )烷基-NH2 ； R4 係-(CH2 )2 NH2 或-CH2 CONH2 ； 相同或不同的T1 獨立地表示氟原子；-(CH2 )m OQ1 ；-(CH2 )m -CN；-(CH2 )m -OC(O)Q1 ；-(CH2 )m -C(O)OQ1 ；-(CH2 )m -OC(O)OQ1 ；-(CH2 )m -OC(O)NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -C(O)NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -C(O)ONQ1 Q2 ；-(CH2 )m -C(O)NQ1 OQ2 ；-(CH2 )m -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 C(O)Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 S(O)2 NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 S(O)2 Q2 ；-(CH2 )m -S(O)2 NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 C(O)OQ2 ；-(CH2 )m -NQ1 C(O)NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ；-(CH2 )m -NH-CH=NQ3 ；-(CH2 )m -C(NHQ3 )=NQ4 ；-(X)-(CH2 )p OQ1 ；-(X)-(CH2 )n -CN；-(X)-(CH2 )p -OC(O)Q1 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)OQ1 ；-(X)-(CH2 )p -OC(O)OQ1 ；-(X)-(CH2 )p -OC(O)NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)ONQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)NQ1 OQ2 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 C(O)Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 S(O)2 NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 S(O)2 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -S(O)2 NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 C(O)OQ2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 C(O)NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ；-(X)-(CH2 )p -NH-CH=NQ3 ；-(X)-(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ；-C(O)-(CH2 )n OQ1 ；-C(O)-(CH2 )n -CN；-C(O)-(CH2 )n -OC(O)Q1 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)OQ1 ；-C(O)-(CH2 )n -OC(O)OQ1 ；-C(O)-(CH2 )n -OC(O)NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)ONQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)NQ1 OQ2 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 C(O)Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 S(O)2 NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 S(O)2 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -S(O)2 NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 C(O)OQ2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ；-C(O)-(CH2 )n -NH-CH=NQ3 ；-C(O)-(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ；或相同或不同的T1 獨立地表示未經取代或經一或多個T2 取代之-(CH2 )m -(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)；-(X)-(CH2 )m -(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)；(C1 -C3 )烷基；(C1 -C3 )氟烷基；-(X)-(C1 -C3 )烷基；-(X)-(C1 -C3 )氟烷基；-(CH2 )m -(C3 -C6 )環烷基；-(X)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環烷基；-(CH2 )m -(C3 -C6 )環氟烷基；-(X)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環氟烷基；-C(O)-(CH2 )m -(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)；-C(O)-(C1 -C3 )烷基；-C(O)-(C1 -C3 )氟烷基；-C(O)O-(C1 -C3 )氟烷基；-C(O)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環烷基；-C(O)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環烷基；-C(O)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環氟烷基；-C(O)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環氟烷基； 相同或不同的Q1 及Q2 獨立地表示氫原子；-(CH2 )r -NHQ3 ；-(CH2 )r -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ；-(CH2 )r -NH-CH=NQ3 ；(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ；-(CH2 )r -OQ3 ；-(CH2 )n -CONHQ3 ；或未經取代或經一或多個T2 取代之(C1 -C3 )烷基；(C1 -C3 )氟烷基；飽和、部分或完全不飽和或芳族-(CH2 )m -(包含至少一個氮原子之4員、5員或6員雜環)；或Q1 、Q2 與其所結合之氮原子一起形成未經取代或經一或多個T2 取代之包含1、2或3個雜原子之飽和或部分不飽和4員、5員或6員雜環； 相同或不同的Q3 及Q4 獨立地表示氫原子或(C1 -C3 )烷基； 相同或不同的T2 獨立地表示-OH、-NH2 、-CONH2 ； 相同或不同的m獨立地表示0、1、2或3； 相同或不同的n獨立地表示1、2或3； 相同或不同的p獨立地表示2或3； 當(CH2 )r 直接與一個碳原子或2個或3個連接時，r為1、2或3，較佳地r為2或3； 相同或不同的X獨立地表示O；S；S(O)；S(O)2 或N(Q3 )； R2 及R3 中之至少一者不同於H且R2 及R3 不同時為H且R1 、R2 、R3 中之至少一者不同於H； 及該式(I)化合物之外消旋體、對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或醫藥學上可接受之鹽。
  2. 如請求項1之組合物，其中該式(I)化合物係式(I*)化合物其中R1 、A、B及R如請求項1中所定義。
  3. 如請求項1或2之組合物，其進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
  4. 如請求項1至3中任一項之組合物，其中R2 選自H或包含至少一個氮原子之飽和、部分或完全不飽和或芳族5至6員雜環。
  5. 如請求項1至4中任一項之組合物，其中R2 選自H或雜環，該雜環選自噁唑基、吡唑基、吡啶基或三唑基。
  6. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中該抗生素選自阿莫西林、阿米卡星、安曲南、賽普沙辛、克林達黴素、氯黴素、可利斯汀、頭孢匹羅、頭孢曲松、頭孢噻肟、達托黴素、紅黴素、頭孢吡肟、希復欣敏、磷黴素、頭孢呋辛、亞胺培南、利奈唑胺、美羅培南、哌拉西林、頭孢泊肟、利福平、辛內吉、老虎黴素、萬古黴素、舒巴坦、頭孢洛林。
  7. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中該抗生素選自阿莫西林、安曲南、頭孢匹羅、頭孢曲松、頭孢噻肟、頭孢吡肟、希復欣敏、磷黴素、頭孢呋辛、亞胺培南、美羅培南、哌拉西林、頭孢泊肟、舒巴坦。
  8. 如請求項1至5中任一項之組合物，其中該抗生素選自美羅培南、安曲南、哌拉西林、磷黴素、頭孢吡肟、希復欣敏或舒巴坦。
  9. 如請求項1至8中任一項之組合物，其中該等式(I)或(I*)化合物選自；； 其中R及R1 如上所定義，較佳地R1 係H或包含至少兩個氮之5員雜芳基且W表示選自以下之環：或，其中Y係S或O，較佳S且R5 係(C2 -C3 )烷基-NH2 ；或，其中R、R1 及R4 如上所定義，較佳R1 係CH2 NH2 或CONH2 ；或；，其中R、R1 及R2 如上所定義，較佳地R1 係CH2 NH2 或H且較佳地R2 係包含至少一個氮原子之5至6員雜環，較佳係單環、飽和、部分或完全不飽和或芳族，較佳係芳族，較佳地R2 係選自噁唑基、吡唑基、吡啶基或三唑基之雜環；或；，其中R、R1 及R3 如上所定義，較佳地R1 係CH2 NH2 。
  10. 如請求項1至9中任一項之組合物，其中該式(I)化合物選自 2,2,2-三氟乙酸[反-2-(銨基甲基)-4-噁唑-5-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 2,2,2-三氟乙酸[(2S , 5S )-4-(2-銨乙氧基亞胺基)-2-胺甲醯基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸鈉 2,2,2-三氟乙酸[5-(2-銨乙基)-4,9-二側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-10-基]硫酸鈉 2,2,2-三氟乙酸[(2S ,5S )-4-(2-胺基-2-側氧基-乙氧基)亞胺基-2-(銨基甲基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-6-基]硫酸鈉 2,2,2-三氟乙酸[(2S ,5R )-2-(銨基甲基)-7-側氧基-3-噁唑-2-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 2,2,2-三氟乙酸[反 -7-(1H -咪唑-3-鎓--2-基)-9-側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6),4-二烯-10-基]硫酸鈉 二氟-(3-噁唑-3-基-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基]-乙酸鋰 [3-(3-吡啶基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 [(5R )-3-(噁唑-2-基)-7-側氧基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 [5-(3-胺丙基)-4,9-二側氧基-3-硫雜-5,8,10-三氮雜-三環[6.2.1.02,6 ]十一-2(6)-烯-10-基]硫酸氫鹽 (7-側氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基)硫酸鈉 [7-側氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 二氟-(7-側氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基氧基)-乙酸鋰 [7-側氧基-3-(1,2,4-三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 [(5R )-7-側氧基-3-吡唑-1-基-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉 [(5R )-7-側氧基-3-(三唑-1-基)-1,6-二氮雜雙環[3.2.1]辛-3-烯-6-基]硫酸鈉。
  11. 如請求項1至10中任一項之組合物，其用作藥物。
  12. 如請求項1至10中任一項之組合物，其用於治療或預防細菌感染，較佳由產生一或多種β-內醯胺酶之細菌引起之細菌感染，較佳由革蘭氏陽性細菌或革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染，較佳由革蘭氏陰性細菌引起之細菌感染。
  13. 如請求項1至10中任一項之組合物，其用作抗菌劑及/或β-內醯胺酶抑制劑。
  14. 一種套組，其包含： 至少一種選自以下之抗生素：阿莫西林、阿米卡星、安曲南、賽普沙辛、克林達黴素、氯黴素、可利斯汀、頭孢匹羅、頭孢曲松、頭孢噻肟、達托黴素、紅黴素、頭孢吡肟、希復欣敏、磷黴素、頭孢呋辛、亞胺培南、利奈唑胺、美羅培南、哌拉西林、頭孢泊肟、利福平、辛內吉、老虎黴素、萬古黴素、舒巴坦、頭孢洛林、頭孢地爾(S-649266)、BAL30072；及 至少一種式(I)化合物：其中 R選自-SO3 H或CF2 CO2 H； R1 選自H、CH2 -NH2 、CONH2 或包含至少兩個氮之5員雜芳基； A-B係或A係CH2 且B係C=NOR4 ； R2 係氫原子或包含至少一個氮原子的未經取代或經一或多個T1 取代，較佳未經取代之飽和、部分或完全不飽和或芳族4員至10員雜環； R3 係H或噁唑基；或 R2 及R3 與其所連接之碳原子共同形成選自以下的環：或，其中Y係S或O，較佳S；且R5 係(C2 -C3 )烷基-NH2 ； R4 係-(CH2 )2 NH2 或-CH2 CONH2 ； 相同或不同的T1 獨立地表示氟原子；-(CH2 )m OQ1 ；-(CH2 )m -CN；-(CH2 )m -OC(O)Q1 ；-(CH2 )m -C(O)OQ1 ；-(CH2 )m -OC(O)OQ1 ；-(CH2 )m -OC(O)NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -C(O)NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -C(O)ONQ1 Q2 ；-(CH2 )m -C(O)NQ1 OQ2 ；-(CH2 )m -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 C(O)Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 S(O)2 NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 S(O)2 Q2 ；-(CH2 )m -S(O)2 NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 C(O)OQ2 ；-(CH2 )m -NQ1 C(O)NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NQ1 Q2 ；-(CH2 )m -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ；-(CH2 )m -NH-CH=NQ3 ；-(CH2 )m -C(NHQ3 )=NQ4 ；-(X)-(CH2 )p OQ1 ；-(X)-(CH2 )n -CN；-(X)-(CH2 )p -OC(O)Q1 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)OQ1 ；-(X)-(CH2 )p -OC(O)OQ1 ；-(X)-(CH2 )p -OC(O)NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)ONQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)NQ1 OQ2 ；-(X)-(CH2 )n -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 C(O)Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 S(O)2 NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 S(O)2 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -S(O)2 NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 C(O)OQ2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 C(O)NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NQ1 Q2 ；-(X)-(CH2 )p -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ；-(X)-(CH2 )p -NH-CH=NQ3 ；-(X)-(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ；-C(O)-(CH2 )n OQ1 ；-C(O)-(CH2 )n -CN；-C(O)-(CH2 )n -OC(O)Q1 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)OQ1 ；-C(O)-(CH2 )n -OC(O)OQ1 ；-C(O)-(CH2 )n -OC(O)NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)ONQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)NQ1 OQ2 ；-C(O)-(CH2 )n -C(O)NQ1 -NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 C(O)Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 S(O)2 NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 S(O)2 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -S(O)2 NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 C(O)OQ2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 C(O)NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NQ1 Q2 ；-C(O)-(CH2 )n -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ；-C(O)-(CH2 )n -NH-CH=NQ3 ；-C(O)-(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ；或相同或不同的T1 獨立地表示未經取代或經一或多個T2 取代之-(CH2 )m -(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)；-(X)-(CH2 )m -(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)；(C1 -C3 )烷基；(C1 -C3 )氟烷基；-(X)-(C1 -C3 )烷基；-(X)-(C1 -C3 )氟烷基；-(CH2 )m -(C3 -C6 )環烷基；-(X)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環烷基；-(CH2 )m -(C3 -C6 )環氟烷基；-(X)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環氟烷基；-C(O)-(CH2 )m -(4員、5員或6員飽和、部分或完全不飽和或芳族雜環)；-C(O)-(C1 -C3 )烷基；-C(O)-(C1 -C3 )氟烷基；-C(O)O-(C1 -C3 )氟烷基；-C(O)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環烷基；-C(O)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環烷基；-C(O)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環氟烷基；-C(O)-(CH2 )m -(C3 -C6 )環氟烷基； 相同或不同的Q1 及Q2 獨立地表示氫原子；-(CH2 )r -NHQ3 ；-(CH2 )r -NH-C(NHQ3 )=NQ4 ；-(CH2 )r -NH-CH=NQ3 ；(CH2 )n -C(NHQ3 )=NQ4 ；-(CH2 )r -OQ3 ；-(CH2 )n -CONHQ3 ；或未經取代或經一或多個T2 取代之(C1 -C3 )烷基；(C1 -C3 )氟烷基；飽和、部分或完全不飽和或芳族-(CH2 )m -(包含至少一個氮原子之4員、5員或6員雜環)；或Q1 、Q2 與其所結合之氮原子一起形成未經取代或經一或多個T2 取代之包含1、2或3個雜原子之飽和或部分不飽和4員、5員或6員雜環； 相同或不同的Q3 及Q4 獨立地表示氫原子或(C1 -C3 )烷基； 相同或不同的T2 獨立地表示-OH、-NH2 、-CONH2 ； 相同或不同的m獨立地表示0、1、2或3； 相同或不同的n獨立地表示1、2或3； 相同或不同的p獨立地表示2或3； 當(CH2 )r 直接與一個碳原子或2個或3個連接時，r為1、2或3，較佳地r為2或3； 相同或不同的X獨立地表示O；S；S(O)；S(O)2 或N(Q3 )； R2 及R3 中之至少一者不同於H且R2 及R3 不同時為H且R1 、R2 、R3 中之至少一者不同於H； 及該式(I)化合物之外消旋體、對映異構體、非對映異構體、幾何異構體或醫藥學上可接受之鹽， 用於藉由其向有需要之患者同時、分別或依序投藥治療或預防細菌感染。
  15. 如請求項14之套組，其中該式(I)化合物係式(I*)化合物其中R1 、A、B及R如請求項14中所定義。
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