KR880001069B1 - 카르바페넴 유도체및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

내용 없음.

Description

카르바페넴 유도체및 그의 제조방법
본 발명은 2-치환체가 하기의 구조식을 가진 신규의 카르바페냄유도체에 관한 것이다 :
Figure kpo00001
상기식에서, A는 직쇄 또는 가지쇄상 알킬렌기 또는 시클로펜틸렌 또는 시클로헥실렌기를 나타내고,
Figure kpo00002
는 4급의 질소 함유 방향족 헤테로시클을 나타낸다.
하기의 카르바페넴핵을 지닌 많은 β-락탐 유도체는 문헌에 개시되어 있다 :
Figure kpo00003
이들 카르바페넴 유도체는 항박테리아제 및/또는 β-락타마제 억제활성을 지니고 있다.
초기의 카르바페넴 화합물은 Streptomyces cattleya의 발효(미합중국 특허 제3,950,357호)에 의해 얻어진 하기 구조식의 티엔아미신 등과 같은 천연생성물이었다 :
Figure kpo00004
티엔아미신은 β-락탐 항생물질에 현저하게 저항하는 유기체인 다양한 슈도모나스 종에 대해서 뚜렷한 활성을 지닌 효과있는 항생물질이다.
카르바페넴핵을 지닌 다른 천연생성물로는 미합중국 특허 제4,113,856호에 개시된 하기 구조식의 MM 13092 :
Figure kpo00005
미합중국 특허 제4,162,304호에 개시된 하기 구조식의 MM 17880 :
Figure kpo00006
미합중국 특허 제4,172,129호에 개시된 하기 구조식의 MM 4550A :
Figure kpo00007
미합중국 특허 제4,264,735호에 개시된 하기 구조식의 890A9항생물질등과 같은 올리반산 유도체를 들 수 있다.
Figure kpo00008
이외의 천연물로는 미합중국 특허 제4,264,734호에 개시된 하기 구조식의 데사세틸 890A10화합물을 들 수 있는데, 이것은 상응하는 N-아세틸화합물의 효소적인 탈아실화로 제조된다 :
Figure kpo00009
그외에 미합중국 특허 제4,235,922호, 영국특허원 제1,598,062호, 미특허 4,210,661, 미특허 4,267,177호, 미특허 4,255,441, 미특허 4,282,236호 및 미특허 4,218,463호에 이들이 기술되어 있다. 그러나 A가 알킬렌이며
Figure kpo00010
는 질소함유 방향족 헤테로 시클인 치환기를 지닌것은 밝히고 있지 않다.
티엔마이신 천연물은 5R, 6S, 8R와 절대적인 구조를 지니고 있다. 잔존하는 7개의 티엔아미신 이성체뿐만 아니라 이러한 이성체는 미특허 4,234,596호에 서술된 바와 같이 완전한 합성에 의해 제조될 수 있다. 티엔아미신의 이러한 합성은 미특허 4,287,123 : 4,269,772 : 4,273,709 ; 4,290,947호에 기술되어 있다. 상기 합성방법에서 중요4 중간체는 PNB가 N-니트로벤질인 다음식의 화합물이다.
Figure kpo00011
티엔아미신의 뚜렷한 생물학적 활성때문에, 다수의 유도체가 제조되어 왔다. 유럽틀허원 6,639호에서는 다음식의 N-포름아미드일티엔아미신 :
Figure kpo00012
미특허 제4,189,493호에서는 다음식의 N-헤테로시클릭 유도체 :
Figure kpo00013
상기식에서 이 작용성환은 환내에 불포화를 지니고 ; n은 1-6의 정수 ; p는 0.1 혹은 2 ; R1은 수소, 알킬 혹은 아릴이고 ; Z는 이미노, 옥소, 수소, 아미노 혹은 알킬임, 미합중국 특허 제4,194,047호에 다음식의 티엔아미신의 치환된 N-메틸유도체 :
Figure kpo00014
상기식에서 X와 Y는 수소, R, OR, SR혹은 NR1R2로서 R은 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 알페닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시크릴 혹은 헤테로시클릴알킬이고, R1과 R2는 수소 혹은 R임.
미특허 제4,226,870호에 다음식의 화합물 :
Figure kpo00015
상기식에서, R3는 아릴, 알킬, 아실 혹은 아랄킬이고, R1과 R2는 수소 및 다음 아실에서 각기 선택됨
Figure kpo00016
R11여기서, R11은 4차암모늄기, 예를들면
Figure kpo00017
에 의해 치환된 알킬이 될 수 있다), 영국 특허 제 1,604,276호에 기술된 다음식의 화합물 :
Figure kpo00018
상기식에서, R3는 수소, 아실 혹은 단가의 치환된 탄화수소 라디칼 : R1은 임의 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴 혹은 헤테로아랄킬이고 R2는 아실임(단,
Figure kpo00019
에서 R은 4차암모늄기, 예를들면,
Figure kpo00020
로 치환된알킬임),
미국특허출원 제4,235,920호의 다음식의 화합물 :
Figure kpo00021
상기식에서 R5, R6및 R7및 수소 ; 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬임.
영국특허 제1,604,275호의 다음식의 화합물 ;
Figure kpo00022
상기식에서, R1및 R2는 각기 다르며, R에 대해 정의된 형태의 라디칼로서, 수소원자, 니트로, 히드록실, C1-6알콕실, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노 혹은 트리 1-6알킬아미노) 라디칼, 후자의 경우에 존재하는 과잉의 음이온 ; 혹은 R'과 R-는 근접한 질소원자와 결합하여 4-10환원자의 치환되거나 치환되지 아니한 모노시클릭 혹은 비시클릭 헤테로 아릴 혹은 헤테로시크릴 잔류물로서 산소, 황 및 질소에서 선택된 원자를 포괄함 ;
R은 시아노기 혹은 치환되거나 치환되지 아니한 카르바모일, 카르복실, (C1310알콕시)카르보닐, C1-10알킬, C2-10알케닐, C1-10알키닐, C3-10시클로알킬, C4-12시클로알킬알킬, C5-12시클로 알킬아케닐, C3-10시클로알케닐, C5-12시클로알케닐알케닐, C4-12시클로알케닐알킬, C6-10아릴, C7-16아랄킬, C8-16아랄케닐, C8-16아랄케닐, C8-16아랄키닐 혹은 모노시클릭 혹은 비시클릭헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 산소, 황 및 질소에서 선택된 이 원자를 지니는 4-10원자의 헤테로시크릴 혹은 시크릴알킬로서 헤테로아랄킬 혹은 헤테로시크릴 알킬기의 알킬잔류물은 1-6탄소원자를 지님 : R, R1, R2혹은 R1과 R2를 결합시켜 형성된 환상의 치환체는 염소, 브롬, 요오드, 불소, 아지도, C1-4알킬, 메르캅토, 설포, 포스포노, 시아노티오(-SCN), 니트로, 시아노, 아미노, 히드라진, 혹은 3개의 C1-6알킬 치환체를 지니는 아미노 혹은 히드라지노, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오, 카르복실, 옥소, (C1-6알콕시)카르보닐, C2-10아실옥시, 카르바모일, (C1-4알킬)카르바모일 혹은 디(C1-4알킬)카르바모일이고 ;
R3는 수소, 아실라디칼 혹은 R4에 정의된 라디칼 : R4는 C1-10알킬, 치환된 카르보닐메틸, (C1-6알콕시)-(C1-6알킬), (C3-6시클로알콕시)-(C1-6알킬), C2-12알카노일옥시알킬, 할로겐이 염소, 브롬, 불소이고 부분적 또는 완전히 할로겐화된 C1-6알킬, 아미노알킬, C2-10알케닐, C2-10알케닐, C2-10알키닐, 아실, C3-14알콕시카르보닐알킬, C4-21디알킬아미노아세톡시알킬, C2-13알카노일아미노알킬아릴 잔류물이 6-10탄소원자를 함유한 아르-(C1-3알킬), 알킬기에 1-3탄소원자이고 산소, 황 및 질소원자에서 선택된 1-4이 원자를 지니는 4-10원자의 모노시클릭 혹은 비시클릭 헤테로아랄킬 혹은 헤테로시클릭알킬, 염소, 불소, 브롬, 요오드 혹은 C1-6알킬로 치환된 핵치환된 아랄킬 혹은 아랄킬, 아릴 혹은 6-10탄소원자를 함유하고 핵치환된 아릴로서 치환체는 히드록시, C1-6알킬, 염소, 불소 혹은 브롬임 ;
아랄콕시알킬, C2-12알킬티오알킬, C4-12시클로알킬티오알킬, (C2-10아실티오)-(C1-6알킬) ; 2-6탄소원자를 지닌 알케닐의 페닐알케닐임 : R5는 치환되거나 치환되지 아니한 C1-10알킬, C2-10알케닐 혹은 알키닐, 환치환되거나 치환되지 아니한 3-6환탄소원자 및 6탄소원자까지의 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알케닐알킬 및 시클로알킬-알킬, C6-10아릴, 알킬쇄에 6-10탄소원와 1-6탄소원자를 지니는 알랄킬, 산소, 질소 혹은 황을 지니는 알킬쇄에서 1-6탄소원자를 지니는 모노시클릭 혹은 비시클릭 헤테로아릴 혹은 헤테로아랄킬, 환 혹은 쇄 치환체는 염소, 브롬, 요오드, 블소, 아지도, 시아노, 아미노, C1-6알킬아미노, 디(C1-6알킬)아미노 혹은 트리(C1-6알킬아미노)라디칼, 후자의 경우에 존재하는 부음이온, 히드록시, C1-6알콕시, C1-6알킬티오알킬, 티오알킬, 카르복실, 옥소, (C1-6알콕시)카르보닐, C2-10아실옥시, 카르바모일, (C1-4알킬)카르바모일, 디(C1-4알킬)카르바모일, 시아노티오 혹은 니트로임 :
R6는 수소, 히드록시, 메르캅토, R, -OR, -SR 혹은 -NR1R2로서 R, R1과 R2는 상술한대로임 : X는 히드록시, 메르캅토, 아미노, 아실옥시, -OR4, -SR4, -NHR4,
Figure kpo00023
-OM, -OQ 혹은 화합물이 쥬비터이온형일 경우, -O-, 이 경우에 A-는 부재임 : A는 화합물이 쥬비터이온일 경우 대응이온임 : M은 제약학적으로 알맞는 양이온임 : Q는 상술한 대로 블록킹기임.
유럽특허원 제21,082호에 다음식의 화합물 :
Figure kpo00024
상기식에서
Figure kpo00025
는 티엔아미신의 아미노질소기에 부착되는 것으로서 모노 혹은 폴리시클릭 질소함유 헤테로시클릭기이고 R은 수소 혹은 치환되거나 치환되지 아니한 알킬, 아릴, 알케닐, 헤테로시클릴알킬, 아랄킬, -NR2, COOR, CONR2, -OR 혹은 CN임.
미합중국 특허 제4,23,920호에 다음 화합물이 서술됨.
Figure kpo00026
상기식에서 A는 제약학적으로 알맞는 음이온임. 상기 사차아민유도체는 런던, 1981. Pg240-254왕립화학회, 베타-락탐항생물 화합의 최근 개발에 서술되는데, 이곳에서 평균 박테리아 활성은 티엔아미신의 1/2에서 2/3이다.
상술한 것에 덧붙여서 다양한 6-치환체를 지니는 카르바페넴 유도체가 합성되었다. 예를들면, (1)유럽특허원 제40,408호에 R1은 수소, 메틸 혹은 히드록실이고 R51은 그 자체에 헤테로시클릭메틸을 지니는 단가 유기인 다음 화합물을 기술함 :
Figure kpo00027
(2) 유럽특허원 제8,514호에 다음 화합물을 서술함 :
Figure kpo00028
상기식에서 R1은 치환된 피리미디닐기이고, R2는 수소 혹은 CR3R4R5로서 R3는 수소 혹은 히드록시, R4는 수소 혹은 알킬이고 R5는 수소, 알킬, 벤질 혹은 페닐로서 R4와 R5는 함께 카르보시클릭환을 형성함 :
(3) 유럽특허원 38869는 다음식의 화합물을 기술함 :
Figure kpo00029
상기식에서 R6, R7및 R8은 수소 ; 치환되거나 치환되지 아니한 1-10 탄소원자의 알킬, 알케닐 및 알키닐 ; 시클로알킬환에 3-6탄소원자와 알킬부분에 1-6탄소원자를 지니는 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 알킬시클로알킬 ; 페닐과 같은 아릴 ; 아릴부분이 페닐이고 지방족이 1-6탄소원자인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐, 헤테로아릴, 헤테로알랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시크릴알킬, 이곳에서 치환체는 다음으로 구성된 기에서 선택함 :
Figure kpo00030
상기식에서 R6, R7및 R8에 대응하여, R1과 R2기는 다음에서 선택됨 : 수소, 1-10 탄소원자의 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬한에 3-6탄소원자 및 알킬 부분에 1-6탄소원자를 지니는 시클로 알킬 시클로알킬알킬 및 알킬시클로알킬, 페닐과 같은 아릴, 아릴 부분이 페닐이고 지방족이 1-6탄소원자인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐로서 아릴성분이 페닐이고 지방족 성분이 1-6탄소원자를 가짐. 헤테로원자가 1-4산소, 질소 혹은 황의 그룹에서 선택되고 헤테로 시클릭 성분에 관한 알킬 부분이 1-6탄소원자인 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시크릴 및 헤테로시크릴알킬(참조 유럽특허원 1627 : 1628: 10317 : 17992 : 37080 : 37081 : 37082호)
(4) 유럽특허원 24832에 다음 화합물을 기술함.
Figure kpo00031
상기식에서 R1은 수소 혹은 히드록시, OSO3H 혹은 염에서 선택기 혹은 C1-4알킬에스테르 OR2, SR3, OCO2R3혹은 OCONHR3이곳에서 R2는 C1-6알킬기 혹은 치환된 벤질기이고 R3는 C1-6알킬기 혹은 치환된 벤질 혹은 페닐기이고 R12는 C1-6알킬, C2-6알케닐, 삼중결합이 황원자에 근접한 탄소에 존재하지 않는 C3-6알키닐, C1-6알카노일, 아랄카노일, 아릴옥시 알카노일 혹은 아릴카르보닐, 여기서 R12의 기는 항박테리아제로서 임의로 치환됨.
유럽특허원 44170에 다음식의 카르바페넴 유도체가 기술되어 있다 :
Figure kpo00032
상기식에서 R3는 수소 혹은 탄소원자를 통하여 카르바페엠환의 탄소원자에 의해 결합된 유기기, n은 0혹은 1, X는 브로모 혹은 클로로로 치환된 포화 혹은 불포화 탄화수소 라티칼, R4는 C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-10아랄킬 혹은 아릴기로서 R4기는 임의 치환됨. 어떠한 화합물도 사차 질소원자, 즉 수소원자에 부착되지 않은 양전하 질소를 통하여 X에 결합되는 화합물은 전혀 없다.
유럽특허원 38869는 다음식의 중간체를 통하여 카르바페넴 유도체의 합성을 밝히고 있다.
Figure kpo00033
상기식에서 R6와 R7는 상술한 대로이고, R2'는 제거될 수 있는 카르복시 보호기이다. 또한 중간체로서 다음식의 화합물이 기술되어 있다.
Figure kpo00034
상기식에서, X는 이탈기로서 개시되어 있다.
A가 알킬렌기이고 Het는 헤테로방향족인 구조식 -S-A-Het의 2-치환체를 지니는 카르바페넴 유도체가 기술되어 있지만,
Figure kpo00035
가 사차질소 원자를 통하여 알킬렌 혹은 시클로알킬렌에 결합되는 사차질소함유방향족 헤테로시클을 나타내는 식
Figure kpo00036
의 라디칼이 Het인 카르바페넴에 관한 출원은 전혀없다.
상기 언급된 바와같이
Figure kpo00037
를 2-치환체로서 가진 카르바페넴도 기록되어 있다.
문헌상 다수의 카르바페넴 유도체에 불구하고, 유도체는 활성, 효능, 안정성 및 부작용의 측면에서 개선될 필요가 있다.
본 발명은 A가 직쇄 혹은 가지상의 알킬렌 혹은 시클로펜틸렌 혹은 시클로헥실렌기이고
Figure kpo00038
는 사차질소 함유방향족 헤테로시클인 다음식 :
Figure kpo00039
의 2-치환체로 특징 지어지는 새로운 카르바페넴 유도체를 제조하는 것이다.
더욱 상세하게, 본 발명은 하기 구조식의 카르바페넴 유도체에 관한 것이다 :
Figure kpo00040
상기식에서 R8은 수소이고 R1은 수소, 1-10탄소원자를 가진 치환 및 비치환된 알킬, 알케닐 및 알키닐, 시클로알킬환에 3-6탄소원자 및 알킬부분에 1-6탄소원자를 지니는 시클로알킬 및 시클로알킬알킬, 페닐, 아릴이 페닐이고 지방족이 1-6탄소원자인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐, 헤테로 원자가 1-4산소, 질소, 혹은 황이고 헤테로시클릭부분과 결합된 알킬은 1-6탄소원자를 가진 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시크릴 및 헤테로시크릴알킬, 상기 라디칼에 대한 치환체는 아미노, 할로, 히드록시 혹은 카르복실 할로
Figure kpo00041
Figure kpo00042
에 의해 치환된 C1-6알킬리로부터 선택되며, 상기 치환체에서 R3와 R4는 각기 수소, 1-10탄소원자를 가진 알킬, 알케닐 및 알키닐, 시클로알킬환에 3-6에 탄소원자와 알킬부분에 1-6탄소원자를 지니는 시클로알킬, 시클로알킬알킬 및 알킬 시클로알킬페닐, 지방족이 1-6탄소원자이고 아릴부분이 페닐인 아랄킬, 아랄케닐 및 아랄키닐, 이 원자가 1-4산소, 질소 및 황이고 알킬부분은 1-6탄소원자인 기에서 선택되는 헤테로 아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시크릴알킬이거나, 혹은 R3와 R4는 근접한 질소와 결합하여서 5- 혹은 6-원소의 질소함유 헤테로시클릭환이고, R9는 수소가 될 수 없는것 이외에는 R3에 정의한 대로이고 R1과 R8은 C2-10알킬리덴 또는 히드록시로 치환된 C2-10알킬리덴이고, A는 하나이상의 C1-4알킬기로 치환된 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 혹은 C2-6알킬렌이고, R2는 수소, 음이온성의 제거될 수 있는 카르복실보호기로서 단 R2가 수소 혹은 보호기일 경우 대응하는 양이온이 있음,
Figure kpo00043
은 환내에 최소한 하나의 질소원자를 지니고 질소환을 통해 A에 결합하므로서 시차암모늄기를 형성하는 치환되거나 치환되지 아니한 모노-, 비- 혹은 폴리시클릭 방향족헤테로시클릭라디칼을 나타냄.
식(Ⅰ)의 화합물은 효과적인 항박테리아 혹은 중간체이다.
본 발명은 다음식의 중간체도 제조한다 :
Figure kpo00044
상기식에서 R2'는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이고, R1, R8및 A는 상술한 대로임.
본 발명은 또한 제약학적으로 알맞는 담체 혹은 희석제와 혼합하여 활성 카르바페넴 유도체를 지니는 제약학적 조성물도 포괄한다.
식(Ⅰ)의 화합물은 하기의 카르바페넴 핵을 지니며 1-카르바-2-페넴-3-카르복실산 유도체로 명명할 수 있다 :
Figure kpo00045
또한 이들 화합물은 다음의 구조식을 지니며 7-옥소-1-아자비시클로(3. 2. 0)헵트-2-엔-2-카르복실산 유도체로 명명함.
Figure kpo00046
본 발명은 또한 5, 6위치의 스테레오 입체인 시스와 트란스인 것을 포괄할 수 있는데, 양호한 것은 티엔아미신의 경우에서와 같이 5R, 6S(트란스)스테레오 이성체를 지닌다.
식(Ⅰ)의 화합물은 6위치에서 다른 카르바페넴 유도체에 밝힌대로 치환되거나 치환되지 아니할 수 있다. 더욱 상세하게, 유럽특허원 38869에서 R8은 수소이고 R1은 수소 혹은 비수소 치환체가 될 수 있다. 또한, R8과 R1은 함께 히드록시로 치환된 C2-10알킬리덴 혹은 C2-10알킬리덴이 될 수 있다.
R1와 R8에 대한 정의는 다음과 같음 :
(a) 지방족 알킬, 알케닐 및 알키닐은 1-10 탄소원자의 직쇄 혹은 가지상으로서, 특히 C1-6, 가장 양호하게는 1-4탄소원자이고 다른 치환제, 예를들면, 시클로알킬알킬, 혹은 헤테로아랄킬 혹은 아랄케닐에서와 같이 알킬, 알케닐 및 알키닐기는 1-6 : 특히 1-4탄소원자가 알맞다.
(b) 헤테로아릴은 다음과 같음 : 1-4산소, 질소 혹은 황원자를 지니는 모노-비 및 폴리시클릭 방향족 헤테로시클릭기, 특히 티에닐, 푸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 이소옥사졸릴, 테트라졸릴, 옥사졸릴, 피리딜, 피라디닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 피라졸릴등과 같은 5- 혹은 6-원소 헤테로시클릭환이 양호함.
(c) 헤테로시크릴은 다음과 같다 : 1-4산소, 질소 혹은 환을 지니는 모노-, 비-및 폴리시클릭 포화 혹은 불포화 비방향족 테트라시클릭기이며, 특히 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 등과 같은 5-혹은 6원소 이 고리환이 알맞다.
(d) 할로는 염소, 불소, 브롬 및 요오드로서 염소 혹은 브롬이 알맞다.
통상의 제거할 수 있는 카르복실 보호기는 하기한 화학반응식 카르복실기를 차단하고, 필요하다면, 화학적 또는 효소가수분해 등에 의해 잔존 분자의 파괴를 일으키지 않고, 알맞는 조건하에 환원제 처리, 자외선 방사 혹은 촉매 수소화로 제거할 수 있도록 하는 공지의 에스테르기이다. 이러한 에스테르보호기는 벤즈히드릴, p-니트로벤질, 2-나프틸메닐, 알릴벤질, 트리클로로에틸, 트리메틸실릴과 같은 실릴, 펜아실, p-메톡시벤질, 아세토닐, 0-니트로벤질, 4-피리딜메틸 및 메틸, 에틸 혹은 t-부틸과 같은 C1-6알킬이다. 이같은 보호기는 피발로일옥시메틸, 아세톡시메틸, 프탈리딜, 인다닐 및 메톡시메틸과 같은 물리학적 조건하에 가수분해되는 보호기도 포함된다. 특히 유용한 카르복시 보호기는 촉매 가수분해로 제거될 수 있는 p-니트로벤질 및 pd(Pψ3)4-촉매반응으로 제거될 수 있는 알릴이다.
상기한 대로 제약학적으로 알맞는 염은 무독성 산부가염, 예 : 염산, 인산, 브롬산, 요오드산, 황산 등과 같은 무기산 및 말레, 아세트, 시트르, 숙신, 벤조, 타르타르, 푸마르, 만델, 아스코빅, 락트, 글루콘 및 말릭산과 같은 유기산을 가진 염을 들 수 있다. 산부가염에서 식(Ⅰ)의 화합물은 R2=수소 혹은 보호기이고 X
Figure kpo00047
는 산음이온인 식
Figure kpo00048
으로 표시할 수 있다. 대응 음이온 X
Figure kpo00049
은 치료용으로 알맞는 염이 되도록 선택할 수 있는데, 식(Ⅰ)의 중간체 화합물인 경우에 X
Figure kpo00050
는 독성음이온이 될 수 있다. 이온이 알맞는 음이온으로 치환 혹은 제거되어서 치료에 알맞는 최종 생성물이 형성된다. R1기 혹은
Figure kpo00051
라디칼에 산성 혹은 염기성기가 존재할 경우에 알맞는 산 혹은 염기염, 예 : 염기 및 금속염의 경우에 산부가염(예, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 알루미늄), 산성기의 경우에 무독성 아민을 지닌 암모늄염(예, 트리알킬아민, 프로캐인, 디벤질아민, 1-에펜아민, N-벤질-β펜에틸아민, N, N'-디벤질에틸렌 디아민, 등)를 포괄할 수 있다. R2가 수소, 음이온전하 혹은 제약학적으로 알맞는 염을 지닌 가수분해될 수 있는 에스테르기인 식(Ⅰ)의 화합물은 항박테리아제로 유용하다. 잔존하는 식(Ⅰ)의 화합물은 상기한 활성 화합물로 전화될 수 있는 중간체이다. 본 발명의 우선적인 구체적 실례로는 R8이 수소이고 R1이 수소, CH3CH2-
Figure kpo00052
인 구조식(Ⅰ)의 화합물을 들 수 있다. 이러한 기들 중에 우선적인 화합물로는 R1이
Figure kpo00053
, 가장 우선적인 화합물로는 5R, 6S, 8R의 절대적인 구조를 가진 화합물을 들 수 있다.
다른 양호한 예는 R1과 R8이 함께 다음식 :
Figure kpo00054
의 알킬리덴 라디칼을 형성하는 식(Ⅰ)의 화합물로 구성된다.
식(Ⅰ)의 화합물에서 시클로알킬렌치환체 A 혹은 알킬렌은 하나이상(우선적으로는 1또는 2)의 C1-4알킬기로 치환된 C2-6알킬렌(직쇄)가 될 수 있고 혹은 시클로 펜틸렌 혹은 시클로 헥실렌이 될 수 있다. 알킬렌 A는 치환체는 2-6탄소원자의 직쇄 혹은 가지상알킬렌이다. 시클로 알킬렌 A 치환체는 다음식 :
Figure kpo00055
인 시클로펜틸렌 혹은 식
Figure kpo00056
시클로헥실렌이 양호하다.
양호한 것은 A가
Figure kpo00057
혹은 7이 2, 3혹은 4인 -(CH2)n-인 화합물을 들 수 있고, 특히 양호한 것은 A가 -CH2CH2-, CH2CH2CH2-,
Figure kpo00058
인 것으로 구성된다.
구조식 Ⅰ의
Figure kpo00059
치환체는 환에 최소한 하나의 질소를 포함하여 환질소를 통하여 A에 부착됨으로써 4차 암모늄기를 형성하는 치환된 또는 치환되지 않은 모노-, 비-또는 폴리시클릭 헤테로아릴 라디칼일 수 있다.
헤테로 아랄라디칼은 C1-C4알킬, 히드록시로 치환된 C1-C4알킬, 아미노, 카르복시 또는 할로, C3-C6시클로알킬, C1-C4알콕시, C1-C4알킬티오, 아미노, C1-C4알킬아미노, 디(C1-C4알킬)아미노, 하로, C1-C4알카노일아디노, C1-C4알카노일옥시, 카르복시,
Figure kpo00060
, 히드록시, 아미디노, 구아니디노, 트리플루오로메틸, 페닐, 하나, 둘 또는 셋의 아미노로 치환된 페닐, 할로, 히드록실, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기, 1-4산소, 질소 또는 황 원자 및 1-6탄소원자의 헤테로 아르알킬과 연결된 알킬성분으로 구성된기로 부터 선택된 헤테로 시클릭성분의 원자 또는 헤테로 원자를 가지는 헤테로 아르알킬 및 헤테로 아릴등의 치환체로서 임의적으로 선택되어 질 수 있다.
치환체 A에 붙은 헤테로 아릴 라디칼은 바람직하게는 5-또는 6-원소 방향족 헤테로 시클릭 라디칼로서 4급화된 질소원자(알킬렌 또는 시클로알킬렌 라디칼의 탄소 원자에 직접 결합됨) 및, 선택적으로는 O, N 또는 S로부터 선택된 한개 이상의 부가 헤테로 원자를 포함한다.
일반적으로, 4급화 질소 원자에 의해 치환체 A에 결합된 모든 헤테로 아릴라디칼은 생물 학적으로 활성인 카르바페넴 유도체를 이루는 것으로 알려졌는데, 좀더 구체적으로 말하자면 구조식 Ⅰ 화합물에서
Figure kpo00061
은 하기 구조식(a)로 구성되는 기로부터 선택된 라디칼을 나타낸다.
Figure kpo00062
상기 구조식(a)에서 R5, R6및 R7은 각각 수소 : C1-C4알킬 : 히드록시, 아미노, 카르복시 또는 할로 치환된 C1-C4알킬 : C3-C6시클로알킬 : C1-C4알콕시 : C1-C4알킬티오 : 아미노 : C1-C4알킬아미노 : 디(C1-C4알킬)아미노 : 할로 : C1-C4알카노일아미노 : C1-C4알카노일옥시 : 카르복시 :
Figure kpo00063
알킬 : 히드록시 : 아미디노 : 구아니디노 : 트리플루오로메틸 : 페닐 : 하나, 둘 또는 세개의 아미노, 할로, 히드록실, 트리플루오로메틸, C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기로 치환된 페닐 : 및 상기 명시된 헤테로 시클릭성분의 원자 또는 헤테로 원자가 1-4산소, 질소 또는 황원자로 구성된 기에서 선택되며 상기 헤테로 아르알킬 성분과 결합된 알킬성분이 1-6탄소원자를 가지는 헤테로 아르알킬과 헤테로 아릴로 부터 독립적으로 선택되거나, 또는 같이 취해진 R5, R6또는 R7중 둘은 포화카르보시클릭환 용융방향족 카르보시클릭환, 용융 포화헤테로 시클릭한 또는 용융 헤테로 방향족 환 : C1-C4알킬로부터 독립적으로 선택된 한개 이상의 치환체로 탄소원자상에 선택치환된
Figure kpo00064
또는
Figure kpo00065
할로겐, 카르복시, 아미노, 히드록시 치환된 C1-C4알킬 : C3-C6시클로알킬 : C1-C4알콕시, C1-C6알킬 : 아미노 : C1-C4알킬아미노 : 디(C1-C4알킬)아미노 : 할로 : C1-C4알카노일아디노 : C1-C4알카노일옥시 : 카르복시 :
Figure kpo00066
: 히드록시 : 아미디노 : 구아니디노 : 트리플루오로메틸 : 페닐 : C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기, 트리플루오로메틸, 히드록실, 할로, 1, 2 또는 3아미노로써 치환된 페닐 : 및 상기 헤테로시클릭 성분의 원자 또는 헤테로 원자가 1-4 산소, 질소 또는 황원자로 구성된 기로부터 선택되며, 헤테로 아르알킬 성분과 결합된 알킬 성분이 1-6탄소원자를 가지거나 선택적으로 치환도어 용융카르보시클릭 또는 헤테로 시클릭환을 형성하는 헤테로 아르알킬 또는 헤테로 아릴 : C1-C4알킬로 부터 각각 선택된 한개 이상의 치환체로써 탄소 원자상에 선택치환된
Figure kpo00067
히드록시, 아미노, 카르복시 또는 할로겐 치환된 C1-C4알킬 : C3-C6시클로알킬 : C1-C4알콕시 : C1-C4알킬티오 : 아미노 : C1-C4알킬아미노 : 디(C1-C4알킬)아미노 : 할로 : C1-C4알카노일아미노 : C1-C4알카노일옥시 : 카르복시 :
Figure kpo00068
알킬 : 히드록시 : 아미디노 : 구아니디노 : 트리플루오로메틸 : 페닐 : C1-C4알킬 또는 C1-C4알콕시기, 트리플루오로메틸, 히드록실, 할로, 1, 2 또는 3 아미노 치환된 페닐 : 및
상기 헤테로 시클릭성분의 원자 또는 헤테로 원자가 1-4 산소, 질소 또는 황원자로 구성된 기에서 선택되며, 헤테로 아르알킬성분과 결합된 알킬성분이 1-6탄소원자를 가지거나, 선택적으로 치환되어 용융 카르보시클릭 또는 헤테로 시클릭환을 형성하는 헤테로 아르알킬 또는 헤테로아릴 : C1-C4알킬에서 각각 선택된 1개 이상의 치환체로써 탄소원자상에 선택치환된
Figure kpo00069
히드록시, 아미노, 카르복시 또는 할로겐 치환된 C1-C4알킬 : C3-C6시클로알킬 : C1-C4알콕시 : C1-C4알킬티오 : 아미노 : C1-C4알킬아미노 : 디(C1-C4알킬)아미노 : 할로 : C1-C4알카노일아미노 : C1-C4알카노일옥시 : 카르복시 :
Figure kpo00070
알킬 : 히드록시 : 아미디노 : 구아니디노 : 트리플루오로메틸 : 페닐C1-C4알콕시기 또는 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 할로, 1, 2 또는 3아미노 치환된 페닐 : 및
상기 헤테로 시클릭성분의 원자 또는 헤테로 원자가 1-4 산소, 질소 또는 황원자로 구성된 기로부터 선택되며, 헤테로 아르알킬 성분과 결합된 알킬성분이 1-6탄소원자를 가지거나, 용융 카르보시클릭 또는 헤테로 시클릭환을 형성하도록 선택 치환된 헤테로 아르알킬 또는 헤테로알킬 : C1-C4알킬에서 각각 선택된 하나 이상의 치환체로써 탄소원자상에 선택치환되며 X가 O, S 또는 NR이고 R은 C1-C4알킬 또는 페닐인
Figure kpo00071
아미노, 카르복시 또는 할로겐, 히드록시로써 치환된 C1-C4알킬 : C3-C6시클로알킬 : C1-C4알콕시 : C1-C4알킬티오 : 아미노 : C1-C4알킬아미노 : 디(C1-C4알킬)아미노 : 할로 : C1-C4알카노일아미노 : C1-C4알카노일옥시 : 카르복시
Figure kpo00072
알킬 : 히드록시 : 아미디노 : 구아니디노 : 트리플루오로메틸 : 페닐 : C1-C4알콕시기 또는 C1-C4알킬 트리플루오로메틸, 히드록시, 할로, 1, 2 또는 3아미노 치환된 페닐 : 및 상기 헤테로 시클릭성분의 원자 또는 헤테로 원자가 1-4 산소, 질소 또는 황원자로 구성된 기에서 선택되며, 헤테로 아르알킬성분과 연결된 알킬부분이 1-6탄소원자를 가지거나 선택 치환되어 용융카르보시클릭 또는 헤테로 시클릭 환을 형성하는 헤테로 아르알킬 또는 헤테로아릴 : C1-C4알킬에서 각각 선택된 하나이상의 치환체로써 탄소원자상에 선택치환되며 X가 O, S 또는 NR이고 R이 C1-C4알킬 또는 페닐인
Figure kpo00073
할로겐 또는 카르복시, 아미노, 히드록시로써 치환된 C1-C4알킬 : C3-C6시클로알킬 : C1-C4알콕시 : C1-C4알킬티오 : 아미노 : C1-C4알킬아미노 : 디(C1-C4알킬)아미노 : 할로 : C1-C4알카노일아미노 : C1-C4알카노일옥시 : 카르복시 :
Figure kpo00074
알킬 : 히드록시 : 아미디노 : 구아니디노 : 트리플루오로메틸, 페닐 : C1-C4알콕시기 또는 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 히드록실, 할로, 1, 2 또는 3 아미노로써 치환된 페닐 : 및 헤테로 시클릭 성분의 원자나 헤테로 원자가 헤테로 원자가 1-4 산소, 질소 또는 황원자로 구성된 기로부터 선택되며, 헤테로 아르알킬성분과 연결된 알킬성분이 1-6탄소원자를 가지는 헤테로 아르알킬 또는 헤테로아릴 : C1-C4알킬에서 선택된 치환체로써 탄소원자상에서 선택치환되며, R이 C1-C4알킬이나 페닐인
Figure kpo00075
히드록시 치환된 C1-C4알킬 : 아미노, 카르복시 또는 할로겐 : C3-C6시클로알킬 : C1-C4알콕시 : C1-C4알킬티오 : 아미노 : C1-C4알킬아미노 : 디(C1-C4알킬)아미노 : C1-C4알카노일아미노 : 카르복시 :
Figure kpo00076
알킬 : 히드록시 : 아미디노 : 구아니디노 : 트리플루오로메틸 : 페닐 : C1-C4알콕시기 또는 C1-C4알킬, 트리플루오로메틸, 히드록시, 할로, 1, 2 또는 3아미노로써 치환된 페닐 : 헤테로시클릭성분의 원자 또는 헤테로 원자가 1-4 산소, 질소 또는 황원자로부터 선택되며, 헤테로 아르알킬 성분과 연결된 알킬성분이 1-6탄소원자를 가지는 헤테로 아르알킬이나 헤테로 아릴일 수 있다.
상기 설명된 것 중에서, 바람직한 화합물은 A가
Figure kpo00077
또는 -(CH2)-인 것인데 n은 2, 3 또는 4이며, 가장 바람직한 화합물로는 A가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
Figure kpo00078
또는
Figure kpo00079
인 것으로서 (a) R1및 R8이 함께
Figure kpo00080
를 나타내거나 (b)R8이 수소이며 R1이 수소, CH3CH2-,
Figure kpo00081
를 나타낸다.
특히 바람직한 화합물은 R8이 수소이며 R1이
Figure kpo00082
이며 5R, 6S, 8R의 절대적인 구조를 가지는 화합물이다.
본 발명은 더욱 상세히 설명하자면, 본 발명은 구조식 Ⅰ 화합물을 포함하는 바, 구조식 Ⅰ 화합물에서,
Figure kpo00083
의 라디칼을 나타내는데, R5, R6, R7은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시기 치환된 C1-C4알킬 C1-C4알킬티오, 아미노, 카르복시 및 카르바모일 등오로부터 독립적으로 선택된다. 이중에서 바람직한 화합물은 A가
Figure kpo00084
또는 -(CH2)n인 것이며 n은 2, 3 또는 4이고, 가장 바람직한 것은 A가
Figure kpo00085
또는
Figure kpo00086
인 것으로서 (a) R1및 R8이 함께
Figure kpo00087
이거나
(b) R8은 수소, R1은 수소,
Figure kpo00088
인 것이다.
특히 바람직한 화합물은 R8이 수소이고 R1이
Figure kpo00089
5R, 6S, 8R의 절대구조를 가진 화합물이다.
구조식 Ⅰ 화합물을 더욱 더 구체적으로 설명하자면 다음과 같다 : 구조식 Ⅰ 화합물에서
Figure kpo00090
은 구조식
Figure kpo00091
의 라디칼을 나타내는데, R5, R6, R7은 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 히드록시기 치환된 C1-C4알킬, , C1-C4알킬티오 및 아미노로 구성된 기로부터 독립적으로 선택된다.
이중에서 바람직한 화합물은 A가
Figure kpo00092
또는 -(CH2)n인 것이며, n은 2, 3 또는 4이고, 가장 바람직한 것은 A가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
Figure kpo00093
인 것으로서, (a) R1및 R8이 함께
Figure kpo00094
이거나
(b)R8이 수소이고 R1이 수소, CH3CH2-,
Figure kpo00095
인 것이다.
특히 바람직한 화합물은 R8이 수소이고 R1이
Figure kpo00096
이며, 바람직하게는, 5R, 6S, 8R의 절대구조를 가진 화합물인 것이다.
본 발명구조식( I )의 화합물을 다시 구체적으로 설명해 볼때,
Figure kpo00097
가 구조식
Figure kpo00098
라디칼로 표시되는 구조식 I 화합물에 관한 것이다.
그중, 바람직한 화합물은 A가
Figure kpo00099
또는 -(CH2)n-인 것인데 n은 2, 3 또는 4이고, 가장 바람직한 것은 A가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-
Figure kpo00100
인 화합물이고,
(a) R1및 R8이 함께
Figure kpo00101
이거나,
(b) R8은 수소이고 R1은 수소,
Figure kpo00102
인 것이다.
특히 바람직한 것은 R8이 수소이며 R1이
Figure kpo00103
인 화합물로서 바람직하게는 5R, 6S, 8R의 절대구조를 가지는 화합물이다.
본 발명은
Figure kpo00104
이 피리디늄 라디칼인 구조식 I 화합물을 포함한다. 그중에서 바람직한 화합물은
Figure kpo00105
또는 -(CH2)n인 것인데 n은 2, 3 또는 4이고 가장 바람직한 것은 A가 -CH2CH2CH2-,
Figure kpo00106
인 화합물이며,
(a) R1및 R8이 함께
Figure kpo00107
이거나,
(b) R8이 수소이며 R1이 수소, CH3CH2-,
Figure kpo00108
인 것이다.
특히, 바람직한 화합물은 R8이 수소이며 R1이
Figure kpo00109
바람직하게는 5R, 6S, 8R의 절대구조를 가지는 화합물이다.
본 발명을 가장 구체적으로 설명하자면, 본 발명은 하기 구조식 화합물 및 그의 제약학적으로 알맞는 산부가염으로 구성된다.
Figure kpo00110
상기구조식에서
Figure kpo00111
는 다음의 라디칼을 나타낸다 :
Figure kpo00112
시클로헥실환의 2개의 비대칭 탄소에서의 R, R 또는 S, S부분 입체 이성체 또한, R2는 수소, 음이온전하 또는 통상 제거가능한 종래의 카르복실보호기이고 R2가 수소 또는 보호기일때 대응음이온이 존재하기도 한다.
일반 구조식 I 의 카르바페넴 유도체는 하기 구조식(Ⅲ)의 출발물질로 부터 제조된다.
Figure kpo00113
상기 구조식에서, R1및 R8은 상기 정의된 것이고 R2'는 통상 제거가능한 카르복실보호기를 나타낸다. 구조식(Ⅲ)의 화합물은, 예를들어 유럽특허 출원 38, 869(화합물 7)에 명시되어 있고 그 안에 명시된 방법으로써 제조되어질 수 있다.
출발물질 Ⅲ으로 부터 화합물 I을 제조하는 한가지 공정은 다음의 반응도표로써 요약되어 질 수 있다.
Figure kpo00114
Figure kpo00115
상기 공정을 상세히 설명하자면, 출발물질 Ⅲ은 염화메틸렌, 아세토니트릴 또는 디메틸포름 아미드 등의 비활성 유기용매내에서, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노 피리딘등의 염기존재에서 등가몰량의 디페닐 클로로포스페이트와 반응되어 중간물질(IV)를 산출한다. 중간물질 Ⅲ의 2-위치에서 디페닐포스포릴옥시이탈기를 가지게 하는 아실화는 -20-+40℃ 바람직하게는 약 0℃의 온도에서 유리하게 수행된다.
중간물질 IV은 필요한 경우 분리되지만 분리 또는 정제없이 다음단계에 수월하게 사용된다.
그다음, 중간물질 IV는 종래의 치환 반응으로써 중간물질 V로 전환된다. 이와같이, 중간물질 IV는, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 탄산나트륨수소, 탄산칼륨 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기 및 아세토니트릴이나 디메틸설폭사이드, 디메틸포름아미드, 디옥산등의 비활성 유기용매내에서, A가 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 또는 하나이상의 C1-C4알킬기로써 선택치환된 C2-C6알킬렌으로 표시되는 식 HS-A-OH의 메트캅탄 시약의 등가 몰수와 반응될 수 있다.
치환 온도는 정해지지는 않으나 유리한 온도범위는 -40℃~25℃이다. 가장 수월하게는, 반응은 냉각 하면서, 즉 약 0℃에서 수행된다.
그 후 중간물질 V는 염기 존재하에 비활성유기용매 내에서 메탄설폰산 무수물 등과 같은 염화메탄설포닐 또는 그의 작용성 아실화 당량으로써 아실화되어 중간물질 VI의 메탄설포닐 옥시이탈기를 산출한다. 아실화는, 디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, 4-디메틸 -아미노피리딘 등의 적절한 염가존재하에 디메틸포름 아미드 또는 아세토니트릴, 염화메틸렌, 테트라히드로퓨란 등의 비활성유기 용매내에서 수행된다. 반응은 -40℃~+40℃의 넓은 온도범위에서 수행되나, 냉각함으로써, 즉 -30℃~40℃에서 가장 유리하게 수행된다.
다음에는, 중간물질 VI가 치환반응되어 요오도 이탈기 중간물질 II을 산출한다. 본 특성기는 구조식 I 의 카르바페넴 최종 생성물의 제조를 아주 용이하게 하는 것으로 알려졌다.
그러므로, 일반구조식 II의 신규 중간물질은 본 발명을 구체적으로 나타내는 것이다.
메탄설포닐옥시이탈기의 치환은 중간물질 VI를 아세톤, 디메틸포름아미드나 디메틸설폭사이드 등의 비활성 유기용매내에서 요오드 이온 공급원과 반응시킴으로써 수행된다. 요오드 이온을 제공하도록 도입된 용매에서 이온화되는 모든 화합물도 사용될 수 있는데, 예로서, NaI 또는 KI 등의 알칼리금속의 요오드 화물이 있다. 치환온도는 정해있지 않으나 실온이나 그 이상의 온도가, 적당한 시간동안, 반응을 완결하는데 가장 유리하다. 요오드 이온 공급원은 중간물질 VI에 비하여 같은 량이나 과량의 요오드이온을 생성하는 양으로 사용된다.
구조식 I의 바람직한 카르바페넴 유도체는 중간물질 II의 요오드 이탈기를 헤테로 방향족 친핵체
Figure kpo00116
을 포함하는 바람직한 질소에 의해 친핵체 치환함으로써 제조된다.
중간물질 II는 최소한 같은 당량, 바람직하게는 과량의 소정의 헤테로아릴시약과, 유기용매내에서, 음이온 존재하에 반응된다. 적절한 비활성 유기용매로서, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 염화메틸렌, 디그림, 디메톡시 에탄 및 그 부류등이 있다. 음이온 및 비활성음이온을 산출하기 위하여, 용매내에서 실제 이온화된 모든 음화합물도 음이온공급원(예를들면, AgC104)로서 사용될 수 있다.
일반적으로, 우리는 치환을 용이하게 하기 위하여 같은량의 음이온(중간물질 II에 대한)을 사용하는 것이 바람직하다. 반응은 넓은 온도범위에서 수행되는데, 예를들면 -25℃~+25℃이지만 0℃주위에서 가장 바람직하게 수행된다. 중간물질 I'는 본단계에서 종래의 방법에 의해 제약학적으로 알맞는 음이온인 다른 대응음이온으로 치환된 중간물질 I'와 결합되는 대응음이온을 가지고 있다. 음이온과 결합되는 따라서, 대응음이온은 탈-블로킹 단계에서 연속제거될 것이다.
중간물질 I'의 카르복실보호기 R2'를 제거하는 탈블로킹 단계는 가용매분해, 화학적환원, 수소화 등의 전형적인 공정으로써 이루어진다.
촉매 수소화로써 제거될 수 있는 P-니트로벤질, 벤질, 벤즈히드릴이나 2-나트릴메틸 등의 보호기가 사용되는 곳에서, 디옥산-물-에탄올, 테트라히드로푸란-수용성 디칼륨 수소 인산염-이소프로판을 그 부류등의 적합한 용매내의 중간물질 I'는 0~50℃온도에서, 0.24~4시간동안 목탄상팔라듐, 수산환팔라듐, 산화백금 또는 그 부류등의 수소화촉매의 존재하에, 1-4기압의 수소 압력하에서 처리되어 진다.
R2'가 0-니트로벤질 등의 기일때, 광분해가 탈블로킹으로 사용되기도 한다. 2, 2, 2-트리클로로에틸 등의 보호기는 알맞는 아연환원으로써 제거되어진다. 알릴 보호기는 염화메틸렌이나 디메틸 에테르, 테트라히드로퓨란등의 반양성자성 용매에서 트리페닐포스핀 및 팔라듐 화합물의 혼합물로 구성되는 촉매로써 제거된다.
유사하게도, 다른 전형적인 카르복실보호기는 공지기술로써 제거된다. 결국, 상기 언급한 바와같이, R2'가 메톡시메틸, 피바로일옥시메틸, 인다닐, 프탈리딜, 아세톡시메틸 등의 생리적으로 가수분해 가능한 에스테르인 곳에서, 구조식 I' 화합물은, 그러한 에스테르류는 생리적 조건하에서 체내 가수분해되기 때문에 탈블로킹 없이 숙주에 직접 투여될 수 있다.
상기 설명된 공정이 본 발명의 화합물을 제조하는데 적절하기는 하나, Pierre Dexteaze 는 구조식 I 화합물들을 제조하는데 사용될 수 있는 새로운 공정을 발명하였다. 본 구조식 I 화합물에서 치환체 A는 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌이나
Figure kpo00117
인데 R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이다.
본 공정은 연속분할 출원과 함께 같은날 출원된 함께 출원중인 미합중국 특허 출원에 명시 및 특허청구되어 있는데, 상기 언급된 분류의 화합물을 제조하는 바람직한 공정이다. A가 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌이거나
Figure kpo00118
이고 여기서 R10, R11, R12및 R13이 각각 독립적으로 수소이거나 C1-C4알킬인 구조식 I 화합물 또는 그의 의약적 허용가능한 염의 제조공정은 비활성용매내에서, 염기의 존재하에 하기 구조식 IV의 중간물질을 하기 구조식 Ⅶ의 티올화합물과 반응시켜 하기 구조식 I'의 카르바페넴 생성물을 산출하며, 필요할 경우, 카르복실 보호기 R2'를 제거하여 상응하는 구조식 I 의 탈블로킹 화합물을 산출하는 단계로 구성된다.
Figure kpo00119
상기구조식에서 R1, R8은 상기 정의된 것이며 R-'는 전형적인 즉시 제거가능한 카르복실보호기이며 A 및
Figure kpo00120
은 상기 정의된 것이며,
Figure kpo00121
는 대응음이온이다.
상기 각각의 공정은 일반합성 공정으로 설명된 대로 제조될 수 있는 중간물질 Ⅳ을 이용한다. 중간 물질 Ⅳ는 일반적으로, 중간물질 Ⅲ으로부터 원제조되어 분리 및 정제없이 사용된다.
각각의 공정에서, 카르바페넴 유도체 Ⅳ는 하기 구조식 Ⅶ의 4급 아민티올과 반응된다.
Figure kpo00122
상기구조식에서, A는 시클로펜틸렌, 시클로헥실렌 또는
Figure kpo00123
이며 R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소이거나 C1-C4알킬이고,
Figure kpo00124
는 Cl-, Br-, CH3SO2 -, CF3SO3 -또는
Figure kpo00125
등의 강산과 결합된 대응음이온이며,
Figure kpo00126
은 상기 정의된 것이다.
반응은 아세토니트릴, 아세토니트릴 -H2O, 아세토니트틸 디메틸포름아미드 또는 아세톤 등의 비활성용매내에서, 염기의 존재하에서 수행된다.
염기의 성질은 제한되어 있지 않다. 그렇지만 디이소프로필 에틸아민, 1, 8-디아자비시클로 [5, 4, 0]운데크-7-엔, 1.5-디아자비시클로-[4, 3, 0]는 -5-엔 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민 또는 트리프로필아민 등의 트리(C-C) 알킬아민 등과 같은 비-친핵성 3차 아민 염기가 사용될 경우 가장 좋은 결과를 얻어왔다. 중간물질 Ⅳ와 티올 Ⅶ의 반응은 -15℃~실온의 온도범위에서 수행되지만 -15℃~+15℃ 온도가 양호하며, 0℃주위의 온도가 가장좋다.
4급 아민티올 Ⅶ과 중간물질 Ⅳ의 반응으로써 제조된 카르바페넴 생성물은 그것과 결합된 대응 음이온(즉, (C6H5O)2
Figure kpo00127
또는 4급 티올과 결합된 음이온)을 가지는데, 본 단계에서 그것은 다른 대응음이온 즉, 의약적으로 더욱 알맞은 음이온으로서 종래공정에 의하여 치환된다. 따라서, 대응음이온은 연속 탈블록킹 단계중에 제거된다. 4급화된 카르바페넴 화합물과 대응음이온은 불용성 생성물을 형성하는 곳에서, 생성물은 결정화되어 여과 정제수집된다.
상기 설명된 반응단계에 따른 바람직한 카르바페넴 생성물의 형성반응에 따라서, 화합물 I'의 카르복실보호기 R2'는 일반합성공정에 연관되어 상기 설명된 종래공정으로써 선택제거될 수 있다.
구조식 Ⅶ의 티올 중간물질은 하기 구조식의 Ⅷa, Ⅷb, Ⅷc의 황하물을 구조식 의 헤테로 방향족 아민 및 강산과 반응됨으로서 제조된다.
Figure kpo00128
상기구조식에서, R10, R11, R12및 R13은 각각 독립적으로 수소 도는 C1-C4알킬이다. 반응은 염화메틸렌, 벤젠, 크실렌, 톨루엔 등의 무극성 유기용매인 비활성 유기용매의 유무에 관계없이 수행된다. 아민 및 설파이드 시약이 액체이거나, 고체아민이 액체 설파이드 시약에 용헤되는 곳에서, 부가 용매의 사용없이 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
특히 반응에 사용된 강산은 정해지지는 않았지만 예를 들면, 염산, 브롬산, 메탄설폰산, P-톨루엔설폰산, 트리플루오로메탄설폰산등의 강무기산이나 유기산일 수 있다. 4급 아미티올 중간물질 Ⅶ의 형성반응은 -20℃~100℃범위의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직한 온도는 일반적으로 50~70℃범위이다.
설파이드시약, 방향족아민 및 산이 바람직하게 사용되는데, 설파이드 또는 설파이드 또는 산몰당 2~3몰의 아민의 양으로 과량 사용되는 아민과 거의 같은 당량으로 설파이드 또는 산을 사용한다. 4급 아민티올 중간물질은 그것과 결합된 대응음이온을 가지는데 사용되는 특별한 산으로써 정량될 것이다. 물론, 본 관점에서 볼때, 카르바페넴 중간물질 Ⅳ와 연속반응하는데 사용되는 종래의 공정으로서 서로 다른 대응음이온을 치환하는 것도 가능한다.
치환제 A에 붙은 헤테로 방향족 친핵체 또는 R1및/혹은 R8치환제가 반응을 방해할지도 모르는 작용기를 가질때, 그러한 기는 종래의 블록킹기로써 보호된 후 연속 탈블로킹되어 바람직한 작용기로 재생성된다. 적당한 블록킹기 및 그러한 기를 제거하며 도입하는 공정은 공지 기술이다. 시클로알킬렌이나 측쇄 알킬렌 A 치환제를 가지는 구조식 I 화합물의 경우에 있어서, 한개이상의 부가 비대칭 탄소원자가 생성되어 부분입체이성체를 형성할 수 있다.
본 발명은 개개의 정제된 부분 이성체 뿐만 아니라 그러한 부분입체이성체의 혼합물도 포함된다.
그외 다른 β-락탐 항생물질의 경우에 있어서, 일반 구조식 I 화합물이 공지 기술로써 의약적 허용 가능한 염으로 전환되는데 실제로 그것은 본 발명의 목적에 대한 비-염 화합물과 같다.
한가지 방법의 예를 들면, R2가 음이온전하인 구조식 I 화합물을 적절한 비활성용매에 용해시킨 후 같은 당량의 의약적 허용 가능한 산을 가하는 것이다. 바람직한 산부 가염은 용매침전, 동결건조 등의 전형적인 공정으로써 회수된다. 그의 다른 염기 또는 산성 작용기가 구조식 I 화합물에 존재하는 곳에서, 의약적 허용 가능한 염기부가염 및 산부가염이 공지 기술로써 유사하게 제조된다.
R2가 수소이거나 음이온전하인 구조식 I 화합물 또는 그의 의약적 허용 가능한 염이 종래의 공정으로써 R2가 생리적 가수분해 가능한 에스테르기인 상응하는 화합물로 전환되기도 하며, 또는 R2가 전형적인 카르복실보호기인 구조식 I 화합물이나 그의 의약적 허용 가능한 염은 R2가 수소, 음이온전하, 생리적 가수분해 가능한 에스테르기인 상응하는 화합물로 전환된다.
R2가 수소, 음이온전하, 또는 생리적 가수분해 가능한 카르복실 보호기인 일반 구조식 I의 신규 카르바페넴 유도체 또는 그의 의약적 허용 가능한 염은 다양한 그램-양성 및 그램-음성 박테리아에 대한 잠재 항생물질 활성이 있으며, 예를 들면, 성장 촉진을 위한 동물사료 첨가제로서, 음식물의 방부제로서, 의약품 및 칫과장비상에 해로운 박테리아의 저해하거나 파괴시키기 위한 감염방지제로서, 해로운 박테리아 성장을 억제하기 위한 종이 제분기의 흰색물 및 수성페인트 등의 산업적인 사용에 있어서의 살균제로서 사용될 수 있다. 그렇지만, 그것들은 그램-양성이나 그램-음성박테리아에 기인한 동물 및 사람의 질병 감염의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 의약적 활성 화합물은 홀로 사용되거나 또는 의약적 허용 가능한 담체나 희석제 및 활성 카르바페넴 성분으로 구성된 의약적 조성물로서 제조되어 진다.
본 화합물류는 여러가지 방법으로 투여되는데 주된 방법으로서, 경구적, 비경구적(근육내, 또는 정맥내 주사)투여가 있다. 의약적 조성물은 캡슐, 정제, 분말 등의 고체형태가 있고 용액, 현탁액이나 유탁액의 액체형태가 있다.
바람직한 운반 경로인 주사를 위한 조성물은 앰풀형태의 단위 용량으로서, 또는 복합용량 용기형으로 제조되며 현탁제, 안정제 및 분산제등의 제제를 포함할 수 있다.
조성물은 살균 수등의 적합한 제제로써 운반시에 재구성되기 위한 분말형이나 즉시 쉽게 사용할 수 있는 형일 수 있다. 투여용량은 사용되는 화합물, 조성물, 제제, 투여경로, 숙주의 성질 및 조건, 치료되는 미생물에 따라 다르다. 특별히 선택되는 사용량 및 경로는 치료자의 재량에 맡긴다. 그렇지만, 일반적으로, 화합물은 5~200mg/kg 1일의 양으로 포유동물 숙주에 비경구 또는 경구 투여된다. 투여는 일반적으로 분배 용량으로 수행되는데, 즉 1일 3-4회 한다.
생체내 및 생체외에서 본 발명의 카르바페넴류의 폭넓은 범위의 잠재 항균작용 및 화합물의 낮은 독성도를 나타내기 위하여, 본 발명의 바람직한 카르바페넴화합물과 관련된 생물학적 자료를 하기와 같이 제공한다.
생체외 활성도
수용액으로 한후 자양액으로 희석된 상기 카르바페넴 화합물 시료는 튜브희석에 의해 37℃에서 하룻밤 부화시킴으로써 정량된 방법으로 나타난 미생물에 대하여, 하기의 최소억제 농도(M.I.C) mcg/ml를 나타내었다. N-포름이미도일 티엔마이신이 비교화합물로서 포함되었다.
[실시예 1]
카르베페넴. 유도체의 생체외 항박테리아 활성도
Figure kpo00129
Figure kpo00130
생체내 활성도
실시예 1 화합물 및 N-포름아미도일 티엔아미신을 여러가지 미생물로서 실험 감염된 쥐에 근육내 투여한 후의 생체내 치료효과는 하기표에 나타나 있다. PD 50(50%)감염쥐를 방어하는데에 필요한 mg/kg 용량)이 표시되어 있다.
감염된 쥐의 근육내 치료의 방어 효과
PD 50/치료(mg/kg)
Figure kpo00131
* 참고자료
치료계획 : 감염후(A21559, A15167-2, A9900, A9843a, A20481, A20599) 0~2 시간 또는 1~3.5시간동안 쥐를 약으로 치료하였다. 각각의 시험에 5마리의 쥐가 사용되었다.
독성도
쥐의 두개골내 투여한 후에 실시예 1 화합물의 독성도가 측정 되었는데 하기표에 나타나 있다.
쥐의 두개골내 투여후의 독성도
Figure kpo00132
* 평균 25마리의 쥐/화합물
근육내 투여후의 쥐의 혈중농도
쥐에 20mg/kg의 근육내 투여후의 실시예 1 화합물의 반감기 및 혈중농도는 하기표에 나타나 있다.
혈중농도(μg/ml)
Figure kpo00133
화합물은 0.1M 인산염 완충액 pH 7에 용해 되었고 측정값은 1회 시험으로 부터 얻은 것이며 화합물당 4마리의 쥐가 사용되었다.
* t1/2 는 반감기(분)이다.
* AUC 는 곡선하면적이다.
오줌 회수
쥐에 근육내 투여(20mg/kg)후에 실시예 1 화합물을 오줌 회수한 것이 하기표에 나타나 있다.
쥐에 20mg/kg 근육내 투여한 후의 오줌회수
Figure kpo00134
화합물은 0.1M 인산염 완충액 pH 7에 용해되었고 측정값은 1회 시험으로 부터 얻은 것이며 화합물당 4마리의 쥐를 사용하였다.
보충적 생물학적 자료
생체외 활성도
수용액으로한 후 자양액으로써 희석된 하기 지적된 카르바 페넴화합물시료(실시예 번호로써 규정됨)는 튜브희석에 의해 37℃에서 하룻밤 정량된 지적된 미생물에 대하여 하기 MIC(mcg/ml)를 나타내었다.
N-포름이미도일 티엔아미신이 비교 화합물로서 포함되었다.
MIC(μg/ml)
화합물(실시예번호)
Figure kpo00135
Figure kpo00136
* N-포름이미도일티엔아미신
MIC(μg/ml)
화합물(실시예번호)
Figure kpo00137
Figure kpo00138
* N-포름이미도일티엔아미신
MIC (μg/ml)
화합물(실시예 번호)
Figure kpo00139
Figure kpo00140
* N-포름이미도일 티엔아미신
MIC (μg/ml)
화합물(실시예 번호)
Figure kpo00141
Figure kpo00142
* N-포름이미도일 티엔아미신
생체내 활성
다양한 유기체로 실험적 감염된 쥐에게 근육내 투여후의 본 발명의 여러화합물과 N-포름이미도일 티엔아미신(MK 0787)의 생체내 치료 효능은 하기에 보여진다. PD50(감염된 쥐의 50%의 보호를 하기에 필요한 mg/kg 용량)이 나타나 있다.
감염된 쥐의 근육내 처리에 있어서의 보호효과
Figure kpo00143
처리방법 : 쥐들은 -1×109유기체(A 9606), -1×107(A 9900), -5×104(A 9843), 또는 -1×105(A 20481)로서 i.p. 감염되었고 감염후 0시간 및 2시간(A 9606) 또는 다른 것에 대하여는 감염후, 1시간 및 3.5 시간에 약품이 i.m. 내로 투여되었다.
다양한 유기체에 의하여 실험적으로 감염된 쥐에게 근육내 투여된 후, 본 발명의 다양한 화합물과 N-포름 이미도일(0787)의 생체내 치료적 효능은 아래에 보여진다. PD54(감염된 쥐의 50% 보호를 하기에 필요한 mg/kg 용량)이 나타나 있다.
감염된 쥐의 근육내 처리에 있어서의 보호효과
Figure kpo00144
처리방법 : 쥐들은 4×107유기체(A 9900), 또는 8×104(A 9843A)으로 i.p. 감염되었고 감염후 0과 2시간에 약품 i.m.으로 처리되었다.
혈중농도와 오줌에서의 회수
쥐에 있어서 20mg/kg으로 근육내 투여후의 본 발명의 화합물의 반감기와 혈중농도는 하기에 보여진다. 또한 쥐에 있어서 오줌의 회수도 보여진다.
20mg/kg의 용량으로 쥐에게 근육내 투여후의 약학적 역학의 계수
Figure kpo00145
화합물은 pH 7의 0.1M 포스페이트 완충용액에 용해되었다.
값들은 단일 테스트에 의해 측정되었다 : 평균 2번 시험한 실시예 7을 제외하고는 각 화합물당 4마리의 쥐.
*
Figure kpo00146
는 분으로 표시된 반감기
* AUC는 곡선 아래부분의 면적이다.
[실시예 1]
3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)-헵트-2-엔-카르복실레이트의 제조방법
Figure kpo00147
A. P-니트로벤질 3-(2-히드록시에틸티오)-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00148
Figure kpo00149
1.69g(4.85 mmole)의 P-니트로벤질 6α-[1-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트(1)와 20ml의 아세토니트릴 용액을 질소 대기하에서 0℃로 냉각하였다. 726mg(7.18 mmole)의 디이소프로필에틸과민과 2ml의 아세토니트릴 용액을 첨가한 뒤 1.51g(5.60 mmole)의 디페닐 클로로포스페이트와 12ml의 아세토니트릴 용액을 약 3분 동안 적가하였다. 생성된 용액을 0℃에서 20분간 교반하여 P-니트로벤질 3-[디페닐포스포틸옥시)-6α-(1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 산출하였다. 본 용액에 726mg(7.18 mmole)의 디이소프로필에틸아민과 2ml의 아세토니트릴 용액을 첨가한 뒤 439mg(5.63 mmole)의 2-메르캅토에 탄올과 2ml의 아세토니트릴 용액을 첨가하였다. 반응용액을 0℃에서 3시간 교반한 뒤 200ml의 에틸렌 아세테이트로 희석하고 200ml의 물, 100ml의 20% H3PO4용액과 소금물로 세척하였다. 건조된(MgSO4)용액을 증발시켜 반고체를 산출한 뒤 메틸렌클로라이드로 연마하고 여과하여 백색의 무정형고체인 표제 화합물(2) 1.2g(6.1%)을 산출하였다.
NMR(DMSO-d6)δ : 1.20(3H, d, J=6.0Hz), 2.9-3.2(9H, m), 5.22(1H, d, J=8.5Hz), 8.23(2H, d J=8.5Hz)
ir(KBr)νmax : 3500, 1770과 1700cm-1
분석 : C18H20N2O7S
산출치 ; C 52.93, H 4.94, N 6.86, S 7.85
실측치 ; C 52.83, H 4.90, N 6.42, S 8.31
B. P-니트로벤질 3-(2-메탄설포닐옥시에틸티오)-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00150
4.2g(10.3 mmole)의 (2)와 200ml의 테트라히드로푸란 용액에 -40℃에서 1.3g(11.3 mmole)의 메탄설포닐클로라이드를 첨가하고, 1.26g(12.4 mmole)의 트리에틸아민과 5ml의 테트라히드로푸란을 적가하였다. 반응혼합물을 -40℃에서 5시간 교반한 뒤, 질소 대기하에서 -30℃ 이하로 2시간 교반하고, 에틸렌 아세테이트(700ml)와 5%인산(1000ml)용액의 혼합물에 부었다. 유기층을 소금물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과 농축하여 시럽을 산출하였다. 본 물질을 실리카겔 칼럼크로마토그라피[메틸렌클로라이드-에틸아세테이트(3 : 1v/v)로 용출]로 순환하여 백색무정형 고체인 표제화합물 3.55g(75%수율)을 산출하였다.
NMR(CDCl3)δ : 1.25(3H, d, J=6.0Hz), 3.05(3H, s), 3.06-3.40(5H, m), 4.05-4.40(4H, m), 5.25(1H, d, J=14.0Hz), 5.50(1H, d, J=14.0Hz), 7.70(2H, d, J=8.5Hz), 8.23(2H, d, J=8.5Hz).
ir(KBr)νmax : 3400, 1700, 1600cm-1
분석 : C19H22N2O9S2
산출치 ; C 46.90, H 4.56, N 5.76
실측치 ; C 46.52, H 4.32, N 5.91
C. P-니트로벤질 3-(2-요오드에틸티오)-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00151
350mg(0.72 mmole)의 중간물질(3)과 216mg(1.4 mmole)의 요오드화나트륨과 20ml의 아세톤 용액을 환류상태에서 4시간 동안 가열하였다. 아세톤을 증발시켜 백색 무정형의 고체를 산출한 뒤 에테르(10ml)-물(10ml)에 현탁시켰다. 백색고체를 여과하고 진공 건조하여 백색무정형 분말인 표제화합물(4) 300mg(80%수율)를 산출하였다.
NMR(CMSO-d6)δ : 1.18(3H, d, J=6.0Hz), 3.20-3.60(7H, m), 3.80-4.25(2H, m), 5.10(1H, d, J=5.5Hz), 5.25(1H, d J=12.0Hz), 5.45(1H, d, J=12.0Hz), 7.70(2H, d, J=8.5Hz), 8.27(2H, d, J=8.5Hz).
ir(KBr)νmax : 3500, 1768, 1600cm-1
분석 : C18H19N2O6I
산출치 ; C 41.71, H 3.70, N 5.41, I 24.48
실측치 ; C 42.10, H 3.75, N 5.97, I 23.20
D. 3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00152
327g(0.63 mmole)의 중간물질(4)와 20ml의 테트라히드로푸란 용액에 0℃의 100mg(1.26 mmole)의 피리딘을 첨가한 뒤 139mg(0.67 mmole)의 실버퍼클로레이트와 1ml의 테트라히드로푸란 용액을 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 교반한 뒤 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 진공에서 증발시켜, 흐린 노란색 검모양의 화합물(5)를 산출한 뒤 300mg의 셀라이트로 침지하여 무정형 고체를 산출하였다. IR(KBr)νmax : 3400, 1770, 1700, 1100cm-1. 더이상의 순화없이 화합물(5)를 수소화하였다.
생성된 화합물(5)와 50ml의 에테르 현탁액과 50ml의 테트라하이드로푸란에 120mg(1.26 mmole)의 포타슘 비카르보네이트와 1100mg(0.63 mmole)의 2가염 포타슘 포스페 이트와 50ml(의 물을 첨가하였다. 그후 챠코올상에 350mg의 10%팔라듐을 첨가한 뒤 혼합물을 60분간 Parr교반기에서 40psi로 수소화 하였다. 혼합물을 여과하고 축매를 수세(2×10ml)하였다. 합쳐진 여액과 세액을 에테르(2×100ml)로 추출한 뒤 동결건조시켜 노란색 분말을 산출하였다.
생성된 노란색 분말을 C18BONDAPAK 역상 칼럼(8g)(Waters Associates)에서 순화, 8 psi 압력하에서 물로서 용출하였다. 각각의 15ml 분율을 고압액체 크로마토그라피로 분석하고, λmax 300nm에서 uv흡착하는 분율을 채집하고 동결건조하여 흰색 무정형 고체인 표제화합물(6) 40mg(화합물 4를 기준하여 19%수율)을 산출하였다.
NMR(D2O)δ : 1.20(3H, d, J=6.0Hz), 2.90-3.70(7H, m), 3.75-4.20(2H, m), 7.70-8.80(5H, m).
ir(KBr)νmax : 3400, 1760, 1590cm-1
분석 : C16H18N2O4S.2H2O
산출치 ; C 51.89, H 5.40, N 7.56
실측치 ; C 49.91, H 5.08, N 7.11
UVλmax(CH3CH2OH)296nm(ε=7696)
[실시예 2]
3-[2-(피리디늄)프로필티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조방법
Figure kpo00153
A. P-니트로벤질 3-(2-히드록시프로필티오)-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00154
926mg(2.66 mmol)의 P-니트로벤질 6[1-(R)-히드록시에틸]-3.7-디옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트(2)와 15ml의 아세토네니트릴 용액을 질소 대기하에서 -10℃로 냉각하였다. 349mg(2.7 mmol)의 디이소프로필에틸아민과 1ml의 아세토니트릴 용액을 첨가한 뒤 725mg(2.0 mmole)의 디페닐클로로포스페이트와 0.7ml의 아세토니트릴 용액을 약 2분간 적가였다. 생성된 용액을 -10℃에서 15분간 교반하여 P-니트로벤질-3-(디페닐포스포틸옥시)-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트를 산출하였다. 산출된 용액에 326mg(2.8 mmol)의 디이소프로필에틸아민과 1ml의 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 273mg(3.0 mmole)의 3-메르캅토프로판올과 0.5ml의 아세토니트릴 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 5시간 교반한 뒤 5°로 하룻밤 교반하였다. 반응물을 100ml의 에틸아세테이트로 희석하고 100ml의 물과 소금물로 세척하였다.
건조된(MgTO4) 용메에서 농축하여 약 5ml의 흰색 결정을 산출하고 에테르로 세척하여 흰색결정체인 표제화합물(3)830mg (74%)를 산출하였다. 융점 142-144℃
NMR(DMSO-d6)δ : 1.20(3H, d, J=6.0Hz), 1.5-2.0(2H, m), 2.8-3.6(7H, m), 4.6(1H, t, J=5.0, 5.0Hz), 5.1(1H, d, J=5.0Hz), 5.25(1H, d, J=14.0Hz), 5.50(1H, d, J=14.0Hz), 7.70(2H, d, J=8.5Hz), 8.23(2H, d, J=8.5Hz).
ir(KBr)νmax : 3400, 1770, 1600cm-1
분석 : C19H22N2O7S·
Figure kpo00155
산출치 : C 52.90, H 5.33, N 6.49, S 7.42
실측치 : C 53.10, H 5.08, N 6.61, S 7.65
B. p-니트로벤질 3-(아이오도프로필티오)-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00156
810mg(1.91mmol)의 (3)과 20ml의 건조 테트라하이드로푸란 용액에 400mg(2.10mmol)의 p-톨루엔설포닐클로라이드를 첨가하고, 268mg(2.20mmol)의 디메틸아미노피리딘을 첨가한 뒤, 질소대기하에 실온에서 2시간 동안 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트-얼음물에 부었다. 유기상을 40% H3PO4로 세척하고 MgSO4상에서 건조하였다. 건조용매를 증발하여 노란색 유상의 도실레이트(4)를 산출한 뒤 더 이상의 순화없이 요오드 혼합물(5)로 전환하였다. 생성된(4)를 30ml의 아세톤에 용해시키고, 1.5g(10mmol)의 요오드화나트륨을 첨가한 뒤, 혼합물을 실온에서 16시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트-물에 부었다. 건조(MgSO4) 용매를 증발시켜 노란색 시럽으로 산출한 뒤, 실리카겔 칼럼크로마토그라피 [메틸렌 클로라이드-에틸아세테이트(9 : 1 v/v)로 용출]로 순화하여 백색 무정형 고체의 표제화합물 142mg(18.5% 수율)을 산출하였다.
NMR(아세톤 -d6)δ : 1.25(3H, d, J=6.0Hz), 2.7-3.5(7H, m), 4.0-4.4(2H, m), 5.30(1H, d, J=14.0Hz), 5.65(1H, d, J=14.0Hz), 7.80(2H, d, J=8.5Hz), 8.30(2H, d, J=8.5Hz)
ir(KBr)νmax : 3500, 1770, 1600cm-1
C. 3-[2-(1-피리디늄)프로필티오]-6α-1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00157
140mg(0.3mmol)의 요오드 화합물(5)과 5ml의 건조 테트라하이드로푸란 용액에 50mg(0.6mmol)의 피리딘을 가한 후, 100mg(0.5mmol)의 은 피클로레이트와 1ml의 테트라히드로푸란 용액을 차례로 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 뒤 용매를 진공 증발시켜 약간 노란색 검상의 화합물(6)을 산출하였다.
ir(KBr)νmax : 3400, 1770, 1600, 1100cm-1
더 이상의 순화없이 화합물(6)을 수소화하였다.
화합물(6)과 20ml의 에테르, 20ml의 테트라 히드로푸란의 현탁된 혼합물에 30mg(0.3mmol)의 포타슘 비카르보네이트와 52mg(0.3mmol)의 2가염 포타슘 포스페이트와 20ml의 물의 용액을 첨가하였다. 그 후, 목탄상의 100mg의 10% 팔라듐을 첨가하고 혼합물을 60분간, Parr교반기에서 40psi로 수소화하였다. 혼합물을 여과하고 촉매를 수세(2x5ml)하였다. 결합된 여액과 세액을 에테르(2x5ml)로 추출한 뒤 동결 건조하여 노란색 고체를 산출하였다. 생성된 물질을 C38BONDAPAK 역상 칼럼(8g)(Water사)에서 순화, 8psi 압력하에서 물로서 용출하였다. 각 10ml 분율을 고압액체 크로마토그라피에 의하여 분석하고, uv흡착이 λmax 30nm인 분율을 채집하고 동결 건조하여 엷은 노란색의 유리분말 8mg을 산출하였다.
NMR(D2O)δ : 1.25(3H, d, J=6.5Hz), 1.5-1.8(2H, m), 2.2-3.70(7H, m), 4.0-4.3(2H, m), 7.9-8.9(m, 5H).
ir(KBr)νmax : 3400, 1760, 1590cm-1
uvλmax(H2O) 294nm(E=6.082), 265nm(E=6.317)
[실시예 3]
3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)-헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조방법
(양호한 방법)
A. 2-(트리페닐메틸티오)에탄올
Figure kpo00158
트리페닐 메르캅탄(2.74g, 0.010mol)과 에탄올(10ml)의 현탁액에 수산화나트륨(0.25ml, 4N, 1.0mmol) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 5분간 교반, 에틸렌옥사이드(0.75ml, 0.015mol)로 처리, 15분간 교반하고 70℃로 2시간 가열하였다. 35℃로 냉각후, 반응 혼합물을 렉신-102H+로 중화하고 여과하였다. 여액을 농축하여 시럽화하고 정치상태에서 결정화하였다. 고체를 헥산에서 연마하고 여과하여 3.20g(100%), 융점 102-8℃(문헌(1) 융점 114-115℃)을 산출하였다. 분석 표본은 108-10℃의 디클로로메탄헥산에서 재 결정한 후 산출되었다.
ir(KBr)νmax : 3340(br, OH), 1590(방향성), 1483, 1445, 1439, 1182, 1060, 1035, 1010, 751, 738, 695cm-1.
1Hmr(CDCl3)δ : 1.61(1H, s, OH), 2.48(2H, t, J=6.1Hz, H-2), 3.39(2H, t, J=6.1Hz, H-1), 6.7-7.7(15H, m, 페닐).
Figure kpo00159
소듐에톡사이드와 에탄올(수산화나트륨(3.4g, 0.085mole)과 에탄올(35ml)로 부터 제조됨) 용액에 2메르 캅토 에탄올(5.6ml, 0.080mole)과 트리페닐메틸클로라이드(23.4g, 0.084mole)를 온도가 약 45-60℃로 유지되도록 하여 첨가시켰다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 환류하고, 30℃로 냉각시킨 뒤 여과하였다. 고체를 에테르(3x30ml)로 세척하였다. 여액을 농축하여 시럽화하고 에테르(150ml)에 용해시켰다. 유기용액을 물로서 씻고, 초산화 물로 희석한 뒤 건조(MgSO4-MgO)하고, 감압하에서 농축하여 시럽화하고 디클로로메탄-헥산혼합물(1 : 1)에 용해시켰다. 고체를 여과하여 표제화합물 5.7g(22%), 융점 109-10℃(문헌(1) 융점 114-115℃)을 산출하였다. 여액을 크로마토그래피(실리가겔 60, 70-230 메쉬, 240g)로서 순화하였다. 적당한 분율을 합치고 농축하여 시험하고 결정화(디클로로메탄-헥산)에 의하여 4-61(18%) 융점 107-9℃를 산출하였는데 총 수율은 40%이었다, 분석적 데이타는 방법 A에서 제조된 화합물과 똑같다.
(1) C.C. Culvenor, W. Davies and W. E. Savige, J. Chem. Soc., 4480(1952)
B. 2-(트리페닐메틸티오)에틸 메탄 설포네이트
Figure kpo00160
질소 대기하에서 보존된 2-(트리페닐 메틸티오)에탄올(2.66g, 830mmol)과 차거운(10℃)디클로로메탄(39ml)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(0.704ml, 9.10mmol)을 첨가하고 ; 생성된 혼합물을 트리에틸아민(1.34ml, 9.6mmol)로 적가처리(15분간)하였다. 15분간 교반뒤, 냉각베스를 제거하고 반응혼합물을 7시간동안 교반한 뒤 물(10ml), 0.5N 시트르산(10ml), 물(10ml), 포화된 소듐 비카르보네이트와 물로서 차례로 세척하였다. 유기 추출물을 건조(MgSO4-MgO)하고 감압하에서 농축하여 진한 시럽으로 산출한 뒤 정체 상태로 결정화하였다. 에테르에서 결정을 연마하고 희색 고체 2.1g(63%), 융점 95-8℃를 산출하였다.
ir(KBr)νmax : 1580, 1565(페닐), 1350, 1175, 1165cm-1(설포네이트)
1Hmr(CDCl3)δ : 2.51(2H, t, J=6.6Hz, CH2S), 3.07(3H, s, CH3SO3), 3.87(2H, t, J=6.6Hz, CH2O), 7.34(15H, m, 페닐).
C. 1-(2-트리페닐메틸티오에틸)피라디늄 메탄설포네이트
Figure kpo00161
2-(트리페닐메틸티오)에틸메탄 설포네이트(0.598g, 1.50mmol), 테트라-n-부틸암모늄 요오다이드(0.020g)과 피리딘(1.2ml, 15.0mmol)의 혼합물을 질소대기하에서 3시간 동안 90℃로 가열하였다. 20℃로 냉각후 피리딘을 감압하에서 증발시켜 흰색 고체를 산출하고 에테르에서 연마, 여과하여 0.66g(92%), 융점 135-50℃(분해)로 산출하였다.
ir(KBr)νmax : 1628(피리디늄), 1590, 1575(페닐), 1190cm-1(설포네이트)
1Hmr(DMSO-d6)δ : 2.31(3H, s, CH3SO3), 2.82(2H, m, CH2S), 4.40(2H, m, CH2N+), 7.28(15H, m, 페닐), 8.12(2H, m, 피리디늄의 Hm), 8.59(1H, m, 피리디늄의 Hp), 8.84-8.85(2H, dd, J=1.3Hz, J=6.7Hz 피리디늄의 Ho).
분석 : C27H37NO3S2·H2O
산출치 : C 65.43, H 5.90, N 2.83, S 12.94
설측치 : C 65.77, H 5.81, N 3.25, S 12.55
D. 1-(2-메르캅토페닐)피리디늄 메탄설포네이트
Figure kpo00162
메탄설폰산(1.95ml, 0.03mol)에 피리딘(8.0ml, 0.099mol)을 냉각하면서 적가하여 제조된 피리딘과 피리디늄 메탄설포네이트의 현탁액에 에틸렌설파이드(1.96ml, 0.033mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃에서 16시간 동안 교반하고 감압하에 농축하여 진한 시럽을 산출한 뒤 약간의 물로 혼합하였다. 용액을 μ-BONDAPAK C-18의 칼럼(40x16cm) 꼭대기에 붓고, 물로 용출하였다. 적당한 분율을 동결 건조하여 무색의 시럽 6.5g(91%)을 산출하였다.
ir(필름)νmax : 2300-2600(br, SH), 1635(피리디늄), 1490, 1200(설포네이트), 1068, 1060, 1045, 791, 780cm-1.
1Hmr(DMSO-d6)δ : 2.32(3H, s, CH3SO3), 2.61, 2.70, 2.73, 2.82(1H, A2B개의 B부, SH), 3.07(2H, m, [D2O로 3.08(2H, t, J=6.5Hz)], CH2S), 4.76(2H, t, J=6.5Hz, CH2N+), 8.19(2H, m, 피리디늄의 Hm), 8.6(1H, m, 피리디늄의 Ho), 9.08(2H, dd, J=6.8Hz, 피리디늄의 Ho)
uv(H2O)λmax : 206(ε5230), 258(ε3760)mμ.
Figure kpo00163
1-(2-트리페닐 메틸티오에틸)피리디늄 메탄설포네이트(0.477g, 1.0mmol)과 에탄올(25ml)용액을 머큐리 아세테이트(0.335g, 1.05mmol)로 처리한 뒤 2시간 동안 25℃에서 교반하였다. 혼합물을 감압하에서 농축하고 잔사를 에테르(30ml)에서 연마하고 여과하여 희색 고체를 산출하였다. 디클로로메탄(25ml)과의 현탁액을 기체 히드로겐설파이드로 1.75시간 동안 25℃에서 처리하고 여과하였다. 여액을 감압하에서 농축하고 잔사를 물로서 희석하고 μ-BONDAPAK C-18 컬럼(15×6.0cm)의 꼭대기에 부었다. 15% 아세토니트릴과 85% 물의 혼합물로 칼럼 용출하고 적당한 분율을 동결건조시켜 무색의 질은 시럽 0.179g(76%)를 산출하였다. 분석적 데이타는 방법 A에서 제조된 표제화합물에서 기록된 것과 똑같다.
E. 1-(2-메르캅토에틸)피리디늄 클로라이드
Figure kpo00164
1-(2-메트캅토에틸)피리디늄 메탄설포네이트(9.4g, 0.04mol) 수용액을 페르무티트 S-1 Cl-의 칼럼(2.5×41cm)꼭대기에 부었다. 1분당 0.5ml의 속도록, 칼럼을 물로서 용출하고 적당한 분율을 합치고 동결 건조하여 노란색 시럽 7.0g(100%)를 산출하였는데 다음 단계와 같이 사용되었다.
1Hmr(D2O)δ : 3.22(2H, m, CH2S), 4.88(m, CH2N+), 8.18(2H, m, 피리디늄의 Hm), 8.7(1H, m, 피리디늄의 Hp), 9.0ppm(2H, m, 피리디늄의 Ho)
Figure kpo00165
예비 냉각된(얼음 베스)피리딘(5.6ml, 70mmol)에 피리딘 히드로클로라이드(4.05g, 35mmol)과 에틸렌 설파이드(2.1ml, 3.5mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 65℃로 가열하고 75분간 교반하니 2개의 상으로 산출되었다. 상층을 제거하였다, 남겨진 유상을 에테르(5×10ml)로 세척하고 고진공하에서 펌프하여 표제화합물(90-100%) 산출하였는데, 다음 단계에 사용되었다.
F. 파라니트로벤질 3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 클로라이드
Figure kpo00166
p-니트로벤질 6α-[1-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트(6.09g, 17.5mmol)과 아세토니트릴(20ml)의 용액을 질소 대기하에서 +5℃로 냉각하고 디이소프로필에틸아민(3.65ml, 21.0mmol)괴 디페닐클로포스페이트(4.34ml, 21.0mmol)로 계속하여서 연마하였다. 생성된 혼합물을 5℃에서 30분간 교반한뒤 -5℃로 냉각하고, 1-(2-메르캅토에틸)피리디늄 클로라이드(4.3g, 24mmol)과 N, N-디메틸포름아미드(1.0ml)로 처리하고 디이소프로필아민(3.65ml, 21.0mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 0℃에서 교반하고 -30℃로 냉각한 다음 15분간 더 교반하였다. 고체를 여과하고 냉각된 (-30℃)아세토니트릴 5.77g(65%)로 세척하였다.
ir(nujol)νmax : 3300(OH), 1775(β-락탐의 C=O), 1690(PNB 에스테르의 C=O), 1630(피리디늄), 1605(PNB에스테르의 페닐), 1515(NO2), 1335cm-1(NO2)
1Hmr(DMSO-d6)δ : 1.17(3H, d, J=6.1Hz, CH3CHOH), 3.2-3.75(5H, H-4, H-6, CH2S), 3.75-4.5(2H, H-5, CH3CHOH), 4.92(2H, brt, J=6.5Hz, CH2N+), 5.18(1H, d, J=4.9Hz, OH), 5.37(ABq의 중간, Ja,b=14.2Hz, PNB의 CH2), 7.69(2H, d, J=8.7Hz, PNB의 HO), 8.24(d, J=8.7Hz, PNB의 Hm), 8.0-8.4(4H, PNB의 Hm, 피리디늄의 Hm), 8.66(1H, m, 피리디늄의 Hp), 9.17(2H, brd, J=5.3Hz, 피리디늄의 Ho)
이들 여액과 세액을 합치고 에테르(150ml)로 희석하였다. 상층액을 경사분리하고 검을 충분한 아세토니트릴을 함유하고 있는 물(40ml)에 용해시키고 N-BONDAPAK C-18의 칼럼(3×10cm)의 꼭대기에 부었다. 칼럼을 10% 아세토니트릴 -90% 물(150ml)와 50% 아세토니트릴 -50% 물(100ml)의 혼합물로 용출하였다. 적당한 분율을 합치고, 감압하에서 아세토니트릴을 증발시킨 후 동결건조하여 노란색 분말을 산출하였다. NMR은 본 표제화합물이 약간의 p-니트로 벤질3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3,2,0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐 포스페이트(2 : 1)과 합쳐졌음을 보인다. 본 분말을 물(최소량)에 용해시키고 페르무티트 S-1 Cl-과 물의 칼럼(1.5×21cm)을 통과시켰다. 적당한 분율을 동결건조시켜 표제화합물 1.8g(20%)를 산출하였다.
G. 파라니트로벤질 3-[2-(피리디늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트
Figure kpo00167
p-니트로벤질 6α-[1-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트(0.741g, 0.50mmol)과 아세토니트릴(2ml)의 용액을 질소 대기하에서 0℃로 냉각한 뒤 디이소프로필에틸아민(0.105ml, 0.60mmol)과 디페닐클로로포스페이트(0.124ml, 0.60mmol)로 계속하여 처리하였다. 생성된 용액을 0℃에서 30분간 교반한 뒤 1-(2-메르캅토에틸)피리디늄메탄 설포네이트(0.170g, 0.72mmol)과 아세토니트릴(0.6ml)과 디이소프로필에틸아민(0.105ml, 0.60mmol)으로 계속하여 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하고, 찬(℃) 물(7ml)로 희석하고 μ-BONDAPAK C-18의 칼럼(1.5×6.4cm)의 꼭대기에 부었다. 칼럼을 아세토니트릴(25%-50%)과 물(75%-50%)의 혼합물로 용출하였다. 적당한 분율을 합치고 진공상태에서 아세토니트릴를 제거한 뒤 동결건조하여 노란색 분말 0.33g(92%)을 산출하였다.
ir(KBr)νmax : 3600-3000(OH), 1765(β-락탐의 C=O), 1690(PNB 에스테르의 C=O), 1625(피리디늄), 1585(페닐), 1510(NO2), 1330(NO2), 885cm-1(NO2)
1Hmr(DMSO-d6)δ : 1.16(3H, d, J=6.2Hz, CH3CHOH), 4.87(2H, brt, J=6.6Hz, CH2S), 5.37(ABq의 중간, Ja,b=14.3Hz, PNB의 CH2), 6.7-7.5(페닐), 7.68(d, J=8.8Hz, PNB의 Ho), 8.23(d, J=8.8Hz, PNB의 Hm), 8.0-8.3(m, 피리디늄의 Hm), 8.4-8.8(1H, 피리디늄의 Hp), 9.09(2H, dd, J=6.7Hz, J=1.3Hz, 피리디늄의 Ho).
H. 3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
방법 A
Figure kpo00168
p-니트로벤질 3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-1-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-카르복실레이트디페닐 포스페이트(0.16g, 0.22mmol)과 습윤성 테트라히드로푸란(10ml)의 용액에 에테르(10ml), 포타슘포스페이트 1가염-수산화나트륨 완충용액 pH 7.4(16ml, 0.05M)와 10%의 목탄상의 팔라듐(0.16g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 40psi하에서 수소화하였다. 2개의 상을 분리하고, 유기상을 물(2×3ml)로서 추출하였다. 수용액을 합치고 에테르로 세척(2×10ml)하고, 남겨진 약간의 유기용매를 진공하에서 제거한 뒤 μ-BONDAPAK C-18의 칼럼(1.5×6.2cm) 꼭대기에 부었다. 칼럼을 물로서 용출하고 적당한 분율을 동결건조하여 노란색 분말 0.062g(84%)을 산출하였다.
ir(KBr)νmax : 3700-3000(OH), 1755(β-락탐의 C-O), 1630(피리디늄), 1590(카르복실레이트)cm-1
1Hmr(D2O)δ : 1.22(3H, d, J=6.4Hz, CH3CHOH), 2.92(d, J=9.1Hz, H-4)2.97(d, J=9.1Hz, H-4), 3.20(dd, J=2.5Hz, J=6.1Hz, H-6), 13.44(t, J=6.0Hz, CH2S), 3.93(dd, J=9.1Hz, J=2.5Hz, H-5), 4.82(t, J=6.0Hz, CH2N+), 8.04(m, 피리디늄의 Hm), 8.05(m, 피리디늄의 Hp), 8.82(dd, J=3.2Hz, J=1.1Hz, 피리디늄의 Ho),
uv(H2O)λmax : 296(ε5800), 296(ε7030)mμ, t
Figure kpo00169
=13.5h(36.8℃에서 포스페이트 완충용액 pH7.4 내의 10-4M의 농도에서 측정됨.)
Figure kpo00170
p-니트로벤질 3-[2-(1-피리디늄)에틸티오]-6α-1-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자바시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-카르복실레이트 클로라이드(5.77g, 11.4mmol)과 포타슘 포스페이트 1가염 수산화나트륨 완충용액(170, 0.2M, pH7.22)의 용액에 테트라히드로푸란(30ml), 에테르(30ml)과 10%의 목탄상의 팔라듐(5.7g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 22℃에서 1시간 동안 40psi하에서 수소화되고, 셀라이트 패드에서 여과하였다. 패드를 수세(2×15ml)하였다. 여액과 세액을 합치고 에테르(3×10ml)로 세척하고, 유기상을 진공제거한 후 μ-BONDAPAK C-18칼럼(4.5×20cm)에 부었다. 물로서 칼럼의 용출하고 10% 아세토니트릴과 물의 혼합물로 용출한 뒤 정당한 분율을 동결건조하여 노란색 분말의 표제 화합물 2.48g(65%)를 산출하였다. 분석 데이타는 방법 A에서 제조된 화합물과 동일하다.
[실시예 4]
3-[2-(1-3, 5-디메틸피리디늄 에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)-헵트-7-엔-2-카르복실레이트의 제조방법
Figure kpo00171
A. 1-(2-메르캅토메틸-3, 5-디메틸필디늄메탄설포네이트
Figure kpo00172
메탄술폰산(0.65ml, 0.010mol)를 차거운 3,5-루리딘(2.5ml, 0.022mol)에 첨가하여 제조된 3, 5-루리디늄 메탈설포네이트와 3, 5-루리디늄 현탁액에 에틸렌 설파이드(0.655ml, 0.011mol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 55℃, 질소 대기하에서 24시간 동안 교반한뒤 23℃로 냉각하고 물(5ml)과 에테르(5ml)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 수용액층을 에테르(6×4ml)로 세척하였다. 잔유 에테르를 진공에서 제거하고, 용액을 μ-bonadpak C-18의 칼럼(25×6.0cm) 꼭대기에 부었다. 칼럼을 물로서 용출하고 적당한 분율을 동결건조하여 무색의 시럽 2.4g(91%)를 산출하였다.
ir(film)νmax : 2520(SH), 1628(피리디늄), 1600, 1495, 1325, 1305, 1283, 1200(설포네이트), 1040, 938, 765, 680cm-1
1Hmr(DMSO-d6)δ : 2.31(3H, s, CH3SO3), 2.47(6H, s, 피리디늄의 CH3), 2.57. 2.66, 2.69, 2.78(1H, A2B계의 B부, SH), 3.06(2H, m[D2O를 첨가(2H, t, J=6.5Hz)], CH2S), 4.65(2H, t, J=6.5Hz, CH2N+), 8.34(1H, s, 피리디늄 Hp), 8.79(2H, s, 피리디늄 Ho),
uv(H2O)λmax : 271(ε4860)mμ,
분석 : C10H17NO3S2·0.5H2O
산출치 : C 44.09, H 6.66, N 5.14, S 23.54
실측치 : C 44.26, H 4.49, N 5.17, S 24.8
B. 파라니트로벤질 3-[2-(1-(3, 5-디메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트
Figure kpo00173
질소대기하에서 정치한, 차거운(0℃) p-니트로벤질 6α-(1-(R)-히드록시에틸)-3, 7-디옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트(0.523g, 1.50mmol)과 아세토니트릴(60ml)용액에 디이소프로필에틸아민(0.314ml, 1.8mmol) 그 후에 디페닐클로로포스페이트(0.373ml, 1.8mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30분간 교반한 뒤 1-(2-메르캅토에틸)-3, 5-디메틸-피리디늄 메탄설포네이트(0.493g, 1.87mmol)과 아세토니트릴(1.9ml)의 용액 그 다음에 디이소프로필에틸아민(0.314ml, 1.8mmol)로 처리하였다. 반응혼합물을 0℃에서, 1시간 동안 교반한 뒤 차거운(0℃) 물 (26ml)로 희석하고 μ-bandapak C-18의 칼럼(7.0×3.5cm) 꼭대기에 부었다. 칼럼을 25-50% 아세토니트릴-75-50% 물로 용출하고 적당한 분율을 동결 건조하여 노란색 분말의 표제 화합물 1.01g(90%)을 산출하였다.
ir(KBr)νmax : 3700-3100(OH), 1778(β-락탐의 C=O), 1700(PNB에스테르의 C=O), 1635(피리디늄), 1595(페닐), 1521(NO2), 1335(NO)2, 895(NO2)cm+1
1Hmr(DMSO-d6)δ : 1.16(3H, d, J=6.1Hz, CH3CHOH), 2.43(s, 피리디늄의 CH3), 4.75(2H, m, CH2N+), 5.38(ABq의 중앙, Ja,b=14.3Hz, PNB의 CH2), 6.6-7.5(10H, m, 페닐), 7.70(2H, d, J=8.7Hz, PNB의 Ho), 8.0-8.5(3H, m, 피리디늄의 Hp. PNB의 Hm), 8.82(2H, s, 피리디늄의 Ho)
uv(H2O)λmax : 270(ε11570), 306(ε7340)mμ
분석 : C37H38N3O10SP·H2O
산출치 : C 58.03, H 5.26, N 5.48, S 4.18
실측치 : C 57.98, H 5.05, N 5.22, S 4.34
C. 3-[2-(1-(3, 5-디메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아지비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00174
p-니트로벤질 3-[2-(3, 5-디메틸피리디늄))에틸티오]-α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.600g, 0.80mmol)와 습윤성테트라히드로 푸란(36ml)의 용액에 에테르(36ml), 포타슘 포스페이트, 1가염 수산화나트륨 완충용액(0.05M, pH7.4, 44ml)와 목탄상의 10% 팔라듐(0.60g)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 23℃, 40psi하에서 1.25시간 동안 수소화하였다. 유기층을 분리하고 완충용액(2×5ml)으로 추출하였다. 물층을 합치고 셀라이트 패드로 여과한 뒤, 에테르(40ml)로 세척, 잔유 유기용매를 펌프 제거한 뒤 μ-bondpak C-18의 칼럼(2.5×10.0cm)의 꼭대기에 부었다. 칼럼을 물로서 용출하고 적당한 분율을 동결건조하여 노란색 분말의 표제화합물 0.186g(64%)을 산출하였다.
ir(KBr)νmax : 3700-3100(OH), 1760(β-락탐의 C=O), 1595(카르복실레이트)cm-1
1Hmr(D2O)δ : 1.21(3H, d, J=6.3Hz, CH3CHOH), 2.45(6H, s, 피리디늄의 CH3), 2.81(d, J=9.2Hz, H-4), 2.96(d, J=9.2Hz, H-4), 3.22(dd, J=2.6Hz, J=6.2Hz, H-6), 3.40(t, J=6.2Hz, CH2S), 3.84(dd, J=9.2Hz, J=2.6Hz, H-5)m, 4.15(m, CH3CHOH), 4,71(t, J=6.2Hz, CH2N+), 8.21(1H, s, 피리디늄의 Hp), 8.46(2H, s, 피리디늄의 Ho),
UV(H2O)λmax : 279(ε8345), 296(ε37714)m,
Figure kpo00175
+40.7(c 0.53, H2O), τ
Figure kpo00176
=16.9h(36.8℃의, 포스페이트 완충용액 pH7.4, 10-4M의 농도에서 측정되었다).
[실시예 5]
(5R, 6S)-3-[[2-(3-히드록시메틸피리디노)에틸]티오]-6-[(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵트-2-엔-2-카르복실레에트의 제조방법
Figure kpo00177
A. 3-히드록시메틸-1-(2-메르캅토에틸)피리디늄 트리플루오로 메탄 설포네이트
Figure kpo00178
트리플루오로메탄술폰산 (1.327ml, 0.015mol)에 3-피리딘 메탄올 (2.9ml, 0.030mol) 그 후에 에틸렌 설파이드(0.89ml, 0.015mol)을 적가하였다. 생성된 균일한 혼합물을 N2하에서 20시간 동안 50-70℃로 가열(기름중탕)하였다. 반응 혼합물을 물(15ml)로 처리하고 CH2Cl2(5×5ml)로 추출하였다. 수용액층을 진공에서 농축하고 C18가역-상 칼럼에 적용시켰다. 적당한 분율을 증발시키고 H2O로 용출하여 연한 황색 오일을 산출하였다. 이 물질을 크로마토그래피로 거의 무색오일로 한 후 진공(P2O5)에서 건조 후 점성오일로서 생성물(4.50g, 94%)을 산출하였다.
ir(film)νmax : 3450(s, OH), 2560(w, SH)cm-1,
1Hmr(d-아세톤)δ : 9.10-8.05(m, 4H, 방향성), 5.01(t, J=5.5Hz, 2H, N=CH2), 4.93(s, 2H, -CH2OH), 4.43(br S, 1H, -OH), 3.43-3.18(m, 2H, S-CH2), 2.34-2.10(m, 1H, SH)
B. p-니트로벤질(5R, 6S)-3-[2-(3-히드록시메틸피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵트-2-카르복실레이트디페닐 포스페이트
Figure kpo00179
p-니트로벤질(5R, 6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(0.174g, 0.50mmol)과 2ml의 건조 아세토니트릴 용액에 N2하의, 0℃에서 디이소프로필에틸아민(0.096ml, 0.55mmol)을 첨가하였다. 디페닐 클로로포스페이트(0.114ml, 0.55mmol)을 적가하고 반응 혼합물을 30분간 0℃에서 교반하였다. 3-하이드록시메틸-1-(2-메트캅토에틸)피리디늄 트리플루오로 메탄설포네이트(0.223g, 0.70mmol)과 0.50ml의 아세토니트릴 용액을 첨가하고, 디이소프로필 에틸아민(0.122ml, 0.70mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 30분간 정치시킨뒤 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 잔유분인 노란색 검을 N2O(검을 용해시키기에 충분한 아세토니트릴을 첨가하였다)로 처리하였다. 용액을 C18가역-상 칼럼에 적용시키고 15% 아세토니트릴-H2O로 용출시켰다. 적당한 분율을 동결건조하여 베이지-색 고체의 생성물(0.305g, 81%)을 산출하였다.
ir(KBr)νmax : 3420(br, OH), 1775(β-락탐 CO), 1695(-CO2PNB)cm-1
1Hmr(d6-아세톤)δ: 9.44-7.72(m, 8H, 방향성), 7.22-6.91(m, 10H, 디페닐포스페이트), 5.53, 5.27(ABq, J=14Hz, 2H, 벤질릭), 5.04(t, J=7.4Hz, 2H, N-CH2), 4.75(s, 2H, CH2OH), 4.5-3.1(m, 8H), 1.21(d, J=6.3Hz, 3H, CHMe).
C. (5R, 6S)-3-[2-(3-히드록시메틸피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵토-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00180
H2O 5방울을 포함하는 THF 10ml에 용해시킨 p-니트로벤질(5R, 6S)-3-[2-(3-히드록시메틸피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레에트 디페닐포스페이트(0.145g, 0.194밀리몰)의 용액에 포스페이트 완충액(0.05M, pH7.4)6.0ml, 10% 목탄상팔라듐 0.145g과 에테르 10ml를 첨가한다. 혼합물을 40psi에서 1시간 수첨시킨후 셀라이트의 페드를 통하여 여과시킨다. 필터케이크를 소량 H2O와 에테르로 세척하고 수성층을 분리하고 에테르(3x)로 추출한다. 수성층을 0℃에서 냉각하고 pH를 pH7.4 완충액으로 7.0으로 맞춘다. 잔류성 휘발성 물질을 진공에서 제거한 후 수성용액을 C18가역상 컬럼으로 맞추고 이것을 H2O로 용출한다. 전환획분의 동결건조로 인한 노란색 고체로서 생성물(36mg, 51%)을 얻는다. 가역용 HPLC에 의해 더욱 정제시켜 고체로서 순수 생성물(31mg, 41%)을 얻는다.
ir(KBr)νmax : 3300(br, OH), 1755(β-락탐 CO), 1590(-CO2)cm-1
1Hmr(D2O)δ : 8.78-7.94(m, 4H, 방향족), 4.83(t, J=6.0Hz, 2H, N-CH2), 4.83(s, 2H, CH2OH), 4.16(d of q, J=J'=6.2Hz, 1H, H-1'), 3.98(d, of t, J=9.1Hz, J'=2.6Hz ; 1H, H-5), 3.75-3.20(m, 3H), 3.20-2.65(m, 2H), 1.22(d, J=-6.4Hz, 3H, CHMe) ;
UV(H2O)λmax : 294(ε7614), 266(ε6936)nm ; t
Figure kpo00181
(pH7.4, 36.8℃) 14.0h
[실시예 6]
(5R, 6S)-3-[2-(4-히드록시메틸 피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조
Figure kpo00182
A. 4-히드록시메틸-1-(2-메르캡토 에틸)피리디늄트리플루오로메탄 설포네이트
Figure kpo00183
N2하 0℃에서 CH2Cl 10ml에 용해시킨 4-피리딘메탄올(1.635g, 0.015몰)의 용액에 트리플루오로메탄설포닉산(1.327ml, 0.015몰)을 방울방울 첨가한다. 황갈색 오일을 빨리 분리 제거한다. 4-피리딘메탄올의 부가적당량(1.635g, 0.015몰)을 본 혼합물에 첨가하고 용매를 감압하에서 제거하여 오일을 얻는다. 본 오일에 에틸렌 설파이드(0.891ml, 0,015몰)을 첨가하고 생성균질 혼합물을 60℃에서 3시간 가열(오일육)시킨다. 반응 혼합물을 H2O 15ml에서 수집하고 수성용액을 CH2Cl2(5×5ml)로 세척한다. 잔류성 유기용매를 진공에서 제거한 후 수성용액을 C18가역상 칼럼으로 맞춘다. H2O로 용출하고 전환획분의 연속증발로 오일을 얻으면 이것을 P2O5상 진공에서 더욱 건조시켜 무색오일로서 생성물(4.64g, 97%)을 얻는다.
ir(필름)νmax : 3455(s, OH), 2565, (w, SH)-1;1Hmr(d6-아세톤)δ : 07, 8.18(ABq, J=6.8Hz, 4H, 방향족), 5.03(s, 2H, CH2OH), 4.96(t, J=6.5Hz, 2H, N-CH2), 4.09(brs, 1H, -OH), 3.5-3.1(m, 2H, S-CH2), 2.25(brs, 1H, -SH).
B. p-니트로벤질(5R, 6S)-3-[2-(4-하이드록시메틸 피리디오)에틸티오]-6-[1-(R)-1-하드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3.20]-헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트
Figure kpo00184
Figure kpo00185
N2하 0℃에서 건조아세토니트릴 5ml에 용해시킨 p-니트로벤질(5R, 6S)-6-[1-(R)-1-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아지비시클로[3.2.0]헵탄-2-카르복실레이트(0.348g, 1.0밀리몰)의 용액에 디페닐클로로포스페이트(0.191ml, 1.1밀리몰)을 방울방울 첨가한다. 생성 황금색용액을 0℃에서 40분간 교반한다.
본 용액에 아시토니트릴 1ml에 용해시킨 4-히드록시메틸-1-(2-메르캡토에틸)피리디늄 트리플루오로메탄설폰에이트(0.477g, 1.4밀리몰)을 첨가하고 디이소프로필에틸아민(0.191ml, 1.1밀리몰)로 처리한다. 적흑색검을 반응혼합물로부터 분리한다. 0℃에서 20분후 반응혼합물을 여과하고 진공에서 농축시킨다. 잔류물을 아세토니트릴 -H2O(1 : 1)의 최소체적에서 수집하고 C18가역상 컬럼으로 맞춘다. 25%아세토니트릴 -H2O로 용출하고 전환획분의 연속동결건조로 크림색 고체로서 생성물(0.353g, 47%)을 얻는다.
ir(KBr)νmax : 3240(br, OH), 1775(β-락탐 CO), 1695(-CO2PNB)cm-1:1Hmr(d6-아세톤)δ : 9.24-7.84(m, H, 방향족), 7.4-6.9(m, 10H, 디페닐포스페이트), 5.52, 5.24(ABq, J=14Hz, 2H, 벤질릭), 5.15-4.80(m, 4H), 4.45-3.05(m, 7H), 1.35(d, J=6.6Hz, 3H, CHMe).
C. (5R, 6S)-3-[2-(4-히드록시메틸피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-1-히드록시에틸-7-옥소-1-아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00186
P-니트로벤질(5R, 6S)-3-[2-(4-히드록시메틸리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-1-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로-[3.2.0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.348g), THF 5ml와 에테르 10ml의 혼합물을 40psi에서 1.25시간 수첨시킨다.
혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 수성층을 에테르 (3x)로 세척한다. 수용액의 pH를 부가적 pH7.4완충액을 사용하여 7.0으로 맞춘다. 잔류성 휘방성물질을 진공에서 제거한후 수성용액을 C18가역상 컬럼으로 맞춘다. 2%아세토니트릴 -H2O로 용출하고 연속동결 건조시켜 황갈색 고체를 얻는다.
본 물질을 재크로마토그라피(C18가역상/H2O)시켜 연한황색 고체로서 원하는 생성물(0.060g, 36%)을 얻는다.
ir(KBr)νmax : 3400(br, OH), 1755(β-락탐 CO), 1590(-CO2 -)cm-1;1Hmr(D2O)δ : 8.73, 7.96(ABq, J=6.8Hz, 4H, 방향족), 4.93(s, 2H, CH2OH), 4.77(t, J=6.0Hz, 2H, N-CH2), 4.15(d of q, J=J'=6.3Hz, 1H, H-1'), 3.96(d of t, J=9.2Hz, J'=2.6Hz, 1H, H-5), 3.65-3.20(m, 3H), 3.13-2.62(m, 2H), 1.21(d, J=6, 3Hz, 3H, CHMe) ; uv(H2O)λmax : 295(ε6886), 256(ε5595) 224(ε8111)nm ;
Figure kpo00187
(pH7.4, 36.8℃)14.5h
[실시예 7]
3-[2-(1-(2-메틸피리디늄)-에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-카르복실레이트의 제조
Figure kpo00188
A. 1-(2-메르켑토에틸)-2-메틸피리디늄 메탄설폰에이트
Figure kpo00189
냉각되 2-메틸피리딘(2.17ml, 0.022몰)에 메탄설포닉산(0.65ml, 0.010몰)첨가에 의해 제조한 2-메틸피리딘에 용해시킨 2-메틸피리디늄 메탄설폰에이트의 현탁액에 에틸렌 설파이드(0.655ml,. 0.011몰)을 첨가한다. 반응혼합물을 질소기압하 55℃에서 21시간 교반, 23℃로 냉각하고 물(5ml)로 희석한다.
수성용액을 에테르(6×4ml)로 세척하고 펌프로 유기용매를 제거하고 μ-본드팩C-18의 컬럼(2.5×10.0cm)의 상부에 붓는다. 컬럼을 물로 용출하고 획분의 동경건조로 표제화합물2.13g(85%)을 얻는다.
ir(필름)νmax : 2520(SH), 1623(피리디늄)1574, 1512, 1485, 1412, 1195(설폰에이트), 1083cm-1
1Hmr(DMSO-d6+D2O)δ : 2.37(3H, s, CH3SO3 -), 2.83(3H, s, 피리디늄상 CH3), 3.09(2H, J=6.9Hz, CH2S), 4,71(2H, t, J=6.9Hz, CH2N+), 7.93(2H, m, 피리디늄의 Hm), 8.44(1H, m, 피리디늄의 Hp), 8.89(1H, m, 피리디늄의 HO),
uv(H2O)λmax : 266(ε3550)mμ.
B. 파라니트로벤질 3-[2-(1-(2-메틸피리디늄)에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트
Figure kpo00190
질소기압하에서 유지된 아세토니트릴(6ml)에 용해시킨 p-니트로벤질 6α-1-(R)히드록시에틸-3, 7-디옥소-1-아자비시클로(3.2.0)-헵트-2-엔-2-카르복실레이트(0.523g, 1.50밀리몰)의 냉각(0℃)용액에 디페닐클로로포스페이트(0.373ml, 1.80밀리몰)로 처리한 디이소프로필에틸아민(0.314ml, 1.80밀리몰)으로 첨가한다. 반응혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고 디이소프로필에틸아민(0.314ml, 1.8밀리몰)으로 처리한 아세토니트릴(18ml)에 용해시킨 1-(2-메르캡토에틸)-2-메틸피리늄 메탄설폰에이트((0.530g, 2.16밀리몰)의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 교반냉(0℃)물 (26ml)로 희석하고 μ-본드팩 C-18의 컬럼(3.5×7.0cm)의 상부상에 붓는다. 25%아세토니트릴-75%물과 50%아세토니트릴-50%물로 컬럼을 용출시켜 획분동결 건조후에 황색분말로서 표제화합물 1.06g(96%)을 얻는다.
ir(KBr)νmax : 3650-3100(OH), 1770(β-락탐의 CO), 1695와 1690(PBN 에스테르의 C=O), 1630(피리디늄), 1595(페닐), 1518(NO2), 1335(NO2), 890cm-1(NO2),1Hmr(DMSO, d6)δ : 1.15(3H, d, J=6.1Hz, CH3CHOH), 2.87(s, 피리디늄상 CH3), 3.6-4.4(2H, m, H-5, CH3CHOH), 4.75(2H, m, CH2N+), 5.37(ABq의 중심, J=14Hz, PNB의 CH2, 6.5-7.4(10H, m, 페닐), 7.70(2H, d, J=8.8Hz, PNB의 Ho), 8.0(2H, m, 피리디늄의 Hm), 8.24(2H, d, J=8.8Hz, PNB의 Hm), 8.50(1H, m, 피리디늄의 Hp). 8.95(1H, brd, J=6.1Hz, 피리디늄의 Ho), uv H2O)λmax : 265(ε11970), 314(ε8020)mμ
C. 3-[2-(1-(2-메틸피리디늄)에틸티오-6α-1-(R)-히드록시에틸-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-카르복실레이트
Figure kpo00191
습윤테트라하이드로푸란(34ml)에 용해시킨 p-니트로벤질 3-[2-(1-(2-메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.66g, 0.90밀리몰)의 용액에 에테르(34ml),
포타슘 포스페이트 모노베이식 소디움 히드록사이드 완충액(0.15M, 16.5ml, pH 7.22)와 10% 목탄상팔라듐(0.66g)을 첨가한다. 생성혼합물을 40psi하 23℃에서 1.25시간 수첨시킨다. 유기층을 분리하고 완충액(2×6ml)으로 추출한다. 수층을 혼합, 셀라이트패드를 통하여 여과, 에테르(40ml)로 세척, 유기용매류의 미량펌프로 제거하고 μ-본드팩 C-18의 컬럼(2.5×10㎝)의 상부에 붓는다.
컬럼을 물로 용출하고 획분을 동결 건조시켜 노란색 분말로서 표제화합물 0.098g(31%)을 얻는다.
ir(KBr)νmax : 3650-3100(OH), 1755(C=O of β-락탐), 1630(피리디늄), 1595㎝-1(카르복실레이트),1Hmr(D2O)δ : 1.20(3H, d, J=6.3Hz, CH_CHOH), 2.83(s, 피리디늄상 CH3), 2.7-3.1(5H, H-4, 피리디늄상 CH3), 3.1-3.7(3H, m, CH2S, H-6), 3.90(dd, J=9, 1Hz, J=2.6Hz, H-5), 3.1(m, CH3CHOH), 4.78(t, J=6, 2Hz, CH2N+), 7.8(2H, m, 피리디늄의 Hm), 8.3(1H, m, 피리디늄의 Hp), 8.65(1H, m, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 268(ε9350), 296(ε8840), mμ[α]23 D+41°[C 0.5, H2O), τ
Figure kpo00192
=15.0 h(36.8℃에서 포스페이트 완충액 pH7.4에서 10-4M농도에서 측정된).
[실시예 8]
3-[2-(1-(4-메틸피리디늄)에틸티오]-6α-[1(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조
Figure kpo00193
A.1-(2-메르캡토에틸)-4-메틸피리디늄)메탄설포에이트
Figure kpo00194
냉각에서 4-피콜린(2.14ml, 0.022몰)에 메탄설포닉산(0.65ml, 0.010몰)의 첨가에 의해 제조된 4-피콜린에 용해시킨 4-피콜리늄 메탄설폰에이트의 현탁액에 에틸렌 설파이드(0.655ml, 0.011몰)를 첨가한다. 반응혼합물을 55℃에서 질소기압하 24시간 교반, 23℃로 냉각하고 물(5ml)과 에테르(10ml)로 희석한다.
유기층을 분리하고 수성층을 에테르(5×5ml)로 세척하고 에테르를 감압하에서 제거시킨후 μ-본트팩 C-18의 컬럼(2.5×10㎝)의 상부에 붓는다. 컬럼을 15% 아세토니트릴 85%을 혼합물로 용출하여 획분 동결건조후에 무색시럽 2.66g(100%)를 얻는다.
ir(필름)νmax : 2500(SH), 1640(피리디늄), 1572, 1520, 1478, 1200(설폰에이트), 1040, 833과 768㎝-1 1Hmr(DMSO-d6)δ : 2.31(3H, s, CH3SO3 -), 2.62(s, 피리디늄상 CH3), 2.2-2.9(4H, SH, 피리디늄상 CH3), 3.04(2H, m, (H2S), 4.68(2H, t, J=6, 4Hz, CH2N+), 8.01(2H, d, J=6.6Hz, 피리디늄의 Hm), 8.89(2H, d, J=6.6Hz, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 256(ε4100), 221(ε7544)mμ.
B. 1-(2-메르캡토에틸)-4-메틸피리디늄 p-톨루엔설폰에이트
Figure kpo00195
벤젠(6.5ml)중에 p-톨루엔설포닉산(1.72g, 0.01몰)의 현탁액에 4-피콜린(1.17ml, 0.012몰)을 첨가한다. 생성혼합물을 진소기압하 23℃에서 30분간 교반, 에틸렌설파이드(0.65ml, 0.011몰)로 처리하고 75℃에서 24시간 교반한다. 다시 에틸렌설파이드(0.65ml, 0.011몰)를 첨가하고 교반을 75℃에서 24시간 계속한다. 반응혼합물을 23℃로 냉각하고 물 5(ml)과 에테르(8ml)로 희석한다. 수성층을 분리하고 에테르(3×8ml)로 세척한다. 유기용매를 진공하에서 제거하고 화합물을 용출용매로서 물을 사용하여 μ-본드팩, C-18상 크로마토그라피시켜 무색시럽으로서 표제화합물 2.94g(90%)을 얻는다.
ir(필름)νmax : 2510(SH), 1640(피리디늄), 1595, 1582, 1475, 1200(설폰에이트), 1031, 1010, 818㎝-1, 1Hmr(DMSO, d6)δ : 2.29(3H, s, 피리디늄상 CH3), 2.61(s, CH3, ph), 2.4-2.8(4H, SH, CH3Ph), 3.03(2H, m, [D2O 첨가로 t, J=6.4Hz, 에서 3.04를 얻는다], CH2S), 4.68(2H, t, J=6.4Hz, CH2N+), 7.11, 7.49(4H, 2d, J=7.0Hz, 페닐), 8.00(2H, d, J=6.5Hz, 피리디늄의 Hm), 8.89(2H, d, J=6.5Hz, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 256(ε4315), 222(ε17045)mμ.
C. 파라니트로벤질 3-[2-(1-(4-메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00196
질소기압하에서 유지된 아세토니트릴(6ml)에 용해시킨 p-니트로벤질 6α-[1-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로(3.2.0)헵트-2-엔-카르복실레이트(0.522, 1.5밀리몰)의 냉각(0℃)용액에 디페닐클로로포스페이트(0.373ml, 1.9밀리몰)로 처리한 디이소프로필에틸아민(0.314ml, 1.8밀리몰)을 첨가한다. 반응혼합물을 45분간 교반하고 디이소프로필에틸아민(0.314ml, 1.8밀리몰)으로 처리한 아세토니트릴(1.8ml)에서 용해시킨 1-(2-메르캡토에틸-)-4-메틸피리디늄 메탄설폰에이트(0.539, 2.16밀리몰)의 용액으로 처리한다. 반응혼합물을 0℃에서 1시간 교반, 냉(0℃) 수(24ml)로 희석하고 μ-본드팩 C-18의 컬럼(2.5x 8.5㎝)상부에 붓는다. 컬럼을 25%아세토니트릴 -75%물 혼합물(100ml)로 용출하고 그후 50% 아세토나트릴 -50%물 혼합물용출하여 획분의 동결건조후에 노란색분말로서 표제화합물 0.91g(83%)을 얻는다.
ir(KBr)νmax : 3700-2800(OH), 1770, (β-락탐의 C=0), 1700(PNB 에스테르의 (100ml)로 C=0), 1640(피리디늄), 1595(페닐), 1520(NO2), 1340(NO2), 890㎝-1(NO2) 1Hmr(DMSO, d6)δ : 1.16(3H, d, J=6.2Hz, CH3CHOH), 2.61(s, 피리디늄상 CH3), 3.1-3.7(3H, m, H-6), CH2S), 3.7-4.4(2H, m, H-5, CH3CHOH), 4.79(2H, brt, J=6.3Hz, CH2N+), 5.17(d, J=4.9Hz, OH), 5.37(ABq J=14.1Hz, PNB의 CH2), 6.7-7.4(10H, m, 페닐), 7.69(2H, d, J=8.8Hz, PNB의 Ho), 8.00(2H, d, J=6.5Hz, 피리디늄의 Hm), 8.23(2H, d, J=8.8Hz, PNB의 Nm), 8.92(2H, d, J=6.5Hz, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 262(ε10835), 311(ε9670)mμ.
분석 C36H36N3O10SP·1.5·H2O
산출치 : C 56.84, H 5.17, N 5.52, S 4.21
실측치 : C 56.89, H 5.13, N 5.19, S 4.11
D. 3-[2-(1-4-메틸피리디늄))에텔리오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00197
습윤테트리히드로푸란(30ml)에 용해시킨 P-니트로벤질 3-[2-(1-(4-메틸피리디늄))에틸리오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로 (3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.587g, 0.80밀리몰)의 용액에 에테르(30ml), 포타슘포스페이트 모노베이식-소디움 히드록사이드완충액(0.15M, 14.7ml, pH 7.22)와 10% 목탄상팔라듐 (0.59g)을 첨가한다.
생성된 혼합물을 40psi 하 23℃에서 1.25시간 수첨시킨다. 유기층을 분리하고 완충액(2×6ml)으로 추출한다. 수성추출물은 혼합, 셀라이트 페드를 통하여 여과, 에테르 (3×20ml)로 세척, 유기용매를 펌프로 제거하고 μ-본드펙 C-18의 컬럼 (2.5×10㎝)의 상부에 붓는다. 컬럼을 물로 용출하고 획분을 동결건조시켜 노란색 분말로서 표제화합물 0.136g(49%)을 얻는다.
ir(KBr)νmax : 3700-3000(OH), 1770(β-락탐의 C=0), 1642피리디늄), 1592㎝-1(카르복실레이트),1Hmr(D2O)δ : 1.19(3H, t, J=6.3 Hz, CH3CHOH), 2.59(3H, S, 피리디늄상 CH3), 2.84(d, J=9.1Hz, H-4), 2.90(d, J=9.1 Hz, H-4), 3.0-3.6 (3H, m, CH2S, H-6H-6), 3.86(dd, J=9.1Hz, Hz, 11-5), 4.12(m, CH3CHOH), 4.5-4.9(HOD 에 의해 마스크된 CH2N+), 7.80(2H, d, J=6.6 Hz, 피리디늄의 Hm), 8.58(2H, d, J=6.6 Hz), 피리디늄의 Ho), uv (H2O)λmax : 256(ε5510), 262(ε5360), 296(ε7050)m, [α]D23+20.8°(C 0.48, H2O) /2=12.8h (36.8℃에서 포스페이트 완충액 pH 7.4에서 10-4의 농도에서 측정됨)
[실시예 9]
(5R)3[2-(4-메틸티오피리디니오) 에틸티오]-(6, S)-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00198
A. 4-메틸티오피리딘*
Figure kpo00199
4-메르캡토피리딘 (5.55g, 50.0 밀리몰 ; 올드리치)을 끓는 무수 EtoH (50ml)에 용해시킨다. 불용성물질을 셀라이트상여과에 의해 제거한다. 여과물을 가열하여 재용해하고 약 50℃로 냉각될 때 메틸오다이드(3.17ml, 51.0밀리몰 ; 올드리치)를 즉시 첨가한다. 혼합물을 냉각하여 결정화시킨다. 고체를 여과하여 하이드로요오다이드로서 표제화합물 6.77g(26.7 밀리몰, 수율 53.5%)를 얻는다 :
1Hmr(D2O)δ : 2.70 (3H, S, -SCH3)와 7.65-7.77-8.35-8.48 ppm (4H, A2B2형태 방향족 Hs) ; ir(누졸)νmax : 1615, 1585 (방향족)과 780cm-1: uv (H2O)λ max : 227 (ε2.02×104)과 298nm(ε1.64×104).
하이드로 요오다이드 (6.33g, 25.0 밀리몰)을 H2O (40ml)에서 용해하고 불용성물질을 제거하고 H2O(10ml)로 세척한다. 여과물에 0-5℃에서 NaOH 펠렛(5g)을 첨가하고 Et2O (3×25ml)로 추출, NaCl로 수성층을 포화시킨다. 혼합된 유기추출물을 소금물(×2)로 세척, 건조 (MgSO4)하고 증발시켜 오일로서 표제 화합물 2.92g (23.4밀리몰, 수율 50%)을 얻는다. :1Hmr (CDCl3) δ : 2.48(3H, S, -SCH3)와 7.03-7.13-8.38-8.48 PPm4H, A2B2형태, 방향족-HS) : ir(필름)νmax : 1580과 800cm-1
-1 *본 화합물의 제조는 king과 Ware, J, Chem .Sec.)873(1939)에 기술되어 있다. 방법 다음과 같다.
B. 4-메틸티오-N-(2-메르 켑토 메틸)피리디늄 메탄설폰에이트
Figure kpo00200
4-메틸티오피리딘 (2.75g, 22.0 밀티몰)을 얼음욕에서 냉각에 의해 메탄설포닉산*(0.65ml, 10.5 밀리몰)에 천천히 첨가한다. 고체에 에틸렌설파이드*(0.66ml, 110 밀리몰, 올드리치)를 첨가하고 혼합물을 50-60℃에서 21시간 가열한다. 반응진행으로 고체는 액체로 된다. 냉각후, 반응혼합물을 H2O (5ml)에서 용해하고 Et2O(5×4ml)로 세척한다. 흐른 수성층을 셀라이트상에 여과하고 여과물을 가역상 실리카겔 컬럼크로마토그라피(C18마이크로블트펙 10g)에 의해 정제하고 H2O로 용출시킨다. 각 획분 10ml를 수집한다. 획분 2과 3을 혼합하고 가역상 컬럼에 의해 재정제시킨다. 획분 2는 비스코우스 오일로서 표제 화합물 1.258 g(4.48 밀리몰, 수율 42.6%)을 얻는다.1Hmr (DMSO-d6, CFT-20)δ : 2.32(3H, S, MeSO- 3), 2.72(3H, S-SMe), 2.68(1H, m, SH), 2.90-3.2(3H, m, -CH2S-), 4.59(2H, t, J=6.4Hz, -CH2N+), 7.97(2H, "d", J=7.2Hz방향족-HS)와 8.72 ppm (2H, "d", J=7.2 Hz, 방향족 -HS) ; ir(neat)νmax : 1630, 1200(br, -SO3-), 7.85 과 770cm-1
*이들반응제는 사용하기에 증류시킨다.
C. (5R)P-니트로벤질3[2-(4-메틸티오피리디노)에틸티오]-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로 [3, 2, 0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트클로라이드
Figure kpo00201
(5R)P-니트로벤질 3, 7-디옥소-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵탄-(2R)-카르복실레이트(475mg, 1.36 밀몰)와 CH3CN (5ml)에 용해시킨 디이소프로필에틸아민 (0.24ml, 1.4 밀리몰)의 용액에 질소기압하 0°-5℃에서 디페닐 클로로포스페이트 (0.29ml, 1.41밀리몰)를 첨가한다. 혼합물을 0°-5℃에서 30분간 교반한다. 본 혼합물에 디이소프로필에틸아민 (0.24ml, 1.4 밀리몰)으로 처리한 CH3CN (1.5ml)에 용해시킨 4-메틸티오 -N-(2-메르 캡토 에틸)피리디늄 메탄설폰에이트 (678mg ; 1.45 밀리몰 ; 60%순수)의 오일성현탁액을 첨가한다. 혼합물을 0°-5℃에서 1시간 교반시킨다. 염기첨가후 즉시 노란색침전물이 형성된다. 침전물을 여과하고 냉각 CH3CN (3ml)으로 세척하여 노란색고체 314mg을 얻는다. 이것을 H2O(5ml)에 용해시킨 10% MeOH로 처리하여 백색결정물로서 표제화합물 341mg (0.618 밀리몰, 수율 45.4%)을 얻는다. 융점 118°-120℃ ;
1Hmr (DmSO-d6, CFT-20)δ=1.16(3H, d, J=6.1 Hz, 1'-(CH3), 2.72(3H, S, - CH3), 3.1-3.7(5H, m) 3.7-4.3(2H, m), 4.71(2H, t, J=6.3 Hz, -CH2N), 5.15(1H, d, J=4.9Hz, OH), 5.20-5.35-5.40-5.55(sH, ABg, CO2CH2-Ar), 7.70(2H, "d" J=8.8 Hz, 니트로페닐 Hs), 7.97(2H, "d", J=Hz, 피리디니오-Hs), 8.25(2H, "d", J=8.8 Hz, 니트로페닐 -Hs), 와 8.76ppm(2H, "d", J=7.1 Hz, 피리디니오-Hs) : ir(누졸)νmax : 3250(OH), 1775(β-락탐), 1700(에스테르)와 1625cm-1(피리디니오) : uv(무수 EtOH)λmax : 308nm(ε4.47×10) : [α]D23°+24.8 (C0.5, MeOH) : 분석 C24H26N3S2Cl. H2O의 산출치 : C50.56, H4.95N, 7.37 ; 실측치 : C : 50.63, H, 4.72, N6.89 D. (5R)3-[2-(4-메틸티오피리디니오)에틸티오]-6(S)-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00202
(5R)P-니트로벤질 3-[2-(4메틸피리디니노)에틸티오]-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로 [3, 2, 0]헵트-2-엔2-카르복실레이트 클로라이드(380mg, 0.688밀리몰)를 THF(31.5 ml)와 PH 7.40포스페이트 완충액 (31.5ml) ; 0.05 M피셔)에 용해하고 Et2O (31.5ml)로 희석한다. 본 용액을 10% Pd-C(380mg)엥켈하르트)와 혼합하고 35 Psi하 상온에서 파르진탕기로 1시간 수첨시킨다. 수성층을 셀라이트상에 여과하여 촉매를 제거하고 H2O(2×5ml)로 세척한다. 여과물과 세척물을 혼합하고 Et2O(2×30ml)로 세척한다. 수성층을 펌프시켜 유기용매를 제거하고 가역상 컬럼크로마토그라피(C18)마이크로본드팩, 13g, 물 혼합)에 의해 정제 H2O로 용출시킨다. 307nm에서 uv흡수를 갖는 획분을 수집 (약 1l)하고 동결건조시킨 노란색분말로서 표제 화합물 127mg (0.334 밀리몰, 수율 48.5%)을 얻는다 :
1Hmr (D2O, CFT-20)δ=1.20(3H, d, J=6.4Hz, 1°-CH3), 2.64(3H, S, -SCH3), 2.81(2H, m, -SCH2-), 3.19(1H, dd, J6-1, =6.1Hz, J6-5=2.6Hz, 6-H), 3.32(2H, dd, J=11Hz, J=5, 5Hz, 4-Hs), 3.92(1H, dt, J=9.2Hz, J5-6=2.6Hz, 5-H), 4.1(1H, m, 1°-H), 4.61(2H, t, J=5.9Hz, -CH2N+), 7.70(2H, "d", J=7.1Hz, 방향족 - Hs)와 8.40ppm (2H, "d", J=7.1Hz, 방향족 -Hz) : ir(KBr, disc)νmax : 3400(OH), 1750(β-락탐), 1630(피리디늄)과 1590 cm+1(카로복실레이트) uv(H2O)νmax : 231(ε9800)과 307nm(2500) : [α]D23°+(3,14(C O.5, H2O).
[실시예 10]
3-[2-(3-메톡시-1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1°(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)-헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조
Figure kpo00203
A. 1-(2-메르캡토에틸)-3-메톡시피리디늄 메탄설폰에이트
Figure kpo00204
미리냉각된 (50℃)3-메톡시피리딘 (698mg), 6.4밀리몰)에 메탄설포닉산(0.216ml, 3.05 밀리몰)과 에틸렌설파이드 (0.19 ml, 3.2 밀리몰을 방울방울첨가한다. 혼합물을 60℃에서 18시간 가열, 20℃로 냉각, 물(10ml)로 희석하고 에테르(3×10ml)로 세척한다. 수성층을 고진공하에 15분간 펌프하고 C18가역상 컬럼상에 붓는다. 표제화합물을 물로 용출시킨다. 획분을 혼합하고 고진공하에서 증발시켜 원하는 티올 (61.6mg, 수율 76.3%)을 얻는다 :
ir (CH2Cl2)νmax : 2250(w, SH)과 1620, 1600, 1585 cm+1(m, 방향족) ;1Hmr(DMSO d6)δ : 8.90-7.90(4H, m, 방향족 C-H), 4.72(2H, t, J=6.6Hz, CH2N+), 4.01(3H, S, OCH3), 3.5-3.0(m, 숨겨진 CH2S), 2.66(1H, dd, J=9. 52Hz, J=7, 5Hz, SH) 및 2,31ppm(3H, S, CH3SO3).
B. 파라-니트로 벤질 3[2-(3-메톡시-1-피리디늄 클로라미드)에틸티로]-6α-1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로 (3, 2, 0)-헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00205
Figure kpo00206
아세토니트릴(12ml)에 용해시킨 P-니트로벤질(6α-[1°-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로-(3, 2, 0-)-헵탄-2-카르복실레이트(1.04g, 3밀리몰)의 냉각 (0℃)용액을 디이소프로필에틸아민(0.63ml, 3.6밀리몰)과 디페닐클로로포스페이트(0.75ml, 36밀리몰)로 방울방울 처리하고 0℃에서 30분간 교반한다. 생성에눌포스페이트를 CH3CN (7ml)에 용해시킨 1-(2-메르캡토 에틸)-3-메톡시피리디늄 메탄설폰에이트 (1.14g, 4.30 밀리몰), 디이소프로필 에틸아민 (0.63ml, 4.30 밀리몰)으로 처리, 30분간 교반하고 -10℃에서 30분간 냉각한다. 침전제거된 고체를 여과, 냉각 아세토니트릴(2ml)로 세척하고 건조시켜 표제화합물(1.32g, 수율 82%)을 얻는다.
ir(누졸)νmax : 3320(m, OH), 1780, 1765(S,β-락탐 C=O), 1700 1695(m, 에스테르 C=0)와 1520cm-1(S, NO2) ;
1Hmr(DMSO d6)δ : 9.01(1H, ds, H-3방향족), 8.75(1H, bd, J=5.4Hz, H-6방향족), 8.35-7.95(4H, m, H-방향족 7.70(2H, d, J=7.7Hz, H-방향족), 5.37(2H, Abg의 중심, =13Hz, CH2PNB), 5.17(1H, d, J=4.9Hz, OH), 4.87(2H, t, J=6.3, (CH2-N+), 4.35-3.75(2H, m, H-5와 -1'), 4.00(3H, S, OCH3)3.56(t의 부분, J=6.3Hz, CH2S), 3.5-3.20(3H, m, H-6, H=3)와 1.16 ppm(3H, d, j=6.1Hz, CH3CHO).
C.3-[2-)3[메톡시-1-피리디늄)에틸티오]-6α-[1'(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)-헵토-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00207
THF (25ml), 에테르 (25ml)와 pH 7.4포스페이트완충액 (0.1 M, 25ml)에 용해시킨 파라-니트로벤질3[2-(3-메톡시-1-피리디늄클로라이드)에틸티오]-6α-[1'-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)-헵트-2-엔-2-카르복실레이트(600mg), 1.12밀리몰)의 용액을 10% pd/C(1.1g)상 파르진탕기에서 40psi 하에 1시간 수첨시킨다. 혼합물을 에테르로 희석하고 수성층을 #52강화된 필터페이퍼를 통하여 여과시킨다. 수성층을 진공하에 에테르(2×20ml)로 세척하고 실리카겔 가역상 컬럼상에 붓는다. 표제화합물을 2와 5%아세토니트릴을 포함하는 물로 용출시킨다. 적획분을 혼합하고 동결건조시켜 노란색고체를 얻으며 이것을 hplc로 재결정화시켜 페넴 카로복실레이트 (150mg, 30%)을 얻는다 ;
ir(누졸)νmax1750(S, β-락탐 C=O)와 1580츠+1(S, 카르복실레이트) ;
1Hmr(DrO)δ : 8.55-8.30(2H, m, H-2, H-6 방향족), 8.17-7.75(2H, m, H-3, H-4방향족), 4.77(2H, t, J-5.9Hz, CH2N+), 4.10(1H, 5라인의 부분 J=6.3Hz, H-1'), 3.97(3H, S, OCH3), 3.85, 3.82(2라인, at의 부분, J2.6Hz, H-5의 부분), 3.42(2H, t, J=5.9Hz, CH2-S), 3.25(1H, dd, J=6. 1Hz, J=2.6Hz, H-6), 2.99-2.60(2H, 6라인 H-3의 부분)과 1.20ppm(3H, d, J=6.4Hz, CH3) ; uv(H2O, CO.05)λmax : 290(ε10517), 223(ε6643) : J1/2(0.1M pH 7.4 포스페이트 완충액, 37℃)20h.
[실시예 11]
(5R, 6S)-3-[(2-(3-메틸티오 피리디니오)에틸)티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조.
Figure kpo00208
A. 3-메틸티오-1-(2-메르 캡토 에틸)피리디늄 클로라이드
Figure kpo00209
에테르 10ml에 용해시킨 3-메틸티오피리딘(2.00g, 0.016몰)의 용액에 1N HCI 15ml를 첨가하고 혼합물을 잘 진탕시킨다. 수성층을 분리, 에테르 10ml로 세척한후 증발시킨다. 잔루성 하이드로 클로라이드를 진공(P2O5)에서 건조시켜 백색고체를 얻는다. 본 고체 하이드로클로라이드에 3-메틸오피티리딘(1.88g, 0.015몰)과 에틸렌 설파이드 (0.89ml, 0.015몰)를 첨가하고 생성혼합물을 N2하에 15시간 55-65℃에서 가열(오일욕)한다. 약간 혼탁한 오일을 얻으며 이것을 H2O 125ml에서 수집하고 CH2CI2로 세척한다. 수성용액을 약 25ml로 농축시킨후 아세토니트릴 몇방울을 균일한혼합물에첨가한다. 생성수성용액을C18가역상 컬럼으로 맞춘다. H2O로 용출하고 전환획분을 연속증발시켜 연한황색 비스코우스 오일로서 생성물(2.66g 80%)을 얻는다.
ir(필름)νmax : 2410(br, -SH)cm+1;
1Hmr(d(-DMSO+D2O) : 8.88-7.88(m, 4H, 방향족 4.70(t, J=6.5Hz, 2H, N-CH2), 3.08(skewed t, J=6.5Hz, 2H, s-CH2), 2.64(S, 3H, S-Me) .J.A Zolewlez ad C.Nisi J, Org, Chem. 34, 765(1969)에따라 제조.
B. P-니트로벤질(5R, 6S)-3-[2-(3-메틸티오피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-카르복실레이트 클로라이드.
Figure kpo00210
건조 아세토니트릴 7ml에 용해시킨 P-니트로벤질(5R, 6)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵탄-2-카르복실레이트(0.522g, 1, 50밀리몰)의 0℃에서 냉각 한후 디이소프로필에틸아민(0.287ml), 1.65밀리몰)을 방울방울 첨가한다. 생성황갈색 용액에 디페닐클로로포스페이트(0.342 ml, 1.65 밀리몰)을 방울방울 반응혼합물을 첨가하고 0℃에서 30분간 방치한다. 디이소프로필에틸아민(0.313ml, 1.80 밀리몰)을 첨가한후 건조 DMF 0.70ml에 용해시킨 3-메틸티오-1-(2-메르캅토에틸)피리디늄클로라이드(0.398g, 1.80 밀리몰)의 용액으로 처리한다.
첨가 1분후에 침전물은 반응 혼합물로부터 분리되고 -10℃에서 10분간 더욱 냉각시켜 고체 오렌지색 덩어리를 얻는다. 본 고체를 아세토니트릴로 연속적으로 처리하고 잔류물을 여과에 의해 수집한다. 잔류물을 아세토니트릴과 그 후 아세톤으로 세척하고 진공에서 최종적으로 건조시켜 크림색고 체로서 새성물(0.455g, 55%)을 얻는다, 혼합된 여과물을 증발시켜 황색오일을 얻으며 이것을 아세토니트릴 최소 체적으로 수집하고 0℃에서 30분간 냉각한다. 본 혼합물을 여과시켜 부가적으로 연한 황색고체로서 생성물 0.139g을 얻는다. 혼합된 수율은 0.594g (72%)이다.
ir (KBr)νmax : 3345(br, -OH), 1770 (β-락탐 CO), 1680(-CO2PNB)cm-1;
1Hmr(d6-DNSO)δ ; 8.98-7.96(m, 4H, 피리디늄 방향족), 8.20-7.65(ABg, J=7.0Hz, 4H, PNB방향족), 5.53- 4.80(m, 4H), 4.3-3.7(m, 2H), 3.6-3.25(m, 6H), 2.66(S, 3H, S-Me), 1.16(d, J=6.0Hz, 3H, CHMe).
C. (5R, 6S)-3[2-(3-메틸티오피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시이클로(3, 2, 0)헵트 -2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00211
P-니트로벤질(5R, 6S)-3-[2-(3-메틸티오피리디노)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)-헵트-2-엔-2-카르복실레이트클로라이트(0.551g, 1.0밀리몰)과 포스페이트완충액(0.05 M, pH 7.4)25ml 중의 10%목탄상팔라듐(0.55g)의 혼합물에 THF 5ml와 에테르 25ml에 첨가한다. 본 혼합물을 40psi에서 1시간 수첨 (Parr) 시킨다. 반응혼합물을 셀라이트를 통하여 여과시키고 필터케이크를 H2O와 에테르로 세척한다. 수성층을 분리하고 부 가적 에테르 (3×)로 세척한다. 진공하에서 잔류성 유기용매제거후, 수성용액을 0℃로 냉각하고 pH를 포화된 수성 NaHCO3로 7.0으로 맞춘다. 본 용액을 즉시 C18가역상 컬럼으로 맞춘다. H2O로 용출하고 전환획부분을 연속동결건조시켜 밝은 황색고체 0.25g을 얻는다. 본물질은 가역상 hplc에 의해 재정제시켜 밝은 황색고체인 생성물(0.210g, 55%)을 얻는다.
ir(KBr)νmax : 3400(br, -OH), 1755β-락탐 CO), 1590(-CO2-)cm-1;
1Hnmr(D2O) : 8.60-7.75(m, 4H, 방향족), 4.76(t, J=5.8Hz, 2H, N-CH2), 4.13(d or g, J=˚=6.3Hz, 1H, H-1°), 3.95(d of t, J=9.0Hz, J=2.8Hz, 1H, H-5), 3.45-2.75(m, 5H), 2.59(S, 3H, S-Me), 1.20(d, J=6.4Hz, 3H, CHMe) ;
uv(H2O)λmax : 296(ε 8509), 273(ε13005), 231(ε11576)nm ; t1/2(pH 7.4, 36.8 C)20h.
[실시예 12]
3-[2-(1-(2.6-디메틸피리디늄)에틸티오]-60α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-카르복실레이트의 제조
Figure kpo00212
A. 1-(2-메르캡토에틸)2.6-디메틸피리디늄메탄설폰에이트
Figure kpo00213
2, 6-디메틸피리딘 (19.2ml, 0.165몰)과 메탄 설포닉산(3.27ml, 0.050몰)의 혼합물을 15분간 교반, 에틸렌설파이드 (4.17ml, 0.070몰)로 처리하고 질소 기압하 100℃에서 42시간 교반한다. 25℃로 냉각후, 반응혼합물으로 에테르 (45ml)와 물 (30ml)로 희석시킨다. 두층을 분리하고 유기층을 유기층을 물(2×5ml)로 추출한다. 수성층을 혼합, 셀라이트페드를 통하여 여과, 에테르 (2×15ml)로 세척, 미량의 유기용매를 펌프로 제거하고 u-본트랙 c-18의 컬럼(3.0×12cm)의 상부에 붓는다. 3% 아세토니트릴 97%물 혼합물로 용출하여 동결건조후 시럽으로 불순표제 화합물의 획분 2.5g을 얻는다. 이것을 hapc(μ-본드팩 C-18)에 의해 재정제시켜 표제화합물 0.90g (7%)을 얻는다.
ir(필름) max : 2520(SH), 1640과 1625(피리디늄), 1585, 1490, 1200cm-1(설폰에이트),
1Hmr (DMSO-d6+D2O) : 2.36(3H, S, CH3SO- 3), 4.62(2H, m, CH2N+), 7.74(2H, m, 피라디늄의 Hm), 8.24(1H, m, 피라디늄의 Hp), uv(H2O)max : 272(4080)mu
B. 파라니트로벤질3-[2-(1-(2.6-디메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-카르복실레이트 디페닐포스페이트.
Figure kpo00214
질소 기압하에 유지된 아세토니트릴(6ml)에 용해시킨 P-니트로벤질6α-[1-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트(0.658g, 1.89밀리몰)의 냉각(0℃)용액에 디이소프로필에밀아민 (0.394 ml, 2.26 밀리몰)과 디페닐클로로포스페이트(0.468ml, 2.26 밀리몰)를 펌가한다. 반응혼합물을 30분간 교반하고 디이소포프필에틸아민(0.394 ml, 2.26밀리몰)으로 처리하여 아세토니트릴(3ml)에 용해시킨 1-(2-메르캡토에틸)-2.6-디메틸 피리디늄 메탄설폰에이트 (0.720g, 2.73 밀리몰)의 용액으로 처리한다. 반응혼합물을 0℃에서 2시간 교반, 냉(0℃)수(27ml)로 희석하고 μ-본드팩 C-18의 컬럼(2.5×9.0cm)의 상부에 붓는다. 아세토니트릴-물 혼합물을 용출하고 획분을 동결건조시켜 표재화합물 0.912g (65%)을 얻는다.
ir(KBr)νmax : 3700-3000(OH), 1765(B-락탐의 C=0)1690(PNB 에스테르의 C=0), 1620(피리디늄), 1590(페닐), 1517(NO2), 1330(NO2), 880cm-1(NO2),
1Hmr (DMSO, d6)δ : 1.15(3H, d, J=6.2 Hz, CH3CHOH), 2.7-3.7(11H, CH2S 피리디늄상 2-CH3, H-4, H-6), 3.7-4.4(2H, CH3CHOH, H-5), 4.7(2H, m, CH2N+), 5.14(1H, d, J=4.5 Hz, OH), 5.37(ABq의 중심, J=13.2 Hz, PNB의 CH2), 6.7-7.5(10H, m, 페닐), 7.5-8,7(7H, 피리디늄, PNB)의 H, S),
uv(H2O)λmax : 274(ε14150), 319(ε9445)mμ.
C. 3-[2-(1-(2.6-디메틸피리디늄))에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트.
Figure kpo00215
습윤테트라하이드로푸란(42ml)에 용해시킨 P-니트로벤질 3-[2-(1-(2, 6-디메피리디늄))-에틸티오]-6α-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.80g, 1.07밀리몰)의 용액에 에테르(42ml), 포타슘 포스페이트 모노베이식-소디움 하이드록사이드 완충액(0.15 M, pH 7.22, 21ml)과 10% 목탄상팔라듐(0.80g)을 첨가한다. 생성혼합물을 23℃에서 40psi하 1시간 수첨시키고 셀라이드 페드를 통하여 여과 시킨다. 두층을 분리하고 유기층을 완충액(3×8ml)으로 추출한다. 수성층을 혼합, 에테르(50ml)로 세척, 미량 유기용매를 펌프로 제거하고 μ-본도팩 C-18의 컬럼(30×10.2cm)에 상부에 붓는다. 컬럼을 5%아세토니 트릴 -95%물 혼합물로 추출하고 획분을 동결건조시켜 노란색 분말로서 표제화합물 0.246g (63%)을 얻는다.
ir(KBr)νmax : 3700-2800(OH), 1750(β-락탐의 C=O), 1620(피리디늄), 1585cm-1(카르복실레이트),
1Hmr (D2O)δ : 1.23(3H, d, J=6.4 Hz, CH2S, CHOH), 2.5-3.5(11H, H-4, H-6, CH2S, 피리디늄상2CH3), 3.8-4.4(2H, CH3CHOH, H-5), 4.5-4.9(CH2N+, HOD), 7.64와 7.73(2H, A2B 시스템의 A부분, 피리디늄의 Hm), 8.07, 8.16, 8.18과 8.27(1H, A2B 시스템의 B부분, 피리디늄의 Hp),
uv(H2O)λmax : 277(ε9733), 300(ε2871)mμ, [α]23 E+50.7℃(0.48, H2O),
분석 C18H22N2O4S.1.5H2O의 산출치 : C 55.51, H 6.47, N 7.19 ;
실측치 : C 55.14, H 6.23, N 6.46.
[실시예 13]
(5R, 6S)-3-[2-(2-메틸티오-3-메틸이미다졸리오)에틸-티오-6-1-(R)-히드록시에틸-7-옥소-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵트-2-엔-카르복실레이트의 제조
Figure kpo00216
A. 2-메틸티오-3-메틸-1-(2-미르캡토에틸)이미다졸리움트리 플루오로 메탄설폰에이트
Figure kpo00217
트리플루오로메탄설포닉산(1.38ml, 0.015몰)을 N2하 0℃에서 2-메틸티오-1-메틸이미다졸(4.0g), (0.03몰)에 방울방울 첨가한다. 에틸렌 설파이드(0.9ml, 0.015몰)을 첨가하고 혼합물을 N2하 55℃에서 24시간 가열한다. 반응 혼합물을 에테르(3x)로 처리하고 잔류물을 아세톤으로 수집, 여과하고 증발시킨다. 반결정성 교체로서 생성물 (4.2g, 82%)을 얻으며 이것을 더욱 정제없이 사용한다.
ir(필름)νmax : 2550(w.sh)cm-1; 1Hnmr(d6-아세톤)δ : 7.97(s, 2H), 4.66(t, J=7 Hz, 2H, 메틸렌), 4.17(s, 3H, N-Me), 3.20(d of t, J=7 Hz, J'=9Hz 2H, 메틸렌), 2.72(s, 3H, S-Me), 2.20(t,
Figure kpo00218
=9Hz, 1H, -SH).
1. A. Wohl and W. Marckwald,
Figure kpo00219
Figure kpo00220
Figure kpo00221
1353(1889)로 제조.
B. P-니트로벤질(5R, 6S)-3-[2-(2-메틸티오-3-메틸-이미다졸리오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트
Figure kpo00222
N2하 0℃에서 건조 아세토니트릴 50ml에 용해시킨 p-니트로벤질(5R, 6S)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵틴-2-카르복실레이트(1.40g, 4.0밀리몰)의 용액에 디페닐 클로로포스페이트(0.91ml, 4.1밀리몰)로 처리한 디이소프로필에틸아민(0.76ml, 44밀리몰)을 방울방울 첨가한다. 반응혼합물을 상온에서 1시간 교반후, 디이소프로필에틸아민(0.76ml, 4.4밀리몰)을 첨가하고 그후 아세토니트릴5ml에 용해시킨 2-메틸티오-3-메틸-1-(2-머르캡토에틸)이미다졸리움 트리플루오로메탄설폰에이트(2.0g, 5.9밀리몰)의 용액을 방울방울 첨가한다. 반응 혼합물을 상온에서 1.5시간 방치한 후 진공에서 농축시켜검을 얻는다.
본검을 H2O에서 수집하고 C18가역상 컬럼으로 맞춘다. H2O 그후, 20% 아세토니트릴 H2O와 최종적으로 30% 아세토니트릴-H2O로 용출, 획분을 동결건조시켜 밝은 황색고체로서 생성물((0.09g, 30%)을 얻는다.
iR(KBr)νmax : 3380(br, OH), 1770(β-락탐 CO)cm-1:'Hnmr(d6-아세톤)δ : 8.35(br s, 1H), 8.24, 7.78(ABq,J=8.8 Hz, 4H, 방향족), 7,89(br s, 1H), 7.25-6.91(m, 10H, 디페닐포스페이트), 5.50, 5.25(ABq,J=12Ha, 2H, 벤질릭), 4.75-4.27(m, 3H), 4.03(s, 3H, N-Me), 4.15-2.75(m, 8H), 2.53(s, 3H, S-Me), 1.22(d, J=6.2 Hz, 3H, -CHME) .
C. (5R, 6S)-3-[2-(2-메틸티오-3-메틸이미다졸리오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00223
Figure kpo00224
THF 70ml, 에테르 70ml와 포스페이트 완충액(0.05
Figure kpo00225
, pH 7.4)31ml의 혼합물에 용해시킨 p-니트로벤질(5
Figure kpo00226
, 6
Figure kpo00227
)-3-[2-(2-메틸티오-3-메틸이미다졸리오)에틸티오]-6-[1-(
Figure kpo00228
)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(1.20g, 1.56 밀리몰)의 용액에 10% 목탄상팔라듐 1.2g 을 첨가한다. 본 혼합물을 35psi에서 55분간 수첨(Parr)시킨다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통하여 여과하고 필터 케이크를 H2O와 에테르로 세척한다. 수성층을 분리, O℃에서 냉각하고 pH를 포화된 수성 NaHCO3로 7.0으로 맞춘다. 진공에서 잔류상 유기용매를 제거한 후 수성용액을 C18가역상 컬럼으로 맞춘다. H2O와 8% 아세토니트릴-H2O로 용출하고 천환획분을 연속동결건조시켜 고체 0.25g을 얻는다. 본 물질을 가역상 hplc로 제정제시켜 탈색고체로서 생성물 (0.114g, 19%)을 얻는다.
ir(KBr)νmax : 3420(OH), 1750(β-락탐 CO), 1590(-CO2
Figure kpo00229
cm-1; 'Hnmr(D2O)δ : 7.58(s, 2H), 4.52(t,
Figure kpo00230
=6 Hz, 2H), 4.28-3.82(m, 2H), 3.90(s, 3H, n-Me), 3.40-2.87(m, 5H), 2.40(s, 3H, S-Me), 1.20(d,
Figure kpo00231
=6.4 Hz, 3H, -CHMe) ; uv(H2O)λamx : 297(ε7572), 262(ε6259), 222(ε7955)nm.
[실시예 14]
(5R,6S)-3-[62-(3-아미노피리디니오)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)-헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조
Figure kpo00232
A. 3-아미노-1-(2-메트캡토에틸)피리디늄클로라이드
Figure kpo00233
3-아미노피리딘(1.50g, 0.016 밀리몰)을 1N 메탄올성 HCl 15ml에 수집하고 생성용액을 증발시켜 오일로서 하이드로클로라이드를 얻는다. 본 오일에서 3-아미노피리딘(1.32g, 0.015 밀리몰)과 에틸렌설파이트(0.89ml, 0.015 밀리몰)를 첨가하고 생성 혼합물을 N2하 60-65℃에서 2시간 가열(오일욕)한다. 에틸렌설파이트(0.89ml, 0.015 밀리몰)의 다른 당량을 첨가하고 가열을 55-65℃에서 65시간 계속한다. 반응 혼합물을 CH2Cl2로 세척한 후 H2O (25ml)에서 수집한다. 수성용액을 C18가역상 컬럼으로 맞추며 이것을 H2O로 용출한다. 적절한 분획을 증발시켜서 무색, 비스코오스 유상 생성물(1.26g, 44%)을 얻는다.
ir(필름)νmax : 3180(NH2)cm-1; 'Hnmr(d6-DMSO)δ : 8.19-7.59(m, 4H, 방향족), 4.59(t,
Figure kpo00234
=6.2Hz, 2H, N-CH2), 3.5(brs, 2H, -NH2), 3.20-2.77(m, 3H).
B. p-니트로벤질(5R, 6S)-3-(2-(3-아미노피리디니오)에틸티오)-6-(1-(R)-히드록시에틸)-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)-헵트-2-엔-카르복실레이트 디페닐포스페이트
Figure kpo00235
N2하 0℃에서 건조 아세토니트릴 10ml에 용해시킨 p-니트로벤질(5
Figure kpo00236
, 6
Figure kpo00237
)-6-[1-(
Figure kpo00238
)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵탄-2-카르복실레이트(0.696g, 2.0 밀리몰)의 용액에 디페닐 클로로포스페이트(0.457ml, 2.2 밀리몰)로 처리한 디이소푸로필에틸아민(0.382ml, 2.2 밀리몰)을 방울방울 첨가한다. 0℃에서 30분간 교반후, 건조 DMF 1ml에 용해시킨 3-아미노-1-(2-머르캡토에틸)피리디늄 클로라이드(0.457g, 2.5 밀리몰)의 용액을 첨가, 부가적 디이소푸로필에틸아민(0.435ml, 2.5 밀리몰)으로 처리한다. 반응혼합물을 0℃에서 1.5시간 방치한 후 진공에서 농축시킨다. 생성검을 아세토니트릴 -H2O (1 : 1)에서 수집하고 C18가역상 컬럼으로 맞춘다. H2O로 용출, 20% 아세토니트릴 -H2O로 처리하고 전환 획분을 연속동결건조시켜 베이지색 고체로서 생성물(0.730g, 50%)을 얻는다.
iR(KBr)νmax : 3330(br, OH), 3180(br, NH2), 1770(β-락탐 CO), 1690(-CO2PNB)cm-1:'Hnmr(d6-DMSO)δ : 8.29-7.63(m, 8H, 방향족), 7.2-6.7(m, 10H, 디페닐포스페이트), 5.47-5.18(ABq,
Figure kpo00239
=14 Hz, 2H, 벤질릭), 4.73-4.45(m, 3H), 4.2-3.8(m, 1H), 3.6-2.6(m, 8H), 1.15(d, J=6.2 Hz, 3H, CHMe).
C. (5R, 6S)3-((2-(3-아미노피리디니오)에틸)티오-6-1-(R)-히드록시에틸)-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00240
p-니트로벤질(5R, 6S)-3-[2-(3-아미노피리디니오)에틸티오]-6-(1-(R)-히드록시에틸-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.730g, 1.0밀리몰)와 포스페이트 완충액(0.05M, pH 7.4)25ml에 용해시킨 10% 목탄산팔라듐(0.7g)의 혼합물에 THF 8ml와 에테르 20ml을 첨가한다.
이 혼합물을 40psi에서 1시간 수정(Parr)시킨다. 생성혼합물을 셀라이트 패드를 통하여 여과하고 필테케이크를 H2O와 에테르로 세척한다. 수성층을 분리, 에테르(2x)로 세척한 후 잔류 휘발성물질을 진공에서 제거한다. 수성용액을 즉시 C18가역상 컬럼으로 맞추며 이것을 H2O로 용출시킨다. 전환 획분을 동결건조시켜 탈색고체 0.45g을 얻는다. 본 물질을 가역상 hplc로 재정제시켜 상아빛 고체로서 원하는 생성물(0.123g, 35%)을 얻는다.
ir(KBR)νmax : 3340(br), 1750(br, β-락탐 CO), 1580(br, -CO2
Figure kpo00241
)cm-1; 'Hnmr(D2O)δ: 8.07, 7.59(m, 4H, 방향족), 4.61(t,J=5.8 Hz, 2H, N-CH2), 4.14(d of q,J=J'=6.3 Hz, 1H, H-1'), 3.9(d of t,J=9.2 HzJ'=2.6 Hz, 1H, H-5), 3.38(t,J=5.8 Hz, 2H, S-CH2), 3.24(d of d,J=6.0 HzJ'=2.6 Hz, 1H, H-6), 3.17-2.57(m, 2H, H-4), 1.21(d,J=6.3 Hz, 3H, CHMe) ; uv(H2O)λmax : 299(ε7949), 256(ε8822)nm ; t1/2(pH 7.4, 38.6℃) 18.5h.
[실시예 15]
다음 회합물(5R, 6S) 3-[1-(S)-메틸-2-(1-피리디늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)햅트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조와
Figure kpo00242
다음 화합물(5R, 6S)3-[1-(R)-에틸-2-(1-피리디늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)햅트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조
Figure kpo00243
A. dl-1-(2-메르켑토-2-메틸에틸)피리디늄 메탄설폰 에이트 dl-1-(2-메트켑토-1-메틸에틸)피리디늄 메탄설폰 에이트
Figure kpo00244
메탄설폭닉산(1.95ml, 0.030 몰)을 냉각 피리딘(7.83ml, 0.097 몰)에 천천히 첨가하고 생성혼합물을 40℃에서 15분간 교반, dl-프로필렌설파이드(2.95ml, 0.033몰)로 처리하고 질소기압하 60℃에서 90분간 교반한다.
피리딘을 진공하에서 제거 ; 잔류물을 물과 혼합하고 크로마코그라피(hpic, prep), 본트팩 C-18)로 정제시킨다. 획분을 혼합하고 동결건조시켜 무색시럽으로서 dl-1-(2-머르캡토-2-메틸에틸)피리디늄 메탄설폰 에이트 1.14g(15%)을 얻는다 ;
ir(필름)νmax : 2520(SH), 1640(피리디늄), 1180(sd, CH3SO3 -), 1040(CH3SO3 -)cm-1, 'Hnmr(DMSO d6)δ: 1.35(d, J=6.8Hz, 3H, CH 3CHS), 2.30(s, 3H, CH3SO3 -), 2.90(d, J=8.5 Hz, 1H, SH)m 3.2-3.7(m, CHSH), 4.52(dd,J gem=12.9 Hz,J=8.4Hz, CHCH 2N+), 4.87(dd,J)gem=12.9 Hz,J=6.0 Hz, CHCH 2N+), 8.9-8.4(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.5-8.8(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 9.04(dd,J=1.4HzJ'=6.7 Hz, 2H, 피리디늄의 HO), uv(H2O)λmax : 208(ε5267), 259(ε3388), 분석 C9H15NO3S2.2H2O : C 37.88 ; H 6.71 ; N 4.91, S 22.47 ; 실측치 C 37.49 ; H 6.85 ; N 4.86, S 22.09와 무색시럽으로서 dl-1-(2-메르켑토-1-메틸에틸)피리디늄 메탄설폰에이트 0.82g(11%)을 얻는다 ;
ir(필름)νmax : 2500(SH), 1628(피리디늄), 1180(설폰 에이트, 1035(설폰에이트)cm-1, 'Hmr(DMSO d6)δ: 1.69(d,J=6.8Hz, 3H, CH 3CHN+), 2.31(s, 3H, CH3SO3 -), 3.0-3.3(m, 2H, CH2S), 4.2-5.2(m, 1H, CHN+), 8.0-8.4(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.5-8.8(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 9.0-9.2(m, 2H, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 209(ε4987), 258(ε3838),
분석 C9H15NO3.1.5H2O의 산출치 : C 39.11 ; H 6.56 ; N 5.07 ; 실측치 C 39.13 ; H 5.92 ; N 5.20
B. (5R, 6S)파라니트로벤질3-[1-(R, S)메틸-2-(1-피리디늄)에틸티오]-6-[]1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트
Figure kpo00245
질소 기압하에 유지한 아세토니트릴(6ml)에 용해시킨 (5R, 6S)파라니트로벤질(6-[1-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트(0.523g, 1.5 밀리몰)의 냉각(0℃) 용액에 디페닐클로로포스페이트(0.373ml, 1.8 밀리몰)로 처리한 디이소프로 필에틸아민(0.314ml, 1.8 밀리몰)을 첨가한다.
반응 혼합물을 30분간 교반하고 아세토니트릴(2ml)에 용해시킨 dl-1-(2-메르켑토-2-메틸에틸)피리디늄 메탄설폰 에이트(0.539g, 2.16 밀리몰)과 디이소프로필에틸아민(0.314ml, 1.8 밀리몰)으로 처리한다. 반응 혼합물을 ℃에서 1시간 교반, 냉(℃) 각수 (24ml)로 희석하고 용출용매로서 용해시킨 25-50% 아세트니트릴로 본드팩 C-18 컬럼(2.5×8.5cm)으로 크로마토크라피시켜 동결견조후 노란색 분말로서 표제화합물 1.07g(97%)를 얻는다.
ir(필름)νmax : 3700-3100(OH), 1770(β-락탐의 C=O), 1695(PNB 에스테르의 C=O), 1630(피리디늄), 1590(페닐), 1518(NO2), 1348(NO2), 885(NO2)cm-1, 'Hnmr(DMSO d6)δ: 1.14(d,J=6.1Hz, 3H, CHCHO), 1.33(d,J=6.3Hz, 3H, CH 3CHS), 4.6-5.0(m, CH2N+), 5.14(d,J=5.2Hz, 1H, OH), 5.37(ABq)의 중심J=12.4Hz, 2H, PNB의 CH2), 6.6-7.5(m, 10H, 포스페이트의 페닐), 7.69(d, J=8.7Hz, 2H, PNB의 HO), 8.0-8.4(m, 4H, PNB의 Hm 피리디늄의 Hm), 8.4-8.8(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 9.08(dd, J=5.6Hz, 2H, 피리디늄의 HO), uv(H2O)λmax : 263(ε13325), 308(ε8915), 분석 C36H36N3O10SP.H2O의 산출치 : C 57.52, H 5.10, H 5.10, N 5.59, S 4.27 ; 실측지 : C 57.76 ; H 4.96 ; N 5.36, S 4.35
C. (5R, 6S)3-[1-(R 과 S)메틸-2-(1-피리디늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00246
습윤 테트라하이드로푸란(33ml)에 용해시킨 (5R, 6S)파라니트로벤질3-[1-(R,S)메틸-2-(1-피리디늄)에틸티오]-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(0.60g, 0.82 밀리몰)의 용액에 에테르(33ml), 포타슘 포스페이트 모노베이식-소디움 히드록사이드 완충액(17ml, 0.15N, pH 7.22)과 10% 목탄상 팔라듐(0.60g)을 첨가한다. 생성 혼합물을 40psi 하 23℃에서 1시간 수첨시킨다. 두층을 분리하고 유기층을 물(3×7ml)로 추출한다. 수성층을 혼합, 셀라이트페드를 통하여 여과, 에테르(3×20ml)로 세척하고 용출제로서 물을 사용하여 본드팩 C-18 컬럼(2.5×9.5cm)상 크로마토그라피시켜 입체이성체의 혼합물 0.18g(63%)을 얻는다. 두 입체이성체를 용출용매로서 물을 사용하여 hplc(본 드팩 C-18)로 분리시킨다. 낮은 보유시간의 이성체 0.068g(23%) 화합물 "B"
ir(KBr)νmax : 1770(β-락탐의 C=O), 1633(피리디늄), 1593(카르복실레이트)cm-1, 'Hmr(D2O)δ: 1.20(d,J=6.3Hz, 3H, CH 3, CHO), 1.42(d,J=6.9Hz, 3H, CH 3CHS), 2.3-3.2(m, 3H, H-4, H-6), 3.5-3.9(m, 1H, SCH), 3.9-4.2(m, 2H, H-5, CH5CHO), 4.3-5.1(m, CH2N+), 7.8-8.2(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.4-8.7(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 8.7-9.0(m, 2H, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 260(ε6727), 300(ε8245), t7 (C, H2O), t8 (36.8℃에서 포스페이트 완충액 pH 7.4에서 10-4M의 농도에서 측정)긴 보유시간의 이성체, 0.081g(28%), 화합물 "A", ir(KBr)νmax : 1755(β-락탐의 C=O), 1630(피리디늄), 1590(카르복실레이트)cm-1, 'Hmr(D2O)δ: 1.18(d,J=6.3 Hz, 3H, CH 3CHO), 1.40(d,J=7.0 Hz, 3H, CH 3CHS), 2.84(d,J=9.3 Hz, 2H, H-4), 3.26(dd,J=2.7 Hz,J=5.9 Hz, 1H, H-6), 3.4-4.2(m, 3H, SCH, CH3CHO, H-S), 4.2-5.1(m, CH2N+), 7.7-8.1(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.3-8.65(m, 1H, 피리디늄의 Hp), uv(H2O)λmax : 259(ε5694), 296(ε6936), t9 (C 0.56, H2O), t10 (36.8℃에서 포스페이트완충액 pH 7.4에서 10-4M의 농도에서 측정된).
[실시예 16]
다음 화합물(5R, 6S) 3-[2-[(S-1(1-피리디늄)]-1-(S)-시클로헥실리오)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조와
Figure kpo00247
다음 화합물(5R, 6S) 3-[(2-[(R)-1(1-피리디늄)]-1-(R)-시클로헥실리오)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 제조
Figure kpo00248
A. dl-1-[2-메르켑토-2-시클로헥실]피리디늄 메탄설폰에이트
Figure kpo00249
메탄설포닉산(0.65ml, 0.01몰)을 냉각하면서 피리딘(2.42ml, 0.03 몰)에 방울방울 첨가한다. 혼합물을 질소 기압하에서 10분간 교반dl-시클로헥센설파이드 1.377g(85% 순수)로 처리하고 72℃에서 25시간 교반한다. 피리딘 과량을 진공하에서 제거하고 체적을 물로 공증류시킨다. 잔류물을 물과 혼합하고 용출용매로서 물에 용해시킨 0.2% 아세토니트릴로 본드 팩 C-18 칼럼(5×13cm)을 통하여 크로마토그라피시켜 동결 건조후 무색 시럽 1.57g(53%)을 얻는다.
ir(필름)νmax : 2500(SH), 1625(피리디늄), 1190(SO3 -), 1Hmr(DMSO-d6)δ: 1.2-2.5(m, 5H, 시클로헥실 H), 2.32(S, 3H, CH3SO3 -), 2.82(d,J=9.8 Hz, SH), 3.0-3.5(m, 1H, CHSH), 4.2-4.9(m, 1H, CHN+), 8.0-8.3(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.4-8.8(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 8.9-9.3(m, 2H, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)νmax : 214(ε5315), 258(ε3500).
분석 C12H19NO3S2·H2O의 산출치 : C 46.88 ; H 6.88 ; N 4.56 ; 실측치 C 46.61 ; H 6.46 ; N 4.65 ;
B. (5R, 6S) 파라니트로벤질 3-[2-(R또는S)-(1-피리디늄)]-1-(R또는S)-시클로헥실티오)-6-(1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트
Figure kpo00250
질소 기압하에서 유지된 아세토니트릴(15ml)에 용해시킨 (5R, 6S) 파라니트로벤질6-[1-(R)-히드록시에틸]-3, 7-디옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트(1.37g, 3.93 밀리몰)의 냉각(O℃) 용액에 디이소프로필 에틸아민(0.822ml, 4.7 밀리몰)과 디클로로포스페이트(0.979ml, 4.7 밀리몰)를 첨가한다. 생성용액을 30분간 교반하고 디이소프로필에틸아민(0.822ml, 4.7 밀리몰)로 처리한 아세토니트릴(4.7ml,)에 용해시킨dl-1-(2-메르켑토-1-사이클로헥실)-피리디늄메탄설폰에이트(1.64g, 5.66 밀리몰)의 용액으로 처리한다. 반응 혼합물을 O℃에서 1시간 교반, 냉(O℃) 수 (75ml)로 희석하고 용출용매로서 물에 용해시킨 25-50% 아세트니트릴 등을 사용하여 프리본드 팩 C-18상 크로마토크라피시켜 획분 동결견조 후 표제화합물 1.9g(53%)을 얻는다.
ir(KBr)νmax : 3700-3000(OH), 1770(β-락탐의 C=O), 1700(PNB 에스테르의 C=O), 1628(피리디늄), 1590(페닐), 1515(NO2), 1345(NO2), 880(NO2)cm-1, 1Hmr(D2O)δ : 1013(d,J=6.1Hz, 3H, CH 3CHO), 1.2-2.5(m, 8H, 시클로헥실H), 2.7-3.5(m, 4H, H-4, H-6, CHS), 3.5-4.4(m, 2H, CH3CHO, H-5), 4.4-5.0(m, CH2N+), 5.30(ABq의 중심,J=12.8Hz, 2H, PNB의 CH2), 6.7-7.4(m, 10H, 페닐), 7.65(d,J=8.6Hz, 2H, PNB의 Ho), 7.9-8.4(m, 4H, PNB의 Hm, 피리디늄의 Hm), 8.4-8.8(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 9.0-9.4(m, 2H, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 263(ε9038), 309(ε6394), 분석 C39H40N3O10SP.H2O의 산출치 : C 59.16, H 5.35, N 5.31 실측치 : ; C58.95 ; H5.15 ; N 5.57
C. (5R, 6S) 3-[2-[(R또는S)-(1-피리디늄)]-1-(1-R또는S)-시클로헥실티오)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트
Figure kpo00251
습윤 테트라하이드로푸란(96ml)에 용해시킨 (5R, 6S)파라니트로벤질 3-[2-(R또는S)-(1-피리디늄)]-1-(R또는S)-시클로헥실티오)-6-[1-(R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트 디페닐포스페이트(1.85g, 2.34 밀리몰)의 용액에 에테르(96ml), 포타슘 포스페이트 모노베이식-소디움 히드록사이드 완충액(0.15M, pH 7.22, 50ml)와 10% 옥탄상팔라듐(1.9g)을 첨가한다. 생성혼합물을 40psi 하 23℃에서, 1.25시간 수첨시킨다. 유기층을 분리하고 물(3×20ml)로 세척한다. 수성층을 셀라이트페드를 통하여 여과, 에테르(2×60ml)로 세척, 유기용매의 세척을 제거하고 볼드 팩 C-18칼럼(4.5×9cm)상 용출용매로서 물에 용해시킨 0-5% 아세토니트릴을 사용하여 크로마토그래피시켜 동결전조 후 입체이성체의 혼합물 0.705g(76%)을 얻는다. 입체이성체의 분리는 용출용매로서 물에 용해시킨 4%아세토니트릴을 사용하여 hplc(프리본드 팩 C-18)에 의해 수행한다 ; 낮은 보유시간의 입체이성체, 화합물 "A", (0.29g, 31%, ir(KBr)νmax : 1750(β-락탐의 C=0), 1620(sh, 피리디늄), 1685(카르복실레이트)cm-1, 'Hmr(D2O)δ: 1.21(d,J=6.3Hz, 3H, CH 3CHO), 1.4-2.5(m, 8H, 시클로헥실 H), 2.5-3.05(m, 2H, H-4), 3.05-3.25(m, 1H, H-6), 3.3-3.7(m, 1H, CHS), 3.9-4.3(m, 2H, H-5, CH3CHO), 4.3-4.8(m, CHN+), 7.8-8.2(m, 2H, 피리디늄의 Hm), 8.3-8.7(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 8.8-9.1(m, 2H, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 260(ε7123), 300(ε8685), t16 (c0.63, H2O), t17 (36.8℃)에서 포스페이트 완충액 pH7.4에서 10-4M의 농도에서 측정된) ; 분석 C20H24N2O4S.2H2O의 산출치 : C 56.59, H 6.65, N 6.60, S : 7.55 실측치 : C 56.83, H 6.47, N 6.59, S : 7.43 ; 긴 보유시간의 이성체, 0.081g(28%), 화합물 "B", (0.35g, 38%)
ir(KBr)νmax : 1750(β-락탐의 C=0), 1622(sh, 피리디늄), 1588(카르복실레이트)cm-1, 'Hmr(D2O)δ: 1.19(d,J=6.4Hz, 3H, CH 3CHO), 1.3-2.5(m, 8H, 시클로헥실 H), 2.5-3.1(m, 2H, H-4), 3.1-3.3(m, 1H, H-6), 3.3-3.8(m, 2H, H-5, CHS), 4-1(m의 중심, 1H, CH3CHO), 4.25-4.7(m, 1H, CHN+), 7.8-8.1(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 8.3-8.7(m, 1H, 피리디늄의 Hp), 8.75-9.0(m, 2H, 피리디늄의 Ho), uv(H2O)λmax : 259(ε5992), 296(ε7646), t18 (C0.43, H2O), t19 (36.8℃에서 포스페이트 완충액 pH 7.4에서 -10-4M의 농도에서 측정)
[실시예 17]
A. (5R)알릴 3-[(2-피리디노에틸)티오]-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0)헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 디페닐포스페이트
Figure kpo00252
CH3CN(6ml)에 용해시킨 (5R)아릴 3, 7-디옥소(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-1-아자비시클로[3, 2, 0]헵틴-(2R)-카르복실레이트(473mg, 1.87 밀리몰)의 용액에 질소 기압하 -10℃에서 디페닐클로로포스페이트(0.50ml, 2.4 밀리몰)로 처리한 디이소프로필에틸아민(0.42ml, 2.4 밀리몰)을 첨가한다. 혼합물을 0℃에서 30분간 교반한 후 -15℃로 냉각한다. 여기에 디이소프로필에틸아민(0.42ml, 2.4 밀리몰)으로 처리한 DMF-5방울을 포함하는 CH3CN(1ml)에 용해시킨 N-(2-머르켑토에틸)-피리디늄 클로라이드(527mg, 3.00 밀리몰)의 오일상 현탁액을 첨가한다. 혼합물을 -15℃에서 30분간 교반한 후 H2O(20ml)로 희석한다.
본 혼합물을 전환층 실리카겔 C18프레프팩, 12g, 물 혼합물)상 정제, H2O(200ml), 10% CH3CN/H2O(100ml), 20% CH3CN/H2O(100ml), 30% CH3CN/H2O(100ml)과 40% CH3CN/H2O(100ml)로 용출시킨다. 획분을 수집, 유기용매를 진공펌프에 의해 제거하고 동결견조시켜 갈색분말로서 표제화합물 786mg(1.26 밀리몰, 수율 67.3%)을 얻는다 : 'Hmr(DMSO-d6, CFT-20)δ: 1.16(3H, d,J=6Hz, 1'-CH3), 2.6-3.7(m), 3.75-4.3(2H, m, 5-H와 1'-H), 4.65(2H, m, -CO2CH2-), 4.87(2H, t,J=6Hz, -CH2-N+), 5-6.2(3H, m, 올레핀성양자), 6.6-7.4(m, 방향족양자), 8.15(1H, "t",J=Hz).
CH3CN(2m,)에 용해시킨 (5R) 알킬 3-[(2-피리디니오에틸)티오]-(6S)-[(1R)-히드록시에틸]-7-옥소-1-아자비시클로(3, 2, 0) 헵트-2-엔-2-카르복실레이트의 디페닐포스페이트(156mg, 0.25밀리몰)의 용액에 약 22℃에서 EtoAc(0.5M, 0.6ml, 0.3밀리몰), 에 용해시킨 포타슘 2-에틸헥사노에이트, 트리페닐포스핀(15mg, 0.057 밀리몰), 과 테트라카스트리페닐포스핀 팔라듐(15mg, 0.013밀리몰)의 용액을 첨가한다. 혼합물을 질소기압하 약 22℃에서 2시간 교반한다. 무수(7ml)첨가후, 침전물을 여과, 무수 Et2O(7ml)로 세척하고 진공에서 건조시켜 갈색고체 101mg을 얻는다. 이것을 전환층 컬럼 크로마토그라피시키며(C18프레프팩, 12g, 물혼합물) H2O로 용출한다. 획분(7-12, 각 20ml)을 수집하고 동결건조시켜 노란색 분말로서 표제화합물 53g(0.16 밀리몰, 수율 64%)을 얻는다. 본 물질을 포타슘 디페닐포스페이트와 포타슘 2-에틸헥사노에이트로 오염시킨다 :
1Hmr(D2O, CFT-20)δ: 0.80(t,J=6, 4Hz, 에틸헥사노에이트로부터 Me), 1.21(3H, d,J=6.3Hz, 1'-Me), 2.93(2H, dd, J1-4=9Hz, Jgem=4Hz, 1-Hs), 3.28(1H, dd, J6-1=6.2Hz, J6-5=2.5Hz, 6-H), 3.42(2H, t,J=6Hz, -CH2S), 3.98(1H, td, J6-1=9Hz, J=5-6=2.5Hz, 5-H), 4.15(1H, q, J=6.2Hz, 1'-H), 4.80(2H, t, J=6.0Hz, -CH2N+), 7-7.5(m, 디페닐포스페이트로부터 페닐양자), 8.75-9.0(2H, m, 피리디늄의 Hm), 8.56(1H, m, 피리디늄의 Hp)와, 8.81ppm(2H, "d", J-Hz, 피리디늄의 Ho)
[실시예 18]
실시예 4-17의 화합물은 다음 구조식의 중간물질을
Figure kpo00253
다음 헤테로 방향족 뉴클레오필과 반응시킨 후
Figure kpo00254
촉매성 수첨에 의해 p-니트로벤질 카르복실 보호그룹을 제거시켜 실시예 1 또는 2의 진행으로 제조될 수 있다.

Claims (61)

  1. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00255
    상기식에서, R8은 수소 ;
    R1은 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 ;
    A는 1이상의 C1-C4알킬기에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬렌 또는 시클로헥실렌 ;
    Figure kpo00256
    또는
    Figure kpo00257
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  2. 제1항에 있어서, R1이
    Figure kpo00258
    또는
    Figure kpo00259
    인것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R1이
    Figure kpo00260
    인것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항, 제2항, 또는 제3항에 있어서, A가 -CH2CH2- -CH2CH2CH2-,
    Figure kpo00261
    또는
    Figure kpo00262
    인것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00263
    상기식에서, R8은 수소 ;
    R1은 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 ;
    A는 1이상의 C1-C4알킬기에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬렌 또는 시클로헥실렌 ;
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응음이온이 존재한다는 조건하에 수소, 음이온전하 또는 통상쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  6. 제5항에 있어서, R1이
    Figure kpo00264
    또는
    Figure kpo00265
    인것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제5항에 있어서, R1이
    Figure kpo00266
    인것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제5항, 제6항, 또는 제7항에 있어서, A가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
    Figure kpo00267
    또는
    Figure kpo00268
    인것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00269
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  10. 제9항에 있어서, R2이 아릴 또는 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제9항에 있어서, R2이 음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00270
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  13. 제12항에 있어서, R2이 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제12항에 있어서, R2이음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물.
    Figure kpo00271
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  16. 제15항에 있어서, R2이 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제15항에 있어서, R2이음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 다음 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물.
    Figure kpo00272
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  19. 제18항에 있어서, R2은 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제18항에 있어서, R2은 음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00273
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  22. 제21항에 있어서, R2은 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제21항에 있어서, R2은 음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00274
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  25. 제24항에 있어서, R2은 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  26. 제24항에 있어서, R2은 음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00275
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  28. 제27항에 있어서, R2은 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  29. 제27항에 있어서, R2은 음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00276
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  31. 제31항에 있어서, R2은 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제31항에 있어서, R2은 음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00277
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  34. 제33항에 있어서, R2은 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 제33항에 있어서, R2은 음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  36. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00278
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  37. 제36항에 있어서, R2은 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제36항에 있어서, R2은 음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00279
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  40. 제39항에 있어서, R2은 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제39항에 있어서, R2은 음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물,
    Figure kpo00280
  43. 제42항에 있어서, R2은 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 제42항에 있어서, R2은 음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  45. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00281
    상기식에서, R8은 수소 ;
    R1은 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 ;
    A는 1이상의 C1-C4알킬기에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬렌 또는 시클로헥실렌 ;
    Figure kpo00282
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  46. 제45항에 있어서, R1이
    Figure kpo00283
    또는
    Figure kpo00284
    인것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제45항에 있어서, R1이
    Figure kpo00285
    인것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제45항, 제46항, 또는 제47항에 있어서,
    A가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
    Figure kpo00286
    또는
    Figure kpo00287
    인것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞는 염의 화합물 :
    Figure kpo00288
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  50. 제49항에 있어서, R2은 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제49항에 있어서, R2은 음이온 전하인것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 하기 구조식의 화합물 또는 제약학적으로 알맞은 염의 화합물 :
    Figure kpo00289
    상기식에서, R8은 수소 ;
    R1은 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 ;
    A는 1이상의 C1-C4알킬기에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬렌 또는 시클로 헥실렌 ;
    R²′는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  53. 제52항에 있어서, R1이
    Figure kpo00290
    또는
    Figure kpo00291
    인것을 특징으로 하는 화합물.
  54. 제52항에 있어서, R1이
    Figure kpo00292
    인것을 특징으로 하는 화합물.
  55. 제52항, 제53항, 또는 제54항에 있어서,
    A가 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-,
    Figure kpo00293
    또는
    Figure kpo00294
    인것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제52항, 제53항, 또는 제54항에 있어서, R²′가 p-니트로벤질인것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 하기 구조식(II)화합물을 불활성 유개용매 및 은이온 존재하에 구조식
    Figure kpo00295
    의 질소-함유 헤테로 방향족 친핵체와 친해성 치환반응시켜 하기 구조식(I')의 탈불록화 화합물 또는 그것의 제약학적으로 알맞은 염을 제조하는 것을 특징으로 하는 카르바페넴 유도체의 제조방법.
    Figure kpo00296
    상기식에서, R8은 수소 ;
    R1은 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 ;
    A는 1이상의 C1-C4알킬기에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬렌 또는 시클로헥실렌 ;
    Figure kpo00297
    또는
    Figure kpo00298
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기 ;
    R2'은 통상 쉬게 제거할 수 있는 카르복실보호기 ;
    Figure kpo00299
    는 대응 음이온이다.
  58. (1) 불활성 유기용매내에서 염의 존재하에 디페닐 클로로 포스페이트와 하기 구조식(III)의 중간물질을 반응시켜 하기 구조식(IV)의 중간물질을 제조하고, (2) 불활성 유기용매내에서 염의 존재하에 구조식 HS-A-OH의 메르캅탄시약과 중간물질(IV)를 반응시켜 하기 구조식(V)의 중간물질을 제조하고, (3)불활성 유기용매내에서 염의 존재하에 메탄설포닐 염화물 또는 그것의 작용성 아실화 당량 물질과 중간물질(V)를 반응시켜 하기 구조식(VI)의 중간물질을 제조하고, (4)불활성 유기용매내에서 메탄설포닐옥시기를 요오도기로 치환하기 위하여 요오다이드이온 공급원과 중간물질(VI)을 반응시켜 구조식(II)의 중간물질을 제조하고, (5)구조식(II)화합물을 불활성 유기용매 및 음이온 존재하에 구조식
    Figure kpo00300
    의 질소-함유 헤테로 방향족 친핵체와 친핵성 치환반응시켜 하기 구조식(I')의 화합물을 형성한다음, 카르복실보호기 R2'를 제거하여 상응하는 구조식(I)의 탈블록화 화합물 또는 그것의 제약학적으로 알맞은 염을 제조하는 것을 특징으로 하는 카르바페냄유도체의 제조방법.
    Figure kpo00301
    Figure kpo00302
    상기식에서, R8은 수소 ;
    R1은 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 ;
    A는 1이상의 C1-C4알킬기에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬렌 또는 시클로헥실렌 ;
    Figure kpo00303
    는
    Figure kpo00304
    (여기서 R5, R6, R7은 H, CH3, CH2OH, SCH3, OCH3, NH2이다)
    또는
    Figure kpo00305
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기 ;
    R2'은 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기 ;
    Figure kpo00306
    대응 음이온이다.
  59. (1)불활성 유기용매내에서 염의 존재하에 디페닐 클로로포스페이트와 하기 구조식(III)의 중간물질을 반응시켜 하기 구조식(IV)의 중간물질을 제조하고 ; (2) 불활성 유기용매내에서 염의 존재하헤 구조식 HS-A-OH의 메르캅탄시약과 구조식(IV)의 중간물질을 반응시켜 구조식(V)의 중간물질을 제조하고, (3) 불활성유기용매내에서 염의 존재하에 메탄 설포닐 염화물 또는 그것의 작용성 아실화 당량물질과 중간물질(V)를 반응시켜 구조식(VI)의 중간물질을 제조하고, (4)불활성 유기용매내에서 메탄설포닐옥시기를 요오도기로 치환하기 위하여 요오다이드이온 공급원과 중간물질(VI)을 반응시키는 단계로 구성되는 것을 특징으로 하는 하기 구조식(II)의 화합물의 제조방법.
    Figure kpo00307
    Figure kpo00308
    상기식에서, R8은 수소 ;
    R1은 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 ;
    A는 1이상의 C1-C4알킬기에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬렌 또는 시클로헥실렌 ;
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대중음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기 ;
    R2'은 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기이다.
  60. 하기 구조식(II)의 화합물을 불활성 유기용매 및 은이온 존재하에 구조식
    Figure kpo00309
    의 질소함유 헤테로 방향족 친핵체와 친핵성 치환반응시켜 하기 구조식(I')의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 카르바페넴유도체의 제조방법.
    Figure kpo00310
    Figure kpo00311
    상기식에서, R8은 수소 ;
    R은 하드록실기에 의해 임의로 치환된 C-C알킬 ;
    A는 1이상의 C-C알킬기에 의해 임의로 치환된 C-C알킬렌 또는 시클로헥실렌 ;
    Figure kpo00312
    는
    Figure kpo00313
    (여기서, R5, R6, R7은 H CH3, CH2OH, SCH3, OCH3, NH2이다), 또는
    Figure kpo00314
    R2은 R2이 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기 ;
    Figure kpo00315
    은 대응 음이온이다.
  61. (1) 불활성 유기용매내에서 염의 존재하에 디페닐 클로로포스페이트와 구조식(III)의 중간물질을 반응시켜 하기 구조식(IV)의 중간물질을 제조하고, (2) 불활성 유기용매내에서 염의 존재하에 구조식 HS-A-OH의 메르캅탄시약과 중간물질(IV)를 반응시켜 하기 구조식(V)의 중간물질을 제조하고, (3) 불활성 유기용매내에서 염의존재하에 메탄 설포닐 염화물 또는 그것의 작용성 아실화 당량물질과 중간물질(V)를 반응시켜 하기 구조식(VI)의 중간물질을 제조하고, (4) 불활성 유기용매내에서 메탄설포닐올시기를 요오도기로 치환하기 위하여 요오다이드이온 공급원과 중간 물질(VI)을 반응시켜 구조식(II)의 중간물질을 제조하고, (5)의 하기 구조식(II)화합물을 불활성 유기용매 및 은이온 존재하에 구조식
    Figure kpo00316
    의 질소함유 헤테로 방향족 친핵체와 친행성 치환반응시켜 구조식(I')의 화합물을 형성하는 것을 특징으로 하는 카르바페냄유도체의 제조방법.
    Figure kpo00317
    상기식에서, R8은 수소 ;
    R1은 히드록실기에 의해 임의로 치환된 C1-C6알킬 ;
    A는 1이상의 C1-C4알킬기에 의해 임의로 치환된 C2-C6알킬렌 또는 시클로헥실렌 ;
    Figure kpo00318
    는
    Figure kpo00319
    (여기서, R5, R6, R7은 H CH3, CH2OH, SCH3, OCH3, NH2이다), 또는
    Figure kpo00320
    R2은 R2인 수소 또는 보호기인 경우에, 대응 음이온이 존재한다는 조건하에, 수소, 음이온 전하 또는 통상 쉽게 제거할 수 있는 카르복실보호기 ;
    R2'은 통상쉽게 제거할 수는 카르복실보호기 ;
    Figure kpo00321
    는 대응 음이온이다.
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