HU190083B - Process for preparing carbapenem derivatives - Google Patents
Process for preparing carbapenem derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU190083B HU190083B HU831225A HU122583A HU190083B HU 190083 B HU190083 B HU 190083B HU 831225 A HU831225 A HU 831225A HU 122583 A HU122583 A HU 122583A HU 190083 B HU190083 B HU 190083B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- group
- priority
- iii
- Prior art date
Links
- 0 CC(CN1CCCCC1)SC(C[C@]1[C@]2[C@@](C)O)=C(*)N1C2=O Chemical compound CC(CN1CCCCC1)SC(C[C@]1[C@]2[C@@](C)O)=C(*)N1C2=O 0.000 description 15
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N C1CCCCC1 Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DPQRAJMFNMHMKU-QPPQHZFASA-N C[C@H]([C@H]([C@@H](C1)N2CC1=O)C2=O)O Chemical compound C[C@H]([C@H]([C@@H](C1)N2CC1=O)C2=O)O DPQRAJMFNMHMKU-QPPQHZFASA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
- C07D213/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom containing only one pyridine ring
- C07D213/20—Quaternary compounds thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/63—One oxygen atom
- C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D477/00—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring
- C07D477/10—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D477/12—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6
- C07D477/16—Heterocyclic compounds containing 1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. carbapenicillins, thienamycins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulphur-containing hetero ring with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 4, and with a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2 with hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, attached in position 6 with hetero atoms or carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 3
- C07D477/20—Sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás olyan új, karbapenem-vázat tartalmazó antibiotikumok előállítására, ahol a karbapenem-váz 2-es helyzetében lévő helyettesítő valamely (a) általános képletű csoport, ahol
A jelentése egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport vagy ciklohexilén-csoport, és az (a) általános képlet részét képező (b) általános képlet valamely kvaterner nitrogénatomot tartalmazó, aromás heterociklusból leszármaztatható csoport.
Az irodalomból számos olyan β-laktám-származék ismeretes, amely az (la) képletű karbapenem-vázat tartalmazza. Az ilyen karbapenem-származékokról leírták, hogy baktériumellenes szerekként és/vagy a ű-laktamáz enzimet gátló szerekként használhatók.
Az első ismert karbapenem-származékok természetes anyagok voltak. Ilyen volt például a Streptomyces cattleya tenyésztése útján kapott, (2) képletű tienamicin (3 950 357 számú amerikai szabadalmi leírás). A tienamicin egy különösen hatásos, széles spektrumú antibiotikum, amely figyelemreméltó mértékben hat különféle Pseudomonas-fajokra is, amely fajok a legtöbb β-laktám vázas antibiotikummal szemben ellenállóak.
További, természetes eredetű, karbapenem-vázat tartalmazó vegyűletek az olivánsav egyes származékai, mint például a 4 113 856 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, (3) képletű MM 13 902 jelzésű antibiotikum; a 4 162 304 számú amerikai szabadalmi leírásban ismeretetett, (4) képletű MM 17 880 jelzésű antibiotikum; a 4 172 129 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett,(5) képletű MM 4550A jelzésű antibiotikum, és a 4 264 735 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett, (6) képletű 890A9 jelzésű antibiotikum.
A természetes eredetű ilyen vegyúleteken kívül leírták a (7) képletű dezacetil-89OAio jelzésű vegyületet (4 264 734 számú amerikai szabadalmi leírás), amelyet a megfelelő N-acetil-származék enzimatikus dezacilezése útján állítottak elő. Előállították a természetes eredetű olivánsav különféle származékait is, igy például a (8) általános képletű, ahol
-CO2R1 jelentése szabad, só vagy észter formájában jelenlévő karboxilcsoport, n jelentése 0 vagy 1, és
R2 jelentése hidrogénatom, acilcsoport vagy R3O3S általános képletű csoport, ahol
Ra jelentése valamely ion, metilcsoport vagy etilcsoport, vegyületeket, lásd a 8 885. számú európai szabadalmi bejelentést.
A 4 235 922 számú amerikai szabadalmi leírás (lásd a 2058 számú európai szabadalmi bejelentést is) ismerteti a (9) képletű karbapenem-származékot, az 1 598 062 számú nagy-britanniai szabadalmi bejelentés pedig leírja, hogy egy Streptomyces-faj tenyésztéséhez használt táptalajból elkülönítették a (10) képletű vegyületet.
Előállítottak a 6-os helyzetben helyettesitetlen karbapenem-szarmazékokat is. igy a 4 210 661 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a (11) általános képletű, ahol R2 fenilcsoport vagy helyettesített fenilcsoport, vegyületeket, a 4 267 177 számú amerikai szabadalmi leírás a (12) általános képletű, ahol
Ri jelentése adott esetben helyettesített piridilcsoport, vegyűletek előállításáról számol be, a 4 255 441 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti a (13) általános képletű, ahol R2 és R3 jelentése hidrogénatom vagy alkil csoport, és
Rí jelentése -NH-COnR6 általános képletű csoport, ahol
R6 jelentése alkil-, fenil- vagy helyettesített fenilcsoport, és n jelentése 1 vagy 2, vegyűletek előállítását, és a 4 282 236 számú amerikai szabadalmi leírás beszámol a (14) általános képletű, ahol
Ri jelentése hidrogénatom vagy alkilcsoport, és
R2 jelentése cianocsoport vagy -CO2R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése hidrogénatom, alkil-, aril- vagy aralkilcsoport, vegyűletek előállításáról.
A 4 218 463 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti azon (15) általános képletű karbapenem-származékok előállítását, ahol a (15) általános képletben
Rí hidrogénatom vagy acilcsoport, és
Re jelentése hidrogénatom vagy helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkil-, alkilcsoporttal helyettesített cikloalkil-, aril-, aralkil-, aralkenil-, aralkinil-, heteroaril-, heteroarilcsoporttal helyettesített alkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport.
E leírás nem ismertet olyan (15) általános képletű vegyületeket, amelyekben az R8 helyén szereplő, heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport (c) általános képletű csoport volna, ahol a (c) általános képletben A jelentése alkiléncsoport, és a (c) általános képlet részét képező (b) általános képletű csoport valamely kvaterner nitrogénatomot tartalmazó, aromás heterociklusból leszármaztatható csoport.
Á természetes eredetű tienamicin abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R. Ezt az izomert, valamint a többi hét tienamicin-izomert totálszintézis útján elő lehet állítani, amint ezt a 4 234 596 számú amerikai szabadalmi leírás ismerteti. A tienamicin totálszintézisére szolgáló eljárásokat ismertetnek például a 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709 és 4 290 947 számú amerikai szabadalmi leírások, valamint a 7 973 számú európai szabadalmi bejelentés. A leírt szintézisutak kulcsintermedierje (köztiterméke) a (16) képletű vegyület, ahol pNB jelentése p-nitro-benzil-csoport.
Tekintettel a tienamicin különösen erős biológiai hatására, előállították e vegyűlet nagyszámú származékát, és e származékokat az irodalomban leírták. Ilyen vegyületek például az alábbiak:
1) a (17) képletű N-formimidoil-tienamicin, lásd a 6 639 számú európai szabadalmi bejelentést;
2) a (18) általános képletű és a (19) általános képletű N-heterocikiusos tienamicin-származékok, ahol a (18) és (19) általános képletben a két funkciós csoportot tartalmazó gyűrűben lehet egy további kettőskötés, n jelentése 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6;
P jelentése 0, 1 vagy 2;
R1 jelentése hidrogénatom, alkilcsoport vagy arilcsoport; és
Z jelentése iminocsoport, oxocsoport, hidrogénatom, aminocsoport vagy alkilcsoport, lásd a 4 189 493 számú amerikai szabadalmi leírást;
3) a (20) általános képletű, helyettesített N-metilén-tienamicin-származékok, ahol a (20) általános képletben
X és Y jelentése hidrogénatom, -R, -OR, -SR vagy -NR*R2 általános képletű csoport, ahol R jelentése helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkil-, aril-, aralkil—, heteroaril-, heteroarilcsoporttal helyettesített alkil-, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, és
R1 és R2 jelentése hidrogénatom vagy (R) általános képletű csoport, lásd a 4 194 047 számú amerikai szabadalmi leírást;
4) a (21) általános képletű vegyületek, ahol R3 jelentése aril-, alkil-, acil- vagy aralkilcsoport, és
R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy acilcsoport, ahol ilyen acilcsoport lehet valamely (d) általános képletű csoport is, ahol a (d) általános képletben R11 jelentése többek között lehet egy kvaterner ammóniumcsoporttal helyettesített alkilcsoport, például (e) képletű csoport is, lásd a 4 226 870 számú amerikai szabadalmi leirást;
5) a (22) általános képletű vegyületek, ahol
R3 jelentése hidrogénatom, acilcsoport vagy valamely egyértékű, adott esetben helyettesített szénhidrogéncsoport;
R1 jelentése adott esetben helyettesített alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, cikloalkenilcsoporttal helyettesített alkil-, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril- vagy heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, és
R2 jelentése acilcsoport, ahol az acilcsoport lehet valamely (f) általános képletű csoport, ahol az (f) általános képletben R jelentése lehet valamely kvaterner ammóniumcsoporttal helyettesített alkilcsoport, például (e) képletű csoport, lásd az 1 604 276 számú nagy-britanniai szabadalmi leirást, és a 4 235 917 számú amerikai szabadalmi leirást;
6) a (23) általános képletű vegyületek, ahol R5, R® és R7 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy helyettesített vagy helyettesítetlen alkil-, alkenil-, alkinil-, cikloalkil-, cikloalkenil-, cikloalkenilcsoporttal helyettesített alkil-, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkil-, aril-, aralkil-, heteroaril- vagy heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, lásd a 4 235 920 számú amerikai szabadalmi leírást;
7) a (24) általános képletű vegyületek, ahol R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül valamely, az alábbiakban meghatározott R csoport, továbbá hidrogénatom, nitrocsoport, hidroxilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxiesoport, aminocsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített aminocsoport, di(l-6 szénatomot tartalmazó alkil )-aminocsoport vagy tri(1-6 szénatomot tartalmazó alkil )-ammóniumcsoport, amely utóbbi csoport esetében ezen ammóniumcsoport egy további anionnal tart egyensúlyt; vagy pedig
R1 ée R2 együttes jelentése, azzal a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, helyettesített vagy helyettesitetlen, egy- vagy kétgyűrüs, 4-10 tagú, adott esetben egy vagy több további heteroatomot, például oxigén-, kén- vagy nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoport vagy heterociklusos csoport,
R jelentése cianocsoport, helyettesített vagy helyettesítetlen karbamoilcsoport, karboxilcsoport, (1-10 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-csoport, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-10 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 2-10 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, 3-10 szénatomot tartalmazó cikloalkilcso4 port, 4-12 szénatomot tartalmazó, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, 5-12 szénatomot tartalmazó, cikloalkilceoporttal helyettesített alkenilcsoport, 3-10 szénatomot tartalmazó cikloalkenilcsoport, 5-12 szénatomot tartalmazó, cikloalkenilcsoporttal helyettesített alkenilcsoport, 4-12 szénatomot tartalmazó, cikloalkenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport, 7-16 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport, 8-16 szénatomot tartalmazó, arilcsoporttal helyettesített alkenilcsoport, 8-16 szénatomot tartalmazó, arilcsoporttal helyettesített alkinilcsoport vagy egy- vagy kétgyűrűs heteroarilcsoport,. heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, heterociklusos csoport, vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol a heterogyürű 4-10 tagú és egy vagy több heteroatomot, például oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmaz, és ahol a heteroarilcsoporttal vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport alifás része 1-6 szénatomot tartalmaz; az R, Rl és R2 csoportokban, valamint az -NR*R2 csoportban jelenlévő helyettesítő vagy helyettesitők az alábbi(ak) lehet(nek): klór-, bróm-, jód- vagy fluoratom, azido-, 1-4 szénatomot tartalmazó alkil-, merkapto-, szulfo-, foszfono-, tiocianáto-, nitro-, ciano-, amino-, hidrazino-, legfeljebb három 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített amino- vagy hidrazino-, hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilmerkapto-, karboxíl-, OXO-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi)-karbonil-, 2-10 szénatomot tartalmazó aciloxi-, karbamoil-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-karbamoil- vagy di( 1-4 szénatomot tartalmazó alkill-karbamoil-csoport;
R3 jelentése hidrogénatom, acilcsoport vagy valamely, az alábbiakban meghatározott R4 csoport;
R4 jelentése 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; helyettesített karbonil-metil-csoport; 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 3-6 szénatomot tartalmazó cikloaloxicsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 2-12 szénatomot tartalmazó alkanoil-oxi-alkil-csoport; részlegesen vagy teljesen halogénezett, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ahol a halogénatom (ok) klór-, brómvagy fluoratom(ok) lehet(nek); amino-alkilcsoport; 2-10 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport; 2-10 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport; acilcsoport; 3-14 szénatomot tartalmazó alkoxi-karbonil-alkilcsoport; 4-21 szénatomot tartalmazó dialkil-amino-acetoxi-alkil-csoport; 2-13 szénatomot tartalmazó alkanoil-amino-alkilcsoport; arilcsoporttal helyettesített, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, ahol az arilcsoport 6-10 szénatomot tartalmazhat; egy- vagy kétgyűrűs, 4-10 tagú, 1-4 heteroatomot, például oxigén-, kén- és/vagy nitrogénatomot tartalmazó heteroarilcsoporttal vagy heterociklusos csoporttal helyettesített, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; a gyűrűben klór-, fluor-, bróm- vagy jódatommal, vagy 3-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített aralkilcsoport, vagy heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport; arilcsoport vagy a gyűrűben helyettesített arilcsoport, ahol az arilcsoport gyűrűje 6-10 szénatomot tartalmazhat, és a gyűrű helyettesítője hidroxilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy klór-, fluor- vagy brómatom lehet; aralkoxi-alkil-csoport; 2-12 szénatomot tartalmazó alkilmerkapto-alkil-csoport; 4-12 szénatomot tartalmazó cikloalkil-merkapto-alkilcsoport; 2-10 szénatomot tartalmazó acilmerkaptocsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; vagy fenilcsoporttal helyettesített, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport;
R5 jelentése helyettesített vagy helyettesitetien, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; 2-10 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport vagy alkinilcsoport; a gyűrűben helyettesített vagy helyettesitetlen cikloalkilcsoport, cikloalkenilcsoport, cikloalkenilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, vagy cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol a cikloalkilcsoportok 3-6 szénatomot tartalmaznak, és az adott esetben jelenlévő alifás rész legfeljebb 6 szénatomot tartalmazhat; 6-10 szénatomot tartalmazó arilcsoport; G-10 szénatomot tartalmazó arilcsoporttal helyettesített, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport; egy- vagy kétgyűrűs heteroarilcsoport vagy heteroarilcsoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol a heteroarilcsoport 4-10 tagú, és egy vagy több oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazhat, és az alkilláncban 1-6 szénatom lehel jelen; és az adott esetben jelenlévő helyettesítőik) az alábbi(ak) lehet(nek): klór-, bróm-, jódvagy fluoratom, azido-, clano-, amino~, 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített amino-, di(1-6 szénatomot tartalmazó alkil)-amino- vagy tri(l-6 szénatomot tartalmazó alkil )-ammónium-csoport, amely utóbbi csoport esetében e csoporttal egy külön anion tart egyensúlyt, továbbá hidroxil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-merkapto-alkil-, karboxil-, oxo-, (1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi )-karbonil-, 2-10 szénatomot tartalmazó aciloxi-, karbamoil-, (1-4 szénatomot tartalmazó alkilj-karbamoíl-, di(l-4 szénatomot tartalmazó alkil)-karbamoil~, tiocianáto- vagy nitrocsoport;
R® jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, merkaptocsoport, továbbá R, -OR, -SR vagy -NRXR2 csoport, ahol R, R1 és R2 jelentése a fenti;
X jelentése hidroxil-, merkapto-, amino- vagy acil-oxicsoport, továbbá -OR4 -SR4, -NHR4 vagy -N(R4)2, továbbá -0M, vagy -OQ általános képletű csoport, vagy abban a2 esetben, ha a vegyület ikerionos formában van, akkor X jelentése -0*, ilyenkor a molekulához nem tartozik A' anion;
A jelentése, abban az esetben, ha a vegyület nem íkerionos formában van, valamely ion;
M jelentése valamely gyógyászatilag elfogadható kation; és
Q jelentése valamely védőcsoport, lásd az 1 604 275 számú nagy-britanniai szabadalmi leírást; és
8) a (25) általános képletű vegyületek, ahol a tienamicin aminocsoportjának nitrogénatomjéhoz kapcsolódó (g) általános képletű csoport, valamely egy- vagy többgyűrűs, nitrogénatomot tartalmazó heterociklusos csoport, és
R jelentése hidrogénatom vagy helyettesített vagy helyettesitetlen alkil-, aril-, alkenil-, heterociklusos csoporttal helyettesített alkenil-, aralkenil-, heterociklusos csoporttal helyettesített alkil- vagy aralkilcso port, továbbá -NRz, -COOR, -CONR2, -OR általános képletű csoport vagy cianocsoport, lásd a 21 082 számú európai szabadalmi bejelentést.
A 4 235 920 számú amerikai szabadalmi leírásban ismertetett vegyületek között szerepel a (26) általános képletű vegyület, ahol A jelentése valamely gyógyászatilag elfogadható anion.
Ezt a (26) általános képletű kvaterner amin-származékot a Recent Advances in the
Chemistry of β-Lactam Antibiotics (A β-laktámvázas antibiotikumok kémiájának újabb eredményei, Royal Society of Chemistry, London, 1981, 240-254. oldal) című mű is említi, ahol leírják, hogy e vegyület baktériumellenes hatása átlagosan a tienamicin hatásának körülbelül fele és kétharmada közé esik.
A fentieken kívül előállítottak nagyszámú további karbapenem-származékot, amelyek 6-os helyzetében sokféle helyettesítőt tartalmaznak. Ilyenek például az alábbiak:
1) a 40 408 számú európai szabadalmi leírás ismerteti a (27) általános képletű vegyületeket, ahol
Rí jelentése hidrogénatom, metil- vagy hidroxilcsoport, és
Rsi jelentése valamely egyértékű szerves csoport, például többek között heterociklusos csoporttal helyettesített metilcsoport;
2) a 8514 számú európai szabadalmi bejelentés olyan (28) általános képletű vegyületek előállítását ismerteti, ahol
| Rt | jelentése adott esetben helyettesített pirimidinílcsoport, és | |
| Rí | jelentése | hidrogénatom vagy |
| CR3R4R5 ahol | általános képletű csoport, | |
| R3 | jelentése hidrogénatom vagy hidroxilcsoport, | |
| R4 | jelentése hidrogénalom vagy alkilcsoport, és | |
| Rs | jelentése hidrogénatom, alkil-, benzil- vagy fenilcsoport, vagy | |
| Rs ée | együttes jelentéee vala- |
mely karbociklusból leszármaztatható csoport;
3) a 38 869 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti a (29) általános képletű vegyületeket, ahol
R®, R1 és R® jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, helyettesített vagy helyettesitetlen, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, alkenilceoport vagy alkinilcsoport; cíkloaikilcsoport, cikalkilcsoporltal helyettesített alkilcsoport vagy alkilcsoporttal helyettesített cikloutk alcsoport, ahol ez utóbbi három csoport cikloalkilcsoportjáhan 3-6 szénatom lehet, és az alifás rész 1-6 szénatomot tartalmazhat; arilcsoport, mint például fenilcsoport; aralkilcsoport; aralkenílcsoport vagy aralkinilcsoport, ahol az arilcsoport fenilcsoport lehet, és az alifás rész 1-6 szénatomot tartalmazhat; heteroarilcsoport, heleroariicsoporttal helyettesített alkilcsoport, heterociklusos csoport vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport; ahol a fenti csoportokban szereplő
-510 helyettesitö(k) az alábbi(ak) lehet(nek):
halogénatom (klór-, bróm- vagy fluoraloin), hidroxilcsoport, -OK* általános képletű alkoxicsoport vagy ariloxiesopurt, -Ü-CO-NR'R2 általános képletű karbamoiloxicsoport, -CO-NR1R2 általános képletű karbamoilcsoport, -NR*R2 általános képletű aminocsoport,
-C(= NR’J-NR'R2 általános képletű ainidinocsoport, R1 csoport, nitrocsoport, -N‘(R1)3 általános képletű, háromszorosan helyettesített ammóniumcsoport, ahol az R1 csoportok jelentése egymástól független, -C(R*)=NOR2 általános képletű oximinocsoport, -SR1 általános képletű alkilmerkapto- vagy arilmerkaptocsoport, -SOzNR1R2 általános képletű szulfonamidocsoport, -ΝΗ-ΟΟ-ΝΕ'Η2 általános képletű ureidocsoport, R1-CO-NR2- általános képletű amido csoport, karboxilcsoport, -CO2R1 általános képletű észtercsoport, -C0-R1 általános képletű acilcsoport, -O-CO-R1 általános képletű aciloxi-csoport, merkaptocsoport, -SO-R1 általános képletű alkil-szulfinil.-csoport vagy aril-szulfinil-csoport, -SO2-R1 általános képletű alkil-szulfonil-csoport vagy aril-szulfonil-csoport, továbbá cianocsoport vagy azidocsoport, ahol a fenti R6, R7 és Rs csoportok helyettesítőiben szereplő R1 és R2 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-10 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, alkenilcsoport vagy alkinilcsoport; cikloalkilcsoport, cikloalkilcsoporttal helyettesített alkilcsoport vagy alkilcsoporttal helyettesitett clkloalkilcsoport, ahol a cikloalkilgyürü 3-6 szénatomot tartalmazhat, és az alkilrészben 1-6 szénatom lehet; arilcsoport, mint például fenilcsoport; aralkilcsoport, aralkenilcsoport vagy aralkinilcsoport, ahol az arilcsoport fenilcsoport lehet, és az alifás rész 1-6 szénatomot tartalmazhat; heteroarilcsoport, he teroar alcsoporttal helyettesített alkilcsoport, heterociklusos csoport, vagy heterociklusos csoporttal helyettesített alkilcsoport, ahol az említett heterociklusos csoportok 1-4 heteroatomot, mégpedig oxigén-, nitrogén- és/vagy kénatomot tartalmazhatnak, és az említett heterociklusos csoportokhoz kapcsolódó alkilcsoportokban 1-6 szénatom lehet, lásd az 1627, 1628, 10 317, 17 992, 37 080, 37 081 és 37 082 számú európai szabadalmi bejelentéseket is;
4) A 24 832 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti a (30) általános képletű vegyületeket, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, hidroxilcsoport, -OSÜ3II képletű kénsav-észLer-csoport vagy ennek sója vagy valamely (1-4 szénatomot tartalmazó alkil)-észtere, továbbá -0R2, -SR3,
-OCOR2, -OCO2R3 vagy -OCONHR3 általános képletű csoport, ahol R2 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített benzilcsoport, és R3 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy adott esetben helyettesített benzilcsoport vagy fenilcsoport, és
R12 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 3-6 szénatomot tartalmazó alkinilcsoport, ahol a hérmaskötés nem a kénatomhoz kapcsolódó szénatomon van, aralkilcsoport, 1-6 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoport, aralkanoilcsoport, ariioxi-alkanoil-csoport vagy aril-karbonilcsoport, ahol adott esetben bármely ilyen, R12 csoport helyettesített lehet, mint baktériumellenes szereket.
A 44 170 számú európai szabadalmi bejelentés (31) általános képletű karbapennem származékok - előállítását ismerteti ahol a (31) általános képletben
R3 jelentése hidrogénatom, vagy a karbapenem-vázhoz szénatomon keresztül kapcsolódó szerves csoport, n jelentése 0 vagy 1,
X jelentése telített vagy telítetlen szénhidrogén-csoport, amely adott esetben bróm- vagy klóratommal helyettesíttett lehet, és
R4 jelentése 1-6 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 2-6 szénatomot tartalmazó alkenilcsoport, 1-10 szénatomot tartalmazó aralkilcsoport vagy aril-csoport, ahol bármely ilyen R4 csoport adott esetben helyettesített lehet.
Ez a szabadalmi bejelentés azonban nem ir le olyan vegyületeket, ahol a tetrazolilcsoport az X csoporthoz egy kvaterner nitrogénatomon keresztül, vagyis hidrogénatomhoz nem kapcsolódó, pozitív töltést viselő nitrogénatomon keresztül kapcsolódna.
A fentiekben említett 38 869 számú európai szabadalmi bejelentés ismerteti a karbapenem-származékoknak a (32) általános képletű, ahol
R6 és R7 jelentése a fenti, és
R2’ jelentése valamely könnyen lehasítható karboxil-védőcsoport, közt.itermékeken ét való előállítását. E bejelentés ugyancsak leírja a (33) általános képletű, ahol
-612
X jelentése valamely könnyen lehasadó csoport (leaving group), köztitermékeket.
Habár - amint ezt a fentiekben említettük - az irodalomban leírtak olyan karbapenem-származékokat, amelyek a 2-es helyzetben (h) általános képletű helyettesítőket tartalmaznak, ahol a (h) általános képletben A jelentése alkiléncsoport, és
Hét jelentése heteroaromás csoport, a bejelentők tudomása szerint nem írtak le olyan karbapenem-szártnazékokat, ahol Hét jelentése (b) általános képletű csoport volna, ahol b jelentése valamely kvaterner nitrogénatomot tartalmazó, aromás heterociklusból leszármaztatható csoport, amely az alkiléncsoporthoz vagy cikloalkiléncsoporthoz a kvaterner nitrogénatomon keresztül kapcsolódik. Amint ezt a fentiekben ugyancsak említettük, leírtak olyan karbapenem-származékot, ahol a 2-es helyzetű helyettesítő (i) képletű csoport.
Annak ellenére, hogy az irodalom igen nagyszámú karbapenem-származékot írt le, továbbra is szükség van új karbapenem-származékokra, ugyanis előnyösebbek volnának az ismert származékoknál szélesebb hatásspektrumú, nagyobb aktivitású, stabilabb és/vagy kevesebb toxikus mellékhatást mutató ilyen származékok.
A jelen találmány tárgya eljárás olyan új (I) általános képletű karbapenem-származékok és gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására, ahol
R1 hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos hidroxil-alkil-csoport,
A jelentése ciklohexiléncsoporl vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkiléncsoport;
R2 jelentése anionos töltés, nitro-fenil-11-4 szénatomos)-alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése anionos töltéstől eltérő, akkor a molekulában egy ellenion, előnyösen klorid-, tozilát-, mezílát- vagy difenil-foszfát ion is jelen van; és a (b) képletű csoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkiltiocsoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített piridiniumcsoport, (1-4 szénatomos)-aIkil-N-( 1-4 szénatomos)-alkil-imidazolium-csoport.
Az (I) általános képletű vegyületek erős baktériumellenes hatást mutatnak, vagy pedig köztitermékekként használhatók ilyen szerek előállítására.
A fenti (I) általános képletű új vegyületek tartalmazzák az (la) képlettel jellemezhető karbapenem-vázat, és igy e vegyületeket l-karba-2-penem-3-karbonsav-származékoknak nevezhetjük. Ezt az alapvázat számozhatjuk más, az (lb) képleten bemutatott módon is, és ennek alapján az ilyen vegyületeket nevezhetjük 7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-karbonsav-származékoknak.
Habár a jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak mindazok a vegyületek, amelyekben az 5-ös és 6-os helyzetben levő protonok egymáshoz képest cisz-helyzetben vannak, mind pedig azok, amelyekben e protonok transz-helyzetet foglalnak el, a találmány szerinti előnyös vegyületek 5-ös és 6-os helyzetű szénatomjának konfigurációja a tienamicin konfigurációjához hasonlóan 5R, 6S (transz).
A fentiekben említett, gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek nem-toxikus, savaddiciós sók, például ásványi savval, mint például sósavval, bróm-hidrogénsavval, jód-hidrogénsavval, foszforsavval, kénsavval és más hasonlókkal; továbbá szerves savakkal, mint például maleinsawal ecetsavval, citromsavval borostyánkósavval, benzoesavval, borkősavval, fumársavval, mandulasavval, aszkorbinsavval, tejsavval, glükonsavval és almasavval képzett sók. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sóit az (ír) általános képlettel, ahol
R2 jelentése hidrogénatom vagy valamely védőcsoport, és
XE> valamely savból leszármaztatható anion, jellemezhetjük.
Az X’ aniont megválaszthatjuk úgy, hogy gyógyászati kezelésre alkalmas, gyógyászatilag elfogadható sót kapjunk, de az (I) általános képletű köztitermékek esetében X'’ lehet valamely toxikus anion is. Ez utóbbi esetben ezt az aniont eltávolíthatjuk, és helyettesíthetjük valamely gyógyászatilag elfogadható anionnal, és így gyógyászati felhasználásra alkalmas végterméket kapunk. Ha az R1 csoportban vagy a (b) általánoe képletű csoportban savas vagy bázikus helyettesitök szerepelnek, akkor az ilyen csoportokat tartalmazó vegyületeknek alkalmas bázisokkal vagy savakkal képzett sói ugyancsak beletartoznak a jelen találmány oltalmi körébe. Ilyen sók például a bázikus csoportok esetében a savaddíciós sók, a savas jellegű csoportok esetében pedig a fémsók (például nátrium-, kálium-, kalcium- és alumínium-sók), az ammónium-sók és a nem toxikus aminokkal (például trialkil-aminok, prokain, debenzil-amin, 1-efenamín, N-benzil-β-fenil-etil-antin, Ν,Ν'-dibenzil-etilén-diamin és más, hasonlók) képzett sók.
Előnyösek a jelen találmány szerinti azon (1) áltulános képletű vegyületek, ahol Fi1 jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-2-propil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport.
Ezen belül előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése 1-hidroxil-etil-csoporl, és a legelőnyösebb vegyületek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R.
Előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése 1,2-propilén-csoport, 1,2-ciklohexílén-csoport vagy
-714
- (CH2)n- általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4, és különösen előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol A jelentése eLiléncsoport, 1,3-propilén-csoport, 1,2-propilén-csoport vagy 1,2-ciklohcxilén-csoporl, ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-2propil- vagy 1-hidroxi-etíl-csoport.
R1 jelentése 1-hidroxi-etilcsoport, és az előnyős vegyületek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R.
A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a (b) általános képletű csoport helyén valamely (1) általános képletű csoport szerepel, ahol az (I) általános képletben
R5 és R6 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoport, hidroxilcsoporttal helyettesített, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilmerkaptocsoport vagy aminocsoport.
E vegyületcsaládon belül előnyösek azon vegyületek, ahol
A jelentése 1,2-propilén-csoport, 1,2—
-ciklohexiléncsoport vagy -(CHz)náltalános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4, és legelőnyösebbek azon vegyületek, ahol A jelentése etiléncsoport, 1,3-propilén-csoport, 1,2-propilén-csoport vagy
1.2- ciklohexiléncsoport, és ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-2-propil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport.
Különösen előnyösek azon (I, általános képletű vegyületek, ahol Rl jelentése 1-hidroxi-etil-csoport, és az előnyös vegyületek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek továbbá azok az (I) általános képletű vegyületek, ahol a (b) általános képletű csoport helyén (nn) képletű csoport szerepel.
E vegyületcsaládon belül előnyösek azon vegyületek, ahol
A jelentése 1,2-propilén-csoport, 1,2—
-ciklohexilén-csoport vagy -(ΟΗϊ),,általános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4, és legelőnyösebbek azon vegyületek, ahol A jelentése etiléncsoport, 1,3-propilén-csoport, 1,2-propilén-csoport vagy
1.2- ciklohexilén-csoport, és ahol
R1 jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-propil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport.
Különösen előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése 1-hidroxi-etil-csoport, és az előnyös vegyületek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R.
A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek továbbá azok az (1) általános képletű vegyületek, ahol a (b) általános képletű csoport helyén piridinium- 1-il-csoport szerepel. E vegyületcsoporton belül előnyösek azon vegyületek, ahol
A jelentése 1,2-propilén-csoport, 1,2ciklohexilén-csoport vagy -(CHílnáltalános képletű csoport, ahol n jelentése 2, 3 vagy 4, és legelőnyösebbek azon vegyületek, ahol A jelentése etiléncsoport, 1,3-propilén-csoport, 1,2-propilén-csoport vagy
1,2-ciklohexilén-csoport, és ahol
R1 jelentése hidrogénalom, 2-hidroxi-2-propil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport. Különösen előnyösek azon (I) általános képletű vegyületek, ahol
R1 jelentése 1-hidroxi-etil-csoport, és az előnyös vegyületek abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R.
A jelen találmány szerinti vegyületek közül legelőnyösebbek azon (Is) általános képletű vegyületek, ahol a (c) általános képletű csoport helyén (oo), (pp), (qq), (ss), (tt), (uu), (w), (ww), (xx) képletű csoport, továbbá az (yy, képletű csoport R- vagy Sdiasztereoizomerje, továbbá (zz), (aaa), (bbb) képletű csoport, vagy (ccc) képletű csoportnak a ciklohexil csoportban szereplő két aszimnielriás szénatomja szerinti R,R- vagy S,S-<liasztereoizomerje szerepel, és R2 jelentése a fenti, valamint e vegyületek gyógyászatilag elfogadható savaddiciós sói.
Az (I) általános képletű karbapenem-szérmazékokat a jelen találmány értelmében a (III) általános képletű, ahol
R1 jelentése a fenti, és
R2 jelentése valamely szokásos, kőnynyen lehasltható karboxil-védó-csoport, kiindulási vegyületekből állíthatjuk elő. A (III) általános képletű vegyületeket például a 38 869 számú európai szabadalmi bejelentésben [(7) képletű vegyületek] írták le, és e vegyületeket az említett bejelentésben ismertetett általános módszerekkel állíthatjuk elő.
Az (I) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületekből kiindulva, például az A-reakcióvézlattal szemléltetett úton állíthatjuk elő.
Az A-reakcióvázlattal szemléltetett eljárást az alábbiakban részletesen ismertetjük:
A (III) általános képletű kiindulási vegyületet valamely semleges szerves oldószerben, mint például diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban valamely bázis, mint például diizopropil-eLil-amin, trietil-amin, 4-diinetil-amino-piridin vagy más, hasonlók jelenlétében, körülbelül 1 egyeaértéknyi mennyiségű difenil-klór-foszfátta' reagáltatjuk, és így (IV) általános képletű köztiterméket állítunk elő. A (Hl) általános képletű kiindulási vegyület 2-es
-816 helyzetébe a difenil-foszforiloxi-csoportot mint lehasadó csoportot úgy visszük be, hogy a fenti reakciót előnyösen körülbelül -20 °C és +40 °C közötti, és legelőnyösebben körülbelül 0 °C hőmérsékleten végezzük el. Kívánt esetben a (IV, általános képletű köztiterinéket elkülöníthetjük, de kényelmesen úgy járhatunk el, hogy ezt a köztiterméket elkülönítés és tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésban.
Ezután a (IV, általános képletű köztiterméket egy szokásos helyettesítési reakcióval (V) általános képletű kőztitermékké alakítjuk. E célból a (IV) általános képletű köztiterméket valamely semleges szerves oldószerben, mint például dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy acetonitrilben, valamely bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-karbonát vagy 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében, körülbelül 1 egyenértéknyi mennyiségű HS-A-OH általános képletű, ahol
A jelentése ciklohexiléncsoport vagy adott esetben egy vagy több, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített, 2-6 szénatomot tartalmazó alkiléncsoport, merkaptán-származékkal reagáltatjuk. E helyettesítési reakció hőmérséklete nein döntő jelentőségű, de előnyösen körülbelül -40 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. Legkényelmesebben e reakciót hűtés mellett, például körülbelül 0 °C hőmérsékleten végezzük el.
Ezután a (V, általános képletű köztiterméket valamely semleges szerves oldószerben, valamely bázis jelenlétében metánszulfonil-kloriddal vagy valamely ezzel egyenértékű reagenssel, például metánszulfonsav-anhidriddel acilezzük, és így kialakítjuk a (VI) általános képletű köztitermékben szereplő lehasadó csoportot, a metánszulfoniloxi-csoportot. Ezt az acilezést valmely semleges szerves oldószerben, mint például tetrahídro-furánban, diklór-metánban, acetonitrilben vagy dimetil-formamidban, valamely alkalmas bázis, mint például diizopropil-etil-amin, trietil-amin, 4-dimetil-amino-piridin vagy más, hasonlók jelenlétében végezzük. A reakciót széles hőmérséklet-tartományban elvégezhetjük, például -40 °C és +40 °C közötti hőmérsékleten, de legelőnyösebben hűtés mellett, például körülbelül -30 °C és -40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Ezután a (VI, általános képletű köztiterméket helyettesítési reakcióba visszük, és így állítjuk elő a lehasadó csoportként jódatomot tartalmazó (II) általános képletű köztiterméket. Azt találtuk, hogy ez a lehasadó csoport különösen megkönnyíti az (I) általános képletű karbapenem-vázat tartalmazó végtermékek előállítását. Ezért a (II, általános képletű köztitermékek alkalmazása a találmány szerinti eljárás egy előnyös változatát jelenti.
A metánszulfonil-oxi-csoport mint lehasadó csoport helyettesítését ügy végezzük, hogy a (VI) általános képletű vegyületet valamely semleges szerves oldószerben, mint például acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban valamely, jodid-ionokat szolgáltató reagenssel reagáltatjuk. Reagensként használhatunk bármely olyan vegyületet, amely az oldószerben disszociálva jodid-ionokat szolgáltat, ilyen reagensek például az alkálifém-jodidok, mint például a nátrium-jodid és a kálium-jodid. A helyettesítési reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű, de ahhoz, hogy a reakció nem túl hosszú idő alatt lejátszódjék, legelőnyösebben szobahőmérsékleten vagy e feletti hőmérsékleten dolgozunk. A jodid-ionokat szolgáltató reagenst olyan mennyiségben alkalmazzuk, hogy ez a (VI) általános képletű köztitermékekre számítva körülbelül 1 egyenértéknyi vagy ennél nagyobb mennyiségű jodid-iont szolgáltasson.
Az (I) általános képletű, kívánt karbapenem-származékokat úgy állítjuk elő, hogy nukleofil helyettesítési reakciót végzünk, amelynek során a (II) általános képletű köztitermék lehasadó csoportját, vagyis a jódatomot a kívánt (b*) általános képletű, nitrogéntartalmú heteroaromés nukleofil vegyületnek megfelelő (b) általános képletű csoportra cseréljük. A (II, általános képletű köztiterméket e célból valamely semleges szerves oldószerben, ezüst-ionok jelenlétében a kívánt heteroaromés reagens legalább egy egyenértéknyi, és előnyösen fölöslegben vett mennyiségével reagáltatjuk. Alkalmas semleges szerves oldószerek például a tetrahidrofurén, dioxán, diklór-metán, diglime, dimetoxi-etán és más, hasonlók. Ezüst-ionokat szolgáltató reagensként használhatunk bármely olyan ezüst-vegyületet, amely az oldószerben lényegében disszociál, és igy ezüst-ionokat és valamely semleges aniont szolgáltat, ilyen például az ezüst-perklorát. A helyettesítési reakció elősegítésére általában előnyösen a (II) általános képletű köztitermékekkel körülbelül egyenértékű mennyiségben használjuk az ezüst-ionokat. A reakciót széles hőmérséklet-tartományban végezhetjük, például körülbelül -25 °C és körülbelül +25 °C közötti hőmérsékleten, de előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. Az (I’, általános képletű köztitermék egyensúlyt tart egy (az alkalmazott ezüst-sóból származó, anionnal, amelyet a szintézis ezen lépésében helyettesihetünk valamely más anionnal, például valamely gyógyászatilag elfogadható anionnal, és ezt a helyettesítést önmagéban ismert módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk úgy is, hogy ezt az aniont a következő, a védőcsoport eltávolítására szolgáló lépésben távolítjuk el.
-918
Az (Γ) általános képletű köztitermékek R2’ karboxil-védöcsoportját önmagában ismert módszerekkel, mint például szolvolízis, kémiai redukció vagy hidrogenolizis útján hasíthatjuk le. Ha olyan védöcsoportot alkalmazunk, amely katalitikus hidrogénezés útján hasítható le, például p-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril- vagy 2-naftil-metil-csoportot, akkor az (1’) általános képletű kőztiterniéket valamely alkalmas oldószerben, mint például dioxán, víz és etanol elegyében, Letrahidro-furán és vizes dikálium-hidrogén-foszfát-oidat és izopropanol elegyében vagy más, hasonlókban valamely hidrogénező katalizátor, mint például csontszenes palládium, palládium-hidroxid, platina-oxid vagy más, hasonlók jelenlétében, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül 0,24 óra és 4 óra közötti ideig, 1Ί05 Pa és 4-105 Pa közötti nyomáson hidrogénezhetjük. Ha Rz* csoportként például o-nitro-benzil-csoportot alkalmazunk, akkor e védöcsoportot fotolizis útján ís lehasithatjuk. A védőcsoportként alkalmazott 2,2,2-triklór-etil-csoportot enyhe körülmények között, cinkkel végzett redukció útján hasíthatjuk le. Az allilcsoportot mint védöcsoportot valamely aprotikus oldószerben, mint például tetrahidrofuránban, dietil-éterben vagy diklór-metánban olyan katalizátor segítségével hasíthatjuk le, amely valamely palládium-vegyületból és trifenil-foszfinból áll. Hasonló módon, más szokásos karboxil-védőcsoportokat a szakemberek előtt ismeretes, önmagában ismert módszerekkel távolíthatunk el. Végül, amint ezt a fentiekben említettük, az olyan (I’) általános képletű vegyületeket, ahol R2' jelentése valamely, a szervezetben elhídrolizáló észtercsoport, például acetoxi-metil-, ftalidil-, indanil—, pivaloiloxi-metil-, metoxi-metil-csoport vagy más, hasonló csoport, a védöcsoport lehasitása nélkül, közvetlenül is felhasználhatjuk a gyógyászatban, ugyanis az ilyen észterek in vivő körülmények között, a szervezetben elhidrolizálnak.
A fentiekben ismerteit eljárással elő lehet állítani a jelen találmány szerinti vegyületeket.
Kollégánk, Pierre Dextraze feltalált egy olyan új eljárást, amellyel elő leheL állítani olyan (1) általános képletű vegyületeket, ahol az (1) általános képletben A jelentése ciklohexiléncsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkiléncsoport.
Ezt az eljárást, a jelen szabadalmi bejelentéssel egyidöben nyújtottuk be, és a fentiekben részletezett vegyületcsalád előállítására nézve ez az előnyös eljárás.
Az (1) általános képletű, ahol A jelentése ciklohexiléncsoport vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatornos alkiléncsoport vegyületek előállításéra szolgáló ezen eljárás abban áll, hogy valamely (IV) általános képletű, ahol
R: jelentése az (I) általános képletű vegyületekre megadott, és ií2’ jelentése valamely szokásos, könynyen lehasitható karboxil-védócsoport, kőztiterniéket valamely semleges oldószerben, valamely bázis jelenlétében (VII, általános képletű, ahol A és e vegyület részét képező (b) általános képletű csoport jelentése az (I) általános képletű vegyületekre fent megadott, és jelentése valamely anion, merkaptán-származékkal reagáltatva (Γ) általános képletű, ahol
R1, R2’, A, B és XÜ jelentése a fenti, karbapenem-származékot állítunk elő, és kívánt esetben az R2’ karboxil-védőcsoport eltávolítása útján a megfelelő, védöcsoportot nem tartalmazó (1) általános képletű vegyülethez, vagy ennek gyógyászatilag elfogadható sójához jutunk.
Ez utóbbi eljárásban a (IV, általános képletű köztiterméket alkalmazzuk, amelyet a korábban ismertetett általános szintézisütra megadott módon állíthatunk elő. A (IV) általános képletű köztiterméket általában in situ állítjuk elő a (III) általános képletű köztiterméxböl, és elkülönítés vagy tisztítás nélkül használjuk fel.
Ebben az eljárásban a (IV, általános képletű, karbapenem-vázat tartalmazó köztiterméket valamely kvaterner amin (VII) általános képletű, ahol
A jelentése ciklohexiléncsoport vagy (ddd) általános képletű csoport, ahol R10, R11, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, jelentése valamely erős savból leszármaztatható anion, mint például klorid-, bromid-, metán-szulfonát-, trifluor-metán-szulfonát- vagy p-toluolszulfonát-ion és a (VII) általános képletű vegyület részét képező (b, általános képletű csoport jelentése a fenti, merkapto-alkil-szánnazékával reagáltatjuk.
A találmány szerinti ezen eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint e reakciót valamely semleges oldószerben, mint például acetonitrilben, acetonitril és viz elegyében, acetonitril és dimetil-formamid elegyében vagy acetonban, valamely bázis jelenlétében végezzük. A bázis anyagi minősége nem döntő jelentőségű. Legjobb eredményeket úgy érünk el azonban, ha bázisként valamely nem-nukleofil, tercier amint, mint például diizopropil-etíl-amint, 1,8-diazabicik lo( 5.4.0 )undec-7-én-t, 1,5-diazabiciklo(4.3.0)non-5-én-t, vagy valamely triíl-4 szénatomot tartalmazó alkil)-amint, például trietil-amint, Lributil-amint vagy tripropil-1020
-amint használunk. A (IV) általános képletű köztiterméket széles hőmérséklet-tartományon belül reagáltathatjuk a (VII) általános képletű merkaptán-származékkal, például -15 °C és szobahőmérséklet közötti, de előnyösen -15 °C és +15 °C közötti, de legelőnyösebben 0 °C körüli hőmérsékleten dolgozunk.
A (IV) általános képletű köztiterméknek a (VII, általános képletű kvaterner amino-alkil-merkaptán-származékkal való reagáltatása útján előállított karbapenem-vázas termék egyensúlyt tart egy anionnal (a kvaterner amino-alkil-merkaptán-származékból származó anionnal, például difenil-foszfát- vagy klór-anionnal), ezt az aniont ebben a reakciólépésben helyettesíthetjük valamely más anionnal, például valamely gyógyászatilag elfogadható anionnal, a helyettesítést önmagában ismert módszerekkel végezhetjük. Eljárhatunk úgy is, hogy az aniont a következő, a védőcsoport lehasítására szolgáló lépésben távolítjuk el. Ha a kvaterner karbapenem-származék és az anion oldhatatlan sót képez, akkor ez a termék kikristályosodhat a reakcióelegyből, és szűrés útján tiszta állapotban elkülöníthetjük.
Miután a kívánt karbapenem-származékot a fentiekben leírt reakciólépés során előállítottuk, kívánt esetben eltávolíthatjuk az (1’, általános képletű vegyület R2' karboxil-védöcsoportját, mégpedig önmagában ismert módszerekkel, amint ezt az általános szintézisút leírása kapcsán a fentiekben ismertettük.
A (VII, általános képletű nierkaptán-származékokat úgy állíthatjuk elő, hogy a (Villa), vagy pedig a (VIIlc) általános képletű, ahol
R10, Rn, R12 és R13 jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom vagy 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, szulfidot valamely (b’l általános képletű, (a fentiekben meghatározott) heteroaromás aminnal és egy erős savval reagáltatunk. A reakciót valamely semleges szerves oldószerben, mégpedig előnyösen valamely nem-poláros, szerves oldószerben, mint például diklór-metánban, benzolban, xilolban, loluolban vagy más hasonlókban, vagy pedig oldószer nélkül végezhetjük. Ha a felhasznált amin és szulfid cseppfolyós halmazállapotú, vagy pedig, ha a szilárd amin oldható a cseppfolyós halmazállapotú szulfidban, akkor a reakciót előnyösen oldószer hozzáadása nélkül végezzük.
Az alkalmazott erős sav anyagi minősége nem döntő jelentőségű, használhatunk például erős szervetlen vagy szerves savakat, mint például sósavat, bróm-hidrogénsavat, metán-szulfonsavat, p-toluol-szulfonsavat, trifluor-metán-szulfonsavat és más, hasonlókat.
A (VII) általános képletű kvaterner amino-alkil-merkaptán-s zár mázé kot körülbelül
-20 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten állíthatjuk elő. Előnyösen általában körülbelül 50-70 °C hőmérsékleten dolgozunk.
A szulfidot, aromás amint és a savat előnyösen olyan arányokban alkalmazzuk, hogy α szulfid és a sav mennyisége molárisán körülbelül azonos legyen, és az alkalmazott amint fölöslegben, például a szulfid vagy sav mennyiségére számított 2 mólnyi és 3 mólnyi közötti mennyiségben alkalmazzuk.
A kvaterner amino-alkil-merkaptán-származék egyensúlyt tart az alkalmazott savból származó anionnal, l'ermészetesen eljárhatunk úgy is, hogy a (VII) általános képletű köztitermékben szereplő aniont önmagában ismert módszerekkel valamely más anionnal helyettesítjük, és így használjuk fel e reagenst a (IV) általános képletű, karbapenem-vázas vegyülettel való reakcióhoz.
Egyes (I) általános képletű vegyületekben, ahol az A csoport helyén cikloalkiléncsoport vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport szerepel, egy vagy több további aszimmetriás szénatom lehet jelen, és ezáltal az ilyen vegyületek előállítása során diasztereoizomerek keletkezhetnek. A jelen találmány oltalmi körébe beletartoznak az ilyen diasztereoizomerek keverékei, valamint az egyes tiszta diasztereoizomerek is.
Más β-laktémvázas antibiotikumokhoz hasonlóan az (I) általános képletű vegyületeket is önmagában ismert módszerekkel gyógyászatilag elfogadható sóikká alakíthatjuk, amely sók a jelen találmány céljait tekintve lényegében egyenértékűek a nem só formájában lévő vegyületekkel. így például feloldhatunk valamely (1) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, valamely alkalmas semleges oldószerben, és hozzáadhatjuk valamely gyógyászatilag elfogadható sav egy egyenértéknyi mennyiségét. A kívánt savaddíciós sót önmagában ismert módszerekkel, például oldószeres kicsapással, fagyasztva szárítással vagy más, hasonló módszerekkel különíthetjük el. Ha az adott (I, általános képletű vegyületben további bázikus vagy savas csoportok vannak jelen, akkor ezek gyógyászatilag elfogadható bázisokkal vagy savakkal képzett sóit hasonló módon, önmagéban ismert módszerekkel állíthatjuk elő.
Valamely olyan (1) általános képletű vegyületet, ahol R2 jelentése karboxil-védöcsoport, átalakíthatunk valamely olyan megfelelő (I) általános képletű vegyületté, ahol R2 jelentése hidrogénatom vagy egy anionos töltés gyógyászatilag elfogadható só.
Az (1) általános képletű új karbapenem-származékok, ahol R2 jelentése hidrogénatom, egy anionos töltés vagy karboxil-védőcsoport, valamint ezek gyógyászatilag elfogadható sói különféle Gram-pozitiv és Gram-negatív baktériumokkal szemben erős antibiotikus hatást mutatnak, és ezáltal e vegyületeket felhasználhatjuk az állatok takarmá12
-1122 nyában a növekedést elősegítő adalékanyagokként, élelmiszerek konzerválószereiként, az ipari eljárások során baktériumölő anyagokként, például a papírgyárakban a vízoldható festékekben vagy mosóvizekben, amelyekben e vegyületek a káros baktériumok növekedését meggátolják, továbbá fertőtlenítőszerekként az orvosi és fogorvosi műszereken a káros baktériumok növekedésének meggátlására vagy e baktériumok elpusztítására. E vegyületek különösen alkalmasak azonban a Gram-pozitív vagy Gram-negatív baktériumok által embereken és állatokon előidézett fertőző betegségek kezelésére.
A jelen találmány szerinti, gyógyászatilag hatásos vegyületeket alkalmazhatjuk önmagukban, vagy gyógyászati készítmények formájában, amelyek a karbapenem-vázas hatóanyagon kívül valamely gyógyászatilag elfogadható vivőanyagot vagy hígitószert tartalmaznak. E vegyületeket többféle úton adagolhatjuk, a legfontosabb adagolási módok az orális (szájon át való), helyi és a parenterális (a gyomor- és bélrendszer megkerülésével való), vagyis intravénás (a vénén keresztül való) és intramuszkuláris (az izomba való) adagolás. A gyógyászati készítmények lehetnek szilárd formájúak, ilyenek például a kapszulák, tabletták, porok és más, hasonlók, vagy pedig cseppfolyós balmazéllapotúak, ilyenek az oldatok, szuszpenziók és emulziók. E vegyületeket előnyösen injekció formájában adagoljuk, az injekciós készítményeket alkalmazhatjuk ampullákban mint dózis-egységformákban, valamint több dózist tartalmazó kiszerelésben. E készítmények tartalmazhatnak a gyógyszerformák kialakításához szükséges szereket, például szuszpendálószereket, stabilízálószereket és diszpergélószereket. E formában, vagy pedig por formájában, amelyből az adagolás előtt valamely alkalmas vivöanyaggal, mint például steril vízzel állíthatjuk elő az injekciós készítményt.
Az alkalmazott dózis nagymértékben 5 függ az adott hatóanyagtól, a készítmény formájától, az adagolás módjától, a beteg állapotától, valamint attól, hogy az adott mikroorganizmus a szervezet mely részét támadta meg. A kezeléshez használt dózist és az alkalmazás módját a kezelőorvosnak kell meghatároznia. Általában azonban e vegyületeket emlősöknek parenterálisan vagy orálisan naponta és testsúlykilogrammonként körülbelül 5 mg és 200 mg közötti mennyiségben ada15 góljuk. A vegyületeket általában osztott dózisokban, például naponta három vagy négy alkalommal adjuk be.
A jelen találmány szerinti karbapenem-származékok mind in vitro, mind in vivő körülmények között kimutatható, erős, széles spektrumú baktériumellenes hatásának, valamint kismértékű toxicitásának szemléltetése céljából az alábbiakban megadjuk néhány, a jelen találmány szerinti előnyös karbapenem25 -származék hatástani adatait.
In vitro hatás kimutatása
Az (la) képletű karbapenem-származék egy mintáját vízben oldjuk, táptalajjal hígítjuk, és az alábbi táblázatban megadott mikroorganizmusokat ezen oldat jelenlétében, éjszakán át 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük.
A higiLásos módszerrel meghatározott, ug/ml-ben kifejezett minimális gátló koncentráció (MIC) értékeket az alábbi táblázatban adjuk meg. összehasonlító vegyületként N-forinimidoil-tienamicint használunk.
Az (la) képletű karbapenem-származék in vitro baktériumellenes hatása
MIC, pg/ml
| Mikroorganizmus | la | N-Formimidoil-tienamicin | |||
| S. pneumoniae | A-9585 | 0.002 | 0,004 | ||
| S. pyogenes | A-9604 | 0.008 | 0.001 | ||
| S. aureus | A-9537 | 0.008 | 0.004 | ||
| S. aureus1 | A-9537 | 0.03 | 0.016 | ||
| S. aureus2 | A-9606 | 0.016 | 0.008 | ||
| S. aureus3 | A15O97 | 4 | 0.5 | ||
| S. faecalis | A20688 | 0.5 | 0.5 | ||
| E. coli | Λ15119 | 0.03 | 0.016 | ||
| (hígítás: 10'4) | |||||
| E. coli | A15119 | 0.06 | 0.03 | ||
| (hígítás: 103) | |||||
| E. coli | A15119 | 0.06 | 0.06 | ||
| (hígítás: 10‘2) | |||||
| E. coli | A20341-1 | 0.003 | 0.03 | ||
| (hígítás: 10*4) | |||||
| E. coli | A20341-1 | 0.06 | 0.03 | ||
| (hígítás: 103) |
-1224
Az (la) képletű karbapenem-származék in vitro baktériumellenes hatása
| / | MIC, pg/ml | ||||
| Mikroorganizmus | la | N-Formimidoil-tienamicin | |||
| E. coli | A20341-1 | 0.13 | 0.13 | ||
| (hígítás: 10*z) | |||||
| K. pneumoniae | A-9664 | 0.13 | 0.13 | ||
| K. pneumoniae | A20468 | 0.25 | 0.06 | ||
| P. mirabílis | A-9900 | 0.13 | 0.06 | ||
| P. vulgáris | A21559 | 0.03 | 0.03 | ||
| P. morganii | A15153 | 0.13 | 0.13 | ||
| P. rettgeri | A22424 | 0.5 | 0.25 | ||
| S. marcescens | A20019 | 0.06 | 0.03 | ||
| E. cloacae | A-S569 | 0.25 | 0.06 | ||
| E. cloacae | A-9656 | 0.13 | 0.06 | ||
| P. aeruginosa | A-9843A | 2 | 1 | ||
| P. aeruginosa | A21213 | 0.13 | 0.25 | ||
| H. influenzáé | A-9833 | 8 | 16 | ||
| H. influenzáé | A20178 | 8 | 32 | ||
| H. influenzáé | A21518 | 8 | 32 | ||
| H. influenzáé | A21522 | 8 | 32 | ||
| B. fragilis | A22862 | 0.25 | 0.016 | ||
| B. fragilis | A22053 | 0.25 | 0.06 | ||
| B. fragilis | A22696 | 0.5 | 0.13 | ||
| B.fragilis | A22863 | 0.25 | 1 |
= 50% vérplazma jelenlétében
| 2 | = Penicillinre | rezisztens | törzs |
| 3 | = Meticillinre | rezisztens | törzs |
In vivő hatás kimutatása
Ai (la) képletű karbapenem-származék és az N-formimidoil-tienamicin in vivő gyógyászati hatékonyságát úgy határozzuk meg, hogy egereket különféle, az alábbi táblázat- 40 bán feltüntetett mikroorganizmusokkal kísérletesen megfertőzünk, majd a két vegyületet intramuszkulárisan beadjuk az állatoknak. Az alábbi táblázatban feltüntetjük a PDso-értékeket (a PDso-érték az a mg/kg-ban kifejeIntramuszkuJárisan adott hatóanyagok zett dózis, amely a fertőzött egerek 50%-át megvédi a fertőzéstől).
Az egereket az A21559, A15167-2, A9900, A9843a, A20481 ós A20599 jelzésű mikroorganizmusok esetében 0 és 2 órával a fertőzés után, a többi mikroorganizmus esetében pedig 1, illetve 3,5 órával a fertőzés után, intramuszkulárisan kezeljük; minden mikroorganizmus, illetve dózis vizsgálatához 5-5 egeret használunk.
vádőhatásának kimutatása fertőzött egereken
Fertőzés (a bevitt.
PDso/kezelés (mg/kg)
| Mikroorganizmus | mikroorganizmus sejtek szama) | (la) | N-formimidoil-tienamicin | |
| S. aureus | A-9606 | 1x109 | 0.11 | 0.07x |
| E. coli | A15119 | 6x10® | - | 2.2« |
| K. pneumoniae | A-9664 | 7x10® | 7.7X | 2.4“ |
| E. cloacae | A-9569 | 4x10® | 0.4 | — |
| P. mirabilis | A-9900 | 4x10® | 19 | 3X/15X |
| P. vulgáris | A21559 | 4x10® | 2.5 | - |
| P. rettgeri | A15167-2 | 3x10’ | 5.7 | 6.9 |
| M. morganii | A15149 | 7x10® | 4.4 | - |
| S. marcescens | A20335 | 9x10® | 3.3 | - |
| P. aeruginosa | A-9843a | 3x10* | 0.8x | 0.5» |
| P. aeruginosa | A20481 | 3x10* | 0.8 | 0.4 |
| P. aeruginosa | A20599 | 9x10* | 3 | |
| x= irodalmi adatok |
-1326
Toxicitás ponyába való) adagolás utján határozzuk meg. Az eredményeket az alábbi táblázatban
Az (la) képletű karbapenem-származék tüntetjük fel:
toxicitását egereken intrakraniális (a kőin trakraniális toxicitás egereken
| Vegyület | LDso* (mg/kg) | Klinikai toxikus tüneteket még nem okozó, legmagasabb dózis (mg/kg, |
| (la) | > 40 | > 40 |
| N-formimidoil- | ||
| -tienamicin | 32 | ~5 |
* = vegyületenként 25-25 egéren elvégzett mérés átlaga
Intramuszkuláris adagolás után merhető vérszintek meghatározása egereken
Egereknek 20 mg/kg dózisban intramuszkulárisan beadjuk az (la) képletű karbapenem-szérmazékot, valamint az N-formimidoil-lienamicint, és meghatározzuk a vérszint-értékeket és a felezési időket. A vegyületeket 0,1 mólos foszfát-pufferban (pH = 7) oldva adjuk be. Az alábbi táblázatban megadott értékek 1-1 mérésből származnak, vegyületenként 4 egeret használunk.
| Vegyület | Vérszint (mg/ml, a beadás után | Felezési idő ti/2, perc | GAT* jug.óra/inl | ||||
| 10 | 20 | 30 | 45 60 perccel | 90 | |||
| (la) | 15.5 | 11.6 | 6.5 | 1.9 0.7 | < 0.6 | 9 | 6.4 |
| N-formimidoil- | |||||||
| tienamicin | 12.6 | 9.9 | 7.3 | 2.6 0.7 | < 0.3 | 9 | 6 |
* = GAT = Görbe alatti terület
A vizelettel kiürült hatóanyag mennyisége
Az (la) képletű karbapenem-származék és az N-formimidoil-tienamicin vizelettel kiürült mennyiségét egereken határozzuk meg, a hatóanyagokat 20 mg/kg dózisban, intramuszkulárisan adagoljuk. A hatóanyagokat 0,1 mólos foszfát-pufferben (pH = 7) oldva adjuk be. Az alábbi táblázatban megadott értékek 1-1 kísérlet eredményei, vegyületenként 4 egeret használunk.
A vizelettel kiürült hatóanyag mennyisége, 20 mg/kg intramuszkuiárisan adott hatóanyag esetében, egereken
Vegyület
A vizelettel kiürült hatóanyag mennyisége a beadott dózis %-ában az első 0-3 3-6 6-24 0-24 órában (la)
N-formimidoil·-tienamicin
23.3
12.1
0.5
0.1
0.4 24.2 ± 5.3
0.1 12.2 ± 3.6
További hatástani adatok in vitro hatás kimutatása
Az alábbi táblázatban megadott (a meg- 60 felelő példa számával azonosított) karbapenem-szárroazékok mintáit vízben oldjuk, táptalajjal hígítjuk és az alábbi táblázatban megadott mikroorganizmusokat ezen oldatok jelenlétében, éjszakán át 37 °C hőmérsékleten tenyésztjük. A hlgltásos módszerrel megbatározott, nig/ml-ben kifejezett minimális gátló koncentráció (MIC) értékeket az alábbi táblázatban adjuk meg. Összehasonlító vegyületként N-formimidoil-tienamicint használunk.
-1428
Mikroorganizmus
Minimális gátló koncentráció (MIC), ug/ml Vegyület (Példa száma)
N-forraimidoil-tienamicin
| 4. | 5. | 6. | 7. | 8. | (MK 0787) | ||
| S. pneumoniae | A-9585 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.002 |
| S, pyogenes | A-9604 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.002 |
| S. faecalis | A20688 | 0.5 | 0.5 | 1 | 0.5 | 0.5 | 0.5 |
| S. aureus | A-9537 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.001 |
| S. aureus1 | A-9537 | 0.03 | 0.06 | 0.13 | 0.03 | 0.06 | 0.016 |
| S. aureus2 | A-9606 | 0.5 | 0.03 | C.03 | 0.03 | 0.06 | 0.006 |
| S. aureus3 | A15097 | > 63 | > 63 | > 63 | > 63 | > 63 | 4 |
| E. coli | A15119 | 0.06 | 0.06 | 0.03 | 0.03 | 0.13 | 0.016 |
| E. coli | A20341-1 | 0.06 | 0.06 | 0.03 | 0.03 | 0.13 | 0.03 |
| K. pneumoniae | A-9664 | 0.13 | 0.13 | 0.25 | 0.13 | 0.25 | 0.06 |
| K. pneumoniae | A20468 | 0.25 | 0.25 | 0.5 | 0.13 | 0.5 | 0.13 |
| E. cloacae | A9659 | 0.25 | 0.25 | 0 25 | 0.06 | 0.5 | 0.06 |
| E. cloacae | A-9656 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.13 | 0.5 | 0.06 |
| P. mirabilis | A-9900 | 0.25 | 0.13 | 0.06 | 0.03 | 0.13 | 0.06 |
| P. vulgáris | A21559 | 0.03 | 0.06 | 0.03 | 0.03 | 0.06 | 0.03 |
| M. morganii | A15153 | 0.25 | 0.13 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.13 |
| P. rettgeri | A22424 | 0.5 | 0.25 | 0.25 | 0.13 | 0.25 | 0.13 |
| S. marcescens | A20019 | 0.13 | 0.13 | 0.06 | 0.03 | 0.25 | 0.03 |
| P. aeruginosa | A-9843A | 32 | 2 | 4 | 4 | 8 | 1 |
| P. aeruginosa | A21213 | 2 | 0.25 | 0.5 | 1 | 0.5 | 0.25 |
| H. influenzáé | A-9833 | > 32 | > 32 | > 32 | > 32 | > 32 | 16 |
| H. influenzáé | A21518 | > 32 | > 32 | > 32 | > 32 | > 32 | 32 |
| B. fragilis | A22862 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.016 |
| B. fragilis | A22696 | 0.25 | 0.5 | 0.5 | 0.5 | 0.25 | 0.13 |
| 1 = 50% | vérplazma jelenlétében | ||||||
| 2 = Pennicillinre | reziszíntens törzs | ||||||
| 3 = Meticillinre | rezisztens | törzs |
| Mikroorganizmus | Minimális gátló koncentráció (MIC), ug/ml | N-formimidoil- -tienamicin (MK 0787) | |||||
| 9. | Vegyület (Példa száma) | ||||||
| 10. | 11. | 15. (Τ' | i) 12. | ||||
| S. pneumoniae | A-9585 | 0.002 | 0.002 | 0.031 | 0.004 | 0.002 | 0.002 |
| S. pyogenes | A-9604 | 0.001 | 0.002 | 0.001 | 0.004 | 0.002 | 0.002 |
| S. faecalis | A20688 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 2 | 0.25 | 0.25 |
| S. aureus | A-9537 | 0.008 | 0.008 | 0.004 | 0.016 | 0.008 | 0.002 |
| S. aureus1 | A-9537 | 0.016 | 0.06 | 0.03 | 0.06 | 0.03 | 0.016 |
| S. aureus2 | A-9606 | 0.008 | 0.016 | 0.008 | 0.06 | 0.016 | 0.004 |
| S. aureus3 | A15097 | ||||||
| E. coli | A15119 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.016 |
| E. coli | A2O341-1 | 0.03 | 0.06 | 0.03 | 0.03 | 0.016 | 0.016 |
| K. pneumoniae | A-9664 | 0.13 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.06 |
| K. pneumoniae | A20468 | 0.25 | 0.25 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.06 |
| E. cloacae | A-9659 | 0.25 | 0.13 | 0.06 | 0.13 | 0.25 | 0.06 |
| E. cloacae | A9656 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.25 | 0.5 | 0.06 |
| P. mirabilis | A-9900 | 0.06 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.06 | 0.03 |
| P. vulgáris | A21559 | 0.016 | 0.06 | 0.03 | 0.03 | 0.03 | 0.016 |
| M. morganii | A15153 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.06 | 0.03 |
| P. rettgeri | A22424 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.25 | 0.5 | 0.06 |
| S. marcescens | A20019 | 0.06 | 0.13 | 0.06 | 0.06 | 0.06 | 0.03 |
| P. aeruginosa | A-9843A | 4 | 4 | 4 | 8 | > 32 | 1 |
| P. aeruginosa | A21213 | 2 | 1 | 1 | 1 | 16 | 0.13 |
| H. influenzáé | A-9833 | ||||||
| H. influenzáé | A21518 | ||||||
| B. fragilis | A22862 | 0.06 | 0.13 | 0.06 | 0.13 | 0.06 | 0.03 |
| B. fragilis | A22696 | 0.13 | 0.25 | 0.13 | 0.25 | 0.25 | 0.13 |
1 = 50% vérplazma jelenlétében 2 = Penicillinre rezisztens törzs
-1530 = Meticillinre rezisztens törzs
| Minimális gátló koncentráció (MIC), pg/ml | N-formimidoil- | |||
| Mik roorganizmus | Vegyület (Példa száma) | -tienamicin | ||
| 15. (B) | 14. | (MK 0787) | ||
| S. pneumoniae | A-9585 | 0.001 | 0.002 | 0.002 |
| S. pyogenes | A-9604 | 0.001 | 0.004 | 0.002 |
| S. faecalis | A20688 | 0.5 | 0.5 | 0.25 |
| S. aureus | A-9537 | 0.004 | 0.008 | 0.002 |
| S. aureus1 | A-9537 | 0.016 | 0.016 | 0.016 |
| S. aureus2 | A-9606 | 0.016 | 0.008 | 0.008 |
| S. aureus3 | A15097 | 0.03 | 0.008 | 0.008 |
| E. coli | A15119 | 0.008 | 0.03 | 0.016 |
| E. coli | A20341-1 | 0.016 | 0.03 | 0.016 |
| K. pneumoniae | A-9664 | 0.03 | 0.06 | 0.03 |
| K. pneumoniae | A20468 | 0.06 | 0.13 | 0.13 |
| E. cloacae | A-9659 | 0.06 | 0.13 | 0.13 |
| E. cloacae | A9656 | 0.06 | 0.13 | 0.06 |
| P. mirabilis | A-9900 | 0.03 | 0.03 | 0.03 |
| P. vulgáris | A21559 | 0.016 | 0.016 | 0.016 |
| M. morganii | A15153 | 0.06 | 0.03 | 0.06 |
| P. rettgeri | A22424 | 0.06 | 0.13 | 0.13 |
| S. marcescens | A20019 | 0.03 | 0.06 | 0.03 |
| P. aeruginosa | A-984 3A | 32 | 2 | 1 |
| P. aeruginosa | A21213 | 1 | 1 | 0.13 |
| H. influenzáé | A-9833 | |||
| H. influenzáé | A21518 | |||
| B. fragilis | A22862 | |||
| B. fragilis | A22696 | |||
| 1 = 50% | vérplazma jelenlétében | |||
| 2 = Penicillinre rezisztens törzs | ||||
| 3 = Meticillinre rezisztens törzs |
| Mikroorganizmus | Minimális gátló koncentráció (MIC), pg/ml Vegyület (Példa száma) | N-formimidoil-tienamicin (MK 0787) | |||
| 16. (B) | 16. (A) | 13. | |||
| S. pneumoniae | A-9585 | 0.002 | 0.004 | 0.001 | 0.002 |
| S. pyogenes | A-9604 | 0.004 | 0.004 | 0.002 | 0.002 |
| S. faecalis | A20688 | 8 | 4 | 0.5 | 0.25 |
| S. aureus | A-9537 | 0.13 | 0.06 | 0.008 | 0.002 |
| S. aureus* | A-9537 | 0.13 | 0.06 | 0.03 | 0.016 |
| S. aureus2 | A-9606 | 0.25 | 0.13 | 0.03 | 0.008 |
| S. aureus3 | A15097 | 0.5 | 0.25 | 0.13 | 0.008 |
| E. coli | A15119 | 0.25 | 0.06 | 0.03 | 0.016 |
| E. coli | A20341-1 | 0.06 | 0.06 | 0.03 | 0.016 |
| K. pneumoniae | A-9664 | 0.13 | 0.13 | 0.13 | 0.03 |
| K. pneumoniae | A20468 | 0.5 | 0.25 | 0.25 | 0.13 |
| E. cloacae | A-9659 | 0.5 | 0.25 | 0.25 | 0.13 |
| E. cloacae | A-9656 | 0.25 | 0.5 | 0.25 | 0.06 |
| P. mirabilis | A-9900 | 0.13 | 0.13 | 0.03 | 0.03 |
| P. vulgáris | A21559 | 0.13 | 0.06 | 0.03 | 0.016 |
| M. morganii | A15153 | 0.5 | 0.13 | 0.13 | 0.06 |
| P. rettgeri | A22424 | 4 | 4 | 0.25 | 0.13 |
| S. marcescens | A20019 | 0.25 | 0.13 | 0.06 | 0.03 |
| P. aeruginosa | A-9843A | 32 | 32 | 32 | 1 |
| P. aeruginosa | A21213 | 8 | 2 | 2 | 0.13 |
| H. influenzáé | A-9833 | ||||
| H. influenzáé | A21518 | ||||
| B. fragilis | A22862 | ||||
| B. fragilis | A22696 | ||||
| 1 = 50% | vérplazma | jelenlétében | |||
| 2 - Penicillinre rezisztens törzs | |||||
| 3 = Meticillinre rezisztens törzs |
-1632
In vivő hatás kimutatása
A találmány szerinti néhány vegyület és az N-formimidoil-lienamicin (MK 0787) in vivő gyógyászati hatékonyságát úgy határozzuk meg, hogy egereket különféle, az alábbi táblázatban feltüntetett mikroorganizmusokkal kísérletesen megfertőzünk, majd e vegyületeket intramuszkulárisan beadjuk az állatoknak. Az alábbi táblázatban feltüntetjük a PDso-értékeket (a PDso-érték az a mg/kgban megadott dózis, amely a fertőzött egerek
50%-át megvédi a fertőzéstől).
Az egereket intraperitoneálisan (a hasüregbe adva) az egyes mikroorganizmusok alább feltüntetett mennyiségével fertőztük:
Intramuszkulárisan adott hatóanyagok védóhatásának kimutatása fertőzött egereken
PDso/kezelés (mg/kg)
| Vegyület (Példa száma) | S. aureus A9606 | P. mirabilis A9900 | P. aeruginosa | |
| A9843A | A20481 | |||
| 4. | 0.4 | -22 | 5 | > 5 |
| 5. | 0.5 | 22 | 0.9 | 0.8 |
| 6. | -3 | -16 | 0.9 | 0.6 |
| 7. | 0.6 | -22 | 0.9 | 1.4 |
| 8. | 0.8 | -38 | 0.9 | 2.5 |
| N-formlmidoil- | ||||
| -tienamicin | 0.07 | 9 | 0.5 | 0.4 |
A9606 lxlO9 sejt A9900 lxlO7 sejt A9843 5xl04 sejt A20481 lxlO5 sejt
Az A9606 jelzésű mikroorganizmus esetében a hatóanyagokat 0 és 2 órával a fertőzés után, a többi mikroorganizmus esetében 1 és 35 3,5 órával a fertőzés után, intramuszkulárisan adagoljuk.
A találmány szerinti néhány vegyület és az N-formimidoil-tienamicin (MK 0787) in vivő gyógyászati hatékonyságát ügy határozzuk 40 meg, hogy egereket különféle, az alábbi táblázatban feltüntetett mikroorganizmusokkal kísérletesen megfertőzünk, majd e vegyületeket intramuszkulárisan beadjuk az állatoknak. Az alábbi táblázatban feltüntetjük a 45
PD50-értékeket (a PDso-értéke az a mg/kg-ban megadott dózis, amely a fertőzött egerek 50%-át megvédi a fertőzéstől).
Az egereket intraperitoneálisan (a hasüregbe adva) az egyes mikroorganizmusok alább feltüntetett mennyiségével fertőztük:
Az egereket az A9900 jelzésű mikroorganizmus esetében 4xl07 sejttel, az A9843A jelzésű mikroorganizmus esetében 8xl04 sejttel fertőzzük, majd 0 és 2 órával a fertőzés után intramuszkulárisan adjuk be a hatóanyagokat.
Intramuszkulárisan adott hatóanyagok védohatasanak kimutatása fertőzött egereken PDso/kezelés (mg/kg)
Vegyület — ' (Példa száma) P· mirabilis P. aeruginosa
A9900 A9843A q - 3.1
10’ - l·8
11. - 2.4
15. A ~ 2·1
12. 25
14, 5.4 0.78
N-formimidoil-tienamicin 19
-1734
Vérszint-értékek és a vizelettel kiürülő hatóanyag mennyiségének meghatározása
A találmány szerinti néhány vegyület 20 mg/kg-os dózisának intramuszkuiáris beadása után egereken mérhető vérszint-érlékeket és felezési időket az alábbi táblázatban tüntettük fel. E táblázatban megadjuk az egerek vizeletével kiürülő hatóanyag mennyiségét is.
A vegyületeket 0,1 mólos foszfát-pufferban (pH = 7) oldjuk.
A megadott értékek egy-egy kísérlet 5 eredményei; vegyületenként négy-négy egeret használtunk, kivéve a 7. példa szerint előállított vegyület esetét, amikor két mérést végeztünk, és ennek átlagát tüntetjük fel.
mg/kg intramuszkuiáris dózis után egereken mérhető farmakokinetikai paraméterek
| Vegyület | Vér | A vizelettel | |
| (példa száma) | - kiürült mennyiség | ||
| Caax | felezési idő | GAT* | |
| ug/ml) | ti/z, perc | (ug.óra/ml) % | |
| 4. | 11.4 | 10.4 | 5.5 49 + 6 |
| 6. | 15.2 | 10 | 7.7 38 ± 13 |
| 7. | 15 | 11 | 7 49 ± 9 |
| 8. | 10.6 | 8.2 | 4.6 47 ± 7 |
| N-formimidoil- | |||
| tienamicin | 14.6 | 10 | 6 33 ± 8 |
* = GAT = Görbe alatti terület.
A találmány szerinti eljárást a továbbiakban - a találmány oltalmi körének szüki- 30 tése nélkül - példákkal szemléltejük.
1. példa
3-l2-(Piridinium-l-il)-etiimerkapto]-6cc-[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát [(la) képiét] •10
a) lépés
3-(2-Hidroxi-etiImerkapto)-&x-[ l-(R)-hidroxi-etil ]- 7-oxo-l-azabicikIo( 3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)- 45 -észter (B- reakcióvázlat)
1,69 g (4,85 mmól) 6oe—I l-(R)-hidroxi-etil]- 50 -3,7-dioxo- l-azabiciklo( 3.2.0) heptén-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter (Illa) 20 ml acetonitrillel készült oldatát nitrogén atmoszférában 0 °C hőmérsékletre hűtjük. Hozzáadjuk 726 mg (7,18 mmól) diizopropil-etil-amin 2 ml 55 acetonitrillel készült oldatát, majd 3 perc alatt hozzácsepegtetjük 1,51 g (5,60 mmól) difenil-klór-foszfát 12 ml acetonitrillel készült oldatát. Az igy kapott oldatot 20 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük, igy 3-(difenil- 60 -foszforiloxi)-6«-[l-(R)-hidroxi-etill-7-oxo-lazabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter keletkezik. Ehhez az oldathoz hozzáadjuk 726 mg (7,18 mmól) díizopropil-etil-amin 2 ml acetonitrillel készült ol- 65 datát, majd 439 mg (5,63 mmól) 2-merkapto-etanol 2 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 3 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 200 ml etil-acetáttal hígítjuk és 200 ml vízzel, ezután 100 ml 20%-os, vizes foszforsavval, és végül telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az oldatot magnézium-szulfáton megszorítjuk, az oldószert ledesztilláljuk és a maradékként kapott, félszilárd anyagot diklór-metánnal eldörzsöljük. Az igy kapott oldatlan részeket kiszűrjük, ily módon fehér színű, amorf szilárd anyag formájában 1,2 g (hozam: 61%) cim szerinti (Va) képletű vegyületet kapunk.
^-NMR-spektrum (DMSO-ds, delta): (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,9-3,2 (9H, m),
5,22 (1H, d, J = 8,5 Hz) és 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).
IR-spektrum (KBr), nümax: 3500, 1770 és 1700 cm-h
Analízis a C1BH20N2O7S képlet alapján: számított: C: 52,93, H: 4,94, N: 6,86,
S: 7,85%;
talált: C: 52,83, H: 4,90, N: 6,42,
S: 8,31%.
b) lépés
3-(2-Metán-szulfoniloxi-etilmerkapto)-6cc-[ 1 - (R)-hidroxi-etil ]- 7-oxo-l-aza biciklo(3.2.0)hept-2-én-2-kar bonsav- (p-nitro-benzil)-észter (C-reakcióvázlat)
4,2 g (10,3 mmól) (Va) képletű vegyület 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához iq
-1836
-40 °C hőmérsékleten hozzáadunk 1,3 g (11,3 mmól) metánszulfonil-kloridot, majd hozzácsepegtetjük, 1,26 g (12,4 mmól) trietil-amin 5 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 5 órán át -40 °C hőmérsékleten, majd 2 órán át -30 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük, és ezután 700 ml etil-acetát és 100 ml 5%-os, vizes foszforsav-oldat kétfázisú elegyére öntjük. Az etil-acetátos részt telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, a szárítószert kiszűrjük, és az oldószert ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 3 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon fehér szinű, amorf szilárd anyag formájában 3,55 g (hozam: 75%) cim szerinti vegyületet kapunk.
^-NMR-spektrum (CDCta, delta): 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,05 (3H, s), 3,06-3,40 (5H, m), 4,05-4,40 (4H, m), 5,25 (1H, d, J = 14,0 Hz),
5,50 (1H, d, J = 14,0 Hz), 7,70 (2H, d, J = 8,5 Hz) és 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).
IR-spektrum (KBr), nüaax: 3400, 1770 és 1600 cm'1.
Analízis a C19H22N2O9S2 képlet alapján: számított: C: 46,90, H: 4,56, N: 5,76%;
talált: C: 46,52, H: 4,32, N: 5,91%.
c) lépés
3-(2-Jód-etilnierkaptol-6ac-[l-(R)-hidroxi-etil]7-oxo-l -azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil/-észter (D- reakció vázlat)
350 mg (0,72 mmól) (Via) képletű vegyület é 216 mg (1,4 mmól) nátrium-jodid 20 ml acetonnal készült oldatát 4 órán át forraljuk. Utána az acetont ledesztilláljuk, és a maradékként kapott fehér szinű, amorf szilárd anyagot 10 ml dietil-éter és 10 ml viz kétfázisú elegyében szuszpendáljuk. A fehér színű, oldatlan, szilárd anyagot kiszűrjük és csökkentett nyomáson megszáritjuk, ily módon fehérszinű, amorf, porszerű anyag formájában 300 mg (hozam: 80%) (Ha) képletű cím szerinti vegyületet kapunk.
^-NMR-spektrum (DMSO-de, delta): 1,18 (3H, d, J = 6,0 Hz), 3,20-3,60 (7H,
| m), 3,80-4,25 (2H, m), 5,10 (1H, d, | |||
| J = 5,5 Hz), | 5,25 | (1H, | d, |
| J = 12,0 Hz), | 5,45 | (1H, | d, |
| J = 12,0 Hz), | 7,70 | (2H, | d, |
| J = 8,5 Hz), | és 8,27 (2H, | d, | |
| J = 8,5 Hz). | |||
| IR-spektrum (KBr), | nÜMa>: | 3500, 1768, |
és 1700 cm'1.
Analízis a CieHi9N2O6l képlet alapján: számított: C: 41,71, H: 3,70, N: 5,41,
I: 24,48%;
talált: C: 42,10, H: 3,75, N: 5,97,
I: 23,20%.
d) lépés
3-[2-(Piridinium-l-il)-etilmerkapto]-&c-[ 1 - (R)-hi droxi-etilj- 7-oxo-1 -azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát (E-reakcióvázlat)
327 mg (0,63 mmól) (lia) képletű köztitermék 20 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 100 mg (1,26 mmól) piridint, majd 139 mg (0,67 mmól) ezüst-perklorát 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten, majd további két órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és így halvénysárgás színű, mézgaszerü anyag formájában az (I’a) képletű vegyülethez jutunk, amelyet 300 mg Celittel melegen eldőrzsölve amorf szilárd anyagot kapunk.
IR-spektrum (KBr), nüaax: 3400, 1770, 1700 és 1100 cm-1, ezt az (I’a) képletű vegyületet további tisztítás nélkül hidrogénezzük.
igy az (I’a) képletű vegyület 50 ml dietil-éter és 50 ml tetrahidrofurán elegyével készült szuszpenziójához hozzáadjuk 126 mg (1,26 mmól) kálium-hidrogén-karbonát és 110 mg (0,63 mmól) dikélium-hidrogén-foszfát 50 ml vízzel készült oldatát, majd az elegyhez 350 mg 10%-os csontszenes palládiumot adunk, és 60 percen át egy Parr-féle hidrogénező készülékben 2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük és 2 x 10 ml vízzel mossuk. Az egyesített szűrletet és mosófolyadékot kétszer 100 ml dietil-éterrel kirázzuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. Az igy kapott, sárga szinű, porszerű anyagot egy 8 g Cie-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon, 5,5 x 10* Pa nyomáson kromatografálva tisztítjuk, eluensként vizet használunk. A 15 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiásan analizáljuk, és a lambdaaax =
- 300 nm-nél ultraibolya abszorpciót mutató frakciókat egyesitjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon fehér színű, amorf szilárd anyag formájában 40 mg [hozam a (Ila) képletű vegyületre számítva: 19%] (la) képletű, cim szerinti vegyületet kapunk.
^-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,90-3,70 (7H, m),
3,75-4,20 (2H, m, és 7,70-8,80 (5H, m).
IR-spektrum (KBr), nüaax: 3400, 1760 és 1590 cm-1.
Analízis a CieHieN2O«S.2H2Ű képlet alapján:
számított: C: 51,89, H: 5,40, N: 7,56%; talált: C: 49,91, H: 5,08, N: 7,11%.
UV-spektrum (etanol), lambdaaax:
296 nm (epszilon = 7696).
-1938
2. példa
3-(3-( Piri dini u m-l-ill-propilmerka pto ]-6cc-[ 1 - (R)-hidroxi-etiI]- 7-oxo-l -azabicik lo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxiIát [(Ib) képlet)
a) lépés
3-(3-Hidroxi-propilmerkapto)-6cc-[l-(R)-hidroxi-etilj-7~oxo-l-azabiciklo(3.2.0lhept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)~
-észter (F- reakció vázlat)
926 mg (2,66 mmól) 6-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptén-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter [ (Illa) képlet] 15 ir.l acetonitrillel készült oldatát nitrogén atmoszférában -10 °C hőmérsékletre hütjük, hozzáadjuk 349 mg (2,7 mmól) diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 2 perc alatt hozzácsepegtetjük 725 mg (2,0 mmól) difenil-klór-foszfát 0,7 ml acetonitrillel készült oldatát. Az elegyet negyedórán át -10 °C hőmérsékleten keverve
3-(difenil-foszforiloxi)-6<ic-[l-(R)-hidroxÍ-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-( p-nitro-benzil,-észter keletkezik. Az említett negyedórás keverés után az oldathoz hozzáadjuk 326 mg (2,8 mmól) diizopropil-etil-amin 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 273 mg (3,0 mmól) 3-merkapto-propanol 0,5 ml acetonitrillel készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet 5 órán át szobahőmérsékleten, majd éjszakán át 5 °C hőmérsékleten keverjük. Utána 100 ml etil-acetáttal hígítjuk, és az oldatot 100 ml vízzel, majd telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. Az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszorítjuk, majd körülbelül 5 ml térfogatra betöményítjük. Ekkor fehér színű, kristályos anyag válik ki, melyet kiszúrunk és dietil-éterrel mosunk. Ily módon fehér színű, kristályos anyag formájában 830 mg (hozam: 74%) (Vb) képletű, cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 142-144 °C.
^-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,20 (3H, d, J = 6,0 Hz), 1,5-2,0 (2H, m), 2,8-3,6 (711, m), 4,60 (ÍH, t, J = 5,0 és 5,0 Hz), 5,1 (ÍH, d, J = 5,0 Hz), 5,25 (ÍH, d, J = = 14,0 Hz), 5,50 (ÍH, d, J = = 14,0 Hz, 7,70 (2H, d,J = 8,5 Hz) és 8,23 (2H, d, J = 8,5 Hz).
IR-spektrum (KBr), nü»,: 3400, 1770 és
1600 cm-1.
Analízis a Ci9H22NzO7S.l/2HzO képlet alapján:
számított: C: 52,90, H: 5,33, N: 6,49,
S: 7,42%;
talált: C: 53,10, H: 5,08, N: 6,61,
S: 7,65%.
b) lépés
3-'3-Jód-propilmerkapto)-6íc-[ l-(R)-hidroxs-etil ]- 7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)bept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter (G- reakcióvázlat)
810 mg (1,91 mmól) (Vb, képletű vegyület 20 inl vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 400 mg (2,10 mmól) p-toluol-szulfonil-kloridot, majd 268 mg (2,20 mmól) dimetil-amino-piridint, és az elegyet 2 órán ét nitrogén atmoszférában, szobahőmérsékleten keverjük. Utána etil-acetát és jeges viz elegyére öntjük, az etil-acetátos részt 40%-os foszforsav-oldattal mossuk és magnézium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva sárga szinü olaj formájában kapjuk a (VIb) képletű tozilátot, amelyet további tisztítás nélkül, az alábbiak szerint alakítunk ét a (11b képletű) jód-vegyületté. A nyers (VIb) képletű vegyületet feloldjuk 30 ml acetonban, hozzáadunk 1,5 g (10 mmól) nátrium-jodidot, és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten keverjük. Utána etil-acetát és víz kétfázisú elegyére öntjük, az etil-acetátos részt magnézium-szulfáton megszeretjük, majd az oldószert ledesztilláljuk. A sárga színű, szirupszerű anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként diklór-metán és etil-acetát 9 : 1 térfogatarányú elegyét használjuk. Ily módon fehér színű, amorf por formájában 142 mg (hozam*. 18,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
^-NMR-spektrum (aceton-de, delta,: 1,25 (3H, d, J = 6,0 Hz), 2,7-3,5 (7H, m), 4,0-4,4 (2H, m), 5,30 (ÍH, d, J = 14,0 Hz), 5,65 (ÍH, d, J = = 14,0 Hz), 7,80 (2H, d, J = = 8,5 Hz), 8,30 (2H, d, J = = 8,5 Hz).
IR-spektrum (KBr), nüaax: 3500, 1770 és 1600 cm*1.
c) lépés
3-[3-(Piridinium-l-il)-propi}merkapto}-6cc--[l-(R)-hidroxi-etil J-7-oxo-l-azabiciklo(3.2,0)hept-2-én -2-karboxiiá t (H - reakcióvázlat,
140 mg (0,3 mmól) (Hb) képletű jód-vegyület 5 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 50 mg (0,6 mmól) piridint, majd 100 mg (0,5 mmól) ezüst-perklorét 1 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. A reakcióelegyet 2 órán ét szobahőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, mézgaszerű anyag formájában az (I’b) képletű vegyülethez jutunk.
IR-spektrum (KBr), nüu>: 3400, 1770,
-2040
1600 és 1100 cm-1.
Ezt az (I’b) képietű vegyületet további tisztítás nélkül hidrogénezzük.
igy a fenti (I’b) képietű vegyület 20 ml dietil-éter és 20 ml tetrahidrofurán elegyével készült szuszpenziójához hozzáadjuk 30 mg (0,3 mmól) kálium-hidrogén-karbonát ée 52 mg (0,3 mmól) dikálium-hidrogén-foszfát 20 ml vízzel készült oldatát. Ezután az elegyhez 100 mg 10%-os csontszenes palládiumot adunk, és a reakcióelegyet Parr-féle hidrogénező készülékben 1 órán át 2,76 x x 103 * 5 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a katalizátort kiszűrjük, és kétszer 5 ml vízzel mossuk. Az egyesített szürletet és mosófolyadékot kétszer 5 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részt fagyasztva szárítjuk. Az Így kapott sárga színű, szilárd anyagot egy 8 g Cis-Bondapak fordított fázisú szilikagéllel (Waters Associates) töltött oszlopon,
5,5 x 10* Pa nyomáson kromatografálva tisztítjuk, eluensként vizet használunk. A 10 ml térfogatú frakciókat nagynyomású folyadék-kromatográfiásan analizáljuk, és a lambdaux = 300 nm hullámhossznál ultraibolya abszorpciót mutató frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon halványsárgás színű, üvegszerű por formájában 8 mg cim szerinti vegyületet kapunk.
^-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,25 (3H, d, J = 6,5 Hz), 1,5-1,8 (2H, m);
2,2-3,70 (7H, m), 4,0-4,3 (2H, m), 7,9-8,9 (5H, m).
IR-spektrum (KBr), nÜBax: 3400, 1760 és 1590 cm*1.
UV-spektrum, lambdaux (H2O): 294 nm (epszilon = 6,082), 265 nm (epszilon = 6,317).
3. példa
3-[2-( Piridinium-l -il) -e tilmerka ptoj-6cc-[ 1 - (R)-hidroxi-eti) J- 7-oxo-l -aza biciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxi)á t [(la) képlet] (A találmány szerinti előnyős eljárás)
a) lépés
2-(Trifenil-metilmerkapto)-etanol
A) módszer (I- reakcióvézlat,
2,74 g (0,010 mól) trifenil-metil-merkaptán 10 ml etanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,25 ml 4 normál nétrium-hidroxid—oldatot (1,0 mmól}. 5 perc keverés után az elegyhez 0,75 ml (0,015 mól) etilén-oxidot adunk, majd további negyedórás keverés után a reakcióelegyet 2 órán ót 70 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána 35 °C hőmérsékletre hűtjük és hidrogén-fázisú Rexyn-102 jelzésű kationcserélő gyantával semlegesítjük, majd a gyantát kiszűrjük. A szürletból az oldószert ledesztillálva szirupszerü anyagot kapunk, amely állás közben kikristályosodik. Ezt a szilárd anyagot hexánnal eldörzsölve 3,20 g (hozam: 100%) terméket kapunk, op.: 102-108 °C [irodalmi op.: 114-115 °C; C. C. Culvenor, W. Daviee és W. E. Savige, J. Chem. Soc., 4480 (1952)1. Egy analitikai mintát diklór-metán és hexán elegyéből átkristályosltva 108-110 °C-on olvadó anyagot kapunk.
IR-spektrum (KBr), numax: 3340 (széles OH), 1590 (aromás), 1483, 1445, 1439, 1182, 1060, 1035, 1010, 751, 738, 695 cm-1.
^-NMR-spektrum (CDCb, delta): 1,61 (1H, s, OH), 2,48 (2H, t, J = 6,1 Hz, H-2), 3,39 (2H, t, J = 6,1 Hz, H-l), 6,7-7,7 (15H, m, fenil).
B) módszer (J-reakcióvózlat)
3,4 g (0,085 mól) nátrium-hidroxid és 35 ml etanol felhasználásával készített nátrium-etilót-oldathoz olyan ütemben adunk
5,6 ml (0,080 mól) 2-merkapto-etanolt és
23,4 g (0,084 mól) trifenil-metil-kloridot, hogy a reakcióelegy hőmérséklete 45-60 °C között legyen. Utána az elegyet másfél órán át forraljuk, majd 30 °C hőmérsékletre hűtjük, és az oldatlan részeket kiszűrjük, majd háromszor 30 ml dietil-éterrel mossuk. A szürletból az oldószert ledesztilláljuk, és a szirupszerű maradékot feloldjuk a 150 ml dietil-éterben. Az oldatot vízzel, utána híg ecetsavval, majd újra vízzel mossuk, magnézium-szulfát és magnézium-oxid elegyén megszáritjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszerű maradékot diklór-metán és hexán 1 : 1 arányú elegyével eldörzsöljük, a kapott kristályos anyagot kiszűrjük, ily módon 5,7 g (hozam: 22%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 109-110 °C [irodalomi op.: 114-115 °C; C. C. Culvenor, W. Davies és W. E. Savige, J. Chem. Soc., 4480 (1952)]. A szűrletben lévő anyagot 240 g szilikagél 60-nal (szemcseméret: 70-230 mesh) kromatografálva tisztítjuk, a megfelelő frakciókat egyesitjük és az oldószert ledesztilláljuk. Az igy kapott szirupszerü anyagból diklór-metán és hexán elegyével való kristályosítás után további
4,61 g (hozam: 18%, összhozam: 40%) terméket kapunk, op.: 107-109 °C. A termék analitikai adatai azonosak a fenti A) módszer szerint készített termék adataival.
-2142
b) lépés
2-(Trifenil-metilinerkapto)-etil-inetánszulfonát (K-reakcióvázlat)
2,66 g (8,30 mmól) 2-(trifenil-metilmerkaptoj-etanol 39 ml diklór-metánnal készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,704 ml (9,10 mmól) metánszulfonil-kloridot, majd az elegyhez negyedóra alatt hozzácsepegtetünk 1,34 ml (9,6 mmól) trietil-amint. Negyedórás keverés után a hütőfürdót eltávolítjuk, és a reakcióelegyet 7 órán át keverjük. Ezután 10 ml vízzel, utána 10 ml 0,5 normál citromsav-oldattal, ezután újra 10 ml vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, és végül megint vízzel mossuk. A diklór-metános részt magnézium-szulfát és magnézium-oxid elegyén megszáritjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott sűrű, szirupszerü anyag állás közben kikristályosodik. A kristályos terméket dietil-éterrel eldörzsölve fehér színű, szilárd anyagot kapunk, súlya:
2,1 g (hozam: 63%) op.: 95-98 °C.
IR-spektrum(KBr), “max : 1580, 1565 (fenil), 1350, 1175, 1165 cm'1 (szulfonát).
Ή-NMR-spektrum (CDCb, delta): 2,51
| (2H, | t, | J = 6,6 | Hz, | CH2S), | 3,07 |
| (3H, | s, | metán- | -szulfonát), | 3,87 | |
| <2H, | ti | J = 6,6 | Hz, | CHzO), | 7,34 |
| (15H, | m, | fenil). |
c) lépés l-(2- Trifenil-metilmerka p to-e til)-piridinium-metánszul fonót (L- reak cióvázlat)
0,598 g (1,50 mmól) 2-(trifenil-metilmerkapto)-etil-metánszulfonát, 0,020 g tetra-n-butil-ammónium-jodid és 1,2 ml (15,0 mmól) piridin elegyét 3 órán át 90 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában tartjuk. Utána 25 °C hőmérsékletre hűtjük, a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékként kapott fehér színű, szilárd anyagot dietil-éterrel eldörzsöljűk. A kristályos terméket kiszűrjük, ily módon 0,66 g (hozam: 92%) terméket kapunk, op.: 135-150 °C (bomlik).
IR-spektrum (KBr), nüux: 1628 (piridi nium), 1590, 1575 (fenil),
1190 cm-1.
Ή-NMR-spektrum DMSO-de, delta): 2,31 (3H, s, metánszulfonát), 2,82 (2H, m, CHíS), 4,40 (2H, m, CHzN4),
7,28 (15H, m, fenil), 8,12 (2H, m, a piridiniuincsoport meta-helyzetü hidrogénjei), 8,59 (IH, m, a piridiniumcsoport para-helyzetü hidrogénje), 8,84-8,85 (2H, dd,
J = 1,3 Hz, J = 6,7 Hz, a piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
| Analízis a C27H37NO3S2.H2O képlet alap- | |
| ján: | |
| számított: | C: 65,43, H: 5,90, N: 2,83, S: 12,94%; |
| talált: | C: 65,77 H: 5,81, N: 3,25, S: 12,55%. |
d) lépés l-(2-Merkapto-etil)-piridinium-metánszul fonót
A) módszer (M- reakció vázlat)
8,0 ml (0,099 mól) piridinhez hűtés közben hozzácsepegtetünk 1,95 ml (0,03 mól) metánszulfonsavat, és a piridinium-metánszulfonát így kapott piridines szuszpenziójához hozzáadunk 1,96 ml (0,033 mól) etilén-szulfidct. A reakcióelegyet 16 órán ét 55 °C hőmérsékleten keverjük, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A szirupszert maradékot néhány ml vízben oldjuk, és a vizes oldatot felvisszük egy 40 x 16 cm méretű, Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon színtelen, szirupszerű anyag formájában 6,5 g (hozam: 91%) terméket kapunk.
IR-spektrum (film), nüux: 2300-2600 (széles, SH), 1635 (piridinium), 1490, 1200 (szulfonát), 1068,
1060, 1045, 791, 780 cm*1.
1H-NMR-spektrum (DMSO-Ú6, delta): 2,32 (3H, s, metánszulfonát), 2,61, 2,70, 2,73, 2,82 (IH, az A2B-rendszer B-része, SH), 3,07 (2H, m (D20-val, 3,08 (2H, t, J = 6,5
Hz)] CHzS], 4,76 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2N*), 8,19 (2H, m, a piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,6 (IH, in, a piridiniumcsoport para-helyzetü hidrogénje), 9,08 (2H, dd, J = 6,8
Hz, J = 1,4 Hz, a piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambdaux: 206 (epszilon = 5230), 258 (epszilon = = 3760) nm.
B) módszer (N-reakcióvázlat)
0,477 g (1,0 mmól) l-(2-trifenil-metilmerkapto-etil)-piridinium-metónszulfonát 25 ml metanollal készült oldatéhoz hozzáadunk 0,335 g 1.1,05 mmól) higany(II)-acetátot, és az
-2244 elegyet 2 órán át 25 °C hőmérsékleten keverjük. Utána az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot 30 ml dietil-éterrel eldőrzeöl jük. Az igy kapott szilárd anyagot kiszűrjük, majd 25 ml diklór-metánban szuszpendáljuk és 25 °C hőmérsékleten, 1,75 órán át gázalakú hidrogén-szulfiddal kezeljük. Ezután az oldatlan részeket kiszűrjük, a szűrletről az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és felvisszük egy
1,5 x 6,0 cm méretű, Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot acetonitril és víz 15 : 85 arányú elegyével eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon színtelen, sűrű szirup formájában 0,179 g (hozam: 76%) terméket kapunk. E termék analitikai adatai azonosak az A) módszer szerint előállított termék adataival.
e) lépés l-(2-Merkapto-etil}-piridinium-kloríd
A) módszer (O-reakcióvázlat)
9,4 g (0,04 mól) nyers l-(2-merkapto-etil)-piridinium-metén-szulfonét vizes oldatát felvisszük egy 2,5 x 41 cm méretű, klorid-fázisú Permutit S-l jelzésű anioncseréló gyantával töltött oszlopra, az oszlopot 0,5 ml/perc sebességgel vizzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat egyesítve, fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgásszlnü szirup formájában 7,0 g (hozam: 100%) terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépéshez.
iH-NMR-spektrum (DzO, delta); 3,22 (2H, m), (CHzS), 4,88 (m, CHzN*), 8,18 (2H, m, a piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei),
8,7 (1H, m, a piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje), 9,0 ppm (2H, m, a piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
B) módszer (P-reakcióvázlat)
5,6 ml (70 mmól) pirídinhez jeges fürdőben hozzáadunk 4,05 g (35 mmól) piridin-hidrokloridot, és 2,1 ml (35 mmól) etilén-szulfidot. A reakcióelegyet 75 percig 65 °C hőmérsékleten keverjük. így kétfázisú elegy keletkezik. Az alsó fázist leválasztjuk, 5 x 10 ml dietil-éterrel mossuk, majd nagymértékben csökkentett nyomáson megszáritjuk. Ily módon 90-100%-os hozammal kapjuk a cím szerinti vegyületet, amelyet további tisztítás nélkül, közvetlenül felhasználunk a következő reakciólépéshez.
f) lépés
3-[2-(Piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6a:-l l-(R)-hidroxi-etilJ-7-oxo-l-azabiciklo~ (3.2.0)hept-2-én-2-kar bonsav-(p-nitro-benzil)-észter-klorid (Q-reakcióvázlat)
6,09 g (17,5 mmól) 6oc-ll-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabicikIo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 20 ml acetonitrillel készült oldatát nitrogén atmoszférában +5 °C hőmérsékletre hütjük és hozzáadunk először 3,65 ml (21,0 mmól) diizopropil-etil-araint, majd 4,34 ml (21,0 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet félórán át 5 °C hőmérsékleten keverjük, majd -5 °C hőmérsékletre hűtve hozzáadjuk 4,3 g (24 mmól) nyers l-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid 1,0 ml N,N-dimetil-formamiddal készült oldatát, majd hozzácsepegtetünk
3,65 ml (21,0 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd -30 °C-ra hűtve további negyedórán ét keverjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrjük és -30 °C hőmérsékletre hűtött acetonitrillel mossuk. Ily módon 5,77 g (hozam: 65%) terméket kapunk.
IR-spektrum (nujol), nü««: 3300 (OH),
1775 (béta-laktéra-karbonil), 1690 (p-nitro-benzil-észter karbonil), 1630 (piridinium), 1605 (p-nitrobenzil-észter fenilcsoportja),
1515 (NOz), 1335 -1 (NOz).
lH-NMR-spektrum (DMSO-ds, delta): 1,17 (3H, d, J = 6,1 Hz, CHsCHOH),
3,2-3,75 (5H, H-4, H-6, CHzS),
3,75-4,5 (2H, H-5, CHaCHOH), 4,92 (2H, széles t, J = 6,5 Hz, CHzN·), 5,18 (1H, d, J = 4,9 Hz, OH), 5,37 (AB quartett középpontja, Ja,b = = 14,2 Hz, p-nitro-benzil-csoport CHz), 7,69 (2H, d, J = 8,7 Hz, p-nitro-benzil-csoport orto-helyzetű hidrogénjei), 8,24 (d, J = 8,7 Hz, p-nitro-benzil-csoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,0-8,4 (4H, p-nitro-benzil-csoport és a piridiniumcsoport meta-helyzelu hidrogénjei), 8,66 (1H, m, a piridiniumcsoport parahelyzetű hidrogénje), 9,17 (2H, széles d, J = 5,5 Hz, a piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük, és 150 ml dietil-éterrel hígítjuk. A felülúszó folyadékot elöntjük, és a maradék mézgaszerű anyagot feloldjuk 40 ml vízben, amely annyi acetonitrilt tartalmaz, hogy az oldatlan részek oldódjanak. Ezt az oldatot felvisszük egy 3 x 10 cm méretű, Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először 15 ml acetonitril
-2346 és 135 ml víz elegyével, majd 50 ml acetonitríl és 50 ml víz elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, majd a maradék vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgás, porszerü anyagot kapunk. Az ’H-NMR-spektrum szerint ez a termék cím szerinti vegyület, és 3-[2-(piridinium-l-il)-etilmerkaptoj-6oc-ll-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzill-észter-difenil-foszfát 2 : 1 arányú keveréke. Ezt a terméket feloldjuk a lehető legkisebb mennyiségű vízben, és átfolyatjuk egy 1,5 x 21 cm méretű, klorid-fázisű Permutit S-l jelzésű anioncseréló gyantával töltött oszlopon, az oszlopot vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítva
1,8 g (hozam: 20%) cim szerinti vegyületet kapunk.
g) lépés
3-[2-(Piridinium-l-il)-etilmerkapbo]-6cc-[l-(R)-hidroxi-etil]-7~oxo~l~azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difonil-foszfát (R- reakcióvázlat)
0,174 g (0,50 mmól) 6<f-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabicik)o(3.2.0)-heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 2 ml acetonitrillel készült oldatét nitrogén atmoszférában 0 °G hőmérsékletre hütjük, majd hozzáadunk először 0,105 ml (0,60 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,124 ml (0,60 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk először 0,170 g (0,72 mmól) l-(2-merkapto-etil)-piridinium-metán-szulfonát 0,6 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,105 ml (0,60 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet negyedórán ét 0 °C hőmérsékleten keverjük, utána 7 ml 0 °C-ra hütött vízzel hígítjuk, és a hígított oldatot felvisszük egy
1,5 x 6,4 cm méretű, Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot növekvő %-ban acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, az acetonitril kezdeti mennyisége 25%, és az elüció befejezésekor az· acetonitril mennyisége 50%. A megfelelő frakciókat egyesítjük, az acetonitrilt csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradék vizes oldatot fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgás, porszerű anyag formájában 0,33 g (hozam: 92%) terméket kapunk.
IR-epektrura (KBr), núau: 3600-3000 (OH), 1765 (béta-laktám karbonil, 1690 (p-nitro-benzil-észter-karbonil), 1625 (piridinium), 1585 (fenil), 1510 (nitro), 1330 (nitro), 885 cm-1 (nitro).
^-NMR-spektrum (DMSO-άε, delta): 1,16 (3H, d, J = 6,2 Hz, CH3CHOH), 4,87 (2H, széles t, J = 6,6 Hz,
CHzS), 5,37 (AB quartett középpontja, Ja,b = 14,3 Hz, p-nitrobenzil-ceoport CHz), 6,7-7,5 (fenil), 7,68 (d, J = 8,8 Hz, p-nitrobenzil-csoport orto-helyzetű hidrogénjei), 8,23 (d, J = 8,8 Hz, pnitro-benzil-csoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,0-8,3 (m, piridiniumcsoport meta-helyzetü hidrogénjei), 8,4-8,8 (IH, piridiniumcsoport para-helyzetü hidrogénjei) 9,09 (2H, dd, J = 6,7 Hz, J = 1,3 Hz. piridiniumcsoport orto helyzetű hidrogénjei).
h) lépés
3-[2-(Piridinium-l-il)-etilmerkaptx>]-6a:-[l-(R)-hidroxi-eti]]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát
A) módszer (S-reakcióvázlat,
0,16 g (0,22 mmól) 3-(2-(piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6cc-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát 10 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 10 ml dietil-étert, 16 ml 0,05 mólos, kálium-dihidrogén-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó puffért (pH = 7,4) és 0,16 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 2,76 χ 105 Pa nyomáson, 25 °C hőmérsékleten 1 órán ét hidrogénezzük. Utána a két fázist elválasztjuk és a szerves fázist kétszer 3 ml vízzel kimossuk. A vizes részeket és mosófolyadékot egyesítjük, kétszer 10 ml dietil-éterrel mossuk, a vizes részbe beoldódott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és az így kezelt vizes oldatot felvisszük egy 1,5 x 6,2 cm méretű, Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgás, porszerű anyag formájában 0,062 g (hozam: 84%) terméket kapunk.
IR-spektrum (KBr), nüaax: 3700-3000 (OH), 1755 (béta-laktém karbonil), 1630 (piridinium), 1590 cm1 (karboxilát).
tH-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,22 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3CHOH), 2,92 (d, J = 9,1 Hz, H-4), 2,97 (d, J = 9,1 Hz, H-4), 3,20 (dd, J = 2,5 Hz, J = 6,1 Hz, H-6), 3,44 (t, J = 6,0
Hz, CHzS), 3,93 (dd, J = 9,1 Hz
J = 2,5 Hz, H-5), 4,82 (t, J = 6,0
Hz, CH2N·), 8,04 (m, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,5 (m, piridiniumcsoport para-helyzetü hidrogénje), 8,82
-2448 (dd, J = 3,2 Hz, J = 1,1 Hz, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambda·»: 259 (epszilon = 5800), 296 (epszilon = = 7030, nm, T1/2 = 13,5 óra (felezési idö), /10'4 mólos foszfátpufferban, pH = 7,4-nél 36,8 °C hőmérsékleten mérve/.
£) módszer (T-reakciövázlat)
5,77 g (11,4 mmól) 3-[2-(piridinium-l-il,-etilmerkapto]-6<<-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0,hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-klorid 170 ml 0,2 mólos, kálium-dihidrogén-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó pufferral (pH = 7,22) készült oldatához hozzáadunk 30 ml tetrahidrofuránt, 30 ml dietil-étert és 5,7 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 2,76 x χ 105 Pa nyomáson, 22 °C hőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort egy Celit-ágyon keresztül kiszűrjük. A Celit-ágyat kétszer 15 ml vízzel mossuk, a szürletet és mosófolyadékot egyesítjük és hozzáadunk 100 ml dietil-étert. A vizes részt leválasztjuk, háromszor 100 ml dietil-éterrel mossuk, a vizes részbe beoldódott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes oldatot felvisszük egy
4,5 x 20 cm méretű, Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először vízzel, majd 1% acetonítrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgás, porszerű anyag formájában 2,48 g (hozam: 65%) cím szerinti vegyületet kapunk. E termék analitikai adatai azonosak az A) módszerben leírt módon kapott termék adataival.
4. példa
3-[2-(3,5-Dimetjl-piridinium-l-il)-etilmerkaptoJ-6cc-[ l-(R)-hidroxi-etil J- 7-oxo-1 -aza biciklo (3.2.0) he pt-2-én-2-karboxilát [(Ic) képlet)
a) lépés l-(2-Merkapto-etil)-3,5-dimetil-piridinium-metánszulfonát (U-reakcióvázlat)
2,51 ml (0,022 mól)3,5-lutidinhez hűtés közben hozzáadunk 0,65 ml (0,010 mól) metánszulfonsavat, és a 3,5-lutidinium-metánszulfonát igy kapott szuszpenziójához hozzáadunk 0,655 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot. A reakcióelegyet 24 órán át 55 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában keverjük, majd 23 °C hőmérsékletre hűtjük és hozzáadunk 5 ml vizet és 5 ml dietil-étert. A vizes részt leválasztjuk, és 6 x 4 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes részbe beoldődott dietil-étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes oldatot felvisszük egy 2,5 x 6,0 cm méretű, Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon színtelen szirup formájában 2,4 g (hozam: 91%) terméket kapunk.
IR-spektrum (film), nü«x: 2520 (SH), 1628 (piridinium), 1600, 1495,
1325, 1305, 1283, 1200 (szulfonát), 1040, 938, 765, 680 cm-1.
^-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 2,31 (3H, s, metán-szulfonát), 2,47 (6H, s, piridiniumcsoporton lévő CH3), 2,57, 2,66, 2,69, 2,78 (IH, AzB-rendszer B-része, SH), 3,06 {2H, m, lD20-val (2H, t, J = 6,5 Hz)], CH2S}, 4,65 (2H, t, J = 6,5 Hz, CH2N*), 8,34 (IH, s, piridiniumcsoport para-helyzetü hidrogénje), 8,79 (2H, s, piridiniumcsoport orto-helyzetü hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambda·»,: 271 (epszilon = 4860) nm.
Analízis a CioHi7N03S2.0,5H20 képlet
| alapján: | ||
| számított: | C: 44,09, H: 6,66, N: S: 23,54%; | 5,14, |
| talált: | C: 44,26, H: 6,49, N: S: 24,18%. | 5,17, |
b) lépés
3-[2-(3,5-Dimetil-piridinium-l-iI)-etilmerkapto]-6<£-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát (V- reakcióvázlat)
0,523 g (1,50 mmól) 6<x-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil (-észter 6,0 ml acetonitrillel készült oldatához nitrogén atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,373 ml (1,8 mmól) difenil-klór-foszfátot. A reakcióelegyet félórán át keverjük, majd hozzáadjuk 0,493 g (1,87 mmól) l—(2— -merkapto-etil)-3,5-dimetil-piridinÍum-metán -szulfonát 1,9 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropiletil-amint. Ezután & reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük majd 26 ml, 0 °C hőmérsékletre hűtött vízzel hígítjuk, és
-2550 felvisszük egy 7,0 x 3,5 cm méretű, Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, az acetonitril kezdeti mennyisége 25%, az elúció befejezésekor az acetonitril részaránya 50%. A megfelelő frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgás, porszerű anyag formájában 1,01 g (hozam: 90%, cim szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr), nü«a«: 3700-3100 (OH), 1778 (béta-laktám karbonil), 1700 (p-nitro-benzil-észter karbonil), 1635 (piridinium), 1595 (fenil), 1521 (nitro), 1335 (nitro), 895 cm1 (nitro).
‘H-NMR-spektrum (DMSO-de, delta): 1,16 (3H, d, J = 6,1 Hz, CHaCHOH), 2,43 (s, piridiniumcsoporton lévő CH3), 4,75 (2H, m, CH2N·,, 5,38 (AB quartett középpontja, Ja,b = = 14,3 Hz, p-nitro-benzil-csoport CH2), 6,6-7,5 (10H, m, fenil), 7,70 (2H, d, J = 8,7 Hz), p-nitro-benzil-csoport .orto-helyzetü hidrogénjei), 8,0-8,5 (3H, m, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje + p-nitro-benzil-csoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,82 (2H, s, piridiniumcsoport ortohelyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambdaux: 270, (epszilon = 11570), 306 (epszilon = 7343) nm.
Analízis a C37H38N3O10SP.H2O képlet alapján:
számított: C: 58,03, H: 5,26, N: 5,48,
S: 4,18%;
talált: C: 57,98, H: 5,05, N: 5,22,
S: 4,34%.
c) lépés
3-[2-(3,5-Dimeti]-piridinium-l-il)-etilmerkaptoJ-6x-[ l-(R)-hidroxi-etilJ-7-oxo-l-azabicikio(3.2.0)hept-2-én-2-karboxiiát (W-reakcióvázlat)
0,600 g (0,80 mmól) 3-(2-(3,5-dimetil-piridinium-l-il-etilmerkapto)-6«-[l-(R,-hidroxi-etil ]-7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0 )hept- 2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát 36 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 36 ml dietil-étert, 44 ml 0,05 mólos, kálium-dihidrogén-foszfótot és nátrium-hidroxidot tartalmazó puffért (pH = 7,4) és 0,60 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 2,76 x 105 Pa nyomáson, 23 °C hőmérsékleten 1,25 órán ét hidrogénezzük. Utána a szerves részt elválasztjuk, és kétszer 5 ml fenti puffer-oldattal kirázzuk. A vizes részeket egyesitjük, egy Celit-ágyon átszűrjük, a Celit-égyat 40 ml dietil-éterrel mossuk, és a vizes részből a beoldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután a vizes oldatot felvisszük egy 2,5 x 10,0 cm méretű, Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon sárgás, porszerű anyag formájában 0,186 g (hozam: 64%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr), nüaax: 3700-3100 (OH), 1760 (béta-laktám karbonil), 1595 cm*1 (karboxilát).
‘H-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz, CH3CHOH), 2,45 (6H, s, piridiniumcsoporton lévő CH3), 2,81 (d, J = 9,2 Hz, H-4),
2,96 (d, J = 9,2 Hz), H-4), 3,22 (dd, J = 2,6 Hz, J = 6,2 Hz, H-6),
3,40 (t, J = 6,2 Hz, CH2S), 3,84 (dd, J = 9,2 Hz, J = 2,6 Hz, H-5), 4,15 (m, CH3CHOH), 4,71 (t, J = = 6,2 Hz, CH2N*), 8,21 (IH, s, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje), 8,46 (2H, s, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambda«ax: 279 (epszilon = 8345), 296 (epszilon = = 7714) nm.
(oc)d23 = +40,7° (c = 0,53, víz).
ti/2 = 16,9 óra (10*4 mólos foszfát-pufferban, pH = 7,4-nél, 36,8 0 hőmérsékleten mérve).
5. példa ( 5R,6S )-3-[2-(3-Hidroxi-metii-piridiniuin-l-il)-etilnierkapto]-6-[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2- karboxilá t [(Id) képletJ
a) lépés
3-Hidroxi-metil-l-(2-inerkapto-etil)-piridinium-trifluor-metánszulforrát (X- reakcióvázlat)
2,91 ml (0,030 mól) 3-piridin-metanolhoz hozzácsepegtetünk 1,327 ml (0,015 mól) trifluor-metánszulfonsavat, majd 0,89 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot. Az igy kapott homogén elegyet olajfürdön, nitrogén atmoszférában 20 órán át 50-70 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet feloldjuk 15 ml vízben, és ötször 5 ml diklór-metánnal kirázzuk. A vizes részből az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a maradékot felvisszük egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókból az oldószert ledesztilláljuk. Az igy kapott halványsárga színű, olajos anyagot újra kromatografálva
-2652 majdnem színtelen olajat kapunk. Ezt az olajat foszfor-pentoxid fölött, csökkentett nyomáson megszáritva viszkózus olaj formájában 4,50 g (hozam: 94%) terméket kapunk.
IR-spektrum (film), nümax: 3450 (erős, OH), 2560 (gyenge, SH) cm1.
^-NMR-spektrum (de-aceton, delta,: 9,10-8,05 (m, 4H, aromás,, 5,01 (t, J = 5,5 Hz, 2H, N-CHz), 4,93 (s, 2H, -CH2OH), 4,43 (széles, s, 1H, -OH) 3,43-3,18 (m, 2H, S-CHí), 2,34-2,10 (m, 1H, SH).
b) lépés (5R,6S)-3-[2-(3-Hidroxi-metil-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-[ l-(R)-hidroxi-etilj- 7-oxo-l-azabicikIo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát (Y-reakcióvázlat)
0,174 g (0.50 mmól, (5R,6S)-6-(l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzíl)-é6zter 2 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,096 ml (0,55 mmól) diizopropil-etil-amint, majd hozzácsepegtetünk 0,114 ml (0,55 mmól) difenil-klór-foszfátot. Ezután a reakcióelegyet félórán ét 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 0,223 g (0,70 mmól) 3-hidroxi-metil-l-(2-merkapto-etil)-piridinium-trifluor-metánszulfonát 0,50 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,122 ml (0,70 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk· A sárgaszinü, mézgaszerű maradékot feloldjuk vízben, amelyhez annyi acetonitrilt adunk, hogy az oldatlan részek oldódjanak. Ezt az oldatot felvisszük egy Cm fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot 15% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk. A megfeleld frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon drapp, szilárd anyag formájában 0,305 g (hozam: 81%) terméket kapunk.
IR-spektrum (KBr), nü·»: 3420 (széles,
OH), 1775 (béta-laktám karbonil), 1695 (p-nitro-benzil-észter karbonil) cm-1.
^-NMR-spektrum (d6-aceton, delta): 9,44-7,72 (m, 8H, aromás), 7,226,91 (m, ÍOH, difenil-foszfát),
5,53, 6,27 (ABq, J = 14 Hz, 2H, benzil), 5,04 (t, J = 7,4 Hz, 2H, N-CHz), 4,75 (s, 2H, CH2OH), 4,53,1 (m, 8H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CHMe).
c) lépés (5R,6S)-3-[2-13-Hidroxi-nietil-piridinium-l-il)-etilmerkaptoJ-6-[ l-(R)-hjdroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0 jhept-2-én-2-karboxilát (Z-reakcióvázlat)
0,145 g (0,194 mmól) (5R,6S)-3-l2-(3-hidroxi-metil-piridinium-l-il)-etilmerkapto]6- [ 1- (R)- hidroxi-e til ]- 7-oxo- 1-azabiciklo(3.2.0,hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát 10 ml tetrahidrofuránnal készült oldatéhoz, amely 5 csepp vizet is tartalmaz, hozzáadunk 6,0 ml 0,05 mólos foszfát-puffért (pH = 7,4), 0,145 g 10%-os csontszenes palládiumot és 10 ml dietil-étert. A reakcióelegyet egy Parr-féle hidrogénező készülékben 2,76 x 105 Pa nyomóson 1 órán át hidrogénezzük, majd a katalizátort Celit-ágyon kiszűrjük, és kevés vízzel és dietil— -éterrel mossuk. A vizes részt leválasztjuk és dietil-éterrel háromszor kirázzuk. Ezután a vizes részt 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és pH-ját pH = 7,4-es pufferral 7,0-ra állítjuk. A vizes oldatból a beoldott illékony részeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd az oldatot felvesszük egy Cie fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon halványsárga, szilárd anyag formájában 36 mg (hozam: 51%) terméket kapunk. Ezt a terméket fordított fázisú szilikagélen, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítva szilárd anyag formájában 31 mg (hozam: 41%) tiszta terméket kapunk.
IR-spektrum (KBr), nü«ax: 3300 (széles, OH), 1755 (béta-laktám karbonil), 1590 (karboxilát) cm'1.
^-NMR-spektrum (DzO, delta): 8,78-7,94 (m, 4H, aromás), 4,83 (t, J = 6,0 Hz, 2H, N—CH2), 4,83 (s, 2H,
CH2OH), 4,16 (dq, J = J’ = 6,2 Hz, 1H, Η-Γ), 3,98 (dt, J = 9,1 Hz, J’ = 2,6 Hz, 1H, H-5), 3,753,20 (ra, 3H), 3,20-2,65 (m, 2H),
1,22 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHMe).
UV-Bpektrum (H2O), lambda··» 294 (ep szilon = 7614), 266 (epszilon = = 6936) nm.
ti/2 = (pH - 1,4, 36,8 °C): 14,0 óra.
6. példa (5R,6S)-3-[2-(4-Hidroxi-metil-piridiniuni-l-iI)-etil-merkapto}-6-[l-(R)-hidroxi-etil J— 7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát [(le) képlet]
a) lépés
4-Hidroxi-metil-1- (2-merkapto-etil)-piridinium- trifluor-metá nszu Ifoná t
-2754 (AA- reakcióvázlal)
1,635 g (0,015 mól) 4-piridin-metanol 10 ml diklór-metánnal készült oldatához nitrogén atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 1,327 ml (0,015 mól) trifluor-metánszulfonsavaL Ekkor azonnal egy sárgásbarna szinü olaj válik ki. Ezután az elegyhez hozzáadunk további 1,635 g (0,015 mól) 4-piridin-metanolt, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Az olajos maradékhoz hozzáadunk 0,891 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot, és az Így kapott homogén elegyet 3 órán át olajfürdőn, körülbelül 60 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután az elegyet feloldjuk 15 ml vízben, és az oldatot ötször 5 ml diklór-metánnal mossuk. A vizes részből az oldott szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes oldatot felvisszük egy Cw fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, a megfelelő frakciókból az oldószert ledesztilláljuk, és az olajos maradékot foszfor-pentoxid fölött, csökkentett nyomáson megszórítjuk. Ily módon színtelen olaj formájában 4,64 g (hozam: 97%) terméket kapunk.
IR-spektrum (film), nü·»: 3455 (erős,
OH), 2565 (gyenge, SH) cm'1.
^-NMR-spektrum (de-aceton, delta): 9,07, 8,18 (ABq, J = 6,8 Hz, 4H, aromás), 5,03 (s, 2H, CH2OH), 4,96 (t, J = 6,5 Hz, 2H, N-CHz), 4,09 (széles, s, IH, -OH), 3,5—3,1 (m, 2H, S-CHz), 2,25 (széles s, IH, SH).
b) lépés (5R,6S)-3-[2-(4-Hidroxi-nietií-piridinium-l-il)-eti]-merkaptoJ-6-[ l-(R)-l-hidroxi-etilJ-7-oxo-l-azabicik]o(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát (BB-reakcióvázlat)
0,348 g (1,0 mmól) (5R,6S)-6-(l-(R)-hidroxi-etil)-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)-heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 5 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához, 0 °C hőmérsékleten, nitrogén atmoszférában hozzácsepegtetünk 0,191 ml (1,1 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,228 ml (1,1 mmól) difenil-klór-foszfátoL Az így kapott aranysárga színű oldatot 40 percig 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadjuk 0,447 g (1,4 mmól) 4-hidroxi-metil-l-(2-roerkapto-etil)-piridinium-trifluor-metán-6zulfonát 1 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,191 ml (1,1 mmól) diizopropil-etil-amint. Ekkor a reakcióelegyből feketésvörös, mézgaszerü anyag vélik ki. Az elegyet 20 percig 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd megszűrjük, és az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot feloldjuk acebonitril és víz 1 : 1 arányú elegyének az oldódáshoz szükséges legkisebb mennyiségében, és az oldatot felvisszük egy Cw fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot 25% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 0,353 g (hozam: 47%) terméket kapunk.
IR-spektrum (KBr), nüaax: 3240 (széles, OH), 1775 (béta-laktám karbonil), 1695 (p-nitro-benzil-észter karbonil) cm*1.
^-NMR-spektrum (de-aceton, delta): 9,24-7,84 (m, H, aromás), 7,4-6,9 (m, 10H, difenil-foszfát), 5,52,
5,24 (ABq, J = 14 Hz, 2H, benzil), 5,15-4,80 (m, 4H), 4,45-3,05 (m, 7H), 1,35 (d, J = 6,6 Hz, 3H,
CHMe).
c) lépés (5R,6S)-3-[2-(4-Hidroxi-meti]-piridinium-l-il/-etil-merkaptxjJ-6-íl-(R)-l-hidroxi-eti! J-7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0 lbept-2-én-2-karboxilát (CC- reakcióvázlat)
0,348 g (0,465 mmól) (5R.6S )-3-( 2-(4-hidroxi-metil-piridinjum-l-il,-etilmerkapto]-6-(l-(R)-hidroxi-etilJ-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát, 0,35 g 10%-os csontszenes palládium, 11 ml 0,05 mólos foszfát-puffer (pH = 7,4), 5 ml tetrahidrofurán és 10 ml dietil-éter elegyét 2,76 x 105 Pa nyomáson 1,25 órán át hidrogénezzük. Utána a katalizátort egy Celit-ágyon ét kiszűrjük, a szürletből a vizes részt leválasztjuk, és ezt a vizes részt dietil-éterrel háromszor mossuk. Ezután a vizes rész pH-ját pH = 7,4 -es puffer-oldattal 7,0-ra állítjuk, majd a vizes részben oldott illékony részeket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután a vizes oldatot felvisezűk egy Cw fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot 2% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Az így kapott sárgásbarna szinü, szilárd anyagot egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon újra kromatografáljuk, eluensként vizet használunk. Ily módon halványsárga szinű, szilárd anyag formájában 0,060 g (hozam: 36%) kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (KBr), ni)·»: 3400 (széles,
OH), 1755 (béta-laktám karbonil), 1590 (karboxilát) cm*1.
1H-NMR-epektrum (D2O), delta: 8,73, 7,96 (ABq, J = 6,8 Hz, 4H, aromás), 4,93 (s, 2H, CH2OH), 4,77 (t, J = = 6,0 Hz, 2H, N-CHz), 4,15 (dq, J = J’ = 6,3 Hz, IH, H-l’), 3,96 (dt, J = 9,2 Hz, J’ = 2,6 Hz, IH,
-2856
H-5), 3,65-3,20 (m, 3H), 3,13-2,62 (m, 2H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CHMe).
UV-spektrum (H2O), lambda·*»: 295 (ep szilon β 6880), 256 (epszilon = s 5595), 224 (epszilon = 811, nm.
ti/z (pH » 7,4, 36,8 ^c): 14,5 óra.
7. példa
3-{ 2- (2-Metíi-piridinjun>-l -il)-etilmerkapto]-&c-(l-(fí)-hidroxi-etil]~7-oxo-l-azabicikk>(3.2.0}hept-2-én-karboxilé t l(If) képlet]
a) lépés l-(2-Merkapto-etil)-2-metil-pii'idiniuni-meténszulfanét (DD-reakcióvázlat)
2,17 ml (0,022 mól) 2-metil-piridínhez hűtés közben hozzáadunk 0,65 ml (0,010 mól) metánszulfonsavat, és a 2-metil-piridinium-metánszulfonát Így kapott, 2-metil-pirídinnel készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,655 ml (0,011 mól, etilén-szulfidot. A reakcióelegyet 21 órán át nitrogén atmoszférában, 55 °C hőmérsékleten keverjük, majd 23 °C hőmérsékletre hűtjük és 5 ml vízzel hígítjuk. A vizes oldatot hatszor 4 ml dietil-éterrel mossuk, utána a vizes részből az oldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes oldatot felvisszük egy 2,5 x 10,0 cm méretű, Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon
2,13 g (hozam: 85%) cim szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (film), nü««w: 2520 (SH),
1623 (piridínium), 1574, 1512,
1485, 1412, 1195 (szulfonát),
1038 cm-1.
'H-NMR-spektrum (DMSO-de + D2O, dél ta): 2,37 (3H, s, metánszulfonát), 2,83 (3H, s, piridiniumcsoporton lévő CHs), 3,09 (2H, J = 6,9 Hz, CHzS), 4,71 (2H, t, J = 6,9 Hz, CH2N*), 7,93 (2H, ro, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,44 (ÍH, m, piridiniuracsoport para-helyzetű hidrogénje), 8,89 (ÍH, m, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektruro (HzO), lambda»«: 266 (ep szilon s 3550) nm.
b) lépés
3~[2-(2-Metil-piridinium-l-il)-etilmerkapfa)-6tí--[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo~l-az&~ bicikla(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav~(p~ ~nitro-benzil)-észter-dífenil- fasz fát (EE-reakcióvázlat)
0,523 g (1,50 mmól) 6cc-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 6 rol acetonitrillel készült oldatához nitrogén atmoszférában hozzáadunk 0,314 ml (1,80 mmól) diizopropil-etil-araint, majd 0,373 ml (1,80 mmól) difenil-klór-foszfátot. Ezután az elegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 0,530 g (2,16 mmól) l-(2-merkapto-etil)-2-jnetil-piridinium-roetánszulfonét 18 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,314 ml (1,8 mmól) diízopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 26 ml, 0 °C hőmérsékletre hütött vízzel hígítjuk, és az oldatot felvisszük egy 3,5 x 7,0 cm méretű, Ris-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel készült oszlopra. Az oszlopot növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, az acetonitril mennyisége az elűció kezdetén 25%, a végén 50%. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon sérgásszinű, porszerű anyag formájában 1,06 g (hozam: 96%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr), ηΰ»κ·. 3650-3100 (OH), 1770 (béta-laktam karbonil), 1695 és 1690 (p-nitro-benzil-észter karbonil), 1630 (piridinium), 1595 (fenil), 1518 (nitro),1335 (nitro) 890 cm4 (nitro).
'H-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 1,15 (3H, d, J = 6,1 Hz, CH3CHOH),
2,87 (s, piridiniumcsoporton lévő CH3), 3,6-4,4 (2H, m H-5,
CHsCHOH), 4,75 (2H, m, CHzN4),
5,37 (AB quartett középpontja), J = 14 Hz (p-nitro-benzil-csoport CH2), 6,5-7,4 (10H, m, fenil), 7,70 (2H, d, J = 8,8 Hz, p-nitrobenzil-csoport orto-helyzetű hidrogénjei), 8,0 (2H, m, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,24 (2H, d, J = 8,8 Hz, pnitro-benzil-csoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,50 (ÍH, m, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje), 8,95 (ÍH, széles, d, J = 6,1 Hz, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), iambdaux: 265 (ep szilon - 11990), 314 (epszilon = 8020) nm
c) lépés
3-[2-(2-MetiI-piridinium-l-il}-etiImerkap- (R)-hidraxi-etil}- 7-oxo-l-azabicikk>(3.2.0)hept~2-én-karboxilét ( F F-reakció vázlat)
0,66 g (0,90 mmól) 3-l2-(2-metil-piridinium-l-il)-etilmerkapto)-6«-ll-(R)-hjdroxi30
-2958
-etil l-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát 34 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 34 ml dietil-étert,
16,5 ml 0,15 mólos, kálium-dihidrogén-foszfátot és nátrim-hidroxidot tartalmazó puffért (pH = 7,22) és 0,66 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 23 °C hőmérsékleten,
2,76 x 105 Pa nyomáson 1,25 órán át hidrogénezzük. Utána a szerves részt elválasztjuk, és kétszer 6 ml puffer-oldattal kirázzuk. A vizes részeket egyesítjük, Celit-ágyon átszűrjük, a Celit-ágyat 40 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részből az oldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és felvesszük egy 2,5 x 10 cm méretű, Cw-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgásszínü, porszerű anyag formájában 0,098 g (hozam: 31%) cim szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr), nüeex: 3650-3100
H), 1755 (béta-laktam karbonil), 1630 (piridinium), 1595 cm*1 (karboxiát).
^-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,20 (3H, d, J = 6,3 Hz, CHaCHOH), 2,83 (s, piridiniumcsoporton lévő CHs),
2,7-3,1 (5H, H-4, piridiniumcsoporton lévő CH3), 3,1-3,7 (3H, m, CHzS, H-6), 3,90 (dd, J = 9,1 Hz, J = 2,6 Hz, H-5), 3,1 (m,
CH3CHOH), 4,78 (t, J = 6,2 Hz,
CHzN*), 7,8 (2H, ra, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,3 (IH, m, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje),
8,65 (IH, m, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénje).
UV-spektrum (H2O), lambdaeex: 268 (ep szilon = 9350), 296 (epszilon = = 8840) nm.
(oc)p23 = +41° (c = 0,5, H2O) ti/2 - 15,0 óra (10-4 mólos koncentrációban; pH = 7,4-es foszfát-pufferban, 36,8 °C hőmérsékleten meghatározva).
8. példa
3-l2-(4-Metil-piridinium-l-iI}-etilmerkapto]-&c-[ l-(R)-hidroxi-etil)- 7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát [(lg) képlet)
a) lépés l-(2-Merkapto-etil)-4-metil-piridinium-metánszulfonát (GG-reakcióvázlat)
2,14 ml (0,022 mól) 4-pikolinhoz hűtés közben hozzáadunk 0,65 ml (0,010 mól) metánszulfonsavat, és a 4-pikolínium-metánszulfonát igy kapott, 4-pikolinnal készült szuszpenziójához hozzáadunk 0,655 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot. A reakcióelegyet 24 órán át nitrogén-atmoszférában, 55 °C hőmérsékleten keverjük, majd 23 °C hőmérsékletre hűtjűk és 5 ml vízzel és 10 ml dietil-éterrel hígítjuk. A vizes részt leválasztjuk, ötször 5 ml dietil-éterrel mossuk, és a vizes részben oldódott étert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes oldatot felvisszük egy 2,5 x 10 cm méretű, Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot acetonitril és víz 15 : 85 arányú elegyével eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon színtelen, szirupszerű anyag formájában 2,66 g (hozam: 100%) terméket kapunk.
IR-spektrum (film), nüaax: 2500 (SH), 1640 (piridinium), 1572, 1520,
1478, 1200 (szulfonát), 1040, 833 és 768 cm*1.
^-NMR-spektrum (DMSO-de, delta): 2,31 (3H, s, metán szulfonát), 2,62 (s, piridiniumcsoporton lévő CH3),
| 2,2-2,9 | (4H, | SH, | piridiniumcso- | |
| porton | lévő | CH3), | 3,04 (2H, | m, |
| CH2S), | 4,68 | (2H, | t, J = 6,4 | Hz, |
| CH2N4), | 8,01 | (2H, | d, J = 6,6 | Hz, |
piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,89 (2H, d, J = 6,6 Hz, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambdaux: 256 (ep szilon = 4100), 221 (epszilon = = 7544) nm.
b) lépés l-(2-Merkapto-etii )-4-metii-piridinium-p-tcluolszulfonét (Η H- reakciövázlat,
1,72 g (0,01 mól) p-toluolszulfonsav
6,5 ml benzollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 1,17 ml (0,012 ml) 4-pikolint. Az elegyet félórán át nitrogén-atmoszférában, 23 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,65 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot, és további 24 órán át 75 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután hozzáadunk további 0,65 ml (0,011 mól) etilén-szulfidot, és az elegyet újabb 24 órán ét 75 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 23 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 5 ml vizet és 8 ml dietil-étert. A vizes részt leválasztjuk és háromszor 8 mi dietil-éterrel mossuk. A vizes részből az oldott szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és a vizes oldatot felvisszük egy Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, ily módon színtelen, szirupszerü anyag formájában 2,94 g (hozam: 90%) cím szerinti vegyületet kapunk.
-3060
IR-spektrum (film), nüux: 2510 (SH),1640 (piridinium), 1595, 1582, 1475, 1200 (szulfonát),
1031, 1010, 818 cm*1.
^-NMR-spektrum (DMSO-de): 2,29 (3H, s, piridiniumcsoporton lévő CH3),
2,61 (s, CHs Ph) 2,4-2,8 (4H, SH, CH3 Ph), 3,03 12H, m, (DíO-val, t, J = 6,4 Hz, 3,04), CH2S], 4,68 (2H, t, J = 6,4 Hz, CHiN*), 7,11, 7,49 (4H, 2d, J = 7,9 Hz, fenil), 8,00 (2H, d, J = 6,5 Hz, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,89 (2H, d, J = 6,5 Hz, piridiniumcsoport orto-helyzetü hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), nü·™: 256 (epszi
Ion = 4315), 222 (epszilon = = 17045) nm.
c) lépés
3-[2-(4-Metil-piridiniuai-l-il)-etilmerkapto]-6ac-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-ni tro- benzil)-észter-difenil-fősz fá t (II-reakcióvázlat)
0,522 g (1,5 mmól) 6κ-[ l-(R)-hidroxi-etilJ-3,7-dioxo-l-azabiciklo( 3.2.0 )heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 6 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,373 ml (1,9 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet 45 percig keverjük, majd hozzáadjuk 0,539 g (2,16 mmól) l-(2-merkapto-etil)-4-metil-piridinium-metónszulfonát
1,8 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 24 ml, 0 °C hőmérsékletre hűtött vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot felvisszük egy 2,5 x 8,5 cm méretű, Cis-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először 25 ml acetonitril és 75 ml víz elegyével (100 ml) majd 50 ml acetonitril és 50 ml viz elegyével (100 ml) eluáljuk, majd a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgásszinű, porszerű anyag formájában 0,91 g (hozam: 83%) cim szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr), nüwx: 3700-2800 (OH), 1770 (béta-laktám karbonil), 1700 (p—nitro-benzil-észter karbonil), 1640 (piridinium), 1595 (fenil), 1520 (nitro), 1340 (nitro), 890 cm*1 (nitro).
^-NMR-spektrum (DMSO-de, delta): 1,16 (3H, d, J = 6,2 Hz, CHsCHOH),
2,61 (s, piridiniumcsoporton lévő CH3), 3,1-3,7 (3H, m, H--6, CHzS),
3,7-4,4 (2H, m, H-5, CH3CHOH),
4,79 (2H, széles t, J = 6,3 Hz,
CH2N‘)> 5,17 (d, J = 4,9 Hz, OH),
5,37 (AB quartett középpontja, J = 14,1 Hz, p-nitro-benzil-csoport Cllz), 6,7-7,4 (10H, m, fenil), 7,69 (2H, d, J = 8,8 Hz, p-nitrobenzil-csoport orto-helyzetü hidrogénjei), 8,00 (2H, d, J = 6,5
Hz, piridiniucsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,23 (2H, d, J = = 8,8 Hz, p-nitro-be nzil-csoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,92 (2H, d, J = 6,5 Hz, piridiniumcsoport orto-helyzetü hidrogénjei).
Uv-spektrum (H2O), lambdanx: 262 (ep szilon = 10835), 311 (epszilon =
- 9670) nm.
Analízis a C36H36N3OioSP.l,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 56,84, H: 5,17, N: 5,52,
S: 4,21%;
talált: C: 56,89, H: 5,13, N: 5,19,
S: 4,41%.
d) lépés
3-[2-(4-Metíl-piridinium-l-il)-etilmerkapto J-6oc[ l-(R)-hi droxi-e tilj- 7-oxo-1 -aza biciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilá t (J J- reakcióvázlat)
0,587 g (0,80 mmól) 3-l2-(4-metil-piridinium-l-il)-etilmerkaptoJ-6cc-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2~én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát 30 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 30 ml dietil-étert, 14,7 ml 0,15 mólos, kálium-dihidrogén-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó puffért (pH = 7,22) és 0,59 g 10%-os csontszenes palládiumot. Az elegyet 23 °C hőmérsékleten
2,76 χ 105 Pa nyomáson 1,25 órán át hidrogénezzük. Utána a szerves részt elválasztjuk, és kétszer 6 ml puffer-oldattal kirázzuk. A vizes részeket egyesítjük, Celit-ágyon átszűrjük, a Celit-ágyat háromszor 20 ml éterrel mossuk, majd a vizes részbe beoldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolitjuk. A vizes oldatot felvisszük egy
2,5 x 10 cm méretű Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, és az oszlopot vízzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon sárgásszinü, porszerű anyag formájában 0,136 g (hozam: 49%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr), nüaax: 3700-3000 (OH), 1770 (béta-laktám karbonil), 1642 (piridinium), 1592 cm’1 (karboxilát).
lH-NMR-spektrum (D2O, delta): 1,19 (3H, t, J = 6,3 Hz, CtfJCHOH), 2,59 (3H, s, piridiniumcsoporton lévő CH3), 2,84 (d, J = 9,1 Hz, H--4), 2,90 (d, J = 9,1 Hz, H-4), 3,0-3,6 (3H, m, CH2S, H—6), 3,86 (dd, J =
-3162 = 9,1 Hz, J = 2,6 Hz, H-5), 4,12 (m, CH3CAOH), 4,5-4,9 (CHzN*, HÓD elfedi), 7,80 (2H, d, J = 6,6 Hz, piridiniumcsoport meta-helyzetú hidrogénjei), 8,58 (2H, d, J = 6,6 Hz, piridiniumcsoport orto-helyzetü hidrogénjei).
UR-spektrum (HzO), lambdau*: 256 (ep-> szilon = 5510), 262 (epszilon = = 5360), 296 (epszilon =7050,nm.
(oc)d23 = +20,8 (c = 0,48, HzO).
ti/z = 12,8 óra (10'4 mólos koncentrációban, pH = 7,4-es foszfát-pufferban,
36,8 °C hőmérrékleten meghatározva).
9. példa (5R)-3-[ 2-(4-Metihnerkap to-pirí dinium-1 -il)-eti]tnerkapbo]- (6S)-[l-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát [(Ihj képlet]
a) lépés
4-Metilmerkapto-piridin
Ezt a vegyületet Ring és Ware módszerével IJ. Chem. Soc., 873 (1939)] állítjuk elő.
(KK-reakcióvázlat)
5,55 g (50,0 mmól, Aldrich, 4-merkapto-piridint feloldunk 50 ml forró, vízmentes etanolban. Az oldatlan részeket Celit-ágyon kiszúrjuk, majd a szűrletet felforralva a közben kivált anyagot újra oldjuk, majd amikor az oldat körülbelül 50 °C-ra hűlt, egyszerre hozzáadunk 3,17 ml (51,0 mmól, Aldrich) metil-jodidot. Ezután az elegyet lehűtjük, eközben a termék kikristályosodik. A szilárd terméket kiszűrjük, ily módon 6,77 g (26,7 mmöl, hozam: 53,5%) cim szerinti vegyületet kapunk, hidrojodid formájában.
Ή-NMR-spektrum (D2O, delta): 2,70 (3H, s, -SCH3) és 7,65-7,77-8,35-8,48 ppm (4H, A2B2, aromás).
IR-spektrum (nujol), nüux: 1615, 1585 (aromás) és 780 cm'1.
UV-spektrum (HzO), lambdaux: 227 (epszilon = 2,02 x 104) és 298 nm (epszilon = 1,64 x 10*).
6,33 g (25,0 mmól) hidrojodidot feloldunk 40 ml vízben, az oldatlan részeket kiszűrjük és 10 ml vízzel mossuk. A szürlethez 0-5 C hőmérsékleten hozzáadunk 5 g szemcsés nátrium-hidroxidot, utána nátrium-kloriddal telitjük és háromszor 25 ml dietil-éterrel kirázzuk. A szerves részeket kétszer telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, magnézium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon olaj formájában
2,92 g (23,4 mmól, összhozam: 50%) cim szerinti vegyületet kapunk.
^-NMR-spektrum (CDCb, delta): 2,48 (3H, s, -SCH3) és 7,03-7,13-8,388,48 ppm (4H, A2B2, aromás).
IR-spektrum (film), nüux: 1580 és
800 cm'1.
b) lépés
4-Netilmerkapto-N~(2-merkapto-etil)-pirid.'nium-metánszulfonét (LL-reakcióvézlat
0,65 ml (10,5 mmól) frissen desztillált metánszulfonsavhoz jeges hűtés közben, lassan hozzáadunk 2,75 g (22,0 mmól) 4-metilmerkapto-piridlnt, majd az így kapott szilárd anyaghoz hozzáadunk 0,66 ml (11,0 mmól, Aldrich) frissen desztillált etilén-szulfidot. Ezután a reakcióelegyet 21 órán át 50-60 °C hőmérsékleten tartjuk. A reakció előrehaladtával a szilárd anyag oldatba megy. Lehűtés után a reakcióelegyet feloldjuk 5 ml vízben és ötször 4 ml dietil-éterrel mossuk. A zavaros vizes részt Celit-ágyon átszűrjük, és a szűrletet, felvisszük egy 10 g Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk és 10 ml térfogatú frakciókat szedünk. A második és harmadik frakciót egyesítjük és fordított fázisú szilikagélen újra kromatografálva tisztítjuk. A második frakcióból viszkózus olaj formájában 1,258 g (4,48 mmól, hozam: 42,6%) cim szerinti vegyületet kapunk.
^-NMR-spektrum (DMSO-d6, CFT-20 készülék), delta: 2,32 (3H, s, metánszulfonát), 2,72 (3H, s, -SME),
2,68 (1H, m, SH), 2,9-3,2 (3H, m, -CH2S-), 4,59 (2H, t, J = 6,4 Hz, -CHzN2), 7,97 (2H, .d\ J = 7,2
Hz, aromás) és 8,72 ppm (2H, .d, J = 7,2 Hz, aromás).
IR-spektrum (neat), nüux: 1630, 1200 (széles, -SO3), 785 és 770 cm'1.
c) lépés (5R)-3-[2-(4-Metilmerkapto-piridiniuin-l-ii)-etilmerkapto]-(6S)-{l-(R)-hidroxi-etii]-7-oxo-l-azabiciklo-(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil-észter)-kloríd (Μ M-r eakcióvázlat)
475 mg (1,36 mmól) (5R)-3,7-dioxo-(6S)-(l-(R)-hidroxi-etil]-l-azabiciklo(3.2.0)heptán- (2R)- karbonsav- (p-nitro-benzil )-észter és 0,24 ml (1,4 mmól) diizopropil-etil-amin 5 ml acetonitrillel készült oldatához nitrogén-atmoszférában, 0-5 °C hómérsékleten hozzáadunk 0,29 ml (1,41 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet félórán ét 0-5 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 678 mg (1,45 mmól) 60%-os tisztaságú 4-metilmerkap33
-3264 to-N-(2-merkapto-etiI)-piridinium-metán-szulfonát 1,5 ml acetonitrillel készült olajos szuszpenzióját, majd 0,24 ml (1,4 mmól) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 1 órán ét 0-5 °C hőmérsékleten keverjük. A bázis hozzáadását követően azonnal sárgásszinü csapadék válik ki az elegyből. Az 1 órás keverés utón ezt a csapadékot kiszűrjük és 3 ml lehűtött acetonitrillel mossuk. Ily módon 314 mg sárgásszinü, szilárd anyagot kapunk. Ezt metanol és νίζ 1 : 9 arányú elegyével (5 ml) eldörzsölve fehérszínű, kristályos anyag formájában 341 mg (0,618 mmól, hozam: 45,4%) cím szerinti vegyületet kapunk, op.: 118-120 °C.
•H-NMR-spektrum (DMSO-de, CFT-20 készülék), delta: 1,16 (3H, d, J = = 6,1 Hz, 1’—CHa), 2,72 (3H, s, CHa), 3,1-3,7 (5H, m), 3,7-4,3 (2H, m), 4,71 (2H, t, J = 6,3 Hz,
-CHzN^, 5,15 (IH, d, J = 4,9 Hz, OH) 5,20-5,35, 5,40-5,55 (2H, ABq, CO2CH2-Ar), 7,70 (2H, .d, J = = 8,8 Hz, nitro-fenil), 7,97 (2H, .d', J = 7,0 Hz, piridinium), 8,25 (2H, .d, J = 8,8 Hz, nitro-fenil) és 8,76 ppm (2H, .d, J = 7,1 Hz, piridinium).
IR-spektrum (nujol), núm>: 3250 (OH), 1775 (β-laktám), 1700 (észter) és 1625 cm*1 (piridinium).
UV-spektrum (vízmentes etanol), lambdaux: 308 nm (epszilon = 4,47 x x 10).
(^)023° = +24,8 (c = 0,5 MeOH).
Analízis a C24H26N3O6S2CI.H2O képlet alapján:
számított: C: 50,56, H: 4,95, N: 7,37%; talált: C: 50,63, H: 4,72, N: 6,89%.
d) lépés (5R)-3-[2-(4-Metilmerkapto-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-(6S)-l l-(R)-bidroxi-etil J- 7-oxo- l-azabiciklo( 3.2.0)hept-2-én-2-karboxilá t (NN-reakcióvázlat)
380 mg (0,688 mmól) (5R)-3-(2-(4-metilmerkapto- piridinium- 1-il )-etilmerkapto J— (6S )— -[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabicik)o(3.2.0)hept-2-én-2-kar bonsav-(p-nitro-benzil)-észter-kloridot feloldunk 31,5 ml telrahidrofuránban, és 31,5 ml 0,05 mólos Fisher-féle foszfát-pufferban (pH = 7,40), és az oldatot
31,5 ml dietil-éterrel hígítjuk. Ehhez az elegyhez hozzáadunk 380 mg 10%-os csontszenes palládiumot (Engelhard), és a reakcióelegyet Parr-féle hidrogénező készülékben, 2,42 χ 105 Pa nyomáson, szobahőmérsékleten 1 órán át hidrogénezzük. A vizes részt Celit-ágyon átszűrve a katalizátort eltávolítjuk és kétszer 5 ml vízzel mossuk. A szűrletet és n osófolyadékot egyesítjük, kétszer 30 ml dieül-éterrel mossuk, majd a vizes részben oldódott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A vizes oldatot felvisszük egy 13 g Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilíkagéllel töltött oszlopra (Waters Associates), és az oszlopot vízzel eluáljuk. A 307 nm hullámhossznál ultraibolya abszorpciót mutató frakciókat (körülbelül 1 1) egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgásszínű porszerű anyag formájában 127 mg (0,334 mmól hozam: 48,5%) cím szerinti vegyületet kapunk.
^-NMR-spektrum (D2O, CFT-20 készülék), delta: 1,20 (3H, d, J = 6,4 Hz, l’-CHa), 2,64 (3H, s, -SCHa), 2,81 (2H, m, -SCH2-), 3,19 (IH, dd, Je-i· =6,1 Hz, Je-5 = 2,6 Hz, 6-H), 3,32 (2H, dd, J = 11Hz, J = = 5,5 Hz, 4-H), 3,92 (IH, dt, J = = 9,2 Hz, Js-s = 2,6 Hz, 5-H), 4,1 (IH, m, l’-H), 4,61 (2H, t, J = = 5,9 Hz.-CHzN*), 7,70 (2H, .d, J = 7,1 Hz, aromás) és 8,40 ppm (2H, .d’, J = 7,1 Hz, aromás).
IR-spektrum (KBr), nü*u: 3400 (OH), 1750 (ő-laktám), 1630 (piridinium), és 1590 cm*1, (karboxilát).
UV-spektrum (H2O), lambdamu: 231 (epszilon = 9800) és 307 nm (epszilon = 25000).
(oc)d23 = +3,14 (c = 0,5, viz).
-3366
67·
10, példa
3-l2-(3-Metoxi-piridiniuni-l-il)-etilii>erkapto ]-6<c-l t-(R}-hidroxi-e til]- 7-oxo-1 azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilet [{Ii) képlet]
a) lépés l-(2-Merkapto-etil)-3-metoxi-piridiniummetánszulfonát (OO-reakcióvázlat)
698 mg (6,4 mmól) 5 °C hőmérsékletre hűtött 3-metoxÍ-piridinhez hozzácsepegtetünk 0,216 ml (3.05 mmól) metánszulfonsavat és 0,19 ml (3,2 mmól) etilén-szulfidot. Ezután az elegyet 18 órán át 60 °C hőmérsékleten tartjuk, majd 20 °C hőmérsékletre hűtjük, 10 ml vízzel hígítjuk, és a vizes oldatot háromszor 10 ml dietil-éterrel mossuk. A vizes részt az oldott szerves oldószer eltávolítása céljából negyedórán át nagymértékben csökkentett nyomáson tartjuk, majd felvisszük egy Cie fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, a megfelelő frakciókat egyesítjük és az oldószert nagymértékben csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. Ily módon 61,6 mg (hozam: 76,3%) kívánt merkapto-vegyületet kapunk.
IR-spektrum (CH2CI2), nű»ax: 2550 (gyenge, SH), 1620, 1600,
1585 cm*1 (középerős, aromás).
^-NMR-spektrum (DMSO-d6, delta): 8,90-7,90 (4H, ni, aromás C-H),
4,72 (2H, t, J = 6,6 Hz, 0112^*), 4,01 (3H, s, OCIÍ3, 3,5-3,0 (m, takart CH2S), 2,66 (IH, dd, J = 9,5 Hz, J = 7,5 Hz, SH>, és 2,31 ppm (3H, s, CH3SO3).
b) lépés
3-[2-(3-Metoxi-piridinium-l-il)-ctilinerkapto]-6or-[ l-(R)-hidroxi-etil]- 7-oxo-1 aza bioik lo (3.2.0) he pt-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-klorid (PP-reakcióvázlat)
1,04 g (3 mmól) 6«c-ll-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 12 ml acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 0,63 ml (3,6 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,75 ml (36 mmól) difenil- klór-foszfátot, és az elegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Az így kapott enol-foszfáthoz hozzáadjuk 1,14 g l-(2-merkapto-etil)-3-metoxÍ-piridinium-metánszulfonát 7 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,63 ml (4,30 mmól) diizopropil-etil-amint, és a reakcióelegyet félórán át keverjük, majd további félórára -10 °C hőmérsékletre hűtjűk.
A kivált csapadékot kiszűrjük, 2 ml lehűtött acetonitrillel mossuk és megszárítjuk. Ily módon 1,32 g (hozam: 82%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (nujol), nűux: 3320 (kö zéperős, OH), 1780, 1765 (erős, béta-laktám karbonil), 1700, 1695 (középerős, p-nitro—benzil-észter karbonil) és 1520 cm*1 (erős, nitro).
*H-NMR-spektrum (DMSO-de, delta): 9,01 (IH, széles, s, H-3 aromás), 8,75 (IH, széles d, J = 5,4 Hz, H-6 aromás), 8,35-7,95 (4H, m, aromás), 7,70 (2H, d, J = 7,7 Hz, aromás), 5,37 (2H, AB quartett középpontja), (J = 13 Hz, p-nitro-benzil-csoport CH2), 5,17 (IH, d, J = 4,9 Hz, OH), 4,87 (2H, t, J = 6,3 Hz, CH2-N1), 4,35-3,75 (2H, m, H-5 és H-l’), 4,00 (3H, s, OCHa), 3,56 (triplett része, J = = 6,3 Hz, CH2S), 3,5-3,20 (3H, m, H-6, H-3) és 1,16 ppm (3H, d, J = 6,1 Hz, CH3CHO),
c) lépés
3-[2-(3-Metoxi-piridinium-l-il)-etiImerkapto J-6oc-( l-(R)-hidroxi-etilj-7-oxo-l-íízabiciklol3.2.0}hept-2-én-2-karboxilát (QQ-reakcióvázlat)
600 mg (1,12 mmól) 3-[2-(3-meloxi-piridinium-l-il)-etilmerkapto)-6cc-ll-(R)-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-klorid, ml tetrahidrofurán, 25 ml dietil-éter és 25 ml 0,1 mólos foszfát puffer (pH = 7,4) elegyével készült oldatát Parr-féle hidrogénező készülékben 1,1 g 10%-os csontszenes palládium jelenlétében 1 órán át 2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána az elegyet dietil-éterrel hígítjuk, és a vizes részt átszűrjük egy 52 jelzésű, keményített szűrőpapíron. Utána a vizes részt kétszer 20 ml díetil-éterrel mossuk, a vizes részből az oldott szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd felvisszük egy fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először 2% acetonitrilt, majd 5% acetonitrilt tartalmazó vizzel eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesitjük és fagyasztva szárítjuk. Az így kapott sárgaszínű, szilárd anyagot nagynyomású folyadék-kromatográfiás úton újra tisztítva 150 mg (hozam: 38%) kívánt penem-karboxilátot kapunk.
IR-spektrum (nujol), nü·»: 1750 (erős, béta-laktám karbonil) és 1580 cm*1 (erős, karboxilát), •H-NMR-spektrumok (D2O), delta: 8,55-8,30 (2H, m, H-2, H-6 aromás), 8,17-7,75 (2H, m, H-3, H-4 aromás), 4,77 (2H, t, J = 5,9 Hz, nr
-3468
CH2N*,t 4,10 (IH, 5 sávból álló rendszer része, J = 6,3 Hz Η-Γ), 3,97 (3H, s, OCH3), 3,85 3,82 (2 sáv dt része, J = 2,6 Hz, H-5 része), 3,42 (2H, t, J = 5,9 Hz,
CHz-S), 3,25 (IH, dd, J = 6,1 Hz, J = 2,6 Hz, H-6), 2,99-2,60 (2H, 6 sáv, H-3 része) és 1,20 ppm (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3).
UV-spektrum (H2O, c = 0,05), lambdaux:
290 (epszilon = 10517), 223 (epszilon = 6643).
ti/z (0,1 mólos, pH = 7,4-es foszfátpufferban 37 °C hőmérsékleten meghatározva): 20 óra.
11. példa (5R,6S)-3-[2-(3-Metilmerkapto-piridinium-l-il)-etil-merkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo-[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát [(Ij) képlet]
a) lépés
3-Metilmerkapto-l-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid (RR- reakció vázlat)
2,00 g (0,016 mól), J. A. Zoltewiez és C. Nisi módszerével [J. Org. Chem., 34, 765 (1969)] előállított 3-metilmerkapto- piridin 10 ml dietil-éterrel készült oldatához hozzáadunk 15 ml 1 normál sósavat, és az elegyet jól összerázzuk. Utána a vizes részt leválasztjuk, 10 ml dietil-éterrel mossuk, és a vizes részből az oldószert ledesztilláljuk. A maradékként kapott sósavas sót foszfor-pentoxid fölött, csökkentett nyomáson megszárítva fehérszinű, szilárd anyagot kapunk. Ehhez a szilárd sósavas sóhoz hozzáadunk
1,88 g (0,015 mól, 3-metilmerkapto-piridint, és 0,89 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot, és az elegyet 15 órán ót nitrogén-atmoszférában, olajfürdőn, 55-65 °C hőmérsékleten tartjuk, így enyhén zavaros olajat kapunk, amelyet feloldunk 125 ml vízben, és a vizes oldatot diklór-metánnal mossuk. Utána a vizes részt körülbelül 25 ml térfogatra betöményítjűk, és néhány csepp acetonitril hozzáadásával az oldatlan részeket oldjuk. Ezt az oldatot azután felvisszük egy Cií fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, az oszlopot vízzel eluáljuk, é6 a megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon halványsárga színű, viszkózus olaj formájában 2,66 g (hozam: 80%) terméket kapunk.
IR-spektrum (film), nünx: 2410 (széles, -SH) cm-1.
^-NMR-spektrum (DMSO-de+D2O), delta: 8,88-7,88 (m, 4H, aromás), 4,70 (t,
J = 6,5 Hz, 2H, N-CHz), 3,08 (aszimmetrikus t, J = 6,5 Hz, 2H,
S-CH2), 2,64 (s, 311, S-Me).
b) lépés (5R-6S)-3-[ 2-(3-Metilmerkapto-piridinium-l-il,-etilmerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-klorid (S S-reakció vázlat)
0,522 g (1,50 mmól) (5R,6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklol3.2.0]-heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 7 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatát 0 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzácsepegtetünk 0,287 ml (1,65 mmól) diizopropil-etil-amint. Az igy kapott sárgásbarna oldathoz hozzácsepegtetünk 0,342 ml (1,65 mmól) difenil-klór-foszfátot, és a reakcióelegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána hozzáadunk 0,313 ml (1,80 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,398 g (1,80 mmól) 3-metilmerkapto- l-(2-merkapto-etil,-piridinium-klorid 0,70 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült oldatát. Az adagolás után körülbelül 1 perccel csapadék kezd kiválni a reakcióelegyből. Az elegyet további 10 percig -10 °C hőmérsékleten keverve az egész reakcióelegy narancsszínű, masszává dermed. Ezt a szilárd anyagot acetonitrillel eldörzsöljük, és az oldatlan részeket kiszűrjük, acetonitrillel, majd acetonnal mossuk, és végül csökkentett nyomáson megszárítjuk. Ily módon krémszínű, szilárd anyag formájában 0,455 g (hozam: 55%) terméket kapunk. Az egyesített szűrletböl és mosófolyadékból az oldószert ledesztilláljuk, és a maradékként kapott sárgaszinű olajat feloldjuk kevés acetonitrilben, majd ezt az oldatot fél órán ót 0 °C hőmérsékletre hűtjük. A kivált szilárd anyagot kiszűrve világossárga színű, szilárd anyag formájában további 0,139 g terméket kapunk. Az összhozam igy 0,594 g (72%).
IR-spektrum (KBr), nüm: 3345 (széles -OH), 1770 (béta-laktám karbonil), 1680 (p-nitro-benzil-észter karbonil) cm1.
^-NMR-spektrum (DMSO-de, delta): 8,98-7,96 (m, 4H, piridiniumcsoport aromás hidrogénjei), 8,207,65 (ABq, J-7,0 Hz, 4H, p-nitrobenzil-csoport aromás hidrogénjei), 5,53-4,80 (m, 4H),4,3-3,7 (m, 2H>, 3,6-3,25 (m, 6H), 2,66 (s, 3H,
S-Me), 1,16 (d, J = 6,0 Hz, 3H, CHMe).
c) lépés (5R,6S)-3-[2-(3-Metilmerkapto-piridinium-l-il,-etilmerkapto]-6-(l-(R,-hidroxi36
-3570
-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]-hept-2-én-2-kar boxilát (TT-reakcióvázlat)
0,551 g (1,0 mmól) (5R,6S)-3-[2-(3-metilnierkapto-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-( 1-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0]-hept-2-én-2-karbonaav-(p-nitro-benzil)-észter-klorid, 0,55 g 10%-os csontszenes palládium, és 25 ml 0,05 mólos foszfót-puffer (pH = - 7,4, elegyéhez hozzáadunk 5 ml tetrahidrofurónt és 25 ml dietil-étert. Az elegyet Parr-féle hidrogénező készülékben 1 órán át
2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána Celit-ágyon átszűrjük, és a Celit-ágyat vízzel és dietil-éterrel kimossuk. A szürletból a vizes részt leválasztjuk és dietil-éterrel háromszor mossuk. A vizes részben oldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, majd a vizes oldatot 0 °C hőmérsékletre hűtjük és pH-ját telített, vizes nótrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,0-ra állítjuk. Ezután az oldatot azonnal felvisszük egy Cu fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon fényes, sárgaszinű, szilárd anyag formájában 0,25 g terméket kapunk. Ezt a terméket fordított fázisú szilikagélen, nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítva világossárga színű, szilárd anyag formájában 0,210 g (hozam:55%) terméket kapunk.
IR-spektrum (KBr), nüaax: 3400 (széles, -OH), 1755 (béta-laktám karbonil,, 1590 (karboxilát) cm'1.
Hl-NMR-spektrura (D2O, delta): 8,60-7,76 (m, 4H, aromás), 4,76 (t, J = 5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,13 (dq, J = = J’ = 6,3 Hz, 1H, H-l’), 3,95 (dt, J = 9,0 Hz, J’ = 2,8 Hz, 1H, H-5), 3,45-2,75 (ra, 5H_, 2,59 (s, 3H, S-Me), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHMe).
UV-spektrum (HzO), lambdawut: 296 (epszilon = 8509), 273 (epszilon = = 13005), 231 (epszilon = 11576) nm.
ti/2 (pH = 7,4, 36,8 °C): 20 óra.
12. példa
3-[2-(2,6-Dimetil-piridinium-l-il)-etil-nierkapto]-6oc-Il-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-1-azabiciklol 3.2.0 ] hept-2-én-2-kar boxilát l(Ik) képlet]
a) lépés l-(2-Merkapto-etil)-2,6-dimetil-piridii)ium-metónszulfonát (V U- reakcióvózlat,
15,2 ml (0,165 mól) 2,6-dÍmetil-píridin ée 3,27 ml (0,050 mól) metánszulfoneav elegyét negyedórán át keverjük, utána hozzáadunk 4,17 ml (0,070 mól) etilén-szulfidot, és a reakcióelegyet 42 órán ót nitrogén-atmoszférában, 100 °C hőmérsékleten keverjük. Ezután 25 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadunk 45 ml dietil-étert és 30 ml vizet. A szerves részt elválasztjuk és kétszer 5 ml vízzel mossuk A vizes részeket egyesitjük, Celitágyon átszűrjük, a Celit-ágyat kétszer 15 ml dietil-éterrel mossuk, és a vizes részben oldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután a vizes oldatot felvisszük egy 3,0 x 12 cm méretű, Cw-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot acetonitrii és víz 3 : 97 arányú elegyével arányú elegyével eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon szirupszerű anyag formájában, nem tiszta állapotban 2,5 g cim szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagélen nagy felbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítva 0,90 g (hozam:7%) cim szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (film), nü·»: 2520 (SH),
1640 és 1625 (piridinium), 1585, 1490, 1200 cm*1 (szulfonát).
‘H-NMR-spektrum (DMSO-dí+DzO), delta:
2,36 (3H, s metánszulfonát), 4,62 (2H, m, CHzN*), 7,74 (2H, m, piridinium-csoport metahelyzetű hidrogénjei), 8,24 (1H, m, piridinium-C6oport para-helyzetü hidrogénje).
UV-spektrum (ΗϊΟ), lambdaux*. 272 (epszilon = 4080) nm.
b) lépés
3-12-(2,6-Dimetil-piridinium-l-il,-etilmerkapto]-6oc-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát (VV-reakcióvázlat)
0,658 g (1,89 mmól) 6«-[l-(R)-hidroxietil]-3,7—dioxo-l-azabiciklol3.2.0]heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 6 ml acetonitrillel készült, 0 °C-ra hütött oldatához nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,394 ml (2,26 mmól) diizopropil-etil-amint és 0,468 ml (2,26 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet félórán ét keverjük, majd hozzáadjuk 0,720 g (2,73 mmól) l-(2-merkapto-etil)-2,6-dimetil-piridinium-metánszulfonát 3 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,394 ml (2,26 mól ) diizopropil-etil-amint. A reakcióelegyet 2 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 27 ml vízzel (0 °C hőmérsékletre hűtött) hígítjuk,
-3672 és a vizes oldatot felvisszük egy 2,5 x 9,0 cm méretű, Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot acetonitril és víz elegyével eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily 5 módon 0,92 g (hozam: 65%) cím szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr), nüaax: 3700-3000 (OH), 1765 (béta-lak tóm karbonil), 1690 (p-nitro-benzil-észter 10 karbonil), 1620 (piridinium), 1590 (fenil), 1517 (nitro), 1330 (nitro),
880 cm-1 (nitro).
*H-NMR-spektrum (DMSO-de, delta): 1,15 (3H, d, J - 6,2 Hz, CH3CHOH), 15
2.7- 3,7 (11H, CH2S, piridiniumcsoporton lévő CH3, H-4, H-6),
3.7- 4,4 (2H, CH3CHOH, H-5),
4,7 (2H, m, CH2N4), 5,14 (1H, d,
J = 4,5 Hz, OH), 5,37 (AB-quar- 20 telt középpontja, J = 13,2 Hz, p-nitro-benzil-csoport CH2), 6,7-7,5 (10H, m, fenil), 7,5-8,7 (7H, piridiniumcsoport + p-nitro-benzil-csoport aromás hidrogénjei). 25
UV-spektrum (H2O), lambdaaax: 274 (epszilon = 14150), 319 (epszilon = = 9445) nm.
c, lépés 30
3-(2-(2,6,Dimetil-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6a-[ l-(R)-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karboxilát (W W-reakcióvázlat)
0.80 g (1,07 mmól) 3-[2-(2,6-dimetil-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6ec-[l-(R)-hidroxietil]-7-oxo-l-azabiciklo[3.2.0]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát 42 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 42 ml dietil-étert, 21 ml 0,15 mólos, kálium-dihidrogén-foszfétot és nátrium-hidroxidot tartalmazó puffer-oldatot (pH = 7,22) és 0.80 g 10%-os csontszenes palládiumot, és a reakcióelegyet 23 °C hőmérsékleten 2,76 x 105 Pa nyomáson 1 órán át hidrogénezzük. Utána az elegyet Celit-ágyon átszűrjük, majd a szűrletból a szerves részt elválasztjuk és háromszor 8 ml puffer-oldattal kirázzuk. A vizes részeket egyesítjük, 50 ml dietil-éterrel mossuk, és a vizes részben oldott szerves oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk, ezután a vizes oldatot felvesszük egy 3,0 x 10,2 cm méretű, Cie-Mikrobondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot acetonitril és viz 5 : 95 arányú elegyével eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgaszinü, porszerű anyag formájában 0,246 g (hozam: 63%) cim szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr), nüaax: 3700-2800 (OH), 1750 (béta-laktam karbonil), 1620 (piridinium), 1585 cm·1 (karboxilát).
íH-NMR-spektruin (D2O, delta): 1,23 (3H, d, J = 6,4 Hz, CH3CHOH), 2,5-3,5 (11H, H-4, H-6, CH2S, piridiniumcsoporton lévő CH3), 3,8-4,4 (2H, CH3CHOH, H-5), 4,5-4,9 (CHzN*,
HÓD), 7,64 és 7,74 (2H, A2B rendszer A része + piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,07, 8,16, 8,18 és 8,27 (1H, A2B rendszer B része + piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje).
UV-spektrum (HzO), lambdaaax: 277 (epszilon = 9733), 300 (epszilon = = 8271) nm.
[a]23» = +50,7° (c = 0,48, viz).
Analízis a CieHz2NzO<S.l,5 H2O képlet alapján:
számított: C: 55,51, H: 6,47, N: 7,19%;
talált: C: 55,14, H:6,23, N:6,46%.
-3774
13. példa (5R,6S)-(2-(2-Metilmerkapto-3-metil-imid&zolium-l -ill-e tilmerka pto ]-6-[ 1 - (R)- hidroxi-etil J- 7-oxo-l -aza bicik)o( 3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát
1(11) képlet]
a) lépés
2-Metilmerkapto-3-metil-l-(2-merkapto-etil)-imidazolium-trif]uor-meténszulfőnét (XX-reakcióvázlat)
4,0 g (0,03 mól), A. Wohl és W. Marckwald módszerével [Chem. Bér., 22, 1353 (1889)] előállított 2-metilmerkapto-l-metil-imid azol hoz 0 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzácsepegtetünk 1,38 ml (0,015 mól) trifluor-metánszulfonsavat. Utána hozzáadunk 0,9 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot, és a reakcióelegyet 24 órán át nitrogén-atmoszférában, 55 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána az elegyet dietil-éterrel háromszor eldörzsőljük, a maradékot feloldjuk acetonban, az oldatlan részeket kiszűrjük, és a szűrietből az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon félig kristályos, szilárd anyag formájában
4,2 g (hozam: 82%) terméket kapunk, amelyet ilyen formában, további tisztítás nélkül használunk fel.
IR-spektrum (film), nümax: 2550 (gyenge, váll) cm'1.
JH-NMR-spektrum (ds-aceton, delta):
7,97 (s, 2H), 4,66 (t, J = 7 Hz,
2H, melilén), 4,17 (s, 3H, N-Me),
3.20 (dt, J = 7 Hz, J* = 9 Hz, 2H, metilén), 2,72 (s, 3H, S-Me),
2.20 (t, J - 9Hz, IH, -SH).
b) lépés (5R,65)-3-12-( 2-Metilmerka pto-3-metilimidazolium-l-il)-etiImerkapto]-6-fl-(R)-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)~ hept-2-én-2-karbonsav-{ p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát (YY-reakcióvázlat,
1,40 g (4,0 mmól) (5R,6S)-6-[l-(R)-hidroxi-etil]3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-2karbonsav-( p-nitro-benzil)-észter 50 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzácsepegtetünk 0,76 ml (4,4 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,91 ml (4,1 mmól) difenil-klór-foszfátot. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 0,76 ml (4,4 mmól) diizopropil-etilamint, majd hozzácsepegtetjük 2,0 g (5,9 mmól) 2-metilmerkapto-3-metil-l-(2-merkapto-etil)-imidazolium-trifluor-metánszulfonát 5 ml acetonitirillel készült oldatát. A reakcióelegyet másfél órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A mézgaszerü maradékot feloldjuk vízben, és a vizes oldatot felvisezük egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először vízzel, utána acetonitril és viz 20 : 80 arányú elegyével, és végül acetonitril és viz 30 : 70 arányú elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon világossárga szinű, szilárd anyag formájában 0,90 g (hozam: 30%) terméket kapunk.
IR-spektrum (KBr), nü>u: 3380 (széles, OH), 1770 (béta-laktám karbonil) cm-1.
1-l:-NMR-spektrum (D6-aceton, delta): 8,35 (széles s, IH), 8,24 7,78 (ABq, J = 8,8 Hz, 4H, aromás),
7,89 (széles s, IH), 7,25-6,91 (m, 10H, difenil-foszfát), 5,50, 5,25, (ABq, J = 12 Hz, 2H, benzil),
4,75-4,27 (m, 3H, 4,03 (s, 3H, NMe), 4,15-2,75 (m, 8H), 2,53 (s, 3H, S-Me) 1,22 (d, J = 6,2 Hz,
3H, -CHMe).
ej lépés (5R,6S)-[2-(2-Metilinerkapto-3-nietil-imidazolium-l-il)-etilmerkaptoj-6-ll-(R)- hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabicikIo( 3.2.0)hept-2-én-2-karboxilé t (ZZ- reakcióvázlat)
1,20 g (1,56 mmól) (5R,6S)-3-[2-(2-metilmerkapto-3-metil-imidazolium-l-il)-etilmerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfat 70 ml tetrahidrofurán, 70 ml dietil-éter és 31 ml 0,05 mólos foszfát-puffer (pH = 7,4) elegyével készült oldatához hozzáadunk 1,2 g 10%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet Parr-féle hidrogénező készülékben, 2,42 x 105 Pa nyomás mellett 55 percig hidrogénezzük. Utána az elegyet Celit-ágyon átszűrjük, és a Celit-ágyat vízzel és dietil-éterrel mossuk. A vizes részt elválasztjuk, 0 °C hőmérsékletre hűtjuk és pH-jat telitett, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal 7,0-ra állítjuk. Utána az oldott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk, és az oldatot felvisszük egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először vízzel, majd acetonitril és víz 8 : 92 arányú elegyével eluáljuk, és a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk. Az ily módon kapott 0,25 g súlyú, szilárd anyagot fordított fázisú szilikagélen, nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítva majdnem fehérszínü, szilárd anyag formájában 0,114 g (hozam: 19%) terméket kapunk.
-3876
IR-spektrum (KBr), nümax: 3420 (OH, 1750 (béta-laktám karbonil), 1590 (karboxilát) cm*1.
’-H-NMR-spektrum (DzO), delta: 7,58 (s, 2H), 4,52 (t, J = 6 Hz, 2H), 4,283,82 (m, 2H), 3,90 (s, 3H, N-Me), 3,40-2,87 (m, 5H), 2,40 (s, 3H, SMe), 1,20 (d, J = 6,4 Hz, 3H, CHMe).
UV-spektrum (H2O), lambdaux: 297 (ep szilon = 7572), 262 (epszilon = = 6259), 222 (epszilon = 7955, nm.
14. példa (5R, 6S}-3-[2- (3-A minő-piridinium-1 —il)— -etilmerkapto ]-6-[ l-(R)-hidroxi-etil[- 7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát [(lm) képlet]
a) lépés
3-Amino-l-(2-merkapto-etil)-piridinium-klorid (AAA- reakció vázlat)
1,50 g (0,016 mól) 3-amino-piridint feloldunk 15 ml 1 normál, metanolos sósav-oldatban, majd az oldószert ledesztilláljuk. Az igy olaj formájában kapott sósavas sóhoz hozzáadunk 1,32 g (0,015 mól) 3-amino-piridint és 0,89 ml (0,015 mmöl, etilén-szulfidot, és a reakcióelegyet olajfürdön, nitrogén-atmoszférában, 2 órán át 60-65 °C hőmérsékleten tartjuk. Ezután hozzáadunk további 0,89 ml (0,015 mól) etilén-szulfidot, és az elegyet 65 órán át 55-65 °C hőmérsékleten tartjuk. Utána a reakcióelegyet diklór-metánnal mossuk, majd 25 ml vízben feloldjuk. A vizes oldatot felvisszük egy Cie fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, az oszlopot vízzel eluáljuk, és a megfelelő frakciókról az oldószert ledesztilláljuk. Ily módon színtelen, viszkózus olaj formájában 1,26 g (hozam: 44%) terméket kapunk.
IR-spektrum (film), nüeex: 3180 (NHz) cm-1.
^-NMR-spektrum (DMS0-d6,, delta: 8,19-7,59 (m, 4H, aromás), 4,59 (t, J = 6,2 Hz, 2H, N-CHz), 3,5 (széles s, 2H, -NH2), 3,20-2,77 (m,
3H).
b) lépés (5R,6S)-3-[2-(3-Amino-piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil- foszfát (BB B- reakcióvázlat)
0,696 g (2,0 mmól, (5R,6S)-6-(l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptén-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 10 ml vízmentes acetonitrillel készült oldatához 0 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzácsepegtetűnk 0,382 ml (2,2 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,457 ml (2,2 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet félórán ét 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadjuk 0,475 g (2,5 mmól) 3-amino-l-(2-merkaptoetil)-piridinium-klorid 1 ml vízmentes dimetilformamiddal készült oldatát, majd hozzáadunk további 0,435 ml (2,5 mmól) diizopropil-etilamint. A reakcióelegyet másfél órán át 0 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A mézgaszerű maradékot feloldjuk acetonitril és víz 1 : 1 arányú elegyében, és az oldatot felvisszük egy Cie fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot először vízzel, majd acetonitril és viz 20 : 80 arányú elegyével eluáljuk, és a megfeleld frakciókat fagyasztva szárítjuk. Ily módon drappszinű, szilárd anyag formájában 0,730 g (hozam: 50%) terméket kapunk.
IR-spektrum (KBr), nü««: 3330 (széles,
OH), 3180 (széles, NHz), 1770 (béta-laktám karbonil), 1690 (pnitro-benzil-észter karbonil) cm'1.
Ul-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 8,29-7,63 (m, 8H, aromás), 7,2-6,7 (m, 10H, difenil-foszfát), 5,47,
5,18 (ABq, J = 14 Hz, 2H, benzil), 4,73-4,45 (m, 3H), 4,2-3,8 (m, 1H>, 3,6-2,6 (m, 8H), 1,15 (d, J = 6,2 Hz, 3H, CHMe).
c) lépés ( 5R,6S)-3-[2-(3-Amino-piridinium-l-il)-etilmerkapto)-6-[l-(R)-hidroxi-etilJ-7-oxo-1 -azabciklo (3.2.0)h ept-2-én -2-karboxilát (CCC-reakcióvázlat)
0,730 g (1,0 mmól) (5R,6S)-3-[2-(3-amino-piridinium-l-il,-etilmerkapto]-6-[l-(R,-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én- 2-karboxilát- (p- ni tro-benzil,-észté r-difenil-foszfát, 0,7 g 10%-os csontszenes palládium és 25 ml 0,05 mólos foszfát-puffer (pH = = 7,4) elegyéhez hozzáadunk 8 ml tetrahidrofuránt és 20 ml dietil-étert. A reakcióelegyet Parr-féle hidrogénező készülékben 2,76 χ 105 Pa nyomás mellett 1 órán át hidrogénezzük. Utána az elegyet egy Celit-ágyon átszűrjük, és a Celit-ágyat vízzel és dietil-éterrel mossuk. A vizes részt leválasztjuk, dietil-éterrel kétszer mossuk majd a vizes részben oldott szerves odószereket csökkentett nyomáson
-3978 eltávolítjuk. Ezután a vizes oldatot azonnal felvisszük egy Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra, amelyet vízzel eluálunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, és az igy kapott 0,45 g súlyú, majdnem fehérszlnű, szilárd anyagot fordított fázisú szilikagélen, nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tovább tisztítjuk, ily módon elefántcsontszinű, szilárd anyag formájában 0,123 g (hozam: 35%) kívánt terméket kapunk.
IR-spektrum (KBr), nüux.· 3340 (széles), 1750 (széles, béta-laktám karbonil), 1580 (széles, karboxilát) cm'1.
^-NMR-spektrum (D2O), delta: 8,07-7,59 (m, 4H, aromás), 4,61 (t, J = 5,8 Hz, 2H, N-CH2), 4,14 (d, J = = J’ = 6,3 Hz, IH, H-l’), 3,97 (dt, J = 9,2 Hz, J’ = 2,6 Hz, IH, H-5), 3,38 (t, J = 5,8 Hz, 2H, SCHz), 3,24 (dd, J = 6,0 Hz, J’ = = 2,6 Hz, IH, H-6), 3,17-2,57 (m, 2H, H-4), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 311, CHMe).
UV-spektrum (H2O), lambdaux: 299 (epszilon = 7949), 256 (epszilon = = 8822) nm ti/2 (pH = 7,4, 36,8 °C): 18,5 óra.
15. példa (5R,6S)-3-[l-(S)-Metil-2-(piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-[ l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát f(In) képlet] és ( 5R,6S)-3-[l-(R)-metil-2-(piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil]~
- 7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát [(lo) képlet]
a) lépés dl-l- (2-Mer ka pto-l-me til-etilj-plridinium-metánszulfonát és dl-l-(2-merkapto-l-metil-etilJ-piridinium-metánszulfonát (DD-reakcióvózlat)
7,83 ml (0,097 mól) piridinhez hűtés közben, lassan hozzáadunk 1,95 ml (0,030 mól) metánszulfonsavat, utána az elegyet negyedórán át 40 °C hőmérsékleten keverjük, majd hozzáadunk 2,59 ml (0,033 mól) dl-2-metil-etilén-szulfidot, és a reakcióelegyet 90 órán át nitrogén-atmoszférában, 60 °C hőmérsékleten keverjük. Utána a piridint csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, és Cie preparativ célokra készült Bondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon, nagynyomású folyadék-kromatográfiás módszerrel tisztítjuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon egyrészt színtelen, szirupszerű anyag formájában 1,14 g (hozam: 15%) dll-(2-merkapto-2-inetil-etil)-piridinium-metánszulfonátot,
IR-spektrum (film), nüux: 2520 (SH), 1640 (piridinium), 1180 s, (CH3SO·), 1040 (metán-szulfonát) cm'1.
Ή-NMR-spektrum (DNSO-de), delta: 1,35 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CH3CHS), 2,30, (s, 3H, metán-szulfonát), 2,90 (d, J = 8,5 Hz, IH, sH), 3,2-3,7 (m, CHSH), 4,52 (dd, Jg.. = 12,9 Hz,
J = 8,4 Hz, CHCH2N’), 4,87 (dd, Jge. = -12,9 Hz, J - 6,0 Hz,
CHCH2N*), 8,0-8,4 (m, 2H, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,5-8,8 (m, IH, piridi niumcsoport para-helyzetü hidrogénejei), 9,04 (dd, J = 1,4 Hz, J = 6,7 Hz, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambdux: 208 (epszilon = 5267), 259 (epszilon = = 3338), nm.
Analízis a C9H15NO3S2.2H2O képlet alapján:
számított: C: 37,88, H: 6,71, N: 4,91,
S: 22,47%;
talált: C: 37,49, H: 6,85, N: 4,86,
S: 22,09%.
másrészt színtelen, szirupszerü anyag formájában 0,82 g (hozam: 11%) dl-l-(2-merkapto-l-metil-etil)-piridinium-metánszulfonátot kapunk,
IR-spektrum (film), nüux: 2500 (SH), 1628 (piridinium), 1180 (szulfonát), 1035 (szulfonát) cm1.
Hi-NMR-spektruro (DMSO-de), delta: 1,69 (d, J = 6,8 Hz, 3H, CHsCHN4), 2,31 (β, 3H, metán-szulfonát),
3,0-3,3 (m, 2H, CH2S), 4,2-5,2 (m, IH, CHN4), 8,0-8,4 (m, 2H, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,5-8,8 (m, IH, piridiniumcsoport para-helyzetü hidrogénje), 9,0-9,2 (m, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambdaux: 209 (ep szilon - 4987), 258 (epszilon = = 3838) nm.
Analízis a CeHi5NO3S2.1,5H2O képlet alapján:
számított: C: 39,11, H: 6,56, N: 5,07%; talált: C: 39,13, H: 5,92, N: 5,20%.
b) lépés (5R,6S)-3-[l-(R,S)-Metil-2-(piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-(l-(R)-hidroxi-etiIJ-4080
- 7-οχο-1 -azabiciklo[ 3.2.0)hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil-foszfát (EEE-reakcióvózlat)
0,523 g (1,5 mmól) (5R,6S)-6-| l-(R)-hidroxi-etil]-3,7-dioxo-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-2-karbonsav-(p-nitro-benzil)-észter 6 ml acetonitrillel készült oldatéhoz nitrogén-atmoszférában, 0 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,314 ml (1,8 mmöl) diizopropil-etil-amint, majd 0,373 ml (1,8 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az elegyet félórán át keverjük, majd hozzáadjuk 0,539 g (2,16 mmól) dl-l-(2-merkapto-2-metil-etil)-piridinium-nietónszulfonót 2 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,314 ml (1,8 mmól) diizopropil-etil-amint. Utána a reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 24 ml, 0 °C hőmérsékletre hűtött vizzel hígítjuk, és egy
2,5 x 8,5 cm méretű, Cis preparatív célokra készült Bondapak fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 25%-ról 50%-ra növekvő mennyiségű acetonitrilt tartalmazó vizet használunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítjuk, ily módon sárgásszlnü, porszerű anyag formájában 1,07 g (hozam: 97%) cim szerinti vegyületet kapunk.
IR-spektrum (KBr), nünax: 3700-3100 (OH), 1770 (béta-laktám karbonil), 1695 (p-nitro-benzil-észter karbonil), 1630 (piridinium), 1590 (fenil), 1518 (nitro), 1348 (nitro), 885 (nitro) cm1.
*H-NMR-spektrum (DMS0-d6), delta: 1,14 (d, J - 6,1 Hz, 3H, CH3CHO), 1,33 (d, J = 6,3 Hz, 3H, CHsCHS), 4,6.5,0 (m, CH2N*), 5,14 (d, J = 5,2
Hz, 1H, OH), 5,37 (AB quartett középpontja, J = 12,4 Hz, 211, p-nitro-benzil-csoport CH2), 6,67,5 (m, 10H, foszfát fenilcsoportjai), 7,69 (d, J = 8,7 Hz, 2H, pnitro-benzil-csoport orto-helyzetű hidrogénjei), 8,0-8,4 (m, 4H, p-nitro-benzil-csoport meta-helyzetű hidrogénjei + piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,4-8,8 (m, 1H, piridiniumcsoport para-helyzetű hidro génje), 9,08 (d, J = 5,6 Hz, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambdamax: 263 (ep szilon = 13325), 308 (epszilon = = 8915) nm.
Analízis a C36H3eN30ioSP.H20 képlet alapján:
számított: C: 57,52, H: 5,10, N: 5,59,
S: 4,27%;
talált: C: 57,76, H: 4,96, N: 5,36,
S: 4,35%.
c) lépés (5R,6S)-3-[l-(R és S)-Metil-2(piridinium-l-il)-etilnierkaptol-6-[l-(R)hi d roxi-e til ]- 7-oxo-l-aza bicik Io( 3.2.0 )hept-2-én-2-karboxilat (FFF-reakcióvázlat)
0,60 g (0,82 mmól) (5R,6S)-3-(l-(R,S)-metil-2-(piridinium-l-il)-etilmerkapto]-6-[l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0 )hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitro-benzil )-é6Zter-difenil-foszfát 33 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 33 ml dieLil-étert, 17 ml 0,15 normál, kólium-dihidrogén-foszfátot és nótrium-hidroxidot tartalmazó puffer-oldatot (pH = 7,22), és 0,60 g 10%-os csontszenes palládiumot, és az elegyet 1 órán át 23 °C hőmérsékleten, 2,76 x 105 Pa nyomóson hidrogénezzük. Utána a fázisokat elválasztjuk, és a szerves részt háromszor 7 ml vízzel kirázzuk. Az egyesitett vizes részeket Celit—ágyon átszűrjük, a Celit-ágyat háromszor 20 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részt felvisszük egy 2,5 x 9,5 cm méretű, preparatív célokra készült Bondapak Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot vízzel eluáljuk, ily módon 0,18 g (hozam: 63%) terméket kapunk, amely két diasztereoizomer keveréke. E két diasztereoizomert preparatív célokra készült Bondapak Cm fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon, nagyfelbontású folyadékkromatográfiás módszerrel választjuk szét, e’uensként vizet használunk, igy a következő két terméket kapjuk: a kisebb retenciós idejú, B-jelzésű vegyületet, súlya: 0,068 g (hozam: 23%),
IR-spektrum (KBr), nüaax: 1770 (béta-; -laktám karbonil), 1633 (piridinium), 1593 (karboxilát) cm'1.
Ml-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,20 (d,. J = 6,3 Hz, 311, CH3CHO), 1,42 (d, J = 6,9 Hz, 3H, CHsCHS), 2,3-3,2, (nt, 3H, H-4, H-6), 3,5-3,9 (m,, 1H, SCH), 3,9-4,2 (m, 2H, H-5,; CH3CHO), 4,3-5,1 (in, CH2N1), 7,8-,
8,2 (m, 2H, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,4-8,7 (in, 111, piridiniumcsoport parahelyzetű hidrogénje), 8,7-9,0 (m, 211, piridiniumcsoport orlo-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lainbda»ax: 260 (epszilon = 6727), 300 (epszilon = = 8245) nm.
(cc)d23 = -39,3“ (c = viz).
ti/2 = 12,6 óra (10'4 mólos koncentrációban, 36,8 “C hőmérsékleten, pH = 7,4-es fcszfót-pufferban meghatározva);
-4182 és a nagyobb retenciós idejű, A-jelzésű vegyületet, súlya: 0,081 g (hozam: 28%),
IR-spektrum (KBr,, nüwut: 1755 (béki-laktám karbonil), 1630 (piridinium), 1590 (karboxilát) cin'1.
’H-NMR-spektruin {D2O), delta: 1,18 (d, J = 6,3 Hz, 311, CH3CHO), 1,40 (d,
J = 7,0 Hz, 3H, CHaCHS), 2,84 (d,
J = 9,3 Hz, 2H, H-4), 3,26 (dd,
J = 2,7 Hz, J = 5,9 Hz, IH, H-6),
3,4-4,2 (m, 3H, SCH, CHaCHO, H5), 4,2-5,1 (m, CH2N’), 7,7-8,1 (ni, 2H, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,3-8,65 (m,
IH, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje), 8,65-8,9 (ni, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambd&wut: 259 (epszilon = 5694), 296 (epszilon = = 6936) nm.
(oc)d23 = +96,9° (c = 0,56, víz) ti/2 = 15,6 óra (10'4 mólos koncentrációban, 36,8 °C hőmérsékleten, pH = 7,4-es foszfát-pufferban meghatározva).
16. példa (511,6S/-3-(2-1 (S )-( Piridinium-1-il) 1-1-(S)-ciklohexil-merkapto}-6-[ l-(R)-hidroxil-etil ]- 7-oxo-1 -azabicik lo ( 3.2.0)hept-2-én-2-karboxiiét l(Ip) képlet] és (5R,6S )-3-(2-( (R)~! piridinium-l-i])]-l-(R)-ciklohexiln>erkapto}-6-[l-(R)-hidroxi-etil ]- 7-oxo-l-azabiciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilá t [(Iq) képlet]
a) lépés dl-l-(2-Mevkapto-l-cikloliexil)-piridiniom-metánszul fortét (GGG-reakcióvázlat)
2,42 ml (0,03 mól) piridinhez hűtés közben hozzácsepegtetünk 0,65 ml (0,01 mól) metánszulfonsavat. Utána az elegyet 10 percig nitrogén-atmoszférában keverjük, majd hozzáadunk 1,377 g (0,0102 mól) 85%-os tisztaságú dl-ciklohexén-szulfídot és a reakcióelegyet 25 órán át 72 “C hőmérsékleten keverjük. Utána a piridin fölöslegét csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a piridin nyomainak eltávolítása céljából a maradékról vizet desztillálunk le. A maradékot feloldjuk vízben, és az oldatot felvisszűk egy 5 x 13 cm méretű, preparativ célokra készült Bondapak Cie fordított fázisú szilíkagéllel töltött oszlopra. Az oszlopot 0-2% acetonitrilt tartalmazó vízzel eluáljuk, a megfelelő frakciókat fagyasztva szárítva színtelen, szirupszerü anyag formájában 1,57 g (hozam: 53%) terméket kapunk.
IR-spektrum (film), nüaax: 2500 (SH),
1625 (piridinium), 1190 (szulfonát) cm'1.
ln-NMR-spektrum (DMSO-de), delta: 1,2— -2,5 (m, 8H, ciklohexil Hl, 2,32 (s, 3H, metán—szulfonál), 2,82 (d, J = 9,8 Hz, SH), 3,0-3,5 (m, IH, CHSH), 4,2-4,9 (m, IH, CHN4), 8,0-8,3 (in, 2H, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,48,8 (m, IH, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje), 8,9-9,3 (in, 2H, piridiniumcsoport ortohelyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambda«ax: 214 (epszilon = 5365), 258 (epszilon = = 3500)nm.
Analízis a CizHisNCbSzHzO képlet alapján:
számított: C: 46,88, H: 6,88, N: 4,56%; talált: C: 46,61, H: 6,46, N: 4,65%.
b) lépés (5R,6S)-3-{2-[(R vagy S)-(Piridium-l-il)]-l-(R vagy S)-ciklobexilmerkapto}-6-(1-( R)-hidroxi-e til]- 7-oxo-1-aza biciklo13.2.0 J-hept-2-én-2-kar bonsav-(p-nitro-benzil)-észter-difenil- foszfát (HHH-reakcióvázlat)
1,37 g (3,93 mmól) (5R, 6S)-6-[l-(R)-hidroxj-etil)-3,7-dioxo-l-azabiciklol3.2.0]heptán-2-karbonsav-(nitro-benzil)-észter 15 ml acetoriitrille) készült, 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,822 ml (4,7 mmól) diizopropil-etil-amint. és 0,979 ml (4,7 mmól) difenil-klór-foszfátot. Az így kapott elegyet félórán át keverjük, majd hozzáadjuk 1,64 g (5,66 mmól) dl-l-(2-merkapto-l-ciklohexil)-piridinium-metánszulfonát 4,7 ml acetonitrillel készült oldatát, majd 0,822 ml (4,7 mmól) diizopropil-etil-amint. Az elegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd 75 ml, 0 °C hőmérsékletű vízzel hígítjuk, és egy preparatív célokra készült Bondapak Cis fordított fázisú szilíkagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 25 - 50% acetonitrilt tartalmazó vizet használunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítva 1,9 g (hozam: 53%) cim szerinti vegyületet kapunk.
IF-spektrum (KBr), nüwut: 3700-3000 (OH), 1770 (béta-laktám karbonil), 1700 (p—nitro-benzil-észter karbonil), 1628 (piridium), 1590 (fenil), 1515 (nitro), 134 (nitro), 880 (nitro) cin'1.
Ή-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,13 (d, J = 6,1 Hz, 3H, CH3CHO), 1,2-2,5 (m, 8H, ciklohexil H), 2,7-3,5 (m, 4H, H-4, H-6, CHS), 3,5-4,4 (m,
-4284
2Η, CHsCHO, H-5), 4,4-5,0 (m, IH, CHN*), 5,30 (AB quartett középpontja, J = 12,8 Hz, p-nitro-benzil-csoport CHz), 6,7—7,4 (m, 10H, fenil), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 2H, p-nitro-benzil-csoport ortohelyzetű hidrogénjei + piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,4-8,8 (m, IH, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje), 9,0-9,4 (m, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (HzO), lambdaaax: 263 (epszilon = 9038), 309 (epszilon = = 6394) nm.
Analízis a C39H40N3O10SP.H2O képlet alapján:
számított: C: 59,16, 11: 5,35, N: 5,31%; talált: C: 58,95, H: 5,15, N: 5,57%.
c) lépés (5R, 6S)-3-{2-[(R vagy S)-{Piridinium-l-il)]-l-(R vagy S)-ciklohexilmerkapto)-(!~ [l-(R)-hidroxi-etil]-7-oxo-l-azabiciklo[ 3.2.0]-hept-2-én-2-karboxilát (111-reakcióvázlat,
1,85 g (2,34 mmól) (5R,6S)-3-{2-| (R vagy S)-(piridinium-l-il))-l-(R vagy S)-ciklohexilme rkapto)-6-( l-( R)-hidroxi-etil]-7-oxo- 1-azabiciklol 3.2,0 ]hept-2-én-2-karbonsav-(p-nitrobenzil)-észter-difenil-foszfát 96 ml nedves tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 96 ml dietil-étert, 50 ml 0,15 mólos, kálium-dihidrogén-foszfátot és nátrium-hidroxidot tartalmazó puffer-oldatot (pH = 7,22), és 1,9 g 10%-os cBontezenes palládiumot, és az elegyet 1,25 órán ét 23 °C hőmérsékleten,
2,76 x 105 Pa nyomáson hidrogénezzük. Utána a szerves részt elválasztjuk és háromszor 20 ml vízzel mossuk. Az egyesített vizes részeket Celit-ágyon átszűrjük, kétszer 60 ml dietil-éterrel mossuk, majd a vizes részben oldódott szerves oldószereket csökkentett nyomáson eltávolítjuk. Ezután a vizes részt egy 4,5 x 9 cm méretű, preparatlv célokra, készült Bondapak Cis fordított fázisú szilikagéllel töltött oszlopon kromatografáljuk. Eluensként 0-5% acetonitrilt tartalmazó vizet használunk. A megfelelő frakciókat fagyasztva szárítva 0,705 g (hozam: 76%) terméket kapunk, amely diasztereoizomerek keveréke. A diasztereoizomereket preparatlv célokra készült Bondapak Cie fordított fázisú szilikagélen, nagyfelbontású folyadék-kromatográfiás módszerrel választjuk szét, eluensként acetonitril és viz 4 : 96 arányú elegyet használjuk. Ily módon az alábbi két terméket kapjuk:
a kisebb retenciós idejű, A-jelzésü diasztereoizomert, súlya: 0,29 g (hozam: 31%),
IR-spektrum (KBr), nüaax: 1750 (béta-laktára karbonil), 1620 (váll, piridinium), 1685 (karboxilát) cm-1.
^-NMR-spektrum (D2O,, delta: 1,21 (d,
J = 6,3 Hz, 3H, CIbCHO), 1,4-2,5 (m, 811, ciklohexil), 2,5-3,05 (m, 211, H-4), 3,05-3,25 (m, IH, 11-6),
3.3- 3,7 (m, IH, CHS), 3,9-4,3 (m, 2H, H-5, CH3CHO), 4,3-4,8 (m, CHN*), 7,8-8,2 (πι, 2H, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,3-8,7 (m, IH, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje), 8,8-9,1 (m, 2H, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambdaaax: 260 (epszilon = 7123), 300 (epszilon = = 8685) nm.
locj^D = +6,2° (c = 0,63 viz).
ti/2 = 16,6 óra (10-* mólos koncentrációban, 36,8 °C hőmérsékleten, pH = 7,4-es foszfát-pufferban meghatározva).
Analízis a C20H24N2O4S.2H2O képlet alapján:
számított: C: 56,59, H: 6,65, N: 6,60,
S: 7,55%;
talált: C: 56,83, H: 6,47, N: 6,59,
S: 7,43%.
és nagyobb retenciós idejű, B-jelzésű diaeztereoizomert, súlya: 0,35 g (hozam: 38%),
IR-spektrum (KBr), nüaax: 1750 (bóta-laktám karbonil), 1622 (váll, piridinium), 1588 (karboxilát) cm-1.
^-NMR-spektrum (D2O), delta: 1,19 (d,
J - 6,4 Hz, 3H, CHsCHO), 1,3-2,5 (ni, 8H, ciklohexil), 2,5-3,1 (m, 2H, H-4), 3,1-3,3 (m, IH, H-6)
3.3- 3,8 (m, 2H, H-5, CHS), 4,1 (multiplett középpontja, m, IH, CH3CHO) 4,25-4,7 (m, IH, CHN*),
7,8-8,1 (m, 2H, piridiniumcsoport meta-helyzetű hidrogénjei), 8,38,7 (m, IH, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje), 8,75-9,0 (m, 2H, piridiniumcsoport ortohelyzetű hidrogénjei).
UV-spektrum (H2O), lambdaaax: 259 (epszilon = 5992), 296 (epszilon = = 7646) nm.
(oc)d23 = +65,3° (c = 0,43, víz).
ti/2 = 20,2 óra (10-4 mólos koncentrációban, 36,8 °C hőmérsékleten, pH = 7,4-es puffer-oldatban meghatározva).
17, példa
a) lépés (5R )-3-[ 2- (Piridiniurn-l-JlJ-etilmerkapto]-(6S)-[l-(R)-hidroxi-etil)-7-oxo-J-azabicikio(3.2.0)hepL-2-én-2-karbonsav-allil-észter-difenil-foszfát
-4386 (JJJ-reakcióvázlat)
473 mg (1,87 mmól) (5R)-3,7-dioxo-(6S)-| l-(R)-hidroxi-etil]-l-azabiciklo(3.2.0)heptán-(2R)-karbonsav-allil-észter 6 ml acetonitrillel készült oldatához körülbelül -10 °C hőmérsékleten, nitrogén-atmoszférában hozzáadunk 0,42 ml (2,4 mmól) diizopropil-etil-amint, majd 0,50 ml (2,4 mmól) difenil-klór-foszfátot. A reakcióelegyet félórán át 0 °C hőmérsékleten keverjük, majd -15 °C hőmérsékletre hűtjük, és hozzáadjuk 527 mg (3,00 mmól) N-(2-merkapto-etil,-piridinium-klorid 1 ml acetonitril és 5 csepp dimetil-formamid elegyével készült, olajos szuszpenzióját, majd 0,42 ml (2,4 mmól) diizopropil-etil-amint. Ezután az elegyet félórán át -15 °C hőmérsékleten keverjük, majd 20 ml vízzel hígítjuk. Ezt az elegyet közvetlenül felvisszük egy Cie-PrepPAK fordított fázisú szilikagéllel (12 g Waters Associated) töltött oszlopra, és az oszlopot először 200 ml vízzel, utána 10 ml acetonitril és 90 ml víz elegyével, ezután 20 ml acetonitril és 80 ml víz elegyével, majd 30 ml acetonitril és 70 ml víz elegyével, és végül 40 ml acetonitril és 60 ml viz elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciókat egyesítjük, a szerves oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, és a vizes maradékot fagyasztva szárítjuk. Ily módon barnásszínű, porszerü anyag formájában 786 mg (1,26 mmól, hozam: 67,3%) cím szerinti vegyületet kapunk.
Ή-NMR-spektrum (DMSO-de, CFT-20), delta: 1,16 (3H, d, J = 6 Hz, 1’CHa), 2,6-3,7 (m), 3,75-4,3 (2H, m,
5-H és l’-H), 4,65 (2H, m, CO2CH2-), 4,87 (2H, t, J = 6 Hz, -CH2-N*,, 5-6,2 (3H, m, olefin protonok), 6,6-7,4 (m, aromás protonok), 8,15 (2H, .t, J = 7
Hz, a nitrogénatomhoz képest meta-helyzetü aromás protonok), 8,63 (IH, .t, J = 7 Hz, a nitrogénatomhoz képest para-helyzeLü aromás proton) és 9,07 ppm (2H, .d', J =7 Hz, a nitrogénatomhoz képest orto-helyzetü aromás protonok).
IR-spektrum (film), núu»: 3400 (OH),
1770 (béta-laktám), 1690 (észter), 1625 (piridinium).
b) lépés (511)-3-( Pi ridinium-l-il )-etilmerkapto J-(6S)-[l-(R)-hi droxi-etil ]- 7-oxo-l-aza biciklo(3.2.0)hept-2-én-2-karboxilát (KKK-reakcióvázlat)
156 mg (0,25 mmól) (5R)-3-[(piridinium- l-il)-etilmerkapto]-(6S)-[ l-(R)-hidroxi-etil)-7-oxo-l-azabiciklo( 3.2.0 )hept-2-én-2-karbonsav-allil-észter-difenil-foszfát 2 ml acetonitrillel készült oldatához körülbelül 22 °C hőmérsékleten hozzáadunk 0,3 mmól 2—etil— -hexánsav-kálium-sót (0,6 ml 0,5 mólos, etil-acetáttal készült oldata formájában), utána 15 mg (0,057 mmól) trifenil-foszfint, majd 15 mg (0,013 mmól) tetrakisz-ltrifenil-foszfino)-palládiuroot. A reakcióelegyet 2 órán át nitrogén-atmoszférában, körülbelül 22 °C hőmérsékleten keverjük. Utána hozzáadunk 7 ml vízmentes dietil-étert, a csapadékot kiszűrjük, 7 ml vízmentes dietil-éterrel mossuk és csökkentett nyomáson megszáritjuk. Ily módon barnásszínű, szilárd anyag formájában 101 mg terméket kapunk. Ezt a terméket Cie PrepPAK fordított fázisú szilikagéllel (12 g, Waters Associated) töltött oszlopon kromatografálva tisztítjuk, eluensként vizet használunk. 20 ml térfogatú frakciókat szedünk, a 7-12. frakciókat egyesítjük és fagyasztva szárítjuk. Ily módon sárgásszinü, porszerű anyag formájában 53 mg (0,16 mmól, hozam: 64%) cim szerinti vegyületet kapunk. Ezt a terméket foszforsav-difenil-észter kélium-só és 2-etil-hexánsav-kálium-só szennyezi.
^-NMR-spektrum (D2O,, (CFT-20 készüléken), delta: 0.80 (t, J = 6,4 Hz, etil-hexanoát Cila), 1,21 (3H, d, J = 6,3 Hz, l’-Me), 2,93 (211, dd, J1-4 = 9 Hz, Jg·· = 4 Hz, 1-11), 3,28 (IH, dd, Je-i’ = 6,2 Hz,
Je-5 = 2,5 Hz, 6-H), 3,42 (211, t, J = 6 Hz,-CH2S), 3,98 (IH, td, J5-1 = 9 Hz, J5-6= 2,5 Hz, 5-H), 4,15 (IH, q, J = 6,2 Hz, 1’—Hí,
4.80 (2H, t, J = 6,0 Hz, -CHzN·), 7-7,5 (ni, foszfát fenil-csoportjai), 8,03 (2H, m, piridiniumcsoport meta-helyzetü hidrogénjei), 8,56 (IH, m, piridiniumcsoport para-helyzetű hidrogénje) és
8.81 ppm (2H, -d, J = 6,5 Hz, piridiniumcsoport orto-helyzetű hidrogénjei,.
i 8. példa / 4-17. példákban leirt vegyületeket előállíthatjuk oly módon is, hogy az 1. vagy
2. példában leirt módon járunk el, és a megfelelő (IIc, általános képletű köztitermékeket a (b’) általános képletű heteroaromás nukleofilekkel reagáltatjuk, majd a karboxiicsoport védócsoportjaként szereplő p-nitro-benzil-észter-csoportot katalitikus hidrogénezés útján eltávolítjuk.
Claims (69)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1.Eljárás az (1) általános képletű, aholR* hidrogénatom vagy adott esetben 1-4 szénatoinos hidroxi-alkil-csoport,A jelentése ciklohexiléncsoport vagy adott esetben 1-4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített 2-6 szénatomos alkilcncsoport;R2 jelentése anionos töltés, nitro-fenil-(l-4 szénatomos,-alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy ha R2 jelentése anionos töltéstől eltérő, akkor a molekulában egy ellenion, előnyösen klorid-, tozilát-, mezilát vagy difenil-foszfót ion is jelen van; és a (b, képletű csoport adott esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, 1-4 szénatomos hidroxi-alkil-csoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, 1-4 szénatomos alkil-tio-csoporttal vagy aminocsoporttal helyettesített piridiniumcsoport, (1-4 szénatomos)alkil-tio-N-(l-4 szénatomos)-alkil-imidazolium-csoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy ai valamely (III, általános képletű, aholR1 és R2 jelentése a fenti, azonban R2 hidrogénatomtól eltérő, vegyületet semleges szerves oldószerben, bázis jelenlétében difenil-klór-foszfáttal reagáltatunk, a (IV) általános képletű köztiterméket ahol R1 és R2 a fenti, azonban R2 hidrogénatomtól eltérő - semleges szerves oldószerben, bázis jelenlétében HS-A-OH általános képletű, - aholA jelentése a fenti inerkaptán-származékkal reagáltatjuk, az igy nyert (V, általános képletű köztilerméket - ahol R1, A és R2 a fenti, azonban R2 hidrogénatomtól eltérő - semleges szerves oldószerben, bázis jelenlétében metán-szulfonil-kloriddal vagy valamely, ezzel egyenértékű reagenssel reagáltatjuk, és végül a (VI) általános képletű köztiterméket ahol R1, A és R 2 a fenti, R2 azonban hidrogénatomtól eltérő - valamely semleges szerves oldószerben, jodid-ionokat szolgáltató vegyülettel reagáltatjuk, és végül a (II) általános képletű köztiterméket ahol R1, A és R2 a fenti, azonban R2 hidrogénatomtól eltérő - semleges szerves oldószerben, ezüst-ionok jelenlétében nukleofil helyetteitési reakcióban valamely (b1) általános képletű, (b, fenti jelentésének megfelelő nitrogéntartalmú heteroaromás nukleofil reagenssel reagáltatjuk, vagya) valamely (II) általános képletű aholR1 és A jelentése a fenti, ésR2 jelentése nitro-fenil-(l-4 szénatomos)-alkil- vagy 2-5 szénatomos alkenilcsoport, kőztiterméket valamely semleges oldószerben, ezüst-ionok jelenlétében nukleofil helyettesítési reakcióban valamely (b1) általános képletű, (b) fenti jelentésének megfelelő nitrogéntartalmú heteroaromás nukleofil reagenssel reagáltatunk, vagy majd kívánt esetben az ai) vagy az) eljárás szerint előállított (!’) általános képletű, aholX jelentése valamely anion, ésR1, A és R2 jelentése, valamint a (b) általános képletű csoport jelentése a fenti, azonban R2 hidrogénatomtól eltérő, vegyületröl az R2 helyén szereplő karboxil-védócsoportot lehasitjuk, és kívánt esetben egy keletkezett szabad (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk. (Elsőbbsége: 1983.március 8.)
- 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol R2, A és a (b) általános képletű csoport az 1. igénypontban megadott, és R1 jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-2-propil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) vagy (IJI) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 a fenti, és A és R2 az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, A és a (b) általános képletű csoport az 1. igénypontban megadott, és R1 jelentése 1-hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II, vagy (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 a fenti, és A és R2 az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2, A és a (b) általános képletű csoport az 1. igénypontban megadott, és R1 jelentése 1-hidroxi-etil-csoport, és a vegyület abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 a fenti, és A és R2 az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R1, R2 és a (b) általános képletű csoport az 1. igénypontban megadott, és A jelentése etiléncsoport, 1,3-propilén-csoport, 1,2-propilén-csoport vagy1,2-ciklohexilén-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) vagy HS-A-OH általános képletű kiindulási anyagokat használunk, ahol A a fenti, és R1 és R2 az 1. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 6. Eljárás az (1) általános képletű, ahol R1, R2 és a (b) általános képletű csoport jelentése az 1. igénypontban megadott, és 2-6 szénatomos alkiléncsoport, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, hogy olyan (II), (b’l , illetve (III) és HS-A-OH általános képletű kindulási anyago46-4590 kát használunk, ahol R1, R2, A és a (b) általános képletű csoport jelentése a fenti. (Elsőbbsége; 1982. április 9.)
- 7. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (1) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A a 6. igénypontban, R2 és a (b) általános képletű csoport az 1. igénypontban megadott, és R1 jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-2-propil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) vagy (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol Rí a fenti, és R2 az 1. és A a 6. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9·) _ - · .
- 8. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A a 6. igénypontban, R2 és (b) általános képletű csoport az 1. igénypontban megadott, és Rl jelentése hidrogénatom, 2-liidroxi-2-propil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) vagy (III) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 a fenti, és R2 az 1. és A a 6. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 9. A 6. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A a 6. igénypontban, R2 és (b) általános képletű csoport az 1. igénypontban megadott, és R1 jelentése 1-hidroxi-etil-csoport, és a vegyület abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R, azzal jellemezve, hogy olyan (11) vagy (111) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 a fenti, és R2 az 1. és A a 6. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 10. A 6-9. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rl és R2 és a (b) általános képletű csoport az 1. igénypontban megadott, és A jelentése etiléncsoport, 1,3-propiléri-csoport vagy 1,2-propilén-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) és R1 HS-A-0H általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol A a fenti, és R1 és R2 a 6, igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 11. A 6. igénypont szerinti eljárás az (It) általános képletű, aholR1 és R2 az 1. igénypontban, A a 6. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b'), (ΙΠ) és 11S-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 és R2 az 1. igénypontban, A a 6. igénypontban megadott, és a (b) általános képletű csoport piridiniumcsoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 12. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (It) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 az 1. és A a 6. igénypontban megadott, és It* jelentése hidrogénatom,2-hidroxi-2-propil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b'), (111) és HS-A-OH általános képletű vegyületekböl indulunk ki, ahol R1 a fenti, R2 az 1. és A a 6. igénypontban megadott, és a (b) általános képletű csoport piridiniumcsoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 13. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (It) általános képletű vegyületek előállítására, R2 az 1. és A a G. igénypontban megadott, és R1 jelentése 1-hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (11), (b’l, (III) és HS-A-OH általános képletű vegyúletekből indulunk ki, ahol R1 a fenti, R2 az 1. és A a 6. igénypontban megadott, és a (b) általános képletű csoport piridiniumcsoport. (Elsőbbsége: 1982 április 9.)
- 14. A 11. igénypont szerinti eljárás olyan (It) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 az 1. és A a 6. igénypontban megadott, és R1 jelentése 1-hidroxi-etil-csoport, és a vegyület abszolút konfigurációja 5R, 6S, 8R, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 a fenti R2 az 1. és A a 6. igénypontban megadott, és a (b) általános képletű csoport piridiniumcsoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 15. A 11-14. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (It) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R* és R2 az 1. igénypontban megadott, és A jelentése etiléncsoport, 1,3-propilén-csoport, vagy 1,2-propilén-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b')> (ΙΠ) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, A jelentése a fenti, és a (b) általános képletű csoport piridiniumcsoport. (Elsőbbsége: 1982 április 9.)
- 16. A 6. igénypont szerinti eljárás az (Iu) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (11), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 és R2 az 1. igénypontban megadott, A etiléncsoport és a (b) általános képletű csoport piridiniumcsoport. (Elsőbbsége: 1)82. április 9.)
- 17. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (Iu) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése allilcsoport vagy p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (Π), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol RJ az 1. igénypontban, R2 a fent megadott, A etiléncsoport és a (b) általános képletű csoport piridiniumcsoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 18. A 16. igénypont szerinti eljárás olyan (lu) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’l, (111) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol RJ az 1. igénypontban, R2 a fent megadott, A etiléncsoport és a (b) általános képletű csoport piridiniumcsoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)-4692
- 19. A 6. igénypont szerinti eljárás az (Ív) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b')> (Hl) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, A 1,3-propiléncsoport, a (b) általános képletű csoport piridiniumcsoport, és Rl oc-(l-hidroxi-etil)-csoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 20. A 19. igénypont szerinti eljárás olyan (Iv) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 a 19. igénypontban megadott, R2 a fenti, A 1,3-propilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport piridiniumcsoport. (Elsőbbsége: 1982 április 9.)
- 21. A 19. igénypont szerinti eljárás olyan (Iv) általános képletű vegyületek előállításéra, ahol Rz jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’>, (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1 a 19. igénypontban megadott, R2 a fenti, A 1,3-propilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport piridiniumcsoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 22. A 6. igénypont szerinti eljárás az (IX) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’l, (III) és HS-A-OII általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, A 1,2-propilén-csoport, a (b) általános képletű csoport piridiniumcsoport, és R1 «-(l-hidroxi-etil)-csoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 23. A 22. igénypont szerinti eljárás olyan (Ix) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben csillaggal megjelölt szénatom konfigurációja R, és R2 a 22. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b*>, (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 az R1, A és a (b) általános képletű csoport a 22. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982 április 9.)
- 24. A 22. igénypont szerinti eljárás olyan (Ix) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben csillaggal megjelölt szénatom konfigurációja S, és R2 a 22. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b*), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 az 1., R1, A és a (b) általános képletű csoport a 22. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 25 A 22-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (Ix) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, R1, A és a (b) általános képletű csoport a 22. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 26. A 22-24. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (Ix) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b*), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a '’enti, R1, A és a (b) általános képletű csoport a 22. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 27. A 6. igénypont szerinti eljárás az (Iy) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’) (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypont szerinti , R1 cc-(l-hidroxi-etil)-csoport, A 1,2-etilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport 3,5-dimetil-piridinium-csoport. (Elsőbbsége:1982. április 9.)
- 28. A 27. igénypont szerinti eljárás olyan (Iy) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a fenti , és R1, A és a (b) általános képletű csoport a 28. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 29. A 27. igénypont szerinti eljárás olyan (Iy) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’>, (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport a 28. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 30. A 6. igénypont szerinti eljárás az (íz) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’)> (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, R1 oc-(l-hídroxi-etil)-csoport, A 1,2-etilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport 2-metil-piridinium-csoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 31. A 30. igénypont szerinti eljárás olyan (íz) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b'), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport a 30. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)-4794
- 32. A 30. igénypont szerinti eljárás olyan (Íz) általános képletű vegyűletek előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b1), (111) és HS-A-OH általános képletű vegyülelekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b, általános képletű csoport a 30. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 33. A 6. igénypont szerinti eljárás az (laa) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyűletek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekból indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, R1 oc-(l-hidroxi-etil)-csoport, A 1,2-etiléncsoport, és a (b) általános képletű csoport 4-metil-piridinium-csoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 34. A 33. igénypont szerinti eljárás olyan (laa) általános képletű vegyűletek előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b*), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport a 33. igénypontban megadott. (Elsőbbsége:1982. április 9.)
- 35. A 33. igénypont szerinti eljárás olyan (laa) általános képletű vegyűletek előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport a 33. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982 április 9.)
- 36. A 6. igénypont szerinti eljárás az (Ibb) általános képletű, ahol R2 jelentése az 1. igénypontban megadott, vegyűletek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállításéra, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b*), (III, és HS-A-OH általános képletű vegyületből indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, R1 <£-(l-hidroxi-metil)-csoport, A1,2-etilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport 3-(hidroxi-metil)-piridinium-ceoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 37. A 36. igénypont szerinti eljárás olyan (Ibb, általános képletű vegyűletek előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’)> (III, és HS-A-OH általános képletű vegyietekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport a 36. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 38. A 36. igénypont szerinti eljárás olyan (Ibb, általános képletű vegyűletek előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b*), (111) és HS-A-OH általános képletű vegyületekböl indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport a 36.igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982.április 9.)
- 39. A 6. igénypont szerinti eljárás az (Icc) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyűletek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b1), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekból indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, R1 cc-(l-hidroxi-etil)-csoport, A1,2-etilen-csoport, és a (b) általános képletű csoport 4-(hidroxi-metil)-csoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 40 A 39. igénypont szerinti eljárás olyan (Icc) általános képletű vegyűletek előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b1), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekból indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport a 39. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 41 A 39. igénypont szerinti eljárás olyan (Icc) általános képletű vegyűletek előállításéra, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekböl indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a ι/b) általános képletű csoport a 39. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 42. A 6. igénypont szerinti eljárás az (Idd) általános képletű, ahol Rz az 1. igénypontban megadott, vegyűletek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b1), (III) és HS-A-Oil általános képletű vegyületekból indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, R1 cc-(l-hidroxi-etil)-csoport, A 1,2-etilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport 4-metiltio-piridinium-csoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 43. A 42. igénypont szerinti eljárás olyan (Idd) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), Cb’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyietekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a ,b) általános képletű csoport a 42. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 44. A 42. igénypont szerinti eljárás olyan (Idd) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b*), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekból indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport a 42. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 45. A 6. igénypont szerinti eljárás az (Iee) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyűletek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’)> (III) és-4896HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, R1 oc-(l-hidroxi-etil)-csoport, A 1,2-etilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport 3-metoxi-piridinium-csoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 46. A 45. igénypont szerinti eljárás olyan (Idd) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és 11S-A-OH általános képletű vegyületekból indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport jelentése a 45. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 47. A 45. igénypont szerinti eljárás olyan (Idd) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b, általános képletű csoport jelentése a 45. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 48. A 6. igénypont szerinti eljárás az (Iff) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, R1 «-(l-hidroxi-etil)-csoport, A 1,2— -etilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport 3-metiltio-piridinium-csoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 49. A 48. igénypont szerinti eljárás olyan (Iff) általános képletű vegyület előállítására., ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyÖleitekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport a 48. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 50. A 48. igénypont szerinti eljárás olyan (Iff) általános képletű vegyületek előállítására, ahol Rz jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (Ií), (b’J, (III) és HS-A-OH általános képletű vegyüietekból indulunk ki, ahol R2 a fenti, és RJ, A és a (b) általános képletű csoport a 48. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 51. A 6. igénypont szerinti eljárás az (Igg) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’J, (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, R1 oc—(l-hidroxi-etil)-csoport, A1,2-etilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport jelentése 2,6-dimetil-piridinium-csoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 52. Az 51. igénypont szerinti eljárás olyan (Igg) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (ill) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport az 51. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 53. Az 51. igénypont szerinti eljárás olyan (Igg) általános képleLű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’J, (111) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport az 51. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 54. A 6. igénypont szerinti eljárás az (Ihh) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogatható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’l, (III) ésKS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, R1 «-(l-hidroxi-etil)-csoport, A 1,2- etilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport 3-amino-piridinium-csoport. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 55. Az 54.igénypont szerinti eljárás az (Ihh) általános képletű vegyület előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’>, (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport az 54. igénypontban megadott.(Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 56. Az 54. igénypont szerinti eljárás olyan (Ihh) általános képletű vegyület előállítására, ahol Rz jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b'), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R>, A és a (b) általános képletű csoport az 54. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1982. április 9.)
- 57. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Iii) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogatható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), ib’), (III) ésHS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, R1 ot—( 1—hidroxi—etil)—csoport, A 1,2- ciklohexilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport jelentése piridiniumcsoport. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 58. Az 57. igénypont szerinti eljárás olyan (lii) általános képletű vegyület elóálli•ására, ahol R2 a jelentése p—nitro—benzil— -csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), ;b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekból indulunk ki, ahol R2 fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport az 57. igénypontban megadott. (Elsőbbsége:1983. március 8.)-499819ŰÜ83
- 59. Az 57. igénypont szerinti eljárás olyan (Iii) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol R2 jelentése egy aniono3 töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b')t (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből 5 indulunk ki, ahol R2 a fenti, és R1, A és a (b) általános képletű csoport az 57. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 60. Az 57. igénypont szerinti eljárás az jq (Iii) általános képletű vegyületek azon diasztereozimerje előállítására, ahol a ciklohexán-gyűrű két asszimetriás szénatomjának konfigurációja R, R, azzal jellemezve, hogy az57. igénypontban megadott, megfelelő konfigurációjú vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 61. Az 57. igénypont szerinti eljárás az (Iii) általános képletű vegyületek azon diasztereoizomerje előállítására, ahol a ciklohexán- 20 -gyűrű két aszimmetriás szénatomjának konfigurációja S,S, azzal jellemezve, hogy az 57. igénypontban megadott, megfelelő, konfigurációjú vegyületekből indulunk ki. (Elsőbbsége:1983. március 8.) 25
- 62. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) általános képletű, ahol Rl, R2 és A az 1. igénypontban megadott, és a (b) általános, képletű csoport jelentése (nn) képletű cső-. Port; ' 3Q vegyületek és ezek gyógyászatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy' olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R1,R2 és A az 1. igénypontban megadott, és a' (b) általános képletű csoport jelentése a fenti. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 63. A 62. igénypont szerinti eljárás olyan (I, általános képletű vegyületek előállítására, ahol A éa R2 az 1. igénypontban, és a (b) általános képletű csoport a 62. igénypontban megadott, és R1 jelentése hidrogénatom, 2-hidroxi-2-propil- vagy 1-hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b')t (III) és HS-A-OH általános képletű csőportokböl indulunk ki, ahol Rl a fenti, és A és R2 az 1. igénypontban, és a (b) általános képletű csoport a 62. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 64. A 62. igénypont szerinti eljárás Γθ olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és R2 az 1. igénypontban, R1 és a (b) általános képletű csoport a 62. igénypontban megadott, és Rl jelentése 1-hidroxi-etil-csoport, azzal jellemezve, hogy ς olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol Rl a fenti, és A és R2 az 1. igénypontban, és a (b) általános képletű csoport a 62. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. március8.)
- 65. A 62. igénypont szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol A és R2 az 1. igénypontban, és Rl és a (b) általános képletű csoport a 62. igénypontban megadott, és R1 jelentése 1hidiOxi-etil-csoport; és a molekula konfigurációja 5R, 6S, 8R, azzal jellemezve, hogy olyan (II) , (b*), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol Rl a fenti, és A és R2 az 1, igénypontban, valamint a (b) általános képletű csoport a 62 igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 66. A 62-65. igénypontok bármelyike szerinti eljárás olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R2 az 1. igénypontban, R1 és a (b) általános képletű csoport a 62. igénypontban megadott, és A jelentése etiléncsoport, 1,3-propilén-csoport,1,2-propílén-csoport vagy 1.2-ciklohexilén-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II) illetve, HS-A-OH általános képletű vegyületekböl indulunk ki, ahol R1 és R2 az 1. igénypontban, A pedig a fent megadott. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 67. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (Ijj) általános képletű, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, vegyületek és ezek gyógyészatilag elfogadható sói előállítására, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, Rl «-(l-hidroxi-etil)-csoport, A 1,2-etilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport jelentése 2-metiltio-3-metil-imidazolium-csoport. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 68. A 67. igénypont szerinti eljárás olyan (Ijj) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol R2 jelentése p-nitro-benzil-csoport, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b’), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekbót indulunk ki, ahol R2 az 1. igénypontban megadott, Rl oc-(l-hidroxi-etil)-csoport, A 1,2- etilén-csoport, és a (b) általános képletű csoport jelentése 2-metiltio-3-metil-imidazolium-csoport. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)
- 69. A 67. igénypont szerinti eljárás olyan (Ijj) általános képletű vegyűlet előállítására, ahol R2 jelentése egy anionos töltés, azzal jellemezve, hogy olyan (II), (b1), (III) és HS-A-OH általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol R2 a fenti, és Rl, A és a (b) általános képletű csoport a 67. igénypontban megadott. (Elsőbbsége: 1983. március 8.)52 rajzA kiadásért felel a Közgazdasági és Jogi Könyvkiadó igazgatója88.779.66-4 Alföldi Nyomda Debrecen - Felelős vezető: Benkó István vezérigazgató
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US36691082A | 1982-04-09 | 1982-04-09 | |
| US06/471,379 US4552696A (en) | 1982-04-09 | 1983-03-08 | Carbapenem antibiotics |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU190083B true HU190083B (en) | 1986-08-28 |
Family
ID=27003573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU831225A HU190083B (en) | 1982-04-09 | 1983-04-08 | Process for preparing carbapenem derivatives |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4552696A (hu) |
| KR (1) | KR880001069B1 (hu) |
| AT (1) | AT382620B (hu) |
| AU (1) | AU572090B2 (hu) |
| BE (1) | BE896418A (hu) |
| CA (2) | CA1283659C (hu) |
| CH (2) | CH657854A5 (hu) |
| DE (1) | DE3312533A1 (hu) |
| DK (1) | DK157083A (hu) |
| ES (2) | ES521293A0 (hu) |
| FI (1) | FI76801C (hu) |
| FR (1) | FR2524890B1 (hu) |
| GB (2) | GB2119371B (hu) |
| GR (1) | GR78185B (hu) |
| HU (1) | HU190083B (hu) |
| IE (1) | IE54769B1 (hu) |
| IL (1) | IL68148A0 (hu) |
| IT (1) | IT1200926B (hu) |
| LU (1) | LU84740A1 (hu) |
| NL (1) | NL8301212A (hu) |
| OA (1) | OA07390A (hu) |
| PT (1) | PT76525B (hu) |
| SE (2) | SE460790B (hu) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1198440A (en) * | 1982-04-08 | 1985-12-24 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| US4642341A (en) * | 1982-04-09 | 1987-02-10 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| AR241016A1 (es) * | 1983-03-08 | 1991-04-30 | Bristol Myeres Squibb Company | "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados". |
| CA1285940C (en) * | 1984-07-02 | 1991-07-09 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems having a 2-quaternary heteroarylalkylthio substituent |
| IE851586L (en) * | 1984-07-02 | 1986-01-02 | Interchem Internat S A | I methylcarbapenems having a 2-quaternary¹heteroarylalkylthio substituent |
| US4725594A (en) * | 1984-12-13 | 1988-02-16 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems having an internally or externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalxyl heteromethyl substituent |
| US4680292A (en) * | 1984-12-13 | 1987-07-14 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having a 2-heteroaryliumaliphatic substituent |
| US4729993A (en) * | 1984-12-13 | 1988-03-08 | Merck & Co., Inc. | Carbapenems and 1-methylcarbapenems having an externally alkylated mono- or bicyclic 2-quaternary heteroarylalkyl substituent |
| US4952397A (en) * | 1985-06-17 | 1990-08-28 | Merck & Co., Inc. | 2-quaternary heteroarylalkylthio carbapenems having an acid moiety substituent |
| US4665169A (en) * | 1985-09-11 | 1987-05-12 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| US4880922A (en) * | 1985-11-22 | 1989-11-14 | Bristol-Myers Company | Carbapenems with quaternized heterothioalkylthio substitution at position 2 |
| US4894450A (en) * | 1987-05-11 | 1990-01-16 | Merck & Co., Inc. | Process for 2-(aminoalkylthio) carbapenems |
Family Cites Families (17)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7612937A (nl) * | 1975-11-21 | 1977-05-24 | Merck & Co Inc | Thienamycinederivaten en farmaceutische prepa- raten alsmede werkwijze voor het bereiden daarvan. |
| US4235920A (en) * | 1975-11-21 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkylated derivatives of thienamycin |
| US4235917A (en) * | 1977-05-05 | 1980-11-25 | Merck & Co., Inc. | N-Alkyl-N-acyl derivatives of thienamycin |
| US4189493A (en) * | 1977-12-28 | 1980-02-19 | Merck & Co., Inc. | N-heterocyclic derivatives of thienamycin |
| AR228726A1 (es) * | 1978-05-26 | 1983-04-15 | Glaxo Group Ltd | Procedimiento para la preparacion del antibiotico(6r,7r)-7-((z)-2-(2-aminotiazol-4-il)-2-(2-carboxiprop-2-oxiimino)acetamido)-3-(1-piridiniometil)cef-3-em-4-carboxilato |
| JPS5625110A (en) * | 1978-12-18 | 1981-03-10 | Bristol Myers Co | Antibacterial |
| DK165280A (da) * | 1979-04-19 | 1980-10-20 | Merck & Co Inc | Fremgangsmaade til fremstilling af 2- og 6-substituerede 1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylsyrer og mellemprodukter til brug ved udoevelse af fremgangsmaaden |
| US4376774A (en) * | 1979-05-29 | 1983-03-15 | Merck & Co., Inc. | Antibiotic N-heterocyclyl thienamycin |
| DE3169321D1 (en) * | 1980-03-27 | 1985-04-25 | Merck & Co Inc | Process for the preparation of 1-carbapenems and intermediates via silyl-substituted dithioacetals |
| EP0038869A1 (en) * | 1980-04-30 | 1981-11-04 | Merck & Co. Inc. | Process for the preparation of 1-carbapenems, and intermediates for their preparation |
| EP0044170A1 (en) * | 1980-07-11 | 1982-01-20 | Beecham Group Plc | Beta-lactam antibiotics, their preparation and use |
| WO1983000867A1 (en) * | 1981-09-09 | 1983-03-17 | Takeda Chemical Industries Ltd | 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation |
| EP0074599A1 (en) * | 1981-09-09 | 1983-03-23 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | 5,6-cis-Carbapenem derivatives, their production and use |
| WO1983002614A1 (en) * | 1982-02-02 | 1983-08-04 | Takeda Chemical Industries Ltd | 5,6-cis-carbapenem-3-carboxylic acid derivatives and process for their preparation |
| CA1198440A (en) * | 1982-04-08 | 1985-12-24 | Choung U. Kim | Carbapenem antibiotics |
| US4536335A (en) * | 1982-06-18 | 1985-08-20 | Bristol-Myers Company | Carbapenem antibiotics |
| AR241016A1 (es) * | 1983-03-08 | 1991-04-30 | Bristol Myeres Squibb Company | "derivados de aminotiol cuaternario, procedimiento para prepararlos y procedimiento para preparar compuestos de carbapenem a partir de dichos derivados". |
-
1983
- 1983-03-08 US US06/471,379 patent/US4552696A/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-03-16 IL IL68148A patent/IL68148A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1983-03-23 AU AU12726/83A patent/AU572090B2/en not_active Ceased
- 1983-03-31 CA CA000425064A patent/CA1283659C/en not_active Expired - Fee Related
- 1983-04-05 FR FR8305521A patent/FR2524890B1/fr not_active Expired
- 1983-04-05 OA OA57961A patent/OA07390A/xx unknown
- 1983-04-06 NL NL8301212A patent/NL8301212A/nl not_active Application Discontinuation
- 1983-04-06 FI FI831170A patent/FI76801C/fi not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 SE SE8301929A patent/SE460790B/sv not_active IP Right Cessation
- 1983-04-07 GR GR71027A patent/GR78185B/el unknown
- 1983-04-07 ES ES521293A patent/ES521293A0/es active Granted
- 1983-04-07 DE DE19833312533 patent/DE3312533A1/de active Granted
- 1983-04-08 DK DK157083A patent/DK157083A/da not_active IP Right Cessation
- 1983-04-08 GB GB08309566A patent/GB2119371B/en not_active Expired
- 1983-04-08 BE BE0/210521A patent/BE896418A/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-08 PT PT76525A patent/PT76525B/pt not_active IP Right Cessation
- 1983-04-08 IE IE806/83A patent/IE54769B1/en not_active IP Right Cessation
- 1983-04-08 LU LU84740A patent/LU84740A1/fr unknown
- 1983-04-08 IT IT48068/83A patent/IT1200926B/it active
- 1983-04-08 CH CH1916/83A patent/CH657854A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-08 HU HU831225A patent/HU190083B/hu not_active IP Right Cessation
- 1983-04-08 AT AT0125683A patent/AT382620B/de not_active IP Right Cessation
- 1983-04-08 CH CH2956/86A patent/CH666272A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1983-04-09 KR KR1019830001529A patent/KR880001069B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1983-12-15 ES ES528079A patent/ES8601118A1/es not_active Expired
-
1985
- 1985-06-14 GB GB08515162A patent/GB2159818B/en not_active Expired
-
1986
- 1986-03-20 CA CA000504685A patent/CA1284500C/en not_active Expired - Fee Related
-
1989
- 1989-03-22 SE SE8901032A patent/SE8901032D0/xx not_active Application Discontinuation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR890001426B1 (ko) | 카르바페넴 화합물의 제조방법 | |
| US4536335A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| HU201762B (en) | Process for producing 3-pyrrolidinylthio-1-azobicyclo(3.2.0)hept-2-en-2-carboxylic acid derivatives | |
| HU190083B (en) | Process for preparing carbapenem derivatives | |
| EP0050334A1 (en) | 2-Carbamimidoyl-6-substituted-1-carbadethiapen-2-em-3-carboxylic acids, a process for preparing and an antibiotic composition comprising the same | |
| KR890002228B1 (ko) | 카르바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
| HU193895B (en) | Process for preparing carbapenem derivatives | |
| EP0368259B1 (en) | Carbapenem derivatives | |
| FI89490B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 2-metoximetyl-penemderivat | |
| DE69120572T2 (de) | Carbapenem-Derivate, in 2-Stellung substituiert mit substituierten Pyrrolidinylthio-Gruppen | |
| US4640799A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| KR910009270B1 (ko) | 카바펜엠 항생제의 제조방법 | |
| HU190716B (en) | Process for preparing antibiotics containing carbapenemic skeleton | |
| US4438036A (en) | β-Lactam antibiotics their preparation and their use | |
| US4665170A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| WO1992002521A1 (en) | 1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid compounds | |
| EP0376355A1 (en) | 2-Quaternary heteroarylalkythio carbapenems | |
| CS259892B2 (en) | Method of 6-(1-hydroxyethyl)-7-oxo-1-azabiclo/3,2,o/hept-en-2-carboxyl acid's derivatives production | |
| US4710568A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| JPH0429675B2 (hu) | ||
| US4642341A (en) | Carbapenem antibiotics | |
| JPH0432830B2 (hu) | ||
| JPH04321688A (ja) | ２−（置換ピロリジニルチオ）カルバペネム誘導体 | |
| HU197904B (en) | Process for producing carbapenem antibiotics | |
| WO1994005667A1 (en) | Carbapenem derivatives and processes for preparing the same |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HU90 | Patent valid on 900628 | ||
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |